Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori

Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori

Цуканов В.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», Красноярск, Россия

Амельчугова О.С.

Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск

Буторин Н.Н.

НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск

Третьякова О.В.

ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, Удмуртская республика, Россия

Васютин А.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», Красноярск, Россия

Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori

Журнал: Терапевтический архив. 2013;85(2): 73‑75

Как цитировать

Цуканов В.В., Амельчугова О.С., Буторин Н.Н., Третьякова О.

В., Васютин А.В. Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori. Терапевтический архив. 2013;85(2):73‑75.
Tsukanov VV, Amel’chugova OS, Butorin NN, Tret’jakova OV, Vasyutin AV. Helicobacter pylori eradication: Current aspects. Terapevticheskii Arkhiv. 2013;85(2):73‑75. (In Russ.).

Авторы:

Цуканов В.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», Красноярск, Россия

Все авторы (5)

Читать метаданные

Аннотация. Представлены современные данные по эффективности эрадикации Helicobacter pylori. Показано, что трехкомпонентная терапия (ингибитор протонного насоса + кларитромицин + амоксициллин) по-прежнему сохраняет ведущие позиции в качестве терапии первой линии для эрадикации H. pylori. Ведущими схемами терапии второй линии являются четырехкомпонентная и 10-дневная трехкомпонентная схема с левофлоксацином.

Эта точка зрения поддерживается рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации. С целью снижения роста резистентности H. pylori к кларитромицину в схемах эрадикации целесообразно назначать оригинальный кларитромицин клацид.

Ключевые слова:

эрадикация

Helicobacter pylori

Авторы:

Цуканов В.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», Красноярск, Россия

Амельчугова О.С.

Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск

Буторин Н.Н.

НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН, Красноярск

Третьякова О.В.

ГБОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, Удмуртская республика, Россия

Васютин А.В.

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт медицинских проблем Севера», Красноярск, Россия

Закрыть метаданные

РГА — Российская гастроэнтерологическая ассоциация

ИПН — ингибитор протонного насоса

Helicobacter pylori — один из широко распространенных возбудителей инфекции в мире. Он играет ключевую роль в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка. Исследованиям по эрадикации H. pylori в настоящее время уделяется большое внимание. Эта проблема активно обсуждалась на XXIV ежегодной конференции Европейской группы по изучению Helicobacter (EHSG), состоявшейся в 2012 г. [1]. С учетом того, что от даты принятия Европейского консенсуса Маастрихт IV прошло 2 года и в связи с появлением в 2012 г. рекомендаций Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по диагностике и лечению инфекции

H. pylori у взрослых [2] целесообразно продолжить обсуждение этого вопроса.

Резистентность к антибиотикам. Важным аспектом консенсуса Маастрихт IV явилось обсуждение роли резистентности H. pylori к кларитромицину. В заключительном документе этих рекомендаций указано следующее: «В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину схемы с кларитромицином рекомендуются в качестве первой линии эмпирической терапии. Следует отказаться от трехкомпонентной терапии с ингибитором протонного насоса (ИПН) и кларитромицином без предварительного исследования чувствительности к нему при уровне резистентности к кларитромицину в регионе выше 15—20%» [3].

Один из лидеров Европейской группы по изучению Helicobacter F. Megruad и соавт. установили, что суммарная резистентность H. pylori для кларитромицина в различных странах Европы составляет 17,5% [4]. При этом на севере Европы резистентность бактерии к кларитромицину существенно ниже, чем в центральных и южных ее регионах [4]. Анализ этой ситуации ставит вопрос: возможно ли в настоящее время широкое применение схем с кларитромицином для эрадикации H. pylori в России? В течение последнего года в Новосибирске, Нижнем Новгороде и Москве выполнены исследования, которые наряду с данными более ранних работ позволяют считать, что резистентность

H. pylori к кларитромицину в большинстве регионов России не превышает критически важного рубежа 15% (см. таблицу). Это определяет возможность широкого применения в нашей стране кларитромицина для эрадикации H. pylori. Тем не менее тенденция к росту резистентности этого возбудителя инфекции к антибиотикам обусловливает обоснованность преимущественного использования для эрадикации оригинального кларитромицина — клацида.

Следует обратить внимание на очень высокий уровень резистентности

H. pylori к метронидазолу в России, тогда как в Европе суммарная резистентность бактерий к метронидазолу составляет 34,9% [4]. Данные, представленные в таблице, позволяют констатировать, что в России этот показатель выше, чем в Западной Европе, в 1,5—2 раза. В связи с этим положение консенсуса Маастрихт IV об эквивалентности схем ИПН + амоксициллин + кларитромицин и ИПН + кларитромицин + метронидазол не является обоснованным для нашей страны.

Терапия первой линии. Как известно, консенсус Маастрихт IV рекомендует трехкомпонентную схему с кларитромицином в качестве эмпирической терапии первой линии [3].

Напомним, что стандартная схема трехкомпонентной терапии включает ИПН 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день и кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 7—10 или 14 дней. XXIV ежегодная конференция EHSG, прошедшая в сентябре 2012 г., подтвердила лидирующие позиции трехкомпонентной терапии для эрадикации H. pylori [1]. Точка зрения EHSG опирается на результаты целого ряда научных испытаний. Метаанализ данных 32 исследований (4727 больных) показал, что эффективность эрадикации H. pylori при помощи трехкомпонентной терапии в Испании за последние 10 лет не снизилась и составляла 80% [11]. В большом многоцентровом исследовании, выполненном в Японии, в котором трехкомпонентную 7-дневную терапию применяли для эрадикации H. pylori у 3162 больных, эффективность лечения составила 80,7% [12]. W. Dai и соавт. провели сравнение результативности трехкомпонентной терапии разной продолжительности в Китае. Пациенты, получавшие стандартную трехкомпонентную терапию, были разделены на 3 группы: A (n=39) — лечились 3 дня, B (n=37) — 5 дней, C (n=40) — 7 дней. Эффективность эрадикации H. pylori составила в группе A 76%, в группе B — 89%, в группе C 91% [13]. Повышение эффективности трехкомпонентной терапии при ее пролонгации также отмечено в Греции: частота эрадикации при 7-дневном курсе лечения составила 74,5%, при 10-дневном — 80,6%, при 14-дневном — 90,2% [14]. Рекомендации РГА верифицируют идею, что основной схемой терапии первой линии является трехкомпонентная 7-, 10- или 14-дневная схема (ИПН + кларитромицин + амоксициллин) [2].

