Врачи серьезно относятся к гипертонии, а вот гипотонии большого значения не придают. Между тем, и она может ухудшать качество жизни человека.

Впрочем, сначала давайте разберемся, что такое давление и каковы его нормы.

Это давление, которое кровь оказывает на стенки кровеносных сосудов, или, иными словами, превышение давления жидкости в кровеносной системе над атмосферным давлением.

Кровяное давление зависит от трех биологических факторов: это пульс, степень раскрытия и гибкости артерий и количество крови, прокачиваемое через сосуды. Науке известно, что отклонения давления от нормы проявляются в том случае, когда баланс веществ, влияющих на эти три фактора, в организме нарушен, однако точная картина этих нарушений пока не ясна.

Условной нормой давления считается 120/80 мм ртутного столба либо несколько ниже. То, что мы называем «верхним» давлением – это давление систолическое, то есть давление в артериях в тот момент, когда сердце сжимается и выталкивает кровь в артерии. Систолическое давление зависит от силы сокращения сердца.

Нижнее число – диастолическое артериальное давление, то есть давление в артериях в момент расслабления сердечной мышцы. Оно отражает сопротивление периферических сосудов.

Оба значения важны, но для диагностики пациентов старше 50 лет более показательным считается систолическое давление.

Отклонения в показателях давления – это гипотония, давление пониженное, и гипертония – повышенное.

Гипотонию диагностируют при давлении 90/60 и ниже. Как правило, стабильное пониженное давление не представляет опасности для организма и чаще всего не сказывается особым образом на самочувствии человека.

Тяжелые последствия может иметь резкое падение давления, причинами которого бывают кровопотеря, низкая температура тела, повышенная температура тела, сепсис, обезвоживание в результате рвоты или диареи, реакция на лекарство или алкоголь, анафилактический шок. Во всех этих случаях пациенту необходима экстренная медицинская помощь.

Есть и такой диагноз, как ортостатическая (постуральная) гипотензия. Это резкое падение артериального давления при принятии пациентом вертикального положения. В течение нескольких секунд или более продолжительного периода могут возникать обморок, потеря и спутанность сознания, головокружение, нарушение зрения.

Это проявление аномальной регуляции артериального давления, обусловленной различными причинами, а не отдельным заболеванием.

Ортостатическая гипотензия встречается у 20% пожилых людей. Более часто она может присутствовать у людей с сопутствующими заболеваниями, преимущественно артериальной гипертензией, и тогда пациент жалуется, что давление «скачет».

В этом случае нужно непременно обратиться к врачу, который должен скорректировать лекарственные назначения, если больной принимал препараты от повышенного давления, диуретики или психотропные препараты.

Если вы постоянно испытываете симптомы низкого давления, а измерения дают показания от 90/60 и ниже, то есть опасность, что ваши органы недополучают кислород, что в свою очередь может приводить к дисфункциям сердца и мозга.

Вот эти симптомы:

– Головокружение;
– Ощущение легкости в голове;
– Потеря равновесия тела;
– Слабость;
– Утомляемость;
– Тошнота;
– Бледность;
– Испарина на коже;
– Обморок.

Прежде всего, человеку с гипотонией необходимо высыпаться. Некоторые эксперты советуют спать до 10 часов в сутки, но уж точно не меньше 8. Спать нужно в положении с приподнятой выше обычного головой (под ножки кровати рекомендуется что-то подложить, чтобы приподнять ее верхний край).

Важно соблюдать и режим питания. Ешьте чаще небольшими порциями. Пища должна быть хорошо посолена. Сократите в своем рационе углеводы. Старайтесь отдыхать после еды.

Пейте больше жидкости, однако избегайте алкоголя.

Занимайтесь физкультурой, чтобы улучшить кровообращение, однако не делайте резких движений. Не принимайте резко вертикальное положение, не поднимайте тяжестей.

Имейте в виду, что воздействие горячей воды на тело должно быть непродолжительным. Лучше принять короткий душ, чем долго лежать в горячей ванне, а тем более париться в бане или сауне.

В случае если эти меры не помогают, врач может прописать медикаментозный препарат, например, мидодрин. Могут помочь и добавки, такие, как элеутерококк или настойка женьшеня.

Диагноз «гипертония» (она же артериальная гипертония, артериальная гипертензия и эссенциальная гипертензия) ставится пациенту в том случае, если его давление выше, чем 140/80.

После постановки диагноза очень важно пройти проверку у эндокринолога, и в первую очередь определить уровни глюкозы и инсулина в крови, так как именно их повышение очень часто является основной причиной высокого давления.

Больные диабетом 2-го типа нередко страдают ожирением, что тоже является еще одним фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, так что гипертония и инсулиновая резистентность  связаны между собой довольно тесно.

Пациенту, страдающему от обоих заболеваний, показана диета, которая способствует снижению уровня сахара в крови, а также похудению. Для этого следует полностью исключить или значительно снизить употребление продуктов, содержащих сахара и крахмалы, то есть хлебо-булочные изделия, макароны, рис, крупы, картофель. Фрукты тоже желательно несколько ограничить, но не исключать полностью, так как они являются важным источником витамина С, который гипертоникам необходим.

Старый и проверенный совет всем страдающим от сердечно-сосудистых заболеваний – регулярно употреблять в пищу цитрусовые. Важно при этом следить за тем, чтобы уровень потребляемой фруктозы составлял не более 25 граммов в день.

Дело в том, что один из продуктов распада фруктозы – мочевая кислота, накопление которой приводит к нескольким расстройствам, включая гипертензию.

Разумеется, при высоком давлении следует отказаться от спиртного и курения – впрочем, эти два фактора излишни при любом нездоровье.

При гипертонии очень важно обратить внимание на то, снижается ли давление в ночное время. Если рано утром оно остается повышенным, вам нужно обязательно проверить сердце, а также уровень витамина D. Лучший способ оптимизировать уровень витамина D в организме – регулярно проводить время на солнце, но если нельзя обойтись без его дополнительного приема, выбирайте тот препарат, который содержит активную его форму – витамин D3 (а не D2).

Отличный источник витамина D – это рыбий жир. Принимая его, вы одновременно восполняете в организме омега-3 жирные кислоты, которые, как показывают научные исследования, тоже обладают кардиопротективным действием.

Многие специалисты рекомендуют гипертоникам бессолевую диету, особенно тем, чья гипертензия связана с заболеванием почек (а это очень распространенное сочетание заболеваний). К этому вопросу, однако, стоит подойти осторожно и индивидуально.

С одной стороны, соль, действительно, способствует повышению давления, с другой – недостаток основного источника натрия может привести к нарушению в организме натриевого баланса, что нередко становится причиной снижения выработки инсулина и приводит к сердечно-сосудистым заболеваниям. Поэтому решение об ограничении соли должно приниматься с учетом сопутствующих заболеваний пациента. Если такое решение все-таки принято, восполнить натрий в организме помогут твердые сорта сыра, молоко, говядина, яйца, ржаной хлеб.

Ни для кого не секрет, что высокое давление часто является следствием стресса, особенно у людей среднего и пожилого возраста. Странно прозвучал бы совет избегать неприятностей, потому что случаются они независимо от нашей воли. Полезно, однако, владеть той или иной техникой эмоционального контроля. Их немало, и тот, кто поставит перед собой такую цель, сможет найти что-то, что подойдет именно ему для поддержания душевного равновесия.

Важной частью профилактики и лечения артериальной гипертензии являются физические упражнения. Программа упражнений для гипертоника должна включать не только аэробные нагрузки (в пульсовых пределах 140-160 ударов в минуту), но и анаэробные (при пульсовых показателях – 160-180 уд/мин), которые в большей степени способствуют улучшению работы сердца, легких, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Это быстрый спринт, прыжки со скакалкой, занятия на силовых тренажерах, преодоление крутого подъема, а также любая активность, связанная с тяжелыми нагрузками.

Ни в коем случае нельзя сразу же приступать к интенсивным упражнениям, это может привести к прямо противоположному результату. Начинать лучше всего с быстрой ходьбы, бега трусцой, езды на велосипеде, плаванья.

Вопреки расхожему мнению о том, что кофе повышает давление, этому нет убедительных доказательств. В 2012 году американские медицинские аналитики собрали и обобщили результаты всех исследований этого предмета и пришли к выводу, что нет научного обоснования рекомендации кофе для повышения давления либо запрещения его тем, кто страдает от гипертонии.

Так что если вы не наблюдаете реального ухудшения своего самочувствия после чашки кофе, пейте на здоровье.

А вот черный чай, как оказалось, влияет на давление, если его употреблять регулярно, причем в сторону его снижения, хоть и несильного.

Зеленый же чай существенно снижает как систолическое, так и диастолическое давление, так что его следует избегать гипотоникам. Для гипертоников же 1-2 чашки зеленого чая в день существенно снижают риск развития сердечных заболеваний.

Американские ученые установили, что женщины, кормящие младенцев грудью 12 месяцев и дольше, снижают для себя риск развития гипертензии в последующие 14 лет.

Тем, кто пока что не стал гипертоником, но наблюдает у себя время от времени повышения верхнего давления до 130-140, рекомендуется употреблять в пищу изюм. Вероятнее всего, изюм помогает держать давление в норме благодаря высокому содержанию калия, который благотворно влияет и на сердечно-сосудистую систему в целом.

А вот интересная статья о том, что улучшить состояние при высоком давлении и почечной недостаточности может самый обычный желтый садовый горошек.

Их от гипертонии великое множество. К сожалению, только 40% пациентов, принимающих лекарства, достигают с их помощью оптимального давления. Тем не менее, ни в коем случае нельзя игнорировать предписание врача, если у вас стоит диагноз «артериальная гипертензия», это сопряжено с риском для здоровья и даже для жизни.

Если вы решили бороться с заболеванием, меняя образ жизни с сидячего на подвижный, отказываясь от табака, алкоголя и налаживая систему правильного питания, то можно надеяться на серьезные улучшения в вашем состоянии. Но только после того, как эти улучшения станут очевидны вам и вашему лечащему врачу, можно начать постепенное снижение дозы лекарственного препарата.

Источники:

Understanding Low Blood Pressure – the Basics

High Levels Of Uric Acid May Be Associated With High Blood Pressure

Evidence of a Biological Trigger for High Blood Pressure

Five Smart Strategies to Lower Your Blood Pressure Naturally

Частые скачки АД

Почему мы рекомендуем сделать МРТ сосудов головного мозга при частых скачках Артериального давления?

Артериальное давление – это сила, с которой кровь давит на стенки артерий. У здорового человека АД равняется примерно 120/80 мм ртутного столба. В некоторых ситуациях эти цифры могут понижаться или повышаться. Более опасны ситуации, когда давление повышается (гипертония). Постоянная гипертония (даже незначительная), несмотря на минимум проявлений, медленно, но верно, нарушает работу практически всех систем организма. Это происходит оттого, что изменяются свойства сосудов, вынужденных справляться с повышенной нагрузкой, а, следовательно, страдает кровоснабжение органов. Наиболее чувствительны к этому головной мозг, сетчатка глаза и почки, работа которых при гипертонии нарушается первой.
 
При резком повышении давления многократно возрастающая нагрузка на стенки сосудов может привести к их разрыву и кровоизлиянию в какой-либо орган. Чаще всего это кровоизлияние в мозг (геморрагический инсульт) или в сетчатку глаза. Под действием повышенного давления может разрушиться и закупорить сосуд атеросклеротическая бляшка, что приводит к отмиранию участка соответствующего органа – инфаркту. Наиболее распространенное осложнение гипертонического криза: инфаркт миокарда и инсульт мозга.

Как правило, первичная гипертония начинается в возрасте 30-35 лет и позже, у женщин ее начало может быть связано с началом климакса. Первичная гипертония, как правило, проходит бессимптомно или с  минимумом проявлений. Длительное время человек может не подозревать о том, что страдает гипертонией, но тем не менее свойства его  сосудов изменяются. Стенки их истончаются, они приобретают более выраженную извитость.

МРТ сосудов головного мозга  выявит те изменения сосудов, которые произошли  в результате гипертонии или которые могут привести к серьезным последствиям (инсульт, инфаркт) в результате частых скачков АД:

• атеросклероз;
• артериовенозные мальформации;
• аневризма;
• гипо- и гиперплазии сосудов;
• тромбозы;
• патологическая извитость сосудов;
• дополнительные сосуды.

Если у вас обнаружили одно из вышеперечисленных заболеваний — не отчаивайтесь. Многие патологии в настоящее время успешно поддаются лечению. Главное их вовремя распознать. Будьте здоровы!

Телефон в Сыктывкаре: (8212) 21-81-95
Телефон в Ухте: (8216) 76-79-20

Возврат к списку

Почему скачет давление: вероятные причины

Для среднестатистического человека нормальным артериальным давлением считается показатель 12080 мм рт. ст. На протяжении суток наблюдаются незначительные колебания. Ночью давление немного снижается. Днем, как и при занятиях спортом, – повышается. Но если давление то высокое, то низкое без очевидных причин, это не может не отразиться на самочувствии и на общем состоянии здоровья. Сосуды, столкнувшись с непривычной нагрузкой, рано или поздно не выдерживают и разрываются. А это чревато инсультом, инфарктом и другими серьезными патологиями.
Скачки давления встречаются сегодня практически у всех людей: у кого-то чаще, у других – реже.

В пожилом возрасте люди часто сталкиваются с повышением артериального давления. У многих из них даже поставлен диагноз “гипертензия” и назначена схема лечения. Но все чаще перепады встречаются даже у молодежи. Обязательно стоит найти их причину, а также принять соответствующие меры.

У гипертоников, живущих с повышенным давлением постоянно, стенки артерий постепенно меняются – уплотняются и склерозируются, просвет понемногу сужается. Стенки способны выносить нагрузку в течение длительного времени. Но если случается резкий скачок, привыкнуть к новым условиям уже не так легко.

В молодом возрасте сосудистые стенки еще не утратили свою эластичность и до какого-то момента нормально адаптируются к частым изменениям давления. Но ресурсы организма не безграничны, поэтому ситуацию стоит всегда держать под контролем.
Нельзя точно определить какое давление хуже – пониженное или повышенное. Оба состояния очень опасны для здоровья и могут не просто серьезно ухудшить качество жизни, но и привести к более тяжелым последствиям.

Как распознать перепады?

Причины перепадов артериального давления разные. Довольно часто встречается артериальная гипертензия, являющаяся отдельным заболеванием. Ее нельзя вылечить полностью, но можно держать под контролем, если своевременно обратиться к хорошему специалисту.
Существуют и другие причины скачков давления. Среди них:

• нарушения эндокринной системы;
• стрессы и переутомления;
• вегето-сосудистая дистония;
• избыточное употребление алкоголя, кофе, чая;
• смена климата, резкое изменение погодных условий;
• курение;
• заболевания шейного отдела позвоночника.

У резкого скачка давления симптомы следующие:

• тошнота;
• головокружение;
• учащенное сердцебиение;
• чувство жара и потливость;
• “мушки” перед глазами;
• потемнение в глазах;
• потеря сознания.

Если у вас наблюдаются внезапные скачки давления, причины необходимо выявить и устранить. Даже если сейчас они не приносят сильного дискомфорта. Опытный кардиолог выяснит почему скачет давление и поможет подобрать терапию. Вам понадобится в течение какого-то времени отслеживать и записывать показатели тонометра. Благодаря этому вы заметите закономерности, которые нужно будет учесть при планировании курса терапии.
 

