Мкб 10 лимфопролиферативное заболевание: МКБ-10: D47.9 — Новообразование неопределенного или неизвестного характера лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей неуточненное

alexxlab Разное

Содержание

C81—C96 Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей

C81
Болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз)
C81.0
Лимфоидное преобладание
C81.1
Нодулярный склероз
C81.2
Смешанно-клеточный вариант
C81.3
Лимфоидное истощение
C81.7
Другие формы болезни Ходжкина
C81.9
Болезнь Ходжкина неуточненная
C82
Фолликулярная (нодулярная) неходжкинская лимфома
C82.0
Мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами, фолликулярная
C82.1
Смешанная, мелкоклеточная лимфома с расщепленными ядрами и крупноклеточная
C82.2
Крупноклеточная лимфома, фолликулярная
C82.7
Другие типы фолликулярной неходжкинской лимфомы
C82.9
Фолликулярная неходжкинская лимфома неуточненная
C83
Диффузная неходжкинская лимфома
C83.0
Мелкоклеточная (диффузная)
C83.1
Мелкоклеточная с расщепленными ядрами (диффузная)
C83.2
Смешанная мелко- и крупноклеточная (диффузная)
C83.3
Крупноклеточная (диффузная)
  • ретикулосаркома
C83.4
Иммунобластная (диффузная)
C83.5
Лимфобластная (диффузная)
C83.6
Недифференцированная (диффузная)
C83.7
Опухоль Беркита
C83.8
Другие типы диффузных неходжкинских лимфом
C83.9
Диффузная неходжкинская лимфома неуточненная
C84
Периферические и кожные Т-клеточные лимфомы
C84.0
Грибовидный микоз
C84.1
Болезнь Сезари
C84.2
Лимфома Т-зоны
C84.3
Лимфоэпителиоидная лимфома (лимфома Леннерта)
C84.4
Периферическая Т-клеточная лимфома
C84.5
Другие неуточненные Т-клеточные лимфомы
C85
Другие неуточненные типы неходжкинской лимфомы
C85.0
Лимфосаркома
C85.1
В-клеточная лимфома неуточненная
C85.7
Другие уточненные типы неходжкинской лимфомы
C85.9
Неходжкинская лимфома неуточненного вида
C88
Злокачественные иммунопролиферативные болезни
C88.0
Макроглобулинемия Вальденстрема
C88.1
Болезнь альфа-тяжёлых цепей
C88.2
Болезнь гамма-тяжёлых цепей
C88.3
Иммунопролиферативная болезнь тонкого кишечника
C88.7
Другие злокачественные иммунопролиферативные болезни
C88.9
Злокачественные иммунопролиферативные болезни неуточненные
C90
Множественная миелома и злокачественные плазмоклеточные новообразования
C90.0
Множественная миелома
C90.1
Плазмоклеточный лейкоз
C90.2
Плазмоцитома экстрамедуллярная
C91
Лимфоидный лейкоз (лимфолейкоз)
C91.0
Острый лимфобластный лейкоз
C91.1
Хронический лимфоцитарный лейкоз
C91.2
Подострый лимфоцитарный лейкоз
C91.3
Пролимфоцитарный лейкоз
C91.4
Волосатоклеточный лейкоз
  • лейкемический ретикулоэндотелиоз
C91.5
Т-клеточный лейкоз взрослых
C91.7
Другой уточненный лимфоидный лейкоз
C91.9
Лимфоидный лейкоз неуточненный
C92
Миелоидный лейкоз (миелолейкоз)
C92.0
Острый миелоидный лейкоз
C92.1
Хронический миелоидный лейкоз
C92.2
Подострый миелоидный лейкоз
C92.3
Миелоидная саркома
  • хлорома
  • гранулоцитарная саркома
C92.4
Острый промиелоцитарный лейкоз
C92.5
Острый миеломоноцитарный лейкоз
C92.7
Другой миелоидный лейкоз
C92.9
Миелоидный лейкоз неуточненный
C93
Моноцитарный лейкоз
C93.0
Острый моноцитарный лейкоз
C93.1
Хронический моноцитарный лейкоз
C93.2
Подострый моноцитарный лейкоз
C93.7
Другой моноцитарный лейкоз
C93.9
Моноцитарный лейкоз неуточненный
C94
Другой лейкоз уточненного клеточного типа
C94.0
Острая эритремия и эритролейкоз
C94.1
Хроническая эритремия
C94.2
Острый мегакариобластный лейкоз
C94.3
Тучноклеточный лейкоз
C94.4
Острый панмиелолейкоз
C94.5
Острый миелофиброз
C94.7
Другой уточненный лейкоз
C95
Лейкоз неуточненного клеточного типа
C95.0
Острый лейкоз неуточненного клеточного типа
C95.1
Хронический лейкоз неуточненного клеточного типа
C95.2
Подострый лейкоз неуточненного клеточного типа
C95.7
Другой лейкоз неуточненного клеточного типа
C95.9
Лейкоз неуточненный
C96
Другие и неуточненные злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей
C96.0
Болезнь Леттерера-Сиве
  • нелипидный ретикулоэндотелиоз
  • ретикулез
C96.1
Злокачественный гистиоцитоз
C96.2
Злокачественная тучноклеточная опухоль
C96.3
Истинная гистиоцитарная лимфома
C96.7
Другие уточненные Злокачественное новообразование лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей
C96.9
Злокачественное новообразование лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей неуточненное

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром : причины, симптомы, диагностика, лечение

Одним из признаков лимфопролиферативного синдрома может быть абсолютный лимфоцитоэ в периферической крови и костном мозге. Содержание лимфоцитов повышается за счет В- и Т-лимфоцитов, в некоторых случаях — только за счет одной из субпопуляций,

Характерно увеличение содержания в периферической крови двойных негативных лимфоцитов с фенотипом CD3+CD4-CD8-TCRa/b. Эти же клетки находят в костном мозге, лимфоузлах, лимфоцитарных инфильтратах в органах.

Снижение экспрессии CD95 (Fas-рецептора) на лимфоцитах не является диагностическим критерием аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома, поскольку его уровень может оставаться в пределах нормы при некоторых дефектах Fas с мутацией во внутриклеточном домене, а также при АЛПС II и III типа.

Типичным признаком аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома является гипериммуноглобулинемия, причем за счет повышения уровня как всех, так и отдельных классов иммуноглобулинов. Степень повышения может быть различной.

Известны единичные случаи аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома с гипоиммуноглобулинемией, природа, которой не выяснена. Иммунодефицит более характерен для больных с АЛПС IIb, хотя описан и при АЛПС 1а типа.

У больных могут обнаруживаться различные аутоантитела: антитела к клеткам крови, АНФ, антитела к нативной ДНК, анти-RNP, анти-SM, анти-SSB, РФ, антитела в VIII фактору свертывания.

Сообщают о повышенном содержании триглицеридов в сыворотке больных аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом; предполагается вторичный характер гипертриглицеридемии вследствие повышенной продукции цитокинов, влияющих на липидный обмен, в частности, фактора некроза опухоли (tumor necrosis factor, TNF). Значительное повышение содержания TNF обнаруживается у большинства больные аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом. У некоторых пациентов уровень гипертриглицеридемии коррелирует с течением заболевания, повышаясь при обострениях.

Необходимость дифференциальной диагностики со злокачественными лимфомами обусловливает показания к проведению открытой биопсии лимфатического узла. Морфологическое и иммуногистохимическое исследование лимфатического узла обнаруживает гиперплазию паракортикальных зон и, в ряде случаев, фолликулов, инфильтрацию Т- и В-лимфоцитами, иммунобластами, плазматическими клетками. В отдельных случаях находят гистиоциты. Структура лимфоузла, как правило, сохранена, в отдельных случаях может быть несколько стерта за счет выраженной смешанной клеточной инфильтрации.

У больных, подвергшихся спленэктомию по поводу хронический иммунных гемопатий, выявляют смешанную лимфоидную инфильтрацию, в том числе, клетками двойной негативной популяции.

Специфическим методом диагностики аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома является исследование апоптоза периферических мононуклеаров (ПМН) больного in vitro, при индукции моноклональными антителами к Fas-рецептору. При АЛПС отсутствует увеличение числа апоптотических клеток при инкубации ПМН с анти-FasR антителами.

Молекулярно-диагностические методы направлены на выявление мутации в генах Fas, каспазы 8 и каспазы 10. В случае нормальных результатов апоптоза ПМН и наличии фенотипической картины АЛПС показано исследование гена FasL

trusted-source[19], [20], [21]

Лимфопролиферативное заболевание: что это, симптомы, прогноз

Лимфопролиферативное заболевание — это группа онкологических патологий, исходящих из лимфоидной ткани. В списке заболеваний отмечается наличие хронического лимфолейкоза, волосатоклеточного лейкоза, внекостномозговых опухолей и других. Наиболее встречаемым является хр. лимфолейкоз, который возникает в костном мозге. По статистике чаще болеют мужчины 60-70 лет. Если локализация произошла в лимфоузлах, болезнь называют лимфома, при поражении конкретного органа добавляют название (например, лимфома головного мозга).

Стадии

Лимфопролиферативные заболевания входят в список мкб 10. Целью классификации является ведение статистики о протекании болезни, методах лечения и прогнозе у определенных групп населения. Заболевание проходит 3 стадии:

  1. Пациент находится под наблюдением гематолога. Цитостатическую терапию не проводят.
  2. Проводиться активное лечение больного.
  3. Перерождение клеток в рак.

Классификация ВОЗ относит патологию к опухолям периферических органов иммунной системы, которая составляет 20% всех неходжкинских лимфом.

Причины и симптомы

5 разных групп

Фото взято с медсайта pbmc.ru

Лимфопролиферативные заболевания возникают из-за наследственных или соматических мутаций, вирусов. Рост злокачественных образований может быть спровоцирован:

  • псориазом;
  • радиацией, токсическими веществами;
  • аллергенами;
  • действием лекарств;
  • инфекциями;
  • стрессами.

Хронический лимфопролиферативный процесс проявляет себя диффузными лимфоцитарными разрастаниями, увеличенными в размерах лимфоузлами, изменениями селезенки, печени и др.

Изначально увеличение лимфатических узлов появляется на шее, потом под мышками, в области средостения, брюшине, паху. Человек начинает усиленно потеть, быстро утомляется, слабеет, теряет вес, наблюдается субфебрильная температура. В связи с разрастанием пораженного органа пациент может чувствовать болезненность, распирание. Некоторые симптомы различаются в зависимости от локализации патологии. Лимфопролиферативное заболевание с поражением шейных лимфоузлов происходит не сразу, долгие годы человек даже не подозревает о патологии. Изменение размеров узелков может наблюдаться при наличии инфекции в организме и восстанавливаться после лечения.

Хроническое лимфопролиферативное заболевание крови может проявляться ее повышенной вязкостью:

  • нарушением микроциркуляции;
  • кровоточивостью слизистых;
  • расширением вен сетчатки;
  • ретинопатией;
  • парестезией.

Лимфопролиферативное заболевание легких проявляется на последних стадиях. Больной начинает отхаркивать гнойно-кровяную мокроту. Присутствует отдышка при умеренных нагрузках, позже даже при незначительной физической активности.

Диагностика

Перечень исследований

Нажмите для увеличения. Фото взято с медсайта cf.ppt-online.org

Перед тем, как начать лечение лимфопролиферативного процесса врач определяет локализацию патологии. Для этого пациенту назначают комплексное обследование, в которое могут входить:

  • анализы мочи и крови;
  • рентгенография;
  • компьютерная томография;
  • биопсия;
  • УЗИ;
  • пункция спинного мозга.

Методы терапии

Операционный столНовообразования (лимфомы) лечат химиотерапией и радиотерапией. Процедуры поражают костный мозг, в связи с чем, может потребоваться его пересадка. При хроническом лимфолейкозе проводят химиотерапию, облучение, симптоматическое лечение, пересадку стволовых органов.

В лечении лимфопролиферативного заболевания нетрадиционным методом используют растения с высоким содержанием аскорбиновой кислоты и железа. Рецепты применяют только в комплексе с назначенной врачом терапией и после предварительной консультации онколога:

  1. Витаминный чай. Для приготовления напитка понадобится 25 г рябины и плодов шиповника. Ягоды заливают 250 мл кипятка, дают настояться и употребляют дважды в день.
  2. Настойка болотного сабельника. Сухую траву (около 60 г) кладут в емкость объемом 0,5 л и заливают водкой. Жидкость оставляют в темном месте на 24 часа, после чего употребляют трижды в день (по 20 мл). Можно разбавлять водой в небольшом количестве. За курс человек должен употребить 3 л настойки.
  3. Травяной сбор. Чтобы приготовить лекарство необходимо взять дольчатый паслен и полевой хвощ в количестве 2 ст. л., цветы посевной гречихи, любку, донник и ятрышник в объеме 4 ст. л. Травы перемешать, 3 ст. л. полученной смеси поместить в термос и залить 1 л кипятка, настоять. Процеженную жидкость употребляют по 250 мл натощак и каждые 3 часа по 120 мл в течение суток.
  4. Настой черной смородины и шиповника. Ягоды в общем количестве 50 г заливают 0,5 л кипятка, настаивают и принимают по половине стакана каждые 4 часа.
  5. Настойка на березовых почках. Березовые почки смешивают с водкой в пропорции 1:10 и настаивают 21 день в темноте, периодически взбалтывая. Готовую жидкость процеживают и пьют по 1 ч. л. 3 раза в сутки.

Рекомендации по питанию

При лимфопролиферативных болезнях рекомендовано больше отдыхать, употреблять в пищу больше животного белка и витаминов, сократить количество жиров. Из-за сопровождения патологии анемией, пациенты должны увеличить в рационе количество:

  • печени;
  • шпината;
  • баклажанов, кабачков;
  • лука, чеснока;
  • свеклы;
  • смородины, вишни, черешни, винограда, земляники.

Прогноз выживаемости

Хронические лимфопролиферативные заболевания опасны тем, что человек становится чувствителен к вторичным инфекциям, которые часто становятся причиной смерти. Увеличиваются случаи воспаления легких, опоясывающего лишая, экссудативного плеврита. Даже укусы комаров грозят тяжелой интоксикацией. К летальному исходу пациентов приводят инфекционные осложнения, истощения, кровотечения, анемия, рост сарком. В некоторых случаях хронический лимфопролиферативный процесс полностью контролируется цитостатическими препаратами, термальная стадия не наступает. Полностью вылечить патологию невозможно, а лишь только заглушить проявление болезненных симптомов комплексной химиотерапией на несколько лет.

Прогноз выживаемости разный и зависит от стадии, своевременного лечения. Пациенты могут жить от нескольких месяцев до 2-3 десятков лет.

Лечение и симптомы лимфом: Неходжкинской, лимфомы Беркитта, фолликулярной

Закрыть
  • Болезни
    • Инфекционные и паразитарные болезни
    • Новообразования
    • Болезни крови и кроветворных органов
    • Болезни эндокринной системы
    • Психические расстройства
    • Болезни нервной системы
    • Болезни глаза
    • Болезни уха
    • Болезни системы кровообращения
    • Болезни органов дыхания
    • Болезни органов пищеварения
    • Болезни кожи
    • Болезни костно-мышечной системы
    • Болезни мочеполовой системы
    • Беременность и роды
    • Болезни плода и новорожденного
    • Врожденные аномалии (пороки развития)
    • Травмы и отравления
  • Симптомы
    • Системы кровообращения и дыхания
    • Система пищеварения и брюшная полость
    • Кожа и подкожная клетчатка
    • Нервная и костно-мышечная системы
    • Мочевая система
    • Восприятие и поведение
    • Речь и голос
    • Общие симптомы и признаки
    • Отклонения от нормы
  • Диеты
    • Снижение веса
    • Лечебные
    • Быстрые
    • Для красоты и здоровья
    • Разгрузочные дни
    • От профессионалов
    • Монодиеты
    • Звездные
    • На кашах
    • Овощные
    • Детокс-диеты
    • Фруктовые
    • Модные
    • Для мужчин
    • Набор веса
    • Вегетарианство
    • Национальные
  • Лекарства
    • Антибиотики
    • Антисептики
    • Биологически активные добавки
    • Витамины
    • Гинекологические
    • Гормональные
    • Дерматологические
    • Диабетические
    • Для глаз
    • Для крови
    • Для нервной системы
    • Для печени
    • Для повышения потенции
    • Для полости рта
    • Для похудения
    • Для суставов
    • Для ушей
    • Желудочно-кишечные
    • Кардиологические
    • Контрацептивы
    • Мочегонные
    • Обезболивающие
    • От аллергии
    • От кашля
    • От насморка
    • Повышение иммунитета
    • Противовирусные
    • Противогрибковые
    • Противомикробные
    • Противоопухолевые
    • Противопаразитарные
    • Противопростудные
    • Сердечно-сосудистые
    • Урологические
    • Другие лекарства
    ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
  • Врачи
  • Клиники
  • Справочник
    • Аллергология
    • Анализы и диагностика
    • Беременность
    • Витамины
    • Вредные привычки
    • Геронтология (Старение)
    • Дерматология
    • Дети
    • Женское здоровье
    • Инфекция
    • Контрацепция
    • Косметология
    • Народная медицина
    • Обзоры заболеваний
    • Обзоры лекарств
    • Ортопедия и травматология
    • Питание
    • Пластическая хирургия
    • Процедуры и операции
    • Психология
    • Роды и послеродовый период
    • Сексология
    • Стоматология
    • Травы и продукты
    • Трихология
    • Другие статьи
  • Словарь терминов
    • [А] Абазия .. Ацидоз
    • [Б] Базофилы .. Богатая тромбоцитами плазма
    • [В] Вазопрессин .. Выкидыш
    • [Г] Галлюциногены .. Грязи лечебные
    • [Д] Деацетилазы гистонов .. Дофамин
    • [Ж] Железы .. Жиры
    • [И] Иммунитет .. Искусственная кома
    • [К] Каверна .. Кумарин
    • [Л] Лапароскоп .. Лучевая терапия
    • [М] Макрофаги .. Мутация
    • [Н] Наркоз .. Нистагм
    • [О] Онкоген .. Отек
    • [П] Паллиативная помощь .. Пульс
    • [Р] Реабилитация .. Родинка (невус)
    • [С] Секретин .. Сыворотка крови
    • [Т] Таламус .. Тучные клетки
    • [У] Урсоловая кислота
    • [Ф] Фагоциты .. Фитотерапия

В-крупноклеточные лимфомы у взрослых > Клинические протоколы МЗ РК

По течению заболевания, прогнозу и 5-ти летней выживаемости все лимфомы можно разделить на индолентные и агрессивные. Это условное деление имеет значение в выборе терапевтической тактики. Агрессивными лимфомами принято считать: фолликулярную лимфому IIIтипа, диффузную В-крупноклеточную лимфому, первичную медиастенальную лимфому, лимфому Беркитта[2].

Агрессивные неходжкинские лимфомы — это наиболее распространенный подтип НХЛ, который характеризуется быстрым темпом роста опухоли в лимфатических узлах, селезенки, печени, костном мозге и/или других органах. Другие симптомы включают лихорадку, ночное потоотделение и потерю веса.
Последняя классификация лимфопролиферативных заболеваний была опубликована ВОЗ в 2016 году (смотреть Приложение 2, настоящего КП). Данная систематизация лимфом по группам  основана как на морфологических особенностях, так и с учетом генетических и иммунофенотипических особенностей (более ранние классификации были основаны только с учетом морфологических характеристик)[3].

Фолликулярная лимфома, grade III (С82.2)[1]это моноклональная опухоль из зрелыхВ-лимфоидных клеток, происходящих из фолликулярного центра лимфатических, имеющая иммунофенотип CD20+, CD10+/-, BCL-2+, BCL-6+, CD3-, CD5-, CD23+/-, CD43-, cyclin D1-[4].

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (С83.3)[2] – это агрессивная В-крупноклеточная лимфома, морфологический субстрат представлен центробластами, иммунобластами, клетками с многодольчатыми ядрами, клетками с полиморфными/анаплазированными ядрами в различном количественном соотношении, что определяет морфологический вариант опухоли: центробластный, иммунобластный, анапластический.

Интраваскулярная (внутрисосудистая) диффузная В-крупноклеточная лимфома (С83.3)[3]—   характеризуется избирательным ростом внутрь просвета капилляров, сосудов малого и среднего калибра, что приводит к их некротическим поражениям.Один из морфологических субвариантов В-крупноклеточной диффузной лимфомы [5].

Лимфобластная лимфома (С83.5)[4] – опухоль из Т- или В-клеточных предшественников, основную часть лимфобластных НХЛ составляют Т-клеточные опухоли, с пре- и интратимической стадиями Т-клеточной дифференцировки, т.е. из клеток-предшественниц [5].

Лимфома Беркитта (С83.7)[5]— высоко агрессивная лимфома из иммунологически зрелых В-клетокс преимущественно экстранодальной локализацией.

ДВККЛ, трансформированная (83.9) – данный вид лимфомы возникает как следствие трансформации зрелоклеточных индолентных НХЛ (в частности, лимфомы из малых лимфоцитов/хронического лимфолейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфомы из клеток зоны мантии и некоторых других)[6].

Первичная медиастенальная лимфома (С85.1)[6] —  представляет собой подтип  диффузной В-клеточной лимфомы, локализующийся в переднем средостении и исходящий из вилочковой железы, а физиологические представители клеток лимфомы – В-клетки тимуса. Заболевание развивается на 3-5 декаде жизни преимущественно у женщин[5],[6].

ALK+ ДВККЛ (С88.9)[7](ранее известная как ALK+ плазмо-бластная лимфома) -это опухоль, образованная резко полиморфными атипичными клетками с фенотипом цитотоксических Т-лимфоцитов. ALK+ крупноклеточная лимфома является очень редкой формой злокачественного лимфопролиферативного процесса и составляет менее 1% всех ДВККЛ. Морфологически представлена тремя основными вариантами: обычным («классическим»), мелкоклеточным, лимфогистиоцитарным[6].

Т-клеточная богатая гистиоцитами крупно-клеточная лимфома (С96.3)[8]— вариант В-клеточной лимфомы со значительным количеством неопухолевых Т-клеток, в то время как неопластические В-лимфоциты составляют не более 10% клеток[5].

Соотношение кодов МКБ-10 и МКБ-9:

Лимфаденопатия: что это такое, виды, код по МКБ-10

Закрыть
  • Болезни
    • Инфекционные и паразитарные болезни
    • Новообразования
    • Болезни крови и кроветворных органов
    • Болезни эндокринной системы
    • Психические расстройства
    • Болезни нервной системы
    • Болезни глаза
    • Болезни уха
    • Болезни системы кровообращения
    • Болезни органов дыхания
    • Болезни органов пищеварения
    • Болезни кожи
    • Болезни костно-мышечной системы
    • Болезни мочеполовой системы
    • Беременность и роды
    • Болезни плода и новорожденного
    • Врожденные аномалии (пороки развития)
    • Травмы и отравления
  • Симптомы
    • Системы кровообращения и дыхания
    • Система пищеварения и брюшная полость
    • Кожа и подкожная клетчатка
    • Нервная и костно-мышечная системы
    • Мочевая система
    • Восприятие и поведение
    • Речь и голос
    • Общие симптомы и признаки
    • Отклонения от нормы
  • Диеты
    • Снижение веса
    • Лечебные
    • Быстрые
    • Для красоты и здоровья
    • Разгрузочные дни
    • От профессионалов
    • Монодиеты
    • Звездные
    • На кашах
    • Овощные
    • Детокс-диеты
    • Фруктовые
    • Модные
    • Для мужчин
    • Набор веса
    • Вегетарианство
    • Национальные
  • Лекарства
    • Антибиотики
    • Антисептики
    • Биологически активные добавки
    • Витамины
    • Гинекологические
    • Гормональные
    • Дерматологические
    • Диабетические
    • Для глаз
    • Для крови
    • Для нервной системы
    • Для печени
    • Для повышения потенции
    • Для полости рта
    • Для похудения
    • Для суставов
    • Для ушей
    • Желудочно-кишечные
    • Кардиологические
    • Контрацептивы
    • Мочегонные
    • Обезболивающие
    • От аллергии
    • От кашля
    • От насморка
    • Повышение иммунитета
    • Противовирусные
    • Противогрибковые
    • Противомикробные
    • Противоопухолевые
    • Противопаразитарные
    • Противопростудные
    • Сердечно-сосудистые
    • Урологические
    • Другие лекарства
    ДЕЙСТВУЮЩИЕ ВЕЩЕСТВА
  • Врачи
  • Клиники
  • Справочник
    • Аллергология
    • Анализы и диагностика
    • Беременность
    • Витамины
    • Вредные привычки
    • Геронтология (Старение)
    • Дерматология
    • Дети
    • Женское здоровье
    • Инфекция
    • Контрацепция
    • Косметология
    • Народная медицина
    • Обзоры заболеваний
    • Обзоры лекарств
    • Ортопедия и травматология
    • Питание
    • Пластическая хирургия
    • Процедуры и операции
    • Психология
    • Роды и послеродовый период
    • Сексология
    • Стоматология
    • Травы и продукты
    • Трихология
    • Другие статьи
  • Словарь терминов
    • [А] Абазия .. Ацидоз
    • [Б] Базофилы .. Богатая тромбоцитами плазма
    • [В] Вазопрессин .. Выкидыш
    • [Г] Галлюциногены .. Грязи лечебные
    • [Д] Деацетилазы гистонов .. Дофамин
    • [Ж] Железы .. Жиры
    • [И] Иммунитет .. Искусственная кома
    • [К] Каверна .. Кумарин
    • [Л] Лапароскоп .. Лучевая терапия
    • [М] Макрофаги .. Мутация
    • [Н] Наркоз .. Нистагм
    • [О] Онкоген .. Отек
    • [П] Паллиативная помощь .. Пульс
    • [Р] Реабилитация .. Родинка (невус)
    • [С] Секретин .. Сыворотка крови
    • [Т] Таламус .. Тучные клетки
    • [У] Урсоловая кислота
    • [Ф] Фагоциты .. Фитотерапия

Код мкб лимфопролиферативное заболевание

Определение. Опухоли лимфатической системы,происходящие из Т- и В-лимфоцитов. К ним относятся: хронический лимфолейкоз, волосато клеточный лейкоз, внекостномозговые опухоли (лимфо-цитомы и лимфосаркомы) и некоторые редкие формы. Внекостномозговые опухоли не являются лейкозами, и такие больные лечатся у онколога!

Самым частым видом лимфопролиферативных заболеваний является хронический лимфолейкоз -относительно доброкачественная опухоль, состоящая из морфологически зрелых лимфоцитов.

Статистика.

Хронический лимфолейкоз — самый распространенный вид хронического лейкоза. Болеют преимущественно пожилые люди, пик выявления приходится на 61-70 лет, у лиц моложе 40 лет болезнь является казуистикой, у детей не встречается. Мужчины болеют в 2,2 раза чаще женщин.

Этиология, патогенез. Цитогенетически доказана клоновая природа заболевания и роль в его возникновении хромосомных аберраций. Основной патогенетический механизм — разрастание лимфоидной ткани, что обусловливает основные клинические синдромы: лимфоцитарный лейкоцитоз и лимфаденопа-тию.

Клиника, диагностика. При первом обращении больные жалуются на общую слабость, повышенную потливость, увеличение периферических лимфатических узлов, определяемое самими больными (на шее, в подмышечных и паховых областях). В начальных стадиях жалоб может не быть, и часто у лиц трудоспособного возраста хронический лимфолейкоз выявляется при профилактических осмотрах. В крови лейкоцитоз с лимфоцитозом и клетки лейколиза (клетки Боткина-Гумпрехта). Количество клеток Боткин а-Гумпрехта не служит показателем тяжести процесса. Лимфоцитов при хроническом лимфолейкозе всегда абсолютный (в норме 1380-2800 кл/мкл). Подсчет абсолютного числа лимфоцитов при подозрении на это заболевание обязателен.

Пример 1. У больного лейкоцитов 4,2×10ч/л, лимфоцитов 52%. Процентное содержание лимфоцитов явно выше нормы, но если вычислить 52% от 4200, получится около 2100 кл/мкл, что является нормальным. Вывод: процентное содержание лимфоцитов высокое за счет нейтрофилопении, лимфоцитоз относительный.

Пример 2. У больного лейкоцитов 10,6х10д/л, лимфоцитов 52%. Абсолютное число лимфоцитов около 5300 кл/мкл. Вывод: лимфоцитоз абсолютный.

Классификация. Доброкачественная форма. Очень медленное, практически не прогрессирующее течение. Лейкоцитоз невысокий (до 50х109/л), периферические лимфатические узлы увеличены незначительно. При инфекционных заболеваниях может нарастать лейкоцитоз, но после выздоровления цифры лейкоцитов возвращаются к исходным. Активной терапии не требуется, больные трудоспособны, наблюдение и контроль крови 1 раз в 2-3 мес, стерналь-ная пункция, трепанобиопсия не проводятся.

Классическая форма (смешанная). Разделяется на три стадии. В 1-й стадии лейкоцитоз до 70×109/л с лимфоцитозом до 80%. Величина периферических лимфатических узлов до 3 см. Активной терапии не требует, контроль крови и наблюдение ежемесячно. Чем больше длительность 1-й стадии, тем лучше прогноз. Во 2-й стадии лейкоцитоз превышает 70х 109/л, ухудшается самочувствие, страдает общее состояние, периферические лимфатические узлы более 3 см, может наблюдаться увеличение селезенки. Требуется специфическая терапия. 3-я стадия напоминает бластный криз

у больных хроническим миелолейкозом и развивается редко. Появляются высокая лихорадка, геморрагический синдром, герпетические высыпания.

Эта стадия обусловлена трансформацией относительно доброкачественного зрелоклеточного роста в саркомный, злокачественный. Требует программной терапии.

Преимущественно опухолевая форма. Отличается от предыдущей тем, что при невысоком лейкоцитозе имеется значительное увеличение лимфатических узлов — до 6-8 см. Требует активной терапии.

Селезеночная форма. Редкая и благоприятная форма хронического лимфолейкоза, с невысоким лейкоцитозом, небольшим увеличением периферических лимфатических узлов и значительным увеличением селезенки. Активной терапии, как правило, не требует.

Примеры формулировки клинического диагноза.

• Хронический лимфолейкоз, доброкачественная форма.

• Хронический лимфолейкоз, смешанная форма, 2-я стадия.

• Хронический лимфолейкоз, селезеночная форма.

Дифференциальная диагностика

По симптому «увеличение лимфатических узлов» нужно дифференцировать хронический лимфолейкоз с метастазирующим раком. Для этого проводится скрининг 1-го уровня. Как при хроническом лимфолейкозе, так и при зрелоклеточной лим-фоме врач находит «пакеты» увеличенных лимфатических узлов, но при хроническом лимфолейкозе в пунктате костного мозга отмечается диффузная пролиферация лимфоидных элементов, чего никогда не бывает при лимфомах.

Ведение пациента

Цель лечения: обеспечение удовлетворительного качества жизни больного при отсутствии прогрес-сирования опухолевого процесса.

Задачи:

• раннее выявление, организация жизненного уклада, не провоцирующего опухолевую прогрессию;

• своевременное (не позднее, но ни в коем случае не ранее!) применение цитостатической и глюкокорти ко стероидной терапии;

• борьба с инфекционными осложнениями.

Организация лечения. При первом выявлении болезни:

• при лейкоцитозе не более 70×109/л, величине периферических лимфатических узлов не более 4-5 см, отсутствии лихорадки, тяжелойI анемии пациент направляется на амбулаторную консультацию гематолога и далее лечи- ся амбулаторно, в соответствии с рекоменда- циями специалиста;

• при лейкоцитозе выше 70-100×109/л, величине периферических лимфатических узлов бо лее 5 см, выраженных общих нарушениях, лихорадке, тяжелой анемии — госпитализация в гематологический стационар, после выписки — совместное ведение пациента гематологом и общепрактикующим врачом или участковым терапевтом.

При обострении заболевания (нарастании лей коцитоза, увеличении лимфатических узлов) — срочная консультация гематолога. Чаще всего удается купировать обострение амбулаторно, увеличением доз цитостатиков и глюкокортикостероидов.

Показания к госпитализации. Высокая лихорадка, лейкоцитоз выше 150×109/л, увеличение лимфатических узлов, угрожающее жизни больного (в глотке, гортани, брюшной полости), резистентиость к амбулаторной терапии, осложненное течение болезни (анемический, геморрагический, гемолитический синдром).

Вне обострения:

• контроль крови ежемесячно, осмотр общепрактикующего врача или участкового терапевта ежемесячно, консультация гематолога 1 раз в 2-3 мес, при доброкачественном течении — 1 раз в 6 мес.

Плановая терапия

Информация для пациента и его семьи:

• Пациент должен знать, что болезнь относительно доброкачественная, хроническая.

• Необходимо врачебное наблюдение и контроль крови.

• Пациент должен быть обучен самообследованию на предмет динамики состояния периферических лимфатических узлов.

• Недопустимо знахарское, «народное» лечение,«целительство» опасно для жизни пациента.

Советы пациенту и его семье:

• Жизненный режим, не провоцирующий опухолевую прогрессию: исключить инсоляцию, перегревание, переохлаждение, физиопроцедуры, работу на земельных участках.

• «Щадящий» режим для иммунной системы: диета, богатая белками и витаминами, но с исключением аллергизирующих продуктов; исключение или сведение к минимуму контактов с инфекционными больными, с бытовыми и профессиональными интоксикациями.

• Если пациент в трудоспособном возрасте, он нуждается в трудоустройстве без профвредности.

Медикаментозная терапия

В 1-й стадии заболевания и при доброкачественной форме активная терапия не проводится. Режим обычный для данного пациента, исключаются инсоляция, перегрев, переохлаждение.

Диета общая. У лиц пожилого возраста лечение можно не начинать до увеличения числа лейкоцитов более 100х109/л, поскольку у них выше вероятность стабилизации процесса в 1-й стадии, доброкачественного течения болезни в целом.

Во 2-й стадии:

• при лейкоцитозе 100-150х107л назначается лейкеран 2 мг ежедневно, при лейкоцитозе свыше 150хЮ7л- 4-6 мг ежедневно. При снижении количества лейкоцитов вдвое от исходного доза препарата также уменьшается вдвое;

• при лейкоцитозе 30-50х 109/л назначается поддерживающая терапия — лейкеран 2 мг 1-2 раза в нед. При высоком проценте лимфоцитов (выше 85%) та же доза назначается и при меньшем количестве лейкоцитов;

• при лейкоцитозе менее 20х 109/л лейкеран лучше отменить или назначить 2 мг 1 раз в 10 дней;

• циклофосфан назначается при значительном увеличении лимфатических узлов и наклонности к тромбоцитопении по 200 мг/сут в мышцу,10 инъекций на курс. Возможна индивидуальная непереносимость препарата. Ни в коем случае не следует стремиться к снижению лейкоцитов до нормальных цифр (6,8-8,0х 107л), ибо такое снижение происходит за счет нейтрофилов и грозит тяжелыми инфекционными осложнениями. Оптимальной следует считать цифру, при которой наблюдалось стабильное течение процесса в 1-Й стадии, а если таких данных о больном нет — 30-50х109/л;

• отдельно в ряду препаратов, применяемых при хроническом лимфолейкозе, стоят глюкокортикостероиды, ранее применявшиеся очень широко. Преднизолонотерапия вызывает быстрое уменьшение лимфатических узлов,улучшение общего состояния, нормализацию температуры тела. Однако очень быстро развивается лекарственная зависимость от глюкокортикостероидов, а следовательно, возможно появление гипертензии, язвенных поражений желудочно-кишечного тракта, патологических переломов костей, гипергликемии,гнойных и геморрагических осложнений. По этому преднизолон назначается лишь по жизненным показателям и ненадолго (10-14 дней),с последующей полной отменой препарата;

• в комплекс лечебных мероприятий входят рентгенотерапия при значительном увеличении лимфатических узлов и селезенки.

В 3-й стадии лечение проводят в стационаре по программам острого лимфобластного лейкоза.

Реабилитационная терапия

Поддерживающая терапия при адекватном лабораторном контроле. При доброкачественном течении, стабильности процесса, наличии сопутствующих заболеваний возможно направление на местные курорты в нежаркое время года. Исключается электро-и грязелечение, инъекции витаминов и биостимуляторов, бальнеолечение.

В качестве дополнительного метода лечения иногда используют гомотоксикологические методы. Базисная терапия: Galium-Heel по 10 кап. 3 раза в день либо парентерально по 1,1 мл 1-3 раза в нед.; Mercurius-Heel по 1 табл. под язык 3 раза в день. Симптоматическая терапия: Hepeel (таблетки, ампулы) при поражении печени, Lymphomyosot (капли, ампулы) при увеличении лимфоузлов, Ubichinon compositum (ампулы) для дезинтоксикации.

Критерии эффективности реабилитационной терапии:

• стабильное состояние пациента на фоне поддерживающей терапии;

• срок жизни пациентов при классической форме заболевания не менее 6-8 лет.

Медицинская экспертиза

• Экспертиза временной нетрудоспособности. Больные хроническим лимфолейкозом длительное время сохраняют трудоспособность даже во 2-й стадии заболевания, хотя требуют трудоустройства с ограничениями, оговоренными в разделе «Тромбоцитовазопатии». Весной и осенью, а особенно в период эпидемии гриппа, рекомендуется освобождать таких больных от работы на 10-14 дней, чтобы избежать инфекционных осложнений и продлить срок полноценной жизни больных. При обострении заболевания больные хроническим лимфолейкозом нетрудоспособны.

• Показания к направлению на МСЭК. На МСЭК направляются больные с 2-й и 3-й стадиями заболевания, постоянно получающие цитостатики,глюкокортикостероиды, с лейкоцитозом выше 1 ООх 10д/л на фоне специфической терапии, с выраженным и прогрессирующим увеличением лимфатических узлов и спленомегалией, с осложненным течением (опоясывающий герпес). Устанавливается 2-я, реже 3-я группа инвалидности.

• Военно-врачебная экспертиза, предвари
тельные и периодические медицинские осмотры
— см. раздел «Миелопролиферативные заболевания».

Прогноз. Случаи выздоровления от хронического лимфолейкоза достоверно не документированы. Продолжительность жизни больных колеблется в очень широких пределах — от нескольких месяцев (позднее выявление, тяжелые осложнения) до 2-3 десятилетий, в среднем составляет 6-8 лет.

Еще по теме Лимфопролиферативные заболевания (шифр С 91.1):

  1. СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭПОЭТИНА АЛЬФА И БЕТА ДЛЯ КОРРЕКЦИИ АНЕМИИ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ
  2. ТИМИДИНКИНАЗА-1 (ТК-1), ?2-МИКРОГЛОБУЛИН (?2-МГ) И ЛАКТАТДЕГИДРОГЕНАЗА (ЛДГ) У ПЕРВИЧНЫХ БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ (ЛПЗ)
  3. Хронические лейкозы. Миелопролиферативные
    заболевания (шифр С 92.1)
  4. Лимфопролиферативные процессы
  5. Вазопатии (шифр Д 69.0)
  6. Гипотиреоз (шифр ? 03)
  7. Цистный эхинококкоз (шифр по МКБ10 — B67.0-4)
  8. Тромбоцитовазопатии
    (шифр Д 69.1)
  9. Подагра (шифр ? 10)
  10. Тиреоидиты (шифр ? 06)
  11. Пиелонефриты (шифр N11)
  12. Пневмонии (шифр J 18)
  13. Плевриты (шифр J 90)
  14. Хронические гепатиты
    (шифр К 73)
  15. Нейроциркуляторная дистония (шифр F 45.3)
  16. Алкогольная болезнь (шифр F 10.2)

Frontiers | Возможности нацеливания на жизненный цикл вируса Эпштейна-Барра (EBV) при EBV-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях

Введение

Вирус Эпштейна-Барра (EBV), также называемый вирусом герпеса человека 4 (HHV-4), представляет собой лимфотропный гамма-вирус герпеса, которым заражено более 90% взрослых во всем мире (1). ВЭБ определяется дискретным жизненным циклом вируса с фазами первичной инфекции, латентного периода и литической реактивации (2). По сероконверсии есть два пика инфицирования EBV: возраст 2–4 года и 15 лет (3).У детей первичная инфекция может оставаться незамеченной или проявляться в виде инфекции верхних дыхательных путей. У взрослых симптомы первичной инфекции могут быть более серьезными, что приводит к синдрому, известному как инфекционный мононуклеоз. После первичного заражения вирус остается бездействующим в течение латентного периода, а В-клетки памяти служат основным резервуаром для персистенции (4). Для подавляющего большинства людей латентная ВЭБ-инфекция не имеет серьезных последствий для здоровья. Однако нарушение регуляции латентного периода или неспособность контролировать литическую инфекцию может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний (LPD) и лимфомы.

EBV был первоначально обнаружен в контексте африканской эндемической лимфомы Беркитта (5, 6) и классифицирован Международным агентством по изучению рака как канцероген класса I (7). Злокачественные новообразования, связанные с EBV, хорошо известны у людей с подавленной иммунной системой, например, после трансплантации солидных органов или в условиях ВИЧ / СПИДа, но также распознаются у пациентов без явных иммунодефицитов (8, 9). EBV ассоциирован почти со всеми карциномами носоглотки (NPC), примерно 10% карцином желудка, 30-40% классической лимфомой Ходжкина, подмножеством диффузной большой B-клеточной лимфомы (DLBCL) и другими LPD Т / NK-клетками (8 , 10–13).После первичной инфекции латентный период ВЭБ определяется различными программами экспрессии генов (14–16). Вирусная латентность опосредована замалчиванием промоторов, характеризуется ограниченной экспрессией белка и подразделяется на четыре типа латентности (латентность 0-III) (17-19). Расширенные знания о манипуляции с метилированием ДНК и ацетилированием гистонов привели к лучшему пониманию способности вируса способствовать сохранению вируса у здоровых людей (20, 21), изменять доступность факторов транскрипции (22, 23), заглушать гены-супрессоры опухолей ( 24–26) и, в конечном итоге, усиливают развитие и рост опухоли (27–29).В первой части нашего обзора мы обсудим регуляцию латентной и литической фаз EBV. Во второй части мы покажем, как исследователи извлекли выгоду из этих механизмов для нацеливания на ВЭБ и лечения ассоциированных злокачественных новообразований. ВЭБ может оказаться ахиллесовой пятой онкогенеза, связанного с ВЭБ, и нацеливание на жизненный цикл вируса может помочь пациентам избежать токсичных химиотерапевтических препаратов и получить более индивидуализированную и эффективную терапию.

Регулирование экспрессии гена EBV

Латентность

EBV определяется ограниченной, но вариабельной экспрессией белка, специфичной для данного типа клетки-хозяина (например,g., лимфоидный или эпителиальный) или опухолевого происхождения. In vitro иммортализация B-клеток опосредуется программой вирусной латентности III, в которой все шесть ядерных антигенов EBV (EBNA 1, 2, 3A, 3B, 3C и –LP), три латентных мембранных белка (LMP 1, 2A , и 2B), а вирусные некодирующие РНК (EBER, miRNA и BART) экспрессируются и приводят к созданию линий лимфобластоидных клеток (1). Программа с латентным периодом III является наименее ограничивающим типом с латентным периодом и наблюдается при LPD, связанных с иммуносупрессией, таких как СПИД-ассоциированный DLBCL и посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD) (30).Латентный период II определяется экспрессией EBNA1, LMP1 и LMP2A / B и наиболее тесно связан с лимфомой Ходжкина, NPC и лимфомами T / NK-клеток (31–34). Только EBNA1 экспрессируется во время латентного периода I, что связано с лимфомой Беркитта, а также с карциномой желудка (35, 36). Латентность 0 означает сохранение вирусного генома в отсутствие экспрессии вирусного гена, что связано с неделящимися В-клетками памяти (37).

Семейство генов EBNA относится к вирусным генам, дифференциально регулируемым эпигенетической модификацией во время латентного периода EBV.Шесть продуктов гена EBNA, экспрессируемых во время программы латентности III, сконструированы из одного широко сплайсированного латентного транскрипта. Промотор С латентности EBV (Cp) является источником транскрипции белков латентности EBNA (38). CpG-метилирование Cp играет важную роль в регулировании вирусной латентности и ограничении экспрессии вирусных генов в нормальных лимфоцитах и ​​при некоторых злокачественных новообразованиях, включая Burkitt, Hodgkin, СПИД-ассоциированные DLBCL и лимфомы NK-клеток, а также NPC (39–42). Во время латентной фазы внутри клетки-хозяина геном EBV сохраняется в виде кольцевой эписомы, которая подвергается репликации один раз за цикл, начиная с области, называемой oriP.EBNA1 — единственный вирусный белок, необходимый для репликации из oriP и сегрегации эписомальных геномов EBV в латентный период (43). EBNA1, как было показано, отвечает за продвижение и поддержание задержки (44). По сравнению с другими продуктами гена EBV, EBNA1 плохо распознается CD8 + Т-лимфоцитами (45). Понижающая регуляция более иммуногенных антигенов EBNA (EBNA2, 3A-C), LMP1, ранних литических антигенов и литических вирусных киназ способствует способности вируса уклоняться от иммунной системы в латентный период (46).

EBNA2 имеет решающее значение для трансформации В-клеток (47) и непосредственно отвечает за инициацию транскрипции белков EBV, связанных с латентным периодом III, таких как LMP1 и LMP2A / B (1, 48). EBNA2 участвует в пути Notch, который способствует латентности вируса за счет подавления LMP1 и предотвращения экспрессии BZLF1 (49). Было замечено, что EBNA2 воздействует на онкоген c-Myc, который важен для иммортализации В-клеток in vitro , индуцированной EBV (50). Семейство белков EBNA3 также участвует в трансформации B-клеток и играет важную роль в персистенции EBV (51).EBNA2 и EBNA3 работают вместе, чтобы регулировать экспрессию клеточных и вирусных генов (52). EBNA3 может оказывать прямое влияние на прохождение клеточного цикла, нарушая контрольную точку G2 / M (53), и было показано, что он напрямую взаимодействует с деацетилазами гистонов человека, влияя на эпигенетическую регуляцию (54, 55). Было показано, что семейство белков EBNA работает вместе с клеточными механизмами хозяина, влияя на ацетилирование гистонов и метилирование ДНК, напрямую влияя на транскрипцию белков, связанных с EBV, для поддержания латентности (56-59).

LMP 1 и LMP 2A / 2B обнаруживаются в клетках, инфицированных вирусом EBV с латентным II и латентным III. LMP1 необходим для трансформации роста B-лимфоцитов и для выживания B-клеток, трансформированных EBV (60). LMP1 имитирует передачу сигналов CD40, который является ключевым костимулирующим рецептором B-клеток (61). LMP1 действует как прототипный онкоген in vitro и связан с активацией антиапоптотических белков (62, 63) и стимуляцией продукции цитокинов (64). В частности, конститутивная активация NF-kB и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) поддерживается LMP1 и имеет решающее значение для выживания линии лимфобластоидных клеток (65, 66).Нокдаун LMP1 подавляет передачу сигналов NF-kB и вызывает апоптоз (67). Экспрессия LMP1 у трансгенных мышей индуцирует развитие В-клеточных лимфом (68). LMP2A / B поддерживают функции LMP1, а также подавляют передачу сигналов рецептора B-клеток (69). Ингибирование передачи сигналов рецептора B-клеток регулирует латентность EBV, предотвращая дифференцировку B-клеток в плазматические клетки и эффективно блокируя переключение с латентной репликации на литическую (70). Передача сигналов LMP1 и LMP2A может индуцировать экспрессию ДНК-метилтрансфераз (DNMT1, 3A и 3B), которая влияет на передачу сигналов основных клеточных путей.PARP1 опосредует репликацию EBV в латентный период, а LMP1, как было показано, изменяет экспрессию генов, способствующих развитию опухолей, блокируя метилирование гистонов посредством активации PARP1 (71). LMP1 и LMP2A были связаны с гиперметилированием и подавлением гена PTEN при карциноме желудка (72, 73). LMP1 индуцирует экспрессию гистоновой деметилазы KDM6B, которая связана с патогенезом лимфомы Ходжкина (74). LMP2A также участвует в развитии лимфомы Ходжкина посредством специфических изменений транскрипции генов (75).Эти примеры подчеркивают, как аппарат ВЭБ может нарушить нормальные эпигенетические механизмы клетки, тем самым способствуя латентности вируса и последующему онкогенезу.

EBV кодирует множество небольших некодирующих РНК (EBER1, EBER2 и вирусные miRNA), которые широко экспрессируются в инфицированных клетках (76, 77). Некодирующие РНК экспрессируются во время всех форм латентного периода EBV, а также во время литического цикла (78). Считается, что эпигенетическая манипуляция некодирующими РНК происходит за счет рекрутирования факторов транскрипции хозяина и регуляторов хроматина, которые модулируют экспрессию вирусов и генов хозяина (79).Рекрутинг и, следовательно, изменения экспрессии генов-хозяев опосредуются нацеливанием вирусной РНК на комплементарные последовательности клеточной мРНК (80, 81). Например, было показано, что EBER2 нацелен на фактор транскрипции B-клеток PAX5 посредством взаимодействия РНК: РНК (82). EBER1 увеличивает экспрессию инсулинового фактора роста-1 (IGF-1) и усиливает пролиферацию клеток при EBV-ассоциированном раке желудка (83). Фактически, EBER, и в частности EBER1, как было показано, вносят свой вклад в лимфоидную гиперплазию и лимфому сами по себе (84).Есть данные, свидетельствующие о том, что EBER могут увеличивать экспрессию IL-6, что приводит к последующей активации STAT3. Это взаимодействие может иметь прямое влияние на химиорезистентность и миграцию клеток-хозяев (85).

Вирусные miRNA по-разному экспрессируются в зависимости от инфицированной клетки или типа опухоли. МикроРНК EBV участвуют в ранней пролиферации B-клеток и подавлении апоптоза (86, 87). MiRNAs подразделяются на две группы: Bam HI-фрагмент H с правой открытой рамкой считывания I микроРНК (BHRF1 miRNAs) и Bam HI-A с правой транскрипцией микроРНК (BART miRNAs) в зависимости от их местоположения (76, 88).BART представляют собой группу стабильных вирусных РНК, представленных в каждом типе клеток, инфицированных EBV. Их экспрессия регулируется метилированием промотора, а обработка ДНК-метилтрансферазой увеличивает экспрессию транскриптов миРНК BART (89). Область промотора BART гипометилирована в NPC, что может объяснить, почему miРНК BART сильно экспрессируются при этом типе опухолей (90, 91). Транслируются ли miRNA BART в белковые продукты, остается спорным, но это важная область исследований для нацеливания на EBV при злокачественных новообразованиях (90, 92, 93).Экспрессия miRNA EBV наблюдалась при карциноме желудка (94), периферической и кожной Т-клеточной лимфоме (95–97), клеточных линиях B-клеточной лимфомы и клетках, инфицированных NPC EBV (76, 88), при участии miRNA EBV в онкогенезе. .

Когда В-клетка, инфицированная ВЭБ, окончательно дифференцируется в линию плазматических клеток, вирус активирует гены литического цикла и генерирует вирусное потомство (98). Переход от латентного периода к литическому циклу обеспечивается двумя вирусными белками-трансактиваторами, BZLF1 и BRLF1 (99).На эти два гена влияет метилирование ДНК вирусного генома. BZLF1 связывается с метилированной ДНК и взаимодействует с гистоновыми ацетилтрансферазами, вызывая экспрессию литических промоторов (100, 101). Экспрессия BZLF1 приводит к каскаду из более чем 80 продуктов гена EBV, что приводит к репликации вируса и, в конечном итоге, к лизису клетки-хозяина. BRLF1 активирует некоторые ранние литические гены посредством механизма прямого связывания (102, 103), тогда как активация других генов опосредуется посредством взаимодействия с клеточными факторами транскрипции (104).BRLF1 активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), которая необходима для BRLF-опосредованной индукции экспрессии литического гена (105). Во время реактивации в иммунокомпетентном хозяине, EBV-примированные CD4 + и CD8 + Т-клетки памяти могут отреагировать в течение нескольких часов и уничтожить инфицированные вирусом клетки до завершения репликации вируса (46). EBV экспрессирует несколько генных продуктов во время литической реактивации, чтобы напрямую противодействовать Т-клеточному ответу. Экспрессия BNLF2a, например, предотвращает презентацию пептида молекулами MHC класса I за счет прямого ингибирования процессинга антигена (106), а BGLF5, другой литический белок, увеличивает экспрессию молекул MHC класса I и II (107).Кроме того, эти литические вирусные белки могут подавлять высвобождение провоспалительных цитокинов и сдерживать врожденный иммунный ответ, включая естественное уничтожение клеток-киллеров В-клеток, инфицированных EBV (108).

Это подробное знание жизненного цикла вируса дает возможность нацелить свойства вируса, которые способствуют лимфопролиферации. В следующем разделе мы покажем, как стратегии лечения извлекли выгоду из этого для нацеливания на лимфопролиферацию, вызванную ВЭБ, тем самым предоставляя новые варианты лечения.Однако в конечном итоге мы ожидаем и с нетерпением ждем будущих подходов к лечению, которые будут более конкретными, основанными на улучшенном понимании жизненного цикла вируса, включая эпигенетические модификации, описанные выше.

Таргетная терапия ВЭБ

Различные паттерны экспрессии вирусных генов в LPD имеют разветвления при лечении (Таблица 1). Для лимфом, таких как Беркитт и классический Ходжкин, экспрессируется только небольшая часть профиля латентных генов, предлагая ограниченные и слабо иммуногенные антигены для нацеливания.Альтернативно, EBV-ассоциированные LPD, которые возникают в результате иммуносупрессии, обычно экспрессируют больше генных продуктов и, таким образом, чувствительны к антивирусной терапии и снижению иммуносупрессии, как в случае EBV-ассоциированных PTLD после трансплантации солидных органов (109). В типах опухолей, таких как EBV-ассоциированный PTLD или DLBCL с расширенными вирусными белковыми мотивами, была продемонстрирована конститутивная активация литических белков, таких как вирусные тимидинкиназы (vTKs) BXLF1 и BGLF4 (110–113).Активация в vTKs приводит к фосфорилированию нуклеозидных аналогов ганцикловира (GCV), ацикловира и зидовудина (AZT) (114–116). В результате эти противовирусные препараты могут быть эффективными при типах опухолей, которые демонстрируют конститутивную активацию белков литической фазы; однако они неактивны в отношении латентной инфекции, поскольку нет экспрессии литических киназ. Растет интерес к разработке методов индукции литической фазы вируса, иногда называемой стратегией «пнуть и убить».В этом сценарии вирус подталкивается к репликации, так что может происходить фосфорилирование аналогов нуклеозидов.

www.frontiersin.org

Таблица 1. Паттерны латентной экспрессии вирусных белков при EBV-ассоциированных злокачественных новообразованиях.

Применение AZT и GCV у пациентов с связанной с иммуносупрессией В-клеточной лимфомой было первоначально исследовано покойным доктором Уильямом Дж. Харрингтоном в Университете Майами в 1990-х годах на основе данных in vitro , показывающих, что AZT и GCV аддитивно индуцировали апоптоз в клеточных линиях EBV + (117) и в отдельных сообщениях о регрессе заболевания у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами после воздействия AZT (118, 119).Харрингтон и его коллеги сообщили о быстром клиническом ответе у 4 из 5 пациентов, получавших внутривенное введение AZT, GCV и интерлейкина (IL) -2 в течение 2–3 недель без какой-либо противоопухолевой химиотерапии или облучения (117). Этот режим был принят Консорциумом злокачественных опухолей СПИДа в проспективном исследовании (AMC-019, NCT00006264) (120), а в 1998 г. было открыто клиническое исследование фазы II комбинации AZT / GCV на основе схемы Харрингтона для пациентов с первичный PTLD ЦНС, B-клеточное новообразование, которое имеет ряд клинических и биологических особенностей с ВИЧ-ассоциированной PCNSL, включая почти универсальную связь с EBV, непоследовательный ответ на восстановление иммунной системы и плохой прогноз (121).Исходный режим Харрингтона был изменен, чтобы исключить использование ИЛ-2 у реципиентов трансплантата твердых органов и включить в него расширенную 2-летнюю поддерживающую фазу или пероральный прием зидовудина и GCV после начальной внутривенной 14-дневной фазы «индукции». Фаза II была в конечном итоге закрыта из-за трудностей с подсчетом, частично связанных с редкостью показаний, а также с серьезностью и остротой состояния целевой популяции.

Были использованы другие стратегии, чтобы вызвать литическую фазу жизненного цикла EBV и сделать ассоциированные злокачественные новообразования восприимчивыми к противовирусной терапии независимо от латентного подтипа.Доклинические исследования показали, что фармакологическая индукция дексаметазоном и ритуксимабом индуцирует экспрессию литического белка и делает В-лимфоциты, инфицированные ВЭБ, чувствительными к ганцикловиру (122). В фазе I / II исследования, посвященного индукции литического действия EBV при карциноме носоглотки, пациентам давали комбинацию гемцитабина и вальпроевой кислоты для индукции экспрессии литического гена, а затем лечили валганцикловиром. Авторам удалось продемонстрировать безопасность этого режима, а также увеличение нагрузки ДНК ВЭБ в крови (123).Другие химиотерапевтические методы, такие как 5-фторурацил, препараты платины или паклитаксел в сочетании с противовирусными препаратами, также вызывают литическую активацию и повышенную чувствительность к противовирусной терапии при NPC (124). Аспирин может индуцировать экспрессию литического гена посредством подавления NF-kB, что позволяет подавлять LMP1 и последующую экспрессию BZLF1. Обработка EBV + клеток in vitro аспирином и ганцикловиром демонстрирует значительно улучшенный цитотоксический эффект по сравнению с одним из этих препаратов (125).Во многих случаях исследователям удавалось показать синергетический эффект между традиционными химиотерапевтическими и противовирусными методами лечения, а также повышенный уровень вирусной ДНК в крови. Клинически эти пациенты, по-видимому, имеют преходящие и / или умеренные побочные эффекты и улучшенное качество жизни, что является важным критерием для популяции пациентов, которые не перенесли бы традиционную химиотерапию и облучение в высоких дозах.

Воздействие на латентно инфицированные B-клетки in vitro ингибиторов гистондеацетилазы (HDACi) изменяет промоторные последовательности или нарушает подавление генов BZLF1 и BRLF1, тем самым вызывая литическую реактивацию (126).Поддержка этого подхода была впервые продемонстрирована у реципиента трансплантата легкого с EBV-ассоциированной иммунобластной лимфомой через 4 месяца после трансплантации (127). Основываясь на работе, демонстрирующей, что конгенеры бутирата могут индуцировать литические гены EBV, включая vTK (128, 129), линия клеток, полученная из опухоли пациента, подвергалась воздействию бутирата аргинина, что приводило к индукции транскрипции TK EBV. Комбинация бутирата аргинина и ганцикловира приводила к подавлению пролиферации и гибели клеток.Бутират аргинина был добавлен к существующему лечению пациента ганцикловиром без видимого увеличения токсичности. Хотя пациент скончался от системной аспергиллезной инфекции, которая предшествовала назначению терапии бутиратом аргинина, патологическое исследование опухоли продемонстрировало значительный некроз по сравнению с гистологией до терапии (127). Дополнительная поддержка использования ингибитора HDAC для сенсибилизации опухолевых клеток, инфицированных EBV, к нуклеозидным противовирусным препаратам была продемонстрирована в фазе I / II испытания бутирата аргинина в сочетании с ганцикловиром у 15 пациентов с EBV-ассоциированными LPD, ранее получавшими химиотерапию и / или лучевую терапию ( 130).Бутират аргинина вводили путем ежедневной непрерывной внутривенной инфузии с возрастающей дозой в течение 21 дня из 28-дневного курса лечения в сочетании с фиксированной дозой ежедневного непрерывного ганцикловира. Одиннадцать пациентов получали как минимум 28 дней аргининбутирата и ганцикловира, и все 15 пациентов подлежали оценке на предмет ответа. Значительная противоопухолевая активность наблюдалась у 10 пациентов с 4 полными ответами (CR) и 6 частичными ответами (PR). Некоторые ингибиторы HDAC в дополнение к бутирату аргинина могут индуцировать экспрессию генов литической фазы EBV in vitro , что приводит к сенсибилизации клеток лимфомы, инфицированных EBV, к нуклеозидным противовирусным препаратам (127, 131).Текущие исследования оценивают способность ингибиторов HDAC сенсибилизировать клетки лимфомы, инфицированные EBV, независимо от латентного подтипа, к ганцикловиру in vivo (NCT0339770).

Как обсуждалось, метилирование промотора CpG используется EBV для подавления генов литической фазы и увеличения латентности. Метилирование CpG может быть обращено путем фармакологического деметилирования, способствующего экспрессии литических генов EBV в латентно инфицированных клетках. Лекарства, нацеленные на этот эпигенетический механизм, включают гипометиляторы ДНК 5-азацитадин и децитабин.5-азацитадин ингибирует ДНК-метилтрансферазу, снижает метилирование промоторных областей CpG и активирует транскрипцию EBNA2 (132). EBNA2 непосредственно связан с регуляцией программы латентного периода III и транскрипцией белков LMP1 и LMP2A / B (1, 48). В одном исследовании метилирование промотора EBV оценивалось у пациентов с лимфомами, связанными с NPC и СПИДом, до и после приема 5-азацитадина. Авторы смогли продемонстрировать деметилирование в различной степени оцененных латентных и ранних литических промоторов EBV (133).Снижение метилирования CpG и стимуляция более иммуногенных белков EBV может способствовать иммуноопосредованному разрушению опухолевых клеток и сделать их чувствительными к противовирусной терапии. В конечном итоге метилирование вирусной ДНК может стать клинически полезным инструментом для характеристики ассоциированного латентного подтипа и лечения соответствующего ассоциированного LPD (134).

Наконец, мы хотели бы обсудить роль адоптивной Т-клеточной иммунотерапии. У серопозитивного иммунокомпетентного человека EBV активно контролируется EBV-специфическими цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL).У пациентов с ослабленным иммунитетом либо ятрогенными методами, как в случае трансплантации органов, либо инфекционными методами, такими как ВИЧ, EBV может размножаться из-за истощения этих CTL. Адоптивная Т-клеточная иммунотерапия включает инфузию ВЭБ-специфических CTL, генерированных in vitro , с целью восстановления иммунитета против ВЭБ и воздействия на целенаправленное разрушение опухолевых клеток, инфицированных ВЭБ. Важно отметить, что нативные Т-клетки ограничены HLA, что означает, что Т-клетки пациента будут распознавать только антиген, представленный молекулами HLA их собственного аллельного типа.Это имеет значение для источников ЦТЛ, специфичных для ВЭБ. Например, у реципиентов трансплантата костного мозга PTLD почти исключительно донорского происхождения, поэтому были предприняты попытки лечить PTLD в этом сценарии с помощью донорских EBV-специфических CTL. Приготовление неспецифических популяций CTL (т.е. инфузий донорских лимфоцитов) может иметь серьезные последствия, такие как болезнь трансплантат против хозяина, связанная с аллореактивностью Т-лимфоцитов (135). После введения неспецифических аллогенных CTL наблюдались тяжелые и даже смертельные случаи заболевания трансплантат против хозяина, поэтому в большинстве новых методов лечения используются поликлональные EBV-специфичные HLA-согласованные линии CTL, полученные in vitro (136).В 1995 году Руни и др. представили генетически модифицированные EBV-специфические Т-лимфоциты реципиентам аллотрансплантата с EBV-ассоциированными LPD. Авторы показали, что EBV-CTL могут вызывать полный ответ без сопутствующих инфузионных осложнений (137). Из общего числа 101 пациента, получавшего EBV-CTL для профилактики, ни у одного из пациентов не развился ДПЗ, ассоциированный с ВЭБ, и у 11/13 пациентов с ДПЗ, ассоциированным с ВЭБ, наблюдался полный ответ (138). Большинство исследований по клиническому применению EBV-CTL сосредоточено на PTLD, учитывая иммуногенность этих опухолей и полную экспрессию антигенов латентного периода III EBV.В 2007 году Боллард и его коллеги показали, что за счет увеличения частоты LMP2-специфических CTL ответы у иммунокомпетентных пациентов резко улучшились. Они пришли к выводу, что можно вызвать иммунные ответы на слабые опухолевые антигены, такие как LMP2, с помощью in vitro, манипуляции с распознаванием антигена CTL (139). В исследовании 2014 года Bollard et al. изучили LMP1 / 2-специфические EBV-CTL у пациентов с различными злокачественными новообразованиями, связанными с латентным периодом II, включая лимфому Ходжкина, DLBCL, лимфомы T / NK-клеток и NPC.У 29 из 50 пациентов, получавших аутологичные ЦТЛ в стадии ремиссии от высокого риска или с множественным рецидивом заболевания, EFS составлял 82%, а у 11 из 21 пациента, получавшего лечение с активным заболеванием, наблюдался полный ответ (140). В другом исследовании пациентам с экстранодальной NK-клеточной лимфомой давали LMP1 / 2a-специфические CTL, и у 9 из 10 пациентов наблюдалась стойкая ремиссия (141). Существует множество активных испытаний по оценке ВЭБ-специфических и ВЭБ-антиген-специфических ЦТЛ для использования у пациентов с ВЭБ-ассоциированными ДПЗ (список испытаний см. В Таблице 2).

www.frontiersin.org

Таблица 2. Клинические испытания ВЭБ при злокачественных новообразованиях.

Другая стратегия, опосредованная Т-клетками, которая показала некоторые перспективы при опухолевых заболеваниях, опосредованных ВЭБ, включает блокаду контрольных точек. Клетки лимфомы, инфицированные EBV, экспрессируют ингибирующий лиганд PD-L1 (142). PD-L1 также обнаруживается при EBV-ассоциированном раке желудка (143) и T / NK-клеточных лимфомах (144). Грин и др. показали, что инфекция EBV индуцирует экспрессию PD-L1 в классической лимфоме Ходжкина (145). Доклиническая работа Ma et al.показал, что ингибирование PD-1 и CTLA-4 резко снижает лимфомы, вызванные EBV на модели мышей (142). Пембролизумаб с антителами к PD1 оказался эффективным при рецидивирующих / рефрактерных лимфомах из NK-клеток. В своей серии случаев Kwong et al. показали, что у 5 из 7 пациентов сохранялась полная регрессия после среднего периода наблюдения в течение 6 месяцев после неудачной терапии, содержащей l-аспарагиназу (144). Исследования роли ингибиторов контрольных точек в EBV-опосредованном злокачественном образовании продолжаются (NCT03586024). Комбинации ингибиторов контрольных точек с литической индукцией могут оказаться многообещающей стратегией в будущем.

Направления будущего

Индукция EBV от латентной до литической фазы репликации вируса стала привлекательным методом лечения опухолей, опосредованных EBV. Как обсуждено и указано в таблице 2, существует множество методов достижения литической индукции. Способы индукции варьируются от традиционной химиотерапии до стероидов и ингибиторов HDAC. Оптимальный метод индукции литической активации еще не определен. Многие пациенты, получающие терапию, направленную против ВЭБ, имеют множественные сопутствующие заболевания, иммуносупрессию и уже получали более традиционные схемы на основе цитотоксической химиотерапии.Определение идеального режима для индукции литической реактивации и нацеливания на ВЭБ при одновременном снижении степени связанной с лечением заболеваемости и смертности, связанных с традиционной цитотоксической химиотерапией, является активной областью исследований. Комбинация противовирусных таргетных подходов с иммунной терапией, которая позволяет функционировать адаптивной иммунной системе (или «готовые» аллогенные CTL), может быть потенциально рациональным синергистическим подходом. Возможно, комбинация подхода «пинай и убивай» с блокадой контрольных точек и / или CTL (авто или алло) будет одновременной или последовательной стратегией лечения будущего.

Авторские взносы

JD написал первый черновик рукописи и впоследствии внес свой вклад в каждый черновик. КК внес свой вклад в более поздние черновики рукописи и предоставил экспертные знания в области вирусологии. BH внесла свой вклад в каждую итерацию рукописи и предоставила экспертные знания в области злокачественных новообразований, опосредованных EBV.

Финансирование

BH был поддержан грантом L30 CA189070 Национального института рака Национального института здоровья.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Кифф Э., Рикинсон А.Б. Вирус Эпштейна-Барра и его репликация . Филадельфия, Пенсильвания: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins (2007).

Google Scholar

4. Могхаддам А., Розенцвейг М., Ли-Парриц Д., Аннис Б., Джонсон Р.П., Ван Ф. Животная модель острой и стойкой инфекции вируса Эпштейна-Барра. Наука. (1997) 276: 2030–3. DOI: 10.1126 / science.276.5321.2030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Райт Д.Х. Лимфома Беркитта: обзор патологии, иммунологии и возможных этиологических факторов. Pathol Ann. (1971) 6: 337–63.

PubMed Аннотация | Google Scholar

6. de-The G, Geser A, Day NE, Tukei PM, Williams EH, Beri DP, et al. Эпидемиологические доказательства причинно-следственной связи между вирусом Эпштейна-Барра и лимфомой Беркитта из проспективного исследования в Уганде. Природа. (1978) 274: 756–61. DOI: 10.1038 / 274756a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенного риска для человека. Вирус Эпштейна-Барра и вирус герпеса саркомы Капоши / вирус герпеса человека 8 . Лион: Международное агентство по изучению рака (1997). (Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека, № 70). Вирус Эпштейна-Барра.

PubMed Аннотация

9. Гринспен Дж. С., Гринспен Д., Леннетт Е. Т., Абрамс Д. И., Конант М. А., Петерсен В. и др. Репликация вируса Эпштейна-Барра в эпителиальных клетках волосистой лейкоплакии полости рта, поражении, связанном со СПИДом. N Engl J Med. (1985) 313: 1564–71. DOI: 10.1056 / NEJM198512193132502

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Амбиндер РФ. Вирус Эпштейна-Барра и лимфома Ходжкина. Гематология. (2007) 2007: 204–9. DOI: 10.1182 / asheducation-2007.1.204

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Гру А.А., Хаверкос Б.Х., Фрейд А.Г., Гастингс Дж., Новацкий Н.Б., Баррионуево С. и др. Вирус Эпштейна-Барра (EBV) в лимфомах Т-клеток и NK-клеток: время для переоценки. Curr Hematol Malig Rep. (2015) 10: 456–67. DOI: 10.1007 / s11899-015-0292-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Хаверкос Б.М., Пан З., Гру А.А., Фрейд А.Г., Рабинович Р., Сю-Велливер М. и др. Экстранодальная NK / Т-клеточная лимфома носового типа (ENKTL-NT): обновленная информация об эпидемиологии, клинических проявлениях и естественном течении болезни в Северной Америке и Европе. Curr Hematol Malig Rep. (2016) 11: 514–27. DOI: 10.1007 / s11899-016-0355-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Такач М., Банати Ф., Корокнаи А., Сегешди Дж., Саламон Д., Вольф Х. и др. Эпигенетическая регуляция латентных промоторов вируса Эпштейна-Барра. Biochimica et biophysica acta. (2010) 1799: 228–35. DOI: 10.1016 / j.bbagrm.2009.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Роу М., Лир А.Л., Крум-Картер Д., Дэвис А.Х., Рикинсон А.Б. Три пути активации гена вируса Эпштейна-Барра из-за EBNA1-положительной латентности в В-лимфоцитах. J Virol. (1992) 66: 122–31.

PubMed Аннотация | Google Scholar

18. Тирни Р.Дж., Стивен Н., Янг Л.С., Рикинсон А.Б. Латентный период вируса Эпштейна-Барра в мононуклеарных клетках крови: анализ транскрипции вирусных генов при первичной инфекции и в состоянии носительства. J Virol. (1994) 68: 7374–85.

PubMed Аннотация | Google Scholar

19. Woisetschlaeger M, Yandava CN, Furmanski LA, Strominger JL, Speck SH. Смена промотора в вирусе Эпштейна-Барра на начальных этапах инфицирования В-лимфоцитов. Proc Natl Acad Sci USA. (1990) 87: 1725–9. DOI: 10.1073 / pnas.87.5.1725

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Арвей А., Темпера I, Цай К., Чен Х.С., Тихмянова Н., Кличинский М. и др. Атлас транскриптома и эпигенома вируса Эпштейна-Барра раскрывает регуляторные взаимодействия вируса-хозяина. Клеточный микроб-хозяин. (2012) 12: 233–45. DOI: 10.1016 / j.chom.2012.06.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Полсон EJ, Speck SH. Дифференциальное метилирование латентных промоторов вируса Эпштейна-Барра способствует устойчивости вируса у здоровых серопозитивных людей. J Virol. (1999) 73: 9959–68.

PubMed Аннотация | Google Scholar

23. Венсинг Б., Стулер А., Дженкинс П., Холлиоук М., Карстегл К.Э., Фаррелл П.Дж. Вариант структуры хроматина области oriP вируса Эпштейна-Барра и регуляция экспрессии EBER1 вышестоящими последовательностями и oriP. J Virol. (2001) 75: 6235–41.DOI: 10.1128 / JVI.75.13.6235-6241.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Zhang T, Ma J, Nie K, Yan J, Liu Y, Bacchi CE, et al. Гиперметилирование гена-супрессора опухолей PRDM1 / Blimp-1 подтверждает патогенетическую роль EBV-положительной лимфомы Беркитта. Рак крови J. (2014) 4: e261. DOI: 10.1038 / bcj.2014.75

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Тиан Ф, Ип С.П., Квонг Д.Л., Линь З., Ян З., Ву Ф.Промотор гиперметилирования генов-супрессоров опухолей в сыворотке как потенциальный биомаркер для диагностики карциномы носоглотки. Cancer Epidemiol. (2013) 37: 708–13. DOI: 10.1016 / j.canep.2013.05.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Саха А., Джа Х.С., Упадхьяй С.К., Робертсон Э.С. Эпигенетическое молчание генов-супрессоров опухолей во время in vitro инфекции вируса Эпштейна-Барра . Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112: E5199–207.DOI: 10.1073 / pnas.1503806112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Макдиармид Дж., Стивенсон Д., Кэмпбелл Д.Х., Уилсон Дж. Б.. Латентный мембранный белок 1 вируса Эпштейна-Барра и потеря локуса INK4a: парадоксы разрешаются к сотрудничеству в канцерогенезе in vivo . Канцерогенез. (2003) 24: 1209–18. DOI: 10.1093 / carcin / bgg070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Чонг Дж. М., Сакума К., Судо М., Ушику Т., Уозаки Х., Шибахара Дж. И др.Глобальное и неслучайное метилирование CpG-островков при карциноме желудка, связанной с вирусом Эпштейна-Барра. Cancer Sci. (2003) 94: 76–80. DOI: 10.1111 / j.1349-7006.2003.tb01355.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Кан Г.Х., Ли С., Ким У.Х., Ли Х.В., Ким Дж.С., Рю М.Г. Положительная по вирусу Эпштейна-Барра карцинома желудка демонстрирует частое аберрантное метилирование множества генов и представляет собой положительную по фенотипу метилирующего островка CpG карциному желудка. Am J Pathol. (2002) 160: 787–94. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 64901-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Паллесен Г., Гамильтон-Дютуа С.Дж., Роу М., Янг Л.С. Экспрессия латентного гена вируса Эпштейна-Барра pr

.

XLP — Genetics Home Reference

Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание (XLP) — это нарушение иммунной системы, которое встречается почти исключительно у мужчин. Более половины людей с этим заболеванием испытывают усиленный иммунный ответ на вирус Эпштейна-Барра (EBV). ВЭБ — очень распространенный вирус, которым в конечном итоге заражается большинство людей. У некоторых людей он вызывает инфекционный мононуклеоз (обычно известный как «мононуклеоз»). Обычно после первоначальной инфекции ВЭБ остается в определенных клетках иммунной системы (лимфоцитах), называемых В-клетками.Однако вирус обычно неактивен (латентен), потому что он контролируется другими лимфоцитами, называемыми Т-клетками, которые специфически нацелены на В-клетки, инфицированные ВЭБ.

Люди с XLP могут реагировать на инфекцию EBV, производя аномально большое количество Т-клеток, В-клеток и других лимфоцитов, называемых макрофагами. Это разрастание иммунных клеток часто вызывает опасную для жизни реакцию, называемую гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз вызывает лихорадку, разрушает кроветворные клетки в костном мозге и повреждает печень.Также могут быть поражены селезенка, сердце, почки и другие органы и ткани. У некоторых людей с XLP гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или связанные с ним симптомы могут возникать без инфекции EBV.

Около одной трети людей с XLP страдают дисгаммаглобулинемией, что означает, что у них аномальные уровни некоторых типов. Антитела (также известные как иммуноглобулины) — это белки, которые прикрепляются к определенным чужеродным частицам и микробам, помечая их для разрушения. Люди с дисгаммаглобулинемией склонны к рецидивирующим инфекциям.

Рак клеток иммунной системы () встречается примерно у одной трети людей с XLP.

Без лечения большинство людей с XLP доживают только до детства. Смерть обычно наступает в результате гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.

XLP можно разделить на два типа в зависимости от его генетической причины и характера признаков и симптомов: XLP1 (также известный как классический XLP) и XLP2. Не известно, что у людей с XLP2 развивается лимфома, у них с большей вероятностью разовьется гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз без ВЭБ-инфекции, обычно наблюдается увеличенная селезенка (спленомегалия), а также может быть воспаление толстой кишки (колит).Некоторые исследователи полагают, что на самом деле следует рассматривать этих людей как имеющих сходное, но отдельное заболевание, а не тип XLP.

.

Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание (XLP)

XLP может быть вызвано вариациями в генетическом составе человека. Гены — это часть нашей генетической структуры. Они предоставляют инструкции, необходимые нашим клеткам для выполнения своих функций в нашем теле. XLP может быть вызван изменениями или мутациями в одном из следующих генов: Sh3D1A или XIAP / BIRC4 . Когда эти гены имеют дефект, иммунная система не работает должным образом. Это может вызвать развитие проявлений XLP.

Как передается по наследству XLP?
XLP1 и XLP2 являются Х-сцепленными заболеваниями. Это означает, что гены, их вызывающие, находятся на Х-хромосоме. У мальчиков одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. У девочек две Х-хромосомы. Когда у мальчика есть Х-хромосома, которая имеет мутированную или «плохую» копию гена Sh3D1A или XIAP / BIRC4 , у него развивается XLP.

Матери или сестры пациентов с XLP могут также иметь Х-хромосому с плохой копией гена Sh3D1A или XIAP / BIRC4 .Поскольку у женщин две X-хромосомы, у большинства женщин никогда не будет никаких симптомов болезни. Это потому, что есть нормальная копия гена на другой Х-хромосоме. Очень редко у женщин-носительниц также могут развиваться симптомы XLP1.

В большинстве случаев пациенты наследуют Х-хромосому с плохой копией гена от матери. В некоторых случаях мутация возникает у ребенка спонтанно.

Я носитель XLP. Каковы шансы, что это коснется моих детей?
Женщин с плохой копией гена XLP на одной из X-хромосом называют носителями.Для этих женщин каждая беременность имеет 50-процентный шанс получить Х-хромосому с плохой копией гена. Каждый ребенок мужского пола носителя XLP имеет 50-процентную вероятность заражения XLP. Каждый ребенок женского пола имеет 50-процентный шанс стать носителем. Скорее всего, они никогда не заболеют, но могут пострадать их будущие дети мужского пола.

.

ALPS — Genetics Home Reference

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) — это наследственное заболевание, при котором организм не может должным образом регулировать количество клеток иммунной системы (лимфоцитов). ALPS характеризуется производством аномально большого количества лимфоцитов (лимфопролиферация). Накопление избыточных лимфоцитов приводит к увеличению лимфатических узлов (лимфаденопатия), печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия).

Аутоиммунные расстройства также часто встречаются при ALPS.Аутоиммунные заболевания возникают, когда иммунная система нарушает работу и атакует собственные ткани и органы тела. Большинство аутоиммунных расстройств, связанных с целью и повреждением АЛПС. Например, иммунная система может атаковать эритроциты (аутоиммунный гемолитический), белые кровяные тельца (аутоиммунная нейтропения) или тромбоциты (аутоиммунная тромбоцитопения). Реже у людей с ALPS возникают аутоиммунные нарушения, которые влияют на другие органы и ткани. Эти заболевания могут вызывать повреждение (гломерулонефрит), (аутоиммунный гепатит), (увеит) или нервов (синдром Гийена-Барре).Кожные проблемы, обычно сыпь или крапивница (крапивница), также могут возникать при ALPS.

ALPS может иметь различные признаки и симптомы. Чаще всего лимфопролиферация проявляется в детстве. У пораженных людей часто наблюдается увеличение лимфатических узлов и селезенки. Аутоиммунные расстройства обычно развиваются через несколько лет, чаще всего в виде комбинации гемолитической анемии и тромбоцитопении, также называемой синдромом Эванса. Люди с этой классической формой ALPS обычно имеют почти нормальную продолжительность жизни, но имеют значительно повышенный риск развития рака клеток иммунной системы () по сравнению с населением в целом.

У некоторых людей есть признаки и симптомы, напоминающие симптомы АЛП, включая лимфопролиферацию, лимфаденопатию, спленомегалию и низкие показатели крови, но конкретный характер этих признаков и симптомов или генетическая причина могут отличаться. Исследователи не согласны с тем, следует ли считать людей с этими неклассическими формами больными ALPS или отдельным заболеванием.

.

Похожие записи

При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.