ЛПВП, ЛПНП, холестерол, холестерин. Холестерин или холестерол — органическое соединение, важнейший компонент жирового обмена. Роль холестерина в организме:

• холестирин используется для построения мембран клеток
• в печени холестерин — предшественник желчи
• холестерол участвует в синтезе половых гормонов, в синтезе витамина D.

Холестерин в крови содержится в следующих формах:

• общий холестерин,
• холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
• холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Холестерин липопротеинов низкой плотности (холестерин ЛПНП) — это основная транспортная форма общего холестерина. Холестерин ЛПНП переносит общий холестерин в ткани и органы. Определение холестерина ЛПНП проводят для того, чтобы выявить повышение холестерина в крови. При развитии сосудистых заболеваний именно холестерин ЛПНП — источник накопления холестерина в стенках сосудов. Риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) более тесно связан с холестерином ЛПНП, чем с общим холестерином.

Холестерин липопротеинов высокой плотности (холестерин ЛПВП) осуществляет транспорт жиров, включая общий холестерин от одной группы клеток к другой, где холестерин ЛПВП сохраняется или распадается. Холестерин ЛПВП переносит холестерин из сосудов сердца, сердечной мышцы, артерий мозга и других периферических органов в печень, где из холестерина образуется желчь. Холестерин ЛПВП удаляет излишки холестерина из клеток организма.

Организм человека самостоятельно вырабатывает холестерол. Синтез холестерина происходит в печени (50-80%), некоторое количество холестерола вырабатывается в коже, надпочечниках и стенках кишечника. Часть холестерина поступает в организм с продуктами питания. Холестерин содержится в жирном мясе, рыбе, сливочном масле, яйцах, молоке и других продуктах животного происхождения.

Нормы холестерина

Нормы холестерина общего в крови — 3,0-6,0 ммоль/л.

Нормы содержания холестерина ЛПНП в крови для мужчин — 2,25- 4,82 ммоль/л, для женщин норма холестирина — 1,92-4,51 ммоль/л.

Нормы уровня холестерина ЛПВП для мужчин — 0,7-1,73 ммоль/л, для женщин уровень холестерина крови в норме- 0,86-2,28 ммоль/л.

Измерение холестерина

Определение холестерина крови — обязательный этап диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы (ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда), атеросклероза и заболеваний печени.

Состояние организма, при котором отмечается повышенный уровень холестерина и триглицеридов в крови врачи называют гиперлипидемией. Гиперлипидемия может быть наследуемым явлением, особенно если в семье среди родственников были случаи инфаркта миокарда, инсульта до 50 лет.

Повышенный холестерин или гиперхолестеринемия приводит к образованию атеросклеротических бляшек: холестирин присоединяется к стенкам сосудов, сужая просвет внутри них. На холестериновых бляшках образуются тромбы, которые могут оторваться и попасть в кровеносное русло, вызвав закупорку сосудов в различных органах и тканях, что может привести к атеросклерозу, инфаркту миокарда и другим заболеваниям.

Анализ холестерина покажет повышенное содержание холестерина в крови, что характерно для людей, в чьем рационе преобладает пища, богатая углеводами и насыщенными жирами. Уровень холестерина снизить возможно, изменив рацион пищи. Во-первых, необходимо употреблять в пищу меньше продуктов, в которых содержится холестерин: ограничить употребление сладостей, яиц, масла, заменить жирное молоко на обезжиренное. Во-вторых, необходимо заменить насыщенные жирные кислоты на ненасыщенные. Ненасыщенные жирные кислоты содержат растительные масла и рыбий жир.

Зачастую снижение холестерина без помощи врача — весьма сложная задача, которая не каждому по плечу. Снижение холестерина своими силами не имеет результата в тех случаях, когда повышенный холестерин (общий холестерин, ЛПВП, ЛПНП) или гиперхолестеринемия — симптом следующих заболеваний:

• ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда (уровень холестерина выше 6,22 ммоль/л)
• атеросклероз
• заболевания печени (первичный цирроз, внепеченочные желтухи)
• заболевания почек (гломерулонефрит, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром)
• хронический панкреатит, рак поджелудочной железы
• сахарный диабет
• гипотиреоз
• ожирение
• дефицит соматотропного гормона (СТГ)
• подагра
• алкоголизм.

Повышение холестерина ЛПВП происходит при нервной анорексии.

Высокий холестерин крови может быть следствием приема половых гормонов или контрацептивов. Обычно при беременности

холестерин повышенный. Высокий холестерол крови наблюдается у людей, подверженных стрессам, курению и злоупотреблению алкоголем.

Понижение холестерина не менее опасно для здоровья человека.

Тест холестерина может показать снижение уровня холестерина (общего холестерина, ЛПВП, ЛПНП) при нарушении усвоения жиров, голодании, обширных ожогах.

Снижение холестерина может быть симптомом следующих заболеваний:

• гипертиреоз
• хроническая сердечная недостаточность
• мегалобластическая анемия
• талассемия
• миеломная болезнь
• сепсис
• острые инфекционные заболевания
• терминальная стадия цирроза печени, рак печени
• хронические заболевания легких, туберкулез легких.

Низкий холестерин характерен для людей, чья пища бедна насыщенными жирами и холестерином. Низкий уровень холестерина
крови наблюдается вследствие приема некоторых медицинских препаратов (эстрогенов и др.).

Apo B — Разберитесь с тестом и своими результатами

Аполипопротеин B-100 (также называемый аполипопротеином B или апо B) — это белок, который участвует в метаболизме липидов и является основным белковым компонентом липопротеинов, таких как липопротеины очень низкой плотности. липопротеины (ЛПОНП) и липопротеины низкой плотности (ЛПНП, «плохой холестерин»). Этот тест измеряет количество апо B в крови.

Аполипопротеины соединяются с липидами, чтобы транспортировать их по кровотоку. Аполипопротеины обеспечивают структурную целостность липопротеинов и защищают водоотталкивающие (гидрофобные) липиды в их центре.Большинство липопротеинов богаты холестерином или триглицеридами и переносят липиды через организм для поглощения клетками.

Хиломикроны — это липопротеиновые частицы, которые переносят пищевые липиды из пищеварительного тракта через кровоток в ткани, в основном в печень. В печени организм переупаковывает эти пищевые липиды и объединяет их с апо B-100 с образованием богатых триглицеридами ЛПОНП. Эта комбинация похожа на такси с пассажирами с апо B-100 в качестве таксиста. В кровотоке такси перемещается с места на место, освобождая по одному пассажиру за раз.

Фермент под названием липопротеинлипаза (LPL) удаляет триглицериды из VLDL с образованием сначала липопротеинов промежуточной плотности (IDL), а затем LDL. Каждая частица VLDL содержит одну молекулу апо B-100, которая сохраняется, поскольку VLDL теряет триглицериды и сокращается, превращаясь в более богатые холестерином LDL. Апо B-100 распознается рецепторами, обнаруженными на поверхности многих клеток организма. Эти рецепторы способствуют поглощению холестерина клетками.

Холестерин, который транспортируют ЛПНП и апо B-100, жизненно важен для целостности клеточной мембраны, выработки половых гормонов и выработки стероидов.Однако избыток ЛПНП может привести к образованию жировых отложений (бляшек) на стенках артерий и привести к затвердеванию и рубцеванию кровеносных сосудов. Эти жировые отложения сужают сосуды в результате процесса, называемого атеросклерозом. Атеросклеротический процесс увеличивает риск сердечного приступа.

Уровни Апо B-100 имеют тенденцию отражать уровни ХС-ЛПНП, тест, обычно заказываемый как часть липидного профиля. Многие эксперты считают, что уровни апо B могут в конечном итоге оказаться лучшим индикатором риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), чем уровни холестерина ЛПНП.Некоторые рекомендуют измерение апо B, чтобы помочь в прогнозировании риска, когда у человека есть несколько факторов риска. Другие эксперты не согласны; они считают, что апо B — лишь немного лучшая альтернатива, и не рекомендуют его рутинное использование. Клиническая ценность апо B и других появляющихся маркеров сердечного риска, таких как апо A-I, Lp (a) и hs-CRP, еще не установлена.

Апо B | Лабораторные тесты онлайн

Источники, использованные в текущем обзоре

Мееузен, Дж.(2018 май). Аполипопротеин B или холестерин липопротеинов низкой плотности: пришло ли время для липидного маркера XXI века? Clin Chem 2018 64 (6), стр. 984. Доступно в Интернете по адресу http://clinchem.aaccjnls.org/content/64/6/984. Доступ 9.08.18.

Rosenso, R. et. al. (2016 19 января). Комплексная мера для атерогенных липопротеинов в современную эпоху: оценка риска на основе аполипопротеина B. JACC v67 (2). 202-204. Доступно в Интернете по адресу https://www.sciencedirect.com / science / article / pii / S0735109715072587? через% 3Dihub. Доступ 9.08.18.

Delgado, J. et. al. (Август 2018 г., обновлено). Нетрадиционные маркеры риска атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) — Маркеры риска сердечно-сосудистых заболеваний (нетрадиционные). ARUP Consult. Доступно на сайте https://arupconsult.com/content/cardiovascular-disease-non-traditional-risk-markers. Доступ 9.08.18.

(© 1995– 2018). Аполипопротеин B, плазма. Клиника Мэйо Медицинские лаборатории Мэйо. Доступно в Интернете по адресу https: // www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Clinical+and+Interpretive/80308. Доступ 9.08.18.

Морита, С. (2016). Метаболизм и модификация липопротеинов, содержащих аполипопротеин B, участвующих в дислипидемии и атеросклерозе. Biol Pharm Bull 39, 1-24 (2016). Доступно на сайте https://www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/39/1/39_b15-00716/_article. Доступ 9.08.18.

Szternel, L. et. al. (21 июня 2018). Определение липидного профиля без голодания у предположительно здоровых детей: влияние на оценку липидных нарушений.PLoS One. 21 июня 2018 г .; 13 (6): e0198433. Доступно на сайте https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29927973. Доступ 9.08.18.

Kim, S. et. al. (2017 28 сентября). Связь между соотношением аполипопротеинов B / A-I и коронарной кальцификацией может различаться в зависимости от функции почек у здорового населения. PLoS One. 2017 28 сентября; 12 (9): e0185522. Доступно на сайте https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5619778/. Доступ 9.08.18.

Источники, использованные в предыдущих обзорах

Томас, Клейтон Л., Редактор (1997). Циклопедический медицинский словарь Табера. Компания F.A. Davis, Филадельфия, Пенсильвания [18-е издание].

Пагана, Кэтлин Д. и Пагана, Тимоти Дж. (2001). Справочник по диагностическим и лабораторным испытаниям Мосби, 5-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури.

Обнаружение мутации аполипопротеина B. Руководство ARUP по клиническим лабораторным исследованиям (CLT) [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.arup-lab.com/guides/clt/tests/clt_al68.htm#1872677.

Анджело, С., Проверено (21 ноября 2001 г., Проверено). Аполипопротеин B100. Энциклопедия системы здравоохранения Пенсильванского университета [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.pennhealth.com/ency/article/003502.htm.

Gianturco, S. & Bradley, W. (1999). Патофизиология липопротеинов, богатых триглицеридами, при атеротромбозе: клеточные аспекты. Clin. Кардиол . 22, (Дополнение 11) 11-7-11-14 [Он-лайн журнал]. PDF-файл доступен для загрузки по адресу http://www.clinicalcardiology.org/supplements/CC22S2/CC22S207.pdf.

Бланшер, М. (22 апреля 2000 г.). Взаимопревращения липопротеинов. Университет Манитобы, Учебники по биохимии [Он-лайн информация]. Доступно на сайте http://www.umanitoba.ca.

(октябрь 2001 г.). Аполипопротеин B, обнаружение семейной гиперхолестеринемии. ARUP [Электронный технический бюллетень]. Доступно в Интернете по адресу http://www.aruplab.com/testbltn/apolipopro.htm.

(25 октября 2002 г., обновлено). Аполипопротеин B100. Информация о здоровье MedlinePlus [онлайн-информация].Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003502.htm.

(30 октября 2001 г.). Синдром Бассена-Корнцвейга. Информация о здоровье MedlinePlus [онлайн-информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001666.htm.

Пагана, Кэтлин Д. и Пагана, Тимоти Дж. (© 2007). Справочник Мосби по диагностике и лабораторным испытаниям, 8-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури, стр. 110-114.

Кларк, В. и Дюфур, Д. Р., редакторы (2006).Современная практика клинической химии, AACC Press, Вашингтон, округ Колумбия. Уинтер, У. и Харрис, Н. Глава 21: Нарушения липопротеинов, стр. 251-259.

