Визанна – один из основных препаратов в лечении эндометриоза

Эндометриоз (гинекологическое заболевание), при котором ткань, подобная эндометрию распространяется за пределы матки и провоцирует хроническое воспаление. «Эндометриоз» происходит от греческого endometriosis «внутри» и «матка». Он проявляется преимущественно в детородном возрасте и распространяется во всех этнических и социальных группах. Симптомы эндометриоза оказывают отрицательное влияние на физиологическое состояние, психологический статус и социальное благополучие. Эта болезнь широко распространена и поражает 5-10% женщин в популяции: около 5,5 миллионов в США и около 16 миллионов в Европе. Более молодой возраст во время начала заболевания служит прогностическим фактором более тяжелого течения. Этот диагноз выявляется у 50% женщин с дисменореей (расстройства менструальной функции), у 75% с хронической тазовой болью и у 25-40% женщин с бесплодием или субфертильностью.

При эндометриозе у 30-40% пациенток наблюдается бесплодие или субфертильность. Эндометриоидные поражения вызывают хроническое воспаление и как результат формирование спаек, что в свою очередь влияет на возможность зачатия. Бесплодие может быть единственным симптомом эндометриоза. Он может быть случайно диагностирован врачом, занимающимся проблемой бесплодия. Его следует рассматривать, как рецидивирующее заболевание, которое требует разработки плана долговременного ведения пациентки с целью максимального использования медикаментозного лечения и исключение повторных хирургических вмешательств. Визанна новый современный препарат, созданный специально для лечения эндометриоза. Ее эффективность сравнима с существующими стандартами лечения. Отмечает Визанну более низкая цена и высокий профиль безопасности, что позволяет применять ее длительно. Этот новый революционный препарат содержит диеногест (2мг, таблетка для приема один раз в день, что очень удобно не надо делать никаких уколов!).

В целевой программе клинических испытаний было доказано, что Визанна: Высоко эффективна для облегчения боли, Обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости, Обеспечивает значительное уменьшение объема поражений и Помогает лечить бесплодие.

Теперь Визанна есть и в России. У наших врачей накоплен достаточный клинический опыт, позволяющий эффективно и безопасно применять данный препарат.

Приходите к нам в клинику «ТРАСТМЕД» и мы поможем Вам бороться с одним из самых коварных женских болезней!

Эффективность и безопасность длительного применения диеногеста у женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом | Волков В.Г., Малых Н.Е.

В статье представлен анализ применения диеногеста, по данным литературы, у пациенток с глубоким инфильтративным эндометриозом, рассмотрен механизм действия препарата.

Актуальность

Эндометриоз — патологический процесс, при котором за пределами полости матки происходит доброкачественное разрастание ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию [1].

Несмотря на наличие многих противоречий относительно механизмов, ответственных за его патогенез и прогрессирование, широко известно, что эндометриоз является эстрогензависимым хроническим воспалительным заболеванием [2], рассматриваются также генетические и эпигенетические механизмы [3].

Проблема терапии эндометриоза (как внутреннего, так и наружного) остается не решенной по настоящее время. Основные цели лечения данного заболевания: удаление очага эндометриоза; уменьшение интенсивности болей; лечение бесплодия; предотвращение прогрессирования; профилактика рецидивов, что уменьшает необходимость радикального оперативного вмешательства и позволяет сохранить репродуктивную функцию женщины [1].

Многообразие клинических проявлений, вариабельность ответов на гормональную терапию требуют индивидуального подхода к каждому конкретному случаю. По мнению практического комитета American Society for Reproductive Medicine (Американское общество репродуктивной медицины), «эндометриоз следует рассматривать как хроническое заболевание, которое требует пожизненного плана лечения с целью максимального использования медикаментозных методов и предотвращения повторных хирургических процедур» [4].

Глубокий инфильтративный эндометриоз — форма эндометриоза, при которой патологическая ткань может проникать до 5 мм под поверхность пораженной структуры [5]. Частота глубоких инфильтративных форм составляет 20% от всех случаев заболевания, причем маточно-крестцовые связки являются наиболее частой локализацией [6]. Два патогенетических механизма объясняют боль, связанную с глубоким инфильтративным эндометриозом: хроническое воспаление, связанное с метаболической активностью эктопического эпителия, и вторичный фиброз, обусловленный внедрением эндометриоидных желез в рубцовую ткань [7]. Лечение глубокого инфильтративного эндометриоза может быть как хирургическим, направленным на восстановление нормальной анатомии путем удаления эндометриоидных очагов, так и консервативным (гормональным). Глубокий инфильтративный эндометриоз вызывает наиболее тяжелую боль, с потенциально серьезными клиническими последствиями и наибольшим риском в случае проведения операции. Пациенток с такой патологией следует относить к группе высокого риска, и в качестве первой линии терапии им следует назначать прогестины [8].

Многочисленные опубликованные исследования свидетельствуют, что выбор тактики, направленной на хирургическое лечение глубокого инфильтративного эндометриоза, во многих случаях считается сложной задачей, потому что операция может быть сопряжена со значительными техническими трудностями и риском серьезных осложнений [9]. При глубоком инфильтративном эндометриозе требуется максимально полное иссечение очагов для уменьшения симптомов, связанных с поражением [10]. Однако оперативное лечение не всегда адекватно. Так, по данным некоторых авторов, частота послеоперационных рецидивов эндометриоза составила 30% и 43% через 4 и 8 лет после операции соответственно [11].
Поэтому сохраняется потребность в эффективной, безопасной и хорошо переносимой медикаментозной терапии, которую при необходимости можно применять длительно. Для снижения частоты рецидивирования и интенсивности тазовой боли требуется проведение консервативной терапии, прежде всего гормонами [7, 12, 13].
Однако проблема целенаправленного выбора препарата для проведения лекарственной терапии продолжает относиться к разряду приоритетных. Принцип «не более одной операции у пациентки с эндометриозом» или попытка вовсе избежать оперативного лечения заставляют выбирать не только высокоэффективные, но и безопасные лечебные препараты. В большинстве международных рекомендаций к медикаментозным средствам лечения первой линии относят комбинированные оральные контрацептивы (КОК) и прогестины. Однако КОК не имеют официально зарегистрированных показаний для лечения эндометриоза, а также клинических доказательств эффективности [14]. Следует учитывать потенциально неблагоприятное влияние длительного применения КОК на прогрессирование эндометриоза. В противоположность этому существуют рандомизированные контролируемые исследования, подтверждающие эффективность применения прогестинов, и не только для лечения тазовой боли, связанной с эндометриозом, но и для подавления роста эндометриальных эктопий. Поэтому их следует рассматривать как препараты первой линии в лечении эндометриоза [15].

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) не мо­гут рассматриваться в качестве препаратов выбора для долгосрочной терапии вследствие побочных вазомоторных эффектов и снижения минеральной плотности костной ткани, связанных с эстрогенным дефицитом [16].

Диеногест в терапии эндометриоза

Прогестины рассматриваются как альтернативный вариант для ингибирования пролиферации эстроген-индуцированного поражения и уменьшения боли, связанной с эндометриозом [17]. Вызывая аменорею и останавливая менструальное кровотечение (и рефлюкс), или даже просто уменьшая его тяжесть, они приводят к уменьшению попадания эритроцитов в брюшную полость. Это ведет к уменьшению окислительного стресса, который является основным источником воспаления, вызванного избытком свободного железа и гема в малом тазу [18]. Диеногест является единственным прогестагеном, который был разработан специально для лечения эндометриоза. Среди пероральных прогестинов диеногест уникален тем, что систематически исследуется для лечения эндометриоза в комплексных доклинических и клинических исследовательских программах [19–22]. Диеногест зарегистрирован в Российской Федерации в 2011 г.

Диеногест (например, препарат Визанна) является прогестагеном 4-го поколения и объединяет фармакологические свойства группы прогестерона и прогестероноподобных соединений, а также производных 19-нортестостерона [21].

Диеногест — первый гестаген, который дает клинически значимый антиандрогенный эффект, при этом не проявляя эстрогенной и андрогенной активности [23].
Исследования показали, что диеногест оказывает ан­овуляторное и антипролиферативное влияние за счет подавления секреции цитокинов в строме эндометриальных клеток. Прогестины ингибируют рост эндометриотической ткани, вызывая децидуализацию с последующей атрофией эндометриотических имплантатов [4].
Дополнительные механизмы действия включают подавление опосредованного матриксными металлопротеиназами роста и имплантации эктопического эндометрия [24] и ингибирование ангиогенеза [25]. С другой стороны, диеногест способен улучшить чувствительность к прогестерону в эндометриоидной ткани путем увеличения соотношения изоформ B/A рецептора прогестерона [26]. Точные механизмы ослабления прогестеронового ответа у пациентов с эндометриозом остаются неясными. Возможно, нарушение действия прогестерона в эндометрии пациенток с эндометриозом может быть связано с врожденной устойчивостью самого эндометрия к прогестерону, а не с нарушением секреции прогестерона. Фармакологические механизмы действия диеногеста могут включать антиовуляторную активность, приводящую к снижению сывороточных уровней эстрадиола, и прямое антипролиферативное и противовоспалительное действие на клетки эндометрия. Диеногест значительно снижает уровень эстрогенов в эндометриотической ткани за счет ингибирования ароматазы и 17β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 1 в стромальных клетках эндометриом яичников, увеличивает апоптоз эндометриотических клеток и снижает продукцию провоспалительных цитокинов эндометриотическими стромальными клетками [27]. Кроме того, он снижает продукцию и высвобождение индуцированных эстрадиолом ангиогенных факторов, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста, что подтверждает выявленное подавление ангиогенеза, ранее показанное на модели мыши [28]. Кроме того, диеногест способен стимулировать апоптоз в эндометриоидных клетках [29].

Анализ длительного применения диеногеста

Сказанное выше требует проанализировать длительное применение диеногеста для лечения эндометриоза. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что лечение диеногестом в течение 12 нед. было более эффективным, чем лечение плацебо, в уменьшении боли, связанной с эндометриозом. Примерно аналогичные результаты получены при анализе применения диеногеста в дозе 2 мг/сут на протяжении 24 нед. [30]. Последующее наблюдение за пациентками до 53 нед. также показало устойчивое уменьшение тазовой боли с минимальными побочными эффектами [31]. Согласно инструкции по медицинскому применению препарата Визанна, к наиболее частым побочным эффектам относятся: кровотечения из влагалища, головная боль, дискомфорт в молочных железах, снижение настроения и акне [32]. Объединенный анализ четырех рандомизированных европейских исследований со сроками лечения диеногестом в дозе 2 мг/сут до 65 нед. показал, что побочные эффекты, связанные с приемом диеногеста 2 мг, встречались относительно редко и хорошо переносились пациентками [33]. Есть мнение о том, что частота возникновения кровотечения зависит от исходного уровня эстрогенов, который, в свою очередь, зависит от массы тела. Так, исследование T. Strowitzki et al. показало, что средний уровень эстрадиола в сыворотке крови у европейских женщин, принимающих диеногест, составил приблизительно 66,7 пг/мл при средней массе тела 62,4 кг [34], тогда как в Японии — 38 пг/мл при средней массе тела 52,1 кг [35].

Текущий объединенный анализ показывает, что среднее изменение массы тела при продолжении лечения диеногестом до 62 нед. невелико и существенно не отличается от наблюдаемого в группе плацебо [33].

Важным преимуществом диеногеста считается то, что он не снижает минеральную плотность костной ткани и не вызывает побочных эффектов, связанных с гипо­эстрогенией, и поэтому может назначаться в течение более длительного периода [30]. Уровень эстрадиола при лечении диеногестом в дозе 2 мг/сут прогрессивно снижался и составил 36±13 пг/мл через 36 мес. и 28±12 пг/мл через 60 мес. лечения [34]. Таким образом, уровни эстрадиола сохраняются в пределах «терапевтического окна», предложенного в теории порога Барбьери — 30–50 пг/мл [36], при котором подавление уровня эстрогенов является достаточным для ингибирования роста эндометриотических поражений, но достаточно умеренным для предотвращения гипоэстрогенных побочных эффектов [37]. Это имеет особо важное значение для лечения девушек-подростков и молодых женщин, поскольку они еще не достигли максимальной плотности костной ткани.

Например, при использовании агонистов ГнРГ для лечения эндометриоза на сегодняшний день единственным вариантом восстановления уровня эстрадиола, достаточного, чтобы избежать симптомов менопаузы и потери минеральной плотности костной ткани, является совместное применение агониста ГнРГ и эстрогенов/прогестинов (add-back терапия). Однако дополнительное введение эстрогенов может привести к прогрессированию заболевания и увеличить стоимость лечения.

Продолжительная терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут также показала достоверное уменьшение болевого синдрома через 24–52 нед. с допустимыми побочными эффектами [21]. По сравнению с прогестинами с андрогенной активностью, такими как медроксипрогестерона ацетат и норэтиндрона ацетат, диеногест имеет более благоприятный профиль безопасности с низкими падениями андрогенных влияний. Показано, что диеногест в дозе 2 мг/сут является более эффективным, чем дидрогестерон в дозе 10 мг 2 р./сут для облегчения эндометриоз-ассоциированного болевого синдрома, с соответствующим профилем безопасности. Этот вывод имеет большое значение, т. к. тазовая боль является одним из самых важных симптомов эндометриоза [38]. Ранние исследования показали, что нет убедительных доказательств в пользу терапевтического применения дидрогестерона при эндометриозе [39]. Кроме того, национальные клинические рекомендации по терапии эндометриоза заявляют, что применение прогестагенов в циклическом режиме (дидрогестерон 40–60 мг в течение 6–18 мес.) неэффективно в сравнении с плацебо [40].

Заключение

Всесторонние обзоры литературы по применению прогестинов у пациенток с различными формами глубокого эндометриоза уже существуют [41–43]. Прогестины часто и успешно применяются в качестве монотерапии при эндометриозе, и, поскольку они не повышают тромботический риск, их можно смело рекомендовать многим женщинам с противопоказаниями к терапии эстрогенами [44] или с их непереносимостью [43]. Таким образом, терапия диеногестом в дозе 2 мг/сут однократно (например, Визанна) обладает благоприятным профилем безопасности и хорошо переносится при лечении эндометриоза. Убедительные данные по безопасности и переносимости в сочетании с высокими показателями эффективности являются ключевыми характеристиками при выборе оптимальной терапии для длительного применения препарата при эндометриозе [23]. У женщин с глубоким инфильтративным эндометриозом, получавших диеногест в течение 12 мес., зарегистрировано снижение диспареунии [45]. Одним из путей повышения эффективности лечения некоторых форм инфильтративного эндометриоза (ректовагинальные поражения) является вагинальный путь введения препарата, что заслуживает дальнейшего внимания [46].

Прогестины, в т. ч. диеногест, подобно всем другим лекарствам для терапии эндометриоза, подавляют, но не лечат эктопические очаги. Следовательно, их действие сохраняется до тех пор, пока они используются, и симптомы обычно рецидивируют после прекращения лечения. Это не должно рассматриваться как неэффективность лечения. Известно, что подавляющее большинство хронических заболеваний (сахарный диабет, артериальная гипертензия, аутоиммунные заболевания и др.) требуют медикаментозной терапии на протяжении длительного периода, а иногда и пожизненно, но не излечиваются. Поэтому и лечение эндометриоза как хронического заболевания следует планировать на длительный период, вплоть до наступления менопаузы [47, 48]. Терапевтическая стратегия, основанная на долгосрочном приеме прогестинов, позволяет минимизировать количество различных исследований и посещений гинеколога, снизить затраты и риск хирургического вмешательства. Практическая проблема здесь заключается в определении того, когда медикаментозная терапия является более выгодной по сравнению с операцией, принимая во внимание, что, если выбрано гормональное лечение, оно должно продолжаться до желаемой беременности или физиологической менопаузы. Прием прогестинов может пред­определить долгосрочное лечение в обход оперативного вмешательства, и на этот важный аспект необходимо обратить внимание пациентки, как и на то, что хирургическая операция как изолированная мера не гарантирует окончательного облегчения симптомов [49].

Признание генитального эндометриоза хроническим заболеванием в конце ХХ в. явилось одним из важнейших научных достижений в исследовании и лечении этого «загадочного» многосимптомного и полиорганного заболевания. Хронический характер болезни нацеливает врача и пациентку на длительную комплексную индивидуальную терапию. Имеющиеся в настоящее время в литературе данные свидетельствуют, что назначение диеногеста (например, Визанны) в дозе 2 мг/сут после хирургического лечения является эффективным методом терапии эндометриоза, обладающим высоким профилем безопасности и переносимости [50].

Сведения об авторах:

¹Волков Валерий Георгиевич — д.м.н., профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ORCID iD 0000-0002-7274-3837;

²Малых Наталья Евгеньевна — к.м.н., врач высшей категории, ORCID iD 0000-0002-5137-1202.

¹ФГБОУ ВО «ТулГУ». 300012, Россия, г. Тула, проспект Ленина, д. 92.

²ООО «Консультант Фарм». 300041, Россия, г. Тула, ул. Ком­интерна, д. 20.

Контактная информация: Волков Валерий Георгиевич, e-mail: [email protected]. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов cтатья опубликована при финансовой поддержке компании «Байер». Статья поступила 29.07.2019.

About the authors:

¹Valeriy G. Volkov — MD, PhD, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0002-7274-3837;

²Natal’ya E. Malykh — MD, PhD, doctor of highest category, ORCID iD 0000-0002-5137-1202.

¹Tula State University. 92, Lenin Ave., Tula, 300012, Russian Federation

²Tula Multidisciplinary Medical Center “Consultant Farm”. 20, Kominterna str., Tula, 300041, Russian Federation.

Contact information: Valeriy G. Volkov, e-mail: [email protected].

Financial Disclosure: no author has afinancial or property interest in any material or method mentioned. Conflict of interests: financial support for the publication was provided by “Bayer”. Received 29.07.2019.

.

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Результаты проведенных исследований острой токсичности не указывают на существование риска острых побочных эффектов при случайном приеме дозы, в несколько раз превышающей суточную терапевтическую дозу диеногеста. Специфического антидота нет. Доза диеногеста в 20-30 мг в сутки (в 10-15 раз превышающая дозу, содержащуюся в препарате Визанна) очень хорошо переносилась в течение 24 недель.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Примечание: следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению одновременно применяемых лекарственных средств для выявления потенциальных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на препарат Визанна

Гестагены, в том числе диеногест, метаболизируются преимущественно с участием системы цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4), расположенной как в слизистой кишечника, так и в печени. Следовательно, индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм гестагенных препаратов.

Повышенный клиренс половых гормонов, обусловленный индукцией ферментов, может приводить к снижению терапевтического эффекта препарата Визанна, а также вызывать побочные эффекты, например, изменение характера маточных кровотечений.

Снижение клиренса половых гормонов в связи с ингибированием ферментов может увеличивать экспозицию диеногеста и вызывать побочные эффекты.

Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов) например:

фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты, содержащие Зверобой продырявленный.

Индукция ферментов, как правило, отмечается через несколько дней после начала терапии, максимальная индукция отмечается в течение нескольких недель и затем может сохраняться в течение 4 недель после прекращения терапии.

Эффект индуктора CYP3А4 рифампицина изучался у здоровых женщин в постменопаузе. При одновременном приеме рифампицина с таблетками эстрадиола валерата/диеногеста отмечалось существенное снижение равновесной концентрации и системной экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола при равновесной концентрации, определяемая по величине AUC(0-24 ч), была снижена на 83% и 44% соответственно.

Вещества с вариабельным влиянием на клиренс половых гормонов:

При совместном применении с половыми гормонами многие препараты для лечения ВИЧ и гепатита С и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут увеличить или снизить концентрации прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях такие изменения могут быть клинически значимыми.

Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом цитохрома Р450 (CYP) 3А4.

Клиническая значимость возможного взаимодействия с ингибиторами ферментов не известна. Сопутствующее применение с сильными ингибиторами ферментов (CYP) ЗА4 может увеличивать концентрацию диеногеста в плазме крови.

При совместном применении сильного ингибитора кетоконазола увеличение AUC диеногеста (0-24 ч) в равновесном состоянии составило 2.9. При одновременном приеме умеренного ингибитора эритромицина AUC диеногеста (0-24 ч) в равновесном состоянии увеличилась на 1.6.

Влияние препарата Визанна на другие лекарственные средства

Исходя из данных исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие препарата Визанна с опосредуемым ферментами системы цитохрома Р450 метаболизмом других лекарственных веществ маловероятно.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на биодоступность препарата Визанна.

Лабораторные тесты

Прием гестагенов может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, плазменные концентрации белков(-носителей), например, глобулинов, связывающих кортикостероиды и фракций липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена и параметры свертывания. Изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.

Особые указания

Поскольку Визанна представляет собой препарат только с гестагенным компонентом, можно предположить, что особые предостережения и меры предосторожности при использовании других препаратов такого типа действительны и в отношении препарата Визанна, хотя не все из них подтверждены в процессе клинических исследований препарата Визанна.

При наличии или усугублении любого из перечисленных ниже состояний или факторов риска, перед началом или продолжением приема препарата Визанна следует провести индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

Сильные маточные кровотечения

На фоне применения препарата Визанна могут усиливаться маточные кровотечения, например, у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки. Обильные и продолжительные по времени кровотечения могут приводить к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях следует рассмотреть вопрос об отмене применения препарата Визанна.

Изменение характера кровотечений

У большинства женщин применение препарата Визанна влияет на характер менструальных кровотечений (см. «Побочное действие»).

Нарушения кровообращения

В процессе эпидемиологических исследований было получено недостаточно фактов, подтверждающих наличие связи между использованием препаратов только с гестагенным компонентом и повышенным риском инфаркта миокарда или тромбоэмболии сосудов головного мозга. Риск сердечно-сосудистых эпизодов и нарушений мозгового кровообращения связан, скорее, с увеличением возраста, артериальной гипертонией и курением. Риск развития инсульта у женщин с артериальной гипертонией может немного повышаться на фоне приема препаратов только с гестагенным компонентом.