Европейский консенсус Маастрихт IV [3] в плане использования других схем терапии первой линии рекомендует следующее: «В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину четырехкомпонентная терапия с препаратом висмута рекомендуется в качестве эмпирической терапии первой линии. Если эту схему невозможно осуществить, рекомендуется последовательная терапия или четырехкомпонентная терапия без висмута».

На совещании EHSG в г. Любляна отмечалось, что в течение последнего года клинические исследования по оценке эффективности последовательной терапии дали хорошие результаты [1]. Напомним, что последовательная терапия заключается в применении ИПН + амоксициллин в течение 5 дней, в течение последующих 5 дней назначают ИПН + кларитромицин + метронидазол. Частота эрадикации при использовании последовательной схемы в современных работах составила в Израиле 95,8% [15], в Тайване — 95,1% [16], в Корее 92,6% [17], в Италии 90,9% [18]. Тем не менее сейчас преобладает точка зрения, что эффективность последовательной терапии нуждается в дальнейшем изучении. В том числе целесообразно получить больше данных о сравнительной результативности трехкомпонентной схемы и последовательной терапии. Например, в многоцентровом исследовании, проведенном в 7 регионах Латинской Америки, частота эрадикации

H. pylori составила 82,2% при стандартной трехкомпонентной 14-дневной терапии, 73,6% — при четырехкомпонентной терапии и 76,9% — при последовательной 10-дневной терапии. Следовательно, стандартная трехкомпонентная терапия сохраняет свои лидирующие позиции при эрадикации H. pylori [19]. Таким образом, подтверждается точка зрения РГА об ограничении использования последовательной терапии на территории России [2]. Это обусловливается необходимостью доказательства эффективности этой схемы в нашей стране в многоцентровых исследованиях. Другой аргумент в пользу ограниченного применения последовательной терапии заключается в относительно низкой резистентности H. pylori к кларитромицину в России.

Терапия второй линии. В случае неэффективности схемы с ИПН и кларитромицином рекомендуется назначение четырехкомпонентной терапии c висмутом или трехкомпонентной терапии с левофлоксацином [3]. Исследование [20], выполненное в Корее с участием 199 пациентов, продемонстрировало, что четырехкомпонентная терапия (ИПН + висмут + метронидазол + тетрациклин) обеспечивает эффективность эрадикации 81,6% при лечении в течение 7 дней и 85,1% — при лечении в течение 14 дней. Частота соблюдения больными схемы назначенного лечения составляла 88,8% при проведении терапии в течение 7 дней и 79,2% — при лечении в течение 14 дней. Частота развития выраженных побочных явлений составила 21,8% при 14-дневной четырехкомпонентной терапии. В Японии терапия второй линии с левофлоксацином (ИПН 2 раза в день + амоксициллин 1 г 2 раза в день + левофлоксацин 500 мг 2 раза в день) в течение 10 дней дала сопоставимую эффективность лечения со значительно меньшим количеством побочных явлений [20]. В испанской работе применение трехкомпонентной схемы с левофлоксацином у 300 пациентов позволило достигнуть эффективности эрадикации 81% [21].

Дополнительная терапия. Консенсус Маастрихт IV оставил возможность для обсуждения применения про- и пребиотиков в качестве средств дополнительной терапии [3]. В исследовании R. Deguchi и соавт. применение препарата, содержащего Lactobacillus gasseri, повышало эффективность эрадикации с 69,3 до 82,6% при использовании стандартной трехкомпонентной терапии [22]. Сравнение эффективности 7-дневной трехкомпонентной терапии с добавлением Lactobacillus reuteri у 45 пациентов с результатами лечения при помощи трехкомпонентной терапии у других 45 больных позволило отметить повышение частоты эрадикации (80% против 62%; р<0,05) и снижение частоты развития побочных эффектов в 1,5 раза [23]. В современный метаанализ данных 10 клинических исследований были включены 1469 пациентов (708 принимавших пробиотики и 761 не получавший их). Применение препаратов лакто- и бифидобактерий повышало эффективность эрадикации H. pylori и снижало частоту развития побочных эффектов [22].

Возможности повышения эффективности эрадикации. В докладе, представленном в рамках 20-й Европейской гастроэнтерологической недели, которая проходила в октябре 2012 г. в Амстердаме, S. Koletsko из Германии предложила добавление препарата висмута к трехкомпонентной терапии для повышения эффективности эрадикации H. pylori. Аналогичный подход содержится в рекомендациях РГА [2]. Считается возможным применение для этой же цели высоких доз ИПН [3]. В метаанализе [25] продемонстрировано, что по сравнению с применением стандартных доз использование высоких доз ИПН повышает частоту эрадикации на 6—10%. Анализ данных в специально выделенных подгруппах показал, что максимальный эффект был достигнут при применении более мощных ИПН второго поколения, таких как эзомепразол или рабепразол в дозе 40 мг 2 раза в день. Чрезвычайно важным условием успешной эрадикации является тщательное соблюдение врачом официально принятых рекомендаций и пациентом схемы назначенного лечения.

Заключение. Трехкомпонентная терапия (ИПН + кларитромицин + амоксициллин) по-прежнему сохраняет ведущие позиции в качестве терапии первой линии для эрадикации H. рylori [1]. Эта точка зрения поддерживается рекомендациями РГА [2]. Возможность широкого применения последовательной терапии на территории России требует обоснования результатами многоцентровых исследований. Тенденция к росту резистентности H. pylori к кларитромицину отчасти может объясняться использованием некачественных дженериков препарата, поэтому целесообразно преимущественное назначение оригинального кларитромицина — клацида (фирма «Эбботт») в схемах эрадикации этого возбудителя инфекции. Основными схемами терапии второй линии является четырехкомпонентная и 10-дневная трехкомпонентная с левофлоксацином.

Современные аспекты эрадикации Helicobacter pylori | #02/10

Helicobacter pylori — одна из самых распространенных инфекций в мире. Эти бактерии играют ключевую роль в развитии гастрита, язвенной болезни, В-клеточной лимфомы и рака желудка. Эрадикационная терапия считается успешной, если обеспечивает частоту излечения более 80%.

Резистентность к антибиотикам

Резистентность к антибиотикам — ведущий фактор неудачной терапии первой и второй линии. Резистентность варьирует в разных странах, есть также региональные различия (табл.). Это объясняет, почему невозможно предложить стандартизированную терапию, которая могла бы быть применена во всем мире. Кроме того, устойчивость непрерывно изменяется вследствие злоупотребления антибиотиками для лечения других заболеваний и вследствие миграции населения. Ряд авторов считают, что периодически должны проводиться исследования чувствительности к антибиотикам, чтобы использовать в лечении антибиотики с более низкой резистентностью. Консенсус Маастрихт III (2005) также подчеркивает роль устойчивости к антибиотикам при выборе терапии не только первой, но и второй линии [15]. Фактически тройная терапия, которая включает кларитромицин, должна назначаться только в тех регионах, где резистентность к этому антибиотику не превышает 15–20%. Широкое использование кларитромицина для лечения инфекций дыхательных путей, особенно у детей, и метронидазола в гинекологии и при паразитарных инвазиях в развивающихся странах увеличило первичную устойчивость H. pylori к этим двум антибиотикам. Резистентность к метронидазолу в некоторых регионах достигает 100%. В развитых странах, после проведенных исследований, в качестве замены кларитромицина и метронидазола предложены фторхинолоны, к которым H. pylori все еще имеет низкую резистентность. Однако H. pylori может легко развить устойчивость к фторхинолонам, так что они могут быть полезны только в ближайшее время.

Терапия первой линии

Следует подчеркнуть, что в связи с ростом лекарственной резистентности H. pylori к антибиотикам для эрадикации целесообразно применять оригинальные ингибиторы протонной помпы (эзомепразол) и оригинальный кларитромицин (Клацид).

Ингибиторы протонной помпы (ИПП) в основе тройной схемы были терапией первой линии в течение более десяти лет. Согласно Маастрихт III [15] традиционное лечение первой линии — ИПП (два раза в день), амоксициллин (1 г два раза в день) и кларитромицин (500 мг два раза в день) назначают в течение 10 дней. Современный метаанализ [4] продемонстрировал, что 10-дневная и 14-дневная тройная терапия давали большую частоту эрадикации, чем 7-дневный курс лечения. XXII ежегодная конференция европейской группы по изучению Helicobacter (EHSG), прошедшая в сентябре 2009 г. в г. Порту (Португалия), подтвердила лидирующие позиции тройной терапии для эрадикации H. pylori [18].

Маастрихт III (2005) рекомендовал четырехкомпонентную схему в качестве альтернативной терапии первой линии [15]. Для лечения по этой схеме используются следующие препараты: ИПП в стандартной дозе 2 раза в день + Де-нол (висмута трикалия дицитрат) 120 мг 4 раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней. С учетом роста резистентности к кларитромицину четырехкомпонентная терапия в настоящее время занимает лидирующие позиции.

В 2008 г. Европейской группой по изучению H. pylori последовательная терапия была рекомендована в качестве терапии первой линии: 5 дней — ИПП + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день; затем 5 дней — ИПП + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + тинидазол 500 мг 2 раза в день [20]. Исследования показывают, что последовательная терапия ведет к эрадикации в 90%, то есть превосходит эффективность стандартной тройной терапии. Частота побочных эффектов и отсутствие комплаенса при этом такие же, как при тройной терапии.

В метаанализе 10 клинических исследований 2747 пациентов [12] последовательная терапия оказалась эффективнее стандартной тройной терапии для эрадикации инфекции H. pylori у пациентов, впервые проходящих лечение. Частота эрадикации H. pylori была 93,4% (91,3–95,5%) при последовательной терапии (n = 1363) и 76,9% (71,0–82,8%) при стандартной тройной терапии (n = 1384). Большинство пациентов, включенных в эти исследования, были итальянцами, поэтому необходимо дальнейшее международное исследование. Частота эрадикации у кларитромицин-резистентных пациентов при последовательной терапии составила 83,3%, тройной терапии — 25,9% (отношение шансов (ОШ) 10,21; достоверный интервал (ДИ) 3,01–34,58; р < 0,001) [7].

Терапия второй линии

Европейское исследование показало, что комбинация ИПП (два раза в день) c левофлоксацином (500 мг два раза в день) и амоксициллином (1 г два раза в день) эффективна в качестве терапии второй линии и может иметь меньше побочных эффектов, чем традиционная квадротерапия [9]. Частота эрадикации по этой схеме в качестве терапии второй линии — 77% [8]. Схема с левофлоксацином в настоящее время занимает ведущие позиции в качестве терапии второй линии.

Квадротерапия (ИПП два раза в день, висмут 120 мг четыре раза в день, метронидазол 250 мг четыре раза в день, тетрациклин 500 мг четыре раза в день) в России не должна применяться широко в связи с тотальной резистентностью к метронидазолу.

Терапия третьей линии

XXII конференция Европейской группы по изучению H. pylori (EHSG), прошедшая в Порту (Португалия) в сентябре 2009 г., рекомендовала в качестве терапии третьей линии схему — ИПП (два раза в день), амоксициллин (1 г два раза в день) и рифабутин (150 мг два раза в день) в течение 10 дней [18]. Резистентность к рифабутину также возможна, и, поскольку он входит в терапию первой линии туберкулеза, его использование должно быть ограничено. Недавно выполнено немецкое исследование более чем у 100 пациентов с по крайней мере одной предыдущей неудачной эрадикацией и резистентностью H. pylori к метронидазолу и кларитромицину. У этих больных тройная терапия с эзомепразолом (40 мг), моксифлоксацином (400 мг) и рифабутином (300 мг 1 раз в день) в течение 7 дней дала частоту эрадикации 77,7% [21].

Дополнительная терапия

Возникновение побочных эффектов может уменьшить комплаенс пациентов и ведет к возникновению резистентности бактерий. Это стимулировало множество работ по поиску альтернативных вариантов лечения H. pylori. Недавнее исследование показало, что дополнение терапии пробиотическими штаммами Bacillus и Streptococcus faecium увеличивает комплаенс, уменьшает частоту побочных эффектов и увеличивает частоту эрадикации [10]. Наиболее изученные пробиотики — продуцирующие молочную кислоту бактерии рода Lactobacillus [14]. Пробиотики играют роль в стабилизации барьерной функции желудка и уменьшают воспаление слизистой оболочки [14]. Некоторые пробиотики, такие как Lactobacilli и Bifidobacteria, выделяют бактериоцины, которые могут ингибировать рост H. pylori и уменьшать ее адгезию к эпителиоцитам желудка [19]. Частота эрадикации при применении пробиотиков увеличивалась не всегда, но частота побочных эффектов, особенно диареи, тошноты и нарушения вкуса уменьшалась значительно [19]. Крупный метаанализ стандартной тройной терапии с пробиотиками и без них показал значительное сокращение побочных эффектов и небольшое увеличение частоты эрадикации [17]. В метаанализе 8 рандоминизированных исследований частота эрадикации H. pylori при сочетании тройной терапии с лактобактериями составила 82,26%, без пробиотиков — 76,97% (р = 0,01). Общая частота побочных эффектов не отличалась. Однако при добавлении лактобактерий уменьшалась частота диареи, вздутия живота и нарушения вкуса [22]. Таким образом, применение пробиотиков (например, Линекса) может увеличить частоту эрадикации и уменьшить побочные эффекты.

Терапия будущего

Терапевтическая вакцинация могла бы спасти миллионы жизней, была бы более рентабельна и имела бы меньшее количество потенциальных осложнений, чем назначение антимикробных средств. Первые исследования в моделях на животных продемонстрировали эффективность иммунизации и дали большие надежды на создание человеческой вакцины [1]. Однако разработка вакцины против этого уникального микроорганизма оказалась очень трудной. Первоначально полагалось, что вакцинация должна проводиться перорально, потому что H. pylori — неинвазивный патоген. Однако, из-за кислого содержимого желудка, найти вакцину, которая смогла бы пройти эту среду и сохранить эффективность, оказалось проблематично. Другая трудность развития оральных вакцин — возможность дополнительного стимулирования иммунной системы [1]. При тестировании на людях оральной терапевтической вакцины, которая состояла из рекомбинанта апоэнзима уреазы H. pylori и термолабильного токсина Escherichia coli, у большого количества пациентов возникла диарея. Однако у этих пациентов уменьшилась бактериальная нагрузка H. pylori [16]. Развитие знаний об иммуногенности H. pylori поможет в разработке коммерчески доступной вакцины.

Заключение

XXII конференция EHSG (Порту, Португалия, сентябрь 2009 г.) [18] по-прежнему рекомендует тройную терапию в течение 10 дней в качестве ведущей схемы эрадикации H. pylori. Альтернативой тройной терапии является четырехкомпонентная схема с ИПП, Де-нолом, амоксициллином и кларитромицином. Резистентность H. pylori к антибиотикам — возрастающая проблема, поэтому ее частота должна исследоваться на региональном и международном уровне. Терапия, основанная на левофлоксацине, эффективна в качестве терапии второй линии с меньшим количеством побочных эффектов в сравнении с квадротерапией. Схемы с рифабутином — терапия третьей линии в клинически сложных случаях.

Литература

1. Aebischer T., Schmitt A., Walduck A. K. et al. Helicobacter pylori vaccine development; facing the challenge // Int. J. Med. Microbiol. 2005. V. 295, № 3. P. 343–353.

2. Bang S. Y., Han D. S., Eun C. S. et al. Changing patterns of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in patients with peptic ulcer disease // Korean J. Gastroenterol. 2007. V. 50. P. 356–362.

3. Boyanova L., Gergova G., Nikolov R. et al. Prevalence and evolution of Helicobacter pylori resistance to 6 antibacterial agents over 12 years and correlation between susceptibility testing methods // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 2008. V. 60, № 2. P. 409–415.

4. Calvet X., Garcia N., Lopez T. et al. A meta-analysis of shorl versus long therapy with a proton pump inhibitor, clarithromycin and either metronidazole or amoxicillin for treating Helicobacter pylori infection // Aliment. Pharmacol. Ther. 2000. V. 14, № 4. P. 603–609.

5. Chisholm S. A., Teare E. L., Davies K. et al. Surveillance of primary antibiotic resistance of Helicobacter pylori at centers in England and Wales over a six-year period (2000–2005) // Euro Surveill. 2007. № 12. P. E3–E4.

6. De Francesco V., Zullo A., Hassan С. et al. The prolongation of triple therapy for Helicobacter pylori does not allow reaching therapeutic outcome of sequential scheme: a prospective, randomised study // Dig. Liver. Dis. 2004. V. 36, № 3. P. 322–326.

7. Gatta L., Vakil N., Leandro G. et al. Sequential Therapy or Triple Therapy for Helicobacter pylori Infection: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials in Adults and Children // Am. J. Gastroenterol. 2009. Oct 20. [Epub ahead of print.]

8. Gisbert J. P., Bermejo F., Castro-Fernandez M. et al. H. pylori Study Group of the Asociacion Espanola de Gastroenterologia. Second-line rescue therapy with levofloxacin alter H. pylori treatment failure: a Spanish multicenter study of 300 patients // Am. J. Gastroenterol. 2008. V. 103, № 1. P. 71–76.

9. Gisbert J. P., De la Morena F. Systematic review and meta-analysis: levofloxacin-based rescue regimens after Helicobacter pylori treatment failure // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23, № 1. P. 35–44.

10. Gotteland M., Brunser O., Cruchet S. Systematic review: are probiotics useful in controlling gastric colonization by Helicobacter pylori? Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. V. 23, № 10. P. 1077–1086.

11. Hu C. T., Wu C. C., Lin C. Y. et al. Resistance rate to antibiotics of Helicobacter pylori isolates in eastern Taiwan // J. Gastroenterol. Hepatol. 2007. V. 22, № 7. P. 720–723.

12. Jafri N. S., Hornung C. A., Howden C. W. Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment // Ann. Intern. Med. 2008. V. 19, № 4. P. 243–248.

13. Kobayashi I., Murakami K., Kato M. et al. Changing antimicrobial susceptibility epidemiology of Helicobacter pylori strains in Japan between 2002 and 2005 // J. Clin. Microbiol. 2007. V. 45, № 10. P. 4006–4010.

14. Lesbros-Pantoflickova D., Corthesy-Theulaz I., Blum A. L. Helicobacter pylori and probiotics // J. Nutr. 2007. V. 137, № 8. P. 812S–818S.

15. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut. 2007. V. 56, № 7. P. 772–781.

16. Michetti P., Kreiss C., Kotloff K. L. et al. Oral immunization with urease and Escherichia coli heat-labile enterotoxin is safe and immunogenic in Helicobacter pylori-infected adults // Gastroenterology. 1999. V. 116, № 6. P. 804–812.

17. Nista E. C., Candelli M., Cremonini F. et al. Bacillus clausii therapy to reduce side-effects of anti-Helicobacter pylori treatment: randomized, double-blind, placebo controlled trial // Aliment. Pharmacol. Ther. 2004. V. 20, № 6. P. 1181–1188.

18. O’Connor A., Gisbert J., O’Morain C. Treatment of Helicobacter pylori infection // Helicobacter. 2009. V. 14, Suppl. 1. P. 46–51.

19. Park S. K., Park D. I., Choi J. S. et al. The effect of probiotics on Helicobacter pylori eradication // Hepatogastroenterology. 2007. V. 54, № 6. P. 2032–2036.

20. Vaira D., Zullo A., Vakil N. et al. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann. Intern. Med. 2007. V. 146, № 3. P. 556–563.

21. Van der Poorten D., Katelaris P. H. The effectiveness of rifabutin triple therapy for patients with difficull-to-eradicate Helicobacter pylori in clinical practice // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 26, № 7. P. 1537–1542.

22. Zou J., Dong J., Yu X. Meta-analysis: Lactobacillus containing quadruple therapy versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. 2009. V. 14, № 5. P. 97–107.

23. Zullo A., Pema F., Hassan C. et al. Primary antibiotic resistance in Helicobacter pylori strains isolated in northern and central Italy // Aliment. Pharmacol. Ther. 2007. V. 25, № 6. P. 1429–1434.

---

В. В. Цуканов*,
О. С. Амельчугова*,
П. Л. Щербаков**, доктор медицинских наук, профессор

*НИИ медицинских проблем Севера Сибирского отделения РАМН, Красноярск
**ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]

---

Первичная резистентность к антибиотикам (%) в разных странах

Лечение антибиотиками пациентов с H.

pylori

ЭНН Д. УОЛЛИНГ, доктор медицины

Семейный врач. 2000;61(12):3697-3698

Заражение Helicobacter pylori может вызвать хронический гастрит и привести к язвенной болезни. Инфекция обычно приобретается в детстве и, как полагают, редко рецидивирует во взрослой жизни. Таким образом, адекватная терапия пациентов с H. pylori играет важную роль в лечении и профилактике язвенной болезни. Для эрадикации H. pylori было рекомендовано множество методов лечения, и ситуация осложнялась различиями в методологии исследования и появлением устойчивости к антибиотикам. Обзор de Boer и Tytgat разъясняет и обновляет рекомендации по лечению пациентов с инфекцией H. pylori .

Эрадикация H. pylori показана пациентам с доказанной пептической язвой. Преимущества для других H. pylori –положительные, больные диспепсией в настоящее время неясны. В популяциях с высокой частотой язвенной болезни авторы рекомендуют лечение антибиотиками для всех H. pylori -положительных пациентов с диспепсией. Двумя основными используемыми антибиотиками являются метронидазол и кларитромицин. Устойчивость к антибиотикам против этих двух препаратов клинически важна; оба кажутся одинаково эффективными.

Были предоставлены хорошие клинические доказательства эффективности нескольких тройных или четверных антибиотиков. Эти методы лечения связаны с показателями излечения от 80 до 9.0 процентов в зависимости от намерения лечить или завершения терапии соответственно. Терапия, сочетающая только ингибитор протонной помпы и амоксициллин или кларитромицин, больше не считается эффективной. Было показано, что несколько схем лечения эффективны, но ни один из них не считается окончательным методом лечения (см. сопроводительную таблицу) .

Правообладатель не предоставил права на воспроизведение данного объекта на электронных носителях. Отсутствующий элемент см. в оригинальной печатной версии этой публикации.

Тройная схема состоит из метронидазола, тетрациклина или амоксициллина и соединения висмута. Эти схемы являются экономически эффективными, но могут вызывать побочные эффекты. При штаммах, чувствительных к метронидазолу, высокие показатели излечения достигаются через семь дней, но для оптимизации эрадикации рекомендуется 14-дневная терапия. Хотя побочные эффекты встречаются часто, они, как правило, не являются серьезными и не приводят к несоблюдению режима лечения в клинических испытаниях. Более поздние тройные терапии заменили висмут ингибитором протонной помпы и сократили период лечения до семи дней. Оптимальным режимом для чувствительных штаммов может быть прием два раза в день 20 мг омепразола (или эквивалента), 1000 мг амоксициллина и 500 мг кларитромицина. Некоторые схемы заменяют кларитромицин метронидазолом. В районах с высокой распространенностью резистентных штаммов терапию следует продолжать от 10 до 14 дней. Альтернативная тройная терапия заменяет ингибитор протонной помпы ранитидинвисмутцитратом. Хотя эти схемы обеспечивают меньшее подавление кислотности, они усиливают антимикробное действие висмута 9.0005 (см. прилагаемый рисунок) .

Четырехкомпонентные схемы включают ингибиторы протонной помпы в тройные схемы с висмутом. Наиболее эффективные четырехкомпонентные схемы включают тетрациклин и метронидазол и являются наиболее сложными для соблюдения. В штаммах, чувствительных к метронидазолу, показатели излечения могут быть высокими через четыре дня, но рекомендуется по крайней мере семь дней лечения.

Не существует идеального лечения второй линии, если начальная терапия не приводит к эрадикации микроорганизма. Четверная терапия оказалась успешной после неудачи схем, содержащих кларитромицин; результаты после схем, содержащих метронидазол, были неутешительными.

Эрадикация Helicobacter pylori – обновленная информация о новейших методах лечения

Исходная информация

Ликвидация Helicobacter pylori (H. pylori) может быть сложной задачей при определенных обстоятельствах. В настоящее время не существует терапии первой линии, излечивающей всех пациентов.

Цель

В этой статье обобщается роль новых новых методов лечения в лечении H. pylori . Считается, что эти новые терапевтические стратегии, известные как последовательная терапия и терапия спасения, обеспечивают более высокую скорость эрадикации, чем рекомендуемая в настоящее время терапия первой линии. В этой статье описывается растущее количество доказательств, подтверждающих их эффективность.

Обсуждение

Последовательная терапия и терапия спасения недавно появились в качестве альтернативных схем эрадикации H. pylori . Несмотря на то, что действующие руководства по-прежнему рекомендуют общепризнанные методы лечения для лечения первой линии H. pylori , врачи общей практики должны быть осведомлены об этих новых стратегиях, чтобы их можно было применять в случае неэффективности традиционной терапии.

  Сегодня новые схемы эрадикации изменяют естественное течение пептической язвы и все чаще предлагают долгосрочное лечение. Тем не менее, постоянно меняющееся лицо терапии H. pylori , вызванное устойчивостью организма к различным антибиотикам, продолжает создавать проблемы для врачей.

Патогенез заболевания, вызванного H. pylori

H. pylori представляет собой грамотрицательную бациллу, естественным образом колонизировавшую желудок человека в течение как минимум 50 000 лет. ¹ Обычно приобретается в детстве, в какой-то момент жизни колонизирует слизистую оболочку желудка примерно у 50% населения мира. ¹ В западных странах распространенность инфекции H. pylori составляет приблизительно 30%. ¹

H. pylori впервые был идентифицирован и выделен из образца биопсии желудка в 1983. ² Открытие было сделано в Австралии Маршаллом и Уорреном, которые поняли, что почти все пациенты с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, которых они наблюдали в период с 1979 по 1984 год, были инфицированы одним и тем же микроорганизмом. ³ С тех пор H. pylori стал важным патогеном, ассоциированным с гастродуоденальной областью и играющим главную роль в патогенезе большинства случаев ЯБ. ²

Заражение H. pylori вызывает стойкий иммунный ответ. Поскольку организм имеет многочисленные приспособления для предотвращения иммунного обнаружения, выведение организмом никогда не бывает полным. Возникающие в результате устойчивые воспалительные процессы в желудке вызывают снижение популяции D-клеток, продуцирующих соматостатин. ¹ Это вызывает последующее повышение секреции гастрина с последующим увеличением выделения желудочного сока, что может привести к пептической язве у некоторых пациентов.

Во всем мире более 80% язв двенадцатиперстной кишки и более 60% язв желудка связаны с H. pylori . ¹ У большинства пациентов, колонизированных микроорганизмом, пептические язвы не развиваются, хотя у большинства развивается гастрит. Пожизненный риск развития язвы желудка или двенадцатиперстной кишки составляет всего 10 % [9].0075 4 , что несколько меньше, чем риск колонизации H. pylori . Причина, по которой язвы развиваются только у некоторых, остается нерешенной, хотя, вероятно, определенную роль играет сочетание различий штаммов бактерий, восприимчивости хозяина и факторов окружающей среды. ¹

Исследования и диагностика инфекций

Ретроспективное исследование, проведенное в Калифорнии в 1998 г., показало, что менее половины пациентов с диагнозом ЯБ были обследованы на H. pylori их врачом общей практики (ВОП). ⁵ К счастью, по мере роста понимания естественного течения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки тестирование на H. pylori стало более распространенным за последнее десятилетие.

Пептическая язва, связанная с H. pylori , должна рассматриваться у пациентов с эпигастральной болью или диспепсией. Колонизацию также следует подозревать и проводить скрининг у пациентов с семейным анамнезом рака желудка или лимфомы лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой желудка (MALT). ⁶ Также важно проводить скрининг на инфекцию H. pylori у любого пациента, которому предстоит кратковременная или длительная терапия нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), поскольку эрадикация снижает частоту язвенной болезни у этих пациентов . ⁷

Было бы нецелесообразно проводить первоначальное исследование на H. pylori при наличии тревожных симптомов, таких как потеря веса, кровотечение, дисфагия или симптомы у пациентов старше 55 лет. ⁴ В этом контексте исследования должны быть в первую очередь направлены на исключение злокачественных новообразований, например, с помощью гастроскопии.

Исследования на H. pylori в целом делятся на инвазивные и неинвазивные методы. Каждый метод имеет свои преимущества и недостатки ( Таблица 1 ). Наиболее широко используемым неинвазивным тестом в общей практике является серологический тест. Если пациент демонстрирует высокий титр, это свидетельствует об активной инфекции, в то время как низкий титр может просто отражать предшествующее воздействие H. pylori . Дыхательный уреазный тест является лучшим тестом для контроля эффективности эрадикации после лечения, хотя он может быть доступен не всем врачам общей практики.

Таблица 1. Обычно используемые диагностические тесты на H.pylori

Тест	Механизм	Примечания
Инвазивный
Быстрый уреазный тест 0	Образец биопсии смешивают с мочевиной и измеряют рН H. pylori превращает мочевину в аммиак (NH 3 ) + CO 2 Тест на H. pylori положительный, если pH среды становится более щелочным, на что указывает изменение цвета	Быстро и недорого Высокочувствительный и специфичный Не подходит для мониторинга после эрадикации, поскольку это потребует повторной гастроскопии
Культура	Посев микроорганизма позволяет определить чувствительность к антибиотикам	Дорого Не широко доступен Высокоспецифичный, низкая чувствительность
Гистология	Предоставляет дополнительную информацию о степени и характере воспаления	Дорого Высокочувствительный и специфичный Требуется гастроскопия Может обнаруживать ранние изменения MALT-лимфомы
Неинвазивный
Серология	Наличие специфичных к H. pylori антител IgG	Недорогой и широко доступный. Положительный результат в низком титре указывает на прошлый контакт с H. pylori и не обязательно на активную колонизацию Положительный результат в высоком титре свидетельствует об активной колонизации Не подходит для мониторинга после эрадикации, поскольку успешное лечение не приводит к немедленному изменению уровней IgG
Дыхательный тест с мочевиной	Использует принцип метаболизма мочевины H. pylori Пациент принимает внутрь меченую радиоактивным изотопом (13c) мочевину с последующим измерением концентрации меченого изотопом CO2 в выдыхаемом воздухе Положительный результат на H. pylori, если присутствует меченый изотопом CO2	Высокая положительная прогностическая ценность Высокая отрицательная прогностическая ценность Подходит и рекомендуется в качестве постэрадикационного мониторинга Не широко доступен
Анализ кала на антиген	Наличие антигена H. pylori в стуле	Подходит для диагностики до лечения и мониторинга после лечения Неприятности, связанные со средствами сбора образцов
IgG, иммуноглобулин G; MALT, лимфоидная ткань, ассоциированная со слизистой оболочкой

Традиционные схемы эрадикации

Схемы эрадикации H. pylori продолжали развиваться в течение последних 20 лет. Первоначально основная терапия включала гистамин Н9.0176 2 Блокаторы рецепторов с антибиотиком. Уровень успешной эрадикации составил 73–84%. ⁵ Со временем эта терапия стала использоваться реже, так как появились новые схемы с лучшими результатами.

Примерно 15 лет назад были введены тройная терапия на основе висмута и двойная терапия на основе ингибитора протонной помпы (ИПП). Они стали наиболее широко используемыми методами лечения в течение следующего десятилетия или около того, пока их не вытеснили более новые альтернативы. Двойная терапия на основе ИПП не имела адекватных показателей успеха, в то время как тройная и четырехкомпонентная терапия на основе висмута имела значительные побочные эффекты. По анекдотическому опыту одного из авторов, эти побочные эффекты часто приводили к госпитализации пожилых пациентов.

Сегодня тройная терапия на основе ИПП является наиболее широко используемым методом во всем мире. ⁸ Этот режим включает использование ИПП в сочетании с амоксициллином и кларитромицином. Текущие терапевтические рекомендации в Австралии, пересмотренные в июле 2013 г., рекомендуют тройную терапию на основе ИПП в качестве меры первой линии для эрадикации H. pylori ⁹ ( Таблица 2 ).

Таблица 2. Рекомендуемые в настоящее время схемы эрадикации ⁹

Эрадикационная терапия	Компоненты	Примечания
Тройная терапия на основе ИПП	Эзомепразол 20 мг два раза в день ИЛИ омепразол 20 мг два раза в день Амоксициллин 1 г 2 раза в день Кларитромицин 500 мг два раза в день 9	Рекомендация первой линии в австралийских руководствах 9 Препараты, назначаемые 7-дневным курсом Комбинированные рецепты включают Nexium Hp7 и Probitor Hp7
Четырехкомпонентная терапия	Омепразол 20 мг 1 раз в сутки Висмута субсалицилат 120 мг четыре раза в день Метронидазол 400 мг 3 раза в день Тетрациклин 500 мг четыре раза в день 9	Редко используется Назначается 7- или 14-дневным курсом Выбор первой линии в соответствии с рекомендациями ACG для регионов с известной резистентностью к кларитромицину
ACG, Американский колледж гастроэнтерологии

В этих рекомендациях указано, что резистентность к кларитромицину до лечения в Австралии составляет 5–7%, и указывается, что она может возрасти. ⁹ Таким образом, во избежание неэффективности лечения было бы разумно рассмотреть рекомендацию Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG) о том, что в районах с известной высокой резистентностью к кларитромицину может быть предпочтительнее четырехкомпонентная терапия на основе висмута. ¹⁰ Однако висмут доступен только в Австралии по специальной схеме доступа. ⁹

Эффективность тройной терапии была широко протестирована и не доказала превосходства над схемами, использовавшимися два десятилетия назад. ^11,12 Стандартная тройная терапия на основе ИПП имеет показатель успеха 70–85%. ¹ Кроме того, недавнее рандомизированное исследование 169 пациентов, которые попробовали четырехкомпонентную терапию после неудачной тройной терапии, показало, что четырехкомпонентная терапия, рекомендованная для лечения резистентности к кларитромицину, также неэффективна в 20–25% случаев. ¹³ Сопоставимые результаты были получены в обширном шведском объединенном анализе, в котором сравнивалась тройная терапия на основе ИПП с различными другими традиционными методами лечения H. pylori . ¹⁴ Они включали квадротерапию, терапию на основе висмута и двойную терапию на основе ИПП. Во всех группах лечения частота успешной эрадикации была одинаковой. Вывод, который следует сделать из шведского исследования, заключается в том, что при всех традиционно назначаемых схемах эрадикация достигается лишь частично.

Данные для более новых методов лечения

Последовательная терапия

Хотя стандартная тройная терапия остается протоколом первой линии для инфекции H. pylori , ¹⁵ растущая устойчивость к антибиотикам, используемым в этом лечении, вызывает озабоченность. В последнее время это привело к возрождению интереса к новым терапевтическим стратегиям, одной из которых является последовательная терапия.

Доказательства эффективности последовательной терапии обнадеживают: в ряде исследований сообщается, что показатели эрадикации превышают показатели любого широко используемого в настоящее время лечения. Последовательная терапия представляет собой двухэтапную 10-дневную программу, состоящую из приема ИПП с амоксициллином в течение первых 5 дней, после чего следует тройная терапия, включающая ИПП, кларитромицин и тинидазол, еще 5 дней.

