Гемолиз эритроцитов и его виды — Студопедия

Гемолиз (гр. haima-кровь + lisis-растворение) — процесс разрушения оболочки эритроцитов и выход гемоглобина в плазму крови. Гемоглобин эритроцитов, выходя в плазму крови, окрашивает ее в красный цвет и кровь становится прозрачной — «лаковая кровь». По механизму происхождения различают несколько видов гемолиза.

Осмотический гемолиз может возникнуть в гипотонической среде (содержание солей в нем меньше 0,85 %). Если эритроцит и другие клетки поместить в гипотоничекий раствор плазмы, то согласно закону осмоса, часть жидкости плазмы. Концентрация раствора NaCl, при которой начинается гемолиз, носит название минимальной осмотической резистентности эритроцитов. В норме она колеблется между 0,48-0,46 %. Концентрация раствора NaCl, при которой наступает полный гемолиз, называется максимальной резистентностью эритроцитов. Она равна 0,34-0,32 %. Осмотический гемолиз возможен только in vitro, т.к. в целостном организме кровь ни при каких условиях не может достигнуть столь выраженной гипотоничности.

Определение осмотической резистентности один из лабораторных методов определение зрелости и функциональной полноценности эритроцитов. Незрелые, молодые эритроциты имеют повышенную резистентность, а старые эритроциты — пониженную. При этом газотранспортная активность и тех, и других снижена, поэтому чрезмерное изменение осмотической резистентности эритроцитов свидетельствует о нарушении их функции. Осмотическая резистентность – это один из показателей общего анализа крови, характеризуется двумя цифрами, например, результат 0,33-0,47 % NaCl является нормальным. Меньшая цифра указывает максимальную, а большая – минимальную стойкость эритроцитов к гемолитическому воздействию.

Ультрафиолетовая и др. виды радиации, большие дозы звука (особенно ультразвука), электрический ток (удар молнии, сетевой электроток) вызывают физический гемолиз. Под влиянием проникающей лучистой энергии в оболочке эритроцита поры оболочки расширяются. В норме оболочка состоит из слоев липида, белков и содержит большое количество пор (каналов) диаметров около 200 А.

Химический гемолиз может быть вызван хлороформом, эфиром, растворами кислот и щелочей, некоторыми лекарственными веществами (например, сульфаниламидами), разрушающими белково-липидную оболочку эритроцитов.

Биологический гемолиз могут вызываться гемолизинами растительного происхождения (отравление грибами). А также вызывается различными соединениями животного происхождения (укусы змей, насекомых (пчел), ядами паразитов человека (глистов), болезнетворных микроорганизмов столбняка, стафилококка. Биологический гемолиз усиливается гемолитической желтухе новорожденных (антирезус-фактор), лучевой болезни, при переливании несовместимых групп крови.

Температурный (или термический гемолиз) возникает при замораживании/размораживании крови в результате разрушения оболочки эритроцитов кристалликами льда. А при несчастных случаях замерзание крови в дистальных отделах конечностей.

Механический гемолиз происходит при сильных механических воздействиях на кровь, например, при встряхивании ампулы с кровью, при длительной циркуляции крови в системе аппаратов искусственного кровообращения. У здорового человека незначительный механический гемолиз может наблюдаться при длительном беге по твердому покрытию, при работах, связанных с продолжительным сильным сотрясением тела.

Физиологический гемолиз – это процесс, постоянно протекающий в организме, в результате которого в селезенке происходит захват из кровотока и разрушение «старых» эритроцитов макрофагами. Поэтому гемоглобин в плазме циркулирующей крови отсутствует ( или обнаруживаются его минимальные количества – следы). При укусах пчел, ядовитых змей, переливании несовместимой в групповом отношении крови, малярии, очень больших физических нагрузках может происходить гемолиз эритроцитов в разных участках сосудистого русла. Это сопровождается появлением гемоглобина в плазме циркулирующей крови (гемоглобинемия) и выделением его с мочой (гемоглобинурия).

определение, его виды и причины возникновения

Гемолиз эритроцитов — что это такое? Необходим ли он организму, а если нет, то насколько он может быть вреден? Какие процессы вызывают гемолиз?

Многие знают о таких тяжелых заболеваниях, как гемолитические анемии. В основе этой патологии лежит гемолиз эритроцитов (красных кровяных телец), которые составляют главную массу всех клеток крови. Это достаточно тяжёлые заболевания, которые в серьезных случаях без лечения могут привести даже к летальному исходу.

С другой стороны, с гемолизом сталкиваются вполне здоровые люди. Иногда, правда довольно редко, после попытки сдать кровь в лабораторию вместо анализа приходит бланк, на котором вместо результатов написано только лишь одно слово: «гемолиз». Что произошло? Почему не удалось получить анализ крови?

Что такое гемолиз эритроцитов?

В переводе с греческого языка слово «гемолиз» есть соединение двух терминов: «haema» означает кровь, а «lysis», лизис — это разрушение, растворение, лизирование. С научной точки зрения гемолиз эритроцитов — это механическое разрушение мембран красных кровяных телец, когда их содержимое, то есть гемоглобин, выходит во внешнюю среду, попадая непосредственно в кровяное русло.

Следует вспомнить, что кроме гемоглобина, в эритроцитах ничего нет. Это высокоспециализированные клетки — переносчики, в которых нет ничего лишнего: ни ядер, не нуклеиновых кислот, ни митохондрий, ни рибосом для синтеза белка. Эритроциты не делятся, и служат исключительно для транспортных, «хозяйственных» целей. Они переносят кислород и углекислый газ, присоединяя то одну, то другую молекулу гемоглобину.

Для того чтобы в эритроцит вошло максимально много молекул гемоглобина, он имеет особую форму: диск, у которого стороны двояковогнутые. Это увеличивает площадь эритроцита, но при этом его объем не увеличивается, а уменьшается. Конечно, идеальная форма эритроцита, при которой он может транспортировать наибольшее количество молекул гемоглобина — это шар. Но при этом гемодинамика будет невыгодной, а сопротивление току крови большим. Миллиарды эритроцитов будут занимать так много места, что сферическая форма была отвергнута природой.

Но перед тем как происходит гемолиз, эритроциты разрушаются, и мембрана эритроцита меняет свою конфигурацию. Вначале она немного раздувается, а затем клетки крови становятся похожи на шарики и только потом лопаются. Именно такие изменения они претерпевают при осмотическом гемолизе, о котором речь впереди. Отсюда можно сделать простой вывод, чем больше эластичность мембраны эритроцитов, тем меньше он подвержен гемолизу, и может с большим успехом деформироваться. А если мембрана эритроцита становится дефектной, ригидной, то тогда разрушение эритроцитов — просто вопрос времени. Именно такие дефекты и существуют при многих наследственных заболеваниях крови.

Более подробно об эритроцитах читайте в статьях: Эритроциты (RBC) в анализе крови и Где образуются эритроциты и какие функции выполняют?.

Виды гемолиза

Возникает закономерный вопрос: но ведь всем известно, что эритроциты живут всего лишь 4 месяца, или 120 дней, находясь в периферической крови, постоянно выполняя свою функцию, а затем они разрушаются. Выходит, что гемолиз это физиологический и необходимый процесс? Да именно так.

В организме человека гемолиз необходим, он происходит в организме постоянно, круглосуточно ежесекундно.

Эритроцитов очень много в человеческом организме. Для сравнения: в Москве проживает около 12,5 миллионов человек. Столько новых эритроцитов созревает у одного человека в красном костном мозге за 6 секунд, и столько же распадается, уничтожаясь макрофагами селезенки.

Из гемоглобина в печени синтезируется билирубин, который секретируется в желчь. Именно поэтому у здорового человека гемоглобина в плазме крови практически нет. Ведь эритроциты разрушаются не внезапно, а запрограммировано, именно для этого они транспортируются селезенку, где и происходит этот процесс.

Следует упомянуть, что у эритроцитов самая прочная мембрана и самый долгий срок жизни. Если вспомнить о других клетках крови, то можно сказать, что:

• тромбоциты, отвечающие за свертываемость крови, живут всего лишь 10 дней;
• относящиеся к нейтрофилам лейкоциты погибают в крови через сутки после того как молодой лейкоцит выйдет из костного мозга, и это еще без условий «войны» с микробами»;
• моноциты живут вообще 12 часов, и это нормальный срок жизни.

Паттологический гемолиз in vitro и in vivo

Какие разновидности гемолиза эритроцитов можно отнести к патологическим? Следующие его виды, те, которые отличаются от физиологического, и протекают в организме, in vivo. Встречаются и варианты in vitro, «в пробирке», когда кровь отделена от организма. Вот некоторые, наиболее часто встречающиеся:

• Механический процесс. Он встречается, когда эритроцитам в буквальном смысле «наносят травмы», а точнее их мембранам. Проще всего представить себе это в виде резкого встряхивания пробирки с кровью, но это в лаборатории. В медицине — это нахождение крови вне человеческого организма с последующим возвратом. Несмотря на все ухищрения и на большие успехи медицинского материаловедения, которое приблизило по своим электрохимическим характеристикам полимерные трубки к эндотелию сосудов, при операциях с использованием аппарата искусственного кровообращения, при хронических процедурах гемодиализа всё равно часть крови подвергается гемолизу;
• Термический гемолиз происходит при воздействии либо высоких, либо низких температур. При диффузном переохлаждении, или перегреве организма эти процессы могут быть следствием воздействия физических факторов;
• Важным является химический распад эритроцитов. Гемолиз может возникать при резком развитии ацидоза или алкалоза, например, при попытке суицида и употребление кислот или щелочей, под влиянием природных токсинов при укусах змей, ядовитых рыб или пауков, у которых существуют специальные ферменты, вызывающие гемолиз. Такая разновидность химического гемолиза называется биологическим. Также гемолиз могут вызывать паразиты — малярийный плазмодий, относящий к простейшим. Развивается разрушение эритроцитов и при употреблении в пищу некоторых ядовитых грибов.
• Разновидностью химического гемолиза можно считать лекарственное влияние на кровь. Многие лекарства, которые употребляются либо длительно, либо в значительных дозах, способны разрушать эритроциты. К ним относятся многие противотуберкулезные средства, например изониазид, рифампицин, парааминосалициловая кислота, или ПАСК.

Опасны в плане гемолиза диакарб, аспирин, некоторые нитрофураны, например фурадонин, сульфаниламидные препараты. Даже некоторые средства, применяемые для лечения малярии, которая сама провоцирует гемолиз, тоже могут его вызывать. Это акрихин, делагил, плаквенил. Известно, что некоторые пероральные сахароснижающие препараты тоже обладают гемолитическим эффектом.

• Электрический гемолиз под влиянием электрического тока. Встречается нечасто, как отяжеляющий фактор при электротравмах длительного действия;
• Отдельно можно выделить протекающий в организме иммунный гемолиз, который может возникать при тяжёлом течении аутоиммунной патологии, например системной красной волчанке, или при неправильном переливании донорской несовместимой крови (ятрогенный путь), которая имеет групповую несовместимость с кровью реципиента.
• Осмотический гемолиз (не встречается в организме). Всем известен пример, когда помидоры, находящиеся в рассоле сморщиваются, по закону осмоса отдавая свою влагу в рассол. Она направляется в сторону высокой концентрации соли, поскольку природа стремится уравновесить концентрации внутри и снаружи полупроницаемой мембраны, роль которой играет кожица помидора.

Если же в роли помидора будет эритроцит, то в рассоле, в гипертоническом растворе соли он будет сморщиваться и обезвоживаться. В том случае, если эритроциты будут помещены в изотонический раствор с соленостью 0,9% хлорида натрия, с ними ничего не произойдет, поскольку именно такая концентрация соли свойственна для крови человека.

А вот если концентрация соли будет более низкой, например 0,3%, или если вода вообще будет дистиллированной, то она, напротив, устремится внутрь эритроцитов. В результате клетки крови набухнут, растянутся, а затем и лопнут. После этого непрозрачный раствор крови с эритроцитами становится прозрачным, и ярко-красным. Этот феномен называется «лаковой кровью», и существует лабораторная реакция, определяющая порог разрушения эритроцитов. Начинается он при концентрации 0,47%, а полное превращение в «лаковую кровь» будет при концентрации 0,32% NaCl.

Отчего он возникает применительно к болезням?

Причины гемолиза

Причины гемолиза эритроцитов уже немного прояснились при описании механизмов гемолиза. Если быть ближе к клиническим дисциплинам, то можно отметить как врождённые, так и приобретённые причины, приводящие или к нестабильности или к разрушению эритроцитарных мембран. К врождённым можно отнести некоторые ферментопатии, талассемии, аномальный синтез гемоглобина (гемоглобинопатии).

К приобретенным причинам гемолиза эритроцитов довольно часто относят тяжелые вирусные и бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания, имплантацию сердечных клапанов, которые интенсивно разрушают эритроциты, соприкасающихся с искусственной поверхностью. Чем ниже качество материала клапана, тем выше завихрения, или регургитация. В итоге возникает резкое повышение скорости кровотока вблизи с его поверхностью, что усиливает гемолиз. Остальные причины гемолиза эритроцитов, такие как укусы ядовитых насекомых, отравление химикатами и лекарствами были описаны выше.

Как проявляется гемолиз?

Какими же симптомами проявляется гемолиз? Как обычно, если уровень разрушения эритроцитов незначительно превышает физиологический порог, то никаких симптомов и признаков не определяется. Могут быть изредка эпизоды слабости, озноба, симптомы, похожие на простуду и переохлаждение.

В том случае, если появляются симптомы острого гемолитического криза, например вследствие отравления или промышленной интоксикации, то возникает проникновение растворённого в крови гемоглобина в мочу. Этот феномен носит название гемоглобинурии, и моча будет также окрашена в красный цвет. Возникают признаки интоксикации: это появление головной боли, рвоты, резкой слабости. Гемоглобин резко нарушает работу паренхиматозных органов, таких как печень и почки.

Поэтому у пациента возникают интенсивные боли в пояснице, в эпигастральной области, а также в правом подреберье, в проекции печени. Появляется лихорадка, увеличение печени, Затем стремительно уменьшается объем выделяемой мочи, развивается олигурия или даже анурия. Это означает, что развилась острая почечная недостаточность, связанная с тем, что почечные канальцы нефронов, функциональных единиц почек, просто «забиты» гемоглобином, который мешает им фильтровать мочу.

В самом крайнем случае возникает тяжелейшие расстройство гомеостаза, которое называется гемолитический шок. Классической причиной гемолитического шока можно считать неправильно проведенное переливание крови, когда пациенту перелили несовместимую кровь. При этом возникают резчайшие боли в пояснице, озноб, потеря сознания, резкое снижение артериального давления, развивается анурия, резко повышается количество креатинина и мочевины.

Если гемолиз носит растянутый во времени, хронический характер, то у пациента возникает желтуха. Склеры окрашиваются в желтый цвет, темнеет моча, обесцвечивается кал, и на фоне гемолиза видно выраженная бледность, то есть существуют симптомы гемолитической анемии. Поэтому у такого пациента желтуха будет не оранжево-желтая, а лимонно-желтая.

В заключение: гемолиз как неприятность

Теперь вы знаете, как протекает гемолиз эритроцитов и его виды. К счастью, у большинства из нас нет никаких признаков гемолиза, но иногда он встречается вне сосудов и вообще вне организма. Как это может произойти? Очень просто, при взятии крови в лаборатории. Если случайно в пробирку забыли добавить антикоагулянт, например гепарин или цитрат натрия, или возникли иные причины, например, длительная транспортировка анализов в неподходящих условиях (несоблюдение преаналитического этапа), то гемолиз развивается непосредственно в пробирке. Поэтому выбирая лабораторию, постарайтесь остановить свой выбор на той, где заборный пункт и лаборатория находится как можно ближе друг к другу, в идеале – в одном здании.

Гемолиз. Нормальная физиология

Процесс разрушения оболочки эритроцитов и выход гемоглобина в плазму крови называется гемолизом. При этом плазма окрашивается в красный цвет и становится прозрачной – «лаковая кровь». Различают несколько видов гемолиза.

Осмотический гемолиз может возникнуть в гипотонической среде. Концентрация раствора NaCl, при которой начинается гемолиз, носит название осмотической резистентности эритроцитов. Для здоровых людей границы минимальной и максимальной стойкости эритроцитов находятся в пределах от 0,4 до 0,34%.

Химический гемолиз может быть вызван хлороформом, эфиром, разрушающими белково-липидную оболочку эритроцитов.

Биологический гемолиз встречается при действии ядов змей, насекомых, микроорганизмов, при переливании несовместимой крови под влиянием иммунных гемолизинов.

Температурный гемолиз возникает при замораживании и размораживании крови в результате разрушения оболочки эритроцитов кристалликами льда.

Механический гемолиз происходит при сильных механических воздействиях на кровь, например встряхивании ампулы с кровью.

Поделитесь на страничке

Следующая глава >

альфа и бета, внутрисосудистый, внутриклеточный, иммунный, острый и другие типы

Гемолиз – это процесс, в результате которого начинают разрушаться эритроциты, а гемоглобин попадает в плазму крови. Это приводит к образованию, так называемой, лаковой крови, которая характеризуется слегка розовым оттенком. Эритроциты разрушаются под воздействием такого вещества, как гемолизин. Этим веществом может выступать или бактериальный токсин, ли любое другое антитело. Стоит отметить, что гемолиз эритроцитов и его виды довольно специфичны и зависят от множества факторов.

Какие бывают типы гемолиза

Виды гемолиза крови разделяют по типу образования, а также по месту, где произошло разрушение красных кровяных телец. Касательно способа образования, выделяют следующие виды гемолиза:

• Естественный.
• Осмотический.
• Термический.
• Биологический.
• Механический.

В зависимости от места, где начали разрушаться эритроциты, выделяют внутриклеточный и внутрисосудистый гемолиз. Помимо этого, данное заболевание может стать результатом использования некоторых медицинских препаратов.

Что такое внутрисосудистый гемолиз?

Такой тип гемолиза характеризуется тем, что эритроциты разрушаются в процессе циркуляции крови. В основном он диагностируется у пациентов, у которых наблюдается гемолитическая анемия, а также отравление организма гемолитическими ядами. Чтобы диагностировать данный недуг, специалист проводит сахарозную и кислотную пробы, а также может проверять количество свободного гемоглобина, который находится в крови. Очень часто такой тип гемолиза сопровождается неприятными ощущениями в области спины, ознобом и тахикардией. К характерным отличиям внутрисосудистого гемолиза можно отнести следующее:

• Происходит незначительно увеличение печени и селезенки.
• Эритроциты начинают изменяться в размерах, к тому же одновременно в двух направлениях.
• Гемосидерин в большом количестве начинает откладывать в почках.

Что такое внутриклеточный гемолиз?

Данный вид гемолиза проявляется внутри клеток печени, селезенки и костного мозга. Именно поэтому печень и селезенка очень сильно увеличиваются в своих размерах. Чаще всего недуг проявляется у пациентов с наследственным микросфероцитозом и аудитоиммуной анемией. Очень часто активное развитие данного типа гемолиза становится причиной гемолитической анемии.

Симптоматика, как правило, проявляется сразу. Пациент начинает жаловаться на озноб, повышенную утомляемость и сонливость, тошноту и прочее. Даже на раннем стадии развития внутриклеточного гемолиза, наблюдается пожелтение склер. Касательно проблем с печенью, то они начинают проявляться позже. Изначально может начаться мигрень, потом приступы рвоты. Моча обретает ярко выраженный красный цвет, а температура тела достигает отметки в 38-39 градусов. С такой клинической картиной, пациенту необходимо оперативно обеспечить помощь специалистов. В противном случае все может закончиться летальным исходом на фоне интоксикации организма.

Что такое иммунный гемолиз?

Такая форма гемолиза сопровождается синтезом антител к эритроцитарным антигенам, что приводит к разрушению красных кровяных телец в результате фагоцитоза. Иммуный гемолиз может развиваться в результате поражения аллоантителами или же аутоантителами. Помимо этого, выделяют два вида иммунного гемолиза:

• Внесосудистый иммунный гемолиз.
• Внутрисосудистый иммунный гемолиз.

