Мазок на ЦИТОЛОГИЮ — расшифровка цитограммы (NILM, ASCUS, LSIL, HSIL)?

МАЗОК НА ЦИТОЛОГИЮ — МЕТОД МИКРОСКОПИЧЕСКОГО ИССЛЕДОВАНИЯ ЦЕРВИКАЛЬНОГО ЭПИТЕЛИЯ С ЦЕЛЬЮ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И РАННЕЙ ДИАГНОСТИКИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ.

Содержание:

Мазок на цитологию в первую очередь проводится для обнаружения атипичных клеток, что позволяет на ранних этапах диагностировать дисплазию (CIN, LSIL, HSIL) или рак шейки матки. Это недорогой и удобный метод для профилактического охвата большого количества женщин. Конечно, чувствительность однократного исследования невысокая, однако ежегодный массовый скрининг в развитых странах позволил значительно снизить смертность женщин от рака шейки матки.

В связи с тем, что атипичные клетки могут располагаться на относительно небольшом участке слизистой, очень важно, чтобы материал был получен со всей поверхности шейки матки, особенно из цервикального канала! Для этого созданы специальные щеточки, позволяющие получать материал из недоступных для осмотра областей.

Особое внимание придается зоне трансформации, клетки которой чаще всего подвергаются опухолевому перерождению. Именно в зоне трансформации развивается до 80-90% рака шейки матки, остальные 10-20% приходятся на цервикальный канал.

Когда сдавать мазок на цитологию? Взятие мазка на цитологию следует проводить начиная с 5-го дня менструального цикла и за 5 дней до предполагаемого начала менструаций. Нельзя проводить анализ в течение двух суток после полового сношения либо введения во влагалище свечей. Несоблюдение этих правил может привести к ошибочной трактовке результатов. Так же наличие выраженного воспалительного процесса в шейке матки и влагалище серьезно осложняют диагностику.

Следует отметить, что забор материала — это достаточно неприятная процедура. Гинеколог должен соскоблить эпителий с поверхности шейки и зайти в цервикальный канал. Чем больше попадет эпителия из различных зон — тем качественнее диагностика. Иногда после цитологии могут оставаться кровоподтеки, это считается нормальным.

Таким образом, основное значение мазка на цитологию — это определение качественных изменений клеток. Для определения инфекционного агента, вызвавшего воспаление, лучше использовать мазок на флору или бактериологический посев. Однако при цитологическом исследовании врач может отметить присутствие каких либо микроогранизмов. К нормальной микрофлоре относятся палочки (лактобациллы), единичные кокки, в небольшом количестве может быть условно-патогенная флора. Наличие специфических инфекционных агентов (трихомонады, амебы, грибы, гонококки, гарднереллы, лептотрикс, хламидии, обилие кокков) считается патологией, которую необходимо лечить.

Обработка мазков. Сроки выполнения цитологии

После забора материала, образец переносится на предметное стекло, фиксируется и окрашивается. При прямом переносе мазка со щеточки возможна частичная потеря материала и деформация клеток, что ведет к снижению чувствительности метода и большому числу ложных результатов. На смену классическому методу пришла жидкостная цитология, что значительно повысило точность и качество исследования.

Жидкостная цитология — это новая технология обработки мазков, которая заключается в помещении проб в контейнер со специальным стабилизирующим раствором. При этом в раствор попадает весь полученный эпителий, который затем центрифугируется и очищается от нежелательных примесей (слизи и др). На сегодняшний момент жидкостная цитология становится «золотым стандартом» для исследования мазков со слизистой шейки матки. Но и в этом случае чувствительность однократного исследования не превышает 60-70%. В репродуктивном возрасте часты ложноотрицательные результаты, а у женщин в менопаузе — ложноположительные. Только трехкратное цитологическое исследование позволяет приблизиться к 100%.

Существуют различные методы окраски препаратов: по Papanicolau (Пап-тест), по Романовскому, по Wright-Diemsa, по Граму. Все методы направлены на окрашивание определенных клеточных структур, что позволяет дифференцировать различные типы эпителия, отличать клетки с ороговением и опухолевой трансформацией. Тест Папаниколау широко признан и сейчас используется как основной стандартизированный метод.

Сколько времени делается тест? В зависимости от организации процесса результат можно получить в течение 2-3 дней.

Цитограмма без особенностей — что это значит?

Варианты цитологического заключения широко варьируют. Как вариант нормы, могут употребляться следующие заключения: «цитограмма без особенностей«, «цитограмма в пределах нормы«, «цитограмма без интраэпителиальных поражений«, «цитограмма соответствует возрасту — атрофический тип мазка«, «NILM — Negative for intraepithelial lesion or malignancy«, «пролиферативный тип мазка«. Все это — НОРМА!

Слизистая шейки матки в норме гладкая, блестящая, влажная. Плоский эпителий бледно-розовый, железистый эпителий — ярко красный. Клеточный состав, который можно встретить в нормальной цитологии представлен в таблице.

Цитограмма без особенностей (NILM) у женщин репродуктивного возраста
Экзоцервикс	Хорошо сохранившиеся клетки плоского эпителия, преимущественно поверхностного, промежуточного слоев.
Эндоцервикс	Клетки железистого (цилиндрического) эпителия.
Зона трансформации	Клетки плоского эпителия, единичные клетки или мелкие скопления метаплазированного плоского эпителия, небольшие скопления железистого эпителия.

Атрофический тип мазка — что это значит?

У женщин в переменопаузе и менопаузе за счет снижения общего уровня эстрогенов замедляются многие метаболические процессы, что приводит в результате к атрофии плоского эпителия. Эти изменения можно увидеть в цитограмме. Атрофический тип мазка относится к варианту нормальной цитограммы. Часто можно встретить в заключении фразу «цитограмма соответствует возрасту» или «возрастные изменения nilm«. Все это — варианты нормы!

Нужно понимать, что у женщин в менопаузе очень часты ложноположительные результаты цитограммы — тот случай, когда цитологу сложно отличить атрофичный плоский эпителий от дисплазии. Это нужно понимать, поскольку при последующей биопсии шейки матки патологии обычно не находят. Кроме того у пожилых женщин может быть склонность к кератинизации эпителия с формированием гиперкератоза (лейкоплакии).

Цитограмма без особенностей (NILM) у женщин в пере- и менопаузе (атрофический тип мазка)
Экзоцервикс	Хорошо сохранившиеся клетки плоского эпителия, преимущественно парабазального и базального слоев. Чаще бывают мазки атрофического типа, но могут быть и пролиферативного или смешанного типов.
Эндоцервикс	Отсутствие клеток цилиндрического (железистого) эпителия не является показателем плохого качества мазка, поскольку в этот период зона трансформации смещается глубоко в канал и для получения железистого эпителия щеточку нужно вводить на глубину более 2-2,5 см.
Зона трансформации	Клетки плоского, метаплазированного эпителия.

Слизистая шейки матки в менопаузе истончена, легко травмируется и подкравливает, что является следствием снижения эстрогенов.

Расшифровка цитограммы

Терминология

Мазок на цитологию- норма

Дискариоз и дискариоциты — аномальные клетки с гиперхромными (плотными и темными) ядрами и нерегулярным ядерным хроматином. За дискариозом последует развитие злокачественного новообразования. Используется как синоним дисплазии, но как более общий термин.

Атипия — любое отличие структуры клетки от нормы. Смысл зачастую зависит от контекста. Но чаще все же используется для описания предопухолевых и опухолевых изменений.

Воспалительная атипия — сочетание дегенеративных, реактивных, пролиферативных изменений клеток при воспалении. Эти изменения могут стать причиной ложно-положительного диагноза дисплазии или рака.

Дисплазия — процесс нарушения созревания плоского эпителия. Является истинным предопухолевым процессом. Имеет 3 степени. К первой обычно относят вирусное поражение, ко второй и третьей — поражение с опухолевым потенциалом.

Дисплазия эпителия тяжелой степени

ASCUS — атипичные клетки, которые трудно дифференцировать с реактивной атипией и собственно предопухолевым процессом. Атипия неясного значения.

Дискератоз — нарушение кератинизации отдельных клеток плоского эпителия. Является признаком ВПЧ.

Паракератоз — нарушение кератинизации эпителиального пласта. Поверхностные клетки плоского эпителия всегда имеют некоторую степень кератинизации — это защитный механизм. Паракератоз может наблюдаться в норме, при раздражении слизистой любой причины, или при ВПЧ-поражении.

Койлоцитоз (койлоцитарная атипия, койлоцит) — специфические изменения ядер, характерные для вируса папилломы человека.

Койлоциты, многоядерная клетка

Гиперкератоз (лейкоплакия) — выраженная кератинизация эпителиального пласта с появлением защитного бесструктурного слоя из кератогиалина. Это нормальный процесс для кожи, но в слизистых оболочках считается патологией. Наблюдается при ВПЧ-инфекции, а также при раздражении слизистой, особенно при опущении органов малого таза, выпадении матки.

Плоскоклеточная метаплазия — защитный механизм, физиологический процесс замещения нежного железистого эпителия более устойчивым плоским эпителием. Метаплазированный эпителий часто становится источником дисплазии и рака, так как легко поражается вирусом папилломы человека.

Железистая гиперплазия — пролиферация, активный рост железистого эпителия. Является реактивным процессом при воспалении, эрозии шейки матки. Часто встречается при использовании гормональных препаратов.

Классификация Bethesda (США) — расшифровка цитограммы

Оценка качества мазка
Материал полноценный	Содержит клетки плоского  и цилиндрического эпителия в достаточном количестве.
Неудовлетворительный для оценки (неинформативный) материал	Скудное количество клеток или их отсутствие.
Цитограмма в пределах нормы (NILM)	Содержит клетки поверхностного и промежуточного слоев многослойного плоского эпителия, клетки метаплазированного эпителия, лейкоциты, клетки цилиндрического эпителия, клетки эпителия эндометрия.
Метаплазия (норма)	Клетки плоского метаплазированного эпителия свидетельствуют о том, что материал забран из зоны трансформации.
Реактивные изменения
Цитограмма воспаления	Дегенеративные и реактивные изменения клеток, воспалительная атипия, плоскоклеточная метаплазия, гиперкератоз, паракератоз, койлоцитоз и другие признаки вирусного поражения.
Атрофия	Клетки базального и парабазального типов -мелкие клетки с гиперхромным ядром и скудной цитоплазмой. Часто могут ошибочно трактоваться как клетки с атипией, давая ложноположительный результат цитологии.
Патологические изменения эпителия
ASCUS (atypical squmous cells of undetermined significance)	Изменения, которые трудно дифференцировать между реактивными изменениями эпителия и дисплазией. При ASCUS определяются клетки, трактовка которых затруднена — клетки с дискариозом, укрупненными и гиперхромными ядрами. Рекомендуется динамическое наблюдение и дообследование, а именно повторное цитологическое исследование через 6 месяцев и ВПЧ-тестирование. В случае подтверждении ASCUS и наличии вируса папилломы человека высокого онкогенного риска — проводится кольпоскопия. Исследования показывают, что 20% женщин с ASC имеют дисплазию после более тщательного обследования.
Предопухолевые изменения
LSIL (CIN I)	Слабовыраженное интраэпителиальное поражение, включающее папилломавирусную инфекцию. Рекомендуется наблюдение без активной терапии. У большинства женщин LSIL самостоятельно регрессирует в течение нескольких лет. В эту группу объеденены все изменения с низким злокачественным потенциалом, поскольку цитолог зачастую не может отличить изменения при ВПЧ инфекции и собственно CIN 1.
HSIL (CIN I-II)	Умеренно выраженное и тяжелое интраэпителиальное поражение. Рекомендуется удаление всех пораженных тканей методом (конизация) с последующим морфологическим исследованием. В эту группу объеденены все изменения с высоким злокачественным потенциалом.
AGC (atypical glandular cells)	Атипические клетки цилиндрического эпителия. Рекомендуется выскабливание цервикального канала для гистологического исследования.
Опухолевые изменения
Плоскоклеточный рак	Злокачественная опухоль из плоского эпителия.
Железистый рак	Злокачественная опухоль из железистого эпителия эндоцервикального типа.
Эндометриальный рак	Злокачественная опухоль, развивающаяся из слизистой оболочки матки и прорастающая в цервикальный канал.

Классификация цитологических изменений по Папаниколау несколько проще, чем Bethesda. Однако, посыл остается тем же. Имеется раздел доброкачественных реактивных изменений, которые не угрожают здоровью, класс предопухолевой патологии и собственно рак шейки матки. Каждый класс выделен на основании прогноза, риска злокачественной трансформации и необходимого медицинского вмешательства.

Классификация цитологических изменений по Папаниколау
I класс	норма
II класс	доброкачественная атипия (реактивные изменения)
III класс	дисплазия (предопухолевые изменения)
IV класс	cancer in situ
V класс	инвазивный плоскоклеточный рак

Читайте также:

1. Дисплазия шейки матки — тактика лечения
2. Мазок на флору — норма и патология
3. Вирус папилломы человека

Онкоцитология шейки матки — мазок на онкоцитологию. Цитограмма воспаления с расшифровкой

Цитологическое исследование мазков из шейки матки позволяет оценить состояние слизистой оболочки, наличие или отсутствие признаков патологических процессов (реактивных, предопухолевых, опухолей). При выявлении другими лабораторными методами инфекционного агента (вирус папилломы человека, бактериальные и паразитарные инфекции), цитологический метод позволяет оценить реакцию организма на инфекционный агент, наличие или отсутствие признаков повреждения, пролиферации, метаплазии или трансформации эпителия. Возможно также при исследовании мазка определить причину изменений эпителия (наличие воспаления с ориентировочным или уверенным определением патогенной микробиоты (микрофлоры), патологических процессов, связанных с гормональным, лекарственным, механическим, лучевым воздействием на организм женщины и шейку матки, состояний, чреватых опасностью возникновения дисплазии и рака шейки матки, а при их развитии установить правильный диагноз.

В связи с этим цитологическое исследование применяют как при скрининге (мазки с визуально нормальной шейки матки), так и при наличии видимых при гинекологическом осмотре изменений слизистой оболочки.

Получение материала

Рак шейки матки чаще всего развивается в зоне трансформации, ему предшествуют фоновые процессы и внутриэпителиальные поражения (дисплазия эпителия), которые могут располагаться на небольших участках, поэтому важно, чтобы материал был получен со всей поверхности шейки матки, особенно из зоны стыка плоского и цилиндрического эпителия. Число измененных клеток в мазке бывает различным, и если их мало, то увеличивается вероятность, что патологические изменения могут быть пропущены при просмотре препарата. Для эффективного цитологического исследования необходимо учитывать:

• при профилактических осмотрах цитологические мазки следует брать у женщин независимо от жалоб, наличия или отсутствия изменений слизистой оболочки.

Что такое цитограмма в гинекологии и какие виды бывают

Автор venerolog-ginekolog На чтение 5 мин. Опубликовано

03.08.2017

Существует огромное количество различных методик обследований гинекологических проблем. Одним из них является цитограмма. Это исследование эпителиальных клеток влагалища. Выполняется оно в лабораторных условиях и мазок забирает врач. Как же расшифровать результаты, и что значит цитограмма воспаления, насколько это серьезно, и как лечить?

Для чего нужна цитограмма и как сдавать анализ?

Органы малого таза состоят из различных видов клеток, иногда из нескольких слоев. При возникновении воспалительных или других патологических процессов, могут быть обнаружены нехарактерные для данного участка клетки. Это является одним из первых признаков того, что развивается заболевание. Чем раньше проблема будет обнаружена, тем быстрее и эффективнее ее можно устранить с минимальными негативными последствиями.

Для того чтобы сдать цитограмму, женщина должна подготовиться. Это очень важно для того, чтобы полученные данные были максимально достоверными. Подготовка несложная, но к ней необходимо подойти максимально ответственно. Это в интересах самой женщины. Когда гинеколог назначает женщине цитограмму, он информирует ее о том, как нужно подготовиться к этому:

• женщина не должна использовать гормональные контрацептивы некоторое врем перед сдачей анализа;
• в течение 2 дней до сдачи цитограммы, необходимо воздерживаться от половых контактов, как защищенных, так и незащищенных, потому что это тоже будет влиять на результаты анализа и их достоверность;
• нельзя спринцеваться, потому что это тоже исказит картину;
• нежелательно, чтобы женщина незадолго до сдачи анализа проходила гинекологические осмотры на кресле, потому что такое «вмешательство извне» тоже может исказить результаты;

Сильные воспалительные процессы влагалища также могут стать причинной искажения результов.