Примером схемы может быть эзомепразол 20 мг два раза в день в сочетании с амоксициллином 1 г два раза в день, назначенный на 5 дней. Затем следует тройная терапия: эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки и тинидазол 500 мг 2 раза в сутки в течение следующих 5 дней. ¹⁶

В январе 2013 года Lancet опубликовал рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивалась последовательная терапия с тройной терапией на основе ИПП. Было обнаружено, что группа последовательного лечения дала более высокие показатели эрадикации по сравнению со стандартной терапией, 87,0% и 82,3% соответственно. ¹⁷ В этом испытании также изучалась 14-дневная последовательная терапия, которая оказалась еще более эффективной с показателем успеха 90,7%. ¹⁵

Последовательная терапия доказала свою высокую эффективность в других исследованиях. Недавний анализ намерения лечить 22 рандомизированных исследования последовательной терапии с участием 2388 пациентов показал уровень эрадикации порядка 91,3%. ¹⁸ Если этот ряд данных расширить до анализа по протоколу, последовательная терапия предвещает 93,7% Уровень эрадикации H. pylori . ¹⁸

Терапия спасения

Несмотря на высокую эффективность последовательной терапии, некоторые пациенты не реагируют на нее. Имеются некоторые данные о варианте второй линии для этой когорты, так называемой спасительной терапии. Терапия спасения представляет собой тройную терапию, включающую ИПП, амоксициллин и левофлоксацин, назначаемые в течение 10 дней. Предлагаемый рецепт будет включать эзомепразол 20 мг два раза в день, амоксициллин 500 мг два раза в день и левофлоксацин 500 мг два раза в день. ¹⁸

Ограниченные доказательные данные, доступные в настоящее время в Австралии, позволяют предположить, что спасительная терапия достигает высоких показателей успеха. ⁹ ACG сообщает, что спасательная терапия эффективна на 76%, если она проводится после неудачного последовательного режима. ⁸ Небольшое проспективное пилотное исследование, проведенное Zullo и другими, также показало, что спасительная терапия является действенной альтернативой в случае неэффективности эрадикации последовательной терапией. ¹⁹ В исследование были включены 35 пациентов, получавших 10-дневную тройную терапию рабепразолом, левофлоксацином и амоксициллином после неэффективности последовательной терапии. При анализе намерения лечить это лечение было успешным в 85,7% случаев. ¹⁹

Решение проблемы устойчивости к антибиотикам

Устойчивость к противомикробным препаратам является проблемой для эрадикационной терапии. Считается, что неэффективность лечения обычно связана с ростом резистентности к противомикробным препаратам. Несколько исследований показали, что эрадикация H. pylori более успешна, если до начала лечения проводится тестирование на чувствительность. ⁶ Позволяет выбирать антибиотики в зависимости от чувствительности организма.

Также важно спросить пациентов о принимаемых ранее лекарствах. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что предыдущее воздействие на пациента метронидазола или антибиотиков-макролидов снижает эффективность эрадикации. ⁹ Если они подвергались такому воздействию в прошлом, следует выбрать препараты замещающих классов, чтобы избежать неэффективности лечения.

За последние 10 лет было отмечено снижение эффективности стандартной тройной терапии. ¹⁷ Хотя данные указывают на более низкие показатели неудач лечения при использовании новых методов лечения, вполне вероятно, что они также будут испытывать подобное явление. ¹⁷ Поскольку эволюция устойчивости к лекарствам останется проблемой, новые методы лечения необходимо внедрять как можно раньше. Таким образом, важно подчеркнуть, что после первоначальной неудачи стандартной тройной терапии этот режим не следует повторять9.0075 9 скорее следует рассмотреть испытания последовательной терапии или терапии спасения.

Обеспечение соблюдения режима лечения

Хорошее соблюдение пациентом режима лечения также является важным предиктором исхода лечения. ¹⁰ Поэтому важно подчеркнуть его актуальность для пациентов. Несоблюдение режима лечения не только способствует развитию устойчивости к антибиотикам, но и у пациентов, не прошедших полный курс лечения антибиотиками, вероятность того, что лечение будет неудачным, выше. В Австралии неполное соблюдение режима является наиболее распространенной причиной неудачи эрадикации. ⁹

Побочные эффекты являются основной причиной несоблюдения режима эрадикации. Хотя они возникают примерно у 5–20% пациентов, ¹⁰ было бы благоразумно сообщить пациентам о возможных побочных эффектах до начала лечения. Важные побочные эффекты перечислены в Таблице 3 . Профили побочных эффектов последовательной терапии и стандартной тройной терапии аналогичны. ¹⁶

Финансовые затраты на последовательную и спасательную терапию также являются фактором, определяющим соблюдение пациентом режима лечения. Поскольку 10-дневная последовательная терапия дает результаты лишь незначительно хуже, чем 14-дневная последовательная терапия, экономически выгодно рекомендовать более короткое лечение. ^9,16

Таблица 3. Побочные эффекты распространенных препаратов, используемых в схемах эрадикации ^21,22

Антимикробный агент	Побочные эффекты
	Часто	Редко
Ингибитор протонной помпы (ИПП)	Кашель Фарингит Боль в животе Диарея	Парестезия Алопеция Гемолитическая анемия
Кларитромицин	Боль в животе Измененное вкусовое ощущение	Аритмия Анафилаксия
Амоксициллин	Сыпь Диарея	Кристаллурия Анафилаксия
Метронидазол	Тромбофлебит Тошнота Головная боль Выделения из влагалища	Токсичность зрительного нерва Панкреатит Гепатит Тромбоцитопения
Соли висмута	Потемнение кала, языка, зубов Диарея Тошнота Рвота	Головокружение Головная боль Нейротоксичность
Тетрациклин	Фоточувствительность	Азотемия
Тинидазол	Измененное вкусовое ощущение Кандидозный вагинит	Путаница Агитация Конфискация
Левофлоксацин	Диарея Головная боль Тошнота	Аритмия Гипогликемия Реакция гиперчувствительности Тендинит

Заключение

Инфекция H.