Лечение
 

Что делать если скачет давление? Гипотоникам помогают разные тонизирующие напитки и препараты. А также настойка элеутерококка, кофе и крепкий чай. Ситуация сложнее, если у вас диагностировали гипертонию.

Важно помнить, что самолечение чревато негативными последствиями. В любом случае стоит посетить врача, чтобы он нашел причину и назначил лечение скачков артериального давления, соответствующее всем потребностям вашего организма. Обычно оно состоит из ряда медикаментов, которые помогут нормализовать ваше давление. Также врач порекомендует дополнительные процедуры, которые улучшат общее состояние здоровья.
Чтобы эффект от лечения был максимально полным, стоит выделить время и полноценно отдохнуть. Комфортные условия, качественное лечение и отличный сервис предлагает закарпатский комплекс оздоровительного лечения и семейного отдыха  “Солнечный”. Здесь вы получите консультацию высококвалифицированных  специалистов, которые порекомендует вам самые эффективные процедуры для нормализации давления. 

Врач дал рекомендации, как вести себя во время резких перепадов давления

Фото: портал мэра и правительства Москвы/Евгений Самарин

Врач-невролог Рустем Гайфутдинов в беседе с Москвой 24 дал советы о том, чего не стоит забывать в периоды резкой смены давления. По его словам, не все люди чувствительны к такого рода перепадам, однако есть группа риска, которая будет это более восприимчиво ощущать.

«Старики чувствуют это очень сильно, у них артериальное давление скачет, как барометр, суставы начинают неметь за несколько часов до таких резких скачков атмосферного давления. Также у многих людей может произойти обострение уже имеющихся хронических заболеваний», – говорит врач.

Гайфутдинов отметил, что в это время желательно вести более спокойный режим жизни и не забывать про лекарства, назначенные врачом, во избежание неприятных ситуаций.

Рустем Гайфутдинов

врач-невролог, доцент кафедры неврологии и нейрохирургии КГМУ

Ранее сообщалось, что синоптики предостерегли россиян о возможном резком падении атмосферного давления. К концу недели метеорологи ожидают так называемую атмосферную впадину, когда показатели барометров достигнут 732 миллиметров ртутного столба, что на 15 пунктов ниже нормы.

По данным специалистов, до вторника в столице сохранится холодная погода. Днем в городе будет около -5 градусов, а ночью температура может опуститься и до -11 градусов. Однако уже со среды температура начнет повышаться, днем в городе будет 0… -2 градуса.

Что касается характера погоды в начале календарной зимы, то синоптики не исключили потепления до околонулевых значений. В эфире радио Sputnik главный специалист центра погоды «Фобос» Евгений Тишковец напомнил, что любые скачки давления негативно сказываются на самочувствии метеозависимых людей.

Он рассказал, что во второй половине недели будет пасмурная погода с небольшими осадками в виде слабого снега, мокрого снега, есть вероятность локального ледяного дождя с отложениями льда до 1 миллиметра.

«Температура к концу недели выйдет на околонулевые показатели и даже превысит ноль градусов в сторону плюса. Давление к субботе достигнет своего барического дна – 733 миллиметров ртутного столба, что близко к рекордно низкому давлению. С понедельника по субботу давление упадет практически на 24 единицы», – отметил Тишковец.

По его словам, любые скачки давления негативно сказываются на самочувствии метеозависимых – «сердечников» и «легочников».

Читайте также

Вопрос ученому: почему скачет давление?

Depositphotos/Nikolai Sorokin

В норме величина систолического артериального давления («верхнего», регистрируемого во время сокращения миокарда) составляет 110-120 миллиметров ртутного столба, а диастолического («нижнего», регистрируемого во время расслабления сердца) — 70 миллиметров. При этом регуляторные механизмы позволяют «контролировать» давление и подстраивать его величину с учетом состояния организма. С возрастом в сердечно сосудистой системе человека происходят закономерные изменения, вызывающие повышение артериального давления — до 135-140/90 миллиметров ртутного столба.

Что касается скачков давления, то они могут быть вызваны как физиологическими причинами, так и являться следствием патологических процессов в организме. К примеру, у здорового взрослого человека при физической нагрузке увеличивается частота сердечных сокращений и минутный объем, а значит, существенно возрастает и артериальное давление. Это приводит к увеличению кровоснабжения работающих мышц, обеспечивая их усиленную работу кислородом и питательными веществами. Одной из причин повышения может являться и выброс в кровь адреналина (при волнении, сильных эмоциях, стрессе), который также вызывает усиление сердечных сокращений. Пребывание в условиях высокой температуры вызывает расширение сосудов (это увеличивает теплоотдачу организма), снижение сосудистого сопротивления и может привести к падению артериального давления.

Важно отметить, что повышенное давление, или гипертензия, составляет до 90 % всех случаев хронического изменения артериального давления. Причин ее возникновения множество, и часто они остаются неизвестными. Гипертензия может быть вторичной, связанной с заболеваниями, например, щитовидной и паращитовидных желез, опухолью надпочечников и избытком их гормонов (адреналина, прежде всего), заболеваниями почек. В значительной степени на развитие гипертензии влияют наследственные факторы, пол (гипертония чаще встречается у мужчин, чем у женщин), но при этом усугублять ситуацию могут нарушения в диете (избыток соли, животных жиров), недостаточная физическая активность, вредные привычки, особенно курение.

Поэтому у некоторых людей ограничение потребления соли (и связанное с этим уменьшение потребления воды) приводит к существенному снижению артериального давления. Большую роль в этом играет и изменение образа жизни, в том числе полноценный сон, уменьшение стрессовых ситуаций, снижение энергетической ценности пищи, регулярные физические нагрузки.

Что касается мигрени, то ее нельзя путать с обычной головной болью. Это особое заболевание, которое вовсе может быть не связано с изменениями погоды. Приступ мигрени является настоящим кошмаром, вызываемым расширением сосудов головного мозга. Четко обозначить конкретную причину ее возникновения и развития невозможно. Замечено, что чаще всего мигренью страдают генетически предрасположенные к этому заболеванию люди. Тем не менее, мигрень вызывается индивидуальным комплексом причин, свойственных каждому конкретному случаю.

А вот обычные головные боли, действительно, чаще появляются у людей с так называемой метеочувствительностью. Причина тому — нарушения адаптивных механизмов организма из-за различных хронических заболеваний, наследственной предрасположенности, возрастных изменений.

У человека в результате изменений регуляторных механизмов под воздействием погоды колебательная подвижность сосудов мозга усиливается, приводя к возбуждению находящиеся в стенках сосудов рецепторы и чувствительные к боли нервные волокна. Возникающие при этом импульсы направляются в кору головного мозга, где и формируется ощущение головной боли. В этом случае, прежде чем начинать лечение, необходимо пройти тщательное медобследование, так как метеочувствительность может сопровождать целый ряд хронических заболеваний.

Pressure Jump — обзор

6.4.2.1 Влияние поворота лопаток на шум тонального взаимодействия

Эксперимент с низкоскоростным вентилятором NLR был проведен для проверки метода трехмерной подъемной поверхности Шультена путем сравнения вычисленного распределения скачка давления с экспериментальными данными . Основываясь на этой низкоскоростной конфигурации вентилятора, Шультен [62] исследовал влияние поворота лопаток на снижение тонального шума вентилятора. В таблице 6.4 приведены параметры. Модель представляет собой проточную кольцевую гондолу.Внешний радиус канала r _d используется для обезразмеривания параметров, а отношение ступицы к наконечнику составляет 0,6. Осевое число Маха 0,244. Перед статором установлен ротор, состоящий из 16 цилиндрических стержней, который имеет 18 лопаток с постоянной безразмерной хордой лопаток 0,25. Число Маха окружной вершины стержней составляет 0,406. Безразмерная частота первой гармоники M _T B , при которой включается только одна акустическая мода (2,0).

Таблица 6.4. Входные параметры случая, предложенного Шультеном для обсуждения лопастной траектории.

В этом случае n _g = 0. То есть падающее возмущение синфазно в направлении размаха.На рис. 6.57 показан вычисленный уровень акустической интенсивности как функция угла развертки на частоте первой гармоники. Оба изменения уровней акустической интенсивности вверх и вниз по потоку, полученные с использованием настоящих формулировок, полностью согласуются с результатами Шультена. В работе Шультена также подтверждается, что нестационарный скачок давления на всей лопатке не исчезает, но имеет сильное изменение фазы по размаху для большого угла стреловидности, который наиболее заметен на передней кромке. Более того, Шультен обнаружил, что стреловидность не дает немедленных и ощутимых преимуществ, когда он изучил случай усовершенствованного воздушного винта с воздуховодом (ADP), который ближе к реальной конфигурации турбовентиляторных двигателей с большим байпасом.

Рис. 6.57. Изменение уровня акустической интенсивности при разных углах развертки (результат Шультена см. В [62]).

Другой случай представлен здесь для конфигурации с высокоскоростным вентилятором. Используя параметры (перечисленные в Таблице 6.5) в задаче эталонного теста категории 4 Третьего семинара CAA, классическом тесте на взаимодействие следа ротора и статора, Эльхадиди и Атасси [63] изучили эффект качания высокоскоростного вентилятора с помощью трехмерное линеаризованное моделирование Эйлера. Но их обсуждение все же ограничилось случаем n _g = 0.Хорошее согласие наблюдается на рис. 6.58. Результаты расчетов показывают, что небольшой угол развертки может иметь небольшое отрицательное влияние на относительные изменения акустической мощности. При заданном угле стреловидности уменьшение для восходящего потока больше, чем для нисходящего. Шультен [62], Эльхадиди и Атасси [63] пришли к тому же объяснению. Как показывают выражения для осевых акустических волновых чисел, длина волны, распространяющейся вверх по потоку, меньше длины волны вниз по потоку для распространяющихся мод канала.Режим восходящего потока более чувствителен к осевому изменению источника, которое в этой главе представляет собой относительные изменения осевого положения статора с качающейся частотой в различных радиальных положениях, что вызывает снижение шума.

Таблица 6.5. Входные параметры эталонной задачи категории 4 третьего семинара CAA.

Рис. 6.58. Относительная акустическая мощность изменяется при разных углах развертки, MT = 0,783, ng = 0 (результат Атасси см. В [63]).

Статор с прямой стреловидностью также способствует снижению акустической мощности. Такой вывод отличается от вывода, к которому обращается теория двумерных полос. В двух случаях, упомянутых ранее, изменение фазы падающего порыва ветра не вводится. Для n _g = 0, изменение фазы по размаху восходящей струи на передней кромке лопатки вызвано только разверткой.Теоретически статоры с прямой и обратной разверткой имеют одинаковый эффект, хотя на практике статоры с прямой разверткой неэффективны для подавления тонального шума вентилятора. Чтобы объяснить этот конфликт, в следующий раздел мы включим радиальные волновые числа высокого порядка n _g .

Аэродинамический отклик на поверхности лопасти очень чувствителен к радиальному изменению фазы скорости падающего возмущения.Кроме того, распределение нестационарного давления на поверхности связано с акустическим полем в кольцевом канале. Атасси и др. В [64] утверждается, что рассеяние в следе в акустических модах канала происходит, когда радиальная фаза падающего возмущения отличается от фазы мод канала. Другими словами, это происходит, когда существует большая разница между n _g и порядком радиальных акустических мод. Для более детального изучения проводится подробное сравнение на двух разных пониженных частотах.Изменение фазы следа n _g = 0, ± 1, ± 2, ± 3, ± 4 и N _cuton обозначает количество включенных радиальных мод. На рис. 6.59A и B показано влияние высоких порядков n _g на рассеяние звука радиальным статором. Для окружного числа Маха на кончике вентилятора M _T = 0,522, включается только одна акустическая мода (- 8,0), а N _{отсечка} = 1.Относительные изменения акустической мощности различны для n _g = -1 и n _g = +1. Две моды, (- 8, 0) и (- 8, 1) могут распространяться на M _T = 0,783 и N _cuton = 2. Соответствующий диапазон | n _g | ≤ 2, при этом знак n _g имеет большое влияние. Это явление связано с аэродинамическим откликом лопаток и его взаимодействием с акустическим полем.

Рис. 6.59. Относительная акустическая мощность изменяется при изменении радиальной фазы n _g для радиального статора: (A) M _T = 0,522 и (B) M _T = 0,783 .

Фиг. 6.60 и 6.61 показывают контуры реальной части скачка нестационарного давления на лопатке в масштабе ρ ₀ U ₀ W _{м g n г} .В области передней кромки лопасти изменение фазы нестационарного поверхностного давления в радиальном направлении согласуется с изменением фазы падающего возмущения. В остальной части аккорда распределение также показывает заметные различия между различными n _g , когда абсолютное значение n _g меньше или равно количеству переходов радиальные моды Н _{отсечка} в кольцевом канале. Между тем, фазовая диаграмма вдоль размаха больше связана с включенными акустическими модами.Это причина того, что разные относительные изменения акустической мощности приносят плюс-минус n _g , только если | n _g | ≤ Н _разрез . Неустановившиеся нагрузки на средней хорде все еще сравнимы по амплитуде с нестационарными нагрузками на передней кромке, когда | n _g | = N _cuton + 1, но его распределения почти симметричны.При дальнейшем увеличении абсолютного значения n _g неустойчивые нагрузки распределяются в основном только на передней кромке лопатки. Следовательно, относительные изменения акустической мощности почти одинаковы для плюс и минус n _g , если | n _g | > N _разрез .

Рис. 6.60. Реальная часть скачка нестационарного давления на радиальной лопатке при различных n _g , M _T = 0.522: (A) n _g = 0, (B) n _g = — 1, (C) n _g = 1, (D) n _г = — 2, (E) n _г = 2, (F) n _г = — 3, (G) n _г = 3, (H) n _g = — 4, (I) n _g = 4.

Рис.6,61. Реальная часть скачка нестационарного давления на радиальной лопасти при различных n _g , M _T = 0,783: (A) n _g = 0, (B) n _г = -1, (C) n _г = 1, (D) n _г = -2, (E) n _г = 2, (F) n _г = −3, (G) n _г = 3, (H) n _г = −4, ( I) n _g = 4.

Как упоминалось ранее, n _g положительно для типичного следа ротора. На рис. 6.62 показаны изменения относительной акустической мощности при различных комбинациях угла стреловидности и n _g при условии M _T = 0,522. Базовая линия — случай с n _g = 0 и υ _s = 0. На рис. 6.63 представлены контуры реальной части скачка нестационарного давления с различными n _{. g} , поперек лопатки прямого действия υ _с = — 25 ⁰ или лопатки заднего прохода υ _с = 25 ⁰ .В однородном потоке изменение фазы восходящей промывки от поворота лопатки пропорционально ωUΔrtanϑs. Следовательно, альтернативный коэффициент n˜g, указывающий на изменение фазы восходящей промывки на передней кромке, может быть выражен как:

Рис. 6.62. Относительная акустическая мощность изменяется в зависимости от различных комбинаций угла стреловидности и радиального волнового числа n _g , M _T = 0,522: (A) вверх по потоку, (B) вниз по потоку.

