Показания к тромболизису при инсульте: 404 — Материал не найден

alexxlab Разное

Содержание

Тромболизис при ишемическом инсульте

Доступно по ссылке bit.ly/tlt-opn
Перевод таблицы ресурса UpToDate

Показания

  • Диагноз ишемического инсульта, установленный клинически, на основании явного неврологического дефицита.
  • Появление симптомов <4.5 часа до начала лечения; если точное время начала симптомов неизвестно, используется время, когда было известно, что у пациента нет нарушений.
  • Возраст ≥18 лет.

Абсолютные противопоказания

Анамнестические

  • Серьёзная травма головы или инсульт в предыдущие три месяца.
  • Перенесённое ранее внутричерепное кровоизлияние (геморрагический инсульт, субарахноидальное кровоизлияние, травматическая гематома).
  • Внутричерепное новообразование; артериовенозная мальформация или аневризма сосудов головного мозга.
  • Внутричерепное или интраспинальное вмешательство в последние 6 месяцев.
  • Пункция некомпремируемой артерии в последние 7 дней.

Клинические

  • Симптомы, указывающие на субарахноидальное кровоизлияние.
  • Стойкое повышение артериального давления (систолического ≥185 мм рт.ст. или диастолического ≥110 мм рт.ст.).
  • Глюкоза крови <2.8 ммоль/л.
  • Продолжающееся внутреннее кровотечение.
  • Острый геморрагический диатез, включая состояния, которые определяются как «гематологические», но не ограничиваясь ими.

Гематологические

  • Тромбоциты <100 Г/л*.
  • Приём антикоагулянтов на настоящее время с МНО >1.7 или ПВ (протромбиновое время) >15 секунд*.
  • Введение гепарина в предыдущие 48 часов в сочетании с повышением АЧТВ*.
  • Приём прямых ингибиторов тромбина или прямых ингибиторов фактора свёртываемости Xa в сочетании с признаками их антикоагулянтного действия по данным лабораторных тестов, таких как АЧТВ, МНО, ЕСТ, ТВ или адекватная оценка активности Xa.

КТ головного мозга

  • Признаки кровоизлияния.
  • Признаки вовлечения нескольких долей головного мозга, снижение рентгеновской плотности распространяется >33 процента полушария головного мозга.

Относительные противопоказания

  • Незначительные или изолированные неврологические нарушения.
  • Симптомы инсульта быстро исчезают.
  • Обширное хирургическое вмешательство или значимая травма за последние 14 дней.
  • Желудочно-кишечное кровотечение или кровотечение из мочеполовой системы за последние 21 день.
  • Инфаркт миокарда за последние 3 месяца.
  • Эпилептический припадок в начале инсульта с постприпадочными неврологическими нарушениями.
  • Беременность.

Дополнительные относительные противопоказания для проведения тромболизиса в промежутке от 3 до 4,5 часов

  • Возраст >80 лет.
  • Приём оральных антикоагулянтов вне зависимости от МНО.
  • Тяжёлый инсульт (оценка по шкале NIHSS >25 баллов).
  • Сочетание перенесённого ранее инсульта и сахарного диабета.

АЧТВ: активированное частичное тромбопластиновое время; ECT: экариновое время свёртывания; МНО: международное нормированное отношение; ПВ: протромбиновое время; NIHSS: шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США; ТВ: тромбиновое время.

* Несмотря на то, что желательно получить результаты этих тестов, не следует откладывать тромболитическую терапию до получения результатов, за исключением случаев (1) клинических признаков кровотечения или других геморрагических осложнений, тромбоцитопении, (2) использования для лечения пациента антикоагулянтов (гепарин, варфарин, прямой ингибитор тромбина или прямого ингибитора фактора свёртывания Ха), (3) отсутствии данных о приёме антикоагулянтов. У пациентов, для лечения которых не используются оральные антикоагулянты или гепарин, лечение внутривенным тканевым активатором плазминогена может быть начало до получения результатов тестов на коагуляцию, но если они являются противопоказанием к лечению, введение препарата следует прекратить.

¶ Данные, которые необходимо оценивать только в отдельных состояниях — внимательная оценка и взвешивание отношения пользы-риска — пациенты могут получать фибринолитическую терапию несмотря на одно и или несколько относительных противопоказаний. В частности, в настоящее время принято, что если у пациента есть стойкий инвалидизирующий неврологический дефицит, несмотря на некоторое улучшение, в отсутствии противопоказаний, необходимо проводить лечение альтеплазой

Функционально значимые неврологические нарушения:

  • Полная гемианописия: ≥2 ответ на 3 вопрос по шкале NIHSS, или
  • Тяжёлая афазия: ≥2 ответ на 9 вопрос по шкале NIHSS, или
  • Зрительные и чувствительные нарушения: ≥1 на 11 вопрос по шкале NIHSS, или
  • Любая слабость, не позволяющая развивать стойкое сопротивление силе тяжести: ≥2 на вопросы 5 и 6 по шкале NIHSS, или
  • Любой дефицит, обеспечивающий общую оценку по шкале NIHSS >5, или
  • Другие виды неврологических нарушений, которые рассматриваются как значимые пациентом или его лечащим врачом.

Бланк шкалы NIH SS доступен по ссылке: http://bit.ly/NIHSS-opn

Калькулятор дозы альтеплазы доступен по ссылке: http://stopstroke.massgeneral.org/tpaDoseCalc.aspx

Дневник оценок по NIH SS доступен по ссылке: http://bit.ly/NIHSS-diary

Список литературы

  1. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, с соавт. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359:1317.
  2. Del Zoppo GJ, Saver JL, Jauch EC, et al. Expansion of the time window for treatment of acute ischemic stroke with intravenous tissue plasminogen activator. A science advisory from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2009; 40:2945.
  3. Jauch EC, Saver JL, Adams HP Jr, et al. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke 2013; 44:870.
  4. Re-examining Acute Eligibility for Thrombolysis (TREAT) Task Force:, Levine SR, Khatri P, et al.
    Review, historical context, and clarifications of the NINDS rt-PA stroke trials exclusion criteria: Part 1: rapidly improving stroke symptoms. Stroke 2013; 44:2500.

УЗ «Могилевская городская больница скорой медицинской помощи»

Ишемический инсульт относится к категории наиболее распространенных сосудистых заболеваний головного мозга и представляет собой инфаркт головного мозга. Клинически доказано, что в первые минуты после мозгового инсульта лишь незначительная часть головного мозга, получившая название ишемического ядра, подвержена необратимым повреждениям. Остальные части головного мозга сохраняют свою жизнеспособность и минимальное функционирование в течении еще некоторого времени.

Одним из наиболее эффективных и действенных способов лечения считается тромболитическая терапия (ТЛТ), основная идея которой заключается в возобновлении нормального кровообращения и растворения тромба ставшей причиной закупоривания сосуда.

 ОСНОВЫ ТЕРАПИИ

Проводить ТЛТ следует не позднее, чем через 4,5 часа после начала ишемического инсульта. Своевременное проведение ТЛТ способствует быстрому растворению тромба в пораженном сосуде и возвращению кровотока к нормальному состоянию, что приводит к регрессу неврологического дефицита, которые могут проявляться речевыми расстройствами, слабостью в конечностях, нарушением координации движения, а также онемение различных частей тела. Именно поэтому очень важно в самые короткие сроки принять все возможные попытки к восстановлению нормального кровообращения в поврежденных тканях мозга. Использование ТЛТ при ишемическом инсульте требует строгого выполнения целого ряда мероприятий организационного характера: Госпитализация больных с инсультом в самые быстрые сроки. В первые часы после развития ишемического инсульта требуется провести все необходимые диагностические исследования. Для пациентов требуется наличие специальных палат интенсивной терапии со всем необходимым оборудованием.

 ВИДЫ ТЛТ

На протяжении довольно длительного периода времени в медицине существовал один возможный вид ТЛТ, суть которого заключалась во внутривенном введении пациенту специального лекарственного препарата. Введение медикамента-тромболитика осуществлялась посредством капельницы. На сегодняшний день можно выделить несколько современных видов тромболизиса:

  • Неселективный тромболизис — этот метод подразумевает введение лекарственного препарата, играющего роль тромболитика, непосредственно в вену.
  • Селективный — при таком типе тромболизиса лекарственный препарат вводится непосредственно в бассейн пораженного сосуда. Данная процедура выполняется рентгенэндоваскулярным хирургом в специальной ангиографической операционной.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ТРОМБОЛИЗИСА ПРИ ИНСУЛЬТЕ

Также как и показания, проведение ТЛТ при ишемическом инсульте имеет и целый ряд существенных противопоказаний, которые обязательно следует учитывать:

Своевременное проведение тромболитической терапии – это возможность не только спасти жизнь человека с инсультом, но и вернуть ему надежду на полнейшую реабилитацию и возвращение к нормальной жизни.

Новые показания для тромболизиса при инсульте ‘Wake-up’ — АННО «ВОСПАЛЕНИЯ»

Доказательства, подтверждающие использование тромболизиса для пациентов с инсультом неизвестной давностью, были подкреплены данными нового метаанализа.

Новые данные были представлены Гетцем Томаллой, доктором медицины, Университетский медицинский центр Гамбурга, Германия, на конференции Европейской организации по инсульту — Всемирной организации по инсульту (ESO-WSO) 8 ноября. Они также были одновременно опубликованы в Интернете в The Lancet.

Для метаанализа исследователи объединили данные отдельных пациентов из четырех рандомизированных испытаний (WAKE-UP, EXTEND, THAWS и ECASS-4) внутривенного введения альтеплазы по сравнению со стандартным лечением или плацебо для взрослых с инсультом с неизвестным временем начала, у которых было были выбраны на основе расширенных изображений мозга.

Результаты показали, что использование внутривенной альтеплазы привело к лучшему функциональному результату, измеренному по модифицированной шкале Рэнкина (mRS), через 90 дней. Несмотря на повышение риска симптоматического внутричерепного кровоизлияния и большее количество смертей среди пациентов, получавших альтеплазу, чем плацебо, было меньше случаев тяжелой инвалидности или смерти.

«Метаанализ, основанный на четырех испытаниях, предоставляет доказательства уровня 1а для использования МРТ или КТ-визуализации перфузии для руководства лечением внутривенной альтеплазой при инсульте с неизвестным началом, что является четкой основой для рекомендаций», — заключил Томалла.

Четыре испытания предоставили индивидуальные данные для 843 пациентов, из которых 429 (51{1c2b5f932f9abcc5fd3175f14e2e8fb17eb2939442ed38dee1712649be904d3d}) были назначены на получение альтеплазы, а 414 (49{1c2b5f932f9abcc5fd3175f14e2e8fb17eb2939442ed38dee1712649be904d3d}) были назначены на получение плацебо или стандартную помощь.

Первичным результатом был благоприятный функциональный результат (оценка по шкале mRS 0–1, указывающая на отсутствие инвалидности) через 90 дней. Этого достигли 47{1c2b5f932f9abcc5fd3175f14e2e8fb17eb2939442ed38dee1712649be904d3d} пациентов, получавших альтеплазу, по сравнению с 39{1c2b5f932f9abcc5fd3175f14e2e8fb17eb2939442ed38dee1712649be904d3d} пациентов в контрольных группах, что дает скорректированное отношение шансов 1,49 (P = 0,011).

Алтеплаза также была связана с положительными результатами по двум вторичным исходам: сдвиг mRS в сторону лучшего функционального результата и независимый результат (оценка mRS 0–2) через 90 дней.

Алтеплаза была связана со значительным сдвигом в сторону лучшего функционального результата, со скорректированным общим отношением шансов 1,38 (P = 0,019). Среди пациентов, которым проводился тромболизис, была большая вероятность независимого исхода со скорректированным отношением шансов 1,50 (P = 0,022).

В группе альтеплазы 21{1c2b5f932f9abcc5fd3175f14e2e8fb17eb2939442ed38dee1712649be904d3d} пациентов испытали тяжелую инвалидность или умерли (оценка mRS, 4-6), по сравнению с 25{1c2b5f932f9abcc5fd3175f14e2e8fb17eb2939442ed38dee1712649be904d3d} пациентов в контрольной группе (скорректированное отношение шансов 0,76; P = 0,15).

Смерть наступила у 6{1c2b5f932f9abcc5fd3175f14e2e8fb17eb2939442ed38dee1712649be904d3d} пациентов с альтеплазой по сравнению с 3{1c2b5f932f9abcc5fd3175f14e2e8fb17eb2939442ed38dee1712649be904d3d} в группе контроля (скорректированное отношение шансов 2,06; P = 0,040). Распространенность симптоматического внутричерепного кровоизлияния была также выше в группе альтеплазы, чем в контрольной группе (11 пациентов против двух пациентов), что дает скорректированное отношение шансов 5,58 (P = 0,024).

«Наблюдаемое небольшое увеличение смертности согласуется с результатами предыдущих исследований и, вероятно, связано, с повышенным риском симптоматического внутричерепного кровоизлияния, которое известно по всем исследованиям тромболизиса», — сказал Томалла об этих результатах.

«Внутривенное введение альтеплазы также было эффективным у пациентов с окклюзией крупных сосудов при исходной визуализации в исследованиях, проводимых в основном до того, как тромбэктомия стала стандартом лечения. Таким образом, я могу сделать вывод, что при неизвестном начале инсульта с окклюзией крупных сосудов внутривенное введение tPA должно быть начато немедленно, После этого пациенты должны быть переведены на тромбэктомию », — добавил он.

https://www.medscape.com/viewarticle/940587#vp_2

Оренбургская областная клиническая больница

Мы рады приветствовать вас на страницах официального сайта нашей больницы!

Государственное автономное учреждение здравоохранения «Оренбургская областная клиническая больница» (ГАУЗ «ООКБ») свыше 140 лет занимает лидирующее место в здравоохранении области. Благодаря деятельности сотрудников нашего учреждения и бережному отношению к традициям, заложенным нашими предшественниками, мы продолжаем повышать качество и эффективность медицинской помощи. Мощная материально-техническая база, высокий кадровый потенциал, использование эффективных методов диагностики и лечения дают возможность оказывать специализированную, в том числе высокотехнологичную медицинскую помощь населению Оренбургской области и других регионов.

Мощность стационара 933 койки. С 2007 года ГАУЗ «ООКБ» входит в перечень учреждений, оказывающих высокотехнологичную медицинскую помощь по федеральным квотам. С 10 января 2013 в нашей больнице работает региональный сосудистый центр на 120 коек, а 1 января 2014 года на базе нефрологического отделения начал работать областной нефрологический центр.

Мощность консультативной поликлиники 600 посещений в смену, приём ведется по 28 специальностям.

Ежегодно в стационарных отделениях больницы лечатся свыше 24 тысяч пациентов.

Кроме того, ежедневно с выездом на места автомобильным и санитарно-авиационным транспортом специалистами отделения экстренной консультативной медицинской помощи оказывается экстренная помощь при осложнённых заболеваниях, травмах, при необходимости производятся оперативные вмешательства.

Из 404 врачей, работающих в больнице, 4 имеют учёную степень доктора медицинских наук, 33 являются кандидатами медицинских наук, высшая квалификационная категория у 159 врачей. Из 719 средних медицинских работников — у 249 высшая квалификационная категории, 26 медицинских сестёр имеют высшее сестринское образование. 7 врачей нашей больницы носят почётное звание «Заслуженный врач Российской Федерации», 6 – почётное звание «Заслуженный работник здравоохранения Российской Федерации». Нагрудным знаком «Отличник здравоохранения» награждены 31 врач и 6 средних медицинских работников. Почётную грамоту Министерства здравоохранения Российской Федерации имеют 32, почётную грамоту Министерства здравоохранения Оренбургской области – 94 работника больницы.

Совместная работа областной клинической больницы и Оренбургского государственного медицинского университета (института, академии) по подготовке медицинских кадров высшего звена имеет более чем 70-летнюю историю. В настоящее время на нашей базе работают пять кафедр ГБОУ ВПО «Оренбургский государственный медицинский университет».

Для подготовки кадров среднего звена на базе учреждения функционируют вечернее отделение и отделение последипломной подготовки специалистов со средним медицинским и фармацевтическим образованием областного медицинского колледжа.

Наше учреждение имеет лицензию на все осуществляемые виды медицинской деятельности, в том числе на работы и услуги при оказании высокотехнологичной медицинской помощи по 14 специальностям.

Мы надеемся, что наш сайт не только поможет вам найти необходимую информацию, но и оставит у вас самые приятные впечатления.

Главный  врач

ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница»

 

 

 

 

 

А. В. Редюков

Решаем вместе

Не убран мусор, яма на дороге, не горит фонарь? Столкнулись с проблемой — сообщите о ней!

Сообщить о проблеме

Журнал «STROKE» » Тромболизис при инсульте, несмотря на противопоказания или предостережения?

Тромболизис при инсульте, несмотря на противопоказания или предостережения?


Б.Франк, Дж.К. Гротта, А.В. Александров, Е. Блюмки, П. Лиден, А. Меретойя, Н.К. Мишра, А. Шуаиб, Н.Г. Вальгрен, Ч. Веймар, К.Р. Лис

Department of Medicine and Therapeutics, Faculty of Medicine, University of Glasgow, Western Infirmary, UK; Department of Neurology, University of Duisburg-Essen, Essen, Germany; Department of Neurology, University of Texas Medical School at Houston, Houston, TX; Department of Neurology, University of Alabama at Birmingham Hospital, Birmingham, AL; Department of Statistics, Boehringer Ingelheim, Bieberach, Germany; Department of Neurology, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA; Florey Neuroscience Institutes and Department of Medicine, Melbourne Brain Centre, University of Melboure, Melbourne, Australia, and Department of Neurology, Helsinki University Central Hospital, Helsinki, Finland; Stanford Stroke Center, Stanford University Medical Center, Palo Alto, CA; Stroke Research Unit, Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, Canada; Department of Neurology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden.

Предпосылки и цель исследования. Проведение системного тромболизиса альтеплазой одобрено при остром ишемическом инсульте, но его использование ограничивается многочисленными противопоказаниями и предостережениями, связанными с критериями отбора в испытаниях или экспертными заключениями. Изучили исходы, зарегистрированные в архиве испытаний, у пациентов, получавших альтеплазу, по сравнению с пациентами, которым не проводили системного тромболизиса в соответствии с наличием или отсутствием указанных противопоказаний и предупреждений. Методы. Проанализировали оценки по модифицированной шкале Рэнкина через 90 дней, согласно распределению всех оценок с помощью метода Кокрейна-Мантеля-Хэнзеля, с внесением поправок на возраст и исходную оценку тяжести инсульта по шкале Национальных институтов здравоохранения (NIHSS) и последующим проведением логистического регрессионного анализа пропорциональных рисков для оценки отношения шансов развития предпочтительного исхода. Результаты. Использовали данные 9613 пациентов с ишемическим инсультом, из которых 2755 лицам проводили системный тромболизис. Скорректированные отношения шансов (ОШ) продемонстрировали наличие общей тенденции к развитию более благоприятного исхода через 3 месяца, связанного с проведением системного тромболизиса, по сравнению с отсутствием лечения в различных подгруппах пациентов с противопоказаниями и предостережениями: например ОШ=1,40 (95% доверительный интервал [ДИ] от 1,14 до 1,70) для пациентов в возрасте старше 80 лет (n=1805), ОШ=1,50 (95% ДИ от 1,03 до 2,18) для пациентов с наличием в анамнезе ранее перенесенного инсульта и сахарного диабета (n=672), ОШ=1,42 (95% ДИ от 1,19 до 1,70) для пациентов, получавших монотерапию антиагрегантами (n=1626), ОШ=2,20 (95% ДИ от 1,12 до 4,32) для пациентов, получавших оральные антикоагулянты при значении международного нормализованного отношения ≤1,7 (n=157), ОШ=1,50 (95% ДИ от 1,15 до 1,97) для пациентов с исходным уровнем глюкозы >180 мг/дл (n=879) и ОШ=1,57 (95% ДИ от 1,12 до 2,18) для пациентов с оценкой по шкале NIHS >22 баллов до начала лечения (n=620). Выводы. Проведенный комплексный ретроспективный анализ различных противопоказаний и предупреждений подтвердил наличие преимуществ и рисков системного тромболизиса с использованием альтеплазы в распространенных клинический ситуациях.

Ключевые слова: исключение, противопоказания, ведение пациента с инсультом, исходы, тромболизис

Литература


  1. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N Engl J Med. 1995;333:1581–1587.

  2. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E., Brozman M., Dávalos A., Guidetti D., et al.; ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med. 2008;359:1317–1329.

  3. Hacke W., Kaste M., Fieschi C., Toni D., Lesaffre E., von Kummer R., et al. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS). JAMA. 1995;274:1017–1025.

  4. Hacke W., Kaste M., Fieschi C., von Kummer R., Davalos A., Meier D., et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators. Lancet. 1998;352:1245–1251.

  5. Generalized efficacy of t-PA for acute stroke. Subgroup analysis of the NINDS t-PA Stroke Trial. Stroke. 1997;28:2119–2125.

  6. Aleu A., Mellado P., Lichy C., Kоhrmann M., Schellinger P.D.. Hemorrhagic complications after off-label thrombolysis for ischemic stroke. Stroke. 2007;38:417–422.

  7. De Keyser J., Gdovinovа Z., Uyttenboogaart M., Vroomen P.C., Luijckx G.J. Intravenous alteplase for stroke: beyond the guidelines and in par-ticular clinical situations. Stroke. 2007;38:2612–2618.

  8. Meretoja A., Putaala J., Tatlisumak T., Atula S., Artto V., Curtze S., et al. Off-label thrombolysis is not associated with poor outcome in patients with stroke. Stroke. 2010;41:1450–1458.

  9. Wardlaw J.M., Murray V., Berge E., del Zoppo G., Sandercock P., Lindley R.L., et al. Recombinant tissue plasminogen activator for acute isch-aemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2012;379:2364–2372.

  10. Ali M., Bath P.M., Curram J., Davis S.M., Diener H.C., Donnan G.A., et al. The Virtual International Stroke Trials Archive. Stroke. 2007;38:1905–1910.

  11. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis. 2008;25:457–507.

  12. Actilyse: Summary of Product Characteristics. http://www. medicines.org.uk/emc/document.aspx?documentId=308. Accessed 19/04/2012.

  13. Adams H.P., del Zoppo G., Alberts M.J., Bhatt D.L., Brass L., Furlan A., et al. American Heart Association; American Stroke Association Stroke Council; Clinical Cardiology Council; Cardiovascular Radiology and Intervention Council; Peripheral Disease on Atherosclerotic Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups. Guidelines for the early management of adults with isch-emic stroke: a guideline from the American Heart Association/ American Stroke Association Stroke Council, Clinical Cardiology Council, Cardiovascular Radiology and Intervention Council, and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline as an educa-tional tool for neurologists. Stroke. 2007;38:1655–1711.

  14. Genentech. Activase: Full Prescribing Information. http://www.gene.com/gene/products/information/pdf/activase-prescribing.pdf. Accessed 26/04/2012.

  15. Mishra N.K., Lyden P., Grotta J.C., Lees K.R. VISTA Collaborators. Thrombolysis is associated with consistent functional improvement across baseline stroke severity: a comparison of outcomes in patients from the Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA). Stroke. 2010;41:2612–2617.

  16. Mishra N.K., Diener H.C., Lyden P.D., Bluhmki E., Lees K.R.; VISTA Collaborators. Influence of age on outcome from thrombolysis in acute stroke: a controlled comparison in patients from the Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA). Stroke. 2010;41:2840–2848.

  17. Ford G.A., Ahmed N., Azevedo E., Grond M., Larrue V., Lindsberg P.J., et al. Intravenous alteplase for stroke in those older than 80 years old. Stroke. 2010;41:2568–2574.

  18. Mishra N.K., Ahmed N., Andersen G., Egido J.A., Lindsberg P.J., Ringleb P.A., et al.; VISTA collaborators; SITS collaborators. Thrombolysis in very elderly people: controlled comparison of SITS International Stroke Thrombolysis Registry and Virtual International Stroke Trials Archive. BMJ. 2010;341:c6046.

  19. Kent D.M., Selker H.P., Ruthazer R., Bluhmki E., Hacke W. The stroke-thrombolytic predictive instrument: a predictive instrument for intra-venous thrombolysis in acute ischemic stroke. Stroke. 2006;37: 2957–2962.

  20. Mishra N.K., Ahmed N., Davalos A., Iversen H.K., Melo T., Soinne L., et al.; SITS and VISTA collaborators. Thrombolysis outcomes in acute ischemic stroke patients with prior stroke and diabetes mellitus. Neurology. 2011;77:1866–1872.

  21. Mishra N.K., Davis S.M., Kaste M., Lees K.R.; VISTA Collaboration. Comparison of outcomes following thrombolytic therapy among patients with prior stroke and diabetes in the Virtual International Stroke Trials Archive (VISTA). Diabetes Care. 2010;33:2531–2537.

  22. Diedler J., Ahmed N., Sykora M., Uyttenboogaart M., Overgaard K., Luijckx G.J., et al. Safety of intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in patients receiving antiplatelet therapy at stroke onset. Stroke. 2010;41:288–294.

  23. Sandercock P., Wardlaw J.M., Lindley R.I., Dennis M., Cohen G., Murray G., et al. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombi-nant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012;379:2352–2363.

  24. Ibrahim M.M., Sebastian J., Hussain M., Al-Hussain F., Uchino K., Molina C., et al. CLOTBUST Investigators. Does current oral antiplatelet agent or subtherapeutic anticoagulation use have an effect on tissue-plasmin-ogen-activator-mediated recanalization rate in patients with acute isch-emic stroke? Cerebrovasc Dis. 2010;30:508–513.

  25. Brunner F., Tomandl B., Schröter A., Mellinghoff C., Haldenwanger A., Hildebrandt H., et al. Hemorrhagic complications after systemic throm-bolysis in acute stroke patients with abnormal baseline coagulation. Eur J Neurol. 2011;18:1407–1411.

  26. Prabhakaran S., Rivolta J., Vieira J.R., Rincon F., Stillman J., Marshall R.S., et al. Symptomatic intracerebral hemorrhage among eligible warfarin-treated patients receiving intravenous tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. Arch Neurol. 2010;67:559–563.

  27. Strbian D., Engelter S., Michel P., Meretoja A., Sekoranja L., Ahlhelm F.J., et al. Symptomatic intracranial hemorrhage after stroke thrombolysis: the SEDAN score. Ann Neurol. 2012;71:634–641.

  28. Ahmed N., Dávalos A., Eriksson N., Ford G.A., Glahn J., Hennerici M., et al. SITS Investigators. Association of admission blood glu-cose and outcome in patients treated with intravenous thromboly-sis: results from the Safe Implementation of Treatments in Stroke International Stroke Thrombolysis Register (SITS-ISTR). Arch Neurol. 2010;67:1123–1130.

  29. Tsivgoulis G., Frey J.L., Flaster M., Sharma V.K., Lao A.Y., Hoover S.L., et al. Pre-tissue plasminogen activator blood pressure lev-els and risk of symptomatic intracerebral hemorrhage. Stroke. 2009;40:3631–3634.

  30. Patel S.C., Levine S.R., Tilley B.C., Grotta J.C., Lu M., Frankel M., et al. National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Lack of clinical significance of early ischemic changes on computed tomography in acute stroke. JAMA. 2001;286: 2830–2838.

  31. Hacke W., Donnan G., Fieschi C., Kaste M., von Kummer R., Broderick J.P., et al. ATLANTIS Trials Investigators; ECASS Trials Investigators; NINDS rt-PA Study Group Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet. 2004;363:768–774.


Похожие статьи

Пермские врачи за полгода провели 357 госпитальных тромболизисов, избавив пациентов от тяжелых последствий инсульта

Как объяснил главный ангионевролог Министерства здравоохранения Пермского края Роман Энгаус, тромболитическая терапия (ТЛТ) – это метод высокоэффективной помощи при ишемическом инсульте, дающий возможность восстановить кровоток в пораженном сосуде и предотвратить необратимые изменения. Своевременное проведение тромболизиса позволяет ликвидировать либо уменьшить проявления поражений головного мозга.

Эта процедура проводится пациентам, у которых диагностирован ишемический инсульт, в течение 4-4,5 часов с начала заболевания, после обследования и при отсутствии противопоказаний. Самое важное абсолютное противопоказание – любое кровотечение, так как больному вводятся препараты, препятствующие свертыванию крови и способные растворить тромб, который и вызывает инсульт.

Тромболизис проводится в региональных сосудистых центрах и первичных сосудистых отделениях клиник Прикамья, где есть необходимое оборудование, в том числе томограф, для полного обследования  пациента перед процедурой.

В Прикамье в 2013 году было проведено только 3 ТЛТ, первыми ее освоили  ГКБ № 3 и ГКБ № 4.  В 2014 году к ним присоединились МСЧ № 9, МСЧ № 11, ГКБ № 2, а также больницы Осы, Чусового, Кунгура, Соликамска и Чайковского. В 2015 году, кроме перечисленных лечебных учреждений, тромболизис при инсульте освоили медики МСЧ № 6, Березников, Краснокамска и Пермской ЦРБ. Врачи сосудистого отделения  Краснокамской городской больницы сделали в прошлом году 23 процедуры, а за 6 месяцев текущего – уже 25, не потеряв при этом ни одного пациента. Это напрямую повлияло на снижение смертности и инвалидизации пациентов с ишемическим инсультом, улучшение качества жизни жителей Пермского края с этой патологией.

Процент проведения тромболитической терапии в России составляет 3% от числа всех больных инсультом, в Пермском крае – 5,5%. Безусловным лидером в применении этого метода в Прикамье является пермская ГКБ №4. В этой клинике за полгода сделана 101 процедура, то есть  тромболизис прошли 20% процентов из всех поступивших в больницу с инсультом. Эта статистика – на уровне ведущих профильных клиник развитых стран.

По 46 процедур осуществили врачи МСЧ № 11 и ГКБ № 3, 25 – в МСЧ № 9, 22 – в городской больнице Березников.  

Поскольку этого метода есть противопоказания, проведение его требует особой квалификации и ответственности персонала. Но результаты впечатляют. В Прикамье есть случаи, когда тромболизис применялся при лечении от инсульта очень пожилых людей, 80- и 90-летних, и они отправлялись домой, как говорят, на своих ногах, сохранив ясный ум и все свои навыки. 

срочная тромбоэкстракция при ишемическом инсульте -Наши новости

Наши будни: срочная тромбоэкстракция при ишемическом инсульте

Больная 82 лет заболела остро: родные заметили, что у женщины внезапно нарушилась речь. Она перестала вступать в контакт с окружающими, очень скоро исчезли движения в правых руке и ноге. Бригадой скорой помощи через полчаса после ее вызова, доставлена в Городскую клиническую больницу № 15 им О.М. Филатова

Действующий алгоритм ведения таких больных предусматривает их прямое поступление (минуя приемное отделение) в отделение интенсивной терапии для больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения («нейрореанимацию»). Несмотря на поступление в период «терапевтического окна» — до 4,5 часов, старческий возраст больной традиционно рассматривается как относительное противопоказание для растворения тромба, приведшего к развитию инсульта (для тромболизиса). В то же время прямое механическое извлечение тромба (тромбоэкстракция) не имеет возрастных ограничений, ее применение возможно в более широкие временные рамки.

