В «Рекомендациях» дано определение понятия «эрадикация» – это полное уничтожение бактерии H. pylori (как вегетативной, так и кокковидной форм) в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Эрадикационная терапия – серьезная задача для врача, и не всегда приводит к успеху. Для ведущих научных центров эрадикация H. pylori в 80% случаев является отличным показателем эффективности терапии.

Таблица 4. Соли висмута угнетают H. pylori in vitro

   Применение антибактериальных лекарственных препаратов резко снижает количество H. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке. Поэтому сразу после окончания эрадикационного лечения даже в случае его неудачи H. pylori не обнаруживается. Ложноотрицательные результаты обусловлены тем, что H. pylori может отсутствовать в случайно взятых единичных биоптатах слизистой оболочки или находится там в таких незначительных количествах, которые не воспринимаются диагностическими методами (морфологический, уреазный). С уменьшением количества H. pylori связаны сложности его обнаружения после монотерапии висмут-содержащими препаратами, метронидазолом, любыми антибактериальными препаратами, использованными по другим показаниям (например, аугментин по поводу ангины, фурадонин по поводу цистита и др.).
Таблица 5. Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы париетальных клеток

Таблица 6. Квадротерапия

   Важно отметить, что применение любых ингибиторов протонной помпы (омепразола, пантопразола, лансопразола) в силу особенностей адаптации H. pylori к определенным значениям рН приводит к перераспределению H. pylori по слизистой оболочке: бактерии элиминируются из антрального отдела и в большем количестве обнаруживаются в теле желудка. Считается, что мощная антисекреторная терапия приводит и к уменьшению общего количества бактерий H. pylori. Таким образом, если проводить исследование на H. pylori во время или сразу после курса терапии ингибиторами протонной помпы не исключен ложноотрицательный результат, особенно если ограничиться биоптатами из антрального отдела [4]. Известен факт ложноотрицательной диагностики H. pylori после лечения омепразолом и с помощью дыхательного теста, для которого не требуется биопсия.
Таблица 7. Терапия на основе ранитидин-висмут-цитрата

Таблица 8. Принципы терапии инфекции H. pylori

   Поэтому контроль успешности проведения антибактериального лечения требует особого подхода. Правила диагностики эрадикации по «Рекомендациям» следующие:
   1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4 – 6 недель после окончания курса антихеликобактерной терапии, либо лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний.
   2. Диагностика эрадикации осуществляется, как минимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2 биоптатов из тела желудка и 1 биоптата из антрального отдела.
   3. Цитологический метод для установления эрадикации неприменим.
   Особое место в диагностике инфекции H. pylori имеют иммуноферментный анализ и экспресс-тесты на основе иммунопреципитации, которые позволяют обнаруживать в сыворотке крови или в капиллярной крови пациентов антитела к H. pylori. Эти методы могут быть использованы в качестве скрининговых или в случае установленной болезни для первичной диагностики инфекции H. pylori. Понятно, что для обнаружения H. pylori после лечения серологические методы неприменимы, так как даже после эрадикации бактерии антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови.
   «Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки» устанавливают в качестве показания к эрадикационному лечению только язвенную болезнь как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии. Значение H. pylori в патологии человека значительно шире, хотя результаты эрадикационной терапии действительно лучше изучены при этом заболевании. Маастрихтские рекомендации охватывают гораздо более широкий круг показаний для антихеликобактерного лечения, причем указывают степень важности проведения такого лечения и его научную обоснованность (табл. 2). Вероятно, по мере накопления новой информации показания к эрадикационной терапии в Российских рекомендациях будут расширены.
   Особенности терапии инфекции H. pylori нашли свое отражение в определенных принципах лечения, которые сформулированы в «Рекомендациях» следующим образом:
   Основой лечения является использование комбинированной (трехкомпонентной) терапии:
   • способной уничтожать бактерию H. pylori, как минимум, в 80% случаев;
   • не вызывающей вынужденной отмены терапии врачом, вследствие побочных эффектов (допустимо менее чем в 5% случаев) или прекращения пациентом приема лекарств по схеме, рекомендованной врачом;
   • эффективной при продолжительности курса не более 7 – 14 дней.
   Действительно, наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии являются трехкомпонентными. К сожалению, лечение с помощью двух лекарственных препаратов оказывается недостаточным для того, чтобы уничтожить H. pylori как минимум у 80% пролеченных пациентов. Давно не используется в клинической практике сочетание де-нола с метронидазолом, эрадикация с помощью такой схемы практически недостижима. Исследования 1995 – 1996 гг. показали, что сочетание омепразола с одним антибиотиком дает слишком большой разброс результатов эрадикации H. pylori. Так, двойная терапия омепразолом с амоксициллином результативна, по данным разных авторов, в 29 – 92% случаев. В среднем эффективность двойной терапии оценивается в пределах 50 – 70%. Эрадикация в контролируемых исследованиях наступает менее чем у 80% пролеченных, и двойной режим лечения не может быть рекомендован для практического здравоохранения. Таким образом, эрадикационные схемы стали трехкомпонентными и даже четырехкомпонентными.
   Эрадикационная терапия – это терапия антибиотиками, поэтому естественными являются требования к безопасности и хорошей переносимости такого лечения. К сожалению, укороченный курс менее 7 дней, как правило, приводит к неудаче – эрадикация не наступает. Поэтому, если попытка эрадикационной терапии привела к побочным проявлениям, вынудившим прервать курс (например, аллергическая реакция), с уверенностью можно говорить о персистировании инфекции H. pylori.
   Рекомендуемые схемы для эрадикации H. pylori приведены в табл. 3, 5, 6, 7.
   Схемы лечения на основе препаратов висмута, в первую очередь коллоидного субцитрата висмута, раньше всего стали использовать по поводу инфекции H. pylori. Препараты висмута в сочетании с тетрациклином и метронидазолом называют даже классической тройной терапией. Дело в том, что соли висмута обладают бактерицидными свойствами в отношении Н.pylori: разрушают бактериальную стенку, ингибируют ферменты бактерий (уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу), предотвращают адгезию Н. рylori к эпителиальным клеткам желудка. Для солей висмута определены минимальные концентрации, ингибирующие Н. рylori (MIC) (табл. 4).
   В настоящее время оптимальной считается схема тройной терапии с ингибитором протонной помпы (табл. 5). Благодаря своим особенностям ингибиторы протонного насоса являются незаменимыми в антихеликобактерном лечении. В начале 90-х годов рядом авторов было показано, что монотерапия омепразолом приводит к подавлению Н. pylori (при исследовании биоптатов антрального отдела сразу после курса антисекреторной терапии ингибитором протонного насоса бактерию часто не обнаруживали). Как уже было описано, использование омепразола приводит к перераспределению микроорганизма в слизистой оболочке желудка: их число в антральном отделе снижается, причем часто значительно, а в теле желудка возрастает. Механизм такого регулирующего влияния ингибиторов протонного насоса связан с мощным угнетением желудочной секреции. Синтез АТФ Н. pylori осуществляется благодаря наличию электрохимического градиента ионов водорода. Уреаза бактерии, разлагая мочевину с выделением ионов аммония, приводит к защелачиванию микроокружения бактерии, предохраняющего ее от действия соляной кислоты желудочного сока; в этих условиях синтез АТФ продолжается. Но применение ингибиторов протонного насоса приводит к повышению рН, а эффект уреазы – к суммарному повышению рН, до уровня, который несовместим с жизнедеятельностью микроорганизма. Таким образом, Н. pylori является толерантным к кислым значениям рН (благодаря уникальной уреазной активности), но неустойчивым к щелочной реакции среды «нейтрофилом». При использовании ингибиторов протонного насоса бактерии приходится переселяться в отделы желудка с более низкими значениями рН, т. е. в тело желудка из антрального отдела.
   Самые мощные из известных на сегодняшний день антисекреторных препаратов – ингибиторы протонной помпы – не только угнетают Н. pylori в антральном отделе, но и стимулируют защитные механизмы макроорганизма в отношении бактерии. Антитела к Н. pylori, секретируемые на поверхность слизистой оболочки желудка, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону при использовании блокаторов Н⁺, К⁺-АТФазы заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от pH и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону. Ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом с антибактериальными препаратами. Активность многих антибиотиков повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную. Кроме того, уменьшение объема секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке [4].
   Однако антихеликобактерный эффект ингибиторов протонного насоса объясняется не только подавлением секреции. Эти препараты обладают специфической, присущей только этому классу препаратов способностью подавлять H. pylori in vitro и, вероятно, in vivo. Имеются данные, свидетельствующие о том, что они угнетают уреазу бактерии и одну из ее АТФаз. Подавление уреазной активности микроорганизма не так давно показано не только in vitro, но и в клинических экспериментах. Все производные бензимидазола – омепразол, пантопразол, лансопразол – приводят к одинаковому перераспределению бактерии в слизистой оболочке желудка и обладают сходным бактериостатическим эффектом (известны минимальные ингибирующие концентрации каждого из этих препаратов). Таким образом, антихеликобактерный эффект – это свойство ингибиторов протонного насоса как класса лекарственных препаратов.
   Квадротерапию следует рассматривать как терапию резерва. Ее эффективность в отношении H. pylori оценивается как максимальная (табл. 6). Комбинацию четырех лекарственных препаратов целесобразно использовать как лечение «второй линии», после неудачи первого эрадикационного курса, или в особых случаях (например, при лечении MALTомы желудка.)
   Новая формула – ранитидин-висмут-цитрат – представляет собой соединение, сочетающее лекарственную активность антисекреторного агента и бактерицидные особенности висмута. Эффект этого комбинированного препарата превосходит суммарные возможности сочетания блокатора Н₂-рецепторов гистамина и соли висмута, за счет особого синергизма, присущего данной химической структуре. Особые свойства ранитидин-висмут-цитрата позволяют комбинировать его только с одним антибиотиком – кларитромицином, хотя по сути это сочетание уже трехкомпонентно (табл. 7).
   Значительно снижает успешность эрадикационной терапии развитие резистентности H. pylori к антибиотикам. Наиболее распространена устойчивость микроорганизма к метронидазолу, хотя описаны штаммы H. pylori, устойчивые к кларитромицину и амоксициллину. Резистентность, как правило, возникает вследствие бесконтрольного неграмотного назначения антибактериального агента. К сожалению, ситуация с метронидазолом в России может быть описана именно таким образом. По данным Л.В. Кудрявцевой, доложенным на III Российской гастроэнтерологической неделе (1997), первичная резистентность H. pylori к метронидазолу обнаруживается в 30% случаев, при повторном курсе метронидазола бактерия устойчива к нему практически в 100% случаев. Самой серьезной и наиболее частой ошибкой в назначении антибактериальных препаратов при язвенной болезни является использование метронидазола не в составе описанных схем, а в качестве дополнительного препарата вместе с блокаторами Н₂-рецепторов гистамина, де-нолом или в качестве монотерапии.
   Репаративные свойства метронидазола, если они и есть, настолько слабы, что при использовании современных ингибиторов Н₂-рецепторов гистамина или протонной помпы, приводящих к заживлению язвы за 2 нед, рассчитывать на них просто бессмысленно. А вот устойчивость H. pylori к метронидазолу в случае его необоснованного применения возникает неизбежно.
   Именно в связи с проблемой резистентности в «Рекомендациях» выделены правила применения антихеликобактерной терапии:
   1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
   2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам).
   3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма H. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков.
   4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию*. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.
   Распространенной ошибкой является уменьшение дозы антибактериальных препаратов или продолжительности лечения, произвольная замена компонентов схемы. Даже замена тетрациклина на доксициклин приводит к уменьшению эффективности лечения, замена кларитромицина на эритромицин практически сводит на нет усилия врача по эрадикации инфекции H. pylori. В большинстве случаев неадекватной является замена ингибиторов протонной помпы антагонистами Н₂-рецепторов гистамина (табл. 8). К сожалению, встречается даже «поэтапное» назначение компонентов схемы: сначала неделя омепразола с метронидазолом, а затем неделя приема кларитромицина. Итог один – эрадикация не наступает, больной принимает антибиотики без всякого смысла, число резистентных штаммов H. pylori возрастает.
   Таким образом, лишь строгое соблюдение отработанных схем терапии (вид лекарственных препаратов, их сочетание, дозы и продолжительность лечения) дает возможность добиться эрадикации H. pylori у большинства пациентов.

Литература:

  1. NIH сonsensus development panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994; 272:65–9.
   2. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41(1):8–13.
   3. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998; № 1.
   4. Hunt R.H. The role of acid suppression in the treatment of H. pylori infection. In: Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure. Ed. by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer academic publishers. Dordrecht, Boston, London, 1995; 584–93.
   

.

