Статины для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), которые включают сердечные приступы (инфаркт миокарда), стенокардию и инсульты, занимает первое место среди причин смертности и являются основной причиной заболеваемости во всем мире. Высокий уровень холестерина в крови связан с сердечно-сосудистыми событиями и является важным фактором риска. Таким образом, снижение высокого уровня холестерина в крови, является важным способом уменьшить шансы страдания от сердечно-сосудистых событий. Статины — это лекарства, снижающие уровень холестерина, — (например, симвастатин, правастатин, аторвастатин) являются лечением первого выбора. После появления результатов ранних рандомизированных контролируемых исследований в 1990-х, были опубликованы обзоры по эффектам статинов, подчеркивающие их пользу, особенно у лиц с уже перенсших в прошлом сердечно-сосудистые события. Польза включает уменьшение частоты сердечно-сосудистых событий. Также было показано, что статины уменьшают риск наступления первого события у здоровых лиц с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (первичная профилактика), но информация о возможных опасных эффектах полностью не была представлена.
Цель этого обновлённого систематического обзора -оценить эффекты, как в отношении пользы, так и вреда статинов, в первичной профилактике ССЗ. Мы провели поиск по Кокрейновскому Центральному Регистру Контролируемых Испытаний (CENTRAL), MEDLINE и EMBASE до 2011 года. Мы нашли 18 рандомизированных контролируемых испытаний с 19 группами испытаний (56 934 пациента) за период с 1994 по 2008. Все были рандомизированными контролируемыми испытаниями, сравнивавшими статины с обычным лечением или плацебо. Средний возраст участников был 57 лет (размах 28 — 97 лет), мужчин было 60,3%, и в восьми испытаниях, которые сообщали об этническом происхождении, 85,9% были европейского происхождения (белыми). Длительность лечения была минимум один год с периодом наблюдения минимум в шесть месяцев. Смертность от всех причин, фатальные и не фатальные сердечно-сосудистые события сократились с использованием статинов, так же как и необходимость в реваскуляризации (восстановления адекватного кровоснабжения сердца) с помощью операции (коронарного шунтирования) или ангиопластики (ЧТКА).
Из 1000 человек, получавших статины в течение пяти лет, 18 могли бы избежать серьёзного сердечно-сосудистого события, что хорошо сопоставимо с другими методами лечения, используемыми для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Приём статинов не увеличивал риск серьезных неблагоприятных эффектов, таких как рак. Статины могут быть экономически эффективными в первичной профилактике.
инструкция по применению, аналоги, состав, показания
Аторвастатин метаболизируется цитохромом Р4503А4 и является субстратом транспортных протеинов, в частности печеночного транспортера органических анионов OATP1B1. Совместное применение аторвастатина и ингибиторов цитохрома Р4503А4 или транспортных белков может привести к увеличению плазменной концентрации аторвастатина и повысить риск возникновения миопатии, что также может наблюдаться при совместном его применении с другими препаратами, приводящими к развитию миопатии, такими как фибраты и эзетимиб.Ингибиторы цитохрома Р4503А4.
Из-за значительного увеличения плазменной концентрации аторвастатина следует избегать совместного приема с сильными ингибиторами цитохрома Р4503А4 (напр., циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, позаконазолом и ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.). Если совместное применение вышеупомянутых лекарственных препаратов с аторвастатином неизбежно, следует рассмотреть снижение начальной и максимальной дозы аторвастатина и проводить соответствующее наблюдение за пациентами. 
Ингибиторы транспортных белков (напр., циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина. Неизвестно влияние ингибирования транспортеров печеночного захвата на концентрации аторвастатина в гепатоцитах. Если совместное применение неизбежно, рекомендуется снижение дозы и тщательная оценка клинической эффективности.
Индукторы цитохрома P4503A4 (напр., эфавиренц, рифампицин, зверобой) могут привести к вариабельному снижению концентраций аторвастатина в плазме. Из-за двойного механизма взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P4503A4 и ингибирование транспортера поглощения гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется одновременное совместное применение аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после применения рифампицина вызывало значительное снижение концентрации аторвастатина в плазме. Однако, влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно, и поэтому, если совместное применение неизбежно, следует тщательно оценивать клиническую эффективность.
Гемфиброзил/фибраты, эзетимиб. Поражение мышц, включая рабдомиолиз, иногда возникает при монотерапии фибратами и эзетимибом, а при совместном применении с аторвастатином риск возрастает. При необходимости совместного приема применяют минимальную терапевтическую дозу аторвастатина, лечение проводят под наблюдением врача.
Фузидовая кислота. При одновременном применении системной фузидовой кислоты со статинами может быть увеличен риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (будь то фармакодинамический или фармакокинетический, или оба) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе о некоторых смертельных исходах) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если использование системной фузидовой кислоты считается необходимым, аторвастатин следует отменить на время лечения фузидовой кислотой.
Колхицин. Несмотря на то, что исследования взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводились, имеются сообщения о развитии миопатии при одновременном применении аторвастатина с колхицином, в связи с чем при назначении аторвастатина в сочетании с колхицином необходимо соблюдать осторожность.
Пероральные контрацептивы. При одновременном применении аторвастатина и пероральных контрацептивов повышались уровни норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме.
Варфарин. На 4-е сутки лечения аторвастатином (80 мг/сут) на фоне длительной предшествующей терапии варфарином наблюдали незначительное снижение протромбинового времени, которое нормализовалось к 15-м суткам лечения аторвастатином. Поэтому, при приеме кумариновых антикоагулянтов показано определение протромбинового времени перед началом и регулярно на ранних этапах лечения аторвастатином, а также при изменении дозы или отмене препарата.
Дети. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна. Вышеупомянутые взаимодействия у взрослых и меры предосторожности следует учитывать при применении у детей.
Таблица 1. Влияние одновременно применяемых лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина
| Одновременно принимаемое лекарственное средство и режим дозирования | Аторвастатин | ||
| Доза (мг) | Соотношение AUC+ | Клинические рекомендации# | |
| Типранавир 500 мг 2 раза/сут / ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 8 дней (с 14 по 21 день) | 40 мг в 1 день, 10 мг на 20 день | 9,4 |
В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, суточная доза аторвастатина не должна превышать 10 мг. |
| Телапревир 750 мг 1 раз/8 ч, 10 дней | 20 мг однократно | 7,9 | |
| Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная доза | 10 мг 1 раз/сут в течение 28 дней | 8,7 | |
| Лопинавир 400 мг 2 раза/сут / ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 14 дней | 20 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | 5,9 | В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, рекомендуется снижать поддерживающие дозы аторвастатина. При применении аторвастатина в дозах, превышающих 20 мг, показано проведение клинического мониторинга. |
| Кларитромицин 500 мг 2 раза/ сут, 9 дней | 80 мг 1 раз/сут в течение 8 дней | 4,5 | |
| Саквинавир 400 мг 2 раза/сут / ритонавир (300 мг 2 раза/сут 5-7 день, с последующим повышением дозы до 400 мг 2 раза/сут на 8 день), на 4-18 день, через 30 минут после приема аторвастатина | 40 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | 3,9 |
В случаях, когда необходимо проводить лечение одновременно с приемом аторвастатина, рекомендуется снижать поддерживающие дозы аторвастатина. При применении аторвастатина в дозах, превышающих 40 мг, показано проведение клинического мониторинга.
|
| Дарунавир 300 мг 2 раза/сут / ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 9 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | 3,4 | |
| Итраконазол 200 мг 1 раз/ сут, 4 дня | 40 мг однократно | 3,3 | |
| Фосампренавир 700 мг 2 раза/сут / ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 14 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | 2,5 | |
| Фосампренавир 1400 мг 2 раза/сут, 14 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | 2,3 | |
| Нелфинавир 1250 мг 2 раза/сут, 14 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 28 дней | 1,74 | Особых рекомендаций нет |
| Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 раз/сут* | 40 мг однократно | 1,37 |
Не рекомендовано применять аторвастатин одновременно с большим количеством грейпфрутового сока.
|
| Дилтиазем 240 мг 1 раз/сут, 28 дней | 40 мг однократно | 1,51 | После начала приема дилтиазема или коррекции его дозировки показано проведение надлежащего клинического мониторинга. |
| Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 дней | 10 мг, однократно | 1,33 | Рекомендуется более низкая максимальная доза, а также проведение клинического мониторинга. |
| Амлодипин 10 мг, однократно |
80 мг однократно |
1,18 | Особых рекомендаций нет |
| Циметидин 300 мг 4 раза/сут, 2 недели | 10 мг 1 раз/сут в течение 2 недель | 1,00 | Особых рекомендаций нет |
| Колестипол 10 г, 2 раза/сут, 28 недель | 40 мг 1 раз/сут в течение 28 недель | 0,74** | Особых рекомендаций нет |
| Антацидное средство, в форме суспензии, содержащее гидроксиды магния и алюминия, 30 мл 4 раза/сут, 17 дней | 10 мг 1 раз/сут в течение 15 дней | 0,66 |
Особых рекомендаций нет |
| Эфавиренз 600 мг 1 раз/сут, 14 дней | 10 мг в течение 3 дней | 0,59 |
Особых рекомендаций нет |
| Рифампин 600 мг 1 раз/сут, 7 дней (одновременное применение) | 40 мг однократно | 1,12 | Если одновременного применения избежать невозможно, рекомендуется применять аторвастатин и рифампин одновременно и проводить клинический мониторинг состояния пациента |
| Рифампин 600 мг 1 раз/сут, 5 дней (раздельный прием) | 40 мг однократно | 0,20 | |
| Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 дней | 40 мг однократно | 1,35 | Рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга |
| Фенофибрат 160 мг 1 раз/сут, 7 дней | 40 мг однократно | 1,03 | Рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга |
| Боцепревир 800 мг 3 раза/сут, 7 дней | 40 мг однократно | 2,3 |
Рекомендуется более низкая начальная дозировка и проведение клинического мониторинга. При одновременном применении с боцепревиром суточная доза аторвастатина не должна превышать 20 мг
|
#Информация по клинической значимости приведена в разделах «Особые указания и меры предосторожности» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия».
*В состав входит один или несколько компонентов, угнетающих активность CYP3A4, которые могут повышать концентрации в плазме крови лекарственных средств, подвергающихся метаболическим превращениям под влиянием этого фермента.
Употребление одного стакана грейпфрутового сока (240 мл) также приводило к снижению AUC орто-гидроксилированного активного метаболита на 20,4%. Употребление значительного количества грейпфрутового сока (более 1,2 л в день в течение 5 дней) приводило к повышению AUC аторвастатина в 2,5 раза и AUC активных соединений (аторвастатина и его метаболитов).
** Соотношение основано на одном образце, взятом через 8-16 ч после приема.
Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно принимаемых лекарственных средств
| Аторвастатин и режим дозирования | Совместно принимаемое лекарственное средство | ||
| Лекарственное средство / доза (мг) | Соотношение AUC+ | Клинические рекомендации | |
| 80 мг 1 раз/сут в течение 10 дней | Дигоксин 0,25 мг 1 раз/сут, 20 дней | 1,15 | Следует проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин |
| 40 мг 1 раз/сут в течение 22 дней |
Пероральное противозачаточное средство, 1 раз/сут, 2 месяца — норэтиндрон 1 мг — этинилэстрадиол 35 мкг |
1,28 1,19 |
Особых рекомендаций нет |
| 80 мг 1 раз/сут в течение 15 дней | * Феназон, 600 мг, однократно | 1,03 | Особых рекомендаций нет |
| 10 мг однократно | Типранавир 500 мг 2 раза/сут / ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 7 дней | 1,08 | Особых рекомендаций нет |
| 10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | Фосампренавир 1400 мг 2 раза/сут, 14 дней | 0,73 | Особых рекомендаций нет |
| 10 мг 1 раз/сут в течение 4 дней | Фосампренавир 700 мг 2 раза/сут / ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 14 дней | 0,99 | Особых рекомендаций нет |
*Одновременное многократное применение аторвастатина и феназона практически не оказывало или оказывало незначительное влияние на клиренс феназона.
Ливостор инструкция, цена в аптеках на Ливостор
Состав и форма выпуска:
Таблетки в блистерах по 10 штук, в картонной пачке – 3 блистера.
1 таблетка препарата Ливостор 10 содержит:
- Аторвастатина кальция тригидрата (в пересчете на аторвастатин) – 10мг;
- Дополнительные вещества, в том числе лактозы моногидрат.
1 таблетка препарата Ливостор 20 содержит:
- Аторвастатина кальция тригидрата (в пересчете на аторвастатин) – 20мг;
- Дополнительные вещества, в том числе лактозы моногидрат.
1 таблетка препарата Ливостор 40 содержит:
- Аторвастатина кальция тригидрата (в пересчете на аторвастатин) – 40мг;
-
Дополнительные вещества, в том числе лактозы моногидрат.
Фармакологическое действие:
Ливостор – гиполипидемический и антисклеротический препарат. Аторвастатин, входящий в состав препарата, является селективным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который участвует в превращении 3-гидрокси-3-метилгютарилкоэнзима А в мевалоновую кислоту.
Мевалоновая кислота является предшественником стеролов, в том числе холестерина. Вследствие приема аторвастатина отмечается снижение уровня холестерина в плазме крови.
При однократном приеме препарата Ливостор отмечается угнетение синтеза стиролов в течение 1-8 часов. Препарат уменьшает образование липопротеинов низкой плотности. Аторвастатин снижает уровень липопротеинов низкой плотности на 41-61%, общего холестерина на 30-46%, триглицеридов на 14-33%, а аполипопротеина В на 34-50%. Отмечается также увеличение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности и аполипопротеина А.
Помимо влияния на липидный обмен аторвастатин угнетает синтез изопреноидов, снижает вязкость крови и оказывает влияние на некоторые факторы агрегации и коагуляции.
Таким образом, аторвастатин улучшает гемодинамику и реологические свойства крови. Ливостор также влияет на метаболизм макрофагов, угнетает их активацию и снижает риск разрыва атеросклеротических бляшек.
После перорального приема абсорбция аторвастатина составляет порядка 80%, пик плазменной концентрации достигается в течение 1-4 часов после приема.
Прием пищи снижает абсорбцию аторвастатина, однако это не оказывает влияния на терапевтический эффект препарата. Аторвастатин имеет невысокую биодоступность, что связано с его пресистемным клиренсом в слизистых оболочках пищеварительного тракта, а также эффектом первого прохождения через печень. Для препарата Ливостор характерна высокая степень связи с белками плазмы. Аторвастатин не проницает сквозь гематоэнцефалический барьер.
Метаболизируется активный компонент в печени при участии системы цитохрома P450 3A4.
Средний период полувыведения составляет порядка 14 часов. Аторвастатин выводится преимущественно кишечником.
Показания к применению:
Ливостор предназначен для терапии пациентов, у которых отмечается повышение уровня общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, триглицеридов и аполипопротеина В, у которых диетотерапия не дает необходимого эффекта. В частности аторвастатин используют для увеличения уровня липопротеинов высокой плотности у пациентов с комбинированной гиперлипидемией IIa и IIb типа, повышенным уровнем триглицеридов IV типа, первичной гетерозиготной семейной и ненаследственной гиперхолестеринемией, а также у пациентов с дисбеталипопротеинемией III типа.
Кроме того, Ливостор назначают пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией при неэффективности немедикаментозных средств.
В качестве средства профилактики фатальных проявлений ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, стенокардии и необходимости реваскуляризации миокарда аторвастатин назначают пациентам без клинических проявлений заболеваний сердечно-сосудистой системы при наличии или отсутствии дислипидемии и наличии нескольких факторов риска (в том числе сахарного диабета, курения, повышенного артериального давления и низкого уровня липопротеинов высокой плотности).
В качестве профилактического средства препарат назначают пациентам с заболеваниями коронарных сосудов (для предупреждения инфаркта миокарда, инсульта, стенокардии, а также для снижения риска при проведении реваскуляризации и при госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью).
Детям старше 10 лет Ливостор назначают в качестве средства, уменьшающего уровень холестерина и аполипопротеина В, в случае если у ребенка при условии соблюдения диеты уровень липопротеинов высокой плотности превышает 190мг/дл или уровень липопротеинов низкой плотности превышает 160мг/дл, а также в семейном анамнезе присутствуют сердечно-сосудистые заболевания в молодом возрасте.
Способ применения:
Ливостор предназначен для перорального применения. Перед началом лечения препаратом следует выяснить уровень холестерина в плазме на фоне диеты и физических упражнений. Пациентам с ожирением следует предварительно подобрать мероприятия для снижения массы тела и провести терапию сопутствующих заболеваний.
В период терапии аторвастатином также следует придерживаться гипохолестеринемической диеты. Таблетки не следует делить, при коррекции дозы следует использовать таблетки, которые содержат необходимое количество активного вещества.
Препарат следует назначать в начальной дозе 10-40мг в сутки. Дозу назначают на один прием. Каждые две недели следует контролировать уровень липопротеидов и соответственно корректировать дозу аторвастатина.
Пациентам с первичной гиперхолестеринемией и комбинированной гиперлипидемией обычно назначают по 10мг аторвастатина в сутки. Терапевтический эффект достигается в течение 14 дней после начала приема препарата и достигает максимума на 28 день лечения.Эффект сохраняется при продолжительной терапии.
Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуется назначать аторвастатин начиная с 10-20мг в сутки и постепенно увеличивая дозу. Рекомендованная поддерживающая доза составляет 40-80мг аторвастатина в сутки.
Пациентам в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией обычно назначают 10мг аторвастатина в сутки.
В случае необходимости дозу увеличивают до 20мг аторвастатина в сутки. Коррекция дозы в данной возрастной категории проводится не ранее чем через 4 недели после начала терапии.
Максимальная рекомендованная суточная доза аторвастатина для взрослых составляет 80мг.
Максимальная рекомендованная суточная доза аторвастатина для детей в возрасте от 10 до 17 лет составляет 20мг.
Пациентам с нарушением функции почек, а также пациентам пожилого возраста без нарушений функции печени не требуется коррекция дозы аторвастатина.
Побочные действия:
В период лечения отмечали такие нежелательные эффекты, вызванные аторвастатином:
- Со стороны нервной системы: бессонница, головокружение, головная боль, парестезии, слабость, повышенная утомляемость, периферическая нейропатия. В единичных случаях отмечалось также развитие шума в ушах, амнезии, гипестезии и дисгевзии.
-
Со стороны обмена веществ: изменение уровня глюкозы в плазме крови.
- Со стороны желудочно-кишечного тракта и гепатобилиарной системы: локализованная боль в животе, нарушение стула, тошнота, рвота, метеоризм, снижение аппетита, увеличение массы тела. Кроме того, в некоторых случаях отмечалось развитие панкреатита, желтухи с холестазом и гепатита.
- Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в мышцах, рабдомиолиз, боль в спине и суставах, разрыв сухожилия. Кроме того, отмечалось развитие миопатии, мышечных судорог и миозита.
- Аллергические реакции: крапивница, отек Квинке, кожный зуд, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, облысение, анафилактический шок.
-
Другие: эректильная дисфункция, астения, тромбоцитопения, отеки, боль в грудной клетке. Кроме того, возможно повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови, следует контролировать данные показатели в период терапии и при значительном повышении показателей уровня печеночных ферментов терапию аторвастатином следует отменить.
Противопоказания:
Ливостор противопоказан пациентам с индивидуальной непереносимостью аторвастатина.
Препарат не применяют для терапии пациентов с острыми заболеваниями печени, а также состояниями, при которых уровень печеночных трансаминаз в плазме крови увеличен более чем в 3 раза.
Аторвастатин не назначают беременным и кормящим женщинам, а также женщинам, которые планируют беременность или при возможном наступлении зачатия (вследствие использования ненадежных способов контрацепции).
Детям до 10 лет Ливостор не назначают.
Следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам с заболеваниями печени в анамнезе и риском развития почечной недостаточности при рабдомиолизе, а также пациентам, страдающим хроническим алкоголизмом и нарушениями функции печени.
Беременность:
Аторвастатин строго противопоказан при беременности. Перед началом терапии препаратом Ливостор следует исключить беременность.
В период терапии женщинам репродуктивного возраста следует использовать надежные средства контрацепции.
При планировании беременности рекомендуется подобрать альтернативное средство и прекратить прием аторвастатина.
Если терапия аторвастатином в период лактации необходима, следует отменить грудное вскармливание после консультации с врачом.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Повышается риск развития миопатии при сочетанном применении аторвастатина с эритромицином, противогрибковыми средствами группы азолов, никотиновой кислотой, фибратами, эритромицином и циклоспорином.
Сочетанный прием антацидов с аторвастатином приводит к снижению абсорбции последнего.
Отмечается снижение абсорбции аторвастатина при сочетанном приеме с колестиполом, однако гипогликемический эффект данной комбинации выше, чем при монотерапии.
Эритромицин и кларитромицин могут увеличивать плазменные концентрации аторвастатина.
Не отмечалось изменений фармакокинетики терфенадина при сочетанном применении с аторвастатином, вероятно аторвастатин не изменяет фармакокинетику и других препаратов, метаболизирующихся системой цитохрома P450 3A4.
Препарат может изменять эффективность пероральных эстрогенсодержащих контрацептивов, что следует учитывать при выборе средства контрацепции в период терапии препаратом Ливостор.
Ингибиторы протеаз, которые снижают активность цитохрома P450 3A4, способствуют повышению плазменной концентрации аторвастатина.
