Полиморфизм генов гемостаза: Полиморфизмы генов системы гемостаза у женщин с привычным невынашиванием беременности — Газета «Вести Привопья»

Содержание

Дефекты генов системы гемостаза

Варианты генов системы гемостаза (полиморфизмы генов системы гемостаза), повышающие риск тромбообразования, делятся на более частые и редкие. Первые 2 фактора (FII и FV) описаны в исследовании «Нарушение системы гемостаза — 2 маркера (FII и FV)» (указать URL для перехода).

Данное же исследование, наряду с анализом таких генетических маркеров нарушений системы гемостаза, как FV и FII, включает оценку возможных мутаций в трех других генах, не менее значимых и предрасполагающих к развитию тромбозов – гены MTHFR, MTRR, PAI. Таким образом, это исследование пяти наиболее значимых генов представляет базовый блок анализа наиболее часто встречаемых генетических причин повышенного тромбообразования и позволяет выявить достаточно большой процент проблем.

Ген метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Расположен на коротком плече первой хромосомы (1p36.3)

Ген кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR), играющий ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты и катализирующий реакцию превращения гомоцистеина в метионин (одна из незаменимых аминокислот).

Недостаток в этом ферменте приводит к накоплению гомоцистеина – к гипергомоцистеинемии. Гомоцистеин обладает выраженным токсическим действием на клетку, и основным местом повреждающего действия этого вещества становится внутренняя поверхность сосудов — угнетается деление клеток эндотелия, стимулируется утолщение мышечного слоя сосудистой стенки, стимулируется образование тромбов, прогрессирует атеросклероз с его осложнениями. Риск тромбозов в таких состояниях увеличен в 3 раза.

Установлено, что во время беременности в норме уровень гомоцистеина имеет тенденцию к снижению. Это снижение происходит обычно на границе первого и второго триместров беременности, далее сниженный уровень гомоцистеина на протяжении беременности удерживается стабильно. Это благоприятно отражается на плацентарном кровообращении. При повышенном же уровне гомоцистеина в силу наследственной предрасположенности, определенной мутацией в гене MTHFR, возникает риск расщепления нервной трубки (спина бифида) и передней брюшной стенки (грыжи пупочного канатика, гастрошизис, омфалоцеле) у плода. При гомозиготном варианте мутации MTHFR у матери риск подобного осложнения у плода в 2 раза выше. Одновременный дефицит фолиевой кислоты и фолатов увеличивает риск в 5 раз.

Ген MTRR (мутация A66G). Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР). Одной из многочисленных функций этого фермента является обратное превращение гомоцистеина в метионин. Полиморфизм с заменой А на G в позиции 66 приводит к снижению функциональной активности фермента МСР с повышением риска развития у плода дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма гена MTRR с полиморфизмом в гене MTHFR риск spina bifida увеличивается до более, чем 4%. Кроме того установлено, что данный полиморфизм увеличивает риск рождения ребенка с синдромом Дауна более, чем в в 2,5 раза.

Мутация ингибитора активатора плазминогена PAI-1, (PAI, ген SERPINE1, расположен на 7-ой хромосоме – 7q22.1, кодирует белок – эндотелиальный ингибитор активатора плазминогена – 1 (ИАП-1). Белок ИАП-1 ингибирует, т. е. замедляет работу тканевого активатора плазминогена и урокиназы, а они в свою очередь активируют переход плазминогена в плазмин, расщепляющий фибрин тромбов. Этот процесс называется фибринолиз. Нарушения в данном процессе вследствие мутации гена SERPINE1 выражаются в препятствии растворению тромбов, повышается риск сосудистых осложнений, различных тромбоэмболий.

Исследуемым генетическим маркером в данном анализе является — 5G(-675)4G. Этот полиморфизм означает изменение количества повторов гуанина (G) в промоторной (регуляторной) области гена. И это возможно в двух вариантах с разным количеством повторов в позиции -675:

— 5G обозначает наличие последовательности из пяти оснований гуанина;

— 4G обозначает наличие последовательности из четырех оснований гуанина и это неблагоприятный вариант, приводящий к ослаблению фибринолитической активности крови.

Задать вопрос

Венозная кровь в пробирку с ЭДТА (фиолетовая крышка) не менее 2-х мл.

Задать вопрос

Ген метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR). Расположен на коротком плече первой хромосомы (1p36.3)

Наиболее хорошо в гене MTHFR изучен полиморфизм С677T, и обозначается этот полиморфизм как мутация C677T, когда происходит однонуклеотидная замена цитозина на тимин. При этом нормальный генотип обозначается как СС (на обеих хромосомах нормальные варианты гена), гетерозиготный — как СТ (носительство, на одной хромосоме — нормальный ген, а на другой — мутантный), гомозиготный по мутантному гену генотип — как TT (на обеих хромосомах мутантный ген).

Ген MTRR (мутация A66G). Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР).

Варианты выявляемых полиморфизмов:

A/A — нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме;

A/G — гетерозиготная форма полиморфизма;

G/G — мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением описанного выше риска.

Мутация ингибитора активатора плазминогена PAI-1

Возможные, выявляемые в данном исследовании, генотипы (поскольку мы наследуем два экземпляра каждого гена — один от матери, второй от отца):

— 5G/5G;

— 5G/4G;

— 4G/4G.

Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному уровню PAI-1 в крови. Следовательно, тромболитическая система заторможена и риск тромбообразования возрастает.

Задать вопрос

Особенности системы гемостаза у беременных с осложненным акушерским анамнезом | Бакиров

1. Момот А.П., Николаева М.Г. Тромбофилии в акушерско-гинекологической практике. Гепаринопрофилактика. Медицинский совет. 2017;(13):71–8. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-13-71-78

2. Синьков С.В., Заболотских И.Б. Диагностика и коррекция расстройств системы гемостаза. М.: Практическая медицина, 2017. 336 с.

3. Karadag C., Yoldemir T., Karadag S.D., İnan C., Dolgun Z.N., Aslanova L. Obstetric outcomes of recurrent pregnancy loss patients diagnosed wıth inherited thrombophilia. Ir J Med Sci. 2017;186(3):707–13. DOI: 10.1007/s11845-017-1569-0

4. Беленков Ю.Н., Голубь А.В., Попова Л.В., Шелест Е.А., Патрушев Л.И., Кондратьева Т.Б. и др. Влияние тромбофилий и повышенного индекса массы тела на риск развития венозных тромбозов. Клиническая медицина. 2017;95(6):545–8. DOI: 10.18821/0023-2149-2017-95-6-545-548

5. Хромылев А.В. Патогенетические аспекты атеротромботического риска при ожирении и тромбофилии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2015;9(3):45–52. DOI: 10.17749/2070-4968.2015.9.3.045-052

6. Передеряева Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Донина Е.В., Макацария А.Д., Капанадзе Д.Л. Течение беременности у женщин с метаболическим синдромом с учетом патогенетической роли тромбофилии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2014;8(1):60–7.

7. Pavord S., Hunt B.J. (eds) The obstetric hematology manual. NY: Cambridge University Press, 2018. 346 p. DOI: 10.1017/9781316410837

8. Di Nisio M., Ponzano A., Tiboni G.M., Guglielmi M.D., Rutjes A.W.S., Porreca E. Effects of multiple inherited and acquired thrombophilia on outcomes of in- vitro fertilization. Thromb Res. 2018;167:26–31. DOI: 10.1016/j.thromres.2018.05.006

9. Dai A.I., Demiryürek S., Aksoy S.N., Perk P., Saygili O., Güngör K. Maternal iron deficiency anemia as a risk factor for the development of retinopathy of prematurity. Pediatr Neurol. 2015;53(2):146–50. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2015.04.002

10. Moin A., Lassi Z.S. Can routine screening and iron supplementation for iron deficiency anemia in nonsymptomatic pregnant women improve maternal and infant health outcomes?. J Family Med Prim Care. 2015;4(3):333–4. DOI: 10.4103/2249-4863.161310

11. Tandu-Umba B., Mbangama A.M. Association of maternal anemia with other risk factors in occurrence of Great obstetrical syndromes at university clinics, Kinshasa, DR Congo. BMC Pregnancy Childbirth. 2015;15:183. DOI: 10.1186/s12884-015-0623-z

12. Гриневич Т.Н., Ляликов С.А., Степуро Т.Л. Прогнозирование вероятности гиперкоагуляционного состояния во время беременности путем анализа генетического статуса женщин с привычным невынашиванием беременности. Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2016;(4):50–4.

Полиморфизм генов гемостаза 4 фактора

Артикул: 00325

Стоимость анализа

в лаборатории:

Обычный

4 040руб

стоимость указана без учета стоимости забора биологического материала

Добавить в корзину

Готовность результатов анализа

Обычные*: 8-12 р. д.

Дата сдачи анализа:
Дата готовности:

*не считая дня сдачи.

Подготовка к анализу

Специальной подготовки не требуется.

Забор биоматериала

Методы выполнения и тесты

ДНК-диагностика. FII G20210A; FV G1691A; PAI1 675 5G/4G; MTHFR C677T.

Файлы

Скачать образец результата анализа

В этот блок анализов входят:

Этот анализ входит в блоки:

Для чего это нужно

Анализ на тромбофилию. Генетическая (наследственная) тромбофилия: какие гены за нее отвечают?

Анализ на тромбофилию чаще всего предполагает исследование генов тромбофилии или так называемых «мутаций гемостаза».

Тромбофилия – предрасположенность к развитию тромбозов. Может быть наследственной (генетической) и приобретенной. Приобретенная тромбофилия развивается в результате воздействия внешних или внутренних факторов, воздействующих на организм (например, лекарственные препараты, некоторые заболевания). Генетическая тромбофилия представляет собой предрасположенность к тромбозу вследствие генетических дефектов системы гемостаза. Тромбофилия при беременности связана с различными акушерскими осложнениями – невынашиванием беременности, нарушением плацентарной функции, преэклампсии.

«Мутации» гемостаза в диагностике генетической тромбофилии

В нашей лаборатории исследование на мутации генов гемостаза имеет два варианта:

ген протромбина (II фактор, G20210A)	лейденская мутация (ген фактора V, G1691A)
ген МТГФР (MTHFR, C677T)	ген активатора плазминогена (PAI-I, 675 5G/4G)

Варианты генов тромбофилии делятся на более «опасные» и менее. Некоторые из них встречаются чаще других.

Традиционно считается, что большее влияние оказывают такие мутации генов гемостаза, которые предрасполагают к развитию тромбозов — это соответствующие полиморфизмы генов MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктазы), протромбина (фактора II), PAI-I, фактора V (лейденская мутация), входящие в блок «Полиморфизмы генов системы гемостаза, 4 фактора». Это обследование выявляет достаточно большой процент проблем. Но иногда за рамками этого стандартного обследования остаются скрытые факторы, которые могут осложнять течение беременности, прием контрацептивов, хирургические вмешательства, поэтому для получения большей информации о потенциальных рисках желательно сдавать анализ расширенный анализ на 16 факторов.

Если Вы ни разу не сдавали анализ «Полиморфизмы генов системы гемостаза» — сдайте полный блок из 16 показателей!

Показания к сдаче анализа:

В прошлом были осложнения беременности, невынашивание беременности, остановки развития плода, гестозы, неудачные попытки ЭКО.
У ваших родственников были заболевания сердечно-сосудистой системы.
Вы планируете контрацепцию (важно провести всестороннее обследование — гормоны, гемостаз, биохимические показатели).
Ваш образ жизни связан с риском получения травм или, напротив, Вы ведете сидячий образ жизни
Вы готовитесь к плановому оперативному лечению (особенно «большие» операции).
Вы хотите знать о рисках развития той или иной патологии. Это знание реально поможет спланировать свою жизнь так, чтобы предотвратить заболевания, снижающие качество жизни.

Условия сдачи анализа

Как сдать анализы на тромбофилию?

Не требуют подготовки
Сдаются один раз в жизни
Материал для исследования: соскоб слизистой оболочки щеки

Смотрите также

Также спрашивают:

С этим анализом сдают:

Как сдать анализы в Лабораториях ЦИР?

Для экономии времени оформите заказ на анализ в Интернет-магазине! Оплачивая заказ онлайн, Вы получаете скидку 10% на весь оформленный заказ!

У Вас есть вопросы? Напишите нам или позвоните +7 (495) 514-00-11. По анализам Вы можете задать вопрос на нашем форуме и обратиться на консультацию к специалисту.

Мутации генов системы гемостаза. Анализ в Лаборатории CMD

Метод исследования

Пиросеквенирование

В случае же если для исследования полиморфизмов в генах F2 и F5 важен метод пиросеквенирование, то рекомендуется заказывать профиль 180014.

Склонность к повышенной коагуляции и формированию тромбов (тромбофилия) — глобальная медико-социальная проблема, основная причина смертности и инвалидизации во многих развитых странах мира. Частота венозных тромбозов в общей популяции, согласно мировым данным, составляет 1-2 случая на 1000 человек ежегодно.

В настоящее время хорошо изучены различные формы тромбофилии, выявлена наследственная составляющая заболевания и установлены причины заболевания на молекулярно-генетическом уровне.

Наиболее значимыми и часто встречающимися наследственными дефектами в системе гемостаза, приводящими к тромбофилии, являются полиморфизмы в генах, кодирующих коагуляционный фактор 5 (F5) и коагуляционный фактор 2 (F2, протромбин). Наличие одновременно двух полиморфизмов повышает риск тромбоза почти в 100 раз.

Также носительство данных полиморфизмов увеличивает вероятность развития гестоза, фетоплацентарной недостаточности, отставания развития плода, мертворождения. Существуют данные о повышении частоты встречаемости этих полиморфизмов у женщин с привычными выкидышами, особенно во II триместре беременности. Полиморфизмы достоверно ассоциированы с ранним и поздним привычным невынашиванием. Один из факторов риска развития тромбофилии у носителей полиморфизмов — прием комбинированных оральных контрацептивов.

Показания к исследованию:

Планирование любых оперативных вмешательств.
Рецидивирующие венозные тромбозы.
Тромбозы в молодом возрасте (до 40 лет).
Варикозная болезнь вен нижних конечностей.
Прегравидарная подготовка.
Тромбоэмболические осложнения при беременности или на фоне приема комбинированных оральных контрацептивов.
Женщины с отягощенным гинекологическим анамнезом (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, плацентарная недостаточность, гестозы, невынашивание, мертворождение, неудачи ЭКО в анамнезе и т.п.).
Беременные с сопуствующей экстрагенитальной патологией (ревматические пороки сердца, заболевания почек, артериальная гипертензия, метаболический синдром, воспалительные процессы различной локализации и т. п.).
Беременные старшей возрастной группы (более 35 лет) с индуцированной беременностью, многоплодием.

Расширенное исследование генов системы гемостаза (без описания результатов врачом-генетиком)

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Метод определения Real-time-PCR.

a:2:{s:4:»TEXT»;s:21560:»

Расширенное исследование генов системы гемостаза: F2, F5, MTHFR, MTR, MTRR, F13, FGB, ITGA2, ITGВ3, F7, PAI-1

Комплексное исследование генетических факторов риска развития нарушений в системе свертывания крови и фолатном цикле (без заключения врача-генетика).

Различные изменения в генах системы гемостаза и цикла обмена фолатов предрасполагают к развитию большого числа патологических состояний: инфаркты, инсульты, тромбоэмболии, кровотечения, патология беременности и родов, осложнения послеоперационного периода и т.

д. Профиль включает в себя исследование основных полиморфизмов в генах системы гемостаза и фолатного цикла:

F2 c.*97G>A (20210 G>A; rs1799963),
F5 c.1601G>A (Arg534Gln; 1691 G>A; rs6025),
MTHFR c.665C>T (Ala222Val; 677 C>T; rs1801133),
MTHFR c.1286A>C (Glu429Ala; 1298 A>C; rs1801131),
MTR c.2756A>G (Asp919Gly; rs1805087),
MTRR c.66A>G (Ile22Met; rs1801394),
F13 с.103G>T (I63Т; rs5985),
FGB c.-467G>A (-455 G>А; rs1800790),
ITGA2 c.759C>T (Phe253Phe, 807 C>T; rs1126643),
ITGB3 c.176T>C (Leu59Pro; 1565 T>C; rs5918),
F7 c.1238G>A (Arg353Gln; 10976 G>A; rs6046),
PAI-1 (SERPINE1) –675 5G>4G (rs1799889).

Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина.

Полиморфизм F2 c.*97G>A приводит к повышенной экспрессии гена. Клинически неблагоприятный вариант полиморфизма (c.*97A) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Наличие полиморфизма F2 c.*97G>A в гомозиготной или гетерозиготной форме значительно (в 3 и более раз, а на фоне курения — в 40 и более раз) увеличивает риск возникновения венозных тромбозов, в том числе тромбозов сосудов мозга и сердца, особенно в молодом возрасте. У пациентов-носителей данного полиморфизма повышен риск развития тромбоэмболий после хирургических вмешательств. Приём оральных контрацептивов у данной группы лиц также увеличивает риск тромбозов (относительный риск развития тромбофилии и венозной тромбоэмболии у гетерозиготных носительниц полиморфизма c.*97G>A возрастает в 16 раз). Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка проакцелерина — коагуляционного фактора 5. Нуклеотидная замена c.1601G>A («мутация Лейден») приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 534, что придает устойчивость активной форме проакцелерина.

Клинически это проявляется рецидивирующими венозными тромбозами и тромбоэмболиями. Наличие полиморфизма в гомозиготной или гетерозиготной форме значительно (в 3 и более раз, а на фоне заместительной гормонотерапии или приема оральных контрацептивов — в 30 и более раз) увеличивает риск венозных тромбозов. Риск инфаркта миокарда увеличивается в 2 и более раз, риск развития патологии беременности (прерывание беременности, преэклампсия, хроническая плацентарная недостаточность и синдром задержки роста плода) увеличивается в 3 и более раз. Также, пациенты, являющиеся одновременно носителями полиморфизма c.*97G>A гена протромбина и «мутации Лейден», еще в большей степени подвержены риску развития тромбозов и тромбоэмболий. Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метилентетрагидрофолатредуктазы, играющего ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Полиморфизм c.665C>T гена MTHFR связан с заменой нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т), что приводит к аминокислотной замене аланина на валин в позиции 222.

Вариант c.665Т связан с четырьмя группами мультифакториальных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом c.665Т/Т дефицит фолиевой кислоты во время беременности может приводить к порокам развития плода, в том числе незаращению нервной трубки. Неблагоприятное воздействие варианта c.665Т- зависит от внешних факторов: низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа c.665Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение препаратов фолиевой кислоты может значительно снизить негативное влияние данного варианта полиморфизма. Полиморфизм MTHFR c.1286A>C связан с точечной заменой нуклеотида аденина (А) на цитозин (С), что приводит к замене аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на аланин в позиции 429, относящейся к регулирующей области молекулы фермента. При наличии данного полиморфизма отмечается снижение активности фермента MTHFR.

Это снижение обычно не сопровождается изменением уровня гомоцистеина в плазме крови у носителей дикого варианта полиморфизма c.665C>T, однако сочетание аллельного варианта* c.1286C с аллелем c.665T приводит к снижению уровня фолиевой кислоты и соответствует по своему эффекту гомозиготному состоянию MTHFR c.665Т/T. При этом риск развития дефектов нервной трубки повышается в 2 раза. Жизнеспособность плодов, имеющих одновременно оба полиморфных варианта, также снижена. Ген MTR кодирует аминокислотную последовательность фермента метионин синтазы. Полиморфизм c.2756A>G связан с аминокислотной заменой (аспарагиновой кислоты на глицин) в молекуле фермента. В результате этой замены функциональная активность фермента изменяется, что приводит к повышению риска формирования пороков развития у плода. Влияние полиморфизма усугубляется повышенным уровнем гомоцистеина. Ген MTRR кодирует аминокислотную последовательность фермента редуктазы метионинсинтазы. Полиморфизм c.

66A>G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска развития дефектов нервной трубки у плода. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма c.66A>G гена MTRR с полиморфизмом c.665C>T в гене MTHFR риск spina bifida увеличивается. Полиморфизм c.66A>G гена MTRR усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом c.665C>T в гене MTHFR. Ген фибриназы (F13) кодирует синтез трансглютаминазы, участвующей в стабилизации фибринового сгустка и в формировании соединительной ткани. Аллельные варианты с.103G/Т и с.103Т/Т приводят к снижению уровня трансглютаминазы с образованием сетчатой структуры фибрина с более тонкими волокнами, меньшими порами, и изменением характеристик проникновения, которое в сочетании с другими факторами риска ассоциируется с возможным риском внутричерепных кровоизлияний и кровотечений из внутренних органов, а также привычным невынашиванием беременности.

При этом аллельный вариант с.103Т может выступать в роли протективного фактора в отношении инфаркта миокарда и венозных тромбозов. Ген FGB кодирует β-цепь фибриногена, являющегося предшественником фибрина. Аллельный вариант c.-467А обусловливает усиленную транскрипцию гена и может приводить к увеличению уровня фибриногена в крови и повышению вероятности образования тромбов при наличии дополнительных факторов риска. Гетерозиготный вариант c.-467G/А связывают с повышенным риском ишемического инсульта и лакунарными инфарктами церебральных сосудов. Гомозиготный вариант c.-467A/А связывают с повышенным риском инфаркта миокарда. Ген гликопротеина Gp1a (ITGA2) кодирует синтез альфа-2-субъединицы интегринов – специализированных рецепторов тромбоцитов. Аллельный вариант c.759Т вызывает изменение первичной структуры субъединицы и свойств рецепторов. При гетерозиготном (c.759C/T) варианте отмечается увеличение скорости адгезии тромбоцитов к коллагену I типа, что может приводить к повышенному риску тромбофилии, инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых заболеваний.

Аллельный вариант c.759Т связывают со случаями резистентности к аспирину. Помимо этого, при гомозиготном (c.759Т/T) варианте значительно увеличивается количество рецепторов на поверхности тромбоцитов. В совокупности, при гомозиготном варианте данного полиморфизма значительно повышен риск тромбофилии, инфаркта миокарда и развития других острых эпизодов тромбообразования в возрасте до 50 лет, даже по сравнению с гетерозиготным вариантом. Ген гликопротеина Gp3a (ITGB3) кодирует синтез бета-3 цепи интегринового комплекса GP2b3a, участвующего в разнообразных межклеточных взаимодействиях (адгезии и сигнализации). Аллельный вариант c.176С (гетерозигота c.176T/C) обусловливает повышенную адгезию тромбоцитов и может приводить к увеличению риска развития острого коронарного синдрома, а также связан с синдромом привычного невынашивания беременности. Гомозиготный вариант c.176С/C обусловливает повышенную адгезию тромбоцитов и может приводить к значительному увеличению риска развития острого коронарного синдрома в возрасте до 50 лет.

У лиц с полиморфными аллельными вариантами часто отмечается пониженная эффективность аспирина. Аллельный вариант c.1238A (гетерозигота c.1238G/A и гомозигота c.1238А/A) гена F7 приводит к понижению экспрессии гена и снижению уровня фактора 7 в крови, рассматривается как протективный маркёр в отношении развития тромбозов и инфаркта миокарда. Ген ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) кодирует белок-антагонист тканевого и урокиназного активатора плазминогена. Преобладающим в популяции вариантом исследуемого полиморфизма является гетерозиготный вариант -675 5G/4G. В связи с этим данный полиморфизм самостоятельного диагностического значения не имеет, эффект возможно оценить в сочетании с другими факторами предрасполагающими к развитию патологии (например в сочетании с FGB c.-467A). Аллельный вариант -675 4G сопровождается большей активностью гена, чем -675 5G, что обусловливает более высокую концентрацию PAI-1 и уменьшение активности противосвёртывающей системы. Гомозигота -675 4G/4G ассоциирована с повышением риска тромбообразования, преэклампсии, нарушением функции плаценты и самопроизвольного прерывания беременности.

*Примечание: иногда в научной литературе при описании однонуклеотидных замен, характерных для генных полиморфизмов, встречается термин «мутантный аллель». Это терминологическая неточность, так как в классической генетике термин «мутантный аллель» традиционно рассматривается как синоним термина «мутация». При мутациях, как известно, изменение структуры гена приводит к образованию (экспрессии) нефункциональных белков и к неизбежному развитию наследственного заболевания. При полиморфизмах изменение в структуре гена приводит лишь к появлению белков с немного изменёнными физико-химическими свойствами. Такие изменения, как известно, проявляют себя при воздействии на организм различных факторов внешней среды или при изменении функционального состояния организма человека. И только в таких ситуациях функционирование белков со структурными особенностями может, либо способствовать ускорению развития заболевания, либо, напротив, тормозить формирование патологических процессов. Поэтому, на наш взгляд, для разграничения изменений в генах столь очень похожих структурно, но приводящих к несоизмеримо разным последствиям для организма, корректнее в отношении генных полиморфизмов применять понятие «аллельный вариант гена», а не «мутантный аллель».

«;s:4:»TYPE»;s:4:»html»;}

Литература

Никитина Л.А. и др. Роль некоторых генетических полиморфизмов в невынашивании беременности // Проблемы репродукции, 2007, С.83-89.
Güngör et al. The presence of PAI-1 4G/5G and ACE DD genotypes increases the risk of early-stage AVF thrombosis in hemodialysis patients. // Ren Fail. 2011;33(2):169-7
Wei YS, et al. Association of the integrin gene polymorphisms with ischemic stroke and plasma lipid levels // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. 2009;26(2):211-5
Gohil et al., The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls // Thromb Haemost, 2009. 102(2): 360-70
Goodman et al., Which thrombophilic gene mutations are risk factors for recurrent pregnancy loss? // Am J Reprod Immunol, 2006. 56(4):230-6
Gerhardt, A., et al. The polymorphism of platelet membrane integrin alpha2beta1 (alpha2807TT) is associated with premature onset of fetal loss // Thromb Haemost, 2005. 93(1):124-9.
Ruzzi, L., et al., Association of PLA2 polymorphism of the ITGB3 gene with early fetal loss // Fertil Steril, 2005. 83(2): 511-2
База OMIM: http://omim.org/entry/176930
База OMIM: http://omim.org/entry/227400
База OMIM +227400 http://omim.org/entry/607093
База OMIM: http://omim.org/entry/602568
База OMIM: http://omim.org/entry/156570
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/RCV000012861/

Роль полиморфизма генов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла в формировании ретрохориальной гематомы

1ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва, Россия 2ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, Ростов-на-Дону, Россия 3ГБУ РО Перинатальный центр, Ростов-на-Дону, Россия 4ФГАОУ ВО Южный федеральный университет, Ростов-на-Дону, Россия

Цель исследования. Оценить роль полиморфизма генов системы гемостаза и ферментов фолатного цикла в развитии ретрохориальной гематомы.
Материал и методы. В исследование были включены 305 беременных, которые находились на обследовании и лечении в ГБУ РО Перинатальный центр. Все беременные были разделены на 2 группы: в первую группу вошли 238 беременных с ретрохориальной гематомой, вторую (контрольную) группу составили 67 беременных с клинически нормально протекающей беременностью без ретрохориальной гематомы по результатам УЗИ в I триместре. С целью выявления генетических маркеров, определяющих развитие отслойки хориона, у беременных в I триместре проводили генотипирование четырех полиморфных лоуксов генов фолатного цикла (MTHFR С677Т, MTHFR A1298C, MTR А2756G,
MTRR А66G) и восьми генов системы гемостаза (F2 G20210A, F5 G1691A, F7 G10976A, F13 G103T, FGB G-455А, ITGA2 C807T, ITGB3 Т1565С, SERPINE1-675 5G/4G).

Результаты. Получены достоверные различия при исследовании распределения аллелей G10976A гена F7, G103T гена F13, G-455А гена FGB в группе беременных с ретрохориальной гематомой при сравнении с группой беременных с клинически нормально протекающей беременностью. Аллель А полиморфизма G10976A гена F7, аллель Т полиморфизма G103T гена F13 и аллель А полиморфизма G-455A гена FGB связаны с высоким риском развития ретрохориальной гематомы.
Заключение. Полиморфизм генов F7 (проконвертин, КФ VII) G10976A (rs 6046), F13 (фибриназа, КФ XIII) G103T (rs 5985), FGB (β-цепь фибриногена) G-455А (rs 1800790) ассоциирован с риском развития ретрохориальной гематомы.

ретрохориальная гематома

полиморфизм генов

гены фолатного цикла

гены системы гемостаза

1. Pri-Paz S.M., D’Alton M.E. Placental abruption. In: Copel J.A., ed. Obstetric imaging. Saunders; 2012: 470-3.

2. Asato K., Mekaru K., Heshiki C., Sugiyama H., Kinjyo T., Masamoto H., Aoki Y. Subchorionic hematoma occurs more frequently in in vitro fertilization pregnancy. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2014; 181: 41-4.

3. Tuuli M.G., Norman S.M., Odibo A.O., Macones G.A., Cahill A.G. Perinatal outcomes in women with subchorionic hematoma: a systematic review and meta-analysis. Obstet. Gynecol. 2011; 117(5): 1205-12.

4. Poursadegh Zonouzi A., Chaparzadeh N., Ghorbian S., Sadaghiani M.M., Farzadi L., Ghasemzadeh A. et al. The association between thrombophilic gene mutations and recurrent pregnancy loss. J. Assist. Reprod. Genet. 2013;30(10): 1353-9.

5. Davenport W.B., Kutteh W.H. Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: a review of screening patterns and recommendations. Obstet. Gynecol. Clin. North Am. 2014; 41(1): 133-44.

6. Буштырева И.О., Кузнецова Н.Б., Пелогеина Е.И. Роль генетических полиморфизмов, ассоциированных с нарушением фолатного цикла и риском развития тромбофилии, в генезе ретрохориальной гематомы в I триместре беременности. Современные технологии в медицине. 2015; 7(3): 84-9.

7. Seremak-Mrozikiewicz A., Drews K., Kurzawińska G., Barlik M., Mrozikiewicz P.M. The connection between Arg353Gln polymorphism of coagulation factor VII and recurrent miscarriages. Ginekol. Pol. 2009; 80(1):8-13.

8. Elmahgoub I.R., Afify R.A., Abdel Aal A.A., El-Sherbiny W.S. Prevalence of coagulation factor XIII and plasminogen activator inhibitor-1 gene polymorphisms among Egyptian women suffering from unexplained primary recurrent miscarriage. J. Reprod. Immunol. 2014; 103: 18-22.

9. Dossenbach-Glaninger A., van Trotsenburg M., Dossenbach M., Oberkanins C., Moritz A., Krugluger W. et al. Plasminogen activator inhibitor 1 4G/5G polymorphism and coagulation factor XIII Val34Leu polymorphism: impaired fibrinolysis and early pregnancy loss. Clin. Chem. 2003; 49(7): 1081-6.

10. Bagheri M., Rad I.A., Omrani M.D., Nanbaksh F. The Val34Leu genetic variation in the A subunit of coagulation factor XIII in recurrent spontaneous abortion. Syst. Biol. Reprod. Med. 2011; 57(5): 261-4.

11. Wells P.S., Anderson J.L., Scarvelis D.K., Doucette S.P., Gagnon F. Factor XIII Val34Leu variant is protective against venous thromboembolism: a HuGE review and meta-analysis. Am. J. Epidemiol. 2006; 164(2): 101-9.

12. Dossenbach-Glaninger A., van Trotsenburg M., Oberkanins C., Atamaniuk J. Risk for early pregnancy loss by factor XIII Val34Leu: the impact of fibrinogen concentration. J. Clin. Lab. Anal. 2013; 27(6): 444-9.

13. Bagoly Z., Koncz Z., Hársfalvi J., Muszbek L. Factor XIII, clot structure, thrombosis. Thromb. Res. 2012; 129(3): 382-7.

14. Humphries S.E., Cook M., Dubowitz M., Stirling Y., Meade T.W. Role of genetic variation at the fibrinogen locus in determination of plasma fibrinogen concentrations. Lancet. 1987; 1(8548): 1452-5.

15. Torabi R., Zarei S., Zeraati H., Zarnani A.H., Akhondi M.M., Hadavi R. et al. Combination of thrombophilic gene polymorphisms as a cause of increased the risk of recurrent pregnancy loss. J. Reprod. Infertil. 2012; 13(2): 89-94.

16. Alexandrova N.V., Baev O.R., Suchihch G.T., Shchegolev A.I., Trofimov D.Y., Donnikov A.E. Thrombophilia polymorphisms in women with pregnancy conceived by assisted reproductive technology. Reprod. Biomed. Online. 2010; 20(Suppl. 3): S1.

17. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Тетруашвили Н.К., Донников А.Е., Белоусов Д.М., Андамова Е.В., Тамбовцева М.А. Значение полиморфизма гена ингибитора активатора плазминогена I типа (SERPINE1: 5G>4G) при отслойках хориона и плаценты на ранних сроках беременности. Акушерство и гинекология. 2012; 5: 34-7.

18. Said J.M., Higgins J.R., Moses E.K., Walker S.P., Borg A.J., Monagle P.T. et al. Inherited thrombophilia polymorphisms and pregnancy outcomes in nulliparous women. Obstet. Gynecol. 2010; 115(1): 5-13.

Поступила 16.12.2016

Принята в печать 23.12.2016

Кузнецова Наталья Борисовна, к.м.н., доцент кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицины № 4, Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России.

Адрес: 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29. Телефон: 8 (928) 770-97-62. E-mail: [email protected]
Буштырева Ирина Олеговна, д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктивной медицины № 4, Ростовский государственный медицинский университет Минздрава России, ведущий научный сотрудник отдела медико-социальных исследований ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России. Адрес: 344022, Россия, г. Ростов-на-Дону, Нахичеванский пер., д. 29. Телефон: 8 (928) 770-97-62. E-mail: [email protected]
Донников Андрей Евгеньевич, к.м.н., с.н.с. лаборатории молекулярно-генетических методов ФГБУ НЦАГиП им. академика В.И. Кулакова Минздрава России.
Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4. Телефон: 8 (495) 438-22-92. E-mail: [email protected].
Машкина Елена Владимировна, д.б.н., доцент кафедры генетики ФГАОУ ВО Южный федеральный университет.
Адрес: 344006, Россия, г. Ростов-на-Дону, пр.

Стачки, 194/1, оф. 319. Телефон: 8 (863) 219-87-94. E-mail: [email protected]
Дыбова Виолетта Сергеевна, врач акушер-гинеколог, ГБУ Ростовской области Перинатальный центр.
Адрес: 344068, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. Бодрая, д. 90. Телефон: 8 (961) 272-04-12. E-mail: [email protected]. http://orcid.org/0000-0002-2391-8952

Для цитирования: Кузнецова Н.Б., Буштырева И.О., Донников А.Е.,
Машкина Е.В., Дыбова В.С. Роль полиморфизма генов системы
гемостаза и ферментов фолатного цикла в формировании
ретрохориальной гематомы. Акушерство и гинекология. 2017; 3: 62-7.
http://dx.doi.org/10.18565/aig.2017.3.62-7

Оценка роли полиморфизма генов системы гемостаза и генов, отвечающих за формирование дисфункции эндотелия, в развитии гестационных осложнений | Чуманова

1. Simcox L.E., Ormesher L, Tower C, Greer I.A. Thrombophilia and Pregnancy Complications // Int J Mol Sci. 2015 Nov 30; 16 (12).

2. Близнецкая С.Л. Основные наследственные тромбофилии и их роль при привычном невынашивании беременности // Автореф. дисс.. канд. мед. наук, 2009. С.4-5.

3. Агеева Л.И., Александрова Г.А., Зайченко Н.М. Здравоохранение в России. 2015 // Стат.сб./ Росстат. — М., 2015. С. 26.

4. Бондарь И.А., Филипенко М.Л., Шабельникова О.Ю. Ассоциация полиморфных маркеров rs7903146 гена TCF7L2 и rs1801282 гена PPARG (Pro12Ala) с сахарным диабетом 2 типа в Новосибирской области // Научно-практический медицинский журнал «Сахарный диабет», 2013.С.22-24.

5. Березина О.В., Вайнер А.С., Воронина Е.Н., Филипенко М.Л. Ассоциация полиморфных вариантов генов фолатного цикла с риском развития агрессивных и индолетных лимфом // Сибирский научный медицинский журнал, выпуск № 2, том 31. 2011. С. 38-41.

6. Воронина Е.Н., Пикалов И.В., Хрипко Ю.Н., Филипенко М.Л. Исследование мутаций гена фактора гемокоагуляции V и гена протромбина в популяции г. Новосибирска // Консилиум №4, 2004. С.39-41.

7. Poort S., Rosendaal F., Reitsma P. A coomon genetic variation in the 3’-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis // Blood 1996: 88, 3698-3703.

8. Aparicio С, Dahlbаck B. Molecular mechanisms of activated protein C resistance. Properties of factor V isolated from an individual with homozygosity for the Arg506 to Gln mutation in the factor V gene // Biochem J. 1996 Jan 15; 313: 467-472.

9. Баранов В.С. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины // Под ред. В. С. Баранова. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. — 528 с.

10. Трифонова Е.А., Габидулина Т.В., Агаркова Т.А. Гомоцистеин, полиморфизмы гена MTHFR и осложнения беременности, 2011, 13-16.

11. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике. М., 2001. С.89-92.

12. Пизова Н.В. Тромбофилии: генетические полиморфизмы и сосудистые катастрофы, Москва, 2013; 88.

13. Arroyo J.A., Winn V.D. Vasculogenesis and angiogenesis in the IUGR placenta // Semin. Perinatol, 2008. V. 32.172-177.

14. Makris A. , Thornton C., Thompson J. et al. Uteroplacental ischemia results in proteinuric hypertension and elevated sFLT-1 // Kidney Int. 2007. P 977-984.

15. Кузнецова Т.Ю., Гаврилов Д.В., Самоходская Л.М. Влияние полиморфизма Glu298Asp гена эндотелиальной NO синтазы на развитие поражений органов-мишеней при установлении артериальной гипертензии в молодом возрасте // Сибирский медицинский журнал, 2010. С.33-36.

16. Куба А.А., Никонова Ю.М., Феликсова О.М. Ассоциация генетического полиморфизма гена эндотелиальной синтазы оксида азота с сердечно-сосудистой патологией // Современные проблемы науки и образования, 2015. №3.

17. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Применение низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике // Рус. мед. журн. 2000. Т. 8, № 18. С. 775-778.

Генетических полиморфизмов гемостатических факторов и тромботического риска при миелопролиферативных новообразованиях без BCR-ABL: пилотное исследование

Balkan J Med Genet. 30 июня 2017 г .; 20 (1): 35–42.

R Dambrauskienė

¹ Отделение онкологии и гематологии Института онкологии Литовского университета медицинских наук, Каунас, Литва

R Gerbutavičius

¹ Отделение онкологии и гематологии Института онкологии Литовского университета Health Sciences, Каунас, Литва

R Ugenskienė

² Литовский университет медицинских наук, Институт онкологии, Научно-исследовательская лаборатория онкологии, Каунас, Литва

R Jankauskaitė

² Литовский университет медицинских наук, Институт онкологии , Научно-исследовательская лаборатория онкологии, Каунас, Литва

A Savukaitytė

RŠimoliūnienė

³ Кафедра физики и биофизики , Литовский университет здоровья Наук, Каунас, Литва

M Rudžianskienė

¹ Отделение онкологии и гематологии, Институт онкологии Литовского университета медицинских наук, Каунас, Литва

R Gerbutavičienė

⁴ Департамент лекарственной технологии и социальной фармацевтики Фармацевтический факультет Литовского университета медицинских наук, Каунас, Литва

E Juozaitytė

¹ Отделение онкологии и Гематология, Институт онкологии, Литовский университет медицинских наук, Каунас, Литва

² Литовский университет медицинских наук, Институт онкологии, Исследовательская лаборатория онкологии, Каунас, Литва

³ Кафедра физики, математики и биофизики, Литовский университет медицинских наук, Каунас, Литва nia

⁴ Кафедра лекарственной технологии и социальной фармации фармацевтического факультета Литовского университета медицинских наук, Каунас, Литва

^* Рута Дамбраускене, кафедра онкологии и гематологии, Институт онкологии Литовского университета медицинских наук, Eivenių str.

2, LT-50009 Каунас, Литва. Тел .: + 370-3732-6303. Факс. сосудистые события. Нашей целью было оценить эффекты однонуклеотидных полиморфизмов (SNP), гликопротеинов тромбоцитов (GP) (Ia / IIa, Ibα, IIb / IIIa и VI), фактора фон Виллебранда (vWF), фактора свертывания крови VII (FVII), β- фибриноген и риск тромбоза у пациентов с MPN, отличным от BCR – ABL в Литовском университете медицинских наук.Каунас, Литва. Генотипирование выполнено 108 пациентам. Генотип ТТ полиморфизма GP Ia / IIa c.807C> T чаще обнаруживался в группе пациентов с МПН с артериальным тромбозом по сравнению с пациентами с МПН без тромбоза [26,5 против . 11,5%, р = 0,049; отношение шансов (ОШ) 2,68; 95% доверительный интервал (95% ДИ) 1,01-7,38]. Генотип CT полиморфизма β-фибриногена c.-148C> T чаще встречался у пациентов с MPN с артериальным и полным тромбозом по сравнению с диким или гомозиготным генотипом (57.7 и . 40.0 и . 12,5%; p = 0,027), (64,7 против .

44,4 против . 25%; p = 0,032) соответственно. Состояние носительства варианта c-323P10 из FVII SNP (сумма P10 / 10 и P0 / 10) было более частым у пациентов с MPN с тромбозом по сравнению с носителями генотипа дикого типа (71,4 против , 43,4%. ; p = 0,049; OR 3,26; 95% ДИ 1,01-11,31). Сосуществование гетерозиготного β-фибриногена c.-148C> T и FVII c.-323P0 / 10 SNP, увеличивал риск артериального тромбоза (21,1 против 3,7%, p = 0,008; OR 6,93; 95% CI 1,38-34,80). Генотип TT GP Ia / IIa c.807C> T, CT генотип β-фибриногена c-148C> T и FVII c.-323P0 / 10 SNP могут быть связаны с риском тромбоза у пациентов с MPN .

Ключевые слова: Генетический полиморфизм, миелопролиферативная неоплазия, тромбоз

Введение

Группа филадельфия-отрицательных (не BCR — ABL ) миелопролиферативных новообразований (эссенциальных тромбозов (ЛВ), тромбоза), полицитемии ) и первичный миелофиброз (PMF) известны своими разными фенотипами, но схожими осложнениями. Наиболее важные из них — сосудистые события. Частота тромботических осложнений варьируется в зависимости от типа заболевания. Они встречаются у 7,2-15,0% пациентов с ПМП, у 19,0-32,0% пациентов с ЭТ и у 30,0-41,0% пациентов с ПВ [1-6]. Недавняя серия от Enblom et al . [7], показали, что 66,0% из них произошли до постановки диагноза. Janus kinase 2 ( JAK2 ) (p.V617F) и недавно обнаруженная мутация Calreticulin ( CALR ) важны в генезе тромбоза, поскольку первая увеличивается, а вторая снижает риск тромбоза [ 8-11].Клетки крови, взаимодействие между ними и активация факторов свертывания также играют роль в патогенезе тромбоза в MPN, отличных от BCR — ABL . Это также относится к тромбоцитам, поскольку они играют важную роль в образовании сгустков и тромбозах. Гликопротеины (GP) мембраны тромбоцитов необходимы для адгезии и агрегации тромбоцитов [12,13]. Основную роль в указанных процессах играет GP Ib / IX-V, который связывается с фактором фон Вилебранда (vWF) после повреждения эндотелиальных клеток [14]. После этого процесса тромбоциты активируются и способствуют конформационным изменениям GP IIb / IIIa, что дополнительно облегчает связывание фибриногена и vWF с субэндотелиальным слоем [15]. Гликопротеины Ia / IIa и GP VI взаимодействуют напрямую с коллагеном [12]. Специфические для тромбоцитов полиморфизмы у GP показали связь с повышенным риском тромбоза у пациентов с MPN, отличными от BCR – ABL . Аллель PIA1 / 2 GP IIb / IIIa и его связь с артериальным тромбозом у пациентов с PV были описаны в предыдущих исследованиях [16].Комплекс тканевого фактора и фактора свертывания крови VIIa (FVII) является еще одним инициатором каскада свертывания, который контактирует с тромбоцитами, что приводит к образованию тромбина на поверхности тромбоцитов [17]. Недавно было описано влияние однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) FVII на артериальный тромбоз у пациентов с ЭТ [18]. Основная цель нашего исследования заключалась в оценке эффектов различных SNP: GP тромбоцитов (c.807C> T GP Ia / IIa, c. -5T> C GP Ibα Kozak, GP Ibα, переменное количество тандемных повторов (VNTR) , GP Ibα c.5792C> T, аллель GP IIb / IIIa PIA 1/2, c.13254T> C GP VI), vWF c.24 / 1282A> G, FVII c.-323P0 / 10 и β-фибриноген c.-148C> T о риске тромбоза у пациентов с PV, ET и PMF в Институте онкологии Литовского университета медицинских наук, Каунас, Литва.

Материалы и методы

Пациенты

Ретроспективное исследование включало 108 пациентов. Диагноз ET, PV и PMF был установлен в период с 2000 по 2014 год в отделении гематологии Института онкологии Литовского университета медицинских наук, Каунас, Литва.Пациенты, которым был поставлен диагноз до 2008 г., были обследованы в соответствии с диагностическими критериями ВОЗ. Из 108 пациентов 60 (55,6%) пациентов имели ЭТ, 41 (38,0%) пациент имели ПВ и семь (6,5%) были пациентами с ПМП. Была собрана подробная медицинская информация, включая дату постановки диагноза, возраст пациента, пол, индекс массы тела (ИМТ), факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца), спленомегалия и результаты гематологических анализов. Мы собрали данные по количеству лейкоцитов (WBC), количеству моноцитов, базофилов и тромбоцитов, среднему объему тромбоцитов, гемоглобину (Hb), количеству эритроцитов, гематокриту или объему упакованных клеток (PCV), среднему корпускулярному объему (MCV), среднему корпускулярный Hb (MCH) на момент постановки диагноза, а также JAK — 2 p.V617F, который проводился с 2009 г. Для JAK — 2 p.V617F отрицательных пациентов, статус мутации CALR была выполнена в 2015 году. Также был собран анамнез перенесенных ранее тромбозов.Артериальный или венозный тромбоз, такой как ишемический инсульт, инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака, нестабильная стенокардия, тромбоз глубоких вен (ТГВ) ног, тромбоз брюшных вен и тромбоз легочной артерии, были определены как сосудистые события. Все сравнения были выполнены между группами пациентов с тромбозом и без тромбоза для всех пациентов с ET, PV и PMF. Это исследование было проведено с разрешения регионального комитета по этике биомедицинских исследований и в соответствии с передовой клинической и лабораторной практикой и принципами Хельсинкской декларации. Подписанная форма согласия была получена от всех участников.

Генотипирование

Образцы венозной крови были взяты в вакутейнеры, содержащие ЭДТА в качестве антикоагулянта. Геномную ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови с использованием имеющегося в продаже набора для экстракции ДНК в соответствии с рекомендациями производителя (Thermo Fisher Scientific Baltics, Вильнюс, Литва). Последовательности праймеров для генотипирования для выявления полиморфизма c.807C> T GP Ia / IIa, полиморфизма c.-5T> C GP Ibα Kozak, полиморфизма GP Ibα VNTR, GP Ibα c.5792C> T (HPA-2), полиморфизм PIA1 / 2 в GP IIb / IIIa, фактор фон Виллебранда (vWF) c.24 / 1282A> G, полиморфизм FVII c.-323P0 / 10, β-фибриноген c.- Полиморфизм 148C> T, полиморфизм c.13254T> C GP VI in.

Таблица 1

Последовательности праймеров, рестрикционные ферменты, используемые для генотипирования, и длина продуктов полиморфизма длины рестрикционного фрагмента полимеразной цепной реакции [19-22].

902 902 ; 112; CAT GATG TCG TCG ACG TCG

Замена	Последовательность праймера (5 ‘> 3>)	Рестрикционный фермент	Фрагмент ДНК (п.о.)

	Дикий Алхимический
	Алф.
GP Ia / IIa	F: GTG TTT AAC TTG AAG ACA TAT	Taq I	92; 23	115
ок. 807C> T	R: ACC TTG CAT ATT GAA TTG CTT	Taq I	92; 23	115

GP Ibα	F: GGC GAG TGT AAG GCA TCA GG	Ava	II; 26	249
c.-5T> C	R: ACA CTT CAC ATG GAC TGG AT	Ava	II; 26	249

GP Ibα	F: ACA GAC CTT	F: ACA GAC	ATG — ATG		А-520; В-480;
VNTR	R: GGG TCA TTT CTG GAG CTC TC		C-440; D-400

GP Ibα	F: GCC AGC CAC CTA GAA GTG AA	Hha I; Bsa HI	245; 170;	286; 245; 45
г. 5 / 92C> T (HPA-2)	R: AAA AGC AAA AGG CAG GAG GT	Hha I; Bsa HI	116; 45	286; 245; 45

GP IIb / IIIa	F: TTC TGA TTG CTG GAC TTC TCT T	Msp I	223; 39; 6	173; 50; 39; 6
PIA1 / 2	R: TCT CTC CCC ATG GCA AAG AGT	Msp I	223; 39; 6	173; 50; 39; 6

GP VI	F: ACA TCC ACA ACA GTC CAG 900 I	112; 95; 47; 25
с. 13254T> C	R: ATC GAG AAG TCT AGG CAG AG	112; 95; 47; 25	47

vWF	F: AAG CCA GGA TTA GAA CCC GAG TCG	9002 406	682
c.24 / 1282A> G	R: AAC TCC ATG GTT CTG GAT GTG GCG TTC	9002 406	682

FVII	Eco RI	284; 74	284; 82
с. -323P0 / 10	Eco RI	284; 74	284; 82	R: GTT GAC ATT CCC CAT GGG AC

β-фибриноген	F: GAA CAT TTT ACC TTA TGT GAA TTA AGG	Hind	Hind 194;	379; 290
c.-148C> T	R: GAA GCT CCA AGA AAC CAT CC	Hind	Hind 194;	379; 290	185

Статистический анализ

Использовался статистический пакет для социальных наук (IBM SPSS Statistics) версии 22 для ассоциативного анализа.Категориальные переменные описывались частотой их значений. Количественные переменные описывались с помощью среднего и стандартного отклонения (SD) или медианы и ширины выборки (минимум-максимум). Для категориальных переменных использовался критерий χ ². Тест Стьюдента t или тест Манна-Уитни U использовался для анализа количественных переменных. Логистический регрессионный анализ позволил выделить факторы риска тромбоза, существенно влияющие на возможность тромбоза в исследуемой группе.Различия считались статистически значимыми, если рассчитанное значение p было меньше выбранного уровня значимости a = 0,05 (значение p <0,05).

Результаты

Всего было проанализировано 108 пациентов. Основные клинические характеристики пациентов с MPN, отличными от BCR — ABL , в нашей популяции представлены в. Пациенты с тромбозом были старше [средний возраст 66,98 года (SD = 13,42)] против . 60,17 года (SD = 15.58) p = 0,016] и имел более низкое медианное значение MCV и MCH на момент постановки диагноза [83,00 (диапазон 70–100) против . 87,00 (диапазон 65-101), p = 0,021 и 27,0 (диапазон 17-34) против . 28,0 (диапазон 23-33), p = 0,048 соответственно]. В группе тромбоза не BCR — ABL MPN пациенты были преимущественно женского пола (54,8 против , 45,7%), и больше пациентов были положительными на мутацию JAK2 p.V617F (52.6 и . 47,4%, р = 0,002). Что касается пациентов с ЭТ и PMF, 11,1% из них были CALR -положительными в группе тромбоза по сравнению с 88,9% пациентов без тромбоза ( p = 0,033). Остальные клинические характеристики были аналогичными.

Таблица 2

Клинические характеристики.

Возраст: средний (стандартное отклонение) 66.

98 (13,42) 0,00-0,36 0,09 ( ) 2: n (%)

Характеристики	Пациенты с тромбозом ( n = 57)	Пациенты без тромбоза ( n = 51)	p Значение
	60,17 (15,58)	0,016 ^a

Мужчины: n (%)	21 (45,7)	25 (5410 b)
Самки: n (%)	34 (54,8)	28 (45,2)

Продолжительность заболевания: мес .: медиана (min-max)	-184,0)	30,0 (14,0-180.0)	0,70 ^c

Размер селезенки, см: средний (мин-макс)	14,60 (4,88)	14,18 (3,37)	0,87 9017 9017	0,87 9017 907
Hb (г / дл): среднее (SD)	14,68 (2,99)	15,34 (3,05)	0,26 ^a

9 R000 / Л): медиана (мин-макс)	5. 19 (2,75-7,34)	5,17 (3,21-8,04)	0,87 ^c

PCV (L / L): медиана (min-max)	0,45 (0,22-0,63)	0,45 (0,31-0,64)	0,50 ^c

MCV (fL): медиана (min-max)	83,0 (70,0-100,0)	87,0 (65,0)	0,02 ^c

MCH (пг): медиана (мин-макс)	27. 0 (17,0-34,0)	28,0 (23,0-33,0)	0,048 ^c

Количество тромбоцитов (10 ⁹ / л): медиана (мин-макс)	553 21,0-1554,0)	581,0 (164,0-1700,0)	0,65 ^c

Количество лейкоцитов (10 ⁹ / л): среднее (стандартное отклонение)	9,3207 9,46 (1,34)	0,71 ^a

Количество лейкоцитов (10 ⁹ / л): медиана (мин-макс)	10. 14 (4,58-24,67)	10,15 (4,00-22,00)	0,64 ^c

Количество моноцитов (10 ⁹ / л) L медиана (min-max)	0,60 0,10-1,39)	0,60 (0,20-2,68)	0,80 ^c

Базофилы (10 ⁹ / л): медиана (мин-макс)	0,08 (0,00-0,52)	0,62 ^c

ИМТ: средний (SD)	26. 56 (4,47)	27,67 (5,04)	0,30 ^a

Сахарный диабет: n (%)	7 (70,0)	20 9 (30,0) b

Курение: n (%)	4 (50,0)	4 (50,0)	0,75 ^b

				41 (52.6)	37 (47,4)	0,002 ^b

CALR: n (%)	1 (11,1)	8 (88,9)	0,0

Артериальный тромбоз чаще встречался в группе ET / PMF, чем в группе PV (73,5 против ,26,5%, p = 0,03) (). Сорок пять (42,6%) пациентов испытали артериальный тромботический эпизод, 10 (9,3%) пациентов испытали венозный эпизод и четыре (3.7%) пациенты имели как артериальный, так и венозный тромбоз.

Таблица 3

Тромботические осложнения.

78 (73,5)

Тромбоз: n (%)

	ET / PMF	PV	p Значение ^a
13 (26,5)	0,03
Сердечный (инфаркт миокарда)	11	4	NS
Неврологический (ТИА и ишемический инсульт) 20
Тромбоз периферических артерий	5	1	NS

Венозный:	7 (50. 0)	7 (50,0)	0,36
Тромбоз глубоких вен	4	3	NS
Тромбоз легочной артерии	0	1	1	1	3	3	NS

Распределение генотипов и частоты аллелей исследованных полиморфизмов у пациентов с тромботическими осложнениями в зависимости от типа тромбоза обобщены в.Наши данные показали более высокую распространенность полиморфизма GP Ia / IIa c. 807C> T генотипа TT, чем CC дикого типа или гетерозиготного генотипа CT у пациентов с MPN с артериальным тромбозом (65,0 против ,38,2 против ,42,6 %, p = 0,09) соответственно. Анализ генотипа TT полиморфизма c.807 C> T по отдельности показал, что он значительно чаще встречается в группе пациентов с МПН с артериальным тромбозом по сравнению с группой пациентов без тромбоза с МПН [26.5 и . 11,5%, р = 0,049; отношение шансов (ОШ) 2,68; 95% доверительный интервал (95% ДИ) 1,01-17,38]. Генотип CT β-фибриногена (полиморфизм c.-148C> T) у пациентов с MPN с артериальным, артериальным и венозным тромбозом встречался значительно чаще по сравнению с CC дикого типа или гомозиготным генотипом TT (57,7 против ,40,0. против . 12,5%; p = 0,027) и (64,7 против . 44,4 против . 25,0%, p = 0.032) соответственно. Состояние носительства варианта c.-323P10 FVII SNP (сумма P10 / 10 и P0 / 10) было значительно более частым у пациентов с MPN с артериальным и венозным тромбозом по сравнению с носителями генотипа дикого типа (71,4 против ,43,4 %, p = 0,049; OR 3,26; 95% CI 1,01-11,31). Он сохранил пограничную значимость при анализе только в подгруппе артериального тромбоза (69,2 против ,38,2%, p = 0,06).

Таблица 4

Распределение полиморфизмов при артериальных и венозных тромбозах.

28,620 44 (46.

3) 10 (13,2) 9011 9106 902 GP Ibα c. 4T> C Kozak 1 (16,7) / P0

Полиморфизмы	GP IIa / IIIa PIA1 / 2						GP Ia / IIa c.807C> T
Генотипы	CC	CC	CC	CC	CT	TT	CC	CT	TT

Артериальный n (%)	34 (47,2)	12 (48,0)	3 (37,5)	1 (50,0)	13 (38,2)	23 (42,6)	13 (65,0)

Венозный n	(%)	1 (4,0)	2 (28,6)	12 (12,6)	0 (0,0)	1 (50,0)	5 (14,7)	7 (13,0)	2 ( 10.0)




GP VI c.13254T> C

Генотипы	CC	CD	DD	TT	CC6	CC	CC

Артериальный n (%)	41 (46,3)	4 (57,1)	4 (66,7)	38 (48,1)	20 11 (	0 (0. 0)	43 (46,7)	6 (37,5)	0 (0,0)

Венозный n (%)	10 (10,6)	2 (2820,6)	11 (13,9)	3 (11,1)	0 (0,0)	11 (12,0)	3 (18,8)	0 (0,0)



Полиморфизм	Полиморфизм-148C> T			FVII c. -323P0 / 10			vWF c.24 / 1282A> G

Генотипы	CT	CC	P0 / 10	P10 / 10	AA	AG	GG

Артериальный n (%)	18 (4020.0)	18 (4020,0) 57,7) ^a	1 (12. 5)	29 (38,2)	9 (69,2) ^b	0 (0,0)	39 (41,1)	0 (0,0)	0 (0,0)	5
Артериальный n (%)	5 (11,1)	7 (13,5)	1 (12,5)	8 (10,5)	2 (15,4)	1 (100,0)	12 (12,6)	0 (0,0)	0 (0,0)

Сосуществование обоих гетерозиготных генотипов β-фибриногена c. -148C> T и FVII c.-323P0 / 10 SNP повышали риск артериального тромбоза у пациентов с MNP (21,1 против ,3,7%, p = 0,008; OR 6,93; 95% CI 1,38 — 34,80). В однофакторном анализе не было обнаружено статистически значимой связи между остальными протестированными полиморфизмами и тромбозом.

В многофакторном анализе артериального тромбоза с учетом генотипа TT c.807C> T GP Ia / IIa, генотипа CT β-фибриногена c.-148C> T, носительства c.-323P10 вариант FVII (сумма P10 / 10 и P0 / 10) SNP, MCV и возраст, два из трех SNP (генотип TT c.807C> T GP Ia / IIa и генотип CT β-фибриногена c.- 148C> T), а также MCV и возраст сохранили статистическую значимость (). Тест полной модели против модели только с константами был статистически значимым, показывая, что предикторы как набор достоверно различали пациентов с МПН с артериальным тромбозом и пациентов без тромбоза (ζ ² = 21,82, p <0.001 с df = 4). Нагелькерке ² рэнд составил 0,33. Общий успех прогноза составил 72,4% (62,2% для тромбоза и 80,0% для отсутствия тромбоза).

Таблица 5

Многомерная логистическая регрессия.

Генотип c.-323P0 / 10 плюс c.-323P10 / 10 FVII SNP статистически значимо чаще встречался в группе с ишемическим инсультом по сравнению с группой без тромбоза (33,3 против ,12,2%, p = 0,04) .

Обсуждение

Основная цель этого исследования заключалась в том, чтобы оценить, находятся ли SNP в генах гликопротеина тромбоцитов Ia / IIa (c.807C> T), гликопротеин Ibα (VNTR; c.5T> C Kozak; c.5792 C> T), гликопротеин IIb / IIIa (PIA1 / 2), гликопротеин VI (c.13254T> C), vWF (c.24 / 1282A> G), коагуляция FVII (c.-323P0 / 10) и цепь β-фибриногена (c.-148 C> T) могут быть связаны с риском тромбоза у пациентов с не BCR — ABL MPN . Анализ девяти различных SNP показал, что генотип TT (c.807C> T) GP Ia / IIa, генотип CT (c.-148C> T) цепи β-фибриногена и коагуляционный FVII (c.-323P0 / 10) SNP представляют собой дополнительный фактор риска тромбоза у пациентов с MPN, отличным от BCR — ABL .

SNP c.807C> T GP Ia / IIa также был изучен Афшар-Харган и др. . [16] у пациентов с ЭТ и ЛВ. Исследователи не выявили какой-либо связи между этим SNP и тромботическими осложнениями в когорте из 86 пациентов с ЭТ и ПВ [16]. Гомозиготное состояние (генотип TT) вышеупомянутого полиморфизма было идентифицировано как дополнительный фактор риска артериального тромбоза у пациентов с антифосфолипидным синдромом в исследованиях Jimenez et al .[23] и Йонал и др. . [24]. Наши результаты предполагают, что гомозиготное состояние SNP c.807C> T GP Ia / IIa может увеличивать риск артериального тромбоза в MPN, отличных от BCR — ABL . Метаанализ 66 155 случаев, опубликованный учеными из Китая, не показал какой-либо значимой связи между полиморфизмом GP Ia / IIa c.807C> T и болезнью коронарной артерии [25]. Кроме того, немецкие ученые выявили модулирующий эффект вышеупомянутого полиморфизма на развитие тромбоза, который может быть региональным и расовым [26].

Влияние коагуляции FVII c.-323P0 / 10 SNP было недавно рассмотрено Buxhofer-Ausch et al. . [18]. Исследователи обследовали 105 пациентов с ЭТ, удовлетворяющих критериям ВОЗ от 2008 г., и 62 пациента с ранней ПМП. Вариант c.-323P10 свертывающего FVII показал статистически значимую связь с общим и артериальным тромбозом при однофакторном, а также при многомерном анализе для пациентов с ЭТ, но не для пациентов с ранним ПМП [18]. Однако исследователи посчитали, что достоверных данных для объяснения механизма связи c не хватает.-323P0 / P10 Полиморфизм FVII с тромбозом. Авторы признают важность дальнейших экспериментов по оценке влияния вышеупомянутого SNP на риск тромбоза [18]. Наша когорта пациентов была меньше, но она также включала такое же количество пациентов с ЭТ. Мы также расширили когорту не BCR – ABL MPN на всю подтвержденную ВОЗ популяцию не BCR – ABL MPN. Большинство случаев гетерозиготного варианта SNP c.-323P0 / P10 FVII было обнаружено в когорте ET, по сравнению с когортой PV, что согласуется с данными, опубликованными Buxhofer-Ausch et al. .[18]. Мы также наблюдали более высокую распространенность этого полиморфизма у пациентов с артериальным и полным тромбозом, отличных от BCR — ABL MPN. Однако большинство случаев SNP c.-323P0 / 10 FVII сохраняли пограничную значимость при многомерном анализе нашей когорты пациентов, отличных от BCR — ABL MPN. Наше исследование показало, что сосуществование обоих гетерозиготных генотипов у c.-323P0 / P10 FVII и β-фибриногена c.-148C> T SNP было связано с артериальным тромбозом у пациентов, отличных от BCR — ABL MPN с OR 6 .93 и относительный риск 2,19 для тех, кто был дважды гетерозиготным в этом исследовании. Насколько нам известно, общий эффект этих двух SNP у пациентов, отличных от BCR – ABL MPN, никогда ранее не анализировался. Хотя точный патофизиологический механизм неясен, мы можем только предполагать, что одновременное появление двух или более протромботических SNP может активировать гемостатический каскад, который в дальнейшем предрасполагает к развитию тромбоза в MPN, отличных от BCR — ABL .

Наши результаты показали тенденцию к более высокой частоте генотипа CT β-фибриногена (c.-148C> T SNP) у пациентов с полным и артериальным тромбозом, чем у пациентов без BCR — ABL MPN, у которых не было сосудистые события. Эффект этого SNP был оценен на большой популяции китайских пациентов с ишемическим инсультом и инфарктом мозга, но не на MPN, отличных от BCR — ABL [27, 28]. Было также доказано, что β-фибриноген c.-148C> T SNP является функциональным и связан с повышенными уровнями фибриногена в плазме [29].Носители гетерозиготного генотипа этого SNP показали тенденцию к более высокому риску ишемического инсульта в нашей когорте, хотя, учитывая небольшое количество пациентов, это имело пограничное значение. Это привело к гипотезе о том, что разные полиморфизмы одиночных нуклеотидов могут быть потенциальными мешающими факторами в сосудисто-специфических событиях.

Возраст пациентов, отличных от BCR — ABL MPN, у которых возникли тромботические события, уже является хорошо известным фактором риска тромбоза [2,30]. Наши результаты также подтвердили, что пожилой возраст является фактором риска тромбоза. Мы наблюдали более низкие показатели MCV и MCH в группе тромбоза по сравнению с группой без тромбоза. Однако это различие могло быть связано с тем, что в этой когорте изучались три различных подтипа MPN, отличных от BCR — ABL MPN. В отличие от Carobbio и др. . [30], нам не удалось выявить какой-либо фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний в качестве предиктора тромбоза, вероятно, из-за более низкой распространенности факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний в нашей когорте.Мутация JAK2 p.V617F считается фактором риска тромбоза у пациентов, не относящихся к BCR — ABL MPN. Это наблюдалось во многих исследованиях. JAK2 Мутация p.V617F также включена в Международную прогностическую оценку тромбоза в модели эссенциальной тромбоцитемии ВОЗ (IPSET-тромобоз) для пациентов с ЭТ [31]. Результаты нашего исследования также подтвердили, что эта мутация была фактором риска тромбоза у пациентов, не относящихся к BCR — ABL MPN. Напротив, мутация кальретикулина была связана со снижением риска тромбоза у пациентов с ET и PMF в нашей когорте.

Полиморфизмы фактора V Лейдена (FVL) и гена протромбина G20210A были признаны факторами риска венозного тромбоза с 1994 г. [32]. Они также были исследованы при тромботическом подходе миелопролиферативных новообразований. Руджери и др. . [33] ретроспективно исследовали FVL в когорте из 304 пациентов с ET и PV.Результаты исследования показали, что распространенность мутации FVL у пациентов с PV и ET была аналогична той, что наблюдалась в нормальной популяции. Более того, мутация FVL не была связана с артериальным или венозным тромбозом. Однако авторы заявили, что мутация FVL связана с риском рецидивов венозного тромбоза [33]. Шварц и др. . [34] признали, что мутация FVL является значительным дополнительным фактором риска возникновения венозного тромбоза в проспективном анализе 1179 пациентов с ЭТ.Де Стефано и др. . [35] исследовали пациентов с МПН моложе 60 лет. Исследование показало, что риск тромбоза повышается, когда мутация FVL и гена протромбина G20210A сосуществует с мутацией JAK2 p.V617F у пациентов с ЭТ [35]. Аналогичные результаты продемонстрировали Тевет и др. . [32] у 192 пациентов с МПН. По их мнению, тромботический риск был выше в подгруппе с мутацией JAK2 p.V617F и дополнительно повышался за счет наличия мутации FVL [36].

К сожалению, мы не анализировали вышеупомянутые мутации. Однако было бы интересно исследовать эти тромбофильные факторы в сочетании с изученными нами полиморфизмами рецепторов тромбоцитов. Более того, у нашего исследования было несколько ограничений, таких как небольшой размер группы, отсутствие контроля и неоднородность BCR — ABL MPN, поскольку были проанализированы три типа заболевания. Мы также не измеряли уровни FVII или фибриногена в плазме у наших пациентов.

В заключение, это исследование было сосредоточено на полиморфизмах, которые были локализованы в генах, кодирующих различные участники первичной и вторичной системы гемостаза, что отражает несколько патофизиологических путей от тромбоцитарной пробки до образования фибрина. В этом исследовании было проанализировано большое количество SNP у пациентов, отличных от BCR — ABL MPN, и были получены современные данные о том, какие факторы тромбоцитов и коагуляции могут способствовать тромботическим осложнениям. Сосуществование нескольких различных полиморфизмов, а также полиморфизмов сосудистых событий может быть ключом к дальнейшим исследованиям с целью определения патофизиологии тромбоза у пациентов, отличных от BCR — ABL MPN.

Благодарности

Это исследование было поддержано грантами Исследовательского фонда Литовского университета медицинских наук (Каунас, Литва) и исследовательским грантом Novartis Pharma (Вильнюс, Литва).Вклад авторов: RD задумал исследование, участвовал в его разработке, собрал клинические данные, проанализировал данные, выполнил статистический анализ и подготовил рукопись. MR задумал исследование и проанализировал данные. RU, AS, RJ, RG разработали исследование, участвовали в его разработке и координации, интерпретировали данные, проводили молекулярно-генетическое тестирование, собирали клинические данные и помогали составить рукопись. RG и EJ разработали исследование, участвовали в его разработке и координации, собрали клинические данные и помогли составить рукопись.RS участвовал в интерпретации данных и проводил статистический анализ. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись.

Сноски

Декларация интересов . Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов. Только авторы несут ответственность за содержание и написание этой статьи.

Список литературы

et al. Тромбоз при первичном миелофиброзе: заболеваемость и факторы риска. Кровь. 2010. 115 (4): 778–782. [PubMed] [Google Scholar] 4. Пассамонти Ф., Руми Э., Пунголино Э., Малабарба Л., Бертаццони П., Валентини М.и другие. Ожидаемая продолжительность жизни и прогностические факторы выживаемости у пациентов с истинной полицитемией и эссенциальной тромбоцитемией. Am J Med. 2004. 117 (10): 755–761. [PubMed] [Google Scholar] 5. Уотсон К.В., Кей Н. .. Сосудистые осложнения эссенциальной тромбоцитемии: связь с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Br J Haematol. 1993. 83 (2): 198–203. [PubMed] [Google Scholar] 6. Барбуи Т., Тиле Дж., Пассамонти Ф., Руми Э., Бовери Э., Руджери М. и др. Точный морфологический диагноз существенно влияет на выживаемость и прогрессирование заболевания при эссенциальной тромбоцитемии: международное исследование.J Clin. Онкол. 2011. 29 (23): 3179–3184. [PubMed] [Google Scholar] 7. Энблом А., Линдског Э., Хассельбалч Х., Херсби Д., Бак М., Тету Дж. И др.

Высокий уровень аномальных показателей крови и сосудистых осложнений до диагностики миелопролиферативных новообразований. Eur J Intern Med. 2015; 26 (5): 344–347. [PubMed] [Google Scholar] 8. Клампфл Т., Гисслингер Х., Арутюнян А.С., Ниварти Х., Руми Э., Милошевич Дж.Д. и другие. Соматические мутации кальретикулина при миелопролиферативных новообразованиях. N Engl J Med. 2013. 369 (25): 2379–2390.[PubMed] [Google Scholar] 9. Нангалия Дж, Мэсси К.Э., Бакстер Э.Дж., Ницца Флорида, Гандем Джи, Клин, округ Колумбия. и другие. Соматические мутации CALR в миелопролиферативных новообразованиях с немутантным JAK2. N Engl J Med. 2013. 369 (25): 2391–2405. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 11. Tefferi A, Thiele J, Vannucchi AM, Barbui T. Обзор мутаций CALR и CSF3R и предложение о пересмотре диагностических критериев ВОЗ для миелопролиферативных новообразований. Лейкемия. 2014. 28 (7): 1407–1413. [PubMed] [Google Scholar] 12. Peerschke EIB, Lopez JA.Лоскальцо Дж., Шафер А.И.. Тромбоз и кровотечение.

2-й. Балтимор, Мэриленд, США: Уильямс и Уилкинс; 1998. Мембраны и рецепторы тромбоцитов; С. 229–260. [Google Scholar] 13. Эндрюс Р.К., Шен Й., Гардинер Е.Е., Донг Дж. Ф., Лопес Дж. А., Берндт М.С. .. Комплекс гликопротеина ib-IX-V в адгезии тромбоцитов и передаче сигналов. Thromb Haemost. 1999. 82 (2): 357–364. [PubMed] [Google Scholar] 14. Руджери З.М. Тромбоциты при атеротромбозе. Nat Med. 2002. 8 (11): 1227–1234. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ruggeri ZM .. Новое понимание механизмов адгезии и агрегации тромбоцитов.Semin Hematol. 1994. 31 (3): 229–239. [PubMed] [Google Scholar] 16. Афшар-Хархан В., Лопес Дж. А., Грей Л. А., Падилья А., Бортакур Г., Робертс СК. и другие. Полиморфизм гемостатических генов и распространенность тромботических осложнений при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Свертывание крови Фибринолиз. 2004. 15 (1): 21–24. [PubMed] [Google Scholar] 17. Хоффман М., Колина С.М., Макдональд А.Г., Арепалли Г.М., Педерсен Л., Монро Д.М. .. Фактор ткани вокруг сосудов дермы связывает фактор VII в отсутствие повреждения.

J Thromb Haemost. 2007. 5 (7): 1403–1408. [PubMed] [Google Scholar] 18. Buxhofer-Ausch V, Olcaydu D, Gisslinger B, Schalling M, Frantal S, Thiele J. et al. Полиморфизм вставки декануклеотида F7 значительно влияет на риск тромбоза у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией. Eur J Haematol. 2014. 93 (2): 103–111. [PubMed] [Google Scholar] 19. Bowen DJ, Collins PW. Полиморфизм аминокислот в факторе фон Виллебранда коррелирует с повышенной восприимчивостью к протеолизу с помощью ADAMTS13. Кровь.2004. 103 (3): 941–947. [PubMed] [Google Scholar] 20. ван’т Хоофт Ф.М., Сильвейра А., Торнвалл П., Илиадоу А., Эренборг Э., Эрикссон П. и др. Два общих функциональных полиморфизма в промоторной области гена фактора свертывания крови VII, определяющие активность и массовую концентрацию фактора VII в плазме. Кровь. 1999. 93 (10): 3432–3441. [PubMed] [Google Scholar] 21. Крофт С.А., Самани Нью-Джерси, Тир, доктор медицины, Хэмптон К.К., Кони Р.П., Чаннер К.С. и другие. Новый диморфизм гликопротеина VI мембраны тромбоцитов является фактором риска инфаркта миокарда.

Тираж. 2001. 104 (13): 1459–1463. [PubMed] [Google Scholar] 22. Пина-Кабрал Л. Б., Карвалье В., Мескита Б., Эскорчио С., Сальгадо П., Сантос А. и др. Аллельные и генотипические частоты полиморфизмов гликопротеинов тромбоцитов в португальской популяции. Rev Port Cardiol. 2013. 32 (2): 111–115. [PubMed] [Google Scholar] 23. Хименес С., Тассис Д., Эспиноза Дж., Гарсия-Криадо А., Плаза Дж., Монтеагудо Дж. И др. Полиморфизм двойной гетерозиготности гликопротеинов тромбоцитов Ia / IIa и IIb / IIIa увеличивает артериальный тромбоз и артериосклероз у пациентов с антифосфолипидным синдромом или системной красной волчанкой.Ann Rheum Dis. 2008. 67 (6): 835–840. [PubMed] [Google Scholar] 24. Йонал I, Хиндилерден Ф., Хансер В.С., Артим-Эсен Б., Даглар А., Акадам Б. и др. Влияние полиморфизма гликопротеина ib альфа и Ia / IIa мембраны тромбоцитов на риск тромбоза при антифосфолипидном синдроме. Thromb Res. 2012. 129 (4): 486–491. [PubMed] [Google Scholar] 25. Е З, Лю Э. Х., Хиггинс Дж. П., Кивни Б. Д.

, Лоу Г. Д., Коллинз Р. и др. Семь полиморфизмов гемостатических генов при ишемической болезни сердца: метаанализ 66 155 случаев и 91 307 контролей.Ланцет. 2006. 367 (9511): 651–658. [PubMed] [Google Scholar] 26. Хоппе Б., Толоу Ф., Дорнер Т., Кизеветтер Х., Салама А. Полиморфизмы генов, влияющие на предрасположенность к венозной и артериальной тромбоэмболии: Распределение частот среди здорового населения Германии. Thromb Haemost. 2006. 96 (4): 465–470. [PubMed] [Google Scholar] 27. Чжан Л.Дж., Ли Х.Х., Тао С.Б., Юань Б., штаб-квартира Янь, Чанг Л. и др. Ген FGB — полиморфизм 148C> T связан с повышенным риском ишемического инсульта в популяции Китая: метаанализ, основанный на 18 исследованиях случай-контроль.Биомаркеры Genet Test Mol. 2014. 18 (6): 377–382. [PubMed] [Google Scholar] 28. Чжан X, Ли Y, Гуо X, Du L, Ma J .. Связь между полиморфизмами -455G / A и -148C / T в гене β-фибриногена и церебральным инфарктом в Синьцзян-Уйгурском и Ханьском населении Китая. Neural Regen Res. 2012. 7 (7): 546–551.

[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Лян Л, Сун С, Сяо Ф, Тан XL, Чэнь XD, Чжоу Д.Ф. и другие. (См. Выше) Девять полиморфизмов гена фибриногена и их связь с уровнями фибриногена в плазме в популяции Хайнань-Хань.Чжунхуа И Сюэ И Чуань Сюэ За Чжи. 2005. 22 (4): 457–461. [PubMed] [Google Scholar] 30. Кароббио А., Тиле Дж., Пассамонти Ф., Руми Э., Руджери М., Родегьеро Ф. и др. Факторы риска артериального и венозного тромбоза при эссенциальной тромбоцитемии, определенной ВОЗ: международное исследование с участием 891 пациента. Кровь. 2011. 117 (22): 5857–5859. [PubMed] [Google Scholar] 31. Барбуи Т., Финацци Дж., Кароббио А., Тиле Дж., Пассамонти Ф., Руми Э. и др. Разработка и проверка международной прогностической шкалы тромбоза в крови, эссенциальной тромбоцитемии (IPSET-thrombosis) Всемирной организации здравоохранения.2012. 120 (26): 5182–5133. [PubMed] [Google Scholar] 32. Дальбак Б., Хильдебранд Б. Унаследованная устойчивость к активированному протеину С корректируется антикоагулянтной кофакторной активностью, которая, как было установлено, является свойством фактора V.

Proc Natl Acad Sci USA. 1994. 91 (4): 1396–1400. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Ruggeri M, Gisslinger H, Tosetto A, Rintelen C, Mannhalter C, Pabinger I. et al. Носительство лейденской мутации фактора V и венозная тромбоэмболия при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии. Am J Hematol.2002. 71 (1): 1–6. [PubMed] [Google Scholar] 34. Шварц Дж., Овесна П., Черна О., Киссова Дж., Маалуфова Соукупова Дж., Брихтова Ю. и др. CZEMP-Чешская группа по Ph-миелопролиферативным заболеваниям. Тромбоз при тромбоцитемических фмиелопролиферациях связан с более высоким количеством тромбоцитов до события: результаты анализа факторов протромботического риска из реестра пациентов, получавших анагрелид. Eur J Haematol. 2016; 96 (1): 98–106. [PubMed] [Google Scholar] 35. Де Стефано В., За Т., Росси Э., Фиорини А., Чиминелло А., Луцци К.и другие. Влияние мутации JAK2 V617F и наследственной тромбофилии на тромботический риск у пациентов с эссенциальной тромбоцитемией. Haematologica.

2009. 94 (5): 733–737. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Тевет М., Ионеску Р., Драган С., Лупу А.Р .. Влияние мутации JAK2 V617F и наследственной тромбофилии на тромботический риск у пациентов с миелолиферативными расстройствами. Маедика (Бухар). 2015; 10 (1): 27–32. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]