Современный подход к скринингу тромбофилических состояний и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности

С внедрением современных методов исследования системы гемостаза, позволяющих выявлять молекулярные маркеры тромбофилии, в медицинском сообществе не утихают дискуссии по поводу целесообразности и эффективности профилактики тромбоэмболических осложнений у таких пациентов, особенно во время беременности. В настоящее время наблюдается гипердиагностика указанных состояний, что поднимает эту проблему на новый уровень актуальности.

Термин «тромбофилия» используется для обозначения патологических состояний, предрасполагающих к развитию венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО), которые могут возникнуть в результате действия как наследственных, так и приобретенных факторов [1, 2]. Заподозрить наличие наследственной тромбофилии можно на основании персонального и семейного анамнеза, не прибегая к применению скрининговых методов исследования [3, 4].

Беременность и послеродовой период относятся к приобретенным гиперкоагуляционным состояниям, которые характеризуются смещением баланса между компонентами внутреннего пути свертывания крови и антикоагулянтными факторами в сторону первого. Концентрация факторов свертывания в сочетании с фибриногеном имеют тенденцию к увеличению, тогда как уровни антикоагулянтных субстанций, например, протеина S, снижаются [5].

По данным Американской коллегии акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG), беременность увеличивает риск развития ВТЭО примерно в 5—6 раз, что составляет 1—4 на 1000 беременных. Наличие тромбофильного дефекта усиливает этот риск еще в несколько раз. При этом 80% осложнений приходится на тромбозы глубоких вен и 20% на тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА) [1, 3].

Ранее перенесенные ВТЭО являются доказанными факторами риска развития повторных ВТЭО во время беременности. Риск развития рецидивов сохраняется на протяжении всей беременности и повышается в 3,5 раза по сравнению с таковым у небеременных женщин.

По данным ВОЗ, в развитых странах 15% случаев материнской смертности связаны с эпизодами ТЭЛА. К периодам наиболее высокого риска относят первый и третий триместры беременности, антенатальный период и первые 6 недель послеродового периода.

Согласно рекомендациям Американской коллегии торакальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии (ACCP) от 2008 г., к наследственным вариантам тромбофилии относятся дефицит антитромбина III, протеина C, протеина S, резистентность к активированному протеину C, мутация фактора V (мутация Лейдена), мутация протромбина G20210A, гомозиготное носительство термолабильного варианта метилентетрагидрофолатредуктазы (MTGFR), увеличение активности фактора VIII или сниженный уровень протеина Z [6].

Однако к наследственной тромбофилии высокого риска, по данным ACOG, относятся: гомозиготная мутация V фактора (мутация Лейдена), гомозиготная мутация протромбина G20210A, сочетание мутаций V фактора и протромбина G20210A, дефицит антитромбина-III, дефицит протеинов S и C. Другие полиморфизмы генов гемостаза, а также полиморфизмы фолатного цикла (мутации гена метилентетрагидрофолатредуктазы) не относятся к наследственным тромбофилиям высокого риска. Нет достаточной доказательной базы о связи этих полиморфизмов с клинически значимым увеличением риска ВТЭО во время беременности [3, 7, 8].

Обследование пациентов на наличие наследственных дефектов системы гемостаза проводится гораздо чаще, чем это необходимо. При этом большинство таких тестов не имеет диагностической ценности. Пациенты с неспровоцированными ВТЭО в анамнезе имеют высокий риск рецидива тромбоза, поэтому антикоагулянтную терапию следует продолжать независимо от наличия или отсутствия наследственной тромбофилии [9, 10]. Такое исследование не показано большинству пациентов, у которых есть родственники первой линии с ВТЭО в анамнезе, так как соответствующее решение относительно проведения профилактических мероприятий в ситуациях высокого риска ВТЭО и выбора метода контрацепции могут быть приняты только на основании семейного анамнеза [3, 11]. Однако если результаты обследования на наличие наследственных дефектов системы гемостаза повлияют на возможность использования препаратов, содержащих эстрогены, или на выбор режима профилактики ВТЭО во время беременности, такой скрининг может быть проведен вне зависимости от анамнеза [6, 12].

Большое скрининговое исследование членов семьи пациентов с ВТЭО показало, что бессимптомные носители наследственного тромбофилического дефекта имеют повышенный риск развития тромбоза, причем степень риска варьирует в зависимости от дефекта [9, 13].

По данным систематического обзора CMQCC (2018 г.), в который включено 36 исследований и 41 297 беременностей, тромбофилии всех видов увеличивали риск развития ВТЭО во время беременности. В ходе исследования оценивали личный и семейный анамнез. К тромбофилиям высокого риска, при которых требуется профилактика, относили те мутации, риск ВТЭО при обнаружении которых был выше 3%. Риск ВТЭО при наличии дефицита антитромбина III перед родами составил 7,3% и в послеродовом периоде — 11,1%, дефицита протеина C — 3,2 и 5,4%, дефицита протеина S — 0,9 и 4,2%, при наличии гомозиготной мутации фактора V (мутации Лейдена) — 2,8 и 2,8% соответственно [14]. Риск возникновения ВТЭО до родов и в послеродовом периоде при наличии гетерозиготной мутации фактора V (мутация Лейдена) и/или гетерозиготной мутации протромбина G20210A был ниже 3% [3, 15].

Однако семейный анамнез ВТЭО сам по себе несет повышенный риск даже в отсутствие идентифицированной тромбофилии [1, 7, 9, 13]. Таким образом, в данной ситуации отрицательный скрининг тромбофилии не приравнивается к отсутствию риска тромбоза.

Влияние семейного скрининга на проведение антикоагулянтной терапии изучено в исследовании с участием 382 человек, родственников первой линии пациентов с ВТЭО, которые наблюдались в течение 9 лет [6]. Интересен тот факт, что при выявлении наследственных дефектов системы гемостаза люди в 2 раза чаще осуществляли профилактику ВТЭО в ситуациях повышенного риска, а в их отсутствие — реже прибегали к профилактическим мероприятиям или вообще не осуществляли их, хотя имели повышенный риск осложнений в связи с семейным анамнезом. Это исследование доказало потенциальный вред скрининга, поскольку оно продемонстрировало, что при обнаружении отрицательного результата скрининга в отношении наследственной тромбофилии женщины с наличием ВТЭО в анамнезе у родственников первой линии возвращались к приему комбинированных оральных контрацептивов, менопаузальной гормональной терапии и курению, несмотря на повышенный риск тромбоза [6, 12, 16].

Исследования, посвященные рутинному тестированию на тромбофилию в общей популяции женщин, показали низкую целесообразность и недостаточную экономическую эффективность. Например, в исследовании по экономическому моделированию подсчитано, что более 10 000 женщин должны будут пройти скрининг на мутацию фактора V (мутация Лейдена), из них 500 женщин должны будут избегать приема комбинированных оральных контрацептивов, чтобы предотвратить возникновение тромботического осложнения. Вследствие этого необходимо выявить более 92 000 носителей мутации фактора V (мутация Лейдена), чтобы предотвратить один смертельный исход от ТЭЛА, что по стоимости превышает 300 млн долл. США [12, 17]. При выявлении наследственных дефектов системы гемостаза тактика тромбопрофилактики во время беременности и в послеродовом периоде, согласно клиническим рекомендациям ACOG (2018 г.), представлена в таблице [1].

Тромбопрофилактика во время беременности и в послеродовом периоде согласно клиническим рекомендациям ACOG (2018 г. ) [1]

Диагноз	Тактика ведения
	до родов	после родов
Тромбофилия низкого риска без личного анамнеза ВТЭО	Динамическое наблюдение без антикоагулянтной терапии	Профилактическая терапия только при наличии факторов риска (ожирение, иммобилизация, родоразрешение путем операции кесарево сечение)
Тромбофилия низкого риска с наличием в анамнезе ВТЭО у родственников первой линии	Динамическое наблюдение без антикоагулянтной терапии или профилактическое введение НМГ/НФГ	Профилактическая антикоагулянтная терапия или промежуточные дозы НМГ/НФГ
Тромбофилия низкого риска с единичным эпизодом ВТЭО в личном анамнезе (без длительной антикоагулянтной терапии)	Профилактическая или лечебная доза НМГ/НФГ	Профилактическая антикоагулянтная терапия или промежуточные дозы НМГ/НФГ
Тромбофилия высокого риска без предшествующих ВТЭО в анамнезе	Профилактическая или промежуточная доза НМГ/НФГ	Профилактическая антикоагулянтная терапия или промежуточные дозы НМГ/НФГ
Тромбофилия высокого риска с одним эпизодом ВТЭО в личном анамнезе или с наличием в анамнезе ВТЭО у родственников первой линии (без длительной антикоагулянтной терапии)	Профилактические или промежуточные дозы НМГ/НФГ или отрегулированная доза НМГ/НФГ	Профилактическая антикоагулянтная терапия, или промежуточные дозы НМГ/НФГ, или отрегулированная доза НМГ/НФГ на 6 нед (доза препарата должна быть равна дозе до родов)
Тромбофилия с двумя и более эпизодами ВТЭО в личном анамнезе (без длительной антикоагулянтной терапии)	Промежуточные дозы НМГ/НФГ или отрегулированная доза НМГ/НФГ	Промежуточные дозы НМГ/НФГ или отрегулированная доза НМГ/НФГ на 6 нед (доза препарата должна быть равна дозе до родов)
Тромбофилия с двумя и более эпизодами ВТЭО в личном анамнезе (прием длительной антикоагулянтной терапии).	Отрегулированная доза НМГ/НФГ.	Возобновление длительной антикоагулянтной терапии. Возможен пероральный путь введения в зависимости от продолжительности терапии, грудного вскармливания и предпочтений пациентки.

Примечание. НМГ — низкомолекулярный гепарин, НФГ — нефракционированный гепарин.

В соответствии с рекомендациями Американского общества региональной анестезии и медицины боли проведение нейроаксиальной анестезии во время родов возможно не ранее, чем через 12 ч после приема последней профилактической дозы или в течение 24 ч после приема последней терапевтической дозы низкомолекулярного гепарина (НМГ). В свою очередь, спинальная или эпидуральная анестезия у пациентов, использующих профилактическую дозу нефракционированного гепарина (НФГ) до 5000 ЕД дважды в день, безопасна, но данных о применении более высоких доз недостаточно. Таким образом, перед плановым родоразрешением с предполагаемым использованием нейроаксиальной анестезии и анальгезии необходимо отменить НМГ, а при невозможности отмены заменить их на НФГ [18].

По данным ACOG, антикоагулянтная терапия может быть продолжена через 4—6 ч после родов через естественные родовые пути и через 6—12 ч после операции кесарево сечение. Несмотря на то что нет четких рекомендаций об оптимальном времени возобновления антикоагулянтной терапии после нейроаксиальной анестезии и анальгезии, введение НМГ возможно не ранее, чем через 2 ч после удаления спинального или эпидурального катетера. После оценки индивидуального риска ВТЭО в некоторых случаях возможно возобновление терапии НМГ через 12 ч [8]. Следует обратить внимание на то, что ВТЭО в послеродовом периоде встречаются чаще, чем во время беременности и родов, поэтому необходимо осуществлять тщательное наблюдение за женщинами в течение 6 нед после родов.

В таком случае неоспорима необходимость тромбопрофилактики как для уменьшения заболеваемости, так и для снижения уровня материнской летальности. Использование же антикоагулянтной терапии для снижения риска акушерских осложнений остается нерешенным.

В недавнем многонациональном проспективном рандомизированном исследовании проведено сравнение течения и исходов беременности у 289 женщин с наследственной тромбофилией в отсутствие эпизодов ВТЭО в анамнезе. Женщины относились к группе высокого риска по развитию акушерских осложнений (синдром задержки роста плода, плацентарная недостаточность, преэклампсия и др.). Беременные были разделены на 2 группы, в одной из которых проводилась тромбопрофилактика НМГ, а во второй — не проводилась. Использование профилактической дозы НМГ в антенатальном периоде не снижало риск возникновения вышеперечисленных акушерских осложнений, но несколько увеличивало частоту кровянистых выделений [17].

Скрининг для выявления наследственных дефектов гемостаза не рекомендован для женщин с самопроизвольным прерыванием беременности, пре-эклампсией, синдромом задержки роста плода, преждевременной отслойкой нормально расположенной плаценты, так как в крупных проспективных исследованиях (NICHD/MFMU) не подтверждена связь между наследственными тромбофилиями и неблагоприятными исходами беременности. Однако при привычном невынашивании и случаях антенатальной гибели плода необходимо определять наличие персистирующих антифосфолипидных антител с целью исключения антифосфолипидного синдрома (АФС), который относится к приобретенной тромбофилии и группе высокого риска развития ВТЭО во время беременности [3, 15]. В соответствии с рекомендациями ACOG не существует достаточных доказательств, чтобы рекомендовать рутинную антикоагулянтную терапию для предотвращения неблагоприятных исходов беременности у женщин с наследственной тромбофилией [1].

Таким образом, тромбопрофилактика во время беременности и в течение 6 нед послеродового периода без предшествующих ВТЭО в анамнезе рекомендована при наличии:

‒ дефицита антитромбина III и протеина C, если есть отягощенный семейный анамнез;

‒ гомозиготной мутации фактора V (мутация Лейдена) с отягощенным семейным анамнезом и дополнительными факторами риска;

‒ дефицита протеина S и отягощенным семейным анамнезом только в послеродовом периоде [3].

Ранее перенесенные ВТЭО являются доказанными факторами риска развития повторных ВТЭО в послеродовом периоде, превышая таковой во время беременности, поэтому требуется обязательная медикаментозная тромбопрофилактика. Следует отметить, что пациентки с однократным ВТЭО как вне, так и во время беременности, ассоциированной с транзиторными факторами риска, относятся к группе умеренного риска развития ВТЭО и нуждаются в индивидуальном подходе с решением вопроса о профилактике в каждом конкретном случае. К транзиторным факторам риска относятся хирургические вмешательства, травмы, иммобилизация, длительное внутривенное введение препаратов и прочее.

К приобретенным тромбофилиям также можно отнести некоторые транзиторные состояния, вызванные инфекционными агентами. Так, в 2020 г. во время пандемии COVID-19 у некоторых пациентов, инфицированных бета-коронавирусом SARS-CoV-2, отмечено наличие коагулопатии. У большинства больных с тяжелым течением наряду с дыхательной недостаточностью отмечались признаки явного ДВС-синдрома. Это свидетельствует о том, что при таком заболевании необходим мониторинг показателей системы гемостаза с последующим назначением НМГ для профилактики тромбоэмболических осложнений [19]. Данных относительно инфицирования бета-коронавирусом SARS-CoV-2 во время беременности недостаточно, и они ограничены отдельными сообщениями о клинических случаях и небольшими когортными исследованиями, поэтому необходимы дальнейшие наблюдения [20].

В качестве антикоагулянтной терапии во время беременности предпочтительнее использовать НМГ. Необходимо избегать назначения пероральных прямых ингибиторов тромбина и ингибиторов фактора Ха, так как отсутствуют достаточные данные о безопасности их применения во время беременности и кормления грудью (категория действия на плод по FDA — C). К преимуществам НМГ можно отнести более предсказуемый терапевтический ответ, простоту введения и мониторинга и меньшую тромбоцитопению по сравнению с НФГ.

Для профилактики ВТЭО у беременных и пациенток в послеродовом периоде может быть использован препарат Флюксум (парнапарин натрия) в профилактической дозе 0,3 мл или терапевтической дозе 0,4 мл подкожно 1 раз в сутки. Парнапарин представляет собой НМГ со средней молекулярной массой около 4,5 кДа, получаемый при специфической процедуре фрагментации, в ходе которой сохраняется гомогенность молекулярной массы и длины каждого фрагмента, что позволяет оптимизировать и поддерживать отношение анти-Xa-/анти-Ia-активность на уровне более 4. Благодаря этому достигается стабильная и предсказуемая фармакокинетика, что отражается в высоком профиле безопасности [4, 21, 22]. НМГ, в том числе парнапарин натрия (Флюксум), являются препаратами выбора для профилактики тромбоэмболических осложнений у женщин во время беременности, родов и в послеродовом периоде.

Проанализировав результаты современных клинических исследований и рекомендаций, а также опыт собственных наблюдений, мы сделали вывод о том, что скрининговое обследование на наличие наследственных дефектов системы гемостаза не должно производиться в рутинной клинической практике, в том числе у женщин с эпизодами венозных тромбоэмболических осложнений и наличием неблагоприятных исходов беременности в анамнезе. Однако оно наиболее эффективно и целесообразно в случаях первичной профилактики без предшествующих венозных тромбоэмболических осложнений в личном и семейном анамнезе при наличии индивидуальных факторов риска. Следует помнить, что всем пациенткам с наследственной тромбофилией необходимо проводить персонифицированную оценку риска развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Использование низкомолекулярного гепарина после стратификации риска, согласно современным протоколам, позволяет значительно снизить заболеваемость и смертность пациенток от сосудистых осложнений.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interests.

Наследственная тромбофилия

Склонность к патологическому свертыванию крови, или тромбофилия может обнаруживаться у пациентов, столкнувшихся с опасным состоянием — тромбозом ¹. И у многих из них склонность к повышенному тромбообразованию передалась по наследству. Почему развивается наследственная тромбофилия. Какие симптомы появляются при данном состоянии, как ее диагностировать и лечить?

Генетические факторы

Тромбофилия, которая передается по наследству, — генетически обусловленная склонность к формированию тромбов. При сочетании двух и более нарушений в системе свертывания выраженные тромботические расстройства могут развиваться уже в раннем детстве. Однако чаще наследственное повышение свертываемости крови вызвано одним нарушением, которое выявляется случайно при лабораторном исследовании крови ².

Выделяют два основных типа тромбофилий: гематогенные, связанные с изменениями свертывающей системы крови, и негематогенные. На сегодня известны как минимум 20 генетических факторов, связанных с развитием заболевания. Их разделяют на три группы²:

1. Установленные:

   • фактор V Лейден — мутация, при которой из-за замены аминокислот в белковой цепи V фактора свертывания он становится устойчивым к действию одного из основных противосвертывающих агентов, активированного протеина С.
   • Мутация G20210А протромбина II, при которой изменяется уровень фактора свертывания крови II протромбина.
   • Дефицит протеина С, инактивирующего факторы свертывания крови Va и VIIIa. Встречается реже, чем две предыдущие мутации, обычно приводит к развитию семейного венозного тромбоза.
   • Дефицит протеина S — кофактора протеина С, который усиливает его противосвертывающую и фибринолитическую активность.
   • • Дефицит антитромбина, основного белкового фактора, который угнетает свертывание крови. Передается по аутосомно-доминантному типу, то есть проявляется только при наличии хотя бы одного дефектного гена.

2. Неопределённые:

   • Дисфибриногенемия — состояние, при котором содержание фибриногена соответствует норме, однако сама молекула фибриногена изменена. Чаще передается по аутосомному типу наследования, то есть для проявления заболевания дефектный ген должен передаться от обоих родителей. Обычно проявляется умеренными кровотечениями на фоне травмы или хирургического вмешательства.
   • Гипергомоцистеинемия. Может быть одновременно и наследственным, и приобретенным нарушением ². Связана с редкими генетическими поломками, которые приводят к повышению концентрации гомоцистеина в моче, плазме крови. Гомоцистеин проявляет выраженный токсический эффект, повреждая внутреннюю поверхность сосудов, значительно увеличивая риск тромбозов.

3. Редкие.

   К редким факторам тромбофилии относятся повышение концентрации факторов свертывания крови VIII, IX, XI, VII, XII, дефицит плазминогена, активация тканевого плазминогена, повышение липопротеина А, полиморфизм гликопротеина тромбоцитов, дефект гена тромбомодулина, другие факторы.

Как проявляется тромбофилия?

Наличие тромбофилии можно заподозрить при следующих состояниях ²:

• Повторная венозная тромбоэмболия
• Венозный тромбоз в возрасте младше 40 лет
• Венозная тромбоэмболия у родственников
• Тромбоз необычной локализации, например, брыжеечной вены, почечной вены, печени, церебральный тромбоз.

Необходимо отметить, что чаще всего тромбофилия приводит к тромбозу вен, однако недостаточность протеинов С, S и антитромбина могут проявляться также тромбозами в артериях. Последние становятся причиной инфаркта миокарда и острого нарушения мозгового кровообращения — инсульта.

Диагностика тромбофилии

Своевременная диагностика генетической (наследственной) тромбофилии играет важную роль в прогнозе заболевания. Раннее выявление заболевания позволяет внести необходимые коррективы в образ жизни и таким образом предупредить патологическое тромбообразование.

Поскольку передающаяся по наследству тромбофилия может быть связана с различными генетическими факторами, диагностика ее носит комплексный характер. Задача врача — подтвердить или опровергнуть наличие мутаций, связанных с нарушением свертывающей активности крови.

К числу анализов, которые придется сдать при подозрениях на наследственную тромбофилию, относятся³:

Развернутая коагулограмма с определением уровня факторов свертывания крови, физиологических антикоагулянтов.

Коагулограмма позволяет выявить отклонения в системе гемостаза и определить тип тромбофилии, недостаточность каких именно факторов свертываемости наблюдается.

• Определение уровня гомоцистеина, позволяющее диагностировать гипергомоцистеинемию.
• Определение содержания тромбомодулина, активности фактора Виллебранда, а также концентрации эндотелина-1, необходимые для получения информации о возможном поражении сосудов вследствие тромбофилии.
• Генетическое исследование полиморфизма генов тех факторов, которые участвуют в гемостазе.

Наследственная тромбофилия и беременность

Связь между передаваемыми по наследству тромбофилиями и осложнениями беременности, например, преэклампсией, эклампсией, самопроизвольным прерыванием беременности, задержкой развития плода, отслойкой плаценты до сих пор остается противоречивой⁴. И тем не менее, некоторые акушерские осложнения все же вызваны тромбофилиями.