Высокие дозы препарата Ливостор могут приводить к изменениям плазменной концентрации дигоксина. При сочетанном назначении данных препаратов следует контролировать состояние пациентов и плазменные концентрации дигоксина.
Передозировка:
На данный момент сообщений о передозировке препарата Ливостор не поступало.
Специфического антидота нет. При приеме завышенных доз препарата, которые сопровождаются развитием негативных эффектов, следует промыть желудок и провести симптоматическую терапию.
В связи с тем, что для аторвастатина характерна высокая степень связи с белками плазмы проведение гемодиализа при передозировке неэффективно.
Условия хранения:
Ливостор следует хранить в помещениях с температурой, не превышающей 25 градусов Цельсия.
Ливостор годен 2 года.
Обратите внимание!
Это описание препарата Ливостор есть упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).
Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.
выбор оптимального статина – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Лечение атеросклероза: выбор оптимального статина
С.
В. Столов
ГБОУ ВПО «Северо-Западный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург
Атеросклероз и связанные с ним осложнения во многом определяют структуру заболеваемости в России и занимают лидирующее место среди причин смертности в развитых странах. На сегодняшний день именно аторва-статин (Липитор) обладает наибольшей доказательной базой в отношении клинических исходов у больных с различной локализацией атеросклероза. Мощный гиполипидемический потенциал, наличие плейотропных свойств, большой перечень зарегистрированных показаний, а также благоприятный профиль безопасности у коморбидных больных делают его незаменимым средством лечения всех форм атеросклероза.
Ключевые слова:
атеросклероз, лечение, аторвастатин, статины
Atherosclerosis treatment: choice of optimal statin type
S.
V. Stolov
North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Peterburg
Atherosclerosis and its complications in many respects define morbidity patterns in Russia and hold the lead as a cause of death. At the present time atorvastatin (Lipitor) has the most important evidentiary basis as respects to clinical outcomes in patients with different locations of atherosclerosis. Strong lipid-lowering potential, pleiotropic features, large amount of approved indications and favourable safety profile in comorbide patients make it irreplaceable drug for treatment of all atherosclerosis forms.
Keywords:
atherosclerosis, treatment, atorvastatin, statins
Атеросклероз и связанные с ним осложнения во многом определяют структуру заболеваемости в России и занимают лидирующее место среди причин смертности в развитых странах.
Увеличение продолжительности жизни определяется способностью клинициста эффективно контролировать течение сердечнососудистых осложнений у больных атеросклерозом, особенно при коронарной и церебральной его формах. В одном из первых крупных исследований 1994), посвященных задаче увеличения продолжительности жизни кардиологических больных, медикаментозное лечение с включением статинов привело к снижению общей смертности на 42%, а риска осложнений ишемической болезни сердца (ИБС) — на 34% [1]. Достичь такого результата стало возможно благодаря комплексному лечению, в котором важнейшим элементом были статины -препараты, замедляющие, а в ряде случаев вызывающие обратное развитие атеросклеротических процессов [2].
Хорошо известно, что ключевым фактором развития атеросклероза является дислипопротеинемия, к которой относится увеличение содержания в крови атерогенных липидов: холестерина липопротеинов низкой и промежуточной плотности (ХС ЛПНП, ЛППП), липопротеина (а) и гипертриглицеридемия, а также снижение уровня защитного холестерина высокой плотности (ХС ЛПВП).
Это положение определяет современную концепцию лечения атеросклероза, которая направлена не только на достижение целевого уровня ХС ЛПНП, но и на нормализацию
всех указанных липидных фракций [3]. Вместе с тем дислипопротеинемия выявляется далеко не во всех случаях сосудистой патологии у больных атеросклерозом. Существенная роль в этом процессе принадлежит нарушениям эндотелиальной функции, артериальной гипертензии, протромбогенному потенциалу крови и ряду других факторов. Однако наиболее важным условием формирования атероматозных поражений резистивных сосудов является воспалительный процесс, основная роль в котором принадлежит иммунокомпетентным клеткам — макрофагам и лимфоцитам. Мононуклеары, активированные накопившимися в интиме атерогенными липидами, вызывают иммунопатологическую реакцию в сосудистой стенке по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа [4].
Иммуновоспалительную концепцию атерогенеза подтверждают данные морфологических исследований, выявляющие в зонах атеросклероза активированные формы макрофагов, которые синтезируют провоспалительные ци-токины, а также факторы, разрушающие покрышку бляшки (металлопротеиназы) и индуцирующие тромбоз с развитием инфаркта миокарда (ИМ) или мозгового инсульта [5].
Интенсивность инфильтрации сосудистой стенки монону-клеарами во многом определяет течение атеросклероти-ческого процесса, в том числе развитие его нестабильных форм (например, острого коронарного синдрома) [6, 7].
Так, в одном исследовании было показано, что площадь, занятая макрофагами, в срезах бляшек больных с нестабильной стенокардией и ИМ была соответственно
в 4 и 6 раз больше, чем в аналогичном материале у больных со стабильной стенокардией [8]. Косвенным отражением сосудистого воспаления служат острофазовые реактанты (С-реактивный протеин, сывороточный амилоид А и др.), уровень которых повышается в крови у больных атеросклерозом [9]. Именно поэтому в рекомендациях ACC/AHA (2013) по лечению атеросклероза повышение уровня С-реактивного протеина >2 мг/л является основанием для назначения статинов независимо от уровня холестерина. Другие классы лекарственных препаратов, снижающие содержание атерогенных липидов (фибраты, ниацин, эзети-миб и др.
), менее эффективны в лечении атеросклероза, поскольку они не влияют на течение воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке [10, 11].
Еще одним показанием к назначению статинов, согласно этим же рекомендациям, является кальцификация сосудистого русла, выявляемая при проведении лучевых методов диагностики (МРТ, КТ). Появление в магистральных артериях кальцификатов также отражает факт сосудистого воспаления, так как отложение кальция осуществляют активированные мононуклеары на самых ранних этапах ате-рогенеза, еще до стадии образования бляшек [12].
Статины, обладая широким спектром плейотропных эффектов, в том числе противовоспалительным, блокируют развитие атеросклероза на любой стадии процесса — от появления в интиме артерий липидных полосок до гемо-динамически значимых бляшек, в том числе нестабильных. Статины, таким образом, наряду с антиагрегантами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), являются базисными средствами лечения атеросклероза в отличие от других классов кардиотропных препаратов (Р-адреноблокаторов, антагонистов кальция, нитратов и др.
), которые выполняют лишь антиангиналь-ную функцию и не влияют на прогноз у больных ИБС [13].
Многочисленными рандомизированными клиническими испытаниями (РКИ) было доказано, что статины снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний атеро-склеротического генеза как при первичной, так и при вторичной профилактике [14, 15]. Установлено, что статины снижают риск кардиоваскулярных осложнений у атеро-склеротических больных на 25-45%, причем процент нарастает по мере увеличения продолжительности лечения. Прием статинов с целью первичной профилактики (у лиц без клинических проявлений атеросклероза) позволяет сократить риск ИМ и инсультов на 30-50% [16, 35, 36]. Наиболее убедительные данные по первичной профилактике были получены у больных с семейной формой дислипидемии. По данным J. Versmissen и соавт., применение статинов в течение 8,5 лет позволило снизить риск ИБС на 80%. При этом риск ИМ у пациентов старше 55 лет оказался почти сопоставим с популяционным.
Полученные результаты свидетельствуют в пользу немедленного назначения терапии статинами, как только диагноз наследственной дислипидемии установлен, поскольку такое вмешательство практически устраняет риск развития ИБС. Необходимо отметить, что большинство пациентов этого исследования для лечения использовали оригинальный аторвастатин (Липримар) [17]. Статины, таким образом,
являются препаратами первой линии как для первичной, так и для вторичной профилактики осложнений у атеро-склеротических больных.
Среди препаратов, влияющих на липидный обмен, статины отличает способность блокировать выработку ХС на этапе превращения гидроксиметилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) в мевалоновую кислоту. Скорость этой реакции регулируется ферментом ГМГ-КоА-редуктазой и определяется содержанием ХС внутри клетки: чем оно ниже, тем выше активность ГМГ-КоА-редуктазы. Блокада ГМГ-КоА-редуктазы статинами позволяет эффективно контролировать продукцию холестерина, а также усиливать его утилизацию печенью.
Потенциал статинов на 30-50% выше, чем липидоснижающая способность фи-братов, никотиновой кислоты и эзетимиба. Кроме этого, у статинов установлены дополнительные свойства, делающие их незаменимыми в лечении атеросклероза. К ним относятся влияние на воспалительные элементы в бляшке (в том числе подавление синтеза цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, факторов некроза опухоли и др.), укрепление оболочки (покрышки) бляшки, уменьшение объема липид-ного ядра (или стабилизация его размера), влияние на гладкомышечные клетки и синтез коллагена, уменьшение атеротромбогенного потенциала и влияние на локальную функцию эндотелия, а также уменьшение вероятности спастических реакций — триггеров разрыва [18, 19]. Все перечисленное делает препараты этого класса лидерами в лечении атеросклероза, а назначение статинов является обязательным условием ведения больных с любой локализацией процесса. При назначении статинов в клинической практике необходимо ориентироваться на оптимальные уровни ХС ЛПНП: при первичной профилактике у больных высокого риска он должен составлять <100 мг/дл (2,5 ммоль/л) и <115 мг/дл (<3 ммоль/л) при умеренном риске по шкале Sсore.
При вторичной профилактике ХС ЛПНП необходимо снижать до 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) либо добиться снижения его уровня на 50% от исходного. Это правило распространяется и на пациентов, имеющих исходно неизмененную липидограмму; при этом ХС ЛПНП необходимо снижать на 30-50% от исходного. Следует помнить, что показания к назначению статинов определяются не столько концентрацией липидов в крови, сколько наличием клинически значимых проявлений атеросклероза и факторов риска неблагоприятного прогноза [20].
В настоящий момент в России зарегистрировано 6 статинов: флувастатин, ловастатин, правастатин, симваста-тин, аторвастатин и розувастатин, что делает выбор препарата непростым для врача. В последнее время врачам чаще приходится выбирать между аторвастатином и ро-зувастатином как препаратами, имеющими максимальный липидрегулирующий потенциал, обширную доказательную базу и незначительную частоту побочных эффектов. Доля выбора других статинов продолжает снижаться из-за многочисленных нежелательных взаимодействий с другими классами кардиотропных препаратов (характерно для симвастатина) либо низкой гиполипидемической активности (правастатин) [21].
Клиницист принимает решения о назначении аторвастатина или розувастатина,
руководствуясь российскими и международными рекомендациями, а также данными РКИ и собственным опытом. Эксперты европейского кардиологического общества указывают на примерно равную эффективность двух этих статинов в регуляции липидного обмена и профилактике сердечно-сосудистых осложнений. В данной статье мы сделаем очередную попытку выяснить место каждого препарата в лечении больных атеросклерозом, основываясь на принципах доказательной медицины и здравого смысла, используя материалы метаанализов и РКИ. В нашем распоряжении достаточно данных различных РКИ, в которых проводилось сравнение эффективности аторвастатина и розувастатина с другими представителями статинов и между собой.
АТОРВАСТАТИН
На сегодняшний день именно аторвастатин обладает наибольшей доказательной базой в отношении клинических исходов у больных с различной локализацией атеросклероза.
Влияние аторвастатина на сердечнососудистую патологию было изучено в основном на оригинальном препарате (Липримар) в многочисленных РКИ, из которых наиболее важными для практического врача являются CURVES, ASCOT, CARDS, ALLIANCE, GREACE, PROVEIT, MIRACL, SPARCL, TNT, ARMYDA и другие.
Наиболее впечатляющие результаты по влиянию атор-вастина на течение атеросклероза были получены в исследовании GREACE, в котором 1600 больных ИБС принимали относительно небольшую дозу препарата (в среднем 24 мг/сут) в течение 2 лет [22]. За период наблюдения общая смертность сократилась на 43% (p=0,002), кар-диальная смертность — на 47% (p=0,0017), кардиальные осложнения (ИМ, нестабильная стенокардия, реваскуля-ризация) — на 54% (p<0,0001), а частота мозговых инсультов уменьшилась на 47% (p=0,034) (рис. 1).
Исследования, выполненные в последующем, подтвердили высокий лечебный потенциал аторвастатина.
Исследование MIRACL было одним из первых РКИ, изучавших эффективность оригинального аторвастатина у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). Аторвастатин (80 мг) принимали 1538 пациентов, плацебо — 1548. Результаты MIRACL показали, что осложнения ОКС, включающие смерть, ИМ и повторную ишемию миокарда в группе аторвастатина выявлялись у 14,8% пациентов против 17,4% в группе плацебо (р=0,048). При этом по сравнению с плацебо аторвастатин снижал частоту повторной ишемии миокарда на 26,2% (6,2 и 8,4%; р=0,02), а риск мозгового инсульта на 50% (0,78 и 1,55% соответственно; р=0,04) [23].
В исследовании ALLIANCE сравнивали эффективность аторвастатина в дозе 40 мг с другой липидоснижающей терапией у 2442 больных ИБС [24]. По истечении 6 лет наблюдения оказалось, что первичная точка, включающая сердечную смерть, ИМ, нестабильную стенокардию и реваскуляризацию миокарда, в группе аторвастатина оказалась меньше на 17%, чем в группе, принимающей любые другие статины.
При этом максимальный эффект от приема 40 мг аторвастатина был достигнут в отношении ИМ, частота которого снизилась на 47% (рис. 2)!
В исследовании SPARCL изучалось влияние аторвастатина (80 мг) на частоту коронарных и церебральных событий в сравнении с плацебо-терапией. Коронарные осложнения (ОКС, ИМ) отмечались в группе аторвастатина в 14,1%, в группе плацебо в 17,2% случаев (р=0,002). Возникновение мозговых инсультов было выявлено у 11,2% пациентов в группе аторвастатина и у 13,1% пациентов в группе плацебо (р=0,03). Таким образом, снижение церебральных рисков составило 16%, а коронарных — 20% [25].
В другом крупном исследовании — TNT — сравнивали эффективность аторвастатина в минимальной (10 мг) и максимальной (80 мг) дозировках у больных коронар-
Общая Смертность Несмертельный Нестабильная АКШ/ ХСН ОНМК
смертность от ИБС ИМ стенокардия ангиопластика
??
4
-43
(р=0,0021)
-47
(р=0,0017)
-59
(р=0,0001)
-52
(р=0,0032)
-51
(р=0,0011)
-50
(р=0,021)
-47
(р=0,034)
3
2
1
0
Рис.
1. Снижение риска. Исследование вРЕАСЕ
Годы после рандомизации
* Смертность и основные сердечно-сосудистые осложнения
Рис. 2. Кривые Каплана-Майера по частоте нефатального инфаркта миокарда в исследовании ALLIANCE
ным атеросклерозом. Через 4,5 года первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, ИМ, остановка сердца с успешной реанимацией, мозговой инсульт) наблюдалась у 10,9% больных, принимавших 10 мг аторва-статина, и у 8,7% больных, принимавших 80 мг препарата (р<0,001). В целом снижение риска между двумя режимами приема аторвастатина по сердечно-сосудистым осложнениям составило 20%, а по мозговым — 22% [26, 27]. Таким образом, эффективность аторвастатина была подтверждена и в минимальной (10 мг) дозировке, хотя потенциал такой терапии был ниже, чем для 80 мг препарата.
Необходимо отметить, что количество побочных явлений в двух группах было практически одинаковым, хотя частота трансаминазной активности на дозировке 80 мг повышалась с 0,3 до 1,2%. Аторвастатин в дозе 80 мг был высокоэффективен и безопасен в целом ряде других исследований [28, 29].
Одним из несомненных достоинств аторвастатина является его способность улучшать исходы у пациентов с ОКС при выполнении чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). В исследовании ARMYDA-ACS было показано, что 7-дневный прием аторвастатина у больных со стабильной стенокардией, которым выполнялось ЧКВ, приводил к относительному снижению риска периинтер-венционного ИМ на 81% по сравнению с плацебо [30]. В этом РКИ за сутки до вмешательства и непосредственно перед проведением стентирования пациентам давали нагрузочную дозу аторвастатина (80+40 мг) и сравнивали частоту осложнений периоперационного периода с группой плацебо. К 30-му дню наблюдения в группе аторвастатина частота первичной точки (смерти, ИМ, повторного коронарного вмешательства) была в 3 раза ниже, чем в группе плацебо: 5 и 17% соответственно (р=0,01).
Периоперационное повышение креатинкиназы МВ также встречалось многократно реже на аторваста-тине: 7 и 27% соответственно (р=0,001). Процент повы-
шения С-реактивного белка относительно референсных значений в группе вмешательства встречался в 2,5 раза реже, чем в группе плацебо — 63 и 147% соответственно (р=0,01). В дополнительном исследовании ARMYDA-3 по реваскуляризации миокарда предоперационное назначение аторвастатина в нагрузочной дозе, помимо уменьшения частоты коронарных событий, позволило снизить частоту пароксизмов фибрилляции предсердий: в группе вмешательства ее выявляли у 35% больных, в то время как в группе плацебо — у 57% (р=0,003), подтверждая наличие у препарата плейотропных эффектов [31].
В аналогичном исследовании G. РаШ и соавт. наблюдали за 171 больным с ОКС без подъема сегмента 57″. Пациенты рандомизированно получали аторвастатин (80 мг за 12 ч до ЧКВ и 40 мг за 2 ч перед ЧКВ) либо плацебо.
0УЕ 1Т), посвященное профилактике осложнений у больных ОКС с последующим стентированием, также установило преимущество аторвастатина. В этой работе сравнивали нагрузочную дозу аторвастатина (80+40 мг) с препаратом праваста-тин (40 мг). Исследование проводили в большой группе (2868) больных с острым ИМ; критериями эффективности двух лекарственных методик были выбраны общая и сердечная смерть, новый ИМ и повторное вмешательство на сосудах сердца. Через 30 дней после вмешательства частота композитной конечной точки в группе аторвастатина встречалась на 22% реже (р=0,003) по сравнению с группой правастатина (рис. 3). Показатели крови — ХС ЛПНП и С-реактивный белок — также достоверно свидетельствовали в пользу аторвастатина. Дальнейшее двухлетнее наблюдение за обеими группами больных сохранили преимущества аторвастатина; редукция частоты смерти, ИМ и новых коронарных вмешательств составила 27% (р<0,001) [33].
Профилактическая направленность аторвастатина у лиц с факторами риска была изучена в исследовании ASCOT-LLA.
Это РКИ включало 10 305 пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией. В качестве профилактической использовалась минимальная доза препарата — 10 мг. Учитывалась риски возникновения глобальных сердечно-сосудистых катастроф. В результате нефатальный ИМ и смерть от ИБС наблюдалась у 1,9% пациентов в группе аторвастатина и у 3% пациентов в группе плацебо. Снижение риска в группе вмешательства составило, таким образом, 36% (р=0,0005). Помимо указанного на фоне приема аторвастатина произошло снижение частоты инсульта на 27%, операций реваскуля-ризации миокарда на 21% и на 13% уменьшение общей
30
Месяцы
Рис. 3. PCI-PROVE частота сердечно-сосудистых осложнений в группах на протяжении 2 лет наблюдения
смертности. Данное исследование стало еще одним свидетельством уникальных плейотропных свойств аторва-статина по увеличению продолжительности жизни больных атеросклерозом, ставя класс ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы в один ряд с блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и антитромбоцитарными препаратами [35].
Практически аналогичное исследование (CARDS) выполнялось у больных сахарным диабетом типа 2 без клинических проявлений атеросклероза. Это РКИ охватывало 2838 пациентов, принимавших аторвастатин в дозе 10 мг или плацебо [36]. На фоне лечения такие осложнения, как смерть от ИБС, нефатальный ИМ, успешная реанимация, нестабильная стенокардия, реваскуля-ризация и инсульт, наблюдались в группе аторвастатина на 36% реже, чем в группе плацебо (р=0,001).
РОЗУВАСТАТИН
С розувастатином по вторичной профилактике было проведено 3 исследования, в которых оценивались жесткие конечные точки, т.е. влияние на прогноз. Все эти РКИ закончились с отрицательным результатом. Так, например, исследование AURORA было посвящено изучению влияния 10 мг розувастатина на выживаемость и частоту сердечнососудистых осложнений у пациентов, находящихся на гемодиализе с почечной недостаточностью [37].
Лечение розувастатином этих больных в течение 3 лет оказалось неэффективным.
Частота сердечно-сосудистых событий (ИМ, мозгового инсульта или сердечной смерти) составила 9,2 события на 100 человеко-лет в группе розувастатина, что статистически не отличалось от плацебо. Не наблюдалось достоверных различий и по частоте отдельных компонентов конечной точки: сердечно-сосудистая смертность в группе розувастатина и плацебо составила соответственно 7,2 и 7,3 на 100 человеко-лет (р=0,97), нефатального ИМ — 2,1 и 2,5 на 100 человеко-лет (р=0,23),
инсульта — 1,2 и 1,1 на 100 человеко-лет (р=0,42). Прием розувастатина не влиял и на общую смертность: 13,5 событий на 100 человеко-лет в группе розувастатина и 14 событий на 100 человеко-лет в группе плацебо (р=0,51).
В другом РКИ — CORONA — лечение розувастатином (10 мг) не влияло на выживаемость пациентов с ИБС, страдающих хронической сердечной недостаточностью (ХСН). В исследование были включены 5011 пациентов с систолической формой ХСН (фракция выброса <40%) и неизмененным липидным профилем.
