Фибриноген — белок, вырабатываемый в печени и превращающийся в нерастворимый фибрин — основу сгустка при свертывании крови. Фибрин впоследствии образует тромб, завершая процесс свертывания крови. Фибриноген является ценным показателем гемостаза (коагулограммы). Анализ фибриногена — необходимый этап предоперационного обследования, пренатальной диагностики, проводится при воспалительных, сердечно-сосудистых заболеваниях.

Показания к назначению анализа:

• Патология свертывания крови.
• Предоперационное обследование и послеоперационный период.
• Обследование при беременности.
• Сердечно-сосудистая патология.
• Воспалительные процессы.

Содержание фибриногена в крови повышается при возникновении острых воспалительных заболеваний и отмирания тканей. Фибриноген влияет и на скорость оседания эритроцитов (СОЭ).

Норма фибриногена: 2-4 г/л.

Норма фибриногена новорожденных: 1,25-3 г/л.

Нормы фибриногена при беременности несколько выше. В этот период наблюдается постепенное повышение фибриногена и в III триместре беременности уровень фибриногена достигает 6 г/л.

В других случаях повышенный фибриноген в крови человека — симптом следующих заболеваний:

• острые воспалительные и инфекционные заболевания (грипп, туберкулез)
• инсульт
• инфаркт миокарда
• гипотиреоз
• амилоидоз
• пневмония
• злокачественные опухоли (рак легких и др.).

Повышение фибриногена сопровождает ожоги, операционные вмешательства, прием эстрогенов и оральных контрацептивов.

Нормальный уровень фибриногена снижается при таких заболеваниях, как:

• ДВС-синдром
• заболевания печени (гепатит, цирроз)
• токсикоз беременности
• недостаток витамина С и В12
• эмболия околоплодными водами (у новорожденных)
• хронический миелолейкоз
• полицитемия
• отравления змеиным ядом, при приеме анаболических гормонов, андрогенов и рыбьего жира.

Повышенный фибриноген при беременности — Гинекология

анонимно (Женщина, 26 лет)

Здравствуйте! Помогите, пожалуйста, разобраться в следующей ситуации: я беременна, 28 недель, при прохождении очередных анализов сдавала коагулограмму (от 16.09.19-рез-ты прикладываю), д-димер держу в норме при помощи клексана 0.6, т. к….

анонимно (Женщина, 33 года)

Здраствуйте!Наследственная тромбофилия,мультигенная форма,обусловленная полиморфизмом.F2/,F5/,F7,/F13,/FGB/,PAI-1/+,ITGA2-/+ITGB3-/+Нарушеие фолатного цикла,обусловленная полиморфизмом(MTHFR 677-/+,MTHFR1298/,MTR/,MTRR-/+,без гипергомоцистеинеии(4,34 мкмоль/л). На данный момент Беременность 20 недель. Сначала беременности колю клексан 0,4,курантил 75*3 раза(РФМК растет,агрегация в норме).Каждые 2 недели сдаю анализы,РФМК…

анонимно (Женщина, 31 год)

Здравствуйте! Являюсь носителем полиморфизма в генах MTHFR, MTR, кроме гомозиготного в гене MTRR, гетерозиготного полиморфизма в гене интегрина и PAI1. Сейчас беременна после ЭКО, срок 15 недель. Со дня переноса…

анонимно (Женщина, 24 года)

Здравствуйте, помогите пожалуйста! Беременность 37 недель, ежемесячно сдаю кровь на коагулологическое исследование, последний анализ показал уровень фибриногена 7,05 г/л, месяц назад показатель бал 5,05 г/л. Остальные показатели в норме. В…

анонимно (Женщина, 31 год)

Здравствуйте! Помогите, пожалуйста! Мой врач-гематолог ушла в декрет. Теперь не знаю к кому обращаться. В связи с повышенными лейкоцитами сдавала коагулограмму на 24 неделе беременности. (Лейкоциты продолжают расти. WBC 19.69,…

Марина Серебренникова

Здравствуйте! Беременность после ЭКО 22 недели. С самого начала беремнности повышен Д-димер и фибриноген. Пью ежедневно «Тромбоасс» 50 мг, колю ежедневно «Фраксипарин» 0,3. Сдала РФМК он 24 мг/ дл при…

Ольга Мухаметова

Здравствуйте! Я беременная 24 недели, все анализы в норме, доплер и УЗИ в норме, а фибриноген 7.0. Это опасно? Чем это грозит для малыша? Спасибо.

Физиологические изменения показателей крови при беременности

Одновременно с повышением фибриногена и активности внешнего пути коагуляции повышается и активность внутреннего механизма свёртывания крови, при этом отмечается укорочение АЧТВ. Изменяются во время беременности и другие звенья системы гемостаза, такие как ингибитор свёртывания — антитромбин III, который имеет белковую структуру и обладает способностью ингибировать два и более факторов свёртывания фибринолиза и систему комплимента. По мере развития беременности происходит постепенное снижение активности антитромбина III. У беременных женщин, начиная с ранних сроков беременности, уровень D-димера в крови постепенно повышается. К концу срока беременности значения его могут быть в 3 — 4 раза выше исходного уровня. Волчаночный антикоагулянт не должен вырабатываться в норме у беременной. У беременных могут наблюдаться незначительные изменения общего анализа крови (№5)*. Такие показатели как гемоглобин, гематокрит могут снижаться во второй половине беременности, а лейкоциты повышаться (№119)*.

Изменения биохимических показателей

При беременности снижение общей концентрации белка в плазме крови обусловлено как частичным разведением, в результате задержки жидкости в организме, так и понижением концентрации альбумина (№10)*. Снижение альбумина обусловлено усиленным расходованием его на биосинтетические процессы. Однако нельзя исключить фактор повышения проницаемости сосудов и перераспределение жидкости и белка в межклеточном пространстве, нарушение гемодинамики. Изменение концентрации белков крови обнаруживаются и на протеинограмме. В первый и во второй триместр беременности уменьшается альбумин, что связано с физиологической гиперволемией. В третьем триместре выявляется увеличение альфа-1-глобулиновой фракции (№29)*, альфа-фетопротеина (№ 92)*. Альфа-2-глобулиновая фракция (№29)* может повышаться за счет белков, связанных с беременностью (начинают повышаться с 8-12 недели беременности и достигают максимума в III триместре). Бетта-глобулины (№29)* увеличиваются из-за роста концентрации трансферрина (№50)*. Также в большинстве случаев наблюдается незначительное увеличение уровня гамма-глобулинов (№29)*.

Незначительные изменения С-реактивного белка (№43)*, наблюдаемые чаще в ранние сроки беременности, могут быть реакцией организма на процессы пролиферации (усиленного деления клеток). Изменение объёма циркулирующей крови (ОЦК) и кровоснабжения почек приводит к изменениям азотовыделительной функции почек. Происходит задержка и накопление азотистых веществ, при этом количество мочевины (№26)* снижается, особенно в поздние сроки беременности в связи с повышением утилизации белка (положительный азотистый баланс).

Креатинин (№22)* снижается максимально в I — II триместре (его концентрация может снижаться почти в 1,5 раза), что связано с ростом объёма мышечной массы матки и плода. Уровень мочевой кислоты (№27)* чаще снижен за счёт усиления кровоснабжения почек, но даже незначительные нарушения функции почек могут привести к повышению данного показателя, и это расценивается как симптомы токсемии.

Существенно изменяется во время беременности липидный обмен (профиль №53)*. Так как усиливаются окислительные процессы, происходит повышенная утилизация холестерина в надпочечниках, плаценте. Это приводит к компенсаторной транзиторной гиперхолестеринемии, характеризующаяся увеличением показателей холестерола, ЛПВП. Уровень ЛВПП практически не изменяется. Повышение уровня эстрогенов приводит к гипертриглицеридемии, чему способствует гипопротеинемия, функциональный холестаз. При этом усиливается отложение жира в молочных железах, подкожно-жировой клетчатке, данный процесс также связан с увеличением перехода углеводов в жиры за счёт повышения выработки инсулина.

