EBV определяется ограниченной, но вариабельной экспрессией белка, специфичной для данного типа клетки-хозяина (например,g., лимфоидный или эпителиальный) или опухолевого происхождения. In vitro иммортализация B-клеток опосредуется программой вирусной латентности III, в которой все шесть ядерных антигенов EBV (EBNA 1, 2, 3A, 3B, 3C и –LP), три латентных мембранных белка (LMP 1, 2A , и 2B), а вирусные некодирующие РНК (EBER, miRNA и BART) экспрессируются и приводят к созданию линий лимфобластоидных клеток (1). Программа с латентным периодом III является наименее ограничивающим типом с латентным периодом и наблюдается при LPD, связанных с иммуносупрессией, таких как СПИД-ассоциированный DLBCL и посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания (PTLD) (30).Латентный период II определяется экспрессией EBNA1, LMP1 и LMP2A / B и наиболее тесно связан с лимфомой Ходжкина, NPC и лимфомами T / NK-клеток (31–34). Только EBNA1 экспрессируется во время латентного периода I, что связано с лимфомой Беркитта, а также с карциномой желудка (35, 36). Латентность 0 означает сохранение вирусного генома в отсутствие экспрессии вирусного гена, что связано с неделящимися В-клетками памяти (37).

Семейство генов EBNA относится к вирусным генам, дифференциально регулируемым эпигенетической модификацией во время латентного периода EBV.Шесть продуктов гена EBNA, экспрессируемых во время программы латентности III, сконструированы из одного широко сплайсированного латентного транскрипта. Промотор С латентности EBV (Cp) является источником транскрипции белков латентности EBNA (38). CpG-метилирование Cp играет важную роль в регулировании вирусной латентности и ограничении экспрессии вирусных генов в нормальных лимфоцитах и ​​при некоторых злокачественных новообразованиях, включая Burkitt, Hodgkin, СПИД-ассоциированные DLBCL и лимфомы NK-клеток, а также NPC (39–42). Во время латентной фазы внутри клетки-хозяина геном EBV сохраняется в виде кольцевой эписомы, которая подвергается репликации один раз за цикл, начиная с области, называемой oriP.EBNA1 — единственный вирусный белок, необходимый для репликации из oriP и сегрегации эписомальных геномов EBV в латентный период (43). EBNA1, как было показано, отвечает за продвижение и поддержание задержки (44). По сравнению с другими продуктами гена EBV, EBNA1 плохо распознается CD8 + Т-лимфоцитами (45). Понижающая регуляция более иммуногенных антигенов EBNA (EBNA2, 3A-C), LMP1, ранних литических антигенов и литических вирусных киназ способствует способности вируса уклоняться от иммунной системы в латентный период (46).

EBNA2 имеет решающее значение для трансформации В-клеток (47) и непосредственно отвечает за инициацию транскрипции белков EBV, связанных с латентным периодом III, таких как LMP1 и LMP2A / B (1, 48). EBNA2 участвует в пути Notch, который способствует латентности вируса за счет подавления LMP1 и предотвращения экспрессии BZLF1 (49). Было замечено, что EBNA2 воздействует на онкоген c-Myc, который важен для иммортализации В-клеток in vitro , индуцированной EBV (50). Семейство белков EBNA3 также участвует в трансформации B-клеток и играет важную роль в персистенции EBV (51).EBNA2 и EBNA3 работают вместе, чтобы регулировать экспрессию клеточных и вирусных генов (52). EBNA3 может оказывать прямое влияние на прохождение клеточного цикла, нарушая контрольную точку G2 / M (53), и было показано, что он напрямую взаимодействует с деацетилазами гистонов человека, влияя на эпигенетическую регуляцию (54, 55). Было показано, что семейство белков EBNA работает вместе с клеточными механизмами хозяина, влияя на ацетилирование гистонов и метилирование ДНК, напрямую влияя на транскрипцию белков, связанных с EBV, для поддержания латентности (56-59).

LMP 1 и LMP 2A / 2B обнаруживаются в клетках, инфицированных вирусом EBV с латентным II и латентным III. LMP1 необходим для трансформации роста B-лимфоцитов и для выживания B-клеток, трансформированных EBV (60). LMP1 имитирует передачу сигналов CD40, который является ключевым костимулирующим рецептором B-клеток (61). LMP1 действует как прототипный онкоген in vitro и связан с активацией антиапоптотических белков (62, 63) и стимуляцией продукции цитокинов (64). В частности, конститутивная активация NF-kB и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) поддерживается LMP1 и имеет решающее значение для выживания линии лимфобластоидных клеток (65, 66).Нокдаун LMP1 подавляет передачу сигналов NF-kB и вызывает апоптоз (67). Экспрессия LMP1 у трансгенных мышей индуцирует развитие В-клеточных лимфом (68). LMP2A / B поддерживают функции LMP1, а также подавляют передачу сигналов рецептора B-клеток (69). Ингибирование передачи сигналов рецептора B-клеток регулирует латентность EBV, предотвращая дифференцировку B-клеток в плазматические клетки и эффективно блокируя переключение с латентной репликации на литическую (70). Передача сигналов LMP1 и LMP2A может индуцировать экспрессию ДНК-метилтрансфераз (DNMT1, 3A и 3B), которая влияет на передачу сигналов основных клеточных путей.PARP1 опосредует репликацию EBV в латентный период, а LMP1, как было показано, изменяет экспрессию генов, способствующих развитию опухолей, блокируя метилирование гистонов посредством активации PARP1 (71). LMP1 и LMP2A были связаны с гиперметилированием и подавлением гена PTEN при карциноме желудка (72, 73). LMP1 индуцирует экспрессию гистоновой деметилазы KDM6B, которая связана с патогенезом лимфомы Ходжкина (74). LMP2A также участвует в развитии лимфомы Ходжкина посредством специфических изменений транскрипции генов (75).Эти примеры подчеркивают, как аппарат ВЭБ может нарушить нормальные эпигенетические механизмы клетки, тем самым способствуя латентности вируса и последующему онкогенезу.