Практически сразу после поступления больная оказывается в кабинете компьютерной томографии. Кроме рутинной томографии головного мозга, пациентке была проведена оценка состояния артерий мозга (КТ- ангиография), где была выявлена окклюзия (закупорка) крупной ветви левой средней мозговой артерии. Было принято решение о проведение срочной эндоваскулярнойтромбоэкстракции.Непосредственно из кабинета томографии больную транспортировали в рентгеноперационную, где при помощи специального инструмента, с доступом через бедренную артерию, был введен стент-ретривер, которым был извлечен тромб, приведший к закупорке. После проведенной операции больная продолжила лечение в условиях реанимации.

Через сутки проведена контрольная компьютерная томография головного мозга, которая выявила ишемию в базальных ядрах слева. Несмотря на сформировавшийся очаг повреждения головного мозга, при оценке неврологического статуса отмечена положительная динамика. У больной восстановилась речь (она правильно отвечала на вопросы и выполняла инструкции), наросла мышечная сила в руке и ноге, пациентка могла сидеть, а позднее и ходить (с поддержкой).

После стабилизации состояния она продолжила лечение в неврологическом отделении, в котором находилась 2 недели. Ей проводилась сосудисто-метаболическая терапия, занятия ЛФК, физиотерапевтическое лечение, занятия с логопедом. Отрадно, что на момент выписки у больной полностью устранены двигательные и речевые нарушения.

Наша справка:

Ишемический инсульт — повреждение ткани мозга, в результате прекращения кровотока по одной из артерий, питающих головной мозг.

Исторически достаточно долго для устранения тромба использовался тромболизис. В последние годы широко используются новые методы, направленные на восстановление кровотока, такие как эндоваскулярнаятромбоэкстракция (тромб удаляется механически с помощью специальных инструментов).

Эффективность этих методов зависит напрямую от временного фактора, поэтому очень важно при появлении симптомов инсульта  сразу же вызвать бригаду скорой помощи.

Абсолютные и относительные противопоказания к внутривенному введению rt-PA при остром ишемическом инсульте

Abstract

Большинство противопоказаний к внутривенному (внутривенному) введению рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) возникли в качестве критериев исключения в крупных исследованиях инсульта. Они были получены на основе консенсуса экспертов в исследовании Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS). Несмотря на то, что безопасность и эффективность внутривенного введения rtPA неоднократно подтверждались в крупных международных обсервационных исследованиях за последние 20 лет, большинство пациентов с острым ишемическим инсультом, к сожалению, все еще не получают тромболитического лечения.Некоторые из исходных критериев исключения оказались излишне ограничивающими в реальной клинической практике. Было высказано предположение, что применение ослабленных критериев исключения может увеличить скорость внутривенного тромболизиса до 20% с результатами, сопоставимыми с тромболизисом с более традиционными критериями. Мы рассматриваем абсолютные и относительные противопоказания к внутривенному введению rtPA при остром ишемическом инсульте, обсуждая основную причину и доказательства, подтверждающие эти критерии исключения.

Ключевые слова: острый инсульт, тромболитическая терапия, тканевой активатор плазминогена, противопоказания

Абсолютные противопоказания

Острое внутричерепное кровоизлияние

Обнаружение внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) при визуализации головного мозга является абсолютным противопоказанием для внутривенного введения рекомбинантных изображений головного мозга. тканевый активатор плазминогена (rtPA) при остром ишемическом инсульте в последних рекомендациях Американской кардиологической ассоциации (AHA) и на этикетке препарата Activase (alteplase, rtPA) (Genentech, Inc.). 1 Это включает внутрипаренхимальное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, внутрижелудочковое кровоизлияние, эпидуральную гематому, субдуральную гематому или геморрагическую конверсию инфаркта. Нет опубликованных отчетов или исследований, оценивающих безопасность внутривенного введения rtPA в таких условиях, потому что риски явно перевешивают любые потенциальные преимущества.

История ICH

Как в руководстве AHA, 2013 г., так и на этикетке препарата Activase (alteplase, rtPA) считается, что наличие ICH в анамнезе является абсолютным противопоказанием. 1 Имеется мало данных о рисках лизиса в этой популяции, и они, вероятно, значительно варьируются в зависимости от индивидуальных характеристик пациента. Несколько случаев опубликованы в крупных обзорах пациентов, получавших тромболизис «не по назначению». В одном обзоре с участием 499 пациентов у 3 в анамнезе был ВЧГ. 2 Ни у одного из этих пациентов не было симптоматического ICH (sICH) после тромболизиса. Двое из них достигли благоприятного функционального результата через 3 месяца. 2 В другом исследовании, в котором рассматривались 135 пациентов, которые лечились rtPA, несмотря на формальные противопоказания, у 3 пациентов в анамнезе была ВЧГ в анамнезе, а у одного из них была sICH. 3 Риск внутривенного введения rtPA у пациентов с вероятным ICH в анамнезе варьируется в зависимости от нескольких индивидуальных факторов, включая (1) время, прошедшее с момента ICH, (2) причину предшествующей ICH и было ли проведено окончательное лечение (например, клипирование или намотка аневризмы или артериовенозной мальформации [АВМ]), (3) хирургическая эвакуация гематомы и (4) объем остаточной энцефаломаляции. Мы думаем, что при некоторых обстоятельствах может быть разумным введение rtPA внутривенно, но соотношение пользы и риска следует оценивать на индивидуальной основе.

Использование последовательностей, взвешенных по чувствительности, в магнитно-резонансной томографии (МРТ) увеличило обнаружение бессимптомных церебральных микрокровоизлияний. В исследованиях инсульта без тромболизиса количество микрокровоизлияний коррелирует с частотой ICH, 4 , но наличие известных микрокровоизлияний не является противопоказанием для внутривенного введения rtPA. Одно крупное многоцентровое исследование объединило анализ данных МРТ пациентов, получавших тромболизис внутривенно. 5 Всего 242 микрокровоизлияния было идентифицировано с помощью изображений, взвешенных по T2 *, у 86 (15%) из 570 пациентов.Доля пациентов с sICH была выше у пациентов с микрокровоизлиянием (5,8%) по сравнению с пациентами без микрокровоизлияний (2,7%), но эта разница не была статистически значимой. 5 Принимая во внимание имеющиеся данные, нельзя отказывать пациентам в внутривенном введении rtPA из-за микрокровоизлияний, обнаруженных на МРТ.

Тяжелая неконтролируемая гипертензия

Неконтролируемая гипертензия до значений, превышающих систолическое давление 185 мм рт. 1 Вероятно, это получено из критерия исключения для исследований Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS). 6 Взаимосвязь между артериальным давлением (АД), антигипертензивной терапией и клиническими исходами при остром инсульте сложна. В нескольких исследованиях артериальная гипертензия была связана с повышенным риском неблагоприятных исходов и ICH. 7–9 В регистре безопасного проведения лечения инсульта (SITS) более высокое систолическое АД (САД) после лизиса было независимо связано с худшими исходами и повышенным риском ICH. 7 Связь между САД и sICH была линейной, тогда как связь между САД и клиническим исходом была U-образной. В ретроспективном анализе исследования NINDS антигипертензивная терапия, назначенная с до тромболизиса , не была связана с различиями в результатах. Однако у пациентов с артериальной гипертензией, получавших антигипертензивные препараты после рандомизации , вероятность благоприятного исхода через 3 месяца была ниже. 10

Результаты других исследований показывают, что исходное АД не является независимым предиктором ВЧГ или неблагоприятных исходов. 11–13 В 1 исследовании с участием 351 пациента, получавшего rtPA, более высокое САД перед лечением было связано с худшими показателями реканализации, но САД не было независимо связано с исходом. 12 У пациентов, получавших rtPA из раннего опыта в районе Кливленда, не было существенной разницы в доле с тяжелой гипертензией между пациентами с sICH и без. 14 Тяжелая гипертензия не должна препятствовать лечению внутривенным введением rtPA пациентов с острым инсультом, при условии, что ее можно контролировать с помощью гипотензивных препаратов.Использование гипотензивных средств для достижения контроля АД у пациентов до rtPA представляется безопасным.

Серьезная травма головы или инсульт в предыдущие 3 месяца

Руководящие принципы AHA и этикетка препарата от 2013 года рассматривают значительную травму головы или инсульт в течение предыдущих 3 месяцев в качестве критерия исключения для внутривенного введения rtPA при остром инсульте. 1 Посттравматический инфаркт головного мозга регистрируется у 2–10% пациентов с тяжелой травмой головы, но назначение тромболитиков этой группе населения вызывает беспокойство.Пациенты с травмами часто имеют коагулопатию. Системные травмы и переломы могут увеличить риск системных геморрагических осложнений. Ушибы головного мозга, переломы черепа, диффузное повреждение аксонов и травматический ICH могут увеличить риск ICH. В небольшом обзоре пациентов, получавших лечение с нарушением протокола, 1 пациент прошел лечение внутривенным тромболизисом через 3 недели после перенесенной тяжелой травмы головы и получил смертельный sICH. 15 Два крупных европейских ретроспективных исследования пациентов, получавших rtPA внутривенно не по назначению, включали очень небольшое количество пациентов с недавней травмой головы, но не сообщалось никаких подробностей, специфичных для этой популяции. 16,17 Хотя данные крайне ограничены, мы считаем этот критерий исключения разумным, поскольку риски в этой настройке, вероятно, чрезмерно высоки.

Предполагается, что пациенты с острым инсультом, недавно перенесшие ишемический инсульт в течение предыдущих 3 месяцев, подвержены более высокому риску ВЧГ при внутривенном введении rtPA. Эти пациенты были исключены из исторического исследования NINDs. 6 Эффективность и безопасность в таких ситуациях в значительной степени неизвестны и, вероятно, сильно различаются с учетом индивидуальных характеристик, таких как размер и механизм перенесенного инфаркта, возраст и тяжесть повторного инсульта.Редко сообщалось о случаях, когда пациенты получали rtPA внутривенно по поводу инсульта дважды в течение 3 месяцев. В одном отчете подробно описывается пациент, который успешно лечился второй дозой (уменьшенной до 50 мг) внутривенного введения rtPA через 90 часов после первой дозы после повторной окклюзии артерии. У этого пациента исход был благоприятный. 18 При периоде полужизни в плазме α, составляющем приблизительно 5 минут, rtPA быстро выводится из кровотока при нормальных метаболических условиях. 18 Повторный внутривенный тромболизис может быть целесообразным в некоторых случаях, особенно при небольшом объеме перенесенного инфаркта, но риски неизвестны.

Тромбоцитопения и коагулопатия

Тромбоцитопения

Хотя нет необходимости ждать подсчета тромбоцитов перед внутривенным введением rtPA, если нет подозрения на тромбоцитопению, количество тромбоцитов <100000 / мм 3 является противопоказанием для внутривенного введения rtPA в соответствии с рекомендациями AHA и вкладышем по лекарствам. 1 Геморрагические осложнения у пациентов с тромбоцитопенией, получающих rtPA внутривенно, не оценивались ни в проспективном, ни в рандомизированном исследовании.Из 14 306 пациентов из нескольких исследований, только приблизительно 20 пациентов с тромбоцитами <100 000 мм 3 , получавших rtPA внутривенно по поводу инсульта, были описаны подробно. 2,3,19,20 Из них только у 1 пациента был зарегистрирован sICH, но чрезвычайно небольшое количество опубликованных случаев не позволяет сделать однозначных выводов о безопасности внутривенного тромболизиса в этом случае.

Коагулопатия

Точно так же мало данных об эффективности или безопасности внутривенного введения rtPA при остром инсульте в условиях аномальных тестов на коагуляцию.Риск всех типов кровотечений может повышаться при внутривенном введении rtPA, если пациенту вводят системную антикоагулянтную терапию. Наличие активного кровоточащего диатеза или коагулопатии является противопоказанием к внутривенному введению rtPA для лечения острого ишемического инсульта. 1 Подозрение на коагулопатию обычно связано с антикоагулянтной терапией. Другие потенциальные причины включают цирроз печени, терминальную стадию почечной недостаточности, гематологические злокачественные новообразования, дефицит витамина К, сепсис и синдром антифосфолипидных антител.Кардиологи обнаружили ранний успех многогранного подхода к лечению острой окклюзии коронарных артерий путем сочетания антикоагуляции с системным фибринолизом, хотя более высокие значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (и более высокие дозы гепарина) были связаны с более высокими показателями ICH. 21 Данных о пациентах с инсультом с длительным АЧТВ, которые лечились внутривенным введением rtPA, немного. Всего в английской литературе описано около 162 пациентов, а о sICH — у 6 (3.7%) пациенты. 2,11,15,19,20 Как ни странно, в этом анализе была статистически значимая разница в шансах на благоприятный исход при внутривенном тромболизисе, который благоприятствовал пациентам с пролонгированным АЧТВ (отношение шансов [OR] 1,57, 95% доверительный интервал [ CI] 1.02–2.41). 20 Одним из самых крупных отдельных исследований с участием пациентов было проспективное исследование тромболизиса в клинической практике в 57 медицинских центрах США. 11 О специфическом aPTT во время внутривенного введения rtPA в этих исследованиях, как правило, не сообщалось. 19,11

Согласно последним рекомендациям AHA, «текущее использование антикоагулянта с международным нормализационным коэффициентом (INR)> 1,7 или частичным тромбопластином (PT)> 15 секунд» является абсолютным противопоказанием к внутривенному лечению rtPA. 1 Приблизительно 115 пациентов с инсультом, леченным варфарином, с МНО> 1,7 на момент внутривенного тромболизиса, были зарегистрированы в английской литературе, главным образом из крупных регистров. 2,11,15,17,19,20,22,23 Из них sICH был зарегистрирован только у 1 пациента.Большинство исследований не предоставили информацию о частоте каких-либо ICH или функциональных исходов, поскольку эти пациенты изучались среди более крупных групп. Повышенное МНО может быть вызвано другими расстройствами, такими как заболевание печени или гематологические нарушения. В 1 большом анализе 2755 тромболизированных пациентов, объединенных из испытаний, было 138 пациентов с МНО> 1,7 от любой причины и еще 14 с МНО> 1,7 из-за пероральной антикоагулянтной терапии. 20 У 138 пациентов с высоким МНО по причинам, не связанным с антикоагулянтами, шансы на более благоприятный исход для тромболизированных пациентов по сравнению с контрольной группой после поправки на возраст и исходный уровень NIHSS немного выше у пациентов с МНО> 1.7, но это различие не было статистически значимым (OR 1,21, 95% CI 0,82–1,78). Непонятно, почему наблюдается тенденция к повышению показателей благоприятного исхода у пациентов с пролонгированным МНО и АЧТВ. Предположительно, возможно, что это были очень хорошо отобранные пациенты с относительно низким риском геморрагической трансформации, и что дополнительный антикоагулянтный эффект фактически улучшил реканализацию.

Безопасность внутривенного введения rtPA у пациентов с инсультом, принимающих варфарин, у которых во время инсульта наблюдается субтерапевтическое МНО, оспаривается.Текущие руководящие принципы AHA / Американской ассоциации инсульта допускают внутривенное лечение rtPA для пациентов, получавших лечение в течение 3 часов с момента начала заболевания с МНО ≤1,7, 1 , в то время как европейская лицензия указывает, что это противопоказано, если пациент принимает пероральные антикоагулянты независимо от МНО. 24 Два относительно небольших многоцентровых регистра и несколько одноцентровых серий случаев показали широкий разброс показателей sICH (0–36%) у пациентов, принимавших варфарин с субтерапевтическим МНО во время тромболизиса. 2,25–31 В 2 метаанализах, самый крупный из которых включал 284 пациента, OR для sICH был увеличен для пациентов, принимавших варфарин (OR 2,6, 95% ДИ 1,1-5,9 и скорректированное OR 4,1 [1-16,1 ]), но оба этих анализа не были скорректированы с учетом возможных искажающих факторов. 30,32 Данные из 2 крупных регистров (Get-With-The-Guidelines и SITSr) показывают, что, хотя у пациентов, принимающих варфарин, действительно более высокие общие показатели sICH, чем у тех, кто не принимает варфарин, когда вмешиваются такие факторы, как тяжесть инсульта, пожилой возраст, и сопутствующие заболевания, лечение варфарином на фоне субтерапевтического МНО не увеличивает независимо риск sICH. 22,23

Низкомолекулярный гепарин

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) действуют дольше и обладают большей биодоступностью, чем нефракционированный гепарин. Внутривенный тромболизис при инсульте противопоказан, если пациент принимает терапевтические дозы НМГ из-за предполагаемого высокого риска геморрагических осложнений. Сообщений о внутривенном тромболизисе у пациентов, принимающих НМГ, в литературе мало. Одно исследование включало 21 тромболизированного пациента, получавшего НМГ, 18 из которых получали дозу в течение предшествующих 24 часов. 25 Однако большинство из них принимали профилактические дозы, и только 5 из них были прописаны в терапевтических дозах. Внутричерепное кровоизлияние произошло у 8 (38%; у 3 были симптомы). Семь (33%) достигли благоприятного исхода и 6 (29%) умерли. По сравнению с пациентами, не принимавшими антикоагулянты, у тех, кто принимал НМГ, вероятность sICH была на 8,4 выше (95% ДИ 2,2–32,2), на 5,3 выше вероятность смерти (95% ДИ 1,8–15,5) и на 68% ниже вероятность независимости через 3 месяца. 25 Однако большинство из этих пациентов были госпитализированы во время инсульта, и у них могли быть сопутствующие заболевания, которые искажали ассоциации.О других случаях очень небольшого числа пациентов на НМГ, получавших тромболизис, сообщается как о частях более крупных исследований, в которых не было случаев ICH. 2 Наиболее разумно избегать внутривенного введения rtPA, если пациент получил терапевтическую дозу LMWH в течение предыдущих 24 часов.

Прямые ингибиторы тромбина

Дабигатран и аргатробан напрямую ингибируют тромбин, предотвращая образование фибрина из фибриногена. Привлекательность прямых ингибиторов тромбина по сравнению с традиционными антагонистами витамина К многофакторна: более предсказуемая фармакокинетика, отсутствие необходимости в рутинном лабораторном мониторинге, меньшее количество лекарств-взаимодействий и, возможно, повышение экономической эффективности. 33 Безопасность и эффективность внутривенного введения rtPA у пациентов, принимавших прямые ингибиторы тромбина, недостаточно изучены. Более того, если кровотечения все же возникают, стратегии лечения и отмены антикоагуляции остаются спорными.

Опубликованный опыт ограничен в основном описаниями случаев. 34–39 Сообщалось только об 1 ICH со смертельным исходом. Прямые ингибиторы тромбина также изучались в качестве адъюванта к rtPA внутривенно для лечения острого ишемического инсульта.В пилотном исследовании 65 пациентов с острым инсультом, получавших Аргатробан вместе с внутривенным введением rtPA, sICH произошел у 3 (4,6%) пациентов. 40 Из-за таких ограниченных данных о дабигатране и внутривенном введении rtPA безопасность и эффективность тромболизиса у пациентов, принимающих прямые ингибиторы тромбина, неизвестны. Хотя INR и pTT не являются достаточно надежными индикаторами антикоагулянтного эффекта дабигатрана, тромбиновое время (TT) чувствительно к наличию активности дабигатрана. 41 Основываясь на нашем текущем понимании фармакокинетики, внутривенное введение rtPA может считаться разумным в некоторых случаях, если у пациентов нормальные TT, aPTT и PT, но это должно стать предметом будущих исследований.

Ингибиторы фактора Ха

Клиницисты могут ожидать увеличения числа пациентов, получающих антикоагулянтную терапию пероральными ингибиторами фактора Ха апиксабаном или ривароксабаном. Было показано, что эти агенты превосходят (апиксабан) или не уступают (ривароксабан) варфарину в предотвращении вторичного инсульта, связанного с фибрилляцией предсердий, и уменьшении кровотечений. 42,43 Прямые ингибиторы фактора Ха могут продлевать ПВ и АЧТВ, но не с достаточной надежностью для точной оценки антикоагулянтных эффектов.В некоторых случаях может проводиться осторожное лечение в соответствии с периодом полувыведения лекарства, но до тех пор, пока не будет доступен надежный и быстрый метод измерения их антикоагулянтного эффекта, следует предполагать, что пациенты, принимающие эти лекарства, имеют более высокий риск, чем обычный. Учитывая, что было зарегистрировано так мало пациентов и что большая часть данных поступает из реестров или исследований, в которых вероятна систематическая ошибка, мы считаем, что эти пациенты не должны регулярно получать rtPA внутривенно, если они не являются частью научных исследований.

Тяжелая гипогликемия или гипергликемия

Измерение уровня глюкозы в крови является необходимым условием перед внутривенным введением rtPA. Основная причина этого состояния — исключение тяжелой гипогликемии, которая редко может имитировать симптомы инсульта. Еще реже тяжелая гипергликемия может вызвать очаговый неврологический дефицит. Предыдущие версии рекомендаций AHA по лечению острого инсульта указывали уровни глюкозы ниже 50 мг / дл (2,7 ммоль / л) и выше 400 мг / дл (22,2 ммоль / л) как противопоказания для тромболизиса, но в самом последнем издании гипогликемия указывается только как исключение. 1 Между тем, инструкция по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для Activase (alteplase, rtPA) рекомендует «с особой тщательностью» диагностировать инсульт у пациентов с уровнем глюкозы <50 или> 400 мг / дл.

На практике опытные эксперты путают тяжелую гипогликемию с инсультом. Хотя очаговые нарушения (в частности, гемипарез) могут возникать, они обычно связаны с изменением сознания или судорогами. Пациенты также отличаются потливостью.Быстрое разрешение после введения декстрозы является диагностическим. Области ограниченной диффузии могут быть вызваны эпизодами гипогликемии, но обычно они двусторонние и наблюдаются у пациентов в коме. 44 Гипергликемия часто встречается у пациентов с острым инсультом и может быть тяжелой у пациентов с диабетом. Тем не менее, это исключительно причина очагового неврологического дефицита при отсутствии изменений в уровне настороженности.

Еще одна причина для измерения уровня глюкозы в крови заключается в том, что гипогликемия и гипергликемия могут усугубить ишемию головного мозга, а гипергликемия также связана с уменьшением шансов реканализации и повышенным риском ICH. 45–48 Стойкая гипергликемия, а не только исходная гипергликемия, может быть в большей степени связана с этими пагубными эффектами. 44 Хотя нет доказательств того, что экстренная коррекция гипергликемии может улучшить исходы при остром ишемическом инсульте или облегчить реканализацию, кажется разумным лечить гипергликемию (например, стремясь к уровню глюкозы <180-200 мг / дл), пока она вызывает строго следует избегать гипогликемии любой степени.

Безопасность тромболизиса у пациентов с тяжелой гипогликемией или гипогликемией изучена недостаточно.В большом анализе Virtual International Stroke Trials Registry (VISTA) только 9 пациентов с глюкозой <50 мг / дл (5 получали rtPA) и 23 - глюкозой> 400 мг / дл (6 получали rtPA) были идентифицированы среди Всего на учете 9613 пациентов. 20 В этих небольших подгруппах пациентов тромболизис не повлиял на исходы, и среди пролеченных не было случаев sICH.

Таким образом, нет убедительных доказательств, чтобы рассматривать нарушения уровня глюкозы в качестве противопоказаний для внутривенного введения rtPA.Целесообразно лечить rtPA пациентов с подозрением на инсульт и тяжелой гипергликемией. Мы также считаем целесообразным лечить пациентов с симптомами инсульта и тяжелой гипогликемией, состояние которых не улучшается сразу после инфузии декстрозы.

Ранние рентгенологические ишемические изменения

Признаки ранней ишемии на первичной компьютерной томографии (КТ) головы не являются абсолютным противопоказанием к внутривенному введению rtPA пациентам с инсультом, но этот вопрос вызывает споры.В рекомендациях AHA от 2013 г. рекомендуется проводить внутривенный тромболизис, если эти изменения присутствуют, независимо от их степени. 1 Признаки ранней ишемии (потеря четкости определения базальных ганглиев, сглаживание борозды, очаговое набухание и масс-эффект, а также потеря четкости соединения серого и белого вещества) необходимо отличать от областей явной гипоплотности, указывающих на установлен инфаркт головного мозга. Целью тромболизиса является реперфузия ишемической, но жизнеспособной паренхимы головного мозга (полутень).Пациенты со значительным «несоответствием» между областью относительно небольшого центрального инфаркта и большей площадью окружающей полутени являются пациентами, которым может помочь rtPA, независимо от того, есть ли тонкие рентгенологические свидетельства ишемических изменений. Хотя сейчас доступны новые методы визуализации — КТ и МРТ-сканирование перфузии — они более трудозатратны и требуют больше времени, чем КТ без контрастирования. Не было показано, что лечение под контролем перфузионной визуализации улучшает исходы у пациентов, получающих rtPA.Таким образом, мы не думаем, что визуализация перфузии должна рутинно выполняться пациентам перед внутривенным тромболизисом. В нашей практике мы используем визуализацию перфузии у отдельных пациентов; например, для пациентов с симптомами неясной даты начала, такими как «инсульт при пробуждении».

В отличие от едва различимых рентгенологических признаков ранней ишемии, явная гипоплотность на КТ отражает более тяжелое и необратимое повреждение головного мозга и увеличивает риск геморрагической трансформации. Если участки с пониженной плотностью охватывают более одной трети пораженного полушария головного мозга, внутривенный тромболизис противопоказан и не должен применяться. 1 Оценить степень ишемии по сравнению с инфарктом не всегда просто. Даже среди опытных нейрорадиологов и неврологов согласие между экспертами определить, затрагивает ли ишемия менее или более одной трети территории средней мозговой артерии (СМА), является лишь умеренным (κ. 4). 49 Результаты апостериорного анализа Европейского совместного исследования острого инсульта (ECASS) показали, что степень гипоаттенуации на КТ головы была предиктором ответа на тромболизис. 50 Пациенты с областями гипоаттенуации, поражающими менее или равной одной трети территории СМА, имели повышенные шансы на благоприятный исход (OR 3,43, 95% ДИ 1,61-7,33), тогда как пациенты с областями гипоаттенуации, охватывающими более одной трети на территории MCA наблюдалось нестатистически значимое снижение шансов на благоприятный исход (OR 0,41, 95% CI 0,06–2,70). Кроме того, что, вероятно, объясняет связь с клиническими исходами, повышался риск sICH. 50

Относительные противопоказания

Пожилой возраст

На вкладыше к препарату Activase (alteplase, rtPA) указан «пожилой возраст (например, старше 75 лет)» в качестве предупреждения о том, что риск внутривенного rtPA может возрасти. Пожилой возраст не считается противопоказанием или исключением в рекомендациях AHA. 1 Из пациентов, включенных в ранние клинические испытания внутривенного тромболизиса при инсульте, только около 0,5% были старше 80 лет. 51 Исследование NINDS специально не исключало пожилых пациентов, но средний возраст составлял 69 лет. 6 Верхний предел для включения в испытания ECASS составлял 80 лет. 52–54 Возраст является независимым фактором риска неблагоприятного исхода у пациентов с ишемическим инсультом, независимо от того, вводится ли rtPA внутривенно. Краткосрочная и долгосрочная смертность в два раза выше у пациентов старше 85 лет по сравнению с более молодыми пациентами. 55,56

Третье международное исследование инсульта (IST-3), международное рандомизированное контролируемое исследование, включало 1617 пациентов старше 80 лет. 57 Пациенты были рандомизированы в группу rtPA или плацебо в течение 6 часов после появления симптомов. Первичной конечной точкой была доля пациентов, выживших и независимых через 6 месяцев, которые существенно не различались между двумя группами (37% в группе rtPA и 35% в контрольной группе [ P = 0,181]). В анализе подгрупп существенная разница существовала в скорректированном эффекте лечения между пациентами старше 80 лет и пациентами моложе, что свидетельствует о большей пользе у очень пожилых пациентов.Кроме того, систематический обзор, в котором анализировались 7012 пациентов из 12 исследований, показал, что пациенты старше 80 лет выздоравливали так же, как и те, кто моложе, особенно когда лечение было начато раньше.

Другое исследование включало 3472 тромболизированных пациента старше 80 лет из Международного регистра тромболизиса инсульта и сравнивало их с контрольными пациентами из регистра нейропротективного лечения VISTA. 58 Распределение баллов по шкале mRS через 3 месяца было лучше у пациентов с тромболизацией как у очень пожилых, так и у более молодых пациентов.

Достаточно последовательное сообщение было получено из нескольких наблюдательных исследований: восьмидесятилетние и девяностолетние имеют более высокий уровень смертности и меньше шансов на достижение благоприятных результатов, чем пациенты <80, но схожие показатели sICH. 16,59–63 Более низкие показатели хороших результатов могут частично отражать многочисленные сопутствующие заболевания у пожилых пациентов, а также их пониженную способность восстанавливать функции посредством реабилитации. В нескольких исследованиях подгруппы пожилых людей имели статистически значимо более высокие показатели застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и гипертонии. 60,62,64,65

Таким образом, существующие данные не поддерживают исключение пациентов старше 80 лет из приема rtPA по поводу острого инсульта. Благоприятные исходы встречаются реже, а уровень смертности выше, но это также верно для нелеченных пациентов и может отражать рост сопутствующих заболеваний и меньший потенциал для реабилитации. Ставки sICH сопоставимы. Профиль безопасности rtPA у очень пожилых пациентов в большинстве исследований предполагает, что можно надлежащим образом отбирать пожилых пациентов для тромболизиса, и наилучшие имеющиеся данные показывают, что польза, получаемая от внутривенного введения rtPA, не уменьшается.

Легкие или улучшающиеся симптомы инсульта

Хотя легкие или быстро улучшающиеся неврологические расстройства часто указывались в качестве критерия относительного исключения для внутривенного тромболизиса, а этикетка FDA не рекомендует использование активазы (альтеплазы, rtPA) для незначительных симптомов инсульта. данные показывают, что от 20% до 30% пациентов с легкими или улучшающимися симптомами, когда рассматривается вопрос о тромболизисе, могут иметь значительную нетрудоспособность через 3 месяца. 66–68 Легкие инсульты часто определяются в литературе по шкале NIHSS ≤4.Однако это оперативное определение не всегда представляет собой незначительные недостатки для пациента. Например, тяжелый монопарез (даже потеря ловкости рук для человека в зависимости от его способности выполнять свою работу), дисбаланс походки, афазия или серьезный дефицит поля зрения — все это может изолированно отключать дефицит, и в этих случаях NIHSS будет ≤ 4. Кроме того, у некоторых пациентов с легкими симптомами может быть окклюзия проксимальных внутричерепных сосудов, и они подвергаются большему риску неврологического ухудшения и стойкой инвалидности. 68,69 Пациенты с ранним улучшением дефицита могут также иметь больше шансов на последующее неврологическое снижение. 70

Текущие руководства AHA заявляют, что внутривенный тромболизис может рассматриваться у пациентов с легким инсультом и у пациентов с быстро улучшающимися симптомами (класс IIb, уровень доказательности C), и рекомендуют дальнейшие исследования для уточнения значения тромболизиса у этих пациентов. 1 Ограниченные данные свидетельствуют о том, что тромболизис безопасен и эффективен у пациентов с легким инсультом, в том числе результаты основополагающего исследования NINDS, в котором фактически участвовала меньшая часть пациентов с NIHSS ≤4. 71,72 Многоцентровое проспективное, рандомизированное и двойное слепое исследование PRISMS в настоящее время проводится для оценки того, улучшает ли внутривенное введение активазы (альтеплаза, rtPA) в течение 3 часов после появления симптомов исходы у пациентов с легким инсультом (определяется как NIHSS). ≤ 5).

До тех пор, пока не появятся дополнительные доказательства, мы считаем наиболее разумным решить, проводить ли тромболизис, исходя из значимости текущего дефицита (независимо от того, улучшается ли он) для конкретного человека.Если у пациента будут ограничения в жизни, если дефицит останется, мы выбираем лечение тромболизисом. Для пациентов с быстро улучшающимися симптомами, у которых тромболизис не считается необходимым, но у которых изначально был тяжелый дефицит, целесообразно рассмотреть возможность получения изображения сосудов, чтобы исключить окклюзию проксимальной артерии, пока пациент все еще находится в отделении неотложной помощи.

Тяжелый инсульт и кома

Первоначальная тяжесть дефицита является основным фактором, определяющим исход инсульта, независимо от того, проводился ли тромболизис.Тяжелые инсульты (по-разному определяемые как NIHSS> 20 или> 25) обычно вызваны обширными инфарктами, которые могут иметь более высокий риск геморрагической трансформации. Это отражено во вкладыше FDA для Activase (alteplase, rtPA), предупреждающем, что риск ICH выше у пациентов с тяжелым инсультом. Однако есть убедительные доказательства того, что внутривенный тромболизис полезен для пациентов с тяжелым инсультом, и на самом деле эти пациенты могут получить наибольшую пользу от лечения.

Анализ данных NINDS показал, что внутривенное введение rtPA было связано с улучшением результатов у пациентов с NIHSS> 20. 73 В небольшой подгруппе пациентов с NIHSS> 25 в IST-3 положительный эффект внутривенного тромболизиса был усилен, даже когда пациенты были включены в исследование в течение 6 часов после появления симптомов. 57 Аналогичным образом, при анализе 9613 пациентов в VISTA, у тех, у кого NIHSS> 22, были более высокие шансы на лучший функциональный результат. 20 Это неудивительно. Само собой разумеется, что пациенты с очень тяжелым дефицитом имеют гораздо меньше шансов восстановить хорошую функцию, если не будет своевременной реперфузии.

Хотя, вероятно, правда, что тяжелые инсульты действительно несут больший риск sICH, имеющиеся доказательства не являются окончательными. Не все исследования подтверждают повышенный риск кровотечения при тяжелом инсульте. 74 Тем не менее, реперфузионное повреждение является наиболее частым механизмом симптоматического кровотечения после тромболизиса, и у пациентов с большими участками ишемии более вероятно развитие этого типа повреждения, если тромболизис достигает реканализации. Тем не менее, вероятность благоприятного исхода увеличивается при использовании внутривенного введения rtPA после учета этого геморрагического риска.

Кома была противопоказанием для регистрации в NINDS. 6 Основанием для исключения коматозных пациентов было предотвращение включения возможных имитаторов инсульта. Хотя кома — очень редкое проявление инсульта, она может возникнуть у пациентов с окклюзией основной артерии, которым может быть полезен внутривенный тромболизис. 75 Следовательно, кома сама по себе не должна считаться противопоказанием для внутривенного введения rtPA и должна применяться при подозрении на окклюзию основной артерии.

Текущие рекомендации AHA 1 не упоминают тяжелые инсульты (или кому) как относительное противопоказание для внутривенного тромболизиса в течение 3 часов, но предостерегают от лечения пациентов с NIHSS> 25 более 3 часов, учитывая, что эти пациенты были исключены из ECASS -3 (ECASS-3 2009) и безопасность rtPA в расширенном временном окне для этих тяжелых инсультов не доказана. Мы полностью согласны с тем, что не должно быть порогового значения, выше которого не показан тромболизис, по крайней мере, в течение 3 часов с момента появления симптомов.

Недавняя серьезная операция

На вкладыше Activase (alteplase, rtPA) перечислены недавние серьезные операции (например, коронарное шунтирование, родоразрешение и биопсия органа) в качестве предупреждения, но не абсолютного противопоказания. В рекомендациях AHA это также считается относительным противопоказанием, 1 , но оно не указано как противопоказание в Рекомендациях Европейской инициативы по борьбе с инсультом. 24 Произвольные определения терминов «недавний» и «крупный» могут быть проблематичными, а временные рамки, используемые в крупных исследованиях, различались.Например, в исследование NINDS были исключены пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 14 дней, 6 , а в исследование ECASS исключены пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство в течение предшествующих 3 месяцев. 52,54

Проблема внутривенного введения rtPA пациентам, которые недавно перенесли операцию, связана с риском кровотечения в хирургическом койке. Несмотря на то, что это очевидно обоснованное беспокойство, следует учитывать конкретный тип и место хирургического вмешательства, а также способность контролировать возможные кровотечения, прежде чем отказываться от варианта внутривенного введения rtPA.Конечно, тяжесть инсульта также должна приниматься во внимание при оценке предполагаемых рисков и преимуществ тромболизиса в этих случаях.

Доказательств, прямо подтверждающих это противопоказание, мало. Есть несколько исследований пациентов, которым вводили rtPA не по инструкции по поводу острого инсульта, которые включали небольшие группы пациентов, перенесших недавнюю операцию. В одном из них 8 пациентов перенесли операцию в течение 3 месяцев. 2 В этой очень небольшой группе показатели sICH (1 из 8) и неблагоприятных исходов (3 из 8) были не слишком высокими.Примечательно, что ни у одного из этих пациентов не было системного кровотечения, что якобы является причиной исключения этих пациентов из внутривенного лизиса.

В регистре инсульта, который включал 1104 пациента с инсультом, леченным rtPA, 13 перенесли операцию или травму в течение предшествующих 3 месяцев. У пациентов, перенесших недавнюю операцию, было 2 системных кровотечения — 1 после имплантации кардиостимулятора и 1 после перианальной операции. Обоим пациентам сделали переливание крови, но серьезных кровотечений не было. 16 Дополнительные случаи указывают на то, что кровотечение в месте недавней операции может потребовать инвазивных вмешательств — для достижения гемостаза или эвакуации гематомы — и переливания крови, но все же совместимо с благоприятным неврологическим восстановлением. Данные о тромболизисе у пациентов с острым инсультом немногочисленны, и, несомненно, существует некоторая предвзятость публикаций в отношении сообщения о случаях без серьезных осложнений. Каждого пациента необходимо оценивать индивидуально. Если риск системного кровотечения из-за внутривенного тромболизиса считается слишком высоким у послеоперационного пациента с острым ишемическим инсультом и подозрением на окклюзию крупных сосудов, эндоваскулярная терапия может быть разумным и даже потенциально более безопасным вариантом.

Артериальная пункция несжимаемого сосуда

Артериальная пункция несжимаемого сосуда в течение 7 дней до появления симптомов острого инсульта является предупреждением для вкладыша Activase (альтеплаза, rtPA) и является относительным противопоказанием к внутривенному введению rtPA в соответствии с рекомендациями AHA. 1 Этот сценарий встречается крайне редко и, скорее всего, имеет место у тяжелобольных пациентов, которым недавно была проведена катетеризация подключичной или внутренней яремной вены. Другие ситуации, в которых осуществляется доступ к несжимаемым венам, — это установка электродов для стимуляции или дефибрилляции, диализных катетеров, катетеров легочной артерии или транскатетерной установки сердечного клапана.Пациент, подвергающийся одной из этих процедур, может быть менее функциональным и более больным, чем общая популяция, в которой изучалась внутривенная rtPA, и соотношение рисков к потенциальной пользе в этой подгруппе также может существенно отличаться. Обычное клиническое наблюдение увеличения кровотечения у пациентов с антикоагулянтной терапией, которым установлены центральные венозные катетеры, и потенциальные последствия неконтролируемого и опасного для жизни кровотечения, вероятно, оправдывают этот критерий исключения, хотя в опубликованной литературе нет данных, поддерживающих или опровергающих эту рекомендацию.

Недавнее желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение

В рекомендациях AHA 2013 г. желудочно-кишечное (ЖКТ) или мочевыводящее кровотечение в течение предыдущего 21 дня рассматривается как критерий относительного исключения из назначения внутривенного rtPA при остром ишемическом инсульте. Активное внутреннее кровотечение — абсолютное противопоказание. «Недавнее» желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение считается предупреждением на этикетке препарата. Данные, относящиеся к эффективности и безопасности внутривенного введения rtPA при инсульте на фоне недавнего желудочно-кишечного кровотечения, чрезвычайно ограничены и, вероятно, подвержены ошибкам отбора и публикации.В 1 исследовании только 1 такой пациент (с гематурией) лечился внутривенным тромболизисом. Этот пациент не страдал sICH и имел mRS 1 через 90 дней. 2

Как и в случае большинства относительных противопоказаний, потенциальные риски и преимущества внутривенного тромболизиса у этой подгруппы пациентов, скорее всего, значительно различаются в зависимости от нескольких факторов. Двадцать один день был выбран произвольно и в некоторых случаях может быть излишне осторожным. Факторы, которые следует учитывать, включают время, прошедшее с момента кровотечения, серьезность дефицита инсульта, причину и тяжесть кровотечения, а также то, какое лечение было предоставлено для предшествующего эпизода кровотечения.Пациенты с тяжелым инсультом, у которых были скрытые кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт, диффузные или мультифокальные поражения, подверженные кровотечению, могут быть более безопасными кандидатами для рассмотрения внутриартериального инсульта, поскольку риск системного внутривенного тромболизиса у этих пациентов может быть недопустимым.

Приступ в начале

Припадок в начале симптомов инсульта с постиктальными резидуальными неврологическими нарушениями в рекомендациях AHA считается относительным противопоказанием к внутривенному введению rtPA. 1 Основанием для исключения таких пациентов является то, что очаговый неврологический дефицит в этой ситуации более вероятен из-за имитации инсульта — постиктального паралича Тодда — а не острой церебральной ишемии.Однако эти сущности не исключают друг друга, поскольку приступы редко возникают в начале острого ишемического инсульта. 76 Примечательно, что риск sICH после тромболизиса имитаторов инсульта чрезвычайно низок. 77,78 Кроме того, исторические особенности изъятия в начале могут вводить в заблуждение.

Большинство данных о тромболизисе у пациентов с приступами в начале получено из ретроспективных обзоров проспективно собранных пациентов для регистров. В общей сложности почти 300 пациентов с приступом в начале получили в / в rtPA по поводу симптомов, похожих на инсульт, описанных в английской литературе. 77–83 Из них sICH был зарегистрирован только у 2 пациентов, у одного из которых в отдаленном анамнезе было хирургическое удаление опухоли головного мозга. Согласно недавнему опросу, 91% неврологов, перенесших инсульт, рекомендовали бы внутривенное введение rtPA пациентам с приступами в начале появления симптомов. 84

Недавний инфаркт миокарда

Недавний острый инфаркт миокарда в анамнезе за 3 месяца до инсульта является относительным противопоказанием к внутривенному тромболизису в соответствии с последними рекомендациями AHA, 1 , но не является противопоказанием в Европе. руководящие принципы 24 или согласно этикетке препарата.Это также не было критерием исключения в исследованиях NIND или ECASS. Основные опасения по поводу назначения rtPA этим пациентам: (1) возможность кровотечения миокарда, предрасполагающего к разрыву стенки миокарда, (2) перикардит после инфаркта миокарда, который может стать геморрагическим, и (3) возможные тромбы желудочков, которые могут эмболизироваться из-за лизиса. Разрыв стенки миокарда является редким осложнением инфаркта миокарда и становится еще реже, поскольку немедленное вмешательство стало стандартом при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST).Разрыв стенки происходит только после трансмурального инфаркта, и самый высокий риск — в течение 2–5 дней. Когда пациенты получают внутривенный лизис по показаниям на ИМ, нет большой разницы между частотой разрыва сердца среди тех, кто получает тромболизис (1-8%), и тех, кто не получает тромболизис (1-5%). 85

Данных о тромболизисе при инсульте при недавно перенесенном инфаркте миокарда очень мало, и большая часть того, что сообщается, представляет собой отчеты о клинических случаях, которые, несомненно, подвержены предвзятости публикации.В отчетах о клинических случаях описаны 5 пожилых женщин, у которых после приема rtPA по поводу инсульта развился разрыв сердца и гемоперикард. Только у одной из них недавно был хорошо задокументированный ИМ — у 93-летней женщины с сопутствующим ИМпST. 86 У другого была операция по аортокоронарному шунтированию 16 дней назад, а у другого была одышка за несколько дней до обращения с неспецифическими изменениями на электрокардиограмме. 87 Из 5, 4 закончились смертельным исходом. 86–88 Внезапная гипотензия, возникающая примерно через 30 минут — 2 часа после завершения rtPA, должна вызывать подозрение на это осложнение.

После инфаркта миокарда фиброз и рубцевание миокарда завершаются к шестой или седьмой неделе. На основании этого было предложено сократить время после инфаркта миокарда, которое считается противопоказанием для внутривенного тромболизиса, до 7 недель. 85 Тип инфаркта миокарда, помимо тяжести симптомов инсульта, также должен влиять на процесс принятия решений. Пациенты с ИМпST, особенно те, которые не затрагивают переднюю сердечную стенку, могут иметь более низкий риск этого осложнения, но нет надежных данных, чтобы оценить риски или направить лечение в этой подгруппе пациентов.

Структурные поражения центральной нервной системы

Наличие внутричерепного новообразования, АВМ или аневризмы является противопоказанием в соответствии с рекомендациями AHA и этикеткой препарата. Риски внутривенного введения rtPA пациентам с инсультом и внутричерепными новообразованиями малоизвестны. Опубликованная литература ограничена описаниями случаев, большинство из которых были «успешными». 16,89–91 Случаи с достаточной детализацией описаны в. Был опубликован только 1 пациент, у которого была ICH, пациент с мультиформной глиобластомой височной доли, которая не была известна и проявлялась как умеренный массовый эффект на исходной компьютерной томографии. 92 В дополнение к подробным отчетам о случаях, несколько других были включены в более крупные отчеты о пациентах, которые получали rtPA не по назначению по поводу инсульта. Например, внутривенный тромболизис без sICH был проведен еще 3 пациентам с менингиомами, 1 — с холестеатомой и 1 — с опухолью околоносовых органов. 16 Имеется также несколько сообщений о пациентах с внутричерепными новообразованиями (менингиомы и аденома гипофиза), которым проводили внутривенный тромболизис по поводу ИМпST или тромбоэмболии легочной артерии. 93–95 Примечательно, что, несмотря на более высокую дозу литиков и сопутствующую системную антикоагуляцию, у этих пациентов не было ICH. Следует снова признать возможность систематической ошибки публикации, но эти случаи показывают, что внутривенный тромболизис может быть безопасным для некоторых пациентов с внутричерепными новообразованиями, особенно если новообразование относительно небольшое и расположено вне оси.

Таблица 1.

Краткое описание пациентов с опухолями головного мозга, получавших ТРА.

1 9039 n / a 90 90 9039 n / a 90 —
Возраст / пол Показания к лизису NIHSS Расположение опухоли Размер опухоли, см Тип опухоли ICH
Neil CPE CP10 3.3 × 1,3 Невринома слухового нерва Нет
Нил 74 / F Инсульт 13 Парафальцин н / д Менингиома Менингиома Менингиома Инсульт 7 Височная доля «Очень маленький» GBM Нет
Grimm 80 / M Ход GBM sICH
Hsieh 60 / F Ход 11 Лобное основание черепа 2.0 Менингиома Нет
Etgen 72 / F Инсульт 12 Фронтальный 2,5 Менингиома Гипофиз 1,8 × 1,5 Аденома гипофиза Нет
Рубенштейн 77 / F ИМпST — н / д 0.8 × 0,8 Менингиома Отсутствует
Jaffe 62 / F ИМпST — CPA 1,0 Менингиома 9039 — Височная доля 2,5 GBM Нет

О безопасности внутривенного тромболизиса у пациентов с неразорвавшимися внутричерепными аневризмами сообщалось в отчетах о клинических случаях или в ретроспективных сериях случаев ().Частота sICH статистически не различалась между пациентами с аневризмами (0–13%) и без них (1–10%), но объем выборки невелик. 96–98,100 В английской литературе не сообщалось о случаях разрыва аневризмы, вызванных внутривенным введением rtPA. Хотя необходимо учитывать вероятность смещения отбора и смещения публикации, эти серии предполагают, что в / в rtPA можно безопасно вводить пациентам с неразорвавшимися случайными внутричерепными аневризмами. Следует отметить отсутствие данных о риске ВЧГ у пациентов с большими или гигантскими аневризмами, что может быть связано с более высоким риском.

Таблица 2.

Сводная информация о частоте внутричерепных кровотечений у зарегистрированных пациентов с внутричерепными аневризмами, которым был проведен внутривенный тромболизис при инсульте.

9038
Пациенты с аневризмой, n sICH аневризма, n (%) sICH без аневризмы, n (%) любая аневризма ICH, n (%) любая ICH аневризма, n (%)
96 22 0 (0) 10 (4.7) 3 (13,6) 41 (19,1)
97 8 1 (12,5) 6 (3,7) нет данных нет данных
98 10 1 (10) 1 (1,1) 2 (20) 9 (9,5)
99 8 1 (12,5) н / д 3 (37,5) 63 (33,9)

Деменция

Деменция не была включена в список критериев исключения в большинстве крупных исследований тромболизиса и не упоминается как противопоказание для rtPA в текущих рекомендациях по острому инсульту.Тем не менее, в рутинной клинической практике часто возникает вопрос, является ли внутривенное введение rtPA безопасным и эффективным у пациентов с деменцией и острым ишемическим инсультом. Исходная деменция связана с более низким использованием rtPA, 99 , и это связано с восприятием того, что это повышает риск кровотечения и вряд ли принесет пользу. 101 Фактические данные, хотя и ограниченные, не подтверждают эти утверждения.

Неудивительно, что деменция связана с худшими исходами после инсульта 102,103 даже среди пациентов, которым проводят тромболизис. 103 Однако деменция сама по себе, по-видимому, не увеличивает риск смерти (при выписке, 30 дней или даже 1 год) или госпитализации и связана только с тенденцией к большей функциональной инвалидности, когда анализ соответствующим образом скорректирован с учетом кофакторов. . 103 Точно так же деменция не увеличивала значительно риск ВЧГ по сравнению с подобранной контрольной группой в 2 исследованиях, анализирующих большие группы пациентов. 99,104

Следовательно, представляется безопасным назначать тромболизис пациентам с острым инсультом и предшествующей деменцией.Еще предстоит выяснить, является ли тромболизис эффективным для улучшения функциональных результатов у этих пациентов. Таким образом, решение о назначении rtPA должно приниматься индивидуально в зависимости от предыдущего уровня функции и тяжести дефицита инсульта.

Абсолютные и относительные противопоказания к внутривенному введению rt-PA при остром ишемическом инсульте

Abstract

Большинство противопоказаний к внутривенному (IV) введению рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) возникли в качестве критериев исключения в крупных исследованиях инсульта.Они были получены на основе консенсуса экспертов в исследовании Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS). Несмотря на то, что безопасность и эффективность внутривенного введения rtPA неоднократно подтверждались в крупных международных обсервационных исследованиях за последние 20 лет, большинство пациентов с острым ишемическим инсультом, к сожалению, все еще не получают тромболитического лечения. Некоторые из исходных критериев исключения оказались излишне ограничивающими в реальной клинической практике. Было высказано предположение, что применение ослабленных критериев исключения может увеличить скорость внутривенного тромболизиса до 20% с результатами, сопоставимыми с тромболизисом с более традиционными критериями.Мы рассматриваем абсолютные и относительные противопоказания к внутривенному введению rtPA при остром ишемическом инсульте, обсуждая основную причину и доказательства, подтверждающие эти критерии исключения.

Ключевые слова: острый инсульт, тромболитическая терапия, тканевой активатор плазминогена, противопоказания

Абсолютные противопоказания

Острое внутричерепное кровоизлияние

Обнаружение внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) при визуализации головного мозга является абсолютным противопоказанием для внутривенного введения рекомбинантных изображений головного мозга. тканевый активатор плазминогена (rtPA) при остром ишемическом инсульте в последних рекомендациях Американской кардиологической ассоциации (AHA) и на этикетке препарата Activase (alteplase, rtPA) (Genentech, Inc.). 1 Это включает внутрипаренхимальное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, внутрижелудочковое кровоизлияние, эпидуральную гематому, субдуральную гематому или геморрагическую конверсию инфаркта. Нет опубликованных отчетов или исследований, оценивающих безопасность внутривенного введения rtPA в таких условиях, потому что риски явно перевешивают любые потенциальные преимущества.

История ICH

Как в руководстве AHA, 2013 г., так и на этикетке препарата Activase (alteplase, rtPA) считается, что наличие ICH в анамнезе является абсолютным противопоказанием. 1 Имеется мало данных о рисках лизиса в этой популяции, и они, вероятно, значительно варьируются в зависимости от индивидуальных характеристик пациента. Несколько случаев опубликованы в крупных обзорах пациентов, получавших тромболизис «не по назначению». В одном обзоре с участием 499 пациентов у 3 в анамнезе был ВЧГ. 2 Ни у одного из этих пациентов не было симптоматического ICH (sICH) после тромболизиса. Двое из них достигли благоприятного функционального результата через 3 месяца. 2 В другом исследовании, в котором рассматривались 135 пациентов, которые лечились rtPA, несмотря на формальные противопоказания, у 3 пациентов в анамнезе была ВЧГ в анамнезе, а у одного из них была sICH. 3 Риск внутривенного введения rtPA у пациентов с вероятным ICH в анамнезе варьируется в зависимости от нескольких индивидуальных факторов, включая (1) время, прошедшее с момента ICH, (2) причину предшествующей ICH и было ли проведено окончательное лечение (например, клипирование или намотка аневризмы или артериовенозной мальформации [АВМ]), (3) хирургическая эвакуация гематомы и (4) объем остаточной энцефаломаляции. Мы думаем, что при некоторых обстоятельствах может быть разумным введение rtPA внутривенно, но соотношение пользы и риска следует оценивать на индивидуальной основе.

Использование последовательностей, взвешенных по чувствительности, в магнитно-резонансной томографии (МРТ) увеличило обнаружение бессимптомных церебральных микрокровоизлияний. В исследованиях инсульта без тромболизиса количество микрокровоизлияний коррелирует с частотой ICH, 4 , но наличие известных микрокровоизлияний не является противопоказанием для внутривенного введения rtPA. Одно крупное многоцентровое исследование объединило анализ данных МРТ пациентов, получавших тромболизис внутривенно. 5 Всего 242 микрокровоизлияния было идентифицировано с помощью изображений, взвешенных по T2 *, у 86 (15%) из 570 пациентов.Доля пациентов с sICH была выше у пациентов с микрокровоизлиянием (5,8%) по сравнению с пациентами без микрокровоизлияний (2,7%), но эта разница не была статистически значимой. 5 Принимая во внимание имеющиеся данные, нельзя отказывать пациентам в внутривенном введении rtPA из-за микрокровоизлияний, обнаруженных на МРТ.

Тяжелая неконтролируемая гипертензия

Неконтролируемая гипертензия до значений, превышающих систолическое давление 185 мм рт. 1 Вероятно, это получено из критерия исключения для исследований Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS). 6 Взаимосвязь между артериальным давлением (АД), антигипертензивной терапией и клиническими исходами при остром инсульте сложна. В нескольких исследованиях артериальная гипертензия была связана с повышенным риском неблагоприятных исходов и ICH. 7–9 В регистре безопасного проведения лечения инсульта (SITS) более высокое систолическое АД (САД) после лизиса было независимо связано с худшими исходами и повышенным риском ICH. 7 Связь между САД и sICH была линейной, тогда как связь между САД и клиническим исходом была U-образной. В ретроспективном анализе исследования NINDS антигипертензивная терапия, назначенная с до тромболизиса , не была связана с различиями в результатах. Однако у пациентов с артериальной гипертензией, получавших антигипертензивные препараты после рандомизации , вероятность благоприятного исхода через 3 месяца была ниже. 10

Результаты других исследований показывают, что исходное АД не является независимым предиктором ВЧГ или неблагоприятных исходов. 11–13 В 1 исследовании с участием 351 пациента, получавшего rtPA, более высокое САД перед лечением было связано с худшими показателями реканализации, но САД не было независимо связано с исходом. 12 У пациентов, получавших rtPA из раннего опыта в районе Кливленда, не было существенной разницы в доле с тяжелой гипертензией между пациентами с sICH и без. 14 Тяжелая гипертензия не должна препятствовать лечению внутривенным введением rtPA пациентов с острым инсультом, при условии, что ее можно контролировать с помощью гипотензивных препаратов.Использование гипотензивных средств для достижения контроля АД у пациентов до rtPA представляется безопасным.

Серьезная травма головы или инсульт в предыдущие 3 месяца

Руководящие принципы AHA и этикетка препарата от 2013 года рассматривают значительную травму головы или инсульт в течение предыдущих 3 месяцев в качестве критерия исключения для внутривенного введения rtPA при остром инсульте. 1 Посттравматический инфаркт головного мозга регистрируется у 2–10% пациентов с тяжелой травмой головы, но назначение тромболитиков этой группе населения вызывает беспокойство.Пациенты с травмами часто имеют коагулопатию. Системные травмы и переломы могут увеличить риск системных геморрагических осложнений. Ушибы головного мозга, переломы черепа, диффузное повреждение аксонов и травматический ICH могут увеличить риск ICH. В небольшом обзоре пациентов, получавших лечение с нарушением протокола, 1 пациент прошел лечение внутривенным тромболизисом через 3 недели после перенесенной тяжелой травмы головы и получил смертельный sICH. 15 Два крупных европейских ретроспективных исследования пациентов, получавших rtPA внутривенно не по назначению, включали очень небольшое количество пациентов с недавней травмой головы, но не сообщалось никаких подробностей, специфичных для этой популяции. 16,17 Хотя данные крайне ограничены, мы считаем этот критерий исключения разумным, поскольку риски в этой настройке, вероятно, чрезмерно высоки.

Предполагается, что пациенты с острым инсультом, недавно перенесшие ишемический инсульт в течение предыдущих 3 месяцев, подвержены более высокому риску ВЧГ при внутривенном введении rtPA. Эти пациенты были исключены из исторического исследования NINDs. 6 Эффективность и безопасность в таких ситуациях в значительной степени неизвестны и, вероятно, сильно различаются с учетом индивидуальных характеристик, таких как размер и механизм перенесенного инфаркта, возраст и тяжесть повторного инсульта.Редко сообщалось о случаях, когда пациенты получали rtPA внутривенно по поводу инсульта дважды в течение 3 месяцев. В одном отчете подробно описывается пациент, который успешно лечился второй дозой (уменьшенной до 50 мг) внутривенного введения rtPA через 90 часов после первой дозы после повторной окклюзии артерии. У этого пациента исход был благоприятный. 18 При периоде полужизни в плазме α, составляющем приблизительно 5 минут, rtPA быстро выводится из кровотока при нормальных метаболических условиях. 18 Повторный внутривенный тромболизис может быть целесообразным в некоторых случаях, особенно при небольшом объеме перенесенного инфаркта, но риски неизвестны.

Тромбоцитопения и коагулопатия

Тромбоцитопения

Хотя нет необходимости ждать подсчета тромбоцитов перед внутривенным введением rtPA, если нет подозрения на тромбоцитопению, количество тромбоцитов <100000 / мм 3 является противопоказанием для внутривенного введения rtPA в соответствии с рекомендациями AHA и вкладышем по лекарствам. 1 Геморрагические осложнения у пациентов с тромбоцитопенией, получающих rtPA внутривенно, не оценивались ни в проспективном, ни в рандомизированном исследовании.Из 14 306 пациентов из нескольких исследований, только приблизительно 20 пациентов с тромбоцитами <100 000 мм 3 , получавших rtPA внутривенно по поводу инсульта, были описаны подробно. 2,3,19,20 Из них только у 1 пациента был зарегистрирован sICH, но чрезвычайно небольшое количество опубликованных случаев не позволяет сделать однозначных выводов о безопасности внутривенного тромболизиса в этом случае.

Коагулопатия

Точно так же мало данных об эффективности или безопасности внутривенного введения rtPA при остром инсульте в условиях аномальных тестов на коагуляцию.Риск всех типов кровотечений может повышаться при внутривенном введении rtPA, если пациенту вводят системную антикоагулянтную терапию. Наличие активного кровоточащего диатеза или коагулопатии является противопоказанием к внутривенному введению rtPA для лечения острого ишемического инсульта. 1 Подозрение на коагулопатию обычно связано с антикоагулянтной терапией. Другие потенциальные причины включают цирроз печени, терминальную стадию почечной недостаточности, гематологические злокачественные новообразования, дефицит витамина К, сепсис и синдром антифосфолипидных антител.Кардиологи обнаружили ранний успех многогранного подхода к лечению острой окклюзии коронарных артерий путем сочетания антикоагуляции с системным фибринолизом, хотя более высокие значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (и более высокие дозы гепарина) были связаны с более высокими показателями ICH. 21 Данных о пациентах с инсультом с длительным АЧТВ, которые лечились внутривенным введением rtPA, немного. Всего в английской литературе описано около 162 пациентов, а о sICH — у 6 (3.7%) пациенты. 2,11,15,19,20 Как ни странно, в этом анализе была статистически значимая разница в шансах на благоприятный исход при внутривенном тромболизисе, который благоприятствовал пациентам с пролонгированным АЧТВ (отношение шансов [OR] 1,57, 95% доверительный интервал [ CI] 1.02–2.41). 20 Одним из самых крупных отдельных исследований с участием пациентов было проспективное исследование тромболизиса в клинической практике в 57 медицинских центрах США. 11 О специфическом aPTT во время внутривенного введения rtPA в этих исследованиях, как правило, не сообщалось. 19,11

Согласно последним рекомендациям AHA, «текущее использование антикоагулянта с международным нормализационным коэффициентом (INR)> 1,7 или частичным тромбопластином (PT)> 15 секунд» является абсолютным противопоказанием к внутривенному лечению rtPA. 1 Приблизительно 115 пациентов с инсультом, леченным варфарином, с МНО> 1,7 на момент внутривенного тромболизиса, были зарегистрированы в английской литературе, главным образом из крупных регистров. 2,11,15,17,19,20,22,23 Из них sICH был зарегистрирован только у 1 пациента.Большинство исследований не предоставили информацию о частоте каких-либо ICH или функциональных исходов, поскольку эти пациенты изучались среди более крупных групп. Повышенное МНО может быть вызвано другими расстройствами, такими как заболевание печени или гематологические нарушения. В 1 большом анализе 2755 тромболизированных пациентов, объединенных из испытаний, было 138 пациентов с МНО> 1,7 от любой причины и еще 14 с МНО> 1,7 из-за пероральной антикоагулянтной терапии. 20 У 138 пациентов с высоким МНО по причинам, не связанным с антикоагулянтами, шансы на более благоприятный исход для тромболизированных пациентов по сравнению с контрольной группой после поправки на возраст и исходный уровень NIHSS немного выше у пациентов с МНО> 1.7, но это различие не было статистически значимым (OR 1,21, 95% CI 0,82–1,78). Непонятно, почему наблюдается тенденция к повышению показателей благоприятного исхода у пациентов с пролонгированным МНО и АЧТВ. Предположительно, возможно, что это были очень хорошо отобранные пациенты с относительно низким риском геморрагической трансформации, и что дополнительный антикоагулянтный эффект фактически улучшил реканализацию.