Как проходит забор мазка. Забор анализов осуществляется специальным гинекологическим «ершиком» в области шейки матки и цервикального канала.

То есть берется два мазка, потому что именно в этих местах накапливаются эпителиальные клетки влагалища. Для этого врач использует специальное зеркало, чтобы осуществить забор именно там, где это требуется, а затем наносит мазок на стекло для исследований.

Что способен выявить этот мазок?

Цитограмма может помочь выявить различные заболевания:

• аномалии развития шейки матки;
• ИППП;
• воспалительные процессы матки и шейки матки;
• изменения, которые возникают в тканях после наступления менопаузы;
• новообразования в области шейки матки;
• бактериальный вагиноз;
• эрозия шейки матки и т. д.

Разумеется, при возникновении подозрений на наличие одного из вышеперечисленных заболеваний, потребуются дополнительные анализы и обследования.

Расшифровка цитограммы

Клетки в процессе лабораторного исследования окрашиваются при помощи специальных методов. Это позволяет выявить ядра, цитоплазму клеток. Очень важно, чтобы анализ проводился квалифицированным цитологом, и при этом использовались современные методики и оборудование, чтобы получить максимально достоверную информацию. Обычно, отправляя на цитограмму, гинеколог в своем направлении указывает предполагаемое им заболевание. Цитолог же, после проведения анализа, подтверждает диагноз, либо опровергает его. Но, даже, если предполагаемый гинекологом диагноз не подтвердился, но цитограмма выявляет другие проблемы, цитолог указывает это в заключении.

Специалист в лабораторных условиях под микроскопом изучает тип клеток, исследует клетки эпителия на разных слоях, считает их количество, обращает внимание на форму, форму и размер ядра, четкость границ и т. д. Все это может дать информацию о наличии той или иной патологии, вирусного или инфекционного процесса. В результате в расшифровке к цитограмме указывается один из вариантов: отрицательный или положительный. Если это отрицательный вариант, то никаких проблем нет и все в пределах нормы.

Если же результат положительный, это говорит о наличии в эпителии аномальных клеток, которые могут отличаться размерами, формой, размерами ядра или какими-то другими нестандартными особенностями строения.

Когда могут помочь вагинальные свечи Лактожиналь, и чем их можно заменить?

Что такое экзоцервикс и эндоцервикс, и нужно ли это лечить можно узнать далее.

Кому поможет препарат Клималанин: https://venerolog-ginekolog.ru/gynecology/medicament/klimalanin-instruktsiya-po-primeneniyu.html.

Цитограмма без особенностей: что это значит?

Это означает, что количество клеток эпителия, их форма, размер и остальные характеристик в пределах нормы. Все это говорит о том, что проблем нет. Хотя, это тоже не может быть стопроцентной гарантией того, что проблем нет вообще. Иногда результаты цитологии могут быть искажены, если был осуществлен неправильный забор мазка, либо женщина проигнорировала правила подготовки к сдаче анализа.

Что означает цитограмма воспаления и как лечить?

Обычно в случае цитограммы с признаками воспаления с реактивными или дегенеративно регенераторными изменениями эпителия, на основе одного анализа, диагноз не ставится, потому что нарушения могут быть комплексными. Например, если это вирус герпеса или папилломы, ядро клеток эпителия может быть увеличено в размерах.

Но, такие изменения могут быть выявлены и при других проблемах. Поэтому при постановке диагноза гинеколог учитывает не только результаты цитограммы, но и возраст пациентки, фазу менструального цикла, когда был осуществлен забор мазка, сопутствующие заболевания, анамнез, жалобы, остальные симптомы и результаты визуального гинекологического осмотра на кресле. Поэтому лечение назначается в соответствии с диагнозом, поставленном на основании всех вышеперечисленных факторов.

Цитограмма бактериального вагиноза

Бактериальный вагиноз – частая проблема, возникающая у женщин репродуктивного возраста и в период климакса. Некоторые гинекологи не назначают цитограмму при наличии данного заболевания, считая, что из-за обильных влагалищных выделений, результаты анализа будут неправильными, недостоверными. Другие врачи, наоборот, чтобы подтвердить диагноз, специально назначают цитограмму.

Одним из главных признаков является то, что на поверхности эпителиальных клеток обнаруживаются гарднереллы. Убедившись, что это баквагиноз, врач назначает соответствующее лечение.

Как проводится цитограмма, и что делать после получения результатов, смотрите на видео:

Изменения в смещении цитокинов Th2: Th3 при беременности и эффекты противовоспалительного Циклопентенона Простагландина 15-дезокси-простагландина

Беременность — сложное иммунологическое состояние, при котором смещение в сторону Т-хелпера 2 (Th3) защищает плод. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что провоспалительные цитокины увеличивают риск неблагоприятного исхода новорожденных, независимо от прямого эффекта преждевременных родов. Противовоспалительный простагландин 15-дезокси-Δ ^12,14 -Простагландин J ₂ (15dPGJ ₂ ) ингибирует ядерный фактор Каппа B (NF- κ B) в амниоцитах и ​​миоцитах in vitro и является лигандом для молекулы, гомологичной рецептору хемоаттрактанта, экспрессируемой на рецепторе клеток Th3 (CRTh3).Здесь мы исследуем смещение цитокинов Th2: Th3 во время беременности и можно ли использовать 15dPGJ ₂ для ингибирования продукции провоспалительных цитокинов посредством ингибирования NF- κ B с одновременным продвижением интерлейкина 4 Th3 (IL-4). синтез через CRTh3 в Т-хелперных клетках. Мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) от женщин на сроке 28 недель, доношенных до родов, срочных родов, а также небеременных женщин контрольной группы культивировали с 15dPGJ ₂ или контрольным носителем и стимулировали форболмиристилацетатом (PMA) / иономицином.Процент клеток CD4 ⁺ , продуцирующих гамма-интерферон (IFN- γ ) и фактор некроза опухоли альфа (TNF- α ) в ответ на PMA / иономицин, был значительно снижен во время беременности. 15dPGJ ₂ снижал продукцию IFN- γ и TNF- α в стимулированных Т-хелперных клетках, но не изменял продукцию IL-4 в клетках CRTh3 ^{+ ve} . 15dPGJ ₂ также снижал фосфо-p65 в стимулированных PBMC.Таким образом, 15dPGJ ₂ подавляет ответ Th2 PBMC во время беременности и активных родов, одновременно поддерживая ответ Th3, что свидетельствует о терапевтическом преимуществе в снижении неонатальной заболеваемости при индуцированном воспалением PTL.

1. Введение

Преждевременные роды <34 недель встречаются примерно в 4% беременностей [1]. В 80–85% случаев самопроизвольных преждевременных родов (ПНР) <28 недель имеются данные о внутриутробной инфекции [2]. Несмотря на возросшее понимание связи между воспалением и преждевременными родами [3], не было достигнуто каких-либо серьезных достижений в профилактике преждевременных родов, которые, как было показано, улучшают отдаленные исходы новорожденных.Во время нормальных срочных родов матка и шейка матки инфильтрируются лейкоцитами и претерпевают изменения в ответ на местную секрецию провоспалительных цитокинов. Аналогичная картина биохимических событий происходит во время PTL; тем не менее, причины этой преждевременной активации до сих пор полностью не изучены. Тем не менее, наличие повышенного содержания провоспалительных цитокинов во время беременности явно связано с плохим прогнозом для недоношенных детей [4].

Иммунную систему в целом можно разделить на врожденную и адаптивную иммунную систему.Первая представляет собой неспецифическую систему, обеспечивающую немедленную защиту от патогенов, в то время как последняя более целенаправленная и характеризуется Т- и В-лимфоцитами. Хотя между этими лимфоцитами существует перекрестная связь, В-клетки и их антитела в основном вызывают гуморальный иммунитет, тогда как Т-клетки в основном обеспечивают клеточно-опосредованный иммунитет [5]. Т-хелперные клетки (CD4 ⁺ ) образуют подмножество Т-клеток и могут быть дополнительно подразделены на Т-хелперные клетки 1 (Th2) и Т-хелперные клетки 2 (Th3) в зависимости от их характера продукции цитокинов. Клетки Th2 секретируют провоспалительные цитокины, такие как интерферон гамма (IFN- γ ) и фактор некроза опухоли альфа (TNF- α ), тогда как клетки Th3 секретируют противовоспалительные цитокины, такие как интерлейкин 4 (IL-4), IL -10 и Ил-13 [6]. Между интерлейкином Th2, IFN-γ , и интерлейкином Th3, IL-4 существует взаимоисключающее взаимодействие. ИЛ-4 является доминирующим фактором, способствующим росту и дифференцировке от подтипа Th0 к подтипу Th3, и непосредственно подавляет развитие клеток Th2 [7].IFN- γ косвенно способствует дифференцировке Th2 за счет активации рецептора IL-12, ингибируя рост клеток Th3 [8, 9].

Вегманн и его коллеги впервые разработали концепцию, согласно которой во время беременности происходит сдвиг от ответа Т-хелпера 1 (Th2) к смещению смещения Т-хелпера 2 (Th3) во время беременности, что функционально вызывает материнскую толерантность и подавление [10]. В соответствии с этим представлением, введение интерлейкинов Th2 IFN-, γ [11] и IL-2 [12] приводит к потере плода и преждевременным родам у мышей. Точно так же мыши CBA × DBA / 2, у которых в плаценте наблюдается дефицит IL-4 и IL-10

Заболевания — миотоническая дистрофия DM — верхний уровень

Миотоническая дистрофия (DM)

Загрузите наш информационный бюллетень о миотонической дистрофии (DM)

Что такое миотоническая дистрофия (МД)?

Миотоническая дистрофия (DM) — это форма мышечной дистрофии, которая поражает мышцы и многие другие органы тела.

Слово «миотонический» — это прилагательная форма слова «миотония», определяемого как неспособность расслаблять мышцы по желанию.

Термин «мышечная дистрофия» означает прогрессирующую мышечную дегенерацию со слабостью и сокращением мышечной ткани.

Миотоническая дистрофия часто обозначается сокращенно как «DM» в связи с ее греческим названием dystrophia myotonica. Другое название, которое иногда используется для этого расстройства, — болезнь Штейнерта в честь немецкого врача, который впервые описал это расстройство в 1909 году.

Что вызывает DM?

DM делится на два типа.

СД 1 типа (DM1), давно известный как болезнь Штейнерта, возникает, когда ген на хромосоме 19, называемый DMPK , содержит аномально расширенный участок, расположенный рядом с регуляторной областью другого гена, SIX5 .

СД 2 типа (DM2), признанный в 1994 году более мягкой версией СД1, вызван аномально разросшейся частью гена на хромосоме 3, называемого ZNF9 . Первоначально СД2 назывался ПРОММ (проксимальная миотоническая миопатия), термин, который до сих пор используется, но встречается несколько реже, чем термин СД2.

Расширенные участки ДНК в этих двух генах, по-видимому, оказывают множество сложных эффектов на различные клеточные процессы. Как в DM1, так и в DM2, расширение повторов транскрибируется в РНК, но остается нетранслируемой в белке.

Эти состояния являются одними из наиболее распространенных форм мышечной дистрофии у взрослых. СД — наиболее распространенная мышечная дистрофия среди взрослых европейцев. Распространенность СД составляет около 10 случаев на 100 000 человек. ^1,2,3,4 Среди небелого населения СД1 встречается редко или редко. ^5,6,7,8 Согласно сообщениям из Европы, распространенность СД2 аналогична распространенности СД1.

Каковы симптомы DM?

DM вызывает слабость произвольных мышц, хотя степень слабости и наиболее пораженные мышцы сильно различаются в зависимости от типа DM и возраста человека с расстройством.

Миотония, неспособность расслаблять мышцы по желанию, является еще одной особенностью DM. Например, человеку с DM может быть трудно отпустить чью-то руку после того, как она пожала ее.

По мере прогрессирования болезни у сердца может развиться ненормальный ритм, и сердечная мышца может ослабнуть. Мышцы, используемые для дыхания, могут ослабевать, вызывая нарушение дыхания, особенно во время сна. ⁹

Кроме того, при СД 1 типа могут поражаться непроизвольные мышцы, например, желудочно-кишечного тракта. Могут возникнуть затруднение глотания, запоры и камни в желчном пузыре. ^10,11 У женщин мышцы матки могут работать ненормально, что приводит к осложнениям во время беременности и родов. ^12,13

Развитие катаракты (непрозрачных пятен на хрусталике глаз) в относительно раннем возрасте — еще одна характеристика СД как для 1-го, так и для 2-го типа. ¹⁴

Общий интеллект обычно нормальный у людей с СД, но неспособность к обучению и апатичное поведение обычны для формы типа 1. ¹⁵ При врожденном СД1, который поражает детей с момента рождения, может наблюдаться серьезное нарушение когнитивных функций. У этих детей также могут быть проблемы с речью, слухом, ¹⁶ и зрение.

Как правило, чем раньше начинается СД1, тем серьезнее симптомы. Для получения дополнительной информации см. Признаки и симптомы.

DM2 имеет лучший общий прогноз, чем DM1. Симптомы часто относительно легкие и медленно прогрессируют. СД2 редко возникает в детстве, и врожденная форма СД2 неизвестна.

Какова прогрессия DM?

Развитие СД сильно различается у разных людей, но в целом симптомы прогрессируют постепенно. Ожидаемая продолжительность жизни явно снижается у пациентов с врожденным СД1 и, вероятно, снижается у пациентов с СД1 в детском возрасте и с классическим (у взрослых) СД1.

Самый распространенный тип СД1 — взрослая форма — начинается в подростковом или юношеском возрасте, часто со слабостью мышц лица, шеи, пальцев и лодыжек. Слабость этих и, в конечном итоге, других мышц постепенно прогрессирует.

Когда СД1 начинается раньше, чем в подростковом возрасте — это врожденная форма болезни и болезнь, начавшаяся в детстве, — он может сильно отличаться по прогрессии от взрослого. У детей с врожденным диабетом 1 типа после того, как они пережили критический неонатальный период слабости дыхательных мышц с помощью вспомогательной вентиляции, обычно улучшаются двигательные и дыхательные функции. У них могут быть когнитивные нарушения, задержка речи, трудности с едой и питьем и различные другие задержки в развитии. ¹⁵

Детская форма СД1 в возрасте до 10 лет чаще характеризуется когнитивными и поведенческими аномалиями, чем физическими недостатками, такими как интеллектуальные нарушения, дефицит внимания, исполнительная дисфункция, тревога и расстройства настроения. ^{17, 18, 19} Со временем развиваются мышечные симптомы в различной степени.

СД2 в целом более легкое заболевание, чем тип 1.По-видимому, он не имеет врожденной формы и редко начинается в детстве.

В отличие от СД 1 типа, при СД2 первыми поражаются проксимальные мышцы, расположенные близко к центру тела, особенно вокруг бедер. Однако некоторая слабость пальцев может быть заметна и раньше. Заболевание прогрессирует медленно, но подвижность может быть нарушена на ранней стадии из-за слабости крупных, несущих вес мышц.

Каков статус исследований DM?

Идентификация генетических мутаций, лежащих в основе DM1 и DM2, и понимание, по крайней мере частично, того, как мутации вызывают заболевание, открыли возможности для развития терапии при DM.

Большинство разрабатываемых в настоящее время стратегий направлено на блокирование вредных эффектов расширенной ДНК в гене DMPK (тип 1) или гене ZNF9 (тип 2). Для получения дополнительной информации см. «Исследования в фокусе: миотоническая дистрофия» и, в частности, «Исследования DM: поиск свободных белков из« токсичной сети »».

Список литературы

1. Общие сведения о лечении нервно-мышечных заболеваний. Институт IQVIA. Парсиппани, штат Нью-Джерси. (2018).
2. Маги А. и Невин Н. С. Эпидемиология миотонической дистрофии в Северной Ирландии. Геномика общественного здравоохранения (2003). DOI: 10.1159 / 000016209
3. Siciliano, G. et al. Эпидемиология миотонической дистрофии в Италии: повторное обследование после генетической диагностики. Clin. Genet. (2001). DOI: 10.1034 / j.1399-0004.2001.5

   .x

4. Норвуд, Ф. Л. М. et al. Распространенность генетических заболеваний мышц в Северной Англии: углубленный анализ населения клиники мышц. Мозг (2009). DOI: 10.1093 / мозг / awp236
5. Лотц, Б.П. и ван дер Мейден, К. Х. Миотоническая дистрофия. Часть I. Генеалогическое исследование северного Трансвааля. S Afr Med J (1985).
6. Ашизава Т. и Эпштейн Х. Ф. Этническое распределение гена миотонической дистрофии. Ланцет (1991). DOI: 10.1016 / 0140-6736 (91) -D
7. Hsiao, K. M. et al. Эпидемиологические и генетические исследования миотонической дистрофии 1 типа на Тайване. Нейроэпидемиология (2003). DOI: 10.1159 / 000071191
8. Гольдман, А., Рамзи М. и Дженкинс Т. Этническая принадлежность и миотоническая дистрофия: возможное объяснение ее отсутствия в странах Африки к югу от Сахары. Ann. Гм. Genet. (1996). DOI: 10.1111 / j.1469-1809.1996.tb01172.x
9. Кулебрас, А. Сон и нервно-мышечные расстройства. Неврологическая клиника (2005). DOI: 10.1016 / j.ncl.2005.08.004
10. Hageman, A. T. M., Gabreëls, F. J. M., Liem, K. D., Renkawek, K. & Boon, J. M. Врожденная миотоническая дистрофия; отчет о тринадцати случаях и обзор литературы. J. Neurol. Sci. (1993). DOI: 10.1016 / 0022-510X (93)

    -7

11. Bellini, M. et al. Желудочно-кишечные проявления при миотонической мышечной дистрофии. Всемирный журнал гастроэнтерологии (2006). DOI: 10.3748 / wjg.v12.i12.1821
12. Р.Н., С. и Т. Б., М. Беременность с миотоаидной дистрофией. Конечно, осложнения и лечение. Акушер-гинек. (1971).
13. Сарнат, Х. Б., О’Коннор, Т. и Бирн, П. А. Клинические эффекты миотонической дистрофии при беременности и новорожденных. Arch. Neurol. (1976). DOI: 10.1001 / archneur.1976.00500070001001
14. Arsenault, M.E. et al. Клиническая характеристика пациентов с миотонической дистрофией 1 типа с небольшими расширениями КТГ. Неврология (2006). DOI: 10.1212 / 01.wnl.0000208513.48550.08
15. Ройг, М., Баллиу, П. Р., Наварро, К. , Бругера, Р. и Лосада, М. Представление, клиническое течение и исход врожденной формы миотонической дистрофии. Pediatr. Neurol. (1994). DOI: 10.1016 / 0887-8994 (94) -X
16. Van Vliet, J. et al. Нарушение слуха у пациентов с миотонической дистрофией 2 типа. Неврология (2018). DOI: 10.1212 / WNL.0000000000004963
17. Удд Б. и Крахе Р. Миотонические дистрофии: молекулярные, клинические и терапевтические проблемы. Ланцетная неврология (2012). DOI: 10.1016 / S1474-4422 (12) 70204-1
18. Экстрём, А. Б., Хакенес-Плейт, Луиза, Тулиниус, М. и Венц, Э. Познание и адаптивные навыки при миотонической дистрофии 1 типа: исследование 55 человек с врожденными и детскими формами. Dev. Med. Детский Neurol. (2009). DOI: 10.1111 / j.1469-8749.2009.03300.x
19. Douniol, M. et al. Психиатрический и когнитивный фенотип детской миотонической дистрофии 1 типа. Dev. Med. Детский Neurol. (2012). DOI: 10. 1111 / j.1469-8749.2012.04379.x

Воспаление или воспалительный барьер иммунной системы

источник; слайд-плеер

• Воспаление — важный защитный механизм хозяина для предотвращения инфекции. Это индуцируется в ответ на повреждение тканей, вызванное микроорганизмами, токсинами или механическими средствами.
• Воспаление может быть острым; например, для в ответ на повреждение тканей или хромового; например, для Артрит, рак и др.
• Основная цель воспаления — предотвратить распространение введенного микроорганизма или токсина из места инъекции и уничтожить их на месте путем фагоцитоза.

Характеристика воспаления:

1. Рубор: покраснение
2. Опухоль: опухоль
3. Калор: тепло
4. Долор: боль
5. Functio laesa: потеря функции

Этапы воспалительной реакции

источник: biology4u

Шаг I: повреждение тканей и высвобождение гистамина:

• Повреждение тканей, вызванное токсином, микроорганизмом или механическим повреждением, выделяет гистамин.

Шаг II: Расширение сосудов:

• Гистамин действует на окружающие кровеносные капилляры и вызывает расширение сосудов.
• Когда происходит расширение сосудов, скорость кровотока снижается, так что нейтрофилы получают возможность осесть в месте инфекции.

Этап III: Повышенная проницаемость:

• В то же время гистамин увеличивает проницаемость кровеносных капилляров, что приводит к утечке жидкости из кровеносных капилляров.Это приводит к накоплению жидкости, вызывая отек.

Шаг IV: Экстравазация:

• В течение нескольких часов нейтрофил мигрирует к месту повреждения ткани в процессе хемотаксиса, проходит через стенку капилляров и попадает в пространство ткани в результате процесса, называемого экстравазацией.
• Экстравазация завершается за 4 этапа:
• Rolling: нейтрофилов свободно прикрепляются к эндотелию за счет низкоаффинного взаимодействия между гликопротеином и муцином нейтрофила.
• Активация хемотаксического стимула: секретируются хемокинов и привлекаются нейтрофилы.
• Задержка и адгезия: ICAMS и интегрин стабилизируют адгезию нейтофилов и эндотелия
• Трансэндотелиальная миграция: Нейтрофилы проникают через слой эндотелия.

Шаг V: Фагоцитоз:

• Нейтрофил убивает введенный микроорганизм или токсины путем фагоцитоза и высвобождает молекулярные медиаторы, которые способствуют воспалительной реакции.Одновременно активирует эффекторные клетки.

Шаг VI: Воспалительный ответ:

• По мере развития воспалительной реакции различные цитокины и другие медиаторы воспаления действуют на эндотелий местных кровеносных сосудов, включая повышенную экспрессию молекул клеточной адгезии (CAM). Тогда говорят, что эпителий воспален.
• Нейтрофилы — это клетки первого типа, которые связываются с воспаленным эндотелием и проникают в ткани.

Воспаление или воспалительный барьер иммунной системы

Лимфоцитов: уровни, диапазоны и функции

Лимфоциты — это белые кровяные тельца, которые также являются одним из основных типов иммунных клеток организма.Они вырабатываются костным мозгом и обнаруживаются в крови и лимфатической ткани.

Иммунная система представляет собой сложную сеть клеток, известных как иммунные клетки, которые включают лимфоциты. Эти клетки работают вместе, чтобы защитить организм от посторонних веществ, таких как бактерии, вирусы и раковые клетки, которые могут угрожать его функционированию.

В этой статье мы рассмотрим различные типы лимфоцитов, их нормальные уровни в крови и что произойдет, если уровни станут слишком низкими или слишком высокими.

Есть две категории лимфоцитов, известные как В-лимфоциты и Т-лимфоциты. Их обычно называют В-клетками и Т-клетками.

Оба типа происходят из стволовых клеток костного мозга. Оттуда некоторые клетки попадают в тимус, где становятся Т-лимфоцитами. Другие остаются в костном мозге, где становятся В-клетками.

Работа В-клеток — вырабатывать антитела, которые представляют собой белки, вырабатываемые иммунной системой для борьбы с чужеродными веществами, известными как антигены.

Каждая В-клетка настроена на выработку одного специфического антитела. Каждое антитело соответствует антигену так же, как ключ соответствует замку, и когда это происходит, антиген маркируется для разрушения.

Задача Т-клеток — помочь организму убивать раковые клетки и контролировать иммунный ответ на чужеродные вещества. Они делают это, уничтожая клетки в организме, которые были захвачены вирусами или стали злокачественными.

Третий тип лимфоцитов, известный как естественные киллеры или NK-клетки, происходят из того же места, что и B- и T-клетки.NK-клетки быстро реагируют на несколько чужеродных веществ и специализируются на уничтожении раковых и инфицированных вирусом клеток.

Существуют различные типы В-клеток и Т-клеток, которые играют определенную роль в организме и иммунной системе.

В-клетки

В-клетки памяти

В-клетки памяти циркулируют в организме, чтобы запустить быстрый антительный ответ при обнаружении чужеродного вещества. Они остаются в организме на десятилетия и становятся клетками памяти, которые запоминают ранее обнаруженные антигены и помогают иммунной системе быстрее реагировать на будущие атаки.

Регуляторные В-клетки

Регуляторные В-клетки или Breg составляют около 0,5 процента всех В-клеток у здоровых людей. Хотя их немного, но они играют жизненно важную роль.

Bregs обладают защитным противовоспалительным действием в организме и останавливают лимфоциты, вызывающие воспаление. Они также взаимодействуют с некоторыми другими иммунными клетками и способствуют выработке регуляторных Т-клеток или Treg.

Т-клетки

Т-киллеры

Киллерные или цитотоксические Т-клетки сканируют поверхность клеток в организме, чтобы узнать, не заразились ли они микробами или стали злокачественными. Если так, они убивают эти клетки.

Т-хелперы

Т-хелперы «помогают» другим клеткам иммунной системы запускать и контролировать иммунный ответ против чужеродных веществ.

Существуют разные типы хелперных Т-клеток, и некоторые из них более эффективны, чем другие, против разных типов микробов.

Например, Th2-клетка более эффективна против микробов, вызывающих инфекцию внутри других клеток, таких как бактерии и вирусы, тогда как Th3-клетка более эффективна против микробов, вызывающих инфекцию вне клеток, таких как определенные бактерии и паразиты.

Регуляторные Т-клетки или Tregs

Tregs контролируют или подавляют другие клетки в иммунной системе. У них есть как полезные, так и вредные эффекты.

Они поддерживают толерантность к микробам, предотвращают аутоиммунные заболевания и ограничивают воспалительные заболевания. Но они также могут подавлять работу иммунной системы против определенных антигенов и опухолей.

Т-клетки памяти

Т-клетки памяти защищают организм от ранее обнаруженных антигенов.Они живут долгое время после того, как инфекция прошла, помогая иммунной системе вспомнить предыдущие инфекции.

Если тот же самый микроб попадает в организм во второй раз, Т-клетки памяти запоминают его и быстро размножаются, помогая организму быстрее бороться с ним.

Природные Т-клетки-киллеры

Природные Т-клетки-киллеры представляют собой смешанную группу Т-клеток, которые имеют общие характеристики как Т-клеток, так и естественных клеток-киллеров. Они могут влиять на другие иммунные клетки и контролировать иммунные реакции против веществ в организме, которые вызывают иммунный ответ.

Уровни лимфоцитов могут меняться в зависимости от расы, пола, местоположения и образа жизни человека.

Нормальный диапазон лимфоцитов у взрослых составляет от 1000 до 4800 лимфоцитов в 1 микролитре (мкл) крови. У детей нормальный диапазон составляет от 3000 до 9500 лимфоцитов в 1 мкл крови.

Необычно высокое или низкое количество лимфоцитов может быть признаком болезни.

Поделиться на Pinterest Высокий уровень лимфоцитов может быть признаком лимфоцитоза, который связан с воспалительным заболеванием кишечника.

Количество лимфоцитов выше нормы может быть безвредной и временной ситуацией из-за нормальной реакции организма на инфекцию или воспалительное состояние.

Но высокий уровень лимфоцитов также может быть признаком лимфоцитоза, который является более серьезным заболеванием.

Лимфоцитоз часто ассоциируется с хроническими инфекциями, некоторыми видами рака крови и аутоиммунными заболеваниями, такими как воспалительные заболевания кишечника.

У взрослых лимфоцитоз обычно соответствует количеству лимфоцитов выше 3000 лимфоцитов в 1 мкл крови.У детей количество лимфоцитов составляет около 9000 лимфоцитов в 1 мкл крови, хотя это значение может меняться с возрастом.

Число лимфоцитов ниже нормы также может быть временным. Они могут возникать после простуды или другой инфекции или быть вызваны интенсивными физическими упражнениями, сильным стрессом или недоеданием.

Низкий уровень также может быть признаком состояния, известного как лимфоцитопения или лимфопения.

Лимфоцитопения может передаваться по наследству или передаваться вместе с некоторыми заболеваниями, в том числе:

• редкими наследственными заболеваниями, такими как атаксия-телеангиэктазия
• заболеваниями нервов, такими как рассеянный склероз
• аутоиммунными заболеваниями
• СПИД или другими инфекционными заболеваниями болезни

Лимфоцитопения также может быть побочным эффектом лекарств или некоторых других медицинских методов лечения.

Количество лимфоцитов, сигнализирующих о лимфоцитопении, у взрослых и детей разное. Обычно они составляют менее 1000 лимфоцитов в 1 мкл крови для взрослых и менее 3 000 лимфоцитов в 1 мкл крови для детей.

Анализ крови, который определяет количество лимфоцитов в крови человека, называется скринингом В- и Т-клеток. В этом тесте измеряются уровни основных типов белых кровяных телец в организме.

Подсчет лимфоцитов — это часть большого анализа цельной крови, называемого полным анализом крови (CBC).Врачи могут запросить общий анализ крови, если они подозревают наличие заболевания или инфекции.

В некоторых случаях вместо крови можно использовать образец костного мозга.

Скрининг B- и T-клеток позволит оценить количество T- и B-клеток в крови.

Результаты могут указывать на нормальное или ненормальное количество клеток, последнее указывает на возможное наличие заболевания. В этом случае врач, скорее всего, попросит провести другие анализы для подтверждения диагноза.

Количество Т-клеток выше нормы может указывать на любое из следующих состояний:

Количество В-клеток выше нормы может указывать:

• хронический лимфоцитарный лейкоз
• множественная миелома
• генетическое заболевание, известное как синдром ДиДжорджи
• тип рака, называемый макроглобулинемией Вальденстрема

Число Т-клеток ниже нормального диапазона может указывать на:

• заболевание, присутствующее с рождения
• приобретенное заболевание дефицита Т-клеток, такое как ВИЧ, которое может прогрессировать до СПИДа или HTLV-1
• тип рака

Количество В-клеток ниже нормы может указывать на:

Необычно высокое или низкое количество лимфоцитов само по себе может не вызывать никаких признаков, симптомов или серьезных проблем. Они могут быть нормальной реакцией организма на инфекцию, воспалительное состояние или другое необычное состояние и через некоторое время вернутся к нормальному уровню.

Если количество лимфоцитов остается высоким или низким с течением времени, это может быть признаком состояния здоровья и может быть диагностировано как лимфоцитопения или лимфоцитоз. Эти состояния могут варьироваться от легких до тяжелых, и их продолжительность зависит от того, что их вызвало.

Лечение аномального уровня лимфоцитов будет зависеть как от причины, так и от степени тяжести, а легкие формы могут вообще не потребоваться.

[Полный текст] Противовоспалительные препараты при мышечной дистрофии Дюшенна: фокус на skel

¹ Отделение молекулярной терапии, Национальный институт неврологии, Национальный центр неврологии и психиатрии, Кодайра, Токио, Япония; ² Отделение детской неврологии, Национальный центр больницы, Национальный центр неврологии и психиатрии, Кодайра, Токио, Япония

Резюме: Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), неизлечимая и прогрессирующая болезнь, вызывающая истощение мышц, вызывается отсутствие белка дистрофина, что приводит к повторному повреждению мышечных волокон во время сокращения. Воспалительная реакция на повреждение волокон является убедительным механизмом обострения заболевания. Единственным признанным фармакологическим лечением МДД являются кортикостероиды для подавления мышечного воспаления, однако это лечение ограничено его недостаточной терапевтической эффективностью и значительными побочными эффектами. Недавние сообщения показывают терапевтический потенциал ингибирования или усиления про- или противовоспалительных факторов, высвобождаемых скелетными мышцами при МДД, что приводит к значительному восстановлению после атрофии и дисфункции мышц.Мы обсуждаем и рассматриваем недавние данные о воспалении при МДД и возможности разработки лекарств, направленных на конкретные высвобождающие факторы из скелетных мышц. Было высказано предположение, что нестероидные противовоспалительные препараты, нацеленные на определенные воспалительные факторы, более эффективны и имеют меньше побочных эффектов при МДД по сравнению со стероидными препаратами. Например, кальциевые каналы, активные формы кислорода и сигнальные факторы ядерного фактора-κB являются наиболее многообещающими мишенями в качестве главных регуляторов воспалительной реакции в скелетных мышцах при МДД. Если их комбинировать с терапией пропуска экзона на основе олигонуклеотидов для восстановления экспрессии дистрофина, противовоспалительные лекарственные препараты могут устранить существующее терапевтическое ограничение низкой эффективности при МДД.

Ключевые слова: кальциевых каналов, рианодиновый рецептор 1, пропуск экзона, NF-κB, миокин, ROS

Введение

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД), наиболее распространенная форма мышечной дистрофии, включает прогрессирующее ухудшение мышечной функции, затрагивающее до одного из 3 800–6 000 живорожденных мальчиков. ¹ DMD вызывается, главным образом, делецией, бессмысленной или дупликационной мутацией со сдвигом рамки считывания в гене DMD на Х-хромосоме (Xp21.2), который кодирует белок дистрофин. ² Дистрофин является членом суперсемейства спектринов цитоскелетных белков. Его полноразмерная мРНК в основном экспрессируется в скелетных и сердечных мышцах, а также в небольших количествах в головном мозге. В здоровой мышце дистрофин располагается на внутриклеточной поверхности сарколеммы вместе с саркомерами. ³ Структура называется костамером, и она составляет структурный краеугольный камень мышечных клеток. У костамеров дистрофин собирается с гликопротеиновым комплексом, ассоциированным с дистрофином, который стабилизирует сарколемму во время мышечных сокращений. Дистрофин действует как связывающий и закрепляющий белок, связываясь с F-актином через его цитоплазматический N-концевой домен и с β-дистрогликаном через его внеклеточный C-концевой домен. ^4,5 Потеря дистрофина разрушает гликопротеиновый комплекс, связанный с дистрофином, и вызывает нестабильность мембраны, что делает ее уязвимой к повреждению и некрозу миофибрилл.Такие обстоятельства провоцируют ненормальное сохранение воспалительных макрофагов в мышцах, вызывая хроническое воспаление с нарушением регенерации и, в конечном итоге, фиброз, связанный с замещением мышцы соединительной тканью, и, как следствие, тяжелую мышечную дисфункцию. ^6–8 В конечном итоге потеря дистрофина приводит к тяжелой атрофии мышц, дыхательной и сердечной недостаточности и смерти в возрасте до 30 лет. ⁹ Несмотря на эти открытия, молекулярные механизмы, инициирующие и поддерживающие воспаление при МДД, плохо изучены.

Наиболее многообещающим терапевтическим кандидатом для преодоления делеции дистрофина при МДД является терапия с пропуском экзонов с использованием антисмысловых олигонуклеотидов (ASO). ASO могут переключать паттерны сплайсинга, нацеливаясь на конкретные последовательности элементов пре-мРНК, участвующих в распознавании экзонов и / или консенсусных сайтах сплайсинга, специфичным для последовательности образом. ¹⁰ Нацеливание на сайты сплайсинга или предполагаемые энхансеры сплайсинга экзонов с помощью ASO может вызвать удаление экзонов из зрелого транскрипта DMD таким образом, чтобы избежать бессмысленной мутации, или, альтернативно, удаление экзонов вокруг геномной делеции может восстановить рамку считывания мРНК. ASO были всесторонне протестированы на моделях заболеваний и в настоящее время оцениваются в нескольких клинических испытаниях, включая пропущенную терапию экзона 53 на основе ASO в нашем институте в Японии (http://www.ClinicalTrials.gov; NCT02081625). ^11,12

Однако каждый ASO имеет специфическую антисмысловую последовательность для единственного экзона в гене DMD и считается новым лекарством; следовательно, ASO для отдельных экзонов должны пройти дорогостоящие и длительные стадии клинических испытаний. Кроме того, существуют проблемы, связанные с пропуском экзона для дупликации, учитывая необходимость пропуска единственного дублированного экзона, в дополнение к отсутствию исходного экзона для восстановления в рамке считывания, а также невозможность набрать достаточное количество пациентов для клинических испытаний для пропуска экзона для редких мутаций. при МДД. ¹³ Таким образом, в дополнение к восстановлению дистрофина, эффективное лечение должно учитывать возможность ингибирования мышечного воспаления, связанного с делецией дистрофина, которое является общим для всех пациентов с МДД.

Что касается воспаления скелетных мышц, следует учитывать функции скелетных мышц как секреторного органа. Цитокины, выделяемые скелетными мышцами, называются миокинами; они рассматриваются как аутокринные и паракринные факторы и являются важными медиаторами связи между скелетными мышцами и другими органами эндокринной системы.Они могут оказывать сильное влияние на метаболизм глюкозы и липидов и могут быть важными медиаторами воспалительных процессов. По сути, они участвуют в энергетическом гомеостазе и патогенезе ожирения, диабета и других заболеваний. ¹⁴

В этом обзоре обсуждаются недавние открытия воспалительных механизмов при МДД, особенно с акцентом на воспалительные факторы, выделяемые скелетными мышцами, которые регулируются притоком кальция, реактивными формами кислорода (АФК) и ядерным фактором-каппа B (NF- κB) (рисунок 1).В этом обзоре подчеркиваются будущие направления терапии МДД, направленные на эти главные регуляторы воспаления, а также на каждый рилизинг-фактор, регулируемый в мышцах МДД.

Рисунок 1 Гипотетический механизм воспалительного ответа, вызванного переполнением Ca 2+ , в мышцах с МДД. Примечания: Существует четыре пути увеличения цитозольного Ca 2+ в мышцах с МДД. Во-первых, разрывы мембран, вызванные дефицитом дистрофина в мышцах, обеспечивают прямой доступ Ca 2+ через поврежденную плазматическую мембрану.Во-вторых, сверхактивированный «дырявый» RyR1 высвобождает Ca 2+ из SR в цитоплазму. У здоровых субъектов деполяризация мембраны при связывании EC вызывает чувствительную к напряжению активацию DHPR, последующее открытие RyR1 и временное высвобождение Ca 2+ в цитоплазму с последующим обратным захватом Ca 2+ в просвет SR посредством SERCA. С другой стороны, у пациентов с МДД сверхактивированный RyR1 конститутивно высвобождает Ca 2+ в цитоплазму. В-третьих, истощение запаса ER / SR Ca 2+ способствует перемещению STIM1 в мембране ER / SR в области, близкие к плазматической мембране, где STIM1 активирует сверхэкспрессию Orai1 в DMD, обеспечивая приток Ca 2+ через плазматическую мембрану. в цитозоль.В-четвертых, сверхэкспрессия кальциевых каналов TRP на плазматической мембране при МДД индуцирует увеличение цитозольного Ca 2+ из внеклеточных. Повышенная регуляция цитоплазматического Ca 2+ приводит к гиперактивации кальпаина, вызывая активацию NF-κB, опосредованную деградацией IkBα, и, в конечном итоге, стимулирует продукцию и высвобождение воспалительных цитокинов. Сокращения: DHPR, дигидропиридиновый рецептор; МДД — мышечная дистрофия Дюшенна; ЭК — возбуждение-сокращение; ER, эндоплазматический ретикулум; NF-κB, ядерный фактор-каппа B; RyR, рианодиновый рецептор; SERCA, саркоплазматический / эндоплазматический ретикулум Ca 2+ -АТФаза; SR — саркоплазматический ретикулум; STIM, молекула стромального взаимодействия; TRP, временный рецепторный потенциал.

Противовоспалительный препарат широкого спектра действия — кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные препараты, нацеленные на циклооксигеназу

Единственной принятой в настоящее время фармакологической терапией МДД является противовоспалительное лечение на основе кортикостероидов. В краткосрочных клинических испытаниях было показано, что кортикостероиды улучшают мышечную силу и функцию без клинически серьезных побочных эффектов. ^15,16 Кроме того, в нерандомизированных исследованиях было показано значительное положительное влияние на способность передвигаться и сердечную функцию, отсроченное начало сколиоза и респираторной дисфункции, а также общее улучшение качества жизни при лечении преднизоном или дефлазакортом в течение более 2 лет. ¹⁷

Однако толерантность к хроническому употреблению и неоднородный ответ на лечение являются хорошо известными недостатками кортикостероидной терапии. ¹⁸ Глюкокортикоиды действуют посредством множества механизмов действия, что делает неясным и противоречивым, какие молекулярные пути обеспечивают эффективность лечения МДД и какие пути ответственны за пагубные эффекты. Например, глюкокортикоиды имеют побочный эффект в виде нарушения роста у детей с астмой, ^19,20 , но связанные с этим ограниченная мышечная нагрузка и задержка созревания мышц, как предполагается, вносят вклад в эффективность при МДД. ²¹

Как и кортикостероиды, лечение широко используемыми нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), широко ингибирующими ферменты циклооксигеназы (ЦОГ), в исследовании на животных имело лишь частичный терапевтический эффект. ЦОГ генерируют простагландины и липидные аутакоиды из арахидоновой кислоты, что приводит к патогенным механизмам, включая воспалительную реакцию. ²² Ежедневное лечение НПВП (ингибиторами ЦОГ), такими как аспирин и ибупрофен, было эффективным в улучшении морфологии мышц и уменьшении инфильтрации и некроза макрофагов, но не влияло на процент регенерирующих миофибрилл.Кроме того, изометрическое напряжение не различалось в обработанных и необработанных мышцах; однако устойчивость к утомляемости снижалась при лечении аспирином, а не ибупрофеном. ²³ В этом исследовании парекоксиб, селективный ингибитор ЦОГ-2, был неэффективен против патогенеза МДД. Известно, что ЦОГ-2 активируется в основном лейкоцитами, а не мышцами. Кроме того, стероиды показали сильное ингибирование ЦОГ-2 в лейкоцитах, что, как упоминалось ранее, оказало лишь частичное действие. ²⁴ Следовательно, возможно, что для эффективного лечения МДД воспалительный процесс должен подавляться не только в лейкоцитах, но и в мышцах.

Учитывая, насколько проблематичными и недостаточными являются кортикостероиды и НПВП в качестве противовоспалительных средств при лечении МДД, возможно, что в этой области необходимо разработать более специфические, безопасные и более эффективные препараты.

Потенциальные лекарственные средства, направленные на воспалительные механизмы при МДД

Запасные Ca ²⁺ Входные и временные рецепторные потенциальные кальциевые каналы

Исходя из механизма воспаления при МДД, исходными мишенями для противовоспалительных препаратов являются кальциевые каналы.Потеря дистрофина приводит к структурно более слабой плазматической мембране, которая легко повреждается во время сокращения мышц и позволяет как внеклеточный приток кальция, так и высвобождение эндогенных лигандов. Повышенная регуляция цитоплазматического Ca ²⁺ приводит к сверхактивации кальпаина при МДД, что может активировать воспалительные пути NF-κB, опосредованные деградацией IkBα (ингибитор NF-κB) ²⁵ , и стимулировать высвобождение воспалительных цитокинов, что еще больше ухудшает регенерацию мышц. (Фигура 1).Этот путь вызывает аномальную стойкость воспалительных клеток, таких как макрофаги. ^26,27 Фактически, повышенный приток Ca ²⁺ через кальциевые каналы был достаточен для индукции дистрофического фенотипа, включая увеличение центральных ядерных миофибрилл, фиброз и инфильтрацию воспалительных клеток ²⁸ (Рисунок 1). Однако механизм избыточного притока кальция в мышцу с МДД до конца не изучен. Одна из предложенных моделей предполагает, что внеклеточный кальций проникает в миофибриллы с дефицитом дистрофина во время мышечного сокращения, вызывая локальное гиперсокращение после повторного сокращения, что усиливает повреждение мембраны на соседних удлиненных областях в тех же или соседних мышечных волокнах. ²⁹ Напротив, дефицит дистрофина увеличивает концентрацию кальция, опосредованную 1) механизмом входа Ca ²⁺ , управляемым магазином (SOCE), в результате сокращения внутриклеточных запасов Ca ²⁺ , 2) концентрированных каналов, активируемых растяжением на плазматической мембране, такой как катионный канал транзиторного рецепторного потенциала (TRP), и 3) окисленный, сверхактивированный «протекающий» рианодиновый рецептор 1 (RyR1), описанный в разделе «ROS и рианодиновый рецептор 1» (Рисунок 1).

Истощение эндоплазматического / саркоплазматического ретикулума (ER / SR) Запасы Ca ²⁺ способствует перемещению молекулы взаимодействия стромы 1 (STIM1), сенсора кальция в мембране ER / SR, в области, близкие к плазматической мембране, где STIM1 активирует Orai, порообразующую единицу, которая позволяет Ca ²⁺ проникать через плазматическую мембрану в цитозоль. ³⁰ Экспрессия Orai1 была повышена в дистрофических мышцах, тогда как уровни STIM1 оставались в значительной степени неизменными, вместе с повышенной активностью SOCE во взрослых мышцах мышей mdx. Когда Orai1 ингибировался BTP-2, специфическим ингибитором SOCE, вводимым в течение 2 недель мышам mdx, цитозольная активность кальпаина1 в миофибриллах была значительно снижена, что указывает на то, что активация Orai1-опосредованного пути SOCE способствовала нарушению гомеостаза Ca ²⁺ . в мышце MDX. ³⁰

Каналы

TRP способствуют перегрузке внеклеточным кальцием в результате их экспрессии в плазматической мембране. В скелетных мышцах экспрессируются несколько изоформ подсемейств TRPC (канонический), TRPV (ваниллоид) и TRPM (меластатин). В частности, TRPC1, C3 и C6; TRPV1, V2 и V4; а TRPM4 и M7 постоянно обнаруживаются в культивируемых миобластах или в мышцах взрослых; однако только некоторые из изоформ TRPC и TRPV были изучены в скелетных мышцах. ³¹

В подсемействе TRPC экспрессия TRPC1, C3 и C6 была увеличена в дистрофической мышце. ^30,32 Аномальная активация этих каналов в mdx волокнах может быть опосредована продукцией ROS и активацией Src-киназы. ³² TRPC1 может вносить вклад посредством связывания с комплексом STIM1-Orai1 в результате истощения запаса Ca ²⁺ . ³¹ Кроме того, было показано, что приток Ca ²⁺ через каналы TRPC3 и C6 достаточен для индукции мышечной дистрофии. ²⁸

В подсемействе TRPV Iwata et al. ³³ сообщили, что TRPV2 обильно экспрессируется в сарколемме дистрофических миоцитов и что циклическое клеточное растяжение увеличивает транслокацию TRPV2 к мембране. Было обнаружено, что доминантно-отрицательное ингибирование эндогенного TRPV2 у мышей mdx подавляло увеличение кальция в мышечных волокнах и ослабляло дистрофическую патологию, то есть повышенное количество центральных ядер и изменчивость размера волокон / фиброз / апоптоз, повышенные уровни креатинкиназы в сыворотке крови, и снижение работоспособности мышц. ³³ Траниласт, клинически используемый противоаллергический препарат, также экспериментально известен как блокатор TRPV2, ³⁴ , и его введение оказалось эффективным для снижения уровня креатинкиназы сыворотки у мышей MDX ³⁵ и фиброза в скелетных мышцах MDX. , что приводит к повышению сопротивляемости мышечной усталости. ³⁶

На данный момент возможное участие TRPV4 в МДД не исследовано; однако следует отметить, что TRPV4 активировался фосфолипазой A2, ³⁷ ферментом, участвующим в SOCE в дистофических миофибриллах, ³⁸ , и что его экспрессия увеличивается в 10-40 раз при дистрофинопатиях ³⁹ (Таблица 1) .

Таблица 1 Регулирование транспортных белков Са 2+ в мышцах МДД Сокращения: МДД, мышечная дистрофия Дюшенна; ER, эндоплазматический ретикулум; ROS, активные формы кислорода; RyR, рианодиновый рецептор; SOCE, магазинный Ca 2+ вход; SR — саркоплазматический ретикулум; STIM, молекула стромального взаимодействия; TRP, переходный рецепторный потенциал; TRPC, TRP canonical; ТРПВ, ГТО ваниллоид.

АФК и рианодиновый рецептор 1

Помимо притока кальция, повышенная продукция АФК при МДД является потенциальной мишенью для противовоспалительной терапии, о чем свидетельствуют отчеты, демонстрирующие ингибирующее действие антиоксиданта N-ацетилцистеина на повреждение мышц у мышей MDX, сопровождающееся сниженной активностью NF-κB. ⁴⁰ , а также увеличивается вклад ROS в RyR1 или TRPV1-индуцированный внутриклеточный Ca ²⁺ . ^41,42

Механическое растяжение сарколеммы, вызванное сокращением, вызывает образование супероксидных анион-радикалов под действием никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (NOX), включая NOX типа 2 и типа 4 в скелетных мышцах. Этот радикал не может улавливаться оксидом азота с образованием пероксинитрита из-за его низкого присутствия в мышцах DMD, за которым следует окисление RyR и косвенная активация каналов, активируемых растяжением ⁴¹ (Рисунок 2).Примечательно, что ингибирование NOX диапоцинином, димером обычно используемого ингибитора NOX апоцинина, ингибирует потерю силы скелетных мышц, вызванную эксцентрическими сокращениями у мышей mdx, модели DMD, до уровней, аналогичных уровням у мышей дикого типа. мышей. ⁴³ В потенциальной терапии, направленной на производство АФК, стабилизация закрытого состояния RyR с помощью Rycals, ингибитора RyR-канала, восстанавливает функцию сердца и скелетных мышц путем нормализации окисленных и сверхактивированных RyR. ^44,45

Рис. 2 Обзор воспалительного механизма в мышцах при МДД и связанных с ними потенциальных лекарствах. Примечания: Отсутствие сарколеммы, стабилизирующей дистрофин, приводит к более слабой восприимчивости плазматической мембраны к повреждению, вызванному сокращением мышц, за которым следует как внеклеточный приток кальция, так и высвобождение DAMP, а также индуцированная NOX продукция ROS. АФК способствует дополнительной проницаемости мембран за счет перекисного окисления сарколеммальных липидов.Нуклеотиды, такие как АТФ в DAMP, также индуцируют приток кальция, индуцированный каналом паннексина-1, который запускается усиленным рецептором P2X7 в мышцах DMD. Другими медиаторами активации кальция являются концентрированные активируемые растяжением каналы, такие как TRPV2 и окисленный протекающий RyR1 в мембране саркоплазматического ретикулума. Повышенная регуляция цитоплазматического кальция индуцирует дополнительную продукцию АФК митохондриями. Приток кальция, продукция ROS и передача сигналов от P2X7 и TLR, рецепторов для DAMP, индуцируют активацию NF-κB, основного фактора транскрипции для воспаления МДД, способствующего усиленной экспрессии воспалительных генов и подавлению экспрессии противовоспалительных генов.Из воспалительных цитокинов хемоаттрактанты, такие как хемокины, MIF и остеопонтин, связываются со своим рецептором на воспалительных клетках и привлекают их в скелетные мышцы DMD, которые являются важными медиаторами хронического воспаления, приводящего к подавлению регенерации мышц и способствующему фиброзу. Воспалительные макрофаги при МДД секретируют TNF-α, вызывая положительную обратную связь активации NF-κB, опосредованной TNFR. Из противовоспалительных генов, которые ингибируются NF-κB, HGF подавляет инфильтрацию воспалительных клеток, а IGF-1 вызывает миогенез и мышечную гипотрофию, аналоги которых включают IL6 и миостатин, которые активируются в мышцах DMD.Кроме того, секретируемый фоллистатин способствует мышечной гипотрофии как антагонист членов семейства TGF-β, включая миостатин. В дополнение к этим воспалительным путям МДД на этой схеме показаны потенциальные лекарственные средства, нацеленные на указанные конкретные молекулы. Стрелка вверх рядом с каждым рецептором указывает на активацию скелетных мышц DMD. Сокращения: ASO, антисмысловой олигонуклеотид; DAMPs, молекулярные структуры, связанные с опасностями; МДД — мышечная дистрофия Дюшенна; HGF, фактор роста гепатоцитов; HMGB, белок группового бокса с высокой подвижностью; HSP, белок теплового шока; IGF, инсулиноподобный фактор роста; ИЛ, интерлейкин; MIF, фактор ингибирования миграции макрофагов; NF-κB, ядерный фактор-каппа B; NOX, никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза; ROS, активные формы кислорода; RyR, рианодиновый рецептор; SR — саркоплазматический ретикулум; TLR, Toll-подобный рецептор; TNF, фактор некроза опухоли; TNFR, рецептор TNF; TRPV, временный рецепторный потенциал ваниллоида.

Напротив, перегрузка Ca ²⁺ в митохондриях напрямую увеличивает уровни ROS, ⁴⁶ , что дополнительно способствует проницаемости мембран за счет перекисного окисления липидов сарколеммы. ⁴⁷ Антиоксидант идебенон (Catena ^® ; Santhera Pharmaceuticals, Листаль, Швейцария), синтетический аналог убихинона (коэнзим Q10), в настоящее время проходит клинические испытания для проверки его эффективности в предотвращении потери функции скелетных мышц и сердечного насоса. снижение функции.Santhera Pharmaceuticals подтвердила безопасность идебенона для пациентов с МДД (https://ClinicalTrials.gov/ct2/show/NCT00654784). В настоящее время проводится расширенное исследование фазы II для проверки его безопасности и эффективности в долгосрочной перспективе. Испытание фазы III также проводилось для оценки влияния идебенона на функцию легких, двигательную функцию, мышечную силу и качество жизни у пациентов, не получавших кортикостероиды. Результаты показывают, что идебенон хорошо переносился, и у пролеченных пациентов наблюдалось более медленное снижение респираторной функции по сравнению с наблюдаемым в группе плацебо (https: // ClinicalTrials.gov / ct2 / show / NCT01027884). Эти положительные эффекты идебенона можно объяснить его способностью защищать от дисфункции митохондриальной дыхательной цепи и снижать выработку АФК. ⁴⁸

Santhera планирует подать заявку на получение регистрационного удостоверения в 2016 году. Кроме того, она планирует проведение плацебо-контролируемого исследования фазы III у пациентов, принимающих кортикостероиды. Кроме того, доклинические исследования экстракта зеленого чая и его активного ингредиента эпигаллокатехина галлата выявили гистологические и функциональные улучшения у мышей MDX. ^49,50 Кроме того, раннее лечение экстрактом зеленого чая уменьшило дистрофическую мышечную патологию, потенциально за счет регулирования активности NF-κB в регенерирующих волокнах. ⁵¹ Галлат эпигаллокатехина для пациентов с МДД в ​​настоящее время проходит II / III фазы испытаний в университетской клинике Шарите в Берлине, Германия (https://www.ClinicalTrials.gov/ct2/show/NCT01183767). Флавококсид — еще один антиоксидант, который был протестирован в исследовании фазы I на пациентах с МДД для оценки его безопасности (https: //www. ClinicalTrials.gov / ct2 / show / CAT-1004) (Таблица 2; Рисунок 2).

Таблица 2 Потенциальные лекарственные средства для противовоспалительной терапии МДД Примечание: * Идентификатор ClinicalTrials.gov. Сокращения: DMD, мышечная дистрофия Дюшенна; EGCg, галлат эпигаллокатехина; IGF, инсулиноподобный фактор роста; NF-κB, ядерный фактор-каппа B; NOX, никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидаза; ROS, активные формы кислорода; RyR, рианодиновый рецептор; TNF, фактор некроза опухоли; TRPV, временный рецепторный потенциал ваниллоида.

NF-κB, фактор некроза опухоли-α и хемокины

NF-κB, один из основных факторов транскрипции, регулирующих воспалительные пути, также является важной мишенью для противовоспалительной терапии. CAT-1004, ингибитор NF-κB, прошел фазу I клинических испытаний (https://ClinicalTrials.gov/ct2/show/VBP15) (таблица 2).

NF-κB активируется в дистрофических мышцах, возможно, после притока кальция и / или продукции ROS, ^25,40 и нацелен на широкий спектр генов, включая воспалительные цитокины и хемокины. ⁵² Интересно, что NF-κB активируется среди самых ранних гистологических признаков новорожденных с МДД, ^53–55 лет до появления симптомов. Это предполагает, что очень раннее лечение пациентов с МДД супрессивной терапией NF-κB может предотвратить или отсрочить начало мышечной дисфункции в результате улучшенной регенерации мышц и уменьшения фиброза.

Удаление одного аллеля субъединицы p65 NF-κB было достаточным для улучшения патологии у мышей mdx. Кроме того, в исследовании изучалась условная делеция киназы IκB (IKK) β у мышей mdx, компонента комплекса IKK с IKKα в качестве каталитических субъединиц, которые индуцируют активацию NF-κB за счет деградации IκB.Было обнаружено, что NF-κB в активированных макрофагах способствует воспалению и некрозу мышц в волокнах скелетных мышц, что приводит к ограниченной регенерации за счет ингибирования клеток-предшественников мышц. Кроме того, специфическое фармакологическое ингибирование IKK привело к улучшению патологии и мышечной функции у мышей MDX. ²⁶

Недавно Heier et al. Идентифицировали VBP15, соединение, структурно родственное глюкокортикоидам, с аналогичными противовоспалительными свойствами, но без стероидных побочных эффектов. ⁵⁶ VBP15 ингибировал NF-κB-индуцированное высвобождение фактора некроза опухоли (TNF) -α, опосредованное рецептором глюкокортикоидов, независимо от элементов ответа глюкокортикоидов (например, трансактивации классического стероидного рецептора или гормональных свойств), активации или повышения регуляции, которые участвуют в ряд побочных эффектов глюкокортикоидов. Он также оказывал защитное физико-химическое действие на клеточную мембрану. Трансляция этих лекарственных механизмов на мышей MDX улучшила мышечную силу, визуализацию в реальном времени и патологию как за счет профилактических, так и после начальных вмешательств.VBP15 в настоящее время проходит фазу I клинических испытаний (таблица 2).

Кроме того, ингибиторы TNF-α, хемокина, который индуцирует активацию NF-κB, показали некоторый потенциал в улучшении патологии МДД в ​​исследованиях на животных. Ремикейд, человеческое антитело против TNF-α и этанерцепт, блокатор растворимого рецептора TNF-α, являются двумя кандидатами, клинически используемыми для лечения воспалительных заболеваний (Таблица 2). Ремикейд отсрочил и уменьшил воспаление и разрушение дистрофических мышц без побочных эффектов у мышей MDX. ⁵⁷ Этанерцепт ингибировал вызванное физической нагрузкой снижение силы в скелетных мышцах ⁵⁸ и защищал от индуцированного физической нагрузкой некроза миофибрилл у мышей MDX. ⁵⁹ Кроме того, мышиные специфические антитела к TNF-α значительно снижали сократительную дисфункцию и некроз миофибрилл. ⁶⁰

Хемокины, экспрессия которых регулируется NF-κB, вносят основной вклад в патогенез МДД, способствуя развитию стойких воспалительных клеток, таких как CD4 ⁺ и CD8 ⁺ Т-клеток, нейтрофилов, эозинофилов и воспалительных макрофагов. ²⁷ Помимо иммунных клеток, основного источника хемокинов в скелетных мышцах, мышечные волокна могут также хемоаттрактировать миелоидные клетки, секретирующие хемокины. Недавно мы обнаружили, что NF-κB активируется в мышечных трубках C2C12 при сокращении мышц и усиливает секрецию хемокинового лиганда (CCL) 2 мотива C-C, вызывая хемоаттракцию моноцитов THP-1. ⁶¹ Кроме того, несколько хемокинов CC, включая CCL2, которые являются компонентами самого большого семейства хемокинов и хемоаттрактивными для различных воспалительных клеток, показали повышенную экспрессию в мышцах mdx. ⁶² Эти данные свидетельствуют о том, что повышенная секреция CCL2 мышцами с МДД также может способствовать хемоаттракции моноцитов в скелетные мышцы. Кроме того, рецептор CCL (CCR) 2 является единственным рецептором CCL2, экспрессия которого была повышена в мышцах мышей mdx. ⁶³ CCR2 высоко экспрессируется в воспалительных моноцитах Ly6C ^high , которые поляризуют воспалительные макрофаги CD11b ^high . Дефицит CCR2 у мышей mdx преимущественно снижает популяцию макрофагов CD11b ^high и способствует восстановлению нормальных характеристик поляризации макрофагов. Следовательно, эти мыши улучшили характерные гистопатологические признаки заболевания и увеличили способность диафрагмы генерировать силу. ⁶

Кроме того, хемокиновые лиганды с мотивом C-X-C (CXCL), такие как CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL8 и CXCL11 для нейтрофилов, способствующих воспалительной фазе во время регенерации и отсутствующие в нормальных мышечных волокнах, индуцировались в миофибриллах DMD. ⁶² Кроме того, мы обнаружили, что секреция фактора ингибирования миграции макрофагов (MIF), воспалительного цитокина и хемоаттрактанта, регулируется сокращением в мышечных трубках C2C12. ⁶⁴ Известно, что MIF экспрессируется в основном в лейкоцитах. Однако при иммуногистохимическом исследовании MIF был обнаружен не только в иммунных клетках, но и в областях инфильтрации, некроза, миофагоцитоза, дегенерации и регенерации мембран мышечных волокон в образцах мышечной дистрофии. ⁶⁵ MIF связывается с хемокиновыми рецепторами CXC CXCR2 и CXCR4. CXCR2 является рецептором для CXCL1, 2, 3 и 8, которые представляют собой CXCL, активируемые в мышцах DMD, и CXCR4 является рецептором для CXCL12, который также активируется при регенерации миофибрилл у пациентов с DMD ⁶² и, таким образом, может способствовать воспаление.Однако CXCL12 и CXCR4 могут быть трудными для использования в качестве кандидатов для противовоспалительной терапии из-за их основной роли в регенерации мышц. ⁶⁶ Таблица 3 описывает потенциал хемоаттрактантов и этих рецепторов в качестве будущих терапевтических мишеней для МДД.

Таблица 3 Активированные воспалительные факторы и их рецепторы в мышцах с МДД как будущие мишени для противовоспалительных препаратов Сокращения: CCL, хемокиновый лиганд с мотивом С-С; CCR, рецептор CCL; CXCL, хемокиновый лиганд мотива C-X-C; CXCR, рецептор CXCL; МДД — мышечная дистрофия Дюшенна; DAMPs, молекулярные структуры, связанные с опасностями; HMGB, белок группового бокса с высокой подвижностью; HSP, белок теплового шока; ИЛ, интерлейкин; IL6R, рецептор IL-6; MIF, фактор ингибирования миграции макрофагов; ОПН, остеопонтин; TLR, Toll-подобный рецептор.

Второй механизм, с помощью которого передача сигналов IKK / NF-κB регулирует дистрофический процесс, — это ингибирование регенерации мышц. Регенерация мышц после травмы представляет собой скоординированную последовательность событий от активации покоящихся сателлитных клеток в миобласты до их последующего слияния с вновь образованными мышечными трубками. ⁶⁷ Ранее было показано, что NF-κB ингибирует последовательность дифференцировки посредством репрессии MyoD ⁶⁸ и путем предотвращения слияния миобластов in vitro. ⁶⁹ Кроме того, исследование in vivo показало, что TNF-α, мощный индуктор передачи сигналов NF-κB, ингибирует миогенез посредством репрессии MyoD. ⁶⁸ Генетическое или фармакологическое блокирование функции NF-κB способствует образованию новых миофибрилл в ответ на дегенерацию. ²⁶ Делеция IKK в мышцах в ответ на острое повреждение также может приводить к улучшенной регенерации ⁷⁰ (Рисунок 2).

Помимо повышения регуляции воспалительных цитокинов, NF-κB подавляет фактор роста гепатоцитов (HGF), противовоспалительный цитокин.MDX; NF-κB p65 ^+/- мышцы в возрасте 4 недель показали значительно более высокую экспрессию HGF, что коррелирует со снижением инфильтрации лейкоцитов и повышенным образованием мышечных волокон. Фенотипические улучшения мышц у этих мышей были обращены подавлением HGF преимущественно в миогенных клетках, что привело к значительной дегенерации диафрагмы. ⁷¹

Молекулярные структуры, связанные с опасностями

Нарушение плазматической мембраны или некроз после притока кальция при МДД приводит к высвобождению цитоплазматических молекул, называемых опасными молекулярными структурами (DAMP), которые включают нуклеотиды, белок 1 группы с высокой подвижностью (HMGB1), гиалуроновую кислоту, бигликан и белки теплового шока (HSP).DAMPs могут вызывать хроническое воспаление в качестве лигандов Toll-подобных рецепторов (TLR) ⁷² (Рисунок 2). Недавние протеомные исследования субъектов с МДД и мышей MDX выявили повышенное присутствие в кровотоке нескольких потенциальных лигандов TLR2, включая сывороточный амилоид А, HSP70 и фибриноген. ^73,74 Другие исследования выявили HMGB1, общий лиганд TLR2 / 4, в качестве потенциальной ранней воспалительной мишени у мышей mdx, ⁷ в дополнение к повышенной экспрессии HSP70 в мышцах DMD, ⁷⁵ и фибриноген как фактор фиброза в дистрофической мышце ⁷⁶ (таблица 3).

Эти отчеты предполагают, что эндогенные лиганды TLR, высвобождаемые из поврежденных скелетных мышц, могут быть важными сигналами для стимуляции экспрессии хемокинов как в мышечных волокнах, так и в гематопоэтических клетках-предшественниках, опосредованных TLR-зависимыми инфламмасомами и / или активацией NF-κB, тем самым помогая привлекать моноциты / макрофаги. к месту повреждения скелетной мышцы. Эти лиганды TLR2 также влияют на функцию других типов воспалительных клеток в мышцах МДД, таких как Т-лимфоциты, которые играют важную роль в регуляции функции макрофагов, а также участвуют в патогенезе. ^77,78 Фактически, делеция TLR2 у мышей mdx приводила к уменьшению количества макрофагов в мышцах DMD во время острой воспалительной фазы заболевания. Уменьшение инфильтрации макрофагами в диафрагмах мышей mdx-TLR2 ^{— / —} было связано со значительным улучшением патогенеза МДД, то есть уменьшением некротических повреждений, увеличением размера регенерированных миофибрилл и уменьшением фиброза, все это привело к более высокой силе генерирующая способность мышцы. В частности, делеция TLR2 в этом контексте не только уменьшала инфильтрацию макрофагов, но также значительно изменяла поляризацию макрофагов в iNOS ^— CD206 ⁺ , противовоспалительных макрофагах. ⁷⁹ Кроме того, мыши mdx, лишенные адаптера передачи сигналов TLR MyD88, показали меньший некроз миофибрилл в диафрагме и улучшенную силу мышц конечностей в возрасте 12 месяцев. ⁸⁰ Точно так же абляция TLR4 у мышей mdx приводила к значительному снижению количества воспалительных макрофагов в диафрагме на ранних этапах патогенеза (в возрасте 6–12 недель) вместе с улучшением гистологии и силы мышц. ⁷

При DMD высвобождение АТФ, другой основной паттерн в DAMP, из-за хрупкости миофибрилл может активировать рецепторы плазматической мембраны для внеклеточных нуклеотидов, называемых «рецепторами P2».Р2Х7 был существенно повышен в скелетных мышцах мышей mdx и в миобластах, выделенных от пациентов с DMD. ^81–85 Кроме того, воздействие на миобласты mdx внеклеточного АТФ индуцировало значительное увеличение зависимого от канала P2X7 / паннексина 1 притока Ca ²⁺ и высвобождения интерлейкина (ИЛ) -1β, что свидетельствует о том, что нуклеотиды, высвобождаемые из дистрофических мышц, могут запускать воспалительный ответ при МДД посредством пуринергической передачи сигналов. ⁸⁶ Недавно сообщалось, что in vivo блокирование внеклеточного пуринергического сигнального пути АТФ / P2X окисленным периодатом АТФ замедляет прогрессирование патогенеза МДД и улучшает местный воспалительный ответ у мышей mdx, включая снижение инфильтрации лейкоцитов и экспрессии IL-6. ⁸⁷ (таблица 3; рисунок 2).

Ил-6

IL-6 — один из наиболее изученных миокинов, и его секреция регулируется физическими упражнениями. Кроме того, он может регулировать гомеостаз глюкозы и липидов, влияя на печень, жировую ткань и сами скелетные мышцы. ⁸⁸ Было обнаружено, что экспрессия IL-6 в скелетных мышцах также повышается при ожирении и способствует увеличению массы белой жировой ткани. ⁸⁹

IL-6 присутствует в больших количествах в кровотоке и мышцах пациентов с МДД и молодых мышей MDX.Он также следует за течением болезни у пациентов с МДД. ^90–92 IL-6 способствует пролиферации сателлитных клеток ⁹³ и росту мышц, ^94,95 в дополнение к его главной роли в индукции перехода от острой инфильтрации нейтрофилов к хронической инфильтрации мононуклеарных клеток. ⁹⁶ Следовательно, повторяющиеся циклы дегенерации / регенерации, индуцированные хронической активацией IL-6 при МДД, могут вызывать истощение сателлитных клеток, что приводит к усилению дистрофического фенотипа. Фактически, мыши mdx со сверхэкспрессией IL-6 показали обострение дистрофического фенотипа, при котором повышенные уровни циркулирующего IL-6 способствовали дегенерации мышц, воспалению, истощению мышечных стволовых клеток и накоплению фибро / адипогенных предшественников. ⁹² Важно отметить, что нейтрализация активности IL-6 у мышей mdx с использованием антитела против рецептора IL-6 приводила к повышению устойчивости дистрофической мышцы, препятствовала хронической воспалительной реакции, уменьшала некроз мышц и способствовала дифференцировке и созреванию мышц.Эти события привели к снижению повреждения волокон, вызванному физической нагрузкой, и уменьшению ослабленной мышечной силы. ⁹¹ За последнее десятилетие Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило ряд новых соединений, блокирующих передачу сигналов IL-6, для лечения других воспалительных заболеваний; Применение этих препаратов у пациентов с МДД может быть связано с их противовоспалительными свойствами (Таблица 3; Рисунок 2).

Остеопонтин

Остеопонтин (OPN) — это секретируемый хемотаксический фосфопротеин, который играет важную роль в ремоделировании тканей после травмы. ^97,98 Недавно у собак с дистрофией были обнаружены повышенные уровни ОПН в сыворотке по сравнению с таковыми у дикого типа непосредственно до и через час после родов кесарева сечения и в возрасте 3 месяцев. Кроме того, уровень ОПН в сыворотке достоверно коррелировал с фенотипической тяжестью дистрофических собак в начале мышечной слабости. Иммуногистологически OPN был активирован в инфильтрированных макрофагах и регенерирующих мышечных волокнах, положительных по тяжелой цепи миозина, у собак с дистрофией. ⁹⁹ Сообщается, что полиморфизм промотора гена OPN был связан с тяжестью МДД. Аллель G в локусе (доминантная модель; 35% субъектов), ингибирующий связывание факторов транскрипции, специфичность белка-1 был связан с более быстрым прогрессированием и меньшей силой захвата, что позволяет предположить, что OPN является генетическим модификатором МДД. ¹⁰⁰ Кроме того, промоторная структура гена OPN имеет несколько предсказанных энхансеров стероидных гормонов и промоторный элемент NF-κB. ¹⁰¹

Генетическое удаление OPN у мышей mdx вызывало значительное снижение количества внутримышечных нейтрофилов и Т-подобных клеток естественных киллеров и увеличение количества регуляторных Т-клеток. Это противовоспалительное состояние привело к чистому снижению количества трансформирующего фактора роста-бета (TGF-β) на более поздних стадиях патогенеза МДД. Снижение уровней TGF-β коррелировало с заметным уменьшением фиброза как диафрагмальных, так и сердечных мышц. Эти исследования идентифицировали OPN как иммуномодулятор и профиброзный цитокин в мышцах DMD ⁷⁸ (таблица 3; рисунок 2).

Миостатин и фоллистатин

Миостатин, член семейства TGF-β, является негативным регулятором роста скелетных мышц ^102,103 и вырабатывается преимущественно в мышцах и крови. ^102,104 Его экспрессия была значительно выше у мышей mdx, чем у мышей дикого типа. ¹⁰⁵ Ингибирующее действие миостатина на постнатальный рост опосредуется его негативной регуляцией активации, пролиферации и самообновления сателлитных клеток ¹⁰⁶ , а также пролиферации и дифференцировки миобластов. ^103,107

Блокада эндогенного миостатина с использованием блокирующих антител в течение 3 месяцев привела к увеличению массы тела, мышечной массы, размера мышц и абсолютной мышечной силы в mdx-мышце, наряду с уменьшением мышечной дегенерации и концентрации креатинкиназы в сыворотке. ¹⁰⁸ Пропептид миостатина также уменьшал симптомы у мышей MDX. ¹⁰⁹

Однако клинические исследования миостина не показали достаточных терапевтических эффектов.MYO-029, человеческое антитело к миостатину, ¹¹⁰ увеличивало мышечную массу мышей с иммунодефицитом примерно на 30% за 3 месяца. ¹⁰⁸ Напротив, двойное слепое рандомизированное клиническое исследование мышечной дистрофии Беккера показало, что MYO-029 безопасен, но не эффективен. ¹¹⁰ Другой ингибитор миостатина, ACE-031, растворимый рецептор активина типа IIB, оказался многообещающим для увеличения мышечной массы и растягивающего напряжения всего тела у мышей MDX. ¹¹¹ Однако исследование безопасности и переносимости ACE-031 у пациентов с МДД было преждевременно прекращено из-за незначительных кровотечений из носа и / или кровоточивости десен.

Фоллистатин, секретируемый гликопротеин и функциональный антагонист семейства TGF-β, который включает миостатин, вероятно, будет более эффективным в качестве терапевтической мишени для стимулирования роста мышц, чем ингибирование только миостатина, как указано в отчете о гетерозиготной потере фоллистатина привело к сохранению уменьшенной мышечной массы на фоне нулевого миостатина. ¹¹² Это означает, что фоллистатин ингибирует другие члены семейства TGF в дополнение к миостатину, регулируя размер мышц.Доставка гена FOLLISTATIN аденоассоциированным вирусом (AAV1. CMV. FS344) у пациентов с мышечной дистрофией Беккера в клиническом исследовании фазы I / IIa показала безопасность и эффективность, как было определено пройденным расстоянием в тесте с 6-минутной ходьбой. наряду с улучшенной гистопатологией мышц. ¹¹³ Основываясь на этом положительном результате, та же стратегия лечения МДД в ​​настоящее время проходит клинические исследования фазы I / II (https://ClinicalTrials.gov/ct2/show/NCT02354781) (Таблица 2; Рисунок 2).

Инсулиноподобный фактор роста-1

В отличие от ингибирования воспалительного ответа, существует также стратегия усиления противовоспалительного ответа и воздействия на гипотрофический фактор с помощью инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) в скелетных мышцах.Трансгенные мыши mdx, экспрессирующие мышечно-ограниченный IGF-1 (mIGF-1) (mdx: mIgf ^{+ / +} ), демонстрировали увеличение мышечной массы по меньшей мере на 40%, что приводило к аналогичному увеличению генерирования силы в мышцах длинного разгибателя пальцев по сравнению с мышцами длинного разгибателя пальцев. mdx мышей. Диафрагмы трансгенных мышей mdx: mIgf ^{+ / +} демонстрировали значительную гипертрофию и гиперплазию во всех возрастах. Кроме того, повышенная экспрессия IGF-1 значительно уменьшила количество фиброза, обычно наблюдаемого в диафрагмах старых мышей MDX.Уменьшение мионекроза также наблюдалось в диафрагмах и квадрицепсах трансгенных мышей по сравнению с животными MDX соответствующего возраста. Кроме того, у трансгенных мышей были значительно усилены сигнальные пути, связанные с регенерацией мышц и защитой от апоптоза. ¹¹⁴ Интересно, что mIGF-1 подавлял экспрессию и активность MIF, HMGB1 и NF-κB. ¹¹⁵

IGF-1 в настоящее время одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами для лечения тяжелого первичного дефицита IGF.Клиническое исследование фазы II рекомбинантного IGF-1 (INCRELEX ™) было начато у пациентов с МДД, принимающих глюкокортикоиды, с целью проверки его способности сохранять мышечную функцию в течение 6 месяцев (https://ClinicalTrials. gov/ct2/show/NCT01207908) ( Таблица 2).

Заключение

С точки зрения воспалительных механизмов в скелетных мышцах МДД, кальциевые каналы, продукция ROS и путь NF-κB являются потенциальными мишенями для лечения в качестве главных регуляторов. Фактически, блокаторы каналов RyR, антиоксиданты и ингибиторы NF-κB проходят клинические испытания.Эти потенциальные препараты, нацеленные на определенные молекулы, являются многообещающими как более эффективные и менее токсичные по сравнению с текущей терапией кортикостероидами, используемой в качестве широкого противовоспалительного лечения. Кроме того, эти главные регуляторы воспаления МДД в ​​конечном итоге вызывают высвобождение воспалительных факторов, таких как DAMP и воспалительные цитокины, и подавляют противовоспалительные цитокины, такие как HGF и IGF-1, которые опосредуют патогенез МДД (Рисунок 1). Таким образом, мы подчеркиваем необходимость понимания механизмов, лежащих в основе патогенеза МДД, и секреторных функций скелетных мышц как участников и целителей патогенеза МДД для разработки следующего поколения лекарств от МДД.

Перспективы на будущее

Восстановление дистрофина путем пропуска экзона при МДД является наиболее многообещающим лечением, поскольку оно непосредственно направлено на устранение основной патогенной причины. В сочетании с этой терапией противовоспалительные методы лечения могут показать улучшенный терапевтический потенциал. Интересно, что уже есть испытания с использованием двойного пропуска экзона пре-мРНК дистрофина и миостатина с использованием ASO. ¹¹⁶ Хотя дополнительный или синергический эффект этой комбинации восстановления дистрофина и стимулирования роста мышц еще не ясен, эта эпохальная идея с использованием ASO может быть применена к лечению, направленному на другие воспалительные факторы, обсуждаемые в этом обзоре, с восстановлением дистрофина в то же время. время.

Кроме того, для коррекции самой мутации гена DMD в зародышевой линии мышей mdx недавно было применено сгруппированное регулярное чередование коротких палиндромных повторов / Cas9-опосредованное редактирование генома, что предполагает возможность восстановления уровней белка DMD. ¹¹⁷ Дальнейшее развитие этой техники может позволить редактировать геном постнатальных соматических клеток и корректировать мутации гена DMD в мышечной ткани. Комбинация этой стратегии с противовоспалительными препаратами может способствовать ослаблению патогенеза МДД в ​​будущем.

Благодарности

Эта работа была поддержана Японским обществом содействия науке, грантом для начала исследовательской деятельности (грант YA) (номер 15H06883) и Японским агентством медицинских исследований и разработок (AMED) (16ek0109154h0002 и 16am0301021h0002). ). Мы благодарны доктору Урсу Т. Руеггу и доктору Такаши Сайто за их проницательные комментарии и предложения.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

---

Список литературы

1.		Менделл Дж. Р., Шиллинг С., Лесли Н. Д. и др. Доказательный путь к скринингу новорожденных на мышечную дистрофию Дюшенна. Энн Нейрол . 2012. 71 (3): 304–313.
2.		Хоффман Э.П., Браун Р.Х. младший, Кункель Л.М. Дистрофин: белковый продукт локуса мышечной дистрофии Дюшенна. Ячейка . 1987. 51 (6): 919–928.
3.		Любичич В., Берт М., Жасмин Б.Дж. Терапевтический потенциал пластичности скелетных мышц при мышечной дистрофии Дюшенна: фенотипические модификаторы как фармакологические мишени. FASEB J . 2014. 28 (2): 548–568.
4.		Огура Ю., Тайриши М.М., Сато С., Хинди С.М., Кумар А. Терапевтический потенциал матричных металлопротеиназ при мышечной дистрофии Дюшенна. Фронт Ячейки Дев Биол . 2014; 2: 11.
5.		Cirak S, Arechavala-Gomeza V, Guglieri M, et al. Пропуск экзонов и восстановление дистрофина у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна после лечения системным фосфородиамидат-морфолиноолигомером: открытое, фаза 2, исследование с увеличением дозы. Ланцет . 2011. 378 (9791): 595–605.
6.		Mojumdar K, Liang F, Giordano C, et al.Воспалительные моноциты способствуют прогрессированию мышечной дистрофии Дюшенна и могут быть терапевтически нацелены через CCR2. EMBO Мол Мед . 2014; 6 (11): 1476–1492.
7.		Джордано К., Моджумдар К., Лян Ф. и др. Удаление Toll-подобного рецептора 4 у мышей MDX выявляет врожденный иммунитет как терапевтическую мишень при мышечной дистрофии Дюшенна. Хум Мол Генет . 2015; 24 (8): 2147–2162.
8.		Villalta SA, Nguyen HX, Deng B, Gotoh T, Tidball JG. Изменения фенотипов макрофагов и конкуренция макрофагов за метаболизм аргинина влияют на тяжесть мышечной патологии при мышечной дистрофии. Хум Мол Генет . 2009. 18 (3): 482–496.
9.		Финдли А.Р., Вейн Н., Камино Й. и др. Клинические фенотипы как предикторы исхода пропуска 45 экзона DMD. Ann Neurol .2015; 77 (4): 668–674.
10.		Коле Р., Крайнер А.Р., Альтман С. РНК-терапия: помимо РНК-интерференции и антисмысловых олигонуклеотидов. Nat Rev. . 2012. 11 (2): 125–140.
11.		Вуд М.Дж., Походка М.Дж., Инь Х. РНК-направленная сплайс-коррекционная терапия нервно-мышечных заболеваний. Мозг . 2010; 133 (Pt 4): 957–972.
12.		Koo T, Wood MJ. Клинические испытания антисмысловых олигонуклеотидов при мышечной дистрофии Дюшенна. Ашхабад . 2013. 24 (5): 479–488.
13.		Aartsma-Rus A, Fokkema I, Verschuuren J, et al. Теоретическая применимость антисмыслового пропуска экзонов для мутаций мышечной дистрофии Дюшенна. Хум Мутат . 2009. 30 (3): 293–299.
14.		Ахима RS, Парк HK. Связь миокинов и обмена веществ. Эндокринол Метаб . 2015; 30 (3): 235–245.
15.		Bonifati MD, Ruzza G, Bonometto P, et al. Многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование дефлазакорта по сравнению с преднизоном при мышечной дистрофии Дюшенна. Мышечный нерв . 2000. 23 (9): 1344–1347.
16.		Escolar DM, Hache LP, Clemens PR и др.Рандомизированное слепое исследование преднизона выходного дня и ежедневного приема при мышечной дистрофии Дюшенна. Неврология . 2011. 77 (5): 444–452.
17.		Фальзарано М.С., Скоттон С., Пассарелли С., Ферлини А. Мышечная дистрофия Дюшенна: от диагностики к терапии. Молекулы . 2015; 20 (10): 18168–18184.
18.		Huizenga NA, Koper JW, De Lange P, et al.Полиморфизм гена рецептора глюкокортикоидов может быть связан с повышенной чувствительностью к глюкокортикоидам in vivo. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 1998. 83 (1): 144–151.
19.		Wolthers OD, Pedersen S. Кратковременный линейный рост у детей с астмой во время лечения преднизолоном. BMJ . 1990. 301 (6744): 145–148.
20.		Avioli LV.Глюкокортикоидные эффекты на естественный рост. Br J Ревматол . 1993; 32 (Дополнение 2): 27–30.
21.		Grounds MD, Шавлакадзе Т. Растущие мышцы имеют свойства сарколеммы, отличные от взрослых мышц: предложение с научным и клиническим значением: причины для переоценки молекулярной динамики скелетных мышц, клеточных реакций и пригодности экспериментальных модели мышечных расстройств. БиоЭссе .2011. 33 (6): 458–468.
22.		Ricciotti E, FitzGerald GA. Простагландины и воспаление. Артериосклер ThrombVasc Biol . 2011. 31 (5): 986–1000.
23.		Серра Ф, Куарта М, Канато М и др. Воспаление при мышечной дистрофии и благотворное влияние нестероидных противовоспалительных средств. Мышечный нерв . 2012. 46 (5): 773–784.
24.		Мартинес Л., Ермолова Н.В., Исикава ТО, Стаут ДБ, Хершман Х.Р., Спенсер М.Дж. Мышь-репортер для оптической визуализации воспаления в мышцах MDX. Скелетная мышца . 2015; 5:15.
25.		Schaecher K, Goust JM, Banik NL. Эффекты ингибирования кальпаина на деградацию IkB альфа после активации PBMC: идентификация сайтов расщепления кальпаином. Neurochem Res . 2004. 29 (7): 1443–1451.
26.		Acharyya S, Villalta SA, Bakkar N, et al. Взаимодействие передачи сигналов IKK / NF-kappaB в макрофагах и миофибриллах способствует мышечной дегенерации при мышечной дистрофии Дюшенна. Дж. Клин Инвест . 2007. 117 (4): 889–901.
27.		Villalta SA, Rosenberg AS, Bluestone JA. Иммунная система при мышечной дистрофии Дюшенна: друг или враг. Редкий Диск . 2015; 3 (1): e1010966.
28.		Millay DP, Goonasekera SA, Sargent MA, Maillet M, Aronow BJ, Molkentin JD. Приток кальция достаточен для индукции мышечной дистрофии через TRPC-зависимый механизм. Proc Natl Acad Sci U S A . 2009. 106 (45): 19023–19028.
29.		Cooper ST, McNeil PL. Ремонт мембран: механизмы и патофизиология. Physiol Ред. . 2015; 95 (4): 1205–1240.
30.		Zhao X, Moloughney JG, Zhang S, Komazaki S, Weisleder N. Orai1 опосредует усиленное поступление Ca (2+) в дистрофические скелетные мышцы. PloS One . 2012; 7 (11): e49862.
31.		Gailly P. TRP-каналы в нормальной и дистрофической скелетной мышце. Curr Opin Pharmacol .2012. 12 (3): 326–334.
32.		Гервасио О.Л., Уайтхед Н.П., Йунг Е.В., Филлипс В.Д., Аллен Д.Г. TRPC1 связывается с кавеолином-3 и регулируется Src-киназой — ролью в мышечной дистрофии Дюшенна. J Cell Sci . 2008. 121 (Pt 13): 2246–2255.
33.		Iwata Y, Katanosaka Y, Arai Y, Shigekawa M, Wakabayashi S. Доминантно-отрицательное ингибирование притока Ca2 + через TRPV2 улучшает мышечную дистрофию на животных моделях. Хум Мол Генет . 2009. 18 (5): 824–834.
34.		Aoyagi K, Ohara-Imaizumi M, Nishiwaki C, Nakamichi Y, Nagamatsu S. Инсулин / фосфоинозитид-3-киназный путь ускоряет индуцированное глюкозой рекрутирование инсулина в первой фазе секреции инсулина. бета-клетки поджелудочной железы. Биохимия J . 2010. 432 (2): 375–386.
35.		Ивата Й, Катаносака Й, Шиджун З. и др.Защитные эффекты препаратов, содержащих Са2 +, против аномального гомеостаза Са2 + и повреждения клеток миопатических клеток скелетных мышц. Биохим Фармакол . 2005. 70 (5): 740–751.
36.		Свидерски К., Тодоров М., Гериг С.М. и др. Применение Траниласта снижает фиброз и улучшает сопротивление усталости в мышцах мышей с дистрофией MDX. Восстановление тканей фиброгенеза . 2014; 7 (1): 1.
37.		Vriens J, Appendino G, Nilius B. Фармакология ваниллоидных временных каналов катионов рецепторов. Мол Фармакол . 2009. 75 (6): 1262–1279.
38.		Boittin FX, Petermann O, Hirn C, et al. Са2 + -независимая фосфолипаза А2 усиливает накопительное поступление Са2 + в дистрофические волокна скелетных мышц. J Cell Sci . 2006; 119 (Pt 18): 3733–3742.
39.		Линдаль М, Бакман Э., Хенрикссон К.Г., Гороспе Дж.Р., Хоффман Э.П. Активность фосфолипазы А2 при дистрофинопатиях. Нервно-мышечное расстройство . 1995. 5 (3): 193–199.
40.		Whitehead NP, Pham C, Gervasio OL, Allen DG. N-ацетилцистеин улучшает патофизиологию скелетных мышц у мышей MDX. Дж. Физиология . 2008. 586 (7): 2003–2014.
41.		Ruegg UT. Фармакологические перспективы лечения мышечной дистрофии Дюшенна. Curr Opin Neurol . 2013. 26 (5): 577–584.
42.		Ito N, Ruegg UT, Kudo A, Miyagoe-Suzuki Y, Takeda S. Активация передачи сигналов кальция через Trpv1 с помощью nNOS и пероксинитрита как ключевой триггер гипертрофии скелетных мышц. Нат Мед . 2013. 19 (1): 101–106.
43.		Ismail HM, Scapozza L, Ruegg UT, Dorchies OM. Диапоцинин, димер апоцинина, ингибитора НАДФН-оксидазы, снижает выработку АФК и предотвращает потерю силы в эксцентрически сокращающейся дистрофической мышце. PloS One . 2014; 9 (10): e110708.
44.		Маркс СО, Маркс АР. Дисфункциональные рианодиновые рецепторы в сердце: новое понимание сложных сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиол Дж Мол Сотовый .2013. 58: 225–231.
45.		Andersson DC, Meli AC, Reiken S, et al. Утечки рианодиновых рецепторов у мышей с дефицитом бета-саркогликана: потенциальный общий дефект при мышечной дистрофии. Скелетная мышца . 2012; 2 (1): 9.
46.		Nethery D, Callahan LA, Stofan D, Mattera R, DiMarco A, Supinski G. PLA (2) зависимость образования активных форм кислорода диафрагмой митохондрий. J Appl Physiol . 2000. 89 (1): 72–80.
47.		Hauser E, Hoger H, Bittner R, Widhalm K, Herkner K, Lubec G. Повреждение оксирадикала и активность митохондриальных ферментов у мышей mdx. Нейропедиатрия . 1995. 26 (5): 260–262.
48.		Buyse GM, Van der Mieren G, Erb M, et al. Долгосрочное слепое плацебо-контролируемое исследование SNT-MC17 / идебенона у мышей mdx с дефицитом дистрофина: защита сердца и улучшенная работоспособность. Eur Heart J . 2009. 30 (1): 116–124.
49.		Nakae Y, Hirasaka K, Goto J, et al. Подкожная инъекция эпигаллокатехин-3-галлата, компонента зеленого чая, с рождения ограничивает начало мышечной дистрофии у мышей MDX: количественное гистологическое, иммуногистохимическое и электрофизиологическое исследование. Гистохим Ячейка Биол . 2008. 129 (4): 489–501.
50.		Дорчи О.М., Вагнер С., Вуаденс О. и др. Экстракт зеленого чая и его основной полифенол (-) — галлат эпигаллокатехина улучшают мышечную функцию у мышей, моделирующих мышечную дистрофию Дюшенна. Ам Дж. Физиол . 2006; 290 (2): C616 – C625.
51.		Evans NP, Call JA, Bassaganya-Riera J, Robertson JL, Grange RW. Экстракт зеленого чая снижает мышечную патологию и снижает иммунное окрашивание NF-kappaB в регенерирующих мышечных волокнах мышей MDX. Clin Nutr . 2010. 29 (3): 391–398.
52.		Hayden MS, Ghosh S. Передача сигналов в NF-kappaB. Genes Dev . 2004. 18 (18): 2195–2224.
53.		Чен Ю.В., Нагараджу К., Бакай М. и др. Раннее начало воспаления и более позднее вовлечение TGFbeta в мышечную дистрофию Дюшенна. Неврология . 2005. 65 (6): 826–834.
54.		Портер Дж. Д., Ханна С., Камински Х. Дж. И др. Хронический воспалительный ответ доминирует над молекулярной сигнатурой скелетных мышц у мышей mdx с дефицитом дистрофина. Хум Мол Генет . 2002. 11 (3): 263–272.
55.		Porter JD, Merriam AP, Leahy P, Gong B, Khanna S. Анализ сигнатур экспрессии временных генов пораженных и сохраненных мышечных групп у мышей с дефицитом дистрофина (MDX). Хум Мол Генет . 2003. 12 (15): 1813–1821.
56.		Heier CR, Damsker JM, Yu Q, et al. VBP15, новый противовоспалительный и мембраностабилизатор, улучшает мышечную дистрофию без побочных эффектов. EMBO Мол Мед . 2013. 5 (10): 1569–1585.
57.		Grounds MD, Torrisi J. Анти-TNFalpha (Remicade) терапия защищает дистрофические скелетные мышцы от некроза. FASEB J . 2004. 18 (6): 676–682.
58.		Пьерно С., Нико Б., Бурди Р. и др. Роль фактора некроза опухоли альфа, но не эйкозаноидов, производных циклооксигеназы-2, на функциональные и морфологические показатели дистрофической прогрессии у мышей mdx: фармакологический подход. Neuropathol Appl Neurobiol . 2007. 33 (3): 344–359.
59.		Ходжетс С., Рэдли Х., Дэвис М., Граундс, Мэриленд.Уменьшение некроза дистрофической мышцы за счет истощения нейтрофилов хозяина или блокирования функции TNF-альфа с помощью этанерцепта у мышей mdx. Нервно-мышечное расстройство . 2006. 16 (9–10): 591–602.
60.		Пирс А.Т., Лавин Т., Рэдли-Крабб Х.Г., Баккер А.Дж., Граундс М.Д., Пиннигер Г.Дж. Блокада TNF in vivo с использованием антитела cV1q снижает сократительную дисфункцию скелетных мышц в ответ на эксцентрическую нагрузку у дистрофических mdx и нормальных мышей. Нервно-мышечное расстройство . 2011. 21 (2): 132–141.
61.		Miyatake S, Bilan PJ, Pillon NJ, Klip A. Сжимающиеся миотрубки C2C12 высвобождают CCL2 NF-kappaB-зависимым образом, чтобы вызвать хемоаттракцию моноцитов. Ам Дж. Физиол . 2016; 310 (2): E160 – E170.
62.		Де Паэпе Б., Креус К.К., Мартин Дж. Дж., Де Бликер Дж. Л.. Повышение регуляции хемокинов и их рецепторов при мышечной дистрофии Дюшенна: потенциал для ослабления некроза миофибрилл. Мышечный нерв . 2012. 46 (6): 917–925.
63.		Портер Дж. Д., Гуо В., Мерриам А. П. и др. Устойчивая сверхэкспрессия специфических хемокинов класса СС коррелирует с рекрутированием макрофагов и Т-клеток в скелетных мышцах mdx. Нервно-мышечное расстройство . 2003. 13 (3): 223–235.
64.		Miyatake S, Manabe Y, Inagaki A, et al. Фактор ингибирования миграции макрофагов снижает транспорт глюкозы в мышцах, вызванный инсулином и AICAR, в зависимости от типа мышц. Biochem Biophys Res Commun . 2014. 444 (4): 496–501.
65.		Reimann J, Schnell S, Schwartz S, Kappes-Horn K, Dodel R, Bacher M. Фактор, препятствующий миграции макрофагов в нормальных скелетных мышцах человека и воспалительные миопатии. J Neuropathol Exp Neurol . 2010. 69 (6): 654–662.
66.		Brzoska E, Kowalski K, Markowska-Zagrajek A, et al.Sdf-1 (CXCL12) индуцирует экспрессию CD9 в стволовых клетках, участвующих в регенерации мышц. Ресурс стволовых клеток . 2015; 6: 46.
67.		Charge SB, Рудницкий М.А. Клеточная и молекулярная регуляция регенерации мышц. Physiol Ред. . 2004. 84 (1): 209–238.
68.		Guttridge DC, Mayo MW, Madrid LV, Wang CY, Baldwin AS Jr. NF-kappaB-индуцированная потеря информационной РНК MyoD: возможная роль в распаде мышц и кахексии. Наука . 2000. 289 (5488): 2363–2366.
69.		Thaloor D, Miller KJ, Gephart J, Mitchell PO, Pavlath GK. Системное введение куркумина, ингибитора NF-kappaB, стимулирует регенерацию мышц после травм. Ам Дж. Физиол . 1999; 277 (2, часть 1): C320 – C329.
70.		Mourkioti F, Kratsios P, Luedde T, et al.Целенаправленное удаление IKK2 улучшает силу скелетных мышц, поддерживает массу и способствует регенерации. Дж. Клин Инвест . 2006. 116 (11): 2945–2954.
71.		Proto JD, Tang Y, Lu A, et al. Ингибирование NF-kappaB показывает новую роль HGF во время восстановления скелетных мышц. Смерть клетки . 2015; 6: e1730.
72.		Chen GY, Nunez G.Стерильное воспаление: обнаружение повреждений и реакция на них. Nat Rev. . 2010. 10 (12): 826–837.
73.		Hathout Y, Marathi RL, Rayavarapu S, et al. Обнаружение биомаркеров сывороточного белка на мышиной модели MDX и межвидовое сравнение с пациентами с мышечной дистрофией Дюшенна. Хум Мол Генет . 2014. 23 (24): 6458–6469.
74.		Hathout Y, Brody E, Clemens PR и др.Крупномасштабное открытие биомаркера сывороточного белка при мышечной дистрофии Дюшенна. Proc Natl Acad Sci U S A . 2015; 112 (23): 7153–7158.
75.		Паепе Б.Д., Креус К.К., Вайс Дж., Бликер Дж.Л. Семьи 70 и 90 белков теплового шока при мышечной дистрофии Дюшенна и воспалительной миопатии: баланс защиты и разрушения мышц. Нервно-мышечное расстройство . 2012; 22 (1): 26–33.
76.		Видал Б., Серрано А.Л., Тджва М. и др. Фибриноген вызывает дистрофический мышечный фиброз через TGFbeta / альтернативный путь активации макрофагов. Genes Dev . 2008. 22 (13): 1747–1752.
77.		Villalta SA, Rosenthal W., Martinez L, et al. Регуляторные Т-клетки подавляют мышечные воспаления и травмы при мышечной дистрофии. Научный перевод, медицина . 2014; 6 (258): 258ra142.
78.		Ветроне С.А., Монтесино-Родригес Э., Кудряшова Э. и др. Остеопонтин способствует фиброзу дистрофических мышц мышей, модулируя субпопуляции иммунных клеток и внутримышечный TGF-бета. Дж. Клин Инвест . 2009. 119 (6): 1583–1594.
79.		Mojumdar K, Giordano C, Lemaire C, et al. Дивергентное влияние дефицита Toll-подобного рецептора 2 на механизмы восстановления в здоровых мышцах по сравнению с мышечной дистрофией Дюшенна. Дж. Патол . 2016; 239 (1): 10–22.
80.		Henriques-Pons A, Yu Q, Rayavarapu S, et al. Роль Toll-подобных рецепторов в патогенезе дистрофин-дефицитной скелетной и сердечной мышцы. Хум Мол Генет . 2014. 23 (10): 2604–2617.
81.		Young CN, Brutkowski W., Lien CF, et al. Изменения пуриноцепторов P2X7 в мышцах мышей с дистрофией MDX: связь с патологией и потенциальная цель для лечения. Дж. Ячейка Мол Мед . 2012. 16 (5): 1026–1037.
82.		Jiang T, Yeung D, Lien CF, Gorecki DC. Локализованная экспрессия специфических рецепторов P2X в дистрофин-дефицитной МДД и мышце MDX. Нервно-мышечное расстройство . 2005. 15 (3): 225–236.
83.		Buvinic S, Almarza G, Bustamante M, et al. АТФ, высвобождаемый электрическими стимулами, вызывает переходные процессы кальция и экспрессию генов в скелетных мышцах. Дж. Биол. Хим. . 2009. 284 (50): 34490–34505.
84.		Yeung D, Zablocki K, Lien CF, et al. Повышенная восприимчивость к АТФ за счет изменения функции рецептора P2X в дистрофических мышечных клетках мыши MDX. FASEB J . 2006. 20 (6): 610–620.
85.		Янг С.Н., Синадинос А., Лефевр А. и др. Новый механизм аутофагической гибели клеток в дистрофических мышцах, регулируемый образованием больших пор рецептора P2RX7 и HSP90. Аутофагия . 2015; 11 (1): 113–130.
86.		Rawat R, Cohen TV, Ampong B, et al. Повышение и активация инфламмасом в скелетных мышцах с дефицитом дисферлина. Ам Дж. Патол . 2010. 176 (6): 2891–2900.
87.		Gazzerro E, Baldassari S, Assereto S, et al. Усиление мышечных Т-регуляторных клеток и улучшение мышечного дистрофического процесса у мышей MDX путем блокады внеклеточной оси АТФ / P2X. Ам Дж. Патол . 2015; 185 (12): 3349–3360.
88.		Pedersen BK, Febbraio MA. Мышцы, упражнения и ожирение: скелетные мышцы как секреторный орган. Nat Rev. . 2012. 8 (8): 457–465.
89.		Knudsen JG, Bertholdt L, Joensen E, Lassen SB, Hidalgo J, Pilegaard H. Интерлейкин-6 скелетных мышц регулирует метаболические факторы в iWAT во время HFD и физических упражнений. Ожирение . 2015; 23 (8): 1616–1624.
90.		Руфо А., Дель Фатторе А., Капулли М. и др. Механизмы, вызывающие низкую плотность костной ткани при мышечной дистрофии Дюшенна у мышей и людей. J Bone Miner Res . 2011; 26 (8): 1891–1903.
91.		Пелози Л., Берардинелли М.Г., Де Паскуале Л. и др. Функциональное и морфологическое улучшение дистрофической мышцы путем блокады рецептора интерлейкина 6. EBioMedicine . 2015. 2 (4): 285–293.
92.		Пелози Л., Берардинелли М.Г., Форсина Л. и др. Повышенные уровни интерлейкина-6 усугубляют дистрофический фенотип у мышей MDX. Хум Мол Генет . 2015; 24 (21): 6041–6053.
93.		Куросака М., Мачида С. Индуцированная интерлейкином-6 пролиферация сателлитных клеток регулируется индукцией сигнального пути JAK2 / STAT3 посредством нацеливания на циклин D1. Пролиферат клеток . 2013. 46 (4): 365–373.

Причины, симптомы, диагностика, лечение, M

Мы включаем продукты, которые мы считаем полезными для наших читателей. Если вы покупаете по ссылкам на этой странице, мы можем получить небольшую комиссию. Вот наш процесс.

Воспаление случается у каждого, осознаёте вы это или нет. Ваша иммунная система создает воспаление, чтобы защитить тело от инфекции, травмы или болезни. Есть много вещей, от которых вы не смогли бы вылечиться без воспаления.

Иногда при аутоиммунных заболеваниях, таких как определенные типы артрита и воспалительные заболевания кишечника, ваша иммунная система атакует здоровые клетки.

Воспаление подразделяется на два основных типа:

• Острое воспаление обычно возникает на короткий (но часто тяжелый) период. Часто это проходит за две недели или меньше. Симптомы появляются быстро. Этот тип восстанавливает ваше тело до состояния до травмы или болезни.
• Хроническое воспаление — это более медленная и обычно менее тяжелая форма воспаления.Обычно это длится более шести недель. Это может произойти даже тогда, когда нет травмы, и не всегда заканчивается, когда болезнь или травма излечиваются. Хроническое воспаление связано с аутоиммунными заболеваниями и даже с длительным стрессом.

5 признаков воспаления

• жар
• боль
• покраснение
• отек
• потеря функции

Конкретные симптомы зависят от того, где в вашем теле находится воспаление и что его вызывает .

Длительное воспаление может привести к ряду симптомов и по-разному повлиять на ваш организм. Общие симптомы хронического воспаления могут включать:

• боль в теле
• постоянная усталость и бессонница
• депрессия, беспокойство и другие расстройства настроения
• желудочно-кишечные проблемы, такие как запор, диарея и кислотный рефлюкс
• увеличение веса
• частые инфекции

Симптомы обычных воспалительных состояний

Симптомы также могут различаться в зависимости от состояния, имеющего воспалительный компонент.

Например, при некоторых аутоиммунных заболеваниях ваша иммунная система влияет на кожу, вызывая сыпь. При других типах он атакует определенные железы, которые влияют на уровень гормонов в организме.

При ревматоидном артрите ваша иммунная система атакует ваши суставы. Вы можете испытывать:

• боль в суставах, отек, скованность или потерю функции суставов
• усталость
• онемение и покалывание
• ограниченный диапазон движений

При воспалительном заболевании кишечника воспаление возникает в пищеварительном тракте.Некоторые общие симптомы включают:

• диарея
• боль в животе, спазмы или вздутие живота
• потеря веса и анемия
• кровоточащие язвы

При рассеянном склерозе ваше тело атакует миелиновую оболочку. Это защитное покрытие нервных клеток. Вы можете испытать:

• онемение и покалывание в руках, ногах или одной стороне лица
• проблемы с равновесием
• двоение в глазах, нечеткое зрение или частичную потерю зрения
• усталость
• когнитивные проблемы, такие как мозговой туман

Многие факторы могут привести к воспалению, например:

• хронические и острые состояния
• определенные лекарства
• воздействие раздражителей или инородных материалов, которые ваше тело не может легко устранить

Рецидивирующие эпизоды острого воспаления также могут привести к хроническая воспалительная реакция.

Есть также определенные типы продуктов, которые могут вызывать или усугублять воспаление у людей с аутоиммунными заболеваниями.

Эти продукты включают:

• сахар
• рафинированные углеводы
• алкоголь
• обработанное мясо
• трансжиры

Не существует единого теста, который мог бы диагностировать воспаление или состояния, которые его вызывают. Вместо этого, основываясь на ваших симптомах, ваш врач может назначить вам любой из следующих тестов, чтобы поставить диагноз.

Анализы крови

Есть несколько так называемых маркеров, которые помогают диагностировать воспаление в организме.Однако эти маркеры неспецифичны, что означает, что аномальные уровни могут указывать на то, что что-то не так, но не , что неправильно.

Электрофорез сывороточного протеина (SPE)

SPE считается лучшим способом подтверждения хронического воспаления. Он измеряет определенные белки в жидкой части крови, чтобы выявить любые проблемы. Слишком много или слишком мало этих белков может указывать на воспаление и маркеры других состояний.

C-реактивный белок (CRP)

CRP естественным образом вырабатывается в печени в ответ на воспаление.Высокий уровень CRP в крови может возникнуть из-за нескольких воспалительных состояний.

Хотя этот тест очень чувствителен к воспалению, он не помогает различать острое и хроническое воспаление, так как CRP будет повышен во время обоих. Высокий уровень в сочетании с определенными симптомами может помочь врачу поставить диагноз.

Скорость оседания эритроцитов (СОЭ)

Тест СОЭ иногда называют тестом скорости оседания. Этот тест косвенно измеряет воспаление, измеряя скорость, с которой эритроциты опускаются в пробирку с кровью.Чем быстрее они тонут, тем выше вероятность воспаления.

Тест СОЭ редко выполняется отдельно, так как он не помогает точно определить причины воспаления. Вместо этого он может помочь вашему врачу определить воспаление. Это также может помочь им следить за вашим состоянием.

Вязкость плазмы

Этот тест измеряет толщину крови. Воспаление или инфекция могут привести к сгущению плазмы.

Другие анализы крови

Если ваш врач считает, что воспаление вызвано вирусами или бактериями, он может выполнить другие специальные тесты.В этом случае врач обсудит с вами, чего ожидать.

Другие диагностические тесты

Если у вас есть определенные симптомы — например, хроническая диарея или онемение одной стороны лица — ваш врач может запросить визуализацию для проверки определенных частей тела или мозга. Обычно используются МРТ и рентген.

Чтобы диагностировать воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, ваш врач может выполнить процедуру, чтобы осмотреть внутренние части пищеварительного тракта. Эти тесты могут включать:

Иногда бороться с воспалением можно так же просто, как изменить диету.Избегая сахара, трансжиров и полуфабрикатов, вы можете стать на путь улучшения самочувствия.

Есть также продукты, которые действительно могут бороться с воспалением.

Противовоспалительные продукты

• ягоды и вишня
• жирная рыба, такая как лосось или скумбрия
• брокколи
• авокадо
• зеленый чай
• грибы, такие как портобелло, имбирь
• , пряности
• и гвоздика
• помидоры

Ознакомьтесь с нашим руководством о том, как соблюдать противовоспалительную диету.

Вы можете дополнительно уменьшить воспаление, выполнив следующие действия:

Если воспаление вызвано основным аутоиммунным заболеванием, варианты лечения будут разными.

При общих симптомах воспаления ваш врач может порекомендовать несколько вариантов:

НПВП и аспирин

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) обычно являются первой линией защиты при лечении кратковременной боли и воспаления. Большинство из них можно купить без рецепта.

Общие НПВП включают:

• аспирин
• ибупрофен (Адвил, Мотрин, Мидол)
• напроксен (Алив)

Также существуют рецептурные препараты, такие как диклофенак, которые ваш врач может назначить или при лечении определенных состояний при острых воспалениях. .

НПВП могут быть очень эффективными при воспалении, но при длительном применении возникают некоторые взаимодействия и побочные эффекты. Обязательно сообщите своему врачу о других лекарствах, которые вы принимаете, и о любых побочных эффектах при приеме НПВП.

Магазин НПВП и аспирина.

Кортикостероиды

Кортикостероиды — это тип стероидов, обычно используемый для лечения отеков и воспалений, а также аллергических реакций.

Кортикостероиды обычно выпускаются в виде назального спрея или таблеток для приема внутрь.

Проконсультируйтесь с врачом при приеме кортикостероидов. Длительное использование может вызвать побочные эффекты и определенные взаимодействия.

Магазин кортикостероидов.

Местные анальгетики и другие кремы

Местные анальгетики обычно используются при острой или хронической боли. У них может быть меньше побочных эффектов, чем у пероральных аналогов.

Кремы и продукты для местного применения могут содержать различные лекарства. Некоторые из них выдаются только по рецепту, поэтому лучше проконсультироваться с врачом.Это особенно актуально, если вы лечите длительное воспаление, например, артрит.

Некоторые актуальные препараты содержат НПВП, такие как диклофенак или ибупрофен. Это может быть полезно людям с воспалением и болью в определенной части тела.

Другие кремы для местного применения могут содержать натуральные ингредиенты, обладающие некоторыми противовоспалительными свойствами.

Убедитесь, что вы не используете крем для местного применения, который только снимает боль, например капсаицин.

Магазин анальгетиков местного действия.

Воспаление — нормальная и естественная часть иммунного ответа вашего организма. Тем не менее, длительное или хроническое воспаление может привести к разрушительным последствиям. Кажется, что это чаще связано с аутоиммунными нарушениями.

Острое воспаление — нормальная часть процесса заживления и может возникнуть, когда вы испытываете боль в горле или даже небольшой порез на коже.