Реакция иммунного гемолиза происходит в результате соединения эритроцитов или бактерий с антителами, в результате чего образуется иммунный комплекс. К этому комплексу присоединяется С1, после чего начинает классическая активация комплемента. В таком случае проявляется следующая реакция иммунного лизиса — лизирует гемолиз бактериолиз или эритроциты. Проявляется иммунный гемолиз в виде такой клинической картины:

• Кожный покров и склеры обретают желтый оттенок.
• Печень и селезенка резко увеличиваются в своих размерах.
• Анализы мочи показывают повышенный уровень уробилина.
• Анализ кала показывает наличие стеркобилина.
• Пунктат костного мозга демонстрирует наличие увеличенного уровня нормобластов и эритробластов.

Как проявляется острый гемолиз

Острый гемолиз может проявляться по следующим причинам:

• Если была перелита кровь, которая не совместима по эритроцитарным системам. Это может произойти при отсутствии проведения пробы или при нарушениях во время процесса.
• Наличие острой гемолитической анемии, которая возникла в результате поражения организма гемолитическими ядами.
• Наличие изоиммунной гемолитической анемии, которое диагностируется у новорожденных.

Жалобы от пациента при наличии острого гемолиза можно будет услышать только в том случае, если он в сознании и может о них сообщить. Именно поэтому объясняется оперативность в предоставлении такому пациенту неотложной помощи. К симптомам острого гемолиза можно отнести следующее:

• Очень резкая боль в области груди.
• Резкое увеличение температуры тела. Пациент ощущает жар по всему телу.
• Боль также проявляется в животе и особенности в пояснице. Именно такой симптом говорит о наличии гемолиза.

К объективной клинической картине можно отнести следующее:

• Снижение артериального давления.
• Гиперемия кожного покрова лица.
• Сильное беспокойство пациента.

Непроизвольное мочеиспускание, что говорит о высокой степени тяжести недуга.

Что такое альфа гемолиз и бета гемолиз?

Альфа-гемолиз характеризуется частичным разрушением красных кровяных телец с сохранением их клеточной стромы. В данном случае, гемоглобин переходит в метгемоглобин. Чаще всего причиной развития такой формы гемолиза становятся зеленящие стрептококки.

Бета-гемолиз отличается полным разрушением эритроцитов, в результате чего питательная средства теряет свой цвет. В случае с альфа-гемолизом, она обретает зеленоватый цвет. В основном бета-гемолиз развивается на фоне воздействия стафилококков, листерий, клостридий, а также других пагубных микроорганизмов.

что это такое, бывает ли при заборе из вены человека, при взбалтывании пробирки и при переливании, также по каким еще причинам?

Гемолиз – термин греческого происхождения, означающий «кровь» и «распад». Выражаясь научным языком, термином «гемолиз» обозначают процесс распада эритроцитов в крови, благодаря чему в кровяную плазму высвобождается гемоглобин. Гемолиз разделяют на нормальный, иначе говоря, физиологический и патологический.

Физиологический гемолиз происходит по окончании жизненного цикла эритроцита, который длится сто двадцать дней. Гемолиз же, как патология, означает нарушение протекания обновления клеток крови, при котором красные клетки крови погибают раньше, чем завершится их цикл жизни и высвобождают в кровь больше гемоглобина, чем нужно.

Это, соответственно, нарушает процесс кровообразования, что приводит к разнообразным последствиям. Гемолиз бывает как наследственным, так и появившимся по другим причинам.

Содержание статьи

Что это такое?

Иногда свертывание крови осуществляется вне организма, в этой ситуации провести исследование крови становится невозможным. Для снижения свертываемости крови при анализе её стабилизируют при помощи консервантов. Если через некоторое время после взятия крови или сразу после него, та свернулась, то скорей всего это ошибка некомпетентного медицинского персонала.

Гемолиз чаще всего является следствием либо неправильного сбора крови, либо её неправильного хранения.

Причины свертывания крови при заборе крови из вены:

• нарушение правил сбора крови;
• слишком высокая скорость проведения процедуры сбора крови;
• присутствие посторонних веществ в пробирке;
• пренебрежение рекомендациями по приему пищи перед анализом.

Причины гемолиза крови после сдачи анализа:

• нехватка нужных консервантов в пробирке;
• невнимательное отношение к хранению и/или транспортировке биологического материала;
• неправильный выбор температуры хранения.

В большинстве частных клиник вам вернут деньги за услугу с таким результатом.

Виды

В зависимости от места возникновения выделяют внутрисосудистый тип гемолиза и внутриклеточный.

По способу образования анализ делят на:

• Физиологический. В данном случае клетки крови погибают, так как должны погибнуть. Они выполнили нужные свое предназначение и больше этого делать не могут. Их заменят новые клетки.
• Биологический. При биологическом гемолизе, красные клетки погибают не самостоятельно, а по причине проникания в кровь змеиного яда, яда пауков или при вливании неподходящей крови.
• Механический. Данный тип гемолиза называется так, потому что кровь сворачивается в случае посторонних механических воздействий. К примеру, при резком и сильном взбалтывании пробирки.
• Химический. Расщепление оболочки эритроцита, вызывается реагентами химического происхождения.
• Осмотический. Такой тип гемолиза вызывается воздействием гипотонических растворов, когда вода попадает внутрь эритроцитов и растягивает, а впоследствии и разрывает их.
• Температурный или термический. Кровь сворачивается если попадает в слишком холодную или слишком теплую окружающую среду.

Норма и отклонения у человека

В здоровом организме, благодаря естественному гемолизу, погибает 0,8% эритроцитов в сутки, и этому подвержены стареющие эритроциты. Окончательная гибель эритроцитов происходит в селезенке, а далее освобожденное во время распада клеток железо, проходит ряд сложных превращений и снова участвует в выработке нового гемоглобина, клетками которого заменит разрушенные.

Если же этот баланс нарушен, то это приводит к превалированию кроверазрушения над кровообразованием. Именно это и называют патологическим гемолизом.

Выделяют два типа гемолиза:

1. внутрисосудистый;
2. внутриклеточный.

В первом случае, клетки распадаются в циркулирующей крови и высвобождают гемоглобин, из чего закономерно следует повышение уровня его содержания в плазме и увеличенному количеству гемосидерина в моче.

Внутриклеточный гемолиз проходит в костном мозге, печени и селезенке. Он типичен для наследственных заболеваний, и чаще всего этому сопутствует увеличение тех органов, в которых произошло разрушение эритроцитов. Для его выявления требуется использование методов, дающих возможность выявить повреждения мембраны эритроцитов. К таким методам относится проба на восприимчивость эритроцитов к гипотоническим растворам хлорида натрия.

Таким образом изучается устойчивость содержащих гемоглобин клеток к осмотическому воздействию. Концентрацию хлорида натрия, в которой начинается осмотический гемолиз, отмечают как минимальный показатель сопротивляемости, а концентрацию, при которой кровь полностью сворачивается — считают, как максимальный показатель.

У здорового человека:

• минимальный показатель находится в пределах 0,44—0,48%;
• а максимальный 0,28—0,32%.

Причины свертывания кровяного образца

Патологический гемолиз может быть следствием влияния на человеческое тело разного рода факторов. В этот список входят гемолитические яды, холод, некоторые медикаменты, заражение паразитами и многое другое. Он также характерен для гемолитических анемий и ревматических болезней.

Гемолиз появляется вследствие внутренних или внешних причин.

К внешним причинам относят:

• гиперактивность ретикулоэндотелиальной системы;
• иммунологические отклонения, включая аутоиммунную гемолитическую анемию и изоиммунную гемолитическую анемию;
• механические или травматические повреждения эритроцитов;
• гемолитическую анемию, которая возникает например, в результате резус-конфликта между матерью и ребенком;
• некоторые инфекции;
• токсины, среди которых змеиный яд и яд насекомых;
• отравление инфекционными агентами, включая токсоплазмоз, вирусные гепатиты В и С, гемолитический стрептококк и менингококк, также провоцируют развитие гемолитической анемии, как результат прямого токсического влияния;
• нарушение и деструкцию эритроцитов.

К внутренним причинам причисляют нарушения одного и более компонентов или функций эритроцитов. Например:

• врожденные нарушения мембран эритроцитов, такие, как наследственные эллиптоцитоз и сфероцитоз, переливание крови;
• приобретенные нарушения мембран эритроцитов, такие, как гипофасфетмия и стомацитоз;
• нарушения метаболизма эритроцитов;
• нарушения синтеза гемоглобина;
• нарушение функции печени.

Наиболее тяжелая для пациента ситуация, когда организм вырабатывает антитела для борьбы со своими же клетками. Для собственного спокойствия, стоит обратить внимание на основные признаки патологического гемолиза.

Признаки

Гемолиз разделяют на острый гемолиз, хронический и эпизодический. Хронический гемолиз может периодически осложняться и переходить в острую форму. Такие осложнения, чаще всего, бывают следствием инфекционных заболеваний.

Важным фактором, который позволяет вовремя начать лечение, является знание симптомов гемолиза эритроцитов. Понимание как протекает болезнь и своевременное выявление её признаков дает возможность заметить эти симптомы и не пропустить момент, когда стоит обратится к доктору самому или отправить на лечение близкого человека.

Выделяют два типа синдромов, симптомы которых указывают на гемолиз:

1. Анемический:
   • быстрая утомляемость;
   • слабость;
   • одышка;
   • бледность;
   • головокружение;
   • нарушения сердечного ритма и прочее.
2. Гемолитический:
   • желтушность склер;
   • потемнение мочи;
   • язвы в области лодыжек;
   • боли в спине;
   • боли при глотании;
   • увеличенная селезенка.

Последняя обычно проявляется при врожденной гемолитической анемии.

В целом, симптоматика гемолиза аналогична симптоматике других анемий и включают в себя:

• бледность;
• быструю утомляемость;
• головокружение;
• а иногда возможна гипотензия.

Острый или тяжелый гемолиз, который также называют гемолитическим кризом, обычно сопровождается:

• лихорадкой;
• ознобом;
• болью в области правого подреберья и животе;
• шоковым состоянием.

В этом случае возникает желтуха и спленомегалия, а моча больного приобретает темно-красный цвет. Последнее вызвано тем, что при остром гемолизе, нарушается работа почек, которые засоряются продуктами разрушения гемоглобина. Как следствие нарушается процесс образования мочи и попадания её в мочевой пузырь.

Гемолиз, чаще всего, подозревают у пациентов с анемией и ретикулоцитозом. Для проверки этого подозрения выполняют микроскопию мазка крови и определяют уровень билирубина.

Лечение

Суть лечения мало меняется в разных ситуациях, и не особо зависит от изначальной причины разрушения эритроцитов, но при наличии у пациента врожденных заболеваний процесс терапии потерпит некоторые изменения, зависящие от тяжести и специфики заболевания.

В первую очередь, от врача требуется подтверждение диагноза «гемолиз». Для этого используется ряд тестов, исключающих другие причины ухудшения самочувствия пациента. Диагностика проводится микроскопированием мазка крови или замером содержания гемосидерина в моче. Измерение длительности жизни эритроцитов посредством радиоизотопного метода проводится редко, хотя и позволяет подтвердить диагноз и установить место разрушения эритроцитов.

После подтверждения наличия гемолиза требуется установить, а после и устранить изначальную причину гемолиза.

Для выявления специфической причины медик должен:

1. Учесть факторы риска, такие как географическое положение, генетику пациента и первопричинные заболевания.
2. Осмотреть пациента на предмет увеличенной селезенки.
3. Выполнить прямой антиглобулиновый тест.

Если присутствует врожденная патология, то врачи стараются уменьшить её воздействия на организм.

Далее медики стремятся ускорить вывод продуктов метаболизма. Для этой цели назначают промывание желудка, делают очистительную клизму и проводится гемодиализ. При возникновении различных осложнений проводят терапию и лечат почечную недостаточность и стабилизируют работу печени.

Часто при лечении гемолиза требуется заместительная терапия препаратами железа. На начальном этапе лечения эффективны кортикостероиды. При длительном же гемолизе необходимо проведение заместительной терапии фолиевой кислотой.

Из перечисленного выше, можно сделать вывод, что гемолиз — нормальное физиологическое явление, которое помогает нашим клеткам обновляться и это необходимый процесс. Но иногда что-то идет не так и он становится вредным для организма, превращаясь из помощника в патологию.

При обнаружении первых признаков ухудшения здоровья стоит посетить лечащего врача для предотвращения осложнений. Также не стоит забывать, что профилактика заболеваний всегда остается актуальной.

Гемолиз — это что? гемолиз крови, частичный гемолиз

Гемолиз — это медицинский термин, обозначающий процесс, в дословном переводе с греческого, разрушения крови. Несомненно, разрушается не сама кровь. Процесс распада затрагивает один из главных её форменных элементов – эритроциты. Гемолиз эритроцитов возникает или из-за воздействия бактериальных токсинов и антител – гемолизинов, или по целому ряду других факторов.

Растяжение мембраны красных кровяных клеток, изменение проницаемости этих оболочек или их разрушение, приводит к возникновению «лаковой» гемолизированной крови – сыворотка крови становится прозрачной, но не теряет своей красной окраски.

Такое явление обусловлено высвобождением гемоглобина из эритроцитов через дефектные мембраны в плазму крови или другую окружающую среду, благодаря чему здоровые эритроциты (нормоциты) превращаются в эритроцитарные тени – бесцветные стромы (белковые основы).

Механизм

Для обеспечения жизнедеятельности любым организмам важно получать кислород. У человека функцию доставки О2 ко всем тканям осуществляет гемоглобин Hb, находящийся в эритроцитах крови и удерживающийся внутри этих клеток мембранной оболочкой.

Мембрана эритроцита – это сложная трёхслойная молекулярная мозаика, состоящая из различных белков, в среднем слое которого также присутствует особая разновидность гемоглобина.

Лёгкую проницаемость для О2 и СО2 эритроцитной оболочке обеспечивает особая ячеистая структура.

Свободный гемоглобин может обеспечивать свою газотранспортную функцию, только находясь внутри красной кровяной клетки. Выходя за её пределы, «дыхательный пигмент» не только становится бесполезным, но и несёт угрозу здоровью, вызывая различные заболевания, синдромы или состояния, вплоть до смертельного исхода.

В зависимости от того, насколько велики произошедшие структурные изменения, различают следующие стадии синдрома гемолиза:

1. Прегемолиз – повышение проницаемости мембраны.
2. Гемолиз – выделение гемоглобина.
3. Гемоглобинолиз – разрушение гемоглобина.
4. Строматолиз – распад эритроцитарных теней.

И, хотя механизм гемолитического действия до конца не изучен, однако, понятно, что причины гемолиза кроются в степени деформации мембраны, которая напрямую зависит от состояния внешней среды, окружающей эритроцит и от его внутренних показателей – внутриклеточной вязкости, эластических свойств оболочки и отношения площади поверхности мембраны к объёму клетки.

Классификация

Следует различать синдром гемолиз эритроцитов in vivo – произошедший в условиях организма, и in vitro – вне организма.

Последний важен не только как инструмент лабораторного исследования для анализов крови, но и как способ дальнейшего изучения биофизических процессов.

Это особенно важно для понимания сути происходящих изменений в организме, поскольку in vivo просто невозможно детально проследить за деградацией эритроцитов.

In vivo

Разрушения эритроцитов, произошедшие в условиях организма, делиться на следующие виды гемолиза:

• внутрисосудистый – химический, биологический;
• внутриклеточный – физиологический, иммунный;
• медикаментозный.

Внутрисосудистый и внутриклеточный синдром гемолиза обычно является следствием различного рода анемий и патологических заболеваний.

In vitro

Гемолиз эритроцитов, происходящий вне организма, состоит из следующих подвидов – осмотический, термический и механический.

Изучение гемолиза in vitro необходимо для его же предотвращения, а также для увеличения продолжительности жизни эритроцитов в условиях хранения донорской крови, ещё более чёткого определения группы крови и резус-фактора, а также для других тестов, проводимых с кровью.

Индекс гемолиза

Hemolysis index (HI) или индекс гемолиза (ИГ) – это специфический тест, который опирается в первую очередь на количественное содержание гемоглобина в общем анализе крови и визуальном изучении крови в пробирке. Результат становится видным для невооружённого глаза уже при концентрации свободного гемоглобина – 0,02 г/дл.

Отдельно стоить упомянуть о том, что видимый гемолиз является поводом к выбраковке результатов любой дифференциальной коагулограммы.

После выявления синдрома гемолиза обязательно назначается повторные исследования, для того чтобы исключить возможные погрешности в преаналитике анализа – нарушении правил взятия, хранения или доставки забранной пробы крови.

ИГ	Гемоглобин мужчины г/дл	Гемоглобин женщины г/дл	Могут измениться показатели (более чем на 10%) в биохимических и иммунологических тестах – указаны №, согласно международной классификации
1	0,03—0,10	0,015—0,08	25, 35, 118, 948
2	0,10—0,20	0,08— 0,18	ИГ 1 + №: 9, 13, 14, 24, 27, 64, 102, 195.
3	0,20—0,50	0,18—0,45	ИГ 2 + №: 11, 21, 29, 51, 53, 55, 58, 65, 67, 80–85. 100,101,117,122, 123, 148, 149, 161, 208, 298.
4	>0,50	>0,45	все показатели

Стоит обратить внимание на соблюдение нормы количественного содержания эритроцитов: мужчины — 4,3—5,7×106/мкл, женщины — 3,9—5,3×106/мкл.

Отдельный акцент при гемолизе уделяют гематокриту — отношению суммарного объёма всех эритроцитов к объёму плазмы крови.

В норме эти показатели должны находиться в пределах: у мужчин — 0,4—0,52; у женщин — 0,37—0,49.

Гематокрит может и повышаться – при увеличении объёма эритроцитов на начальной стадии распада, и понижаться, соответственно, при сморщивании или разрушении красных кровяных телец.

Поэтому не остаётся без внимания и индекс сферичности эритроцита – соотношение между его толщиной и диаметром. В норме показатели этого индекса должны быть около 0,27—0,28.

Также при гемолизе может быть превышена норма количества ретикулоцитов (молодых форм эритроцитов) – возможны увеличения до 300% от нормы. В представленной таблице указаны значения в норме.

Абсолютное количество RET	Незрелые ретикулоциты IRF
Мужчины	23—70 *109/л	2,3—13,4 %
Женщины	17—63,8 *109/л	3—15,9 %

При некоторых патологиях и анемиях, реакция гемолиза может дать отрицательные результаты в Сахарной пробе и пробе Хема (кислотный гемолиз).

В исследовании осмотической резистентности крови фиксируются следующие значения:

• начало гемолиза – концентрация NaCl-раствора от 0,48 до 0,39 %;
• частичный – от 0,38 до 0,34 %;
• полый – от 0,33 до 0,32 %.

Гемолиз при сдаче анализов

При лабораторных исследованиях кровь подвергается различным воздействиям, которые приводят к полному или неполному синдрому гемолиза эритроцитов, с большими или меньшими изменениями и повреждениями мембран.

Различные стадии протекания гемолиза

Температурный in vitro

Нагревание, повторное замораживание и оттаивание взвеси эритроцитов или крови вызывает температурный (термический) гемолиз мембран. Нагревание крови до t 49 °C, вызывает видимое набухание кровяных клеток, а при t> 62(63) °C начинается разрушение оболочек, но при этом некоторые фрагменты красных кровяных клеток частично сохраняют способность удерживать гемоглобин.

Механический in vitro

Первичное и повторное замораживания, резкое встряхивание или центробежные нагрузки вызывают механический гемолиз. Во время замораживания повреждения, которые получают мембраны, обусловлены образованием кристаллов льда.

Также механические повреждения мембраны эритроциты могут получать тогда, когда во время сдачи анализа неправильно выполнили забор образца крови, а также в неисправных аппаратах искусственного кровообращения, и при неправильной организации транспортировки консервированной крови.

К этой же подгруппе относят и внутрисосудистый механический гемолиз in vivo, происходящий из-за неисправной работы искусственных сердечных клапанов.

Осмотический in vitro

Увеличение объёма эритроцита, за счёт проникновения в него воды, приводит к растягиванию мембраны и расширению её пор. Критический объём эритроцита у человека составляете 146% от первоначального объёма.