Рис. 6.63. Действительная часть скачка нестационарного давления на рабочей лопатке для M _T = 0.522: (A) n˜g = −1,24, (B) n˜g = 1,24, (C) n˜g = −0,24, (D) n˜g = 2,24, (E) n˜g = 0,76, ( F) n˜g = 3,24.

(6,257) n˜g = ng + BMT1 − hπMtanυs.

Для сравнения соответствующие результаты для M _T = 0,783 приведены на рис. 6,64 и 6,65.

Рис. 6.64. Относительная акустическая мощность изменяется при различных комбинациях угла стреловидности и радиального волнового числа n _g , M _T = 0.783: (A) вверх по потоку, (B) вниз по потоку.

Рис. 6.65. Действительная часть скачка нестационарного давления на рабочей лопатке для M _T = 0,783: (A) n˜g = −1,86, (B) n˜g = 1,86, (C) n˜g = 0,14 , (D) n˜g = 3,86, (E) n˜g = 2,14, (F) n˜g = 5,86.

С одной стороны, когда n˜g≤Ncuton + 1, связь между нестационарными поверхностными нагрузками и рассеивающими акустическими модами все еще играет важную роль. Например, в случае M _T = 0,522 и n _g = 1, поворот лопатки приводит к увеличению уровня акустической мощности в восходящем направлении.С другой стороны, если n _g уже больше, чем N _cuton + 1, дальнейшее увеличение изменения радиальной фазы восходящей промывки за счет обратной стреловидности лопаток не может привести к дальнейшему значительному снижению шума. . Наилучшим выбором n˜g кажется, что n˜g больше N _cuton + 1. Когда учитывается падающее возмущение с высоким порядком радиальной моды n _g , прямая развертка не всегда эффективен.Чтобы более наглядно проиллюстрировать этот момент, на рис. 6.62 и 6.64 воспроизводятся как рис. 6,66 и 6,67 на n˜g как ось абсцисс. Видно, что альтернативный коэффициент n˜g критически влияет на относительные изменения звуковой мощности. Но линии с разными n _g не полностью перекрываются. Это подразумевает взаимодействие нестационарных поверхностных нагрузок в различных радиальных срезах. На рис. 6.68 показаны коэффициенты акустического давления до и после различных радиальных акустических мод с M _T = 0.783. Для радиального статора амплитуды акустических мод больше, когда их радиальные порядки мод близки к радиальному волновому числу n _g . Если лопатки повернуты, похожее явление можно примерно идентифицировать с помощью n˜g.

Рис. 6.66. Относительная акустическая мощность изменяется для M _T = 0,522 с альтернативным коэффициентом n˜g = ng + BMT1 − hπMtanθS: (A) вверх по потоку, (B) ниже по потоку.

Рис. 6.67. Относительная акустическая мощность изменяется для M _T = 0.783 с альтернативным коэффициентом n˜g = ng + BMT1 − hπMtanθS: (A) вверх по потоку, (B) вниз по потоку.

Рис. 6.68. Влияние развертки на коэффициент акустических мод с разными радиальными волновыми числами n _g : (A) вверх по потоку, (- 8,0), (B) вверх по потоку, (- 8,1), (C) вниз по потоку, (- 8,0) , и (D) вниз по потоку, (- 8.1).

Для применения теории двумерных полос для изучения эффектов пассивного управления поворотом и наклоном лопаток ключевым моментом является фактически перекос в следе.Envia и Nallasamy [65] считают, что правильный выбор наклонно-наклонных лопаток эффективен для уменьшения тонального шума вентилятора, что увеличивает количество пересечений спутного следа на лопатку. Это довольно простой и практичный вывод с небольшим учетом связи между нестационарными поверхностными нагрузками по всей лопатке и акустическим полем в кольцевом канале. В этой главе параметр n˜g используется для характеристики радиального изменения фазы, когда след от ротора достигает передней кромки статора и пересекает лопатки.После предыдущего обсуждения трехмерного эффекта становится ясно, что n˜g следует выбирать более тщательно. Кроме того, наклонные лопатки также могут изменять изменение фазы падающего следа по размаху. И, что более важно, этот эффект также очень тесно связан с распространением звука в кольцевом канале, поскольку скорость радиального возмущения u _r ′ играет роль в интегральном уравнении для нестационарных нагрузок. Комбинация развертки и наклона не должна быть такой простой и требует дальнейшего обсуждения.

NWS JetStream — давление воздуха

Атомы и молекулы, составляющие различные слои атмосферы, постоянно движутся в случайных направлениях. Несмотря на свой крошечный размер, когда они ударяются о поверхность, они оказывают на эту поверхность силу, которую мы наблюдаем как давление.

Каждая молекула слишком мала, чтобы ее можно было почувствовать, и она проявляет лишь крошечную силу. Однако, когда мы суммируем полные силы от большого количества молекул, которые ударяются о поверхность каждый момент, то общее наблюдаемое давление может быть значительным.

Давление воздуха можно увеличить (или уменьшить) одним из двух способов. Во-первых, простое добавление молекул в какой-либо конкретный контейнер повысит давление. Большее количество молекул в любом конкретном контейнере увеличит количество столкновений с границей контейнера, что наблюдается как увеличение давления.

Хорошим примером этого является добавление (или удаление) воздуха в автомобильной шине. При добавлении воздуха количество молекул увеличивается, а также увеличивается общее количество столкновений с внутренней границей шины.Увеличение числа столкновений заставляет давление в шине увеличиваться и увеличиваться в размерах.

Второй способ увеличения (или уменьшения) — добавление (или вычитание) тепла. Добавление тепла к любому конкретному контейнеру может передавать энергию молекулам воздуха. Таким образом, молекулы движутся с повышенной скоростью, ударяясь о границу контейнера с большей силой, и это наблюдается по увеличению давления.

Развивающий урок: Воздух: важный предмет

Поскольку молекулы движутся во всех направлениях, они могут даже оказывать давление воздуха вверх, когда врезаются в объект снизу.В атмосфере давление воздуха может действовать во всех направлениях.

На Международной космической станции поддерживается плотность воздуха, аналогичная плотности на поверхности Земли. Следовательно, давление воздуха на космической станции такое же, как и на земной поверхности (14,7 фунта на квадратный дюйм).

Урок обучения: неотложное участие

Обучающий урок: плывем по течению

Вернувшись на Землю, по мере увеличения высоты количество молекул уменьшается и, следовательно, плотность воздуха уменьшается, что означает уменьшение давления воздуха.Фактически, хотя атмосфера простирается более чем на 15 миль (24 км) вверх, половина молекул воздуха в атмосфере содержится в пределах первых 18 000 футов (5,6 км).

Из-за этого уменьшения давления с высотой очень трудно сравнивать давление воздуха на уровне земли в разных местах, особенно когда высота каждого участка разная. Поэтому, чтобы придать смысл значениям давления, наблюдаемым на каждой станции, мы преобразуем показания давления воздуха на станции в значение с общим знаменателем.

Общий знаменатель, который мы используем, — это высота над уровнем моря. На наблюдательных станциях по всему миру показания атмосферного давления, независимо от высоты станции наблюдения, преобразуются в значение, которое было бы наблюдением , если бы этот прибор был расположен на уровне моря.

Двумя наиболее распространенными единицами измерения давления в США являются «дюймы ртутного столба» и «миллибары». Дюймы ртутного столба — это высота столба ртути, измеренная в сотых долях дюйма.Это то, что вы обычно слышите по радио NOAA Weather Radio или из вашего любимого источника погоды или новостей. На уровне моря стандартное атмосферное давление составляет 29,92 дюйма ртутного столба.

Миллибар происходит от первоначального названия давления «бар». Бар происходит от греческого «báros», что означает вес. Милбар составляет 1/1000 бара и примерно равен 1000 дин (одна дина — это сила, необходимая для ускорения объекта массой один грамм со скоростью один сантиметр в секунду в квадрате).Значения миллибар, используемые в метеорологии, находятся в диапазоне от 100 до 1050. На уровне моря стандартное давление воздуха в миллибарах составляет 1013,2. Карты погоды, показывающие давление на поверхности, нарисованы с использованием миллибаров.

Хотя изменения обычно происходят слишком медленно, чтобы непосредственно наблюдать, давление воздуха почти всегда меняется. Это изменение давления вызвано изменениями плотности воздуха, а плотность воздуха связана с температурой.

Теплый воздух менее плотный, чем более холодный, потому что молекулы газа в теплом воздухе имеют большую скорость и находятся дальше друг от друга, чем в более холодном воздухе.Таким образом, хотя средняя высота уровня 500 миллибар составляет около 18 000 футов (5600 метров), фактическая высота в теплом воздухе будет выше, чем в холодном.

Обучающий урок: Crunch Time

Самое основное изменение давления — это повышение и понижение дважды в день из-за нагрева от солнца.Каждый день около 4 часов утра. давление минимально и близко к пику около 10 утра / вечера. Величина суточного цикла максимальна около экватора, уменьшаясь к полюсам.

Помимо суточных колебаний, наблюдаются более значительные изменения давления в результате миграции погодных систем. Эти погодные системы обозначаются синими буквами H и красными буквами L на погодных картах.

Урок: Измерение давления: «Мокрый» барометр

Как изменения погоды связаны с изменениями давления?
Со своей выгодной позиции в Англии в 1848 году преподобный доктор Брюэр написал в своем A Guide to the Scientific Knowledge of Things Familiar следующее о связи давления с погодой:

FALL барометра (уменьшение давления)

• В очень жаркую погоду падение барометра означает гром. В противном случае внезапное падение барометра означает сильный ветер.
• В морозную погоду падение барометра означает оттепель.
• Если влажная погода случится вскоре после падения барометра, не стоит ожидать этого.
• В сырую погоду, если барометр упадет, можно ожидать сильной влаги.
• В ясную погоду, если барометр сильно падает и остается низким, через несколько дней ожидается сильная влажность и, возможно, ветер.
• Барометр опускается ниже всего из-за ветра и дождя вместе; рядом с этим ветром (кроме восточного или северо-восточного ветра).

RISE барометра (повышение давления)

• Зимой подъем барометра предвещает морозы.
• В морозную погоду подъем барометра предвещает снег.
• Если хорошая погода наступит вскоре после подъема барометра, не ожидайте этого.
• В сырую погоду, если ртуть поднимается высоко и остается таковой, ожидайте продолжения хорошей погоды через день или два.
• В сырую погоду, если ртуть внезапно поднимется очень высоко, хорошая погода продлится недолго.
• Барометр поднимается выше всех при северном и восточном ветрах; для всех остальных ветров он тонет.

Барометр НЕУСТАНОВЛЕННЫЙ (неустановившееся давление)

• Если движение ртути будет нарушено, ожидайте ненастную погоду.
• Если он стоит на «БОЛЬШОМ ДОЖДЕ» и повышается до «ИЗМЕНЯЕМЫЙ», ожидайте непродолжительной ясной погоды.
• Если он стоит на «ЯВНОМ» и падает на «ИЗМЕНЯЕМЫЙ», ожидайте ненастную погоду.
• Движение вверх указывает на приближение хорошей погоды; его движение вниз указывает на приближение непогоды.

Эти наблюдения давления верны и для многих других мест, но не для всех. Штормы, происходящие в Англии, расположенной недалеко от конца Гольфстрима, вызывают большие перепады давления. В Соединенных Штатах самые большие изменения давления, связанные со штормами, обычно происходят на Аляске и в северной половине континентальной части США. В тропиках, за исключением тропических циклонов, ежедневные изменения давления очень незначительны, и ни одно из правил не применяется. .

Обучающий урок: Измерение давления II: «Сухой» барометр

Быстрые факты

Научная единица давления — Паскаль (Па), названная в честь Блеза Паскаля (1623–1662).Один паскаль равен 0,01 миллибар или 0,00001 бар. В метеорологии миллибар используется для измерения атмосферного давления с 1929 года.

Когда в 1960-х годах произошел переход к научным единицам измерения, многие метеорологи предпочли использовать те величины, к которым они привыкли, и использовали префикс «гекто» (h), означающий 100.

Следовательно, 1 гектопаскаль (гПа) равен 100 Па, что равняется 1 миллибару. 100000 Па равняется 1000 гПа, что равно 1000 миллибар.

Конечный результат: хотя единицы, которые мы используем в метеорологии, могут быть разными, их числовое значение остается прежним.Например, стандартное давление на уровне моря составляет 1013,25 мбар и 1013,25 гПа.

Моделирование и эксперименты с быстрым скачком давления на всех атомах показывают сайт-специфичную динамику дегидратации и сворачивания белков.

Значение

Когда белки сворачиваются, вода выдавливается из гидрофобного ядра, оставляя небольшие десольватированные карманы. Такие пустоты имеют решающее значение для гибкости и функции белка, но мало что известно о том, как и когда они образуются во время сворачивания белка. Мы сочетаем длительное моделирование на атомном уровне с экспериментами по быстрому падению давления, чтобы увидеть, как вода выходит из белка при его сворачивании.Для одного небольшого белка мы обнаружили, что сухие карманы могут неоднократно образовываться между различными парами α-спиралей белка, прежде чем, наконец, произойдет успешное событие сворачивания. Для другого небольшого белка сушка и сворачивание гораздо более согласованы. Таким образом, образование пустотных карманов, которые увеличивают гибкость белка, может происходить согласованным образом или в результате совпадения нескольких локальных событий.

Abstract

Как показали теория и эксперимент, дегидратация белка является основным фактором фолдинга белка.Обезвоживание при сворачивании можно охарактеризовать непосредственно с помощью полностью атомного моделирования быстрых падений давления, которые создают десольватированные карманы внутри зарождающегося гидрофобного ядра. Здесь мы изучаем перепад давления трех мутантов фрагмента λ-репрессора (λ _6–85 ) расчетно и экспериментально. Три мутанта сообщают об образовании третичной структуры с помощью различных флуоресцентных контактных пар спираль-спираль. Полностью атомное моделирование перепадов давления фиксирует повторное сворачивание и разворачивание всех трех мутантов с помощью аналогичного механизма, тем самым подтверждая непертурбативную природу флуоресцентных контактных зондов.Анализ смоделированных межзондовых расстояний показывает, что парное расстояние α-спирали 1–3 имеет более медленный характерный временной масштаб, чем расстояние 1–2 или 3–2 пары. Чтобы увидеть, отражается ли медленная упаковка α-спиралей 1 и 3 на этапе ограничения скорости сворачивания, в экспериментах по быстрой релаксации перепада давления было зафиксировано повторное сворачивание в миллисекундном масштабе времени. Эти эксперименты показывают, что рефолдинг, контролируемый образованием 1–3 контактов, действительно происходит намного медленнее, чем при отслеживании образования 1–2 или 3–2 контактов. В отличие от случая папки с двумя состояниями [связка из трех α-спиралей (α ₃ D)], сушка которой и формирование ядра происходят согласованно, λ _6–85 многократно сушит и повторно смачивает различные локальные третичные контакты, прежде чем окончательно формирование ядра без растворителя, что объясняет поведение, не связанное с двумя состояниями, которое наблюдается во время рефолдинга в молекулярно-динамическом моделировании.Эта работа демонстрирует, что белки могут исследовать десольватированные карманы и сухие глобулярные состояния множество раз, прежде чем достичь нативной конформации.

Вода является критическим участником сворачивания белков (1). Примерно половина свободной энергии сворачивания белков связана с реорганизацией молекул воды (2), и гидрофобный эффект играет важную роль (3, 4). Понимание механизмов сворачивания в контексте гидратации белка — одна из важнейших задач молекулярной биофизики (5, 6).С этой целью предыдущие исследования с использованием водородного обмена в сочетании с масс-спектрометрией показали согласованную десольватацию вторичных структурных единиц в процессе сворачивания (7). Как сухие, так и влажные глобулы наблюдались на пути к естественному состоянию с использованием флуоресценции и кругового дихроизма (8, 9) и ЯМР (10). Кроме того, моделирование молекулярной динамики (МД) захватило процесс сворачивания белка при атомном разрешении, включая явное моделирование воды (11, 12). Однако проверка МД с экспериментальными данными, которые отслеживают десольватацию, является сложной задачей (13).

Денатурация под давлением может быть использована для изучения взаимодействия белок-вода во время сворачивания (14). Гидростатическое давление вызывает проникновение молекул воды в гидрофобное, но несовершенно упакованное ядро ​​белка, тем самым уменьшая парциальный молярный объем белка (15). Недавно большие скачки давления с микросекундным временным разрешением были продемонстрированы экспериментально (16, 17) и смоделированы с помощью МД (18). Десольватированные полости в ядре белка (15) восстанавливаются скачками давления вниз, что способствует повторной укладке без изменения растворителя или теплового движения.Кроме того, возмущение давления снижает эффекты агрегации белков, обычные для экспериментов с температурным скачком (T-скачок), проводимых вблизи температуры денатурации (16, 17). Наконец, в экспериментах с скачком давления (P-скачок) можно использовать собственные флуорофоры и гасители контакта флуоресценции, такие как триптофан и тирозин (17).

Десольватация и образование контактов могут происходить во многих частях белка, но эксперименты по флуоресценции, которые измеряют динамику белка, обычно основываются на одном зонде или паре донор-акцептор, которая сообщает о параметре одного порядка.Таким образом, отклонения от поведения двух состояний трудно уловить (19). В предыдущей работе для решения этой проблемы использовалась мультизондовая флуоресценция триптофана (20, 21), ЯМР-спектроскопия (22, 23) и ИК-спектроскопия (24, 25), а также комбинация нескольких подходов (26-28). Для исследования трех сайтов мы ранее сконструировали мутанты λ _6–85 λ ₁₂ , λ ₃₂ и λ ₁₃ , которые содержали пары триптофан-тирозин в качестве контактных зондов между α-спиралями 1–2, 3. –2 и 1–3 (29, 30) (последовательности приведены в SI Приложение , рис.S1). Тирозин гасит триптофан посредством передачи энергии по Декстеру, когда две α-спирали, содержащие эти остатки, контактируют друг с другом, так что боковые цепи находятся на расстоянии менее ∼5 Å друг от друга. Таким образом, мы можем отслеживать образование специфических третичных контактов между элементами вторичной структуры.

Как показано в этой работе, расширенные вычислительные возможности MD теперь могут моделировать каждый мультизондовый мутантный белок индивидуально. Мы выполнили полностью атомную МД с явным растворителем в длительном масштабе времени (110 мкс общего времени моделирования) для моделирования рефолдинга P-скачка λ ₁₂ , λ ₃₂ и λ ₁₃ .Временное событие рефолдинга фиксируется для каждого мутанта, чтобы подтвердить, что флуоресцентные контактные зонды, используемые в наших экспериментах, не нарушают механизм сворачивания. Кроме того, мы провели эксперименты по быстрой релаксации скачка давления на мутантах λ ₁₂ , λ ₃₂ и λ ₁₃ и сравнили эти экспериментальные результаты с моделированием P-jump MD. Вычисленные временные масштабы образования локальных контактов спираль-спираль коррелируют с гораздо более медленными экспериментальными временными масштабами глобального сворачивания, отслеживаемыми с помощью локальных контактов спираль-спираль.Экспериментальный и вычислительный анализ предполагает, что лимитирующим этапом в сворачивании λ _6–85 является образование межспиральных контактов между несмежными α-спиралями 1 и 3. Кроме того, моделирование методом МД показывает, что множественные локальные события дегидратации и регидратации локальных основные контакты предшествуют критическому этапу складывания. Кинетический барьер, который ограничивает скорость образования гидрофобного ядра, должен быть даже больше в экспериментах, чем в моделировании, о чем свидетельствуют наблюдаемые экспериментальные временные масштабы рефолдинга в 60-70 раз медленнее.

Результаты

Три мультизондовых конструкции λ _6–85 были изучены ранее с использованием МД-моделирования длительностью 100 нс, анализа уровня экспрессии белков, флуоресцентной спектроскопии триптофана, спектроскопии Т-скачка и кругового дихроизма (29). Предыдущие траектории MD были слишком короткими, чтобы проверить, существенно ли изменяется динамика λ _6–85 от мутанта к мутанту. Вместо этого мы использовали MD-траекторию одиночного мутанта (11) для анализа сворачивания λ _6–85 .Так, Пригожин с соавт. (29) предположили, что механизм сворачивания одного мутанта является репрезентативным для всех.

Здесь для каждого из трех мутантов контактных пар Trp / Tyr было выполнено независимое моделирование на суперкомпьютере Anton 2 (31) (методы и SI Приложение , раздел 2). Начальное состояние каждого мутанта было подготовлено путем мутации конформации белка последнего кадра имитации высокого давления 1,45 мкс из предыдущего исследования (18) (суммировано в SI Приложение , раздел 2).Затем мутанты подвергались дополнительным 100 нс моделирования при высоком давлении (5000 бар), которое сопровождалось скачком давления на 10 нс и падением давления на 10 нс, всего 120 нс (рис. 1 B). ). Наконец, λ ₁₂ было смоделировано при 1 бар и 350 K в течение 25 мкс, λ ₃₂ при 1 бар и 340 K в течение 25 мкс и λ ₁₃ при 1 бар и 340 K в течение 60 мкс. Температуры моделирования были выбраны на ∼40 K выше, чем экспериментальные температуры плавления каждого мутанта, поскольку термическая стабильность λ _6–85 значительно выше с силовым полем моделирования Charmm22 * (32).

МД моделирование трех мультизондовых мутантов λ _6–85 . ( A ) Временные траектории Q и среднеквадратичной ошибки на основе α-атомов углерода кристаллографического состояния λ _6–85 [код PDB ID 3KZ3 (33)]. Красные пунктирные вертикальные линии указывают моменты времени, когда белки посещали свернутое состояние. ( B ) Протокол моделирования (подробности см. В Приложении SI , раздел 2 и в таблице S1). Развернутый WT из нашего предыдущего исследования (18) был изменен и смоделирован при 5000 бар и 340 или 350 К перед скачком давления до 1 бара.( C ) Увеличенное изображение временной динамики Q (оранжевый) и среднеквадратичного отклонения (черный) вблизи свернутых состояний. Горизонтальные линии соответствуют Q _max = 0,8 (оранжевый) и среднеквадратичное значение = 2,5 Å (черный). Кристаллографическое состояние (серый цвет) перекрывается с смоделированными структурами каждого мутанта в то время, когда эти мутанты посещают свернутое состояние с Q _max = ∼0,8 (21,0 мкс для λ ₁₂ , 15,0 мкс для λ ₃₂ и 51,5 мкс для λ ₁₃ ). Расстояния между остатками, используемые при измерениях флуоресценции, показаны цветными линиями (контакты 1-2 — синим, контакты 3-2 — зеленым, а контакты 1-3 — красным).

В каждой моделировании соответствующий мутант временно посещал конформацию, близкую к кристаллографическому сложенному состоянию (33). Сложенное состояние наблюдалось при 21,0 мкс (λ ₁₂ ), 15,0 мкс (λ ₃₂ ) и 51,5 мкс (λ ₁₃ ) времени моделирования, как показано красными вертикальными линиями на рис.1 A . Сходство смоделированных белков со свернутым состоянием характеризовалось долей нативных контактов (Q; уравнение для расчета Q приведено в SI Приложение , раздел 12) и среднеквадратичным отклонением (rmsd). α-углеродных атомов, рассчитанных относительно кристаллографического свернутого состояния трех мутантов [код 3KZ3 (33) банка данных белка (PDB)], как показано на рис.1 А . Рис. 1 C увеличивает траектории, когда каждый мутант достигает сложенного состояния (Q _max ≥ 0,8). Кроме того, на рис. 1 C показаны наложения кристаллографического состояния с состояниями, имитирующими почти свернутую форму, для каждого мутанта λ _6–85 , чтобы убедиться, что свернутое состояние было достигнуто. Моделирование

MD было проанализировано, чтобы извлечь динамику, захваченную флуоресцентными зондами (рис. 2). Для каждого мутанта были рассчитаны все три расстояния между боковыми цепями остатков, расположенных в положениях, используемых для флуоресцентных зондов и гасителей, путем измерения контактов между парами спиралей 1–2, 3–2 и 1–3.Таким образом, всего было сгенерировано девять временных траекторий: по три для каждого из трех мутантов ( SI Приложение , рис. S2 – S4). В моделировании MD каждое из трех расстояний спираль-спираль могло достигать значений, подобных складчатости, несколько раз, в то время как весь белок не находился в свернутой конформации. На рис. 2 C показаны структурные примеры для λ ₁₂ со стрелками, указывающими на соответствующие моменты времени на траектории (синий = 1-2, зеленый = 3–2 и красный = 1-3, оранжевый — Q , доля от общего числа нативных контактов).

Динамика λ _6–85 , захваченная тремя парами люминесцентных контактов. ( A ) Автоковариационный анализ временных траекторий MD расстояний между остатками, используемыми в качестве контактных датчиков в λ6-85. В каждом моделировании три расстояния остаток – остаток извлекались независимо от того, имели ли мутанты флуоресцентные зонды в этих положениях или нет. Анализ автоковариации был проведен на результирующих временных траекториях и показывает быстрое исследование контактов до сворачивания.( B ) Экспериментальные трассы релаксации времени жизни флуоресценции, собранные после P-скачка λ12 (τ = 1,4 ± 0,5) мс, λ32 (τ = 1,2 ± 0,3) мс и λ ₁₃ . Не удалось извлечь постоянную времени для медленного затухания λ ₁₃ [вместо этого показана линейная аппроксимация (пунктирная линия)]. Все графики времени P-скачка нормированы от 0 до 1. ( C ) Репрезентативные белковые структуры с по крайней мере одним складчатым расстоянием для λ ₁₂ . Расстояние между остатками показано линиями с цветовой кодировкой пары контактов (λ ₁₂ , синий; λ ₃₂ , зеленый; λ ₁₃ , красный).Указаны моменты времени моделирования, когда наблюдались эти структуры. ( D ) Временные траектории доли нативных контактов с λ ₁₂ ( Правая ось ; оранжевая кривая) и расстояния между боковыми цепями остатков, расположенных в положениях, используемых для флуоресцентных зондов ( Левая ось ; синий, зеленые и красные следы).

Автоковариантные функции этих расстояний сообщают о характерном временном масштабе для динамики образования / растворения локальных контактов между указанными остатками, которые в конечном итоге приводят к контактам спираль-спираль, которые приводят к сворачиванию мутантов λ _6–85 .Девять автоковариационных функций, показанных на рис. 2 A , предполагают, что контакт α-спирали 1–2 (синий) формируется и растворяется быстрее всего, а контакт α-спирали 1–3 (красный) формируется и растворяется медленнее всего. Все три мутанта имеют очень похожую временную шкалу для каждой контактной пары. Таким образом, мутации не влияют на временную шкалу контактной пары. Динамический фингерпринт-анализ автоковариаций (методы , и SI, приложение , рис. S5), который использует обратное преобразование Лапласа для численного прогнозирования временных масштабов, которые вносят вклад в заданную функцию автоковариации, выявляет следующие самые медленные характерные временные шкалы: 0.35 ± 0,05 мкс (контакты 1–2), 0,9 ± 0,1 мкс (контакты 3–2) и 2,5 ± 0,5 мкс (контакты 1–3). Экспоненциальные соответствия автоковариаций на рис. 2 A производят такой же ранжирование, как и дактилоскопия (0,24–1,6 мкс; SI Приложение , рис. S6 и таблица S2), причем 1-2 — самые быстрые, а 1-3 — самые медленные. Имитация рефолдинга P-скачка λ ₁₃ также является самой медленной (рис. 1 A и C ), намекая на то, что масштабы времени контакта спирали и общее время сворачивания могут быть коррелированы, хотя одного симулированного события рефолдинга недостаточно для рисования. этот вывод.

Таким образом, мы выполнили эксперименты с P-скачком при 22 ° C на трех мутантах λ _6–85 , чтобы увидеть, коррелирует ли смоделированное упорядочение шкал времени контакта спирали с фактическим временем складывания (Рис. 2 B ). Белки были экспрессированы, как описано ранее (18), под давлением до 1200 бар (λ ₁₂ ) или 1500 бар (λ ₃₂ , λ ₁₃ ) и упали до атмосферного давления в течение 3 мкс ( Methods ). для отслеживания рефолдинга. Более продолжительное мертвое время, чем в исследовании Dumont et al.(16) помешали разрешить быструю «фазу спуска». Во время P-скачка спады времени жизни флуоресценции триптофана собирались с помощью фотоэлектронного умножителя каждые 12,5 нс и анализировались, как описано в Методы : χ ( t ) измеряет нормированное среднее время жизни ( χ = 0 — самое короткое, ). χ = 1 — самая длинная).

Данные P-скачка для λ ₁₃ на рис. 2 B выглядели линейными и не полностью распадались до равновесия в пределах окна измерения 5 мс, поскольку время релаксации этого мутанта больше 3 мс.Два других мутанта, λ ₁₂ и λ ₃₂ , показали спады релаксации P-скачка τ12 = 1,4 ± 0,5 мс и τ32 = 1,2 ± 0,3 мс, соответственно (рис. 2 B и SI, приложение , раздел 6). Таким образом, контакт 1–3 дает самое медленное экспериментальное время сворачивания, самое медленное время сворачивания по MD (единичное событие) и самый медленный временной масштаб для образования локального контакта спирали, как определено с помощью MD. Контакты 1–2 и 3–2 всегда быстрее, чем контакты 1–3, но их временные шкалы слишком близки, чтобы их можно было ранжировать.

Экспериментальный спектр флуоресценции триптофана чувствителен к воздействию растворителя на боковую цепь при денатурации под давлением, когда сухое ядро ​​сольватировано (34) (рис. 3 A ). Средняя длина волны флуоресценции производного триптофана, N -ацетил-1-триптофанамида (NATA), составляет 371 нм при 1 бар (рис. 3 B ), но это значение составляет 342 нм для триптофана в положении 22 λ ₁₂ при давлении 1 бар и в отсутствие денатурирующего гидрохлорида гуанидина (GuHCl) (рис.3 В ). Вызванное давлением разворачивание всех трех мутантов λ _6–85 в присутствии GuHCl увеличивает их среднюю длину волны флуоресценции (рис. 3 A и B ). (Анализ индуцированного давлением разворачивания равновесия мутантов λ _6–85 представлен в SI Приложение , раздел 7, с SI Приложение , рис. S18 – S21 и таблица S3 A и B ) .