Показатель, отражающий уровень эндогенной секреции инсулина это С-пептид (№148)*. Показатели глюкозы (№16)* могут меняться незначительно, не достигая при этом уровня гипергликемии. Так как во время беременности повышается скорость клубочковой фильтрации и повышается проницаемость эпителия почечных канальцев, то периодически может наблюдаться глюкозурия (физиологическая). Чаще глюкозурия появляется на сроке беременности 27 — 36 недели. Особенностями минерального обмена у здоровых беременных по сравнению с небеременными женщинами является задержка в организме солей натрия, калия, хлора (№39)*, фосфора (№41)*, именно изменения показателей фосфора в организме беременной связано с повышением щёлочной фосфатазы (№36)*. Это обусловлено изменениями во время беременности со стороны костной ткани и изменениями со стороны печени. Как известно, во время беременности повышается потребность в солях кальция, которые необходимы для формирования скелета плода, и у мамы может наблюдаться дефицит кальция (№37)*. Гипокальциемия у беременных может проявляться в судорогах мышц, спастических явлениях. Повышение потребления железа во время беременности может приводить к анемии. Характеризуется данное состояние снижением железа (№48)*, ферритина (№51)*, витаминов: В12 (№117)*, фолиевой кислоты (№118)*. Изменения в эндокринной системе

Гипофиз, особенно передняя доля, увеличивается. Гормоны гипофиза АКТГ (№100)*, пролактин (№61)* играют большую роль в изменении обменных процессов организма беременной. Поэтому эти гормоны могут быть повышены. Плацента, также обладает гормональной активностью. В ней вырабатывается прогестерон (№63)*, эстриол свободный (№134)*, б-ХГЧ (№66)*, данные гормоны схожи по своему действию с соматотропином (№99)*. Претерпевает изменения и щитовидная железа, она несколько увеличивается, и в первой половине беременности отмечается её гиперфункция. Наблюдается повышение Т4 свободного (№55)*, при нормальных показателях Т4 (№54)*. Также отмечается усиление функции паращитовидных желёз относительным повышением паратгормона (№102)*. Выработка ФСГ (№59)* во время беременности снижается.

* — Номера исследований в Независимой лаборатории ИНВИТРО.

При подготовке статьи использовались данные «Бюллетеня Лабораторной Службы» №9, 2001 г.

повышенный фибриноген при беременности — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Девочки, всем привет! У меня 24-25 неделя беременности. Сдала Гемостаз.

Пришел повышенный Фибриноген 6,2 из инвитро. Д димер в норме.

Протромбин (по Квику) 102 % (норма 78 — 142 )

МНО 1.01

АЧТВ 25.0 * сек норма 25.4 — 36.9

Фибриноген 6.2 * норма г/л 2.0 — 4.0

Тромбиновое время 10.7 сек 10.3 — 16.6

D-димер 262 * нг/мл < 243 норма (ориентировочные пределы при беременности: 1 триместр: < 286 2 триместр: < 457 3 триместр: < 644 )

Есть генетика. Делала в Гемотест 8 показателей. Есть генетические мутации:

F13A1: VAL34Leu(VAL35Leu) :cнижение риска тромбозов , риск геморрагии в гетерозиготной форме.

G-467A: повышение уровня фибриногена в крови, инсульту с мелкоочаговыми поражениями в гетерозиготной форме.

C807T: повышение агрегации тромбоцитов, послеоперационным томбозам, инсульту в гетерозиготной форме.

PAI1:4G/5G;Ins/Del G: полиморфизм, ассоциированный со снижением фибринолитической активности и риском тромбозов в гетерозиготной форме.

Пришел результат: Хронометрическая изокоагуляция. Структурная гипокоагуляция. Функция тромбоцитов не нарушена.

Проба на ВА отрицательная.

Признаки активации системы гемостаза.

Нарушения в ситеме протеина С не выявлены.

Моя гинеколог сказала, что выглядит все неплохо. Насколько я поняла пока мне не нужно ничего колоть. Но я к гемостазиологу в МЖЦ из-за праздников смогла только на 11 мая записаться, к Акиньшиной. Но начинать ли пить курантил, столько противопоказаний. От него пишут и сердцебиение и голова болит… Кто-нибудь сталкивался, знает как снизить фибриноген витаминами? Может дотерпеть до 11 и не пить курантил пока. Или пересдать фибриноген еще раз… Может кто-нибудь есть кто разбирается в тромбофилии здесь..Заранее большео спасибо!

Еще у меня варикоз обострился неделю назад, стали ноги под коленками болеть. Сделала УЗИ — все в норме, но вены виднеются. Флеболог назначил чулки 1 степени компрессии. Может это тоже связано с фибриногеном …

Фибриноген для лечения критических акушерских кровотечений

J Obstet Gynaecol Res. 2019 Янв; 45 (1): 13–21.

Шигетака Мацунага

¹ Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Ясуси Такай

¹ Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Хироюки Секи

¹ Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

¹ Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Поступила в редакцию 16 июля 2018 г .; Принята к печати 28 июля 2018 г.

Abstract

Aim

В случаях критического акушерского кровотечения, ведущего к крайней гипофибриногенемии, фибриноген является маркером, указывающим на критическую степень тяжести, и раннее введение фибриногена, сосредоточенное на гемостатической реанимации, является жизненно важным лечением для стабилизации катастрофического состояния.В этом обзоре мы исследовали влияние уровня фибриногена на гемостаз и то, что мы можем сделать для эффективного лечения гипофибриногенемии и улучшения результатов лечения пациентов.

Методы

Мы рассмотрели множество статей, посвященных гипофибриногенемии при критическом акушерском кровотечении. В частности, мы провели систематический обзор целевого значения фибриногена для гемостаза и эффективности концентрата фибриногена. Мы также рассмотрели статьи о методах ранней нормализации уровня фибриногена, таких как транексамовая кислота, протокол массивного переливания крови и тестирование в местах оказания медицинской помощи.

Результаты

Целевое значение фибриногена, рассчитанное с учетом потребности в массивном переливании крови, составляло 200 мг / дл или 10 мм A5 _FIBTEM . Хотя концентрат фибриногена плохо воздействовал на уровни фибриногена в пределах нормы, он быстро улучшал уровни фибриногена в крови, когда его вводили пациентам с критическими акушерскими кровотечениями с серьезной гипофибриногенемией. Следовательно, объем переливаемой СЗП может быть уменьшен вместе с уменьшением частоты отека легких из-за перегрузки объемом.

Заключение

Группа пациентов, у которых концентрат фибриногена действует наиболее эффективно, — это пациенты с тяжелой гипофибриногенемией. В свете имеющихся данных необходимы дальнейшие исследования. Суть алгоритма переливания при критическом акушерском кровотечении состоит в том, чтобы приблизиться к целевому значению для достижения гемостаза, обеспечить точное и быстрое определение степени тяжести с помощью тестирования в месте оказания медицинской помощи, ввести протокол массивного переливания и использовать транексамовую кислоту.

Ключевые слова: коагулопатия, критическое акушерское кровотечение, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, фибриноген, концентрат фибриногена, свежезамороженная плазма

Введение

Критическое акушерское кровотечение (COH) — собирательный термин для акушерского кровотечения, связанного с кровотечением у беременной женщины. , где существует критическая ситуация, требующая быстрого переливания (не только концентрата эритроцитов [RBC], но и свежезамороженной плазмы [FFP] или концентрата тромбоцитов) и интенсивного командного управления.COH по-прежнему является самой крупной причиной материнской смертности в Японии, помимо тромбоэмболии и цереброваскулярных нарушений, и является причиной 23% материнских смертей.1 При COH легко развивается коагулопатия из-за физиологических изменений свертывания крови и фибринолитической функции у беременных. на поздних сроках беременности, 2, и степень тяжести трудно оценить из-за объема кровопотери. 3 Концентрация фибриногена в крови была предложена в качестве индикатора ее тяжести 4, 5, 6

Механизм гемостаза включает первичный гемостаз за счет адгезии и агрегации тромбоцитов и вторичный гемостаз с использованием факторов свертывания крови.7 При COH частота, с которой требуется переливание тромбоцитов для нарушения гемостаза из-за аномального количества тромбоцитов, ниже, чем частота переливания крови, выполняемой для добавления фактора свертывания крови в ответ на коагулопатию.

Основным условием гемостатической недостаточности при КГ является коагулопатия, которая является вторичным гемостазом. Есть две причины нарушений свертывания крови, наблюдаемых при КГ. Одним из них является коагулопатия потребления, при которой тканевые факторы, которые поступают в кровоток матери, активируют экзогенные факторы свертывания крови, образуя комплекс с активированным фактором VII и потребляя фибриноген, что приводит к снижению концентрации фибриногена в крови.Вторая — это коагулопатия разведения [9], при которой наблюдается крупномасштабная потеря факторов свертывания крови с уменьшением кровообращения из-за массивной кровопотери. Кроме того, массивная инфузия для обеспечения объема циркулирующей крови или переливание крови без факторов свертывания крови дополнительно способствует снижению концентрации факторов свертывания крови.

Хотя эти состояния не полностью отличаются друг от друга и их трудно четко различить во время лечения, их общность с потреблением плюс коагулопатия разведения заключается в том, что концентрация фибриногена служит маркером критической степени тяжести, 5, 6, 11, 12 и что Раннее добавление фибриногена жизненно важно для предотвращения коагулопатии при КГ.

Из-за физиологических изменений свертывания и фибринолиза, уникальных для беременных женщин, необходимая концентрация фибриногена в крови и действие концентрата фибриногена на добавление фибриногена могут отличаться в акушерстве, отличном от области сердечно-сосудистой хирургии или травм, и специализированного обзора в области акушерства нет. В этой статье мы рассмотрим физиологические изменения крови у беременных женщин, дадим обзор, специализирующийся в области акушерства, и обсудим возможность того, что ранняя нормализация фибриногена может улучшить прогноз пациента.Кроме того, необходимая концентрация фибриногена в крови и действие концентрата фибриногена у беременных женщин будут оцениваться с помощью систематического обзора.

Гемостатическая реанимация

Если достаточное восполнение фактора свертывания крови выполнено на ранней стадии, прогноз пациента может улучшиться. В процессе, называемом гемостатической реанимацией, «местный хирургический гемостаз» и «улучшение коагулопатии» выполняются одновременно для улучшения состояния пациента.13 Обычно при гипотензивном шоке, вызванном массивным кровотечением, объем циркулирующей крови обеспечивается за счет поддержания артериального давления путем введения кристаллоидной жидкости.14, 15 С другой стороны, большой объем инфузии для поддержания артериального давления может снизить концентрацию фактора свертывания крови в крови. кровь путем разбавления, что делает коагулопатию тяжелой и обостряет кровотечение из-за нарушения образования тромба.16 Было показано, что даже до того, как возникает коагулопатия разбавления, вызванная инфузией большого объема, тканевые нарушения проявляются из-за низкого рефлюкса крови из-за большого количества крови потеря, которая может привести к тяжелой коагулопатии.17 То есть гипоперфузия в ткани из-за массивной кровопотери увеличивает продукцию тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов; тромбомодулин связывается с тромбином с образованием комплекса тромбин-тромбомодулин (тромбин-TM-C). Хотя фибриноген вызывает тромбирование фибрина в присутствии тромбина, поскольку тромбин используется для тромбина-TM-C, как описано выше, образование тромбов фибрина снижается. Кроме того, тромбин-TM-C способствует активации протеина C, а активированный протеин C необратимо ингибирует факторы Va и VIIIa и вызывает коагулопатию, подавляя при этом ингибитор-1 активатора плазминогена и способствуя увеличению тканевого активатора плазминогена (tPA).Следовательно, продукция плазмина увеличивается и способствует усилению разрушающей фибриноген системы фибринолиза (рис.).

Механизм возникновения коагулопатии кровеносных сосудов из-за низкого рефлюкса. Гипоперфузия тканей из-за массивной кровопотери увеличивает выработку тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов и способствует активации протеина C. Протеин C необратимо ингибирует факторы Va и VIIIa, вызывая коагулопатию и, в то же время, ингибируя ингибитор активатора плазминогена-1 и способствуя усилению фибринолитической системы.

Для предотвращения таких состояний необходимо заранее дополнить факторы свертывания крови с помощью СЗП и концентрированных препаратов фактора свертывания крови. Было бы разумно сосредоточиться на поддержании тканевого рефлюкса, в то же время используя концентрацию фибриногена в крови, которая имеет наиболее сильную корреляцию с тяжестью нарушения свертывания крови, в качестве индикатора для улучшения лечения нарушения свертывания крови. Кроме того, возможно, что прогноз пациента может быть улучшен с помощью лечения, основанного на гемостатической реанимации, которое резко повышает концентрацию фибриногена в крови с использованием концентрированного препарата фактора свертывания, а не FFP, тем самым предотвращая нарушение свертывания крови.

Гипофибриногенемия

Для нормализации фибриногена на ранней стадии необходимо знать уровень фибриногена, который обеспечивает гемостаз у беременных и рожениц. Мы провели всесторонний поиск в литературе, чтобы определить концентрацию фибриногена в крови, которая может остановить кровотечение. При поиске в PubMed «концентрат фибриногена» был подтвержден в 674 статьях, а фибриноген был релевантным в 59 120 статьях. Мы нацелены на исследовательскую работу, в которой более 50% целевых пациентов были акушерскими пациентами, и с точки зрения формата исследования рандомизированные контролируемые испытания и количественные систематические обзоры были выбраны в качестве интервенционных исследований, в то время как качественные обзоры были исключены.В обсервационных исследованиях были исключены отчеты о случаях с менее чем пятью случаями. В результате скрининга было проведено 12 исследований, направленных на акушерских пациентов.

Для исследования оптимальной концентрации фибриногена в крови интервенционные исследования, в которых анализировался результат путем поддержания постоянной концентрации фибриногена в крови, являются наиболее надежным методом, но на практике это сложно из-за этических проблем, связанных со спасением жизни пациентов в COH. Что касается обсервационных исследований, мы подтвердили три проспективных многоцентровых обсервационных исследования и два ретроспективных наблюдательных исследования (таблица).В проспективном исследовании Charbit et al . проанализировали параметры функции свертывания крови у 128 пациентов с послеродовым кровотечением (ПРК) и сообщили, что если уровень фибриногена во время массивной кровопотери меньше 200 мг / дл, 100% случаев положительной прогностической ценности (PPV) развиваются в тяжелое ПРК (случай, когда гемоглобин <4 г / дл, трансфузия эритроцитов ≥4 единиц, транскатетерная артериальная эмболизация (ТАЕ), лигирование сосудов или полная гистерэктомия) 11 Cortet et al .сообщили, что 99,3% случаев PPV перерастают в тяжелые PPH (случай, когда Hb <4 г / дл, требовалось переливание эритроцитов, TAE, экстренный хирургический гемостаз или госпитализация в отделение интенсивной терапии), когда фибриноген в начале PPH падает ниже 200 мг / дл .12 Коллинз и др. . сообщили, что для 356 пациентов с акушерским кровотечением A5 _FIMBTEM (параметр, полученный с помощью ротационной тромбоэластометрии [ROTEM]) был независимым прогностическим фактором кровопотери ≥2500 мл, ≥4 единиц переливания эритроцитов и ≥8 единиц аллогенного переливание крови.Кроме того, A5 _FIMBTEM менее 10 мм или фибриноген менее 200 мг / дл были связаны с длительным кровотечением, инвазивной операцией по поводу гемостаза и переливанием крови на ранней стадии18.

Таблица 1

Пороговое значение фибриногена, развивающегося послеродовое кровотечение

, исследование As a ara retros al . сообщили, что для 80 пациентов с ХГП пороговое значение фибриногена, указывающее на потребность в ≥10 единиц эритроцитов, составляло 130 мг / дл, а пороговое значение фибриногена, указывающее на потребность в ≥10 единиц СЗП, составляло 200 мг / дл. .5 Ван и др. .сообщили, что для 61 пациента с отслойкой плаценты пороговые значения фибриногена перед доставкой, указывающие на потребность в 6 и 10 единиц эритроцитов, составляли 155 и 75 мг / дл соответственно, в то время как пороговые значения фибриногена перед родами указывали на потребность в 10 и 10 единиц эритроцитов соответственно. 20 единиц СЗП составляли 120 и 98 мг / дл соответственно6.

В предыдущих исследованиях, в которых определялась гипофибриногенемия, использовался метод расчета порогового значения фибриногена как фактора, который прогнозирует прогрессирование до массивной кровопотери и массивного переливания крови.В пяти исследованиях, в которых изучали пороговое значение фибриногена, определения порогового значения, количества единиц переливания и объема кровопотери при массивной кровопотере несколько различаются. Однако то, что было рассчитано, является пороговым значением, когда массивное переливание крови требуется для массивной кровопотери, и общее мнение таково, что это значение имеет место, когда фибриноген менее 200 мг / дл или A5 _FIMBTEM менее 10 мм . Хотя некоторые вариации возможны в зависимости от состояния массовой кровопотери, мы рекомендуем использовать эти значения в качестве предупреждения.Нормальная концентрация фибриногена в крови у беременных в третьем триместре возрастает примерно до 500 мг / дл.19, 20, 21 Минимальное количество фибриногена, необходимое для гемостаза, составляет 40-50% от нормальной концентрации, тогда как минимальное количество факторов свертывания крови кроме фибриногена составляет 20-25% .22 Даже с учетом нормального количества фибриногена, специфичного для беременных и рожениц, наблюдения согласуются с результатами этого исследования.

Эффективность концентрата фибриногена

Быстрая нормализация уровня фибриногена в крови снижает объем кровопотери.23 СЗП в настоящее время используется в Японии для восполнения факторов свертывания крови, но количество фибриногена в СЗП меньше, чем в добавках фибриногена. быть обязательным.8 При добавлении факторов свертывания крови с использованием только СЗП возникает ряд проблем: большое количество СЗП для добавления факторов свертывания часто вызывает отек легких из-за увеличения объема циркулирующей крови5; Плавление FFP требует рабочей силы и времени, поэтому быстрое восполнение факторов свертывания затруднено; и массовая кровопотеря будет еще больше увеличиваться, если введение СЗП будет отложено, что усугубит коагулопатию.25 Для быстрого повышения уровня фибриногена в крови концентрат фибриногена был одобрен и используется в развитых странах Европы, таких как Австрия, Германия и Нидерланды, 26 и его использование также рекомендуется в руководствах26, 27 Нет никаких показаний к страхованию. в Японии мало распространенных концентратов фибриногена, которые можно использовать. Поскольку концентрат фибриногена кажется полезным для эффективного добавления фактора свертывания крови, мы провели всесторонний поиск в литературе, чтобы выяснить влияние приема концентрата фибриногена.

Мы подтвердили два интервенционных исследования и пять ретроспективных наблюдательных исследований (таблица), в которых изучали влияние концентрата фибриногена в области акушерства. В интервенционных исследованиях Wikkelso et al . сообщили, что объем кровопотери составил ≥500 мл при вагинальных родах и ≥1000 мл при кесаревом сечении, и что профилактическое введение 2 г концентрата фибриногена не повлияло на 249 пациентов с акушерским кровотечением и нормальным уровнем фибриногена в крови.28 Коллинз и др. . сообщили, что, несмотря на рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые тесты, проведенные у 55 пациентов с критическим акушерским кровотечением с A5 _FIMBTEM менее 12 мм и объемом кровопотери от 1000 до 1500 мл, концентрат фибриногена не оказался эффективным в снижении объем переливания крови и кровопотеря.29 В этом исследовании было всего семь пациентов с фибриногеном <200 мг / дл, за исключением случаев эмболии околоплодными водами (типичное заболевание, вызывающее крайнюю гипофибриногенемию).

Таблица 2

Доказательства эффективности концентрата фибриногена при послеродовом кровотечении

В ретроспективном наблюдательном исследовании Bell et al . сообщили, что концентрат фибриногена, используемый для шести пациентов с ХГ и гипофибриногенемией, улучшил их уровни фибриногена и что его введение будет быстрым в небольших объемах.30 Ахмед и др. . идентифицировали 77 пациентов с КГ, у которых доза концентрата фибриногена имела более сильную корреляцию с повышением уровня фибриногена в крови, чем криопреципитат. Эти результаты свидетельствуют о том, что, хотя существенной разницы не было, это могло бы уменьшить объем кровопотери и объем необходимого переливания крови.31 Kikuchi et al . сообщили, что у 18 пациентов с ХОГ введение 1 г концентрата фибриногена повысило уровень фибриногена на 40 мг / дл, и никаких побочных эффектов не наблюдалось.32 Макино и др. . провели общенациональное исследование статуса использования концентрата фибриногена в Японии и сообщили, что у 99 пациентов с ХГП введение 1 г концентрата фибриногена повышает концентрацию фибриногена в крови на 32,9 ± 34,5 мг / дл.33 Мы сообщаем, что у 137 пациентов. Пациентам с ХГ и гипофибриногенемией (фибриноген <150 мг / дл) введение концентрата фибриногена увеличивало уровень фибриногена в крови дозозависимым образом и уменьшало соотношение объем переливания СЗП / объем переливания эритроцитов.В ходе анализа подгрупп сообщалось, что в случаях сверхмассивной кровопотери, потребовавшей более 18 единиц эритроцитов, и в случаях отслойки плаценты концентрат фибриногена уменьшал объем необходимого переливания СЗП и снижал частоту возникновения отека легких. осложнение введения высоких доз СЗП.34

Хотя это считается этической причиной для обеспечения безопасности пациентов, интервенционные исследования были нацелены на пациентов с нормальной концентрацией фибриногена, которые не показывают терапевтического значения введения препаратов фибриногена, и мы не можем определить эффект.Хотя концентрат фибриногена плохо влияет на уровни фибриногена в крови, которые находятся в пределах нормы, как показали обсервационные исследования, при введении его пациентам с СГС с серьезной гипофибриногенемией уровни фибриногена в крови быстро улучшаются. Следовательно, объем переливаемой СЗП уменьшается вместе с уменьшением частоты отека легких из-за перегрузки объемом. Что касается акушерского кровотечения, группа пациентов, для которой эффективность концентрата фибриногена наиболее важна, — это тяжелые случаи с тяжелыми уровнями коагулопатии.

Полезность тестирования в месте оказания медицинской помощи для определения уровня фибриногена

Для быстрого пополнения факторов свертывания при коагулопатии можно сделать и другие вещи, включая быстрое измерение уровня фибриногена в крови с помощью тестирования в месте оказания медицинской помощи (POCT ). Существует вероятность того, что прогноз пациента может быть улучшен путем быстрого определения низких уровней фибриногена в плазме и выполнения раннего вмешательства. ТЭГ, 35 ROTEM36 и сухая гематология37 доступны в качестве устройств, которые могут определять фибриноген с помощью POCT.Эти POCT способны измерять уровень фибриногена примерно за 10-20 минут и хорошо коррелируют с обычным количественным определением фибриногена с использованием метода Клаусса.38, 39, 40 Таким образом, можно оценить тяжесть коагулопатии пациента на основе уровней фибриногена. на ранней стадии оцените необходимый объем переливания и проведите соответствующую трансфузионную терапию без избытка или недостатка. Хотя считается, что дилюционная коагулопатия в некоторой степени коррелирует с объемом кровопотери и уровнями фибриногена, тяжелая гипофибриногенемия, не связанная с объемом кровопотери, наблюдается при коагулопатии потребления.6 Недавний анализ реестра эмболий околоплодными водами и Комитет по оценке материнской смертности признают «эмболию околоплодными водами по типу ДВС-синдрома (маточный тип)» как причину ЗГС, и количество связанных сообщений растет.41 Однако было указано, что даже при этом заболевании может развиться крайняя гипофибриногенемия, не соответствующая объему кровопотери. Трудно оценить степень тяжести коагулопатии в акушерстве по клиническим признакам, таким как объем кровопотери.3, 42, 43 Таким образом, вместо исследования гипофибриногенемии после развития значительной кровопотери следует проверять уровень фибриногена в крови в качестве механизма скрининга у пациентов, у которых может развиться КГ.

Протокол массивного переливания крови

В 2007 г. был опубликован документ о протоколе массивного переливания крови (МТП) в области травм. Высокое соотношение СЗП: эритроциты 1,4: 1,0 для пациентов с кровотечением в результате травмы было независимым фактором, связанным с выживанием, и Было рекомендовано вводить СЗП: эритроциты в соотношении 1: 1.44 Существуют также соответствующие отчеты в области акушерства, и в большинстве этих отчетов делается вывод о том, что СЗП: эритроциты следует вводить в соотношении 1: 1 или более, или эти протоколы готовятся 8, 45, 46, 47, 48, 49 , 50

Хотя это считается одним из способов применения теории, описанной в разделе гемостатической реанимации, наша больница также разработала протокол массивного переливания крови при акушерском кровотечении, основанный на вышеупомянутой теории (рис.). Это терапевтическая стратегия, направленная на улучшение коагулопатии, вызванной повреждением тканей из-за низкого рефлюкса, путем предварительного добавления факторов свертывания крови с использованием СЗП и концентрата фибриногена.

Протокол массивного переливания крови.

Уменьшение фибриногена происходит из-за различий между коагулопатией потребления и коагулопатией разведения, и требуется больше СЗП для нормализации пониженного уровня фибриногена в крови при пополнении объема циркулирующей крови. Мы вводим MTP1 и MTP2, потому что концентрат фибриногена может эффективно повышать уровень фибриногена в крови.34 Скрининг уровня фибриногена проводится с использованием целевой POCT. В зависимости от степени уменьшения объема циркулирующей крови подготовка к экстренному переливанию классифицируется от совместимой, но не идентичной по системе ABO переливания, до перекрестно подобранной совместимой крови.Суть алгоритма переливания с COH плюс экстремальная гипофибриногенемия состоит в том, чтобы установить целевое значение, которое обеспечивает гемостаз, повторить быстрое переливание и оценить план переливания, чтобы приблизить каждый параметр к целевому значению. Мы были бы признательны, если бы это можно было использовать в качестве одного из примеров. Создание MTP и информирование каждого учреждения способствует переливанию крови с постоянным снабжением трансфузионными препаратами до завершения гемостаза 51, тем самым реализуя своевременную трансфузионную терапию и сокращая объем переливания и стоимость лечения52 (таблица).

Таблица 3

Транексамовая кислота

Как упоминалось ранее, низкий рефлюкс из-за массовой кровопотери способствует усилению фибринолитической системы, которая увеличивает выработку плазмина и способствует деградации фибриногена.При коагулопатии потребления околоплодные воды и тканевый тромбопластин, полученный из плаценты, образуют комплекс с фактором VII и чрезмерно превращают фибриноген в фибрин с образованием микротромбов, которые снижают концентрацию фибриногена в крови.53 Образование тромба фибрина быстро активирует фибринолитическую систему и разрушает фибриноген. Плазмин и tPA выбрасываются в кровь в больших количествах из-за усиления фибринолитической системы. Обычно плазминоген и tPA также ускоряют разложение фибриногена в присутствии тромбина, что приводит к дальнейшему снижению концентрации фибриногена в крови.Следовательно, продукция продукта деградации фибриногена (FDP) — продукта деградации фибрина и фибриногена — увеличивается, а FDP в ткани ингибирует сокращение гладких мышц матки.54, 55 Активированный плазмин продуцирует брадикинин за счет разложения полимерного кининогена. 56 Брадикинин оказывает расслабляющее действие на гладкие мышцы и усугубляет вторичное расслабляющее кровотечение.

Транексамовая кислота связывается с лизин-связывающим сайтом плазминогена и ингибирует связывание плазминогена фибрином, тем самым подавляя усиленную фибринолитическую систему.Также сообщалось, что можно уменьшить объем кровопотери и переливания, используя одновременно транексамовую кислоту, 57, 58, 59, причем введение в течение 3 часов от начала заболевания улучшает прогноз пациента.60 Эффективность и безопасность подтверждены крупномасштабное рандомизированное контролируемое исследование в области акушерства, но в этом исследовании 1 г транексамовой кислоты (10 мг / мл / мин) медленно вводили внутривенно в течение 100 минут, а когда гемостаз не происходил, 1 г транексамовой кислоты кислоту вводили дополнительно.59 Также была указана возможность того, что это лекарство может вызвать тромбоэмболию или почечную недостаточность, а также возможность того, что он может вызвать судороги, поэтому при применении следует соблюдать осторожность.

Благодарности

Мы благодарим всех, кто внес свой вклад в это исследование. Мы особенно благодарим наших коллег из Медицинского центра Сайтамы / Медицинского университета Сайтамы, которые всегда вместе с нами борются с критическими акушерскими кровотечениями.

Список литературы

Фибриноген для лечения критического акушерского кровотечения

J Obstet Gynaecol Res.2019 Янв; 45 (1): 13–21.

Шигетака Мацунага

¹ Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Ясуси Такай

¹ Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Хироюки Секи

¹ Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

¹ Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Поступила в редакцию 16 июля 2018 г .; Принята к печати 28 июля 2018 г.

Abstract

Aim

В случаях критического акушерского кровотечения, ведущего к крайней гипофибриногенемии, фибриноген является маркером, указывающим на критическую степень тяжести, и раннее введение фибриногена, сосредоточенное на гемостатической реанимации, является жизненно важным лечением для стабилизации катастрофического состояния.В этом обзоре мы исследовали влияние уровня фибриногена на гемостаз и то, что мы можем сделать для эффективного лечения гипофибриногенемии и улучшения результатов лечения пациентов.

Методы

Мы рассмотрели множество статей, посвященных гипофибриногенемии при критическом акушерском кровотечении. В частности, мы провели систематический обзор целевого значения фибриногена для гемостаза и эффективности концентрата фибриногена. Мы также рассмотрели статьи о методах ранней нормализации уровня фибриногена, таких как транексамовая кислота, протокол массивного переливания крови и тестирование в местах оказания медицинской помощи.

Результаты

Целевое значение фибриногена, рассчитанное с учетом потребности в массивном переливании крови, составляло 200 мг / дл или 10 мм A5 _FIBTEM . Хотя концентрат фибриногена плохо воздействовал на уровни фибриногена в пределах нормы, он быстро улучшал уровни фибриногена в крови, когда его вводили пациентам с критическими акушерскими кровотечениями с серьезной гипофибриногенемией. Следовательно, объем переливаемой СЗП может быть уменьшен вместе с уменьшением частоты отека легких из-за перегрузки объемом.

Заключение

Группа пациентов, у которых концентрат фибриногена действует наиболее эффективно, — это пациенты с тяжелой гипофибриногенемией. В свете имеющихся данных необходимы дальнейшие исследования. Суть алгоритма переливания при критическом акушерском кровотечении состоит в том, чтобы приблизиться к целевому значению для достижения гемостаза, обеспечить точное и быстрое определение степени тяжести с помощью тестирования в месте оказания медицинской помощи, ввести протокол массивного переливания и использовать транексамовую кислоту.

Ключевые слова: коагулопатия, критическое акушерское кровотечение, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, фибриноген, концентрат фибриногена, свежезамороженная плазма

Введение

Критическое акушерское кровотечение (COH) — собирательный термин для акушерского кровотечения, связанного с кровотечением у беременной женщины. , где существует критическая ситуация, требующая быстрого переливания (не только концентрата эритроцитов [RBC], но и свежезамороженной плазмы [FFP] или концентрата тромбоцитов) и интенсивного командного управления.COH по-прежнему является самой крупной причиной материнской смертности в Японии, помимо тромбоэмболии и цереброваскулярных нарушений, и является причиной 23% материнских смертей.1 При COH легко развивается коагулопатия из-за физиологических изменений свертывания крови и фибринолитической функции у беременных. на поздних сроках беременности, 2, и степень тяжести трудно оценить из-за объема кровопотери. 3 Концентрация фибриногена в крови была предложена в качестве индикатора ее тяжести 4, 5, 6

Механизм гемостаза включает первичный гемостаз за счет адгезии и агрегации тромбоцитов и вторичный гемостаз с использованием факторов свертывания крови.7 При COH частота, с которой требуется переливание тромбоцитов для нарушения гемостаза из-за аномального количества тромбоцитов, ниже, чем частота переливания крови, выполняемой для добавления фактора свертывания крови в ответ на коагулопатию.

Основным условием гемостатической недостаточности при КГ является коагулопатия, которая является вторичным гемостазом. Есть две причины нарушений свертывания крови, наблюдаемых при КГ. Одним из них является коагулопатия потребления, при которой тканевые факторы, которые поступают в кровоток матери, активируют экзогенные факторы свертывания крови, образуя комплекс с активированным фактором VII и потребляя фибриноген, что приводит к снижению концентрации фибриногена в крови.Вторая — это коагулопатия разведения [9], при которой наблюдается крупномасштабная потеря факторов свертывания крови с уменьшением кровообращения из-за массивной кровопотери. Кроме того, массивная инфузия для обеспечения объема циркулирующей крови или переливание крови без факторов свертывания крови дополнительно способствует снижению концентрации факторов свертывания крови.

Хотя эти состояния не полностью отличаются друг от друга и их трудно четко различить во время лечения, их общность с потреблением плюс коагулопатия разведения заключается в том, что концентрация фибриногена служит маркером критической степени тяжести, 5, 6, 11, 12 и что Раннее добавление фибриногена жизненно важно для предотвращения коагулопатии при КГ.

Из-за физиологических изменений свертывания и фибринолиза, уникальных для беременных женщин, необходимая концентрация фибриногена в крови и действие концентрата фибриногена на добавление фибриногена могут отличаться в акушерстве, отличном от области сердечно-сосудистой хирургии или травм, и специализированного обзора в области акушерства нет. В этой статье мы рассмотрим физиологические изменения крови у беременных женщин, дадим обзор, специализирующийся в области акушерства, и обсудим возможность того, что ранняя нормализация фибриногена может улучшить прогноз пациента.Кроме того, необходимая концентрация фибриногена в крови и действие концентрата фибриногена у беременных женщин будут оцениваться с помощью систематического обзора.

Гемостатическая реанимация

Если достаточное восполнение фактора свертывания крови выполнено на ранней стадии, прогноз пациента может улучшиться. В процессе, называемом гемостатической реанимацией, «местный хирургический гемостаз» и «улучшение коагулопатии» выполняются одновременно для улучшения состояния пациента.13 Обычно при гипотензивном шоке, вызванном массивным кровотечением, объем циркулирующей крови обеспечивается за счет поддержания артериального давления путем введения кристаллоидной жидкости.14, 15 С другой стороны, большой объем инфузии для поддержания артериального давления может снизить концентрацию фактора свертывания крови в крови. кровь путем разбавления, что делает коагулопатию тяжелой и обостряет кровотечение из-за нарушения образования тромба.16 Было показано, что даже до того, как возникает коагулопатия разбавления, вызванная инфузией большого объема, тканевые нарушения проявляются из-за низкого рефлюкса крови из-за большого количества крови потеря, которая может привести к тяжелой коагулопатии.17 То есть гипоперфузия в ткани из-за массивной кровопотери увеличивает продукцию тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов; тромбомодулин связывается с тромбином с образованием комплекса тромбин-тромбомодулин (тромбин-TM-C). Хотя фибриноген вызывает тромбирование фибрина в присутствии тромбина, поскольку тромбин используется для тромбина-TM-C, как описано выше, образование тромбов фибрина снижается. Кроме того, тромбин-TM-C способствует активации протеина C, а активированный протеин C необратимо ингибирует факторы Va и VIIIa и вызывает коагулопатию, подавляя при этом ингибитор-1 активатора плазминогена и способствуя увеличению тканевого активатора плазминогена (tPA).Следовательно, продукция плазмина увеличивается и способствует усилению разрушающей фибриноген системы фибринолиза (рис.).

Механизм возникновения коагулопатии кровеносных сосудов из-за низкого рефлюкса. Гипоперфузия тканей из-за массивной кровопотери увеличивает выработку тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов и способствует активации протеина C. Протеин C необратимо ингибирует факторы Va и VIIIa, вызывая коагулопатию и, в то же время, ингибируя ингибитор активатора плазминогена-1 и способствуя усилению фибринолитической системы.

Для предотвращения таких состояний необходимо заранее дополнить факторы свертывания крови с помощью СЗП и концентрированных препаратов фактора свертывания крови. Было бы разумно сосредоточиться на поддержании тканевого рефлюкса, в то же время используя концентрацию фибриногена в крови, которая имеет наиболее сильную корреляцию с тяжестью нарушения свертывания крови, в качестве индикатора для улучшения лечения нарушения свертывания крови. Кроме того, возможно, что прогноз пациента может быть улучшен с помощью лечения, основанного на гемостатической реанимации, которое резко повышает концентрацию фибриногена в крови с использованием концентрированного препарата фактора свертывания, а не FFP, тем самым предотвращая нарушение свертывания крови.