Эпидемиологические исследования указывают на возможность статистически не значимого повышения риска венозной тромбоэмболии (тромбоза глубоких вен, эмболии легочной артерии) в связи с применением препаратов только с гестагенным компонентом. К общепризнанным факторам риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) относятся соответствующий семейный анамнез (ВТЭ у брата, сестры или у одного из родителей в относительно раннем возрасте), возраст, ожирение, продолжительная иммобилизация, обширное хирургическое вмешательство или массивная травма. В случае продолжительной иммобилизации рекомендуется прекратить прием препарата Визанна (при плановой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и возобновить применение препарата только через две недели после полного восстановления двигательной способности.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

При развитии или подозрении на развитие артериального или венозного тромбоза прием препарата следует немедленно прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (OP = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, использовавших на момент исследования оральные контрацептивы (ОК), преимущественно эстроген-гестагенные препараты. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения использования комбинированых оральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение количества подобных диагнозов у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящий момент или использовавших их ранее, невелико по отношению к общему показателю риска возникновения рака молочной железы. Риск выявления рака молочной железы у женщин, использующих гормональные контрацептивы только с гестагенным компонентом, возможно, сходен по величине с соответствующим риском в связи с применением КОК. Однако факты, относящиеся к препаратам только с гестагенным компонентом, основаны на гораздо меньших по численности популяциях использующих их женщин и поэтому менее убедительны, чем данные по КОК. Установить причинно-следственную связь на основе этих исследований не представляется возможным. Выявленная картина увеличения риска может обуславливаться более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, принимающих ОК, биологическим действием ОК или сочетанием обоих факторов. Злокачественные опухоли молочной железы, которые диагностируются у женщин, когда-либо применявших ОК, как правило, клинически менее выражены, чем у женщин, которые никогда не использовали гормональную контрацепцию.

В редких случаях на фоне использования гормональных веществ, подобных тому, которое содержится в препарате Визанна, отмечались доброкачественные, и еще реже — злокачественные опухоли печени. В отдельных случаях эти опухоли приводили к представляющему угрозу для жизни внутрибрюшному кровотечению. Если у женщины, принимающей препарат Визанна, имеют место сильные боли в верхней части живота, увеличена печень или присутствуют признаки внутрибрюшного кровотечения, то при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия печеночной опухоли.

Остеопороз

Изменения в минеральной плотности костной ткани (МПК)

Применение препарата Визанна у подростков (12

Пациенткам с высоким риском развития остеопороза следует провести тщательную оценку соотношения польза-риск перед началом применения препарата Визанна, поскольку уровни эндогенных эстрогенов подавляются лишь в умеренной степени во время лечения препаратом Визанна.

Женщинам любого возраста важно принимать кальций и витамин D, вне зависимости от соблюдения определенной диеты или применения витаминных добавок.

Другие состояния

Пациентки с депрессией в анамнезе нуждаются в тщательном наблюдении. Если депрессия рецидивирует в серьезной форме, препарат следует отменить.

В целом, диеногест, не влияет на артериальное давление у женщин с нормальным артериальным давлением. Однако если на фоне приема препарата Визанна возникает стойкая клинически значимая артериальная гипертония, рекомендуется отменить препарат и назначить антигипертензивное лечение.

При рецидиве холестатической желтухи и/или холестатического зуда, впервые возникших на фоне беременности или предшествующего применения половых стероидов, препарат Визанна необходимо отменить.

Визанна может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, страдающие сахарным диабетом, в особенности при наличии сахарного диабета при беременности, во время приема препарата Визанна нуждаются в тщательном наблюдении.

В некоторых случаях может иметь место хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приема препарата Визанна следует избегать воздействия солнца или ультрафиолетового излучения.

При беременности, возникшей у женщин, использующих контрацептивные препараты только с гестагенным компонентом больше вероятности ее эктопической локализации, по сравнению с беременностью, возникшей на фоне приема комбинированных пероральных контрацептивов. Поэтому вопрос о применении Визанны у женщин с внематочной беременностью в анамнезе или с нарушением функции маточных труб должен решаться только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и риска.

Во время применения препарата Визанна могут возникать персистирующие фолликулы яичников (часто называемые функциональными кистами яичников). Большинство таких фолликулов носит асимптоматический характер, хотя некоторые могут сопровождаться болями в области таза.

Лактоза

В одной таблетке препарата Визанна содержится 62.8 мг лактозы моногидрата. Находящимся на безлактозной диете пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Lapp или глюкозо-галактозная мальабсорбция, следует учитывать содержащийся в препарате Визанна объем лактозы.

Беременность и лактация

Беременность

Данные по применению диеногеста в период беременности ограничены.

Исследования на животных не выявили признаков репродуктивной токсичности.

Препарат Визанна не следует назначать во время беременности, поскольку нет необходимости в лечении эндометриоза в период беременности.

Период грудного вскармливания

Прием препарата Визанна в период грудного вскармливания не рекомендован.

Неизвестно, попадает ли диеногест в грудное молоко. Данные исследований на животных свидетельствуют об экскреции диеногеста с грудным молоком у крыс.

Решение о целесообразности прекращения грудного кормления, либо отмены приема Визанны, должно приниматься с учетом пользы грудного кормления для младенца и пользы терапии для женщины.

Фертильность

Согласно имеющимся данным, во время приема Визанны у большинства пациенток происходит подавление овуляции. Однако Визанна не является контрацептивным средством.

При необходимости контрацепции следует использовать негормональный метод (см. раздел «Способ применения и дозировка»).

Согласно имеющимся данным, физиологический менструальный цикл восстанавливается в пределах 2 месяцев после прекращения приема препарата Визанна.

Влияние на способность управлять автомобилем и механизмами

Не отмечено отрицательного влияния препарата Визанна на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Форма выпуска

Таблетки; по 14 таблеток в блистере из ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги. По 2 блистера вместе с инструкцией по применению вкладывают в картонную коробку.

Эндометриоз симптомы и лечение | После удаления полипа эндометрия

Почти десять процентов женщин болеют эндометриозом. Большинство женщин не обращает внимания на первые симптомы заболевания: болезненные и обильные месячные, боли в области поясницы. Оно часто осложняется миомой матки, полипами эндометрия. Как можно вылечить это заболевание? Лечение состоит из проведения гормональной терапии, при отсутствии отклика на лекарственными средствами проводится хирургическая операция. В тяжелых случаях показана экстирпация матки.

Эндометриоз

Симптомы этого недуга – это болезненные менструации, кровотечения, выделения между циклами. Если диагностирована эта болезнь, симптомы и лечение зависят от возраста женщины и тяжести заболевания.

Внутренний эндометриоз

Заболевание внутреннего слоя матки (эндометрия) называется внутренний эндометриоз. Чаще всего патология вызывается гормональным сбоем в организме. Если заболевание не запущено, анализы показали нарушение гормонального фона и поставлен соответствующий диагноз, лечение будет заключаться в проведении гормональной терапии, восстановлении гормонального баланса. Хирургическое вмешательство проводится в случае прогрессирования заболевания.

Наружный эндометриоз и его лечение

Наружный эндометриоз – заболевание, при котором клетки эндометрия распространяются по всему организму, прикрепляются к органам, тканям организма и начинают разрастаться. Для борьбы с этим заболеванием применяется лапароскопический метод.

Эндометриоз 1 степени

От одного до нескольких очагов в поверхностном слое матки. Он характеризуется небольшими кровянистыми выделениями между месячными.

Эндометриоз 2 степени

Заболевание, проникающее в глубокие слои матки. Он характеризуется длительными, обильными и болезненными месячными, развитием анемии.

Эндометриоз тела матки

Около 40% женщин бесплодны из-за эндометриоза. Встречаются случаи его перерождения в злокачественное новообразование. При тяжёлых формах заболевания развивается анемия, страдает нервная система, диагностируется бесплодие. Если поставлен диагноз «эндометриоз» — отзывы о лечении вы сможете посмотреть на форумах. Терапия применяется различная, в зависимости от возраста пациентки. Молодым женщинам врачи стараются сохранить орган и детородную функцию, а женщинам после 40 рекомендуется экстирпация матки.

Эндометриоз шейки матки

Эндометриоз шейки матки приводит к бесплодию. Он распространен в возрастной категории от 30 до 50 лет, связан с нарушением гормонального баланса в организме женщины. Лечение назначается гормональными препаратами, противовоспалительными средствами или оперативным методом.

Как лечить эндометриоз яичников

В этом случае показана лапароскопия. С помощью этого метода удаляются очаги эндометриоза в брюшной полости и яичниках. Прием гормональных препаратов и других лекарственных средствх считается неэффективным. Патология приводит к образованию эндометриоидных кист.

Миома и эндометриоз, лечение

Два связанных одной причиной заболевания – миома и эндометриоз. Как лечить? Назначается соответствующая терапия, в зависимости от тяжести заболеваний. В начальных стадиях назначается гормональная терапия. В тяжелых случаях, при быстром росте миом и распространении эндометриоза, рекомендуется удаление матки. На ранних стадиях, если вам поставили диагноз «миома и эндометриоз», могут применяться препараты из растительных средств. Они тормозят развитие и рост сосудов опухоли, нормализуют гормональный фон, препятствуют распространению клеток эндометрия.

Полип эндометрия

Причиной полипа эндометрия могут быть гормональные сбои, аборты, ожирение, сахарный диабет, заболевания щитовидной железы и другие. Полип эндометрия, удаление которого осуществляется с помощью гистероскопии, — доброкачественное образование, формируется в базальном слое эндометрия.

Курс препаратов после удаления полипа эндометрия назначается в зависимости от вида полипа. Фиброзные полипы приема гормонов не требуют.

Железистый полип эндометрия

Он состоит из маточных включений и стромальных клеток. Удаляется хирургическим путем, после удаления требуется прием гормональных препаратов.

Народное лечение эндометриоза

Как лечить эндометриоз народными средствами? Народные методы основаны на применении различных травяных сборов, употреблении в пищу продуктов, влияющих на течение воспалительных процессов, регулирующих гормональный фон. В качестве народного средства применяют прополис, имбирь, чистотел, красную щетку. Лечение «Боровой маткой» показало положительные результаты. Рекомендуется чай с имбирем, сок свёклы, наложение компресса из глины и пиявки. Перед началом самолечения проконсультируйтесь с врачом.

Лечение эндометриоза гормонами

При нарушении гормонального баланса назначается прием гормональных препаратов для подавления очагов заболевания.

Препараты для лечения эндометриоза

Это — контрацептивы, которые подавляют действие гормонов на очаги эндометриоза, что останавливает процесс; комбинированные гормональные препараты; андрогены и анаболические стероиды. Лечение идет под строгим наблюдением врача.

Визанна при эндометриозе

Отзывы о препарате положительные. Препарат лечит только эндометриоз, относится к комплексным гормональным препаратам. Можно ли вылечить болезнь препаратом «Визанна»? Можно, но прием препарата ведется в течение нескольких месяцев, строго по схеме, под наблюдением врача.

Можно ли забеременеть при эндометриозе

При этом заболевании происходит нарушение процесса прикрепления эмбриона в полости матки. Но все-таки забеременеть можно. Если заболевание находится в ранней стадии, то беременность возможна, она может положительно повлиять на состояние пациентки.

Эндометриоз, отзывы

Если вы хотите больше узнать про лечение заболеваний матки, отзывы на сайтах клиник помогут вам. Отзывы о клиниках вы сможете прочитать на форумах. Если у вас эндометриоз, отзывы о клинике Центр ЭКО во Владимире помогут вам выбрать лучшего специалиста среди наших сотрудников. В нашей клинике вы можете пройти полное обследование, после которого будет установлен правильный диагноз и назначено наиболее эффективное лечение.  

Визанна при миоме матки: характеристики препараты, отзывы врачей

Содержание статьи

Врачи клиник лечения миомы, с которыми мы сотрудничаем, придерживаются современной теории происхождения этого заболевания. Проведенные учёными научные исследования показали, что миоматозные образования развиваются в ответ на воздействие повреждающих факторов, основным из которых является менструация. Они не являются опухолью и не трансформируются в злокачественное новообразование. Известие о наличии миомы вводит женщин в состояние стресса, ведь в течение многих лет хирурги считали единственным радикальным методом лечения заболевания удаление женского детородного органа.

Если у вас выявили миому матки, не стоит волноваться. Обращайтесь к нам . Вас запишут на приём и организуют лечение в лучших: клиниках лечения миомы. Вы всегда имеете возможность получить консультацию эксперта по e-mail онлайн. Наши врачи предложат вам инновационную процедуру – эмболизацию маточных артерий. После неё узлы уменьшаются в размерах, некоторые вовсе исчезают. У пациенток восстанавливается структура матки, они в последующем при желании могут забеременеть и родить ребёнка. Визанна при миоме матки не применяется.

Визанна для лечения эндометриоза

Эндометриоз – это заболевание органов женской репродуктивной системы, заключающееся в разрастании клеток эндометрия за пределами внутреннего слоя органа. Заболевание длительно протекает без выраженных симптомов. При прогрессировании эндометриоза пациентки предъявляют следующие жалобы:

• боль и дискомфорт во время сексуальных контактов;
• нарушение менструального цикла;
• бесплодие;
• невынашиваемость беременности;
• резко выраженный болевой синдром в нижней части живота и поясничном отделе при первом дне цикла;
• постоянная боль внизу живота, независимо от менструации.

Медикаментозная терапия эндометриоза заключается в употреблении лекарственных средств, сокращающих продукцию гормона эстрогена. Лучшими медикаментами считаются гестагены. К ним относится визанна. Она не вызывает привыкания. Положительного эффекта можно достичь только при строгом соблюдении рекомендаций врача. Не применяется визанна при миоме матки. Отзывы говорят об этом.

Основным действующим веществом визанны является диеногест. Он, попадая внутрь организма, уменьшает выработку гормонов, что вызывает атрофию эндометриоидных очагов. Не назначают препарат визанна при наличии противопоказаний:

• варикозная болезнь нижних конечностей;
• тромбофлебит, флеботромбоз;
• облитерирующие заболевания периферических артерий;
• бронхиальная астма;
• нарушение функций печени и почек;
• сахарный диабет;
• беременность и период лактации.

Отзывы женщин говорят, что в течение первого месяца приёма препарата визанна могут развиться побочные реакции:

• общая слабость, снижение работоспособности;
• мигрень, периодические головные боли;
• тошнота и позывы на рвоту;
• мажущие коричневые выделения между менструациями;
• увеличение массы тела;
• перепады настроения;
• болевой абдоминальный синдром.

Отзывы пациенток, принимающих визанну, свидетельствую о том, при приёме препарата редко развивается железодефицитная анемия, депрессивные расстройства, значительное уменьшение массы тела; головокружения. Во время лечения визанной нельзя употреблять алкоголь.

Использование препарата визанна для терапии аденомиоза

Аденомиоз – это заболевание женской репродуктивной системы, при прогрессировании которого эндометрий прорастает в другие слои матки. Наиболее эффективным средством лечения аденомиоза считается визанна. Отзывы врачей и пациенток о препарате наилучшие.

При наличии аденомиоза возникают следующие симптомы заболевания:

• выделения тёмно-коричневого цвета за несколько дней до наступления месячных либо сразу же после менструации;
• постменструальный синдром;
• обильные кровянистые выделения во время месячных;
• нарушение менструального цикла;
• болевые ощущения в малом тазу;
• неприятные ощущения и дискомфорт во время полового акта;
• изменение формы и размера женского детородного органа;
• бесплодие.

Сегодня учёные точно не установили причину аденомиоза. Заболевание развивается под воздействием следующих провоцирующих факторов:

• стрессовые ситуации;
• перенапряжение организма;
• повышенные физические нагрузки;
• отягощённая наследственность;
• избыточная инсоляция;
• частые аборты и диагностические выскабливания.

Кроме медикаментозной терапии визанной, врачи применяют хирургические методы лечения аденомиоза. Целью операции является устранение эндометриоидных очагов и восстановление нормального строения матки. При аденомиозе гинекологи выполняют следующие оперативные вмешательства:

• электрокоагуляцию – удаление очагов эндометриоза под воздействием электрического тока;
• эмболизацию – прекращение кровотока по сосудам, питающим патологический очаг;
• абляции – разрушение внутреннего слоя детородного органа;
• экстирпация (удаление) матки.

Визанна подавляет рост эндометриоидных очагов. При правильном приёме препарата патологические образования можно ликвидировать. Отзывы об этом препарате положительные. Курс медикаментозной терапии аденомиоза с помощью препарата Визанна составляет 6 месяцев. Начинать лечение можно в любой день менструального цикла. Принимать препарат можно в любое время суток, независимо от приёма пищи.

Симптомы миомы матки

При маленьких размерах миоматозных образований заболевание протекает без клинических проявлений. Конгломераты выявляют случайно во время ультразвукового исследования по поводу другого заболевания женских репродуктивных органов.   В зависимости от расположения образований различают следующие виды миомы:

• субсерозная – формируется из внешнего слоя миометрия, растёт в сторону брюшной полости;
• субмукозная – располагается под слизистой оболочкой матки, увеличивается в сторону её полости и деформирует её;
• интерстициальный узел развивается из среднего слоя миометрия, приводит к увеличению органа.

При увеличении миоматозных образований у женщин нарушается менструальный цикл, месячные становятся обильными и длительными, в середине цикла может возникнуть маточное кровотечение. При наличии большой кровопотери у пациентки развивается острая анемия. Часто повторяющиеся кровопотери приводят к развитию хронического малокровия. Отмечается бледность и сухость кожных покровов и видимых слизистых оболочек, ломкость ногтей, слабость, повышенная утомляемость. Учащается пульс и нарушается ритм сердечной деятельности.

Если большое миоматозное образование располагается под слизистой оболочкой матки, оно деформирует полость органа, вызывает бесплодие или невынашивание плода. Узел, локализованный под серозной оболочкой, может сдавливать прямую кишку или мочевой пузырь. В этом случае нарушается акт дефекации и мочеиспускание. Объёмное образование большого размера приводит к увеличению размеров живота. Наши врачи при наличии миомы выполняют эмболизацию маточных артерий. После процедуры все симптомы заболевания проходят.

Диагностика миомы

Гинекологи наших клиник проводят комплексное обследование пациенток с симптомами миомы. Они во время первичного приёма выполняют ручное бимануальное обследование, во время которого удаётся определить большие узлы.  С целью уточнения диагноза выполняют эндоскопические, ультразвуковые и рентгенологические исследования. К эндоскопическим методам диагностики миомы относятся:

• гистероскопия;
• кольпоскопия;
• цервикоскопия;
• лапароскопия;
• кульдоскопия.

Для того чтобы уточнить диагноз и провести дифференциальную диагностику, выполняют компьютерную мультиспиральную томографию.

Для ультразвукового исследования органов малого таза применяют абдоминальный и влагалищный датчики. Во время обследования пациентки врачи проводят оценку состояния яичников, дифференциальную диагностику миомы с эндометриозом и другой патологией яичников. Под контролем производят забор материала для гистологического и цитологического уточнения диагноза.

Для выбора метода лечения используют следующий диагностический алгоритм:

• выделяют группы риска развития миомы;
• проводят раннюю диагностику по данным ультразвукового исследования;
• определяют патогенетические факторы миомы на основании обследования пациентки с целью выявления инфекционных заболеваний мочеполовых путей, оценки состояния иммунной системы и нейроэндокринно-метаболического статуса;
• исключают онкологическую патологию с помощью определения уровня онкомаркеров.

Мы рекомендуем пациенткам моложе 30 лет из группы риска и всем женщинам старше 30 лет 1 раз в год проходить ультразвуковое сканирование.

Лечение миомы

Врачи наших клиник коренным образом пересмотрели тактику ведения пациенток с миомой. Поскольку миоматозные образования не являются опухолью и редко превращаются в рак, мы не видим необходимости выполнять женщине инвалидизирующую операцию удаления матки. Достаточно повлиять на причину заболевания, лишив миоматозный узел питания и поступления кислорода. После этого заболевание не прогрессирует. Врачи клиник, с которыми мы сотрудничаем, делают это при помощи эмболизации маточных артерий.

Мы после обследование составляем индивидуальную схему ведения пациентки. При небольших миоматозных узлах активно её наблюдаем (регулярно проводим гинекологический осмотр, ультразвуковое исследование вагинальным датчиком, делаем необходимые анализы) и назначаем ей монофазные гормональные препараты. Если рост узлов продолжается, принимаем решение о дальнейшем методе лечения. Наши врачи предпочитают при миоме выполнять эмболизацию маточных артерий.

Многие гинекологи при увеличении матки миоматозными образованиями не более 12 недель беременности проводят консервативную терапию. Если размеры узла не превышают 15мм, пациентке назначают комбинированные гормональные контрацептивы: логест, новинет, мерсилон, овидон. Визанна при миоме (отзывы врачей на медицинских сайтах) не применяется.

Продолжительное лечение гормональными контрацептивами может вызвать общую слабость и недомогание, изменение менструального цикла и увеличение массы тела. По окончанию курса терапии в течение нескольких месяцев препараты препятствуют зачатию. После эмболизации маточных артерий женщина при желании может забеременеть в течение 6 месяцев.

Поскольку одной из причин образования миоматозных узлов является нарушение функции гипофиза, гинекологи для восстановления функции этой железы внутренней секреции и уменьшения размеров миоматозных узлов назначают пациенткам агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона: золадекс в виде капсул, бусерелин в форме назального спрея или раствора для инъекций, декапептил для инъекций. Эти препараты обладают выраженными побочными эффектами:

• снижение полового влечения;
• нарушение менструальной функции;
• боль в животе;
• эмоциональная лабильность.

Визанна противопоказана во время беременности и лактации. Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона не назначают подросткам. Они не эффективны при наличии двух и более узлов. После отмены визанны, как и других препаратов этой группы, миоматозные образования начинают увеличиваться в размерах. В результате эмболизации маточных артерий миоматозные узлы подвергаются обратному развитию, их рост не возобновляется.

Антигонадоторопиновые препараты снижают выраженность симптомов заболевания, но не влияют на размеры миоматозных образований. Они меняют тембр голоса, стимулируют рост волос по всему телу, способствуют образованию прыщей и угрей на коже. Подобных осложнений эмболизации маточных артерий наши врачи никогда не наблюдали.

Во многих гинекологических клиниках врачи применяют довольно безопасный и эффективный метод лечения миомы – ФУЗ — абляцию. Ткани узла выпаривают ультразвуковыми лучами, и он уменьшается в размерах. Но врач может воздействовать только на видимые новообразования, тогда как после эмболизации маточных артерий уменьшаются все узлы и исчезают их зачатки.

Гинекологи часто выполняют при миоме оперативные вмешательства:

• Миомэктомию – удаление миоматозных узлов лапароскопическим или лапаротомическим доступом;
• Гистерорезектоскопию – удаление субсерозной миомы через влагалище при помощи эндоскопического прибора;
• Гистерэктомию, или ампутацию матки – удаления женского детородного органа.

Первые 2 операции не влияют на причину заболевания. После них сохраняется высокий риск рецидива заболевания. После удаления матки женщина лишается возможности родить ребёнка, у неё развиваются гормональные и психологические расстройства. Единственным оперативным вмешательством, воздействующим на механизм образования миомы, является эндоваскулярное лечение. После введения в артерии матки эмболизирующего препарата прекращается кровоток по артериям, питающим патологический очаг. Узлы уменьшаются в размерах и подвергаются обратному развитию.  Новые миоматозные образования не растут. Благодаря этой операции у женщины улучшается качество жизни, она сохраняет детородную функцию.

Невзирая на полную безопасность процедуры, в 1% случаев после неё развиваются нежелательные последствия. На месте прокола бедренной артерии может образоваться синяк. Он не требует лечения и в течении 1-2 недель проходит самостоятельно. В течение 3-4 месяцев после эмболизации маточных артерий у 3% пациенток нарушается менструальный цикл или развивается преходящая аменорея.

Эмболизация повышает фертильность (способность к деторождению). Большинство пациенток, которым эмболизация маточных артерий позволила родить детей, не имели никаких перспектив органосохраняющего лечения, поскольку им в большинстве клиник предлагали выполнить удаление матки. Визанну после эмболизации наши врачи не назначают, так как пациентки не нуждаются в медикаментозном лечении.

Бесплатная онлайн консультация

Список литературы:

1. Менструальный цикл // Большая советская энциклопедия : [в 30 т.] / гл. ред. А. М. Прохоров. — 3-е изд. — М. : Советская энциклопедия, 1969—1978.
2. Эволюция методов консервативного лечения эндометриоза Ж. В. Беспалова, Н. И. Волков Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир. — акад. РАМН В. И. Кулаков) РАМН, Москва
3. Современные принципы ультразвуковой диагностики генитального эндометриоза (в помощь практикующему врачу) В. Н. Демидов, А. И. Гус Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир.- акад. РАМН В. И. Кулаков), РАМН, Москва
4. Сидорова И.С., Ищенко А.И., Унанян А.Л. и др. Акушерство и гинекология: Учебник в 4 кн. /— Москва: ООО «Издательство «Медицинское информационное агентство», 2019 г. 

---

Оцените статью

Эндометриоз: почему об этой болезни известно так мало

• Эйме Грант Камбербетч
• BBC Future

30 января 2019

Это заболевание, которое сопровождается невыносимой болью, обнаруживают примерно у одной из десяти женщин. Но несмотря на распространенность эндометриоза, причины его возникновения и способы лечения до сих пор остаются малоизученными.

Болезненные месячные начались у меня в 14 лет. Чтобы продержаться день в школе, я клеила обезболивающий пластырь. Но помогало это далеко не всегда. Довольно часто я оказывалась в кабинете медсестры, где корчилась от боли на кушетке, а врачи не знали, что и думать, ведь аппендицит мне уже вырезали.

Через десять лет борьбы с невыносимой болью я наконец услышала диагноз — эндометриоз. Но это не слишком облегчило ситуацию. Заболевание изучено довольно мало, а диагностика и лечение — сложные и могут длиться всю жизнь.

Эндометриоз — это гинекологическое заболевание, связанное с менструацией, при котором ткань эндометрия (внутреннего слоя матки) разрастается на других частях тела, например маточных трубах, кишечнике, влагалище. В редких случаях она проявляется даже в легких, глазах, позвоночнике и мозге. Единственное место в организме, где никогда не было обнаружено клеток маточного эндометрия, — селезенка.

Симптомы заболевания — сильная, иногда просто невыносимая, ​​боль внизу живота, усталость и обильные месячные.

Автор фото, BBC / Alamy

Підпис до фото,

Эндометриоз встречается у одной из 10 женщин репродуктивного возраста

Существует много заболеваний, исследование которых не получает достаточного финансирования, и которые остаются малоизученными. Но ни одно из них не является таким распространенным, как эндометриоз, от которого страдает около 176 млн женщин во всем мире.

В США, где, как и в других странах, эндометриоз обнаруживают у одной из 10 женщин репродуктивного возраста, на исследование этого заболевания выделяют 6 млн долл. Для сравнения, исследования расстройств сна получают в 50 раз больше.

Серия The Health Gap посвящена гендерному неравенству в вопросах здоровья и медицины. Другие статьи серии:

Боль — не единственное следствие эндометриоза. Недавнее исследование, проведенное в 10 странах, показало, что эндометриоз ежегодно стоит каждой пациентке в среднем 9579 евро (это касается здравоохранения, производительности и качества жизни), то есть более 26 евро в день.

Его следствием также может быть бесплодие. А сильная боль делает пациенток уязвимыми к другим недугам.

«Доказано, что сильная боль меняет центральную нервную систему, а также реакцию пациента на боль в будущем, что повышает риск возникновения других состояний хронической боли», — объясняет Кэти Винсент, старший научный сотрудник в Оксфордском университете.

Автор фото, BBC / Alamy

Підпис до фото,

Первичный симптом — острая боль внизу живота без видимых физиологических причин

У женщин, у которых есть признаки эндометриоза (а у многих он может проходить незаметно), основным симптомом, как правило, является острая боль в тазу без очевидных физиологических причин.

Это одна из причин загадочности этого заболевания. Впрочем, главная причина того, что о таком распространенном заболевании до сих пор так мало известно, заключается в том, что от эндометриоза страдают только женщины, и связан он с менструацией.

Древнее происхождение

Считается, что эндометриоз обнаружил с помощью микроскопа чешский ученый Карл фон Рокитанский в 1860 году. Хотя есть данные и о более ранних исследованиях. Однако симптомы заболевания были описаны еще во времена античности.

Эндометриоз часто объясняли «истерией» — так, один анализ описаний боли в тазу в медицинской литературе показал, что многие случаи, которые списывали на истерию, могли оказаться эндометриозом.

«То, что в древности называли истерическими судорогами, часто описывали как состояние, когда женщина падает на землю, корчась в позе эмбриона, — говорится в исследовании. — Но это очень напоминает реакцию на сильную боль».

Автор фото, BBC / Alamy

Підпис до фото,

Много случаев, которые в древности списывали на «истерию», имеют симптомы, похожие на эндометриоз

Недооценивание и непонимание эндометриоза стали причиной того, что и современная медицина знает о нем очень мало. Причины заболевания неизвестны, лечение отсутствует. Постановка точного диагноза может занимать до десяти лет, а единственным способом окончательно поставить диагноз является хирургическое вмешательство — лапароскопия.

Я поговорила с тремя женщинами в возрасте 20-30 лет, у которых диагностирован эндометриоз. Пока у женщин окончательно не обнаружили эндометриоз, им ставили несколько ложных диагнозов, а на симптомы часто не обращали должного внимания.

«Я не помню ни одного врача, который бы сказал диагноз «эндометриоз» или по крайней мере ставил бы правильные вопросы, — рассказывает 31-летняя Алиса Боденхем. — Все, что я слышала, было «это нормально» или «вы преувеличиваете».

Проблема ложных диагнозов частично связана с общей тенденцией врачей не обращать внимание на жалобы женщин на боль, тогда как боль является наиболее распространенным симптомом эндометриоза.

Так было и со мной. Однажды во время УЗИ я почувствовала острую боль и сообщила об этом врачу. Позже в результатах анализа я прочитала пометку «во время исследования пациентка чувствовала легкий дискомфорт».

Осложняет ситуацию и тот факт, что между интенсивностью боли и тяжестью состояния пациентки нет прямой корреляции.

Автор фото, BBC / Alamy

Підпис до фото,

Женщины часто сталкиваются с тем, что их жалобы на боль не воспринимают серьезно

Неинвазивных средств поставить окончательный диагноз не существует, но чтобы направить пациентку на лапароскопию, врач должен отнестись к описанным симптомам со всей серьезностью. А это бывает не всегда, вердикт «это все в вашей голове» до сих пор очень распространен.

Поэтому, наверное, неудивительно, что из 2600 женщин с эндометриозом почти половина обращались к семейному врачу 10 и более раз, прежде чем получили направление к специалисту.

И Боденхем, и Кристал Родригес (31 год) несколько раз теряли сознание от боли, прежде чем к их жалобам отнеслись серьезно.

24-летняя Кейтлин Конерс, которая сейчас ведет блог «Мой дневник эндометриоза», практически поставила себе диагноз сама. Изучая медицинскую литературу, девушка начала подозревать, что у нее эндометриоз, но врач решительно отверг ее предположения.

«Я объясняла, что у меня очень сильные периодические боли и боль внизу живота, но врачи говорили, что это точно не эндометриоз».

Кейти Винсент из Оксфордского университета уверена, что гендерное неравенство играет существенную роль в ситуации.

«Если бы любой 14-летний мальчик обратился к врачу, отметив, что он ежемесячно пропускает два дня школы за сильной боли, врачи обратили бы внимание на его слова», — говорит исследовательница.

Автор фото, BBC / Alamy

Підпис до фото,

Даже на УЗИ врачи не всегда могут выявить очаги эндометриоза

Даже во время УЗИ врачи не всегда могут выявить участки поражения на начальной стадии болезни. Форумы, посвященные эндометриозу, завалены историями о неверных негативных результатах ультразвуковых исследований.

Недостаточная осведомленность пациенток, табу, которые до сих пор окружают женскую физиологию, часто задерживают постановку диагноза. Женщины, с которыми я разговаривала, рассказали, что в семье или на занятиях по сексуальному образованию они постоянно слышали, что месячные могут приносить дискомфорт или быть болезненными.

Но насколько болезненными, и что уже не является нормой — этого они не знали.

Автор фото, BBC / Alamy

Підпис до фото,

Табу, которые до сих пор окружают менструацию, являются причиной того, что женщины не знают, какая боль является нормой, а какая — нет

Благотворительные организации и кампании в поддержку больных эндометриозом активно работают над распространением информации о болезни, и их усилия уже имеют результат.

В 2017 году австралийское правительство приняло «Национальный план по борьбе с эндометриозом», цель которого — улучшить лечение и повысить осведомленность, а также увеличило финансирование исследований до 4,5 млн долл.

Были внесены поправки в лечебный протокол действий, а главное — эндометриоз внесли в программу подготовки специалистов первичной медицинской помощи.

Хотя это — важный шаг, семейным врачам все равно приходится обходить немало инструкций, а отсутствие специализированных центров является еще одной проблемой во всем мире.

Панацеи нет

Впрочем, даже если диагноз определен правильно, во время лечения врач также может допустить ошибку.

Автор фото, BBC / Alamy

Підпис до фото,

Некоторые врачи до сих пор рассказывают пациенткам, что беременность — эффективное средство от эндометриоза

Некоторые врачи до сих пор рассказывают пациенткам, что беременность — эффективное средство от эндометриоза.

«С эндометриозом ничего не сделаешь, единственное, что вам поможет — это беременность», — сказала мне врач.

Учитывая то, что болезнь может вызывать бесплодие, такой совет как минимум нелогичен. Но он также ошибочен, поскольку симптомы исчезнут только на период беременности.

Другие, например писательница Лена Данэм, предлагают решить проблему с помощью гистерэктомии (удаление матки) — о своем решении сделать операцию она написала в Vogue ранее в этом году.

Но и такой радикальный метод является спорным, поскольку эндометриоз поражает ткани вне матки, а не внутри нее, потому и после удаления матки рецидивы не исключены.

Поскольку на эндометриоз прежде всего влияет эстроген, наиболее распространено гормональное лечение. Впрочем, гормоны помогают контролировать болезнь, но не лечат ее, к тому же, они могут иметь свои побочные эффекты.

К примеру, женщины, применяющие гормональные контрацептивы, чаще склонны к развитию депрессии, как показывает недавнее исследование, проведенное датскими учеными.

Автор фото, BBC / Alamy

Підпис до фото,

Гистерэктомия не является надежным средством от эндометриоза

Возможным способом лечения могла бы быть медицинская менопауза (искусственное прекращение менструации). Однако в долгосрочной перспективе она плохо влияет на плотность костной ткани, прежде всего у молодых женщин, а одним из потенциальных, хотя и редких, побочных эффектов является полная менопауза.

По поводу этого метода не существует единого мнения специалистов, но число женщин, которые в конечном итоге прибегают к искусственной менопаузе, не осознавая ее побочных последствий, является достаточно большим.

«Медикаментозное лечение эндометриоза полностью сосредоточено на гормональной терапии, но пока нам известно, что у многих пациенток от него нет должного эффекта», — отмечает Крин Зондерван, профессор репродуктивной и геномной эпидемиологии в Оксфордском университете.

«К тому же, она имеет много побочных эффектов, которые в долгосрочной перспективе женщины не хотели бы ощущать», — добавляет специалист.

Еще одна опция — обезболивающие средства, хотя они только избавляют от симптомов, но не лечат болезнь.

Но и они имеют достаточно негативных последствий. Как рассказала Боденхем, употребление опиоидных обезболивающих в течение последних трех лет спровоцировало у нее кучу побочных эффектов, в частности анемию и гипертонию.

«Раньше я каждую неделю пробегала 5 км, но теперь иногда спускаюсь по лестнице вниз за стаканом воды с таким ощущением, будто я пробежала марафон», — рассказывает девушка.

Автор фото, BBC / Alamy

Підпис до фото,

Хотя обезболивающие помогают избавиться от симптомов болезни, они имеют немало побочных эффектов

Впрочем, надежда есть. Осведомленность о болезни растет заметными темпами, а врачей общей практики учат внимательнее относиться к жалобам пациентов на боль внизу живота.

Выяснив, что гормональная контрацепция негативно влияет на мое психическое здоровье, я должна была определиться со следующими действиями. Один вариант — применение внутриматочной спирали «Мирена», она имеет низкую дозу гормонов, другой — лапароскопия для постановки окончательного диагноза.

Однако восстановление после лапароскопии длится несколько недель, а я — фрилансер и не могу себе позволить так долго не работать. Для этого нужны сбережения, которых у меня пока нет.

И это еще один пример тяжелого выбора, который встает перед женщинами с синдромом хронической тазовой боли.

Прочитать оригинал этой статьи на английском языке вы можете на сайте BBC Future.

Возможности и перспективы консервативной терапии эндометриоза как хронического прогрессирующего заболевания (обзор литературы) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

https://doi.Org/10.26442/20795696.2020.1.200045

Обзор

Возможности и перспективы консервативной терапии эндометриоза как хронического прогрессирующего заболевания (обзор литературы)

Т. , Е.А. Юрасова, И.В. Юрасов

ФГБОУ ВО «Дальневосточный государственный медицинский университет» Минздрава России, Хабаровск, Россия [email protected]

Аннотация

Актуальность. Эндометриоз — распространенное гинекологическое заболевание, которое поражает до 10% женщин репродуктивного возраста во всем мире и является главной причиной боли и бесплодия. Эндометриоз — заболевание, хотя и известное достаточно давно, тем не менее во многом представляющее terra incognita для современной медицины.

Цель. Проведение анализа литературных источников по целесообразности долгосрочного использования препарата диеногест 2 мг (Визанна), который продемонстрировал положительное влияние на качество жизни пациенток с эндометриозом.

Материалы и методы. Для написания данного обзора был осуществлен поиск отечественных и зарубежных публикаций в российских и международных системах поиска (PubMed, eLibrary и пр.) за последние 13 лет. В обзор были включены статьи из рецензируемой литературы.

Результаты. В обзоре представлены данные о трудностях верификации диагноза эндометриоза, обусловленных сочетанием данной патологии с болевым синдромом, бесплодием, аномальными маточными кровотечениями. Представлен патогенез происхождения эндометриозассоциированной боли. Продемонстрирован благоприятный профиль эффективности использования препарата диеногест 2 мг (Визанна), обладающего мощным антипролиферативным эффектом, снижающим главные симптомы при эндометриозе (боль, кровотечения). Показана целесообразность долгосрочного использования препарата диеногест 2 мг (Визанна), оказывающего положительное влияние на качество жизни пациенток с эндометриозом.

Выводы. , Elena A. Yurasova, Igor V. Yurasov Far Eastern State Medical University, Khabarovsk, Russia [email protected]

Abstract

Relevance. Endometriosis is a common gynecological disease that affects up to 10% of women of reproductive age worldwide and is the main cause of pain and infertility.

Endometriosis is a disease, although it has been known for a long time, nevertheless, in many ways it represents terra incognita for modern medicine.

Aim. Analysis of literature on the feasibility of long-term and the use of the drug dienogest 2 mg (Vizanne), which has a positive effect on the quality of life of patients with

endometriosis.

Materials and methods. To write this review, a search was made for domestic and foreign publications in Russian and international search engines (PubMed, eLibrary, etc. ) over the past 13 years. The review included articles from peer-reviewed literature.

Results. The review presents data on the difficulties of verifying the diagnosis of endometriosis due to a combination of this pathology with pain, infertility, abnormal uterine bleeding. The pathogenesis of the origin of endometriosis-associated pain is presented. The efficacy of the use of the drug dienogest (Vizanne), which has a powerful antiproliferative effect that reduces the main symptoms of endometriosis (pain, bleeding), is substantiated. The expediency of long-term and safe use of the drug dienogest (Vizanne), which has a positive effect on the quality of life of patients with endometriosis, has been proved.

Conclusions. Numerous scientific publications confirm the feasibility of prolonged use of the drug dienogest (Vizanne), to achieve remission during endometriosis. Key words: endometriosis, adenomyosis, pain, infertility, abnormal uterine bleeding, dienogest drug 2 mg (Vizanne).

For citation: Pestrikova T.Yu., Yurasova E.A., Yurasov I.V. Possibilities and prospects of conservative therapy for endometriosis, as a chronical progressing disease (review of literature). Gynecology. 2020; 22 (1): 14-18. DOI: 10.26442/20795696.2020.1.200045

Эндометриоз — распространенное гинекологическое заболевание, которое поражает до 10% женщин репродуктивного возраста во всем мире и является главной причиной боли и бесплодия. Эндометриоз — заболевание, хотя и известное достаточно давно, тем не менее во многом представляющее terra incognita для современной медицины. Следует признать, что эндометриоз вызывает интерес не только акушеров-гинекологов, но и смежных специалистов (кардиологи, онкологи, иммунологи, генетики, неврологи), что является подтверждением наличия взаимосвязи различных заболеваний с эндометриозом и, более того, даже наличием общих звеньев патогенеза. Так, например, в очередной раз подтверждается связь эндомет-риозассоциированной боли с нейроаффективными расстройствами, такими как депрессия, тревога, соматоформ-ное расстройство, гиперфагия. Важно отметить, что эта

связь тем сильнее, чем более выражен болевой синдром, причем сильная боль определяет не только вероятность наличия какого-либо психического нарушения, но и количество психических нарушений, как правило, у пациенток с сильной болью наблюдается более одного нарушения [1, 2].

Ключевыми факторами патогенеза связанных с эндометриозом (аденомиозом — внутренним эндометриозом) боли, аномальных маточных кровотечений (АМК) и бесплодия, являются нарушения функции рецепторов к половым гормонам, пролиферация и фиброз, активация воспалительных медиаторов и нейроангиогенез [3]. Аденомиоз -эстрогензависимое заболевание, и чувствительность к эстрогенам в его ткани выше, чем в ткани нормального эндометрия, за счет повышения экспрессии эстрогеновых рецепторов и содержания необходимых для их синтеза ферментов [4].

Трудности ведения больных эндометриозом связаны с чрезвычайно вариабельной клинической картиной и тяжестью течения заболевания. Болевой синдром — ведущее клиническое проявление эндометриоза (дисменорея -60-80%, хроническая тазовая боль — 40-50%, диспареуния -40-50%). В 1-2% случаев отмечаются дизурия, в 1-2% -дисхезия. Кроме того, почти 1/2 женщин жалуются на отсутствие беременности (бесплодие — 30-50%). Для больных с аденомиозом характерны аномальные маточные кровотечения (10-20%). Однако у 20-25% больных течение заболевания, к сожалению, бессимптомно, что крайне затрудняет диагностику (особенно «малых» форм) [5, 6].

Происхождение эндометриозассоциированной боли может быть связано со спаечным процессом в малом тазу, алгогенным воздействием медиаторов воспаления, феноменом микроменструаций, а также поражением структуры нервов [7]. Невысокая эффективность денервирующих и реконструктивных операций при эндометриозе и лечения, направленного на снижение продукции алгогенных цито-кинов, дает возможность предположить, что некоторые механизмы формирования и персистенции эндометриозас-социированной боли лежат вне спектра данных лечебных воздействий. На сегодняшний день ряд исследователей рассматривают гипотезу, что стойкий болевой синдром при эндометриозе может быть обусловлен присоединением нейропатического компонента боли [8].

Диагностика заболевания осуществляется на основании жалоб, клинической картины, данных объективной диагностики, включающей бимануальное исследование, ультразвуковое исследование органов малого таза, магнитно-резонансную томографию, спиральную компьютерную томографию. Однако при отсутствии объемных образований в яичниках (эндометриоидных кист), бессимптомном течении эндометриоза поставить правильный диагноз зачастую сложно. Поэтому средний возраст начала заболевания — 20,1±6,8 года, а средний возраст при установлении диагноза — 27,2±7,5 года, т.е. между началом заболевания и установкой диагноза проходит в среднем 7 лет [1, 2, 9].

При бимануальном исследовании у пациенток с эндо-метриозом отмечается усиление или появление резкой боли при пальпации в заднем своде влагалища и боковых стенках таза в 47% случаев — симптом аллодинии. Пальпа-торное воздействие представляет собой механический стимул. При нормальном функционировании нервной системы тактильные воздействия не вызывают болевых ощущений. В условиях патологического функционирования центральной нервной системы механоволокна замыкаются на телах сенсорных нейронов дорзальных рогов спинного мозга, что приводит к «ошибочному» восприятию механических раздражителей как болевых [10]. Кроме того, считается, что в основе аллодинии лежит активация нейронов широкого динамического диапазона в условиях центральной сенситизации. Клиническая диагностика эн-дометриоза, основанная на анамнезе и физикальном осмотре, может быть точной у 80% женщин с хронической тазовой болью. Целесообразным для верификации диагноза «эндометриоз» является использование общепринятой визуальной аналоговой шкалы для оценки выраженности и динамики изменения болевых ощущений [9, 10].

Боль, ассоциированная с эндометриозом, почти всегда начинается как менструальная боль и затем прогрессирует, включая все большее количество дней перед менструацией, а затем у многих женщин приобретает постоянный характер с предменструальным и менструальным обострением. У 90% женщин с эндометриозассоциированной болью верифицируется тяжелая форма дисменореи как компонента их болевых симптомов. Наличие диспареунии отмечено у 40% пациенток. Однако для верификации диагноза международными экспертами рекомендовано проведение лапароскопии с гистологическим исследованием очагов эндо-метриоза [9, 11, 12]. Проспективное когортное исследование выявило, что гистологический диагноз подтвердил наличие заболевания у 81% пациенток, прошедших хирургическое лечение по поводу эндометриоза. Исключительно

визуальный диагноз во время лапароскопии имеет значительный ложноположительный уровень [9, 11].

Многие эксперты, не оспаривая ключевую роль диагностической лапароскопии как таковой, все же высказывают сомнения в необходимости обязательного хирургического вмешательства во всех случаях, так как постановка диагноза с помощью консервативных методов может быть вполне достоверной и достаточной для начала эффективной медикаментозной терапии у больных с типичными симптомами заболевания [1, 9, 11].

Эндометриоз — это хроническое прогрессирующее заболевание, требующее действительно долговременной терапии. Как ни парадоксально, даже в постменопаузе эндометриоз может продолжать развиваться или возникать de novo. К сожалению, как после хирургического, так и после медикаментозного лечения возможны рецидивы. Поэтому правильный выбор индивидуальной тактики длительного лечения является крайне важным [1, 2, 9].

Клиницисты продолжают широко использовать комбинированные оральные контрацептивы (КОК) для лечения связанной с эндометриозом боли, хотя доказательства эффективности этого класса препаратов ограничены [13].

Опубликован новый Кокрейновский систематический обзор данных рандомизированных клинических исследований, который проводился с целью определения эффективности, безопасности и рентабельности КОК для лечения боли при лапароскопически подтвержденном эндо-метриозе [14].

В последних рекомендациях наиболее высокого методологического уровня — документе Европейского общества по вопросам репродукции человека и эмбриологии (European Society of Human Reproduction and Embryology -ESHRE) КОК «через запятую» перечисляются в качестве возможной гормональной терапии эндометриозассоцииро-ванной боли, хотя и с оговоркой об «ограниченных доказательствах эффективности» и отнесением качества рекомендаций к уровню В, в отличие, например, от прогестаге-нов или агонистов гонадолиберинов (агонистов гонадо-тропин-рилизинг-гормона — аГнРГ) — уровень рекомендаций А [15].

Начальное облегчение симптомов на фоне КОК, вероятно, связано только с улучшением проявлений дисмено-реи. Однако они не оказывают должного влияния на хроническую тазовую боль и/или диспареунию [16, 17]. Результаты ретроспективного неконтролируемого исследования с участием женщин с гистологически подтвержденным эн-дометриозом и хронической тазовой болью показали, что 75% женщин не ответили на терапию КОК в течение 3 мес перед планируемым повторным лапароскопическим вмешательством из-за рецидива заболевания [18].

Ряд исследователей высказали предположение, что присутствие супрафизиологических концентраций эстрогена в составе КОК в менструальной фазе, когда их содержание должно быть минимальным, помогает сохранению клеток эндометрия, попадающих в область малого таза во время ретроградных менструаций [19].

Исследователи показали повышение риска глубокого инфильтративного эндометриоза у женщин, которые получали КОК ранее, как правило, по поводу первичной дис-менореи [20]. Эти данные не только позволяют предположить возможную неэффективность КОК для лечения эндо-метриоза, но и служат весомым аргументом в поддержку гипотезы, согласно которой большая доза эстрогена в составе КОК может сначала маскировать заболевание, а затем способствовать его манифестации в более агрессивной форме [20].

Исследования, выполненные в Канаде, показали, что при подозрении на эндометриоз или тем более в случае подтвержденного лапароскопически/гистологически диагноза в качестве причины дисменореи или хронической тазовой боли КОК нельзя считать наилучшим вариантом лечения, поскольку они потенциально могут привести к прогрессированию заболевания [21]. Основываясь на многочисленных клинических данных с высокой доказательной

базой, авторы приводят убедительные аргументы в пользу назначения пероральных прогестинов для купирования боли и подавления роста эндометриоидных поражений [22, 23].

Для практикующего врача важно, что аденомиоз фактически требует разработки пожизненного плана ведения пациентки с применением медикаментозного или хирургического лечения. Выбор метода лечения зависит от возраста женщины, репродуктивного статуса и клинических проявлений [24].

Достаточно часто для лечения аденомиоза используются аГнРГ, однако их длительное применение может быть связано с тяжелыми гипоэстрогенными побочными эффектами. С 2011 г. в России был зарегистрирован препарат, действующим веществом которого является диеногест 2 мг (препарат Визанна), не имеющий подобного побочного эффекта, что дало возможность лечить эндометриоз длительно, так как это особенно актуально в случаях хронического течения заболевания.

Мощный антипролиферативный эффект прогестинов обусловливает возможность их использования для снижения главных симптомов при аденомиозе — выраженных кровотечений и боли [25]. Многие исследователи расценивают прогестин диеногест (2 мг/сут) в качестве одного из препаратов 1-й линии для лечения аденомиоза [26-28].

В этой связи большой интерес представляют работы, выполненные японскими исследователями, посвященные лечению аденомиоза с клиническими проявлениями с помощью диеногеста [29, 30].

На фоне диеногеста 2 мг выявлено статистически значимое снижение показателей боли (по визуальной аналоговой шкале) к концу лечения по отношению к исходным данным по сравнению с группой плацебо (р<0,001), хотя во время лечения почти у всех пациенток отмечались нерегулярные маточные кровотечения. Кровотечения, как правило, были мажущими, а уровень гемоглобина сохранялся в диапазоне нормальных значений (только в одном случае была выявлена легкая анемия). Авторы исследования пришли к заключению, что диеногест обладает благоприятным профилем эффективности в лечении боли при аденомиозе в отсутствие исходного значительного увеличения размеров матки или тяжелой анемии. По их мнению, диеногест может быть подходящей терапевтической альтернативой для подгруппы пациенток с аденомиозом, связанным с тазовой болью [29].

Особенно важными представляются результаты исследования, в котором пациентки с аденомиозом с клинической симптоматикой (п=130) принимали диеногест в дозе 2 мг/сут в течение 52 нед. Как тяжесть боли, так и прием анальгетиков начинали снижаться сразу после начала приема диеногеста. Авторы исследования пришли к заключению, что длительное лечение диеногестом 2 мг обладает благоприятным профилем эффективности/переносимости для лечения боли у пациенток с симптомным адено-миозом [30].

Самым распространенным побочным эффектом лечения были маточные кровотечения (96,9%), хотя их частота и интенсивность по мере продолжения лечения снижались. Отказ от лечения из-за кровотечений был отмечен только в трех случаях [30]. Возможные прорывные кровотечения на фоне прогестагенов обусловлены эффектом класса этих препаратов, а именно псевдодецидуальными изменениями в эндометрии [31].

В ряде других исследований было представлено, что дие-ногест в дозе 2 мг/сут также показал благоприятный профиль эффективности и безопасности у женщин с аденомиозом, в том числе в сравнении с аГнРГ [26-28].

К важным преимуществам диеногеста, особенно при длительном применении, можно отнести:

• отсутствие гипоэстрогенного эффекта (средняя концентрация эстрадиола в крови составляла 50,5 пг/мл к 24-й неделе и 53,2 пг/мл — к 52-й неделе лечения) [30];

• высокую эффективность во многих клинических исследованиях при разных формах эндометриоза, вклю-

Специфичность диеногеста к рецепторам прогестерона. The specificity of dienogest for progesterone receptors.

• v\: • •

Визанна

Прогестероновый рецептор

Изменение активности ферментов

э

Кортикоидный рецептор

чая аденомиоз, что позволяет проводить комплексное лечение [32, 33].

В настоящее время имеются в наличии доступные методы медикаментозной терапии, профиль эффективности и безопасности которых подтвержден в многочисленных исследованиях. Таким препаратом является прогестин — диеногест, который разрабатывался специально для лечения эндометриоза и применяется в низкой дозе (2 мг/сут). В ходе расширенной международной программы получены доказательные клинические данные о значимой эффективности диеногеста (2 мг/сут), в том числе в исследованиях продолжительностью до 52-65 нед [34, 35]. Помимо выраженного снижения боли доказано значимое уменьшение размеров и количества эндометриоидных очагов на тазовой брюшине, по данным гАББ, в ходе повторной лапароскопии после проведенного курса лечения диеногестом (2 мг/сут) [36].

Диеногест представляет собой особый гибридный стероид с выраженной прогестагенной активностью, которая значительно превышает эффекты натурального прогестерона на эндометрий. Благодаря гибридизации диеногест объединил в себе положительные свойства производных прогестерона и 19-нортестостерона. Визанна, содержащий диеногест препарат, обладает высокой специфичностью к рецепторам прогестерона (см. рисунок) [36].

Биологическая активность стероидов определяется наличием в клетках любых тканей различных белков-рецепторов, специфичных к тем или иным гормонам. Попадая в кровь, высокоспецифичные биоактивные вещества (природные или синтетические) могут связываться только с одним типом рецепторов. Менее специфичные «сотрудничают» с несколькими. Этим объясняется ряд нежелательных побочных действий многих гормональных препаратов.

Диеногест не проявляет сродства к рецепторам эстрогенов, андрогенов и кортикостероидов или, по отзывам большинства исследователей, оно бывает крайне незначительным. Поэтому Визанна практически не вызывает побочных эффектов, присущих многим гестагенам.

Положительные свойства препарата:

1. Высокая биодоступность (90-91%) при приеме внутрь (благодаря микронизации и новым «гибридным» характеристикам).

2. Избирательное действие на эндометрий.

3. Благоприятный профиль эффективности при низкой терапевтической дозе (в сравнении с другими гестаге-нами): для полной трансформации пролиферативного эндометрия в секреторный достаточно всего 2 мг диеногеста в сутки.

4. Линейная фармакокинетика: Визанна быстро выводится из организма, не накапливается в органах и тканях (период полувыведения в терминальной фазе — 9-10 ч).

5. Диеногест попадает в организм уже в активной форме, т.е. начинает действовать сразу же после поступления в кровь.

6. Визанна не является антиэстрогеном, поэтому существенно не влияет на состояние сердечно-сосудистой системы, не сопровождается приливами, другими симптомами менопаузы.

7. Диеногест 2 мг не проявляет андрогенной и корти-коидной активности, поэтому даже при длительном приеме не вызывает признаков маскулинизации (облысения или роста волос по мужскому типу, угревой сыпи и др.), набора массы тела, значимого повышения артериального давления, развития остеопороза, ухудшения липидного и углеводного профиля, изменения состава крови [37].

Исследование продолжительностью 12 мес, в котором приняли участие 111 пациенток подросткового возраста (12-18 лет, после менархе), продемонстрировало благоприятный профиль эффективности препарата Визанна в лечении симптомов эндометриоза (тазовая боль, дисмено-рея и диспареуния) у этой категории пациенток.

Минеральная плотность костной ткани (МПК) оценивалась у 21 взрослой пациентки до начала лечения и через 6 мес применения препарата, снижения среднего показателя МПК отмечено не было.

В исследовании (продолжительность 12 мес), в котором приняли участие 103 пациентки подросткового возраста, среднее относительное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника (позвонки L2-L4) по сравнению с исходным показателем составило 1,2%. Через 6 мес после окончания лечения в рамках периода продолженного наблюдения у группы пациенток, у которых наблюдалось снижение МПК, данный параметр снова был измерен, и анализ показал повышение уровня МПК в сторону исходного показателя [38].

В целом данные этого исследования предоставят информацию из реальной клинической практики о различиях в подходах к лечению эндометриоза в зависимости от региона, долгосрочной безопасности диеногеста, а также о влиянии заболевания на качество жизни женщин.

Таким образом, в настоящем обзоре изложены данные о том, что эндометриоз представляет собой хроническое и неизлечимое заболевание, при котором медикаментозная терапия позволяет частично купировать болевой синдром. Однако часто симптомы вновь возобновляются после прекращения лечения, что в очередной раз актуализирует тему эффективного и безопасного метода долгосрочной терапии эндометриоза. Долгосрочное использование препарата диеногест 2 мг (Визанна) может оказать положительное влияние на качество жизни пациенток с эндометрио-зом [39].

Конфликт интересов. Статья подготовлена при финансовой поддержке компании «Байер».

Conflict of interest. This article was prepared with the financial support from Bayer.

Литература/References

1. Гинекология: национальное руководство. Под ред. Г.М.Савельевой, Г.Т.Сухих, В.Н.Серова и др. 2-е изд., перераб и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.

[Gynecology: national leadership. Ed. G.M.Savelieva, G.T.Suhikh, VN.Serov et al. 2nd ed., revised and ext. Moscow: GEOTAR-Media, 2017 (in Russian).]

2. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии. Под ред. В.Н.Серова, Г.Т.Сухих, В.Н.При-лепской, ВЕ.Радзинского. 3-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.

[Guidelines for outpatient care in obstetrics and gynecology. Ed. VN.Serov, G.T.Sukhikh, V.N.Prilepskaya, V.E.Radzinsky. 3rd ed., revised and ext. Moscow: GEOTAR-Media, 2016 (in Russian).]

3. Vannuccini S, Tosti C, Carmona F et al. Pathogenesis of adenomyosis: an update on molecular mechanisms. Reproductive BioMedicine Online 2017. DOI: 10.1016/j.rbmo.2017.06.016

4. Chapron C, Tosti C, Marcellin L et al. Relationship between the magnetic resonance imaging appearance of adenomyosis and endometriosis phenotypes. Hum Reprod 2017; 32 (7): 1393-401.

5. Vercellini P, Abbiati A, Daguati R et al. Endometriosis: current and future medical therapies. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008; 22 (2): 275-306.

6. Kennedy S. Should a diagnosis of endometriosis be sought in all symptomatic women? Fertil Steril 2006; 86 (5): 1312-3.

7. Bedaiwy MA, Alfaraj S, Yong P, Casper R. New developments in the medical treatment of endometriosis. Fertil Steril 2017; 107: 555.

8. Taylor HS, Giudice LC, Lessey BA et al. Treatment of Endometriosis-Associated Pain with Elagolix, an Oral GnRH Antagonist. N Engl J Med 2017; 377: 28.

9. Эндометриоз: диагностика, лечение и реабилитация. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных. Коллектив авторов под руководством ЛВ.Адамян. М., 2013. [Endometriosis: diagnosis, treatment and rehabilitation. Federal clinical guidelines for patient management. The team of authors led by L.V.Adamyan. Moscow, 2013 (in Russian).]

10.Morotti M, Vincent K, Becker CM. Mechanisms of pain in endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2017; 209: 8-13.

11. Mettler L, Alkatout I, Keckstein J et al. Endometriosis: a concisepracti-cal guide to current diagnosis and treatment. 2018.

12. Hickey M, BallardK, Farquhar C. Endometriosis. BMJ2014; 348: g1752.

13. Пестрикова Т.Ю, Пивкина О.А. Альтернативная схема лечения гени-тального эндометриоза. Дальневосточный мед. журн. 2007; 4:95-7. [Pestrikova T.Iu., Pivkina OA. Al’ternativnaia skhema lecheniia geni-tal’nogo endometrioza. Dal’nevostochnyi med. zhurn. 2007; 4: 95-7 (in Russian).]

14. Brown J, Crawford TJ, Datta S, Prentice A. Oral contraceptives for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2018; 5: CD001019. DOI: 10.1002/14651858.CD001019.pub3 [Epub ahead of print]

15. Dunselman GAJ, Vermeulen N, Becker C et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod 2014; 29 (3): 400-12.

16.Seracchioli R, Mabrouk M, Manuzzi L et al. Post-operative use of oral contraceptive pills for prevention of anatomical relapse or symptom recurrence after conservative surgery for endometriosis. Hum Reprod 2009; 24 (11): 2729-352.

17.Harada T, Momoeda M, Taketani Y et al. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebo-controlled, double-blind, randomized trial. Fertil Steril 2008; 90 (5): 1583-8.

18. Jenkins TR, Jenkins TR, Liu CY, White J. Does response to hormonal therapy predict presence or absence of endometriosis? J Minim Invasive Gynecol 2008; 15 (1): 82-6.

19. Vercellini P, Eskenazi B, Consommi D et al. Oral contraceptives and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2011; 17:159-70.

20. Chapron Ch, Souza C, Borghese B et al. Oral contraceptives and endo-metriosis: the past use of oral contraceptives for treating severe primary dysmenorrhea is associated with endometriosis, especially deep infiltrating endometriosis. Hum Reprod 2011; 26 (8): 2028-35.

21. Casper RF. Progestin-only pills may be a better first-line treatment for endometriosis than combined estrogen-progestin contraceptive pills. Fertil Steril 2017; 107: 533-6.

22. Brown J, Kives S, Akhtar M. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2012: CD002122.

23. Vercellini P, Bracco B, Mosconi P et al. Norethindrone acetate or dieno-gest for the treatment of symptomatic endometriosis: a before and after study. Fertil Steril 2016; 105: 734-43.

24. Tosti C, Trola L, Vannuccini S et al. Current and future medical treatment of adenomyosis. J Endometr Pelvic Pain Disord 2016; 8 (4): 127-35.

25.Fedele L, Bianchi S, Frontino G. Hormonal treatments for adenomyosis. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008; 22:333-9.

26.Hirata T, Izumi G, Takamura M et al. Efficacy of dienogest in the treatment of symptomatic adenomyosis: a pilot study. Gynecol Endocrinol 2014; 30: 726-9.

27. Fawzy M, Mesbah Y. Comparison of dienogest versus triptorelin acetate in premenopausal women with adenomyosis: a prospective clinical trial. Arch Gynecol Obstet 2015; 292 (6): 1267-71.

28. Sugimoto K, Nagata C, Hayashi H et al. Use of dienogest over 53 weeks for the treatment of endometriosis. J Obstet Gynaecol Res 2015; 41 (12): 1921-6.

29. Osuga Y, Fujimoto-Okabe H, Haginob A. Evaluation of the efficacy and safety of dienogest in the treatment of painful symptoms in patients with

adenomyosis: a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study. Fertil Steril 2017; 108: 673-8.

30. Osuga Y, Watanabe M, Hagino A. Long-term use of dienogest in the treatment of painful symptoms in adenomyosis J Obstet Gynaecol Res 2017; 43 (9): 1441-8.

31. Irahara M, Harada T, Momoeda M, Tamaki Y. Hormonal and histological study on irregular genital bleeding in patients with endometriosis during treatment with dienogest, a novel progestational therapeutic agent. Reprod Med Biol 2007; 6:223-8.

32. Kissler S, Zangos S, Kohl J et al. Duration of dysmenorrhoea and extent of adenomyosis visualised by magnetic resonance imaging. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 137 (2): 204-9.

33.Larsen SB, Lundorf E, Forman A, Dueholm M. Adenomyosis and junctional zone changes in patients with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011;157 (2): 206-11.

34. Petraglia F, Hornung D, Seitz C et al. Reduced pelvic pain in women with endometriosis: efficacy of long-term dienogest treatment. Arch Gynecol Obstet 2011; 285 (1): 167-73.

35. Momoeda М, Harada T, Terakawa N et al. Long-term use of dienogest for the treatment of endometriosis J Obstet Gynaecol Res 2009; 35 (6): 1069-76.

36. Kohler G, Faustmann TA, Gerlinger C et al. A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1, 2, and 4 mg of dienogest daily for endometriosis. Int J Gynecol Obstet 2010; 108:21-5.

37.Инструкция по применению Визанны. https://promatka.ru/endomet-riozjvizanna-pri-endometrioze.html

[Instruktsiiapoprimeneniiu Vizanny. https://promatka.ru/endometrioz/vi-zanna-pri-endometrioze.html (in Russian).]

38.Инструкция по применению Визанны. https://yandex.ru/ health/pills/product/vizanna30174?utm_source=yandex&utm_me-dium=search&utm_campaign=yandex-searchster&utm_content=wi-zard-drugs&saas_webreqid=1579148090412612-21836887664-6320162303076-man1-3539

[Instruktsiia po primeneniiu Vizanny. https://yandex.ru/health/pills/pro-duct/vizanna30174?utm_source=yandex&utm_medium=search&utm_c ampaign=yandex-searchster&utm_content=wizard-drugs&saas_web-reqid=1579148090412612-218368876646320162303076-man1-3539 (in Russian).]

39. Аденомиоз: фокус на терапию. Гинекология. 2019; 21 (5): 16-9. DOI: 10.26-442/207956962019.5.190749

[Adenomyosis: focus on therapy. Gynecology. 2019; 21 (5): 16-9. DOI: 10.26442/20795696.2019.5.190749 (in Russian).]

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS

Пестрикова Татьяна Юрьевна — д-р мед. наук, проф., зав. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ДВГМУ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0219-3400

Юрасова Елена Анатольевна — д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ДВГМУ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7771-3549

Юрасов Игорь Владимирович — д-р мед. наук, проф. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО ДВГМУ. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6397-7052

Tatyana Yu. Pestrikova — D. Sci. (Med.), Prof., Far Eastern State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0003-0219-3400

Elena A. Yurasova — D. Sci. (Med.), Prof., Far Eastern State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-7771-3549

Igor V. Yurasov — D. Sci. (Med.), Prof., Far Eastern State Medical University. E-mail: [email protected]; ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6397-7052

Статья поступила в редакцию / The article received: 16.01.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 25.02.2020

Visanne — NPS MedicineWise

ЧТО В ДАННОМ БЮЛЛЕТЕНЕ

В этой брошюре даны ответы на некоторые общие вопросы о Визанне. Он не содержит всей доступной информации. Это не заменяет разговор с врачом или фармацевтом.

У всех лекарств есть риски и преимущества. Ваш врач взвесил риски, связанные с приемом Visanne, с ожидаемыми преимуществами для вас.

Если у вас есть какие-либо опасения или вы не уверены в приеме этого лекарства, обратитесь за дополнительным советом к своему врачу или фармацевту.

Храните этот информационный листок вместе с лекарством. Возможно, вам придется прочитать ее еще раз.

ДЛЯ ЧТО ИСПОЛЬЗУЕТСЯ VISANNE ДЛЯ

Visanne используется для лечения болезненных симптомов поражений эндометрия (смещенные ткани слизистой оболочки матки).

Visanne содержит гормон прогестагена диеногест.

Прием одной таблетки Визанна каждый день приводит к сокращению ткани эндометрия и уменьшает связанные с этим жалобы, такие как боль в области таза и болезненные ежемесячные кровотечения.

Спросите своего врача, есть ли у вас какие-либо вопросы о том, почему вам было прописано это лекарство. Ваш врач мог прописать его по другой причине.

ДО ПРИНЯТИЯ VISANNE

Когда нельзя брать

Не принимайте Visanne, если у вас аллергия на:

• диеногест (активный ингредиент в Visanne)
• любой из ингредиентов, перечисленных в конце этой брошюры.

Некоторые из симптомов аллергической реакции могут включать:

• одышка
• хрипы или затрудненное дыхание
• отек лица, губ, языка или других частей тела
• сыпь, зуд или крапивница на коже.

Не принимайте Visanne, если у вас есть или был тромб в:

• Кровеносные сосуды ног (тромбоз глубоких вен — ТГВ)
• легкие (тромбоэмболия легочной артерии — ПЭ)
• сердце (инфаркт)
• мозг (инсульт)
• другие части тела.

Не принимайте Visanne, если вас беспокоит повышенный риск образования тромбов. Тромбы встречаются редко. В очень редких случаях сгустки крови могут вызвать серьезную необратимую инвалидность или даже привести к летальному исходу.

Не принимайте Visanne, если у вас есть:

• Сахарный диабет с поражением сосудов
• тяжелое заболевание печени, и функция печени не вернулась к норме
• рак, который может развиваться под действием половых гормонов (например, груди или половых органов)
• доброкачественная или злокачественная опухоль печени
• вагинальное кровотечение необъяснимого происхождения.

Если какое-либо из этих условий появляется впервые при приеме Визанна, немедленно прекратите принимать его и сообщите своему врачу.

Не принимайте Visanne, если вы беременны или думаете, что беременны. Перед началом приема Визанна следует исключить возможность беременности.

Не принимайте Visanne, если вы кормите грудью.

Не давайте Визанну ребенку. Visanne не предназначен для детей женского пола перед менархе (первое менструальное кровотечение).

Не принимайте Visanne после истечения срока годности, указанного на упаковке и блистере. Срок годности указан на коробке и на каждом блистере после «EXP» (например, 11 18 относится к ноябрю 2018 г.). Срок годности относится к последнему дню этого месяца. Если срок его действия истек, верните его фармацевту для утилизации.

Не принимайте Visanne, если упаковка порвана или имеются признаки вскрытия. Если упаковка повреждена, верните ее фармацевту для утилизации.

Если вы не уверены, следует ли вам начинать принимать это лекарство, поговорите со своим врачом.

Перед тем как начать брать

Сообщите своему врачу, если у вас аллергия на какие-либо другие лекарства, продукты питания, консерванты или красители.

Если Visanne используется при наличии любого из перечисленных ниже состояний, возможно, вам потребуется находиться под пристальным наблюдением. Ваш врач может вам это объяснить. Поэтому, если что-либо из этого относится к вам, сообщите своему врачу, прежде чем начинать использовать Visanne:

• вы курите
• у вас лишний вес
• Вы страдаете диабетом или временно болели диабетом во время предыдущей беременности
• у вас высокое кровяное давление или у вас повышенное кровяное давление во время приема Visanne
• у вас депрессия
• при внематочной беременности
• у вас развивается заболевание печени при приеме Visanne.
  Симптомы могут включать пожелтение кожи или глаз или зуд по всему телу. Сообщите врачу также, если такие симптомы возникли во время предыдущей беременности
• у вас хлоазма (желтовато-коричневые пятна пигментации на коже, особенно на лице)
  — если да, избегайте воздействия солнца или ультрафиолетового излучения
• у вас или у кого-либо из ваших ближайших родственников были сгустки крови в ногах или легких, сердечный приступ, инсульт, рак груди или высокий уровень холестерина.

Visanne содержит моногидрат лактозы. Если у вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к врачу, прежде чем начинать принимать Визан.

Прием других лекарств

Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы принимаете какие-либо другие лекарства, включая те, которые вы получаете без рецепта в аптеке, супермаркете или магазине здорового питания.

Некоторые лекарства / продукты и Visanne могут мешать друг другу. К ним относятся:

• лекарства, используемые для лечения эпилепсии, такие как фенитоин, примидон, барбитураты (например,грамм. фенобарбитон), карбамазепин, окскарбамазепин, топирамат, фелбамат
• лекарственных средств, используемых для лечения депрессии, таких как флуоксетин, флувоксамин
• дилтиазем, верапамил — лекарства, используемые для лечения высокого кровяного давления, боли в груди или нерегулярного сердцебиения
• лекарственных средств, используемых для лечения туберкулеза, таких как рифампицин, рифабутин
• лекарственных средств, используемых для лечения ВИЧ или вируса гепатита С (ВГС)
• лекарственных средств, используемых для лечения грибковых инфекций, таких как кетоконазол, итраконазол, флуконазол, вориконазол)
• некоторые антибиотики (например,грамм. эритромицин, кларитромицин)
• циметидин, антацид
• лекарственные травы, содержащие зверобой
• грейпфрут.

Эти лекарства / продукты могут подвергаться действию Visanne или влиять на его эффективность. Вашему врачу может потребоваться изменить дозу вашего лекарства или назначить другое лекарство.

Проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом, прежде чем принимать какие-либо другие лекарства.

КАК ПРИНИМАТЬ VISANNE

Тщательно выполняйте все инструкции, данные вам вашим врачом или фармацевтом. Они могут отличаться от информации, содержащейся в этом буклете.

Если вы не понимаете инструкции на упаковке, напечатанные на этикетке фармацевта или в данном информационном листке, обратитесь за помощью к своему врачу или фармацевту.

Как взять

Принимайте по одной таблетке в день примерно в одно и то же время каждый день без перерыва.

Следуйте направлению стрелок на блистерной упаковке, пока не будут приняты все таблетки.

Прием таблеток можно начинать в любой день менструального цикла.

Таблетки

необходимо принимать непрерывно, независимо от вагинального кровотечения. Это означает, что после того, как первая упаковка будет закончена, следующая должна быть запущена без перерыва.

Проглотите таблетку целиком, запивая водой. Неважно, принимаете ли вы его до еды или после нее.

Сколько времени принимать Visanne

Продолжайте принимать лекарство столько, сколько вам скажет врач.

Это лекарство помогает контролировать ваше состояние, но не лечит его.Важно продолжать принимать лекарство, даже если вы чувствуете себя хорошо.

Если забыли взять Visanne

Если вы забыли принять таблетку или страдаете от рвоты и / или диареи:
Эффективность Визанна может быть снижена в случае пропуска приема таблеток или рвоты и / или диареи (если они возникают в течение 3-4 часов после приема таблетки). В случае пропуска таблетки (таблеток) вы должны принять только одну таблетку, как только вспомните, а затем продолжить прием в обычное время на следующий день.Таблетку, которая не всасывается из-за рвоты или диареи, также следует заменить одной таблеткой.

Если вы приняли слишком много (передозировка)

Немедленно обратитесь за советом в Информационный центр по ядам (Австралия: 13 11 26) или обратитесь в ближайшую больницу в отделение неотложной и неотложной помощи, если вы считаете, что вы или кто-либо еще, возможно, принял слишком много Визанна.

Делайте это, даже если нет признаков дискомфорта или отравления. Вам может потребоваться срочная медицинская помощь.

ВО ВРЕМЯ ПРИНЯТИЯ VISANNE

Что вы должны сделать

Сообщите другим лечащим вам врачам, стоматологам и фармацевтам, что вы принимаете это лекарство.

Если вы собираетесь сдавать анализ крови, сообщите своему врачу, что вы принимаете это лекарство. Это может повлиять на результаты некоторых тестов.

Если вам предстоит операция, сообщите хирургу или анестезиологу, что вы принимаете это лекарство. Это может повлиять на другие лекарства, используемые во время операции.

Записывайтесь на все приемы к врачу, чтобы можно было следить за своим прогрессом. Ваш врач может время от времени проводить некоторые анализы, чтобы убедиться, что лекарство работает, и предотвратить нежелательные побочные эффекты.

Если вы забеременели во время приема этого лекарства, немедленно сообщите об этом своему врачу.

То, что нельзя делать

Не принимайте Visanne для лечения любых других жалоб, если только ваш врач не скажет вам об этом.

Не давайте свое лекарство никому, даже если у него такое же состояние, как и у вас.

На что следует обратить внимание

Чтобы не забеременеть, вы должны использовать негормональные противозачаточные средства, такие как презерватив или другой барьерный метод.

Вы не должны использовать контрацептивы, содержащие половые гормоны, в любой форме (таблетки, пластыри, внутриматочная система) во время приема Визанна.

Не используйте методы ритма или температуры.Эти методы могут быть ненадежными.

Если в исключительном случае вы должны забеременеть во время использования Визанна, у пользователей прогестаген-содержащих препаратов, таких как Визанна, повышается вероятность внематочной беременности (эмбрион развивается вне матки).

Сообщите своему врачу, прежде чем начать принимать Визан, если у вас в прошлом была внематочная беременность или у вас нарушена функция фаллопиевых труб.

Если вы испытываете необъяснимые жалобы со стороны брюшной полости, которые отличаются от симптомов, которые вы обычно испытываете при эндометриозе, вам следует немедленно обратиться к врачу, поскольку необходимо рассмотреть возможность внематочной беременности.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Сообщите своему врачу или фармацевту как можно скорее, если вы чувствуете себя плохо во время приема Visanne.

Все лекарства могут иметь побочные эффекты. Иногда они серьезны, но чаще — нет. Вам может не потребоваться медицинская помощь при появлении некоторых побочных эффектов.

Не пугайтесь этого списка возможных побочных эффектов, вы можете не испытывать ни одного из них.

В следующий список включены наиболее распространенные побочные эффекты Визанна.Обычно они легкие и со временем проходят.

Если вы заметили какие-либо из следующих побочных эффектов, и они вас беспокоят, сообщите об этом своему врачу или фармацевту:

• головная боль или мигрень
• дискомфорт в груди,
• приливов
• изменения настроения, включая депрессию, раздражительность, нервозность, проблемы со сном, потерю интереса к сексу
• прыщи, выпадение волос
• тошнота, боль в животе, ветер, опухший живот или рвота
• прибавка в весе
• боль в спине
• Кровотечение маточное / влагалищное, включая мажущие выделения
• необычная слабость

Сообщите своему врачу или фармацевту, если вы заметили что-нибудь еще, что вызывает у вас недомогание. У некоторых людей могут возникать и другие побочные эффекты, не указанные в списке.

Тромбоз

Тромбоз — это образование сгустка крови, который может заблокировать кровеносный сосуд.

Тромбоз иногда возникает в глубоких венах ног (ТГВ). Если этот сгусток крови отрывается от вен, в которых он образовался, он может достичь и заблокировать артерии легких, вызывая тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА).

Тромбоз глубоких вен — редкое явление. Это может развиться независимо от того, принимаете вы Visanne или нет.Это также может произойти, если вы забеременеете.

Риск венозной тромбоэмболии (ТГВ или ПЭ), по-видимому, несколько выше у пользователей гормональных (содержащих прогестаген) препаратов, таких как Visanne, чем у тех, кто не принимает их, но не так высок, как во время беременности или при использовании комбинированных пероральных контрацептивов ( пилюля).

Повышается риск венозной тромбоэмболии, например:

• с увеличением возраста
• если у вас избыточный вес
• вскоре после родов
• , если у вас в прошлом был тромб
• , если у кого-то из ваших ближайших родственников был тромб в относительно раннем возрасте
• во время длительных иммобилизаций, т.е.грамм. после операции или наличия на вашей ноге (ногах) гипса / шины и т. д.

Сообщите своему врачу, что вы используете Visanne, заблаговременно до любой ожидаемой госпитализации или операции.

Ваш врач может посоветовать вам прекратить прием Visanne за несколько недель до операции или во время иммобилизации и когда вы сможете снова начать прием Visanne.

Сгустки крови также могут образовываться в кровеносных сосудах сердца (вызывая сердечный приступ) или головного мозга (вызывая инсульт).

Из исследований мало или совсем нет доказательств связи между препаратами, содержащими гестагены, подобными Visanne, и повышенным риском сердечного приступа или инсульта.

Риск таких событий скорее связан с возрастом, гипертонией (повышенным кровяным давлением) и курением.

У женщин с артериальной гипертензией риск инсульта может немного повышаться при приеме содержащих прогестагены препаратов, таких как Visanne.

Если во время приема Visanne у вас повысится артериальное давление, вам могут посоветовать прекратить его использование.

Если вы заметили возможные признаки сгустка крови, прекратите прием Визанна и немедленно обратитесь к врачу.

Возможные признаки тромба:

• необычный кашель
• Боль в груди, руке или ниже грудины
• дискомфорт, излучающий в спину
• Одышка и / или затрудненное дыхание
• опухоль, боль или болезненность одной ноги
• внезапная слабость, онемение или плохие «иголки» лица, руки или ноги, особенно на одной стороне тела
• внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации
• Сильные внезапные боли в животе
• Приступ обморока, или вы упадете в обморок
• необычные головные боли или мигрени, которые хуже, чем обычно
• внезапные проблемы с речью, пониманием или зрением

Рак

Рак груди выявляется немного чаще у женщин, которые используют комбинированные оральные контрацептивы (таблетки), чем у женщин того же возраста, которые не принимают таблетки.Неизвестно, вызвана ли разница приемом таблеток или у пользователей таблеток ранее были обнаружены раковые заболевания.

Доказательства неубедительны для препаратов, содержащих только прогестерон, таких как Visanne.

Важно регулярно проверять грудь и обращаться к врачу, если вы чувствуете уплотнение.

В редких случаях у пользователей таблеток сообщалось о доброкачественных опухолях печени и еще реже о злокачественных опухолях печени. Эти опухоли могут привести к внутреннему кровотечению.

Немедленно обратитесь к врачу, если у вас сильная боль в животе.

Образцы кровотечения

Лечение Visanne влияет на характер менструального кровотечения у большинства женщин.

Маточное кровотечение у женщин, например, с аденомиоз матки или лейомиома матки могут быть хуже при приеме Визанна.

Если кровотечение сильное и непрерывное с течением времени, это может привести к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таких случаях ваш врач может посоветовать вам прекратить прием Визанна.

Минеральная плотность кости (BMD)

Длительное использование Визанна может повлиять на минеральную плотность костной ткани (МПК) подростков (от 12 до <18 лет), и поэтому ваш врач тщательно взвесит преимущества использования Визанна по сравнению с другими потенциальными рисками потери костной массы (остеопороз), например

• метаболическая болезнь костей
• , если кто-либо из ваших ближайших родственников когда-либо страдал от потери костной массы (остеопороза)
• , если вы когда-либо сломали кость не в результате падения или несчастного случая
• использование лекарств, снижающих костную массу e.грамм. лекарства от эпилепсии или стероиды
• низкий индекс массы тела или расстройства пищевого поведения, например нервная анорексия или булимия
• употребление алкоголя
• курение

При использовании Visanne ваш врач может также порекомендовать изменения в диете и образе жизни, такие как упражнения с весовой нагрузкой и здоровое питание, включая адекватное количество кальция и витамина D, чтобы снизить риск остеопороза. Обратитесь к врачу за советом по улучшению здоровья костей.

ПОСЛЕ ПРИНЯТИЯ VISANNE

Хранилище

Храните таблетки в блистерной упаковке, пока не придет время их принимать. Если вы вытащите таблетки из упаковки, они могут плохо храниться.

Храните планшеты в сухом прохладном месте при температуре ниже 30 ° C.

Не храните Visanne или любое другое лекарство в ванной, рядом с раковиной или на подоконнике. Не оставляйте лекарства в машине. Жара и сырость могут разрушить некоторые лекарства.

Если ваш врач говорит вам прекратить прием этого лекарства или истек срок годности, спросите своего фармацевта, что делать с любым оставшимся лекарством.

Верните неиспользованное лекарство фармацевту.

ОПИСАНИЕ ИЗДЕЛИЯ

Как выглядит

Visanne представляет собой круглую таблетку от белого до кремового цвета с буквой «B» на одной стороне. На блистерной упаковке указаны дни недели, в ней 14 таблеток.

Visanne поставляется в упаковках на 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев. Не все размеры упаковки могут быть проданы.

Состав

Активные ингредиенты:

Неактивные ингредиенты:

• моногидрат лактозы
• крахмал картофельный
• целлюлоза микрокристаллическая
• повидон
• тальк очищенный
• кросповидон
• Стеарат магния

Таблетки Visanne не содержат глютен, тартразин или азокрасители.

Поставщик

Сделано в Германии для:

Bayer Australia Ltd
ABN 22000 138 714
875 Pacific Highway
Pymble NSW 2073

Регистрационный номер в Австралии:

Visanne — AUST R 160465

Дата подготовки

26 февраля 2020

См. Веб-сайт TGA (www.ebs.tga.gov.au) для получения последней информации о потребительской медицине Австралии.

® Зарегистрированный товарный знак группы компаний Bayer, Германия

© Bayer Australia Ltd
Все права защищены

Опубликовано MIMS, май 2020 г.

Visanne (Dienogest) — Новости эндометриоза

Visanne (диеногест), продаваемый компанией Bayer, представляет собой гормональное противозачаточное средство, которое используется отдельно или в комбинации с эстрадиолом.

При эндометриозе препарат используется для уменьшения боли и уменьшения размеров поражений эндометрия.

Хотя Visanne одобрен для лечения эндометриоза в Европе и нескольких странах Латинской Америки и Азиатско-Тихоокеанского региона, он не был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).

Как работает Визан

Визанна — синтетический прогестероноподобный гормон (прогестин). Прогестерон играет решающую роль в менструальном цикле, поскольку он подготавливает матку к возможной имплантации оплодотворенной яйцеклетки.Он также противодействует действию эстрогенов; эстроген стимулирует рост поражений эндометрия, в то время как прогестины, такие как Визанна, могут подавлять рост этих поражений.

Visanne в клинических испытаниях

Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 3 (NCT01822080) оценивало безопасность и эффективность Visanne для лечения эндометриоза. В общей сложности 255 женщин с эндометриозом были рандомизированы для получения 2 мг Визанна перорально в день или плацебо.

После 24 недель лечения оценка тазовой боли у женщин, принимавших Визанн, снизилась на 67% и на 26% у женщин, принимавших плацебо, по сравнению с началом исследования.Лечение также привело к общему улучшению качества жизни женщин. Visanne хорошо переносился и не уменьшал плотность костного мозга, что является частым побочным эффектом гормональных контрацептивов.

В другом рандомизированном клиническом исследовании фазы 3 (NCT00225199) оценивалась эффективность и безопасность Визанна по сравнению с плацебо. В общей сложности 198 женщин с болью в области таза, связанной с эндометриозом, получали либо 2 мг Визанна перорально в день, либо плацебо в течение 12 недель.

Первичным результатом было уменьшение боли в области таза, которое измерялось по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), где 0 мм означает отсутствие боли, а 100 мм означает невыносимую боль.

После 12 недель лечения оценка по ВАШ снизилась на 27,4 мм в группе Визанна и на 15,1 мм в группе плацебо по сравнению с началом исследования. Разница была статистически значимой. Visanne хорошо переносился с небольшими побочными эффектами.

В исследовании также оценивалось, изменилось ли использование обезболивающих во время вмешательства. Использование поддерживающих обезболивающих было уменьшено в обеих группах, но между группами не было значительной разницы.

Текущее рандомизированное клиническое исследование (NCT03142035) в Медицинском центре Американского университета Бейрута в Ливане направлено на сравнение действия Визанна и агониста рецепторов гонадолиберина на фертильность женщин с эндометриозом, перенесших экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО). В настоящее время в испытание набираются пациенты.

Клиническое исследование фазы 4 (NCT02575248) в Аббасии, Египет, было направлено на оценку того, может ли Visanne улучшить исход фертильности у женщин с эндометриозом 1 или 2 стадии.Участники были рандомизированы для приема 2 мг Визанна перорально в день или отсутствия лечения в течение трех месяцев. Затем обе группы получали 5 мг цитрата кломифена в течение трех месяцев, чтобы вызвать овуляцию. Судебный процесс должен был завершиться в июле 2017 года, но его текущий статус неизвестен.

Другое клиническое испытание фазы 4 (NCT03789123) в Исследовательской и учебной больнице Багджылар в Стамбуле, Турция, оценивает влияние лечения Визанн на эндометриомы (кисты яичников). Участники будут получать либо Визан в отдельности, либо Визан в сочетании с эстрадиолом, либо без терапии в течение 24 месяцев.Критерии исхода — это овариальный резерв (количество оставшихся в яичниках яйцеклеток), размер эндометриомы и оценка боли. В испытание все еще набираются пациенты.

В более позднем исследовании, проведенном в Италии, изучалось влияние Визанна в течение 24 месяцев на качество жизни и сексуальную функцию женщин с болью при эндометриозе. В общей сложности 54 женщины получали Visanne, а контрольная группа из 38 женщин получала нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в течение 24 месяцев. Исследование показало значительное улучшение показателей хронической тазовой боли, диспареунии и дисменореи, а также всех показателей качества жизни в группе Визанна; в группе, принимавшей НПВП (контрольная), изменений не наблюдалось.

Последнее обновление: 5 августа 2019 г.

***

Новости эндометриоза — это исключительно новостной и информационный веб-сайт об этом заболевании. Он не предоставляет медицинские консультации, диагностику или лечение. Этот контент не предназначен для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья.Никогда не пренебрегайте профессиональным медицинским советом и не откладывайте его обращение из-за того, что вы прочитали на этом веб-сайте.

Visanne — Использование, побочные эффекты, взаимодействия

Как действует это лекарство? Что я буду из этого иметь?

Диеногест относится к классу лекарств, называемых прогестинами , лекарств, которые действуют в организме как прогестероны. Прогестероны — женские гормоны. Они вырабатываются организмом и необходимы наряду с другими гормонами для нормального женского полового развития и для регулирования менструального цикла в детородном возрасте (у мужчин также есть прогестероны, но в небольших количествах).

Прогестины уменьшают действие эстрогена на такие ткани, как эндометрий , (слизистая оболочка матки) и грудь. Снижая эффект роста эстрогена на эндометрий, диеногест помогает уменьшить тазовую боль, испытываемую женщинами с эндометриозом. Эндометриоз — это состояние, при котором ткань, подобная эндометрию, находится вне матки, что вызывает хроническое воспаление.

Ваш врач мог порекомендовать это лекарство при состояниях, отличных от перечисленных в этих информационных статьях. Если вы не обсуждали это со своим врачом или не знаете, почему вы принимаете это лекарство, поговорите со своим врачом. Не прекращайте прием этого лекарства, не посоветовавшись с врачом.

Не давайте это лекарство кому-либо еще, даже если у него такие же симптомы, как и у вас. Людям может быть вредно принимать это лекарство, если их не прописал врач.

В какой форме (формах) входит это лекарство?

Каждая таблетка от белого до кремового цвета, круглая, плоская, со скошенными краями и тиснением буквы «B» на одной стороне содержит 2 мг диеногеста. Немедицинские ингредиенты: кросповидон, моногидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза, картофельный крахмал, повидон К 25 и тальк.

Как мне использовать это лекарство?

Рекомендуемая доза диеногеста составляет 2 мг перорально один раз в день. По возможности следует принимать это лекарство каждый день в одно и то же время.

Принимайте лекарство постоянно (каждый день), даже если у вас менструальный цикл. Как только вы закончите упаковку таблеток, начните новую упаковку на следующий день.Диеногест не предназначен для использования в качестве противозачаточных средств. Не делайте перерыв в приеме лекарств.

При необходимости примите диеногест, запивая небольшим количеством жидкости. Диеногест можно принимать во время еды или без еды.

На дозу лекарств, в которых нуждается человек, могут влиять многие факторы, например масса тела, другие заболевания и другие лекарства. Если ваш врач рекомендовал дозу, отличную от перечисленных здесь, не изменяйте способ приема лекарства, не посоветовавшись с врачом.

Важно, чтобы это лекарство принималось точно в соответствии с предписаниями врача.

Если вы пропустили прием, у вас рвота или диарея в течение 3-4 часов после приема таблетки, примите дозу как можно скорее и продолжайте придерживаться своего обычного графика. Если пришло время для вашей следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и продолжите свой обычный график дозирования. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную. Если вы не уверены, что делать после пропуска дозы, обратитесь за советом к своему врачу или фармацевту.

Храните это лекарство при комнатной температуре, защищайте от света и влаги и в недоступном для детей месте.

Не выбрасывайте лекарства в сточные воды (например, в раковину или в унитаз) или вместе с бытовым мусором. Спросите своего фармацевта, как утилизировать лекарства, которые больше не нужны или срок годности которых истек.

Кому НЕ следует принимать это лекарство?

Не принимайте диеногест, если вы:

• аллергия на диеногест или какие-либо ингредиенты лекарства
• аллергия на другие прогестины
• беременны или могут быть беременны
• кормящие грудью
• имеют отклонения в результатах анализа печени, вызванные заболеванием печени или проблемами с печенью
• имеют в анамнезе известные или предполагаемые эстроген-зависимые опухоли, такие как рак груди или матки
• имели в анамнезе мигрень с аурой (классическая мигрень)
• имеют какие-либо поражения глаз, потерю зрения или другие проблемы со зрением, вызванные офтальмологическим сосудистым заболеванием (заболевание, затрагивающее кровеносные сосуды глаза)
• имеют проблемы с кровообращением из-за диабета
• имеют или имели доброкачественные или злокачественные опухоли печени
• имели или имели в анамнезе тромбы (например,g., в ногах или легких), инфаркт, инсульт или болезнь сердца
• имеют невыявленное аномальное вагинальное кровотечение

Какие побочные эффекты возможны при приеме этого лекарства?

Многие лекарства могут вызывать побочные эффекты. Побочный эффект — это нежелательная реакция на лекарство, когда оно принимается в обычных дозах. Побочные эффекты могут быть легкими или тяжелыми, временными или постоянными.

Побочные эффекты, перечисленные ниже, испытывают не все, кто принимает это лекарство. Если вас беспокоят побочные эффекты, обсудите риски и преимущества этого лекарства со своим врачом.

По крайней мере, 1% людей, принимающих это лекарство, сообщили о следующих побочных эффектах. Многие из этих побочных эффектов можно контролировать, а некоторые могут исчезнуть сами по себе со временем.

Обратитесь к врачу, если вы испытываете эти побочные эффекты, которые являются серьезными или надоедливыми. Ваш фармацевт может посоветовать вам, как бороться с побочными эффектами.

• прыщи
• дискомфорт в груди
• запор
• снижение интереса к сексуальной активности
• понос
• трудности со сном
• сухие глаза, кожа или ногти
• Задержка жидкости (отечность рук, запястий, стоп или лодыжек)
• газ (метеоризм)
• Выпадение волос
• головная боль
• приливов
• повышенный аппетит
• усиление мигрени
• повышенная чувствительность к солнцу
• Раздражительность
• тошнота
• нервозность
• рвота
• слабость
• прибавка в весе

Хотя большинство из перечисленных ниже побочных эффектов случаются не очень часто, они могут привести к серьезным проблемам, если вы не обратитесь за медицинской помощью.

При появлении любого из следующих побочных эффектов как можно скорее обратитесь к врачу:

• Боль или дискомфорт в животе
• тревога
• Боль в спине или костях
• уплотнение груди
• Боль или увеличение груди
• Изменения вагинального кровотечения (кровянистые выделения, прорывное кровотечение, длительное или более сильное кровотечение или полная остановка менструального цикла)
• перепады настроения
• Сухая кожа или неравномерное изменение цвета кожи
• мышечные спазмы
• звон в ушах
• быстрое или учащенное сердцебиение
• признаков депрессии (e.g., плохая концентрация, изменение веса, изменения сна, снижение интереса к деятельности, мысли о самоубийстве)
• признаков проблем с печенью (например, тошнота, рвота, диарея, потеря аппетита, потеря веса, пожелтение кожи или белков глаз, темная моча, бледный стул)
• Симптомы инфекции мочевыводящих путей (например, боль при мочеиспускании, мочеиспускание чаще, чем обычно, боль в пояснице или в боку)
• Влагалищная дрожжевая инфекция

Прекратите прием лекарства и немедленно обратитесь за медицинской помощью, если возникнут какие-либо из следующих событий:

• Признаки сгустка крови в кровеносных сосудах, такие как внезапное изменение зрения или головокружение, боль в груди, затрудненное дыхание, учащенное сердцебиение, боль и отек в ноге или руке

Некоторые люди могут испытывать побочные эффекты, отличные от перечисленных. Проконсультируйтесь с врачом, если вы заметили какой-либо симптом, который вас беспокоит, пока вы принимаете это лекарство.

Есть ли какие-либо другие меры предосторожности или предупреждения для этого лекарства?

Перед тем, как начать использовать лекарство, обязательно сообщите своему врачу о любых медицинских состояниях или аллергии, которые у вас могут быть, о любых лекарствах, которые вы принимаете, беременны ли вы или кормите грудью, а также о любых других важных фактах о вашем здоровье. Эти факторы могут повлиять на то, как вы должны использовать это лекарство.

Противозачаточные средства: Диеногест не является противозачаточными таблетками. При приеме этого лекарства следует использовать негормональные методы контроля над рождаемостью, например презервативы или диафрагму. Гормональные методы контроля рождаемости (например, противозачаточные таблетки, пластыри, кольца) не следует использовать в сочетании с диеногестом.

Сгустки крови: Диеногест может увеличить риск образования сгустков крови в легких и ногах. Этот риск также увеличивается с возрастом, личным или семейным анамнезом тромбов, курением и ожирением.Риск образования тромбов также увеличивается, если вы находитесь в иммобилизации на длительное время и после серьезного хирургического вмешательства. Если возможно, прием этого лекарства следует прекратить за 4 недели до серьезной операции. Обсудите с врачом риск образования тромбов.

Рак молочной железы: Некоторые исследования показали, что риск развития рака молочной железы не увеличивается при использовании препаратов, содержащих только прогестин, таких как диеногест. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить отсутствие повышенного риска.Наиболее значительными факторами риска рака груди являются возраст и наличие сильного анамнеза рака груди в семье (сестра или мать).

Сообщите своему врачу, если вы заметили уплотнения в груди. Поговорите со своим врачом о регулярных обследованиях груди.

Курение сигарет: Курение сигарет увеличивает риск серьезных побочных эффектов на сердце и кровеносные сосуды. Этот риск увеличивается с возрастом и становится значительным после 35 лет. Не курите, если вы принимаете это лекарство, особенно если вы старше 35 лет.Перед приемом этого лекарства подумайте о том, чтобы бросить курить. Если вы курите, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и нужен ли какой-либо специальный контроль.

Депрессия: Гормоны, такие как эстроген и прогестины, вызывают перепады настроения и симптомы депрессии. Если у вас депрессия или депрессия в анамнезе, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и требуется ли какой-либо специальный контроль.

Если вы испытываете симптомы депрессии, такие как плохая концентрация, изменение веса, изменения сна, снижение интереса к занятиям или заметили их у члена семьи, принимающего это лекарство, как можно скорее обратитесь к врачу.

Диабет: Как и другие прогестины, диеногест может вызывать изменения в контроле уровня глюкозы в крови. Женщины с диабетом должны внимательно следить за уровнем глюкозы в крови, чтобы обнаруживать любые изменения в контроле уровня глюкозы в крови, которые иногда возникают при приеме гормонов.Если у вас диабет или вы подвержены риску развития диабета, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и требуется ли какой-либо специальный контроль. Если вы испытываете симптомы высокого уровня глюкозы в крови, такие как повышенная потребность в мочеиспускании по ночам, запах изо рта или раны, для заживления которых требуется больше времени, чем обычно, обратитесь к врачу.

Нерегулярные менструации: Нерегулярные менструальные циклы распространены среди женщин, принимающих прогестин, например диеногест.Если вы заметили изменения в своем обычном менструальном цикле, проконсультируйтесь с врачом. Если вы долго не ходите без кровотечения, вам следует пройти тест на беременность.

Заболевание печени: Диеногест может влиять на функцию печени. Это лекарство не рекомендуется людям с проблемами печени. Если у вас в анамнезе есть проблемы с печенью, обсудите со своим врачом, как это лекарство может повлиять на ваше состояние здоровья, как ваше заболевание может повлиять на дозировку и эффективность этого лекарства, и нужен ли какой-либо специальный мониторинг.

Если вы испытываете симптомы проблем с печенью, такие как усталость, плохое самочувствие, потеря аппетита, тошнота, пожелтение кожи или белков глаз, темная моча, бледный стул, боль или отек в животе, а также зуд кожи, немедленно обратитесь к врачу. .

Остеопороз: Диеногест может снизить уровень эстрогена в организме и увеличить риск остеопороза (состояния, при котором части кости становятся слабыми и склонными к переломам). Когда это лекарство принимают подростки, это может вызвать снижение развития костей и увеличить риск развития остеопороза.Если вы подвержены повышенному риску остеопороза, ваш врач будет наблюдать за вами, пока вы принимаете диеногест.

Беременность: Это лекарство не следует использовать во время беременности. Если вы забеременели во время приема этого лекарства, немедленно обратитесь к врачу. Женщины, которые забеременели на фоне приема диеногеста, имеют несколько повышенный риск внематочной беременности (беременность, при которой эмбрион развивается вне матки).

Кормление грудью: Неизвестно, проникает ли диеногест в грудное молоко.Это лекарство нельзя принимать во время кормления грудью.

Дети: Безопасность и эффективность использования этого лекарства не были установлены для женщин, у которых еще не начались менструации.

Какие другие препараты могут взаимодействовать с этим лекарством?

Может быть взаимодействие между диеногестом и любым из следующего:

• апиксабан
• апрепитант
• аргатробан
• азольные противогрибковые средства (например,g., кетоконазол, итраконазол, вориконазол)
• бензодиазепины (например, алпразолам, диазепам, лоразепам)
• барбитуратов (например, буталбитал, фенобарбитал)
• бозентан
• Блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, нифедипин, верапамил)
• карбамазепин
• холестирамин
• клобазам
• колестипол
• кобицистат
• colesevelam
• conivaptan
• циклоспорин
• дабигатран
• дабрафениб
• даназол
• деферазирокс
• дексаметазон
• лекарств от диабета (например,г., глибурид, инсулин, линаглиптин, метформин, розиглитазон)
• грейпфрутовый сок
• гепарин
• Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ; например, делавирдин, эфавиренц, этравирин, невирапин)
• Ингибиторы протеазы ВИЧ (например, атазанавир, индинавир, ритонавир, саквинавир)
• гормональные противозачаточные средства (например, противозачаточные таблетки, пластыри, кольца)
• ламотриджин
• низкомолекулярные гепарины (например, далтепарин, эноксапарин, тинзапарин)
• макролидные антибиотики (например,г., кларитромицин, эритромицин)
• мифепристон
• микофенолят
• митотан
• модафинил
• нефазодон
• окскарбазепин
• перампанель
• фенитоин
• примидон
• прукалоприд
• ранитидин
• производные ретиноевой кислоты (например, ацитретин, алитретиноин, бексаротен, изотретиноин, третиноин)
• рифабутин
• рифампицин
• ривароксабан
• г.Зверобой
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС; например, циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин)
• селегилин
• талидомид
• тоцилизумаб
• топирамат
• транексамовая кислота
• улипристал
• варфарин

Если вы принимаете какие-либо из этих лекарств, поговорите со своим врачом или фармацевтом. В зависимости от ваших конкретных обстоятельств ваш врач может попросить вас:

• прекратить прием одного из лекарств,
• заменить одно лекарство на другое,
• изменить способ приема одного или обоих лекарств, или
• оставьте все как есть.

Взаимодействие между двумя лекарствами не всегда означает, что вы должны прекратить прием одного из них. Поговорите со своим врачом о том, как контролируются или следует управлять любыми лекарственными взаимодействиями.

Лекарства, отличные от перечисленных выше, могут взаимодействовать с этим лекарством. Сообщите своему врачу или лицу, выписывающему рецепт, обо всех лекарствах, отпускаемых по рецепту, без рецепта (без рецепта) и лекарственных травах, которые вы принимаете. Также расскажите им о любых добавках, которые вы принимаете.Поскольку кофеин, алкоголь, никотин из сигарет или уличные наркотики могут влиять на действие многих лекарств, вы должны сообщить своему врачу, если вы их используете.

Авторские права на все материалы принадлежат MediResource Inc. 1996–2021 гг. Условия использования. Содержимое этого документа предназначено только для информационных целей. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья. Источник: www.medbroadcast.com/drug/getdrug/Visanne

Диеногест в долгосрочном лечении эндометриоза

Диеногест — это пероральный прогестин, который систематически исследовался для лечения эндометриоза в долгосрочных испытаниях с диапазоном доз, плацебо-контролируемых, активных, контролируемых компараторами и длительных испытаниях, проведенных в Европе и Японии. ().На основании этих данных исследования диеногест получил одобрение в качестве монотерапии для лечения эндометриоза в Европе, Японии, Австралии и Сингапуре.

Доклинические исследования

Диеногест демонстрирует ряд характеристик в доклинических исследованиях, которые имеют отношение к его применению при эндометриозе. Фармакологически диеногест сочетает в себе преимущества классов 19-норпрогестина и производных прогестерона. ^{35 , 36} Диеногест связывается с рецептором прогестерона с высокой специфичностью и оказывает сильное прогестагенное действие, связанное с высокими уровнями циркулирующей несвязанной молекулы. ³⁷ Связывание диеногеста с рецепторами эстрогена, глюкокортикоидов и минералокортикоидов незначительно. В отличие от других агентов класса 19-норпрогестинов, диеногест не обладает андрогенными эффектами; скорее, диеногест обладает полезными антиандрогенными свойствами, типичными для производных прогестерона, которые связаны с минимальными изменениями уровней липидов и углеводов. ^{38 , 39}

Диеногест практически полностью абсорбируется и имеет высокую биодоступность после перорального приема, как и другие 19-норпрогестины.Его относительно короткий период полураспада, составляющий 10 часов, означает отсутствие риска накопления после повторного приема. Большая часть перорального диеногеста выводится в течение 24 часов, в основном с мочой.

Диеногест уменьшает эндометриоидные поражения посредством ряда биологических механизмов. Диеногест связан с относительно умеренным ингибированием секреции гонадотропинов, что приводит к умеренному снижению эндогенной продукции эстрадиола. ⁴⁰ При постоянном применении диеногест вызывает гипоэстрогенную, гипергестагенную местную эндокринную среду, вызывая децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных поражений.Исследования на животных показывают, что диеногест может также напрямую снижать уровень эстрадиола в плазме, вызывая апоптоз клеток гранулезы в яичнике. ⁴¹

Недавнее фармакокинетическое исследование подтвердило умеренное подавление уровня эстрадиола, остающегося в пределах нижнего предела нормального физиологического диапазона, у женщин-добровольцев, которым вводили диеногест в дозах 0,5–3 мг в день. ⁴² В этом исследовании активность яичников эффективно подавлялась дозами 2 мг и 3 мг с быстрым возвращением к овуляции после прекращения приема диеногеста.

На экспериментальных моделях эндометриоза диеногест также демонстрирует антипролиферативные, противовоспалительные и антиангиогенные эффекты. ^{36 , 43 — 45} Исследования in vitro и на животных показывают, что диеногест оказывает прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоподобной ткани, которая не зависит от действия рецептора прогестерона. ^{46 — 49} Непрямая противовоспалительная активность за счет модификации провоспалительных маркеров была продемонстрирована для диеногеста в экспериментах in vitro и in vivo. ⁵⁰ Еще одним потенциальным механизмом действия диеногеста является ингибирование ангиогенеза, который представляет собой важный этап в развитии эндометриоидных поражений. Пероральное введение диеногеста значительно подавляло ангиогенез на модели мышей. ⁴⁵ Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов, продолжают изучаться. ^{48 — 51}

Клинические исследования

Клинические исследования диеногеста продолжительностью от 12 до 24 недель предоставили информацию об оптимальном дозировании, а также о характеристиках эффективности и безопасности, имеющих отношение к долгосрочному лечению эндометриоза.

Оптимальная суточная доза диеногеста для лечения эндометриоза была исследована в открытом рандомизированном многоцентровом 24-недельном исследовании диапазона доз в Европе. ³⁹ Шестьдесят восемь женщин с эндометриозом I – III стадии при лапароскопии (т. Е. С заболеванием от минимального до умеренного) были рандомизированы для лечения диеногестом 1, 2 или 4 мг один раз в день. Рандомизация в группу 1 мг была преждевременно остановлена ​​из-за неудовлетворительной картины кровотечения. Лапароскопия показала, что диеногест в дозе 2 мг и 4 мг в день значительно уменьшал эндометриоидные поражения.Кроме того, диеногест в обеих этих дозах улучшил симптомы, о которых сообщали пациенты, включая интенсивность диспареунии, дисменореи и диффузной тазовой боли. Дозы диеногеста 2 мг и 4 мг обычно хорошо переносились, и частота прекращения приема из-за побочных эффектов была низкой. Нерегулярные маточные кровотечения испытали 55,2% в группе 2 мг и 68,6% в группе 4 мг, с тенденцией к снижению интенсивности с течением времени в обеих группах. Исходя из этих результатов, диеногест в дозе 2 мг один раз в сутки был рекомендован в качестве оптимальной дозы при лечении эндометриоза.

В подтверждение этих результатов в японском исследовании изучали диеногест в суточных дозах 1 мг, 2 мг и 4 мг в течение 24 недель у 183 женщин с эндометриозом. ⁵² Дневные дозы 2 мг и 4 мг были эквивалентны по эффективности, измеренной как общее улучшение субъективных симптомов. В то время как оценки безопасности показали отсутствие различий в дозе, снижение уровней эстрадиола, связанное с дозой 4 мг, показало, что 2 мг в день могут иметь наименьший потенциал неблагоприятного воздействия на минеральную плотность костей.Средние концентрации эстрадиола в сыворотке от восьми недель до окончания лечения в этом исследовании составляли 84,5, 37,4 и 26,2 пг / мл для доз диеногеста 1, 2 и 4 мг / день соответственно. Концентрация эстрадиола в сыворотке в диапазоне 30–50 пг / мл считается удовлетворяющей требованиям гипотезы порогового значения эстрогена, ⁵³ , с помощью которой уровни эстрогена подавляются в достаточной степени для подавления роста эндометриоидных очагов, но достаточны для предотвращения гипоэстрогенных побочных эффектов. например, потеря минералов в костях.Что касается долгосрочного соблюдения, 77% пациентов отметили, что они «хотели» или «определенно хотели» снова использовать суточную дозу диеногеста 2 мг.

Эффективность диеногеста в суточной дозе 2 мг сравнивалась с плацебо в 12-недельном рандомизированном исследовании с использованием ряда инструментов для измерения изменений симптомов и качества жизни. В исследование были включены 198 женщин с эндометриозом I – IV стадии (т.е. от минимальной до тяжелой) и баллом в области тазовой боли, связанной с эндометриозом, не менее 30 мм по визуальной аналоговой шкале (измеренной по шкале от 0 до 100 мм), которая представляет хорошо зарекомендовавший себя инструмент для измерения боли. ^{54 , 55} Диеногест вызывал статистически значимое снижение средней оценки визуального аналога по сравнению с плацебо с межгрупповой разницей 12,3 мм в пользу диеногеста ( P <0,0001). Показатели шкалы Бибероглу и Бермана поддерживали визуальные аналоговые оценки, демонстрируя большее снижение интенсивности симптомов и признаков в группе диеногеста по сравнению с плацебо. Шкала общего клинического впечатления - показатель общего улучшения - показала, что 52.9% пациентов, получавших диеногест, были оценены врачами как «значительно улучшившиеся / значительно улучшившиеся» на 12-й неделе по сравнению с 22,9% в группе плацебо. Анализ качества жизни, основанный на анкете Short Form 36 Health Survey, инструмента, не связанного с конкретным заболеванием, широко используемого в клинических испытаниях, показал, что диеногест был связан со значительно большим уменьшением «боли в теле», чем лечение плацебо. Диеногест в целом хорошо переносился в этом испытании, без серьезных или неожиданных побочных эффектов и с небольшим количеством событий, связанных с терапией.Уровни эстрадиола были умеренно подавлены, а профили маточных кровотечений в группе диеногеста были сопоставимы с группой плацебо.

В трех исследованиях продолжительностью 16–24 недель прямое сравнение диеногеста с агонистами ГнРГ, стандартной терапии эндометриоза. ^{56 — 58} В 24-недельном рандомизированном исследовании 252 женщин с эндометриозом в Европе, диеногест 2 мг один раз в день и лейпролида ацетат в стандартной дозе (3,75 мг, внутримышечная инъекция депо каждые четыре недели) дали сопоставимые результаты. постоянное уменьшение тазовой боли, измеряемое визуально-аналоговой шкалой.К 24-й неделе снижение средней оценки визуального аналога составило 47,5 мм для диеногеста и 46,0 мм для ацетата лейпролида. В соответствии с изменениями оценки визуального аналога диеногест и ацетат лейпролида вызывали аналогичное снижение интенсивности симптомов и физических показателей, оцененных по шкалам Бибероглу и Бермана. Краткая форма 36. Результаты исследования здоровья показали тенденцию к большему улучшению физического и психического здоровья в группе диеногеста, чем в группе лейпролида ацетата. Эффекты депривации эстрогена были значительно чаще в группе леупролида ацетата, чем в группе диеногеста, включая количество дней с приливами в неделю (среднее значение 4.7 против 0,82 соответственно), в то время как эпизоды кровотечения подавлялись меньше с помощью диеногеста, чем ацетата лейпролида. Группа леупролида ацетата показала снижение средней минеральной плотности поясничной кости, в то время как в группе диеногеста минеральная плотность поясничной кости показала небольшое увеличение ( P = 0,0003 по сравнению с ацетатом лейпролида). ⁵⁷

Диеногест 1 мг два раза в день сравнивался с трипторелином 3,75 мг (депо внутримышечная инъекция каждые четыре недели) в качестве послеоперационного препарата в 16-недельном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании 142 женщин с эндометриозом II – IV стадии. ⁵⁶ Оба препарата были одинаково эффективны в улучшении симптомов и признаков эндометриоза, а также в улучшении показателей лапароскопии. Приливы были зарегистрированы у 61,2% женщин, получавших агонист ГнРГ, по сравнению с 9,6% женщин, получавших диеногест. Нерегулярные кровотечения были наиболее частым осложнением в группе диеногеста (61,6% против 25,4% с агонистом ГнРГ).

Третье сравнительное испытание, включающее агонист ГнРГ, представляло собой 24-недельное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, в котором сравнивали диеногест 2 мг один раз в день и интраназальный бусерелин ацетат 300 мкг три раза в день, которое было проведено в Японии с участием 271 женщины с подтвержденным диагнозом. эндометриоз. ⁵⁸ Диеногест был так же эффективен, как и ацетат бусерелина, в уменьшении симптомов эндометриоза и размера поражения при лапароскопии. Наибольшие изменения в качестве жизни (по оценке Краткой формы 36 обследования здоровья) в обеих группах были связаны с уменьшением телесной боли с тенденцией к большему улучшению в группе диеногеста. Средняя минеральная плотность поясничной кости снизилась в обеих группах в этой популяции, со значительно большим снижением в группе бусерелина ацетата ( P = 0030). Как и в других сравнительных исследованиях, диеногест чаще ассоциировался с нерегулярными кровотечениями, но реже с приливами, чем агонист ГнРГ.

Примечательно, что каждое из испытаний, в которых изучали диеногест 2 мг в день, описывали побочные эффекты обычно от легкой до умеренной интенсивности, которые были связаны с низкой частотой прекращения лечения (например, 5,0% ⁵⁷ и 4,4% ⁵⁸ за 24 недели продолжительность лечения). Количество и интенсивность эпизодов кровотечений со временем уменьшались, и эти испытания не были прекращены. ^{57 , 58}

Открытое пилотное исследование диеногеста в более высокой дозе 10 мг два раза в день в течение 24 недель дает дополнительную информацию о безопасности этого лекарства. ^{59 , 60} Диеногест в дозе 20 мг в день не оказал клинически значимого влияния на функцию щитовидной железы или надпочечников, баланс электролитов или кроветворение у 21 женщины с эндометриозом I – IV стадии, которая принимала участие в исследовании. Кроме того, диеногест в этой высокой дозе не оказывал неблагоприятного воздействия на метаболизм липидов, ферменты печени, инсулин натощак или глюкозу. О симптомах менопаузы и побочных эффектах, связанных с андрогенами, не сообщалось. Эти наблюдения, демонстрирующие, что диеногест имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости даже при приеме 20 мг в день (т.е. в 10 раз больше рекомендуемой дозы), подтверждают вывод о том, что рекомендуемая доза в 2 мг один раз в день будет иметь аналогичный полезный профиль.

Диеногест в долгосрочном лечении эндометриоза

Диеногест — это пероральный прогестин, который систематически исследовался для лечения эндометриоза в рамках дозированных, плацебо-контролируемых, активных контролируемых с помощью компараторов и долгосрочных исследований, проводимых в Европе и США. Япония (). На основании этих данных исследования диеногест получил одобрение в качестве монотерапии для лечения эндометриоза в Европе, Японии, Австралии и Сингапуре.

Доклинические исследования

Диеногест демонстрирует ряд характеристик в доклинических исследованиях, которые имеют отношение к его применению при эндометриозе.Фармакологически диеногест сочетает в себе преимущества классов 19-норпрогестина и производных прогестерона. ^{35 , 36} Диеногест связывается с рецептором прогестерона с высокой специфичностью и оказывает сильное прогестагенное действие, связанное с высокими уровнями циркулирующей несвязанной молекулы. ³⁷ Связывание диеногеста с рецепторами эстрогена, глюкокортикоидов и минералокортикоидов незначительно. В отличие от других агентов класса 19-норпрогестинов, диеногест не обладает андрогенными эффектами; скорее, диеногест обладает полезными антиандрогенными свойствами, типичными для производных прогестерона, которые связаны с минимальными изменениями уровней липидов и углеводов. ^{38 , 39}

Диеногест практически полностью абсорбируется и имеет высокую биодоступность после перорального приема, как и другие 19-норпрогестины. Его относительно короткий период полураспада, составляющий 10 часов, означает отсутствие риска накопления после повторного приема. Большая часть перорального диеногеста выводится в течение 24 часов, в основном с мочой.

Диеногест уменьшает эндометриоидные поражения посредством ряда биологических механизмов. Диеногест связан с относительно умеренным ингибированием секреции гонадотропинов, что приводит к умеренному снижению эндогенной продукции эстрадиола. ⁴⁰ При постоянном применении диеногест вызывает гипоэстрогенную, гипергестагенную местную эндокринную среду, вызывая децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных поражений. Исследования на животных показывают, что диеногест может также напрямую снижать уровень эстрадиола в плазме, вызывая апоптоз клеток гранулезы в яичнике. ⁴¹

Недавнее фармакокинетическое исследование подтвердило умеренное подавление уровней эстрадиола, остающееся в пределах нижнего предела нормального физиологического диапазона, у женщин-добровольцев, которым вводили диеногест в дозах 0.5–3 мг в день. ⁴² В этом исследовании активность яичников эффективно подавлялась дозами 2 мг и 3 мг с быстрым возвращением к овуляции после прекращения приема диеногеста.

На экспериментальных моделях эндометриоза диеногест также демонстрирует антипролиферативные, противовоспалительные и антиангиогенные эффекты. ^{36 , 43 — 45} Исследования in vitro и на животных показывают, что диеногест оказывает прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоподобной ткани, которая не зависит от действия рецептора прогестерона. ^{46 — 49} Непрямая противовоспалительная активность за счет модификации провоспалительных маркеров была продемонстрирована для диеногеста в экспериментах in vitro и in vivo. ⁵⁰ Еще одним потенциальным механизмом действия диеногеста является ингибирование ангиогенеза, который представляет собой важный этап в развитии эндометриоидных поражений. Пероральное введение диеногеста значительно подавляло ангиогенез на модели мышей. ⁴⁵ Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов, продолжают изучаться. ^{48 — 51}

Клинические исследования

Клинические исследования диеногеста продолжительностью от 12 до 24 недель предоставили информацию об оптимальном дозировании, а также о характеристиках эффективности и безопасности, имеющих отношение к долгосрочному лечению эндометриоза.

Оптимальная суточная доза диеногеста для лечения эндометриоза была исследована в открытом рандомизированном многоцентровом 24-недельном исследовании диапазона доз в Европе. ³⁹ Шестьдесят восемь женщин с эндометриозом I – III стадии при лапароскопии (т. Е. С заболеванием от минимального до умеренного) были рандомизированы для лечения диеногестом 1, 2 или 4 мг один раз в день.Рандомизация в группу 1 мг была преждевременно остановлена ​​из-за неудовлетворительной картины кровотечения. Лапароскопия показала, что диеногест в дозе 2 мг и 4 мг в день значительно уменьшал эндометриоидные поражения. Кроме того, диеногест в обеих этих дозах улучшил симптомы, о которых сообщали пациенты, включая интенсивность диспареунии, дисменореи и диффузной тазовой боли. Дозы диеногеста 2 мг и 4 мг обычно хорошо переносились, и частота прекращения приема из-за побочных эффектов была низкой. Нерегулярные маточные кровотечения испытали 55 человек.2% в группе 2 мг и 68,6% в группе 4 мг, с тенденцией к снижению интенсивности с течением времени в обеих группах. Исходя из этих результатов, диеногест в дозе 2 мг один раз в сутки был рекомендован в качестве оптимальной дозы при лечении эндометриоза.

В подтверждение этих результатов в японском исследовании изучали диеногест в суточных дозах 1 мг, 2 мг и 4 мг в течение 24 недель у 183 женщин с эндометриозом. ⁵² Дневные дозы 2 мг и 4 мг были эквивалентны по эффективности, измеренной как общее улучшение субъективных симптомов.В то время как оценки безопасности показали отсутствие различий в дозе, снижение уровней эстрадиола, связанное с дозой 4 мг, показало, что 2 мг в день могут иметь наименьший потенциал неблагоприятного воздействия на минеральную плотность костей. Средние концентрации эстрадиола в сыворотке от восьми недель до окончания лечения в этом исследовании составляли 84,5, 37,4 и 26,2 пг / мл для доз диеногеста 1, 2 и 4 мг / день соответственно. Концентрация эстрадиола в сыворотке в диапазоне 30–50 пг / мл считается удовлетворяющей требованиям гипотезы порогового значения эстрогена, ⁵³ , с помощью которой уровни эстрогена подавляются в достаточной степени для подавления роста эндометриоидных очагов, но достаточны для предотвращения гипоэстрогенных побочных эффектов. например, потеря минералов в костях.Что касается долгосрочного соблюдения, 77% пациентов отметили, что они «хотели» или «определенно хотели» снова использовать суточную дозу диеногеста 2 мг.

Эффективность диеногеста в суточной дозе 2 мг сравнивалась с плацебо в 12-недельном рандомизированном исследовании с использованием ряда инструментов для измерения изменений симптомов и качества жизни. В исследование были включены 198 женщин с эндометриозом I – IV стадии (т.е. от минимальной до тяжелой) и баллом в области тазовой боли, связанной с эндометриозом, не менее 30 мм по визуальной аналоговой шкале (измеренной по шкале от 0 до 100 мм), которая представляет хорошо зарекомендовавший себя инструмент для измерения боли. ^{54 , 55} Диеногест вызывал статистически значимое снижение средней оценки визуального аналога по сравнению с плацебо с межгрупповой разницей 12,3 мм в пользу диеногеста ( P <0,0001). Показатели шкалы Бибероглу и Бермана поддерживали визуальные аналоговые оценки, демонстрируя большее снижение интенсивности симптомов и признаков в группе диеногеста по сравнению с плацебо. Шкала общего клинического впечатления - показатель общего улучшения - показала, что 52.9% пациентов, получавших диеногест, были оценены врачами как «значительно улучшившиеся / значительно улучшившиеся» на 12-й неделе по сравнению с 22,9% в группе плацебо. Анализ качества жизни, основанный на анкете Short Form 36 Health Survey, инструмента, не связанного с конкретным заболеванием, широко используемого в клинических испытаниях, показал, что диеногест был связан со значительно большим уменьшением «боли в теле», чем лечение плацебо. Диеногест в целом хорошо переносился в этом испытании, без серьезных или неожиданных побочных эффектов и с небольшим количеством событий, связанных с терапией.Уровни эстрадиола были умеренно подавлены, а профили маточных кровотечений в группе диеногеста были сопоставимы с группой плацебо.

В трех исследованиях продолжительностью 16–24 недель прямое сравнение диеногеста с агонистами ГнРГ, стандартной терапии эндометриоза. ^{56 — 58} В 24-недельном рандомизированном исследовании 252 женщин с эндометриозом в Европе, диеногест 2 мг один раз в день и лейпролида ацетат в стандартной дозе (3,75 мг, внутримышечная инъекция депо каждые четыре недели) дали сопоставимые результаты. постоянное уменьшение тазовой боли, измеряемое визуально-аналоговой шкалой.К 24-й неделе снижение средней оценки визуального аналога составило 47,5 мм для диеногеста и 46,0 мм для ацетата лейпролида. В соответствии с изменениями оценки визуального аналога диеногест и ацетат лейпролида вызывали аналогичное снижение интенсивности симптомов и физических показателей, оцененных по шкалам Бибероглу и Бермана. Краткая форма 36. Результаты исследования здоровья показали тенденцию к большему улучшению физического и психического здоровья в группе диеногеста, чем в группе лейпролида ацетата. Эффекты депривации эстрогена были значительно чаще в группе леупролида ацетата, чем в группе диеногеста, включая количество дней с приливами в неделю (среднее значение 4.7 против 0,82 соответственно), в то время как эпизоды кровотечения подавлялись меньше с помощью диеногеста, чем ацетата лейпролида. Группа леупролида ацетата показала снижение средней минеральной плотности поясничной кости, в то время как в группе диеногеста минеральная плотность поясничной кости показала небольшое увеличение ( P = 0,0003 по сравнению с ацетатом лейпролида). ⁵⁷

Диеногест 1 мг два раза в день сравнивался с трипторелином 3,75 мг (депо внутримышечная инъекция каждые четыре недели) в качестве послеоперационного препарата в 16-недельном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании 142 женщин с эндометриозом II – IV стадии. ⁵⁶ Оба препарата были одинаково эффективны в улучшении симптомов и признаков эндометриоза, а также в улучшении показателей лапароскопии. Приливы были зарегистрированы у 61,2% женщин, получавших агонист ГнРГ, по сравнению с 9,6% женщин, получавших диеногест. Нерегулярные кровотечения были наиболее частым осложнением в группе диеногеста (61,6% против 25,4% с агонистом ГнРГ).

Третье сравнительное испытание, включающее агонист ГнРГ, представляло собой 24-недельное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, в котором сравнивали диеногест 2 мг один раз в день и интраназальный бусерелин ацетат 300 мкг три раза в день, которое было проведено в Японии с участием 271 женщины с подтвержденным диагнозом. эндометриоз. ⁵⁸ Диеногест был так же эффективен, как и ацетат бусерелина, в уменьшении симптомов эндометриоза и размера поражения при лапароскопии. Наибольшие изменения в качестве жизни (по оценке Краткой формы 36 обследования здоровья) в обеих группах были связаны с уменьшением телесной боли с тенденцией к большему улучшению в группе диеногеста. Средняя минеральная плотность поясничной кости снизилась в обеих группах в этой популяции, со значительно большим снижением в группе бусерелина ацетата ( P = 0030). Как и в других сравнительных исследованиях, диеногест чаще ассоциировался с нерегулярными кровотечениями, но реже с приливами, чем агонист ГнРГ.

Примечательно, что каждое из испытаний, в которых изучали диеногест 2 мг в день, описывали побочные эффекты обычно от легкой до умеренной интенсивности, которые были связаны с низкой частотой прекращения лечения (например, 5,0% ⁵⁷ и 4,4% ⁵⁸ за 24 недели продолжительность лечения). Количество и интенсивность эпизодов кровотечений со временем уменьшались, и эти испытания не были прекращены. ^{57 , 58}

Открытое пилотное исследование диеногеста в более высокой дозе 10 мг два раза в день в течение 24 недель дает дополнительную информацию о безопасности этого лекарства. ^{59 , 60} Диеногест в дозе 20 мг в день не оказал клинически значимого влияния на функцию щитовидной железы или надпочечников, баланс электролитов или кроветворение у 21 женщины с эндометриозом I – IV стадии, которая принимала участие в исследовании. Кроме того, диеногест в этой высокой дозе не оказывал неблагоприятного воздействия на метаболизм липидов, ферменты печени, инсулин натощак или глюкозу. О симптомах менопаузы и побочных эффектах, связанных с андрогенами, не сообщалось. Эти наблюдения, демонстрирующие, что диеногест имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости даже при приеме 20 мг в день (т.е. в 10 раз больше рекомендуемой дозы), подтверждают вывод о том, что рекомендуемая доза в 2 мг один раз в день будет иметь аналогичный полезный профиль.

Диеногест в долгосрочном лечении эндометриоза

Диеногест — это пероральный прогестин, который систематически исследовался для лечения эндометриоза в рамках дозированных, плацебо-контролируемых, активных контролируемых с помощью компараторов и долгосрочных исследований, проводимых в Европе и США. Япония (). На основании этих данных исследования диеногест получил одобрение в качестве монотерапии для лечения эндометриоза в Европе, Японии, Австралии и Сингапуре.

Доклинические исследования

Диеногест демонстрирует ряд характеристик в доклинических исследованиях, которые имеют отношение к его применению при эндометриозе.Фармакологически диеногест сочетает в себе преимущества классов 19-норпрогестина и производных прогестерона. ^{35 , 36} Диеногест связывается с рецептором прогестерона с высокой специфичностью и оказывает сильное прогестагенное действие, связанное с высокими уровнями циркулирующей несвязанной молекулы. ³⁷ Связывание диеногеста с рецепторами эстрогена, глюкокортикоидов и минералокортикоидов незначительно. В отличие от других агентов класса 19-норпрогестинов, диеногест не обладает андрогенными эффектами; скорее, диеногест обладает полезными антиандрогенными свойствами, типичными для производных прогестерона, которые связаны с минимальными изменениями уровней липидов и углеводов. ^{38 , 39}

Диеногест практически полностью абсорбируется и имеет высокую биодоступность после перорального приема, как и другие 19-норпрогестины. Его относительно короткий период полураспада, составляющий 10 часов, означает отсутствие риска накопления после повторного приема. Большая часть перорального диеногеста выводится в течение 24 часов, в основном с мочой.

Диеногест уменьшает эндометриоидные поражения посредством ряда биологических механизмов. Диеногест связан с относительно умеренным ингибированием секреции гонадотропинов, что приводит к умеренному снижению эндогенной продукции эстрадиола. ⁴⁰ При постоянном применении диеногест вызывает гипоэстрогенную, гипергестагенную местную эндокринную среду, вызывая децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных поражений. Исследования на животных показывают, что диеногест может также напрямую снижать уровень эстрадиола в плазме, вызывая апоптоз клеток гранулезы в яичнике. ⁴¹

Недавнее фармакокинетическое исследование подтвердило умеренное подавление уровней эстрадиола, остающееся в пределах нижнего предела нормального физиологического диапазона, у женщин-добровольцев, которым вводили диеногест в дозах 0.5–3 мг в день. ⁴² В этом исследовании активность яичников эффективно подавлялась дозами 2 мг и 3 мг с быстрым возвращением к овуляции после прекращения приема диеногеста.

На экспериментальных моделях эндометриоза диеногест также демонстрирует антипролиферативные, противовоспалительные и антиангиогенные эффекты. ^{36 , 43 — 45} Исследования in vitro и на животных показывают, что диеногест оказывает прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоподобной ткани, которая не зависит от действия рецептора прогестерона. ^{46 — 49} Непрямая противовоспалительная активность за счет модификации провоспалительных маркеров была продемонстрирована для диеногеста в экспериментах in vitro и in vivo. ⁵⁰ Еще одним потенциальным механизмом действия диеногеста является ингибирование ангиогенеза, который представляет собой важный этап в развитии эндометриоидных поражений. Пероральное введение диеногеста значительно подавляло ангиогенез на модели мышей. ⁴⁵ Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов, продолжают изучаться. ^{48 — 51}

Клинические исследования

Клинические исследования диеногеста продолжительностью от 12 до 24 недель предоставили информацию об оптимальном дозировании, а также о характеристиках эффективности и безопасности, имеющих отношение к долгосрочному лечению эндометриоза.

Оптимальная суточная доза диеногеста для лечения эндометриоза была исследована в открытом рандомизированном многоцентровом 24-недельном исследовании диапазона доз в Европе. ³⁹ Шестьдесят восемь женщин с эндометриозом I – III стадии при лапароскопии (т. Е. С заболеванием от минимального до умеренного) были рандомизированы для лечения диеногестом 1, 2 или 4 мг один раз в день.Рандомизация в группу 1 мг была преждевременно остановлена ​​из-за неудовлетворительной картины кровотечения. Лапароскопия показала, что диеногест в дозе 2 мг и 4 мг в день значительно уменьшал эндометриоидные поражения. Кроме того, диеногест в обеих этих дозах улучшил симптомы, о которых сообщали пациенты, включая интенсивность диспареунии, дисменореи и диффузной тазовой боли. Дозы диеногеста 2 мг и 4 мг обычно хорошо переносились, и частота прекращения приема из-за побочных эффектов была низкой. Нерегулярные маточные кровотечения испытали 55 человек.2% в группе 2 мг и 68,6% в группе 4 мг, с тенденцией к снижению интенсивности с течением времени в обеих группах. Исходя из этих результатов, диеногест в дозе 2 мг один раз в сутки был рекомендован в качестве оптимальной дозы при лечении эндометриоза.

В подтверждение этих результатов в японском исследовании изучали диеногест в суточных дозах 1 мг, 2 мг и 4 мг в течение 24 недель у 183 женщин с эндометриозом. ⁵² Дневные дозы 2 мг и 4 мг были эквивалентны по эффективности, измеренной как общее улучшение субъективных симптомов.В то время как оценки безопасности показали отсутствие различий в дозе, снижение уровней эстрадиола, связанное с дозой 4 мг, показало, что 2 мг в день могут иметь наименьший потенциал неблагоприятного воздействия на минеральную плотность костей. Средние концентрации эстрадиола в сыворотке от восьми недель до окончания лечения в этом исследовании составляли 84,5, 37,4 и 26,2 пг / мл для доз диеногеста 1, 2 и 4 мг / день соответственно. Концентрация эстрадиола в сыворотке в диапазоне 30–50 пг / мл считается удовлетворяющей требованиям гипотезы порогового значения эстрогена, ⁵³ , с помощью которой уровни эстрогена подавляются в достаточной степени для подавления роста эндометриоидных очагов, но достаточны для предотвращения гипоэстрогенных побочных эффектов. например, потеря минералов в костях.Что касается долгосрочного соблюдения, 77% пациентов отметили, что они «хотели» или «определенно хотели» снова использовать суточную дозу диеногеста 2 мг.

Эффективность диеногеста в суточной дозе 2 мг сравнивалась с плацебо в 12-недельном рандомизированном исследовании с использованием ряда инструментов для измерения изменений симптомов и качества жизни. В исследование были включены 198 женщин с эндометриозом I – IV стадии (т.е. от минимальной до тяжелой) и баллом в области тазовой боли, связанной с эндометриозом, не менее 30 мм по визуальной аналоговой шкале (измеренной по шкале от 0 до 100 мм), которая представляет хорошо зарекомендовавший себя инструмент для измерения боли. ^{54 , 55} Диеногест вызывал статистически значимое снижение средней оценки визуального аналога по сравнению с плацебо с межгрупповой разницей 12,3 мм в пользу диеногеста ( P <0,0001). Показатели шкалы Бибероглу и Бермана поддерживали визуальные аналоговые оценки, демонстрируя большее снижение интенсивности симптомов и признаков в группе диеногеста по сравнению с плацебо. Шкала общего клинического впечатления - показатель общего улучшения - показала, что 52.9% пациентов, получавших диеногест, были оценены врачами как «значительно улучшившиеся / значительно улучшившиеся» на 12-й неделе по сравнению с 22,9% в группе плацебо. Анализ качества жизни, основанный на анкете Short Form 36 Health Survey, инструмента, не связанного с конкретным заболеванием, широко используемого в клинических испытаниях, показал, что диеногест был связан со значительно большим уменьшением «боли в теле», чем лечение плацебо. Диеногест в целом хорошо переносился в этом испытании, без серьезных или неожиданных побочных эффектов и с небольшим количеством событий, связанных с терапией.Уровни эстрадиола были умеренно подавлены, а профили маточных кровотечений в группе диеногеста были сопоставимы с группой плацебо.

В трех исследованиях продолжительностью 16–24 недель прямое сравнение диеногеста с агонистами ГнРГ, стандартной терапии эндометриоза. ^{56 — 58} В 24-недельном рандомизированном исследовании 252 женщин с эндометриозом в Европе, диеногест 2 мг один раз в день и лейпролида ацетат в стандартной дозе (3,75 мг, внутримышечная инъекция депо каждые четыре недели) дали сопоставимые результаты. постоянное уменьшение тазовой боли, измеряемое визуально-аналоговой шкалой.К 24-й неделе снижение средней оценки визуального аналога составило 47,5 мм для диеногеста и 46,0 мм для ацетата лейпролида. В соответствии с изменениями оценки визуального аналога диеногест и ацетат лейпролида вызывали аналогичное снижение интенсивности симптомов и физических показателей, оцененных по шкалам Бибероглу и Бермана. Краткая форма 36. Результаты исследования здоровья показали тенденцию к большему улучшению физического и психического здоровья в группе диеногеста, чем в группе лейпролида ацетата. Эффекты депривации эстрогена были значительно чаще в группе леупролида ацетата, чем в группе диеногеста, включая количество дней с приливами в неделю (среднее значение 4.7 против 0,82 соответственно), в то время как эпизоды кровотечения подавлялись меньше с помощью диеногеста, чем ацетата лейпролида. Группа леупролида ацетата показала снижение средней минеральной плотности поясничной кости, в то время как в группе диеногеста минеральная плотность поясничной кости показала небольшое увеличение ( P = 0,0003 по сравнению с ацетатом лейпролида). ⁵⁷

Диеногест 1 мг два раза в день сравнивался с трипторелином 3,75 мг (депо внутримышечная инъекция каждые четыре недели) в качестве послеоперационного препарата в 16-недельном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании 142 женщин с эндометриозом II – IV стадии. ⁵⁶ Оба препарата были одинаково эффективны в улучшении симптомов и признаков эндометриоза, а также в улучшении показателей лапароскопии. Приливы были зарегистрированы у 61,2% женщин, получавших агонист ГнРГ, по сравнению с 9,6% женщин, получавших диеногест. Нерегулярные кровотечения были наиболее частым осложнением в группе диеногеста (61,6% против 25,4% с агонистом ГнРГ).

Третье сравнительное испытание, включающее агонист ГнРГ, представляло собой 24-недельное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, в котором сравнивали диеногест 2 мг один раз в день и интраназальный бусерелин ацетат 300 мкг три раза в день, которое было проведено в Японии с участием 271 женщины с подтвержденным диагнозом. эндометриоз. ⁵⁸ Диеногест был так же эффективен, как и ацетат бусерелина, в уменьшении симптомов эндометриоза и размера поражения при лапароскопии. Наибольшие изменения в качестве жизни (по оценке Краткой формы 36 обследования здоровья) в обеих группах были связаны с уменьшением телесной боли с тенденцией к большему улучшению в группе диеногеста. Средняя минеральная плотность поясничной кости снизилась в обеих группах в этой популяции, со значительно большим снижением в группе бусерелина ацетата ( P = 0030). Как и в других сравнительных исследованиях, диеногест чаще ассоциировался с нерегулярными кровотечениями, но реже с приливами, чем агонист ГнРГ.

Примечательно, что каждое из испытаний, в которых изучали диеногест 2 мг в день, описывали побочные эффекты обычно от легкой до умеренной интенсивности, которые были связаны с низкой частотой прекращения лечения (например, 5,0% ⁵⁷ и 4,4% ⁵⁸ за 24 недели продолжительность лечения). Количество и интенсивность эпизодов кровотечений со временем уменьшались, и эти испытания не были прекращены. ^{57 , 58}

Открытое пилотное исследование диеногеста в более высокой дозе 10 мг два раза в день в течение 24 недель дает дополнительную информацию о безопасности этого лекарства. ^{59 , 60} Диеногест в дозе 20 мг в день не оказал клинически значимого влияния на функцию щитовидной железы или надпочечников, баланс электролитов или кроветворение у 21 женщины с эндометриозом I – IV стадии, которая принимала участие в исследовании. Кроме того, диеногест в этой высокой дозе не оказывал неблагоприятного воздействия на метаболизм липидов, ферменты печени, инсулин натощак или глюкозу. О симптомах менопаузы и побочных эффектах, связанных с андрогенами, не сообщалось. Эти наблюдения, демонстрирующие, что диеногест имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости даже при приеме 20 мг в день (т.е. в 10 раз больше рекомендуемой дозы), подтверждают вывод о том, что рекомендуемая доза в 2 мг один раз в день будет иметь аналогичный полезный профиль.

Диеногест в долгосрочном лечении эндометриоза

Диеногест — это пероральный прогестин, который систематически исследовался для лечения эндометриоза в рамках дозированных, плацебо-контролируемых, активных контролируемых с помощью компараторов и долгосрочных исследований, проводимых в Европе и США. Япония (). На основании этих данных исследования диеногест получил одобрение в качестве монотерапии для лечения эндометриоза в Европе, Японии, Австралии и Сингапуре.

Доклинические исследования

Диеногест демонстрирует ряд характеристик в доклинических исследованиях, которые имеют отношение к его применению при эндометриозе.Фармакологически диеногест сочетает в себе преимущества классов 19-норпрогестина и производных прогестерона. ^{35 , 36} Диеногест связывается с рецептором прогестерона с высокой специфичностью и оказывает сильное прогестагенное действие, связанное с высокими уровнями циркулирующей несвязанной молекулы. ³⁷ Связывание диеногеста с рецепторами эстрогена, глюкокортикоидов и минералокортикоидов незначительно. В отличие от других агентов класса 19-норпрогестинов, диеногест не обладает андрогенными эффектами; скорее, диеногест обладает полезными антиандрогенными свойствами, типичными для производных прогестерона, которые связаны с минимальными изменениями уровней липидов и углеводов. ^{38 , 39}

Диеногест практически полностью абсорбируется и имеет высокую биодоступность после перорального приема, как и другие 19-норпрогестины. Его относительно короткий период полураспада, составляющий 10 часов, означает отсутствие риска накопления после повторного приема. Большая часть перорального диеногеста выводится в течение 24 часов, в основном с мочой.

Диеногест уменьшает эндометриоидные поражения посредством ряда биологических механизмов. Диеногест связан с относительно умеренным ингибированием секреции гонадотропинов, что приводит к умеренному снижению эндогенной продукции эстрадиола. ⁴⁰ При постоянном применении диеногест вызывает гипоэстрогенную, гипергестагенную местную эндокринную среду, вызывая децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных поражений. Исследования на животных показывают, что диеногест может также напрямую снижать уровень эстрадиола в плазме, вызывая апоптоз клеток гранулезы в яичнике. ⁴¹

Недавнее фармакокинетическое исследование подтвердило умеренное подавление уровней эстрадиола, остающееся в пределах нижнего предела нормального физиологического диапазона, у женщин-добровольцев, которым вводили диеногест в дозах 0.5–3 мг в день. ⁴² В этом исследовании активность яичников эффективно подавлялась дозами 2 мг и 3 мг с быстрым возвращением к овуляции после прекращения приема диеногеста.

На экспериментальных моделях эндометриоза диеногест также демонстрирует антипролиферативные, противовоспалительные и антиангиогенные эффекты. ^{36 , 43 — 45} Исследования in vitro и на животных показывают, что диеногест оказывает прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоподобной ткани, которая не зависит от действия рецептора прогестерона. ^{46 — 49} Непрямая противовоспалительная активность за счет модификации провоспалительных маркеров была продемонстрирована для диеногеста в экспериментах in vitro и in vivo. ⁵⁰ Еще одним потенциальным механизмом действия диеногеста является ингибирование ангиогенеза, который представляет собой важный этап в развитии эндометриоидных поражений. Пероральное введение диеногеста значительно подавляло ангиогенез на модели мышей. ⁴⁵ Молекулярные механизмы, лежащие в основе этих эффектов, продолжают изучаться. ^{48 — 51}

Клинические исследования

Клинические исследования диеногеста продолжительностью от 12 до 24 недель предоставили информацию об оптимальном дозировании, а также о характеристиках эффективности и безопасности, имеющих отношение к долгосрочному лечению эндометриоза.

Оптимальная суточная доза диеногеста для лечения эндометриоза была исследована в открытом рандомизированном многоцентровом 24-недельном исследовании диапазона доз в Европе. ³⁹ Шестьдесят восемь женщин с эндометриозом I – III стадии при лапароскопии (т. Е. С заболеванием от минимального до умеренного) были рандомизированы для лечения диеногестом 1, 2 или 4 мг один раз в день.Рандомизация в группу 1 мг была преждевременно остановлена ​​из-за неудовлетворительной картины кровотечения. Лапароскопия показала, что диеногест в дозе 2 мг и 4 мг в день значительно уменьшал эндометриоидные поражения. Кроме того, диеногест в обеих этих дозах улучшил симптомы, о которых сообщали пациенты, включая интенсивность диспареунии, дисменореи и диффузной тазовой боли. Дозы диеногеста 2 мг и 4 мг обычно хорошо переносились, и частота прекращения приема из-за побочных эффектов была низкой. Нерегулярные маточные кровотечения испытали 55 человек.2% в группе 2 мг и 68,6% в группе 4 мг, с тенденцией к снижению интенсивности с течением времени в обеих группах. Исходя из этих результатов, диеногест в дозе 2 мг один раз в сутки был рекомендован в качестве оптимальной дозы при лечении эндометриоза.

В подтверждение этих результатов в японском исследовании изучали диеногест в суточных дозах 1 мг, 2 мг и 4 мг в течение 24 недель у 183 женщин с эндометриозом. ⁵² Дневные дозы 2 мг и 4 мг были эквивалентны по эффективности, измеренной как общее улучшение субъективных симптомов.В то время как оценки безопасности показали отсутствие различий в дозе, снижение уровней эстрадиола, связанное с дозой 4 мг, показало, что 2 мг в день могут иметь наименьший потенциал неблагоприятного воздействия на минеральную плотность костей. Средние концентрации эстрадиола в сыворотке от восьми недель до окончания лечения в этом исследовании составляли 84,5, 37,4 и 26,2 пг / мл для доз диеногеста 1, 2 и 4 мг / день соответственно. Концентрация эстрадиола в сыворотке в диапазоне 30–50 пг / мл считается удовлетворяющей требованиям гипотезы порогового значения эстрогена, ⁵³ , с помощью которой уровни эстрогена подавляются в достаточной степени для подавления роста эндометриоидных очагов, но достаточны для предотвращения гипоэстрогенных побочных эффектов. например, потеря минералов в костях.Что касается долгосрочного соблюдения, 77% пациентов отметили, что они «хотели» или «определенно хотели» снова использовать суточную дозу диеногеста 2 мг.

Эффективность диеногеста в суточной дозе 2 мг сравнивалась с плацебо в 12-недельном рандомизированном исследовании с использованием ряда инструментов для измерения изменений симптомов и качества жизни. В исследование были включены 198 женщин с эндометриозом I – IV стадии (т.е. от минимальной до тяжелой) и баллом в области тазовой боли, связанной с эндометриозом, не менее 30 мм по визуальной аналоговой шкале (измеренной по шкале от 0 до 100 мм), которая представляет хорошо зарекомендовавший себя инструмент для измерения боли. ^{54 , 55} Диеногест вызывал статистически значимое снижение средней оценки визуального аналога по сравнению с плацебо с межгрупповой разницей 12,3 мм в пользу диеногеста ( P <0,0001). Показатели шкалы Бибероглу и Бермана поддерживали визуальные аналоговые оценки, демонстрируя большее снижение интенсивности симптомов и признаков в группе диеногеста по сравнению с плацебо. Шкала общего клинического впечатления - показатель общего улучшения - показала, что 52.9% пациентов, получавших диеногест, были оценены врачами как «значительно улучшившиеся / значительно улучшившиеся» на 12-й неделе по сравнению с 22,9% в группе плацебо. Анализ качества жизни, основанный на анкете Short Form 36 Health Survey, инструмента, не связанного с конкретным заболеванием, широко используемого в клинических испытаниях, показал, что диеногест был связан со значительно большим уменьшением «боли в теле», чем лечение плацебо. Диеногест в целом хорошо переносился в этом испытании, без серьезных или неожиданных побочных эффектов и с небольшим количеством событий, связанных с терапией.Уровни эстрадиола были умеренно подавлены, а профили маточных кровотечений в группе диеногеста были сопоставимы с группой плацебо.

В трех исследованиях продолжительностью 16–24 недель прямое сравнение диеногеста с агонистами ГнРГ, стандартной терапии эндометриоза. ^{56 — 58} В 24-недельном рандомизированном исследовании 252 женщин с эндометриозом в Европе, диеногест 2 мг один раз в день и лейпролида ацетат в стандартной дозе (3,75 мг, внутримышечная инъекция депо каждые четыре недели) дали сопоставимые результаты. постоянное уменьшение тазовой боли, измеряемое визуально-аналоговой шкалой.К 24-й неделе снижение средней оценки визуального аналога составило 47,5 мм для диеногеста и 46,0 мм для ацетата лейпролида. В соответствии с изменениями оценки визуального аналога диеногест и ацетат лейпролида вызывали аналогичное снижение интенсивности симптомов и физических показателей, оцененных по шкалам Бибероглу и Бермана. Краткая форма 36. Результаты исследования здоровья показали тенденцию к большему улучшению физического и психического здоровья в группе диеногеста, чем в группе лейпролида ацетата. Эффекты депривации эстрогена были значительно чаще в группе леупролида ацетата, чем в группе диеногеста, включая количество дней с приливами в неделю (среднее значение 4.7 против 0,82 соответственно), в то время как эпизоды кровотечения подавлялись меньше с помощью диеногеста, чем ацетата лейпролида. Группа леупролида ацетата показала снижение средней минеральной плотности поясничной кости, в то время как в группе диеногеста минеральная плотность поясничной кости показала небольшое увеличение ( P = 0,0003 по сравнению с ацетатом лейпролида). ⁵⁷

Диеногест 1 мг два раза в день сравнивался с трипторелином 3,75 мг (депо внутримышечная инъекция каждые четыре недели) в качестве послеоперационного препарата в 16-недельном многоцентровом открытом рандомизированном исследовании 142 женщин с эндометриозом II – IV стадии. ⁵⁶ Оба препарата были одинаково эффективны в улучшении симптомов и признаков эндометриоза, а также в улучшении показателей лапароскопии. Приливы были зарегистрированы у 61,2% женщин, получавших агонист ГнРГ, по сравнению с 9,6% женщин, получавших диеногест. Нерегулярные кровотечения были наиболее частым осложнением в группе диеногеста (61,6% против 25,4% с агонистом ГнРГ).

Третье сравнительное испытание, включающее агонист ГнРГ, представляло собой 24-недельное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование, в котором сравнивали диеногест 2 мг один раз в день и интраназальный бусерелин ацетат 300 мкг три раза в день, которое было проведено в Японии с участием 271 женщины с подтвержденным диагнозом. эндометриоз. ⁵⁸ Диеногест был так же эффективен, как и ацетат бусерелина, в уменьшении симптомов эндометриоза и размера поражения при лапароскопии. Наибольшие изменения в качестве жизни (по оценке Краткой формы 36 обследования здоровья) в обеих группах были связаны с уменьшением телесной боли с тенденцией к большему улучшению в группе диеногеста. Средняя минеральная плотность поясничной кости снизилась в обеих группах в этой популяции, со значительно большим снижением в группе бусерелина ацетата ( P = 0030). Как и в других сравнительных исследованиях, диеногест чаще ассоциировался с нерегулярными кровотечениями, но реже с приливами, чем агонист ГнРГ.

Примечательно, что каждое из испытаний, в которых изучали диеногест 2 мг в день, описывали побочные эффекты обычно от легкой до умеренной интенсивности, которые были связаны с низкой частотой прекращения лечения (например, 5,0% ⁵⁷ и 4,4% ⁵⁸ за 24 недели продолжительность лечения). Количество и интенсивность эпизодов кровотечений со временем уменьшались, и эти испытания не были прекращены. ^{57 , 58}

Открытое пилотное исследование диеногеста в более высокой дозе 10 мг два раза в день в течение 24 недель дает дополнительную информацию о безопасности этого лекарства. ^{59 , 60} Диеногест в дозе 20 мг в день не оказал клинически значимого влияния на функцию щитовидной железы или надпочечников, баланс электролитов или кроветворение у 21 женщины с эндометриозом I – IV стадии, которая принимала участие в исследовании. Кроме того, диеногест в этой высокой дозе не оказывал неблагоприятного воздействия на метаболизм липидов, ферменты печени, инсулин натощак или глюкозу. О симптомах менопаузы и побочных эффектах, связанных с андрогенами, не сообщалось. Эти наблюдения, демонстрирующие, что диеногест имеет благоприятный профиль безопасности и переносимости даже при приеме 20 мг в день (т.е. в 10 раз больше рекомендуемой дозы), подтверждают вывод о том, что рекомендуемая доза в 2 мг один раз в день будет иметь аналогичный полезный профиль.