Водосвязанная динамика в гидрофобном ядре λ _6–85 .( A ) Спектры флуоресценции (флуоресценции) мутантов λ _6–85 при 1 бар и 2500 бар (полные наборы данных представлены в приложении SI , рис. S21). Точка максимальной интенсивности нормирована на единицу, чтобы выделить спектральный сдвиг, вызванный давлением. λ ₁₂ находится в 2,4 М GuHCl; λ ₁₃ и λ ₃₂ находятся в 1,2 M GuHCl. ( B ) Изменение средней длины волны спектров в A в зависимости от давления. Соединенные сплошные кружки представляют собой данные, собранные для каждого мутанта в отсутствие GuHCl.Соединенные белые кружки представляют данные, собранные при 2,4 M GuHCl для λ ₁₂ и 1,2 M GuHCl для λ ₁₃ и λ ₃₂ . Также показаны данные для NATA (△). Сплошные линии представляют собой двухуровневую термодинамическую подгонку, а пунктирные линии — соответствующие базовые линии свернутого и развернутого состояний (подробная процедура подгонки описана в SI Приложение , раздел 7). ( C — E ) SASA гидрофобных боковых цепей мутантов λ _6–85 антикоррелирован с Q.Горизонтальные линии отмечают значения SASA (синий) и Q (оранжевый) в свернутом состоянии каждого мутанта белка. Значения SASA составляют 984 Å ² для λ ₁₂ , 1180 Å ² для λ ₃₂ и 908 Å ² для λ ₁₃ . Вертикальные пунктирные линии (черные) обозначают моменты времени, когда каждый белок посещал свернутую конформацию (21,0 мкс для λ ₁₂ , 15,0 мкс для λ ₃₂ и 51,5 мкс для λ ₁₃ ). Типичные структуры λ ₁₂ (контактные пары триптофан / тирозин показаны оранжевыми сферами Ван-дер-Ваальса, гидрофобные боковые цепи показаны оранжевыми палочками) демонстрируют, что вытеснение воды (показано синими фигурами в пределах 2.5 Å от гидрофобных боковых цепей) от ядра белка может образовывать неродную сверхупакованную (низкий Q и SASA ниже свернутого значения) конформацию (C1), в то время как ядро ​​белка может быть гидратировано (C2) на пути к нативной конформации (C3 и C4 ). C-термин, C-конец; N-член, N-конец.

Взаимозависимость конформационной динамики белка и сольватация его гидрофобных остатков водой может быть визуализирована в моделировании МД с использованием доступной для растворителя площади поверхности (SASA) гидрофобных боковых цепей и Q (доли общих нативных контактов), рассчитанной для каждый мутантный белок.На фиг. 3 C — E горизонтальные синие линии указывают значения SASA свернутого состояния каждого мутанта, а горизонтальные оранжевые линии указывают значения Q свернутого состояния каждого мутанта. Хотя SASA и Q примерно антикоррелированы, очевидно, что исключение гидрофобных боковых цепей растворителем не обязательно приводит к нативному состоянию. Например, λ ₁₂ вытеснила воду в начале моделирования (∼3 мкс; рис. 3 C, 1 ), но затем не сместилась.В данном конкретном случае переходная «сухая» глобула (8, 35) не привела напрямую к образованию нативного состояния (рис. 3 C, 4 ). Вместо этого гидрофобное ядро ​​λ ₁₂ сначала снова распаковывалось и еще несколько раз гидратировалось (рис. 3 C, 2 ), прежде чем в конечном итоге была удалена вода и белковое ядро ​​сложено согласованным образом (рис. 3 C, 3 и C, 4 ). Таким образом, локальная сушка является необходимым, но недостаточным условием образования складчатой ​​конструкции.

Фиг. 1 A и 3 C — E показывают, что динамика λ _6–85 имеет низкую кооперативность, о чем свидетельствуют постепенные конформационные переходы, характеризующиеся такими традиционными параметрами порядка, как Q или rmsd (5) (рис. . 1). Это отсутствие кооперативности приписывают складчатости вниз или короткоживущим промежуточным продуктам (36, 37). На рис. 1 и 3, не наблюдалось явных доказательств наличия небольшого количества промежуточных продуктов. Хотя нельзя исключать наличие множественных промежуточных продуктов с небольшими барьерами, складывание под гору на неровном ландшафте свободной энергии является наиболее экономным объяснением этого предельного случая (35).

Внешне похожий модельный белок, пучок из трех α-спиралей (α ₃ D), испытывает гораздо более кооперативное поведение по тем же параметрам (11) (Fig. 4). α ₃ D содержит 73 аминокислоты по сравнению с 80 в λ _6–85 , и оба белка являются α-спиральными белками. Моделирование методом МД (11) предполагает, что эти белки имеют одинаковое время сворачивания — 27 мкс и 49 мкс соответственно. SASA только гидрофобных боковых цепей (рис. 4 B ), рассчитанный с использованием МД-моделирования Шоу с соавторами (11), выявил динамику, подобную двум состояниям, в случае α ₃ D (рис.4 D и E ), но в меньшей степени для λ _6–85 (Рис. 4 A и B ; подробности приведены в SI Приложение , Рис. S22 и Таблица S4). Примечательно, что когда все боковые цепи включены в расчет SASA, свернутые и развернутые ансамбли неразличимы для обоих белков.

Сравнение динамики сольватации λ _6–85 ( A — C ) и α ₃ D ( D — F ).Нативные структуры в A и D имеют цветовую кодировку в зависимости от типа остатка (гидрофобный, белый; полярный, зеленый; основной, синий; кислотный, красный). Гидрофобные остатки, используемые в расчетах SASA, показаны с использованием представления Ван-дер-Ваальса. ( A и D ) SASA служит более эффективной координатой реакции для папки с двумя состояниями, α ₃ D, по сравнению с λ _6–85 . α ₃ D SASA показывает четкую седловую точку (стрелка), разделяющую исходный и развернутый ансамбли.( B и E ) Сглаженные (2-мкс гауссов фильтр) временные кривые SASA гидрофобных боковых цепей (синий; необработанные временные кривые показаны серым) следуют динамике сворачивания обеих систем с двумя состояниями, α ₃ D, а менее кооперативная λ _6–85 . Q (оранжевый) антикоррелирован с SASA в случае α ₃ D, в то время как есть случаи низкого SASA и низкого Q для λ _6–85 . ( C и F ) Автоковариация расстояний между боковыми цепями остатков, которые можно использовать в качестве зондов для определения межспиральных расстояний (сплошные линии).Отпечатки пальцев (, вставка , пунктирные линии), рассчитанные с использованием программного обеспечения, разработанного Ноэ и др. (38) сообщают о характерных временных масштабах, вносящих вклад в каждую автокорреляционную функцию ( SI Приложение , рис. S24 и таблица S5).

Мы также сравнили попарные расстояния спиралей для обоих белков, используя боковые цепи Leu10, Ile35 и Ala60 (расположенные примерно в середине спиралей 1, 2 и 3) для α ₃ D. Функции автоковариации показывают очень разные динамика складчатости для α ₃ D и λ _6–85 (рис.4 C и F ): α ₃ D демонстрирует сходную динамику между контактными датчиками, в то время как расстояния между остатками λ _6–85 показывают различные временные масштабы. Опять же, метод динамического снятия отпечатков пальцев (38) ( Methods ) показал, что, хотя оба белка имеют быструю релаксацию, в более длительном масштабе времени белки демонстрируют радикально разное поведение. Все отпечатки α ₃ D сгруппированы около 20 мкс. Подобный кластер также наблюдается для динамики λ _6–85 на более коротких временных масштабах (∼4 мкс), но контакт 1–3 λ _6–85 исследует структурное пространство на нескольких временных масштабах (красные пунктирные линии, рис. .4 C , Врезка ).

Обсуждение

МД-симуляции подтверждают непертурбативные контактные пары.

Представленные здесь модели МД показывают, что механизм сворачивания λ _6–85 не зависит от мутаций, которые привели к флуоресцентным зондам по двум причинам. Во-первых, все моделируемые белки посетили почти нативное кристаллографически подобное состояние (в пределах 2,0 Å, 2,2 Å и 2,2 Å среднеквадратичного отклонения от кристаллической структуры для λ ₁₂ , λ ₃₂ и λ ₁₃ соответственно. ) в пределах своего времени моделирования.Тот факт, что каждый мутант превратился в одно и то же кристаллографическое состояние во время моделирования, предполагает, что нативное состояние не изменилось независимо от мутаций. Во-вторых, анализ автоковариантности, представленный на рис. 2 A , показывает, что характерные временные масштабы для образования контактов 1-2, 3-2 и 1-3 сохраняются у всех мутантов, причем 1-2 формируются / растворяются наиболее часто и 1–3 реже всего образуются / растворяются. Таким образом, коллективный эффект остатков, отличных от остатков в сайтах зонда, доминирует в динамике конформационного поиска λ _6–85 .Эти результаты, в сочетании с ранее опубликованным экспериментальным анализом (29, 30), позволяют предположить, что мутации флуоресцентного контактного зонда являются консервативными, тем самым подтверждая λ ₁₂ , λ ₃₂ и λ ₁₃ как экспериментальные прокси для изучения λ. _6–85 складчатость на уровне образования третичного контакта.

Такое минимальное возмущение отнюдь не универсально. Даже в пределах λ _6–85 мы ранее показали, что α-спираль 4 не поддается включению флуоресцентных контактных зондов в положения, которые были протестированы (29).В таком случае может быть необходимо произвести комплементарные по размеру мутации, чтобы сохранить объем упаковки, как это уже было выполнено для фрагмента λ-репрессора (39). Утверждение MD позволит использовать контактные пары донор – гаситель с малым радиусом действия; Конечно, ИК- и ЯМР-эксперименты по существу не содержат меток, хотя для них требуются более высокие концентрации образцов, где агрегация может стать проблемой.

Водные дорожки Движение спиралей в λ

Динамический фингерпринт-анализ автоковариантности SASA для гидрофобных боковых цепей α _{3 моделирование укладки} D ( SI Приложение , рис.S23) показывает временную шкалу, сравнимую со временем сворачивания белка, ~ 27 мкс, что указывает на то, что вода вытесняется, когда глобальное сворачивание происходит в двух состояниях. Кроме того, все расстояния α ₃ D имеют аналогичное динамическое содержание на рис. 4 F . Напротив, отпечатки λ _6–85 SASA содержат широкий диапазон компонентов быстрой временной шкалы, согласующихся с временной шкалой формирования повторяющихся межспиральных контактов, которые предшествуют общему складыванию. Вода может отслеживать упаковку спирали λ _6–85 , как сушку, так и гидратацию λ _6–85 остатков сердцевины несколько раз, прежде чем сердцевина окончательно осушается и уплотняется до правильной локальной топологии, характерной для нативной конформации (рис.3 С, 3 ). Таким образом, одно только местное высыхание не обязательно гарантирует складывание. Ряд исследований указали на важность сушки ядра белка во время фолдинга (5, 6, 13).

Подобные динамические закономерности наблюдаются в SASA и в количестве молекул воды, расположенных рядом с флуоресцентными зондами. В частности, гидратация Trp-51 в нашем моделировании сворачивания мутантов λ _6–85 выявляет эту закономерность ( SI Приложение , Figs. S2 – S4). Механически наши короткоживущие складчатые конформации (рис.1 C ) сопровождаются быстрым притоком воды, на что указывает SASA гидрофобных остатков (рис. 3 C — E ). Будущие быстрые P-скачки со спектральным разрешением могут пролить больше света на осушение по крайней мере остатков Trp посредством стоксова сдвига.

Локальная и глобальная динамика λ

В отсутствие множественных событий сворачивания / разворачивания на кривых затухания автоковариации на рис. 2 A преобладает быстрая динамика ненативного ансамбля.Именно такая высокая частота локальных попыток в конечном итоге приводит к глобальному сворачиванию, что делает его критическим для механизма сворачивания λ _6–85 . Формирование локального контакта происходит в гораздо более быстром масштабе времени (0,35–2,5 мкс из анализа отпечатков пальцев, 0,24–1,6 мкс из экспоненциальных соответствий в Приложении SI, таблица S2), чем глобальное сворачивание. Как и ожидалось, образование местного контакта происходит около «предела скорости складывания» ок. 1 мкс (40), что намного быстрее, чем глобальная рефолдинг, ограниченная активационным барьером.

Тем не менее, вычисленная скорость образования локальных переходных контактов в ансамбле, не являющемся родным, коррелирует с вычисленными и экспериментальными скоростями общего складывания. Расчетная (рис.1 A ) и экспериментальная (рис.2 B ) общая шкала времени рефолдинга λ ₁₃ относительно λ ₁₂ и λ ₃₂ согласуется с более медленным образованием / растворением 1–3 контактные пары относительно 1–2 и 3–2 контактных пар ( SI Приложение , рис.S5). Анализ состояния ловушек в нашем моделировании сворачивания МД демонстрирует наличие ловушки с низкой энергией: ансамбль с высоким Q с большим расстоянием 1-3 ( SI Приложение , Рис. S25) во всех мутантах. Таким образом, наблюдаемые тенденции предполагают, что высокодинамичный отбор образцов контакта 1–2 спиралей в ненатуральном ансамбле предшествует сворачиванию, в то время как более медленное формирование контакта между несмежными спиралями 1 и 3 является частью этапа ограничения скорости, во время которого, по крайней мере, оба из эти части должны встать на свои места одновременно.

Сравнение с предыдущими экспериментами с Т-образным прыжком.

Динамика рефолдинга из состояния, денатурированного давлением при 22 ° C, происходит за ≈1 мс для λ ₁₂ и λ ₃₂ и даже медленнее для λ ₁₃ . Это наблюдение контрастирует с временами релаксации ≈50 мкс, наблюдаемыми для этих мутантов при повышенной температуре (на 40-50 ° C выше) в экспериментах с T-скачком (29). Используя k ( T ₁ ) / k ( T ₂ ) = η ( T ₂ ) / η (T ₁ ) exp [ ΔG ^† ( T ₂ ⁻¹ — T ₁ ⁻¹ ) / R ] для связи коэффициентов скорости k , вязкости η и барьеров активации Δ G ^† при двух разных температурах барьер складывания должен быть ≈40 кДж / моль или ≈16 k _B T , чтобы учесть пониженную скорость [η ( T ₂ ) / η ( T ₁ ) ≈ 0.45 для 65 ° C против 20 ° C]. Однако известно, что натуральный логарифм скорости сворачивания [ln ( k _f )] λ _6–85 имеет нелинейную температурную зависимость (41), а состояния, денатурированные давлением и температурой, могут быть структурно разные (42), что объясняет некоторую разницу.

Расхождение между экспериментальным и расчетным временем складывания.

Смоделированные времена рефолдинга λ _6–85 после скачка давления (15–51,5 мкс) были в 60-80 раз быстрее, чем экспериментальные времена рефолдинга (1.От 2 до> 3 мс). Некоторые из возможных причин этого несоответствия обсуждаются ниже.

Температура.