(август 2006 г.). Абеталипопротеинемия. Домашний справочник по генетике [Он-лайн информация]. Дата обращения: 29.04.07 Доступно в Интернете по адресу http://ghr.nlm.nih.gov/condition=abetalipoproteinemia.

Гандельман, Г. (7 февраля 2007 г., обновлено). Аполипопротеин B100. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http: // www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003502.htm. Доступ 29.04.07

Sondheimer, N. (обновлено 20 апреля 2005 г.). Синдром Бассена-Корнцвейга. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001666.htm. Доступ 29.04.07

Каспер Д. и др., Ред. (2005). Принципы внутренней медицины Харрисона, 16-е издание, McGraw Hill.

Зиев Д. и Дагдейл Д. (Обновлено 23 мая 2010 г.). Аполипопротеин B100.Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003502.htm. По состоянию на июль 2010 г.

Ганда, О. (31 августа 2009 г.). Уточнение оценки липопротеинов при диабете: смысл аполипопротеина B. Спасение от Эндокринная практика . 2009; 15 (4): 370-376 [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/707433. По состоянию на июль 2010 г.

Бендерли М. и др. al. (2009 16 февраля).Аполипопротеины и отдаленный прогноз у пациентов с ишемической болезнью сердца. Medscape из American Heart Journal . 2009; 157 (1): 103-110 [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/585982. По состоянию на июль 2010 г.

Delgado, J. et. al. (Обновлено в апреле 2010 г.). Сердечно-сосудистые заболевания (нетрадиционные маркеры риска) — маркеры риска — ССЗ (нетрадиционные). ARUP Consult [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/CVDRiskMarkerNontrad.html? client_ID = LTD #. По состоянию на июль 2010 г.

(© 1995–2010). Код единицы 80308: Аполипопротеин B, плазма. Клиника Мэйо, Медицинские лаборатории Мэйо [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/80308. По состоянию на июль 2010 г.

Майерс, редактор G. (2009). Новые биомаркеры для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Практическое руководство Национальной академии клинической биохимии по лабораторной медицине [Он-лайн информация].PDF-файл доступен для загрузки по адресу http://www.aacc.org/members/nacb/LMPG/OnlineGuide/PublishedGuidelines/risk/Documents/EmergingCV_RiskFactors09.pdf. По состоянию на июль 2010 г.

Пагана, К. Д. и Пагана, Т. Дж. (© 2007). Справочник по диагностическим и лабораторным испытаниям Мосби, 8-е издание: Mosby, Inc., Сент-Луис, Миссури. С. 110-114.

Ву, А. (© 2006). Клиническое руководство Tietz по лабораторным испытаниям, 4-е издание: Saunders Elsevier, Сент-Луис, Миссури. С. 146-149.

Contois J, et al. Аполипопротеин B и риск сердечно-сосудистых заболеваний: заявление о позиции рабочей группы по передовым методам работы отдела липопротеинов и сосудистых заболеваний AACC. Clin Chem 55 (3): 407 (2009). Доступно в Интернете по адресу http://www.clinchem.org/cgi/reprint/55/3/407. По состоянию на сентябрь 2010 г.

Учебник Тиц по клинической химии и молекулярной диагностике. Burtis CA, Ashwood ER, Bruns DE, ред. Сент-Луис: Эльзевьер Сондерс; 2006. С. 916-917, 928-934.

Зиеве, Д. (Обновлено 4 июня 2012 г.). Аполипопротеин B100. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/003502.htm. По состоянию на март 2014 г.

Зиеве, Д. (Обновлено 4 июня 2012 г.). Семейная комбинированная гиперлипидемия. Медицинская энциклопедия MedlinePlus [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000396.htm. По состоянию на март 2014 г.

(© 1995–2014). Аполипопротеин B, плазма. Клиника Мэйо Медицинские лаборатории Мэйо [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.mayomedicallaboratories.com/test-catalog/Overview/80308.По состоянию на март 2014 г.

Delgado, J. et. al. (Обновлено в феврале 2014 г.). Сердечно-сосудистые заболевания (нетрадиционные маркеры риска) — маркеры риска — сердечно-сосудистые заболевания (нетрадиционные) Консультации ARUP [он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.arupconsult.com/Topics/CVDRiskMarkerNontrad.html?client_ID=LTD. По состоянию на март 2014 г.

Ford, E. et. al. (2013). Временные изменения концентраций липидов и аполипопротеина B среди взрослых с диагностированным и недиагностированным диабетом, преддиабетом и нормогликемией. Данные Национального исследования здоровья и питания с 1988-1991 по 2005-2008 годы.Medscape Multispecialty из Cardiovasc Diabetol . 2013; 12 (26) [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/781844. По состоянию на март 2014 г.

Элхомси, Дж. И Гриффинг, Г. (Обновлено 10 июля 2012 г.). Аполипопротеин B. Справочник по Medscape [Он-лайн информация]. Доступно в Интернете по адресу http://emedicine.medscape.com/article/2087335-overview. По состоянию на март 2014 г.

Аполипопротеин B — обзор

Функциональное значение кишечной аполипопротеина B Редактирование информационной РНК

Редактирование мРНК ApoB — недавнее эволюционное развитие, примерно совпадающее с появлением лимфатической сосудистой сети после расхождения птиц и рептилий, типов, которые экспрессируют исключительно неотредактированные ApoB в кишечном тракте (174, 175).Куриный гомолог апобек-1 представляет собой цитидиндезаминазу, которая не способна опосредовать дезаминирование от C до U ни эндогенного птичьего ApoB, ни синтетической РНК ApoB млекопитающих в анализе in vitro (174). Кроме того, существует расхождение последовательностей мРНК ApoB птиц и лягушек в области, соответствующей домену, содержащему отредактированное основание в ApoB млекопитающих, что делает соответствующий цитидин неспособным подвергаться редактированию C в U в анализе in vitro с использованием метода млекопитающих. машинное оборудование (175).В результате птицы и рептилии выделяют липопротеины, содержащие ApoB100, из своего кишечника в портальную систему кровообращения в виде больших капель, богатых триглицеридами, называемых портомикронами.

При редактировании мРНК ApoB образуется усеченный белок, который подвергается эффективному липидированию и направляет образование внутриклеточных хиломикронов. Аминоконцевые 20% ApoB содержат почти все сайты N-гликозилирования, а также домены, которые направляют физическое взаимодействие с MTTP внутри ER (176).Однако усечение ApoB48 по остатку 2152 устраняет два важных домена, которые регулируют важные элементы метаболизма липопротеинов, содержащих ApoB. Они включают два участка основных остатков в районе остатка 3500, который управляет физическим взаимодействием ApoB с LDLR. Другой — единственный неспаренный остаток цистеина в положении 4326, который управляет ковалентной ассоциацией между ApoB100 в ЛПНП и связанным с плазминогеном геном аполипопротеином (а) с образованием атерогенной липопротеиновой частицы, Lp (a) (177, 178).В результате редактирования мРНК ApoB хиломикронные частицы, содержащие ApoB48, гораздо менее эффективно взаимодействуют с LDLR и вместо этого подвергаются преимущественному захвату родственным рецептором LRP, который в значительной степени экспрессируется в печени. Кроме того, кишечные хиломикроны, содержащие ApoB48, неспособны образовывать химерные частицы Lp (a). Эти метаболические последствия подтверждают одно правдоподобное объяснение появления редактирования мРНК кишечного ApoB у млекопитающих, а именно то, что производство кишечного ApoB48 совпадает с необходимостью установления двойных путей для транспорта холестерина, липовитаминов и триглицеридов и целевой доставки кишечных липидов к животным. печень.Следствием гипотезы является то, что ApoB100 играет особую роль в метаболизме липопротеинов благодаря своему целевому взаимодействию с LDLR и, таким образом, способности млекопитающих регулировать уровни циркулирующего холестерина в плазме в ответ на клеточные потребности.

Проверка гипотезы о том, что транспорт липидов в кишечнике по своей природе более эффективен на фоне ApoB48, была проведена посредством нацеливания на гены Apobec-1 и последующего устранения редактирования мРНК ApoB (133,179,180). Apobec-1 ^{— / —} Мыши здоровы, плодовиты, нормально питаются и растут. Однако при введении болюсного введения с высоким содержанием жира мыши Apobec-1 ^{— / —} абсорбируют триглицерид в течение более длительного промежутка времени, чем контрольные животные дикого типа (ApoB48) (59,181). Кроме того, хиломикроны, выделенные из среды культивируемых энтероцитов мышей Apobec-1 ^{— / —} , парадоксально больше, чем контрольные животные дикого типа (59,181). Соответственно, одно предположение, вытекающее из этих данных, состоит в том, что внутренняя способность собирать частицы размером с хиломикрон с использованием любой из двух природных изоформ ApoB является свойством энтероцитов млекопитающих.Это предположение согласуется с наблюдением, что гепатоциты млекопитающих секретируют богатые триглицеридами липопротеины в диапазоне размеров ЛПОНП либо с ApoB100, либо с ApoB48, но не с крупными частицами размером в диапазоне хиломикронов. Полученные данные в совокупности предполагают, что сборка кишечных хиломикронов и транспорт триглицеридов на фоне ApoB100 приводит к секреции меньшего количества более крупных частиц в ответ на липидный болюс и менее быстрой доставке кишечных триглицеридов в системный кровоток, чем в контроле дикого типа (ApoB48). животные.Производство меньшего количества частиц согласуется с наблюдением, что посттрансляционная деградация кишечного ApoB100 намного более обширна, чем кишечного ApoB48 (59). То есть, меньше молекул ApoB100 выживает в результате посттрансляционного липидирования и биогенеза первичных липопротеинов, превращаясь в возникающие внутриклеточные липопротеиновые частицы. Таким образом, доступность ApoB100 становится ограничивающей, что, в свою очередь, ограничивает сборку липопротеинов в результате потребности в одной молекуле ApoB на частицу.

Еще одним следствием исключения редактирования мРНК ApoB у этих мышей является то, что уровни ApoB100 в сыворотке повышаются, и регуляция холестерина в плазме становится критически зависимой от экспрессии печеночных и внепеченочных LDLR для захвата ApoB-содержащих липопротеиновых частиц. Когда мышей Apobec-1 ^{— / —} скрещивали с мышами Ldlr ^{— / —} , составные животные с двойным нокаутом представляли фенокопию гомозиготной семейной гиперхолестеринемии с уровнями холестерина в плазме более 400 мг. / дл при соблюдении диеты с низким содержанием жиров (182).Эти животные испытали обширный атеросклероз без диетических манипуляций в результате увеличения продукции и снижения клиренса ApoB100. Таким образом, еще одним следствием редактирования мРНК ApoB является образование липопротеиновых частиц, которые по своей природе менее атерогены, чем частицы, содержащие ApoB100. Однако следует подчеркнуть, что роль продукции ApoB100 в кишечнике по сравнению с печенью в этих условиях еще не определена.

Какая клиническая польза от измерения аполипопротеина B в дополнение к стандартному липидному профилю?

Одна молекула аполипопротеина B (апо B) присутствует во всех атерогенных липопротеинах, включая хиломикроны, липопротеин очень низкой плотности, липопротеин средней плотности, липопротеин низкой плотности (ЛПНП) и липопротеин (а).Измерение апо B доступно с помощью автоматизированных и стандартизированных иммуноанализов и представляет собой эффективный и недорогой метод определения количества атерогенных частиц (1).

В рекомендациях Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации 2018 года по контролю холестерина в крови апо B рекомендовано в качестве усилителя оценки риска для лиц с промежуточным риском атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ASCVD) при оценке с использованием традиционных факторов риска. В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2020 года и Европейского общества атеросклероза апоВ признан наиболее точным маркером атерогенных липопротеинов для прогнозирования сердечно-сосудистого риска.Однако также хорошо известно, что апо B сильно коррелирует с показателями стандартного липидного профиля, холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) и холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС-ЛПВП). Таким образом, клиническая применимость измерения апо B в дополнение к стандартному липидному профилю еще не полностью оценена.

В ряде исследований сообщается о более высоком риске ССЗС среди людей с несоответствующими высокими концентрациями апо В по сравнению с ХС-ЛПНП или не-ХС-ЛПВП. Источником несоответствия являются относительно маленькие и плотные частицы ЛПНП у этих людей, которые обычно наблюдаются при метаболическом синдроме и диабете.С другой стороны, более низкий риск ASCVD сообщается среди лиц с дискордантно низким апо B. Определения согласованности / несоответствия варьируются в этих исследованиях и обычно используют медианы, процентильные различия или остатки. Тем не менее, apoB постоянно улучшает оценку риска с помощью традиционных маркеров ASCVD.

