Повышен тонус сосудов что это значит: Тонус сосудов — СП Минимакс — Газета «Вести Привопья»

Содержание

Тонус сосудов — СП Минимакс

Наш мозг регулирует все жизненно важные процессы в организме. Для нормальной мозговой деятельности необходимо постоянно снабжать главный человеческий орган кислородом, который попадает в мозг при помощи кровеносных сосудов. Нормальный тонус кровеносных сосудов обеспечивает постоянное движение крови за счет того, что стенки артерий и вен регулярно сокращаются и расслабляются. Если повышен тонус сосуда, его стенки сужаются, процесс кровоснабжения нарушается и возникает спазм.

Симптомы спазмов внутримозговых сосудов

Если тонус сосудов головного мозга повышен, то об этом могут свидетельствовать следующие признаки:

Возникают боли в голове в области висков, лба, затылочной части и всей головы;
Могут появляться внезапные головокружения;
Слабость во всем теле, повышенная утомляемость, приступы тошноты;
Шум в ушах, проблемы с памятью и нарушение речи;
Потливость, внезапная бледность.

Причины повышения тонуса сосудов

Повышение тонуса сосудов, что приводит к резкому ухудшению самочувствия, может произойти по многим причинам. Это могут быть причины как бытового, так и медицинского характера. К бытовым причинам можно отнести:

Постоянные переутомления и недосыпания, повышенные нагрузки на организм;
Слишком частое употребление тонизирующих и бодрящих напитков, таких как крепкий кофе или чай;
Неумеренное употребление алкоголя, курение;
Долгое пребывание в непроветриваемом, душном помещении.
Стрессы или сильные эмоции.

Неполадки в здоровье тоже могут быть причиной возникновения спазмов сосудов головного мозга. К наиболее частым можно отнести:

Гормональные нарушения, связанные с неполадками в работе щитовидной железы;
Вегето-сосудистая дистония;
Атеросклероз и остеохондроз;
Нарушения в работе сердца и почек;
Повышенное артериальное давление.

Повышенный тонус внутримозговых сосудов нельзя оставлять без внимания – это недомогание не только способно вызвать различные осложнения, но в запущенных случаях может привести к такому опасному недугу как ишемический инсульт.

Как нормализовать тонус сосудов головного мозга

Для нормализации деятельности кровеносных сосудов, питающих мозг кислородом, необходимо сбалансированное питание, активный и здоровый образ жизни, полноценный сон, умеренные физические нагрузки, закаливание.

В домашних условиях можно временно облегчить болезненные и неприятные ощущения, связанные с возникновением спазмов, но начать лечение сосудов головного мозга нужно как можно раньше для предотвращения появления инсульта.

Проконсультироваться и получить рекомендации от высокопрофессиональных специалистов можно в компании Минимакс. Для компании Минимакс здоровье и хорошее самочувствие клиентов – самый главный приоритет и цель деятельности.

Гипертонус сосудов головного мозга | sortmozg

Тонус сосудов – это напряжение сосудистых стенок, поддерживающееся мышечной стенкой в этих сосудах. Это фактор, определяющий кровоснабжение тканей головного мозга.

Тонус мышечной стенки удерживает определенное напряжение, позволяющее просвету сосуда держать необходимый диаметр. Благодаря мышечным стенкам церебральных сосудов ткани мозга защищаются от недостатка или переизбытка крови, поэтому в здоровом организме кровоснабжение мозгового вещества не зависит от перепадов давления в других частях тела.

Однако при заболеваниях внутренних органов или при расстройствах нервной системы тонус артерий и вен может изменяться: мышечная стенка переходит в состояние спазма – просвет сосуда уменьшается, уменьшается и поставка крови к нейронам. Это приводит к тканевой гипоксии, когда к мозгу не поступает должного количества кислорода и питательных веществ. Гипертонус сосудов провоцирует функциональные и органические нарушения в головном мозге.

Что это такое

Гипертонус – это изменение тонуса сосуда, при котором просвет последнего уменьшается за счет спазма гладкой мускулатуры артерий, и наоборот, если снижет тонус – это называется гипотонус.

Повышение тонуса может быть физиологической и патологической природы. В первом варианте тонус сосуда повышается закономерно при временных функциональных состояниях, когда выделяется нормальное количество адреналина вследствие внутренних (боль, страх) и внешних (резкий громкий звук) факторов. Физиологический гипертонус в перспективе никогда не приведет к расстройствам и считается позитивным временным состоянием.

Патологический гипертонус сосудов головного мозга образуется вследствие заболеваний внутренних органов, желез и метаболических нарушений. Сильный спазм артерий может привести к ишемическому инсульту (острое нарушение мозгового кровообращения), вследствие которого развиваются необратимые органические изменения тканей и последующая потеря интеллектуальных и двигательных возможностей.

Причины

К спазму церебральных артерий и вен приводят следующие причины, которые разделяются на психологические (неврологические, психиатрические), соматические (телесные) и косвенные.

Психологические причины:

Тревожное расстройство, сопровождающиеся волнением, страхом вследствие постоянно повышенного уровня адреналина.
Вегетососудистая дистония. Заболевание характеризуется дисбалансом между работой вегетативных отделов нервной системы. Сосуды при этой болезни спазмируются без очевидной причины.
Стресс, нервно-психическое напряжение.
Нарушение сна: инсомния, долгое засыпание.
Патологии личности: психопатии, акцентуации. Преимущественно это истероидный, эмоционально-лабильный и циклоидный тип личности.

Соматические причины:

Артериальная гипертензия – как первичное заболевание – стойкое повышение артериального давления более 140/80 больше двух недель.
Атеросклероз – наличие жировых отложений на стенках артерий.
Воспаление стенок сосудов.
Заболевания, охватывающие системы: ревматоидный артрит, системная красная волчанка или склеродермия.

Болезни эндокринных органов: феохромоцитома – опухоль надпочечников, которая резко стимулирует железы и провоцирует выброс огромного количества адреналина.
Дистрофические заболевания опорно-двигательного аппарата: шейный остеохондроз, грыжа позвоночника.
Гипертиреоз. Что это такое? Это – заболевание щитовидной железы, при котором повышается выброс гормонов т3-т4, которые повышают чувствительность сосудов к адреналину и норадреналину.
Воспаление ткани нервных узлов симпатических отделов вегетативной нервной системы.
У детей церебральная ишемия наблюдается из-за патологий при беременности и осложненных родов. Как правило, у ребенка патология диагностируется сразу в роддоме.

Косвенные причины, повышающие вероятность гипертонуса:

курение;
большие дозы кофеина: более трех чашек кофе в день; кофеин временно стимулирует выброс адреналина в кровь;
сахарный диабет;
наследственность;
возраст: от 50 лет, в основном мужчины;
длительное пребывание в душных непроветриваемых помещениях;
метеочувствительность.

Симптомы

Повышение тонуса сосудов головного мозга относится к церебральному гипертонусу и развивается следующую симптоматику:

Головная боль в разлитой локализацией. Область болевого синдрома зависит от места, где гипертонус выражен наиболее. Также неприятные ощущения могут распространятся сразу по всей голове. Боли могут распространяться на шею, глаза, уши.
Из-за ухудшения кровоснабжения ухудшается интеллектуальная и мнестическая деятельность: замедляется темп мышления, уменьшается объем и концентрация внимания.
Изменение физиологического состояния: быстрая утомляемость, истощаемость. Даже простая работа требует умственных и физических усилий.
Эмоциональные расстройства: лабильность настроения (резкие переходи из плохого настроения в хорошее и наоборот), раздражительность. Низкий порог возбудимости: тихие звуки и тусклый свет может вывести человека из себя.
Тошнота и рвота.
Гипертонус, комбинируясь с затруднением венозного оттока, проявляется ощущением распирания в голове.
Редко в клинической картине наблюдается синкопальное состояние. Однако особо сентиментальные люди от счастья могут терять сознание.

Лечение

Комплексная терапия заболевания, как восстановить функции мозга и как повысить работоспособность организма:

Лечение основного недуга, который привел к расстройству тонуса головного мозга.
Психогигиена: дозированный режим работы, отдыха.
Полноценный сон: убирайте яркие источники света (телефон, ноутбук) подальше от себя за час до сна.
Ароматерапия. Можно использовать пахнущие палочки или ароматические масла.
Сбалансировать питание: уменьшить употребление соли и алкоголя.
Медикаментозное лечение. Средства, понижающее давление: валерьянка, каптопрес или каптоприл.
Народные средства:
чай из шиповника;
принять теплый душ или ванну.

Оригинал статьи размещён здесь: https://sortmozg.com/bez-rubriki/gipertonus-sosudov-golovnogo-mozga

что это такое, нарушения, как улучшить

Тонус сосудов – способность артериальной стенки создавать напряжение, поддерживающее определенные размеры сосудистого просвета. Это свойство сосудистой стенки задает параметры кровотока – объем, скорость циркулирующей крови. Спазм или чрезмерное расслабление мускулатуры, выстилающей стенки элементов кровеносной системы, препятствуют нормальному кровоснабжению тканей.

Определение

Сосудистый тонус – напряжение, возникающее в сосудистой стенке в результате сокращения гладких мышц, простирающихся вдоль всей поверхности сосуда. Гладкомышечные клетки представлены в форме веретена. Их длина составляет 50-400 мкм, толщина – 2-10 мкм. Сокращение гладких мышц осуществляется непроизвольно, не зависит от воли человека. Гладкие мышцы сосудистой стенки постоянно находятся в состоянии сокращения, что обеспечивает движение крови в рамках системы кровообращения.

Сосудистый тонус – это характеристика, которая отражает способность мышечного слоя поддерживать определенный диаметр просвета сосуда. Важнейшим условием адекватного кровоснабжения мозга является соответствие объема артериальной и венозной крови. Если артериальный приток равен венозному оттоку, это указывает на отсутствие патологий. Возникновение венозного застоя на фоне нарушения регуляции тонуса артериальной стенки коррелирует с развитием заболеваний системы кровообращения и с нарушением кровоснабжения мозга.

К распространенным патологиям относят артериальную гипертензию, мигрень, вегетососудистую дистонию. Норма показателей тонуса артериальной стенки и кровенаполнения тканей мозга варьируется в зависимости от индивидуальных особенностей организма и состояния. К примеру, в состоянии физиологического покоя, двигательной активности или ортостаза (положение стоя) эти показатели различаются у одного человека.

Гипертонус сосудов – состояние повышенного напряжения мышц сосудистой стенки, что приводит к развитию спазма и существенному уменьшению просвета. К примеру, сокращение диаметра церебральных артерий на 1 мм сопровождается повышением сопротивления току крови в 16 раз, что коррелирует с нарушением кровоснабжения тканей мозга и развитием гипоксически-ишемических процессов.

Гипотонус – это состояние, когда тонус сосудов, снабжающих кровью головной мозг, снижен. Гипотонус коррелирует с такими патологическими процессами, как нарушение венозного оттока, артериальная гипотензия, астенический синдром. Признаки пониженного тонуса сосудистой стенки и артериальной гипотензии:

Боль в зоне головы.
Головокружение, кратковременное помрачение сознания, обморочное состояние.
Общая слабость, вялость в утренние часы, снижение работоспособности, повышенная утомляемость.
Нарушение сна (сонливость в дневное время, бессонница ночью).
Бледность покровов кожи.
Расстройство терморегуляции (холодные кисти рук и стопы ног).
Эмоциональная лабильность (перепады настроения), раздражительность.

Если тонус церебральных артерий крупного калибра значительно снижен, это такое состояние, которое свидетельствует о наличии дистонии и нередко требует медикаментозной коррекции, что обеспечит достаточный приток крови к тканям мозга и предотвратит развитие ишемии.

Механизмы регуляции

Тонус сосудов – длительное возбуждение гладкой мускулатуры, обеспечивающее определенный диаметр просвета и сопротивление давлению крови, изменение тонуса может привести к таким нарушениям, как гипертоническая болезнь или вегетососудистая дистония, которая проявляется конфликтом в работе парасимпатической и симпатической нервной системы. Симптомы вегетососудистой дистонии:

Боль в зоне головы.
Головокружение, нарушение двигательной координации.
Усиленное потоотделение.
Нарушение сердечного ритма (тахикардия – увеличение числа сердечных сокращений, аритмия – нерегулярное, неритмичное сердцебиение).
Расстройство дыхательной деятельности (одышка, учащенное, поверхностное дыхание).
Расстройство сна.
Общая слабость (астенический синдром), повышенная утомляемость.
Панические атаки.
Шум, гул в ушах.

Нарушение нормального тонуса сосудов коррелирует со сбоями в процессе нейрогуморальной регуляции. В регуляции тонуса участвует несколько механизмов – миогенный (с участием гладких мышц), гуморальный (с участием веществ, присутствующих в физиологических жидкостях) и нейрорефлекторный (при помощи нервных импульсов, поступающих из мозговых структур сердечно-сосудистого центра). Основные задачи мозгового сосудодвигательного центра:

Регуляция тонуса сосудистой стенки.
Регуляция показателей артериального давления.
Обеспечение эмоциональных реакций.
Участие в управлении процессом терморегуляции.

Миогенные механизмы регуляции состояния стенок сосудов вместе с эластическими свойствами тканей обеспечивают базальный тонус. Миогенная регуляция основана на спонтанной активности гладкомышечных клеток, образующих слой мускулатуры сосудистой стенки. Гладкомышечные клетки (пейсмекеры) обладают способностью спонтанно возбуждаться без влияния гуморальных факторов и воздействия нервной системы.

Клетки-пейсмекеры характеризуются способностью к самовозбуждению, обусловленному спонтанной деполяризацией, которая провоцирует возникновение импульсов. Импульсы распространяются, стимулируя сократительную активность гладкой мускулатуры. У клеток-пейсмекеров уменьшается мембранный потенциал вследствие проникновения катионов (преимущественно ионов кальция).

При достижении критического уровня деполяризации образуется потенциал действия. Возбуждение распространяется на другие клетки, которые последовательно сокращаются, что обеспечивает непрерывное тоническое сокращение слоя гладкой мускулатуры, выстилающего сосудистую стенку. Миогенные механизмы, представленные как постоянное тоническое сокращение с небольшой флюктуацией (отклонением), позволяют восстановить и поддерживать тонус сосудов, лишенных иннервации.

Если количество циркулирующей крови уменьшается, к примеру, вследствие травмы и кровопотери, параллельно понижаются показатели артериального давления. В этом случае мышечный слой, образованный гладкомышечными клетками, усиленно сокращается, что обусловлено защитным механизмом – повышением их активности. В результате миогенная система восстанавливает нормальные показатели артериального давления.

Участие миогенных механизмов в регуляции состояния сосудистой стенки более выражено в венозной системе. В формировании базального тонуса задействованы миогенные механизмы и эластические характеристики стенки сосудов, снижение которых ассоциируется с ухудшением тонической активности элементов кровеносной системы.

Эластические характеристики обусловлены способностью к растяжению эластиновых и коллагеновых волокон. Базальный тонус на 60% определяет состояние артериальных и венозных стенок. Гуморальная регуляция осуществляется биологическими веществами, присутствующими в крови. В гуморальной регуляции принимают участие продукты процессов метаболизма. Виды веществ, способных влиять на тонус сосудов, делая его более низким или высоким:

Сосудосуживающие вещества. Продуцируются разными клетками, чаще клетками-трансдукторами. Олигопептидный гормон ангиотензин, который вырабатывается клетками печени, благодаря своей способности сужать диаметр элементов кровеносной системы играет значимую роль в развитии гипертонуса сосудов, питающих головной мозг. Пептидный гормон вазопрессин активен в отношении артериол. Нейромедиатор норадреналин взаимодействует с адренорецепторами, обладает сосудосуживающим действием, участвует в регуляции сосудистого сопротивления и уровня артериального давления. Повышение концентрации ангиотензина, вазопрессина или норадреналина может спровоцировать гипертонус артерий, снабжающих кровью головной мозг.
Сосудорасширяющие вещества. Нейромедиаторы гистамин и ацетилхолин, пептид брадикинин обладают способностью делать просвет больше. Сосудорасширяющим действием обладают продукты обменных процессов, протекающих в организме, такие вещества, как АТФ (аденозинтрифосфат), АДФ (аденозинмонофосфат), молочная и угольная кислота.
Вещества с двойным эффектом. Нейромедиатор адреналин оказывает разноплановое действие, взаимодействуя с разными рецепторами. К примеру, взаимодействие с р-адренорецепторами приводит к расширению просвета, взаимодействие с a-адренорецепторами сопровождается сокращением просвета. Нейромедиатор серотонин способствует увеличению диаметра просвета при повышенном артериальном тонусе, вызывает сокращение диаметра просвета при пониженном артериальном тонусе.

Эндотелиальная дисфункция лежит в основе таких заболеваний, как артериальная гипертензия и атеросклероз. Эндотелий (пласт плоских клеток, выстилающий внутреннюю поверхность артериальной стенки) – гомеостатический орган, контролирующий состояние сосудистого тонуса.

Функция, поддерживаемая эндотелием – обеспечение баланса между процессами вазоконстрикции и вазодилатации. Клетки эндотелия синтезируют большое количество веществ, препятствующих развитию атеросклероза, к примеру, оксид азота. Защитный механизм, коррелирующий с уровнем оксида азота, запускает процессы вазодилатации, подавления адгезии лейкоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток.

Причины нарушений

Доказано влияние психоэмоционального стресса хронического течения на развитие эндотелиальной дисфункции. Клинические наблюдения показывают, объем церебрального кровотока в условиях стресса сокращается, что обусловлено ремоделированием сосудов, количественное преимущество стрессорных гормонов (адренокортикотропный, кортизол) приводит к повышению артериального тонуса и сопротивления, что сопровождается уменьшением скорости и объема церебрального кровотока.

Другие факторы, значительно влияющие на развитие эндотелиальной дисфункции – курение и метаболические расстройства. По данным исследований, интенсивность курения напрямую связана с формированием атеросклеротических бляшек. Курение ассоциируется с развитием стенозов, оказывающих существенное влияние на гемодинамику. Вазомоторные расстройства возникают на фоне ухудшения эндотелиозависимого компонента процесса вазодилатации и роста вазоконстрикторных влияний.

Методы лечения

Медикаментозное лечение вегетососудистой дистонии проводится после тщательной диагностики. Нередко тонус церебральных артерий на одних участках кровеносной сети резко снижен, а на других повышен, что требует дифференциального распределения фармацевтического воздействия. В ходе предварительного диагностического обследования выявляются бассейны, где расположены суженные или патологически расширенные артерии и вены.

Чтобы повысить тонус сосудов при ВСД, врачи назначают препараты, улучшающие сократительную способность гладкой мускулатуры, такие как витаминные комплексы, ангиопротекторы, флеботоники (устраняют излишнее расширение сосудистого просвета), которые укрепляют стенки артерий, питающих головной мозг. Препараты, повышающие тонус сосудов, содержат кальций и магний.

Для повышения тонуса сосудов назначают Эрготамин и другие симпатомиметики (стимулирующие средства, которые имитируют эффект эндогенных агонистов, воздействующих на симпатическую нервную систему), в том числе Эфедрин и Фетанол. Лекарства действуют как прямые активаторы постсинаптических рецепторов или стимулируют выработку катехоламинов (дофамин, адреналин, норадреналин).

Катехоламины влияют на состояние артериальной стенки за счет ряда эффектов – стимулируют активность гипоталамуса и гипофиза, которые вырабатывают вещества, регулирующие состояние артериальных стенок, повышают приспособительные, компенсаторные возможности организма. Катехоламины также оказывают вазоконстрикторное действие – сужают просвет, что коррелирует с повышением тонуса и артериального давления.

Чтобы повысить тонус вен применяют такие препараты, как Барвинок, Эскузан и Вазобрал. Препарат Венолайф Дуо относится к венотонизирующим и венопротекторным средствам, уменьшает растяжимость венозных стенок, уменьшает проницаемость капилляров, повышает резистентность (сопротивление) сосудов. Чтобы укрепить венозные стенки применяют Рутин и Аскорутин, а также лекарства на основе растительных флавоноидов и сапонинов (Детралекс, Веноплант).

Чтобы улучшить тонус сосудов нужно вести здоровый, активный образ жизни, отказаться от таких привычек, как курение и злоупотребление спиртными напитками, избегать стрессовых воздействий, физического и нервного перенапряжения. Другие терапевтические задачи: борьба с ожирением, гиподинамией, ограничение употребления соли и животных жиров.

Если тонус кровеносных сосудов, питающих головной мозг, понижен или повышен, это значит, что нарушены механизмы его регуляции, что ассоциируется со многими патологиями, в том числе артериальной гипертензией и вегетососудистой дистонией.

Повышенный тонус сосудов головного мозга

Функциональная диагностика и УЗИ

Карпочев
Максим Викторович

Ведущий врач УЗ диагностики

Баранова
Юлия Викторовна

Акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог, врач УЗ диагностики

Фроловская
Людмила Викторовна

Акушер-гинеколог, врач УЗД

Базарнова
Евгения Васильевна

Врач УЗД

Басаков

Кирилл Сергеевич

Хирург-маммолог, врач УЗД, рентгенолог

Рентгенология

Кивасев
Станислав Александрович

Рентгенолог, замдиректора по лучевой диагностике

Фельдшеров
Михаил Викторович

Рентгенолог, зав. отдел. лучевой диагностики

Нечаев
Валентин Александрович

Рентгенолог

Басарболиев
Алексей Викторович

Рентгенолог

Тихонова
Валерия Сергеевна

Рентгенолог

Мухин
Андрей Андреевич

Рентгенолог

Грибкова
Мария Сергеевна

Рентгенолог

Крысанова
Александра Владимировна

Рентгенолог

Шульц
Евгений Игоревич

Рентгенолог

Звездина
Дарья Максимовна

Рентгенолог

Терапия

Горбачева
Елена Владимировна

Кардиолог, терапевт

Карданова
Ольга Дмитриевна

Кардиолог, терапевт (ведущий специалист)

Шашкова
Татьяна Валерьевна

Терапевт, кардиолог, врач функц. диагностики

Комиссаренко
Ирина Арсеньевна

Гастроэнтеролог, терапевт, кардиолог

Слащева
Ольга Михайловна

терапевт

Шаповалова
Вероника Сергеевна

Терапевт

Кускунова
Евгения Александровна

Терапевт

Пульмонология

Физиотерапия

Родина
Елена Вячеславовна

Физиотерапевт

Хан
Иннокентий Евгеньевич

Врач ЛФК

Кардиология

Горбачева
Елена Владимировна

Кардиолог, терапевт

Карданова
Ольга Дмитриевна

Кардиолог, терапевт (ведущий специалист)

Шашкова
Татьяна Валерьевна

Терапевт, кардиолог, врач функц. диагностики

Комиссаренко
Ирина Арсеньевна

Гастроэнтеролог, терапевт, кардиолог

Аудиология и слухопротезирование

Паукова
Марина Владимировна

Сурдолог-оториноларинголог

Колтышева
Екатерина Борисовна

Врач функциональной диагностики

Левина
Юлия Викторовна

Сурдолог-оториноларинголог

Неврология и мануальная терапия

Замерград
Максим Валерьевич

Невролог, консультант Центра головокружения и нарушения равновесия

Небожин
Александр Иванович

Мануальный терапевт, невролог

Иванова
Татьяна Андреевна

Невролог, специалист Центра головокружения и нарушения равновесия

Екушева
Евгения Викторовна

Невролог-алголог

Толстенева
Александра Игоревна

Невролог, детский невролог

Лабораторные услуги

Дерматология и трихология

Телешева
Ирина Вадимовна

Дерматолог, трихолог, косметолог

Массаж

Ермуш
Станислав Геннадьевич

Массажист

Эндокринология

Бахтеева
Ирина Владимировна

Эндокринолог

Аллергология-иммунология

Стационар

Гнелица
Николай Викторович

Анестезиолог-реаниматолог

Добролюбов
Евгений Евгеньевич

Анестезиолог-реаниматолог

Флебология

Морозов
Константин Моисеевич

Сердечно-сосудистый хирург, флеболог

Голованчук
Лилия Петровна

Сердечно-сосудистый хирург, флеболог

Косметология

Телешева
Ирина Вадимовна

Дерматолог, трихолог, косметолог

Гепатология

Комиссаренко
Ирина Арсеньевна

Гастроэнтеролог, терапевт, кардиолог

Гинекология

Душкина
Ирина Александровна

Акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог

Горский
Сергей Леонидович

Ведущий хирург-гинеколог

Егорова
Елена Анатольевна

Акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог

Афанасьев
Максим Станиславович

Акушер-гинеколог, онкогинеколог

Баранова
Юлия Викторовна

Акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог, врач УЗ диагностики

Фроловская
Людмила Викторовна

Акушер-гинеколог, врач УЗД

Проктология

Мормышев
Вячеслав Николаевич

Проктолог

Петрук
Максим Николаевич

Проктолог

Педиатрия

Варенкова
Ольга Владимировна

Оториноларинголог

Поддо
Галина Николаевна

Психотерапевт (ведущий специалист)

Небожин
Александр Иванович

Мануальный терапевт, невролог

Маркина
Елена Александровна

Нефролог, руководитель Центра нефрологии

Строк
Ирина Викторовна

Педиатр, неонатолог

Телешева
Ирина Вадимовна

Дерматолог, трихолог, косметолог

Болучевский
Дмитрий Николаевич

Уролог-андролог, детский уролог-андролог

Фроловская
Людмила Викторовна

Акушер-гинеколог, врач УЗД

Малышева
Ольга Дмитриевна

Оперирующий оториноларинголог

Шафоростова
Екатерина Васильевна

Стоматолог-ортодонт

Медведева
Анна Олеговна

Детский хирург

Толстенева
Александра Игоревна

Невролог, детский невролог

Маргиева
Диана Анатольевна

Детский уролог-андролог

Цибиков
Илья Владимирович

Ортопед-травматолог

Криворотько
Михаил Сергеевич

Ортопед-травматолог

Эндоскопия

Мардачев
Олег Александрович

Эндоскопист

Хайдурова
Татьяна Константиновна

Эндоскопист

Центр травматологии и ортопедии

ЛОР (оториноларингология)

Варенкова
Ольга Владимировна

Оториноларинголог

Марковская
Наталья Геннадьевна

Оториноларинголог

Харина
Дарья Всеволодовна

Оториноларинголог, фониатр

Мирошниченко
Андрей Петрович

Оперирующий оториноларинголог,

Коршунова
Наталья Александровна

Оториноларинголог

Малышева
Ольга Дмитриевна

Оперирующий оториноларинголог

Джафарова
Марьям Зауровна

Оперирующий оториноларинголог

Гастроэнтерология

Комиссаренко
Ирина Арсеньевна

Гастроэнтеролог, терапевт, кардиолог

Урология-андрология

Долженок
Андрей Николаевич

Уролог-андролог

Болучевский
Дмитрий Николаевич

Уролог-андролог, детский уролог-андролог

Маргиева
Диана Анатольевна

Детский уролог-андролог

Шамов
Денис Алексеевич

Уролог — андролог

Стоматология. Терапия

Кужанова
Аннета Магометовна

Стоматолог-терапевт

Орлова
Елизавета Сергеевна

Стоматолог-терапевт, детский стоматолог

Бабкина
Екатерина Сергеевна

Стоматолог-терапевт

Хирургия

Горский
Сергей Леонидович

Ведущий хирург-гинеколог

Мирошниченко
Андрей Петрович

Оперирующий оториноларинголог,

Трофимова
Ольга Викторовна

Хирург

Малышева
Ольга Дмитриевна

Оперирующий оториноларинголог

Медведева
Анна Олеговна

Детский хирург

Туманов
Андрей Борисович

Хирург

Кипарисов
Владислав Борисович

Хирург

Голованчук
Лилия Петровна

Сердечно-сосудистый хирург, флеболог

Джафарова
Марьям Зауровна

Оперирующий оториноларинголог

Боблак
Юлия Александровна

Хирург

Психотерапия

Поддо
Галина Николаевна

Психотерапевт (ведущий специалист)

Офтальмология

Миронкова
Елена Александровна

Офтальмолог

Паршунина
Ольга Алексеевна

Офтальмолог, ретинолог. лазерный хирург

Верещагин
Лев Владиславович

Офтальмолог

Центр головокружения и нарушения равновесия

Паукова
Марина Владимировна

Сурдолог-оториноларинголог

Замерград
Максим Валерьевич

Невролог, консультант Центра головокружения и нарушения равновесия

Колтышева
Екатерина Борисовна

Врач функциональной диагностики

Мельников
Олег Анатольевич

Отоневролог, руководитель Центра головокружения и нарушения равновесия

Иванова
Татьяна Андреевна

Невролог, специалист Центра головокружения и нарушения равновесия

Травматология и ортопедия

Дедов
Сергей Юрьевич

Ортопед-травматолог

Циркин
Сергей Сергеевич

Ортопед-травматолог

Степанов
Андрей Борисович

Травматолог-ортопед

Герасимов
Денис Олегович

Хирург травматолог-ортопед, ведущий специалист

Цибиков
Илья Владимирович

Ортопед-травматолог

Криворотько
Михаил Сергеевич

Ортопед-травматолог

МРТ

Кивасев
Станислав Александрович

Рентгенолог, замдиректора по лучевой диагностике

Фельдшеров
Михаил Викторович

Рентгенолог, зав. отдел. лучевой диагностики

Нечаев
Валентин Александрович

Рентгенолог

Басарболиев
Алексей Викторович

Рентгенолог

Тихонова
Валерия Сергеевна

Рентгенолог

Мухин
Андрей Андреевич

Рентгенолог

Грибкова
Мария Сергеевна

Рентгенолог

Крысанова
Александра Владимировна

Рентгенолог

Шульц
Евгений Игоревич

Рентгенолог

Звездина
Дарья Максимовна

Рентгенолог

Компьютерная томография

Кивасев
Станислав Александрович

Рентгенолог, замдиректора по лучевой диагностике

Фельдшеров
Михаил Викторович

Рентгенолог, зав. отдел. лучевой диагностики

Нечаев
Валентин Александрович

Рентгенолог

Басарболиев
Алексей Викторович

Рентгенолог

Тихонова
Валерия Сергеевна

Рентгенолог

Мухин
Андрей Андреевич

Рентгенолог

Грибкова
Мария Сергеевна

Рентгенолог

Крысанова
Александра Владимировна

Рентгенолог

Шульц
Евгений Игоревич

Рентгенолог

Звездина
Дарья Максимовна

Рентгенолог

Маммография

Кивасев
Станислав Александрович

Рентгенолог, замдиректора по лучевой диагностике

Крысанова
Александра Владимировна

Рентгенолог

Басаков
Кирилл Сергеевич

Хирург-маммолог, врач УЗД, рентгенолог

Денситометрия

Кивасев
Станислав Александрович

Рентгенолог, замдиректора по лучевой диагностике

Фельдшеров
Михаил Викторович

Рентгенолог, зав. отдел. лучевой диагностики

Нечаев
Валентин Александрович

Рентгенолог

Басарболиев
Алексей Викторович

Рентгенолог

Тихонова
Валерия Сергеевна

Рентгенолог

Мухин
Андрей Андреевич

Рентгенолог

Грибкова
Мария Сергеевна

Рентгенолог

Звездина
Дарья Максимовна

Рентгенолог

Нефрология

Маркина
Елена Александровна

Нефролог, руководитель Центра нефрологии

Центр нефрологии

Детская стоматология

Орлова
Елизавета Сергеевна

Стоматолог-терапевт, детский стоматолог

Стоматология. Хирургия

Кулиш
Александр Александрович

Стоматолог-хирург, имплантолог

Стоматология. Ортопедия

Богословский
Владимир Александрович

Стоматолог-ортопед

Захарченко
Александр Валериевич

Стоматолог-ортопед

Диагностика COVID-19

Маммология

Басаков
Кирилл Сергеевич

Хирург-маммолог, врач УЗД, рентгенолог

Артемьев
Алексей Александрович

Хирург-маммолог, онколог, пластический хирург

Online-консультация врача от 1490 ₽

Паукова
Марина Владимировна

Сурдолог-оториноларинголог

Варенкова
Ольга Владимировна

Оториноларинголог

Карданова
Ольга Дмитриевна

Кардиолог, терапевт (ведущий специалист)

Марковская
Наталья Геннадьевна

Оториноларинголог

Шашкова
Татьяна Валерьевна

Терапевт, кардиолог, врач функц. диагностики

Поддо
Галина Николаевна

Психотерапевт (ведущий специалист)

Комиссаренко
Ирина Арсеньевна

Гастроэнтеролог, терапевт, кардиолог

Левина
Юлия Викторовна

Сурдолог-оториноларинголог

Иванова
Татьяна Андреевна

Невролог, специалист Центра головокружения и нарушения равновесия

Миронкова
Елена Александровна

Офтальмолог

Маркина
Елена Александровна

Нефролог, руководитель Центра нефрологии

Циркин
Сергей Сергеевич

Ортопед-травматолог

Бахтеева
Ирина Владимировна

Эндокринолог

Строк
Ирина Викторовна

Педиатр, неонатолог

Паршунина
Ольга Алексеевна

Офтальмолог, ретинолог. лазерный хирург

Коршунова
Наталья Александровна

Оториноларинголог

Петрук
Максим Николаевич

Проктолог

Малышева
Ольга Дмитриевна

Оперирующий оториноларинголог

Медведева
Анна Олеговна

Детский хирург

Туманов
Андрей Борисович

Хирург

Депозитная система

Служба помощи на дому

Слащева
Ольга Михайловна

терапевт

Коршунова
Наталья Александровна

Оториноларинголог

Горбачев
Евгений Михайлович

Медицинские справки

Стоматология. Имплантология

Кулиш
Александр Александрович

Стоматолог-хирург, имплантолог

МРТ открытого типа

Кивасев
Станислав Александрович

Рентгенолог, замдиректора по лучевой диагностике

Фельдшеров
Михаил Викторович

Рентгенолог, зав. отдел. лучевой диагностики

Нечаев
Валентин Александрович

Рентгенолог

Басарболиев
Алексей Викторович

Рентгенолог

Тихонова
Валерия Сергеевна

Рентгенолог

Мухин
Андрей Андреевич

Рентгенолог

Грибкова
Мария Сергеевна

Рентгенолог

Крысанова
Александра Владимировна

Рентгенолог

Шульц
Евгений Игоревич

Рентгенолог

Звездина
Дарья Максимовна

Рентгенолог

Центр маммологии

Стоматология. Ортодонтия

Шафоростова
Екатерина Васильевна

Стоматолог-ортодонт

Как повысить тонус сосудов головного мозга, повышенный тонус

Тонус кровеносных сосудов головного мозга – это способность стенок сосудов ритмично сокращаться и расслабляться. Они делают это для того, чтобы кровь как можно быстрее дошла до пункта своего назначения. Сетка кровеносных сосудов пронизывает все тело человека, поэтому можно только представить, какую работу они ежесекундно выполняют, обеспечивая все органы и клетки кислородом и питательными веществами.

При потере тонуса сосудов кровообращение замедляется, кровь не может в тех же количествах, что и раньше, проходить по сосудам. Может повышаться артериальное давление, так как кровь начинает давить на стенки сосудов, пробуя их расширить. Но потеря тонуса влечет за собой и потерю эластичности сосудов, они не могут уже так же регулярно сокращаться.

Случается и обратная ситуация – гипертонус сосудов. Он характеризуется повышенным тонусом кровеносных сосудов, что, в свою очередь, рождает выраженный спазм.