Гипофибриногенемия

Для нормализации фибриногена на ранней стадии необходимо знать уровень фибриногена, который обеспечивает гемостаз у беременных и рожениц. Мы провели всесторонний поиск в литературе, чтобы определить концентрацию фибриногена в крови, которая может остановить кровотечение. При поиске в PubMed «концентрат фибриногена» был подтвержден в 674 статьях, а фибриноген был релевантным в 59 120 статьях. Мы нацелены на исследовательскую работу, в которой более 50% целевых пациентов были акушерскими пациентами, и с точки зрения формата исследования рандомизированные контролируемые испытания и количественные систематические обзоры были выбраны в качестве интервенционных исследований, в то время как качественные обзоры были исключены.В обсервационных исследованиях были исключены отчеты о случаях с менее чем пятью случаями. В результате скрининга было проведено 12 исследований, направленных на акушерских пациентов.

Для исследования оптимальной концентрации фибриногена в крови интервенционные исследования, в которых анализировался результат путем поддержания постоянной концентрации фибриногена в крови, являются наиболее надежным методом, но на практике это сложно из-за этических проблем, связанных со спасением жизни пациентов в COH. Что касается обсервационных исследований, мы подтвердили три проспективных многоцентровых обсервационных исследования и два ретроспективных наблюдательных исследования (таблица).В проспективном исследовании Charbit et al . проанализировали параметры функции свертывания крови у 128 пациентов с послеродовым кровотечением (ПРК) и сообщили, что если уровень фибриногена во время массивной кровопотери меньше 200 мг / дл, 100% случаев положительной прогностической ценности (PPV) развиваются в тяжелое ПРК (случай, когда гемоглобин <4 г / дл, трансфузия эритроцитов ≥4 единиц, транскатетерная артериальная эмболизация (ТАЕ), лигирование сосудов или полная гистерэктомия) 11 Cortet et al .сообщили, что 99,3% случаев PPV перерастают в тяжелые PPH (случай, когда Hb <4 г / дл, требовалось переливание эритроцитов, TAE, экстренный хирургический гемостаз или госпитализация в отделение интенсивной терапии), когда фибриноген в начале PPH падает ниже 200 мг / дл .12 Коллинз и др. . сообщили, что для 356 пациентов с акушерским кровотечением A5 _FIMBTEM (параметр, полученный с помощью ротационной тромбоэластометрии [ROTEM]) был независимым прогностическим фактором кровопотери ≥2500 мл, ≥4 единиц переливания эритроцитов и ≥8 единиц аллогенного переливание крови.Кроме того, A5 _FIMBTEM менее 10 мм или фибриноген менее 200 мг / дл были связаны с длительным кровотечением, инвазивной операцией по поводу гемостаза и переливанием крови на ранней стадии18.

Таблица 1

Пороговое значение фибриногена, развивающегося послеродовое кровотечение

, исследование As a ara retros al . сообщили, что для 80 пациентов с ХГП пороговое значение фибриногена, указывающее на потребность в ≥10 единиц эритроцитов, составляло 130 мг / дл, а пороговое значение фибриногена, указывающее на потребность в ≥10 единиц СЗП, составляло 200 мг / дл. .5 Ван и др. .сообщили, что для 61 пациента с отслойкой плаценты пороговые значения фибриногена перед доставкой, указывающие на потребность в 6 и 10 единиц эритроцитов, составляли 155 и 75 мг / дл соответственно, в то время как пороговые значения фибриногена перед родами указывали на потребность в 10 и 10 единиц эритроцитов соответственно. 20 единиц СЗП составляли 120 и 98 мг / дл соответственно6.

В предыдущих исследованиях, в которых определялась гипофибриногенемия, использовался метод расчета порогового значения фибриногена как фактора, который прогнозирует прогрессирование до массивной кровопотери и массивного переливания крови.В пяти исследованиях, в которых изучали пороговое значение фибриногена, определения порогового значения, количества единиц переливания и объема кровопотери при массивной кровопотере несколько различаются. Однако то, что было рассчитано, является пороговым значением, когда массивное переливание крови требуется для массивной кровопотери, и общее мнение таково, что это значение имеет место, когда фибриноген менее 200 мг / дл или A5 _FIMBTEM менее 10 мм . Хотя некоторые вариации возможны в зависимости от состояния массовой кровопотери, мы рекомендуем использовать эти значения в качестве предупреждения.Нормальная концентрация фибриногена в крови у беременных в третьем триместре возрастает примерно до 500 мг / дл.19, 20, 21 Минимальное количество фибриногена, необходимое для гемостаза, составляет 40-50% от нормальной концентрации, тогда как минимальное количество факторов свертывания крови кроме фибриногена составляет 20-25% .22 Даже с учетом нормального количества фибриногена, специфичного для беременных и рожениц, наблюдения согласуются с результатами этого исследования.

Эффективность концентрата фибриногена

Быстрая нормализация уровня фибриногена в крови снижает объем кровопотери.23 СЗП в настоящее время используется в Японии для восполнения факторов свертывания крови, но количество фибриногена в СЗП меньше, чем в добавках фибриногена. быть обязательным.8 При добавлении факторов свертывания крови с использованием только СЗП возникает ряд проблем: большое количество СЗП для добавления факторов свертывания часто вызывает отек легких из-за увеличения объема циркулирующей крови5; Плавление FFP требует рабочей силы и времени, поэтому быстрое восполнение факторов свертывания затруднено; и массовая кровопотеря будет еще больше увеличиваться, если введение СЗП будет отложено, что усугубит коагулопатию.25 Для быстрого повышения уровня фибриногена в крови концентрат фибриногена был одобрен и используется в развитых странах Европы, таких как Австрия, Германия и Нидерланды, 26 и его использование также рекомендуется в руководствах26, 27 Нет никаких показаний к страхованию. в Японии мало распространенных концентратов фибриногена, которые можно использовать. Поскольку концентрат фибриногена кажется полезным для эффективного добавления фактора свертывания крови, мы провели всесторонний поиск в литературе, чтобы выяснить влияние приема концентрата фибриногена.

Мы подтвердили два интервенционных исследования и пять ретроспективных наблюдательных исследований (таблица), в которых изучали влияние концентрата фибриногена в области акушерства. В интервенционных исследованиях Wikkelso et al . сообщили, что объем кровопотери составил ≥500 мл при вагинальных родах и ≥1000 мл при кесаревом сечении, и что профилактическое введение 2 г концентрата фибриногена не повлияло на 249 пациентов с акушерским кровотечением и нормальным уровнем фибриногена в крови.28 Коллинз и др. . сообщили, что, несмотря на рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые тесты, проведенные у 55 пациентов с критическим акушерским кровотечением с A5 _FIMBTEM менее 12 мм и объемом кровопотери от 1000 до 1500 мл, концентрат фибриногена не оказался эффективным в снижении объем переливания крови и кровопотеря.29 В этом исследовании было всего семь пациентов с фибриногеном <200 мг / дл, за исключением случаев эмболии околоплодными водами (типичное заболевание, вызывающее крайнюю гипофибриногенемию).

Таблица 2

Доказательства эффективности концентрата фибриногена при послеродовом кровотечении

В ретроспективном наблюдательном исследовании Bell et al . сообщили, что концентрат фибриногена, используемый для шести пациентов с ХГ и гипофибриногенемией, улучшил их уровни фибриногена и что его введение будет быстрым в небольших объемах.30 Ахмед и др. . идентифицировали 77 пациентов с КГ, у которых доза концентрата фибриногена имела более сильную корреляцию с повышением уровня фибриногена в крови, чем криопреципитат. Эти результаты свидетельствуют о том, что, хотя существенной разницы не было, это могло бы уменьшить объем кровопотери и объем необходимого переливания крови.31 Kikuchi et al . сообщили, что у 18 пациентов с ХОГ введение 1 г концентрата фибриногена повысило уровень фибриногена на 40 мг / дл, и никаких побочных эффектов не наблюдалось.32 Макино и др. . провели общенациональное исследование статуса использования концентрата фибриногена в Японии и сообщили, что у 99 пациентов с ХГП введение 1 г концентрата фибриногена повышает концентрацию фибриногена в крови на 32,9 ± 34,5 мг / дл.33 Мы сообщаем, что у 137 пациентов. Пациентам с ХГ и гипофибриногенемией (фибриноген <150 мг / дл) введение концентрата фибриногена увеличивало уровень фибриногена в крови дозозависимым образом и уменьшало соотношение объем переливания СЗП / объем переливания эритроцитов.В ходе анализа подгрупп сообщалось, что в случаях сверхмассивной кровопотери, потребовавшей более 18 единиц эритроцитов, и в случаях отслойки плаценты концентрат фибриногена уменьшал объем необходимого переливания СЗП и снижал частоту возникновения отека легких. осложнение введения высоких доз СЗП.34

Хотя это считается этической причиной для обеспечения безопасности пациентов, интервенционные исследования были нацелены на пациентов с нормальной концентрацией фибриногена, которые не показывают терапевтического значения введения препаратов фибриногена, и мы не можем определить эффект.Хотя концентрат фибриногена плохо влияет на уровни фибриногена в крови, которые находятся в пределах нормы, как показали обсервационные исследования, при введении его пациентам с СГС с серьезной гипофибриногенемией уровни фибриногена в крови быстро улучшаются. Следовательно, объем переливаемой СЗП уменьшается вместе с уменьшением частоты отека легких из-за перегрузки объемом. Что касается акушерского кровотечения, группа пациентов, для которой эффективность концентрата фибриногена наиболее важна, — это тяжелые случаи с тяжелыми уровнями коагулопатии.

Полезность тестирования в месте оказания медицинской помощи для определения уровня фибриногена

Для быстрого пополнения факторов свертывания при коагулопатии можно сделать и другие вещи, включая быстрое измерение уровня фибриногена в крови с помощью тестирования в месте оказания медицинской помощи (POCT ). Существует вероятность того, что прогноз пациента может быть улучшен путем быстрого определения низких уровней фибриногена в плазме и выполнения раннего вмешательства. ТЭГ, 35 ROTEM36 и сухая гематология37 доступны в качестве устройств, которые могут определять фибриноген с помощью POCT.Эти POCT способны измерять уровень фибриногена примерно за 10-20 минут и хорошо коррелируют с обычным количественным определением фибриногена с использованием метода Клаусса.38, 39, 40 Таким образом, можно оценить тяжесть коагулопатии пациента на основе уровней фибриногена. на ранней стадии оцените необходимый объем переливания и проведите соответствующую трансфузионную терапию без избытка или недостатка. Хотя считается, что дилюционная коагулопатия в некоторой степени коррелирует с объемом кровопотери и уровнями фибриногена, тяжелая гипофибриногенемия, не связанная с объемом кровопотери, наблюдается при коагулопатии потребления.6 Недавний анализ реестра эмболий околоплодными водами и Комитет по оценке материнской смертности признают «эмболию околоплодными водами по типу ДВС-синдрома (маточный тип)» как причину ЗГС, и количество связанных сообщений растет.41 Однако было указано, что даже при этом заболевании может развиться крайняя гипофибриногенемия, не соответствующая объему кровопотери. Трудно оценить степень тяжести коагулопатии в акушерстве по клиническим признакам, таким как объем кровопотери.3, 42, 43 Таким образом, вместо исследования гипофибриногенемии после развития значительной кровопотери следует проверять уровень фибриногена в крови в качестве механизма скрининга у пациентов, у которых может развиться КГ.

Протокол массивного переливания крови

В 2007 г. был опубликован документ о протоколе массивного переливания крови (МТП) в области травм. Высокое соотношение СЗП: эритроциты 1,4: 1,0 для пациентов с кровотечением в результате травмы было независимым фактором, связанным с выживанием, и Было рекомендовано вводить СЗП: эритроциты в соотношении 1: 1.44 Существуют также соответствующие отчеты в области акушерства, и в большинстве этих отчетов делается вывод о том, что СЗП: эритроциты следует вводить в соотношении 1: 1 или более, или эти протоколы готовятся 8, 45, 46, 47, 48, 49 , 50

Хотя это считается одним из способов применения теории, описанной в разделе гемостатической реанимации, наша больница также разработала протокол массивного переливания крови при акушерском кровотечении, основанный на вышеупомянутой теории (рис.). Это терапевтическая стратегия, направленная на улучшение коагулопатии, вызванной повреждением тканей из-за низкого рефлюкса, путем предварительного добавления факторов свертывания крови с использованием СЗП и концентрата фибриногена.

Протокол массивного переливания крови.

Уменьшение фибриногена происходит из-за различий между коагулопатией потребления и коагулопатией разведения, и требуется больше СЗП для нормализации пониженного уровня фибриногена в крови при пополнении объема циркулирующей крови. Мы вводим MTP1 и MTP2, потому что концентрат фибриногена может эффективно повышать уровень фибриногена в крови.34 Скрининг уровня фибриногена проводится с использованием целевой POCT. В зависимости от степени уменьшения объема циркулирующей крови подготовка к экстренному переливанию классифицируется от совместимой, но не идентичной по системе ABO переливания, до перекрестно подобранной совместимой крови.Суть алгоритма переливания с COH плюс экстремальная гипофибриногенемия состоит в том, чтобы установить целевое значение, которое обеспечивает гемостаз, повторить быстрое переливание и оценить план переливания, чтобы приблизить каждый параметр к целевому значению. Мы были бы признательны, если бы это можно было использовать в качестве одного из примеров. Создание MTP и информирование каждого учреждения способствует переливанию крови с постоянным снабжением трансфузионными препаратами до завершения гемостаза 51, тем самым реализуя своевременную трансфузионную терапию и сокращая объем переливания и стоимость лечения52 (таблица).

Таблица 3

Транексамовая кислота

Как упоминалось ранее, низкий рефлюкс из-за массовой кровопотери способствует усилению фибринолитической системы, которая увеличивает выработку плазмина и способствует деградации фибриногена.При коагулопатии потребления околоплодные воды и тканевый тромбопластин, полученный из плаценты, образуют комплекс с фактором VII и чрезмерно превращают фибриноген в фибрин с образованием микротромбов, которые снижают концентрацию фибриногена в крови.53 Образование тромба фибрина быстро активирует фибринолитическую систему и разрушает фибриноген. Плазмин и tPA выбрасываются в кровь в больших количествах из-за усиления фибринолитической системы. Обычно плазминоген и tPA также ускоряют разложение фибриногена в присутствии тромбина, что приводит к дальнейшему снижению концентрации фибриногена в крови.Следовательно, продукция продукта деградации фибриногена (FDP) — продукта деградации фибрина и фибриногена — увеличивается, а FDP в ткани ингибирует сокращение гладких мышц матки.54, 55 Активированный плазмин продуцирует брадикинин за счет разложения полимерного кининогена. 56 Брадикинин оказывает расслабляющее действие на гладкие мышцы и усугубляет вторичное расслабляющее кровотечение.

Транексамовая кислота связывается с лизин-связывающим сайтом плазминогена и ингибирует связывание плазминогена фибрином, тем самым подавляя усиленную фибринолитическую систему.Также сообщалось, что можно уменьшить объем кровопотери и переливания, используя одновременно транексамовую кислоту, 57, 58, 59, причем введение в течение 3 часов от начала заболевания улучшает прогноз пациента.60 Эффективность и безопасность подтверждены крупномасштабное рандомизированное контролируемое исследование в области акушерства, но в этом исследовании 1 г транексамовой кислоты (10 мг / мл / мин) медленно вводили внутривенно в течение 100 минут, а когда гемостаз не происходил, 1 г транексамовой кислоты кислоту вводили дополнительно.59 Также была указана возможность того, что это лекарство может вызвать тромбоэмболию или почечную недостаточность, а также возможность того, что он может вызвать судороги, поэтому при применении следует соблюдать осторожность.

Благодарности

Мы благодарим всех, кто внес свой вклад в это исследование. Мы особенно благодарим наших коллег из Медицинского центра Сайтамы / Медицинского университета Сайтамы, которые всегда вместе с нами борются с критическими акушерскими кровотечениями.

Список литературы

Потенциальное влияние отдельных факторов риска — пилотное исследование

Беременность предрасполагает к тромботическому гемостазу, что отражено в лаборатории как, например, e.g., повышенный уровень D-димеров и фибриногена, но при физиологической беременности риск венозного тромбоза не увеличивается. Риск может возрасти, если гестационный сахарный диабет (ГСД) или никотинизм сосуществуют. Целью исследования было определение референсных значений концентраций D-димеров и фибриногена в каждом триместре беременности с поправкой на GDM и никотинизм. Объекты и методы . Обследована 71 беременная женщина в возрасте от 25 до 44 лет. Венозную кровь собирали трижды: в первом (11–14 недель), втором (20–22 неделя) и третьем (30–31 неделя) триместрах.Концентрации D-димера определяли с помощью ферментно-связанного флуоресцентного анализа, концентрации фибриногена — методом коагуляции по Клауссу. Результаты . Наблюдалось значительное увеличение концентраций D-димеров и фибриногена, которые увеличивались с последующими триместрами (). Кроме того, во втором триместре беременности была обнаружена положительная корреляция между D-димерами и фибриногеном (;). Кроме того, у женщин с ГСД была обнаружена значительно более высокая концентрация фибриногена по сравнению с женщинами без ГСД ().Референсные диапазоны для D-димеров были установлены в порядке триместра следующим образом: 167-721 нг / мл, 298-1653 нг / мл и 483-2256 нг / мл. После поправки на факторы риска были получены значительно более высокие значения D-димера (в основном во втором и третьем триместрах): 165-638 нг / мл, 282-3474 нг / мл и 483-4486 нг / мл соответственно. Референсные диапазоны для фибриногена составляли в порядке триместра 2,60-6,56 г / л, 3,40-8,53 г / л и 3,63-9,14 г / л, а с поправкой на факторы риска — 3,34-6,73 г / л, 3,40-8,84 г. / L и 3.12-9,91 г / л. Выводы . Мы пришли к выводу, что повышение уровня D-димеров и фибриногена у женщин с физиологической беременностью было усугублено гестационным диабетом (GDM) и никотинизмом. Следовательно, эталонные значения D-димеров и фибриногена при беременности требуют корректировки с учетом этих факторов риска.

1. Введение

Нормальная беременность характеризуется изменениями свертывания крови и фибринолиза тромботического характера, часто называемыми физиологической гиперкоагуляцией.Результаты многих исследований показали, что повышенная тромботическая активность во время беременности характеризуется значительной гиперфибриногенемией, повышением активности факторов свертывания плазмы, в основном VII, VIII, IX, X и XII; снижение концентрации природного ингибитора свертывания крови S; за счет интенсификации процессов адгезии и агрегации тромбоцитов [1, 2].

Следствием высокой прокоагуляционной активности является повышенный оборот фибрина, на что указывает увеличение концентраций D-димеров (D-D), признанных наиболее чувствительными маркерами вторичной фибринолитической активации, с последующим триместром беременности [3].Изменения в системе гемостаза при нормальной беременности происходят постепенно, достигая максимальной степени гиперкоагуляции в третьем триместре и медленно исчезая в послеродовом периоде [2]. Их следует рассматривать как адаптивный механизм, защищающий беременную женщину от родового кровотечения, и, как правило, они не имеют никаких клинических последствий. В одном из недавних метаанализов было обнаружено, что наиболее частое осложнение — венозная тромбоэмболия (ВТЭ) — имеет низкую частоту и оценивается в 1,2 случая на 1000 рождений [4].Однако риск тромбоэмболии легочной артерии (которая часто возникает в результате ВТЭ) выше и встречается в 4-6 раз чаще, чем у небеременных женщин того же возраста [5].

Повышение тромботического риска чаще всего происходит у беременных с сердечно-сосудистыми факторами риска (никотинизм, диабет, гипертония и избыточный вес / ожирение), при длительной иммобилизации, использовании гормональных оральных контрацептивов до беременности и / или при патологических факторах беременности ( преждевременная отслойка плаценты, преэклампсия) [6].Никотинизм и диабет в сочетании с гиперэстрогенизмом являются особенно сильными факторами риска ВТЭ [7]. Точно так же повышенный риск ВТЭ во время беременности наблюдается у женщин с сопутствующими углеводными нарушениями [8]. Венозная тромбоэмболия чаще всего проявляется как тромбоз глубоких вен (ТГВ) нижних конечностей или как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), или и то и другое вместе. Легочная эмболия остается основной причиной перинатальной смертности в развитых странах и составляет около 10-20% смертей, связанных с беременностью [9].Возникновение ВТЭ связано со значительным риском серьезных осложнений у беременных, таких как массивное кровотечение или посттромботический синдром.

Диагностика ВТЭ у беременных особенно сложна из-за неспецифических клинических симптомов (отек конечностей, одышка), а также отсутствия стандартных диагностических процедур для исключения ВТЭ на основе низких уровней D-димера. Оценка тромботического риска во время беременности путем определения D-димеров и концентраций фибриногена в настоящее время имеет ограниченную ценность, поскольку используются диапазоны от общей популяции.Это связано, как упоминалось ранее, с физиологическим и постепенным увеличением как D-димеров, так и фибриногена (Fb), которое наблюдается у беременных женщин. По этой причине во время беременности невозможно использовать контрольные диапазоны D-димеров и концентраций фибриногена, определенные для населения в целом [10]. Поэтому основной целью нашего исследования было определение референсных значений концентраций D-димеров и фибриногена в трех триместрах физиологической беременности. Из-за наличия у женщин факторов риска гиперкоагуляции (курение, гестационный диабет), которые потенциально могут повлиять на D-димеры и концентрации фибриногена, дополнительной задачей было скорректировать эти факторы риска.

2. Материалы и методы

2.1. Субъекты

В исследовании участвовала 71 беременная женщина в возрасте от 25 до 44 лет, находящаяся под наблюдением Пренатальной исследовательской амбулаторной клиники акушерства и гинекологии Поморского медицинского университета (PMU) в Щецине, Польша. Из 71 беременной женщины, решившей участвовать в исследовании в первом триместре, 67 субъектов участвовали во втором триместре и 62 — в третьем триместре. Анкеты и интервью были заполнены относительно углеводных нарушений, гипертонии, никотинизма и отягчающего семейного анамнеза венозной тромбоэмболии у родственников первой и / или второй степени родства.В анкетах также была получена информация для расчета индекса массы тела. Точные характеристики беременных женщин приведены в таблице 1. Референсные диапазоны были рассчитаны для всей исследуемой группы (Группа A), а также для следующих пересекающихся подгрупп: некурящие и недиабетические (Группа B), некурящие с диабетом или без него (Группа В), а также при курении и диабете (Группа D). Взаимодействие между диабетом и триместром, а также между курением и триместром также определялось путем разделения всей исследуемой группы на ± диабет или ± курение.

Исследование было одобрено Комитетом по биоэтике ГУП. Условием участия в исследовании было письменное согласие. Критерии исключения: венозный тромбоз, пороки сердца или гипертония в анамнезе, аутоиммунные или раковые заболевания, заболевания почек или печени, гематологические заболевания, острые и хронические инфекции, длительная иммобилизация и антикоагулянты или гормональные контрацептивы или патологическая беременность (преэклампсия, преждевременная плацентарная болезнь). отслойка).

2.2. Сбор крови и лабораторные анализы

Венозную кровь собирали трижды: в первом (11-14 недель), втором (20-22 недель) и третьем (30-31 недель) триместрах в две пробирки (S-Monovette, Зарштедт), который отличался антикоагулянтом. Одна пробирка содержала 5 мл крови и 3,2% цитрата натрия в соотношении 9: 1, которую центрифугировали (15 мин, 1500 × g) для получения бедной тромбоцитами плазмы для определения D-димеров (DD) и фибриногена (Fb). концентрации и активированное частичное тромбопластиновое время (ЧАТВ).Вторая пробирка содержала 2 мл крови и эдетат натрия (ЭДТА) для определения морфологии крови. Концентрации D-димера определяли с помощью ферментно-связанного флуоресцентного анализа (ELFA; набор D-Dimer Exclusion II (DEX2) и анализатор VIDAS; bioMerieux, Франция). Концентрации фибриногена и АЧТВ измеряли с использованием готовых наборов реагентов (с анализатором ACL ELITE), для Fb (Q.F.A. тромбин) и для АЧТВ (набор APTT-P-REAGENT; Instrumentation Laboratory, Германия). Морфологию крови оценивали (с помощью гематологического анализатора ABX Micros 60; Horiba).Определение АЧТВ и морфологии крови проводилось с образцами плазмы / крови в течение 2 часов после сбора крови, в то время как концентрации D-димера и фибриногена измерялись в ранее замороженных (-30 ° C) образцах плазмы.

2.3. Статистический анализ

Статистический анализ данных проводили с использованием коммерческого программного обеспечения (Statistica v.12.0; StatSoft, Талса, Оклахома, США). Тесты Колмогорова-Смирнова использовались для проверки на нормальность, а при необходимости применялись логарифмические преобразования (для уровней D-димера и фибриногена).Для статистических расчетов использовался дисперсионный анализ для повторных измерений, либо однофакторный дисперсионный анализ для оценки влияния беременности на концентрации D-димеров и фибриногена, либо двухфакторный дисперсионный анализ для оценки взаимодействия между диабетом и течением беременности. а также курение и беременность. Кроме того, апостериорно использовались тесты на наименьшую значимость различий. Линейные корреляции оценивались с использованием коэффициента корреляции Пирсона. Чтобы установить контрольные значения для концентраций D-димера и фибриногена, был принят метод процентилей, и нормальные значения были приняты между двумя.5 и 97,5 процентиля. Значение <0,05 считалось значимым. Из-за небольшого размера некоторых групп также учитывались значения, указывающие на возможные тенденции.

3. Результаты

Показаны характеристические, гемостатические и гематологические параметры беременных (Таблицы 1 и 2). Концентрации D-димеров (D-D) и фибриногена (Fb) увеличивались с последующими триместрами (таблица 2) и были характерны для физиологической беременности и сопровождались нормальным временем свертывания APTT и гематологическими параметрами.

Наблюдались статистически значимые различия между разными триместрами для D-димеров, а также для концентраций фибриногена (; Рисунки 1 (a), 1 (b)). Апостериорные тесты показали значительно более высокие концентрации во 2-м триместре по сравнению с первым и значительно выше в 3-м по сравнению с первым или вторым (все различия, кроме Fb: 2-й и 3-й триместры:). Была сильная положительная корреляция между концентрациями D-димеров и фибриногена (рис. 2), наблюдаемая в основном во 2-м триместре (;).