Койлоцитоз эпителиоцитов: Повреждения плоского эпителия шейки матки при папилломавирусной инфекции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина» — Газета «Вести Привопья»

Содержание

Повреждения плоского эпителия шейки матки при папилломавирусной инфекции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Инфекция и иммунитет 2013, Т. 3, № 1, с. 79-82

ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЛОСКОГО

ЭПИТЕЛИЯ ШЕЙКИ МАТКИ

ПРИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ

В.А. Ершов1, А.А. Вязовая2, О.В. Нарвская2, Л.В. Лялина2, А.С. Лисянская1

1 СПб ГУЗ Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург

2 ФБУН НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, Санкт-Петербург

Резюме. Цитологическими признаками поражения эпителия шейки матки при папилломавирусной инфекции у 16% пациенток являлось наличие койлоцитоза и дискератоза, у 46% — атипия многоядерных клеток типа парабазальных с дистрофическими изменениями ядра и/или цитоплазмы. Повреждение плоского эпителия шейки матки высокой степени (HSIL) сопровождалось, как правило, присутствием ВПЧ 16-го типа в сочетании с ВПЧ других генотипов.

Ключевые слова: цервикальная интраэпителиальная неоплазия, вирус папилломы человека, койлоцитоз.

CERVICAL SQUAMOUS EPITHELIUM LESIONS ASSOCIATED WITH HUMAN PAPILLOMAVIRUS INFECTION

£rshov V.A., Vyazovaya A.A., Narvskaya O.V., Lyalina L.V., Lisyanskaya A.S.

Abstract. The cytological evidence of cervical squamous epithelium lesions associated with HPV infection was identified as the presence of koilocytes in 16% of patients and atypical multicore cells with core and/or cytoplasm dystrophy of para-basal layer cells in 46%. The high grade squamous intraepithelial lesions were associated with the presence of HPV 16 mostly in combination with other high risk HPV genotypes. (Infekc. immun., 2013, vol. 3, N 1, p. 79-82)

Key words: cervical intraepithelial neoplasia, human papillomavirus, koilocytes.

Краткие сообщения

Введение

Рак шейки матки (РШМ) занимает одно из ведущих мест в структуре онкологической заболеваемости женщин репродуктивного возраста в России и в мире [2, 3, 4]. Эпидемиологическими и молекулярно-генетическими исследованиями доказано, что этиология и патогенез заболевания связаны с персистенцией в церви-кальном эпителии вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) следующих генотипов: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 [4, 6, 8, 10, 11].

Развитию РШМ предшествуют морфологические изменения эпителия — цервикальная интраэпителиальная неоплазия (англ.SIL — high grade squamous intraepithelial lesions) [7].

Основными цитологическими признаками повреждения многослойного плоского эпителия шейки матки папилломавирусами считают наличие койлоцитов, в том числе многоядерных, и клеток с дистрофическими изменениями цитоплазмы. Койлоциты — это клетки с разной степенью изменения ядра и перинуклеарной вакуолизацией. Второй тип клеток, обнаруживаемых наряду с койлоцитами, дискерато-циты — клетки многослойного плоского эпи-

поступила в редакцию 05.07.2012 отправлена на доработку 16.07.2012 принята к печати 21.08.2012

Адрес для переписки:

Вязовая Анна Александровна, старший научный сотрудник лаборатории молекулярной микробилогии ФБУН НИИЭМ имени Пастера

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14, ФБУН НИИЭМ имени Пастера. Тел.: (812) 233-21-49. E-mail: [email protected]

телия, небольших размеров с гиперхромными ядрами различной величины, с различной степенью ороговения цитоплазмы за счет накопления кератина. Отмечено, что по мере прогрес-сирования интраэпителиального повреждения количество койлоцитов может уменьшаться, что сопровождается нарастанием дискератоза, дискариоза и появлением патологических митозов [1, 5, 14].

Целью нашего исследования явилась характеристика клеточных изменений при HSIL и плоскоклеточном раке шейки матки, ассоциированных с присутствием ВПЧ ВКР.

Материалы и методы

Проанализированы результаты цитологических и гистологических исследований материала из шейки матки 140 женщин (20—29 лет — 27, 30-39 лет — 68, 40-49 лет — 34, 50-59 лет — 8, старше 60 — 3 человека), находившихся на лечении по поводу неоплазии шейки матки в Санкт-Петербургском Городском клиническом онкологическом диспансере в 2006-2007 гг.

В предоперационном периоде из соскобов влагалищной части шейки матки и цервикаль-ного канала готовили цитологические препараты, окрашивали их по методу Папаниколау. Результаты цитологического исследования оценивали в соответствии с отечественной цитологической классификацией и терминологической системой Бетесда [7, 9].

Материал для гистологического исследования получали при электроэксцизии шейки матки; препараты готовили по стандартной методике и окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологические заключения формулировали в соответствии с международной гистологической классификацией [13].

Выявление и генотипирование ДНК ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) проводили выборочно в 33 цитологических препаратах (HSIL), полученных до операции. В качестве контроля использовали соскобы из шейки матки и цитологические препараты без признаков ВПЧ-повреждения плоского эпителия 12 клинически здоровых женщин. Для выделения ДНК, выявления и генотипирования ДНК ВПЧ методом ПЦР использовали наборы реагентов «АмплиСенс» (ФГУН ЦНИИЭ, Россия) [1].

Результаты

При цитологическом исследовании образцов материала из шейки матки, полученных от 140 пациенток в предоперационном периоде, выявлено интраэпителиальное повреждение плоского эпителия высокой степени (HSIL). При гистологическом исследовании операционного материала этих пациенток у 49 (35%), 77 (55%) и 14 (10%) из них выявлены CIN II, CIN III и плоскоклеточный рак соответственно.

Цитологические признаки, характерные для поражения эпителия вирусами папилломы, выявлены в 22 (44%) из 49 препаратов HSIL/CIN II (табл.). Так, в 4 случаях среди атипичных клеток выявлены койлоциты — клетки промежуточного и поверхностного слоев многослойного плоского эпителия с характерной околоядерной зоной «просветления» (рис. 1, III обложка), в том числе, 2-‘7-ядерные, и дискератоциты — клетки плоского эпителия небольших размеров с различной степенью ороговения цитоплазмы (рис. 2, III обложка). В двух из таких цитологических препаратов, выборочно исследованных методом ПЦР, обнаружена ДНК ВПЧ 16-, 18-и/или 31-го генотипов.

В 18 случаях CIN II (37%) цитологическую картину HSIL дополняли клетки типа параба-зальных (ПБК) округлой формы с дистрофическими изменениями ядра и/или цитоплазмы. Ядра в 43% клеток были гиперхромные с глыб-чатым хроматином, в 57% — гипохромные с тяжистым хроматином. В 24% клеток видны от двух до пяти ядер, преимущественно сгруппированных в плотные конгломераты. В некоторых клетках отмечены единичные вакуоли в гипохромных ядрах и митозы. В цитоплазме большинства клеток (71%) наблюдали крупную или несколько мелких вакуолей, оттесняющих ядро к одному из краев клетки.

В 56 (73%) из 77 случаев CIN III в цитологических препаратах наблюдали атипичные клетки, среди которых в 16 (21%) образцах выявлены койлоциты, в том числе 2-7-ядерные, и диске-ратоциты. В 40 случаях цитологическую картину HSIL дополняли атипичные клетки типа ПБК с дистрофическими изменениями ядра и/или цитоплазмы (табл.). Ядра гипер- или гипохромные неправильно округлой и уродливой формы занимали практически весь объем клетки. В 16% случаев ядра имели вытянутую палочковидную или серповидную формы и были смещены к одному из краев клетки. Хроматин, смазанный по рисунку, в 73% клеток был расположен мелкими глыбками, в 27% — параллельными тяжами. Каждая третья клетка в препаратах содержала более двух ядер, преимущественно скомпонованных в конгломераты. Митозы (в том числе, патологические) отмечены в единичных клетках. В ядрах 40% клеток выявлены округлые оптически пустые вакуоли, в 20% — мелкие периферические участки, напоминающие по плотности и окраске участки окружающей ядро цитоплазмы. Цитоплазма в 56% клеток была гомогенной, в 44% — с выраженной мелковакуольной дистрофией.

Методом ПЦР выборочно исследованы со-скобы со стекол 25 (45%) из 56 цитологических препаратов HSIL/CIN III. Во всех случаях подтверждено присутствие ВПЧ 16-го генотипа,

2013, Т. 3, № 1

Цитологические признаки папилломавирусной инфекции

ТАБЛИЦА. ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ ПОРАЖЕНИЯ ПЛОСКОГО ЭПИТЕЛИЯ ШЕИКИ МАТКИ ПАПИЛЛОМАВИРУСАМИ

Результаты гистологического исследования Цитологические признаки поражения эпителия шейки матки ВПЧ

койлоциты, многоядерные клетки, дискератоциты парабазальные клетки

CIN II (n = 49) 4 18

CIN III (n = 77) 16 40

Плоскоклеточный рак (n = 14) 2 5

причем в 17 (68%) из 25 случаев — в сочетании с одним (31, 33, 52, 58) или какими-либо двумя-тремя генотипами ВПЧ (18, 31, 33, 52, 58).

У больных плоскоклеточным раком шейки матки в двух случаях (14%) в цитологических препаратах среди опухолевых клеток были видны единичные крупных размеров дискерато-циты с избыточным накоплением кератинов, вплоть до патологического ороговения; в пяти случаях (36%) — атипичные клетки типа ПБК с мелковакуольной дистрофией ядра и/или мелко- или крупновакуольной дистрофией цитоплазмы (табл.).

Методом ПЦР в соскобах со стекол шести из семи упомянутых цитологических препаратов определены различные комбинации следующих генотипов ВПЧ: 16, 18, 31, 33, 39. Так, сочетания 16-го с 31-м и 33-м генотипами ВПЧ обнаружены в одном и трех случаях соответственно. Присутствие ВПЧ 16-, 31- и 18-го и 16-, 31- и 39-го генотипов выявлено в двух из семи случаев. В одном образце выявлен лишь один 31-й генотип ВПЧ.

В контрольных образцах (цитологические препараты без признаков повреждения плоского эпителия и соскобы из шейки матки 12 клинически здоровых женщин) присутствие ДНК ВПЧ ВКР не выявлено.

Обсуждение

Повреждение плоского эпителия высокой степени (ИБ1Ь), выявленное при цитологическом исследовании образцов материала из шейки матки 140 женщин в предоперационном периоде, в 60% случаев сопровождалось цитологическими признаками поражения клеток эпителия ВПЧ. При этом в 16% случаев выявлены койлоцитоз и дискератоз, в 46% — ати-пия многоядерных клеток типа парабазальных с дистрофическими изменениями ядра и/или цитоплазмы.

Методом ПЦР во всех 33 изученных цитологических препаратах ИБ1Ь с признаками поражения клеток эпителия папилломавируса-ми подтверждено присутствие ДНК ВПЧ 16-го типа (за исключением одного образца, где обнаружена лишь ДНК ВПЧ 31-го типа), как правило в сочетании с одним или несколькими генотипами ВПЧ ВКР (18, 31, 33, 39, 52, 58). Определение генотипа ВПЧ важно для прогноза течения

папилломавирусной инфекции. Так, считается, что выявление нескольких генотипов вируса ассоциировано с более длительным носитель-ством. С другой стороны, известно, что перси-стенция ВПЧ 16-го типа является фактором риска малигнизации [2, 5, 6, 7, 10].

Поскольку метод ПЦР позволяет выявлять и идентифицировать ВПЧ ВКР задолго до появления первых цитологических, и тем более — клинических признаков заболевания, скрининг женщин на носительство онкоген-ных ВПЧ будет способствовать профилактике злокачественных новообразований, ассоциированных с хронической папилломавирусной инфекцией.

Список литературы

1. Ершов В.А., Нарвская О.В. Фоновые процессы и неоплазия эпителия шейки матки. — СПб.: ООО «Человек», 2007. — 80 с.

2. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. — М.: Димитрейд График Групп, 2004. — 184 с.

3. Лялина Л.В., Носков Ф.С., Жебрун А.Б., Нарвская О.В. Организация и проведение скрининга на наличие онкогенных вирусов папилломы человека в целях профилактики злокачественных новообразований органов репродуктивной системы: Методические рекомендации. — СПб., 2005. — 28 с.

4. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевинеа-нова Е.Л. Кольпоскопия: Практическое руководство. — М.: Медицинское информационное агентство, 2001. — 100 с.

5. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Профилактика папилломавирусной инфекции и рака шейки матки // Гинекология. — 2005. — Т. 5, № 1. — С. 22-26.

6. Уразова Л.Н., Видяева И.Г. Рак шейки матки и вирусы папилломы: этиопатогенетические аспекты // Сибирский онкологич. журн. — 2009. — № 1 (31) — C. 64-71.

7. Apgar В., Zoschnick L., Wright J. The 2001 Bethes-da system terminology American family physician // American family physician. — 2003. — Vol. 68, N 15. — P. 1992-1998.

8. Bosch F.X., Munoz N. The viral etiology of cervical cancer // Virus Res. — 2002. — Vol. 89. — P. 183-190.

9. Evans M.F., Adamson C.S., Papillo J.L., St. John T.L., Leiman G., Cooper K. Distribution of human papillo-

mavirus types in ThinPrep Papanicolaou tests classified according to the Bethesda 2001 terminology and correlations with patient age and biopsy outcomes // Cancer. — 2006. — Vol. 106, N 5. — P. 1054-1064.

10. Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application // Nat. Rev. Cancer. — 2002. — Vol. 2, N 5. — P. 342-350.

11. Herrington CS. Does HPV testing have a role in primary cervical creening? // Cytopathology. — 2001. — Vol. 12, N 2. — P. 71-74.

12. Holowaty P., Miller A.B., Rohan T., To T. Natural history of dysplasia of the uterine cervix // J. Natl Cancer Inst. — 1999. — Vol. 91, N 3. — P. 252-258.

13. Pathology and genetics of tumours of the breast and female genital organs. WHO classification of tumours / Eds. F.A. Tavassoli, P. Devilee. — Lyon: IARC Press, 2003. — 432 p.

14. Jenkins D. Histopathology and cytopathology of cervical cancer // Dis. Markers. — 2007. — Vol. 23. — P. 199-212.

Койлоцитоз шейки матки — главный признак ВПЧ-инфекции

Папилломовирусная инфекция является подавляющей причиной рака шейки матки. За это открытие в 2008 году была присуждена нобелевская премия по физиологии и медицине немецкому исследователю Гаральду цур Хаузену.

Вирус поражает клетки многослойного плоского эпителия, что ведет к повреждению их генома и последующей опухолевой трансформации. В большинстве случаев элиминация вируса наступает самостоятельно в течение нескольких лет, а инфекция несет транзиторный (временный) характер. Только у небольшой части женщин (около 10%) развивается персистирующая инфекция, характеризующаяся длительным вялотекущим течением. Как раз этот вариант является неблагоприятным, поскольку иммунная система не способна элиминировать вирус, который за годы и десятилетия персистенции приводит к необратимому повреждению генома.

Эффективного лечения ВПЧ не существует, поэтому единственным выходом остается наблюдать за клеточными изменениями и вмешиваться только при опухолевом потенциале. Ежегодное цитологическое исследование (мазок на онкоцитологию) позволяет заподозрить клеточную атипию на ранних этапах и не допустить развития рака.

Одним из самых важных морфологических признаков вирусного поражения является койлоцитоз (койлоцитарная атипия).

КОЙЛОЦИТЫ — ЭТО КЛЕТКИ ПЛОСКОГО ЭПИТЕЛИЯ, ПОРАЖЕННЫЕ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА.

Это достаточно большие клетки с увеличенными темными ядрами со складчатым контуром и перинуклеарным гало (светлой зоной вокруг ядра). Очень часто встречаются двуядерные или многоядерные клетки, что достаточно специфично для ВПЧ. Койлоциты обычно расположены в поверхностных слоях многослойного плоского эпителия, могут иметь распространенный или локальный очаговый характер. Данные изменения принято относить к дисплазии слабой степени, или интраэпителиальному поражению легкой степени (LSIL).

Койлоциты являются следствием цитопатического действия вируса и появляются только в активную фазу его размножения. Если тест на ВПЧ положительный, а цитологически клетки не изменены — это может говорить о том, что вирус находится в латентной фазе. В таком состоянии он способен пребывать достаточно долго и при снижении защитных механизмов снова переходить в фазу активной репликации.

На фото представлена слизистая шейки матки, выстланная многослойным плоским эпителием. Справа — нормальный эпителий с клетками одинакового размера, цитоплазма которых богата гликогеном, а ядра в виде мелких темных точек. Слева — плоский эпителий с выраженным койлоцитозом. Как видно, койлоциты располагаются беспорядочно в эпителии, их ядра резко увеличены, неправильной формы, расщеплены. При иммуногистохимическом исследовании в таких клетках определяются антигены вируса папилломы.

При различных дистрофических процессах либо хроническом цервиците в эпителии могут появляться сходные с койлоцитами клетки с реактивными изменениями. Это не должно быть поводом к беспокойству, как и нахождение единичных койлоцитов. Описанные изменения неспецифичны и характерны для многих доброкачественных реактивных процессов, что не требует специфического лечения.

Как говорилось выше, у большинства женщин койлоцитоз проходит самостоятельно в течение нескольких лет. Активное лечение необходимо только при наличии дисплазии 2 и 3 степени (HSIL), что говорит о предопухолевом поражении шейки матки. До этого остается только наблюдение и цитологическое исследование.

Клинические проявления ВПЧ

Папиломавирусная инфекция может быть клинически выраженной, протекать субклинически или быть латентной (скрытой). При клинической и субклинической инфекции имеются резко или слабо выраженные изменения эпителиальных клеток. В мазках с поверхности эпителия обнаруживаются измененные (инфицированые вирусом паппиломы) клетки, т.н. койлоциты — клетки по своим размерам меньше нормальных и имеют перинуклеарный светлый ободок (клетки выглядят как бы «пустыми», отсюда и происходит их название: «koilos»-пустой) (рис.1).

Рис.1 Койлоциты в мазке по Папаниколау. Зелёными стрелками отмечены неинфицированные клетки. Клетки, инфицированные вирусом папилломы, имеют специфические морфологические признаки: крупное ядро (сравните с ядром нормальной клетки), характерное светлое гало вокруг него (отмечено красными стрелками) и выраженую базофилию.

Доброкачественное течение папилломавирусной инфекции сопровождается небольшим количеством койлоцитов, увеличение ядер в койлоцитах минимально, либо отсутствует.

При опухолевой трансформации видно атипичное созревание клеток, койлоцитоз обнаруживается в верхней трети эпителия, нередко с очаговым его распространением. Считается, однако, что при высокой степени интеграции генома вируса, атипичные клетки при проведении PAP-теста могут почти отсутствовать.

В целом, процесс появления новообразований, вызванных ПВИ, представляет собой нарушение вирусом папилломы нормальной дифференцировки (созревания) клеток эпителия.
В норме, делятся лишь клетки базального слоя эпителия, а вновьобразованные эпителиоциты, претерпевая ряд специфических изменений (дифференцировка, созревание), превращаются в чешуйчатые клетки поверхностных слоёв.
В ходе активной фазы инфекционного процесса вирус папилломы оставляет эпителиоциты в клеточном цикле. Клетки могут активно делиться, что приводит к разрастанию ткани и появлению локальных образований, отличающихся по своей структуре от нормального эпетелия (бородавки, кондиломы).

Клинические проявления поражения эпителиев вирусом папилломы человека очень вариабельны. В настоящее время условно выделяют экзофитные и эндофитные формы, которые могут сочетаться между собой либо быть единичным проявлением инфекции и, как правило, бывают обусловлены различными серотипами данной инфекции.

Экзофитные формы папилломавирусной инфекции принято называть остроконечными или папиллярными кондиломами; они считаются наиболее специфичным проявлением ПВИ (папилломавирусной инфекции) и известны очень давно. Но даже в настоящее время не все врачи способны своевременно диагностировать эту инфекцию.

При инфицировании вирусом папилломы слизистых гениталиев, наиболее часто процесс протекает субклинически, обычно на фоне различных гинекологических заболеваний, таких как вульвовагинит, псевдоэрозия шейки матки, эндоцервицит. Почти закономерно сочетание папилломавирусной инфекции с сифилисом, гонореей, хламидиозом, герпесом, трихомонозом. Самыми частыми жалобами являются зуд и жжение в области гениталий, наличие выделений, диспареуния, дизурические явления. Специфическими проявлениями папилломавирусной инфекции являются кондиломатоз вульвы, кондиломатоз влагалища и анапластические изменения эпителия шейки матки.

Клиническими проявлениями заболевания являются остроконечные кондиломы анальной и урогенитальной зоны: уретра, промежность, анус, прямая кишка, вульва, влагалище, шейка матки («плоские» кондиломы). Кондиломы, как правило, себя не проявляют, но, будучи ломкими, могут кровоточить. У женщин они чаще располагаются на наружных половых органах и промежности. Но до 50% женщин с поражением вульвы имеют кондиломы на шейке матки, которые видны при кольпоскопии и белеют при обработке 5% уксусной кислотой.

Диагноз ставится на основании:

клинических проявлений,
гистологического исследования,
данных кольпоскопии (картина неспецифична),
определения ДНК вируса методом ПЦР.

Остроконечные кондиломы половых органов, области промежности и анального отверстия определяются в виде бледно-серых, иногда розоватых или пигментированных наростов на ножке (напоминают по виду цветную капусту). Часто эти образования вызывают зуд, боль или раздражение при прикосновении, иногда кровоточат. У женщин остроконечные кондиломы чаще всего встречаются в области входа во влагалище, на малых половых губах и реже во влагалище и на шейке матки. Наружное отверстие мочеиспускательного канала чаще поражается у мужчин, а зона промежности и анального отверстия у женщин, что связано с различиями в сексуальном поведении во время полового акта. Остроконечные кондиломы в области промежности чаще встречаются у практикующих анальный секс, а остроконечные кондиломы зоны ануса практически только у таких лиц.

Сквамозные интраэпителиальные поражения шейки матки распознаются при скрининговых обследованиях при кольпоскопии и биопсии шейки матки. Визуально такие поражения, также как и плоские остроконечные кондиломы определить затруднительно и они становятся видимыми только после обработки пораженной поверхности 3,0 — 5% уксусной кислотой.

Вирус может передаваться через непосредственный контакт между наружными покровами зараженного и незараженного человека. Поражение слизистой оболочки половых органов возникает в результате полового контакта. Новорожденные заражаются от матери при прохождении через родовые пути.

Среди возможных механизмов инфицирования вирусом папилломы человека рассматривают: вероятные (при прохождении через родовые пути, восходящая инфекция через поврежденные амниотические оболочки; горизонтальное распространение вируса от родителей) и маловероятные (через предметы и одежду, при грудном вскармливании, через кровь).

К факторам риска инфицирования вирусом относят:

сексуальное поведение (раннее начало половой жизни, частая смена партнеров, игнорирование использования барьерной контрацепции)
наличие партнеров, имевших контакты с носителем папилломавирусной инфекции
заболевания, передаваемые половым путем (хламидиоз, гонорея, герпес трихомоноз, молочница, и др.)
внутренние факторы (авитаминоз, снижение иммунитета, стрессы)
нарушение нормальной микрофлоры влагалища
беременность

Морфология предраковых поражений слизистой оболочки полости рта в Тверской области

004608774

На правах рукописи

СОЛНЫШКИНА АННА ФЕДОРОВНА

МОРФОЛОГИЯ ПРЕДРАКОВЫХ ПОРАЖЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПОЛОСТИ РТА В ТВЕРСКОЙ ОБЛАСТИ

14.03.02 — патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ИЮЛ ?010

Санкт-Петербург — 2010

004608774

Работа выполнена на кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО «Тверская государственная медицинская академия Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Доманин Андрей Александрович

Официальные оппоненты: — доктор медицинских наук, профессор

Рыбакова Маргарита Григорьевна

— член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

Аничков Николай Мильевич

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»

Защита диссертации состоится «17» сентября 2010 года в «_» часов

на заседании диссертационного совета Д 208.090.03 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» по адресу: 197022, Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ».

Автореферат разослан « ЛА.№НЯ* 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Митрейкин Владимир Филиппович

Актуальность проблемы

По данным ОНЦ РАМН опухоли слизистой оболочки полости рта (СОПР) и губы, несмотря на доступность визуального обследования, диагностируются в 70% случаев в III-IV клинических стадиях заболевания. Такой процент выявления запущенных форм поражений можно объяснить не только поздней обращаемостью больных в лечебные учреждения ввиду нехарактерной симптоматики на ранних стадиях процесса, но и недостаточным знанием многими поликлиническими врачами принципов онкологической настороженности [Карапстян И.С. и соавт., 2004, Хачатрян A.C., 2006].

Тверской регион, стабильно удерживающий средние величины стандартизованных показателей заболеваемости раком СОПР, в последнее десятилетие становится отрицательно лидирующим субъектом в России. Так, заболеваемость злокачественными опухолями СОПР на 100 тысяч населения за последнее десятилетие увеличилась почти на треть и составила 3,8 на 100 тысяч населения [Воронин В.Ф. и соавт., 2005].

Предраковые поражения составляют по данным литературных источников 15,2-84,9% всех заболеваний СОПР [Лаптев П.И., Воложин А.И., 2004]. В развитии предопухолевых процессов важную роль играют вредные привычки, из которых нужно особо выделить курение и злоупотребление алкоголем, так как они ответственны за возникновение 80% наблюдений рака СОПР, а при их синергистическом эффекте риск возрастает в 100 раз [Andre К et al., 1995; Шабанов A.M., Серова Н.Е., 2000]. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу около 70 лет, причем неуклонно растет число больных молодого возраста. Значительная часть пациентов находятся в трудоспособном возрасте, а, значит, проблема помимо чисто медицинского приобретает еще важное социально-экономическое звучание.

По H.H. Петрову, предраком являются дистрофические, упорные, но не стойкие иролифераты, еще не ставшие опухолью; таким образом, предрак — понятие динамическое, а не статическое. Поскольку предрак представляет собой нестабильную патологическую форму, он не имеет присущей только ему клинической симптоматики и отражает клинику предшествовавшего состояния. На определенных этапах своего развития процесс обратим, а своевременное и рациональное лечение предрака предупреждает развитие злокачественной опухоли [Губайдуллина Е.Я. и соавт., 2007].

Опухоли этой сложной анатомической зоны становятся в последние годы все более актуальным объектом исследований. Однако заболеваемость карциномами органов ротовой полости возросла преимущественно за счет увеличения числа заболевших раком слизистой оболочки дна полости рта, а в отношении рака губ появились данные о стабилизации и даже некотором снижении уровня заболеваемости. Согласно Международной гистологической классификации опухолей (ВОЗ, №4), рак и предраковые поражения губ

отнесены к группе патологических процессов полости рта и ротоглотки. Тем не менее, эксперты ВОЗ прямо указывают, что ни с теоретической, ни с практической точки зрения их не следует рассматривать как единую группу. Данные образования различаются клинически и морфологически.

Рост заболеваемости, поражение лиц трудоспособного возраста, высокий процент рецидивов свидетельствуют о многочисленных проблемах диагностики и лечения этих заболеваний. Наличие большого числа публикаций, рассматривающих гистогенез предраковых поражений СОПР и губы, вносит терминологическую путаницу и создает проблемы классификации этих патологических процессов. Часть авторов делает акцент только на лейкоплакии [Хачатрян A.C., 2006]. До настоящего времени нет работ, посвященных анализу клинической эпидемиологии, детальной клинико-морфологической характеристике с выделением гистологических подтипов и критериев, определяющих объем хирургического вмешательства и прогнозирование. Большинство авторов отмечают трудности дифференциальной диагностики и прогнозирования, что является свидетельством актуальности изучения предраковых поражений СОПР и губы.

Цель исследования

Комплексное клинико-морфологическое изучение предраковых поражений СОПР и губы, особенностей их эпидемиологии, вскрытие механизмов морфогенеза, нарастания дисплазии и закономерностей озлокачествлсния, выявление критериев для диагностики и прогнозирования.

Задачи исследования

1. Проанализировать структуру заболеваемости и эпидемиологию предраковых поражений СОПР и губы, уточнить их номенклатуру, терминологию и классификацию.

2. Изучить гистологические и морфометрические особенности предраковых заболеваний СОПР и губы.

3. Определить наличие и степень выраженности дисплазии эпителия, изучить возможность и частоту малигнизации.

4. Исследовать показатели пролиферативной активности эпителия и апоптоза, оценить их с диагностических и прогностических позиций.

5. Выявить особенности клеточных стромальных инфильтратов и показателей ангиогенеза, проанализировать их пригодность для диагностики и прогнозирования.

6. Дать иммуногистохимическую характеристику цитокератинового набора эпителия при данных поражениях, установить их связь с энергетическим и метаболическим дисбалансом клеток.

Положения, выносимые на защиту

Рост показателей заболеваемости предраковыми заболеваниями СОПР и губы, «омоложение» возрастного состава больных, склонность к прогресси-рованию, появлению и нарастанию диенлазии эпителия, возможность существования патологического процесса в виде последовательных морфогенетиче-ских форм-стадий.

Гистологические и морфометрические параметры дифференциальной диагностики и прогнозирования предраковых заболеваний данной локализации. Определение принадлежности различных морфологических вариантов предрака к облигатным или факультативным формам.

Патоморфологическое своеобразие ангиогенеза и иммуноклеточной реакции различной интенсивности и клеточного состава при разных вариантах предрака СОПР, имеющее диагностическое и прогностическое значение.

Прямая зависимость показателей пролиферации и апоптоза от нарастания степени диенлазии эпителия и их оценка с прогностических позиций.

Увеличение сложности цитокератинового «профиля» эпителиоцитов, отражающее неполноценность экспрессии этих белков, энергетический и метаболический дисбаланс, процесс нарушения дифференцировки эпителия.

Научная новизна

В работе впервые с применением комплексного клинико-морфологического подхода на основе исследования большого объема материала дана детальная характеристика различных структурных вариантов предраковых поражений СОПР и губы. Показано, что за кажущейся простотой морфологической идентификации этих процессов стоят структурные особенности, которые не укладываются в распространенные среди патологов представления о предраке этой локализации. Их знание имеет общетеоретическое и практическое значение для диагностики и клинического прогноза болезни.

Впервые обнаружено, что доля предраковых заболеваний СОПР и губы прогрессивно возрастает в общей структуре заболеваний данной анатомической зоны в последние десятилетия. Отмечено «омоложение» данных форм патологии и преимущественное поражение мужчин трудоспособного возраста. Выделены процессы с высоким риском озлокачествления. Установлено возникновение, прогрессирование и малигнизация предраковых заболеваний на фоне иммуносупрессии, что подтверждено патогистологическим анализом местных иммуноклеточных реакций и ангиогенеза. Дана морфометрическая характеристика атипичных иммунных реакций в зоне поражения. Уточнена этио-патогенетическая классификация лейкоплакии, в основу которой положены клинико-морфологические особенности, морфогенез и возможность комбинации ее структурных разновидностей. Детально описано гистологическое своеобразие диспластичсских процессов этой локализации, проявления койлоцито-

за, особенности стромообразования и ангиогенсза. Определены основные показатели для дифференциальной диагностики, прогностические тесты. Проведено количественное изучение тканевой эозинофилии, подтверждено цитопато-генное действие этих элементов на диспластически измененные клетки и возможность учета данного показателя для прогнозирования.

С помощью обзорных патогистологических методик и иммуногисто-химических реакций (Кь67) изучена пролиферативная активность эпителиоци-тов при различных формах иредрака и на разных стадиях прогрессии, а также интенсивность экспрессии онкопротсина Ьс1-2 — своеобразного антагониста апоптоза. Впервые определен иммуногистохимический «профиль» цитокера-тинов эпителия, увеличение сложности цитокератинового набора по мере нарастания дисплазии. Сделан вывод о неполноценности экспрессии этих белков, отражающий энергетический и метаболический дисбаланс, процесс нарушения дифференцировки эпителия.

Практическая значимость

Результаты проведенного исследования клинической эпидемиологии заболеваний СОПР и губы рекомендовано учитывать при диагностике и разработке профилактических скрининговых программ.

Дана морфологическая характеристика различных этапов развития дисплазии и малигнизации, определены наиболее информативные диагностические и прогностические параметры, которые необходимо учитывать при микроскопическом анализе. Для идентификации наиболее сложных наблюдений предложены морфомстрические и иммуногистохимические маркеры при биопсии и изучении операционного материала. Установлена вероятность малигнизации основных форм предраковых процессов. Вскрыты закономерности их роста, обоснована недопустимость выполнения экономных оперативных вмешательств, определяющих высокую частоту рецидивов. Получены данные, указывающие на целесообразность иммуномодулирующих воздействий у данных пациентов.

Проведенные клинико-морфологические параллели имеют важное практическое значение для правильной оценки симптоматики предрака, заключения о прогнозе болезни, планирования методов индивидуальной терапии и разработки организационных основ помощи этой категории пациентов, а также диктуют необходимость строгого соблюдения правил забора материала при био-псийных исследованиях, последующей его обработки и анализа.

Личный вклад автора.

Автором составлен план исследования, определены цели, задачи и методы исследования, лично проведен морфологический раздел работы. Выполнен анализ и обработка результатов. Выводы и практические рекомендации сформулированы лично автором.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные данные используются в процессе преподавания патологической анатомии студентам ГОУ ВПО Тверской ГМА Росздрава, а также в практической работе патологоанатомического отделения диагностического центра ГОУ ВПО Тверская ГМА, отделений патологической анатомии МУЗ «ГКБ № 1» им. В.В. Успенского и МУЗ «ГКБ №6» г. Твери.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены: на научно-практической конференции стоматологов и челюстно-лицевых хирургов центрального федерального округа российской федерации с международным участием «Технологии XXI века в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии» (Тверь, 2008), на Межрегиональной научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения профессора И.С. Новицкого (Тверь, 2006), IX Конгрессе Международной Ассоциации морфологов (Бухара, республика Узбекистан, 2008), Международной конференции «Морфогенезы в эволюции, индивидуальном развитии и эксперименте», посвященной 80-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки РФ профессора П.В. Дунаева (Тюмень, 2008), Научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения академика АМН СССР Д.А. Жданова (Москва, 2008). Диссертация апробирована на расширенном заседании кафедры патологической анатомии ГОУ ВПО «Тверская ГМА Росздрава» 07.04.2010 года.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 86 отечественных литературных источников и 78 иностранных. Работа иллюстрирована диаграммами, таблицами и рисунками.

Материал и методы исследования

Для реализации поставленных задач проведено изучение материала от 719 больных (409 мужчин и 310 женщин) с различными заболеваниями СОПР, среди которых оказались 139 больных (72 мужчин и 67 женщин) в возрасте от 16 до 80 лет с предопухолевыми состояниями СОПР и губы. В том числе комплексному исследованию был подвергнут текущий биопсийный и операционный материал — 58 наблюдений — полученный от больных, находившихся на лечении в стоматологической поликлинике ТГМА и в отделении

челюстно-лицевой хирургии городской больницы № 1 им. В.В.Успенского г. Твери за период с 2006 по 2008 гг. Проанализирован архивный гистологический материал патологоанатомических отделений МУЗ «ГКБ № 1» им. В.В. Успенского г. Твери и диагностического центра ТГМА за 13 лет, который составил 79 наблюдений, а также проведено детальное изучение данных медицинской документации.

Объектом гистологического исследования служил биопсийный и операционный материал в виде кусочков СОПР и губы. Материал фиксировали в 10% растворе нейтрального забуференного формалина и заливали в парафин. Срезы толщиной 3-5 мкм окрашивали гематоксилином и эозином. В спорных диагностических случаях изготавливались серийные гистотопогра-фичсскис препараты, принимая во внимание комбинацию разных структурных вариантов патологии в пределах одного очага и возможность сочетания с другими патологическими состояниями. С целью обнаружения «переходных» зон, участков возможного озлокачествления, стромообразования и ангиогене-за использовали дополнительные дифференциально-диагностические окраски и реакции: гшкрофуксином по ван Гизону, по Маллори-Мартинсу, на эластику по Всйгерту, на ДНК по Фёльгену в материале, фиксированном но Карнуа, на РНК — по Брашс, по Крейбергу — эритрозином и альциановым синим, для выявления муцинов и кислых гликозаминогликанов (ГАГ), окраску орсеином в модификации Масашика для выявления сульфатированных субстанций, а также кератогиалина, реактивом Шиффа в модификации Хочкиса для выявления гликопротеинов и ГАГ. Изучали состояние межмолекулярных связей но методике К.Всликан и Д.Великан.

С целью поиска наиболее информативных диагностических критериев и оценки агрессивности гиперпластических процессов СОПР, были использованы новые генетические маркеры — bcl-2 — антагонист апоптоза (онко-протсин, ингибирующий апоптотическую смерть клетки), а также маркеры, отражающие пролиферативную активность Ki-67 Clone М1В-1 («DAKO»). С помощью иммуногистохимических методов исследования проведено выявление эндотелия сосудов маркерами — CD-34, Т- и В-клеток (CD-3, CD-20), активированных моноцитов и макрофагов с помощью CD-68, цитокератинов — №8,№9,№11,№14,№16,№17,№18,№19. В качестве системы визуализации использовали наборы «LSAB2» (Dako). Перед проведением иммуногистохимических исследований производили демаскировку эпигонов в депарафини-рованных и обезвоженных парафиновых срезах на водяной бане 95° в течение 40 минут в растворе буфера «DAKO Cytomation Target Retrieval Solution Юх concentration» с pH 6,0. Интенсивность окраски структур СОПР, развивавшейся в процессе иммуногистохимических реакций, оценивали с учетом компенсации различной толщины срезов по визуально-ранговой методике: слабая 1+, умеренная 2+, сильная 3+ с последующим расчетом показателя интенсивности гистохимической реакции — ПИГР. Для выявления зоны яд-рышковых организаторов парафиновые срезы импрегнировали нитратом се-8

ребра по методике Ploton et al. (1986) в модификации отдела патологической анатомии РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН.

Клеточный состав инфильтратов анализировали с применением бинокулярного микроскопа при 400-кратном увеличении. Методом случайной выборки в 10 полях зрения проводили подсчет абсолютного количества клеток-эффекторов стромы. Анализировали взаимосвязи между различными видами клеток лимфоидного инфильтрата. При морфомстрическом исследовании тканевой эозинофшши инфильтрата при некоторых предопухолевых изменениях и злокачественных новообразованиях СОПР и губы определяли поле зрения с наибольшим количеством эозинофилов (Эо max), подсчитывали число эозннофиль-ных гранулоцитов в десяти прилегающих полях зрения и вычисляли показатель их плотности (Эо/10пзр). Степень выраженности тканевой эозинофшши расценивали в зависимости от полученных коэффициентов: очаговая умеренно выраженная эозинофилия (5-9 Эо max), очаговая выраженная (> 10 Эо max), диффузная умеренно выраженная (5-19 Эо/10нзр), диффузная выраженная (>20 Эо/Шпзр).

Исследование проводили на микроскопе OLIMPUS СХ-41 с фоторегистрацией выбранных фрагментов при помощи цифровой фотокамеры Olimpus С-4040 и персонального компьютера. Цифровые данные обработаны с помощью пакета статистического анализа Statistica.

Результаты исследования и их обсуждение

В результате проведенного анализа получены следующие данные. Доля предраковых состояний в общей структуре заболеваемости СОПР составила 19,3 %. За последнее десятилетие показатель заболеваемости увеличился в Тверской области почти на треть. Пик заболеваемости пришелся на возрастной период 50-70 лет с преимущественным поражением лиц мужского пола.

Лейкоплакия диагностирована в 46,0% наблюдений предраковых процессов. В структуре лейкоплакий плоская форма встречалась в 48,4%, бляшечная — 21,9 %, бородавчатая (веррукозная) — 21,9 %, эрозивно-язвенная — 7,8 %. Все виды лейкоплакии нередко сочетались с хроническим стоматитом и хейлитом. При плоской форме участки поражения располагались в 72,7% на слизистой щеки, в 6,5% на дне полости рта, 6,5% — на небе, крайне редко — в преддверие полости рта и на губе. Размеры очагов не превышали 1 см и не возвышались над поверхностью слизистой оболочки. Очаги поражения при бляшечной форме локализовались на слизистой щеки в 64,3% наблюдений, в 21,4% — на красной кайме нижней губы и 14,3% — на боковой поверхности языка. При бородавчатой лейкоплакии папиллярный рост ткани был отмечен у 28,6% на слизистой оболочке щеки, у 35,7% — на боковой поверхности языка, у 21,4% — в области угла рта. Эрозивно-язвенная лейкоплакия встречалась редко с преимущественным поражением слизистой оболочки щеки и губы. Отмечено ее сочетание с плоской формой. Эритроплакию диагностирова-

ли крайне редко (2,9%). Очаги поражения были единичными и располагались на слизистой оболочке нижней губы и щеки в виде красных пятен с четкими границами. В одном наблюдении очаг эритроплакии сочетался с плоской формой лейкоплакии. Столь же редким видом патологии явилась эритропла-зия Кейра (2,2%). Очаги поражения располагались на слизистой оболочке щеки, альвеолярного отростка нижней челюсти, в области угла рта. Нередко по периферии очага появлялся участок утолщения тканей, создававший эффект «валика». Болезнь Боуэна выявлена в 2,9%. Процесс локализовался на слизистой оболочке щеки, на корне языка, небной дужке. При снятии корки, покрывающей поверхность очагов, обнажалась кровоточащая поверхность. Очаги имели вид бляшки с изъязвлением в центре и папиллома-тозными образованиями красного цвета. Папиллома была диагностирована в 43,9%, вопреки литературным данным. Во всех случаях очаги поражения были единичными и располагались чаще на слизистой небных дужек (18,0%) и мягком небе (16,4%).

Каждая форма лейкоплакии имела свою патогистологическую характеристику. Главным признаком плоской лейкоплакии была очаговая умеренно выраженная гиперплазия многослойного плоского эпителия с гиперкератозом, паракератозом и умеренным акантозом. Иногда (32,3%) имел место ортокера-тоз, паракератоз (22,6%) и их сочетание. У 61,3% больных определялись короткие широкие акантотические тяжи. В 38,7% выявлялся выраженный акан-тоз: акантотические тяжи длинные и широкие, нередко ветвящиеся или колбо-видной формы. В 6,5% наблюдений в лейкоплакических очагах отмечалась слабо выраженная очаговая дисплазия эпителия. Встречались единичные митозы и низкая экспрессия Кь67. Пролиферативная активность эпитслиоцитов практически исчезала по мере удаления от сосудов. В собственной пластинке коллагеновые волокна образовывали толстые структуры, ориентированные параллельно поверхности слизистой оболочки (51,6%). Эластические волокна частично разрушены за счет активного десмолитического процесса, имели вид «оплавленных» пучков. Отмечалась слабая очаговая иммуноклеточная перива-скулярная инфильтрация. Нередко обнаруживалось полнокровие, отек, эктазия лимфатического русла, местами слоистое расположение сосудистых групп, имитирующих грануляционную ткань, и интенсивная периваскулярная инфильтрация, представленная лимфоцитами, плазмоцитами, эозинофилами и примесью полиморфно-ядерных лейкоцитов. Фибриллярные структуры представлены рыхло упакованной сетью коллагеновых и эластических волокон. Очевидно, что коллаген в таких структурных зонах представлен молекулами IV-VI типа, которые агрегируются не в плотные фибриллы, а в тонкие полимерные сети, что делает их весьма лабильными. Под действием коллагеназ при дисплазии возможно возникновение их отека, разрыхления, пикринофилии, деполимеризации, фрагментации, ослабления межмолекулярных связей, непрочности упаковки белков батальных мембран и рыхлой соединительной ткани. Биодеградация коллагена, являющегося короткодистантным модулятором

диффсренцировки эпителия, способствовала возникновению диспластических изменений в участках, прилегающих к очагу предракового поражения. У всех пациентов с плоской лейкоплакией в межклеточном матриксс собственной пластинки слизистой оболочки отмечалось незначительное увеличение содержания гликопротсинов и несульфатированных ГАГ.

Бляшсчная форма лейкоплакии характеризовалась выраженной очаговой гиперплазией покровного эпителия с признаками гиперкератоза и акантоза. У 57,1% пациентов диагностировали ортокератоз, у 28,6% — паракератоз, редко

— сочетание орто- и паракератоза. В 71,4% наблюдений имел место умеренно выраженный акантоз. В 35,7% случаев отмечался койлоцитоз эпителия, являющийся маркером вирусного поражения, в 28,6% — слабая дисплазия эпителия, в 14,3% — умеренная. Отмечена митотичсская активность с умеренной интенсивностью экспрессии Ki-67. Базальная мембрана выражена в разной степени, иногда — гиалинизирована, а в отдельных зонах утрачивала четкость и выглядела «размытой». В субэпителиальном слое отмечались склероз и выраженная диффузная лимфоилазмоцитарная инфильтрация. Эластические волокна в зоне поражения частично фрагментированы. В собственной пластинке имел место незначительный отек, полнокровие и слабо выраженный склероз. Колла-геновые волокна длинные, хаотично ориентированные и параллельно расположенные к акантотическим тяжам, формировали пучки, иногда с признаками гиалиноза. В основном веществе собственной пластинки — незначительное увеличение содержания гликопротсинов и орссин-негативных ГАГ. Вокруг сосудов

— умеренная лимфоилазмоцитарная инфильтрация с примесью макрофагов, а в отдельных наблюдениях — диффузная с формированием псевдофолликулов.

Бородавчатая форма лейкоплакии имела вид папилломатозных очаговых разрастаний многослойного плоского эпителия с признаками резко выраженного гиперкератоза (без разрыхления рогового слоя) и акантоза. В 42,9% отмечался ортокератоз, в 35,7% — паракератоз, в 21,4% — их сочетание. Во всех наблюдениях акантотическис тяжи были короткими и широкими. Отмечалась выраженная гранулярность зернистого слоя и внутриклеточный отек. В покровном эпителии — изменения дисиластического характера с высокой иролифера-тивной активностью клеток всех слоев эпителиального пласта. В 21,4% выявляли слабую диенлазию эпителия, в 7,1% — умеренную. У 35,7% больных диагностировали койлоцитоз. Базальная мембрана варьировала но толщине. В собственной пластинке выявлен незначительный отек, полнокровие, паретичсское расширение сосудов и фиброз, менее выраженный, чем при бляшечной форме. Межклеточный матрикс состоял из основного вещества и коллагеновых волокон, формирующих хаотично упакованные пучки, ориентированные параллельно поверхности эпителия. Эластические волокна — набухшие, часть из них фраг-ментирована. В субэпитслиальном слое определялась умеренно выраженная очаговая лимфоилазмоцитарная инфильтрация, иногда трансформирующаяся в сливную форму. У двух больных с клиническим диагнозом «бородавчатая форма лейкоплакии» был диагностирован cancer in situ с крайне высоким индексом

Кл-67, являющимся независимым прогностическим показателем и отражающим весь пул пролиферирующих клеток.

Эрозивно-язвенная форма лейкоплакии характеризовалась наличием в центре очага поражения дефекта эпителия в виде эрозии или язвы, в краях которых выявлялась очаговая гиперплазия эпителия с признаками гинеркера-тоза, наракератоза и акантоза. Отмечался выраженный ортокератоз, а также комбинация орто- и наракератоза. Акантотические тяжи были широкими и длинными. В эпителии в 80% имел место койлоцитоз, который нередко приходилось дифференцировать с дистрофическими сдвигами в эпителиальном пласте (прежде всего белковой природы). Отмечена также высокая экспрессия К1-67. В 60% наблюдений была зарегистрирована тяжелая, а в 40% — умеренная дисплазия эпителия. Базальная мембрана, при наличии в лейкоплаки-ческом очаге эрозии, была умеренно лизирована, а при язвенном дефекте -фрагментирована или полностью разрушена. В дне язв выявлялась обильно васкуляризированная молодая грануляционная ткань, отек, петехиальные кровоизлияния и изменения десмолитического характера, исчезновение суль-фатированных ГАГ, а также резко выраженный диффузный полиморфно-клеточный инфильтрат из лимфоцитов, нлазмоцитов, единичных клеток Мот-та, эозинофилов, сегментоядерных лейкоцитов, макрофагов. Мы считаем, что эрозивно-язвенный вариант заболевания возникает как результат осложнения других форм лейкоплакии и является одной из прогностически неблагоприятных стадий ее развития. В одном наблюдении у больного с эрозивно-язвенной формой диагностирована инфильтративная форма плоскоклеточного ороговевающего рака с изъязвлением. В зоне инвазии опухоль в отдельных участках имела базалоидное, иногда недифференцированное строение.

Эритроплакия характеризовалась зональной атрофией многослойного плоского эпителия, а в отдельных участках — базальноклеточной пролиферацией и акантозом. Короткие акантотические эпителиальные тяжи чередовались с широкими соединительнотканными выростами. Эпителиоциты представлены мелкими мономорфными клетками с гиперхромными ядрами. В очагах поражения базальная мембрана выражена неоднородно. В подслизистой основе отмечался склероз и иериваскулярная инфильтрация, мелкие множественные кровоизлияния. Иногда кровоизлияния распространялись на весь эпителий. Вокруг участков эритроплакии выявлялась очаговая гиперплазия многослойного плоского эпителия с умеренно выраженным ортокератозом, акантозом, экспрессией Ю-67 и Ьс1-2.

Эритроилазия Кейра имела характерный микроскопический вид «гребешка» и гистологические признаки, напоминающие болезнь Боуэна. В очагах поражения отмечено причудливое сочетание атрофических и гиперпластических процессов с многообразными проявлениями акантоза. В отдельных участках эпителий отсутствовал полностью. В шиповатом слое выявлены признаки выраженной гиперплазии. Компактно расположенные акантотические тяжи

отходили от покровного эпителия почти иод прямым углом. В проекции соединительнотканных выростов зарегистрирована выраженная атрофия покровного эпителия. Неравномерная базальная мембрана сохранена на всем протяжении. В собственной пластинке на фоне расширенных полнокровных сосудов определялись очаговый фиброз и выраженная диффузная лимфонлазмоцитар-ная инфильтрация. Коллагсновые волокна формировали компактные пучки, ориентированные параллельно поверхности покровного эпителия и акантоти-ческим тяжам. Эластические волокна фрагментированы. Повышено содержание несульфатированных ГАГ и гликонротсинов. Вокруг очагов эритроплазии отмечалась умеренная гиперплазия эпителия без гиперкератоза и акантоза. В подлежащей ткани — отек, гиперемия и псриваскулярная лимфоплазмоцитарная инфильтрация, которая местами сменялась густым инфильтратом с обилием, а иногда и преобладанием плазматических клеток. В одном наблюдении при эритроплазии Кейра диагностировали тяжелую дисплазию покровного эпителия, при которой были крайне высокие индексы Кл-67, Ьс1-2.

При болезни Боуэна (внутриэпидермальный рак) имели место слабо выраженные признаки гипер- или иаракератоза, носящие очаговый характер, выраженный акантоз. Базальный слой сохранен на всем протяжении, отмечалось расширение эпителиальных выростов. В шиповатом слое — классическая картина интраэпителиального рака. Встречались крупные многоядерные клетки, патологические фигуры кариокинеза, крайне высокие индексы экспрессии К>67 и Ьс1-2. В эпителии отмечены нарушение стратификации, клеточный полиморфизм с наличием крупных уродливых клеток и единичных гигантских многоядерных элементов. Отмечена кератинизация отдельных клеток мальпигиева слоя. Выявлены очаги неполного концентрического напластования уплощенных клеток. Некоторые элементы вакуолизированы. В верхней части соединительнотканного слоя отмечалась выраженная лимфо-гистиоцитарная инфильтрация и активный ангиогенез с СО-34 позитивным эндотелием во всех наблюдениях.

В нашем материале встречались папилломатозные разрастания многослойного плоского эпителия с сохранением дифференцировки эпителиоци-тов (папилломы), на что крайне редко указывают другие исследователи. Множественных папиллом на слизистой полости рта мы не наблюдали. Отмечено глубокое проникновение эпителиальных выростов в рыхлую соединительную ткань. Имела место пигментация базального слоя эпителия. Часто встречалась обильная лимфогистиоцитарная инфильтрация основы ворсинчатых выростов с примесью плазматических клеток. Базальный слой эпителия был широким, с единичными митозами. Отмечался гиперкератоз и пара-кератоз, изредка формировались роговые кисты (при локализации папилломы на слизистой оболочке губы). В ряде случаев имели место «раздраженные» формы папиллом с выраженной воспалительной инфильтрацией в стромаль-ных выростах, а также бактериальная контаминация роговых масс.

При морфологическом изучении бионсийного, операционного и ау-топсийного материала покровного эпителия СОПР при раке и предраковых процессах с использованием Международной гистологической классификации опухолей № 4 нами было выявлено, что у лиц с неизмененной структурой эпителия появление койлоцитов не превышало 4,6% наблюдений. При слабой дисплазии эпителия показатель достигал 12,0%, а при умеренной и тяжелой дис-нлазии — 30,2% и 40,2% соответственно. Микроскопический анализ позволил установить высокую частоту сочетания умеренной и тяжелой дисплазии с койлоцитозом и уточнить особенности морфологии последнего, которые находились в прямой зависимости от степени дисплазии. При легкой дисплазии «воздушные» клетки располагались в поверхностных отделах эпителиального пласта, их ядра были округлой формы, небольших размеров, моно-морфны. При умеренной дисплазии явления койлоцитоза нарастали, койло-циты проникали в глубокие слои эпителия; ядра «воздушных» клеток при этом оставались правильной округлой формы, мономорфными. Дальнейшее нарастание степени дисплазии сопровождалось усилением клеточного и ядерного полиморфизма койлоцитов. Они проникали в глубокие отделы эпителиального пласта. При малигнизации данный показатель не изменялся.

При иммуногистохимическом исследовании выявлены различия в экспрессии Ki-67. Отмечена тенденция к увеличению нролиферативной активности при лейкоплакии (от плоской к эрозивно-язвенной), а также эри-тронлакии, эритронлазии Кейра и болезни Боуэна. Активность CD-3 и CD-20 позитивных клеток, увеличение площади микрососудов при предраке сочеталась со степенью клеточной реакции, что подтверждает роль иммуно-компетентных клеток в регуляции клеточного размножения и дифференци-ровки. Индексы пролиферации (Ki-67) и аноитоза (bcl-2) закономерно увеличивались параллельно нарастанию степени дисплазии. Это расценено как неблагоприятный прогностический признак и увеличение неустойчивости генома.

Проводилось морфометрическое исследование выраженности тканевой эозинофшши воспалительного инфильтрата стромы нри некоторых предопухоле-вых изменениях и злокачественных новообразованиях СОПР. Проведен анализ материала от 32 больных с патологией слизистой полости рта. В 11 наблюдениях диагностирован плоскоклеточный рак, в двух — умеренно дифференцированный нлоскоклеточный рак без ороговения, у одного пациента — cancer in situ, у 10 -простая, у семи — веррукозная, у одного больного — эрозивно-язвенная форма лейкоплакии. Во всех наблюдениях имела место перифокальная лимфо-плазмоцитарная инфильтрация стромы. Наличие ацидофильных гранулоци-тов было отмечено у 31,25% пациентов: из них в 70% зарегистрирована диффузная умеренно выраженная, в 20% — диффузная выраженная, в 10% -очаговая умеренно выраженная эозинофилия. В девяти из 10 наблюдений тканевая эозинофилия имела место нри плоскоклеточном и умеренно дифференцированном раке без ороговения, в одном — при веррукозной лейкоп-14

лакии. Лейкоплакия характеризовалась в большинстве наблюдений отсутствием эозинофилов. Степень выраженности эозинофилии находилась в прямой зависимости от интенсивности нсриваскулярных инфильтратов. Известное утверждение о том, что новообразования могут являться маркером иммунного дисбаланса, имеет под собой не только клиническое, но и морфо-функциональное основание. Морфологическим критерием, отражающим реакцию организма на нсопластичсски трансформирующуюся ткань, является лимфоидно-клеточная инфильтрация. Иммунная реакция при этом имеет как местный, так и системный характер, и может быть прямым супрессором клеточной активности. В состав инфильтратов входят лимфоциты, эозинофилы, макрофаги, гистиоциты, плазмоциты (в том числе клетки Мотта), полиморфно-ядерные лейкоциты. Клетки иммунных инфильтратов способны продуцировать факторы, стимулирующие образование стромы. Логично рассматривать эту реакцию как защитную против гиперпластического процесса или опухоли. Это связано с цитопатогенным влиянием некоторых клеток инфильтрата и синтезируемых соединений (например, мслатонин и мексамин у эозинофилов). Организм пытается подавить пролиферацию, формируя «мс-латониновый щит». По-видимому, эозинофилы и тканевые базофилы являются транспортным механизмом, осуществляющим перенос и депонирование этого цитостатического фактора. Благоприятный прогноз при высокой активности эозинофилов обусловлен продукцией пероксидазы и арилсульфатазы, а также смеси простагландинов и ИГ-E, модулирующих функции иммуноци-тов. Увеличение численности эозинофилов опосредовано Т-лимфоцитами, а для вторичной выработки антител нужны В-клетки.

Контроль за степенью выраженности лимфоцитарной инфильтрации осуществляется сульфатированными формами ГАГ. Т-лимфоциты подавляют пролиферацию, поэтому у лиц с иммунодефицитом вероятность рецидива предрака или карциномы возрастает. Эпителиальный компонент, индуцируя пролиферацию стромы, получает возможность к лизису базальной мембраны. По мере снижения степени дифференцировки клеток, они теряют способность реагировать на внешние воздействия. Свободные клетки стромы (макрофаги, лимфоциты, плазмоциты) создают между собой клеточные кооперации, что ведет к асинхронности взаимодействия паренхиматозного и стро-мального компонентов. Выраженность клеточной инфильтрации стромы зависит от степени зрелости эпителия. В процессе развития дисплазии меняется соотношение клеток в инфильтрате: нарастает относительное число лимфоцитов и снижается доля плазматических клеток, ответственных за синтез ряда биологически активных веществ, в частности, иммуноглобулинов. Возрастает число иммуноцитов, фибробластов, плазмоцитов и макрофагов, что наблюдается преимущественно при раке in situ. Эпителиальные клетки обладают тропизмом к Т-лимфоцитам. При их взаимодействии могут генерироваться альтернативные сигналы (как способствующие выживаемости и экспансии клеток, в том числе и опухолевых, так и включающие их гибель rio механиз-

му аисштоза). Медленные темпы роста предрака красной каймы губ могут быть объяснены высокой интенсивностью апоптоза, а количество аноптоти-ческих клеток может превышать количество митозов.

Вокруг очага поражения отмечался эндотелиоз капилляров и венул, процесс образования капилляров с фигурами митозов в эндотелии. В зоне образования капиллярных ночек имела место скудная инфильтрация перива-скулярных тканей лимфоцитами, плазмобластами и плазмоцитами, моноцитами, макрофагами, эозинофилами. Преимущественно в таких инфильтратах были представлены В-лимфоциты и плазматические клетки, которые иногда инфильтрировали рыхлую соединительную ткань вокруг сосудисто-нервных пучков, формируя прерывистую демаркационную зону. Интенсивность такого короткодистантного ангиогенеза коррелировала с плотностью клеточного инфильтрата. Скорость прогрессии дисплазии пропорциональна степени вас-куляризации, выраженность которой расценивают как неблагоприятный прогностический фактор. Пролиферативная активность клеток снижается по мере удаления их от кровеносных сосудов, что продемонстрировано в наших исследованиях.

Серьезная роль в генезе предрака этой локализации принадлежит гипоксии. Склероз сосудов микроциркуляторного русла затрудняет кровоток в подслизистом слое СОПР. Это приводит к развитию гипоксии циркуля-торного типа, главным следствием которой является энергетический дисбаланс (феномен Варбурга). Это приводит к нарушению эпителиально-мезенхимального взаимномодулирующего взаимодействия в слизистой оболочке с развитием патологических процессов. Воздействие канцерогенных соединений с одной стороны и гипоксии с другой, могут вызывать очаговую трансформацию клеток эпителия СОПР с приобретением ими новых свойств: нарушение пролиферации, обособление, утрата контактного торможения и т.д. Гипоксия может приводить к мутациям за счет развития энергодефицита, снижению количества органического сульфата и исчезновению Б-Б мостиков, обеспечивающих упаковку структуры белковых молекул и тиоловый механизм деления клеток. Возникает неравномерная гиперплазия клеток эпителия СОПР с образованием очаговых пролифератов, которые представлены диерегенерацией, метаплазией, различными формами лейкоплакии, эритроплакией, эритроплазией Кейра и т.д.

Существует много различных видов кератинов во всех слоях эпителия, кодируемых большим семейством генов. В зависимости от того, на каком уровне канцерогенные факторы оказывают свое влияние, мы вправе ожидать возникновение разных гистологических вариантов рака этого происхождения: от базальноклеточного до плоскоклеточного разной степени зрелости. Иммуногистохимическос изучение экспрессии цитокератинов продемонстрировало, что даже при предраковых поражениях, особенно при дисплазии, эпителиальные клетки способны менять «профиль» цитокератинов и

приводить к увеличению сложности цитоксратинового набора: экспрессия ЦКР №5,№8,№9,№11,№14,№17,№18,№19. В условиях тяжелой дисплазии появляется экспрессия ЦКР №8 и №17 (особенно в базальном слое), которые отсутствуют в норме. Содержание ЦКР №9-11, которые маркируют терминальную дифференцировку кератиноцитов, напротив, снижается. Появление в базальных клетках ЦКР №8 и №17 связано с нарушением процесса кера-тлнизации и отражает повреждения метаболизма и энергетического обеспечения эпителиоцитов с последующим появлением атипичного фенотипа. По мнению C.B. Петрова и Н.Т. Райхлина (2004), это свидетельствует об ответе эпителиоцитов на повреждения различного рода, а по И.В. Давыдовскому о катаилазии или дисдифференцировке («шаг в сторону»).

В зависимости от преобладания иммуногистохимических маркеров созревания эпителиоцитов при предраковых процессах с явлениями выраженной дисплазии, с прогностической точки зрения логично предположить, что в случае малигнизации выраженная экспрессия ЦКР №8 и №18 на фоне негативной реакции на ЦКР №9 и №11 будет сопровождать возникновение рака придаткового типа. А рак эпидермального типа будет иметь иммуноги-стохимичсский профиль, сходный с эпидермисом и даст негативную реакцию на ЦКР №8 и №18.

Суммируя результаты проведенных исследований, следует признать, что предраковые поражения СОПР и губы многообразны в своих морфологических проявлениях, требуют тщательной дифференциальной диагностики и сложны при иатогистологической верификации. Каждый вариант патологии отличается рядом структурных особенностей, склонностью к появлению дисплазии и малигнизации. Их знание имеет диагностическое и прогностическое значение.

Выводы

1. Предонухолевые заболевания СОПР и губы представляют собой собирательную группу нозологических форм, которые можно разделить на факультативный и облигатный предрак, каждая из которых может быть самостоятельным заболеванием либо последовательной морфогенстической стадией единого процесса. Их доля в общей структуре заболеваемости слизистой оболочки полости рта составляет 19,3%.

2. В Тверской области из числа предраковых процессов встречаются: плоская, бляшечная, бородавчатая, эрозивно-язвенная лейкоплакии, для которых характерно прогрессивное нарастание диспластических изменений и возможна мапигнизация; папилломатоз, эритроплакия и эритронлазия Кейра, а также болезнь Боуэна. К облигатному иредраку следует относить эритрогшазию Кейра, а болезнь Боуэна верифицировать как рак in situ.

3. К характерным особенностям предопухолевых поражений данной анатомической зоны относятся: преимущественное поражение лиц трудо-

способного возраста и мужского иола, позднее обращение пациентов за медицинской помощью, несмотря на доступность для визуального обследования, частое сочетание разных структурных форм патологии в пределах одного очага поражения, выраженный полиморфизм и сложность дифференциальной диагностики различных вариантов предрака.

4. Гистологическое своеобразие данной группы заболеваний проявляется полиморфизмом многослойного плоского эпителия, наличием дистрофических и диспластических его изменений, койлоцитозом (признак вирусного генеза заболеваний), короткодистантным ангиогенезом с редкими ава-скулярными зонами и множественными дисциркуляторными нарушениями, различными величинами пролиферативного индекса (К>67), иммунокле-точной реакцией разной интенсивности с обилием эозинофильных лейкоцитов, активность которых имеет прогностическое значение.

5. Энергетический дисбаланс клеток в зоне поражения определяет их метаболические сдвиги, структурное своеобразие, приобретение атипичного фенотипа, повреждение механизма деления, нетииичность динамики клеточных реакций в зоне поражения как своеобразный ответ эпителиоцитов на повреждения различного рода в виде нарушений дифференцировки, увеличивающих неустойчивость генома. Имеется прямая зависимость между увеличением индекса пролиферации и показателями экспрессии онкопротеина Ьс1-2, активность которых отражает степень дифференцировки клеток.

6. В зависимости от того, на каком уровне эпителиального пласта канцерогенные факторы оказывают свое влияние, следует ожидать возникновение разных гистологических вариантов рака: от базальноклеточного до илоскоклеточного разной степени зрелости, поскольку каждый слой эпителия секретирует свой тип цитокератина. Иммуногистохимическое изучение экспрессии цитокератинов продемонстрировало, что даже при дисплазии эпителиальные клетки способны приводить к увеличению сложности цитокерати-нового набора, что отражает неполноценность синтеза этих соединений.

Практические рекомендации

1. Принимая во внимание частое сочетание различных форм предраковой патологии в пределах одного очага поражения с разной степенью дисплазии и риском озлокачествления (комбинированные формы), считать обязательным патогистологическое изучение всех тканей поврежденной зоны на серийных гистотопографических срезах, не допуская фрагментации операционного материала.

2. Необходимо максимально тщательно проводить дифференциальную микроскопическую диагностику предраковых процессов СОПР и губы, учитывая ее сложность, выраженный полиморфизм заболеваний, темпы увеличения степени дисплазии эпителия, потенциальную опасность ма-лигнизации.

3. Для проведения дифференциальной микроскопической диагностики и, особенно, клинического прогнозирования при различных формах пред-рака рекомендовать анализ проявлений дисплазии, койлоцитоза, кинетики иммуноклеточных инфильтратов и ангиогенеза, тканевой эозинофи-лии, индекса пролиферации эпителия (Ki-67), экспрессии онкопротеина Ьс1-2 — антагониста апоптоза, изменения цитокератинового «профиля».

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Гуськова, О.Н. Гистологические особенности эритроплазии Кейра. / О.Н. Гуськова, А.Ф. Солнышкина // Морфология (Архив анатомии, гистологии и эмбриологии) / Том 130, № 5. — 2006. — С. 40. (из перечня ВАК РФ).

2. Солнышкина, А.Ф. Морфология предраковых поражений слизистой оболочки полости рта. / А.Ф. Солнышкина // Верхневолжский медицинский журнал. -2006. — Спецвыпуас-С. 64-65.

3. Солнышкина, А.Ф. Морфологические критерии вирусного генеза дисплазии эпителия слизистой оболочки полости рта. / А.Ф. Солнышкина // Лечебно-диагностические, морфо-функциональные и гуманитарные аспекты медицины. -Тверь, издательство «Фактор». — 2007. — С. 75-76.

4. Солнышкина, А.Ф. Клинико-морфологические особенности болезни Боуэна. / А.Ф. Солнышкина // Морфология (Архив анатомии, гистологии и эмбриологии). — Том 133, № 2. — 2008. — С. 125-126. (из перечня ВАК РФ).

5. Солнышкина, А.Ф. Морфогенез предрака слизистой оболочки полости рта / А.Ф. Солнышкина // Морфология (Архив анатомии, гистологии и эмбриологии). — Том 133, № 3. — 2008. — С. 104. (из перечня ВАК РФ).

6. Солнышкина, А.Ф. Клинико-морфологические особенности эритроплакии слизистой полости рта. / А.Ф. Солнышкина // Морфология (Архив анатомии, гистологии и эмбриологии). — Том 133, №4. — 2008. — С.94. (из перечня ВАК РФ).

7. Гуськова, О.Н. Значение тканевой эозинофилии при патологии слизистой оболочки полости рта / О.Н. Гуськова, А.Ф. Солнышкина // Фундаментальные и прикладные аспекты медицины. Сборник научно-практических работ. -Тверь, издательство «Фактор». — 2008. — С.59-60.

8. Курицын, В.М. Роль гипоксии в пато- и морфогенезе заболеваний слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ. / В.М. Курицын, О.Н. Гуськова, И.Ю. Курицына, А.Ф. Солнышкина // Материалы конф. с международным участием «Технологии XXI века в стоматологии и челюст-но-лицевой хирургии». — Россия, Тверь — 30-31 октября 2008г. — С. 296-298.

9. Гуськова, О.Н. Морфологическая характеристика некоторых клинических форм предрака слизистой полости рта / О.Н. Гуськова, В.М. Курицын, А.Ф. Солнышкина, И.Ю. Курицына // Материалы Ш съезда Российского общества патологоанатомов (26-30 мая 2009). Т. 2. — Самара: ООО «ИПК Содружество», 2009.-С. 132-134.

Подписзно к печати 19.06. ]0. Формат 62×94 1/16. Отпечатано ризографическим способом. Тираж 100 жз.

ООО «Издательство «Триада». ИД № 06059 от 16.10.01 г. 170034, г. Тверь, нр. Чайковского, 9, оф. 504, тел./факс: (4822) 42-90-22,35-41-30 E-mail: [email protected] http://www.triadatver.ru

Койлоцитарная дистрофия морфологический маркер впч

01 Август
0 просмотров
0 рейтинг

Поскольку оценить степень поражения эпителиальных клеток при папилломавирусе можно на основании цитологических и гистологических методов исследования, то важным является знание основных аспектов морфологических особенностей ПВИ.

Специфичными клетками для папилломавирусной инфекции являются клетки под названием койлоциты, они представляют собой клетки эпителия, на которые оказан цитопатический эффект вирусом. По некоторым данным койлоциты – это клетки, которые находятся в стадии деструкции (разрушения), они представляют собой резервуар вируса папилломы человека. Такие клетки не являются основой роста будущей опухоли. В них имеется увеличенное ядро с уменьшенным содержанием ДНК. В цитоплазме уменьшено содержание РНК и гликогена. При окраске и микроскопии койлоцит представляет собой оксифильно окрашенную клетку, с увеличенным гиперхромным ядром. Иногда наблюдаются многоядерные клетки. Вокруг ядра имеется зона просветления. Имеется значительное число вакуолей. Койлоциты могут превращаться в так называемые баллонные клетки. В процессе жизнедеятельности вирусные частицы выбрасываются из койлоцитов в межклеточное пространство, после чего попадают в макрофаги, капиллярное русло и распространяются.

Еще одной морфоспецифичной клеткой для ПВИ является дискератоцит. Дискератоцит – это небольшая клетка многослойного плоского эпителия, в которой происходят изменения в ядре по типу кариопикноза. Ядро увеличено. Цитоплазма дискератоцита эозинофильна.

Экзофитное образование при ПВИ (остроконечные кондиломы) морфологически представляет собой опухоль, которая снаружи покрыта многослойным плоским эпителием. Эпителий изменен. Может наблюдаться акантоз (увеличение числа шиповатых клеток эпидермиса в его ростковом слое, приводящее к утолщению эпителия и папилломатозу) и паракератоз (неполное ороговение поверхностных клеток шиловидного слоя с отсутствием зернистого и блестящего слоев). Если образование существует длительно и подвергается механическим внешним воздействиям, то может наблюдаться и гиперкератоз (избыточное образование кератина, что приводит к значительному утолщению рогового слоя эпителия). При таких образованиях при гистологическом исследовании всегда визуализируются койлоциты и дискератоциты.

В случаях плоской кондиломы, локализующейся на шейке матки, обнаруживается сходная морфологическая картина. Образование покрыто многослойным плоским или метапластическим (гистологический термин, обозначающий смену одного типа эпителиальных клеток – другими в норме) эпителием. Также наблюдается акантоз, паракератоз и дискератоз (возникновение патологического ороговения из-за избыточной кератинизации эпителиальных клеток). Практически всегда определяются койлоциты. Отличительное особенностью латентной инфекции является то, что не наблюдаются морфологические изменения.

Эффективного лечения ВПЧ не существует, поэтому единственным выходом остается наблюдать за клеточными изменениями и вмешиваться только при опухолевом потенциале. Ежегодное цитологическое исследование (мазок на онкоцитологию ) позволяет заподозрить клеточную атипию на ранних этапах и не допустить развития рака.

КОЙЛОЦИТЫ — ЭТО КЛЕТКИ ПЛОСКОГО ЭПИТЕЛИЯ, ПОРАЖЕННЫЕ ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА.

Официальная статистика регистрирует в мире ежегодно 10 млн случаев рака, причем 30% злокачественных опухолей являются вирусозависимыми, т. е. новообразования имеют повышенный или высокий риск развития в присутствии в организме вирусных инфекций. В структуре онкологической заболеваемости населения Санкт-Петербурга вирусозависимые опухоли составляют у мужчин около 40%, у женщин более 30%. В последние годы показана связь ВПЧ с дисплазией и плоскоклеточным раком шейки матки (Гайдуков С. Н. и др., 2004), а также раком кожи головы и шеи (Сафронникова Н. Р., Мерабишвили В. М., 2005).

Помимо клинически очерченных проявлений ПВИ выделяют еще субклиническую и латентную формы инфекции, а также ВПЧ-ассоциированные заболевания (Handlley Y. et al., 1994). Они по своей сути рассматриваются как интраэпителиальные неоплазии различных степеней тяжести. Так, Bosch F. et al. (2002) показали, что более чем у половины женщин с аногенитальными папилломами имеются цервикальные внутриэпителиальные неоплазии (ЦВН I—III). В зарубежной литературе широко используется наименование цервикальная интраэпителиалъная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia — CIN) различной степени тяжести. Все эти варианты патологии объединены под названием внутриэпителиальные неоплазии (ВН) или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (squamous intraepithelial lesions — SIL). Следует отметить, что ЦВН I (CINI) является синонимом более привычного российскому читателю термина «слабая дисплазия». ЦВН II (CIN II) соответствует «умеренной дисплазии». ЦВН III (CIN III) используется для обозначения как «тяжелой дисплазии», так и прединвазивной карциномы (табл. 5, 6). Помимо понятий о цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) в зарубежной литературе встречаются и термины «vulvar intraepithelial neoplasia (VIN)», «penile intraepithelial neoplasia (PIN)» (Ludicke F. et al, 2001).

Инвертированные (или эндофитные) кондиломы во многих отношениях идентичны плоским кондиломам, однако они обладают способностью псевдоинвазивного проникновения в подлежащую строму или в отверстия желез. Эндофитные кондиломы обладают многими морфологическими признаками, напоминающими карциному in situ, с которой они могут быть связаны.

Цитологическим маркером ВПЧ-инфекции является обнаружение койлоцитов. Койлоциты — клетки плоского эпителия поверхностного или промежуточного слоев, имеющие выраженную зону просветления вокруг ядра, так называемое «перинуклеарное гало». Его происхождение связано с частичным некрозом цитоплазмы околоядерной зоны в результате цитопатического действия. По периферии некротических участков концентрируются цитоплазматические фибриллы, что приводит к резкому ограничению перинуклеарной зоны. Начальные проявления поражения ВПЧ характеризуются наличием единичных вакуолей в перинуклеарной зоне. Термин «койлоцитарная дисплазия» введен StegnerH.S. (1981). Некоторые авторы отмечают наличие так называемых «штампованных вакуолей» в койлоцитах, «баллонизацию цитоплазмы». Для ВПЧ-инфекции характерно обнаружение эпителиальных клеток с различной степенью ороговения и двухъядерных и многоядерных клеток. Кроме койлоцитарной атипии проявлением ВПЧ-инфекции является акантоз, пролиферация базальных клеток, метаплазия, гипер-, пара-, дискератоз поверхностных слоев эпителия, наличие митозов.

Все это разнообразие затрудняет клиническую классификацию данной патологии. В 1994 г. J. Handley и W. Dismure на основании собственного опыта и анализа литературных данных предложили классификацию клинических форм ВПЧ-инфекций и связанных с ней заболеваний (Handlley Y. et al., 1994). Она в определенной степени условна и схематична, но в общем позволяет представить целостную картину клинических проявлений этой патологии. В табл. 5 представлена классификация форм аногенитальной ПВИ. В ней указаны различные клинические формы, видимые невооруженным глазом или невидимые. Субклинические формы протекают бессимптомно, выявляются только при кольпоскопии или цитологическом, гистологическом исследованиях. Латентные формы характеризуются отсуствием изменений, регистрируемых на цитологическом и гистологическом уровнях.

Таблица 5. Формы проявления аногенитальной ВПЧ-инфекции (Handlley J., Dinsmore W., 1994)

Особенности течения	Формы проявления
Клинические формы	Бородавки (остроконечные кондиломы, плоские кондиломы, вульгарные бородавки)
Клинические формы	Симптоматические ВН (CIN, VIN, PIN) на ранних стадиях — койлоцитоз, дискератоз, при отсутствии дисплазии (плоские кондиломы)
Субклинические формы	Бессимптомные ВН (CIN, VIN, PIN) на ранних стадиях койлоцитоз, дискератоз при отсутствии дисплазии
Латентные формы	Отсутствие морфологических или гистологических изменений. Обнаружение ДНК папилломавирусов человека

Существуют определенные трудности идентификации классической ВПЧ-инфекции, протекающей в виде доброкачественных поражений (плоские кондиломы, субклинические формы заболевания). Как правило, при поражениях, связанных только с ВПЧ, отмечается выраженный акантоз с менее характерным дискариозом, чем при дисплазии с сопутствующей инфекцией, когда выраженность койлоцитарной атипии при нарастании диспластических процессов уменьшается. В случае озлокачествления появляются следующие признаки: плеоморфизм, анаплазия клеточных элементов, появление незрелых эпителиоцитов с классическими признаками малигнизации (базофилией, увеличением ядра, содержанием атипичного хроматина). Обнаружены специфические морфологические изменил при бовеноидном папуллезе: в этом случае отмечается гиперпаракератоз, гранулез, вакуолизация кератиноцитов в сочетании с акантозом, воспалительными инфильтратами в дерме. В эпидермисе наблюдаются признаки атипии, патологические митозы и кератиноциты с гиперхромными ядрами. В эпителиальных клетках и меланофагах сосочков дермы находится пигмент меланин.

Роль сочетанной папилломавирусной и герпетической инфекций в малигнизации эпителия шейки матки. Показано, что около 15% клинически здоровых женщин инфицированы ВПЧ, в связи с чем они относятся к группе риска. При серологическом обследовании женщин с раком шейки матки (РШМ) 2-3-й стадии выявлена выраженная корреляция между клиническим диагнозом и наличием антител к ВПЧ и ВПГ-1, однако не обнаружено связи между развитием опухоли и носительством ВПГ-1. Это подтверждает мнение о том, что носительство ВПЧ не является достаточным условием для малигнизации. Важную роль в развитии опухолевых процессов, как сопутствующего фактора, отводят вирусам герпеса. При изучении влияния генома ВПГ-1 на репликацию ВПЧ-18 клеточные линии НеГа и А431, несущие геном вируса ВПЧ-18, инфицировали вирусом ВПГ-1. В дальнейшем определялась активная стимуляция размножения вируса ВПЧ-18. Причем ВПГ-1 не только стимулировал репликацию ВПЧ, но и способствовал интеграции его генома в геном клетки-хозяина, что является важным условием опухолевой трансформации (Нага Y. et al., 1997). Следует отметить возможную роль ВПГ-2 (в ассоциации с папилломавирусами, ЦМВ, хламидиями и микоплазмами) в развитии неопластических процессов у человека, в частности РШМ и рака предстательной железы. Считают, что в этом случае ВПГ-2 может выступать в качестве кофактора канцерогенеза, инициируя развитие дисплазии и поддерживая ее в состоянии стабилизации. Сделан вывод, что ключевую роль в индукции опухолевого процесса играют ВПЧ-16, ВПЧ-18 и ВПГ-2 в сочетании с дополнительными факторами, природа которых остается неясной и требует уточнения (Дмитриев Г. А., Биткина О. А., 2006; Киселев В. И. и др., 2000).

Таблица 6. Ассоциированные с ВПЧ заболевания (Handlley J., Dinsmore W., 1994)

Гистоморфометрия как ключ к диагностике и лечению патологии шейки матки при миомах

Исследовался операционно-биопсийный материал шейки матки. Данные гистоморфометрического исследования указывают на более выраженные структурные изменения в тканях шейки матки при миомах матки по сравнению с безмиомными. Результаты гистоморфометрического метода позволяют говорить о взаимо отягощающем влиянии воспалительного и гиперпластического процессов в шейке матки при миомах матки. Использование данного метода облегчит своевременное выявление патологии шейки матки при миомах матки и, таким образом, будет способствовать назначению адекватного лечения уже на ранних этапах развития заболевания. При соблюдении этих условий может быть достигнута цель сохранения матки, что является одним из приоритетных направлений в акушерстве и гинекологии, особенно в случае пациенток детородного возраста. Таким образом, гистоморфометрический метод может рассматриваться как существенное дополнение к обычному патоморфологическому исследованию при диагностике патологии шейки матки при миомах матки.

Ключевые слова: гистоморфометрия, миома матки, шейка матки, фоновые процессы, предраковые процессы

В структуре гинекологической заболеваемости одно из первых мест занимает патология шейки матки. Актуальность проблемы заболеваний шейки матки обусловлена неблагоприятными последствиями на репродуктивное здоровье женщины [6]. При этом особое внимание обращает на себя сочетанная патология данной локализации воспалительного и гиперпластического характера, имеющая в своей основе пролиферацию клеток [3]. В этой связи важным представляется тот факт, что их можно рассматривать как предопухолевые процессы, для которых также характерна пролиферация клеточных элементов [2].

Ранее нами было показано, что с гистологической точки зрения воспалительный процесс превалировал среди всех видов патологии шейки матки при миомах и часто сочетался с другими видами ее патологии (с псевдоэрозиями, лейкоплакиями и т. д.) [7]. Это коррелирует с данными исследований, авторы которых среди морфологических проявлений ПВИ также особенно выделяют негнойный цервицит (острый и хронический) [10]. Другие авторы особо отмечают сочетание воспаления с гиперпластическими процессами в виде эпителиальных дисплазий различной степени (цервикальных интраэпителиальных неоплазий или ЦИН). Их, как и инвазивный цервикальный рак ассоциируют с папилломавирусной инфекцией (ПВИ) [8,15,19]. Из литературных источников известно, что при хроническом воспалении длительность регенераторной стадии возрастает. Это сопровождается хронической активацией, так называемого регенераторного микроокружения, идентичного опухолевому [11]. Наблюдается появление в эпителии предраковых состояний, а именно гиперплазии [18], дисплазии [17,19], метаплазии [16]. К примеру, ПВИ вызывает в многослойном плоском эпителии альтеративные, пролиферативные, метапластические изменения в связи с цитолитическим эффектом вироцитов, нарушением апоптоза и митотической активности [10]. Появляются койлоциты, являющиеся гистологическим маркером ПВИ [9]. Помимо эпителия выраженные альтеративные и пролиферативные процессы при этой инфекции развиваются и в строме. В ней отмечаются инфильтрация гранулоцитами, лимфоцитами и плазмоцитами, а также пролиферация сосудов и мелких нервов [5,11].

Особую актуальность проблеме придает тот факт, что до сих пор в современной литературе ограничено количество работ патоморфологического характера, посвященных патологии шейки матки при миомах матки. В этой работе мы хотели оценить возможности гистоморфометрического метода с точки зрения важности для диагностики и лечения патологии шейки матки при миомах.

Материалы иметоды исследования. Нами проанализирован операционно-биопсийный материал шейки матки при миомах матки (I группа, n=62). Контрольную группу составили шейки матки у женщин без миом (II группа, n=67). Кусочки тканей фиксировались в 10 % растворе нейтрального формалина и заливались в парафин. Полученные парафиновые срезы окрашивались гематоксилином и эозином. При необходимости, для большей достоверности при постановке диагноза и с целью более детального изучения материала, делались послойные гистологические срезы.

Гистоморфометрически в эпителии (плоскоклеточном — со стороны влагалищной части шейки матки или эктоцервикса и железистом — со стороны канала шейки матки или эндоцервикса) определялись площадь, толщина слоев и степень нарушения расположения слоев (в плоском эпителии), количественные и качественные показатели митотической активности, а ядерно-цитоплазматический индекс клеток эпителия и, при наличии, патологические митозы. Кроме того, определялись площадь отека, фиброза, воспалительного инфильтрата, а также качественный и количественный состав клеток воспаления. Кроме того, нами было определено количество мелких сосудов и нервов на 1 мм². Исследование проводилось при увеличениях х80, х390, а также с помощью иммерсионного масла при увеличении х1250. Использовалась морфометрическая сетка Г. Г. Автандилова [1] и Image-Pro® Plus система с программой IPWIN32.exe for Windows, Weiss Imaging, and Solutions GmbH. Статистическая обработка всех показателей гистоморфометрического исследования между двумя группами проводилась с использованием t-теста Стьюдента (стандартный пакет программ Microsoft Office Excel, 2010). Статистически достоверными считались различия при р

Результаты исследования. Патоморфологически у женщин I-ой группы в шейке матки обнаруживались явления гипер- и паракератоза в многослойном плоском эпителии, его дистрофические изменения, дисплазии различной степени, особенно за счет клеток базального и парабазального слоев, отмечались также явления инверсии слоев эпителия и наличие митозов, в том числе патологических. В стенке канала шейки матки этих женщин также обнаруживались явления дисплазии железистого эпителия, железы были гиперплазированы. В строме шейки матки отмечались выраженные хронические воспалительные инфильтраты с преобладанием лимфоцитов, гистиоцитов и плазмоцитов, ангиоматоз и разрастание соединительной ткани. В шейке матки женщин без миом (II группа) также обнаруживались перечисленные выше изменения, однако они были значительно менее выраженными, либо практически отсутствовали (инверсия слоев плоского эпителия, патологические митозы в клетках).

С целью оценки количественных изменений и их сравнения между группами нами было проведено гистоморфометрическое исследование. Оно не выявило статистически достоверных различий по площади эпителиального покрытия, а также по толщине эпителия между группами (таблица 1). Средняя толщина желез в эндоцервиксе была статистически достоверно выше во II группе (Р

Таблица 1

Гистоморфометрические показатели тканей шейки матки уженщин смиомами ибез них

№	Показатель	I группа, n=62 M±m	II группа, n=67 M±m	p— показатель
1	Площадь многослойного плоского эпителия, мкм²	1904577,6± 301283,6	1960630,6± 287403,6	no difference (n.d.)
2	Толщина многослойного плоского эпителия, мкм	293,62±31,33	280,82±27,22	n.d.
3	Площадь железистого эпителия, мкм²	16,90±3,05	15,45±2,78	n.d.
4	Средняя толщина желез, мкм	119,07±20,62	180,49±27,73	p
5	Площадь стромы, мкм²	5433056,7± 868303,04	5600385,3± 720203,8	n.d.

В I группе диспластические изменения наблюдались в 22,7 % случаев, во II — 5,3 %. Как видно из таблицы 2, площадь этих изменений была статистически достоверно выше в I группе по сравнению со II-ой (Р

Таблица 2

Патогистологические изменения шейки матки уженщин смиомами ибез них

№	Показатель	I группа, n=62 M±m	II группа, n=67 M±m	p— показатель
1	Площадь диспластических изменений в плоском эпителии, %	6,87±1,06	2,77±0,35	p
2	Площадь паракератоза, %	12,52±2,06	10,81±1,32	n.d.
3	Площадь гиперкератоза, %	5,67±0,95	4,96±1,01	n.d.
4	Площадь диспластических изменений в железистом эпителии, %	0,12±0,02	0,07±0,01	p
5	Число митозов в клетках эпителия, в 1 мм²	2,66±0,24	1,75±0,14	p
6	Число патологических митозов в клетках эпителия, в 1 мм²	1,37±0,14	0,1±0,02	p

Диспластические изменения в многослойном плоском эпителии у женщин I группы по сравнению со II проявлялись, прежде всего, в увеличении количества рядов базального и парабазального слоев и наличием их пролиферирующих клеток в более высоких слоях, а также в инверсии слоев плоского эпителия (рис.1 и 2.). Степень гипер- и паракератоза в I группе была выше, чем во II, но статистически достоверно не различалась. Площадь диспластических изменений в железистом эпителии канала шейки матки были статистически достоверно выше в I группе по сравнению со II-й (Р2, особенно клеток с признаками патологического митоза (соответственно: по нормальным митозам Р

Рис.1. Шейка матки женщины без миомы. В строме (слева) слабовыраженное воспаление, в многослойном плоском эпителии выраженная дистрофия эпителиоцитов, сосудисто-эпителиальные «розетки» (вверху справа), обнаруживаются отдельные койлоциты. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение х390.

Рис.2. Шейка матки женщины с миомой матки. В строме (слева) признаки выраженного хронического воспаления. В многослойном плоском эпителии — признаки дисплазии (цервикальная интраэпителиальная неоплазия III): нарушение стратификации слоев, клеточная атипия, митозы, в том числе патологические. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение х390.

Гистоморфометрическое исследование общепатологических процессов в строме шейки матки выявило более выраженные структурные нарушения в I группе по сравнению со II-ой (таблица 3). Статистически достоверные различия были обнаружены по площади воспалительного инфильтрата (Р

Таблица 3

Показатели общепатологических процессов вшейке матки уженщин смиомами ибез них

№	Показатель	I группа, n=62 M±m	II группа, n=67 M±m	p— показатель
1	Площадь кровоизлияний, %	15,84±1,96	13,75±2,04	n.d.
2	Площадь отека стромы, %	21,06±3,55	19,73±3,73	n.d.
3	Площадь воспалительного инфильтрата в строме, %	12,54±2,42	4,27±0,78	p
4	Площадь склероза стромы, %	2,58±0,35	1,68±0,27	p

Количество лимфоцитов (Р2 (таблица 4), а также мелких сосудов (Р2 было выше в I группе по сравнению со II. По количеству мелких нервов на 1 мм² показатели групп между собой не отличались.

Таблица 4

«Клеточные» показатели, мелкие нервы исосуды вшейке матки уженщин смиомами ибез них

№	Показатель	I группа, n=62 M±m	II группа, n=67 M±m	p— показатель
1	Количество лимфоцитов, в 1 мм²	3,36±0,46	1,08±0,18	p
2	Количество гистиоцитов, в 1 мм²	0,98±0,17	0,8±0,11	n.d.
3	Количество плазмоцитов, в 1 мм²	0,83±0,12	0,36±0,07	p
4	Количество нейтрофилов, в 1 мм²	18,62±1,84	16,93±1,59	n.d.
5	Количество фибробластов, в 1 мм²	13,54±1,26	7,31±1,25	p
6	Количество макрофагов, в 1 мм²	5,14±0,88	4,83±0,73	n.d.
7	Количество мелких сосудов на 1 м²	22,38±2,58	10,44±1,32	p
8	Количество мелких нервов на 1 мм²	16,26±1,21	15,03±2,04	n.d.

Обсуждение. Полученные данные гистоморфометрического исследования указывают на более выраженные структурные изменения в тканях шейки матки при миомах матки по сравнению с безмиомными. В этой связи интересным представляется мнение некоторых авторов, рекомендующих включать пациенток с гинекологической патологией, характеризующейся гиперэстрогенией (миома и эндометриоз матки, рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия), в группу риска по возникновению ЦИН и лейкоплакии шейки матки [13]. Кроме того, некоторые авторы рассматривают миому матки даже не как доброкачественную опухоль, а как узел-пролиферат со всеми признаками пролиферативного процесса, подчиняющегося соответствующим триггерным механизмам [12]. В нашем исследовании у пациенток с миомами в эпителии (в многослойном эпителии влагалищной части шейки матки и в железистом эпителии ее канала) диспластические изменения наблюдались намного чаще и носили при этом более тяжелый характер, соответствуя изменениям, эквивалентным тяжелой степени дисплазии. Особенно обращает на себя внимание тот факт, что в обоих видах эпителия была намного выше митотическая активность клеток, которая нередко проявлялась в виде патологических митозов. Кроме того, в многослойном плоском эпителии шейки у женщин с миомами преобладали гипер- и паракератоз. Из изменений в строме, кроме выраженного хронического воспаления в фазе обострения и явлений склероза, особенно хотелось бы подчеркнуть пролиферацию мелких сосудов.

Некоторые авторы также отмечают возможный взаимо отягощающий фактор патогенетических изменений при патологии шейки матки на фоне миом. Однако имеющиеся работы отражают только клиническую картину этой сочетанной патологии [14], в то время как без знания ее структурных изменений на разных уровнях невозможно в полной мере оценить характер клинико-морфологических проявлений, и, соответственно, разработать критерии диагностики и, в свою очередь, своевременного выбора адекватной тактики лечения данного вида гинекологической сочетанной патологии. Отсутствие должного эффекта при лечении патологии шейки матки, особенно на фоне миомы матки, диктует необходимость поиска новых методов, как лечения, так и их своевременной диагностики [4].

Количественный анализ, лежащий в основе гистоморфометрического метода [1], позволяет находить зависимость между структурой и функцией тканей и клеток, а также повышает точность получаемых оценок в норме и структурных нарушений при патологии. Его применение может рассматриваться как существенное дополнение к обычному патоморфологическому исследованию при диагностике патологии шейки матки при миомах матки, которое позволило бы облегчить своевременное выявление ее, что, в свою очередь, будет способствовать назначению адекватного лечения уже на ранних этапах развития заболевания.

Выводы. Результаты гистоморфометрического метода исследования позволяют говорить о взаимоотягощающем влиянии воспалительного и гиперпластического процессов в шейке матки при миомах матки. Особый интерес представляет преобладание в группе с миомами митозов в клетках эпителия (особенно патологических) и сосудов в строме, которые могли расцениваться как предполагаемые звенья в цепи морфогенеза неопластических процессов в этом органе. Использование гистоморфометрического метода облегчит своевременное выявление патологии шейки матки при миомах матки и, таким образом, будет способствовать назначению адекватного лечения уже на ранних этапах развития заболевания. При соблюдении этих условий, по нашему мнению, может быть достигнута цель сохранения матки, что является одним из приоритетных направлений в акушерстве и гинекологии, особенно в случае пациенток детородного возраста.

Литература:

Автандилов Г. Г. Медицинская морфометрия. Руководство. // М., Медицина, 1990–384с.
Антоненкова Н. Н. Приоритетные направления предупреждения развития онкологических заболеваний. // Рецепт. — 2008. — № 2 (58). — С. 40–48.
Антоненкова Н. Н., Смолякова P. M., Скалыженко А. П., Курьян Л. М., Черных И. Д. Диагностика фоновых и предраковых заболеваний гениталий, ассоциированных с инфекциями, передаваемыми половым путем, у женщин репродуктивного возраста с использованием молекулярно-генетического метода исследования. // Онкологический журнал. — 2011. — Т.5. — № 2(18). — 29–32 с.
Берлим А. А. и др. Способ прогнозирования предраковых заболеваний шейки матки у женщин с папилломавирусной инфекцией. // Патент на изобретение РФ RU № 2310197.
Бехтерева И. А. Особенности морфогенеза предрака (папилломавирусная инфекция) и рака шейки матки с позиций паренхиматозно-стромальных взаимоотношений. // Автореферат докт. диссертации. — Смоленск, 2014.
Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. // Санкт-Петербург, 2002. — 540 с.
Оразалиева А. М., Тощиева Г. А., Нурахмедов К. Клинико-морфологическое состояние шейки матки при миомах матки. // Здравоохранение Туркменистана. — 2014. — № 3. — 6–8с.
Прилепская В. Н., Кондриков Н. И., Бебнева Т. Н. Значение вируса папилломы человека в развитии диспластических процессов шейки матки. // Гинекология. — 2000. — Т.2, № 3. — С.80–82.
Прилепская В. Н., Роговская С. И., Межевитинова Е. А. Кольпоскопия: Практическое руководство. // М., Мед. информ. агентство., 2001. — С. 100.
Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки. В помощь практическому врачу. // М., ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 224с.
Судиловская В. В. Особенности гистоархитектоники вегетативных нервных терминалей и их клеточного микроокружения в тканях плоскоклеточных раков влагалищной порции шейки матки. // Автореферат канд. диссертации. — Смоленск, 2011.
Тихомиров А. Л. Новые возможности патогенетической терапии миомы матки. // Гинекология. — 2013. — № 3. — 67–70 с.
Фролова И. И. Аспекты этиологии и патогенеза цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. — 2003. — Т. 2, № 1. — С. 78–86.
Шиляев А. Ю. Клиника, диагностика и лечение патологии шейки матки у больных с миомой матки. // Автореферат канд. диссертации. — Москва, 2009.
Bosch F. X., Lorinez A., Munoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. // J. Clin. Pathol. — 2002;55:244–265.
Delvenne P., Hubert P., Jacobs N. Epithelial metaplasia: an inadequate environment for antitumor immunity? // Trends in immunology. 2004;25:169–172.
Smith-McCune K. K., Weidner N. Demonstration and characterization of the angiogenic properties of cervical dysplasia. // Cancer Res. 1994;54:800–804.
Wang W., Fraser A. V., Damber J. E. Chronic inflammation in benign prostate hyperplasia is assosiated with focal up-regulation of cyclooxygenase-2, Bcl-2, and cell proliferation in the glandular epithelium. // Prostate. 2004;61:60–72.
Zur Hausen H. Papilloma virus causing cancer: evasion from control in early events of carcinogenesis. // J. Nat. Cancer Inst. 2000;92:690–698.

Основные термины (генерируются автоматически): миома матки, шейк матки, операционно-биопсийный материал шейки матки, процесс.

Клинические формы папилломавирусной инфекции

Доброкачественное течение папилломавирусной инфекции сопровождается небольшим количеством койлоцитов, увеличение ядер в койлоцитах минимально, либо отсутствует.
При опухолевой трансформации видно атипичное созревание клеток, койлоцитоз обнаруживается в верхней трети эпителия, нередко с очаговым его распространением.

В ходе активной фазы инфекционного процесса вирус папилломы оставляет эпителиоциты в клеточном цикле. Клетки могут активно делиться, что приводит к разрастанию ткани и появлению локальных образований, отличающихся по своей структуре от нормального эпителия (бородавки, кондиломы).

Клинически выделяют экзофитные и эндофитные формы, которые могут сочетаться между собой либо быть единичным проявлением инфекции и, как правило, бывают обусловлены различными серотипами данной инфекции.
Экзофитные формы папилломавирусной инфекции принято называть остроконечными или папиллярными кондиломами; они считаются наиболее специфичным проявлением ПВИ (папилломавирусной инфекции).

Особой формой этой инфекции является рецидивирующий папилломатоз респираторного тракта. Он представляет собой доброкачественное опухолевидное заболевание — разрастание эпителия носоглотки по всему респираторному тракту — от полости носа до периферии легких.
Клиническую форму такой инфекции называют ювенильным возвратным (рецидивирующим) папилломатозом гортани.
При инфицировании вирусом папилломы слизистых гениталиев, наиболее часто процесс протекает субклинически, обычно на фоне различных гинекологических заболеваний, таких как вульвовагинит, псевдоэрозия шейки матки, эндоцервицит. Почти закономерно сочетание папилломавирусной инфекции с сифилисом, гонореей, хламидиозом, герпесом, трихомонозом. Самыми частыми жалобами являются зуд и жжение в области гениталий, наличие выделений, диспареуния, дизурические явления.

Специфическими проявлениями папилломавирусной инфекции являются кондиломатоз вульвы, кондиломатоз влагалища.
Клиническими проявлениями заболевания являются бородавки обыкновенные, плоские, подошвенные, остроконечные кондиломы анальной и урогенитальной зоны: уретра, промежность, анус, прямая кишка, вульва, влагалище, шейка матки («плоские» кондиломы).

Поражения, вызываемые ВПЧ, морфологически весьма различны.

Различают бородавки обыкновенные (вульгарные, простые), плоские бородавки, подошвенные бородавки, остроконечные кондиломы, гигантская кондилома Бушке-Лёвенштейна.

Диагностика, лечение и его связь с раком

Что такое койлоцитоз?

Как внутренняя, так и внешняя поверхности вашего тела состоят из эпителиальных клеток. Эти клетки образуют барьеры, которые защищают органы, такие как более глубокие слои кожи, легкие и печень, и позволяют им выполнять свои функции.

Койлоциты, также известные как клетки ореола, представляют собой тип эпителиальных клеток, которые развиваются после инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ). Койлоциты структурно отличаются от других эпителиальных клеток.Например, их ядра, содержащие ДНК клетки, имеют неправильный размер, форму или цвет.

Койлоцитоз — это термин, обозначающий наличие койлоцитов. Койлоцитоз можно считать предшественником некоторых видов рака.

Сам по себе койлоцитоз не вызывает симптомов. Но это вызвано ВПЧ, вирусом, передающимся половым путем, который может вызывать симптомы.

Существует более 200 типов ВПЧ. Многие типы не вызывают никаких симптомов и проходят сами по себе. Однако некоторые типы ВПЧ высокого риска связаны с развитием рака эпителиальных клеток, также известного как карцинома.В частности, хорошо установлена связь между ВПЧ и раком шейки матки.

Рак шейки матки поражает шейку матки, узкий проход между влагалищем и маткой. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), почти все случаи рака шейки матки вызваны инфекциями ВПЧ.

Симптомы рака шейки матки обычно не проявляются до тех пор, пока рак не перейдет в запущенную стадию. Симптомы рака шейки матки могут включать:

кровотечение между менструациями
кровотечение после полового акта
боль в ноге, тазу или спине
потеря веса
потеря аппетита
усталость
дискомфорт во влагалище
выделения из влагалища , который может быть жидким и водянистым или более похожим на гной и иметь неприятный запах

HPV также связан с раком, который поражает эпителиальные клетки в анусе, половом члене, влагалище, вульве и частях глотки.Другие типы ВПЧ не вызывают рака, но могут вызывать остроконечные кондиломы.

ВПЧ передается при половом акте, включая оральный, анальный и вагинальный секс. Вы подвергаетесь риску, если занимаетесь сексом с зараженным вирусом. Однако, поскольку ВПЧ редко вызывает симптомы, многие люди не знают, что у них он есть. Они могут неосознанно передать это своим партнерам.

Когда ВПЧ попадает в организм, он поражает эпителиальные клетки. Эти клетки обычно находятся в области гениталий, например, в шейке матки.Вирус кодирует свои собственные белки в ДНК клеток. Некоторые из этих белков могут запускать структурные изменения, превращающие клетки в койлоциты. Некоторые из них могут вызвать рак.

Койлоцитоз шейки матки обнаруживается с помощью мазка Папаниколау или биопсии шейки матки.

Мазок Папаниколау — это стандартный скрининговый тест на ВПЧ и рак шейки матки. Во время мазка Папаниколау врач с помощью маленькой щеточки берет образец клеток с лицевой стороны шейки матки. Образец анализирует патолог на койлоциты.

Если результаты положительные, ваш врач может предложить кольпоскопию или биопсию шейки матки. Во время кольпоскопии врач использует инструмент для освещения и увеличения шейки матки. Этот экзамен очень похож на экзамен, который вы проводите при взятии мазка Папаниколау. Во время биопсии шейки матки врач берет небольшой образец ткани из шейки матки.

Ваш врач сообщит вам результаты любых анализов. Положительный результат может означать, что койлоциты были обнаружены.

Эти результаты не обязательно означают, что у вас рак шейки матки или что вы собираетесь им заболеть.Однако вам необходимо пройти наблюдение и лечение, чтобы предотвратить возможное прогрессирование рака шейки матки.

Койлоцитоз шейки матки является предвестником рака шейки матки. Риск увеличивается, когда присутствует большее количество койлоцитов, вызванных определенными штаммами ВПЧ.

Диагноз койлоцитоза после мазка Папаниколау или биопсии шейки матки увеличивает потребность в частых обследованиях на рак. Ваш врач сообщит вам, когда вам нужно будет снова пройти обследование. Мониторинг может включать проверки каждые три-шесть месяцев, в зависимости от вашего уровня риска.

Койлоциты также участвуют в раковых заболеваниях, которые появляются в других частях тела, таких как задний проход или горло. Однако процедуры скрининга на эти виды рака не так хорошо отработаны, как на рак шейки матки. В некоторых случаях койлоцитоз не является надежным показателем риска рака.

Койлоцитоз вызывается инфекцией ВПЧ, лечение которой не известно. Как правило, лечение ВПЧ направлено на медицинские осложнения, такие как генитальные бородавки, предрак шейки матки и другие виды рака, вызванные ВПЧ.

Вероятность выздоровления выше при раннем обнаружении и лечении предрака шейки матки или рака.

В случае предраковых изменений шейки матки может быть достаточно мониторинга риска посредством частых обследований. Некоторым женщинам с предраком шейки матки может потребоваться лечение, в то время как у других женщин наблюдается спонтанное разрешение.

Лечение предрака шейки матки включает:

Петлевая электрохирургическая процедура иссечения (LEEP). В этой процедуре патологические ткани удаляются из шейки матки с помощью специального инструмента с проволочной петлей, по которой проходит электрический ток.Проволочная петля используется как лезвие, чтобы аккуратно соскрести предраковые ткани.
Криохирургия. Криохирургия заключается в замораживании аномальных тканей с целью их разрушения. Для удаления предраковых клеток на шейку матки можно нанести жидкий азот или углекислый газ.
Лазерная хирургия. Во время лазерной хирургии хирург с помощью лазера разрезает и удаляет предраковые ткани внутри шейки матки.
Гистерэктомия. Эта хирургическая процедура удаляет матку и шейку матки; это обычно используется для женщин, у которых не было разрешения с помощью других вариантов лечения.

Если койлоциты обнаруживаются во время обычного мазка Папаниколау, это не обязательно означает, что у вас рак шейки матки или вы собираетесь его заболеть. Это означает, что вам, вероятно, потребуются более частые обследования, чтобы в случае возникновения рака шейки матки его можно было обнаружить и лечить на ранней стадии, что обеспечило наилучший результат.

Чтобы предотвратить ВПЧ, практикуйте безопасный секс. Если вам 45 лет или меньше, или если у вас есть ребенок, поговорите со своим врачом о вакцине как о дополнительной профилактике против определенных типов ВПЧ.

Койлоцит — обзор | ScienceDirect Topics

Цитоморфология

Цитоморфологическая идентификация клеточных изменений в настоящее время является наиболее удобной, быстрой и экономичной процедурой выявления инфекции ВПЧ в половых путях. Как обсуждалось ранее, инфекция ВПЧ обычно проявляется в виде бородавчатых или плоских эпителиальных поражений. Оба поражения имеют одинаковые основные патогномоничные признаки; Кроме того, в сосочковых поражениях обнаруживаются поверхностный гипер-, паракератоз и папилломатоз.

ВПЧ, будучи ДНК-вирусом, поражает как ядро, так и цитоплазму инфицированных клеток. Обычно считается, что вирус проникает в восприимчивую клетку через плазматическую мембрану. Цитоплазматические изменения инфицированных клеток — дискератоз — являются характерным признаком инфекции ВПЧ. ДНК ВПЧ может находиться в ядре эпителиальной клетки либо в неинтегрированной / эписомальной, либо в интегрированной формах. Следовательно, ядерные изменения обычно наблюдаются при инфекции ВПЧ. Однако они имеют тенденцию быть более выраженными в случаях интеграции ДНК ВПЧ с ядерной ДНК эпителиальных клеток.Такие поражения обычно выглядят диспластическими и атипичными. В этих случаях может произойти изменение хромосом и плоидности, что является признаком CIN или диспластических изменений.

Классическим проявлением инфекции ВПЧ является присутствие койлоцитов, названных так Коссом и Дерфи, ⁸⁷, также названных Эйром околораковой карциномой ⁸⁹ и баллонными клетками Майзелсом и Фортином. ⁷²

Типичные койлоциты представляют собой клетки плоского эпителия (рис. 7.51). Чаще всего могут встречаться промежуточные клетки, а иногда и койлоцитарные клетки метапластического типа.Последние могут быть неотличимы от парабазальных клеток.

У HPV-инфицированных клеток наблюдается притупление острых углов плоскоклеточных клеток. Плоские угловатые формы имеют тенденцию становиться округлыми, а клетка приобретает более мягкий, округлый или яйцевидный вид. Обычно в цитоплазме наблюдается периферическая конденсация и возникает эффект «проволочной петли», при котором цитопротеины образуют гель по краям, оставляя почти пустую оболочку. Эта цитоплазма обычно кажется бесструктурной и непрозрачной или восковой.Он может быть ацидофильным и иметь более яркий красновато-оранжевый цвет, напоминающий темно-красный тыквенный или его оттенок. Типичная койлоцитарная клетка имеет большую полость или ореол внутрицитоплазматического пространства. Это пространство имеет резкий периферический край, и ядро, содержащееся в нем, чаще всего расположено эксцентрически; то есть это большой парануклеарный, а не перинуклеарный ореол. Последний обычно небольшой, с мягкими краями и наблюдается при инфекционном процессе, например, при трихомониазе. Он также может иметь внутри бледную или тусклую цитоплазму.Иногда в койлоцитарном пространстве можно наблюдать фагоцитированный материал (рис. 7.52).

Ультраструктурно вирусные частицы легче обнаружить в бородавчатых поражениях кожи, чем в половых путях и дыхательных путях. Наблюдаются внутриядерные икосаэдрические безоболочечные вирионы размером от 40 до 50 нм. Иногда некоторые частицы также можно увидеть в цитоплазме. Такие находки считаются артефактами.

Иммуноцитологические исследования могут выявить высокомолекулярный цитокератин в койлоцитарном пространстве.С помощью иммуноферментных методов невозможно выявить вирусные антигены с парануклеарным ореолом койлоцитов.

Диагностически койлоциты являются отличным индикатором инфекции ВПЧ. Обладает высокой степенью специфичности. При правильном отборе и оценке с помощью иммуноферментных методов было обнаружено, что почти в 90% случаев кондилом с койлоцитарными изменениями обнаруживается обнаруживаемый антиген ВПЧ. При ALTS более 84% случаев LSIL содержали ВПЧ HR. ¹⁰⁴ Хотя койлоциты обладают высокой специфичностью, они обладают низкой чувствительностью для обнаружения инфекции ВПЧ.Основываясь на рутинном исследовании вагинопанцервикальных мазков, по нашему опыту, почти в 60% случаев кондиломы выявляются явные койлоциты; в дополнительных 20% мазков при тщательном скрининге обнаруживаются диагностические клетки. Примерно одна треть случаев инфекции ВПЧ может быть пропущена цитологически, если диагноз ставится исключительно на основании койлоцитарных изменений. Шнайдер и его коллеги сообщили, что только 20% случаев инфекции ВПЧ могут быть обнаружены цитологически. ¹⁰⁹ Мы считаем, что это слишком мало и, вероятно, неверно.Очевидно, что противоречивые сообщения в литературе о диагностической ценности вагинопанцервикальных мазков на ВПЧ-инфекцию основаны на чрезмерном использовании койлоцитов как единственного диагностического признака.

Хорошо известно, что наиболее уязвимой областью эктоцервикального и эндоцервикального интерфейса является зона трансформации, область, расположенная между эктоцервиксом с плоскоклеточной оболочкой и эндоцервиксом с столбчатой оболочкой. ⁷³ Считается, что инфекция ВПЧ также происходит из этого региона.После установления инфекция может распространяться проксимально или дистально и поражать соседние эпителиальные клетки. Эктоцервикальные плоские эпителиальные изменения, которые проявляются в виде койлоцитов и других дискератозных форм, более очевидны и встречаются чаще, но правильное распознавание этих неклассических изменений может улучшить диагностическую ценность рутинных мазков из вагинопанков.

Довольно часто диагноз ВПЧ-инфекции или кондиломатозных изменений можно заподозрить при исследовании мазка из влагалищно-злокачественного новообразования при меньшем увеличении.Инфицированные клетки могут возникать с воспалением, сопутствующей инфекцией или эндоцервикальным компонентом или без него. Нередко можно предложить диагноз инфекции ВПЧ на основании не совсем удовлетворительного мазка, богатого вагинальными компонентами и имеющего минимальное эндоцервикальное представительство.

Клетки, инфицированные ВПЧ, имеют тенденцию слипаться. Наличие групп или скоплений глубоко ацидофильных непрозрачных плоскоклеточных клеток в хорошо закрепленном (без артефактов воздушной сушки в обычных мазках) и окрашенном мазке может быть верным свидетельством инфекции ВПЧ (рис.7.53). Тщательная оценка таких групп может выявить ряд плоскоклеточных клеток, которые утратили свою острую многоугольную форму; они стали округлыми и тупыми. Клетки могут накладываться друг на друга, что обычно наблюдается в мазках при беременности и в поздних постовуляторных исследованиях, но они не остаются прозрачными и тонкими. Они становятся плотными и могут быть непрозрачными. Утрачивается нормальное постепенное центробежное истончение промежуточной и поверхностной цитоплазмы клеток. В этих клетках может присутствовать любая степень изменения между плоскими клетками, которые выглядят нормально, и типичными койлоцитами.Помимо инфицированных ВПЧ клеток, встречающихся в виде агрегатов, может наблюдаться синцитиальное или псевдоэпителиальное образование.

Поражение эктоцервикальной вирусом папилломы человека может привести к инфицированию клеток дискератозом. Хотя это часто наблюдается в случаях плоскоклеточного рака, некоторые аномальные цитоплазматические особенности, особенно изменения тинкториального характера, часто встречаются в клетках, инфицированных ВПЧ. Аномальная форма — еще одна особенность, влияющая на клетки плоского эпителия. Потертые края (рис. 7.54), образования волокон и головастиков — вот некоторые из особенностей, наблюдаемых у инфицированных ВПЧ плоских клеток.В этих случаях необходимо оценить ядерные изменения для правильной интерпретации цитоморфологии.

Паракератоз (рис. 7.55) — еще одна особенность, которая иногда наблюдается в связи с инфекциями ВПЧ. Это открытие важно в случаях, когда воспалительный фон может отсутствовать. Паракератозные клетки могут обнаруживать аномальное кератинизацию или дискератоз. Гиперкератоз может проявляться как безъядерные чешуйки. Само по себе это не считается признаком инфекции ВПЧ, и в таких случаях следует исследовать более качественный образец клеток.

В случаях, когда ВПЧ-инфекция может доминировать в зоне трансформации или затрагивать эндоцервикальный канал, инфицированные клетки, наблюдаемые в вагинопанковых мазках, выглядят цианофильными и могут не относиться к ороговевшему плоскоклеточному типу. В мазке могут преобладать атипичные клетки репаративного типа (обсуждаемые в другом месте). Очень часто в этих случаях в мазке обнаруживаются незрелые клетки метапластического типа, инфицированные ВПЧ (рис. 7.56, 7.57). Они выглядят как одиночные и базофильные, с плотной цитоплазмой и круглой или овальной формой.Они могут быть такими маленькими, как парабазальные, или казаться большими, как промежуточные клетки. В этих клетках часто встречается анизоцитоз. Цитоплазма может демонстрировать периферическую конденсацию, аналогичную той, которая наблюдается в типичных койлоцитах. Ядра могут быть расположены эксцентрически, обнаруживать вариации в размерах и проявлять признаки повышенной активности, такие как увеличение, зернистость хроматина и би- или многоядерность. Ядрышки незаметны. Когда инфекция находится в зоне трансформации, могут преобладать клетки паракератотического и метапластического типов.Иногда можно увидеть небольшие фрагменты тканей. В случаях с инфекцией, затрагивающей экто- и эндоцервикальные области, смесь зрелых паракератотических плоскоклеточных клеток и клеток метапластического типа с признаками инфекции ВПЧ может появляться вместе (рис. 7.57). Ряд этих морфологических изменений, наблюдаемых по отдельности или в различных комбинациях, можно сгруппировать как ASC-US.

Используя диагностические критерии, упомянутые ранее и обобщенные в Таблице 7.8 и Рис. 7.57, мы имеем отличную корреляцию между цитодиагностикой ВПЧ, его гистологией и обнаружением ВПЧ с помощью молекулярных методов гибридизации in situ (ISH).Важны процедуры отбора проб и интервал между цитозмацем и соответствующими исследованиями тканей. Изменения, наблюдаемые в эндоцервикальных клетках при инфекции ВПЧ, по нашему опыту, не были достаточно специфичными, чтобы быть полезными с диагностической точки зрения.

Ядерные изменения, хотя и не специфические, обычно наблюдаются среди клеток, инфицированных ВПЧ. Ядра могут не показывать никаких изменений; они могут дегенерировать и казаться гиперхроматическими и пикнотическими или обнаруживать границу хроматина и ненормальное просветление.В плоскоклеточных клетках часто встречаются двух- и многоядерные формы. Ядра могут быть увеличены, но изменения чаще всего носят пропластический характер с бледными мелкодисперсными гранулами хроматина, равномерно распределенными в увеличенном ядре. Ядрышки в этих клетках отсутствуют или незаметны. Ядерная мембрана может быть рыхлой и волнистой. Он может быть дегенерированным и выглядеть складчатым и несколько морщинистым, что придает типичный вид изюма, который так часто наблюдается при инфекциях ВПЧ (рис. 7.51).

Койлоциты указывают на роль вируса папилломы человека в раке груди

Abadi MA, Ho GY, Burk RD, Romney SL, Kadish AS (1998). интраэпителиальная неоплазия 1 степени. Hum Pathol 29 : 54–59

CAS Статья Google ученый

Аггарвал С., Арора В.К., Гупта С., Сингх Н., Бхатия А. (2009) Койлоцитоз: корреляция с ВПЧ высокого риска и его сравнение на срезах тканей и цитологии, уротелиальная карцинома. Диагностика Цитопатол 37 : 174–177

Артикул Google ученый

Ayre JE (1951) Цитология рака матки.Grune Stratton, New York, 1951, цитата: Хайду С.И. Связь между койлоцитозом и вирусами папилломы человека. Ann Clin Lab Sci 36 : 485–487

Google ученый

Бун М.Э., Кок Л.П. (1985) Койлоцитотические поражения шейки матки: взаимосвязь морфометрических признаков, наличие антигенов вируса папилломы и степень койлоцитоза. Гистопатология 9 : 751–763

CAS Статья Google ученый

Брайан Дж. Т., Браун Д. Р. (2001) Передача инфекции вируса папилломы человека типа 11 через слущенные ороговевшие клетки. Вирусология 281 : 35–42

CAS Статья Google ученый

Cho NH, Kang S, Hong S, Jeong GB, Choi IW, Choi HJ, Choi HK (2005) Многоядерность койлоцитов на самом деле является многодолевой и связана с аберрацией контрольной точки G2. J Clin Pathol 58 : 576–582

CAS Статья Google ученый

D’Souza G, Agrawal Y, Halpern J, Bodiso S, Gillison ML (2009) Оральное сексуальное поведение, связанное с распространенной инфекцией орального вируса папилломы человека. J Infect Dis 199 : 1263–1269

Артикул Google ученый

De Villiers E-M, Sandstrom RE, zur Hausen H, Buck CE (2005) Присутствие папилломатозных последовательностей в кондиломатозных поражениях молочных желез и при инвазивной карциноме груди. Рак молочной железы Res 7 : R1 – R11

CAS Статья Google ученый

Evans-Jones JC, Forbes-Smith PA, Hirschowitz L (1985) Последующее наблюдение за женщинами с койлоцитозом. Ланцет 1 (8443): 1445

CAS Статья Google ученый

Фиандер А.Н., Харт К.В., Хиббитс С.Дж., Рик Г.К., Тристрам А.Дж., Бекенхольдт Р.В., Пауэлл Н.Г. (2007) Вариация вирусной нагрузки вируса папилломы человека типа 16 в пределах различных гистологических степеней неоплазии шейки матки. J Med Virol 79 : 1366–1369

CAS Статья Google ученый

Haberland-Carrodeguas C, Fornatora ML, Reich RF, Freedman PD (2003) Выявление ДНК вируса папилломы человека в папилломах вывернутого протока полости рта. J Clin Pathol 56 : 910–913

CAS Статья Google ученый

Heng B, Glenn WK, Ye Y, Tran BD, Delprado W, Lutze-Mann L, Whitaker NJ, Lawson JS (2009) Вирус папилломы человека связан с раком груди. Принято Br J Cancer , предварительная онлайн-публикация, 1 сентября 2009 г .; DOI: 10.1038 / sj.bjc.6605282

CAS Статья Google ученый

Кан CY, Iacopetta BJ, Lawson JS, Whitaker NJ (2005) Идентификация последовательностей генов ДНК вируса папилломы человека при раке груди человека. Br J Рак 93 : 946–948

CAS Статья Google ученый

Хан Н.А., Кастильо А, Корияма С., Кидзима Ю., Умекита Ю., Охи Ю., Хигаши М., Сагара Ю., Йошинака Х., Цудзи Т., Нацуго С., Доучи Т., Эйзуру Ю., Акиба С. (2008) Вирус папилломы человека обнаружен в карциномах женской груди в Японии. Br J Рак 99 : 408–414

CAS Статья Google ученый

Кобаяши А., Дарра Т., Херндье Б., Анастос К., Минкофф Х., Коэн М., Янг М., Левин А., Грант Л.А., Хюн В., Вайнберг В., Гринблатт Р., Смит-МакКьюн К. (2002) Лимфоидные фолликулы — это возникает при дисплазии шейки матки высокой степени и имеет разные характеристики в зависимости от ВИЧ-статуса. Am J Pathol 160 : 151–164

Артикул Google ученый

Koss LG, Durfee GR (1956) Необычные образцы плоского эпителия шейки матки: цитологическое и патологическое исследование койлоцитарной атипии. Ann NY Acad Sci 63 : 1245–1261

CAS Статья Google ученый

Коутски Л. (2009) Эпидемиология открытия вакцины против ВПЧ. Ann Epidemiol 19 : 239–244

Статья Google ученый

Krawczyk E, Suprynowicz FA, Liu X, Dai Y, Hartmann DP, Hanover J, Schlegel R (2008) Койлоцитоз: кооперативное взаимодействие между онкопротеинами вируса папилломы человека E5 и E6. Am J Pathol 173 : 682–688

CAS Статья Google ученый

Lawson JS, Guenzburg WH, Whitaker NJ (2006) Обзор вирусов и рака груди. Future Microbiol 1 : 33–51, (2006)

CAS Статья Google ученый

Martins RH, Dias NH, Gregório EA, Marques MA, Silva MG, Candeias JM (2008) Папилломатоз гортани: морфологическое исследование HPV-6 с помощью световой и электронной микроскопии. Braz J Оториноларингол 74 : 539–543

Артикул Google ученый

Миллер Б.А., Дэвидсон М., Майерсон Д., Айсногл Дж., Ланье А.П., Тан Дж., Бекманн А.М. (1997) ДНК вируса папилломы человека типа 16 в карциномах пищевода от коренных жителей Аляски. Int J Cancer 71 : 218–222

CAS Статья Google ученый

Minchiotti S, Masucci L, Serapiao Dos Santos M, Perrella E, Graffeo R, Lambiase A, Bonini S (2006) Папиллома конъюнктивы и вирус папилломы человека: идентификация типов ВПЧ с помощью ПЦР. Eur J Ophthalmol 16 : 473–477

CAS Статья Google ученый

Pao CC, Lin SS, Lin CY, Maa JS, Lai CH, Hsieh TT (1991) Идентификация последовательностей ДНК вируса папилломы человека в мононуклеарных клетках периферической крови. Am J Clin Pathol 95 : 540–546

CAS Статья Google ученый

Rambout L, Hopkins L, Hutton B, Fergusson D (2007) Профилактическая вакцинация против инфекции и болезней вируса папилломы человека у женщин: систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний. CMAJ 28 : 177: 469–177: 479

Google ученый

Reid R, Stanhope CR, Herschman BR, Booth E, Phibbs GD, Smith JP (1982) Остроконечные кондиломы и рак шейки матки.I. Доказательства связи между субклинической папилломавирусной инфекцией и злокачественными новообразованиями шейки матки. Рак 50 : 377–387

CAS Статья Google ученый

Reid R, Crum CP, Herschman BR, Fu YS, Braun L, Shah KV, Agronow SJ, Stanhope CR (1984) Остроконечные кондиломы и рак шейки матки. III. Субклиническая папилломавирусная инфекция и неоплазия шейки матки связаны рядом непрерывных морфологических и биологических изменений. Рак 53 : 943–953

CAS Статья Google ученый

Rintala MA, Grénman SE, Puranen MH, Isolauri E, Ekblad U, Kero PO, Syrjänen SM (2005) Передача вируса папилломы человека высокого риска (ВПЧ) между родителями и младенцем: проспективное исследование ВПЧ в семьях в Финляндия. J Clin Microbiol 43 : 376–381

Артикул Google ученый

Roteli-Martins CM, Derchain SF, Martinez EZ, Siqueira SA, Alves VA, Syrjänen KJ (2001) Морфологическая диагностика поражений HPV и цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) хорошо воспроизводима. Clin Exp Obstet Gynecol 28 : 78–80

CAS PubMed Google ученый

Тео И.А., Шаунак С. (1995) Полимеразная цепная реакция in situ : оценка новой техники. Гистохимический журнал J 27 : 647–659

CAS Google ученый

Томисон Дж., Томас Л.К., Шройер К.Р. (2008) Вирус папилломы человека: молекулярные и цитологические / гистологические аспекты, связанные с цервикальной интраэпителиальной неоплазией и карциномой. Hum Pathol 39 : 154–166

CAS Статья Google ученый

Winer RL, Harris TG, Xi LF, Jansen KU, Hughes JP, Feng Q, Welebob C, Ho J, Lee SK, Carter JJ, Galloway DA, Kiviat NB, Koutsky LA (2009) Количественный анализ вируса папилломы человека 16 и 18 уровней заболеваемости инфекциями и развитием поражений шейки матки. J Med Virol 81 : 713–721

CAS Статья Google ученый

Zur Hausen H (2002) Папилломавирусы и рак: от фундаментальных исследований до клинического применения. Nature Rev Cancer 2 : 342–350

CAS Статья Google ученый

Контуры патологии — ВПЧ (цито)

просмотров страниц в 2020 г .: 4,764

просмотров страниц в 2021 г. по настоящее время: 783

Цитируйте эту страницу: Rosa M. HPV (cyto). Сайт PathologyOutlines.com. https://www.pathologyoutlines.com/topic/cervixcytologyhpv.html. По состоянию на 5 марта 2021 г.

Определение / общее

Койлоцитоз / койлоцитотический атипический: , связанный с экспрессией вирусного белка E4 и нарушением, которое это вызывает в цитоплазматическом кератиновом матриксе
Ядерные изменения необходимы для диагностики койлоцитоза, поскольку ядерные ореолы могут быть вызваны накоплением гликогена (Arch Pathol Lab Med 1990; 114: 1038)
Примечание: перинуклеарные ореолы (реактивные) также могут быть заметными в шейке матки в постменопаузе без ВПЧ.

Эпидемиология

Большинство вновь приобретенных инфекций ВПЧ проходят спонтанно; распространенность положительного вируса папилломы человека достигает пика у подростков и женщин в возрасте от 20 до 20 лет, а затем снижается (J Low Genit Tract Dis 2007; 11: 201)

Клинические особенности

Подтипы ВПЧ низкого риска: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, CP6108 (связанные с генитальными кондиломами и низким уровнем SIL)
Подтипы ВПЧ высокого риска: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 (связанные с SIL высокой степени и инвазивной карциномой)
ВПЧ 26, 53 и 66, вероятно, относятся к группе высокого риска (Low Genit Tract Dis 2005; 9: 154)
ВПЧ 18: ассоциированный с поражениями железистого происхождения, мелкоклеточная нейроэндокринная карцинома
Присутствие ВПЧ 16 или 18 увеличивает относительный риск HSIL в 200 раз в течение 2 лет после первого обнаружения (Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2006; 125: 114)
Алгоритм тестирования на ВПЧ для женщин с высоким риском ВПЧ в возрасте 30 лет и старше с отрицательными цитологическими исследованиями

Описание цитологии

Койлоциты — это поверхностные или промежуточные плоскоклеточные клетки с большими и нерегулярными, четко очерченными перинуклеарными ореолами с кромкой резца печенья и цитоплазматическим утолщением; ядра увеличены (в два-три раза больше нормального размера) с волнообразной (изюмоподобной) ядерной мембраной и веревкообразным хроматином
Часто двух- или многоядерные с изменением размера ядра

Цитологические изображения

Предоставлено Marilin Rosa, M.Д.

Ореолы, не реагирующие на ВПЧ

Образы, размещенные на других серверах:

Килобайт

Положительные пятна

Ki67 (больше в эпителии ВПЧ +, чем в воспаленном или метапластическом плоском эпителии (очень высокий уровень при типах ВПЧ высокого риска)
Диффузный и сильный p16 связан с ВПЧ высокого риска (Am J Surg Pathol 2007; 31:33)

Молекулярное / цитогенетическое описание

Сегодня доступны две одобренные FDA методологии для выявления ВПЧ высокого риска при цитологическом исследовании шейки матки: Анализ ДНК ВПЧ Hybrid Capture® 2 и Cervista ™ HPV HR и Cervista ™ HPV 16/18
Анализ ДНК ВПЧ Hybrid Capture® 2 обнаруживает типы ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 68
Cervista ™ HPV HR обнаруживает все типы ВПЧ, обнаруженные с помощью анализа ДНК ВПЧ Hybrid Capture® 2, плюс ВПЧ 66
Cervista ™ HPV 16/18 специально определяет HPV 16 и HPV 18

Вернуться наверх

койлоцитотических клеток.A: Цитопатический эффект ВПЧ (койлоцитоз) …

Справочная информация: Вирусы папилломы человека (ВПЧ) связаны с широким спектром кожных и слизистых инфекций, а также со злокачественными новообразованиями у людей. Было идентифицировано более 100 типов ВПЧ, некоторые из которых имеют сродство с кожей, а другие — с участками слизистой оболочки. Цель: Цель этого исследования исходила из нашего желания поддержать кампанию «Остановить рак шейки матки», которая была принята как «Рак шейки матки устранен как проблема общественного здравоохранения» в соответствии с инициативой Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2019-2020 годах.На европейском уровне смертность от рака шейки матки снизилась более чем на 30% за последние 30 лет благодаря последовательным, последовательным и комплексным программам профилактики, основанным на точной и последовательной общественной информации. Румыния находится в неблагоприятном положении с точки зрения заболеваемости (32,8 новых случая на 100 000 женщин) и смертности от рака шейки матки (10,9 случаев смерти на 100 000 женщин). Бесплатное тестирование Бабеша-Папаниколау (Пап) для раннего выявления рака шейки матки действовало в этом году до марта. Пациенты, материалы и методы: Исследование длится три года, с 2016 по 2018 год, в больнице акушерства и гинекологии «Елена Доамна», Яссы, Румыния.Из 8500 пациентов, госпитализированных по поводу различных заболеваний (кисты яичников, миома матки, эндометриоз, аномальное вагинальное кровотечение, дисменорея, внематочная беременность, предлежание плаценты, самопроизвольные аборты и доброкачественные, злокачественные опухоли по требованию), только 382 находились в амбулаторном отделении для Пап. тест. Что касается других состояний, в Пап-тесте было отказано, потому что пациенты хотели не этого, а только для устранения состояния, в котором они заявились. Полученные результаты: Мы ретроспективно рассматриваем 382 мазка Папаниколау у пациентов, которые обратились в амбулаторную службу больницы, как по рекомендации гинеколога, так и по программе, инициированной ВОЗ при поддержке Департамента общественного здравоохранения, Яссы: «Рак шейки матки может быть устранена как проблема общественного здоровья «.Поражения, равные или более тяжелые, чем плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL), эквивалентны поражениям высокой степени, включая HSIL (цервикальная интраэпителиальная неоплазия — CIN1, CIN2). Поражения эндометрия были исключены из исследования. Как видно из этой кампании, количество пациентов увеличилось в 2018 году (242 случая) по сравнению с 46 случаями в 2017 году и 94 случаями в 2016 году. Выводы: Наше исследование показало, что 35% (7/20) биопсий, подтвержденных HSIL, ранее давали отрицательные результаты анализа на ВПЧ. Несмотря на предыдущие отрицательные тесты на ВПЧ, в большинстве биопсий обнаружено большое количество генотипов ВПЧ.В нашем случае мы часто идентифицировали штаммы HPV 59 и 45, 51 случай с поражением HSIL показал первый положительный тест на HPV, 13 случаев с плоским интраэпителиальным поражением низкой степени (LSIL) показали три отрицательных теста HPV. Профилактика играет важную роль в снижении заболеваемости раком шейки матки. Пап-тест в настоящее время считается методом первичной профилактики, но последовательная вакцинация значительно повышает защиту от штаммов ВПЧ высокого риска. Образование играет важную роль в профилактике инфекции ВПЧ и рака.Его следует внедрять в школах, начиная с возраста полового созревания, через партнерство или государственные программы с управлениями общественного здравоохранения и университетскими больницами или с использованием европейских фондов.

Какова роль койлоцитоза в патофизиологии вируса папилломы человека (ВПЧ)?

[Рекомендации] Комитет по практическим бюллетеням ACOG — Гинекология. Бюллетень практики ACOG No. 109: Цитологический скрининг шейки матки. Акушерский гинекол . 2009 декабрь 114 (6): 1409-20. [Медлайн].

Санчес-Алеман, Массачусетс, Урибе-Салас, Ф.Дж., Ласкано-Понсе, ЕС, Конде-Глез, К.Дж.Заболеваемость вирусом папилломы человека и факторы риска среди мексиканских студенток колледжей. Секс-трансмиссия . 2011 Апрель 38 (4): 275-8. [Медлайн].

Castle PE, Rodriguez AC, Burk RD, et al. Длительное сохранение широко выявленных инфекций, вызванных вирусом папилломы человека, при отсутствии выявляемых предраков и рака шейки матки. J Заразить Dis . 2011 15 марта. 203 (6): 814-22. [Медлайн]. [Полный текст].

Джулиано А.Р., Ли Дж. Х., Фулп В. и др.Заболеваемость и исчезновение генитальной инфекции папилломы человека у мужчин (HIM): когортное исследование. Ланцет . 2011 12 марта. 377 (9769): 932-40. [Медлайн]. [Полный текст].

Чатурведи А.К., Катки Н.А., Хильдесхайм А. и др. Инфекция, вызванная вирусом папилломы человека, разного типа: характер коинфекции и риск заболевания шейки матки. J Заразить Dis . 2011 г. 1. 203 (7): 910-20. [Медлайн]. [Полный текст].

Becker TM, Stone KM, Alexander ER.Генитальная инфекция, вызванная вирусом папилломы человека. Растущее беспокойство. Акушерская гинекологическая клиника North Am . 14 июня 1987 г. (2): 389-96. [Медлайн].

Winer RL, Lee SK, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Генитальная инфекция, вызванная вирусом папилломы человека: заболеваемость и факторы риска в когорте студенток университетов. Am J Epidemiol . 2003 г. 1. 157 (3): 218-26. [Медлайн].

Chuang TY. Condylomata acuminata (остроконечные кондиломы). Эпидемиологический взгляд. J Am Acad Dermatol . 1987, 16 февраля (2, часть 1): 376-84. [Медлайн].

Chuang TY, Perry HO, Kurland LT, Ilstrup DM. Condyloma acuminatum в Рочестере, штат Миннесота, 1950-1978 гг. II. Анаплазии и неблагоприятные исходы. Дерматол Арки . 1984 апр.120 (4): 476-83. [Медлайн].

Nebesio CL, Mirowski GW, Chuang TY. Вирус папилломы человека: клиническое значение и злокачественный потенциал. Инт Дж Дерматол . 2001 июн. 40 (6): 373-9.[Медлайн].

Insinga RP, Dasbach EJ, Elbasha EH. Эпидемиологическое естествознание и клиническое ведение болезни, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ): критический и систематический обзор литературы по разработке модели динамической передачи ВПЧ. BMC Infect Dis . 29 июля 2009 г. 9: 119. [Медлайн]. [Полный текст].

Rhea WG Jr, Буржуа BM, Сьюэлл ДР. Острая кондилома: смертельное заболевание ?. Am Surg . 1998 ноя.64 (11): 1082-7. [Медлайн].

Коутский Л. Эпидемиология генитальной инфекции папилломы человека. Am J Med . 1997 5 мая. 102 (5A): 3-8. [Медлайн].

Bernard HU, Burk RD, Chen Z, van Doorslaer K, Hausen Hz, de Villiers EM. Классификация папилломавирусов (ПВ) на основе 189 типов ПВ и предложения таксономических поправок. Вирусология . 2010 25 мая. 401 (1): 70-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Ли Л.А., Ченг А.Дж., Фанг Т.Дж., Хуанг К.Г., Ляо К.Т., Чанг Дж.Т. и др.Высокая частота злокачественной трансформации папилломы гортани на Тайване. Ларингоскоп . 2008 января 118 (1): 50-5. [Медлайн].

de Sanjose S, Quint WG, Alemany L, et al. Атрибуция генотипа вируса папилломы человека при инвазивном раке шейки матки: ретроспективное перекрестное всемирное исследование. Ланцет Онкол . 2010 ноябрь 11 (11): 1048-56. [Медлайн].

Клиффорд Г.М., Смит Дж. С., Пламмер М., Муньос Н., Франчески С. Типы вируса папилломы человека при инвазивном раке шейки матки во всем мире: метаанализ. Рак Дж. . 13 января 2003 г. 88 (1): 63-73. [Медлайн]. [Полный текст].

Вайншток Х, Берман С., Кейтс У. Младший. Заболевания, передаваемые половым путем среди американской молодежи: оценки заболеваемости и распространенности, 2000. Perspect Sex Reprod Health . 2004 янв-фев. 36 (1): 6-10. [Медлайн].

Hariri S, Unger ER, Sternberg M, Dunne EF, Swan D, Patel S и др. Распространенность генитального вируса папилломы человека среди женщин в США, Национальное обследование здоровья и питания, 2003–2006 годы. J Заразить Dis . 2011 15 августа. 204 (4): 566-73. [Медлайн].

Chuang TY, Perry HO, Kurland LT, Ilstrup DM. Condyloma acuminatum, Рочестер, Миннесота, 1950–1978. I. Эпидемиология и клинические особенности. Дерматол Арки . 1984 апр.120 (4): 469-75. [Медлайн].

Кливер Э.В., Демерс А.А., Эллиотт Л., Лотоцкий Р., Батлер Дж. Р., Бриссон М. Двадцатилетние тенденции заболеваемости и распространенности диагностированных аногенитальных бородавок в Канаде. Секс-трансмиссия .2009 июн. 36 (6): 380-6. [Медлайн].

Хой Т., Сингхал П.К., Вилли В.Дж., Инсинга Р.П. Оценка заболеваемости и экономического бремени остроконечных кондилом на основе данных, полученных от населения США, застрахованного на коммерческой основе. Curr Med Res Opin . 2009 25 октября (10): 2343-51. [Медлайн].

Коутски Л.А., Галлоуэй Д.А., Холмс К.К. Эпидемиология генитальной инфекции папилломы человека. Эпидемиол. Ред. . 1988. 10: 122-63. [Медлайн].

Nuovo GJ.Обнаружение ДНК вируса папилломы человека в нижних отделах половых путей. Заразить Урол . 1994. 87-93.

Бейтнер К.Р., Рейтано М.В., Ричвальд Г.А., Вайли Диджей. Наружные остроконечные кондиломы: отчет Консенсусной конференции Американской медицинской ассоциации. Группа экспертов AMA по наружным остроконечным кондиломам. Клиническая инфекция . 1998, 27 октября (4): 796-806. [Медлайн].

Fleischer AB Jr, Parrish CA, Glenn R, Feldman SR. Condylomata acuminata (остроконечные кондиломы): демографические данные пациентов и лечащие врачи. Секс-трансмиссия . 2001 28 ноября (11): 643-7. [Медлайн].

Cates W Jr. Оценки заболеваемости и распространенности заболеваний, передаваемых половым путем в Соединенных Штатах. Панель Американской ассоциации социального здоровья. Секс-трансмиссия . 1999 26 апреля (4 доп.): S2-7. [Медлайн].

Практический бюллетень ACOG. Руководство по клиническому ведению акушеров-гинекологов. № 61, апрель 2005 г. Вирус папилломы человека. Акушерский гинекол .2005 апр. 105 (4): 905-18. [Медлайн].

Peng TC, Searle CP 3rd, Shah KV, Repke JT, Johnson TR. Распространенность инфекций вируса папилломы человека при доношенной беременности. Ам Дж. Перинатол . 1990, апрель, 7 (2): 189-92. [Медлайн].

Rando RF, Lindheim S, Hasty L, Sedlacek TV, Woodland M, Eder C. Повышенная частота обнаружения дезоксирибонуклеиновой кислоты вируса папилломы человека в слущенных клетках шейки матки во время беременности. Am J Obstet Gynecol .1989 июль 161 (1): 50-5. [Медлайн].

Шнайдер А., Хотц М., Гиссманн Л. Повышенная распространенность вирусов папилломы человека в нижних отделах половых путей беременных женщин. Инт Дж. Рак . 1987 15 августа. 40 (2): 198-201. [Медлайн].

Shah K, Kashima H, Polk BF, Shah F, Abbey H, Abramson A. Редкость кесарева сечения в случаях респираторного папилломатоза с юношеским началом. Акушерский гинекол . 1986 декабрь 68 (6): 795-9. [Медлайн].

Bosch FX, Manos MM, Munoz N и др. Распространенность вируса папилломы человека при раке шейки матки: мировая перспектива. Группа изучения международного биологического исследования рака шейки матки (IBSCC). Национальный институт рака . 1995, 7 июня. 87 (11): 796-802. [Медлайн].

Паркин Д.М., Брей Ф. Глава 2: Бремя рака, связанного с ВПЧ. Вакцина . 2006 31 августа. 24 Дополнение 3: S3 / 11-25. [Медлайн].

Syrjanen K, Syrjanen S.Эпидемиология вирусных инфекций папилломы человека и новообразований половых органов. Scand J Infect Dis Suppl . 1990. 69: 7-17. [Медлайн].

Pham TH, Nguyen TH, Herrero R, et al. Инфекция вируса папилломы человека среди женщин Южного и Северного Вьетнама. Инт Дж. Рак . 20 марта 2003 г. 104 (2): 213-20. [Медлайн].

Kjaer SK, Svare EI, Worm AM, Walboomers JM, Meijer CJ, van den Brule AJ. Инфекция вируса папилломы человека у датских секс-работниц.Снижение распространенности с возрастом, несмотря на постоянно высокую сексуальную активность. Секс-трансмиссия . 2000 сентября, 27 (8): 438-45. [Медлайн].

Hippelainen M, Syrjanen S, Hippelainen M, et al. Распространенность и факторы риска инфекций генитального вируса папилломы человека (ВПЧ) у здоровых мужчин: исследование финских призывников. Секс-трансмиссия . 1993 ноябрь-декабрь. 20 (6): 321-8. [Медлайн].

Шанкаранараянан Р., Нене Б.М., Шастри С.С., Джаянт К., Мувонге Р., Будух А.М. и др.Скрининг на ВПЧ на рак шейки матки в сельских районах Индии. N Engl J Med . 2009 апр. 2. 360 (14): 1385-94. [Медлайн].

Schiffman M, Wacholder S. Из Индии в мир — лучший способ предотвратить рак шейки матки. N Engl J Med . 2009 апр. 2. 360 (14): 1453-5. [Медлайн].

Bruni L, Diaz M, Castellsague X, Ferrer E, Bosch FX, de Sanjose S. Распространенность цервикального вируса папилломы человека на 5 континентах: метаанализ 1 миллиона женщин с нормальными цитологическими данными. J Заразить Dis . 2010 15 декабря. 202 (12): 1789-99. [Медлайн].

Всемирная организация здравоохранения. Вирус папилломы человека (ВПЧ) и рак шейки матки. ВОЗ. Доступно по адресу https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/human-papillomavirus-(hpv)-and-cervical-cancer. 24 января 2019 г .; Дата обращения: 5 февраля 2019 г.

Dunne EF, Unger ER, Sternberg M, McQuillan G, Swan DC, Patel SS, et al. Распространенность инфекции ВПЧ среди женщин в США. JAMA . 2007 28 февраля. 297 (8): 813-9. [Медлайн].

Хо Г.Й., Бирман Р., Бердсли Л., Чанг С.Дж., Бурк Р.Д. Естественное течение цервиковагинальной папилломавирусной инфекции у молодых женщин. N Engl J Med . 1998 12 февраля. 338 (7): 423-8. [Медлайн].

Burk RD, Ho GY, Beardsley L, Lempa M, Peters M, Bierman R. Сексуальное поведение и характеристики партнера являются преобладающими факторами риска заражения генитальным вирусом папилломы человека у молодых женщин. J Заразить Dis . 1996 Октябрь 174 (4): 679-89. [Медлайн].

Фигероа Дж. П., Уорд Э, Люти Т. Э., Вермунд Ш., Братвейт А. Р., Бурк Р. Д.. Распространенность вируса папилломы человека среди посетителей клиник ЗППП на Ямайке: связь молодого возраста и повышенной сексуальной активности. Секс-трансмиссия . 1995 март-апрель. 22 (2): 114-8. [Медлайн].

Dinh TH, Sternberg M, Dunne EF, Markowitz LE. Остроконечные кондиломы среди молодежи в возрасте от 18 до 59 лет в Соединенных Штатах, национальное обследование состояния здоровья и питания, 1999-2004 гг. Секс-трансмиссия . 2008 апр. 35 (4): 357-60. [Медлайн].

Майзельс А. Цитологическая диагностика вируса папилломы человека. Влияние возраста и срока беременности. Acta Cytol . 1992 июль-авг. 36 (4): 480-2. [Медлайн].

Эвандер М., Эдлунд К., Густафссон А., Йонссон М., Карлссон Р., Риландер Э и др. Инфекция вируса папилломы человека у молодых женщин преходяща: популяционное когортное исследование. J Заразить Dis . 1995 г., апр.171 (4): 1026-30. [Медлайн].

Демпси А.Ф., Коутский Л.А. Национальное бремя остроконечных кондилом: первый шаг в определении проблемы. Секс-трансмиссия . 2008 апр. 35 (4): 361-2. [Медлайн].

Дэвис А.Дж., Эманс С.Дж. Инфекция вируса папилломы человека у пациентов детского и подросткового возраста. Дж. Педиатр . 1989 июл.115 (1): 1-9. [Медлайн].

Shelton TB, Jerkins GR, Noe HN. Condylomata acuminata в педиатрии. Дж Урол . 1986 марта, 135 (3): 548-9. [Медлайн].

Cannistra SA, Niloff JM. Рак шейки матки. N Engl J Med . 1996, 18 апреля. 334 (16): 1030-8. [Медлайн].

Stoler MH. Вирусы папилломы человека и неоплазия шейки матки: модель канцерогенеза. Int J Gynecol Pathol . 2000 января 19 (1): 16-28. [Медлайн].

Arima Y, Winer RL, Feng Q, Hughes JP, Lee SK, Stern ME, et al.Развитие остроконечных кондилом после случайного выявления инфекции вируса папилломы человека у молодых мужчин. J Заразить Dis . 15 октября 2010 г. 202 (8): 1181-4. [Медлайн].

Стерджисс Э.А., Джин Ф., Мартин С.Дж., Грулич А., Боуден Ф.Дж. Распространенность других инфекций, передаваемых половым путем, у пациентов с впервые выявленными аногенитальными бородавками в клинике сексуального здоровья. Сексуальное здоровье . 2010 марта 7 (1): 55-9. [Медлайн].

Barclay L. Новое руководство рекомендует тест на ДНК ВПЧ для первичного скрининга.9 января 2015 года. Medscape Medical News. WebMD Inc. Доступно по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/837832.

Huh WK, Ault KA, Chelmow D, Davey DD, Goulart RA, Garcia FA и др. Использование первичного тестирования на вирус папилломы человека высокого риска для скрининга рака шейки матки: временное клиническое руководство. Акушерский гинекол . 2015 Февраль 125 (2): 330-7. [Медлайн].

[Рекомендации] Целевая группа превентивных служб США. Скрининг рака шейки матки.Целевая группа по профилактическим услугам США. Доступно на http://www.uspreventiveservicestaskforce.org/uspstf/uspscerv.htm. Доступ: 29 августа 2012 г.

[Рекомендации] Саслоу Д., Соломон Д., Лоусон HW и др. Американское онкологическое общество, Американское общество кольпоскопии и патологии шейки матки и Американское общество клинической патологии руководящие принципы скрининга для профилактики и раннего выявления рака шейки матки. CA Cancer J Clin . 2012 май-июнь. 62 (3): 147-72. [Медлайн].

Каллиала И., Анттила А., Дайба Т., Хакулинен Т., Халттунен М., Ниеминен П. Частота и исход беременности среди пациентов с цервикальной интраэпителиальной неоплазией: ретроспективное когортное исследование. БЖОГ . 2012, январь, 119 (2): 227-35. [Медлайн].

Lazcano-Ponce E, Lorincz AT, Cruz-Valdez A, et al. Самостоятельный сбор вагинальных образцов для тестирования на вирус папилломы человека в профилактике рака шейки матки (МАРТ): рандомизированное контролируемое исследование на уровне сообщества. Ланцет . 2011 26 ноября. 378 (9806): 1868-73. [Медлайн].

Ли Дж. К., Ким М. К., Сонг Ш. и др. Сравнение обнаружения вируса папилломы человека и типирования с помощью гибридного захвата 2, линейного массива, ДНК-чипа и циклического секвенирования в образцах мазков из шейки матки. Int J Гинекольный рак . 2009 февраля 19 (2): 266-72. [Медлайн].

Nelson R. FDA OKs Тест ДНК на ВПЧ для первичного скрининга рака шейки матки. Медицинские новости Medscape . 24 апреля 2014 г.[Полный текст].

Auborn KJ, Carter TH. Лечение гинекологических инфекций, вызванных вирусом папилломы человека. Clin Lab Med . 2000 июня, 20 (2): 407-22. [Медлайн].

Beutner KR, Wiley DJ, Douglas JM, Tyring SK, Fife K, Trofatter K и др. Остроконечные кондиломы и их лечение. Клиническая инфекция . 1999, 28 января, приложение 1: S37-56. [Медлайн].

Bergman A, Bhatia NN, Broen EM. Криотерапия для лечения кондилом половых органов при беременности. J Репрод Мед . 1984 июля 29 (7): 432-5. [Медлайн].

Garland SM, Ault KA, Gall SA и др. Беременность и исходы новорожденных в клинических испытаниях вакцины против вируса папилломы человека типа 6/11/16/18: комбинированный анализ пяти рандомизированных контролируемых испытаний. Акушерский гинекол . 2009 декабрь 114 (6): 1179-88. [Медлайн].

Blomberg M, Friis S, Munk C, Bautz A, Kjaer SK. Остроконечные кондиломы и риск рака: датское исследование почти 50 000 пациентов с остроконечными кондиломами. J Заразить Dis . 2012 15 мая. 205 (10): 1544-53. [Медлайн].

Остроконечные кондиломы и сексуальное насилие у детей. Рабочая группа Американской академии дерматологии по детской дерматологии. J Am Acad Dermatol . 1984 Сентябрь 11 (3): 529-30. [Медлайн].

Diamantis ML, Bartlett BL, Tyring SK. Безопасность, эффективность и частота рецидивов крема имиквимод 5% для лечения аногенитальных бородавок. Skin Therapy Lett . 2009 июн.14 (5): 1-3, 5. [Medline].

Гарланд С.М., Уодделл Р., Миндел А., Денхэм И.М., Макклоски Дж. Открытое пилотное исследование фазы II, посвященное изучению оптимальной продолжительности применения 5% крема имиквимода для лечения наружных остроконечных кондилом у женщин. Int J STD AIDS . 2006 июл.17 (7): 448-52. [Медлайн].

Wagstaff AJ, Perry CM. Имиквимод для местного применения: обзор его использования при лечении аногенитальных бородавок, актинического кератоза, базальноклеточного рака и других кожных поражений. Наркотики . 2007. 67 (15): 2187-210. [Медлайн].

Веландер CE, Homesley HD, Smiles KA, Peets EA. Внутрипочвенный интерферон альфа-2b для лечения остроконечных кондилом. Am J Obstet Gynecol . 1990 Февраль 162 (2): 348-54. [Медлайн].

Эрон Л.Дж., Джадсон Ф., Такер С., Правер С., Миллс Дж., Мерфи К. и др. Интерферонотерапия остроконечных кондилом. N Engl J Med . 1986, 23 октября. 315 (17): 1059-64. [Медлайн].

Monsonego J, Cessot G, Ince SE, Galazka AR, Abdul-Ahad AK.Рандомизированное двойное слепое исследование рекомбинантного бета-интерферона для лечения острой кондиломы. Генитурин Мед . 1996 Апрель 72 (2): 111-4. [Медлайн]. [Полный текст].

Bornstein J, Pascal B, Zarfati D, Goldshmid N, Abramovici H. Рекомбинантный человеческий интерферон-бета для condylomata acuminata: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование внутриочаговой терапии. Int J STD AIDS . 1997 Октябрь 8 (10): 614-21. [Медлайн].

Ян Дж., Пу Ю. Г., Цзэн З. М., Ю З. Дж., Хуанг Н., Дэн К. В..Интерферон для лечения остроконечных кондилом: систематический обзор. BMC Infect Dis . 2009 21 сентября, 9: 156. [Медлайн]. [Полный текст].

Хеллберг Д., Сваррер Т., Нильссон С., Валентин Дж. Самостоятельное лечение женских наружных генитальных бородавок 0,5% кремом подофиллотоксина (Кондилин) по сравнению с еженедельным применением 20% раствора подофиллина. Int J STD AIDS . 1995 июл-авг. 6 (4): 257-61. [Медлайн].

Кребс HB. Лечение обширных остроконечных кондилом вульвы местным 5-фторурацилом. Саут Мед Дж. . 1990 июл.83 (7): 761-4. [Медлайн].

Basita CS, Atallah AN, Saconato, da Silva EMK. 5-ФУ от остроконечных кондилом у здоровых людей. Кокрановская база данных систематических обзоров . Джон Вили и сыновья, ООО; 2010. 4.

Абдулла А.Н., Вальцман М., Уэйд А. Лечение наружных остроконечных кондилом с помощью криотерапии (жидкий азот) и трихлоруксусной кислоты. Секс-трансмиссия . 1993 ноябрь-декабрь.20 (6): 344-5. [Медлайн].

Tatti S, Swinehart JM, Thielert C, Tawfik H, Mescheder A, Beutner KR. Синекатехины, определенный экстракт зеленого чая, в лечении наружных аногенитальных бородавок: рандомизированное контролируемое исследование. Акушерский гинекол . 2008 июн.111 (6): 1371-9. [Медлайн].

Мельцер С.М., Монк Б.Дж., Тевари К.С. Катехины зеленого чая для лечения наружных кондилом. Am J Obstet Gynecol . 2009 Март 200 (3): 233.е1-7. [Медлайн].

Лэнгли ПК. Анализ экономической эффективности синекатехинов при лечении наружных остроконечных кондилом. J Med Econ . 2010 марта 13 (1): 1-7. [Медлайн].

Гилсон Р.Дж., Росс Дж., Мо Р., Роуэн Д., Соннекс С., Лейси С.Дж. Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование криотерапии по сравнению с криотерапией и кремом с подофиллотоксином в качестве лечения наружных аногенитальных бородавок. Инфекция, передаваемая половым путем .2009 декабрь 85 (7): 514-9. [Медлайн].

Duus BR, Philipsen T, Christensen JD, Lundvall F, Sondergaard J. Refractory condylomata acuminata: контролируемое клиническое испытание углекислотного лазера по сравнению с традиционным хирургическим лечением. Генитурин Мед . 1985 Февраль 61 (1): 59-61. [Медлайн]. [Полный текст].

Липов М. Лазерная физика стала проще. Curr Prob in Obstet Gynecol Fertil . 1986. 9: 445-493.

Aynaud O, Buffet M, Roman P, Plantier F, Dupin N.Изучение персистенции и частоты рецидивов у 106 пациентов с кондиломами и интраэпителиальной неоплазией после лечения СО2-лазером. Eur J Dermatol . 2008 март-апрель. 18 (2): 153-8. [Медлайн].

Иммуногенность и переносимость вакцины против широкоспектрального вируса папилломы человека (ВПЧ) у взрослых и молодых взрослых женщин (V503-004) — NCT03158220. ClinicalTrials.gov. 2018 13 марта; Доступ: 11 октября 2018 г.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.FDA одобряет расширенное использование Гардасила 9 для лиц в возрасте от 27 до 45 лет. Пресс-релиз FDA . 5 октября 2018 г. Доступно по адресу https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm622715.htm.

[Рекомендации] Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP). Рекомендуемый график иммунизации взрослых людей в возрасте 19 лет и старше, США, 2020 г. Центры по контролю и профилактике заболеваний. Доступно по адресу https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/imz/adult.html. 3 февраля 2020 г .; Дата обращения: 19 февраля 2020 г.

Haug CJ. Вакцинация против вируса папилломы человека — причины для осторожности. N Engl J Med . 2008 21 августа. 359 (8): 861-2. [Медлайн].

Ким JJ, Голди SJ. Медицинские и экономические последствия вакцинации против ВПЧ в США. N Engl J Med . 2008 21 августа. 359 (8): 821-32. [Медлайн]. [Полный текст].

Четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека для предотвращения тяжелых поражений шейки матки. N Engl J Med . 2007 10 мая. 356 (19): 1915-27. [Медлайн].

График повторной иммунизации для лиц в возрасте от 4 месяцев до 18 лет, которые начали поздно или опаздывают более чем на 1 месяц. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC). Доступно по адресу https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/hcp/imz/catchup.html. 2018 фев 06; Доступ: 11 октября 2018 г.

Уокер Т.Ю., Элам-Эванс Л.Д., Янки Д., Марковиц Л.Е., Уильямс С.Л., Мбайи С.А. и др.Охват вакцинацией подростков в возрасте 13-17 лет на национальном, региональном, государственном и отдельных регионах — США, 2017 г. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2018 24 августа. 67 (33): 909-917. [Медлайн]. [Полный текст].

Коутски Л.А., Олт К.А., Уиллер С.М., Браун Д.Р., Барр Э., Альварес Ф.Б. и др. Контролируемое испытание вакцины против вируса папилломы человека типа 16. N Engl J Med . 2002 21 ноября. 347 (21): 1645-51. [Медлайн].

Villa LL, Costa RL, Petta CA, et al.Профилактическая четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16 и 18) L1 вирусоподобных частиц для молодых женщин: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование эффективности фазы II. Ланцет Онкол . 2005 г., май. 6 (5): 271-8. [Медлайн].

Прочтите TR, Hocking JS, Chen MY, Donovan B, Bradshaw CS, Fairley CK. Практическое исчезновение остроконечных кондилом у молодых женщин через 4 года после начала национальной программы вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ). Инфекция, передаваемая половым путем . 2011 декабрь 87 (7): 544-7. [Медлайн].

Brown DR, Kjaer SK, Sigurdsson K, et al. Влияние четырехвалентного вируса папилломы человека (HPV; типы 6, 11, 16 и 18) L1-вирусоподобной вакцины с частицами на инфекцию и заболевание, вызванное онкогенными невакцинными типами HPV, у женщин в возрасте 16-26 лет, обычно не инфицированных ВПЧ. J Заразить Dis . 2009 г., 1. 199 (7): 926-35. [Медлайн].

Fairley CK, Hocking JS, Gurrin LC, Chen MY, Donovan B, Bradshaw CS.Быстрое снижение проявлений остроконечных кондилом после реализации национальной программы вакцинации молодых женщин от вируса папилломы человека, имеющей четырехвалентный характер. Инфекция, передаваемая половым путем . 2009 декабрь 85 (7): 499-502. [Медлайн].

Гарланд С.М., Эрнандес-Авила М., Уиллер С.М., Перес Г., Харпер Д.М., Леодольтер С. и др. Четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека для профилактики аногенитальных заболеваний. N Engl J Med . 2007 10 мая. 356 (19): 1928-43. [Медлайн].

Брукс М.Исследование в реальном мире подтверждает ценность вакцины против ВПЧ для женщин. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/821591. Доступ: 17 марта 2014 г.

Crowe E, Pandeya N, Brotherton JM, Dobson AJ, Kisely S, Lambert SB и др. Эффективность четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека для профилактики аномалий шейки матки: исследование случай-контроль в рамках программы скрининга населения в Австралии. BMJ . 2014 4 марта. 348: g1458.[Медлайн]. [Полный текст].

Hitt E. Четырехвалентная вакцина против ВПЧ кажется безопасной, но скептики остаются. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/772019. Доступ: 16 октября 2012 г.

Кляйн Н.П., Хансен Дж., Чао С., Велисер С., Эмери М., Слезак Дж. И др. Безопасность четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека, регулярно вводимой женщинам. Arch Pediatr Adolesc Med . 2012 1. 1-9 октября. [Медлайн].

Нил Т.Отсутствие риска образования тромбов при использовании вакцины против ВПЧ. Медицинские новости Medscape. Доступно на http://www.medpagetoday.com/Cardiology/VenousThrombosis/46677. Доступ: 14 июля 2014 г.

Scheller NM, Pasternak B, Svanstrom H, Hviid A. Четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека и риск венозной тромбоэмболии. JAMA . 2014 Июль 312 (2): 187-8. [Медлайн].

Джулиано А.Р., Палефски Дж. М., Голдстоун С. и др. Эффективность четырехвалентной вакцины против ВПЧ против инфекции и болезней ВПЧ у мужчин. N Engl J Med . 2011 г. 3 февраля. 364 (5): 401-11. [Медлайн].

Palefsky JM, Giuliano AR, Goldstone S и др. Вакцина против ВПЧ анального отверстия и интраэпителиальной неоплазии заднего прохода. N Engl J Med . 27 октября 2011 г. 365 (17): 1576-85. [Медлайн].

Kim JJ. Целевая вакцинация против вируса папилломы человека мужчин, практикующих секс с мужчинами, в США: анализ моделирования экономической эффективности. Ланцет Инфекция Дис . 2010 декабрь10 (12): 845-52. [Медлайн].

Wawer MJ, Tobian AA, Kigozi G, et al. Влияние обрезания у ВИЧ-отрицательных мужчин на передачу вируса папилломы человека ВИЧ-отрицательным женщинам: рандомизированное испытание в Ракаи, Уганда. Ланцет . 2011 15 января. 377 (9761): 209-18. [Медлайн]. [Полный текст].

[Рекомендации] Саслоу Д., Эндрюс К.С., Манассарам-Батист Д., Лумер Л., Лам К.Э., Фишер-Борн М. и др. Обновление рекомендаций по вакцинации против вируса папилломы человека: одобрение рекомендаций Американского онкологического общества. CA Cancer J Clin . 2016 Сентябрь 66 (5): 375-85. [Медлайн].

[Рекомендации] Свифт Д. Детям младше 15 лет рекомендуется две дозы вакцины против ВПЧ. Medscape Medical News. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/870722. 20 октября 2016 г .;

Использование вакцины 9-Valent от вируса папилломы человека (ВПЧ): обновленные рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации по вакцинации против ВПЧ. MMWR Morb Mortal Wkly Rep .27 марта 2015 г. 64 (11): 300-304. [Полный текст].

Lowes R. Только что одобренный Гардасил 9 упаковок больше защиты от ВПЧ / рака. Медицинские новости Medscape . 10 декабря 2014 г. [Полный текст].

FDA. FDA одобряет Гардасил 9 для предотвращения некоторых видов рака, вызванных пятью дополнительными типами ВПЧ. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Доступно на http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm426485.htm. Доступ: 18 декабря 2014 г.

Гардасил 9 (9-валентная вакцина против вируса папилломы человека, рекомбинантная) [вкладыш в упаковке].Станция Уайтхаус, Нью-Джерси: Merck & Co, Inc., декабрь 2015 г. Доступно на [Полный текст].

Joura E, et al. Эффективность и иммуногенность новой 9-валентной вакцины с вирусоподобными частицами L1 HPV для женщин от 16 до 26 лет. Тезисы (SS 8-4) представлены на EUROGIN 2014 5 ноября 2013 г.

VanDamme P, et al. Иммуногенность и безопасность новой 9-валентной вакцины из вирусоподобных частиц L1 HPV для мальчиков и девочек 9-15 лет; по сравнению с женщинами 16-26 лет.Тезисы (SS 8-5) представлены на EUROGIN 2014 5 ноября 2013 г.

Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, Lawson HW, Chesson H, Unger ER. Четырехвалентная вакцина против вируса папилломы человека: рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). MMWR Recomm Rep . 2007 23 марта. 56: 1-24. [Медлайн].

[Рекомендации] Саслоу Д., Касл П. Е., Кокс Дж. Т., Дэйви Д. Д., Эйнштейн М. Х., Феррис Д. Г. и др. Руководство Американского онкологического общества по использованию вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) для предотвращения рака шейки матки и его предшественников. CA Cancer J Clin . 2007 янв-фев. 57 (1): 7-28. [Медлайн].

[Рекомендации] Лицензирование FDA бивалентной вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ2, Церварикс) для использования у женщин и обновленные рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP) по вакцинации против ВПЧ. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2010 28 мая. 59 (20): 626-9. [Медлайн]. [Полный текст].

Рекомендации по применению четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека у мужчин — Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP), 2011. MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2011 декабря 23. 60 (50): 1705-8. [Медлайн].

FDA. Лицензирование FDA четырехвалентной вакцины против вируса папилломы человека (HPV4, Гардасил) для использования у мужчин и руководство Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep . 2010 28 мая. 59 (20): 630-2. [Медлайн].

Дэвидсон Э.Дж., Босвелл С.М., Зер П. и др. Иммунологические и клинические ответы у женщин с интраэпителиальной неоплазией вульвы, вакцинированных вирусом осповакцины, кодирующим онкобелки вируса папилломы человека 16/18. Cancer Res . 2003 15 сентября. 63 (18): 6032-41. [Медлайн].

Болдуин П.Дж., ван дер Бург С.Х., Босвелл С.М. и др. Экспрессируемый осповакциной вирус папилломы человека 16 и 18 е6 и е7 в качестве терапевтической вакцины против интраэпителиальной неоплазии вульвы и влагалища. Clin Cancer Res . 1 ноября 2003 г. 9 (14): 5205-13. [Медлайн].

Гренс К. ВПЧ, связанный с повышенным риском рака пищевода. Medscape [сериал онлайн]. Доступно на http: //www.medscape.com / viewarticle / 808770. Доступ: 19 августа 2013 г.

Liyanage SS, Rahman B, Ridda I, Newall AT, Tabrizi SN, Garland SM, et al. Этиологическая роль вируса папилломы человека в плоскоклеточном раке пищевода: метаанализ. PLoS One . 2013. 8 (7): e69238. [Медлайн]. [Полный текст].

Связь между койлоцитами и вирусами папилломы человека

Стивен И.Хайду

Адресная переписка Стивену И. Хайду, доктору медицины, 1759 Драмклифф Корт, Вестлейк-Виллидж, Калифорния
, США; тел. 805-496-0691; факс 805-496-0620

Кондиломы (condylomata acuminata) и остроконечные кондиломы (бородавчатые папилломы) были признаны заболеваниями человека с древних времен. раз [1]. Первая микроскопическая иллюстрация плоских клеток бородавчатого поражения была опубликована в 1845 г. [2].

В 1941 году в Нью-Йорке была внедрена инновационная методика мазка мазка для влагалищной цитологии (позже известная как «мазок Папаниколау»). [3]. В течение нескольких лет новое поколение врачей, т. Е. Цитологов, провело многочисленные цитологические наблюдения за препаратами мазков. В 1951 году канадский гинеколог-цитолог Дж. Эрнест Эйр, работая в Майами, Флорида, впервые описал и проиллюстрировал клетки плоского эпителия с перинуклеарным «ореолом» в мазках шейки матки [4].Он описал «гало-клетки» с перинуклеарной «очисткой» как мононуклеарные или двухъядерные, плохо ороговевшие плоскоклеточные клетки. с гиперхроматическими (атипичными) ядрами. Эйр выдвинул идею о том, что плоскоклеточные клетки с перинуклеарным ореолом или «вакуолью» были «предраковыми» клетками и всегда обнаруживались в ассоциации с хроническими воспалительными клетками (рис. 1⇓). Он считал, что причиной возникновения этих заболеваний было давнее воспаление или инфекция (вирусная или какая-либо другая). Плоскоклеточные клетки выглядят странно, а перинуклеарные вакуоли представляют дегенеративные изменения [4].

Наблюдение Эйра привлекло внимание других, и в 1956 году Кос и Дерфи [5] в Мемориальном онкологическом центре им. Слоана Кеттеринга в Нью-Йорке назвали плоскоклеточные клетки с увеличенными ядрами и резко очерченными. разграниченная перинуклеарная прозрачная зона, окруженная ободком цитоплазмы, «койлоцитами» (от греч. полая клетка) [5]. Термин койлоцит был быстро принят в качестве описательного названия плоских клеток с характерными ядерными и цитоплазматическими свойствами. изменения неизвестного происхождения и неопределенного значения.

Хотя цитологи были заняты диагностикой койлоцитов, атипичных и раковых клеток, причиной кондилом является плоскоклеточный папилломы, а источник койлоцитотических изменений оставался неясным в течение двух десятилетий. Практически забыли, что в Плоскоклеточные папилломы у кроликов начала 1930-х годов были связаны с передающимся вирусным агентом, и что папилломы были способны прогрессирования в рак [6].

Завеса неизвестности начала приоткрываться в 1968 году, когда электронно-микроскопические исследования обнаружили вирусные частицы в генитальных кондиломах. acuminata [7]. После того, как «вирус бородавки» был идентифицирован, поиски начали связывать койлоциты и другие плоские атипии с вирусной инфекцией. 1976 и 1977 годы были знаменательными с тех пор, как в Acta Cytologica были опубликованы статьи из Канады и Финляндии [8,9], которые связывали содержащие койлоциты кондиломы шейки матки с инфекцией «вирусом бородавок».»Впервые это было показано в 1977 г., что вирус папилломы человека (ВПЧ) играет роль в этиологии плоскоклеточного рака и его предшественников [10]. В течение года рассуждения о природе койлоцитов прекратились. В работах из Австралии [11] и Италии [12] сообщается, что койлоциты представляют собой инфицированные вирусом плоскоклеточные клетки, а вирус, обнаруженный в ядрах койлоцитов, является устойчивым с ВПЧ.

В 1981 году первое клонирование вируса генитального папилломы инициировало исследования, которые связали койлоцитотические изменения в шейке матки. на инфекцию, передающуюся половым путем, ВПЧ [13].Путем применения иммуногистохимических методов молекулярное клонирование вирусной ДНК методом саузерн-блоттинга, in situ Гибридизация ДНК и амплификация с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), идентификация и типирование ВПЧ. [14,15]. Вирусный белок был продемонстрирован в ядрах инфицированных клеток при различных поражениях, включая аногенитальные кондиломы и карциномы; кожные бородавки; Бовеноидные поражения кожи; плоские папилломы и карциномы гортани, трахеи и бронхов [16–21].Было доказано, что ВПЧ повсеместны и специфичны для определенных органов.

В настоящее время идентифицировано почти 100 различных типов ВПЧ, но только несколько (например, ВПЧ 16, 18, 31 и 33) связаны с известной неопластической трансформацией в плоскоклеточный рак [22]. Предпосылка для злокачественной трансформации предопухолевых клеток (атипичных и койлоцитотических плоскоклеточных клеток) в рак. это стойкая, непрерывная инфекция.Недавно был достигнут консенсус, что> 90% плоскоклеточного рака шейки матки и 75% случаев рака шейки матки поражения с койлоцитами содержат ДНК ВПЧ. В 2006 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило первый вакцина для предотвращения рака шейки матки.

Уместно признать, что эти достижения были достигнуты благодаря международному сотрудничеству гинекологов, цитологов, патологи, вирусологи, молекулярные биологи, а также многие доноры и сотрудники, которые поддерживали и помогали их усилиям.

Рисунок 1.

Атипичные плоскоклеточные клетки (см. Стрелки, обозначенные 1, 2 и 4) с гиперхроматическими ядрами и перинуклеарными вакуолями, так называемые «Ореол» клетки (позже названные койлоцитами) в мазке из шейки матки [1].

Список литературы

↵
Хайду С.И.Греко-римские мысли о раке. Рак 2004: 100; 2048–2051.
↵
Леберт Х. Physiologic Pathologique. Байер, Париж, 1845 г.
↵
Papanicolaou GN, Traut HT.Диагностическая ценность влагалищных мазков при раке матки. Амер Дж. Обстет Гинек 1941: 42; 193–206.
↵
Ayre JE. Цитология рака матки. Грюн Страттон, Нью-Йорк, 1951.
↵
Koss LG, Durfee GR.Необычный рисунок плоского эпителия шейки матки; цитологическое и патологическое исследование койлоцитотических атипия. Ann NY Acad Sci 1956; 63; 1245–1261.
↵
Shope RE, Hurst EW. Инфекционный папилломатоз кроликов; с пометкой о гистопатологии.J Exp Med 1933: 58; 607–624.
↵
Dunn AEG, Огилуйе, Нью-Мексико. Внутриядерные вирусные частицы в ткани половых бородавок человека. J Ultrastruct Res 1968: 22; 282–295.
↵
Майзельс А, Фортин Р.Кондиломатозные поражения шейки матки и влагалища: цитологические закономерности. Acta Cytol 1976: 20; 505–509.
↵
Purola E. Savia E. Цитология острой гинекологической кондиломы. Acta Cytol 1977: 21; 26–31.
↵
zur Hausen H.Вирусы папилломы человека и их возможная роль в плоскоклеточном раке. Curr Top Microbiol Immunol 1977: 78; 1–30.
↵
Лаверти С.Р., Рассел П., Хиллс Э., Бут Н. Значение инфекции шейки матки, вызванной некондиломным вирусом бородавок. зона: Обзор с обсуждением двух показательных кейсов.Acta Cytol 1978: 22; 195–201.
↵
Torre GD, Pilotti S, DePalo G, Rilke F. Вирусные частицы в кондиломатозных поражениях шейки матки. Тумори 1978: 64; 549–553.
↵
De-Villiers E-M, Gissman L, zur Hausen H.Молекулярное клонирование вирусной ДНК из остроконечных кондилом человека. Дж. Вирол 1981: 40; 932–935.
↵
Эверед Д., Кларк С. Папилломавирусы. Wiley, New York, 1986.
.
↵
Syrjanen KJ.Гиссманн Л., Косс Л.Г. Папилломавирусы и болезни человека. SpringerVerlag, Гейдельберг, 1987.
↵
Бирн Дж. К., Цао М.-С, Фрейзер Р.С., Хоули П.М. ДНК вируса папилломы человека-11 у больного хроническим ларинготрахеобронхиальным папилломатозом и метастатический плоскоклеточный рак легкого.NEJM 1987: 317; 873–878.
Maden C, Beckman AM, Thomas DB и др. Вирусы папилломы человека, вирусы простого герпеса и риск рака полости рта у мужчин. Am J Epidemiol 1992: 135; 1093–1102.
Поппер Х. Х., Эль-Шабрави Ю., Вокель В., Хофлер Г., Кеннер Л., Фрейя М., Юттнер-Смолле, доктор медицины, Понграц М.Г.Прогностическое значение Типирование вируса папилломы человека в плоскоклеточной папилломе бронха. Human Pathol 1994: 25; 1191–1197.
Международное агентство по изучению рака: вирусы папилломы человека. Монография 64, Лион, 1995.
Пападопулу К., Лабропулу В., Даварис П., Мавромара П., Цимара-Папастаматиу Х. Обнаружение вирусов папилломы человека в плоскоклеточном клеточные карциномы легкого. Арка Вирхова 1998: 433; 49–54.
↵
Гиллисон М.Л., Шах К.В.Роль вируса папилломы человека слизистых оболочек при негенитальном раке. J Natl Cancer Inst Monogr 2003: 31; 57–65.
↵
Munoz N, Bosch FX, de San Jose S, et al. Эпидемиологическая классификация типов вируса папилломы человека, ассоциированных с шейным отделом матки.
No related posts.

Повреждения плоского эпителия шейки матки при папилломавирусной инфекции Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Койлоцитоз шейки матки — главный признак ВПЧ-инфекции

Клинические проявления ВПЧ

Морфология предраковых поражений слизистой оболочки полости рта в Тверской области

Койлоцитарная дистрофия морфологический маркер впч

Гистоморфометрия как ключ к диагностике и лечению патологии шейки матки при миомах

Клинические формы папилломавирусной инфекции

Диагностика, лечение и его связь с раком

Койлоцит — обзор | ScienceDirect Topics

Цитоморфология

Койлоциты указывают на роль вируса папилломы человека в раке груди

Контуры патологии — ВПЧ (цито)

койлоцитотических клеток.A: Цитопатический эффект ВПЧ (койлоцитоз) …

Какова роль койлоцитоза в патофизиологии вируса папилломы человека (ВПЧ)?

Связь между койлоцитами и вирусами папилломы человека

Список литературы

Похожие записи

Детский массаж в Минске: польза, виды, техники и рекомендации специалистов

Почему ребенок постоянно просит грудь: причины и решения

Алфавит для иммунитета: укрепление защитных сил организма в сезон простуд

Добавить комментарий Отменить ответ