Так, ряд исследований свидетельствует о возможной связи между потерей плода во втором и третьем триместрах беременности с наличием наследственной тромбофилии⁶. Это объясняется нарушением кровообращения в сосудах плаценты вследствие формирования в ней тромбов. Однако важно подчеркнуть, что самопроизвольные потери плода на ранних сроках беременности (в первом триместре) чаще не имеют отношения к тромбофилии.

Тем не менее, наличие тромбофилии, которая заложена генетически, у беременных женщин может повышать риск венозных тромбоэмболических осложнений⁵. Даже в норме, у здоровых женщин во время беременности свертывающая система крови активируется: наблюдается физиологическая гиперкоагуляция (повышение свертываемости крови), также имеется венозный застой. Однако, у беременных женщин, страдающих тромбофилией, коагуляция еще более увеличивается, что и может приводить к повышению риска тромбообразования, прежде всего в венозных сосудах⁷.

Формированию венозного застоя у будущих мам может способствовать и снижение физической активности, например, при некоторых осложнениях беременности, а также после кесарева сечения ⁷.

Диагностика тромбофилии при беременности затруднена, поскольку ряд показателей повышается как при патологии, так и у здоровых женщин, причем чем больше срок беременности, тем выше риск тромбоза. Чтобы поставить диагноз, прибегают к генетическому исследованию, которое обычно проводится по рекомендации лечащего врача при наличии определенных показаний, например, при наличии перенесенного венозного тромбоза нижних конечностей или наличии венозных тромбозов у близких родственников.

Профилактика тромбозов

Профилактика тромбозов при тромбофилии в большинстве случаев основана на изменении образа жизни. Пациентам рекомендуют избегать тяжелых физических нагрузок и травм, при этом сохраняя прежний объем физической активности. Важная мера профилактики — ношение компрессионного трикотажа. Врачи всегда принимают решение о профилактических мерах строго индивидуально после оценки тромботического риска.

Список литературы

1. Kyrle P.A., Rosendaal F.R., Eichinger S.
   Risk assessment for recurrent venous thrombosis //Elsevier.2010;376(9757):2032–2039.
2. Khan S., Dickerman J.D. Hereditary thrombophilia. // Thromb. J. BioMed Central. 2006;4:15.
3. Васильев С.А., Виноградов В.Л., и соавт. Тромбозы и тромбофилии: классификация, диагностика, лечение, профилактика // РМЖ — 2013.- № 17. — С.896.
4. Robertson L. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review // Br. J. Haematol. Blackwell Science Ltd.2006;132(2):171–196.
5. Sibai B.M., How H.Y., Stella C.L. Thrombophilia in pregnancy: Whom to screen, when to treat. 2007;19(1):50–64.
6. Battinelli E.M., Marshall A., Connors J.M. The role of thrombophilia in pregnancy. // Thrombosis. Hindawi.2013; 2013:516420.
7. Андрияшкин А.В. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений // Флебология — 2015. –Т. 9. – № 2. –С.1–52.

SARU.ENO.19.03.0436

Фактор V Лейденская тромбофилия: MedlinePlus Genetics

Описание

Фактор V Лейденская тромбофилия — это наследственное нарушение свертываемости крови. Фактор V Лейдена — это название специфической генной мутации, которая приводит к тромбофилии, которая представляет собой повышенную склонность к образованию аномальных тромбов, которые могут блокировать кровеносные сосуды.

Люди с тромбофилией Лейдена фактора V имеют более высокий, чем в среднем, риск развития тромбоза, называемого тромбозом глубоких вен (ТГВ). ТГВ чаще всего возникают в ногах, хотя они также могут возникать в других частях тела, включая мозг, глаза, печень и почки. Фактор V Лейденской тромбофилии также увеличивает риск того, что сгустки оторвутся от своего первоначального места и будут перемещаться по кровотоку. Эти сгустки могут задерживаться в легких, где они известны как легочные эмболы. Хотя тромбофилия фактора V Лейдена увеличивает риск образования тромбов, только у 10 процентов людей с мутацией фактора V Лейдена когда-либо образуются аномальные тромбы.

Мутация фактора V Лейден связана с несколько повышенным риском потери беременности (выкидыша). Женщины с этой мутацией в два-три раза чаще имеют многократные (повторяющиеся) выкидыши или потерю беременности во втором или третьем триместре. Некоторые исследования показывают, что лейденская мутация фактора V может также увеличивать риск других осложнений во время беременности, включая вызванное беременностью высокое кровяное давление (преэклампсия), медленный рост плода и раннее отделение плаценты от стенки матки (отслойка плаценты). Однако связь между лейденской мутацией фактора V и этими осложнениями не подтверждена. Большинство женщин с тромбофилией Лейдена фактора V имеют нормальную беременность.

Частота

Фактор V Лейдена является наиболее распространенной наследственной формой тромбофилии. От 3 до 8 процентов людей европейского происхождения несут одну копию лейденской мутации фактора V в каждой клетке, и примерно 1 из 5000 человек имеет две копии мутации. Мутация менее распространена в других популяциях.

Причины

Особая мутация в гене F5 вызывает тромбофилию Лейдена фактора V. Ген

F5 предоставляет инструкции для создания белка, называемого фактором свертывания крови V. Этот белок играет решающую роль в системе свертывания крови, которая представляет собой серию химических реакций, в результате которых в ответ на повреждение образуются тромбы.

Система свертывания крови контролируется несколькими белками, в том числе белком, называемым активированным белком С (АРС). APC обычно инактивирует фактор свертывания V, который замедляет процесс свертывания крови и предотвращает слишком большой рост тромбов. Однако у людей с лейденской тромбофилией фактора V фактор свертывания крови V не может быть инактивирован в обычном режиме с помощью APC. В результате процесс свертывания крови остается активным дольше, чем обычно, что увеличивает вероятность образования аномальных тромбов.

Другие факторы также повышают риск образования тромбов у людей с тромбофилией Лейдена фактора V. Эти факторы включают пожилой возраст, ожирение, травмы, хирургические вмешательства, курение, беременность и использование оральных контрацептивов (противозачаточных таблеток) или заместительной гормональной терапии. Риск аномальных тромбов также намного выше у людей с комбинацией лейденской мутации фактора V и другой мутации в гене F5 . Кроме того, риск повышен у людей с лейденской мутацией фактора V вместе с мутацией в другом гене, участвующем в системе свертывания крови.

Наследование

Вероятность образования аномального тромба зависит от того, есть ли у человека одна или две копии лейденской мутации фактора V в каждой клетке. Люди, унаследовавшие две копии мутации, по одной от каждого родителя, имеют более высокий риск развития тромба, чем люди, унаследовавшие одну копию мутации. Учитывая, что примерно у 1 из 1000 человек в год в общей популяции развивается аномальный тромб, наличие одной копии лейденской мутации фактора V увеличивает этот риск до 3–8 из 1000, а наличие двух копий мутации может повысить риск достигает 80 на 1000.

Другие названия для этого состояния

• Резистентность к APC, лейденский тип
• Наследственная резистентность к активированному протеину С

Дополнительная информация и ресурсы

Информация о генетическом тестировании

• Реестр генетического тестирования: тромбофилия, вызванная резистентностью к активированному протеину С

Информационный центр генетических и редких заболеваний

• Фактор V Лейденская тромбофилия

Ресурсы поддержки пациентов и защиты интересов

• Информационный поиск по болезням
• Национальная организация редких заболеваний (NORD)

Научные исследования от ClinicalTrials.

gov

• ClinicalTrials.gov

Каталог генов и болезней от OMIM

• ТРОМБОФИЛИЯ ИЗ-ЗА РЕЗИСТЕНТНОСТИ К АКТИВИРОВАННОМУ БЕЛКУ С

Научные статьи в PubMed

• PubMed

Ссылки

• Calderwood CJ, Greer IA. Роль фактора V Лейдена в материнском здоровье и исход беременности. Curr Цели наркотиков. 2005 авг; 6 (5): 567-76. Обзор. Цитата в PubMed
• Гроди В.В., Гриффин Д.Х., Тейлор А.К., Корф Б.Р., Хейт Д.А.; ACMG Factor V. Лейден Рабочая группа. Согласованное заявление Американского колледжа медицинской генетики по фактору Тестирование мутации V Лейдена. Генет Мед. 2001 март-апрель;3(2):139-48. Цитирование в PubMed или бесплатная статья в PubMed Central
• Horne MK 3rd, McCloskey DJ. Фактор V Лейдена как распространенный генетический фактор риска по поводу венозной тромбоэмболии. Стипендия J Nurs. 2006;38(1):19-25. Обзор. Цитата в PubMed
• Юул К. , Тибьерг-Хансен А., Шнохр П., Нордестгард Б.Г. Фактор V Лейден и риск венозной тромбоэмболии у взрослого датского населения. Энн Интерн Мед. 2004 2 марта; 140 (5): 330-7. Цитата в PubMed
• Куйович Ю.Л. Фактор V Лейденская тромбофилия. 1999, 14 мая [обновлено 4 января 2018 г.]. Пришли: Адам М.П., ​​Эверман Д.Б., Мирзаа Г.М., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж.Х., Грипп К.В., Амемия А, редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Университет Вашингтон, Сиэтл; 1993-2022 гг. Доступна с http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1368/ Цитата в PubMed
• Major DA, Sane DC, Herrington DM. Сердечно-сосудистые последствия фактора V Лейденская мутация. Am Heart J. 2000 г., август; 140 (2): 189–95. Обзор. Цитата в PubMed
• Манн К.Г., Калафатис М. Фактор V: сочетание доктора Джекила и мистера Хайда. Кровь. 2003 1 января; 101 (1): 20-30. Epub 2002 8 августа. Обзор. Цитата в PubMed
• Ornstein DL, Cushman M. Страница пациента кардиологии. Фактор V Лейден. Тираж. 2003 г., 22 апреля; 107 (15): e94-7. Цитата в PubMed
• Rosendaal FR, Reitsma PH. Генетика венозного тромбоза. Джей Тромб Хемост. 2009 июль; 7 Приложение 1: 301-4. doi: 10.1111/j.1538-7836.2009.03394.x. Обзор. Цитата на PubMed
• Розендорф А., Дорфман Д.М. Резистентность к активированному протеину С и фактору V Лейден: Обзор. Arch Pathol Lab Med. 2007 г., июнь; 131 (6): 866-71. Обзор. Цитата в PubMed
• Segal JB, Brotman DJ, Necochea AJ, Emadi A, Samal L, Wilson LM, Crim MT, Bass ЭБ. Прогностическое значение фактора V Лейдена и протромбина G20210A у взрослых с венозная тромбоэмболия и у членов семьи с мутацией: систематический обзор. ДЖАМА. 2009 17 июня; 301 (23): 2472-85. дои: 10.1001/jama.2009.853. Обзор. Цитата в PubMed

Тромбофилия: причины, симптомы и лечение

Обзор

Что такое тромбофилия?

Тромбофилия — это заболевание крови, при котором кровь в венах и артериях сгущается. Это также известно как состояние «гиперкоагуляции», потому что ваша кровь легче свертывается или сгущается. Тромбофилия может быть наследственной (генетической) или приобретенной склонностью к образованию тромбов как в артериях, так и в венах.

Обычно в организме образуется сгусток крови, например, когда вы порезали палец ножом. Сгусток крови останавливает кровотечение. Позже ваше тело разрывает сгусток, когда он больше не нужен. Когда у вас тромбофилия, ваше тело производит слишком много тромбов или не разрушает старые.

Сгустки крови могут вызвать закупорку вен или артерий. Это может повредить ваши основные органы или вызвать инсульт или сердечный приступ, потому что ваши кровеносные сосуды переносят кислород, необходимый вашим клеткам. Если в ваших кровеносных сосудах есть закупорка, ваша кровь не может доставлять кислород к вашим клеткам.

Как тромбофилия влияет на мой организм?

Сгустки крови могут перемещаться по всему телу, вызывая серьезные проблемы с:

• Легкими (легочная эмболия).
• Сердце (сердечный приступ).
• Головной мозг (инсульт).
• Почки (почечная недостаточность).
• Вены ног или рук (тромбоз глубоких вен или ТГВ).
• Развивающийся плод (выкидыш).

Тромбофилия также может способствовать образованию тромбов в периферических артериях, что может вызвать закупорку (заболевание периферических артерий или ЗПА).

Какие бывают виды тромбофилии?

Существует два типа тромбофилии: врожденная (генетическая) и приобретенная (приобретенная) другими путями.

Генетическая (наследственная) тромбофилия – это тип, который передается от родителей. Вы можете получить копию гена от своей матери, отца или обоих. У вас может быть этот тип, если у вас были выкидыши или тромбы до среднего возраста. Возможно, у вашего родственника тоже были тромбы.

Типы генетической тромбофилии

Фактор V Лейден тромбофилия

• Наиболее распространенный тип генетической тромбофилии (обнаруживается у 5–8% лиц европейского происхождения).
• Более высокий риск возникновения первого тромбоза глубоких вен (ТГВ), но, вероятно, не более высокий риск образования тромбов после первого.

Протромбиновая тромбофилия

• Второй по распространенности тип генетической тромбофилии.
• Более высокий риск первого события легочной эмболии, тромбоза глубоких вен (ТГВ) или выкидыша, но, вероятно, не более высокий риск образования тромбов после первого события.

Менее распространенные типы наследственной тромбофилии включают:

• Дефицит протеина С.
• Дефицит протеина S.
• Дефицит антитромбина III.

Приобретенная тромбофилия, которая встречается чаще, чем наследственная, возникает из-за множества причин, таких как лекарства, образ жизни или заболевания. Наиболее распространенной приобретенной тромбофилией является синдром антифосфолипидных антител, который является наиболее агрессивной тромбофилией.

Каковы факторы риска образования тромбов?

Факторы риска тромбофилии включают:

• Избыточный вес.
• Беременность.
• Курение или употребление табачных изделий.
• Рак, диабет, ВИЧ или определенные проблемы с сердцем.
• Не двигаться в течение длительного периода времени.
• Операция или пребывание в больнице.
• Прием противозачаточных таблеток, содержащих эстроген.
• Прием заместительной гормональной терапии, содержащей эстроген.
• Наличие тромбов в семейном анамнезе.
• Быть пожилым человеком.

В чем разница между тромбофилией и гемофилией?

Если у вас тромбофилия, ваша кровь слишком легко свертывается. Если у вас гемофилия, ваша кровь недостаточно легко свертывается.

Насколько распространена тромбофилия?

Две наиболее часто наследуемые формы тромбофилии встречаются у 1-5% населения. Менее 1% людей имеют наследственные типы тромбофилии, которые не так распространены. Тромбы чаще возникают из-за факторов риска, перечисленных выше, чем из-за тромбофилии.

Симптомы и причины

Каковы симптомы образования тромбов при тромбофилии?

Вы можете не ощущать никаких симптомов тромбофилии, если у вас не образовался тромб. Симптомы сгустка крови различаются в разных частях тела.

Область тела	Симптомы образования тромбов
Мозг	Судороги, внезапная головная боль, трудности с речью или зрением, ощущение слабости на одной стороне тела.
Сердце	Одышка, боль в груди, боль в левой руке, потливость, головокружение, тошнота.
Легкие	Учащенное дыхание, учащенное сердцебиение, одышка, болезненное глубокое дыхание, боль в груди.
Живот	Тошнота, рвота, боль в животе.
Нога или рука	Отек, боль, ощущение тепла.

Что вызывает тромбофилию?

Причины тромбофилии включают:

• Проблемы с белком или отсутствием белка, необходимого вашему организму для свертывания крови (наследственная тромбофилия).
• Синдром антифосфолипидных антител, который включает три отдельных антифосфолипидных антитела.
• Диссеминированное внутрисосудистое свертывание.
• Медицинские заболевания, такие как гепатит, ВИЧ и заболевания печени.

Диагностика и тесты

Как диагностируется тромбофилия?

Вашему провайдеру потребуется:

• История болезни.
• Медицинский осмотр.
• Анализы крови.
• Тесты, которые показывают, что происходит в вашем организме.

Кто должен пройти обследование на тромбофилию, если у вас образовался тромб?

Вам следует пройти тест на тромбофилию, если:

• В семейном анамнезе часто встречаются тромбы.
• У вас тромбы без известной причины (нет факторов риска).
• У вас тромбы в необычных местах.
• У вас были частые выкидыши.
• Тестирование повлияет на выбор и продолжительность терапии антикоагулянтами.
• Ваш врач хочет проверить членов семьи, у которых может быть риск образования тромбов.

Какие анализы будут проводиться для диагностики тромбофилии?

Ваш врач может заказать несколько визуализирующих исследований, в том числе:

• Рентген.
• УЗИ.
• КТ.

Управление и лечение

Как лечат тромбофилию?

Провайдеры лечат тромбофилию лекарствами или хирургическим путем. Если сгустки крови поразили ваши ноги, врач может дать вам компрессионные чулки.

Какие лекарства применяют при тромбофилии?

Медицинские работники заказывают лекарства, такие как:

• Препараты для разжижения крови, такие как гепарин, варфарин (Coumadin®) или новейшие препараты для разжижения крови, такие как ривароксабан или апиксабан.
• Тромболитики (препараты, растворяющие тромбы, используемые только в экстренных случаях).

Каковы побочные эффекты образования тромбов при лечении тромбофилии?

У вас может быть слишком много крови, когда вы принимаете препараты для разжижения крови.

Как позаботиться о себе при тромбофилии?

Если у вас тромбофилия, вам может потребоваться пожизненный прием лекарств. Вы также должны быть осторожны в ситуациях, когда вы можете порезаться, например, во время приготовления еды.

Как скоро после лечения мне станет лучше?

Важно знать, что препараты для разжижения крови не растворяют тромбы. Они стабилизируют сгустки крови, чтобы они не двигались и не увеличивались в размерах, и позволяют естественным ресурсам организма поглощать сгустки с течением времени.

Однако тромболитики, которые вводятся внутривенно, могут быстро растворять тромбы.

Профилактика

Как предотвратить образование тромбов из-за тромбофилии?

Самое простое, что нужно помнить для предотвращения образования тромбов, — это поддерживать движение тела. Если вы путешествуете или восстанавливаетесь после болезни или операции, вам все равно нужно вставать и ходить каждые пару часов. Также важно оставаться увлажненным.

Другие способы профилактики тромбофилии включают:

• Не курить.
• Доберитесь до здорового веса и оставайтесь там.
• Сделайте упражнения частью своего распорядка дня.
• Получите лечение от заболеваний, которые могут вызвать тромбофилию.
• Если вы принимаете лекарства, разжижающие кровь, важно принимать их каждый день и следить за любыми признаками кровотечения, такими как кровотечение из носа, кровь в моче или кровь в стуле. Немедленно сообщите своему врачу, если у вас есть какие-либо проблемы с разбавителем крови.
• Убедитесь, что вы проходите все обследования на рак, рекомендованные вашим врачом для вашего возраста. Рак является сильным фактором риска образования тромбов.

Перспективы/прогноз

Чего мне ожидать, если у меня тромбофилия?

У многих людей с тромбофилией никогда не образуется тромб, но у некоторых людей образуется более одного тромба. Возможно, вам придется принимать лекарства, которые препятствуют чрезмерному свертыванию крови.

Как долго длится тромбофилия?

Если вы унаследовали тромбофилию, она останется у вас на всю жизнь. Другие виды тромбофилии могут улучшиться при лечении состояния, вызвавшего ее.

Каковы перспективы тромбофилии?

Хотя ваш лечащий врач не может вылечить генетическую тромбофилию, он может выписать лекарства, такие как препараты для разжижения крови, которые вы будете принимать пожизненно. Это лекарство поможет вам справиться с тромбофилией.

Жить с

Как позаботиться о себе при тромбофилии?

Возможно, вам придется принимать препараты для разжижения крови, если у вас высокий риск образования тромбов. С некоторыми из этих лекарств вам нужно будет проходить частые осмотры.

Вы также можете найти более безопасные способы резать пищу, чистить зубы или бриться, чтобы предотвратить кровотечение.

Что делать, если у меня тромбофилия и я беременна?

Беременность увеличивает риск образования тромбов и тромбоэмболии, даже если у вас нет тромбофилии. Хотя нет сильной связи между наличием генетической тромбофилии и преэклампсией или мертворождением, ваш лечащий врач может назначить вам антикоагулянт, чтобы уберечь вас от венозной тромбоэмболии. Существуют специфические антикоагулянты, такие как гепарин, безопасные для плода, такие как гепарин или эноксапарин.

Когда мне следует обратиться к врачу?

Свяжитесь со своим врачом, если вы считаете, что у вас есть какие-либо признаки и симптомы тромба, включая новый отек ноги, одышку или боль в груди.

Когда мне следует обратиться в отделение неотложной помощи?

Позвоните по номеру 911, если вы подозреваете, что у вас инсульт, сердечный приступ или тромбоэмболия легочной артерии (сгусток крови в легких).

Какие вопросы я должен задать своему лечащему врачу, если у меня образовался тромб?

• Нахожусь ли я в группе риска какой-либо сопутствующей тромбофилии?
• Какая у меня тромбофилия?
• Нужно ли мне принимать лекарства всю жизнь?
• Как часто мне нужно проходить осмотры?
• Нужно ли мне обратиться к специалисту по тромбообразованию, например, к специалисту по сосудистой медицине или гематологу?

Записка из клиники Кливленда

Тромбофилия повышает риск образования тромбов, но у многих людей с этим заболеванием никогда не бывает тромбов. Если в вашей семье есть тромбофилия, обратитесь к своему врачу, чтобы узнать, хотят ли они вас обследовать. Вы можете справиться с тромбофилией с помощью лекарств, но обязательно посещайте врача.