Два недавних исследования изучали несоответствие между измерениями апо B и холестерина в отношении их связи с субклинической переменной исхода, кальцием в коронарной артерии (CAC), который является ранним суррогатом атеросклероза.В исследовании развития риска коронарных артерий у молодых взрослых (CARDIA) за чернокожими и белыми участниками наблюдали в течение 25 лет, начиная с самого молодого возраста 25 лет. Было продемонстрировано, что связь доза-ответ между апоВ в молодом возрасте и наличием САС среднего возраста не зависит от традиционных факторов риска ССЗС (2).

Напротив, мультиэтническое исследование атеросклероза (MESA) состоит из расово / этнически разнообразного населения в возрасте ≥45 лет, которое на исходном уровне не принимало статины.Эта популяция представляет собой целевой возрастной диапазон для скрининга риска ASCVD, хотя CAC уже имеет высокую распространенность (> 45%) в этом возрасте. Без поправки на другие распространенные факторы риска ASCVD наблюдались умеренные ассоциации между дискордантными уровнями апо B относительно LDL-C или не-HDL-C и преобладающими или возникающими CAC в течение 12-летнего периода наблюдения, но при дополнительном учете такие факторы, как триглицериды, диабет и индекс массы тела, ассоциации, как правило, больше не были статистически значимыми.Единственным исключением является то, что связь между несогласованно высоким уровнем апо B и не-HDL-C оставалась значительной после поправки на другие факторы (3).

Несопоставимые результаты исследований CARDIA и MESA предполагают, что несоответствие между измерениями апоВ и холестерина сильно коррелирует с избыточным весом, диабетом и гипертриглицеридемией. Дополнительное измерение апо B в более молодом возрасте особенно полезно для улучшения классификации риска ASCVD у несогласных лиц. Кроме того, интервенционные испытания пациентов, получающих терапию статинами, показали большее снижение концентрации ХС-ЛПНП, чем концентрации частиц ЛПНП, таким образом, апо B служит лучшей оценкой остаточного риска лечения.

Подводя итог, измерение апо B для оценки риска ASCVD особенно важно в современном обществе с бременем избыточного веса и ожирения, метаболического синдрома и диабета. Текущие данные поддерживают скрининг апо B в дополнение к стандартному липидному профилю в раннем возрасте для снижения риска развития ССЗС в течение жизни и для мониторинга апо B после гиполипидемической терапии.

ССЫЛКИ

1. Contois JH, McConnell JP, Sethi AA, Csako G, Devaraj S, Hoefner DM и Warnick GR. Аполипопротеин B и риск сердечно-сосудистых заболеваний: заявление о позиции рабочей группы по передовым методам работы отдела липопротеинов и сосудистых заболеваний AACC.Клиническая химия. 2009; 55 (3): 407–419.
2. Wilkins JT, Li RD, Sniderman A, Chan C, Lloyd-Jones DM. Несоответствие между аполипопротеином B и холестерином ЛПНП у молодых людей предсказывает кальцификацию коронарной артерии в исследовании CARDIA. J Am Coll Cardiol. 2016; 67: 193-201.
3. Цао Дж., Номура С.О., Штеффен Б.Т., Гуан В., Ремалей А.Т., Каргер А.Б., Оуян П., Мичос ЭД, Цай М.Я. Несоответствие аполипопротеина B холестерину липопротеинов низкой плотности и холестерину липопротеинов не высокой плотности в связи с кальцификацией коронарной артерии в мультиэтническом исследовании атеросклероза (MESA).Журнал клинической липидологии. 2020; 14 (1): 109-121

Аполипопротеин B, липопротеины, богатые триглицеридами, и риск сердечно-сосудистых событий у людей с ХБП

Визуальный реферат

Резюме

Предпосылки и цели Липопротеины, богатые триглицеридами, могут способствовать высокому сердечно-сосудистому риску у пациентов с ХЗП. В этом исследовании оценивалась связь апо-B и маркеров липопротеинов, богатых триглицеридами, с сердечно-сосудистыми событиями у людей с ХБП.

Дизайн, условия, участники и измерения Анализы были проведены у 9270 участников с ХБП в рамках исследования защиты сердца и почек (SHARP): 6245 не на диализе (средняя рСКФ 26,5 мл / мин на 1,73 м ² ) и 3025 на диализе при приеме на работу. Методы регрессии Кокса использовались для оценки ассоциации липидов с атеросклеротическими и неатеросклеротическими сосудистыми событиями с поправкой на демографические и клинические характеристики. Отношения рисков (HR) рассчитывались на 1 стандартное отклонение более высокого уровня для апо-B, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами ( i.е. , общий холестерин минус холестерин ЛПНП минус холестерин ЛПВП), холестерин не-ЛПВП, log триглицерида и log отношения триглицерида к холестерину HDL.

Результаты В течение среднего периода наблюдения 4,9 года (межквартильный размах, 4,0–5,5 лет) 1406 участников испытали по крайней мере одно атеросклеротическое сосудистое событие. В многофакторных скорректированных моделях для апо-B наблюдались положительные ассоциации с атеросклеротическими сосудистыми событиями (HR на 1 SD, 1,19; 95% доверительный интервал, 1.От 12 до 1,27), триглицериды (1,06; от 1,00 до 1,13), отношение триглицеридов к холестерину ЛПВП (1,10; от 1,03 до 1,18) и холестерин, богатый триглицеридами липопротеинов (1,14; от 1,05 до 1,25). Напротив, обратная связь с неатеросклеротическими сосудистыми событиями наблюдалась для каждого из этих липидных маркеров: апо-B (HR на 1 стандартное отклонение, 0,92; 0,85 до 0,98), триглицериды (0,86; 0,81 до 0,92), отношение триглицеридов к холестерину ЛПВП. (0,88; 0,82-0,94) и холестерин липопротеидов, богатый триглицеридами (0,85; 0.77 до 0,94).

Выводы Более высокие концентрации апо-В, триглицеридов, отношения триглицеридов к холестерину ЛПВП и холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами, были связаны с повышенным риском атеросклеротических сосудистых событий при ХБП. Снижение уровня липопротеинов, богатых триглицеридами, с помощью новых терапевтических агентов может потенциально снизить риск атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в популяции пациентов с ХБП.

Введение

Лица с ХБП имеют высокое бремя атеросклеротических и неатеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (1).Риск сердечно-сосудистых заболеваний остается высоким даже после снижения хорошо установленных причинных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая АД и холестерин ЛПНП (2–3). У людей с ХБП высока распространенность гипертриглицеридемии из-за пониженного клиренса липопротеинов, богатых триглицеридами (4), и было высказано предположение, что в общей популяции гипертриглицеридемия может быть причиной атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (5). Доказательства того, что связь между повышенным уровнем триглицеридов и сердечно-сосудистыми заболеваниями может быть причинной, предоставлены генетическими исследованиями путей, опосредованных триглицеридами, и метаанализами клинических испытаний фибратов, снижающих уровень триглицеридов (6,7).Благоприятные эффекты агентов, снижающих уровень триглицеридов, таких как фибраты, по-видимому, больше среди людей с высокими исходными концентрациями триглицеридов (8).

Механизмы, приводящие к ускоренному атеросклерозу при гипертриглицеридемических состояниях, сложны и включают несколько липопротеинов. Например, непосредственными причинными детерминантами атеросклероза при гипертриглицеридемии являются не триглицериды как таковые , а богатые триглицеридами липопротеины, которые включают ЛПОНП, хиломикроны и их остатки (небольшие ЛПОНП или частицы липопротеинов промежуточной плотности, триглицериды которых были гидролизованы липопротеинами липопротеинов. ) (9).Эти липопротеины способны проникать в субинтимальное пространство и способствовать развитию атеросклероза за счет отложения своего холестерина в атеросклеротическом поражении (10). В соответствии с возможным причинным эффектом липопротеинов, богатых триглицеридами, на атеросклероз, генетические исследования вариантов липопротеин-липазы, снижающих триглицериды, показали, что связь между более низким уровнем триглицеридов и риском сердечно-сосудистых заболеваний пропорциональна абсолютной разнице в концентрации апо-B, т.е. основной структурный белок липопротеинов, богатых триглицеридами (11), который является результатом различных вариантов липопротеинлипаз.

В этом вторичном анализе исследования защиты сердца и почек (SHARP) мы стремились оценить ассоциацию апо-B и других маркеров липопротеинов, богатых триглицеридами (триглицериды, отношение триглицеридов к холестерину ЛПВП и триглицериды- богатый липопротеинами холестерин) с атеросклеротическими сосудистыми событиями, неатеросклеротическими сосудистыми событиями и несосудистыми событиями у пациентов с ХБП, включая участников, получавших диализ. Кроме того, используя рандомизированный дизайн SHARP, мы оценили влияние распределения симвастатина плюс эзетимиб на концентрации апо-B и других липидных маркеров и определили, изменились ли ассоциации этих липидов с атеросклеротическими сосудистыми событиями и неатеросклеротическими сосудистыми событиями. путем лечения симвастатином плюс эзетимиб.

Материалы и методы

Дизайн исследования и популяция

Подробная информация о целях, дизайне и методах исследования SHARP была представлена ​​ранее (12). Вкратце, взрослые пациенты в возрасте 40 лет и старше имели право участвовать, если они получали поддерживающий диализ ( n = 3025) или, в противном случае, имели ХБП ( n = 6245) с измеренной концентрацией креатинина в сыворотке не менее 1,7 мг / дл для мужчин или 1,5 мг / дл для женщин. Участники, у которых в анамнезе был инфаркт миокарда или коронарная реваскуляризация, были исключены.После 6 недель вводной фазы плацебо подходящие участники были рандомизированы в соотношении 4: 4: 1 для приема 20 мг симвастатина плюс 10 мг эзетимиба, плацебо или только симвастатина 20 мг. Через 1 год пациенты, получавшие только симвастатин ( n = 1054), были повторно рандомизированы на комбинацию симвастатина с эзетимибом или плацебо.

В SHARP все люди предоставили письменное информированное согласие, и этическое одобрение было получено во всех исследовательских центрах до включения в исследование.

Базовые оценки

В текущем анализе «исходная информация» относится к информации, которая была записана при рандомизации для симвастатина плюс эзетимиба по сравнению с плацебо (или при скрининге за 6 недель до этого).Исходная информация включала социально-демографические характеристики (включая возраст, пол, этническую принадлежность и наивысший достигнутый уровень образования), антропометрические измерения, медицинский анамнез, принимаемые в настоящее время лекарствами (включая антигипертензивные препараты) и образ жизни (включая потребление алкоголя и курение).

Кровь, полученная не натощак, была взята на исходном уровне и через 2,5 года (1,5 года для тех, кто первоначально был рандомизирован на симвастатин) для центрального анализа. Апо-В измеряли турбидиметрическим методом.Концентрации общего холестерина и триглицеридов измеряли с использованием стандартизованных ферментативных методов. Концентрации холестерина ЛПНП и холестерина ЛПВП измеряли непосредственно с помощью N-генных реагентов BioStat (Genzyme Diagnostics) (13). Концентрации холестерина не-ЛПВП рассчитывали по разнице между общим холестерином и холестерином ЛПВП. Мы также рассчитали отношение триглицеридов к холестерину ЛПВП. Следуя ранее опубликованным методам, холестерин липопротеинов, богатый триглицеридами (определяемый как холестерин плазмы, который не содержится в частицах ЛПНП или ЛПВП, что дает приблизительное измерение содержания холестерина в липопротеинах, богатых триглицеридами, и их остатках) был рассчитан как общий холестерин без еды за вычетом Холестерин ЛПВП минус холестерин ЛПНП (5,10,14).Тропонин I измеряли с помощью хемилюминесцентного иммуноанализа на анализаторе ACCESS2 с использованием реагента и калибратора AccuTnI (Beckman Coulter Inc.) и Liquichek Cardiac Markers Plus Controls (Bio-Rad Laboratories Ltd.). Линейность анализа и функциональная чувствительность подтверждены как минимум до 0,01 нг / мл.

Уравнение «Модификация диеты при почечной болезни» использовалось для расчета рСКФ по креатинину сыворотки. Протеинурию оценивали с помощью отношения альбумина к креатинину в моче (uACR).

Последующие процедуры SHARP и результаты исследований

Установление событий в SHARP произошло во время запланированных исследовательских визитов через 2 и 6 месяцев, а затем с 6-месячными интервалами в течение не менее 4 лет.Рассмотрение событий производилось обученными клиницистами в центральном координационном центре, которые не знали о назначении лечения. Атеросклеротическое сосудистое событие определялось как комбинированная конечная точка нового начала нефатального инфаркта миокарда или смерти от ишемической болезни сердца, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности из-за болезни коронарной артерии, транзиторной ишемической атаки, ишемического инсульта или любой процедуры реваскуляризации артерии, исключая доступ для диализа. процедуры. Неатеросклеротическое сосудистое событие определялось как новое начало некоронарной сердечной смерти, неишемической сердечной недостаточности, сердечных аритмий, перикардиальной или клапанной болезни сердца, геморрагического инсульта или субарахноидального кровоизлияния.Эти исходы были предварительно определены для использования в эпидемиологических анализах и представляют собой расширенные версии основных атеросклеротических событий и конечных точек крупных сосудистых событий, используемых в рандомизированных сравнениях.

Статистический анализ

Средние изменения концентраций липидов между исходным уровнем и посещением через 2,5 года (или посещением через 1,5 года для тех, кому изначально был назначен только симвастатин), рассчитывались отдельно для тех, кто получал симвастатин плюс эзетимиб, и тех, кто получал плацебо, с абсолютной разницей между ними. затем две оценки представлены в виде процента от среднего исходного уровня (чтобы облегчить сопоставимость эффектов для разных липидных маркеров).

Релевантность исходных уровней липидов и липопротеинов к атеросклеротическим сосудистым и неатеросклеротическим сосудистым событиям оценивалась с использованием регрессии пропорциональных рисков Кокса (с допущением о пропорциональном риске, проверенном путем изучения остатков по Шенфельду). Однако совокупный эффект ошибки измерения и естественной изменчивости внутри человека означает, что такой анализ, как правило, недооценивает важность долгосрочных средних («обычных») уровней для риска (15). Поэтому мы скорректировали это «смещение регрессионного разбавления», разделив логарифмические коэффициенты риска (HR), связанные с исходными значениями (и их SEM), на оценку коэффициента регрессионного разбавления.Такая корректировка позволяет количественно оценить соответствие обычных уровней липидов и липопротеинов риску, но не влияет на оценку статистической значимости ассоциаций. Коэффициенты регрессионного разведения рассчитывались на основе повторных измерений через 2,5 года (1,5 года для тех, кто первоначально принимал симвастатин) (дополнительная таблица 1) с использованием параметрического метода Рознера (16).

Оценки HR, полученные из моделей Кокса, были рассчитаны с учетом логарифмически-линейной зависимости для апо-B, холестерина ЛПВП, холестерина ЛПНП, холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами, и холестерина не-ЛПВП, и представлены как средние значения HR на одно обычное SD ( где обычное стандартное отклонение рассчитывается из исходного стандартного отклонения путем его умножения на квадратный корень из коэффициента регрессионного разбавления).Однако из-за асимметричного распределения триглицеридов оценки триглицеридов и отношения триглицеридов к холестерину ЛПВП предполагали логарифмическую линейную зависимость и представлялись как средние HR на 1,5 и 1,9 раза более высокие уровни липидов, соответственно (что соответствует примерно 1 стандартное отклонение в обычных логарифмических уровнях липидов).

На основе явных предположений (причинно-следственная диаграмма на дополнительном рисунке 1) о взаимосвязи между липидами и липопротеинами и сосудистыми событиями, все анализы Кокса были скорректированы с учетом возраста, пола, этнической принадлежности, назначения лечения, предшествующего диабета, предшествующего сосудистого заболевания, курения. статус, индекс массы тела, рСКФ и альбуминурия.Для первичных анализов поправки на другие липиды или липопротеины не делались. Это было особенно актуально для анализов триглицеридов, где другие коррелированные липопротеины (, например, , ЛПВП) не рассматривались как факторы, влияющие на связь между триглицеридами и атеросклеротическими сосудистыми событиями (дополнительный рисунок 1). Однако, учитывая корреляцию между различными липидами и липопротеинами (дополнительный рисунок 2), также были проведены анализы чувствительности с поправкой на другие липиды и липопротеины.

На рисунках каждый HR (включая HR для контрольной группы с HR = 1) представлен с зависящим от группы доверительным интервалом, который можно рассматривать как отражающий количество данных только в этой одной группе и позволяющий использовать соответствующие статистические данные. сравнения между любыми двумя группами (17).

Для каждой конечной точки (атеросклеротическое сосудистое событие, неатеросклеротическое сосудистое событие или несосудистое событие) использовались тесты отношения правдоподобия для проверки модификации эффекта в зависимости от назначения лечения, базовой СКФ (рСКФ ≥ 30 мл / мин на 1.73 м ² , рСКФ <30 мл / мин на 1,73 м ² и на диализе), исходная альбуминурия (uACR≤300 мг / г и uACR> 300 мг / г) и медианные уровни С-реактивного белок (CRP; 3 мг / л), альбумин (40 г / л) и тропонин I (0,01 нг / мл) на исходном уровне. Эти маркеры были выбраны для оценки возможности обратной причинной связи, в частности, для анализа неатеросклеротических сосудистых событий и несосудистых событий. Для дальнейшего изучения возможности обратной причинно-следственной связи мы провели анализ чувствительности, исключая участников из нижней части каждой липидной категории.

Наконец, влияние назначения симвастатина плюс эзетимиб на основные атеросклеротические события (нефатальный инфаркт миокарда или коронарная смерть, негеморрагический инсульт или артериальная реваскуляризация) по исходным уровням липидов и липопротеинов оценивали с использованием методов логарифмического ранга со стандартными тестами для определения тенденции между категории.

Результаты

Среди 9270 участников, рандомизированных для группы симвастатин плюс эзетимиб по сравнению с плацебо, средняя исходная концентрация триглицеридов составляла 169 мг / дл (таблица 1) и была аналогичной среди 6245 участников с ХБП, не находящихся на диализе (средняя рСКФ 26.5 мл / мин на 1,73 м ( ² ) и 3025 участников на диализе на исходном уровне (дополнительная таблица 2). Половой состав исследуемой популяции был сходным по концентрациям триглицеридов (Таблица 1). Участники с более высокими концентрациями триглицеридов с большей вероятностью были белыми, с большей вероятностью имели в анамнезе предшествующие сосудистые заболевания, диабет и имели более высокий индекс массы тела. Более высокие концентрации триглицеридов были связаны с более высокими средними значениями холестерина ЛПНП, холестерина не-ЛПВП, холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами, отношения триглицеридов к холестерину ЛПВП и концентрации апо-В, а также с более низкими концентрациями холестерина ЛПВП и апо-A1.Концентрация CRP была выше среди участников с более высокими концентрациями триглицеридов. Среди участников с ХБП, не находящихся на диализе, более высокие концентрации триглицеридов наблюдались у участников с более высокой исходной рСКФ (дополнительная таблица 2).

Исходные характеристики по группе триглицеридов среди всех 9270 участников SHARP

Влияние симвастатина плюс эзетимиб на липиды и липопротеины

Анализы включали 7706 участников SHARP ( n = 2398 на диализе) (83% исходной группы) с доступными измерениями липидов на 2.5 лет от рандомизации до группы симвастатин плюс эзетимиб по сравнению с плацебо (или 1,5 года для тех, кто первоначально принимал симвастатин). Было отмечено значительное среднее снижение на 23% и 22% концентрации апо-B и холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами, у участников, получавших лечение симвастатином и эзетимибом, по сравнению с плацебо (таблица 2). Это снижение было больше среди участников с ХБП, не находящихся на диализе, чем среди участников, находящихся на диализе. Напротив, концентрации триглицеридов и соотношение триглицеридов к холестерину ЛПВП были только минимально снижены при назначении симвастатина плюс эзетимиб, со средним снижением на 12% и 8%, соответственно, по сравнению с плацебо, но большее снижение все же наблюдалось у участников. с ХБП не на диализе, чем с теми, кто находится на диализе.

Влияние назначения симвастатина плюс эзетимиб на изменения концентраций липидов между исходным уровнем и средней точкой исследования (2,5 года), в целом и по исходному уровню рСКФ

Атеросклеротические сосудистые события

В течение среднего периода наблюдения 4,9 года (межквартильный размах) , 4,0–5,5 лет) 1406 участников испытали по крайней мере одно атеросклеротическое сосудистое событие. На каждые 17 мг / дл (1 стандартное отклонение) более высокая концентрация апо-B была связана со значительным повышением риска атеросклеротического сосудистого события на 19% (рис. 1).Аналогичным образом, каждый 1 SD (0,5) более высокий логарифмический уровень триглицеридов (, т. Е. , на 50% выше обычной концентрации триглицеридов) был связан с повышением риска атеросклеротического сосудистого события на 6% (HR, 1,06; 95% доверительный интервал [95% ДИ] , От 1,00 до 1,13). Аналогичные ассоциации наблюдались для каждого на 1 стандартное отклонение (90%) более высокого отношения триглицерида к холестерину ЛПВП (HR, 1,10; 95% ДИ, от 1,03 до 1,18) и на 1 стандартное отклонение (0,4 ммоль / л) более высокого уровня холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами (HR, 1,14; 95% ДИ, от 1,05 до 1,25).

Связь между обычными значениями липидов и риском атеросклеротических сосудистых событий . HR, скорректированные с учетом возраста, пола, этнической принадлежности, назначения лечения, предшествующего диабета, предшествующего сосудистого заболевания, курения, индекса массы тела, рСКФ и альбуминурии, указаны (над квадратами) с номерами событий (ниже). Среднее значение ЧСС (95% ДИ) во всем диапазоне изученных значений (, т.е. , предполагая логарифмическую линейную зависимость для отношения триглицеридов и триглицеридов к ЛПВП и логарифмическую линейную зависимость для всех других липидов), что соответствует примерно 1 стандартному отклонению. различия в обычных значениях липидов.95% ДИ, 95% доверительный интервал; ЛПВП, холестерин ЛПВП; ЧСС, степень опасности; ЛПНП, холестерин ЛПНП; ТГ, триглицерид; TRL, липопротеин, богатый триглицеридами; Холестерин TRL, общий холестерин минус LDLc минус HDLc.

Не было доказательств модификации эффекта исходной рСКФ или альбуминурии для апо-B или любых других оцениваемых липидов и липопротеинов (таблицы 3 и 4). Назначение симвастатина плюс эзетимиб не изменяло ассоциации триглицеридов, отношения триглицеридов к холестерину ЛПВП или холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами, с атеросклеротическими сосудистыми событиями (дополнительная таблица 3).Точно так же не было доказательств модификации эффекта ассоциации липидов и липопротеинов с атеросклеротическими сосудистыми событиями за счет концентрации CRP в плазме, тропонина I или альбумина (дополнительные таблицы 4–6).

Связь между обычными значениями липидов и риском атеросклеротических сосудистых событий, неатеросклеротических сосудистых событий и несосудистых событий, в целом и по рСКФ

Связь между обычными значениями липидов и риском атеросклеротических сосудистых событий, неатеросклеротических сосудистых событий и несосудистые события, в целом и по уровню альбуминурии

После исключения участников из категории нижних липидов / липопротеинов была выявлена ​​связь между повышением обычного апо-B, холестерина ЛПНП и не-ЛПВП на 1 стандартное отклонение и риском атеросклеротических сосудистых событий. значительно усилились, но сила ассоциаций для триглицеридов, холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами, и отношения триглицеридов к холестерину ЛПВП были лишь незначительно увеличены (дополнительная таблица 7).

Связь между триглицеридами и атеросклеротическими сосудистыми событиями была значительно ослаблена при корректировке на холестерин ЛПВП и ЛПНП, но связи для других липидов и липопротеинов не ослаблялись при корректировке на соответствующие коррелированные липиды / липопротеины (дополнительный рисунок 3). Наблюдаемые ассоциации апо-B с атеросклеротическими сосудистыми событиями были аналогичными при корректировке на уровни триглицеридов (дополнительный рисунок 3).

Влияние назначения симвастатина плюс эзетимиб на основные атеросклеротические явления в зависимости от исходных липидов и липопротеинов

Не было убедительных доказательств того, что влияние назначения симвастатина плюс эзетимиб на основные атеросклеротические события варьировалось в зависимости от уровня исходных липидов и липопротеинов после взвешивания соотношений риска на 20 мг / дл снижения апо-В (рис. 2).

Влияние назначения симвастатина плюс эзетимиб на основные атеросклеротические явления в зависимости от уровня исходных липидов. Участники с отсутствующими исходными значениями липидов исключаются из анализа подгрупп, но включаются в общий результат. ТГ, триглицерид; TRL, липопротеин, богатый триглицеридами; Холестерин TRL, общий холестерин минус холестерин ЛПНП минус холестерин ЛПВП.

Неатеросклеротические сосудистые события

Наблюдались стойкие обратные ассоциации между всеми липидами и липопротеинами (за исключением холестерина ЛПВП) и риском неатеросклеротических сосудистых событий (рис. 3).Каждые 50% более высокой концентрации триглицеридов были связаны с 14% меньшим риском неатеросклеротических сосудистых событий (HR, 0,86; 95% CI, 0,81–0,92). Аналогичным образом, на каждые 90% более высокого отношения триглицеридов к холестерину ЛПВП на 12% снижался риск неатеросклеротических сосудистых событий (HR, 0,88; 95% CI, 0,82–0,94) (дополнительный рисунок 4).

Связь между обычными значениями липидов и риском неатеросклеротических сосудистых событий. Приведены HR с поправкой на возраст, пол, этническую принадлежность, назначенное лечение, предшествующий диабет, предшествующее сосудистое заболевание, курение, индекс массы тела, рСКФ и альбуминурию (над квадратами) с номерами событий (внизу).Среднее значение ЧСС (95% ДИ) во всем диапазоне изученных значений (, т.е. , предполагая логарифмическую линейную зависимость для отношения триглицеридов и триглицеридов к ЛПВП и логарифмическую линейную зависимость для всех других липидов), что соответствует примерно 1 стандартному отклонению. различия в обычных значениях липидов. ЛПВП, холестерин ЛПВП; ЛПНП, холестерин ЛПНП; ТГ, триглицерид; TRL, липопротеин, богатый триглицеридами; Холестерин TRL, общий холестерин минус LDLc минус HDLc.

Наблюдаемые обратные ассоциации апо-B, триглицеридов, холестерина не-ЛПВП, холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами, и отношения триглицеридов к холестерину ЛПВП были сильнее среди участников с более высокими уровнями СРБ (рис. 4, дополнительная таблица 4).Подобные закономерности (хотя и менее выраженные и нестатистически значимые) наблюдались в анализах, стратифицированных по тропонину I, но не по концентрациям сывороточного альбумина (дополнительные таблицы 5 и 6). Исключение участников из нижней категории липидов и липопротеинов ослабило наблюдаемые обратные ассоциации с неатеросклеротическими сосудистыми событиями (дополнительная таблица 7).

Связь между обычными значениями липидов и риском неатеросклеротических сосудистых событий, стратифицированная по уровням CRP.Приведены HR с поправкой на возраст, пол, этническую принадлежность, назначенное лечение, предшествующий диабет, предшествующее сосудистое заболевание, курение, индекс массы тела, рСКФ и альбуминурию (над квадратами) с номерами событий (внизу). Среднее значение ЧСС (95% ДИ) во всем диапазоне изученных значений (, т.е. , предполагая логарифмическую линейную зависимость для отношения триглицеридов и триглицеридов к ЛПВП и логарифмическую линейную зависимость для всех других липидов), что соответствует примерно 1 стандартному отклонению. различия в обычных значениях липидов. CRP, C-реактивный белок; ЛПВП, холестерин ЛПВП; ЛПНП, холестерин ЛПНП; ТГ, триглицерид; TRL, липопротеин, богатый триглицеридами; Холестерин TRL, общий холестерин минус LDLc минус HDLc.

Несосудистые события

Мы не нашли доказательств значимой связи между липидами и липопротеинами с несосудистыми событиями до или после корректировки для других липидов и липопротеинов (дополнительные рисунки 5 и 6). Также не было доказательств модификации эффекта рСКФ (таблица 3), исходной альбуминурии (таблица 4) или назначения лечения симвастатином плюс эзетимиб (дополнительная таблица 3).

Обсуждение

В этой большой группе людей с умеренной и запущенной ХБП, включая пациентов на диализе, мы наблюдали повышение уровня апо-B, триглицеридов, отношения триглицеридов к холестерину ЛПВП, холестерину ЛПНП и липопротеинам, богатым триглицеридами. холестерин был связан с повышенным риском атеросклеротических сосудистых событий.Эти ассоциации не были изменены назначением лечения симвастатином и эзетимибом, или исходной рСКФ или альбуминурией. Кроме того, мы наблюдали обратные ассоциации всех оцениваемых липидов и липопротеинов с неатеросклеротическими сосудистыми событиями, которые в значительной степени ограничивались участниками с высокими уровнями CRP, используемыми в качестве маркера системного воспаления.

Недавно опубликованная работа в когорте хронической почечной недостаточности (CRIC) показала значительную связь между более высоким уровнем апо-B и более высокими концентрациями холестерина ЛПОНП и повышенным риском атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у участников с ХБП (18).Как правило, связи между липидами и липопротеинами и риском атеросклеротических сосудистых событий в CRIC были слабее, чем в этом исследовании, возможно, в результате обратной причинно-следственной связи из-за включения в CRIC участников с исходным атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием в анамнезе. Анализ CRIC также показал, что апо-B связан с риском атеросклеротических сосудистых событий только на ранних стадиях ХБП. Это контрастирует с нашими результатами, которые не показали никаких доказательств модификации эффекта связи между апо-B и риском атеросклеротических сосудистых событий с помощью исходной рСКФ.

Хотя SHARP исключил участников с инфарктом миокарда или коронарной реваскуляризацией в анамнезе на исходном уровне, все еще существует вероятность того, что связь между липидами и атеросклеротическими сосудистыми событиями может быть обратной причинно-следственной связью из-за доклинического заболевания, которое влияет на обычные показатели липидов. При анализе чувствительности, за исключением участников из категории нижних липидов, наблюдаемые ассоциации были усилены, что позволяет предположить, что это исследование может недооценивать истинную силу связи между обычными значениями липидов / липопротеинов и риском атеросклеротических сосудистых событий.

Люди с ХБП имеют высокую распространенность гипертриглицеридемии (19). В нашем исследовании, например, средняя концентрация триглицеридов составляла 168 мг / дл по сравнению со средней концентрацией триглицеридов 106 мг / дл среди взрослого населения США в целом (20). Гипертриглицеридемия при ХБП является следствием повышенной продукции и снижения клиренса липопротеинов, богатых триглицеридами (4). В частности, ХБП связана с измененным метаболизмом апо-CIII (21), что приводит к снижению активности липопротеинлипазы и ингибированию удаления богатых триглицеридами липопротеинов из плазмы (блокируя взаимодействие апо с их рецепторами печени) (22), следовательно, более высокие концентрации липопротеинов, богатых триглицеридами.Напротив, при ХБП концентрация холестерина ЛПНП обычно не повышается (19). Было разработано несколько новых препаратов, снижающих уровень триглицеридов, которые могут снизить уровни триглицеридов до 70%, таких как эвинакумаб, ангиопоэтин-подобное антитело к белку 3 (23), и воланесорсен, антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на мРНК апо-CIII ( 24). Учитывая, что люди с ХБП имеют повышенные уровни апо-B-содержащих частиц, не относящихся к ЛПНП, которые предположительно связаны с риском сердечно-сосудистых заболеваний (11), наши результаты предполагают, что они могут получить значительную пользу от этих новых методов лечения, помимо лечения с помощью статины или эзетимиб.

Предыдущие исследования показали обратную связь между триглицеридами или отношением триглицеридов к холестерину ЛПВП и общей или сердечно-сосудистой смертностью у пациентов с ХБП и ТХП (25, 26). В этом исследовании мы продемонстрировали обратные ассоциации только для неатеросклеротических сосудистых заболеваний, в основном у участников с высоким уровнем системного воспаления. Мы полагаем, что эти результаты предыдущих исследований, вероятно, можно объяснить обратной причинно-следственной связью, а не истинно защитными механизмами.В соответствии с этим наблюдаемые обратные ассоциации были в значительной степени устранены в анализах, которые исключили нижнюю категорию апо-B и липидов с неатеросклеротическими сосудистыми событиями. При ХБП системное воспаление связано с гипертриглицеридемией за счет увеличения продукции печени и снижения клиренса частиц ЛПОНП (вторично по отношению к ингибированию липопротеинлипазы) (27). Наши результаты показывают, что богатые триглицеридами липопротеины и другие липиды могут быть некаузальными маркерами повышенного риска неатеросклеротических сосудистых состояний, связанных с системным воспалением и / или другими неизвестными механизмами.

Мы определили «богатый триглицеридами холестерин липопротеидов» как часть холестерина плазмы, которая не содержится в частицах ЛПНП или ЛПВП. Как определено, это может включать холестерин, содержащийся в частицах ЛПОНП, синтезируемых печенью, и холестерин в остаточных частицах (, т.е. , ЛПОНП и частицы липопротеинов промежуточной плотности, лишенные содержания триглицеридов липопротеинлипазой) (5,10). Тем не менее, ведутся серьезные дебаты по поводу определения и измерения остаточных частиц и их источника (22,28–30).Было высказано предположение, что остаточный холестерин является проксимальной причинной детерминантой связи между богатыми триглицеридами липопротеинами и сердечно-сосудистыми заболеваниями (10,14), но мы не смогли напрямую обратиться к этой гипотезе в нашем исследовании, потому что профиль липопротеиновых частиц в этой популяции не охарактеризован подробно.

Назначение лечения симвастатином плюс эзетимибом по сравнению с плацебо снизило концентрацию апо-B и холестерина липопротеинов, богатых триглицеридами, с большим снижением среди участников с ХБП, не находящихся на диализе, чем среди пациентов, находящихся на диализе.Однако меньшее снижение, наблюдаемое среди тех, кто находится на диализе, вероятно, является результатом более низкого среднего использования симвастатина плюс эзетимиб или статинов, не участвующих в исследовании, среди тех, кто находится на диализе, по сравнению с участниками с ХБП, не находящимися на диализе (54% против 65%). Поскольку величина защитного эффекта симвастатина плюс эзетимиб соответствует абсолютному снижению холестерина ЛПНП, мы не смогли оценить влияние снижения уровня липопротеинов, богатых триглицеридами, на риск сердечно-сосудистых событий.Это важное ограничение, учитывая, что триглицериды могут оказывать свое действие, потому что они являются компонентом потенциально атерогенных липопротеинов (, например, , апо-B-содержащие липопротеины, такие как ЛПОНП), которые не измерялись напрямую (31). Еще одним ограничением является то, что мы не можем исключить возможность недооценки ассоциаций в результате систематической ошибки индексных событий, которая могла быть вызвана требованием для участников SHARP иметь ХБП (32).

В заключение мы обнаружили, что более высокие уровни апо-B, триглицеридов, отношение триглицеридов к холестерину ЛПВП, холестерину ЛПНП и холестерину липопротеинов, богатому триглицеридами, связаны с повышенным риском атеросклеротических сосудистых событий у людей с умеренной и поздней стадией ХБП. .Эти наблюдения предполагают, что липопротеины, богатые триглицеридами, могут быть вовлечены в существенный остаточный риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания, испытываемый пациентами с ХБП после лечения статинами, и что эта популяция потенциально может выиграть от новых методов лечения, которые существенно снижают эти липопротеины.

Раскрытие информации

Д-р Байджент сообщает о получении грантов от Merck & Co., Inc., Novartis и Pfizer помимо представленных работ. Доктор де Бур сообщает о получении гонорара за консультации от Boehringer Ingelheim и Ironwood, а также оборудования и исследовательских материалов от Abbott и Medtronic, помимо представленных работ.Доктор Эмберсон сообщает о получении гранта от Boehringer Ingelheim помимо представленной работы. Доктор Херрингтон сообщает о получении грантов от British Heart Foundation, Boehringer Ingelheim и UK Medical Research Council за пределами представленной работы. Доктор Стэплин сообщает о получении гранта от Boehringer Ingelheim помимо представленной работы. В Оксфордском отделе службы клинических исследований и эпидемиологических исследованиях (www.ctsu.ox.ac.uk) действует кадровая политика, запрещающая принимать гонорары или другие платежи от фармацевтической промышленности, за исключением возмещения затрат на участие в научных встречах.Доктору Хейнсу и доктору Лампреа-Монтеалегре нечего раскрывать.

Дополнительные материалы

Эта статья содержит следующие дополнительные материалы на сайте http://cjasn.asnjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2215/CJN.07320619/-/DCSupplemental.

Дополнительная таблица 1. Коэффициенты регрессионного разбавления для каждого липида.

Дополнительная таблица 2. (A) Исходные характеристики по группе триглицеридов среди 6245 участников SHARP, не проходивших диализ на исходном уровне. (B) Исходные характеристики по группе триглицеридов среди 3025 участников SHARP на диализе на исходном уровне.

Дополнительная таблица 3. Связь между обычными значениями липидов и риском атеросклеротических сосудистых событий, неатеросклеротических сосудистых событий и несосудистых событий, в целом и по назначению лечения.

Дополнительная таблица 4. Связь между обычными значениями липидов и риском атеросклеротических сосудистых событий, неатеросклеротических сосудистых событий и несосудистых событий, в целом и по уровню С-реактивного белка.

Дополнительная таблица 5. Связь между обычными значениями липидов и риском атеросклеротических сосудистых событий, неатеросклеротических сосудистых событий и несосудистых событий, в целом и по уровню тропонина I.

Дополнительная таблица 6. Связь между обычными значениями липидов и риском атеросклеротических сосудистых событий, неатеросклеротических сосудистых событий и несосудистых событий, в целом и по уровню альбумина.

Дополнительная таблица 7. Связь между обычными значениями липидов и риском атеросклеротических сосудистых событий, неатеросклеротических сосудистых событий и несосудистых событий, за исключением участников из категории нижних липидов.

Дополнительный рисунок 1. Причинно-следственная диаграмма, показывающая предполагаемые связи между триглицеридами, холестерином ЛПВП, холестерином ЛПНП и апо-В, атеросклеротическими сосудистыми событиями и другими характеристиками.

Дополнительный рисунок 2. Корреляция между различными показателями липидов.

Дополнительный рисунок 3. Связь между обычными значениями липидов и риском атеросклеротических сосудистых событий с поправкой на другие фракции липидов.

Дополнительный рисунок 4. Связь между обычными значениями липидов и риском неатеросклеротических сосудистых событий с поправкой на другие фракции липидов.

Дополнительный рисунок 5. Связь между обычными значениями липидов и риском несосудистых событий.

Дополнительный рисунок 6. Связь между обычными значениями липидов и риском несосудистых событий с поправкой на другие фракции липидов.

Благодарности

Доктор Лампреа-Монтеалегре, доктор Стаплин, доктор Херрингтон, доктор Хейнс, доктор Эмберсон, доктор Бейджент и доктор де Бур разработали исследование. Доктор Стаплин и доктор Байджент проанализировали данные. Д-р Лампреа-Монтеалегре, д-р Стаплин, д-р Байджент и д-р де Бур составили и отредактировали документ. Все авторы одобрили окончательный вариант рукописи.

Сноски

• Публикуется в Интернете перед печатью. Дата публикации доступна на сайте www.cjasn.org.

• См. Соответствующую редакционную статью «Липиды и сердечно-сосудистый риск при ХБП» на страницах 5–7.

• Получено 22 июня 2019 г.
• Принято 18 октября 2019 г.

• Авторские права © 2020 Американского общества нефрологов

Расширенное тестирование липопротеинов: сильные стороны и ограничения

Введение

Стандартный анализ липидов, представленный общим холестерином, холестерином липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), холестерином липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и триглицеридами, является хорошо зарекомендовавшей себя платформой для прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и управление.Несмотря на доказанную клиническую пользу стандартного тестирования липидов для управления рисками, значительное бремя сердечно-сосудистых событий остается нерешенным в группах первичной и вторичной профилактики. Стандартные липиды находятся внутри липопротеиновых частиц, которые неоднородны по размеру, плотности, заряду, составу липидов ядра, специфическим аполипопротеинам и функциям. ¹ Было разработано множество липопротеиновых анализов, которые субфракционируют липопротеиновые частицы в соответствии с такими свойствами, как размер, плотность или заряд.Эти передовые методы тестирования липопротеинов (АЛТ) были предложены для улучшения оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний и определения методов лечения, модифицирующих липиды.

Несмотря на большой объем информации, полученной из анализов ALT, неясно, как это следует контекстуализировать по отношению к стандартным липидам (например, дополняя стандартные липиды или заменяя их). Перед клиническим использованием новые биомаркеры должны соответствовать определенным требованиям, включая стандартизацию и сопоставимость, доступность, передачу новой информации без перегрузки данных, наличие четких показаний, улучшение клинического ведения и результатов лечения пациентов и, наконец, демонстрацию экономической эффективности.Поскольку метаболические пути липопротеинов сильно взаимосвязаны, одна из основных задач ALT состоит в том, чтобы найти эффективные и применимые ситуации для тестирования ALT по разумной цене. Клинические последствия нового теста по сравнению со старым стандартом лучше всего понять в ситуациях, когда существует несогласие (несоответствие) между двумя тестами. ^{2, 3} Поскольку это краткий обзор, мы сосредоточимся здесь на наиболее многообещающих тестах ALT для потенциального клинического применения.

Альтернативные меры ЛПНП

Аполипопротеин B (ApoB) и количество частиц ЛПНП (LDL-P)

Липопротеины очень низкой плотности, липопротеины средней плотности и частицы ЛПНП (ЛПОНП-П, ИДП-П и ЛПНП-П соответственно) являются атерогенными липопротеинами во взаимосвязанной метаболической цепи.Каждая из этих частиц несет одну молекулу аполипопротеина-B100 (апоВ), что делает их липопротеинами, содержащими аполипопротеин. Секреция ЛПОНП печенью является отправной точкой для производства других частиц ниже по потоку. При последовательном действии липаз и трансфераз, VLDL-P снижает содержание триглицеридов, уменьшает его размер и увеличивает его плотность, что приводит к уменьшению частиц VLDL-P, IDL-P и LDL-P.

Среди этих частиц ЛПНП-П имеет более устойчивую и независимую связь с развитием атеросклероза и сердечно-сосудистыми заболеваниями.Более того, меньший размер частиц ЛПНП, по-видимому, положительно связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не обязательно потому, что маленькие ЛПНП по своей природе более атерогены, чем большие, а потому, что люди с преимущественно маленьким размером ЛПНП также имеют больше ЛПНП-П. ⁴ Поскольку количество холестерина, переносимого каждым LDL-P, может различаться более чем в два раза у разных людей, ^{5, 6} оценка концентрации LDL-P по LDL-C в некоторых случаях может вводить в заблуждение. Это особенно очевидно у пациентов с диабетом, метаболическим синдромом, гипертриглицеридемией и низким уровнем Х-ЛПВП, ^7-10 , поскольку их ЛПНП-Р несут меньше холестерина и больше триглицеридов, и, следовательно, Х-ЛПНП может недооценивать ЛПНП-Р.

В настоящее время ЛПНП-П можно количественно определить непосредственно с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) или с помощью анализа дифференциальной ионной подвижности. ¹¹ АпоВ в основном (~ 90%) переносится в составе ЛПНП-П в состоянии натощак; ¹² следовательно, концентрация апоВ также является хорошей оценкой LDL-P или общей концентрации атерогенных частиц. С другой стороны, не-ЛПВП-Х (рассчитанный как общий холестерин минус ЛПВП-Х), который отражает холестерин во всех апоВ-содержащих частицах, легко доступен при стандартном липидном тестировании и, как правило, является лучшим предиктором риска, чем ЛПНП. -C. ^{13, 14} Некоторые исследования показали лучшую оценку риска для апоВ по сравнению с ХС-ЛПНП или ХС-не-ЛПВП, ¹⁵ , но в других исследованиях был обнаружен аналогичный прогноз риска для апоВ и не-ЛПВП-c. ¹⁶ Точно так же LDL-P может обеспечить лучший прогноз риска, чем LDL-C и не-HDL-C, ¹⁷ , но этот тип анализа не учитывает перекрывающуюся информацию тестов, которая лучше оценивается чистой переклассификацией индексные или статистические тесты дискриминации.

В общей популяции Сотрудничество по новым факторам риска обнаружило лишь незначительные (<1%) улучшения в реклассификации с добавлением апоВ, апоА-I или липопротеина (а) к оценкам риска, содержащим стандартные факторы риска, ¹⁸ аналогично предыдущим результатам с апоВ или ЛПНП в популяции здоровых женщин. ¹⁹ Однако среди подгруппы людей, у которых тесты не согласуются с LDL-C, дискриминация риска сердечно-сосудистых заболеваний может быть лучше с не-HDL-C, apoB или LDL-P ^{20, 21} (Рисунок 1).

Липопротеин (а)

Липопротеин (а) представляет собой модифицированную форму ЛПНП, молекула апоВ которой образует дисульфидный мостик с большим гликопротеином, называемым апо (а). Липопротеин (а) является общепризнанным и, вероятно, причинным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, не зависящим от холестерина ЛПНП или других факторов риска, хотя он несет в себе умеренно возрастающий риск. ²² Некоторые предложили более агрессивное снижение уровня холестерина ЛПНП при высоком уровне липопротеина (а), а статины эффективны в снижении общего риска сердечно-сосудистых заболеваний при высоком уровне липопротеина (а). ²³

Полезны ли меры ALT для обнаружения «остаточного риска» или управления им?

Рекомендации

Канадское сердечно-сосудистое общество и Американская ассоциация клинических эндокринологов рекомендуют измерение апоВ в качестве альтернативы ХС-ЛПНП для начала терапии статинами или в качестве цели терапии у пациентов с повышенным риском. ^{28, 29} Национальная липидная ассоциация предполагает, что апоВ, ЛПНП или липопротеин (а) могут быть полезны для оценки клинического риска или для принятия решений о лечении статинами у пациентов с промежуточным риском сердечно-сосудистых заболеваний или с ишемической болезнью сердца (ИБС). или его эквивалент, семейный анамнез ранней ИБС или повторяющихся событий. ³⁰ Напротив, в рекомендациях Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации (ACC / AHA) 2013 г. не содержится каких-либо рекомендаций в отношении апоВ, ЛПНП или липопротеина (а) и указывается на отсутствие доказательств рандомизированных исследований для этих меры, а также не-HDL-C как цели терапии. ³¹ Европейское общество атеросклероза рекомендовало, чтобы измерение липопротеина (а) проводилось у лиц со средним или высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. ³² Наконец, Центры по контролю и профилактике заболеваний включают стандартные липиды, апоВ и апоА-I, но не включают липопротеин (а) в свою программу стандартизации липидов. ³³

Несмотря на рекомендации некоторых экспертных групп, дальнейшие последствия оценки и управления риском «в реальном мире», основанные на апоВ и ЛПНП, помимо холестерина ЛПНП, являются неопределенными.Таким образом, апоВ, ЛПНП и липопротеин (а) являются многообещающими биомаркерами АЛТ, но в настоящее время они не рекомендуются в качестве рутинных инструментов для оценки и управления рисками сердечно-сосудистых заболеваний до тех пор, пока не будут рассмотрены конкретные показания, контрольные цели и связанные с ними вопросы экономической эффективности.

Альтернативные меры HDL

Хотя Х-ЛПВП является сильным обратным индикатором риска сердечно-сосудистых заболеваний, это еще не привело к клинической пользе. Учитывая крайнюю неоднородность структуры и функции HDL, измерение только содержания холестерина в HDL (HDL-C) в лучшем случае лишь частично отразит потенциальную роль HDL в оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний и разработке терапевтических препаратов.Это привело к интересу к разработке показателей ЛПВП, которые могут лучше указать на атеропротекторные функции ЛПВП. Предлагаемые измерения включают апоА-I, количество частиц ЛПВП (ЛПВП-П), средний размер, подклассы и функциональные анализы. ³⁴

Аполипопротеин A-I (ApoA-I)

ApoA-I составляет примерно 65% от массы белка ЛПВП и определяется с помощью иммунонефелометрии или иммунотурбидиметрии. За исключением нескольких исследований, таких как исследование AMORIS «случай-контроль», ³⁵ в большинстве исследований обычно обнаруживается, что апоА-I не связан с риском сердечно-сосудистых заболеваний после учета холестерина ЛПВП. ^36-39 При использовании в сочетании с апоВ несколько исследований подтверждают, что соотношение апоВ / апоА-I является лучшим предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с отдельными параметрами стандартных липидных тестов. ⁴⁰ Тем не менее, значение отношения апо-B / апоА-I в прогнозировании риска сердечно-сосудистых заболеваний сравнимо со значением отношения общего холестерина / ЛПВП, ^{19, 41} и не привело к существенному увеличению классификации риска или дискриминации, помимо общего холестерина и HDL-C. ^{18, 41}

Число частиц HDL (HDL-P)

Из альтернативных показателей ЛПВП, количество частиц ЛПВП (ЛПВП-П) потенциально полезно для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.В настоящее время его можно измерить только с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и анализа подвижности ионов. Большинство исследований, за исключением Malmo Cancer and Diet Study, ⁴² , были основаны на методе ЯМР. Из девяти проведенных на сегодняшний день исследований, сравнивающих HDL-P с HDL-C, все ^42-49 , но два ^{19, 48} показали, что HDL-P сопоставим или превосходит HDL-C в прогнозировании сердечно-сосудистых заболеваний. Данные мультиэтнического исследования атеросклероза (MESA) и группы плацебо обоснования использования статинов в профилактике: интервенционное испытание по оценке розувастатина (JUPITER) показывают, что Х-ЛПВП больше не является прогностическим фактором сердечно-сосудистых заболеваний после поправки на ЛПВП. -P, в то время как HDL-P оставался обратно связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями после корректировки на HDL-C. ^{44, 46}

Аналогичные результаты были также получены исследователями из исследования European Prospective Investigation of Cancer and Nutrition-Norfolk. ⁴⁵ HDL-P также может иметь потенциальную ценность для нацеливания на остаточные сердечно-сосудистые заболевания, особенно для первичной профилактики, на что указывают данные из группы розувастатина JUPITER, где HDL-P, но не HDL-C, был обратно предсказуемым для сердечно-сосудистых заболеваний. ⁴⁴ Однако в исследовании защиты сердца вторичной профилактики и HDL-P, и HDL-C имели сходную степень связи с CHD в группах симвастатина и плацебо. ⁴⁷

Размер HDL и подклассы

HDL также были предложены для стратификации риска на основании того, что различные подклассы функционально неоднородны, и множество методов субфракционирования ALT количественно определяют размер и / или размер подклассов HDL на основе различных физических или химических свойств подкласса HDL. ³⁴ Недавно субфракция HDL3-C, оцененная методом вертикального автопрофиля (VAP), обещает улучшить стратификацию риска. ⁵⁰

В недавнем заявлении о консенсусе была предложена новая унифицированная номенклатура для подклассов размеров ЛПВП, которая гармонизирует данные о размерах ЛПВП, полученные с помощью различных методов фракционирования, тем самым повышая сопоставимость будущих исследований. Эта номенклатура группирует частицы ЛПВП в зависимости от их размера и плотности на пять различных подклассов (очень большие, большие, средние, маленькие и очень маленькие). ³⁴ Эти пять подклассов по-разному связаны с риском ИБС. ⁵¹ Наконец, потенциальная клиническая значимость размера ЛПВП для сердечно-сосудистого риска может зависеть от механизма, с помощью которого изменяется размер ЛПВП.

Ограничения

Текущие ограничения ALT включают отсутствие: 1) стандартизации и сопоставимости информации, предоставляемой различными тестами; 2) доступность с особым упором на стоимость и наличие опыта; и 3) доказательства и консенсус относительно показателей АЛТ, которые предлагают доказанную клиническую пользу; последний момент неизбежно исключает демонстрацию экономической эффективности по сравнению со стандартными липидными тестами. ¹¹

Выводы

ALT обладают потенциалом для расширения применения инициатив, направленных на липопротеины, для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, особенно в контексте несоответствия с ХС-ЛПНП и остаточного риска после терапии статинами (рис. 1).Тем не менее, текущие рекомендации по профилактике по-прежнему сравниваются со стандартными липидными тестами из-за отсутствия доказательств уровня A для ALT. В будущих исследованиях следует оценить диапазон возможностей АЛТ в профилактике и лечении ССЗ в дополнение к рассмотрению текущих ограничений АЛТ для клинической практики.

Список литературы

1. Мадд Дж.О., Борлоуг Б.А., Джонстон П.В. и др. Помимо холестерина липопротеинов низкой плотности: определение роли гетерогенности липопротеинов низкой плотности в ишемической болезни сердца. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1735-41.
2. Glasziou P, Irwig L, Deeks JJ. Когда новый тест должен стать действующим эталонным стандартом? Ann Intern Med 2008; 149: 816-22.
3. Мартин СС, Михос ЭД. Идем ли мы к согласованию по принципу, согласно которому диссонанс липидов имеет значение? Тираж 2014; 129: 539-41.
4. Mora S, Szklo M, Otvos JD и др. Подклассы частиц ЛПНП, размер частиц ЛПНП и атеросклероз сонных артерий в мультиэтническом исследовании атеросклероза (MESA). Атеросклероз 2007; 192: 211-17.
5. Otvos JD, Jeyarajah EJ, Cromwell WC. Проблемы измерения, связанные с неоднородностью липопротеинов. Am J Cardiol 2002; 90: 22i-29i.
6. Снайдерман А.Д., Фурберг С.Д., Кич А. и др. Аполипопротеины в сравнении с липидами как показатели коронарного риска и цели для лечения статинами. Ланцет 2003; 361: 777-80.
7. Снайдерман А.Д., Скантлбери Т., Цианфлон К. Гипертриглицеридемическая гиперапоб: недооцененная атерогенная дислипопротеинемия при сахарном диабете 2 типа. Ann Intern Med 2001; 135: 447-59.
8. Краусс RM, Siri PW. Нарушения обмена веществ: триглицериды и липопротеины низкой плотности. Endocrinol Metab Clin North Am 2004; 33: 405-15.
9. Genest J, Bard JM, Fruchart JC, Ordovas JM, Schaefer EJ. Семейная гипоальфалипопротеинемия при преждевременной ишемической болезни сердца. Артериосклер Тромб 1993; 13: 1728-37.
10. Sniderman AD, Dagenais GR, Cantin B, Després JP, Lamarche B. Высокий аполипопротеин B с низким холестерином липопротеинов высокой плотности и нормальными триглицеридами и холестерином плазмы. Am J Cardiol 2001; 87: 792-793, A798.
11. Mora S. Расширенный анализ липопротеинов и субфракционирование (пока) не готовы для рутинного клинического использования. Обращение 2009; 119: 2396-2404.
12. Sniderman AD dGJ, Couture P. ApoB и атерогенные дислипопротеинемии apoB. Из: Учебник Джона Хопкинса по дислипидемии. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уиллиамс и Уилкинс; 2009.
13. Pischon T, Girman CJ, Sacks FM и др. Холестерин липопротеинов не высокой плотности и аполипопротеин B в прогнозировании ишемической болезни сердца у мужчин. Обращение 2005; 112: 3375-83.
14. Лю Дж., Семпос СТ, Донахью Р.П. и др. Липопротеины не высокой плотности и холестерин липопротеинов очень низкой плотности и их прогностическое значение риска при ишемической болезни сердца. Am J Cardiol 2006; 98: 1363-68.
15. Снайдерман А.Д., Уильямс К., Контоис Дж. Х. и др. Мета-анализ холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов не высокой плотности и аполипопротеина B как маркеров сердечно-сосудистого риска. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011; 4: 337-45.
16. Ди Ангелантонио Э., Сарвар Н., Перри П. и др. Основные липиды, аполипопротеины и риск сосудистых заболеваний. JAMA 2009; 302: 1993-2000.
17. Cromwell WC, Otvos JD, Keyes MJ, et al. Число частиц Ldl и риск сердечно-сосудистых заболеваний в будущем в исследовании потомства Framingham — значение для лечения ldl. J Clin Lipidol 2007; 1: 583-92.
18. Emerging Risk Factors C, Di Angelantonio E, Gao P, Pennells L, et al. Маркеры, связанные с липидами, и прогнозирование сердечно-сосудистых заболеваний. JAMA 2012; 307: 2499-506.
19. Mora S, Otvos JD, Rifai N, et al. Профили липопротеиновых частиц по данным ядерного магнитного резонанса по сравнению со стандартными липидами и аполипопротеинами в прогнозировании сердечно-сосудистых заболеваний у женщин. Обращение 2009; 119: 931-39.
20. Mora S, Buring JE, Ridker PM. Несоответствие холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) альтернативным показателям, связанным с ЛПНП, и будущим коронарным событиям. Тираж 2014; 129: 553-61.
21. Отвос Ю.Д., Мора С., Шалаурова И. и др. Клинические последствия несоответствия между холестерином липопротеинов низкой плотности и количеством частиц. J Clin Lipidol 2011; 5: 105-113.
22. Emerging Risk Factors C, Erqou S, Kaptoge S, Perry PL, et al. Концентрация липопротеинов (а) и риск ишемической болезни сердца, инсульта и несосудистой смертности. JAMA 2009; 302: 412-23.
23. Кера А.В., Эверетт Б.М., Колфилд М.П. и др. Концентрации липопротеина (а), терапия розувастатином и остаточный сосудистый риск: анализ исследования Юпитера (обоснование использования статинов в профилактике: интервенционное исследование по оценке розувастатина). Тираж 2014; 129: 635-42.
24. Baigent C, Keech A, Kearney PM, et al. Эффективность и безопасность холестеринснижающего лечения: проспективный метаанализ данных 90 056 участников 14 рандомизированных исследований статинов. Ланцет 2005; 366: 1267-78.
25. Mora S, Glynn RJ, Boekholdt SM, et al. Во время лечения холестерин липопротеинов невысокой плотности, аполипопротеин b, триглицериды и липидные соотношения по отношению к остаточному сосудистому риску после лечения мощной статиновой терапией: JUPITER (Обоснование использования статинов в профилактике: интервенционное испытание, оценивающее розувастатин). J Am Coll Cardiol 2012; 59: 1521-1528.
26. Ридкер П.М., Дэниэлсон Э., Фонсека Ф.А. и др. Снижение С-реактивного белка и холестерина ЛПНП, а также частоты сердечно-сосудистых событий после начала приема розувастатина: проспективное исследование исследования JUPITER. Ланцет 2009; 373: 1175-82.
27. Boekholdt SM, Arsenault BJ, Mora S и др. Связь уровней холестерина ЛПНП, холестерина не-ЛПВП и аполипопротеина B с риском сердечно-сосудистых событий у пациентов, получавших статины: метаанализ. JAMA 2012; 307: 1302-09.
28. Genest J, McPherson R, Frohlich J, et al. Канадское сердечно-сосудистое общество, 2009 г. / Канадские рекомендации по диагностике и лечению дислипидемии и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых — рекомендации 2009 г. Can J Cardiol 2009; 25: 567-79.
29. Гарбер А.Дж., Абрахамсон М.Дж., Барзилай Д.И. и др. Комплексный алгоритм управления диабетом AACE, 2013 г. Endocr Pract 2013; 19: 327-36.
30. Дэвидсон М.Х., Баллантайн С.М., Якобсон Т.А. и др.Клиническая ценность воспалительных маркеров и расширенное тестирование липопротеинов: рекомендации экспертной группы липидов. J Clin Lipidol 2011; 5: 338-67.
31. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. Руководство ACC / AHA 2013 г. по лечению холестерина в крови для снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. J Am Coll Cardiol 2013.
32. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, et al.Рекомендации ESC / EAS по лечению дислипидемий Целевая группа по лечению дислипидемий Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества атеросклероза (EAS). Атеросклероз 2011; 217: 3-46.
33. Программа стандартизации липидов Центра по контролю и профилактике заболеваний. 2014
34. Rosenson RS, Brewer HB, Jr., Chapman MJ, et al. Измерения ЛПВП, неоднородность частиц, предлагаемая номенклатура и связь с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми событиями. Clin Chem 2011; 57: 392-410.
35. Walldius G, Jungner I, Holme I, et al. Высокий уровень аполипопротеина B, низкий уровень аполипопротеина A-I и улучшение прогноза фатального инфаркта миокарда (исследование AMORIS): проспективное исследование. Ланцет 2001; 358: 2026-2033.
36. Шарретт А.Р., Баллантайн С.М., Коади С.А. и др. Прогнозирование ишемической болезни сердца на основе уровней холестерина липопротеинов, триглицеридов, липопротеинов (a), аполипопротеинов a-i и b и субфракций плотности HDL: исследование риска атеросклероза в сообществах (aric). Тираж 2001; 104: 1108-13.
37. Stampfer MJ, Sacks FM, Salvini S, Willett WC, Hennekens CH. Проспективное исследование холестерина, аполипопротеинов и риска инфаркта миокарда. N Engl J Med 1991; 325: 373-81.
38. Lamarche B, Moorjani S, Lupien PJ, et al. Уровни аполипопротеинов A-I и B и риск ишемической болезни сердца во время пятилетнего наблюдения за мужчинами в Квебекском исследовании сердечно-сосудистой системы. Circulation 1996; 94: 273-78.
39. Талмуд П.Дж., Хаве Э., Миллер Г.Дж., Хамфрис С.Е. Уровни аполипопротеина b и триглицеридов без голодания как полезный предиктор риска ишемической болезни сердца у британских мужчин среднего возраста. Артериосклер тромб Vasc Biol 2002; 22: 1918-23.
40. Dallmeier D, Koenig W. Стратегии профилактики сосудистых заболеваний: роль липидов и связанных маркеров, включая аполипопротеины, размер частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), C-реактивный белок высокой чувствительности (hs-CRP), липопротеин-ассоциированную фосфолипазу A2 (Lp-PLA2) и липопротеин (a) (Lp (a)). Лучшие практики и исследования в области клинической эндокринологии и метаболизма 2014; 28: 281-94.
41. Ingelsson E, Schaefer EJ, Contois JH и др. Клиническая полезность различных показателей липидов для прогнозирования ишемической болезни сердца у мужчин и женщин. JAMA 2007; 298: 776-85.
42. Мусунуру К., Орхо-Меландер М., Колфилд М.П. и др. Анализ ионной подвижности субфракций липопротеинов определяет три независимые оси сердечно-сосудистого риска. Артериосклер Thromb Vasc Biol 2009; 29: 1975-1980.
43. Kuller LH, Grandits G, Cohen JD, et al. Липопротеиновые частицы, инсулин, адипонектин, с-реактивный белок и риск ишемической болезни сердца у мужчин с метаболическим синдромом. Атеросклероз 2007; 195: 122-28.
44. Мора С., Глинн Р.Дж., Ридкер П.М. Холестерин липопротеинов высокой плотности, размер, количество частиц и остаточный сосудистый риск после сильной терапии статинами. Обращение 2013; 128: 1189-97.
45. Эль-Харчауи К., Арсено Б.Дж., Франссен Р. и др.Размер и концентрация частиц липопротеинов высокой плотности и коронарный риск. Ann Intern Med 2009; 150: 84-93.
46. 46. ​​Mackey RH, Greenland P, Goff DC, Jr., et al. Концентрация холестерина и частиц липопротеинов высокой плотности, атеросклероз сонных артерий и коронарные события: MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Coll Cardiol 2012; 60: 508-16.
47. Parish S, Offer A, Clarke R, et al. Липиды и липопротеины и риск различных сосудистых событий в исследовании защиты сердца mrc / bhf. Тираж 2012; 125: 2469-78.
48. Hsia J, Otvos JD, Rossouw JE, et al. Концентрация липопротеиновых частиц может объяснить отсутствие коронарной защиты в исследованиях гормонов инициативы по охране здоровья женщин. Артериосклер тромб Vasc Biol 2008; 28: 1666-71.
49. Отвос Дж. Д., Коллинз Д., Фридман Д. С. и др. Подклассы липопротеинов низкой плотности и липопротеинов высокой плотности предсказывают коронарные события и благоприятно изменяются терапией гемфиброзилом в исследованиях вмешательства с участием ветеранов липопротеинов высокой плотности. Тираж . 2006; 113: 1556-63.
50. Мартин СС, Джонс С.Р., Тот PP. Субфракции липопротеинов высокой плотности: современные взгляды и применение в клинической практике. Trends Endocrinol Metab 2014; 25: 329-36.
51. Akinkuolie AO, Paynter NP, Padmanabhan L, Mora S. Неоднородность подкласса липопротеиновых частиц высокой плотности и возникающая ишемическая болезнь сердца. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014; 7: 55-63.

Клинические темы: Диабет и кардиометаболические заболевания, дислипидемия, профилактика, липидный метаболизм, нестатины

Ключевые слова: Аполипопротеины, Сердечно-сосудистые заболевания, Холестерин, Холестерин, ЛПВП, Холестерин, ЛПНП, Липиды, опротеины Липопротеины 9013, Липопротеины 9013 Липопротеины 9013 Вторичная профилактика

Связь между соотношением холестерина липопротеинов низкой плотности / аполипопротеина B и липопротеидов, богатых триглицеридами, у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа: кросс-секционное исследование | Сердечно-сосудистая диабетология

В этом исследовании мы показали, что нарушение метаболизма ЛПНП у пациентов с ИБС с СД является патологическим состоянием, которое сильно индуцирует уменьшение размера частиц ЛПНП.Подобное явление наблюдается даже у пациентов, у которых уровень ХС-ЛПНП в сыворотке хорошо контролируется, а нарушение метаболизма ТГ играет большую роль. Хотя в этом исследовании оценивался риск ИБС при СД с помощью поперечного и продольного дизайна, в котором основное внимание уделялось размеру частиц ЛПНП и метаболизму ТГ, результаты могут указывать на необходимость мониторинга качественных изменений ХС-ЛПНП, помимо количественные изменения, особенно у больных ИБС с СД.

Триглицерид известен как самый мощный детерминант размера частиц ЛПНП [6].Размер частиц ЛПНП имеет значительную отрицательную корреляцию с уровнями ТГ в сыворотке натощак и после приема пищи и связан с постпрандиальной гиперлипидемией, часто наблюдаемой у пациентов с ИБС и / или СД [14, 15]. Метаболизм больших ЛПОНП, богатых ТГ, происходит медленнее, чем метаболизм обычных ЛПОНП. В случаях, когда преобладают более мелкие частицы ЛПОНП, образование крупных ЛПОНП увеличивается, а накопление ТРЛ происходит под влиянием повышенного образования крупных ЛПОНП и замедленного катаболизма крупных ЛПОНП.Передача липидов происходит между увеличенными, таким образом, TRL и HDL, что приводит к увеличению TG-богатых LDL и образованию меньших LDL за счет деградации TG через активность липазы печени [16]. Как проиллюстрировано выше, сообщалось об исследованиях, касающихся ассоциации увеличения TRL (в результате аномального метаболизма TG) с уменьшением размера частиц LDL. Результаты настоящего исследования можно интерпретировать как указывающие на то, что стимулирование уменьшения размера частиц ЛПНП за счет вышеупомянутого аномального метаболизма ТГ более выражено у пациентов с ИБС с основным СД.

В мультилогистическом регрессионном анализе, показанном на рис. 2, была сделана поправка на независимую переменную, то есть на наличие / отсутствие лекарства, влияющего на размер частиц ЛПНП. Однако трудно полностью исключить влияние приема лекарств на размер частиц ЛПНП. Парадоксально, но у пациентов с диабетом и ИБС нельзя избежать тенденции к уменьшению размера частиц ЛПНП, если метаболизм ТГ остается ненормальным, несмотря на благоприятный контроль уровня глюкозы в крови (даже в тех случаях, когда благоприятный контроль уровня глюкозы в крови сопровождается удовлетворительным контролем ХС ЛПНП в сыворотке с агенты, улучшающие метаболизм липидов, такие как статины).

Влияние пиоглитазона на регресс интраваскулярной сонографической коронарной обструкции. Проспективная оценка (исследование PERISCOPE) [17], рандомизированное исследование, сравнивающее глимепирид и пиоглитазон, в котором изучалось предотвращение прогрессирования коронарных бляшек, не обнаружило значительной разницы в гликемическом контроле между этими двумя препаратами. группы, но соотношение ТГ / ХС-ЛПВП, отношение высокого уровня ТГ к низкому уровню ХС-ЛПВП, которое является типичной характеристикой нарушения липидного обмена при СД [6], было значительно ниже в группе пиоглитазона, и что он способствует предотвращению прогрессирования коронарной бляшки.Интересно, что также сообщалось, что соотношение TG / HDL-C является маркером аномального метаболизма TG и что это соотношение обратно коррелирует с размером частиц LDL [18, 19]. Эти данные подтверждают наши результаты. Таким образом, очевидно, что контроль гликемии и холестерина ЛПНП важен для предотвращения сердечно-сосудистых событий у диабетических пациентов с ИБС, и что улучшение аномального метаболизма ТГ также может быть важной профилактической стратегией. Необходимо регулировать дислипидемию у больных СД. Это можно сделать с помощью гиполипидемических средств (например,грамм. статины, возможно, в комбинации с фибратом, ниацином, омега-3 жирными кислотами или эзетимибом) доказали свою эффективность в снижении уровня атерогенных холестериновых частиц, включая TRL, ингибируя прогрессирование атеросклероза [20].

В настоящем исследовании наблюдалась статистически значимая отрицательная корреляция между соотношением LDL-C / apoB и большинством TRL-связанных маркеров во всех четырех группах. Когда это наблюдение рассматривается с результатами мульти-логистического регрессионного анализа, мы можем сказать, что настоящее исследование подтвердило обоснованность нашей гипотезы о том, что уменьшение размера частиц ЛПНП, которое может быть вызвано аномальным метаболизмом ТГ, более выражено при ИБС. пациенты с основным СД.Если вышеупомянутые результаты рассматривать с обнаружением более высокого отношения ТГ / ХС-ЛПВП у пациентов с ИБС с сопутствующим СД, чем у пациентов с ИБС без СД, мы можем сказать, что более выраженный коронарный атеросклероз у пациентов с ИБС с сопутствующим СД является причиной более высокой распространенности более запущенных случаев или случаев со сложными поражениями, наблюдаемых в этой группе пациентов.

Как показано в таблице 3, в настоящем исследовании мы сравнили расчетный размер частиц ЛПНП (основанный на соотношении ТГ / ХС-ЛПВП) у пациентов с / без ИБС и СД.Результаты показывают, что соотношение ТГ / ХС-ЛПВП также может служить полезным маркером размера частиц ЛПНП. Таким образом, в будущем представляется необходимым обсудить, какое соотношение ХС-ЛПНП / апоВ и соотношение ТГ / ХС-ЛПВП следует выбрать в качестве маркера размера частиц ЛПНП в зависимости от особенностей исследуемой популяции или дизайна исследования. .

Интересно, что в некоторых исследованиях [21, 22] сообщается, что соотношение ХС-ЛПНП / апо В независимо связано с будущим развитием кардиометаболического синдрома, который включает характерные нарушения липидов, такие как гипертригликемия и меньший размер частиц ЛПНП.Таким образом, соотношение LDL-C / апо B и TRL могут предоставить полезную информацию при оценке атеросклеротических сердечно-сосудистых рисков.

Кроме того, дополнительное исследование продольным методом показало, что повышенные уровни маркеров, связанных с TRL, независимо друг от друга предсказывают уменьшение размера частиц ЛПНП. Из-за наблюдательного дизайна мы не смогли установить причинно-следственную связь в этом исследовании, но результаты двух исследований с разными (поперечный и продольный) дизайны, взятые вместе, убедительно свидетельствуют о связи между повышенными уровнями маркеров, связанных с TRL, и уменьшение размера частиц ЛПНП у пациентов с нарушенным метаболизмом ТГ; таким образом, соотношение ХС-ЛПНП / апоВ может служить полезным предиктором будущего развития ИБС.

В настоящем исследовании мы косвенно проанализировали связь отношения ХС-ЛПНП / апоВ с тяжестью коронарного атеросклероза у пациентов с ИБС с сопутствующим СД. Однако важно помнить, что прогрессирование коронарного атеросклероза сильно стимулируется взаимодействием между факторами, связанными с диабетом (инсулинорезистентность, аномальная толерантность к глюкозе и т. Д.), И другими факторами, такими как аномальный липидный обмен [5].

Ограничения исследования и клиническое значение

Во-первых, были проанализированы отношения между отношением LDL-C / apoB и маркерами, связанными с TRL, путем разделения пациентов в соответствии с анамнезом (положительным / отрицательным) приема лекарственной терапии, модифицирующей липиды, и хороший контроль уровня холестерина липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови, поскольку препараты, модифицирующие липиды, улучшают метаболизм липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.Нельзя исключить возможность влияния липид-модифицирующих препаратов на результаты настоящего исследования. Также сообщалось, что влияние на размер частиц ЛПНП варьируется между разными типами статинов [23]. Кроме того, в настоящем исследовании не удалось установить продолжительность лечения такими препаратами. Во-вторых, теоретически соотношение ХС-ЛПНП / апоВ является маркером среднего диаметра частиц ЛПНП пациента, но оно не указывает точный диаметр частиц ЛПНП, который измеряется с помощью ультрацентрифугирования в градиенте плотности и спектроскопии ядерного магнитного резонанса.Более того, значимость расчета абсолютного порогового значения отношения ХС-ЛПНП / апоВ для риска ИБС не была определена. В-третьих, в это исследование не были включены пациенты, принимавшие ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP) -4 или ингибиторы транспортера натрия-глюкозы (SGLT) 2. Ингибиторы DPP-4 и SGLT2 обладают действием по снижению уровня триглицеридов, и было бы очень интересно оценить эти действия сравнительно [24, 25].