Следовательно, показатель здорового тонуса сосудов заложен в каждом человеке физиологически. Любое превышение или понижение нормы – это состояние ненормальное, свидетельствующее о возможных патологиях в организме.

Действительно, тонус сосудов головного мозга обычно нарушается как раз из-за различных заболеваниях, которые отражаются на сосудистой системе. Поэтому, чтобы улучшить тонус сосудов, человеку приходится практически всегда разбираться с первопричиной этой неприятности.

Причины, вызывающие нарушение тонуса сосудов

Зачастую причинами снижения тонуса сосудов являются различные патологии, происходящие в нервной системе и головном мозге. Однако причинами гипертонуса сосудов могут стать вредные привычки или простое перенапряжение. Итак, причинами повышенного тонуса сосудов являются:

переутомление;
отсутствие отдыха;
стрессовые состояния, эмоциональные расстройства;
алкоголь и курение;
употребление наркотических веществ;
отравление отдельными химическими веществами.

Гипертонус внешне проявляется тем, что у человека постоянно болит голова. Головные боли в данном случае носят давящий и ноющий характер. Также может возникнуть шум в ушах, потемнение в глазах, головокружение, повышенная потливость, побледнение лица.

Если данные симптомы возникают не регулярно, а редко, то особо волноваться не стоит – спазм, обычно вытекающий из повышения тонуса сосудов, обычно проходит сам собой, в частности, после сна. Если такие головные боли регулярны, то следует обратиться к врачу, а также обратить внимание на свои возможные вредные привычки. Если они есть, следует от них отказаться, потому что в дальнейшем гипертонус может появляться все чаще, доставляя немало неприятных чувств.

Однако не всегда вредные привычки могут влиять на повышение тонуса сосудов. Если человек не отдыхает, мало спит, испытывает частые волнения, нервозность, гипертонус может возникнуть мгновенно.

Также провоцирующими повышение тонуса факторами являются такие болезни, как:

атеросклероз;
остеохондроз;
болезни почек;
вегето-сосудистая дистония;
перебои в работе сердца;
гипертония.

Как видно, любой сосудистый сбой отражается на тонусе стенок кровеносных сосудов, будь то дистония или сдавливание, зажимание сосудов костями и хрящами при остеохондрозе.

Если запустить и не лечить гипертонус сосудов, в недалекой перспективе вполне возможно состояние ишемического инсульта.

Однако, по многим статистическим данным, многие люди задумываются, наоборот, о том, как повысить тонус сосудов головного мозга. Это связано с тем, что понижение тонуса сосудов – явление более распространенное, чем гипертонус. Поднять уровень тонуса сосудов можно с помощью принципиально нового образа жизни, а также некоторых народных средств и витаминов. Но для начала пациенту рекомендуется разобраться с причинами, которые вызвали потерю тонуса.

Сосуды головного мозга, как и все кровеносные пути в организме. Имеют мышечную оболочку, которая защищает сосуд и регулирует тонус его стенок. Ослабление этой оболочки влечет за собой и потерю сосудом тонуса. Это выражается внешне в слабости человека, в головных болях в области затылка и висков. И это лишь немногие из симптомов понижения тонуса сосудов. Остальные проявления выглядят следующим образом:

головокружения;
устойчивая метеозависимость. Поражение и ослабление мышечной оболочки сосуда делает человека максимально зависимым от атмосферного давления. При малейшем изменении у него начинает болеть голова, резкие изменения провоцируют дикие боли по несколько дней подряд;
апатия, утомляемость, лень;
перебои в дыхательной системе. Человек часто при снижении тонуса сосудов головного мозга может чувствовать, что ему не хватает воздуха, это происходит из-за неравномерности вдохов и выдохов;
перебои в сердечно-сосудистой системе. Потеря тонуса сосудов не может не сказаться на сердце. Оно тоже начинает работать с перебоями, иногда замирая, иногда учащаясь.

Снижение тонуса сосудов головного мозга может вызвать разнообразные болезни, например, гипотонию – состояние пониженного артериального давления. Также по характеру болей при понижении тонуса сосудов можно определить, что именно происходит в голове, в каких сосудах происходит данная патология.

Если боль носит постоянный характер и локализуется в височной и затылочной областях головы, то снижен тонус мелких артерий. Кровь продолжает идти по ним в тех же количествах, что и раньше. Насильно растягивая стенки артерий. Повышается артериальное давление, кровь давит в основном на виски. Распознать данный вид боли несложно.

Если головная боль ощущается при наклонах головы вниз, в лежачем состоянии или при движении, впору говорить о понижении тонуса вен. Это влечет за собой нарушение механизма оттока венозной крови, либо она накапливается в излишках в венах, либо ее недостает для осуществления оттока.

Лечение нарушений тонуса сосудов

При снижении или повышении тонуса сосудов следует обратиться к врачу. Он выпишет необходимые препараты, которые нормализуют кровообращение. Однако часто специалисты в случаях таких проблем с сосудами советую просто перестроить свою жизнь.

Для улучшения качества жизни нужен, во-первых, здоровый сон, уже априори повышающий тонус сосудов. Во-вторых, необходимо следить за своим питанием, не надо злоупотреблять жареными, копчеными продуктами, они способствуют закупорке сосудов. А вот соленая пища при понижении тонуса сосудов в меру полезна. Специалисты рекомендуют съедать раз в день кусочек соленого сыра или соленые орешки.

Поможет в случаях нарушений тонуса и лечебный или точечный массаж, и гидропроцедуры, и физкультура на свежем воздухе. Человек должен задышать полной грудью, чтобы его сосуды ответили ему тем же.

Нормальный регулярный отдых, занятия спортом и простые радости в жизни помогут избежать различных нарушений в кровообращении организма.

Автор статьи: Врач невролог Махеев Константин Олегович.

Видео

Реоэнцефалография сосудов головного мозга (РЭГ)

Реоэнцефалография – метод исследования сосудов головного мозга с применением слабых электрических импульсов. РЭГ – нетравматичный, абсолютно безболезненный и довольно информативный способ исследования, он позволяет врачу оценить скорость кровотока, тонус, эластичность и кровенаполнение сосудов в голове.

Преимущества данного метода исследования известны каждому неврологу. Реоэнцефалография дает детальное представление о внутримозговых сосудах, независимо от их размера, может использоваться в любых условиях и позволяет получать дифференцированную информацию о состоянии не только сосуда, но и вен, и артерий.

Кровь обладает самой высокой электропроводностью по сравнению с другими средами организма. И поскольку в мозге кровообращение наиболее интенсивно, именно этот метод позволяет оценить не только сосуды, но и состояние внутренних структур мозга.

При этом реоэнцефалография – достаточно простая и абсолютно комфортная процедура для пациента.

Показания к рэг

Реоэнцефалография сосудов головного мозга показана при любых заболеваниях, связанных с нарушением мозгового кровообращения, или при подозрении на них:

ишемия головного мозга;
транзиторная ишемическая атака;
мигрень;
эпилепсия;
инсульты и состояния после инсультов;
гипертонический криз;
дисциркуляторная энцефалопатия;
рассеянный атеросклероз;
церебральный атеросклероз;
закупорка или стеноз внутренней сонной артерии;
шейный остеохондроз.

Противопоказания к рэг

При всей безопасности и безболезненности процедуры РЭГ ее проведение нежелательно у новорожденных.

Делать исследование сосудов головного мозга при помощи РЭГ не рекомендуется пациентам, если у них на коже головы в месте наложения электродов есть выраженные повреждения, грибковые поражения, ссадины и т. д. В этом случае исследование целесообразно провести после восстановления целостности кожных покровов. И, наконец, противопоказанием к процедуре считается наличие металлических пластин в костях черепа.

Реоэнцефалография сосудов головного мозга: как проходит процедура

Перед исследованием желательно воздержаться от приема лекарств и употребления веществ, которые влияют на тонус сосудов и кровообращение (препараты для лечения гипертонии, нитроглицерин). Если вы регулярно принимаете такие средства, накануне процедуры или в день ее проведения следует проконсультироваться с врачом относительно целесообразности очередного их приема.

Если непосредственно перед процедурой вы возбуждены, находитесь в стрессе или только что испытали значительные физические нагрузки, следует успокоиться, постараться максимально расслабиться. Показателем готовности к исследованию можно считать спокойное дыхание и медленный ровный пульс.

РЭГ проводят с помощью прибора, который называется реограф. Современные электрокардиографы также позволяют выполнять исследование сосудов головного мозга. В кабинете диагностике врач накладывает на кожу головы электроды, обработанные специальным проводниковым составом. Их фиксируют с помощью эластичной резиновой ленты, после чего прибор начинает фиксировать идущие импульсы. Реограф записывает их в виде графических символов (кривых линий), которые в дальнейшем расшифровывает врач.

Иногда для уточнения природы сосудистых изменений врач назначает функциональные пробы — сосудорасширяющие препараты (папаверин, нитроглицерин, никотиновая кислота). В этом случае графическое изображение записывают до их приема, а потом сравнивают его с данными, полученными после приема сосудорасширяющих препаратов.

Диагностика

Во время процедуры врач может попросить пациента изменить положение тела, повернуть голову, встать и лечь. Дело в том, что изменение позиции головы позволяет специалисту сделать выводы о природе нарушений – понять, функциональные (ситуативные) они или органические, связанные с определенными заболеваниями.

Наиболее часто реоэнцефалография (рэг) сосудов головного мозга проводится для диагностики атеросклероза мозговых сосудов, его распространенности и стадии. При черепно-мозговой травме исследование дает важную информацию о размерах травмированных участков, наличии внутричерепных гематом, их глубине и тяжести состояния.

Преимущества КТ в клинике АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга)

АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) в Москве оборудована современными высокоточными электрокардиографами, которые позволяют проводить диагностику. Обработка данных проводится с помощью компьютерных программ, а потому на расшифровку требуется минимум времени. Реоэнцефалография позволяет получить результаты высокой точности, которые отображают комплексную картину динамики развития заболеваний, затрагивающих мозг. Процедура проходит в комфортных условиях. Для маломобильных пациентов реоэнцефалография может проводиться на дому. Оптимальная цена, профессионализм врачей и индивидуальный подход – основные преимущества АО «Медицина».

Пройдите реографию в АО «Медицина» (клиника академика Ройтберга) с комфортом!

Указанные на сайте цены не являются публичной офертой (ст. 435 ГК РФ, cт. 437 ГК РФ). Для уточнения стоимости услуг обращайтесь в регистратуру или звоните по телефону +7 (495) 775-73-60 (справочная КРУГЛОСУТОЧНАЯ) либо в отдел оформления договоров +7 (495) 995-00-88.

Увеличивается ли тонус сосудов системы микроциркуляции при артериальной гипертонии? | Рогаткин

1. Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Ro-sei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mah-foud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018;39(33):3021-104. doi: 10.1093/eurheartj/ehy339.

2. Всемирная организация здравоохранения. Глобальное резюме по гипертонии. Безмолвный убийца, глобальный кризис общественного здравоохранения. Сердечно-сосудистые заболевания. 04.2013 [Интернет]. Доступно на: http://www.who.int/cardiovascular_diseases/publications/global_brief_hypertension/ru/.

3. Coffman TM. Under pressure: the search for the essential mechanisms of hypertension. Nat Med. 2011;17(11):1402-9. doi: 10.1038/nm.2541.

4. Touyz RM, Alves-Lopes R, Rios FJ, Camargo LL, Anagnostopoulou A, Arner A, Montezano AC. Vascular smooth muscle contraction in hypertension. Cardiovasc Res. 2018;114(4):529-39. doi: 10.1093/cvr/cvy023.

5. Bevan JA, Laher I. Pressure and flow-dependent vascular tone. FASEB J. 1991;5(9):2267-73. doi: 10.1096/fasebj.5.9.1860618.

6. Matteucci MC, Giordano U, Calzolari A, Riz-zoni G. Total peripheral vascular resistance in pediatric renal transplant patients. Kidney Int. 2002;62(5):1870-4. doi: 10.1046/j.1523-1755.2002.00639.x.

7. Шабров АВ, Апресян АГ, Добкес АЛ, Ермолов СЮ, Ермолова ТВ, Манасян СГ, Сердюков СВ. Современные методы оценки эндотелиальной дисфункции и возможности их применения в практической медицине. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2016;12(6):733-42. doi: 10.20996/1819-6446-2016-12-6-733-742.

8. Liu X, El-Mahdy MA, Boslett J, Varadharaj S, Hemann C, Abdelghany TM, Ismail RS, Little SC, Zhou D, Thuy LT, Kawada N, Zweier JL. Cytoglo-bin regulates blood pressure and vascular tone through nitric oxide metabolism in the vascular wall. Nat Commun. 2017;8:14807. doi: 10.1038/ncomms14807.

9. Tan CH, Low KA, Schneider-Garces N, Zimmerman B, Fletcher MA, Maclin EL, Chiarelli AM, Gratton G, Fabiani M. Optical measures of changes in cerebral vascular tone during voluntary breath holding and a Sternberg memory task. Biol Psychol. 2016;118:184-94. doi: 10.1016/j.biopsycho.2016.05.008.

10. Hubner CA, Schroeder BC, Ehmke H. Regulation of vascular tone and arterial blood pressure: role of chloride transport in vascular smooth muscle. Pflugers Arch. 2015;467(3):605-14. doi: 10.1007/s00424-014-1684-y.

11. Miller RR, Vismara LA, Zelis R, Amsterdam EA, Mason DT. Clinical use of sodium nitroprus-side in chronic ischemic heart disease. Effects on peripheral vascular resistance and venous tone and on ventricular volume, pump and mechanical performance. Circulation. 1975;51(2): 328-36. doi: 10.1161/01.cir.51.2.328.

12. Куликов ДА, Глазков АА, Ковалева ЮА, Балашова НВ, Куликов АВ. Перспективы использования лазерной допплеровской флоуме-трии в оценке кожной микроциркуляции крови при сахарном диабете. Сахарный диабет. 2017;20(4):279-85. doi: 10.14341/DM8014.

13. Lindblad LE, Ekenvall L, Klingstedt C. Neural regulation of vascular tone and cold induced vasoconstriction in human finger skin. J Auton Nerv Syst. 1990;30(2):169-73. doi: 10.1016/0165-1838(90)90141-5.

14. Sondermeijer B, Kompa A, Komesa-roff P, Krum H. Effect of exogenous urotensin-II on vascular tone in skin microcirculation of patients with essential hypertension. Am J Hy-pertens. 2005;18(9 Pt 1):1195-9. doi: 10.1016/j.amjhyper.2005.03.748.

15. Roustit M, Cracowski JL. Non-invasive assessment of skin microvascular function in humans: an insight into methods. Microcirculation. 2012;19(1): 47-64. doi: 10.1111/j.1549-8719.2011.00129x

16. Рогаткин ДА. Физические основы современных оптических методов исследования микрогемодинамики in vivo. Лекция. Медицинская физика. 2017;(4):75-93.

17. Mayet J, Hughes A. Cardiac and vascular pathophysiology in hypertension. Heart. 2003;89(9): 1104-9. doi: 10.1136/heart.89.9.1104.

18. Глазкова ПА, Терпигорев СА, Куликов ДА, Иванова НА, Глазков АА. Пути повышения диагностической значимости метода лазерной допплеровской флоуметрии при оценке кожной микроциркуляции у пациентов с артериальной гипертензией. Артериальная гипертензия. 2019;25(1):74-83. doi: 10.18705/1607-419X-2019-25-1-74-83.

19. Herrington DM, Fan L, Drum M, Riley WA, Puss-er BE, Crouse JR, Burke GL, McBurnie MA, Morgan TM, Espeland MA. Brachial flow-mediated vasodilator responses in population-based research: methods, reproducibility and effects of age, gender and baseline diameter. J Cardiovasc Risk. 2001 ;8(5):319-28. doi: 10.1177/174182670100800512.

20. Nippolainen E, Podolian NP, Romashko RV, Kulchin YN, Kamshilin AA. Photoplethysmo-graphic waveform as a function of subject’s age. Physics Procedia. 2015;73:214-45. doi: 10.1016/j.phpro.2015.09.164.

Регуляция сосудистого тонуса в скелетных мышцах — кровообращение скелетных мышц

3.1. БАЗАЛЬНАЯ ГЕМОДИНАМИКА

Поскольку потребление кислорода в скелетных мышцах низкое в условиях покоя, средняя скорость кровотока в мышцах намного ниже, чем у многих других органов, и составляет от 5 до 10 мл / мин / 100 г. Хотя это намного меньше, чем скорость кровотока в органах с высоким уровнем метаболизма, таких как сердце и мозг, где кровоток в состоянии покоя в среднем составляет от 60 до 100 мл / мин / 100 г, кровоток в скелетных мышцах увеличивается гораздо более резко с увеличением мышечной активности. достигая 80–100 мл / мин / 100 г во время максимальной нагрузки в некоторых регионах.Для сравнения, коронарный кровоток увеличивается в 4-6 раз во время максимальной нагрузки у людей, которые не тренировались. Огромное увеличение кровотока в скелетных мышцах во время упражнений необходимо для удовлетворения 20-50-кратного увеличения потребности в кислороде и субстратах, необходимых для поддержки заметно повышенной метаболической активности активных мышц.

Низкая скорость кровотока на единицу массы ткани в покоящихся скелетных мышцах объясняется относительно высоким базальным тонусом сосудов или частичным сужением резистентных артерий и артериол в скелетных мышцах, что является результатом присущего миогенному тонусу гладких мышц сосудов в этих сосудах, как а также высокая активность иннервирующих их симпатических нервов.В этой главе мы исследуем факторы, которые влияют на сократительную активность гладких мышц сосудов в артериях сопротивления скелетных мышц и артериолах, а также механизмы регуляции кровотока, которые являются внутренними (механизмы местного контроля) и удаленными (механизмы нейрогуморального контроля) для ткань.

Кровоток к любой ткани определяется перфузионным давлением (артериальное минус венозное давление) и сопротивлением сосудов кровотоку. Поскольку среднее артериальное и венозное давление обычно поддерживается в узких пределах, контроль кровотока в значительной степени контролируется изменениями сосудистого сопротивления.Сосудистое сопротивление определяется вязкостью крови, васкуляризацией ткани (то есть размером и количеством сосудов) и калибром сосудов сопротивления. Поскольку вязкость крови относительно постоянна, по крайней мере, в краткосрочной перспективе, мгновенные изменения кровотока в скелетных мышцах регулируются путем модуляции диаметра резистивных артерий и артериол, что, в свою очередь, контролируется изменениями сократительной активности сосудов. гладкомышечные клетки, окружающие эти сосуды.Важно помнить, что, поскольку сопротивление сосудов обратно пропорционально четвертой степени радиуса, небольшие изменения калибра сосудов вызывают очень большие изменения кровотока.

3.2. БАЗАЛЬНЫЙ СОСУДИСТЫЙ ТОН

В покоящихся скелетных мышцах артерии сопротивления частично сужены. Величина сокращения VSM, необходимая для поддержания этого частично суженного состояния, называется базальным сосудистым или вазомоторным тонусом [109, 110, 453]. Изменения калибра резистентных артерий, вызванные изменениями сократительной активности VSM от этого базального уровня, называются изменениями сосудистого или вазомоторного тонуса.Как показано на фиг.4, множество различных факторов могут влиять на вазомоторный тонус, открывая или закрывая мембранные каналы, активацию мембранных рецепторов и их сигнальных путей, а также механические сигналы. также иллюстрирует тот факт, что факторы, которые модулируют вазомоторный тонус, можно разделить на центральные (удаленные) механизмы контроля и местные влияния, которые присущи тканям и активируют сокращение или расслабление VSM. Центральные процессы управления, которые влияют на приток крови к скелетным мышцам, включают нервные и гуморальные входы, в то время как метаболические, механические, эндотелиальные и паракринные факторы составляют местные регуляторные механизмы.Чтобы понять центральный и местный контроль сосудистого тонуса в скелетных мышцах, важно рассмотреть ключевые механизмы, с помощью которых эндотелиальные и гладкомышечные клетки сосудов, два основных типа клеток в стенках сосудов, модулируют калибр резистентных артерий и артериол.

Рисунок 2

См. Текст для объяснения. Вазомоторные механизмы контроля, действующие в скелетных мышцах эндотелия и гладкомышечных клетках сосудов в стенках артерий и артериол (верхняя панель).Нижняя панель иллюстрирует некоторые из наиболее заметных рецепторов, (подробнее …)

3.3. КОНТРОЛЬ СОКРАЩЕНИЯ ГЛАДКИХ СОСУДИСТЫХ МЫШЦ (VSM)

Сокращение гладких мышц сосудов (VSM) в резистентных артериях и артериолах напрямую зависит от цитоплазматической концентрации свободного кальция (Ca ²⁺) [520, 643, 644]. Повышение цитозольного Ca ²⁺ посредством высвобождения из саркоплазматического ретикулума или притока в клетки VSM из внеклеточного компартмента приводит к образованию комплекса Ca ²⁺ –кальмодулин, который, в свою очередь, активирует фермент киназу легкой цепи миозина ( MLCK).Активированная КЛЦМ фосфорилирует легкую цепь миозина, тем самым обеспечивая циклическое переключение поперечных мостиков между актином и миозином и, таким образом, сокращение VSM [520, 643, 644]. Вследствие периферийного выравнивания длинной оси клеток VSM вокруг просвета сосуда сокращение приводит к укорочению VSM и уменьшает артериальный и артериолярный диаметр. Релаксация VSM возникает, когда легкая цепь миозина дефосфорилируется фосфатазой легкой цепи миозина (MLCP). MLCP инактивируется посредством зависимого от Rho-киназы фосфорилирования [352].Из вышеизложенного ясно, что тонус сосудов зависит от уровня свободного Ca ²⁺ в цитозоле VSM (который влияет на активность КЛЦМ) и от чувствительности сократительных белков к Ca ²⁺, что является определяется степенью фосфорилирования легкой цепи миозина (которая контролируется относительной активностью MLCK и MLCP) [520, 643, 644].

Как показано в, контроль сократительного состояния VSM очень сложен, на него влияет активность множества мембранных рецепторов и ионных каналов как на VSM, так и на эндотелиальных клетках, механических сенсорах, которые реагируют на изменения кровотока или внутрисосудистые давление, и газообразные сигнальные молекулы, которые входят в клетки VSM, чтобы непосредственно активировать системы вторичных мессенджеров, которые вызывают изменения сосудистого тонуса.Важно подчеркнуть, что выделяются основные мембранные рецепторы и ионные каналы, которые, как сейчас признано, играют важную роль в контроле артериального и артериолярного калибра в скелетных мышцах и которые обсуждаются в этом трактате. Известно, что на диаметр сосудов в скелетных мышцах влияют многие другие факторы, и, несомненно, многие другие факторы еще предстоит открыть. Однако сосредоточение внимания на факторах, изображенных на рисунке, иллюстрирует очень сложную природу вазорегуляции в скелетных мышцах и служит убедительным свидетельством огромной важности контроля калибра сосудов и кровотока для функции тканей и для выживания животного или человека, в которых ткани остаются.

Все вазоактивные факторы, которые изменяют тонус VSM, делают это посредством модуляции свободной от цитозоля концентрации Ca ²⁺ и / или чувствительности Ca ²⁺ сократительных белков [520, 643, 644]. Факторы, которые модулируют вазомоторный тонус, можно разделить на два основных типа: те, которые изменяют потенциал клеточной мембраны посредством деполяризации или гиперполяризации, и те, которые активируют сигнальные каскады внутри VSM. В общем, возмущения, которые изменяют потенциал клеточной мембраны, такие как введение хлорида калия или механические сигналы, вызывают открытие или закрытие мембранных каналов.Хотя изменение пропускания кальциевых каналов должно иметь очевидное значение, недавняя работа выявила ключевую роль различных калиевых (K _Ca, K _v и K _ATP) каналов в контроле калибра сосудов в скелетных мышцах. (см. ссылку 278). Тот факт, что многие калиевые каналы экспрессируются как на эндотелиальных, так и на VSM-клетках, еще раз иллюстрирует сложную природу вазомоторного контроля. Вазоактивные факторы, которые активируют сигнальные каскады, обычно связаны с сокращением VSM системами рецептор / вторичный мессенджер, но некоторые агенты (например,например, нитраты, оксид азота, монооксид углерода, сероводород) напрямую изменяют активность ключевых ферментов, таких как гуанилилциклаза, или мембранные ионные каналы (через реакции сульфгидратации, индуцированные H ₂ S), чтобы модулировать сократительные белковые взаимодействия. Кроме того, некоторые системы рецептор / вторичный мессенджер влияют на сократительную активность VSM, модулируя вероятность открытия мембранных каналов.

Важно отметить, что свойства вазомоторного контроля различаются вдоль артериальных и артериолярных ветвей в скелетных мышцах.Например, распределение механизмов контроля над адренорецепторами (α ₁ -, α ₂ — и β ₂ -адренорецепторное распределение) различается не только вдоль сосудистого дерева, но также среди типов волокон скелетных мышц и даже по тому же порядку ветвления артериол [1, 2, 16, 163, 164, 375, 377, 501, 502, 522]. Региональные вариации относительной важности метаболических, зависимых от потока и миогенных механизмов контроля также варьируются вдоль сосудистого дерева (см. Ниже).

3.4. ОТКРЫТИЕ КАЛИЕВЫХ КАНАЛОВ ВЫЗЫВАЕТ ВАЗОДИЛЯЦИЮ В СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦАХ

Недавняя работа выявила ключевую роль различных калиевых каналов в контроле калибра сосудов в скелетных мышцах. К ним относятся активируемые кальцием (K _Ca), зависимые от напряжения (K _v) и чувствительные к АТФ (K _ATP) калиевые каналы (). Когда эти каналы открываются, происходит отток калия наружу, тем самым создавая более отрицательный мембранный потенциал. Эта гиперполяризация, в свою очередь, закрывает зависимые от напряжения кальциевые каналы, что приводит к снижению притока кальция и расширению сосудов.Прямо противоположное происходит, когда калиевые каналы закрываются, что приводит к сужению сосудов. Тот факт, что многие калиевые каналы экспрессируются как на эндотелиальных клетках, так и на клетках VSM, дополнительно иллюстрирует сложную природу вазомоторного контроля кровотока в скелетных мышцах.

3.4.1. Калиевые каналы, активируемые кальцием

Каналы активированного кальцием калия (K _Ca) присутствуют на плазмалемме эндотелиальных клеток и клеток VSM в сосудах скелетных мышц [69, 197, 278]. Три типа каналов K _Ca были идентифицированы на основе их различных структурных компонентов, характеристик стробирования и свойств проводимости: большие (BK _Ca), промежуточные (IK _Ca) и маленькие (SK _Ca). проводимость, кальций-активируемые калиевые каналы () [221, 278].Деполяризация мембраны и повышение внутриклеточной концентрации кальция являются основными активаторами этих калиевых каналов [69, 494]. Кроме того, каналы K _Ca могут активироваться или ингибироваться различными протеинкиназами. Например, активация cGMP-зависимой протеинкиназы G (PKG) или cAMP-зависимой протеинкиназы A (PKA) приводит к фосфорилированию и, таким образом, к активации каналов K _Ca [428, 462, 673, 710]. С другой стороны, активация протеинкиназы C (PKC) ингибирует эти каналы [392, 461].Многие вазоактивные агенты проявляют свое действие через эти протеинкиназы, тем самым модулируя активность канала K _Ca и вазомоторный тонус. Примеры эндогенных сосудорасширяющих веществ, которые проявляют свое действие, по крайней мере частично, посредством PKA- и PKG-зависимого фосфорилирования и последующего открытия каналов K _Ca, включают аденозин, пептид, связанный с геном кальцитонина, оксид азота (NO), производные эндотелия. гиперполяризующий фактор, адреналин и ионы водорода [69, 118, 428, 494]. Вероятно, что все эти эндогенно продуцируемые химические вещества действуют вместе, опосредуя увеличенное открытие каналов K _Ca и релаксацию VSM при тренировке скелетных мышц, поскольку каждое сосудорасширяющее вещество участвует в ответной реакции сосудорасширяющих средств на повышенную мышечную активность.Многие экзогенные сосудорасширяющие агенты, включая нитраты, гидралазин и папаверин, также, по-видимому, расслабляют VSM с помощью механизмов, зависящих от K _Ca. Напротив, два мощных эндогенно продуцируемых сократительных агониста VSM, эндотелин и ангиотензин II, активируют PKC, что приводит к снижению вероятности открытия каналов K _Ca и сужению сосудов в скелетных мышцах [261, 392, 462].

При активации каналы K _Ca гиперполяризуют клеточную мембрану, что вызывает закрытие чувствительных к напряжению кальциевых каналов и, таким образом, вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, тем самым обеспечивая важный контроль отрицательной обратной связи для умеренных вазоконстрикторных реакций [69, 278, 494] .Канал BK _Ca является наиболее часто экспрессируемым каналом K _Ca в VSM, по-видимому, отсутствует в артериальных эндотелиальных клетках, но может экспрессироваться эндотелием микрососудов (артериол и венул) [69, 494, 571, 642, 723 ]. Из-за его выраженной экспрессии небольшие изменения в вероятности открытия каналов BK _Ca оказывают значительное влияние на мембранный потенциал плазмалеммы и, следовательно, на вазомоторный тонус. Каналы IK _Ca и SK _Ca экспрессируются как на эндотелиальных клетках, так и на клетках VSM, и при активации приводят к движению калия наружу и расширению сосудов.

3.4.2. Напряжение-зависимые калиевые каналы

Напряжение-зависимые калиевые (K _V) каналы присутствуют на плазматической мембране клеток VSM () [174, 221, 278]. Деполяризация заставляет эти каналы открываться, позволяя положительно заряженным ионам калия выходить из клеток по их электрохимическому градиенту, тем самым препятствуя сужению сосудов. Эти каналы также чувствительны к стимуляции β-адренорецепторов, которая модулирует тонус сосудов путем активации аденилатциклазы с образованием цАМФ, который, в свою очередь, фосфорилирует протеинкиназу А, вызывая расслабление в гладких мышцах сосудов.Активность канала K _V также модулируется другими цАМФ-зависимыми вазодилататорными агонистами [6, 278, 396] и воздействием окислителей, таких как супероксид и перекись водорода. Последнее наблюдение указывает на то, что окислительно-восстановительное состояние сосудистой сети также может модулировать открытое состояние каналов K _V [221]; результаты были распространены на каналы BK _Ca и K _ATP [434].

3.4.3. АТФ-чувствительные калиевые каналы

АТФ-чувствительные калиевые (K _ATP) каналы экспрессируются как в эндотелии, так и в VSM (494, 651, 652).Хотя артериолярные каналы K _ATP тонически открыты при нормальных клеточных концентрациях АТФ, эти калиевые каналы чувствительны к метаболическому состоянию VSM, и их вероятность открытия увеличивается, когда отношение АДФ к АТФ становится повышенным в микроокружении вблизи плазмалеммы [278, 537] . Ацидоз и гипоксия также являются мощными прямыми активаторами каналов K _ATP [537]. Подобно каналам K _Ca, вероятность открытия каналов K _ATP также увеличивается за счет вазодилататоров, образующихся во время упражнений, при этом аденозин, адреналин и простациклин увеличивают активность канала K _ATP за счет цАМФ / PKA-зависимого механизма, в то время как цГМФ / Фосфорилирование PKG активирует каналы K _ATP, когда продуцируется NO [278, 537].Подобно другим калиевым каналам, обсужденным выше, открытие каналов K _ATP приводит к выходящему потоку калия, тем самым создавая более отрицательный мембранный потенциал. Эта гиперполяризация, в свою очередь, закрывает зависимые от напряжения кальциевые каналы, что приводит к снижению притока кальция и расширению сосудов. Как раз обратное происходит, когда каналы K _ATP закрываются, что приводит к сужению сосудов.

3.5. ПЕРЕХОДНЫЕ РЕЦЕПТОРНЫЕ ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ КАНАЛЫ (TRP) ЯВЛЯЮТСЯ КАТИОННЫМИ ВОРОТАМИ, МОДУЛИРУЮЩИМИ ВАЗОМОТОРНЫЙ ТОН ; TRP меластатин = TRPM; TRPML = TRP муколиптин; TRPP = TRP полицистин; и TRPV = TRP ваниллоид) [см.152, 487, 514, 694]. Эти катионные каналы управляются множеством разнообразных стимулов, включая свет, температуру, химические агенты и механические стимулы. Эндотелиальные клетки экспрессируют не менее 19 каналов TRP (все TRPC, все TRPM, кроме TRPM5, TRPP2 / 1, TRPV1, TRPV2 и TRPV4), в то время как 10 каналов TRP (все TRPC и TRPM, TRPV1-V4 и TRPP2 / 1) были продемонстрировано на гладкомышечных клетках сосудов (). При активации лигированием рецептора (например, брадикинином и тромбином), физическими силами (например, силами давления и сдвига) или диетическими молекулами (например.g., капсаицин и этанол), каналы TRP могут вызывать вазоконстрикцию или вазодилатацию артерий и артериол или модулировать проницаемость эндотелия в посткапиллярных венулах, в зависимости от конкретного канала TRP, который активируется данным стимулом. Каналы TRP также участвуют в распознавании гипоксии в легочной сосудистой сети, действуют как окислительно-восстановительные сенсоры в эндотелиальных клетках и участвуют в индуцированной кальцием пролиферации и миграции гладких мышц сосудов.

Помимо воздействия на сосудистые клетки, каналы TRP также влияют на системное артериальное кровяное давление (и, следовательно, на кровоток в органах) через свое воздействие на симпатическую нервную систему [694].Например, каналы TRPM4 могут экспрессироваться на симпатических нейронах, где они модулируют симпатический тонус и высвобождение адреналина из хромаффинных клеток в мозговом веществе надпочечников. TRPV1 экспрессируются на периваскулярных сенсорных нейронах, и их активация приводит к высвобождению CGRP и вещества P, сильнодействующих вазодилататоров, участвующих в нейрогенном воспалении. Фибробласты также экспрессируют некоторые TRP-каналы, которые могут участвовать в дифференцировке миофибробластов.

3.6. ЗАВИСИМЫЕ ОТ ЭНДОТЕЛИЯ МЕХАНИЗМЫ КОНТРОЛЯ КОНТРАКЦИИ VSM

За последние 40 лет наше понимание функции эндотелиальных клеток развилось из представления, что эти клетки служат просто барьером для движения жидкости, белков, клеточных питательных веществ и побочных продуктов метаболизма. между кровью и внесосудистыми отсеками.В настоящее время хорошо известно, что помимо своей роли в регуляции проницаемости сосудов, этот единственный слой клеток, выстилающий все кровеносные сосуды и камеры сердца, также играет жизненно важную и динамическую роль в воспалении, гемостазе, росте сосудов, миграции клеток, образование и взаимодействие с молекулами внеклеточного матрикса, метаболизм липидов и регуляция сосудистого сопротивления и, следовательно, кровотока [106, 203–206, 414]. Действительно, в настоящее время хорошо установлено, что эндотелий может обнаруживать большое количество химических веществ в крови и интерстициальной жидкости, омывающей его внепросветную поверхность, а также физические силы, создаваемые растяжением, вторичным по отношению к изменениям трансмурального давления и текущему потоку кровь () [81, 106, 414, 625].В ответ на эти химические и механические стимулы эндотелиальные клетки инициируют ответы в подлежащих гладких мышцах посредством высвобождения веществ и / или генерации электрических сигналов, которые модулируют сократительные ответы и / или структуру кровеносных сосудов.

Факторы, производные от эндотелия, которые модулируют тонус VSM, включают сосудосуживающий эндотелин и вазодилататор простациклин (PGI ₂), оксид азота (NO), монооксид углерода (CO), сероводород (H ₂ S) и эндотелий- производный гиперполяризующий фактор (EDHF) () [81, 97, 106, 150, 151, 173, 178, 191, 414, 508–510, 687].Хотя идентичность EDHF остается неопределенной, есть свидетельства того, что это может быть перекись водорода (H ₂ O ₂), ионы калия, одна или несколько эпоксиэйкозатриеновых кислот или, возможно, электрический сигнал, который передается через щелевые контакты между эндотелиальные клетки и клетки VSM [81, 97, 173, 178, 687]. Интересно, что относительная важность эндотелий-зависимых механизмов сосудистого контроля варьируется по длине артериальной / артериолярной сети в скелетных мышцах [366, 381, 383, 385, 386].Как свидетельство общей важности эндотелия в гиперемии при физической нагрузке, расширение сосудов в ответ на сокращение мышц может быть устранено денудацией эндотелия в небольших артериолах [149]. Это удивительно, поскольку можно было бы ожидать, что метаболические вазодилататоры должны быть доступны для связывания со своими родственными рецепторами на гладкомышечных клетках сосудов, которые остаются после денудации эндотелия и вызывают расширение сосудов.

3.6.1. Эндотелины

Эндотелины (и структурные аналоги, обозначаемые как сарафотоксины, которые выделяются из некоторых ядов змей) представляют собой сосудосуживающие пептиды, продуцируемые эндотелием [232, 261, 306, 309, 332, 420, 478, 566, 589, 590, 629 , 667, 720].На сегодняшний день описаны три различные изоформы эндотелина: эндотелин-1 (ЕТ-1], ЕТ-2 и ЕТ-3. Из них ЕТ-1 является самой распространенной и наиболее изученной изоформой и является одной из самых мощных изоформ. Известны вазоконстрикторы с рецепторной чувствительностью в наномолярном диапазоне [186, 232, 261, 306, 332]. Он образуется в результате протеолитического расщепления его не вазоактивных предшественников, большого эндотелина и препроэндотелина, в первую очередь эндотелин-превращающим ферментом, и в меньшей степени. степень химазой и нейтральной эндопептидазой () [420, 566, 589, 629].ЕТ1 конститутивно продуцируется эндотелием, причем 80% выделяется аблюминально по направлению к VSM, что указывает на то, что этот пептид действует паракринным по сравнению с эндокринным образом [697]. Хотя эндотелины продуцируются эндотелиальными клетками и высвобождаются векторным способом в направлении VSM, рецепторы ET экспрессируются как на эндотелиальных, так и на VSM-клетках в артериях и венах [407, 566, 589, 708]. Когда ЕТ-1 связывается с рецепторами Gq-сопряженного эндотелина подтипа А (ЕТ _А) на клетках VSM, возникает вазоконстрикция [306, 566, 589, 708].Другой подтип рецептора ЕТ, ЕТ _В, экспрессируется как на эндотелиальных клетках, так и на клетках VSM. В то время как лигирование рецепторов ET _B на VSM вызывает сужение сосудов, связывание ET-1 с рецепторами ET _B на эндотелиальных клетках способствует выработке NO и PGI2, которые диффундируют и вызывают расслабление лежащих в основе клеток VSM [306, 566, 589, 708]. После активации посредством связывания ЕТ-1 эндотелиальные рецепторы ЕТ _B могут интернализоваться, обеспечивая механизм клиренса для пептида, процесс, который происходит в основном в малом круге кровообращения [232].

ET-1 играет минимальную роль в вазорегуляции у здоровых людей, но может вносить вклад в патологию некоторых сердечно-сосудистых и других болезненных состояний [232, 306, 332, 354, 420, 566, 589, 629]. Адипонектин — это сенсибилизирующий к инсулину адипокин, вырабатываемый жировыми клетками, который оказывает защитное действие на эндотелий. Не проявляя сам по себе сосудорасширяющего действия, этот адипокин ослабляет вызванное ЕТ-1 сужение сосудов [78]. Поскольку уровни адипонектина снижаются при ожирении, возникающий дисбаланс между ЕТ-1 и этим адипокином может способствовать инсулинорезистентности и сердечно-сосудистым заболеваниям при ожирении и диабете II типа [78].Более того, ЕТ-1 стимулирует продукцию активных форм кислорода НАДФН-оксидазой, тем самым внося свой вклад в окислительный стресс, лежащий в основе сосудистой дисфункции, сопровождающей такие нарушения [104, 107, 306].

3.6.2. Простациклин (PGI

₂) и оксид азота (NO)

Простациклин (PGI ₂) представляет собой вазодилататор простаноид, продуцируемый из арахидоновой кислоты циклооксигеназным путем [13, 30, 414, 436, 437, 496, 504, 691 , 701]. Эндотелиальные клетки экспрессируют циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1), которая превращает арахидоновую кислоту в простагландин h3 (PGH ₂), субстрат для образования PGI ₂ посредством действия простациклинсинтазы ().PGH ₂ также может быть преобразован в другие вазоактивные простаноиды, включая сосудорасширяющий простагландин E2 (PGE ₂) и сосудосуживающий тромбоксан A ₂ через их соответствующие синтазы (PGE и тромбоксансинтазы, соответственно) [30, 268].

Газообразная сигнальная молекула оксида азота (NO) производится из аминокислоты, L-аргинина и молекулярного кислорода посредством ферментативной активности эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), индуцибельной NOS (iNOS) и нейрональной NOS (nNOS) [ 13, 151, 414, 508–510, 614–616].NO, генерируемый индуцибельной изоформой, играет более важную роль в воспалительных состояниях, в то время как NO, полученный из eNOS и nNOS, может способствовать гиперемии при физической нагрузке вместе с множеством других систем, включая тканевые метаболиты и механические факторы. Когда NO продуцируется эндотелием, эта газообразная сигнальная молекула диффундирует в нижележащий VSM, где активирует растворимую гуанилилциклазу (). Это приводит к продукции цГМФ, который впоследствии активирует протеинкиназу G (PKG), что приводит к расширению сосудов.

Широкий спектр вазоактивных веществ, в том числе ряд вазодилататоров, высвобождаемых во время упражнений (аденозин, ацетилхолин и норэпинефрин), активирует eNOS после лигирования их соответствующих рецепторов (аденозин A ₂, мускариновые и β ₂ -адренергические рецепторы). соответственно) [35, 38, 106, 151, 414, 691]. Воспалительные пептиды брадикинин, пептид, связанный с геном кальцитонина, и вещество P также активируют eNOS и вызывают расширение сосудов. Помимо этих химических медиаторов, механические силы, действующие на эндотелий со стороны текущей крови, также способны активировать eNOS, явление, называемое зависимой от потока или сдвига вазодилатации [81, 348, 625].Механизмы активации eNOS включают увеличение внутриклеточного кальция, о чем сигнализирует лигирование рецептора или механические силы, что приводит к связыванию кальций-кальмодулина с ферментом [614-616]. Активность eNOS и продуцирование NO также можно регулировать с помощью механизмов посттрансляционного контроля, включая фосфорилирование определенных аминокислот (особенно Ser1177) протеинкиназами, модификацию и фосфорилирование жирных кислот и белок-белковые взаимодействия (с кавеолином-1). и белок теплового шока 90) [614-616].

3.6.3. Гиперполяризующий фактор, производный эндотелием (EDHF)

Поскольку сосудорасширяющее действие многих агонистов эндотелий-зависимых рецепторов, а также вызываемое потоком расширение лишь частично ослабляются за счет предотвращения образования NO и простагландина, было высказано предположение, что эндотелиальные клетки могут высвобождать другой фактор. (s), которые могут вызывать гиперполяризацию VSM и тем самым вызывать релаксацию (и) [68, 81, 97, 173, 178, 245, 252, 348, 579, 646, 687, 719]. Хотя идентичность этого релаксирующего фактора эндотелия (EDHF) неясна, есть данные, свидетельствующие о том, что EDHF может быть реактивной формой кислорода, такой как пероксид и / или супероксид водорода, метаболит (ы) эпоксигеназы / цитохрома P450, внеклеточный калий, и электрическая проводимость гиперполяризации через коннексины или паннексины в щелевых соединениях миоэндотелия (см. ниже) [173, 176, 178, 387, 465, 646, 687].Из этих потенциальных EDHF эпоксиэйкозатриеновая (EET) кислоты оказались ведущими кандидатами (и).

Рисунок 4

Метаболический механизм вазомоторного контроля согласовывает снабжение сосудистой системой кислородом и субстратом с потребностями клеток скелетных мышц. Метаболиты сосудорасширяющих средств, такие как аденозин, CO ₂, лактат и ионы калия диффундируют к артериолам, вызывая (подробнее …)

Рис. вызванная стрессом или опосредованная потоком дилатация) по механизму, который не зависит от изменений сосудистого давления и проводимых сосудорасширяющих реакций.(подробнее …)

EET продуцируются эндотелиальными клетками из арахидоновой кислоты посредством пути эпоксигеназы цитохрома P450 в ответ на напряжение сдвига или циклическое напряжение, а также агонистами, такими как ацетилхолин и брадикинин, и вызывают расширение сосудов как минимум двумя механизмы [81]. В некоторых артериях эндотелиальные клетки продуцируют EETS, которые затем переносятся в гладкие мышцы сосудов для активации каналов BK _Ca посредством механизма, зависимого от белка, связывающего гуанин-нуклеотид (2).Активация каналов BK _Ca приводит к оттоку калия, который гиперполяризует мембрану гладкомышечных клеток сосудов, тем самым подавляя поступление кальция и вызывая расширение сосудов. В других артериях эндотелиальные EETS действуют как паракринные сигналы, которые вызывают приток кальция через TRPV4 или TRPC3 и TRPC6 (). Поступление кальция активирует каналы SK _Ca и IK _Ca, что приводит к оттоку калия в субэндотелиальное пространство, тем самым гиперполяризуя мембрану эндотелиальных клеток.Эти ионы калия стимулируют Na / K-АТФазу или K _ir на гладких мышцах сосудов, что приводит к гиперполяризации мембран и ингибированию притока кальция и вазодилатации. Миоэндотелиальные щелевые соединения между эндотелиальными и гладкомышечными клетками сосудов обеспечивают электрическую связь между этими клетками, так что гиперполяризация эндотелия может передаваться сократительным клеткам сосудистой стенки (2).

3.6.4. Окись углерода (CO) и сероводород (H

₂ S)

В дополнение к NO теперь признано, что две другие газообразные сигнальные молекулы, CO и H ₂ S, образуются тканями сосудов и могут играть важную роль. роли в регуляции вазомоторного тонуса посредством их действий по расширению сосудов [147–149, 705].Оба образуются в клетках VSM, но есть также данные, подтверждающие, что эндотелий является источником этих сосудорасширяющих газов. CO образуется под действием конститутивно экспрессируемой гемоксигеназы-1 (HO-1) и HO-2 (последняя является индуцибельной изоформой), ферментов, которые участвуют в метаболизме гема [147–149]. Подобно NO, CO вызывает вазодилатацию путем cGMP / PKG-зависимый механизм. С другой стороны, H ₂ S вызывает сульфгидратацию белка и расслабляет VSM, активируя каналы K _ATP и BK _Ca, наиболее вероятно через S-сульфгидратирующие специфические остатки цистеина на этих каналах [ 705].H ₂ S может также активировать каналы IK _Ca и SK _Ca для гиперполяризации гладкой мускулатуры сосудов и индукции вазодилатации, предполагая, что эта газообразная сигнальная молекула может быть EDHF [705]. Эндогенное образование H ₂ S катализируется одним из двух пиридоксил-5′-фосфатзависимых ферментов, цистатионин-β-синтазой и цистатионин-γ-лиазой. Однако цистатионин-γ-лиаза, по-видимому, является основным источником H ₂ S в тканях сосудов [705]. Хотя очевидно, что CO и H ₂ S могут играть роль в вазорегуляции в других тканях, их роль в контроле кровотока в скелетных мышцах менее хорошо изучена, особенно в отношении физических упражнений.Тем не менее, обе сигнальные молекулы, как было показано, оказывают защитное действие при ишемии / реперфузионном повреждении.

Помимо сосудорасширяющего действия NO, CO и H ₂ S, а также простациклин и некоторые эпоксиэйкозатриеновые кислоты также предотвращают адгезионные взаимодействия между циркулирующими лейкоцитами и тромбоцитами с эндотелием [125, 147–149, 191, 203, 204, 467, 530, 723]. Таким образом, эти агенты не только играют роль в модулировании вазомоторного тонуса, но также способствуют поддержанию неадгезивной, нетромбогенной поверхности на внутренней выстилке нормальных кровеносных сосудов и могут служить тормозом для ограничения адгезивных явлений, вызванных воспалительными и воспалительными процессами. протромбогенные состояния.

3.7. ВНУТРЕННИЕ (МЕСТНЫЕ) МЕХАНИЗМЫ РЕГУЛИРОВАНИЯ СОСТОЯНИЯ СОСУДИСТОЙ

Внутренний или местный контроль вазомоторного тонуса относится к процессам, происходящим в тканях и / или резистентных артериях и артериолах, которые модулируют сосудистое сопротивление механизмами, независимыми от внешних нервных или гуморальных входов. Эти механизмы включают миогенную регуляцию, метаболический контроль, вазодилатацию, вызванную потоком / сдвигом, проводимые вазомоторные реакции и механические воздействия на ткань. Каждый из этих механизмов играет важную роль в контроле кровотока в мышцах в состоянии покоя и во время упражнений.

3.7.1. Миогенная регуляция

При повышении трансмурального давления (разница между внутрисосудистым и внесосудистым давлением) VSM в резистивных артериях и артериолах в скелетных мышцах сокращается, тем самым уменьшая диаметр просвета и увеличивая сопротивление кровотоку [39, 109–111] , 205–207, 295, 311, 408]. Как раз обратное происходит, когда трансмуральное давление снижается. Это явление присуще VSM и называется миогенным ответом. Хотя VSM описывается как острая реакция на измененное трансмуральное давление, в резистентных артериях и артериолах развивается и сохраняется внутренняя, стабильная степень сокращения или миогенный тонус при их нормальном внутрисосудистом давлении.Важность миогенного тонуса связана с его эффектом для поддержания сопротивления артерии и диаметра артериол на некотором промежуточном уровне сужения, что позволяет изменениям калибра сосудов происходить в любом направлении в ответ на вазодилататорные или вазоконстрикторные стимулы [109–111]. Кроме того, миогенный тонус и относительно высокая активность симпатических нервов, снабжающих сосудистую сеть скелетных мышц, поддерживают высокий уровень сосудистого сопротивления в этой ткани во время бездействия, обеспечивая средства для согласования доставки кислорода потоком крови с его низкими метаболическими потребностями при отсутствии активности. отдых [167].Более того, существует избирательное взаимодействие между α-адренорецепторами с миогенной регуляцией тонуса гладких мышц сосудов. В ответ на повышенное потребление кислорода, связанное с физической нагрузкой, сосудорасширяющие стимулы, производимые в активной ткани, конкурируют с миогенными механизмами и снижают симпатический тонус, увеличивая калибр сосудов и, следовательно, кровоток.

каналов TRP, по-видимому, играют важную роль в миогенном ответе, при этом TRPM4 и TRPC6 функционируют как механочувствительные ионные каналы, опосредующие индуцированное давлением сокращение гладких мышц сосудов.TRPP1 и TRPP2 могут также участвовать, регулируя активируемый растяжением канал в мембране гладкомышечных клеток сосудов. Также было высказано предположение, что механочувствительный Gq-связанный рецептор может инициировать нижестоящую передачу сигналов, которая включает активацию определенных каналов TRPC и TRPM4 с помощью фосфолипазного C-зависимого механизма [152, 487, 514, 694]. Другие предположили, что ионный канал, активируемый растяжением (SAC), может служить механосенсором. Однако более вероятно, что любой такой канал действительно реагирует на натяжение артериальной стенки, поскольку растяжение стенки не обеспечивает соответствующий сигнал обратной связи для опосредования миогенных реакций.Это связано с тем, что растяжение, вызванное изменениями давления, будет восстановлено до нормального после сжатия или расширения, тем самым уменьшая сигнал, вызывающий вазомоторные корректировки изменений давления.

3.7.2. Метаболические механизмы

Метаболическая гипотеза о местном контроле кровотока предполагает, что продукты метаболизма тканей регулируют тонус VSM, обеспечивая механизм для согласования кровотока с потребностями тканей в питании () [111, 295, 353, 456, 469, 622, 647] .Таким образом, по мере того, как метаболизм мышц увеличивается при выполнении упражнений, происходит пропорциональное высвобождение метаболитов вазодилататора в интерстициальные пространства, которые, в свою очередь, действуют на резистивные артерии и особенно на артериолы, вызывая расширение сосудов и увеличивая кровоток. Увеличение кровотока, связанное с повышенной активностью тканей, часто называют активной или функциональной гиперемией. Важно понимать, что интерстициальная концентрация продуктов метаболизма, которая в конечном итоге вызывает расширение сосудов, отражает комплексную активность нескольких процессов, включая скорость продукции метаболитов, вымывание метаболитов расширителя из интерстиция путем диффузии в кровоток и удаления текущей кровью ( ) [353], химическое превращение метаболитов в агенты с измененной реактивностью сосудов и обратный захват сосудорасширяющего средства клетками тканей.

Перекись водорода (H ₂ O ₂) вызывает расширение сосудов в скелетных мышцах и способствует гиперемии, вызванной сокращением мышц [434, 575, 577, 632, 664]. Поскольку этот дисмутированный продукт супероксида образуется в процессе митохондриального переноса электронов, H ₂ O ₂ продуцируется с повышенной скоростью во время усиленного потока электронов через дыхательную цепь и потребления кислорода при тренировке скелетных мышц. Таким образом, H ₂ O ₂ действует как метаболический вазодилататор в скелетных мышцах, связывая потребление кислорода миоцитами с кровотоком [434].

Чтобы быть признанным в качестве релевантного вазодилататора в метаболической гипотезе, необходимо соответствие нескольким критериям [49, 456]. Фактор и / или по крайней мере один из продуктов его распада должен вызывать расширение сосудов при концентрациях, достигаемых в физиологических условиях. Кроме того, интерстициальная концентрация фактора должна увеличиваться пропорционально метаболической активности ткани, причем повышение должно предшествовать увеличению диаметра сосудов и кровотока. Более того, необходимо продемонстрировать, что ингибирование синтеза, высвобождения и / или связывания фактора с рецептором ухудшает вазодилатацию, вызванную повышенной скоростью метаболизма.В качестве альтернативы, лечение агентами, которые разрушают фактор по мере его образования или усиливают его обратный захват паренхиматозными клетками (оба из которых ограничивают увеличение интерстициальной концентрации фактора), должно ухудшать функциональную гиперемию. Наконец, лечение, которое ингибирует распад фактора или его обратный захват тканевыми клетками, должно усиливать и / или продлевать увеличение кровотока, вызванное усилением тканевого метаболизма. В таких ситуациях, как упражнения, выработка нескольких метаболитов вазодилататора вызывает такую степень избыточности в системе, что оказалось трудно окончательно удовлетворить этим критериям для любого данного метаболического вазодилататора.

3.7.3. Вазодилатация, вызванная потоком или напряжением сдвига

Концепция вазодилатации, индуцированной потоком, была представлена выше, но повторяется здесь, чтобы подчеркнуть, что это явление является локальным или внутренним механизмом контроля кровотока, который действует с помощью механизмов, присущих стенке кровеносных сосудов ( ). Изменения кровотока вызывают изменения тонуса VSM, которые не зависят от изменений внутрисосудистого или трансмурального давления, а также могут возникать в сосудах, изолированных от окружающей ткани и перфузируемых в системе ex-vivo [81, 111, 170, 189, 217, 266, 330, 349, 399, 450, 524, 630, 635, 695].Последнее наблюдение подкрепляет концепцию, что индуцированная кровотоком вазодилатация происходит независимо от нервных и гуморальных влияний, а также внешних факторов, происходящих из паренхимных клеток. Поскольку индуцированная кровотоком вазодилатация также должна увеличивать вымывание метаболитов вазодилататора из ткани, что вызывает сужение сосудов, метаболиты вазодилататоров не участвуют в этом явлении.

Вызванная потоком вазодилатация возникает в более крупных артериолах (которые менее чувствительны к метаболитам вазодилататоров, чем артериолы меньшего размера), артериях сопротивления и сосудах кондуита и служит механизмом для увеличения доставки потока к артериолам, когда эти сосуды расширяют сосуды.То есть, когда артериолы расширяются, кровоток через нижележащие капилляры и посткапиллярные венулы увеличивается, обеспечивая улучшенную доставку питательных веществ в ткани и удаление продуктов жизнедеятельности из тканей. Повышенный кровоток через артериолы должен сопровождаться увеличением кровотока через восходящий канал и артерии сопротивления, снабжающие их кровью в сосудистом дереве. Увеличение потока через эти расположенные выше по потоку сосуды создает напряжение сдвига, которое ощущается в стенке сосуда и вызывает расширение сосудов ().

Модельный анализ показывает, что гораздо большее увеличение общего тканевого кровотока может происходить при артериолярной вазодилатации одновременно с зависимыми от потока ответами в верхнем канале и резистивных артериях, чем то, что происходит только при артериолярной вазодилатации. Поскольку удаление или разрушение эндотелия устраняет реакцию, похоже, что вазодилатация, вызванная напряжением сдвига, включает производство и / или высвобождение переносимого фактора из эндотелиальных клеток, который расслабляет VSM в стенках проводящих путей и артерий сопротивления [266, 348, 399 , 567].NO, по-видимому, выполняет эту роль, поскольку ингибиторы NOS предотвращают или ослабляют опосредованную кровотоком вазодилатацию. Более того, повышенное напряжение сдвига увеличивает концентрацию эндотелиального кальция, который, в свою очередь, активирует eNOS [170, 625]. EDHF также участвует в опосредованной потоком вазодилатации, в то время как другие данные свидетельствуют о том, что эндотелиальный H ₂ O ₂ является переносимым медиатором [81].

Идентификация датчика напряжения потока / сдвига в эндотелии оказалась сложной задачей, хотя недавние данные указывают на важность цитоскелета эндотелиальных клеток, фокальных адгезионных комплексов (взаимодействия интегрина с внеклеточным матриксом) и рецепторов тирозинкиназы, гликокаликса, кавеол, эндотелиальные соединительные белки, рецепторы, связанные с G-белками, первичные реснички и мембранные ионные каналы (например,g., временные каналы потенциальных рецепторов) в качестве вероятных кандидатов () [625].

3.7.4. Проведенные вазомоторные ответы

В дополнение к запуску опосредованной потоком вазорелаксации в вышестоящих артериальных сосудах, расширение чувствительных к метаболитам мелких артериол также инициирует ответы, которые проводятся вдоль взаимосвязанных эндотелиальных клеток и клеток VSM в артериолярной стенке на сегменты, расположенные выше и ниже по течению, посредством механизм, не зависящий от изменений скорости сдвига стенки. Это называется проводимой (распространяющейся или восходящей) вазодилатацией () [32, 40, 112–114, 130, 185, 267, 346, 554, 593, 602–612, 668–670, 669, 684–686].Сообщалось также о проведенных вазоконстрикторных ответах. Более того, распространяющиеся сигналы могут также проводиться через капиллярные русла, чтобы влиять на тонус артериол [98, 446, 464, 645, 681].

Рисунок 5

Проведенные вазомоторные реакции возникают вдоль эндотелия и гладких мышц сосудов артериол. Местное связывание ацетилхолина (ACH) с мускариновыми рецепторами на эндотелиальной клетке, расположенной в дискретном участке по длине артериолы, высвобождает (подробнее …)

В небольших артериолах эндотелий посылает проекции через нижележащую базальную мембрану, которая устанавливает интимную близость. ассоциация с клетками гладких мышц сосудов [447].Эти процессы эндотелиальных клеток, по-видимому, участвуют в локальных процессах передачи сигналов, которые зависят от повышенной экспрессии конкретных коннексинов / паннексинов, каналов K _Ca, рецепторов IP ₃ и ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1), тем самым позволяя миоэндотелию коммуникации [233, 271–275, 282, 393, 460, 580]. В самом деле, эти миоэндотелиальные соединения, как было показано, важны для передачи гиперполяризующих сигналов от эндотелиальных клеток гладкомышечным клеткам сосудов (141, 217, 579).Присутствие этих миоэндотелиальных соединений, вероятно, очень важно, поскольку они обеспечивают путь для передачи сигналов от поверхности аблюминального сосуда к эндотелию. Кроме того, было показано, что специфический паннексин (Px-1) связан с α ₁ -адренорецепторами, чтобы регулировать сужение сосудов, вызванное норадреналином [50]. Это может способствовать взаимодействию между проводимыми вазомоторными реакциями и активацией симпатической нервной системы в артериолах скелетных мышц [351].

Большая часть работы, направленной на раскрытие механизмов проводимых вазомоторных реакций, основана на исследованиях, в которых ацетилхолин локально применяется к дискретной области артериолярной стенки, и наблюдении за ответами выше по течению от точки приложения (чтобы исключить возможность нисходящей доставки применяемого ацетилхолина путем диффузии в текущую кровь) [158, 489, 605]. Хотя это противоречиво (см. Ниже), это может иметь важные последствия для нашего понимания регуляции кровотока в скелетных мышцах, поскольку переполнение этого нейромедиатора после его высвобождения в нервно-мышечном соединении для стимуляции сокращения мышц также может изменять сопротивление сосудов, тем самым способствуя гиперемии при физической нагрузке. [32, 602].Местный вазодилататорный ответ на ацетилхолин инициирует образование эндотелий-зависимого гиперполяризующего фактора, который запускает зависящую от канала K _Ca волну гиперполяризации, которая передается между соседними эндотелиальными клетками, а также между эндотелием и лежащими под ними гладкомышечными клетками сосудов через щелевые контакты и быстро удаляется от места нанесения [46, 141, 245, 670, 689]. Интересно, что в этом сообщении участвуют разные коннексины в артериолах разного размера и в сосудах из разных тканей.Волна гиперполяризации сопровождается расширением сосудов выше по течению, что предшествует изменениям скорости сдвига стенки. Последнее наблюдение, в сочетании с тем фактом, что эти проводимые ответы не предотвращаются ингибиторами NO-синтазы [160], указывает на то, что распространение вазомоторных ответов происходит с помощью механизмов, отличных от тех, которые опосредуют индуцированную потоком вазодилатацию. Подтверждение роли коннексинов в проводимых вазомоторных ответах обеспечивается исследованиями, показывающими, что распространенные ответы предотвращаются локальным применением ингибиторов щелевых соединений к дискретным участкам между локусом приложения ацетилхолина и удаленным расположенным выше по течению местом наблюдения в артериолярной сети.Исследования, проведенные на мышах с дефицитом экспрессии коннексинов, подтверждают этот вывод [32].

Зависящие от потока и проводимые вазомоторные реакции в сосудах выше по течению необходимы для поддержки увеличения кровотока, которое инициируется в мелких артериолах метаболитами вазодилататоров. Если бы не эти восходящие реакции, общее изменение сосудистого сопротивления было бы недостаточным для удовлетворения потребностей ткани, потому что локальные метаболические дилатации происходят на очень ограниченных длинах.Осевое распространение локально индуцированной вазодилатации происходит по длине артериол и в сосуды, расположенные выше по течению, что обеспечивает скоординированное расширение артериол и их питающих артерий. Эта осевая интеграция потоковых реакций важна для адекватного увеличения проводимости сосудов во время упражнений.

3.8. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ КОНТРОЛЬ ВАЗОРЕГУЛЯЦИИ ПО АРТЕРИАЛЬНОМУ ДЕРЕВО

Относительная важность сосудистых механизмов контроля, обсуждаемых в главе 3, изменяется по длине артериальной сети.То есть вазомоторные свойства могут варьироваться в каждом порядке ветвления артериол [60, 108, 109, 200, 316, 449, 663, 724]. Более того, относительная важность опосредованных эндотелием вазодилататорных ответов в сосудах, снабжающих скелетные мышцы, варьируется в зависимости от типа мышечного волокна [241, 362, 375]. Например, блокада eNOS снижает приток крови к окислительным волокнам, но не к быстросокращающимся гликолитическим волокнам [241]. Точно так же крупные артериолы, снабжающие быстро сокращающиеся окислительные гликолитические волокна, более чувствительны к ацетилхолину, чем артериолы ответвления того же порядка, перфузирующие быстро сокращающиеся гликолитические волокна, в то время как чувствительность артериол к аденозину также варьируется в зависимости от типа волокна [1, 2].Эти различия в эндотелий-зависимом механизме вазодилататорного контроля вдоль артериального дерева внутри и между мышцами, скорее всего, обусловлены вариациями фенотипа эндотелиальных клеток [7-9, 383]. Интересно, что тренировка с физической нагрузкой увеличивает экспрессию eNOS и эндотелий-зависимые вазомоторные реакции неоднородным образом по всей артериолярной сети скелетных мышц [381, 386, 441].

3.9. ЯВЛЕНИЕ МЕСТНОГО КОНТРОЛЯ В СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦАХ

Большинство тканей, включая скелетные мышцы, демонстрируют сосудистые реакции, которые опосредуются внутренними механизмами контроля, описанными выше.К ним относятся ауторегуляция кровотока, реактивная гиперемия, функциональная или активная гиперемия и гипоксемическая вазодилатация. Поскольку каждое из этих явлений может быть продемонстрировано в тканях, изолированных от нервных или гуморальных входов, они происходят с помощью механизмов, присущих ткани.

3.9.1. Саморегуляция кровотока

Когда ткани подвергаются изменениям артериального давления выше или ниже нормального уровня, большинство из них демонстрируют способность поддерживать перфузию относительно постоянной в диапазоне перфузионных давлений.Это явление называется ауторегуляцией кровотока и описано в [58, 205, 207]. Согласно соотношению Пузейля, увеличение или уменьшение градиента давления (артериальное минус венозное давление, которое называется перфузионным давлением), управляющее потоком через орган, должно вызывать аналогичные по направлению изменения кровотока (т. модифицируется для компенсации. В тканях, способных к саморегулированию кровотока, действительно происходят уравновешивающие сосудистые изменения.То есть, когда среднее артериальное давление снижается от нормального значения, кровоток в скелетных мышцах сначала падает. Однако происходит противодействие снижению сосудистого сопротивления, так что в установившемся состоянии кровоток восстанавливается до почти нормального уровня (). Обратное происходит при повышении перфузионного давления.

Рисунок 6

Саморегуляция давления-потока в скелетных мышцах. Когда артериальное давление внезапно повышается (верхняя панель), кровоток через скелетные мышцы временно увеличивается, но со временем возвращается к контрольным уровням (средняя панель), несмотря на продолжающееся повышение (больше…)

Как метаболические, так и миогенные механизмы вносят вклад в ауторегуляторные реакции в артериях и артериолах, чтобы поддерживать кровоток перед лицом изменений перфузионного давления [205, 207]. То есть, когда артериальное давление снижается, кровоток через ткань уменьшается. Это уменьшает вымывание метаболитов вазодилататора из ткани (), повышая их концентрацию, и в результате происходит расширение сосудов. Это восстанавливает кровоток почти до нормального уровня. С другой стороны, снижение артериального давления передается на артериолярный уровень, где внутрисосудистое давление и, следовательно, трансмуральное давление падает.Снижение трансмурального давления вызывает уменьшение напряжения сосудистой стенки, что вызывает миогенную дилатацию. Дилататорный ответ восстанавливает кровоток и напряжение сосудистой стенки до нормального уровня. Повышение артериального давления делает прямо противоположное, усиливая вымывание метаболитов вазодилататора и увеличивая натяжение стенок артериол, чистым эффектом которого является сужение сосудов и восстановление кровотока и натяжения стенок до нормального уровня.

Важно отметить, что ауторегуляция эффективна в ограниченном диапазоне изменений артериального давления ().Как только диапазон ауторегуляции превышен, кровоток изменяется в соответствии с изменениями перфузионного давления, указывая на то, что были достигнуты максимальные изменения диаметра резистивных сосудов, которые могут быть достигнуты за счет метаболической / миогенной вазоконстрикции / расширения сосудов, и дальнейшая компенсация невозможна. Интересно, что эффективность ауторегуляции кровотока в скелетных мышцах усиливается за счет мышечной активности, которая сглаживает кривую в диапазоне ауторегуляции и увеличивает диапазон давлений, при котором ауторегуляция остается эффективной (205–207).Более того, ауторегуляция остается эффективной при артериальной гипертензии, но смещается к более высокому заданному значению артериального давления, при котором она эффективна, смещая кривую ауторегуляции вправо. Таким образом, люди с гипертонией могут быть более восприимчивыми к шоковым состояниям, поскольку уровень, до которого артериальное давление должно упасть, чтобы нарушить перфузию тканей, выше, чем уровень, необходимый для аналогичного воздействия на доставку питательных веществ у людей с нормальным давлением.

3.9.2. Реактивная гиперемия

Когда артериальное кровоснабжение скелетных мышц частично или полностью перекрыто, после устранения препятствия кровотоку возникает выраженная гиперемия () [58, 205–207].Величина этой реактивной гиперемии увеличивается с увеличением степени и продолжительности окклюзии до тех пор, пока не будет достигнута максимальная вазодилатация (2). Однако, как только достигается максимальная вазодилатация, более длительные периоды обструкции сосудов не приводят к большему пиковому увеличению кровотока, но время, необходимое для возврата кровотока к нормальным уровням после устранения закупорки, увеличивается.

Рисунок 7

Когда артериальный приток к скелетным мышцам внезапно перекрывается, кровоток уменьшается.После снятия окклюзии кровоток в скелетных мышцах заметно усиливается. Величина этой реактивной гиперемии, как с точки зрения максимальной реакции, так и времени на (подробнее …)

Метаболические и миогенные механизмы также вносят вклад в реактивную гиперемию [205–207]. В период снижения кровотока снижается вымывание сосудорасширяющих средств и повышается их концентрация в тканях. Кроме того, артериолярное давление падает во время окклюзии сосудов, что снижает натяжение стенок артериол.Уменьшение вымывания метаболитов вазодилататора и снижение напряжения стенок артериол вызывают метаболическое и миогенное расширение сосудов. Удаление окклюзии вымывает накопленные метаболиты сосудорасширяющих средств и восстанавливает натяжение стенок до нормального уровня, что в конечном итоге приводит к постепенному увеличению сосудистого сопротивления и кровотока до нормального уровня.

3.9.3. Физическая нагрузка (активная или функциональная) Гиперемия

Увеличение кровотока, которое сопровождает повышенную метаболическую активность в ткани, называется активной или функциональной гиперемией и было описано выше и будет исследовано более подробно в главе 4.Гиперемия при физической нагрузке () — это местное явление, поскольку она может быть вызвана мышцами, изолированными от нервных или гуморальных входов. Однако на величину гиперемии при физической нагрузке могут влиять эти внешние факторы, которые будут обсуждаться в главе 4. Метаболическая гипотеза, вероятно, лучше всего объясняет гиперемию при физической нагрузке, хотя миогенные механизмы также вносят свой вклад (см. Главу 4). Кроме того, мышечный насос (см. Ниже) и осевая координация между метаболической вазодилатацией в мелких артериолах и зависимыми от потока и проводимыми вазодилататорными ответами в питающих артериях также являются очень важными факторами гиперемии при физической нагрузке.

Рисунок 8

Мышечное сокращение вызывает и увеличивает кровоток в скелетных мышцах, что называется гиперемией при физической нагрузке. Величина увеличения притока крови к сокращающимся скелетным мышцам зависит от интенсивности активности.

3.9.4. Гипоксемическая вазодилатация

Воздействие низкого PO2 на сосуды скелетных мышц вызывает вазодилатацию, даже когда сосуды изолированы от окружающей ткани [205]. Это указывает на то, что эта реакция также присуща артериальным сосудам и обеспечивает механизм увеличения доставки кислорода к тканям при снижении содержания кислорода в крови.При тренировке скелетных мышц PO2 в тканях снижается с началом мышечной активности и может способствовать функциональной гиперемии, вызывая расширение сосудов [207]. Снижение РО2 в тканях в сочетании с рекрутированием капилляров, вторичным по отношению к дилатации терминальных артериол, увеличивает градиент диффузии и площадь поверхности для кислородного обмена, соответственно. Это увеличивает доставку кислорода к активной мышце, тем самым поддерживая ее усиленный метаболизм.

3.10. ПЕРИЦИТЫ И ВАЗОМОТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ?

Очень мало внимания было уделено возможности того, что другие типы клеток, обнаруженные в стенке сосудов, такие как перициты, фибробласты или тучные клетки, могут влиять на вазомоторный контроль скелетных мышц в покое или во время упражнений.В этом отношении особенно интересны перициты, поскольку было показано, что они играют важную роль в регуляции сосудистых реакций в других тканях, особенно в головном мозге [229, 721]. Эти клетки окружают капилляры и посткапиллярные венулы, повышая вероятность того, что они создают сигналы, которые могут передаваться выше по течению к артериолам для модуляции кровотока. Кроме того, это сократительные клетки, которые могут изменять калибр очень тонкостенных сосудов, в которые они вкладываются. Действительно, было показано, что контрактура перицитов играет роль в ограничении капиллярного кровотока в головном мозге после инсульта [721].Более того, перициты недавно были выделены и культивированы из сосудистой сети мышц щечного мешка хомячка и продемонстрировали функциональные характеристики, которые позволили бы им действовать как потенциальные метаболические сенсоры около капилляров, включая экспрессию гиперполяризующих каналов калия и коннексина [468]. Эта интригующая возможность требует дальнейшего исследования для оценки роли этих клеток в гиперемии при физической нагрузке, особенно с учетом того, что эндотелий капилляров может воспринимать вазоактивные стимулы и иметь способность передавать проводимые вазодилататорные сигналы вышестоящим артериолам.

3.11. МЕХАНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ СОКРАЩЕНИЯ — НАСОС ДЛЯ МЫШЦ

По мере сокращения мышц во время ритмических упражнений внесосудистое давление увеличивается, а встроенная сосудистая сеть сжимается [34, 92, 93, 119, 367, 378, 470, 613, 624, 628]. В венах, содержащих клапаны, градиент артериовенозного давления увеличивается, и кровоток изгоняется к сердцу (). Подобным образом ритмичное механическое сжатие содержимого брюшной полости и грудной полости, вызванное дыхательными движениями и сокращением брюшной мускулатуры, продвигает кровь к сердцу.Таким образом, мышечный насос действует как вспомогательный насосный механизм для облегчения кровотока по сосудистой системе во время упражнений за счет увеличения венозного возврата. Картина потока через скелетную мускулатуру, вызванная мышечным насосом, облегчает кровоток в мышцах во время ритмических упражнений, аналогична эффекту механического сжатия, наблюдаемому в сердце, где коронарный кровоток уменьшается во время систолы, но увеличивается во время диастолы. Однако насос скелетных мышц способствует венозному возврату, тогда как сокращение сердца — нет.Эти расходящиеся эффекты обусловлены наличием клапанов в более крупных венах, дренирующих скелетные мышцы, которых нет в коронарных венах (). Кроме того, длинные гидростатические столбы крови, присутствующие в сосудах зависимых конечностей, прерываются мышечным сокращением (). Это снижает венозное давление и, таким образом, увеличивает градиент артериально-венозного давления, тем самым способствуя усилению кровотока в скелетных мышцах во время ритмических упражнений.

Рисунок 9

Насос для скелетных мышц способствует венозному возврату (и, следовательно, кровотоку через активные скелетные мышцы) во время ритмических сокращений скелетных мышц, сжимая сосудистую сеть и выталкивая кровь к сердцу.Этот центрально-направленный поток крови (подробнее …)

Как отмечалось выше, сокращение мышц также влияет на миогенный ответ в артериолах скелетных мышц. Повышая давление интерстициальной жидкости, ритмичное сокращение мышц снижает трансмуральное давление сосудов во время фазы сокращения, тем самым вызывая миогенную вазодилататорную реакцию, которая становится наиболее очевидной, когда мышца расслабляется перед следующим сокращением. Подобные эффекты могут быть вызваны в любой ткани, испытывающей повышенное тканевое давление, которое может активировать ответ миогенного расширителя, например, при сокращении сердца.Можно ожидать, что повышение тканевого давления, связанное с образованием отека, также будет способствовать расширению сосудов за счет этого механизма.

3.12. ВНЕШНИЙ (ДИСТАНЦИОННЫЙ) КОНТРОЛЬ КРОВОТОКА СКЕЛЕТНЫХ МЫШЦ

Центральные механизмы управления регулируют сердечный выброс и сопротивление сосудов для поддержания артериального давления [222]. Вегетативная нервная система (ВНС) играет важную роль в поддержании артериального давления посредством интегрированного управления выходными сигналами через свои парасимпатические и симпатические ветви.Нейроны парасимпатической системы в первую очередь регулируют частоту сердечных сокращений, тогда как нейроны симпатической ветви ВНС влияют на частоту сердечных сокращений, сократимость сердца, сосудистое сопротивление и эластичность вен [222]. Симпатические нейронные эффекты опосредуются эфферентными нейронами, иннервирующими сердце и сосудистую сеть, мозговое вещество надпочечников и почки [222].

Сосудистая сеть скелетных мышц обильно иннервируется симпатической нервной системой и демонстрирует высокий симпатический тонус в состоянии покоя (].Этот относительно высокий уровень базовой симпатической активности в сочетании с миогенным тонусом поддерживает артерии и артериолы, снабжающие скелетные мышцы, в частично сжатом состоянии. Таким образом, центрально-направленное снятие симпатического тонуса к сосудам скелетных мышц и / или местное вмешательство в высвобождение нейромедиаторов из симпатических нервных окончаний (функциональный симпатолиз) приводят к расширению сосудов. С другой стороны, повышенная симпатическая активность вызывает дальнейшее сужение сосудов.

Симпатически индуцированные изменения калибра сосудов опосредуются адренергическими рецепторами, экспрессируемыми на гладких мышцах сосудов и эндотелиальных клетках, которые реагируют на катехоламины, норадреналин и адреналин.Есть два источника катехоламинов, которые влияют на калибр артериол. Циркулирующие катехоламины высвобождаются из мозгового вещества надпочечников и транспортируются в скелетные мышцы через кровоток, в то время как активация симпатических нервных волокон в медиальном слое стенок кровеносных сосудов вызывает периваскулярное высвобождение норадреналина [133, 324, 541]. Катехоламины оказывают свое действие на гладкие мышцы сосудов, взаимодействуя с α- и β-адренорецепторами. Активация α1-адренорецепторов, расположенных на клетках VSM, вызывает сужение сосудов.Эндотелиальные клетки экспрессируют подтип α2-адренорецепторов, который при стимуляции вызывает вазодилатацию [133, 518, 541]. VSM может также экспрессировать α2-адренорецепторы, которые вызывают сужение сосудов при стимуляции этих клеток [133, 541]. Стимуляция подтипа β2-адренорецепторов на VSM вызывает расширение сосудов в скелетных мышцах [564]. Норэпинефрин преимущественно активирует α-рецепторы, чтобы вызвать сужение сосудов в артериальной сети скелетных мышц, в то время как вазодилататорный ответ следует за лигированием рецепторов β2 при воздействии адреналина.Интересно, что адвентициальные фибробласты экспрессируют α1-адренорецепторы в таком же количестве, что и гладкомышечные клетки сосудов [162]. Оба типа клеток реагируют на норэпинефрин, индуцируя синтез и пролиферацию белка, что может способствовать ремоделированию сосудов, которое происходит при длительном воздействии этого катехоламина [162].

Стимуляция симпатического нерва приводит к сужению сосудов в неактивных скелетных мышцах, а также в почечном и чревном сосудистом русле [131, 222]. Напротив, повышенная симпатическая активность вызывает метаболическую коронарную вазодилатацию, вторичную по отношению к активации β1-адренорецепторов в сердце, что увеличивает частоту сердечных сокращений и сократительную способность.В ответ на интенсивные упражнения внешние системы управления важны не только для увеличения сердечного выброса, необходимого для обеспечения адекватного кровотока для удовлетворения метаболических потребностей сокращающихся скелетных мышц, но также работают для увеличения сосудистого сопротивления в артериальных сосудах, снабжающих внутренние органы. так что их кровоток может быть перераспределен между активными скелетными мышцами [541]. Это симпатически опосредованное перераспределение кровотока от других периферических органов во время интенсивных упражнений вызвано резким снижением сосудистого сопротивления в скелетных мышцах, что снижает артериальное кровяное давление.Снижение артериального давления вызывает опосредованное барорефлексом увеличение симпатической активности по всему периферическому кровообращению, эффект, который не только восстанавливает артериальное давление, но также необходим для предотвращения перегрузки насосной способности сердца во время упражнений [541]. Важно отметить, что конститутивная активация α-адренорецепторов ограничивает распространение проводимой вазодилатации через артериолярные сети, так что только те сосуды, которые снабжают сокращающиеся волокна вазодилатацией [475].

Стимуляция симпатических нервов, снабжающих почки, активирует ренин-ангиотензиновую систему, что приводит к выработке мощного сосудосуживающего пептида, ангиотензина II [58]. Это происходит за счет высвобождения ренина, фермента, который отщепляет 10-аминокислотный, в основном неактивный фрагмент, называемый ангиотензином I, из ангиотензиногена (субстрат ренина). Ангиотензин-превращающий фермент отделяет две аминокислоты от ангиотензина I с образованием ангиотензина II [58]. Образование этого вазоконстриктора октапептида может усиливать действие норадреналина, вызывая усиленное сокращение VSM в артериальных сосудах, снабжающих скелетные мышцы.Это увеличение связано не только с суммированием сосудосуживающих эффектов ангиотензина II и норадреналина, но также с эффектом ангиотензина II на усиление высвобождения норадреналина из симпатических нервных окончаний [58].

Ряд гуморальных факторов влияет на кровоток в скелетных мышцах, включая адреналин, высвобождаемый из мозгового вещества надпочечников, который вызывает расширение сосудов за счет активации β2-рецепторов. Одновременно высвобождается норэпинефрин, который способствует сужению сосудов через α1-зависимый механизм.Однако высвобождается относительно больше адреналина, чем норадреналина, при этом баланс эффектов совместного высвобождения этих катехоламинов способствует расширению сосудов. Ангиотензин II и вазопрессин сужают артерии и артериолы скелетных мышц и играют более важную роль в патологических состояниях [205, 207, 306, 364]. Ангиотензин II также влияет на выработку оксидантов в скелетных мышцах, стимулируя производство супероксида, управляемое НАДФН-оксидазой. Подобно ЕТ-1, ангиотензин II-зависимое образование супероксида может косвенно влиять на перфузию мышц, подавляя NO и / или вызывая разобщение eNOS, тем самым ограничивая зависимую от потока вазодилатацию [364].

Тонус артерии — обзор

Тонус периферической артерии и время прохождения импульса

Тонус периферической артерии (PAT), измеренный на пальце, обеспечивает косвенный показатель симпатических вазоконстрикторных механизмов, направленных на периферическое сосудистое русло. Он основан на измерении пульсационных изменений объема сосудистого русла на кончике пальца, которые уменьшаются вследствие симпатически опосредованной альфа-адренергической вазоконстрикции. Соответственно, амплитуда ПАТ снижалась меньше у пациентов с апноэ во сне в конце апноэ и возбуждением после введения альфа-адреноблокатора фентоламина.²⁶ PAT не предоставляет абсолютных значений. Можно оценить только внутрисубъектные изменения в анализе пульсовой волны в течение ограниченного временного интервала, но этого может быть достаточно для оценки ослабления PAT, связанного с респираторными событиями и микровозбуждениями. ²⁷ PAT неинвазивен, его можно непрерывно контролировать во время сна, он был предложен в качестве меры вегетативных изменений, возникающих при возбуждении у взрослых и детей ^28-30 и, в сочетании с актиграфией и оксиметрией, использовался в диагностика апноэ во сне.Быстрый сон связан с повышенным и очень изменчивым симпатическим тонусом. Высокий симпатический тон соответствует сигналу PAT с устойчивым затуханием, которое, как сообщается, помогает идентифицировать быстрый сон. ³¹ Кроме того, на это ослабление накладывается эпизодическое сужение сосудов, связанное с возникновением быстрых движений глаз. Сообщалось о различиях в амплитуде сигнала PAT и его вариабельности во время REM-сна по сравнению с NREM-сном, и для такой цели был разработан и утвержден автоматический алгоритм оценки REM.³²

Время прохождения импульса (PTT) означает время, необходимое для прохождения пульсовой волны между двумя артериальными участками. ³³ На практике при неинвазивной оценке ЧТВ зубец R на ЭКГ обычно используется для обозначения начальной точки измерения, а периферический сигнал (оценивается с помощью фотоплетизмографии на пальце) для обозначения конца измерения. . PTT чувствителен к моментальной активности симпатической нервной системы и укорачивается при повышении АД и удлиняется при падении АД.Следует отметить, что PTT включает в себя несколько физиологических компонентов, которые трудно контролировать, и межпредметное сравнение не рекомендуется. Вместо этого для клинического рассмотрения рекомендуются только индивидуальные относительные изменения ЧТВ по сравнению с исходным состоянием (по нескольким показаниям). Как и PAT, PTT также можно контролировать непрерывно, и он использовался для оценки симпатических реакций на возбуждение ^29,34 и респираторные события, особенно у детей. ^35,36 Во время быстрого сна вариации симпатической активности спонтанно очень высоки, поэтому исходный уровень ЧТВ сильно варьируется.Таким образом, распознавание истинных микропробуждений во время быстрого сна менее специфично, чем на других стадиях сна. Сердце и крупные сосуды расположены в грудной полости и, следовательно, на них влияют изменения объема грудной клетки и давления. Во время вдоха объем грудной полости увеличивается, снижается внутригрудное давление, что, в свою очередь, уменьшает компрессию сердца и крупных сосудов (полая вена и аорта), снижает АД и замедляет ЧТВ. Обратное верно для выдоха: по мере увеличения внутригрудного давления сердце сжимается, повышается АД и учащается ЧТВ.ЧТВ может служить неинвазивным маркером дыхательного усилия, особенно для определения определенных респираторных событий (гипопноэ, возбуждения, связанного с дыхательным усилием [RERA], и центральных событий). ^37,38

Повышенный тонус артериальных сосудов в ночное время у пациентов с эссенциальной гипертензией

Настоящее исследование показывает повышенный системный тонус артериальных сосудов, определяемый цифровыми измерениями пульса объема у пациентов с эссенциальной гипертензией по сравнению с контрольными субъектами с нормальным давлением во сне.

Нарушение тонуса артериальных сосудов у пациентов с гипертонической болезнью выявляли с помощью фотоплетизмографии цифрового объемного пульса, как описано ранее. ^{8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16} Согласно недавней литературе, фотоплетизмографические измерения позволяют количественно оценить цифровой объемный пульс. ⁹ Как сообщает Millasseau et al. , ¹¹ анализ цифрового пульса объема обеспечивает простое и воспроизводимое измерение тонуса артериальных сосудов.Кроме того, Chowienczyk et al. ⁹ показали, что системное введение, но не местная инфузия тринитрата глицерина в плечевую артерию влияет на форму волны фотоплетизмограммы, указывая на то, что с помощью фотоплетизмографии цифрового пульса объема можно обнаружить системные, а не местные изменения. Вторая производная формы волны фотоплетизмограммы использовалась для характеристики сосудистой функции, и Takazawa et al. ⁸ сообщили о влиянии вазоактивных препаратов и старения на фотоплетизмографической форме волны с использованием этого метода.Они показали, что усиление отражения волн из-за сужения сосудов после системного введения ангиотензина II или уменьшение отражения волн из-за расширения сосудов после системного введения тринитрата глицерина в основном влияет на диастолический компонент цифровой пульсовой волны. В соответствии с этими результатами в настоящем исследовании мы показали, что снижение тонуса артериальных сосудов после системного введения тринитрата глицерина вызывает снижение индекса отражения. ⁸ Мы продемонстрировали, что повышенный тонус артериальных сосудов из-за активации симпатической нервной системы, приводящий к системной вазоконстрикции, можно определить по изменениям цифровой пульсовой волны и количественно оценить по увеличению индекса отражения.Мы наблюдали линейную корреляцию между индексом отражения и активностью симпатического нерва, измеренную с помощью микронейрографии от малоберцового нерва. Эти данные подтверждают мнение о том, что показатель отражения может использоваться в качестве маркера системного сосудистого тонуса. Аналогичным образом ожидается, что надувание супрасистолической манжеты вокруг колготок приведет к увеличению отражения волны давления от ног. Действительно, повышенное отражение волны давления можно было бы описать повышенным показателем отражения. Из этих экспериментов можно сделать вывод, что изменения показателя отражения достоверно описывают системные изменения тонуса артериальных сосудов.

Индекс отражения рассчитывается из плечевой области диастолической составляющей пульсовой волны цифрового объема, которая возникает из-за волн давления, отраженных обратно вдоль аорты от мелких артерий. Увеличение показателя отражения следует за увеличением отражения пульсовой волны из-за сужения сосудов. Таким образом, наши настоящие данные предполагают, что повышенный индекс рефлексии у пациентов с гипертонической болезнью является маркером повышенной вазоконстрикции у этих пациентов.

Мы наблюдали повышенный тонус артериальных сосудов у пациентов с эссенциальной гипертензией по сравнению с контрольными субъектами с нормальным давлением в течение всей ночи.Кроме того, тонус артериальных сосудов анализировался отдельно для первой и второй половины ночи. Множественные факторы, влияющие на тонус сосудов, проявляют циркадный ритм, например предсердный натрийуретический пептид, ренин, альдостерон или симпатическая нервная активность. ^{20, 21} Различия сосудистого тонуса, которые мы наблюдали между первой и второй половиной ночи, вероятно, связаны с физиологическими циркадными ритмами, которые могут наблюдаться как у нормотензивных контрольных субъектов, так и у пациентов с гипертонической болезнью.Другие исследования также продемонстрировали соответствующие изменения сердечно-сосудистой системы во второй половине ночи. Карио и др. ²² показали медленное повышение артериального давления, начинающееся во второй половине ночи примерно в 03:00 у пациентов с гипертонической болезнью. Krauchi et al. ²³ продемонстрировали повышение внутренней температуры тела и частоты сердечных сокращений во второй половине ночи у здоровых субъектов. Кроме того, Elherik et al. ⁶ показали циркадные вариации эндотелиальной активности у нормальных субъектов с ослаблением утром, что свидетельствует об увеличении тонуса артериальных сосудов во второй половине ночи.Эти данные подтверждают наше наблюдение о том, что системный тонус артериальных сосудов изменяется в течение ночи. Однако интересно, что, кроме того, наши результаты продемонстрировали значительно повышенный тонус сосудов уже в первой половине ночи у пациентов с гипертонической болезнью. Поскольку у пациентов с эссенциальной гипертензией наблюдается повышенная симпатическая активность, такое увеличение, вероятно, объясняет наблюдаемые функциональные изменения артериального тонуса у пациентов с эссенциальной гипертензией в первой половине ночи.²¹

С клинической точки зрения значительное повышение тонуса артериальных сосудов у пациентов с гипертонической болезнью должно быть механизмом, который приводит к повышению тонуса центральных сосудов и, в конечном итоге, к сосудистым заболеваниям. Тонус артериальных сосудов, который повышается в течение более длительного периода времени в течение ночи у пациентов с эссенциальной гипертензией по сравнению с субъектами с нормальным давлением, может способствовать хорошо известным изменениям артериальной структуры при эссенциальной гипертензии, поскольку повышенный тонус приводит к отражению пульсовой волны по сторонам, которые находятся ближе к восходящей аорте.Такие нарушения отражения волн приводят к изменению связи между сердцем и сосудами и приводят к увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний, как было предположено Safar et al. ²⁴

Ограничения исследования

Ограничением настоящего исследования является то, что стресс-тесты, включая определение вазоконстрикции и повышенного отражения волны пульсового давления, могли проводиться только перед началом измерений в ночное время, хотя стресс тесты в течение ночи были бы полезны.Однако стресс-тесты не проводились во время сна, поскольку предполагалось визуализировать ненарушенный сон. Еще одно ограничение исследования заключается в том, что корреляция между тонусом артериальных сосудов и активностью симпатического нерва, измеренная с помощью микронейрографии от малоберцового нерва, была получена только у нескольких субъектов. Дополнительные измерения, включая предсердный натрийуретический пептид, ренин, альдостерон и активность симпатической нервной системы, были бы желательны для подтверждения настоящих результатов.

Таким образом, наша неинвазивная методика продемонстрировала повышение тонуса системных артериальных сосудов у пациентов с гипертонической болезнью в течение первой половины ночи по сравнению с контрольными субъектами с нормальным давлением.

Возрастное повышение артериального давления связано с повышенным тонусом гладкой мускулатуры сосудов, опосредованным передачей сигналов G-белка | Сердечно-сосудистые исследования

Аннотация

Цели

Артериальная гипертензия является основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.Почки и их натрийуретическая функция находятся в центре преобладающих моделей, объясняющих патогенез гипертонии; однако механизмы, лежащие в основе повышения артериального давления, у большинства пациентов остаются неясными. Развитие гипертонии тесно связано с возрастом, и это повышение артериального давления обычно ускоряется в четвертом десятилетии жизни. Причина повышения артериального давления в зависимости от возраста изучена недостаточно. Это исследование направлено на понимание роли проконтрактильных сигнальных путей, опосредованных G-белком, в гладких мышцах сосудов при возрастной гипертензии.

Методы и результаты

Подобно людям среднего возраста, мы наблюдали у годовалых мышей повышенный уровень артериального давления без каких-либо доказательств повышенной жесткости сосудов, нарушения функции почек или эндокринных аномалий. У мышей в возрасте гипертонической болезни наблюдались признаки эндотелиальной дисфункции, повышенное сосудистое образование активных форм кислорода (АФК) и повышенная экспрессия эндотелиального ЕТ-1. Возрастная гипертензия может быть нормализована блокадой рецептора ЕТ _А, специфичной для гладких мышц инактивацией гена, кодирующего рецептор ЕТ _А, а также резким нарушением нижестоящей передачи сигналов посредством индукции специфичного для гладких мышц Gα ₁₂ / Gα ₁₃, Gα _q / Gα ₁₁, или дефицит LARG с использованием индуцируемых тамоксифеном специфичных для гладких мышц моделей условного нокаута мышей.Индукция специфической для гладких мышц дефицита рецептора ET _A нормализовала кровяное давление у старых мышей, несмотря на постоянное присутствие признаков эндотелиальной дисфункции.

Заключение

Возрастное повышение артериального давления происходит из-за высоко обратимой активации проконтрактильной передачи сигналов в гладкомышечных клетках сосудов, что указывает на то, что повышенный тонус сосудов может быть основным фактором развития гипертонии.

1.Введение

Артериальная гипертензия — очень распространенное хроническое заболевание, распространенность которого неуклонно растет, поражая в настоящее время более 1 миллиарда человек во всем мире. ^1–3 Это основной фактор риска различных других заболеваний, включая инфаркт миокарда и инсульт. ^4,5 В то время как почка и изменения ее натрийуретической функции были в центре большинства моделей, объясняющих развитие гипертонии, ^6,7 у подавляющего большинства пациентов с гипертонией основные механизмы, лежащие в основе патогенеза артериального давления высота остается неясной.^8,9 Развитие артериальной гипертензии сильно коррелирует с возрастом, и возрастное повышение артериального давления ускоряется, особенно в среднем возрасте. ¹⁰ Было высказано предположение, что несколько факторов, таких как повышенная жесткость артерий, ^11,12 эндотелиальная дисфункция, включая повышенную продукцию активных форм кислорода (АФК), ^13–15 или снижение функции почек, могут быть вовлечены в возрастную гипертензию. ¹⁶ Однако их относительная важность и лежащие в основе клеточные механизмы плохо изучены.

Пациенты с гипертонической болезнью характеризуются повышенным общим периферическим сопротивлением. Периферическое сопротивление контролируется множеством местных и системных медиаторов, которые в конечном итоге влияют на состояние фосфорилирования легкой цепи миозина (MLC) в гладкомышечных клетках сосудов. ¹⁷ Большинство сократительных стимулов действуют через рецепторы, которые связаны с G-белками G _q / G ₁₁ и G ₁₂ / G ₁₃ ¹⁸ и их нижележащими сигнальными путями.Было показано, что исходное артериальное давление зависит от интактного G _q / G ₁₁-опосредованного сигнального пути в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к Ca ²⁺ -зависимой активации киназы MLC (MLCK) и в некоторых случаях также опосредованное Rho / Rho киназой ингибирование миозинфосфатазы. ^19–21 Напротив, G ₁₂ / G ₁₃, которые активируют путь киназы Rho / Rho путем прямого взаимодействия с факторами обмена нуклеотидов роданина, такими как лейкоз-ассоциированный RhoGEF (LARG), не требуются для исходного уровня. артериальное давление.²⁰ Однако G ₁₂ / G ₁₃-опосредованная передача сигналов в гладкомышечных клетках сосудов критически участвует в индуцированной солью гипертензии у мышей. ²⁰ Здесь мы использовали модели мышей с индуцированным дефицитом специфического для гладких мышц эндотелина ET _A -рецепторов и дефектами нижестоящих проконтрактильных сигнальных путей для оценки роли регуляции тонуса гладких мышц сосудов при возрастной гипертензии.

2. Методы

Расширенный раздел о методах доступен в дополнительных материалах онлайн.

2.1 Генетическая модель мыши

Генерация floxed аллелей генов, кодирующих Gα _q (Gnaq), Gα ₁₃ (Gna13), рецептор ET _A (EDNRA) и LARG (Arhgef12), а также нулевых аллелей генов кодирование Gα ₁₁ (Gna11) и Gα ₁₂ (Gna12) было описано ранее. ^22–25 Генерация индуцибельной, специфичной для гладких мышц линии трансгенных мышей Cre (SMMHC-CreER ^T2) также была описана ранее.²⁰ Все процедуры по уходу и использованию животных в этом исследовании были одобрены местными властями (Regierungspräsidia Karlsruhe и Дармштадт).

2.2 Телеметрические измерения артериального давления

Радиотелеметрическая система (PA-C10, Data Sciences International) использовалась для мониторинга артериального давления у находящихся в сознании, не сдерживаемых мышах, как описано ранее. ²⁰ Данные для измерения базального артериального давления собирались с 10-секундным запланированным отбором образцов каждые 5 минут, и для анализа использовались средние значения за 24 часа.Для анализа острых эффектов агонистов и антагонистов данные собирали непрерывно с 5-секундными интервалами до 60 мин. Для экспериментов с агонистами значения артериального давления усредняли в интервале 1 мин, для экспериментов с антагонистами в течение 30 мин после применения блокатора рецепторов.

2.3 Магнитно-резонансная томография

Измерения МРТ сердца были выполнены на 7.0T Bruker Pharmascan, оборудованном системой градиента 300 мТл / м, с использованием специально изготовленного резонатора с круговой поляризацией в виде птичьей клетки и пакета раннего доступа для самозатворной визуализации сердца (Bruker, Эттлинген, Германия) .²⁶ Мышей измеряли под анестезией летучим изофлураном (2,0%). Данные МРТ анализировали с помощью программного обеспечения для цифровой визуализации Qmass (Medis, Лейден, Нидерланды).

2.4 Морфометрия сосуда

Мезентериальные и бедренные артерии у молодых и старых мышей дикого типа собирали после перфузии мышей 4% параформальдегидом. Ткани обезвоживали, заливали парафином и делали срезы на микротоме (толщина 5 мкм). Срезы окрашивали гематоксилин-эозином.Для расчета соотношения стенок и просвета определяли площадь сосуда и просвета.

2,5 Миография

Расслабление сосудов в ответ на кумулятивное добавление ацетилхолина (от 10 ^-11 M до 10 ^-4 M) измеряли в сегментах аорты, предварительно сокращенных фенилэфрином (10 ^-6 M). Кривые концентрация-ответ релаксации, индуцированной ацетилхолином, оценивали у отдельных молодых ( n = 7) или пожилых ( n = 6) животных дикого типа и выражали в виде процента от максимального расслабления (100%), индуцированного нитропруссид натрия (СНП, 10 ^-5 M).

Эффект антагониста рецептора ЕТА BQ-123 анализировали в находящихся под давлением (75 мм рт. Ст.) Мезентериальных артериях молодых и старых животных дикого типа. После предварительной инкубации без или с 1 мкМ BQ-123 добавляли ацетилхолин (ACh) в концентрации 1 мкМ. В конце эксперимента максимальное расширение сосудов индуцировали 10 мМ SNP. Индуцированная ACh релаксация выражалась в процентах от максимальной релаксации, вызванной SNP.

2,6 Химический состав сыворотки

Для определения уровней креатинина в сыворотке, концентрации азота мочевины в крови и альдостерона кровь брали из ретроорбитального сплетения анестезированных (изофлуран) молодых и старых мышей дикого типа.Концентрации мочевины и креатинина измеряли с использованием имеющихся в продаже ферментативных наборов. Уровень альдостерона в плазме измеряли методом РИА.

Для измерения концентрации ренина в плазме были взяты образцы крови (25 мкл) у молодых и старых, находящихся в сознании мышей дикого типа путем пункции подчелюстной вены. Активность ренина в плазме (PRC) измеряли на основании образования ангиотензина I после добавления плазмы от самцов крыс, подвергнутых двусторонней нефрэктомии, в качестве избыточного субстрата ренина.

2.7 Определение концентрации нитратов в плазме

Образцы крови (50 мкл) были получены под изофлурановой анестезией от молодых и старых животных. Концентрацию нитратов в плазме измеряли с помощью имеющегося в продаже набора для флуориметрического анализа нитратов (Cayman).

2,8 Определение объема плазмы

Объем плазмы определяли методом разбавления синего Эвана.

2.9 Определение скорости клубочковой фильтрации

Функцию почек у мышей в сознании оценивали путем чрескожного измерения плазменного клиренса FITC-синистрина, как описано ранее.⁸

2.10 Определение поглощения и выведения натрия

Мышей содержали в индивидуальных метаболических клетках (Tecniplast, Германия) и кормили нормальной солевой диетой (0,7% NaCl, LASQdiet ^® Rod16-A, LASvendi). После этого мышей переводили на диету с высоким содержанием соли (4% NaCl, ssniff ^® EF R / M High Sodium). Регистрировали объем мочи за 24 часа. Кроме того, ежедневно измеряли массу тела, потребление пищи и потребление воды. Образцы мочи анализировали на концентрацию натрия и калия (IDEXX Laboratories, Германия).

2.11 Обнаружение АФК

Продукция ROS анализировалась двумя различными методами: с помощью анализа флуоресценции этидия и анализа с усилением хемилюминесценции производного люминола (L-012).

2.12 Иммуногистохимия

Криосрезы соответствующих тканей молодых и старых мышей WT или KO окрашивали первичными антителами против CD102 (ICAM-2) и ЕТ-1. Вторичные антитела метили AlexaFluor 594 или AlexaFluor 488 соответственно.Снимки были сделаны с помощью конфокальной микроскопии и проанализированы ImageJ.

2.13 Количественная RT – PCR

РНК экстрагировали из аорты с помощью набора для РНК фиброзной ткани (Qiagen) в соответствии с протоколом производителя. Реакцию обратной транскриптазы (ОТ) проводили с использованием набора для обратной транскрипции QuantiTect (Qiagen). Количественную ОТ-ПЦР выполняли с использованием LightCycler 480 Probe Master (Roche). Данные во всех случаях представлены после нормализации к GAPDH, а базальные значения были установлены на 1.В некоторых случаях относительное изменение по сравнению с базовыми условиями рассчитывалось дополнительно.

2.14 Статистика

Все данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка средних значений (S.E.M). Нормальность распределения проверялась тестом Колмогорова – Смирнова с a = 0,05. Сравнение между двумя группами было выполнено с помощью непарного теста Стьюдента t ; наборы данных, содержащие несколько групп, анализировали с помощью ANOVA с последующим апостериорным тестом Student Newman Keuls .Значение P <0,05 считалось значимым. « n » относится к количеству независимых экспериментов или мышей в группе.

3. Результаты

Чтобы проанализировать механизмы, лежащие в основе возрастного повышения артериального давления, мы оценили развитие артериального давления у стареющих мышей. Как и у людей, артериальное давление лабораторных мышей в зависимости от возраста повышается на 15–20% от молодых животных (5–8 недель) до животных в возрасте около 1 года.^27–29 Телеметрические измерения артериального давления у молодых и старых мышей C57BL / 6 дикого типа подтвердили возрастное повышение систолического и диастолического артериального давления (, рис. 1A, ). МРТ и измерения внутрисосудистого давления не выявили каких-либо различий между молодыми и старыми мышами в отношении различных гемодинамических параметров, включая фракцию выброса левого желудочка, сердечный выброс, а также пульсовое давление как показатель жесткости сосудов ( Рисунок 1B и C ).Также не было показаний для изменений в системной ренин-ангиотензин-альдостероновой системе или объеме плазмы ( Рисунок 1D-F ). Старые мыши не отличались от молодых животных по азоту мочевины в крови, уровням креатинина в сыворотке или скорости клубочковой фильтрации ( Рисунок 1G – I ), что указывает на сохранность функции почек. Мы также не смогли обнаружить никаких признаков изменений морфометрии сосудов ( Рисунок 1J и K ). Пятикратное увеличение поглощения натрия не повлияло на кровяное давление у молодых и старых животных (данные не показаны), а у старых животных не было никаких признаков нарушения экскреции натрия по сравнению с молодыми мышами (, рис. 1L, ).

Рисунок 1

Возрастное повышение артериального давления у мышей. ( A ) Диастолическое, среднее и систолическое артериальное давление контролировали телеметрически у мышей C57BL / 6 дикого типа в течение указанного возрастного периода ( n = 10). ( B – K ) Были проанализированы животные дикого типа в возрасте 8–12 недель (молодые) и мыши дикого типа в возрасте 1 года (в возрасте), и были определены следующие параметры: фракция выброса левого желудочка (LVEF; n = 10), сердечный индекс (CI; n = 10) ( B ), пульсовое давление ( n = 12–15) ( C ), концентрация ренина в плазме (PRC; n = 7–10) ( D ), альдостерон плазмы ( n = 11–12) ( E ), объем плазмы ( n = 5) ( F ), а также кровь азот мочевины ( n = 12–15) ( G ), креатинин сыворотки ( n = 10–13) ( H ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ; n = 7) ( I ) и соотношение стенка и просвет бедренной ( n = 4) ( J ) и мезентериальной ( n = 4) ( K ) артерий.( L ) Экскреция натрия с мочой у молодых и старых мышей до и после пищевой нагрузки натрием ( n = 9–11). Показаны средние значения ± S.E.M., в качестве статистических тестов использовались ANOVA с повторными измерениями ( A и B ; K ) или непарные t -тесты ( C — J ); * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 (по сравнению со значениями в возрасте 12 недель).

Рисунок 1

Возрастное повышение артериального давления у мышей.( A ) Диастолическое, среднее и систолическое артериальное давление контролировали телеметрически у мышей C57BL / 6 дикого типа в течение указанного возрастного периода ( n = 10). ( B – K ) Были проанализированы животные дикого типа в возрасте 8–12 недель (молодые) и мыши дикого типа в возрасте 1 года (в возрасте), и были определены следующие параметры: фракция выброса левого желудочка (LVEF; n = 10), сердечный индекс (CI; n = 10) ( B ), пульсовое давление ( n = 12–15) ( C ), концентрация ренина в плазме (PRC; n = 7–10) ( D ), альдостерон плазмы ( n = 11–12) ( E ), объем плазмы ( n = 5) ( F ), а также кровь азот мочевины ( n = 12–15) ( G ), креатинин сыворотки ( n = 10–13) ( H ), скорость клубочковой фильтрации (СКФ; n = 7) ( I ) и соотношение стенка и просвет бедренной ( n = 4) ( J ) и мезентериальной ( n = 4) ( K ) артерий.( L ) Экскреция натрия с мочой у молодых и старых мышей до и после пищевой нагрузки натрием ( n = 9–11). Показаны средние значения ± S.E.M., в качестве статистических тестов использовались ANOVA с повторными измерениями ( A и B ; K ) или непарные t -тесты ( C — J ); * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001 (по сравнению со значениями в возрасте 12 недель).

Учитывая отсутствие какой-либо очевидной почечной, сердечной или эндокринной причины повышения артериального давления у старых мышей, мы проверили, зависит ли повышенное артериальное давление у старых мышей от повышенного сосудистого тонуса.Таким образом, мы заблокировали активацию проконтрактильных сигнальных путей в гладкомышечных клетках сосудов посредством индуцированной тамоксифеном специфической делеции в гладких мышцах генов, кодирующих Gα _q / Gα ₁₁ и Gα ₁₂ / Gα ₁₃ с использованием Cre / loxP- технологии. ²⁰ У молодых мышей со специфическим для гладких мышц дефицитом Gα _q / Gα ₁₁ (Sm-q / 11-KO) было показано снижение артериального давления. ²⁰ Мыши Sm-q / 11-KO, достигшие возраста 1 года, показали небольшое, незначительное повышение артериального давления, которое было гораздо менее выраженным, чем у старых животных дикого типа ( Рисунок 2A ).Удивительно, но мыши, лишенные Gα ₁₂ / Gα ₁₃ в гладкомышечных клетках (Sm-12/13-KO), которые в молодом возрасте неотличимы от мышей дикого типа по кровяному давлению, были полностью устойчивы к возрастное повышение артериального давления, наблюдаемое у животных дикого типа (, рис. 2А, ). Эти данные предполагают, что повышенная активация G _q / G ₁₁ — и G ₁₂ / G ₁₃ -рецепторов на гладкомышечных клетках сосудов лежит в основе повышенного тонуса сосудов при возрастном повышении артериального давления.

Рисунок 2

Возрастное повышение артериального давления чувствительно к блокатору ET _A и требует гладких мышц G _q / G ₁₁ и G ₁₂ / G ₁₃. ( A ) Систолическое артериальное давление у мышей дикого типа, Sm-q / 11-KO и Sm-12/13-KO измеряли телеметрически в возрасте 8–12 недель (молодые) и в возрасте 1 года. год (возраст) ( n = 5–8). Все животные были индуцированы тамоксифеном в возрасте ~ 7 недель.( B ) Эффект антагониста рецептора ЕТА дарузентана (50 мг / кг), антагониста V ₁ V-1880 ([deamine-Pen ¹— O -Me-Tyr ², Arg ⁸] -вазопрессин; 10 мкг / кг), антагонист α ₁ празозин (0,1 мг / кг) и антагонист AT ₁ лозартан (5 мг / кг) на артериальное давление через 8–12 недель. старые мыши дикого типа (молодые) и годовалые мыши дикого типа (в возрасте). Показано среднее снижение артериального давления в течение 15-минутного периода, начинающегося через 30 минут после инъекции антагонистов ( n = 5-8).Показаны средние значения ± S.E.M., в качестве статистических тестов использовались двухфакторный ANOVA ( A ) и непарные t -тесты ( B ); * P <0,05, *** P <0,001.

Рисунок 2

Возрастное повышение артериального давления чувствительно к блокатору ET _A и требует гладких мышц G _q / G ₁₁ и G ₁₂ / G ₁₃. ( A ) Систолическое артериальное давление у мышей дикого типа, Sm-q / 11-KO и Sm-12/13-KO измеряли телеметрически в возрасте 8–12 недель (молодые) и в возрасте 1 года. год (возраст) ( n = 5–8).Все животные были индуцированы тамоксифеном в возрасте ~ 7 недель. ( B ) Эффект антагониста рецептора ЕТА дарузентана (50 мг / кг), антагониста V ₁ V-1880 ([deamine-Pen ¹— O -Me-Tyr ², Arg ⁸] -вазопрессин; 10 мкг / кг), антагонист α ₁ празозин (0,1 мг / кг) и антагонист AT ₁ лозартан (5 мг / кг) на артериальное давление через 8–12 недель. старые мыши дикого типа (молодые) и годовалые мыши дикого типа (в возрасте).Показано среднее снижение артериального давления в течение 15-минутного периода, начинающегося через 30 минут после инъекции антагонистов ( n = 5-8). Показаны средние значения ± S.E.M., в качестве статистических тестов использовались двухфакторный ANOVA ( A ) и непарные t -тесты ( B ); * P <0,05, *** P <0,001.

Чтобы определить потенциальные сосудистые рецепторы, связанные с G-белком, участвующие в возрастной гипертензии, мы проверили влияние различных антагонистов на кровяное давление у молодых и старых мышей ( Рисунок 2B ).В то время как антагонисты рецепторов вазопрессина V ₁, α ₁ и ангиотензина II AT ₁ снижали артериальное давление у молодых и старых животных до сопоставимой степени, антагонист рецепторов эндотелина ET _A дарусентан имел наиболее сильное кровяное давление. эффект снижения давления у старых мышей, но без значительного эффекта у молодых животных (, рис. 2В, ). Это говорит о том, что вклад эндотелина в регуляцию сосудистого тонуса увеличивается у старых мышей.Из-за дизайна эксперимента мы не можем исключить частичный вклад других сосудистых рецепторов, связанных с G-белком, в возрастную гипертензию. Для дальнейшего анализа сосудистой эндотелиновой системы у старых мышей и проверки того, играет ли повышенная активация рецептора ЕТ _A критическое участие в возрастном повышении артериального давления, мы окрасили несколько сосудистых русел молодых и старых животных на предмет экспрессии эндотелина-1. . При контрастном окрашивании эндотелиальным маркером мы постоянно наблюдали сильно повышенные уровни ЕТ-1 в эндотелиальном слое сосудов у старых мышей по сравнению с молодыми животными (, рис. 3A – C, ).Наблюдаемое увеличение уровней эндотелиального белка ЕТ-1 коррелировало с повышенной экспрессией эндотелин-образующих ферментов, эндотелин-превращающего фермента (ЕСЕ) -1 и ЕСЕ-2, а также предшественника ЕТ-1 ppET-1 в интиме сосудов. от старых мышей ( Рисунок 3D ).

Рисунок 3

Повышенные уровни эндотелиального ЕТ-1 у старых мышей. ( A — C ) Указанные ткани мышей дикого типа в возрасте от 8 до 12 недель (молодые) и годовалых мышей дикого типа (в возрасте) срезали и окрашивали на ICAM-2 и эндотелин-1 (ЭТ-1) ( n = 4–5).Показаны репрезентативные изображения, а также интегральная плотность положительного сигнала ET-1. Длина стержня: 25 мкм. ( D ) Количественный анализ RT – PCR мРНК, кодирующих эндотелин-превращающий фермент-1 (ECE-1), ECE-2 или препроэндотелин-1 (ppET-1) в эндотелиальных клетках аорты ( n = 3–4). Показаны средние значения ± S.E.M., в качестве статистических тестов использовались непарные t -тесты; * P <0,05; ** P <0,01, *** P <0,001.

Рисунок 3

Повышенные уровни эндотелиального ЕТ-1 у старых мышей.( A — C ) Указанные ткани мышей дикого типа в возрасте от 8 до 12 недель (молодые) и годовалых мышей дикого типа (в возрасте) срезали и окрашивали на ICAM-2 и эндотелин-1 (ЭТ-1) ( n = 4–5). Показаны репрезентативные изображения, а также интегральная плотность положительного сигнала ET-1. Длина стержня: 25 мкм. ( D ) Количественный анализ RT – PCR мРНК, кодирующих эндотелин-превращающий фермент-1 (ECE-1), ECE-2 или препроэндотелин-1 (ppET-1) в эндотелиальных клетках аорты ( n = 3–4).Показаны средние значения ± S.E.M., в качестве статистических тестов использовались непарные t -тесты; * P <0,05; ** P <0,01, *** P <0,001.

Тот факт, что возрастное повышение артериального давления может быть снижено антагонистами рецептора ЕТ _А и сопровождается повышенной экспрессией эндотелина-1, убедительно свидетельствует о том, что ЕТ-1 является критическим медиатором повышенного кровяного давления у старых животных. Основным естественным аналогом эндотелина-1 в регуляции тонуса сосудов является оксид азота, который опосредует эндотелий-зависимую релаксацию.Было описано, что повышенные уровни ЕТ-1 в сосудах могут быть результатом снижения биодоступности оксида азота из-за эндотелиальной дисфункции, характерного изменения, обнаруживаемого в старых сосудах. ^14,15,30,31 В соответствии с эндотелиальной дисфункцией, мы наблюдали снижение уровня нитратов в качестве индикатора образования эндотелиального NO в плазме у годовалых мышей по сравнению с молодыми животными, а также зависимую от эндотелия вазодилатацию сосудов от Возраст мышей по сравнению с молодыми животными был сильно снижен (, Фиг.4A, и , B, ).Мы могли подтвердить повышенную роль ЕТ-1 в сосудистой реактивности у старых мышей, проанализировав влияние антагониста рецептора ЕТ _A BQ-123 на эндотелий-зависимую релаксацию в сжатых мезентериальных артериях ( Рисунок 4C ). В то время как BQ-123 существенно не изменял реакцию сосудов у молодых животных, ACh-индуцированное расслабление сосудов у старых животных было меньше по сравнению с сосудами у молодых животных и значительно увеличивалось после добавления BQ-123.Кроме того, продукция ROS в сосудистой сети старых мышей была значительно увеличена по сравнению с молодыми мышами, на что указывало окрашивание различных сосудистых слоев дигидроэтидием ( Рисунок 4E и F ) и измерения люминесценции с усилением L012 ( Рисунок 4D ).

Рисунок 4

Эндотелиальная дисфункция у старых мышей. ( A ) Образцы плазмы мышей дикого типа в возрасте 8–12 недель (молодые) и годовалых мышей дикого типа (в возрасте) ( n = 8–10) были проанализированы на содержание нитратов. как индикатор продукции эндотелиального NO.( B ) Влияние повышения концентрации ацетилхолина (ACh) на тонус предварительно сокращенных колец аорты у мышей дикого типа в возрасте 8–12 недель (молодые) и годовалых мышей дикого типа (в возрасте) ( n = 5–6). ( C ) Влияние антагониста рецептора ET _A BQ-123 на вызванное ацетилхолином (ACh) расслабление сжатых брыжеечных артерий у мышей дикого типа в возрасте 8–12 недель (молодые) и годовалого — старые мыши дикого типа (в возрасте) ( n = 5). ( D ) Обнаружена продукция ROS в сонных артериях у мышей дикого типа в возрасте 8–12 недель (молодые) и годовалых мышей дикого типа (в возрасте) ( n = 5–6). L-012 усиливает хемилюминесценцию.Показаны абсолютные значения, а также увеличение в x раз по сравнению с молодым диким животным. ( E и F ) Указанные ткани мышей дикого типа в возрасте от 8 до 12 недель (молодые) и годовалых мышей дикого типа (в возрасте) разделяли и окрашивали DHE для анализа ROS. производство ( n = 8). Показаны репрезентативные изображения, а также интегральная плотность положительного сигнала DHE. Длина стержня: 25 мкм. Показаны средние значения ± SEM, как статистические тесты непарные t -тесты ( A ; D — F ), ANOVA с повторными измерениями ( B ) или однофакторный ANOVA ( C ) были использованы; * P <0.05; ** P <0,01, *** P <0,001.

Рисунок 4

Эндотелиальная дисфункция у старых мышей. ( A ) Образцы плазмы мышей дикого типа в возрасте 8–12 недель (молодые) и годовалых мышей дикого типа (в возрасте) ( n = 8–10) были проанализированы на содержание нитратов. как индикатор продукции эндотелиального NO. ( B ) Влияние повышения концентрации ацетилхолина (ACh) на тонус предварительно сокращенных колец аорты у мышей дикого типа в возрасте 8–12 недель (молодые) и годовалых мышей дикого типа (в возрасте) ( n = 5–6).( C ) Влияние антагониста рецептора ET _A BQ-123 на вызванное ацетилхолином (ACh) расслабление сжатых брыжеечных артерий у мышей дикого типа в возрасте 8–12 недель (молодые) и годовалого — старые мыши дикого типа (в возрасте) ( n = 5). ( D ) Обнаружена продукция ROS в сонных артериях у мышей дикого типа в возрасте 8–12 недель (молодые) и годовалых мышей дикого типа (в возрасте) ( n = 5–6). L-012 усиливает хемилюминесценцию. Показаны абсолютные значения, а также увеличение в x раз по сравнению с молодым диким животным.( E и F ) Указанные ткани мышей дикого типа в возрасте от 8 до 12 недель (молодые) и годовалых мышей дикого типа (в возрасте) разделяли и окрашивали DHE для анализа ROS. производство ( n = 8). Показаны репрезентативные изображения, а также интегральная плотность положительного сигнала DHE. Длина стержня: 25 мкм. Показаны средние значения ± SEM, как статистические тесты непарные t -тесты ( A ; D — F ), ANOVA с повторными измерениями ( B ) или однофакторный ANOVA ( C ) были использованы; * P <0.05; ** P <0,01, *** P <0,001.

Рецептор ET _A соединяется как с G _q / G ₁₁, так и с G ₁₂ / G _13. ^19,32 Чтобы проверить, сохраняется ли эта связь у старых мышей, мы проанализировали давление ответы на ЕТ-1 в отсутствие или в присутствии Gα _q / Gα ₁₁ и Gα ₁₂ / Gα ₁₃. Как и у молодых животных, реакции давления на эндотелин-1 in vivo были снижены в отсутствие Gα _q / Gα ₁₁, а также Gα ₁₂ / Gα ₁₃ ( Рисунок 5A ).Это указывает на то, что ЕТ-1 увеличивает тонус сосудов у старых мышей за счет связывания рецепторов с G _q / G ₁₁ и G ₁₂ / G ₁₃. Чтобы проверить, действительно ли повышенное кровяное давление у старых мышей связано с повышенной проконтрактильной передачей сигналов в гладкомышечных клетках сосудов, мы измерили эффект острой индукции Gα _q / Gα ₁₁ или Gα ₁₂ / Gα ₁₃ дефицит гладкомышечных клеток сосудов на их кровяное давление. Рисунок 5B и C показывают, что повышенное кровяное давление у пожилых животных значительно снизилось в течение 3-4 дней после индуцированной тамоксифеном специфической делеции гладких мышц G _q / G ₁₁ — и G ₁₂ / G ₁₃-опосредованная передача сигналов и достигла уровней, наблюдаемых у молодых мышей дикого типа. Основным эффектором G ₁₂ / G ₁₃ в регуляции тонуса гладких мышц сосудов является белок LARG RhoGEF (ArhGEF12). ²⁰ Поэтому мы также проанализировали влияние острой индукции дефицита LARG.Очень похоже на вызванный тамоксифеном дефицит Gα ₁₂ / Gα ₁₃ гладких мышц, индукция дефицита LARG снижала кровяное давление у старых мышей до уровней, обнаруженных у молодых животных (, фиг. 5D, ).

Рисунок 5

Повышенное кровяное давление у старых мышей нормализуется путем острой индукции Gα _q / Gα ₁₁, Gα ₁₂ / Gα _13, и дефицита LARG в VSMC. ( A ) Среднее кровяное давление контролировали телеметрически у анестезированных старых (1-летних) мышей до и после внутривенной инъекции указанной дозы эндотелина-1 (ЕТ-1).Показано максимальное повышение артериального давления в мм рт. Ст. После инъекции стимула мышам дикого типа или мышам Sm-q / 11-KO или Sm-12/13-KO ( n = 5–8). ( B – G ) Эффект индуцированного специфического для гладких мышц Gα _q / Gα ₁₁ и Gα ₁₂ / Gα ₁₃ дефицита ( B и C ), дефицита LARG ( D ) или дефицит рецептора ET _A ( E ) на артериальное давление молодых (8–12 недель) и старых (1 год) мышей.( B ) Репрезентативные записи телеметрически измеренного артериального давления мышей дикого типа, Sm-q / 11-KO, Sm-12/13-KO. Дефицит гладкомышечных клеток индуцировали введением тамоксифена в течение 5 дней подряд, как указано. Среднее кровяное давление в течение 5 дней перед инъекцией было установлено на 100%. ( C – E ) Абсолютные значения телеметрически зарегистрированного среднего артериального давления у дикого типа ( n = 9), Sm-12/13-KO ( n = 8), Sm-q / 11-KO ( n = 7) мыши ( C ), мыши Sm-LARG-KO ( n = 6) ( D ), а также мыши дикого типа ( n = 7) и Sm-ETA -KO мышей ( n = 6) ( E ) до и после индукции тамоксифеном.Показаны средние значения артериального давления за 3 дня до введения тамоксифена (до индукции) и после индукции тамоксифеном (после индукции). Показаны средние значения ± S.E.M., в качестве статистических тестов использовались односторонний ANOVA ( A ) или двусторонний ANOVA ( C – E ); * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001; n.s., не имеет значения.

Рисунок 5

Повышенное кровяное давление у старых мышей нормализуется путем острой индукции Gα _q / Gα ₁₁, Gα ₁₂ / Gα _13, и дефицита LARG в VSMC.( A ) Среднее кровяное давление контролировали телеметрически у анестезированных старых (1-летних) мышей до и после внутривенной инъекции указанной дозы эндотелина-1 (ЕТ-1). Показано максимальное повышение артериального давления в мм рт. Ст. После инъекции стимула мышам дикого типа или мышам Sm-q / 11-KO или Sm-12/13-KO ( n = 5–8). ( B – G ) Эффект индуцированного специфического для гладких мышц Gα _q / Gα ₁₁ и Gα ₁₂ / Gα ₁₃ дефицита ( B и C ), дефицита LARG ( D ) или дефицит рецептора ET _A ( E ) на артериальное давление молодых (8–12 недель) и старых (1 год) мышей.( B ) Репрезентативные записи телеметрически измеренного артериального давления мышей дикого типа, Sm-q / 11-KO, Sm-12/13-KO. Дефицит гладкомышечных клеток индуцировали введением тамоксифена в течение 5 дней подряд, как указано. Среднее кровяное давление в течение 5 дней перед инъекцией было установлено на 100%. ( C – E ) Абсолютные значения телеметрически зарегистрированного среднего артериального давления у дикого типа ( n = 9), Sm-12/13-KO ( n = 8), Sm-q / 11-KO ( n = 7) мыши ( C ), мыши Sm-LARG-KO ( n = 6) ( D ), а также мыши дикого типа ( n = 7) и Sm-ETA -KO мышей ( n = 6) ( E ) до и после индукции тамоксифеном.Показаны средние значения артериального давления за 3 дня до введения тамоксифена (до индукции) и после индукции тамоксифеном (после индукции). Показаны средние значения ± S.E.M., в качестве статистических тестов использовались односторонний ANOVA ( A ) или двусторонний ANOVA ( C – E ); * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001; n.s., не имеет значения.

Чтобы проверить, являются ли повышенные уровни ЕТ-1 в сосудах у старых мышей ответственными за их повышенное кровяное давление, мы создали мышей с индуцибельным специфическим для гладких мышц дефицитом рецептора ЕТ _A (Sm-ETA-KO).В соответствии с наблюдениями на мышах Sm-G ₁₂ / G ₁₃ -KO, мы обнаружили, что повышенное кровяное давление у старых, неиндуцированных мышей Sm-ETA-KO значительно снижалось после индукции специфичного для гладких мышц ET _{. Дефицит} при лечении тамоксифеном (, фиг. 5E, ). У молодых мышей Sm-ETA-KO также наблюдается падение артериального давления после лечения тамоксифеном, но этот эффект значительно меньше, чем у старых животных. Интересно, что, несмотря на снижение артериального давления у годовалых мышей Sm-ETA-KO, индуцированных тамоксифеном, все еще сохранялись признаки эндотелиальной дисфункции, такие как повышенная продукция АФК, снижение уровня нитратов в плазме и повышенная экспрессия ЕТ-1 в сосудах. ( Рисунок 6 ).

Рисунок 6

Эндотелиальная дисфункция у мышей с дефицитом рецептора ET _A, специфичных для гладких мышц. ( A ) Образцы плазмы мышей дикого типа и Sm-ETA-KO ( n = 8–10) в возрасте от 8 до 12 недель и годовалого возраста (в возрасте) анализировали на наличие уровни нитратов как индикатор производства эндотелиального NO. ( B ) Продукция ROS в сонных артериях у мышей дикого типа и Sm-ETA-KO в возрасте 8–12 недель (молодые) и годовалого возраста (возраст) ( n = 4–5) был обнаружен по усиленной хемилюминесценции L-012.Показаны абсолютные значения, а также увеличение в x раз по сравнению с молодым диким животным. ( C и D ) Указанные ткани мышей дикого типа и Sm-ETA-KO в возрасте 8–12 недель и годовалого возраста были разделены на срезы и окрашены DHE для получения проанализировать продукцию АФК ( n = 4–5). Показана интегральная плотность DHE-положительного сигнала. Длина стержня: 25 мкм. ( E – G ) Указанные ткани мышей дикого типа и Sm-ETA-KO в возрасте от 8 до 12 недель и годовалого возраста (в возрасте) были разделены и окрашены на ICAM-2 и эндотелин-1 (ЭТ-1) ( n = 6–8).Показана интегральная плотность положительного сигнала ET-1. Все животные были индуцированы тамоксифеном в возрасте ~ 8 недель. Длина стержня: 25 мкм. Показаны средние значения ± S.E.M., поскольку для статистических тестов использовался двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA; * P <0,05, ** P <0,01, *** P <0,001; n.s., не имеет значения.

Рисунок 6

Эндотелиальная дисфункция у мышей с дефицитом рецептора ET _A, специфичных для гладких мышц. ( A ) Образцы плазмы мышей дикого типа и Sm-ETA-KO ( n = 8–10) в возрасте от 8 до 12 недель и годовалого возраста (в возрасте) анализировали на наличие уровни нитратов как индикатор производства эндотелиального NO.( B ) Продукция ROS в сонных артериях у мышей дикого типа и Sm-ETA-KO в возрасте 8–12 недель (молодые) и годовалого возраста (возраст) ( n = 4–5) был обнаружен по усиленной хемилюминесценции L-012. Показаны абсолютные значения, а также увеличение в x раз по сравнению с молодым диким животным. ( C и D ) Указанные ткани мышей дикого типа и Sm-ETA-KO в возрасте 8–12 недель и годовалого возраста были разделены на срезы и окрашены DHE для получения проанализировать продукцию АФК ( n = 4–5).Показана интегральная плотность DHE-положительного сигнала. Длина стержня: 25 мкм. ( E – G ) Указанные ткани мышей дикого типа и Sm-ETA-KO в возрасте от 8 до 12 недель и годовалого возраста (в возрасте) были разделены и окрашены на ICAM-2 и эндотелин-1 (ЭТ-1) ( n = 6–8). Показана интегральная плотность положительного сигнала ET-1. Все животные были индуцированы тамоксифеном в возрасте ~ 8 недель. Длина стержня: 25 мкм. Показаны средние значения ± S.E.M., поскольку для статистических тестов использовался двухфакторный дисперсионный анализ ANOVA; * P <0.05, ** P <0,01, *** P <0,001; n.s., не имеет значения.

4. Обсуждение

Продольные и поперечные исследования для анализа динамики возрастного повышения систолического артериального давления у людей выявили ускорение роста артериального давления в среднем возрасте, начиная с четвертого десятилетия жизни. ^10,33,34 Причина этого раннего периода возрастного повышения артериального давления неизвестна. Однако повышение артериального давления в среднем возрасте имеет особое значение как ранний индикатор повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний.¹⁰ Подобно пациентам с ускорением гипертонии в среднем возрасте, мы наблюдали у годовалых мышей повышенный уровень артериального давления без каких-либо доказательств структурных изменений или повышенной жесткости сосудов, а гипертензия у старых мышей могла быть нормализована блокадой рецепторов или индукция специфической делеции гладких мышц генов, кодирующих ET _A, Gα ₁₂ / Gα ₁₃, Gα _q / Gα ₁₁ или G ₁₂ / G ₁₃ эффектор LARG.Это убедительно указывает на то, что возрастная гипертензия на этой стадии обусловлена полностью обратимым увеличением проконтрактильной передачи сигналов в гладкомышечных клетках сосудов.

Преобладающая модель для объяснения механизма, лежащего в основе повышения артериального давления при гипертонии, помещает почки в центр и утверждает, что нарушения почечной обработки натрия увеличивают объем плазмы и системное сосудистое сопротивление. ^6,35 Эта концепция подтверждается многочисленными генетическими исследованиями, которые выявили генные мутации, влияющие на реабсорбцию почечной соли, как причину нескольких редких моногенных форм гипертонии.⁶ Однако причина повышения артериального давления у большинства пациентов с гипертонией остается неизвестной. Наши данные показывают, что возрастное повышение артериального давления происходит, по крайней мере, на начальном этапе при отсутствии каких-либо изменений в поступлении натрия почками. Напротив, мы обнаружили, что повышенное кровяное давление у старых животных является результатом повышенного тонуса гладких мышц сосудов из-за повышенной активации рецепторов, связанных с G-белком, включая рецептор эндотелина ET _A.Это согласуется с критической ролью эндотелиального эндотелина-1 в регуляции артериального давления, опосредованной ET _A ³⁶, и поддерживает идею о том, что изменения сосудистой функции, которые вызывают повышение сосудистого тонуса, могут быть основной причиной гипертонии. . ^37,38

Тот факт, что возрастная гипертензия у мышей была чувствительна к действию селективного антагониста рецептора эндотелина ET _A и могла быть нормализована индукцией специфического для гладких мышц дефицита ET _A вместе с сильное повышение экспрессии эндотелина-1 в эндотелиальном слое различных сосудистых русел указывает на центральную роль ET-1 / ET _A -сигнализации в возрастной гипертензии.Повышенные уровни ЕТ-1 ранее были описаны в сосудах старых животных. ^39,40 Это согласуется с данными о пожилых людях, показывающих повышенные уровни циркулирующего ЕТ-1 ⁴¹ и повышенную чувствительность к сосудорасширяющему действию антагонистов рецептора ЕТ _A. ^42,43 Старение кровеносных сосудов сопровождается эндотелиальной дисфункцией с пониженной биодоступностью оксида азота и повышенным образованием активных форм кислорода, ^14,15, и мы могли показать, что оба явления также могут наблюдаться у старых мышей.Учитывая тот факт, что оксид азота посредством различных механизмов может подавлять экспрессию ЕТ-1, ^30,31 эндотелиальная дисфункция старых сосудов со сниженным уровнем оксида азота и повышенным образованием АФК является вероятной причиной повышенного ЕТ-1-зависимого тонуса сосудов у старых животных.

Наши данные показывают, что возрастное повышение артериального давления требует интактной передачи сигналов через G _q / G ₁₁ и G ₁₂ / G ₁₃ в гладкомышечных клетках сосудов.Как специфичная для гладких мышц делеция Gα ₁₂ / Gα ₁₃, так и потеря преобладающего сосудистого RhoGEF LARG предотвращают поддержание возрастной гипертензии. Напротив, исходное артериальное давление зависит только от передачи сигналов, опосредованной G _q / G ₁₁. ²⁰ Это, скорее всего, связано с тем фактом, что базальный тонус сосудов у молодых поддерживается главным образом симпатическим входом, опосредованным α ₁ -адренергическими рецепторами, которые связаны с G _q / G _11. ^18,20 Тот факт, что делеция рецепторов ET _A, специфичная для гладких мышц, способна предотвратить возрастное повышение артериального давления, указывает на то, что повышенная экспрессия эндотелина-1 в стареющем сосуде приводит к дополнительной активации G ₁₂ / G ₁₃ -опосредованная передача сигналов посредством активации рецептора ET _A на гладкомышечных клетках сосудов, которые соединяются не только с G _q / G ₁₁, но также и с G ₁₂ / G ₁₃.Хотя ингибирование пути ET _A -receptor-G ₁₂ / G ₁₃ -LARG привело к обращению возрастной гипертензии, признаки эндотелиальной дисфункции все еще присутствовали. Это указывает на то, что активация сигнальных путей, опосредованных проконтрактильными рецепторами, связанными с G-белком, в гладкомышечных клетках сосудов в конечном итоге является причиной повышенного кровяного давления у пожилых животных. Мы не наблюдали никаких дефектов в других гладких мышечных тканях (например, кишечного тракта), которые могли быть вызваны тканеспецифичными нокаутами и которые могли бы объяснить падение артериального давления.

Подобно возрастной гипертензии, также индуцированная солью гипертензия зависит от активации передачи сигналов, опосредованной как G _q / G ₁₁ — так и G ₁₂ / G ₁₃. ²⁰ Таким образом, патологическое повышение артериального давления, по-видимому, связано с привлечением G ₁₂ / G ₁₃-опосредованного сигнального пути, приводящего к зависимому от Rho / Rho киназе ингибированию фосфорилирования MLC. ¹⁷

ET _{Блокаторы рецепторов A} были успешно протестированы для лечения эссенциальной гипертензии на поздних стадиях; однако их использование ограничено из-за нежелательных эффектов.^44,45 Судя по данным, полученным на мышах и людях, усиление сосудистой передачи сигналов ЕТ-1, по-видимому, является важным ранним шагом в прогрессировании гипертензии и ее последствий. Таким образом, антагонисты рецептора ЕТ _А также могут быть полезны для профилактического лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Альтернативно, блокада сигнальных путей ниже ET _A и родственных рецепторов может снизить повышенный тонус сосудов также на ранних стадиях гипертензии. В частности, ингибирование передачи сигналов, опосредованной G ₁₂ / G ₁₃ -LARG, является привлекательным подходом, который, как ожидается, нормализует повышенный тонус сосудов в условиях гипертонии, не влияя на нормальное кровяное давление.

Дополнительные материалы

Дополнительные материалы доступны на сайте Cardiovascular Research онлайн.

Финансирование

Работа поддержана Немецким исследовательским фондом.

Благодарности

Авторы благодарят Svea Hümmer и Sharon Meaney-Gardian за отличную секретарскую помощь, Viktoria Hess за экспертную техническую помощь и доктора Masashi Yanagisawa (Tsukuba, Japan) за предоставление мышей, несущих измененный аллель гена, кодирующего рецептор ET _A.

Конфликт интересов: Не заявлено.

Список литературы

Закон

СМ

Vander Hoorn

Rodgers

Глобальное бремя болезней, связанных с артериальным давлением, 2001 г.

Ланцет

2008

;

371

1513

—

1518

Франко

Peeters

Bonneux

de Laet

Артериальное давление в зрелом возрасте и ожидаемая продолжительность жизни с сердечно-сосудистыми заболеваниями у мужчин и женщин: анализ жизненного цикла

Гипертония

2005

;

280

—

286

Кирни

Whelton

Reynolds

Muntner

Whelton

Глобальное бремя гипертонии: анализ мировых данных

Ланцет

2005

;

365

217

—

223

Мессерли

Уильямс

Ritz

Эссенциальная гипертензия

Ланцет

2007

;

370

591

—

603

Лим

Vos

Flaxman

Danaei

Shibuya

Adair-Rohani

000

000 HRM

Amann 9000 M

Эндрюс

КГ

Арье

Аткинсон

Бахус

Бахалим

000 Балакр

000

000 Балакр

000 Балакр ,

Barker-Collo

Baxter

Bell

Blore

Blyth

Bonner

G0005

Bonner

Bourne

Boussinesq

Brauer

Brooks

Брюс

Brunekreef

Bryan-Hancock

Bucello

Buchbinder

Bull

000

F0005

Калабрия

Carapetis

Carnahan

Chafe

Charlson

, Charlson

Cheng

Детский

Cohen

Colson

Cowie

Darby

0004 Darby 9000 S

Davis

Degenhardt

Dentener

Des Jarlais

Devries

Dherani

Ding

Dorsey

Driscoll

Edmond

SE Engell

Erwin

Fahimi

Falder

Farzadfar

Ferrari

A4000

Fowkes

Freedman

Freeman

Gakidou

Ghosh 9000ovan5

Graham

Grainger

Grant

Gunnell

Gutierrez

Hall

Hoek

Hogan

Hosgood

III,

9000 D 9000 9000 9000 D 9000 9000 D 9000 9000 9000 H

Hubbell

Hutchings

Ibeanusi

Jacklyn

Jasrasaria

, 9000 K

9000 K

, 9000 K

Канис

Кассебаум

Каваками

Khang

Khatibzadeh

000 Khoo

0004

000 Khoo

Laden

Lalloo

Lan

Lathlean

Leasher

900 04 JL

Leigh

Lin

Lipshultz

Лондон

000

Lozano 9000 R Lozano 9000 Y

Mak

Malekzadeh

Mallinger

Marcenes

March

Мартин

McGale

McGrath

Mehta

Mensah

Merriman

, Micha

Micha4

Mishra

Hanafiah

Mokdad

Morawska

Mozaffarian

90 004 D

Мерфи

Нагхави

Нил

Нельсон

Нолла

Оллон C

Omer

Орчард

Osborne

Ostro

Page

CD5000

Pandey

Passmore

Patra

Pearce

Pelizzari

Petzold

9000 50005

0005

0005 ,

Папа

III,

Powles

Rao

Razavi

Rehfuess

E A

Rehm

Ritz

Rivara

Roberts

Robinson

, Rom

Rodrigue

Комната

Rosenfeld

Roy

Rushton

Salomon

0004

Sanman

Sapkota

Seedat

Shi

Shield

000,

000 Singl

Sleet

Smith

Stapelberg

Stee nland

Stockl

Stovner

Straif

Straney

Thurston

GD4

Dingenen

van Donkelaar

Veerman

Vijayakumar

Weintraub

White Whiteford

Wiersma

Wilkinson

Williams

AD4 Wilson

Zielinski

Lopez

Murray

Ezza ti

Сравнительная оценка риска бремени болезней и травм, связанных с 67 факторами риска и кластерами факторов риска в 21 регионе, 1990–2010 годы: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней 2010

Ланцет

2013

;

380

2224

—

2260

Лифтон

Гарави

Геллер

Молекулярные механизмы гипертонии человека

Ячейка

2001

;

104

545

—

556

Эррера

Коффман

Почки и гипертония: новые идеи трансгенных моделей

Curr Opin Nephrol Hypertens

2012

;

171

—

178

Pimenta

Калхун

Опарил

Глава 38 — этиология и патогенез системной гипертонии (РАЗДЕЛ 3 — Гипертоническая болезнь сердца)

. В:

Crawford

DiMarco

Paulus

, ред.

Кардиология

Филадельфия

Elsevier Ltd

;

2009

Коффман

Под давлением: поиск основных механизмов гипертонии

Nat Med

2011

;

1402

—

1409

.10

Завещания

АК

Lawlor

Matthews

Sayer

Bakra

Ben-Shlomo

9000 Br

Cooper

Kivimaki

Kuh

Muniz-Terrera

Hardy

Траектории систолического артериального давления на протяжении жизни с использованием продольных данных восьми британских когорт

PLoS Med

2011

;

e1000440

.11

Касс

Жесткость желудочковой артерии: интеграция патофизиологии

Гипертония

2005

;

185

—

193

.12

Изцо

Младший .

Артериальная жесткость и синдром систолической гипертензии

Curr Opin Cardiol

2004

;

341

—

352

,13

Vanhoutte

Симокава

Тан

Feletou

Эндотелиальная дисфункция и сосудистые заболевания

Acta Physiol (Oxf)

2009

;

196

193

—

222

,14

Тода

Возрастные изменения функции эндотелия и регуляции кровотока

Pharmacol Ther

2012

;

133

159

—

176

.15

Камичи

Судано

Нолл

Таннер

Люшер

Молекулярные пути старения и гипертонии

Curr Opin Nephrol Hypertens

2009

;

134

—

137

.16

Pimenta

Опарил

Ведение гипертонии у пожилых людей

Nat Rev Cardiol

2012

;

286

—

296

,17

Сомлио

АВ

Ca2 + -чувствительность гладких мышц и немышечного миозина II: модулируется G-белками, киназами и миозинфосфатазой

Physiol Rev

2003

;

1325

—

1358

.18

Магуайр

Давенпорт

Регулирование сосудистой реактивности с помощью установленных и появляющихся GPCR

Trends Pharmacol Sci

2005

;

448

—

454

,19

Гохла

Schultz

Offermanns

Роль G (12) / G (13) в вызванном агонистом сокращении гладкомышечных клеток сосудов

Circ Res

2000

;

221

—

227

,20

Вирт

Benyo

Lukasova

Leutgeb

Wettschureck

Gorbey

000

Ors

000

Ors

Maser-Gluth

Greiner

Lemmer

Schutz

Gutkind

Offermanns

G12-G13-LARG-опосредованная передача сигналов в гладких мышцах сосудов необходима для индуцированной солью гипертензии

Nat Med

2008

;

—

,21

Гилли

Ул.

Bril

Torres

Offermanns

Pacaud

Loirand

Фактор обмена Rho Arhgef1 опосредует эффекты ангиотензина II на сосудистый тонус и кровяное давление

Nat Med

2010

;

183

—

190

,22

Моерс

Nieswandt

Massberg

Wettschureck

Gruner

Konrad

Schulte

Gratacap

Simon

Gawaz

Offermanns

G13 является важным медиатором активации тромбоцитов при гемостазе и тромбозе

Nat Med

2003

;

1418

—

1422

,23

Wettschureck

Rutten

Zywietz

Gehring

Wilkie

Chen

0004 Kien

Chien

Предложение Chien

Отсутствие гипертрофии миокарда, вызванной перегрузкой давлением после условной инактивации Galphaq / Galpha11 в кардиомиоцитах

Nat Med

2001

;

1236

—

1240

.24

Herroeder

Reichardt

Sassmann

Zimmermann

Jaeneke

Hoeckner

000

000 Hollmann

Vogt

Grosse

Hogg

Gunzer

Offermanns

Wettschureck

0005.

Гуаниновые нуклеотид-связывающие белки семейства G12 формируют иммунные функции, контролируя адгезию и подвижность CD4 + Т-клеток

Иммунитет

2009

;

708

—

720

,25

Кедзерский

Grayburn

Kisanuki

Williams

Hammer

Richardson

Schneider

Мыши с нокаутом рецепторов эндотелина А, специфичных для кардиомиоцитов, имеют нормальную сердечную функцию и неизменный гипертрофический ответ на ангиотензин II и изопротеренол

Mol Cell Biol

2003

;

8226

—

8232

,26

Ларсон

Белый

Laub

McVeigh

Simonetti

МРТ сердца с автоматическим входом

Magn Reson Med

2004

;

—

102

,27

Генри

Meehan

Santisteban

Stevens

Возрастные изменения артериального давления самцов мышей CBA

Fed Proc

1963

;

455

.28

Visscher

Измерение артериального давления у мышей с особым учетом возраста

Fed Proc

1947

;

231

,29

МакКерли

Pires

Bender

Aronovitz

Zhao

Metzger

000

Dorrance

Mendelsohn

Jaffe

Прямая регуляция артериального давления минералокортикоидными рецепторами гладкомышечных клеток

Nat Med

2012

;

1429

—

1433

.30

Бурк

Davidge

Adams

Взаимодействие между эндотелином-1 и оксидом азота в сосудистой сети: новые перспективы

Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol

2011

;

300

R1288

—

R1295

.31

Алонсо

Радомский

МВт

Соединение оксид азота и эндотелин-1

Heart Fail Rev

2003

;

107

—

115

.32

Араи

Маруяма

Nishida

Танабэ

Takagahara

Kozasa

000 9000 9000 9000 9000 9000 Naga

Mori

000 Naga

Mori

Куросе

Дифференциальная потребность в G alpha12, G alpha13, G alphaq и G beta gamma для индуцированной эндотелином-1 Nh3-концевой киназы c-Jun и активации киназы, регулируемой внеклеточными сигналами

Mol Pharmacol

2003

;

478

—

488

0,33

Франклин

Gustin

Wong

Larson

Weber

Kannel

Levy

9000.

Гемодинамические закономерности возрастных изменений артериального давления. Фрамингемское исследование сердца

Обращение

1997

;

308

—

315

,34

Велтон

ПК

Эпидемиология гипертонии

Ланцет

1994

;

344

101

—

106

.35

Гайтон

Coleman

Cowley

Jr,

Scheel

Manning

Jr,

Norman

Jr.

Регулировка артериального давления. Преобладающее преобладание почек в долгосрочной регуляции и при гипертонии

Am J Med

1972

;

584

—

594

.36

Раутюро

Coelho

Fraulob-Aquino

Huo

Rehman

Offermanns

000 EL

000, 9000iff4

Индуцируемая сверхэкспрессия эндотелина-1 человека в эндотелии повышает кровяное давление через рецепторы эндотелина типа А.

Гипертония

2015

;

347

—

355

0,37

Мендельсон

При гипертонии почки не всегда в центре внимания

Дж. Клин Инвест

2005

;

115

840

—

844

,38

Михаил

СК

Surks

Wang

Zhu

Blanton

Jamnongjit

Aronov4itz

Ohtani

Wilkerson

Bonev

Nelson

Karas

0004 Mendelsohn

Высокое кровяное давление, вызванное нарушением функции сосудов

Proc Natl Acad Sci USA

2008

;

105

6702

—

6707

.39

Милнер

-П

Bodin

Loesch

Burnstock

Повышенное напряжение сдвига приводит к дифференциальному высвобождению эндотелина и АТФ из изолированных эндотелиальных клеток из аорты 4-месячного и 12-месячного самцов кролика

J Vasc Res

1992

;

420

—

425

,40

Goel

Flavahan

Lowenstein

Berkowitz

Flavahan

Повышенный эндотелиальный экзоцитоз и образование эндотелина-1 способствует сужению старых артерий

Circ Res

2010

;

107

242

—

251

.41

Донато

Gano

Eskurza

Silver

Gates

Jablonski

004 Уплотнения

Дисфункция эндотелия сосудов с возрастом: эндотелин-1 и эндотелиальная синтаза оксида азота

Am J Physiol Heart Circ Physiol

2009

;

297

h525

—

h532

.42

Thijssen

Rongen

van Dijk

Smits

Hopman

Повышенный тонус сосудов ног, опосредованный эндотелином-1, у здоровых пожилых людей

J Appl Physiol

2007

;

103

852

—

857

,43

Ван гульден

Westby

Greiner

Stauffer

DeSouza

Сосудосуживающий тонус эндотелина-1 повышается с возрастом у здоровых мужчин, но может быть снижен регулярными аэробными упражнениями

Гипертония

2007

;

403

—

409

.44

Лазич

Бакрис

Антагонизм эндотелина у пациентов с резистентной артериальной гипертензией и гипертонической нефропатией

Contrib Nephrol

2011

;

172

223

—

234

.45

Раутюро

Шиффрин

Эндотелин при гипертонии: обновление

Curr Opin Nephrol Hypertens

2012

;

128

—

136

Регуляция тонуса сосудов адипоцитами | BMC Medicine

Mariman EC, Wang P: Состав внеклеточного матрикса адипоцитов, динамика и роль в ожирении. Cell Mol Life Sci. 2010, 67: 1277-1292. 10.1007 / s00018-010-0263-4.

CAS Google ученый

Cannon B, Nedergaard J: Коричневая жировая ткань: функция и физиологическое значение.Physiol Rev.2004, 84: 277-359. 10.1152 / Physrev.00015.2003.

CAS Google ученый

Mohamed-Ali V, Pinkney JH, Coppack SW: Жировая ткань как эндокринный и паракринный орган. Int J Obes Relat Metab Disord. 1998, 22: 1145-1158. 10.1038 / sj.ijo.0800770.

CAS Google ученый

Trayhurn P, Wood IS: Adipokines: воспаление и плейотропная роль белой жировой ткани.Br J Nutr. 2004, 92: 347-355. 10.1079 / BJN20041213.

CAS Google ученый

Возняк С.Е., Джи Л.Л., Вахтель М.С., Фрезза Е.Э .: Жировая ткань: новый эндокринный орган? Обзорная статья. Dig Dis Sci. 2009, 54: 1847-1856. 10.1007 / s10620-008-0585-3.

Google ученый

Löhn M, Dubrovska G, Lauterbach B, Luft FC, Gollasch M, Sharma AM: Периадвентициальный жир высвобождает фактор расслабления сосудов.FASEB J. 2002, 16: 1057-1063.

Google ученый

Hajer GR, van Haeften TW, Visseren FL: Дисфункция жировой ткани при ожирении, диабете и сосудистых заболеваниях. Eur Heart J. 2008, 29: 2959-2971. 10.1093 / eurheartj / ehn387.

CAS Google ученый

Barak Y, Nelson MC, Ong ES, Jones YZ, Ruiz-Lozano P, Chien KR, Koder A, Evans RM: PPARγ необходим для развития плацентарной, сердечной и жировой ткани.Mol Cell. 1999, 4: 585-595. 10.1016 / S1097-2765 (00) 80209-9.

CAS Google ученый

Weisberg SP, McCann D, Desai M, Rosenbaum M, Leibel RL, Ferrante AW: Ожирение связано с накоплением макрофагов в жировой ткани. J Clin Invest. 2003, 112: 1796-1808.

CAS Google ученый

10.

Curat CA, Miranville A, Sengenès C, Diehl M, Tonus C, Busse R, Bouloumié A: От моноцитов крови к резидентным макрофагам жировой ткани: индукция диапедеза зрелыми адипоцитами человека.Сахарный диабет. 2004, 53: 1285-1292. 10.2337 / диабет. 53.5.1285.

CAS Google ученый

11.

Густавсон Б. Жировая ткань, воспаление и атеросклероз. J Atheroscler Thromb. 2010, 17: 332-341.

CAS Google ученый

12.

Хосогай Н., Фукухара А., Осима К., Мията Ю., Танака С., Сегава К., Фурукава С., Точино Ю., Комуро Р., Мацуда М., Шимомура I. Гипоксия жировой ткани при ожирении и ее влияние на дисрегуляцию адипоцитокина. .Сахарный диабет. 2007, 56: 901-911. 10.2337 / db06-0911.

CAS Google ученый

13.

Рауш М.Е., Вайсберг С., Вардхана П., Торториелло Д.В.: Ожирение у мышей C57BL / 6J характеризуется гипоксией жировой ткани и инфильтрацией цитотоксических Т-клеток. Int J Obes (Лондон). 2008, 32: 451-463. 10.1038 / sj.ijo.0803744.

CAS Google ученый

14.

Lolmède K, Durand de Saint Front V, Galitzky J, Lafontan M, Bouloumié A: Влияние гипоксии на экспрессию проангиогенных факторов в дифференцированных адипоцитах 3T3-F442A.Int J Obes Relat Metab Disord. 2003, 27: 1187-1195.

Google ученый

15.

Ван Б., Вуд И.С., Трейхурн П.: Нарушение регуляции экспрессии и секреции связанных с воспалением адипокинов гипоксией в адипоцитах человека. Pflugers Arch. 2007, 455: 479-492. 10.1007 / s00424-007-0301-8.

CAS Google ученый

16.

Рутковски Дж. М., Дэвис К. Э., Шерер П. Е.: Механизмы ожирения и родственных патологий: макро- и микроциркуляция жировой ткани.FEBS J. 2009, 276: 5738-5746. 10.1111 / j.1742-4658.2009.07303.x.

CAS Google ученый

17.

Вона-Дэвис Л., Роуз Д.П.: ангиогенез, адипокины и рак груди. Cytokine Growth Factor Rev.2009, 20: 193-201. 10.1016 / j.cytogfr.2009.05.007.

CAS Google ученый

18.

Гао Ю.Дж., Такемори К., Су Л.Й., Ан В.С., Лу К., Шарма А.М., Ли Р.М.: Периваскулярная жировая ткань способствует сужению сосудов: роль супероксид-аниона.Cardiovasc Res. 2006, 71: 363-373. 10.1016 / j.cardiores.2006.03.013.

CAS Google ученый

19.

Knock GA, Снетков В.А., Шайфта Y, Коннолли M, Drndarski S, Noah A, Pourmahram GE, Becker S, Aaronson PI, Ward JP: Супероксид сужает легочные артерии крысы с помощью Rho-киназы Ca ^{2 +} сенсибилизация. Free Radic Biol Med. 2009, 46: 633-642. 10.1016 / j.freeradbiomed.2008.11.015.

CAS Google ученый

20.

Арданаз Н., Пагано П. Дж.: Перекись водорода как паракринный сосудистый медиатор: регуляция и передача сигналов, ведущих к дисфункции. Exp Biol Med (Maywood). 2006, 231: 237-251.

CAS Google ученый

21.

Lucchesi PA, Belmadani S, Matrougui K: Перекись водорода действует как сосудорасширяющее и сосудосуживающее средство в контроле перфузируемых мезентериальных резистентных артерий мыши. J Hypertens. 2005, 23: 571-579. 10.1097 / 01.hjh.0000160214.40855,79.

CAS Google ученый

22.

Кетонен Дж., Ши Дж., Мартонен Э., Мерваала Е. Периадвентициальная жировая ткань способствует дисфункции эндотелия через окислительный стресс у мышей C57Bl / 6 с ожирением, вызванным диетой. Circ J. 2010, 74: 1479-1487. 10.1253 / circj.CJ-09-0661.

CAS Google ученый

23.

Thengchaisri N, Kuo L: Перекись водорода индуцирует эндотелий-зависимую и независимую дилатацию коронарных артериол: роль циклооксигеназы и калиевых каналов.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003, 285: h3255-h3263.

CAS Google ученый

24.

Gil-Longo J, González-Vázquez C: Характеристика четырех различных эффектов, вызванных H ₂ O ₂ в аорте крысы. Vascul Pharmacol. 2005, 43: 128-138. 10.1016 / j.vph.2005.06.001.

CAS Google ученый

25.

Gao YJ, Hirota S, Zhang DW, Janssen LJ, Lee RM: Механизмы индуцированного перекисью водорода двухфазного ответа в брыжеечной артерии крысы.Br J Pharmacol. 2003, 138: 1085-1092. 10.1038 / sj.bjp.0705147.

CAS Google ученый

26.

Marvar PJ, Hammer LW, Boegehold MA: Зависящее от перекиси водорода расширение артериол в сокращающихся мышцах крыс, получавших нормальную и высокосолевую диету. Микроциркуляция. 2007, 14: 779-791. 10.1080 / 10739680701444057.

CAS Google ученый

27.

Морено Дж. М., Родригес Гомес И., Вангенстин Р., Перес-Абуд Р., Дуарте Дж., Осуна А., Варгас Ф: Механизмы индуцированного перекисью водорода вазоконстрикции изолированной перфузированной почки крысы.J. Physiol Pharmacol. 2010, 61: 325-332.

CAS Google ученый

28.

Cooper D, Stokes KY, Tailor A, Granger DN: Окислительный стресс способствует взаимодействию клеток крови и эндотелиальных клеток в микроциркуляции. Cardiovasc Toxicol. 2002, 2: 165-180. 10.1007 / s12012-002-0002-7.

CAS Google ученый

29.

Gryglewski RJ, Palmer RM, Moncada S: Супероксид-анион участвует в распаде производного эндотелия фактора релаксации сосудов.Природа. 1986, 320: 454-456. 10.1038 / 320454a0.

CAS Google ученый

30.

Buyse M, Viengchareun S, Bado A, Lombès M: Инсулин и глюкокортикоиды по-разному регулируют транскрипцию и секрецию лептина в коричневых адипоцитах. FASEB J. 2001, 15: 1357-1366. 10.1096 / fj.00-0669com.

CAS Google ученый

31.

Frühbeck G: Ключевая роль оксида азота в контроле артериального давления после введения лептина.Сахарный диабет. 1999, 48: 903-908.

Google ученый

32.

Lembo G, Vecchione C, Fratta L, Marino G, Trimarco V, d’Amati G, Trimarco B: Лептин вызывает прямую вазодилатацию через различные эндотелиальные механизмы. Сахарный диабет. 2000, 49: 293-297. 10.2337 / диабет.49.2.293.

CAS Google ученый

33.

Vecchione C, Maffei A, Colella S, Aretini A, Poulet R, Frati G, Gentile MT, Fratta L, Trimarco V, Trimarco B, Lembo G: действие лептина на эндотелиальный оксид азота опосредуется через Akt- эндотелиальный путь фосфорилирования синтазы оксида азота.Сахарный диабет. 2002, 51: 168-173. 10.2337 / диабет.51.1.168.

CAS Google ученый

34.

Matsuda K, Teragawa H, Fukuda Y, Nakagawa K, Higashi Y, Chayama K: Лептин вызывает у людей вазодилатацию коронарных артерий, не зависящую от оксида азота. Hypertens Res. 2003, 26: 147-152. 10.1291 / hypres.26.147.

CAS Google ученый

35.

Кимура К., Цуда К., Баба А., Кавабе Т., Бох-ока С., Ибата М., Мориваки С., Хано Т., Нишио I. Участие оксида азота в эндотелий-зависимой артериальной релаксации под действием лептина.Biochem Biophys Res Commun. 2000, 273: 745-749. 10.1006 / bbrc.2000.3005.

CAS Google ученый

36.

Beltowski J: Роль лептина в регуляции артериального давления и артериальной гипертензии. J Hypertens. 2006, 24: 789-801. 10.1097 / 01.hjh.0000222743.06584.66.

CAS Google ученый

37.

Hercule HC, Schunck WH, Gross V, Seringer J, Leung FP, Weldon SM, da Costa Goncalves AC, Huang Y, Luft FC, Gollasch M: взаимодействие между эйкозаноидами P450 и оксидом азота в контроле артериальной крови. тон у мышей.Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2009, 29: 54-60. 10.1161 / ATVBAHA.108.171298.

CAS Google ученый

38.

Momin AU, Melikian N, Shah AM, Grieve DJ, Wheatcroft SB, John L, El Gamel A, Desai JB, Nelson T, Driver C, Sherwood RA, Kearney MT: Лептин является эндотелиально-независимым сосудорасширяющим средством у людей с ишемической болезнью сердца: данные о тканевой специфичности резистентности к лептину. Европейский журнал сердца. 2006, 27: 2294-2299.10.1093 / eurheartj / ehi831.

CAS Google ученый

39.

Fortuño A, Rodríguez A, Gómez-Ambrosi J, Muñiz P, Salvador J, Díez J, Frühbeck G: Лептин ингибирует индуцированное ангиотензином II повышение внутриклеточного кальция и сужение сосудов в аорте крысы. Эндокринология. 2002, 143: 3555-3560.

Google ученый

40.

Ублюдок Дж. П., Маачи М., Лагату К., Ким М. Дж., Карон М., Видал Х, Кейпо Дж., Фив Б. Последние достижения в области взаимосвязи между ожирением, воспалением и инсулинорезистентностью.Eur Cytokine Netw. 2006, 17: 4-12.

CAS Google ученый

41.

Шанкар А., Сяо Дж .: Положительная взаимосвязь между уровнем лептина в плазме и гипертонией. Гипертония. 2010, 56: 623-628. 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.109.148213.

CAS Google ученый

42.

Asferg C, Møgelvang R, Flyvbjerg A, Frystyk J, Jensen JS, Marott JL, Appleyard M, Jensen GB, Jeppesen J: Лептин, а не адипонектин, предсказывает гипертонию в исследовании сердца в Копенгагене.Am J Hypertens. 2010, 23: 327-333. 10.1038 / ajh.2009.244.

CAS Google ученый

43.

Leung YM, Kwan CY: Двойные сосудистые эффекты лептина через эндотелий: гипотеза и перспектива. Chin J Physiol. 2008, 51: 1-6.

CAS Google ученый

44.

Quehenberger P, Exner M, Sunder-Plassmann R, Ruzicka K, Bieglmayer C, Endler G, Muellner C, Speiser W, Wagner O: Лептин индуцирует эндотелин-1 в эндотелиальных клетках in vitro.Circ Res. 2002, 90: 711-718. 10.1161 / 01.RES.0000014226.74709.90.

CAS Google ученый

45.

Хуан С.С., Чуанг Т.Й., Лиен С.К., Лин Ю.Дж., Хуанг С.В., Квок К.Ф., Но LT: Лептин увеличивает уровни рецепторов эндотелина типа А в гладкомышечных клетках сосудов. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2008, 294: E481-E487. 10.1152 / ajpendo.00103.2007.

CAS Google ученый

46.

Корда М., Кубант Р., Паттон С., Малински Т.: Лептин-индуцированная эндотелиальная дисфункция при ожирении.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008, 295: h2514-h2521. 10.1152 / ajpheart.00479.2008.

CAS Google ученый

47.

Зейдан А., Пурдхэм Д.М., Раджапурохитам В., Джавадов С., Чакрабарти С., Кармазин М.: Лептин вызывает гипертрофию гладкомышечных клеток сосудов через механизмы, зависимые от ангиотензина II и эндотелина-1, и опосредует гипертрофию, вызванную растяжением. J Pharmacol Exp Ther. 2005, 315: 1075-1084. 10.1124 / jpet.105.0^.

CAS Google ученый

48.

Loffreda S, Yang SQ, Lin HZ, Karp CL, Brengman ML, Wang DJ, Klein AS, Bulkley GB, Bao C, Noble PW, Lane MD, Diehl AM: лептин регулирует провоспалительные иммунные реакции. FASEB J. 1998, 12: 57-65.

CAS Google ученый

49.

Wagner EM: TNF-α индуцированная вазоконстрикция бронхов. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2000, 279: H946-H951.

CAS Google ученый

50.

Zhang DX, Yi FX, Zou AP, Li PL: Роль церамида в TNF-α-индуцированном нарушении эндотелий-зависимой вазорелаксации в коронарных артериях. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002, 283: h2785-h2794.

CAS Google ученый

51.

Baudry N, Vicaut E: Роль оксида азота во влиянии фактора некроза опухоли-α на микроциркуляцию у крыс. J Appl Physiol. 1993, 75: 2392-2399.

CAS Google ученый

52.

Brian JE, Faraci FM: Расширение церебральных артериол, вызванное фактором некроза опухоли-α. Гладить. 1998, 29: 509-515.

CAS Google ученый

53.

Johns DG, Webb RC: TNF-α-индуцированная эндотелий-независимая вазодилатация: роль фосфолипазы A ₂-зависимая передача сигналов церамидов. Am J Physiol. 1998, 275: h2592-h2598.

CAS Google ученый

54.

Шибата М., Парфенова Х., Цукерман С.Л., Леффлер К.В.: Фактор некроза опухоли-α вызывает расширение пиальных артериол у новорожденных свиней. Brain Res Bull. 1996, 39: 241-247. 10.1016 / 0361-9230 (95) 02142-6.

CAS Google ученый

55.

Thalmann S, Meier CA: Местные депо жировой ткани как факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Cardiovasc Res. 2007, 75: 690-701. 10.1016 / j.cardiores.2007.03.008.

CAS Google ученый

56.

Черанов С.Ю., Джаггар Дж. Х .: TNF-α расширяет церебральные артерии через активацию искры, зависящую от NAD (P) H-оксидазы Ca ²⁺. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290: C964-C971. 10.1152 / ajpcell.00499.2005.

CAS Google ученый

57.

Wort SJ, Ito M, Chou PC, Mc Master SK, Badiger R, Jazrawi E, de Souza P, Evans TW, Mitchell JA, Pinhu L, Ito K, Adcock IM: синергетическая индукция эндотелина-1 Фактором некроза опухоли α и интерфероном γ является усиленное связывание NF-κB и ацетилирование гистонов в определенных участках κB.J Biol Chem. 2009, 284: 24297-24305. 10.1074 / jbc.M109.032524.

CAS Google ученый

58.

Brasier AR, Li J, Wimbish KA: Фактор некроза опухоли активирует экспрессию гена ангиотензиногена трансактиватором Rel A. Гипертония. 1996, 27: 1009-1017.

CAS Google ученый

59.

Greenstein AS, Khavandi K, Withers SB, Sonoyama K, Clancy O, Jeziorska M, Laing I, Yates AP, Pemberton PW, Malik RA, Heagerty AM: Местное воспаление и гипоксия отменяют защитные антиконтрактильные свойства периваскулярных сосудов. жир у пациентов с ожирением.Тираж. 2009, 119: 1661-1670. 10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.821181.

CAS Google ученый

60.

Clément K, Viguerie N, Poitou C, Carette C, Pelloux V, Curat CA, Sicard A, Rome S, Benis A, Zucker JD, Vidal H, Laville M, Barsh GS, Basdevant A, Stich V , Канселло Р., Лангин Д. Снижение веса регулирует гены, связанные с воспалением, в белой жировой ткани у людей с ожирением. FASEB J. 2004, 18: 1657-1669.

Google ученый

61.

Zhang HR, Park YJ, Wu JX, Chen XP, Lee S, Yang J, Dellsperger KC, Zhang CH: Роль TNF-α в сосудистой дисфункции. Clin Sci. 2009, 116: 219-230. 10.1042 / CS20080196.

CAS Google ученый

62.

Hector J, Schwarzloh B, Goehring J, Strate TG, Hess UF, Deuretzbacher G, Hansen-Algenstaedt N, Beil FU, Algenstaedt P: TNF-α изменяет уровни висфатина и адипонектина в человеческом жире. Horm Metab Res. 2007, 39: 250-255. 10.1055 / с-2007-973075.

CAS Google ученый

63.

Булло М., Гарсиа-Лорда П., Мегиас И., Салас-Сальвадо Дж .: Системное воспаление, фактор некроза опухоли жировой ткани и экспрессия лептина. Obes Res. 2003, 11: 525-531.

Google ученый

64.

Lee DL, Sturgis LC, Labazi H, Osborne JB, Fleming C, Pollock JS, Manhiani M, Imig JD, Brands MW: гипертензия ангиотензина II ослабляется у мышей с нокаутом интерлейкина-6.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006, 290: H935-H940. 10.1152 / ajpheart.00708.2005.

CAS Google ученый

65.

Ридкер П.М., Рифаи Н., Стампфер М.Дж., Хеннекенс С.Х.: Концентрация интерлейкина-6 в плазме и риск инфаркта миокарда в будущем среди практически здоровых мужчин. Тираж. 2000, 101: 1767-1772.

CAS Google ученый

66.

Окава Ф., Икеда У., Кавасаки К., Кусано Э., Игараси М., Шимада К.: Ингибирующее действие интерлейкина-6 на сокращение гладких мышц сосудов.Am J Physiol. 1994, 266: H898-H902.

CAS Google ученый

67.

Minghini A, Britt LD, Hill MA: Опосредованная интерлейкином-1 и интерлейкином-6 артериолярная вазодилатация скелетных мышц: исследования in vitro по сравнению с исследованиями in vivo. Шок. 1998, 9: 210-215. 10.1097 / 00024382-199803000-00009.

CAS Google ученый

68.

Chudek J, Wiecek A: Жировая ткань, воспаление и эндотелиальная дисфункция.Pharmacol Rep.2006, 58 (Suppl): 81-88.

Google ученый

69.

Trayhurn P, Beattie JH: Физиологическая роль жировой ткани: белая жировая ткань как эндокринный и секреторный орган. Proc Nutr Soc. 2001, 60: 329-339. 10.1079 / PNS200194.

CAS Google ученый

70.

Langenberg C, Bergstrom J, Scheidt-Nave C, Pfeilschifter J, Barrett-Connor E: Сердечно-сосудистая смерть и метаболический синдром: роль сигнальных гормонов ожирения и маркеров воспаления.Уход за диабетом. 2006, 29: 1363-1369. 10.2337 / dc05-2385.

CAS Google ученый

71.

Эринга Е.С., Баккер В., Смолдерс Ю.М., Серне Э.Х., Юдкин Дж.С., Стьювер С.Д.: Регулирование функции сосудов и чувствительности к инсулину жировой тканью: акцент на периваскулярной жировой ткани. Микроциркуляция. 2007, 14: 389-402. 10.1080 / 10739680701303584.

CAS Google ученый

72.

Schrader LI, Kinzenbaw DA, Johnson AW, Faraci FM, Didion SP: дефицит IL-6 защищает от индуцированной ангиотензином II эндотелиальной дисфункции и гипертрофии. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2007, 27: 2576-2581. 10.1161 / ATVBAHA.107.153080.

CAS Google ученый

73.

Klouche M, Bhakdi S, Hemmes M, Rose-John S: Новый путь активации гладкомышечных клеток сосудов: повышающая регуляция gp130 создает петлю аутокринной активации с помощью IL-6 и его растворимого рецептора.J Immunol. 1999, 163: 4583-4589.

CAS Google ученый

74.

Charles CJ: Предполагаемая роль апелина в гомеостазе давления / объема и сердечно-сосудистых заболеваниях. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2007, 5: 1-10.

CAS Google ученый

75.

Кляйнц М.Дж., Скеппер Дж. Н., Давенпорт А.П.: Иммуноцитохимическая локализация рецептора апелина, APJ, в кардиомиоцитах человека, гладких мышцах сосудов и эндотелиальных клетках.Regul Pept. 2005, 126: 233-240. 10.1016 / j.regpep.2004.10.019.

CAS Google ученый

76.

Сальседо А., Гарихо Дж., Монж Л., Фернандес Н., Гарсиа-Вильялон А.Л., Санчес Туррион В., Куэрвас-Монс В., Диегес Г.: Эффекты апелина в внутренних артериях человека: роль оксида азота и простаноидов. Regul Pept. 2007, 144: 50-55. 10.1016 / j.regpep.2007.06.005.

CAS Google ученый

77.

Japp AG, Cruden NL, Amer DAB, Li VKY, Goudie EB, Johnston NR, Sharma S, Neilson I, Webb DJ, Megson IL, Flapan AD, Newby DE: Сосудистые эффекты апелина in vivo у человека. J Am Coll Cardiol. 2008, 52: 908-913. 10.1016 / j.jacc.2008.06.013.

CAS Google ученый

78.

Japp AG, Newby DE: Система апелин-APJ при сердечной недостаточности: патофизиологическая значимость и терапевтический потенциал. Biochem Pharmacol. 2008, 75: 1882-1892. 10.1016 / j.bcp.2007.12.015.

CAS Google ученый

79.

Kagiyama S, Fukuhara M, Matsumura K, Lin YZ, Fuji K, Iida M: Центральное и периферическое сердечно-сосудистое действие апелина у крыс в сознании. Regul Pept. 2005, 125: 55-59. 10.1016 / j.regpep.2004.07.033.

CAS Google ученый

80.

Katugampola SD, Maguire JJ, Matthewson SR, Davenport AP: [¹²⁵ I] — (Pyr ¹) Апелин-13 представляет собой новый радиолиганд для локализации орфанного рецептора APJ в тканях человека и крысы с доказательства сосудосуживающей роли у человека.Br J Pharmacol. 2001, 132: 1255-1260. 10.1038 / sj.bjp.0703939.

CAS Google ученый

81.

Кляйнц М.Дж., Давенпорт А.П.: Иммуноцитохимическая локализация эндогенного вазоактивного пептида апелина в эндотелиальных клетках сосудов и эндокарда человека. Regul Pept. 2004, 118: 119-125. 10.1016 / j.regpep.2003.11.002.

CAS Google ученый

82.

Boucher J, Masri B, Daviaud D, Gesta S, Guigné C, Mazzucotelli A, Castan-Laurell I, Tack I, Knibiehler B, Carpéné C, Audigier Y, Saulnier-Blache JS, Valet P: Apelin , недавно идентифицированный адипокин, активируемый инсулином и ожирением.Эндокринология. 2005, 146: 1764-1771. 10.1210 / en.2004-1427.

CAS Google ученый

83.

Эшли Е.А., Пауэрс Дж., Чен М., Кунду Р., Финстербах Т., Каффарелли А., Денг А., Эйххорн Дж., Махаджан Р., Агравал Р., Греве Дж., Роббинс Р., Паттерсон А.Дж., Бернштейн Д., Квертермус Т. : Эндогенный пептид апелин значительно улучшает сократительную способность сердца и снижает нагрузку на сердце in vivo. Cardiovasc Res. 2005, 65: 73-82. 10.1016 / j.cardiores.2004.08.018.

CAS Google ученый

84.

Higuchi K, Masaki T, Gotoh K, Chiba S, Katsuragi I, Tanaka K, Kakuma T, Yoshimatsu H: апелин, лиганд рецептора APJ, регулирует ожирение тела и способствует экспрессии разобщающих белков рибонуклеиновой кислоты. у мышей. Эндокринология. 2007, 148: 2690-2697. 10.1210 / en.2006-1270.

CAS Google ученый

85.

Chun HJ, Ali ZA, Kojima Y, Kundu RK, Sheikh AY, Agrawal R, Zheng LX, Leeper NJ, Pearl NE, Patterson AJ, Anderson JP, Tsao PS, Lenardo MJ, Ashley EA, Quertermous T. : Передача сигналов апелина противодействует эффектам Ang II в мышиных моделях атеросклероза.J Clin Invest. 2008, 118: 3343-3354.

CAS Google ученый

86.

Viengchareun S, Zennaro MC, Pascual-Le Tallec L, Lombes M: коричневые адипоциты представляют собой новые участки экспрессии и регуляции адипонектина и резистина. FEBS Lett. 2002, 532: 345-350. 10.1016 / S0014-5793 (02) 03697-9.

