Фибриноген при беременности норма: Коагулограмма / «9 месяцев»

alexxlab Разное

Содержание

Коагулограмма / «9 месяцев»

За 9 месяцев беременности будущей маме приходится сдавать немалое количество анализов. Зачем это нужно и что означают их результаты?

Коагулограмма — это исследование свертывающей системы крови. Коагулограмма позволяет выявить особенности нарушения свертываемости у беременной и некоторые осложнения беременности и, следовательно, провести правильное лечение.

При нормальном течении беременности повышается активность свертывающей системы крови в целом. Это естественный процесс, связанный с появлением маточно-плацентарного круга кровообращения. Обусловлен он тем, что организм беременной готовится к увеличению объема крови во время вынашивания ребенка и к возможной кровопотере во время родов.
Коагулограмму следует сдавать раз в триместр, а при наличии отклонений показателей гемостаза (совокупность компонентов кровеносных сосудов и крови, взаимодействие которых обеспечивает поддержание целостности сосудистой стенки и остановку кровотечения при повреждении сосудов) — чаще, по назначению врача.

Кровь для анализа берут из вены утром натощак.

Основные параметры коагулограммы

Фибриноген — белок, предшественник фибрина, составляющего основу сгустка при свертывании крови. Нормальные значения — 2,0-4,0 г/л. Фибриноген — это чувствительный показатель наличия воспаления и некроза (омертвения) тканей, основной белок плазмы, влияющий на величину СОЭ (скорость оседания эритроцитов). Она увеличивается с повышением концентрации фибриногена. В течение беременности, начиная с конца первого триместра, происходит естественное увеличение содержание фибриногена плазмы и достигает максимальных значений (до 6 г/л) накануне родов. Это связано с появлением дополнительного круга кровообращения — маточно-плацентарного.

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, в норме — 24-35 с. Это время свертывания крови, зависящее от присутствия факторов свертывания. Определение АЧТВ, наряду с другими показателями, используется в диагностике синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), о котором сказано ниже.

У беременных отмечается укорочение АЧТВ до 17-20 с вследствие увеличения количества фибриногена.

Волчаночный антикоагулянт — в норме не должен вырабатываться у беременной. Это группа антител (IgM и IgG) к внешней оболочке тромбоцитов. Наличие этих антител сопровождается увеличением АЧТВ. Эти антитела появляются при аутоиммунных заболеваниях (когда работа иммунной системы направлена против собственных органов), при патологии беременности (гестозе — осложнении, ухудшающем состояние матери и плода и проявляющемся повышением артериального давления, появлением отеков, белка в моче). Для таких больных характерны тромбозы артерий и вен. Беременность на фоне такой патологии часто осложняется самопроизвольным абортом, инфарктами плаценты, гибелью плода.

Тромбиновое время (ТВ) — в норме — 11-18 с. Это время последнего этапа свертывания крови: образование фибрина из фибриногена под действием тромбина. Учитывая, что при беременности увеличивается содержание фибриногена, следовательно, удлиняется тромбиновое время, но остается в указанных пределах. Определение ТВ используют в целях выявления дефектов выработки фибриногена (например, фибриноген может повышаться при патологии печени) и оценки противосвертывающей активности крови.
Протромбин — нормальные значения — 78-142%. Этот показатель определяется в процентах, так как позволяет определять активность протромбинового комплекса плазмы пациента в сравнении с измеренным протромбиновым временем контрольной плазмы. Один из важнейших показателей коагулограммы, характеризующий состояние свертывающей системы крови, — это время второго этапа свертывания — образования тромбина из протромбина. Повышение этого показателя у беременных может быть при преждевременной отслойке плаценты.

Как «работает» свертывающая система крови

Процесс свертывания крови состоит из нескольких этапов. На первом этапе при механическом или химическом повреждении стенки кровеносного сосуда выделяется особое вещество — тромбопластин, запускающий реакции свертывания. Второй этап заключается в активации факторов свертывания — специальных белков, в норме всегда присутствующих в крови, которые обеспечивают образование тромба в месте повреждения сосудистой стенки.

Третий этап — активация тромбином (естественным компонентом свертывающей системы крови, который образуется в организме из протромбина) неактивного белка фибриногена, превращение его в активный фибрин, который составляет основу сгустка. В сетях фибрина «запутываются» тромбоциты и другие форменные элементы крови, тромбоциты сокращают сгусток, спрессовывают его и образуют зрелый тромб, который закрывает дефект сосудистой стенки.
В противовес свертывающей системе в организме работает противосвертывающая система. Слаженная работа этих систем позволяет поддерживать нормальное состояние крови.

Антитромбин III — нормальные значения — 71-115%. Это белок противосвертывающей системы, ингибитор тромбина. Он оказывает угнетающее действие на процессы свертывания крови. Количество антитромбина III определяют по ингибированию (связыванию тромбина в контрольном образце). Его снижение может приводить к тромбозам. Для будущих мам определение этого показателя важно при применении антикоагулянтов — препаратов, снижающих свертываемость крови.

Эти препараты используют во время беременности при повышении свертываемости крови, т. к. это состояние ведет к угрозе прерывания беременности, формированию плацентарной недостаточности и т.д. Снижение уровня антитромбина III на 50% от нормы свидетельствует о риске возникновения тромбоза.

D-димер — в норме — меньше 248 нг/мл. Это показатель тромбообразования (процесса образования тромба, который состоит из трех последовательных этапов, описанных выше) и фибринолиза (растворения фибрина). Определение этого показателя имеет важное значение в клинической практике для диагностики тромбозов. У беременных, начиная с ранних сроков беременности, уровень D-димера в крови постепенно возрастает. К концу срока беременности значения его могут быть в 3-4 раза выше исходного уровня — это вариант нормы. Значительно более высокие показатели D-димера отмечаются у женщин с осложненным течением беременности — гестозом, а также у беременных, страдающих диабетом, заболеванием почек.

Тромбоциты — это форменные элементы крови, участвующие в обеспечении гемостаза. Образуются тромбоциты в костном мозге. Норма тромбоцитов -150-400 тыс/мкл. Умеренное снижение количества тромбоцитов (до 130 тыс/мкл) может иногда наблюдаться у здоровых беременных женщин. Тромбоцитопения — значительное снижение количества тромбоцитов — может возникнуть в результате снижения образования тромбоцитов, повышения их разрушения или потребления. Образование тромбоцитов снижается при недостаточном питании. Потребление тромбоцитов повышается при ДВС-синдроме.

Баланс между свертывающей и противосвертывающей системами поддерживается благодаря взаимодействию тромбоцитов, факторов свертывания и процесса фибринолиза. Нарушение, затрагивающее любое из указанных звеньев, может стать причиной серьезных осложнений беременности. Среди этих осложнений наиболее опасными является ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание). Этот синдром развивается вследствие активации свертывающей системы — с одной стороны, и системы фибринолиза — с другой.

ДВС-синдром у беременных может быть вызван разными причинами. Среди них:

  • преждевременная отслойка плаценты — отслойка нормально расположенной плаценты до рождения ребенка. В 80% случаев это заболевание сопровождается кровотечением из половых путей, иногда образуется гематома за плацентой. Кровотечение связано со снижением в плазме концентрации факторов свертывания, фибриногена и тромбоцитов;
  • эмболия околоплодными водами — редкое, но опасное осложнение, развивается во время осложненных родов, обусловлено поступлением околоплодных вод в кровоток матери, сосуды легких, что приводит к острой дыхательной недостаточности и шоку. ДВС-синдром развивается вследствие массивного поступления в кровоток тканевого тромбопластина — вещества, запускающего процесс свертывания крови;
  • эндометрит — воспаление внутренней оболочки матки — развившийся после родов, может осложниться молниеносной формой ДВС-синдрома.

Одной из причин прерывания беременности различного срока является антифосфолипидный синдром (АФС).

АФС – комплекс симптомов, который характеризуется венозными и артериальными тромбозами. Беременные с антифосфолипидным синдромом подвержены повышенному риску невынашивания беременности и самопроизвольных абортов из-за нарушения увеличения числа сосудов плаценты с развитием фетоплацентарной недостаточности — нарушения основных функций материнской плаценты, приводящего к серьезным нарушениям внутриутробного развития плода, а также из-за сосудистых изменений. Для постановки диагноза АФС, помимо повышения тромбообразования, определяют антитела к фосфолипидам (внешней оболочке мембран).

Нона Овсепян, врач Независимой лаборатории ИНВИТРО


норма у женщин, уровень, расшифровка

 Что такое фибриноген?

Фибриноген – это белок, один из основных факторов свертывания крови. Он необходим для образования тромбов и остановки кровотечения, помогает в заживлении поврежденных тканей и восстановлении их кровоснабжения. При повреждении стенки сосудов любого калибра в крови запускается каскад биохимических реакций, финалом которых является превращение фибриногена в фибрин.

Формируется кровяной сгусток. Практически сразу после этого запускается другой каскад реакций – противосвертывающей системы крови.

Фибриноген синтезируется клетками печени и постоянно присутствует в крови в определенной концентрации. При повреждении стенки сосудов он, с помощью фермента тромбина, превращается в фибрин, который образует полимеры в виде нитей белого цвета – они входят в состав кровяного сгустка. Изменение концентрации фибриногена в крови грозит кровотечениями или тромбозами.

Во время беременности через сосуды плаценты ежеминутно проходит около 600 мл крови. После того как плацента отделяется и выходит во время родов, на слизистой оболочке матки остается кровоточащая поверхность. Во время родов женщина теряет около 500 мл крови (во время кесарева сечения вдвое больше – в среднем 1000 мл). Но затем матка сокращается, сосуды сжимаются, и кровотечение останавливается. Очень важно, чтобы при этом был баланс в работе свертывающей и противосвертывающей систем крови.

Во время беременности под действием гормонов свертывающая система крови активизируется. Организм как бы «готовится» к тому, чтобы в ответственный момент справиться с физиологической кровопотерей.

Уровень фибриногена в крови будущей мамы постепенно повышается и в третьем триместре увеличивается в 2–3 раза по сравнению с обычными значениями. Это происходит под влиянием гормонов.

Нормы фибриногена в крови у женщин

  • Если женщина не беременна: 1,8–3,5 г/л.
  • 1–13 недели беременности: 2,12 — 4,33 г/л.
  • 13–21 недели беременности: 2,9–5,3 г/л.
  • 21–29 недели беременности: 3–5,7 г/л.
  • 29–35 недели беременности: 3,2–5,7 г/л.
  • 35–42 недели беременности: 3,5–6,5 г/л.

Итак, мы разобрались, что гиперкоагуляция (повышенная свертываемость крови) у будущих мам – нормальное явление. Но чрезмерная активизация свертывающей и ослабление работы противосвертывающей системы может привести к осложнениям: остановке развития беременности на любом сроке, гестозу и фето-плацентарной недостаточности, следствием которых может стать рождение маловесных, нездоровых детей. Не стоит забывать и о маме. Нарушение баланса между свертывающей и противосвертывающей системами может спровоцировать осложнения послеродового периода: тромбозы, кровотечения. Самое серьезное – ДВС-синдром.

Во время беременности в пять раз повышается риск опасного состояния – тромбоза глубоких вен.

Вероятность тромбоза повышается, если женщина ведет малоподвижный образ жизни (поэтому будущим мамам на любом сроке нужна физическая активность – если беременность протекает без осложнений), страдает ожирением, курит, если будущей маме больше 40 лет, если у нее установлены искусственные клапаны сердца, при аутоиммунных состояниях: системной красной волчанке, антифосфолипидном синдроме, хроническом аутоиммунном тиреоидите.  В группе риска тромбоза мелких и крупных сосудов беременные с генетической или приобретенной тромбофилией.

Уровень фибриногена после родов постепенно снижается, а после кесарева сечения – на некоторое время повышается.

Серьезная гиперкоагуляция во время беременности приводит к таким осложнениям, как тромбоз сосудов плаценты, преэклампсия, задержка внутриутробного развития, повторные выкидыши.

Тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии – одна из основных причин материнской смертности.

Некоторые гормональные препараты (содержащие гормоны эстрогены) могут увеличивать этот риск. Поэтому всем женщинам, получающим комбинированную гормонотерапию (комбинированная гормональная контрацепция, циклическая гормонотерапия, менопаузальная гормонотерапия) очень важно регулярно (1 раз в 6-12 месяцев, исходя из клинико-анамнестических данных) сдавать кровь на фибриноген и другие показатели работы свертывающей и противосвертывающей систем крови.

Свертывающая система — коагулограмма (расшифровка), фибриноген, ачтв, D-димер при беременности

directions

Свёртывание крови – жизненно важное приспособление человеческого организма, которое направлено на сохранение крови в сосудах. При возникновении нарушения целостности сосудов образуются сгустки (тромбы), препятствующие кровопотере. Так же тромбы бывают и патологическими (закупоривают мозговые и коронарные сосуды), и в итоге приводят к летальному исходу. Именно поэтому очень важно знать всё о состоянии собственной свёртывающей системы. Для выяснения проводится ряд анализов, которые Вы можете сдать в нашем медицинском центре.


Врачи-специалисты

Старшая медицинская сестра

Медицинская сестра

Медицинская сестра эндоскопического кабинета

Врач-терапевт

Анализ на коронавирус методом ПЦР. Результат в течение 24 часов, с момента поступления биологического материала в лабораторию

Наши клиники в Санкт-Петербурге

Медицентр Юго-Запад
Пр.Маршала Жукова 28к2
Кировский район
  • Автово
  • Проспект Ветеранов
  • Ленинский проспект

Получить подробную информацию и записаться на прием Вы можете по телефону +7 (812) 640-55-25

Причиной же возникновения кровопотери либо патологического тромбообразования могут стать следующие нарушения:

  1. в процессе свёртывания;
  2. при растворении образовавшихся тромбов;
  3. противосвёртывания.

Нарушение гемостаза зачастую наблюдается при многих заболеваниях, например: сахарном диабете, злокачественных новообразованиях, ревматизме, хронических и острых заболеваниях лёгких и мн. др.

Процесс свёртывания крови принято разделять на следующие этапы:

  1. активация фактора Хагемана до образования протромбиназного комплекса;
  2. трансформация протромбина в тромбин;
  3. Протеолитическое действие тромбина, в результате чего образуется тромб.

Виды анализов на нарушения в работе свёртывающей системы

  • D-димер – диагностический маркер, выявляющий патологические состояния, которые сопровождаются отложением фибрина. Повышенный уровень отмечается в случае эмболии легочной артерии, ДВС-синдроме, коронаротромбоз. На концентрацию D-димера влияют следующие факторы: время, прошедшее с начала клинических проявлений, величина тромба, приём антикоагулянтов. У беременных женщин данный показатель постепенно повышается и к концу беременности он может быть в 3-4 раза больше исходного значения.
  • Антитромбин III – плазменный белковый фактор, который препятствует свёртыванию крови. По этому анализу можно судить о наличии следующих заболеваний:
  1. при сниженных значениях: сепсис, атеросклероз, тромбоэмболия, ДВС-синдром, хронический гепатит В, цирроз, врождённая недостаточность.
  2. При повышенных значениях: острый гепатит и панкреатит, рак, холестаз, воспалительные процессы.
  • АЧТВ – показатели времени, за которое образуется сгусток крови после того, как к плазме присоединяются реагенты. Замедление свёртываемости происходит при гемофилии, антифосфолипидном синдроме, а ускорение – дефиците витамина К, болезнях печени, волчаночном антикоагулянте.
  • Волчаночный антикоагулянт – это группа антител, которые иммунная система организма вырабатывает против фосфолипидов. Эти антикоагулянты прикрепляются к стенкам сосудов, провоцируют развитие тромбоза. Повышенное значение волчаночного коагулянта является признаком антифосфолипидного синдрома, тромбоэмболии, СПИДа, бесплодия, аутоиммунных заболеваний, системной красной волчанки. У беременных может привести к невынашиванию, преждевременным родам и смерти плода.
  • Коагулограмма – совокупность показателей, характеризующих работу свёртывающей системы. Она включает в себя все основные показатели. Является очень важной частью мониторинга беременности при обследовании женщины. Анализ проводится один раз в триместре.
  • Протромбиновое время – показатель, характеризующий количество протромбина в крови. Указывает на количество времени, необходимое для свёртывания крови.
  • Тромбиновое время – это время, за которое фибриноген превращается в фибрин. Его определение используют в целях выявления дисфибриногенемий.
  • Фибриноген – белок, постепенно превращающийся в фибрин и впоследствии образующийся тромб. Значения показателя повышаются в случаях отмирания тканей и возникновении воспалительных заболеваний. При беременности наличие фибриногена в крови отличается от нормы.

Как проходят исследования?

Анализ крови сдаётся из вены, натощак. Перед его сдачей необходимо проконсультироваться с врачом по поводу приёма лекарств и возможной их отмены. Расшифровку результатов может производить только опытный специалист.

756,1295,1352,845,1285,820

Тома 01.04.2021 18:01
medi-center.ru

Саранчин Александр, лор и Пискунова Мария, терапевт замечательные внимательные врачи, спасибо за осмотр и лечение!

Мансуров А.А. 09.12.2020 18:03
medi-center.ru

Хочу отметить профессиональную работу Кулиева Марата Ахматовича, все рекомендации были доступно и качественно разъяснены. Спасибо большое!

Кириличев Кирилл Александрович 03.12.2020 10:44
medi-center.ru

Хочу поблагодарить терапевта Дерешовского Александра Сергеевича, за профессионализм и внимательность к пациенту. Именно этими качествами должен обладать настоящий Врач. Доктор всегда был на связи, проявлял интерес к самочувствию и готов был ответить на любой поставленный мной вопрос. Побольше бы таких специалистов в такое непростое для всех время.

добрый день! хочу сердечно поблагодарить гастроэнтеролога Банникову Татьяну Петровну за профессиональный прием. Я обратилась с болью, думая, что у меня проблемы с желчным пузырем, даже принимала соотвествующие лекарства, но после опроса симптоматики и осмотра мне был поставлен другой диагноз и назначено соотвествующее лечение. Очень чуткий и внимательный доктор! Спасибо! Ваше имя: Валентина. Дата события: 25 апреля Специализация врача: Гастроэнтеролог Банникова Т.П. Обследование: первичный прием с жалобами на боль в боку.

Хотелось бы поблагодарить клинику МедиЦентр на Маршала Жукова 28.Все очень вежливые. Была 12.01.2020г В особенности благодарю врача гениколога Ашота Оганисян Провел беседу, осмотор на кресле, и УЗИ. К моей проблеме отнёсся ответственно. Хороший врач. Спасибо, буду обращаться. Целикова Ольга

Выражаю благодарность Сидоркину Владимиру Александровичу (ЛОР). Благодаря профессионализму и опыту, врач смог диагностировать воспаление тройничного нерва, хотя изначально предполагал фарингит, т.к. боль была в районе лобных пазух. Верный диагноз доктор поставил после просмотра диска с рентгеновским снимком. Невролог подтвердил диагноз. Убедительная просьба, обеспечить ЛОР-врача возможностью просматривать рентгеновские снимки на цифровых носителях (диски), чтобы врач не бегал по клинике в поисках ПК с дисководом.

Анализ крови на фибриноген в Москве. Расшифровка и норма. Сдать анализы в МЦ «Здоровье» ЮАО (Варшавская и Аннино), ЦАО (Краснопресненская и Рижская).

Фибриноген — белок плазмы крови, обеспечивающий полноценное формирование сгустка в процессе гемостаза. Трансформация фибриногена в фибрин является заключительным этапом в естественной остановке кровотечения. Анализ на фибриноген в крови назначается в период перед проведением оперативных вмешательств, во время беременности, а также пациентам с заболеваниями системы крови и сердечно-сосудистой системы.

Подготовка к анализу крови на фибриноген

Перед проведением данного исследования необходимо, по мере возможности, отказаться от приема эстрогенных, андрогенных препаратов, стероидных гормонов и противозачаточных препаратов, так как они влияют на результаты исследования.

Как делают анализ крови на фибриноген

Для проведения исследования у пациента осуществляют забор крови из вены в количестве от 8 до 10 миллилитров. Для исследования разделяют фракции крови и отделяют плазму, смешивая ее с консервантом — цитратом натрия. Далее определяют количество фибриногена при помощи гравиметрического или хронометрического метода.

Расшифровка результата. Нормы фибриногена в крови

Для уровня фибриногена норма составляет от 2 до 4 г/л. Фибриноген при беременности несколько повышается в норме и может достигать показателя в 6 г/л.

Фибриноген повышен при таких патологиях, как синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, инфаркте миокарда, воспалительных процессах в острой фазе, амилоидозе, онкологических процессах.

Если фибриноген повышен при беременности (выше отметки в 6 г/л) — это показание к госпитализации, так как данный показатель свидетельствует о ДВС-синдроме или патологии беременности.

Фибриноген понижен при патологических состояниях печени, ДВС-синдроме на начальной стадии, токсикозах беременности, лейкозах, может наблюдаться при эмболии плода околоплодными водами.

Где сделать анализ крови на фибриноген?

Вы можете получить достоверные результаты с грамотной расшифровкой, в удобной для вас точке Москвы в МЦ «Здоровье». Мы всегда готовы принять вас и провести все необходимые исследования быстро и безболезненно.

Коагулограмма / «9 месяцев»

За 9 месяцев беременности будущей маме приходится сдавать немалое количество анализов. Зачем это нужно и что означают их результаты?

Коагулограмма — это исследование свертывающей системы крови. Коагулограмма позволяет выявить особенности нарушения свертываемости у беременной и некоторые осложнения беременности и, следовательно, провести правильное лечение.

При нормальном течении беременности повышается активность свертывающей системы крови в целом. Это естественный процесс, связанный с появлением маточно-плацентарного круга кровообращения. Обусловлен он тем, что организм беременной готовится к увеличению объема крови во время вынашивания ребенка и к возможной кровопотере во время родов.
Коагулограмму следует сдавать раз в триместр, а при наличии отклонений показателей гемостаза (совокупность компонентов кровеносных сосудов и крови, взаимодействие которых обеспечивает поддержание целостности сосудистой стенки и остановку кровотечения при повреждении сосудов) — чаще, по назначению врача. Кровь для анализа берут из вены утром натощак.

Основные параметры коагулограммы

Фибриноген — белок, предшественник фибрина, составляющего основу сгустка при свертывании крови. Нормальные значения — 2,0-4,0 г/л. Фибриноген — это чувствительный показатель наличия воспаления и некроза (омертвения) тканей, основной белок плазмы, влияющий на величину СОЭ (скорость оседания эритроцитов). Она увеличивается с повышением концентрации фибриногена. В течение беременности, начиная с конца первого триместра, происходит естественное увеличение содержание фибриногена плазмы и достигает максимальных значений (до 6 г/л) накануне родов. Это связано с появлением дополнительного круга кровообращения — маточно-плацентарного.

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время, в норме — 24-35 с. Это время свертывания крови, зависящее от присутствия факторов свертывания. Определение АЧТВ, наряду с другими показателями, используется в диагностике синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), о котором сказано ниже. У беременных отмечается укорочение АЧТВ до 17-20 с вследствие увеличения количества фибриногена.

Волчаночный антикоагулянт — в норме не должен вырабатываться у беременной. Это группа антител (IgM и IgG) к внешней оболочке тромбоцитов. Наличие этих антител сопровождается увеличением АЧТВ. Эти антитела появляются при аутоиммунных заболеваниях (когда работа иммунной системы направлена против собственных органов), при патологии беременности (гестозе — осложнении, ухудшающем состояние матери и плода и проявляющемся повышением артериального давления, появлением отеков, белка в моче). Для таких больных характерны тромбозы артерий и вен. Беременность на фоне такой патологии часто осложняется самопроизвольным абортом, инфарктами плаценты, гибелью плода.
Тромбиновое время (ТВ) — в норме — 11-18 с. Это время последнего этапа свертывания крови: образование фибрина из фибриногена под действием тромбина. Учитывая, что при беременности увеличивается содержание фибриногена, следовательно, удлиняется тромбиновое время, но остается в указанных пределах. Определение ТВ используют в целях выявления дефектов выработки фибриногена (например, фибриноген может повышаться при патологии печени) и оценки противосвертывающей активности крови.
Протромбин — нормальные значения — 78-142%. Этот показатель определяется в процентах, так как позволяет определять активность протромбинового комплекса плазмы пациента в сравнении с измеренным протромбиновым временем контрольной плазмы. Один из важнейших показателей коагулограммы, характеризующий состояние свертывающей системы крови, — это время второго этапа свертывания — образования тромбина из протромбина. Повышение этого показателя у беременных может быть при преждевременной отслойке плаценты.