Безопасность внутривенного введения rtPA у пациентов с инсультом, принимающих варфарин, у которых во время инсульта наблюдается субтерапевтическое МНО, оспаривается.Текущие руководящие принципы AHA / Американской ассоциации инсульта допускают внутривенное лечение rtPA для пациентов, получавших лечение в течение 3 часов с момента начала заболевания с МНО ≤1,7, 1 , в то время как европейская лицензия указывает, что это противопоказано, если пациент принимает пероральные антикоагулянты независимо от МНО. 24 Два относительно небольших многоцентровых регистра и несколько одноцентровых серий случаев показали широкий разброс показателей sICH (0–36%) у пациентов, принимавших варфарин с субтерапевтическим МНО во время тромболизиса. 2,25–31 В 2 метаанализах, самый крупный из которых включал 284 пациента, OR для sICH был увеличен для пациентов, принимавших варфарин (OR 2,6, 95% ДИ 1,1-5,9 и скорректированное OR 4,1 [1-16,1 ]), но оба этих анализа не были скорректированы с учетом возможных искажающих факторов. 30,32 Данные из 2 крупных регистров (Get-With-The-Guidelines и SITSr) показывают, что, хотя у пациентов, принимающих варфарин, действительно более высокие общие показатели sICH, чем у тех, кто не принимает варфарин, когда вмешиваются такие факторы, как тяжесть инсульта, пожилой возраст, и сопутствующие заболевания, лечение варфарином на фоне субтерапевтического МНО не увеличивает независимо риск sICH. 22,23

Низкомолекулярный гепарин

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) действуют дольше и обладают большей биодоступностью, чем нефракционированный гепарин. Внутривенный тромболизис при инсульте противопоказан, если пациент принимает терапевтические дозы НМГ из-за предполагаемого высокого риска геморрагических осложнений. Сообщений о внутривенном тромболизисе у пациентов, принимающих НМГ, в литературе мало. Одно исследование включало 21 тромболизированного пациента, получавшего НМГ, 18 из которых получали дозу в течение предшествующих 24 часов. 25 Однако большинство из них принимали профилактические дозы, и только 5 из них были прописаны в терапевтических дозах. Внутричерепное кровоизлияние произошло у 8 (38%; у 3 были симптомы). Семь (33%) достигли благоприятного исхода и 6 (29%) умерли. По сравнению с пациентами, не принимавшими антикоагулянты, у тех, кто принимал НМГ, вероятность sICH была на 8,4 выше (95% ДИ 2,2–32,2), на 5,3 выше вероятность смерти (95% ДИ 1,8–15,5) и на 68% ниже вероятность независимости через 3 месяца. 25 Однако большинство из этих пациентов были госпитализированы во время инсульта, и у них могли быть сопутствующие заболевания, которые искажали ассоциации.О других случаях очень небольшого числа пациентов на НМГ, получавших тромболизис, сообщается как о частях более крупных исследований, в которых не было случаев ICH. 2 Наиболее разумно избегать внутривенного введения rtPA, если пациент получил терапевтическую дозу LMWH в течение предыдущих 24 часов.

Прямые ингибиторы тромбина

Дабигатран и аргатробан напрямую ингибируют тромбин, предотвращая образование фибрина из фибриногена. Привлекательность прямых ингибиторов тромбина по сравнению с традиционными антагонистами витамина К многофакторна: более предсказуемая фармакокинетика, отсутствие необходимости в рутинном лабораторном мониторинге, меньшее количество лекарств-взаимодействий и, возможно, повышение экономической эффективности. 33 Безопасность и эффективность внутривенного введения rtPA у пациентов, принимавших прямые ингибиторы тромбина, недостаточно изучены. Более того, если кровотечения все же возникают, стратегии лечения и отмены антикоагуляции остаются спорными.

Опубликованный опыт ограничен в основном описаниями случаев. 34–39 Сообщалось только об 1 ICH со смертельным исходом. Прямые ингибиторы тромбина также изучались в качестве адъюванта к rtPA внутривенно для лечения острого ишемического инсульта.В пилотном исследовании 65 пациентов с острым инсультом, получавших Аргатробан вместе с внутривенным введением rtPA, sICH произошел у 3 (4,6%) пациентов. 40 Из-за таких ограниченных данных о дабигатране и внутривенном введении rtPA безопасность и эффективность тромболизиса у пациентов, принимающих прямые ингибиторы тромбина, неизвестны. Хотя INR и pTT не являются достаточно надежными индикаторами антикоагулянтного эффекта дабигатрана, тромбиновое время (TT) чувствительно к наличию активности дабигатрана. 41 Основываясь на нашем текущем понимании фармакокинетики, внутривенное введение rtPA может считаться разумным в некоторых случаях, если у пациентов нормальные TT, aPTT и PT, но это должно стать предметом будущих исследований.

Ингибиторы фактора Ха

Клиницисты могут ожидать увеличения числа пациентов, получающих антикоагулянтную терапию пероральными ингибиторами фактора Ха апиксабаном или ривароксабаном. Было показано, что эти агенты превосходят (апиксабан) или не уступают (ривароксабан) варфарину в предотвращении вторичного инсульта, связанного с фибрилляцией предсердий, и уменьшении кровотечений. 42,43 Прямые ингибиторы фактора Ха могут продлевать ПВ и АЧТВ, но не с достаточной надежностью для точной оценки антикоагулянтных эффектов.В некоторых случаях может проводиться осторожное лечение в соответствии с периодом полувыведения лекарства, но до тех пор, пока не будет доступен надежный и быстрый метод измерения их антикоагулянтного эффекта, следует предполагать, что пациенты, принимающие эти лекарства, имеют более высокий риск, чем обычный. Учитывая, что было зарегистрировано так мало пациентов и что большая часть данных поступает из реестров или исследований, в которых вероятна систематическая ошибка, мы считаем, что эти пациенты не должны регулярно получать rtPA внутривенно, если они не являются частью научных исследований.

Тяжелая гипогликемия или гипергликемия

Измерение уровня глюкозы в крови является необходимым условием перед внутривенным введением rtPA. Основная причина этого состояния — исключение тяжелой гипогликемии, которая редко может имитировать симптомы инсульта. Еще реже тяжелая гипергликемия может вызвать очаговый неврологический дефицит. Предыдущие версии рекомендаций AHA по лечению острого инсульта указывали уровни глюкозы ниже 50 мг / дл (2,7 ммоль / л) и выше 400 мг / дл (22,2 ммоль / л) как противопоказания для тромболизиса, но в самом последнем издании гипогликемия указывается только как исключение. 1 Между тем, инструкция по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для Activase (alteplase, rtPA) рекомендует «с особой тщательностью» диагностировать инсульт у пациентов с уровнем глюкозы <50 или> 400 мг / дл.

На практике опытные эксперты путают тяжелую гипогликемию с инсультом. Хотя очаговые нарушения (в частности, гемипарез) могут возникать, они обычно связаны с изменением сознания или судорогами. Пациенты также отличаются потливостью.Быстрое разрешение после введения декстрозы является диагностическим. Области ограниченной диффузии могут быть вызваны эпизодами гипогликемии, но обычно они двусторонние и наблюдаются у пациентов в коме. 44 Гипергликемия часто встречается у пациентов с острым инсультом и может быть тяжелой у пациентов с диабетом. Тем не менее, это исключительно причина очагового неврологического дефицита при отсутствии изменений в уровне настороженности.

Еще одна причина для измерения уровня глюкозы в крови заключается в том, что гипогликемия и гипергликемия могут усугубить ишемию головного мозга, а гипергликемия также связана с уменьшением шансов реканализации и повышенным риском ICH. 45–48 Стойкая гипергликемия, а не только исходная гипергликемия, может быть в большей степени связана с этими пагубными эффектами. 44 Хотя нет доказательств того, что экстренная коррекция гипергликемии может улучшить исходы при остром ишемическом инсульте или облегчить реканализацию, кажется разумным лечить гипергликемию (например, стремясь к уровню глюкозы <180-200 мг / дл), пока она вызывает строго следует избегать гипогликемии любой степени.

Безопасность тромболизиса у пациентов с тяжелой гипогликемией или гипогликемией изучена недостаточно.В большом анализе Virtual International Stroke Trials Registry (VISTA) только 9 пациентов с глюкозой <50 мг / дл (5 получали rtPA) и 23 - глюкозой> 400 мг / дл (6 получали rtPA) были идентифицированы среди Всего на учете 9613 пациентов. 20 В этих небольших подгруппах пациентов тромболизис не повлиял на исходы, и среди пролеченных не было случаев sICH.

Таким образом, нет убедительных доказательств, чтобы рассматривать нарушения уровня глюкозы в качестве противопоказаний для внутривенного введения rtPA.Целесообразно лечить rtPA пациентов с подозрением на инсульт и тяжелой гипергликемией. Мы также считаем целесообразным лечить пациентов с симптомами инсульта и тяжелой гипогликемией, состояние которых не улучшается сразу после инфузии декстрозы.

Ранние рентгенологические ишемические изменения

Признаки ранней ишемии на первичной компьютерной томографии (КТ) головы не являются абсолютным противопоказанием к внутривенному введению rtPA пациентам с инсультом, но этот вопрос вызывает споры.В рекомендациях AHA от 2013 г. рекомендуется проводить внутривенный тромболизис, если эти изменения присутствуют, независимо от их степени. 1 Признаки ранней ишемии (потеря четкости определения базальных ганглиев, сглаживание борозды, очаговое набухание и масс-эффект, а также потеря четкости соединения серого и белого вещества) необходимо отличать от областей явной гипоплотности, указывающих на установлен инфаркт головного мозга. Целью тромболизиса является реперфузия ишемической, но жизнеспособной паренхимы головного мозга (полутень).Пациенты со значительным «несоответствием» между областью относительно небольшого центрального инфаркта и большей площадью окружающей полутени являются пациентами, которым может помочь rtPA, независимо от того, есть ли тонкие рентгенологические свидетельства ишемических изменений. Хотя сейчас доступны новые методы визуализации — КТ и МРТ-сканирование перфузии — они более трудозатратны и требуют больше времени, чем КТ без контрастирования. Не было показано, что лечение под контролем перфузионной визуализации улучшает исходы у пациентов, получающих rtPA.Таким образом, мы не думаем, что визуализация перфузии должна рутинно выполняться пациентам перед внутривенным тромболизисом. В нашей практике мы используем визуализацию перфузии у отдельных пациентов; например, для пациентов с симптомами неясной даты начала, такими как «инсульт при пробуждении».

В отличие от едва различимых рентгенологических признаков ранней ишемии, явная гипоплотность на КТ отражает более тяжелое и необратимое повреждение головного мозга и увеличивает риск геморрагической трансформации. Если участки с пониженной плотностью охватывают более одной трети пораженного полушария головного мозга, внутривенный тромболизис противопоказан и не должен применяться. 1 Оценить степень ишемии по сравнению с инфарктом не всегда просто. Даже среди опытных нейрорадиологов и неврологов согласие между экспертами определить, затрагивает ли ишемия менее или более одной трети территории средней мозговой артерии (СМА), является лишь умеренным (κ. 4). 49 Результаты апостериорного анализа Европейского совместного исследования острого инсульта (ECASS) показали, что степень гипоаттенуации на КТ головы была предиктором ответа на тромболизис. 50 Пациенты с областями гипоаттенуации, поражающими менее или равной одной трети территории СМА, имели повышенные шансы на благоприятный исход (OR 3,43, 95% ДИ 1,61-7,33), тогда как пациенты с областями гипоаттенуации, охватывающими более одной трети на территории MCA наблюдалось нестатистически значимое снижение шансов на благоприятный исход (OR 0,41, 95% CI 0,06–2,70). Кроме того, что, вероятно, объясняет связь с клиническими исходами, повышался риск sICH. 50

Относительные противопоказания

Пожилой возраст

На вкладыше к препарату Activase (alteplase, rtPA) указан «пожилой возраст (например, старше 75 лет)» в качестве предупреждения о том, что риск внутривенного rtPA может возрасти. Пожилой возраст не считается противопоказанием или исключением в рекомендациях AHA. 1 Из пациентов, включенных в ранние клинические испытания внутривенного тромболизиса при инсульте, только около 0,5% были старше 80 лет. 51 Исследование NINDS специально не исключало пожилых пациентов, но средний возраст составлял 69 лет. 6 Верхний предел для включения в испытания ECASS составлял 80 лет. 52–54 Возраст является независимым фактором риска неблагоприятного исхода у пациентов с ишемическим инсультом, независимо от того, вводится ли rtPA внутривенно. Краткосрочная и долгосрочная смертность в два раза выше у пациентов старше 85 лет по сравнению с более молодыми пациентами. 55,56

Третье международное исследование инсульта (IST-3), международное рандомизированное контролируемое исследование, включало 1617 пациентов старше 80 лет. 57 Пациенты были рандомизированы в группу rtPA или плацебо в течение 6 часов после появления симптомов. Первичной конечной точкой была доля пациентов, выживших и независимых через 6 месяцев, которые существенно не различались между двумя группами (37% в группе rtPA и 35% в контрольной группе [ P = 0,181]). В анализе подгрупп существенная разница существовала в скорректированном эффекте лечения между пациентами старше 80 лет и пациентами моложе, что свидетельствует о большей пользе у очень пожилых пациентов.Кроме того, систематический обзор, в котором анализировались 7012 пациентов из 12 исследований, показал, что пациенты старше 80 лет выздоравливали так же, как и те, кто моложе, особенно когда лечение было начато раньше.

Другое исследование включало 3472 тромболизированных пациента старше 80 лет из Международного регистра тромболизиса инсульта и сравнивало их с контрольными пациентами из регистра нейропротективного лечения VISTA. 58 Распределение баллов по шкале mRS через 3 месяца было лучше у пациентов с тромболизацией как у очень пожилых, так и у более молодых пациентов.

Достаточно последовательное сообщение было получено из нескольких наблюдательных исследований: восьмидесятилетние и девяностолетние имеют более высокий уровень смертности и меньше шансов на достижение благоприятных результатов, чем пациенты <80, но схожие показатели sICH. 16,59–63 Более низкие показатели хороших результатов могут частично отражать многочисленные сопутствующие заболевания у пожилых пациентов, а также их пониженную способность восстанавливать функции посредством реабилитации. В нескольких исследованиях подгруппы пожилых людей имели статистически значимо более высокие показатели застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и гипертонии. 60,62,64,65

Таким образом, существующие данные не поддерживают исключение пациентов старше 80 лет из приема rtPA по поводу острого инсульта. Благоприятные исходы встречаются реже, а уровень смертности выше, но это также верно для нелеченных пациентов и может отражать рост сопутствующих заболеваний и меньший потенциал для реабилитации. Ставки sICH сопоставимы. Профиль безопасности rtPA у очень пожилых пациентов в большинстве исследований предполагает, что можно надлежащим образом отбирать пожилых пациентов для тромболизиса, и наилучшие имеющиеся данные показывают, что польза, получаемая от внутривенного введения rtPA, не уменьшается.

Легкие или улучшающиеся симптомы инсульта

Хотя легкие или быстро улучшающиеся неврологические расстройства часто указывались в качестве критерия относительного исключения для внутривенного тромболизиса, а этикетка FDA не рекомендует использование активазы (альтеплазы, rtPA) для незначительных симптомов инсульта. данные показывают, что от 20% до 30% пациентов с легкими или улучшающимися симптомами, когда рассматривается вопрос о тромболизисе, могут иметь значительную нетрудоспособность через 3 месяца. 66–68 Легкие инсульты часто определяются в литературе по шкале NIHSS ≤4.Однако это оперативное определение не всегда представляет собой незначительные недостатки для пациента. Например, тяжелый монопарез (даже потеря ловкости рук для человека в зависимости от его способности выполнять свою работу), дисбаланс походки, афазия или серьезный дефицит поля зрения — все это может изолированно отключать дефицит, и в этих случаях NIHSS будет ≤ 4. Кроме того, у некоторых пациентов с легкими симптомами может быть окклюзия проксимальных внутричерепных сосудов, и они подвергаются большему риску неврологического ухудшения и стойкой инвалидности. 68,69 Пациенты с ранним улучшением дефицита могут также иметь больше шансов на последующее неврологическое снижение. 70

Текущие руководства AHA заявляют, что внутривенный тромболизис может рассматриваться у пациентов с легким инсультом и у пациентов с быстро улучшающимися симптомами (класс IIb, уровень доказательности C), и рекомендуют дальнейшие исследования для уточнения значения тромболизиса у этих пациентов. 1 Ограниченные данные свидетельствуют о том, что тромболизис безопасен и эффективен у пациентов с легким инсультом, в том числе результаты основополагающего исследования NINDS, в котором фактически участвовала меньшая часть пациентов с NIHSS ≤4. 71,72 Многоцентровое проспективное, рандомизированное и двойное слепое исследование PRISMS в настоящее время проводится для оценки того, улучшает ли внутривенное введение активазы (альтеплаза, rtPA) в течение 3 часов после появления симптомов исходы у пациентов с легким инсультом (определяется как NIHSS). ≤ 5).

До тех пор, пока не появятся дополнительные доказательства, мы считаем наиболее разумным решить, проводить ли тромболизис, исходя из значимости текущего дефицита (независимо от того, улучшается ли он) для конкретного человека.Если у пациента будут ограничения в жизни, если дефицит останется, мы выбираем лечение тромболизисом. Для пациентов с быстро улучшающимися симптомами, у которых тромболизис не считается необходимым, но у которых изначально был тяжелый дефицит, целесообразно рассмотреть возможность получения изображения сосудов, чтобы исключить окклюзию проксимальной артерии, пока пациент все еще находится в отделении неотложной помощи.

Тяжелый инсульт и кома

Первоначальная тяжесть дефицита является основным фактором, определяющим исход инсульта, независимо от того, проводился ли тромболизис.Тяжелые инсульты (по-разному определяемые как NIHSS> 20 или> 25) обычно вызваны обширными инфарктами, которые могут иметь более высокий риск геморрагической трансформации. Это отражено во вкладыше FDA для Activase (alteplase, rtPA), предупреждающем, что риск ICH выше у пациентов с тяжелым инсультом. Однако есть убедительные доказательства того, что внутривенный тромболизис полезен для пациентов с тяжелым инсультом, и на самом деле эти пациенты могут получить наибольшую пользу от лечения.

Анализ данных NINDS показал, что внутривенное введение rtPA было связано с улучшением результатов у пациентов с NIHSS> 20. 73 В небольшой подгруппе пациентов с NIHSS> 25 в IST-3 положительный эффект внутривенного тромболизиса был усилен, даже когда пациенты были включены в исследование в течение 6 часов после появления симптомов. 57 Аналогичным образом, при анализе 9613 пациентов в VISTA, у тех, у кого NIHSS> 22, были более высокие шансы на лучший функциональный результат. 20 Это неудивительно. Само собой разумеется, что пациенты с очень тяжелым дефицитом имеют гораздо меньше шансов восстановить хорошую функцию, если не будет своевременной реперфузии.

Хотя, вероятно, правда, что тяжелые инсульты действительно несут больший риск sICH, имеющиеся доказательства не являются окончательными. Не все исследования подтверждают повышенный риск кровотечения при тяжелом инсульте. 74 Тем не менее, реперфузионное повреждение является наиболее частым механизмом симптоматического кровотечения после тромболизиса, и у пациентов с большими участками ишемии более вероятно развитие этого типа повреждения, если тромболизис достигает реканализации. Тем не менее, вероятность благоприятного исхода увеличивается при использовании внутривенного введения rtPA после учета этого геморрагического риска.

Кома была противопоказанием для регистрации в NINDS. 6 Основанием для исключения коматозных пациентов было предотвращение включения возможных имитаторов инсульта. Хотя кома — очень редкое проявление инсульта, она может возникнуть у пациентов с окклюзией основной артерии, которым может быть полезен внутривенный тромболизис. 75 Следовательно, кома сама по себе не должна считаться противопоказанием для внутривенного введения rtPA и должна применяться при подозрении на окклюзию основной артерии.

Текущие рекомендации AHA 1 не упоминают тяжелые инсульты (или кому) как относительное противопоказание для внутривенного тромболизиса в течение 3 часов, но предостерегают от лечения пациентов с NIHSS> 25 более 3 часов, учитывая, что эти пациенты были исключены из ECASS -3 (ECASS-3 2009) и безопасность rtPA в расширенном временном окне для этих тяжелых инсультов не доказана. Мы полностью согласны с тем, что не должно быть порогового значения, выше которого не показан тромболизис, по крайней мере, в течение 3 часов с момента появления симптомов.

Недавняя серьезная операция

На вкладыше Activase (alteplase, rtPA) перечислены недавние серьезные операции (например, коронарное шунтирование, родоразрешение и биопсия органа) в качестве предупреждения, но не абсолютного противопоказания. В рекомендациях AHA это также считается относительным противопоказанием, 1 , но оно не указано как противопоказание в Рекомендациях Европейской инициативы по борьбе с инсультом. 24 Произвольные определения терминов «недавний» и «крупный» могут быть проблематичными, а временные рамки, используемые в крупных исследованиях, различались.Например, в исследование NINDS были исключены пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 14 дней, 6 , а в исследование ECASS исключены пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство в течение предшествующих 3 месяцев. 52,54

Проблема внутривенного введения rtPA пациентам, которые недавно перенесли операцию, связана с риском кровотечения в хирургическом койке. Несмотря на то, что это очевидно обоснованное беспокойство, следует учитывать конкретный тип и место хирургического вмешательства, а также способность контролировать возможные кровотечения, прежде чем отказываться от варианта внутривенного введения rtPA.Конечно, тяжесть инсульта также должна приниматься во внимание при оценке предполагаемых рисков и преимуществ тромболизиса в этих случаях.

Доказательств, прямо подтверждающих это противопоказание, мало. Есть несколько исследований пациентов, которым вводили rtPA не по инструкции по поводу острого инсульта, которые включали небольшие группы пациентов, перенесших недавнюю операцию. В одном из них 8 пациентов перенесли операцию в течение 3 месяцев. 2 В этой очень небольшой группе показатели sICH (1 из 8) и неблагоприятных исходов (3 из 8) были не слишком высокими.Примечательно, что ни у одного из этих пациентов не было системного кровотечения, что якобы является причиной исключения этих пациентов из внутривенного лизиса.

В регистре инсульта, который включал 1104 пациента с инсультом, леченным rtPA, 13 перенесли операцию или травму в течение предшествующих 3 месяцев. У пациентов, перенесших недавнюю операцию, было 2 системных кровотечения — 1 после имплантации кардиостимулятора и 1 после перианальной операции. Обоим пациентам сделали переливание крови, но серьезных кровотечений не было. 16 Дополнительные случаи указывают на то, что кровотечение в месте недавней операции может потребовать инвазивных вмешательств — для достижения гемостаза или эвакуации гематомы — и переливания крови, но все же совместимо с благоприятным неврологическим восстановлением. Данные о тромболизисе у пациентов с острым инсультом немногочисленны, и, несомненно, существует некоторая предвзятость публикаций в отношении сообщения о случаях без серьезных осложнений. Каждого пациента необходимо оценивать индивидуально. Если риск системного кровотечения из-за внутривенного тромболизиса считается слишком высоким у послеоперационного пациента с острым ишемическим инсультом и подозрением на окклюзию крупных сосудов, эндоваскулярная терапия может быть разумным и даже потенциально более безопасным вариантом.

Артериальная пункция несжимаемого сосуда

Артериальная пункция несжимаемого сосуда в течение 7 дней до появления симптомов острого инсульта является предупреждением для вкладыша Activase (альтеплаза, rtPA) и является относительным противопоказанием к внутривенному введению rtPA в соответствии с рекомендациями AHA. 1 Этот сценарий встречается крайне редко и, скорее всего, имеет место у тяжелобольных пациентов, которым недавно была проведена катетеризация подключичной или внутренней яремной вены. Другие ситуации, в которых осуществляется доступ к несжимаемым венам, — это установка электродов для стимуляции или дефибрилляции, диализных катетеров, катетеров легочной артерии или транскатетерной установки сердечного клапана.Пациент, подвергающийся одной из этих процедур, может быть менее функциональным и более больным, чем общая популяция, в которой изучалась внутривенная rtPA, и соотношение рисков к потенциальной пользе в этой подгруппе также может существенно отличаться. Обычное клиническое наблюдение увеличения кровотечения у пациентов с антикоагулянтной терапией, которым установлены центральные венозные катетеры, и потенциальные последствия неконтролируемого и опасного для жизни кровотечения, вероятно, оправдывают этот критерий исключения, хотя в опубликованной литературе нет данных, поддерживающих или опровергающих эту рекомендацию.

Недавнее желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение

В рекомендациях AHA 2013 г. желудочно-кишечное (ЖКТ) или мочевыводящее кровотечение в течение предыдущего 21 дня рассматривается как критерий относительного исключения из назначения внутривенного rtPA при остром ишемическом инсульте. Активное внутреннее кровотечение — абсолютное противопоказание. «Недавнее» желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение считается предупреждением на этикетке препарата. Данные, относящиеся к эффективности и безопасности внутривенного введения rtPA при инсульте на фоне недавнего желудочно-кишечного кровотечения, чрезвычайно ограничены и, вероятно, подвержены ошибкам отбора и публикации.В 1 исследовании только 1 такой пациент (с гематурией) лечился внутривенным тромболизисом. Этот пациент не страдал sICH и имел mRS 1 через 90 дней. 2

Как и в случае большинства относительных противопоказаний, потенциальные риски и преимущества внутривенного тромболизиса у этой подгруппы пациентов, скорее всего, значительно различаются в зависимости от нескольких факторов. Двадцать один день был выбран произвольно и в некоторых случаях может быть излишне осторожным. Факторы, которые следует учитывать, включают время, прошедшее с момента кровотечения, серьезность дефицита инсульта, причину и тяжесть кровотечения, а также то, какое лечение было предоставлено для предшествующего эпизода кровотечения.Пациенты с тяжелым инсультом, у которых были скрытые кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт, диффузные или мультифокальные поражения, подверженные кровотечению, могут быть более безопасными кандидатами для рассмотрения внутриартериального инсульта, поскольку риск системного внутривенного тромболизиса у этих пациентов может быть недопустимым.

Приступ в начале

Припадок в начале симптомов инсульта с постиктальными резидуальными неврологическими нарушениями в рекомендациях AHA считается относительным противопоказанием к внутривенному введению rtPA. 1 Основанием для исключения таких пациентов является то, что очаговый неврологический дефицит в этой ситуации более вероятен из-за имитации инсульта — постиктального паралича Тодда — а не острой церебральной ишемии.Однако эти сущности не исключают друг друга, поскольку приступы редко возникают в начале острого ишемического инсульта. 76 Примечательно, что риск sICH после тромболизиса имитаторов инсульта чрезвычайно низок. 77,78 Кроме того, исторические особенности изъятия в начале могут вводить в заблуждение.

Большинство данных о тромболизисе у пациентов с приступами в начале получено из ретроспективных обзоров проспективно собранных пациентов для регистров. В общей сложности почти 300 пациентов с приступом в начале получили в / в rtPA по поводу симптомов, похожих на инсульт, описанных в английской литературе. 77–83 Из них sICH был зарегистрирован только у 2 пациентов, у одного из которых в отдаленном анамнезе было хирургическое удаление опухоли головного мозга. Согласно недавнему опросу, 91% неврологов, перенесших инсульт, рекомендовали бы внутривенное введение rtPA пациентам с приступами в начале появления симптомов. 84

Недавний инфаркт миокарда

Недавний острый инфаркт миокарда в анамнезе за 3 месяца до инсульта является относительным противопоказанием к внутривенному тромболизису в соответствии с последними рекомендациями AHA, 1 , но не является противопоказанием в Европе. руководящие принципы 24 или согласно этикетке препарата.Это также не было критерием исключения в исследованиях NIND или ECASS. Основные опасения по поводу назначения rtPA этим пациентам: (1) возможность кровотечения миокарда, предрасполагающего к разрыву стенки миокарда, (2) перикардит после инфаркта миокарда, который может стать геморрагическим, и (3) возможные тромбы желудочков, которые могут эмболизироваться из-за лизиса. Разрыв стенки миокарда является редким осложнением инфаркта миокарда и становится еще реже, поскольку немедленное вмешательство стало стандартом при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST).Разрыв стенки происходит только после трансмурального инфаркта, и самый высокий риск — в течение 2–5 дней. Когда пациенты получают внутривенный лизис по показаниям на ИМ, нет большой разницы между частотой разрыва сердца среди тех, кто получает тромболизис (1-8%), и тех, кто не получает тромболизис (1-5%). 85

Данных о тромболизисе при инсульте при недавно перенесенном инфаркте миокарда очень мало, и большая часть того, что сообщается, представляет собой отчеты о клинических случаях, которые, несомненно, подвержены предвзятости публикации.В отчетах о клинических случаях описаны 5 пожилых женщин, у которых после приема rtPA по поводу инсульта развился разрыв сердца и гемоперикард. Только у одной из них недавно был хорошо задокументированный ИМ — у 93-летней женщины с сопутствующим ИМпST. 86 У другого была операция по аортокоронарному шунтированию 16 дней назад, а у другого была одышка за несколько дней до обращения с неспецифическими изменениями на электрокардиограмме. 87 Из 5, 4 закончились смертельным исходом. 86–88 Внезапная гипотензия, возникающая примерно через 30 минут — 2 часа после завершения rtPA, должна вызывать подозрение на это осложнение.

После инфаркта миокарда фиброз и рубцевание миокарда завершаются к шестой или седьмой неделе. На основании этого было предложено сократить время после инфаркта миокарда, которое считается противопоказанием для внутривенного тромболизиса, до 7 недель. 85 Тип инфаркта миокарда, помимо тяжести симптомов инсульта, также должен влиять на процесс принятия решений. Пациенты с ИМпST, особенно те, которые не затрагивают переднюю сердечную стенку, могут иметь более низкий риск этого осложнения, но нет надежных данных, чтобы оценить риски или направить лечение в этой подгруппе пациентов.

Структурные поражения центральной нервной системы

Наличие внутричерепного новообразования, АВМ или аневризмы является противопоказанием в соответствии с рекомендациями AHA и этикеткой препарата. Риски внутривенного введения rtPA пациентам с инсультом и внутричерепными новообразованиями малоизвестны. Опубликованная литература ограничена описаниями случаев, большинство из которых были «успешными». 16,89–91 Случаи с достаточной детализацией описаны в. Был опубликован только 1 пациент, у которого была ICH, пациент с мультиформной глиобластомой височной доли, которая не была известна и проявлялась как умеренный массовый эффект на исходной компьютерной томографии. 92 В дополнение к подробным отчетам о случаях, несколько других были включены в более крупные отчеты о пациентах, которые получали rtPA не по назначению по поводу инсульта. Например, внутривенный тромболизис без sICH был проведен еще 3 пациентам с менингиомами, 1 — с холестеатомой и 1 — с опухолью околоносовых органов. 16 Имеется также несколько сообщений о пациентах с внутричерепными новообразованиями (менингиомы и аденома гипофиза), которым проводили внутривенный тромболизис по поводу ИМпST или тромбоэмболии легочной артерии. 93–95 Примечательно, что, несмотря на более высокую дозу литиков и сопутствующую системную антикоагуляцию, у этих пациентов не было ICH. Следует снова признать возможность систематической ошибки публикации, но эти случаи показывают, что внутривенный тромболизис может быть безопасным для некоторых пациентов с внутричерепными новообразованиями, особенно если новообразование относительно небольшое и расположено вне оси.

Таблица 1.

Краткое описание пациентов с опухолями головного мозга, получавших ТРА.

1 9039 n / a 90 90 9039 n / a 90 —
Возраст / пол Показания к лизису NIHSS Расположение опухоли Размер опухоли, см Тип опухоли ICH
Neil CPE CP10 3.3 × 1,3 Невринома слухового нерва Нет
Нил 74 / F Инсульт 13 Парафальцин н / д Менингиома Менингиома Менингиома Инсульт 7 Височная доля «Очень маленький» GBM Нет
Grimm 80 / M Ход GBM sICH
Hsieh 60 / F Ход 11 Лобное основание черепа 2.0 Менингиома Нет
Etgen 72 / F Инсульт 12 Фронтальный 2,5 Менингиома Гипофиз 1,8 × 1,5 Аденома гипофиза Нет
Рубенштейн 77 / F ИМпST — н / д 0.8 × 0,8 Менингиома Отсутствует
Jaffe 62 / F ИМпST — CPA 1,0 Менингиома 9039 — Височная доля 2,5 GBM Нет

О безопасности внутривенного тромболизиса у пациентов с неразорвавшимися внутричерепными аневризмами сообщалось в отчетах о клинических случаях или в ретроспективных сериях случаев ().Частота sICH статистически не различалась между пациентами с аневризмами (0–13%) и без них (1–10%), но объем выборки невелик. 96–98,100 В английской литературе не сообщалось о случаях разрыва аневризмы, вызванных внутривенным введением rtPA. Хотя необходимо учитывать вероятность смещения отбора и смещения публикации, эти серии предполагают, что в / в rtPA можно безопасно вводить пациентам с неразорвавшимися случайными внутричерепными аневризмами. Следует отметить отсутствие данных о риске ВЧГ у пациентов с большими или гигантскими аневризмами, что может быть связано с более высоким риском.

Таблица 2.

Сводная информация о частоте внутричерепных кровотечений у зарегистрированных пациентов с внутричерепными аневризмами, которым был проведен внутривенный тромболизис при инсульте.

9038
Пациенты с аневризмой, n sICH аневризма, n (%) sICH без аневризмы, n (%) любая аневризма ICH, n (%) любая ICH аневризма, n (%)
96 22 0 (0) 10 (4.7) 3 (13,6) 41 (19,1)
97 8 1 (12,5) 6 (3,7) нет данных нет данных
98 10 1 (10) 1 (1,1) 2 (20) 9 (9,5)
99 8 1 (12,5) н / д 3 (37,5) 63 (33,9)

Деменция

Деменция не была включена в список критериев исключения в большинстве крупных исследований тромболизиса и не упоминается как противопоказание для rtPA в текущих рекомендациях по острому инсульту.Тем не менее, в рутинной клинической практике часто возникает вопрос, является ли внутривенное введение rtPA безопасным и эффективным у пациентов с деменцией и острым ишемическим инсультом. Исходная деменция связана с более низким использованием rtPA, 99 , и это связано с восприятием того, что это повышает риск кровотечения и вряд ли принесет пользу. 101 Фактические данные, хотя и ограниченные, не подтверждают эти утверждения.

Неудивительно, что деменция связана с худшими исходами после инсульта 102,103 даже среди пациентов, которым проводят тромболизис. 103 Однако деменция сама по себе, по-видимому, не увеличивает риск смерти (при выписке, 30 дней или даже 1 год) или госпитализации и связана только с тенденцией к большей функциональной инвалидности, когда анализ соответствующим образом скорректирован с учетом кофакторов. . 103 Точно так же деменция не увеличивала значительно риск ВЧГ по сравнению с подобранной контрольной группой в 2 исследованиях, анализирующих большие группы пациентов. 99,104

Следовательно, представляется безопасным назначать тромболизис пациентам с острым инсультом и предшествующей деменцией.Еще предстоит выяснить, является ли тромболизис эффективным для улучшения функциональных результатов у этих пациентов. Таким образом, решение о назначении rtPA должно приниматься индивидуально в зависимости от предыдущего уровня функции и тяжести дефицита инсульта.

Абсолютные и относительные противопоказания к внутривенному введению rt-PA при остром ишемическом инсульте

Abstract

Большинство противопоказаний к внутривенному (IV) введению рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) возникли в качестве критериев исключения в крупных исследованиях инсульта.Они были получены на основе консенсуса экспертов в исследовании Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS). Несмотря на то, что безопасность и эффективность внутривенного введения rtPA неоднократно подтверждались в крупных международных обсервационных исследованиях за последние 20 лет, большинство пациентов с острым ишемическим инсультом, к сожалению, все еще не получают тромболитического лечения. Некоторые из исходных критериев исключения оказались излишне ограничивающими в реальной клинической практике. Было высказано предположение, что применение ослабленных критериев исключения может увеличить скорость внутривенного тромболизиса до 20% с результатами, сопоставимыми с тромболизисом с более традиционными критериями.Мы рассматриваем абсолютные и относительные противопоказания к внутривенному введению rtPA при остром ишемическом инсульте, обсуждая основную причину и доказательства, подтверждающие эти критерии исключения.

Ключевые слова: острый инсульт, тромболитическая терапия, тканевой активатор плазминогена, противопоказания

Абсолютные противопоказания

Острое внутричерепное кровоизлияние

Обнаружение внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) при визуализации головного мозга является абсолютным противопоказанием для внутривенного введения рекомбинантных изображений головного мозга. тканевый активатор плазминогена (rtPA) при остром ишемическом инсульте в последних рекомендациях Американской кардиологической ассоциации (AHA) и на этикетке препарата Activase (alteplase, rtPA) (Genentech, Inc.). 1 Это включает внутрипаренхимальное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, внутрижелудочковое кровоизлияние, эпидуральную гематому, субдуральную гематому или геморрагическую конверсию инфаркта. Нет опубликованных отчетов или исследований, оценивающих безопасность внутривенного введения rtPA в таких условиях, потому что риски явно перевешивают любые потенциальные преимущества.

История ICH

Как в руководстве AHA, 2013 г., так и на этикетке препарата Activase (alteplase, rtPA) считается, что наличие ICH в анамнезе является абсолютным противопоказанием. 1 Имеется мало данных о рисках лизиса в этой популяции, и они, вероятно, значительно варьируются в зависимости от индивидуальных характеристик пациента. Несколько случаев опубликованы в крупных обзорах пациентов, получавших тромболизис «не по назначению». В одном обзоре с участием 499 пациентов у 3 в анамнезе был ВЧГ. 2 Ни у одного из этих пациентов не было симптоматического ICH (sICH) после тромболизиса. Двое из них достигли благоприятного функционального результата через 3 месяца. 2 В другом исследовании, в котором рассматривались 135 пациентов, которые лечились rtPA, несмотря на формальные противопоказания, у 3 пациентов в анамнезе была ВЧГ в анамнезе, а у одного из них была sICH. 3 Риск внутривенного введения rtPA у пациентов с вероятным ICH в анамнезе варьируется в зависимости от нескольких индивидуальных факторов, включая (1) время, прошедшее с момента ICH, (2) причину предшествующей ICH и было ли проведено окончательное лечение (например, клипирование или намотка аневризмы или артериовенозной мальформации [АВМ]), (3) хирургическая эвакуация гематомы и (4) объем остаточной энцефаломаляции. Мы думаем, что при некоторых обстоятельствах может быть разумным введение rtPA внутривенно, но соотношение пользы и риска следует оценивать на индивидуальной основе.

Использование последовательностей, взвешенных по чувствительности, в магнитно-резонансной томографии (МРТ) увеличило обнаружение бессимптомных церебральных микрокровоизлияний. В исследованиях инсульта без тромболизиса количество микрокровоизлияний коррелирует с частотой ICH, 4 , но наличие известных микрокровоизлияний не является противопоказанием для внутривенного введения rtPA. Одно крупное многоцентровое исследование объединило анализ данных МРТ пациентов, получавших тромболизис внутривенно. 5 Всего 242 микрокровоизлияния было идентифицировано с помощью изображений, взвешенных по T2 *, у 86 (15%) из 570 пациентов.Доля пациентов с sICH была выше у пациентов с микрокровоизлиянием (5,8%) по сравнению с пациентами без микрокровоизлияний (2,7%), но эта разница не была статистически значимой. 5 Принимая во внимание имеющиеся данные, нельзя отказывать пациентам в внутривенном введении rtPA из-за микрокровоизлияний, обнаруженных на МРТ.

Тяжелая неконтролируемая гипертензия

Неконтролируемая гипертензия до значений, превышающих систолическое давление 185 мм рт. 1 Вероятно, это получено из критерия исключения для исследований Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS). 6 Взаимосвязь между артериальным давлением (АД), антигипертензивной терапией и клиническими исходами при остром инсульте сложна. В нескольких исследованиях артериальная гипертензия была связана с повышенным риском неблагоприятных исходов и ICH. 7–9 В регистре безопасного проведения лечения инсульта (SITS) более высокое систолическое АД (САД) после лизиса было независимо связано с худшими исходами и повышенным риском ICH. 7 Связь между САД и sICH была линейной, тогда как связь между САД и клиническим исходом была U-образной. В ретроспективном анализе исследования NINDS антигипертензивная терапия, назначенная с до тромболизиса , не была связана с различиями в результатах. Однако у пациентов с артериальной гипертензией, получавших антигипертензивные препараты после рандомизации , вероятность благоприятного исхода через 3 месяца была ниже. 10

Результаты других исследований показывают, что исходное АД не является независимым предиктором ВЧГ или неблагоприятных исходов. 11–13 В 1 исследовании с участием 351 пациента, получавшего rtPA, более высокое САД перед лечением было связано с худшими показателями реканализации, но САД не было независимо связано с исходом. 12 У пациентов, получавших rtPA из раннего опыта в районе Кливленда, не было существенной разницы в доле с тяжелой гипертензией между пациентами с sICH и без. 14 Тяжелая гипертензия не должна препятствовать лечению внутривенным введением rtPA пациентов с острым инсультом, при условии, что ее можно контролировать с помощью гипотензивных препаратов.Использование гипотензивных средств для достижения контроля АД у пациентов до rtPA представляется безопасным.

Серьезная травма головы или инсульт в предыдущие 3 месяца

Руководящие принципы AHA и этикетка препарата от 2013 года рассматривают значительную травму головы или инсульт в течение предыдущих 3 месяцев в качестве критерия исключения для внутривенного введения rtPA при остром инсульте. 1 Посттравматический инфаркт головного мозга регистрируется у 2–10% пациентов с тяжелой травмой головы, но назначение тромболитиков этой группе населения вызывает беспокойство.Пациенты с травмами часто имеют коагулопатию. Системные травмы и переломы могут увеличить риск системных геморрагических осложнений. Ушибы головного мозга, переломы черепа, диффузное повреждение аксонов и травматический ICH могут увеличить риск ICH. В небольшом обзоре пациентов, получавших лечение с нарушением протокола, 1 пациент прошел лечение внутривенным тромболизисом через 3 недели после перенесенной тяжелой травмы головы и получил смертельный sICH. 15 Два крупных европейских ретроспективных исследования пациентов, получавших rtPA внутривенно не по назначению, включали очень небольшое количество пациентов с недавней травмой головы, но не сообщалось никаких подробностей, специфичных для этой популяции. 16,17 Хотя данные крайне ограничены, мы считаем этот критерий исключения разумным, поскольку риски в этой настройке, вероятно, чрезмерно высоки.

Предполагается, что пациенты с острым инсультом, недавно перенесшие ишемический инсульт в течение предыдущих 3 месяцев, подвержены более высокому риску ВЧГ при внутривенном введении rtPA. Эти пациенты были исключены из исторического исследования NINDs. 6 Эффективность и безопасность в таких ситуациях в значительной степени неизвестны и, вероятно, сильно различаются с учетом индивидуальных характеристик, таких как размер и механизм перенесенного инфаркта, возраст и тяжесть повторного инсульта.Редко сообщалось о случаях, когда пациенты получали rtPA внутривенно по поводу инсульта дважды в течение 3 месяцев. В одном отчете подробно описывается пациент, который успешно лечился второй дозой (уменьшенной до 50 мг) внутривенного введения rtPA через 90 часов после первой дозы после повторной окклюзии артерии. У этого пациента исход был благоприятный. 18 При периоде полужизни в плазме α, составляющем приблизительно 5 минут, rtPA быстро выводится из кровотока при нормальных метаболических условиях. 18 Повторный внутривенный тромболизис может быть целесообразным в некоторых случаях, особенно при небольшом объеме перенесенного инфаркта, но риски неизвестны.

Тромбоцитопения и коагулопатия

Тромбоцитопения

Хотя нет необходимости ждать подсчета тромбоцитов перед внутривенным введением rtPA, если нет подозрения на тромбоцитопению, количество тромбоцитов <100000 / мм 3 является противопоказанием для внутривенного введения rtPA в соответствии с рекомендациями AHA и вкладышем по лекарствам. 1 Геморрагические осложнения у пациентов с тромбоцитопенией, получающих rtPA внутривенно, не оценивались ни в проспективном, ни в рандомизированном исследовании.Из 14 306 пациентов из нескольких исследований, только приблизительно 20 пациентов с тромбоцитами <100 000 мм 3 , получавших rtPA внутривенно по поводу инсульта, были описаны подробно. 2,3,19,20 Из них только у 1 пациента был зарегистрирован sICH, но чрезвычайно небольшое количество опубликованных случаев не позволяет сделать однозначных выводов о безопасности внутривенного тромболизиса в этом случае.

Коагулопатия

Точно так же мало данных об эффективности или безопасности внутривенного введения rtPA при остром инсульте в условиях аномальных тестов на коагуляцию.Риск всех типов кровотечений может повышаться при внутривенном введении rtPA, если пациенту вводят системную антикоагулянтную терапию. Наличие активного кровоточащего диатеза или коагулопатии является противопоказанием к внутривенному введению rtPA для лечения острого ишемического инсульта. 1 Подозрение на коагулопатию обычно связано с антикоагулянтной терапией. Другие потенциальные причины включают цирроз печени, терминальную стадию почечной недостаточности, гематологические злокачественные новообразования, дефицит витамина К, сепсис и синдром антифосфолипидных антител.Кардиологи обнаружили ранний успех многогранного подхода к лечению острой окклюзии коронарных артерий путем сочетания антикоагуляции с системным фибринолизом, хотя более высокие значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (и более высокие дозы гепарина) были связаны с более высокими показателями ICH. 21 Данных о пациентах с инсультом с длительным АЧТВ, которые лечились внутривенным введением rtPA, немного. Всего в английской литературе описано около 162 пациентов, а о sICH — у 6 (3.7%) пациенты. 2,11,15,19,20 Как ни странно, в этом анализе была статистически значимая разница в шансах на благоприятный исход при внутривенном тромболизисе, который благоприятствовал пациентам с пролонгированным АЧТВ (отношение шансов [OR] 1,57, 95% доверительный интервал [ CI] 1.02–2.41). 20 Одним из самых крупных отдельных исследований с участием пациентов было проспективное исследование тромболизиса в клинической практике в 57 медицинских центрах США. 11 О специфическом aPTT во время внутривенного введения rtPA в этих исследованиях, как правило, не сообщалось. 19,11

Согласно последним рекомендациям AHA, «текущее использование антикоагулянта с международным нормализационным коэффициентом (INR)> 1,7 или частичным тромбопластином (PT)> 15 секунд» является абсолютным противопоказанием к внутривенному лечению rtPA. 1 Приблизительно 115 пациентов с инсультом, леченным варфарином, с МНО> 1,7 на момент внутривенного тромболизиса, были зарегистрированы в английской литературе, главным образом из крупных регистров. 2,11,15,17,19,20,22,23 Из них sICH был зарегистрирован только у 1 пациента.Большинство исследований не предоставили информацию о частоте каких-либо ICH или функциональных исходов, поскольку эти пациенты изучались среди более крупных групп. Повышенное МНО может быть вызвано другими расстройствами, такими как заболевание печени или гематологические нарушения. В 1 большом анализе 2755 тромболизированных пациентов, объединенных из испытаний, было 138 пациентов с МНО> 1,7 от любой причины и еще 14 с МНО> 1,7 из-за пероральной антикоагулянтной терапии. 20 У 138 пациентов с высоким МНО по причинам, не связанным с антикоагулянтами, шансы на более благоприятный исход для тромболизированных пациентов по сравнению с контрольной группой после поправки на возраст и исходный уровень NIHSS немного выше у пациентов с МНО> 1.7, но это различие не было статистически значимым (OR 1,21, 95% CI 0,82–1,78). Непонятно, почему наблюдается тенденция к повышению показателей благоприятного исхода у пациентов с пролонгированным МНО и АЧТВ. Предположительно, возможно, что это были очень хорошо отобранные пациенты с относительно низким риском геморрагической трансформации, и что дополнительный антикоагулянтный эффект фактически улучшил реканализацию.

Безопасность внутривенного введения rtPA у пациентов с инсультом, принимающих варфарин, у которых во время инсульта наблюдается субтерапевтическое МНО, оспаривается.Текущие руководящие принципы AHA / Американской ассоциации инсульта допускают внутривенное лечение rtPA для пациентов, получавших лечение в течение 3 часов с момента начала заболевания с МНО ≤1,7, 1 , в то время как европейская лицензия указывает, что это противопоказано, если пациент принимает пероральные антикоагулянты независимо от МНО. 24 Два относительно небольших многоцентровых регистра и несколько одноцентровых серий случаев показали широкий разброс показателей sICH (0–36%) у пациентов, принимавших варфарин с субтерапевтическим МНО во время тромболизиса. 2,25–31 В 2 метаанализах, самый крупный из которых включал 284 пациента, OR для sICH был увеличен для пациентов, принимавших варфарин (OR 2,6, 95% ДИ 1,1-5,9 и скорректированное OR 4,1 [1-16,1 ]), но оба этих анализа не были скорректированы с учетом возможных искажающих факторов. 30,32 Данные из 2 крупных регистров (Get-With-The-Guidelines и SITSr) показывают, что, хотя у пациентов, принимающих варфарин, действительно более высокие общие показатели sICH, чем у тех, кто не принимает варфарин, когда вмешиваются такие факторы, как тяжесть инсульта, пожилой возраст, и сопутствующие заболевания, лечение варфарином на фоне субтерапевтического МНО не увеличивает независимо риск sICH. 22,23

Низкомолекулярный гепарин

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) действуют дольше и обладают большей биодоступностью, чем нефракционированный гепарин. Внутривенный тромболизис при инсульте противопоказан, если пациент принимает терапевтические дозы НМГ из-за предполагаемого высокого риска геморрагических осложнений. Сообщений о внутривенном тромболизисе у пациентов, принимающих НМГ, в литературе мало. Одно исследование включало 21 тромболизированного пациента, получавшего НМГ, 18 из которых получали дозу в течение предшествующих 24 часов. 25 Однако большинство из них принимали профилактические дозы, и только 5 из них были прописаны в терапевтических дозах. Внутричерепное кровоизлияние произошло у 8 (38%; у 3 были симптомы). Семь (33%) достигли благоприятного исхода и 6 (29%) умерли. По сравнению с пациентами, не принимавшими антикоагулянты, у тех, кто принимал НМГ, вероятность sICH была на 8,4 выше (95% ДИ 2,2–32,2), на 5,3 выше вероятность смерти (95% ДИ 1,8–15,5) и на 68% ниже вероятность независимости через 3 месяца. 25 Однако большинство из этих пациентов были госпитализированы во время инсульта, и у них могли быть сопутствующие заболевания, которые искажали ассоциации.О других случаях очень небольшого числа пациентов на НМГ, получавших тромболизис, сообщается как о частях более крупных исследований, в которых не было случаев ICH. 2 Наиболее разумно избегать внутривенного введения rtPA, если пациент получил терапевтическую дозу LMWH в течение предыдущих 24 часов.

Прямые ингибиторы тромбина

Дабигатран и аргатробан напрямую ингибируют тромбин, предотвращая образование фибрина из фибриногена. Привлекательность прямых ингибиторов тромбина по сравнению с традиционными антагонистами витамина К многофакторна: более предсказуемая фармакокинетика, отсутствие необходимости в рутинном лабораторном мониторинге, меньшее количество лекарств-взаимодействий и, возможно, повышение экономической эффективности. 33 Безопасность и эффективность внутривенного введения rtPA у пациентов, принимавших прямые ингибиторы тромбина, недостаточно изучены. Более того, если кровотечения все же возникают, стратегии лечения и отмены антикоагуляции остаются спорными.

Опубликованный опыт ограничен в основном описаниями случаев. 34–39 Сообщалось только об 1 ICH со смертельным исходом. Прямые ингибиторы тромбина также изучались в качестве адъюванта к rtPA внутривенно для лечения острого ишемического инсульта.В пилотном исследовании 65 пациентов с острым инсультом, получавших Аргатробан вместе с внутривенным введением rtPA, sICH произошел у 3 (4,6%) пациентов. 40 Из-за таких ограниченных данных о дабигатране и внутривенном введении rtPA безопасность и эффективность тромболизиса у пациентов, принимающих прямые ингибиторы тромбина, неизвестны. Хотя INR и pTT не являются достаточно надежными индикаторами антикоагулянтного эффекта дабигатрана, тромбиновое время (TT) чувствительно к наличию активности дабигатрана. 41 Основываясь на нашем текущем понимании фармакокинетики, внутривенное введение rtPA может считаться разумным в некоторых случаях, если у пациентов нормальные TT, aPTT и PT, но это должно стать предметом будущих исследований.

Ингибиторы фактора Ха

Клиницисты могут ожидать увеличения числа пациентов, получающих антикоагулянтную терапию пероральными ингибиторами фактора Ха апиксабаном или ривароксабаном. Было показано, что эти агенты превосходят (апиксабан) или не уступают (ривароксабан) варфарину в предотвращении вторичного инсульта, связанного с фибрилляцией предсердий, и уменьшении кровотечений. 42,43 Прямые ингибиторы фактора Ха могут продлевать ПВ и АЧТВ, но не с достаточной надежностью для точной оценки антикоагулянтных эффектов.В некоторых случаях может проводиться осторожное лечение в соответствии с периодом полувыведения лекарства, но до тех пор, пока не будет доступен надежный и быстрый метод измерения их антикоагулянтного эффекта, следует предполагать, что пациенты, принимающие эти лекарства, имеют более высокий риск, чем обычный. Учитывая, что было зарегистрировано так мало пациентов и что большая часть данных поступает из реестров или исследований, в которых вероятна систематическая ошибка, мы считаем, что эти пациенты не должны регулярно получать rtPA внутривенно, если они не являются частью научных исследований.

Тяжелая гипогликемия или гипергликемия

Измерение уровня глюкозы в крови является необходимым условием перед внутривенным введением rtPA. Основная причина этого состояния — исключение тяжелой гипогликемии, которая редко может имитировать симптомы инсульта. Еще реже тяжелая гипергликемия может вызвать очаговый неврологический дефицит. Предыдущие версии рекомендаций AHA по лечению острого инсульта указывали уровни глюкозы ниже 50 мг / дл (2,7 ммоль / л) и выше 400 мг / дл (22,2 ммоль / л) как противопоказания для тромболизиса, но в самом последнем издании гипогликемия указывается только как исключение. 1 Между тем, инструкция по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для Activase (alteplase, rtPA) рекомендует «с особой тщательностью» диагностировать инсульт у пациентов с уровнем глюкозы <50 или> 400 мг / дл.

На практике опытные эксперты путают тяжелую гипогликемию с инсультом. Хотя очаговые нарушения (в частности, гемипарез) могут возникать, они обычно связаны с изменением сознания или судорогами. Пациенты также отличаются потливостью.Быстрое разрешение после введения декстрозы является диагностическим. Области ограниченной диффузии могут быть вызваны эпизодами гипогликемии, но обычно они двусторонние и наблюдаются у пациентов в коме. 44 Гипергликемия часто встречается у пациентов с острым инсультом и может быть тяжелой у пациентов с диабетом. Тем не менее, это исключительно причина очагового неврологического дефицита при отсутствии изменений в уровне настороженности.

Еще одна причина для измерения уровня глюкозы в крови заключается в том, что гипогликемия и гипергликемия могут усугубить ишемию головного мозга, а гипергликемия также связана с уменьшением шансов реканализации и повышенным риском ICH. 45–48 Стойкая гипергликемия, а не только исходная гипергликемия, может быть в большей степени связана с этими пагубными эффектами. 44 Хотя нет доказательств того, что экстренная коррекция гипергликемии может улучшить исходы при остром ишемическом инсульте или облегчить реканализацию, кажется разумным лечить гипергликемию (например, стремясь к уровню глюкозы <180-200 мг / дл), пока она вызывает строго следует избегать гипогликемии любой степени.

Безопасность тромболизиса у пациентов с тяжелой гипогликемией или гипогликемией изучена недостаточно.В большом анализе Virtual International Stroke Trials Registry (VISTA) только 9 пациентов с глюкозой <50 мг / дл (5 получали rtPA) и 23 - глюкозой> 400 мг / дл (6 получали rtPA) были идентифицированы среди Всего на учете 9613 пациентов. 20 В этих небольших подгруппах пациентов тромболизис не повлиял на исходы, и среди пролеченных не было случаев sICH.

Таким образом, нет убедительных доказательств, чтобы рассматривать нарушения уровня глюкозы в качестве противопоказаний для внутривенного введения rtPA.Целесообразно лечить rtPA пациентов с подозрением на инсульт и тяжелой гипергликемией. Мы также считаем целесообразным лечить пациентов с симптомами инсульта и тяжелой гипогликемией, состояние которых не улучшается сразу после инфузии декстрозы.

Ранние рентгенологические ишемические изменения

Признаки ранней ишемии на первичной компьютерной томографии (КТ) головы не являются абсолютным противопоказанием к внутривенному введению rtPA пациентам с инсультом, но этот вопрос вызывает споры.В рекомендациях AHA от 2013 г. рекомендуется проводить внутривенный тромболизис, если эти изменения присутствуют, независимо от их степени. 1 Признаки ранней ишемии (потеря четкости определения базальных ганглиев, сглаживание борозды, очаговое набухание и масс-эффект, а также потеря четкости соединения серого и белого вещества) необходимо отличать от областей явной гипоплотности, указывающих на установлен инфаркт головного мозга. Целью тромболизиса является реперфузия ишемической, но жизнеспособной паренхимы головного мозга (полутень).Пациенты со значительным «несоответствием» между областью относительно небольшого центрального инфаркта и большей площадью окружающей полутени являются пациентами, которым может помочь rtPA, независимо от того, есть ли тонкие рентгенологические свидетельства ишемических изменений. Хотя сейчас доступны новые методы визуализации — КТ и МРТ-сканирование перфузии — они более трудозатратны и требуют больше времени, чем КТ без контрастирования. Не было показано, что лечение под контролем перфузионной визуализации улучшает исходы у пациентов, получающих rtPA.Таким образом, мы не думаем, что визуализация перфузии должна рутинно выполняться пациентам перед внутривенным тромболизисом. В нашей практике мы используем визуализацию перфузии у отдельных пациентов; например, для пациентов с симптомами неясной даты начала, такими как «инсульт при пробуждении».

В отличие от едва различимых рентгенологических признаков ранней ишемии, явная гипоплотность на КТ отражает более тяжелое и необратимое повреждение головного мозга и увеличивает риск геморрагической трансформации. Если участки с пониженной плотностью охватывают более одной трети пораженного полушария головного мозга, внутривенный тромболизис противопоказан и не должен применяться. 1 Оценить степень ишемии по сравнению с инфарктом не всегда просто. Даже среди опытных нейрорадиологов и неврологов согласие между экспертами определить, затрагивает ли ишемия менее или более одной трети территории средней мозговой артерии (СМА), является лишь умеренным (κ. 4). 49 Результаты апостериорного анализа Европейского совместного исследования острого инсульта (ECASS) показали, что степень гипоаттенуации на КТ головы была предиктором ответа на тромболизис. 50 Пациенты с областями гипоаттенуации, поражающими менее или равной одной трети территории СМА, имели повышенные шансы на благоприятный исход (OR 3,43, 95% ДИ 1,61-7,33), тогда как пациенты с областями гипоаттенуации, охватывающими более одной трети на территории MCA наблюдалось нестатистически значимое снижение шансов на благоприятный исход (OR 0,41, 95% CI 0,06–2,70). Кроме того, что, вероятно, объясняет связь с клиническими исходами, повышался риск sICH. 50

Относительные противопоказания

Пожилой возраст

На вкладыше к препарату Activase (alteplase, rtPA) указан «пожилой возраст (например, старше 75 лет)» в качестве предупреждения о том, что риск внутривенного rtPA может возрасти. Пожилой возраст не считается противопоказанием или исключением в рекомендациях AHA. 1 Из пациентов, включенных в ранние клинические испытания внутривенного тромболизиса при инсульте, только около 0,5% были старше 80 лет. 51 Исследование NINDS специально не исключало пожилых пациентов, но средний возраст составлял 69 лет. 6 Верхний предел для включения в испытания ECASS составлял 80 лет. 52–54 Возраст является независимым фактором риска неблагоприятного исхода у пациентов с ишемическим инсультом, независимо от того, вводится ли rtPA внутривенно. Краткосрочная и долгосрочная смертность в два раза выше у пациентов старше 85 лет по сравнению с более молодыми пациентами. 55,56

Третье международное исследование инсульта (IST-3), международное рандомизированное контролируемое исследование, включало 1617 пациентов старше 80 лет. 57 Пациенты были рандомизированы в группу rtPA или плацебо в течение 6 часов после появления симптомов. Первичной конечной точкой была доля пациентов, выживших и независимых через 6 месяцев, которые существенно не различались между двумя группами (37% в группе rtPA и 35% в контрольной группе [ P = 0,181]). В анализе подгрупп существенная разница существовала в скорректированном эффекте лечения между пациентами старше 80 лет и пациентами моложе, что свидетельствует о большей пользе у очень пожилых пациентов.Кроме того, систематический обзор, в котором анализировались 7012 пациентов из 12 исследований, показал, что пациенты старше 80 лет выздоравливали так же, как и те, кто моложе, особенно когда лечение было начато раньше.

Другое исследование включало 3472 тромболизированных пациента старше 80 лет из Международного регистра тромболизиса инсульта и сравнивало их с контрольными пациентами из регистра нейропротективного лечения VISTA. 58 Распределение баллов по шкале mRS через 3 месяца было лучше у пациентов с тромболизацией как у очень пожилых, так и у более молодых пациентов.

Достаточно последовательное сообщение было получено из нескольких наблюдательных исследований: восьмидесятилетние и девяностолетние имеют более высокий уровень смертности и меньше шансов на достижение благоприятных результатов, чем пациенты <80, но схожие показатели sICH. 16,59–63 Более низкие показатели хороших результатов могут частично отражать многочисленные сопутствующие заболевания у пожилых пациентов, а также их пониженную способность восстанавливать функции посредством реабилитации. В нескольких исследованиях подгруппы пожилых людей имели статистически значимо более высокие показатели застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и гипертонии. 60,62,64,65

Таким образом, существующие данные не поддерживают исключение пациентов старше 80 лет из приема rtPA по поводу острого инсульта. Благоприятные исходы встречаются реже, а уровень смертности выше, но это также верно для нелеченных пациентов и может отражать рост сопутствующих заболеваний и меньший потенциал для реабилитации. Ставки sICH сопоставимы. Профиль безопасности rtPA у очень пожилых пациентов в большинстве исследований предполагает, что можно надлежащим образом отбирать пожилых пациентов для тромболизиса, и наилучшие имеющиеся данные показывают, что польза, получаемая от внутривенного введения rtPA, не уменьшается.

Легкие или улучшающиеся симптомы инсульта

Хотя легкие или быстро улучшающиеся неврологические расстройства часто указывались в качестве критерия относительного исключения для внутривенного тромболизиса, а этикетка FDA не рекомендует использование активазы (альтеплазы, rtPA) для незначительных симптомов инсульта. данные показывают, что от 20% до 30% пациентов с легкими или улучшающимися симптомами, когда рассматривается вопрос о тромболизисе, могут иметь значительную нетрудоспособность через 3 месяца. 66–68 Легкие инсульты часто определяются в литературе по шкале NIHSS ≤4.Однако это оперативное определение не всегда представляет собой незначительные недостатки для пациента. Например, тяжелый монопарез (даже потеря ловкости рук для человека в зависимости от его способности выполнять свою работу), дисбаланс походки, афазия или серьезный дефицит поля зрения — все это может изолированно отключать дефицит, и в этих случаях NIHSS будет ≤ 4. Кроме того, у некоторых пациентов с легкими симптомами может быть окклюзия проксимальных внутричерепных сосудов, и они подвергаются большему риску неврологического ухудшения и стойкой инвалидности. 68,69 Пациенты с ранним улучшением дефицита могут также иметь больше шансов на последующее неврологическое снижение. 70

Текущие руководства AHA заявляют, что внутривенный тромболизис может рассматриваться у пациентов с легким инсультом и у пациентов с быстро улучшающимися симптомами (класс IIb, уровень доказательности C), и рекомендуют дальнейшие исследования для уточнения значения тромболизиса у этих пациентов. 1 Ограниченные данные свидетельствуют о том, что тромболизис безопасен и эффективен у пациентов с легким инсультом, в том числе результаты основополагающего исследования NINDS, в котором фактически участвовала меньшая часть пациентов с NIHSS ≤4. 71,72 Многоцентровое проспективное, рандомизированное и двойное слепое исследование PRISMS в настоящее время проводится для оценки того, улучшает ли внутривенное введение активазы (альтеплаза, rtPA) в течение 3 часов после появления симптомов исходы у пациентов с легким инсультом (определяется как NIHSS). ≤ 5).

До тех пор, пока не появятся дополнительные доказательства, мы считаем наиболее разумным решить, проводить ли тромболизис, исходя из значимости текущего дефицита (независимо от того, улучшается ли он) для конкретного человека.Если у пациента будут ограничения в жизни, если дефицит останется, мы выбираем лечение тромболизисом. Для пациентов с быстро улучшающимися симптомами, у которых тромболизис не считается необходимым, но у которых изначально был тяжелый дефицит, целесообразно рассмотреть возможность получения изображения сосудов, чтобы исключить окклюзию проксимальной артерии, пока пациент все еще находится в отделении неотложной помощи.

Тяжелый инсульт и кома

Первоначальная тяжесть дефицита является основным фактором, определяющим исход инсульта, независимо от того, проводился ли тромболизис.Тяжелые инсульты (по-разному определяемые как NIHSS> 20 или> 25) обычно вызваны обширными инфарктами, которые могут иметь более высокий риск геморрагической трансформации. Это отражено во вкладыше FDA для Activase (alteplase, rtPA), предупреждающем, что риск ICH выше у пациентов с тяжелым инсультом. Однако есть убедительные доказательства того, что внутривенный тромболизис полезен для пациентов с тяжелым инсультом, и на самом деле эти пациенты могут получить наибольшую пользу от лечения.

Анализ данных NINDS показал, что внутривенное введение rtPA было связано с улучшением результатов у пациентов с NIHSS> 20. 73 В небольшой подгруппе пациентов с NIHSS> 25 в IST-3 положительный эффект внутривенного тромболизиса был усилен, даже когда пациенты были включены в исследование в течение 6 часов после появления симптомов. 57 Аналогичным образом, при анализе 9613 пациентов в VISTA, у тех, у кого NIHSS> 22, были более высокие шансы на лучший функциональный результат. 20 Это неудивительно. Само собой разумеется, что пациенты с очень тяжелым дефицитом имеют гораздо меньше шансов восстановить хорошую функцию, если не будет своевременной реперфузии.

Хотя, вероятно, правда, что тяжелые инсульты действительно несут больший риск sICH, имеющиеся доказательства не являются окончательными. Не все исследования подтверждают повышенный риск кровотечения при тяжелом инсульте. 74 Тем не менее, реперфузионное повреждение является наиболее частым механизмом симптоматического кровотечения после тромболизиса, и у пациентов с большими участками ишемии более вероятно развитие этого типа повреждения, если тромболизис достигает реканализации. Тем не менее, вероятность благоприятного исхода увеличивается при использовании внутривенного введения rtPA после учета этого геморрагического риска.

Кома была противопоказанием для регистрации в NINDS. 6 Основанием для исключения коматозных пациентов было предотвращение включения возможных имитаторов инсульта. Хотя кома — очень редкое проявление инсульта, она может возникнуть у пациентов с окклюзией основной артерии, которым может быть полезен внутривенный тромболизис. 75 Следовательно, кома сама по себе не должна считаться противопоказанием для внутривенного введения rtPA и должна применяться при подозрении на окклюзию основной артерии.

Текущие рекомендации AHA 1 не упоминают тяжелые инсульты (или кому) как относительное противопоказание для внутривенного тромболизиса в течение 3 часов, но предостерегают от лечения пациентов с NIHSS> 25 более 3 часов, учитывая, что эти пациенты были исключены из ECASS -3 (ECASS-3 2009) и безопасность rtPA в расширенном временном окне для этих тяжелых инсультов не доказана. Мы полностью согласны с тем, что не должно быть порогового значения, выше которого не показан тромболизис, по крайней мере, в течение 3 часов с момента появления симптомов.

Недавняя серьезная операция

На вкладыше Activase (alteplase, rtPA) перечислены недавние серьезные операции (например, коронарное шунтирование, родоразрешение и биопсия органа) в качестве предупреждения, но не абсолютного противопоказания. В рекомендациях AHA это также считается относительным противопоказанием, 1 , но оно не указано как противопоказание в Рекомендациях Европейской инициативы по борьбе с инсультом. 24 Произвольные определения терминов «недавний» и «крупный» могут быть проблематичными, а временные рамки, используемые в крупных исследованиях, различались.Например, в исследование NINDS были исключены пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 14 дней, 6 , а в исследование ECASS исключены пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство в течение предшествующих 3 месяцев. 52,54

Проблема внутривенного введения rtPA пациентам, которые недавно перенесли операцию, связана с риском кровотечения в хирургическом койке. Несмотря на то, что это очевидно обоснованное беспокойство, следует учитывать конкретный тип и место хирургического вмешательства, а также способность контролировать возможные кровотечения, прежде чем отказываться от варианта внутривенного введения rtPA.Конечно, тяжесть инсульта также должна приниматься во внимание при оценке предполагаемых рисков и преимуществ тромболизиса в этих случаях.

Доказательств, прямо подтверждающих это противопоказание, мало. Есть несколько исследований пациентов, которым вводили rtPA не по инструкции по поводу острого инсульта, которые включали небольшие группы пациентов, перенесших недавнюю операцию. В одном из них 8 пациентов перенесли операцию в течение 3 месяцев. 2 В этой очень небольшой группе показатели sICH (1 из 8) и неблагоприятных исходов (3 из 8) были не слишком высокими.Примечательно, что ни у одного из этих пациентов не было системного кровотечения, что якобы является причиной исключения этих пациентов из внутривенного лизиса.

В регистре инсульта, который включал 1104 пациента с инсультом, леченным rtPA, 13 перенесли операцию или травму в течение предшествующих 3 месяцев. У пациентов, перенесших недавнюю операцию, было 2 системных кровотечения — 1 после имплантации кардиостимулятора и 1 после перианальной операции. Обоим пациентам сделали переливание крови, но серьезных кровотечений не было. 16 Дополнительные случаи указывают на то, что кровотечение в месте недавней операции может потребовать инвазивных вмешательств — для достижения гемостаза или эвакуации гематомы — и переливания крови, но все же совместимо с благоприятным неврологическим восстановлением. Данные о тромболизисе у пациентов с острым инсультом немногочисленны, и, несомненно, существует некоторая предвзятость публикаций в отношении сообщения о случаях без серьезных осложнений. Каждого пациента необходимо оценивать индивидуально. Если риск системного кровотечения из-за внутривенного тромболизиса считается слишком высоким у послеоперационного пациента с острым ишемическим инсультом и подозрением на окклюзию крупных сосудов, эндоваскулярная терапия может быть разумным и даже потенциально более безопасным вариантом.

Артериальная пункция несжимаемого сосуда

Артериальная пункция несжимаемого сосуда в течение 7 дней до появления симптомов острого инсульта является предупреждением для вкладыша Activase (альтеплаза, rtPA) и является относительным противопоказанием к внутривенному введению rtPA в соответствии с рекомендациями AHA. 1 Этот сценарий встречается крайне редко и, скорее всего, имеет место у тяжелобольных пациентов, которым недавно была проведена катетеризация подключичной или внутренней яремной вены. Другие ситуации, в которых осуществляется доступ к несжимаемым венам, — это установка электродов для стимуляции или дефибрилляции, диализных катетеров, катетеров легочной артерии или транскатетерной установки сердечного клапана.Пациент, подвергающийся одной из этих процедур, может быть менее функциональным и более больным, чем общая популяция, в которой изучалась внутривенная rtPA, и соотношение рисков к потенциальной пользе в этой подгруппе также может существенно отличаться. Обычное клиническое наблюдение увеличения кровотечения у пациентов с антикоагулянтной терапией, которым установлены центральные венозные катетеры, и потенциальные последствия неконтролируемого и опасного для жизни кровотечения, вероятно, оправдывают этот критерий исключения, хотя в опубликованной литературе нет данных, поддерживающих или опровергающих эту рекомендацию.

Недавнее желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение

В рекомендациях AHA 2013 г. желудочно-кишечное (ЖКТ) или мочевыводящее кровотечение в течение предыдущего 21 дня рассматривается как критерий относительного исключения из назначения внутривенного rtPA при остром ишемическом инсульте. Активное внутреннее кровотечение — абсолютное противопоказание. «Недавнее» желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение считается предупреждением на этикетке препарата. Данные, относящиеся к эффективности и безопасности внутривенного введения rtPA при инсульте на фоне недавнего желудочно-кишечного кровотечения, чрезвычайно ограничены и, вероятно, подвержены ошибкам отбора и публикации.В 1 исследовании только 1 такой пациент (с гематурией) лечился внутривенным тромболизисом. Этот пациент не страдал sICH и имел mRS 1 через 90 дней. 2

Как и в случае большинства относительных противопоказаний, потенциальные риски и преимущества внутривенного тромболизиса у этой подгруппы пациентов, скорее всего, значительно различаются в зависимости от нескольких факторов. Двадцать один день был выбран произвольно и в некоторых случаях может быть излишне осторожным. Факторы, которые следует учитывать, включают время, прошедшее с момента кровотечения, серьезность дефицита инсульта, причину и тяжесть кровотечения, а также то, какое лечение было предоставлено для предшествующего эпизода кровотечения.Пациенты с тяжелым инсультом, у которых были скрытые кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт, диффузные или мультифокальные поражения, подверженные кровотечению, могут быть более безопасными кандидатами для рассмотрения внутриартериального инсульта, поскольку риск системного внутривенного тромболизиса у этих пациентов может быть недопустимым.

Приступ в начале

Припадок в начале симптомов инсульта с постиктальными резидуальными неврологическими нарушениями в рекомендациях AHA считается относительным противопоказанием к внутривенному введению rtPA. 1 Основанием для исключения таких пациентов является то, что очаговый неврологический дефицит в этой ситуации более вероятен из-за имитации инсульта — постиктального паралича Тодда — а не острой церебральной ишемии.Однако эти сущности не исключают друг друга, поскольку приступы редко возникают в начале острого ишемического инсульта. 76 Примечательно, что риск sICH после тромболизиса имитаторов инсульта чрезвычайно низок. 77,78 Кроме того, исторические особенности изъятия в начале могут вводить в заблуждение.

Большинство данных о тромболизисе у пациентов с приступами в начале получено из ретроспективных обзоров проспективно собранных пациентов для регистров. В общей сложности почти 300 пациентов с приступом в начале получили в / в rtPA по поводу симптомов, похожих на инсульт, описанных в английской литературе. 77–83 Из них sICH был зарегистрирован только у 2 пациентов, у одного из которых в отдаленном анамнезе было хирургическое удаление опухоли головного мозга. Согласно недавнему опросу, 91% неврологов, перенесших инсульт, рекомендовали бы внутривенное введение rtPA пациентам с приступами в начале появления симптомов. 84

Недавний инфаркт миокарда

Недавний острый инфаркт миокарда в анамнезе за 3 месяца до инсульта является относительным противопоказанием к внутривенному тромболизису в соответствии с последними рекомендациями AHA, 1 , но не является противопоказанием в Европе. руководящие принципы 24 или согласно этикетке препарата.Это также не было критерием исключения в исследованиях NIND или ECASS. Основные опасения по поводу назначения rtPA этим пациентам: (1) возможность кровотечения миокарда, предрасполагающего к разрыву стенки миокарда, (2) перикардит после инфаркта миокарда, который может стать геморрагическим, и (3) возможные тромбы желудочков, которые могут эмболизироваться из-за лизиса. Разрыв стенки миокарда является редким осложнением инфаркта миокарда и становится еще реже, поскольку немедленное вмешательство стало стандартом при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST).Разрыв стенки происходит только после трансмурального инфаркта, и самый высокий риск — в течение 2–5 дней. Когда пациенты получают внутривенный лизис по показаниям на ИМ, нет большой разницы между частотой разрыва сердца среди тех, кто получает тромболизис (1-8%), и тех, кто не получает тромболизис (1-5%). 85

Данных о тромболизисе при инсульте при недавно перенесенном инфаркте миокарда очень мало, и большая часть того, что сообщается, представляет собой отчеты о клинических случаях, которые, несомненно, подвержены предвзятости публикации.В отчетах о клинических случаях описаны 5 пожилых женщин, у которых после приема rtPA по поводу инсульта развился разрыв сердца и гемоперикард. Только у одной из них недавно был хорошо задокументированный ИМ — у 93-летней женщины с сопутствующим ИМпST. 86 У другого была операция по аортокоронарному шунтированию 16 дней назад, а у другого была одышка за несколько дней до обращения с неспецифическими изменениями на электрокардиограмме. 87 Из 5, 4 закончились смертельным исходом. 86–88 Внезапная гипотензия, возникающая примерно через 30 минут — 2 часа после завершения rtPA, должна вызывать подозрение на это осложнение.

После инфаркта миокарда фиброз и рубцевание миокарда завершаются к шестой или седьмой неделе. На основании этого было предложено сократить время после инфаркта миокарда, которое считается противопоказанием для внутривенного тромболизиса, до 7 недель. 85 Тип инфаркта миокарда, помимо тяжести симптомов инсульта, также должен влиять на процесс принятия решений. Пациенты с ИМпST, особенно те, которые не затрагивают переднюю сердечную стенку, могут иметь более низкий риск этого осложнения, но нет надежных данных, чтобы оценить риски или направить лечение в этой подгруппе пациентов.

Структурные поражения центральной нервной системы

Наличие внутричерепного новообразования, АВМ или аневризмы является противопоказанием в соответствии с рекомендациями AHA и этикеткой препарата. Риски внутривенного введения rtPA пациентам с инсультом и внутричерепными новообразованиями малоизвестны. Опубликованная литература ограничена описаниями случаев, большинство из которых были «успешными». 16,89–91 Случаи с достаточной детализацией описаны в. Был опубликован только 1 пациент, у которого была ICH, пациент с мультиформной глиобластомой височной доли, которая не была известна и проявлялась как умеренный массовый эффект на исходной компьютерной томографии. 92 В дополнение к подробным отчетам о случаях, несколько других были включены в более крупные отчеты о пациентах, которые получали rtPA не по назначению по поводу инсульта. Например, внутривенный тромболизис без sICH был проведен еще 3 пациентам с менингиомами, 1 — с холестеатомой и 1 — с опухолью околоносовых органов. 16 Имеется также несколько сообщений о пациентах с внутричерепными новообразованиями (менингиомы и аденома гипофиза), которым проводили внутривенный тромболизис по поводу ИМпST или тромбоэмболии легочной артерии. 93–95 Примечательно, что, несмотря на более высокую дозу литиков и сопутствующую системную антикоагуляцию, у этих пациентов не было ICH. Следует снова признать возможность систематической ошибки публикации, но эти случаи показывают, что внутривенный тромболизис может быть безопасным для некоторых пациентов с внутричерепными новообразованиями, особенно если новообразование относительно небольшое и расположено вне оси.

Таблица 1.

Краткое описание пациентов с опухолями головного мозга, получавших ТРА.

1 9039 n / a 90 90 9039 n / a 90 —
Возраст / пол Показания к лизису NIHSS Расположение опухоли Размер опухоли, см Тип опухоли ICH
Neil CPE CP10 3.3 × 1,3 Невринома слухового нерва Нет
Нил 74 / F Инсульт 13 Парафальцин н / д Менингиома Менингиома Менингиома Инсульт 7 Височная доля «Очень маленький» GBM Нет
Grimm 80 / M Ход GBM sICH
Hsieh 60 / F Ход 11 Лобное основание черепа 2.0 Менингиома Нет
Etgen 72 / F Инсульт 12 Фронтальный 2,5 Менингиома Гипофиз 1,8 × 1,5 Аденома гипофиза Нет
Рубенштейн 77 / F ИМпST — н / д 0.8 × 0,8 Менингиома Отсутствует
Jaffe 62 / F ИМпST — CPA 1,0 Менингиома 9039 — Височная доля 2,5 GBM Нет

О безопасности внутривенного тромболизиса у пациентов с неразорвавшимися внутричерепными аневризмами сообщалось в отчетах о клинических случаях или в ретроспективных сериях случаев ().Частота sICH статистически не различалась между пациентами с аневризмами (0–13%) и без них (1–10%), но объем выборки невелик. 96–98,100 В английской литературе не сообщалось о случаях разрыва аневризмы, вызванных внутривенным введением rtPA. Хотя необходимо учитывать вероятность смещения отбора и смещения публикации, эти серии предполагают, что в / в rtPA можно безопасно вводить пациентам с неразорвавшимися случайными внутричерепными аневризмами. Следует отметить отсутствие данных о риске ВЧГ у пациентов с большими или гигантскими аневризмами, что может быть связано с более высоким риском.

Таблица 2.

Сводная информация о частоте внутричерепных кровотечений у зарегистрированных пациентов с внутричерепными аневризмами, которым был проведен внутривенный тромболизис при инсульте.

9038
Пациенты с аневризмой, n sICH аневризма, n (%) sICH без аневризмы, n (%) любая аневризма ICH, n (%) любая ICH аневризма, n (%)
96 22 0 (0) 10 (4.7) 3 (13,6) 41 (19,1)
97 8 1 (12,5) 6 (3,7) нет данных нет данных
98 10 1 (10) 1 (1,1) 2 (20) 9 (9,5)
99 8 1 (12,5) н / д 3 (37,5) 63 (33,9)

Деменция

Деменция не была включена в список критериев исключения в большинстве крупных исследований тромболизиса и не упоминается как противопоказание для rtPA в текущих рекомендациях по острому инсульту.Тем не менее, в рутинной клинической практике часто возникает вопрос, является ли внутривенное введение rtPA безопасным и эффективным у пациентов с деменцией и острым ишемическим инсультом. Исходная деменция связана с более низким использованием rtPA, 99 , и это связано с восприятием того, что это повышает риск кровотечения и вряд ли принесет пользу. 101 Фактические данные, хотя и ограниченные, не подтверждают эти утверждения.

Неудивительно, что деменция связана с худшими исходами после инсульта 102,103 даже среди пациентов, которым проводят тромболизис. 103 Однако деменция сама по себе, по-видимому, не увеличивает риск смерти (при выписке, 30 дней или даже 1 год) или госпитализации и связана только с тенденцией к большей функциональной инвалидности, когда анализ соответствующим образом скорректирован с учетом кофакторов. . 103 Точно так же деменция не увеличивала значительно риск ВЧГ по сравнению с подобранной контрольной группой в 2 исследованиях, анализирующих большие группы пациентов. 99,104

Следовательно, представляется безопасным назначать тромболизис пациентам с острым инсультом и предшествующей деменцией.Еще предстоит выяснить, является ли тромболизис эффективным для улучшения функциональных результатов у этих пациентов. Таким образом, решение о назначении rtPA должно приниматься индивидуально в зависимости от предыдущего уровня функции и тяжести дефицита инсульта.

Абсолютные и относительные противопоказания к внутривенному введению rt-PA при остром ишемическом инсульте

Abstract

Большинство противопоказаний к внутривенному (IV) введению рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (rtPA) возникли в качестве критериев исключения в крупных исследованиях инсульта.Они были получены на основе консенсуса экспертов в исследовании Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS). Несмотря на то, что безопасность и эффективность внутривенного введения rtPA неоднократно подтверждались в крупных международных обсервационных исследованиях за последние 20 лет, большинство пациентов с острым ишемическим инсультом, к сожалению, все еще не получают тромболитического лечения. Некоторые из исходных критериев исключения оказались излишне ограничивающими в реальной клинической практике. Было высказано предположение, что применение ослабленных критериев исключения может увеличить скорость внутривенного тромболизиса до 20% с результатами, сопоставимыми с тромболизисом с более традиционными критериями.Мы рассматриваем абсолютные и относительные противопоказания к внутривенному введению rtPA при остром ишемическом инсульте, обсуждая основную причину и доказательства, подтверждающие эти критерии исключения.

Ключевые слова: острый инсульт, тромболитическая терапия, тканевой активатор плазминогена, противопоказания

Абсолютные противопоказания

Острое внутричерепное кровоизлияние

Обнаружение внутричерепного кровоизлияния (ВЧК) при визуализации головного мозга является абсолютным противопоказанием для внутривенного введения рекомбинантных изображений головного мозга. тканевый активатор плазминогена (rtPA) при остром ишемическом инсульте в последних рекомендациях Американской кардиологической ассоциации (AHA) и на этикетке препарата Activase (alteplase, rtPA) (Genentech, Inc.). 1 Это включает внутрипаренхимальное кровоизлияние, субарахноидальное кровоизлияние, внутрижелудочковое кровоизлияние, эпидуральную гематому, субдуральную гематому или геморрагическую конверсию инфаркта. Нет опубликованных отчетов или исследований, оценивающих безопасность внутривенного введения rtPA в таких условиях, потому что риски явно перевешивают любые потенциальные преимущества.

История ICH

Как в руководстве AHA, 2013 г., так и на этикетке препарата Activase (alteplase, rtPA) считается, что наличие ICH в анамнезе является абсолютным противопоказанием. 1 Имеется мало данных о рисках лизиса в этой популяции, и они, вероятно, значительно варьируются в зависимости от индивидуальных характеристик пациента. Несколько случаев опубликованы в крупных обзорах пациентов, получавших тромболизис «не по назначению». В одном обзоре с участием 499 пациентов у 3 в анамнезе был ВЧГ. 2 Ни у одного из этих пациентов не было симптоматического ICH (sICH) после тромболизиса. Двое из них достигли благоприятного функционального результата через 3 месяца. 2 В другом исследовании, в котором рассматривались 135 пациентов, которые лечились rtPA, несмотря на формальные противопоказания, у 3 пациентов в анамнезе была ВЧГ в анамнезе, а у одного из них была sICH. 3 Риск внутривенного введения rtPA у пациентов с вероятным ICH в анамнезе варьируется в зависимости от нескольких индивидуальных факторов, включая (1) время, прошедшее с момента ICH, (2) причину предшествующей ICH и было ли проведено окончательное лечение (например, клипирование или намотка аневризмы или артериовенозной мальформации [АВМ]), (3) хирургическая эвакуация гематомы и (4) объем остаточной энцефаломаляции. Мы думаем, что при некоторых обстоятельствах может быть разумным введение rtPA внутривенно, но соотношение пользы и риска следует оценивать на индивидуальной основе.

Использование последовательностей, взвешенных по чувствительности, в магнитно-резонансной томографии (МРТ) увеличило обнаружение бессимптомных церебральных микрокровоизлияний. В исследованиях инсульта без тромболизиса количество микрокровоизлияний коррелирует с частотой ICH, 4 , но наличие известных микрокровоизлияний не является противопоказанием для внутривенного введения rtPA. Одно крупное многоцентровое исследование объединило анализ данных МРТ пациентов, получавших тромболизис внутривенно. 5 Всего 242 микрокровоизлияния было идентифицировано с помощью изображений, взвешенных по T2 *, у 86 (15%) из 570 пациентов.Доля пациентов с sICH была выше у пациентов с микрокровоизлиянием (5,8%) по сравнению с пациентами без микрокровоизлияний (2,7%), но эта разница не была статистически значимой. 5 Принимая во внимание имеющиеся данные, нельзя отказывать пациентам в внутривенном введении rtPA из-за микрокровоизлияний, обнаруженных на МРТ.

Тяжелая неконтролируемая гипертензия

Неконтролируемая гипертензия до значений, превышающих систолическое давление 185 мм рт. 1 Вероятно, это получено из критерия исключения для исследований Национального института неврологических расстройств и инсульта (NINDS). 6 Взаимосвязь между артериальным давлением (АД), антигипертензивной терапией и клиническими исходами при остром инсульте сложна. В нескольких исследованиях артериальная гипертензия была связана с повышенным риском неблагоприятных исходов и ICH. 7–9 В регистре безопасного проведения лечения инсульта (SITS) более высокое систолическое АД (САД) после лизиса было независимо связано с худшими исходами и повышенным риском ICH. 7 Связь между САД и sICH была линейной, тогда как связь между САД и клиническим исходом была U-образной. В ретроспективном анализе исследования NINDS антигипертензивная терапия, назначенная с до тромболизиса , не была связана с различиями в результатах. Однако у пациентов с артериальной гипертензией, получавших антигипертензивные препараты после рандомизации , вероятность благоприятного исхода через 3 месяца была ниже. 10

Результаты других исследований показывают, что исходное АД не является независимым предиктором ВЧГ или неблагоприятных исходов. 11–13 В 1 исследовании с участием 351 пациента, получавшего rtPA, более высокое САД перед лечением было связано с худшими показателями реканализации, но САД не было независимо связано с исходом. 12 У пациентов, получавших rtPA из раннего опыта в районе Кливленда, не было существенной разницы в доле с тяжелой гипертензией между пациентами с sICH и без. 14 Тяжелая гипертензия не должна препятствовать лечению внутривенным введением rtPA пациентов с острым инсультом, при условии, что ее можно контролировать с помощью гипотензивных препаратов.Использование гипотензивных средств для достижения контроля АД у пациентов до rtPA представляется безопасным.

Серьезная травма головы или инсульт в предыдущие 3 месяца

Руководящие принципы AHA и этикетка препарата от 2013 года рассматривают значительную травму головы или инсульт в течение предыдущих 3 месяцев в качестве критерия исключения для внутривенного введения rtPA при остром инсульте. 1 Посттравматический инфаркт головного мозга регистрируется у 2–10% пациентов с тяжелой травмой головы, но назначение тромболитиков этой группе населения вызывает беспокойство.Пациенты с травмами часто имеют коагулопатию. Системные травмы и переломы могут увеличить риск системных геморрагических осложнений. Ушибы головного мозга, переломы черепа, диффузное повреждение аксонов и травматический ICH могут увеличить риск ICH. В небольшом обзоре пациентов, получавших лечение с нарушением протокола, 1 пациент прошел лечение внутривенным тромболизисом через 3 недели после перенесенной тяжелой травмы головы и получил смертельный sICH. 15 Два крупных европейских ретроспективных исследования пациентов, получавших rtPA внутривенно не по назначению, включали очень небольшое количество пациентов с недавней травмой головы, но не сообщалось никаких подробностей, специфичных для этой популяции. 16,17 Хотя данные крайне ограничены, мы считаем этот критерий исключения разумным, поскольку риски в этой настройке, вероятно, чрезмерно высоки.

Предполагается, что пациенты с острым инсультом, недавно перенесшие ишемический инсульт в течение предыдущих 3 месяцев, подвержены более высокому риску ВЧГ при внутривенном введении rtPA. Эти пациенты были исключены из исторического исследования NINDs. 6 Эффективность и безопасность в таких ситуациях в значительной степени неизвестны и, вероятно, сильно различаются с учетом индивидуальных характеристик, таких как размер и механизм перенесенного инфаркта, возраст и тяжесть повторного инсульта.Редко сообщалось о случаях, когда пациенты получали rtPA внутривенно по поводу инсульта дважды в течение 3 месяцев. В одном отчете подробно описывается пациент, который успешно лечился второй дозой (уменьшенной до 50 мг) внутривенного введения rtPA через 90 часов после первой дозы после повторной окклюзии артерии. У этого пациента исход был благоприятный. 18 При периоде полужизни в плазме α, составляющем приблизительно 5 минут, rtPA быстро выводится из кровотока при нормальных метаболических условиях. 18 Повторный внутривенный тромболизис может быть целесообразным в некоторых случаях, особенно при небольшом объеме перенесенного инфаркта, но риски неизвестны.

Тромбоцитопения и коагулопатия

Тромбоцитопения

Хотя нет необходимости ждать подсчета тромбоцитов перед внутривенным введением rtPA, если нет подозрения на тромбоцитопению, количество тромбоцитов <100000 / мм 3 является противопоказанием для внутривенного введения rtPA в соответствии с рекомендациями AHA и вкладышем по лекарствам. 1 Геморрагические осложнения у пациентов с тромбоцитопенией, получающих rtPA внутривенно, не оценивались ни в проспективном, ни в рандомизированном исследовании.Из 14 306 пациентов из нескольких исследований, только приблизительно 20 пациентов с тромбоцитами <100 000 мм 3 , получавших rtPA внутривенно по поводу инсульта, были описаны подробно. 2,3,19,20 Из них только у 1 пациента был зарегистрирован sICH, но чрезвычайно небольшое количество опубликованных случаев не позволяет сделать однозначных выводов о безопасности внутривенного тромболизиса в этом случае.

Коагулопатия

Точно так же мало данных об эффективности или безопасности внутривенного введения rtPA при остром инсульте в условиях аномальных тестов на коагуляцию.Риск всех типов кровотечений может повышаться при внутривенном введении rtPA, если пациенту вводят системную антикоагулянтную терапию. Наличие активного кровоточащего диатеза или коагулопатии является противопоказанием к внутривенному введению rtPA для лечения острого ишемического инсульта. 1 Подозрение на коагулопатию обычно связано с антикоагулянтной терапией. Другие потенциальные причины включают цирроз печени, терминальную стадию почечной недостаточности, гематологические злокачественные новообразования, дефицит витамина К, сепсис и синдром антифосфолипидных антител.Кардиологи обнаружили ранний успех многогранного подхода к лечению острой окклюзии коронарных артерий путем сочетания антикоагуляции с системным фибринолизом, хотя более высокие значения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (и более высокие дозы гепарина) были связаны с более высокими показателями ICH. 21 Данных о пациентах с инсультом с длительным АЧТВ, которые лечились внутривенным введением rtPA, немного. Всего в английской литературе описано около 162 пациентов, а о sICH — у 6 (3.7%) пациенты. 2,11,15,19,20 Как ни странно, в этом анализе была статистически значимая разница в шансах на благоприятный исход при внутривенном тромболизисе, который благоприятствовал пациентам с пролонгированным АЧТВ (отношение шансов [OR] 1,57, 95% доверительный интервал [ CI] 1.02–2.41). 20 Одним из самых крупных отдельных исследований с участием пациентов было проспективное исследование тромболизиса в клинической практике в 57 медицинских центрах США. 11 О специфическом aPTT во время внутривенного введения rtPA в этих исследованиях, как правило, не сообщалось. 19,11

Согласно последним рекомендациям AHA, «текущее использование антикоагулянта с международным нормализационным коэффициентом (INR)> 1,7 или частичным тромбопластином (PT)> 15 секунд» является абсолютным противопоказанием к внутривенному лечению rtPA. 1 Приблизительно 115 пациентов с инсультом, леченным варфарином, с МНО> 1,7 на момент внутривенного тромболизиса, были зарегистрированы в английской литературе, главным образом из крупных регистров. 2,11,15,17,19,20,22,23 Из них sICH был зарегистрирован только у 1 пациента.Большинство исследований не предоставили информацию о частоте каких-либо ICH или функциональных исходов, поскольку эти пациенты изучались среди более крупных групп. Повышенное МНО может быть вызвано другими расстройствами, такими как заболевание печени или гематологические нарушения. В 1 большом анализе 2755 тромболизированных пациентов, объединенных из испытаний, было 138 пациентов с МНО> 1,7 от любой причины и еще 14 с МНО> 1,7 из-за пероральной антикоагулянтной терапии. 20 У 138 пациентов с высоким МНО по причинам, не связанным с антикоагулянтами, шансы на более благоприятный исход для тромболизированных пациентов по сравнению с контрольной группой после поправки на возраст и исходный уровень NIHSS немного выше у пациентов с МНО> 1.7, но это различие не было статистически значимым (OR 1,21, 95% CI 0,82–1,78). Непонятно, почему наблюдается тенденция к повышению показателей благоприятного исхода у пациентов с пролонгированным МНО и АЧТВ. Предположительно, возможно, что это были очень хорошо отобранные пациенты с относительно низким риском геморрагической трансформации, и что дополнительный антикоагулянтный эффект фактически улучшил реканализацию.

Безопасность внутривенного введения rtPA у пациентов с инсультом, принимающих варфарин, у которых во время инсульта наблюдается субтерапевтическое МНО, оспаривается.Текущие руководящие принципы AHA / Американской ассоциации инсульта допускают внутривенное лечение rtPA для пациентов, получавших лечение в течение 3 часов с момента начала заболевания с МНО ≤1,7, 1 , в то время как европейская лицензия указывает, что это противопоказано, если пациент принимает пероральные антикоагулянты независимо от МНО. 24 Два относительно небольших многоцентровых регистра и несколько одноцентровых серий случаев показали широкий разброс показателей sICH (0–36%) у пациентов, принимавших варфарин с субтерапевтическим МНО во время тромболизиса. 2,25–31 В 2 метаанализах, самый крупный из которых включал 284 пациента, OR для sICH был увеличен для пациентов, принимавших варфарин (OR 2,6, 95% ДИ 1,1-5,9 и скорректированное OR 4,1 [1-16,1 ]), но оба этих анализа не были скорректированы с учетом возможных искажающих факторов. 30,32 Данные из 2 крупных регистров (Get-With-The-Guidelines и SITSr) показывают, что, хотя у пациентов, принимающих варфарин, действительно более высокие общие показатели sICH, чем у тех, кто не принимает варфарин, когда вмешиваются такие факторы, как тяжесть инсульта, пожилой возраст, и сопутствующие заболевания, лечение варфарином на фоне субтерапевтического МНО не увеличивает независимо риск sICH. 22,23

Низкомолекулярный гепарин

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) действуют дольше и обладают большей биодоступностью, чем нефракционированный гепарин. Внутривенный тромболизис при инсульте противопоказан, если пациент принимает терапевтические дозы НМГ из-за предполагаемого высокого риска геморрагических осложнений. Сообщений о внутривенном тромболизисе у пациентов, принимающих НМГ, в литературе мало. Одно исследование включало 21 тромболизированного пациента, получавшего НМГ, 18 из которых получали дозу в течение предшествующих 24 часов. 25 Однако большинство из них принимали профилактические дозы, и только 5 из них были прописаны в терапевтических дозах. Внутричерепное кровоизлияние произошло у 8 (38%; у 3 были симптомы). Семь (33%) достигли благоприятного исхода и 6 (29%) умерли. По сравнению с пациентами, не принимавшими антикоагулянты, у тех, кто принимал НМГ, вероятность sICH была на 8,4 выше (95% ДИ 2,2–32,2), на 5,3 выше вероятность смерти (95% ДИ 1,8–15,5) и на 68% ниже вероятность независимости через 3 месяца. 25 Однако большинство из этих пациентов были госпитализированы во время инсульта, и у них могли быть сопутствующие заболевания, которые искажали ассоциации.О других случаях очень небольшого числа пациентов на НМГ, получавших тромболизис, сообщается как о частях более крупных исследований, в которых не было случаев ICH. 2 Наиболее разумно избегать внутривенного введения rtPA, если пациент получил терапевтическую дозу LMWH в течение предыдущих 24 часов.

Прямые ингибиторы тромбина

Дабигатран и аргатробан напрямую ингибируют тромбин, предотвращая образование фибрина из фибриногена. Привлекательность прямых ингибиторов тромбина по сравнению с традиционными антагонистами витамина К многофакторна: более предсказуемая фармакокинетика, отсутствие необходимости в рутинном лабораторном мониторинге, меньшее количество лекарств-взаимодействий и, возможно, повышение экономической эффективности. 33 Безопасность и эффективность внутривенного введения rtPA у пациентов, принимавших прямые ингибиторы тромбина, недостаточно изучены. Более того, если кровотечения все же возникают, стратегии лечения и отмены антикоагуляции остаются спорными.

Опубликованный опыт ограничен в основном описаниями случаев. 34–39 Сообщалось только об 1 ICH со смертельным исходом. Прямые ингибиторы тромбина также изучались в качестве адъюванта к rtPA внутривенно для лечения острого ишемического инсульта.В пилотном исследовании 65 пациентов с острым инсультом, получавших Аргатробан вместе с внутривенным введением rtPA, sICH произошел у 3 (4,6%) пациентов. 40 Из-за таких ограниченных данных о дабигатране и внутривенном введении rtPA безопасность и эффективность тромболизиса у пациентов, принимающих прямые ингибиторы тромбина, неизвестны. Хотя INR и pTT не являются достаточно надежными индикаторами антикоагулянтного эффекта дабигатрана, тромбиновое время (TT) чувствительно к наличию активности дабигатрана. 41 Основываясь на нашем текущем понимании фармакокинетики, внутривенное введение rtPA может считаться разумным в некоторых случаях, если у пациентов нормальные TT, aPTT и PT, но это должно стать предметом будущих исследований.

Ингибиторы фактора Ха

Клиницисты могут ожидать увеличения числа пациентов, получающих антикоагулянтную терапию пероральными ингибиторами фактора Ха апиксабаном или ривароксабаном. Было показано, что эти агенты превосходят (апиксабан) или не уступают (ривароксабан) варфарину в предотвращении вторичного инсульта, связанного с фибрилляцией предсердий, и уменьшении кровотечений. 42,43 Прямые ингибиторы фактора Ха могут продлевать ПВ и АЧТВ, но не с достаточной надежностью для точной оценки антикоагулянтных эффектов.В некоторых случаях может проводиться осторожное лечение в соответствии с периодом полувыведения лекарства, но до тех пор, пока не будет доступен надежный и быстрый метод измерения их антикоагулянтного эффекта, следует предполагать, что пациенты, принимающие эти лекарства, имеют более высокий риск, чем обычный. Учитывая, что было зарегистрировано так мало пациентов и что большая часть данных поступает из реестров или исследований, в которых вероятна систематическая ошибка, мы считаем, что эти пациенты не должны регулярно получать rtPA внутривенно, если они не являются частью научных исследований.

Тяжелая гипогликемия или гипергликемия

Измерение уровня глюкозы в крови является необходимым условием перед внутривенным введением rtPA. Основная причина этого состояния — исключение тяжелой гипогликемии, которая редко может имитировать симптомы инсульта. Еще реже тяжелая гипергликемия может вызвать очаговый неврологический дефицит. Предыдущие версии рекомендаций AHA по лечению острого инсульта указывали уровни глюкозы ниже 50 мг / дл (2,7 ммоль / л) и выше 400 мг / дл (22,2 ммоль / л) как противопоказания для тромболизиса, но в самом последнем издании гипогликемия указывается только как исключение. 1 Между тем, инструкция по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) для Activase (alteplase, rtPA) рекомендует «с особой тщательностью» диагностировать инсульт у пациентов с уровнем глюкозы <50 или> 400 мг / дл.

На практике опытные эксперты путают тяжелую гипогликемию с инсультом. Хотя очаговые нарушения (в частности, гемипарез) могут возникать, они обычно связаны с изменением сознания или судорогами. Пациенты также отличаются потливостью.Быстрое разрешение после введения декстрозы является диагностическим. Области ограниченной диффузии могут быть вызваны эпизодами гипогликемии, но обычно они двусторонние и наблюдаются у пациентов в коме. 44 Гипергликемия часто встречается у пациентов с острым инсультом и может быть тяжелой у пациентов с диабетом. Тем не менее, это исключительно причина очагового неврологического дефицита при отсутствии изменений в уровне настороженности.

Еще одна причина для измерения уровня глюкозы в крови заключается в том, что гипогликемия и гипергликемия могут усугубить ишемию головного мозга, а гипергликемия также связана с уменьшением шансов реканализации и повышенным риском ICH. 45–48 Стойкая гипергликемия, а не только исходная гипергликемия, может быть в большей степени связана с этими пагубными эффектами. 44 Хотя нет доказательств того, что экстренная коррекция гипергликемии может улучшить исходы при остром ишемическом инсульте или облегчить реканализацию, кажется разумным лечить гипергликемию (например, стремясь к уровню глюкозы <180-200 мг / дл), пока она вызывает строго следует избегать гипогликемии любой степени.

Безопасность тромболизиса у пациентов с тяжелой гипогликемией или гипогликемией изучена недостаточно.В большом анализе Virtual International Stroke Trials Registry (VISTA) только 9 пациентов с глюкозой <50 мг / дл (5 получали rtPA) и 23 - глюкозой> 400 мг / дл (6 получали rtPA) были идентифицированы среди Всего на учете 9613 пациентов. 20 В этих небольших подгруппах пациентов тромболизис не повлиял на исходы, и среди пролеченных не было случаев sICH.

Таким образом, нет убедительных доказательств, чтобы рассматривать нарушения уровня глюкозы в качестве противопоказаний для внутривенного введения rtPA.Целесообразно лечить rtPA пациентов с подозрением на инсульт и тяжелой гипергликемией. Мы также считаем целесообразным лечить пациентов с симптомами инсульта и тяжелой гипогликемией, состояние которых не улучшается сразу после инфузии декстрозы.

Ранние рентгенологические ишемические изменения

Признаки ранней ишемии на первичной компьютерной томографии (КТ) головы не являются абсолютным противопоказанием к внутривенному введению rtPA пациентам с инсультом, но этот вопрос вызывает споры.В рекомендациях AHA от 2013 г. рекомендуется проводить внутривенный тромболизис, если эти изменения присутствуют, независимо от их степени. 1 Признаки ранней ишемии (потеря четкости определения базальных ганглиев, сглаживание борозды, очаговое набухание и масс-эффект, а также потеря четкости соединения серого и белого вещества) необходимо отличать от областей явной гипоплотности, указывающих на установлен инфаркт головного мозга. Целью тромболизиса является реперфузия ишемической, но жизнеспособной паренхимы головного мозга (полутень).Пациенты со значительным «несоответствием» между областью относительно небольшого центрального инфаркта и большей площадью окружающей полутени являются пациентами, которым может помочь rtPA, независимо от того, есть ли тонкие рентгенологические свидетельства ишемических изменений. Хотя сейчас доступны новые методы визуализации — КТ и МРТ-сканирование перфузии — они более трудозатратны и требуют больше времени, чем КТ без контрастирования. Не было показано, что лечение под контролем перфузионной визуализации улучшает исходы у пациентов, получающих rtPA.Таким образом, мы не думаем, что визуализация перфузии должна рутинно выполняться пациентам перед внутривенным тромболизисом. В нашей практике мы используем визуализацию перфузии у отдельных пациентов; например, для пациентов с симптомами неясной даты начала, такими как «инсульт при пробуждении».

В отличие от едва различимых рентгенологических признаков ранней ишемии, явная гипоплотность на КТ отражает более тяжелое и необратимое повреждение головного мозга и увеличивает риск геморрагической трансформации. Если участки с пониженной плотностью охватывают более одной трети пораженного полушария головного мозга, внутривенный тромболизис противопоказан и не должен применяться. 1 Оценить степень ишемии по сравнению с инфарктом не всегда просто. Даже среди опытных нейрорадиологов и неврологов согласие между экспертами определить, затрагивает ли ишемия менее или более одной трети территории средней мозговой артерии (СМА), является лишь умеренным (κ. 4). 49 Результаты апостериорного анализа Европейского совместного исследования острого инсульта (ECASS) показали, что степень гипоаттенуации на КТ головы была предиктором ответа на тромболизис. 50 Пациенты с областями гипоаттенуации, поражающими менее или равной одной трети территории СМА, имели повышенные шансы на благоприятный исход (OR 3,43, 95% ДИ 1,61-7,33), тогда как пациенты с областями гипоаттенуации, охватывающими более одной трети на территории MCA наблюдалось нестатистически значимое снижение шансов на благоприятный исход (OR 0,41, 95% CI 0,06–2,70). Кроме того, что, вероятно, объясняет связь с клиническими исходами, повышался риск sICH. 50

Относительные противопоказания

Пожилой возраст

На вкладыше к препарату Activase (alteplase, rtPA) указан «пожилой возраст (например, старше 75 лет)» в качестве предупреждения о том, что риск внутривенного rtPA может возрасти. Пожилой возраст не считается противопоказанием или исключением в рекомендациях AHA. 1 Из пациентов, включенных в ранние клинические испытания внутривенного тромболизиса при инсульте, только около 0,5% были старше 80 лет. 51 Исследование NINDS специально не исключало пожилых пациентов, но средний возраст составлял 69 лет. 6 Верхний предел для включения в испытания ECASS составлял 80 лет. 52–54 Возраст является независимым фактором риска неблагоприятного исхода у пациентов с ишемическим инсультом, независимо от того, вводится ли rtPA внутривенно. Краткосрочная и долгосрочная смертность в два раза выше у пациентов старше 85 лет по сравнению с более молодыми пациентами. 55,56

Третье международное исследование инсульта (IST-3), международное рандомизированное контролируемое исследование, включало 1617 пациентов старше 80 лет. 57 Пациенты были рандомизированы в группу rtPA или плацебо в течение 6 часов после появления симптомов. Первичной конечной точкой была доля пациентов, выживших и независимых через 6 месяцев, которые существенно не различались между двумя группами (37% в группе rtPA и 35% в контрольной группе [ P = 0,181]). В анализе подгрупп существенная разница существовала в скорректированном эффекте лечения между пациентами старше 80 лет и пациентами моложе, что свидетельствует о большей пользе у очень пожилых пациентов.Кроме того, систематический обзор, в котором анализировались 7012 пациентов из 12 исследований, показал, что пациенты старше 80 лет выздоравливали так же, как и те, кто моложе, особенно когда лечение было начато раньше.

Другое исследование включало 3472 тромболизированных пациента старше 80 лет из Международного регистра тромболизиса инсульта и сравнивало их с контрольными пациентами из регистра нейропротективного лечения VISTA. 58 Распределение баллов по шкале mRS через 3 месяца было лучше у пациентов с тромболизацией как у очень пожилых, так и у более молодых пациентов.

Достаточно последовательное сообщение было получено из нескольких наблюдательных исследований: восьмидесятилетние и девяностолетние имеют более высокий уровень смертности и меньше шансов на достижение благоприятных результатов, чем пациенты <80, но схожие показатели sICH. 16,59–63 Более низкие показатели хороших результатов могут частично отражать многочисленные сопутствующие заболевания у пожилых пациентов, а также их пониженную способность восстанавливать функции посредством реабилитации. В нескольких исследованиях подгруппы пожилых людей имели статистически значимо более высокие показатели застойной сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и гипертонии. 60,62,64,65

Таким образом, существующие данные не поддерживают исключение пациентов старше 80 лет из приема rtPA по поводу острого инсульта. Благоприятные исходы встречаются реже, а уровень смертности выше, но это также верно для нелеченных пациентов и может отражать рост сопутствующих заболеваний и меньший потенциал для реабилитации. Ставки sICH сопоставимы. Профиль безопасности rtPA у очень пожилых пациентов в большинстве исследований предполагает, что можно надлежащим образом отбирать пожилых пациентов для тромболизиса, и наилучшие имеющиеся данные показывают, что польза, получаемая от внутривенного введения rtPA, не уменьшается.

Легкие или улучшающиеся симптомы инсульта

Хотя легкие или быстро улучшающиеся неврологические расстройства часто указывались в качестве критерия относительного исключения для внутривенного тромболизиса, а этикетка FDA не рекомендует использование активазы (альтеплазы, rtPA) для незначительных симптомов инсульта. данные показывают, что от 20% до 30% пациентов с легкими или улучшающимися симптомами, когда рассматривается вопрос о тромболизисе, могут иметь значительную нетрудоспособность через 3 месяца. 66–68 Легкие инсульты часто определяются в литературе по шкале NIHSS ≤4.Однако это оперативное определение не всегда представляет собой незначительные недостатки для пациента. Например, тяжелый монопарез (даже потеря ловкости рук для человека в зависимости от его способности выполнять свою работу), дисбаланс походки, афазия или серьезный дефицит поля зрения — все это может изолированно отключать дефицит, и в этих случаях NIHSS будет ≤ 4. Кроме того, у некоторых пациентов с легкими симптомами может быть окклюзия проксимальных внутричерепных сосудов, и они подвергаются большему риску неврологического ухудшения и стойкой инвалидности. 68,69 Пациенты с ранним улучшением дефицита могут также иметь больше шансов на последующее неврологическое снижение. 70

Текущие руководства AHA заявляют, что внутривенный тромболизис может рассматриваться у пациентов с легким инсультом и у пациентов с быстро улучшающимися симптомами (класс IIb, уровень доказательности C), и рекомендуют дальнейшие исследования для уточнения значения тромболизиса у этих пациентов. 1 Ограниченные данные свидетельствуют о том, что тромболизис безопасен и эффективен у пациентов с легким инсультом, в том числе результаты основополагающего исследования NINDS, в котором фактически участвовала меньшая часть пациентов с NIHSS ≤4. 71,72 Многоцентровое проспективное, рандомизированное и двойное слепое исследование PRISMS в настоящее время проводится для оценки того, улучшает ли внутривенное введение активазы (альтеплаза, rtPA) в течение 3 часов после появления симптомов исходы у пациентов с легким инсультом (определяется как NIHSS). ≤ 5).

До тех пор, пока не появятся дополнительные доказательства, мы считаем наиболее разумным решить, проводить ли тромболизис, исходя из значимости текущего дефицита (независимо от того, улучшается ли он) для конкретного человека.Если у пациента будут ограничения в жизни, если дефицит останется, мы выбираем лечение тромболизисом. Для пациентов с быстро улучшающимися симптомами, у которых тромболизис не считается необходимым, но у которых изначально был тяжелый дефицит, целесообразно рассмотреть возможность получения изображения сосудов, чтобы исключить окклюзию проксимальной артерии, пока пациент все еще находится в отделении неотложной помощи.

Тяжелый инсульт и кома

Первоначальная тяжесть дефицита является основным фактором, определяющим исход инсульта, независимо от того, проводился ли тромболизис.Тяжелые инсульты (по-разному определяемые как NIHSS> 20 или> 25) обычно вызваны обширными инфарктами, которые могут иметь более высокий риск геморрагической трансформации. Это отражено во вкладыше FDA для Activase (alteplase, rtPA), предупреждающем, что риск ICH выше у пациентов с тяжелым инсультом. Однако есть убедительные доказательства того, что внутривенный тромболизис полезен для пациентов с тяжелым инсультом, и на самом деле эти пациенты могут получить наибольшую пользу от лечения.

Анализ данных NINDS показал, что внутривенное введение rtPA было связано с улучшением результатов у пациентов с NIHSS> 20. 73 В небольшой подгруппе пациентов с NIHSS> 25 в IST-3 положительный эффект внутривенного тромболизиса был усилен, даже когда пациенты были включены в исследование в течение 6 часов после появления симптомов. 57 Аналогичным образом, при анализе 9613 пациентов в VISTA, у тех, у кого NIHSS> 22, были более высокие шансы на лучший функциональный результат. 20 Это неудивительно. Само собой разумеется, что пациенты с очень тяжелым дефицитом имеют гораздо меньше шансов восстановить хорошую функцию, если не будет своевременной реперфузии.

Хотя, вероятно, правда, что тяжелые инсульты действительно несут больший риск sICH, имеющиеся доказательства не являются окончательными. Не все исследования подтверждают повышенный риск кровотечения при тяжелом инсульте. 74 Тем не менее, реперфузионное повреждение является наиболее частым механизмом симптоматического кровотечения после тромболизиса, и у пациентов с большими участками ишемии более вероятно развитие этого типа повреждения, если тромболизис достигает реканализации. Тем не менее, вероятность благоприятного исхода увеличивается при использовании внутривенного введения rtPA после учета этого геморрагического риска.

Кома была противопоказанием для регистрации в NINDS. 6 Основанием для исключения коматозных пациентов было предотвращение включения возможных имитаторов инсульта. Хотя кома — очень редкое проявление инсульта, она может возникнуть у пациентов с окклюзией основной артерии, которым может быть полезен внутривенный тромболизис. 75 Следовательно, кома сама по себе не должна считаться противопоказанием для внутривенного введения rtPA и должна применяться при подозрении на окклюзию основной артерии.

Текущие рекомендации AHA 1 не упоминают тяжелые инсульты (или кому) как относительное противопоказание для внутривенного тромболизиса в течение 3 часов, но предостерегают от лечения пациентов с NIHSS> 25 более 3 часов, учитывая, что эти пациенты были исключены из ECASS -3 (ECASS-3 2009) и безопасность rtPA в расширенном временном окне для этих тяжелых инсультов не доказана. Мы полностью согласны с тем, что не должно быть порогового значения, выше которого не показан тромболизис, по крайней мере, в течение 3 часов с момента появления симптомов.

Недавняя серьезная операция

На вкладыше Activase (alteplase, rtPA) перечислены недавние серьезные операции (например, коронарное шунтирование, родоразрешение и биопсия органа) в качестве предупреждения, но не абсолютного противопоказания. В рекомендациях AHA это также считается относительным противопоказанием, 1 , но оно не указано как противопоказание в Рекомендациях Европейской инициативы по борьбе с инсультом. 24 Произвольные определения терминов «недавний» и «крупный» могут быть проблематичными, а временные рамки, используемые в крупных исследованиях, различались.Например, в исследование NINDS были исключены пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство в течение предыдущих 14 дней, 6 , а в исследование ECASS исключены пациенты, перенесшие серьезное хирургическое вмешательство в течение предшествующих 3 месяцев. 52,54

Проблема внутривенного введения rtPA пациентам, которые недавно перенесли операцию, связана с риском кровотечения в хирургическом койке. Несмотря на то, что это очевидно обоснованное беспокойство, следует учитывать конкретный тип и место хирургического вмешательства, а также способность контролировать возможные кровотечения, прежде чем отказываться от варианта внутривенного введения rtPA.Конечно, тяжесть инсульта также должна приниматься во внимание при оценке предполагаемых рисков и преимуществ тромболизиса в этих случаях.

Доказательств, прямо подтверждающих это противопоказание, мало. Есть несколько исследований пациентов, которым вводили rtPA не по инструкции по поводу острого инсульта, которые включали небольшие группы пациентов, перенесших недавнюю операцию. В одном из них 8 пациентов перенесли операцию в течение 3 месяцев. 2 В этой очень небольшой группе показатели sICH (1 из 8) и неблагоприятных исходов (3 из 8) были не слишком высокими.Примечательно, что ни у одного из этих пациентов не было системного кровотечения, что якобы является причиной исключения этих пациентов из внутривенного лизиса.

В регистре инсульта, который включал 1104 пациента с инсультом, леченным rtPA, 13 перенесли операцию или травму в течение предшествующих 3 месяцев. У пациентов, перенесших недавнюю операцию, было 2 системных кровотечения — 1 после имплантации кардиостимулятора и 1 после перианальной операции. Обоим пациентам сделали переливание крови, но серьезных кровотечений не было. 16 Дополнительные случаи указывают на то, что кровотечение в месте недавней операции может потребовать инвазивных вмешательств — для достижения гемостаза или эвакуации гематомы — и переливания крови, но все же совместимо с благоприятным неврологическим восстановлением. Данные о тромболизисе у пациентов с острым инсультом немногочисленны, и, несомненно, существует некоторая предвзятость публикаций в отношении сообщения о случаях без серьезных осложнений. Каждого пациента необходимо оценивать индивидуально. Если риск системного кровотечения из-за внутривенного тромболизиса считается слишком высоким у послеоперационного пациента с острым ишемическим инсультом и подозрением на окклюзию крупных сосудов, эндоваскулярная терапия может быть разумным и даже потенциально более безопасным вариантом.

Артериальная пункция несжимаемого сосуда

Артериальная пункция несжимаемого сосуда в течение 7 дней до появления симптомов острого инсульта является предупреждением для вкладыша Activase (альтеплаза, rtPA) и является относительным противопоказанием к внутривенному введению rtPA в соответствии с рекомендациями AHA. 1 Этот сценарий встречается крайне редко и, скорее всего, имеет место у тяжелобольных пациентов, которым недавно была проведена катетеризация подключичной или внутренней яремной вены. Другие ситуации, в которых осуществляется доступ к несжимаемым венам, — это установка электродов для стимуляции или дефибрилляции, диализных катетеров, катетеров легочной артерии или транскатетерной установки сердечного клапана.Пациент, подвергающийся одной из этих процедур, может быть менее функциональным и более больным, чем общая популяция, в которой изучалась внутривенная rtPA, и соотношение рисков к потенциальной пользе в этой подгруппе также может существенно отличаться. Обычное клиническое наблюдение увеличения кровотечения у пациентов с антикоагулянтной терапией, которым установлены центральные венозные катетеры, и потенциальные последствия неконтролируемого и опасного для жизни кровотечения, вероятно, оправдывают этот критерий исключения, хотя в опубликованной литературе нет данных, поддерживающих или опровергающих эту рекомендацию.

Недавнее желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение

В рекомендациях AHA 2013 г. желудочно-кишечное (ЖКТ) или мочевыводящее кровотечение в течение предыдущего 21 дня рассматривается как критерий относительного исключения из назначения внутривенного rtPA при остром ишемическом инсульте. Активное внутреннее кровотечение — абсолютное противопоказание. «Недавнее» желудочно-кишечное или мочеполовое кровотечение считается предупреждением на этикетке препарата. Данные, относящиеся к эффективности и безопасности внутривенного введения rtPA при инсульте на фоне недавнего желудочно-кишечного кровотечения, чрезвычайно ограничены и, вероятно, подвержены ошибкам отбора и публикации.В 1 исследовании только 1 такой пациент (с гематурией) лечился внутривенным тромболизисом. Этот пациент не страдал sICH и имел mRS 1 через 90 дней. 2

Как и в случае большинства относительных противопоказаний, потенциальные риски и преимущества внутривенного тромболизиса у этой подгруппы пациентов, скорее всего, значительно различаются в зависимости от нескольких факторов. Двадцать один день был выбран произвольно и в некоторых случаях может быть излишне осторожным. Факторы, которые следует учитывать, включают время, прошедшее с момента кровотечения, серьезность дефицита инсульта, причину и тяжесть кровотечения, а также то, какое лечение было предоставлено для предшествующего эпизода кровотечения.Пациенты с тяжелым инсультом, у которых были скрытые кровоизлияния в желудочно-кишечный тракт, диффузные или мультифокальные поражения, подверженные кровотечению, могут быть более безопасными кандидатами для рассмотрения внутриартериального инсульта, поскольку риск системного внутривенного тромболизиса у этих пациентов может быть недопустимым.

Приступ в начале

Припадок в начале симптомов инсульта с постиктальными резидуальными неврологическими нарушениями в рекомендациях AHA считается относительным противопоказанием к внутривенному введению rtPA. 1 Основанием для исключения таких пациентов является то, что очаговый неврологический дефицит в этой ситуации более вероятен из-за имитации инсульта — постиктального паралича Тодда — а не острой церебральной ишемии.Однако эти сущности не исключают друг друга, поскольку приступы редко возникают в начале острого ишемического инсульта. 76 Примечательно, что риск sICH после тромболизиса имитаторов инсульта чрезвычайно низок. 77,78 Кроме того, исторические особенности изъятия в начале могут вводить в заблуждение.

Большинство данных о тромболизисе у пациентов с приступами в начале получено из ретроспективных обзоров проспективно собранных пациентов для регистров. В общей сложности почти 300 пациентов с приступом в начале получили в / в rtPA по поводу симптомов, похожих на инсульт, описанных в английской литературе. 77–83 Из них sICH был зарегистрирован только у 2 пациентов, у одного из которых в отдаленном анамнезе было хирургическое удаление опухоли головного мозга. Согласно недавнему опросу, 91% неврологов, перенесших инсульт, рекомендовали бы внутривенное введение rtPA пациентам с приступами в начале появления симптомов. 84

Недавний инфаркт миокарда

Недавний острый инфаркт миокарда в анамнезе за 3 месяца до инсульта является относительным противопоказанием к внутривенному тромболизису в соответствии с последними рекомендациями AHA, 1 , но не является противопоказанием в Европе. руководящие принципы 24 или согласно этикетке препарата.Это также не было критерием исключения в исследованиях NIND или ECASS. Основные опасения по поводу назначения rtPA этим пациентам: (1) возможность кровотечения миокарда, предрасполагающего к разрыву стенки миокарда, (2) перикардит после инфаркта миокарда, который может стать геморрагическим, и (3) возможные тромбы желудочков, которые могут эмболизироваться из-за лизиса. Разрыв стенки миокарда является редким осложнением инфаркта миокарда и становится еще реже, поскольку немедленное вмешательство стало стандартом при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST (ИМпST).Разрыв стенки происходит только после трансмурального инфаркта, и самый высокий риск — в течение 2–5 дней. Когда пациенты получают внутривенный лизис по показаниям на ИМ, нет большой разницы между частотой разрыва сердца среди тех, кто получает тромболизис (1-8%), и тех, кто не получает тромболизис (1-5%). 85

Данных о тромболизисе при инсульте при недавно перенесенном инфаркте миокарда очень мало, и большая часть того, что сообщается, представляет собой отчеты о клинических случаях, которые, несомненно, подвержены предвзятости публикации.В отчетах о клинических случаях описаны 5 пожилых женщин, у которых после приема rtPA по поводу инсульта развился разрыв сердца и гемоперикард. Только у одной из них недавно был хорошо задокументированный ИМ — у 93-летней женщины с сопутствующим ИМпST. 86 У другого была операция по аортокоронарному шунтированию 16 дней назад, а у другого была одышка за несколько дней до обращения с неспецифическими изменениями на электрокардиограмме. 87 Из 5, 4 закончились смертельным исходом. 86–88 Внезапная гипотензия, возникающая примерно через 30 минут — 2 часа после завершения rtPA, должна вызывать подозрение на это осложнение.

После инфаркта миокарда фиброз и рубцевание миокарда завершаются к шестой или седьмой неделе. На основании этого было предложено сократить время после инфаркта миокарда, которое считается противопоказанием для внутривенного тромболизиса, до 7 недель. 85 Тип инфаркта миокарда, помимо тяжести симптомов инсульта, также должен влиять на процесс принятия решений. Пациенты с ИМпST, особенно те, которые не затрагивают переднюю сердечную стенку, могут иметь более низкий риск этого осложнения, но нет надежных данных, чтобы оценить риски или направить лечение в этой подгруппе пациентов.

Структурные поражения центральной нервной системы

Наличие внутричерепного новообразования, АВМ или аневризмы является противопоказанием в соответствии с рекомендациями AHA и этикеткой препарата. Риски внутривенного введения rtPA пациентам с инсультом и внутричерепными новообразованиями малоизвестны. Опубликованная литература ограничена описаниями случаев, большинство из которых были «успешными». 16,89–91 Случаи с достаточной детализацией описаны в. Был опубликован только 1 пациент, у которого была ICH, пациент с мультиформной глиобластомой височной доли, которая не была известна и проявлялась как умеренный массовый эффект на исходной компьютерной томографии. 92 В дополнение к подробным отчетам о случаях, несколько других были включены в более крупные отчеты о пациентах, которые получали rtPA не по назначению по поводу инсульта. Например, внутривенный тромболизис без sICH был проведен еще 3 пациентам с менингиомами, 1 — с холестеатомой и 1 — с опухолью околоносовых органов. 16 Имеется также несколько сообщений о пациентах с внутричерепными новообразованиями (менингиомы и аденома гипофиза), которым проводили внутривенный тромболизис по поводу ИМпST или тромбоэмболии легочной артерии. 93–95 Примечательно, что, несмотря на более высокую дозу литиков и сопутствующую системную антикоагуляцию, у этих пациентов не было ICH. Следует снова признать возможность систематической ошибки публикации, но эти случаи показывают, что внутривенный тромболизис может быть безопасным для некоторых пациентов с внутричерепными новообразованиями, особенно если новообразование относительно небольшое и расположено вне оси.

Таблица 1.

Краткое описание пациентов с опухолями головного мозга, получавших ТРА.

1 9039 n / a 90 90 9039 n / a 90 —
Возраст / пол Показания к лизису NIHSS Расположение опухоли Размер опухоли, см Тип опухоли ICH
Neil CPE CP10 3.3 × 1,3 Невринома слухового нерва Нет
Нил 74 / F Инсульт 13 Парафальцин н / д Менингиома Менингиома Менингиома Инсульт 7 Височная доля «Очень маленький» GBM Нет
Grimm 80 / M Ход GBM sICH
Hsieh 60 / F Ход 11 Лобное основание черепа 2.0 Менингиома Нет
Etgen 72 / F Инсульт 12 Фронтальный 2,5 Менингиома Гипофиз 1,8 × 1,5 Аденома гипофиза Нет
Рубенштейн 77 / F ИМпST — н / д 0.8 × 0,8 Менингиома Отсутствует
Jaffe 62 / F ИМпST — CPA 1,0 Менингиома 9039 — Височная доля 2,5 GBM Нет

О безопасности внутривенного тромболизиса у пациентов с неразорвавшимися внутричерепными аневризмами сообщалось в отчетах о клинических случаях или в ретроспективных сериях случаев ().Частота sICH статистически не различалась между пациентами с аневризмами (0–13%) и без них (1–10%), но объем выборки невелик. 96–98,100 В английской литературе не сообщалось о случаях разрыва аневризмы, вызванных внутривенным введением rtPA. Хотя необходимо учитывать вероятность смещения отбора и смещения публикации, эти серии предполагают, что в / в rtPA можно безопасно вводить пациентам с неразорвавшимися случайными внутричерепными аневризмами. Следует отметить отсутствие данных о риске ВЧГ у пациентов с большими или гигантскими аневризмами, что может быть связано с более высоким риском.

Таблица 2.

Сводная информация о частоте внутричерепных кровотечений у зарегистрированных пациентов с внутричерепными аневризмами, которым был проведен внутривенный тромболизис при инсульте.

9038
Пациенты с аневризмой, n sICH аневризма, n (%) sICH без аневризмы, n (%) любая аневризма ICH, n (%) любая ICH аневризма, n (%)
96 22 0 (0) 10 (4.7) 3 (13,6) 41 (19,1)
97 8 1 (12,5) 6 (3,7) нет данных нет данных
98 10 1 (10) 1 (1,1) 2 (20) 9 (9,5)
99 8 1 (12,5) н / д 3 (37,5) 63 (33,9)

Деменция

Деменция не была включена в список критериев исключения в большинстве крупных исследований тромболизиса и не упоминается как противопоказание для rtPA в текущих рекомендациях по острому инсульту.Тем не менее, в рутинной клинической практике часто возникает вопрос, является ли внутривенное введение rtPA безопасным и эффективным у пациентов с деменцией и острым ишемическим инсультом. Исходная деменция связана с более низким использованием rtPA, 99 , и это связано с восприятием того, что это повышает риск кровотечения и вряд ли принесет пользу. 101 Фактические данные, хотя и ограниченные, не подтверждают эти утверждения.

Неудивительно, что деменция связана с худшими исходами после инсульта 102,103 даже среди пациентов, которым проводят тромболизис. 103 Однако деменция сама по себе, по-видимому, не увеличивает риск смерти (при выписке, 30 дней или даже 1 год) или госпитализации и связана только с тенденцией к большей функциональной инвалидности, когда анализ соответствующим образом скорректирован с учетом кофакторов. . 103 Точно так же деменция не увеличивала значительно риск ВЧГ по сравнению с подобранной контрольной группой в 2 исследованиях, анализирующих большие группы пациентов. 99,104

Следовательно, представляется безопасным назначать тромболизис пациентам с острым инсультом и предшествующей деменцией.Еще предстоит выяснить, является ли тромболизис эффективным для улучшения функциональных результатов у этих пациентов. Таким образом, решение о назначении rtPA должно приниматься индивидуально в зависимости от предыдущего уровня функции и тяжести дефицита инсульта.

Рекомендации AHA / ASA по раннему ведению инсульта, 2018 г.

Примечание редактора: 18 апреля 2018 года Американская кардиологическая ассоциация и Американская ассоциация по инсульту выпустили несколько разъяснений, обновлений и / или модификаций Руководства 2018 г. по раннему ведению пациентов с острым ишемическим инсультом.Эти изменения не повлияют на следующие ключевые моменты, которые следует помнить.

Ниже приведены ключевые моменты, о которых следует помнить из Рекомендаций Американской кардиологической ассоциации (AHA) / Американской ассоциации инсультов (ASA) 2018 по раннему ведению пациентов с острым ишемическим инсультом:

  1. Эти рекомендации 2018 года являются обновлением рекомендаций 2013 года. которые были опубликованы до шести положительных испытаний механической тромбэктомии «раннего окна» (MR CLEAN, ESCAPE, EXTEND-IA, REVASCAT, SWIFT PRIME, THRACE), появившихся в 2015 и 2016 годах.Кроме того, за последние 3 месяца два испытания (DAWN и DEFUSE 3) продемонстрировали явное преимущество механической тромбэктомии «расширенного окна» для некоторых пациентов с окклюзией крупных сосудов, которых можно было лечить до 16-24 часов.
  2. Преимущества внутривенного (IV) тканевого активатора плазминогена (tPA) зависят от времени, и лечение подходящих пациентов следует начинать как можно быстрее (даже для пациентов, которые также могут быть кандидатами на механическую тромбэктомию).
  3. Внутривенно tPA следует вводить всем подходящим пациентам с острым инсультом в течение 3 часов после последней известной нормы и более селективной группе подходящих пациентов с острым инсультом (на основе критериев исключения ECASS III) в течение 4 часов.5 часов последней известной нормы. Центры должны стремиться к достижению времени введения от двери к игле
  4. Перед началом внутривенного введения tPA у большинства пациентов компьютерная томография (КТ) головы без контрастирования и глюкоза являются единственными необходимыми исследованиями. Нет необходимости определять международное нормализованное соотношение, частичное тромбопластиновое время и количество тромбоцитов до начала внутривенного введения tPA, если нет подозрений на коагулопатию. Центры должны попытаться получить неконтрастную КТ головы в течение 20 минут после прибытия у ≥50% пациентов с инсультом, которые могут быть кандидатами на внутривенную tPA или механическую тромбэктомию.
  5. Пациентам, которые могут быть кандидатами на механическую тромбэктомию, рекомендуется срочная КТ-ангиограмма или магнитно-резонансная (МР) ангиограмма (для выявления окклюзии крупных сосудов), но это исследование не должно откладывать лечение с помощью внутривенного введения tPA, если показано.
  6. Пациентам ≥18 лет следует подвергнуть механическую тромбэктомию с помощью стент-ретривера, если они имеют минимальную доинсультную инвалидность, имеют причинную окклюзию внутренней сонной артерии или проксимальной части средней мозговой артерии, имеют балл ≥6 баллов по шкале Национального института здравоохранения при инсульте, имеют обнадеживающая неконтрастная компьютерная томография головы (оценка ASPECT ≥6), и если их можно лечить в течение 6 часов после последней известной нормы.Этим пациентам не требуется визуализация перфузии (CT-P или MR-P).
  7. У отобранных пациентов с острым инсультом в течение 6-24 часов после последней известной нормы, у которых есть доказательства окклюзии большого сосуда в переднем круге кровообращения и которые могли бы подходить для DAWN или DEFUSE 3, получение изображений перфузии (CT-P или MR-P ) или МРТ с диффузионно-взвешенной визуализацией (DWI) рекомендуется, чтобы помочь определить, является ли пациент кандидатом на механическую тромбэктомию.
  8. У отобранных пациентов с острым инсультом в течение 6–16 часов после последней известной нормы, которые имеют окклюзию большого сосуда в переднем круге кровообращения и соответствуют другим критериям отбора DAWN или DEFUSE 3, рекомендуется механическая тромбэктомия .У отобранных пациентов с острым инсультом в течение 6-24 часов после последней известной нормы, у которых есть окклюзия крупных сосудов в переднем отделе кровообращения и которые соответствуют другим критериям отбора DAWN, механическая тромбэктомия с использованием стент-ретривера составляет разумных .
  9. Как и в случае внутривенного введения tPA, лечение механической тромбэктомией следует начинать как можно быстрее.
  10. Пациентам с острым инсультом рекомендуется введение аспирина в течение 24-48 часов после начала инсульта.Пациентам, получавшим внутривенное введение tPA, введение аспирина обычно откладывается на 24 часа. Неотложная антикоагулянтная терапия (например, капельное введение гепарина) большинству пациентов с инсультом не показана.
  11. Всем пациентам с острым инсультом рекомендуется использовать инсультные отделения с реабилитацией.
  12. Остается неизвестным, будет ли выгодно для служб неотложной медицинской помощи обходить более близкую больницу с возможностью внутривенного введения tPA в пользу больницы с возможностью тромбэктомии. Хотя такой подход может отсрочить внутривенное введение tPA пациентам, которые являются кандидатами на механическую тромбэктомию или не являются кандидатами на нее, этот подход ускорит проведение тромбэктомии для тех, кто является кандидатом на механическую тромбэктомию.

Клинические темы: Лечение антикоагулянтами, кардиохирургия, дислипидемия, инвазивная сердечно-сосудистая ангиография и вмешательство, неинвазивная визуализация, профилактика, кардиохирургия и аритмии, липидный обмен, вмешательства и визуализация, ангиография, магнитно-резонансная томография

, ядерная томография

Ключевые слова: Ангиография, Аспирин, Диффузионная магнитно-резонансная томография, Скорая медицинская помощь, Тест на толерантность к глюкозе, Гепарин, Магнитно-резонансная томография Первичная визуализация 927 , Реабилитация, Вторичная профилактика, Стенты, Инсульт, Терапия, Тромбэктомия, Активатор тканевого плазминогена, Заболевания сосудов


<Вернуться к списку

Тромболитическое лечение острого ишемического инсульта

Огромный успех лечения коронарного тромбоза с помощью тромболитической терапии делает лечение ишемического инсульта очевидным следующим шагом.Несколько крупных исследований подтвердили преимущества тромболизиса при остром инсульте в течение трех часов после появления симптомов — например, Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (NINDS) в США [1] .

В 2014 году Кокрановский обзор рекомендовал, чтобы тромболизис был эффективен в течение шести часов после острого ишемического инсульта. [2] . В 2015 году высказывались опасения, что тромболизис может быть небезопасным через 3-4,5 часа после острого ишемического инсульта [3] .

Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) рекомендует, чтобы тромболизис с помощью альтеплазы, также известного как тканевой активатор плазминогена (tPA), был предпочтительным вариантом тромболизиса, когда рассматривается тромболизис [4] . Его использование должно быть ограничено следующими обстоятельствами:

  • Геморрагический инсульт исключен.
  • Пациент обращается в течение четырех с половиной часов после события.
  • Доступ к специализированным услугам есть.

Эпидемиология

[5]
  • Инсульт — третья по величине единичная причина смерти в Шотландии и четвертая по распространенности в Великобритании.
  • Заболеваемость инсультом снизилась на 19% в период с 1990 по 2010 год в Великобритании.
  • Заболеваемость повышается с возрастом, удваиваясь каждые десять лет после 45 лет.
  • В последние годы средний возраст инсульта снизился.
  • В Англии, Уэльсе и Северной Ирландии средний возраст инсульта составляет 74 года для мужчин и 80 лет для женщин.
  • В Шотландии эквивалентные возрасты — 71 и 76 лет соответственно.
  • Возрастных ограничений для использования тромболитической терапии нет.

Исследования

  • Перед началом лечения необходимо пройти компьютерную томографию или МРТ, чтобы определить тип инсульта. МРТ так же точна, как КТ для выявления острого кровотечения у пациентов с симптомами очагового инсульта, и более точна, чем КТ для выявления хронического внутримозгового кровоизлияния [6] .
  • Доступ к этим расследованиям должен быть доступен 24 часа в сутки.Интерпретация результатов сканирования требует опыта, но за короткое время можно обучить людей приемлемому уровню компетентности [7] .
  • Королевский колледж врачей (RCP) заявляет, что для максимизации потенциальной пользы от лечения реваскуляризации и неотложной помощи при внутримозговом кровотечении всем пациентам следует срочно сделать визуализацию и самое большее в течение 1 часа после прибытия в больницу. [8] .
  • ЭКГ полезна для диагностики перикардита и возможных причин инсульта, включая инфаркт миокарда и фибрилляцию предсердий.Перед началом приема альтеплазы ЭКГ не требуется.

Интерпретация результатов КТ или МРТ для исключения кровотечения непроста и обычно требует участия старшего радиолога или опытного гериатра. Его не следует передавать младшему врачу в ранние утренние часы. Доступность такого опыта 24 часа в сутки, семь дней в неделю еще больше увеличивает потребности в лечении инсульта.

Дифференциальный диагноз

Важными дифференциальными диагнозами являются геморрагический инсульт, включая внутричерепное кровоизлияние и субарахноидальное кровоизлияние, а также транзиторная ишемическая атака (ТИА).

Ведение

RCP и NICE подготовили научно обоснованные обзоры ведения инсульта [8, 4] . Они рекомендуют:

  • Alteplase следует вводить только в рамках хорошо организованной службы лечения инсульта.
  • Персонал такой службы должен быть обучен проведению тромболизиса и мониторингу любых сопутствующих осложнений.
  • Уход должен обеспечивать медперсонал 1 и 2 уровней, обученный острому инсульту и тромболизису.
  • Должен быть немедленный доступ к визуализации и повторной визуализации, а персонал, имеющий соответствующую подготовку для интерпретации изображений.
  • Должны быть установлены протоколы для проведения и лечения тромболизиса, включая посттромболизисные осложнения.
  • Персонал отделений неотложной помощи при наличии соответствующей подготовки и поддержки может назначать альтеплазу для лечения острого ишемического инсульта при условии, что пациенты могут лечиться в рамках службы лечения острого инсульта при соответствующей нейрорадиологической поддержке и поддержке врача-инсульта.
  • Каждому пациенту, принимающему альтеплазу, следует начинать прием аспирина в дозе 300 мг в день через 48 часов, если нет противопоказаний. Это должно продолжаться 14 дней [9] .

Ситуация более сложная для острого ишемического инсульта, чем для коронарного тромбоза:

  • Только 80% инсультов являются ишемическими, и проведение тромболизиса при геморрагическом инсульте было бы катастрофическим.
  • Инсульт имеет тенденцию к более постепенному началу и может начаться даже во время сна.Следовательно, пациенты, как правило, обращаются позже.
  • Окно возможностей для эффективного тромболизиса составляет четыре с половиной часа от начала инсульта, и за это время должен быть поставлен точный диагноз ишемического инсульта.
  • В результате только 1–11% пациентов соответствуют критериям.

Кокрейн не уверен в том, являются ли более низкие дозы тромболитиков более безопасными или есть какое-либо преимущество у внутриартериальных путей введения перед внутривенными. [10] .Внутриартериальное лечение обычно используется при инсульте сзади, но все еще неясно, лучше ли оно [11] . Важным моментом является раннее восстановление кровотока, а восстановление вертебробазилярной системы занимает больше времени. В большинстве своих рекомендаций по тромболизису при инсульте NICE ссылается на внутривенное введение — нет обстоятельств, при которых они специально рекомендуют внутриартериальное введение.

В рекомендациях NICE 2019 рекомендовано несколько обстоятельств, при которых следует предлагать тромбэктомию вместе с внутривенным тромболизисом (при отсутствии противопоказаний и в пределах разрешенного временного окна).

Противопоказания к тромболитическому лечению

Следующее предлагает геморрагический инсульт или другие причины, по которым следует избегать тромболизиса [12] :

  • Судороги в начале инсульта.
  • Симптомы, указывающие на субарахноидальное кровоизлияние.
  • Инсульт или серьезная травма головы в предшествующие три месяца.
  • Серьезная операция или серьезная травма в течение трех месяцев.
  • Предыдущее внутричерепное кровотечение.
  • Внутричерепное новообразование или хирургическое вмешательство.
  • Артериовенозная мальформация или аневризма.
  • Желудочно-кишечное или мочевыводящее кровотечение в предшествующие три недели.
  • Люмбальная пункция на предыдущей неделе.
  • Текущая антикоагулянтная терапия (МНО> 1,7).
  • Острый перикардит.
  • Значительное кровотечение, нарушение свертываемости крови или лечение антикоагулянтами.
  • Тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия.
  • Тяжелая болезнь печени.
  • Бактериальный эндокардит, перикардит, острый панкреатит.
  • Инсульт, перенесенный в течение трех месяцев, или любой инсульт с сопутствующим диабетом.

Объективное обследование

  • Улучшение неврологических признаков, свидетельствующих о ТИА.
  • Выраженная гипертензия — систолическое АД> 185 мм рт.ст. или диастолическое АД> 110 мм рт.ст., или необходимость агрессивной антигипертензивной терапии для достижения ниже этих уровней.

Лабораторные результаты

  • Тромбоциты <100 x 10 9 / л.
  • INR> 1,7.
  • Глюкоза <2.7 ммоль / л (50 мг / дл) или> 22 ммоль / л (400 мг / дл).
  • Положительный тест на беременность (очень необычно для этой группы).

Кровь необходимо отправить на групповое и перекрестное сопоставление в случае необходимости переливания.

Осложнения

[13]

В исследованиях NINDS скорость клинического ухудшения от нового внутричерепного кровоизлияния через 24–36 часов после лечения составила 6,4% для альтеплазы по сравнению с 0,6% для плацебо. Смертность через три месяца составила 17% в группе альтеплазы и 21% в группе плацебо, но не достигла статистической значимости.

Прогноз

Хороший исход через 24 часа после тромболизиса имеет тенденцию предсказывать хороший исход через три месяца [14] .

Неврологический дефицит

Три месяца после терапии альтеплазой:

  • Примерно 30% пациентов неврологически нормальны или близки к норме.
  • 30% имеют неврологический дефицит от легкой до умеренной степени.
  • 20% имеют неврологический дефицит от средней до тяжелой степени.
  • 20% умерли.

Функциональная инвалидность

Через три месяца после терапии альтеплазой:

  • Примерно 50% пациентов полностью или почти полностью независимы в повседневной деятельности.
  • 15% умеренно зависят от других.
  • 15% полностью зависят от других.
  • 20% умерли.

Значение для первичной медико-санитарной помощи

Быстрая госпитализация

Несмотря на то, что высокие технологии сканирования и тромболизиса используются в рамках больничной системы, они все же имеют значение для первичной медико-санитарной помощи. Наиболее очевидным является то, что , если есть основания подозревать инсульт, пациент должен быть помещен в подходящее отделение с максимальной скоростью .Недостаточно просто оказаться в больнице в течение трех часов. Сканирование должно быть выполнено и прочитано, а инфузия должна начаться в течение трех часов после появления симптомов. Больницам также необходимо следить за своими системами, чтобы уменьшить задержку, как это было сделано в случае острого инфаркта миокарда [15] . Даже если крайний срок истек, пациенты все равно должны быть госпитализированы, так как у всех должно быть сканирование в течение 24 часов, и результат для всех будет лучше в инсультном отделении.

Профилактическая госпитализация

[4]

Любой пациент с преходящими неврологическими симптомами, указывающими на цереброваскулярное нарушение, должен считаться перенесшим ТИА.

Оценка ABCD и ABCD-2

Прогностическая шкала, которая используется для выявления людей с высоким риском инсульта после ТИА.

Рассчитывается на основе:

A ge (≥60 лет, 1 балл). B атмосферное давление при предъявлении (≥140/90 мм рт. Ст., 1 балл). C линические признаки (односторонняя слабость, 2 балла или нарушение речи без слабости, 1 балл). D Симптоматика (≥60 минут, 2 балла или 10-59 минут, 1 балл).

При расчете ABCD-2 также учитывается наличие диабета (1 балл).

Общий балл варьируется от 0 (низкий риск) до 7 (высокий риск).

  • Пациенты, у которых было подозрение на ТИА с оценкой ABCD-2 4 или выше, и пациенты с крещендо ТИА, то есть два или более ТИА в неделю (даже если оценка ABCD-2 составляет 3 или ниже ) — относятся к группе высокого риска инсульта и должны пройти обследование и обследование специалистом в течение 24 часов с момента появления симптомов.
  • Пациенты, у которых было подозрение на ТИА, которые имеют более низкий риск инсульта, то есть с оценкой ABCD-2 3 или ниже, и те, у кого была ТИА, но которые обратились поздно, то есть более чем через неделю после их последнего симптом исчез — должен получить оценку и обследование у специалиста как можно скорее, но обязательно в течение одной недели с момента появления симптомов.

В дополнение к оценке специалистов обе группы должны также немедленно получить:

  • Аспирин (300 мг в день).
  • Меры вторичной профилактики вводятся сразу после подтверждения диагноза, включая обсуждение индивидуальных факторов риска.

Вторичная профилактика

RCP также с большим энтузиазмом относится к роли первичной медико-санитарной помощи во вторичной профилактике инсульта, и это обсуждается в отдельной статье «Профилактика инсульта» [8] .

Соответствующие показания для введения tPA — Письма в редакцию

Am Fam Physician. 1 августа 2005 г .; 72 (3): 381-382.

редактору: Я хотел бы уточнить некоторые рекомендации из статьи «Транзиторные ишемические атаки: Часть I. Диагностика и оценка, 1», опубликованной в American Family Physician. Авторы выступают за раннее направление в отделение неотложной помощи для оценки и возможного лечения активатором плазминогена тканевого типа (tPA).Они также помещают эту рекомендацию в свой алгоритм (рисунок 1). Транзиторная ишемическая атака (ТИА) не является показанием для введения tPA; только подтвержденные инсульты получили это указание. Фактически, быстрое улучшение симптомов, которое может произойти при ТИА, является противопоказанием к применению tPA.

Кроме того, было много дискуссий о роли tPA у пациентов, перенесших инсульт. Многие официальные лица часто ссылаются на 30-процентное снижение инвалидности с помощью этого вмешательства.Для справки, исследовательская группа Национального института неврологических заболеваний и инсульта (NINDS) продемонстрировала 12-процентное абсолютное снижение инвалидности (число, необходимое для лечения [NNT] = 8) .2 Часто цитируемая цифра 30 процентов (в том числе в Руководство для продвинутого провайдера кардиологической поддержки жизни3) — это снижение относительного риска, статистический показатель, который обычно используется для преувеличения пользы от вмешательства. Кроме того, всегда важно указывать на вред, связанный с введением tPA пациентам с инсультом.NINDS продемонстрировал 6-процентное ухудшение, вызванное внутричерепным кровоизлиянием (NNT = 16). Было продемонстрировано, что использование tPA в условиях общественной больницы чревато проблемами.4

Я согласен с текущими выводами Кокрановского сотрудничества: «Данные многообещающие и могут оправдать использование тромболитической терапии с внутривенным введением рекомбинантного тканевого плазминогена. активатор в опытных центрах у тщательно отобранных пациентов при наличии [лицензии]. Однако данные не подтверждают широкое использование тромболитической терапии в рутинной клинической практике в настоящее время, но предполагают, что необходимы дальнейшие испытания, чтобы определить, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от лечения, и условия, в которых его лучше всего проводить.”5

ROBERT DACHS, M.D.

Департамент неотложной медицины и семейной практики

Госпиталь Св. Клэр

600 McClellan St.

Schenectady, NY 12304

СПРАВОЧНИКИ

1. Solenski NJ. Преходящие ишемические атаки: часть I. Диагностика и оценка. Ам Фам Врач . 2004; 69: 1665-74 ….

2. Тканевый активатор плазминогена при остром ишемическом инсульте. Национальный институт неврологических расстройств и инсульта Группа исследования инсульта rt-PA. N Engl J Med . 1995; 333: 1581-7.

3. Камминз Р. О., Филд Дж. М., Хазински М. Ф., Бэббс К. Ф., Американская кардиологическая ассоциация. Руководство поставщика ACLS. Даллас, Техас: Американская кардиологическая ассоциация, 2001: 202.

4. Бравата DM, Ким Н, Конкато Дж, Крумхольц HM, Латунь LM. Тромболизис при остром инсульте в повседневной клинической практике. Arch Intern Med . 2002; 162: 1994-2001.

5. Wardlaw JM, дель Zoppo G, Ямагути Т, Берге Э.Тромболизис при остром ишемическом инсульте. Кокрановская база данных Syst Rev . 2005; (1): CD00213.

в ответ: Я благодарю доктора Дакса за его интерес к статье.1 Мы согласны с тем, что пациент с точно диагностированной разрешенной транзиторной ишемической атакой (ТИА), определяемой текущими критериями (транзиторный церебральный ишемический дефицит, продолжающийся до по меньшей мере один час) или по традиционному определению (продолжительностью не менее 24 часов) не является кандидатом на роль активатора плазминогена тканевого типа (tPA) в неострой форме.Во время события острой церебральной ишемии, к которому относится алгоритм, оценивающий врач не имеет возможности предсказать, исчезнет ли дефицит или останется постоянным, и, следовательно, это проявление может быть ТИА или инсультом. По этой причине целесообразно обследовать пациента с острыми симптомами продолжительностью менее 180 минут для лечения внутривенным tPA независимо от того, был ли у пациента в конечном итоге диагностирован ТИА или инсульт. Исследование tPA при остром инсульте, проведенное Национальным институтом неврологических заболеваний и инсульта (NINDS), включало конечность плацебо и конечность для лечения, которая состояла из потенциальных пациентов с ТИА и инсультом.Неуместно ждать, пока пациенты избавятся от симптомов ТИА в острых условиях, потому что «время — мозг». Как указывает д-р Дакс, быстрое улучшение симптомов или признаков может указывать на разрешение церебральной ишемии, и в этом случае риски внутривенного введения tPA перевешивают преимущества. Интересно, что есть данные, позволяющие предположить, что, хотя пациенты могут быть исключены во время первоначальной оценки для внутривенного введения tPA на основании «легких или значительно улучшающихся неврологических симптомов», 32 процента таких пациентов в одном исследовании были признаны зависимыми при выписке (или покойный).2

Моя статья1 была обзором оценки и лечения ТИА, а не оценки или лечения острого инсульта. Тезисы, которые доктор Дакс делает по поводу применения tPA при остром инсульте, хорошо освещены в предыдущей статье журнала American Family Physician3. В этой статье3 говорится, что «использование tPA в общественных больницах возможно и безопасно, пока American Heart». Соблюдаются рекомендации Ассоциации (AHA) и протокол NINDS ». 4 Использование tPA при остром ишемическом инсульте в соответствии со строгими рекомендациями было одобрено Советом по инсульту AHA (теперь Американская ассоциация по инсульту) и Американской академией неврологии.Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило tPA 11 лет назад, и после более чем десятилетнего опыта и использования внутривенное введение tPA по-прежнему одобрено этими и другими соответствующими фондами и академиями.

СОЛЕНСКАЯ НИНА Я., д.м.н.

Центр инсульта UVa

Неврологическое отделение

P.O. Box 800394

Центр медицинских наук Университета Вирджинии

Hospital Dr., McKim Hall, 2-й этаж

Charlottesville, VA 22908

ССЫЛКИ

1.Solenski NJ. Преходящие ишемические атаки: часть I. Диагностика и оценка. Ам Фам Врач . 2004; 69: 1665-74 ….

2. Барбер П.А., Чжан Дж. Демчук А.М., Hill MD, Бьюкен AM. Почему пациенты с инсультом исключаются из терапии TPA? Анализ правомочности пациентов. Неврология . 2001; 56: 1015-20.

3. Бенавенте О, Hart RG. Инсульт: часть II. Ведение острого ишемического инсульта. Ам Фам Врач . 1999; 59: 2828-34.

4. Танне Д., Kasner SE, Мансбах H, Binder JR, Верро П, Скотт PA, и другие. Внутримозговое кровоизлияние после внутривенного введения t-PA при остром ишемическом инсульте в клинической практике: частота и предикторы. Цереброваск Дис. . 1998; 8 (добавление 4): 48.

Чтобы просмотреть статью полностью, войдите в систему или приобретите доступ.

Отправляйте письма на адрес afplet @ aafp.org, или 11400 Tomahawk Creek Pkwy., Leawood, KS 66211-2680. Включите свой полный адрес, адрес электронной почты и номер телефона. Буквы должны содержать менее 400 слов и ограничиваться шестью ссылками, одной таблицей или рисунком и тремя авторами.

Письма, поданные для публикации в AFP, нельзя отправлять в другие публикации. Возможные конфликты интересов должны быть раскрыты во время подачи. Подача письма будет толковаться как предоставление AAFP разрешения опубликовать письмо в любой из своих публикаций в любой форме.Редакторы могут редактировать буквы в соответствии с требованиями стиля и места.

Эту серию координирует Кенни Лин, доктор медицины, магистр здравоохранения, помощник заместителя редактора AFP Online.

Авторское право © 2005 Американской академии семейных врачей.
Этот контент принадлежит AAFP. Человек, просматривающий его в Интернете, может сделать одну распечатку материала и может использовать эту распечатку только в личных некоммерческих целях. Этот материал не может быть загружен, скопирован, распечатан, сохранен, передан или воспроизведен на любом носителе, известном сейчас или изобретенном позже, за исключением случаев, когда это разрешено в письменной форме AAFP.

No related posts.

Похожие записи

Можно ли разжевывать антибиотики: применение амоксициллина при лечении детей с онкологическими заболеваниями

Как правильно принимать амоксициллин детям с онкологией. Можно ли разжевывать или измельчать таблетки амоксициллина. Какие существуют альтернативные формы приема антибиотиков […]

Глицериновые свечи от запора для новорожденных: инструкция по применению, эффективность и меры предосторожности

Как действуют глицериновые свечи от запора у новорожденных. Каковы показания к применению глицериновых свеч у детей до года. Какие существуют […]

Развивающие упражнения для детей 5-6 лет: игры и занятия для всестороннего развития

Какие развивающие упражнения подходят для детей 5-6 лет. Как организовать эффективные занятия для развития внимания, памяти, мышления и речи дошкольников. […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *