Эрадикационная терапия инфекции Helicobacter pylori: обзор мировых тенденций
Инфекция Helicobacter pylori (H. pylori) — одна из наиболее распространенных в настоящее время у человека. Более 3 млрд жителей Земли инфицированы данным микроорганизмом [1, 2]. Клиническая значимость H. pylori определяется ее ведущей ролью в формировании хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы, а также аденокарциномы желудка [1, 3]. Кроме того, уже существует достоверные данные относительно ассоциации инфекции H. pylori с идиопатической железодефицитной анемией и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой [4, 5].
С момента открытия этиопатогенетической роли H. pylori в развитии гастродуоденальной патологии, эрадикационная терапия (ЭТ) при инфекции рассматривается как основной метод лечения и профилактики ассоциированных с H. pylori заболеваний, что отражено в ряде международных и национальных согласительных документов [6, 7].
При этом, несмотря на существенный пройденный период, аспекты лечения инфекции продолжают активно исследоваться. Во многом это определено отсутствием идеальной схемы ЭТ, позволяющей обеспечить стабильно максимальный успех элиминации микроорганизма у всех больных.
В свою очередь широко применяемые схемы ЭТ характеризуются нестабильностью результатов и тенденцией к снижению эффективности, которая коррелирует с ростом антибиотикорезистентности микроорганизма в мире [8].
Антибиотикорезистентность H. pylori. В настоящее время антибиотикорезистентность H. pylori рассматривается как главный фактор, определяющий эффективность той или иной схемы ЭТ [6, 9, 10]. Таким образом, популяционный уровень резистентности является основополагающим для выбора схемы ЭТ, что находит свое отражение в IV Международном Маастрихтском соглашении (2010), регламентирующем стандарты диагностики и лечения инфекции
По данным литературы, распространенность устойчивых штаммов H.
pylori увеличивается во всем мире [9, 11, 12]. Стоит отметить, что в современной Европе за последние десятилетия потоки миграции населения внесли свои изменения в общей карте антибиотикорезистентности как внутри страны, так и внутри отдельных городов [13]. При этом показатели распространенности варьируют в разных географических зонах, коррелируя с общей частотой применения антибиотиков в популяции [11].
Резистентность H. pylori к базовым антибиотикам, используемым в схемах первого ряда ЭТ, имеет наиболее высокую клиническую значимость. Согласно данным систематического обзора V. De Francesco и соавт. [12] проблема резистентности наиболее остро стоит по отношению к метронидазолу и кларитромицину, в то время как резистентность к амоксициллину остается на низком уровне в большинстве регионов мира (см. рисунок) [12].Рисунок 1. Резистентность H. pylori к основным антибактериальным препаратам первого ряда ЭТ в мире [12].
В свою очередь большинством исследователей отмечено, что резистентность к кларитромицину имеет более высокую клиническую значимость по сравнению с резистентностью к метронидазолу [14].
Тенденция к росту резистентности H. pylori к кларитромицину четко прослеживается в странах Европы. Так, общая резистентность к кларитромицину в этой части света увеличилась с 9% (1998 г.) до 17,6% (2008-2009 гг.) [12, 15, 16]. В Российской Федерации реальный уровень резистентности H. pylori к кларитромицину неизвестен, 10 лет назад он приближался, но не превышал рубеж 20% [17].
Резистентность H. pylori к производным нитроимидазола (метронидазол и тинидазол) имеет довольно широкие географические границы. Наиболее высокие показатели резистентности выявлены в странах Африки — 92,4% (при 95% доверительном интервале — ДИ от 88,4 до 96,3%), а низкие в Европе — 17% (при 95% ДИ от 15,5 до 18,5%) [12]. В Российской Федерации показатели резистентности к метронидазолу, по данным Российской группы по изучению
До сих пор в мире не идентифицировано роста резистентности H. pylori к амоксициллину, что оставляет его наиболее важным элементом в схемах ЭТ [12, 14].
Последовательность схем ЭТ в рамках IV Маастрихтского соглашения. В соответствии с IV Маастрихтским соглашением основное внимание при выборе схемы должно быть обращено на данные о распространенности резистентных штаммов H. pylori к кларитромицину в регионе, так как рост резистентности микроорганизма к данному антибиотику напрямую связывают со снижением эффективности стандартных схем ЭТ [6, 12, 14, 18]. Базисными начальными схемами ЭТ являются протоколы первого ряда, в случае их неэффективности регламентируется переход на схемы второго ряда без определения антибиотикорезистентности (см. таблицу) [6, 18].
ЭТ первого ряда. Трехкомпонентная терапия (ТКТ). В регионах с низкой резистентностью
Однако высокий уровень устойчивости к метронидазолу делает необоснованным широкое применение данного препарата в схемах ТКТ в России. Тем не менее ТКТ с метронидазолом может использоваться у пациентов с аллергией на производные пенициллина в регионах с низким уровнем резистентности Схема ТКТ остается одной из самых востребованных во всем мире. Однако за последнее десятилетие эффективность данной схемы резко снизилась, и в регионах с высокой распространенностью резистентных к кларитромицину штаммов в популяции ее эффективность редко превышает 80% [9, 19, 20].
Тем не менее в ряде последних исследований отмечается достаточный уровень эрадикации при применении ТКТ. Так, по данным J. Gisbert и соавт. [21], эффективность ТКТ в Испании за 10 лет (1997-2008) не снизилась и составила 80%. В Южной Корее в одноцентровом ретроспективном исследовании J. Yoon и соавт. [22] не выявлено отрицательной динамики эффективности 14-дневной ТКТ на протяжении 10 лет (2000-2010).
Четырехкомпонентная терапия (ЧКТ) на основе препаратов висмута
В исследовании M. Dore и соавт. [24] ЧКТ на основе препаратов висмута оказалась высокоэффективной: 95 и 94% для 14- и 10-дневного протокола соответственно. В Китае, по данным M. Xu и соавт. [25], 7-дневная ЧКТ с препаратом висмута была на 15% эффективней аналогичной по длительности ТКТ. Тем не менее стоит отметить, что оптимальная длительность этого протокола ЭТ не определена и, скорее всего, индивидуальна для различных регионов мира, хотя наиболее исследованными являются 10- и 14-дневная схема [8].
ЧКТ без препаратов висмута. В ряде стран, например во Франции, препараты висмута запрещены, поэтому как альтернативу ЭТ первого ряда в регионах с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину стоит рассматривать ЧКТ, не содержащую препаратов висмута (ИПН + кларитромицин + амоксициллин + метронидазол) [6]. По мнению ряда авторов, данный протокол ЭТ является одним из наиболее многообещающих в контексте роста антибиотикорезистентности [8, 26, 27]. Недавно выполненный J.P. Gisbert и соавт. [27] метаанализ, объединяющий данные 19 исследований (2090 пациентов), продемонстрировал высокую эффективность этой схемы на уровне 88%.
Последовательная терапия. В настоящее время последовательная ЭТ (первые 5 дней ИПН + амоксициллин, последующие 5 дней ИПН + кларитромицин + тинидазол/метронидазол) — одна из наиболее изучаемых схем ЭТ во всем мире. Во многом такой интерес мировой медицинской общественности продиктован высокой эффективностью последовательной терапии [8, 10, 18]. В рамках IV Маастрихтского соглашения данный протокол ЭТ регламентируется в качестве альтернативной схемы первого ряда в регионах с высокой резистентностью
В серии клинических исследований, проведенных в Италии и Испании (2003-2007), в каждое из которых входили не менее 100 пациентов, последовательная ЭТ дала очень многообещающие результаты с уровнем эрадикации от 91 до 95% [29-31]. По результатам более современных исследований, эффективность последовательной терапии доказана во многих регионах мира. Так, в Израиле в исследовании H. Schmilovitz-Weiss и соавт. [32] эффективность последовательной терапии составила 95,8%.
В Южной Корее в исследовании Y. Kim и соавт. [33] эффективность 10-дневной последовательной терапии составила 92,6% по сравнению с 85% 14-дневной ТКТ без различий по частоте побочных явлений. Сходные данные получены в Тайване в исследовании F. Tsay и соавт. [34], в котором эффективность последовательной терапии была на 13% выше ТКТ с сопоставимой частотой побочных явлений. Эти результаты подтверждаются недавним систематическим обзором V. Kate и соавт. [35], в рамках которого анализировались результаты 17 рандомизированных контролированных исследований по сравнению эффективности последовательной и трехкомпонентной схемы ЭТ. Так, более высокая эффективность последовательной терапии отмечена в 12 исследованиях, в 4 не выявлено достоверных различий между двумя протоколами, и только в 1 исследовании ТКТ была эффективнее последовательной [35].
ЭТ второго ряда. ЧКТ на основе препаратов висмута. Для регионов с низкой распространенностью резистентных к кларитромицину штаммов H. pylori терапией второго ряда согласно IV Маастрихтскому соглашению при неэффективности ТКТ первого ряда является ЧКТ на основе препаратов висмута [6]. Стоит отметить, что в качестве терапии второго ряда данная схема неэффективна в 5-63% случаев [36, 37]. Низкие результаты могут быть обусловлены высокой распространенностью резистентных штаммов к метронидазолу, а также коротким курсом терапии (7 дней) [38].
В связи с этим рекомендуется учитывать последние факторы при назначении данной схемы в качестве ЭТ второго ряда.
ТКТ с левофлоксацином. В регионах с высокой распространенностью резистентных к кларитромицину штаммов H. pylori, согласно IV Маастрихтскому соглашению терапией второго ряда при неэффективности ЧКТ первого ряда является ТКТ с левофлоксацином (ИПН + амоксициллин + левофлоксацин) [6, 18].
Стоит отметить, что ТКТ с левофлоксацином достаточно эффективна и при использовании в качестве терапии первого ряда [8, 10]. Так, по данным M. Berning и соавт. [39], этот протокол обеспечивает эффективную эрадикацию в 72-96% случаев. Однако экспертный совет IV Маастрихтского соглашения предостерегает использовать ТКТ с левофлоксацином в качестве терапии первого ряда с учетом растущего уровня резистентности к левофлоксацину, который в будущем может поставить под угрозу эффективность данного протокола [6].
Использование ТКТ с левофлоксацином в качестве ЭТ второго ряда демонстрирует обнадеживающие результаты. Так, по данным в метаанализа J. Gisbert и соавт. [40], данный протокол обеспечивает более высокий уровень эрадикации по сравнению с ЧКТ на основе препаратов висмута (81 и 70% соответственно) после неэффективности схемы классической ТКТ. Два рандомизированных контролируемых исследования в Тайване (2006) и Гонконге (2009) показали, что ТКТ с левофлоксацином сопоставима по эффективности с ЧКТ на основе препаратов висмута при применении в качестве ЭТ второго ряда [41, 42].
Вместо левофлоксацина в схеме трехкомпонентной ЭТ теоретически могут быть использованы и другие фторхинолоны. Так, в исследовании S. Miehlke и соавт. [43] применение ТКТ с моксифлоксацином в качестве терапии второго ряда позволило добиться 78,9 и 95% эффективности при 7- и 14-дневных курсах соответственно.
ЭТ третьего ряда. В настоящее время в европейских рекомендациях отсутствуют стандартные схемы терапии в случае неэффективности ЭТ второго ряда [38]. Согласно документам IV Маастрихтского соглашения рекомендуется выбор терапии на основании определения индивидуальной чувствительности H. pylori к антибиотикам [6]. Тем не менее методы определения чувствительности микроорганизма еще широко не вошли в клиническую практику. В свою очередь чувствительность культуральных методов исследования обычно не превышает 60% [44]. Кроме того, чувствительность, выявленная in vitro, не всегда соответствует таковой in vivo. Ввиду этого несколько эмпирических схем ЭТ третьего ряда предложены для лечения рефрактерной инфекции H. pylori.
10-Дневная ЧКТ, включающая ИПН, амоксициллин, левофлоксацин и препарат висмута, позволяет достичь 84% эрадикации у пациентов, не ответивших на ТКТ и ЧКТ на основе препаратов висмута [45].
Протокол 14-дневной ЭТ с рифабутином (ИПН + амоксициллин + рифабутин) в качестве терапии третьего ряда позволяет добиться эффективности в 66% случаев [46]. Однако терапия рифабутином может быть ассоциирована с миелотоксичностью, лейкопенией и тромбоцитопенией [47].
Другой потенциально эффективной схемой ЭТ третьего ряда может являться схема ЧКТ с фуразолидоном (ИПН + висмута трикалия дицитрат + фуразолидон + тетрациклин). Данный 7-дневный протокол продемонстрировал высокую эффективность (90%) в ЭТ третьего ряда [48].
Альтернативные схемы ЭТ. Схема LOAD. Схема LOAD (ИПН, левофлоксацина, нитазоксанида и доксициклина) представляет собой наиболее изучаемый протокол ЭТ в США, демонстрирующий высокий уровень эрадикации H. pylori (90%) [10]. По данным P. Basu и соавт. [49], эффективность схемы LOAD составляет 90 и 88,9% при использовании 10- и 7-дневной терапии соответственно по сравнению с 73,3% 10-дневной стандартной ТКТ. В России нитазоксанид не зарегистрирован, ввиду чего перспективы применения данной схемы в нашей стране пока неясны.
Гибридная схема. P. Hsu и соавт. [50]сообщили о новой концепции ЭТ, так называемой гибридной схеме (первые 7 дней ИПН + амоксициллин, последующие 7 дней ИПН + амоксициллин + кларитромицин + метронидазол). Среди 117 пациентов успешная эрадикация достигнута у 99,1%. Побочные эффекты наблюдались у 14,5%. Важно отметить, что новая схема терапии высоэффективна в отношении резистентных штаммов H. pylori, устойчивых к кларитромицину и метронидазолу [50]. Результаты одного исследования при всей показательности требуют дальнейшего изучения гибридной схемы ЭТ в различных популяциях для оценки перспектив широкого внедрения данного протокола в клиническую практику.
Китайские исследователи H. Ma и J. Wang [51] предложили альтернативную ЧКТ без препаратов висмута (ИПН + амоксициллин + левофлоксацин + фуразолидон) в качестве терапии первого ряда. Согласно полученным данным применение данной схемы в течение 7 дней ассоциировано с более высокой частотой эрадикации по сравнению с эквивалентной по длительности трехкомпонентной схемой ЭТ: 94,3 и 73% соответственно. Однако частота побочных эффектов была выше в экспериментальной группе (почти в 2 раза), тем не менее нежелательные явления носили легкий характер и отмены терапии не требовалось [51].
Актуальные и перспективные возможности оптимизации ЭТ. Вопросы дополнительной оптимизации схем ЭТ остаются нерешенными. В клинической практике наиболее доступными методами повышения эффективности ЭТ являются пролонгация протокола ЭТ, применение высоких доз ИПН, включение препарата висмута в состав схемы [6, 7, 10, 38].
В IV Маастрихтским соглашении на основе анализа исследований определено, что пролонгация ТКТ с 7 до 10-14 дней повышает уровень эрадикации в среднем на 5% [6]. В свою очередь в недавнем исследовании S. Karatapanis [52] эффективность ТКТ при ее пролонгации с 7 до 14 дней увеличивалась на 15,7%.
Назначение ИПН в высоких дозах (2 раза в сутки) повышает эффективность классической ТКТ на 6-10% [6, 7, 53, 54]. При этом максимальный эффект достигается в случае применения наиболее современных ИПН: рабепразола и эзомепразола [53].
Другой доступный метод повышения эффективности схем ЭТ — включение препаратов висмута в их состав. В настоящее время существуют успешные работы по включению препаратов висмута не только в схемы ТКТ, но и в последовательную ЭТ [7, 10, 55].
Адъювантная терапия с включением пробиотиков в стандартные схемы ЭТ является полем для активных клинических исследований [1, 10, 38, 56]. В некоторых работах показана антагонистическая роль ряда пробиотиков по отношению к H. pylori как in vitro, так и in vivo [57]. Наиболее часто в клинических исследованиях изучалась эффективность Saccharomyces boulardii, Lactobacillus spp. , а также Bifidobacterium lactis и bifidum [56]. Несколько метаанализов (2009, 2010, 2013) демонстрируют, что добавление перечисленных пробиотиков в стандартные схемы ЭТ увеличивает частоту эрадикации, а также снижает частоту побочных эффектов, связанных с ЭТ, особенно диарею и нарушения вкуса [58-60].
Данные о терапевтическом преимуществе применения витаминов с антиоксидантной активностью (Е и С) в качестве вспомогательных средств ЭТ противоречивы [10]. Согласно метаанализу G. Li и соавт. [61] в настоящее время недостаточно имеющихся данных, чтобы сделать однозначный вывод об эффективности этих средств в рамках лечения инфицированных H. pylori из-за малых выборок и недостаточного методологического качества исследований.
Перспективы прорыва в области лечения инфекции H. pylori связаны с новыми антибактериальными препаратами. В настоящее время зарегистрировано несколько патентов потенциальных молекул, оказывающих прямой бактерицидный эффект на H. pylori in vitro. При этом некоторые из них эффективны даже по отношению к штаммам бактерии, резистентным к кларитромицину и метронидазолу. Однако до реальных клинических испытаний данных молекул еще далеко [8].
Заключение. Эффективность стандартной трехкомпонентной схемы ЭТ снижается во всем мире, главным образом данная негативная тенденция является следствием увеличения распространенности первичной резистентности H. pylori к антибактериальным препаратам. Таким образом, лечение больных с инфекцией H. pylori в клинической практике становится все более трудной задачей, ведь все большему числу пациентов требуется более 2 раз терапевтических режимов подряд. В качестве терапии первого ряда обнадеживающие результаты демонстрируют схемы последовательной ЭТ, а также ЧКТ без препаратов висмута, которые со временем могут занять более важное место в структуре антихеликобактерной терапии.
Эрадикация Нelicobacter pylori – пути достижения эффективности | Лоранская И.
Д., Степанова Е.В., Ракитская Л.Г., Мамедова Л.Д.Эрадикационная терапия не всегда является успешной, что сопряжено с растущей резистентностью штаммов Н. pylori к антибактериальным препаратам, а также с низкой комплаентностью пациентов, прекращением терапии из-за развития побочных эффектов. Использование пробиотических препаратов, в частности Lactobacillus (L.) reuteri, позволяет улучшить переносимость эрадикационной терапии, а также снизить количество и активность Н. pylori.
Применение штамма L. reuteri, обладающего выраженной антихеликобактерной активностью, в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии представляется перспективным.
Н. pylori – неинвазивный микроб, колонизирующий преимущественно поверхностные слои слизистой оболочки (CO) желудка. Представляет собой грамотрицательную спиралевидную бактерию, имеющую на одном своем конце 4–5 жгутиков. Н. pylori сумел адаптироваться к резко кислой среде желудка благодаря небольшому размеру генома и способности к быстрым мутациям в неблагоприятных условиях для его жизнедеятельности. С помощью униполярно расположенных жгутиков Н. pylori перемещается в слое желудочной слизи в поисках оптимальных условий для колонизации CO желудка. При возникновении угрозы для существования спиралевидные формы Н. pylori трансформируются в кокковые, у которых резко снижен обмен веществ и редуцирована репродуктивная способность, но повышена устойчивость к неблагоприятным внешним воздействиям. Это позволяет им выжить при транзите через кишечник и сохраняться во внешней среде (в фекалиях, возможно, в почве и/или воде). Главным источником Н. pylori-инфекции является сам человек, а основным путем инфицирования – фекально-оральный; орально-оральный путь имеет вспомогательное значение [10, 23].
Попадая в желудок, бактерия продуцирует уреазу, которая расщепляет мочевину желудочного содержимого, вследствие чего образуются аммиак и СО2. Аммиак способствует защите микроба от соляной кислоты и вызывает повреждение СО желудка. Выделяя фермент муциназу, Н. pylori разрушает белок муцин, содержащийся в желудочной слизи, в результате чего создаются условия для проникновения бактерии через слой слизи и адгезии ее на эпителий СО желудка [4, 7].
В микробиоме желудка Н. pylori является «хозяином», хотя эффект его доминирования неясен [25]. Существует 196 штаммов Н. pylori [24]. Маркерами вирулентности Н. pylori могут служить такие гены, как cagА (способствующий индукции воспаления и секреции цитотоксичных веществ), vacА (продуцирующий вакуолизирующий цитотоксин), iceА (наиболее токсичен ice А1, способствующий адгезии Н. pylori на эпителиоцитах СО желудка) [5, 10].
Примерно 60% населения земного шара инфицировано H. рylori; распространена инфекция преимущественно в развивающихся странах, а также у пожилых. Длительное время остается асимптомной. Эффективной вакцины для предотвращения инфекции в настоящее время не существует [13, 28].
Н. pylori-инфекция является наиболее частой причиной (60–75%) развития неатрофического антрального гастрита, который постепенно (в течение 15–18 лет) может эволюционировать в антральный атрофический хронический гастрит, распространяться в антрокардиальном направлении, поражая фундальный отдел желудка, а в части случаев вызывать развитие мультифокального атрофического хронического гастрита, появление в СО желудка очагов кишечной метаплазии, эпителиальной дисплазии, неоплазии (предрака). С Н. рylori ассоциированы язвенная болезнь, реже – рак желудка и МАLТ-лимфома желудка [10, 23].
Протеазы, высвобождающиеся полиморфноядерными лейкоцитами в ответ на инфекцию Н. pylori, разрушают эпителий желез СО желудка, что в конце концов ведет к развитию атрофии [6, 15]. Кроме того, инфекция Н. pylori способствует выработке антител, которые перекрестно реагируют с париетальными клетками и могут вызвать их атрофию. В свою очередь, ахлоргидрия способствует размножению бактерий в желудке, трансформирующих нитраты в нитриты и приводящих к образованию N-нитрозосоединений, обладающих канцерогенными свойствами. Под действием Н. pylori изменяется баланс между процессами пролиферации и апоптоза, в результате чего нарушается физиологическая регенерация СО желудка, увеличивается образование свободных радикалов, аммиака, оксида азота, также обладающих канцерогенными свойствами. При длительном существовании инфекции Н. pylori возможны мутации гена р53, обеспечивающего противоопухолевую защиту, в результате чего могут появляться эпителиальные клетки с поврежденной ДНК и прогрессировать явления дисплазии эпителия. Инфекция Н. pylori приводит к снижению содержания аскорбиновой кислоты, β-каротина, α-токоферола, обеспечивающих противоопухолевую защиту [6, 14]. В 1994 г. Международным агентством по изучению рака (IARC) Н. pylori отнесен к канцерогенам 1 класса («определенно доказанным»). Наличие инфекции Н. pylori повышает риск развития рака желудка в 4–20 раз [6, 19].
Известно, что некоторые популяции с высоким уровнем инфицирования Н. pylori (в странах Восточной Азии) имеют высокую заболеваемость раком желудка, тогда как другие высокоинфицированные (в странах Южной и Западной Африки) имеют низкую частоту развития рака. Этот феномен назван «африканской загадкой» и может быть объяснен разностью генотипов Н. pylori, особенно cagА и vacА [25].
Основой лечения заболеваний, ассоциированных с Н. pylori, является эрадикация этой инфекции. Известно, что риск возникновения пептической язвы и рака желудка возрастает с повышением уровня инфицирования Н. pylori, следовательно, подавление Н. pylori-инфекции снижает риск этих заболеваний [20]. Кроме того, эрадикация Н. рylori признана наиболее перспективной стратегией снижения заболеваемости раком желудка [1, 21].
Последнее согласительное совещание «Маастрихт-4» (2010 г.) ограничило число применяемых схем эрадикации инфекции Н. pylori до 5:
– стандартная 3-компонентная терапия (ингибитор протонной помпы (ИПП) в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин по 1000 мг 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут в течение 7–14 дней;
– 4-компонентная терапия с препаратами висмута (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + тетрациклин 500 мг 4 р./сут + метронидазол 500 мг 3 р./сут + висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 р./сут) в течение 10–14 дней;
– последовательная терапия (в течение первых 5 дней – ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин по 1000 мг 2 р./сут, следующие 5 дней – ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут + метронидазол 500 мг 3 р. /сут;
– 4-компонентная терапия без препаратов висмута (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин 1000 мг 2 р./сут + кларитромицин 500 мг 2 р./сут + еще один антибактериальный препарат, например метронидазол 500 мг 3 р./сут) в течение 10–14 дней;
– 3-компонентная терапия с левофлоксацином (ИПП в стандартной дозе 2 р./сут + амоксициллин 1000 мг 2 р./сут + левофлоксацин 500 мг 2 р./сут) в течение 10–14 дней.
В зонах с низкой (<10%) резистентностью штаммов Н. pylori к кларитромицину (в России этот показатель составляет 7,6%) в качестве схемы первой линии назначают стандартную 3-компонентную терапию, последовательную или 4-компонентную терапию с препаратами висмута. В качестве схем эрадикации второй линии применяют 4-компонентную терапию с препаратами висмута, 3-компонентную терапию с левофлоксацином. Схема эрадикации третьей линии формируется с учетом результатов определения чувствительности штаммов Н. pylori к антибиотикам.
В зонах с высокой резистентностью к кларитромицину в качестве режимов эрадикации первой линии применяют 4-компонентные схемы с препаратами висмута, последовательную 4-компонентную терапию без препаратов висмута. В качестве терапии второй линии применяется 3-компонентная схема с левофлоксацином, а схема эрадикации третьей линии формируется с учетом результатов определения чувствительности Н. pylori к антибиотикам.
При наличии аллергии к пенициллину в зонах с низкой резистентностью к кларитромицину назначают схему с ИПП, кларитромицином и метронидазолом, в зонах с высокой резистентностью к кларитромицину – 4-компонентные схемы с препаратами висмута.
С целью повышения эффективности стандартной тройной терапии можно использовать следующие меры: назначение удвоенной (по сравнению со стандартной) дозы ИПП, увеличение продолжительности стандартной тройной терапии с 7 до 10–14 дней, добавление к стандартной тройной терапии висмута трикалия дицитрата, добавление к стандартной тройной терапии пробиотика Saсcharomyces boulardii и контроль за соблюдением пациентом режима приема лекарственных препаратов.
Контроль эрадикации следует проводить не ранее чем через 4 нед. после окончания терапии, используя для этого уреазный дыхательный тест (УДТ) или определение антигена в кале [6].
С открытием Н. pylori в 1983 г. австралийскими учеными B.J. Marshall и R. Warren и провозглашением стратегии на тотальную эрадикацию в соответствии с известным постулатом D.Y. Graham («хороший хеликобактер – это мертвый хеликобактер») этот процесс стал лавинообразно нарастать [10]. Однако эффективность эрадикации Н. pylori-инфекции в последние годы снизилась до 80% (а стандартная 3-компонентная схема эрадикации достигает успеха лишь у 70%) [11, 17, 28], в основном за счет увеличения резистентности штаммов Н. pylori к антибиотикам, а также нежелательных лекарственных реакций, которые приводят к низкой комплаентности, ухудшению качества жизни пациентов и самостоятельному прекращению лечения [27, 28].
Побочные эффекты лекарственных препаратов, используемых для эрадикации Н. pylori, приведены в таблице 1.
В мире проведено более 30 исследований в период с 1993 по 2009 г., показавших общую устойчивость Н. pylori к амоксициллину, кларитромицину, метронидазолу, тетрациклину, фуразолидону, левофлоксацину. Уровни устойчивости Н. pylori к антибиотикам различны в разных странах. Частично это определяется географическими особенностями. В Европе наблюдается большая разница между южной и северной частями (например, устойчивость к кларитромицину у взрослого населения южно-европейских стран более 35%, что на 20% выше по сравнению с северными европейскими странами). В США устойчивость Н. pylori к кларитромицину составила 10–15%, к метронидазолу – 20–40%, а к амоксициллину отмечалась редко. В Китае за период с 2000 по 2009 г. уровень устойчивости Н. pylori к метронидазолу вырос с 12,8 до 56,6%, к кларитромицину – с 12,8 до 23,8%, тогда как к амоксициллину снизился с 2,1 до 0,3%. В Японии уровень устойчивости Н. pylori к кларитромицину возрос с 7 до 15,2%, к метронидазолу – до 69%, а к амоксициллину приблизился к 0%.
Главный механизм устойчивости Н. pylori – это точечные мутации бактериальной хромосомы, вследствие чего значительно изменяется фенотип бактерии. Другой предполагаемый механизм – снижение проницаемости бактериальной клетки к антибиотику. Нужно отметить, что Н. pylori заселяет труднодоступные для терапии участки СО. Первое препятствие для биодоступности антибиотика – кислота полости желудка (например, кларитромицин распадается под действием кислого желудочного содержимого и пепсина; повышение интрагастрального рН при помощи ИПП способствует положительному влиянию на эрадикацию Н. pylori). Второй барьер, который должен преодолеть антибиотик, – пристеночная слизь. Кроме того, антибактериальный препарат должен достичь высокой концентрации на достаточное время для уничтожения бактерии, где бы она ни находилась. Перспективна попытка преодолеть устойчивость Н. pylori к антибиотикам путем выявления генетических механизмов устойчивости Н. pylori [25].
Антибиотико-ассоциированная диарея (ААД) является одним из наиболее частых осложнений эрадикационной терапии, наблюдается у 5–39% пациентов в зависимости от популяции, типа антибиотика. Повышен риск развития ААД у пациентов старше 65 лет, при применении антибиотиков широкого спектра действия, у находящихся в условиях стационара [29]. Под термином «антибиотико-ассоциированная диарея» понимают необъяснимую другими причинами диарею, развившуюся в связи с приемом антибиотиков (во время их приема или в первые 2 мес., чаще в течение 2–3 нед. после окончания приема). Спектр клинических проявлений ААД широк: от легкой диареи до псевдомембранозного колита. Антибактериальные препараты способны разрушать нормальные колонии кишечной микрофлоры, изменять карбогидратный метаболизм и антимикробную активность кишки, приводя к осмотической диарее и к диарее, вызванной патогенными бактериями. Наибольший риск развития ААД наблюдается на фоне приема амоксициллина с клавулановой кислотой и цефиксима. Ампициллин, амоксициллин, клиндамицин, линкомицин, цефалоспорины II и III поколений – препараты, при приеме которых наиболее часто наблюдается ААД, ассоциированная с Clostridium difficile.
Рост устойчивости Н. pylori к антибактериальным препаратам, увеличивающиеся сроки и побочные эффекты эрадикационной терапии свидетельствуют о необходимости разработки альтернативного метода лечения и способов профилактики [3, 12]. Ряд исследований показали, что пробиотики могут использоваться и усиливать эффект эрадикационной терапии, а также повысить комплаентность пациента. Предполагались следующие эффекты пробиотиков: улучшение переносимости антибактериальной терапии и уменьшение ее побочных эффектов, повышение уровня завершенности терапии, иммуномодулирующий, антибактериальный эффекты. Указывались возможные эффекты лактобацилл: усиление защитного барьера, снижение адгезии и ингибирование роста Н. pylori за счет выработки лактата, бактериоцинов; некоторые штаммы способны ингибировать уреазу Н. pylori [20, 28].
При проведении эрадикационной терапии Н. pylori с профилактической целью и в случае появления диареи назначают пробиотики. Точный механизм антидиарейного действия пробиотиков не установлен. Данные метаанализов исследований эффективности пробиотиков, проведенных в 2010–2011 гг., показали, что применение этой группы препаратов значительно ускоряет выздоровление пациентов при лечении диареи различного генеза, в т. ч. ААД [8, 29, 30].
В схемах эрадикации вместе с антибиотиками могут применяться пробиотики как средства адъювантной терапии, что отражено в Маастрихтском соглашении [6]. При условии кислотоустойчивости штамма (доказано для Saсcharomyces boulardii, Lactobacillus ramnosus GG, L. reuteri, Lactobacillus acidophilus) пробиотики могут оказывать прямое антагонистическое действие в отношении Н. pylori, конкурировать с ним за питательные вещества и рецепторы адгезии, вырабатывать метаболиты, подавляющие рост Н. pylori (летучие жирные кислоты, молочную кислоту, перекись водорода, пироглутамат). Многие штаммы пробиотических культур вырабатывают антибактериальные субстанции, ингибирующие рост других микроорганизмов; Lactobacilli и Bifidobacteria выделяют бактериоцины, которые способны ингибировать рост Н. pylori и уменьшить его адгезию к эпителиоцитам желудка. Кроме того, пробиотики играют важную роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление его СО [20].
Группа немецких исследователей выбрала штамм L. reuteri путем скрининга сотен штаммов Lactobacilli большой коллекции культур. Этот специфический штамм принадлежит к группе Lactobacillus fermentum. L. reuteri специфически коагрегирует с Н. pylori in vitro и в искусственном желудочном соке и не оказывает негативного влияния на другие бактерии симбиотической кишечной флоры. Специфические связи закрывают поверхностные структуры Н. pylori и уменьшают его подвижность, в результате чего связанный патоген не может присоединиться к СО желудка и выводится из него [3].
L. reuteri были обнаружены как в грудном молоке человека, так и в микрофлоре желудочно-кишечного тракта. Было доказано, что штаммы L. reuteri благоприятно влияют на здоровье, в т. ч. при коликах у младенцев, желудочных расстройствах у детей и пищевой непереносимости у недоношенных детей [16].
Микробиологи из Organobalance GmbH (Германия) создали оригинальный штамм L. reuteri DSMZ17648, а затем было начато его производство в концерне Lonza Group Ltd. (Швейцария) под названием Pylopass™. Данный штамм бактерий, имеющий статус GRAS (Generally Recognized AsSafe – абсолютно безопасный), одобрен Управлением по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA – Foodand Drug Administration). Технология производства этого штамма принципиально отличается от производства других пробиотиков – вместо лиофильной сушки используется сушка путем распыления лактобацилл, затем они подвергаются ферментации и инактивации, после которых выдерживают изменения условий окружающей среды, в т. ч. низкие рН, и остаются высокостабильными при хранении. Данный кислотоустойчивый штамм специально «обучен» распознавать поверхностные рецепторы Н. pylori и прикрепляться к ним, создавая так называемые ко-агрегаты, которые затем естественным путем выводятся из организма. Pylopass™ коагрегирует с Н. pylori, позволяя уменьшить общую бактериальную обсемененность желудка, что снижает риск развития гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Pylopass™ связывается исключительно с Н. pylori и не влияет на другую микрофлору пищеварительного тракта [9].
H. Mehling et al. провели пилотное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 22 H. рylori-позитивных пациентов, у которых не было гастроинтестинальных симптомов, но они имели положительный результат С13 УДТ выше порога 12‰, что указывало на умеренно высокую колонизацию Н. pylori. Уровень обсеменения Н. pylori в динамике определялся с помощью С13 УДТ после 14 дней приема препарата, а также через 6, 12 и 24 нед. после окончания приема препарата. Всем пациентам назначалась L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ в суточной дозе 2х1010 КОЕ, контрольную группу составили Н. pylori-позитивные волонтеры, которые получали плацебо. В опытной группе наблюдалось значительное снижение концентрации Н. pylori в динамике (р<0,05). У пациентов не было отмечено нежелательных лекарственных эффектов в течение 14 дней приема плацебо или L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™. Результаты исследования подтвердили потенциал Pylopass™ в качестве нового способа снижения нагрузки Н. pylori [9, 22].
В 2014 г. C. Holz et al. опубликовали результаты углубленного пилотного плацебо-контролируемого исследования применения L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ у лиц, инфицированных Н. pylori и не имевших симптомов заболевания. Исследование 364 пациентов (из них 47 пар близнецов) показало существенное снижение уровня колонизации Н. pylori (подтвержденное С13 УДТ) после приема в течение 14 дней пищевой добавки с L. reuteri DSMZ 17648 (в ежедневной дозе 1 капсула – 2х1010 нежизнеспособных лиофилизированных клеток) [3]. С повышением уровня колонизации эффект уменьшения количества Н. pylori, вызванный приемом L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™, оказывался сильнее. Этот эффект уменьшения количества Н. pylori продолжался и по окончании лечения. Потенциальный эффект плацебо был значительно ниже, чем действие L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™. В ходе исследования не было зарегистрировано каких-либо изменений качества жизни, например, физической деятельности, питания или здоровья, о которых обследуемые сообщали в анкете. Никаких нежелательных лекарственных реакций не было отмечено ни в одной группе исследования [18].
Противомикробное действие объяснялось не только прямым воздействием на Н. pylori, но и снижением его уреазной активности. Авторы предположили, что уничтожение или замедление роста количественных показателей инфицирования может использоваться в качестве средства профилактики, в т. ч. долговременной (т. к. снижение уровня обсемененности Н. pylori наблюдалось еще 4–6 нед. после лечения) [3]. Это исследование подтвердило, что даже лиофилизированные клетки L. reuteri обладают выраженной антихеликобактерной активностью, что существенно облегчает условия хранения и делает данный вид пробиотика чрезвычайно перспективным. У лиц, инфицированных Н. pylori, без абсолютных показаний к эрадикации (т. е. при отсутствии пептической язвы, рака и МАLТ-лимфомы желудка) назначение L. reuteri DSMZ17648 представляется обоснованным и эффективным [2].
В конце 2014 г. в России появился продукт L. reuteri DSMZ17648 Pylopass™ под названием ХЕЛИНОРМ® в капсулах по 200 мг. Один грамм этого средства содержит около 1 трлн специально обработанных микробных клеток. Продолжительность курса терапии продуктом ХЕЛИНОРМ® составляет 4 нед. В день достаточно принимать всего 1 капсулу, которую рекомендуется проглатывать, не вскрывая, во время еды, запивая небольшим количеством воды. Благодаря высокой безопасности ХЕЛИНОРМ® может назначаться детям старше 6 лет. ХЕЛИНОРМ® можно назначать в виде монотерапии или в комплексной схеме антихеликобактерного лечения для повышения его эффективности.
Пробиотики, как правило, считаются безопасными агентами для применения, а ряд штаммов уже получили признание для использования в клинической практике. Введение безопасных пробиотиков в качестве адъюванта антихеликобактерной терапии представляется весьма перспективным. Дальнейшие исследования механизмов прямых и косвенных эффектов влияния пробиотиков на Н. pylori могут помочь не только оптимизировать лечение, но и способствовать новому пониманию некоторых аспектов патогенеза «взаимоотношений» Н. pylori с человеком. Новый продукт ХЕЛИНОРМ® используется для альтернативного лечения, не увеличивает резистентность Н. pylori к антибиотикам и снижает уровень колонизации этим бактериальным агентом [9].
A US Perspective – Гастроэнтерология и гепатология
Резюме: Helicobacter pylori поражает почти треть населения США. H. pylori является серьезной причиной гастродуоденальных заболеваний, включая пептические язвы и рак. Однако растущая устойчивость к антибиотикам усложнила лечение H pylori . В этой статье представлен практический обзор стратегий ведения, включая эмпирическую терапию первой линии и способы лечения пациентов, когда предшествующая терапия оказалась неэффективной. Четырехкратная терапия на основе висмута остается стандартной начальной эмпирической схемой, хотя тройная схема на основе рифабутина является еще одним подходом к эмпирической терапии в Соединенных Штатах. Следует избегать терапии кларитромицином и левофлоксацином, за исключением случаев лечения штамма с известной чувствительностью. Когда терапия не дает результатов, устойчивость следует тестировать с помощью молекулярных или культуральных методов. Знание местных моделей резистентности и/или использование показателей эрадикации, основанных на практике, важно для разработки логически обоснованного клинического выбора. В конечном счете, совместное принятие решений, консультирование пациентов и пристальное внимание к типу препарата и дозировке необходимы для рефрактерных случаев.
Helicobacter pylori является широко распространенным микроорганизмом, инфицирующим более половины населения мира. В Соединенных Штатах оценочная распространенность составляет около 35% со значительными различиями в зависимости от местоположения и социально-экономических факторов. 1 Поскольку инфекция
H pylori является серьезным фактором риска развития язвенной болезни, лимфомы, связанной со слизистой оболочкой,
лимфоидной ткани и рака желудка, ее следует устранять при каждом обнаружении. 2 Во многих руководствах рассматривается ведение H pylori , но наиболее актуальными для США являются данные Американского колледжа гастроэнтерологии и Маастрихтского консенсуса международных экспертов H pylori , который обновляется примерно каждые 5 лет. 3,4 Растущая озабоченность по поводу повышения устойчивости к антибиотикам в сочетании с новыми методами тестирования на устойчивость и новыми схемами лечения меняет подход к лечению H. pylori . В этой статье освещаются текущие и новые схемы лечения для практикующих врачей в Соединенных Штатах, основанные на доступных доказательствах и рекомендациях.
Эмпирическое лечение с помощью четырехкомпонентной терапии на основе висмута
Несмотря на последние достижения в тестировании чувствительности, а также признание того, что принципы рационального использования антибиотиков должны применяться к инфекции H. pylori , лечение инфекции H. pylori остается эмпирически для большинства пациентов. 5 Перед выбором схемы антибиотикотерапии для H. pylori, следует принять во внимание несколько факторов, но наиболее важным является выбор схемы, обеспечивающей надежно высокие показатели излечения. Однако, в отличие от других инфекций, очень мало известно о текущих местных, региональных и национальных H pylori показатели успешности или схемы резистентности. В недавнем метаанализе ограниченного числа опубликованных в США исследований было обнаружено, что частота резистентности к кларитромицину, метронидазолу и левофлоксацину превышает 30% для каждого из них. 6 Основываясь на этих ограниченных данных, такие высокие показатели резистентности к кларитромицину и левофлоксацину несовместимы с их использованием с ингибиторами протонной помпы (ИПП) и амоксициллином в тройных схемах, которые были стандартом в течение многих лет. Вместо этого кларитромицин и левофлоксацин следует использовать только в рефрактерных случаях, когда 9Доказано, что штамм 0005 H pylori является чувствительным, основываясь на тестах на устойчивость для этого отдельного пациента. 7 Напротив, амоксициллин, тетрациклин и рифабутин предлагают лучшие варианты эмпирического лечения в случаях первой линии или рефрактерных случаях, учитывая их низкий уровень резистентности (таблица 1).
Несколько национальных и международных рекомендаций объединили около 14 дней четырехкомпонентной терапии на основе висмута, содержащей тетрациклин и метронидазол, в качестве терапии первой линии для эмпирического лечения 9Инфекция 0005H pylori . 3,4,8 Несмотря на то, что этот режим является более сложным, чем традиционная тройная терапия на основе кларитромицина, он надежно обеспечивает более высокие показатели эрадикации. 9 Несмотря на эти рекомендации, кларитромицин по-прежнему назначают почти в 80% всех попыток эрадикации, основываясь на данных о рецептах. 10 В качестве альтернативы назначению отдельных компонентов четырехкомпонентной терапии на основе висмута, фирменный вариант (Pylera, AbbVie) значительно упрощает этот режим, уменьшая общее количество таблеток до одной капсулы, содержащей субцитрат висмута калия, метронидазол и тетрациклин. 11 Тем не менее, его широкое использование было непомерно дорогим, и стандартное назначение составляет 10-дневный курс против 14-дневной оптимальной продолжительности квадротерапии на основе висмута. 12
Общая эффективность эмпирической четырехкомпонентной терапии на основе висмута ограничивается в основном резистентными к метронидазолу H. pylori . Однако резистентность к метронидазолу является сложной проблемой, поскольку резистентность in vitro лишь слабо предсказывает неудачу квадротерапии на основе висмута. 13 Действительно, резистентность к метронидазолу может быть частично или почти полностью преодолена за счет увеличения общей суточной дозы до 1,5–2 г, разделенной на 3–4 приема в течение дня, и увеличения общей продолжительности терапии. 14 В случае неудачи, несмотря на эту попытку, можно рассмотреть альтернативные формы квадротерапии на основе висмута, такие как замена метронидазола амоксициллином, хотя это мало изучено за пределами Восточной Азии.
Двойная терапия высокими дозами
Благодаря своей простоте двойная терапия высокими дозами, состоящая из высоких доз амоксициллина (2–3 г в день) и ИПП, является привлекательным вариантом лечения H. pylori . В некоторых исследованиях, проведенных в Восточной Азии, было показано, что успех эрадикации с помощью двойной терапии высокими дозами сопоставим с четырехкратной терапией на основе висмута. 15,16 Однако результаты исследований за пределами Восточной Азии продемонстрировали меньший успех. Например, при лечении 3 г амоксициллина и 120 мг омепразола ежедневно в течение 14 дней частота эрадикации в многоцентровом исследовании в США составила всего 58%. 17 Тем не менее, новые данные подтверждают потенциальное использование вонопразана, препарата из нового и более мощного класса кислотоподавляющих средств, вместо ИПП в двойной терапии. В недавнем клиническом испытании фазы 3, проведенном в США и Европе, двойная и тройная терапия на основе вонопразана (с кларитромицином
) достигла аналогичных показателей эрадикации (77,2% и 80,8% соответственно). 18 По первичной конечной точке у штаммов, не устойчивых к амоксициллину или кларитромицину, как двойная, так и тройная терапия вонопразаном не уступала тройной терапии на основе лансопразола (78,5% и 84,7% против 78,8% соответственно). Что касается вторичной конечной точки у штаммов с резистентностью к кларитромицину, как двойная, так и тройная терапия вонопразаном значительно превосходили тройную терапию на основе лансопразола (69).0,6% и 65,8% против 31,9% соответственно). 18
Тройная терапия на основе рифабутина
Тройная терапия на основе рифабутина обычно считается подходящей схемой после того, как пациенты не добились успеха в 1 или более курсах лечения против H. pylori . Тем не менее, недавнее исследование, проведенное в Соединенных Штатах, обнаружило доказательства, свидетельствующие о роли тройной терапии на основе рифабутина в первой линии, что привело к одобрению Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. 17 В клиническом исследовании пациентов, ранее не получавших лечения, тройная терапия на основе рифабутина (с омепразолом и амоксициллином в одной капсуле [Talicia, RedHill]) приводила к более высокой степени эрадикации (83,8%), чем двойная терапия высокими дозами омепразола. и амоксициллин (57,7%). 17 Частота диареи была выше в группе, принимавшей рифабутин, но частота головной боли, тошноты и рвоты была одинаковой между группами. Остаются некоторые опасения относительно того, будет ли широкое использование рифабутина способствовать устойчивости к рифамицину и его производным среди штаммов туберкулеза, а также относительно миелотоксичности как редкого, но потенциально важного побочного эффекта. До сих пор ни один из них не стал серьезной проблемой в терапии H pylori .
Схемы лечения рефрактерных Helicobacter pylori
При выборе схемы лечения рефрактерной инфекции H pylori медицинские работники должны в первую очередь учитывать переносимость пациента, его способность соблюдать режим лечения, предшествующее применение антибиотиков, а также наличие или отсутствие истинной аллергии на пенициллин. При наличии местных моделей резистентности H pylori к наиболее часто назначаемым антибиотикам также следует рассмотреть и использовать для помощи в выборе (таблица 2). Кроме того, квадротерапия на основе висмута или тройная терапия на основе рифабутина могут эмпирически использоваться в качестве терапии второй линии, если они не использовались в качестве начальной схемы лечения. Наконец, тщательный обзор медицинской карты пациента и подробное совместное принятие решений с пациентом могут помочь определить наилучший план дальнейших действий. 7,19
Если первоначальная терапия неэффективна, медицинские работники должны избегать антибиотиков, которые применялись ранее, особенно кларитромицина и левофлоксацина, устойчивость к которым очень высока. Однако, поскольку резистентность к амоксициллину, тетрациклину и рифабутину в США низкая, эти антибиотики обычно можно использовать в последующих схемах лечения.
Если пациент заявляет об аллергии на пенициллин, необходимо провести тестирование, поскольку у большинства пациентов не будет истинной аллергии. Если тестирование не выявляет признаков аллергии на пенициллин, существует несколько вариантов лечения. Во-первых, можно рассмотреть эмпирическую тройную терапию на основе рифабутина, поскольку
H. pylori редко устойчив к препаратам в этой комбинации. Тройная терапия на основе рифабутина включает высокие дозы ИПП два раза в день, рифабутин 150 мг один раз в день и амоксициллин 750 мг 3 раза в день в общей сложности 14 дней. Комбинация омепразола, амоксициллина и рифабутина в таблетках упрощает этот режим и содержит 10 мг омепразола, 250 мг амоксициллина и 12,5 мг рифабутина в каждой капсуле, а лечение включает прием по 4 капсулы 3 раза в день в течение 14 дней. Другой вариант для пациентов, у которых нет аллергии на пенициллин, зависит от данных о чувствительности к антибиотикам. Если известно, что местная резистентность к левофлоксацину или кларитромицину составляет менее 15% (что маловероятно в США) или известно, что штамм чувствителен к левофлоксацину или кларитромицину, любой антибиотик можно использовать в тройной терапии с высокими дозами ИПП два раза в день. и амоксициллин 750 мг 3 раза в день или в четырехкомпонентной терапии с высокими дозами ИПП, висмута, левофлоксацина 500 мг в день и амоксициллина 750 мг 3 раза в день. Для пациентов с аллергией на пенициллин и в регионе с низкой резистентностью к левофлоксацину или с известной чувствительностью к левофлоксацину штамма H. pylori , также можно рассмотреть режим с ИПП, висмутом, левофлоксацином и тетрациклином или режим с ИПП, висмутом, левофлоксацином и метронидазолом, принимая во внимание, что данных об этих комбинациях в США очень мало или они отсутствуют вовсе. пациенты. В целом, если штамм чувствителен как к кларитромицину, так и к левофлоксацину, предпочтение отдается кларитромицину, учитывая, что фторхинолоны могут иметь потенциальные побочные эффекты, такие как тендинит и сердечная аритмия. 20
Тестирование на резистентность
Тестирование на резистентность к противомикробным препаратам рекомендуется после неудачи 1 или более эмпирических терапий. В Соединенных Штатах культуральные подходы с использованием разбавления агара или теста на эписилометре были доступны в очень ограниченном числе больниц или через службу отправки в небольшое количество коммерческих лабораторий. Из-за своих прихотливых свойств культивирование H. pylori из образцов биопсии желудка является непростой задачей, а в некоторых случаях не удается из-за проблем с обращением с образцами и их обработкой, что приводит к потере жизнеспособности во время транспортировки. В результате большинство гастроэнтерологов недостаточно используют тесты на резистентность, несмотря на снижение показателей эрадикации.
Тестирование устойчивости к H pylori вступило в новую эру, когда осознание его необходимости возросло, а молекулярные методы стали коммерчески доступными с использованием свежих или фиксированных формалином биоптатов желудка или образцов стула (таблица 3). 21 Для эндоскопистов молекулярные подходы проще, поскольку обработка образцов проще, а восстановление образцов выше. Анализы полимеразной цепной реакции (ПЦР), включая ПЦР в реальном времени, цифровую ПЦР и ПЦР-иммуноферментный анализ, с секвенированием амплифицированных сегментов, выполняются быстрее, чем методы на основе культивирования, а время выполнения составляет несколько дней. 13 Однако они ограничены идентификацией известных областей мутации, не могут определить минимальные ингибирующие концентрации и не могут отличить живые организмы от наличия только ДНК
H pylori .
Тестирование молекулярной чувствительности также можно проводить с помощью секвенирования нового поколения (NGS) биопсии желудка (с использованием свежих или фиксированных формалином тканей, залитых парафином), а теперь даже с образцами стула. 22,23 Этот подход использует знания о молекулярных основах фенотипической устойчивости для оценки наличия генных мутаций к 6 наиболее часто назначаемым антибиотикам в H. pylori схемы: кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин, метронидазол, рифабутин и левофлоксацин. Тест был коммерциализирован с использованием запатентованной методологии, обеспечивающей время выполнения от 24 до 72 часов. Тем не менее, ожидается полная проспективная оценка NGS с использованием фенотипических методов и, что более важно, оценки результатов, поскольку корреляция между предсказанием устойчивости с помощью NGS и фенотипической устойчивостью и показателями эрадикации в популяциях США еще не ясна. Тест оказался высоко предиктивным для левофлоксацина или кларитромицина в тройной терапии, но, возможно, менее предсказателен для схем, содержащих метронидазол. 24,25
Оптимизация ингибирования протонной помпы
ИПП являются важными компонентами современной эрадикационной терапии. ИПП действуют синергически с антибиотиками, подавляя кислотность желудка, увеличивая долю бактерий в состоянии деления и роста и повышая эффективность антибиотиков. 26 ИПП также ингибируют уреазу, что помогает H. pylori адаптироваться и выживать в кислотной среде желудка. Стандартные дозы ИПП: пантопразол 40 мг, омепразол 20 мг, лансопразол 30 мг, эзомепразол 20 мг и рабепразол 20 мг. ИПП вводили в двойной стандартной дозе в 9Схемы эрадикации 0005 H pylori обычно называют высокодозированными ИПП. 27 Некоторые исследования показывают, что высокие дозы ИПП могут повышать показатели эрадикации, преодолевая различия в метаболизме ИПП. 27
Изменчивость в метаболизме ИПП может способствовать различиям в эффективности лечения из-за полиморфизма генов CYP2C19 и CYP3A4 , которые создают неактивные метаболиты. Плохой метаболизм ИПП был обнаружен у большего процента пациентов из Восточной Азии, чем у белых пациентов (15–20% против 3% соответственно). 28 Показатели эрадикации выше у слабых метаболизаторов в результате большего подавления кислотности. 29,30 На фармакокинетику и, в меньшей степени, на фармакодинамику ИПП раннего поколения (омепразол, лансопразол и пантопразол) существенно влияют полиморфизмы CYP2C19 . Это гораздо меньшая проблема для рабепразола и эзомепразола. 26 Вонопразан, препарат класса калий-конкурентных блокаторов кислоты (ПКАБ), может иметь преимущества перед ИПП в сочетании с антибиотиками для улучшения Успех эрадикации H. pylori . По сравнению с ИПП, КАВ действуют быстрее и не подвержены существенному влиянию полиморфизмов CYP2C19 . 31 Вонопразан продемонстрировал значительные перспективы в Японии, где он был впервые одобрен для использования. 32,33 Как обсуждалось ранее, недавно были завершены клинические испытания в США, и ожидаются окончательные результаты. 18
Пробиотики
Пробиотические добавки были изучены с целью улучшить показатели эрадикации и/или уменьшить неблагоприятные последствия текущей H. pylori терапии. Сетевой анализ исследований, преимущественно проведенных в Азии, показал, что использование пробиотиков немного улучшило эрадикацию при тройной терапии (намерение лечить, 81,5% против 71,6%). 34 Пробиотические группы этих исследований имели примерно половину частоты побочных эффектов антибиотиков по сравнению с группой плацебо. Точно так же недавнее рандомизированное контролируемое исследование в Греции с использованием пробиотиков в качестве дополнения к сопутствующей терапии показало более высокие показатели эрадикации при добавлении пробиотиков по сравнению с плацебо (9).2,0% против 86,8%). 35 Однако, учитывая значительную неоднородность между исследованиями в метаанализе и опасения по поводу качества многих исследований, использование пробиотиков все же следует считать экспериментальным.
Факторы риска неудачи лечения, связанные с пациентом и системой
Резистентность к антибиотикам является наиболее распространенной причиной того, что лечение H pylori может быть неэффективным, но этому могут способствовать и многие другие факторы. Например, известно, что социально-экономический статус в детстве влияет на приобретение H. pylori и его передача. Переполненность домохозяйства, нестабильная жилищная ситуация и занятость родителей неквалифицированными, а не квалифицированными работниками — все это связано с повышенным риском инфицирования H. pylori . 36 Хотя в сравнительно небольшом количестве исследований предпринимались попытки непосредственно оценить возможную корреляцию между такими социально-экономическими факторами и успехом эрадикации
H pylori , в одном исследовании сообщалось, что годовой доход домохозяйства менее 54 000 долларов был связан со снижением вероятности эрадикации. 37 Более высокие шансы неудачи терапии, отмеченные в исследованиях, проведенных за пределами США, включают индекс массы тела более 30 и курение. 38-40 Кроме того, несоблюдение режима лечения может быть серьезной проблемой. Приверженность более чем 60% курса антибиотикотерапии считается необходимой для успешной эрадикации при первичном лечении. 41 Большое количество таблеток, повышенная сложность режима, высокая стоимость лекарств и плохая коммуникация между пациентом и поставщиком медицинских услуг могут препятствовать соблюдению режима лечения. 7 Многие из этих проблем могут быть решены при совместном принятии решений врачом и пациентом, и их особенно важно учитывать при лечении рефрактерных инфекций H pylori .
Заключение
Лечение инфекции H pylori остается общей проблемой для гастроэнтерологов и за последние 20 лет стало более сложной задачей из-за повышенной устойчивости к противомикробным препаратам. Практикующие врачи должны стремиться назначать антибиотики на основе местных H. pylori , где это возможно. Однако, поскольку эти данные, как правило, недоступны, квадротерапия на основе висмута, содержащая тетрациклин и метронидазол в течение 14 дней, в настоящее время является предпочтительным эмпирическим выбором. Если эта терапия неэффективна, рекомендуется тройная терапия на основе рифабутина. Если пациента беспокоит возможная аллергия на пенициллин, следует незамедлительно направить его к аллергологу для назначения амоксициллина. Поскольку резистентность к кларитромицину и левофлоксацину в настоящее время широко распространена в США H pylori , этих антибиотиков, как правило, следует избегать и использовать только в тех случаях, когда известно, что штаммы чувствительны к ним, что определяется тестированием на устойчивость. Медицинские работники также должны понимать важную роль подавления кислотности и рассмотреть возможность удвоения дозы ИПП, особенно в рефрактерных случаях или когда частота первичного лечения эмпирическими схемами неоптимальна. Когда выбор лечения неясен, несколько коммерческих лабораторий в настоящее время предлагают тесты на чувствительность к противомикробным препаратам для выбора схемы лечения. Наконец, эффективная коммуникация с пациентами и учет потенциальных демографических, социальных, культурных и финансовых барьеров на пути к приверженности лечению могут помочь увеличить успех Усилия по эрадикации H. pylori .
Раскрытие информации
Д-р Мосс является консультантом компаний Takeda и Phathom Pharmaceuticals и получает исследовательскую поддержку от American Molecular Laboratories. Другие авторы не имеют соответствующих конфликтов интересов для раскрытия.
Ссылки
1. Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, et al. Глобальная распространенность инфекции Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерология . 2017;153(2):420-429.
2. Сугано К., Тэк Дж., Куйперс Э.Дж. и др.; Преподаватели Киотской конференции глобального консенсуса. Киотский протокол глобального консенсуса по гастриту, вызванному Helicobacter pylori. Гут . 2015;64(9):1353-1367.
3. Малфертейнер П., Меграуд Ф., О’Морейн К.А. и др.; Европейская исследовательская группа Helicobacter and Microbiota и панель консенсуса. Ведение инфекции Helicobacter pylori — Консенсусный отчет Maastricht V/Florence. Гут . 2017;66(1):6-30.
4. Чей В.Д., Леонтиадис Г.И., Хауден К.В., Мосс С.Ф. Клинические рекомендации ACG: лечение инфекции Helicobacter pylori. Am J Гастроэнтерол . 2017;112(2):212-239.
5. Грэм Д.Ю., Лиу Дж.М. Учебник для разработки руководств по терапии Helicobacter pylori с использованием управления противомикробными препаратами. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2022;20(5):973-983.e1.
6. Ho J, Elfanagely Y, Moss S. S1400 Устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам в Соединенных Штатах за последние 10 лет: систематический обзор и метаанализ [аннотация]. Am J Гастроэнтерол . 2021;116:S643.
7. Шах С.К., Айер П.Г., Мосс С.Ф. Обновление клинической практики AGA по лечению рефрактерной инфекции Helicobacter pylori: экспертный обзор. Гастроэнтерология . 2021;160(5):1831-1841.
8. Фаллоне К.А., Чиба Н., ван Зантен С.В. и др. Консенсус Торонто по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Гастроэнтерология . 2016;151(1):51-69.e14.
9. Алсамман М.А., Веккио Э.К., Шавва К., Акоста-Гонсалес Г., Резник М.Б., Мосс С.Ф. Ретроспективный анализ подтверждает, что четырехкратный прием тетрациклина является лучшим режимом лечения против Helicobacter pylori в США. Dig Dis Sci . 2019;64(10):2893-2898.
10. Howden CW, Sheldon KL, Almenoff JS, Chey WD. Подводные камни лечения Helicobacter pylori под руководством врача: результаты двух клинических испытаний фазы 3 и данные о назначении лекарств в реальном мире [опубликовано в Интернете 4 декабря 2021 г. ]. Научные раскопки . doi: 10.1007/s10620-021-07323-5.
11. Малфертейнер П., Баззоли Ф., Дельшер Дж. К. и др.; Исследовательская группа Pylera. Эрадикация Helicobacter pylori с помощью капсулы, содержащей субцитрат висмута калия, метронидазол и тетрациклин, в сочетании с омепразолом по сравнению с тройной терапией на основе кларитромицина: рандомизированное открытое исследование не меньшей эффективности, фаза 3. Ланцет . 2011;377(9769):905-913.
12. Турси А., Франчески М., Аллегретта Л. и др. Эффективность и безопасность Pylera® у пациентов, инфицированных Helicobacter pylori: многоцентровое ретроспективное исследование в реальных условиях. Dig Dis . 2018;36(4):264-268.
13. Чибангу-Кабамба Э., Ямаока Ю. Инфекция Helicobacter pylori и устойчивость к антибиотикам — от биологии к клиническим последствиям. Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол . 2021;18(9):613-629.
14. Ji Y, Lu H. Мета-анализ: лечение высокими дозами метронидазола в сравнении с низкими дозами для эрадикационной терапии Helicobacter pylori. PLoS One . 2018;13(1):e0189888.
15. Tai WC, Liang CM, Kuo CM, et al. 14-дневная двойная терапия высокими дозами эзомепразола и амоксициллина обеспечивает высокий уровень эрадикации в качестве терапии первой линии против Helicobacter pylori на Тайване: проспективное рандомизированное исследование. J Антимикроб Химический . 2019;74(6):1718-1724.
16. Чжу Ю.Дж., Чжан Ю., Ван Т.И. и др. Двойная терапия высокими дозами ИПП-амоксициллин для лечения инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор с метаанализом. Therap Adv Gastroenterol . 2020;13:1756284820937115.
17. Грэм Д.Ю., Ханаан И., Махер Дж., Винер Г., Халтен К.Г., Калфус И.Н. Тройная терапия на основе рифабутина (RHB-105) для эрадикации Helicobacter pylori : двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед . 2020;172(12):795-802.
18. Chey WD, Mégraud F, Laine L, et al. S1382 Двойная и тройная терапия вонопразаном для эрадикации Helicobacter pylori [аннотация]. Am J Гастроэнтерол . 2021;116:
S634.
19. Аргуэта Э.А., Мосс С.Ф. Как мы подходим к сложному искоренению Helicobacter pylori. Гастроэнтерология . 2022;162(1):32-37.
20. Яррингтон М.Е., Андерсон Д.Дж., Доддс Эшли Э. и др. Влияние предупреждения FDA «черный ящик» на использование фторхинолонов и альтернативных антибиотиков в больницах на юго-востоке США. Infect Control Hosp Epidemiol . 2019;40(11):1297-1300.
21. Грэм Д.Ю., Мосс С.Ф. В настоящее время широко доступны тесты на чувствительность Helicobacter pylori к противомикробным препаратам: когда, как и почему. Am J Гастроэнтерол . 2022;117(4):524-528.
22. Сарачино И.М., Павони М., Зулло А. и соавт. Секвенирование следующего поколения для прогнозирования устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori : обзор литературы. Антибиотики (Базель) . 2021;10(4):437.
23. Мосс С.Ф., Данг Л.П., Чуа Д., Собрадо Дж., Чжоу И., Грэм Д.Ю. Сопоставимые результаты тестирования устойчивости стула к антибиотикам Helicobacter pylori к биоптатам желудка с использованием секвенирования нового поколения. Гастроэнтерология . 2022;162(7):2095-
2097.e2.
24. Аргуэта Э.А., Алсамман М.А., Мосс С.Ф., Д’Агата Э.М.С. Влияние уровня устойчивости к противомикробным препаратам на эрадикацию Helicobacter pylori среди населения США. Гастроэнтерология . 2021;160(6):2181-2183.e1.
25. Хультен К.Г., Гента Р.М., Калфус И.Н., Чжоу И., Чжан Х., Грэм Д.Ю. Сравнение культуры с антибиотикограммой с секвенированием следующего поколения с использованием бактериальных изолятов и биопсий желудка, фиксированных формалином и залитых парафином. Гастроэнтерология . 2021;161(5):1433-1442.e2.
26. Скотт Д.Р., Сакс Г., Маркус Э.А. Роль кислотного ингибирования в эрадикации Helicobacter pylori. F1000Res . 2016; 5:F1000 факультет Rev-1747.
27. Иерарди Э., Лосурдо Г., Фортецца РФЛ, Принципи М., Бароне М., Лео А.Д. Оптимизация ингибиторов протонной помпы в лечении Helicobacter pylori : старые и новые приемы для повышения эффективности. Мир J Гастроэнтерол . 2019;25(34):5097-5104.
28. Эль Руби Н., Лима Дж.Дж., Джонсон Дж.А. Ингибиторы протонной помпы: из CYP2C19от фармакогенетики до точной медицины. Экспертное заключение Препарат Метаб Токсикол . 2018;14(4):447-460.
29. Морино Ю., Сугимото М., Нагата Н. и соавт. Влияние генотипа Cytochrome P450 2C19 на эрадикационную терапию ингибитором протонной помпы Helicobacter pylori амоксициллином-кларитромицином: метаанализ. Фронт Фармакол . 2021;12:
759249.
30. Kuo CH, Lu CY, Shih HY, et al. Полиморфизм CYP2C19 влияет на эрадикацию Helicobacter pylori. Мир J Гастроэнтерол . 2014;20(43):16029-16036.
31. Скарпиньято С., Хант Р.Х. От редакции: подавление кислотности с помощью блокаторов кислоты, конкурирующих с калием, игнорируя проблемы генотипа. Алимент Фармакол Тер . 2021;53(1):187-188.
32. Осима Т., Мива Х. Мощные блокаторы кислоты, конкурирующие с калием: новая эра в лечении кислотозависимых заболеваний. J Нейрогастроэнтерол Мотил . 2018;24(3):334-344.
33. Шинозаки С., Кобаяши Ю., Осава Х. и соавт. Эффективность и безопасность вонопразана по сравнению с ингибиторами протонной помпы для эрадикационной терапии второй линии Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Переваривание . 2021;102(3):319-325.
34. Ши С., Чжан Дж., Мо Л., Ши Дж., Цинь М., Хуан С. Эффективность и безопасность пробиотиков в уничтожении Helicobacter pylori: сетевой метаанализ. Медицина (Балтимор) . 2019;98(15):e15180.
35. Виазис Н., Аргириу К., Котзампасси К. и соавт. Схема с четырьмя пробиотиками в сочетании со стандартным лечением для эрадикации Helicobacter pylori уменьшает побочные эффекты и увеличивает скорость эрадикации. Питательные вещества . 2022;14(3):632.
36. Моайеди П., Аксон А.Т., Фелтбауэр Р. и др.; Исследовательская группа Leeds HELP. Связь образа жизни взрослых и социально-экономических факторов с распространенностью инфекции Helicobacter pylori. Int J Epidemiol . 2002;31(3):624-631.
37. Сингх Х., Чанг Х., Аван И. и др. Разработка стратегий по эрадикации Helicobacter pylori на основе моделей распространенности инфекции и устойчивости к антибиотикам в малообеспеченном сообществе в США с недостаточным медицинским обслуживанием. Хеликобактер . 2021;26(1):e12769.
38. Пан К-ф, Чжан Л., Герхард М. и соавт. Крупное рандомизированное контролируемое исследование по предотвращению рака желудка путем эрадикации Helicobacter pylori в округе Линьцю, Китай: исходные результаты и факторы, влияющие на эрадикацию. Гут . 2016;65(1):9-18.
39. Абдуллахи М., Аннибале Б., Капочча Д. и соавт. На эрадикацию Helicobacter pylori влияет индекс массы тела (ИМТ). Обес Сург . 2008;18(11):1450-1454.
40. Suzuki T, Matsuo K, Ito H, et al. Курение увеличивает неэффективность лечения для эрадикации Helicobacter pylori. Am J Med . 2006;119(3):217-224.
41. Грэм Д.Ю., Лью Г.М. , Малати Х.М. и соавт. Факторы, влияющие на эрадикацию Helicobacter pylori при тройной терапии. Гастроэнтерология . 1992;102(2):493-496.
Идеальное лечение Helicobacter pylori для настоящего и будущего — Полный текст — Digestion 2022, Vol. 103, № 1
Справочная информация: Лечение по эрадикации Helicobacter pylori широко применяется для уменьшения воспаления слизистой оболочки желудка, ускорения заживления язвы и снижения заболеваемости раком желудка. Однако существует несколько проблем, связанных с эрадикационным лечением H. pylori . Во-первых, в настоящее время во всем мире используются различные схемы лечения, а стандартное лечение варьируется в зависимости от региона и страны. Во-вторых, устойчивость к противомикробным препаратам H. pylori увеличивается из-за неизбирательного использования антибиотиков. Наконец, дисбиоз кишечной микробиоты потенциально индуцируется Лечение H. pylori . Резюме: На основании текущих международных руководств и сетевого метаанализа, сравнивающего эффекты различных схем лечения, в настоящее время рекомендуется четырехкомпонентная терапия без висмута в течение 10–14 дней и тройная терапия на основе вонопразана в течение 7 дней H. pylori схем лечения. Эти режимы показывают хорошие показатели эрадикации, примерно 90%, даже в районах, где широко распространены штаммы, устойчивые к противомикробным препаратам. Тем не менее, эти режимы все еще имеют присущие недостатки, которые могут способствовать дальнейшему увеличению устойчивости к противомикробным препаратам и вызывать дисбиоз кишечной микробиоты из-за эмпирического использования нескольких антибиотиков. Ключевое сообщение: Идеальная концепция для настоящего и будущего Лечение эрадикации H. pylori включает «простую и экономически эффективную стратегию, которая способствует соблюдению режима лечения, не оказывая негативного влияния на микробиоту кишечника и не способствуя устойчивости к противомикробным препаратам в будущем. ” Одной интересной возможностью, которая может соответствовать этой концепции, является двойная терапия, включающая вонопразан и амоксициллин. Это простейшая схема лечения, которая обеспечивает приемлемые показатели эрадикации, повышает безопасность и переносимость и сводит к минимуму возможность повышения устойчивости к противомикробным препаратам или дисбиоза кишечной микробиоты.
Введение
Helicobacter pylori представляют собой грамотрицательные, жгутиковые, спиральные бактерии, которые обычно инфицируют людей; по оценкам, во всем мире инфицировано 4,4 миллиарда человек [1]. Инфекция H. pylori вызывает гастрит, язвенную болезнь, лимфому лимфоидной ткани, ассоциированную со слизистой оболочкой, и рак желудка [2]. Эрадикационная терапия H. pylori широко применяется для уменьшения воспаления слизистой оболочки желудка, ускорения заживления язв и снижения заболеваемости раком желудка и связанной с ним смертности.
Различные схемы эрадикационной терапии H. pylori используются во всем мире, при этом стандартная схема лечения различается в зависимости от региона и страны из-за различий в доступности лекарств и резистентности H. pylori к противомикробным препаратам. Кроме того, эрадикация H. pylori становится все более сложной задачей из-за новых проблем, включая метаболические изменения и изменения микробиоты кишечника после лечения. Поэтому мы просматриваем недавнюю литературу по H. pylori 9.0006 схем лечения и рассмотреть текущие рекомендуемые схемы, чтобы предложить идеальную схему лечения на будущее.
Текущий стандарт
H. pylori Схемы лечения Руководства по лечению H. pylori были опубликованы во многих регионах. Схемы эрадикации H. pylori , рекомендуемые в качестве терапии первой линии в соответствии с текущими международными рекомендациями, показаны в таблице 1. Маастрихтский V / Флорентийский согласованный отчет [3] (Европа), Торонтский консенсус [4] и Клинические данные Американского колледжа гастроэнтерологии. Руководство [5] (Северная Америка) рекомендует квадротерапию с висмутом или сопутствующую квадротерапию без висмута в течение 10–14 дней в качестве терапии первой линии для пациентов в районах с высоким уровнем H. pylori Устойчивость к кларитромицину. Квадратная терапия висмутом состоит из ингибитора протонной помпы (ИПП), висмута и двух типов антибиотиков. Традиционно включенными антибиотиками были метронидазол и тетрациклин; недавно были включены другие препараты, такие как амоксициллин, кларитромицин и тинидазол. Сопутствующая четырехкомпонентная терапия состоит из ИПП и 3 типов антибиотиков, обычно включая амоксициллин, кларитромицин и метронидазол. Крупномасштабные обсервационные исследования показали достаточные результаты эрадикации (>90%) для обоих видов терапии в реальной клинической практике в Европе [9, 10]. Ранее упомянутые руководства рекомендуют тройную терапию, содержащую кларитромицин, только в регионах с низкой резистентностью к кларитромицину и только у пациентов, не получавших макролидные антибиотики.
Таблица 1.
Схемы лечения первой линии H. pylori , рекомендованные в текущих руководствах [3–8]
эмпирическое лечение. С другой стороны, корейские [7] и японские [8] руководства по-прежнему рекомендуют стандартную тройную терапию, содержащую кларитромицин, в качестве терапии первой линии. Корейские рекомендации рекомендуют более длительную (14 дней) продолжительность лечения для тройной терапии и использование четырехкомпонентной терапии без висмута (сопутствующая и последовательная терапия) в качестве эмпирического лечения первой линии. В Японии в 2015 году был запущен новый препарат для подавления желудочной кислоты, вонопразан; 7-дневная тройная терапия на основе вонопразана, включающая использование вонопразана, амоксициллина и кларитромицина, позволяет добиться значительных успехов в эрадикации. По сообщениям, этот режим в качестве лечения первой линии обеспечил эрадикацию 89 случаев.–93% в первом рандомизированном контрольном исследовании [11] и в реальной клинической практике [12]; более того, показатель успеха был >80% даже для штаммов, устойчивых к кларитромицину [13, 14]. Тройной препарат (вонопразан, амоксициллин и кларитромицин/метронидазол) в блистерной упаковке был запущен в 2016 г. в Японии и показал улучшение приверженности пациентов [15]. Таким образом, эта 7-дневная тройная терапия на основе вонопразана в настоящее время является основной терапией, используемой в Японии [16].
Схемы эрадикации H. pylori , используемые в настоящее время во всем мире, и показатели их эрадикации показаны в таблице 2. Прямое сравнение эффективности каждой схемы для определения «наилучшей» схемы затруднено, поскольку обычно используемые схемы различаются в зависимости от региона/страны. из-за различий в медицинском страховании и доступности лекарств. В сетевом метаанализе, опубликованном в 2021 г., сравнивались эффекты различных схем, используемых в настоящее время [25]. Было проанализировано 68 рандомизированных клинических испытаний с участием 22,975 пациентов и сравнили показатели эрадикации H. pylori при эмпирическом лечении первой линии, включающем 8 схем, а именно: квадротерапия с висмутом, сопутствующая квадротерапия, последовательная терапия, обратная гибридная терапия, левофлоксацин-содержащая терапия, высокие дозы ИПП-амоксициллина. двойная терапия, стандартная тройная терапия на основе ИПП и тройная терапия на основе вонопразана. Исследование показало, что тройная терапия на основе вонопразана имеет наилучшие результаты эрадикации, за ней следует сопутствующая четырехкомпонентная терапия и обратная гибридная терапия в результатах ранжирования сравнительной эффективности. На основании этого исследования тройная терапия на основе вонопразана является наилучшей схемой и должна использоваться в качестве терапии первой линии в регионах, где доступен вонопразан. Если вонопразан недоступен, в качестве терапии первой линии рекомендуется квадротерапия без висмута, включая сопутствующую квадротерапию или обратную гибридную терапию.
Таблица 2.
Используемые в настоящее время схемы лечения первого ряда H. pylori и показатели их эрадикации [17–24] Тройная терапия на основе висмута и квадротерапия без висмута имеют некоторые ограничения, хотя и обеспечивают достаточный эффект эрадикации. Основной проблемой, связанной с эрадикационным лечением H. pylori , является увеличение распространенности устойчивых к противомикробным препаратам штаммов. Неизбирательное использование антибиотиков в медицинских и ветеринарных целях широко распространено во многих странах, и такое широкое потребление антибиотиков приводит к резистентности у различных видов бактерий, включая H. pylori [26]. Устойчивость к противомикробным препаратам H. pylori достигла поразительного уровня во всем мире и значительно влияет на эффективность лечения [27]. Недавно ВОЗ опубликовала список «приоритетных патогенов», устойчивых к противомикробным препаратам, в котором перечислены 12 семейств бактерий, представляющих наибольшую угрозу для здоровья человека [28]; список был разделен на 3 статуса приоритета: критический, высокий и средний. Кларитромицин-резистентный H. pylori был классифицирован как высокоприоритетный вид в том же классе, что и ванкомицин-резистентный Enterococcus faecium и метициллин-резистентный Staphylococcus aureus . Кроме того, количество штаммов H. pylori , устойчивых к метронидазолу и фторхинолонам, которые обычно используются в эрадикационной терапии H. pylori , также увеличилось до тревожного уровня (более 15%) во многих частях мира [27]. ]. Как показано в таблице 2, все используемые в настоящее время схемы тройной или четверной терапии содержат 2 или 3 типа антибиотиков. Рекомендуемые в настоящее время схемы тройной терапии на основе вонопразана и четырехкомпонентной терапии без висмута также содержат кларитромицин и/или метронидазол, которые имеют серьезные проблемы с повышением устойчивости к противомикробным препаратам. Использование нескольких антибиотиков в эмпирической Лечение H. pylori все еще может увеличить риск возникновения резистентности к противомикробным препаратам. Таким образом, повышенная резистентность H. pylori к кларитромицину и другим семействам антибиотиков должна решаться посредством надлежащего использования антибиотиков при лечении H. pylori . Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам является наиболее эффективным методом оптимизации и сокращения использования антибиотиков в схемах эрадикационной терапии H. pylori , как это обычно делается для других инфекций. Кроме того, сообщается, что индивидуальная терапия, основанная на тесте на чувствительность к противомикробным препаратам, значительно улучшает показатели эрадикации [29]. ]. Однако определение чувствительности к противомикробным препаратам не является рутинной клинической практикой из-за инвазивности эндоскопии; кроме того, это отнимает много времени и требует соответствующих лабораторных условий для культивирования, что увеличивает затраты.
Другой потенциальной проблемой является дисбиоз кишечной микробиоты, вызванный эрадикационным лечением H. pylori . Микробиота кишечника человека играет важную роль в здоровье человека благодаря ее вкладу в энергетический обмен, иммуномодуляцию и защиту хозяина [30]. Лечение эрадикации H. pylori включает использование нескольких антибиотиков и агентов, подавляющих кислотность желудочного сока, таких как ИПП. К сожалению, как антибиотики, так и ИПП могут оказывать значительное влияние на микробиоту кишечника благодаря своему антибактериальному действию (антибиотики) и способности снижать кислотность желудка (ИПП). В результате эрадикационное лечение H. pylori может способствовать дисбактериозу кишечной микробиоты и связано со многими заболеваниями пищеварительной системы и метаболическими изменениями [31, 32]. Возникающие в результате нарушения микробиоты кишечника могут различаться в зависимости от Схема лечения H. pylori использовалась из-за связанных с этим различий в типах и дозах включенных антибиотиков и ИПП. В одном исследовании сравнивали долгосрочные изменения микробиоты кишечника, связанные с 3 различными схемами лечения H. pylori (тройная терапия, сопутствующая четырехкратная терапия и четырехкратная терапия висмутом) с использованием образцов фекалий [33]. Исследование показало, что индексы альфа-разнообразия были ниже через 2 недели после всех 3 схем лечения, но только пациенты, получавшие тройную терапию, имели исходные уровни альфа-разнообразия через 8 недель; исходные значения в остальных 2 группах не восстанавливались даже в течение первого года после терапии. Кроме того, в нескольких исследованиях также изучалось влияние тройной терапии на основе вонопразана на микробиоту кишечника. Одно исследование показало, что альфа-разнообразие значительно уменьшилось, а бета-разнообразие значительно различалось через 1 и 8 недель соответственно после тройной терапии на основе вонопразана по сравнению с исходным уровнем [34]. Другое исследование показало, что значительные изменения в микробиоте кишечника сохранялись через 2 месяца после тройной терапии на основе вонопразана у нескольких пациентов, хотя индексы разнообразия восстановились до статистически сходных уровней [35]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы проверить и установить Схемы эрадикации H. pylori , которые оказывают минимальное влияние на микробиоту кишечника, обеспечивая при этом достаточный эффект эрадикации.
Каков идеальный режим для будущего?
В будущем необходимо разработать новые идеальные схемы лечения инфекции H. pylori , чтобы решить проблемы устойчивости H. pylori к противомикробным препаратам и воздействия на микробиоту кишечника. Чтобы предотвратить рост устойчивости к противомикробным препаратам и снизить влияние на микробиоту кишечника, необходимо сократить потребление антибиотиков при сохранении эрадикационного эффекта. В этом отношении двойная терапия, сочетающая ИПП с амоксициллином, может быть идеальной схемой на будущее. Двойная терапия, состоящая из ИПП и амоксициллина, была впервые описана в 1990-х годов в качестве терапии первой линии эрадикации H. pylori . Высокодозовая и высокочастотная двойная терапия, определяемая как введение амоксициллина (≥2,0 г/день) и ИПП (по крайней мере, два раза в день) в течение 14 дней, обладает превосходной эффективностью эрадикации H. pylori в качестве терапии первой линии. . Однако основными недостатками являются его побочные эффекты и плохое соблюдение пациентом режима лечения из-за высокой дозы, высокой частоты введения и длительной продолжительности лечения. Таким образом, эта высокодозовая высокочастотная двойная терапия использовалась в качестве лечения спасения/спасения. Одной из интересных возможностей является замена обычных ИПП вонопразаном в двойной терапии. Двойная терапия вонопразаном и амоксициллином может быть альтернативой лечению Эрадикация H. pylori . В нескольких сравнительных исследованиях сообщалось, что 7-дневная двойная терапия вонопразаном и амоксициллином, состоящая из 20 мг вонопразана и 750 мг амоксициллина два раза в день в течение 7 дней, обеспечивает эрадикацию H. pylori на уровне 85–93%, что аналогично результатам исследования 7. однодневная тройная терапия вонопразаном в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину [24, 36]. Кроме того, двойная терапия вонопразаном и амоксициллином оказывает меньшее влияние на микробиоту кишечника по сравнению с тройной терапией вонопразаном. Разнообразие и относительная численность компонентов кишечной микробиоты существенно не изменились через 1 и 8 недель двойной терапии вонопразан-амоксициллин по сравнению с исходным уровнем [34]. Более того, эффект эрадикации двойной терапии вонопразан-амоксициллин может быть улучшен путем корректировки дозы и/или частоты приема амоксициллина. Поддержание стабильных концентраций амоксициллина в плазме выше уровня минимальной ингибирующей концентрации для его бактерицидного действия против H. pylori важен для успешного режима двойной терапии. Доза или частота введения амоксициллина и размер тела пациента являются двумя потенциальными факторами, влияющими на минимальный уровень ингибирующей концентрации. Одно исследование, в котором двойная терапия состояла из 20 мг вонопразана два раза в день и 500 мг амоксициллина 3 раза в день в течение 7 дней в качестве терапии первой линии, обеспечила более высокую степень эрадикации 93% [37]. В другом исследовании сообщалось, что меньший размер тела пациента, включая более низкий индекс массы тела и меньшую площадь поверхности тела, был связан с более высоким успехом эрадикации двойной терапии вонопразан-амоксициллин [38]. Эти результаты исследования позволяют предположить, что двойная терапия вонопразан-амоксициллин с надлежащей коррекцией дозы амоксициллина в зависимости от размера тела пациента, как ожидается, станет идеальным лечением в будущем для минимизации обоих Развитие устойчивости к антибиотикам H. pylori и дисбиоз микробиоты кишечника после лечения, а также обеспечение достаточной эрадикации H. pylori . Однако в настоящее время имеется ограниченное количество сообщений об этой двойной терапии. Необходимы дальнейшие исследования во многих регионах, чтобы установить двойную терапию в качестве нового эрадикационного лечения H. pylori первой линии.
Заключение
В этом обзоре мы изложили текущие стандарты лечения H. pylori , ссылаясь на последние международные руководства и данные исследований. В настоящее время рекомендуется квадротерапия без висмута в течение 10-14 дней и тройная терапия на основе вонопразана в течение 7 дней H. pylori схем лечения, которые подтверждаются множеством доказательств. Эти режимы показывают хороший уровень эрадикации, составляющий примерно 90%, даже в районах с высоким уровнем устойчивых к противомикробным препаратам штаммов. Тем не менее, эти режимы имеют присущие недостатки, которые необходимо преодолеть. Эмпирическое использование кларитромицина и метронидазола в этих схемах может способствовать дальнейшему увеличению резистентности H. pylori к противомикробным препаратам. Схемы лечения также могут вызывать дисбиоз кишечной микробиоты и потенциально приводить к заболеваниям пищеварения и нарушениям обмена веществ. Идеал 9Концепция эрадикации 0005 H. pylori традиционно включает «простой, хорошо переносимый режим, который способствует соблюдению пациентом режима лечения и является экономически эффективным». Мы считаем, что эту концепцию следует дополнительно изменить, указав, что идеальная терапия также должна иметь «минимальное негативное влияние на будущие уровни устойчивости к противомикробным препаратам и на дисбиоз кишечной микробиоты». Одной интересной возможностью, которая, кажется, соответствует этой концепции, является двойная терапия, состоящая из вонопразана и амоксициллина. Это самый простой режим лечения, который может обеспечить достаточную скорость эрадикации и повысить безопасность и переносимость, а также свести к минимуму любой вклад в будущие уровни устойчивости к противомикробным препаратам и любое значительное влияние на микробиоту кишечника. Мы надеемся, что эта двойная терапия получит широкое распространение во многих странах и что в будущем будет накоплено много знаний об этой двойной терапии.
Заявление о конфликте интересов
Все авторы не имеют конфликта интересов, о котором следует заявить.
Источники финансирования
Финансовая поддержка для подготовки рукописи не поступала.
Вклад авторов
Все авторы в равной степени внесли свой вклад в рукопись, включая концепцию и дизайн обзора; обзор и анализ литературы; составление, критический пересмотр и редактирование черновиков рукописи; и обеспечение окончательного утверждения рукописи, представленной для публикации.
Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC). Использование и распространение в коммерческих целях требует письменного разрешения. Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений.