Когда сам себе враг: что такое аутоиммунные заболевания

Бывает, человек вредит себе осознанно — неправильно питается, не занимается спортом, курит, принимает алкоголь. А бывает, что и рад бы быть здоровым, но в организме происходит сбой, и иммунная система выступает против своего же хозяина. Причем атаке подвергаются практически все органы: и щитовидная железа, и соединительные ткани, и почки, и мозг… И чаще всего этиология, то есть причина возникновения болезни, так и остается не до конца изученной. Всего насчитывают около сотни аутоиммунных заболеваний. Поговорим о самых распространенных.

Существуют системные аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, системная склеродермия, псориаз) и органоспецифичные, то есть когда аутоиммунный процесс поражает только один орган (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа).

Считается одним из наиболее тяжелых заболеваний соединительной ткани.

Кто болеет СКВ? Женщины — в 10 раз чаще, чем мужчины. Возраст 20–45 лет. Среди основных возможных причин — избыточная инсоляция (облучение солнечным светом). У заболевших повышена чувствительность к УФО, после появления на солнце возможен острый фотодерматит с образованием язв на коже. В целом, этиология неясна, а симптомы очень разнообразны:

• немотивированная лихорадка,
• кожная сыпь,
• отеки,
• боли в суставах и мышцах,
• хроническая усталость,
• возможна очаговая и генерализованная алопеция (выпадение волос),
• язвенный стоматит.

Выработка огромного количества антител и фиксация иммунных комплексов на стенках сосудов приводит ко множественным воспалительным реакциям, повреждениям тканей, сбоям в работе внутренних органов.

Диагностика СКВ часто затрудняется тем, что нет одного или нескольких классических симптомов. Их множество, они неспецифические и заподозрить сразу серьезную болезнь непросто.

Волчанка протекает в острой, подострой и хронической формах с разными клиническими проявлениями. Для установления диагноза исследуется кровь на АНА (антинуклеарные антитела) и антитела к дц-ДНК (двухцепочной ДНК). Положительный тест определяется более чем у 90% пациентов с СКВ. Часто отмечаются цитопении — снижение числа клеток крови, длительное повышение СОЭ.

Американская певица и актриса Селена Гомес страдает от СКВ. Смотрите в нашей галерее, как она и другие знаменитости живут с хроническими заболеваниями:

Обратиться к врачу (обычно терапевту, но лечат болезнь ревматолог и иммунолог) стоит при: 

• резкой потере веса,
• неясных поражениях кожи,
• беспричинной лихорадке,
• частых тромбозах,
• неврологических нарушениях (судорогах, мигренях, тошноте),
• почечной патологии. 

Увы, многие пациенты переносят СКВ сначала в латентной форме, а симптомы появляются, когда заболевание уже развилось. При постановке диагноза врач быстрее заподозрит волчанку, если перед ним женщина до 40 лет, рожавшая. Частыми симптомами болезни выступают разного рода эритемы — покраснения — на слизистой, ладонях, на лице в виде «бабочки», поражение мелких суставов, причем симметрично с обеих сторон. Но даже наличие определенных проявлений не дает точного подтверждения и нужна тщательная дифференциальная диагностика, сбор анамнеза, учет всей клинической картины и результатов анализов. 

Чем раньше диагноз установлен, тем быстрее подбирают адекватную схему лечения, потому что СКВ — заболевание прогрессирующее и неизлечимое.

Лечение может быть стандартным: цитостатики, иммунодепрессанты, глюкокортикоиды, с тяжелыми побочными эффектами. А может быть современным и инновационным: моноклональные антитела, клеточная иммунотерапия. Конечно, современные способы позволяют намного улучшить качество жизни пациента и прогноз болезни. 

Это системное хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее в основном суставы на периферии. В результате аутоиммунного воспаления происходят деструктивные изменения и болезнь инвалидизирует человека. И снова под прицелом по большей части женщины. Дело в том, что женские половые гормоны эстрогены обладают иммуностимулирующим действием, поэтому аутоиммунные процессы и развиваются у женщин в 10 раз чаще. 

Аутоиммунные заболевания — статьи о ревматологии

Аутоиммунные заболевания – это заболевания связанные с нарушением функционирования иммунной системы человека, которая начинает воспринимать собственные ткани, как чужеродные, и повреждать их. Подобные заболевания еще называют системными, ведь, как правило, поражается целая система или даже весь организм.

В наше время часто говорят о новых инфекциях, которые представляют собой угрозу всему человечеству. Это, в первую очередь, СПИД, а также SARS (атипичная пневмония), птичий грипп и другие вирусные заболевания. Если вспомнить историю, большинство опасных вирусов и бактерий удалось победить, и во многом за счет стимуляции собственной иммунной системы (вакцинации).

Механизм возникновения данных процессов пока не выявлен. Специалисты не могут понять, с чем связана негативная реакция иммунной системы на собственные ткани. Спровоцировать сбой в организме могут травмы, стрессы, переохлаждения, различные инфекционные заболевания и т.д.

Диагностикой и лечением системных заболеваний могут заниматься такие врачи как терапевт, иммунолог, ревматолог и другие специалисты.

Примеры

Самым известным заболеванием из этой группы является ревматоидный артрит. Однако эта болезнь отнюдь не является самой распространеннной аутоиммунной патологией. Наиболее часто встречаются аутоиммунные поражения щитовидной железы — диффузный токсический зоб (базедова болезнь) и тироидит Хашимото. По аутоиммунному механизму также развиваются сахарный диабет I типа, системная красная волчанка и рассеянный склероз.

Аутоиммунную природу могут иметь не только болезни, но и некоторые синдромы. Типичным примером является хламидиоз — болезнь, вызываемая хламидиями, и передающаяся половым путем. При этом заболевании может развиваться так называемый синдром Рейтера, для которого характерно поражение глаз, суставов и мочеполовых органов. Эти проявления не связаны с прямым воздействием микроба, а возникают вследствие аутоиммунных реакций.

Причины

В процессе созревания иммунной системы, основное время которого приходится на период с рождения человека до 13-15 лет, лимфоциты — клетки иммунной системы — проходят «обучение» в тимусе и лимфатических узлах. При этом каждый клон клеток приобретает способность распознавать определенные чужеродные белки, чтобы в будущем бороться с различными инфекциями.

Часть лимфоцитов учится распознавать белки своего организма как чужеродные. В норме такие лимфоциты жестко контролируются иммунной системой и служат, вероятно, для того, чтобы уничтожать неполноценные или больные клетки организма. Однако у некоторых людей контроль над этими клетками теряется, их активность повышается и запускается процесс уничтожения нормальных клеток – развивается аутоиммунное заболевание.

Причины аутоиммунных заболеваний изучены недостаточно, но существующие сведения позволяют разделить их на внешние и внутренние.

Внешние причины — это в основном возбудители инфекционных заболеваний или физическое воздействие, например, ультрафиолетовое излучение или радиация. При поражении определенной ткани человеческого организма, они изменяют собственные молекулы таким образом, что иммунная система воспринимает их как чужие. После «нападения» на пораженный орган иммунная система вызывает хроническое воспаление и, соответственно, дальнейшее повреждение собственных тканей.

Другой внешней причиной является развитие перекрестного иммунитета. Такое происходит, когда возбудитель инфекции оказывается «похож» на собственные клетки — в результате, иммунная система одновременно поражает как микроб, так и клетки (одно из объяснений синдрома Рейтера при хламидиозе).

Внутренние причины — это, в первую очередь, генные мутации, передающиеся по наследству.

Одни мутации могут изменять антигенную структуру определенного органа или ткани, мешая лимфоцитам распознавать их как «своих» — такие аутоиммунные заболевания называются

органоспецифическими. Тогда по наследству будет передаваться сама болезнь (у разных поколений будут поражаться одни и те же органы).

Другие мутации могут нарушать балансировку иммунной системы, нарушая контроль за аутоагрессивными лимфоцитами. Тогда человек, при воздействии стимулирующих факторов, может заболеть органонеспецифическим аутоиммунным заболеванием, затрагивающим многие системы и органы.

Лечение. Перспективные методы

Лечение аутоиммунных (системных) заболеваний заключается в приеме противовоспалительных препаратов и препаратов, подавляющих иммунную систему (они очень токсичны и подобная терапия способствует восприимчивости к разного рода инфекциям).

Существующие лекарства действуют не на причину заболевания, и даже не на пораженный орган, а на весь организм. Ученые стремятся разработать принципиально новые методы, которые будут действовать локально.

Поиск новых препаратов против аутоиммунных заболеваний идет по трем основным путям.

Наиболее перспективной из методик кажется генотерапия, с помощью которой можно будет заменить дефектный ген. Однако до практического применения генотерапии пока далеко, а мутации, соответствующие конкретному заболеванию, обнаружены далеко не во всех случаях.

Если причиной окажется потеря контроля организма над клетками иммунной системы, то некоторые исследователи предлагают просто заменить их на новые, перед этим проведя жесткую иммунодепрессивную терапию. Такая методика уже была испытана и показала удовлетворительные результаты при лечении системной красной волчанки и рассеянного склероза, однако до сих пор неизвестно, насколько долгим является этот эффект, и безопасно ли для организма подавление «старого» иммунитета.

Пожалуй, раньше других доступными станут методики, которые не устраняют причину болезни, а прицельно убирают ее проявления. Это, в первую очередь, препараты на основе антител. Они способны блокировать атаку собственных тканей иммунной системой.

Другим способом является назначение веществ, принимающих участие в тонкой регуляции иммунного процесса. То есть, речь идет не о веществах, подавляющих иммунную систему в целом, а об аналогах естественных регуляторов, действующих только на определенные виды клеток.

Аутоиммунные болезни и их влияние на жизнь

Аутоиммунными заболеваниями страдают около 20 миллионов россиян, и почти 80% из них – женщины. Если вы одна из миллиона затронутых этой группой заболеваний, включающих волчанку, ревматоидный артрит и заболевания щитовидной железы, вы удивитесь, почему ваша иммунная система атакует сама себя.

Связь между аутоиммунным заболеванием и женщинами

Врачи не уверены, почему аутоиммунные заболевания чаще возникают у женщин. Одна теория гласит – более высокий уровень гормонов у женщин, особенно в детородном возрасте, может сделать их более восприимчивыми к аутоиммунным заболеваниям. Однако эта идея еще не доказана – существует множество факторов, влияющих на аутоиммунитет, как генетических, так и экологических. Исследователи не могут однозначно объяснить, почему женщины страдают этими заболеваниями чаще, чем мужчины.

Вообще, аутоиммунное заболевание возникает потому, что естественные защитные силы организма – иммунная система – атакуют собственные здоровые ткани. У исследователей есть несколько идей о том, почему это происходит. Когда организм ощущает опасность от вируса или микробной инфекции, иммунная система включается и атакует их. Это иммунный ответ организма на инфекцию. Иногда в процесс воспаления вовлекаются здоровые клетки любой ткани, что и приводит к развитию аутоиммунного заболевания.

Многие ученые считают, что именно так возникает ревматоидный артрит, аутоиммунное заболевание, которое поражает суставы (более подробно о ревматоидном артрите читайте здесь). Также известно, что после фарингита у людей иногда развивается псориаз, аутоиммунное состояние, при котором появляются пятна толстой, шелушащейся кожи.

Каковы еще причины?

Другие типы аутоиммунных заболеваний могут возникать в организме, когда он пытается бороться против раковых клеток. Например, склеродермия – болезнь, которая вызывает утолщение кожи и соединительных тканей, может возникать, когда иммунная система избавляется от рака, но из-за этой борьбы возникает воспалительная реакция.

Ученые считают, что при некоторых типах аутоиммунных заболеваний, таких как псориатический артрит (состояние, которое поражает суставы), пусковым механизмом может стать травма. Исследования показали, что в частях тела, подвергающихся сильному стрессу, формируется аутоиммунная реакция после травмирования сухожилий, прикрепляющих мышечные волокна к кости. Серьезная травма тканей может обнажить участки ткани, которые обычно не контактируют с иммунными клетками крови. Когда эта ткань становится открытой, образуется маленькая рана. Клетки крови пытаются излечить ее, но ненормальный иммунный ответ вызывает воспаление суставов и сухожилий.

Также ясно, что генетика играет определенную роль в аутоиммунных заболеваниях, но исследователи до сих пор не до конца понимают как. Например, наличие члена семьи с волчанкой или рассеянным склерозом (РС) повышает риск заболевания. Некоторые семьи имеют несколько членов, страдающих от различных аутоиммунных заболеваний. Однако одной генетики недостаточно, чтобы вызвать аутоиммунный процесс.

Возможно, что аутоиммунное заболевание возникает на основе способности иммунной системы справляться со стрессом. Так, люди, которые часто подвергаются стрессу, достоверно чаще страдают такими болезнями.

Типичные симптомы аутоиммунного заболевания

Аутоиммунное заболевание возникает, когда система естественной защиты организма не может определить разницу между вашими собственными клетками и чужеродными, в результате чего организм ошибочно атакует нормальные клетки. Существует более 80 видов аутоиммунных заболеваний, которые поражают разные части тела. Наиболее распространенные аутоиммунные заболевания у женщин:

• Ревматоидный артрит, поражающий суставы;
• Псориаз, состояние, характеризующееся толстыми чешуйчатыми пятнами на коже;
• Псориатический артрит, поражающий некоторых людей с псориазом;
• Волчанка – болезнь, которая повреждает разные области тела, включая суставы, кожу и органы;
• Заболевания щитовидной железы, в том числе болезнь Грейвса, когда организм вырабатывает слишком много гормонов щитовидной железы (гипертиреоз), и тиреоидит Хашимото, если он не вырабатывает достаточное количество гормона (гипотиреоз).
• Несмотря на различные типы аутоиммунных заболеваний, многие из них имеют сходные симптомы. Они включают в себя:
• Усталость;
• Боль в суставах и отек;
• Проблемы с кожей;
• Боль в животе или проблемы с пищеварением;
• Повторяющаяся лихорадка;
• Опухшие гланды.

Иногда сразу трудно поставить диагноз. Нет единого теста для диагностики аутоиммунного заболевания. У вас должны быть определенные симптомы в сочетании с определенными маркерами крови, а в некоторых случаях может понадобиться биопсия ткани. Если вы были здоровы и внезапно почувствовали усталость или тугоподвижность суставов, не преуменьшайте опасность таких проявлений.

Аутоиммунное заболевание и ваше здоровье

Наличие волчанки, ревматоидного или псориатического артрита повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя профилактика сердечных заболеваний нужна даже здоровым людям, еще более важно, если у вас есть одно из этих состояний. Поговорите со своим врачом о том, что нужно сделать, чтобы ваше сердце было здоровым и сильным. Например, необходим контроль кровяного давления и уровня максимально здоровая диета и регулярные физические упражнения.
Эти шаги также помогают уменьшить симптомы аутоиммунного заболевания. Хотя придерживаться принципов здорового образа жизни может быть сложно, учитывая занятость современных женщин, но важно найти время для себя для того, чтобы чувствовать себя лучше и позаботиться о профилактике осложнений. Нужно научиться слушать свое тело и знать, что вызывает обострения болезни: тогда будет проще ее контролировать.

Почти все аутоиммунные заболевания снижают продолжительность жизни. Одним из заметных исключений можно считать гипотиреоз, или недостаточную активность щитовидной железы – он замедляет обмен веществ.

Сегодня достигнут определенный прогресс в лечении. Многие люди с аутоиммунными заболеваниями теперь живут дольше. Хотя тяжесть заболевания у разных пациентов варьирует, современные методы лечения значительно повысили ожидаемую продолжительность жизни и улучшили качество жизни для многих людей с аутоиммунными заболеваниями. Терапевтические достижения включают новые биологические препараты, которые подавляют избыточную активность иммунной системы. Особенно они эффективны при серьезных патологиях – волчанке и рассеянном склерозе. Самое главное – найти врача, обладающего знаниями и опытом лечения аутоиммунных болезней, с которым вы сможете подобрать наиболее оптимальный режим терапии.

Без лечения аутоиммунные заболевания прогрессируют и могут приводить к инвалидности и гибели. Плюс, есть аутоиммунные заболевания, которые имеют очень высокий уровень смертности, но очень редкие. Один из примеров – аутоиммунный миокардит, редкое заболевание, характеризующееся воспалением сердечной мышцы. Миокардит обычно диагностируется у людей от 20 до 40 лет, и такие симптомы, как аномальное сердцебиение, боль в груди, одышка, усталость и лихорадка, могут появиться внезапно и без предупреждения. Состояние без немедленного лечения может привести к внезапной смерти. Поэтому при симптомах, похожих на сердечный приступ, важно немедленно обратиться к врачу для выявления возможных причин заболевания и назначения терапии.

Рассеянный склероз

В нашей стране этим заболеванием страдает до одного миллиона человек. Это аутоиммунная патология, затрагивающая головной и спинной мозг. Иммунная система атакует защитный слой вокруг нервов, называемый миелиновой оболочкой, что может вызвать целый ряд проблем. К ним относятся трудности с координацией и балансом, нарушения мышления и проблемы с памятью. На сегодняшний день есть определенный прогресс в лечении болезни, но пока еще до полной победы над рассеянным склерозом – далеко. Чем опасно это заболевание, мы уже писали здесь.

Сахарный диабет 1 типа

Диабет 1-го типа, обычно выявляемый у детей, это тоже аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система воздействует на поджелудочную железу, поэтому она не может вырабатывать инсулин, необходимый для правильного контроля сахара в крови. Люди с диабетом, который хорошо контролируется, могут жить долго, полноценно и ничем не отличаются от здоровых. Тем не менее, без должного контроля болезнь вызывает различные серьезные осложнения. К ним относятся заболевания почек и сердца, поражения глаз или диабетическая ретинопатия, а также проблемы с нервами. Диабет 1 типа контролируется с помощью инсулина. Но не менее важен и образ жизни, правильное питание и регулярные физические упражнения.

Аутоиммунное поражение сосудов

Васкулит – воспаление кровеносных сосудов, которое часто провоцируется аутоиммунными расстройствами, также снижает ожидаемую продолжительность жизни. Лечение включает использование медикаментов, таких как кортикостероиды, для подавления воспаления, а также для лечения любого заболевания. Может применяться биологическая терапия. Для предотвращения инфекций, которые могут возникнуть при использовании иммуносупрессивного лечения любого аутоиммунного заболевания, пациентам рекомендуется регулярно проводить прививки. Особенно важна вакцинация от гриппа, ветряной оспы и пневмококковой инфекции.

Читайте также: Сердечно-сосудистые заболевания у молодых.

Легочные проявления системных аутоиммунных заболеваний | #07/14

В основе поражения легких (ПЛ) при системных аутоиммунных заболеваниях (САЗ) лежат расстройства механизмов иммунорегуляции и гиперреактивность организма. Макрофаги и лимфоциты являются ключевыми клетками, участвующими в инициации и сохранении иммунного ответа в легких. Альвеолярные макрофаги — резиденты легочной ткани — поглощают чужеродные агенты, проникшие через слизистые поверхности легких и бронхов. Кроме того, эти клетки служат в качестве антигенпредставляющих клеток для Т-лимфоцитов. Относительно небольшое число лимфоцитов присутствуют в нормальной паренхиме легких. Однако после стимуляции соответствующим антигеном окружающей лимфоидной ткани лимфоциты мигрируют в легкие и принимают участие в воспалительной реакции.

По существу, все САЗ оказываются зависимыми от неадекватной активации аутореактивных CD⁴⁺ Т-клеток и В-клеток. От аутоиммунных процессов могут «пострадать» дыхательные пути, плевра, легочная паренхима. Хотя патология легких обычно диагностируется у пациентов с установившимся заболеванием, иногда ПЛ является первым проявлением САЗ [1–3].

Проведение специальных исследований, включавших компьютерную томографию высокого разрешения (КТВР) и биопсию легкого, выявило, что при САЗ встречаются различные гистологические формы поражения интерстиция легких (табл.).

Системная красная волчанка

Системная красная волчанка (СКВ) — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся гиперпродукцией органоспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуновоспалительного повреждения тканей и внутренних органов.

С точки зрения гистологии СКВ характеризуется определенной комбинацией воспаления и фиброза, а клинический фенотип диктуется относительным «вкладом» каждого пораженного органа. Поражение тканей, по-видимому, опосредовано характерной выработкой аутоантител, формированием иммунных комплексов и их органоспецифическим отложением. Поражение дыхательной системы при СКВ включает патологию плевры, сосудистой системы легких и паренхимы. Наиболее распространенным проявлением является односторонний или двусторонний плеврит, который часто связан с перикардиальным выпотом. Ведущую роль в патогенезе бактериальной пневмонии больных СКВ играет оппортунистическая инфекция. Легочное кровотечение у пациентов СКВ является еще одним проявлением ПЛ, хотя и наблюдается реже. Интерстициальное поражение легких (ИПЛ) при СКВ встречается реже, чем при ревматоидном артрите (РА) или системной склеродермии (ССД). Легочный фиброз (ЛФ) затрагивает в основном базальные отделы нижних сегментов легкого. Острый волчаночный пневмонит (люпус-пневмонит) является редким проявлением СКВ. Легочная гипертензия (ЛГ) при СКВ встречаются реже, чем при других САЗ. Необычный синдром, который называют синдромом «сморщенного легкого», был описан у больных СКВ, при этом отмечается подъем половины купола диафрагмы, обусловленный первичным поражением ее мышц и сохранной иннервацией. В результате развивается ателектаз и фиброз легкого на пораженной стороне. Все это сопровождается значительным дыхательным нарушением по рестриктивному типу [1–5].

Ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) — системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани с преимущественным поражением суставов по типу хронического прогрессирующего эрозивно-деструктивного полиартрита и внесуставными проявлениями.

ПЛ при РА было впервые описано в 1948 г., когда Эллман и Болл установили диффузный фиброз легких у трех пациентов. Легочные проявления при РА включают поражение плевры, образование ревматоидных узелков в легких, ИПЛ, легочный васкулит, альвеолярные кровоизлияния, бронхообструктивные изменения. Почти у половины больных РА при вскрытии выявляется плеврит. Экссудативный плеврит может быть односторонним или двусторонним и сохраняться в течение многих месяцев. Наличие плеврального выпота вызывает нарушение легочной функции. Как правило, плевральная жидкость бывает экссудативной с низким содержанием глюкозы и низким уровнем комплемента. Чаще у пациентов с РА встречается сухой плеврит и является находкой при рентгенологическом исследовании.

Ревматоидные узелки (РУ), как единичные, так и множественные, могут быть обнаружены в легочной паренхиме больных РА. РУ легких у пациентов с РА были впервые описаны Каплан в 1953 г. РУ могут появиться до, во время или после начала РА. ИПЛ характеризуется хроническим воспалением стенок альвеол и скоплением больших мононуклеарных клеток в альвеолах. Довольно часто у больных РА встречается сочетание ИПЛ и подкожных ревматоидных узелков. Прогноз для пациентов с РА с ИПЛ неблагоприятен. Легочный васкулит является одним из редких легочных проявлений РА. Альвеолярные кровоизлияния, не часто встречающиеся у больных РА, приводят к кровохарканью и анемии. У пациентов с РА отмечается высокая частота поражения бронхов. ПЛ может быть результатом токсического воздействия препаратов, используемых в терапии РА. Для того чтобы обеспечить оптимальный эффект от лечения, врач всегда должен учитывать возможную легочную патологию при оценке состояния пациентов с РА [1–3].

Системная склеродермия

Системная склеродермия (ССД) — диффузное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим фиброзом, распространенными вазоспастическими нарушениями и характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппарата и внутренних органов. Среди висцеральных проявлений ССД ПЛ занимает важное место.

Плеврит при ССД наблюдается реже, чем при РА и СКВ. В то же время у больных ССД значительно выше частота ИПЛ, при этом морфологическое исследование показывает выраженный фиброз интерстициальной ткани и утолщение межальвеолярных перегородок. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) демонстрирует снижение диффузионной способности легких (ДСЛ) даже при отсутствии каких-либо клинических симптомов и рентгенологических изменений.

У пациентов с ССД выявляется рестриктивный тип нарушения вентиляции легких. У большинства больных ССД с ЛФ наблюдается гистологическая картина обычной интерстициальной пневмонии (ОИП), однако во многих случаях встречается гистопатологический тип неспецифической интерстициальной пневмонии (НИП).

Развитие ЛФ инициируется микрососудистыми изменениями, которые приводят к повреждению эндотелиальных клеток и поражению альвеолярного эпителия. Это приводит к активации каскада свертывания (рис.).

Экспрессия аутоантител является предиктором поражения внутренних органов, в частности ПЛ. Наличие антител к Scl-70 (антисклеродермальные антитела с молекулярной массой 70 кДа, антитела к топоизомеразе I) в значительной степени является фактором риска развития ИПЛ, в то время как антицентромерные антитела (АЦА) говорят о низкой вероятности развития рентгенологических признаков ЛФ.

У пациентов с ССД встречается легочная гипертензия (ЛГ). ЛГ может быть изолированной, возникшей вследствие поражения сосудов, или вторичной — при поражении паренхимы легких или левых отделов сердца. ЛГ развивается у 5–7% больных, чаще на поздних стадиях лимитированной формы ССД. Предиктор ЛГ — изолированное уменьшение ДСЛ. Более редко встречаются аспирационная пневмония, причиной которой является дисфункция пищевода, а также спонтанный пневмоторакс, лекарственный пневмонит [1–3, 6–8].

Полимиозит/дерматомиозит

Полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ) — группа хронических диффузных заболеваний поперечнополосатой мускулатуры, основным проявлением которых выступает мышечная слабость.

Около 40% пациентов с ПМ/ДМ имеют патологию легочной системы. Одной из причин этого является поражение мышц. Поражение межреберных мышц и высокое стояние диафрагмы приводят к уменьшению экскурсии грудной клетки и появлению вентиляционных нарушений по рестриктивному типу. В отличие от других САЗ, ПЛ при ПМ/ДМ не затрагивает в первую очередь дыхательные пути или плевру. Наиболее распространенной патологией является аспирационная пневмония, которая возникает по причине слабости мышц глотки и верхней трети пищевода.

Поражение интерстиция легких затрагивает преимущественно нижние отделы. ИПЛ может иметь медленнопрогрессирующее или фульминантное течение. Важным прогностическим фактором является наличие антител к аминоацилсинтетазам транспортной РНК (тРНК), чаще всего (антител к гистидил-тРНК-синтетазе (анти-Jo-1)). Тестирование анти-Jo-1 помогает в диагностике ПМ/ДМ с антисинтетазным синдромом, который характеризуется острым началом миозита, ИПЛ, лихорадкой, артритом, феноменом Рейно и изменением кожи кистей по типу «рука механика». Реже у больных ПМ/ДМ встречаются облитерирующий бронхиолит с организующей пневмонией и диффузное поражение альвеол [1–3, 9–11].

Болезнь Шегрена

Болезнь Шегрена (БШ) — системное аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, характеризуется поражением секретирующих эпителиальных желез, с вовлечением преимущественно слюнных и слезных желез (ксеростомия, ксерофтальмия).

Поражение экзокринных желез верхних дыхательных путей часто приводит к сухости носовых ходов и бронхов. Наиболее распространенным проявлением ПЛ, связанным с БШ, является лимфоцитарный пневмонит, поражающий нижние доли. У пациентов с БШ может развиться плеврит (с или без выпота), ИПЛ с очагами лимфоидной инфильтрации. При развитии неходж­кинских лимфом метастатические поражения легких встречаются часто, реже наблюдают формирование MALT-ткани (mucosal-associated lymphoid tissue) с развитием первичной MALT-лимфомы [1–3, 12, 13].

Смешанное заболевание соединительной ткани

Смешанное заболевание соединительной ткани (синдром Шарпа) (CЗСТ) — аутоиммунное заболевание, характеризующееся наличием отдельных признаков СКВ, ССД, РА, ПМ/ДМ в сочетании с высоким титром антител к экстрагируемому ядерному антигену — U1-RNP.

ИПЛ и ЛГ довольно часто встречаются у больных с СЗСТ, при этом нередко имеют субклиническое течение. Обследование пациентов с СЗСТ показало повышение уровня иммунных комплексов (ИК) и увеличение потребления комплемента. ИК-опосредованное повреждение альвеолярно-капиллярной мембраны и легочной ткани может играть важную роль в патогенезе ИПЛ при СЗСТ. При исследовании показателей функции внешнего дыхания больные с СЗСТ демонстрируют снижение диффузионной способности легких (ДСЛ) и рестриктивный тип нарушения вентиляции. Прогноз ИПЛ у пациентов с СЗСТ более благоприятный, чем при РА и ССД. ЛГ является основной причиной смерти больных с СЗСТ [1–3, 14, 15].

Гранулематоз Вегенера

Гранулематоз Вегенера (ГВ) — системный некротический васкулит мелких вен и артерий с образованием гранулем в сосудистых стенках и окружающих тканях дыхательных путей, почек и других органов.

ПЛ развивается у большинства пациентов с ГВ. Клинические проявления ПЛ при ГВ разнообразны, начиная от бессимптомных узелков в легких и кончая фульминантным альвеолярным кровотечением. ГВ может сопровождаться образованием опухолевидных инфильтратов с неровными краями, которые могут распадаться и образовывать полости. Плеврит, легочное кровотечение и увеличение лимфатических узлов средостения встречаются редко. Поражение трахеальных или бронхиальных стенок обычно проявляется гранулематозным утолщением слизистой оболочки или подслизистого слоя, при этом возникает обструктивный тип нарушения вентиляции легких. Частое осложнение — коллапс бронхов и постобструктивная пневмония. Инфильтраты, которые могут увеличиваться и уменьшаться, первоначально часто неправильно диагностируются как пневмония. Примерно в 20% случаев развивается прогрессирующая легочная недостаточность, связанная с ЛФ, пневмонией или пневмонитом, индуцированным циклофосфамидом. ДСЛ, как правило, уменьшена, но при развитии диффузных альвеолярных геморрагий наблюдают ее рост. Описаны случаи развития бронхоплевральных свищей [1–3].

Синдром Чарджа–Стросса

Синдром Чарджа–Строса (СЧС) — эозинофильное, гранулематозное воспаление респираторного тракта и некротизирующий васкулит, поражающий мелкие и средние сосуды, часто сочетающийся с астмой и эозинофилией.

Легкие — это наиболее поражаемый орган при данном синдроме; более 90% пациентов с синдромом СЧС в анамнезе имеют астму. При рентгенологическом исследовании легких выявляются очаги консолидации, распределяющиеся по периферии, которые часто бывают преходящими. Могут появляться узелки, при распаде не образующие полости. Другие менее распространенные проявления ПЛ включают утолщение междольковой перегородки и утолщение бронхиальной стенки. Плевральные выпоты образуются редко.

Существуют три фазы развития СЧС: продромальная фаза, которая характеризуется наличием аллергических заболеваний (как правило, астма или аллергический ринит), может продолжаться от нескольких месяцев до многих лет; эозинофилия/фаза инфильтрации тканей, в которой может наблюдаться удивительно высокая периферическая эозинофилия, а также инфильтрация эозинофилами тканей легких, желудочно-кишечного тракта и других органов; васкулитная фаза, в которой некротический васкулит поражает широкий спектр органов — сердце, легкие, периферические нервы и кожу. Диагноз приходится верифицировать с другими васкулитами, в первую очередь ГВ [1–3].

Синдром Гудпасчера

Синдром Гудпасчера (СГ) (геморрагический легочно-почечный синдром) — прогрессирующее аутоиммунное заболевание легких и почек, характеризующееся образованием антител к базальным мембранам капилляров клубочков почек и альвеол и проявляющееся сочетанием легочных и почечных геморрагий.

Патоморфологически в легких наблюдается картина венулитов, артериолитов, капилляритов с выраженными явлениями деструкции и пролиферации; поражение капилляров наблюдается преимущественно в межальвеолярных перегородках, развивается альвеолит с геморрагическим экссудатом в альвеолах.

В большинстве случаев ПЛ и почек происходит одновременно. Клинические проявления ПЛ включают в себя кашель, одышку и кровохарканье, которое может появляться на несколько месяцев раньше признаков поражения почек. В развитии альвеолита при СГ огромное значение имеет активация альвеолярных макрофагов. В активированном состоянии они выделяют около 40 цитокинов. Цитокины I группы (хемотаксины, лейкотриены, интерлейкин-8) усиливают поступление полиморфноядерных лейкоцитов в легкие. Цитокины II группы (факторы роста — тромбоцитарный, макрофагальный) способствуют перемещению в легкие фибробластов. Альвеолярные макрофаги продуцируют также активные формы кислорода, протеазы, повреждающие легочную ткань.

Исследование жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) не является диагностическим при СГ, но может использоваться для подтверждения наличия диффузной альвеолярной геморрагии у пациентов с гломерулонефритом и легочными инфильтратами, но без кровохарканья. ЖБАЛ, которая остается геморрагической после многократных промываний, позволяет подтвердить диффузный геморрагический синдром, особенно при сопутствующем снижении гематокрита.

Гистологическое и иммунологическое исследование биоптатов легочной ткани при СГ характеризуется признаками геморрагического альвеолита, гемосидероза и интерстициального фиброза, а также линейных отложений иммуноглобулина G (IgG) и С3-компонента комплемента на базальных мембранах легочных альвеол.

Рентгено-компьютерное исследование легких при СГ демонстрирует наличие легочных инфильтратов в прикорневой области с распространением на нижние и средние отделы легких. Исследование легочных тестов выявляет рестриктивный тип нарушения вентиляции легких (снижение жизненной емкости легких — ЖЕЛ), но по мере прогрессирования заболевания присоединяются обструктивные изменения (снижение объема форсированного выдоха за 1 сек — ОФВ1, индекса Тиффно) [1–3].

Болезнь Бехтерева (анкилозирующий спондилит)

Болезнь Бехтерева (ББ, анкилозирующий спондилит, АС) — хроническое системное заболевание, характеризующееся воспалительным поражением суставов позвоночника, околопозвоночных тканей и крестцово-подвздошных сочленений с анкилозированием межпозвоночных суставов и развитием кальцификации спинальных связок.

ПЛ у больных АС встречается в 50–85% случаев и обусловлено анкилозирующим процессом в грудном отделе позвоночника, снижением дыхательной экскурсий грудной клетки, утомлением и слабостью дыхательных мышц. У больных АС чаще всего развивается эмфизема легких, затем ИПЛ, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), апикальный фиброз, бронхоэктазия и поражение плевры. Апикальный пневмофиброз, который встречается нечасто (3–4%), требует проведения дифференциальной диагностики с туберкулезными изменениями. Фиброз верхней доли легкого обычно протекает бессимптомно, но может вызывать кашель, отделение мокроты и одышку.

При АС чаще встречается рестриктивный тип нарушения вентиляции легких. У больных АС с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) исследование ФВД демонстрирует обструктивные вентиляционные изменения [1, 16, 17].

Заключение

Таким образом, при САЗ могут наблюдаться различные типы легочной патологии. Развитие ПЛ обусловлено особенностями патофизиологических характеристик основного заболевания. Основные легочные проявления САЗ включают заболевания плевры, ИПЛ, поражение бронхиального дерева. При РА и СКВ чаще, чем при других САЗ, встречается поражение плевры. ИПЛ в настоящее время все больше признается как самое частое и серьезное проявление САЗ. ПЛ у больных с САЗ оказывает существенное негативное воздействие на качество жизни (КЖ): у больных снижаются показатели КЖ, характеризующие физический, психоэмоциональный статус и социальную активность.

ПЛ при САЗ имеет большое значение в формировании облика заболевания, при этом во многом определяет его тяжесть и прогноз. Наряду с базисной терапией САЗ, ПЛ необходимо рассматривать как важную мишень для терапевтического воздействия.

Литература

1. Ревматология, национальное руководство. Под ред. Е. Л. Насонова, В. А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
2. Castelino F. V., Varga J. Interstitial lung disease in connective tissue diseases: evolving concepts of pathogenesis and management // Arthritis Research & Therapy. 2010; 12: 213.
3. Bouros D., Pneumatikos I., Tzouvelekis A. Pleural involvement in systemic autoimmune disorders // Respiration. 2008; 75: 361–371.
4. Kriegel M. A., Van Beek C., Mostaghimi A. et al. Sterile empyematous pleural effusion in a patient with systemic lupus erythematosus: a diagnostic challenge // Lupus. 2009; 18: 581–585.
5. Pego-Reigosa J. M., Medeiros D. A., Osenberg D. A. Respiratory manifestations of systemic lupus erythematosus: old and new concepts // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009; 23: 460–480.
6. Varda J., Abraham D. Systemic sclerosis: a prototypic multisystem fibrotic disorder // J Clin Invest. 2007; 117: 557–567.
7. Yanaba K., Hasegawa M., Takehara K. et al. Comparative study of serum surfactant protein-D and KL-6 concentrations in patients with systemic sclerosis as markers for monitoring the activity of pulmonary fibrosis // J Rheumatol. 2004; 31: 1112–1120.
8. McNearney T. A., Revelle J. D., Fischbach M. et al. Pulmonary involvement in systemic sclerosis: associations with genetic, serologic, sociodemographic, and behavioral factors // Arthritis Rheum. 2007; 57: 318–326.
9. Tillie-Leblond I., Wislez M., Valeyre D. et al. Interstitial lung disease and anti-Jo-1 antibodies: difference between acute and gradual onset // Thorax. 2008; 63: 53–59.
10. Chen I. J., Jan Wu Y. J., Lin C. W. et al. Interstitial lung disease in polymyositis and dermatomyositis // Clin Rheumatol. 2009; 28: 639–646.
11. Fujisawa T., Suda T., Nakamura Y. et al. Differences in clinical features and prognosis of interstitial lung diseases between polymyositis and dermatomyositis // J Rheumatol. 2005; 32: 58–64.
12. Ito I., Nagai S., Kitaichi M. et al. Pulmonary manifestations of primary Sjögren’s syndrome: a clinical, radiologic, and pathologic study // Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 632–638.
13. Parambil J. G., Myers J. L., Lindell R. M. et al. Interstitial lung disease in primary Sjögren’s syndrome // Chest. 2006; 130: 1489–1495.
14. Bodolay E., Szekanecz Z., Devenyi K. et al. Evaluation of interstitial lung disease in mixed connective tissue disease (MCTD) // Rheumatol. 2005; 44: 656–661.
15. Kinder B. W., Shariat C., Collard H. R. et al. Undifferentiated connective tissue disease-associated interstitial lung disease: changes in lung function // Lung 2010; 188: 143–149
16. Quismorio F. P. Jr. Pulmonary involvement in ankylosing spondylitis // Curr Opin Pulm Med. 2006; 12: 342–345.
17. Lee C. C., Lee S. H., Chang I. J. et al. Spontaneous pneumothorax associated with ankylosis spondylitis // Rheumatol. 2005; 44: 1538–1541.

---

Д. В. Бестаев¹, кандидат медицинских наук
Е. Л. Насонов, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН

ФГБУ НИИР им. В. А. Насоновой РАМН, Москва

¹ Контактная информация: [email protected]

Купить номер с этой статьей в pdf

Аутоиммунные заболевания и препараты для их лечения

Аутоиммунными называется широкая группа заболеваний, которые объединяет то, что иммунная система организма начинает атаковать его собственные клетки и ткани. Поскольку иммунная система крайне сложна, то и сломаться в ней может любая её часть. Атаке может подвергнуться любая ткань организма, в настоящий момент насчитывается более восьмидесяти аутоиммунных заболеваний, ими страдают 5% населения. Мы поговорим об их классификации, подходах к лечению и перспективах.

Почему возникают аутоиммунные заболевания?

В норме иммунная система должна защищать организм от инфекций и других заболеваний. Для этого ей нужно уметь отличать вредоносные агенты (бактерии, паразиты, раковые клетки, заражённые вирусом клетки и т. п.) от безопасных — здоровых клеток своего организма, пыльцы, пищи, бактерий, которые живут в кишечнике и др. Однако нередки случаи, когда из-за какого-то дефекта иммунная система не может отличить своё от чужого. Точная причина таких сбоев до сих пор неизвестна. Но сейчас учёные уже в общих чертах разобрались, как иммунная система в здоровом организме обучается отличать антигены (молекулы, способные вызвать иммунный ответ) своего организма от чужих и что именно происходит при нарушении этих процессов.

Первые клетки иммунной системы, которые сталкиваются с «аномальными» агентами — это клетки врождённого иммунитета (дендритные и другие), которые постоянно находятся во всех тканях и поглощают любые подозрительные объекты. Затем эти клетки мигрируют в лимфоузлы и представляют фрагменты поглощённых белков на своей поверхности T-лимфоцитам — клеткам адаптивного (или приобретённого) иммунитета.

Врождённая иммунная система не способна к обучению и запоминанию, в отличие от адаптивного иммунитета, способного к обучению и формированию иммунологической памяти. Главные действующие лица адаптивного иммунитета — B- и T-лимфоциты. В здоровом организме существует довольно много таких клеток, они формируются в основном в эмбриональном периоде и способны связываться с широким спектром молекул. До встречи с конкретными возбудителями сила связывания недостаточно высока для возбуждения иммунного ответа, такие лимфоциты называются наивными.

Рис. 1. Схема развития и активации иммунных клеток. Предшественники лимфоцитов мигрируют из костного мозга в тимус, где дают начало T-клеткам, или остаются в костном мозге, давая начало B-клеткам. После встречи с антигеном (красная звёздочка) дендритная клетка (АРС — antigen presenting cell) представляет фрагменты антигена наивной T-клетке (T_h cell), которая даёт начало зрелым популяциям T-клеток и стимулирует B-клетки. Из наивных B-клеток получаются плазматические клетки, продуцирующие антитела, и B-клетки памяти.

Когда дендритная клетка встречается в лимфоузле с наивными T-лимфоцитами, те из них, которые проявляют сродство к чужеродному агенту, активируются, в них начинается процесс мутации генов, кодирующих рецептор для узнавания этих чужеродных агентов, и происходит отбор популяций T-лимфоцитов со всё большим сродством к ним (Рис. 1). Далее высокоспецифичные T-лимфоциты размножаются, помогают образованию антител против возбудителя и обе ветви иммунитета — врождённый и приобретённый — эффективно уничтожают возбудитель. Этот процесс занимает несколько дней, именно поэтому, например, грипп проходит не сразу, а только после стадии повышения температуры и воспаления. Воспаление играет важную роль в этом процессе: оно развивается под действием цитокинов (сигнальных белков), выделяемых всеми иммунными клетками, и характеризуется покраснением, болью, отёком воспалённого органа и температурой. «Нормальное» воспаление всегда должно завершаться, поэтому на его поздней стадии иммунные клетки вырабатывают противовоспалительные цитокины. Затем часть лимфоцитов преобразуются в клетки памяти, и таким образом организм приобретает иммунитет к данному возбудителю.

Почему же лимфоциты здорового человека не реагируют на собственные молекулы? Это обеспечивается механизмами центральной и периферической толерантности.

В эмбриональном периоде, когда образуются наивные лимфоциты, их специфичность (то есть то, против каких молекул они направлены) определяется путём случайных мутаций. Те лимфоциты, которые срабатывают против своих молекул, либо уничтожаются, либо становятся регуляторными клетками, призванными оберегать свои ткани от атаки иммунной системы. Это механизм центральной толерантности.

Существует также периферическая толерантность, которая контролирует те аутореактивные (специфичные против «своего») лимфоциты, которым удалось проскочить через сито центральной толерантности. Так, практически во всех органах имеются регуляторные T-клетки.

Толерантность в норме вырабатывается не только по отношению к антигенам собственного организма, но и по отношению к тем внешним агентам, на которые не должна возникать иммунная реакция: микрофлору, пищу, вдыхаемые частицы, плод в утробе матери. Особенно сложная задача у клеток иммунитета возникает в слизистых оболочках, там, где организм контактирует с внешней средой и где необходимо отличать патогенные микроорганизмы от неопасных и полезных симбиотических. В этих местах, особенно в кишечнике, выстроена многослойная система, определяющая, насколько велика опасность, исходящая от чужеродного агента.

Так почему же, несмотря на многочисленные системы защиты собственных белков от иммунной системы, лимфоциты иногда всё же выходят из-под контроля и начинают атаковать своё? Простого ответа на этот вопрос не существует. Аутоиммунные заболевания возникают, как правило, в результате сочетания генетических факторов и воздействия внешней среды. Наиболее понятная, но не единственная причина — инфекции. В некоторых случаях белки патогенов имеют сходство с какими-то белками организма, и когда иммунная система реагирует на инфекционный агент, реакция «перебрасывается» и на свои белки. К тому же, во время инфекций может произойти активация аутореактивных клеток, которые не были уничтожены в ходе развития толерантности, а находились в неактивном состоянии. Травмы, курение, некоторые химические вещества или облучение ультрафиолетом¹ также могут спровоцировать аутоиммунное заболевание, так как антигены, которые были раньше недоступны для иммунной системы, вследствие стрессового воздействия могут стать ей доступны. Женщины по не вполне понятным причинам страдают от аутоиммунных заболеваний более чем в два раза чаще мужчин.

Есть гипотеза, связывающая рост числа аутоиммунных заболеваний в XX веке с распространением гигиены и снижением количества паразитов в организме человека (так называемая гигиеническая гипотеза). Иммунная система в первый год жизни испытывает меньше контактов с чужеродными антигенами, что снижает её способность вырабатывать к ним толерантность. Более подробно эта гипотеза освещена в статье по ссылке.

Сейчас также много внимания уделяется роли микробиома в аутоиммунных заболеваниях. Если при таких расстройствах, как воспалительные заболевания кишечника, она очевидна, то механизмы влияния населяющих кишечник бактерий на мозг и другие отдалённые органы пока только начинают изучаться. Во всяком случае, до каких-то практических результатов здесь пока очень далеко.

Генетические факторы возникновения аутоиммунных заболеваний пока изучены недостаточно, можно говорить лишь о некоторых корреляциях. Как правило, аутоиммунные заболевания ассоциированы с мутациями не одного гена, а сразу многих. Чаще всего — это гены главного комплекса гистосовместимости (МНС), которые кодируют белки, отвечающие за взаимодействие антигенов с компонентами иммунной системы.

Таким образом, видно, что баланс между активацией иммунного ответа и толерантностью, — это тонкий динамический процесс, который регулируется множеством механизмов, и неудивительно, что они порой ломаются.

Классификация аутоиммунных заболеваний (АЗ)

Клинические проявления аутоиммунных заболеваний очень разные, и только в прошлом веке учёные и врачи пришли к выводу, что их объединяет что-то общее. С середины XX века, по мере развития инструментальных методов клеточной и молекулярной биологии, за различными проявлениями непохожих друг на друга заболеваний стали проступать общие черты — реакция иммунной системы на свои антигены и следующий за этим хронический воспалительный процесс.

АЗ можно разделить на орган-специфичные, те, которые поражают какой-то один орган или одну систему, и на системные, поражающие организм в целом. В таблице ниже приводятся некоторые аутоиммунные заболевания вместе с предполагаемыми антигенами и клиническими проявлениями.

Заболевание	Основной орган	Аутоантигены	Клинические проявления
Орган-специфичные аутоиммунные заболевания
Рассеянный склероз	Центральная нервная система	Основный белок миелина, олигодендроцитарный белок миелина	Потеря зрения, слабость конечностей, нарушения слуха, недержание мочи
Болезнь Крона	Кишечник	Микробные антигены	Кровавый понос, брюшная боль
Язвенный колит	Толстый кишечник	Микробные антигены	Кровавый понос, брюшная боль
Диабет I типа	Поджелудочная железа	Белки островковых клеток, инсулин, декарбоксилаза глутаминовой кислоты	Патологическая жажда, голод, чрезмерное выделение мочи, потеря веса
Псориаз	Кожа	Кератин	Покраснение, шелушение кожи, зуд
Системные аутоиммунные заболевания
Синдром Шегрена	Слюнные и слёзные железы	Ядерные антигены (SSA, SSB)	Высыхание роговицы, полости рта, поражение лёгких и почек
Ревматоидный артрит	Суставы, лёгкие, иногда нервы	Определённые пептиды в суставах	Деформирующий артрит, кожные узелки, иногда — поражение лёгких и нервов
Системная красная волчанка	Почки, кожа, суставы, центральная нервная система	ДНК, гистоны, рибонуклеопротеины	Артрит, кожный зуд, почечная недостаточность, поражение нервов
Целиакия	Тонкий кишечник	Глютен2	Диарея, диспепсия, дистрофия

Нередко бывает, что у человека развивается более одного аутоиммунного заболевания, так, у 33% пациентов с псориазом развивается псориатический артрит.

Ранее считалось, что астма и аллергические заболевания не относятся к аутоиммунным, так как в патогенезе астмы и аллергии главная роль принадлежит тучным клеткам и специальному виду антител — IgE (иммуноглобулин Е). Однако сейчас появилось много данных в пользу того, что аутоиммунные механизмы играют существенную роль в развитии этих болезней, в частности, у многих больных обнаруживают антитела против собственных белков и снижение количества регуляторных T-клеток, характерное для аутоиммунных заболеваний [1].

Тем не менее, далее мы не будем рассматривать астму и аллергии, хотя ряд подходов к лечению аутоиммунных заболеваний применим и к астме.

История подходов к лечению

Несмотря на то, что в основе всех аутоиммунных заболеваний лежат одни и те же процессы нарушения толерантности, человечество пока не научилось лечить все их единообразным способом. Поскольку поражаются разные органы, для каждого заболевания существуют свои подходы, хотя есть и пересечения. В большинстве случаев речь идёт не об излечении от заболевания, а о борьбе с симптомами или, в лучшем случае, замедлении ухудшения. Правда, у многих пациентов наступает стойкая длительная ремиссия, но заранее нельзя предсказать, поможет ли стандартная терапия данному пациенту или состояние будет со временем ухудшаться.

Неясно, почему препараты, которые очень хорошо работают при одних заболеваниях, не помогают при других, хотя, казалось бы, механизм действия должен обеспечивать эффективность. Для доказательства эффективности и безопасности всех новых лекарств требуются тщательно спланированные, длинные исследования на большом количестве пациентов, которые чаще всего заканчиваются неудачей.

Однако некоторые препараты всё же доказали свою эффективность: расскажем подробнее о некоторых из них. Мы не преследуем цель дать полный обзор нынешнего состояния или дать какие-то рекомендации пациентам, а хотим продемонстрировать то, как успехи фундаментальных наук привели к появлению лекарств, помогающих зачастую очень тяжёлым пациентам.

В XX веке, одновременно с изучением причин аутоиммунных болезней, начали применять подходы, основанные на снятии воспаления и иммуносупрессии. Они и сейчас представляют собой первые линии терапии³ таких болезней, как ревматоидный артрит, болезнь Крона, язвенный колит, псориаз и другие.

Как правило, руководства по лечению аутоиммунных заболеваний предписывают начинать лечение с более лёгких препаратов — например, местных в случае псориаза, пероральных нестероидных противовоспалительных в случае других заболеваний. Если болезнь перестаёт прогрессировать или даже отступает, в более сильных средствах нет необходимости, а иногда препараты можно даже отменить. Однако некоторые больные не отвечают на первые линии терапии, и тогда требуются более сильные препараты: теперь это чаще всего инъекционные биопрепараты, которые обычно к тому же дороги. Эти лекарства прицельно воздействуют на отдельные элементы иммунной системы и подавляют именно те клетки, которые принимают активное участие в патогенезе. Конечно, высокая эффективность идёт рука об руку с нежелательными явлениями, поэтому врачи всегда взвешивают соотношение пользы и риска, прежде чем начать лечение такими сильными препаратами.

Особняком стоит лечение диабета I типа — здесь пациентам сразу требуются инъекции инсулина, без которого ткани не способны усваивать глюкозу. Другие терапевтические подходы также специфичны для диабета и направлены на снижение уровня глюкозы, поэтому далее диабет I типа мы не рассматриваем.

Исторически первыми препаратами, которые произвели революцию в лечении ряда аутоиммунных и воспалительных заболеваний, стали кортикостероиды — производные и аналоги стероидных гормонов надпочечников. Это всем известные преднизон, дексаметазон, бетаметазон и многие другие. С 1950-х годов они стали применяться для лечения таких заболеваний, как псориаз, ревматоидный артрит, язвенный колит, рассеянный склероз и др. Однако нежелательные явления при приёме кортикостероидов (а они влияют на множество систем организма, вызывая проблемы с сердцем, костями, метаболизмом и пр.) заставили искать более безопасные средства в случае лёгких форм заболеваний. Тем не менее стероиды применяются и сейчас у тяжёлых больных и в случае непереносимости более лёгких препаратов. Правда, и стероиды, и нестероидные противовоспалительные препараты (такие как аспирин и ибупрофен) не способны остановить прогрессию заболевания, а в основном помогают снять симптомы — воспаление и боль.

При псориазе возможно топическое применение препаратов, то есть в виде мазей, кремов. Поскольку вещества в этом случае практически не проникают в системный кровоток, можно применять сразу довольно сильные препараты: кортикостероиды и антрациклины. Антрациклины — это антибиотики, которые нарушают структуру ДНК и приводят к гибели активно делящихся клеток. Неудивительно, что их используют для лечения онкологических заболеваний. Однако поскольку такие препараты действуют на любые делящиеся клетки, под удар попадают не только клетки опухоли, но и клетки кишечного эпителия (что вызывает, например, диарею), волосяных луковиц (что вызывает облысение) и иммунной системы. Если в случае онкологических заболеваний воздействие на иммунную систему может приводить к тяжёлым побочным эффектам, то при аутоиммунных заболеваниях иммуносупрессия — основной терапевтический механизм антрациклинов и других подобных веществ.

Основой терапии язвенного колита и болезни Крона (которые объединяют под общим названием «Воспалительные заболевания кишечника») стал месалазин (мезаламин, 5-аминосалициловая кислота, 5-ASA) — производное аспирина, также введённое в обращение в 1950-х годах. Это же действующее вещество образуется в организме из сульфасалазина, который применяется для лечения и воспалительных заболеваний кишечника, и ревматоидного артрита.

Рис. 2. Механизм развития воспалительных заболеваний кишечника. Кишечная микрофлора (красные кружки) захватывается дендритными клетками, воспринимается как чужеродный объект и в лимфоузле презентируется T-клеткам. T-клетки активируются и делятся, привлекают макрофаги, в кишечнике возникает иммунный ответ.

Ещё один важнейший препарат — метотрексат — был синтезирован в 1947 году, но сначала применялся только как противоопухолевое средство, и только с 1980-х годов начал использоваться при ревматоидном артрите, язвенном колите и псориазе. Как и в случае других лекарств, синтезированных до наступления эпохи таргетных препаратов (конец 1990-х годов), его механизм действия до конца неизвестен, но ясно, что он снижает активность T- и B-лимфоцитов и при этом подходит для длительного применения, так как относительно безопасен.

Рис. 3. История изучения псориаза и появления лекарств против него [2].

Целый ряд других иммуносупрессивных химиопрепаратов, полученных во второй половине XX века, применяется при том или ином аутоиммунном заболевании: это 6-меркаптопурин, циклоспорин, такролимус, азатиоприн и др. Все они действуют достаточно неизбирательно, останавливая рост и уничтожая не только иммунные клетки, но и прочие делящиеся клетки организма, поэтому вызывают много побочных эффектов. Некоторые пациенты не отвечают на лечение первыми линиями терапии или начинают лечиться уже в довольно тяжёлом состоянии. До конца XX века у них практически не было опций терапии, пока не были разработаны таргетные⁴, в первую очередь, биологические препараты. Об этих препаратах мы и поговорим в следующем разделе.