Более высокая температура моделирования (например, 340 K в MD λ13 по сравнению с ~ 295 K, используемым в экспериментах) может способствовать более быстрой активированной динамике, наблюдаемой при моделировании. Более быстрая активация при более высокой температуре моделирования на 45 К может вносить вклад в ~ 10 раз для барьера сворачивания ~ 40 кДж / моль. Это также согласуется с более быстрыми результатами Т-скачка при более высокой температуре, как отмечалось выше.

Вязкость.

Пониженная вязкость моделируемой воды — известный артефакт МД моделирования, который может быть частично ответственным за быструю диффузию и большой предварительный фактор для образования контактов и глобального сворачивания (43). Настоящее моделирование проводилось значительно выше комнатной температуры, и низкая вязкость модели воды TIP3P (43) и более высокая температура могут объяснить примерно в 10 раз более быстрое образование спирального контакта (всего 0,24 мкс для λ ₁₂ ). ) по сравнению с «ограничением скорости», установленным фазой всплеска P-скачка (2.1 мкс в исх. 16).

Отбор проб.

Поскольку в каждом прогоне моделирования наблюдалось только одно временное событие складчатости, наблюдаемое время складчатости является предметом значительной неопределенности, вызванной недостаточным отбором образцов. Однако моделирование трех мутантов согласовано (15–50,5 мкс), поэтому маловероятно, что недостаточная выборка может объяснить полный фактор в 60–80 раз. Байесовский анализ двух состояний предполагает, что он может правдоподобно объяснить коэффициент 2.

Силовое поле.

Некоторая разница в вычисленных и наблюдаемых скоростях может быть связана с силовым полем, позволяющим частям белка слишком легко прилипать друг к другу. Такое прилипание могло бы эффективно снизить активационный барьер при моделировании по сравнению с экспериментами. Есть свидетельства того, что такое прилипание, принудительное внесение поправок было выполнено для его уменьшения (44). Если прилипание вносит значительный вклад, мы предсказываем несколько парадоксальный результат: в то время как сворачивание одного белка в водяной камере может быть ускорено в симуляциях, имитируемое сворачивание в присутствии других белков (например.g., смоделированная цитоплазма) может замедляться.

В заключение, наше моделирование трех мутантов с λ _6–85 показывает последовательные тенденции во временных масштабах образования межспирального контакта независимо от идентичности мутанта, подтверждая минимально пертурбативную природу мутантов, используемых здесь для изучения механизма сворачивания при локальном контакте. формирование. Моделирование методом МД в соответствии с экспериментами показало, что быстро сворачивающиеся белки, такие как λ _6–85 , могут демонстрировать локальную динамику высыхания, которая асинхронна с образованием гидрофобного ядра, в то время как истинные папки с двумя состояниями, такие как α ₃ D, очень кооперативны и демонстрируют тесную антикорреляцию между сольватацией гидрофобного ядра и сворачиванием белка.Такая асинхронность не обязательно означает более медленную укладку и не связана с размером белка, поскольку λ _6–85 и α ₃ D имеют очень похожие размеры и масштабы времени сворачивания.

Методы

Мутагенез, экспрессия и очистка белков.

Белки были экспрессированы в Escherichia coli , штамм BL21 (Stratagene), как описано ранее (29). Представляющий интерес ген был клонирован в вектор pET-15b, который содержал N-концевую последовательность из шести последовательных остатков гистидина для очистки.Клетки трансформировали плазмидой, содержащей интересующий ген, и индукцию проводили 1 мМ изопропил-β-d-1-тиогалактопиранозидом в течение ночи. Клетки лизировали с помощью обработки ультразвуком в присутствии ДНКазы и 1 мМ PMSF для снижения активности протеазы. Затем белок очищали с использованием колонки никель-нитрилотриуксусной кислоты (Qiagen) с последующим диализом в 50 мМ буфере K ₃ PO ₄ . Мутагенез проводили с использованием протокола сайт-направленного мутагенеза Stratagene.

Эксперименты по равновесию.

Для регистрации спектров флуоресценции использовали спектрофотометр Varian Eclipse. Ячейка повышения давления от ISS и гидростатический насос (HiP) использовались для термодинамических экспериментов под давлением. Спектрометр Jasco был использован для получения спектров кругового дихроизма. GuHCl был приобретен у Sigma – Aldrich.

Кинетические эксперименты.

Эксперименты с P-скачком проводились с использованием заказной системы, которая подробно описывалась ранее (16, 17). Вкратце, образец (~ 8 мкл при концентрации 200 мкМ) помещали в углубление, обработанное на сапфировом кубе.Герметизация была достигнута с помощью HiP. Давление было сброшено путем разрыва разрывной мембраны из нержавеющей стали с использованием тока ∼10 кА, который генерировался с помощью специальной конденсаторной батареи. Образец исследовали с помощью титан-сапфирового лазера с трехкратной синхронизацией мод (центральная длина волны ∼285 нм) с частотой повторения 80 МГц. Спады флуоресценции регистрировались в реальном времени с помощью осциллографа с периодом дискретизации 100 пс. При использовании P-скачков от 1,2 до 1,5 кбар мертвое время прибора составило 3 мкс, как определено с помощью скачков NATA, что примерно в шесть раз больше, чем для 2.Скачки на 5 кбар в исследовании Dumont et al. (16).

Анализ данных.

Данные были проанализированы с помощью Igor Pro (Wavemetrics) и MATLAB (MathWorks). Двухуровневые термодинамические подгонки были выполнены, как описано Пригожиным и др. (29). Данные о времени жизни флуоресценции из экспериментов с P-скачком регистрировались в реальном времени с периодом дискретизации 100 пс. Затухания флуоресценции, f ( t _i ) при t _i = 0, 12,5, 25, ^… нс затем параметризовались путем разложения в профиль до скачка f ₁ и профиль после перехода (5 мс) f ₂ as f ( t _i ) = a ₁ ( t _i ) _f 1 + a ₂ ( t _i ) f ₂ .Сигнал был записан как χ ( t ) = a ₁ ( t _i ) / [ a ₁ ( t 5 i _{) + a 2 ( t i )], где χ ( t ) — безразмерный параметр, который сообщает об изменении времени жизни флуоресценции как функции времени. Это предположение о двух состояниях было достаточным, чтобы соответствовать данным, хотя оно не подразумевает истинного сворачивания двух состояний.Параметр χ ( t ) был подогнан к одноэкспоненциальной функции вида A ∗ exp [−t / τ].}

Атомные модели.

Для прямого сравнения с экспериментами три мутанта λ-репрессора (λ _6–85 ) были сконструированы в том же денатурированном под давлением состоянии с точными аминокислотными последовательностями, что и в экспериментах ( SI Приложение , рис. S1). ). Начальные структуры мутантов λ _6–85 были взяты из предыдущей вычислительной модели (18) [код PDB ID 3KZ3 (33)], и следующие мутации были сделаны для соответствия точной последовательности, как показано в Приложении SI , Рис.S1 A : F22W, Q33Y для λ ₁₂ , F22W, F51Y для λ ₁₃ и Q33Y, F51W для λ ₃₂ . Затем мутированные структуры сольватировали с использованием водной модели TIP3P (45) и 55 мМ NaCl. Каждая приготовленная система содержала ~ 69 000 атомов.

МД Моделирование.

МД-моделирование было выполнено с силовым полем CHARMM22 * (46) для белка и ионов в водяной камере 9 × 9 × 9 нм ³ с соответствующей ионизацией и периодическими граничными условиями в изотермино-изобарическом ансамбле при выбранной температуре для каждого мутанта λ _6–85 .Для имитации экспериментов с P-скачком при моделировании были взяты шаги, представленные на рис. 1 B и SI, приложение , раздел 2.

Моделирование MD на NAMD2.

Шаг 2 в приведенном выше протоколе и уравновешивание были выполнены с помощью NAMD2 (47). Моделируемые системы были минимизированы на 6000 шагов с последующим уравновешиванием в течение 12 нс с гармоническими ограничениями на тяжелые атомы [силовая постоянная = 1 ккал / (моль Å ² )]. Постоянная температура контролировалась динамикой Ланжевена, а постоянное давление регулировалось поршневым методом Нозе – Гувера – Ланжевена (48).Для расчета дальнодействующих электростатических сил использовался метод сетки частиц-Эвальда (49). Шаг по времени был установлен на 2 фс. Анализ данных и визуализация фигур выполнялись с помощью компьютерной программы VMD (50).

Моделирование MD на Anton 2.

Моделирование рефолдинга для всех трех мутантов λ-репрессоров было выполнено на платформе Anton 2 (31) в течение всего времени 110 мкс (λ ₁₂ = λ ₃₂ = 25 мкс , λ ₁₃ = 60 мкс). Применялся метод интегрирования мультигратора (51).Короткодействующие силы оценивались на каждом временном шаге, а дальнодействующая электростатика рассчитывалась каждые три временных шага с использованием метода Гаусса расщепления Эвальда (52). Шаг по времени был установлен 2,5 фс.

Анализ отпечатков пальцев динамики.

Динамический анализ отпечатков пальцев автоковариации расстояния MD и SASA был выполнен с использованием программного обеспечения, разработанного Noé et al. (38). Вкратце, метод выполняет мультиэкспоненциальную аппроксимацию, которая сообщает о характерных временных масштабах, присутствующих на графиках автоковариации.Предполагалось, что шум будет постоянным с интенсивностью (SD) 0,5 / время. Профили были оптимизированы (38) для 2 × 10 ⁷ шагов (по умолчанию) или 5 × 10 ⁷ шагов для d ₁₃ . Временные масштабы пиков отпечатков пальцев оценивались с использованием аппроксимации одного гаусса ( SI, приложение , таблица S5). Сходимость проверялась с помощью вероятности, которая остается постоянной после относительно небольшого количества итераций ( SI Приложение , рис. S24).

Благодарности

Благодарим Д.E. Shaw Research (DESR) за предоставление данных МД для λ _6–85 и α ₃ D, а также доктору Анне Джин Вирт за помощь в настройке P-прыжка. Компьютерное время для Антона 2 было предоставлено Питтсбургским суперкомпьютерным центром (PSC) через грант R01GM116961 от NIH. Машина Anton 2 на PSC была щедро предоставлена ​​DESR. Мы также благодарим DESR за предоставление доступа к данным моделирования. Работа поддержана грантами NIH R01GM093318 (для M.G.) и 9P41GM104601 (для K.S.). M.B.P. была поддержана Международной студенческой исследовательской стипендией Медицинского института Говарда Хьюза и Постдокторской стипендией Фонда Хелен Хей Уитни.

Сноски

• Вклад авторов: K.S., M.G., and T.V.P. спланированное исследование; М.Б.П., Ю.З. и Т.В.П. проведенное исследование; М.Б.П., Ю.З., К.С., М.Г. и Т.В.П. проанализированные данные; и M.B.P., Y.Z., M.G., and T.V.P. написал газету.

• Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

• Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.

• Эта статья содержит вспомогательную информацию на сайте www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1814927116/-/DCSupplemental.

Причины падения барометрического давления

Барометрическое давление, широко известное как атмосферное давление, описывает величину веса, оказываемого воздухом на Землю. Чтобы определить, что такое барометрическое давление, используется барометр для измерения давления воздуха в данной области.По данным MedicineNet.com, у некоторых изменение атмосферного давления может усилить артритную боль, головные боли и боль в носовых пазухах.

Погода

••• Digital Vision./Digital Vision / Getty Images

Погодные условия являются частой причиной падения атмосферного давления. Когда погодные системы с низким давлением перемещаются в определенном районе, не только происходит смещение атмосферного давления, но и происходит падение показаний атмосферного давления. Система низкого давления указывает на то, что воздух низкого давления поднимается вверх и начинает охлаждаться.Когда воздух низкого давления поднимается в атмосферу, он создает конденсацию и вызывает дождь, снег или образование льда. MedicineNet объясняет, что изменение погоды в атмосфере может вызвать у людей, страдающих артритом, более сильную боль в суставах, потому что низкое атмосферное давление связано с штормами и плохой погодой.

Высота

••• Dima_Viunnyk / iStock / Getty Images

Большинство областей на Земле считаются низковысотными. Когда вы поднимаетесь на высоту, будь то поход на вершину горы или жизнь в таком городе, как Денвер, который находится на милю над уровнем моря, атмосферное давление падает.Чем выше вы поднимаетесь, тем меньше давление в воздухе, что вызывает у некоторых людей высотную болезнь. По данным MedlinePlus, точно так же, как система низкого давления вызывает у некоторых падение атмосферного давления, подъем в воздух с низким давлением вызывает головокружение, тошноту, усталость или головную боль.

Влажность

••• Яков Калинин / iStock / Getty Images

Влажность — это количество влаги в воздухе, и когда в воздухе, которым мы дышим, более высокий уровень пара, это может уменьшить количество атмосферных осадков. или давление воздуха в атмосфере.Относительная влажность — это влажность воздуха, измеряемая в процентах. Когда пар попадает в воздух, он частично берет на себя давление. Те, кто живет во влажном климате, где падает атмосферное давление, могут быть предрасположены к мигренозным головным болям, потому что уровень кислорода изменяется при разном давлении. Согласно исследованию 1981 года, проведенному доктором Галиной Миндлин из Медицинского колледжа Джефферсона в Филадельфии, было обнаружено, что уровни мигренозной головной боли увеличиваются при низком давлении или влажности — оба эти фактора вызывают падение атмосферного давления.

Глаукома и глазное давление: насколько оно слишком высокое?

Когда люди слышат слово «глаукома», многие из них связывают заболевание глаз с повышенным глазным давлением (также известным как внутриглазное давление или ВГД). Однако взаимосвязь между глаукомой и глазным давлением сложна и со временем изменилась.

Исторически глаукома определялась как заболевание, при котором глаз становился твердым или твердым из-за высокого глазного давления. Однако постепенно врачи пришли к пониманию того, что глаукома может возникать даже при нормальном глазном давлении, что иногда затрудняет диагностику.Сегодня глазное давление считается основным фактором риска глаукомы, но не входит в определение этого заболевания глаз. Контроль над глазным давлением также играет важную роль в лечении глаукомы. Снижение глазного давления — единственное лечение, которое у нас сейчас есть, будь то лекарства, лазер или хирургия.

При многих формах глаукомы глазное давление высокое. Что считается «завышенным»? Пациенты все время спрашивают меня об этом, и я говорю им, что это зависит от обстоятельств.

Во-первых, мы знаем, что со статистической точки зрения давление в глазах выше 21 мм рт. Ст. (Миллиметр ртутного столба) не очень распространено среди здорового населения. Мы также знаем, что глазное давление имеет тенденцию повышаться с возрастом, поскольку дренажная система также не функционирует.

Во-вторых, мы знаем, что здоровый зрительный нерв может выдерживать более высокое глазное давление, чем нездоровый зрительный нерв. Например, пациентам, у которых есть зрительные нервы с признаками более поздней стадии заболевания, вероятно, потребуется более низкое давление в глазах, чтобы предотвратить обострение глаукомы.

В-третьих, глазное давление, «слишком высокое» для вашего зрительного нерва, иногда определяется с течением времени. Допустим, вы начинаете лечение с глазных капель для снижения глазного давления, и это помогает снизить глазное давление на 20 процентов. Однако ваша глаукома продолжает медленно прогрессировать. В этом случае, несмотря на первоначальное снижение глазного давления, ваш офтальмолог может определить, что это новое более низкое глазное давление все еще «слишком высокое», и ваши глаза должны иметь еще более низкое глазное давление.

Наконец, важно понимать, что большинство пациентов с наиболее распространенной формой глаукомы, первичной открытоугольной глаукомой, имеют повышенное глазное давление, но не чувствуют боли.Глаукому часто называют «тихим похитителем зрения», потому что у пациентов не появляются симптомы до тех пор, пока они не замечают потерю центрального зрения на поздних стадиях болезни.

Другая форма глаукомы называется глаукомой нормального давления. Если у кого-то есть глаукома с нормальным давлением или нормальным давлением, его глазное давление никогда не было зарегистрировано выше 21 мм рт.ст., но у него все еще есть повреждение зрительного нерва. Означает ли это, что их глазное давление никогда не превышало выше 21 мм рт. Трудно сказать, поскольку одно измерение глазного давления в любой момент времени в любой день в кабинете офтальмолога — это крошечный «снимок» того, что такое глазное давление на самом деле.

Считается, что пациенты с глаукомой нормального давления имеют более восприимчивые зрительные нервы, так что даже при нормальном давлении глаз зрительный нерв медленно дегенерирует. Более того, даже если глазное давление «нормальное», лечение такое же: снижение глазного давления с помощью лекарств, лазера или хирургического вмешательства. Было обнаружено, что снижение глазного давления у пациентов с глаукомой с нормальным напряжением замедляет прогрессирование глаукомы в хорошо спланированных рандомизированных клинических испытаниях, включая совместное исследование глаукомы с нормальным напряжением (CNTGS).CNTGS было первым исследованием такого рода, которое показало, что снижение глазного давления на 30% снижает прогрессирование заболевания у пациентов с глаукомой нормального давления.

Один термин, который вы можете услышать от офтальмолога, — это ваше «целевое глазное давление». Это относится к целевому глазному давлению, которое, по мнению вашего офтальмолога, остановит прогрессирование глаукомы. Не существует волшебной формулы, но она основана, среди прочего, на состоянии вашего зрительного нерва, результатах ваших тестов поля зрения и клиническом заключении офтальмолога.Это хорошая цель, но это не единственный фактор, который следует учитывать. И даже несмотря на то, что у вас может быть целевое глазное давление, важно понимать, что одно измерение глазного давления в офисе не совсем точно отражает ваше глазное давление в среднем день за днем, неделю за неделей или месяц за месяцем. месяц.

Наконец, ваше целевое глазное давление может со временем измениться в зависимости от того, насколько стабильна ваша глаукома. Например, если ваше состояние стабильно в течение длительного времени, вашего офтальмолога может не беспокоить измерение глазного давления, которое немного превышает норму.Действительно, глазное давление может варьироваться в зависимости от времени суток, времени закапывания последней дозы глазных капель (если вы принимаете лекарства), уровня стресса и других факторов. С другой стороны, если вы продолжаете демонстрировать обострение глаукомы, несмотря на целевое глазное давление, ваш офтальмолог может решить пересмотреть целевое давление до еще более низкого целевого значения.

Ресурсы:

Этот контент последний раз обновлялся: 13 августа 2018 г.

Диагностика, признаки и симптомы

6 фактов о высоком кровяном давлении

Есть веская причина, по которой каждый визит к врачу начинается с проверки кровяного давления.В то время как каждый третий взрослый американец имеет высокое кровяное давление, около 20% людей не знают о нем, потому что это в значительной степени бессимптомно.

Фактически, большинство людей обнаруживают, что у них высокое кровяное давление, во время обычного посещения врача.

Артериальное давление — это сила давления крови на стенки артерий, когда сердце перекачивает кровь. Высокое кровяное давление, также называемое гипертонией, — это когда эта сила слишком высока и начинает наносить вред организму. Если не лечить, это в конечном итоге приведет к повреждению сердца и кровеносных сосудов.

Ваше артериальное давление измеряется двумя числами: верхнее систолическое артериальное давление измеряет силу, давящую на стенки артерии при сокращении сердца. Нижнее диастолическое артериальное давление измеряет давление в артериях, когда сердце отдыхает между ударами.

Нормальный уровень артериального давления составляет 120 мм рт. Ст. / 80 мм рт. Ст. Или ниже. Уровни риска составляют 120–139 мм рт. Ст. / 80–89 мм рт. Ст. Показания 140 мм рт. Ст. / 90 мм рт. Ст. Или выше определяются как высокое кровяное давление.

Вот еще шесть фактов о высоком кровяном давлении, которые вам следует знать.

1. Артериальное давление связано с другими медицинскими проблемами.

Высокое кровяное давление может быть первым признаком серьезного основного заболевания. Когда пациент приходит с высоким кровяным давлением, врачи проверяют его функцию почек и мочи; сделать электрокардиограмму, чтобы проверить размер сердца; и ищите изменения в легких.

Напряжение кровеносных сосудов делает людей с гипертонией более предрасположенными к сердечным заболеваниям, заболеваниям периферических сосудов, сердечному приступу, инсульту, заболеваниям почек и аневризмам.Соответственно, хронические состояния, такие как диабет, заболевание почек, апноэ во сне и высокий уровень холестерина, увеличивают риск развития высокого кровяного давления.

У некоторых женщин беременность может способствовать повышению артериального давления, что приводит к преэклампсии. Послеродовое артериальное давление обычно возвращается к нормальному уровню в течение шести недель. Однако у некоторых женщин, у которых было высокое кровяное давление во время более чем одной беременности, с возрастом повышалась вероятность развития повышенного кровяного давления и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Некоторые из этих медицинских проблем также могут вызывать скачки артериального давления (см. Ниже).

2. Более сильное снижение систолического артериального давления может снизить риски для здоровья.

Одно крупное исследование показало, что снижение систолического артериального давления до уровня значительно ниже обычно рекомендуемого уровня также значительно снижает количество сердечно-сосудистых событий и смертей среди людей старше 50 лет с высоким артериальным давлением.

Когда участники исследования достигли целевого значения систолического артериального давления 120 мм рт. Ст. — по сравнению с более высоким целевым значением 140 мм рт. в-третьих, и риск смерти почти на четверть.

«Это важная информация, потому что можно спасти больше жизней и предотвратить большее количество смертей, если мы будем поддерживать более низкое кровяное давление у некоторых пациентов», — говорит Линн Браун, NP, доктор философии, практикующая медсестра в Центре Rush Heart для женщин.

Браун предупреждает, что ваше личное целевое артериальное давление зависит от множества факторов, включая ваше текущее артериальное давление, образ жизни, факторы риска, другие лекарства, которые вы принимаете, и ваш возраст. «Каждого человека нужно оценивать как личность», — говорит она.«Реально, мы не можем сократить всех до 120, и попытка сделать это может создать непредвиденные проблемы».

Может быть опасно, например, держать пожилого человека на лекарствах, которые имеют небезопасные побочные эффекты, такие как диуретики (водные пилюли), которые могут вызвать обезвоживание и головокружение у пожилых людей.

Также могут быть другие проблемы, связанные с приемом нескольких лекарств, такие как стоимость и соблюдение режима лечения.

Итог: Если у вас высокое кровяное давление, поговорите со своим врачом о том, какой должна быть ваша цель и как ее лучше всего достичь.

3. Нельзя игнорировать гипертонию белого халата.

Некоторые люди испытывают гипертонию белого халата, когда артериальное давление повышается в кабинете врача, но не в других условиях. Этим пациентам необходимо следить за своим кровяным давлением дома или носить амбулаторный тонометр, который измеряет ваше кровяное давление каждые 30 минут в течение 24 часов.

В то время как гипертония белого халата раньше считалась простой нервозностью, недавние исследования говорят об обратном.

Исследование, опубликованное в журнале Hypertension , показало, что люди с гипертонией в белом халате подвергаются значительно большему риску развития устойчивого высокого кровяного давления, чем люди с нормальным кровяным давлением. Одно из возможных объяснений состоит в том, что людям с гипертонией в белом халате труднее справляться со стрессом и тревогой.

Люди с высоким кровяным давлением и люди с высоким риском развития гипертонии, включая взрослых старше 50 лет и чернокожих мужчин и женщин, должны получать не более 1500 миллиграммов натрия в день (менее 3/4 чайных ложки.) соли.

4. Научиться справляться со стрессом может помочь.

Стресс и гипертония часто были связаны, но исследователи все еще изучают прямую связь между ними. Тем не менее, лучший совет гипертоникам: постарайтесь расслабиться.

Когда вы находитесь в состоянии стресса, ваше тело выбрасывает гормоны стресса — адреналин и кортизол — в кровоток. Эти гормоны вызывают временный скачок артериального давления, заставляя ваше сердце биться чаще, а кровеносные сосуды сужаться.Когда стрессовая ситуация проходит, артериальное давление возвращается к норме.

Однако при хроническом стрессе ваше тело может оставаться в этом заряженном состоянии дольше обычного.

Хотя стресс сам по себе может влиять или не влиять на артериальное давление, то как вы справляетесь со стрессом, влияет. Например, переедание, курение и употребление алкоголя в ответ на стрессовые ситуации являются прямыми причинами устойчивого высокого кровяного давления. С другой стороны, более здоровые механизмы выживания, такие как упражнения, занятия йогой и медитация, могут помочь снизить кровяное давление.

5. Хороший сон может предотвратить и контролировать высокое кровяное давление.

Большинство людей испытывают падение артериального давления во время наиболее глубокого сна (также известного как медленный сон), что является нормальной и здоровой реакцией организма на сон. Отсутствие этого ночного купания является фактором риска сердечных заболеваний и может повысить дневное кровяное давление.

Обычно люди проводят от 90 минут до двух часов в медленном сне за ночь. Недавнее исследование, опубликованное в Hypertension , показало, что мужчины, которые спят меньше медленного сна каждую ночь, имеют более высокий риск гипертонии, чем мужчины, которые спят более глубоко.

Хотя нарушения сна, такие как апноэ во сне, и возраст могут влиять на продолжительность глубокого сна, вы можете предпринять некоторые шаги, чтобы обеспечить хороший ночной сон. Семь-восемь часов сна в сутки, постоянный график сна и более активный образ жизни в течение дня могут помочь улучшить качество вашего сна.

6. Чрезмерное употребление соли повышает кровяное давление.

Слишком много натрия может вызвать задержку воды, которая оказывает повышенное давление на сердце и кровеносные сосуды.Люди с высоким кровяным давлением и люди с высоким риском развития гипертонии, включая взрослых старше 50 лет и чернокожих мужчин и женщин, должны получать не более 1500 миллиграммов (мг) натрия в день (менее 3/4 чайной ложки) соли.

Даже людям с нормальным уровнем соли следует есть умеренно. Придерживайтесь не более 2300 мг натрия (примерно одна чайная ложка соли) в день.

Большая часть диетического натрия поступает из обработанных пищевых продуктов. Эмпирические правила заключаются в том, чтобы выбирать продукты с 5% или меньше дневной нормы натрия на порцию и отдавать предпочтение свежей птице, рыбе и постному мясу, а не консервированным, копченым или обработанным.Точно так же свежие или замороженные овощи лучше консервов.

Исследование, опубликованное в Медицинском журнале Новой Англии , показало, что если люди сокращают всего 1/2 чайной ложки соли в день, это может помочь снизить количество новых случаев сердечных заболеваний в год до 120 000.

Кроме того, калий, содержащийся в таких продуктах, как сладкий картофель, шпинат, бананы, апельсины, нежирное молоко и палтус, может уравновесить повышающее давление действие натрия, помогая избавить организм от избытка натрия.

Распространенные причины скачков высокого кровяного давления

У некоторых людей с высоким кровяным давлением может наблюдаться резкое повышение кровяного давления. Эти скачки, которые обычно длятся непродолжительное время, также известны как внезапное повышение артериального давления. Вот несколько возможных причин:

• Кофеин
• Некоторые лекарства (например, нестероидные противовоспалительные препараты) или комбинации лекарств
• Хроническая болезнь почек
• Употребление кокаина
• Коллагеновые сосудистые нарушения
• Гиперактивные надпочечники
• Высокое кровяное давление, связанное с беременностью
• Склеродермия
• Курение
• Стресс или тревога
• Проблемы с щитовидной железой (например, гиперактивная или недостаточная активность щитовидной железы)

Если у вас высокое кровяное давление и внезапно возникли какие-либо из следующих симптомов, которые могут указывать на скачок кровяного давления или другое серьезное состояние, немедленно обратитесь за медицинской помощью:

• Затуманенное зрение
• Боль в груди (стенокардия)
• Головная боль
• Кашель
• Тошнота или рвота
• Одышка (одышка)
• Слабость или онемение рук, ног, лица (это может быть признаком инсульта)
• Беспокойство, усталость, замешательство или беспокойство

Схематическое изображение аппарата ЯМР скачка давления….

Контекст 1

… Складывание и раскладывание при температуре выше комнатной. Скорость сворачивания и разворачивания белка после скачка давления сильно зависит от температуры (см. Ниже), и выше комнатной температуры скорость сворачивания становится высокой относительно времени, необходимого между сбором последовательных FID, что делает запись временного ряда тип, показанный на рис. 2А, не действует. В частности, быстрое исчезновение развернутого спектра после падения давления лишает преимущества регистрации нескольких FID для каждого цикла давления (приложение SI, рис.S1). Чтобы обеспечить доступ ЯМР к более быстрому режиму сворачивания, мы поэтому полагаемся на вариацию эксперимента с zz-обменом (39) (40) (41). Здесь, в то время как белок денатурируется давлением, спиновая намагниченность 1 H сначала эффективно переносится на продольную намагниченность 15 N (рис. 3A), тем самым используя благоприятные релаксационные свойства развернутого состояния. В момент времени τ d после падения давления частота углового резонанса 15 N, ω N, кодируется в течение короткого периода эволюции, t 1, после чего либо cos (ω N t 1), либо sin (ω N t 1) этой намагниченности сохраняется вдоль оси z в течение времени T — τ d — t 1.В момент времени T после падения давления намагниченность 15 N затем передается обратно амидному протону для наблюдения, и время T выбирается достаточно длинным (330 мс), чтобы большая часть белка вернулась в свою свернутую, нативную структуру в это время. точка. Важно отметить, что начало наблюдения 1 H происходит всегда в одно и то же время после начального падения давления, что гарантирует, что наблюдаемые сигналы 1 HN модулируются исключительно частотой их прикрепленных ядер 15 N в момент времени τ d, а не какими-либо колебательными сигналами. или температурная нестабильность, связанная со скачком давления.Как можно видеть, высококачественные спектры могут быть записаны и показывают экспоненциальный распад развернутого белка (красный) с удивительно однородной постоянной времени 74 ± 3 мс (рис. 3G). Восстановление свернутого состояния (синий) кажется приблизительно моноэкспоненциальным, но происходит значительно медленнее (~ 150 мс). Более быстрая потеря развернутого сигнала, чем восстановление свернутого сигнала, указывает на присутствие одного или нескольких ЯМР-невидимых промежуточных состояний, которые расширяются за счет быстрой поперечной релаксации. Остаток K11, расположенный в динамически неупорядоченной области петли в свернутом состоянии, чья частота свернутых 15 N очень близка к частоте развернутого состояния, по-видимому, демонстрирует слабый сигнал на промежуточной частоте на ранних этапах процесса сворачивания ( Инжир.3 C и D), подтверждая наличие промежуточного состояния, на которое влияет обменное уширение. Это более сложное, многоуровневое поведение сворачивания согласуется с рядом предшествующих исследований водородного обмена и флуоресценции (32,42,43), но не наблюдается в других анализах (44,45). Однако, как показывают наши результаты и как более подробно обсуждается ниже, максимальная совокупность промежуточных состояний сильно зависит от температуры и, следовательно, может легко ускользнуть …

Контекст 2

… мы наблюдали за кинетикой рефолдинга для концентраций образцов от 150 до 900 мкМ. Сильная зависимость от концентрации фракции белка, которая демонстрирует быструю рефолдинг, отслеживаемая либо по его амидной интенсивности, либо по интенсивности метильной группы L50 C δ2, которая резонирует далеко в сильном поле в свернутом состоянии, подтверждает присутствие одной или нескольких нестандартных групп. олигомерные промежуточные соединения пути (рис. 5 A и B). При концентрациях выше ∼1 мМ часть белка не сворачивается при резком падении давления; например, даже если начать с растворимого, хорошо свернутого убиквитина в концентрации 3 мМ, концентрация белка, который восстанавливается после нескольких циклов, составляет всего ~ 1 мМ.Ниже 1 мМ восстановление свернутых сигналов хорошо подогнано (и М спектры высокого давления) для отслеживания процесса сворачивания (разворачивания) белка по каждому остатку. Гидростатическое давление отмечено зеленым цветом. В моменты времени τ a + nT после каждого реле давления записываются N (или M) FID, и сбор всей серии FID повторяется L раз, где L — это количество приращений t 1, умноженное на количество сканирований (обычно 2) используется для усреднения сигнала. Окончательные 2D-спектры ЯМР затем соответствуют состоянию белка в моменты времени τ a + nT после переключения давления.(B) Подмножество серии спектров, записанных после падения давления до 1 бара для отслеживания появления сигналов свернутого белка (синий) и исчезновения резонансов развернутого состояния (красный) с добавлением цветов вручную. Остатки обозначаются их однобуквенным кодом остатка и номером, где U и F обозначают развернутое и нативное состояние, соответственно. (C) Временная зависимость резонансных интенсивностей хорошо разрешенных кросс-пиков. (D и E) Данные аналогичны B и C, но отслеживают разворачивание белка после скачка давления с 1 бар до 2.5 кбар. Спектры записывали при 5 ° C (заданная температура при высоком давлении) для образца, содержащего 0,3 мМ убиквитина в 25 мМ фосфатном буфере, pH 6,4. Временная зависимость появления и исчезновения сигнала при других температурах и давлениях приведена в Приложении СИ, рис. …

Контекст 3

… Прыжковый аппарат. Устройство, контролирующее гидростатическое давление, состоит из резервуара высокого давления с гидравлической жидкостью, будь то минеральное масло или минеральный спирт, который через управляемый спектрометром клапан и трубку из нержавеющей стали соединен с ячейкой для пробы ЯМР (рис.1). В открытом состоянии клапана высокого давления водный раствор белка внутри ячейки для образца ЯМР быстро уравновешивает свое давление с масляным резервуаром, который сам находится под давлением с помощью насоса с пневматическим приводом. Ячейка для образца ЯМР, изготовленная из оксида циркония и приобретенная у Daedalus Innovations, имеет внутренний диаметр (i.d.) 2,7 мм и внешний диаметр 5 мм и рассчитана на давление до 3 кбар (33). Рабочее давление обычно несколько ниже (~ 2,5 кбар), чтобы уменьшить износ всей системы и усталость ячейки для образца.После закрытия клапана высокого давления давление в ячейке для образца ЯМР остается стабильным до тех пор, пока управляемый спектрометром клапан низкого давления не соединит линию передачи с сосудом при атмосферном давлении. Водный белковый раствор сжат на ~ 8% при 2,5 кбар, а трансформирующая жидкость — на ~ 12%; при переключении обратно на низкое давление гидравлическая жидкость расширяется в резервуар атмосферного давления и возвращается обратно насосом высокого давления в резервуар высокого давления. Работа, связанная с повышением давления воды в ячейке для образца ЯМР, приводит к адиабатическому скачку температуры ~ 3 ° C при 2.5 кбар; сброс давления вызывает соответствующее падение температуры. Изменение температуры более сжимаемого трансмиссионного масла с меньшей теплоемкостью значительно больше. Кроме того, его высокая скорость потока (до 150 м / с) через корпус клапана и перекачивающую трубку из нержавеющей стали приводит к турбулентному потоку и значительному нагреву от трения. Охлаждение жидкости под давлением после закрытия клапана высокого давления вызывает небольшое падение давления. Повторное открытие клапана высокого давления компенсирует это падение.Чтобы свести к минимуму окислительные процессы, рабочая жидкость поддерживается в атмосфере N 2. Скорость открытия клапана высока, что приводит к быстрым изменениям давления на датчике давления, непосредственно примыкающем к этим клапанам (~ 1 мс для 10-90% перехода сигмоидального профиля давления). Фактическая скорость изменения давления в образце ЯМР, измеренная по резонансной частоте воды в незаблокированных условиях, может быть либо сопоставимой при использовании трубки большого диаметра (внутренний диаметр 2 мм), либо значительно медленнее при использовании трубки малого диаметра (например.г, внутренний диаметр 0,5 мм). Использование трубок малого диаметра уменьшает объем сжатой трансдуцирующей жидкости, тем самым продлевая срок службы насоса, но трение в транспортной линии ограничивает скорость, с которой образец ЯМР может находиться под давлением. При использовании трубки большого диаметра (2 мм) для передаточной линии время переключения для перехода от низкого давления к высокому достигает 1 мс. Однако при сжатии ∼8% водного образца объемом 240 мкл граница раздела вода-алкан будет перемещаться на ∼3,4 мм с линейной скоростью ∼3.4 м / с. При 20 ° C эта скорость потока соответствует числу Рейнольдса ~ 9000, что примерно в 4,5 раза превышает пороговое значение, при котором возникает турбулентность. Как следствие, эмульгирование гидравлической жидкости на основе алкана в образце белка может стать видимым после нескольких сто циклов давления. Поэтому для некритических применений, где достаточно более медленных скоростей переключения, мы предпочитаем использовать трубки меньшего диаметра (внутренний диаметр 1 мм), что обеспечивает время переключения от 3 до 5 мс …

Контекст 4

… Складывание и раскладывание при температуре выше комнатной. Скорость сворачивания и разворачивания белка после скачка давления сильно зависит от температуры (см. Ниже), и выше комнатной температуры скорость сворачивания становится высокой относительно времени, необходимого между сбором последовательных FID, что делает запись временного ряда тип, показанный на рис. 2А, не действует. В частности, быстрое исчезновение развернутого спектра после падения давления лишает преимущества регистрации нескольких FID для каждого цикла давления (приложение SI, рис.S1). Чтобы обеспечить доступ ЯМР к более быстрому режиму сворачивания, мы поэтому полагаемся на вариацию эксперимента с zz-обменом (39) (40) (41). Здесь, в то время как белок денатурируется давлением, спиновая намагниченность 1 H сначала эффективно переносится на продольную намагниченность 15 N (рис. 3A), тем самым используя благоприятные релаксационные свойства развернутого состояния. В момент времени τ d после падения давления частота углового резонанса 15 N, ω N, кодируется в течение короткого периода эволюции, t 1, после чего либо cos (ω N t 1), либо sin (ω N t 1) этой намагниченности сохраняется вдоль оси z в течение времени T — τ d — t 1.В момент времени T после падения давления намагниченность 15 N затем передается обратно амидному протону для наблюдения, и время T выбирается достаточно длинным (330 мс), чтобы большая часть белка вернулась в свою свернутую, нативную структуру в это время. точка. Важно отметить, что начало наблюдения 1 H происходит всегда в одно и то же время после начального падения давления, что гарантирует, что наблюдаемые сигналы 1 HN модулируются исключительно частотой их прикрепленных ядер 15 N в момент времени τ d, а не какими-либо колебательными сигналами. или температурная нестабильность, связанная со скачком давления.Как можно видеть, высококачественные спектры могут быть записаны и показывают экспоненциальный распад развернутого белка (красный) с удивительно однородной постоянной времени 74 ± 3 мс (рис. 3G). Восстановление свернутого состояния (синий) кажется приблизительно моноэкспоненциальным, но происходит значительно медленнее (~ 150 мс). Более быстрая потеря развернутого сигнала, чем восстановление свернутого сигнала, указывает на присутствие одного или нескольких ЯМР-невидимых промежуточных состояний, которые расширяются за счет быстрой поперечной релаксации. Остаток K11, расположенный в динамически неупорядоченной области петли в свернутом состоянии, чья частота свернутых 15 N очень близка к частоте развернутого состояния, по-видимому, демонстрирует слабый сигнал на промежуточной частоте на ранних этапах процесса сворачивания ( Инжир.3 C и D), подтверждая наличие промежуточного состояния, на которое влияет обменное уширение. Это более сложное, многоуровневое поведение сворачивания согласуется с рядом предшествующих исследований водородного обмена и флуоресценции (32,42,43), но не наблюдается в других анализах (44,45). Однако, как показывают наши результаты и как более подробно обсуждается ниже, максимальная совокупность промежуточных состояний сильно зависит от температуры и, следовательно, может легко ускользнуть …

Контекст 5

… мы наблюдали за кинетикой рефолдинга для концентраций образцов от 150 до 900 мкМ. Сильная зависимость от концентрации фракции белка, которая демонстрирует быструю рефолдинг, отслеживаемая либо по его амидной интенсивности, либо по интенсивности метильной группы L50 C δ2, которая резонирует далеко в сильном поле в свернутом состоянии, подтверждает присутствие одной или нескольких нестандартных групп. олигомерные промежуточные соединения пути (рис. 5 A и B). При концентрациях выше ∼1 мМ часть белка не сворачивается при резком падении давления; например, даже если начать с растворимого, хорошо свернутого убиквитина в концентрации 3 мМ, концентрация белка, который восстанавливается после нескольких циклов, составляет всего ~ 1 мМ.Ниже 1 мМ восстановление свернутых сигналов хорошо подогнано (и М спектры высокого давления) для отслеживания процесса сворачивания (разворачивания) белка по каждому остатку. Гидростатическое давление отмечено зеленым цветом. В моменты времени τ a + nT после каждого реле давления записываются N (или M) FID, и сбор всей серии FID повторяется L раз, где L — это количество приращений t 1, умноженное на количество сканирований (обычно 2) используется для усреднения сигнала. Окончательные 2D-спектры ЯМР затем соответствуют состоянию белка в моменты времени τ a + nT после переключения давления.(B) Подмножество серии спектров, записанных после падения давления до 1 бара для отслеживания появления сигналов свернутого белка (синий) и исчезновения резонансов развернутого состояния (красный) с добавлением цветов вручную. Остатки обозначаются их однобуквенным кодом остатка и номером, где U и F обозначают развернутое и нативное состояние, соответственно. (C) Временная зависимость резонансных интенсивностей хорошо разрешенных кросс-пиков. (D и E) Данные аналогичны B и C, но отслеживают разворачивание белка после скачка давления с 1 бар до 2.5 кбар. Спектры записывали при 5 ° C (заданная температура при высоком давлении) для образца, содержащего 0,3 мМ убиквитина в 25 мМ фосфатном буфере, pH 6,4. Временная зависимость появления и исчезновения сигнала при других температурах и давлениях приведена в Приложении СИ, рис. …

Контекст 6

… Прыжковый аппарат. Устройство, контролирующее гидростатическое давление, состоит из резервуара высокого давления с гидравлической жидкостью, будь то минеральное масло или минеральный спирт, который через управляемый спектрометром клапан и трубку из нержавеющей стали соединен с ячейкой для пробы ЯМР (рис.1). В открытом состоянии клапана высокого давления водный раствор белка внутри ячейки для образца ЯМР быстро уравновешивает свое давление с масляным резервуаром, который сам находится под давлением с помощью насоса с пневматическим приводом. Ячейка для образца ЯМР, изготовленная из оксида циркония и приобретенная у Daedalus Innovations, имеет внутренний диаметр (i.d.) 2,7 мм и внешний диаметр 5 мм и рассчитана на давление до 3 кбар (33). Рабочее давление обычно несколько ниже (~ 2,5 кбар), чтобы уменьшить износ всей системы и усталость ячейки для образца.После закрытия клапана высокого давления давление в ячейке для образца ЯМР остается стабильным до тех пор, пока управляемый спектрометром клапан низкого давления не соединит линию передачи с сосудом при атмосферном давлении. Водный белковый раствор сжат на ~ 8% при 2,5 кбар, а трансформирующая жидкость — на ~ 12%; при переключении обратно на низкое давление гидравлическая жидкость расширяется в резервуар атмосферного давления и возвращается обратно насосом высокого давления в резервуар высокого давления. Работа, связанная с повышением давления воды в ячейке для образца ЯМР, приводит к адиабатическому скачку температуры ~ 3 ° C при 2.5 кбар; сброс давления вызывает соответствующее падение температуры. Изменение температуры более сжимаемого трансмиссионного масла с меньшей теплоемкостью значительно больше. Кроме того, его высокая скорость потока (до 150 м / с) через корпус клапана и перекачивающую трубку из нержавеющей стали приводит к турбулентному потоку и значительному нагреву от трения. Охлаждение жидкости под давлением после закрытия клапана высокого давления вызывает небольшое падение давления. Повторное открытие клапана высокого давления компенсирует это падение.Чтобы свести к минимуму окислительные процессы, рабочая жидкость поддерживается в атмосфере N 2. Скорость открытия клапана высока, что приводит к быстрым изменениям давления на датчике давления, непосредственно примыкающем к этим клапанам (~ 1 мс для 10-90% перехода сигмоидального профиля давления). Фактическая скорость изменения давления в образце ЯМР, измеренная по резонансной частоте воды в незаблокированных условиях, может быть либо сопоставимой при использовании трубки большого диаметра (внутренний диаметр 2 мм), либо значительно медленнее при использовании трубки малого диаметра (например.г, внутренний диаметр 0,5 мм). Использование трубок малого диаметра уменьшает объем сжатой трансдуцирующей жидкости, тем самым продлевая срок службы насоса, но трение в транспортной линии ограничивает скорость, с которой образец ЯМР может находиться под давлением. При использовании трубки большого диаметра (2 мм) для передаточной линии время переключения для перехода от низкого давления к высокому достигает 1 мс. Однако при сжатии ∼8% водного образца объемом 240 мкл граница раздела вода-алкан будет перемещаться на ∼3,4 мм с линейной скоростью ∼3.4 м / с. При 20 ° C эта скорость потока соответствует числу Рейнольдса ~ 9000, что примерно в 4,5 раза превышает пороговое значение, при котором возникает турбулентность. Как следствие, эмульгирование гидравлической жидкости на основе алкана в образце белка может стать видимым после нескольких сто циклов давления. Поэтому для некритических применений, где достаточно более медленных скоростей переключения, мы предпочитаем использовать трубки более узкого диаметра (внутренний диаметр 1 мм), что обеспечивает время переключения от 3 до 5 мс .