Базис и надстройка схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori

Юрий Павлович Успенский, профессор, доктор медицинских наук:

– Уважаемые коллеги, следующая часть нашей гастроэнтерологической секции посвящена проблеме хеликобактериоза человека. И я с удовольствием хотел бы предоставить слово глубокоуважаемой Татьяне Львовне Лапиной с таким философичным докладом: «Базис и надстройка схем эрадикационной терапии Helicobacter pylori».

Татьяна Львовна Лапина, доцент, кандидат медицинских наук:

– Спасибо большое, Юрий Павлович. Итак, дорогие коллеги, действительно из старой философии взяты эти термины: «Базис и надстройка схем эрадикационной терапии пилорического хеликобактера». Если говорить о многообразии схем, которые применялись когда-либо и описаны в литературе для того, чтобы провести эрадикацию пилорического хеликобактера, то это многообразие схем невозможно описать. Это такое обилие различных лекарственных препаратов, самые разные комбинации, самая разная продолжительность, попытка давать двухступенчатые схемы и так далее. Но если обратиться к современным стандартным схемам, то по большому счету они известны наперечет. Вот те схемы, которые представлены в IV Маастрихтском консенсусе. В первую очередь, это стандартная тройная терапия с кларитромицином (ингибитор протонной помпы + кларитромицин + амоксициллин). Затем, конечно, нужно говорить о квадротерапии с препаратом висмута (ингибитор протонной помпы + препарат висмута + тетрациклин + метронидазол). Как резервная схема – тройная терапия с левофлоксацином (ингибитор протонной помпы + левофлоксацином + амоксициллин). И варианты применения широко известных антимикробных агентов для уничтожения пилорического хеликобактера – это кларитромицин + амоксициллин + метронидазол в составе последовательной и так называемой квадротерапии без препарата висмута, то есть сочетанной схемы эрадикации пилорического хеликобактера.

Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация в своих рекомендациях по диагностике и лечению инфекции пилорического хеликобактера постаралась очень четко для практикующих врачей обозначить порядок обращения к этим схемам лечения. В качестве первой линии мы можем выбрать стандартную тройную терапию или квадротерапию. В случае неудачи терапии первой линии мы можем обратиться к квадротерапии с препаратом висмута. А в случае неудачи этой схемы лечения мы можем обратиться к резервному антибиотику в составе тройной терапии с «Левофлоксацином».

Так вот, вроде бы мы занимаемся лечением микробного агента. Может быть, главное в схеме эрадикационной терапии, базис – это антибактериальные препараты. Вы знаете, я бы все-таки говорила о том, что главное в схеме эрадикационной терапии, базис – это ингибиторы протонной помпы. Обратите внимание, при перечислении всех схем на первое место установлены препараты из группы ингибиторов протонной помпы. Почему ингибиторы протонной помпы имеют такое принципиальное значение для эрадикационной терапии? Все дело в том, что мы очень хорошо можем предсказать эффективность ингибиторов протонной помпы. Если обратиться к вот этой классической схеме необходимого поддержания уровня интрагастрального pH для лечения кислотозависимых заболеваний, то мы здесь видим полученный pH >3 для успешного заживления дуоденальной язвы. Напомню, это классическая работа – мета-анализ Борже. (00:04:24) Мы видим здесь пороговое значение – надо выдерживать pH>4 энтерогастрально в течение длительного достаточно периода времени, в течение суток, для того, чтобы успешно заживить эрозии при эрозивном эзофагите. Это работа Белла – тоже классический мета-анализ. Но вот самое интересное, что нас больше всего интересует сегодня, почему, собственно, мы говорим об ингибиторах протонной помпы как о базисе в схемах эрадикационной терапии – это поддержание энтерогастрального pH>5. Для того, чтобы успешно прошла эрадикация пилорического хеликобактера, для действия кислотосупрессивных препаратов установлены самые жесткие значения поддержания энтерогастрального pH. Почему?

Вернемся к классическим представлениям о пилорическом хеликобактере (Helicobacter pylori). Любая бактерия продуцирует АТФ (ATP) с помощью так называемой протон-движущей силы, то есть электрохимического градиента ионов водорода. Вот редукс-помпа (на схеме это окислительно-восстановительный насос) создает отрицательный заряд электрохимического градиента внутри клетки, что, собственно, и используется для образования АТФ (ATP). Таким образом, клетка бактериальная функционирует нормально. Подсчитано, что если пилорический хеликобактер (Helicobacter pylori) находится в среде с pH-7, то внутренняя среда бактерии имеет pH – 8 и 4. То есть градиент pH составляет 1,4 и в электрическом выражении он равен 90 милливольтам. Это очень удобное хорошее состояние для пилорического хеликобактера (Helicobacter pylori), нормальная жизнедеятельность его. Но мы понимаем, что хеликобактер живет в кислой среде желудка. Насколько она кислая под слоем слизи на поверхности эпителиальных клеток, конечно, сказать сложно, но если pH в желудке где-то порядка, например, 2-х, то может быть, в пристеночном слое слизи pH составляет порядка 4-х.

Что позволяет хеликобактеру активно выживать? Фермент уреаза, который разлагает мочевину с образованием ионов аммония. Ионы аммония по сути дела предохраняют вот этот самый электрохимический градиент ионов водорода. Совершенно другая ситуация складывается, когда мы назначаем пациенту ингибиторы протонной помпы, и мы искусственно приводим к желаемым значениям pH энтерогастральным для того, чтобы у нас успешно рубцевалась дуоденальная язва, заживали эрозии при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни или проходила эрадикация пилорического хеликобактера. Все дело в том, что пилорический хеликобактер плохо выдерживает защелачивание внешних условий среды. И это, в общем-то, очень хорошо знает любой практикующий врач, потому что он понимает, что ели он назначит даже два очень хороших антибиотика, то эрадикация, скорее всего, не получится.

Позвольте представить вам очень старое классическое исследование. Мы видим здесь две группы столбиков. Первые столбики показывают нам процент эрадикации при назначении любимых наших антибиотиков «Амоксициллина» и «Кларитромицина», но только желтый столбик без ингибиторов протонной помпы. Посмотрите, пожалуйста – никакой эрадикации, по сути дела, не наступает. А вот если мы даем три препарата на основе ингибиторов протонной помпы, то разница в проценте эрадикации просто колоссальная.

То же самое касается других вариантов стандартной тройной терапии: «Кларитромицин», «Метронидазол». Мы видим, что если мы даем пациенту только «Кларитромицин» с «Метронидазолом» без ингибитора протонной помпы, то существует очень большой прирост в эффективной эрадикации, который дает нам ингибитор протонной помпы. И, естественно, если мы назначаем мототерапию с ингибитором протонной помпы, то пилорический хеликобактер пытается как-то сохранить свою стандартную хорошую жизнедеятельность. Например, в основном существовал он в антральном отделе, там, где ему было относительно кислотно и практически не очень щелочно. А когда мы назначаем ингибиторы протонной помпы, происходит транслокация пилорического хеликобактера в тело желудка. Там, где расположены железы желудка, там, где среда будет покислее и на фоне ингибиторов протонной помпы приближается к более желанным условиям pH. Для того, чтобы не допустить увеличения плацдарма хронического гастрита, в качестве одного из положения IV Маастрихтского консенсуса рекомендуется проводить эрадикационную терапию тем пациентам, которым планируется длительное лечение ингибиторами протонной помпы. Для чего? Для того, чтобы вылечить гастрит, для того, чтобы у них не было пилорического хеликобактера, для того, чтобы не допустить изменений транслокаций пилорического хеликобактера по поверхности желудка.

Итак, ингибиторы протонной помпы – действительно основа схем эрадикационной терапии, и они тем лучше работают, тем лучше они могут поддерживать энтерогастральный pH>5. Почему? Потому что именно в таких условиях пилорический хеликобактер становится особо чувствительным для действия тех антибиотиков, которые составляют надстройку схемы эрадикационной терапии. В основном мы сегодня будем в качестве примера базиса схемы эрадикационной терапии оперировать препаратом «Рабепразол». С удовольствием обращаю ваше внимание на график биоэквивалентности «Рабепразола» производства компании КРКА оригинальному препарату.

Итак, что является базисом для назначения схемы эрадикационной терапии? Конечно, способность ингибиторов протонной помпы поддерживать энтерогастральный pH в заданных пределах в течение заданного периода времени. И если мы посмотрим недавний мета-анализ, то действительно ингибиторы протонной помпы последнего поколения, в том числе «Рабепразол», с точки зрения процента среднего времени pH>4 при курсовом приеме стандартной дозы, показывают, конечно, очень и очень хороший результат.

Вернемся к схемам эрадикационной терапии. В качестве схемы первой линии лечения принята стандартная тройная схема эрадикационной терапии: ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе два раза в день, «Кларитромицин» (КЛА) 500 миллиграмм два раза в суки, «Амоксициллин» (АМО) 1000 миллиграмм два раза в сутки.

Возможно выбрать квадротерапию с препаратом висмута в определенных клинических ситуациях. Например, нам очень важно дать схему с максимально высокой эффективностью, например, в случае MALT-лимфомы желудка, когда мы планируем эрадикацию пилорического хеликобактера для того, чтобы достичь гистологической ремиссии опухоли. Это, конечно, комбинация ингибитора протонной помпы в стандартной дозе два раза в сутки, «Висмута трикалия дицитрата» (ВТД) 120 миллиграмм четыре раза в сутки, «Тетрациклина» (ТЕТ) и «Метронидазола» (МЕТ).

В качестве схемы, которую могут назначать гастроэнтерологи в спорных, сложных случаях Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация рекомендует использование схемы с «Левофлоксацином». Еще раз повторюсь, конечно, это не назначение врача первичного звена здравоохранения, это все-таки назначение, которое должен делать гастроэнтеролог. Есть ли в России данные по последовательной терапии? К сожалению, не очень много данных, хотя есть единичные работы, которые говорят о том, что можно применять эту схему. Опять же, вот эта последовательная терапия достаточно сложная, которая стоит из двух этапов назначения препаратов для эрадикации пилорического хеликобактера, скорее, входит в арсенал гастроэнтеролога, чем врача первичного звена здравоохранения. Давайте посмотрим, как работает стандартная тройная терапия на основе «Рабепразола». Посмотрите, пожалуйста, доза «Рабепразола» здесь достаточно маленькая, 10 миллиграмм два раза в сутки. И, несмотря на то, что это азиатская популяция, в которой всегда сложно добиться успешной эрадикации пилорического хеликобактера, все-таки в реальной клинической практике процент эрадикации превышает 80.

Можно ли увеличить эффективность стандартной тройной терапии? Можно, причем работая как с базисом схемы, так и с надстройкой схемы. Например, мы можем добавить к стандартной тройной терапии препарат висмута. Я думаю, что это очень удачное дополнение к надстройке схемы. Мы можем увеличить дозу ингибитора протонной помпы, и этот дополнительный антикислотный эффект скажется на приросте эрадикации инфекции пилорического хеликобактера. Мы можем увеличить продолжительность стандартной тройной терпи. Сложно, конечно, сказать, что любой из нас получит вот такой замечательный прирост в проценте эрадикации, в зависимости от того, 7, 10 или 14 дней мы назначаем стандартную тройную терапию. Но все-таки современная тенденция, конечно, говорит о том, что чем дольше мы проводим эрадикационную терапию в рамках обозначенных сроков, тем выше процент эрадикации.

И, конечно, хочется обратить внимание еще раз на базисные препараты в схемах эрадикационной терапии. Посмотрите, пожалуйста, 35 исследований, практически 6 тысяч больных. Мета-анализ, который изучал: есть ли преимущества более современных ингибиторов протонной помпы, «Рабепразола» и «Эзомепразола», по сравнению с более старыми, более классическими ингибиторами протонной помпы. И, видите, здесь число больных, которых необходимо пролечить – 23. Действительно есть данные о том, что схемы на основе «Рабепразола» обладают большей эффективностью. Что мне хочется показать? Мне хочется показать этот мета-анализ с точки зрения разных дозировок ингибиторов протонной помпы. Посмотрите, пожалуйста: здесь 10 миллиграмм два раза в сутки «Рабепразол» использовался. А вот этот же мета-анализ – 20 миллиграмм два раза в сутки. И мы видим, что благодаря мощному, кислотоподавляющему эффекту «Рабепразола» здесь даже доза 10 миллиграмм два раза в сутки отлично действует для эрадикации пилорического хеликобактера.

Я должна сказать, что когда я увидела вот этот терракотовый барельеф Римской эпохи – вы видите Геракла с дубиной, он расправляется с лернейской гидрой – мне сразу показалось, что лернейская гидра кого-то мне сильно напоминает. Мне кажется, что аналогия с пилорическим хеликобактером здесь налицо. И очень приятно сказать в заключение моей лекции, что действительно у нас есть оружие для того, чтобы победить гидру пилорического хеликобактера – это схемы эрадикационной терапии инфекции пилорического хеликобактера. Только должны мы четко соблюдать стандарты ведения пациентов с инфекцией пилорического хеликобактера.

СХЕМЫ ЭРАДИКАЦИИ ШТАММОВ HELICOBACTER PYLORI, РЕЗИСТЕНТНЫХ К МЕТРОНИДАЗОЛУ У ДЕТЕЙ | Щербаков

1. Щербаков П.Л. Поражения верхних отделов пищеварительного тракта у детей (клинико-эндоскопические исследования). Автореф. дис…. докт. мед. наук. М. 1997. 34 с.

2. Schwarz K. Ueber penetrierende Magen und Jejunalgeschwunde. Beitr. Klin. Chir. 1910; 67: 96-128.

3. Marshall B.J., Warren J.R. Unindencifield curved bacilli in the stomach of patient with gastritis and peptic ulceration. Lancet. 1984; 1: 1311.

4. Satoh K., Kimura K., Takimoto T., Kihira K. A follow up study of atrophic gastritis and intestinal metaplasia after eradication of Helicobacter pylori. Helicobacter. 1998; 3 (4): 236-240.

5. Eradication of Helicobacter pylori normalizes elevated mucosal levels of epidermal growth factor and its receptor. Am. J. Gastroenterol. 1999; 94 (10): 2885–2889.

6. Ganga-Zandzou P.S., Michaud L., Vincent P. еt al. http://www3.infotrieve.com/medline/infotrieve/results.asp?search+simplesearch+view1+nmed98-99+25+0+wAAA+(‘Helicobacter’):TANatural outcome of Helicobacter pylori infection in asymptomatic children: a two-year follow up study. Pediatrics. 1999; 104 (2): 216–221.

7. Nawaz A., Mohammed I., Ahsan K. et al. Clostridium difficult colitis associated with treatment of Helicobacter pylori infection. Am. J. Gastroenterol. 1998; 93(7): 1175–1176.

8. Sёoderlin M.K., Alasaarela E.,; Hakala M. Reactive arthritis induced by Clostridium difficult enteritis as a complication of Helicobacter pylori eradication. Clin. Rheumatol. 1999; 18 (4): 337–338.

9. http://www3.infotrieve.com/medline/infotrieve/results.asp?search+simplesearch+view1+nmed98-99+25+0+wAAA+(‘Adamsson+I’):AUAdamsson I.., Nord C.E., Lundquist P. et al. Comparative effects of omeprazole, amoxycillin plus metronidazole versus omeprazole, clarithromycin plus metronidazole on the oral, gastric and intestinal microflora in Helicobacter pylori-infected patients. J. Antimicrob. Chemother. 1999; 44 (5): 629–640.

10. Mahony D.E., Lim-Morrison S., Bryden L. et al. Antimicrobial activities of synthetic bismuth compounds against Clostridium difficile. Antimicrob. Agents. Chemother. 1999; 43 (3): 582–588.

11. Лыкова Е.А., Сидоренко С.В., Бондаренко В.М. и др. Антибактериальная терапия и коррекция микроэкологических нарушений при хеликобактериозе у детей. Диагностика и лечение. 1996; 12: 75–77.

12. Мазурин А.В. Болезни органов пищеварения. М.: Медицина. 1984. С. 254–333.

13. Аруин Л.И., Григорьев П.Я., Исаков В.А., Яковенко Э.П. Хронический гастрит. Амстердам. 1993. 362 с.

14. Zala G., Wirth H.P., Bauer S. et al. Eradication of metronidazole-resistant Helicobacter pylori: is omeprazole/amoxicillin a therapeutic alternative? Schweiz. Med. Wochenschr. 1994; 124 (31–32): 1385–1390.

15. Sieber C.C.; Frei R.; Beglinger C. et al. Helicobacter pylori resistance against metronidazole in Switzerland: implications for eradication therapy? Schweiz. Med. Wochenschr. 1994; 124 (31–32): 1381–1384.

16. Hudson N., Brydon W.G., Eastwood M.A. et al. Successful Helicobacter pylori eradication incorporating a one week antibiotic regimen. Aliment. Pharmacol. Ther. 1995; 9 (1): 47.

17. Holton J., Vaira D., Menegatti M. The susceptibility of Helicobacter pylori to the rifamycin, rifaximin. Antimicrob. Chemother. 1995; 35 (4): 545–549.

Современные методы диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori. 104-я Международная осенняя сессия Национальной школы гастроэнтерологии, гепатологии РГА. Сателлитный симпозиум компании «Янссен»

Последние годы во всем мире наблюдается тенденция к снижению эффективности эрадикационной терапии, что обусловлено возрастающей резистентностью микроорганизмов к антибактериальным препаратам. В рамках 104-й Международной осенней сессии Национальной школы гастроэнтерологии, гепатологии Российской гастроэнтерологической ассоциации были затронуты проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori. Ведущие российские специалисты-гастроэнтерологи проанализировали современные методы эрадикационной терапии H. pylori, подчеркнув необходимость включения в нее ингибитора протонной помпы рабепразола, как фактора повышения эффективности подобной терапии.

Профессор, д.м.н. А.С. Трухманов

Профессор, д.м.н. И.В. Маев

К.м.н. Т.Л. Лапина

Профессор, д.м.н. В.И. Симаненков

К.м.н. Е.В. Ледин

Перспективы эрадикационной терапии. Место муцининдуцирующих препаратов и пробиотиков в лечении пациентов с инфекцией Helicobacter pylori

Доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета (МГМУ) им. И.М. Сеченова, секретарь профильной комиссии Минздрава России по специальности «гастроэнтерология», главный ученый секретарь Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) Александр Сергеевич ТРУХМАНОВ в начале выступления отметил, что наблюдаемое сегодня снижение уровня инфицированности Helicobacter pylori в ряде стран обусловлено улучшением социально-экономических и гигиенических условий. В то же время в некоторых странах, в том числе России, уровень инфекции Н. pylori остается высоким. В связи с этим актуальной задачей российских специалистов являются снижение распространенности, совершенствование методов профилактики и повышение эффективности эрадикации Н. pylori.

Антибиотикорезистентность – основная причина неэффективности эрадикации Н. pylori. Согласно результатам российских исследований, средний уровень резистентности 650 штаммов Н. pylori, собранных в разных регионах России за последние десять лет, составил 8,3% к кларитромицину, 35,8% – к метронидазолу. Это говорит о том, что в большинстве регионов России уровень резистентности к кларитромицину и метронидазолу низкий¹.

Исходя из положений 5-го Маастрихтского соглашения, стандартную тройную эрадикационную схему, включающую кларитромицин, не следует назначать без определения чувствительности к данному препарату, если частота устойчивости к нему в регионе превышает 15%. В районах с высокой двойной резистентностью к кларитромицину и метронидазолу предпочтительна квадротерапия с препаратами висмута. У пациентов с аллергией к препаратам пенициллинового ряда в регионах с низкой устойчивостью Н. pylori к кларитромицину в качестве первой линии показана комбинация ингибиторов протонной помпы (ИПП) с кларитромицином и метронидазолом, в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину – квадротерапия с препаратами висмута².

По мнению экспертов, увеличение дозы ИПП повышает эффективность тройной терапии. В странах с высокой частотой быстрых метаболизаторов ИПП (Европа и Северная Америка) предпочтительно назначение эзомепразола и рабепразола. Добавление к стандартной терапии препаратов висмута повышает частоту эрадикации у больных, резистентных к кларитромицину. Известно, что препараты висмута нарушают обменные процессы внутри бактерии за счет альтерации метаболизма железа и никеля. Нарушение обменных процессов приводит к снижению синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), белка и компонентов мембраны Н.  pylori. Как следствие, уменьшаются подвижность и адгезивные свойства Н. pylori.

Доказано, что одним из основных факторов защиты слизистой оболочки желудка являются муцины. Это гликопротеины со специфическим аминокислотным составом, образующие защитный слой, предохраняющий эпителий желудка от повреждающего воздействия адгезивных факторов, в том числе препятствующий колонизации Н. pylori.

Муцины – основные компоненты слизи желудка, определяющие ее физико-химические свойства и обеспечивающие барьерные функции. Современные гистохимические методики позволили выделить несколько типов муцинов в слизистой оболочке желудка: MUC1 (мембраносвязанный муцин), MUC5AC и MUC6 (секретируемые муцины). MUC5AC экспрессируется преимущественно в поверхностном эпителии, а MUC6 – в желудочных железах. MUC5АС, препятствуя адгезии Н. pylori, защищает поверхностный эпителий желудка, а MUC6 характеризуется антибактериальной активностью.

Результаты метаанализа 11 исследований продемонстрировали взаимосвязь между Н.  pylori и экспрессией секретируемых муцинов MUC5АС и MUC6. У Н. pylori-позитивных пациентов экспрессия муцина MUC6 была выше, чем у Н. pylori-негативных (отношение шансов (ОШ) 9,2; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,5–54,5; р = 0,014)³. В то же время экспрессия MUC5AC у Н. pylori-позитивных пациентов была достоверно ниже (ОШ 0,44; 95% ДИ 0,21–0,95; р = 0,036). Исследователи пришли к выводу, что Н. pylori играет ингибирующую роль в отношении экспрессии MUC5AC в эпителии желудка, что облегчает его колонизацию. Вместе с тем увеличение экспрессии MUC6 может способствовать подавлению колонизации Н. pylori за счет антибактериальных свойств данного муцина.

Таким образом, влияние на экспрессию указанных муцинов может повышать эффективность эрадикационной терапии³.

Применение у больных, инфицированных Н. pylori, препаратов с гастропротективными свойствами, стимулирующими секрецию муцинов, значительно повышает клиническую эффективность терапии. Так, введение оригинального рабепразола (Париет®) в схемы эрадикационной терапии способствует повышению концентрации и скорости секреции муцинов в желудочной слизи. Кроме того, Париет® обладает выраженной прямой антихеликобактерной активностью^{4, 5}.

Профессор А.С. Трухманов коснулся темы пробиотиков, применяемых у больных с инфекцией Н. pylori. Адъювантная терапия с включением пробиотиков в стандартные схемы антихеликобактерной терапии сегодня признана многообещающим направлением оптимизации протоколов лечения. В ходе исследований показано, что добавление Saccharomyces boulardii, Bifidobacterium lactis и Bifidobacterium bifidum к стандартным схемам увеличивает эффективность эрадикации, уменьшает колонизацию слизистой оболочки желудка Н. pylori и частоту побочных эффектов, связанных с антихеликобактерной терапией⁶.

Механизмы антихеликобактерного действия пробиотиков подразделяют на иммунологические и неиммунологические. Иммунологическим механизмом считают модулирование иммунного ответа макроорганизма, в том числе ингибирование высвобождения интерлейкина 8 в ответ на инвазию Н. pylori. Неиммунологические механизмы – выработка веществ, ингибирующих процессы метаболизма Н. pylori, конкуренция с Н. pylori за питательные вещества, подавление адгезивных свойств Н. pylori⁷.

Важнейшим свойством пробиотиков является их способность влиять на секрецию муцинов. Стимуляция секреции слизи препятствует адгезии патогенов. Так, штамм Lactobacillus plantarum увеличивает экспрессию гена MUC2, а L. rhamnosus стимулирует экспрессию MUC3-гена с последующей внеклеточной секрецией муцина клеточными культурами. Таким образом, на фоне применения пробиотиков полная элиминация Н. pylori не достигается, но повышается эффективность эрадикации и снижается риск развития побочных эффектов при проведении хеликобактерной терапии. Ряд пробиотических штаммов, увеличивая продукцию муцина, защищает слизистую оболочку желудка от адгезии Н.  pylori.

В заключение профессор А.С. Трухманов отметил, что, назначая эрадикационную терапию, необходимо учитывать резистентность Н. pylori к антибактериальным препаратам в конкретном регионе. Для оптимизации стандартной эрадикационной терапии можно использовать либо двойную дозу ИПП, либо более эффективные препараты данной группы.

Добавление препарата висмута трикалия дицитрата к стандартной схеме эрадикации способствует повышению ее эффективности.

Существует ли проблема резистентности Н. pylori в России?

Профессор, член-корреспондент РАН, проректор по учебной работе, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, д.м.н., директор Департамента медицинского образования и кадровой политики в здравоохранении Минздрава России, вице-президент РГА Игорь Вениаминович МАЕВ проанализировал современные данные о распространенности резистентности Н.  pylori в России. На сегодняшний день наличие Н. pylori считается важнейшим этиопатогенетическим фактором развития хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы, а также аденокарциномы желудка. Исходя из эпидемиологических данных, свыше 50% населения земного шара (примерно 3 млрд человек) инфицировано данным микроорганизмом. При этом в развитых странах ежегодно Н. pylori инфицируются около 0,3–0,7% населения, в развивающихся – 6–14%⁸.

В нашей стране распространенность инфекции Н. pylori составляет около 60–95%⁹. Однако информация о распространенности Н. pylori на федеральном уровне отсутствует. Распространению инфекции способствуют факторы риска, такие как низкий социально-экономический статус, неблагоприятные социально-гигиенические условия. Высокий уровень заболеваемости инфекцией Н. pylori диктует необходимость применения эффективных схем эрадикации. Однако на эффективность эрадикационных схем негативно влияет резистентность Н.  pylori к антибактериальным средствам. Глобальное снижение эффективности тройной терапии – ИПП, кларитромицина, амоксициллина требует поиска новых резервных схем для лечения инфекции Н. pylori.

В случае резистентности к кларитромицину эффективность классической тройной схемы эрадикационной терапии уменьшается более чем на 65%¹⁰.

В основе формирования молекулярно-генетических механизмов резистентности лежат преимущественно точечные мутации, обусловливающие альтерацию механизмов действия антибиотиков. Исследования механизмов резистентности Н. pylori к кларитромицину выявили наличие точечных хромосомных мутаций в регионе, кодирующем пептидилтрансферазу (основную мишень макролидов) в домене V 23S рРНК. Наиболее часто встречающимися вариациями таких мутаций являются A2142G/C и A2143G¹¹.

Систематический обзор исследований (2009–2014 гг.) распространенности резистентности Н. pylori к антибактериальным препаратам в разных регионах мира продемонстрировал, что в Европе и Северной Америке резистентных к кларитромицину штаммов намного больше. Высокая резистентность к метронидазолу наблюдается в Африке, Азии, тенденция к росту – в Южной и Северной Америке. Показатели распространенности резистентных к амоксициллину штаммов во всех регионах, кроме Африки и Азии, достаточно низкие. Уровень резистентности Н. pylori к тетрациклину в мире также низкий. В странах Африки резистентные штаммы встречаются значительно чаще, чем в Европе и странах Северной и Южной Америки. Постепенно в мире возрастает резистентность Н. pylori к левофлоксацину.

В Российской Федерации показатели резистентности Н. pylori к кларитромицину умеренные и варьируются в зависимости от региона (7–40%)¹².

На сегодняшний день проблема лечения пациентов с Н. pylori-ассоциированными заболеваниями в России обусловлена рядом факторов, прежде всего отсутствием реальной научной базы и актуальной информации об антибиотикорезистентности микроорганизмов, систематизированных данных об эффективности эрадикационной терапии. Высокая распространенность в нашей стране инфекции Н. pylori определяет необходимость разработки программы активного мониторинга уровня антибиотикорезистентности, а также скрининга рака желудка в известных группах риска (возраст, наследственный анамнез, курение и др.) с возможной профилактикой с помощью своевременной эрадикации Н. pylori.

Рабепразол в схемах эрадикации Н. pylori более эффективен по сравнению с другими ИПП. Метаанализ A.G. McNicholl и соавт., включавший 35 исследований, показал обоснованность концепции о необходимости антисекреторной терапии для повышения уровня эрадикации. В схемах антихеликобактерной терапии рабепразол продемонстрировал преимущества в отношении антисекреторного эффекта перед ИПП первых генераций (4,3%; ОШ 1,21; 95% ДИ 1,02–1,42)¹³.

Таким образом, применение оригинального рабепразола в схемах эрадикационной терапии характеризуется более быстрым наступлением антисекреторного действия и более выраженной прямой антихеликобактерной активностью по сравнению с другими ИПП. Париет® (оригинальный рабепразол) в четыре раза снижает минимальную подавляющую концентрацию антибиотиков для Н. pylori с множественной лекарственной устойчивостью¹⁴.

Профессор И.В. Маев подчеркнул, что Н. pylori – одна из наиболее распространенных бактериальных инфекций человека. Во всем мире наблюдается негативный тренд снижения эффективности классических схем эрадикации, коррелирующий с ростом резистентных к антибактериальным препаратам штаммов бактерий в популяции. Одним из способов преодоления такой резистентности и повышения эффективности лечения является правильный выбор ИПП. Высокоэффективным ИПП для эрадикационных схем в эпоху роста резистентности Н. pylori к антибиотикотерапии признан рабепразол.

Микробиота желудка и Н. pylori. Существует ли связь с прогрессированием патологии?

По словам доцента кафедры семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.м.н. Татьяны Львовны ЛАПИНОЙ, благодаря развитию современных технологий представления о микробиоте желудка за последние десятилетия значительно изменились. Ранее считалось, что кислая среда желудка обеспечивает его стерильность. Кроме того, желчный рефлюкс способствует снижению колонизации микроорганизмами. Принципиальный шаг с точки зрения современных представлений о микробиоте был сделан в 1984 г. I.R. Warren и B.I. Marshall, которые выделили микроорганизм Н. pylori из проб слизистой оболочки желудка человека и культивировали его на искусственных питательных средах. В исследованиях они опирались на данные более ранних работ, авторы которых обнаружили спиралевидные бактерии во внутри­клеточных канальцах клеток желудка. С тех пор накоплен большой объем информации о роли Н. pylori в патогенезе заболеваний человека и методах их лечения. Очевидно, что микробиота желудка включает и другие микробы. Однако состав нормальной микробиоты желудка и влияние на нее Н.  pylori до конца не изучены, что требует проведения дальнейших исследований.

Последние годы особое внимание уделяется изучению роли инфекции Н. pylori в развитии рака желудка. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer – IARC) отнесло ее к канцерогенам класса I. Эти микроорганизмы благодаря ферментативной активности (уреазной, фосфолипазной и др.) и способности вырабатывать цитотоксины проникают в межклеточные пространства, повреждают эпителиальные клетки слизистой оболочки желудка и запускают каскад иммуновоспалительных реакций.

Инфицирование Н. pylori может приводить к изменению состава микробиоты – снижению микробного разнообразия и числа анаэробов, необходимых для нормального функционирования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Установлено, что у Н. pylori-негативных лиц микробиота более разнообразна, чем у Н. pylori-позитивных¹⁵.

Микробиомная теория участия различных микроорганизмов в канцерогенезе хорошо вписывается в представление о «каскаде Correa». Согласно теории о «каскаде Correa», по­следовательные структурные изменения слизистой оболочки желудка, возникающие при ее колонизации Н. pylori, вызывают дисплазию и рак желудка. Однако нельзя недооценивать значение других микроорганизмов в развитии патологических изменений слизистой оболочки желудка. В частности, одновременно со снижением контаминации Н. pylori происходит избыточный бактериальный рост аэробной и анаэробной флоры. Н. pylori – своего рода дирижер, который руководит работой микробиомного оркестра. Н. pylori прежде всего индуцирует развитие атрофии с повышением уровня рН, выделением аммония и бикарбоната, служащих субстратом для других бактерий, замедляет моторику желудка, обусловливает степень воспаления и объем патологических изменений желудка. Н. pylori – основной компонент микробиоты желудка, который создает и разрушает различные экологические ниши микроорганизмов в составе микробиоты.

Показано, что у трансгенных мышей, инфицированных Н.  pylori и комплексом микроорганизмов различных видов, интраэпителиальная метаплазия развивается намного раньше, чем у инфицированных только Н. pylori¹⁶. Антибактериальная терапия приводит к отсрочке появления признаков метаплазии.

Микроорганизмы могут индуцировать воспаление, активизировать клеточную пролиферацию, разбалансировать стволовые клетки, продуцировать определенные метаболиты.

По словам Т.Л. Лапиной, необходимость проведения эрадикационной терапии Н. pylori в целях профилактики рака желудка не подвергается сомнению. Более того, следует максимально эффективно использовать препараты уже в первой линии эрадикационной терапии. Важно правильно выбрать ИПП. Доказано, что оригинальный рабепразол (Париет®) в схемах эрадикационной терапии характеризуется максимальной способностью иммобилизировать и подавлять рост бактерии Н. pylori, резистентной к кларитромицину⁵. Кроме того, Париет® значительно усиливает продукцию слизи в желудке. Так, Париет® 20 мг в течение семи дней увеличивает продукцию желудочной слизи на 167%. Применение в схеме эрадикационной терапии напроксена снижает продукцию слизи на 49%, но в сочетании с оригинальным рабепразолом достигается восстановление продукции слизи с ростом на 67%¹⁷.

Специальные свойства рабепразола, такие как быстрое и мощное подавление кислотной продукции и потенцирование синтеза слизи, укрепление защитного барьера желудка, могут оказывать дополнительный синергичный эффект в ходе проведения антихеликобактерной терапии. Рабепразол может быть назначен в комбинации с различными антибактериальными препаратами, что расширяет возможности выбора оптимального режима эрадикационной терапии у пациентов с инфекцией, вызванной Н. pylori.

Каковы последствия непроведенной диагностики и несостоявшейся эрадикации Н. pylori?

Заведующий кафедрой терапии и клинической фармакологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, д.м.н., профессор Владимир Ильич СИМАНЕНКОВ отметил, что Россию традиционно считают регионом с высокими показателями распространенности и смертности от рака желудка. Анализируя причины возникновения рака желудка, следует учитывать этиопатогенетическую роль Н. pylori в развитии гастродуоденальной патологии. Инфекция, вызванная Н. pylori, рассматривается как ведущий этиологический фактор в развитии рака желудка. По меньшей мере 90% случаев рака данной локализации обусловлены Н. pylori.

По мнению большинства экспертов IARC, именно эрадикация Н. pylori является ключевой стратегией предотвращения рака желудка. Это подтверждают данные многочисленных исследований. Так, в многоцентровом рандомизированном исследовании GISTAR оценивали роль эрадикации Н. pylori в предупреждении рака желудка. Анализ данных 15-летних наблюдений продемонстрировал снижение смертности на 35% в группе больных, получавших эрадикационную терапию¹⁸.

Эффективные меры по снижению заболеваемости раком желудка были предприняты на государственном уровне в Японии. Еще в 2009 г. эрадикация Н. pylori была рекомендована всем инфицированным, а с 2013 г. подобная терапия входит в медицинскую страховку.

Эксперты РГА считают, что в клинической ситуации, когда проведение диагностики и лечения инфекции, вызванной Н. pylori, ставится под сомнение, дополнительным и убедительным аргументом в пользу их проведения должна стать профилактика развития рака желудка, особенно у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом¹⁹.

Отметим, что в случае развития рака желудка в микрофлоре пораженных и непораженных отделов желудка преобладает Н. pylori. Особенно вирулентен CagA-положительный штамм Н. pylori, который увеличивает риск развития атрофии и метаплазии с последующей злокачественной трансформацией. При наличии CagA-положительных штаммов риск развития рака желудка увеличивается в 28 раз²⁰.

Результаты когортных исследований показывают, что инфекция Н. pylori является важнейшим фактором риска развития рака желудка. Тем не менее доказательства, что при эрадикации снижается риск развития рака, до сих пор основываются на данных двух рандомизированных исследований. Результаты нескольких масштабных исследований, которые в настоящее время проводятся в Китае, Великобритании и Корее, позволят однозначно оценить эффективность эрадикации Н. pylori в контексте профилактики рака желудка.

Показаниями для эрадикации Н. pylori в свете канцерогенеза являются рак желудка у родственников первой степени родства, новообразования в желудке в анамнезе, гастрит высокого риска (тяжелый пангастрит, гастрит с преимущественным поражением тела желудка, тяжелая атрофия), длительное подавление кислотной секреции желудка, наличие факторов риска развития рака желудка со стороны внешней среды (курение, воздействие пыли, угля, кварца, цемента и/или работа в карьерах, шахтах).

В 2015 г. состоялся Киотский консенсус, целью которого была систематизация накопленных за последние несколько лет данных об этиологии, тактике диагностики и лечении воспалительных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки²¹. По мнению экспертов, бактерия Н. pylori и связанный с ней гастрит персистируют до тех пор, пока не будет проведена эрадикационная терапия или не возникнут распространенный атрофический гастрит и кишечная метаплазия. Риск развития рака желудка зависит от степени атрофии слизистой оболочки желудка и наличия кишечной метаплазии. Эрадикация Н. pylori способна снижать риск развития рака, но эффективность подобного мероприятия существенно ограничена у пациентов с атрофией и метаплазией. У пациентов с такими изменениями эрадикация Н. pylori может уменьшить выраженность гастрита, но не предотвратить прогрессию в рак. В итоге рак проявится спустя десять лет после проведения эрадикации Н. pylori. Поэтому предпочтительно проводить поисковый скрининг Н. pylori-ассоциированного гастрита в возрасте, когда новое инфицирование менее вероятно (старше 12 лет), и до развития атрофического гастрита и кишечной метаплазии.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что эрадикация Н. pylori предотвращает прогрессию предраковых изменений. Однако после эрадикации снижается степень атрофии, но не кишечной метаплазии.

С точки зрения канцеропревенции эрадикация Н. pylori наиболее эффективна на ранних сроках заболевания. Киотский консенсус для индивидуального определения повышенного риска развития рака желудка рекомендует использовать серологические тесты (пепсиногены I, II и антитела к Н. pylori).

Эксперты предложили применять дифференцированный подход к выбору стратегий «тестируй и лечи» и «выполни эндоскопию и лечи». Для стран, к числу которых можно отнести и Россию, с уровнем инфицированности в популяции выше 20% стратегия «тестируй и лечи» оправданна с позиции экономической целесообразности. При диагностике инфекции целесообразно применять С-уреазный дыхательный тест, позволяющий минимизировать ложноположительные результаты. Эзофагогастродуоденоскопия показана пациентам с симптомами тревоги (потеря массы тела, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение, новообразование в брюшной полости, железодефицитная анемия).

Приверженность пациентов лечению рассматривается как важнейший фактор успеха эрадикационной терапии Н. pylori, причем низкая комплаентность может быть причиной неудачи при чувствительных к назначению антибиотиков штаммах Н. pylori и развития антибиотикорезистентности. Комплаентность определяют такие факторы, как сложность и продолжительность многокомпонентного лечения, эффективность терапии, нежелательные явления, мотивация врача и пациента, полнота информированности больного.

Для повышения уровня приверженности пациентов лечению необходимо стремиться использовать максимально эффективные для конкретного региона схемы эрадикационной терапии. При этом нужно учитывать возможность реинфекции Н. pylori вследствие развития резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

Современные схемы эрадикации Н. pylori включают использование ИПП. Наиболее обоснованный способ повышения эффективности эрадикационной терапии – модификация схемы лечения с использованием двойных доз ИПП. Эффективным базовым компонентом схемы эрадикации Н. pylori, выгодно отличающимся от других препаратов класса ИПП, является препарат Париет®. Париет® в составе тройной схемы и квадротерапии на фоне проведенной ранее неудачной эрадикации демонстрирует эффективность у 87% пациентов.

Завершая выступление, профессор В.И. Симаненков констатировал, что лечение пациентов с инфекцией, вызванной Н. pylori, предполагает проведение своевременных диагностических мероприятий и использование эффективных методов эрадикационной терапии.

Современные возможности диагностики и лечения рака желудка

Тему диагностики и лечения рака желудка продолжил заведующий отделением клинических исследований и химиотерапии ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, к. м.н. Евгений Витальевич ЛЕДИН. По его словам, в основе тактики лечения онкологического заболевания лежат адекватно установленные диагноз и стадия заболевания, определение плана лечения в ходе мультидисциплинарного консилиума, который не должен быть формальным. Важным компонентом схемы лечения больного раком желудка является комплексное дообследование для верификации диагноза различными диагностическими методами. Существенный вклад в уточняющую диагностику форм рака желудка вносят эндосонография, лапароскопия, исследования перитонеальных смывов и др.

Эдоскопическое ультразвуковое исследование может быть эффективно в определении глубины опухолевой инвазии стенки желудка, слоя, из которого исходит опухоль. Диагностическая лапароскопия проводится для уточнения глубины поражения стенки желудка и показана при раке желудка стадий IB – III. Лапароскопию не проводят больным раком желудка на ранней стадии. К преимуществу диагностической лапароскопии относится возможность забора материала для морфологического исследования обнаруженных изменений и забор перитонеальных смывов для цитологического исследования на наличие свободных опухолевых клеток. Присутствие свободных опухолевых клеток в смывах рассматривается как фактор негативного прогноза, предиктор раннего перитонеального рецидива. Выявление свободных опухолевых клеток классифицируется как IV стадия заболевания (М1) и подразумевает отказ от неоправданной резекции желудка. С 2014 по 2016 г. в ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» была проведена диагностическая лапароскопия 219 пациентам с забором перитонеальных смывов. Из них 57 (26%) больных имели перитонеальный канцероматоз. Анализ данных подтверждает необходимость проведения диагностической лапароскопии в предоперационном периоде для предотвращения случаев необоснованных хирургических вмешательств.

Основным методом лечения рака желудка в настоящее время является хирургический. Частота прогрессирования после радикальных операций остается неприемлемо высокой. Распространенный рак желудка не относится к опухолям, высокочувствительным к химиотерапии, токсичность большинства режимов лечения высокая. Большинство же пациентов относятся к группе пожилого или старческого возраста с сопутствующими заболеваниями.

Оптимальная схема комплексного лечения больных раком желудка предусматривает использование периоперационной химиотерапии. Иногда после нескольких курсов периоперационной химиотерапии удается достичь определенных результатов – снижения стадии заболевания, повышения резектабельности, абластики, обеспечения селекции больных. У большинства пациентов с местнораспространенным процессом лечение следует начинать не с хирургического этапа, а именно с химиотерапии.

Несмотря на достижения хирургии, профилактическая химиотерапия у большинства пациентов с развившимся раком желудка является ключевым методом лечения. К сожалению, пятилетний рубеж преодолевает только половина больных со стадией II и каждый пятый или каждый десятый – со стадией III.

Среди особенностей прогрессирования рака желудка необходимо отметить преобладание отдаленного метастазирования, причем даже у пациентов с резекцией желудка. Истинно местный рецидив заболевания встречается крайне редко – 0,3–0,5%. Преобладающей локализацией системного рецидива считаются печень и брюшина²².

Целями паллиативного лечения рака желудка являются облегчение симптомов заболевания, повышение качества жизни и увеличение продолжительности жизни больных. Наиболее эффективна цитостатическая противоопухолевая терапия. Современные методы химиотерапии позволяют в ряде случаев генерализованного опухолевого процесса увеличивать показатели средней продолжительности жизни от шести до 7–11 месяцев.

Сегодня началась новая эра таргетной терапии, которая дает надежду на лучшие результаты лечения и улучшение качества жизни больных. В мире продолжаются исследования, направленные на поиск новых эффективных средств против рака. Цель таргетной терапии – не разрушение клеток новообразования, а подавление и угнетение их активности и способности к репликации. Главная задача таргетной терапии – определить клетки опухоли, то есть мишени, на которые нужно воздействовать.

Высокие показатели заболеваемости и смертности, верификация диагноза рака желудка на поздних стадиях обусловливают необходимость совершенствования методов диагностики и лечения заболевания.

Заключение

Базисными препаратами эрадикационной терапии у пациентов с инфекцией, вызванной Н. pylori, являются ИПП. Применение оригинального ИПП Париет® в схемах эрадикационной терапии характеризуется более быстрым наступлением антисекреторного действия и более выраженной прямой антихеликобактерной активностью по сравнению с другими ИПП. Рабепразол стимулирует секрецию муцинов в слизистой оболочке желудка и пищевода, обеспечивая барьерную функцию слизистой оболочки.

Препарат Париет®, в соответствии с инструкцией, в ряде случаев назначают в комбинации с различными антибактериальными препаратами, что расширяет возможности выбора оптимального режима эрадикационной терапии Н. pylori.  

Подготовила А. Горчакова
(по материалам докладов, прозвучавших в рамках 104-й Международной осенней сессии Национальной школы гастроэнтерологии, гепатологии Российской гастроэнтерологической ассоциации, Москва, 6–8 октября 2017 г.)

Клинические рекомендации Американской гастроэнтерологической ассоциации по лечению инфекции Helicobacter pylori

— Helicobacter pylori представляет собой хроническую и обычно приобретенную в детском возрасте инфекцию. Распространенность инфекции зависит от расы и страны.

— Всем пациентам с положительным тестом на активную инфекцию пилорического хеликобактера должна быть предложена эрадикационная терапия.

— У всех пациентов с активной язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, у лиц, у которых в анамнезе есть указание на язвенную болезнь (если не проводилась ранее эрадикационная терапия), больных с MALT-лимфомой низкой степени или указанием в анамнезе на эндоскопическую резекцию раннего рака желудка должно быть проведено исследование на выявление H. pylori. В случае положительного результата необходимо предложить пациенту лечение. 

— У больных с неопределенной диспепсией, возраст которых не превышает 60 лет и у которых нет симптомов тревоги, показано неэндоскопическое тестирование на H. pylori.

— В случае проведения эндоскопического исследования пациенту с диспепсией следует производить биопсию для последующего исследования на хеликобактер. 

— Пациентов с типичными симптомами гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), у которых нет в анамнезе язвенной болезни, не следует рутинно исследовать на H. pylori. Однако, если в результате обследования инфекция обнаружена, врачу следует предложить антибактериальную терапию. При этом необходимо помнить, что эрадикация может оказать непредсказуемое влияние на течение ГЭРБ.

— У пациентов, которые получают в течение длительного времени низкую дозу аспирина, тестирование на H. pylori должно рассматриваться в качестве меры по снижению риска кровотечения. 

— Больным, которые начинают длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, следует выполнить исследование на пилорический хеликобактер. В случае положительного результата необходимо проведение эрадикационной терапии. Польза от обследования и лечения пациентов, которые уже длительно получают нестероидные противовоспалительные препараты, остается невыясненной. 

— Больные с железодефицитной анемией неясной этиологии должны обследоваться на наличие хеликобактерной инфекции.

— Взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенией следует обследовать на H. pylori.

— В настоящее время не получено достаточного количества доказательств рутинного тестирования и лечения хеликобактерной инфекции у асимптоматичных пациентов с указанием в наследственном анамнезе на рак желудка или пациентов с лимфоцитарным гастритом, гиперпластическим полипом желудка или рвотой беременных.

— Перед назначением терапии необходимо расспросить пациента, какие антибактериальные препараты он получал ранее. Полученную информацию следует учитывать при выборе режима терапии.

— Тройная терапия с кларитромицином (кларитромицин, амоксициллин или метронидазол, ингибитор протонной помпы (ИПП)) в течение 14 дней назначается больным в регионах, где известно, что резистент-ность к кларитромицину < 15 %, и больным, которые ранее не получали макролиды.

— Висмутсодержащая квадротерапия (ИПП + висмут + тетрациклин + метронидазол) в течение 10–14 дней является терапией первой линии. Висмутсодержащая схема терапии особенно подходит для больных, которые ранее получали макролиды или у которых отмечаются аллергические реакции на антибиотики пенициллинового ряда. 

— Сопутствующая терапия (ИПП + кларитромицин + амоксициллин + метронидазол) на 10–14 дней рассматривается в качестве терапии первой линии.

— Последовательная терапия (ИПП + амоксициллин на 5–7 дней, затем кларитромицин + метронидазол + ИПП на протяжении 5–7 дней) рассматривается в качестве терапии первой линии.

— Гибридная схема лечения, включающая ИПП и амоксициллин на 7 дней, затем — ИПП + амоксициллин + кларитромицин + метронидазол на протяжении 7 дней, может быть выбрана в качестве терапии первой линии.

— Тройная терапия с левофлоксацином (ИПП + амоксициллин + левофлоксацин) продолжительностью 10–14 дней предлагается как эрадикационная терапия первой линии.

— Последовательная терапия с фторхинолоном, включающая амоксициллин и ИПП в течение 5–7 дней, далее — фторхинолон + метронидазол + ИПП, может быть использована в качестве схемы первой линии.

— Основными факторами, предопределяющими эффективность эрадикации, выступают: выбор режима лечения, приверженность к лечению (большое значение имеет частота нежелательных явлений) и чувствительность штаммов H. pylori к антибиотикам.

— Антимикробная резистентность должна определяться с помощью культурального и/или молекулярного тестирования. К сожалению, данное исследование можно выполнить в небольшом количестве лабораторий.

Выбор терапии при неэффективности терапии первой линии

— У пациентов с персистирующей инфекцией H. pylori необходимо по возможности стараться избегать назначения ранее применяемых препаратов.

— Квадротерапия с висмутом или схема с лево-флоксацином являются терапией выбора. Если пациент ранее получал эрадикацию с препаратом висмута, то выбор терапии второй линии зависит от локальной антибиотикорезистентности. Также необходимо учитывать, какие антибиотики больной получал в прошлом. 

— Для эрадикации можно выбрать следующие схемы:

— квадротерапия с висмутом на протяжении 14 дней;

— тройная терапия с левофлоксацином в течение 14 дней;

— сопутствующая терапия на протяжении 10–14 дней;

— рифабутинсодержащая схема (ИПП + амоксициллин + рифабутин) в течение 10 дней;

— высокодозовая двойная терапия, включающая ИПП и амоксициллин, на протяжении 14 дней.

— Тройную терапию с кларитромицином в данном случае использовать не следует. 

Большинство больных, отмечающих аллергические реакции на пенициллин, не имеют истинной гиперчувствительности к препарату. После неудачи терапии первой линии такие пациенты должны быть направлены на тестирование аллергии на пенициллин, так как у подавляющего большинства амоксициллинсодержащие эрадикационные схемы могут быть безопасны. 

Источник: William D. Chey, Grigorios I. Leontiadis,
Colin W. Howden et al. // Am. J. Gastroenterol. —
2017. — 112. — Р. 212-238.

Хеликобактер пилори: мифы и реальность

  Helicobacter pylori (хеликобактер пилори, в дальнейшем — НР) —  бактерия, которая инфицирует различные области желудка и двенадцатиперстной кишки, вызывая в слизистой оболочке изменения, приводящие к развитию гастрита, язвы, рака.

   Международное агентство по изучению рака (IARC) отнесло НР к канцерогенам первой группы (определенный канцероген). НР — не единственный этиологический фактор рака желудка, но он играет причинную роль в цепи событий, ведущих к его развитию.

  Следует отметить, что заболеваемость раком желудка в Беларуси достаточно высока, в Европейском регионе в 2016 г. мы занимали первое место по этому показателю, в 2017 году второе. Именно поэтому стратегия поголовного лечения этой инфекции является абсолютно оправданной, это действительно сохраняет чьи-то реальные жизни в перспективе.

  Бактерия была вновь открыта в 1979 году австралийским патологом Робином Уорреном, который затем провёл дальнейшие исследования её вместе с Барри Маршаллом, начиная с 1981 года.

  Уоррен и Маршалл высказали предположение, что большинство язв желудка и гастритов у человека вызываются инфицированием микроорганизмом НР, а не стрессом или острой пищей, как предполагалось ранее.

  В 2005 году  Робин Уоррен и Барри Маршалл были удостоены Нобелевской премии по медицине за открытие НР.

Сколько же людей в Беларуси инфицировано?

  Около 80% взрослого населения Беларуси заражены НР, а в странах Западной Европы и США — 30—40%. Такой же уровень заражения НР, как в нашей стране, наблюдается в Украине и России.

  В Японии, где отмечается высокая заболеваемость раком желудка, существует национальная программа по эрадикации HР (пациенты получают препараты для эрадикации бесплатно), что позволило значительно снизить не только количество носителей НР в популяции, но и заболеваемость раком желудка.

Каким образом можно заразиться НР-инфекцией?

  В первую очередь, следует отметить, что заражение в основном происходит в семьях, в случаях, если инфицированы родители, инфицируются и дети. Заражение может происходить  через столовые приборы и посуду, а также пустышку или бутылочку, в случае с маленькими детьми, через слюну и прочие слизистые выделения, например, при поцелуе;  через предметы индивидуальной гигиены и личную косметику (губную помаду).

  Поскольку носителями различных видов НР являются домашние животные (собаки, кошки) – важно соблюдение мер личной гигиены при общении с ними.

  Также возможны случаи заражения  через медицинское оборудование, после обследования больного.

Всегда ли нужно лечить НР-инфекцию?

  Существуют определенные ситуации, в которых обязательно нужно проводить эрадикацию НР:

— Язва 12-перстной кишки и/или желудка в настоящее время или в прошлом

— Лимфома желудка

— Атрофический (аутоиммунный) гастрит

— У пациентов – родственников 1-й степени родства (мать, отец, братья, сестры) больных раком желудка

— Диспепсия (наличие жалоб, связанных с желудком)

— Желание пациента

  В любом случае врач всегда должен найти общий язык с пациентом, объяснить ему, зачем назначает эрадикационную терапию, и только после этого назначать лечение.

Какие схемы лечения лучше использовать?

  В 2016-2017 годах было принято несколько глобальных соглашений по диагностике и лечению НР-инфекции: это Маастрихтское соглашение,  Киотский консенсус. Врачи и эксперты всего мира договорились о стратегии, выработали тактику для более успешного выявления и лечения этой инфекции.

  Схемы лечения легко найти в интернете, однако самостоятельно назначать себе лечение не стоит. Лучше предварительно проконсультироваться с участковым терапевтом, который и должен назначить вам схему лечения с учетом индивидуальных особенностей (аллергия на лекарственные препараты, наличие сопутствующих заболеваний, прием антибактериальных препаратов в анамнезе).

  Если раньше схема эрадикации по длительности занимала 7-10 дней, то по последним рекомендациям – продолжительность ее  увеличилась до 14 дней. Это повышает вероятность  успеха в лечении.

  Также для улучшения переносимости эрадикационных схем и уменьшения вероятности развития побочных эффектов, таких, как антибиотик-ассоциированная диарея,  рекомендуется параллельно с антибиотиками принимать препарат из группы пробиотиков (энтерол, энтерожермина и др.).

Нужно ли делать контроль после лечения и каким образом?

  Последние вышедшие клинические протоколы диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения рекомендуют проводить контроль эрадикации НР после лечения. Способы могут быть разными – это либо гастроскопия с взятием биопсии (морфологический контроль является «золотым стандартом»), либо проведение дыхательного теста, а также определение антигенов НР в кале.

  В нашей стране сейчас доступны разные виды дыхательных тестов для определения наличия НР, однако наиболее надежным является С13-УДТ (С13-уреазный дыхательный тест), который проводится с помощью газоанализатора, в основном в РБ используются аппараты немецкой фирмы FAN. Определение антигенов НР в кале в Минске пока недоступно, однако в некоторых городах РБ этот анализ можно сделать.

Врач-гастроэнтеролог консультационного отделения   

О.С. Полякова

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ HELICOBACTER PYLORI К АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫМ ПРЕПАРАТАМ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

В настоящее время доказан факт определенной этиологической и патогенетической роли бактерий Helicobacter pylori (НР) в развитии распространенных заболеваний — острого и хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, образовании некоторых видов опухолей желудка (МALT-лимфомы, аденокарциномы), диспепсии неязвенной этиологии (Hant R.N., 1994).

Наличие НР в большинстве случаев при этих заболеваниях и их влияние на организм человека дали основание считать их патогенетически связанными и получили название заболеваний, ассоциированных с НР (Noach L., Tytgat G., 1994).

Так, бактерии НР выявляют у 80—100% больных с хроническим гастритом, у 70–80% — с язвой желудка, у 90–100% — с язвой двенадцатиперстной кишки, у 100% — с МALT-лимфомой, у 80–95% — с аденокарциномой желудка, у 60% — с диспепсией неязвенной этиологии (Moran P., O’Morein A.A., 1997).

Элиминация бактерий НР после проведения успешной терапии способствует полной или частичной регенерации слизистой оболочки в гастродуоденальной зоне (Axon A.T.R., 1996; Hulst R.W.M. et al., 1996; Pounder R.E., Williams M.P., 1997; Vautier G., 1997).

Общепринято, что при заболеваниях, ассоциированных с инфекцией НР, необходимо проводить антихеликобактерную терапию. В 1996–1997 гг. были предложены единые стандартные схемы антихеликобактерной терапии (Европейский Маастрихтский консенсус, Американская Интернациональная конференция фонда здоровья, Азиатский консенсус) с использованием 2 или 3 антимикробных препаратов и 1 антисекреторного (препарат висмута, антибиотики: кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин или метронидазол и блокатор Н+/К+-АТФазы) (Consensus conference Helicobacter pylori peptic ulcer disease, 1994; The European Maastricht Consensus, 1997; Lam S.K., Talley N.J., 1998).

По усредненным данным эффективность официально рекомендованных схем лечения заболеваний органов пищеварения, ассоциированных с НР, составляет от 65 до 87%, но в большинстве случаев зависит от чувствительности НР к применяемым антибактериальным препаратам (Hant R.N., 1997; Graham D.Y., Dore M.P., 1998).

Резистентность патогенных микроорганизмов к применяемым антибактериальным препаратам является весьма актуальной проблемой. Это связано с неуклонным повышением резистентности, которая в последние годы приобрела глобальный характер (Glupczynski Y., 1998).

В полной мере это относится и к заболеваниям, ассоциированным с НР, базисное лечение которых по сути сводится к уничтожению возбудителей этой инфекции. В последние годы такое лечение становится все более сложным, поскольку количество штаммов НР, резистентных к применяемым антибактериальным препаратам неуклонно увеличивается.

Резистентные штаммы НР значительно труднее поддаются эрадикации (уничтожению), что снижает на 20–50% эффективность рекомендованных лечебных схем и делает их экономически невыгодными (Иванников И.А., 1998). Так, именно с повышением резистентности НР к антибактериальным препаратам связывают рост заболеваний и осложнений, обусловленных патологией органов гастродуоденальной зоны, а следовательно — значительное увеличение затрат на лечение, что является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой.

Установлено, что НР резистентны к антибактериальным препаратам групп нитроимидазолов, макролидов, фторхинолонов, производных рифампицина, полусинтетических пенициллинов. Известно, что развитие первичной резистентности микроорганизмов к тем или иным антибактериальным препаратам зависит от частоты их применения у населения конкретного региона. Развитие первичной резистентности НР к этим препаратам связывают с их довольно частым применением при инфекционных и респираторных заболеваниях. Вторичная резистентность бактерий развивается вследствие проведения антихеликобактерной терапии.

Распределение антибактериальных препаратов, рекомендованных для антихеликобактерной терапии в зависимости от частоты развития к ним резистентности НР

Таблица 2

Эффективность существующих схем антихеликобактерной терапии при разной резистентности НР к метронидазолу и кларитромицину (Tytgat G.N.J., 1998)

Примечание. М — метронидазол, К — кларитромицин, О — омепразол, А — амоксициллин, РВЦ — ранитидин — висмут — цитрат, ВК — коллоидный висмут, Т —тетрациклин.

Наиболее высокая резистентность НР развивается к производным нитроимидазола — метронидазолу и тинидазолу. В развитых странах первичная резистентность НР к нитроимидазолам составляет 30–35%, что связано с частым применением в гинекологии и венерологии, в развивающихся странах — 50–60%, где его также применяют при часто возникающих амебиазе, лямблиозе, трихомониазе.

Так, в странах Африки, Латинской Америки, Юго-Восточной Азии первично-резистентные к нитроимидазолу штаммы НР в популяции составляют от 50 до 100% (Lee A., Megraud F., 1996).

В странах Восточной Европы с невысоким уровнем жизни (в том числе и в странах СНГ) первично-резистентные к нитроимидазолу штаммы НР составляют 20–40%; в России к метронидазолу — почти 30%, в Москве — 36% (Кудрявцева Л.В., 1998).

В странах Западной Европы, по данным Европейского многоцентрового исследования, средний уровень первичной резистентности НР к метронидазолу составляет 25,6% (European Study Group on Antibiotic Susceptibility of Helicobacter pylori, 1992).

Вторичная резистентность НР к используемым антибиотикам, как правило, обусловлена неадекватным лечением: заниженными дозами препаратов, применением неполных схем лечения (с использованием двух препаратов), несоблюдением сроков лечения и кратности приема или неправильной оценкой эффективности эрадикации. Предполагают, что механизм развития повторной резистентности НР связан с мутациями бактерий.

Повторная резистентность к нитроимидазолам в развитых странах в 1996 р. составила 50% (Megraud F. et al., 1994), а в развивающихся — 80–100%. Так, бесконтрольное использование метронидазола при лечении пациентов с язвенной болезнью привело к повышению вторичной резистентности в Гонконге с 22 в 1991 г. до 73,2% в 1995 г. (Ling T.K.W. et al., 1996). В России вторичная резистентность к метронидазолу у больных, которым проводили антихеликобактерную терапию по поводу язвенной болезни, составила 100% (Кудрявцева Л.В., 1998).

Уровень первичной резистентности НР к макролидам, например к кларитромицину, в Европе составляет 2–15%, что, вероятно, связано с частым использованием препаратов этой группы для лечения больных с респираторными инфекциями (Versalovic G. et al., 1995).

В развивающихся странах, где кларитромицин применяют нечасто, резистентность к нему значительно ниже или еще не выявлена. По данным Российской Группы по изучению НР, первичная резистентность бактерий к этому препарату не выявлена. Вторичная резистентность НР к кларитромицину в развитых странах достигает 40%, в России — пока не обнаружена (Кудрявцева Л.В., 1998).

Первичная резистентность НР к фтoрхинолонам (ципрофлоксацину, офлоксацину, норфлоксацину) составляет в среднем 1% (Меgraud F., 1995). Наряду с этим, определена довольно высокая вторичная резистентность бактерий к фторхинолонам — 30% в развитых странах. Данных о резистентности НР к препаратам этой группы в развивающихся странах нет.

Данных о первичной резистентности НР к препаратам группы рифампицина пока нет. Имеются единичные сообщения о развитии вторичной резистентности бактерий к препаратам этой группы, составляющей 5%, что, возможно, связано с довольно редким включением их в схемы антихеликобактерной терапии (Меgraud F., 1995).

В последнее время не сообщалось о выделении в странах Западной Европы штаммов НР, резистентных к полусинтетическим пенициллинам (амоксициллину), тетрациклинам, нитрофуранам.

В 1997 г. впервые сообщалось о появлении резистентных к амоксициллину штаммов НР, составивших 7% в развитых странах. Российская Группа по изучению НР в 1998 г. сообщила о выделении резистентных к амоксициллину штаммов НР, что составило 11% (Кудрявцева Л.В., 1998).

Почти полное отсутствие или низкая резистентность бактерий к кларитромицину, амоксициллину и фторхинолонам у населения развивающихся стран связана с ограниченным применением этих средств, поскольку указанные препараты не производятся промышленностью этих стран, а стоимость экспортируемых препаратов высока.

Отмечена довольно низкая резистентность (не более 5%) НР к препаратам группы тетрациклина у населения как в развитых, так и в развивающихся странах, хотя эти средства довольно часто применяются (Hant R.N., 1997).

Не определена резистентность бактерий НР к препаратам нитрофуранового ряда, а также к препаратам коллоидного висмута.

Известно, что препараты, содержащие висмут, в частности Де-нол, для лечения пациентов с язвенной болезнью применяют в течение нескольких десятилетий, однако резистентность к нему НР до сих пор не выявлена.

Распределение антибактериальных препаратов в зависимости от частоты развития резистентности к ним HР

Антибактериальные препараты, применяемые для эрадикации НР, условно можно разделить на следующие группы (табл. 1): средства, к которым резистентность НР развивается часто; редко; не возникает вовсе.

Частота резистентности НР неодинакова в разных регионах. Например, резистентность к метронидазолу в странах Европы составляет 45% — в Германии, 30% — во Франции, 80% — в Албании. Причем отмечается тенденция к неуклонному ее повышению. Так, в странах Западной Европы резистентность НР к метронидазолу возросла с 31,8 в 1991 г. до 46% в 1995 г., к кларитромицину — от 0 до 8,5% в 1997 г. (во Франции — 10%, в США — 7%) (Hant R.N., 1997).

Пути преодоления резистентности HP к антибактериальным препаратам

Для повышения эффективности эрадикации бактерий необходим дифференцированный подход к применению существующих стандартных схем антихеликобактерной терапии. Состав препаратов, входящих в схемы терапии, необходимо изменять с учетом данных о частоте выявления резистентных штаммов бактерий в разных регионах и локальной резистентности НР к каждому из применяемых препаратов.

Так, при резистентности НР к метронидазолу более 30% в популяции в схему лечения этот препарат не включают, используют кларитромицин и амоксициллин в сочетании с препаратами коллоидного висмута. При высокой резистентности к метронидазолу (более 30%) и одновременно к кларитромицину (более 15%) рекомендуют одновременное применение четырех препаратов («квадротерапия») — блокатор Н+/К+-АТФазы+препарат висмута+метронидазол+тетрациклин (табл. 2) (Передерий В.Г., 1997).

Необходимо отметить, что такая дифференцированная терапия допускает определение чувствительности и резистентности НР к назначаемым препаратам.

Наряду с существующими рекомендациями, идет постоянный поиск более эффективных схем антихеликобактерной терапии с учетом изменяющейся резистентности НР и создание новых антихеликобактерных средств, к которым не развивается резистентность.

Результаты исследования последних лет свидетельствуют, что повышение доз антибактериальных средств не преодолевает резистентность бактерий, а только приводит к увеличению частоты побочных эффектов.

В Украине пока не разработан единый подход к антихеликобактерной терапии. Нет единого стандарта для диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с НР, с учетом географических, этнических, социальных и экономических особенностей. Некоторые ученые продолжают пропагандировать устаревшие способы лечения, например язвенной болезни, без применения антибактериальных препаратов, многие специалисты продолжают назначать репаранты и М-холинолитики, а при хроническом гастрите типа В — антациды. Антихеликобактерную терапию, как правило, проводят с использованием метронидазола.

Все это обусловлено в значительной мере тем, что в Украине не проводят многоцентровые исследования по изучению распространенности и выявляемости НР в популяции в целом и при заболеваниях органов гастродуоденальной зоны, в частности. Нет данных о частоте выявления инфекции НР при гастрите типа В, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, диспепсии неязвенной этиологии; вирулентных штаммах НР и их распространенности; локальной резистентности бактерий к антибактериальным препаратам, в том числе к метронидазолу и др.; обобщенных данных о частоте неэффективной эрадикации бактерий после применения того или другого варианта терапии. Не изучена частота рецидивов инфекции НР и реинфицирования после успешного лечения.

Результаты наших исследований, проводимых в отделе гастроэнтерологии Института терапии АМН Украины (под руководством проф. О.Я. Бабак) в течение 10 лет, свидетельствуют, что частота инфицирования НР весьма высока не только среди больных с патологией органов пищеварения, но и при других заболеваниях — атеросклерозе, гипертонической болезни, вегетососудистой дистонии и достигает 83%. При обострении воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта частота определения НР достигает 94%. При этом выявлена высокая частота резистентности к производным нитроимидазолов — в 98% (исследования проводили только у жителей Харьковского региона).

Однако, с нашей точки зрения, вероятность формирования резистентности НР к антибактериальным препаратам может быть снижена. Этого возможно достичь путем повышения эффективности антихеликобактерной терапии.

Прежде всего необходимо исключить применение исходных нитроимидазолов в схеме тройной антихеликобактерной терапии, поскольку, очевидно, в нашей стране резистентность НР к препаратам этой группы превышает 30%.

В связи с тем что к препаратам коллоидного висмута, в частности к Де-нолу, резистентность НР не выявлена, целесообразно его включение в большинство схем антихеликобактерной терапии.

Благодаря действию Де-нола на НР (угнетение его адгезии в эпителий слизистой оболочки в гастродуоденальной зоне, нарушение метаболизма бактерий, что приводит к их гибели), и практически полному отсутствию резистентности, препарат на сегодня остается базовым, то есть основным компонентом при составлении схем антихеликобактерной терапии. Доза препарата должна составлять 240 мг при приеме 2 раза в день.

Весьма перспективно включение в схемы лечения препаратов нитрофуранового ряда — фурадонина и фуразолидона, поскольку резистентность НР к ним также до сих пор не выявлена. Опубликованы данные (Segura A.M. et al., 1997) об успешном применении фуразолидона при лечении больных с резистентными штаммами НР к метронидазолу. Применяли висмута субцитрат в дозе 240 мг 2 раза, фуразолидон — по 100 мг 4 раза, амоксициллин — по 500 мг 4 раза в сутки, курс лечения — 2 нед). Эрадикация НР достигнута в 6% случаев. Представленная схема лечения эффективна, имеет невысокую стоимость, поэтому лечение доступно для населения стран с невысоким уровнем жизни.

Перспектива усовершенствования схем антихеликобактерной терапии и повышение частоты эрадикации НР с учетом чувствительности и резистентности бактерий к препаратам, этнических, географических особенностей каждой популяции и экономических возможностей позволяет надеяться на возможность замедления повышения резистентности НР к проводимой терапии.

Ссылки

• 1. Иваницкий И.О. (1998) Проблема преодоления резистентности штаммов Helicobacter pylori. В кн.: Материалы 7-й сессии Российской Группы по изучению Helicobacter pylori, 27–28 мая 1998 г., Нижний Новгород, с. 34–36.
• 2. Кудрявцева Л.В. (1998) Опыт изучения антибиотикорезистентных российских штаммов Helicobacter pylori. В кн.: Материалы 7-й сессии Российской Группы по изучению Helicobacter pylori, 27–28 мая 1998 г., Нижний Новгород, с. 11–14.
• 3. Axon A.T.R. (1996) Eradication of Helicobacter pylori. Scand. J. Gastroenterol., 31 (214): 47–53.
• 4. European Study Group on Antibiotic Susceptibility of Helicobacter pylori. Results of a multicentre European Survey in 1991 of metronidasole resistance in Helicobacter pylori (1992) Eurор. J. Microbiol. Infect. Dis., 8, p. 181–185.
• 5. Glupczynski Y. (1998) Rasing antimicrobial resistance of Helicobacter pylori: A global problem Helicobacter pylori: Basic mechanisms to clinical cure. San Diego Marriott. Hotel & Marina, Januar 18–21, р. 43.
• 6. Graham D.Y., Dore M.P. (1998) Causes of variability of antimicrobial efficacy. Helicobacter pylori: Basic mechanisms to clinical cure. San Diego Marriott Hotel & Marina Januar 18–21, р. 45.
• 7. Hant R.N. (1997) Dyspepsia menagement in the year 2000 — a caseillustrated discussion. Europ. J. Clin. Res., 9: 99–103.
• 8. Helicobacter pylori. Basic Mechnisms to Clinical Cure (1994) Ed. R.N. Hant, GNJ Tytgat Kluwer Academic Publishers Lancaster, UK, 612 р.
• 9. Hulst R.W.M., Keller J., Rauws E.A.J., Tytgat G.N.J. (1996) Treatment of Helicobacter pylori infection: A Review of World Lierature. Helicobacter, 1(1): 6–19.
• 10. Lam S.K., Talley N.J. (1998) Helicobacter pylori consensus: Report of the 1997 Asia Pacific Consensus Conference on the menegement of Helicobacter pylori infection. J. Gastroenterol. Hepatol., 13: 1–12.
• 11. Lee A., Medraud F. (1996) Helicobacter pylori: techniques for clinical diagnosis and basic reseach., 20–21.
• 12. Ling T.K.W., Cheng A.F.B., Sung J.J.Y. et al. (1996) An increase in Helicobacter pylori straint resistant to metronidasole:
• 13. A five-year study. Helicobacter, 1: 57–61.
• 14. Medraud F., Cayla R., Lamouliatte H., Bouchard S. (1994) Darmaillac Surveillance or Helicobacter pylori resistance to macrolides and nitroimidasole compounds at a national level (abstract). Amer. J. Gastroenterol., 89: 1368.
• 15. Medraud F. (1995) Rationale for the choice of antibiotics for the eradication Helicobacter pylori. Eurор. J. Gastroenterol., 1: 49–54.
• 16. National Institute of Health (1994) Consensus conference Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. J.A.M.A., 272: 65–69.
• 17. Noach L., Tytgat G. (1994) Helicobacter pylori infection. Aspects of pathogenesis and therapy. Amsterdam, 165 p.
• 18. Pathogenesis and Host Response in Helicobacter pylori Infection Edited by Anthony P. Moran, Colm A. O’Morain (1997) NORMED, Bad Homburg, Verl., p. 230–241.
• 19. Pounder R.E., Williams M.P. (1997) The treatment of Helicobacter pylori infection. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. Apr, 11( 1): 35–41.
• 20. The European Helicobacter pylori Study Group (1997) Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection: The Maastricht Consensus Report. Gut, 41: 8–13.
• 21. Tytgat G.N.J. (1998) Treatment of Peptic Ulcer. Digestion, 59: 446–452.
• 22. Vautier G. (1997) Scott BBA one-week quadruple eradication regimen for Helicobacter pylori in routine clinical practice. Aliment Pharmacol Ther Feb, 11(1): 107–108.
• 23. Versalovic J., Kibler K., Smell S., Graham D.Y., Go M.F. (1995) Mutation in 23 S ribosomal RNA confer claritromycin resistance in Helicobacter pylori. Gut, 37(1): A67.

Фадеенко Галина Дмитріївна

Резюме. У статті на підставі багаторічного досвіду та аналізу сучасної літератури наведені причини розвитку первинної та вторинної резистентності Helicobacter pylori до антибактеріальних препаратів, що застосовуються. Висвітлені можливі шляхи подолання розвитку резистентності Helicobacter pylori до антибактеріальних препаратів, засоби знищення бактерій.

Ключові слова:Helicobacter pylori, резистентність, антигелікобактерна терапiя

Fadeуenko Galina D

Summary. Based on many years experience and analysis of modern literature the reasons of development of primary and secondary Helicobacter рylori resistance to the applied antibacterial preparations are presented. Possible ways of development overcoming of Helicobacter рylori resistance to antibacterial preparations as well as bacterias elimination are reflected.

Key words: Helicobacter pylori, resistance, antihelicobacter therapy

Инфекция H. pylori: ACG обновляет Рекомендации по лечению — Практическое руководство

Ключевые моменты практики

• Тестирование на Helicobacter pylori показано при определенных состояниях, таких как язвенная болезнь, и его следует лечить у любого пациента с положительным результатом теста.

• Пациентов следует спросить о предыдущем воздействии антибиотиков, чтобы помочь составить схему лечения и избежать неудач из-за резистентности.