Как «работает» свертывающая система крови

Процесс свертывания крови состоит из нескольких этапов. На первом этапе при механическом или химическом повреждении стенки кровеносного сосуда выделяется особое вещество — тромбопластин, запускающий реакции свертывания. Второй этап заключается в активации факторов свертывания — специальных белков, в норме всегда присутствующих в крови, которые обеспечивают образование тромба в месте повреждения сосудистой стенки. Третий этап — активация тромбином (естественным компонентом свертывающей системы крови, который образуется в организме из протромбина) неактивного белка фибриногена, превращение его в активный фибрин, который составляет основу сгустка. В сетях фибрина «запутываются» тромбоциты и другие форменные элементы крови, тромбоциты сокращают сгусток, спрессовывают его и образуют зрелый тромб, который закрывает дефект сосудистой стенки.
В противовес свертывающей системе в организме работает противосвертывающая система. Слаженная работа этих систем позволяет поддерживать нормальное состояние крови.

Антитромбин III — нормальные значения — 71-115%. Это белок противосвертывающей системы, ингибитор тромбина. Он оказывает угнетающее действие на процессы свертывания крови. Количество антитромбина III определяют по ингибированию (связыванию тромбина в контрольном образце). Его снижение может приводить к тромбозам. Для будущих мам определение этого показателя важно при применении антикоагулянтов — препаратов, снижающих свертываемость крови. Эти препараты используют во время беременности при повышении свертываемости крови, т. к. это состояние ведет к угрозе прерывания беременности, формированию плацентарной недостаточности и т.д. Снижение уровня антитромбина III на 50% от нормы свидетельствует о риске возникновения тромбоза.

D-димер — в норме — меньше 248 нг/мл. Это показатель тромбообразования (процесса образования тромба, который состоит из трех последовательных этапов, описанных выше) и фибринолиза (растворения фибрина). Определение этого показателя имеет важное значение в клинической практике для диагностики тромбозов. У беременных, начиная с ранних сроков беременности, уровень D-димера в крови постепенно возрастает. К концу срока беременности значения его могут быть в 3-4 раза выше исходного уровня — это вариант нормы. Значительно более высокие показатели D-димера отмечаются у женщин с осложненным течением беременности — гестозом, а также у беременных, страдающих диабетом, заболеванием почек.

Тромбоциты — это форменные элементы крови, участвующие в обеспечении гемостаза. Образуются тромбоциты в костном мозге. Норма тромбоцитов -150-400 тыс/мкл. Умеренное снижение количества тромбоцитов (до 130 тыс/мкл) может иногда наблюдаться у здоровых беременных женщин. Тромбоцитопения — значительное снижение количества тромбоцитов — может возникнуть в результате снижения образования тромбоцитов, повышения их разрушения или потребления. Образование тромбоцитов снижается при недостаточном питании. Потребление тромбоцитов повышается при ДВС-синдроме.

Баланс между свертывающей и противосвертывающей системами поддерживается благодаря взаимодействию тромбоцитов, факторов свертывания и процесса фибринолиза. Нарушение, затрагивающее любое из указанных звеньев, может стать причиной серьезных осложнений беременности. Среди этих осложнений наиболее опасными является ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание). Этот синдром развивается вследствие активации свертывающей системы — с одной стороны, и системы фибринолиза — с другой.

ДВС-синдром у беременных может быть вызван разными причинами. Среди них:

  • преждевременная отслойка плаценты — отслойка нормально расположенной плаценты до рождения ребенка. В 80% случаев это заболевание сопровождается кровотечением из половых путей, иногда образуется гематома за плацентой. Кровотечение связано со снижением в плазме концентрации факторов свертывания, фибриногена и тромбоцитов;
  • эмболия околоплодными водами — редкое, но опасное осложнение, развивается во время осложненных родов, обусловлено поступлением околоплодных вод в кровоток матери, сосуды легких, что приводит к острой дыхательной недостаточности и шоку. ДВС-синдром развивается вследствие массивного поступления в кровоток тканевого тромбопластина — вещества, запускающего процесс свертывания крови;
  • эндометрит — воспаление внутренней оболочки матки — развившийся после родов, может осложниться молниеносной формой ДВС-синдрома.

Одной из причин прерывания беременности различного срока является антифосфолипидный синдром (АФС). АФС – комплекс симптомов, который характеризуется венозными и артериальными тромбозами. Беременные с антифосфолипидным синдромом подвержены повышенному риску невынашивания беременности и самопроизвольных абортов из-за нарушения увеличения числа сосудов плаценты с развитием фетоплацентарной недостаточности — нарушения основных функций материнской плаценты, приводящего к серьезным нарушениям внутриутробного развития плода, а также из-за сосудистых изменений. Для постановки диагноза АФС, помимо повышения тромбообразования, определяют антитела к фосфолипидам (внешней оболочке мембран).

Нона Овсепян, врач Независимой лаборатории ИНВИТРО

Не все показатели — показательны…

13 дек. 2018 г., 13:00

Иногда гинекологи направляют пациенток к гемостазиологу, обеспокоившись отклонениями в анализе на свертывание крови – коагулограмме. Этот анализ входит в число обязательных при беременности и любой госпитализации, так же как общий анализ крови или мочи

Но вот беда: к сожалению, те показатели свертывания, которые рутинно определяют в поликлиниках, практически бесполезны. То есть по ним нельзя сделать совершенно никакого вывода о том, что реально происходит в крови, как она свертывается и есть ли повод для беспокойства.

Что это значит?

Рассмотрим две ситуации, демонстрирующие наглядно, что опираться на коагулограмму бессмысленно.

1) Катастрофа в организме. Тяжелейшая пневмония (например), лихорадка, начинается септический шок – воспаление не поддается лечению. Свертывающая система переживает настоящую бурю, микротромбозы в жизненно важных органах, реанимация, вопрос жизни и смерти… В коагулограмме – норма. Да-да, может даже не быть повышен фибриноген, потому что уже отказывает печень, которая его производит. Такие случаи описаны в руководствах по лабораторной диагностике, и они не редкость. Конечно же, более современные методы покажут истинную картину: это тромбоэластография, метод тромбодинамики, тест генерации тромбина… Но обычная коагулограмма может быть без отклонений.

2) Все наоборот: молодая здоровая пациентка, нормально протекающая беременность, уже есть здоровый ребенок. Не было выкидышей, не было тромбозов ни у нее самой, ни у родственников. Но в коагулограмме высокий фибриноген (ну, скажем, 6 г/л в 1 триместре). А может еще и ПТИ повышен. И даже – ну пусть уж совсем все плохо – Д-димер 600, а должен быть не более 250. Срочно, срочно к гемостазиологу.

А что скажет гемостазиолог? – в лечении не нуждается. Потому что – смотри выше: нет ни осложнений беременности, ни факторов риска, а только отклонения в анализах. Анализы мы не лечим, мы лечим все-таки пациента. Кстати, если поспрашивать детально, может выясниться, что сдавала она анализы будучи простуженной — потенциальная причина повышения фибриногена…

Разумеется, это крайности. Но второй вариант регулярно встречается в работе.

Как же тогда работает гемостазиолог?

Вы, возможно, удивитесь, но гемостазиолог – это не врач, который «расшифровывает гемостазиограмму». И сам этот несчастный анализ я прошу показать мне в последнюю очередь. Даже если его нет, это не значит, что прием будет неполноценным.

Вернемся ко второй ситуации, со здоровой беременной. Может быть, гинеколог и прав, отправляя ее на консультацию. Потому что большую часть времени на приеме я трачу на выяснение многочисленных вопросов и нюансов – истории жизни и здоровья, в том числе семейной. И тут, на самом деле, нередко всплывают факты и обстоятельства, которые на приеме у гинеколога не прозвучали (ну, потому что другой у него профиль, как-никак), а для меня важны. Тогда отклонения в анализах становятся объяснимы, а лечение будет назначено не только и не столько из-за них, а в большей степени потому, что выявлены реальные факторы риска.

Повторюсь: даже если гемостазиограмма не предоставлена, все равно в подавляющем большинстве случаев можно сделать вывод о том, нуждается ли данная пациентка в лечении или нет. И даже при абсолютно нормальных анализах назначаются антикоагулянты, в том числе на длительный, непрерывный прием во время беременности, потому что риск осложнений без коррекции однозначно высок.

Так, может, вообще их не сдавать?

Нет-нет, я этого не говорила! Если коротенькая коагулограмма из поликлиники, содержащая только значения фибриногена, ПТИ, МНО и АЧТВ, действительно, бесполезна, то развернутая гемостазиограмма, конечно, помогает врачу принимать решения. В частности, важен уровень антитромбина. Если он снижен, скажем, до 70-75%, это серьезный повод задуматься о назначении разжижающего лечения, а если его уровень ниже 70%, то, как говорится, и думать нечего, это уже клинически значимая тромбофилия.

Также в развернутую гемостазиограмму может быть включен показатель «плазминоген», либо – вместо него – скорость фибринолиза: хагеман-зависимый и(ли) эуглобиновый лизис. Низкая активность плазминогена или увеличение времени лизиса может быть фактором риска ранних выкидышей, замершей беременности, неудач ЭКО. Поэтому если эта информация у врача есть, то проще сориентироваться и принять решение.

Уровень РФМК и фибриногена отражает активность процессов свертывания в настоящий момент. Они могут быть существенно повышены при беременности даже у здоровых женщин, и при отсутствии факторов риска это обычно не требует лечения. А вот если имеется, скажем, ожирение или выраженный варикоз вен, то слишком высокие показатели уже настораживают.

Агрегация тромбоцитов не входит в состав гемостазиограммы, ее сдают отдельно. Не всегда она нужна, но может быть важна, например, для оценки эффективности приема аспирина. Аспирин снижает агрегацию (слипаемость) тромбоцитов, и, если она снизилась недостаточно, это может быть основанием для коррекции дозы препарата.

Надо сказать, АЧТВ иногда тоже может быть полезным. Его увеличение может натолкнуть на мысли о присутствии антифосфолипидного синдрома, но – опять же – эта взаимосвязь косвенная, и удлинение АЧТВ в рутинной практике обычно ничего о состоянии свертывающей системы не говорит.

Дополнительные обследования

Практически всем, кто попадает ко мне на прием, я рекомендую проверить уровень гомоцистеина. Это белок, участвующий в обмене фолиевой кислоты: когда фолатов в организме недостаточно, гомоцистеин растет. А в высоких концентрациях он оказывает токсическое действие на клетки образующейся плаценты и значительно усиливает процессы свертывания крови, что в совокупности приводит к невынашиванию беременности либо более поздним нарушениям работы плаценты. Определить его можно в любой лаборатории, снизить при необходимости – достаточно легко, а вот если банально не знать о том, что он повышен, можно заполучить массу проблем. Безопасным для беременности уровнем считается 8 мкмоль/л и ниже. И, кстати, прием фолиевой кислоты не дает гарантии того, что гомоцистеин в норме, потому что дефицит фолатов субъективен и зависит от особенностей обмена веществ. Назначаемые при беременности профилактические дозы неэффективны для его снижения.

Д-димер во время беременности тоже смотрят далеко не у всех. По нему удобно отслеживать динамику – например, он часто значительно повышается после стимуляции овуляции, и мы следим, как он нормализуется на фоне приема антикоагулянтов. После тромбоза тоже снижение

Д-димера является критерием эффективности. В остальных случаях он имеет вспомогательное значение.

Остальные анализы – определение генетических мутаций, антифосфолипидные антитела, протеины С и S – назначаются далеко не всем, а только по показаниям.

Резюме

* Наиболее «интересные» показатели гемостазиограммы, которые действительно могут дать врачу ценную информацию, — это антитромбин, фибриноген, РФМК, АЧТВ, состояние фибринолиза (скорость лизиса либо активность плазминогена), иногда – агрегация тромбоцитов.

* Высокий гомоцистеин может принести массу хлопот, поэтому, если задаетесь вопросом, какие анализы сдать, планируя беременность, рекомендую включить его в список.

* Врач лечит не анализы, а пациента! Поэтому не стоит удивляться, когда лечение назначается при нормальных анализах или не назначается при «плохих».

 

Источник: http://involokolamsk.ru/novosti/zdravoohranenie/zdorove/ne-vse-pokazateli-pokazatelny

Уровень фибриногена при беременности — норма, повышение, понижение

Будущей маме кажется, что различным анализам и исследованиям не будет конца и края. Постоянно измеряют все новые показатели, о которых большинство женщин до периода ожидания малыша и не слышали вовсе. Например, уровень фибриногена у беременных — что это за показатель и каковы его нормы? Давайте разберемся в данном вопросе.

Определение

Фибриноген — белок, производимый печенью, благодаря которому происходит процесс свертывания крови. Именно благодаря ему образуются сгустки — тромбы, которые препятствуют сильной потере крови при кровотечениях. 

Жизнедеятельность человека во многом зависит от баланса всех систем в организме. Избыток или недостаток любого элемента может вызывать серьезные последствия для здоровья. Период ожидания малыша — не исключение. В это время нужно постоянно контролировать работу всех органов и систем, а в случае сбоев — как можно быстрее помочь нормализовать все функции. Система свертываемости крови имеет очень важное значение для здоровья будущей мамы. Чем ближе срок родов, тем больше становится уровень фибриногена в крови. Родовой процесс предполагает кровопотерю различной интенсивности, поэтому способность организма вовремя остановить кровотечение является просто необходимой.

Норма при беременности

Определяют уровень данного белка с помощью обычного анализа крови из вены натощак, который имеет название Коагулограмма (гемостазиограмма). Сдавать данный анализ необходимо в течение всех трех триместров беременности.

Уровень фибриногена Первый триместр Второй триместр Третий триместр
г/л 2,3-5,0 2,4-5,1 3,7-6,2

Повышение

Чрезмерно высокий уровень показателя в крови может привести к образованию тромба в том сосуде, где этого не требуется, а это очень опасно для стабильности сердечно-сосудистой системы. Причины повышения:

  • воспалительные процессы в организме вирусной или инфекционной природы;
  • процесс отмирания тканей.

Понижение

Если содержание фибриногена в крови женщины ниже нормального значения, это может привести к значительной кровопотере во время родового процесса. Причины понижения:

  • гестоз (поздний токсикоз беременных),
  • дефицит витаминов С и В12,
  • ДВС синдром (синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови).

Гипофибриногенемия (наследственное или приобретенное заболевание, которое приводит к нарушению функций белка фибриногена) — сильное снижение фибриногена. Если уровень белка ниже 1,5—1 г/л, то кровь у беременной вообще лишается возможности свернуться. В данном случае необходима помощь не только акушера-гинеколога, но и врачей-гематологов. Благоприятная динамика лечения зависит от того, на какой стадии был обнаружен недостаток данного белка, как быстро были приняты необходимые меры.

Нормы таблицы: Abbassi-Ghanavati M, Greer LG, Cunningham FG. Pregnancy and laboratory studies: a reference table for clinicians. Obstet Gynecol. 2009 Dec;114(6):1326-31.

Фибриноген для лечения критических акушерских кровотечений

J Obstet Gynaecol Res. 2019 Янв; 45 (1): 13–21.

, 1 , 1 и 1

Шигетака Мацунага

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Ясуси Такай

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Хироюки Секи

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Автор, ответственный за переписку. * Переписка: д-р Шигетака Мацунага, Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама / Медицинский университет Сайтама, 1981 г. Камода, Кавагоэ, Сайтама 350-8550, Япония. Электронная почта: [email protected]_egihs

Поступила в редакцию 16 июля 2018 г .; Принято 28 июля 2018 г.

Авторские права © 2018 Авторы. Журнал исследований акушерства и гинекологии, опубликованный John Wiley & Sons Australia, Ltd от имени Японского общества акушерства и гинекологии. Это статья в открытом доступе на условиях http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 / License, которая разрешает использование и распространение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы, использования в некоммерческих целях и без каких-либо модификаций или адаптаций.

Abstract

Aim

В случаях критического акушерского кровотечения, ведущего к крайней гипофибриногенемии, фибриноген является маркером, указывающим на критическую степень тяжести, и раннее введение фибриногена, сосредоточенное на гемостатической реанимации, является жизненно важным лечением для стабилизации катастрофического состояния. В этом обзоре мы исследовали влияние уровня фибриногена на гемостаз и то, что мы можем сделать для эффективного лечения гипофибриногенемии и улучшения результатов лечения пациентов.

Методы

Мы рассмотрели множество статей, посвященных гипофибриногенемии при критическом акушерском кровотечении. В частности, мы провели систематический обзор целевого значения фибриногена для гемостаза и эффективности концентрата фибриногена. Мы также рассмотрели статьи о методах ранней нормализации уровня фибриногена, таких как транексамовая кислота, протокол массивного переливания крови и тестирование в местах оказания медицинской помощи.

Результаты

Целевое значение фибриногена, рассчитанное с учетом потребности в массивном переливании крови, составляло 200 мг / дл или 10 мм A5 FIBTEM . Хотя концентрат фибриногена плохо воздействовал на уровни фибриногена в пределах нормы, он быстро улучшал уровни фибриногена в крови, когда его вводили пациентам с критическими акушерскими кровотечениями с серьезной гипофибриногенемией. Следовательно, объем переливаемой СЗП может быть уменьшен вместе с уменьшением частоты отека легких из-за перегрузки объемом.

Заключение

Группа пациентов, у которых концентрат фибриногена действует наиболее эффективно, — это пациенты с тяжелой гипофибриногенемией. В свете имеющихся данных необходимы дальнейшие исследования. Суть алгоритма переливания при критическом акушерском кровотечении состоит в том, чтобы приблизиться к целевому значению для достижения гемостаза, обеспечить точное и быстрое определение степени тяжести с помощью тестирования в месте оказания медицинской помощи, ввести протокол массивного переливания и использовать транексамовую кислоту.

Ключевые слова: коагулопатия, критическое акушерское кровотечение, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, фибриноген, концентрат фибриногена, свежезамороженная плазма

Введение

Критическое акушерское кровотечение (COH) — собирательный термин для акушерского кровотечения беременной женщины , где существует критическая ситуация, требующая быстрого переливания (не только концентрата эритроцитов [RBC], но и свежезамороженной плазмы [FFP] или концентрата тромбоцитов) и интенсивного командного управления. COH по-прежнему является основной причиной материнской смертности в Японии, помимо тромбоэмболии и цереброваскулярных нарушений, и является причиной 23% материнских смертей.1 При COH легко развивается коагулопатия из-за физиологических изменений свертывания крови и фибринолитической функции у беременных. на поздних сроках беременности, 2, и степень тяжести трудно оценить из-за объема кровопотери. 3 Концентрация фибриногена в крови была предложена в качестве индикатора ее тяжести 4, 5, 6

Механизм гемостаза включает первичный гемостаз за счет адгезии и агрегации тромбоцитов и вторичный гемостаз с использованием факторов свертывания крови.7 При COH частота, с которой требуется переливание тромбоцитов для нарушения гемостаза из-за аномального количества тромбоцитов, ниже, чем частота переливания крови, выполняемой для добавления фактора свертывания крови в ответ на коагулопатию.

Основным условием гемостатической недостаточности при КГ является коагулопатия, которая является вторичным гемостазом. Есть две причины нарушений свертывания крови, наблюдаемых при КГ. Одним из них является коагулопатия потребления, при которой тканевые факторы, которые поступают в кровоток матери, активируют экзогенные факторы свертывания крови, образуя комплекс с активированным фактором VII и потребляя фибриноген, что приводит к снижению концентрации фибриногена в крови.Вторая — это коагулопатия разведения [9], при которой наблюдается крупномасштабная потеря факторов свертывания крови с уменьшением кровообращения из-за массивной кровопотери. Кроме того, массивная инфузия для обеспечения объема циркулирующей крови или переливание крови без факторов свертывания крови дополнительно способствует снижению концентрации факторов свертывания крови.

Хотя эти состояния не полностью отличаются друг от друга и их трудно четко различить во время лечения, их общность с потреблением плюс коагулопатия разведения заключается в том, что концентрация фибриногена служит маркером критической степени тяжести, 5, 6, 11, 12 и что Раннее введение фибриногена жизненно важно для предотвращения коагулопатии при КГ.

Из-за физиологических изменений свертывания крови и фибринолиза, уникальных для беременных женщин, необходимая концентрация фибриногена в крови и влияние концентрата фибриногена на добавление фибриногена могут отличаться в области акушерства, отличной от области сердечно-сосудистой хирургии или травм, и специализированного обзора в области акушерства нет. В этой статье мы рассмотрим физиологические изменения крови у беременных женщин, дадим обзор, специализирующийся в области акушерства, и обсудим возможность того, что ранняя нормализация фибриногена может улучшить прогноз пациента.Кроме того, необходимая концентрация фибриногена в крови и действие концентрата фибриногена у беременных женщин будут оцениваться с помощью систематического обзора.

Гемостатическая реанимация

Если достаточное восполнение фактора свертывания крови выполнено на ранней стадии, прогноз пациента может улучшиться. В процессе, называемом гемостатической реанимацией, «местный хирургический гемостаз» и «улучшение коагулопатии» выполняются одновременно для улучшения состояния пациента. 13 Обычно при гипотензивном шоке, вызванном массивным кровотечением, объем циркулирующей крови обеспечивается за счет поддержания артериального давления путем введения кристаллоидной жидкости.14, 15 С другой стороны, большой объем инфузии для поддержания артериального давления может снизить концентрацию фактора свертывания крови в крови. кровь путем разжижения, что делает коагулопатию тяжелой и обостряет кровотечение из-за нарушения образования тромба.16 Было показано, что даже до того, как возникает коагулопатия разведения, вызванная инфузией большого объема, тканевые нарушения проявляются из-за низкого рефлюкса крови из-за большого количества крови потеря, которая может привести к тяжелой коагулопатии.17 То есть гипоперфузия в ткани из-за массивной кровопотери увеличивает продукцию тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов; тромбомодулин связывается с тромбином с образованием комплекса тромбин-тромбомодулин (тромбин-TM-C). Хотя фибриноген вызывает тромбирование фибрина в присутствии тромбина, поскольку тромбин используется для тромбина-TM-C, как описано выше, образование тромбов фибрина снижается. Кроме того, тромбин-TM-C способствует активации протеина C, а активированный протеин C необратимо ингибирует факторы Va и VIIIa и вызывает коагулопатию, подавляя ингибитор-1 активатора плазминогена и способствуя увеличению тканевого активатора плазминогена (tPA).Следовательно, продукция плазмина увеличивается и способствует усилению разрушающей фибриноген системы фибринолиза (рис.).

Механизм возникновения коагулопатии кровеносных сосудов из-за низкого рефлюкса. Гипоперфузия тканей из-за массивной кровопотери увеличивает выработку тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов и способствует активации протеина C. Протеин C необратимо ингибирует факторы Va и VIIIa, вызывая коагулопатию и, в то же время, ингибируя ингибитор активатора плазминогена-1 и способствуя усилению фибринолитической системы.

Для предотвращения таких состояний необходимо заранее дополнить факторы свертывания крови с помощью СЗП и концентрированных препаратов фактора свертывания крови. Было бы разумно сосредоточиться на поддержании тканевого рефлюкса, в то же время используя концентрацию фибриногена в крови, которая имеет наиболее сильную корреляцию с тяжестью нарушения свертывания крови, в качестве индикатора для улучшения лечения нарушения свертывания крови. Кроме того, возможно, что прогноз пациента может быть улучшен с помощью лечения, основанного на гемостатической реанимации, которое резко повышает концентрацию фибриногена в крови с использованием концентрированного препарата фактора свертывания, а не FFP, тем самым предотвращая нарушение свертывания крови.

Гипофибриногенемия

Для нормализации фибриногена на ранней стадии необходимо знать уровень фибриногена, который обеспечивает гемостаз у беременных и рожениц. Мы провели всесторонний поиск литературы по концентрации фибриногена в крови, которая может остановить кровотечение. При поиске в PubMed «концентрат фибриногена» был подтвержден в 674 статьях, а фибриноген был релевантным в 59 120 статьях. Мы нацелены на исследовательскую работу, в которой более 50% целевых пациентов были акушерскими пациентами, и с точки зрения формата исследования рандомизированные контролируемые испытания и количественные систематические обзоры были выбраны в качестве интервенционных исследований, в то время как качественные обзоры были исключены.В обсервационных исследованиях были исключены отчеты о случаях с менее чем пятью случаями. В результате скрининга было проведено 12 исследований, направленных на акушерских пациентов.

Для исследования оптимальной концентрации фибриногена в крови интервенционные исследования, в которых анализировался результат путем поддержания постоянной концентрации фибриногена в крови, являются наиболее надежным методом, но на практике это сложно из-за этических проблем, связанных со спасением жизни пациентов в COH. Что касается обсервационных исследований, мы подтвердили три проспективных многоцентровых обсервационных исследования и два ретроспективных наблюдательных исследования (таблица).В проспективном исследовании Charbit et al . проанализировали параметры функции свертывания крови у 128 пациентов с послеродовым кровотечением (ПРК) и сообщили, что если уровень фибриногена во время массивной кровопотери меньше 200 мг / дл, 100% случаев положительной прогностической ценности (PPV) развиваются в тяжелое ПРК (случай, когда гемоглобин <4 г / дл, трансфузия эритроцитов ≥4 единиц, транскатетерная артериальная эмболизация (ТАЕ), лигирование сосудов или полная гистерэктомия) 11 Cortet et al .сообщили, что 99,3% случаев PPV перерастают в тяжелые PPH (случай, когда Hb <4 г / дл, требовалось переливание эритроцитов, TAE, экстренный хирургический гемостаз или госпитализация в отделение интенсивной терапии), когда фибриноген в начале PPH падает ниже 200 мг / дл .12 Коллинз и др. . сообщили, что для 356 пациентов с акушерским кровотечением A5 FIMBTEM (параметр, полученный с помощью ротационной тромбоэластометрии [ROTEM]) был независимым прогностическим фактором кровопотери ≥2500 мл, ≥4 единиц переливания эритроцитов и ≥8 единиц аллогенного переливание крови.Кроме того, A5 FIMBTEM менее 10 мм или фибриноген менее 200 мг / дл были связаны с длительным кровотечением, инвазивной операцией по поводу гемостаза и переливанием крови на ранней стадии18.

Таблица 1

Пороговое значение фибриногена, развивающегося послеродовое кровотечение

Charbit и др. .
Автор Страна Год Пороговое значение фибриногена Фактор риска
Франция 2007 200 мг / дл PPH 128
Cortet et al . Франция 2012 200 мг / дл PPH 323
Collins et al . UK 2014 A5 FIMBTEM = 10 мм PPH 356
Era et al . Япония 2015 130 мг / дл RCC 10 единиц более 80
200 мг / дл FFP 10 единиц более
Wang et al. Япония 2016 155 мг / дл ПКР 6 единиц более 61
120 мг / дл FFP 10 единиц более

, исследование As a ara retros al . сообщили, что для 80 пациентов с ХГП пороговое значение фибриногена, указывающее на потребность в ≥10 единиц эритроцитов, составляло 130 мг / дл, а пороговое значение фибриногена, указывающее на потребность в ≥10 единиц СЗП, составляло 200 мг / дл. .5 Ван и др. .сообщили, что для 61 пациента с отслойкой плаценты пороговые значения фибриногена перед доставкой, указывающие на потребность в 6 и 10 единиц эритроцитов, составляли 155 и 75 мг / дл соответственно, в то время как пороговые значения фибриногена перед родами указывали на потребность в 10 и 20 единиц СЗП составляли 120 и 98 мг / дл соответственно6.

В предыдущих исследованиях, в которых определялась гипофибриногенемия, использовался метод расчета порогового значения фибриногена как фактора, который прогнозирует прогрессирование до массивной кровопотери и массивного переливания крови.В пяти исследованиях, в которых изучали пороговое значение фибриногена, определения порогового значения, количества единиц переливания и объема кровопотери при массивной кровопотере несколько различаются. Однако то, что было вычислено, является пороговым значением, когда массивное переливание крови требуется для массивной кровопотери, и общее мнение таково, что это значение имеет место, когда фибриноген меньше 200 мг / дл или A5 FIMBTEM меньше 10 мм . Хотя некоторые вариации возможны в зависимости от состояния массовой кровопотери, мы рекомендуем использовать эти значения в качестве предупреждения.Нормальная концентрация фибриногена в крови у беременных в третьем триместре возрастает примерно до 500 мг / дл.19, 20, 21 Минимальное количество фибриногена, необходимое для гемостаза, составляет 40-50% от нормальной концентрации, тогда как минимальное количество факторов свертывания крови кроме фибриногена составляет 20-25% .22 Даже с учетом нормального количества фибриногена, специфичного для беременных и рожениц, наблюдения согласуются с результатами этого исследования.

Эффективность концентрата фибриногена

Быстрая нормализация уровня фибриногена в крови снижает объем кровопотери.23 СЗП в настоящее время используется в Японии для восполнения факторов свертывания крови, но количество фибриногена в СЗП меньше, чем в добавках фибриногена.24 Когда факторы свертывания крови добавляются с использованием только СЗП, большое количество СЗП, превышающее объем переливаемых эритроцитов, будет быть обязательным.8 При добавлении факторов свертывания крови с использованием только СЗП возникает ряд проблем: большое количество СЗП для добавления факторов свертывания часто вызывает отек легких из-за увеличения объема циркулирующей крови5; Плавление FFP требует рабочей силы и времени, поэтому быстрое восполнение факторов свертывания затруднено; и массовая кровопотеря будет еще больше увеличиваться, если введение СЗП будет отложено, что усугубит коагулопатию.25 Для быстрого повышения уровня фибриногена в крови концентрат фибриногена был одобрен и используется в развитых странах Европы, таких как Австрия, Германия и Нидерланды, 26 и его использование также рекомендуется в руководствах26, 27 Нет никаких показаний к страхованию. в Японии мало распространенных концентратов фибриногена, которые можно использовать. Поскольку концентрат фибриногена кажется полезным для эффективного добавления фактора свертывания крови, мы провели всесторонний поиск в литературе, чтобы выяснить влияние приема концентрата фибриногена.

Мы подтвердили два интервенционных исследования и пять ретроспективных наблюдательных исследований (таблица), в которых изучали влияние концентрата фибриногена в области акушерства. В интервенционных исследованиях Wikkelso et al . сообщили, что объем кровопотери составил ≥500 мл при вагинальных родах и ≥1000 мл при кесаревом сечении, и что профилактическое введение 2 г концентрата фибриногена не повлияло на 249 пациентов с акушерским кровотечением и нормальным уровнем фибриногена в крови.28 Коллинз и др. . сообщили, что, несмотря на рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые тесты, проведенные у 55 пациентов с критическим акушерским кровотечением с A5 FIMBTEM менее 12 мм и объемом кровопотери от 1000 до 1500 мл, концентрат фибриногена не оказался эффективным в снижении объем переливания крови и кровопотеря.29 В этом исследовании было всего семь пациентов с фибриногеном <200 мг / дл, за исключением случаев эмболии околоплодными водами (типичное заболевание, вызывающее крайнюю гипофибриногенемию).

Таблица 2

Доказательства эффективности концентрата фибриногена при послеродовом кровотечении

Автор Страна Год Тип исследования Сравнение с непользователями Количество
Wikkelso et al . Дания 2015 RCT + 249
Collins et al . UK 2017 RCT + 55
Bell et al UK 2010 Отчеты о случаях 6 и др. . Ирландия 2012 Ретроспектива + 77 +
Kikuchi et al . Япония 2013 Ретроспектива 18 +
Makino et al . Япония 2015 Ретроспектива 101 +
Мацунага и др. . Япония 2017 Ретроспектива + 137 +

В ретроспективном наблюдательном исследовании Bell et al . сообщили, что концентрат фибриногена, использованный для шести пациентов с ХГ и гипофибриногенемией, улучшил их уровни фибриногена и что его введение будет быстрым в небольших количествах.30 Ахмед и др. . идентифицировали 77 пациентов с КГ, у которых доза концентрата фибриногена имела более сильную корреляцию с повышением уровня фибриногена в крови, чем криопреципитат. Эти результаты позволяют предположить, что, хотя существенной разницы не было, это может привести к уменьшению объема кровопотери и количества требуемых переливаний крови.31 Kikuchi et al . сообщили, что у 18 пациентов с ХОГ введение 1 г концентрата фибриногена повысило уровень фибриногена на 40 мг / дл, и никаких побочных эффектов не наблюдалось.32 Макино и др. . провели общенациональное исследование состояния использования концентрата фибриногена в Японии и сообщили, что у 99 пациентов с ХГП введение 1 г концентрата фибриногена повышает концентрацию фибриногена в крови на 32,9 ± 34,5 мг / дл.33 Мы сообщаем, что у 137 пациентов. Пациентам с ХГ и гипофибриногенемией (фибриноген <150 мг / дл) введение концентрата фибриногена увеличивало уровень фибриногена в крови дозозависимым образом и уменьшало соотношение объем переливания СЗП / объем переливания эритроцитов.В ходе анализа подгрупп сообщалось, что в случаях сверхмассивной кровопотери, потребовавшей более 18 единиц эритроцитов, и в случаях отслойки плаценты концентрат фибриногена уменьшал объем необходимого переливания СЗП и снижал частоту возникновения отека легких. осложнение введения высоких доз СЗП.34

Хотя это считается этической причиной для обеспечения безопасности пациентов, интервенционные исследования были нацелены на пациентов с нормальной концентрацией фибриногена, которые не показывают терапевтического значения введения препаратов фибриногена, и мы не можем определить эффект.Хотя концентрат фибриногена плохо влияет на уровни фибриногена в крови, которые находятся в пределах нормы, как показали обсервационные исследования, при введении его пациентам с СГС с серьезной гипофибриногенемией уровни фибриногена в крови быстро улучшаются. Следовательно, объем переливаемой СЗП уменьшается вместе с уменьшением частоты отека легких из-за перегрузки объемом. Что касается акушерского кровотечения, группа пациентов, для которой эффективность концентрата фибриногена наиболее важна, — это тяжелые случаи с тяжелыми уровнями коагулопатии.

Полезность тестирования в месте оказания медицинской помощи для определения уровня фибриногена

Для быстрого пополнения факторов свертывания при коагулопатии можно сделать и другие вещи, включая быстрое измерение уровня фибриногена в крови с помощью тестирования в месте оказания медицинской помощи (POCT ). Существует вероятность того, что прогноз пациента может быть улучшен путем быстрого определения низких уровней фибриногена в плазме и выполнения раннего вмешательства. ТЭГ, 35 ROTEM36 и сухая гематология37 доступны в качестве устройств, которые могут определять фибриноген с помощью POCT.Эти POCT способны измерять уровень фибриногена примерно за 10-20 минут и хорошо коррелируют с обычным количественным определением фибриногена с использованием метода Клаусса.38, 39, 40 Таким образом, можно оценить тяжесть коагулопатии пациента на основе уровней фибриногена. на ранней стадии оцените необходимый объем переливания и проведите соответствующую трансфузионную терапию без избытка или недостатка. Хотя считается, что дилюционная коагулопатия в некоторой степени коррелирует с объемом кровопотери и уровнями фибриногена, тяжелая гипофибриногенемия, не связанная с объемом кровопотери, наблюдается при коагулопатии потребления.6 Недавний анализ реестра эмболий околоплодными водами и Комитет по оценке материнской смертности признают «эмболию околоплодными водами по типу ДВС-синдрома (маточный тип)» как причину ЗГ, и количество связанных сообщений растет.41 Однако было указано, что даже при этом заболевании может развиться крайняя гипофибриногенемия, не соответствующая объему кровопотери. Трудно оценить степень тяжести коагулопатии в акушерстве по клиническим признакам, таким как объем кровопотери.3, 42, 43 Таким образом, вместо исследования гипофибриногенемии после развития значительной кровопотери следует проверять уровень фибриногена в крови в качестве механизма скрининга у пациентов, у которых может развиться КГ.

Протокол массового переливания крови

В 2007 г. был опубликован документ о протоколе массового переливания крови (МТП) в области травм. Высокое соотношение СЗП: эритроциты 1,4: 1,0 для пациентов с кровотечением из травмы было независимым фактором, связанным с выживанием Было рекомендовано вводить СЗП: эритроциты в соотношении 1: 1.44 Существуют также соответствующие отчеты в области акушерства, и в большинстве этих отчетов делается вывод о том, что СЗП: эритроциты следует вводить в соотношении 1: 1 или более, или эти протоколы готовятся 8, 45, 46, 47, 48, 49 , 50

Хотя это считается одним из способов применения теории, описанной в разделе гемостатической реанимации, наша больница также разработала протокол массивного переливания крови при акушерском кровотечении, основанный на вышеупомянутой теории (рис.). Это терапевтическая стратегия, направленная на улучшение коагулопатии, вызванной повреждением тканей из-за низкого рефлюкса, путем предварительного добавления факторов свертывания крови с использованием СЗП и концентрата фибриногена.

Протокол массивного переливания крови.

Снижение фибриногена происходит из-за различий между коагулопатией потребления и коагулопатией разведения, и требуется больше СЗП для нормализации пониженного уровня фибриногена в крови при пополнении объема циркулирующей крови. Мы вводим MTP1 и MTP2, потому что концентрат фибриногена может эффективно повышать уровень фибриногена в крови.34 Скрининг уровня фибриногена проводится с использованием целевой POCT. В зависимости от степени уменьшения объема циркулирующей крови подготовка к экстренному переливанию классифицируется от совместимой, но не идентичной по системе ABO переливания, до перекрестно подобранной совместимой крови.Суть алгоритма переливания с COH плюс экстремальная гипофибриногенемия состоит в том, чтобы установить целевое значение, которое обеспечивает гемостаз, повторить быстрое переливание и оценить план переливания, чтобы приблизить каждый параметр к целевому значению. Мы были бы признательны, если бы это можно было использовать в качестве одного из примеров. Создание MTP и информирование каждого учреждения способствует переливанию крови с постоянной поставкой трансфузионных препаратов до завершения гемостаза 51, тем самым реализуя своевременную трансфузионную терапию и сокращая объем переливания и стоимость лечения52 (таблица).

Таблица 3

1 При коагулопатии, вызванной массивной кровопотерей, добавление фактора свертывания крови (FFP) необходимо с самого начала, чтобы не ухудшить состояние болезни.
2 Администрация должна продолжать поддерживать соотношение СЗП: эритроциты более 1: 1.
3 Желательно, чтобы добавление фибриногена осуществлялось в небольшом объеме и как можно быстрее до уровня гемостатического фибриногена (> 200 мг / дл).
4 При серьезной гипофибриногенемии было бы идеально восполнить фибриноген с помощью концентрата фибриногена.
5 В случае коагулопатии в акушерстве также ускоряется фибринолиз, и требуется введение 1000 мг транексамовой кислоты в течение 3 часов после начала. Если кровотечение продолжается, желательно ввести дополнительную дозу 1000 мг.

Транексамовая кислота

Как упоминалось ранее, низкий рефлюкс из-за массовой кровопотери способствует усилению фибринолитической системы, которая увеличивает выработку плазмина и способствует деградации фибриногена.При коагулопатии потребления околоплодные воды и тканевый тромбопластин, полученный из плаценты, образуют комплекс с фактором VII и чрезмерно превращают фибриноген в фибрин с образованием микротромбов, которые снижают концентрацию фибриногена в крови.53 Образование тромба фибрина быстро активирует фибринолитическую систему и разрушает фибриноген. Плазмин и tPA выделяются в кровь в больших количествах из-за усиления фибринолитической системы. Обычно плазминоген и tPA также ускоряют разложение фибриногена в присутствии тромбина, что приводит к дальнейшему снижению концентрации фибриногена в крови.Следовательно, продукция продукта деградации фибриногена (FDP) — продукта деградации фибрина и фибриногена — увеличивается, а FDP в ткани ингибирует сокращение гладкой мускулатуры матки. 54, 55 Активированный плазмин продуцирует брадикинин за счет деградации полимерного кининогена. 56 Брадикинин оказывает расслабляющее действие на гладкие мышцы и усугубляет вторичное расслабляющее кровотечение.

Транексамовая кислота связывается с лизин-связывающим сайтом плазминогена и ингибирует связывание плазминогена фибрином, тем самым подавляя усиленную фибринолитическую систему.Также сообщалось, что можно уменьшить объем кровопотери и трансфузии, используя одновременно транексамовую кислоту, 57, 58, 59, где введение в течение 3 часов от начала, как считается, улучшает прогноз пациента.60 Эффективность и безопасность были подтверждены с помощью крупномасштабное рандомизированное контролируемое исследование в области акушерства, но в этом исследовании 1 г транексамовой кислоты (10 мг / мл / мин) медленно вводили внутривенно в течение 100 минут, а когда гемостаз не происходил, 1 г транексамовой кислоты кислоту вводили дополнительно.59 Также указывалось на возможность того, что это лекарство может вызвать тромбоэмболию или почечную недостаточность, а также на возможность того, что он может вызвать судороги, поэтому при применении следует соблюдать осторожность.

Благодарности

Мы благодарим всех, кто внес свой вклад в это исследование. Мы особенно благодарим наших коллег из Медицинского центра Сайтамы / Медицинского университета Сайтамы, которые всегда вместе с нами борются с критическими акушерскими кровотечениями.

Список литературы

2. Чернека Ф., Риччи Дж., Симеоне Р., Малисано М., Альберико С., Гуашино С.Изменения коагуляции и фибринолиза при нормальной беременности. Повышенные уровни прокоагулянтов и пониженные уровни ингибиторов во время беременности вызывают состояние гиперкоагуляции в сочетании с реактивным фибринолизом. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 73: 31–36. [PubMed] [Google Scholar] 3. Rath WH. Послеродовое кровотечение — актуальная информация о проблемах определений и диагностики. Acta Obstet Gynecol Scand 2011; 90: 421–428. [PubMed] [Google Scholar] 4. Такеда С., Макино С., Такеда Дж. и др. Японское руководство по клинической практике критического акушерского кровотечения (редакция 2017 г.).J Obstet Gynaecol Res 2017; 43: 1517–1521. [PubMed] [Google Scholar] 5. Era S, Matsunaga S, Matsumura H, Murayama Y, Takai Y, Seki H. Полезность индикаторов шока для определения необходимости переливания крови после массивного акушерского кровотечения. J Obstet Gynaecol Res 2014; 41: 39–43. [PubMed] [Google Scholar] 6. Wang L, Matsunaga S, Mikami Y, Takai Y, Terui K, Seki H. Предродовый фибриноген предсказывает неблагоприятные исходы для матери или новорожденного у пациентов с отслойкой плаценты. J Obstet Gynaecol Res 2016; 42: 796–802.[PubMed] [Google Scholar] 7. Lippi G, Montagnana M, Danese E, Favaloro EJ, Franchini M. Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa: обновленная информация о механизме действия и использовании методов функционального тестирования для оценки антиагрегантной эффективности. Биомарк Мед 2011; 5: 63–70. [PubMed] [Google Scholar] 8. Мацунага С, Секи Х, Оно Й и др. Ретроспективный анализ переливания крови при акушерском кровотечении в японском акушерском центре. ISRN Obstet Gynecol 2012; 2012: 854064. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9.Geeraedts LM Jr, Kaasjager HA, van Vugt AB, Frolke JP. Обескровливание при травме: обзор возможностей диагностики и лечения. Травма, повреждение 2009; 40: 11–20. [PubMed] [Google Scholar] 10. Резенде ‐ Нето Дж.Б., Ризоли С.Б., Андраде М.В. и др. Допустимая гипотензия и десмопрессин усиливают образование сгустка. J травма 2010; 68: 42–50; обсуждение 50–41. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шарбит Б, Мандельброт Л, Самайн Э и др. Снижение фибриногена является ранним предиктором тяжести послеродового кровотечения.Дж. Тромб Хемост 2007; 5: 266–273. [PubMed] [Google Scholar] 12. Cortet M, Deneux ‐ Tharaux C, Dupont C и др. Связь между уровнем фибриногена и тяжестью послеродового кровотечения: вторичный анализ проспективного исследования. Br J Anaesth 2012; 108: 984–989. [PubMed] [Google Scholar] 13. Гонсалес Э.А., Мур Ф.А., Холкомб Дж. Б. и др. Свежезамороженную плазму следует давать раньше пациентам, нуждающимся в массивном переливании. J травма 2007; 62: 112–119. [PubMed] [Google Scholar] 14.Шайрес Т., Колн Д., Каррико Дж., Лайтфут С. Гидравлическая терапия при геморрагическом шоке. Arch Surg 1964; 88: 688–693. [PubMed] [Google Scholar] 15. Балог З., МакКинли Б.А., Cocanour CS и др. Реанимация супранормальных травм вызывает больше случаев синдрома брюшной полости. Arch Surg 2003; 138: 637–642; обсуждение 642–633. [PubMed] [Google Scholar] 16. Руттманн Т.Г., Джеймст М.Ф., Ломбард Э.Х. Усиление свертывания крови, вызванное гемодилюцией, ослабляется in vitro за счет восстановления антитромбина III до концентраций до разведения.Анаэст Интенсивная терапия 2001; 29: 489–493. [PubMed] [Google Scholar] 17. Икс БЭ. Переливание жидкости и крови в акушерстве. Eur J Anaesthesiol 2010; 27: 1031–1035. [PubMed] [Google Scholar] 18. Коллинз П. У., Лилли Дж., Брюнсилс Д. и др. Образование сгустков на основе фибрина как ранний и быстрый биомаркер прогрессирования послеродового кровотечения: проспективное исследование. Кровь 2014; 124: 1727–1736. [PubMed] [Google Scholar] 19. Карлссон О., Джеппссон А., Торнемо М., Лафренц Х., Радстром М., Хеллгрен М.Концентрация фибриногена в плазме до родов не связана с послеродовым кровотечением: проспективное обсервационное исследование. Br J Anaesth 2015; 115: 99–104. [PubMed] [Google Scholar] 20. Szecsi PB, Jorgensen M, Klajnbard A, Andersen MR, Colov NP, Stender S. Референсные интервалы гемостаза во время беременности. Тромб Гемост 2010; 103: 718–727. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ямада Т., Акаиси Р., Ода Ю. и др. Антенатальные концентрации фибриногена и послеродовое кровотечение. Int J Obstet Anesth 2014; 23: 365–370.[PubMed] [Google Scholar] 22. Hiippala ST, Myllyla GJ, Vahtera EM. Гемостатические факторы и замещение большой кровопотери концентратами эритроцитов с низким содержанием плазмы. Анест Анальг 1995; 81: 360–365. [PubMed] [Google Scholar] 23. де Ллойд Л., Бовингтон Р., Кэй А. и др. Стандартные гемостатические тесты после обширного акушерского кровотечения. Int J Obstet Anesth 2011; 20: 135–141. [PubMed] [Google Scholar] 24. Theusinger OM, Baulig W, Seifert B, Emmert MY, Spahn DR, Asmis LM. Относительные концентрации гемостатических факторов и цитокинов в обработанной растворителем / детергентом и свежезамороженной плазме.Br J Anaesth 2011; 106: 505–511. [PubMed] [Google Scholar] 25. Fries D, Innerhofer P, Schobersberger W. Время изменить управление коагуляцией при массивном кровотечении, связанном с травмой. Curr Opin Анестезиол 2009; 22: 267–274. [PubMed] [Google Scholar] 26. Томас Д., Томас Д., Ви М и др. Переливание крови и анестезиолог: лечение массивного кровотечения. Анестезия 2010; 65: 1153–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Козек ‐ Лангенекер С.А., Ахмед А.Б., Афшари А. и др. Ведение тяжелого периоперационного кровотечения: рекомендации Европейского общества анестезиологов: первое обновление, 2016 г.Eur J Anaesthesiol 2017; 34: 332–395. [PubMed] [Google Scholar] 28. Виккелсо А.Дж., Эдвардс Х.М., Афшари А. и др. Превентивное лечение послеродового кровотечения концентратом фибриногена: рандомизированное контролируемое исследование. Br J Anaesth 2015; 114: 623–633. [PubMed] [Google Scholar] 29. Коллинз П. У., Каннингс-Джон Р., Брюнсилс Д. и др. Раннее замещение концентрата фибриногена под контролем вязкоэластометрии во время послеродового кровотечения: OBS2: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.Br J Anaesth 2017; 119: 411–421. [PubMed] [Google Scholar] 30. Белл С.Ф., Реймент Р., Коллинз П. В., Коллис Р. Р.. Использование концентрата фибриногена для быстрой коррекции гипофибриногенемии во время акушерского кровотечения. Int J Obstet Anesth 2010; 19: 218–223. [PubMed] [Google Scholar] 31. Ахмед С., Харрити С., Джонсон С. и др. Эффективность концентрата фибриногена по сравнению с криопреципитатом при большом акушерском кровотечении — обсервационное исследование. Трансфус Мед 2012; 22: 344–349. [PubMed] [Google Scholar] 32.Кикучи М., Итакура А., Мики А., Нисибаяси М., Икебути К., Исихара О. Заместительная терапия концентратом фибриногена при акушерском кровотечении, осложненном коагулопатией. J Obstet Gynaecol Res 2013; 39: 770–776. [PubMed] [Google Scholar] 33. Макино С., Такеда С., Кобаяши Т. и др. Национальное исследование использования концентрата фибриногена при послеродовых кровотечениях в Японии: рассмотрено Комитетом перинатологии Японского общества акушерства и гинекологии. J Obstet Gynaecol Res 2015; 41: 1155–1160.[PubMed] [Google Scholar] 34. Мацунага С., Такай Й, Накамура Е. и др. Клиническая эффективность концентрата фибриногена при массивном акушерском кровотечении с гипофибриногенемией. Научный представитель 2017; 7: 46749. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Гурбель П.А., Блиден К.П., Тантри США и др. Первый отчет о TEG по месту оказания медицинской помощи: исследование технической валидации системы TEG-6S. Тромбоциты 2016; 27: 642–649. [PubMed] [Google Scholar] 36. де Ланге, Нью-Мексико, ван Рейнен-Флах Л.Э., Ланс, доктор медицины и др. Периодические контрольные диапазоны для тромбоэластометрии ROTEM®.Br J Anaesth 2014; 112: 852–859. [PubMed] [Google Scholar] 37. Хаякава М., Гандо С., Оно Й и др. Быстрая оценка уровня фибриногена с помощью анализатора свертывания цельной крови CG02N. Семин Тромб Хемост 2015; 41: 267–271. [PubMed] [Google Scholar] 38. Горлингер К., Диркманн Д., Соломон С., Ханке А.А. Быстрая интерпретация тромбоэластометрии во внесердечной хирургии: надежность у пациентов с гипо-, нормо- и гиперкоагуляцией. Br J Anaesth 2013; 110: 222–230. [PubMed] [Google Scholar] 39.Уиссуд К., Каррабин Н., Одиберт Ф. и др. Прикроватная оценка уровня фибриногена при послеродовом кровотечении с помощью тромбэластометрии. BJOG 2009; 116: 1097–1102. [PubMed] [Google Scholar] 40. Огава С., Танака К.А., Накадзима Ю. и др. Измерения фибриногена в плазме и цельной крови: исследование эффективности системы сухой гематологии. Анест Анальг 2015; 120: 18–25. [PubMed] [Google Scholar] 41. Канаяма Н., Инори Дж., Ишибаши-Уэда Х. и др. Анализ материнской смертности из японского реестра аутопсий за последние 16 лет: значение эмболии околоплодными водами.J Obstet Gynaecol Res 2011; 37: 58–63. [PubMed] [Google Scholar] 42. Бозе П., Реган Ф., Патерсон-Браун С. Повышение точности оценки кровопотери при акушерском кровотечении с использованием клинических реконструкций. BJOG 2006; 113: 919–924. [PubMed] [Google Scholar] 43. Dildy GA 3rd, Paine AR, George NC, Velasco C. Оценка кровопотери: может ли обучение значительно улучшить визуальную оценку? Акушер Гинеколь 2004; 104: 601–606. [PubMed] [Google Scholar] 44. Боргман М.А., Spinella PC, Perkins JG и др. Соотношение переливаемых продуктов крови влияет на смертность пациентов, получающих массивные переливания в больнице боевой поддержки.J травма 2007; 63: 805–813. [PubMed] [Google Scholar] 45. Johansson PI, Stensballe J. Влияние реанимации с контролем гемостаза на смертность у пациентов с массивным кровотечением: A до и после исследования. Vox Sang 2009; 96: 111–118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Капот MP, Deneux ‐ Tharaux C, Bouvier ‐ Colle MH. Критическая помощь и управление переливанием крови при материнской смертности от послеродового кровотечения. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 158: 183–188. [PubMed] [Google Scholar] 47. Gutierrez MC, Goodnough LT, Druzin M, Butwick AJ.Послеродовое кровотечение лечится с помощью протокола массивной трансфузии в специализированном акушерском центре: ретроспективное исследование. Int J Obstet Anesth 2012; 21: 230–235. [PubMed] [Google Scholar] 48. Синха Р., Роксби Д. Изменение практики переливания крови у пациентов с массивным кровотечением. Трансфус Apher Sci 2011; 45: 171–174. [PubMed] [Google Scholar] 49. Танака Х, Кацураги С., Осато К. и др. Эффективность переливания свежезамороженной плазмы: соотношение концентратов эритроцитов 1 или более при эмболии околоплодными водами с коагулопатией: исследование случай-контроль.Переливание 2016; 56: 3042–3046. [PubMed] [Google Scholar] 50. Грин Л, Рыцарь М, Сини Ф и др. Гематологические особенности и ведение переливания крови у женщин, которым потребовалось массивное переливание крови по поводу серьезного акушерского кровотечения в Великобритании: популяционное исследование. Br J Haematol 2016; 172: 616–624. [PubMed] [Google Scholar] 51. Goodnough LT, Daniels K, Wong AE, Viele M, Fontaine MF, Butwick AJ. Как мы лечим: Трансфузионная медицина сопровождение акушерских служб. Переливание 2011; 51: 2540–2548.[PubMed] [Google Scholar] 52. O’Keeffe Т., Refaai M, Tchorz K, Forestner JE, Sarode R. Массовый протокол переливания для снижения использования компонентов крови и снижения затрат. Arch Surg 2008; 143: 686–690; обсуждение 690–681. [PubMed] [Google Scholar] 53. Крикун Дж., Локвуд Си-Джей, Ву XX и др. Экспрессия плацентарного антикоагулянтного белка аннексина V ворсинчатыми трофобластами: иммунолокализация и регуляция in vitro. Плацента 1994; 15: 601–612. [PubMed] [Google Scholar] 54. Шер Г. Патогенез и лечение инерции матки, осложняющей отслойку плаценты при коагулопатии потребления.Am J Obstet Gynecol 1977; 129: 164–170. [PubMed] [Google Scholar] 55. Basu HK. Фибринолиз и отслойка плаценты. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1969; 76: 481–496. [PubMed] [Google Scholar] 56. Lurie S, Feinstein M, Mamet Y. Распространенная внутрисосудистая коагулопатия при беременности: тщательное понимание этиологии и лечения снижает стресс акушеров. Arch Gynecol Obstet 2000; 263: 126–130. [PubMed] [Google Scholar] 57. Sentilhes L, Даниэль V, Дарсонваль A и др. Протокол исследования.TRAAP — TRAnexamic acid для предотвращения послеродового кровотечения после естественных родов: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. BMC Беременность и роды 2015; 15: 135 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Кер К., Робертс И., Шакур Х., Пальто Т.Дж. Антифибринолитические препараты при острой травматической травме. Кокрановская база данных Syst Rev 2015; 5: CD004896. [PubMed] [Google Scholar] 59. Соавторы WT. Влияние раннего введения транексамовой кислоты на смертность, гистерэктомию и другие заболевания у женщин с послеродовым кровотечением (ЖЕНЩИНЫ): международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Ланцет 2017; 389: 2105–2116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Гайе-Аджерон А., Прието-Мерино Д., Кер К. и др. Влияние отсрочки лечения на эффективность и безопасность антифибринолитиков при остром тяжелом кровотечении: метаанализ индивидуальных данных на уровне пациентов от 40 138 пациентов с кровотечением. Ланцет 2018; 391: 125–132. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Фибриноген для лечения критического акушерского кровотечения

J Obstet Gynaecol Res.2019 Янв; 45 (1): 13–21.

, 1 , 1 и 1

Шигетака Мацунага

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Ясуси Такай

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Хироюки Секи

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Автор, ответственный за переписку. * Переписка: д-р Шигетака Мацунага, Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама / Медицинский университет Сайтама, 1981 г. Камода, Кавагоэ, Сайтама 350-8550, Япония. Электронная почта: [email protected]_egihs

Поступила в редакцию 16 июля 2018 г .; Принято 28 июля 2018 г.

Авторские права © 2018 Авторы. Журнал исследований акушерства и гинекологии, опубликованный John Wiley & Sons Australia, Ltd от имени Японского общества акушерства и гинекологии. Это статья в открытом доступе на условиях http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 / License, которая разрешает использование и распространение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы, использования в некоммерческих целях и без каких-либо модификаций или адаптаций.

Abstract

Aim

В случаях критического акушерского кровотечения, ведущего к крайней гипофибриногенемии, фибриноген является маркером, указывающим на критическую степень тяжести, и раннее введение фибриногена, сосредоточенное на гемостатической реанимации, является жизненно важным лечением для стабилизации катастрофического состояния.В этом обзоре мы исследовали влияние уровня фибриногена на гемостаз и то, что мы можем сделать для эффективного лечения гипофибриногенемии и улучшения результатов лечения пациентов.

Методы

Мы рассмотрели множество статей, посвященных гипофибриногенемии при критическом акушерском кровотечении. В частности, мы провели систематический обзор целевого значения фибриногена для гемостаза и эффективности концентрата фибриногена. Мы также рассмотрели статьи о методах ранней нормализации уровня фибриногена, таких как транексамовая кислота, протокол массивного переливания крови и тестирование в местах оказания медицинской помощи.

Результаты

Целевое значение фибриногена, рассчитанное с учетом потребности в массивном переливании крови, составляло 200 мг / дл или 10 мм A5 FIBTEM . Хотя концентрат фибриногена плохо воздействовал на уровни фибриногена в пределах нормы, он быстро улучшал уровни фибриногена в крови, когда его вводили пациентам с критическими акушерскими кровотечениями с серьезной гипофибриногенемией. Следовательно, объем переливаемой СЗП может быть уменьшен вместе с уменьшением частоты отека легких из-за перегрузки объемом.

Заключение

Группа пациентов, у которых концентрат фибриногена действует наиболее эффективно, — это пациенты с тяжелой гипофибриногенемией. В свете имеющихся данных необходимы дальнейшие исследования. Суть алгоритма переливания при критическом акушерском кровотечении состоит в том, чтобы приблизиться к целевому значению для достижения гемостаза, обеспечить точное и быстрое определение степени тяжести с помощью тестирования в месте оказания медицинской помощи, ввести протокол массивного переливания и использовать транексамовую кислоту.

Ключевые слова: коагулопатия, критическое акушерское кровотечение, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, фибриноген, концентрат фибриногена, свежезамороженная плазма

Введение

Критическое акушерское кровотечение (COH) — собирательный термин для акушерского кровотечения беременной женщины , где существует критическая ситуация, требующая быстрого переливания (не только концентрата эритроцитов [RBC], но и свежезамороженной плазмы [FFP] или концентрата тромбоцитов) и интенсивного командного управления.COH по-прежнему является основной причиной материнской смертности в Японии, помимо тромбоэмболии и цереброваскулярных нарушений, и является причиной 23% материнских смертей.1 При COH легко развивается коагулопатия из-за физиологических изменений свертывания крови и фибринолитической функции у беременных. на поздних сроках беременности, 2, и степень тяжести трудно оценить из-за объема кровопотери. 3 Концентрация фибриногена в крови была предложена в качестве индикатора ее тяжести 4, 5, 6

Механизм гемостаза включает первичный гемостаз за счет адгезии и агрегации тромбоцитов и вторичный гемостаз с использованием факторов свертывания крови.7 При COH частота, с которой требуется переливание тромбоцитов для нарушения гемостаза из-за аномального количества тромбоцитов, ниже, чем частота переливания крови, выполняемой для добавления фактора свертывания крови в ответ на коагулопатию.

Основным условием гемостатической недостаточности при КГ является коагулопатия, которая является вторичным гемостазом. Есть две причины нарушений свертывания крови, наблюдаемых при КГ. Одним из них является коагулопатия потребления, при которой тканевые факторы, которые поступают в кровоток матери, активируют экзогенные факторы свертывания крови, образуя комплекс с активированным фактором VII и потребляя фибриноген, что приводит к снижению концентрации фибриногена в крови.Вторая — это коагулопатия разведения [9], при которой наблюдается крупномасштабная потеря факторов свертывания крови с уменьшением кровообращения из-за массивной кровопотери. Кроме того, массивная инфузия для обеспечения объема циркулирующей крови или переливание крови без факторов свертывания крови дополнительно способствует снижению концентрации факторов свертывания крови.

Хотя эти состояния не полностью отличаются друг от друга и их трудно четко различить во время лечения, их общность с потреблением плюс коагулопатия разведения заключается в том, что концентрация фибриногена служит маркером критической степени тяжести, 5, 6, 11, 12 и что Раннее введение фибриногена жизненно важно для предотвращения коагулопатии при КГ.

Из-за физиологических изменений свертывания крови и фибринолиза, уникальных для беременных женщин, необходимая концентрация фибриногена в крови и влияние концентрата фибриногена на добавление фибриногена могут отличаться в области акушерства, отличной от области сердечно-сосудистой хирургии или травм, и специализированного обзора в области акушерства нет. В этой статье мы рассмотрим физиологические изменения крови у беременных женщин, дадим обзор, специализирующийся в области акушерства, и обсудим возможность того, что ранняя нормализация фибриногена может улучшить прогноз пациента.Кроме того, необходимая концентрация фибриногена в крови и действие концентрата фибриногена у беременных женщин будут оцениваться с помощью систематического обзора.

Гемостатическая реанимация

Если достаточное восполнение фактора свертывания крови выполнено на ранней стадии, прогноз пациента может улучшиться. В процессе, называемом гемостатической реанимацией, «местный хирургический гемостаз» и «улучшение коагулопатии» выполняются одновременно для улучшения состояния пациента.13 Обычно при гипотензивном шоке, вызванном массивным кровотечением, объем циркулирующей крови обеспечивается за счет поддержания артериального давления путем введения кристаллоидной жидкости.14, 15 С другой стороны, большой объем инфузии для поддержания артериального давления может снизить концентрацию фактора свертывания крови в крови. кровь путем разжижения, что делает коагулопатию тяжелой и обостряет кровотечение из-за нарушения образования тромба.16 Было показано, что даже до того, как возникает коагулопатия разведения, вызванная инфузией большого объема, тканевые нарушения проявляются из-за низкого рефлюкса крови из-за большого количества крови потеря, которая может привести к тяжелой коагулопатии.17 То есть гипоперфузия в ткани из-за массивной кровопотери увеличивает продукцию тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов; тромбомодулин связывается с тромбином с образованием комплекса тромбин-тромбомодулин (тромбин-TM-C). Хотя фибриноген вызывает тромбирование фибрина в присутствии тромбина, поскольку тромбин используется для тромбина-TM-C, как описано выше, образование тромбов фибрина снижается. Кроме того, тромбин-TM-C способствует активации протеина C, а активированный протеин C необратимо ингибирует факторы Va и VIIIa и вызывает коагулопатию, подавляя ингибитор-1 активатора плазминогена и способствуя увеличению тканевого активатора плазминогена (tPA).Следовательно, продукция плазмина увеличивается и способствует усилению разрушающей фибриноген системы фибринолиза (рис.).

Механизм возникновения коагулопатии кровеносных сосудов из-за низкого рефлюкса. Гипоперфузия тканей из-за массивной кровопотери увеличивает выработку тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов и способствует активации протеина C. Протеин C необратимо ингибирует факторы Va и VIIIa, вызывая коагулопатию и, в то же время, ингибируя ингибитор активатора плазминогена-1 и способствуя усилению фибринолитической системы.

Для предотвращения таких состояний необходимо заранее дополнить факторы свертывания крови с помощью СЗП и концентрированных препаратов фактора свертывания крови. Было бы разумно сосредоточиться на поддержании тканевого рефлюкса, в то же время используя концентрацию фибриногена в крови, которая имеет наиболее сильную корреляцию с тяжестью нарушения свертывания крови, в качестве индикатора для улучшения лечения нарушения свертывания крови. Кроме того, возможно, что прогноз пациента может быть улучшен с помощью лечения, основанного на гемостатической реанимации, которое резко повышает концентрацию фибриногена в крови с использованием концентрированного препарата фактора свертывания, а не FFP, тем самым предотвращая нарушение свертывания крови.

Гипофибриногенемия

Для нормализации фибриногена на ранней стадии необходимо знать уровень фибриногена, который обеспечивает гемостаз у беременных и рожениц. Мы провели всесторонний поиск литературы по концентрации фибриногена в крови, которая может остановить кровотечение. При поиске в PubMed «концентрат фибриногена» был подтвержден в 674 статьях, а фибриноген был релевантным в 59 120 статьях. Мы нацелены на исследовательскую работу, в которой более 50% целевых пациентов были акушерскими пациентами, и с точки зрения формата исследования рандомизированные контролируемые испытания и количественные систематические обзоры были выбраны в качестве интервенционных исследований, в то время как качественные обзоры были исключены.В обсервационных исследованиях были исключены отчеты о случаях с менее чем пятью случаями. В результате скрининга было проведено 12 исследований, направленных на акушерских пациентов.

Для исследования оптимальной концентрации фибриногена в крови интервенционные исследования, в которых анализировался результат путем поддержания постоянной концентрации фибриногена в крови, являются наиболее надежным методом, но на практике это сложно из-за этических проблем, связанных со спасением жизни пациентов в COH. Что касается обсервационных исследований, мы подтвердили три проспективных многоцентровых обсервационных исследования и два ретроспективных наблюдательных исследования (таблица).В проспективном исследовании Charbit et al . проанализировали параметры функции свертывания крови у 128 пациентов с послеродовым кровотечением (ПРК) и сообщили, что если уровень фибриногена во время массивной кровопотери меньше 200 мг / дл, 100% случаев положительной прогностической ценности (PPV) развиваются в тяжелое ПРК (случай, когда гемоглобин <4 г / дл, трансфузия эритроцитов ≥4 единиц, транскатетерная артериальная эмболизация (ТАЕ), лигирование сосудов или полная гистерэктомия) 11 Cortet et al .сообщили, что 99,3% случаев PPV перерастают в тяжелые PPH (случай, когда Hb <4 г / дл, требовалось переливание эритроцитов, TAE, экстренный хирургический гемостаз или госпитализация в отделение интенсивной терапии), когда фибриноген в начале PPH падает ниже 200 мг / дл .12 Коллинз и др. . сообщили, что для 356 пациентов с акушерским кровотечением A5 FIMBTEM (параметр, полученный с помощью ротационной тромбоэластометрии [ROTEM]) был независимым прогностическим фактором кровопотери ≥2500 мл, ≥4 единиц переливания эритроцитов и ≥8 единиц аллогенного переливание крови.Кроме того, A5 FIMBTEM менее 10 мм или фибриноген менее 200 мг / дл были связаны с длительным кровотечением, инвазивной операцией по поводу гемостаза и переливанием крови на ранней стадии18.

Таблица 1

Пороговое значение фибриногена, развивающегося послеродовое кровотечение

Charbit и др. .
Автор Страна Год Пороговое значение фибриногена Фактор риска
Франция 2007 200 мг / дл PPH 128
Cortet et al . Франция 2012 200 мг / дл PPH 323
Collins et al . UK 2014 A5 FIMBTEM = 10 мм PPH 356
Era et al . Япония 2015 130 мг / дл RCC 10 единиц более 80
200 мг / дл FFP 10 единиц более
Wang et al. Япония 2016 155 мг / дл ПКР 6 единиц более 61
120 мг / дл FFP 10 единиц более

, исследование As a ara retros al . сообщили, что для 80 пациентов с ХГП пороговое значение фибриногена, указывающее на потребность в ≥10 единиц эритроцитов, составляло 130 мг / дл, а пороговое значение фибриногена, указывающее на потребность в ≥10 единиц СЗП, составляло 200 мг / дл. .5 Ван и др. .сообщили, что для 61 пациента с отслойкой плаценты пороговые значения фибриногена перед доставкой, указывающие на потребность в 6 и 10 единиц эритроцитов, составляли 155 и 75 мг / дл соответственно, в то время как пороговые значения фибриногена перед родами указывали на потребность в 10 и 20 единиц СЗП составляли 120 и 98 мг / дл соответственно6.

В предыдущих исследованиях, в которых определялась гипофибриногенемия, использовался метод расчета порогового значения фибриногена как фактора, который прогнозирует прогрессирование до массивной кровопотери и массивного переливания крови.В пяти исследованиях, в которых изучали пороговое значение фибриногена, определения порогового значения, количества единиц переливания и объема кровопотери при массивной кровопотере несколько различаются. Однако то, что было вычислено, является пороговым значением, когда массивное переливание крови требуется для массивной кровопотери, и общее мнение таково, что это значение имеет место, когда фибриноген меньше 200 мг / дл или A5 FIMBTEM меньше 10 мм . Хотя некоторые вариации возможны в зависимости от состояния массовой кровопотери, мы рекомендуем использовать эти значения в качестве предупреждения.Нормальная концентрация фибриногена в крови у беременных в третьем триместре возрастает примерно до 500 мг / дл.19, 20, 21 Минимальное количество фибриногена, необходимое для гемостаза, составляет 40-50% от нормальной концентрации, тогда как минимальное количество факторов свертывания крови кроме фибриногена составляет 20-25% .22 Даже с учетом нормального количества фибриногена, специфичного для беременных и рожениц, наблюдения согласуются с результатами этого исследования.

Эффективность концентрата фибриногена

Быстрая нормализация уровня фибриногена в крови снижает объем кровопотери.23 СЗП в настоящее время используется в Японии для восполнения факторов свертывания крови, но количество фибриногена в СЗП меньше, чем в добавках фибриногена.24 Когда факторы свертывания крови добавляются с использованием только СЗП, большое количество СЗП, превышающее объем переливаемых эритроцитов, будет быть обязательным.8 При добавлении факторов свертывания крови с использованием только СЗП возникает ряд проблем: большое количество СЗП для добавления факторов свертывания часто вызывает отек легких из-за увеличения объема циркулирующей крови5; Плавление FFP требует рабочей силы и времени, поэтому быстрое восполнение факторов свертывания затруднено; и массовая кровопотеря будет еще больше увеличиваться, если введение СЗП будет отложено, что усугубит коагулопатию.25 Для быстрого повышения уровня фибриногена в крови концентрат фибриногена был одобрен и используется в развитых странах Европы, таких как Австрия, Германия и Нидерланды, 26 и его использование также рекомендуется в руководствах26, 27 Нет никаких показаний к страхованию. в Японии мало распространенных концентратов фибриногена, которые можно использовать. Поскольку концентрат фибриногена кажется полезным для эффективного добавления фактора свертывания крови, мы провели всесторонний поиск в литературе, чтобы выяснить влияние приема концентрата фибриногена.

Мы подтвердили два интервенционных исследования и пять ретроспективных наблюдательных исследований (таблица), в которых изучали влияние концентрата фибриногена в области акушерства. В интервенционных исследованиях Wikkelso et al . сообщили, что объем кровопотери составил ≥500 мл при вагинальных родах и ≥1000 мл при кесаревом сечении, и что профилактическое введение 2 г концентрата фибриногена не повлияло на 249 пациентов с акушерским кровотечением и нормальным уровнем фибриногена в крови.28 Коллинз и др. . сообщили, что, несмотря на рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые тесты, проведенные у 55 пациентов с критическим акушерским кровотечением с A5 FIMBTEM менее 12 мм и объемом кровопотери от 1000 до 1500 мл, концентрат фибриногена не оказался эффективным в снижении объем переливания крови и кровопотеря.29 В этом исследовании было всего семь пациентов с фибриногеном <200 мг / дл, за исключением случаев эмболии околоплодными водами (типичное заболевание, вызывающее крайнюю гипофибриногенемию).

Таблица 2

Доказательства эффективности концентрата фибриногена при послеродовом кровотечении

Автор Страна Год Тип исследования Сравнение с непользователями Количество
Wikkelso et al . Дания 2015 RCT + 249
Collins et al . UK 2017 RCT + 55
Bell et al UK 2010 Отчеты о случаях 6 и др. . Ирландия 2012 Ретроспектива + 77 +
Kikuchi et al . Япония 2013 Ретроспектива 18 +
Makino et al . Япония 2015 Ретроспектива 101 +
Мацунага и др. . Япония 2017 Ретроспектива + 137 +

В ретроспективном наблюдательном исследовании Bell et al . сообщили, что концентрат фибриногена, использованный для шести пациентов с ХГ и гипофибриногенемией, улучшил их уровни фибриногена и что его введение будет быстрым в небольших количествах.30 Ахмед и др. . идентифицировали 77 пациентов с КГ, у которых доза концентрата фибриногена имела более сильную корреляцию с повышением уровня фибриногена в крови, чем криопреципитат. Эти результаты позволяют предположить, что, хотя существенной разницы не было, это может привести к уменьшению объема кровопотери и количества требуемых переливаний крови.31 Kikuchi et al . сообщили, что у 18 пациентов с ХОГ введение 1 г концентрата фибриногена повысило уровень фибриногена на 40 мг / дл, и никаких побочных эффектов не наблюдалось.32 Макино и др. . провели общенациональное исследование состояния использования концентрата фибриногена в Японии и сообщили, что у 99 пациентов с ХГП введение 1 г концентрата фибриногена повышает концентрацию фибриногена в крови на 32,9 ± 34,5 мг / дл.33 Мы сообщаем, что у 137 пациентов. Пациентам с ХГ и гипофибриногенемией (фибриноген <150 мг / дл) введение концентрата фибриногена увеличивало уровень фибриногена в крови дозозависимым образом и уменьшало соотношение объем переливания СЗП / объем переливания эритроцитов.В ходе анализа подгрупп сообщалось, что в случаях сверхмассивной кровопотери, потребовавшей более 18 единиц эритроцитов, и в случаях отслойки плаценты концентрат фибриногена уменьшал объем необходимого переливания СЗП и снижал частоту возникновения отека легких. осложнение введения высоких доз СЗП.34

Хотя это считается этической причиной для обеспечения безопасности пациентов, интервенционные исследования были нацелены на пациентов с нормальной концентрацией фибриногена, которые не показывают терапевтического значения введения препаратов фибриногена, и мы не можем определить эффект.Хотя концентрат фибриногена плохо влияет на уровни фибриногена в крови, которые находятся в пределах нормы, как показали обсервационные исследования, при введении его пациентам с СГС с серьезной гипофибриногенемией уровни фибриногена в крови быстро улучшаются. Следовательно, объем переливаемой СЗП уменьшается вместе с уменьшением частоты отека легких из-за перегрузки объемом. Что касается акушерского кровотечения, группа пациентов, для которой эффективность концентрата фибриногена наиболее важна, — это тяжелые случаи с тяжелыми уровнями коагулопатии.

Полезность тестирования в месте оказания медицинской помощи для определения уровня фибриногена

Для быстрого пополнения факторов свертывания при коагулопатии можно сделать и другие вещи, включая быстрое измерение уровня фибриногена в крови с помощью тестирования в месте оказания медицинской помощи (POCT ). Существует вероятность того, что прогноз пациента может быть улучшен путем быстрого определения низких уровней фибриногена в плазме и выполнения раннего вмешательства. ТЭГ, 35 ROTEM36 и сухая гематология37 доступны в качестве устройств, которые могут определять фибриноген с помощью POCT.Эти POCT способны измерять уровень фибриногена примерно за 10-20 минут и хорошо коррелируют с обычным количественным определением фибриногена с использованием метода Клаусса.38, 39, 40 Таким образом, можно оценить тяжесть коагулопатии пациента на основе уровней фибриногена. на ранней стадии оцените необходимый объем переливания и проведите соответствующую трансфузионную терапию без избытка или недостатка. Хотя считается, что дилюционная коагулопатия в некоторой степени коррелирует с объемом кровопотери и уровнями фибриногена, тяжелая гипофибриногенемия, не связанная с объемом кровопотери, наблюдается при коагулопатии потребления.6 Недавний анализ реестра эмболий околоплодными водами и Комитет по оценке материнской смертности признают «эмболию околоплодными водами по типу ДВС-синдрома (маточный тип)» как причину ЗГ, и количество связанных сообщений растет.41 Однако было указано, что даже при этом заболевании может развиться крайняя гипофибриногенемия, не соответствующая объему кровопотери. Трудно оценить степень тяжести коагулопатии в акушерстве по клиническим признакам, таким как объем кровопотери.3, 42, 43 Таким образом, вместо исследования гипофибриногенемии после развития значительной кровопотери следует проверять уровень фибриногена в крови в качестве механизма скрининга у пациентов, у которых может развиться КГ.

Протокол массового переливания крови

В 2007 г. был опубликован документ о протоколе массового переливания крови (МТП) в области травм. Высокое соотношение СЗП: эритроциты 1,4: 1,0 для пациентов с кровотечением из травмы было независимым фактором, связанным с выживанием Было рекомендовано вводить СЗП: эритроциты в соотношении 1: 1.44 Существуют также соответствующие отчеты в области акушерства, и в большинстве этих отчетов делается вывод о том, что СЗП: эритроциты следует вводить в соотношении 1: 1 или более, или эти протоколы готовятся 8, 45, 46, 47, 48, 49 , 50

Хотя это считается одним из способов применения теории, описанной в разделе гемостатической реанимации, наша больница также разработала протокол массивного переливания крови при акушерском кровотечении, основанный на вышеупомянутой теории (рис.). Это терапевтическая стратегия, направленная на улучшение коагулопатии, вызванной повреждением тканей из-за низкого рефлюкса, путем предварительного добавления факторов свертывания крови с использованием СЗП и концентрата фибриногена.

Протокол массивного переливания крови.

Снижение фибриногена происходит из-за различий между коагулопатией потребления и коагулопатией разведения, и требуется больше СЗП для нормализации пониженного уровня фибриногена в крови при пополнении объема циркулирующей крови. Мы вводим MTP1 и MTP2, потому что концентрат фибриногена может эффективно повышать уровень фибриногена в крови.34 Скрининг уровня фибриногена проводится с использованием целевой POCT. В зависимости от степени уменьшения объема циркулирующей крови подготовка к экстренному переливанию классифицируется от совместимой, но не идентичной по системе ABO переливания, до перекрестно подобранной совместимой крови.Суть алгоритма переливания с COH плюс экстремальная гипофибриногенемия состоит в том, чтобы установить целевое значение, которое обеспечивает гемостаз, повторить быстрое переливание и оценить план переливания, чтобы приблизить каждый параметр к целевому значению. Мы были бы признательны, если бы это можно было использовать в качестве одного из примеров. Создание MTP и информирование каждого учреждения способствует переливанию крови с постоянной поставкой трансфузионных препаратов до завершения гемостаза 51, тем самым реализуя своевременную трансфузионную терапию и сокращая объем переливания и стоимость лечения52 (таблица).

Таблица 3

1 При коагулопатии, вызванной массивной кровопотерей, добавление фактора свертывания крови (FFP) необходимо с самого начала, чтобы не ухудшить состояние болезни.
2 Администрация должна продолжать поддерживать соотношение СЗП: эритроциты более 1: 1.
3 Желательно, чтобы добавление фибриногена осуществлялось в небольшом объеме и как можно быстрее до уровня гемостатического фибриногена (> 200 мг / дл).
4 При серьезной гипофибриногенемии было бы идеально восполнить фибриноген с помощью концентрата фибриногена.
5 В случае коагулопатии в акушерстве также ускоряется фибринолиз, и требуется введение 1000 мг транексамовой кислоты в течение 3 часов после начала. Если кровотечение продолжается, желательно ввести дополнительную дозу 1000 мг.

Транексамовая кислота

Как упоминалось ранее, низкий рефлюкс из-за массовой кровопотери способствует усилению фибринолитической системы, которая увеличивает выработку плазмина и способствует деградации фибриногена.При коагулопатии потребления околоплодные воды и тканевый тромбопластин, полученный из плаценты, образуют комплекс с фактором VII и чрезмерно превращают фибриноген в фибрин с образованием микротромбов, которые снижают концентрацию фибриногена в крови.53 Образование тромба фибрина быстро активирует фибринолитическую систему и разрушает фибриноген. Плазмин и tPA выделяются в кровь в больших количествах из-за усиления фибринолитической системы. Обычно плазминоген и tPA также ускоряют разложение фибриногена в присутствии тромбина, что приводит к дальнейшему снижению концентрации фибриногена в крови.Следовательно, продукция продукта деградации фибриногена (FDP) — продукта деградации фибрина и фибриногена — увеличивается, а FDP в ткани ингибирует сокращение гладкой мускулатуры матки. 54, 55 Активированный плазмин продуцирует брадикинин за счет деградации полимерного кининогена. 56 Брадикинин оказывает расслабляющее действие на гладкие мышцы и усугубляет вторичное расслабляющее кровотечение.

Транексамовая кислота связывается с лизин-связывающим сайтом плазминогена и ингибирует связывание плазминогена фибрином, тем самым подавляя усиленную фибринолитическую систему.Также сообщалось, что можно уменьшить объем кровопотери и трансфузии, используя одновременно транексамовую кислоту, 57, 58, 59, где введение в течение 3 часов от начала, как считается, улучшает прогноз пациента.60 Эффективность и безопасность были подтверждены с помощью крупномасштабное рандомизированное контролируемое исследование в области акушерства, но в этом исследовании 1 г транексамовой кислоты (10 мг / мл / мин) медленно вводили внутривенно в течение 100 минут, а когда гемостаз не происходил, 1 г транексамовой кислоты кислоту вводили дополнительно.59 Также указывалось на возможность того, что это лекарство может вызвать тромбоэмболию или почечную недостаточность, а также на возможность того, что он может вызвать судороги, поэтому при применении следует соблюдать осторожность.

Благодарности

Мы благодарим всех, кто внес свой вклад в это исследование. Мы особенно благодарим наших коллег из Медицинского центра Сайтамы / Медицинского университета Сайтамы, которые всегда вместе с нами борются с критическими акушерскими кровотечениями.

Список литературы

2. Чернека Ф., Риччи Дж., Симеоне Р., Малисано М., Альберико С., Гуашино С.Изменения коагуляции и фибринолиза при нормальной беременности. Повышенные уровни прокоагулянтов и пониженные уровни ингибиторов во время беременности вызывают состояние гиперкоагуляции в сочетании с реактивным фибринолизом. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 73: 31–36. [PubMed] [Google Scholar] 3. Rath WH. Послеродовое кровотечение — актуальная информация о проблемах определений и диагностики. Acta Obstet Gynecol Scand 2011; 90: 421–428. [PubMed] [Google Scholar] 4. Такеда С., Макино С., Такеда Дж. и др. Японское руководство по клинической практике критического акушерского кровотечения (редакция 2017 г.).J Obstet Gynaecol Res 2017; 43: 1517–1521. [PubMed] [Google Scholar] 5. Era S, Matsunaga S, Matsumura H, Murayama Y, Takai Y, Seki H. Полезность индикаторов шока для определения необходимости переливания крови после массивного акушерского кровотечения. J Obstet Gynaecol Res 2014; 41: 39–43. [PubMed] [Google Scholar] 6. Wang L, Matsunaga S, Mikami Y, Takai Y, Terui K, Seki H. Предродовый фибриноген предсказывает неблагоприятные исходы для матери или новорожденного у пациентов с отслойкой плаценты. J Obstet Gynaecol Res 2016; 42: 796–802.[PubMed] [Google Scholar] 7. Lippi G, Montagnana M, Danese E, Favaloro EJ, Franchini M. Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa: обновленная информация о механизме действия и использовании методов функционального тестирования для оценки антиагрегантной эффективности. Биомарк Мед 2011; 5: 63–70. [PubMed] [Google Scholar] 8. Мацунага С, Секи Х, Оно Й и др. Ретроспективный анализ переливания крови при акушерском кровотечении в японском акушерском центре. ISRN Obstet Gynecol 2012; 2012: 854064. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9.Geeraedts LM Jr, Kaasjager HA, van Vugt AB, Frolke JP. Обескровливание при травме: обзор возможностей диагностики и лечения. Травма, повреждение 2009; 40: 11–20. [PubMed] [Google Scholar] 10. Резенде ‐ Нето Дж.Б., Ризоли С.Б., Андраде М.В. и др. Допустимая гипотензия и десмопрессин усиливают образование сгустка. J травма 2010; 68: 42–50; обсуждение 50–41. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шарбит Б, Мандельброт Л, Самайн Э и др. Снижение фибриногена является ранним предиктором тяжести послеродового кровотечения.Дж. Тромб Хемост 2007; 5: 266–273. [PubMed] [Google Scholar] 12. Cortet M, Deneux ‐ Tharaux C, Dupont C и др. Связь между уровнем фибриногена и тяжестью послеродового кровотечения: вторичный анализ проспективного исследования. Br J Anaesth 2012; 108: 984–989. [PubMed] [Google Scholar] 13. Гонсалес Э.А., Мур Ф.А., Холкомб Дж. Б. и др. Свежезамороженную плазму следует давать раньше пациентам, нуждающимся в массивном переливании. J травма 2007; 62: 112–119. [PubMed] [Google Scholar] 14.Шайрес Т., Колн Д., Каррико Дж., Лайтфут С. Гидравлическая терапия при геморрагическом шоке. Arch Surg 1964; 88: 688–693. [PubMed] [Google Scholar] 15. Балог З., МакКинли Б.А., Cocanour CS и др. Реанимация супранормальных травм вызывает больше случаев синдрома брюшной полости. Arch Surg 2003; 138: 637–642; обсуждение 642–633. [PubMed] [Google Scholar] 16. Руттманн Т.Г., Джеймст М.Ф., Ломбард Э.Х. Усиление свертывания крови, вызванное гемодилюцией, ослабляется in vitro за счет восстановления антитромбина III до концентраций до разведения.Анаэст Интенсивная терапия 2001; 29: 489–493. [PubMed] [Google Scholar] 17. Икс БЭ. Переливание жидкости и крови в акушерстве. Eur J Anaesthesiol 2010; 27: 1031–1035. [PubMed] [Google Scholar] 18. Коллинз П. У., Лилли Дж., Брюнсилс Д. и др. Образование сгустков на основе фибрина как ранний и быстрый биомаркер прогрессирования послеродового кровотечения: проспективное исследование. Кровь 2014; 124: 1727–1736. [PubMed] [Google Scholar] 19. Карлссон О., Джеппссон А., Торнемо М., Лафренц Х., Радстром М., Хеллгрен М.Концентрация фибриногена в плазме до родов не связана с послеродовым кровотечением: проспективное обсервационное исследование. Br J Anaesth 2015; 115: 99–104. [PubMed] [Google Scholar] 20. Szecsi PB, Jorgensen M, Klajnbard A, Andersen MR, Colov NP, Stender S. Референсные интервалы гемостаза во время беременности. Тромб Гемост 2010; 103: 718–727. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ямада Т., Акаиси Р., Ода Ю. и др. Антенатальные концентрации фибриногена и послеродовое кровотечение. Int J Obstet Anesth 2014; 23: 365–370.[PubMed] [Google Scholar] 22. Hiippala ST, Myllyla GJ, Vahtera EM. Гемостатические факторы и замещение большой кровопотери концентратами эритроцитов с низким содержанием плазмы. Анест Анальг 1995; 81: 360–365. [PubMed] [Google Scholar] 23. де Ллойд Л., Бовингтон Р., Кэй А. и др. Стандартные гемостатические тесты после обширного акушерского кровотечения. Int J Obstet Anesth 2011; 20: 135–141. [PubMed] [Google Scholar] 24. Theusinger OM, Baulig W, Seifert B, Emmert MY, Spahn DR, Asmis LM. Относительные концентрации гемостатических факторов и цитокинов в обработанной растворителем / детергентом и свежезамороженной плазме.Br J Anaesth 2011; 106: 505–511. [PubMed] [Google Scholar] 25. Fries D, Innerhofer P, Schobersberger W. Время изменить управление коагуляцией при массивном кровотечении, связанном с травмой. Curr Opin Анестезиол 2009; 22: 267–274. [PubMed] [Google Scholar] 26. Томас Д., Томас Д., Ви М и др. Переливание крови и анестезиолог: лечение массивного кровотечения. Анестезия 2010; 65: 1153–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Козек ‐ Лангенекер С.А., Ахмед А.Б., Афшари А. и др. Ведение тяжелого периоперационного кровотечения: рекомендации Европейского общества анестезиологов: первое обновление, 2016 г.Eur J Anaesthesiol 2017; 34: 332–395. [PubMed] [Google Scholar] 28. Виккелсо А.Дж., Эдвардс Х.М., Афшари А. и др. Превентивное лечение послеродового кровотечения концентратом фибриногена: рандомизированное контролируемое исследование. Br J Anaesth 2015; 114: 623–633. [PubMed] [Google Scholar] 29. Коллинз П. У., Каннингс-Джон Р., Брюнсилс Д. и др. Раннее замещение концентрата фибриногена под контролем вязкоэластометрии во время послеродового кровотечения: OBS2: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.Br J Anaesth 2017; 119: 411–421. [PubMed] [Google Scholar] 30. Белл С.Ф., Реймент Р., Коллинз П. В., Коллис Р. Р.. Использование концентрата фибриногена для быстрой коррекции гипофибриногенемии во время акушерского кровотечения. Int J Obstet Anesth 2010; 19: 218–223. [PubMed] [Google Scholar] 31. Ахмед С., Харрити С., Джонсон С. и др. Эффективность концентрата фибриногена по сравнению с криопреципитатом при большом акушерском кровотечении — обсервационное исследование. Трансфус Мед 2012; 22: 344–349. [PubMed] [Google Scholar] 32.Кикучи М., Итакура А., Мики А., Нисибаяси М., Икебути К., Исихара О. Заместительная терапия концентратом фибриногена при акушерском кровотечении, осложненном коагулопатией. J Obstet Gynaecol Res 2013; 39: 770–776. [PubMed] [Google Scholar] 33. Макино С., Такеда С., Кобаяши Т. и др. Национальное исследование использования концентрата фибриногена при послеродовых кровотечениях в Японии: рассмотрено Комитетом перинатологии Японского общества акушерства и гинекологии. J Obstet Gynaecol Res 2015; 41: 1155–1160.[PubMed] [Google Scholar] 34. Мацунага С., Такай Й, Накамура Е. и др. Клиническая эффективность концентрата фибриногена при массивном акушерском кровотечении с гипофибриногенемией. Научный представитель 2017; 7: 46749. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Гурбель П.А., Блиден К.П., Тантри США и др. Первый отчет о TEG по месту оказания медицинской помощи: исследование технической валидации системы TEG-6S. Тромбоциты 2016; 27: 642–649. [PubMed] [Google Scholar] 36. де Ланге, Нью-Мексико, ван Рейнен-Флах Л.Э., Ланс, доктор медицины и др. Периодические контрольные диапазоны для тромбоэластометрии ROTEM®.Br J Anaesth 2014; 112: 852–859. [PubMed] [Google Scholar] 37. Хаякава М., Гандо С., Оно Й и др. Быстрая оценка уровня фибриногена с помощью анализатора свертывания цельной крови CG02N. Семин Тромб Хемост 2015; 41: 267–271. [PubMed] [Google Scholar] 38. Горлингер К., Диркманн Д., Соломон С., Ханке А.А. Быстрая интерпретация тромбоэластометрии во внесердечной хирургии: надежность у пациентов с гипо-, нормо- и гиперкоагуляцией. Br J Anaesth 2013; 110: 222–230. [PubMed] [Google Scholar] 39.Уиссуд К., Каррабин Н., Одиберт Ф. и др. Прикроватная оценка уровня фибриногена при послеродовом кровотечении с помощью тромбэластометрии. BJOG 2009; 116: 1097–1102. [PubMed] [Google Scholar] 40. Огава С., Танака К.А., Накадзима Ю. и др. Измерения фибриногена в плазме и цельной крови: исследование эффективности системы сухой гематологии. Анест Анальг 2015; 120: 18–25. [PubMed] [Google Scholar] 41. Канаяма Н., Инори Дж., Ишибаши-Уэда Х. и др. Анализ материнской смертности из японского реестра аутопсий за последние 16 лет: значение эмболии околоплодными водами.J Obstet Gynaecol Res 2011; 37: 58–63. [PubMed] [Google Scholar] 42. Бозе П., Реган Ф., Патерсон-Браун С. Повышение точности оценки кровопотери при акушерском кровотечении с использованием клинических реконструкций. BJOG 2006; 113: 919–924. [PubMed] [Google Scholar] 43. Dildy GA 3rd, Paine AR, George NC, Velasco C. Оценка кровопотери: может ли обучение значительно улучшить визуальную оценку? Акушер Гинеколь 2004; 104: 601–606. [PubMed] [Google Scholar] 44. Боргман М.А., Spinella PC, Perkins JG и др. Соотношение переливаемых продуктов крови влияет на смертность пациентов, получающих массивные переливания в больнице боевой поддержки.J травма 2007; 63: 805–813. [PubMed] [Google Scholar] 45. Johansson PI, Stensballe J. Влияние реанимации с контролем гемостаза на смертность у пациентов с массивным кровотечением: A до и после исследования. Vox Sang 2009; 96: 111–118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Капот MP, Deneux ‐ Tharaux C, Bouvier ‐ Colle MH. Критическая помощь и управление переливанием крови при материнской смертности от послеродового кровотечения. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 158: 183–188. [PubMed] [Google Scholar] 47. Gutierrez MC, Goodnough LT, Druzin M, Butwick AJ.Послеродовое кровотечение лечится с помощью протокола массивной трансфузии в специализированном акушерском центре: ретроспективное исследование. Int J Obstet Anesth 2012; 21: 230–235. [PubMed] [Google Scholar] 48. Синха Р., Роксби Д. Изменение практики переливания крови у пациентов с массивным кровотечением. Трансфус Apher Sci 2011; 45: 171–174. [PubMed] [Google Scholar] 49. Танака Х, Кацураги С., Осато К. и др. Эффективность переливания свежезамороженной плазмы: соотношение концентратов эритроцитов 1 или более при эмболии околоплодными водами с коагулопатией: исследование случай-контроль.Переливание 2016; 56: 3042–3046. [PubMed] [Google Scholar] 50. Грин Л, Рыцарь М, Сини Ф и др. Гематологические особенности и ведение переливания крови у женщин, которым потребовалось массивное переливание крови по поводу серьезного акушерского кровотечения в Великобритании: популяционное исследование. Br J Haematol 2016; 172: 616–624. [PubMed] [Google Scholar] 51. Goodnough LT, Daniels K, Wong AE, Viele M, Fontaine MF, Butwick AJ. Как мы лечим: Трансфузионная медицина сопровождение акушерских служб. Переливание 2011; 51: 2540–2548.[PubMed] [Google Scholar] 52. O’Keeffe Т., Refaai M, Tchorz K, Forestner JE, Sarode R. Массовый протокол переливания для снижения использования компонентов крови и снижения затрат. Arch Surg 2008; 143: 686–690; обсуждение 690–681. [PubMed] [Google Scholar] 53. Крикун Дж., Локвуд Си-Джей, Ву XX и др. Экспрессия плацентарного антикоагулянтного белка аннексина V ворсинчатыми трофобластами: иммунолокализация и регуляция in vitro. Плацента 1994; 15: 601–612. [PubMed] [Google Scholar] 54. Шер Г. Патогенез и лечение инерции матки, осложняющей отслойку плаценты при коагулопатии потребления.Am J Obstet Gynecol 1977; 129: 164–170. [PubMed] [Google Scholar] 55. Basu HK. Фибринолиз и отслойка плаценты. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1969; 76: 481–496. [PubMed] [Google Scholar] 56. Lurie S, Feinstein M, Mamet Y. Распространенная внутрисосудистая коагулопатия при беременности: тщательное понимание этиологии и лечения снижает стресс акушеров. Arch Gynecol Obstet 2000; 263: 126–130. [PubMed] [Google Scholar] 57. Sentilhes L, Даниэль V, Дарсонваль A и др. Протокол исследования.TRAAP — TRAnexamic acid для предотвращения послеродового кровотечения после естественных родов: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. BMC Беременность и роды 2015; 15: 135 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Кер К., Робертс И., Шакур Х., Пальто Т.Дж. Антифибринолитические препараты при острой травматической травме. Кокрановская база данных Syst Rev 2015; 5: CD004896. [PubMed] [Google Scholar] 59. Соавторы WT. Влияние раннего введения транексамовой кислоты на смертность, гистерэктомию и другие заболевания у женщин с послеродовым кровотечением (ЖЕНЩИНЫ): международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Ланцет 2017; 389: 2105–2116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Гайе-Аджерон А., Прието-Мерино Д., Кер К. и др. Влияние отсрочки лечения на эффективность и безопасность антифибринолитиков при остром тяжелом кровотечении: метаанализ индивидуальных данных на уровне пациентов от 40 138 пациентов с кровотечением. Ланцет 2018; 391: 125–132. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Фибриноген для лечения критического акушерского кровотечения

J Obstet Gynaecol Res.2019 Янв; 45 (1): 13–21.

, 1 , 1 и 1

Шигетака Мацунага

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Ясуси Такай

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Хироюки Секи

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

1 Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Сайтамы, Кавагое, Япония,

Автор, ответственный за переписку. * Переписка: д-р Шигетака Мацунага, Центр медицины матери, плода и новорожденного, Медицинский центр Сайтама / Медицинский университет Сайтама, 1981 г. Камода, Кавагоэ, Сайтама 350-8550, Япония. Электронная почта: [email protected]_egihs

Поступила в редакцию 16 июля 2018 г .; Принято 28 июля 2018 г.

Авторские права © 2018 Авторы. Журнал исследований акушерства и гинекологии, опубликованный John Wiley & Sons Australia, Ltd от имени Японского общества акушерства и гинекологии. Это статья в открытом доступе на условиях http: // creativecommons.org / licenses / by-nc-nd / 4.0 / License, которая разрешает использование и распространение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы, использования в некоммерческих целях и без каких-либо модификаций или адаптаций.

Abstract

Aim

В случаях критического акушерского кровотечения, ведущего к крайней гипофибриногенемии, фибриноген является маркером, указывающим на критическую степень тяжести, и раннее введение фибриногена, сосредоточенное на гемостатической реанимации, является жизненно важным лечением для стабилизации катастрофического состояния.В этом обзоре мы исследовали влияние уровня фибриногена на гемостаз и то, что мы можем сделать для эффективного лечения гипофибриногенемии и улучшения результатов лечения пациентов.

Методы

Мы рассмотрели множество статей, посвященных гипофибриногенемии при критическом акушерском кровотечении. В частности, мы провели систематический обзор целевого значения фибриногена для гемостаза и эффективности концентрата фибриногена. Мы также рассмотрели статьи о методах ранней нормализации уровня фибриногена, таких как транексамовая кислота, протокол массивного переливания крови и тестирование в местах оказания медицинской помощи.

Результаты

Целевое значение фибриногена, рассчитанное с учетом потребности в массивном переливании крови, составляло 200 мг / дл или 10 мм A5 FIBTEM . Хотя концентрат фибриногена плохо воздействовал на уровни фибриногена в пределах нормы, он быстро улучшал уровни фибриногена в крови, когда его вводили пациентам с критическими акушерскими кровотечениями с серьезной гипофибриногенемией. Следовательно, объем переливаемой СЗП может быть уменьшен вместе с уменьшением частоты отека легких из-за перегрузки объемом.

Заключение

Группа пациентов, у которых концентрат фибриногена действует наиболее эффективно, — это пациенты с тяжелой гипофибриногенемией. В свете имеющихся данных необходимы дальнейшие исследования. Суть алгоритма переливания при критическом акушерском кровотечении состоит в том, чтобы приблизиться к целевому значению для достижения гемостаза, обеспечить точное и быстрое определение степени тяжести с помощью тестирования в месте оказания медицинской помощи, ввести протокол массивного переливания и использовать транексамовую кислоту.

Ключевые слова: коагулопатия, критическое акушерское кровотечение, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, фибриноген, концентрат фибриногена, свежезамороженная плазма

Введение

Критическое акушерское кровотечение (COH) — собирательный термин для акушерского кровотечения беременной женщины , где существует критическая ситуация, требующая быстрого переливания (не только концентрата эритроцитов [RBC], но и свежезамороженной плазмы [FFP] или концентрата тромбоцитов) и интенсивного командного управления.COH по-прежнему является основной причиной материнской смертности в Японии, помимо тромбоэмболии и цереброваскулярных нарушений, и является причиной 23% материнских смертей.1 При COH легко развивается коагулопатия из-за физиологических изменений свертывания крови и фибринолитической функции у беременных. на поздних сроках беременности, 2, и степень тяжести трудно оценить из-за объема кровопотери. 3 Концентрация фибриногена в крови была предложена в качестве индикатора ее тяжести 4, 5, 6

Механизм гемостаза включает первичный гемостаз за счет адгезии и агрегации тромбоцитов и вторичный гемостаз с использованием факторов свертывания крови.7 При COH частота, с которой требуется переливание тромбоцитов для нарушения гемостаза из-за аномального количества тромбоцитов, ниже, чем частота переливания крови, выполняемой для добавления фактора свертывания крови в ответ на коагулопатию.

Основным условием гемостатической недостаточности при КГ является коагулопатия, которая является вторичным гемостазом. Есть две причины нарушений свертывания крови, наблюдаемых при КГ. Одним из них является коагулопатия потребления, при которой тканевые факторы, которые поступают в кровоток матери, активируют экзогенные факторы свертывания крови, образуя комплекс с активированным фактором VII и потребляя фибриноген, что приводит к снижению концентрации фибриногена в крови.Вторая — это коагулопатия разведения [9], при которой наблюдается крупномасштабная потеря факторов свертывания крови с уменьшением кровообращения из-за массивной кровопотери. Кроме того, массивная инфузия для обеспечения объема циркулирующей крови или переливание крови без факторов свертывания крови дополнительно способствует снижению концентрации факторов свертывания крови.

Хотя эти состояния не полностью отличаются друг от друга и их трудно четко различить во время лечения, их общность с потреблением плюс коагулопатия разведения заключается в том, что концентрация фибриногена служит маркером критической степени тяжести, 5, 6, 11, 12 и что Раннее введение фибриногена жизненно важно для предотвращения коагулопатии при КГ.

Из-за физиологических изменений свертывания крови и фибринолиза, уникальных для беременных женщин, необходимая концентрация фибриногена в крови и влияние концентрата фибриногена на добавление фибриногена могут отличаться в области акушерства, отличной от области сердечно-сосудистой хирургии или травм, и специализированного обзора в области акушерства нет. В этой статье мы рассмотрим физиологические изменения крови у беременных женщин, дадим обзор, специализирующийся в области акушерства, и обсудим возможность того, что ранняя нормализация фибриногена может улучшить прогноз пациента.Кроме того, необходимая концентрация фибриногена в крови и действие концентрата фибриногена у беременных женщин будут оцениваться с помощью систематического обзора.

Гемостатическая реанимация

Если достаточное восполнение фактора свертывания крови выполнено на ранней стадии, прогноз пациента может улучшиться. В процессе, называемом гемостатической реанимацией, «местный хирургический гемостаз» и «улучшение коагулопатии» выполняются одновременно для улучшения состояния пациента.13 Обычно при гипотензивном шоке, вызванном массивным кровотечением, объем циркулирующей крови обеспечивается за счет поддержания артериального давления путем введения кристаллоидной жидкости.14, 15 С другой стороны, большой объем инфузии для поддержания артериального давления может снизить концентрацию фактора свертывания крови в крови. кровь путем разжижения, что делает коагулопатию тяжелой и обостряет кровотечение из-за нарушения образования тромба.16 Было показано, что даже до того, как возникает коагулопатия разведения, вызванная инфузией большого объема, тканевые нарушения проявляются из-за низкого рефлюкса крови из-за большого количества крови потеря, которая может привести к тяжелой коагулопатии.17 То есть гипоперфузия в ткани из-за массивной кровопотери увеличивает продукцию тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов; тромбомодулин связывается с тромбином с образованием комплекса тромбин-тромбомодулин (тромбин-TM-C). Хотя фибриноген вызывает тромбирование фибрина в присутствии тромбина, поскольку тромбин используется для тромбина-TM-C, как описано выше, образование тромбов фибрина снижается. Кроме того, тромбин-TM-C способствует активации протеина C, а активированный протеин C необратимо ингибирует факторы Va и VIIIa и вызывает коагулопатию, подавляя ингибитор-1 активатора плазминогена и способствуя увеличению тканевого активатора плазминогена (tPA).Следовательно, продукция плазмина увеличивается и способствует усилению разрушающей фибриноген системы фибринолиза (рис.).

Механизм возникновения коагулопатии кровеносных сосудов из-за низкого рефлюкса. Гипоперфузия тканей из-за массивной кровопотери увеличивает выработку тромбомодулина в эндотелиальных клетках сосудов и способствует активации протеина C. Протеин C необратимо ингибирует факторы Va и VIIIa, вызывая коагулопатию и, в то же время, ингибируя ингибитор активатора плазминогена-1 и способствуя усилению фибринолитической системы.

Для предотвращения таких состояний необходимо заранее дополнить факторы свертывания крови с помощью СЗП и концентрированных препаратов фактора свертывания крови. Было бы разумно сосредоточиться на поддержании тканевого рефлюкса, в то же время используя концентрацию фибриногена в крови, которая имеет наиболее сильную корреляцию с тяжестью нарушения свертывания крови, в качестве индикатора для улучшения лечения нарушения свертывания крови. Кроме того, возможно, что прогноз пациента может быть улучшен с помощью лечения, основанного на гемостатической реанимации, которое резко повышает концентрацию фибриногена в крови с использованием концентрированного препарата фактора свертывания, а не FFP, тем самым предотвращая нарушение свертывания крови.

Гипофибриногенемия

Для нормализации фибриногена на ранней стадии необходимо знать уровень фибриногена, который обеспечивает гемостаз у беременных и рожениц. Мы провели всесторонний поиск литературы по концентрации фибриногена в крови, которая может остановить кровотечение. При поиске в PubMed «концентрат фибриногена» был подтвержден в 674 статьях, а фибриноген был релевантным в 59 120 статьях. Мы нацелены на исследовательскую работу, в которой более 50% целевых пациентов были акушерскими пациентами, и с точки зрения формата исследования рандомизированные контролируемые испытания и количественные систематические обзоры были выбраны в качестве интервенционных исследований, в то время как качественные обзоры были исключены.В обсервационных исследованиях были исключены отчеты о случаях с менее чем пятью случаями. В результате скрининга было проведено 12 исследований, направленных на акушерских пациентов.

Для исследования оптимальной концентрации фибриногена в крови интервенционные исследования, в которых анализировался результат путем поддержания постоянной концентрации фибриногена в крови, являются наиболее надежным методом, но на практике это сложно из-за этических проблем, связанных со спасением жизни пациентов в COH. Что касается обсервационных исследований, мы подтвердили три проспективных многоцентровых обсервационных исследования и два ретроспективных наблюдательных исследования (таблица).В проспективном исследовании Charbit et al . проанализировали параметры функции свертывания крови у 128 пациентов с послеродовым кровотечением (ПРК) и сообщили, что если уровень фибриногена во время массивной кровопотери меньше 200 мг / дл, 100% случаев положительной прогностической ценности (PPV) развиваются в тяжелое ПРК (случай, когда гемоглобин <4 г / дл, трансфузия эритроцитов ≥4 единиц, транскатетерная артериальная эмболизация (ТАЕ), лигирование сосудов или полная гистерэктомия) 11 Cortet et al .сообщили, что 99,3% случаев PPV перерастают в тяжелые PPH (случай, когда Hb <4 г / дл, требовалось переливание эритроцитов, TAE, экстренный хирургический гемостаз или госпитализация в отделение интенсивной терапии), когда фибриноген в начале PPH падает ниже 200 мг / дл .12 Коллинз и др. . сообщили, что для 356 пациентов с акушерским кровотечением A5 FIMBTEM (параметр, полученный с помощью ротационной тромбоэластометрии [ROTEM]) был независимым прогностическим фактором кровопотери ≥2500 мл, ≥4 единиц переливания эритроцитов и ≥8 единиц аллогенного переливание крови.Кроме того, A5 FIMBTEM менее 10 мм или фибриноген менее 200 мг / дл были связаны с длительным кровотечением, инвазивной операцией по поводу гемостаза и переливанием крови на ранней стадии18.

Таблица 1

Пороговое значение фибриногена, развивающегося послеродовое кровотечение

Charbit и др. .
Автор Страна Год Пороговое значение фибриногена Фактор риска
Франция 2007 200 мг / дл PPH 128
Cortet et al . Франция 2012 200 мг / дл PPH 323
Collins et al . UK 2014 A5 FIMBTEM = 10 мм PPH 356
Era et al . Япония 2015 130 мг / дл RCC 10 единиц более 80
200 мг / дл FFP 10 единиц более
Wang et al. Япония 2016 155 мг / дл ПКР 6 единиц более 61
120 мг / дл FFP 10 единиц более

, исследование As a ara retros al . сообщили, что для 80 пациентов с ХГП пороговое значение фибриногена, указывающее на потребность в ≥10 единиц эритроцитов, составляло 130 мг / дл, а пороговое значение фибриногена, указывающее на потребность в ≥10 единиц СЗП, составляло 200 мг / дл. .5 Ван и др. .сообщили, что для 61 пациента с отслойкой плаценты пороговые значения фибриногена перед доставкой, указывающие на потребность в 6 и 10 единиц эритроцитов, составляли 155 и 75 мг / дл соответственно, в то время как пороговые значения фибриногена перед родами указывали на потребность в 10 и 20 единиц СЗП составляли 120 и 98 мг / дл соответственно6.

В предыдущих исследованиях, в которых определялась гипофибриногенемия, использовался метод расчета порогового значения фибриногена как фактора, который прогнозирует прогрессирование до массивной кровопотери и массивного переливания крови.В пяти исследованиях, в которых изучали пороговое значение фибриногена, определения порогового значения, количества единиц переливания и объема кровопотери при массивной кровопотере несколько различаются. Однако то, что было вычислено, является пороговым значением, когда массивное переливание крови требуется для массивной кровопотери, и общее мнение таково, что это значение имеет место, когда фибриноген меньше 200 мг / дл или A5 FIMBTEM меньше 10 мм . Хотя некоторые вариации возможны в зависимости от состояния массовой кровопотери, мы рекомендуем использовать эти значения в качестве предупреждения.Нормальная концентрация фибриногена в крови у беременных в третьем триместре возрастает примерно до 500 мг / дл.19, 20, 21 Минимальное количество фибриногена, необходимое для гемостаза, составляет 40-50% от нормальной концентрации, тогда как минимальное количество факторов свертывания крови кроме фибриногена составляет 20-25% .22 Даже с учетом нормального количества фибриногена, специфичного для беременных и рожениц, наблюдения согласуются с результатами этого исследования.

Эффективность концентрата фибриногена

Быстрая нормализация уровня фибриногена в крови снижает объем кровопотери.23 СЗП в настоящее время используется в Японии для восполнения факторов свертывания крови, но количество фибриногена в СЗП меньше, чем в добавках фибриногена.24 Когда факторы свертывания крови добавляются с использованием только СЗП, большое количество СЗП, превышающее объем переливаемых эритроцитов, будет быть обязательным.8 При добавлении факторов свертывания крови с использованием только СЗП возникает ряд проблем: большое количество СЗП для добавления факторов свертывания часто вызывает отек легких из-за увеличения объема циркулирующей крови5; Плавление FFP требует рабочей силы и времени, поэтому быстрое восполнение факторов свертывания затруднено; и массовая кровопотеря будет еще больше увеличиваться, если введение СЗП будет отложено, что усугубит коагулопатию.25 Для быстрого повышения уровня фибриногена в крови концентрат фибриногена был одобрен и используется в развитых странах Европы, таких как Австрия, Германия и Нидерланды, 26 и его использование также рекомендуется в руководствах26, 27 Нет никаких показаний к страхованию. в Японии мало распространенных концентратов фибриногена, которые можно использовать. Поскольку концентрат фибриногена кажется полезным для эффективного добавления фактора свертывания крови, мы провели всесторонний поиск в литературе, чтобы выяснить влияние приема концентрата фибриногена.

Мы подтвердили два интервенционных исследования и пять ретроспективных наблюдательных исследований (таблица), в которых изучали влияние концентрата фибриногена в области акушерства. В интервенционных исследованиях Wikkelso et al . сообщили, что объем кровопотери составил ≥500 мл при вагинальных родах и ≥1000 мл при кесаревом сечении, и что профилактическое введение 2 г концентрата фибриногена не повлияло на 249 пациентов с акушерским кровотечением и нормальным уровнем фибриногена в крови.28 Коллинз и др. . сообщили, что, несмотря на рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые тесты, проведенные у 55 пациентов с критическим акушерским кровотечением с A5 FIMBTEM менее 12 мм и объемом кровопотери от 1000 до 1500 мл, концентрат фибриногена не оказался эффективным в снижении объем переливания крови и кровопотеря.29 В этом исследовании было всего семь пациентов с фибриногеном <200 мг / дл, за исключением случаев эмболии околоплодными водами (типичное заболевание, вызывающее крайнюю гипофибриногенемию).

Таблица 2

Доказательства эффективности концентрата фибриногена при послеродовом кровотечении

Автор Страна Год Тип исследования Сравнение с непользователями Количество
Wikkelso et al . Дания 2015 RCT + 249
Collins et al . UK 2017 RCT + 55
Bell et al UK 2010 Отчеты о случаях 6 и др. . Ирландия 2012 Ретроспектива + 77 +
Kikuchi et al . Япония 2013 Ретроспектива 18 +
Makino et al . Япония 2015 Ретроспектива 101 +
Мацунага и др. . Япония 2017 Ретроспектива + 137 +

В ретроспективном наблюдательном исследовании Bell et al . сообщили, что концентрат фибриногена, использованный для шести пациентов с ХГ и гипофибриногенемией, улучшил их уровни фибриногена и что его введение будет быстрым в небольших количествах.30 Ахмед и др. . идентифицировали 77 пациентов с КГ, у которых доза концентрата фибриногена имела более сильную корреляцию с повышением уровня фибриногена в крови, чем криопреципитат. Эти результаты позволяют предположить, что, хотя существенной разницы не было, это может привести к уменьшению объема кровопотери и количества требуемых переливаний крови.31 Kikuchi et al . сообщили, что у 18 пациентов с ХОГ введение 1 г концентрата фибриногена повысило уровень фибриногена на 40 мг / дл, и никаких побочных эффектов не наблюдалось.32 Макино и др. . провели общенациональное исследование состояния использования концентрата фибриногена в Японии и сообщили, что у 99 пациентов с ХГП введение 1 г концентрата фибриногена повышает концентрацию фибриногена в крови на 32,9 ± 34,5 мг / дл.33 Мы сообщаем, что у 137 пациентов. Пациентам с ХГ и гипофибриногенемией (фибриноген <150 мг / дл) введение концентрата фибриногена увеличивало уровень фибриногена в крови дозозависимым образом и уменьшало соотношение объем переливания СЗП / объем переливания эритроцитов.В ходе анализа подгрупп сообщалось, что в случаях сверхмассивной кровопотери, потребовавшей более 18 единиц эритроцитов, и в случаях отслойки плаценты концентрат фибриногена уменьшал объем необходимого переливания СЗП и снижал частоту возникновения отека легких. осложнение введения высоких доз СЗП.34

Хотя это считается этической причиной для обеспечения безопасности пациентов, интервенционные исследования были нацелены на пациентов с нормальной концентрацией фибриногена, которые не показывают терапевтического значения введения препаратов фибриногена, и мы не можем определить эффект.Хотя концентрат фибриногена плохо влияет на уровни фибриногена в крови, которые находятся в пределах нормы, как показали обсервационные исследования, при введении его пациентам с СГС с серьезной гипофибриногенемией уровни фибриногена в крови быстро улучшаются. Следовательно, объем переливаемой СЗП уменьшается вместе с уменьшением частоты отека легких из-за перегрузки объемом. Что касается акушерского кровотечения, группа пациентов, для которой эффективность концентрата фибриногена наиболее важна, — это тяжелые случаи с тяжелыми уровнями коагулопатии.

Полезность тестирования в месте оказания медицинской помощи для определения уровня фибриногена

Для быстрого пополнения факторов свертывания при коагулопатии можно сделать и другие вещи, включая быстрое измерение уровня фибриногена в крови с помощью тестирования в месте оказания медицинской помощи (POCT ). Существует вероятность того, что прогноз пациента может быть улучшен путем быстрого определения низких уровней фибриногена в плазме и выполнения раннего вмешательства. ТЭГ, 35 ROTEM36 и сухая гематология37 доступны в качестве устройств, которые могут определять фибриноген с помощью POCT.Эти POCT способны измерять уровень фибриногена примерно за 10-20 минут и хорошо коррелируют с обычным количественным определением фибриногена с использованием метода Клаусса.38, 39, 40 Таким образом, можно оценить тяжесть коагулопатии пациента на основе уровней фибриногена. на ранней стадии оцените необходимый объем переливания и проведите соответствующую трансфузионную терапию без избытка или недостатка. Хотя считается, что дилюционная коагулопатия в некоторой степени коррелирует с объемом кровопотери и уровнями фибриногена, тяжелая гипофибриногенемия, не связанная с объемом кровопотери, наблюдается при коагулопатии потребления.6 Недавний анализ реестра эмболий околоплодными водами и Комитет по оценке материнской смертности признают «эмболию околоплодными водами по типу ДВС-синдрома (маточный тип)» как причину ЗГ, и количество связанных сообщений растет.41 Однако было указано, что даже при этом заболевании может развиться крайняя гипофибриногенемия, не соответствующая объему кровопотери. Трудно оценить степень тяжести коагулопатии в акушерстве по клиническим признакам, таким как объем кровопотери.3, 42, 43 Таким образом, вместо исследования гипофибриногенемии после развития значительной кровопотери следует проверять уровень фибриногена в крови в качестве механизма скрининга у пациентов, у которых может развиться КГ.

Протокол массового переливания крови

В 2007 г. был опубликован документ о протоколе массового переливания крови (МТП) в области травм. Высокое соотношение СЗП: эритроциты 1,4: 1,0 для пациентов с кровотечением из травмы было независимым фактором, связанным с выживанием Было рекомендовано вводить СЗП: эритроциты в соотношении 1: 1.44 Существуют также соответствующие отчеты в области акушерства, и в большинстве этих отчетов делается вывод о том, что СЗП: эритроциты следует вводить в соотношении 1: 1 или более, или эти протоколы готовятся 8, 45, 46, 47, 48, 49 , 50

Хотя это считается одним из способов применения теории, описанной в разделе гемостатической реанимации, наша больница также разработала протокол массивного переливания крови при акушерском кровотечении, основанный на вышеупомянутой теории (рис.). Это терапевтическая стратегия, направленная на улучшение коагулопатии, вызванной повреждением тканей из-за низкого рефлюкса, путем предварительного добавления факторов свертывания крови с использованием СЗП и концентрата фибриногена.

Протокол массивного переливания крови.

Снижение фибриногена происходит из-за различий между коагулопатией потребления и коагулопатией разведения, и требуется больше СЗП для нормализации пониженного уровня фибриногена в крови при пополнении объема циркулирующей крови. Мы вводим MTP1 и MTP2, потому что концентрат фибриногена может эффективно повышать уровень фибриногена в крови.34 Скрининг уровня фибриногена проводится с использованием целевой POCT. В зависимости от степени уменьшения объема циркулирующей крови подготовка к экстренному переливанию классифицируется от совместимой, но не идентичной по системе ABO переливания, до перекрестно подобранной совместимой крови.Суть алгоритма переливания с COH плюс экстремальная гипофибриногенемия состоит в том, чтобы установить целевое значение, которое обеспечивает гемостаз, повторить быстрое переливание и оценить план переливания, чтобы приблизить каждый параметр к целевому значению. Мы были бы признательны, если бы это можно было использовать в качестве одного из примеров. Создание MTP и информирование каждого учреждения способствует переливанию крови с постоянной поставкой трансфузионных препаратов до завершения гемостаза 51, тем самым реализуя своевременную трансфузионную терапию и сокращая объем переливания и стоимость лечения52 (таблица).

Таблица 3

1 При коагулопатии, вызванной массивной кровопотерей, добавление фактора свертывания крови (FFP) необходимо с самого начала, чтобы не ухудшить состояние болезни.
2 Администрация должна продолжать поддерживать соотношение СЗП: эритроциты более 1: 1.
3 Желательно, чтобы добавление фибриногена осуществлялось в небольшом объеме и как можно быстрее до уровня гемостатического фибриногена (> 200 мг / дл).
4 При серьезной гипофибриногенемии было бы идеально восполнить фибриноген с помощью концентрата фибриногена.
5 В случае коагулопатии в акушерстве также ускоряется фибринолиз, и требуется введение 1000 мг транексамовой кислоты в течение 3 часов после начала. Если кровотечение продолжается, желательно ввести дополнительную дозу 1000 мг.

Транексамовая кислота

Как упоминалось ранее, низкий рефлюкс из-за массовой кровопотери способствует усилению фибринолитической системы, которая увеличивает выработку плазмина и способствует деградации фибриногена.При коагулопатии потребления околоплодные воды и тканевый тромбопластин, полученный из плаценты, образуют комплекс с фактором VII и чрезмерно превращают фибриноген в фибрин с образованием микротромбов, которые снижают концентрацию фибриногена в крови.53 Образование тромба фибрина быстро активирует фибринолитическую систему и разрушает фибриноген. Плазмин и tPA выделяются в кровь в больших количествах из-за усиления фибринолитической системы. Обычно плазминоген и tPA также ускоряют разложение фибриногена в присутствии тромбина, что приводит к дальнейшему снижению концентрации фибриногена в крови.Следовательно, продукция продукта деградации фибриногена (FDP) — продукта деградации фибрина и фибриногена — увеличивается, а FDP в ткани ингибирует сокращение гладкой мускулатуры матки. 54, 55 Активированный плазмин продуцирует брадикинин за счет деградации полимерного кининогена. 56 Брадикинин оказывает расслабляющее действие на гладкие мышцы и усугубляет вторичное расслабляющее кровотечение.

Транексамовая кислота связывается с лизин-связывающим сайтом плазминогена и ингибирует связывание плазминогена фибрином, тем самым подавляя усиленную фибринолитическую систему.Также сообщалось, что можно уменьшить объем кровопотери и трансфузии, используя одновременно транексамовую кислоту, 57, 58, 59, где введение в течение 3 часов от начала, как считается, улучшает прогноз пациента.60 Эффективность и безопасность были подтверждены с помощью крупномасштабное рандомизированное контролируемое исследование в области акушерства, но в этом исследовании 1 г транексамовой кислоты (10 мг / мл / мин) медленно вводили внутривенно в течение 100 минут, а когда гемостаз не происходил, 1 г транексамовой кислоты кислоту вводили дополнительно.59 Также указывалось на возможность того, что это лекарство может вызвать тромбоэмболию или почечную недостаточность, а также на возможность того, что он может вызвать судороги, поэтому при применении следует соблюдать осторожность.

Благодарности

Мы благодарим всех, кто внес свой вклад в это исследование. Мы особенно благодарим наших коллег из Медицинского центра Сайтамы / Медицинского университета Сайтамы, которые всегда вместе с нами борются с критическими акушерскими кровотечениями.

Список литературы

2. Чернека Ф., Риччи Дж., Симеоне Р., Малисано М., Альберико С., Гуашино С.Изменения коагуляции и фибринолиза при нормальной беременности. Повышенные уровни прокоагулянтов и пониженные уровни ингибиторов во время беременности вызывают состояние гиперкоагуляции в сочетании с реактивным фибринолизом. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1997; 73: 31–36. [PubMed] [Google Scholar] 3. Rath WH. Послеродовое кровотечение — актуальная информация о проблемах определений и диагностики. Acta Obstet Gynecol Scand 2011; 90: 421–428. [PubMed] [Google Scholar] 4. Такеда С., Макино С., Такеда Дж. и др. Японское руководство по клинической практике критического акушерского кровотечения (редакция 2017 г.).J Obstet Gynaecol Res 2017; 43: 1517–1521. [PubMed] [Google Scholar] 5. Era S, Matsunaga S, Matsumura H, Murayama Y, Takai Y, Seki H. Полезность индикаторов шока для определения необходимости переливания крови после массивного акушерского кровотечения. J Obstet Gynaecol Res 2014; 41: 39–43. [PubMed] [Google Scholar] 6. Wang L, Matsunaga S, Mikami Y, Takai Y, Terui K, Seki H. Предродовый фибриноген предсказывает неблагоприятные исходы для матери или новорожденного у пациентов с отслойкой плаценты. J Obstet Gynaecol Res 2016; 42: 796–802.[PubMed] [Google Scholar] 7. Lippi G, Montagnana M, Danese E, Favaloro EJ, Franchini M. Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa: обновленная информация о механизме действия и использовании методов функционального тестирования для оценки антиагрегантной эффективности. Биомарк Мед 2011; 5: 63–70. [PubMed] [Google Scholar] 8. Мацунага С, Секи Х, Оно Й и др. Ретроспективный анализ переливания крови при акушерском кровотечении в японском акушерском центре. ISRN Obstet Gynecol 2012; 2012: 854064. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9.Geeraedts LM Jr, Kaasjager HA, van Vugt AB, Frolke JP. Обескровливание при травме: обзор возможностей диагностики и лечения. Травма, повреждение 2009; 40: 11–20. [PubMed] [Google Scholar] 10. Резенде ‐ Нето Дж.Б., Ризоли С.Б., Андраде М.В. и др. Допустимая гипотензия и десмопрессин усиливают образование сгустка. J травма 2010; 68: 42–50; обсуждение 50–41. [PubMed] [Google Scholar] 11. Шарбит Б, Мандельброт Л, Самайн Э и др. Снижение фибриногена является ранним предиктором тяжести послеродового кровотечения.Дж. Тромб Хемост 2007; 5: 266–273. [PubMed] [Google Scholar] 12. Cortet M, Deneux ‐ Tharaux C, Dupont C и др. Связь между уровнем фибриногена и тяжестью послеродового кровотечения: вторичный анализ проспективного исследования. Br J Anaesth 2012; 108: 984–989. [PubMed] [Google Scholar] 13. Гонсалес Э.А., Мур Ф.А., Холкомб Дж. Б. и др. Свежезамороженную плазму следует давать раньше пациентам, нуждающимся в массивном переливании. J травма 2007; 62: 112–119. [PubMed] [Google Scholar] 14.Шайрес Т., Колн Д., Каррико Дж., Лайтфут С. Гидравлическая терапия при геморрагическом шоке. Arch Surg 1964; 88: 688–693. [PubMed] [Google Scholar] 15. Балог З., МакКинли Б.А., Cocanour CS и др. Реанимация супранормальных травм вызывает больше случаев синдрома брюшной полости. Arch Surg 2003; 138: 637–642; обсуждение 642–633. [PubMed] [Google Scholar] 16. Руттманн Т.Г., Джеймст М.Ф., Ломбард Э.Х. Усиление свертывания крови, вызванное гемодилюцией, ослабляется in vitro за счет восстановления антитромбина III до концентраций до разведения.Анаэст Интенсивная терапия 2001; 29: 489–493. [PubMed] [Google Scholar] 17. Икс БЭ. Переливание жидкости и крови в акушерстве. Eur J Anaesthesiol 2010; 27: 1031–1035. [PubMed] [Google Scholar] 18. Коллинз П. У., Лилли Дж., Брюнсилс Д. и др. Образование сгустков на основе фибрина как ранний и быстрый биомаркер прогрессирования послеродового кровотечения: проспективное исследование. Кровь 2014; 124: 1727–1736. [PubMed] [Google Scholar] 19. Карлссон О., Джеппссон А., Торнемо М., Лафренц Х., Радстром М., Хеллгрен М.Концентрация фибриногена в плазме до родов не связана с послеродовым кровотечением: проспективное обсервационное исследование. Br J Anaesth 2015; 115: 99–104. [PubMed] [Google Scholar] 20. Szecsi PB, Jorgensen M, Klajnbard A, Andersen MR, Colov NP, Stender S. Референсные интервалы гемостаза во время беременности. Тромб Гемост 2010; 103: 718–727. [PubMed] [Google Scholar] 21. Ямада Т., Акаиси Р., Ода Ю. и др. Антенатальные концентрации фибриногена и послеродовое кровотечение. Int J Obstet Anesth 2014; 23: 365–370.[PubMed] [Google Scholar] 22. Hiippala ST, Myllyla GJ, Vahtera EM. Гемостатические факторы и замещение большой кровопотери концентратами эритроцитов с низким содержанием плазмы. Анест Анальг 1995; 81: 360–365. [PubMed] [Google Scholar] 23. де Ллойд Л., Бовингтон Р., Кэй А. и др. Стандартные гемостатические тесты после обширного акушерского кровотечения. Int J Obstet Anesth 2011; 20: 135–141. [PubMed] [Google Scholar] 24. Theusinger OM, Baulig W, Seifert B, Emmert MY, Spahn DR, Asmis LM. Относительные концентрации гемостатических факторов и цитокинов в обработанной растворителем / детергентом и свежезамороженной плазме.Br J Anaesth 2011; 106: 505–511. [PubMed] [Google Scholar] 25. Fries D, Innerhofer P, Schobersberger W. Время изменить управление коагуляцией при массивном кровотечении, связанном с травмой. Curr Opin Анестезиол 2009; 22: 267–274. [PubMed] [Google Scholar] 26. Томас Д., Томас Д., Ви М и др. Переливание крови и анестезиолог: лечение массивного кровотечения. Анестезия 2010; 65: 1153–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Козек ‐ Лангенекер С.А., Ахмед А.Б., Афшари А. и др. Ведение тяжелого периоперационного кровотечения: рекомендации Европейского общества анестезиологов: первое обновление, 2016 г.Eur J Anaesthesiol 2017; 34: 332–395. [PubMed] [Google Scholar] 28. Виккелсо А.Дж., Эдвардс Х.М., Афшари А. и др. Превентивное лечение послеродового кровотечения концентратом фибриногена: рандомизированное контролируемое исследование. Br J Anaesth 2015; 114: 623–633. [PubMed] [Google Scholar] 29. Коллинз П. У., Каннингс-Джон Р., Брюнсилс Д. и др. Раннее замещение концентрата фибриногена под контролем вязкоэластометрии во время послеродового кровотечения: OBS2: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование.Br J Anaesth 2017; 119: 411–421. [PubMed] [Google Scholar] 30. Белл С.Ф., Реймент Р., Коллинз П. В., Коллис Р. Р.. Использование концентрата фибриногена для быстрой коррекции гипофибриногенемии во время акушерского кровотечения. Int J Obstet Anesth 2010; 19: 218–223. [PubMed] [Google Scholar] 31. Ахмед С., Харрити С., Джонсон С. и др. Эффективность концентрата фибриногена по сравнению с криопреципитатом при большом акушерском кровотечении — обсервационное исследование. Трансфус Мед 2012; 22: 344–349. [PubMed] [Google Scholar] 32.Кикучи М., Итакура А., Мики А., Нисибаяси М., Икебути К., Исихара О. Заместительная терапия концентратом фибриногена при акушерском кровотечении, осложненном коагулопатией. J Obstet Gynaecol Res 2013; 39: 770–776. [PubMed] [Google Scholar] 33. Макино С., Такеда С., Кобаяши Т. и др. Национальное исследование использования концентрата фибриногена при послеродовых кровотечениях в Японии: рассмотрено Комитетом перинатологии Японского общества акушерства и гинекологии. J Obstet Gynaecol Res 2015; 41: 1155–1160.[PubMed] [Google Scholar] 34. Мацунага С., Такай Й, Накамура Е. и др. Клиническая эффективность концентрата фибриногена при массивном акушерском кровотечении с гипофибриногенемией. Научный представитель 2017; 7: 46749. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Гурбель П.А., Блиден К.П., Тантри США и др. Первый отчет о TEG по месту оказания медицинской помощи: исследование технической валидации системы TEG-6S. Тромбоциты 2016; 27: 642–649. [PubMed] [Google Scholar] 36. де Ланге, Нью-Мексико, ван Рейнен-Флах Л.Э., Ланс, доктор медицины и др. Периодические контрольные диапазоны для тромбоэластометрии ROTEM®.Br J Anaesth 2014; 112: 852–859. [PubMed] [Google Scholar] 37. Хаякава М., Гандо С., Оно Й и др. Быстрая оценка уровня фибриногена с помощью анализатора свертывания цельной крови CG02N. Семин Тромб Хемост 2015; 41: 267–271. [PubMed] [Google Scholar] 38. Горлингер К., Диркманн Д., Соломон С., Ханке А.А. Быстрая интерпретация тромбоэластометрии во внесердечной хирургии: надежность у пациентов с гипо-, нормо- и гиперкоагуляцией. Br J Anaesth 2013; 110: 222–230. [PubMed] [Google Scholar] 39.Уиссуд К., Каррабин Н., Одиберт Ф. и др. Прикроватная оценка уровня фибриногена при послеродовом кровотечении с помощью тромбэластометрии. BJOG 2009; 116: 1097–1102. [PubMed] [Google Scholar] 40. Огава С., Танака К.А., Накадзима Ю. и др. Измерения фибриногена в плазме и цельной крови: исследование эффективности системы сухой гематологии. Анест Анальг 2015; 120: 18–25. [PubMed] [Google Scholar] 41. Канаяма Н., Инори Дж., Ишибаши-Уэда Х. и др. Анализ материнской смертности из японского реестра аутопсий за последние 16 лет: значение эмболии околоплодными водами.J Obstet Gynaecol Res 2011; 37: 58–63. [PubMed] [Google Scholar] 42. Бозе П., Реган Ф., Патерсон-Браун С. Повышение точности оценки кровопотери при акушерском кровотечении с использованием клинических реконструкций. BJOG 2006; 113: 919–924. [PubMed] [Google Scholar] 43. Dildy GA 3rd, Paine AR, George NC, Velasco C. Оценка кровопотери: может ли обучение значительно улучшить визуальную оценку? Акушер Гинеколь 2004; 104: 601–606. [PubMed] [Google Scholar] 44. Боргман М.А., Spinella PC, Perkins JG и др. Соотношение переливаемых продуктов крови влияет на смертность пациентов, получающих массивные переливания в больнице боевой поддержки.J травма 2007; 63: 805–813. [PubMed] [Google Scholar] 45. Johansson PI, Stensballe J. Влияние реанимации с контролем гемостаза на смертность у пациентов с массивным кровотечением: A до и после исследования. Vox Sang 2009; 96: 111–118. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Капот MP, Deneux ‐ Tharaux C, Bouvier ‐ Colle MH. Критическая помощь и управление переливанием крови при материнской смертности от послеродового кровотечения. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011; 158: 183–188. [PubMed] [Google Scholar] 47. Gutierrez MC, Goodnough LT, Druzin M, Butwick AJ.Послеродовое кровотечение лечится с помощью протокола массивной трансфузии в специализированном акушерском центре: ретроспективное исследование. Int J Obstet Anesth 2012; 21: 230–235. [PubMed] [Google Scholar] 48. Синха Р., Роксби Д. Изменение практики переливания крови у пациентов с массивным кровотечением. Трансфус Apher Sci 2011; 45: 171–174. [PubMed] [Google Scholar] 49. Танака Х, Кацураги С., Осато К. и др. Эффективность переливания свежезамороженной плазмы: соотношение концентратов эритроцитов 1 или более при эмболии околоплодными водами с коагулопатией: исследование случай-контроль.Переливание 2016; 56: 3042–3046. [PubMed] [Google Scholar] 50. Грин Л, Рыцарь М, Сини Ф и др. Гематологические особенности и ведение переливания крови у женщин, которым потребовалось массивное переливание крови по поводу серьезного акушерского кровотечения в Великобритании: популяционное исследование. Br J Haematol 2016; 172: 616–624. [PubMed] [Google Scholar] 51. Goodnough LT, Daniels K, Wong AE, Viele M, Fontaine MF, Butwick AJ. Как мы лечим: Трансфузионная медицина сопровождение акушерских служб. Переливание 2011; 51: 2540–2548.[PubMed] [Google Scholar] 52. O’Keeffe Т., Refaai M, Tchorz K, Forestner JE, Sarode R. Массовый протокол переливания для снижения использования компонентов крови и снижения затрат. Arch Surg 2008; 143: 686–690; обсуждение 690–681. [PubMed] [Google Scholar] 53. Крикун Дж., Локвуд Си-Джей, Ву XX и др. Экспрессия плацентарного антикоагулянтного белка аннексина V ворсинчатыми трофобластами: иммунолокализация и регуляция in vitro. Плацента 1994; 15: 601–612. [PubMed] [Google Scholar] 54. Шер Г. Патогенез и лечение инерции матки, осложняющей отслойку плаценты при коагулопатии потребления.Am J Obstet Gynecol 1977; 129: 164–170. [PubMed] [Google Scholar] 55. Basu HK. Фибринолиз и отслойка плаценты. J Obstet Gynaecol Br Commonw 1969; 76: 481–496. [PubMed] [Google Scholar] 56. Lurie S, Feinstein M, Mamet Y. Распространенная внутрисосудистая коагулопатия при беременности: тщательное понимание этиологии и лечения снижает стресс акушеров. Arch Gynecol Obstet 2000; 263: 126–130. [PubMed] [Google Scholar] 57. Sentilhes L, Даниэль V, Дарсонваль A и др. Протокол исследования.TRAAP — TRAnexamic acid для предотвращения послеродового кровотечения после естественных родов: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. BMC Беременность и роды 2015; 15: 135 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 58. Кер К., Робертс И., Шакур Х., Пальто Т.Дж. Антифибринолитические препараты при острой травматической травме. Кокрановская база данных Syst Rev 2015; 5: CD004896. [PubMed] [Google Scholar] 59. Соавторы WT. Влияние раннего введения транексамовой кислоты на смертность, гистерэктомию и другие заболевания у женщин с послеродовым кровотечением (ЖЕНЩИНЫ): международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Ланцет 2017; 389: 2105–2116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60. Гайе-Аджерон А., Прието-Мерино Д., Кер К. и др. Влияние отсрочки лечения на эффективность и безопасность антифибринолитиков при остром тяжелом кровотечении: метаанализ индивидуальных данных на уровне пациентов от 40 138 пациентов с кровотечением. Ланцет 2018; 391: 125–132. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

коагулопатий при беременности: что должен знать акушер!

Вызывает беспокойство, если вы прочтете «33 женщины умирают каждый час от осложнений во время беременности и родов — Индия входит в 10 стран с самым высоким показателем материнской смертности» (ВОЗ).Осложнения во время беременности и родов являются основными причинами инвалидности и смерти среди женщин в возрасте от 15 до 49 лет. По данным исследования, проведенного в Мумбаи, более половины женщин страдают от различных осложнений и были в более молодом возрасте из сельских районов. [1].

В 1990 г. ВОЗ сообщила о смерти 523 000 матерей из-за осложнений во время беременности и родов; в 2013 году это число было на 45% меньше, что свидетельствует о том, что достижения науки помогли нам добиться такого снижения смертности.Но мы все еще не справляемся, поскольку распределение талантов и механизмов в области здравоохранения противоречит между привилегированными и обездоленными.

Гематологические чрезвычайные ситуации способствуют значительной заболеваемости и смертности среди беременных и могут быть внезапными, беспрецедентными и катастрофическими. Несомненно, есть возможность предотвратить гематологические чрезвычайные ситуации в нашем сообществе, и мы в долгу перед нашими женщинами, стараясь сделать все возможное как мыслители, планировщики и исполнители надлежащего медицинского обслуживания и безопасных практик.Так мы доставляем то же самое? Я считаю, что осведомленность о патофизиологии и ожидание или распознавание возможных опасных событий — два ключа к лучшей терапии и результату.

Коагулопатии во время беременности могут проявляться или приводить к неотложным акушерским состояниям и могут варьироваться от протромботических / микроангиопатических явлений, таких как HELLP (повышенный гемолиз ферментов печени с низким уровнем тромбоцитов), TTP (тромботическая тромбоцитопения пурпура) и другие микрокангиопатии, особенно внутрисосудистые (коагулянтные) диссеминированные к тромбозу глубоких вен (ТГВ) и повторяющимся потерям беременности и, с другой стороны, кровотечениям, таким как дородовое кровотечение и послеродовое кровотечение, и это лишь некоторые из них.

Этого можно избежать, если мы будем внимательно следить за пациентом на предмет предупреждающих знаков, которые могут потребовать проведения тестов для диагностики этих нежелательных событий. К сожалению, регулярное последующее наблюдение в наших клиниках не является обычным явлением, и иногда пациенты обращаются к нам впервые с неотложной помощью без документации о предыдущих нежелательных явлениях на более ранней беременности.

Итак, как мы можем распознать и предотвратить такие катастрофические события у наших пациентов? Конечно, понимая патофизиологию, мы могли бы честно попытаться это сделать.Хорошая история прошлых эпизодов кровотечений вместе с семейным анамнезом кровотечений может предупредить о тенденции к кровотечениям, таких как врожденное нарушение свертываемости крови, такое как болезнь фон Виллебранда (увеличенное время кровотечения, повышенное АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и кровотечение слизистой оболочки в анамнезе из детство, особенно меноррагия). Простые лабораторные тесты, такие как общая панель коагуляции, включая общий анализ крови, PT (протромбиновое время), PTT / PTTK (частичное тромбопластиновое время с каолином) и фибриноген плазмы, могут прогнозировать коагулопатию.Продолжительный PT может указывать на основное заболевание печени или дефицит FVII, в то время как длительный APTT / PTTK может указывать на недостаток внутреннего пути (фактор XII, XI, IX, VIII), а удлинение обоих может указывать на дефект в глобальной системе свертывания крови особенно ДВС-синдром или коагулопатия ПРК или массивного переливания крови. Короткое (ниже контрольного) значение тестов на коагуляцию (PT, APTT / PTTK) может фактически предупредить нас о протромботическом состоянии, таком как преэклампсия или ранняя ДВС-синдром (диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия) в данной клинической ситуации.ТЭГ (томбоэластограмма) — это простой прикроватный тест с быстрым временем отклика, который может определить и направить соответствующую компонентную терапию в случае кровотечения, особенно у пациента с ПРК или послеоперационным состоянием, когда вы хотели бы отличить коагулопатию от местной хирургическая причина кровотечения [2].

Из всех коагулопатий диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС) является наихудшей, поскольку ее заболеваемость и смертность высоки. ДВС-синдром связан с системной активацией коагуляции, вызывающей диссеминированное отложение фибрина в мелких кровеносных сосудах из-за активации тромбина, что приводит к полиорганной недостаточности.Это приводит к активации коагуляции, что приводит к истощению тромбоцитов и факторов свертывания, что может вызвать кровотечение (коагулопатия потребления) [3]. ДВС-синдром может возникать в результате ряда осложнений беременности, начиная от острого послеродового кровотечения и отслойки плаценты до преэклампсии / эклампсии / HELLP и заканчивая задержкой мертворождения / сепсиса и острой жировой дистрофии печени при беременности. Диагноз ДВС-синдрома можно поставить на ранней стадии, зная клиническую картину стойких выделений в месте операции, экхимозов на коже, мультисистемного поражения или недостаточности органов, изменения цвета цифр, уменьшения количества тромбоцитов и длительного ПВ / АЧТВ / PTTK, особенно при снижении фибриногена (даже если он находится в нормальном диапазоне, тенденция к снижению фибриногена значительна, следовательно, требуется исходное значение) с повышением D-димера или FDP (продуктов распада фибрина) и шистоцитов в мазке [4].Лечение ДВС-синдрома включает устранение основных причин, таких как контроль: сепсиса, удаления мертвого плода, остановки кровотечения и предотвращения ненужного переливания крови, поскольку это может вызвать разведение ДВС-синдрома. Однако при кровотечении наилучшим вариантом нормализации профиля коагуляции является использование различных компонентов крови или ПКК для факторной терапии (концентраты протромбинового комплекса) для восполнения факторов и сдерживания ДВС-синдрома. Типичная цель для компонентов крови у пациента с кровотечением с ДВС: тромбоциты ≥ 0000 мм 3 , PT в пределах 3 с от контроля и APTT / PTTK в пределах 6 с от контроля, гемоглобин 8 г% и фибриноген более 1.5 г / л. ДВС-синдром может вызвать значительную заболеваемость, если не смертность, и требует незамедлительного выявления и лечения.

С другой стороны, наиболее опасным событием кровотечения является ПРК (послеродовое кровотечение), при котором во время родов происходит острая потеря более 500 мл крови. Это можно было предсказать, если во время доставки уровень фибриногена составлял от 2 до 3 г / л. Риск увеличивался почти в 12 раз, когда уровень фибриногена был <2 г / л, что позволяет предположить, что фибриноген имел положительную прогностическую ценность 100% для тяжелого ПРК при пороговом уровне 2 г / л [5].В этот час необходим немедленный контроль источника кровотечения (хирургическим путем или путем эмболизации кровоточащего сосуда) с последующим агрессивным переливанием эритроцитов и введением протокола массивного переливания крови (MTP). Если кровотечение не контролируется, тогда дополнительные компоненты, такие как FFP / криопреципитат / тромбоциты, используются в качестве пакета для дальнейшего контроля процесса коагуляции. Лучше начать компонентную терапию, если необходимо более четырех эритроцитов, особенно если кровотечение продолжается, поскольку истощение факторов крови может вызвать коагулопатию.Так что предотвратить коагулопатию лучше, чем позволить ей развиться - это необходимость часа.

Существует несколько других микрососудистых коагулопатий, таких как эклампсия, эклампсия и HELLP (гемолиз с повышенным уровнем ферментов печени, низкий уровень тромбоцитов), HUS (гемолитический уремический синдром) и TTP (тромботическая тромбоцитопения пурпура) из-за микроангиопатии во время беременности, которые могут значительно повлиять на течение беременности. исход.

Повышение креатинина, тромбоцитопения с неврологическими особенностями, лихорадка и наличие шистоцитов в мазке указывают на ТТП, в то время как аналогичные признаки без неврологического вовлечения, но с повышением креатинина и анемии предполагают ГУС.Если шистоциты сопровождаются повышением уровня печеночных ферментов и тромбоцитопенией, то это, скорее всего, HELLP, а если новым событием является гипертензия, то это может быть преэклампсия, особенно с повышением LDH и протеинурии [6].

Легкая преэклампсия была описана у женщин с умеренной артериальной гипертензией и незначительным следом альбумина в моче [7]. Тяжелая преэклампсия (PE-SF) в настоящее время диагностируется, когда впервые возникает гипертензия на сроке ≥ 20 недель беременности, в сочетании по крайней мере с одним тяжелым симптомом, затрагивающим другие органы, такие как печень, почки, глаза или легкие, в соответствии с пересмотренными диагностическими критериями ACOG для преэклампсия 2013.Окончательным лечением преэклампсии и HELLP являются роды, после которых материнское здоровье обычно неуклонно улучшается в течение 2–3 дней [8].

ТТР (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура) — это редкая тромботическая микроангиопатия (ТМА), которая чаще всего представляет собой приобретенные ингибирующие аутоантитела против ADAMTS13 (дезинтегрин и металлопротеиназа с мотивом тромбоспондина типа 1, член 13), фермент, который обычно расщепляет фон Фактор Виллебранда (VWF) [9]. Его можно диагностировать по быстрому возникновению тромбоцитопении, образованию шистоцитов в мазке (фрагментированные эритроциты), анемии с поражением почек (повышенный креатинин) и ЦНС (аномальное поведение).У беременных женщин с выраженной тромбоцитопенией в первой половине беременности следует исключить ТТП, поскольку преэклампсия и HELLP маловероятны. Подозрение на ТТП также должно быть высоким у пациентов с личным или семейным анамнезом ТТП [10]. Женщинам с гемолизом и глубокой тромбоцитопенией во второй половине беременности или в послеродовом периоде следует отправить уровень активности ADAMTS13, чтобы исключить ТТП [6]. ТТП — это быстро развивающееся заболевание, которое требует быстрого распознавания и специфической терапии с помощью плазмафереза ​​со стероидами и дополнительными агентами или без них.В частности, следует избегать переливания тромбоцитов, поскольку оно может усугубить основное заболевание ТТП и повысить риск неврологических или сердечно-сосудистых событий или смерти [11].

Историческая связь между ТТП и ГУС (гемолитико-уремическим синдромом) привела к путанице и задержке в диагностике ТТП. ГУС характеризуется триадой микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и острого повреждения почек [12]. Лечение ГУС заключается в диализе / инфузии плазмы / плазмаферезе / стероидах, как и при ТТП, а для атипичного варианта — экулизумаб [13].Все это может существенно отрицательно повлиять на исход беременности.

Хотя вышеупомянутые патологии находятся на микрососудистом уровне и, следовательно, не рассматриваются как очевидная клиническая характеристика, визуально очевидный изолированный отек конечности с болью и изменением цвета должен предупреждать нас о ТГВ (тромбоз глубоких вен), который может быть подтверждено на УЗИ венозной допплерографии пораженной конечности. D Dimer — это диагностический тест на ТГВ, но во время беременности он используется как естественная протромботическая защита от кровотечения и, следовательно, не является хорошим индикатором ТГВ, как у небеременных.По этой причине более высокая пороговая величина D-димера, специфичная для более высокого триместра, может иметь лучшую чувствительность во время беременности [14]. Легочную эмболию (ТЭЛА) можно легко пропустить из-за схожести симптомов с беременностью; однако, если наблюдается постоянный кашель, потоотделение, кровохарканье, обморок, лихорадка, тахипноэ, гипоксия и гипотензия, ей следует немедленно обратиться по поводу ПЭ. Недиагностированный и нелеченый ТГВ может повлиять на рост ребенка и вызвать фатальную тромбоэмболию легочной артерии. ВТЭ (ТГВ с ТЭЛА) составляла 15% материнских смертей, зарегистрированных в США в период с 2003 по 2011 год [15].Таких конкретных данных по индийскому населению во время беременности опубликовано не было. V / Q-сканирование (вентиляционное перфузионное сканирование) предпочтительнее КТ-ангиограммы легких во время беременности для диагностики тромбоэмболии легочной артерии, потому что при V / Q-сканировании облучение груди в 150 раз меньше, чем при сканировании CTPA [16].

После постановки диагноза ТГВ / ПЭ (с нормальной гемодинамикой) требуется срочная терапевтическая антикоагуляция низкомолекулярным гепарином (1 мг / кг два раза в день, если уровень креатинина в норме) с хорошим профилем безопасности, поскольку НМГ не проникает через плаценту , и не связан с какой-либо тератогенностью [17].DOAC (прямые пероральные антикоагулянты) не изучались во время беременности или кормления грудью. При гемодинамической нестабильности (гипотензии), вторичной по отношению к тромбоэмболии легочной артерии, предпочтительным препаратом является тромболитическая терапия, а rtPA (рекомбинантный тканевой активатор плазминогена), по-видимому, является самым безопасным фибринолитическим препаратом при беременности с минимальным переносом через плаценту и отсутствием тератогенности [16].

В послеродовом периоде риск ВТЭ наиболее высок в первые 3–6 недель, но остается умеренно повышенным до 12 недель после родов [18], а при кесаревом сечении (КС) абсолютный риск ВТЭ увеличивается до 2.От 0 до 4,3 на 1000 базовых станций [19]. Следовательно, увеличение продолжительности антикоагуляции на 3–6 месяцев после ТГВ / ТЭЛА у таких пациентов полезно для предотвращения ТГВ / ТЭЛА в домашних условиях, когда пациент находится без наблюдения! Решение о продлении лечения для предотвращения ТГВ в домашних условиях основано на конкретном случае и на основе стратификации риска. В таком расширении или профилактике не требуется, если нет ТГВ или если у пациента низкий риск и он был мобилизован на ранней стадии. Варфарин (с целевым МНО 2–3 для желаемой продолжительности) при использовании в качестве продления или для профилактики после родов безопасен во время грудного вскармливания.Он должен сопровождаться низкомолекулярным гепарином до тех пор, пока МНО не станет 2–3 в двух последовательных тестах.

Хорошая оценка ДРП, прошлый / семейный анамнез кровотечений или событий свертывания крови во время беременности или иным образом вместе с общим профилем коагуляции / ТЭГ поможет диагностировать многие коагулопатии. Обращение к патологу или гематологу с просьбой рассмотреть периферический мазок на шистоциты как ранний признак микроангиопатии, помогает обеспечить соответствующие ранние меры для спасения беременности и беременной матери.Своевременное прекращение приема антикоагулянтов до любого хирургического вмешательства или спинальной / эпидуральной анестезии предотвратит кровотечение, а повторное введение антикоагулянта после операции предотвратит тромбоз у пациентов из группы высокого риска.

Информированность акушера о микроангиопатиях и их раннее выявление снизят заболеваемость и смертность. Своевременное направление к врачу или гематологу поможет разобраться со многими из этих нежелательных явлений и улучшить исход болезни. Для пациентов, которые находятся в менее третичном медицинском учреждении, быстрый перевод в более высокое учреждение, где есть лучшие специалисты и банк крови, может спасти жизни.

Список литературы

  1. 1.

    Gogoi M. Осложнения беременности и исход родов: имеют ли медицинские услуги значение? Int Res J Soc Sci. 2015; 4 (3): 27–35.

  2. 2.

    Bolte AC, Hermans FJ, Van Rheenen-Flach LE. [227-POS]: Тромбоэластография (TEG®) и ротационная тромбоэластометрия (ROTEM®) во время беременности: систематический обзор. Беременность и гипертензия Int J Здоровье сердечно-сосудистой системы женщин .. 2015; 5 (1): 114–5.

    Google Scholar

  3. 3.

    Леви М. Диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВС) при беременности и в перинатальном периоде. Thromb Res. 2009; 1 (123): S63 – S6464.

    Артикул Google Scholar

  4. 4.

    Эрез О., Мастролия С.А., Тачил Дж. Распространенная внутрисосудистая коагуляция во время беременности: понимание патофизиологии, диагностики и лечения. Am J Obstet Gynecol. 2015; 213 (4): 452–63.

    CAS Статья Google Scholar

  5. 5.

    Cortet M, Deneux-Tharaux C, Dupont C, Colin C, Rudigoz RC, Bouvier-Colle MH, Huissoud C. Связь между уровнем фибриногена и тяжестью послеродового кровотечения: вторичный анализ проспективного исследования. Br J Anaesth. 2012. 108 (6): 984–9.

    CAS Статья Google Scholar

  6. 6.

    Гупта М., Файнберг Б.Б., Бурвик, РМ.Тромботические микроангиопатии беременности: дифференциальный диагноз. Беременность при гипертонии. 2018; 1 (12): 29–34.

    Артикул Google Scholar

  7. 7.

    Ирвинг ФК. Исследование пятисот последовательных случаев преэклампсии. Кан Мед Асс Дж. 1939; 40 (2): 137.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  8. 8.

    Американский колледж акушеров и гинекологов.Целевая группа по гипертонии во время беременности. Гипертония во время беременности. Отчет рабочей группы Американского колледжа акушеров и гинекологов по гипертонии во время беременности. Obstet Gynecol. 2013 ноя; 122 (5): 1122–31.

  9. 9.

    Фурлан М., Роблес Р., Соленталер М., Вассмер М., Сандоз П., Леммле Б. Недостаточная активность протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда, при хронической рецидивирующей тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Кровь. 1997. 89 (9): 3097–103.

    CAS Статья Google Scholar

  10. 10.

    Peyvandi F, Lavoretano S, Palla R, Feys HB, Vanhoorelbeke K, Battaglioli T, Valsecchi C, Canciani MT, Fabris F, Zver S, Réti M. ADAMTS13 и антитела против ADAMTS13 в качестве маркеров рецидива приобретенных тромботических тромбоцитов во время тромбоцитов ремиссия. Haematologica. 2008; 93 (2): 232–9.

    CAS Статья Google Scholar

  11. 11.

    Бенхаму И., Бодель Дж. Л., Винкель А., Галисье Л., Азулай Е., Прово Ф, Пен Ф, Мира Дж. П., Пресне С., Пуллин П., Халими Дж. М..Вредны ли переливания тромбоцитов при приобретенной тромботической тромбоцитопенической пурпуре в острой фазе? Опыт французского справочного центра по тромботическим микроангиопатиям. Am J Hematol. 2015; 90 (6): E127 – E129129.

    Артикул Google Scholar

  12. 12.

    N. James, A.C. George, Acquired TTP: Clinical Manifestations and Diagnosis, in: L.L. Leung (Ed.), UpToDate, UpToDate, Waltham, MA, 2017. По состоянию на 22 ноября 2017 г.

  13. 13.

    Брюль А., Кавана Д., Норис М., Дельмас Й., Вонг Е.К., Бресин Е., Провот Ф., Броклебанк В., Меле С., Ремуцци Г., Лойрат С. Гемолитико-уремический синдром при беременности и в послеродовом периоде. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12 (8): 1237–47.

    Артикул Google Scholar

  14. 14.

    Чан В.С., Ли А., Спенсер Ф.А., Чунилал С., Кроутер М., Ву В., Джонстон М., Роджер М., Гинзберг Дж. С.. Тестирование D-димера у беременных: к определению следующего «уровня» диагностики тромбоза глубоких вен.J Thromb Haemost. 2010. 8 (5): 1004–111.

    CAS PubMed Google Scholar

  15. 15.

    Kuriya A, Piedimonte S, Spence AR, Czuzoj-Shulman N, Kezouh A, Abenhaim HA. Заболеваемость и причины материнской смертности в США. J Obstet Gynaecol Res. 2016; 42 (6): 661–8.

    Артикул Google Scholar

  16. 16.

    Леонхардт Г., Галл С., Нитч Х. Х., Буэрке М., Шлейсснер Э. Тромболитическая терапия во время беременности.J Тромб Тромболизис. 2006. 21 (3): 271–6.

    Артикул Google Scholar

  17. 17.

    Forestier F, Daffos F, Capella-Pavlovsky M. Низкомолекулярный гепарин (PK 10169) не проникает через плаценту во втором триместре беременности. Исследование методом прямого ультразвукового отбора пробы крови плода. Thromb Res. 1984. 34 (6): 557–60.

    CAS Статья Google Scholar

  18. 18.

    Камель Х., Нави ББ, Шрирам Н, Овсепян Д.А., Деверо РБ, Элкинд М.С. Риск тромботического события после 6-недельного послеродового периода. N Engl J Med. 2014. 370 (14): 1307–15.

    CAS Статья Google Scholar

  19. 19.

    Blondon M, Casini A, Hoppe KK, Boehlen F, Righini M, Smith NL. Риски венозной тромбоэмболии после кесарева сечения: метаанализ. Грудь. 2016; 150 (3): 572–96.

    Артикул Google Scholar

Скачать ссылки

Информация об авторе

Принадлежности

  1. Больница и исследовательский центр Лилавати, Бандра-Уэст, Мумбаи, Индия

    Абхай А.Bhave

  2. Global Hospitals, Parel, Mumbai, India

    Abhay A. Bhave

  3. Empire Hematology Oncology Centre, Bandra West, Mumbai, India

    Abhay A. Bhave

Автор корреспонденции

к Абхай А. Бхаве.

Дополнительная информация

Примечание издателя

Springer Nature сохраняет нейтралитет в отношении юрисдикционных претензий на опубликованных картах и ​​принадлежностей организаций.

Д-р Абхай А Бхаве, гематолог-консультант, Больница и исследовательский центр Лилавати, Бандра-Уэст, Мумбаи, Глобальные больницы, Парел, Мумбаи, Специализированный центр гематологической онкологии Empire, Бандра-Уэст, Мумбаи.

Об этой статье

Цитируйте эту статью

Bhave, A.A. Коагулопатии при беременности: что должен знать акушер !. J Obstet Gynecol India 69, 479–482 (2019). https://doi.org/10.1007/s13224-019-01290-8

Ссылка для скачивания

Изменения коагуляции при беременности

Беременность — это состояние гиперкоагуляции, которое, вероятно, является адаптивным механизмом, снижающим риск кровотечения во время и после родов.К сожалению, из-за состояния гиперкоагуляции тромбоэмболия является одной из основных причин смерти, связанной с беременностью, особенно в развитых странах, при этом клинически значимая венозная тромбоэмболия встречается у 1 из каждых 1000–2000 беременностей. Гиперкоагуляция крови во время беременности была подтверждена с помощью тромбоэластографии (ТЭГ) и считается, в основном, из-за повышенной выработки фактора VII и фибриногена. Хотя многие факторы свертывания крови увеличиваются во время беременности, ни один из них не может сравниться с фактором VII и фибриногеном.

Риск развития венозной тромбоэмболии увеличивается примерно в 100 раз, когда роженица попадает в больницу, а также, кажется, ухудшается в третьем триместре. Считается, что это связано с изменением гормонального фона, в частности повышением эстрогена по мере прогрессирования беременности. Важно отметить, что классическая триада Вирхова способствует образованию тромбов во время беременности с усилением венозного застоя, повышенными факторами свертываемости и повышенным повреждением эндотелия. Риск венозной тромбоэмболии при беременности увеличивается при следующих дополнительных факторах риска: ожирение, курение, многоплодие, преклонный возраст матери, повышенное оплодотворение, кесарево сечение, а также наличие сопутствующей тромбофилы.Нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин являются методами выбора для антикоагуляции во время беременности.

Есть некоторые свидетельства того, что организм создает определенный уровень гомеостаза, также в определенной степени увеличивая фибринолиз. Во время беременности мы наблюдаем повышение активности плазминогена альфа2-антиплазмина в плазме и повышенных концентраций D-димера, что предполагает повышенную фибринолитическую активность и ограничение образования фибрина. Это объясняет, что, несмотря на все факторы, способствующие гиперкоагуляции во время беременности, венозная тромбоэмболия остается относительно редким явлением.

Химические изменения во время беременности

Концентрация фибриногена в плазме до родов не связана с послеродовым кровотечением: проспективное обсервационное исследование

Предпосылки

Низкая концентрация фибриногена в плазме связана с послеродовым кровотечением. Основная цель этого исследования состояла в том, чтобы оценить, связана ли концентрация фибриногена при поступлении до родов с тяжелым послеродовым кровотечением. Вторичными целями были описание концентрации фибриногена до и после родов и определение предикторов тяжелого послеродового кровотечения.

Методы

В проспективное обсервационное исследование была включена 1951 здоровая женщина. Концентрация фибриногена определялась при поступлении в родильное отделение и в подгруппе женщин ( n = 80) также после родов плаценты. Объем послеродового кровотечения оценивали путем взвешивания хирургических губок и подушечек и путем измерения собранной крови. Предикторы тяжелого послеродового кровотечения (> 1000 мл) были определены с помощью двумерного и многомерного регрессионного анализа.

Результаты

Средняя концентрация фибриногена составила 5,3 (стандартное отклонение 0,8) г литр 1 . Медиана оценочной кровопотери составила 450 (диапазон 70–4400) мл, у 250 (12,8%) женщин было кровотечение> 1000 мл. Концентрация фибриногена не коррелировала с послеродовым кровотечением во всей когорте ( r s = 0,003, P = 0,90) или в какой-либо подгруппе. Концентрация фибриногена не была связана с кровотечением> 1000 мл (отношение шансов 1,01 (ДИ 95% 0,85–1,19), P = 0.93) и существенно не различались до и после родов. Стимуляция окситоцином, инструментальная доставка, кесарево сечение и исследование матки были определены как независимые предикторы кровотечения> 1000 мл.

Выводы

Концентрация фибриногена в плазме крови при поступлении до родов не позволяет прогнозировать тяжелое послеродовое кровотечение в общей акушерской популяции. Концентрация фибриногена существенно не снижается во время обычных родов. Обильное послеродовое кровотечение в основном является следствием акушерских осложнений.

Ключевые слова

роды

фибриноген

родовые осложнения

послеродовое кровотечение

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

Copyright © 2015 Автор (ы). Опубликовано Elsevier Ltd. Все права защищены.

Рекомендуемые статьи

Цитирующие статьи

Научные статьи, журналы, авторы, подписчики, издатели

Как крупный международный издатель академических и исследовательских журналов Science Alert издает и разрабатывает названия в партнерстве с самыми престижные научные общества и издатели.Наша цель заключается в том, чтобы максимально широко использовать качественные исследования аудитория.
Мы прилагаем все усилия, чтобы поддержать исследователей которые публикуют в наших журналах. Есть масса информации здесь, чтобы помочь вам публиковаться вместе с нами, а также ценные услуги для авторов, которые уже публиковались у нас.
2021 цены уже доступны. Ты может получить личную / институциональную подписку перечисленных журналы прямо из Science Alert. В качестве альтернативы вы возможно, пожелает связаться с выбранным вами агентством по подписке. Направляйте заказы, платежи и запросы в службу поддержки. в службу поддержки клиентов журнала в Science Alert.
Science Alert гордится своей тесные и прозрачные отношения с обществом. В виде некоммерческий издатель, мы стремимся к самым широким возможное распространение публикуемых нами материалов и на предоставление услуг высочайшего качества нашим издательские партнеры.
Здесь вы найдете ответы на наиболее часто задаваемые вопросы (FAQ), которые мы получили по электронной почте или через контактную форму в Интернете.В зависимости от характера вопросов мы разделили часто задаваемые вопросы на разные категории.
Азиатский индекс научного цитирования (ASCI) стремится предоставить авторитетный, надежный и значимая информация по освещению наиболее важных и влиятельные журналы для удовлетворения потребностей мировых научное сообщество.

Похожие записи

Остеоартроз деформирующий реферат: Реферат Деформирующий остеоартроз

Содержание Реферат ОстеоартрозПлан:Введение 1. Определение 2. Эпидемиология 3. ЭтиологияДеформирующий остеоартроз — причины, симптомы, диагностика и лечениеОбщие сведенияКлассификацияСимптомы деформирующего остеоартрозаОсложненияДиагностикаЛечение деформирующего […]

Разжижающие кровь продукты при беременности: Какие продукты при беременности разжижают кровь

Содержание Для себяГустая кровь при беременностиКакие продукты при беременности разжижают кровьПочему образуется патологияКак узнать о качестве крови, и чем опасна […]

Как наладить перистальтику кишечника у взрослого: Улучшаем перистальтику кишечника: натуральные методы и препараты

Содержание Как улучшить моторику кишечника у взрослых: препараты, питание и упражненияУлучшаем моторику кишечникаПрепаратыПрокинетикиСлабительные средстваПитаниеУпражненияПрепараты, улучшающие перистальтику кишечникаВиды и список препаратовПротивопоказанияВозможные […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *