Нормальная осмолярность плазмы крови: Метаболические механизмы развития и компенсации осмотического стресса в головном мозге | Пигарова

alexxlab Разное

Метаболические механизмы развития и компенсации осмотического стресса в головном мозге | Пигарова

Введение

Внеклеточная жидкость (ВЖ) головного мозга, состоящая из цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и интерстициальной жидкости (ИСЖ), в норме изотонична плазме крови. Проблемы возникают при быстром изменении осмоляльности или циркулирующей крови, или жидкостей головного мозга. Проницаемость гематоэнцефалического барьера ниже, чем периферических капиллярах, но эта проницаемость все равно в несколько раз больше, чем пассивная проницаемость для электролитов или глюкозы. Вследствие этой разницы считается, что мозг подобен осмометру: отекает при снижении осмоляльности плазмы и сжимается (дегидратируется), когда плазма становится гипертоничной. Оба состояния крайне неблагоприятно сказываются на функционировании клеток головного мозга.

В настоящей лекции будут рассмотрены основные физиологические механизмы поддержания водно-солевого гомеостаза головного мозга, а также причины и последствия их нарушения.

Основные определения, вспоминаемые из курса физиологии

Осмотическая концентрация – сумма растворенных частиц в растворе, определяемая как сложение молярных концентраций неэлектролитов и ионных концентраций растворимых веществ. Осмотическая концентрация 1 моль (М) сукрозы равна 1 осмоль, но для 1М NaCl равна 2 осмолям.

Осмоляльность (осмотическая активность) также измеряется в осмолях, но не эквивалентна осмотической концентрации, поскольку соотносится с суммарным осмотическим коэффициентом, который различен для различных электролитов и их концентраций. Для солей осмотический коэффициент обычно менее 1, а для некоторых сахаров – немного больше 1. Осмоляльность не  только определяет осмотическое давление, но также и такие свойства растворов, как точки замерзания и кипения. Большинство лабораторных осмометров измеряют точку замерзания раствора, а не само осмотическое давление, делая перерасчет на осмоляльность в осмоль/кг по установленным константам.

Осмолярность – практически синоним осмоляльности, но это расчетная величина, определяемая по формуле:

2Na (ммоль/л)+2K (ммоль/л)+мочевина (ммоль/л) + глюкоза (ммоль/л) + 0,033 белок (г/л).

Референсные диапазоны: для осмоляльности крови – 290–300 мОсм/кг, натрия плазмы крови – 135–145 ммоль/л.

NaCl – самый главный внеклеточный осмоль, отвечающий, как и видно из формулы, за практически всю осмоляльность плазмы крови и интерстициальной жидкости.

Тоничность – осмотическое давление через полупроницаемую мембрану (непроницаемая для осмолей, но проницаемая для воды). При сравнении двух растворов один может быть назван гипо- или гиперосмоляльным по отношению к другому.

Важно понимать, что несмотря на то, что осмоляльность выражается в единицах концентрации осмолей, давление генерируется кинетической энергией молекул воды, проходящей через полунепроницаемую мембрану, а не растворенных веществ. Где меньше растворимого вещества, там больше воды, и таким образом вода будет стремиться двигаться из гипотонического раствора в гипертонический. В результате давление будет сформировано в гипертонической части.

Важные факты из курса физиологии

Большую часть времени большинство клеток млекопитающих живут в изотоническом окружении и, таким образом, не испытывают никакого осмотического давления сквозь плазматическую мембрану, но это не всегда так, и примером могут служить почки.

Изотоничность клеток не всегда результат равновесия, чаще это напряженная работа насосов и других транспортных систем в плазматической мембране, которые обеспечивают осмотический баланс между цитозолем и интерстициальной жидкостью. Если помпы останавливаются, клетки отекают.

Биологические мембраны в реальности не полностью полунепроницаемые. Различные электролиты жидкостей тела имеют широкий диапазон коэффициентов осмоляльности.

Проницаемость для воды плазматической мембраны различается у клеток организма. В некоторых клетках она может контролироваться физиологическими механизмами, такими как встраивание в мембрану аквапориновых каналов в ответ на специфические сигналы.

Плазматические мембраны до некоторой степени могут растягиваться, и эта способность различается между клетками организма. В результате клетки могут увеличиваться и уменьшаться в размере под действием осмотических изменений. Увеличение клеток ограничивается цитоскелетом, который крепится к плазматической мембране. Клетки ограничены окружающими клетками и волокнами соединительной ткани, а также архитектурой органа в целом, который может иметь неэластичную капсулу или, в случае головного мозга, твердый череп [1, 2].

Регуляция объема клеток головного мозга

Регуляция объема клеток требует активного транспорта, поэтому клетки, которые лишены метаболической энергии отекают. Осмоляльность цитозоля поддерживается равной таковой внеклеточного окружения активным мембранным транспортом осмолей, и при его отсутствии клетка приобретает избыток осмолей, за которыми приходит вода. Причина – наличие непроходимых через мембрану анионов внутри клетки и большого количества проходимых через мембрану анионов вне цитозоля, которые свободно проникают в клетку и по химическому градиенту за собой ведут еще и проходимые через мембрану катионы, что формирует осмотический градиент и тянет за собой воду в клетки. В здоровых клетках этим процессам противодействует работа активных ионных помп, выводящих анионы. Основной такой помпой является 3Na+/2K+-АТФазная помпа, поддерживающая осмотический баланс за счет постоянной работы. При остановке этой помпы клетка отекает, мембрана лопается, и происходит лизис клетки, означающий ее смерть [2].

Клетки, помещенные в гипо- или гипертонические условия, изменяют объем, но если изменение тоничности неэкстремального характера со временем клетки могут приспособиться к новым условиям с восстановлением исходного объема. Эти компенсаторные изменения объема достигаются транспортом электролитов через плазматическую мембрану. Чаще всего ионы калия и хлорида высвобождаются из цитозоля в течение первой фазы гипотонического регуляторного снижения объема, позже выводятся из клетки ионы калия в сочетании с органическими анионами (таурин и другие аминокислоты). Среди аминокислот много активирующих веществ, таких как глютамат и аспартат, и это приводит к существенным последствиям в работе клеток. При возвращении клеток в прежние условия существования, они проходят транзиторное повторное изменение объемов, поскольку эта среда уже не является для них нормотонической. Так, клетка, приспособившаяся к гипертоничности, восстановившая свой малый объем процессами компенсации, транзиторно повторно отекает до возвращения в нормальные размеры [3, 4].