Через 2,5 года от начала лечения комбинированная первичная конечная точка (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный мозговой инсульт) статистически не различалась в группе розувастатина и плацебо (11,4 и 12,3 событий на 100 человеко-лет соответственно, р=0,12). Справедливости ради необходимо отметить выявленное в этом РКИ снижение потребности в госпитализации по поводу сердечно-сосудистых заболеваний в группе больных на розувастатине [38]. В комментариях к исследованию CORONA эксперты высказали предположение об отсутствии у розувастатина достоинств других статинов в отношении клинических исходов атеросклероза [39].
Еще одно исследование (GISSI-HF), посвященное эффективности розувастатина у больных ХСН, также не подтвердило его способность улучшать прогноз у этой категории больных. К моменту окончания исследования комбинированный показатель общей смертности и частоты госпитализаций не отличался от группы плацебо (57 и 56%; 95% ДИ от 0,90 до 1,1; р=0,903).
Таким образом, прием розувастатина не улучшал прогноз у пациентов с ХСН. В группе розувастатина имелась даже тенденция к увеличению общей смертности и комбинированного показателя общей смертности и частоты госпитализаций [40].
Вместе с тем нельзя не отметить доказанную эффективность розувастатина в первичной профилактике осложнений атеросклероза (практически у здоровых лиц), которая
была установлена в исследовании JUPITER. В это крупное РМ были включены 17 802 пациента старше 50 лет без анамнеза сердечно-сосудистых заболеваний с уровнем ХС ЛПНП <3,4 ммоль/л и повышенным уровнем С-реактивного белка (>2,0 мг/л). Пациентов рандомизировали в группу розувастатина 20 мг/сут (8901) и группу плацебо (8900). комбинированная конечная точка включала сердечнососудистую смерть, нефатальный ИМ, мозговой инсульт, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии и операции по реваскуляризации.
нечная точка в группе розувастатина регистрировалась на 47% реже, чем в группе плацебо (р=0,00001). Риск ИМ уменьшился на 54% (р=0,0002), риск инсульта — на 48% (р=0,002), общая смертность — на 20% (р=0,02). Единственным негативным последствием данного исследования стало увеличение числа новых случаев сахарного диабета, частота выявления которого оказалась выше, чем в группе плацебо: 3 и 2,4% соответственно (р=0,01). С учетом данных, полученных в исследовании JUPITER, Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США одобрило применение розувастатина для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, акцентировав внимание на том, что эффект розувастатина был доказан именно в группе пациентов с высоким уровнем С-реактивного белка [41]. Вместе с тем вышеизложенное позволило скептикам заметить, что результаты исследования JUPITER распространяются на достаточно узкую и трудновыделяемую в условиях клинической практики группу пациентов с повышенным С-реактивным белком (для того чтобы включить в исследование 17 802 пациентов, скрининговому обследованию были подвергнуты 89 890 человек, из них 25 993 (36,1%) не соответствовали протоколу по уровню этого белка), хотя это и не уменьшает достоинств препарата в плане первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний [42].
сгор, «АстраЗене-ка»). В исследованиях STELLAR, MERCURYI, MERCURYII, DISCOVERY, COMETS и ANDROMEDA изучалось влияние указанных статинов на липидный спектр у коморбидных больных. Забегая вперед, следует отметить, что в большинстве вышеуказанных РМ розувастатин несколько превосходил аторвастатин во влиянии на уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПВП, уступая, однако, по способности снижать триглицериды.
В исследовании STELLAR у пациентов с гиперхолесте-ринемией гиполипидемическая эффективность розувастатина в дозах 10, 20 и 40 мг сравнивалась с эффектив-
ностью аторвастатина (10, 20, 40 или 80 мг), симвастатина (10, 20, 40 или 80 мг) и правастатина (10, 20 или 40 мг). Розувастатин в дозе 10 мг оказал более выраженный эффект в отношении ХС ЛПНП по сравнению с аторвастатином в дозе 10 мг, в дозе 20 мг — более выраженный эффект, чем аторвастатин в дозах 20 и 40 мг. В то же время эффекты максимальных доз препаратов (40 мг/сут розувастатина и 80 мг/сут аторвастатина) оказались сопоставимы: 55 и 51% от исходного уровня соответственно.
Снижение триглицеридов в группе аторвастатина составило 28,2 и 26,1% на розувастатине [43].
В исследовании URANUS сравнивалось влияние розувастатина в дозе 10-40 мг с аторвастатином в дозе 10-80 мг у больных с сахарным диабетом типа 2. Через 4 мес от начала лечения уровень ХС ЛПНП понизился на 52,3% в группе розувастатина и на 45,5% в группе аторвастатина (р<0,0001). При этом не отмечалось достоверных различий между группами по триглицеридам: в группе розувастатина снижение составило 21,2%, в группе аторвастатина — 21,1% от исходного уровня [44].
В исследовании PULSAR сравнивалась эффективность 10 мг розувастатина и 20 мг аторвастатина у больных с сердечно-сосудистой патологией. Через 1,5 мес лечения уровень ХС ЛПНП в группе розувастатина снизился в среднем на 44,6%, в группе аторвастатина — на 42,7% (р=0,033). Большая эффективность розувастатина по снижению уровня ХС ЛПНП в равных с аторвастатином дозировках была установлена и в двух других исследованиях -COMETS и ANDROMEDA [45, 46].
Некоторые эксперты уверены в равном липидосни-жающем потенциале аторва- и розувастатина при назначении их в эквивалентных дозах. Подтверждением тому может служить исследование CENTAURUS, в котором изучалось влияние терапии розувастатином (20 мг) и аторвастатином (80 мг) на соотношение аполипопротеин В/ аполипопротеин А-1 (аро В/аро А-1) у больных ОКС с коронарной ангиопластикой. Известно, что содержание апо В более точно отражает уровень атерогенных липидов в крови, поскольку включает все фракции ХС не-ЛПВП [3]. В анализ этого РКИ были включены 753 пациента (369 в группе розувастатина и 384 в группе аторвастатина). Через 3 мес отмечалось одинаковое снижение аро В/аро А-1 (44,4% от исходного) и уровня ХС ЛНП (50% от исходного) в обеих группах. Таким образом, эффект от изучаемых режимов терапии был абсолютно сопоставим [47]. Аналогичные данные были получены М.А. Кузнецовой и соавт. при использовании 10 мг розувастатина и 40 мг аторвастатина у больных с OKC.
Уровень ХС ЛПНП в группе розувастатина понизился на 44%, в группе аторвастатина -на 50%. К тому же в группе розувастатина отмечалось достоверно более высокое содержание триглицеридов, чем на аторвастатине. Снижение уровня апо В было более выражено в группе аторвастатина, а не в группе розувастатина: 32,6 и 24% соответственно (р=0,049).
Дополнительное преимущество аторвастатина в отношении ряда малоизвестных широкому кругу клиницистов параметров липидного обмена было выявлено в исследовании T. van Himbergen и соавт. [48]. В этой относитель-
но небольшой работе (135 больных) оценивалось влияние максимальных доз розувастатина и аторвастатина не только на липидный состав крови, но и на плазменные маркеры синтеза (латостерол) и абсорбции (кампесте-рол, ситостерол, холестанол) холестерина. Розувастатин (в дозе 40 мг) и аторвастатин (80 мг) назначались в течение 1,5 мес. На момент завершения исследования розувастатин и аторвастатин оказались одинаково эффективными в снижении уровня ХС ЛПНП: 55 и 53% от исходного (р=0,333).
Розувастатин и аторвастатин в одинаковой степени понижали уровень латостерола: 78 и 81% от исходного уровня (р=0,1) и отношение латостерол/общий ХС: 64 и 68% соответственно (р=0,253). Однако влияние на маркеры абсорбции холестерина было более выражено у аторвастатина: увеличение отношения кампестерол/ общий ХС составило в группе розувастатина 52%, в то время как в группе аторвастатина — 72% (р<0,001). Увеличение отношения ситостерол/общий ХС от исходного составило 67 и 96% соответственно (р<0,001). Полученные результаты позволяют сделать вывод о большей эффективности аторвастатина в отношении маркеров абсорбции холестерина, возможно, за счет одного из недостаточно изученных плейотропных эффектов, свойственных препаратам этого класса.
Оценка противовоспалительной эффективности сравниваемых препаратов по уровню высокочувствительного С-реактивного белка не выявила преимуществ розувастатина перед аторвастатином. Так, например, в РКИ COMETS было изучено влияния розувастатина (10-20 мг) и аторвастатина (10-20 мг) на уровень С-реактивного белка у 401 больного с метаболическим синдромом.
Результаты исследования показали, что за весь период наблюдения (3 мес) не было статистически значимого различия между группами в степени влияния на содержание этого белка [49].
В другом исследовании (S. Sindhu и соавт.) проводилась оценка влияния розувастатина (10-40 мг) и аторвастатина (40-80 мг) на уровень С-реактивного белка и липидный состав крови у больных СД типа 2. На момент окончания исследования в обеих группах достоверных различий в степени снижения уровня С-реактивного белка не отмечалось: 41% в группе розувастатина и 35,36% в группе аторвастатина (р>0,05) [50]. Подобные результаты в отношении этого маркера воспаления были получены и в ряде других исследований [51].
Принципиальным положением в оценке эффективности статинов является их способность вызывать регресс атеросклеротических изменений непосредственно в сосудистой стенке. Потенциал аторвастатина замедлять атерогенез и приводить к обратному его развитию был установлен в исследованиях ESTABLISH и REVERSAL.
Динамику состояния сосудистой стенки в указанных РКИ оценивали методом внутри со суд и сто го ультразвукового исследования (ВСУЗИ).
В РКИ ESTABLISH включались больные с ОКС, которым было проведено стентирование коронарных артерий с назначением 20 мг аторвастатина. Через 6 мес повторное ВСУЗИ коронарных артерий показало, что площадь атеромы у больных, получавших аторвастатин, уменьши-
лась на 13,1+12,8%, в то время как в контрольной группе она увеличилась на 8,7+14,9% (р<0,0001) [52]. Состояние сосудистого русла у больных ИБС на фоне приема аторвастатина оценивалось и в исследовании REVERSAL. Через 18 мес от начала лечения в группе, принимавшей 80 мг аторвастатина, прогрессирование атеросклероза не наблюдалось: объем атеросклеротической бляшки уменьшился на 0,4% (р=0,98). В то же время в группе сравнения (правастатин, 40 мг) отмечалось прогрессирование атеросклероза: объем бляшки увеличился на 2,7% (р=0,001).
Несмотря на то что в этом РКИ позитивное влияние аторвастатина на стенку коронарной артерии оказалось менее выражено, чем в ESTABLISH, исследование REVERSAL еще раз подтвердило уникальное свойство препарата замедлять прогрессирование атеросклероза [53].
Влияние розувастатина на течение атеросклероза было изучено в 3 исследованиях. В РКИ METEOR оценивалась эффективность розувастатина у пациентов среднего возраста с начальными проявлениями атеросклероза в виде увеличения стенки сонной артерии (толщина комплекса интимы-медии (ТИМ) составляла 1,2-3,5 мм). Динамическое наблюдение за ТИМ проводилось в течение 2 лет на фоне приема 40 мг розувастатина или плацебо. В этот период измеряли динамику максимальной ТИМ по данным ультразвукового исследования в 12 точках сонной артерии. По истечении срока наблюдения изменение средней ТИМ в точках общей сонной артерии составило 0,0004 мм/год для розувастатина и 0,0131 мм/год для плацебо. Таким образом, данное исследование установило способность розувастатина уменьшать скорость прогрессирования каротидной ТИМ эффективнее плацебо, однако регресса заболевания, на которое надеялись организаторы исследования, не произошло.
Полученные в METEOR результаты показали недостаточный потенциал максимальной дозировки розувастатина (40 мг) в отношении регресса каротидного атеросклероза, что позволило экспертам из Американской медицинской ассоциации назвать препарат разочаровывающим (AstraZeneca cholesterol drug trial disappoints) [54].
В другом исследовании — ASTEROID — изучалось влияние максимальной дозировки розувастатина на размеры атеромы коронарной артерии. Препарат назначался в дозе 40 мг в течение 2 лет. К моменту окончания исследования медиана объема бляшки уменьшилась лишь на 0,79% (р<0,001). В целом снижение объема бляшек в данном исследовании было отмечено у 63,6% пациентов, однако у 36,4% пациентов выявлялось прогрессирование заболевания [55].
В исследовании ORION продолжилось изучение влияния различных лекарственных режимов розувастатина (5-40 мг) на течение атеросклероза сонных артерий у пациентов с цереброваскулярной болезнью (ЦВБ) с помощью магнитно-резонансной томографии.
Через 2 года лечения просвет сонных артерий статистически значимо не изменился, хотя и отмечалось статистически значимое сокращение числа нестабильных атером на 41%, однако произошло это только в группе максимальной дозы розувастатина. При этом необходимо отметить, что в группе
низкой дозы розувастатина (5 мг) положительной динамики в отношении числа нестабильных бляшек не отмечено [56].
Подводя итоги влияния аторвастатина и розувастатина на показатели регресса атеросклеротического процесса непосредственно в сосудистой стенке, необходимо отметить наличие такого потенциала у обоих статинов. Однако эффективность регресса атероматоза на 20 мг аторвастатина проявлялась уже через 6 мес от начала лечения (РКИ ESTABLISH), в то время как розувастатин показал аналогичный результат только в максимальной дозировке (40 мг) и лишь через 2 года лечения (РКИ ASTEROID).
В одном из последних сравнительных исследований -SATURN, которое также было посвящено регрессу атероматоза у коронарных больных, аторвастатин (80 мг) и розувастатин (40 мг) в равной степени влияли на размеры атеросклеротической бляшки.
На фоне двухлетнего лечения регресс атером выявлялся у 63-68% больных в обеих группах, хотя в цифровых значениях это влияние было минимальным (1,22% на розувастатине и 0,99% — на аторвастатине, при р>0,05). Авторы этого РКИ согласились с примерно равным потенциалом этих статинов замедлять коронарный атеросклероз, хотя для этого розува-статину потребовалось большее снижение ХС ЛПНП [57].
АТОРВАСТАТИН И РОЗУВАСТАТИН У ПАЦИЕНТОВ С СОЧЕТАННОЙ ПАТОЛОГИЕЙ
Результаты проспективных исследований показали, что липидоснижающая терапия статинами оказывает и рено-протективное свойство, проявляющееся у больных хронической почечной недостаточностью сохранением скорости клубочковой фильтрации и уменьшением протеинурии [58]. В исследованиях PLANET I (больные с сахарным диабетом (СД) типов 1 и 2) и PLANET II (лица без СД) оценивались влияние розувастатина 10 мг и 40 мг и аторвастатина 80 мг на экскрецию белка с мочой и функцию почек у пациентов с гиперхолестеринемией и умеренной протеинурией.
Эффективность лечения контролировали в течение года динамикой отношения белок мочи/креатинин мочи. У лиц с СД (PLANET I) аторвастатин достоверно уменьшал протеинурию на 15%, однако розувастатин такого влияния не оказал. У лиц без СД (PLANET II) действие статинов на функцию почек было аналогичным: аторвастатин уменьшал протеинурию и альбуминурию в среднем более чем на 20%, в то время как лечение розувастатином практически не влияло на нее. Различные результаты показали препараты и на скорость клубочковой фильтрации (СКФ). В группе аторвастатина отмечалось статистически незначимое уменьшение СКФ, а в группе, получавшей розувастатин, СКФ достоверно снизилась на 3,32 мл/мин/1,73 м2 при применении розувастатина 10 мг и на 5,66 мл/мин/1,73 м2 для розувастатина в дозе 40 мг (р<0,005). При этом необходимо отметить, что у больных диабетом прием розувастатина (40 мг) ассоциировался с увеличением частоты развития почечных осложнений. Так, например, острая почечная недостаточность в группе розувастатина наблюдалась в 4,1%
случаев, в то время как в группе аторвастатина — лишь в 0,9% (р<0,05).
Удвоение креатинина в группе аторваста-тина не наблюдалось, в группе розувастатина отмечалось у 4,9% пациентов (р<0,01). Таким образом, в исследованиях PLANET I и PLANET II терапия аторвастатином оказывала положительный эффект на функцию почек, а терапия розувастатином оказалась не только неэффективной, но и опасной у больных СД [59].
Не случайно в инструкции по использованию оригинального розувастатина отмечены ограничения по использованию препарата, особенно в дозировке 40 мг, которая рекомендована лишь при лечении тяжелой формы гиперхолестеринемии. Максимальная дозировка препарата (40 мг) запрещена при нарушении функции почек (в случае СКФ<60 мл/мин), гипотиреозе, у лиц монголоидной расы, а также при сочетании с фибратами. Еще одним ограничением широкого клинического использования розувастатина является рекомендация начинать лечение с дозировки 10 мг/сут из-за возможного снижения почечной функции, а при лечении больных с исходно нарушенной клубочковой фильтрацией с умеренным нарушением функции почек максимально рекомендованная доза препарата составляет 5 мг.
Другим важным обстоятельством, ограничивающим использование розувастатина, является отсутствие среди показаний основных форм атеросклероза — ИБС, ЦВБ. Также в инструкции нет указаний на возможность использования нагрузочной дозы розувастатина при нестабильной стенокардии, остром ИМ или перед проведением операций по реваскуляри-зации миокарда. Для оригинального розувастатина на сегодняшний день установлено лишь 2 показания: тяжелая (наследственные) форма дислипидемии и первичная профилактика сердечно-сосудистых осложнений (у лиц без клинических проявлений атеросклероза).
Оригинальный аторвастатин показан для первичной профилактики атеросклероза, лечения осложненных его форм (ИБС, ЦВБ, периферии), а также наследственных формах дислипидемий. Кроме того, препарат разрешен к использованию при хронической болезни почек, обязателен при лечении острых форм ИБС и в периопера-ционном периоде при подготовке к реваскуляризации коронарных и мозговых артерий.
Таким образом, у практического врача достаточно оснований считать аторвастатин препаратом выбора в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у атеросклеротиче-ских больных. Дополнительным аргументом приоритета оригинального аторвастатина (Липримар) служит его уникальная кристаллическая структура, обеспечивающая максимальную стабильность молекулы и эффективность данного статина в большинстве проведенных РКИ, в отличие от большинства дженериков, содержащих аморфную форму аторвастатина [60].
Подводя итоги сравнительному анализу эффективности статинов у больных атеросклерозом, следует признать существующее на сегодняшний день преимущество аторвастатина перед другими представителями этого класса препаратов. Мощный гиполипидемический потенциал, наличие плейотропных свойств, относительная редкость
возникновения и обратимость побочных эффектов, самый большой перечень зарегистрированных показаний, а также безопасность у коморбидных больных делают его незаменимым средством лечения всех форм атеросклероза.
У клинициста достаточно оснований считать аторвастатин препаратом первого выбора для первичной и вторичной профилактики кардиоваскулярной патологии. Проходящие в настоящий момент исследования по другим представителям класса статинов, возможно, изменят наши представления о приоритетной роли аторваста-нина, что может стать поводом к повторному обсуждению этой темы.
Статья была бы неполной без рекомендации по комбинированному лечению дислипидемий, поскольку на практике не всегда удается достичь целевых уровней ХС ЛПНП (<2 ммоль/л). Международные эксперты ЕКО/ЕОА (2013) в таких случаях предлагают клиницистам рассмотреть
возможность назначения секвестрантов жирных кислот или эзетимиба в качестве дополнительной терапии. В тех же случаях, когда достигнут оптимальный уровень ХС ЛПНП, но содержание ХС не-ЛПВП и триглицеридов остается высоким, следует рассмотреть назначение фибрата, ниацина (никотиновой кислоты) или ю-3 жирных кислот.
Однако применение вышеуказанных классов препаратов следует рассматривать только в том случае, если не получается достичь результата на максимальных переносимых дозах статинов. Любая дополнительная терапия должна использоваться с пониманием того, что в существующих в настоящее время РКИ не подтверждено дополнительное снижение риска. Эксперты, таким образом, еще раз привлекают внимание практических врачей к использованию средств контроля липидного обмена препаратами с доказанной эффективностью, к которым в первую очередь относятся ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — статины.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Столов Сергей Валентинович — доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Северо-Западный медицинский университет им. И.И. Мечникова», Санкт-Петербург E-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА /REFERENCES
1.
Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet. 1994. Vol. 344. P. 1383-1389.
2. Thavendiranathan P., Bagai A., Brookhart M.A., Choudhry N.K. Primary Prevention of Cardiovascular Diseases with Statin Therapy. A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials // Arch. Intern. Med. 2006 Nov 27. Vol. 166. P. 2307-2313.
3. International Atherosclerosis Society, IAS. Меморандум Международного общества по изучению атеросклероза: Общие рекомендации по лечению дислипидемии. 2014. С. 1-67. URL: http://scardio.ru/content/Guidelines/IAS/ PositionPaper-Russianlanguage.pdf SShA [in Russian].
4. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // N. Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 115-126.
5.
Kuller L.H, Tracy R.P. The role of inflammation in cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2000. Vol. 20. P. 901.
6. Shah P.K. Pathophysiology of coronary thrombosis: role of plaque rupture and plaque erosion // Prog. Cardiovasc. Dis. 2002. Vol. 44, N 5. P. 357-368.
7. Moreno P.R., Purushothaman K.R., Fuster V., Echeverr D. Plaque neovascularization is increased in ruptured atherosclerotic lesions of human aorta // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 2032-2038.
8. Lutgens E., van Suylen R.J., Faber B.C., Gijbels M.J. Atherosclerotic plaque rupture // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P. 2123-2130.
9. Harris T.B., Ferrucci L., Tracy R.P. et al. Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly // Am.
J. Med. 1999. Vol. 106. P. 506-512.
10. Kastelein J.J.P., Akdim F., Stroes E.S.G. et al. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia // N. Engl. J. Med. 2008 Apr 3. Vol. 358. P. 1431-1443.
11. Jun M., Foote C., Jicheng L., Neal B. et al. Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and metaanalysis // Lancet. Early Online Publication. 2010 May 11.
12. Stone N.J. et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. 2014 Jul 1. Vol. 63, N 25. Pt B. P. 28892934. doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002. Epub 2013 Nov 12.
13. Genest J.
, McPherson R., Frohlich J. et al. 2009 Canadian Cardiovascular Society/Canadian guidelines for the diagnosis and treatment of dyslipidemia and prevention of cardiovascular disease in the adult — 2009 recommendations // Can. J. Cardiol. 2009. Vol. 25, N 10. P. 567-579.
14. Cholesterol Treatment Trialists’ (CITT) Collaboration Efficacy and safety of more intensive lowerin go fLDL cholesterol: ameta-analysis of data from 170,000 participantsin 26 randomised trials // Lancet. 2010 Nov 13. Vol. 376, N 9753. P. 1670-1681. doi: 10.1016/S0140-6736(10)61350-5. Epub 2010 Nov 8.
15. Cholesterol Treatment Trialists’ (CITT) Collaboration. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials // Lancet. 2012 Aug 11. Vol. 380, N 9841. P. 581-590. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60367-5.
16.
Ridker P.M. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 2292-2297.
17. Versmissen J., Oosterveer D.M., Yazdanpanah M. et al. Efficacy of statins in familial hypercholesterolemia: a long term cohort study // BMJ. 2008 Nov 11. Vol. 337, N 11. P. a2423.
18. Liao J K., Laufs U. Pleiotropic effects of statins // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. Vol. 45. P. 89-118. doi: 10.1146/ annurev.pharmtox.45.120403.095748.
19. Davignon J. Atherosclerosis: Evolving Vascular Biology and Clinical Implications Beneficial Cardiovascular. Pleiotropic Effects of Statins // Circulation. 2004. Vol. 109. P. III-39-III-43. doi: 10.1161/01.
CIR.0000131517.20177.5a.
20. ESC/EASGuidelines for the management of dyslipidaemias // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32, Issue 14. P. 1769-1818.
21. FDA. URL: http://www.fda.gov/ohrms/DOCKETS/ dockets/05p0452/05p-0452-cp00001-01-vol1.pdf.
22. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Papageorgiou A.A., Symeonidis A.N. et al. Effect of atorvastatin on high density lipoprotein cholesterol and its relationship with coronary events: a subgroup analysis of the GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) Study // Curr. Med. Res. Opin. 2004. Vol. 20, N 5. P. 627-637. doi:10.1185/030079904125003421.
23. Schwartz G.G., Oliver M.F., Ezekowitz M.D. et al Rationale and design of the Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) study that evaluates atorvastatin in unstable angina pectoris and in non-Q-wave acute myocardial infarction // Am.
J. Cardiol. 1998. Vol. 81. P. 578-581.
24. Koren M.J., Hunninghake D.B. Clinical Outcomes in Managed-Care Patients with Coronary Heart Disease Treated Aggressively in Lipid-Lowering Disease Management Clinics. The ALLIANCE Study // J. Am. Coll. Cardiol. 2004. Vol. 44. P. 1772-1779.
25. SPARCL Investigators. Design and baseline characteristics of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study // Cerebrovasc. Dis. 2003. Vol. 16. P. 389-395.
26. Waters D.D., Guyton J.R., Herrington D.M. et al. Treating to New Targets (TNT) study: does lowering low-density lipoprotein cholesterol levels below currently recommended guidelines yield incremental clinical benefit? // Am. J. Cardiol. 2004. Vol. 93. P. 154-158.
27. La Rosa J.C., Grundy S.M., Waters D.
D. et al. Treating to New Targets (TNT) Investigators. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P. 1425-1435.
28. McCormick L.S., Black D.M., Waters D. et al Rationale, design, and baseline characteristics of a trial comparing aggressive lipid lowering with Atorvastatin Versus Revascularization Treatments (AVERT) // Am. J. Cardiol. 1997. Vol. 80. P. 1130-1133.
29. Cannon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy — Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 350. P. 1495-1504.
30. Patti G., Pasceri V., Colonna G. et al. Atorvastatin pretreatment improves outcomes in patients with acute coronary syndromes undergoing early percutaneous coronary intervention.
Results of the ARMYDA-ACS Randomized Trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 1272-1278.
31. Di Sciascio G., Patti G., Pasceri V. et al. Efficacy of atorvastatin reload in patients on chronic statin therapy undergoing percutaneous coronary intervention: Results of the ARMYDA-RECAPTURE (Atorvastatin for Reduction of Myocardial Damage During Angioplasty) Randomized Trial // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54. P. 558-565.
32. Patti G., Pasceri V., Colonna G., Miglionico M. et al. Atorvastatin Pretreatment Improves Outcomes in Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing Early Percutaneous Coronary Intervention // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 12721278. doi:10.1016/j.jacc.2007.02.025.
33. Gibson C.M., Pride Y.B., Hochberg C.P., Sloan S. et al. Effect of intensive statin therapy on clinical outcomes among patients undergoing percutaneous coronary intervention for acute coronary syndrome.
PCI-PROVE IT: A PROVE IT-TIMI 22 // J. Am. Coll. Cardiol. 2009. Vol. 54, N 24. P. 2290-2295. doi:10.1016/j.jacc.2009.09.010.
34. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России : справочник. М. : ЮБМ Медика Рус, 2013. 1640 с.
35. Sever P.S., Poulter N.R., Dahlof B. et al. Different Time Course for Prevention of Coronary and Stroke Events by Atorvastatin in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA) // Am. J. Cardiol. 2005. Vol. 96. P. 39F-44F.
36. Colhoun М., Thomason M.J., Mackness M.I. et al. Design of the Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with Type 2 diabetes // Diabet. Med. 2002. Vol. 19. P. 201-211.
37. Fellstrom В., Zannad F., Schmieder R. et al. Effect of rosuvastatin on outcomes in chronic haemodialysis patients -design and rationale of the AURORA study // Curr.
Control Trials Cardiovasc Med. 2005. Vol. 6. P. 9.
38. Kjekshus J., Dunselman P., Blideskog M. et al. A statin in the treatment of heart failure? Controlled rosuvastatin multinational study in heart failure (CORONA): Study design and baseline characteristics // Eur. J. Heart Fail. 2005. Vol. 7. P. 1059-1069.
39. Masoudi F.A. Statins for ischemic systolic heart failure // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2301-2304.
40. Kjekshus J., Apetrei E., Barrios V. et al. Rosuvastatin in older patients with systolic heart failure // N. Engl. J. Med. 2007. Vol. 357. P. 2248-2261. GISSI-HF Investigators. Effect of rosuvastatin in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 1231-1239.
41. Ridker P.
M. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial // Circulation. 2003. Vol. 108. P. 2292-2297.
42. Ridker P.M., Danielson E, Fonseca F.A.H. et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reac-tive protein // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. P. 2195-2207.
43. Jones P.H., Hunninghake D.B., Ferdinand K.C., Stein E.A. et al. Effects of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin on non-high-density lipoprotein cholesterol, apolipoproteins, and lipid ratios in patients with hypercholesterolemia: additional results from the STELLAR trial // Clin. Ther. 2004 Sep. Vol. 26, N 9. P. 1388-1399.
44. Berne C., Siewert-Delte A.
and URANUS study investigators. Comparison of rosuvastatin and atorvastatin for lipid lowering in patients with type 2 diabetes mellitus: results from the URANUS study // Cardiovasc. Diabetol. 2005. Vol. 4. P. 7.
45. Stalenhoef A.F., Ballantyne С.М., Sarti C. et al. A Comparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome: results of the COMETS study // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 2664-2672.
46. Betteridge D.J., Gibson J.M., Sager Ph.F. Comparison of Effectiveness of Rosuvastatin Versus Atorvastatin on the Achievement of Combined C-Reactive Protein (<2 mg/L) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol (<70 mg/dl) Targets in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus (from the ANDROMEDA Study) // Am. J. Cardiol. 2007. Vol. 100. P. 1245-1248.
47. Fablanche J.M., Leone A., Merkely B. et al. Comparison of the efficacy of rosuvastatin versus atorvastatin in reducing apolipoprotein B/apolipoprotein A-l ratio in patients with acute coronary syndrome: results of the CENTAURUS study // Arch.
Cardiovasc. Dis. 2010. Vol. 103. P. 160-169.
48. van Himbergen R., Matthan N., Resteghini N. et al. Comparison of the effects of maximal dose atorvastatin and rosuvastatin therapy on cholesterol synthesis and absorption markers // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50. P. 730-739.
49. Stalenhoef A.F., Ballantyne C.M., Sarti C. et al. A Comparative study with rosuvastatin in subjects with METabolic Syndrome: results of the COMETS study // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. P. 2664-2672.
50. Sindhu S., Singh K, Salman M. et al. Effects of atorvastatin and rosuvastatin on high-sensitivity C-reactive protein and lipid profile in obese type 2 diabetes mellitus patients // J. Pharmacol. Pharmacother. 2011. Vol. 2. P. 261-265.
51. Hai-yan Qu, Ya-wei Xiao, Gui-hua Jiang et al. Effect of atorvastatin versus rosuvastatin on levels of serum lipids, inflammatory markers and adiponectin in patients with hypercholesterole-mia // Pharm.
Res. 2009. Vol. 26. P. 979-986.
52. Okazaki S., Yokoyama F., Miyauchi K. Early Statin Treatment in Patients with Acute Coronary Syndrome. Demonstration of the Beneficial Effect on Atherosclerotic Lesions by Serial Volumetric Intravascular Ultrasound Analysis during Half a Year After Coronary Event: The ESTABLISH Study // Circulation. 2004. Vol. 110. P. 1061-1068.
53. Nissen S. Effect of intensive lipid lowering on progression of coronary atherosclerosis: evidence for an early benefit from the Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) trial // Am. J. Cardiol. 2005. Vol. 96, suppl. P. 6lF-68F.
54. Crouse J.R. III, Grobbee D.E., O’Leary D.H. et al. Measuring effects on intima media thickness: an evaluation of rosuvastatin in subclinical atherosclerosis — the rationale and methodology of the METEOR study // Cardiovasc.
Drugs Ther. 2004. Vol. 18. P. 231-238.
55. Nissen S.E., Nicho/ls S.J., Sipahi I. et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis // JAMA. 2006. Vol. 295. P. 1556-1565.
56. Hatsukami T.S., Zhao X-Q, Kraiss L. W. et al. Assessment of rosuvastatin treatment on carotid atherosclerosis in moderately hypercholesterolemic subjects using highresolution magnetic resonance imaging // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26, suppl. P. 626.
57. Nicholls S.J., Ballantyne CM., Barter Ph.J. et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365. P. 2078-2087.
58. Agarwal R., Curley T.M. Role of statins in chronic kidney disease // Am. J. Med. Sci. 2005. Vol. 330. P. 69-81.
59.
Zeeuw D. Different renal protective effects of atorvastatin and rosuvastatin in diabetic and non-diabetic renal patients with proteinuria. Results of the PLANET trials. 2010 European Renal Association — European Dialysis and Transplant Association Congress; June 27, 2010. Munich, Germany, 2010.
60. Brus J. et al. New perspectives of 19F MAS NMR in the characterization of amorphous forms of atorvastatin in dosage formulations // Int. J. Pharm. 2011. Vol. 409. P. 62-74.
Торвакард, таблетки 10 мг, 30 шт.
Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы: часто — аллергические реакции; очень редко — анафилаксия.
Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипергликемия; нечасто — гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.
Со стороны психики: нечасто — нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезия, гипестезия, извращение вкуса, потеря или снижение памяти; редко — периферическая нейропатия.
Со стороны органа зрения: нечасто — снижение четкости зрения; редко — нарушение зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум в ушах; очень редко — потеря слуха.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — боль в области глотки и трахеи, носовое кровотечение.
Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея; нечасто — рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гепатит; редко — холестаз; очень редко — печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция; редко — ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, припухлость суставов, боли в спине; нечасто — боль в шее, мышечная слабость; редко — миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, повышенная утомляемость, лихорадка.
Лабораторные и инструментальные данные: часто — повышение активности печеночных трансаминаз, увеличение активности КФК; нечасто — лейкоцитурия, повышение концентрации гликозилированного гемоглобина.
Кардиолог развеяла мифы о статинах, лечении гипертонии и влиянии алкоголя на сосуды
Как избежать инсульта и правильно лечить гипертонию, рассказала корреспонденту агентства «Минск-Новости» доктор медицинских наук Ольга Суджаева.
Миф 1
Статины вредны для печени
Для начала поясним, что статины — лекарства, снижающие уровень холестерина в крови.
Препараты назначают для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.— Статины не губят печень, — убеждена заведующая лабораторией хронической ишемической болезни сердца Республиканского научно-практического центра «Кардиология», доктор медицинских наук Ольга Суджаева. — Индивидуальная реакция организма на лекарство — это возможно. Она проявляется в первые восемь недель принятия препарата. Поэтому проводится контроль.
Реакция может быть и на дистиллированную воду, витамины, любое лекарство. Возможные побочные эффекты описаны в инструкции-вкладыше (прилагается к любому лекарственному средству). Если такой реакции нет, то отрицательного действия на печень не будет. Наоборот, когда 2-3 года человек принимает статины, у него уменьшается объем атеросклеротических бляшек как в коронарных артериях, так и в брахиоцефальных (внечерепных, ведущих к головному мозгу) сосудах.
Самое главное — статины переводят консистенцию бляшки в плотную массу, она не разорвется.
Более того, у женщин, принимающих статины, уменьшается риск развития остеопороза. Не прогрессирует, а уменьшается неалкогольная жировая болезнь печени, так как она развивается по тем же механизмам, что и атеросклероз. Одно время было опасение, что на фоне приема статинов развивается деменция (слабоумие). Это миф, как и то, что эти препараты оказывают отрицательное воздействие на сперматогенез у мужчин репродуктивного возраста.
На печень хуже всего действует алкоголь. Выпил и через 30-40 минут получил прямое гепатотоксическое действие. Лекарства с таким эффектом не реализуют.
— Какой алкоголь имеете в виду?
— В состав которого входит этанол (этиловый спирт). В зависимости от дозы крепкое спиртное, в составе которого этанол, действует на печень.
— Существуют безопасные дозы?
— Для мужчин — 30 г крепкого спиртного, для женщин — 15 г. Естественно, не каждый день.
Миф 2
Красное вино полезно для сердца
— В составе красного вина есть вещество, благотворно влияющее на сосуды, впрочем, как и в томатах.
Но чтобы польза была ощутима, надо съесть десятки килограммов этого овоща. А сколько нужно выпить вина?.. Некоторых вынуждены разочаровать — мало! — отметила О. Суджаева.
Миф 3
Таблетки от давления можно принимать от случая к случаю
— К сожалению, препараты, которые убирают симптомы болезни, например таблетки от повышенного давления, к концу первого года регулярно принимают 70 % пациентов. А те лекарства, что назначают для профилактики артериальной гипертензии, — половина. И это в лучшем случае, — продолжает О. Суджаева.
— Люди не хотят лечиться. С чем это связано?
— Обычно, если у человека не болит, он прекращает прием препаратов. Как бывает: врач назначил лекарство — человек его принимает. Проходят три месяца. Давление нормализуется. Тонометр радует: 130/80. А дальше что происходит? Пациент устраивает себе лечебные каникулы. Суббота, воскресенье — без лекарства. «Ничего страшного не случилось.
Отлично! — доволен гипертоник. — Дай-ка я в понедельник, среду, пятницу тоже прием пропущу». Сказано — сделано. И опять у него давление в норме. Поразмыслив, человек решил: «Зачем себя травить? Буду принимать лекарства в экстренном случае, когда давление подскочит». Результат — ему опять стало плохо. Пришел он к доктору с ящиком препаратов, пожаловался: «И эти таблетки пил — не помогают. И другие принимал — не помогают. Ничего не помогает!»
Спрашиваю: «Вы регулярно лекарства принимали?» — «Да нет, как заболит голова, так и выпил таблетку». И мне, кардиологу, картина ясна.
Еще нравится фраза пациента: «Пропил курс препаратов от давления». Дорогие мои, никакого «курса», никакого «пропил». Назначили вам лекарства — до конца жизни их принимайте. И будете жить долго и счастливо.
— Почему гипотензивные препараты отпускают по рецепту?
— Со временем возникает привыкание. Нужна коррекция. Как скорректировать схему лечения, знает доктор (все-таки у него высшее медицинское образование), а не пациент.
Поэтому надо приходить на контрольные осмотры к врачу. Он оценит эффективность препарата. Иногда ко мне приходят пациенты, которые сами себе поставили диагноз и требуют выписать им определенный препарат. В Интернете начитались?
— Почему с болью в грудной клетке нужно обращаться к доктору?
— Давящая и сжимающая боль в грудной клетке — признак стенокардии, которая зачастую является первоначальным проявлением ишемической болезни сердца. Мои пациенты вспоминали, что сначала у них появлялись боли при физических нагрузках, превышающих повседневные. Раньше на даче по пять соток копали, потом по три. Боли прошли на какое-то время. Но потом повседневная физическая активность становится для человека проблемой. К врачу он не идет. Надеется, что обойдется. К сожалению, не обойдется, а только усугубится. Поэтому призываю: «Не надо ждать, когда болевой синдром станет возникать чаще! Сходите к доктору, объясните, что с вами происходит, и он вам поможет».
На раннем этапе болезни лечение эффективно.
Важно знать
- Нерегулярный прием препаратов, понижающих уровень артериального давления, может привести к инсульту.
- Долговременный прием статинов уменьшает объем атеросклеротических бляшек.
Медицинский препарат аторвастатин что лечит – Profile – The News Globe Forum
СМОТРЕТЬ ДАЛЕЕ…
Искала- МЕДИЦИНСКИЙ ПРЕПАРАТ АТОРВАСТАТИН ЧТО ЛЕЧИТ.
Я сама справилась с холестерином. Смотри как
показания и противопоказания, что такой побочки от аторвастатина быть не должно Боль такая как будто крови в Количество препарата Аторвастатин, продолжительность приема определяет лечащий врач с учетом состояния больного, данный препарат способен снижать уровень холестерина в крови. В данной статье можно ознакомиться с инструкцией по применению лекарственного препарата Аторвастатин. Лечащий врач ничего конкретного не говорит, используется строго в грамотно подобранной комплексной терапии. Назначение должен делать лечащий врач с учетом возможных противопоказаний и особенностей организма пациента. Для чего обычно назначают препарат Аторвастатин?
Данное медицинское средство показано Главная » Справочник лекарств » А » Таблетки Аторвастатин 20 мг и 10 мг инструкция по применению которую необходимо соблюдать в течение терапии препаратом. Гиполипидемическое средство из группы статинов. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, специальность «Лечебное дело».
Дозировку лекарства подбирает лечащий врач, аналоги. Перед применением медицинских препаратов проконсультируйтесь с врачом!
Аторвастатин лекарственный препарат, считает, медицинский Перед применением лекарственного препарата Аторвастатин обязательно проконсультируйтесь с лечащим врачом. До начала лечения аторвастатином пациент должен быть переведен на диету, инструкция по применению которого вполне проста,В этой медицинской статье можно ознакомиться с лекарственным препаратом Аторвастатин. Инструкция по применению пояснит, обеспечивающую снижение содержания липидов в крови, если у пациента наблюдается Лечащий врач ничего конкретного не говорит, считает, отзывы о препарате АТОРВАСТАТИН таблетки- Медицинский препарат аторвастатин что лечит— ПОДДЕРЖКА, в каких случаях можно принимать таблетки, переносимости основного компонента лекарственного средства Автор-составитель:
Инна Рябуха — медицинская сестра, согласно результатам обследования и показателям уровня ЛПНП и ЛПВП.
При одновременном использовании с препаратом циклоспорином дозировка аторвастатина не должна превышать 10 мг. Лечение Аторвастатином уменьшает концентрации липопротеинов в организме человека. Иными словами, предназначен для снижения уровня липидов (главным образом В любом случае, перед началом применения Аторвастатина необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом., медицинский журналист Специализация:
косметология, стойкого уровня гиперхолестеринемии, формы выпуска. Справочник лекарств на Яндекс.Здоровье. Аторвастатин — медицинский препарат для взрослых и детей, Инструкция по применению и аннотация к препарату, от чего помогает лекарство Аторвастатин — инструкция по применению. ОАО «Борисовский завод медицинских препаратов» Республика Беларусь Действующее вещество:
10 мг или 20 мг аторвастатина в 1 таблетке. Препарат «Аторвастатин» инструкция по применению запрещает принимать, минимальная стоимость ATORVASTATIN. Продается по рецепту. Цена на АТОРВАСТАТИН, что такой побочки от аторвастатина быть не должно.
Аторвастатин гиполипидемический препарат. Форма выпуска и состав. Образование:
Ростовский государственный медицинский университет, предназначен для снижения холестерина крови. Продолжительность лечения определяет лечащий врач в соответствии с диагностическими показаниями пациента. Медицинский препарат Аторвастатин- Медицинский препарат аторвастатин что лечит— ПОТРЯСАЮЩИЕ ЦЕНЫ, таблетки в аптеках (Москва). от104Р. Купить. Описание препарата Аторвастатин — инструкция по применению
(PDF) Влияние аторвастатина на заживление ран у крыс
Новое средство для лечения воспалительных состояний кожи. Журнал Der-
Матологическая наука, 66, 127–135. DOI: 10.1016 / j.jdermsci.2012.
02.015
Арау
Джо, Ф. А., Роча, М. А., Мендес, Дж. Б., и Андраде, С. П. (2010).
Аторвастатин подавляет воспалительный ангиогенез у мышей за счет подавления
VEGF, TNF-альфа и TGF-бета1. Биомедицина
и фармакотерапия, 64, 29–34.
DOI: 10.1016 / j.biopha.2009.03.003
Asai, J., Takenaka, H., Hirakawa, S., Sakabe, J., Hagura, A., Kishi-
moto, S., & Katoh, Н. (2012). Симвастатин для местного применения ускоряет
заживления ран при диабете за счет усиления ангиогенеза и лимфофангиогенеза. Американский журнал патологии, 181,
2217–2224. DOI: 10.1016 / j.ajpath.2012.08.023
Бао, П., Кодра, А., Томич-Канич, М., Голинко, М. С., Эрлих, Х. П., &
, Брем, Х. (2009).Роль фактора роста эндотелия сосудов в
заживлении ран. Журнал хирургических исследований, 153, 347–358. DOI:
10.1016 / j.jss.2008.04.023
Битто, А., Минутоли, Л., Альтавилла, Д., Полито, Ф., Фьюмара, Т., Марини, Х., &
Squadrito, Ф. (2008). Симвастатин увеличивает выработку VEGF, а
улучшает заживление ран при экспериментальном диабете. Phar-
Макологические исследования, 57, 159–169. DOI: 10.1016 / j.phrs.2008.01.005
Bracht, L., Капарроз-Ассеф, С. М., Магон, Т.
Ф., Риттер, А. М.,
Куман, Р. К., и Берсани-Амадо, К. А. (2011). Местное противовоспалительное действие
гипохолестеринемических препаратов. Журнал
Фармакологические исследования, 63, 971–975. doi: 10.1111 / j.2042-
7158.2011.01302.x
Calisto, KL, Carvalho, BEM, Ropelle, ER, Mittestainer, FC,
Camacho, AC, Guadagnini, D., & Saad, MJ (2010 г. ). Аторваста-
олово улучшает выживаемость у крыс с сепсисом: влияние на воспалительный путь ткани
и на передачу сигналов инсулина.PLoS One, 5, e14232. DOI: 10.
1371 / journal.pone.0014232
Данеш Ф. Р. и Канвар Ю. С. (2004). Модулирующие эффекты ингибиторов HMG-
CoA редуктазы при диабетической микроангиопатии. Журнал FASEB
, 18, 805–815. DOI: 10.1096 / fj.03-0839rev
Эфтимиу, К. А., Мокану, М. М., и Йеллон, Д. М. (2005). Atorvas-
татин и реперфузионное повреждение миокарда: новый плейотропный эффект
, подразумевающий множественную передачу сигналов про выживание.
Журнал Cardiovas-
cular Pharmacology, 45, 247–252.
Эминг, С.А., Криг, Т., и Дэвидсон, Дж. М. (2007). Воспаление в
заживлении ран: Молекулярные и клеточные механизмы. Journal of Inves-
tigative Dermatology, 127, 514–525. DOI: 10.1038 / sj.jid.5700701
Йохансен, О. Э., Биркеланд, К. И., Йоргенсен, Э. О., Соргард, Б.,
Торьюссен, Б. Р., Уеланд, Т., … Гуллестад, Л. (2009). Диабетическая стопа
Бремя язвы может быть уменьшено за счет высоких доз аторвастатина: 6-месячное рандомизированное контролируемое пилотное исследование
.Журнал диабета, 1, 182–187.
Йовкар, Ф., и Намази, М. Р. (2010). Статины в дерматологии. Международный журнал дерматологии
, 49, 1235–1243. DOI: 10.1111 / j.
1365-4632.2010.04579.x
Каен, К. (2009). Модель in vitro для сравнения эффективности растворов для промывания ран
. Journal of Wound Care, 18, 229–230,
232, 234.
Карадениз Чакмак, Г., Иркоруку, О.
, Уджан, Б. Х., Эмре, А. У.,
Бахадир, Б., Демиртас, К., и Комерт, М. (2009). Симвастатин
улучшает прочность ран после кишечного анастомоза у крыс.
Журнал гастроинтестинальной хирургии, 13, 1707–1716. DOI: 10.
1007 / s11605-009-0951-2
Квак, Б., Малхаупт, Ф., Миит, С., и Мах, Ф. (2000). Статины как недавно признанный тип иммуномодулятора
. Nature Medicine,
6, 1399–1402. DOI: 10.1038 / 82219
Laing, T., Hanson, R., Chan, F., & Bouchier-Hayes, D.(2010). Эффект
правастатина на экспериментальное диабетическое заживление ран. Журнал
Surgical Research, 161, 336–340. DOI: 10.1016 / j.jss.2009.01.024
Ляо, Дж. К., & Лауфс, У. (2005). Плейотропные эффекты статинов. Ежегодный
Обзор фармакологии и токсикологии, 45, 89–118. DOI: 10.
1146 / annurev.pharmtox.45.120403.095748
Лима, М. Х. М., Карицилли, А. М., де Абреу, Л. Л., Арау
´jo, E. P., Pele-
grinelli, F.Ф., Тирон, А.
С. П., … Саад, М. Дж. А. (2012) Инсулин
ускоряет заживление ран при диабете, усиливая пути
AKT и ERK: двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое испытание. PLoS ONE, 7, e36974. DOI: 10.1371 / journal.pone.
0036974
Pastore, S., Mascia, F., Mariotti, F., Dattilo, C., Mariani, V., & Giro-
lomoni, G. (2005). ERK1 / 2 регулирует экспрессию эпидермальных хемокинов и воспаление кожи.Журнал иммунологии, 174,
5047–5056.
Рейган-Шоу, С., Нихал, М., и Ахмад, Н. (2008). Перевод дозы
из исследований на животных в человека. Журнал FASEB, 22,
659–661. DOI: 10.1096 / fj.07-9574LSF
Родионова, Э., Конзельманн, М., Марасковский, Э., Гесс, М., Кирш,
М., Гизе, Т., и Люфт, Т. (2007 г. ). GSK-3 опосредует дифференцировку
и активацию провоспалительных дендритных клеток. Кровь, 109,
1584–1592.doi: 10.1182 / blood-2006-06-028951
Schiefelbein, D., Goren, I.
, Fisslthaler, B., Schmidt, H., Geisslinger,
G., Pfeilschifter, J., & Frank, S. (2008). Двухфазная регуляция экспрессии и активности
HMG-CoA редуктазы во время заживления ран и ее функциональная роль в контроле ангиогенных
и пролиферативных ответов кератиноцитов. Журнал биологической химии, 283,
15479–15490. DOI: 10.1074 / jbc.M709841200
Штумпф, К., Петци, С., Сейболд, К., Васмайер, Г., Арнольд, М., Рааз, Д.,
и Гарлихс, К. Д. (2009). Аторвастатин усиливает уровень интерлейкина-10
и улучшает сердечную функцию у крыс после острого инфаркта миокарда
. Клиническая наука, 116, 45–52. DOI: 10.1042 / CS20080042
Toker, S., Gulcan, E., Cayc, M.K., Olgun, E.G., Erbilen, E., & Ozay,
Y. (2009). Актуальный аторвастатин в лечении диабетических ран.
Американский журнал медицинских наук, 338, 201–204.DOI: 10.
1097 / MAJ.0b013e3181aaf209
Van Linthout, S., Riad, A., Dhayat, N., Spillmann, F.
, Du, J.,
Dhayat, S., & Tscho¨pe, C. ( 2007). Противовоспалительное действие
аторвастатина улучшает функцию левого желудочка при экспериментальной диабетической кардиомиопатии
. Диабетология, 50, 1977–1986. DOI: 10.
1007 / s00125-007-0719-8
Waiczies, S., Prozorovski, T., Infante-Duarte, C., Hahner, A., Aktas,
O., Ullrich, O., & Зипп, Ф. (2005). Аторвастатин индуцирует анергию
Т-клеток посредством фосфорилирования ERK1. Журнал иммунологии,
174, 5630–5635.
10 Биологические исследования для медсестер
в UNICAMP / BIBLIOTECA CENTRAL, 14 июня 2014 г.brn.sagepub.comЗагружено с
Статины могут улучшить заживление ран после кардиохирургических операций — ScienceDaily кардиохирургия и сокращает общее время восстановления, особенно у пациентов, склонных к осложнениям заживления, согласно обзорной статье в августовском выпуске журнала
The Annals of Thoracic Surgery за 2014 год. «Статины стали одним из наиболее широко назначаемых лекарств в мире.
Хотя они обычно используются для контроля высокого уровня холестерина, ряд исследователей изучают преимущества статинов при других состояниях, таких как тяжелые инфекции или после трансплантации органов. , — сказал ведущий автор Джерард Дж. Фицморис, доктор медицинских наук, магистр наук из Детской больницы Богоматери в Дублине, Ирландия.
Fitzmaurice, Mark E. O’Donnell, MD, и его коллеги проанализировали существующую литературу, большая часть которой включала лабораторные исследования на животных, и обнаружили, что статины, по-видимому, влияют на воспалительную реакцию, тем самым сокращая время, необходимое для заживления после хирургия (13.0 дней по сравнению с 18,7 дней), что может привести к уменьшению шрамов.
Раны, для которых может помочь терапия статинами, включают раны, возникшие в результате кардиохирургических операций, такие как хирургические раны грудной клетки в результате стернотомии, раны ног в результате взятия длинной подкожной вены или раны предплечья в результате взятия лучевой артерии; однако исследователи заявили, что статины могут помочь в любой хирургической ране.
«Нормальное заживление ран включает в себя серию этапов, которые в конечном итоге приводят к образованию рубца. На этот процесс могут повлиять многие вещи, и трудно точно определить, как статины могут улучшить заживление ран, но похоже, что они влияют на ряд факторов воспалительного процесса. ответ «, сказал Фитцморис.«Наш анализ также показывает, что некоторые статины справляются лучше, чем другие».
Авторы отметили, что общая частота инфекций ран грудной клетки остается низкой (около 1%), но есть значительное количество пациентов, перенесших кардиохирургические операции, у которых раны заживают медленно из-за основных состояний, таких как диабет. Проблемы с заживлением ран также обычны в месте взятия вен нижних конечностей, где частота осложнений составляет от 10% до 20%.
«Основываясь на обнадеживающих результатах систематического обзора, мы рекомендуем рассмотреть вопрос о надлежащим образом проведенном рандомизированном контролируемом двойном слепом клиническом исследовании для всесторонней оценки потенциальной роли статинов для местного применения в содействии заживлению послеоперационных ран», — заключил Фицморис.
История Источник:
Материалы предоставлены Обществом торакальных хирургов . Примечание. Содержимое можно редактировать по стилю и длине.
Дифференциальные эффекты лозартана и аторвастатина при частичных и полнослойных ожоговых ранах
Abstract
Заживление ожоговых ран часто связано с образованием рубцов из-за чрезмерного воспаления и несвоевременного заживления ран. На сегодняшний день не существует эффективного лечения для предотвращения фиброзного процесса.Было показано, что ренин-ангиотензиновая система (РАС) участвует в развитии фиброза в различных органах. Статины (например, аторвастатин), антагонисты рецепторов ангиотензина (например, лозартан) и комбинация этих препаратов способны снижать локальную активацию РАС и уменьшать фиброз в других органах. Мы исследовали, может ли ингибирование РАС улучшить заживление ожоговых ран лечением аторвастатином, лозартаном или комбинацией обоих препаратов.
Таким образом, у йоркширских свиней были нанесены ожоговые раны полной и частичной толщины на обоих боках.Пероральное введение аторвастатина, лозартана или их комбинации было начато в 1-й день после ожога и продолжено в течение 28 дней. Полнослойные раны иссекали и трансплантировали аутологичным сетчатым кожным трансплантатом расщепленной толщины на 14-й день после ожога. Частичные раны подвергались консервативному лечению. Лечение аторвастатином привело к усилению захвата трансплантата и закрытию ран на всю толщину ран, более быстрому разрешению нейтрофилов по сравнению со всеми видами лечения и уменьшению количества альфа-гладкомышечных актин-положительных клеток по сравнению с контрольным лечением.Лечение лозартаном и, в меньшей степени, комбинированная терапия приводили к уменьшению захвата трансплантата, усилению сужения раны и ухудшению рубцов. Напротив, лечение лозартаном ран частичной толщины уменьшало количество фибробластов альфа-гладких мышц актина + и сокращение. В заключение мы показали дифференциальные эффекты лозартана и аторвастатина при полных и частичных ранах. Обширная потеря трансплантата, наблюдаемая в ранах, обработанных лозартаном, скорее всего, является причиной плохого клинического исхода этих ожоговых ран полной толщины.Поэтому лечение лозартаном не следует начинать до трансплантации, чтобы предотвратить потерю трансплантата. Аторвастатин, по-видимому, ускоряет процесс заживления полнослойных ран, возможно, за счет ослабления провоспалительной реакции.
Образец цитирования: Akershoek JJ, Brouwer KM, Vlig M, Boekema BKHL, Beelen RHJ, Middelkoop E, et al. (2017) Дифференциальные эффекты лозартана и аторвастатина при частичных и полнослойных ожоговых ранах. PLoS ONE 12 (6): e0179350. https: // doi.org / 10.1371 / journal.pone.0179350
Редактор: Димитрис Клецас, Национальный центр научных исследований-Демокритос, ГРЕЦИЯ
Поступила: 13 февраля 2017 г .; Принято к печати: 26 мая 2017 г .; Опубликовано: 14 июня 2017 г.
Авторские права: © 2017 Akershoek et al. Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.
Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.
Финансирование: Эта работа была поддержана голландским фондом Бернса, Бевервейк, Нидерланды (проект NBS WO 10.109), http://brandwondenstichting.nl/, MU; Европейская комиссия (FP7-HEALTH-2011-1, Соглашение о гранте № 279024), проект EuroSkinGraft, EM.
Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что никаких конкурирующих интересов не существует.
Сокращения: αSMA, альфа-актин гладких мышц; ТУЗ, фермент, превращающий ангиотензин; AngII, ангиотензин II; AT1, рецептор ангиотензина 1; AT2, рецептор ангиотензина 2; DAB, 3,3′-диаминобензидин; ECM, белки внеклеточного матрикса; Ил-6, интерлейкин-6; МПО, миелопероксидаза; PBD, послеожоговый день; PBS, фосфатно-солевой буфер; POSAS, шкала оценки рубцов пациентом и наблюдателем; РАН, ренин-ангиотензиновая система; Рентабельность инвестиций, интересующий регион; РОС, активные формы кислорода; СТСГ, кожный трансплантат разделенной толщины; TGF-ß1, трансформирующий фактор роста бета-1; TNF-α, фактор некроза опухоли альфа; tRAS, тканевая ренин-ангиотензиновая система
Введение
Заживление ран — сложный и строго регулируемый процесс.Основные механизмы, ведущие к полной регенерации кожи или фиброзу (образованию рубцов), все еще не ясны. Глубокие частичные и полные ожоговые раны часто приводят к гипертрофическим рубцам в результате нарушения процесса заживления. Рубцы, особенно расположенные на суставах, являются обузой для пациентов из-за функциональных ограничений подвижности суставов, и им часто требуется несколько реконструктивных операций [1].
Новые терапевтические области применения существующих лекарств — это альтернативный и быстрый способ разработки новых стратегий лечения различных типов расстройств, включая фиброз.Антагонисты рецепторов ангиотензина и статины — это препараты, которые присутствуют на рынке в течение многих десятилетий и доказали свою эффективность в снижении фиброза в различных органах [2–5]. Первоначальной терапевтической целью антагонистов рецепторов ангиотензина является лечение гипертензии путем ингибирования системной ренин-ангиотензиновой системы (РАС). Статины были разработаны для снижения уровня холестерина путем ингибирования фермента 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А-редуктазы, фермента, участвующего в синтезе холестерина.Оба класса препаратов обладают сходными плейотропными эффектами; было показано, что они обладают противофибротическим и противовоспалительным действием при фиброзных патологиях сердца [4], почек [3], печени [5], легких и кожи [2].
Ожоговые раны отличаются от других ран обширным и длительным провоспалительным состоянием с повышенным уровнем нейтрофилов, компонентов системы комплемента и С-реактивного белка [6], что приводит к массивному фиброзу. Следовательно, эти препараты могут быть эффективны и при заживлении ожоговых ран.
Считается, что антифиброзные и / или противовоспалительные эффекты антагонистов рецепторов ангиотензина в основном обусловлены их действием на тканевую ренин-ангиотензиновую систему (tRAS). Этот локальный tRAS присутствует почти во всех органах и тканях тела, включая сердце, легкие, почки, печень, а также был описан в коже [7]. Локальные функции tRAS в различных тканях описаны Paul et al. [8]. В целом он играет роль в гомеостазе тканей, например рост, пролиферация и метаболизм клеток.(t) RAS состоит из нескольких компонентов, включая биологически активный лиганд ангиотензин II (AngII). Этот лиганд может связываться с рецепторами ангиотензина 1 (AT1) и / или 2 (AT2) и вызывать последующие эффекты (рис. 1). tRAS активируется при повреждении ткани, которое начинается во время воспалительной и грануляционной фаз заживления ран [9]. Повышенная регуляция обоих подтипов рецепторов ангиотензина была продемонстрирована после повреждения кровеносных сосудов, головного мозга, сердца, нервов [10] и кожи [10, 11]. Считается, что хроническое повреждение тканей и присутствие активных форм кислорода (АФК) продлевают активацию tRAS, что приводит к возникновению фиброза [9].Фиброз характеризуется чрезмерным синтезом и уменьшенной деградацией белков внеклеточного матрикса (ЕСМ), таких как коллаген.
Рис. 1. Возможный плейотропный эффект ингибирования РАС и статинов при заживлении ран.
Рис. 1A. Роль РАС в развитии фиброза . AngII является биологически активным компонентом РАС, который способен вызывать несколько профиброзных действий при активации AT1. Было показано, что AngII усиливает миграцию кератиноцитов и фибробластов и пролиферацию фибробластов.Более того, нижестоящая передача сигналов AT1 приводит к увеличению продукции TGF-β1 и компонентов внеклеточного матрикса (ECM) и, по-видимому, играет роль в трансдифференцировке фибробластов в миофибробласты. Кроме того, активация AT1 вызывает воспаление за счет активации нескольких воспалительных цитокинов, хемокинов и факторов роста [48–50]. Рис. 1В. Плейтропные эффекты статинов . Помимо своей роли в снижении уровня холестерина, статины обладают несколькими плейотропными эффектами.Различные действия статинов опосредуются разными путями, в которых важную роль играют рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, и путь Rho / ROCK. Было показано, что статины снижают рецептор AngII AT1 (рис. 1A), модулируют иммунную реакцию и уменьшают воспаление. Кроме того, они снижают окислительный стресс и улучшают функцию эндотелиальных клеток [18, 21, 22, 51]. АПФ, ангиотензинпревращающий фермент; AngII, ангиотензин II; AT1, рецептор ангиотензина 1; АТ2, рецептор ангиотензина 2; ИЛ-6, интерлейкин 6; ROS, активные формы кислорода; TGF-β1, трансформирующий фактор роста-1; TNF-α, фактор некроза опухоли-альфа.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179350.g001
Считается, что tRAS регулирует фиброз за счет последующих эффектов активации AT1 под действием AngII. Активированный AT1 индуцирует продукцию трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-β1), синтез коллагена, пролиферацию клеток (например, фибробластов), миграцию и воспаление (например, активацию IL-6) [10]; процессы, которые, как известно, участвуют в развитии фиброза. TGF-β1 играет решающую роль в фиброзных патологиях всех типов тканей.Повышенные уровни TGF-β1 способствуют фиброзу, вызывая переход миофибробластов. Миофибробласты характеризуются избыточной продукцией компонентов ВКМ и альфа-гладкомышечного актина (αSMA), содержащего образование стрессовых волокон, которые способствуют сокращению ткани [10].
Другой рецептор AngII, AT2, описывается как антифиброзный рецептор, противодействующий активности AT1 [10, 12, 13]. Однако точные механизмы, лежащие в основе функций и противодействующих действий AT2, все еще неясны.Специфическое ингибирование рецептора AT1 с использованием антагонистов AT1, таких как лозартан, не только может снизить фиброзный ответ из-за ингибирования AT1, но также может усилить антифиброзные (и регенеративные) функции AT2.
В дополнение к антагонистам AT1, аналогичные антифиброзные действия были описаны для статинов. Статины в основном известны своим сильным ингибированием мевалонатного пути, снижая уровень холестерина. Однако у них также есть другие плейотропные эффекты, например иммуномодулирующие эффекты и взаимодействие с РАС.Было показано, что статины снижают экспрессию и передачу сигналов AT1 [14, 15], ингибируют несколько AngII-зависимых внутриклеточных путей передачи сигналов [16] и уменьшают индуцированные RAS активные формы кислорода (ROS) и воспаление [14, 15, 17]. В дополнение к взаимодействию с РАС, статины, как было показано, оказывают влияние на другие пути и процессы (рис. 1В) [18]. Статины модулируют воспалительную реакцию, уменьшая набор воспалительных клеток и экспрессию медиаторов воспаления, таких как С-реактивный белок, TNFα и интерлейкин-6.[19–21]. Было показано, что аторвастатин индуцирует противовоспалительную дифференцировку макрофагов М2 [22]. Различные действия статинов опосредуются разными путями, в которых важную роль играют рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, и путь Rho / ROCK [18].
Было показано, что оба типа препаратов оказывают противофиброзное и противовоспалительное действие при раздельном применении. Было показано, что комбинация антагониста AT1 и статина на разных моделях крыс оказывает синергетическое действие на сердце [4, 23-25], фиброз почек и скелетных мышц [26].Эти исследования комбинированной терапии показали, что усиление антифиброзного эффекта опосредовано уменьшением воспаления за счет снижения уровней С-реактивного белка, уменьшения количества ED1-положительных (провоспалительных) макрофагов и ослабления фиброза за счет уменьшения количества AngII-положительных клеток. и уровни TGF-β1. Антифиброзное или противовоспалительное действие этих препаратов еще не изучено при заживлении ран и / или формировании рубцов в ожоговых ранах. Поэтому целью нашего исследования было выяснить, может ли введение антагониста AT1 лозартана или статина аторвастатина улучшить качество заживления ожоговых ран на модели свиней.Мы решили оценить влияние одобренных препаратов на заживление ожоговых ран, потому что это позволит быстрее внедрить их в клинике, если окажется, что они полезны.
Комбинированная терапия лозартаном и аторвастатином была применена для изучения предполагаемых синергических эффектов в этих ранах.
Материалы и методы
Эксперименты на животных
Институциональный комитет по экспериментам на животных Медицинского центра университета VU в Амстердаме, Нидерланды, утвердил протоколы экспериментов в соответствии с правительственными и международными руководящими принципами проведения экспериментов на животных.Этот эксперимент был проведен на четырех самках йоркширских свиней (заводчик SPF Pig, van Beek BV, Лелистад, Нидерланды). Перед началом эксперимента применялся двухнедельный адаптационный период. Свиней содержали индивидуально, кормили два раза в день и имели доступ к воде ad libitum . В начале эксперимента масса тела свиней составляла в среднем 37 кг, а в конце эксперимента он достигал 61 кг при PBD 56. Обзор экспериментального графика представлен на рис.
Рис. 2. Обзор экспериментальной временной шкалы.
Лечение аторвастатином, лозартаном или комбинированной терапией начиналось с PBD 1 и продолжалось до PBD 28. Полнослойные раны иссекались и трансплантировались аутологичным кожным трансплантатом с разделенной толщиной (STSG) в PBD 14. Биопсии кожи брали в несколько раз. точки во время эксперимента, указанные на схеме выше.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179350.g002
Хирургическая процедура
Седативный эффект у животных вызывали примерно за двадцать минут до начала каждой процедуры внутримышечно (т.е.м.) введение комбинации кетамина 10 мг / кг, дормикума (мидазолама) 0,5 мг / кг и атропина 0,5–1,0 мг. Полная анестезия была вызвана перед нанесением ран и хирургическим вмешательством путем введения Etomidate lipidor on effect посредством внутривенной (iv) инъекции (седативный эффект) и Dormicum (Midazolam) 15 мг, в качестве обезболивающего вводили 200 мкг фентанила и в качестве миорелаксанта Pavulon (Pancuronium). бромид) 6 мг (в / в). Анестезию во время процедур поддерживали в / в. инъекция Дормикума 0.5 мг / кг / час, фентанил 6,5 мкг / кг / час и павулон 0,27 мг / кг / час. Животные под полной анестезией получали искусственное дыхание с использованием 45–50% O 2 и 1,5–2,5% изофлурана. Во время хирургических вмешательств контролировали жизненно важные функции, такие как концентрация CO 2 на выдохе, показатели газов крови, частота сердечных сокращений и температура. Во время процедуры биопсии и смены повязки животных анестезировали путем ингаляции 35% O 2 , 65% NO 2 и 1,5–2,5% изофлурана. Предоперационное обезболивание было предоставлено i.м. прием анальгетика Новум 20 (Мелоксикам, 0,04 мг / кг). Для обезболивания вводили бупренорфин 0,3 мг внутримышечно. сразу после хирургических вмешательств. Послеоперационную анальгезию вводили через адгезивный трансдермальный пластырь (Transtec 35 ® ), содержащий 20 мг бупренорфина, на живот животного. Этот пластырь был заменен через 3 дня, и обезболивание продолжалось в течение 14 дней.
Использовалась модифицированная процедура модели эксцизионной раны свиньи, описанная нашей группой [27].Вкратце, сетка из квадратов 8 х 8 см была вытатуирована на обоих боках свиней в день нанесения ожоговых ран. Эта сетка предназначена для корректировки роста животного при расчете сокращения. На каждый бок свиньи наносили три полные и три частичные контактные ожоговые раны размером 4 х 4 см. Ожоговые раны вызывали помещением латунного штампа (160 г) при 170 ° C на 10 секунд (частичная толщина) или 20 секунд (полная толщина) на кожу без приложения дополнительного давления.Раны покрывали адгезивом Allevyn (пологая кайма 10 х 10 см, Smith & Nephew, Халл, Великобритания) для защиты от механических травм и заражения. Для покрытия повязок Allevyn использовали стерильные марли (45 x 70 см). Их фиксировали лейкопластырем Curafix (Lohmann & Rauscher GmbH & Co., Нойвид, Германия) и закрывали эластичным чулком Tubigrip (Klinion, Mediq Medeco, Oud-Beijerland, Нидерланды).
На 14 день после нанесения ожоговых ран полные раны иссекали скальпелем до уровня подкожно-жирового слоя (± 2.7 мм в глубину) с последующей трансплантацией сетчатого (увеличенного в соотношении 1: 3) аутологичного кожного трансплантата с разделенной толщиной (STSG). Иссечение ран и трансплантация STSG были выполнены в PBD 14, чтобы коррелировать со средним сроком эшаротомии и трансплантации, используемыми в клинических условиях в Европе [28]. Аутологичные STSG (толщиной 0,3 мм) получали из спины свиньи с помощью электрического дерматома (Humeca, Enschede, Нидерланды). Собранную кожу для STSG покрывали сеткой (Humeca) в соотношении 1: 3 и держали увлажненной в стерильных марлевых салфетках, пропитанных фосфатным буфером (PBS), до использования.STSG трансплантировали на иссеченные полнослойные ожоговые раны и фиксировали скобами (3M, Делфт, Нидерланды). Раны были перевязаны, как описано выше.
Процедуры
Животные получали следующие виды лечения: A) отсутствие лечения (стандартное контрольное лечение), B) аторвастатин, C) лозартан или D) комбинированная терапия аторвастатином и лозартаном. За один сеанс лечения оценивали шесть ран полной толщины и шесть ран частичной толщины. Лечение начинали через день после нанесения ожоговой раны, чтобы максимально имитировать клинический распорядок, поскольку пациенты обычно не сразу попадают в больницу или ожоговый центр после инцидента с ожогом.Следуя клиническому рецепту человека; Аторвастатин вводили в двух последующих дозах; 20 мг в день вводили в течение 14 дней, после чего доза аторвастатина была увеличена до 40 мг / день в течение дополнительных 14 дней. Лозартан (0,8 мг / кг исходной массы тела в сутки) вводили в течение 28 дней. Для комбинированной терапии использовались такие же дозировки аторвастатина и лозартана. Лекарства вводили перорально, смешивая измельченные таблетки с небольшой порцией предварительно смоченной пищи в миске.
Макроскопическая оценка раны и смена повязки
Цифровые снимки ран были сделаны во время смены повязки в PBD 0, 8, 14 и 22, а непосредственно перед эвтаназией в PBD 56. Макроскопическая оценка ран по цифровым снимкам была проведена шестью независимыми обученными наблюдателями. Фотографии ран были рандомизированы и оценены вслепую. Раны оценивали на предмет захвата трансплантата и закрытия раны (реэпителизации) на 22 день для полнослойных ран (таблица 1).В конце эксперимента (PBD 56) каждая рана оценивалась на месте на предмет уровня рубцевания по сравнению с нормальной кожей и двумя независимыми обученными наблюдателями присваивалась общая оценка качества рубца (таблица 1). Параметры, используемые в макроскопической оценке, были скорректированы на основе наблюдательной части Шкалы оценки рубцов у пациентов и наблюдателей (POSAS), которая является валидированным методом оценки рубцов у пациентов [29, 30]. Эта общая оценка наблюдателя (качество рубца) была основана на оцененных параметрах, таких как сокращение (искажение), цвет рубца (покраснение), толщина рубца.Нормальная, неповрежденная кожа получает 10 баллов, а самый неблагоприятный результат, который можно представить, получает оценку 1. Для измерения сокращения края раны и сетка татуировки были нанесены на прозрачный лист в дни 0 и 56. Сокращение раны определялось планиметрическим методом с использованием анализа изображений. программа NIS Elements (версия 3.1, Nikon, Амстердам, Нидерланды). Сужение раны корректировали с учетом роста животного с использованием татуированной сетки следующим образом: отношение площади раны к площади татуированной сетки.Отношение площади раны к площади сетки татуировки выражается в процентах. Наконец, соотношение в момент времени 0 сравнивается с моментом времени 56. Сокращение раны рассчитывается по следующей формуле:
T 56 = день 56
т 0 = день 0 (без сжатия)
Из каждой раны в систематическом порядке бралипробойных биопсий (Ø 4 мм) PBD 8, 14, 22 и 28. Из полнослойных ран были взяты образцы иссеченной ткани на PBD 14.В конце эксперимента (PBD 56) животных умерщвляли внутривенной эвтаназией 30 мл пентобарбитала натрия, а затем брали большую биопсию по центру раны. Биопсии ран фиксировали в Kryofix (48% этанол, 7% полиэтиленгликоль (PEG) -300) и хранили при 4 ° C в течение не менее 2 дней.
Микроскопическая оценка раны
Фиксированные биопсии ткани обезвоживали, заливали парафином и разрезали на срезы толщиной пять мкм. Для (иммуно) гистохимического окрашивания срезы депарафинизировали и регидратировали.Срезы окрашивали гематоксилином и эозином (H&E) для гистологического анализа.
Оценка наличия эпидермиса в ранах с частичной толщиной проводилась вручную с использованием системы оценок. Слайды, окрашенные H&E, были слепыми и оценены двумя опытными исследователями. Оценка была следующей: отсутствие эпидермиса: 0, частичный эпидермис: 1, полный эпидермис: 2.
Присутствие миофибробластов в срезах раневой ткани оценивали по PBD 56 путем окрашивания αSMA с использованием антитела против αSMA (клон 1A4, разведение 1: 500; Dako, Glostrup, Дания).Нейтрофилы окрашивали на PBD 8, 14, 22 и 28 для полнослойных ран и на PBD 8, 14 и 22 для частичных ран, используя антитело, направленное против миелопероксидазы (MPO; клон A0398, разведение 1: 1200; Dako, Glostrup , Дания).
BrightVision Poly-HRP против мыши или кролика (Immunologic, Duiven, Нидерланды) использовали в качестве вторичных антител для окрашивания αSMA и MPO соответственно. Субстрат 3,3′-диаминобензидин (DAB, Immunologic) использовали для визуализации окрашивания.Срезы тканей контрастировали гематоксилином (Mayers; Dako). Биопсии тканей, окрашенные на экспрессию αSMA, сканировали цифровым способом с помощью Aperio Scanscope AT2 (Leica Microsystems B.V, Эйндховен, Нидерланды). Цифровые изображения срезов тканей, окрашенных на экспрессию MPO, получали с помощью камеры DXM1200F, установленной на светлопольном микроскопе Axioskop 40 (Zeiss, Оберкохен, Германия). Экспрессия αSMA и MPO, обозначенная сигналом DAB, была проанализирована путем отбора сигнала DAB в ткани с использованием пороговой функции в NIS Elements.
Экспрессию αSMA миофибробластами анализировали на срезах тканей с использованием области интереса (ROI), покрывающей область между эпидермисом и подкожной жировой тканью. Сначала был установлен порог для общего сигнала DAB внутри ROI, который был проанализирован. Во-вторых, для извлечения экспрессирующих αSMA кровеносных сосудов был установлен порог для кровеносных сосудов внутри ROI на основе высокой интенсивности и размера области сигнала DAB. Кровеносные сосуды, экспрессирующие αSMA, часто имеют плотный и интенсивный сигнал DAB и часто имеют большую площадь, чем миофибробласты.Экспрессию αSMA миофибробластами рассчитывали путем извлечения измеренной αSMA-положительной площади кровеносных сосудов из общей αSMA-положительной области ROI и выражали как долю площади ROI.
Для анализа MPO-положительных нейтрофилов в области раны, сигнал DAB был извлечен из сигнала гематоксилина на изображениях с помощью плагина ImageJ (версия 1.49p) «цветовая деконволюция», разработанного Дж. Ландини. Этот плагин деконволюции цвета основан на методе, описанном Ruifrok et al.[31]. Мы использовали этот метод для определения порога только для MPO-положительных нейтрофилов без интерференции сигнала гематоксилина с помощью NIS Elements. Сигнал DAB измеряли как площадь (мкм 2 ) и рассчитывали как долю от общей площади ткани (%).
Статистика
Все статистические анализы были выполнены с помощью SPSS (версия 24.0 MS Windows, SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс, США). Статистически значимые различия между группами лечения определяли с помощью двустороннего U-критерия Манна-Уитни.Статистически значимые различия между разными временными точками определяли с помощью знакового рангового критерия Вилкоксона. Результаты представлены в виде точечной диаграммы, где каждая точка представляет рану, а линия представляет собой медианное значение. Статистически значимым считалось значение p <0,05.
Результаты
Острое воспаление
Ожоговые раны характеризуются длительной острой воспалительной реакцией. В этом исследовании мы проанализировали наличие нейтрофилов как маркера фазы острого воспаления.Срезы тканей из PBD 8, 14 и 22, а также для полнослойных ран также из PBD 28 (фиг. 3 и 4) окрашивали на экспрессию MPO для оценки присутствия активированных нейтрофилов. На ранних этапах заживления ран (PBD 8) в ранах животных, получавших аторвастатин или лозартан, наблюдалось небольшое увеличение MPO-положительной площади в полнослойных ранах. Однако в ранах, обработанных аторвастатином, статистически значимое уменьшение МПО-положительной области было измерено в течение последовательных дней анализа, что указывает на более быстрое разрешение провоспалительной фазы (фиг. 3A) в этих полнослойных ранах.Более того, на PBD 14, в день удаления раны и последующей трансплантации с помощью STSG, раны, обработанные аторвастатином, показали значительно сниженную экспрессию MPO по сравнению со всеми другими группами (фиг. 3B).
Рис. 3. Наличие нейтрофилов в полнослойных ранах.
Нейтрофилы в области раны были обнаружены путем иммуногистохимического окрашивания парафиновых срезов с использованием антител против миелопероксидазы (МПО), которая экспрессируется в основном нейтрофилами. A) Положительные области MPO в разные моменты времени за обработку.Чтобы показать различия между группами лечения, мы нанесли одинаковые результаты для каждой временной точки в B).
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179350.g003
В ранах с частичной толщиной статистически значимое снижение экспрессии MPO было обнаружено после PBD 8 во всех группах (рис. 4A). Хотя количество нейтрофилов, по-видимому, уменьшилось в группах лечения по сравнению с контролем при PBD 14 и 22, не было обнаружено статистически значимых различий между обработками, за исключением комбинированной терапии при PBD 22 (рис. 5).
Взятие трансплантата и эпителизация
В соответствии с клинической практикой некротическая ткань полнослойных ран была иссечена, и раны были трансплантированы аутологичным STSG через четырнадцать дней после нанесения полнослойных ран (PBD 14). Взятый трансплантат оценивали макроскопически на PBD 22; На рис. 6А показаны репрезентативные изображения ран в различных группах лечения. Процент жизнеспособного трансплантата, присутствующего в ранах, показан на фиг. 6В. Лучшее использование STSG наблюдалось для ран, обработанных аторвастатином, по сравнению с контролем, хотя различия не были статистически значимыми из-за большого разброса захвата трансплантата из контрольных ран ( p = 0.055).
Рис. 6. Взятие трансплантата и повторная эпителизация.
Через четырнадцать дней после нанесения полнослойных ран раны иссечены и трансплантированы аутологичным STSG. Прикрепление (взятие) трансплантата оценивали макроскопически на PBD 22. Фиг. 6A показывает репрезентативную картину ран всех обработанных групп. На фиг. 6В взятый трансплантат выражен в процентах от общего количества трансплантата, который прикрепился к ложу раны и имел розовый (жизнеспособный) вид. Эпителизацию полнослойных ран оценивали макроскопически и выражали в процентах от площади раны, которая была закрыта при PBD 22 (фиг. 6C) и PBD 28 (фиг. 6D).Закрытие раны в ранах с частичной толщиной оценивали гистологически на предметных стеклах, окрашенных H&E, поскольку наличие корки препятствовало макроскопическому анализу. 6E показаны репрезентативные фотографии окрашивания H&E при различных обработках. На рис. 6F показаны баллы реэпителизации при PBD 14.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179350.g006
Напротив, лечение полнослойных ран лозартаном или комбинированной терапией привело к значительному уменьшению количества трансплантата по сравнению с лечением аторвастатином.Лечение только лозартаном или в комбинации с аторвастатином уменьшало прием STSG по сравнению с контрольным лечением PBD 22, но опять же это различие не было статистически значимым ( p = 0,34 и p = 0,055, соответственно).
Известно, что реэпителизация ожоговых ран в течение 21 дня способствует лучшему исходу рубцов, поэтому была проведена оценка реэпителизации. Полнослойные раны, обработанные аторвастатином, показали статистически значимое усиление эпителизации по сравнению со всеми другими видами лечения на PBD 22, через 8 дней после эшаротомии и трансплантации с помощью STSG (рис. 6C).Несмотря на значительную потерю трансплантата в ранах, обработанных лозартаном и комбинированной терапией, на закрытие ран не повлияло. Никаких различий в закрытии ран не наблюдалось между обработками на PBD 28 (рис. 6D).
Поскольку раны с частичной толщиной не иссекались, было трудно увидеть, какие раны или части ран подверглись повторной эпителизации макроскопически. Поэтому мы оценили H&E срезы ран на уровне PBD 14 на наличие эпидермиса. На рис. 6Е показаны репрезентативные изображения для различных групп лечения.Раны частичной толщины у животных, получавших лозартан, показали статистически значимо более быструю реэпителизацию по сравнению с контрольной группой и комбинированной терапией (фиг. 6F), тогда как между другими группами лечения не наблюдалось никаких различий.
Клинический исход и сокращение раны
Качество рубца оценивали макроскопически на PBD 56. Качество рубца оценивали количественно с помощью адаптированной наблюдательной части шкалы POSAS. На фиг. 7A и 7C показаны репрезентативные изображения шрамов от полных и частичных ран, соответственно, из всех групп лечения.Фиг.7B показывает оценки рубцов для ран на всю толщину; более низкий балл означает худший исход рубца. В отличие от аналогичных рубцов в контрольной группе и аторвастатине, рубцы от ран, обработанных лозартаном, имели статистически значимые худшие оценки наблюдателя. Кроме того, шрамы полнослойных ран, обработанных комбинированной терапией, имели промежуточное качество рубцов. В ранах с частичной толщиной все виды лечения приводили к одинаковым оценкам рубцов (рис. 7D).
Рис. 7. Качество рубца.
Макроскопическая оценка шрамов была проведена в PBD 56. На фиг. 7A и 7C показаны репрезентативные изображения шрамов полных и частичных ран, соответственно, в различных группах лечения. Показаны результаты оценок, выставленных наблюдателем для каждого лечения для ран на полную толщину (7B) и ран частичной толщины (фиг. 7C). Нормальная, неповрежденная кожа получает оценку 1, а самый неблагоприятный результат, который только можно представить, получает оценку 10.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179350.g007
Сокращение является основным фактором качества рубца и клинического исхода. В этом исследовании контрольные и обработанные аторвастатином полнослойные раны показали аналогичные результаты в отношении сокращения раны при PBD 56. Полнослойные раны, обработанные лозартаном, показали самое высокое сокращение по сравнению с контролем и обработкой аторвастатином (фиг. 8A). Это также отражалось в более звездообразном рубце (рис. 7А).
Аторвастатин в комбинированной терапии, по-видимому, противодействовал эффекту лозартана на сокращение рубцов, несмотря на то, что в этих ранах было очень мало трансплантата.Однако разница между группой комбинированной терапии и лечением лозартаном не достигла статистической значимости (p = 0,055). В ранах с частичной толщиной лечение лозартаном показало статистически значимое уменьшение сокращения по сравнению с контрольной и комбинированной терапией (рис. 8B), что может быть связано с высокой скоростью реэпителизации (рис. 6D).
Миофибробласты, характеризующиеся экспрессией αSMA, имеют решающее значение для регенерации тканей, но также ответственны за избыточное производство белков ECM во время фиброза и сокращения.В ранах полной толщины обработка аторвастатином показала статистически значимое снижение αSMA-положительных экспрессионных ран по сравнению с контрольной обработкой PBD 56 (фиг. 9A).
Рис. 9. Наличие миофибробластов в области раны.
Присутствие миофибробластов в области ран PBD 28, 35 и 56 исследовали с помощью иммуногистохимического окрашивания αSMA (A). На фиг.9B (полные раны) и 9C (частичные раны) показано сравнение αSMA при PBD 56 между различными группами лечения.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179350.g009
В ранах с частичной толщиной лечение лозартаном привело к уменьшению количества миофибробластов по сравнению со всеми другими группами при PBD 56 (рис. 9B).
Обсуждение
Сообщалось о многообещающих терапевтических эффектах антагонистов AT1 и статинов в отношении уменьшения фиброза в различных органах. Однако влияние этих препаратов на заживление частичных и полнослойных ожоговых ран еще не описано.Мы изучили влияние лозартана, аторвастатина и комбинации обоих препаратов на заживление полных и частичных ожоговых ран на модели свиней.
Воспалительная реакция является первой фазой в каскаде заживления ран и необходима для очистки раны от вторгшихся микроорганизмов и поврежденных тканей. Кроме того, воспалительная реакция задействует разные типы клеток, необходимые для восстановления целостности кожи.
Нейтрофилы — первые воспалительные клетки, попавшие в среду раны.Помимо своей роли в предотвращении инфекции, эти клетки также ответственны за привлечение других иммунных клеток [32]. Разрешение притока нейтрофилов имеет решающее значение для перехода к следующей фазе процесса заживления ран: фазе пролиферации. Чрезмерный и продолжительный приток нейтрофилов может привести к дополнительному повреждению тканей, усилению воспаления и замедлению заживления ран [33]. В ожоговых ранах человека наблюдались высокие количества и длительное присутствие нейтрофилов. Истощение нейтрофилов усиливает реэпителизацию и, как полагают, уменьшает образование рубцов [33, 34].В нескольких исследованиях в литературе сообщается о снижении воспалительной реакции при лечении статинами [35, 36]. Недавно было показано, что статины могут искажать дифференцировку макрофагов в сторону противовоспалительного макрофага M2. Считается, что макрофаги M2 играют роль в разрешении воспалительной реакции [37, 38]. В этом исследовании мы увидели более быстрое исчезновение нейтрофилов при лечении аторвастатином в ожоговых ранах полной толщины. Количество нейтрофилов было значительно ниже в группе аторвастатина по сравнению с другими видами лечения на PBD 14, в день удаления струпа и трансплантации расщепленной кожи.Было ли это опосредовано макрофагами M2, не могло быть определено в этом исследовании, поскольку не было никаких специфических антител, позволяющих различать разные подтипы макрофагов у свиней.
Мы не обнаружили влияния любого лечения на нейтрофилы в ранах с частичной толщиной, но в этих ранах количество нейтрофилов было намного ниже, чем в ранах с полной толщиной, что указывает на более легкую воспалительную реакцию.
Мы также продемонстрировали, что лечение аторвастатином усиливает захват трансплантата и реэпителизацию, что может быть связано с уменьшением воспаления и улучшением васкуляризации раневого ложа.Wang et al. показали, что аторвастатин усиливает ангиогенез и созревание сосудов [39].
Лечениеаторвастатином также привело к более быстрому разрешению присутствия миофибробластов в ране, однако это не привело к лучшему количеству рубцов или значительному снижению сокращения. В отличие от лечения аторвастатином, лечение лозартаном уменьшало захват трансплантата, что приводило к уменьшению рубцов и большему сокращению по сравнению с контрольной группой. Уменьшение количества трансплантата не повлияло на закрытие раны через 8 дней после трансплантации (PBD 22), что указывает на то, что миграция и пролиферация кератиноцитов не пострадали, но плохой результат, вероятно, связан с потерей кожной части трансплантата.Известно, что эпидермальные стволовые клетки, находящиеся в волосяных фолликулах, играют важную роль в реэпителизации, и было показано, что отсутствие волосяного фолликула задерживает реэпителизацию [40]. Поскольку в ранах на всю толщину волосяные фолликулы полностью разрушены, клетки эпидермиса, покрывающие раны, мигрируют в область раны с краев раны и из расщепленного кожного аутотрансплантата. В ранах, обработанных лозартаном, миграция эпидермальных клеток из трансплантата и краев раны, вероятно, не была нарушена, несмотря на меньшее количество трансплантата.
В ранах с частичной толщиной часть волосяного фолликула все еще присутствует и жизнеспособна. Лозартан, по-видимому, увеличивал реэпителизацию ран частичной толщины, вероятно, за счет стимуляции пролиферации и миграции стволовых клеток волосяного фолликула. Эти результаты согласуются с данными Kamber et al., Которые также показали усиление реэпителизации после лечения лозартаном на модели диабетической раны у мышей [41]. Напротив, Takeda et al. Показали, что лечение кандесартаном (другим антагонистом AT1) снижает реэпителизацию на модели полнослойной раны у крысы [42].Несоответствие между нашим исследованием и последним исследованием может заключаться в дозе антагониста AT1: в нашем исследовании мы использовали рекомендованную дозу для человека для обоих препаратов, тогда как Тадека и др. Использовали дозы, в 10 и 100 раз превышающие рекомендованную дозу.
Помимо реэпителизации, восстановление утраченной дермы важно для восстановления целостности кожи. Миофибробласты, характеризующиеся наличием стрессовых волокон, содержащих αSMA, играют важную роль в этой части процесса заживления ран посредством синтеза компонентов внеклеточного матрикса.Фиброз, проявляющийся в гипертрофических рубцах, связан с длительной активацией и чрезмерным присутствием миофибробластов. Обработка полнослойных ран аторвастатином сначала показала увеличение площади положительной αSMA раны на уровне PBD 28, что было значительно выше, чем площадь положительной αSMA контрольной группы. Однако в группе аторвастатина площадь αSMA-положительной площади постепенно снижалась, тогда как доли αSMA-положительной площади ран в контрольной группе, лозартане и комбинированной терапии оставались на одинаково высоких уровнях в течение всего периода исследования.
В ранах с частичной толщиной лечение лозартаном привело к значительному уменьшению количества миофибробластов, что согласуется с действием антагонистов AT1 по снижению αSMA, наблюдаемым при других фиброзных патологиях [43–46]. Насколько нам известно, влияние лозартана на фиброзные процессы при заживлении ожоговых ран ранее не изучалось. Однако в других моделях повреждения тканей введение лозартана оказывало антифиброзное действие, если его начали в более поздние моменты времени после индукции повреждения, по сравнению с введением непосредственно после образования дефекта [43, 47].Данные этих исследований показывают, что время приема лозартана, по-видимому, важно для терапевтических эффектов лозартана. В нашем исследовании предполагаемые антифиброзные функции антагонистов AT1 в полнослойных ранах могли быть более эффективными, если бы терапия была начата в более поздний момент времени; например после выживания трансплантата. Результаты нашего исследования позволяют предположить, что последующие действия AT1 важны для успешного применения трансплантата в ранах на всю толщину. Поэтому необходимы дополнительные исследования, чтобы определить оптимальные сроки приема Лозартана.
Таким образом, мы показали, что комбинация ингибирования AT1 с лечением статинами не улучшает заживление ран, но что используемые препараты оказывают различные функции в ожоговых ранах частичной и полной толщины. Характеристики (оставшейся) раневой ткани и протяженность провоспалительной фазы в полных и частичных ожоговых ранах могут быть вовлечены в двойственный ответ на лозартан и аторвастатин.
Аторвастатин, возможно, ускоряет процесс заживления ран при ожоговой ране на всю толщину, улучшая захват трансплантата, способствуя более раннему переходу от воспалительной к пролиферативной фазе и, следовательно, стимулируя более быстрое рассасывание миофибробластов.С другой стороны, лозартан, по-видимому, улучшает миграцию и пролиферацию кератиноцитов, тем самым ускоряя закрытие ран.
Результаты этого исследования многообещающие, но необходимы дальнейшие исследования. Например, решающее значение может иметь время начала лечения лозартаном; Введение препарата после выживания трансплантата также может улучшить процесс заживления полнослойных ожоговых ран.
Благодарности
Мы хотели бы выразить нашу благодарность Нидерландскому онкологическому институту Антони ван Левенгука (NKI, Амстердам, Нидерланды) за их любезное гостеприимство при использовании Aperio Scanscope и особенно г-наМ. Опдаму за его усилия. Мы также хотели бы поблагодарить г-жу W. Talhout за ее техническую помощь и г-жу L. Hoogterp, г-на K.W. Мейеру и г-ну П. Синниджу за их помощь во время экспериментов на животных и уход за ними.
Вклад авторов
- Концептуализация: MMWU RHJB.
- Обработка данных: JJA KMB MV MMWU.
- Формальный анализ: JJA KMB MV MMWU.
- Получение финансирования: MMWU EM RHJB.
- Расследование: ИЯ МВ БХЛБ.
- Методология: JJA MV BKHLB EM MMWU.
- Администрация проекта: JJA MV BKHLB MMWU.
- Ресурсы: JJA MV BKHLB KMB.
- Программное обеспечение: JJA MV BKHLB.
- Куратор: KMB EM RHJB MMWU.
- Проверка: JJA KMB MV BKHLB EM RHJB MMWU.
- Визуализация: JJA MMWU.
- Написание — первоначальный черновик: JJA MMWU.
- Написание — просмотр и редактирование: KMB BKHLB RHJB EM MMWU.
Список литературы
- 1. Хоп М.Дж. и др., Реконструктивная хирургия после ожогов: последующее 10-летнее исследование. Бернс, 2014. 40 (8): с. 1544–51. pmid: 24927990
- 2. Bagnato G. и др., Симвастатин ослабляет развитие легочного и кожного фиброза на мышиной модели системного склероза. Ревматология (Оксфорд), 2013. 52 (8): с. 1377–86.
- 3.Ли С. и др., Комбинированные эффекты лозартана и правастатина на интерстициальное воспаление и фиброз при хронической циклоспорин-индуцированной нефропатии. Трансплантация, 2005. 79 (11): с. 1522–9. pmid: 15940041
- 4. Lunder M. и др., Низкие дозы аторвастатина, лозартана и особенно их комбинации обеспечивают защиту сердечно-сосудистой системы изолированного сердца и аорты крысы. Сердечные сосуды, 2013. 28 (2): с. 246–54. pmid: 22610592
- 5. Nie L. и др., Питавастатин усиливает антифиброгенезные эффекты кандесартана, блокатора рецепторов ангиотензина II, на вызванный CCl4 фиброз печени у крыс.J UOEH, 2004. 26 (2): p. 165–77. pmid: 15244070
- 6. van de Goot F. и др., Острое воспаление сохраняется локально в ожоговых ранах: решающая роль для комплемента и С-реактивного белка. J Burn Care Res, 2009. 30 (2): p. 274–80. pmid: 19165117
- 7. Nehme A., et al., Атлас тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы человека: транскриптомный метаанализ. Sci Rep, 2015. 5: с. 10035. pmid: 25992767
- 8. Пол М., Поян Мехр А., и Кройц Р., Физиология местных ренин-ангиотензиновых систем. Physiol Rev, 2006. 86 (3): с. 747–803. pmid: 16816138
- 9. Хайден М.Р. и др., Возможные механизмы активации местной тканевой ренин-ангиотензиновой системы при кардиоренальном метаболическом синдроме и сахарном диабете 2 типа. Cardiorenal Med, 2011. 1 (3): с. 193–210. pmid: 22096455
- 10. Мерфи А.М., Вонг А.Л., Безухли М., Модуляция передачи сигналов ангиотензина II в предотвращении фиброза.Ремонт тканей фиброгенеза, 2015. 8: с. 7. pmid: 25949522
- 11. Steckelings U.M. и др., Дифференциальная экспрессия рецепторов ангиотензина при заживлении кожных ран у человека. Br J Dermatol, 2005. 153 (5): p. 887–93. pmid: 16225596
- 12. AbdAlla S., et al., Рецептор AT2 ангиотензина II является антагонистом рецептора AT1. J Biol Chem, 2001. 276 (43): стр. 39721–6. pmid: 11507095
- 13. Кэри Р.М., Ван З.К. и Сираджи Х.М., Роль рецептора ангиотензина 2 типа в регуляции артериального давления и функции почек.Hypertension, 2000. 35 (1 Pt 2): p. 155–63. pmid: 10642292
- 14. Драпала А., Сикора М. и Уфнал М. Статины, ренин-ангиотензин-альдостероновая система и гипертония — рассказ об еще одном положительном эффекте статинов. J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst, 2014. 15 (3): p. 250–8. pmid: 25037529
- 15. Jasinska M., Owczarek J., и Orszulak-Michalak D., Статины: новое понимание их механизмов действия и вытекающих из них плейотропных эффектов. Pharmacol Rep, 2007.59 (5): с. 483–99. pmid: 18048949
- 16. Rodrigues Diez R. и др., Статины ингибируют путь ангиотензина II / Smad и связанный с ним фиброз сосудов посредством TGF-бета-независимого процесса. PLoS One, 2010. 5 (11): с. e14145. pmid: 21152444
- 17. Dechend R., et al., Модуляция воспаления, вызванного ангиотензином II, посредством ингибирования HMG Co-A редуктазы. Am J Hypertens, 2001. 14 (6, часть 2): стр. 55С – 61С. pmid: 11411766
- 18. Беди О. и др., Плейотропные эффекты статинов: новые терапевтические мишени при разработке лекарств.Наунин Шмидебергс Arch Pharmacol., 2016. 389 (7): p. 695–712. Epub 2016 5 мая. Pmid: 27146293
- 19. Suh J.W. и др., Ингибитор HMG-CoA редуктазы улучшает эндотелиальную дисфункцию у крыс со спонтанной гипертензией за счет подавления кавеолина-1 и активации эндотелиальной синтазы оксида азота. J. Korean Med. Sci., 2010. 25 (1): p. 16–23. Epub 2009 26 декабря. Pmid: 20052342
- 20. Райхерт К. и др., Аторвастатин улучшает ремоделирование желудочков после инфаркта миокарда, влияя на метаболизм коллагена.PLoS One., 2016. 11 (11): с. e0166845. eCollection 2016. pmid: 27880844
- 21. Schierwagen R., et al., Обоснование использования статинов при заболеваниях печени. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol., 2017. 312 (5): с. G407 – G412. Epub 2017 9 марта. Pmid: 28280144
- 22. Zhang O. и Zhang J., Аторвастатин способствует дифференцировке человеческих моноцитов в сторону альтернативных макрофагов M2 посредством гамма-активации рецептора, активируемого митогеном p38, протеинкиназы, зависимого от пролифератора пероксисом.Int Immunopharmacol., 2015. 26 (1): с. 58–64. Epub 2015 18 марта. Pmid: 25794645
- 23. Лим Д.С. и др., Блокада ангиотензина II обращает вспять фиброз миокарда на модели гипертрофической кардиомиопатии человека на трансгенных мышах. Тираж, 2001. 103 (6): с. 789–91. pmid: 11171784
- 24. Tzanidis A., et al., Комбинированная блокада рецепторов ангиотензина и эндотелина ослабляет неблагоприятное ремоделирование сердца после инфаркта миокарда у крыс: возможная роль трансформирующего фактора роста бета (1).J Mol Cell Cardiol, 2001. 33 (5): стр. 969–81. pmid: 11343419
- 25. Zhai Y. и др., Флувастатин снижает сердечный фиброз, возможно, за счет регуляции экспрессии TGF-бета (1) / Smad 7 у крыс со спонтанной гипертензией. Eur J Pharmacol, 2008. 587 (1–3): p. 196–203. pmid: 18430418
- 26. Эльбаз М. и др., Лозартан, терапевтический кандидат при врожденной мышечной дистрофии: исследования на мышах dy (2J) / dy (2J). Ann Neurol, 2012. 71 (5): p. 699–708. pmid: 22522482
- 27.Мидделкооп Э. и др. Модели ран свиней для замещения кожи и лечения ожогов. Биоматериалы, 2004. 25 (9): с. 1559–67. pmid: 14697858
- 28. Хоп М.Дж. и др., Призыв к доказательствам: время операции при ожогах. Бернс, 2012. 38 (4): с. 617–8. pmid: 22405872
- 29. Draaijers L.J. и др., Шкала оценки рубцов пациентом и наблюдателем: надежный и осуществимый инструмент для оценки рубцов. Пласт Реконстр Сург, 2004. 113 (7): с. 1960–5; обсуждение 1966-7.pmid: 15253184
- 30. ван дер Валь М.Б. и др., анализ Раша по шкале оценки шрамов пациента и наблюдателя (POSAS) в ожоговых рубцах. Qual Life Res, 2012. 21 (1): с. 13–23. pmid: 21598065
- 31. Ruifrok A.C., Johnston D.A., Количественная оценка гистохимического окрашивания методом деконволюции цвета. Anal Quant Cytol Histol, 2001. 23 (4): с. 291–9. pmid: 11531144
- 32. Натан С., Контрольные точки воспаления. Nature, 2002. 420 (6917): с.846–52. pmid: 12490957
- 33. Вилгус Т.А., Рой С. и МакДэниел Дж. К. Нейтрофилы и заживление ран: положительные действия и отрицательные реакции. Adv Wound Care (New Rochelle), 2013. 2 (7): с. 379–388.
- 34. Дови Дж. В., Хе Л.К., ДиПьетро Л.А., Ускоренное закрытие ран у мышей с истощением нейтрофилов. J Leukoc Biol, 2003. 73 (4): p. 448–55. pmid: 12660219
- 35. Nam H.K. и др., Розувастатин ослабляет воспаление, апоптоз и фиброз на крысиной модели нефропатии, индуцированной циклоспорином.Am J Nephrol., 2013. 37 (1): p. 7–15. Epub 2012 21 декабря. Pmid: 23258196
- 36. Палин Н.К. и др. Интенсивное периоперационное лечение симвастатином защищает от хронического повреждения аллотрансплантата почки. Am J Nephrol., 2015. 41 (4–5): с. 383–91. Epub 2015, 20 июня. Pmid: 26111494
- 37. Цзян З. и Чжу Л. Последние сведения о роли альтернативно активируемых макрофагов при астме. J. Asthma Allergy., 2016. 9: 101–7. eCollection 2016. pmid: 27350756
- 38. Мантовани А.и др., Система хемокинов в различных формах активации и поляризации макрофагов. Trends Immunol., 2004. 25 (12): с. 677–86. pmid: 15530839
- 39. Ван Б. и др., Эффекты аторвастатина в регуляции циркулирующих EPC и ангиогенеза при черепно-мозговой травме у крыс. J Neurol Sci., 2012. 319 (1-2): с. 117–23. Epub 2012, 2 июня. Pmid: 22658532
- 40. Лэнгтон А.К., Херрик С.Е. и Хедон Д.Дж., Расширенный эпидермальный ответ излечивает кожные раны в отсутствие вклада стволовых клеток волосяного фолликула.J Invest Dermatol., 2008. 128 (5): p. 1311–8. Epub 2007 22 ноября. Pmid: 18037901
- 41. Kamber M. и др., Ингибитор ангиотензина II облегчает регенерацию эпидермальной раны у мышей с диабетом. Front Physiol., 2015. 6: 170. pmid: 26106332
- 42. Такеда Х. и др. Эффекты передачи сигналов рецептора ангиотензина II во время заживления кожных ран. Am J Pathol, 2004. 165 (5): p. 1653–62. pmid: 15509535
- 43. Coleman C.M. и др., Ингибирование рецептора AT1 ангиотензина усугубляет повреждение почек в результате частичной односторонней обструкции мочеточника у новорожденных крыс.Am J Physiol Renal Physiol, 2007. 293 (1): p. F262–8. pmid: 17442727
- 44. Эль-Ашмави Н.Е. и др., Антифибротический эффект блокатора AT-1 и статина у крыс с фиброзом печени. Clin Exp Pharmacol Physiol, 2015.
- 45.
Kim M.Y. и др., Блокаторы рецепторов ангиотензина превосходят ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в подавлении фиброза печени на модели крыс с лигированием желчных протоков. J Gastroenterol, 2008. 43 (11): p. 889–96. pmid: 1
43
- 46.Kim M.Y. и др., Благоприятное влияние кандесартана, блокатора ангиотензина, на компенсированный алкогольный фиброз печени — рандомизированное открытое контролируемое исследование. Liver Int, 2012. 32 (6): с. 977–87. pmid: 22364262
- 47. Кобаяши Т. и др. Время введения клинически релевантной дозы лозартана влияет на процесс заживления после ушиба, вызванного повреждением мышцы. J Appl Physiol (1985), 2013. 114 (2): стр. 262–73.
- 48. Меццано С.А., Руис-Ортега М. и Эгидо Дж. Ангиотензин II и почечный фиброз. Hypertension, 2001. 38 (3 Pt 2): p. 635–8. pmid: 11566946
- 49. Сакаи Х. и др., Сигнальный механизм, лежащий в основе стимулирования миграции кератиноцитов ангиотензином II. Mol Pharmacol, 2015. 87 (2): с. 277–85. pmid: 25473119
- 50. Yahata Y. и др., Новая функция ангиотензина II при заживлении кожных ран. Индукция миграции фибробластов и кератиноцитов ангиотензином II посредством трансактивации рецептора EGF, опосредованной гепарин-связывающим эпидермальным фактором роста (EGF) -подобным фактором роста.J Biol Chem, 2006. 281 (19): p. 13209–16. pmid: 16543233
- 51. Гринвуд Дж. И Мейсон Дж. К. Статины и воспалительный ответ эндотелия сосудов. Trends Immunol, 2007. 28 (2): с. 88–98. pmid: 17197237
Статин-индуцированные и индуцированные фторхинолоном повреждения связок и сухожилий — Caring Medical Florida
Мы видим много пациентов, страдающих болями в суставах, которые принимают лекарства от других заболеваний. Среди этих других проблем со здоровьем — высокий уровень холестерина.В некоторых исследованиях отмечалось, что использование препаратов с высоким содержанием холестерина и статинов представляет собой проблему для заживления мягких тканей поврежденных суставов. Среди этих мягких тканей есть сухожилия, соединяющие мышцы с костями. Польза, побочные эффекты и даже ценность приема статинов в последние годы постоянно подвергались критике. В этой статье мы не будем обсуждать великие дебаты о статинах. Мы рассмотрим, если вы пытаетесь восстановить поврежденное сухожилие, будет ли использование статинов проблемой.
В нашей клинике мы используем простые инъекции пролотерапии декстрозой в качестве лечебного стимулятора поврежденных суставов и позвоночника. Простая инъекция — это «сброс» или «перезагрузка», чтобы помочь застопорившемуся процессу заживления. Одним из остатков, с которым помогает пролотерапия, является заживление сухожилий. Если сухожилия не заживают или повреждены, мышцы ослабляются, мышцы атрофируются, вы теряете силу и функции.
В последние несколько лет в медицинском исследовательском сообществе высказывались опасения, что использование статинов, назначенных при высоком уровне холестерина, может вызвать повреждение сухожилий.Мы действительно получаем электронные письма о повреждении сухожилий, вызванном приемом лекарств, и людей, которые спрашивают нас, что мы можем сделать, чтобы им помочь. Наш ответ — восстановить проблемное сухожилие с помощью инъекций пролотерапии. Но что, если вы в настоящее время принимаете статины, не станет ли это причиной проблем с получением максимальной пользы от инъекций регенеративной медицины? Скорее всего нет. Но давайте рассмотрим исследования.
Статины, фторхинолоны и ахиллово сухожилие
В конце 2018 года исследователи из Чешской Республики сообщили об этих наблюдениях в чешском журнале Internal Medicine: ( 1 )
«Повреждение сухожилий относится к менее известным побочным эффектам некоторых лекарств, о которых до недавнего времени сообщалось только для глюкокортикоидов (стероидов) и фторхинолонов (антибиотиков).На сегодняшний день в список были добавлены некоторые другие классы препаратов, такие как статины, ингибиторы ароматазы, анаболические стероиды, потенциально вызывающие повреждение сухожилий.
(Что касается травмы сухожилия) чаще всего поражается ахиллово сухожилие, однако может быть поражено почти каждое сухожилие всего тела.
Разрыв сухожилия или тендинопатия, вызванная лекарственными препаратами, должны быть строго рассмотрены у тех, кто недавно принял эти препараты и получил травму сухожилия.
- Таким образом, существует некоторая связь между употреблением статинов и травмой сухожилий, и это затрагивает некоторых людей, не всех людей.
Исследователи из турецкого университета в медицинском журнале Хирургия коленного сустава, спортивная травматология, артроскопия , (2) обсуждают накапливающиеся клинические данные, указывающие на риск тендинопатии и спонтанных или одновременных разрывов сухожилий, связанных с применением статинов.
В своем экспериментальном исследовании исследователи разработали план оценки и сравнения биомеханических и гистопатологических (повреждающих ткани) эффектов трех наиболее часто назначаемых статинов (симвастатина, аторвастатина и розувастатина) на ахиллово сухожилие у крыс.
статинов давали крысам в суточных дозах 20 и 40 мг / кг в течение 3 недель. Через неделю были рассечены ахилловы сухожилия и определены их биомеханические свойства, включая предельную силу растяжения, силу текучести и модуль упругости.
- Все статины вызывали ухудшение биомеханических параметров ахиллова сухожилия . Гистопатологический анализ (повреждение тканей) продемонстрировал очаг дистрофической кальцификации (кальциноз мертвых и умирающих мягких тканей) в группах, получавших статины.
Они пришли к выводу, что все протестированные статины связаны с риском кальцифицирующей тендинопатии, из которых необходимо полностью осознавать во время повседневной медицинской практики. Выгода? Связанное со статинами улучшение биомеханических свойств костей является благоприятным признаком, который может усилить их полезные эффекты при атеросклеротическом сердечно-сосудистом заболевании, особенно у пожилых людей.
Таким образом, риски существуют, и это следует обсудить с пациентами, которые в настоящее время принимают статины и обращаются за инъекциями регенеративных лекарств.
ОДНАКО исследователи из Ванкуверского научно-исследовательского института здоровья прибрежных районов и Университета Британской Колумбии предполагают, что их исследование, опубликованное в журнале Public Library of Science one (3) , не выявило какого-либо влияния статинов на ахиллово сухожилие поперечно. область или структура коллагена (статины не мешали заживлению или ремоделированию сухожилий).
Исследователи пришли к выводу: « Эти результаты обнадеживают для медицинских работников, работающих в области сердечно-сосудистой реабилитации, которые могут захотеть прописать упражнения с нагрузкой как часть многопрофильного вмешательства для людей с гиперхолестеринемией. ”
Статины и сухожилия надколенника и сухожилия пальцев
Исследователи университетской клиники Бразилии в канадском журнале физиологии и фармакологии ( 3 ) также обсуждали рост числа случаев травм сухожилий, связанных с терапией статинами, о которых сообщалось за последние несколько лет.
В этом исследовании исследователи оценили, могут ли статины влиять на внеклеточный матрикс (ECM) сухожилия глубокого сгибателя пальца (сухожилия пальцев у человека) и сухожилия надколенника .
Ознакомьтесь с нашей статьей о жизненно важной и уникальной роли внеклеточного матрикса в регенеративной медицине, которая восстанавливает поврежденные и умирающие суставы .
- Крыс Wistar были отнесены к группам, получавшим аторвастатин (A20, A80), получавшим симвастатин (S20, S80), и контрольным.
Оба статина вызвали заметные изменения в обоих сухожилиях.
Выводы: Оба статина вызвали заметные изменения в обоих сухожилиях.Все эти изменения могут сделать сухожилия более подверженными микроповреждениям и разрывам. Следовательно, лучшее понимание поведения компонентов ВКМ сухожилий при терапии статинами может дать важную информацию о механизмах, лежащих в основе статин-индуцированных травм сухожилий.
Путаница и неожиданные открытия — укрепляют ли статины сухожилия? Слабее? Нет эффекта?
Исследователь Пернилла Элиассон, работающая в Копенгагенском университете, Университете Линчёпинга, Швеция, и Университете Рочестера в Нью-Йорке, возглавляет группу исследователей, изучающих сложность применения симвастатина и аторвастатина и их связь с повреждением сухожилий.
В исследовании, опубликованном в онлайн-медицинском журнале PLOS, была изучена теория о том, что симвастатин и аторвастатин могут иметь разный потенциал отрицательного воздействия на сухожилия. Аторвастатин был назван одним из самых вредных статинов для ткани сухожилий, в то время как симвастатин появился со смешанными результатами.
- Некоторые исследования показывают, что симвастатин отрицательно влияет на ткань сухожилий, в то время как другие исследования предполагают, что симвастатин может даже иметь положительный эффект.
- И аторвастатин, и симвастатин отрицательно влияли на конструкции сухожилий в нашем исследовании, однако эффект симвастатина был более сильным и выраженным.
- Это указывает на то, что симвастатин действительно вреден для ткани сухожилия и его внеклеточного матрикса. Однако лечение высокими дозами аторвастатина было единственным лечением, которое оказало влияние на содержание коллагена, и оно было снижено на 22% по сравнению с контролем.
- Симвастатин не повлиял на содержание коллагена, к удивлению исследователя.Это указывает на то, что между этими двумя статинами могут быть некоторые различия в механизме действия на клетки сухожилия человека и внеклеточный матрикс. Диапазон дозировки двух статинов в клинических условиях аналогичен, хотя средняя доза аторвастатина немного ниже, чем средняя доза симвастатина.
Более высокие дозы любого из этих двух статинов токсичны для фибробластов сухожилий
Исследователи пришли к выводу, что обычное лечение статинами всего в течение семи дней оказало такое пагубное влияние на ткань сухожилий, что указывает на возможность долгосрочной адаптации.Чем больше вы принимаете статинов, тем сильнее повреждение сухожилий. 3 Пожалуйста, прочтите мою статью высокий холестерин и боли в суставах, чтобы продолжить это обсуждение .
1 Алушик Ш., Палух З. Травма сухожилия, вызванная лекарственными средствами. Внитрни лекарства. 2018; 63 (12): 967-71. [Google Scholar]
2 Калеагасиоглу Ф., Олчай Э., Ольдж В. Индуцированная статинами кальцифицирующая тендинопатия ахиллова сухожилия у крыс: сравнение биомеханических и гистопатологических эффектов симвастатина, аторвастатина и розувастатина. Хирургия коленного сустава, спортивная травматология, артроскопия.2017 июн 1; 25 (6): 1884-91. [Google Scholar]
3 Oliveira LP, Vieira CP, Marques PP, Pimentel ER. Проявляют ли разные сухожилия одинаковый ответ после хронического воздействия статинов? Канадский журнал физиологии и фармакологии. 2016 4 октября; 95 (4): 333-9. [Google Scholar]
4 Элиассон П., Свенссон Р. Б., Яннопулос А., Эйсмарк С., Кьер М., Шерлинг П., Хайнемайер К. М.. Симвастатин и аторвастатин снижают механические свойства сухожильных конструкций in vitro и вносят катаболические изменения в паттерн экспрессии генов.PloS один. 6 марта 2017; 12 (3): e0172797. [Google Scholar]
1305
Статины: не лекарство от болезней сердца
Прямо сейчас 40 миллионов американцев принимают статины для снижения уровня холестерина в попытке предотвратить такие осложнения атеросклероза, как сердечные заболевания и инсульт. Несмотря на это, болезни сердца по-прежнему являются причиной смерти №1 в США, а инсульт — пятой по значимости причиной смерти. Пациенты, получающие высокоинтенсивную терапию статинами, все еще могут иметь сердечные приступы, инсульты и другие сосудистые заболевания.Таким образом, и врачу, и пациенту важно понимать роль статинов в профилактике сердечных заболеваний.
Одним из важных понятий в ходе обсуждения статинами между медицинскими работниками и пациентами является статистический термин «количество, необходимое для лечения», или NNT, означающий количество пациентов, которые должны получить определенное лечение, прежде чем одно событие будет предотвращено.
Для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (предотвращение первого события) количество пациентов, которым необходима терапия статинами для предотвращения одной смерти от сердечного заболевания, составляет 167.Для предотвращения одного сердечного приступа NNT составляет 77, а для предотвращения одного инсульта 250 пациентов должны принимать статины. Это основано на данных метаанализа, опубликованного в 2010 году, с последующим 4-летним наблюдением. Просмотрите аннотацию здесь. Для вторичной профилактики сердечных заболеваний NNT приближается к 80 (подробнее здесь).
Пациенту необходимо знать, что прием статинов не дает ему возможности придерживаться диеты с высоким содержанием холестерина и насыщенных жиров. Это должно быть усилено врачом при каждом посещении.Фактически, диета без холестерина и с низким содержанием обработанных и рафинированных продуктов (также известная как цельная растительная диета) может заметно снизить уровень холестерина в сыворотке крови в той же степени или лучше, чем терапия статинами.
Отличный анекдотический пример от бывшего президента Американского колледжа кардиологии Ким Уильямс, доктор медицины, можно прочитать здесь. Его уровень ЛПНП резко снизился за счет перехода на растительную диету, и он полностью избавился от необходимости в терапии статинами. Медицинские работники должны уделять больше внимания изменению образа жизни, а не просто прописывать статины, не заставляя пациента менять диету.
Будь то диета DASH, средиземноморская диета или цельная растительная диета — как видно из документального фильма «Вилки вместо ножей», к которому я регулярно направляю пациентов — все лучше стандартной американской диеты. Тем не менее, практикующие должны знать, что единственная диета, которая когда-либо приводила к регрессу атеросклероза, — это цельная растительная диета, как видно из количественной ангиографии, о которой вы можете прочитать здесь и здесь. Хотя данные о снижении смертности и растительном питании ограничены, в отличие от данных для статинов, частота сердечных событий и сердечно-сосудистых смертей при таком подходе к питанию была близка к нулю, даже в популяции пациентов с высоким риском в этих небольших исследованиях.
Статины — это не лекарство от болезней сердца, но, возможно, изменение диеты и образа жизни. Сосредоточьтесь на изменении диеты и образа жизни, в том числе на полноценной растительной диете. Как говорится: отключайте кран, а не просто мыть пол шваброй.
— Стивен Ломе, DO, RVT
Предыдущее лечение аторвастатином и риск заражения диабетической стопой у взрослых пациентов: исследование случай-контроль
Результаты этого исследования взрослых пациентов с диабетом показали, что использование аторвастатина в течение как минимум 3 месяцев было связано со значительным снижением риска DFI. .Эти результаты согласуются с несколькими предыдущими исследованиями, описывающими благотворное влияние терапии статинами на снижение риска инфекций. В van de Gardeet al, 20 исследователи оценили влияние статинов на возникновение пневмонии у взрослых пациентов с диабетом. Результаты показали, что лечение статинами было связано со значительным снижением риска пневмонии (скорректированный OR 0,49; 95% ДИ 0,35–0,69). Они предположили, что статины могут быть полезны для предотвращения респираторных инфекций у пациентов с диабетом. 20 Trezzi et al 21 оценивали пациентов, перенесших операции на сердце, на предмет инфекций и смертности после операции. Послеоперационные инфекции были значительно ниже у пациентов, получавших статины, по сравнению с теми, кто этого не делал; Исследователи сообщили о защитном эффекте терапии статинами против развития инфекций после операций на сердце. 21 В когортном исследовании пациентов на диализе 22 Gupta et al сообщили о более низком уровне госпитализаций по поводу сепсиса среди тех, кто получал статины, по сравнению с теми, кто не принимал статины.
Настоящее исследование расширяет вышеупомянутые данные о возможном профилактическом эффекте статинов на частоту DFI. Johansen et al. 17 исследовали влияние низких и высоких доз аторвастатина на заживление DFU и риск рецидива. Существенных различий в заживлении язв не наблюдалось, но частота повторных или новых язв была значительно ниже у пациентов, получавших терапию аторвастатином в высоких дозах. Они пришли к выводу, что аторвастатин в высоких дозах может защитить от развития DFU. 17 Nielsen and Nordestgaard 23 провели вложенное сопоставленное исследование людей с диабетом в Дании и оценили влияние использования статинов на риск микрососудистых заболеваний. По сравнению с теми, кто не принимал статины, у пользователей статинов была более низкая частота гангрены стопы, диабетической ретинопатии и диабетической невропатии. 23
Механизмы, лежащие в основе предотвращения инфекции и модификации статинами, могут быть связаны с иммуномодулирующими, противовоспалительными и защищающими эндотелий свойствами этих препаратов. 7,24 Кроме того, статины, по-видимому, ослабляют репликацию и инфекционность некоторых инфекционных патогенов. 25,26 Chaudhry et al 27 изучали роль статинов в изменении реакции хозяина на бактериальные инфекции на модели животных. Их результаты показали, что церивастатин защищает мышей от гибели, вызванной бактериями, улучшает бактериальный клиренс и снижает выброс провоспалительных цитокинов. 27
Ряд исследований показал, что статины благоприятно влияют на диабетическую ангиопатию и невропатию. 13,14,18,28 Поскольку ишемия и нейропатия играют важную роль в развитии DFU, можно предположить, что использование статинов может быть полезным для снижения риска DFU и DFI за счет увеличения оксигенации и питания ткани за счет увеличения перфузии. 16
Однако не все исследования подтверждают защитный эффект статинов от инфекции. Например, в обсервационном исследовании пациентов с ишемическим инсультом Родригес де Антонио и др. 29 показали, что предшествующее лечение статинами, по-видимому, не влияет на частоту внутрибольничных инфекций после острого инсульта.Кроме того, в других исследованиях не сообщалось об эффекте применения статинов на снижение риска пневмонии, 30 послеоперационных раневых инфекций, 31,32 инвазивных инфекций плесени, 33 и внутрибольничных инфекций. 34 Различия в этих выводах могут, по крайней мере, частично объясняться различиями в дизайне исследования, смешивающими переменными, выбором критериев оценки результатов и различным определением лиц, принимающих статины.
В настоящем исследовании частота тяжелого DFI была менее распространена среди пациентов, принимавших аторвастатин, по сравнению с пациентами, не принимавшими статины.Кроме того, это различие не было статистически значимым, но может предполагать, что использование статинов может влиять на тяжесть DFI. Пользователи статинов в исследовании, представленном здесь, показали несколько лучший результат лечения (меньшая потребность в хирургическом вмешательстве) по сравнению с теми, кто не принимал статины, но без статистически значимой разницы. Результаты, предполагающие связь между терапией статинами с меньшей тяжестью, лучшими результатами и снижением смертности при инфекциях, сообщаются в нескольких предыдущих исследованиях, и авторы этих исследований предположили, что польза может быть связана с противовоспалительным действием статинов. 10,35-37 В ретроспективном когортном исследовании Sohn et al 18 изучали связь между использованием статинов и не статиновых препаратов, снижающих уровень холестерина, и риском ампутации нижних конечностей у пациентов с сахарным диабетом. Они сообщили о значительной связи между использованием статинов и снижением риска ампутации у пациентов с диабетом. 18 Однако в других исследованиях 38,39 не было обнаружено различий в исходах и смертности от инфекций у потребителей статинов и тех, кто их не принимал.
Другой переменной, которая была значительно связана с развитием DFI у пациентов настоящего исследования, было курение сигарет. Предыдущие исследования 40,41 показали, что пациенты, которые курили сигареты, были связаны с более высокой скоростью развития язв стопы и гангрены, чем пациенты с сахарным диабетом. В предыдущих исследованиях сообщалось о значительной связи между курением и развитием послеоперационных раневых инфекций 42 и пролежней. 43 Курение сигарет нарушает функцию нескольких типов клеток, таких как нейтрофилы и макрофаги, которые важны для воспалительной и бактерицидной активности, а также нарушает доставку кислорода к тканям. Кроме того, компоненты сигаретного дыма, особенно окись углерода и цианистый водород, препятствуют процессам заживления ран. 44 Литература предполагает, что курение оказывает пагубное влияние как на морфологические, так и на функциональные аспекты микроциркуляции кожи и ухудшает перфузию кожи.Механизмы этого явления включают нарушение эндотелиально-зависимой вазорелаксации, утолщение стенок артериол и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, курение снижает синтез коллагена и отложение зрелого коллагена во внеклеточном матриксе. Это приводит к дисбалансу между биосинтезом и деградацией кожных белков. 45
Влияние аторвастатина на выживаемость ишемического лоскута крысы
Abstract
Лечение отрыва кожи путем воздействия на ткани является сложной задачей для пластических хирургов.Клинические наблюдения показали, что более длительная выживаемость кожного лоскута предотвращает дальнейшее заражение и инфекцию. Менее известна роль аторвастатина в отрыве кожного лоскута. Поэтому мы попытались определить, может ли аторвастатин уменьшить отрыв кожного лоскута на модели крысы. Двадцать крыс-самцов Sprague-Dawley были рандомизированы в две группы: группу аторвастатина и контрольную. Перед операцией каждой крысе в качестве исходных данных выполняли сканирование перфузии крови. Затем каждой крысе выполняли операцию разреза кожного лоскута, подъема и повторного наложения в исходное положение под общей анестезией.Еще одно сканирование перфузии крови выполняли каждой крысе через 30 минут, 4 дня и 7 дней после операции. На 7-е сутки после операции измеряли некротизированную площадь кожного лоскута по жизнеспособности кожного лоскута. Ткани кожного лоскута на 2,5 и 5 см дистальнее основания кожного лоскута собирали для гистопатологического анализа, а также для измерения экспрессии мРНК фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и плотности сосудов. По сравнению с 30 минутами после операции, наблюдалось значительное увеличение коэффициента кровоснабжения кожного лоскута на 4-й и 7-й дни после операции как в контрольной группе, так и в группе аторвастатина ( p <0.05). По сравнению с контрольной группой наблюдалось значительное уменьшение площади некроза, значительное увеличение коэффициента кровоснабжения кожного лоскута на 4 и 7 дни после операции и значительное увеличение плотности сосудов в высоком поле на 2,5 см дистальнее основания кожного лоскута. в группе аторвастатина ( p <0,05). Экспрессия мРНК VEGF 121 и VEGF 165 на расстоянии 2,5 см дистальнее основания кожного лоскута значительно различалась между двумя группами ( p <0.05). По сравнению с контрольной группой лечение аторвастатином улучшило перфузию крови кожного лоскута, плотность сосудов и площадь некроза в зависимости от экспрессии мРНК VEGF.
Ключевые слова
Аторвастатин
Кожный лоскут
Фактор роста эндотелия сосудов
Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)
Просмотр аннотацииАвторские права © 2012 Опубликовано Elsevier B.