CAS Google ученый

87.

Малламачи Ф., Зоккали С., Куццола Ф, Трипепи Г., Кутрупи С., Парлонго С., Танака С., Оучи Н., Кихара С., Фунахаши Т., Мацудзава Ю. Адипонектин при эссенциальной гипертензии.J Nephrol. 2002, 15: 507-511.

CAS Google ученый

88.

Антониадес С., Антонопулос А.С., Тусулис Д., Стефанадис С. Адипонектин: от ожирения до сердечно-сосудистых заболеваний. Obes Rev.2009, 10: 269-279. 10.1111 / j.1467-789X.2009.00571.x.

CAS Google ученый

89.

Tan KC, Xu A, Chow WS, Lam MC, Ai VH, Tam SC, Lam KS: Гипоадипонектинемия связана с нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации.J Clin Endocrinol Metab. 2004, 89: 765-769. 10.1210 / jc.2003-031012.

CAS Google ученый

90.

Xi W, Satoh H, Kase H, Suzuki K, Hattori Y: Стимулированное связывание HSP90 с eNOS и активация пути PI3-Akt способствуют индуцированной глобулярным адипонектином продукции NO: вазорелаксация в ответ на глобулярный адипонектин. Biochem Biophys Res Commun. 2005, 332: 200-205. 10.1016 / j.bbrc.2005.04.111.

CAS Google ученый

91.

Fésüs G, Dubrovska G, Gorzelniak K, Kluge R, Huang Y, Luft FC, Gollasch M: Адипонектин является новым гуморальным сосудорасширяющим средством. Cardiovasc Res. 2007, 75: 719-727.

Google ученый

92.

Gao YJ, Lu C, Su LY, Sharma AM, Lee RM: Модуляция сосудистой функции периваскулярной жировой тканью: роль эндотелия и перекиси водорода. Br J Pharmacol. 2007, 151: 323-331. 10.1038 / sj.bjp.0707228.

CAS Google ученый

93.

Шатат И.Ф., Фриман К.Д., Вугуин П.М., Димартино-Нарди Дж.Р., Флинн Дж.Т.: Взаимосвязь между адипонектином и амбулаторным артериальным давлением у тучных подростков. Pediatr Res. 2009, 65: 691-695. 10.1203 / PDR.0b013e31819ea776.

CAS Google ученый

94.

Lambert M, O’Loughlin J, Delvin EE, Levy E, Chiolero A, Paradis G: Связь между инсулином, лептином, адипонектином и кровяным давлением у молодежи. J Hypertens. 2009, 27: 1025-1032.10.1097 / HJH.0b013e32832935b6.

CAS Google ученый

95.

Cao Y, Tao L, Yuan Y, Jiao X, Lau WB, Wang Y, Christopher T., Lopez B, Chan L, Goldstein B, Ma XL: эндотелиальная дисфункция при дефиците адипонектина и ее механизмы. J Mol Cell Cardiol. 2009, 46: 413-419. 10.1016 / j.yjmcc.2008.10.014.

CAS Google ученый

96.

Шаргородский М., Боаз М., Голдберг Ю., Матас З., Гавиш Д., Фукс А., Вольфсон Н.: Адипонектин и сосудистые свойства у пациентов с ожирением: это новый биомаркер раннего атеросклероза ?.Int J Obes (Лондон). 2009, 33: 553-558. 10.1038 / ijo.2009.37.

CAS Google ученый

97.

Chow WS, Cheung BMY, Tso AWK, Xu A, Wat NMS, Fong CHY, Ong LHY, Tam S, Tan KCB, Janus ED, Lam TH, Lam KSL: Гипоадипонектинемия как прогностический фактор развития артериальная гипертензия: 5-летнее проспективное исследование. Гипертония. 2007, 49: 1455-1461. 10.1161 / HYPERTENSIONAHA.107.086835.

CAS Google ученый

98.

Adamczak M, Wiecek A, Funahashi T, Chudek J, Kokot F, Matsuzawa Y: Снижение концентрации адипонектина в плазме у пациентов с гипертонической болезнью. Am J Hypertens. 2003, 16: 72-75. 10.1016 / S0895-7061 (02) 03197-7.

CAS Google ученый

99.

Охаши К., Кихара С., Оучи Н., Кумада М., Фудзита К., Хиуге А., Хибусе Т., Рио М., Нисидзава Х., Маеда Н., Маеда К., Шибата Р., Уолш К., Фунахаси Т., Шимомура И. : Восполнение запасов адипонектина улучшает гипертензию, связанную с ожирением.Гипертония. 2006, 47: 1108-1116. 10.1161 / 01.HYP.0000222368.43759.a1.

CAS Google ученый

100.

Yamawaki H, Tsubaki N, Mukohda M, Okada M, Hara Y: Оментин, новый адипокин, вызывает расширение сосудов в изолированных кровеносных сосудах крыс. Biochem Biophys Res Commun. 2010, 393: 668-672. 10.1016 / j.bbrc.2010.02.053.

CAS Google ученый

101.

де Соуза Батиста CM, Ян Р.З., Ли М.Дж., Глинн Н.М., Ю Д.З., Прай Дж., Ндубуизу К., Патил С., Шварц А., Клигман М., Фрид С.К., Гонг Д.В., Шульдинер А.Р., Поллин Т.И., McLenithan JC: Уровни оментина в плазме и экспрессия генов снижаются при ожирении.Сахарный диабет. 2007, 56: 1655-1661. 10.2337 / db06-1506.

CAS Google ученый

102.

Cai RC, Wei L, DI JZ, Yu HY, Bao YQ, Jia WP: Экспрессия оментина в жировой ткани у пациентов с ожирением и диабетом 2 типа. Чжунхуа И Сюэ За Чжи. 2009, 89: 381-384.

CAS Google ученый

103.

Moreno-Navarrete JM, Catalán V, Ortega F, Gómez-Ambrosi J, Ricart W, Frühbeck G, Fernández-Real JM: Концентрация циркулирующего оментина увеличивается после потери веса.Нутр Метаб (Лондон). 2010, 7: 27-10.1186 / 1743-7075-7-27.

Google ученый

104.

Adya R, Tan BK, Punn A, Chen J, Randeva HS: висфатин индуцирует продукцию эндотелиального VEGF человека и MMP-2/9 посредством сигнальных путей MAPK и PI3K / Akt: новое понимание индуцированного висфатином ангиогенеза. Cardiovasc Res. 2008, 78: 356-365. 10.1093 / cvr / cvm111.

CAS Google ученый

105.

Pagano C, Pilon C, Olivieri M, Mason P, Fabris R, Serra R, Milan G, Rossato M, Federspil G, Vettor R: Снижение уровня колониеобразующего фактора висфатина / пре-B-клеток в плазме при ожирении не связано с инсулином. сопротивление у человека. J Clin Endocrinol Metab. 2006, 91: 3165-3170. 10.1210 / jc.2006-0361.

CAS Google ученый

106.

Wang P, Xu TY, Guan YF, Su DF, Fan GR, Miao CY: Висфатин, полученный из периваскулярной жировой ткани, является фактором роста клеток гладких мышц сосудов: роль мононуклеотида никотинамида.Cardiovasc Res. 2009, 81: 370-380. 10.1093 / cvr / cvn288.

CAS Google ученый

107.

Yamawaki H, Hara N, Okada M, Hara Y: Visfatin вызывает эндотелий-зависимое расслабление в изолированных кровеносных сосудах. Biochem Biophys Res Commun. 2009, 383: 503-508. 10.1016 / j.bbrc.2009.04.074.

CAS Google ученый

108.

Saddi-Rosa P, Oliveira CS, Giuffrida FM, Reis AF: Visfatin, метаболизм глюкозы и сосудистые заболевания: обзор доказательств.Diabetol Metab Syndr. 2010, 2: 21-10.1186 / 1758-5996-2-21.

Google ученый

109.

Dahl TB, Yndestad A, Skjelland M, Øie E, Dahl A, Michelsen A, Damås JK, Tunheim SH, Ueland T, Smith C, Bendz B, Tonstad S, Gullestad L, Frøland SS, Krohg- Соренсен К., Рассел Д., Аукруст П., Халворсен Б. Повышенная экспрессия висфатина в макрофагах нестабильной сонной артерии человека и коронарного атеросклероза: возможная роль в воспалении и дестабилизации бляшек.Тираж. 2007, 115: 972-980. 10.1161 / CIRCULATIONAHA.106.665893.

CAS Google ученый

110.

Kim SR, Bae YH, Bae SK, Choi KS, Yoon KH, Koo TH, Jang HO, Yun I, Kim KW, Kwon YG, Yoo MA, Bae MK: Visfatin улучшает ICAM-1 и VCAM- 1 через ROS-зависимую активацию NF-κB в эндотелиальных клетках. Biochim Biophys Acta. 2008, 1783: 886-895. 10.1016 / j.bbamcr.2008.01.004.

CAS Google ученый

111.

Soltis EE, Cassis LA: Влияние периваскулярной жировой ткани на реактивность гладких мышц аорты крысы. Clin Exp Hypertens A. 1991, 13: 277-296. 10.3109 / 106419691063.

CAS Google ученый

112.

Verlohren S, Dubrovska G, Tsang SY, Essin K, Luft FC, Huang Y, Gollasch M: Висцеральная периадвентициальная жировая ткань регулирует артериальный тонус мезентериальных артерий. Гипертония. 2004, 44: 271-276. 10.1161 / 01.HYP.0000140058.28994.ec.

CAS Google ученый

113.

Takemori K, Gao YJ, Ding L, Lu C, Su LY, An WS, Vinson C, Lee RM: Повышенное кровяное давление у трансгенных липоатрофных мышей и измененная функция сосудов. Гипертония. 2007, 49: 365-372. 10.1161 / 01.HYP.0000255576.16089.b9.

CAS Google ученый

114.

Гао Й.Дж., Зенг Ж., Теох К., Шарма А.М., Абузар Л., Цибульский И., Лами А., Семелхаго Л., Ли Р.М.: Периваскулярная жировая ткань модулирует функцию сосудов во внутренней грудной артерии человека.J Thorac Cardiovasc Surg. 2005, 130: 1130-1136. 10.1016 / j.jtcvs.2005.05.028.

Google ученый

115.

Schleifenbaum J, Köhn C, Voblova N, Dubrovska G, Zavarirskaya O, Gloe T., Crean CS, Luft FC, Huang Y, Schubert R, Gollasch M: Системная релаксация периферических артерий с помощью открывателей каналов KCNQ и сероводорода . J Hypertens. 2010, 28: 1875-1882. 10.1097 / HJH.0b013e32833c20d5.

CAS Google ученый

116.

Yang L, Hu BR, Xiang JZ, Wang JL: Фактор релаксации, происходящий из адвентиция, может быть белковым фактором, секретируемым адипоцитами с не видовой специфичностью и не ограничиваясь периадвентициальным жиром. Chin J Pharmacol Toxicol. 2005, 19: 401-406.

CAS Google ученый

117.

Lee RM, Lu C, Su LY, Gao YJ: эндотелий-зависимый фактор релаксации, высвобождаемый периваскулярной жировой тканью. J Hypertens. 2009, 27: 782-790. 10.1097 / HJH.0b013e328324ed86.

CAS Google ученый

118.

Fang L, Zhao J, Chen Y, Ma T, Xu G, Tang C, Liu X, Geng B: Сероводород, полученный из периадвентициальной жировой ткани, является сосудорасширяющим средством. J Hypertens. 2009, 27: 2174-2185. 10.1097 / HJH.0b013e328330a900.

CAS Google ученый

119.

Фэн Х, Чен И, Чжао Дж, Тан С, Цзян З, Гэн Б. Сероводород из жировой ткани является новым регулятором резистентности к инсулину.Biochem Biophys Res Commun. 2009, 380: 153-159. 10.1016 / j.bbrc.2009.01.059.

CAS Google ученый

120.

Ян Г, Ву Л., Цзян Б., Ян В., Ци Дж, Цао К., Мэн Кью, Мустафа А., Му В, Чжан С., Снайдер Ш., Ван Р: H ₂ S в качестве физиологического вазорелаксант: артериальная гипертензия у мышей с делецией цистатионин-γ-лиазы. Наука. 2008, 322: 587-590. 10.1126 / science.1162667.

CAS Google ученый

121.

Гальвес Б., де Кастро Дж, Герольд Д., Дубровска Г., Аррибас С., Гонсалес М.С., Арангес I, Люфт ФК, Рамос М.П., Голлаш М., Фернандес Альфонсо М.С.: Периваскулярная жировая ткань и функция сосудов брыжейки у спонтанно гипертензивных крыс. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006, 26: 1297-1302.

Google ученый

122.

Гао Ю.Дж., Холлоуэй А.С., Цзэн Ж.Х., Лим Г.Е., Петрик Дж.Дж., Фостер В.Г., Ли Р.М.: Пренатальное воздействие никотина вызывает послеродовое ожирение и изменяет периваскулярную функцию жировой ткани.Obes Res. 2005, 13: 687-692. 10.1038 / oby.2005.77.

Google ученый

123.

Maenhaut N, Boydens C, Van de Voorde J: Гипоксия усиливает расслабляющее влияние периваскулярной жировой ткани в изолированной аорте мышей. Eur J Pharmacol. 2010, 641: 207-212. 10.1016 / j.ejphar.2010.05.058.

CAS Google ученый

124.

Zhang CH, Hein TW, Wang W, Kuo L: различные роли рецепторов AT1 и AT2 ангиотензина II в модулировании функции микрососудов коронарных сосудов.Circ Res. 2003, 92: 322-329. 10.1161 / 01.RES.0000056759.53828.2C.

CAS Google ученый

125.

Engeli S, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J, Ailhaud G, Teboul M, Massiéra F, Sharma AM: Ренин-ангиотензин-альдостероновая система жировой ткани: роль в метаболическом синдроме? . Int J Biochem Cell Biol. 2003, 35: 807-825. 10.1016 / S1357-2725 (02) 00311-4.

CAS Google ученый

126.

Лу Х, Бустани-Кари CM, Догерти А, Кассис Л.А.: Ангиотензин II увеличивает экспрессию ангиотензиногена в жировой ткани. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007, 292: E1280-E1287. 10.1152 / ajpendo.00277.2006.

CAS Google ученый

127.

Massiéra F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M: задействован жировой ангиотензиноген в росте жировой ткани и регуляции артериального давления.FASEB J. 2001, 15: 2727-2729.

Google ученый

128.

Cai H, Li ZM, Dikalov S, Holland SM, Hwang JN, Jo H, Dudley SC, Harrison DG: Пероксид водорода, производный от NAD (P) H оксидазы, опосредует выработку оксида азота эндотелием в ответ на ангиотензин. J Biol Chem. 2002, 277: 48311-48317. 10.1074 / jbc.M208884200.

CAS Google ученый

129.

Verdecchia P, Angeli F, Mazzotta G, Gentile G, Reboldi G: ренин-ангиотензиновая система в развитии сердечно-сосудистых заболеваний: роль алискирена в снижении риска.Vasc Health Risk Manag. 2008, 4: 971-981.

CAS Google ученый

130.

Thatcher S, Yiannikouris F, Gupte M, Cassis L: Жировая ренин-ангиотензиновая система: роль в сердечно-сосудистых заболеваниях. Mol Cell Endocrinol. 2009, 302: 111-117. 10.1016 / j.mce.2009.01.019.

CAS Google ученый

131.

Das UN: Является ли ангиотензин-II эндогенной провоспалительной молекулой ?.Med Sci Monit. 2005, 11: RA155-RA162.

CAS Google ученый

132.

Ран Дж., Хирано Т., Фукуи Т., Сайто К., Кагеяма Х., Окада К., Адачи М. Инфузия ангиотензина II снижает уровень адипонектина в плазме через рецептор типа 1 у крыс: последствия для инсулинорезистентности, связанной с гипертензией . Обмен веществ. 2006, 55: 478-488. 10.1016 / j.metabol.2005.10.009.

CAS Google ученый

133.

Skurk T, van Harmelen V, Blum WF, Hauner H: Ангиотензин II способствует выработке лептина в культивируемых жировых клетках человека посредством ERK1 / 2-зависимого пути. Obes Res. 2005, 13: 969-973. 10.1038 / oby.2005.113.

CAS Google ученый

134.

Оливер П., Пико С, Серра Ф, Палоу А: экспрессия резистина в различных депо жировой ткани во время развития крысы. Mol Cell Biochem. 2003, 252: 397-400. 10.1023 / А: 1025500605884.

CAS Google ученый

135.

Gentile MT, Vecchione C, Marino G, Aretini A, Di Pardo A, Antenucci G, Maffei A, Cifelli G, Iorio L, Landolfi A, Frati G, Lembo G: Резистин ухудшает вызванное инсулином расширение сосудов. Сахарный диабет. 2008, 57: 577-583. 10.2337 / db07-0557.

CAS Google ученый

136.

Дик Дж. М., Кац П. С., Фариас М., Моррис М., Джеймс Дж., Кнудсон Дж. Д., Тьюн Дж. Д.: Резистин нарушает эндотелий-зависимую дилатацию до брадикинина, но не ацетилхолина, в коронарном кровообращении.Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006, 291: h3997-h4002. 10.1152 / ajpheart.01035.2005.

CAS Google ученый

137.

Reilly MP, Lehrke M, Wolfe ML, Rohatgi A, Lazar MA, Rader DJ: Резистин является воспалительным маркером атеросклероза у людей. Тираж. 2005, 111: 932-939. 10.1161 / 01.CIR.0000155620.10387.43.

CAS Google ученый

138.

Степпан С.М., Бейли С.Т., Бхат С., Браун Э.Дж., Банерджи Р.Р., Райт С.М., Патель Х.Р., Ахима Р.С., Лазар М.А.: Гормональный резистин связывает ожирение с диабетом.Природа. 2001, 409: 307-312. 10.1038 / 35053000.

CAS Google ученый

139.

Бернетт М.С., Девани Дж. М., Аденика Р. Дж., Линдси Р., Ховард Б. В.: Поперечные ассоциации резистина, ишемической болезни сердца и инсулинорезистентности. J Clin Endocrinol Metab. 2006, 91: 64-68. 10.1210 / jc.2005-1653.

CAS Google ученый

140.

Lee JH, Chan JL, Yiannakouris N, Kontogianni M, Estrada E, Seip R, Orlova C, Mantzoros CS: уровни циркулирующего резистина не связаны с ожирением или инсулинорезистентностью у людей и не регулируются голоданием или Введение лептина: поперечные и интервенционные исследования у здоровых, инсулинорезистентных и диабетических субъектов.J Clin Endocrinol Metab. 2003, 88: 4848-4856. 10.1210 / jc.2003-030519.

CAS Google ученый

141.

Сентинелли Ф., Ромео С., Арка М., Филиппи Е., Леонетти Ф, Банкиери М., Ди Марио У., Барони М.Г .: Ген резистина человека, ожирение и диабет 2 типа: анализ мутаций и популяционное исследование. Сахарный диабет. 2002, 51: 860-862. 10.2337 / диабет.51.3.860.

CAS Google ученый

142.

Rabe K, Lehrke M, Parhofer KG, Broedl UC: Адипокины и инсулинорезистентность. Mol Med. 2008, 14: 741-751. 10.2119 / 2008-00058.Rabe.

CAS Google ученый

143.

Kougias P, Chai H, Lin PH, Lumsden AB, Yao QZ, Chen CY: цитокин-резистин, полученный из адипоцитов, вызывает эндотелиальную дисфункцию коронарных артерий свиней. J Vasc Surg. 2005, 41: 691-698. 10.1016 / j.jvs.2004.12.046.

Google ученый

144.

Chen C, Jiang J, Lü JM, Chai H, Wang X, Lin PH, Yao Q: Резистин снижает экспрессию эндотелиальной синтазы оксида азота из-за окислительного стресса в эндотелиальных клетках коронарных артерий человека. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2010, 299: h293-h301. 10.1152 / ajpheart.00431.2009.

CAS Google ученый

145.

Verma S, Li SH, Wang CH, Fedak PW, Li RK, Weisel RD, Mickle DA: Резистин способствует активации эндотелиальных клеток: еще одно доказательство адипокин-эндотелиального взаимодействия.Тираж. 2003, 108: 736-740. 10.1161 / 01.CIR.0000084503..49.

CAS Google ученый

146.

Zhang L, Curhan GC, Forman JP: Уровни резистина в плазме крови связаны с риском гипертонии среди недиабетических женщин. J Am Soc Nephrol. 2010, 21: 1185-1191. 10.1681 / ASN.20053.

CAS Google ученый

147.

Аврам А.С., Аврам М.М., Джеймс У.Д .: Подкожно-жировая клетчатка в нормальном и болезненном состояниях: 2.Анатомия и физиология белой и коричневой жировой ткани. J Am Acad Dermatol. 2005, 53: 671-683. 10.1016 / j.jaad.2005.05.015.

Google ученый

148.

Cypess AM, Lehman S, Williams G, Tal I, Rodman D, Goldfine AB, Kuo FC, Palmer EL, Tseng YH, Doria A, Kolodny GM, Kahn CR: Идентификация и важность коричневой жировой ткани в взрослые люди. N Engl J Med. 2009, 360: 1509-1517. 10.1056 / NEJMoa0810780.

CAS Google ученый

149.

Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B: Неожиданные доказательства наличия активной коричневой жировой ткани у взрослых людей. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007, 293: E444-E452. 10.1152 / ajpendo.00691.2006.

CAS Google ученый

150.

Сил П., Лазар М.А.: Коричневый жир в организме человека: усиливает ожирение. Сахарный диабет. 2009, 58: 1482-1484. 10.2337 / db09-0622.

CAS Google ученый

Пуринергическая регуляция сосудистого тонуса в ретротрапециевидном ядре специализирована для поддержки стремления к дыханию

[Примечание редакции: ответы автора на первый раунд рецензирования приводятся ниже.]

[…] В этом исследовании роль пуринергической модуляции сосудистого тонуса в первую очередь исследуется с помощью фармакологических манипуляций, как и демонстрация in vivo. Например, использование фенилэфрина повлияет на тонус сосудов, но эта манипуляция может иметь и другие косвенные эффекты. Учитывая новизну этого наблюдения, меня не слишком беспокоит то, что большинство механистических представлений основано на фармакологических манипуляциях. Однако, поскольку это в первую очередь фармакологическое исследование, авторы не могут однозначно продемонстрировать e.грамм. что это асктроцитарный АТФ, который противодействует расширению сосудов CO ₂ / H ⁺.

Мы согласны с тем, что наши фармакологические данные не позволяют однозначно идентифицировать астроциты как источник АТФ, вызванного CO ₂ / H ⁺. Учитывая, что предыдущая работа уже показала, что астроциты RTN выделяют АТФ при активации CO ₂ / H ⁺ или оптогенетическим моделированием (PMID: 20647426), мы изменили фокус этого исследования, чтобы понять, как CO2 / H ^{+ Вызванное} высвобождение АТФ способствует дыхательной активности, регулируя местный сосудистый тонус.В частности, мы предполагаем, что пуринергическая передача сигналов обеспечивает специализированный контроль сосудистого тонуса, предотвращая индуцированную CO ₂ / H ⁺ вазодилатацию в пределах RTN. Мы считаем, что это важное и широко актуальное направление, поскольку практически ничего не известно о регуляции сосудистого тонуса в каком-либо центре контроля дыхания, а также потому, что неясно, может ли контроль сосудов быть адаптирован для поддержки определенных нервных функций.

Мы также ценим ваше беспокойство по поводу того, что сосудосуживающее средство, используемое in vivo (фенилэфрин), может иметь косвенное действие.Поэтому мы провели дополнительные эксперименты in vivo с использованием второго обычно используемого вазоконстриктора (U46619; агонист тромбоксанового рецептора A2) (PMID: 15499024; PMID: 17013381). В соответствии с нашими результатами по фенилэфрину, мы обнаружили, что применение U46619 в области RTN увеличивало респираторный ответ на CO ₂, но без изменения среднего артериального давления. Эти новые результаты были добавлены на рис. 2B-D. Мы также использовали U46619 в наших экспериментах in vitro и можем подтвердить, что этот препарат является сильнодействующим сосудосуживающим средством.Таким образом, эти результаты подтверждают нашу гипотезу о том, что регуляция сосудистого тонуса в RTN является важной функциональной для контроля респираторного поведения.

Рецензент № 2:

Это потенциально интересная статья, в которой доказывается, что передача сигналов АТФ опосредует особую форму передачи сигналов в областях мозга, которые контролируют дыхание. В целом, я счел это открытие полезным, но не был убежден, что он достаточно нов для широкой аудитории.В некотором смысле это кажется подходящим для специализированной аудитории исследователей, работающих над дыханием.

Благодарим рецензента за полезные предложения. Мы со всем уважением не согласны с рецензентом в том, что значение нашего исследования ограничивается областью контроля дыхания. Наше открытие, что реакция сосудов на CO ₂ / H ⁺ в RTN противоположна остальной части цереброваскулярного дерева, является первым доказательством того, что регуляция сосудистого тонуса в любой области мозга адаптирована для поддержки локальной нейронной сети. функция и, в конечном счете, поведение.Поведение, на котором мы сосредоточены, — это дыхание, однако значение этого открытия может иметь отношение к широкому спектру форм поведения, и поэтому мы считаем, что это исследование будет широко привлекательным для всех, кто интересуется нервно-сосудистым контролем.

Моя главная проблема в статье — использование сурамина 100 мкм и PPADS для включения пуринергической передачи сигналов. В этих концентрациях ни один из препаратов не является специфическим, и их способность блокировать многие другие рецепторы хорошо описана в опубликованных работах. Более того, доступны гораздо лучшие блокаторы, нацеленные на отдельные рецепторы АТФ.Я предлагаю повторить ключевые эксперименты с более селективными антагонистами и / или повторить эксперименты с сурамином и PPADS в дозах 3-10 мкМ, при которых они считаются более селективными для рецепторов АТФ по сравнению с рецепторами для других нейротрансмиттеров. Без более полной оценки участия ATP центральный посыл этой статьи, по-видимому, основан на слабой основе.

Мы выполнили три новых набора экспериментов, чтобы подтвердить наш вывод о том, что пуринергическая передача сигналов предотвращает вызванную CO ₂ / H ⁺ дилатацию артериол RTN.Во-первых, как было предложено составителем обзора, мы повторно протестировали влияние CO ₂ / H ⁺ на сосудистый тонус in vitro и in vivo с использованием низких концентраций PPADS. Мы обнаружили, что 5 мкМ PPADS было достаточно для устранения вызванного CO ₂ / H ⁺ вазоконстрикции артериол RTN in vitro. Эти новые данные показаны на Рисунке 1C1.

Аналогичным образом, у всего животного мы обнаружили, что нанесение 10 мкМ PPADS на вентральную поверхность превращало сокращение CO ₂ / H ⁺ в значительное расширение.Напротив, в коре головного мозга увеличение CO ₂ в конце выдоха приводило к расширению сосудов в контрольных условиях и в присутствии низкого или высокого PPADS. Эти новые результаты показаны на рис. 3A, C. Эти результаты полностью согласуются с нашими предыдущими результатами с использованием более высоких концентраций блокаторов рецепторов P2, что дополнительно подтверждает наш основной вывод о том, что вызванное CO ₂ / H ⁺ высвобождение АТФ вызывает сужение сосудов. Артериолы RTN in vitro и in vivo.

Во-вторых, мы имитировали эффекты CO ₂ / H ⁺ путем экзогенного применения АТФ.Как на срезе, так и на всем животном мы обнаружили, что АТФ вызывает сужение сосудов RTN. Эти новые результаты показаны на рисунках 1G1 и 3A.

В-третьих, поскольку нейроны RTN активируются CO ₂ / H ⁺, мы повторно проверили влияние высокого CO ₂ / H ⁺ на тонус сосудов в присутствии тетродотоксина (TTX), чтобы блокировать действие нейронов. потенциалы. Как и ожидалось, мы обнаружили in vitro, что вазоконстрикция, опосредованная CO ₂ / H ⁺, сохранялась в присутствии ТТХ.Эти результаты добавлены к тексту. Вместе эти результаты предоставляют убедительные доказательства того, что вызванное CO ₂ / H ⁺ высвобождение АТФ (скорее всего, из астроцитов) вызывает вазоконстрикцию артериол RTN, и в сочетании с нашими функциональными данными in vivo, показывающими, что вазоконстрикция и дилатация сосудов RTN увеличивает и уменьшает респираторный ответ на CO ₂, показывают, что регуляция сосудистого тонуса в RTN является важной детерминантой респираторного поведения.

Наконец, некоторые из следов на Рисунке 1, показывающие изменения диаметра кровеносных сосудов с течением времени, не были особенно четкими или убедительными (например, Рисунки 1D1, A2, E2). Возможно, подкрепите эти эксперименты другим подходом in vitro, чтобы убедиться в надежности используемых показателей.

Мы признательны рецензентам за то, что наблюдаемые эффекты CO ₂ / H ⁺ и t-ACPD на диаметр сосуда являются умеренными. Однако важно понимать, что кровоток зависит от степени радиуса 4 ^th; поэтому даже небольшие изменения диаметра сосудов могут иметь сильное влияние на кровоток.В любом случае, чтобы подтвердить наш вывод о том, что пуринергическая передача сигналов вызывает сужение сосудов, мы подтвердили, что экзогенный АТФ также приводит к сужению сосудов как in vitro. Мы также суммировали эффекты CO ₂, PPADS и АТФ на сосуды RTN in vivo, что дало нам уверенность в том, что то, что мы наблюдали в срезе, реально и имеет функциональное отношение к дыхательной активности.

Рецензент № 3:

В этой рукописи начинается обращение к интригующей идее о том, что тонус сосудов в химиочувствительной области, ретротрапециевидное ядро (RTN) по-разному реагирует на повышение CO ₂ / H ⁺ и, таким образом, вероятно, способствует ответу на химиочувствительность.Авторы использовали препараты как in vitro, так и in vivo для изучения изменений диаметра артериол на вентролатеральной мозговой поверхности во время увеличения CO ₂ / H ⁺ и после блокирования пуринергических рецепторов сурамином или PPADS. В совокупности авторы предполагают, что их результаты демонстрируют, что артериолы рядом с RTN отвечают на АТФ, высвобождаемый из астроцитов, чтобы предотвратить расширение сосудов в ответ на увеличение CO ₂ / H ⁺. Это очень интересная и важная идея; однако в этой рукописи не решены две основные проблемы.Во-первых, авторы также не объясняют, почему разные антагонисты пуринергических рецепторов используются в экспериментах in vitro (сурамин) и in vivo (PPADS).

Мы решили эту проблему, проверив влияние PPADS на сосудистую реактивность CO ₂ / H ⁺ в обоих препаратах. Мы обнаружили, что PPADS предотвращает вызванное CO ₂ / H ⁺ сужение сосудов in vitro и in vivo. Интересно, что у всего животного применение PPADS в RTN преобразовало вызванное CO ₂ / H ⁺ сужение сосудов в значительную дилатацию.Этот ответ предполагает, что в отсутствие пуринергической передачи сигналов сосуды RTN реагируют на CO ₂ / H ⁺ аналогично коре головного мозга. Эти новые результаты показаны на рисунках 1C1 и 3A-C, и текст был соответствующим образом изменен.

Во-вторых, авторы не признают, что сурамин и, в меньшей степени, PPADS связаны с неспецифическими эффектами, особенно на рецепторы глутамата в используемых здесь концентрациях (например, см. Gu et al., 1998, Neuroscience Letters; Мотин и Беннет, 1995, Br. J. Pharmacol .; Nakazawa et al., 1995, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol; Ламбрехт, 2000, Арка Наунин Шмидебергс. Pharmacol). Как минимум, эти два вопроса должны быть рассмотрены в Обсуждении. Кроме того, авторам необходимо выяснить, как эти неспецифические действия могут повлиять на их выводы.

Как отмечалось выше, мы рассмотрели потенциальные нецелевые эффекты нашего фармакологического подхода, выполнив несколько серий экспериментов.Во-первых, мы повторно протестировали CO ₂ / H ⁺-сосудистые ответы в присутствии PPADS в концентрации, которая, как сообщается, специфична для рецепторов P2 (PMID: 15351302). Мы обнаружили, что 5 мкМ PPADS блокировали CO ₂ / H ⁺-опосредованную вазоконстрикцию RTN in vitro, а 10 мкM PPADS блокировали вазоконстрикцию CO ₂ / H ⁺ сосудов RTN in vivo. Эти новые результаты были добавлены на Рисунки 1C1 и 3A, C.

В-третьих, чтобы минимизировать потенциальный вклад нейронов, мы повторно протестировали сосудистые ответы на CO ₂ / H ⁺ in vitro в присутствии ТТХ для блокирования потенциалов действия. Мы обнаружили, что вазоконстрикция, опосредованная CO ₂ / H ⁺, сохранялась в присутствии ТТХ. Эти результаты добавлены к тексту. Основываясь на этих выводах, мы уверены, что вызванное CO ₂ / H ⁺ высвобождение АТФ вызывает вазоконстрикцию артериол RTN таким образом, чтобы поддерживать стремление к дыханию.Тем не менее, мы добавили заявление в последний абзац обсуждения, чтобы признать ограниченность нашего фармакологического подхода.

Наконец, авторы четко заявляют во Введении, что они выдвигают гипотезу «CO ₂ / H ⁺-вызванное высвобождение АТФ астроцитами будет противодействовать CO ₂ / H ⁺ -вазодилатации в RTN…»; однако на самом деле это не гипотеза, которую проверяют авторы, поскольку они не проверяют напрямую участие астроцитов.Хотя это логический вывод, основанный на предыдущей работе и в сочетании с исследованиями, проверенными здесь, заявленная гипотеза должна точно описывать эксперименты в данном документе. Другими словами, проверенная гипотеза состоит в том, что АТФ, высвобождаемый во время повышенного CO ₂ / H ⁺, не вызывает вазодилатацию в RTN.

Хорошее замечание. Поскольку существуют убедительные доказательства того, что астроциты RTN выделяют АТФ при активации CO ₂ / H ⁺ или оптогенетическим моделированием (PMID: 20647426), мы изменили фокус этого исследования, чтобы понять, как CO ₂ / H ^{Вызванное +} высвобождение АТФ способствует дыхательной активности, регулируя местный сосудистый тонус.Как предполагается, наша новая гипотеза состоит в том, что пуринергическая передача сигналов обеспечивает специализированный контроль сосудистого тонуса путем предотвращения CO ₂ / H ⁺-индуцированной вазодилатации в пределах RTN. Как отмечалось выше, это важное и широко актуальное направление, поскольку практически ничего не известно о регуляции сосудистого тонуса в каком-либо центре контроля дыхания, и поскольку неясно, может ли контроль сосудов быть адаптирован для поддержки определенных нервных функций.

Несмотря на эти проблемы, представленные данные очень интересны и могут способствовать дополнительным исследованиям для изучения взаимодействия между астроцитами и сосудистой сетью в этой области, подобно работе в коре головного мозга.

[Примечание редакции: ответы автора на второй раунд рецензирования приводятся ниже.]

[…] Рецензент №2:

Рукопись Хокинса и др. значительно улучшен за счет исправлений. Авторы рассмотрели вопросы, высказанные рецензентами. И этого рецензента по-прежнему интересуют результаты; однако остается несколько нерешенных проблем, которые снижают ясность рукописи. В основном некоторые результаты текущих экспериментов продолжают быть завышенными (см. Ниже).Как обсуждалось в предыдущем обзоре, хотя эти выводы правдоподобны с учетом ранее опубликованных результатов, результаты настоящих экспериментов не приводят напрямую к таким выводам. Корректировки формулировок необходимы, чтобы прояснить, что на самом деле показано в текущем документе. Во-вторых, вызывает беспокойство несоответствие между данными, указанными в тексте результатов и цифрами (в частности, гистограммами) (подробности см. Ниже). Эти несоответствия затрудняют точную оценку рукописи.В целом, эта рукопись остается интересной для рецензента с некоторыми дополнительными исправлениями.

Благодарим рецензента за полезные предложения. На основании ваших предложений мы смягчили наши выводы и прояснили ограничения нашего подхода. Мы также тщательно отредактировали текст и рисунки, чтобы все результаты были представлены в ясной и последовательной форме.

1) Завышение заключительного предложения

«Вместе эти результаты предполагают, что астроциты и пуринергическая передача сигналов играют принципиально разные роли в регуляции сосудистого тонуса в RTN и коре головного мозга, при этом RTN специализируется на поддержке функции хеморецепторов.«Автор обзора согласился бы с выводом о пуринергической передаче сигналов, но эти данные не касаются напрямую вовлечения астроцитов. Авторы измеряют артериолы, а не активность астроцитов.

Мы ценим точку зрения рецензентов, но следует также признать, что t-ACPD — это фармакологический инструмент, обычно используемый для активации астроцитов. Мы изменили рассматриваемое утверждение следующим образом: «Эти результаты согласуются с нашей гипотезой о том, что пуринергическая передача сигналов, возможно, от CO ₂ / H ⁺ -чувствительных астроцитов RTN (Gourine et al., 2010), служит для поддержания тонуса артериол в РТН при гиперкапнии ».

«Эти результаты предоставляют четкое свидетельство того, что повышение или снижение тонуса сосудов в RTN будет влиять на реакцию на CO ₂. Таким образом, мы пришли к выводу, что регуляция сосудистого тонуса в RTN способствует хеморефлексу». Заключение по этим результатам более уместно сформулировано в ответах рецензентам. Поскольку авторы не проверяли сосудистый тонус в экспериментах, связанных с этим заключением, этот вывод является завышенным для того, что показано.Несмотря на добавление данных U46619, данные не указывают на то, что эти препараты ТОЛЬКО изменили кровеносные сосуды. Основываясь на представленных данных, они не могут исключить диффузию лекарств и изменение астроцитов или нейронов в VLM.

Хорошее замечание. Мы изменили конец этого абзаца следующим образом: «Эти результаты согласуются с возможностью того, что регуляция сосудистого тонуса в RTN может влиять на объем дыхания. […] Остается определить, влияют ли U46619 или SNP также на активность нейронов или астроцитов в RTN ».

2) Несоответствие данных

Рисунок 1 и результаты. В целом неясно, какие статистические тесты проводились и какие данные использовались в каких тестах. Методы указывают на то, что были выполнены как t-тесты, так и ANOVA, но неясно, когда каждый из них был запущен или как данные были сгруппированы для определения значимости.

Изменен раздел «Методы анализа данных», чтобы пояснить, как данные анализировались и проиллюстрировались. Мы также добавили подробную информацию о каждом статистическом тесте ко всем подписям к фигурам

3) Непонятно, что такое «контроль» для рисунка 1.Контролировать реакцию на CO ₂ для всех данных на Рисунке 1? В частности, «con» относится к ответу CO ₂ или к t-ACPD на Рисунке 1E1? Тот же вопрос для рисунка 1F2. Если в обоих случаях «con» относится к ответу CO ₂ и если он включен при запуске статистики, почему эта полоса не отображается в сводных данных?

CO ₂ данные на Рисунке 1.

На Рисунке 1B линия «con» показывает диаметр сосуда до воздействия CO ₂, тогда как кривая «CO ₂» показывает диаметр сосуда во время высокого CO ₂.Однако сводные данные, показанные на рисунке 1C, представлены как изменение диаметра сосуда, вызванное CO ₂, поэтому контроль представляет реакцию CO ₂ в отсутствие каких-либо блокаторов, а другие столбцы представляют ответы CO ₂ в присутствии указанного блокировщика. Для большей ясности мы теперь помечаем контрольную трассу как CO ₂.

Чтобы определить, влияет ли CO ₂ / H ⁺ значительно на исходный тонус сосудов в каждом экспериментальном состоянии, мы сравнили вызванное CO ₂ / H ⁺ изменение диаметра (мкм) от исходного уровня только и в присутствии каждого блокатора с помощью RM-однофакторного дисперсионного анализа и LSD-теста Фишера, и различия были идентифицированы с помощью решетки.Мы также сравнили различия в% изменений, вызванных CO ₂ / H ⁺, в контрольных условиях и в присутствии блокаторов с помощью однофакторного дисперсионного анализа и теста LSD Фишера, и эти различия были отмечены звездочками.

Данные t-ACPD на новом рисунке 2.

Чтобы упростить этот рисунок, мы переместили t-ACPD для RTN и коры головного мозга в отдельный новый рисунок 2. Снова «контраст» на рисунках 2B и D показывает диаметр сосуда до воздействия t-ACPD, тогда как «t-ACPD» кривая показывает диаметр сосуда во время воздействия t-ACPD.Сводные данные, показанные на рисунке 2E, представлены как изменение диаметра сосуда, вызванное t-ACPD, и теперь мы помечаем контрольный график как t-ACPD.

Чтобы определить, влияет ли t-ACPD значительно на исходный тонус сосудов в контрольных условиях или в присутствии PPADS, мы сравнили диаметр сосуда (мкм) в исходных условиях и в одном t-ACPD или t-ACPD плюс PPADS с помощью RM-one-way ANOVA и тест LSD Фишера и различия были идентифицированы с помощью решетки. Мы также сравнили разницу в t-ACPD-индуцированном

% изменение в контрольных условиях по сравнению с PPADS по парному t-критерию.

4) Рисунок 1F1. Данные в тексте указывают на сужение на 3,6 +/- 1,3%, но средняя полоса составляет -5% для t-ACPD. Кроме того, в легенде рисунка указано p <0,05, но значение p, указанное в тексте, равно p = 0,05.

Мы отредактировали текст, чтобы все результаты соответствовали цифрам. Обратите внимание, что в тексте указаны абсолютные значения p; однако для упрощения рисунков мы проиллюстрируем значимость следующим образом: один символ = p <0,05, два символа = p <0.01, три символа = p <0,001, четыре символа = p <0,0001.

5) Рисунок 1G1. С чем сравниваются данные АТФ? Исходный уровень 0%, ответ на CO ₂ или t-ACPD? Кроме того, значение p в тексте обозначается как p = 0,0018, но в легенде к рисунку обозначено как P <0,001.

Мы сравнили эффекты АТФ или других агонистов на диаметр базального сосуда (мкм) с помощью RM-однофакторного ANOVA и теста LSD Фишера, и различия были идентифицированы с помощью решетки. Мы также сравнили% изменения диаметра, вызванное АТФ, с% изменением, вызванным более специфическими агонистами, и эти различия были отмечены звездочками.Мы отредактировали текст и рисунки, чтобы убедиться, что они соответствуют друг другу.

6) Рисунок 2 и результаты. Учитывая, как результаты представлены в тексте (в виде изменений от физиологического раствора), неясно, какие числа использовались для анализа статистики (% амплитуды или числа δ)? Если вы работаете с числами δ, необходимо обоснование.

Мы использовали процентное изменение от физиологического раствора для расчета статистики.

7) Основываясь на числах% амплитуд, представленных на рис. 2C-E, данные убедительны, но необходимость представления чисел по-разному в результатах остается неясной.

Извините за недоразумение. Мы изменили способ представления данных в тексте, чтобы он соответствовал каждому рисунку. В этом случае влияние SNP, Phe и U46619 на DiaEMG представлено как процентное изменение от физиологического раствора; однако, поскольку эти методы лечения не повлияли на САД, эти результаты представлены в виде абсолютных значений в мм рт.

8) Почему на рис. 2C указано только одно значение p?

Эти данные были проанализированы с использованием однофакторного дисперсионного анализа с последующим тестом множественного сравнения Бонферрони, поэтому необходимо только одно значение Р.Мы добавили все соответствующие значения p и указали каждый статистический тест, чтобы прояснить, как анализировались данные.

9) Ответ рецензентов показал, что на рис. 2B-D были добавлены дополнительные данные, но данные U46619 не показаны на рис. 2B.

Мы изменили этот рисунок (новый рисунок 4), чтобы включить Phe, SNP и U46619.

10) Рисунок 3 и результаты. Опять же, шкала гистограмм на рис. 3A и C не соответствует числам, представленным в результатах.

Мы исправили текст, чтобы все числа соответствовали цифрам.

11) Соответствующие данные по частоте и амплитуде% не приводятся в тексте результатов.

В данной версии рукописи мы включили процентные значения, предложенные рецензентом.

Рецензент № 3:

Авторы выполнили несколько дополнительных экспериментов, чтобы решить проблему неспецифических эффектов сурамина и PPADS.Однако первоначальные опасения остаются — доказательства, указывающие на пуринергический механизм, основаны на неспецифической фармакологии. Я согласен, что данные наводят на мысль о пуринергическом механизме, но, как показано, данные не предоставляют убедительных доказательств этого. Эта слабость также ставит под сомнение влияние наблюдений и исследования в целом на eLife.

Основываясь на ваших предложениях, мы провели несколько дополнительных экспериментов, чтобы подтвердить наш вывод о том, что пуринергическая передача сигналов способствует регуляции сосудистого тонуса в RTN во время воздействия высокого CO. ₂.Короче говоря, мы: i) повторили все ключевые эксперименты, используя более низкую и более конкретную концентрацию PPADS; ii) провели дополнительные эксперименты in vitro и in vivo с использованием селективных агонистов, нацеленных на рецепторы P2X или P2Y2 и P2Y4; iii) подтверждено с помощью иммуногистохимии, что кандидаты Р2-рецепторы, ответственные за CO ₂ / H ⁺-индуцированную вазоконстрикцию артериол RTN (P2Y2 и P2Y4), экспрессируются соответствующими клетками в этой области; и iv) провели дополнительные эксперименты in vitro с использованием блокатора аденозиновых рецепторов или ингибитора активности эктоАТФазы, чтобы определить, вносят ли продукты распада АТФ вклад в CO ₂ / H ⁺ -чувствительность артериол RTN.Мы надеемся, что вы согласитесь с тем, что эти новые результаты убедительно подтверждают нашу гипотезу.

1) Авторы включили использование PPADS 10 мкм на рисунках 1 и 3. Однако на рисунке 1 они по-прежнему сообщают данные с сурамином 100 мкм. Это вызывает недоумение, поскольку при такой концентрации препарат неспецифичен.

Мы повторили все эксперименты с сурамином с низкой концентрацией PPADS (5 мкМ) и можем подтвердить, что даже при этой концентрации мы смогли в значительной степени устранить реакцию артериол RTN на CO ₂ / H ⁺ и t-ACPD .

2) На рисунке 3 новые данные добавлены с PPADS 10 мкм (рисунок 3A), но данные на рисунке 3D-F по-прежнему основаны на PPADS 100 мкм, что является неспецифической концентрацией. В последнем абзаце результатов и обсуждения они заявляют, что низкие концентрации PPADS специфичны, что говорит о том, что они знают, что PPADS 100 мкм неспецифичен. Зачем сообщать данные с его использованием при такой концентрации?

В целом рукопись улучшилась, но исследование по-прежнему опирается на высокие концентрации лекарств, которые, как известно, неспецифичны.

Мы знаем, что показывать данные только с низким (10 мкМ) PPADS. Опять же, эта низкая концентрация PPADS эффективно блокировала реакцию пиальных сосудов RTN на CO ₂ / H ⁺. Эти новые данные должны смягчить любые опасения относительно использования высоких концентраций лекарственного средства, которое, как известно, является неспецифическим.

Необходимо провести дополнительные эксперименты с агонистами и антагонистами рецепторов P2X и P2Y, чтобы действительно доказать предложенный механизм. Иммуногистохимия должна продемонстрировать экспрессию соответствующих рецепторов.Ингибиторы эктоАТФаз можно попробовать изучить эндогенное участие АТФ. Апираза может использоваться для разложения АТФ. В идеале ключевые эксперименты можно было бы провести на мышах с нокаутом соответствующего рецептора.

Хорошие предложения. Низкие концентрации PPADS наиболее эффективны при блокировании рецепторов P2X, P2Y2 и P2Y4 (PMID: 9755289), а поскольку низкие концентрации PPADS (5 мкМ) блокируют пуринергическую модуляцию кортикальных сосудов и сосудов RTN, мы рассматриваем P2X и P2Y2 и P2Y4 кандидатные рецепторы для пуринергическая модуляция сосудистого тонуса в этих областях.Поэтому мы протестировали влияние селективного агониста рецепторов P2Y2 и P2Y4 (UTPγS) и агониста с высоким сродством к рецепторам P2X (α, β-mATP) на диаметр артериол в RTN и коре головного мозга. В RTN мы обнаружили, что UTPγS, но не α, β-mATP имитировал сосудистый ответ на CO ₂ / H ⁺, таким образом предполагая, что P2Y2 и / или P2Y4 вносят вклад в этот ответ. Мы также подтвердили с помощью иммуногистохимии, что рецепторы P2Y2 и P2Y4 экспрессируются эндотелиальными клетками, гладкомышечными клетками и астроцитами, связанными с артериолами RTN.Следовательно, мы считаем важной передачу пуринергических сигналов, возможно, через рецепторы P2Y2 и / или P2Y4.

В коре головного мозга PPADS притупляет CO ₂ / H ⁺-индуцированную вазодилатацию in vitro и in vivo, предполагая, что эндогенная пуринергическая передача сигналов способствует вазодилатации в этой области. Однако экзогенное применение АТФ или UTPγS приводило к сужению сосудов in vivo. Мы также обнаружили P2Y2 и P2Y4 иммуномечение клеток (эндотелиальных клеток, гладких мышц и астроцитов), связанных с кортикальными артериолами.Следовательно, мы подозреваем, что эти рецепторы не являются мишенью для эндогенной пуринергической передачи сигналов при высоком уровне CO ₂, но при активации экзогенными агонистами могут влиять на тонус сосудов. Поскольку мы в первую очередь заинтересованы в понимании роли пуринергической передачи сигналов в RTN, мы не исследовали далее основы пуринергической дилатации в коре головного мозга.

Как было предложено, мы также проверили участие в передаче сигналов аденозина в RTN путем нанесения аденозина, блокатора аденозиновых рецепторов (8-фенилтеофиллин; 8-PT) в ванну, и путем ингибирования активности эктонуклеотидазы с помощью метавольфрамата натрия (POM 1).Хотя аденозин вызывает значительную вазодилатацию артериол RTN in vitro; ни 8-PT, ни POM1 существенно не влияли на индуцированную CO ₂ / H ⁺ вазоконстрикцию, что позволяет предположить, что пуринергические метаболиты не ограничивают вызванную пуринергической вазоконстрикцией артериол RTN.

Короче говоря, центральное открытие, указывающее на причастность АТФ, неубедительно, и требуется дополнительная работа. Текущий уровень доказательности (сурамин, ATP и PPADS) соответствует уровню 20-30 лет назад. Доступны лучшие инструменты, лекарства и модели мышей.Их надо попробовать.

Мы надеемся, что вы согласитесь с тем, что дополнительные результаты убедительно подтверждают роль пуринергической передачи сигналов в регуляции сосудистого тонуса в RTN. Эта фармакологическая работа важна для информирования будущих целевых трансгенных исследований на другом виде (мыши), однако мы считаем, что наши результаты сами по себе очень значимы и заслуживают публикации в eLife .

[Примечание редакции: ответы автора на повторную рецензию приводятся ниже.]

Существенные изменения:

1) Мы хотели бы, чтобы вы обсудили другие исследования и наблюдения, которые потенциально согласуются с местным контролем реактивности сосудов в головном мозге. Мы считаем, что следующие исследования могут иметь отношение к концепции, которую вы предлагаете в настоящем исследовании.

A) У здоровых людей введение индометацина снижает CBF и «цереброваскулярную» реакцию на гипер- / гипокапнию в средней центральной артерии и во многих других областях мозга и ствола мозга (см. Xie et al.2006, 2009 ссылки и ссылки) с соответствующим увеличением эвпноэвенной вентиляции и наклона вентиляционной реакции к гипероксической гиперкапнии и гипокапнии.

B) Подобное увеличение респираторной реакции CO ₂ наблюдалось при окклюзии сонной артерии у козы (Parisi, 1992, Chapman, 1979).

C) Клинически при посттрансплантационной анемии и связанной с ней застойной сердечной недостаточности цереброваскулярные реакции на CO ₂ имеют резкую вентиляционную реакцию на CO ₂, что способствует нестабильности дыхания и апноэ.

Могут ли эти (C) и другие результаты (A, B) означать, что при определенных условиях, которые влияют на реактивность сосудов головного мозга «в глобальном масштабе», есть заметное влияние на чувствительность хеморецепторов и стабильность контроля дыхания, поскольку они влияют на PCO2 локально в уровень хеморецепторов? Могут ли эти наблюдения быть совместимы с качественно другой реакцией сосудов на CO ₂ / H ⁺ на уровне центральных хеморецепторов, как подтверждают ваши данные? Подобное обсуждение могло бы усилить клиническое воздействие вашего интересного открытия.

Мы полагаем, что возможно, действительно вероятно, что глобальные манипуляции с реактивностью сосудов CO ₂ / H ⁺ (точка A) и / или церебральным кровотоком (точки AB), которые, как было показано, влияют на базальное дыхание и вентиляцию ответ на CO ₂ может быть связан с RTN. Недавние данные показали в гиппокампе и коре головного мозга, что CO ₂ / H ⁺ повышает тонус сосудов за счет механизма, зависимого от циклооксигеназы (COX) (PMID: 28137973).Этот механизм может также влиять на тонус сосудов в RTN, ограничивая опосредованную пуринергической системой вазоконстрикцию. Например, мы показываем in vivo, что когда пуринергические рецепторы в RTN блокируются, последующее воздействие CO ₂ / H ⁺ приводит к вазодилатации (рис. 5A), возможно, по ЦОГ-зависимому механизму. Следовательно, системное введение индометацина (ингибитора ЦОГ) может увеличить исходное дыхание и респираторную реакцию на CO ₂ за счет усиления CO ₂ / H ⁺ / пуринергически-зависимой вазоконстрикции артериол RTN.

В качестве альтернативы, также возможно, что глобальное снижение церебрального кровотока (индометацин или окклюзия) вызовет повсеместное закисление тканей и артериол, которое может быть достаточным для привлечения других предполагаемых хеморецепторных областей (например, NTS или шва), чтобы еще больше усилить хеморецепторный привод до точки. где дыхание может стать нестабильным (точка C).

Мы изменили пятый абзац результатов и обсуждения, чтобы подчеркнуть, что пуринергическая передача сигналов может способствовать расширению кортикального CO ₂ / H ⁺, влияя на высвобождение простагландина E2 астроцитами.Кроме того, в контексте RTN мы добавили следующий абзац в седьмой параграф результатов и обсуждения: «[…] нарушение дилатации CO ₂ / H ⁺, как ожидается, усилит пуринергически-зависимую вазоконстрикцию артериол RTN, и, таким образом, увеличивают исходное дыхание и респираторную реакцию на CO ₂. […] Следует также отметить, что глобальное нарушение цереброваскулярной реактивности CO ₂ / H ⁺ связано с определенными патологическими состояниями, включая сердечную недостаточность и инсульт (Yonas et al., 1993; Howard et al., 2001) или путем системного введения индометацина может увеличить усиление хеморецепторов до такой степени, что дыхание станет нестабильным (Fan et al., 2010, Xie et al., 2009) ».

2) Мы хотели бы, чтобы вы обсудили / прояснили следующее соображение: Ваше утверждение о том, что уникальная чувствительность сосудов RTN к CO ₂ / H ⁺ «усиливает химиотерапию», «… способствует движению к дыханию», «… Поддерживает нервную функцию и поведение», по-видимому, подразумевает, что вы верите, что эта специализированная функция полезна для организма.Однако функция как респираторной реакции, так и (по крайней мере большей части) реакции сосудов головного мозга на гипер / гипокапнию состоит в том, чтобы минимизировать нарушение CO ₂ / H ⁺… так что не будет ответа вазодилатации / вазоконстрикции. в РТН означает, что теперь нагрузка полностью ложится на (более дорогостоящую?) ИВЛ, регулирующую местную H ⁺?

Мы согласны с тем, что на глобальном уровне CO ₂ / H ⁺ -индуцированная вазодилатация и учащенное дыхание помогают поддерживать стабильные уровни CO ₂ / H ⁺ в тканях в узком диапазоне, который подходит для жизни.Однако буферизация тканевого CO ₂ / H ⁺ с помощью этого механизма на уровне респираторных хеморецепторов может ослабить управление хеморецепторами, тем самым уменьшая вклад дыхания в гомеостаз CO ₂ / H ⁺. Возможно, более экономичным средством поддержания глобального CO ₂ / H ⁺ было бы координировать сосудистые и респираторные реакции с одновременной буферизацией глобального тканевого CO ₂ / H ⁺. В соответствии с этим ранняя работа Millhorn et al., 1984 и его коллеги показали путем измерения pH в объеме спинномозговой жидкости и на вентральной поверхности мозгового вещества у кошек, что резкие изменения артериального CO ₂ вызывают быстрые изменения pH на поверхности мозгового вещества, но медленные и меньшие ответы в объеме спинномозговой жидкости (PMID: 6427871), что позволяет предположить, что pH ткани в области RTN менее эффективно забуферен, возможно, потому, что CO ₂ / H ⁺ не расширяет сосуды в этой области. Наши измерения диаметра сосудов in vitro (рис. 1, 3) и in vivo (рис. 5) подтверждают эту возможность, показывая, что CO ₂ / H ⁺ вызывает сужение сосудов в RTN, но расширение в коре головного мозга.Эти результаты позволяют предположить, что уровни CO ₂ / H ⁺ в тканях вблизи RTN менее защищены сосудистой реактивностью CO ₂ / H ⁺, возможно, как средство поддержки функциональной роли этой области в респираторной хеморецепции.

Мы добавили следующее утверждение во введение, чтобы поддержать обоснование нашей гипотезы: «В соответствии с этим, ранние исследования показали, что быстрое дыхание за счет дыхания изменения в артериолах CO ₂ соответствуют изменениям рН, измеренным на вентральной мозговой поверхности (Миллхорн). и другие., 1984), предполагая, что pH ткани в этой области не является сильно забуференным, возможно потому, что кровеносные сосуды в этой области не расширяются в ответ на CO ₂ / H ⁺. Кроме того, […] ”

3) Было бы полезно включить n значений в рисунки и / или подписи к рисункам.

Чтобы фигуры не были слишком загружены, мы добавили N значений ко всем легендам фигур. Обратите внимание, что все значения N и p также указаны в тексте.

4) Использование «con» и «control» все еще сбивает с толку.Рецензент благодарит авторов за разъяснение «минусов» в ответе рецензентам. Это поможет читателям рукописи извлечь пользу из такого разъяснения. Этот рецензент рекомендует пометить его как базовый, а не «против» или «контрольный». В частности, поскольку группа CO ₂ становится контрольной группой при сравнении.

Хорошее замечание. Мы переопределили наш элемент управления как базовый в тексте и в подписях к рисункам 1-3. В легенде на рисунках 4–5 мы определяем инъекцию физиологического раствора как контроль, а не как исходный уровень.

5) Рисунок 1B. Легенда рисунка описывает, что 1B показывает ответ в PPAD, но показаны только «con» и CO ₂ ».

Мы изменили формулировку легенды рисунка, чтобы лучше описать каждую часть рисунка.

6) Результаты / обсуждение, «в контрольных условиях», «базовый уровень» были бы более информативными.

Готово.

7) Рисунок 3: Как и на рисунке 1, было бы более информативно ссылаться на «базовый уровень» и «CO ₂», а не на «контрольные условия».

Мы внесли это изменение для рисунков 1–3.

8) Отличная работа группы Брайана Маквикара во многом помогала понять роль астроцитов в мозговом кровотоке, однако ссылка на эту группу сделана только в разделе «Методы». Требуется дополнительное признание их работы, включая их самую последнюю статью (см. Ниже).

Мы согласны с тем, что группа доктора Маквикара внесла существенный вклад в понимание роли астроцитов в контроле мозгового кровотока.Действительно, мы изменили наш подход in vitro, чтобы использовать более физиологический уровень O ₂, основываясь на их доказательствах того, что на контроль астроцитов сосудистого тонуса сильно влияет окислительный стресс (PMID: 18971930). Мы также добавили две дополнительные ссылки на работу этой группы (PMID: 25818565; PMID: 28137973), и мы обсудили, как наши результаты могут соответствовать их недавним данным, показывающим, что астроциты опосредуют CO ₂ / H ⁺ сосудистые реакции путем высвобождает простагландин E2 (PMID: 28137973).Например, при обсуждении роли пуринергической передачи сигналов в расширении кортикальных артериол CO ₂ / H ⁺ мы добавили следующее: «Альтернативно, метаболиты арахидоновой кислоты также являются мощными регуляторами сосудистого тонуса (MacVicar and Newman, 2015) и недавние исследования. данные показали, что вазодилатация, опосредованная CO ₂ / H ⁺ в коре и гиппокампе, включает активацию циклооксигеназы-1 и высвобождение простагландина E2 астроцитами (Howarth et al., 2017). […] Однако в настоящее время клеточные и молекулярные основы пуринергической дилатации коры головного мозга остаются неизвестными ».

Мы также признаем, что в отсутствие функциональных пуринергических рецепторов, CO ₂ / H ⁺-опосредованное расширение сосудов RTN in vivo может включать высвобождение PgE2 из астроцитов, как недавно было описано группой MacVicar (PMID: 28137973). В частности, мы добавили в обсуждение следующее утверждение: «Это говорит о том, что в RTN пуринергическая вазоконстрикция работает на фоне дилатации CO ₂ / H ⁺, возможно, опосредованной циклооксигененазой / прострогландин E2-зависимым механизмом, как описано в другом месте мозга (Howarth et al., 2017) ».

Также, как отмечалось выше, мы обсуждаем, как нарушение COX1 / PgE2 в RTN может способствовать дыхательной реакции на системное введение индометацина. См. Наш ответ на проблему 1A-C.

9) Результаты / Обсуждение, первый абзац: N = 34 — это n = 34 животных или 34 судна? Просьба уточнить.

Мы разъяснили это, указав сосуд или животное с каждым значением n. Мы также указали в разделе «Методы» общее количество животных, использованных для экспериментов in vitro и in vivo.

10) Результаты / обсуждение, второй абзац: Делали ли авторы также иммуно для рецепторов P2X? Они там выражены, но не задействованы? Если авторы исключают свое участие, было бы полезно знать, выражены ли они там или нет.

Наши фармакологические данные идентифицировали рецепторы P2Y2 / 4 и субстраты, ответственные за CO ₂ / H ⁺-зависимую пуринергическую регуляцию артериол RTN. Поэтому мы сосредоточили наши иммуногистохимические эксперименты только на подтверждении экспрессии рецепторов P2Y2 и P2Y4 вблизи RTN и кортикальных артериол.Тем не менее, остается возможность, что рецепторы P2X экспрессируются в интересующих областях, и поэтому мы не исключаем возможность того, что рецепторы P2X могут вносить вклад в некоторый аспект сосудистого контроля в этих областях. В «Результаты и обсуждение» мы утверждаем, что «также возможно, что другие пуринергические рецепторы способствуют регуляции тонуса артериол в этих областях».

11) Результаты / Обсуждение, пятый абзац: Данные MRS2179 не показаны на рисунках. Пожалуйста, укажите в тексте.

Готово.

12) Кроме того, ссылка на недавнее исследование группы MacVicar должна указать на то, что больше известно о дилатации в неокортикальной / бочковой коре гиппокампа (Howarth et al., 2017 J Neurosci).

Согласны. Мы отсылаем рецензента к нашему ответу на проблему (8) выше. Короче говоря, мы обсудили наши результаты вместе с недавним исследованием Howarth et al., 2017.

13) Авторам было бы полезно выяснить, почему фармакологическое манипулирование сосудами RTN изменяет амплитуду, а не частоту на рисунке 4, но изменяет оба значения на рисунке 5.

Чтобы прояснить этот момент, мы добавили следующее: «Учитывая, что манипуляции с сосудистым тонусом преимущественно влияют на амплитуду дыхания (рис. 4A-D), тогда как применение PPADS, вероятно, нарушает оба прямых возбуждающих воздействия АТФ на нейроны RTN (Wenker et al. , 2012), а также косвенные эффекты АТФ на сосудистый тонус (Рисунок 5A), притупляют частоту и амплитуду дыхания, предполагают, что пуринергическая передача сигналов в RTN может регулировать дискретные аспекты респираторного выброса ».

14) Рисунок 1: Рисунок 1B. Легенда рисунка описывает, что 1B показывает ответ в PPAD, но показаны только «con» и CO ₂ ».

Как отмечалось в пункте (5), мы изменили формулировку легенды рисунка, чтобы лучше описать каждую панель рисунка.

15) Рис. 2: Части C и D не упоминаются в легенде к рисунку.

Мы изменили легенду на Рисунке 2, чтобы заявить: «(C) диаметр кортикальной артериолы и соответствующее изображение сосуда с примерами профилей (D) показывают, что воздействие tACPD (50 мкМ) увеличивает диаметр кортикальной артериолы».

16) Рис. 5: Физиологический раствор должен иметь белые полосы, а не черные полосы.

Спасибо.

17) Методы — использование вами «пика» ди-ЭМГ для количественной оценки «респираторной мышечной активности» частично зависит только от изменений времени дыхания. Разве не более подходящим показателем была бы средняя амплитуда (общая площадь над TI) или скорость нарастания ди-ЭМГ?

Извините за ошибку. Фактически, наш анализ амплитуды DiaEMG был основан на средней амплитуде с течением времени (20 дыхательных циклов).Мы исправили в разделе анализа данных и статистики, чтобы читать «Активность дыхательной мышцы была рассчитана как средняя амплитуда интегрированной DiaEMG за 20 дыхательных циклов».

18) Вы решили протестировать «реакцию на гиперкапнию» in vivo , подняв FetCO2 до 10% или почти вдвое выше значения br воздуха у грызунов и показывая, что диаметр сосуда изменился на 3-4%. Учитывая высокочувствительный ответ CBF на CO ₂ в церваске (3-4% на мм рт. Ст. Δ PCO2), пробовали ли вы более физиологические нарушения, чтобы показать чувствительность вашего препарата? Кроме того, учитывая отсутствие белковых буферов в церебральном ECF, ваш pH в RTN, вероятно, находится в пределах 6-6.5 баллов в зависимости от вашего уровня гиперкапнии.

Для этой первоначальной характеристики мы выбрали стимул CO ₂, который хорошо охарактеризован и, таким образом, облегчит сравнение с предыдущей работой. Однако теперь, когда мы создали основу для сравнения, в будущей работе мы планируем охарактеризовать сосудистые реакции на CO ₂ по ряду стимулов.

https://doi.org/10.7554/eLife.25232.009

Средства для общей анестезии и гладких мышц сосудов | Анестезиология

В зависимости от кровеносных сосудов, концентрации или условий эксперимента ( e.грамм. , наличие эндотелия) сократительные реакции были усилены, подавлены или не затронуты анестетиками. Однако в наблюдаемых анестезирующих действиях на сосудосуживающие реакции в изолированных сосудах существуют некоторые тенденции.

Большинство летучих и внутривенных анестетиков подавляли сократительную реакцию на KCl или норэпинефрин либо в присутствии, либо в отсутствие эндотелия ( KCl-ответ : галотан, 118–130энфлуран, 131изофлуран, 27,132–134севофлуран, 25,135барбитураты, 136,137кропинефлуран, 25,135барбитураты142, 136,137кв. , 143-150etomidate, 151diazepam, 152morphine153,154; норэпинефрина ответ : галотан, 123,125,128,155-157enflurane, 157-160isoflurane, 27,123,125,128,132,133,157,160-162sevoflurane, 25,135,160,163,164ketamine, 26,138,139,141,165propofol, 144,145,147,166-168etomidate, 151diazepam, 152midazolam, 169,170morphine, 153,154fentanyl171) (Таблица 1).Однако все ранее исследованные внутривенные анестетики подавляли эти реакции только при концентрациях, превышающих клинически значимые концентрации свободных анестетиков ( KCl, ответ : барбитураты, 136,137 ≥ 100 мкм; кетамин, 26,138–142 ≥ 100 мкм; пропофол, 143–150 ≥ 10 мкм; этимидат, 151 ≥ 100 мкм; диазепам, 152 ≥ 30 мкм; морфин, 153, 154 ≥ 30 мкм; норадреналин, ответ : кетамин, 26, 138, 139, 141,165, ≥ 10 мкм; пропофол, 144, 145, 147, 166–168 ≥ 1 мкм; этамидат, 151 ; диазепам, 152 ≥ 100 мкм; мидазолам, 169, 170 ≥ 1 мкм; морфин, 153, 154 ≥ 10 мкм; фентанил, 171 ≥ 1 мкм).

Предыдущие исследования in vitro, , 123, 133–135, 156, 172–175 дали противоречивые результаты относительно зависимости эндотелиального анестетического действия от сосудосуживающих реакций, возможно, отражая видовые или региональные различия или различия в экспериментальных условиях (, например, , тестовые стимуляторы). Однако было ясно показано, что в некоторых сосудах галотан, энфлуран, изофлуран и севофлуран усиливали сократительную реакцию на норэпинефрин или фенилэфрин эндотелий-зависимым образом, 133,135,174,176, хотя лежащие в основе механизмы еще не выяснены.В мелких брыжеечных артериях крыс усиление галотаном, изофлураном или севофлураном все еще наблюдалось после ингибирования путей оксида азота, EDHF, циклооксигеназы и липоксигеназы или после блокады рецепторов ET-1, AT-II или серотонина 133, 135, 176. оксид азота, EDHF, продукты циклооксигеназы, продукты липоксигеназы, ET-1, AT-II и серотонин — все они не участвуют в усилении этих анестетиков.

В изолированных мелких брыжеечных артериях крыс, подвергшихся воздействию галотана, изофлурана или севофлурана, сократительная реакция на норэпинефрин усиливалась в присутствии эндотелия, но подавлялась или не изменялась в его отсутствие.133,135,176 Однако, независимо от наличия или отсутствия эндотелия, реакция на норэпинефрин подавлялась после удаления любого анестетика из внеклеточного пространства. 133,135,176 Таким образом, эти анестетики предположительно оказывают противоположное действие на сократительную реакцию на норэпинефрин, , то есть , эндотелий. зависимое усиление и независимое от эндотелия ингибирующее действие. А именно, первые, вероятно, преобладают или противодействуют вторым во время воздействия этих анестетиков, тогда как только последние, по-видимому, сохраняются после их удаления.Эксперименты с использованием фура-2, флуоресцентного индикатора Ca ²⁺, также подтвердили, что такое длительное ингибирующее действие изофлурана на ответ норадреналина связано со снижением внутриклеточной концентрации Ca ²⁺ ([Ca ²⁺ ] i) в VSMC, возможно, из-за ингибирования каналов Cl ^Ca.27