Перед тем как через мембрану начинает выходить гемоглобин, она снижает своё сопротивление к проникновению ионов калия. Этот механизм называется осмотическим гемолизом и обусловлен смешиванием крови с гипотоническими растворами хлорида натрия, мочевины, глюкозы, глицерина.

Осмотический гемолиз проходит в 2 этапа:

1. Высвобождение свободного гемоглобина.
2. Расщепление гемоглобина, который связан с фосфотидами среднего слоя мембраны.

Очень незначительная часть гемоглобина навсегда остаётся в стромах (тенях эритроцитов) и растворяется только вместе с ними – строматолиз.

Осмотический гемолиз эритроцитов применяется для диагностики различных заболеваний и патологий в виде пробы на резистентность эритроцитов в гипотонических растворах NaCl.

Продолжаются исследования в области изучения распада эритроцитов под воздействием радиации, ультразвука, постоянного тока и различных химических агентов.

Внутрисосудистый гемолиз

• Разрушения мембран эритроцитов внутри сосудов человеческого организма чаще всего наблюдается при гемолитической анемии, пароксизмальной холодовой агглютиновой болезни, отравлении гемолитическими ядами, аутоиммунной анемией с тепловым гемолизом.
• Для синдрома внутрисосудистого гемолиза характерны следующие симптомы, признаки и лабораторные показатели:

• боль различной локализации – в брюшной полости, почках, сердце;
• повышенная температура тела;
• озноб или лихорадочные состояния;
• тахикардия;
• увеличение селезёнки нехарактерно, но возможно незначительное увеличение печени и поражение щитовидной железы, приводящие к возникновению сахарного диабета 2 типа;
• возможно развитие инфаркта;
• желтушность или потемнение кожи и склер выражена очень слабо;
• красная, бурая или чёрная моча;
• в анализе мочи – вначале определяется свободный Hb, а спустя несколько суток появляется гемосидерин;
• в анализе крови – резко повышен уровень билирубина и свободного Hb, на фоне значительного понижения гаптоглобина;
• цветовой показатель – 0,8—1,1.

Химический in vivo

К причинам, которые вызывают химическую разновидность, относят:

1. Попадание в кровь различных химических веществ, токсинов и ядов (в том числе и во время химических ожогов), интоксикации организма свинцом, бензолом, пестицидами или хронические отравления оксидами азота, нитробензолом, нитритом натрия.
2. Укусы пресмыкающихся и насекомых, некоторых видов ядовитых земноводных или рыб, поражение гемолитическим ядом глистов.

Поражение организма гемолитическими ядами и обширными тканевые повреждения могут вызвать не только гемолиз эритроцитов, но и привести к развитию анемий, вплоть до развития ДВС-синдрома (диссеминированное внутрисосудистое свертывание), который с трудом поддаётся лечению.

Химический гемолиз может быть вызван попаданием в плазму крови хлороформа, эфира, алкоголя, наркотических веществ.

Биологический in vivo

К биологическому виду относят внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, который возникает во время ошибочного переливания несовместимой крови, по группе или резус-фактору. При недоброкачественном переливании возникает острый гемолиз, который сопровождается следующими симптомами:

• кратковременное возбуждение и эйфория;
• опоясывающие боли в груди и/или на уровне поясницы;
• жар;
• тахикардия на фоне артериальной гипотонии.

Сюда же относят и гемолитическую болезнь плода и новорождённых – гемолиз возникает из-за несовместимости крови матери и плода по эритроцитарным антигенам.

В большинстве случаев он возникает, когда у Rh-отрицательной женщины плод имеет Rh-положительную кровь. Реже возникает АВО-конфликт: у женщины 0(I) группа крови, а у плода – А(II) (65% случаев) или В(III) (35%).

Острый гемолиз, в таких случаях, может привести к выкидышу.

Внутриклеточный гемолиз

Разрушение эритроцитов, протекающие в органах организма (селезёнке, печени, костном мозге) на клеточном уровне, называется внутриклеточным и тоже бывает разных видов.

Физиологический

Каждый эритроцит со временем, через 100—130 дней после возникновения, разрушается и «умирает». Зрелые эритроциты постепенно деградируют.

Они теряют эластичность мембраны и происходят другие необратимые процессы – меняется диаметр и форма клеток, на оболочках могут образовываться наросты и бляшки.

Естественное отмирание клеток учитывается в общем и биохимическом анализах крови – следы видоизменённых эритроцитов не являются поводом для беспокойства.

Иммунный

При аутоиммунных и наследственных гемолитических анемиях (талассемия, наследственный микросфероцитоз, болезнь Маркиафавы-Микели, пароксизмальная ночная гемоглобинурия, другие), развивается внутриклеточный гемолиз, который вызван наследственными дефектами мембраны эритроцитов, нарушением синтеза гемоглобина или приобретёнными иммунными патологиями. Иммунный гемолиз протекает в следующих стадиях: сенсибилизация; подтверждающее действие комплимента; изменения в структуре мембраны.

Наличие проблемы разрушения эритроцитов подтверждается следующими клиническими симптомами и лабораторными признаками:

• выраженное пожелтение склер и кожи;
• резкое увеличение объёмов печени и селезёнки;
• в анализе мочи – повышен уробилин;
• в анализе кала – присутствует стеркобилин;
• в пунктуате костного мозга – повышены уровни эритробластов и нормобластов.

В анализе крови:

• осмотическая резистентность эритроцитов снижена;
• непрямой билирубин повышен;
• уровни гемоглобина и эритроцитов понижены;
• содержание ретикулоцитов повышено до 2% и более;
• цветовой показатель – 0,8—1,1.

Для подтверждения внутриклеточного происхождения гемолиза, дополнительно проводят прямую и непрямую пробы Кумбаса.

Медикаментозный гемолиз

Прием лекарственных препаратов может привести к разрушению мембран эритроцитов

Ещё одна разновидность гемолиза эритроцитов – медикаментозная, вызвана приёмом лечебных препаратов, которые могут привести к разрушению мембран эритроцитов. Их можно разделить на следующие подгруппы:

• средства против туберкулёза;
• диуретики и противомалярийные препараты;
• сульфаниламиды, нитрофураны, анальгетики, диуретики;
• гипогликемизирующие средства.

1. Поэтому крайне важно, перед сдачей лабораторных анализов, предупредить о приёме таких препаратов своего лечащего специалиста.
2. И в заключение напомним, при лечении и проведении терапевтических процедур, следует ориентироваться только на особенности патологии или причины, которые вызвали синдром гемолиза эритроцитов.
3. В случае гемолитического криза – массового разрушения красных кровяных клеток, когда налицо все признаки гемолиза, резко ухудшилось общее состояние организма и стремительно прогрессируют симптомы анемии, следует немедленно вызвать скорую помощь для экстренной госпитализации и неотложного лечения.

Источник: https://redkrov.ru/sostav/eritrocity/gemoliz.html

Что такое гемолиз крови — описание, причины возникновения и лечение :

Что такое гемолиз? Это очень опасное явление, которое может случиться с любым человеком. При этом состоянии красные кровяные клетки разрушаются, и выделяется гемоглобин. Лабораторные исследования при таких состояниях выявляют гипергемоглобинемию.

Нормальное состояние

В нормальном состоянии гемоглобин человека находится внутри эритроцитов. Гемоглобином называется сложный белок, главной задачей которого является транспортировка кислорода к клеткам организма.

Количественный состав эритроцитов в кровеносной системе человека постоянен. Когда происходит массивный гемолиз, количество эритроцитов резко падает, что приводит к анемии.

гемоглобина в крови при этом не снижено.

Что такое гемолиз?

Это не самостоятельное заболевание, а скорее один из симптомов многих других недугов, например, вызванных инфекциями или таких, как гемолитическая анемия, гемолитическая анемия новорожденных детей и др.

Характерные особенности

Случаи распада клеток крови подразделяют на две большие группы в зависимости от его причин: физиологический распад и патологический. В случае патологического процесса основные факторы могут быть внутренними и внешними. Исходя из этого, выделяют такие виды гемолиза, как вне- и внутриклеточный.

В последнем случае имеется в виду процесс разрушения эритроцитов в клетках костного мозга, селезенки и печени. Это состояние нередко сопровождается гепатоспленомегалией. Если же красные кровяные тельца разрушаются в самих кровеносных сосудах, то это будет внеклеточным типом заболевания.

Именно эта форма становится причиной развития такого тяжелого недуга, как гемолитическая анемия.

Процесс развития гемолиза может быть очень разным: биологическим, осмотическим, температурным, естественным и механическим. Что касается осмотического и температурного типа, то они наблюдаемы в лабораторных условиях. Механизм развития гемолиза здесь зависит от осмотического давления, при котором красные кровяные тельца оказываются в гипотонической среде.

Биологический подтип

Часто в медпрактике встречается и биологический подтип. Как ни пугающе это звучит, но он связан с обычными переливаниями крови, когда в организм реципиента попадают несовместимые элементы. Также он имеет место при тяжелых формах вирусемии, бактериемии и при укусах ядовитых животных и насекомых. Токсины, присущие многим микроорганизмам, попадая в кровь, начинают разрушать эритроциты.

Внешние провоцирующие факторы

В норме гемолиз выглядит следующим образом.

Hemolysis index (HI), или индекс, – это специфический тест, который опирается в первую очередь на количественное содержание гемоглобина в общем анализе крови и визуальном изучении крови в пробирке. Результат становится видным для невооруженного глаза уже при концентрации свободного гемоглобина – 0,02 г/дл.

Стоит обратить внимание на соблюдение нормы количественного содержания эритроцитов: мужчины — 4,3—5,7 × 106/мкл, женщины — 3,9—5,3 × 106/мкл.

Отдельный акцент при гемолизе уделяют гематокриту — отношению суммарного объема всех эритроцитов к объему плазмы крови.

В норме эти показатели должны находиться в пределах: у мужчин — 0,4—0,52; у женщин — 0,37—0,49.

Гематокрит может и повышаться – при увеличении объема эритроцитов на начальной стадии распада, и понижаться, соответственно, при сморщивании или разрушении красных кровяных телец.

Самые распространенные факторы, провоцирующие недуг, — это отравление мышьяком, уксусной кислотой, попадание в кровь кадмия, ртути и других солей тяжелых металлов, ДВС-синдром, ожоги термические и химические, сепсис (острое заражение крови), инфекционные заболевания, переливание биологически несовместимых компонентов (например, крови другой группы или резус-фактора).

Иногда причиной гемолиза становится врожденная неполноценность эритроцитов. Аутоиммунные нарушения также могут спровоцировать данное заболевание.

В этом случае антитела организма становятся враждебными к клеткам крови. Наиболее часто такое происходит при системной красной волчанке, остром лейкозе, миеломной болезни.

Также эритроциты могут начать разрушаться после сделанной вакцины или инъекции какого-либо медицинского препарата.

Что такое гемолиз, не многие знают.

Симптомы гемолиза

Клинические проявления деструкции красных кровяных телец проявляются далеко не всегда. Чаще процесс протекает совершенно незаметно. Однако лабораторные анализы могут его выявить. Но при остром состоянии симптомы будут. Правда, это заболевание носит стремительный характер, поэтому немедленное медицинское вмешательство необходимо. Признаки его такие:

• изменение цвета кожных покровов;
• тошнота и рвота;
• выраженная или слабовыраженная боль в животе.

Также у больного могут наблюдаться судороги, неясное сознание, и всегда в этих случаях будет присутствовать анемический синдром. Это означает, что пациент испытывает слабость и недомогание, одышку, его кожные покровы бледны. При обследовании выявляется систолический шум в верхней части сердечной мышцы. Может быть увеличение размеров печени либо селезенки. Также меняется цвет мочи.

Существуют различные виды гемолиза.

Гемолитическая анемия

Как себя проявляет данная патология?

Результатом распада эритроцитов становится гемолитическая анемия. В этом состоянии эритроциты разрушаются с большой скоростью, выделяя при этом непрямую фракцию билирубина. Срок жизни красных кровяных телец сокращается, а время распада — уменьшается.

Такие анемии могут быть как приобретенными, так и врожденными. При врожденной анемии факторами, запускающими патологический процесс, являются дефицит некоторых ферментов, аномалия мембран эритроцитов, нарушенный состав гемоглобина.

А приобретенные анемии возникают чаще всего в результате воздействия антител, токсинов и ядов.

Такого рода анемиям всегда сопутствуют желтуха, гепатоспленомегалия и анемический синдром.

А также ощущается высокая температура, боль в области желудка, слабость и головокружение, пожелтение кожных покровов, суставная боль, одышка и сердцебиение.

А при токсических анемиях дополнительно оказываются поражены печень и почки. Аутоиммунная анемия сопровождается повышенной чувствительностью к холоду.

Гемолиз крови у новорожденных

Если у новорожденного имеется этот недуг, то он проявляется практически сразу же, в первые часы его жизни. Главной причиной гемолиза у новорожденных является несовместимость крови его и матери по резус-факторам. Для такого состояния характерны анемия, желтуха и отеки в тяжелой форме.

В отличие от «желтушки новорожденных», желтуха младенцев с гемолизом эритроцитов способна иметь очень тяжелые последствия, вплоть до летального исхода. Желтый цвет кожи вызван высвобождением билирубина в плазме крови. При этом состояние ребенка все тяжелее, у него пропадает аппетит, появляются судороги конечностей и сильная слабость.

Всему этому процессу сопутствуют выраженная кожная и подкожная отечность, увеличившиеся в размерах печень и селезенка, малокровие.

Легкая форма желтухи новорожденных, как правило, протекает без откровений. Методы и возможности современной медицины позволяют минимизировать вероятные осложнения, которыми может быть чревата желтуха, в том числе и отставание ребенка в развитии.

Какие существуют анализы на гемолиз?

Диагностика патологии

Обычно пациенты с гемолизом приходят к врачу, когда у них уже в серьезной степени проявились такие симптомы, как побледнение кожи, снижение количества выделяемых жидкостей, прежде всего мочи, слабость и прочие признаки малокровия. Моча в этой стадии заболевания обычно приобретает красный или коричневый цвет.

Врач интересуется у пациента, когда он впервые заметил один или несколько из данных симптомов, болел ли он раньше гемолизом эритроцитов, имеет ли родственников с патологиями гемоглобина.

Затем выдает направления на следующие исследования: общий анализ крови, химический ее анализ, тест, определяющий наличие неполных эритроцитарных антител к резус-фактору (тест Кумбса).

Может потребоваться КТ (для беременных) или ультразвуковое исследование живота либо почек.

Лабораторное исследование крови — главный анализ при определении гемолиза эритроцитов. О нем в итогах анализа крови укажут, прежде всего, повышение уровня билирубина, а также уробилина и стеркобилина. Если же речь идет о внутрисосудистом гемолизе, то на него будут указывать наличие гемоглобина в анализе мочи, гемосидеринурия и гемоглобинемия.

Лечение деструкции красных кровяных телец

Если был выявлен гемолиз крови при сдаче анализов, суть лечения будет состоять как в том, чтобы устранить его основные причины, так и в снятии неприятных, а порой и очень тяжелых симптомов. В качестве одного из способов терапии назначают препараты, угнетающие иммунитет (иммуносупрессоры), глюкокортикостероиды.

Проводят и заместительную терапию — переливают эритроциты и иные составляющие крови. Самое эффективное лечение при падении уровня гемоглобина ниже критических пределов — это вливание в организм больного эритроцитарной массы.

Если консервативные методы терапии не принесли результата, назначается операция по удалению селезенки.

Профилактика гемолиза

Чтобы избежать развития внутрисосудистого либо внутриклеточного гемолиза, необходимо пресечь фактор опасного влияния на организм токсических веществ. Витаминотерапия и физиотерапия тоже дадут дополнительную защиту, в особенности это актуально для тех, кто работает на вредном производстве или проживает в экологически неблагополучном районе.

Даже малейшее подозрение на симптомы, связанные с гемолитической анемией, должно быть поводом обращения к лечащему врачу. При характерных симптомах и затруднении в определении индекса гемолиза необходимо сделать все, чтобы помочь организму прийти в норму.

Состояние патологической деструкции эритроцитов крайне опасно для жизни и поэтому требует экстренного медицинского вмешательства и тщательного наблюдения за пациентом. К сожалению, начальные стадии этого процесса практически бессимптомны, поэтому постановка данного диагноза, как правило, происходит уже на серьезных стадиях заболевания, для которых характерно стремительное развитие.

Заключение

Главное, что поможет предупреждению развития анемии, — это здоровый образ жизни, отказ от вредных привычек, своевременная терапия иных заболеваний у человека.

Еще один совет касается пар, планирующих завести детей. В особенности, если у них разные резус-факторы. В этом случае необходима консультация с медиками.

Что такое гемолиз, теперь известно.

Источник: https://www.syl.ru/article/365283/chto-takoe-gemoliz-krovi---opisanie-prichinyi-vozniknoveniya-i-lechenie

Что такое гемолиз крови и почему он возникает?

В нашей статье мы хотим поговорить об опасном заболевании ― гемолизе крови. Мы расскажем о причинах его появления, главных симптомах, и методах его лечения.

На сегодняшний день существует много заболеваний, которые поражают человеческий организм. Некоторыми из них люди могут болеть по несколько раз в год (вирусные), другие имеют хроническую форму, а есть и такие заболевания, которые имеют приобретенный характер или избирательно поражают человеческий организм. 

Несмотря ни на что, болеть никому не хочется, будь то обычная простуда, или более серьезные проблемы со здоровьем. К сожалению, никто нас не спрашивает, и не предупреждает о появлении того, или другого заболевания, не исключение ― гемолиз крови.

С одной стороны он является жизненно необходимым физиологическим процессом, но это только тогда, когда эритроциты, как полагается, живут 120-130 дней, затем гибнут своей смертью. Иногда происходит не так, как бы нам этого хотелось, и мы сталкиваемся с очередной проблемой.

Гемолиз ― (разрушение или распад), в результате данного процесса происходит разрушение эритроцитов крови (красных кровяных телец), что обусловливает попадание гемоглобина в окружающую среду. В естественных и нормальных условиях продолжительность жизни кровяного тельца внутри сосудов составляет 125 суток, а потом наступает «смерть» ― гемолиз (свертывание крови).

Виды гемолиза

1. Внутрисосудистый ― происходит разрушение эритроцитов, которые находятся в циркулирующей крови. Если в плазме крови находится очень много свободного гемоглобина, а в мочи повышенное содержание гемосидерина, то это является главными признаками внутрисосудистого гемолиза.
2. Внутриклеточный гемолиз ― происходит в селезенке, костном мозге, печени, иными словами в клетках систем фагоцитирующих макрофагов. Данный вид патологического гемолиза передается через наследственность, и обычно сопровождается увеличением печени и селезенки.

На сегодняшний день известно огромное количество причин преждевременного гемолиза эритроцитов в кровяном русле. Иногда они способны поражать своим происхождением.

Причины возникновения патологического гемолиза

• Паразиты, например ― малярийный плазмодий.
• Отравление инфекционными агентами (токсоплазмоз, вирусные гепатиты В и С, гемолитический стрептококк…).
• Разнообразные яды и сильные токсические вещества (уксусная эссенция, бензин, соединения мышьяка и свинца).
• Ревматические болезни.
• Передозировка или хроническое употребление некоторых лекарственных препаратов.
• Бактериальные токсины, стрептококковый или брюшной тиф.
• Ядовитые грибки.
• Аутоиммунные реакции;
• Укусы ядовитых насекомых, скорпионов, змей или тарантулов, которые не обитают на той территории, где человек живет.
• Резус конфликт между малышом и матерью (гемолитическая желтуха плода).
• Гемотрансфизиологическая реакция ― переливание крови разных групп, что поспособствует свертыванию крови и мгновенной смерти человека.
• Самым тяжелым для пациента является выработка организмом антител к своим же кровяным тельцам и клеткам эритроцитарного ряда. К тому же эта патология заключается в выделении большого количества гемоглобина вместе с мочой.

Чтобы наверняка знать, что ваши кровяные тельцы в порядке, и они полностью проходят свой жизненный цикл, при этом пронося только пользу вашему организму необходимо знать основные симптомы патологического гемолиза.

Симптомы гемолиза

1. Легкая форма заболевания характеризуется такими симптомами: озноб, усталость, слабость, тошнота, иногда возникает рвота и диарея.
2. Для массивного гемолиза характерным признаком является скрытый период заболевания в начальной стадии, который длится от шести до восьми часов. По истечению указанного времени появляется головная боль и слабость, которая имеет тенденцию к нарастанию. В большинстве случаях массивного гемолиза у больного наблюдается сильная тошнота и рвота. Если своевременно не обратится к специалисту, то следующим симптомами будут боль в правом подреберье и окрашивание мочи в темно-красный цвет.
3. Следующим симптомом болезни является нарастание эритропении, которая возникает, как следствие распада эритроцитов. Вследствие проведения врачом анализа крови, почти в 100 % случае обнаруживается ― ретикулоцитоз. Ретикулоцитоз ― значительное увеличение в циркулирующей крови незрелых эритроцитов (ретикулоцитов), что свидетельствует о повышении образования молодых красных клеток крови в костном мозге. Спустя первые сутки, следующими симптомами является повышение температуры до 38 градусов. Затем увеличивается печень, и нарушаются ее функции, в некоторых случаях развивается пачечная недостаточность. Если не предпринимать никаких мер, то спустя 3–4 сутки появится желтуха и билирубин в крови.
4. Продукты распада гемоглобина закупоривают канальцы почек, таким образом, развивают почечную недостаточность с олигурией. Олигурия ― такое состояние организма, что характеризуется резким замедлением образования в нем мочи. Данный нарушенный процесс в человеческом организме является признаком широкого ряда заболеваний мочевыделительной системы. В конечном результате может возникнуть анурия ― отсутствие поступления мочи в мочевой пузырь, или очень незначительное ее поступление.

Очень интересный и тот факт, что гемолиз может иногда случатся вне человеческого организма, например при заборе анализа крови. В таких случаях анализ будет не точным и не достоверным, или вообще не получится. В основном вина за свертывание крови ложится на людей, которые работают с кровью в дальнейшем, после проведенного забора.

Основными причинами свертывания крови, после забора крови, являются:

• недостаточное количество консервантов в пробирке;
• очень быстрый забор крови;
• нестерильность и недостаточная чистота пробирки;
• нарушение условий асептики во время забора крови;
• употребление жирной пищи перед забором крови;
• нарушение условий транспортировки или условий хранения крови;
• пренебрежения температурным режимам.

Такое «халатное» отношение к проведению клинических анализов крови приводит к необходимости проведения повторных процедур, что очень нежелательно, особенно у малышей. По этому, медицинский персонал должен, относится к своим обязанностям и работе с полной ответственностью, и серьезностью.

Лечение гемолиза

Первое, что должен сделать лечащий врач, это устранить причину данного заболевания, и сделать все возможное, чтобы устранить для больного неприятные симптомы болезни. Затем применяются препараты-иммуносупрессоры, что угнетают иммунитет, и проводится заместительная терапия (переливание компонентов крови, и консервированных эритроцитов). Если гемолиз сопровождается критическим снижением гемоглобина, одним из самых эффективных методов лечения является переливания эритроцитарной массы. Расчетность переливания проводится так: 10 мл на 1 кг массы тела человека.

Независимо от того, болеете вы патологическим гемолизом, или нет, всегда будьте внимательными к себе, и прислушиваться к «внутренним сигналам», которые вам подает ваш организм. Никогда не игнорируйте эти «сигналы», ведь речь может идти не только о вашем здоровье, но и о вашей жизни.

Узнайте больше о строении и функции эритроцитов из этого видео:

Елена созерцатель

• Активность: 124k
• Пол: Женщина

Елена созерцатель Болезни: симптомы и лечение

Источник: https://formulazdorovya.com/914270522447235156/chto-takoe-gemoliz-krovi-i-pochemu-on-voznikaet/

Гемолиз — это что? Гемолиз крови, частичный гемолиз. Патологический гемолиз крови: причины, симптомы и методы лечения

• Большую угрозу для жизни человека представляет собой такое явление, как гемолиз эритроцитов.
• Для врачей это известный термин, но если же человек имеет к медицине опосредованное отношение, то он зачастую вообще не представляет, чем ему может грозить перекисный гемолиз эритроцитов, в чем его причины, и поддается ли он каким-то методам лечения.
• При гемолизе эритроцитов происходит разрушение внешних оболочек красных кровяных клеток, из-за чего гемоглобин, который находится в эритроцитах, вытекает в плазму крови.
• В лабораторных условиях видно, что сыворотка крови при гемолизе становится прозрачной, «лаковой».
• В действительности процесс гемолиза может иметь обычные физиологические причины – эритроциты не вечные, срок их жизни составляет примерно три-четыре месяца.
• В конце этого цикла старые эритроциты естественным образом разрушаются, и организм даже «не замечает» этого события, поскольку место старых эритроцитов уже заняли новые, молодые.
• Распад эритроцитов происходит в основном в селезенке, при этом гемоглобин, содержащийся внутри клеток, превращается в билирубин, который утилизируется печенью.
• Число красных клеток в русле крови постоянно и у детей, и у взрослых, основной функцией эритроцитов считается доставка кислорода к тканям и внутренним органам.
• Для человека будет крайне опасным состояние, при котором вдруг эритроциты перестанут выполнять свою работу по кислородному обмену, и внутренние органы останутся без питания.
• Не всегда гемолиз происходит исключительно в русле крови.
• Поэтому выделяют два вида разрушения эритроцитов по месту их дислокации:

• происходящий в кровотоке гемолиз, или внутрисосудистое разрушение эритроцитов;
• гемолиз в клетках печени, селезенки, тканях костного мозга, или внутриклеточное разрушение эритроцитов.

Если врачи говорят, что гемолиз случился «in vitro», то это значит, что распад эритроцитов с выделением гемоглобина произошел в лабораторных условиях.

«In vivo» в медицинской терминологии обозначает протекание процесса в теле человека.

Поэтому врачи различают следующие виды гемолиза:

• механическое разрушение мембран красных клеток. Такое состояние наблюдается в случае сильного механического воздействия на эритроциты, из-за чего они теряют целостность. Механический гемолиз может произойти при сильном встряхивании колбы с образцом крови или при гемодиализе, когда кровь проходит через аппараты принудительного кровообращения. В человеческом организме такой тип гемолиза приводит чаще всего к немедленной смерти человека;
• осмотический гемолиз может произойти в результате воздействия гипотонических растворов на эритроциты. Физрастворы в концентрации 0,9 — 0,85 % практически не оказывают вредного воздействия на красные клетки. А вот если в вену человека вводить менее концентрированные растворы NaCl, то вода будет проникать сквозь мембраны эритроцитов, из-за чего те увеличатся в размерах, и, в конце концов, разорвутся;
• старт иммунному гемолизу дает переливание человеку несовместимой крови другой группы или резус-фактора. Такой вид разрушения эритроцитов может наблюдаться и в результате аутоиммунных патологий, когда «свои» клетки рассматривают «чужих» как агрессоров и уничтожают их;
• термическое разрушение красных клеток чаще всего наблюдается «in vitro», в случае, когда колбу с сывороткой крови нагревают выше допустимых значений. «In vivo» – такой процесс наблюдается при обширных ожогах кожных покровов человека;
• химический гемолиз происходит «in vitro» в результате воздействия на эритроциты различных реагентов, «in vivo» такое может случиться из-за тяжелого отравления гемолитическими ядами.

Разрушение эритроцитов способно происходить в результате воздействия на них электрического тока, в случае помещения колбы с образцом крови в электрическое поле.

Причины разрушения клеток

1. Иногда врачи совмещают биологическое разрушение красных клеток и химическое.
2. Действительно, и в первом, и во втором случае происходит разрушение внешних оболочек эритроцитов под воздействием химических реагентов, которые могут иметь искусственное или естественное происхождение.
3. Все люди знают, что укусы некоторых змей и пресмыкающихся смертельно опасны, но далеко не все представляют, почему.

Дело в том, что в яде многих змей содержатся гемолитические компоненты, губительно воздействующие на эритроциты.

В этом случае гемолиз происходит практически мгновенно, и человек умирает.

Не все знают, что во многих грибах содержатся опасные компоненты, которые могут стать причиной гемолиза.

Врачи не рекомендуют даже брать в руки подозрительные грибы, не то что их есть, потому что биологически активные ядовитые вещества, содержащиеся, например, в бледной поганке, способны проникать под кожу человека при контакте и вызывать разрушение мембран красных клеток.

• Даже если бледная поганка просто находится в одной корзине с хорошими грибами, то это крайне опасно для человека, потому что в такой ситуации велика вероятность проникновения яда поганки в съедобные грибы.
• Однако причины разрушения эритроцитов «in vivo» могут быть разнообразными.
• Гемолиз могут вызвать:

• попадание в кровоток солей тяжелых металлов, таких как свинец, ртуть, кадмий;
• отравление концентрированной уксусной кислотой или мышьяком;
• приобретение синдрома свертывания крови в капиллярах и сосудах;
• некоторые тяжелые инфекционные поражения организма, такие как малярия, заражение гемолитическим стрептококком;
• проникающая радиация, действие ультразвука;
• обширные повреждения кожи в результате химического или температурного воздействия;
• газовая гангрена при септическом состоянии;
• неполноценная функциональность эритроцитов, причиной которой могут быть наследственные заболевания;
• прием лекарственных средств, таких как препараты из группы сульфаниламидов, хлорпропамид, «Диакарб», другие мочегонные средства. Терапевтические препараты против туберкулеза тоже могут быть причиной гемолиза.

Способность к гемолизу красных клеток врачи определяют по, так называемой, осмотической резистентности эритроцитов или ОСЭ.

Это понятие отражает степень устойчивости мембран клеток к воздействию на них слабых соляных растворов.

При этом в лабораторных условиях было установлено, что мембраны начинают разрушаться, если на них воздействовать раствором в концентрации 0,48 %.

1. В случае действия на эритроциты более слабого раствора – 0,32 % концентрации NaCl, происходит полное разрушение всех красных клеток.
2. Было установлено, что молодые эритроциты более устойчивы или резистентны к воздействию на них гипотонических растворов, чем старые.
3. Зрелые красные клетки имеют шаровидную форму, и устойчивость внешних оболочек у них очень низкая.

Если красная клетка приобретает сферическую форму, то это первый признак того, что ее жизненный цикл на исходе. По индексу шарообразности судят о признаках скорой гибели эритроцитов.

Признаки и лечение патологии

Хотя чаще всего разрушение красных клеток не сопровождается какими-либо специфическими симптомами.

Есть признаки, свидетельствующие о том, что в организме человека происходит гемолиз:

• кожные покровы резко бледнеют;
• у человека постоянная тошнота, сопровождаемая неукротимой рвотой;
• начинает болеть живот.

Гемолитический криз сопровождается судорогами, потерей сознания, переходящей в кому. Если разрушение эритроцитов происходит в клетках печени, то визуально можно отметить ее увеличение, в случае внутрисосудистого гемолиза меняется окраска мочи.

• В результате распада красных клеток у человека фиксируется патология под названием гемолитическая анемия.
• Это состояние характерно появлением в крови билирубина как продукта постоянного и быстрого разрушения оболочек эритроцитов.
• Выделяют два вида гемолитических анемий:

• наследственную;
• приобретенную.

1. В первом случае у человека отмечается неправильное строение эритроцитов, недостаточная деятельность ферментативной системы, дефектный состав красных клеток.
2. Во втором случае к гемолитической анемии приводит действие разных токсинов, ядов, радиационного излучения.
3. Оба вида этой патологии сопровождаются у взрослых людей следующими признаками:

• желтушным цветом кожи;
• болью в верхней части живота;
• общим состоянием слабости, недомогания, головокружениями;
• нарушением сердечных ритмов;
• суставной болью.

• Аутоиммунная анемия сопровождается чувствительностью организма человека к низким температурам.
• Отдельно следует сказать о гемолитической анемии, встречающейся у новорожденных детей.
• Чаще всего причиной такого состояния бывает иммунный гемолиз, когда резус-фактор матери и ребенка не совпадают.
• При этом кровяные клетки матери проникают через плацентарный барьер ребенка и начинают уничтожать эритроциты плода, считая их «врагами» для организма.
• Такое состояние считается очень опасным, потому что вероятность смерти зародыша в результате конфликта резус-факторов довольно велика и составляет 3-4 случая на сто беременных.

Поскольку гемолитический криз является крайне опасным состоянием для жизни человека, врачи выработали определенную последовательность действий при лечении этого состояния.

Основным методом лечения является экстренное переливание крови, которое дополняется терапией глюкокортикостероидными препаратами.

Иногда, если лечение не приносит нужного эффекта, то пациенту приходится удалять селезенку.

Источник: https://edema-club.ru/eyes/gemoliz---eto-chto-gemoliz-krovi-chastichnyi-gemoliz-patologicheskii/

3. Гемолиз и его виды

Гемолиз ―
разрушение
оболочки эритроцитов, сопровождающееся
выходом Hb в плазму (лаковая кровь).

Виды гемолиза:

1. Механический
(in vivo при разможжении тканей, in vitro при
встряхивании крови в пробирке).

2. Термический (in
vivo при ожогах, in vitro при замораживании
и оттаивании или нагревании крови)

3. Химический (in
vivo под влиянием химических веществ, при
вдыхании паров летучих веществ (ацетон,
бензол, эфир, дихлорэтан, хлороформ),
растворяющих оболочку эритроцитов, in
vitro под влияние кислот, щелочей, тяжелых
металлов и др.).

4. Электрический
(in vivo при поражении электрическим током,
in vitro при пропускании электрического
тока через кровь в пробирке). На аноде
(+) гемолиз кислотный, на катоде (–)
― щелочной.

5. Биологический.
Под влиянием факторов биологического
происхождения (гемолизины, яд змей,

определение гемолиза по Медицинскому словарю

Трансфузионные реакции

Иммунные, неинфекционные трансфузионные реакции

• Аллергическая Крапивница с гиперчувствительностью немедленного типа

• Анафилаксия ± 1 Самопроизвольное образование антител : 30 пациентов с дефицитом иммуноглобулина А, который поражает 1: 600 населения в целом — общая частота: 1/30 X 1/600 = 1/18 000

• Антитела к антигенам красных кровяных телец , например, антитела к ABH, Ii , MNS, P1, HLA

• Сывороточная болезнь Антитела к донорским иммуноглобулинам и белкам

Неиммунные, неинфекционные трансфузионные реакции

• Воздушная эмболия Проблема исторического интереса, которая возникла, когда были включены вентиляционные отверстия в наборах для переливания крови

• Антикоагулянт Цитратный антикоагулянт может вызывать тремор и изменения ЭКГ 9000 5

• Дефекты коагуляции Истощение факторов VIII и V; этот «разбавляющий» эффект требует массивного переливания более 10 единиц, прежде чем он станет значительным.

• Холодная кровь В чрезвычайных ситуациях кровь, хранившуюся при 4º C, можно переливать до достижения температуры тела 37º C; для нагрева единицы крови от 4 до 37º C требуется 30 ккал / л энергии, расходуемой в виде глюкозы; холодная кровь замедляет метаболизм, обостряет лактоацидоз, ↓ доступный кальций, ↑ сродство гемоглобина к O ₂ и вызывает утечку K ⁺ , что является серьезной проблемой при холодовой гемоглобинурии

• Гемолиз Явление, вызванное травмой взятия крови, a клинически незначительная проблема

• Гипераммонемия и молочная кислота Обе молекулы накапливаются во время хранения упакованных эритроцитов и при переливании, требуют гепаторенального клиренса, что вызывает беспокойство у пациентов с печеночной или почечной дисфункцией, которые должны получать самые свежие из возможных единиц

• Гиперкалиемия Гемолиз вызывает повышение уровня калия на 1 ммоль / л / день в единице хранимой крови, что вызывает беспокойство у пациентов с плохой функцией почек, потенциально вызывая аритмию

• Перегрузка железом Каждая единица упакованных эритроцитов содержит 250 мг железа, потенциально вызывающий гемосидероз у пациентов, перенесших многократное переливание крови

Микроагрегаты Застойные частицы в легочная сосудистая сеть, вызывающая ОРДС, может быть удалена с помощью микропористых фильтров

Псевдореакция Имитация реакции при переливании, например, тревога, анафилаксия, связанная с лекарством, вводимым одновременно с переливанием

Инфекции, передающиеся при переливании крови

B19 • Вирусы • , CMV, EBV, HAV, HBV, HCV, HDV, HEV, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, колорадская клещевая лихорадка, тропические вирусы, например лихорадка Рифт-Валли, Эбола, Ласса, денге, HHV 6, ВИЧ-1, ВИЧ-2, HTLV -I, HTLV-II

• Бактерии Передача бактериальных инфекций от инфицированного донора является редкостью и включает бруцеллез и сифилис в более ранних отчетах; более поздние отчеты включают болезнь Лайма и Yersinia enterocolitica Примечание: хотя теоретически с кровью могут передаваться практически любые бактерии, обычной причиной является заражение во время обработки, а не передача от инфицированного донора

• Паразиты Бабезиоз, Leishmania donovani , L tropica , малярия, микрофиляриоз– Brugia malayi, Loa loa, Mansonella perstans, Mansonella ozzardi , Toxoplasma gondii , Trypanosoma cruzi

гемолиз

0002

BC Разрушение или лизис RR

Гемолиз

• Мембранные дефекты, например наследственный эллиптоцитоз, сфероцитоз, стоматоцитоз и пароксизмальная ночная гемоглобинурия

• Метаболические дефекты, например G6PD, недостаточность пируваткиназы

Экстракорпускулярный гемолиз

, например, иммунные реакции

, аутоиммунные реакции иммунные реакции, вызванные

• Инфекции, например, Bartonella, Clostridia, малярия, сепсис

• Неоплазия, например лимфома, лейкемии

• Лекарственные реакции, вызванные феноменом «невинного свидетеля» (комплекс лекарство-антитело активирует комплемент, вызывающий внутрисосудистый гемолиз (например, хинидин), опосредованный гаптеном — связанное с белком лекарство прикрепляется к мембране эритроцитов, вызывая иммунный ответ, когда комплекс гаптен-белок распознается как чужеродный, вызывая иммунный ответ, например, пенициллин действует как гаптен

• Вызвание аутоиммунитета за счет изменений антигена эритроцитов, например, резус-антигена

Физический , например термический концентрированный глицерин из-за неадекватной промывки замороженной крови, промывания мочевого пузыря, сердечных клапанов

Внесосудистого Менее тяжелый, опосредованный IgG не активирует комплемент, например Rh, Kell, Duffy Laboratory ↓ гаптоглобин, ↓ T _1/2 циркулирующих эритроцитов, ↑ непрямой BR в виде печени способность конъюгировать BR-ergo с прямым BR подавляется массивным гемолизом, ↑ ЛДГ, Hb в крови и моче, гемосидеринурией, MetHb и металбумином, ↑ уробилиногеном в моче и кале, ↑ кислой фосфатазой, K + и кислой фосфатазой простаты Clin Chem 1992 ; 38: 575; периферические мазки демонстрируют анизоцитоз, полихроматофилию, ядросодержащие эритроциты, базофильную штриховку; иммунный гемолиз предполагают сфероциты NEJM 2000; 342: 722cpc

Внутрисосудистое Более тяжелое, IgM-опосредованное и требует активации комплемента, например, группы крови ABO Лабораторный ↑ свободный Hb Примечание: клинически значимый гемолиз обычно определяется гемагглютинацией, реже гемолизом как таковым, который обнаруживает анти-P ,
-P ₁ , -PP ₁ Pk, -Jka, -Lea, иногда также anti-Leb и -Vel

Краткий словарь современной медицины McGraw-Hill.© 2002 McGraw-Hill Companies, Inc.

определение гемолиза в The Free Dictionary

У девяти пациентов возникли связанные с лечением побочные эффекты 3 степени: гипертриглицеридемия, гемолитическая анемия и гемолиз, головокружение, головная боль, лево-клеточная карцинома почек и бессонница. Гемолиз традиционно определяется как выброс гемоглобина и других внутриклеточных компонентов эритроцитов во внеклеточное пространство крови. Американская академия педиатрии (AAP) рекомендует измерять уровень билирубина в течение 24 часов после прекращения фототерапии только в случаях, вызванных гемолизом, или у тех, кто нуждался в фототерапии в первые три-четыре дня жизни (2).Ключевые слова: перимембранозная аневризма субаорты, эмболизация устройства, блокада сердца, внутрисосудистый гемолиз, съемные спирали Nit-Occlud (PFM), чрескожная окклюзия, дефект межжелудочковой перегородки. — Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило Ultomiris (первый равлизумаб-cwvz) и только ингибитор комплемента C5 длительного действия, вводимый каждые восемь недель, для лечения взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией, изнурительным ультра-редким заболеванием крови, характеризующимся опосредованным комплементом деструкцией красных кровяных телец (гемолиз), основанный в США Alexion Pharmaceuticals, Inc.Продукт представляет собой ингибитор комплемента длительного действия, предотвращающий гемолиз. Эффективность препарата изучалась в клиническом исследовании 246 пациентов, которые ранее не лечились от пароксизмальной ночной гемоглобинурии (лечение наивно) и которые были рандомизированы для лечения Ультомирисом или экулизумабом — текущим стандартом. Он повышает концентрацию гемоглобина F. , который снижает концентрацию HgbS и предотвращает полимеризацию HgbS, что, в свою очередь, снижает серповидность эритроцитов и гемолиз. (1,5) Дополнительные эффекты включают подавление выработки лейкоцитов и тромбоцитов, что может улучшить эпизоды окклюзии.Образцы крови здорового добровольца, соответствующего критериям включения, собирали в пробирки с гепарином BD Vacutainer (Vacutainer 367871, Mexico DF, Мексика) для анализа гемолиза и в пробирки BD Vacutainer EDTA (Vacutainer 368171) для количественного анализа фибриногена. Для всех образцов было собрано 3 мл крови. В теплых антителах АИГА антитела типа IgG связываются с поверхностью эритроцитов при 37 ° C и вызывают в основном гемолиз селезенки и внесосудистый гемолиз. Акроним HELLP был придуман Вайнштейном в 1982 году для описания синдрома состоящий из гемолиза, повышенных ферментов печени и низкого количества тромбоцитов.Другой основной тип теста на совместимость, DAT, обычно используется для диагностики причин гемолиза, таких как гемолиз, связанный с переливанием крови, гемолитическая болезнь плода и новорожденного, аутоиммунная гемолитическая анемия и лекарственный иммунный гемолиз.

определение гемолиза по The Free Dictionary

Массивный окислительный гемолиз и почечная недостаточность, вызванные высокими дозами витамина С. Рекомендованные показания для лечения взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) с гемолизом с клиническими симптомами, указывающими на высокую активность заболевания, 1, а также для взрослых пациентов, которые клинически stable2 после лечения SOLIRIS [R] (экулизумаб) в течение как минимум последних шести месяцев.Рекомендуемое показание для лечения взрослых пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией с гемолизом с клиническими симптомами, указывающими на высокую активность заболевания, а также для взрослых пациентов, которые клинически стабильны после лечения Солирисом (экулизумабом) в течение как минимум последних шести месяцев. .Гемолиз: обзор основной причины неподходящих образцов в клинических лабораториях. Рабдомиолиза или гемолиза) и снижения экскреции (например, тем не менее, аспирация крови из PIVC не является терапевтическим показанием для PIVC, и этот путь сбора увеличивает гемолиз и образец крови. отторжение по сравнению с прямой венепункцией.Ключевые слова: глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, G6PD, гепатит Е, гемолиз. Продукция гемолизина определялась по наличию зоны полного гемолиза вокруг места посева (Raksha et al, 2003; EL-Mosallamy et al, 2015; Tabasi et al. ., 2015) .Кроме того, поскольку исследование было ретроспективным, нельзя было оценить смешивающее влияние некоторых других факторов, таких как полицитемия, гемоглобинопатии или гемолиз образцов крови. гемолиз групп B и C продолжался даже после лечения бабезиоза вместе с одним лекарством, что указывает на неправильный ответ на терапию (Susan et al., 2001), что привело к продолжению гемолиза и выработке прямых значений билирубина в сыворотке, в то время как значения прямого билирубина в сыворотке в группах D, E и F снизились в результате соответствующих терапий (Vial and Gorenflot, 2006). [7, 8] Желтуха при малярии falciparum — это проявление желтухи. из-за внутрисосудистого гемолиза паразитирующих эритроцитов, дисфункции печени и микроангиопатического гемолиза из-за ДВС-синдрома. В быстро движущейся крови это может привести к гемолизу: разрыву красных кровяных телец.

Гемолитическая анемия | NHLBI, NIH

U.S. Департамент здравоохранения и социальных служб

COVID-19 — это возникающая, быстро развивающаяся ситуация

Читать меньше

• Темы о здоровье
• Наука
• Гранты и обучение
• Новости и события

Границы | Гемолиз, связанный с инфекцией, и восприимчивость к сочетанной грамотрицательной бактериальной инфекции

Введение

Связь между гемолизом, связанным с инфекцией, и бактериальной коинфекцией известна уже почти столетие (Giglioli, 1929), но накопленные данные теперь показывают четкую причинную связь.Большая часть этих данных связана с малярией и нетифоидной коинфекцией Salmonella (NTS) (Takem et al., 2014), но лихорадка Ороя (инфекция Bartonella bacilliformis ) является еще одной гемолитической инфекцией, которая тесно связана с Gram- отрицательная бактериальная коинфекция (Minnick et al., 2014). В этом обзоре мы очерчиваем причины и последствия гемолиза, критически оцениваем доказательства связи между гемолизом, связанным с инфекцией, и восприимчивостью к коинфекции, и даем обзор возможных механистических объяснений.

Гемолиз

Гемолиз — это преждевременное разрушение красных кровяных телец (эритроцитов) до окончания их нормальной продолжительности жизни, а гемолитическая анемия возникает, когда производство новых эритроцитов из костного мозга не может компенсировать эту потерю эритроцитов (Guillaud et al., 2012 ). Причины гемолиза можно в общих чертах разделить на внутренние или внешние нарушения эритроцитов, а локализацию гемолиза можно подразделить на внутрисосудистые (внутри кровеносных сосудов) или внесосудистые (за пределами кровеносных сосудов) (Рисунок 1).Большинство внутренних дефектов эритроцитов являются наследственными (например, серповидно-клеточная анемия и дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), тогда как большинство внешних причин являются приобретенными (например, опосредованный антителами гемолиз и малярия) (Guillaud et al., 2012). Большинство причин патологического гемолиза происходит во внесосудистом отделе, в первую очередь в селезенке. Макрофаги и другие специализированные фагоцитарные клетки ретикулоэндотелиальной системы удаляют дефектные эритроциты из кровотока. Внутрисосудистый гемолиз следует за значительным повреждением мембраны эритроцитов.Важное различие между этими процессами заключается в судьбе содержимого эритроцитов, особенно гемовой составляющей гемоглобина (Hb) и его железа. Железо является важным питательным веществом для патогена и хозяина, и доступ к железу в организме находится в центре интенсивной эволюционной битвы (Drakesmith and Prentice, 2012; Barber and Elde, 2014). При внесосудистом гемолизе содержимое эритроцитов локализуется внутри ретикулоэндотелиальных клеток, тогда как при внутрисосудистом гемолизе гемоглобин попадает в кровоток и может взаимодействовать со всеми молекулами и клетками, контактирующими с кровью (Schaer et al., 2013).

Рисунок 1. Механизмы и последствия гемолиза . Судьба содержимого красных кровяных телец (эритроцитов) зависит от того, является ли гемолиз внесосудистым или внутрисосудистым. После внутрисосудистого гемолиза гемоглобион (Hb) связывается гаптоглобином и поглощается моноцитами и макрофагами. Когда гаптоглобин истощается, гем высвобождается из Hb и связывается гемопексином. Комплекс гем-гемопексин в первую очередь очищается макрофагами и гепатоцитами. Если гемолиз подавляет способность и гаптоглобина, и гемопексина, гем остается в кровотоке, слабо связывается с альбумином и липопротеинами и может взаимодействовать с другими типами клеток.При внесосудистом гемолизе эритроциты удаляются фагоцитарными клетками, прежде всего в селезенке и печени. Гем, высвобождаемый как при внутри-, так и при внесосудистом гемолизе, индуцирует экспрессию гемоксигеназы-1 (HO-1), которая разлагает гем до железа, биливердина и монооксида углерода.

Внеклеточный гемоглобин вызывает множество неблагоприятных клинических исходов, в первую очередь из-за истощения NO и окисления свободного гемоглобина, которое высвобождает свободный гем (Omodeo-Sale et al., 2010; Baek et al., 2012; Schaer et al., 2013). Накопление внеклеточного гема приводит к образованию активных форм кислорода (АФК) и повреждению клеток, что в конечном итоге вызывает хроническое воспаление, почечную дисфункцию и сосудистые заболевания (Belcher et al., 2010; Gladwin et al., 2012; Schaer et al. , 2013). Вредные эффекты свободного гема устраняются несколькими слоями защиты: во-первых, связывающим гемоглобин белком, гаптоглобином; во-вторых, гем-связывающий белок, гемопексин; и, наконец, «буферные белки», наиболее распространенным из которых является альбумин (Gozzelino et al., 2010; Schaer et al., 2013, 2014). Гаптоглобин связывает внеклеточный Hb, предотвращая высвобождение его гемовой части и направляя его в первую очередь к моноцитам и макрофагам, экспрессирующим CD163 (рецептор гаптоглобина) для деградации (Buehler et al., 2009; Schaer and Alayash, 2010). Гаптоглобин активируется в ответ на системное воспаление (Schaer et al., 2014). Если уровни истощаются из-за подавляющего гемолиза, то гем может высвобождаться из свободного гемоглобина, и гем связывается с гемопексином, следующей линией защиты (Schaer et al., 2014). Комплекс гемопексин-гем очищается посредством рецептор-опосредованного эндоцитоза, в основном макрофагами и гепатоцитами, экспрессирующими рецептор скавенджера CD91 (Hvidberg et al., 2005; Schaer et al., 2014). Если запас гемопексина также истощен, то альбумин и липопротеины относительно слабо связываются с бесклеточным гемом, обеспечивая дополнительный буфер против его токсичности (Gozzelino et al., 2010). Однако повреждающее действие гема ограничивается не только связыванием, но и деградацией.Гемоксигеназа-1 (HO-1) — это индуцибельный фермент, который катализирует лимитирующую стадию деградации гема, превращая свободный гем в железо, оксид углерода и биливердин (Gozzelino et al., 2010). Экспрессия HO-1 индуцируется его субстратом, гемом, но также и различными цитотоксическими стимулами, включая гипоксию, гипероксию, ультрафиолетовое излучение и воспаление (Ryter et al., 2006). Разложение свободного гема под действием HO-1 смягчает вредные прооксидантные эффекты гема, а продукты разложения гема обладают важными дополнительными цитопротективными эффектами, одним из наиболее важных является ограничение производства ROS (Bilban et al., 2008; Gozzelino et al., 2010). Многие цитопротективные эффекты HO-1 рассмотрены в другом месте (Ryter et al., 2006; Gozzelino et al., 2010), но одним из важных механизмов является последующая активация антиоксидантных ответов, которые ограничивают последующее внутриклеточное производство ROS (Bilban et al. ., 2008). Экспрессия HO-1 изменяет многие клеточные функции и ответы, включая ответы на воспалительные стимулы и инфекции (Ryter et al., 2006; Gozzelino et al., 2010). Обсуждается, является ли HO-1 противовоспалительным per se или все его эффекты могут быть объяснены его цитопротекторным действием (Gozzelino et al., 2010).

Независимо от того, является ли гемолиз внутрисосудистым или внесосудистым, большая часть гемоглобина и железа попадает в макрофаги. Перераспределение железа из этих клеток контролируется гепсидином (Drakesmith and Prentice, 2012), белком, который контролирует деградацию переносчика оттока железа, ферропортина (Nemeth et al., 2004; Ganz and Nemeth, 2011). Гепсидин активируется в ответ на инфекцию и воспаление, что снижает доступность железа для патогенов в крови и тканях, но приводит к секвестрации железа в клетках ретикулоэндотелиальной системы, где он может быть доступен специализированным патогенам (Drakesmith and Prentice, 2012).

Гемолитические инфекции

Наиболее важными инфекционными причинами значительного гемолиза являются малярия (Cunnington et al., 2012), бартонеллез (Minnick et al., 2014), бабезиоз (Gray et al., 2010) и гемолитико-уремический синдром (Kavanagh et al., 2014), и они различаются эпидемиологией, механизмами и степенью гемолиза. Другие инфекции могут иногда вызывать вторичный аутоиммунный гемолиз (Guillaud et al., 2012), но не будут здесь подробно рассматриваться.

Малярия

Малярия, вызываемая простейшими паразитами, передающимися комарами, из рода Plasmodium , является одним из наиболее распространенных инфекционных заболеваний во многих тропических странах.По оценкам, в 2013 г. было 198 миллионов случаев заболевания (Всемирный доклад о малярии, 2015 г.), более 80% из них — в Африке. Эритроцитарная фаза инфекции приводит к повторяющимся циклам инвазии в эритроциты, репликации внутри них и разрыва эритроцитов с высвобождением дочерних паразитов. Происходит резкое увеличение как внутрисосудистого, так и внесосудистого гемолиза с участием как инфицированных, так и неинфицированных эритроцитов (Akinosoglou et al., 2012; Safeukui et al., 2015). Степень гемолиза зависит от количества паразитов (Cunnington et al., 2012), а наиболее тяжелым заболеванием является малярия, вызываемая Plasmodium falciparum . Селезенка важна для удаления паразитирующих эритроцитов из кровотока (Buffet et al., 2009, 2011), а тяжелая анемия (Hb <5 г / дл) относительно часто встречается у детей в высокоэндемичных странах (Cunnington et al., 2013a) . Малярия вызывает высвобождение Hb в плазму, что приводит к образованию комплексов Hb-гаптоглобин и гем-гемопексин, интернализации в моноциты и макрофаги и индукции HO-1 (Pamplona et al., 2007; Феррейра и др., 2008; Йео и др., 2009; Cunnington et al., 2012). При малярии активность гепсидина повышается, что приводит к секвестрации гема в макрофагах (Drakesmith and Prentice, 2012; Spottiswoode et al., 2014).

Бартонеллез

Болезнь падальщиков, вызываемая внутриклеточной бактерией, передаваемой москитами. Bartonella bacilliformis , эндемична в Южноамериканских Андах (Minnick et al., 2014). Это проявляется двумя поразительно разными способами: либо в виде тяжелого системного бактериемического заболевания, лихорадки Ороя, либо в виде более вялотекущей высыпания кровяных поражений кожи (гемангиомы), verruga peruana.Его эпидемиология меняется: за период с 1997 по 2005 год в Перу зарегистрировано 10-кратное увеличение случаев заболевания, а вспышки заболевания происходят в исторически неэндемичных регионах (Minnick et al., 2014). Лихорадка Ороя характеризуется интенсивной внутриэритроцитарной инфекцией и тяжелой гемолитической анемией (падение гематокрита примерно на 80%). В нескольких исследованиях изучались механизмы гемолиза при бартонеллезе: наблюдается повышенная хрупкость красных кровяных телец, но чистый гемолизин не обнаружен, и вполне вероятно, что гемолиз является как внутри-, так и внесосудистым (Reynafarje and Ramos, 1961; Hendrix, 2000; Минник и др., 2014).

Бабезиоз

Бабезиоз — относительно редкое клещевое инфекционное заболевание, вызываемое простейшими из рода Babesia (чаще всего Babesia microti ). Простейшие вторгаются и размножаются внутри эритроцитов, создавая вид, который может быть очень похож на малярию на мазке крови (Gray et al., 2010). Наиболее известные случаи заболевания происходят в Соединенных Штатах (Центры по профилактике заболеваний, 2012 г.), но бабезиоз также является новой инфекцией в Европе, Китае и других странах (Gray et al., 2010; Hildebrandt et al., 2013; Jiang et al., 2015). Механизмы, лежащие в основе гемолитической анемии, до конца не изучены, но есть доказательства того, что происходит как внутрисосудистый, так и внесосудистый гемолиз с возможным иммуноопосредованным компонентом (Gray et al., 2010). Тяжелое заболевание чаще всего встречается у пожилых людей с ослабленным иммунитетом (включая спленэктомию), и хотя анемия является обычным явлением, тяжелая гемолитическая анемия встречается относительно редко (White et al., 1998; Gray et al., 2010).

Гемолитико-уремический синдром

Гемолитико-уремический синдром (ГУС) — редкое заболевание, вызывающее значительный внутрисосудистый гемолиз и повреждение почек, вторичное по отношению к инфицированию токсином Шига E.coli и реже Streptococcus pneumoniae (Kavanagh et al., 2014; Majowicz et al., 2014). Внутрисосудистый гемолиз возникает из-за тромботической микроангиопатии, при которой эритроциты становятся фрагментированными при прохождении через мелкие кровеносные сосуды (Kavanagh et al., 2014). Диагностика HUS является сложной задачей в условиях ограниченных ресурсов.

Доказательства причинной связи с коинфекциями

Сопутствующие инфекции могут возникать только тогда, когда одна и та же популяция подвергается воздействию обоих патогенов.Таким образом, наибольший объем доказательств связи между гемолизом, связанным с инфекцией, и бактериальной коинфекцией получен из исследований P. falciparum малярии и NTS (недавно рассмотренный Takem et al., 2014), которые являются эндемичными для К югу от Сахары. Инвазивные NTS являются одними из наиболее распространенных бактерий, вызывающих инвазивные заболевания у детей в Африке к югу от Сахары, но являются редкими патогенами, приобретаемыми в сообществе в Европе и Северной Америке (Berkley et al., 2005; Feasey et al., 2012; Ao et al., 2015). Некоторые из самых ранних свидетельств причинной связи между малярией и инфекцией NTS получены от преднамеренных заражений малярией («маляриатерапия»). Это использовалось в качестве лечения нейросифилиса до того, как стал доступен пенициллин, и наблюдалась необычно высокая частота инвазивной инфекции NTS (Hayasaka, 1933). Существует временная ассоциация бактериемии NTS с сезоном малярии, даже несмотря на то, что фекальное носительство NTS остается одинаковым в течение года (Mabey et al., 1987), а снижение заболеваемости NTS точно отражает снижение передачи малярии в некоторых странах (Mackenzie и другие., 2010; Скотт и др., 2011). Наиболее убедительные эпидемиологические доказательства причинно-следственной связи получены в ходе менделевского рандомизационного исследования, проведенного в Кении, в ходе которого изучалась связь между малярией, бактериемией и серповидно-клеточным признаком (SCT, бессимптомное состояние носительства серповидноклеточной мутации) (Scott et al., 2011 ). SCT не вызывает гемолиза и, как известно, обладает сильным защитным действием от малярии. Было обнаружено, что SCT также защищает от бактериемии с кишечными грамотрицательными патогенами, что обусловлено заболеваемостью малярией.Поскольку заболеваемость малярией со временем снижалась, защитный эффект SCT против бактериемии был утрачен. Это исследование элегантно продемонстрировало, что заболеваемость малярией объясняет более половины всех бактериемий в этих условиях. Дети с тяжелой малярийной анемией или очень высокой паразитарной нагрузкой — оба показателя указывают на наибольшую степень гемолиза — имеют самый высокий риск бактериемии (Bronzan et al., 2007; Hendriksen et al., 2013). В соответствии с наблюдениями на людях, основополагающие экспериментальные исследования продемонстрировали повышенную восприимчивость к инфекции Salmonella у мышей после гемолиза, вызванного малярией, химическим или опосредованным антителами разрушением эритроцитов, но не анемией в результате кровопускания (Kaye and Hook, 1963a, b; Kaye et al., 1965). Более поздние эксперименты также продемонстрировали повышенную чувствительность к S. enteritidis, Yersinia enterocolitica и Listeria monocytogenes , связанную с гемолизом и конкретными видами малярии (Murphy, 1981; Roux et al., 2010; Cunnington et al., 2011).

Связь между бартонеллезом и NTS известна уже не менее 50 лет (Cuadra, 1956). В отчете о 68 пациентах с острым гемолитическим бартонеллезом в Перу, у 35% было инфекционное осложнение, при этом у трех из восьми положительных культур крови были получены NTS (Maguina et al., 2001). В другом обсервационном исследовании приняли участие 33 пациента с острым бартонеллезом, из трех сопутствующих инфекций, положительных при посеве крови, Salmonella приходилось на двоих, а другой — Klebsiella (Peregrino et al., 2008). Мы не выявили каких-либо экспериментальных исследований бартонеллеза с сочетанной бактериальной инфекцией, поэтому причинно-следственная связь еще предстоит доказать, несмотря на убедительные эпидемиологические данные.

Взаимосвязь между бабезиозом или гемолитико-уремическим синдромом человека и предрасположенностью к сопутствующим бактериальным инфекциям, по-видимому, не исследована.Эти состояния относительно редки и чаще всего диагностируются в богатых ресурсами странах, где частота внебольничной бактериемии относительно низка. Тем не менее, бабезиоз является новым заболеванием в новых географических регионах (Gray et al., 2010; Hildebrandt et al., 2013; Jiang et al., 2015), что повышает вероятность сопутствующих инфекций в регионах, где NTS более распространены.

Механизмы предрасположенности к коинфекции, вызванной гемолизом

Большая часть понимания того, как гемолиз вызывает восприимчивость к бактериальной инфекции, исходит из S .Инфекции Typhimurium у мышей — модель, которая лежит в основе большей части нашего понимания патогенеза инвазивных инфекций Salmonella (рис. 2). Salmonella первоначально проникает в эпителиальные и М-клетки кишечника в пределах пейеровских бляшек (Jones et al., 1994), а затем бактерии фагоцитируются макрофагами и дендритными клетками в стенке кишечника (Mastroeni et al., 2009; Feasey et al. , 2012). Это способствует распространению через лимфатическую систему и кровь в другие ткани.В отсутствие гемолиза селезенка и печень являются основными местами репликации Salmonella , где бактерии преимущественно обнаруживаются в макрофагах (Richter-Dahlfors et al., 1997; Salcedo et al., 2001; Mastroeni et al., 2009). ). Врожденный иммунный ответ изначально важен для контроля количества бактерий, особенно активности окислительного взрыва фагоцитарных клеток (Mastroeni et al., 2000; Vazquez-Torres et al., 2000a). Адаптивный иммунитет, особенно клеточно-опосредованный ответ, играет более позднюю роль в конечном уничтожении бактерий (Feasey et al., 2012; МакСорли, 2014). В присутствии внутрисосудистого гемолиза бактерии также достигают высоких концентраций в крови и обнаруживаются в большом количестве, реплицируясь в новой нише внутри нейтрофилов (Cunnington et al., 2011).

Рисунок 2. Механизмы контроля инвазии и распространения нетифоидных Salmonella (NTS) . NTS проникает через слизистую оболочку кишечника в подслизистые ткани, где местный инфильтрат воспалительных клеток может ограничить дальнейшую инвазию.Если они уклоняются от этой реакции, бактерии распространяются через кровь и лимфатические сосуды и достигают фагоцитарных клеток в селезенке и печени, где могут уклоняться от уничтожения и воспроизводиться. И гемолиз в целом, и малярия нарушают механизмы защиты хозяина на каждой стадии инфекции NTS. Механизмы, которые могут быть общими последствиями внутрисосудистого гемолиза, подчеркнуты, а те, которые, вероятно, специфичны для малярии, не подчеркнуты.

Было идентифицировано относительно мало объединяющих механизмов, чтобы объяснить, как разные причины гемолиза вызывают предрасположенность к бактериальной коинфекции (рис. 2).На уровне проникновения через слизистую оболочку кишечника одним из возможных механизмов является связанное с гемолизом истощение L-аргинина (Chau et al., 2013), субстрата для синтеза оксида азота. Аргиназа, фермент, расщепляющий аргинин, высвобождается из эритроцитов во время внутрисосудистого гемолиза свободным Hb. Последний также вызывает истощение L-аргинина, удаляя оксид азота (Kato and Gladwin, 2008). L-аргинин играет важную роль в ограничении кишечной проницаемости и транслокации как E. coli , так и NTS (Chau et al., 2013). Большой интерес был сосредоточен на дисфункции фагоцитарных клеток — макрофагов и, в меньшей степени, моноцитов и нейтрофилов. При внесосудистом гемолизе эритрофагоцитоз относительно мало влияет на последующий фагоцитоз бактерий, но вызывает относительно легкий дефект при уничтожении Salmonella макрофагами (Hand and King-Thompson, 1983; Roux et al., 2010). При малярийном гемолизе дефектов фагоцитоза нейтрофилов или моноцитов не наблюдалось. Однако был обнаружен дефект окислительного взрыва нейтрофилов, что привело к снижению гибели NTS (Cunnington et al., 2011). Это особенно убедительное объяснение восприимчивости к NTS, потому что Salmonella развил основной механизм вирулентности для предотвращения сборки НАДФН-оксидазы хозяина (Vazquez-Torres et al., 2000b), а окислительный взрыв имеет решающее значение для контроля инфекции ( Mastroeni et al., 2000; Vazquez-Torres et al., 2000a). Salmonella демонстрирует предрасположенность к инвазии нейтрофилов, предположительно потому, что механизмы уничтожения нейтрофилов могут быть нарушены (Geddes et al., 2007), а накопление Salmonella в нейтрофилах является характерным признаком инфекции, связанной с гемолизом (Cunnington et al., 2011). В модели на мышах нарушение окислительного всплеска нейтрофилов зависело от HO-1 (Cunnington et al., 2011). Внутрисосудистый гемолиз, вызванный малярийной инфекцией или химическим гемолитическим агентом, фенилгидразином, снижает активность окислительного взрыва нейтрофилов во время их развития в костном мозге. Индукция HO-1 происходила в миелоидных предшественниках в костном мозге, а ингибирование HO-1 устраняло дефект в окислительном взрыве нейтрофилов и восстанавливало устойчивость к S .Тифимуриум. Этот, казалось бы, сложный механизм предполагает, что восприимчивость к коинфекции является обратной стороной тщательно спланированной гомеостатической реакции на ограничение продукции АФК во время гемолиза. Свободный гем играет центральную роль в патогенезе экспериментальных тяжелых инфекций малярии у мышей, способствуя выработке цитотоксических активных форм кислорода и гибели клеток (Pamplona et al., 2007; Ferreira et al., 2008; Seixas et al., 2009). ). Предположительно, АФК, продуцируемые нейтрофилами, усугубят эту токсичность, и ожидается, что снижение производства АФК принесет пользу.Нарушение окислительного всплеска нейтрофилов, связанное с активацией HO-1, впоследствии было продемонстрировано у гамбийских детей с малярией (Cunnington et al., 2012). Нарушение окислительного всплеска нейтрофилов также наблюдалось при серповидно-клеточной анемии (Qari and Zaki, 2011), которая характеризуется тяжелым гемолизом и резко повышенной восприимчивостью к инфекции NTS (в отличие от SCT), что указывает на то, что этот механизм может быть общим следствием гемолиза. . Несколько важных вопросов остаются без ответа: какой гемсодержащий фрагмент (и через какие рецепторы) приводит к индукции HO-1 во время развития нейтрофилов? На какой стадии развития нейтрофилов эта индукция HO-1 дает свой эффект? И как именно индукция HO-1 приводит к подавлению окислительного всплеска?

Другие механизмы восприимчивости к коинфекции были широко исследованы при малярии (Takem et al., 2014). Предлагаемые механизмы включают нарушение: микрососудистого кровотока и барьерной функции слизистой оболочки кишечника; врожденный и адаптивный иммунитет кишечника; производство антител; и функция селезенки, макрофагов и нейтрофилов. При малярии P. falciparum паразитирующие эритроциты прилипают к мелким кровеносным сосудам (Cunnington et al., 2013b) во многих тканях, включая кишечник, что приводит к обструкции, локальной гипоксии тканей и ишемии (White et al., 2013), которые могут нарушить барьерную функцию слизистой оболочки (Berkley et al., 2009). Инфекция малярии у мышей вызывает зависимое от IL-10 ослабление миграции нейтрофилов в слизистую кишечника в ответ на инфекцию Salmonella , устраняя другую линию защиты (Lokken et al., 2014; Mooney et al., 2014). Дисфункция макрофагов возникает вторично по отношению к приему гемозоина, нерастворимого гемина-полимера, вырабатываемого паразитами во время переваривания гемоглобина (Boura et al., 2013), подавления активности окислительного выброса, экспрессии MHC-класса-II, фагоцитоза и уничтожения бактерий (Schwarzer et al., 2013). ., 1992, 1998; Schwarzer and Arese, 1996) и секреция IL-12 (Keller et al., 2006). IL-12 важен для контроля Th2-ответов, а снижение экспрессии увеличивает чувствительность к Salmonella (MacLennan et al., 2004). Малярия подавляет реакции гетерологичных антител (Cunnington and Riley, 2010), а антитела являются важным компонентом защиты от NTS (MacLennan et al., 2008; Gondwe et al., 2010). Также могут иметь значение изменения функции селезенки и накопление железа в макрофагах (van Santen et al., 2013; Gomez-Perez et al., 2014). Насколько нам известно, механизмы повышенной восприимчивости к коинфекции при бартонеллезе не исследовались. Мы считаем, что из предложенных выше механизмов нейтрофильная дисфункция, зависимая от HO-1, обеспечивает наиболее правдоподобное объяснение восприимчивости к коинфекции, возникающей во время гемолиза при малярии, лихорадке Оройя и неинфекционных причинах в экспериментальных моделях.

Профилактика сочетанной инфекции и сопутствующих заболеваний

Малярия и бартонеллез можно быстро диагностировать при наличии соответствующих ресурсов (Minnick et al., 2014; Всемирный доклад о малярии, 2015 г.), но диагностировать сопутствующую бактериальную инфекцию сложнее как клинически (поскольку уже существующая инфекция может маскировать признаки и симптомы вторичной инфекции), так и в лабораторных условиях (поскольку требуются посевы крови при 24– Инкубационный период 48 ч) (Takem et al., 2014). Идентификация маркеров для стратификации риска коинфекции может позволить тем, кто подвержен наибольшему риску, получить эмпирическую профилактику или лечение антибиотиками. Количественное измерение P.falciparum , богатый гистидином белок 2 (PfHRP2), является многообещающим маркером для выявления больных малярией с риском коинфекции (Hendriksen et al., 2013). Другой стратегией было бы модулировать активность HO-1, поскольку протопорфирин олова может обратить вспять опосредованную HO-1 дисфункцию нейтрофилов (Cunnington et al., 2011), но только после лечения гемолитической инфекции, чтобы избежать обострения токсичности гема. Наибольшее сокращение сопутствующих заболеваний, несомненно, произойдет благодаря мерам общественного здравоохранения по контролю или устранению гемолитических инфекций.Уже известно, что борьба с малярией приводит к резкому сокращению бремени бактериемии NTS (Mackenzie et al., 2010; Scott et al., 2011) и детской смертности от всех причин (Kleinschmidt et al., 2009). Борьба с болезнью Карриона представляется более сложной задачей, и признаки расширения географического распространения предполагают, что сопутствующие инфекции могут оставаться проблемой в обозримом будущем (Minnick et al., 2014).

Заключение

Причинная связь между гемолизом, связанным с инфекцией, и сочетанной бактериальной инфекцией была установлена ​​для ассоциации малярии и NTS.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить, применим ли тот же механизм к лихорадке Оройя и будет ли бабезиоз предрасполагать к коинфекции таким же образом. Это также может дать нам больше информации о бактериальных инфекциях, возникающих при неинфекционных гемолитических заболеваниях, таких как серповидно-клеточная анемия. Хотя профилактика инфекций, вероятно, будет иметь наибольшее влияние на смертность, более глубокое понимание механизмов может позволить целенаправленное вмешательство для тех, кто подвергается наибольшему риску бактериальной коинфекции.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

AJC поддерживается стипендией ученых-клиницистов Совета медицинских исследований (MR / L006529 / 1).

Список литературы

Ао, Т. Т., Физи, Н. А., Гордон, М. А., Кедди, К. Х., Ангуло, Ф. Дж., И Крамп, Дж. А. (2015).Глобальное бремя инвазивной нетифоидной сальмонеллезной болезни. Emerging Infect. Дис . 21, 941–949. DOI: 10.3201 / eid2106.140999

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бэк, Дж. Х., Д’Агнилло, Ф., Валлелиан, Ф., Перейра, К. П., Уильямс, М. К., Джиа, Ю. и др. (2012). Патофизиология, управляемая гемоглобином, является следствием in vivo и повреждения накопления эритроцитов, которое может быть ослаблено у морских свинок с помощью терапии гаптоглобином. Дж.Clin. Инвестируйте . 122, 1444–1458. DOI: 10.1172 / JCI59770

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Барбер, М. Ф., и Элде, Н. К. (2014). Пищевой иммунитет. Избегайте пиратства бактериального железа за счет быстрой эволюции трансферрина. Наука 346, 1362–1366. DOI: 10.1126 / science.1259329

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Белчер, Дж. Д., Бекман, Дж. Д., Балла, Г., Балла, Дж., И Верчеллотти, Г.(2010). Деградация гема и повреждение сосудов. Антиоксид. Редокс-сигнал . 12, 233–248. DOI: 10.1089 / ars.2009.2822

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беркли, Дж. А., Беджон, П., Мванги, Т., Гвер, С., Мейтленд, К., Уильямс, Т. Н. и др. (2009). ВИЧ-инфекция, недоедание и инвазивная бактериальная инфекция среди детей с тяжелой формой малярии. Clin. Заразить. Дис . 49, 336–343. DOI: 10.1086 / 600299

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Беркли, Дж.А., Лоу, Б.С., Мванги, И., Уильямс, Т., Бауни, Э., Мварамба, С. и др. (2005). Бактериемия у детей, госпитализированных в сельскую больницу в Кении. N. Engl. J. Med . 352, 39–47. DOI: 10.1056 / NEJMoa040275

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бильбан М., Хашеми А., Вегиль Б., Чин Б. Ю., Вагнер О. и Оттербейн Л. Е. (2008). Гемоксигеназа и оксид углерода инициируют гомеостатический сигнал. J. Mol. Мед . 86, 267–279. DOI: 10.1007 / s00109-007-0276-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бура, М., Фрита, Р., Гойс, А., Карвалью, Т., и Ханшайд, Т. (2013). Загадка гемозоина: активирует ли малярийный пигмент иммуноактивацию, подавляет или просто является свидетелем? Тенденции Паразитол . 29, 469–476. DOI: 10.1016 / j.pt.2013.07.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бронзан, Р. Н., Тейлор, Т. Э., Мвенечаня, Дж., Тембо, М., Кайира, К., Bwanaisa, L., et al. (2007). Бактериемия у малавийских детей с тяжелой формой малярии: распространенность, этиология, коинфекция ВИЧ и исходы. J. Infect. Дис . 195, 895–904. DOI: 10.1086 / 511437

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бюлер, П. В., Абрахам, Б., Валлелиан, Ф., Линнемайр, К., Перейра, К. П., Сиполло, Дж. Ф. и др. (2009). Гаптоглобин сохраняет путь поглотителя гемоглобина CD163, защищая гемоглобин от перекисной модификации. Кровь 113, 2578–2586. DOI: 10.1182 / кровь-2008-08-174466

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Buffet, P. A., Safeukui, I., Deplaine, G., Brousse, V., Prendki, V., Thellier, M., et al. (2011). Патогенез малярии Plasmodium falciparum у человека: выводы из физиологии селезенки. Кровь 117, 381–392. DOI: 10.1182 / кровь-2010-04-202911

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Буфет, П.A., Safeukui, I., Milon, G., Mercereau-Puijalon, O., and David, P.H. (2009). Удержание эритроцитов в селезенке: обоюдоострый процесс при малярии человека. Curr. Мнение. Гематол . 16, 157–164. DOI: 10.1097 / MOH.0b013e32832a1d4b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Центры по профилактике заболеваний. (2012). Эпиднадзор за бабезиозом — 18 штатов, 2011 г. Morb. Мор. Неделя. Репутация . 61, 505–509.

PubMed Аннотация

Чау, Дж.Ю., Тиффани, С. М., Нимишакави, С., Лоуренс, Дж. А., Пакпур, Н., Муни, Дж. П. и др. (2013). Связанный с малярией дефицит L-аргинина вызывает связанное с тучными клетками нарушение защиты кишечного барьера от нетифоидной бактериемии Salmonella. Заражение. Иммунная . 81, 3515–3526. DOI: 10.1128 / IAI.00380-13

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каннингтон, А. Дж., Де Соуза, Дж. Б., Вальтер, М., и Райли, Э. М. (2011). Малярия снижает устойчивость к сальмонеллам за счет зависимой от гем- и гемоксигеназы дисфункциональной мобилизации гранулоцитов. Nat. Мед . 18, 120–127. DOI: 10,1038 / нм. 2601

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каннингтон, А. Дж., Нджи, М., Корреа, С., Такем, Э. Н., Райли, Э. М., и Вальтер, М. (2012). Длительная дисфункция нейтрофилов после малярии, вызванной Plasmodium falciparum, связана с гемолизом и индукцией гемоксигеназы-1. Дж. Иммунол . 189, 5336–5346. DOI: 10.4049 / jimmunol.1201028

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Каннингтон, А.Дж., Райли Э. М. и Вальтер М. (2013b). Застрял в колее? Пересмотр роли секвестрации паразитов в тяжелых синдромах малярии. Тенденции Паразитол . 29, 585–592. DOI: 10.1016 / j.pt.2013.10.004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Физи, Н.А., Дуган, Г., Кингсли, Р.А., Хейдерман, Р.С., и Гордон, М.А. (2012). Инвазивная нетифоидная сальмонеллезная болезнь: новое тропическое заболевание в Африке, которому не уделяется должного внимания. Ланцет 379, 2489–2499.DOI: 10.1016 / S0140-6736 (11) 61752-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Феррейра А., Балла Дж., Джени В., Балла Г. и Соареш М. П. (2008). Центральная роль свободного гема в патогенезе тяжелой малярии: недостающее звено? J. Mol. Мед . 86, 1097–1111. DOI: 10.1007 / s00109-008-0368-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ганц, Т., и Немет, Э. (2011). Система гепсидин-ферропортин как терапевтическая мишень при анемиях и нарушениях, связанных с перегрузкой железом. Hematol. Am. Soc. Гематол. Educ. Программа 2011, 538–542. DOI: 10.1182 / asheducation-2011.1.538

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джильоли, Г. (1929). Паратиф С и эндемическое заболевание Британской Гвианы: клинические и патологические очерки. B paratyphosum C как гнойный организм: истории болезни . Proc. R. Soc. Мед . 23, 165–167. DOI: 10.1017 / s0022172400009992

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гладвин, М.Т., Каниас, Т., и Ким-Шапиро, Д. Б. (2012). Гемолиз и внеклеточный гемоглобин запускают внутренний механизм болезней человека. J. Clin. Инвестируйте . 122, 1205–1208. DOI: 10.1172 / JCI62972

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гомес-Перес, Г. П., ван Брюгген, Р., Гробуш, М. П., и Добано, К. (2014). Малярия Plasmodium falciparum и инвазивная бактериальная коинфекция у африканских детей раннего возраста: гипотеза дисфункциональной селезенки. Малар.J . 13: 335. DOI: 10.1186 / 1475-2875-13-335

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Гондве, Э. Н., Молинье, М. Э., Гудолл, М., Грэхем, С. М., Мастроени, П., Дрейсон, М. Т. и др. (2010). Важность антител и комплемента для окислительного взрыва и уничтожения инвазивных нетифоидных сальмонелл клетками крови у африканцев. Proc. Natl. Акад. Sci. США . 107, 3070–3075. DOI: 10.1073 / pnas.0910497107

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Gozzelino, R., Джени В. и Соареш М. П. (2010). Механизмы защиты клеток гемоксигеназой-1. Annu. Rev. Pharmacol. Токсикол . 50, 323–354. DOI: 10.1146 / annurev.pharmtox.010909.105600