• Для определения успеха лечения следует использовать дыхательный тест на мочевину, анализ фекальных антигенов или биопсию.

От редакции AFP

Инфекция Helicobacter pylori — одна из наиболее распространенных хронических бактериальных инфекций. Американский колледж гастроэнтерологии (ACG) обновил свои клинические рекомендации в ответ на значительные научные достижения в лечении этого заболевания.

Поскольку в Северной Америке (определенных в данном руководстве как Соединенные Штаты и Канада) отсутствуют рандомизированные контролируемые испытания, оценивающие современные схемы лечения, рекомендации ACG в основном основываются на данных клинических испытаний, полученных в других частях мира.Эти лечебные рекомендации основаны на ряде вопросов.

Что известно об эпидемиологии инфекции H. pylori в Северной Америке? Какие группы риска?

Инфекция H. pylori обычно возникает в детстве, хотя способы заражения неясны. Факторы риска включают низкий социально-экономический статус; увеличение количества братьев и сестер; и наличие инфицированного родителя, особенно матери. Заболеваемость и распространенность заболевания обычно выше среди лиц, родившихся за пределами Северной Америки.В Северной Америке это чаще встречается у иммигрантов и в определенных расовых группах. (в целом распространенность среди неиспаноязычных белых ниже, чем среди других групп, таких как чернокожие, латиноамериканцы, коренные американцы и коренные жители Аляски).

Каковы показания для тестирования и лечения H. pylori?

Некоторым пациентам показано обследование на H. pylori. Любой пациент с положительным результатом теста на инфекцию H. pylori должен получить лечение.

Все пациенты с активной или ранее перенесенной язвенной болезнью должны быть проверены на H.pylori, если нет документации о том, что инфекция была ранее излечена. Пациенты с лимфомой лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка низкой степени злокачественности, или с анамнезом эндоскопической резекции раннего рака желудка также должны быть обследованы. Тестирование у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью не рекомендуется, если у пациента в анамнезе нет язвенной болезни или диспепсии. Если при обследовании пациента с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью обнаруживается инфекция H. pylori, следует предлагать лечение с учетом того, что симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни вряд ли улучшатся.

Основываясь на доказательствах низкого качества, ACG также рекомендует тестирование тем, кто начинает длительную терапию нестероидными противовоспалительными препаратами, пациентам с необъяснимой железодефицитной анемией и взрослым с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

В идеале для диагностики инфекции H. pylori следует использовать тесты для выявления активной инфекции, такие как дыхательный тест на мочевину, тест на фекальный антиген или эндоскопическая биопсия. Однако, поскольку предварительная вероятность заражения выше у пациентов с документально подтвержденной язвенной болезнью, у этих пациентов приемлемо тестирование на антитела к иммуноглобулину G.Неэндоскопическое обследование — это вариант у пациентов моложе 60 лет с неисследованной диспепсией без красных флажков. Если у пациентов с диспепсией используется эндоскопия, следует выполнить биопсию желудка.

Недостаточно доказательств, чтобы дать рекомендации относительно тестирования и лечения бессимптомных пациентов с семейным анамнезом рака желудка или пациентов с лимфоцитарным гастритом, гиперпластическими полипами желудка или гиперемезисом беременных.

Каковы научно обоснованные стратегии лечения первой линии для врачей в Северной Америке?

H.pylori обычно лечат комбинацией антибиотиков и ингибитора протонной помпы (ИПП). Пациентов следует спросить о предыдущем приеме антибиотиков, чтобы помочь составить схему лечения. Не существует схемы со 100% излечением от инфекции H. pylori, и очень мало схем с коэффициентом излечения 90%, если таковые вообще имеются. Авторы использовали рекомендованные и предложенные термины, чтобы выразить свои предпочтения.

РЕКОМЕНДУЕТСЯ

Тройная терапия кларитромицином состоит из ИПП, кларитромицина (биаксина) и амоксициллина или метронидазола (флагил) в течение 14 дней.Эффект устойчивости H. pylori к кларитромицину хорошо задокументирован. Следует избегать применения кларитромицина в местах, где резистентность превышает 15%, а также у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию макролидов.

Квадратная терапия висмутом состоит из ИПП, висмута, тетрациклина и нитроимидазола в течение 10–14 дней. Это может быть особенно хорошим вариантом для пациентов, подвергшихся воздействию макролидов или страдающих аллергией на пенициллин. Хотя резистентность к метронидазолу влияет на эффективность этого режима, она не так сильна, как тройная терапия кларитромицином.Четырехкратную терапию висмутом следует строго рассматривать как терапию первой линии при высокой резистентности к кларитромицину или у пациентов, ранее подвергавшихся воздействию макролидов.

Сопутствующая терапия включает ИПП, кларитромицин, амоксициллин и нитроимидазол (тинидазол [Тиндамакс] или метронидазол) в течение 10–14 дней. Эта схема является многообещающим вариантом, который, как показали международные исследования, не менее эффективен, чем тройная терапия кларитромицином с аналогичной переносимостью.Ограниченные данные показывают, что эффекты устойчивости к кларитромицину при этой схеме меньше, чем при тройной терапии кларитромицином. Продолжительность от 10 до 14 дней кажется подходящей, хотя исследования для оценки того, улучшает ли эрадикацию продление терапии до 14 дней, продолжаются.

ПРЕДЛАГАЕМЫЙ

Последовательная терапия состоит из ИПП и амоксициллина в течение пяти-семи дней, а затем ИПП, кларитромицина и нитроимидазола в течение пяти-семи дней. Хотя 10 дней последовательной терапии, по-видимому, являются жизнеспособной альтернативой 14-дневной тройной терапии кларитромицином, 10 дней последовательной терапии не превосходят 14 дней тройной терапии кларитромицином.Продление последовательной терапии до 14 дней может улучшить показатели эрадикации, но необходимы дополнительные исследования. Сложность последовательной терапии может ограничивать ее использование.

Гибридная терапия, нечто среднее между последовательной и сопутствующей терапией, состоит из ИПП и амоксициллина в течение семи дней, за которыми следуют ИПП, амоксициллин, кларитромицин и нитроимидазол в течение семи дней. Эта схема является многообещающим вариантом, который, как показали международные исследования, не менее эффективен, чем тройная терапия кларитромицином с аналогичной переносимостью.Хотя рандомизированные контролируемые испытания показали, что гибридная терапия похожа на сопутствующую терапию, сложность гибридной терапии может ограничивать ее использование.

Тройная терапия левофлоксацином состоит из ИПП, левофлоксацина (левакина) и амоксициллина в течение 10–14 дней. Левофлоксацин — это фторхинолон, обладающий антимикробной активностью in vitro в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая H. pylori. Немногочисленные имеющиеся данные позволяют предположить, что устойчивость к фторхинолонам может быть такой же, если не выше, чем устойчивость к кларитромицину в Северной Америке.Также отсутствуют данные о влиянии устойчивости к фторхинолонам на лечение. Тройная терапия левофлоксацином в течение 10–14 дней представляется сопоставимой альтернативой тройной терапии кларитромицином. Лучшими вариантами, по-видимому, являются последовательная терапия фторхинолоном (ИПП и амоксициллин в течение пяти-семи дней, затем ИПП, фторхинолон и нитроимидазол в течение пяти-семи дней) или терапия НАГРУЗКОЙ (левофлоксацин, омепразол [Прилосек], нитазоксанид [ Алиния] и доксициклин в течение 7-10 дней).

Какие факторы предсказывают успешную ликвидацию при лечении инфекции H. pylori?

Факторы успеха могут быть связаны с факторами пациента или с инфекцией. Основными детерминантами являются выбор режима, приверженность пациента режиму приема нескольких лекарственных препаратов с частыми побочными эффектами и чувствительность штамма H. pylori к комбинации используемых антибиотиков. Количество доз в день и тяжесть побочных эффектов влияют на приверженность лечению. Перед тем, как начать лечение, врачи должны обсудить преимущества и проблемы терапии.Другие факторы пациента, такие как курение сигарет, сахарный диабет и генетика, также могут играть роль в неэффективности лечения.

Из факторов, связанных с инфекцией, чувствительность к антибиотикам оказалась наиболее важным фактором успеха лечения в клинических испытаниях и популяционных исследованиях. Устойчивость к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину ограничивает их эффективность и увеличивает распространенность инфекции H. pylori. Устойчивость к амоксициллину, тетрациклину и рифабутину (микобутину) встречается редко.

Что мы знаем об устойчивости к противомикробным препаратам H. pylori в Северной Америке? Какие методы можно использовать для оценки устойчивости и когда их следует использовать?

Данных о сопротивлении немного. Необходимы дополнительные исследования для определения местных, региональных и национальных моделей устойчивости H. pylori к антибиотикам, которые помогут выбрать схему лечения.

Устойчивость можно оценить с помощью культурального или молекулярного тестирования; однако эти методы не широко доступны в Соединенных Штатах.Тестирование посредством посева сложно выполнить и занимает несколько дней. В случае успеха методы культивирования включают разбавление в агаре, дисковую диффузию и Е-тест. Молекулярные тесты, такие как полимеразная цепная реакция или гибридизация флуоресцентно меченых нуклеиновых кислот, являются более быстрой и простой альтернативой культивированию. Однако молекулярное тестирование на устойчивость к H. pylori в настоящее время не одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Отсутствие знаний об устойчивости к H. pylori в Соединенных Штатах резко контрастирует с другими частями мира, создавая препятствия для рекомендаций по лечению, основанных на фактических данных.

Должны ли мы тестировать на успех лечения после эрадикационной терапии H. pylori?

Поскольку эффективность эрадикационной терапии H. pylori снижается, после лечения нередко возникает хроническая инфекция. Для определения успеха лечения следует использовать дыхательный тест на мочевину, анализ фекальных антигенов или биопсию. Тестирование следует проводить как минимум через четыре недели после завершения антибактериальной терапии и после того, как лечение ИПП было прекращено на одну-две недели. Хотя рекомендация по посттестированию интуитивно понятна, научных доказательств рентабельности такого тестирования нет, за исключением сценария кровотечения из пептических язв.

В случае неудачи терапии первой линии, каковы варианты терапии спасения?

Если инфекция сохраняется после лечения, следует избегать применения тех же антибиотиков при повторном лечении пациента. Режимы четырехкратной терапии висмутом или левофлоксацина предпочтительны для пациентов, которые первоначально получали режим, содержащий кларитромицин. Схема, содержащая кларитромицин или левофлоксацин, предпочтительна для пациентов, которые первоначально получали четырехкратную терапию висмутом. При выборе терапии спасения следует учитывать данные о местной устойчивости к противомикробным препаратам и предыдущее воздействие антибиотиков на пациента.Как и терапия первой линии, рекомендации ACG по спасательной терапии основаны на эмпирическом отборе, а не на результатах культурального исследования и тестирования чувствительности к противомикробным препаратам.

Четырехкратная терапия висмутом (ИПП, висмут, тетрациклин, метронидазол) в течение 14 дней или тройная терапия левофлоксацином (ИПП, левофлоксацин, амоксициллин) в течение 14 дней являются рекомендуемыми режимами спасения. Другие предлагаемые схемы включают сопутствующую терапию (ИПП, кларитромицин, амоксициллин, нитроимидазол) в течение 10-14 дней, тройную терапию рифабутином (ИПП, амоксициллин и рифабутин) в течение 10 дней и двойную терапию высокими дозами (ИПП и амоксициллин) в течение 14 дней. .Тройная терапия кларитромицином не рекомендуется для терапии спасения.

Когда следует рассмотреть возможность проведения теста на аллергию на пенициллин у пациентов с инфекцией H. pylori?

Амоксициллин — важный компонент схем лечения H. pylori. Однако есть альтернативы, которые не включают амоксициллин, в первую очередь четырехкратная терапия висмутом. Тест на аллергию может быть рассмотрен после одного или двух неудачных попыток терапии первой линии. Чаще всего исключается истинная аллергия на пенициллин, и можно безопасно начинать терапию, содержащую амоксициллин.

Источник рекомендаций: Американский колледж гастроэнтерологии

Используется ли система оценки доказательств? Да

Описан систематический поиск литературы? Да

Руководство разработано участниками, не имеющими финансовых связей с промышленностью? №

Рекомендации, основанные на результатах, ориентированных на пациента? Да

Опубликованный источник: Am J Gastroenterol. Февраль 2017 г .; 112 (2): 212–239

Доступно по адресу: https://www.nature.com/ajg/journal/v112/n2/full/ajg2016563a.html [требуется вход в систему]

Текущее и будущее лечение инфекций Helicobacter pylori

Adv Exp Med Biol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2020 1 января.

Опубликован в окончательной отредактированной форме:

PMCID: PMC6