Среди клеток головного мозга астроциты испытывают выраженные изменения объема при осмотическом воздействии. В их плазматической мембране широко представлены аквапорины, а также транспортеры для органических анионов, ионов калия и хлоридов [4, 5]. Для регуляции объема наиболее важными каналами являются чувствительные к растяжению мембранные каналы, которые открываются при отеке клетки и позволяют выходить электролитам [6]. Для нейронов данные не однозначные, но их приспособительные реакции могут быть более отсроченными и менее эффективными, чем у астроцитов. Отек дендритов нейронов – это выраженные изменения, наблюдаемые при электронной микроскопии. Исследования показывают, что тело нейронов изменяет свои размеры очень медленно, тогда как глиальные отростки и дендриты нейронов очень активны в данном процессе. Медленное изменение размеров нейронов может объясняться отсутствием в них аквапоринов, но наличием их большого количества на мембранах глиальных клеток [4].

Головной мозг как единое целое проходит регуляторные изменения объема при изменении осмоляльности крови [7]. Это служит защитой, хотя и не самой лучшей, против отека головного мозга. В течение системной гипотонии (водная интоксикация) у крыс интерстициальный объем головного мозга оставался относительно стабильным, тогда как объем клеток головного мозга возрастал, но не настолько, насколько можно было бы предположить его изменение при отсутствии компенсаторных механизмов. И наоборот, в течение выраженной системной гипертонии у анестезированных крыс церебральная интерстициальная жидкость уменьшалась со сравнительно минимальным изменением объема головного мозга. Механизм регуляции объема головного мозга задействует транспорт через гематоэнцефалический барьер, предположительно через астроцит-эндотелиальную систему [4].

Механизмы регуляции церебрального объема еще до конца не изучены, но знание имеющихся патофизиологических процессов позволяет понимать общую патологию нарушения осмотических состояний.

Водная интоксикация

В жарком влажном климате потовые железы предохраняют организм от перегревания. Потеря тепла через испарение жидкости с кожи особенно важна при тяжелой работе в тропическом климате или при марафонском беге. Когда мы потеем, мы теряем соль и воду. В сравнении с жидкостями организма пот состоит больше из воды, чем соли. По мере того как теряется вода, повышается осмоляльность жидкостей организма, сокращается объем циркулирующей жидкости. При этом индивидуум испытывает выраженную жажду и, при возможности, будет страстно пить воду. Восполнение потерянного пота, содержащего соль, водой, превращает гиперосмоляльность в гипоосмоляльность.

Основной опасностью длительного физического истощения в жарком климате является перегрев с последующим коллапсом циркуляции. Прием большого количества воды после профузного потения может привести к судорогам и делирию, которые исторически наблюдались у работников шахт. Добавление к воде соли способно предотвращать эти нежелательные эффекты [4].

Патологи различают вазогенный (внеклеточный) отек головного мозга и цитогенный (внутриклеточный) отек головного мозга.

При вазогенном отеке капиллярный эндотелий повреждается и становится проницаемым для различных электролитов, включая белки плазмы. По своей сути, это нарушение гематоэнцефалического барьера. В норме концентрация белка в интерстициальной жидкости головного мозга очень низкая. Экстравазация альбумина после повреждения гематоэнцефалического барьера повышает коллоидное осмотическое (син. онкотическое) давление в интерстициальной жидкости, что вытягивает воду из капилляров и приводит к вазогенному отеку [8, 9].

При цитотоксическом отеке первичной причиной выступает аккумуляция избытка метаболитов, которые повышают осмотическое давление в клеточной цитоплазме и привлекают воду внутрь клеток. Это может быть результатом нарушения трансмембранного транспорта (как пример – недостаток кислорода) или нарушенного метаболизма. Тканевой ацидоз при повышении калия и внеклеточное накопление глютамата приводят к отеку клеток, особенно астроцитов, меньше дендритов нейронов и меньше всего – клеточных тел нейронов. При гипоксии все эти три метаболических фактора вносят свой вклад в дополнение снижения выведения натрия из клеток сниженной активностью АТФ-азы [10].

У отека головного мозга можно выделить два аспекта. Это аккумуляция избыточной воды в интерстициальном пространстве и захват воды клетками. Важно понимать, что даже в случае, когда при вазогенном отеке вода накапливается вначале в интерстиции, и только после этого внутри клеток, а при цитотоксическом отеке процесс начинается с клеток, в конечном итоге избыток воды формируется и внутри клеток, и в межклеточном пространстве.

Перемещение большей части воды, электролитов и других биоактивных веществ проходит через эндотелиальные клетки, которые хорошо оснащены водными каналами-аквапоринами. Примечательно, что генетически модифицированные мыши с дефектом экспрессии аквапорина защищены от отека мозга вследствие повреждения гематоэнцефалического барьера после интенсивных судорог, что является редким примером, когда генетический дефект дает некоторое преимущество, хотя и за счет снижения других функций [11].

В биологии нет обратного осмоса. Не существует водных помп, которые могут транспортировать воду против осмотического градиента через биологические мембраны. Тем не менее, железы и почки могут секретировать жидкости, тоничность которых значимо отличается от таковой внеклеточной жидкости, хотя именно внеклеточная жидкость послужила основой для этой секреции. Для этого процесс разделен на два этапа. Вначале производится изотоническая жидкость, из которой на втором этапе активными транспортными системами убираются растворимые вещества, оставляя гипоосмоляльную жидкость [1, 4].

Помимо влияния на возбудимость ЦНС, отек головного мозга также вызывает механический эффект, который может быть жизнеугрожающим. Отек может иметь смертельные последствия из-за того, что череп твердый и не может подстроиться под значимые изменения размеров головного мозга. Компрессия сосудов повышает резистентность к току крови, нарушая церебральное кровоснабжение. Более опасно то, что повышение внутричерепного давления может вытолкнуть основание мозга в большое затылочное отверстие и нарушить дренаж ЦСЖ из желудочков головного мозга. При сохранении секреции ЦСЖ без возможности ее дренажа, внутричерепное давление еще больше повышается [12].

Гипотоничность и гипонатриемия способствуют синаптической трансмиссии, что отражается на повышении рефлекторной активности и судорожной готовности, а повышение осмоляльности и гипернатриемия ее снижают.