EBV кодирует множество небольших некодирующих РНК (EBER1, EBER2 и вирусные miRNA), которые широко экспрессируются в инфицированных клетках (76, 77). Некодирующие РНК экспрессируются во время всех форм латентного периода EBV, а также во время литического цикла (78). Считается, что эпигенетическая манипуляция некодирующими РНК происходит за счет рекрутирования факторов транскрипции хозяина и регуляторов хроматина, которые модулируют экспрессию вирусов и генов хозяина (79).Рекрутинг и, следовательно, изменения экспрессии генов-хозяев опосредуются нацеливанием вирусной РНК на комплементарные последовательности клеточной мРНК (80, 81). Например, было показано, что EBER2 нацелен на фактор транскрипции B-клеток PAX5 посредством взаимодействия РНК: РНК (82). EBER1 увеличивает экспрессию инсулинового фактора роста-1 (IGF-1) и усиливает пролиферацию клеток при EBV-ассоциированном раке желудка (83). Фактически, EBER, и в частности EBER1, как было показано, вносят свой вклад в лимфоидную гиперплазию и лимфому сами по себе (84).Есть данные, свидетельствующие о том, что EBER могут увеличивать экспрессию IL-6, что приводит к последующей активации STAT3. Это взаимодействие может иметь прямое влияние на химиорезистентность и миграцию клеток-хозяев (85).

Вирусные miRNA по-разному экспрессируются в зависимости от инфицированной клетки или типа опухоли. МикроРНК EBV участвуют в ранней пролиферации B-клеток и подавлении апоптоза (86, 87). MiRNAs подразделяются на две группы: Bam HI-фрагмент H с правой открытой рамкой считывания I микроРНК (BHRF1 miRNAs) и Bam HI-A с правой транскрипцией микроРНК (BART miRNAs) в зависимости от их местоположения (76, 88).BART представляют собой группу стабильных вирусных РНК, представленных в каждом типе клеток, инфицированных EBV. Их экспрессия регулируется метилированием промотора, а обработка ДНК-метилтрансферазой увеличивает экспрессию транскриптов миРНК BART (89). Область промотора BART гипометилирована в NPC, что может объяснить, почему miРНК BART сильно экспрессируются при этом типе опухолей (90, 91). Транслируются ли miRNA BART в белковые продукты, остается спорным, но это важная область исследований для нацеливания на EBV при злокачественных новообразованиях (90, 92, 93).Экспрессия miRNA EBV наблюдалась при карциноме желудка (94), периферической и кожной Т-клеточной лимфоме (95–97), клеточных линиях B-клеточной лимфомы и клетках, инфицированных NPC EBV (76, 88), при участии miRNA EBV в онкогенезе. .

Когда В-клетка, инфицированная ВЭБ, окончательно дифференцируется в линию плазматических клеток, вирус активирует гены литического цикла и генерирует вирусное потомство (98). Переход от латентного периода к литическому циклу обеспечивается двумя вирусными белками-трансактиваторами, BZLF1 и BRLF1 (99).На эти два гена влияет метилирование ДНК вирусного генома. BZLF1 связывается с метилированной ДНК и взаимодействует с гистоновыми ацетилтрансферазами, вызывая экспрессию литических промоторов (100, 101). Экспрессия BZLF1 приводит к каскаду из более чем 80 продуктов гена EBV, что приводит к репликации вируса и, в конечном итоге, к лизису клетки-хозяина. BRLF1 активирует некоторые ранние литические гены посредством механизма прямого связывания (102, 103), тогда как активация других генов опосредуется посредством взаимодействия с клеточными факторами транскрипции (104).BRLF1 активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K), которая необходима для BRLF-опосредованной индукции экспрессии литического гена (105). Во время реактивации в иммунокомпетентном хозяине, EBV-примированные CD4 + и CD8 + Т-клетки памяти могут отреагировать в течение нескольких часов и уничтожить инфицированные вирусом клетки до завершения репликации вируса (46). EBV экспрессирует несколько генных продуктов во время литической реактивации, чтобы напрямую противодействовать Т-клеточному ответу. Экспрессия BNLF2a, например, предотвращает презентацию пептида молекулами MHC класса I за счет прямого ингибирования процессинга антигена (106), а BGLF5, другой литический белок, увеличивает экспрессию молекул MHC класса I и II (107).Кроме того, эти литические вирусные белки могут подавлять высвобождение провоспалительных цитокинов и сдерживать врожденный иммунный ответ, включая естественное уничтожение клеток-киллеров В-клеток, инфицированных EBV (108).