Новые препараты

Первым биологическим таргетным препаратом стало моноклональное антитело infliximab (Remicade), зарегистрированное в 1998 году. Оно вводится внутривенно и связывает TNF-alpha — один из основных воспалительных цитокинов. Infliximab удаляет TNF-alpha из кровотока, тем самым снижая воспаление и задерживая развитие болезни.

Вслед за infliximab на рынок вышли действующие похожим образом etanercept (Enbrel) и adalimumab (Humira). Эти три препарата в начале 2000-х годов были зарегистрированы по ряду аутоиммунных заболеваний — псориазу, ревматоидному артриту, воспалительным заболеваниям кишечника (кроме etanercept). Данные препараты в последнее десятилетие возглавили список лидеров по объёму продаж в мире — их суммарный объём продаж превышает 30 млрд долларов (или 3,6% всего мирового рецептурного рынка лекарств в 2018 году).

Конечно, у таких сильных препаратов есть и недостатки. Так как TNF-alpha — один из основных воспалительных цитокинов, он необходим для нормальной борьбы иммунной системы с инфекциями, поэтому его удаление из организма может снизить сопротивляемость организма инфекциям и злокачественным образованиям. Особенно опасны реактивация латентных инфекций, таких как туберкулёз, против которого организм становится практически беззащитен, и редкие случаи развития лимфом.

Вслед за ними стали доказывать свою эффективность и доходить до пациентов и другие таргетные препараты, как низкомолекулярные, так и биологические. Так, в случае ревматоидного артрита у части пациентов anti-TNF-препараты оказываются неэффективными, и тогда им назначают антитела против ещё одного воспалительного цитокина — интерлейкина-6 (IL-6), которые впервые вышли на рынок в 2008 году [3]. С 2012 года на рынке также есть низкомолекулярный пероральный (проще говоря, таблетка) ингибитор белка JAK. Это внутриклеточный фермент, участвующий в воспалительных сигнальных путях в клетках иммунной системы. Его подавление снижает производство воспалительных цитокинов и замедляет развитие заболевания [4].

При псориазе с 2009 года также используются биопрепараты, удаляющие интерлейкины, но другие — IL-17 и IL-23, в связи с тем, что при разных аутоиммунных заболеваниях активация клеток иммунной системы происходит по-разному. А с 2014 года на рынок вышла малая молекула apremilast (Otezla), ингибирующая внутриклеточный фермент фосфодиэстеразу-4, которая снижает выработку иммунными клетками интерлейкинов-17 и -23, TNF-alpha и ещё одного воспалительного цитокина, интерферона-гамма.

Рис. 4. Взаимное влияние различных клеток иммунной системы и цитокинов при псориазе. В розовых прямоугольниках приведены лекарства, подавляющие отдельные элементы. Звёздочкой отмечены препараты, ещё не вышедшие на рынок.

А вот при воспалительных заболеваниях кишечника, помимо anti-TNF, используется несколько другой подход, не связанный с удалением цитокинов. При этих заболеваниях важную роль в развитии аутоиммунного воспаления играют T-клетки, которые мигрируют из кровеносных сосудов, снабжающих кишечник, в область поражения. Один из рецепторов, который использует для этого T-клетка — α4β7-интегрин, взаимодействующий с рецептором на поверхности эндотелиальной клетки (клетка стенки кровеносного сосуда) и затем проникающий в область контакта между двумя эндотелиальными клетками. Блокирование этого взаимодействия с помощью антитела vedolizumab (Entyvio) снижает количество T-клеток в тканях кишечника, что позволяет задержать прогрессию болезни. По похожему принципу действует антитело natalizumab (Tysabri), однако при воспалительных заболеваниях кишечника оно вызывало слишком много нежелательных явлений, поэтому применяется только при рассеянном склерозе, где профиль безопасности оказался более благоприятным.

Рис. 5. Механизм действия Tysabri (natalizumab). a. Лимфоцит прикрепляется к стенке кровеносного сосуда благодаря взаимодействию α4-интегрина на поверхности лимфоцита и VCAM1 на поверхности эндотелиальной клетки, проникает через гематоэнцефалический барьер в паренхиму мозга и разрушает миелиновые оболочки нейронов. b. Natalizumab блокирует взаимодействие α4-интегрина и VCAM1, снижая проникновение лимфоцитов в мозг.

Рассеянный склероз также стоит отдельно от других аутоиммунных заболеваний, так как здесь объектом атаки иммунной системы становится головной мозг — наиболее сложный орган, находящийся к тому же за гематоэнцефалическим барьером. Тем удивительнее, что для рассеянного склероза за последнее десятилетие было зарегистрировано много довольно эффективных препаратов. До 2010-х годов основными препаратами для терапии рассеянного склероза (РС) были бета-интерфероны и Копаксон. Бета-интерфероны применяются с 1993 года и до сих пор на первой линии лечения РС. Это природные цитокины, обладающие противовоспалительными свойствами, однако механизм их действия неясен. Они обладают умеренной эффективностью в плане снижения количества обострений рассеянного склероза, многие пациенты плохо их переносят, потому что они вызывают повышение температуры и другие симптомы, похожие на грипп.

Ещё более загадочный препарат — глатирамера ацетат (Копаксон), зарегистрированный в 1996 году. Это в каком-то смысле уникальное лекарство, потому что представляет собой полимер из четырёх аминокислот, идущих в случайном (!) порядке. Предполагаемый механизм действия таков: четыре аминокислоты — лизин, глутаминовая кислота, аланин и тирозин — наиболее часто встречаются в основном белке миелина (myelin basic protein, MBP), против которого у многих пациентов с РС развивается иммунный ответ. Каким-то образом введение Копаксона индуцирует появление вне ЦНС регуляторных T-клеток, мигрирующих в мозг и снижающих там иммунный ответ на MBP.

С середины двухтысячных годов выходят на рынок моноклональные антитела для лечения рассеянного склероза, построенные на рациональном подходе к модуляции иммунной системы (насколько это возможно при нашем пока ещё слабом понимании её работы).

Помимо упомянутого выше Tysabri, это alemtuzumab (Lemtrada), который связывается с белком CD52 на поверхности T- и B-клеток, что приводит к их уничтожению. Затем происходит восстановление популяции лимфоцитов из предшественников, но по неизвестной причине новые лимфоциты оказываются уже не настолько агрессивными против своих белков в мозге, как до уничтожения, поэтому заболевание протекает легче. Примерно по тому же принципу действует антитело daclizumab (Zinbryta), уничтожающее только активированные T-клетки, связываясь с белком CD25 на их поверхности, и антитела против белка CD20, уничтожающие B-клетки.

Параллельно с антителами для лечения РС разрабатывались и малые молекулы с довольно оригинальным механизмом действия. Fingolimod (Gilenya) связывается с рецептором S1P1 на T-лимфоцитах и задерживает их выход из лимфоузлов. Таким образом, в крови становится меньше активных T-лимфоцитов, следовательно, они меньше попадают в ЦНС и их негативное воздействие снижается. Препарат оказался эффективнее интерферонов, однако в клинических исследованиях и после выхода на рынок отмечались случаи внезапной смерти, главным образом, из-за сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому на первой линии лечения РС Gilenya, как правило, не применяется.

Самым поразительным примером смены области применения молекулы в фармацевтической индустрии является, наверное, диметилфумарат (Tecfidera). Эта молекула использовалась с 1950-х готов для травли моли в мебели, но потом была запрещена, так как вызывала аллергию. Также её применяли для лечения псориаза, однако широкого распространения она не получила. Обычно фармкомпании скептически относятся к новой разработке уже известных молекул, у которых истёк срок действия патентной защиты на химическую структуру, так как есть опасность, что выведенная на рынок после дорогостоящих исследований молекула будет тут же скопирована и на её основе будут сделаны дженерики⁵. Однако компания Biogen рискнула, в 2003 году она приобрела права на диметилфумарат и взялась за его дальнейшую разработку против РС, полагаясь на патентную защиту состава таблетки и метода использования. Клинические исследования неожиданно для многих закончились успешно (механизм действия этого препарата ещё менее понятен), и в 2013 году препарат удачно вышел на рынок: за неполный первый год продажи составили 800 млн долл. Во многом это произошло благодаря очень высокой безопасности препарата при схожей эффективности с конкурентами.

Перспективы

Несмотря на ряд препаратов с новыми механизмами действия, появившихся за последнее десятилетие, неудовлетворённая потребность в лечении аутоиммунных заболеваний по-прежнему велика. Излечивающих способов терапии нет, а имеющиеся средства хотя и способны замедлить ухудшение состояния, но помогают далеко не всем или плохо переносятся некоторыми пациентами.

Много надежд возлагалось и возлагается на так называемую передовую терапию: генные и клеточные технологии. Исследования в области различных популяций T-клеток привели к открытию регуляторных T-клеток, которые должны обеспечивать периферическую толерантность и снижать активность аутореактивных T-клеток. Однако ряд провалов в клинических исследованиях по введению таких клеток пациентам с рассеянным склерозом и диабетом I типа привёл к определённому скептицизму в этой области [5]. Тем не менее, разработки продолжаются и, возможно, успехи в умении манипулировать толерогенными клетками приведут к появлению работающих средств передовой терапии [6].

Единственная клеточная терапия, зарегистрированная при аутоиммунном заболевании, — стволовые клетки, полученные из жировой ткани здоровых доноров. Они используются по очень узкому показанию: у определённой подгруппы пациентов с болезнью Крона. Данный продукт, Alofisel (darvadstrocel), вышел на рынок в 2018 году и показал значимое увеличение доли пациентов с ремиссией в группе терапии (49,5%) по сравнению с группой плацебо (34,3%). Довольно высокий процент в плацебо-группе объясняется неравномерным течением заболевания с высокой частотой спонтанных ремиссий. Здесь играет роль множество факторов: например, в исследование пациенты включаются в момент обострения, а потом у многих из них активность болезни снижается. Играет роль также эффект включения в исследования, когда пациент начинает лучше следить за собой и выполнять все указания врачей. Неравномерное и очень гетерогенное течение аутоиммунных заболеваний — одна из проблем разработки лекарств против них: требуются долговременные наблюдения над большими группами пациентов, чтобы доказать, что лекарство действительно работает. Другая важная проблема — отсутствие достаточно качественных доклинических моделей аутоиммунных заболеваний, так как иммунная система человека (как и мозг) уникальна, то есть ни одно исследование на других видах животных не может предсказать всех эффектов у человека.

Потенциально излечивающая терапия, возможно, будет разработана для диабета I типа: уже сейчас в клинических исследованиях изучают трансплантированные бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы (именно они поражаются при аутоиммунном процессе), защищённые от иммунной системы внешней капсулой [7].

Несмотря на то, что в клинических исследованиях сейчас находятся более 300 продуктов для лечения аутоиммунных заболеваний, по-настоящему новых и революционных на поздних стадиях исследований немного. В основном речь идёт о расширении показаний уже вышедших на рынок агентов (например, применение JAK-ингибиторов в псориазе), разработке более безопасных, удобных и дешёвых аналогов имеющихся препаратов.

Более интересные разработки связаны с воздействием на новые мишени иммунной системы с целью их «переучивания» в регуляторные или на генетическую модификацию T-лимфоцитов, но эти технологии пока находятся в самом начале исследований. Можно быть уверенными, что большинство таких разработок провалится, однако какая-то часть, возможно, доберётся до рынка и принесёт пользу пациентам.

Делается всё больше попыток не просто подавить иммунную систему, но одновременно с этим регенерировать повреждённые ткани. Так, в разработке по рассеянному склерозу находится антитело против LINGO-1 — рецептора на поверхности предшественников олигодендроцитов, клеток, которые вырабатывают миелин. По идее разработчиков, стимуляция этого рецептора позволит подстегнуть производство олигодендроцитов и снова миелинизировать те нервные волокна, которые лишились миелиновой оболочки в результате аутоиммунной атаки.

Рис. 6. Сеть взаимодействий между клетками иммунной системы, сустава и цитокинами при ревматоидном артрите. В серых прямоугольниках — лекарства, которые воздействуют на эти элементы. Курсивом выделены те препараты, которые ещё не вышли на рынок. Видно, что новые разработки воздействуют на те же элементы патогенеза, что и имеющиеся лекарства.

Заключение

Мы выборочно рассмотрели несколько заболеваний и ряд продуктов, чтобы показать, насколько динамично развивается область терапии аутоиммунных заболеваний. Вместе с тем мы находимся только в самом начале понимания того, как работает иммунная система и тем более как её модулировать. Препараты разрабатываются почти вслепую, хотя, конечно, не совсем наугад, как это было до наступления 21 века.

Литература

1. Tedeschi A, Asero R. Asthma and autoimmunity: a complex but intriguing relation. Expert Rev Clin Immunol. 2008 Nov;4(6):767—76.
2. Gooderham MJ, Papp KA, Lynde CW. Shifting the focus — the primary role of IL-23 in psoriasis and other inflammatory disorders. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV. 2018 Jul;32(7):1111—9.
3. Mócsai A, Kovács L, Gergely P. What is the future of targeted therapy in rheumatology: biologics or small molecules? BMC Med. 2014 Mar 13;12(1):43.
4. Hodge JA, Kawabata TT, Krishnaswami S, Clark JD, Telliez J-B, Dowty ME, Menon S, Lamba M, Zwillich S. The mechanism of action of tofacitinib — an oral Janus kinase inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2016 Apr;34(2):318—28.
5. Mosanya CH, Isaacs JD. Tolerising cellular therapies: what is their promise for autoimmune disease? Ann Rheum Dis. 2019 Mar 1;78(3):297—310.
6. Romano M, Fanelli G, Albany CJ, Giganti G, Lombardi G. Past, Present, and Future of Regulatory T Cell Therapy in Transplantation and Autoimmunity. Front Immunol [Internet]. 2019 [cited 2019 Sep 3];10. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2019.00043/full
7. Hering BJ, Clarke WR, Bridges ND, Eggermann TL, Alejandro R, Bellin MD, Chaloner K, Czarniecki CW, Goldstein JS, Hunsicker LG, Kaufman DB, Korsgren O, Larsen CP, Luo X, Markmann JF, Naji A, Oberholzer J, Posselt AM, Rickels MR, Ricordi C, Robien MA, Senior PA, Shapiro AMJ, Stock PG, Turgeon NA. Phase 3 Trial of Transplantation of Human Islets in Type 1 Diabetes Complicated by Severe Hypoglycemia. Diabetes Care. 2016 Jul 1;39(7):1230—40.
8. https://www.fiercepharma.com/pharma/top-10-all-time-biggest-selling-drugs-by-2024
9. https://www.immunopaedia.org.za/immunology/advanced/2-central-peripheral-tolerance/
10. https://www.webmd.com/a-to-z-guides/autoimmune-diseases

Примечания

¹ Имеется в виду прежде всего загар. Однако, хотя ультрафиолет (УФ) и является для некоторых заболеваний фактором риска, в случае других расстройств это скорее положительный фактор. В частности, следует помнить, что УФ стимулирует выработку витамина D, низкий уровень которого коррелирует с повышенным риском рассеянного склероза, системной красной волчанки и диабета I типа.

² Целиакия стоит особняком, так как глютен — не аутоантиген, а белок, содержащийся в злаках, и поступает он с пищей. Однако иммунная реакция на него типична для аутоиммунных заболеваний. Вместе с тем болезнь проходит, если человек придерживается безглютеновой диеты.

³ Линиями терапии в медицине называются последовательные этапы применения все более «тяжёлых» (то есть более эффективных, но и менее безопасных) препаратов по мере того, как предыдущие этапы перестают работать.

⁴ Под таргетным понимается препарат, разработанный для воздействия на определённую мишень, известную заранее, и действующий преимущественно на неё.

⁵ Воспроизведённые препараты, имеющие то же действующее вещество, что и оригинальный препарат.

Болезни аутоиммунной системы пройдут сами, если изменить жизнь

Воспаления – это очень серьезная тема в медицине, поскольку они связаны почти со всеми известными хроническими заболеваниями — от болезней сердца до рака, сахарного диабета, ожирения, аутизма, слабоумия и даже депрессии.

Другие воспалительные заболевания, такие как аллергия, астма, артрит и аутоиммунные заболевания, распространяются в мире с огромной скоростью. Врачи рекомендуют нам снимать воспаление аспирином, противовоспалительными препаратами, стероидами, и все более мощными средствами подавления иммунитета с серьезными побочными эффектами.

Ошибки в лечении

К сожалению, мы не склонны находить и лечить первопричины воспаления. Скрытые аллергены, инфекции, токсины окружающей среды, диета и стресс являются существенными причинами этих воспалительных состояний.

Аутоиммунные заболевания в настоящее время затрагивают сотни миллионов человек по всему миру. На самом деле, все это возникает по нашей вине и неправильному отношению к собственному здоровью.

Средство защиты организма

Иммунитет живого существа – это очень сложная и поистине уникальная система, призванная защищать от внешних напастей и внутренних негативных изменений. После того как происходит сбой, требуется восстановление нормального функционирования организма, что является чрезвычайно сложным и долгим процессом.

Однако, если организму не мешать, он может восстановиться сам. От нас требуется только понимание своего тела, способность слышать его сигналы и небольшая помощь, выраженная в поддержке баланса. К сожалению, мы не всегда знаем, как его поддержать и как достичь того самого здорового баланса. Давайте попытаемся разобраться в этом и научиться распознавать проблему для того, чтобы уберечь свое здоровье.

В поисках источника заболевания

Если вы хотите снять воспаление, возникшее в организме, вы должны найти источник. Другого пути к исцелению нет. Займитесь своим организмом. Вы должны научиться распознавать его сигналы о том, что в его системах происходит серьезный сбой. И ему не нужно обезболивающее, ему нужны укрепление и защита.

Проблема современной медицины

Традиционная медицина сосредоточена на том, чтобы просто подавить воспаление с помощью лекарств, а не на том, чтобы найти и устранить причину. Функциональная медицина — это другой способ мышления в отношении болезней, который помогает нам понять и лечить реальные причины воспаления, вместо того, чтобы находить умные способы устранения симптомов. Медицина в том виде, в каком она практикуется сегодня — это все равно, что вынимать батарею из датчика дыма, когда в вашем доме горит огонь.

Аутоиммунитет

Аутоиммунные заболевания включают ревматоидный артрит, волчанку, рассеянный склероз, псориаз, целиакию, заболевания щитовидной железы и многие другие страшные болезни, которые могут повлиять на качество вашей жизни.

Все это – аутоиммунные состояния, и по своей сути они связаны одним центральным биохимическим процессом: иммунным ответом, также известным как системное воспаление, которое приводит к тому, что ваше тело атакует его собственные ткани.

Причины этих заболеваний всегда скрыты и их очень сложно распознать по симптомам. Но их можно устранить, проведя капитальную чистку организма от возможных врагов и возникших проблем. И сделать это совсем не трудно. Нужно просто задастся целью и твердо пожелать стать здоровым.

Внутренняя борьба

Иммунитет – это ваша собственная защита тела от чужеродных захватчиков. Можно даже сказать, что это ваша внутренняя армия, и она должна четко отличать друга от врага — знать вас среди других. Аутоиммунные заболевания возникают в тот момент, когда ваша иммунная система сбивается с толку, а ваши собственные ткани попадают в дружественный перекрестный огонь.

Ваше тело борется с чем-то — инфекцией, токсином, аллергеном, пищевыми веществами или реакцией на стресс — и каким-то образом оно перенаправляет свою враждебную атаку на ваши органы и системы организма, а иногда затрагивает и весь организм, что является чрезвычайно опасным состоянием.

Эта иммунная путаница является результатом того, что называют молекулярной мимикрией. Обычные подходы к лечению не имеют возможности найти причину заболевания. В том случае, если используется функциональная медицина, предпринимаются попытки узнать, какие именно изменения происходят в вашем организме, что позволит разобраться с болезнью.

Интересно, что аутоиммунные нарушения в основном встречаются исключительно в развитых странах. Люди в бедных странах без современных удобств, таких как проточная вода, оборудованные туалетные комнаты, стиральные машины и другие средства для поддержания чистоты в доме, не болеют этими болезнями.

Если вы выросли на ферме с большим количеством животных, у вас также меньше шансов получить воспалительные заболевания. Играя в грязи и будучи подверженной инфекциям, ваша иммунная система обучается распознавать, что является посторонним, а что является частью вашего собственного организма.

Побочные эффекты

К сожалению, многие из традиционных методов лечения могут ухудшить ваше самочувствие. Противовоспалительные препараты, стероиды, иммунодепрессанты, такие как метотрексат, и новые средства лечения могут привести к кишечному кровотечению, почечной недостаточности, депрессии, психозу, остеопорозу, потере мышечной массы и диабету, не говоря уже о развитии различных инфекционных заболеваний и даже возникновению рака.

При правильном использовании эти препараты могут помочь людям вернуться к жизни. Но они не являются долгосрочным решением. Они должны быть не конечным лечением, а временным, чтобы снять воспаление, пока мы лечим основную причину заболевания.

К счастью, есть некоторые способы борьбы с аутоиммунными заболеваниями, которые вы должны предпринимать.

Девять шагов к лечению аутоиммунного заболевания

Ниже перечислено несколько шагов, которые позволят устранить все возможные первопричины заболеваний до того, как вы обратитесь за медицинской помощью. Ведь ваши действия по этим рекомендациям помогут не только отыскать проблему и устранить ее, но и оказать большое оздоравливающие воздействие на весь организм. Это совершенно безопасные рекомендации, которые вы можете использовать сразу после прочтения статьи.

1. Сдайте анализы для обнаружения скрытых инфекций, таких как дрожжи, вирусы, бактерии и другие и проведите их лечение.
2. Выявите компоненты пищевых продуктов, к которым вы имеете непереносимость.
3. Пройдите тестирование на целиакию, проведя анализ крови.
4. Пройдите проверку на наличие в организме частиц тяжелых металлов.
5. Излечите свой кишечник. Снимите симптомы раздраженного кишечника.
6. Используйте полезные питательные вещества, чтобы помочь естественным образом успокоить ваш иммунный ответ.
7. Регулярно занимайтесь спортом — это природное противовоспалительное средство.
8. Практикуйте глубокое расслабление, например, йогу, глубокое дыхание, массаж, потому что стресс ухудшает иммунный ответ.
9. Проконсультируйтесь со своим врачом по поводу использования функциональной медицины в лечении аутоиммунных заболеваний.

Заключение

Попробуйте предпринять эти шаги и посмотрите, как вы будете чувствовать себя после этого. Ответы прямо перед вами. Вылечите первопричины вашей болезни, и вы снова почувствуете себя хорошо и укрепите свое здоровье.

Нашли нарушение? Пожаловаться на содержание

Что такое аутоиммунные заболевания — список системных болезней и их причины, симптомы и лечение

Сколько удивительных открытий уже совершено в медицине, но до сих пор под завесой тайны остается множество нюансов работы организма. Так, лучшие научные умы не могут полностью объяснить случаи, когда иммунная система начинает работать против человека и у него диагностируют аутоиммунный недуг. Ознакомьтесь, что собой представляет эта группа болезней.

Что такое системные аутоиммунные заболевания

Патологии данного вида всегда являются очень серьезным вызовом и для пациента, и для лечащих его специалистов. Если охарактеризовать в двух словах, что такое аутоиммунные заболевания, то их можно определить как недуги, которые вызваны не каким-то внешним возбудителем, а непосредственно собственной иммунной системой организма заболевшего человека.

Каков механизм развития болезни? Природой предусмотрено, что специальная группа клеток – лимфоциты – вырабатывают способность распознавать чужеродные ткани и различные инфекции, угрожающие здоровью организма. Реакцией на такие антигены является выработка антител, которые борются с возбудителями болезней, вследствие чего больной выздоравливает.

В некоторых случаях в такой схеме функционирования тела человека происходит серьезный сбой: иммунитет начинает воспринимать здоровые клетки собственного организма как антигены. Аутоиммунный процесс фактически запускает механизм самоуничтожения, когда лимфоциты начинают атаковать определенный тип клеток тела, системно поражая их. Из-за такого нарушения нормальной работы иммунитета происходит разрушение органов и даже целых систем организма, что ведет к серьезным угрозам не только здоровью, но и жизни человека.

Причины аутоиммунных заболеваний

Организм человека – самонастраивающийся механизм, поэтому в нем необходимо присутствие некоторого количества лимфоцитов-санитаров, настроенных на белок клеток собственного организма с целью переработать отмирающие или больные клетки тела. Почему же возникают заболевания, когда такой баланс нарушается и начинают уничтожаться здоровые ткани? Согласно медицинским исследованиям, к такому результату могут привести причины внешнего и внутреннего характера.

Внутреннее воздействие, вызванное наследственностью	Мутации генов I типа: лимфоциты перестают распознавать определенный вид клеток организма, начиная воспринимать их как антигены.
	Мутации генов II типа: клетки-санитары начинают бесконтрольно размножаться, вследствие чего и возникает недуг.
Внешнее воздействие	Аутоиммунная система начинает разрушительно влиять на здоровые клетки после того, как человек переболел затяжной или очень тяжелой формой инфекционной болезни.
	Вредное воздействие окружающей среды: радиация, интенсивное солнечное излучение.
	Перекрестный иммунитет: если клетки-возбудители болезни схожи с клетками организма, то последние тоже попадают под атаку лимфоцитов, борющихся с инфекцией.

Какие бывают болезни иммунной системы

Сбои в работе защитных механизмов человеческого организма, связанные с их гиперактивностью, принято разделять на две большие группы: системные и органоспецифические недуги. Принадлежность болезни к той или иной группе определяется исходя из того, насколько широко ее влияние на организм. Так, при аутоиммунных заболеваниях органоспецифического характера как антигены воспринимаются клетки одного органа. Примерами таких недугов являются сахарный диабет I типа (инсулинозависимый), диффузный токсический зоб, атрофический гастрит.

Если же рассмотреть, что такое аутоиммунные заболевания системного характера, то в таких случаях лимфоциты воспринимают, как антигены клетки, находящиеся в разных клетках и органах. К ряду таких недугов относится ревматоидный артрит, склеродермия, системная красная волчанка, смешанные болезни соединительной ткани, дерматополимиозит и др. Нужно знать, что среди больных аутоиммунными недугами часты случаи, когда в их организме протекает сразу несколько болезней данного вида, относящихся к разным группам.

Аутоиммунные болезни кожи

Такие нарушения нормальной работы организма причиняют много физического и психологического дискомфорта пациентам, вынужденным не только переносить физическую боль из-за недуга, но и переживать множество неприятных моментов вследствие внешнего проявления такой дисфункции. Что такое аутоиммунные заболевания кожи – известно многим, ведь к этой группе относятся:

• псориаз;
• витилиго;
• некоторые виды алопеции;
• крапивница;
• васкулиты с кожной локализацией;
• пузырчатка и др.

Аутоиммунная патология печени

К таким патологиям относится несколько заболеваний – билиарный цирроз печени, аутоиммунный панкреатит и гепатит. Эти недуги, затрагивающие главный фильтр человеческого организма, в ходе развития вносят серьезные изменения и в функционирование других систем. Так, аутоиммунный гепатит прогрессирует вследствие того, что в печени образуются антитела к клеткам этого же органа. У больного наблюдается желтуха, высокая температура, сильные боли в области данного органа. При отсутствии нужного лечения будут поражены лимфоузлы, воспалятся суставы, появятся кожные проблемы.

Что значит аутоиммунное заболевание щитовидной железы

Среди этих недугов различают болезни, возникшие из-за избыточной либо из-за сниженной секреции гормонов указанным органом. Так, при болезни Грейвса щитовидка вырабатывает слишком много гормона тироксина, что проявляется у больного снижением веса, нервной возбудимостью, непереносимостью жары. Ко второй из указанных групп болезней относится тиреоидит Хасимото, когда щитовидная железа значительно увеличивается. Больной чувствует как будто ком в горле, у него увеличивается вес, грубеют черты лица. Кожа утолщается, становится сухой. Могут наблюдаться нарушения памяти.

Хотя данные недуги и проявляется множеством симптомов, поставить точный диагноз зачастую бывает сложно. Человеку, у которого наблюдаются признаки указанных заболеваний щитовидки, следует обратиться к нескольким квалифицированным специалистам для более быстрой и точной постановки диагноза. Правильно и своевременно назначенная схема лечения снимет болезненную симптоматику, предупредит развитие ряда осложнений.

Узнайте подробнее, что такое­аутоиммунные заболевания — список болезней и методы лечения.

Видео: как лечить аутоиммунные заболевания

Что такое аутоиммунные заболевания Лечение травами Смотреть видео

Внимание! Информация, представленная в статье, носит ознакомительный характер. Материалы статьи не призывают к самостоятельному лечению. Только квалифицированный врач может поставить диагноз и дать рекомендации по лечению, исходя из индивидуальных особенностей конкретного пациента.

Нашли в тексте ошибку? Выделите её, нажмите Ctrl + Enter и мы всё исправим! Рассказать друзьям:

Вирус Эпштейна-Барра при системных аутоиммунных заболеваниях

Системные аутоиммунные заболевания (SAD) — это группа заболеваний соединительной ткани с различными, но частично совпадающими симптомами и развитием аутоантител. Этиология SAD полностью не выяснена, но известно, что ряд генетических факторов и факторов окружающей среды влияют на частоту SAD. Недавние открытия связывают нарушение регуляции вируса Эпштейна-Барра (EBV) с развитием SAD. ВЭБ вызывает стойкую инфекцию с программой жесткой задержки в В-клетках памяти, что позволяет уклоняться от иммунной защиты.Для EBV описан ряд иммунных механизмов ускользания и иммуномодулирующих белков. Эти иммуномодулирующие функции делают ВЭБ хорошим кандидатом для инициации аутоиммунных заболеваний и обострения прогрессирования заболевания. Этот обзор фокусируется на системной красной волчанке (СКВ), ревматоидном артрите (РА) и синдроме Шегрена (СС) и суммирует существующие данные, связывающие ВЭБ с этими заболеваниями, включая повышенные титры антител против ВЭБ, снижение Т-клеточной защиты против ВЭБ и повышенная вирусная нагрузка EBV.В совокупности эти данные предполагают, что неконтролируемая инфекция ВЭБ может развить различные аутореактивности у генетически предрасположенных лиц с различными проявлениями в зависимости от генетического фона и места реактивации.

1. Системные аутоиммунные заболевания

Системные аутоиммунные заболевания (SAD), также называемые ревматическими заболеваниями соединительной ткани, включают ревматоидный артрит (RA), синдром Шегрена (SS), системную красную волчанку (SLE), смешанное заболевание соединительной ткани (MCTD). , системная склеродермия (SSc) и дерматомиозит / полимиозит (DM / PM).SAD характеризуются частично совпадающими клиническими симптомами и характерными аутоантителами (таблица 1). Некоторые из наиболее изученных SAD — это SLE, RA и SS, и в этом обзоре мы сосредоточимся на них.

CCP RF Ro52 Ro60 (SSA) La (SSB) dsDNA ANA Каталожные номера RA 50–80 70–80 5–10 5–10 0–5 0–10 30–50 [20–22] SS 5–10 40–70 20–40 40–80 30–60 0–10 40–70 [21, 23, 24] SLE 5–10 20–30 10–20 20–40 15–20 70–80 95–100 [9, 21, 25]

РА: ревматоидный артрит; СС: синдром Шегрена; СКВ: системная красная волчанка; CCP: циклический цитруллинированный пептид; РФ: ревматоидный фактор; дцДНК: двухцепочечная ДНК; ANA: ядерные антитела.

Считается, что этиология SAD является многофакторной, и в ее развитие входят как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Конкордантность наблюдалась у монозиготных близнецов, и было показано, что определенные гены, в том числе некоторые кодирующие определенные аллели главного комплекса гистосовместимости (MHC) II, связаны с развитием этих заболеваний [1–5]. Основными экологическими факторами риска развития САР являются инфекции, в том числе инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), которая, как предполагается, играет центральную роль в патогенезе САР, как это представлено в последующих разделах этого обзора.Кроме того, ВЭБ на протяжении десятилетий был связан с индукцией различных видов рака, включая лимфоидные злокачественные новообразования (например, лимфому Беркитта [6]) и злокачественные новообразования эпителиальных клеток (например, карциному носоглотки [7]).

1.1. СКВ

СКВ — редкое аутоиммунное заболевание с распространенностью 0,09% и частотой 1–10 новых случаев на 100 000 в год, причем девять из 10 пациентов — женщины [8–12]. Типичные симптомы включают сыпь «бабочка» в скуловой области лица, светочувствительность, язвы в полости рта и носоглотки, артрит, почечные и гематологические нарушения, а также аутоантитела против ядерных компонентов.Клиническая картина СКВ зависит от множества факторов, включая этническую принадлежность, пол, возраст и возраст начала [8]. Типичное течение болезни демонстрируют периоды обострения болезни, чередующиеся с ремиссией.

У пациентов с СКВ были выявлены различные иммунодефицитные состояния. У некоторых пациентов с СКВ наблюдаются аномалии каскадов комплемента. Дефицит C1q и C4 служат серьезными факторами риска развития СКВ с риском развития СКВ 93% и 75% соответственно.Дефицит C1q также может быть приобретен в результате продукции аутоантител к C1q, которые выявляются у 40–50% пациентов с СКВ. Дефицит системы комплемента приводит к снижению клиренса апоптотического материала, который может инициировать аутоиммунные реакции и продукцию аутоантител против клеточных компонентов [13–16]. Кроме того, СКВ характеризуется как заболевание иммунного комплекса, включающее аутоантитела и их специфические аутоантигены. Они откладываются в субэндотелии, когда их концентрация и размер достигают критического уровня и вызывают воспаление и повреждение тканей [15, 17].

1.2. RA

РА — распространенное аутоиммунное заболевание с распространенностью около 1% и частотой 5–50 случаев на 100 000 в год, у женщин в три раза чаще, чем у пациентов мужского пола [18]. Общие симптомы включают артрит, сердечно-сосудистые осложнения, метаболический синдром, когнитивную дисфункцию и депрессию. Кроме того, у пациентов с РА наблюдается поражение легких, почек и кожи [18, 19].

Другим экологическим фактором риска развития РА, помимо инфекций, является курение и другие формы легочного стресса.Экологический стресс может способствовать посттрансляционным модификациям белков, включая цитруллинирование, через пептидиларгининдезиминазы [19]. Таким образом, потеря толерантности приведет к появлению аутоантител против цитруллинированных белков (антител к ССР), характерных для пациентов с РА (таблица 1).

В течение болезни вовлечены несколько воспалительных процессов. Чаще всего стойкое синовиальное воспаление с инфильтрацией макрофагов, Т- и В-клеток, иммунных комплексов и различных цитокинов приводит к повреждению суставов и разрушению хряща, что в конечном итоге приводит к нарушению движений и деформации пораженных суставов [18].Кроме того, длительное воспаление также приводит к эрозии костей, способствуя дифференцировке остеокластов, что приводит к остеопорозу и переломам костей [19].

1.3. SS

SS — довольно распространенное аутоиммунное заболевание с распространенностью около 0,5% и частотой 3–6 случаев на 100 000 в год с преобладанием женщин (девять из 10 пациентов с SS — женщины) [26, 27]. Он может присутствовать как первичный SS, но он также может быть связан с другими SAD, включая SLE и RA.

SS характеризуется нарушениями экзокринных желез (особенно слюнных и слезных желез, приводящими к сухости глаз и сухости во рту) с присутствием инфильтрирующих лимфоцитов, дисфункцией мускариновых рецепторов, хроническим воспалением и развитием специфических аутоантител (Таблица 1).Кроме того, у пациентов с СС наблюдается несколько внегландулярных проявлений, включая сухость кожи, панкреатит, гастрит, артрит, нейросенсорную глухоту, серозит, легочный фиброз, гипергаммаглобулинемию и поражение почек и нервной системы [27].

Предположительно, начальные патогенные этапы в развитии СС включают изменения в железистых эпителиальных клетках, включая гибель клеток, вызывающую повышенную регуляцию адгезионных молекул и хемокинов, которые стимулируют миграцию лимфоцитов в железы, что приводит к экстравазации лимфоцитов, инфильтрации и железистой разрушение [26].На самом деле было продемонстрировано, что E-кадгерин, молекула адгезии эпителиальных клеток, повышается у пациентов с СС, что указывает на усиление адгезии лимфоцитов к ткани эпителиальных клеток [28]. Системные проявления СС предположительно возникают при инфильтрации лимфоцитов в других тканях, а также в результате патогенных аутоантител.

2. EBV

EBV — это повсеместный инфекционный агент, латентно заражающий примерно 95% населения мира [29]. Первичная инфекция EBV чаще всего происходит в детстве и вызывает легкую, обычно бессимптомную инфекцию.Однако первичная инфекция в подростковом возрасте вызывает инфекционный мононуклеоз (ИМ) в 30–70% случаев, при этом до 20% В-клеток инфицированы ВЭБ [30, 31]. Эту возрастную разницу в прогрессировании заболевания еще предстоит объяснить [32].

EBV — это ДНК-вирус семейства герпеса (вирус герпеса человека 4). Он состоит из линейного генома дцДНК, заключенного в икосаэдрический капсид, который окружен тегументом, и оболочкой, полученной из мембраны клетки-хозяина, залитой гликопротеинами (gps) (рис. 1).EBV имеет довольно большой геном, кодирующий 87 белков, и функции 72 из них до сих пор выяснены [33].

ВЭБ передается через слюну и первоначально поражает эпителиальные клетки ротоглотки и носоглотки. Впоследствии EBV проникает в подлежащие ткани и заражает B-клетки [34, 35]. После первичной литической инфекции EBV сохраняется в иммортализованных B-клетках памяти в состоянии покоя до конца жизни человека и может переключаться между активным литическим циклом и латентным состоянием, из которого он иногда реактивируется [36].Эта способность вируса к реактивации делает его постоянной проблемой для хозяина.

В латентном состоянии геномная ДНК EBV будет подвергаться циркуляризации и реплицироваться вместе с хромосомной ДНК хозяина, что приводит к ограничению экспрессии вирусных генов и скрывает вирус от иммунной системы хозяина [34, 35]. Во время латентного состояния экспрессируется максимум девять генов, включая ядерные антигены EBV (EBNA1, -2, -3A, -3B и -3C), лидерный белок (LP) и латентные мембранные белки (LMP1, — 2A и -2B) [36, 37] (таблица 2).EBNA1 — единственный белок, необходимый для поддержания вирусного генома, служащий фактором репликации. Когда B-клетки латентно инфицированы в течение более длительных периодов времени, EBV будет экспрессировать только EBNA1 [34–36]. EBNA2 — важный фактор транскрипции в латентный период, поскольку он контролирует экспрессию всех других латентных вирусных генов [36]. LMP1 и LMP2A спасают инфицированные B-клетки от апоптоза, поскольку они доставляют сигнал, который обычно исходит от пути передачи сигнала CD40, инициированного CD4 + T-клеткой, и обеспечивают сигнал, обычно генерируемый связыванием антигена B-клеточного рецептора, соответственно [37, 38].

9 902 Инициация B Функция Белок Ядерные антигены в латентном состоянии EBNA1 EBNA-LP EBNA EBNA3B EBNA3C Гликопротеины, участвующие в проникновении вируса gp350 gp42 BMRF16 BMRF2 gp110 Белки оболочки gN gp150 BILF2 BILF1 BDLF2 BZLF1 BRLF1 EA / D BSLF1 BBLF4 BBLF2 / 3 BALF5 BALF5 BALF5 BALF5 BALF5 BAL Иммунное уклонение Вирусный IL10 BARF1 LF2 BNLF2a BMLF1 / BSLF2 AntiapoptoAL LMP1 LMP2

Точные триггеры реактивации литического цикла неизвестны, но этот процесс представляет собой динамическое взаимодействие между иммунным ответом хозяина на EBV и состоянием инфекции.Активация промотора для ранних литических генов и, следовательно, инициация литической репликации запускаются дифференцировкой инфицированных В-клеток в плазматические клетки [34, 36, 40, 41].

Во время литического цикла инфекции EBV экспрессирует множество белков, участвующих в различных вирусных действиях. При индукции литической репликации два фактора транскрипции, BZLF1 и BRLF1, активируют ранние вирусные промоторы, необходимые для образования комплекса инициации, состоящего из шести вирусных белков (таблица 2): вирусной ДНК-полимеразы (BALF5), дополнительного белка вирусной ДНК-полимеразы. , диффузный ранний антиген (EA / D), одноцепочечный ДНК-связывающий белок (BALF2), примаза (BSLF1), геликаза (BBLF4) и белок, связанный с геликазой / примазой (BBLF2 / 3) [42–47 ].Связывание BZLF1 и сбор комплекса инициации в литическом ориджине репликации, oriLyt , приводит к множественным циклам репликации вирусного генома со 100-1000-кратной амплификацией [35, 46] и экспрессией литических генов [33]. ]. После синтеза вирусной ДНК различные вирусные белки вызывают упаковку и инкапсидацию вирусного генома, который впоследствии высвобождается из ядра в цитоплазму инфицированной клетки. В тегументе различные вирусные ферменты индуцируют сборку, оболочку и гликозилирование вириона.В конце концов, новые инфекционные вирионы продуцируются и выделяются из клетки. Они могут инфицировать другие клетки, а также могут передаваться новому хозяину [36].

Новые вирионы в первую очередь инфицируют В-клетки и эпителиальные клетки, но также могут быть инфицированы различные другие типы клеток, включая Т-клетки и естественные клетки-киллеры [48–50]. Во время проникновения вируса в B-клетки, вирусный gp350 связывается с рецептором комплемента B-клетки типа 2 (CD21) [34, 35]. Комплекс из трех gps (gp42, gH и gL) индуцирует слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной путем связывания с MHC II.Проникновение вируса в эпителиальные клетки индуцируется связыванием вирусного BMRF2 с β 1 интегринами, и аналогично слиянию с B-клеточной мембраной комплекс gH и gL облегчает слияние вирусной оболочки. Кроме того, gp110 повышает эффективность вируса в заражении как В-клеток, так и эпителиальных клеток [51] (Рисунок 1) (Таблица 2). Механизм проникновения вируса в Т-клетки неизвестен. Однако можно предположить, что некоторые из белков оболочки (таблица 2) с неизвестной функцией могут быть вовлечены в проникновение вируса в Т-клетки и, возможно, другие иммунные клетки.

Некоторые белки EBV участвуют в уклонении от иммунитета (таблица 2) в основном за счет ингибирования путей интерферона (IFN) и Т-клеточного иммунитета. Примером является гомолог вирусного интерлейкина (IL) 10, который, как и человеческий IL10, ингибирует синтез IFN γ и подавляет CD8 + цитотоксические Т-клеточные ответы и повышающую регуляцию экспрессии MHC I [52]. Кроме того, вирусные антиапоптотические белки экспрессируются во время литического цикла инфекции, включая ранний ограниченный антиген (EA / R), который является гомологом вируса Bcl2, который защищает как инфицированные B-клетки, так и эпителиальные клетки от апоптоза [53].

3. EBV в SAD

3.1. EBV в SLE

Многие исследования связывают EBV с развитием SLE. Было показано, что пациенты с СКВ имеют аномально высокую вирусную нагрузку в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) по сравнению со здоровым контролем с 10-40-кратным увеличением [54-58]. Было обнаружено, что вирусная нагрузка связана с активностью заболевания и не зависит от приема иммунодепрессантов. Более того, повышенный уровень ДНК ВЭБ был обнаружен в сыворотке 42% пациентов с СКВ по сравнению только с 3% здоровых людей из контрольной группы [56].Данные об увеличении нагрузки EBV предполагают активную литическую репликацию EBV у пациентов с СКВ. Поскольку вирусная нагрузка была связана с активностью заболевания, можно было предположить, что реактивация EBV связана с развитием СКВ и обострений.

Обычно у нормальных иммунокомпетентных носителей EBV наблюдается небольшая экспрессия мРНК или ее отсутствие. Однако несколько групп продемонстрировали, что пациенты с СКВ имеют аномально высокую экспрессию нескольких вирусных мРНК (кодирующих BZLF1, gp350, вирусный IL10, LMP1, LMP2 и EBNA1) [54, 59].Высокая экспрессия BZLF1 может означать реактивацию EBV, и можно предположить, что увеличение gp350 приведет к увеличению числа B-клеток, инфицированных EBV. Кроме того, повышенная экспрессия вирусного IL10 может вызвать усиление иммунного уклонения от клеточно-опосредованной части иммунной системы. Кроме того, эти результаты указывают на патологическое латентное состояние EBV с улучшенной выживаемостью инфицированных клеток за счет повышенной экспрессии LMP [54, 59].

Было продемонстрировано множество серологических доказательств связи между инфекцией EBV и СКВ.Были исследованы антитела к EBNA1, вирусному капсидному антигену (VCA) и EA в сыворотке крови пациентов с СКВ. Большинство исследований не находят разницы между пациентами с СКВ и здоровыми людьми в контрольной группе в распространенности антител IgG и IgM к EBNA1 и VCA [60–63], но исследования педиатрических пациентов с СКВ и одно исследование взрослых показывают, что все пациенты с СКВ серопозитивны по этим антител по сравнению с двумя третями здоровых контролей [29, 64, 65]. Более того, повышенные титры антител IgG к EA / D, EA / R и BALF2 ​​наблюдались примерно у половины пациентов с СКВ по сравнению только с 8-17% здоровых людей из контрольной группы [60, 62, 63, 66, 67].Кроме того, высокие уровни антител IgA к EA / D были обнаружены у 58% пациентов с СКВ, но не у здоровых людей из контрольной группы [68, 69]. Эти результаты нельзя объяснить иммуносупрессивными препаратами, что указывает на то, что антитела не вырабатываются при реактивации EBV из-за ятрогенно подавленной иммунной системы. Предположительно, эти результаты отражают попытку хозяина контролировать реактивацию или реинфекцию EBV в эпителиальных клетках [68].

Инфекция ВЭБ в основном контролируется клеточным иммунитетом.Тем не менее, EBV-специфическая цитотоксическая Т-клеточная реактивность снижена у пациентов с СКВ, что приводит к плохому контролю EBV-инфекции. Было обнаружено, что при стимуляции EBV у пациентов с СКВ меньше CD8 + цитотоксических Т-клеток продуцирует IFN γ по сравнению со здоровым контролем, что должно быть следствием либо дефектных, либо меньшего количества ВЭБ-специфичных цитотоксических Т-клеток [55, 70, 71 ].

Таким образом, пациенты с СКВ имеют повышенную вирусную нагрузку, повышенную экспрессию мРНК EBV, повышенные уровни антител, направленных против EBV, и пониженный клеточно-опосредованный иммунитет, направленный против EBV, по сравнению со здоровым контролем, что указывает на плохой контроль EBV с частой реактивацией.

3.2. EBV в RA

Долгое время предполагалось, что EBV играет роль в патогенезе РА. При использовании нескольких методов, включая гибридизацию in situ и ПЦР, присутствие ДНК / РНК EBV было продемонстрировано в PBMC, слюне, синовиальной жидкости и синовиальных мембранах пациентов с РА [72–76]. Более того, у пациентов с РА наблюдалась в 10 раз более высокая частота инфицированных EBV B-клеток по сравнению со здоровым контролем [77]. Интересно, что ДНК EBV была обнаружена во многих плазматических клетках, продуцирующих антитела против CCP, локализованных в синовиальных тканях пациентов с РА [78].Эти результаты указывают на широко распространенную литическую EBV-инфекцию у пациентов с РА, которая также локализуется в суставах, предполагая роль EBV-инфицированных клеток в синовиальном воспалении, характерном для пациентов с РА [78].

Кроме того, исследования антител к EBV показали гуморальный ответ как на латентные, так и на литические антигены EBV с повышенными титрами антител против EBNA1, VCA и EA / R как в сыворотке, так и в синовиальной жидкости пациентов с РА по сравнению со здоровым контролем [72 , 79–81].

Исследования EBV-специфических Т-лимфоцитов в периферической крови пациентов с РА выявили дефектный ответ IFN γ на белки EBV по сравнению со здоровым контролем [82].Исследование gp110-специфических Т-клеток в периферической крови показало, что Т-клетки от пациентов с РА имели пониженный ответ на gp110 по сравнению со здоровым контролем, и это было связано с активностью заболевания [83]. Поскольку gp110 играет важную роль в проникновении вируса во время инфицирования B-клеток и эпителиальных клеток, можно предположить, что пониженный gp110-специфический Т-клеточный ответ снижает контроль EBV, а также увеличивает распространение EBV-инфекции у пациентов с РА. Напротив, цитотоксические Т-клетки CD8 +, специфичные для двух антигенов литического цикла EBV, BZLF1 и BMLF1, были обнаружены в синовиальной жидкости и синовиальных мембранах пациентов с РА, что указывает на вклад инфильтрированных цитотоксических Т-клеток, специфичных для антигенов литического цикла EBV в суставах. воспаление [84, 85].

Таким образом, исследование выявило повышенную вирусную нагрузку, высокие титры антител, направленных против ВЭБ, и снижение клеточно-опосредованного контроля ВЭБ у пациентов с РА по сравнению со здоровым контролем и предположило роль инфильтрированных ВЭБ-специфических Т-клеток в синовиальном воспалении Пациенты с РА.

3.3. EBV в SS

Инфекция EBV также была связана с SS, обнаружив повышенную вирусную нагрузку [86–90] и наличие антител, направленных против EBV, у пациентов с SS [91–94]. Кроме того, известно, что пациенты с СС имеют повышенный риск развития EBV-ассоциированных лимфом, что дополнительно указывает на эту связь [95].Приблизительно у 5% пациентов с СС разовьется лимфоидная злокачественная опухоль, в большинстве случаев (лимфоидная ткань, связанная со слизистой оболочкой) MALT-лимфома слюнной железы или неходжкинская лимфома [95].

Одно исследование показало, что слюна пациентов с СС способна активировать ВЭБ. Было обнаружено, что восемь из 12 образцов слюны SS оказывают активирующее действие на промотор BZLF1 в EBV-отрицательных клетках слюнных желез, трансфицированных BZLF1-, что указывает на возможную частую реактивацию EBV в ротоглотке пациентов с SS [96].

Высокие нагрузки ДНК EBV наблюдались в слюне пациентов с СС, а также в инфильтрированных В-клетках и эпителиальных клетках слюнных желез пациентов с СС [86, 87, 89, 90]. Кроме того, при использовании моноклонального антитела, направленного против антигена литического цикла EA / D, цитоплазматическое окрашивание эпителиальных клеток слюнных желез наблюдалось у 57% (восемь из 14) пациентов с СС по сравнению с ни одним из здоровых контролей [ 86]. Эти результаты предполагают реактивацию EBV в эпителиальных клетках слюнных желез пациентов с СС, что может инициировать иммунный ответ, повреждающий слюнные железы пациентов с СС.

Кроме того, ДНК EBV была обнаружена в слезных железах пациентов с SS, а латентные и литические белки EBV были обнаружены с помощью иммуногистохимии в областях с B-клетками и эпителиальными клетками в ткани слезной железы пациентов с SS, а не у здоровых. контролирует [88]. Таким образом, EBV может также играть роль в патологиях слезной железы, характерных для пациентов с СС.

Исследования показали повышенные уровни антител против EBNA, VCA и EA в сыворотке от пациентов с СС [91, 92, 94].Одно исследование продемонстрировало антитела IgG, направленные против EA / D, у 36% (36 из 100) пациентов с СС по сравнению только с 4,5% здоровых людей из контрольной группы. Наличие этих антител не было связано с приемом иммунодепрессантов [93].

Таким образом, повышенная вирусная нагрузка и белки EBV были обнаружены в слюнных и слезных железах пациентов с СС, что указывает на активную инфекцию, а также были обнаружены повышенные уровни антител, направленных против EBV, в кровотоке.

4. Генетические факторы и возможные механизмы, связанные с индукцией аутоиммунитета

Многочисленные исследования предполагают этиологическую роль активной и неконтролируемой ВЭБ-инфекции в развитии САР у генетически предрасположенных лиц.Об этом свидетельствуют дефектные ВЭБ-специфические Т-клетки, повышенная вирусная нагрузка и повышенная экспрессия белков литического цикла, а также высокие уровни антител против ВЭБ у пациентов с СКВ, РА и СС [29, 54–58, 60–68, 70 –83, 86–94]. Эти данные свидетельствуют о широком распространении инфекции и частой реактивации ВЭБ у пациентов с СКВ, РА и СС.

EBV — хороший кандидат на роль возбудителя SAD. ВЭБ обладает способностью сохраняться в организме хозяина как латентная инфекция, которая иногда реактивируется, что предположительно способствует обострению болезни, наблюдаемой при хронических САР.ВЭБ-индуцированный ИМ имеет такие же симптомы и клинические проявления, что и отдельные САР, включая присутствие ревматоидного фактора и других аутоантител [32, 97–99], а также известно, что первичная острая инфекция ВЭБ индуцирует продукцию ядерных аутоантител, характерных для САР [100 ]. Кроме того, было продемонстрировано, что привитая EBV-инфекция у гуманизированных мышей вызывает артрит, напоминающий RA [101].

Несколько механизмов были связаны с индукцией аутоиммунитета EBV [102].Инфекция EBV влияет на иммунную систему хозяина как напрямую через инфицирование различных лимфоцитов (например, может ли инфекция B-клеток приводить к пролиферации, усилению продукции антител и образованию иммунных комплексов [102]), так и косвенно за счет экспрессии многочисленных иммунных клеток. модулирующие белки [36–38, 52, 53, 102]. Белки EBV, участвующие в уклонении от иммунитета и подавлении апоптоза трансформированных инфицированных лимфоцитов, вероятно, приведут к потере толерантности и развитию аутоиммунитета [37, 38, 52, 53].

EBV способен стимулировать врожденную иммунную систему через EBV-кодируемую малую РНК (EBER) в комплексе с La (SSB) через Toll-подобный рецептор 3 и тем самым индуцировать продукцию воспалительных цитокинов [103]. Таким образом, EBV может усиливать аутореактивность против рибонуклеопротеина La (SSB), часто обнаруживаемого при SS и SLE. Кроме того, известно, что случайная активация и разрастание аутореактивных Т-клеток происходит из-за индуцированного вирусом тяжелого местного воспаления и интенсивного местного производства цитокинов [102].

Дополнительным механизмом, с помощью которого ВЭБ может способствовать потере толерантности и развитию аутоиммунитета, является молекулярная мимикрия [102]. EBNA1 перекрестно реагирует с аутоантигеном Ro (SSA), что приводит к перекрестной реакции антител с последующим распространением эпитопа [59, 65, 93, 104, 105].

ВЭБ может быть вовлечен в СКВ, РА и СС посредством как общих, так и различных генетических или приобретенных иммунодефицитов, связывающих ВЭБ с этими перекрывающимися, но разными заболеваниями. Общие варианты генов, которые, как известно, участвуют в патогенезе всех трех заболеваний, включают компоненты цитокиновых путей (например,g., IRF5 , STAT4, и TNFSF4 ) [2, 3, 19, 106–108], предположительно способствуя развитию системного аутоиммунитета. Кроме того, несколько отдельных вариантов генов связаны с патогенезом конкретных заболеваний. В частности, варианты гена, участвующие в системе комплемента (включая ITGAM ), специфичны для пациентов с СКВ [3, 109], а варианты генов, включающие мускариновые рецепторы ( CHRM3 ), специфичны для пациентов с СС [110].Варианты генов, специфичные для пациентов с РА, включают вариантов PADI4, , кодирующих фермент, катализирующий цитруллинирование остатков аргинина белков [19]. Таким образом, генетические (и эпигенетические) вариации могут способствовать специфическому иммунодефициту и, таким образом, изменению иммунного ответа на ВЭБ и изменению контроля инфекции ВЭБ [2, 3, 19, 106–110]. Постоянное взаимодействие между реактивацией EBV и иммунным ответом хозяина, вероятно, приводит к индивидуальным паттернам заболевания и клиническим проявлениям в зависимости от генетического фона, места реактивации или повторного заражения и типа инфицированной клетки [3, 19, 36, 40, 48, 110].

У пациентов с СС исследования показывают, что репликация EBV в основном локализуется в эпителиальных клетках и инфильтрированных B-клетках слюнных и слезных желез [86–90, 96]. Показано, что у пациентов с РА EBV-инфицированные клетки синовиальных суставов подвергаются частой реактивации, включая EBV-инфицированные плазматические клетки, продуцирующие аутоантитела к CCP [72, 74–76, 78, 84, 85]. Реактивация EBV приводит к выработке белков литического цикла, вызывающих иммунные реакции хозяина, которые предположительно способствуют воспалению и разрушению экзокринных желез и синовиальных суставов у пациентов с СС и РА соответственно [72, 74–76, 78, 84–90, 96].У пациентов с СКВ реактивация эпителиальных клеток EBV может быть связана с симптомами кожи и слизистой оболочки [68]. Кроме того, может происходить системная реактивация EBV как B-клеток, так и эпителиальных (и, возможно, других типов клеток), что приводит к различным перекрывающимся системным проявлениям, наблюдаемым в трех SAD. Реактивация EBV и, следовательно, увеличение числа инфицированных EBV клеток, по-видимому, приводит к увеличению количества клеточных отходов и, таким образом, к стимуляции аутореактивных B-клеток и, следовательно, к выработке аутоантител, что приводит к вспышкам заболевания.При каждой реактивации количество иммунных уклонений EBV и антиапоптотических молекул увеличивается, что приводит к порочному кругу повышенной активности заболевания [35, 46].

5. Заключение

В заключение показано, что ВЭБ играет роль триггера окружающей среды в развитии SAD. Индивидуальные генетически детерминированные и приобретенные различия врожденного и адаптивного иммунитета и постоянное взаимодействие между иммунным ответом хозяина и иммуномодулирующими белками ВЭБ могут приводить к индивидуальным паттернам заболевания, которые частично совпадают, но клинически могут быть классифицированы как СКВ, РА и СС.Также возможно, что каждый раз, когда контроль EBV снижается, EBV реактивирует и повторно заражает больше клеток разных типов в разных частях тела, что приводит к специфическим проявлениям и прогрессированию вспышек болезни [3, 19, 36, 38, 48, 52 , 53, 110].

.

аутоиммунных заболеваний: синдром Гудпасчера и др.

Доклиническая программа

ПРОДОЛЖИТЬ ОБУЧЕНИЕ НАЧАТЬ СЕЙЧАС ПРОДОЛЖИТЬ ОБУЧЕНИЕ НАЧАТЬ СЕЙЧАС

• COVID-19
  • Ресурсы по COVID-19
  • Концептуальная карта COVID-19
  • Осложнения COVID-19
  • Видеокурс по COVID-19
  • Интерактивные досье по COVID-19
  • Студенты: советы по обучению дома
  • Студенты: профессиональные советы преподавателей по сложным темам
  • Учреждения: обеспечение непрерывности медицинского обучения
• СТУДЕНТОВ
  • Lecturio Medical
  • Lecturio Nursing
  • Медицинский осмотр
  • USMLE Шаг 1
  • USMLE Шаг 2
  • COMLEX Уровень 1
  • COMLEX Уровень 2
  • MCAT
  • Больше экзаменов
  • MCCQE Часть 1
  • AMC CAT
  • ПЛАБ
  • Медицинские курсы
  • Доврачебная
  • Доклинические исследования по субъектам
  • Доклинические исследования по системам
  • Клинические знания
• УЧРЕЖДЕНИЙ
  • Медицинские учебные заведения
  • Непрерывность медицинского обучения
  • Переосмысление медицинского образования
  • Инициатива развития (MEDI)
• О КОМПАНИИ
  • О нас
  • Педагоги
  • Успех обучения
  • Истории успеха
  • Обзоры
  • Пресс
• ЦЕНА

• COVID-19
  • Ресурсы по COVID-19
  • Концептуальная карта COVID-19
  • Осложнения COVID-19
  • Видеокурс по COVID-19
  • Интерактивные досье по COVID-19
  • Студенты: советы по обучению дома
  • Студенты: профессиональные советы преподавателей по сложным темам
  • Учреждения: обеспечение непрерывности медицинского обучения
• СТУДЕНТОВ
  • Lecturio Medical
  • Lecturio Nursing
  • Медицинский осмотр
  • USMLE Шаг 1
  • USMLE Шаг 2
  • COMLEX Уровень 1
  • COMLEX Уровень 2
  • MCAT
  • Больше экзаменов
  • MCCQE Часть 1
  • AMC CAT
  • ПЛАБ
  • Медицинские курсы
  • Доврачебная
  • Доклинические исследования по субъектам

.

В-клеток в аутоиммунных заболеваниях

Роль В-клеток в аутоиммунных заболеваниях включает различные клеточные функции, включая хорошо известную секрецию аутоантител, презентацию аутоантигенов и последующие реципрокные взаимодействия с Т-клетками, секрецию воспалительных цитокинов и генерацию эктопических зародышевые центры. Благодаря этим механизмам В-клетки участвуют как в аутоиммунных заболеваниях, которые традиционно рассматриваются как опосредованные антителами, так и в аутоиммунных заболеваниях, которые обычно классифицируются как опосредованные Т-клетками.Это новое понимание роли В-клеток открыло новые терапевтические возможности для лечения аутоиммунных заболеваний. Эта статья включает обзор различных функций В-клеток при аутоиммунитете; участие В-клеток в системной красной волчанке, ревматоидном артрите и диабете 1 типа; и современные терапевтические методы лечения на основе В-клеток. В заключение мы обсудим новые методы лечения, направленные на избирательное воздействие на патогенные В-клетки.

1. Введение

Традиционно аутоиммунные расстройства классифицируются как опосредованные Т-клетками или опосредованные аутоантителами.Однако улучшенное понимание сложности иммунной системы значительно повлияло на то, как мы рассматриваем аутоиммунные заболевания и их патогены. Взаимная роль помощи Т-клеток для В-клеток во время адаптивных иммунных ответов и помощи В-клеток в активации CD4 + Т-клеток получает все большее признание. Наблюдение за тем, что большинство аутоантител при традиционно опосредованных аутоантителами заболеваниях относятся к изотипу IgG и несут соматические мутации, убедительно свидетельствует о помощи Т-клеток в аутоиммунном ответе В-клеток.Точно так же В-клетки функционируют как решающие антигенпредставляющие клетки при аутоиммунных заболеваниях, которые традиционно рассматриваются как опосредованные Т-клетками. В этой статье будет обсуждаться роль В-клеток в аутоиммунных заболеваниях; однако необходимо подчеркнуть, что большинство аутоиммунных заболеваний вызвано дисфункцией иммунной сети, состоящей из В-клеток, Т-клеток и других иммунных клеток.

2. Функции B-клеток в аутоиммунитете

Различные функции B-клеток могут способствовать аутоиммунным заболеваниям (Рисунок 1): (1) секреция аутоантител; (2) презентация аутоантигена; (3) секреция воспалительных цитокинов; 4) модуляция процессинга и презентации антигена; (5) создание эктопических GC.

Эти функции будут подробно рассмотрены ниже.

2.1. Аутоантитела при аутоиммунных заболеваниях

Аутоантитела могут быть обнаружены при многих аутоиммунных заболеваниях. Их присутствие в периферическом кровообращении и относительная простота обнаружения делают их предпочтительными маркерами для помощи в диагностике и прогнозировании аутоиммунных заболеваний. При некоторых аутоиммунных заболеваниях сами аутоантитела обладают патогенным действием, о чем будет сказано ниже.

2.1.1.Отложение иммунных комплексов и воспаление (рис. 1 (b))

Отложение иммунных комплексов, состоящих из аутоантител и аутоантигенов, является характерным признаком нескольких аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку, криоглобулинемию, ревматоидный артрит, склеродермию и синдром Шегрена. Иммунные комплексы могут вызывать воспаление через активацию комплемента и эффекторных функций, зависимых от Fc-рецептора [15]. В классическом каскаде комплемента Fc-часть антитела связана с компонентом комплемента C1q, который в конечном итоге запускает активацию анафилатоксинов C5a и C3a.C5a и в меньшей степени C3a привлекают эффекторные клетки, такие как нейтрофилы и NK-клетки, и стимулируют высвобождение протеолитических ферментов и воспалительных цитокинов. Активация комплемента последовательно демонстрировалась на экспериментальных моделях иммунокомплексных заболеваний и в почках пациентов с системной красной волчанкой и волчаночным нефритом [16]. Иммунные комплексы также могут напрямую связываться с Fc-рецепторами на эффекторных клетках, что приводит к антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC).

2.1.2. Стимуляция и ингибирование функции рецептора

Аутоантитела могут влиять на функцию рецептора с различными результатами, как показано на примере аутоантител, нацеленных на рецептор тиреотропного гормона (ТТГ). Аутоантитела к рецепторам ТТГ при болезни Грейвса стимулируют функцию рецепторов, вызывая выброс гормонов щитовидной железы и развитие гипертиреоза [17], в то время как аутоантитела к рецепторам ТТГ при аутоиммунном гипотиреозе блокируют связывание ТТГ с рецептором [18].Ингибирующие аутоантитела также обнаруживаются при миастении гравис, где аутоантитела связываются с рецепторами никотиновых ACh (AChR) и блокируют нейротрансмиссию в нервно-мышечном соединении, вызывая такие симптомы, как мышечная слабость и усталость [19], а также при мультифокальной моторной нейропатии, когда аутоантитела связываются с ганглиозид GM1 и вызывает моторную невропатию с блокадой проводимости на нескольких участках [20]. Другие аутоантитела могут связывать лиганды рецептора, предотвращая их связывание с рецептором, как это видно при болезни Грейвса с аутоантителами против ТТГ [21].В таблице 1 приведены другие примеры аутоантител к рецепторам, их мишени, патогенные механизмы и связанные с ними заболевания.

Целевой рецептор Механизм Сопутствующее заболевание Ссылки Эндотелиальный рецептор типа A (ET A R) Активация Легочные артериальная гипертензия (ПАГ) [1] Рецептор ангиотензина II (AT 1 R), ET A R Активация Системный склероз [2] AT 1 R Активация Преэклампсия [3–5] -адренорецепторы ( α 1 -ARs) Активация Рефрактерная гипертензия [3, 6, 7] -адренергический рецептор Активация Дилатационная кардиомиопатия (ДКМП), болезнь Шагаса [8, 9] Рецептор N-метил-D-аспартата (NMDAR) Активация SLE [10] Глутаматный рецептор Активация SLE [11] Инсулиновый рецептор Ингибирование Аутоиммунная гипогликемия [12] Мускариновый рецептор 3-го типа Интернализация Синдром Шегрена [13] NMDAR Интернализация Анти-NMDA рецепторный энцефалит [

2.1.3. Содействие захвату антигена (рис. 1 (c))

Аутоантитела облегчают захват антигена антигенпредставляющими клетками (APC). Антиген в комплексе с антителами поглощается рецепторами Fc (FcR), присутствующими на моноцитах и ​​дендритных клетках [22]. Этот механизм более эффективен, чем пиноцитоз, и приводит к 10–100-кратному снижению необходимой концентрации антигена для успешной стимуляции Т-клеток [23–26]. Важность этого механизма была продемонстрирована в ряде исследований на животных, в которых антитела к различным антигенам усиливали Т-клеточные ответы на соответствующие антигены [27–29].Следовательно, аутоантитела могут нарушать толерантность нормальных Т-клеток за счет их способности способствовать захвату аутоантигена APC через их FcR. В самом деле, аутоантитела к аутоантигенам щитовидной железы резко увеличивают захват тироидной пероксидазы (ТПО) APC, а последующая активация ТПО-реактивных Т-клеток [30] и блокада FcR заметно снижают этот ответ [31]. Было также продемонстрировано, что аутоантитела способствуют захвату миелина макрофагами, а удаление Fc-части антител предотвращает захват антигена [32].Более того, мыши DBA / 1 с дефицитом FcR были защищены от экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), индуцированного гликопротеином миелин-олигодендроцитов, что позволяет предположить, что FcR-опосредованное поглощение связанного с антителами миелина участвует в патогенезе рассеянного склероза [33]. Следовательно, опосредованный аутоантителами захват антигена может быть критическим механизмом в патогенезе аутоиммунных заболеваний, опосредованных Т-клетками.

Дополнительное подтверждение опосредованного аутоантителами захвата антигена как патогенного механизма аутоиммунитета получено в элегантном исследовании Harbers et al.где трансгенные мыши экспрессировали овальбумин (OVA) как «я» как в своих бета-клетках тимуса, так и в бета-клетках поджелудочной железы [34]. Презентация OVA дендритными клетками диабетогенным CD8 + OVA-реактивным Т-клеткам значительно стимулировалась введением антител, специфичных к OVA. Этот ответ не наблюдался у мышей, у которых отсутствовал активирующий FcR, что указывает на то, что активация эффекторных Т-клеток, управляемая антителами, действительно зависит от FcR.

Однако аутоантитела не всегда разрушают организм, но могут выполнять защитные функции [35, 36], а естественные аутоантитела обычно обнаруживаются у здоровых людей.Большинство этих антител относятся к изотипу IgM и, как предполагается, обладают защитными функциями. Одна из этих функций — клиренс умирающих и стареющих клеток, и у мышей естественные аутоантитела IgM связываются с эпитопами, специфически экспрессируемыми на апоптотических клетках [37, 38], повышая клиренс этих клеток, которые в противном случае могут вызвать патогенный аутоиммунный ответ [39, 40]. ]. Было показано, что недостаток секретируемого IgM коррелирует с увеличением патогенных аутоантител IgG и аутоиммунным заболеванием, возможно, из-за отсутствия удаления апоптотических клеток [41–43].

Природные аутоантитела мыши, которые возникают без внешнего воздействия антигена, секретируются из субпопуляции B-клеток, названных B1-клетками [44, 45], и аналогичная субпопуляция B-клеток была недавно идентифицирована у людей [46]. У пациентов с СКВ более высокие уровни IgM, связанные с клиренсом апоптотических клеток, коррелируют с более низкой активностью заболевания [47, 48], а у здоровых близнецов пациентов с СКВ часто наблюдается более высокий уровень этих аутоантител [49]. Другой механизм защиты естественными аутоантителами — это блокировка патогенных аутоантител реагировать с аутоантигеном [50], а титры естественного IgM, специфичного к дцДНК, обратно пропорциональны тяжести гломерулонефрита (ГН) при СКВ [51, 52].

Помимо продуцирования антител, активированные В-клетки также имеют фундаментальное значение для координации функций Т-клеток, поскольку у мышей с истощением В-клеток наблюдается резкое уменьшение количества CD4 + и CD8 + Т-клеток и значительное ингибирование CD8 + Т-клеток памяти [53, 54]. Существует несколько независимых от антител механизмов, с помощью которых В-клетки могут воздействовать на Т-клетки и другие иммунные клетки, как будет обсуждаться ниже.

2.2. В-клетки как антигенпредставляющие клетки

В-клетки, особенно при низких концентрациях антигена, функционируют как превосходные APC [55].Другие APC (макрофаги и дендритные клетки) интернализируют антиген посредством пиноцитоза, в то время как B-клетки захватывают антиген через свои антиген-специфические B-клеточные рецепторы (BCR) (рис. 1 (c)). Способность антиген-специфических B-клеток служить эффективными APC была продемонстрирована в нескольких исследованиях in vivo [56]. Этот механизм в 1000–10 000 раз более эффективен, чем пиноцитоз, и антигены могут быть успешно представлены в очень низких концентрациях, как при аутоиммунных заболеваниях [57–59].Более того, антиген-специфичность, обусловленная BCR, позволяет В-клеткам фокусировать иммунный ответ на конкретный антиген [60].

В-клетки служат APC при аутоиммунных заболеваниях, включая ревматоидный артрит и диабет 1 типа [61, 62]. У мышей с дефицитом иммуноглобулина в модели аутоиммунного артрита (артрита, индуцированного протеогликанами) артрит не развился. Наблюдение за тем, что Т-клетки, выделенные из иммунизированных протеогликанами трансгенных мышей, которые экспрессируют мембранный Ig (mIgM), но не имеют циркулирующих антител, неспособны передавать болезнь, позволяет предположить, что эти Т-клетки не были должным образом примированы и что антиген-специфические В-клетки могут потребоваться для этот процесс.Это было подтверждено при прямом нацеливании протеогликана на индуцированные BCR Т-клетки, способные переносить артрит [61].

Роль В-клеток как APC при диабете 1 типа обсуждается в отдельной главе ниже.

2.3. Секреция провоспалительных цитокинов

Активированные В-клетки могут секретировать провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин-6 (IL-6), интерферон-гамма (IFN-), IL-4 и TGF-бета [63–65]. Эти медиаторы воспаления модулируют миграцию дендритных клеток, активируют макрофаги, играют регулирующую роль в функциях Т-клеток и обеспечивают стимулирующие сигналы обратной связи для дальнейшей активации В-клеток.

2.4. Модуляция процессинга и презентации антигена

Помимо облегчения поглощения антигена, как мембраносвязанные, так и растворимые антитела могут модулировать паттерн процессинга антигена [66–69] (Рисунок 1 (d)). В зависимости от антигенного эпитопа, распознаваемого антителом или BCR B-клетки, в молекуле MHC представлены различные детерминанты Т-клеток [67, 70–73]. Действительно, протеолиз комплексов антиген-антитело давал фрагменты белка, которые не наблюдались в отсутствие антитела [74].Это может иметь последствия для последующего Т-клеточного ответа, в частности, когда в ином случае представлены загадочные детерминанты Т-клеток. Эта систематическая ошибка в процессинге антигена в комплексе с антителом может происходить из-за опосредованной антителами защиты отдельных пептидных последовательностей от деградации и / или секвестирования пептидных последовательностей и вмешательства в загрузку пептидов на молекулы MHC [75].

Релевантность этого механизма при аутоиммунных заболеваниях была подтверждена исследованиями, показавшими, что антитела к тиреоглобулину могут увеличивать или подавлять процессинг и представление патогенных Т-клеточных детерминант [76], и будет обсуждаться далее в главе, посвященной T1D.

2.5. Внематочные зародышевые центры

В-клетки помогают в создании de novo поколения эктопических зародышевых центров (GC) в воспаленных тканях, которые можно наблюдать в периоды хронического воспаления [77]. Эти эктопические структуры, вероятно, не являются уникальным явлением, связанным с конкретным заболеванием, а являются следствием хронического воспаления. Активированные Т- и В-клетки, которые инфильтрируют место хронического воспаления, экспрессируют мембраносвязанный лимфотоксин (ЛТ) [78]. Высокие уровни LT в конечном итоге способствуют дифференцировке резидентных стромальных клеток в фолликулярные дендритные клетки (FDC) и развитию эктопических GC [79, 80].Эти структуры похожи на GC вторичных лимфоидных органов и были описаны при системной красной волчанке, тиреоидите Хашимото, болезни Грейвса, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена, рассеянном склерозе и диабете 1 типа [81–83]. Функция и потенциальная патогенная роль эктопически сформированных лимфоидных структур в воспаленных тканях остается неясной. Однако плазматические клетки, находящиеся внутри эктопических GC, секретируют аутоантитела [84], что делает правдоподобным, что эктопические GC играют роль в поддержании иммунной патологии [85, 86].

Недавнее исследование продемонстрировало, что В-клетки также участвуют в ингибировании воспалительных иммунных ответов, функции, выполняемой субпопуляцией В-клеток, подходящим образом названных регуляторными В-клетками или Breg.

3. IL-10, секретирующие B-клетки и регуляторные B-клетки

Роль B-клеток в ингибирующей регуляции иммунных ответов первоначально предполагалась у аутоиммунных мышей, где отсутствие B-клеток приводило к усилению воспаления [87–89]. Перенос В-клеток дикого типа, но не ИЛ10-отрицательных В-клеток, обратил воспалительный ответ [90], и было показано, что В-клетки, продуцирующие ИЛ-10, подавляют воспаление на мышиных моделях аутоиммунных заболеваний [91–93].Значение этого противовоспалительного цитокина было дополнительно подтверждено открытием, что у мышей с дефицитом ИЛ-10 проявлялось более тяжелое заболевание, сопровождающееся повышением уровней цитокинов Th2 [88, 94, 95] и более низкими уровнями регуляторных Т-клеток [96]. . IL-10 секретируется моноцитами, Т-клетками Th3, регуляторными Т-клетками и редкой подгруппой В-клеток. Эти В-клетки, секретирующие IL-10 [97–100], могут подавлять CD4 + Т-клеточные ответы и предотвращать аутоиммунные заболевания на моделях мышей и были уместно названы регуляторными В-клетками или Breg [98–100].Участие Bregs в заболеваниях человека было впервые предположено на основании наблюдения, что истощение В-клеток может усугублять Th-1-опосредованные аутоиммунные состояния, такие как язвенный колит [101] и псориаз [102], и были идентифицированы В-клетки, продуцирующие IL-10. у человека [65]. Подробное обсуждение Bregs можно найти в других прекрасных обзорах [99, 103].

4. Толерантность к В-клеткам

Толерантность к В-клеткам устанавливается на нескольких контрольных точках на протяжении развития В-клеток, как в костном мозге, так и на периферии.Было подсчитано, что от 50% до 75% вновь продуцируемых В-клеток человека являются аутореактивными и должны устраняться механизмами толерантности [104]. Индукция толерантности к В-клеткам начинается в костном мозге. Основными механизмами элиминации являются редактирование рецепторов, клональная делеция и анергия [105–107]. Нарушения этой ранней индукции толерантности наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и диабетом 1 типа [53, 108–110].

После удаления аутореактивных В-клеток незрелые В-клетки покидают костный мозг и мигрируют в селезенку, где они могут встретиться с аутоантигеном, отсутствующим в костном мозге.В-клетки с высокой авидностью к аутоантигену удаляются, в то время как взаимодействия с низкой или очень низкой авидностью приводят к анергии или невежеству, соответственно [111].

Встреча с истинным чужеродным антигеном запускает миграцию В-клетки в Т-клеточную зону ГК и активацию антиген-специфическими CD4 + Т-клетками. Во время последующей фазы быстрой пролиферации В-клетки подвергаются соматической гипермутации преимущественно вариабельных областей их иммуноглобулинов. Только те В-клетки, которые экспрессируют антитела с повышенной аффинностью, отбираются для выживания и выхода из GC в качестве продуцирующих антитела плазматических клеток или клеток памяти (подробнее см. [112]).

4.1. Потеря толерантности

Любая из рассмотренных выше контрольных точек толерантности может быть нарушена генетическими мутациями, позволяющими выживать аутореактивным В-клеткам. Некоторые из этих мутаций были идентифицированы на мышиных моделях аутоиммунных заболеваний с аналогичными находками при заболеваниях человека. (1) Ошибочный отрицательный отбор на стадии незрелых В-клеток: у мышей NZM2410 спонтанно развивается тяжелый волчаночный нефрит в раннем возрасте. Эти мыши несут локус восприимчивости к волчанке Sle1, содержащий по крайней мере три сублокуса, Sle1a, Sle1b и Sle1c, участвующих в толерантности B-клеток и активации CD4 + T-клеток [113].Используя мышей C57Bl6, конгенных Sle1, Кумар и его коллеги [114] показали, что мутации, локализованные в Sle1, вызывают потерю толерантности к В-клеткам из-за нарушения негативного отбора аутореактивных В-клеток на стадии незрелых В-клеток. (2) Повышенная передача сигналов В-клетками. за счет сверхэкспрессии молекул, усиливающих сигнал BCR, или недостаточности молекул, ингибирующих передачу сигналов BCR: CD19 представляет собой молекулу на поверхности В-клеток, которая снижает порог стимуляции BCR. Гиперэкспрессия CD19 у мышей приводила к повышению уровня сывороточных антител и усилению активации B-клеток, тогда как потеря CD19 обращала эти фенотипы вспять [115–119].Дефицит молекул, которые ингибируют передачу сигналов BCR, таких как SHP-1 [120], Lyn [121] или FcRIIB [122], вызывает усиление передачи сигналов B-клеток и инициирует развитие системного аутоиммунитета у мышей. Ингибирующий FcRIIB экспрессируется на В-клетках, где он регулирует активацию сигналов BCR. Отсутствие экспрессии FcRIIB приводит к аутоиммунным и аутоиммунным заболеваниям [122–124]. Важность FcRIIB для аутоиммунитета человека подтверждается обнаружением того факта, что В-клетки пациентов с волчанкой экспрессируют более низкие уровни FcRIIB на своей поверхности из-за полиморфизма их промотора FcRIIB [125] или самого рецептора [126, 127].(3) Генерация аутореактивных иммуноглобулинов во время соматической гипермутации: во время созревания аффинности массивные соматические гипермутации также могут вызывать непреднамеренное развитие аутореактивных иммуноглобулинов. Хотя в норме образующиеся аутоиммунные В-клетки могут либо не получать необходимых сигналов выживания [128], либо элиминироваться, они накапливаются при аутоиммунных заболеваниях. (4) Повышение выживаемости аутореактивных B-клеток: фактор активации B-клеток (BAFF) является фактором выживания B-клеток, а избыточная экспрессия BAFF у трансгенных мышей привела к размножению периферических B-клеток с более высокими уровнями аутоантител и развитию волчанки. -подобное заболевание у животных [28].Повышенные уровни BAFF в сыворотке были обнаружены у пациентов с ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и первичным синдромом Шергрена [129–131]. Эти наблюдения делают BAFF потенциальной мишенью для терапии [132, 133]. Действительно, было показано, что нейтрализация BAFF связана с потерей зрелых В-клеток [134] и уменьшением симптомов аутоиммунных заболеваний на животных моделях [135, 136].

Далее роль В-клеток в аутоиммунных заболеваниях будет обсуждаться в контексте системной красной волчанки, ревматоидного артрита и диабета 1 типа.Системная красная волчанка является классическим аутоиммунным заболеванием, опосредованным В-клетками, в то время как ревматоидный артрит и диабет 1 типа первоначально считались преимущественно Т-клеточными. Однако недавние исследования предполагают роль В-клеток в патогенезе этих аутоиммунных заболеваний, что будет подробно обсуждаться ниже.

Системная красная волчанка (СКВ) — сложное аутоиммунное заболевание, характеризующееся гиперглобулинемией, отложением иммунных комплексов и повреждением конечных органов.В-клетки были идентифицированы как основные участники СКВ, а истощение В-клеток в моделях СКВ на животных остановило развитие заболевания [54, 137]. Действительно, общая гиперактивность В-клеток составила

.

Есть ли связь между вакцинами и аутоиммунным заболеванием?

Недавно я писал о противопоказаниях к вакцинации и шести типах людей, которым не следует вакцинироваться. Этот пост был очень популярен, и я был взволнован, увидев, что передается информация. Однако с тех пор несколько раз возникал один вопрос, к которому я хочу обратиться, и он касается связи между вакцинами и аутоиммунным заболеванием.

Люди хотят знать: вызывают ли вакцины аутоиммунные заболевания?

Просто послушав рассказы своих друзей, не проводя никаких исследований, я склонен сказать, что да, прививки действительно вызывают аутоиммунные заболевания.В конце концов, у меня было три личных друга, которым после вакцинации был поставлен диагноз диабет 1 типа. Я склонен думать, что это не совпадение.

Но что говорит наука?

Вакцины и аутоиммунные заболевания: связь или совпадение?

Чтобы понять, могут ли вакцины вызывать аутоиммунное заболевание, мы сначала должны понять, как действуют вакцины.

• вакцины содержат мертвый или ослабленный патоген (микробактерии, вирус и т. Д.).
• Ваше тело попадает в организм с этим патогеном через вакцину, и следует «имитационная» болезнь.
• Поскольку микроб ослаблен или мертв, эта имитационная болезнь провоцирует вашу иммунную систему без каких-либо внешних симптомов болезни.
• Когда ваше тело начинает бороться с патогеном, ваши иммунные клетки, называемые лимфоцитами, создают антитела к захватчику.
• позже, когда вы подвергнетесь той же болезни, ваше тело уже вырабатывает антитела к этой болезни, что делает вас невосприимчивыми к заболеванию от нее.

Вот как вакцины работают в идеальном мире. Вот как они были созданы. Но мы живем не в идеальном мире, и прививки не работают так, как они были разработаны для всех детей, потому что вакцины были созданы для здоровых детей.

Мы не живем в идеальном мире

«Давайте посмотрим, что происходит с детьми в нашем современном обществе. Если вы посмотрите вокруг, сколько здоровых детей вы увидите? Детская астма, экзема, диабет, аллергия, сенная лихорадка, расстройства пищеварения, СДВГ и расстройства аутистического спектра — все это приобрело масштабы эпидемии! Большинство братьев и сестер аутичных детей страдают экземой, астмой или другим из этих заболеваний.И хотя все эти проблемы со здоровьем кажутся разными, у них есть одна общая черта — ослабленная иммунная система. Скомпрометированная иммунная система не будет нормально реагировать на экологические оскорбления! Вакцинация — серьезное оскорбление иммунной системы.

«Производители вакцин производят вакцины для детей с нормальной иммунной системой, которые будут реагировать на эти вакцины предсказуемым образом. Однако в нашем современном обществе с нашим современным образом жизни мы быстро движемся к ситуации, когда все большая часть детей не имеет нормальной иммунной системы и не будет вызывать ожидаемой реакции на вакцину.

«У некоторых из этих детей вакцинация, создавая огромную нагрузку на и без того ослабленную иммунную систему, становится той« последней каплей, которая ломает верблюжью спину »и приводит к возникновению аутизма, астмы, экземы, диабета и т. Д. . » — Доктор Наташа Кэмпбелл-Макбрайд, Синдром кишечника и психологии

Я знаю, что мы не хотим думать о наших детях как о нездоровых. Я очень много работаю, чтобы накормить свою семью питательными продуктами и поддерживать их иммунную систему в хорошем состоянии.Но вся моя тяжелая работа не может исправить многолетний ущерб, нанесенный неправильным выбором продуктов питания, использованием фармацевтических препаратов, плохим здоровьем кишечника, который я передал им, или, что более важно, токсичным миром, в котором мы живем, и, честно говоря, мы можем Ничего не поделать.

Итак, если это правда, если вакцины и аутоиммунные заболевания связаны из-за неправильной работы иммунной системы наших детей и общества в целом, как они связаны? Как вакцины на самом деле вызывают аутоиммунных заболеваний?

Вакцины и аутоиммунное заболевание: — это связь

Вакцины вызывают аутоиммунное заболевание разными способами, в том числе:

Дисфункция иммунной системы

Поскольку мы понимаем, что вакцины были разработаны для незаконного иммунного ответа, это не с натяжкой представить, что иммунный ответ может быть отрицательным.Действительно, вакцинация может вызвать дисфункцию иммунной системы.

Т-лимфоциты могут сбиться с толку и атаковать организм. Иммунная система может побудить эти Т-клетки к чрезмерной реакции и начать сверхпродуцирование антител, в том числе тех, которые могут атаковать вашу собственную ткань.

Когда после вакцинации организм перегружен антигенами, вместо ожидаемой реакции образования антител эти Т-клетки становятся чрезмерно стимулированными и вместо этого вырабатывают аутоантитела.Затем Т-клетки трансформируются в цитотоксические Т-лимфоциты, которые после созревания вызывают повреждение тканей.

Одно исследование пришло к выводу, что «Системный аутоиммунитет, по-видимому, является неизбежным следствием чрезмерной стимуляции иммунной« системы »хозяина путем повторной иммунизации антигенами…» (источник)

Другое исследование показало, что у молодых женщин после вакцинации против ВПЧ развивается первичная недостаточность яичников. . Были обнаружены специфические аутоантитела, показывающие, что тела молодых женщин атакуют их яичники и щитовидную железу.(источник)

ASIA (аутоиммунный синдром, индуцированный адъювантами)

Адъюванты — это соединения, которые добавляют к вакцинам для повышения их эффективности, вызывая более сильный иммунный ответ. Термин ASIA был придуман для описания аутоиммунных синдромов, вызванных адъювантами, и, как таковой, представляет собой «комплекс клинических состояний, включая побочные реакции после вакцинации». (источник)

Одно исследование показало, что «вакцины способны вызывать в иммунной системе аутоиммунную реакцию…

« Поскольку вакцины вводятся ранее здоровым хозяевам, у которых могло никогда не развиться заболевание, если бы они не были иммунизированы, побочные эффекты следует тщательно оценивать и оценивать, даже если они представляют собой ограниченное количество случаев.В этом обзоре литературы представлены доказательства аутоиммунитета, индуцированного вакциной и индуцированного адъювантом, как на экспериментальных моделях, так и на людях … Эти механизмы являются общими для различных состояний, запускаемых адъювантами, что приводит к аутоиммунному / воспалительному синдрому, индуцированному адъювантами. (Синдром АЗИИ) ». (источник)

Другое исследование связывает адъюванты на основе алюминия, в частности, с побочными эффектами, связанными с адъювантами вакцины. (источник)

В одном отчете говорится, что алюминий в вакцинации является причиной нейродегенеративных заболеваний, таких как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз.(источник)

Авторы этих исследований приходят к выводу, что адъюванты явно виноваты в некоторых аутоиммунных реакциях, и что необходимость в дополнительных исследованиях является неотложной. Один автор заявил: «… следует предпринять усилия, чтобы выявить связь между запуском иммунной системы адъювантами и развитием аутоиммунных состояний. Вакциномика — это область, в которой в будущем могут появиться новые, индивидуализированные и персонализированные подходы к лечению ». (источник)

Другими словами, как я писал в статье «Противопоказания к вакцинации: шесть человек, которым не следует вакцинировать», вакцинация не является универсальной медицинской процедурой, и необходимо провести дополнительные исследования, поскольку а также тестирование людей до вакцинации, чтобы в будущем можно было ответственно практиковать медицину.

Антигены на самом деле заражают органы

Давайте вернемся к тому, как работают вакцины: они вводят в организм очень небольшое количество мертвого или ослабленного антигена, так что организм может легко бороться с ним и создавать антитела, не становясь при этом внешне больным.

Но что происходит, когда иммунная система недостаточно сильна, чтобы бороться даже с этими «невинными» антигенами? Вместо этого антигены могут оседать в тканях, заражая органы и вызывая болезнь.

В отчете Национального информационного центра по вакцинам подробно описано, как вирусы краснухи и эпидемического паротита инфицируют островковые клетки поджелудочной железы, что приводит к диабету 1 типа.

В отчете говорится: «Врачи начали писать в медицинской литературе еще в 1949 году, что у некоторых детей, которым вводили вакцину против коклюша (теперь часть вакцины АКДС или АКДС), были проблемы с поддержанием нормального уровня глюкозы в крови. . Лабораторные исследования подтвердили, что вакцина против коклюша может вызывать диабет у мышей.

По мере развития исследований диабета в 1960-х, 70-х и 80-х годах появились наблюдения, что вирусные инфекции могут быть одним из факторов, вызывающих диабет.”(Источник)

Исследование, проведенное Дж. Бартелоу Классеном, президентом Classen Immunotherapies и бывшим исследователем в Национальных институтах здравоохранения, обнаружило причинную связь между диабетом 1 типа и вакциной против Hib (Haemophilus influenzae типа b) с теми, кто получал Hib-инфекция с большей вероятностью разовьется диабетом, чем те, кто не получил вакцину, а диабет с большей вероятностью разовьется при увеличении дозировки вакцины Hib. В исследовании сделан вывод: «Рост числа случаев диабета, всего лишь одного потенциального побочного эффекта, превышает пользу вакцины…» (источник)

Также сообщалось, что дети с аутизмом (который, по мнению многих, на самом деле является аутоиммунным по своей природе) ) были обнаружены корь в кишечнике.Я лично знаю одного маленького мальчика, у которого это было так, и у которого значительно улучшилось состояние после лечения кори.

Хотя в медицинской литературе можно найти обратное, существуют исследования, указывающие на связь между заражением вирусом кори в кишечнике и аутизмом, также известным как всеобъемлющее нарушение развития. Одно исследование показало, что «неудачный клеточный иммунный ответ на противокоревую вакцину является потенциальной причиной аутоиммунитета». (источник) Это возвращает нас к пониманию того, что, когда ослабленная иммунная система не борется должным образом с антигеном, в данном случае с корью, антиген может затем осесть в тканях организма, в данном случае в кишечнике.

Каждый организм индивидуален

Как показывает цитата Кэмпбелл-Макбрайд, сегодняшние дети могут быть недостаточно «здоровыми» для вакцинации. Из-за слабости иммунной системы и факторов окружающей среды мы просто не можем предсказать, как каждый человек будет реагировать на вакцинацию, а каждый организм индивидуален.

Если мы не начнем серьезно относиться к озабоченности, высказанной исследователями в последние годы, заболеваемость аутоиммунными заболеваниями, которые уже растут у детей, может ухудшиться.

Есть ли у вас ребенок, у которого после вакцинации диагностировали аутоиммунное заболевание?

Поделитесь этим постом, чтобы другие могли узнать о связи вакцин и аутоиммунных заболеваний!

.

No related posts.