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грей, Дж., Цинтл, А., Хильдебрандт, А., Хунфельд, К. П., и Вайс, Л. (2010). Зоонозный бабезиоз: обзор болезни и новые аспекты идентификации патогенов. Клещи, переносимые клещами . 1, 3–10. DOI: 10.1016 / j.ttbdis.2009.11.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хэнд, У. Л. и Кинг-Томпсон, Н. Л. (1983). Влияние приема внутрь эритроцитов на антибактериальную функцию макрофагов. Заражение. Иммунная . 40, 917–923.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Хаясака, К. (1933). Im verlauf einer malariakur durch bacillus enteritidis gärtner entstandene meningitis und sepsis. Tohoku J. Exp. Мед . 21, 466–504. DOI: 10.1620 / tjem.21,466

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хендриксен, И. К., Уайт, Л. Дж., Винеманс, Дж., Мтове, Г., Вудро, К., Амос, Б. и др. (2013). Определение тяжелого фебрильного заболевания, связанного с малярией, в условиях умеренной и высокой степени передачи на основе концентрации PfHRP2 в плазме. J. Infect. Дис . 207, 351–361. DOI: 10.1093 / infdis / jis675

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хендрикс, Л. Р. (2000). Контактно-зависимая гемолитическая активность, отличная от деформирующей активности Bartonella bacilliformis. FEMS Microbiol. Lett . 182, 119–124. DOI: 10.1111 / j.1574-6968.2000.tb08884.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хвидберг, В., Маниецки, М. Б., Якобсен, К., Хойруп, П., Моллер, Х. Дж. И Моэструп, С. К. (2005). Идентификация комплексов гемопексин-гем, улавливающих рецепторы. Кровь 106, 2572–2579. DOI: 10.1182 / кровь-2005-03-1185

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цзян, Дж.Ф., Чжэн, Ю. К., Цзян, Р. Р., Ли, Х., Хо, К. Б., Цзян, Б. Г. и др. (2015). Эпидемиологические, клинические и лабораторные характеристики 48 случаев инфекции Babesia venatorum в Китае: описательное исследование. Lancet Infect. Дис . 15, 196–203. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 71046-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Джонс Б. Д., Гори Н. и Фалькоу С. (1994). Salmonella typhimurium инициирует инфицирование мышей, проникая в специализированные эпителиальные М-клетки пейеровских бляшек и разрушая их. J. Exp. Мед . 180, 15–23. DOI: 10.1084 / jem.180.1.15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэй Д. и Хук Э. У. (1963a). Влияние гемолиза или кровопотери на восприимчивость к инфекции. Дж. Иммунол . 91, 65–75.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Кэй Д. и Хук Э. У. (1963b). Влияние гемолиза на восприимчивость к сальмонеллезной инфекции: дополнительные наблюдения. Дж. Иммунол .91, 518–527.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Кэй, Д., Мерселис, Дж. Дж. Мл., И Хук, Э. У. (1965). Влияние инфекции Plasmodium berghei на восприимчивость к инфекции сальмонеллы. Proc. Soc. Exp. Биол. Мед . 120, 810–813. DOI: 10.3181 / 00379727-120-30661

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Келлер, К. К., Ямо, О., Оума, К., Онг’Эча, Дж. М., Оуна, Д., Гиттнер, Дж. Б. и др. (2006). Приобретение гемозоина моноцитами подавляет транскрипты интерлейкина-12 p40 (IL-12p40) и циркулирующий IL-12p70 посредством IL-10-зависимого механизма: in vivo, и in vitro, обнаруженные при тяжелой малярийной анемии. Заражение. Иммунная . 74, 5249–5260. DOI: 10.1128 / IAI.00843-06

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Kleinschmidt, I., Schwabe, C., Benavente, L., Torrez, M., Ridl, F. C., Segura, J. L., et al. (2009). Заметное увеличение выживаемости детей после четырех лет интенсивной борьбы с малярией. Am. J. Trop. Med. Hyg . 80, 882–888.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Локкен, К. Л., Муни, Дж. П., Батлер, Б. П., Ксавьер, М.N., Chau, J. Y., Schaltenberg, N., et al. (2014). Паразитарная инфекция малярии ставит под угрозу контроль над сопутствующей системной нетифоидной инфекцией Salmonella из-за опосредованного IL-10 изменения функции миелоидных клеток. ПЛоС Патог . 10: e1004049. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Мабей Д. К., Браун А. и Гринвуд Б. М. (1987). Малярия, вызванная Plasmodium falciparum, и инфекции сальмонеллы у детей Гамбии. Дж.Заразить. Дис . 155, 1319–1321. DOI: 10.1093 / infdis / 155.6.1319

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Маккензи, Г., Сисей, С. Дж., Хилл, П. К., Вальтер, М., Боджанг, К. А., Сатогина, Дж. И др. (2010). Снижение заболеваемости инвазивной нетифоидной инфекцией Salmonella в Гамбии временно связано со снижением заболеваемости малярией. PLoS ONE 5: e10568. DOI: 10.1371 / journal.pone.0010568

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакЛеннан, К.А., Гондве, Э. Н., Мсефула, К. Л., Кингсли, Р. А., Томсон, Н. Р., Уайт, С. А. и др. (2008). Пренебрежение ролью антител в защите от бактериемии, вызываемой нетифоидными штаммами сальмонелл, у африканских детей. J. Clin. Инвестируйте . 118, 1553–1562. DOI: 10.1172 / JCI33998

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Роль комплемента и новые потенциальные мишени для терапии

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) — собирательный термин для нескольких заболеваний, характеризующихся разрушением эритроцитов (эритроцитов), инициируемым аутоантителами.Точная подклассификация важна. Мы проводим обзор соответствующих типов АМСЗ с акцентом на механизмы разрушения эритроцитов, уделяя особое внимание вовлечению комплемента. Активация комплемента играет определяющую, но ограниченную роль в АИГА с теплыми антителами (w-AIHA), тогда как первичная болезнь холодовых агглютининов (CAD), вторичный синдром холодовых агглютининов (CAS) и пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (PCH) являются полностью зависимыми от комплемента расстройствами. Детали вовлечения комплемента различаются между этими подтипами.Теоретическая основа для ингибирования терапевтического комплемента у отдельных пациентов очень сильна при ИБС, КАС и ЛКГ, но более ограничена при w-AIHA. Предполагается, что оптимальный целевой компонент комплемента для ингибирования важен и сильно зависит от типа АИГА. Модуляция комплемента в настоящее время не является доказательной терапией ни в одном АМСЗ, но в настоящее время проводится ряд экспериментальных и доклинических исследований, и было опубликовано несколько клинических наблюдений. Клинические исследования новых ингибиторов комплемента, вероятно, не за горами.

1. Введение

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) представляет собой гетерогенную группу заболеваний, характеризующихся опосредованным аутоантителами разрушением эритроцитов (эритроцитов) [1–3]. АМСЗ можно классифицировать, как показано в таблице 1. Правильная подклассификация и идентификация любого основного или связанного расстройства имеют решающее значение для понимания патогенеза и оптимального терапевтического лечения [3–5].

и тип теплых антител Тип теплого антитела Первичный Вторичный Хронический тип хронический 9058 Болезнь Синдром вторичных холодовых агглютининов Связано со злокачественными заболеваниями Острый холод, связанный с инфекцией 90bin Пароксурия

Знания об этиологии и патогенезе, включая детали разрушения эритроцитов, быстро растут [3–7].За последние пять десятилетий мы многое узнали о важной роли комплемента в подгруппах АМСЗ [6–8]. Это понимание все еще расширяется, и изучаются возможные терапевтические варианты модуляции комплемента [9–11]. Более того, хотя пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) не является аутоиммунным заболеванием, полностью зависимый от комплемента патогенез и успех терапевтического ингибирования комплемента при этом заболевании позволяют извлечь уроки из ПНГ, которые могут оказаться полезными при лечении АИГА [12].

В этом обзоре мы рассмотрим патогенетические механизмы АМСЗ, уделяя особое внимание роли комплемента в разрушении эритроцитов и возможным последствиям для потенциального терапевтического использования модуляторов комплемента. Будем кратко упомянуты общепринятые методы лечения, поскольку они имеют отношение к будущим терапевтическим перспективам. Диагностические процедуры не описываются как таковые; подробные рекомендации по диагностике можно найти в литературе [4, 5].

2.Аутоиммунная гемолитическая анемия на основе теплых антител

2.1. Этиология, патогенез и ассоциированные заболевания

По оценкам, заболеваемость АМСЗ составляет около 1: 100 000 в год среди взрослых [13] и даже ниже у детей. На АИГА с теплыми антителами (w-АИГА) приходится примерно 75% случаев [1, 2]. Аутоантитела в w-AIHA имеют температурный оптимум при 37 ° C и неизменно являются поликлональными, даже если w-AIHA осложняет клональное лимфопролиферативное заболевание B-клеток [14, 15]. Общее нарушение регуляции иммунной системы с нарушением различения между собой и чужим кажется важным для патогенеза; было показано, что T-клеточная регуляция гуморальной иммунной системы играет важную роль [15, 16].Полиморфизм гена сигнального вещества CTLA-4, активирующего регуляторные Т-клетки (T _reg -клетки), по-видимому, вызывает предрасположенность к аутоиммунитету [16]. CD4 ⁺ CD25 ⁺ T _reg -клетки важны для иммунологической толерантности и, таким образом, для предотвращения w-AIHA и других поликлональных аутоиммунных нарушений [16].

На этом фоне неудивительно, что большое количество иммунологических и лимфопролиферативных нарушений может быть связано с w-AIHA.Вторичный AIHA, то есть случаи с очевидным ассоциированным или основным заболеванием, составляет около 50% w-AIHA, а остальные 50% классифицируются как первичные. Наиболее часто встречающимся ассоциированным лимфопролиферативным заболеванием является хронический лимфатический лейкоз (ХЛЛ), тогда как w-АИГА, осложняющее другую неходжкинскую лимфому (НХЛ), встречается реже [1, 2, 14]. Примерами иммунологических нарушений, которые могут быть связаны с w-AIHA, являются системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, первичный билиарный цирроз, гипотиреоз, воспалительные заболевания кишечника, иммунная тромбоцитопения и первичная гипогаммаглобулинемия [1, 2, 15, 17].У некоторых пациентов одновременно наблюдается несколько сопутствующих заболеваний.

Отложение аутоантител или фрагментов комплемента в эритроцитах может быть обнаружено с помощью полиспецифического и моноспецифического прямого антиглобулинового теста (DAT). Результаты моноспецифического DAT отражают, хотя и не в полной мере достоверно, какие классы иммуноглобулинов или фрагменты комплемента присутствуют на поверхности RBC. Аутоантитела в w-AIHA в большинстве случаев относятся к классу иммуноглобулинов G (IgG) [4]. Примерно в 50% случаев w-AIHA DAT положителен в отношении фрагментов комплемента, чаще всего C3d и обычно в сочетании с IgG.Аутоантитела IgA встречаются у 15–20% пациентов либо в сочетании с IgG, либо, реже, отдельно [18]. Случаи с IgA в качестве единственного класса аутоантител могут быть неправильно диагностированы, поскольку реагенты, используемые в полиспецифическом DAT, обычно не содержат анти-IgA. Считается, что теплые аутоантитела класса IgM встречаются редко. Их частота остается несколько спорным, однако, поскольку они могут иметь низкое сродство к антигену, и может быть отделен от поверхности эритроцитов, прежде чем они могут быть обнаружены с помощью DAT [19, 20].

У 3–10% пациентов с w-АИГА DAT оказывается отрицательным [4, 21]. Наиболее известным объяснением является отложение IgG в эритроцитах ниже порога чувствительности для DAT или, реже, появление IgA как единственного класса аутоантител [4, 18]. Гипотеза о том, что иммунитет, опосредованный T- или NK-клетками, может разрушать эритроциты без вовлечения гуморальной иммунной системы, подтверждается несколькими казуистическими и экспериментальными наблюдениями [6, 22]. Кроме того, были представлены некоторые доказательства того, что рецепторы Fc γ RI на макрофагах связывают мономерный сывороточный IgG, который может включать специфические антитела RBC в низкой концентрации.Это создаст «вооруженные макрофаги», несущие антитела к эритроцитам, Fab-часть которых может реагировать с несенсибилизированными эритроцитами [23]. «DAT-отрицательный AIHA» представляет собой диагностическую проблему. Методы элюции и методы проточной цитометрии могут иметь определенное значение, но в клинической практике часто DAT-отрицательный AIHA остается диагнозом исключения. В недавнем исследовании изучалась полезность новейших тестов гелевого центрифугирования для подклассов IgG, IgG и фрагментов комплемента для выявления аутоиммунного патогенеза гемолитической анемии.Сила DAT оставалась лучшим диагностическим индикатором АИГА и имела наиболее сильную связь с АИГА по сравнению с другими коммерчески доступными иммуногематологическими тестами [24].

2.2. Механизмы разрушения эритроцитов

Эритроциты, покрытые термореактивными аутоантителами, секвестрируются и фагоцитируются макрофагами, прежде всего в селезенке [25–27]. Поверхность макрофагов экспрессирует рецепторы для области Fc молекул иммуноглобулина, что позволяет улавливать и поглощать опсонизированные эритроциты [28, 29].Однако часто фагоцитоз бывает неполным и приводит к образованию сфероцитов [7, 28]. Частично это объясняется удалением большего количества мембран, чем объема. Кроме того, эктоферменты на поверхности макрофагов вызывают микроперфорацию мембраны эритроцитов, увеличивая ее проницаемость и тем самым способствуя переходу клетки от двояковогнутой к сферической форме [7, 25, 28]. Сфероциты склонны к дальнейшему разрушению при последующих прохождениях через селезенку. Выраженность гемолиза коррелирует со степенью сфероцитоза, но не со степенью положительности DAT [4, 7, 26].

На эритроцитах, сильно покрытых иммуноглобулином, количество комплекса антиген-антитело может быть достаточным для связывания белкового комплекса комплемента C1 и, таким образом, для активации классического пути комплемента (Рисунок 1) [30–32]. В отличие от IgG, IgM является мощным активатором комплемента, но, как упоминалось ранее, обычно не обнаруживается на поверхности эритроцитов с помощью DAT при w-AIHA [19]. Что касается подклассов IgG, IgG3 активирует комплемент более эффективно, чем IgG1, в то время как IgG2 является слабым активатором, и нет убедительных доказательств активации комплемента IgG4 [33, 34].IgA, вероятно, не активирует комплемент. Однако, несмотря на это, отложение IgA в эритроцитах может привести к молниеносному гемолизу [18, 35]. Возможное объяснение — это участие IgM даже в некоторых случаях, когда обнаруживаются только IgG или IgA, поскольку IgM часто отделяется от эритроцитов до того, как его можно будет обнаружить с помощью DAT [20]. По крайней мере, в гемолизе, индуцированном IgA, гемагглютинация per se также играет роль. При активации комплемента при w-AIHA фагоцитоз C3b-опсонизированных эритроцитов купферовскими клетками в печени отвечает за большую часть разрушения эритроцитов, в то время как полномасштабный внутрисосудистый гемолиз, опосредованный терминальным путем комплемента, обычно не проявляется [4, 7, 31].Объяснение этому, вероятно, заключается в умеренной активации пути комплемента в сочетании с защитным действием физиологических ингибиторов комплемента на клеточной поверхности CD55 и CD59, которые, в отличие от ПНГ, не действуют при АИГА.

Пути разрушения эритроцитов при w-AIHA суммированы на рисунке 2. В заключение, активация комплемента действительно происходит в некоторой степени, по крайней мере, у части пациентов, но вряд ли является существенной для гемолиза при w-AIHA. Положительность DAT для фрагментов C3 является маркером вовлечения комплемента.

2.3. Терапия

Краеугольным камнем признанной фармакологической терапии w-AIHA является неспецифическая иммуносупрессия. Кортикостероиды остаются лечением первой линии. Однако требуются высокие начальные дозы, ответы часто достигаются медленно, а частота устойчивых ремиссий после прекращения приема стероидов составляет только 15–30%, если не применяется терапия второй линии [3, 4, 36]. Было показано, что комбинация с ритуксимабом в терапии первой линии значительно увеличивает частоту и продолжительность ответа [36], хотя ритуксимаб не получил всеобщего признания большинством авторов как часть терапии первой линии [37].Обеспокоенность побочными эффектами ритуксимаба в условиях АМСЗ будет обсуждаться ниже в контексте терапии ИБС.

Поскольку большая часть деструкции эритроцитов происходит в селезенке, неудивительно, что спленэктомия является достаточно эффективным методом лечения второй линии и дает ответ примерно у двух третей пациентов [4]. Альтернативным, безопасным и эффективным вариантом второй линии, если она не используется в составе комбинированной терапии первой линии, являются инфузии ритуксимаба [38]. В ситуации третьей линии можно использовать иммунодепрессанты, такие как даназол, азатиоприн, циклофосфамид или циклоспорин [3, 4, 39], хотя показатели ответа плохо документированы, и большинство публикаций представляет собой отчеты о клинических случаях или небольшие ретроспективные серии.Высокие дозы циклофосфамида или алемтузумаба успешно применялись в рефрактерных случаях [37]. При w-АМСЗ, вторичном по отношению к лимфопролиферативным заболеваниям, лечение основного заболевания часто является необходимым, и его следует рассматривать на ранней стадии. Будущие возможности дополнительной терапии будут рассмотрены ниже. Переливание крови при w-АМСЗ — важный и сложный вопрос, который подробно обсуждался ранее [4, 40, 41]. Чтобы избежать тяжелых трансфузионных реакций и аллоиммунизации с увеличением проблем с переливанием, показания должны быть ограничительными, и должны быть предприняты особые меры предосторожности.Риск аллоиммунизации следует снижать путем расширенного фенотипирования по группе крови или использования донорской крови, соответствующей антигену, и проведения прикроватного теста на биологическую совместимость [40, 42, 43].

3. Первичная хроническая холодовая агглютининовая болезнь

3.1. Этиология и патогенез

Следует различать первичную болезнь холодовых агглютининов (CAD) и вторичный синдром холодовых агглютининов (CAS) [5]. Как будет объяснено ниже, ИБС — это четко определенная клинико-патологическая форма, и поэтому ее следует называть заболеванием, а не синдромом [44].Вторичный КАС, с другой стороны, представляет собой синдром, осложняющий множество инфекционных и неопластических заболеваний, а не четко выраженное заболевание. В норвежском популяционном исследовании распространенность ИБС составила 16 на миллион, а заболеваемость — около 1 на миллион в год, в результате чего ИБС составляет примерно 15% АМСЗ [1, 2, 45].

Холодные агглютинины (КА) представляют собой аутоантитела, которые агглютинируют эритроциты с оптимумом температуры 3-4 ° C, но могут также действовать в более теплой среде, в зависимости от тепловой амплитуды КА [5, 46].Если тепловая амплитуда превышает 28–30 ° C, СА будет патогенным. СА с низким сродством также встречается у многих здоровых людей; эти непатогенные КА являются поликлональными, имеют низкую тепловую амплитуду и присутствуют в низких титрах, не выше 256 и обычно ниже 64. Более 90% патогенных КА относятся к классу IgM, и эти макромолекулы IgM могут быть пентамерными или гексамерными [ 45, 47, 48].

В целом, моноклональные КА более патогенны, чем поликлональные КА, а гексамерный IgM более патогенен, чем пентамерный IgM [5, 48, 49].Уже несколько десятилетий известно, что у пациентов с ИБС IgM-антитела с CA-активностью являются моноклональными и у более чем 90% пациентов обнаруживают ограничение легкой цепи κ [50]. Соответственно, пациенты с ИБС должны иметь клональное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, которое не было полностью выяснено до последних лет. Два крупных ретроспективных исследования последовательных пациентов с первичной ИБС выявили признаки клональной лимфопролиферации костного мозга у большинства пациентов, но в обеих сериях индивидуальные гематологические и гистологические диагнозы показали поразительную гетерогенность [45, 51].В одной из серий лимфоплазмоцитарная лимфома (ЛПЛ) была наиболее частой находкой, в то время как лимфома маргинальной зоны (МЗЛ), неклассифицированная клональная лимфопролиферация и реактивный лимфоцитоз также часто сообщались [45]. Объяснение этой воспринимаемой гетерогенности, вероятно, было обнаружено в недавнем исследовании, в котором образцы биопсии костного мозга и аспираты от 54 пациентов с ИБС систематически повторно исследовались группой патологов лимфомы с использованием стандартизированной группы морфологических, иммуногистохимических, проточно-цитометрических и молекулярных исследований. методы [44].Результаты исследования костного мозга у этих пациентов соответствовали удивительно однородному заболеванию, названному авторами «первичным CA-ассоциированным лимфопролиферативным заболеванием» и отличному от LPL, MZL и других ранее признанных лимфом. Соматическая мутация MYD88 L265P, типичная для LPL, не могла быть обнаружена в образцах от пациентов с ИБС [44, 52].

3.2. Механизмы разрушения эритроцитов

КА обычно направлены против системы группы крови Ii, при этом большая часть КА при ИБС специфична к углеводному антигену I. [53–55].Охлаждение крови во время прохождения через акральные части кровообращения позволяет КА связываться с эритроцитами и вызывать агглютинацию (рис. 3). Являясь сильным активатором комплемента, связанный с антигеном IgM-CA на поверхности клетки связывает C1 и тем самым инициирует классический путь комплемента [8, 56, 57]. C1-эстераза активирует C4 и C2, генерируя C3-конвертазу, что приводит к расщеплению C3 на C3a и C3b. При возвращении в центральные части тела при температуре 37 ° C IgM-CA отделяется от поверхности клетки, позволяя агглютинированным эритроцитам отделиться друг от друга, в то время как C3b остается связанным.Часть эритроцитов, покрытых C3b, секвестрируется макрофагами ретикулоэндотелиальной системы, в основном клетками Купфера в печени. На поверхности выживших эритроцитов C3b расщепляется, оставляя большое количество молекул C3d на поверхности клетки. Эти механизмы объясняют, почему моноспецифический DAT сильно положителен для C3d у пациентов с СА-опосредованным гемолизом и, в большинстве случаев, отрицателен для IgM и IgG [45].

Активация комплемента может происходить за пределами стадии образования C3b, что приводит к активации C5, образованию комплекса мембранной атаки (MAC) и внутрисосудистому гемолизу.Однако из-за поверхностно связанных регуляторных белков, таких как CD55 и CD59, активации комплемента обычно недостаточно для получения клинически значимой активации концевого пути комплемента. Таким образом, основным механизмом гемолиза при стабильном заболевании является внесосудистое разрушение эритроцитов, покрытых C3b [10, 31, 57]. Однако очевидно, что C5-опосредованный внутрисосудистый гемолиз действительно возникает при тяжелых обострениях и у некоторых пациентов с глубоким гемолитическим заболеванием, о чем свидетельствует обнаружение гемоглобинурии у 15% пациентов и наблюдение положительного эффекта ингибирования C5, по крайней мере, у отдельных пациентов. [45, 51, 58, 59].

Лихорадочные инфекции, серьезная травма или серьезное хирургическое вмешательство могут привести к обострению гемолитической анемии как минимум у двух третей пациентов с ИБС [45, 58, 60]. Объяснение этого парадоксального обострения заключается в том, что во время стабильного хронического заболевания у большинства пациентов наблюдается дефицит комплемента с низким уровнем С3 и часто неопределяемым уровнем С4. Во время острой фазы реакций C3 и C4 пополняются, что приводит к обострению комплемент-индуцированного гемолиза [55, 58].

3.3. Терапия

В учебниках и обзорных статьях часто постулируется, что типичные пациенты с ИБС имеют лишь легкую анемию и не нуждаются в фармакологической терапии. Это верно только для меньшинства; средний уровень гемоглобина у больных составляет 9,0 г / дл, а нижний тертиль — 8,0 г / дл [45]. Более того, по крайней мере у 90% пациентов наблюдаются вызванные холодом симптомы кровообращения, вызванные агглютинацией эритроцитов, чаще всего в форме акроцианоза и / или феномена Рейно, которые могут варьироваться от незначительных до инвалидизирующих [45].Таким образом, у многих пациентов ИБС не является ленивым заболеванием с точки зрения основных клинических симптомов и качества жизни. В Норвегии, а также в США медикаментозная терапия была предпринята у 70–80% неотобранных пациентов, изученных в двух относительно больших ретроспективных сериях [45, 51]. В отличие от w-AIHA, кортикостероиды и другие неспецифические иммунодепрессанты не имеют большого значения или не имеют большого значения при ИБС [45, 61].

Относительный успех в терапии ИБС в течение последних 10–12 лет был достигнут за счет нацеливания на патогенный клон В-клеток [62].В проспективных исследованиях было показано, что монотерапия ритуксимабом вызывает ремиссию примерно у половины пациентов, хотя полные ремиссии встречаются редко, а средняя продолжительность ответа составляет всего около 1 года [63, 64]. В обоих исследованиях случаев цитокин-связанных реакций на ритуксимаб было немного, и они легко поддались лечению. Исследования не выявили серьезных проблем с инфекционными осложнениями из-за индуцированной В-клеточной лимфопении и гипогаммаглобулинемии [45, 63, 64]. Данные по поддерживающей терапии ритуксимабом при фолликулярной лимфоме показывают, что у взрослых даже длительное или многократное введение безопасно в отношении инфекций [65].Однако сообщалось об очень редких случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и реактивации гепатита В у пациентов, получавших ритуксимаб по поводу поликлональных аутоиммунных заболеваний. Любые причинно-следственные связи неясны из-за сопутствующей иммуносупрессивной терапии и иммунной дисрегуляции как части самого аутоиммунного заболевания [66].

В более позднем проспективном исследовании комбинированная терапия ритуксимабом и флударабином давала очень высокие показатели ответа (ремиссия у 75% пациентов, включая 20% полных ремиссий), а средняя продолжительность ответа составила более 66 месяцев [67].Однако этот режим оказался значительно более токсичным, чем монотерапия ритуксимабом. Никакие другие схемы иммунохимиотерапии в опубликованных клинических испытаниях не изучались. Согласно сообщениям об отдельных случаях, благоприятный исход наблюдался после схем на основе бортезомиба [68] и комбинированной терапии ритуксимабом и бендамустином [69].

Переливание можно безопасно проводить в CAD при соблюдении особых мер предосторожности, хотя эти меры полностью отличаются от тех, которые требуются в w-AIHA.Такие требования подробно описаны в [5, 70]. Перспективы будущего терапевтического использования ингибиторов комплемента будут рассмотрены ниже.

4. Вторичный синдром холодового агглютинина

Вторичный КАС встречается гораздо реже, чем первичный ИБС. Среди 295 последовательных пациентов с АИГА, ретроспективно описанных Дейси в одноцентровой серии, 7 пациентов (2,4%) были классифицированы как пациенты с САС, вторичным по отношению к злокачественному заболеванию [1]. КАС был описан у пациентов с диагнозом диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, лимфома Ходжкина, карциномы, саркомы, метастатическая меланома и хронические миелопролиферативные заболевания [2].Некоторые из этих ассоциаций плохо задокументированы [5], а наиболее убедительная ассоциация со злокачественным заболеванием описана с неходжкинской лимфомой [71–74]. При CAS, осложняющем агрессивную лимфому, CA являются моноклональными, чаще всего IgM, и обладают анти-I специфичностью. Однако в отличие от CA, обнаруживаемой при первичной CAD, рестрикция легкой цепи может быть λ , а также κ [71, 74].

Поликлональные анти-I специфические КА класса IgM продуцируются как часть физиологического иммунного ответа при пневмонии Mycoplasma pneumoniae .Обычно они не вызывают значительного гемолиза. Однако у случайных пациентов выработка КА с высоким титром и высокой тепловой амплитудой приводит к гемолитической анемии, которая носит временный характер, но может быть тяжелой [5, 75, 76]. CAS, осложняющая инфекцию Mycoplasma pneumoniae , как сообщается, составляет около 8% случаев AIHA [1]. Еще более редкая, но менее тяжелая поликлональная анти-i-специфическая СА класса IgM или IgG может приводить к КАС при инфицировании вирусом Эпштейна-Барра [5, 77]. Транзиторная CAS также была описана после цитомегаловирусной инфекции, ветряной оспы, краснухи, аденовирусной инфекции, гриппа A, Legionella pneumophila , пневмонии, листериоза и пневмонии, вызванных Chlamydia видов [5].

При САС, вторичном по отношению к инфекции или агрессивной лимфоме, распад эритроцитов зависит от комплемента и опосредуется точно такими же механизмами, как и при первичной ИБС (рис. 3) [5, 7]. Лечение основного заболевания, если оно актуально и доступно, часто является единственно возможной лекарственной терапией гемолитического осложнения. Кортикостероидная терапия применялась, но не подтверждена доказательствами. У пациентов с тяжелой анемией переливание крови можно безопасно проводить при условии тщательного соблюдения тех же мер предосторожности, что и при первичной ИБС [5].

5. Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия

При пароксизмальной холодовой гемоглобинурии (PCH) поликлональные холодореактивные IgG-антитела связываются с антигеном поверхностного белка эритроцитов, называемым P, но не агглютинируют эритроциты. Результирующий гемолиз полностью зависит от комплемента, и оптимальная температура для активации комплемента составляет 37 ° C [78, 79]. Такие двухфазные антитела называются гемолизинами Доната-Ландштейнера. В тесте Доната-Ландштейнера один образец крови пациента инкубируют при 4 ° C, а затем при 37 ° C, а другой образец инкубируют при 37 ° C без предварительной инкубации на холоду [78, 79].Если присутствуют двухфазные аутоантитела, гемолиз будет наблюдаться только в образце, предварительно инкубированном при 4 ° C. Чувствительность ограничена, потому что кровь пациента часто обеднена комплементом, и в более чувствительных модификациях теста добавляется комплемент и / или используются предварительно обработанные папаином эритроциты [79].

50–100 лет назад PCH был связан с третичным сифилисом, но эта форма почти не встречается. В 21 веке PCH встречается почти исключительно у детей и составляет 1–5% АИГА у детей, что делает его редким заболеванием [80].Он проявляется как острое постинфекционное осложнение, в большинстве случаев возникающее после вирусной инфекции [79]. Также зарегистрированы единичные случаи инфекции Haemophilus influenzae и, недавно, висцерального лейшманиоза [80, 81].

Комплекс P-анти-P является очень сильным триггером комплемента, приводящим к полноценной активации классического и терминального путей (рис. 4). Следовательно, гемолиз бывает внутрисосудистым и массивным; начало обычно внезапное, а клинические признаки включают лихорадку, бледность, желтуху, тяжелую анемию и макроскопическую гемоглобинурию [79, 81].Несмотря на то, что PCH является преходящим осложнением с хорошим прогнозом, большинству пациентов потребуется переливание крови, которое можно безопасно проводить при тех же мерах предосторожности, что и при применении других холодовых антител AIHA [5]. Помимо терапии любой излечимой основной инфекции, никаких вмешательств, модифицирующих болезнь, не зарегистрировано. Хотя в некоторых случаях после приема кортикостероидов наблюдалось улучшение, эффект остается анекдотическим и недоказанным [79, 81].

6.Аутоиммунная гемолитическая анемия смешанного типа

АИГА, смешанные с теплыми и холодными антителами, вероятно, встречается очень редко. Диагностическое обследование является сложным, и предполагается, что это состояние гипердиагностировано [82]. Есть два очевидных источника ошибок. Во-первых, пациенты с w-АИГА могут, как и здоровые люди, производить КА с низким титром и низкой температурной амплитудой, не имеющей клинического значения. Во-вторых, до 20% пациентов с ИБС имеют IgG на поверхности эритроцитов в дополнение к C3d [45, 82].

7. Модуляция комплемента для лечения AIHA

7.1. Доступные вещества и экспериментальные исследования

Потенциал фармакологической модуляции комплемента для лечения АМСЗ будет зависеть от (а) типа АМСЗ, степени и уровня участия комплемента, (б) доступности, безопасности и эффективности комплемента. -модулирующие препараты и (c) специфический уровень ингибирования комплемента этими препаратами. Поиск целевых терапевтических ингибиторов каскада комплемента ведется 30–40 лет, и пока мало успешных примеров [9].Однако новые модели in vitro и in vivo для тестирования влияния специфического ингибирования комплемента на иммунный гемолиз все еще находятся в стадии разработки [10, 83].

Полученный из плазмы или рекомбинантный ингибитор C1-эстеразы (C1-INH) доступен уже несколько десятилетий и успешно используется для лечения наследственного ангионевротического отека (HAE) [84]. Хотя НАО не является опосредованным комплементом расстройством, оно вызвано отсутствием или дефицитом эндогенного C1-INH, и заместительная терапия хорошо изучена.С другой стороны, при АИГА эндогенная продукция C1-INH является нормальной, что указывает на то, что физиологические концентрации ингибитора не блокируют опосредованный комплементом гемолиз.

Экулизумаб, гуманизированное моноклональное антитело против С5, эффективно ингибирует комплемент на уровне С5 и, таким образом, блокирует терминальный путь и предотвращает внутрисосудистый гемолиз под действием МАК. Терапия экулизумабом при ПНГ оказалась очень успешной, хотя комплемент-опосредованный гемолиз полностью не предотвращен [85].Объяснение этому, вероятно, заключается в том, что у пациентов с ПНГ отсутствуют физиологические ингибиторы как на нижнем уровне терминального пути (CD59), так и на верхнем уровне классического пути (CD55). Как следствие, гемолиз от слабого до умеренного, опосредованный фагоцитозом C3b-опсонизированных эритроцитов, будет по-прежнему происходить по тому же пути, что и описанный для CAD, независимо от активации или ингибирования C5 [12].

Некоторые новые препараты, модулирующие комплемент, были изучены с многообещающими результатами в доклинических экспериментах, но еще не в условиях in vivo .Компстатин Cp40 представляет собой низкомолекулярный пептидный ингибитор комплемента, который блокирует расщепление C3 и, как было обнаружено, эффективно предотвращает гемолиз эритроцитов у пациентов с ПНГ in vitro [86].

TNT003, мышиное моноклональное антитело против C1s (рис. 5), как недавно было показано, полностью ингибирует гемолиз in vitro и , индуцированный СА [10]. Это антитело нацелено на активность сериновой протеазы C1s. Используя образцы СА от 40 пациентов с ИБС, авторы обнаружили, что TNT003 предотвращает вызванное СА отложение фрагментов C3 на эритроцитах при той же концентрации антител, которая останавливает гемолиз.Кроме того, ингибирование C1s с помощью TNT003 привело к предотвращению in vitro эритрофагоцитоза фагоцитарной клеточной линией. Также ингибировалась продукция анафилотоксинов C4a, C3a и C5a, управляемая классическим путем [10].

7.2. Ингибирование комплемента у подтипов АМСЗ: перспективы на будущее

В w-АМСЗ, как описано выше, активация комплемента играет некоторую роль, но не является существенной для патогенеза у большинства пациентов. Следовательно, можно ожидать, что модуляция комплемента будет иметь ограниченное терапевтическое значение для w-AIHA в целом и не будет иметь значения, если DAT отрицателен для фрагментов C3.Однако согласно недавнему хорошо описанному клиническому случаю, Воутерс и его коллеги наблюдали благоприятный эффект полученного из плазмы крови C1-INH у пациента с C3d-положительным, устойчивым к терапии тяжелым w-AIHA, вторичным по отношению к агрессивной неходжкинской лимфоме. [87]. Хотя требовались очень высокие дозы C1-INH, гемолиз эффективно контролировался, а эффективность переливания эритроцитов резко улучшалась после лечения. Других клинических наблюдений за результатами ингибирования комплемента в w-AIHA не публиковалось.У пациентов с положительным результатом DAT для C3d и очень тяжелым гемолизом могут быть интересны дальнейшие исследования ингибирования комплемента даже на более низком уровне, в основном как попытка временного контроля гемолиза.

Учитывая, что гемолиз при ИБС полностью зависит от комплемента, исследования ингибирования комплемента могут быть актуальными при ИБС. В отчете о клиническом случае Röth с соавторами описан благоприятный эффект терапии экулизумабом [59]. Это наблюдение может показаться несколько неожиданным, поскольку преобладающий гемолитический путь при ИБС не опосредован C5 / MAC.Вероятное объяснение состоит в том, что активация терминального пути комплемента действительно происходит при острых обострениях, в хроническом состоянии у некоторых серьезно пораженных пациентов и, возможно, в качестве второстепенного пути также у менее серьезно пораженных пациентов. Дальнейшие исследования будут интересны.

Теоретически ингибирование комплемента на уровне C1 должно быть очень многообещающим при ИБС, поскольку оно блокирует зависимый от классического пути, C3b-опосредованный внесосудистый гемолиз без ущерба для альтернативных путей и путей комплемента лектина.Опубликованное исследование in vitro TNT003 очень интересно, поэтому следует надеяться, что соответствующее гуманизированное антитело может быть разработано и дополнительно протестировано в доклинических и клинических условиях [10, 11].

Учитывая, что иммунохимиотерапия, направленная на патогенный клон B-клеток, эффективна и требует введения только в течение ограниченного периода времени, действительно ли нам нужны модулирующие комплемент методы лечения ИБС? Во-первых, по крайней мере у 25% пациентов иммунохимиотерапия оказывается безуспешной из-за неэффективности лечения или токсичности [67].Во-вторых, для некоторых конкретных клинических ситуаций, например, острых тяжелых обострений, вызванных инфекциями, травмами или серьезным хирургическим вмешательством, и, возможно, перед кардиохирургическим вмешательством у отдельных пациентов следует разработать быстродействующие методы лечения.

В редких случаях CAS, вторичных по отношению к конкретной инфекции, часто нет необходимости в терапии CAS per se . Тем не менее, это не всегда так. В частности, при CAS после пневмонии Mycoplasma pneumoniae пациенты могут быть сильно анемичными и зависеть от переливания крови в течение нескольких недель, пока не произойдет спонтанное разрешение [5].Клиницисты и пациенты приветствовали бы возможность временного контроля этой ситуации путем ингибирования комплемента по тем же принципам, которые могут развиваться при первичной ИБС. Систематические исследования были бы интересны, но, вероятно, их трудно выполнить из-за редкости заболевания.

В редких случаях постинфекционного PCH у детей, меры по временному контролю гемолиза будут полезны, если такие методы лечения могут быть разработаны. Поскольку задействован терминальный путь комплемента, нам не обязательно нужны новые вещества; изучение эффективности экулизумаба будет представлять большой интерес.Однако, вероятно, проспективные испытания никогда не будут проведены, потому что для таких исследований слишком мало пациентов.

Существующие и будущие возможности подавления терапевтического комплемента при АМСЗ обобщены на рисунке 6. Важно задать вопрос, будет ли такая терапия опасной. В конце концов, система комплемента является неотъемлемой частью врожденной иммунной системы. Основываясь на исследованиях экулизумаба при ПНГ, мы уже располагаем обширной информацией о риске тяжелой инфекции после ингибирования C5.При условии, что пациенты могут быть эффективно защищены от менингококков, исследования и клинический опыт показали, что риск инфицирования незначителен [85]. Ингибирование комплемента на уровне C3 может нести гораздо более высокий риск, поскольку эффективное ингибирование C3 будет полностью блокировать активацию комплемента за пределами этого уровня, независимо от того, инициируется ли он классическим, альтернативным или лектиновым путем [11, 86]. Интересно, однако, что еще более проксимальная блокада на уровне С1, достигаемая TNT003, будет избирательно влиять на классический путь, необходимый для контроля гемолиза при ИБС, в то время как лектин и альтернативные пути останутся нетронутыми.Вероятно, поэтому, эти пути все еще будут позволять системе генерировать анафилотоксины C3a и C5a в ответ на микробные стимулы, даже если продукция этих анафилотоксинов, индуцированная классическим путем, будет заблокирована [10, 11]. Хотя такая избирательность теоретически может снизить риск заражения, для решения этой проблемы потребуются тщательные исследования.

8. Заключение

Механизм разрушения эритроцитов значительно различается между различными типами АМСЗ, как и степень, уровень и детали вмешательства комплемента.Теоретическая база для терапевтического ингибирования комплемента в отдельных подгруппах пациентов очень сильна при ИБС, КАС и ЛКГ, но более ограничена при w-АИГА. Модуляция комплемента не является общепризнанным или научно обоснованным методом терапии при любом типе АМСЗ, но в настоящее время проводится ряд экспериментальных и доклинических исследований, и было опубликовано несколько клинических наблюдений. Важно внимательно отнестись к вопросам безопасности.

No related posts.