Это подробное знание жизненного цикла вируса дает возможность нацелить свойства вируса, которые способствуют лимфопролиферации. В следующем разделе мы покажем, как стратегии лечения извлекли выгоду из этого для нацеливания на лимфопролиферацию, вызванную ВЭБ, тем самым предоставляя новые варианты лечения.Однако в конечном итоге мы ожидаем и с нетерпением ждем будущих подходов к лечению, которые будут более конкретными, основанными на улучшенном понимании жизненного цикла вируса, включая эпигенетические модификации, описанные выше.

Таргетная терапия ВЭБ

Различные паттерны экспрессии вирусных генов в LPD имеют разветвления при лечении (Таблица 1). Для лимфом, таких как Беркитт и классический Ходжкин, экспрессируется только небольшая часть профиля латентных генов, предлагая ограниченные и слабо иммуногенные антигены для нацеливания.Альтернативно, EBV-ассоциированные LPD, которые возникают в результате иммуносупрессии, обычно экспрессируют больше генных продуктов и, таким образом, чувствительны к антивирусной терапии и снижению иммуносупрессии, как в случае EBV-ассоциированных PTLD после трансплантации солидных органов (109). В типах опухолей, таких как EBV-ассоциированный PTLD или DLBCL с расширенными вирусными белковыми мотивами, была продемонстрирована конститутивная активация литических белков, таких как вирусные тимидинкиназы (vTKs) BXLF1 и BGLF4 (110–113).Активация в vTKs приводит к фосфорилированию нуклеозидных аналогов ганцикловира (GCV), ацикловира и зидовудина (AZT) (114–116). В результате эти противовирусные препараты могут быть эффективными при типах опухолей, которые демонстрируют конститутивную активацию белков литической фазы; однако они неактивны в отношении латентной инфекции, поскольку нет экспрессии литических киназ. Растет интерес к разработке методов индукции литической фазы вируса, иногда называемой стратегией «пнуть и убить».В этом сценарии вирус подталкивается к репликации, так что может происходить фосфорилирование аналогов нуклеозидов.

Таблица 1. Паттерны латентной экспрессии вирусных белков при EBV-ассоциированных злокачественных новообразованиях.

Применение AZT и GCV у пациентов с связанной с иммуносупрессией В-клеточной лимфомой было первоначально исследовано покойным доктором Уильямом Дж. Харрингтоном в Университете Майами в 1990-х годах на основе данных in vitro , показывающих, что AZT и GCV аддитивно индуцировали апоптоз в клеточных линиях EBV + (117) и в отдельных сообщениях о регрессе заболевания у пациентов с ВИЧ-ассоциированными лимфомами после воздействия AZT (118, 119).Харрингтон и его коллеги сообщили о быстром клиническом ответе у 4 из 5 пациентов, получавших внутривенное введение AZT, GCV и интерлейкина (IL) -2 в течение 2–3 недель без какой-либо противоопухолевой химиотерапии или облучения (117). Этот режим был принят Консорциумом злокачественных опухолей СПИДа в проспективном исследовании (AMC-019, NCT00006264) (120), а в 1998 г. было открыто клиническое исследование фазы II комбинации AZT / GCV на основе схемы Харрингтона для пациентов с первичный PTLD ЦНС, B-клеточное новообразование, которое имеет ряд клинических и биологических особенностей с ВИЧ-ассоциированной PCNSL, включая почти универсальную связь с EBV, непоследовательный ответ на восстановление иммунной системы и плохой прогноз (121).Исходный режим Харрингтона был изменен, чтобы исключить использование ИЛ-2 у реципиентов трансплантата твердых органов и включить в него расширенную 2-летнюю поддерживающую фазу или пероральный прием зидовудина и GCV после начальной внутривенной 14-дневной фазы «индукции». Фаза II была в конечном итоге закрыта из-за трудностей с подсчетом, частично связанных с редкостью показаний, а также с серьезностью и остротой состояния целевой популяции.