При водной интоксикации изменения ЦНС проявляются как снижение уровня сознания в виде делирия, ступора или комы, конвульсии центрального генеза; при отсутствии лечения наступает смерть. Клиническим правилом считается, что снижение натрия менее 120 ммоль/л опасно для жизни и должно быть скорректировано.

Обезвоживание

Гипернатриемия является основной клинической причиной уменьшения размеров головного мозга. Причиной ее является потеря воды или избыток натрия, а в большинстве случаев их сочетание с сравнительно большим вкладом недостатка воды. Недостаток жидкости может быть, как результатом повышенных потерь (например, несахарный диабет, интенсивная мочегонная терапия), а также неадекватного потребления вследствие повреждения гипоталамического центра жажды или осознавания жажды в лобной доле, сниженного уровня сознания/умственных способностей и невозможности выразить потребность в питье (кома или ступор, пожилые люди), фактического отсутствия доступа к воде.

При гипернатриемии и сопутствующей гиперосмоляльности плазмы вода из клеток головного мозга выходит по направлению осмотического градиента, объем клеток уменьшается. Адаптивный ответ клеток состоит из аккумулирования осмотически активных внутриклеточных электролитов, при этом повышается захват ионов калия, хлоридов, натрия, а также некоторых органических молекул [13]. Вклад органических осмолей очень важен при хронической гипернатриемии. Внутриклеточно образовываются для этих целей полиолы, триметиламины, аминокислоты и их производные. Миоинозитол, бетаин, глицерофосфорилхолин образуются при гипернатриемии средней степени, тогда как бетаин – только при тяжелой форме патологии [14].

Уменьшение объема головного мозга отрицательно сказывается на его функции, что клинически проявляется сомноленцией и снижением рефлекторной активности вплоть до комы. Гипернатриемия провоцирует развитие инсулинорезистентности и гипергликемии, что еще больше усугубляет гиперосмоляльность. При сжимании мозга отмечается подтягивание диплоических вен, разрыв стенок которых может приводить к субарахноидальным кровотечениям. Повышение гипернатриемии до 160 ммоль/л и более ассоциировано с риском смерти на 50% [15, 16].

Таким образом, осмотический стресс оказывает непосредственное влияние на функционирование головного мозга и запускает физиологические компенсаторные механизмы, при недостаточности которых вследствие интенсивности или продолжительности стресса могут развиться необратимые тяжелые осложнения. Знание и понимание этих процессов являются основой для предупреждения их развития и лечения.

1. Kaneshiro E. Cell Physiology Source Book: Essentials of Membrane Biophysics: Academic Press; 2011.

2. Somjen GG. Ions in the brain: normal function, seizures, and stroke: Oxford University Press; 2004.

3. Pardridge WM. CSF, blood-brain barrier, and brain drug delivery. Expert Opinion on Drug Delivery. 2016;13(7):963-975. doi: 10.1517/17425247.2016.1171315.

4. Laming PR, Kimelberg H, Robinson S, et al. Neuronal-glial interactions and behaviour. Neurosci Biobehav Rev. 2000;24(3):295-340.

5. Knepper MA, Verbalis JG, Nielsen S. Role of aquaporins in water balance disorders. Curr Opin Nephrol Hypertens. 1997;6(4):367-371.

6. Walz W. Chloride/anion channels in glial cell membranes. Glia. 2002;40(1):1-10. doi: 10.1002/glia.10125.

7. Gullans SR, Verbalis JG. Control of Brain Volume During Hyperosmolar and Hypoosmolar Conditions. Annu Rev Med. 1993;44(1):289-301. doi: 10.1146/annurev.me.44.020193.001445.

8. Thomas SA, Davson H, Segal MB. Quantification of efflux into the blood and brain of intraventricularly perfused [3H]thymidine in the anaesthetized rabbit. Exp Physiol. 1997;82(1):139-148. doi: 10.1113/expphysiol.1997.sp004003.

9. Theodorakis PE, Müller EA, Craster RV, Matar OK. Physical insights into the blood–brain barrier translocation mechanisms. Phys Biol. 2017;14(4):041001. doi: 10.1088/1478-3975/aa708a.

10. Kimelberg HK, Schools GP, Cai Z, Zhou M. Mini-Review-Freshly Isolated Astrocyte (FIA) Preparations: A Useful Single Cell System for Studying Astrocyte Properties. J Neurosci Res. 2000;61(6):577-587.

11. Nico B, Frigeri A, Nicchia GP, et al. Role of aquaporin-4 water channel in the development and integrity of the blood-brain barrier. J Cell Sci. 2001;114(7):1297-1307.

12. Oja SS, Schousbore A, Saransaari P. Handbook of neurochemistry and molecular neurobiology. Springer, New York; 2007. doi: 10.1007/978-0-387-30373-4.

13. Heilig CW, Stromski ME, Blumenfeld JD, et al. Characterization of the major brain osmolytes that accumulate in salt-loaded rats. Am J Physiol. 1989;257(6 Pt 2):F1108-1116. doi: 10.1152/ajprenal.1989.257.6.F1108.

14. Lien YH, Shapiro JI, Chan L. Effects of hypernatremia on organic brain osmoles. J Clin Invest. 1990;85(5):1427-1435. doi: 10.1172/jci114587.

15. Naganathan S, Al-Dhahir M. Hypernatremia. StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2017.

16. Campbell N, Train E. A Systematic Review of Fatalities Related to Acute Ingestion of Salt. A Need for Warning Labels? Nutrients. 2017;9(7):648. doi: 10.3390/nu9070648.


1.3. Осмоляльность плазмы крови

Осмолярность — концентрация осмотически активных частиц в растворе, выраженная в количестве осмолей на килограмм растворителя, плазмы крови — одна из основных констант организма человека, колеблется в незначительных пределах, зависит в основном от концентрации в крови ионов натрия, глюкозы и мочевины.

Осмолярность и осмоляльность предста­вляют собой общую концентрацию раство­ренных частиц в 1 л раствора (осмолярность) или в 1 кг воды (осмоляльность). Осмоляль­ность крови в значительной степени зависит от концентрации ионов натрия и хлора, в ме­ньшей степени глюкозы и мочевины. В нор­ме осмоляльность сыворотки крови 275— 296 мосмоль/кг Н20, осмоляльность мочи обусловлена мочевиной, ионами натрия, ка­лия, аммония. Осмоляльность мочи коле­блется значительно: от 50 до 1400 мос­моль/кг Н20. При суточном диурезе около 1,5 л осмоляльность мочи здорового челове­ка составляет 600—800 мосмоль/кг Н20.

Кузнецова А.А. Физиология человека / Кузнецова А.А // научный журнал, Биология — 2004 — N 3 — С.103-109

Кузнецова А.А. Физиология человека / Кузнецова А.А // научный журнал, Биология — 2008 -N 5 -С.73-79

При патологических состояниях осмо­ляльность крови может как снижаться, так и повышаться. Гипоосмоляльность характе­ризует снижение концентрации натрия в крови при передозировке диуретиков, из­быточной продукции антидиуретического гормона, при хронической сердечной недо­статочности, циррозе печени с асцитом, глюкокортикоидной недостаточности. Гиперосмоляльность связана с гипернатриемией и наблюдается при сахарном диабете, недо­статочности калия, гиперкальциемии, при декомпенсированном сахарном диабете (гипергликемической коме), при гиперальдостеронизме, избыточном введении кор­тикостероидов, при хронической почечной недостаточности наблюдается увеличение концентрации мочевины (каждые 5 ммоль/л мочевины увеличивают осмоляльность кро­ви на 5 мосмоль/кг Н

20), параллельно про­исходит снижение концентрации натрия в крови, поэтому осмоляльность крови зна­чительно не меняется. Обобщены данные литературы (более 450 источников) о концентрации катионов (Na+, K+, Са2+, Mg2+) и осмоляльности сыворотки крови у человека в зависимости от возраста, при разнообразных физиологических и патологических состояниях, действии физиологически активных веществ. Суммированы данные многих тысяч измерений физико-химических параметров сыворотки крови по данным литературы средние значения осмоляльности и концентрации катионов у здорового человека. Эти величины поддерживаются на стабильном уровне с момента рождения и в течение всей жизни, во многих случаях системы регуляции удерживают их в границах нормы и при разнообразных физиологических и патологических состояниях .

Наточин Ю.В. Успехи физиологических наук / Ю.В Наточин // Физиологический журнал – 2005 -N 3 -С.3-32

Наточин Ю.В. Успехи физиологических наук / Ю.В Наточин //Физиологический журнал — 2008 — N 5 –С.3-32

Повышение осмоляльности сыворотки: 

1. Потеря свободной воды. 

2. Несахарный диабет. 

3. Перегрузка натрием (при ведении натрия гидрокарбоната — NaHCO 3 

4. Гипергликемия. 

Снижение осмоляльности сыворотки: 

1. Введение диуретиков. 

2. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона. 

3. Почечная патология (избыточная задержка воды). 

4. Надпочечниковая недостаточность. 

5. Потеря изотонической жидкости, возмещаемой водой или гипотоническими растворами (рвота изотоническим желудочным содержимым с замещением водой).

Одной из важнейших функций почки человека является участие в осморегуляции организма. Этот физиологический процесс способствует поддержанию постоянства осмотического давления крови, точнее — стабилизации концентрации осмотически активных веществ в плазме крови, а тем самым в жидкостях внутренней среды организма.

К ним относятся внеклеточная жидкость, кровь, лимфа. Осмоляльность измеряют с помощью осмометров, физический принцип работы этих устройств в большинстве случаев основан на определении температуры замерзания раствора, криоскопической точки, реже в его основе лежит измерение давления пара. Температура замерзания и давление пара изменяются пропорционально количеству частиц растворенного вещества в 1 кг воды (растворителя). Концентрация осмотически активных веществ рассчитывается в миллиосмоль на 1 кг Н20 в исследуемой жидкости (осмоляльность) или на 1 л раствора (осмолярность) .

Наточин Ю.В. Успехи физиологических наук / Ю.В Наточин // Физиологический журнал – 2005 -N 3 -С.3-32

Концентрации глюкозы и мочевины в плазме крови

Глюкоза – это основной источник энергии в организме. Клетки человеческого организма, расщепляя глюкозу, получают энергию, необходимую для поддержания жизнедеятельности. Глюкоза поступает в организм с пищей в составе углеводов (крахмал, сахар и др. ). Концентрация глюкозы в крови поддерживается на постоянном уровне за счет работы сложного гормонального механизма. Как повышение, так и понижение уровня глюкозы в крови опасны для здоровья человека. Концентрация глюкозы в крови определяется во время биохимического анализа крови, а также с помощью специальных аппаратов глюкометров. Повышение или понижение уровня глюкозы в крови характерно для некоторых эндокринных болезней.

Уровень глюкозы в крови варьирует в зависимости от приема пищи. После еды сахар крови всегда немного повышается, а затем нормализуется в течение нескольких часов. Повышение уровня глюкозы в крови после еды дает сигнал к выделению инсулина – гормона поджелудочной железы, способствующему усвоению глюкозы клетками организма и понижению ее концентрации в крови. Инсулин также способствует образованию запасов глюкозы в печени в виде гликогена. Параллельно с понижением уровня глюкозы в крови выделение инсулина уменьшается .

Нилссон Л.Х. Гликоген печени человека / Л. Х.Нилссон // Скандинавский журнал клинических и лабораторных исследований — 1973 — № 32 — С. 325-330

Определение уровня сахара в крови осуществляется с помощью биохимического анализа крови. Проведение анализа по измерению глюкозы (сахара) крови рекомендуется осуществлять в утренние часы, натощак (не ранее, чем через 8 часов после последнего приема пищи). Уровень глюкозы определяют в венозной крови (кровь, взятая из вены) или в капиллярной крови (кровь из пальца). В зависимости от метода забора крови для анализа, нормальные показатели сахара крови незначительно варьируют. Так, при анализе капиллярной крови (крови, взятой из пальца), нормальный уровень глюкозы составляет 3,3 – 5,5 ммоль/л. Концентрация сахара в венозной крови немного выше, чем в капиллярной и составляет 4,1 – 5,9 ммоль/л .

Аметов А.С. // Болезни эндокринной системы / А.С. Аметов // Медицина — 2006 — № 3 — С. 52–56

Мочевина — конечный продукт белкового обмена у большинства позвоночных животных и человека. Образуется в печени, выводится с мочой. В промышленности мочевину синтезируют из аммиака и углекислого газа. Применяют для получения синтетических смол, красителей, снотворных средств (барбитала, фенобарбитала), для депарафинизации нефтей; в медицине как мочегонное средство. 

Мочевина является главным конечным продуктом обмена аминокислот. Синтезируется мочевина из аммиака, который постоянно образуется в организме при окислительном и неокислительном дезаминировании аминокислот, при гидролизе амидов глутаминовой и аспарагиновой кислот, а также при распаде пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов. Часть аммиака образуется в кишечнике в результате действия бактерий на пищевые белки (гниение белков в кишечнике) и поступает в кровь воротной вены. Аммиак — токсичное соединение. Даже небольшое повышение его концентрации оказывает неблагоприятное действие на организм, и прежде всего — на центральную нервную систему. Несмотря на то, что аммиак постоянно продуцируется в тканях, он содержится в периферической крови лишь в следовых количествах, так как быстро удаляется из кровеносной системы печенью, где входит в состав глутамата, глутамина и мочевины.

Биосинтез мочевины является основным механизмом обезвреживания аммиака в организме.

Концентрация мочевины в сыворотке крови здоровых взрослых людей составляет 2,5 — 8,3 ммоль/л (660 мг/л). У женщин, по сравнению со взрослыми мужчинами, концентрация мочевины в сыворотке крови обычно ниже. У пожилых людей (старше 60 лет) наблюдается некоторое увеличение концентрации мочевины в сыворотке крови (примерно на 1 ммоль/л по сравнению с нормой здоровых взрослых людей), что обусловлено снижением у пожилых способности почек концентрировать мочу.

У детей уровень мочевины ниже, чем у взрослых, однако у новорожденных в первые 2 — 3 дня содержание ее может достигать уровня взрослого (проявление физиологической азотемии, обусловленной повышенным катаболизмом на фоне недостаточного поступления жидкости в первые 2 — 3 сут жизни и низкого уровня клубочковой фильтрации). В условиях гипертермии, эксикоза цифры мочевины могут возрасти еще больше. Нормализация наступает к концу первой недели жизни. Уровень мочевины в крови у недоношенных 1 нед. — 1,1 — 8,9 ммоль/л (6,4 — 63,5 мг/100 мл), у новорожденных — 1,4 — 4,3 ммоль/л (8,6 — 25,7 мг/100 мл), у детей после периода новорожденности — 1,8 — 6,4 ммоль/л (10,7 — 38,5 мг/100 мл).

Березов Т. Т. Коровкин Б. Ф. Биологическая химия / Т.Т. Березов, Б.Ф. Коровкин // — М «Медицина», 1990/ — С. 56 — 83

Марри Р. Биохимия человека / Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. // — том 1 — Москва, «Мир», 1993 г. – С. 90-120.

Осмоляльность — анализ крови Информация | Гора Синай

Осмоляльность — это тест, который измеряет концентрацию всех химических частиц, обнаруженных в жидкой части крови.

Осмоляльность можно также измерить с помощью анализа мочи.

Кровь берется из вены (венепункция), обычно с внутренней стороны локтя или тыльной стороны кисти. В вену вводят иглу и собирают кровь в герметичный флакон или шприц. Подготовка может варьироваться в зависимости от конкретного теста.

Как проводится тест

Необходим образец крови.

Как подготовиться к тесту

Следуйте всем инструкциям вашего поставщика медицинских услуг о том, чтобы не есть перед тестом. Ваш врач может попросить вас временно прекратить прием любых лекарств, которые могут повлиять на результаты анализов. Такие лекарства могут включать мочегонные таблетки (диуретики).

Как будет себя чувствовать тест

При введении иглы для забора крови некоторые люди чувствуют умеренную боль. Другие чувствуют только покалывание или покалывание. После этого может быть некоторая пульсация или небольшой синяк. Это скоро проходит.

Зачем проводится тест

Этот тест помогает проверить водный баланс вашего организма. Ваш врач может заказать этот тест, если у вас есть признаки любого из следующего:

  • Низкий уровень натрия (гипонатриемия) или потеря воды
  • Отравление вредными веществами, такими как этанол, метанол или этиленгликоль
  • Проблемы с выделением мочи

У здоровых людей, когда осмоляльность крови становится высокой, организм выделяет антидиуретический гормон (АДГ).

Этот гормон заставляет почки реабсорбировать воду. Это приводит к более концентрированной моче. Реабсорбированная вода разжижает кровь. Это позволяет осмоляльности крови вернуться к норме.

Низкая осмоляльность крови подавляет АДГ. Это уменьшает количество воды, реабсорбируемой почками. Разбавленная моча выпускается, чтобы избавиться от лишней воды, что увеличивает осмоляльность крови до нормальной.

Нормальные результаты

Нормальные значения находятся в диапазоне от 275 до 295 мОсм/кг (от 275 до 295 ммоль/кг).

Диапазоны нормальных значений могут незначительно различаться в разных лабораториях. Некоторые лаборатории используют разные измерения или тестируют разные образцы. Поговорите со своим поставщиком медицинских услуг о значении ваших конкретных результатов теста.

Что означают аномальные результаты

Повышение уровня выше нормы может быть связано с:

  • Несахарным диабетом
  • Высокий уровень сахара в крови (гипергликемия)
  • Высокий уровень отходов азота в крови (уремия)
  • Высокий уровень натрия (гипернатриемия)
  • Инсульт или травма головы, приводящие к снижению секреции АДГ
  • Потеря воды (обезвоживание)

Более низкий, чем обычно, уровень может быть связан с:

  • гиперсекрецией АДГ
  • Надпочечники не работают нормально
  • Состояния, связанные с раком легкого (вызывающие синдром неадекватной продукции АДГ, или SIADH)
  • Употребление слишком большого количества воды или жидкости
  • Низкий уровень натрия (гипонатриемия)
  • SIADH, состояние, при котором организм вырабатывает слишком много АДГ
  • Недостаточная активность щитовидной железы (гипотиреоз)

Риски

Взятие крови сопряжено с небольшим риском. Вены и артерии различаются по размеру от одного пациента к другому и от одной стороны тела к другой. Взять кровь у одних людей может быть сложнее, чем у других.

Другие риски, связанные с забором крови, незначительны, но могут включать:

  • Чрезмерное кровотечение
  • Обморок или чувство головокружения
  • Множественные проколы для обнаружения вен
  • Гематома (кровь, скопившаяся под кожей)
  • Инфекция (небольшой риск при повреждении кожи)

О MS, Briefel G, Pincus MR. Оценка функции почек, воды, электролитов и кислотно-щелочного баланса. В: Макферсон Р.А., Пинкус М.Р., ред. Клиническая диагностика Генри и лечение с помощью лабораторных методов . 24-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier; 2022: глава 15.

Вербалис Дж.Г. Нарушения водного баланса. В: Ю. А.С.Л., Чертоу Г. М., Луккс В.А., Марсден П.А., Скорецки К., Таал М.В., ред. Почка Бреннера и Ректора . 11-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier; 2020: глава 15.

Последнее рассмотрение: 19.07.2021

Рецензировал: Дэвид С. Дагдейл, III, доктор медицинских наук, профессор медицины, отделение общей медицины, медицинский факультет, Медицинская школа Вашингтонского университета. Также рассмотрены Дэвидом Зивом, доктором медицины, MHA, медицинским директором, Брендой Конауэй, редакционным директором, и A.D.A.M. Редакционная коллегия.

Осмоляльность сыворотки — StatPearls — NCBI Bookshelf

Omer Najem; Маулик М. Шах; Орландо Де Хесус.

Информация об авторе

Последнее обновление: 24 января 2022 г.

Введение

Осмоляльность показывает концентрацию всех частиц, растворенных в жидкости организма. Его обычно измеряют в клинических лабораториях для дифференциальной диагностики нарушений, связанных с регуляцией гидролитического баланса, функцией почек и отравлениями малыми молекулами. [1] Тесты осмоляльности сыворотки и мочи обычно измеряются вместе, чтобы их можно было сравнить и поставить диагноз любого заболевания, которое влияет на осмоляльность. На осмоляльность сыворотки влияет концентрация химических веществ в крови, таких как хлориды, натрий (Na), белки, бикарбонаты и глюкоза. Измерение азота мочевины крови (АМК) важно для расчета осмоляльности сыворотки. Специфические методы лечения и токсины, влияющие на водный баланс человека, также следует оценивать с помощью осмоляльности сыворотки.

Формула Дорварта и Чалмерса 1975 г., осмоляльность сыворотки = 1,86 (Na) + (глюкоза/18) + (АМК/2,8) + 9, часто использовалась для расчета осмоляльности плазмы.[2] В 1976 году Смитлайн и Гарднер предложили использовать осмоляльность сыворотки = 2(Na) + глюкоза/18 + АМК/1,8 в качестве более простой формулы.[3] В 1987 г. Уортли и соавт. пришел к выводу, что лучшей формулой была простая формула Смитлайна-Гарднера, где концентрации в плазме измеряются в ммоль/л.[4] Многие другие формулы были разработаны и использовались на протяжении многих лет, но простая формула Смитлайна-Гарднера остается наиболее полезной. [5][6] Некоторые авторы утверждают, что наиболее точной из них является формула 1,86(Na+K)+1,15(Glu/18)+(мочевина/6)+14.[7]

Нормальная осмоляльность сыворотки должна находиться в диапазоне от 275 до 295 мОсм/кг.[2][8] Вода обычно течет из отсека с низкой осмоляльностью в отсек с высокой осмоляльностью; это происходит только в том случае, если мембрана между двумя отсеками проницаема для воды. Когда вода перемещается между плазменным и внутриклеточным компартментами, направление движения зависит от осмоляльности обоих компартментов. Например, если клетка находится в относительно гиперосмолярном растворе, жидкость будет перемещаться из клетки в сторону высококонцентрированного компартмента, чтобы достичь гомеостаза. В результате клетка сжимается.

Патофизиология

Низкая осмоляльность сыворотки (гипоосмолярная сыворотка)

Психогенная полидипсия: Психиатрическое состояние, характеризующееся самоиндуцированной водной интоксикацией. Болезненный процесс имеет три фазы. Во-первых, полиурия и полидипсия, за которыми следует вторая фаза, поскольку почки не могут выводить избыток воды, что приводит к гипоосмолярности плазмы, которая проявляется гипонатриемией. Заключительная фаза — водная интоксикация, проявляющаяся делирием, атаксией, тошнотой, судорогами, рвотой, которая в конечном итоге может привести к летальному исходу.[9]]

Синдром неадекватного антидиуретического гормона (SIADH): состояние возникает, когда организм вырабатывает избыточное количество антидиуретического гормона (ADH) из-за множества причин, таких как опухоли центральной нервной системы, прием лекарств и рак легких, что приводит к реабсорбции почек. слишком много воды, что проявляется разбавлением гипоосмолярной плазмы и артериальной гипертензией. Лечение может включать лекарства, которые блокируют рецептор вазопрессина, такие как толваптан, терапию гипертоническим раствором, отмену лекарств, вызывающих SIADH, или лечение основной причины.

Нефротический синдром: Общий термин, описывающий болезненные процессы, которые приводят к чрезмерной потере белка с мочой (протеинурия более 3 г/день), сопровождающейся гипертриглицеридемией, гипоальбуминемией и состоянием гиперкоагуляции. Протеинурия возникает при повреждении ножек подоцитов или базальной мембраны клубочков, что приводит к снижению осмоляльности сыворотки и онкотического давления.[11]

Цирроз печени: Альбумин вырабатывается печенью и затем секретируется из клеток печени во внесосудистое пространство, а затем возвращается в кровь через лимфатическую систему. Когда происходит повреждение печени, организм не может вырабатывать альбумин, что приводит к гипоосмолярной сыворотке.[12]

Высокая осмоляльность сыворотки (гиперосмолярная сыворотка)

Несахарный диабет (НД): это заболевание проявляется выделением большого объема мочи; это приведет к гиперосмолярной плазме (более 300 мОсм/л) и гипоосмолярной моче (менее 300 мОсм/л). Это может быть результатом недостатка АДГ (центрального) из-за повреждения нейронов, ответственных за продукцию АДГ, вторичного по отношению к гипофизарным/гипоталамическим инфарктам, опухолям гипофиза, травме или саркоидозу. Другой причиной DI является недостаточность ответа на циркулирующий АДГ (нефрогенный). В таких случаях у пациента имеется генетическая мутация рецепторов вазопрессина, что делает гормон неэффективным.[13]

Обезвоживание: Это происходит, когда потеря воды из организма превышает потребление. Это также может быть вызвано невосполнением обязательных потерь воды. Встречается в нескольких формах. Изотоническая дегидратация возникает, когда натрий и вода теряются вместе по таким причинам, как рвота, диарея, ожоги, потливость, гипергликемия, гипоальдостеронизм и врожденное заболевание почек. Гипертоническая дегидратация возникает, когда потеря воды больше, чем потеря натрия, что вызывает повышение уровня натрия в сыворотке и осмоляльности. Избыточные потери чистой воды в основном происходят через легкие, почки и кожу. Этиологией являются лихорадка, DI и учащенное дыхание. Гипотоническая дегидратация чаще всего вызывается диуретиками, которые вызывают потерю натрия в большей степени, чем потерю воды. Гипотоническая дегидратация характеризуется низкой осмоляльностью и низким содержанием натрия. [14]

Диагностические тесты

Медицинский осмотр

  • Тургор кожи: оценивают, зажимая кожу между указательным и большим пальцами и затем отпуская ее. Чем больше времени требуется коже, чтобы вернуться к своему нормальному контуру, это может указывать на обезвоживание.[15]

  • Артериальное давление: при обезвоживании общий объем воды уменьшается, что может привести к снижению артериального давления. Также может быть рефлекторная тахикардия.

  • Исследование слизистых оболочек: обезвоживание может проявляться сухостью слизистых оболочек.

Лабораторные анализы 

  • Анализ газов артериальной крови и основной метаболический анализ: Это важный тест для получения информации о кислотно-щелочном состоянии пациента и концентрациях основных ионов, которые в основном влияют на осмоляльность плазмы.

  • Общий анализ крови с дифференциалами: для измерения концентрации в крови (гематокрит). Это указывает на изменение состояния жидкости внутри сосудистой системы, если оно увеличивается или уменьшается.

  • Анализ мочи: это может помочь выявить нефротические синдромы путем изучения количества электролитов и белков в моче.

  • Тест водной депривации: Пациент будет лишен жидкости в течение 8 часов, и его моча будет собрана для анализа на осмоляльность и электролиты, а затем будет проведена провокация АДГ. Последствия последующего сбора мочи также будут подвергаться анализу, определяя причину DI у пациента.[16]

Мешающие факторы

Задняя доля гипофиза и почечная система

В обезвоженном состоянии гиперосмолярная плазма означает меньшее количество жидкости в плазме, что делает ее более концентрированной. При увеличении осмоляльности плазмы вода будет выходить из клеток, и клетки сжимаются. В паравентрикулярных и супраоптических ядрах гипоталамуса имеются специальные нейроны, выполняющие роль осморецепторов. Когда эти нейроны сжимаются, они подвергаются растяжению и всасыванию отрицательного давления; таким образом, они будут деполяризованы через каналы переходного рецепторного потенциала ваниллоидных катионов. Функция этих каналов состоит в том, чтобы увеличить заряд внутри клеток и вызвать их деполяризацию, что приводит к передаче сигналов внутри задней доли гипофиза, что приводит к высвобождению АДГ. АДГ воздействует на основные клетки почек и собирательные протоки через рецепторы V2, что вызывает увеличение цАМФ внутри клеток. Это увеличение цАМФ вызывает внедрение аквапорина в апикальную сторону плазматической мембраны, создавая канал, через который вода может реабсорбироваться из фильтрата, что приводит к снижению осмоляльности плазмы.

В гипоосмолярном состоянии нейроны паравентрикулярного и супраоптического ядер не подвергаются растяжению или всасыванию отрицательного давления. Это состояние приведет к гиперполяризации нейрона. Это уменьшит высвобождение АДГ из задней доли гипофиза, позволяя почкам выделять более разбавленную мочу и повышать осмоляльность плазмы до физиологического заданного значения.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС)

В стенке дистального извитого канальца почки имеются особые клетки, называемые клетками плотного пятна; их основная функция заключается в определении концентрации хлорида натрия (NaCl) в фильтрате. Возможны два физиологических сценария: 

1. Фильтрат имеет низкую концентрацию NaCl: клетки плотного пятна ощущают это, поэтому они сигнализируют о расширении афферентных почечных артериол, что увеличивает гидростатическое давление в клубочках и помогает восстановить нормальную скорость клубочковой фильтрации. Плотное пятно также высвобождает простагландин Е2, который увеличивает высвобождение ренина из юкстагломерулярных клеток, основного хранилища ренина. Превращение ангиотензиногена, вырабатываемого в печени, в ангиотензин-1 катализируется ренином в сосудистой сети. Затем ангиотензин 1 будет преобразован в ангиотензин 2 в легких под действием ангиотензинпревращающего фермента.

Эффекты ангиотензина 2:

  • Стимулируют высвобождение АДГ из задней доли гипофиза.

  • Повышает кровяное давление за счет сокращения сосудистых миоцитов, что приводит к более высокому гидростатическому давлению, что увеличивает выработку фильтрата.

  • Повышает симпатическую активность.

  • Увеличивает канальцевую реабсорбцию NaCl и выведение калия и воды, что приводит к повышению концентрации NaCl в плазме, что приводит к увеличению осмоляльности плазмы.

2. Фильтрат имеет высокую концентрацию NaCl: в этом сценарии клетки плотного пятна уменьшают высвобождение простагландинов, что ингибирует путь РААС.[18]

Клиническое значение

Изменения осмоляльности сыворотки вызывают множество клинических последствий. Очень важно думать обо всех дифференциальных диагнозах; в конечном итоге для постановки диагноза потребуются дальнейшие лабораторные исследования. Клиницисты должны контролировать пациента на наличие судорог, периферических отеков, отека легких или изменений внутричерепного давления.

Патологии включают: 

  • Несахарный диабет: заболевание, характеризующееся отсутствием АДГ (центральное) или отсутствием реакции на циркулирующий АДГ (нефрогенное), что приводит к разбавлению гипоосмолярной мочи (менее 300 мОсм/л) и концентрированию, гиперосмолярности плазма (более 300 мОсм/л).

  • Застойная сердечная недостаточность: патология, характеризующаяся дилатацией и гипертрофией левого желудочка сердца, препятствующая прямому току крови, что приводит к снижению перфузии органов-мишеней и повышению гидростатического онкотического давления, что приводит к отеку легких и застой в печени. Эти события уменьшат почечную перфузию, активируют систему РААС и изменят концентрацию растворенных веществ в крови и моче [19].]

  • Обезвоживание: В острых случаях это приводит к гипертоническому состоянию.

  • Квашиоркор: Недостаток аминокислот в рационе человека из-за тяжелой недостаточности питания приводит к неспособности печени синтезировать белки, что приводит к снижению онкотического давления плазмы.

  • Цирроз печени: это последняя стадия различных поражений печени, которые вызывают повреждение печени, и поэтому он будет неэффективен для выполнения основных функций печени, которые включают синтез белков, выведение билирубина и метаболизм лекарственных средств для экскреции.[ 20]

  • Психогенная полидипсия: Характеризуется самоиндуцированной водной интоксикацией.

  • Нефротический синдром: заболевание почек, которое приводит к потере белков с мочой, что приводит к образованию гипоосмолярной сыворотки.

Улучшение результатов медицинского персонала

Ведение пациентов с аномальной осмоляльностью сыворотки требует межпрофессионального подхода из-за разнообразной этиологии и множества проблем, связанных с успешным лечением пациентов без дальнейших осложнений. Цель состоит в том, чтобы контролировать первичное состояние, вызывающее нарушение осмоляльности сыворотки, и контролировать состояние жидкости и электролитов. Клиницисты (включая медработников и медработников), фармацевты, медперсонал и лаборанты должны работать как межпрофессиональная команда, чтобы свести к минимуму осложнения и обеспечить наилучший уход. Прогноз для пациентов с аномальной осмоляльностью сыворотки зависит от причины.

Контрольные вопросы

  • Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

  • Комментарий к этой статье.

Ссылки

1.

Суреда-Вивес М., Морелл-Гарсия Д., Рубио-Алаехос А., Валина Л., Роблес Дж., Бауса Дж.М. Стабильность осмоляльности сыворотки, плазмы и мочи при различных условиях хранения: Актуальность температуры и центрифугирования. Клин Биохим. 2017 сен; 50 (13-14): 772-776. [В паблике: 28372954]

2.

Dorwart WV, Chalmers L. Сравнение методов расчета осмоляльности сыворотки из химических концентраций и прогностическая ценность таких расчетов. Клин Хим. 1975 г., 21 февраля (2): 190-4. [PubMed: 1112025]

3.

Smithline N, Gardner KD. Гэпы – анионные и осмоляльные. ДЖАМА. 1976 04 октября; 236 (14): 1594-7. [PubMed: 989132]

4.

Уортли Л.И., Герин М., Пейн Р.В. Для расчета осмоляльности лучше всего подходит простейшая формула. Интенсивная терапия Анест. 1987 мая; 15(2):199-202. [PubMed: 3605570]

5.

Расули М., Калантари К.Р. Сравнение методов расчета осмоляльности сыворотки: многофакторный линейный регрессионный анализ. Clin Chem Lab Med. 2005;43(6):635-40. [PubMed: 16006260]

6.

Choy KW, Wijeratne N, Lu ZX, Doery JC. Гармонизация осмоляльного разрыва — можем ли мы использовать общую формулу? Clin Biochem Rev. 2016 Aug;37(3):113-119. [Бесплатная статья PMC: PMC5111243] [PubMed: 27872505]

7.

Мартин-Кальдерон Дж.Л., Бустос Ф., Туэста-Рейна Л.Р., Варона Дж.М., Кабальеро Л., Солано Ф. Выбор наилучшего уравнения для расчета осмоляльности плазмы: сравнение четырнадцати формул. Клин Биохим. 2015 май; 48 (7-8): 529-33. [PubMed: 25794428]

8.

Дженнари Ф.Дж. Современные концепции. Осмоляльность сыворотки. Использование и ограничения. N Engl J Med. 1984 12 января; 310 (2): 102-5. [PubMed: 6361557]

9.

Бхатия М.С., Гоял А., Саха Р., Довал Н. Психогенная полидипсия — Проблемы управления. Шанхайская арочная психиатрия. 2017 25 июня; 29(3):180-183. [Бесплатная статья PMC: PMC5579464] [PubMed: 28904515]

10.

Peri A, Grohé C, Berardi R, Runkle I. SIADH: дифференциальный диагноз и клиническое лечение. Эндокринный. 2017 Январь; 55 (1): 311-319. [PubMed: 27025948]

11.

Либескинд Д.С. Нефротический синдром. Handb Clin Neurol. 2014;119:405-15. [PubMed: 24365309]

12.

Гатта А., Верардо А., Болоньези М. Гипоальбуминемия. Стажер Emerg Med. 2012 Октябрь;7 Дополнение 3:S193-9. [PubMed: 23073857]

13.

Di Iorgi N, Napoli F, Allegri AE, Olivieri I, Bertelli E, Gallizia A, Rossi A, Maghnie M. Несахарный диабет — диагностика и лечение. Горм Рес Педиатр. 2012;77(2):69-84. [PubMed: 22433947]

14.

Вайнберг А.Д., Минакер К.Л. Обезвоживание. Оценка и лечение пожилых людей. Совет по научным вопросам Американской медицинской ассоциации. ДЖАМА. 1995 15 ноября; 274 (19): 1552-6. [PubMed: 7474224]

15.

ТУРГОР КОЖИ при обезвоживании. Nutr Rev. 1957, ноябрь; 15 (11): 326-7. [PubMed: 13484138]

16.

Нигро Н., Гроссманн М., Чан С., Индер В.Дж. Синдром полиурии-полидипсия: диагностическая проблема. Intern Med J. 2018 Mar; 48 (3): 244-253. [PubMed: 28967192]

17.

Danziger J, Zeidel ML. Осмотический гомеостаз. Clin J Am Soc Нефрол. 2015 07 мая; 10 (5): 852-62. [Бесплатная статья PMC: PMC4422250] [PubMed: 25078421]

18.

Барахас Л. Анатомия юкстагломерулярного аппарата. Am J Physiol. 1979 ноябрь; 237(5):F333-43. [PubMed: 386808]

19.

Похожие записи

Можно ли разжевывать антибиотики: применение амоксициллина при лечении детей с онкологическими заболеваниями

Как правильно принимать амоксициллин детям с онкологией. Можно ли разжевывать или измельчать таблетки амоксициллина. Какие существуют альтернативные формы приема антибиотиков […]

Глицериновые свечи от запора для новорожденных: инструкция по применению, эффективность и меры предосторожности

Как действуют глицериновые свечи от запора у новорожденных. Каковы показания к применению глицериновых свеч у детей до года. Какие существуют […]

Развивающие упражнения для детей 5-6 лет: игры и занятия для всестороннего развития

Какие развивающие упражнения подходят для детей 5-6 лет. Как организовать эффективные занятия для развития внимания, памяти, мышления и речи дошкольников. […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *