| Название | Форма выпуска | Владелец рег. уд. | ||
| Ангиозил® Ретард | Таб. пролонгированного действия, покр. оболочкой, 35 мг: 28, 30, 56 или 60 шт. рег. №: ЛС-002629 от 20.11.11 | ФармФирма СОТЕКС (Россия) Произведено: REPLEKPHARM (Македония) или ГЕДЕОН РИХТЕР-РУС (Россия) или ФармФирма СОТЕКС (Россия) | ||
| Антистен |  №: Р N003953/01
от 10.01.13 | ОЗОН (Россия) | ||
| Антистен МВ | Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой рег. №: ЛСР-008140/10 от 16.08.10 | ОЗОН
(Россия)
контакты: | ||
| Веро-Триметазидин | Таблетки, покрытые оболочкой  №: Р N002624/01
от 02.06.08 | ВЕРОФАРМ (Россия) | ||
| Гипоксен® | Капс. 250 мг: 20 или 30 шт. рег. №: Р N001939/02 от 07.10.08 | Корпорация ОЛИФЕН
(Россия)
контакты: | ||
| Дельтаран® | Лиофилизат для приготовления раствора для интраназального введения  №: ЛП-003849
от 20.09.16 | КОМКОН ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ЦЕНТР (Россия) Произведено: ГОСНИИ ОСОБО ЧИСТЫХ БИОПРЕПАРАТОВ ФМБА (Россия) | ||
| Депренорм® МВ | Таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой  №: ЛС-001706
от 09.02.11 | КАНОНФАРМА ПРОДАКШН
(Россия)
контакты: КАНОНФАРМА ПРОДАКШН ЗАО (Россия) | ||
| Депренорм® ОД | Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой рег. №: ЛП-002091
от 04.06.13
Дата перерегистрации: 30.07.19 | КАНОНФАРМА ПРОДАКШН
(Россия)
контакты: КАНОНФАРМА ПРОДАКШН ЗАО (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ медицинский сжатый: баллоны рег. №: ЛП-006035
от 14.01.20 | ВИТОР (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002298 от 07.11.13 | МедГазСервис ТД (Россия) Произведено: ЛИНДЕ ГАЗ РУС (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002297 от 07.11.13 | КРАСМАШ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002212 от 02.09.13 | САРАНСКАЯ КИСЛОРОДНАЯ КОМПАНИЯ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002062 от 25.04.13 | АРГОН (Россия) Произведено: ЛОГИКА (Россия) или КРИОГЕН ФИРМА (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002061 от 25.04.13 | АКАР (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002057 от 22.04.13 | ПРОМИНГАЗ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002054 от 16.04.13 | ДАЛЬТЕХГАЗ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002023 от 05.03.13 | СИБТЕХГАЗ им. Ф.И. Кима (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001949 от 24.12.12 | КИСЛОРОД (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001946 от 20.12.12 | ТЕХНОРЕМСТРОЙ-КАЗАНЬ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001945 от 20.12.12 | АРНО (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001929 от 12.12.12 | КРИОТЭК (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001891 от 30.10.12 | ТЕХГАЗ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001883 от 22.10.12 | РЕВАНШ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001857 от 27.09.12 | ВОЛГОГРАДСКИЙ КИСЛОРОДНЫЙ ЗАВОД (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001849 от 25.09.12 Дата перерегистрации: 01.12.17 | АКАР (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001846 от 20.09.12 | ЛЮБЕРГАЗ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001843 от 14.09.12 | ТЕХГАЗСЕРВИС (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001665 от 20.04.12 | КРАНЭКС МАШИНОСТРОИТЕЛЬНАЯ КОМПАНИЯ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002357 от 03.02.14 | КИСЛОРОД (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002368 от 12.02.14 | СТРИН (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002440 от 23.04.14 | АВТОГЕННЫЙ ЗАВОД (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002501 от 16.06.14 | НЛМК-НОВОЛИПЕЦКИЙ МЕТАЛЛУРГИЧЕСКИЙ КОМБИНАТ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001663 от 19.04.12 | КУБАНЬТЕХГАЗ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001553 от 01.03.12 | АЛТАЙСТРОЙДЕТАЛЬ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001543 от 28.02.12 | ЛИНДЕ УРАЛТЕХГАЗ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001531 от 24.02.12 | КИСЛОРОД (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001524 от 16.02.12 | ОКСИГЕН (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001077 от 28.10.11 | ТРАНС-АЛЬФА ГАЗ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-001076 от 28.10.11 | КИСЛОРОД ПЛЮС (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-000786 от 03.10.11 | АЗОТНО-КИСЛОРОДНЫЙ ЗАВОД (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002570 от 07.08.14 | АПГ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002592 от 20.08.14 | САЛЬСКОЕ РЕМОНТНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002609 от 03.09.14 | ОЗОН (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002638 от 24.09.14 | ФОРМУЛА-ДВ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002658 от 14.10.14 | КИСЛОРОДМЕДСНАБ (Россия) | ||
| Кислород газообразный медицинский | Газ сжатый: баллоны рег. №: ЛП-002714 от 14.11.14 | ХАКАССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ КИС |
Антигипоксические и антиоксидантные средства – Список лекарств и медицинских препаратов
Описание фармакологического действия
Антигипоксическое и антиоксидантное действие лекарственных препаратов заключается в улучшении утилизации организмом кислорода, повышении устойчивости органов и тканей к гипоксии. Механизм этого действия связан с ингибированием активации свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов клеточных мембран, коррекцией кислородозависимых патологических состояний, стимуляцией процессов регенерации. В результате тормозится процесс разрушения клеточных мембран, снижается проницаемость сосудов, улучшается микроциркуляция, нормализуется уровень холестерина и триглицеридов в крови. Препараты, обладающие антигипоксическим и антиоксидантным действием, применяются в комплексной терапии заболеваний ЖКТ, ЦНС, сердечно-сосудистой системы (ИБС, атеросклероз), сахарного диабета, мышечных дистрофий.
Поиск препарата
Препараты c фармакологическим действием «Антигипоксическое и антиоксидантное»
Внимание! Информация, представленная в данном справочнике лекарств, предназначена для медицинских специалистов и не должна являться основанием для самолечения. Описания препаратов приведены для ознакомления и не предназначены для назначения лечения без участия врача. Есть противопоказания. Пациентам необходима консультация специалиста!
Если Вас интересуют еще какие-нибудь Антигипоксические и антиоксидантные средства и препараты, их описания и инструкции по применению, синонимы и аналоги, информация о составе и форме выпуска, показания к применению и побочные эффекты, способы применения, дозировки и противопоказания, примечания о лечении лекарством детей, новорожденных и беременных, цена и отзывы о медикаментах или же у Вас есть какие-либо другие вопросы и предложения – напишите нам, мы обязательно постараемся Вам помочь.
Антигипоксанты и антиоксиданты препараты. Антигипоксическое действие
Антигипоксанты — это лекарства, которые крайне популярны среди пациентов и врачей. Первые часто считают их панацеей от всех болезней, а вторые назначают их, так как приверженность к такому лечению обычно очень высока. Что же такое антигипоксанты, как они помогают бороться с кислородным голодом и есть ли среди них действительно эффективные? Подробности в новой статье на портале MedAboutMe.
Как действуют лекарства антигипоксанты?
Эти лекарства находят широкое применение в различных областях медицины, так как имеют достаточно общий механизм действия — нормализуют энергетический метаболизм клеток, подвергшихся ишемии, предотвращают снижение содержания внутриклеточного АТФ, обеспечивают сохранение клеточного гомеостаза или обмена веществ. Таким образом, их назначают при различных заболеваниях и состояниях, сопровождающихся нехваткой кислорода в органах и тканях. Перечень таких недугов крайне широк, равно как и список потенциальных покупателей таких лекарств.
Однако гипоксия никогда не развивается внезапно у здорового человека. И она всегда имеет причину. Главным звеном в лечении является борьба с ней и по возможности устранение (тромб в сосуде, отравление ядом, болезни дыхательной системы, анемия и др.). Антигипоксанты призваны ликвидировать последствия этого состояния, насколько это вообще возможно.
Триметазидин
Триметазидин продается в нашей стране под различными торговыми названиями, самым популярным из которых является Предуктал. В инструкции к препарату можно найти информацию, что это лекарство обладает антиишемическим действием, то есть призвано бороться с гипоксией. Предуктал МВ — это улучшенная версия традиционного лекарственного средства, которая отличается модицифированным высвобождением, то есть действующее вещество выходит из таблетки не сразу, а постепенно. Таким образом, поддерживается постоянное поступление в кровь этого препарата, и он не прекращает своего действия в течение целого дня. К тому же простой Предуктал содержит всего 20 мг триметазидина, а МВ-форма — 35 мг. Предуктал ОД — это высокодозное лекарство, так как содержит уже 80 мг действующего вещества, которые также высвобождаются равномерно в течение целого дня.
Отношение к этому препарату неодинаковое. Часть людей, в том числе врачей верят в его эффективность, так как производитель указывает отличные результаты, которые показал триметазидин в клинических исследованиях у людей, страдающих ишемической болезнью сердца, а другие относятся к нему скептически. Описаны следующие эффекты триметазидина: снижение частоты приступов стенокардии, потребности в нитроглицерине, улучшение переносимости физической нагрузки и ускорение восстановления после инфаркта.
Однако в Федеральном руководстве по использованию лекарств 2017 года указано, что эти исследования относятся к категории С, то есть качество их выполнения вызывает множество вопросов. Этот факт не позволяет верить им однозначно. К тому же всем испытуемым, помимо триметазидина, был назначен традиционный список лекарств, подтвердивших свою эффективность у больных с ишемической болезнью сердца, лишать которых этой терапии просто не этично. Чаще всего этот препарат шел пятым или шестым в листе назначений, поэтому приписывать только ему положительный результат лечения по меньшей степени некорректно. И, тем не менее, Предуктал часто назначают кардиологи, так как перспектива борьбы с гипоксией в клетках миокарда кажется крайне радужной для пациентов, и они охотно приобретают этот препарат.
Мельдоний
Этот препарат окружен «допинговой» славой и не случайно — борьба с кислородным голоданием в клетках различных мышц является его главным эффектом. Исходя из информации в инструкции по медицинскому применению, он может быть использован для лечения людей, страдающих ишемической болезнью сердца, при хроническом нарушении мозгового кровообращения, у тех, кто ежедневно сталкивается со стрессами, испытывает физические перегрузки, только что перенес оперативное вмешательство, а также больных, страдающих от нарушения обменных процессов в сетчатке глаза. Таким образом, список потенциальных покупателей этого препарата очень широк, причем до такой степени, что практически любой может обнаружить у себя показания для его применения.
Единственное, что не совсем поддается объяснению, почему такой универсальный препарат выпускают только в России и Латвии (ведь именно там он и был создан). Ни одно европейское государство не заинтересовалось производством мельдония на своих заводах возможно потому, что не было проведено качественных клинических исследований, соответствующих международным стандартам. Поэтому достоверно говорить о выдающейся эффективности мельдония на сегодняшний день сложно, равно как и о его бесполезности.
Таким образом, этот препарат входит в состав комбинированной терапии при большом количестве болезней и состояний, однако его нельзя считать препаратом первой линии. И, тем не менее, учитывая популярность и его хорошую репутацию у российских граждан, его активно назначают врачи и приобретают пациенты.
Цитофлавин
Этот препарат содержит несколько важных компонентов, которые при одновременном введении в организм больного призваны бороться с кислородным голоданием. Среди них янтарная кислота, инозин, никотинамид и рибофлавин. Главным направлением, по которому применяется этот препарат, является неврология. Он может быть назначен людям, перенесшим мозговое кровообращение по ишемическому типу, страдающим от дисциркуляторной энцефалопатии, церебрального атеросклероза, различными невротическими расстройствами. Дополнительным показанием иногда служит снижение пе
Антигипоксанты препараты. Антигипоксанты для организма человека: Повышение работоспособности
Описание препарата
Средство «Триметазидин» инструкция по применению относит к фармакологической группе антигипоксантных препаратов, обладающих характерными антиангинальным и цитопротекторным эффектами. В основе действия данного лекарства находятся оптимизация метаболизма нейронов и кардиомиоцитов мозга, активация окислительного декарбоксилирования, купирование процесса окисления жирных кислот, стимуляция аэробного гликолиза. Продолжительное использование препарата «Триметазидин», инструкция по применению которого всегда прилагается, предупреждает активацию нейтрофилов и снижение содержания фосфокреатинина и АТФ, позволяет нормализовать работу ионных каналов и снизить внутриклеточный ацидоз. Кроме того, это средство поддерживает целостность клеточных мембран, уменьшает выход креатинфосфокиназы и выраженность ишемических повреждений. Что касается фармакокинетики данного антигипоксантного препарата, то время достижения наибольшей концентрации в плазме составляет около двух часов, а время полувыведения варьируется от четырех до пяти часов.
Особенности лекарственной формы
Производится лекарство «Триметазидин» в форме круглых таблеток, которые в качестве действующего компонента содержат двадцать миллиграмм гидрохлорид триметазидина.
Основные показания к назначению
Принимать данный препарат врачи рекомендуют в основном для лечения ишемической болезни и предупреждения приступов стенокардии. При хориоретинальных сосудистых нарушениях также показано назначение таблеток «Триметазидин». Инструкция по применению советует использовать их и для терапии головокружений сосудистого происхождения. Кроме того, довольно часто назначается данное антигипоксантное средство для лечения нарушений кохлеовестибулярного типа, сопровождаемых нарушением слуха и шумом в ушах.
Особенности использования препарата
Принимать препарат «Триметазидин», как правило,
Антигипоксанты в современной клинической практике
Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия1Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова 2
ООО «НТФФ «ПОЛИСАН»3
С.В.Оковитый1, Д.С.Суханов2, В.А.Заплутанов3
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы фармакологические препараты – антигипосанты, представленные основными пятью группами (ингибиторы окисления жирных кислот, сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства, естественные компоненты дыхательной цепи, искусственные редокс-системы, макроэргические соединения). В статье приведены сведения о механизмах действия, основных эффектах и результатах клинических исследований препаратов, для которых антигипоксическое действие является главным или клинически значимым. Обращено внимание на сукцинатсодержащие препараты, сочетающие свойства сбалансированного полиионного раствора и антигипоксанта (реамберин, цитофлавин, ремаксол), эффективно реализующие свое лечебное действие при самой разнообразной патологии (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия, инфекционные заболевания, постгипоксические повреждения ЦНС у новорожденных, различные интоксикации и др.).
Гипоксия представляет собой универсальный патологический процесс, сопровождающий и определяющий развитие самой разнообразной патологии. В наиболее общем виде гипоксию можно определить как несоответствие энергопотребности клетки энергопродукции в системе митохондриального окислительного фосфорилирования. Причины нарушения продукции энергии в гипоксической клетке неоднозначны: расстройства внешнего дыхания, кровообращения в легких, кислородтранспортной функции крови, нарушения системного, регионарного кровообращения и микроциркуляции, эндотоксемия. Вместе с тем в основе характерных для всех форм гипоксии нарушений лежит недостаточность ведущей клеточной энергопродуцирующей системы – митохондриального окислительного фосфорилирования. Непосредственной же причиной этой недостаточности при подаляющем большинстве патологических состояний является снижение поступления кислорода в митохондрии. В результате развивается угнетение митохондриального окисления. В первую очередь подавляется активность NAD-зависимых оксидаз (дегидрогеназ) цикла Кребса при начальном сохранении активности FAD-зависимой сукцинат-оксидазы, ингибирующейся при более выраженной гипоксии.
Нарушение митохондриального окисления приводит к угнетению сопряженного с ним фосфорилирования и, следовательно, вызывает прогрессирующий дефицит АТФ – универсального источника энергии в клетке. Дефицит энергии составляет суть любой формы гипоксии и обусловливает качественно однотипные метаболические и структурные сдвиги в различных органах и тканях. Уменьшение концентрации АТФ в клетке приводит к ослаблению ее ингибирующего влияния на один из ключевых ферметнов гликолиза – фосфофруктокиназу. Активирующийся при гипоксии гликолиз частично компенсирует недостаток АТФ, однако быстро вызывает накопление лактата и развитие ацидоза с результирующим аутоингибированием гликолиза.
Гипоксия приводит к комплексной модификации функций биологических мембран, затрагивающей как липидный бислой, так и мембранные ферменты. Повреждаются или модифицируются главные функции мембран: барьерная, рецепторная, каталитическая. Основными причинами этого явления служат энергодефицит и активация на его фоне фосфолиполиза и перекисного окисления липидов (ПОЛ). Распад фосфолипидов и ингибирование их синтеза ведут к повышению концентрации ненасыщенных жирных кислот, усилению их перекисного окисления. Последнее стимулируется в результате подавления активности антиоксидантных систем из-за распада и торможения синтеза их белковых компонентов, и в первую очередь, супероксиддисмутазы (СОД), каталазы (КТ), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и др.
Энергодефицит при гипоксии способствует накоплению Са2+ в цитоплазме клетки, поскольку блокируются энергозависимые насосы, выкачивающие ионы Са2+ из клетки или закачивающие его в цистерны эндоплазматического ретикулума, а накопление Са2+ активирует Са2+-зависимые фосфолипазы. Один из защитных механизмов, препятствующий накоплению Са2+ в цитоплазме, заключается в захвате Са2+ митохондриями. При этом повышается метаболическая активность митохондрий, направленная на поддержание постоянства внутримитохондриального заряда и перекачку протонов, что сопровождается увеличением расхода АТФ. Замыкается порочный круг: недостаток кислорода нарушает энергетический обмен и стимулирует свободнорадикальное окисление, а активация свободнорадикальных процессов, повреждая мембраны митохондрий и лизосом, усугубляет энергодефицит, что, в итоге, может вызвать необратимые повреждения и гибель клетки.
В отсутствии гипоксии некоторые клетки (например, кардиомиоциты) получают АТФ за счет расщепления ацетил-КоА в цикле Кребса, и основными источниками энергии выступают глюкоза и свободные жирные кислоты (СЖК). При адекватном кровоснабжении 60-90% ацетил-КоА образуется за счет окисления свободных жирных кислот, а остальные 10-40% — за счет декарбоксилирования пировиноградной кислоты (ПВК). Примерно половина ПВК внутри клетки образуется за счет гликолиза, а вторая половина – из лактата, поступающего в клетку из крови. Катаболизм СЖК по сравнению с гликолизом требует большего количества кислорода для синтеза эквивалентного числа АТФ. При достаточном поступлении кислорода в клетку глюкозная и жирнокислотная системы энергообеспечения находятся в состоянии динамического равновесия. В условиях гипоксии количество поступающего кислорода недостаточно для окисления жирных кислот. В результате в митохондриях происходит накопление недоокисленных активированных форм жирных кислот (ацилкарнитин, ацил-КоА), которые способны блокировать адениннуклеотидтранслоказу, что сопровождается подавлением транспорта произведенного в митохондриях АТФ в цитозоль и повреждать мембаны клеток, оказываю детергентное действие.
Для улучшения энергетического статуса клетки могут быть использованы несколько подходов:
- повышение эффективности использования митохондриями дефицитного кислорода вследствие предупреждения разобщения окисления и фосфорилирования, стабилизации мембран митохондрий
- ослабление ингибирования реакций цикла Кребса, особенно поддержание активности сукцинатоксидазного звена
- возмещение утраченых компонентов дыхательной цепи
- формирование искусственных редокс-систем, шунтирующих перегруженную электронами дыхательную цепь
- экономизация использования кислорода и снижение кислородного запроса тканей, либо ингибирование путей его потребления, не являющихся необходимыми для экстренного поддержания жизнедеятельности в критических состояниях (нефосфорилирующее ферментативное окисление – терморегуляторное, микросомальное и др., неферментативное окисление липидов)
- увеличение образования АТФ в ходе гликолиза без увеличения продукции лактата
- снижение расходования АТФ на процессы, не определяющие экстренное поддержание жизнедеятельности в критических ситуациях (различные синтетические востановительные реакции, функционирование энергозависимых транспортных систем и т.д.)
- введение извне высокоэнергетических соединений
Классификация антигипоксантов
(Оковитый С.В., Смирнов А.В., 2005)
- Ингибиторы окисления жирных кислот
- Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства
- Естественные компоненты дыхательной цепи
- Искусственные редокс-системы
- Макроэргические соединения
1. Ингибиторы окисления жирных кислот
Средствами, близкими по фармакологическим эффектам (но не по строению) к гутимину и амтизолу, являются препараты – ингибиторы окисления жирных кислот, использующиеся в настоящее время преимущественно в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Среди них выделяют прямые ингибиторы карнитин-пальмитоилтрансферазы-I (пергекселин, этомоксир), парциальные ингибиторы окисления жирных кислот (ранолазин, триметазидин, мельдоний), и непрямые ингибиторы окисления жирных кислот (карнитин).Пергекселин и этомоксир способны угнетать активность карнитин-пальмитоилтрансферазы-I, нарушая таким образом перенос длинноцепочечных ацильных групп на карнитин, что приводит к блокаде образования ацилкарнитина. Вследствие этого падает внутримитохондриальный уровень ацил-КоА и уменьшается NADЧН2/NAD соотношение, что сопровождается повышением активности пируватдегидрогеназы и фосфофруктокиназы, а следовательно стимуляцией окисления глюкозы, что яввляется более энергетически выгодным по сравнению с окислением жирных кислот.
Пергекселин назначается перорально в дозах 200-400 мг в сут длительностью до 3-х месяцев. Препарат может комбинироваться с антиангинальными препаратами, однако, его клиническое применение ограничивается неблагоприятными эффектами – развитием нейропатии и гепатотоксичностью. Этомоксир используют в дозе 80 мг в сут длительностью до 3-х мес, однако, вопрос о безопасности препарата окончательно не решен, учитывая тот факт, что он является необратимым ингибитором карнитин-пальмитоилтрансферазы-I.
Триметазидин, ранолазин и мельдоний относят к парциальным ингибиторам окисления жирных кислот. Триметазидин (Предуктал) блокирует 3-кетоацилтиолазу, один из ключевых ферментов окисления жирных кислот. В результате тормозится окисление в митохондриях всех жирных кислот — как длинноцепочечных (количество атомов углерода больше 8), так и короткоцепочечных (количество атомов углерода меньше 8), однако, никаким образом не изменяется накопление активированных жирных кислот в митохондриях. Под влиянием триметазидина увеличивается окисление пирувата и гликолитическая продукция АТФ, уменьшается концентрация АМФ и АДФ, тормозится накопление лактата и развитие ацидоза, подавляется свободнорадикальное окисление.
В настоящее время препарат применяется при ишемической болезни сердца, а также других заболеваниях, в основе которых лежит ишемия (например, при вестибулокохлеарной и хориоретинальной патологии). Получены свидетельства эффективности препарата при рефрактерной стенокардии. В комплексном лечении ИБС препарат назначается в виде лекарственной формы с замедленным высвобождением в разовой дозе 35 мг 2 раза в день, продолжительность курса может достигать 3 мес.
В европейском рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) триметазидина (TEMS) у больных со стабильной стенокардией применение препарата способствовало уменьшению частоты и продолжительности эпизодов ишемии миокарда на 25%, что сопровождалось повышением толерантности больных к физической нагрузке. Назначение препарата в сочетании с І-адреноблокаторами (БАБ), нитратами и блокаторами кальциевых каналов (БКК) способствовует повышению эффективности антиангинальной терапии.
Раннее включение триметазидина в комплексную терапию острого периода инфаркта миокарда (ИМ) способствует ограничению размера некроза миокарда, предотвращает развитие ранней постинфарктной дилатации левого желудочка, увеличивает электрическую стабильность сердца, не влияя на параметры ЭКГ и вариабельность сердечного ритма. В то же время, в рамках крупного РКИ EMIР–FR, не подтвердилось ожидаемое положительное влияние короткого курса внутривенного введения препарата на долгосрочную, госпитальную смертность и частоту комбинированной конечной точки у больных с ИМ. Однако, триметазидин достоверно снижал частоту затяжных ангинозных приступов и рецидивов ИМ у больных, перенесших тромболизис.
У пациентов, перенесших ИМ, дополнительное включение триметазидина с модифицированным высвобождением в стандартную терапию позволяет достичь уменьшения числа приступов стенокардии, сокращения применения короткодействующих нитратов и повысить качество жизни (исследование ПРИМА).
В небольшом РКИ получены первые данные об эффективности триметазидина у больных с ХСН. Показано, что длительный прием препарата (20 мг 3 раза в сутки на протяжении примерно13 мес) улучшает функциональный класс и сократительную функцию левого желудочка у больных сердечной недостаточностью. В российском исследовании ПРЕАМБУЛА у больных с сочетанной патологией (ИБС+ХСН II-III ФК) триметазидин (35 мг 2 раза в сут) продемонстрировал способность несколько уменьшать ФК ХСН, улучшать клиническую симптоматику и переносимость физической нагрузки у таких больных. Однако, для окончательного определения места триметазидина для лечения больных с ХСН требуются дополнительные исследования.
Побочные эффекты при приеме препарата редки (дискомфорт в области желудка, тошнота, головная боль, головокружения, бессонница).
Ранолазин (Ранекса) также является ингибитором окисления жирных кислот, хотя, его биохимическая мишень пока не установлена. Он оказывает антиишемический эффект вследствие ограничения использования в качестве энергетического субстрата СЖК и повышения использования глюкозы. Это приводит к образованию большего количества АТФ на единицу потребленного кислорода.
Ранолазин обычно используется в комбинированной терапии больных ИБС вместе с антиангинальными препаратами. Так, в РКИ ERICA показана антиангинальная эффективность ранолазина у больных со стабильной стенокардией, имевших приступы, несмотря на прием максимально рекомендуемой дозы амлодипина. У женщин влияние ранолазина на тяжесть симптомов стенокардии и толерантность к нагрузке ниже, чем у мужчин.
Результаты РКИ MERLIN-TIMI 36, проводившегося для уточнения влияния ранолазина (внутривенно, затем перорально 1 г в сут) на частоту сердечно-сосудистых событий у больных с острым коронарным синдромом продемонстрировали, что ранолазин уменьшает выраженность клинических симптомов, однако не влияет на долгосрочный риск смерти и ИМ у пациентов с ИБС.
В этом же исследовании была обнаружена антиаритмическая активность ранолазина у больных ОКС без подъема сегмента ST в течение первой недели после их госпитализации (уменьшение числа эпизодов желудочковой и суправентрикулярной тахикардии). Предполагается, что этот эффект ранолазина связан с его способностью ингибировать позднюю фазу натриевого потока внутрь клетки во время реполяризации (поздний ток INa), что вызывает снижение концентрации внутриклеточного Na+ и перегрузки кардиомиоцитов Ca2+, предотвращая развитие как механической дисфункции миокарда, сопровождающей ишемию, так и к его электрической нестабильности.
Ранолазин обычно не вызывает выраженных побочных эффектов и не оказывает существенного влияния на ЧСС и АД, однако при применении относительно высоких доз и при комбинировании с БАБ или БКК каналов могут наблюдаются умеренно выраженные головные боли, головокружения, астенические явления. Кроме того, возможность увеличения препаратом интервала QT, накладывает определенные ограничения на его клиническое использование.
Мельдоний (Милдронат) обратимо ограничивает скорость биосинтеза карнитина из его предшественника – γ-бутиробетаина. Вследствие этого нарушается карнитин-опосредованный транспорт длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий без воздействия на метаболизм короткоцепочечных жирных кислот. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсического действия на дыхание митохондрий, так как не может полностью блокировать окисления всех жирных кислот. Частичная блокада окисления жирных кислот включает альтернативную систему производства энергии — окисление глюкозы, которая значительно эффективнее (на 12%) использует кислород для синтеза АТФ. Кроме того, под влиянием мельдония повышается концентрация γ-бутиробетаина, способного индуцировать образование NO, что приводит к уменьшению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС).
Мельдоний, так и триметазидин, при стабильной стенокардии уменьшает частоту приступов стенокардии, повышает толерантность больных к физической нагрузке и снижает потребление короткодействующего нитроглицерина. Препарат малотоксичен, не вызывает существенных побочных эффектов, однако, при его использовании могут отмечаться кожный зуд, высыпания, тахикардия, диспепсические явления, психомоторное возбуждение, снижение АД.
Карнитин (витамин Вт) является эндогенным соединением и образуется из лизина и метионина в печени и почках. Он играет важную роль в переносе длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий, в то время как активация и проникновение низших жирных кислот происходит без картинитина. Кроме того, карнитин играет ключевую роль в образовании и регуляции уровня ацетил-КоА.
Физиологические концентрации карнитина обладают насыщающим действием на карнитин-пальмитоилтрансферазу I, а увеличение дозы препарата не повышает транспорт ацильных групп жирных кислот в митохондрии при участии данного фермента. Однако, это приводит к активации карнитин-ацилкарнитинтранслоказы (которая не насыщается физиологическими концентрациями карнитина) и падению внутримитохондриальной концентрации ацетил-КоА, который транспортируется в цитозоль (через образование ацетилкарнитина). В цитозоле избыток ацетил-КоА подвергается воздействию ацетил-КоА-карбоксилазы с образованием малонил-КоА, который обладает свойствами непрямого ингибитора карнитин-пальмитоилтрансферазы I. Уменьшение же интрамитохондриального ацетил-КоА коррелирует с повышением уровня пируватдегидрогеназы, которая обеспечивает окисление пирувата и ограничивает продукцию лактата. Таким образом, антигипоксическое действие карнитина связано с блокадой транспорта жирных кислот в митохондрии, является дозозависимым и проявляется при назначении высоких доз препарата, в то время как низкие дозы обладают лишь специфическим витаминным действием.
Одно из самых больших РКИ с применением карнитина – CEDIM. При проведении его было показано, что длительная терапия карнитином в достаточно высоких дозах (9 г. 1 раз в сут 5 дней с последующим переходом на пероральный прием 2 г 3 раза в сут 12 мес) у больных с ИМ ограничивает дилатацию левого желудочка. Кроме того положительный эффект от применения препарата получен при тяжелых черепно-мозговых травмах, гипоксии плода, отравлении угарным газом и т.д., однако большая вариабельность курсов применения и не всегда адекватная дозовая политика затрудняют интерпретацию результатов таких исследований.
2. Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства
2.1. Сукцинатсодержащие средства
Практическое использование в качестве антигипоксантов находят препараты, поддерживающие при гипоксии активность сукцинатоксидазного звена. Это FAD-зависимое звено цикла Кребса, позднее угнетающееся при гипоксии по сравнению с NAD-зависимыми оксидазами, может определенное время подерживать энергопродукцию в клетке при условии наличия в митохондриях субстрата окисления в данном звене – сукцината (янтарной кислоты). Сравнительный состав препаратов приведен в табл.1.В последние годы установлено, что янтарная кислота реализует свои эффекты не только как интермедиант различных биохимических циклов, но и как лиганд орфанных рецепторов (SUCNR1, GPR91), расположенных на цитоплазматической мембране клеток и сопряженных с G-белками (Gi/Go и Gq). Эти рецепторы обнаружены во многих тканях, впервую очередь в почках (эпителий проксимальных канальцев, клетки юкстагломерулярного аппарата), а также в печени, селезенке, сосудах. Активация этих рецепторов сукцинатом, присутствующем в сосудистом русле, увеличивает реабсорбцию фосфата и глюкозы, стимулирует глюконеогенез, повышает артериальное давление (через непрямое увеличеие образования ренина). Некоторые эффекты янтарной кислоты представлены на рис.1.
Таблица 1. Сравнительный состав
сукцинатсодержащих препаратов
| Компонент препарата | Реамберин (400 мл) | Ремаксол (400 мл) | Цитофлавин (10 мл) | Оксиметилэтилпиридина сукцинат (5 мл) |
|---|---|---|---|---|
ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ ФОРМЫ | ||||
| Янтарная кислота | 2112 мг | 2112 мг | 1000 мг | — |
| Оксиметилэтилпиридина сукцинат | — | — | — | 250 мг |
| N-метилглюкамин | 3490 мг | 3490 мг | 1650 мг | — |
| Никотинамид | — | 100 мг | 100 мг | — |
| Инозин | — | 800 мг | 200 мг | — |
| Рибофлавина мононуклеотид | — | — | 20 мг | — |
| Метионин | — | 300 мг | — | — |
| NaCl | 2400 мг | 2400 мг | — | — |
| KCl | 120 мг | 120 мг | — | — |
| MgCl | 48 мг | 48 мг | — | — |
ПЕРОРАЛЬНЫЕ ФОРМЫ | ||||
| Янтарная кислота | — | — | 300 мг | 100-150 мг |
| Оксиметилэтилпиридина сукцинат | — | — | — | — |
| Никотинамид | — | — | 25 мг | — |
| Инозин | — | — | 50 мг | — |
| Рибофлавина мононуклеотид | — | — | 5 мг | — |
Рис.1. Некоторые эффекты экзогенно вводимой янтарной кислоты
Одним из препаратов, созданных на основе янтарной кислоты является реамберин – представляющий собой сбалансированный полиионный раствор с добавлением смешанной натрий N-метилглюкаминовой соли янтарной кислоты (до 15 г/л).Инфузия реамберина сопровождается повышением рН и буферной емкости крови, а также ощелачиванием мочи. В дополнение к антигипоксантной активности, реамберин обладает дезинтоксикационным (при различных интоксикациях, в частности, алкоголем, противотуберкулезными препаратами) и антиоксидантным (за счет активации ферментативного звена антиоксидантной системы) действием. Прерат используется при разлитом перитоните с синдромом полиорганной недостаточности, тяжелой сочетанной травме, острых нарушениях мозгового кровообращения (по ишемическому и геморрагическому типу), операциях прямой реваскуляризации на сердце.
Применение реамберина у больных с многососудистым поражением коронарных артерий при аорто-маммарно-коронарном шунтировании с пластикой левого желудочка и/или протезированием клапанов и использованием экстракорпорального кровообращения в интраоперационом периоде позволяет снизить частоту различных осложнений в раннем послеоперационном периоде (в том числе реинфарктов, инсультов, энцефалопатии).
Использование реамберина на этапе выведения из анестезии приводит к укорочению периода пробуждения пациентов, сокращению времени восстановления двигательной активности и адекватного дыхания, ускорению восстановления функций головного мозга.
Показана эффективность реамберина (сокращение длительности и тяжести основных клинических проявлений заболевания) при инфекционных заболеваниях (грипп и ОРВИ, осложненные пневмонией, острые кишечные инфекции), обусловленная его высоким детоксицирующим и непрямым антиоксидантным действием.
Побочных эффектов у препарата немного, в основном это кратковременное чувство жара и покраснение верхней части тела. Противопоказан реамберин при состояниях после черепно-мозговых травм, сопровождающихся отеком мозга.
Комбинированным антигипоксическим действием обладает препарат цитофлавин (янтарная кислота, 1000 мг + никотинамид, 100 мг + рибофлавина мононуклеотид, 20 мг + инозин, 200 мг). Основное антигипоксическое действие янтарной кислоты в данной рецептуре дополняется рибофлавином, способным за счет своих коферментных свойств увеичивать активность сукцинатдегидрогеназы и обладающим непрямым антиоксидантным действием (за счет восстановления окисленного глутатиона). Предполагается, что входящий в состав никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы, однако этот эффект менее выражен, чем у NAD. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов, необходимых не только для ресинтеза макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода. Однако, по сравнению с другими компонентами препарата, эффекты инозина отсрочены во времени.
Основное применение цитофлавин нашел при гипоксических и ишемических повреждениях ЦНС (ишемический инсульт, токсическая, гипоксическая и дисциркуляторная энцефалопатия), а также в терапии различных патологических состояний, в том числе в комплексном лечении больных, находящихся в критическом состоянии. Так, применение препарата обеспечивает снижение летальности у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения до 4,8-9,6%, против 11,7-17,1% у больных, не получавших препарат.
В достаточно крупном РКИ, включавшем 600 пациентов с хронической ишемией головного мозга, цитофлавин продемонстрировал способность уменьшать когнитивно-мнестические расстройства и неврологические нарушения; восстанавливать качество сна и повышать качество жизни.
Клиническое применение цитофлавина для профилактики и лечения постгипоксических поражений ЦНС у недоношенных новорожденных, перенесших церебральную гипоксию/ишемию, позволяет снизить частоту и выраженность неврологических осложнений (тяжелые формы перивентрикулярных и внутрижелудочковых кровоизлияний, перивентрикулярные лейкомаляции). Использование цитофлавина в остром периоде перинатального поражения ЦНС позволяет достичь более высоких индексов психического и моторного развития детей на первом году жизни. Показана эффективность препарата у детей при бактериальных гнойных менингитах и вирусных энцефалитах.
Побочные эфекты цитофлавина включают гипогликемию, гиперурикемию, гипертензивные реакции, инфузионные реакции при быстром струйном введении (чувство жара, сухость во рту).
Ремаксол – оригинальный препарат, сочетающий свойства сбалансированного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, рибоксин, никотинамид и янтарная кислота), антигипоксанта и гепатоторопного средства.
Антгипоксический эффект ремаксола сходен с таковым реамберина. Янтарная кислота оказывает антигипоксическое действие (поддержание активности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное (сохраниение пула восстановленного глутатиона), а никотинамид активирует NAD-зависимые ферментые системы. Благодаря этому происходит как активация синтетических процессов в гепатоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения. Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный агент, выделяемый поврежденными гепатоцитами (например, при ишемии), оказывающий воздействие на перициты (клетки Ито) в печени через SUCNR1 рецепторы. Это обусловливает активацию перицитов, обеспечивающих синтез компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в метаболизме и регенерации клеток печеночной паренхимы.
Метионин активно включается всинтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Кроме того, под влиянием метионин аденозилтрансферазы из метионина и АТФ образуется в организме S-аденозилметионин (SAM).
Эффект инозина был рассмотрен выше, однако, стоит упомянуть о том, что он обладает и свойствами нестероидного анаболика, ускоряющего репаративную регенерацию гепатоцитов.
Наиболее заметное действие ремаксол оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза, что позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Эффективность препарата установлена при вирусных (ХВГС), лекарственных (противотуберкулезными агентами) и токсических (этанолом) поражениях печени.
Подобно экзогенно вводимому SAM, ремаксол обладает мягким антидепрессивным и антиастеническим эффектом. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях препарат снижает частоту развития и длительность алкогольного делирия, сокращает сроки пребывания больных в ОРИТ и общую продолжительность лечения.
В качестве комбинированного сукцинатсодержащего препарата может рассматриваться оксиметилэтилпиридина сукцинат (мексидол, мексикор) — представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но увеличивающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, оксиметилэтилпиридина сукцинат (ОМЭПС) является ингибитором свободнорадикальных процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. Основные фармакологические эффекты ОМЭПС можно суммировать следующим образом:
- активно реагирует с перекисными радикалами белков и липидов, уменьшает вязкость липидного слоя клеточных мембран
- оптимизирует энергосинтезирующие функции митохондрий в условиях гипоксии
- оказывает модулирующее действие на некоторые мембрансвязанные ферменты (фосфодиэстеразу, аденилатциклазу), ионые каналы, улучшает синаптическую передачу
- блокирует синтез некоторых простагландинов, тромбоксана и лейкотриенов
- улучшает реологические свойства крови, подавляет агрегацию тромбоцитов
Максимальная суточная доза не должна превышать 800 мг, разовая – 250 мг. Обычно ОМЭПС хорошо переносится. У некоторых больных возможно появление тошноты и сухости во рту.
Продолжительность приема и выбор индивидуальной дозы зависят от тяжести состояния больного и эффективности терапии ОМЭПС. Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных РКИ.
2.2. Сукцинатобразующие средства
Со способностью превращаться в сукцинат в цикле Робертса (g-аминобутиратном шунте) связано и противогипоксическое действие оксибутирата натрия, хотя оно и не очень выражено. Трансаминирование g-аминомасляной кислоты (ГАМК) с ±-кетоглутаровой кислотой является основным путем метаболической деградации ГАМК. Образующийся по ходу нейрохимической реакции полуальдегид янтарной кислоты с помощью cукцинатсемиальдегиддегидрогеназы при участии NAD окисляется в янтарную кислоту, которая включается в цикл трикарбоновых кислот. Этот процесс протекает преимущественно в нервной ткани, однако, в условиях гипоксии он может реализовываться и в других тканях.Такое дополнительное действие весьма полезно при использовании оксибутирата натрия (ОН) в качестве общего анестетика. В условиях тяжелой циркуляторной гипоксии оксибутират (в высоких дозах) в очень короткие сроки успевает запустить не только клеточные адаптационные механизмы, но и подкрепить их перестройкой энергетического обмена в жизненно важных органах. Поэтому не стоит ожидать сколько-нибудь заметного эффекта от введения малых доз анестетика.
Благоприятное действие ОН при гипоксии обусловлено тем, что он активирует энергетически более выгодный пентозный путь обмена глюкозы с ориентацией его на путь прямого окисления и образования пентоз, входящих в состав АТФ. Помимо этого, активация пентозного пути окисления глюкозы создает повышенный уровень NADPЧН, как необходимого кофактора синтеза гормонов, что особенно важно для функционирования надпочечников. Изменение гормонального фона при введении препарата сопровождается повышением в крови содержания глюкозы, которая дает максимальный выход АТФ на единицу использованного кислорода и способна поддерживать продукцию энергии в условиях недостатка кислорода.
Мононаркоз ОН представляет собой минимально токсичный вид общей анестезии и поэтому имеет наибольшую ценность у больных в состоянии гипоксии различной этиологии (тяжелая острая легочная недостаточность, кровопотеря, гипоксические и токсические повреждения миокарда). Он также показан у пациентов с различными вариантами эндогенной интоксикации, сопровождающимися оксидативным стрессом (септические процессы, разлитой перитонит, печеночная и почечная недостаточность).
Побочные эффекты при применении препаратов редки, в основном при внутривенном введении (двигательное возбуждение, судорожные подергивания конечностей, рвота). Эти неблагоприятные явления при применении оксибутирата могут быть предупреждены во время премедикации метоклопрамидом или купированы прометазином (дипразином).
С обменом сукцината частично связан также противогипоксический эффект полиоксифумарина, представляющего собой коллоидный раствор для внутривенного введения (полиэтиленгликоль с добавлением NaCl, MgCl, KI, а также фумарата натрия). Полиоксифумарин содержит один из компонентов цикла Кребса – фумарат, хорошо проникающий через мембраны и легко утилизируемый в митохондриях. При наиболее жесткой гипоксии происходит обращение терминальных реакций цикла Кребса, то есть они начинают протекать в обратном направлении, и фумарат превращается в сукцинат с накоплением последнего. При этом обеспечивается сопряженная регенерация окисленного NAD из его восстановленной при гипоксии формы, и, следовательно, возможность энергопродукции в NAD-зависимом звене митохондриального окисления. При уменьшении глубины гипоксии направление терминальных реакций цикла Кребса меняется на обычное, при этом накопившийся сукцинат активно окисляется в качестве эффективного источника энергии. В этих условиях и фумарат преимущественно окисляется после превращения в малат.
Введение полиоксифумарина приводит не только к постинфузионной гемодилюции, в результате которой уменьшается вязкость крови и улучшаются ее реологические свойства, но и повышению диуреза и проявлению дезинтоксикационного действия. Входящий в состав фумарат натрия оказывает антигипоксическое действие.
Кроме того, полиоксифумарин используется в качестве компонента перфузионной среды для первичного заполнения контура аппарата искусственного кровообращения (11%-30% объема) при операциях коррекции пороков сердца. При этом включение препарата состав перфузата положительно влияет на стабильность гемодинамики в постперфузионном периоде, снижает потребность в инотропной поддержке.
Конфумин – 15% раствор фумарата натрия для инфузий, обладающий заметным антигипоксическим действием. Обладает определенным кардиотоническим и кардиопротекторным действием. Используется при различных гипоксических состояниях (гипоксия при нормоволемии, шок, тяжелые интоксикации), в том числе в тех случаях, когда противопоказано введение больших объемов жидкости и другие инфузионные препараты с антигипоксическим действием не могут быть использованы.
3. Естественные компоненты дыхательной цепи
Практическое применение нашли и антигипоксанты, представляющие собой естественные для организма компоненты дыхательной цепи митохондрий, участвующие в переносе электронов. К ним относится цитохром С (Цитомак) и убихинон (Убинон). Даные препараты, в сущности, выполняют функцию заместительной терапии, поскольку при гипоксии из-за структурных нарушений митохондрии теряют часть своих компонентов, включая переносчики электронов.В экспериментальных исследованиях доказано, что экзогенный цитохром С при гипоксии проникает в клетку и митохондрии, встраивается в дыхательную цепь и способствует нормализации энергопродуцирующего окислительного фосфорилирования.
Цитохром С может быть полезным средством комбинированной терапии критических состояний. Показана высокая эффективность препарата при отравлении снотворными средствами, окисью углерода, токсических, инфекционных и ишемических повреждениях миокарда, пневмониях, нарушениях мозгового и периферического кровообращения. Применяют также при асфиксии новорожденных и инфекционном гепатите. Обычная доза препарата составляет 10-15 мг внутривенно, внутримышечно или внутрь (1-2 раза в день).
Комбинированным препаратом, содержащим цитохром С является энергостим. В его состав помимо цитохрома С (10 мг) входят никотинамиддинуклеотид (0,5 мг) и инозин (80 мг). Данная комбинация обладает аддитивным эффектом, где эффекты NAD и инозина дополняют антигипоксическое действие цитохрома С. При этом экзогенно вводимый NAD несколько уменьшает дефицит цитозольного NAD и восстанавливает активность NAD–зависимых дегидрогеназ, участвующих в синтезе АТФ, способствует интенсификации работы дыхательной цепи. За счет инозина достигается увеличение содержания общего пула пуриновых нуклеотидов. Препарат предлагается применять при ИМ, а также при состояниях, сопровождающихся развитием гипоксии, однако доказательная база на настоящий момент достаточно слабая.
Убихинон (кофермент Q10) — кофермент, широко распространенный в клетках организма, представляющий собой производное бензохинона. Основная часть внутриклеточного убихинона сконцентрирована в митохондриях в окисленной (СоQ), восстановленной (СоН2, QH2) и полувосстановленной формах (семихинон, СоН, QH). В небольшом количестве он присутствует в ядрах, эндоплазматическом ретикулуме, лизосомах, аппарате Гольджи. Как и токоферол, убихинон в наибольших количествах содержится в органах с высокой интенсивностью метаболизма – сердце, печени, почках.
Он является переносчиком электронов и протонов от внутренней к наружной стороне мембраны митохондрий, компонентом дыхательной цепи, а также способен выполнять роль антиоксиданта.
Убихинон (Убинон) в основном может быть использован в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при ИМ, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
При использовании препарата у больных с ИБС улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда (хотя и может давать небольшой брадикардитический эффект). Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное время (до 3-х мес).
В комплексной терапии больных с ИБС убихинон может сочетаться с БАБ и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий.
При ХСН использование убихинона в сочетании с дозированной физической нагрузкой (особенно в высоких дозах, до 300 мг в сут) позволяет увеличить мощность сокращений левого желудочка и улучшить эндотелиальную функцию. Достоверное положительное влияние препарат оказывает на функциональный класс больных с ХСН и число госпитализаций.
Следует отметить, что эффективность убихинона при ХСН в значительной мере зависит от его плазменного уровеня, определяемого, в свою очередь, метаболическими потребностями различных тканей. Предполагается, что упомянутые выше положительные эффекты препарата проявляются только при превышении концентрации коэнзима Q10 в плазме свыше 2,5 мкг/мл (нормальная концентрация примерно 0,6-1,0 мкг/мл). Этот уровень достигается при назначении высоких доз препарата: прием 300 мг в сут коэнзима Q10 дает 4-х кратное повышение его уровня в крови от исходного, но не при использовании низких доз (до 100 мг в сут). Поэтому, хотя ряд исследований при ХСН выполнялся с назначением пациентам убихинона в дозах 90-120 мг в сут, по-видимому, наиболее оптимальным при данной патологии следует считать использование высокодозовой терапии.
Согласно результатам небольшого пилотного исследования лечение убихиноном редуцирует выраженность миопатических симптомов у пациентов, получающих статины, уменьшает мышечную боль (на 40%) и улучшает ежедневную активность (на 38%) в отличие от токоферола, оказавшегося неэффективным.
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, беспокойство и инсомнии, в этом случае прием препарата прекращают.
В качестве производного убихинона может рассматриваться идебенон, который по сравнению с коэнзимом Q10 обладает меньшим размером (в 5 раз), меньшей гидрофобностью и большей антиоксидантной активностью. Препарат проникает через гемато-энцефалический барьер и в значительных количествах распределяется в ткани мозга. Механизм действия идебенона сходен с таковым убихинона. Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным эффектами он оказывает мнемотропное и ноотропное действие, развивающееся после 20-25 дней лечения. Основные показания к применению идебенона – цереброваскулярная недостаточность различного генеза, органические поражения ЦНС.
Наиболее частым побочным эффектом препарата (до 35%) является нарушение сна, обусловленное его активирующим действием, в связи с чем послений прием идебенона должен осуществляться не позднее 17 ч.
4. Искусственные редокс-системы
Создание антигипоксантов с электроноакцепторными свойствами, образующими искуственные редокс-системы, преследует цель в какой-то мере компенсировать развивающийся при гипоксии дефицит естественного акцептора электронов – кислорода. Такие препараты должны шунтировать звенья дыхательной цепи, перегруженные электронами в условиях гипоксии, «снимать» электроны с этих звеньев и тем самым в определенной степени восстанавливать функцию дыхательной цепи и сопряженного с ней фосфорилирования. Кроме того, искусственные акцепторы электронов могут обеспечивать окисление пиридиннуклеотидов (NADН) в цитозоле клетки, предупреждая в результате ингибирование гликолиза и избыточное накопление лактата.Из средств, формирующих искусственные редокс-системы, в медицинскую практику внедрен полидигидроксифенилентиосульфонат натрия – олифен (гипоксен), представляющий собой синтетический полихинон. В межклеточной жидкости препарат, очевидно, диссоциирует на полихиноновый катион и тиоловый анион. Антигипоксический эффект препарата связан, в первую очередь, с наличием в его структуре полифенольного хинонового компонента, участвующего в шунтирования транспорта электронов в дыхательной цепи митохондрий (с I-го комплекса на III-й). В постгипоксическом периоде препарат приводит к быстрому окислению накопленных восстановленных эквивалентов (NADP H2, FADН). Способность легко образовывать семихинон обеспечивает ему заметное антиоксидантное действие, необходимое для нейтрализации продуктов ПОЛ.
Применение препарата разрешено при тяжелых травматических поражениях, шоке, кровопотере, обширных оперативных вмешательствах. У больных ишемической болезнью сердца он уменьшает ишемические проявления, нормализует гемодинамику, снижает свертываемость крови и общее потребление кислорода. Клинические исследования показали, что при включении олифена в комплекс терапевтических мероприятий понижается летальность больных с травматическим шоком, отмечается более быстрая стабилизация гемодинамических показателей в послеоперационном периоде.
У больных с сердечной недостаточностью на фоне олифена снижаются проявления тканевой гипоксии, но не происходит особого улучшения насосной функции сердца, что ограничивает применение препарата при острой сердечной недостаточности. Отсутствие положительного влияния на состояние нарушенной центральной и внутрисердечной гемодинамики при ИМ не позволяет сформировать однозначного мнения об эффективности препарата при данной патологии. Кроме того, олифен не дает непосредственного антиангинального эффекта и не устраняет нарушений ритма, возникающих при ИМ.
Олифен используется в комплексной терапии острого деструктивного панкреатита (ОДП). При данной патологии эффективность применения препарата тем выше, чем раньше начато лечение. При назначении олифена регионарно (внутриаортально) в раннюю фазу ОДП следует тщательно определять момент возникновения заболевания, так как по прошествии периода управляемости и наличии уже сформировавшегося панкреонекроза применение препарата противопоказано.
Остается открытым вопрос об эффективности олифена в остром периоде цереброваскулярных заболеваний (декомпенсация дисциркуляторной энцефалопатии, ишемический инсульт). Показано отсутствие влияния препарата на состояние магистрального мозгового и динамику системного кровотока.
Среди побочных эффектов олифена можно отметить нежелательные вегетативные сдвиги, включая длительное повышение АД или коллапсы у части больных, аллергические реакции и флебиты; редко кратковременное чувство сонливости, сухость во рту; при ИМ может несколько пролонгироваться период синусовой тахикардии. При длительном курсовом применении олифена преобладают два основных побочных эффекта – острые флебиты (у 6% больных) и аллергические реакции в виде гиперемии ладоней и кожного зуда (у 4% больных), реже отмечаются кишечные расстройства (у 1% людей).
5. Макроэргические соединения
Антигипоксантом, созданным на основе естественного для организма макроэргического соединения – креатинфосфата , является препарат Неотон. В миокарде и в скелетной мышце креатинфосфат выполняет роль резерва химической энергии и используется для ресинтеза АТФ, гидролиз которой обеспечивает образование энергии, необходимой в процессе сокращения актомиозина. Действие как эндогенного, так и экзогенно вводимого креатинфосфата состоит в непосредственном фосфорилировании АДФ и увеличении тем самым количества АТФ в клетке. Кроме того, под влиянием препарата стабилизируется сарколеммальная мембрана ишемизированных кардиомиоцитов, снижается агрегация тромбоцитов и увеличивается пластичность мембран эритроцитов. Наиболее изучено нормализующее влияние неотона на метаболизм и функции миокарда, так как при повреждении миокарда существует тесная связь между содержанием в клетке высокоэнергетических фосфорилирующих соединений, выживаемостью клетки и способностью к восстановлению функции сокращения.Основными показаниями к применению креатинфосфата являются ИМ (острый период), интраоперационная ишемия миокарда или конечностей, ХСН. При этом следует отметить, что однократная инфузия препарата не влияет на клинический статус и состояние сократительной функции левого желудочка.
Показана эффективность препарата у больных с острым нарушением мозгового кровообращения. Кроме того, препарат может быть использован и в спортивной медицине для предотвращения неблагоприятных последствий физического перенапряжения. Включение неотона в состав комплексной терапии ХСН позволяет, как правило, уменьшить дозу сердечных гликозидов и диуретиков. Дозы внутривенно капельно вводимого препарата различаются в зависимости от вида патологии.
Для вынесения окончательного суждения об эффективности и безопасности препарата необходимо проведение крупных РКИ. Также требует дополнительного изучения экономическая целесообразность применения креатинфосфата, учитывая его высокую стоимость.
Побочные эффекты редки, иногда возможно кратковременное снижение артериального давления при быстрой внутривенной инъекции в дозе свыше 1 г.
Иногда в качестве макроэргического антигипоксанта рассматривают АТФ (кислота аденозинтрифосфорная). Результаты применения АТФ в качестве антигипоксанта оказались противоречивы а клинические перспективы сомнительны, что объясняется чрезвычайно плохим проникновением экзогенной АТФ через неповрежденные мембраны и ее быстрым дефосфорилированием в крови.
В то же время, определенный терапевтический эффект, не связанный с прямым антигипоксическим действием препарат все же оказывает, что обусловлено как его нейромедиаторными свойствами (модулирующее влияние на адрено-, холино-, пуриновые рецепторы), так и влиянием на обмен веществ и клеточные мембраны продуктов деградации АТФ – АМФ, цАМФ, аденозина, инозина. Последний обладает вазодилятаторным, антиаритмическим, антиангинальным и антиагрегационным эффектом и реализует свои эффекты через Р1-Р2-пуринергические (аденозиновые) рецепторы в различных тканях. Основное показание к применению АТФ в настоящее время — купирование пароксизмов наджелудочковых тахикардий.
Завершая характеристику антигипоксантов, необходимо еще раз подчеркнуть, что применение данных препаратов имеет самые широкие перспективы, поскольку антигипоксанты нормализуют саму основу жизнедеятельности клетки – ее энергетику, определяющую все остальные функции. Поэтому использование антигипоксических средств в критических состояниях может предотвращать развитие необратимых изменений в органах и вносить решающий вклад в спасение больного.
Практическое использование препаратов данного класса должно основываться на раскрытии их механизмов антигипоксического действия, учете фармакокинетических особенностей, результатах крупных рандомизированных клинических исследований и экономической целесообразности.
Литература
- Афанасьев В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: пособие для врачей. СПб, 2006.
- Биологические и клинические аспекты применения коэнзима Q10 в кардиологнической практике. М., 2009.
- Гипоксен. Применение в клинической практике (основные эффекты, механизм действия, применение). М., 2009.
- Гуревич К.Г. Применение триметазидина в современной клинической практике. Фарматека. 2006; 5: 62-65.
- Калвиньш И.Я. Милдронат. Механизм действия и перспективы его применения. Рига, 2002.
- Костюченко А.Л., Семиголовский Н.Ю. Современные реальности клинического применения антигипоксантов. ФАРМиндекс: ПРАКТИК. 2002; 3: 102-122.
- Кондрашова М.Н. Гормоноподобное действие янтарной кислоты. Вопр. Биол. Мед. и Фарм. химии. 2002; 1: 7-12.
- Лукьянова Л.Д. Молекулярные механизмы гипоксии и современные подходы фармакологической коррекции гипоксических нарушений // Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях / Материалы Всероссийской научной конференции. СПб, 2004.
- Одинак М.М., Скворцова В.И., Вознюк И.А. и др. Оценка эффективности цитофлавина при остром ишемическом инсульте (результаты многоцентрового открытого рандомизированного контрольно-сравнительного исследования). Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010; 12: 29-37.
- Оковитый С.В., Смирнов А.В., Шуленин С.Н. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. СПб, 2005.
- Перепеч Н.Б. Неотон (механизмы действия и клиническое применение) / 2 издание. СПб, 2001.
- Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / Под ред. Л.Д.Лукьяновой, И.Б.Ушакова. М.-Воронеж, 2004.
- Реамберин: реальность и перспективы / Сборник научных статей. СПб, 2002.
- Рогаткин С.О., Володин Н.Н., Дегтярева М.Г. и др. Современные подходы к церебропротектороной терапии недоношенных новорожденных в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011; 1: 37-33.
- Смирнов А.В., Аксенов И.В., Зайцева К.К. Коррекция гипоксических и ишемических состояний с помощью антигипоксантов. Воен. Мед. Журн. 1992; 10: 36-40.
- Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной медицине. Анестезиол. и реаниматол. 1998; 2: 50-55.
- Суслина З.А., Романцов М.Г., Коваленко А.Л. и др. Терапевтическая эффективность инфузионного раствора цитофлавина в клинической практике. Клиническая медицина. 2010; 4: 61-68.
- Тихомирова О.В., Романцов М.Г., Михайлова Е.В., Говорова Л.В. Патогенетически обоснованная направленность коррекции нарушений антиоксидантной системы у детей с острыми кишечными инфекциями. Эксперим. и клин. фармакол. 2010; 9: 28-34.
- Chaitman B.R. Efficacy and safety of a metabolic modulator drug in chronic stable angina: review of evidence from clinical trials. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 2004; 9: S47-S64.
- Colonna P., Illiceto S. Myocardial infarction and left ventricular remodeling: results of the CEDIM trial. Am. Heart J. 2000; 139: S.124-S130.
- He W., Miao F. J.-P., Lin D. C.-H. et al. Citric acid cycle intermediates as ligands for orphan G-protein-coupled receptors. Nature. 2004; 429:188-193.
- Hermann H.P. Energetic stimulation of the heart. Cardiovasc Drugs Ther. 2001; 15: 405-411.
- Lopaschuk G.D. Optimizing cardiac energy metabolism: how can fatty acid and carbohydrate metabolism be manipulated? Coron. Artery Dis. 2001; 12: S8-S11.
- Marzilli M. Cardioprotective effects of trimetazidine: a review. Curr. Med. Res. Opin. 2003; 19: 661-672.
- Minko T., Wang Y., Pozharov V. Remediation of cellular hypoxic damage by pharmacological agents. Curr. Pharm. Des. 2005; 11: 3185-3199.
- Morrow D.A., Scirica B.M., Karwatowska-Prokopczuk E. et al. Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non–ST-elevation acute coronary syndromes. The MERLIN-TIMI 36 randomized trial. JAMA. 2007; 297: 1775-1783.
- Myrmel T., Korvald C. New aspects of myocardial oxygen consumption. Invited review. Scand. Cardiovasc. J. 2000; 34: 233-241.
- Sabbah H.H., Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors: a potentially new class of drugs for heart failure. Eur. J. Heart. Fail. 2002; 4: 3-6.
- Schofield R.S., Hill J.A. Role of metabolically active drugs in the management of ischemic heart disease. Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2001; 1: 23-35.
- Stanley W.C. Partial fatty acid oxidation inhibitors for stable angina. Expert Opin. Investig. Drugs. 2002; 11: 615-629.
- Stanley W.C., Chandler M.P. Energy metabolism in the normal and failing heart: potential for theraputic interventions? Cardiovasc. Res. 2002; 7: 115-130.
- Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine. The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) Trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2006; 48: 566–575.
- Wolff A.A., Rotmensch H.H., Stanley W.C., Ferrari R. Metabolic approaches to the treatment of ischemic heart disease: the clinicans` perspective. Heart Failure Reviews. 2002; 7: 187-203.
Антигипоксанты и антиоксиданты
Указатель описаний ЛС
Лития оксибатНатрия оксибат
МНН отсутствует
- Гипоксен
- Гистохром
- Мексидол
- Милдронат
- Эмоксипин
При гипоксии тканей в комплексную терапию заболеваний челюстно-лицевой области вводят антигипоксанты и антиоксиданты, улучшающие оксигенацию тканей или повышающие их устойчивость к дефициту кислорода, угнетающие свободнорадикальное окисление, связывающие образующиеся свободные радикалы и способствующие их элиминации. Все ЛС данной группы в той или иной степени обладают и антиоксидантными, и антигипоксантными свойствами. Тем не менее у одних ЛС преобладает антиоксидантное действие (эмоксипин, гистохром, гипоксен, милдронат), а у других ЛС — антигипоксантное (лития оксибат, натрия оксибат).
Антиоксиданты делятся на ЛС прямого действия, ингибирующие свободнорадикальное окисление (гипоксен, токоферолы, аскорбиновая кислота, убихинон или кофермент Q, препараты элеутерококка и др.) и непрямого действия, участвующие в синтезе биооксидантных ферментов, стимулирующие активность физиологической антиоксидантной системы (метионин, никотинамид, рибофлавин, цистамин, препараты селена и др.).
Механизм действия и фармакологические эффекты
Антигипоксанты (ЛС с выраженным антигипоксантным действием) улучшают утилизацию организмом кислорода, снижают потребность в нем органов и тканей, повышая их устойчивость к гипоксии. Они усиливают компенсаторную активацию аэробного гликолиза, уменьшают выраженность угнетения окислительных процессов в цикле Кребса при гипоксии, повышают содержание АТФ и креатинфосфата, активируют энергосинтезирующую функцию митохондрий.Антиоксиданты (ЛС с выраженным антиоксидантным действием) ингибируют перекисное окисление липидов, влияют на активность мембранно-связанных ферментов, рецепторных комплексов, усиливая их способность связываться с лигандами, улучшая транспорт медиаторов и синаптическую передачу. Нормализация свободнорадикальных процессов обеспечивается связыванием свободных радикалов, ионов железа и меди, катализирующих свободнорадикальные реакции, или стимуляцией эндогенной антиоксидантной системы (глютатионредуктазы, каталазы), что способствует восстановлению свободных радикалов в стабильную молекулярную форму, не способную участвовать в процессах аутоокисления.
Наряду с антигипоксическим и антиоксидантным действием у ЛС этой группы имеются и другие эффекты, которые позволяют использовать их в различных областях медицины.
Лития оксибат обладает седативным и нормотимическим действием, натрия оксибат оказывает общеанестезирующее, снотворное, седативное, ноотропное, противошоковое, центральное миорелаксантное действие. Психотропные эффекты этих ЛС связывают с влиянием на ГАМКергическую систему.
Мексидол обладает мембранно-стабилизирующим, ноотропным, церебропротективным, адаптогенным, анксиолитическим действием. Стимулирует кровоснабжение, нормализует микроциркуляцию, реологические свойства крови и метаболизм мозга, активизирует внутриклеточные обменные процессы, регенерацию тканей, восстанавливает структуру и функцию мембран, оказывает влияние на транспортные системы и рецепторные комплексы нейромедиаторов (в т.ч. ГАМК-бензодиазепиновый, ацетилхолиновый), улучшает синаптическую передачу и взаимосвязь структур мозга. Повышает резистентность организма к воздействию повреждающих факторов, обладает противовоспалительным действием.
Милдронат оказывает кардиопротективное, антиангинальное, ангиопротективное действие. Снижает уровень карнитина и транспорт длинноцепочечных ацилов через клеточные мембраны, препятствуя накоплению активированных форм неокисленных жирных кислот. При ишемии предупреждает нарушение транспорта АТФ и активирует гликолиз. Улучшает сократимость миокарда, переносимость физических нагрузок, стимулирует физическую и умственную работоспособность, повышает клеточный и гуморальный иммунитет.
Эмоксипин обладает антиагрегационным и ангиопротективным действием. Снижает проницаемость сосудистой стенки, вязкость и свертываемость крови, агрегацию тромбоцитов, улучшает микроциркуляцию, нормализует тканевой метаболизм.
Фармакокинетика
Лития оксибат быстро и полностью всасывается из внутримышечного депо. ЛС создается через 0,5—3 ч. Лития оксибат не связывается с белками плазмы крови. Распределяется в основном по водной фазе организма, но проникает в костную ткань, щитовидную железу, мозг. Большая часть выводится с мочой. Т1/2 составляет 20—24 ч.Натрия оксибат при приеме внутрь хорошо всасывается в ЖКТ, в т.ч. через слизистую полости рта. В течение 4—5 ч выделяется лишь 10% ЛС, остальное количество утилизируется в качестве обменного субстрата, 98% принятой дозы выделяется через легкие в форме углекислого газа.
Мексидол быстро распределяется по органам и тканям, быстро выводится из организма, через 4 ч после введения уже не определяется в плазме крови. Биотрансформация ЛС происходит в печени, некоторые метаболиты фармакологически активны. Выводится ЛС почками, главным образом в виде метаболитов.
Милдронат при приеме внутрь хорошо всасывается. Сmaх ЛС достигается через 1—2 ч, Т1/2 составляет 3—6 ч.
Место в терапии
В стоматологической практике антигипоксанты и антиоксиданты используются для снижения процессов перекисного окисления и уменьшения гипоксии, нормализации тканевого метаболизма и репаративных процессов в комплексной терапии:- хронических воспалительных заболеваний пародонта, слизистой оболочки полости рта, костной ткани;
- специфических и неспецифических воспалительных заболеваний лица, полости рта и челюстей;
- травм челюстно-лицевой области. Натрия оксибат, оказывающий угнетающее действие на ЦНС, используется для базисного в/в наркоза и для снятия повышенной возбудимости перед стоматологическим вмешательством.
Переносимость и побочные эффекты
Натрия оксибат при в/в введении может вызывать двигательное и речевое возбуждение (после выхода из наркоза), тошноту, рвоту, нарушение дыхания, судорожное подергивание мышц конечностей и языка.Лития оксибат в начале лечения может вызывать диспептические и дизурические явления, головокружение, общее недомогание, сонливость, мышечную слабость, тремор (рук).
Милдронат может вызывать диспепсию, возбуждение, тахикардию, гипотензию, зуд.
Мексидол может вызывать тошноту, горечь и сухость во рту, сонливость.
Гипоксен и эмоксипин иногда вызывают кратковременное возбуждение, сонливость, повышение АД, аллергические реакции (кожный зуд, эритема).
Противопоказания
Гиперчувствительность, острые нарушения функции печени и почек, беременность; для лития оксибата — выраженные обменные и эндокринные нарушения, катаракта; для милдроната — органические поражения ЦНС; для натрия оксибата — гипокалиемия, миастения; для гипоксена — нарушение мозгового кровообращения, кахексия, кормление грудью.Взаимодействие
Натрия оксибат усиливает действие анальгезирующих и наркозных средств.Гипоксен фармацевтически не совместим с другими ЛС.
Милдронат усиливает действие сердечных гликозидов, нитроглицерина, нифедипина, β-адреноблокаторов и других антигипертензивных и сосудорасширяющих средств.
Мексидол усиливает действие нейролептиков, антидепрессантов, снотворных, противосудорожных и анальгезирующих средств.
Примеры ТН антигипоксантов и антиоксидантов, зарегистрированных в РФ
|
МНН |
Синонимы |
|
Лития оксибат |
Лития оксибутират |
|
Натрия оксибат |
Натрия оксибутират |
|
Нет |
Гипоксен |
|
Нет |
Гистохром |
|
Нет |
Мексидол |
|
Нет |
Милдронат |
|
Нет |
Эмоксипин |
Г.М. Барер, Е.В. Зорян
Опубликовал Константин Моканов
Antihypoxic — Большая химическая энциклопедия
После действия экстраординарных стимуляторов (гипоксическая гипоксия, гипоксия + гипероксия, гиподинамия + гипертермия) у животных наблюдается накопление малонового диальдегида с одновременным падением антирадикальной активности ткани печени. Предварительное введение крысам ацетиленамина 3,4,5-трис (морфолинопропинил) -1-метилпиразола 103, а также антиоксиданта токоферола и антигипоксанта гутумина предотвращает активацию процессов перекисного окисления липидов.Ингибирование перекисного окисления этим агентом опосредуется стабилизацией лизосомальной и митохондриальной мембран. Ненасыщенные амины предотвращают разрушение мембран органелл, вызванное УФ-облучением и инкубацией при 37 ° C (ph 5,7) (78 мкл). [Стр.83]Ондриас К., Мисик В., Гергель Д. и Стаско А. (1989). Перекисное окисление липидов фосфатидилхолиновых липосом подавляется блокаторами кальциевых каналов нифедипином и верапамилом, а также антиаритмическим и антигипоксическим препаратом стобадином. Биохим.Биофиз. Acta 1003, 238-245. [Стр.197]
Гораздо более интересные биологические свойства были обнаружены для 1,6-дизамещенного феназовиридина (56), выделенного из Streptomyces sp. HR04. Новый поглотитель свободных радикалов показал сильную ингибирующую активность in vitro против перекисного окисления липидов и проявил антигипоксическую активность in vivo у мышей [57]. [Стр.96]
Склареолгликоль, производное склареола, проявлял антигипоксические эффекты у мышей [247], а также вызывал изменения внутренней температуры тела, взаимодействуя с дофаминовыми рецепторами у крыс [248].[Pg.276]
Ноотропные агенты, антигипоксические агенты Например, пирацетам, амирацетам, прамирацетам, оксирацетам Нет доказательств эффективности при AD … [Pg.368]
Моносиламорфолиноны Антигипоксическая активность против отравления хлорфосом … [Pg.356]
Серия 2-SiIa-5-морфолинонов были подготовлены и оценена их биологическая активность. Было обнаружено, что они проявляют определенные антигипоксические свойства у животных, испытанных на отравление хлорфосом. 504 505 2,2,4-Триметил-6-фенил-2-сила-5-морфолинон (A R = Ph) проявляет холодостойкость.504 … [Pg.356]
Диметиламино) фенилгерматран, относящийся к ряду азотсодержащих фенилгерматранов, проявляет достоверную антигипоксическую активность, продлевая жизнь на 55,4%. [Pg.1660]
Адамантилгерматран изучен более тщательно при его введении в желудок в дозах от 5 до 250 мг / кг. Применяйте перорально, он также показывает выраженную антигипоксическую активность, которая увеличивается с дозой. 1-Адамантилгерматран в дозах 50-250 мг / кг проявляет антигипоксическое действие также при гемической гипоксии10.[Pg.1669]
Антидоты 3% раствор бикарбоната натрия, Бекотид — аэрозольная смесь антигипоксических препаратов Ноотропил (дозы Пирамема или Урбасона) или с помощью антигипоксических методов. [Стр.39]
Проантоцианидины — это полифенольные соединения, которые обладают выраженным антигипоксическим, антиоксидантным и противовоспалительным действием. Они обладают активностью витамина P. [Стр.14]
Подтвержденные эффекты Сухой экстракт из надземных частей, а также общие проантоцианидины обладают антигипоксическими, антиоксидантными, ангиопротекторными и гипохолестерическими свойствами (Айзиков и др.1986). Этанольный экстракт надземных частей растений обладал противояльцерогенной активностью у крыс (Amani et al. 2006), а метанольный экстракт проявлял антидиарейный эффект (Atta and Mouneir 2004). [Стр.28]
Высотная болезнь ropnaa OoaesHB Antihypoxic aHXHXHnOKCHHeCKHH … [Стр.293]
Назруллаев С.С., Ахмеров Р.Н., Курмуков А.Г. (1990) Влияние энергетического метаболизма антигипоксантного катацина на миокард. Медицинский Ж Узбекистан 11 7-9 … [Стр.312]
Заблоцкая А и др.[72] получили триметилсилиловые эфиры различных гидроксильных групп, содержащие тиазольные соединения. Все исследованные соединения обладают антигипоксическими свойствами и продлевают жизнь мышей в условиях гипоксии на 20-78%. Силилированные и несилилированные производные в большинстве случаев проявляют антигипоксическую активность. [Pg.10]
Антигипоксическая активность — Большая химическая энциклопедия
Гораздо более интересные биологические свойства были обнаружены для 1,6-дизамещенного феназовиридина (56), выделенного из Streptomyces sp.HR04. Новый поглотитель свободных радикалов показал сильную ингибирующую активность in vitro против перекисного окисления липидов и проявил антигипоксическую активность in vivo у мышей [57]. [Стр.96]Антигипоксическая активность моносиламорфолинонов против отравления хлорфосом … [Стр.356]
Диметиламино) фенилгерматран, принадлежащий к ряду азотсодержащих фенилгерматранов, проявляет надежную антигипоксическую активность, продлевая жизнь на 55,4%. [Pg.1660]
Адамантилгерматран изучен более тщательно при его введении в желудок в дозах от 5 до 250 мг / кг.Применяйте перорально, он также показывает выраженную антигипоксическую активность, которая увеличивается с дозой. 1-Адамантилгерматран в дозах 50-250 мг / кг проявляет антигипоксическое действие также при гемической гипоксии10. [Стр.1669]
Заблоцкая А и др. [72] получили триметилсилиловые эфиры различных гидроксильных групп, содержащие тиазольные соединения. Все исследованные соединения обладают антигипоксическими свойствами и продлевают жизнь мышей в условиях гипоксии на 20-78%. Силилированные и несилилированные производные в большинстве случаев проявляют антигипоксическую активность.[Стр.10]
После действия необычных стимуляторов (гипоксическая гипоксия, гипоксия + гипероксия, гиподинамия + гипертермия) у животных наблюдается накопление малонового диальдегида с одновременным падением антирадикальной активности ткани печени. Предварительное введение крысам ацетиленамина 3,4,5-трис (морфолинопропинил) -1-метилпиразола 103, а также антиоксиданта токоферола и антигипоксанта гутумина предотвращает активацию процессов перекисного окисления липидов. Ингибирование перекисного окисления этим агентом опосредуется стабилизацией лизосомальной и митохондриальной мембран.Ненасыщенные амины предотвращают разрушение мембран органелл, вызванное УФ-облучением и инкубацией при 37 ° C (ph 5,7) (78 мкл). [Стр.83]
Была приготовлена серия 2-SiIa-5-морфолинонов и оценена их биологическая активность. Установлено, что они проявляют определенные антигипоксические свойства у животных, испытанных на отравление хлорфосом. 504 505 2,2,4-Триметил-6-фенил-2-сила-5-морфолинон (AR = Ph) проявляет холодостойкость 504. .. [Pg.356]
Проантоцианидины — это полифенольные соединения, обладающие выраженным антигипоксическим, антиоксидантным и противовоспалительным действием.Они обладают активностью витамина P. [Стр.14]
Задокументированные эффекты Сухой экстракт из надземных частей, а также общие проантоцианидины обладают антигипоксическими, антиоксидантными, ангиопротекторными и гипохолестерическими способностями (Айзиков и др. 1986). Этанольный экстракт надземных частей растений обладал противояльцерогенной активностью у крыс (Amani et al. 2006), а метанольный экстракт проявлял антидиарейный эффект (Atta and Mouneir 2004). [Стр.28]
Экстракт листьев гинкго обладает свойствами регуляции сосудистого тонуса, антигипоксическим действием, экспериментальной ингибирующей активностью при отеке головного мозга и нейротоксичностью, модулирует церебральный энергетический метаболизм, улавливающие свободные радикалы, подавляют перекисное окисление липидов мембран, помогая поддерживать целостность и проницаемость антиастматических, бронхолитических и т. д. клеточных стенок.(крапивник). [Pg.326]
болезнь человека | Определение и факты
Здоровье против болезней
Перед тем, как обсуждать человеческие болезни, необходимо рассмотреть значения терминов здоровье, физическая подготовка, болезнь и болезнь. Теоретически здоровье можно определить с помощью определенных измеренных значений; например, человека, имеющего нормальную температуру тела, частоту пульса и дыхания, артериальное давление, рост, вес, остроту зрения, чувствительность слуха и другие нормальные измеримые характеристики, можно назвать здоровым.Но что значит нормальный и как это устанавливается? Хорошо известно, что если температура измеряется у большого числа активных, предположительно здоровых людей, все температуры будут приближаться к 98,6 ° F (37 ° C). Значительное преобладание этих значений будет между 98,4 ° F (36,9 ° C) и 98,8 ° F (37,1 ° C). Таким образом, здоровье можно частично определить как температуру в этом узком диапазоне. Точно так же можно установить нормальный диапазон для пульса, артериального давления и роста. Однако у некоторых здоровых людей температура тела может быть ниже 98.4 ° F или выше 98,8 ° F. Эти низкие и высокие температуры выходят за пределы, определенные выше как нормальные, и являются примерами биологической изменчивости.
Биологические критерии нормальности основаны на статистических концепциях. В качестве примера можно использовать рост. Если бы рост каждого человека в большой выборке был нанесен на график, многие точки попали бы на колоколообразную кривую. На одном конце кривой будут очень низкие люди, а на другом — несколько очень высоких людей.Большинство точек выборки попадают на купол колоколообразной кривой. На вершине купола будут те люди, рост которых приближается к среднему из всех высот. Ученые используют кривые для определения того, что они называют нормальными критериями. Согласно принятым статистическим критериям, 95 процентов измеряемой популяции будут включены в нормальный диапазон, то есть на 47,5 процентов выше и на 47,5 процентов ниже среднего значения в самом центре колокола. С другой стороны, при любом данном нормальном биологическом распределении 5 процентов будут считаться выходящими за пределы нормального диапазона.Таким образом, 7-футовый (213-сантиметровый) баскетболист будет считаться ненормально высоким, но то, что ненормально, должно отличаться от того, что представляет болезнь. Баскетболист может быть ненормально высоким, но при этом иметь отличное здоровье. Таким образом, при любом статистическом анализе здоровья необходимо учитывать возможность биологической изменчивости.
Лучшим примером того, как могут возникать проблемы с биологической изменчивостью, чем высота, является размер сердца. Если сердце подвергается большей, чем обычно, нагрузке в течение длительного периода, оно может отреагировать увеличением размера (этот процесс известен как гипертрофия).Это происходит при определенных формах сердечных заболеваний, особенно при длительно сохраняющемся высоком кровяном давлении или структурных дефектах сердечных клапанов. Поэтому большое сердце может быть признаком болезни. С другой стороны, у спортсменов нередко бывает большое сердце. Постоянные физические упражнения требуют большего притока крови к тканям, и сердце приспосабливается к этой потребности, становясь больше. В некоторых случаях решение о том, является ли аномально большое сердце свидетельством заболевания или просто биологическим вариантом, может потребовать от врача диагностических способностей.
Получите эксклюзивный доступ к контенту из нашего первого издания 1768 с вашей подпиской. Подпишитесь сегодняВлияние возраста представляет еще одну трудность в попытке определить здоровье в теоретически измеренных нормах. Хорошо известно, что в пожилом возрасте мышечная сила уменьшается, кости становятся более хрупкими и более легко ломаются, зрение и слух становятся менее острыми, и возникает множество других обратных изменений. Есть основания рассматривать это общее ухудшение как болезнь, но, учитывая тот факт, что оно поражает практически всех, это можно считать нормальным.Следовательно, теоретические критерии здоровья должны быть установлены практически для каждого года жизни. Таким образом, можно было бы сказать, что для мужчины 80 лет одышка после подъема на два лестничных пролета является нормальным явлением, в то время как такая одышка была бы явно ненормальной для подвижного ребенка 10 лет. Более того, общий уровень физической активности человека значительно изменяет его способность реагировать на обычные потребности повседневной жизни. Количество мускулов, которыми обладает 80-летний мужчина, который оставался физически активным, был бы значительно больше, чем у его хрупкого друга, который вел замкнутый образ жизни из-за своего неприятия активности.Таким образом, существует множество трудностей с установлением критериев здоровья с точки зрения абсолютных значений.
Здоровье можно было бы лучше определить как способность эффективно функционировать в полной гармонии с окружающей средой. В таком определении подразумевается способность справляться — физически, эмоционально и умственно — с обычными жизненными стрессами. В этом определении здоровье интерпретируется с точки зрения окружающей человека среды. Здоровье строителя будет иметь иное измерение, чем здоровье бухгалтера.Здоровый рабочий-строитель рассчитывает, что он будет в состоянии заниматься физическим трудом весь день, в то время как бухгалтер, хотя и вполне способный выполнять сидячую работу, будет совершенно неспособен к такой тяжелой работе и действительно может упасть в обморок от физического напряжения; тем не менее, оба человека могут быть названы полностью здоровыми с точки зрения их собственного образа жизни.
Термин «физическая подготовка», хотя и часто используется, также чрезвычайно трудно определить. В целом это относится к состоянию оптимального поддержания мышечной силы, правильного функционирования внутренних органов и юношеской энергии.Спортсмен-чемпион, готовый справиться не только с обычными жизненными стрессами, но и с необычными, иллюстрирует концепцию физической подготовки. Быть в хорошей физической форме — значит иметь возможность проплыть милю, чтобы спасти свою жизнь, или бежать домой через сугробы, когда машина ломается во время шторма. Некоторые специалисты по фитнесу настаивают на том, что состояние здоровья требует, чтобы человек был в отличной физической форме. Они предпочитают разделить спектр здоровья и болезней на (1) здоровье, (2) отсутствие болезней и (3) болезни.По их мнению, тех, кто находится в нестабильном состоянии и физически, нельзя считать здоровыми только потому, что у них нет болезней.
Здоровье — это не только физическая подготовка, но и умственное и эмоциональное благополучие. Следует ли называть здоровым сердитого, расстроенного, эмоционально нестабильного человека в отличной физической форме? Конечно, этого человека нельзя было охарактеризовать как эффективно функционирующего в полной гармонии с окружающей средой. Действительно, такой человек неспособен к здравому смыслу и рациональной реакции.Таким образом, здоровье — это не просто отсутствие болезней или болезней, но и способность действовать в гармонии с окружающей средой и удовлетворять обычные, а иногда и необычные потребности повседневной жизни.
Определения болезни и болезни — одинаково трудные проблемы. Несмотря на то, что эти термины часто используются как синонимы, болезнь не следует приравнивать к болезни. Человек может много лет болеть заболеванием, даже не подозревая о его наличии. Хотя этот человек болен, он не болен.Точно так же человек с диабетом, который получил адекватное лечение инсулином, не болен. Человек, у которого есть рак, часто совершенно не подозревает о своем заболевании и заболевает только после многих лет роста опухоли, в течение которых она не вызывает никаких симптомов. Термин «болезнь» подразумевает дискомфорт или неспособность оптимально функционировать. Следовательно, это субъективное состояние отсутствия благополучия, вызванное болезнью. К сожалению, многие болезни ускользают от выявления и возможного лечения, потому что они остаются бессимптомными в течение долгих лет, прежде чем вызывают дискомфорт или нарушают функцию.
Заболевание, которое на простейшем уровне можно определить как любое отклонение от нормальной формы и функции, может быть связано с болезнью или быть латентным. В последнем случае болезнь либо проявится позже, либо сделает человека более восприимчивым к болезни. Человек, который сломал лодыжку, получает травму — болезнь, вызывающую немедленное заболевание. Обе формы и функции были нарушены. Заболевание возникло в момент развития травмы или заболевания.С другой стороны, ребенок, инфицированный корью, не заболевает примерно через 10 дней после заражения (инкубационный период). В течение этого инкубационного периода ребенок не болеет, но у него инкубационное вирусное инфекционное заболевание, которое вскоре вызовет дискомфорт и болезнь. Некоторые болезни делают человека более восприимчивым к болезням только тогда, когда он находится в состоянии стресса. Некоторые заболевания могут состоять только из очень тонких дефектов в клетках, которые делают клетки более восприимчивыми к травмам в определенных ситуациях.Заболевание крови, известное как серповидно-клеточная анемия, например, возникает в результате наследственного нарушения выработки красного кислородного пигмента (гемоглобина) эритроцитами крови. Ребенок матери и отца, страдающих серповидно-клеточной анемией, вероятно, унаследует явную форму серповидно-клеточной анемии и будет иметь то же заболевание, что и родители. Однако, если только один из родителей страдает серповидно-клеточной анемией, ребенок может унаследовать только склонность к серповидно-клеточной анемии. Эту тенденцию врачи называют серповидно-клеточной особенностью.Люди с такой чертой не страдают анемией, но имеют большую вероятность развития такого заболевания. Когда они поднимаются на гору и подвергаются воздействию более низкого уровня кислорода в воздухе, красные кровяные тельца разрушаются, и развивается анемия. Это может служить примером болезни или признака болезни, которая делает человека более восприимчивым к болезни.
Заболевание, определяемое как любое отклонение от нормальной формы и функции, может быть тривиальным, если отклонение минимально. Например, незначительная кожная инфекция может считаться незначительной.Однако на веке такая инфекция может вызвать значительный дискомфорт или болезнь. Таким образом, любое отклонение от состояния здоровья является болезнью, независимо от того, измеряется ли здоровье в теоретических терминах нормальных измеренных значений или в более прагматических терминах способности эффективно функционировать в гармонии с окружающей средой.
Классификация антибактериальных агентов и их функции
1. Введение
Бактерии — это простые одноклеточные организмы, которые впервые были идентифицированы в 1670-х годах ван Левенгук.Позднее, в девятнадцатом веке, были разработаны концепции, согласно которым существует сильнейшая корреляция между бактериями и болезнями. Такие соображения вызвали интерес исследователей не только для ответа на некоторые загадочные вопросы об инфекционных заболеваниях, но и для поиска вещества, которое могло бы убить, подавить или, по крайней мере, замедлить рост таких болезнетворных бактерий. Эти усилия привели к революционному открытию антибактериального агента «пенициллин» в 1928 году из Penicillium notatum сэром Александром Флемингом.Открытие открыло сферу применения натуральных микробных продуктов, поэтому постоянно добавлялись новые агенты, такие как недавно появившийся даптомицин, тигециклин, линезолид и так далее. Постепенно, из-за различных проблем, возникающих при использовании антибактериальных агентов, таких как феномен резистентности, огромное увеличение количества и типов (например, структурно разных и агентов с немного другой структурой активности) вновь добавленных антибактериальных агентов Это привело к необходимости пересмотреть и составить существующую классификацию и функции практически всех антибактериальных средств.Предполагается, что этот подход будет одинаково полезен исследователям, клиницистам и академикам.
2. Классификация
Инфекционные болезни являются основной причиной болезней и смерти людей. Чтобы решить такие проблемы со здоровьем, антибиотики оказались многообещающими агентами с момента их появления в 1940-х годах. Антибактериальные препараты, которые являются подклассом антибиотиков, ранее были классифицированы по нескольким направлениям; однако, чтобы сделать его более понятным, мы можем разделить антибактериальные средства на пять групп: тип действия, источник, спектр действия, химическая структура и функция [1].
2.1. Классификация по типу действия
Обычно антибактериальные средства можно классифицировать по типу действия: бактериостатические и бактерицидные. Антибактериальные средства, которые уничтожают бактерии, воздействуя на клеточную стенку или клеточную мембрану бактерий, называются бактерицидными, а те, которые замедляют или подавляют рост бактерий, называются бактериостатическими. Фактически, явление ингибирования бактериостатических агентов включает ингибирование синтеза белка или некоторых метаболических путей бактерий.Поскольку бактериостатические агенты просто предотвращают рост патогенных бактерий, иногда бывает трудно провести четкую границу между бактериостатическими и бактерицидными, особенно когда используются высокие концентрации некоторых бактериостатических агентов, тогда они могут действовать как бактерицидные [2]. Некоторые известные примеры бактериостатических и бактерицидных антибактериальных средств вместе с их механизмом действия представлены в таблице 1.
| A. Бактериостатические антибактериальные средства | Функция | |||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Сульфонамиды | Они действуют, чтобы ингибировать синтез фолиевой кислоты при начальные стадии | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Amphenicols, e.грамм. хлорамфеникол | Амфениколы действуют как ингибиторы синтеза белка | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Спектиномицин | Он связывается с 30S рибосомной субъединицей, тем самым прерывая синтез белка | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Триметоприм | Тетрагидрофолин | Нарушает путь синтеза 10101 тетрагидрофолинотносится к классу глицилциклинов | Это ингибитор синтеза белка. Он обратимо связывается с 30S субъединицей бактериальной рибосомы, которая блокирует связывание амино-ацил-тРНК с акцепторным сайтом в комплексе мРНК.Это запрещает включение аминокислот в развивающуюся пептидную цепь, тем самым подавляя синтез белка. | |||||||||||||||||||||||||||||||
| Эритромицин, кларитромуцин и азитромицин являются макролидами | Они работают как ингибиторы синтеза белка | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Линезолид относится к классу оксазолидинонов | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Доксициклин, тетрациклины | относятся к классу | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Функция | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Пенициллины, e.грамм. pen V, пенициллин G, прокаин пенициллин G, бензатин пенициллин G, метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин и флуклоксациллин. Они относятся к классу бета-лактамов антибиотиков | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Карбапенемы, такие как имипенем, меропенем, азтреонам, тикарациллинклуленат и пиперациин-тазобактам; это ингибиторы β-лактам / β-лактамаз. Некоторые другие ингибиторы β-лактама представляют собой цефалоспорин, например цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим и цефепим | Они действуют, препятствуя синтезу бактериальной клеточной стенки | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Гентамицин, тобрамицин и амикацин являются аминогликозидами | Они ингибируют синтез протеина | Они блокируют репликацию бактериальной ДНК | ||||||||||||||||||||||||||||||||
| Ванкомицин представляет собой гликопептид | Они ингибируют синтез клеточной стенки | |||||||||||||||||||||||||||||||||
| Полимиксин B и колистин являются полимиксинами | , разрушают клеточную мембрану 1.||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Антибактериальные средства широкого спектра действия (примеры) | Антибактериальные средства узкого спектра действия (примеры) |
|---|---|
| Ампициллин и его производное амоксициллин являются антибактериальными средствами широкого спектра действия. Амоксициллин / клавулановая кислота (обычное название ко-амоксиклав) — это антибиотик, полезный для лечения ряда бактериальных инфекций | β-лактамазочувствительный, первое поколение включает пенициллин G, бензатин пенициллин G, пенициллин V, прокаин-пенициллин, пропициллин, фенетициллин, азидоциллин, клометоциллин и пенамециллин относятся к категории антибактериальных средств узкого спектра действия |
| Хинолоны [6], такие как максакин (ломефлоксацин), флоксацин (офлоксацин), нороксин (норфлоксацин), тефлоксацин (га) , Avelox (моксифлоксацин), Levaquin (левофлоксацин), Factive (гемифлоксацин), Cinobac (циноксацин), NegGram (налидиксовая кислота), Trovan (тровафлоксацин) и Zagam (спарфлоксацин) считаются антибактериальными препаратами широкого спектра действия β- | β-. стойкие, I поколения включают; |
| Клоксациллин (диклоксациллин, флуклоксациллин), метициллин, нафциллин, оксациллин и темоциллин являются антибактериальными средствами узкого спектра действия B, C и неомицин E (паромомицин) [7] | Цефалоспорины (первое и второе поколение), антибактериальные препараты относительно узкого спектра |
| Цефалоспорины (третье, четвертое и пятое поколения) относительно расширены с широким спектром действия | Ванкомицин, клиндамицин, изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид, бацитрацин, полимиксины, сульфонамиды, гликопептиды и нитроимидазолы учитываются в этой группе |
| Карбепенемы (напр.грамм. имипенемы) демонстрируют широкий спектр активности [8] | |
| Макролиды, такие как эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, азитромицин и диритромицин, относятся к этой категории [9] | |
| Тетрациклин, лифтетрациклин, хлортетрациклин, хлортетрациклин, меклоциклин, метациклин, миноциклин и тигециклин считаются антибактериальными средствами широкого спектра действия | |
| Хлорамфеникол | |
| Тикарциллин, карбоксипенициллин, также обладает широким спектром действия | Rifam wide 9018 |
Таблица 2.
Список антибактериальных средств широкого и узкого спектра действия.
2.4. Классификация на основе химической структуры
Различные антибиотики, содержащие скелет, проявляют разное терапевтическое действие; следовательно, крайне необходимо классифицировать антибактериальные препараты на основе их химической структуры. Эта классификация также очень важна, поскольку аналогичные структурные единицы имеют сходные образцы токсичности, эффективности и других связанных свойств. Обычно по структуре антибактериальные препараты делятся на две группы: группа A ( β, -лактамы) и группа B (аминогликозиды).Однако более детально антибактериальные препараты можно разделить на β -лактамы, β -лактам / β -лактамазные комбинации ингибиторов, амингликозиды, макролиды, хинолоны и фторхинолоны.
2.4.1. β -лактамы
Бета-лактамы — это популярный класс лекарств, имеющих четырехчленное лактамное кольцо (рис. 1), известное как β -лактамное кольцо; однако они варьируются в зависимости от присоединенной боковой цепи или дополнительных циклов. Производные пенициллина, цефалоспорины, монобактамы и карбепенемы, e.грамм. имипенемы, все принадлежат к этому классу.
Рис. 1.
Основная структура β-лактамного кольца, пенициллинов (скелет Penam) и цефалоспоринов (скелет Cephem). R в ядре Penam и Cephem представляет собой боковую цепь, которая может быть различной для разных пенициллинов и цефалоспоринов, в то время как R ‘обозначает другую боковую цепь в ядре Cephem.
Обычно изменения вносились в основные структурные единицы пенама и цефема, так что достигается повышенный антимикробный потенциал.Среди таких модифицированных агентов можно выделить клавуланат, латамоксеф, лоракарбеф и т. Д. В отношении цефалоспоринов большинство изменений было внесено в положения 7 и 3. Цефалотин, цефалоридин и цефазолин относятся к некоторым из модифицированных цефалоспоринов, которые показали хорошую активность. против грамположительных, за исключением энтерококков и метициллин-устойчивых стафилококков. Некоторые другие примеры включают получение микробиологически активных оксацефемов и карбацефемов (рис. 2) путем модификации цефалоспоринового ядра [11].
Рис. 2.
Структура оксацефемов и карбацефемов, модифицированная цефалоспорином.
К этому классу также относятся аминопенициллины, которые являются структурными аналогами ампициллина, представляющего собой 2-аминопроизводное бензилпенициллина [12].
2.4.2. Аммигликозид
В соединениях этой группы два аминосахара, соединенные гликозидной связью с аминоциклитом. Обычно используемые аминогликозиды — это стрептомицин, гентамицин, сисиомицин, нетилмицин, канамицин, амикацин, неомицин, тобрамицин, тофрамицин, спектинолицин и паромонуцин.Структура некоторых из них представлена на рисунке 3.
Рисунок 3.
Структуры некоторых хорошо известных антибактериальных средств аминогликозидов.
Изменения исходных структурных единиц аминогликозидов могут быть произведены либо синтетическим, либо ферментативным путем. Структурные свойства, такие как количество и расположение различных функциональных групп в модифицированном соединении по сравнению с их исходными соединениями, обычно оказывают большое влияние на биологическую активность этих лекарств. В литературе [13] показано, что количество и расположение аминогрупп на гексозах, а также место присоединения других колец к дезоксистрептамину оказывают значительное влияние на предотвращение ингибирования синтеза белка или, другими словами, на их биологическую активность.Например, среди канамицинов A, B и C канамицин B является высокоэффективным антибиотиком, чем канамицин A или C. Предполагается, что присутствие диаминогексозы приводит к образованию соединения, которое имеет лучшую эффективность для ингибирования синтеза белка, чем канамицин. тот, который содержит только одну аминогруппу.
2.4.3. Макролиды
Макролиды относятся к классу поликетидов натуральных продуктов. Структурно макролиды — это антибиотики, которые состоят из макроциклического лактонового кольца, обычно 14-, 15- или 16-членного, к которому могут быть присоединены один или несколько дезоксисахаров, обычно кладиноза и дезозамин.Некоторыми хорошо известными примерами макролидов являются эритромицин, рокситромицин и т. Д.
До сих пор изучалась взаимосвязь структурной активности различных макролидов. Исследования показали, что некоторые существующие 14-, 15- и 16-членные макролидные антибиотики были модифицированы для достижения интересных целей. Например, специфическая замена в сайтах C-9, C-11, C-12 или C-6 в макролактоновом кольце приводит к лучшей активности in vitro против микобактерий туберкулеза (Рисунок 4) [14].
Рисунок 4.
Замещающий эффект на активность макролидов.
2.4.4. Хинолоны и фторхинолоны
Хинолоны представляют собой структурные единицы, производные от хинина, и было доказано, что они являются мощными синтетическими антибактериальными средствами. Основной скелет молекулы хинолона представлен на рисунке 5. Добавление фторана в положение 6 называется фторхинолоном. В бициклическом кольце вариации в положениях 1, 5, 6, 7 и 8 оказывают ключевое влияние на терапевтическое поведение этих препаратов.Обычно такое структурное изменение приводит к увеличению охвата и эффективности антибактериальной активности и фармакокинетики, например улучшение антиграмположительной активности моксифлоксацина и гареноксацина. Однако некоторые из этих модификаций связаны с определенными побочными эффектами [15]. Некоторые хорошо известные примеры хинолонов включают налидиксовую кислоту (первое поколение), ципрофлоксацин (второе поколение), левофлоксацин (третье поколение) и тровафлоксацин (четвертое поколение).
Рисунок 5.
Основная структура хинолона.
2.4.5. Стрептограминовые антибиотики
Стрептограминные антибиотики представляют собой уникальный класс антибактериальных средств, состоящий из двух групп структурно не связанных молекул: стрептограминов группы А (полиненасыщенные макролактоны) и стрептограминов группы В (циклические гексадепсипептиды) [16]. Дальфопристин и хинопристин являются репрезентативными примерами групп стрептограмина А и стрептограмина В соответственно. Изменение структурных единиц группы B в основном достигается на 3-гидроксипиколиноиле, 4-диметиламинофенилаланине и 4-оксопипеколиновых остатках.Модификации этой третьей части приводят к получению водорастворимого производного хинупристина. Водорастворимые производные группы А получали с помощью некоторых синтетических стадий, например далфопристин, который является производным сульфона, который может быть получен путем присоединения по Майклу аминотиолов к дегидропролиновому кольцу пристинамицина IIA с последующим окислением [17]. Молекулы группы A препятствуют расширению полипептидной цепи, избегая связывания аминоацетил-тРНК с рибосомой и создания пептидных связей, в то время как строительные блоки группы B способствуют разъединению пептидил-тРНК и могут препятствовать удалению завершенного полипептида, блокируя его доступ к каналу, через который он обычно покидает рибосому.
2.4.6. Сульфонамиды
Сульфонамиды являются одним из важных классов синтетических органических соединений, имеющих большое медицинское значение и имеющих в своей структуре сульфонамидную функциональную группу (R 1 -SO 2 -NR 2 R 3 ). Некоторые соединения, принадлежащие к этой группе, также проявляют антибактериальные свойства, такие как сульфадиазин. Исходные антибактериальные сульфаниламиды представляют собой синтетические противомикробные агенты, содержащие сульфонамидную группу. Некоторые другие — это препараты сульфонилмочевины и тиазидные диуретики, которые оказались более новыми группами препаратов на основе антибактериальных сульфонамидов (рис. 6).
Рисунок 6.
Основная структурная единица сульфонамида.
2.4.7. Тетрациклины
Тетрациклины представляют собой соединения, содержащие углеводороды с четырьмя кольцами, которые также можно определить как «подкласс поликетидов, имеющих октагидротетрацен-2-карбоксамидный скелет». Эти противомикробные агенты были первоначально получены из бактерий Streptomyces , но новые производные являются полусинтетическими. Некоторыми многообещающими примерами этой группы являются окситетрациклин и доксициклин.
2.4.8. Нитроимидазолы
Нитроимидазолы представляют собой группу соединений, которые содержат основное имидазольное кольцо. Наиболее часто используемый пример — метронидазол (рис. 7). Нитроимидазолы различаются по расположению нитрофункциональной группы. Большинство препаратов этого класса имеют нитрогруппу в положении 6, например метронидазол, и / или в положении 2, например бензнидазол.
Рис. 7.
Структура метронидазола.
2,5. Классификация антибактериальных препаратов на основе функций
Функция означает, как действует лекарство или каково его действие.Это один из самых важных факторов, связанных с каждым антибактериальным средством. Основные процессы или функции, которые отвечают за рост бактерий, — это синтез клеточной стенки, функция клеточной мембраны, синтез белка, синтез нуклеиновых кислот и так далее. Все эти процессы являются мишенью для антибиотиков; поэтому антибактериальные средства, которые по-разному влияют на эти процессы или нарушают их, можно разделить на четыре группы: такие как ингибиторы синтеза клеточной стенки, ингибиторы мембранной функции, ингибиторы синтеза белка и ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот.Все эти группы кратко обсуждаются ниже.
2.5.1. Ингибиторы синтеза клеточной стенки
Структурно клеточная стенка бактерий отличается от стенок всех других организмов наличием полисахаридного остова, называемого пептидогликаном, который состоит из чередующихся остатков N -ацетилмурамовой кислоты и N -ацетилглюкозамина в равной степени. количества и большинство эубактерий имеют клеточные стенки на основе пептидогликанов, за исключением клетки млекопитающих. Как и у всех других организмов, стенка бактериальной клетки обеспечивает структурное завершение клетки; Следовательно, наиболее важным способом предотвращения роста бактерий является остановка синтеза клеточной стенки путем ингибирования пептидогликанового слоя стенок бактериальных клеток.Агенты, используемые для борьбы с этой функцией, называются ингибиторами синтеза клеточной стенки, а клеточная стенка новых бактерий, растущих в присутствии этих агентов, лишена пептидогликана.
β -лактамные препараты, включая производные пенициллина, цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы, являются основными антибиотиками, ингибирующими синтез клеточной стенки бактерий. Чтобы понять процесс ингибирования, нужно знать тот факт, что последний этап синтеза пептидогликана облегчается пенициллин-связывающими белками; следовательно, это первоначально происходит при связывании лекарственного средства с клеточными рецепторами, т.е.е. пенициллин-связывающие белки. Таким образом, β -лактамные препараты работают как ложная молекула для D-аланил-D-аланил-транспептидаз, что приводит к ингибированию реакции транспептидации и синтеза пептидогликана. После этого ингибиторы автолитических ферментов инактивируются, что активирует литический фермент, что приводит к делению бактерий при условии, что окружающая среда изотонична [18]. Некоторые другие антибиотики, такие как бацитрацин, тейкопланин, ванкомицин, ристоцетин и новобиоцин, должны подвергаться воздействию на ранних стадиях, что препятствует ранним фазам синтеза пептидогликана.
Грамположительные и грамотрицательные бактерии различаются по чувствительности к β -лактамным препаратам из-за структурных различий в их клеточной стенке, т.е. грамотрицательные бактерии обычно имеют меньшую чувствительность, поскольку эти антибиотики не достигают клеточной стенки. поскольку они блокируются внешней мембраной грамотрицательных бактерий. Такие факторы, как количество пептидогликана, рецепторов и доступность липидов, природа сшивки, активность автолитических ферментов, сильно влияют на активность, проникновение и включение лекарственных средств.
Учитывая феномен устойчивости, все антибактериальные препараты β -лактам могут быть инактивированы только ферментами, продуцируемыми бактериями, называемыми β -лактамазами (например, пенициллиназы, цефалоспориназы, цефамициназы, карбапенемазы и т. Д.).
2.5.2. Ингибиторы мембранной функции
Цитоплазматическая мембрана, покрывающая цитоплазму, служит селективным барьером и контролирует внутренний состав клетки. Когда эти функциональные роли цитоплазматической мембраны нарушаются, происходит отток макромолекул и ионов, что приводит к разрушению или гибели клеток.Селективность агентов необходима для проведения этой химиотерапии, поскольку агенты нацелены на мембрану бактериальной клетки. Полимиксины — активные антибактериальные агенты, представляющие собой циклические пептиды с длинным гидрофобным хвостом. Полимиксины находятся в форме A, B, C, D, E, где B и E можно использовать терапевтически. Полимизины проявляют свою специфичность к молекулам полисахаридов, которые присутствуют во внешней мембране многих грамотрицательных бактерий; поэтому полимиксины считаются избирательно токсичными для грамотрицательных бактерий.Механически, после ассоциации с липополисахаридным субстратом в наружной мембране грамотрицательных бактерий, полимиксины изменяют структуру мембраны так, что ее проницаемость увеличивается, что приводит к нарушению осмотического баланса. Кроме того, такие изменения, как выброс молекул изнутри клетки, ингибирование дыхания и повышенное поглощение воды, приводят к гибели клетки. Поскольку грамположительные бактерии имеют слишком толстую клеточную стенку, что препятствует доступу этих молекул к мембране грамположительных бактериальных клеток, полимиксины оказывают меньшее влияние или даже не влияют на грамположительные [19].
2.5.3. Ингибиторы синтеза белка
Синтез белка является одной из наиболее важных функций бактериальной клетки и человека. Таким образом, для лечения инфекционного заболевания, вызываемого патогенными бактериями, наиболее важной мишенью являются лекарства, которые называются антибиотиками, ингибирующими синтез белка. Поскольку как человеческие, так и бактериальные клетки синтезируют белки из-за медленного синтеза человеческих белков, это остается удобной задачей для разработки селективных антибиотиков.При разработке антибиотиков серьезно принимаются во внимание только побочные эффекты от явления токсичности и устойчивости.
Механически ингибиторы синтеза белка действуют, нарушая любую стадию синтеза белка, такую как стадии инициации и элонгации (вход аминоацил тРНК, проверка считывания, перенос пептидила, транслокация и терминация рибосом). В таблице 3 показаны репрезентативные антибиотики, их участки и пути распространения и т. Д. [20].
| Тип лекарственного средства | Нарушена функция сайта связывания и путь пути |
|---|---|
| Аминогликозиды: Примеры включают гентамицин, тобрамицин, стрептомицин и канамицин | Аминогликозиды рибоситальной структуры, которые связывают рибозитарную субструктуру 30Sunositomter.Это влияет на все нормальные этапы синтеза белка, такие как этап инициации трансляции, блокирование удлинения образования пептидной связи, удаление неполных и токсичных белков. Эти нарушения в конечном итоге останавливают синтез белка и разрушают цитоплазматическую мембрану. |
| Макролиды | Это ингибиторы синтеза белка, которые связываются с 50S рибосомными субъединицами, препятствуя переносу пептидила |
| Тетрациклины и глициклины (тигециклин) | Эти ингибиторы связываются с 30S рибосомой.Эти ингибиторы нарушают трансляцию белка (за счет ингибирования связывания аминоацил тРНК с рибосомой) |
| Стрптограмины: примеры включают пристинамицин, далфопристин и хинупристин | Их сайтом связывания является 50S рибосомная субъединица. Они препятствуют трансляции белка за счет предотвращения стадий инициации, удлинения и транслокации, а также истощения свободной тРНК |
| Фениколы: например, хлорамфеникол | Эти антибиотики, например.грамм. хлорамфениколы, связываются с 50S рибосомной субъединицей и ингибируют синтез белка, блокируя фазу переноса пептидила на 50S рибосомную субъединицу у бактерий |
| Оксазолидинон: наиболее распространенным примером является линезолид | Они связываются с 50S рибосомной субъединицей считается, что действуют на стадии инициации [21] |
| Кетолиды: это новый класс ингибиторов синтеза белка, которые проявляют превосходную активность против резистентных организмов. | |
| Ингибиторы синтеза белка с неизвестным путем включают ретапамулин, мупироцин и фузидиевую кислоту. | |
Таблица 3.
Пример лекарственных препаратов, их сайтов связывания и путей воздействия.
2.5.4. Ингибирование синтеза нуклеиновых кислот
Одной из наиболее важных целей для антибиотиков при лечении инфекционных заболеваний является синтез нуклеиновых кислот, а используемые антибиотики называются ингибиторами синтеза нуклеиновых кислот. Значительная разница в ферментах, которые осуществляют синтез ДНК и РНК между эукариотическими и прокариотическими клетками, помогает достичь избирательной токсичности, которая способствует развитию антибиотика.Антибактериальные средства этого класса можно подразделить на ингибиторы ДНК и ингибиторы РНК. Ингибиторы РНК мешают бактериальному процессу транскрипции, в котором производятся транскрипты матричной РНК генетического материала для последующего преобразования в белки. Ингибиторы РНК, такие как рифампицин, хорошо известный пример семейства рифамицинов, связываются с ДНК-зависимой РНК-полимеразой, тем самым создавая стенку, которая ингибирует удлинение РНК. Такая ситуация препятствует транскрипции генов, которая влияет на нормальное функционирование бактерий, что приводит к гибели клеток.Как и все другие процессы биологической полимеризации, синтез ДНК также достигается стадиями инициации, удлинения и завершения; следовательно, антибактериальные препараты нацелены на любой из этих процессов, чтобы ингибировать синтез ДНК. Хинолоны, включая налидиксовую кислоту и ципрофлоксацин, действуют как ингибиторы ДНК. ДНК-гираза (топоизомераза) отвечает за разрезание одной из частей хромосомной ДНК в начале суперспирализации. Царапина делается временно, а затем снова соединяется.Хинолоны связываются с ДНК-гиразой, подавляя их функцию, что приводит к подавлению репликации ДНК, что в конечном итоге приводит к повреждению клеток. Есть некоторые другие антибактериальные препараты, которые действуют на анаэробные бактерии, создавая метаболиты, которые связываются с цепями ДНК, которые затем с большей вероятностью разорвутся. Примеры таких лекарств включают нитрофурантоин и метронидазол.
4. Заключение и перспективы
В отличие от классификации антибиотиков, мало усилий было предпринято для классификации антибактериальных средств (подкласс антибиотиков) отдельно.Поэтому мы попытались разделить антибактериальные препараты на пять основных категорий, каждая из которых имеет свое значение. Однако классификации, основанные на химической структуре и функции этих агентов, считаются более важными, поскольку эти группы много описывают их терапевтическую природу, в то время как остальная часть классификации менее важна, например иногда классификация, основанная на спектре активности, неоднозначно различает эти агенты, поскольку спектр иногда зависит от их используемой концентрации.Упомянутая классификация могла бы быть лучшим руководством для будущей классификации, т.е. агенты, которые находятся на стадии разработки или те, которые будут развиваться, могут быть отрегулированы в любой подходящей группе, упомянутой в тексте. Кроме того, эта категоризация может быть полезна в академической сфере и в сфере здравоохранения в настоящее время и в будущем.
никотинамид-аденин-динуклеотид — Englisch Übersetzung — Deutsch Beispiele
Diese Beispiele können unhöflich Wörter auf der Grundlage Ihrer Suchergebnis enthalten.
Diese Beispiele können umgangssprachliche Wörter, die auf der Grundlage Ihrer Suchergebnis enthalten.
Die Erfindung Betrifft Die Kardiologie und Stellt ein Antihypoxant ENERGOSTIM dar auf der Grundlage von Zytochrom C, Никотинамид-аденин-динуклеотид и инозин.
Vorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Enzym-Cofaktor Flavin-Mononukleotid, Flavin-Adenin-Dinukleotid, Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid or Pyrrolochinolinchinon ist.
Устройство по п. 25, отличающееся тем, что кофактор фермента представляет собой флавинмононуклеотид, флавинадениндинуклеотид, никотинамидадениндинуклеотид или пирролохинолинхинон.Antihypoxisches Mittel auf der Basis von Zytochrom C, dadurch gekennzeichnet, dass es zusätzlich Nikotinamid-Adenin-Dinukleotid und inosin bei folgendem Verhältnis der Bestandteile (Gew. Teile) enthält:
Антигипоксическое средство на основе цитохрома С, отличающееся тем, что дополнительно содержит никотинамидадениндинуклеотид и инозин при следующем соотношении компонентов (массовые части):Verwendung von Никотинамид-аденин-динуклеотид в сейнер-сокращенной форме (НАДН) и / или никотинамид-адениндинуклеотидфосфат в сейнер-редукционной форме (НАДФН) и / или другие физиологические вещества, связанные с энергетической средой, исключающей вредные вещества, солнечные лучи.
Использование никотинамидадениндинуклеотида (НАДН) в его восстановленной форме и / или никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН) в его восстановленной форме и / или его физиологически совместимой соли для получения агента для замещения энергии в организме человека или тело животного.Verfahren nach Anspruch 13, worin das reduzierende Agens Никотинамид-аденин-динуклеотид vom reduzierten Typ ist.
Verfahren nach Anspruch 1 или 2, wobei das Substrat ein Antibiotikum, ein Peptid или ein Никотинамид-аденин-динуклеотид ист.
Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что субстрат представляет собой антибиотик, пептид или никотинамид адениндинуклеотид .Verfahren nach Anspruch 13, worin das Verfahren zusätzlich ein System für das Regenerieren des Nikotinamid-adenindinukleotids vom reduzierten Typ aus dem Nikotinamid-аденин-динуклеотид vom Verfahren zusätzlich das, b.
Способ по п.13, в котором дополнительно используют систему регенерации никотинамида восстановленного типа адениндинуклеотида из никотинамидадениндинуклеотида окисленного типа, образованного реакцией образования L-фенилаланина. Агент— Викисловарь
Определение из Викисловаря, бесплатный словарь
Перейти к навигации Перейти к поиску См. Также: АгентСодержание
- 1 Английский
- 1.1 Этимология
- 1.2 Произношение
- 1.3 существительное
- 1.3.1 Синонимы
- 1.3.2 Антонимы
- 1.3.3 Производные термины
- 1.3.4 Связанные термины
- 1.3.5 Переводы
- 1.4 См. Также
- 1.5 Дополнительная литература
- 1.6 Анаграммы
- 2 каталонский
- 2.1 Этимология
- 2.2 Произношение
- 2.3 существительное
- 2.3.1 Производные термины
- 2.3.2 Связанные термины
- 2.4 Ссылки
- 2.5 Дополнительная литература
- 3 Крымскотатарский
- 3.1 Этимология
- 3,2 существительное
- 3.2.1 Склонение
- 3.2.2 Производные термины
- 3.3 Ссылки
- 4 Чешский
- 4.1 Произношение
- 4,2 существительное
- 4.3 Связанные термины
- 4.4 Дополнительная литература
- 5 Датский
- 5.1 Этимология
- 5.2 существительное
- 5.2.1 Склонение
- 5.2.2 Синонимы
- 5.2.3 Производные термины
- 5.3 См. Также
- 6 голландский
- 6.1 Этимология
- 6.2 Произношение
- 6.3 Существительное
- 6.3.1 Производные термины
- 6.3.2 Связанные термины
- 6.3.3 Потомки
- 6.4 Анаграммы
- 7 Французский
- 7.1 Этимология
- 7.2 Произношение
- 7.3 Существительное
- 7.3.1 Связанные термины
- 7.3.2 Потомки
- 7.4 Дополнительная литература
- 7.5 Анаграммы
- 8 Латиница
- 8.1 Произношение
- 8.2 Глагол
- 9 Норвежский букмол
- 9.1 Этимология
- 9.2 Существительное
- 9.3 Ссылки
- 10 норвежских нюнорск
- 10.1 Этимология
- 10.2 Существительное
- 10.3 ссылки
- 11 румынский
- 11.1 Альтернативные формы
- 11.2 Этимология
- 11.3 Произношение
- 11.4 существительное
- 11.4.1 Склонение
- 11,5 Дополнительная литература
- 12 сербохорватский
- 12.1 Этимология
- 12.2 Произношение
- 12.3 Существительное
- 12.3.1 Склонение
- 12.4 Ссылки
- 13 Шведский
- 13.1 Произношение
- 13,2 существительное
- 13.2.1 Склонение
- 13.2.2 Связанные термины
- 13.2.3 См. Также
- 13.3 Ссылки
- 13.4 Анаграммы
- 14 Татарский
- 14,1 существительное
- 14.
Похожие записи
При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое
Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]
Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём
Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]
Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном
Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]
- 14.
- 14,1 существительное