Были использованы другие стратегии, чтобы вызвать литическую фазу жизненного цикла EBV и сделать ассоциированные злокачественные новообразования восприимчивыми к противовирусной терапии независимо от латентного подтипа.Доклинические исследования показали, что фармакологическая индукция дексаметазоном и ритуксимабом индуцирует экспрессию литического белка и делает В-лимфоциты, инфицированные ВЭБ, чувствительными к ганцикловиру (122). В фазе I / II исследования, посвященного индукции литического действия EBV при карциноме носоглотки, пациентам давали комбинацию гемцитабина и вальпроевой кислоты для индукции экспрессии литического гена, а затем лечили валганцикловиром. Авторам удалось продемонстрировать безопасность этого режима, а также увеличение нагрузки ДНК ВЭБ в крови (123).Другие химиотерапевтические методы, такие как 5-фторурацил, препараты платины или паклитаксел в сочетании с противовирусными препаратами, также вызывают литическую активацию и повышенную чувствительность к противовирусной терапии при NPC (124). Аспирин может индуцировать экспрессию литического гена посредством подавления NF-kB, что позволяет подавлять LMP1 и последующую экспрессию BZLF1. Обработка EBV + клеток in vitro аспирином и ганцикловиром демонстрирует значительно улучшенный цитотоксический эффект по сравнению с одним из этих препаратов (125).Во многих случаях исследователям удавалось показать синергетический эффект между традиционными химиотерапевтическими и противовирусными методами лечения, а также повышенный уровень вирусной ДНК в крови. Клинически эти пациенты, по-видимому, имеют преходящие и / или умеренные побочные эффекты и улучшенное качество жизни, что является важным критерием для популяции пациентов, которые не перенесли бы традиционную химиотерапию и облучение в высоких дозах.

Воздействие на латентно инфицированные B-клетки in vitro ингибиторов гистондеацетилазы (HDACi) изменяет промоторные последовательности или нарушает подавление генов BZLF1 и BRLF1, тем самым вызывая литическую реактивацию (126).Поддержка этого подхода была впервые продемонстрирована у реципиента трансплантата легкого с EBV-ассоциированной иммунобластной лимфомой через 4 месяца после трансплантации (127). Основываясь на работе, демонстрирующей, что конгенеры бутирата могут индуцировать литические гены EBV, включая vTK (128, 129), линия клеток, полученная из опухоли пациента, подвергалась воздействию бутирата аргинина, что приводило к индукции транскрипции TK EBV. Комбинация бутирата аргинина и ганцикловира приводила к подавлению пролиферации и гибели клеток.Бутират аргинина был добавлен к существующему лечению пациента ганцикловиром без видимого увеличения токсичности. Хотя пациент скончался от системной аспергиллезной инфекции, которая предшествовала назначению терапии бутиратом аргинина, патологическое исследование опухоли продемонстрировало значительный некроз по сравнению с гистологией до терапии (127). Дополнительная поддержка использования ингибитора HDAC для сенсибилизации опухолевых клеток, инфицированных EBV, к нуклеозидным противовирусным препаратам была продемонстрирована в фазе I / II испытания бутирата аргинина в сочетании с ганцикловиром у 15 пациентов с EBV-ассоциированными LPD, ранее получавшими химиотерапию и / или лучевую терапию ( 130).Бутират аргинина вводили путем ежедневной непрерывной внутривенной инфузии с возрастающей дозой в течение 21 дня из 28-дневного курса лечения в сочетании с фиксированной дозой ежедневного непрерывного ганцикловира. Одиннадцать пациентов получали как минимум 28 дней аргининбутирата и ганцикловира, и все 15 пациентов подлежали оценке на предмет ответа. Значительная противоопухолевая активность наблюдалась у 10 пациентов с 4 полными ответами (CR) и 6 частичными ответами (PR). Некоторые ингибиторы HDAC в дополнение к бутирату аргинина могут индуцировать экспрессию генов литической фазы EBV in vitro , что приводит к сенсибилизации клеток лимфомы, инфицированных EBV, к нуклеозидным противовирусным препаратам (127, 131).Текущие исследования оценивают способность ингибиторов HDAC сенсибилизировать клетки лимфомы, инфицированные EBV, независимо от латентного подтипа, к ганцикловиру in vivo (NCT0339770).

Как обсуждалось, метилирование промотора CpG используется EBV для подавления генов литической фазы и увеличения латентности. Метилирование CpG может быть обращено путем фармакологического деметилирования, способствующего экспрессии литических генов EBV в латентно инфицированных клетках. Лекарства, нацеленные на этот эпигенетический механизм, включают гипометиляторы ДНК 5-азацитадин и децитабин.5-азацитадин ингибирует ДНК-метилтрансферазу, снижает метилирование промоторных областей CpG и активирует транскрипцию EBNA2 (132). EBNA2 непосредственно связан с регуляцией программы латентного периода III и транскрипцией белков LMP1 и LMP2A / B (1, 48). В одном исследовании метилирование промотора EBV оценивалось у пациентов с лимфомами, связанными с NPC и СПИДом, до и после приема 5-азацитадина. Авторы смогли продемонстрировать деметилирование в различной степени оцененных латентных и ранних литических промоторов EBV (133).Снижение метилирования CpG и стимуляция более иммуногенных белков EBV может способствовать иммуноопосредованному разрушению опухолевых клеток и сделать их чувствительными к противовирусной терапии. В конечном итоге метилирование вирусной ДНК может стать клинически полезным инструментом для характеристики ассоциированного латентного подтипа и лечения соответствующего ассоциированного LPD (134).

Наконец, мы хотели бы обсудить роль адоптивной Т-клеточной иммунотерапии. У серопозитивного иммунокомпетентного человека EBV активно контролируется EBV-специфическими цитотоксическими Т-лимфоцитами (CTL).У пациентов с ослабленным иммунитетом либо ятрогенными методами, как в случае трансплантации органов, либо инфекционными методами, такими как ВИЧ, EBV может размножаться из-за истощения этих CTL. Адоптивная Т-клеточная иммунотерапия включает инфузию ВЭБ-специфических CTL, генерированных in vitro , с целью восстановления иммунитета против ВЭБ и воздействия на целенаправленное разрушение опухолевых клеток, инфицированных ВЭБ. Важно отметить, что нативные Т-клетки ограничены HLA, что означает, что Т-клетки пациента будут распознавать только антиген, представленный молекулами HLA их собственного аллельного типа.Это имеет значение для источников ЦТЛ, специфичных для ВЭБ. Например, у реципиентов трансплантата костного мозга PTLD почти исключительно донорского происхождения, поэтому были предприняты попытки лечить PTLD в этом сценарии с помощью донорских EBV-специфических CTL. Приготовление неспецифических популяций CTL (т.е. инфузий донорских лимфоцитов) может иметь серьезные последствия, такие как болезнь трансплантат против хозяина, связанная с аллореактивностью Т-лимфоцитов (135). После введения неспецифических аллогенных CTL наблюдались тяжелые и даже смертельные случаи заболевания трансплантат против хозяина, поэтому в большинстве новых методов лечения используются поликлональные EBV-специфичные HLA-согласованные линии CTL, полученные in vitro (136).В 1995 году Руни и др. представили генетически модифицированные EBV-специфические Т-лимфоциты реципиентам аллотрансплантата с EBV-ассоциированными LPD. Авторы показали, что EBV-CTL могут вызывать полный ответ без сопутствующих инфузионных осложнений (137). Из общего числа 101 пациента, получавшего EBV-CTL для профилактики, ни у одного из пациентов не развился ДПЗ, ассоциированный с ВЭБ, и у 11/13 пациентов с ДПЗ, ассоциированным с ВЭБ, наблюдался полный ответ (138). Большинство исследований по клиническому применению EBV-CTL сосредоточено на PTLD, учитывая иммуногенность этих опухолей и полную экспрессию антигенов латентного периода III EBV.В 2007 году Боллард и его коллеги показали, что за счет увеличения частоты LMP2-специфических CTL ответы у иммунокомпетентных пациентов резко улучшились. Они пришли к выводу, что можно вызвать иммунные ответы на слабые опухолевые антигены, такие как LMP2, с помощью in vitro, манипуляции с распознаванием антигена CTL (139). В исследовании 2014 года Bollard et al. изучили LMP1 / 2-специфические EBV-CTL у пациентов с различными злокачественными новообразованиями, связанными с латентным периодом II, включая лимфому Ходжкина, DLBCL, лимфомы T / NK-клеток и NPC.У 29 из 50 пациентов, получавших аутологичные ЦТЛ в стадии ремиссии от высокого риска или с множественным рецидивом заболевания, EFS составлял 82%, а у 11 из 21 пациента, получавшего лечение с активным заболеванием, наблюдался полный ответ (140). В другом исследовании пациентам с экстранодальной NK-клеточной лимфомой давали LMP1 / 2a-специфические CTL, и у 9 из 10 пациентов наблюдалась стойкая ремиссия (141). Существует множество активных испытаний по оценке ВЭБ-специфических и ВЭБ-антиген-специфических ЦТЛ для использования у пациентов с ВЭБ-ассоциированными ДПЗ (список испытаний см. В Таблице 2).

Таблица 2. Клинические испытания ВЭБ при злокачественных новообразованиях.

Другая стратегия, опосредованная Т-клетками, которая показала некоторые перспективы при опухолевых заболеваниях, опосредованных ВЭБ, включает блокаду контрольных точек. Клетки лимфомы, инфицированные EBV, экспрессируют ингибирующий лиганд PD-L1 (142). PD-L1 также обнаруживается при EBV-ассоциированном раке желудка (143) и T / NK-клеточных лимфомах (144). Грин и др. показали, что инфекция EBV индуцирует экспрессию PD-L1 в классической лимфоме Ходжкина (145). Доклиническая работа Ma et al.показал, что ингибирование PD-1 и CTLA-4 резко снижает лимфомы, вызванные EBV на модели мышей (142). Пембролизумаб с антителами к PD1 оказался эффективным при рецидивирующих / рефрактерных лимфомах из NK-клеток. В своей серии случаев Kwong et al. показали, что у 5 из 7 пациентов сохранялась полная регрессия после среднего периода наблюдения в течение 6 месяцев после неудачной терапии, содержащей l-аспарагиназу (144). Исследования роли ингибиторов контрольных точек в EBV-опосредованном злокачественном образовании продолжаются (NCT03586024). Комбинации ингибиторов контрольных точек с литической индукцией могут оказаться многообещающей стратегией в будущем.

Направления будущего

Индукция EBV от латентной до литической фазы репликации вируса стала привлекательным методом лечения опухолей, опосредованных EBV. Как обсуждено и указано в таблице 2, существует множество методов достижения литической индукции. Способы индукции варьируются от традиционной химиотерапии до стероидов и ингибиторов HDAC. Оптимальный метод индукции литической активации еще не определен. Многие пациенты, получающие терапию, направленную против ВЭБ, имеют множественные сопутствующие заболевания, иммуносупрессию и уже получали более традиционные схемы на основе цитотоксической химиотерапии.Определение идеального режима для индукции литической реактивации и нацеливания на ВЭБ при одновременном снижении степени связанной с лечением заболеваемости и смертности, связанных с традиционной цитотоксической химиотерапией, является активной областью исследований. Комбинация противовирусных таргетных подходов с иммунной терапией, которая позволяет функционировать адаптивной иммунной системе (или «готовые» аллогенные CTL), может быть потенциально рациональным синергистическим подходом. Возможно, комбинация подхода «пинай и убивай» с блокадой контрольных точек и / или CTL (авто или алло) будет одновременной или последовательной стратегией лечения будущего.

Авторские взносы

JD написал первый черновик рукописи и впоследствии внес свой вклад в каждый черновик. КК внес свой вклад в более поздние черновики рукописи и предоставил экспертные знания в области вирусологии. BH внесла свой вклад в каждую итерацию рукописи и предоставила экспертные знания в области злокачественных новообразований, опосредованных EBV.

Финансирование

BH был поддержан грантом L30 CA189070 Национального института рака Национального института здоровья.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Кифф Э., Рикинсон А.Б. Вирус Эпштейна-Барра и его репликация . Филадельфия, Пенсильвания: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins (2007).

Google Scholar

4. Могхаддам А., Розенцвейг М., Ли-Парриц Д., Аннис Б., Джонсон Р.П., Ван Ф. Животная модель острой и стойкой инфекции вируса Эпштейна-Барра. Наука. (1997) 276: 2030–3. DOI: 10.1126 / science.276.5321.2030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5.Райт Д.Х. Лимфома Беркитта: обзор патологии, иммунологии и возможных этиологических факторов. Pathol Ann. (1971) 6: 337–63.

PubMed Аннотация | Google Scholar

6. de-The G, Geser A, Day NE, Tukei PM, Williams EH, Beri DP, et al. Эпидемиологические доказательства причинно-следственной связи между вирусом Эпштейна-Барра и лимфомой Беркитта из проспективного исследования в Уганде. Природа. (1978) 274: 756–61. DOI: 10.1038 / 274756a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Рабочая группа МАИР по оценке канцерогенного риска для человека. Вирус Эпштейна-Барра и вирус герпеса саркомы Капоши / вирус герпеса человека 8 . Лион: Международное агентство по изучению рака (1997). (Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков для человека, № 70). Вирус Эпштейна-Барра.

PubMed Аннотация

9. Гринспен Дж. С., Гринспен Д., Леннетт Е. Т., Абрамс Д. И., Конант М. А., Петерсен В. и др. Репликация вируса Эпштейна-Барра в эпителиальных клетках волосистой лейкоплакии полости рта, поражении, связанном со СПИДом. N Engl J Med. (1985) 313: 1564–71. DOI: 10.1056 / NEJM198512193132502

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Амбиндер РФ. Вирус Эпштейна-Барра и лимфома Ходжкина. Гематология. (2007) 2007: 204–9. DOI: 10.1182 / asheducation-2007.1.204

CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Гру А.А., Хаверкос Б.Х., Фрейд А.Г., Гастингс Дж., Новацкий Н.Б., Баррионуево С. и др. Вирус Эпштейна-Барра (EBV) в лимфомах Т-клеток и NK-клеток: время для переоценки. Curr Hematol Malig Rep. (2015) 10: 456–67. DOI: 10.1007 / s11899-015-0292-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Хаверкос Б.М., Пан З., Гру А.А., Фрейд А.Г., Рабинович Р., Сю-Велливер М. и др. Экстранодальная NK / Т-клеточная лимфома носового типа (ENKTL-NT): обновленная информация об эпидемиологии, клинических проявлениях и естественном течении болезни в Северной Америке и Европе. Curr Hematol Malig Rep. (2016) 11: 514–27. DOI: 10.1007 / s11899-016-0355-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15.Такач М., Банати Ф., Корокнаи А., Сегешди Дж., Саламон Д., Вольф Х. и др. Эпигенетическая регуляция латентных промоторов вируса Эпштейна-Барра. Biochimica et biophysica acta. (2010) 1799: 228–35. DOI: 10.1016 / j.bbagrm.2009.10.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17. Роу М., Лир А.Л., Крум-Картер Д., Дэвис А.Х., Рикинсон А.Б. Три пути активации гена вируса Эпштейна-Барра из-за EBNA1-положительной латентности в В-лимфоцитах. J Virol. (1992) 66: 122–31.

PubMed Аннотация | Google Scholar

18. Тирни Р.Дж., Стивен Н., Янг Л.С., Рикинсон А.Б. Латентный период вируса Эпштейна-Барра в мононуклеарных клетках крови: анализ транскрипции вирусных генов при первичной инфекции и в состоянии носительства. J Virol. (1994) 68: 7374–85.

PubMed Аннотация | Google Scholar

19. Woisetschlaeger M, Yandava CN, Furmanski LA, Strominger JL, Speck SH. Смена промотора в вирусе Эпштейна-Барра на начальных этапах инфицирования В-лимфоцитов. Proc Natl Acad Sci USA. (1990) 87: 1725–9. DOI: 10.1073 / pnas.87.5.1725

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Арвей А., Темпера I, Цай К., Чен Х.С., Тихмянова Н., Кличинский М. и др. Атлас транскриптома и эпигенома вируса Эпштейна-Барра раскрывает регуляторные взаимодействия вируса-хозяина. Клеточный микроб-хозяин. (2012) 12: 233–45. DOI: 10.1016 / j.chom.2012.06.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21.Полсон EJ, Speck SH. Дифференциальное метилирование латентных промоторов вируса Эпштейна-Барра способствует устойчивости вируса у здоровых серопозитивных людей. J Virol. (1999) 73: 9959–68.

PubMed Аннотация | Google Scholar

23. Венсинг Б., Стулер А., Дженкинс П., Холлиоук М., Карстегл К.Э., Фаррелл П.Дж. Вариант структуры хроматина области oriP вируса Эпштейна-Барра и регуляция экспрессии EBER1 вышестоящими последовательностями и oriP. J Virol. (2001) 75: 6235–41.DOI: 10.1128 / JVI.75.13.6235-6241.2001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24. Zhang T, Ma J, Nie K, Yan J, Liu Y, Bacchi CE, et al. Гиперметилирование гена-супрессора опухолей PRDM1 / Blimp-1 подтверждает патогенетическую роль EBV-положительной лимфомы Беркитта. Рак крови J. (2014) 4: e261. DOI: 10.1038 / bcj.2014.75

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Тиан Ф, Ип С.П., Квонг Д.Л., Линь З., Ян З., Ву Ф.Промотор гиперметилирования генов-супрессоров опухолей в сыворотке как потенциальный биомаркер для диагностики карциномы носоглотки. Cancer Epidemiol. (2013) 37: 708–13. DOI: 10.1016 / j.canep.2013.05.012

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Саха А., Джа Х.С., Упадхьяй С.К., Робертсон Э.С. Эпигенетическое молчание генов-супрессоров опухолей во время in vitro инфекции вируса Эпштейна-Барра . Proc Natl Acad Sci USA. (2015) 112: E5199–207.DOI: 10.1073 / pnas.1503806112

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Макдиармид Дж., Стивенсон Д., Кэмпбелл Д.Х., Уилсон Дж. Б.. Латентный мембранный белок 1 вируса Эпштейна-Барра и потеря локуса INK4a: парадоксы разрешаются к сотрудничеству в канцерогенезе in vivo . Канцерогенез. (2003) 24: 1209–18. DOI: 10.1093 / carcin / bgg070

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Чонг Дж. М., Сакума К., Судо М., Ушику Т., Уозаки Х., Шибахара Дж. И др.Глобальное и неслучайное метилирование CpG-островков при карциноме желудка, связанной с вирусом Эпштейна-Барра. Cancer Sci. (2003) 94: 76–80. DOI: 10.1111 / j.1349-7006.2003.tb01355.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Кан Г.Х., Ли С., Ким У.Х., Ли Х.В., Ким Дж.С., Рю М.Г. Положительная по вирусу Эпштейна-Барра карцинома желудка демонстрирует частое аберрантное метилирование множества генов и представляет собой положительную по фенотипу метилирующего островка CpG карциному желудка. Am J Pathol. (2002) 160: 787–94. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 64901-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

32. Паллесен Г., Гамильтон-Дютуа С.Дж., Роу М., Янг Л.С. Экспрессия латентного гена вируса Эпштейна-Барра pr

XLP — Genetics Home Reference

Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание (XLP) — это нарушение иммунной системы, которое встречается почти исключительно у мужчин. Более половины людей с этим заболеванием испытывают усиленный иммунный ответ на вирус Эпштейна-Барра (EBV). ВЭБ — очень распространенный вирус, которым в конечном итоге заражается большинство людей. У некоторых людей он вызывает инфекционный мононуклеоз (обычно известный как «мононуклеоз»). Обычно после первоначальной инфекции ВЭБ остается в определенных клетках иммунной системы (лимфоцитах), называемых В-клетками.Однако вирус обычно неактивен (латентен), потому что он контролируется другими лимфоцитами, называемыми Т-клетками, которые специфически нацелены на В-клетки, инфицированные ВЭБ.

Люди с XLP могут реагировать на инфекцию EBV, производя аномально большое количество Т-клеток, В-клеток и других лимфоцитов, называемых макрофагами. Это разрастание иммунных клеток часто вызывает опасную для жизни реакцию, называемую гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз вызывает лихорадку, разрушает кроветворные клетки в костном мозге и повреждает печень.Также могут быть поражены селезенка, сердце, почки и другие органы и ткани. У некоторых людей с XLP гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или связанные с ним симптомы могут возникать без инфекции EBV.

Около одной трети людей с XLP страдают дисгаммаглобулинемией, что означает, что у них аномальные уровни некоторых типов. Антитела (также известные как иммуноглобулины) — это белки, которые прикрепляются к определенным чужеродным частицам и микробам, помечая их для разрушения. Люди с дисгаммаглобулинемией склонны к рецидивирующим инфекциям.

Рак клеток иммунной системы () встречается примерно у одной трети людей с XLP.

Без лечения большинство людей с XLP доживают только до детства. Смерть обычно наступает в результате гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.

XLP можно разделить на два типа в зависимости от его генетической причины и характера признаков и симптомов: XLP1 (также известный как классический XLP) и XLP2. Не известно, что у людей с XLP2 развивается лимфома, у них с большей вероятностью разовьется гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз без ВЭБ-инфекции, обычно наблюдается увеличенная селезенка (спленомегалия), а также может быть воспаление толстой кишки (колит).Некоторые исследователи полагают, что на самом деле следует рассматривать этих людей как имеющих сходное, но отдельное заболевание, а не тип XLP.

Х-сцепленное лимфопролиферативное заболевание (XLP)

XLP может быть вызвано вариациями в генетическом составе человека. Гены — это часть нашей генетической структуры. Они предоставляют инструкции, необходимые нашим клеткам для выполнения своих функций в нашем теле. XLP может быть вызван изменениями или мутациями в одном из следующих генов: Sh3D1A или XIAP / BIRC4 . Когда эти гены имеют дефект, иммунная система не работает должным образом. Это может вызвать развитие проявлений XLP.

Как передается по наследству XLP?
XLP1 и XLP2 являются Х-сцепленными заболеваниями. Это означает, что гены, их вызывающие, находятся на Х-хромосоме. У мальчиков одна Х-хромосома и одна Y-хромосома. У девочек две Х-хромосомы. Когда у мальчика есть Х-хромосома, которая имеет мутированную или «плохую» копию гена Sh3D1A или XIAP / BIRC4 , у него развивается XLP.

Матери или сестры пациентов с XLP могут также иметь Х-хромосому с плохой копией гена Sh3D1A или XIAP / BIRC4 .Поскольку у женщин две X-хромосомы, у большинства женщин никогда не будет никаких симптомов болезни. Это потому, что есть нормальная копия гена на другой Х-хромосоме. Очень редко у женщин-носительниц также могут развиваться симптомы XLP1.

В большинстве случаев пациенты наследуют Х-хромосому с плохой копией гена от матери. В некоторых случаях мутация возникает у ребенка спонтанно.

Я носитель XLP. Каковы шансы, что это коснется моих детей?
Женщин с плохой копией гена XLP на одной из X-хромосом называют носителями.Для этих женщин каждая беременность имеет 50-процентный шанс получить Х-хромосому с плохой копией гена. Каждый ребенок мужского пола носителя XLP имеет 50-процентную вероятность заражения XLP. Каждый ребенок женского пола имеет 50-процентный шанс стать носителем. Скорее всего, они никогда не заболеют, но могут пострадать их будущие дети мужского пола.

ALPS — Genetics Home Reference

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (АЛПС) — это наследственное заболевание, при котором организм не может должным образом регулировать количество клеток иммунной системы (лимфоцитов). ALPS характеризуется производством аномально большого количества лимфоцитов (лимфопролиферация). Накопление избыточных лимфоцитов приводит к увеличению лимфатических узлов (лимфаденопатия), печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия).

Аутоиммунные расстройства также часто встречаются при ALPS.Аутоиммунные заболевания возникают, когда иммунная система нарушает работу и атакует собственные ткани и органы тела. Большинство аутоиммунных расстройств, связанных с целью и повреждением АЛПС. Например, иммунная система может атаковать эритроциты (аутоиммунный гемолитический), белые кровяные тельца (аутоиммунная нейтропения) или тромбоциты (аутоиммунная тромбоцитопения). Реже у людей с ALPS возникают аутоиммунные нарушения, которые влияют на другие органы и ткани. Эти заболевания могут вызывать повреждение (гломерулонефрит), (аутоиммунный гепатит), (увеит) или нервов (синдром Гийена-Барре).Кожные проблемы, обычно сыпь или крапивница (крапивница), также могут возникать при ALPS.

ALPS может иметь различные признаки и симптомы. Чаще всего лимфопролиферация проявляется в детстве. У пораженных людей часто наблюдается увеличение лимфатических узлов и селезенки. Аутоиммунные расстройства обычно развиваются через несколько лет, чаще всего в виде комбинации гемолитической анемии и тромбоцитопении, также называемой синдромом Эванса. Люди с этой классической формой ALPS обычно имеют почти нормальную продолжительность жизни, но имеют значительно повышенный риск развития рака клеток иммунной системы () по сравнению с населением в целом.

У некоторых людей есть признаки и симптомы, напоминающие симптомы АЛП, включая лимфопролиферацию, лимфаденопатию, спленомегалию и низкие показатели крови, но конкретный характер этих признаков и симптомов или генетическая причина могут отличаться. Исследователи не согласны с тем, следует ли считать людей с этими неклассическими формами больными ALPS или отдельным заболеванием.