Антикоагулянт прямого действия — список препаратов фармако-терапевтической группы (ФТГ) в справочнике лекарственных средств Видаль

	Ангиофлюкс		Капс. 250 ЛЕ: 50 шт. рег. №: ЛСР-007151/10 от 26.07.10	Произведено: MITIM (Италия)
	Ангиофлюкс		Р-р д/в/в и в/м введения 600 ЛЕ/2 мл: амп. 5 шт. рег. №: ЛСР-006241/10 от 01.07.10	Произведено: MITIM (Италия)
	Антитромбин III человеческий		Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 500 МЕ: фл. 1 шт. в компл. с растворителем и набором д/разведения и введения рег. №: П N016179/01 от 18.02.10 Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 1000 МЕ: фл. 1 шт. в компл. с растворителем и набором д/разведен. и введен. рег. №: П N016179/01 от 18.02.10
	Анфибра		Р-р д/инъекц. 10000 анти-Ха МЕ/1 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
	Анфибра		Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
	Анфибра		Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
	Анфибра		Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
	Анфибра		Р-р д/инъекц. 8000 анти-Ха МЕ/0.8 мл: амп. 2, 5 или 10 шт., шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-001904 от 14.11.12
	Вессел® ДУЭ Ф		Капс. 250 ЛЕ: 50, 60 или 100 шт. рег. №: П N012490/01 от 04.04.08 Дата перерегистрации: 19.04.18 Р-р д/в/в и в/м введения 600 ЛЕ/2 мл: амп. 10 шт. рег. №: П N012490/02 от 04.04.08 Дата перерегистрации: 19.04.18	Фасовка, упаковка и выпускающий контроль качества: ALFASIGMA (Италия)
	Гемапаксан		Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 6 шт. рег. №: ЛСР-010223/08 от 19.12.08
	Гемапаксан		Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 6 шт. рег. №: ЛСР-010223/08 от 19.12.08
	Гемапаксан		Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 6 шт. рег. №: ЛСР-010223/08 от 19.12.08
	Гепарин		Р-р д/в/в и п/к введения 25 тыс.МЕ/5 мл: амп. 5 или 150 шт. рег. №: Р N002077/01 от 21.10.08
	Гепарин		Р-р д/в/в и п/к введения 25 тыс.МЕ/5 мл: фл. 5 или 10 шт. рег. №: П N015248/01 от 22.07.09
	Гепарин		Р-р д/в/в и п/к введения 25 тыс.МЕ/5 мл: фл. 5 или 150 шт. рег. №: Р N002077/01 от 21.11.08 Дата перерегистрации: 25.05.15
	Гепарин		Р-р д/в/в и п/к введения 5 тыс.МЕ/1 мл: фл. или амп. 5 или 10 шт. рег. №: Р N000185/01 от 17.03.08
	Гепарин		Р-р д/в/в и п/к введения 5000 МЕ/мл: 5 мл амп. 5 шт. рег. №: ЛП-000958 от 18.10.11
	Гепарин		Р-р д/в/в и п/к введения 5000 МЕ/мл: 5 мл амп. 5 шт. рег. №: ЛП-006580 от 17.11.20
	Гепарин		Р-р д/в/в и п/к введения 5000 МЕ/мл: амп. 5 мл 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-004117 от 03.02.17
	Гепарин		Р-р д/инъекц. 5 тыс.МЕ/мл: 1 мл или 2 мл амп. 5 или 10 шт., 5 мл фл. 5 или 50 шт. рег. №: Р N000116/01 от 01.10.07
	Гепарин		Р-р д/инъекц. 50 тыс.МЕ/10 мл: фл. 1 шт. рег. №: П N015248/01 от 22.07.09
	Гепарин Дж		Раствор для в/в и п/к введения рег. №: ЛП-002569 от 07.08.14 Дата перерегистрации: 06.12.16
	Гепарин натрия		Р-р д/в/в и п/к введения 5000 МЕ/1 мл: амп. 5 мл 1, 2, 5 или 10 шт.; фл. 5 мл 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-003376 от 22.12.15	Произведено: ОЗОН (Россия)
	Гепарин натрия		Р-р д/в/в и п/к введения 5000 МЕ/мл: 1 мл или 5 мл амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-004561 от 27.11.17
	Гепарин натрия		Р-р д/в/в и п/к введения 5000 МЕ/мл: 5 мл амп. 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-002955 от 13.04.15
	Гепарин-натрий Браун		Раствор для в/в и п/к введения рег. №: П N012984/01 от 28.10.11
	Гепарин-Ферейн		Р-р д/инъекц. 5 тыс.МЕ/мл: 1 или 5 мл амп. 5 шт., 5 мл фл. 1 или 5 шт. рег. №: Р N002043/01-2002 от 22.05.14
	Гепарин-Ферейн		Р-р д/инъекц. 5 тыс.МЕ/мл: 1 или 5 мл амп. 5 шт., 5 мл фл. 1 или 5 шт. рег. №: Р N002043/01-2002 от 22.05.14	Упаковано: ФЕРЕЙН (Республика Беларусь)
	Гепарин-Ферейн		Р-р д/инъекц. 5 тыс.МЕ/мл: 1 или 5 мл амп. 5 шт., 5 мл фл. 1 или 5 шт. рег. №: Р N002043/01 от 22.05.14
	Гепарин-Ферейн		Р-р д/инъекц. 5 тыс.МЕ/мл: 1 или 5 мл амп. 5 шт., 5 мл фл. 1 или 5 шт. рег. №: Р N002043/01 от 22.05.14
	Глекомен®		Раствор для внутриглазного введения рег. №: Р N000587/01 от 23.08.10
	Дальтеп		Р-р д/п/к введения 2500 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 10 шт. рег. №: ЛП-005855 от 16.10.19 Р-р д/п/к введения 5000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 10 шт. рег. №: ЛП-005855 от 16.10.19
	Кленикс		Р-р д/инъекц. 2 тыс. анти-Ха МЕ/0.2 мл: 0.2 мл шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-005961 от 02.12.19 Р-р д/инъекц. 4 тыс. анти-Ха МЕ/0.4 мл: 0.4 мл шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-005961 от 02.12.19 Р-р д/инъекц. 6 тыс. анти-Ха МЕ/0.6 мл: 0.6 мл шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-005961 от 02.12.19 Р-р д/инъекц. 8 тыс. анти-Ха МЕ/0.8 мл: 0.8 мл шприцы 2 или 10 шт. рег. №: ЛП-005961 от 02.12.19
	Пиявит		Капс. 150 мг: 30, 60, 120, 300, 600 или 1200 шт. рег. №: Р N000363/02 от 22.05.08
	Пиявит		Капс. 300 мг: 30, 60, 120, 300, 600 или 1200 шт. рег. №: Р N000363/02 от 22.05.08
	Фрагмин®		Р-р д/в/в и п/к введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/1 мл: амп. 10 шт. рег. №: П N012506/01 от 15.07.11 Р-р д/в/в и п/к введения 10 000 МЕ (анти-Ха)/0.4 мл: шприц 5 шт. рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19 Р-р д/в/в и п/к введения 12 500 МЕ (анти-Ха)/0.5 мл: шприц 5 шт. рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19 Р-р д/в/в и п/к введения 15 000 МЕ (анти-Ха)/0.6 мл: шприц 5 шт. рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19 Р-р д/в/в и п/к введения 18 000 МЕ (анти-Ха)/0.72 мл: шприц 5 шт. рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 30.05.19 Р-р д/в/в и п/к введения 2500 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприц 10 шт. рег. №: П N014647/01 от 14.01.09 Дата перерегистрации: 22.07.19 Р-р д/в/в и п/к введения 5000 МЕ (анти-Ха)/0.2 мл: шприц 10 шт. рег. №: П N014647/01 от 14.01.09 Дата перерегистрации: 22.07.19 Р-р д/в/в и п/к введения 7500 МЕ (анти-Ха)/0.3 мл: шприц 10 шт. рег. №: П N014647/02 от 16.01.09 Дата перерегистрации: 22.07.19
	Цибор® 2500		Р-р д/п/к введения 2500 МЕ анти-Ха/0.2 мл: шприцы 2, 10, 30 или 100 шт. рег. №: ЛСР-004369/09 от 02.06.09
	Цибор® 3500		Р-р д/п/к введения 3500 МЕ анти-Ха/0.2 мл: шприцы 2, 10, 30 или 100 шт. рег. №: ЛСР-004370/09 от 02.06.09
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 10 000 анти-Ха МЕ/мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 2000 анти-Ха МЕ/0.2 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 3000 анти-Ха МЕ/0.3 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 4000 анти-Ха МЕ/0.4 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 5000 анти-Ха МЕ/0.5 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 6000 анти-Ха МЕ/0.6 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 7000 анти-Ха МЕ/0.7 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20
	Эниксум®		Р-р д/инъекц. 8000 анти-Ха МЕ/0.8 мл: шприцы 1, 2, 5 или 10 шт.; амп. 1, 2, 5 или 10 шт. рег. №: ЛП-N (000037)-(РГ- RU) от 26.02.20

Антикоагулянтное средство прямого действия для местного применения+прочие препараты

	Название		Форма выпуска	Владелец рег. уд.
	Быструм Спринт		Гель для наружного применения рег. №: ЛП-004443 от 01.09.17	Химико-фармацевтический комбинат АКРИХИН (Россия)
	Венолайф®		Гель для наружного применения рег. №: ЛС-001377 от 14.07.11 Дата перерегистрации: 16.08.18	Химико-фармацевтический комбинат АКРИХИН (Россия) контакты: АКРИХИН АО (Россия)
	Гепаридекс®		Гель для наружного применения рег. №: ЛП-004271 от 28.04.17	ТАТХИМФАРМПРЕПАРАТЫ (Россия)
	Гепарин		Мазь д/наружн. прим. 100 МЕ+40 мг+800 мкг/1 г: туба 25 г рег. №: Р N001706/01 от 01.11.08 Дата перерегистрации: 24.07.19	БИОСИНТЕЗ ПАО (Россия)
	Гепариновая мазь		Мазь д/наружн. прим. 100 МЕ+40 мг+800 мкг/1 г: туба 25 г рег. №: ЛС-001434 от 27.12.11	БЕЛМЕДПРЕПАРАТЫ (Республика Беларусь)
	Гепариновая мазь		Мазь д/наружн. прим. 100 МЕ+40 мг+800 мкг/1 г: тубы 10 г или 25 г рег. №: Р N000314/01 от 19.08.11	НИЖФАРМ (Россия)
	Гепариновая мазь		Мазь д/наружн. прим. 100 МЕ+40 мг+800 мкг/1 г: тубы 10 г или 25 г рег. №: ЛС-000483 от 23.07.10	АЛТАЙВИТАМИНЫ (Россия)
	Гепариновая мазь		Мазь д/наружн. прим. 10000 МЕ+4 г+0.08 г/100 г: тубы 10 г или 25 г рег. №: ЛС-001746 от 19.09.11 Дата перерегистрации: 11.09.12	ЗЕЛЕНАЯ ДУБРАВА (Россия)
	Гепариновая мазь		Мазь д/наружн. прим.: 20 г, 25 г, 30 г, 35 г, 40 г, 50 г, 60 г, 70 г, 80 гили 100 г тубы рег. №: ЛП-006517 от 16.10.20	ТУЛЬСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА (Россия)
	Гепатромбин С		Гель для наружного применения рег. №: ЛП-001366 от 16.12.11 Дата перерегистрации: 19.12.16	HEMOFARM (Сербия)
	Долобене		Гель для наружного применения рег. №: П N013758/01 от 08.07.08 Дата перерегистрации: 02.05.17	ratiopharm (Германия) Произведено: MERCKLE (Германия) контакты: ТЕВА (Израиль)
	Долонит-Мосфарма		Гель для наружного применения рег. №: ЛП-003592 от 26.04.16	МОСКОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА (Россия) контакты: МОСКОВСКАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ФАБРИКА ЗАО (Россия)
	Панпарин®		Гель для наружного применения рег. №: ЛП-005277 от 24.12.18	СИНТЕЗ (Россия)
	Троксевазин® НЕО		Гель для наружного применения рег. №: ЛП-002139 от 12.07.13	ACTAVIS GROUP PTC ehf. (Исландия) Произведено: BALKANPHARMA-TROYAN (Болгария) контакты: АКТАВИС ГРУПП AO (Исландия)
	Тромблесс® Плюс		Гель для наружного применения рег. №: ЛП-001786 от 31.07.12 Дата перерегистрации: 01.08.17	НИЖФАРМ (Россия) контакты: ШТАДА (Россия)

Основные положения практических рекомендаций экспертов Европейского общества аритмологов по использованию новых пероральных антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий неклапанной природы. Часть II

Часть I опубликована в предыдущем номере журнала (см. Доказательная кардиология 2013;2:28—40). В частях I и II используется единая нумерация таблиц; в данном номере приведен общий список литературы, в том числе и для части I.

АВК — антагонисты витамина К

аКПК — активированный концентрат протромбинового комплекса

АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

ВТЭ — венозные тромбоэмболии

ВЧК — внутричерепное кровоизлияние

ИМ — инфаркт миокарда

ИБС — ишемическая болезнь сердца

КПК — концентрат протромбинового комплекса

МНО — международное нормализованное отношение

НПАК — новые пероральные антикоагулянты

НФГ — нефракционированный гепарин

ОКС — острый коронарный синдром

ОКСбпST — острый коронарный синдром без подъема сегмента ST

ОКСпST — острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST

ПВ — протромбиновое время

ПИТ — прямой ингибитор тромбина

ПАК — пероральные антикоагулянты

ФП — фибрилляция предсердий

ЧВКА — чрескожные вмешательства на коронарных артериях

ЧПЭхоКГ — чреспищеводная эхокардиография

ЭВС — экариновое время свертывания

9. Тактика лечения при развитии кровотечений

В настоящее время распространено мнение о том, что у новых пероральных антикоагулянтов (НПАК) нет специфических антидотов, а также об отсутствии стандартных методов количественной оценки их противосвертывающего эффекта (см. также раздел 3), а вмешательства, направленные на устранение их антикоагулянтного действия, ограничены. Следует отметить медленное начало действия витамина К (т.е. не ранее 24 ч), применяемого с целью устранения эффектов антагонистов витамина К (АВК), но применение свежезамороженной плазмы или факторов свертывания позволяет быстрее восстановить свертываемость крови. Однако в случае применения НПАК большое количество препарата в крови может блокировать действие впервые вводимых факторов свертывания. В то же время восстановление свертывающей способности крови не обязательно означает достижение благоприятного клинического исхода, а результаты клинических исследований свидетельствуют о том, что последствия кровотечений, развившихся на фоне приема НПАК, в особенности внутричерепных кровоизлияний или других, угрожающих жизни кровотечений, более благоприятны, чем таковые при использовании варфарина. Однако как бы там ни было, поскольку все большее число больных начинают принимать НПАК, число кровотечений, обусловленных такой терапией, будет возрастать.

В настоящее время рекомендации по лечению больных, у которых развилось кровотечение на фоне приема НПАК, основано не столько на клиническом опыте, сколько на мнении экспертов и результатах исследований с оценкой лабораторных показателей.

9.1. Тактика ведения больных при развитии кровотечений, не угрожающих жизни

Помимо выполнения таких стандартных вмешательств, как механическая компрессия, хирургическая остановка кровотечения, возмещение жидкости и другие методы поддержки гемодинамики, в связи с относительно коротким периодом полувыведения наиболее важным «антидотом» НПАК становится продолжительность периода после приема препарата. Восстановление свертывающей способности крови после прекращения приема препарата предполагается в течение 12—24 ч, так как период полувыведения для большинства НПАК составляет около 12 ч [40]. Такие характеристики подчеркивают важность оценки режима приема антикоагулянта и уточнения времени приема последней дозы, а также учета факторов, влияющих на концентрацию препарата в крови (например, применение препаратов, служащих субстратом для Р-гликопротеина; наличие хронической болезни почек и т.п.), а также других факторов, влияющих на гемостаз (например, сопутствующий прием антиагрегантов). Следует также учитывать необходимость восполнения достаточного объема крови и восстановления нормального числа тромбоцитов в крови (в случае тромбоцитопении со снижением числа тромбоцитов в крови до 60·109/л или тромбопатии).

В случае приема дабигатрана период элиминации препарата сильно зависит от функции почек. При развитии кровотечения на фоне приема дабигатрана у больного следует поддерживать достаточный диурез. Несмотря на то что дабигатран может быть удален из крови за счет применения гемодиализа, клинический опыт по использованию диализа в таких случаях весьма ограничен [5, 41, 42]. Более того, следует сопоставлять риск развития кровотечения в месте пункции сосудов для проведения гемодиализа с риском, обусловленным выжидательной тактикой. В ходе выполнения открытого исследования, включавшего 6 больных с терминальной стадией хронической болезни почек, которые находились на поддерживающем гемодиализе, установлено, что после однократного приема 50 мг дабигатрана средняя фракция препарата, удаленного за счет гемодиализа через 2 и 4 ч, достигала 62 и 68% соответственно [43]. В настоящее время проверяется гипотеза о возможности увеличения степени выведения дабигатрана из крови за счет гемоперфузии через древесный уголь [5], однако пока применение такого метода не может быть рекомендовано в клинических условиях.

В отличие от больных, которые принимают дабигатран, отсутствуют данные о возможности применения гемодиализа у лиц, принимающих любой ингибитор Ха фактора, поскольку ввиду высокой степени связывания большинства ингибиторов Ха фактора с белками плазмы крови предполагается, что гемодиализ не приведет к существенному снижению их уровня в крови.

9.2. Угрожающие жизни кровотечения

Результаты одного экспериментального исследования на мышах свидетельствовали о предотвращении развития гематомы, вызванной применением дабигатрана, за счет использования концентрата свертывающих факторов II (VII), IX и X (концентрат протромбинового комплекса — КПК; к известным препаратам КПК относят Cofactw, Confidexw, Octaplexw и Beriplexw) [44]. Однако в ходе выполнения другого исследования такие данные подтвердить не удалось [45]. У кроликов применение препарата КПК Beriplexw быстро и в зависимости от дозы подавляло развитие кровотечения, вызванного приемом дабигатрана [46, 47]. В экспериментальной модели у кроликов эффекты, обусловленные передозировкой ривароксабана, устранялись за счет применения рекомбинантного активированного фактора VII и КПК по данным оценки лабораторных показателей свертываемости крови (активированное частичное тромбопластинове время — АЧТВ, и время свертывания по данным тромбоэластограммы), но не по прекращению кровотечения, вызванного приемом ривароксабана [48]. У здоровых добровольцев введение КПК в дозе 50 ед. на 1 кг массы тела приводило к полному устранению обусловленного приемом ривароксабана удлинения протромбинового времени (ПВ), но не влияло на увеличение показателей свертывания крови, вызванное приемом дабигатрана, в особенности тромбиновое время и экариновое время свертывания (ЭВС) [49]. В ходе выполнения этого исследования время кровотечения не оценивалось. Наконец, результаты исследования in vitro образцов крови, взятых у здоровых добровольцев, которые принимали ривароксабан, дабигатран или апиксабан, свидетельствовали о том, что применение активированного концентрата протромбинового комплекса (аКПК, т.е. препарата, сходного с КПК, но содержащего также фактор VIIa) по сравнению с изолированным применением КПК приводит к более выраженной коррекции показателей свертываемости крови [50, 51].

На основании таких ограниченных экспериментальных данных, а также в связи с отсутствием доказательств эффективности применения КПК или аКПК у больных с активным кровотечением (т.е. отсутствие данных о том, что такая терапия позволяет снизить кровопотерю или улучшить клинические исходы) [52] введение КПК или аКПК считается обоснованным только у больных с угрожающими жизни кровотечениями в случае необходимости немедленного применения гемостатической терапии. Пока не получены дополнительные данные о клинической эффективности применения таких средств, решение об их использовании может зависеть от доступности препаратов и опыта их применения в лечебном учреждении. На основании результатов доклинических испытаний КПК и данных исследований с участием здоровых добровольцев можно рекомендовать использование начальной дозы 25 ед. на 1 кг массы тела с повторным введением при наличии клинических показаний. В ходе выполнения исследований, возможно, будет получена более подробная информация об оптимальных режимах дозирования, а также установлена необходимость учета определенного принимаемого НПАК при выборе доз КПК.

Можно учитывать возможность применения аКПК (препарат Feibaw, вводимый по 50 МЕ на 1 кг массы тела с максимальной суточной дозой 200 МЕ/кг/сут), если такой препарат имеется в лечебном учреждении.

Роль рекомбинатного активированного фактора VIIa (препарат NovoSevenw, который вводится по 90 мг на 1 кг массы тела) нуждается в дальнейшем уточнении [41].

Можно учитывать возможность использования и других средств, увеличивающих свертываемость крови, в частности антифибринолитических препаратов (например, транексамической кислоты или аминокапроновой кислоты), а также десмопрессина (особенно в особых случаях, когда имеется сопутствующая коагуло- или тромбопатия), несмотря на отсутствие для большинства таких средств данных о клинической эффективности их применения при кровотечениях, обусловленных приемом НПАК, а их использование не заменяет указанных ранее вмешательств. Введение свежезамороженной плазмы неэффективно для устранения антикоагулянтного действия НПАК, но может быть показано для увеличения объема крови в случае необходимости переливания большого количества крови и кровезаменителей. В отсутствие дефицита витамина К или лечения АВК применение витамина К не играет роли в лечении кровотечения у больных, принимающих НПАК. Точно так же введение протамина, устраняющего антикоагулянтное действие, никак не влияет на кровотечения, связанные с приемом НПАК.

Для выработки тактики ведения больных с кровотечениями в конкретном лечебном учреждении авторы рекомендаций считают обоснованным взаимодействие кардиологов, экспертов в области противосвертывающей терапии и врачей, оказывающих неотложную медицинскую помощь. Такая тактика должна подразумевать ее широкое распространение, а информация о ней должна быть доступной (например, размещение в локальной сети учреждения или соответствующих рекомендаций или в памятках небольшого формата).

10. Тактика ведения больных, у которых предполагается выполнение планового хирургического вмешательства или аблации

10.1. В каких случаях следует прекращать прием новых пероральных антикоагулянтов?

При выполнении хирургических или инвазивных вмешательств, при которых имеется риск развития кровотечения, требуется временное прекращение приема НПАК. Результаты исследований свидетельствуют о том, что примерно у 25% больных, которые нуждаются в применении антикоагулянтной терапии, в течение 2 лет возникает необходимость в ее временном прекращении [53]. При решении вопроса о времени прекращения и возобновления терапии антикогаулянтами необходимо учитывать как характеристики больного (функция почек, возраст, наличие в анамнезе кровотечения, сопутствующая терапия), так и факторы, связанные с определенным хирургическим вмешательством (табл. 5). Временный переход на применение гепарина в таких случаях предлагался для больных с фибрилляцией предсердий (ФП) и высоким риском развития тромбоэмболических осложнений, которые принимали АВК [1] Однако в такой тактике нет необходимости в случае применения НПАК, поскольку при использовании этих антикоагулянтов имеется предсказуемое уменьшение свертываемости крови, что позволяет на короткое время прекратить прием НПАК до выполнения хирургического вмешательств и возобновить после завершения операции [53]. Следует отметить, что члены обществ специалистов по лечению других заболеваний также предлагают рекомендации по тактике временного прекращения приема НПАК [54].

Еще раз следует подчеркнуть целесообразность разработки рекомендаций в каждом лечебном учреждении, а также единой для данного учреждения тактики применения антикоагулянтов в период выполнения хирургических вмешательств для разных клинических ситуаций. Такая тактика должна широкого обсуждаться и информация о ней должна быть легко доступна.

В тех случае выполнения вмешательств, которые не сопровождаются «клинически значимым риском развития кровотечения» и/или при возможности локальной остановки кровотечения, например при выполнении некоторых стоматологических вмешательств или вмешательств по поводу катаракты или глаукомы, возможно их проведение в момент наименьшей концентрации НПАК в крови (т.е. через 12 или 24 ч после последнего приема в зависимости от применения препарата 1 или 2 раза в сутки), но не в момент максимальной концентрации НПАК в крови. Как бы там ни было, с практической точки зрения целесообразнее планировать выполнение вмешательства через 18—24 ч после последнего приема препарата и возобновление приема через 6 ч после завершения вмешательства, т.е. в случае применения препарата, который применяется 2 раза в сутки, один прием препарата пропускают. Во всех таких ситуациях больной может покидать лечебное учреждение только после полной остановки кровотечения, и ему следует предоставлять информацию о том, как протекает неосложненный послеоперационный период и какие меры следует принять в случае развития кровотечения, т.е. сообщать больному о необходимости обращения к врачу или стоматологу в случае развития кровотечения, которое не останавливается самостоятельно. В таких случаях врач или стоматолог (или их информированные коллеги) должны быть доступны. После выполнения стоматологических вмешательств больному можно посоветовать осторожно прополаскивать рот 10 мл 5% транексамической кислоты 4 раза в день в течение 5 дней.

Перед выполнением вмешательств «с небольшим риском развития кровотечений» (некоторые из таких вмешательств перечислены в табл. 6) рекомендуют прекращать прием НПАК за 24 ч до выполнения планового вмешательства у больных с нормальной функцией почек (см. табл. 5). В случаях, если вмешательства сопровождаются «риском развития тяжелого кровотечения» [55], рекомендуется принимать последнюю дозу НПАК за 48 ч до вмешательства.

Если у больного, принимающего ривароксабан, клиренс креатинина снижен до 15—30 мл/мин, рекомендуется учитывать целесообразность более раннего, чем за 24 ч, прекращения приема антикоагулянта как для вмешательств с низким, так и высоким риском развития кровотечения, т.е. за 36 и 48 ч и более соответственно. После того как будет закончена общая характеристика продукта для эдоксабана, будут сформулированы специфические для этого НПАК рекомендации.

Для дабигатрана предлагается более дифференцированный подход к прекращению приема до вмешательства в зависимости от функции почек, причем для вмешательств как с низким, так и высоким риском развития кровотечения (см. табл. 5).

Для выполнения таких вмешательств, как спинномозговая анестезия, эпидуральная анестезия и спинномозговая пункция может потребоваться полное восстановление свертывающей способности крови, так что такие вмешательства относятся к категории «высокого риска развития кровотечений». Авторы не рекомендуют использование НПАК при выполнении нейроаксиальной (спинномозговой и эпидуральной) анестезии.

Несмотря на то что определение АЧТВ и ПВ позволяет полуколичественно оценить эффекты применения дабигатрана и ингибиторов Ха фактора соответственно (см. раздел 3), обоснованность тактики, включающей нормализацию АЧТВ и ПВ до выполнения планового или неотложного вмешательства не подтвердилась.

10.2. Когда следует возобновлять прием новых пероральных антикоагулянтов после выполнения вмешательства?

В случае выполнения вмешательств, при которых возможно достижение немедленного и полного гемостаза, прием НПАК может быть возобновлен через 6—8 ч после вмешательства. То же самое применимо и к атравматичной спинальной/эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции, при которой не получено примеси крови в шприце.

Для многих хирургических операций, тем не менее, возобновление приема полной дозы антикоагулянта в течение первых 48—72 ч после вмешательства может сопровождаться повышенным риском развития кровотечения, который может быть выше, чем риск развития эмболий из полостей сердца. Следует также учитывать, что в случае развития кровотечения специфичный антидот НПАК может оказаться недоступным и/или может потребоваться повторное вмешательство. При вмешательствах, связанных с иммобилизацией, необходимо учитывать приемлемость начала профилактики венозных тромбозов в уменьшенном объеме или введения средних доз низкомолекулярного гепарина через 6—8 ч после хирургического вмешательства в случае достижения гемостаза, тогда как возобновление антикоагулянтной терапии с использованием НПАК откладывается на 48—72 ч после инвазивного вмешательства. Максимальное противосвертывающее действие будет достигаться в течение 2 ч после приема НПАК. Отсутствуют данные о безопасности и эффективности использования после операции сниженной дозы НПАК у больных с ФП, которым выполняют хирургические вмешательства (такие уменьшенные дозы НПАК применяют для профилактики венозных тромбоэмболий — ВТЭ— после протезирования коленного и/или тазобедренного сустава).

10.3. Отдельное мнение по поводу тактики приема новых пероральных антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий, которым выполняют аблацию предсердий

Появляется информация об использовании дабигатрана у больных с ФП, которым выполняют изоляцию легочных вен. Опубликованные данные о об использовании ингибиторов Ха фактора в период выполнения катетерной аблации отсутствуют. В ходе выполнения одного наблюдательного исследования, включавшего 290 больных, получены данные о том, что тактика, включающая продолжение приема дабигатрана по 150 мг 2 раза в сутки (которая не поддерживается производителем препарата) с пропуском приема препарата утром в день выполнения вмешательства (независимо от функции почек) при введении гепарина во время вмешательства (под контролем активированного времени свертывания) и возобновлении приема дабигатрана через 0—3 ч после удаления проводника, сопровождалась увеличением риска развития как кровотечения, так и тромбоэмболических осложнений по сравнению с тактикой, при которой без перерыва продолжалась терапия АВК (при международном нормализованном отношении — МНО — в диапазоне от 2,0 до 3,0) [56]. В то же время в ходе выполнения двух других исследований со сходным протоколом и использованием дозы 150 или 110 мг 2 раза в сутки (у больных японцев) и возобновлением приема дабигатрана вечером в день выполнения аблации не выявляли различий по риску развития кровотечений или тромбоэмболических осложнений по сравнению с применением варфарина [57, 58]. Более того, результаты другого обсервационного исследования, включавшего 123 больных, свидетельствовали о том, что более раннее прекращение приема дабигатрана (за 36 ч до вмешательства при нормальной функции почек) при введении эноксапарина по 0,5 мг на 1 кг массы тела непосредственно после завершения аблации и затем спустя 12 ч и с возобновлением приема дабигатрана через 22 ч после аблации также не приводило к увеличению риска развития кровотечений или тромбоэмболических осложнений по сравнению с применением варфарина [59]. При этом результаты крупного исследования случай—контроль также позволяют предположить, что тактика, включающая прекращение приема дабигатрана за 24 ч и более до выполнения аблации с возобновлением приема через 4 ч после завершения аблации, не отличается по безопасности и эффективности от тактики, при которой больные в период выполнения аблации продолжают прием варфарина [60].

Таким образом, имеющиеся данные позволяют предположить, что при выборе тактики временного перевода больного на применение гепарина с возобновлением приема антикоагулянта после вмешательства при надлежащем выполнении такой тактики использование НПАК представляется приемлемым. Однако следует отметить меньшую безопасность такой тактики как по частоте развития кровотечений, так и эмболий из полостей сердца при слишком коротком перерыве в приеме НПАК в период выполнения аблации и/или в отсутствие временного использования гепарина по сравнению с продолжением приема АВК и выполнением аблации на фоне МНО в диапазоне от 2,0 до 3,0.

11. Тактика применения новых пероральных антикоагулянтов при необходимости выполнения неотложного хирургического вмешательства

При необходимости выполнения неотложных вмешательств НПАК должны отменяться. Хирургическая операция или инвазивное вмешательство должно быть по возможности отложено до момента, когда после приема последней дозы пройдет, по крайней мере, не менее 12 ч, а идеально 24 ч. В ходе выполнения исследования RE-LY получены данные о том, что проведение экстренного хирургического вмешательства по сравнению с плановым сопровождалось намного более высоким риском развития кровотечений, но в целом частота развития кровотечений у больных, принимавших дабигатран, была не выше (отмечалась даже тенденция к ее снижению), чем у больных, применявших АВК (однако неизвестно, у какого числа больных принимались меры по оптимизации свертываемости крови) [53]. Следует учитывать возможность выполнения стандартных тестов для оценки свертываемости крови (АЧТВ для прямых ингибиторов тромбина — ПИТ; чувствительный тест определения ПВ для ингибиторов Ха фактора) или специфических тестов для оценки свертываемости крови (тромбиновое время в разведенной плазме для ПИТ; «хромогенные реактивы» для определения активности антифактора Ха для ингибиторов Ха фактора), если требуется определить степень уменьшения фармакокинетических показателей, отражающих противосвертывающее действие НПАК (например, при почечной недостаточности и/или наличии сопутствующих заболеваний, указанных в табл. 4; см. также раздел 3). Как бы там ни было, следует отметить, что такая тактика никогда специально не оценивалась, а, следовательно, не может быть рекомендована и не должна применяться в качестве стандартного подхода к ведению больных, у которых требуется выполнение неотложных хирургических вмешательств. Если хирургическое вмешательство не может быть отложено, то риск кровотечения будет увеличиваться, и в таких случаях необходимо особенно тщательно оценивать обоснованность экстренного выполнения вмешательства.

12. Больные с фибрилляцией предсердий и ишемической болезнью сердца

Сочетание ФП и ишемической болезни сердца (ИБС) не только часто встречается в клинической практике, но представляет собой ситуацию, сложность которой определяется необходимостью решения вопроса об одновременном применении аникоагулянтов и антиагрегантов; причем смертность больных с ФП и ИБС статистически значимо увеличивается [61]. К сожалению, недостаточно данных, которые позволяли бы выработать оптимальную тактику ведения больных в такой ситуации. Более того, в последнее время на фармацевтическом рынке появились новые антиагреганты для применения у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), что добавляет неопределенность в отношении тактики сочетанного их использования с АВК или НПАК в тех случаях, когда ОКС развивается у больного с ФП. Для уточнения тактики ведения больных в таких случаях авторы рекомендаций выделили 3 клинических ситуации. Далее представлена информация, включающая основные научные данные, которые могут стать основанием для выработки рекомендаций по ведению больных с ОКС, страдающих ФП.

12.1. Основные научные данные об использовании новых пероральных антикоагулянтов у больных с острым коронарным синдромом и фибрилляцией предсердий

— Довольно часто ФП осложняет течение острого коронарного синдрома с подъемом сегмента ST (ОКСпST) или острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (ОКСбпST), и наоборот, ОКС нередко развивается у больных с ФП; причем такое сочетание ФП и ОКС сопровождается статистически значимым увеличением смертности [61—63]. При наличии ФП у больных с ОКС реже применяют терапию или выполняют вмешательства с научно доказанной эффективностью, а сочетание используемых антитромботических средств широко варьирует. Соотношение между риском развития тромботических осложнений и кровотечений по данным, полученным в ходе выполнения обсервационных исследований или вторичных анализов РКИ, во многом зависело от наличия сопутствующих заболеваний, подходов к оценке, сложившейся практики учреждения или региона, а также других вмешивающихся факторов.

— Необходимо помнить о мерах, направленных на снижение риска развития кровотечений у больных с ОКС, которые включают применение низких доз аспирина (75—100 мг), особенно при сочетании аспирина с ингибиторами рецепторов P2Y12; использование голометаллических стентов (для уменьшения продолжительности трехкомпонентной терапии) или использование доступа через лучевую артерию при выполнении вмешательств на коронарных артериях (для снижения, по крайней мере, риска развития кровотечения из места пункции артерии).

— Прием АВК эффективен для профилактики осложнений у больных, перенесших ОКС [64]. Прием варфарина в сочетании с аспирином по сравнению с изолированным применением аспирина приводит к снижению риска развития осложнений, обусловленных ишемией, после ОКС. По-видимому, у больных с низким и умеренным риском развития кровотечения преимущества сочетанного приема варфарина и аспирина преобладают над риском развития кровотечения. В ходе выполнения исследования WARIS-2 изолированный прием варфарина при достижении желательного диапазона МНО от 2,8 до 4,2 также приводил к снижению риска развития повторных осложнений, а кроме того, сопровождался более низким риском развития кровотечений по сравнению с сочетанным приемом АВК и аспирина (при достижении МНО в диапазоне от 2,0 до 2,5) [65]. Следует отметить, что низкоинтенсивный режим применения АВК (или терапия АВК, при которой не достигался целевой диапазон МНО) не сопровождался защитным действием [66—68].

— Результаты анализа регистров свидетельствуют о высоком риске развития тяжелых кровотечений при использовании трехкомпонентной терапии [69, 70]. В настоящее время только в ходе одного РКИ WOEST, включавшего больных, у которых требовалось постоянное применение антикоагулянтов и которым выполняли чрескожные вмешательства на коронарных артериях (ЧВКА), сравнивали эффекты трехкомпонентной (т.е. аспирином, клопидогрелом и АВК) или двухкомпонентной (клопидогрелом и АВК) терапии [71]. Почти 70% больных, включенных в это исследование, принимали пероральные антикоагулянты (ПАК) в связи с наличием ФП. Результаты исследования WOEST свидетельствовали о том, что при трехкомпонентной терапии по сравнению с двухкомпонентной терапией, включающей клопидогрел и АВК в 2 раза увеличивается риск развития кровотечений. Кроме того, сочетанный прием клопидогрела и АВК сопровождался статистически значимым снижением смертности, механизм которого не совсем понятен. Следует также отметить, что в настоящее время отсутствуют данные об эффектах двухкомпонентной терапии, включающей аспирин и АВК. Относительно недавно в ходе выполнения анализа национального регистра Дании изучали эффекты сочетанного применения антитромботических средств у больных инфарктом миокарда (ИМ), у которых имелась ФП [72]. Результаты анализа свидетельствовали о том, что применение как трехкомпонентной, так и двухкомпонентной терапии, включавшей АВК и один антиагрегант, приводило к статистически значимому увеличению риска развития кровотечения у таких больных по сравнению с двухкомпонентной антиагрегантной терапией или монотерапией АВК. Увеличение риска развития кровотечения в наибольшей степени отмечалось в течение первых 3 мес лечения, но сохранялось в течение года. Было отмечено слабовыраженное увеличение риска развития кровотечения при сочетанном приеме клопидогрела и ПАК по сравнению с сочетанным приемом аспирина и ПАК, на что указывали также ранее полученные данные [69]. Как и в ходе выполнения исследования WOEST, применение трехкомпонентной терапии сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития кровотечений по сравнению с применением АВК в сочетании с одним антиагрегантом в отсутствие преимуществ по влиянию на частоту развития таких осложнений, связанных с ишемией, как смерть, ИМ или инсульт. Эти данные указывают на то, что трехкомпонентная терапия должна применяться в течение как можно более короткого периода, а возможно, необходимость в такой терапии и вовсе отсутствует — достаточно в течение длительного периода принимать один антиагрегант в сочетании с АВК. Должен ли в таком случае в качестве антиагреганта применяться аспирин или клопидогрел, остается неустановленным.

— Применение трехкомпонентной терапии, включающей 2 антиагреганта и НПАК, после ОКС не менее чем в 2 раза увеличивает риск развития тяжелых кровотечений [20, 21, 72].

— Результаты вторичного анализа данных об участниках исследования RE-LY, в ходе которого применялся дабигатран, свидетельствовали о том, что прием дабигатрана в сочетании с одним или двумя антиагрегантами приводил к увеличению риска развития кровотечения примерно на 60 и 130% соответственно [19]. Ввиду отсутствия результатов сравнительных исследований остается неизвестным, применение какой терапии будет безопаснее у больных, перенесших ОКС: терапии, включающей прием одного или двух антиагрегантов в сочетании c АВК или в сочетании с НПАК. В целом в ходе выполнения исследований не отмечено взаимодействия между применением двухкомпонентной антиагрегантной терапии и НПАК как по влиянию на эффективность, так и по риску развития кровотечения, за исключением приема высокой дозы дабигатрана. При использовании этой дозы уменьшались преимущества применения дабигатрана по сравнению с варфарином при сочетанном приеме с антиагрегантами по влиянию на риск развития тромбоэмболических осложнений (отношение риска достигало 0,80 и 0,52 при сочетанном приеме с антиагрегантами и в отсутствие их применения соответственно; p=0,058 для взаимодействия) [19]. Следовательно, можно предполагать, что определенные преимущества применения НПАК по сравнению с АВК будут сохраняться и при использовании двухкомпонентной или трехкомпонентной терапии. Кроме того, в ходе выполнения анализа данных об участниках исследований, включавших больных с ОКС, не выявлено взаимодействия между приемом одного или двух антиагрегантов и НПАК апиксабана и ривароксабана.

— Следует также отметить, что относительно недавно были получены данные об эффективности применения нескольких новых антиагрегантов у больных с ОКС и новых антикоагулянтов у больных с ФП [73, 74]. Однако не проводились клинические исследования по оценке эффектов сочетанного приема таких новых антиагрегантов и АВК или НПАК, а также исследования по оценке эффективности приема таких препаратов у больных с недавно перенесенным ОКС, у которых имеется ФП.

— Применение дабигатрана у больных, недавно перенесших ОКС, до настоящего времени не изучалось в ходе выполнения исследования III фазы. Результаты мета-анализа РКИ дабигатрана свидетельствовали о статистически значимом увеличении частоты развития ИМ при использовании дабигатрана по сравнению с АВК (ОШ=1,33 при 95% ДИ от 1,03 до 1,71; p=0,03), несмотря на то что абсолютное увеличение числа случаев развития ИМ было очень небольшим (примерно 3 на 1000 больных) [75]. Следует, однако, отметить, что в целом клиническое преимущество применения дабигатрана по сравнению с АВК сохранялось и у больных с ФП, которые ранее перенесли ИМ, а относительное влияние приема дабигатрана по сравнению с применением АВК на риск развития осложнений ИБС было сопоставимо с таковым как при наличии в анамнезе перенесенного ИМ или ИБС, так и в их отсутствие [76]. В ходе выполнения исследований по оценке эффективности применения новых ингибиторов Ха фактора не выявлено увеличения частоты развития ИМ.

— Применение двухкомпонентной антиагрегантной терапии в сочетании с приемом апиксабана в дозах, эффективность которых для профилактики осложнений ФП была доказана, сопровождалось статистически значимым увеличением риска развития тяжелых и смертельных кровотечений, включая внутричерепное кровоизлияние (ВЧК) в отсутствие явных доказательств снижения частоты развития осложнений, связанных с ишемией, включая инсульт [21].

— Применение низкой дозы ривароксабана в дополнение к двухкомпонентной антиагрегантной терапии у больных, перенесших ОКС, приводило к статистически значимому снижению риска развития неблагоприятных исходов, связанных с ишемией, а также к увеличению риска развития тяжелых кровотечений и ВЧК [20]. Остается неизвестным, может ли применение такой дозы ривароксабана приводить к снижению риска развития инсульта, связанного с ФП. При использовании низкой дозы ривароксабана в дополнение к двухкомпонентной антиагрегантной терапии не выявлено снижение риска развития инсульта у больных, которые перенесли ОКС и в большинстве случаев не имели ФП. Следует отметить, что низкая доза ривароксабана в настоящее время недоступна (или, по крайней мере, отсутствуют официальные показания к применению такой дозы) и не рассматривается в этом документе. В настоящее время продолжается исследование по оценке эффективности применения ривароксабана у больных с постоянной формой ФП, у которых выполняют ЧВКА.

— Выполнение ЧВКА представляется безопасным у больных, которые принимают АВК в отсутствие как временного перевода на терапию гепарином, так и дополнительного введения гепарина в период выполнения вмешательства [77]. Однако неизвестно, применима ли такая тактика и к НПАК, поскольку в ходе выполнения всех исследований рекомендовалось временно прекращать прием НПАК при выполнении ЧВКА. Повышенный риск развития тромбоза стента при использовании фондапаринукса в ходе выполнения исследования OASIS-5/6 может указывать на то, что изолированное подавление Ха фактора с помощью пероральных ингибиторов Ха фактора может также быть недостаточным.

12.2. Вариант №1: лечение больного с острым коронарным синдромом и фибрилляцией предсердий, который принимает новые пероральные антикоагулянты

НПАК, в отличие от АВК, имеют короткий период полувыведения. Это означает, что очень важно знать, когда больной принял последнюю дозу НПАК. Несмотря на то что в соответствии с клиническими рекомендациями в таких ситуациях считается обоснованным продолжение приема АВК так же как при выполнении ЧВКА у больных с ОКС, желательно временное прекращение приема НПАК при развитии ОКС, как это рекомендовалось в ходе выполнения клинических испытаний НПАК III фазы у больных с ФП. Временное прекращение короткодействующих НПАК обеспечивает безопасность начала приема таких новых антиагрегантов, относящихся к классу ингибиторов P2Y12, как тикагрелор и прасугрел, применение которых оказалось более эффективным по сравнению с приемом клопидогрела у больных с ОКС. Однако риск развития кровотечения при сочетанном использовании таких антиагрегантов и НПАК не установлен. В отсутствие противопоказаний все больные с ОКС должны непосредственно в момент госпитализации принимать низкую дозу аспирина (150—300 мг в виде нагрузочной дозы), а также ингибиторов P2Y12 рецепторов (табл. 7). Ввиду достаточно длительного периода до достижения максимального антиагрегант

Практические аспекты применения новых пероральных антикоагулянтов для профилактики ишемического инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий. Клиническая фармакология и терапия

Новые пероральные антикоагулянты (НПОАК), в том числе ривароксабан, апиксабан, дабигатран и эдоксабан, оказывающие прямое ингибирующее действие на факторы свертывания крови, имеют преимущество перед антагонистами витамина К по эффективности и безопасности в профилактике ишемического инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. В связи с этим в европейских рекомендациях по лечению ФП, опубликованных в 2016 году, предпочтение отдается НПОАК [2]. Удобство применения НПОАК, связанное с отсутствием необходимости в регулярном мониторировании международного нормализованного отношения (МНО), обеспечивает более высокую приверженность к лечению, которая является залогом его эффективности. C. McHorney и соавт. проанализировали приверженность к терапии ривароксабаном (n=13645), апиксабаном (n=6304), дабигатраном (n=3360) и варфарином (n=13366) в обычной клинической практике на основании отпуска выписанных рецептов с помощью базы данных IMS [3]. В течение 6 мес доля пациентов, продолжавших прием НПОАК без перерывов (ривароксабан – 80,1%, апиксабан – 75,8% и дабигатран – 69,2%), превышала таковую в группе варфарина (64,5%). Более высокое значение показателя в группе ривароксабана, вероятно, отражало назначение препарата один раз в день и наличие календарной упаковки.

Эффективность и безопасность НПОАК в профилактике ишемического инсульта и системных тромбоэмболий у больных с ФП, в том числе в различных подгруппах, выделенных в зависимости от возраста, наличия сердечной недостаточности, хронической болезни почек, сахарного диабета, инсульта в анамнезе и других факторов, установлены в рандомизированных клинических исследованиях и подтверждены в клинической практике. В данной статье рассматриваются отдельные практические аспекты применения препаратов этой группы.

ТАБЛИЦА 1. Классификация фибрилляции предсердий

Тип ФП	Определение
Впервые выявленная ФП	Впервые диагностированная ФП независимо от длительности аритмии или тяжести симптомов
Пароксизмальная ФП	Синусовый ритм восстанавливается самостоятельно, обычно в течение 48 ч, хотя пароксизмы ФП могут продолжаться до 7 дней. Если ритм восстановлен в течение 7 дней, то эпизод ФП следует считать пароксизмальной ФП
Персистирующая ФП	Эпизоды персистирующей ФП продолжаются более 7 дней, а для восстановления синусового ритма необходима медикаментозная или электрическая кардиоверсия.
Длительная персистирующей ФП	Персистирующая ФП, продолжающаяся ≥1 года, если выбрана стратегия контроля ритма.
Постоянная ФП	Пациент и врач считают возможным сохранение ФП, поэтому кардиоверсия не планируется. Если предполагается восстановление ритма, то аритмию называют «длительной персистирующей ФП»

Следует ли учитывать тип фибрилляции предсердий при назначении антикоагулянтной терапии?

В зависимости от течения выделяют несколько вариантов ФП, в том числе пароксизмальную, персистирующую и постоянную формы (табл. 1) [2]. У большинства больных с возрастом наблюдается постепенное прогрессирование аритмии: приступы учащаются, сохраняются более длительное время и хуже купируются, а в конечном итоге трансформируются в постоянную форму. У значительной части пациентов помимо клинически явных эпизодов аритмии отмечаются бессимптомные приступы ФП, которые могут быть выявлены при мониторировании ЭКГ. В современных рекомендациях по диагностике и лечению ФП, предложенных различными профессиональными обществами, при оценке целесообразности антикоагулянтной терапии тип неклапанной ФП не учитывается [2,4]. Необходимость в антикоагуляции определяют на основании индекса CHA2DS2-VASc (табл. 2), величина которого зависит от возраста, пола и наличия других факторов риска ишемического инсульта и системных тромбоэмболий, в том числе инсульта в анамнезе, артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, сахарного диабета и др. Если величина индекса составляет по крайней мере 2 балла у мужчин и 3 балла у женщин (так как женский пол сам по себе относят к факторам риска развития инсульта), то пациентам с неклапанной ФП независимо от формы аритмии, выраженности симптомов, частоты приступов и т.п., рекомендуют постоянную антикоагулянтную терапию.

ТАБЛИЦА 2. Расчет индекса CHA₂DS₂-VASc

Факторы риска		Баллы
Примечание: *ИБС, инфаркт миокарда, заболевание периферических артерий или бляшка в аорте
C	Сердечная недостаточность/дисфункция левого желудочка	1
H	Артериальная гипертония	1
A	Возраст ≥75 лет	2
D	Сахарный диабет	1
S	Инсульт/ТИА/тромбоэмболия	2
V	Заболевание сосудов*	1
A	Возраст 65-74 года	1
Sc	Женский пол	1
	Максимальное значение	9

Антикоагулянтная терапия возможна и при наличии только одного фактора риска тромбоэмболических осложнений, однако в этом случае решение следует принимать индивидуально. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что НПОАК могут иметь преимущество перед варфарином у таких пациентов. C. Coleman и соавт. сопоставили эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина в ретроспективном исследовании случай-контроль, проводившемся на основании медицинской базы данных [5]. Частоту неблагоприятных исходов оценивали в течение в среднем 1,6 лет у 3319 пациентов, получавших ривароксабан, и 3319 пациентов с сопоставимым риском тромбоэмболических осложнений, принимавших варфарин. Лечение ривароксабаном по сравнению варфарином сопровождалось достоверным снижением риска инсульта и системных эмболий в течение 1 года (отношение рисков 0,41, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,17-0,98), в то время как частота кровотечений достоверно не отличалась между двумя группами. Сходные результаты были получены через 2 года.

Современный подход к назначению антикоагулянтной терапии определяется тем, что риск тромбоэмболических осложнений увеличивается у пациентов с любыми формами ФП. Например, в шведском когортном исследовании в течение 3,6 лет была сопоставлена частота инсульта у 855 пациентов с пароксизмальной ФП и 1126 больных с постоянной формой аритмии [6]. По данным многофакторного анализа, риск развития ишемического инсульта был сопоставимым в группах сравнения (относительный риск 1,07; 95% ДИ 0,711,61) (рис. 1). Сходные результаты были получены и при анализе частоты любого инсульта. При этом у больных c пароксизмальной ФП частота ишемического инсульта с поправкой на возраст и пол была примерно в 2 раза выше, чем в популяции, а лечение варфарином в этой группе привело к снижению риска ишемического инсульта на 56%.

Рис. 1. Выживаемость без ишемического инсульта у пациентов с постоянной и пароксизмальной ФП [6]

Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что тип ФП все же может оказывать влияние на риск тромбоэмболических осложнений. A. Ganesan и с соавт. провели мета-анализ 12 исследований (n=99996; средний возраст от 62 до 73 лет), в которых изучались клинические исходы в зависимости от формы аритмии [7]. Длительность наблюдения варьировалась от 1 до 2,8 лет. У больных с непароксизмальной ФП (имеющиеся данные не позволили дифференцировать постоянную и персистирующую формы ФП) относительный риск развития инсульта или системных тромбоэмболий, рассчитанный с поправкой на различные переменные, составил 1,384 (95% ДИ 1,191-1,608; p<0,001) по срав нению с таковым у пациентов с пароксизмальной ФП. Риск смерти от любых причин также был выше у пациентов с непароксизмальной ФП (1,217; 95% ДИ 1,0851,365; p<0,001), в то время как частота кровотечений оказалась сопоставимой в двух группах. Следует отметить, что авторы не анализировали относительный риск тромбоэмболических осложнений у пациентов с различными значениями CHADS2/CHA2DS2-VASc, хотя эти данные имеют важное значение для интерпретации полученных результатов. В любом случае результаты мета-анализа не меняют существующую парадигму антикоагулянтной терапии у пациентов с неклапанной ФП. Во-первых, как указано выше, у пациентов с пароксизмальной ФП риск развития ишемического инсульта значительно выше, чем в общей популяции. Во-вторых, вероятность развития инсульта и системных тромбоэмболий зависит в большей степени не от наличия какого-то определенного фактора риска, а от величины индекса CHA2DS2-VASc, т.е. их количества. Соответственно, новые данные о неблагоприятном прогностическом значении типа ФП, если они будут подтверждены, могут иметь большее значение для пациентов со значением индекса CHA2DS2-VASc 0-1, у которых наличие дополнительного фактора риска может повлиять на решение о назначении антикоагулянтной терапии.

Как указано выше, у значительной части пациентов с ФП (до 40%) наблюдаются бессимптомные эпизоды аритмии. Q. Xiong и соавт. провели мета-анализ 6 клинических исследований, в которых сравнивали исходы у пациентов с ФП, сопровождавшейся и не сопровождавшейся симптомами [8]. Среди пациентов с бессимптомной ФП была выше доля мужчин, в то время как возраст больных двух групп достоверно не отличался. Достоверной разницы смертности от любых или сердечно-сосудистых причин или частоты инсульта/системных тромбоэмболий между двумя группами также не выявили.

Сходные данные были получены в регистре PREFER in AF, в который были включены 6196 пациентов с ФП [9]. У 508 (8,1%) из них отсутствовали симптомы. У пациентов с бессимптомной ФП индекс CHA2DS2-VASc был ниже, чем у больных с ФП, сопровождавшейся симптомами (2,9±1,7 и 3,4±1,8, соответственно; р<0,01). Тем не менее, в течение 1 года частота тромбоэмболических осложнений была сопоставимой в двух группах. Результаты этих исследований подтверждают, что отсутствие клинических симптомов у пациентов с неклапанной ФП не может быть основанием для отказа от антикоагулянтной терапии.

На практике при оценке целесообразности проведения антикоагуляции часто возникают и другие вопросы. Например, следует ли немедленно назначить антикоагулянтную терапию пациенту с первым пароксизмом ФП? Нужна ли антикоагуляция больным с редкими пароксизмами ФП, которые возникают 1-2 раза в год и заканчиваются быстрым восстановлением синусового ритма? В современных рекомендациях специально не оговариваются подобные ситуации. Как указано выше, эксперты подчеркивают, что необходимость в антикоагуляции следует оценивать на основании установленных факторов риска, входящих в шкалу CHA2DS2-VASc, а не частоты эпизодов ФП. У пациентов с «редкими» пароксизмами ФП необходимо также учитывать возможность наличия скрытых эпизодов аритмии, которые не всегда удается зарегистрировать. У небольшой части пациентов развитие пароксизма ФП может быть вызвано преходящими факторами, такими как употребление алкоголя, гипертиреоз, оперативное вмешательство, интенсивная физическая нагрузка. Их устранение может привести к стойкому восстановлению синусового ритма, особенно у пациентов более молодого возраста, не страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями. С другой стороны, пожилой возраст, артериальная гипертония, сердечная недостаточность, дилатация левого предсердия ассоциируются с прогрессированием ФП [10,11].

Разработаны различные индексы, которые позволяют предсказать течение ФП, в том числе HATCH, ALARMEc, APPLE, BASE-AF2 [12]. Индекс HATCH, включающий в себя сердечную недостаточность, возраст старше 75 лет, транзиторную ишемическую атаку или инсульт в анамнезе, хроническую обструктивную болезнь легких и артериальную гипертонию, был предложен на основании наблюдения 1219 пациентов с ФП [13]. В этом исследовании переход пароксизмальной ФП в персистирующую наблюдался почти у 50% больных с высоким значением индекса HATCH (>5) и только у 6% больных, у которых его значение составляло 0, т.е. отсутствовали перечисленные факторы риска. Другие индексы предполагают оценку дополнительных предикторов прогрессирования ФП, в частности дилатации левого предсердия. В целом все предложенные индексы недостаточно валидированы в клинических исследованиях, поэтому их практическое значение остается ограниченным [12]. Кроме того, эти индексы предполагается использовать для оценки вероятности рецидивов ФП после катетерной аблации и других вмешательств, направленных на удержание синусого ритма, а не для решения вопроса о назначении антикоагулянтной терапии.

Можно ли применять НПОАК при пороках сердца?

Применение НПОАК возможно только у пациентов с неклапанной ФП. При этом под «пороком сердца» следует понимать механический протез клапана сердца и средне-тяжелый или тяжелый стеноз митрального отверстия (обычно ревматической этиологии), так как именно таких пациентов исключали из всех рандомизированных клинических исследований НПОАК III фазы. Однако у пациентов с ФП нередко определяются и другие изменения клапанов сердца, которые не являются противопоказанием к назначению НПОАК (табл. 3) [14,15]. К ним относятся стеноз аортального отверстия, недостаточность аортального клапана, пролапс митрального клапана, реконструктивные операции на митральном клапане, биопротезы клапанов сердца, вмешательства на аортальном клапане. Пациентов с указанными пороками сердца включали в рандомизированные контролируемые исследования, которые подтвердили эффективность и безопасность НПОАК по сравнению варфарином у таких больных [16,17].

ТАБЛИЦА 3. Показания и противопоказания к назначению НПОАК пациентам с ФП и пороками сердца

Состояние	Возможность назначения НПОАК
Механический протез клапана сердца	Противопоказаны
Средне-тяжелый или тяжелый стеноз митрального отверстия (обычно ревматической этиологии)	Противопоказаны
Другие легкие или средне-тяжелые пороки нативных клапанов сердца (легкие или средне-тяжелые аортальный стеноз или недостаточность, митральная недостаточность и т.д.)	Таких пациентов включали в клинические исследования
Тяжелый аортальный стеноз	Данные ограничены (исключали из RE-LY). Большинству пациентов проводится оперативное вмешательство.
Биологические протезы клапанов сердца (>3 мес после операции)	Не рекомендуются больным ревматическим митральным стенозом. Применение возможно, если протезирование выполнено по поводу митральной недостаточности или порока аортального клапана
Реконструктивное вмешательство на митральном клапане (>3 мес после операции)	Пациентов включали в некоторые исследования НПОАК
Чрескожная транслюминальная пластика аортального клапана или транскатетерная имплантация аортального клапана	Проспективные исследования не проводились. Может потребоваться комбинация с одним или двумя антитромбоцитарными препаратами
Гипертрофическая кардиомиопатия	Данные немногочисленны, однако применение НПОАК может быть приемлемым

Следует отметить, что эффективность и безопасность НПОАК недостаточно изучены у пациентов с биопротезами клапанов и больных, перенесших реконструктивные вмешательства на клапанах. Большинство таких пациентов не нуждаются в длительной антикоагулянтной терапии после операции, поэтому по мнению экспертов Европейской ассоциации аритмологов (EHRA) им могут быть назначены НПОАК при наличии ФП [15]. Единственным исключением считают имплантацию биопротеза пациенту с митральным стенозом. В таких случаях после операции обычно сохраняется выраженная дилатация левого предсердия, что может быть доводом в пользу применения антагониста витамина К.

У пациентов с гипертрофической кардиомиопатией обструктивного типа ФП ассоциируется с высоким риском тромбоэмболий. Опыт применения НПОАК у таких больных ограничен [18]. Тем не менее, гипертрофическую кардиомиопатию не считают противопоказанием к назначению препаратов этой группы. В рекомендациях Европейской ассоциации аритмологов отмечено, что ФП при гипертрофической кардиомиопатии во многом сходна с ФП у больных сердечной недостаточностью с сохранной систолической функцией левого желудочка, у которых НПОАК по эффективности и безопасности не уступали варфарину [15]. Например, в исследовании ROCKET AF принимали участие 9033 пациента с ФП и сердечной недостаточностью. Эффективность и безопасность ривароксабана в дозе 20 мг один раз в день по сравнению с варфарином были сопоставимыми у больных с хронической сердечной недостаточностью и без сердечной недостаточности [19]. Эффективность ривароксабана не зависела от величины фракции выброса левого желудочка (<40% или ≥40%), функционального класса по NYHA и типа сердечной недостаточности (со сниженной или сохранной фракцией выброса).

Фибрилляция предсердий при инфаркте миокарда

ФП встречается у 6-21% больных острым инфарктом миокарда и ассоциируется со значительным ухудшением прогноза, в том числе увеличением как госпитальной летальности, так и смертности в отдаленном периоде [20]. Основными предикторами развития ФП считают пожилой возраст, сердечную недостаточность и снижение функции левого желудочка. У пациентов с инфарктом миокарда, осложнившимся ФП, повышен риск тромбоэмболических осложнений, в том числе ишемического инсульта. В исследовании GUSTO-I, в которое были включены более 40000 больных острым инфарктом миокарда, частота инсульта во время госпитализации составила 3,1% при наличии ФП и только 1,3% при ее отсутствии (р<0,0001) [21]. В исследовании OPTIMAAL скорректированный относительный риск инсульта в течение первых 30 дней после инфаркта миокарда у больных с впервые выявленной ФП равнялся 14,6 (95% ДИ 5,87–36,3, р<0,001) [22]. Повышение риска развития инсульта отмечалось и после выписки пациентов из стационара и сохранялось до конца исследования (2,79, 95% ДИ 1,43–3,68, р<0,001).

G. Batra и соавт. проанализировали прогностическое значение различных вариантов ФП более чем у 155000 пациентов с острым инфарктом миокарда, включенных в шведские регистры [23]. Авторы оценивали частоту различных исходов с помощью модели регрессии Кокса. В течение 90 дней после инфаркта миокарда. ФП была выявлена у 24023 (15,5%) больных. Были выделены следующие типы аритмии: впервые развившаяся ФП и синусовый ритм при выписке (3,7%), впервые развившаяся ФП, сохранявшаяся при выписке (3,9%), пароксизмальная ФП (4,9%) и хроническая ФП (3,0%). Частота сердечно-сосудистых исходов (смерть от любых причин, инфаркт миокарда или ишемический инсульт) у пациентов с любым типом ФП и синусовым ритмом составила 90,9 и 45,2 на 100 пациенто-лет, соответственно (скорректированное отношение рисков 1,28; 95% ДИ 1,19-1,37) и существенно не отличалась у больных с разными вариантами аритмии. Среди неблагоприятных исходов в наибольшей степени увеличился риск ишемического инсульта (2,29, 95% ДИ 1,92-2,74). Увеличение риска сердечно-сосудистых исходов, ассоциированное с ФП, было сопоставимым у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST. Таким образом, результаты этого крупного исследования показали, что риск развития неблагоприятных исходов, в том числе ишемического инсульта, у больных острым инфарктом миокарда не зависит от типа ФП.

C. Siu и соавт. оценивали клинические исходы у 431 пациента с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, не сопровождавшимся нарушением функции сердца [24]. У 59 (13,7%) из них во время госпитализации зарегистрировали развитие преходящей ФП. Эти пациенты были старше больных, у которых отсутствовала ФП (79±1,4 и 64±0,7 лет; p<0,01). Кроме того, в группе больных с ФП была выше доля женщин (37% и 23%; p<0,02). В течение 1 года частота инсульта у больных, перенесших и не перенесших ФП во время госпитализации, составила 10,2% и 1,8%, соответственно (p<0,01). Преходящая ФП у больных инфарктом миокарда ассоциировалась также с увеличением частоты развития ФП в течение года (22,0% и 1,3%; p<0,01), но не влияла на общую смертность (5,6% и 6,8%; р=0,73). С помощью модели регрессии Кокса было показано, что возраст старше 65 лет и преходящая ФП во время инфаркта миокарда были независимыми предикторами последующего развития ФП и ишемического инсульта.

В рекомендациях Европейского общества кардиологов по ведению больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST указано, что в случае развития ФП в острую фазу инфаркта миокарда (de novo) необходимо обсуждать целесообразность назначения пероральных антикоагулянтов [25]. Как и в других случаях, решение следует принимать на основании величины индекса CHA2DS2-VASc. Восстановление синусового ритма перед выпиской не должно служить основанием для отказа от антикоагуляции, учитывая повышенный риск развития рецидивов ФП и ишемического инсульта у таких пациентов.

Для профилактики неблагоприятных исходов у больных инфарктом миокарда, в том числе после стентирования коронарных артерий, применяют антитромбоцитарные препараты, однако они недостаточно эффективны в профилактике ишемического инсульта у пациентов с ФП. В связи с этим больным с острым инфактом миокарда и ФП, перенесшим стентирование коронарной артерии, рекомендуют назначать тройную антитромботическую терапию пероральным антикоагулянтом, аспирином и клопидогрелом на срок не более 6 мес (длительность ее в основном определяется риском кровотечений) с последующим переходом на лечение двумя препаратами – пероральным антикоагулянтом и антиагрегантом. Через 12 мес целесообразно отменить антиагрегант и продолжить лечение только пероральным антикоагулянтом. Если стентирование не проводилось, то в течение первых 12 мес после инфаркта миокарда проводят двойную антитромботическую терапию пероральным антикоагулянтом и антигрегантом (аспирином или клопидогрелом), а затем продолжают антикоагулянтную терапию [2].

Тактика ведения пациентов с ФП после стентирования коронарных артерий в ближайшее время может быть пересмотрена с учетом результатов клинических исследований, в которых сравнивали двойную и тройную антитромботическую терапию [26]. В исследование PIONEER AF-PCI были включены 2124 больных с неклапанной ФП, которым было выполнено стентирование коронарной артерии [27]. Примерно в половине случае показанием к вмешательству был острый коронарный синдром. Пациенты были рандомизированы на три группы и получали ривароксабан в дозе 15 мг один раз в день (сниженная доза по сравнению со стандартной дозой 20 мг) + ингибитор P2Y12 (преимущественно клопидогрел) в течение 12 мес, ривароксабан в дозе 2,5 мг два раза в день (эта доза зарегистрирована у больных с острым коронарным синдромом без ФП) + два антитромбоцитарных препарата или стандартную терапию антагонистом витамина К и двумя антитромбоцитарными препаратами. Лечение ривароксабаном в сочетании с одним или двумя антитромбоцитарными препаратами сопровождалось достоверным снижением риска развития клинически значимых кровотечением на 41% и

37%, соответственно, по сравнению со стандартной терапией. Суммарная частота смерти от сердечно-сосудистых причин, нефатального инфаркта миокарда и инсульта была сопоставимой в трех группах, как и частота тромбоза стента. Таким образом, применение ривароксабана в дозе 15 мг один раз в день (у пациентов с нарушенной функцией почек дозу снижали до 10 мг) в сочетании с клопидогрелом по эффективности в профилактике неблагоприятных исходов не уступало тройной антитромботической терапии у пациентов с ФП, перенесших стентирование коронарной артерии, но имело значительное преимущество по безопасности.

Сходные данные были получены в исследовании REDUAL PCI, в котором у 2725 больных с ФП, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях, сравнивали дабигатран в дозах 110 или 150 мг два раза в день с комбинации с ингибитором P2Y12 (клопидогрелом или тикагрелором) и тройную антитромботическую терапию [28]. В течение в среднем 14 мес частота больших и клинически значимых небольших кровотечений была самой низкой при применении дабигатрана в дозе 110 мг два раза в день в сочетании с одним ингибитором P2Y12. При этом суммарная частота тромбоэмболических осложнений (инфаркт миокарда, инсульт или системная эмболия), смерти или незапланированной реваскуляризации достоверно не отличалась у больных, получавших двойную или тройную антитромботическую терапию. Следует отметить, что при применении дабигатрана в дозе 110 мг два раза в день в сочетании с одним ингибитором P2Y12 была отмечена тенденция к увеличению частоты отдельных неблагоприятных исходов по сравнению с таковой в группе сравнения. Этот факт имеет важное значение, если следовать новым рекомендациям Европейского общества кардиологов 2017 года, предполагающим применение НПОАК в комбинации с аспирином и/или клопидогрелем у пациентов с ИБС, нуждающихся в антикоагулянтной терапии, в наименьшей изученной дозе [25]. В настоящее время проводятся исследования AUGUSTUS и ENTRUST-PCI, в которых изучаются два других НПОАК – апиксабан и эдоксабан – у пациентов с ФП, перенесших чрескожное вмешательство на коронарных артериях.

Таким образом, результаты двух исследований показали, что лечение НПОАК в комбинации с клопидогрелом в течение года после стентирования коронарных артерий у больных с ФП не менее эффективно, но более безопасно, чем стандартная тройная антитромботическая терапия. Следует подчеркнуть, что пациенты с ФП, перенесшие инфаркт миокарда или стентирование коронарной артерии более 1 года назад, не нуждаются в сопутствующем приеме антитромбоцитарных препаратов. Таким больным для профилактики тромбоэмболических осложнений следует назначать только НПОАК.

Наблюдение за пациентами, получающими НПОАК

Хотя НПОАК могут оказать влияние на стандартные показатели свертывания крови, такие как МНО/протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время, их измерение перед началом лечения или для оценки эффективности терапии не имеет смысла и не рекомендуется [15]. При терапии НПОАК измерять исходное МНО целесообразно только в период перехода с варфарина или другого антагониста витамина К на НПОАК. В практическом руководстве Европейской ассоциации аритмологов (EHRA, 2018) содержатся общие рекомендации, которые могут быть использованы при лечении любыми НПОАК [15]. По мнению экспертов, лечение этими препаратами можно начать немедленно, если МНО на фоне приема антагониста витамина К составляет ≤2,0. Пациентам со значением МНО от 2,0 до 2,5 НПОАК также можно назначить в тот же день или (лучше) на следующий день. Если МНО превышает 2,5, то перед назначением НПОАК необходимо повторно измерить этот показатель через 1-3 дня. При оценке возможных сроков снижения МНО следует учитывать его исходную величину и период полувыведения антагониста витамина К (аценокумарол – 8-24 ч, варфарин – 36-48 ч, фенопрокумон – 120-200 ч).

Следует отметить, что в инструкциях по применению НПОАК указано, что эти препараты могут быть назначены вместо варфарина, если МНО составляет ≤3 для ривароксабана, ≤2,5 для эдоксабана и ≤2,0 для апиксабана и дабигатрана.

Все НПОАК частично выводятся почками в неизмененном виде, в большей степени дабигатран (80%) и эдоксабан (50%) и в меньшей – ривароксабан (35%) и апиксабан (27%) [15], поэтому нарушение функции почек может сопровождаться увеличением концентрации препаратов в крови и усилением их антикоагулянтного действия. В связи с этим пациентам с хронической болезнью почек целесообразно назначать ингибиторы фактора Ха, которые в меньшей степени выводятся почками (ривароксабан или апиксабан). При лечении НПОАК необходимо регулярно контролировать функцию почек (по крайней мере ежегодно), чтобы своевременно скорректировать дозу препарата. Например, рекомендуемая доза ривароксабана у пациентов со сниженным клиренсом креатинина (30-50 мл/мин) составляет 15 мг один раз в день. Чтобы определить минимальную кратность определения функции почек (в месяцах) у пациентов с клиренсом креатинина 30-60 мл/мин, его значение следует разделить на 10. Например, если клиренс креатинина составляет 40 мл/мин, то функцию почек необходимо контролировать каждые 4 мес. При наличии дополнительных факторов риска (пожилой возраст, сопутствующие заболевания) может потребоваться более частое мониторирование функции почек, особенно при лечении дабигатраном.

В клинической практике функцию почек чаще всего оценивают на основании расчетной скорости клубочковой фильтрации. Однако применительно к лечению НПОАК предпочтительно рассчитывать клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Гоулта, так как именно этот показатель использовался во всех клинических исследованиях препаратов этой группы.

Заключение

Риск ишемического инсульта и системных тромбоэмболий повышается у пациентов с любыми формами ФП, в том числе пароксизмальной и бессимптомной. Резуль таты мета-анализа клинических исследований почти у 100000 пациентов показали, что непароксизмальные формы ФП (персистирующая и постоянная) ассоциируются с более высоким риском ишемического инсульта, чем пароксизмальная аритмия. Однако эти данные не меняют существующие показания к антикоагулянтной терапии, которую назначают с учетом дополнительных факторов риска, таких как пожилой и старческий возраст, наличие ишемического инсульта или транзиторных ишемических атак в анамнезе, сердечная недостаточность, артериальная гипертония и т.д., а не типа аритмии, выраженности клинических симптомов, частоты и длительности приступов ФП. Такой же тактики следует придерживаться и у больных инфарктом миокарда, у которых даже преходящая ФП в остром периоде приводит к значительному увеличению риска ишемического инсульта как во время госпитализации, так и в отдаленном периоде. НПОАК применяют для профилактики ишемического инсульта у пациентов с неклапанной ФП, однако фактически их нельзя назначать только больным с механическими протезами клапанов сердца и средне-тяжелым и тяжелым митральным стенозом, в то время как у пациентов с другими клапанными пороками и биопротезами клапанов сердца лечение этими препаратами допустимо. Перед началом и во время лечения НПОАК нет необходимости в мониторировании МНО и других стандартных показателей свертывания крови, так как они неинформативны и не позволяют надежно оценить антикоагулянтное действие этих препаратов. Измерение МНО перед назначением НПОАК необходимо только в случае перехода с приема варфарина и других антагонистов витамина К.

Случай массового отравления антикоагулянтными родентицидами | Галстян

Введение

Родентициды — собирательное название средств, применяемых для борьбы с грызунами. Известно бо­лее 33 действующих веществ, используемых в качестве родентицидов [1]. В Российской Федерации разреше­ны к применению лишь родентициды антикоагулянтного действия (суперварфарины). Всего их 18 препара­тов на основе 6 действующих веществ — производных 4-оксикумарина (бродифакум, бромадиолон и флоку- мафен) и 1,3-индандиона (изопропилфенацин, трифенацин и этилфенацин) [2]. Антикоагулянтные ро­дентициды являются антагонистами витамина К [3]. Они были разработаны в 1970-х годах для преодоления устойчивости к варфарину у крыс. Они легко всасыва­ются из желудочно-кишечного тракта, абсорбируются с поверхности кожи, через респираторный тракт [3]. Попав в организм, родентициды накапливают­ся в различных тканях, прежде всего в печени [3]. С помощью радиоактивной метки установлено их преимущественное распределение: печень > почки > кожа > мышцы > жир > кровь [4]. Родентициды, по­добно варфарину, являются антагонистами витамина К. Антикоагулянтные родентициды ингибируют ви­тамин К 2,3-эпоксид редуктазу и витамин К гуанин редуктазу, нарушая тем самым метаболизм витами­на К и синтез витамин К-зависимых факторов свер­тывания крови (II, VII, IX и Х) и протеина С [3, 5]. Антикоагулянтное действие родентицидов в 100 раз сильнее варфарина. Родентициды — долгоживущие жирорастворимые антикоагулянты [6].

Выводятся родентициды до 90—93% с калом [4]. С мочой в виде различных метаболитов выделяется 1,6 % родентицидов [4], что затрудняет их детекцию с помощью анализа мочи. Элиминация родентицидов из печени имеет двухфазный характер: сначала в тече­ние первых 2—8 дней происходит быстрая фаза элими­нации, затем наступает медленная фаза элиминации [7]. В отличие от варфарина, элиминация родентицидов происходит значительно медленнее. После од­нократного приема в печени животных бродифакум обнаруживают даже через 128 дней [8]. У крыс период полувыведения для бродифакума составляет 156 часов по сравнению с 17 часами для варфарина [9]. У лю­дей период полувыведения бродифакума колеблет­ся от 243 до 1656 часов по сравнению с 17—37 часами для варфарина [10, 11]. В клиническом наблюдении [12] у 52-летнего ВИЧ-инфицированного больного, который с суицидальной целью принял 43 г бродифакума, концентрация родентицида в крови, определяв­шаяся с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, уменьшилась со 170 до 4 нг/мл, т. е. до нижней границы, при которой выявляется токсич­ность препарата, лишь к 46-му дню лечения.

Случаи отравления родентицидами описаны и у жи­вотных, и у людей [13]. Среди всех сообщений об от­равлении домашних животных 63% случаев прихо­дится на собак, 19,4% — на кошек, значительно реже (менее 2—3%) сообщается об отравлении кур, лошадей, кроликов, коз, овец, свиней [13].

Причины отравления родентицидами людей могут быть различными: суицид, случайный прием, от­равление на производстве, умышленный прием ро- дентицидов при психических болезнях, синдроме Мюнхгаузена, криминальные отравления, отравления неустановленным источником [12, 14—16]. Согласно данным Системы наблюдения за острыми отравле­ниями (Toxic Exposure Surveillance System, TESS), принадлежащей Американской ассоциации центров по лечению отравлений, 94,4% случаев возникает вследствие случайного отравления и лишь 5,6% — вследствие преднамеренного приема родентицидов [5]. Эпидемиологических данных о частоте отравле­ния родентицидами населения нет, но, по сообщениям различных лет, с 1988 по 2015 г. ежегодно в мире отрав­ление родентицидами получают от 5133 до 13 423 чело­век [6, 13, 14].

Цель настоящей работы — описать случай массово­го отравления родентицидами в Поволжье. 

Клиническое описание

16—17 июля 2019 г. в два лечебных учреждения Самарской области (ГБУЗ СО «Самарская об­ластная больница им. В. Д. Середавина» и ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 1») одновременно поступили 69 человек (65 мужчин, 3 женщины и 1 ребенок) в связи с внезапно возник­шим геморрагическим синдромом, проявлявшимся гематурией, носовыми и десневыми кровотечениями, подкожными и межмышечными гематомами, желу­дочно-кишечным кровотечением. Все поступившие были трудовыми мигрантами из Узбекистана, прожи­вали в одном из общежитий Самарской области и пер­воначально ни с чем не связывали свое плохое само­чувствие. Однако, поскольку все они питались в одной столовой, через несколько дней возникло подозрение на отравление подсолнечным маслом, которое исполь­зовалось для приготовления пищи. Подсолнечное мас­ло было домашнего производства, куплено на рынке. Учитывая это, у них был установлен диагноз: «Острое отравление неустановленным веществом, тяжелая ток­сическая коагулопатия». В первые же сутки всем боль­ным было проведено токсикохимическое исследование мочи, и в 30% случаев были выявлены кумарин и его метаболиты. Возникло подозрение на отравление вар- фарином или вафариноподобными веществами. Когда спустя 2 недели геморрагический синдром и измене­ния в лабораторных показателях сохранялись, было заподозрено отравление антикоагулянтными родентицидами.

Примерно в это же время, спустя 2—3 недели, со 2 по 9 августа 2019 г. в соседней Ульяновской об­ласти в различные стационары г. Ульяновска в отделе­ния урологии, гастроэнтерологии, гинекологии, педи­атрии, токсикологии поступили 11 местных жителей с различными диагнозами: маточное кровотечение, острый туболоинтерстициальный нефрит, простатит, протекающий с гематурией, мочекаменная болезнь, камни левого мочеточника и обеих почек, почечная колика слева, язвенная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, острое нарушение мозгового крово­обращения, отравление веществом неясной этиологии. Общим у всех у них был геморрагический синдром, но первоначально эти случаи не связывали между со­бой. Позже было обращено внимание на то, что все они были либо членами одной семьи, либо коллега­ми по работе, либо друзьями. В стационары поступи­ли семья М-вых (муж, жена и двое детей 7 и 14 лет), супружеская пара К-вых, супружеская пара В-ных, а также мужчина Д., 63 лет, коллега пострадавше­го М-ва, и женщина Н, 53 лет. При обобщении всех случаев и сборе анамнеза было установлено, что всех больных объединяет употребление в пищу подсол­нечного масла домашнего производства. Позже было установлено, что 3 августа от желудочно-кишечного кровотечения скончалась мать больного М-ва, кото­рая также употребляла в пищу подсолнечное масло. На момент смерти больной о возможном отравлении было не известно. Ее смерть связали с данным про­исшествием ретроспективно. К этому времени стало известно о подобных случаях в соседней Самарской области, что позволило все эти случаи связать между собой. У всех пострадавших в обеих областях имел­ся геморрагический синдром и сходные лабораторные признаки нарушения гемостаза: резкое увеличение МНО, удлинение активированного частичного тром- бинового времени (АЧТВ), нормальные показатели концентрации фибриногена и тромбоцитов.

Проведенное позже следственными органа­ми расследование установило, что пострадавшие в Самарской и в Ульяновской областях отравились подсолнечным маслом. Было установлено, что на сель­хозпредприятии, расположенном в Самарской обла­сти, нарушили правила обращения с агрохимиката­ми и выдали для производства подсолнечного масла протравленные от грызунов родентицидами семечки. Индивидуальный предприниматель произвел из этих семечек 200 литров масла. Часть полученного масла была выставлена на продажу, другая часть была ро­здана знакомым и родственникам, которые оказались жителями Ульяновска [17].

Особенностью данного наблюдения является поло­вой и возрастной состав пострадавших. Среди постра­давших преобладали мужчины (соотношение муж­чины/женщины 9/1), медиана возраста составила 39 (от 3 до 63) лет, было 3 детей (3, 7 и 14 лет).

У всех больных были массивные экхимозы, у 79% — макрогематурия, у 1 больной — маточное кровотече­ние, у 3 — внутрибрюшные кровоизлияния, у 16 че­ловек — носовые кровотечения. У 2 больных было желудочно-кишечное кровотечение, причем в одном случае оно закончилось летальным исходом (рис. 1). У 2 больных, поступивших в стационар с гематурией, десневыми кровотечениями и межмышечными гемато­мами, через 2—3 суток после госпитализации возникло нарушение сознания, и было диагностировано внутримозговое кровоизлияние с прорывом в желудочки моз­га, оба случая закончились летальным исходом.

 

Рисунок 1. Геморрагический синдром у пострадавших от приема родентицидов

Figure 1. Hemorrhagic syndrome in rodenticide poisoned patients

 

Почти у трети больных были массивные межмышечные гематомы, достигавшие значительных раз­меров и приводившие в ряде случаев к анемизации больных (у одного из больных концентрация гемоглобина крови за счет межмышечных гематом уменьши­лась до 38 г/л). Образованию гематом способствовали и внутримышечные инъекции, в частности викасола, применявшиеся у больных, несмотря на геморрагиче­ский синдром (рис. 2).

 

Рисунок 2. Межмышечные и подкожные гематомы у пострадавших

Figure 2. Muscular and subcutaneous hematomas in poisoned patients

 

При поступлении в стационар исследование параме­тров гемостаза выявило у всех больных сходные изме­нения: у 7 из 80 больных из-за того, что не образовался сгусток, определить АЧТВ не удалось, у оставшихся больных медиана АЧТВ составила 65 с (колебания от 16 до 126 с). Международное нормализованное от­ношение (МНО) и протромбин по Квику из-за отсут­ствия образования сгустка не удалось определить у 56 (72,5 %) из 80 больных, у оставшихся больных медиана МНО составила 3,9 (от 1,29 до 16,2), а медиана про­тромбина по Квику — 23% (от 5 до 67,3%). При этом концентрация фибриногена плазмы у больных была от 1,65 до 6 ,02 г/л (медиана 3,53 г/л). У всех больных была нормальная концентрация тромбоцитов крови.

Выявленные изменения гемостаза были характерны для действия препаратов — антагонистов витами­на К. У части больных была исследована плазменная активность других показателей гемостаза (экспресс- лаборатория НМИЦ гематологии): FII — 17,2%, FVII — 2,9%, FIX — 8,9%, FХ — 11,2%, активность протеина С не определялась, антитромбин III — 94,5%. Вышеперечисленные изменения сразу же позволили диагностировать отравление варфариноподобными препаратами.

Для подтверждения версии отравления моча постра­давших в Самарской области и Ульяновске была от­правлена на токсикологические исследования. Лишь в трети случаев в анализах мочи были обнаружены кумарин и производные кумарина. Были исследова­ны образцы крови части пострадавших, в них путем извлечения вещества из крови хлороформом с после­дующей очисткой экстракта на колонке с сорбентом и определении натриевой соли по характерному по­глощению света в ультрафиолетовой области спектра при длине волны λ = 308 нм обнаружены кумарины и их производные [18]. При исследовании масла, ко­торым отравились пострадавшие, помимо кумаринов и их производных были обнаружены инсектициды (крезоксим-метил, пиридабен, фенвалерат, циперметрин) [17].

Состояние большинства пострадавших было тя­желым. О тяжести состояния свидетельствовало то, что из-за анемии, возникшей вследствие геморра­гического синдрома, переливание эритроцитсодержа­щих компонентов крови потребовалось 5 из 80 боль­ных (у некоторых больных до 2500 мл эритроцитной взвеси), а перевод в отделение реанимации и интенсив­ной терапии (ОРИТ) потребовался 17 из 80 больных.

Трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) в качестве первой линии лечения получили 76 (95%) из 80 больных. Суммарный объем перелитой СЗП ко­лебался от 2 до 34 л за время лечения (медиана 4,8 л). При поступлении всем больным была начата терапия менадионом (препарат «викасол»), причем вводились большие дозы менадиона (до 100 мг/сут). Несмотря на это у большинства больных сохранялись наруше­ния гемостаза, увеличение МНО, в результате кото­рых через 2—3 суток после поступления в стационар у 2 больных возникло острое нарушение мозгового кровообращения, закончившееся смертельным ис­ходом.

Через 4 недели, учитывая малую эффективность проводимого лечения пострадавших в Самарской области, они были осмотрены специалистом НМИЦ гематологии Минздрава России (Москва), к терапии был добавлен витамин К (фитоменадион), в тяжелых случаях рекомендовано введение концентратов протромбинового комплекса (КПК), рекомбинантного активированного фактора свертывания VII (rFVIIa). В итоге четырехфакторный протромбиновый ком­плекс, (препараты «Октаплекс», «Октафарма», Австрия), «Протромплекс-600» (Takeda, Австрия) по 1000—1200 ME получили 5 больных, антиингибиторный коагулянтный комплекс (препарат «FEIBA», Takeda, Австрия) получил 1 больной, rFVIIa (пре­парат «Коагил», Генериум, Россия) в дозе 4,8-9,6 мг получили 3 больных, фитоменадион (препарат «Конакион» — сначала внутривенно, затем перораль­но) — 59 больных.

Анализ проводимой терапии показал, что больные получали также и другую терапию, эффективность и целесообразность которой вызывает сомнения. В Самарской области глюкокортикостероидные гор­моны получали 69% больных, в качестве обоснова­ния к их назначению фигурировали такие показания, как «гепатит», «нефрит», «реакция на трансфузии плаз­мы» и т. п. В Самарской области пострадавшие также получали другие гемостатические препараты: этамзилат (94% больных), аминокапроновую кислоту (88% больных), транексамовую кислоту (69,5% больных), гордокс (апротинин) (94% больных). Лечащие врачи уверяли, что назначение этих препаратов субъективно уменьшало выраженность геморрагического синдро­ма, хотя изменения в коагулограмме оставались преж­ними. В Ульяновске никто из больных не получал этих препаратов, поскольку врачи закономерно посчитали, что «точек приложения» для них при отравлении ан­тагонистами витамина К нет. В Ульяновске в качест­ве вспомогательного средства больным назначался внутрь отвар крапивы, после приема которого отмеча­ли уменьшение МНО.

Обращало на себя внимание отсутствие у большин­ства больных, даже находящихся на лечении в отде­лении реанимации, надежного сосудистого доступа: у многих больных отсутствовал периферический ве­нозный доступ, у единичных больных была катетери­зирована бедренная вена.

Четверо наиболее тяжелых больных из Самарской области и 2 больных из Ульяновска были переведе­ны в ОРИТ НМИЦ гематологии Минздрава России (Москва). Транспортировка наиболее тяжелых боль­ных в НМИЦ гематологии Минздрава России осу­ществлялась силами санавиации (рис. 3).

 

Рисунок 3. Транспортировка пострадавших из Самары в Москву на самолете

Figure 3. Transportation of victims from Samara to Moscow by plane

 

У всех переведенных в Москву больных сохра­нялся геморрагический синдром, увеличение МНО: при поступлении от 2,07 до 5,26 (медиана 3,98). У всех больных определялась гипокоагуляция по данным тромбоэластографии и тромбоэластометрии, при­чем как в тесте INTEM, так и в тесте ЕХТЕМ, т. е. по внешнему и внутреннему путям свертывания (рис. 4).

 

Рисунок 4. ТЭГ (А) и РОТЭМ (Б) у пострадавшего после приема антикоагулянтных родентицидов спустя месяц после отравления — гипокоагуляция по ТЭГ (удлинение R) резкое удлинение интервала СТ в тестах ЕХТЕМ и INTEM

Figure 4. TEG & ROTEM in anticoagulant rodenticide poisoned patient in one month after poisoning — hypocoagulation (long R and long CT in EXTEM & INTEM tests)

 

Всем больным было начато внутривенное лечение витамином К в суточной дозе 20-40 мг, что привело постепенно к нормализации показателей коагулограм- мы, исчезновению геморрагического синдрома, после чего они были переведены на пероральный прием ви­тамина К. Ни одному из них не потребовались транс­фузии СЗП, введение концентратов протромбинового комплекса либо rFVIIa. Граждане Узбекистана пре­кратили принимать витамин К через 2 месяца после отравления, а двое пострадавших из Ульяновска — лишь через 7 месяцев.

Подводя итоги, следует отметить, что в раннем перио­де отравления от геморрагического синдрома умерли 3 (3,75 %) из 80 больных (1 в Тольятти и 2 в Ульяновске). Причинами смерти явились в 2 случаях острое нару­шение мозгового кровообращения, в одном — желу­дочно-кишечное кровотечение. Длительность госпита­лизации больных составила от 1 до 123 дней (медиана 39 дней). К моменту выписки из стационаров у всех больных было нормальное протромбиновое время без заместительной терапии витамином К, отсутство­вал геморрагический синдром.

Обсуждение

Настоящее наблюдение является одним из первых описаний массового отравления родентицидами. Большинство сообщений об отравлениях людей носят казуистический характер [12, 14-16, 19]. Лишь в от­дельных работах сообщается о значительном числе от­равившихся, как, например, 110 человек, отравивших­ся родентицидами в Гонконге, но это были суммарные наблюдения с 2008 по 2012 г. [20]. В настоящем наблю­дении одновременно в двух соседних областях России отравилось 80 человек.

По клиническим проявлениям и изменениям пара­метров гемостаза в первые часы отравление антикоагулянтными родентицидами не отличается от дейст­вия обычного варфарина, однако период полужизни варфарина составляет всего 17 ч, а в настоящем наблю­дении изменения гемостаза сохранялись значительно дольше, что позволило исключить действие варфари- на [6, 19]. Суперварфарины, такие как бромадиолон и бродифакум, поступают в печень, после чего их пе­риод полужизни в печени составляет более 114 дней для бродифакума, от 28 до 318 дней — для бромадиолона, а плазменный период полужизни для бродифакума и бромадиолона составляет соответственно 91,7 и 33,3 дня [21].

Отравление родентицидами следует заподозрить при длительно сохраняющемся удлинении МНО и де­фиците витамин К-зависимых факторов свертыва­ния крови, таких как FII, FVII, FIX и FX [19], а так­же при низкой плазменной активности протеина С, для синтеза которого также необходим витамин К [22]. Уменьшение активности вышеперечисленных факто­ров может возникать также при сепсисе, диссеминиро­ванном внутрисосудистом свертывании [23]. Однако для сепсиса характерны клинические проявления инфекции, тромбоцитопения, гиперфибриногенемия, низкая плазменная активность антитромбина III [24], чего не было в настоящем наблюдении. Уменьшение активности витамин К-зависимых факторов и протеи­на С может возникнуть при тяжелых поражениях пе­чени. Для тяжелой печеночной дисфункции, помимо низкой активности витамин К-зависимых факторов свертывания и протеина С, характерны также повыше­ние плазменной концентрации трансаминаз, гиперби- лирубинемия, умеренная тромбоцитопения, гиперам- мониемия, гипофибриногенемия, низкая плазменная активность антитромбина III [25]. Признаки тяжело­го поражения печени отсутствовали у пострадавших. Поэтому, когда спустя более двух недель после госпи­тализации у пострадавших сохранились геморрагиче­ский синдром и изменения в коагулограмме, основной версией стало отравление антикоагулянтыми родентицидами.

Доказать отравление родентицидами можно с помо­щью выявления их в крови методом высокоэффектив­ной жидкостной хроматографии [3, 6, 12]. Поскольку родентициды выделяются с мочой в незначительном количестве в виде метаболитов [4], неудивительно, что у большей части пострадавших в настоящем на­блюдении они не были выявлены в моче. Диагноз был подтвержден позже при исследовании крови постра­давших и употреблявшегося в пищу растительного масла [17]. Однако даже без токсикологического под­тверждения диагноз отравления родентицидами был очевиден. Помимо варфариноподобных соединений, в растительном масле были обнаружены и инсектици­ды, однако ни у одного из больного не было признаков отравления инсектицидами [17, 26].

Особенностью данного наблюдения был половой и возрастной состав. Поскольку в Самарской области большинство пострадавших были трудовыми мигран­тами, то подавляющее большинство из них составили мужчины, лишь в Ульяновской области соотношение мужчин и женщин было равным. В большинстве со­общений о случайном отравлении родентицидами отмечается, что чаще всего это происходит с детьми. По сообщению Американской ассоциации токсико­логических центров [14], отравление родентицидами у лиц в возрасте 20 лет и старше встречается лишь в 9% случаев, с 13 до 19 лет — в 1%, с 6 до 12 лет — в 2%, а у детей в возрасте 5 лет и младше — в 88% случаев. В описании 110 случаев отравлений родентицидами в Гонконге дети составили 63% [20]. В настоящих на­блюдениях из 80 пострадавших было всего 3 детей.

В отличие от настоящего наблюдения, в котором 21% пострадавших нуждались в реанимационной помо­щи, по данным литературы, при отравлении родентицидами тяжелые клинические проявления возникают редко. По данным наблюдений за 832 отравившимися родентицидами в 2011-2015 гг., тяжелые клинические проявления были лишь у 7,69%, средней тяжести — у 22,12%, а у 69,23% — легкие проявления. Большую тя­жесть состояния в описанных нами наблюдениях мож­но объяснить большей дозой принятого родентицида. Минимальная токсическая доза родентицидов не уста­новлена [5]. При малых дозах их эффект проявляется позже, через дни, недели, при больших дозах — быст­рее [5]. У взрослых пострадавших токсический эффект проявляется уже при приеме 1 мг бродифакума [27]. При остром отравлении антикоагуляционный эффект может проявиться уже через 8-48 ч [5]. В настоящих наблюдениях эффект наступил достаточно быстро — в течение первых дней. Выраженность токсического действия родентицидов определяется, каким именно родентицидом был отравлен человек, массой тела, гене­тическими факторами, исходным состоянием здоровья пострадавших, их вредными привычками [5].

Клиническое течение и прогноз при отравлении родентицидами во многом определяются адекватной те­рапией. В отличие от остальных острых отравлений, не доказана эффективность промывания желудка и приема активированного угля при отравлениях ро- дентицидами: не выявлено различий в исходах среди тех, кому проводили и не проводили эти мероприятия [5]. Более того, неизвестно, связывает ли активиро­ванный уголь родентициды [5]. В одном из наблюде­ний прием в течение одного дня множественных доз активированного угля (по 25 г каждые 4 часа) не по­влиял на длительность терапии витамином К при двух случаях отравления бродифакумом [28]. В этой связи в международных рекомендациях промывание же­лудка и прием активированного угля при остром от­равлении родентицидами не рекомендуются [5].

В настоящем клиническом наблюдении все постра­давшие получали трансфузии СЗП на первом этапе. У некоторых больных объем перелитой плазмы за вре­мя лечения достиг 34 литров. В большинстве стациона­ров России СЗП является основным средством лечения геморрагического синдрома, возникшего в результате приема оральных антикоагулянтов. В то же время СЗП не может рассматриваться как оптимальное средство ни для лечения передозировки варфарином, ни для ле­чения отравления антикоагулянтными родентицида- ми. Во-первых, для трансфузии СЗП требуется время, поскольку необходимо определить группу крови реци­пиента, подобрать плазму по группе крови, разморо­зить ее, а затем в течение какого-то времени перелить ее. У больных с внутричерепными кровоизлияниями, возникшими при лечении варфарином, у которых коррекцию МНО осуществляли трансфузиями СЗП и назначением витамина К , лишь через 24 ч она была достигнута в 75% случаев [29]. Больные, у которых коррекция МНО была достигнута в течение первых суток, начали получать трансфузии СЗП раньше, чем больные, у которых коррекция МНО была достигнута спустя сутки и более (90 мин против 210 мин). Каждые 30 мин отсрочки переливания плазмы ассоциирова­лись с уменьшением на 20% шансов на нормализацию МНО [29]. Кроме того, для коррекции МНО требу­ются трансфузии больших объемов СЗП. Например, для уменьшения МНО с 6 до 1,5 требуется трансфу­зия СЗП в объеме 50 мл/кг массы тела больного [30]. Помимо факторов времени и объема, есть еще одна причина, объясняющая недостаточную эффектив­ность СЗП при отравлении варфарином или родентицидами. Даже уменьшение МНО не гарантирует гемостатического э фф екта СЗП при внутричерепных кровоизлияниях. При использовании СЗП у 45 боль­ных с внутричерепными кровоизлияниями, вызван­ными приемом варфарина, у 4 больных гематома про­должала увеличиваться, несмотря на нормализацию МНО [31]. Этот феномен объясняется недостаточным количеством FIX в СЗП, которое составляет 19 ME/л. Показатель МНО малочувствителен к изменениям FIX [32]. Поэтому при МНО более 5, т. е. при уровне, когда концентрация FIX очень низкая, применение СЗП нецелесообразно [32].

В этой связи следует упомянуть о 2 больных, умер­ших от внутричерепного кровоизлияния. В обоих слу­чаях внутричерепное кровоизлияние развилось у них через несколько дней после поступления в стационар, оба больных получали СЗП. Возможно, более эффек­тивная, чем СЗП, гемостатическая терапия могла бы предотвратить это осложнение.

Эффективно реверсировать действие антагонистов витамина К можно с помощью КПК [21]. Различают трехфакторные КПК (3F-КПК), содержащие факторы свертывания FII, FIX, FX, и четырехфакторные КПК (4F-КПК), в состав которых входят помимо FII, FIX, FX также FVII [33]. При сравнении применения СЗП (n = 5)и СЗП вместе с КПК (n = 8) у больных с вну­тричерепными кровоизлияниями, вызванными прие­мом варфарина, при применении СЗП вместе с КПК коррекция МНО происходила в 3 раза быстрее [34]. M. Makris и соавт. [32] сопоставили эффективность применения СЗП и КПК для лечения угрожающего жизни геморрагического синдрома (кровоизлияния в головной или спинной мозг, желудочно-кишечные кровотечения, внутрибрюшные кровотечения и др.), возникшего на фоне приема варфарина у 41 больного. Из них 29 больных получили КПК в дозе 20-30 МЕ на 1 кг массы тела, 12 больных — СЗП в дозе 800 мл. В обеих группах больным вводили также витамин К в дозе 1-5 мг. В результате лечения у 12 боль­ных, получавших СЗП, МНО так и не достигло це­левых значений, в то время как после введения КПК у 28 из 29 больных МНО нормализовалось.

КПК действуют значительно быстрее, чем СЗП. После введения 4F-КПК (Октаплекс®) повы­шение содержания FII, FVII, FIX, FX и уменьшение МНО достигалось у 93% больных через 10 мин [35]. После введения 4F-КПК при геморрагическом синдро­ме у больных, получавших оральные антикоагулянты, клинический э фф ект был достигнут у 98% больных [36]. При реверсии действия антагонистов витамина К с помощью 4F-КПК коррекция МНО и нормализа­ция плазменной концентрации витамин К-зависимых факторов свертывания была достигнута в течение 20 мин у 79% больных [37].

Предпочтение каким КПК следует отдать для ре­версии действия антагонистов витамина К? С одной стороны, 3F-КПК дешевле, а при их применении у 46 больных с внутричерепными кровоизлияния­ми, вызванными приемом антагонистов витамина К, через 30 мин после введения в дозе 35-50 ед/кг отмети­ли уменьшение МНО с 3,5 до 1,3 [38]. С другой сторо­ны, в экспериментах на крысах [39], в которых для ре­версии действия фенпрокумона животным вводили однократно либо 0,9% раствор натрия хлорида, либо 3F-КПК, либо 4F-КПК, инъекция 4F-КПК приводи­ла к нормализации времени кровотечения и протромбинового времени, в то время как введение 3F-КПК вызывало лишь незначительное укорочение времени кровотечения и протромбинового времени. При ре­версии действия варфарина у больных [40] с помощью 3F-КПК коррекция МНО (< 1,5) достигалась только после дополнительного переливания СЗП, содержа­щей FVII. Авторы объясняют выявленный феномен тем, что связь между содержанием FVII и МНО носит нелинейный характер, и у больных, у которых МНО превышает 4-5, плазменная концентрация FVII нахо­дится в пределах 5-10% [41]. Для обеспечения гемо­стаза требуется лишь 10-15% FVII. Поэтому для кор­рекции нарушений свертывания крови рекомендуется использовать 3F-КПК только у больных с МНО <4, при большем МНО следует отдавать предпочтение 4F-КПК [42]. В тех же случаях, когда в распоряжении имеются только 3F-КПК, рекомендуется обязательно добавлять к терапии СЗП как источник FVII [43].

Имеется еще 4F-КПК, содержащий активирован­ные факторы свертывания, — препарат FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypass Activity). В нем наряду с неак­тивированными факторами свертывания содержатся активированные FID, FVIIa и FXa, что обуславливает его тромбогенность. Этот препарат предназначен толь­ко для лечения больных ингибиторной формой гемо­филии [44], поэтому применение его у одного из по­страдавших с целью лечения носового кровотечения являлось опасным, и как только кровотечение остано­вилось, от дальнейшего введения препарата было ре­шено воздержаться.

Для реверсии действия антикоагулянтных роденти- цидов может использоваться rFVIIa. У здоровых до­бровольцев, принимавших варфарин, введение rFVIIa в дозе от 5 до 80 мкг/кг по сравнению с плацебо приво­дило к укорочению МНО, АЧТВ и протромбинового времени, хотя они и не достигали исходных значений, которые были до приема варфарина [45]. При введении 10-40 мкг/кг rFVIIa 7 больным с внутричерепными кровоизлияниями, обусловленными приемом варфа- рина, МНО уменьшалось с 1,7-6,6 до значений меньше 1,5 уже через 10 мин после инъекции [46]. При срав­нении эффективности реверсии действия варфарина малыми дозами (1 или 1,2 мг) rFVIIa и 3F-КПК в дозе 20 МЕ/кг, целевое МНО <1,5 достигалось у значимо большей части больных после введения rFVIIa, чем 3F-КПК (71,9% против 33,8%; р = 0,001). Таким обра­зом, для срочной реверсии действия антагонистов ви­тамина К можно расположить различные средства в следующей последовательности: 4F-КПК > rFVIIa > 3F-КПК > СЗП [47]. В настоящих наблюдениях, к со­жалению, препараты КПК и rFVIIa стали доступны у большинства больных лишь спустя некоторое время, когда уже имелись 3 летальных исхода. В дальнейшем их применение понадобилось в редких случаях и было эфф ективным. Очевидно, что в стационаре должен быть какой-то запас этих препаратов для экстренной коррекции нарушений свертывания крови, прежде всего у больных с угрожающими жизни геморраги­ческими осложнениями. Хотя надо отдавать отчет, что при таком массовом одномоментном поступле­нии пострадавших, которое произошло в настоящих наблюдениях, такой запас было иметь невозможно. В то же время они были необходимы при двух случаях острого нарушения мозгового кровообращения, кото­рые возникли уже при нахождении больных в стацио­наре, и могли по крайней мере предотвратить леталь­ный исход.

Однако КПК и rFVIIa являются препаратами экс­тренной помощи и не могут рассматриваться при отрав­лении антикоагулянтными родентицидами как базис­ные препараты, применяемые для длительного лечения. В отличие от варфарина, при приеме которого гипо­коагуляция персистирует несколько дней, при отрав­лении родентицидами гипокоагуляция может сохра­няться недели, месяцы, в среднем от 3 до 6 месяцев, описан случай до 1 года [48]. Считается, что лечение необходимо продолжать, пока сохраняется удлинение протромбинового времени [48]. Основным препаратом в этих случаях является витамин К.

В клинической практике используются различные формы витамина К: К — фитоменадион, К — мена- хинон и витамин К — менадион. В России разрешен к применению препарат витамина К викасол (мена- дион). Эффективность его значительно ниже, чем ви­тамина К . Введенный внутривенно менадион в дозах от 64 до 500 мг не приводил к реверсии действия ди- кумарола у 70 больных, в то время как подобные же дозы фитоменадиона приводили к полной реверсии действия антикоагулянтов у 25 из 26 больных [49]. «Не используйте неправильный витамин К» — так называлась статья, опубликованная в США более 40 лет назад J. Udall [5]. Автор показал, что для ней­трализации действия 20 мг варфарина потребовал­ся прием 60 таблеток (300 мг) менадиона, в то время как для нейтрализации действия 300 мг варфарина потребовался прием всего 50 мг (10 таблеток) фитоме- надиона [50]. С 1985 г. по указанию Управления США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствен­ными препаратами (Food and Drug Administration — FDA) применение менадиона в США запрещено из-за его низкой эффективности и высокой токсичности (ге­молитическая анемия, поражение печени). В учебнике «Медицинская токсикология» [51], изданном в 2004 г., указано, что менадион не эффективен для лечения токсичности варфарина и суперварфаринов. Для этой цели применяется только витамин К . Этот факт хо­рошо известен любителям домашних животных и ве­теринарам: на многих сайтах сообщается, что если собака отравилась крысиным ядом, то применение викасола неэффективно и единственным средством, которое может помочь, является фитоменадион [52]. Но почему-то до сих пор об этом мало информирова­ны многие врачи. Во многих стационарах до сих пор для реверсии действия варфарина используется викасол, более того, даже при выраженном геморрагиче­ском синдроме препарат назначают внутримышечно, что категорически нельзя делать при большом МНО. В настоящих наблюдениях все больные получали викасол в больших дозах, причем вместе с СЗП, несмотря на это у них длительно сохранялся геморрагический синдром, отсутствовала нормализация показателей гемостаза. Перевод их на втором этапе лечения на фитоменадион привел в большинстве случаев к нормали­зации показателей и прекращению геморрагического синдрома. Фитоменадион можно вводить перорально, подкожно, внутривенно.

В случае если нет пероральной формы фитомена- диона, можно принимать внутрь внутривенную фор­му витамина К . После приема внутрь фитоменадиона уменьшение МНО регистрируется спустя 24 ч, в то время как после внутривенного введения фитоме- надиона МНО начинает уменьшаться через 4 ч [53].

У 75% больных как при пероральном приеме, так и при внутривенном введении витамина К в течение 24 ч МНО снижалось с 10 до 4 и менее [54].

При подкожном введении витамин К менее эффек­тивен. Больные с МНО от 6 до 20 получали витамин К подкожно или внутривенно, спустя 24 ч 95% больных, получавших витамин К внутривенно, имели МНО ниже 5, в то время как среди получавших препарат подкожно такие значения МНО были зарегистрирова­ны лишь у 45% [55]. Кроме того, вводимый подкож­но или внутримышечно витамин К вызывает местное воспаление.

При геморрагическом синдроме, вызванном дей­ствием родентицидов, следует вводить медлен­но внутривенно 20-30 мг фитоменадиона, затем через 3 ч проверяется МНО (протромбиновое время), если нет улучшения, введение фитоменадиона повто­ряют. Допустимая суточная доза фитоменадиона со­ставляет 125-200 мг. Оптимальный режим введения фитоменадиона — каждые 6-8 часов [21]. После на­чальной внутривенной терапии переходят на пероральный прием фитоменадиона, постепенно уменьшая дозу. Критерий прекращения терапии — нормализа­ция протромбинового времени. Обычно требуется ле­чение в течение от 3 до 6 мес, однако описан и случай, при котором лечение потребовалось более 1 года [48]. Причем имеет значение, каким препаратом отравился человек. Показано, что при отравлении бродифакумом был необходим более длительный прием, чем при от­равлении бромадиолоном [56]. В настоящем наблюде­нии не было точно известно, каким родентицидом от­равились пострадавшие.

У пострадавших в Ульяновске был отмечен э фф ект в виде уменьшения МНО при приеме отваров крапи­вы. Конечно, крапиву нельзя назвать «средством пер­вой помощи» при отравлении родентицидами и варфарином, но крапива содержит значительное количество витамин К — 498,6 мг на 100 мг растений [57], что со­ставляет 369,8% суточного потребления его в норме [58] и поэтому может использоваться как вспомога­тельное средство.

В то же время обращало на себя внимание частое применение препаратов, эффективность которых не доказана и которые не имели патогенетического обоснования для применения при отравлении анта­гонистами витамина К. К ним можно отнести этамзилат, дицинон, апротинин, гордокс, транексамовую кислоту. Ни у одного из больных не было признаков активации фибринолиза и объективных показаний к назначению этих препаратов. Ни один из этих пре­паратов не влияет на синтез витамин К-зависимых факторов, но лечащие врачи уверяли, что субъективно их назначение уменьшало выраженность геморраги­ческого синдрома, хотя при этом лабораторные при­знаки нарушения гемостаза оставались прежними. Также неоправданным следует признать и назначе­нием глюкокортикоидных гормонов почти всем боль­ным. Обоснования этому назначению находили раз­ные: у кого-то объясняли, что лечат нефрит, поскольку была гематурия, у других — гепатит, поскольку от­мечалось повышение концентрации сывороточных трансаминаз, у кого-то регулярно назначали глюко­кортикостероидные гормоны для профилактики ал­лергических реакций при переливании СЗП. Следует отметить, что после перевода в федеральный центр все эти «показания» не были выявлены, и ни один больной не получил глюкокортикостероидные гормоны за вре­мя дальнейшего лечения.

При адекватной, вовремя начатой терапии смерт­ность при отравлении родентицидами невысока. Из 79 025 случаев отравления родентицидами, о кото­рых было сообщено за 8-летний период, зарегистри­ровано только 8 (0,08%) летальных исходов [6]. Среди 110 человек, отравившихся в Гонконге, не было ни од­ного случая летального исхода [20]. Не было случаев летального исхода и при отравлении 20 человек родентицидами на Тайване [56].

В настоящих клинических наблюдениях умер­ли 3 из 80 человек, т. е. смертность составила 3,75%. Все они умерли в первые дни госпитализации. В Самарской области смертность была ниже (1/69, или 1,4%), чем в Ульяновске (2/11, или 18%). Подобные различия можно объяснить тем, что в Ульяновской области первоначально все случаи были разрознены, больные поступали в разные стационары, с различ­ными диагнозами, поэтому не было настороженности в отношении возможного отравления зоокумаринами. Лишь по прошествии некоторого времени токсиколо­гом в Ульяновске все эти случаи были объединены, а смерть одной больной в Ульяновске уже ретроспек­тивно связали с данным происшествием. Подобная за­держка в диагностике повлияла на начало патогенети­ческой терапии.

Очевидно, что такое массовое одновременное по­ступление больных, в отличие от других описаний, в которых было меньше пострадавших, и за более дли­тельный период, не позволило всех их одновременно обеспечить достаточным количеством гемостатических препаратов. В дальнейшем, когда была отлаже­на терапия, получены препараты, случаев летального исхода не наблюдалось.

Таким образом, отравление антикоагулянтными родентицидами редкое, но возможное осложнение. По клиническим и лабораторным признакам оно на­поминает передозировку варфарином, однако длится значительно дольше. При угрожающем жизни гемор­рагическом синдроме препаратами выбора являются КПК и rFVIIa. СЗП и викасол (менадион) не могут рассматриваться как препараты выбора в этих ситу­ациях. Для длительной терапии препаратом выбора является витамина К . Адекватная терапия позволяет избежать летальных исходов.

1. Яковлев А.А., Бабич Н.В. Родентициды. СПб.: ВИЗР; 2011: 63.

2. Яковлев А.А., Бабич Н.В. Родентициды. Защита и карантин растений. 2011; (10): 42–4.

3. Tasheva M. Anticoagulant Rodenticides. Geneva: WHO; 1995: 123.

4. Huckle K.R., Hutson D.H., Warburton P.A. Elimination and accumulation of the rodenticide fl ocoumafen in rats following repeated oral administration. Xenobiotica. 1988; 18(12): 1465–79. DOI: 10.3109/00498258809042269.

5. Caravati E.M., Erdman A.R., Scharman E.J., et al. Long-acting anticoagulant rodenticide poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol. 2007; 45(1): 1–22. DOI: 10.1080/15563650600795487.

6. Chua D.J., Friedenberg W.R. Superwarfarin poisoning. Arch Intern Med. 1998; 158: 1929–32. DOI: 10.1016/s0140-6736(05)70808-4.

7. Parmar G., Bratt H., Moore R., et al. Evidence for common binding site in vivo for the retention of anticoagulants in rat liver. Hum Toxicol. 1987; 6: 431–2.

8. Laas F.J., Forss D.A., Goodfrey M.E.R. Retention of brodifacoum in sheep tissues and excretion in faeces. N Z J Agric Res. 1985; 28: 357–9.

9. Bachmann K.A., Sullivan T.J. Dispositional and pharmacodynamic characteristics of brodifacoum in warfarin-sensitive rats. Pharmacology. 1983; 27: 281–8.

10. Weitzel J.N., Sadowski J.A., Furie B.C., et al. Surreptitious ingestion of a long-acting vitamin K antagonist/rodenticide, brodifacoum: Clinical and metabolic studies of three cases. Blood. 1990; 76(12): 2555–9. DOI: 10.1182/blood.v76.12.2555.bloodjournal76122555.

11. Stanton T., Sowray P., Mcwaters D., et al. Prolonged anticoagulation with long-acting Coumadin derivatives: Case report of a brodifacoum poisoning with pharmacokinetic data. Blood. 1988; 72: 310A.

12. Bruno G.R., Howland M.A., McMeeking A., et al. Long-acting anticoagulant overdose: Brodifacoum kinetics and optimal vitamin K dosing. Ann Emerg Med. 2000; 36(3): 262–7. DOI: 10.1067/mem.2000.108317.

13. Lefebvre S., Fourel I., Queffélec S., et al. Poisoning by Anticoagulant Rodenticides in Humans and Animals: Causes and Consequences. In: Malangu N, editor. Poisoning — From Specifi c Toxic Agents to Novel Rapid and Simplifi ed Techniques for Analysis. IntechOpen; 2017: 11–32. DOI: 10.5772/intechopen.69955.

14. Mowry J.B., Spyker D.A., Brooks D.E., et al. 2015 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 33rd Annual Report. Clinical Toxicology. Toxicology. 2016; 54(10): 925–1109.

15. Колосова И.В., Галстян Г.М., Орел Е.Б. и др. Терапия геморрагического синдрома, вызванного дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Гематол. трансфузиол. 2012; 57(2): 22–30.

16. O’Reilly R.A., Aggeler P.M., Gibbs J.O. Hemorrhagic state due to surreptitious ingestion of bishydroxycoumarin. A detailed case study. N Engl J Med. 1962; 267(1): 19–24. DOI: 10.1056/NEJM196207052670105.

17. Андреев Н. За смерть ульяновцев от отравления кустарным маслом может ответить сызранский «Посад». https://73online.ru/r/za_smert_ulyanovcev_ot_otravleniya_kustarnym_maslom_mozhet_otvetit_syzranskiy_posad-72098.

18. Ермаков В.В., Болоховец М.Ф. Методические указания по определению зоокумарина в тканях и крови животных в приманках и препарате (пенокумарин) хроматографическими и спектрофотометрическими методами. № 1550-76 от 20.12.1976 г. В кн. под ред. Клисенко М.А. Методы определения пестицидов в продуктах питания, кормах и внешней среде. Справочное издание. М.: Колос; 1983: 227–30.

19. Spahr J.E., Maul J.S., Rodgers G.M. Superwarfarin Poisoning: A Report of Two Cases and Review of the Literature. Am J Hematol. 2007; 82(9): 656–60. DOI: 10.1002/ajh.20784.

20. Othman N., Chan C.K., Lau F.L. The epidemiology of household rodenticides poisoning in Hong Kong and its risk factors for developing coagulopathy. Hong Kong J Emerg Med. 2014; 21(6): 339–45. DOI: 10.1177/102490791402100601.

21. Chong Y.-K., Mak T.W.-L. Superwarfarin (Long-Acting Anti-coagulant Rodenticides) Poisoning: from Pathophysiology to Laboratory-Guided Clinical Management. Clin Biochem Rev. 2019; 40(4): 175–85. DOI: 10.33176/aacb19-00029.

22. Goldenberg N.A., Manco-Johnson M.J. Protein C defi ciency. Haemophilia. 2008; 14(6): 1214–21. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2008.01838.x.

23. Umemura Y., Yamakawa K., Kiguchi T., et al. Design and evaluation of new unifi ed criteria for disseminated intravascular coagulation based on the Japanese Association for acute medicine criteria. Clin App Thromb Hemost. 2016; 22(2): 153–60. DOI: 10.1177/1076029615591169.

24. Hayakawa M., Yamakawa K., Kudo D., et al. Optimal Antithrombin Activity Threshold for Initiating Antithrombin Supplementation in Patients With SepsisInduced Disseminated Intravascular Coagulation: A Multicenter Retrospective Observational Study. Clin App Thromb Hemost. 2018; 24(6): 874–83. DOI: 10.1177/1076029618757346.

25. Saja M.F., Abdo A.A., Sanai F.M., et al. The coagulopathy of liver disease: Does vitamin K help? Blood Coagul Fibrinolysis. 2013; 24(1): 10–7. DOI: 10.1097/MBC.0b013e32835975ed.

26. Roberts J.R., Reigart J.R. Recognition and management of pesticide poisonings. 6th ed. Washington: EPA; 2013: 272.

27. Chen T.W., Deng J.F. A brodifacoum intoxication case of mouthful amount. Vet Hum Toxicol. 1986; 22: 488.

28. Donovan J.W., Ballard J.O., Murphy M.J. Brodifacoum therapy with activated charcoal: effect on elimination kinetics. Vet Hum Toxicol. 1990; 32: 350.

29. Goldstein J.N., Thomas S.H., Frontiero V., et al. Timing of fresh frozen plasma administration and rapid correction of coagulopathy in warfarin-related intracerebral hemorrhage. Stroke. 2006; 37(1): 151–5. DOI: 10.1161/01.STR.0000195047.21562.23.

30. Holland L.L., Brooks J.P. Toward rational fresh frozen plasma transfusion: The effect of plasma transfusion on coagulation test results. Am J Clin Pathol. 2006; 126(1): 133–9. DOI: 10.1309/NQXHUG7HND78LFFK.

31. Lee S.B., Manno E.M., Layton K.F., et al. Progression of warfarin-associated intracerebral hemorrhage after INR normalization with FFP. Neurology. 2006; 67(7): 1272–4. DOI: 10.1212/01.wnl.0000238104.75563.2f.

32. Makris M., Greaves M., Phillips W.S., et al. Emergency oral anticoagulant reversal: The relative effi cacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Haemost. 1997; 77(3): 477–80. DOI: 10.1055/s-0038-1655992.

33. Hellstern P. Production and composition of prothrombin complex concentrates: correlation between composition and therapeutic effi ciency. Thromb Res. 1999; 95(4, suppl 1): S7–S12.

34. Boulis N.M., Bobek M.P., Schmaier A., et al. Use of factor IX complex in warfarin-related intracranial hemorrhage. Neurosurgery. 1999; 45(5): 1113–8.

35. Riess H.B., Meier-Hellmann A., Motsch J., et al. Prothrombin complex concentrate (Octaplex®) in patients requiring immediate reversal of oral anticoagulation. Thromb Res. 2007; 121(1): 9–16. DOI: 10.1016/j.thromres.2007.02.009.

36. Pabinger I., Brenner B., Kalina U., et al. Prothrombin complex concentrate (Beriplex® P/N) for emergency anticoagulation reversal: a prospective multinational clinical trial. J Thromb Haemost. 2008; 6(4): 622–31. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2008.02904.x.

37. Preston F.E., Laidlaw S.T., Sampson B., et al. Rapid reversal of oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex concentrate (Beriplex): effi cacy and safety in 42 patients. Br J Haematol. 2002; 116(3): 619–24.

38. Imberti D., Barillari G., Biasioli C., et al. Emergency reversal of anticoagulation with a three-factor prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage. Blood Transfus. 2011; 9(2): 148–55. DOI: 10.2450/2011.0065-10.

39. Herzog E., Kaspereit F., Krege W., et al. Four-Factor Prothrombin Complex Concentrate (4F-PCC) Is Superior to Three-Factor Prothombin Comlex Concentrates (3F-PCC) for Reversal of Coumarin Anticoagulation. Blood. 2014; 124(21): 1472.

40. Holland L., Warkentin T.E., Refaai M., et al. Suboptimal effect of a threefactor prothrombin complex concentrate (Profi lnine-SD) in correcting supratherapeutic international normalized ratio due to warfarin overdose. Transfusion. 2009; 49(6): 1171–7. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2008.02080.x.

41. Yuan S., Ferrell C., Chandler W.L. Comparing the prothrombin time INR versus the APTT to evaluate the coagulopathy of acute trauma. Thromb Res. 2007; 120(1): 29–37. DOI: 10.1016/j.thromres.2006.07.002.

42. Makris M., Van Veen J.J. Three or four factor prothrombin complex concentrate for emergency anticoagulation reversal? Blood transfus. 2011; 9(2): 117–9. DOI: 10.2450/2011.0111-10.

43. Blacker D.J. Warfarin reversal: consensus guidelines, on behalf of the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. Med J Aust. 2005; 182(7): 365.

44. Negrier C., Gomperts E., Oldenburg J. The history of FEIBA: a lifetime of success in the treatment of haemophilia complicated by an inhibitor. Haemophilia. 2006; 12(S5): 4–13.

45. Skolnick B.E., Mathews D.R., Khutoryansky N.M., et al. Exploratory study on the reversal of warfarin with rFVIIa in healthy subjects. Blood. 2010; 116(5): 693–701. DOI: 10.1182/blood-2009-11-253492.

46. Sørensen B., Johansen P., Nielsen G.L., et al. Reversal of the International Normalized Ratio with recombinant activated factor VII in central nervous system bleeding during warfarin thromboprophylaxis: clinical and biochemical aspects. Blood Coagul Fibrinol. 2003; 14(5): 469–77. DOI: 10.1097/00001721-200307000-00007.

47. Галстян Г.М. Применение концентратов протромбинового комплекса по утвержденным и неутвержденным показаниям: новые перспективы старых препаратов. Гематол трансфузиол. 2018; 63(1): 78–91. DOI: 10.25837/HAT.2018.30.1.008.

48. Schulman S., Furie B. How I treat poisoning with vitamin K antagonists. Blood. 2015; 125(3): 438–42. DOI: 10.1182/blood-2014-08-597781.

49. James D.F. Clinical studies on dicumarol hypoprothrombinemia and vitamin K preparations. Arch Intern Med. 1949; 83(6): 632–56.

50. Udall J.A. Don вЂTM t Use the Wrong Vitamin K. Calif Med. 1970; 112(4): 65–7.

51. Dart R. Medical Toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004: 1914.

52. Переслегина И.О., Дубровина Т.С., Зотова С.Н. Клинический случай отравления собаки антикоагулянтным родентицидом. Ветеринария и кормление. 2018; (5): 48–50. DOI: 10.30917/att-vk-1814-9588-2018-5-17.

53. Watson H.G., Baglin T., Laidlaw S.L., et al. A comparison of the effi cacy and rate of response to oral and intravenous Vitamin K in reversal of over-anticoagulation with warfarin. Br J Haematol. 2001; 115(1): 145–9. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2001.03070.x.

54. DeZee K.J., Shimeall W.T., Douglas K.M., et al. Treatment of excessive anticoagulation with phytonadione (vitamin K): A meta-analysis. Arch Intern Med. 2006; 166(4): 391–7. DOI: 10.1001/.391.

55. Nee R., Doppenschmidt D., Donovan D.J., et al. Intravenous versus subcutaneous vitamin K1 in reversing excessive oral anticoagulation. Am J Cardiol. 1999; 83(2): 286–8. DOI: 10.1016/S0002-9149(98)00842-X.

56. Hou Y.C., Lin J.L., Huang W.H., et al. Outcomes of patients with acetaminophen-associated toxic hepatitis at a far east poison center. SpringerPlus. 2013; 2(1): 1–7. DOI: 10.1186/2193-1801-2-674.

57. Basic report 35205. Stinging nettles, blanched (Northern Plains Indians). National Nutrient Database for Standard Reference Legacy. USDA website. https: //ndb.nal.usda.gov/ndb/foods/show/306720. 2018.

58. Bauman H., Perez J. Food as Medicine: Stinging Nettle (Urtica dioica, Urticaceae). HerbalEGram. 2018; 15(7).

Антикоагулянтная терапия

Применение препаратов, препятствуюших свертыванию крови, или так называемая антикоагулянтная терапия, заняло свое законное место в лечении заболеваний, сопровождающихся различными тромбозами, лишь в середине двадцатого века, хотя сами вещества, обладающие противосвертывающим действием известны давно. Еще в древности было обнаружено, что ранка, остающаяся после укуса пиявки достаточно долго кровоточит, однако это было лишь наблюдение, т.к. основной целью гирудотерапии (от лат. Hirudo – пиявка) было «отсасывание дурной крови» и не более того. В 30-х годах ХХ века из слюнных желез пиявок было получено вещество, названное гирудином. Однако ни гирудин, ни сама гирудотерапия распространения не получили. Во-первых, по причине трудности соблюдения условий асептики, во-вторых, по причине недоказанности общего антикоагулянтного действия пиявок. Более того, некоторые авторы описывали парадоксальный эффект от их применения – гирудотерапия с успехом использовалась для остановки носовых и горловых кровотечений.

Еще в 80-х годах ХIX века русский ученый И. П. Павлов обнаружил в крови, поступающей в малый круг кровообращения, вещество, затрудняющее ее свертывание. Он же первый высказал предположение о печеночной природе последнего. Лишь через 50 лет это вещество было выделено Хоуэллом из печени быка и названо гепарином (от лат. hepar – печень). Дальнейшими исследованиями шведских авторов Холмгрена и Виландера было показано, что гепарин синтезируется особыми клетками печеночных капилляров – клетками Эрлиха – и является естественным антикоагулянтом. Быстрое и отчетливое противосвертывающее действие гепарина очень подходило для использования его в лечебных целях, однако имелись и некоторые неудобства. Во-первых, гепарин невозможно применять перорально, так как он распадается под действием пищеварительных ферментов и, естественно, теряет свои свойства. Во-вторых, продолжительность его действия невелика, что требует повторных введений препарата каждые четыре часа или длительной капельной инфузии. Все это в сочетании с относительной дороговизной производства гепарина (во всяком случае, по тем временам) заставляло ученых искать более удобные и доступные средства.

В поисках препарата, лишенного недостатков гепарина, были использованы наблюдения, над массовым падежом скота, имевшим место в США в 20-х годам ХХ века. Причиной гибели животных были массивные кровоизлияния во внутренние органы. Этот случай получил название «болезни загнивающего клевера», так как позже выяснилось, что животные получали корм, содержащий донник, в котором в результате плохого силосирования накапливалось токсическое вещество 3:3’-метилен-бис- (4-оксикумарин), обладавшее выраженными антикоагуляционными свойствами. Это вещество было синтезировано Линком и названо дикумаролом. В 1938 году учеными Солондтом и Бестом было высказано предположение о возможности использования дикумарола для лечения тромбозов камер сердца и коронарных артерий, а в 1945 году И. Райтом, Е. Николем, С. Пейджем были описаны первые убедительные результаты применения препарата на практике. Отечественный аналог дикумарола был синтезирован в Уральском филиале ВНИХФИ И. Я. Постовским и М. А. Понюковой в 1946 году и назван дикумарином. Вскоре чешскими химиками Росицким и Фучиком было синтезировано еще одно производное кумарина – препарат пелентан (в России более известный как неодикумарин). Препарат отличался от дикумарина более быстрым наступлением эффекта менее выраженными кумулятивными свойствами и более быстрым выведением из организма. Еще через некоторое время в Ленинградском институте гематологии был синтезирован препарат фенилиндандион, близкий по фармакологическим свойствам к пелентану. Этот препарат, более известный как фенилин, и получил наибольшее распространение в нашей стране.

Каким же образом действуют антикоагуляниты? Чтобы понять механизм их действия, рассмотрим в упрощенном варианте процесс свертывания крови.

В первую фазу процесса свертывания происходит синтез основного фермента тромбина из протромбина, который, в свою очередь, синтезируется в печени. Этот процесс активируется тканевым тромбопластином и ионами кальция. Во вторую фазу под действием тромбина происходит образование фибрина из фибриногена. Нити фибрина и образуют прочный «каркас» тромба.

Исходя из механизмов действия антикоагулянтов, эти препараты делят на две большие группы: прямые и непрямые. Прямые антикоагулянты вмешиваются в процесс свертывания непосредственно, прямо угнетая действие какого-либо фактора. Так гепарин обладает антитромбиновым эффектом, т. е. он препятствует действию тромбина на процесс перехода фибриногена в фибрин. Исходя из этого становится ясно, что прямые антикоагулянты действуют не только в организме (in vivo), но и in vitro.

Механизм действия непрямых антикоагулянтов иной. Обладая структурным сходством с витамином К (викасолом), веществом, участвующим в синтезе протромбина, но не обладая его свойствами, эти препараты вытесняют викасол из процесса синтеза протромбина, снижая концентрацию последнего в крови с возникновением гипокоагуляции. Непрямые антикоагулянты не изменяют свойств крови in vitro, т. к. действуют не на факторы коагуляции, а на процесс их синтеза.

Применение непрямых антикоагулянтов в лечебной практике поставило медиков перед серьёзной проблемой. Было необходимо каким-то образом оценивать степень достигнутой гипокоагуляции, так как при передозировке могли развиться серьёзные осложнения. В результате было предложено определять так называемый протромбиновый индекс. Методика его определения была предложена Квиком, и суть ее заключалась в следующем. К крови пациента, забранной в специальную кювету, содержащую цитрат натрия для предотвращения ее свертывания, добавлялся тромбопластин и ионы кальция, в результате чего происходила активация процесса коагуляции. Время, прошедшее от момента активации до образования нитей фибрина на стенках пробирки, получило название протромбинового времени. Однако более удобным оказалось вычислять не протромбиновое время, а протромбиновый индекс или отношение (ПТИ, ПТО). Индекс является отношением протромбинового времени данного пациента к протромбиновому времени здорового человека (примерно 16 сек.), принятому за 100%. В норме он варьирует от 70 до 110%, а при лечении антикоагулянтами достигает значений в диапазоне от 30 до 60%.

Использование в течение 60-ти лет непрямых антикоагулянтов в клинической практике с контролем за их эффектом с помощью ПТИ показало, что при определении индекса у здоровых людей с нормальной концентрацией факторов протромбинового комплекса, все используемые лабораторные реактивы (так называемые тромбопластины), показывают примерно одну и ту же активность от 14 до 18 сек. Но при определении ПТИ у пациентов, принимающих антикоагулянты, различные тромбопластины дают сильно отличающиеся результаты. К примеру, при 50%-ном понижении концентрации факторов протромбинового комплекса, один тромбопластин дает удлинение времени свертывания плазмы в три раза, а другой реактив – в два. В результате, полученные лабораторные показатели резко отличаются друг от друга. Для характеристики степени реагирования тромбопластинов удлинением времени свертывания на один и тот же уровень снижения концентрации факторов протромбиновогокомплекса был введен показатель чувствительности тромбопластина (не путать с активностью тромбопластина!). Активность тромбопластина может быть приемлемой, к примеру, 15 секунд, но увеличение времени свертывания, соответствующее снижению концентрации факторов протромбинового комплекса на 50%, незначительным (т.е. тромбопластин имеет низкую чувствительность). В результате, такой тромбопластин даст завышенный результат ПТИ, а врач, регулирующий антикоагулянтную терапию, будет увеличивать дозу препарата с опасностью геморрагических осложнений. Если же тромбопластин имеет высокую чувствительность, т.е. резко удлиняет время свертывания при том же 50%-ном снижении концентрации факторов протромбинового комплекса, то даже при незначительном снижении концентрации последних лаборант может выдать низкое значение ПТИ. В этом случае, врач будет необоснованно уменьшать дозу антикоагулянта с опасностью возникновения у больного тромбоза или эмболии.

Для того, чтобы преодолеть возникающую путаницу при определении ПТИ, предпринимаются действия по стандартизации тромбопластинов по отношению к стандартному тромбопластину Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) с выведением для каждого вида тромбопластина так называемого международного индекса чувствительности (МИЧ). Тромбопластин не должен давать удлинение времени свертывания на стандартное снижение концентрации факторов тромбопластинового комплекса более или менее, чем на 20% от стандарта ВОЗ. Протромбиновое отношение (время,индекс) стали выражать в виде так называемого МНО (Международное нормализованное отношение). Показатель МНО в единицах уже не будет меняться в зависимости от чувствительности и активности каждого тромбопластина, если известен его МИЧ и активность.

Наиболее точное определение МНО может быть выполнено с помощью коагулометров, основанных на оптическом или механическом методах регистрации свертывания крови. Самым доступным из таких приборов является МИНИЛАБ 701 (рис.1) производства фирмы ЮНИМЕД (г. Москва) (www.unimedao.ru). Показатели МИЧ и активности используемого тромбопластина вводятся в параметры прибора, а результат МНО выдается автоматически.

Однако даже достоверное определение МНО не убавляет огромного количества проблем, возникающих при применении антикоагулянтов.

Синтез протромбина в организме человека зависит от многих факторов, но главный – это количество витамина К, поступающего в организм с пищей. В связи с этим подобрать дозу антикоагулянта, которая бы обеспечивала стабильный уровень МНО достаточно сложно. Поэтому пациенту, получающему антикоагулянты, необходимо регулярно определять этот показатель с тем, чтобы периодически (хотя бы один раз в месяц) корректировать дозу лекарства. А это не всегда возможно, особенно в условиях России, где до ближайшей больницы, способной определить МНО (даже не говоря о точности определения), может оказаться не одна сотня километров. И если для больного, к примеру, варикозным расширением вен голени уровень МНО имеет не фатальное значение, то для человека с механическим протезом клапана сердца значительные отклонения могут привести к смертельному осложнению. Кроме того, нередко наблюдается повышенная устойчивость к антикоагулянтам, когда должный уровень свертываемости удается поддержать лишь назначением больших доз препарата (до 8 таблеток фенилина в сутки).

Абсолютными противопоказаниями для антикоагулянтной терапии являются:

• язвенная болезнь желудка и другие заболевания желудочно-кишечного тракта с наклонностью к кровотечениям
• заболевания почек с признаками гематурии или с симптомами явной почечной недостаточности
• заболевания печени, сопровождающиеся недостаточностью протромбиноообразовательной и желчевыделительной функции (циррозы, хронические гепатиты и холангиты)
• заболевания крови с нарушением гемостатических механизмов и гипопротромбинемией
• К- и С-витаминная недостаточность
• подострый септический эндокардит
• беременность
• травмы головного мозга, сопровождающиеся заторможенностью, а также при наличии крови в спиномозговой жидкости

Отдельной проблемой является проведение антикоагулянтной терапии во время беременности из-за повышения риска развития серьезных послеродовых кровотечений. Следует также отметить, что непрямые антикоагулянты пагубно влияют на плод, поэтому их применение во время беременности противопоказано.

 

Гепарин-натрий Браун 5000 МЕ/мл

_{Гепарин-натрий Браун является лекарственным препаратом, отпускаемым по рецепту. Информация на данной странице предназначена исключительно для специалистов здравоохранения — для медицинских и фармацевтических работников. Полная информация по применению препарата Гепарин-натрий Браун содержится в инструкции по медицинскому применению.}
 

5 мл раствора содержат:

Описание: бесцветный или светло-желтый раствор
Фармакотерапевтическая группа: антикоагулянтное средство прямого действия
Код АТХ: B01AB01

Гепарин — сульфатированный мукополисахарид, состоящий из остатков глюкозамин-N-серной кислоты и сульфатированных остатков глюкуроновой кислоты, связанных друг с другом гликозидной связью. Вследствие того, что молекула гепарина обладает выраженным отрицательным зарядом, она образует комплексы с определенными белками, изменяя их биологическую активность. В частности, путем образования комплекса с гепарином активность антитромбина III (AT III) повышается примерно в 700 раз.

Активированный антитромбин ингибирует различные протеазы, действующие на серин, включая факторы свертывания XIIa XIа, Ха, VIIa и IIa. Фактор VIIa обладает умеренной чувствительностью, а фактор IIa (тромбин), напротив, характеризуется высокой чувствительностью к действию комплекса АТ III-гепарин. Даже низкие дозы гепарина ускоряют инактивацию факторов IIa (тромбин) и Ха. Это объясняет эффективность низких доз гепарина при профилактике тромбозов. Антикоагулянтное действие гепарина зависит от концентрации антитромбина и фибриногена. Гепарин в высоких дозах инактивирует образующийся в избытке тромбин и, таким образом, предотвращает образование фибрина из фибриногена. Гепарин также оказывает влияние на функцию тромбоцитов. Некоторые вещества, содержащиеся в тромбоцитах (например, тромбоцитарный фактор 4), нейтрализуют гепарин.

Полная информация по применению препарата Гепарин-натрий Браун содержится в инструкции по медицинскому применению.

Подкожное или внутривенное введение.

Доза гепарина определяется индивидуально для каждого пациента и зависит от фактических значений показателей системы свертывания крови, характера и течения заболевания, реакции на проводимую терапию, характера и выраженности неблагоприятных побочных реакций, а также от возраста и массы тела пациента. Необходимо учитывать индивидуальную чувствительность к гепарину, а также изменение толерантности к лечению гепарином.

Подкожная инъекция

После дезинфекции кожи дозу гепарина вводят строго подкожно в неплотно захваченную складку кожи на животе или разгибательной поверхности бедра, вертикально к продольной оси тела, используя тонкую иглу. Перед инъекцией необходимо удалить капли раствора с наружной части иглы, поскольку гепарин, введенный в пункционный канал, может вызвать поверхностную гематому или, в редких случаях, местную аллергическую реакцию.

Чтобы избежать нарушения дренажа лимфы у пациентов, перенесших резекцию лимфатических узлов в абдоминальной или урогенитальной области, подкожную инъекцию гепарина необходимо выполнять в верхнюю часть плеча.

Внутривенная инфузия

Для внутривенной инфузии Гепарин-натрий Браун может быть разведен в следующих растворах для инфузий:

• раствор натрия хлорида 0,9 %;
• раствор глюкозы 5 %, 10 %;
• раствор натрия хлорида 0,45 % и глюкозы 2,5 %;
• раствор Рингера.

Пероральные антикоагулянты — AMBOSS

Резюме

Антикоагулянты используются для лечения и предотвращения эмболических событий. Наиболее распространенными пероральными антикоагулянтами являются антагонисты витамина К, такие как варфарин и фенпрокумон. Пероральные антикоагулянты (NOAC), не являющиеся антагонистами витамина K, такие как дабигатран и ривароксабан, также приобрели популярность в последние годы. Антагонисты витамина К ингибируют фермент эпоксидредуктазу витамина К, тем самым блокируя синтез в печени активной восстановленной формы витамина К (необходимого для карбоксилирования факторов свертывания крови II, VII, IX и X, протеина C, протеина S).Этот эффект может длиться несколько дней, что затрудняет точное дозирование и требует регулярного наблюдения. Антагонисты витамина К также метаболизируются ферментами C-P450 (CYP) и поэтому взаимодействуют с широким спектром пищевых продуктов и лекарств. NOAC действуют избирательно, ингибируя тромбин (дабигатран) или фактор Ха (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан). Из-за их сравнительно короткого периода полувыведения и меньшего количества взаимодействий NOAC легче контролировать и вводить, чем варфарин, и они не требуют регулярного мониторинга для обеспечения их эффективности и безопасности.Для всех веществ важно учитывать дозозависимый риск кровотечения, особенно при сочетании различных веществ, влияющих на гемостаз (например, аспирин, клопидогрель, тикагрелор).

Обзор

Обзор широко используемых пероральных антикоагулянтов

Профилактика тромбоэмболии следующая:

Конкретные показания см. В разделе «Показания» ниже.

Вещества		Механизм действия
			Преимущества	Недостатки
			Антагонисты витамина К (кумарины)	Фенпрокумон Варфарин 000 [1] [2]		Хорошо известные эффекты и побочные эффекты Низкие затраты В случае опасного для жизни кровотечения:
Прямые пероральные антикоагулянты
Прямые пероральные ингибиторы тромбина	Дабигатран [3]		Легко управляемые (аналог гепаринов) при пероральном применении Регулярный мониторинг параметров свертывания не требуется → улучшение комплаентности пациента Доступные антидоты в случае опасного для жизни кровотечения	Дорогостоящие Ограниченный клинический опыт применения этих препаратов Не рекомендуются и частично противопоказаны пациентам с искусственными сердечными клапанами Не подходит для пациентов с фибрилляцией предсердий.
Прямые оральные ингибиторы фактора Ха	Апиксабан Ривароксабан Эдоксабан
Общие примечания относительно пероральных антикоагулянтов
Показания для всех пероральных антикоагулянтов
Ожидаемые лабораторные изменения

Наиболее важным побочным эффектом всех пероральных антикоагулянтов является дозозависимое увеличение риска кровотечений.

С помощью DRAW вы можете запомнить самые важные пероральные антикоагулянты: дабигатран, ривароксабан, апиксабан и варфарин.

Ривароксабан, апиксабан и эдоксабан являются ингибиторами фактора Ха.

WARsaw — ЧРЕЗВЫЧАЙНОЕ место для проверки: WARfarin влияет на EXTRinsic pathway; поэтому PT следует регулярно проверять.

Побочные эффекты

• Повышенный риск кровотечения в зависимости от дозы
  • Маленькие раны перестают кровоточить самопроизвольно, и дополнительных мер не требуется
  • Тяжелые случаи кровотечения обычно бывают забрюшинным, внутричерепным или желудочно-кишечным.
  • Контрмеры при обширном или опасном для жизни кровотечении включают
• Некроз кожи, вызванный варфарином

Лица с дефицитом протеина С подвергаются более высокому риску развития некроза варфарина.

• Повышенный риск кровотечения в зависимости от дозы
  • Меры вмешательства для остановки кровотечения
  • Если возникает опасное для жизни кровотечение, назначьте PCC.
  • Общее ведение и специфические лекарственные антидоты

РивароКсабан и апиксабан могут быть отменены с помощью andeXanet alfa.

Каталожные номера: ^{[5] [6] [7] [8] [9] [10] [11]}

Мы перечисляем наиболее важные побочные эффекты.Выбор не исчерпывающий.

Показания

Каталожные номера: ^{[12] [13] [14] [15] [16]}

Противопоказания

• Общие противопоказания
• Особые противопоказания

Варфарин проникает через плаценту и обладает тератогенным действием, в отличие от гепарина, который не проникает через плаценту.

Каталожные номера: ^{[17] [18] [19]}

Перечислим наиболее важные противопоказания.Выбор не исчерпывающий.

Взаимодействия

Варфарин метаболизируется ферментами цитохрома P450 (CYP). На его эффекты могут значительно повлиять самые разные взаимодействия; по этой причине следует регулярно контролировать уровень варфарина в сыворотке крови.

Индукторы P450: ↓ уровни варфарина (хронические алкоголики крадут фен-фен и никогда не отказываются от жирных углеводов): C — хроническое употребление алкоголя, S — зверобой, P — фенитоин, P — фенобарбитал, N — невирапин, R — рифампицин , G — гризеофульвин, C — карбамазепин

Ингибиторы P450 можно вспомнить с «больными лицами».com group »: S — сульфаниламиды, I — изониазид, C — циметидин, K — кетоконазол, F — флуконазол, A — алкоголь (запой), C — ципрофлоксацин, E — эритромицин, S — вальпроат натрия, C — хлорамфеникол, O — Омепразол, M — Метронидазол, G — Грейпфрутовый сок
Ссылки: ^{[20] [21] [22]}

Дополнительные соображения

• Переходная антикоагулянтная терапия: введение гепарина на время переходного состояния гиперкоагуляции, вызванного терапией варфарином.Гепарин предотвращает коагуляцию, активируя антитромбин.
• Предоперационная переходная терапия
  1. Прекратите прием кумарина за 5–6 дней до операции.
  2. Назначьте терапевтическую дозу связующего препарата за 3 дня до операции; , причем последняя доза вводится за 24 часа до процедуры.
  3. Возобновите прием связывающего препарата и варфарина после операции; ; Введите мостовидный препарат в течение 4–6 дней после операции.

Каталожные номера: ^[23]

Антикоагулянтное действие гепарина | Nature

1

Dambrose, F.A., Seegers, W.H., Sedensky, J.A., Thromb. Diath. геморр. , 26, , 1 (1971).

Google ученый

2

Хиггс Р.К., Денсон У.Э. и Акман Н., Br. J. Haemat. , 19, , 283 (1970).

Артикул Google ученый

3

Yin, T. K., and Wessler, S., J. biol. Chem. , 246 , 3707 (1971).

Google ученый

4

Rosenberg, R., and Damus, P. S., J. biol. Chem. , 248, , 6490 (1973).

CAS PubMed Google ученый

5

Кингдон, Х. С., Дэви, Э. У. и Ратнофф, О. Д., Биохимия , 3 , 166 (1964).

CAS Статья Google ученый

6

Амир, Дж., Пенски Дж. И Ратнофф О. Д., J. lab. клин. Med. , 79 , 106 (1972).

CAS PubMed Google ученый

7

Ratnoff, O. D., and Menzie, C., J. lab. клин. Med. , 37, , 316 (1951).

CAS PubMed Google ученый

8

Hardisty, R. M., and McPherson, J. C., Thromb. Diath. геморр. , 7 , 215 (1962).

CAS Статья Google ученый

9

Abildgaard, U., Thromb. Diath. геморр. , 24 , 224 (1970).

CAS Статья Google ученый

10

Ратнофф О. Д., Пенски Дж., Дональдсон В. Х. и Амир Дж., J. lab. клин. Med. , 80, , 803 (1972).

CAS PubMed Google ученый

11

Амир, Дж., Ratnoff, O. D., and Pensky, J., J. lab. клин. Med. , 80, , 786 (1972).

CAS PubMed Google ученый

12

Hutt, E. D., and Kingdon, H. S., J. lab. клин. Med. , 79 , 1027 (1972).

CAS PubMed Google ученый

13

Nemerson, Y., and Esnouf, M. P., Proc. физ. Акад. Sci. США , 70 , 310 (1973).

ADS CAS Статья Google ученый

14

Дэви, Э. В., и Ратнофф, О. Д., The Proteins , 3 , гл. 16 (Academic Press, Нью-Йорк, 1965).

Google ученый

15

Wuepper, K. D., and Cochrane, C. G., J. exp. Med. , 135 , 1 (1972).

CAS Статья Google ученый

16

Gott, U.Л., Уиттен, Дж. Д. и Даттон, Р. С., Science, N.Y. , 142, , 1297 (1963).

ADS CAS Статья Google ученый

17

Wong, P. S. L., Merrill, E. W., and Salzman, E. W., Fedn Proc. , 28, , 441 (1969).

Google ученый

18

Кирк, Дж. Э., Nature , 184 , 369 (1959).

ADS CAS Статья Google ученый

19

Гор, И.и Larkey, B.J., J. lab. клин. Med. , 56, , 839 (1960).

CAS PubMed Google ученый

20

McLean, J., Am. J. Physiol. , 41, , 250 (1916).

Артикул Google ученый

21

Носсель, Х. Г., Контактная фаза свертывания крови (Blackwell, Oxford, 1964).

Google ученый

22

Белл, W.Н. и Альтен Х. Г., Nature , 174, , 880 (1954).

ADS CAS Статья Google ученый

23

Rapaport, S. I., Schiffman, S., and Patch, M. J., J. lab. клин. Med. , 59, , 771 (1961).

Google ученый

24

Джерандас, М., Тромб. Diath. геморр. , 4, , 56 (1960).

Артикул Google ученый

25

Розенберг, Р.D., and Waugh, D. F., J. biol. Chem. , 245, , 5049 (1970).

CAS PubMed Google ученый

26

Laurell, C. B., Analyt. Биохим. , 15, , 45 (1966).

CAS Статья Google ученый

27

Stanworth, R., Nature , 188 , 156 (1960).

ADS CAS Статья Google ученый

Антикоагулянт — обзор | Темы ScienceDirect

2.3.2 Биоактивность фукоиданов и влияние содержания сульфатов

Сообщалось о многочисленных действиях фукоиданов, таких как антикоагулянтное, антитромбоцитарное, противоопухолевое, иммуномодулирующее, антиоксидантное и противовоспалительное (Таблица 2). Фукоолигосахариды также могут оказывать благотворное влияние на микробиоту кишечника, увеличивая количество пробиотических видов и увеличивая концентрацию общих летучих жирных кислот в проксимальных и дистальных отделах толстой кишки (Sardari and Nordberg Karlsson, 2018). Несмотря на широкий диапазон биологической активности, полимеры фукоидана остаются относительно малоизвестными, что, как полагают, связано с их гетерогенностью (Kusaykin et al., 2016). Это также означает, что, несмотря на довольно интенсивные исследования и большое количество научных статей, в которых сообщается о биоактивности, корреляция между этой активностью и специфическими структурными особенностями фукоиданов в значительной степени остается невыясненной (Ale et al., 2011a, b). Однако на сегодняшний день были выделены три основных фактора, важных для их биологической активности: содержание сульфата, положение сульфатных групп и размер полимера.

Таблица 2. Примеры биоактивности фукоиданов различных видов бурых водорослей (Ale et al., 2011а, б; Cumashi et al., 2007; Ли и др., 2008; van Weelden et al., 2019).

radica l очистка50005 evanescens

Биоактивность	Тип / метод исследования	Происхождение фукоидана (виды)
Противоопухолевое средство	Линии клеток рака груди (in vitro), ингибирующие пролиферацию	Fucus vesiculosus , Sargallumassum
	Линии клеток β-клеточной лимфомы (in vitro и in vivo), ингибирующие пролиферацию	Fucus vesiculosus , Saccharina latissima , Cladosiphon okamuranus
	Линии клеток T-клеточной лимфомы, ингибирующие пролиферацию , индуцирует апоптоз	Fucus vesiculosus , Cladosiphon okamuranus
	Саркома фибробластов, клеточная линия HT1080 (in vitro), ингибирующая метастазирование	Cladosiphon nova62 90a in vitro) ингибирование пролиферации	Cladosiphon novae-caledoniae , Fucus vesiculosus
Клеточные линии рака легкого (in vitro и in vivo), ингибирование пролиферации и метастазирования	Fucus vesiculosus , Sacchar62ormegassonica 9005
Клеточные линии колоректального рака (in vitro и in vivo), ингибирование пролиферации	Fucus vesiculosus , Fucus evanescens , Sargassum hemiphyllum
Меланома, индуцирующая клеточную линию B16 (ингибирование пролиферации 40)	Fucus vesiculosus , Sargassum sp.
Клеточная линия рака предстательной железы DU-145 (ингибирование пролиферации и метастазов)	Fucus vesiculosus
Антикоагулянт	Активированное тромбопластиновое время	Laminaria angustata	2, Активность Ecklonia	2 в тесте на агрегацию тромбоцитов	Laminaria digitata , Saccharina latissima , Fucus serratus , Fucus evanescens , Fucus distichus
	Антивирусные вирусы	Rinhibit cytopathica 905
Анти-HSV-1 и HSV-2 (антигерпес)		Undaria pinnatifida
Антиоксидант	Предотвратить повышение уровня перекиси липидов у мышей	Laminaria japonica
	Fucus vesiculosus
Снижение уровня липидов в крови	Снижение холестерина у мышей и крыс	Laminaria japonica
Модификация иммунной системы	Антикомплементарная активность 61
	Противовоспалительное (подавление рекрутирования лейкоцитов у крыс)	Saccharina latissima , Laminaria digitata , Fucus evanescens , F.serratus , F. distichus , F. spiralis и Ascophyllum nodosum

Сульфатированные полисахаридные фракции, например, из Sargassum , Fucus 61562 и Fucus 61562 и были зарегистрированы в виде видов Laminaria . оказывает ингибирующее действие на рост опухолевых клеток у мышей (Yamamoto et al., 1974, 1981, 1984) и в системах in vitro (фукоидан из F. vesiculosus , например, ингибирует рост клеток рака легких и кожи; Ale et al., 2011а, б). Противоопухолевая активность может быть обусловлена ​​повышенным продуцированием опосредованных макрофагами сигнальных молекул иммунного ответа, например интерлейкинов (Ale et al., 2011a, b; Maruyama et al., 2003; Takahashi, 1983; Teruya et al., 2009), где активация макрофагов полисахаридами, в свою очередь, опосредуется через специфические мембранные рецепторы (Teruya et al., 2009). Сверхсульфатированные фукоиданы являются наиболее мощными ингибиторами опухолевых клеток, оказывая большое влияние, когда сульфатируются как положения C-3, так и C-4 звеньев фукозы, что свидетельствует о потенциальной важности пространственной ориентации отрицательных зарядов (Soeda et al., 1994).

Размер фукоидана также был предложен как важный для биоактивности, и фракция фукоидана из Sargassum fusiforme с молекулярной массой 47,5 кДа и 20,8% сульфата, например, показала ингибирующий эффект на ангиогенез HMEC- 1, тогда как более короткий фрагмент с более низкой молекулярной массой и меньшим содержанием сульфатов не обладал этой активностью (Li et al., 2008). Однако влияние размера может быть предметом споров и может зависеть от целевой активности, поскольку сверхсульфатированные низкомолекулярные производные FCSP (из Undaria pinnatifida , как сообщается, состоят из основной цепи фукоза-галактоза) ингибируют рост опухолевых клеток. , в то время как нативные и сверхсульфатированные высокомолекулярные фукоиданы были менее эффективны, что указывает на то, что размер менее важен, чем сульфатирование (Cho et al., 2011).

Сообщалось об антикоагулянтной активности фукоиданов из F. vesiculosus и L. angustata var. longissim . Хотя лежащий в основе механизм остается нерешенным (Pereira et al., 1999; Kitamura et al., 1992; Springer et al., 1957), C-2-сульфатированные и C-2,3-дисульфатированные остатки описаны как общие структурные особенности для эта активность (Chevolot et al., 1999). Фукоиданы из C. okamuranus (Chordariales) не обладали антикоагулянтным действием, что, как предполагалось, связано с низким количеством сульфата в основной цепи полимера и / или наличием вицинальных точек ветвления, образованных 2- O -α-d -глюкуронильные заместители (Cumashi et al., 2007; Nagaoka et al., 1999).

Большинство сульфатных групп в S. cichorioides , F. evanescens и Saccharina japonica находятся в аксиальных положениях, определяя конформационную гибкость фукоидана (Звягинцева и др., 1999; Грачев и др., 2006 ). Таким образом, как содержание сульфата, так и положение сульфатных групп предполагаются в качестве детерминантов биоактивности фукоиданов.

Для более полного использования потенциала фукоиданов, контролируемое разложение посредством ферментативной активности было бы идеальным для получения более мелких компонентов с более однородной структурой, что позволяет выявить компоненты, имеющие решающее значение для соответствующей биоактивности.

Механизмы предотвращения свертывания крови 1: физиология и патология | BJA Education

• Механизмы предотвращения образования сгустков важны для ограничения образования сгустка в месте повреждения. Двумя основными системами являются антикоагулянтная и фибринолитическая системы.

• Антикоагулянтная система включает четыре ферментных пути, функция которых заключается в снижении выработки тромбина, ограничении его активности или и том и другом.

• Плазмин является основным ферментом фибринолитической системы и «растворяет» уже образовавшиеся сгустки путем разложения фибрина.

• Заболевания антикоагулянтной системы могут быть наследственными или приобретенными и предрасполагают к тромбоэмболическим событиям.

• Наследственные нарушения фибринолитической системы очень редки. Врач с большей вероятностью столкнется с приобретенным гиперфибринолизом, который может вызвать сильное кровотечение.

Когда животные достигли определенного размера, им стало необходимо иметь кровообращение. Одним из недостатков наличия кровообращения было возможное травматическое обескровливание, поэтому неудивительно, что одновременно появились механизмы снижения этого риска, которые мы называем «гемостазом».Гемостаз создает свои собственные проблемы, такие как необходимость ограничить гемостатические механизмы участком травмы. В этом обзоре основное внимание уделяется механизмам ограничения образования тромбов в месте повреждения у людей и способам отказа этих механизмов.

Есть две основные системы: Прокоагулянтные факторы также «смываются» с места повреждения сосудов. Результирующее разбавление означает, что концентрация, достаточная для достижения образования сгустка, ограничена местом продуцирования.Второй неспецифический регуляторный механизм — это адсорбция и удержание сериновых протеаз полимеризованным фибрином. Связывание тромбина с фибрином с высокой аффинностью первоначально называлось «антитромбин I». Это нарушается при состояниях дефицита фибриногена, позволяя тромбину и FXa попадать в кровоток.

Физиология противосвертывания

Целью коагуляции является образование фибрина. Активация каскада коагуляции приводит к выработке тромбина (FIIa). Затем тромбин превращает фибриноген (FI) в фибрин.Механизмы физиологической антикоагуляции снижают продукцию тромбина или уменьшают действие тромбина (рис. 1).

Рис. 1

Рис. 1

Антитромбин-гликозаминогликановые пути

Антитромбин (AT; ранее известный как антитромбин III) является основным физиологическим ингибитором тромбина. Другими ингибиторами тромбина являются кофактор гепарина II (HCII), α ₂ -макроглобулин и α ₁ -антитрипсин. AT — циркулирующий гликопротеин печеночного происхождения.Это ser ine p rotease in hibitor (SERPIN), которая не зависит от витамина K.

Действия

АТ обладает следующими антикоагулянтными действиями: Ферментативная активность в отношении всех этих субстратов AT увеличивается по крайней мере в 1000 раз в присутствии гепарина. Однако эндогенный гепарин in vivo не играет значительной роли, поскольку его уровень в плазме слишком низкий. Вместо этого активность антитромбина усиливается гликозаминогликаном, называемым гепарансульфатом, который обнаруживается на поверхности эндотелиальных клеток.Связывание AT с гепарансульфатом дает следующие эффекты: Помимо антикоагулянтной активности, AT также обладает противовоспалительным действием. Ингибируя тромбин и FXa, он предотвращает опосредованное тромбином-FXa высвобождение провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8.

• в основном ингибирует тромбин и FXa.

• , что менее важно, он подавляет FIXa и FVIIa. ¹

• Антикоагулянтная активность AT увеличивается как минимум в 1000 раз.

• Он запускает выработку простациклина, который вызывает расширение сосудов и подавляет агрегацию тромбоцитов.

HCII — еще один циркулирующий SERPIN печеночного происхождения. Он также не зависит от витамина К. Он специфически ингибирует тромбин и, по-видимому, обладает небольшой анти-FXa активностью или вообще не проявляет ее. Скорость ингибирования тромбина с помощью HCII происходит медленно, но увеличивается по крайней мере в 1000 раз, когда HCII связывается с дерматансульфатом, гликозаминогликаном, синтезируемым субэндотелиальными фибробластами.

Путь протеина C

Факторы Va и VIIIa являются мощными прокоагулянтами, участвующими в фазе распространения продукции тромбина. FVIIIa с FIXa образуют теназу , которая активирует FX. FVa связывается с FXa с образованием протромбиназы , которая превращает протромбин в тромбин. Эта фаза распространения происходит на поверхности активированного тромбоцита. Их активность ограничена путем протеина C, который включает четыре ключевых элемента (рис. 2):

1. Протеин C представляет собой циркулирующую витамин K-зависимую сериновую протеазу, которая синтезируется в печени.Он превращается в активированный протеин C (APC) тромбином. APC является мощным антикоагулянтом и расщепляет FVa и FVIIIa (с белком S и фосфолипидом в качестве кофакторов), тем самым ограничивая коагуляцию. APC также проявляет противовоспалительные и антиапоптозные свойства.

   Действие APC ограничивается ингибитором протеина C, α ₂ -макроглобулин и α ₁ -антитрипсин.

2. Тромбомодулин (TM) — это трансмембранный рецептор, обнаруженный на эндотелиальных клетках. ТМ связывается с тромбином.Активация протеина C тромбином происходит медленно, но после образования комплекса ТМ-тромбин, по крайней мере, 1000-кратное увеличение продукции APC, так что тромбин эффективно действует как антикоагулянт. Это предотвращает образование сгустков в областях неповрежденного эндотелия.

3. Рецептор эндотелиального протеина C (EPCR) — еще один трансмембранный рецептор, обнаруженный на эндотелиальных клетках. Его функция также усиливает процесс активации протеина С. EPCR связывается с протеином C и представляет молекулу оптимально для комплекса TM-тромбин для расщепления, приводящего к образованию APC.

4. Белок S представляет собой витамин К-зависимый гликопротеин, синтезируемый как эндотелиальными клетками, так и гепатоцитами. Белок S действует как кофактор APC при инактивации FVa и FVIIIa. Он существует в плазме в свободной форме (40%) и сложной форме (60%), связанной с C4b-связывающим белком (C4b – BP). Только свободная форма обладает антикоагулянтной активностью. ² C4b-BP является ингибитором системы комплемента и активируется при воспалении. Повышенные уровни C4b-BP приводят к снижению активности протеина S и, как следствие, к прокоагулянтному состоянию.Однако ингибирующая активность комплемента C4b-BP не снижается из-за его связывания с белком S. Протеин S также обладает антикоагулянтными свойствами, которые не зависят от APC. Это включает прямое обратимое ингибирование комплекса протромбиназы (FVa-FXa).

Рис 2

Антикоагулянтная система. АТ — антитромбин; HCII, кофактор гепарина II; TFPI, ингибитор пути тканевого фактора; ZPI, протеин Z-зависимый ингибитор протеазы; PZ, белок Z; ПК, протеин С; APC, активированный протеин C; PS, белок S; EPCR, рецептор эндотелиального протеина C; ТМ, тромбомодулин.Сплошные стрелки указывают на активацию, а пунктирные стрелки указывают на ингибирование.

Рис 2

Антикоагулянтная система. АТ — антитромбин; HCII, кофактор гепарина II; TFPI, ингибитор пути тканевого фактора; ZPI, протеин Z-зависимый ингибитор протеазы; PZ, белок Z; ПК, протеин С; APC, активированный протеин C; PS, белок S; EPCR, рецептор эндотелиального протеина C; ТМ, тромбомодулин. Сплошные стрелки указывают на активацию, а пунктирные стрелки указывают на ингибирование.

Ингибитор пути тканевого фактора

Ингибитор пути тканевого фактора (TF) (TFPI) представляет собой полипептид, продуцируемый эндотелиальными клетками.Он обнаруживается на поверхности эндотелиальных клеток, а также циркулирует в плазме. TFPI является основным ингибитором пути коагуляции TF (ранее известного как внешний путь). Триггером каскада коагуляции in vivo является связывание циркулирующего FVIIa с экспонированным TF . Только TFPI мало влияет на FVIIa. Сначала он связывается с FXa, образуя комплекс TFPI-FXa, в котором FXa обратимо ингибируется. Комплекс TFPI-FXa затем впоследствии связывается с TF-FVIIa, образуя четвертичный комплекс, в котором ингибируются как FVIIa, так и FXa. ³ Белок S усиливает взаимодействие TFPI с FXa в присутствии ионов кальция и фосфолипида. Это действие также не зависит от APC.

Белок Z-зависимый ингибитор протеазы / белок Z

Это последний описанный компонент антикоагулянтной системы. Белок Z (PZ) -зависимый ингибитор протеазы (ZPI) — это фермент плазмы, который вырабатывается в печени. Он ингибирует FXa в реакции, требующей присутствия PZ и кальция. Способность ZPI ингибировать FXa увеличивается в 100 раз в присутствии PZ. ⁴

PZ представляет собой витамин K-зависимый гликопротеин и действует как кофактор ZPI. ZPI также подавляет факторы IXa и Xia, но этот механизм не требует PZ.

Заболевания антикоагулянтной системы

Заболевания антикоагулянтной системы относятся к группе тромбофилических состояний, связанных с повышенной предрасположенностью к венозному тромбозу. У 5–10% пациентов с клиническими признаками венозной тромбоэмболии будет основной дефицит одного или нескольких компонентов антикоагулянтной системы.Все они наследуются как аутосомно-доминантные состояния.

АТ дефицит

Дефицит

AT является сильным фактором риска тромботических заболеваний и может передаваться по наследству или, чаще, приобретаться. Несколько исследований показывают, что снижение до 60–70% нормального уровня предрасполагает к венозному тромбозу.

Есть две формы наследственной недостаточности AT.

Дефицит АТ 1 типа (количественный) характеризуется снижением как концентрации, так и активности АТ в крови.Предполагается, что гомозиготный дефицит AT типа 1 несовместим с жизнью, поскольку у людей нет известных случаев этого состояния. Гетерозиготный дефицит AT типа 1 имел распространенность в общей популяции ∼1 в 2000 г. и ассоциировался с 10-кратным повышением риска тромбоза.

Дефицит АТ типа II (качественный) характеризуется нормальной концентрацией АТ в крови, но со сниженной активностью. ⁵

Приобретенный дефицит АТ может быть следствием

• снижения производства

• увеличения потерь

• повышенного потребления

  • — сепсиса

  • — ожогов

  • — диссеминированных сгустков крови (DIC)

  • — операция искусственного кровообращения

  • — пролонгированная терапия нефракционированным гепарином.

Дефицит HCII

Унаследованный дефицит HCII — редкое аутосомно-доминантное заболевание. Интересно, что это не сильно связано с венозным тромбозом. В настоящее время большинство авторов считают, что дефицит HCII способствует только тромботическому риску в сочетании с другими недостатками. ⁶

Дефицит протеина С

Дефицит протеина C — это протромботическое состояние, и наследственный дефицит протеина C имеет широкий спектр клинических проявлений.Диапазон варьируется от полностью бессимптомной до тяжелой формы, которая возникает в гомозиготных состояниях и проявляется опасным для жизни ДВС у новорожденных, называемых неонатальной purpura fulminans . Между ними находится пациент с повышенным риском венозного тромбоза и, у женщин, повторных абортов. Его распространенность среди населения в целом составляет 0,2–0,4%.

Приобретенный дефицит протеина C может иметь место у

APC-резистентность

При этом тромботическом заболевании отсутствует APC-опосредованная деградация FVa, FVIIIa или обоих.Он может быть наследственным или приобретенным. Фактор V Лейдена является наиболее частой наследственной причиной резистентности к APC, а также наиболее частым из наследственных тромбофилических заболеваний. Интересна генетика, возникшая около 30 000 лет назад и распространившаяся благодаря эффекту основателя после расхождения за пределами Африки, произошедшего около 100 000 лет назад. Следовательно, он редко встречается в азиатских, африканских и австралийских популяциях. Его частота в белых популяциях составляет 2–15%, но обнаруживается у 15–25% пациентов с ТГВ.Это связано с мутацией фактора V, который влияет на ответ на APC двумя способами: Некоторые люди проявляют генетическую предрасположенность к повышенному уровню фактора VIII. У 50% этих людей есть связь с повышенным уровнем фактора фон Виллебранда (vWF). Однако повышенный vWF — не единственное объяснение, и это состояние до сих пор полностью не изучено.

• Фактор V Лейдена устойчив к расщеплению APC. Это приводит к постоянно высоким уровням FVa и состоянию гиперкоагуляции.

• После того, как FVa инактивирован APC, продукт APC-опосредованного расщепления FVa служит кофактором в последующей деградации FVIIIa под действием APC. Таким образом, фактор V Лейдена также вызывает постоянно высокий уровень FVIIIa.

Повышенный уровень фактора VIII вызывает состояние относительной резистентности APC.

Приобретенные состояния, вызывающие повышенный уровень фактора VIII, также могут предрасполагать к резистентности к APC. К ним относятся:

• — беременность

• — хирургия

• — ожирение

• — сахарный диабет

• — злокачественное новообразование.

Дефицит белка S

Дефицит протеина S связан с повышенным риском тромбоза и может быть приобретенным или наследственным. Последнее в четыре-пять раз чаще, чем дефицит протеина С.

Причины приобретенного дефицита протеина S аналогичны причинам приобретенного дефицита протеина C и включают дефицит витамина K, терапию варфарином, цирроз печени, беременность и хронические заболевания, например вирус иммунодефицита человека.

Фибринолитическая система

Плазминоген / плазмин

Плазмин — главный фермент фибринолитической системы.Он синтезируется в печени в виде профермента плазминогена и затем попадает в кровоток. Плазминоген представляет собой гликопротеин, а нативная форма (Glu-плазминоген) имеет глутаминовую кислоту на своем N-конце. Плазминоген не может расщеплять фибрин, но имеет сродство к фибрину и, таким образом, включается в сгусток. Затем он превращается в плазмин двумя разными активаторами: Затем плазмин действует как сериновая протеаза.

1. Активатор плазминогена тканевого типа (t-PA).

2. Активатор плазминогена урокиназного типа (u-PA).

Действия

• Расщепляет фибрин до растворимых продуктов распада фибрина.

• Плазмин стимулирует дальнейшее производство плазмина, продуцируя более активные формы t-PA и u-PA.

• Плазмин превращает Glu-плазминоген в модифицированные формы с лизином на N-конце (Lys-плазминоген). Лиз-плазминоген является более подходящим субстратом для активаторов плазминогена. Таким образом, Plasmin имеет положительные отзывы о собственном производстве.

Активаторы плазминогена

Активатор плазминогена тканевого типа (t-PA) представляет собой сериновую протеазу, которая медленно высвобождается в кровь поврежденными эндотелиальными клетками. Он обладает способностью связываться с фибрином, где он превращает связанный с тромбом плазминоген в плазмин. Благодаря его способности связываться с фибрином, основная роль t-PA-опосредованной активации плазминогена заключается в растворении фибрина в кровообращении и поддержании проходимости сосудов.

Активатор плазминогена урокиназного типа (u-PA) был первоначально выделен из мочи человека, но обнаружен в нескольких местах, включая кровь и внеклеточный матрикс.Он не связывается напрямую с фибрином (в отличие от t-PA) и играет второстепенную роль в сравнении. Вместо этого u-PA связывается со специфическим рецептором клеточной поверхности, называемым рецептором активатора плазминогена урокиназного типа (u-PAR). Это связывание необходимо для u-PA, чтобы затем активировать связанный с клеткой плазминоген.

Фибрин как кофактор

В отсутствие фибрина t-PA проявляет низкую активность по отношению к плазминогену. И t-PA, и плазминоген обладают способностью связываться с фибрином, и этот третичный комплекс, образованный с фибрином, необходим для образования плазмина.Таким образом, фибрин действует как кофактор для активации плазминогена и как конечный субстрат для плазмина. ⁷

Фибрин, который был частично расщеплен плазмином, представляет собой более эффективную поверхность связывания для плазминогена, приводящую к накоплению плазминогена на поверхности сгустка, усиленному образованию плазмина и усиленному лизису сгустка (рис. 3).

Рис. 3

Фибринолитическая система (модифицированная версия диаграммы Rijken и др. ). ⁶ u-PA, активатор плазминогена урокиназного типа; t-PA, активатор плазминогена тканевого типа; PAI-1, ингибитор активатора плазминогена 1; FDP, продукты распада фибрина; α ₂ -AP, α ₂ антиплазмин; TAFI, ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином. Сплошные линии указывают на активацию, а пунктирные линии указывают на ингибирование.

Рис. 3

Фибринолитическая система (модифицированная версия диаграммы Rijken et al. ). ⁶ u-PA, активатор плазминогена урокиназного типа; t-PA, активатор плазминогена тканевого типа; PAI-1, ингибитор 1 активатора плазминогена; FDP, продукты распада фибрина; α ₂ -AP, α ₂ антиплазмин; TAFI, ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином.Сплошные линии указывают на активацию, а пунктирные линии указывают на ингибирование.

Ингибиторы фибринолиза

Потенциал плазмина в плазме достаточен для полного разложения всего фибриногена / фибрина в организме за очень короткое время, поэтому фибринолитическую активность необходимо тщательно контролировать.

Фибринолиз ограничен:

• ингибиторами активатора плазминогена (PAI), которые предотвращают дальнейшее превращение плазминогена в плазмин.

• циркулирующих веществ, которые непосредственно ингибируют плазмин.

• активируемый тромбином ингибитор фибринолиза (TAFI), который делает фибрин неблагоприятным для разложения плазмином.

Ингибиторы активатора плазминогена

Описано до трех типов PAI, но PAI типа 1 (PAI-1) считается основным физиологическим ингибитором. Он является гликопротеином семейства SERPIN и синтезируется множеством клеток, включая мегакариоциты, эндотелиальные клетки, гепатоциты и адипоциты.PAI-1 подавляет фибринолиз, быстро и необратимо ингибируя как t-PA, так и u-PA. Ингибитор расходуется в процессе, что приводит к его описанию как «ингибитор самоубийства». ⁸

Ингибиторы плазмина

α ₂ -Антиплазмин (α ₂ -AP) является первичным ингибитором плазмина. Это циркулирующий гликопротеин SERPIN, который в основном синтезируется в печени. Он быстро ингибирует плазмин в одном из самых быстрых белок-белковых взаимодействий.

α ₂ -Макроглобулин считается вторичным ингибитором плазмина в плазме. Это большой белок плазмы, синтезируемый в печени. Он также инактивирует активаторы плазминогена, APC и тромбин.

Ингибитор фибринолиза, активируемый тромбином

TAFI — профермент плазмы, синтезируемый печенью. TAFI по-разному описывается как прокарбоксипептидаза U (нестабильная прокарбоксипептидаза), прокарбоксипептидаза B плазмы или прокарбоксипептидаза R.Он активируется до карбоксипептидазы тромбином. Сам по себе тромбин является слабым активатором TAFI, но когда тромбин связывается с TM, эта активация ускоряется более чем в 1000 раз. ⁹

TAFIa имеет период полураспада около 10 минут и является важным связующим звеном между системами свертывания и фибринолиза.

Действия

• TAFIa удаляет остатки лизина (и аргинина) с С-конца фибрина. Эти остатки важны для связывания плазминогена и t-PA.Это делает фибрин менее эффективным кофактором и снижает активацию плазминогена, опосредованную t-PA.

• TAFIa снижает сродство плазминогена к частично разрушенному фибрину.

• Он снижает скорость превращения Glu-плазминогена в Lys-плазминоген под действием плазмина. Лиз-плазминоген является более привлекательным субстратом для активаторов плазминогена.

• Он усиливает прямое ингибирование плазмина α ₂ -антиплазмин

Заболевания фибринолитической системы

Врожденные нарушения фибринолитической системы встречаются редко.Если дефект вызывает гиперфибринолитическое состояние, он проявляется как нарушение свертываемости крови. С другой стороны, мутации, которые подавляют фибринолитическую систему, предрасполагают к тромбоэмболической болезни.

Дефицит плазминогена

Распространенность в общей популяции составляет ~ 0,5% и существует две формы:

Дефицит плазминогена 1 типа, также известный как гипоплазминогенемия, представляет собой количественное расстройство, характеризующееся снижением количества и активности плазминогена.В тяжелых случаях это связано с гидроцефалией и редким врожденным конъюнктивитом.

При недостаточности плазминогена типа II или дисплазминогенемии наблюдается заметное снижение активности в результате аномалий молекулы плазминогена. Удивительно, но изолированный дефицит плазминогена не считается фактором риска тромбоэмболической болезни. ¹⁰

Дефицит PAI-1

Врожденный дефицит PAI-1 — редкое заболевание, связанное с легким или умеренным кровотечением, которое обычно спровоцировано травмой или хирургическим вмешательством.Это также было связано с некоторыми случаями меноррагии. ¹¹

Повышенные уровни PAI-1 были обнаружены при различных болезненных состояниях, таких как диабет, ожирение и ишемическая болезнь сердца, и могут быть связаны с повышенным риском артериальных тромботических событий в этих состояниях.

α

₂ -Антиплазминовая недостаточность

Наследственный α ₂ -AP дефицит, также известный как болезнь Миясато, является редким аутосомным заболеванием, характеризующимся кровотечением в результате чрезмерного фибринолиза.

Дисфибриногенемия

Дисфибриногенемия — это заболевание, характеризующееся наличием аномального фибриногена. Клинические проявления разнообразны, у некоторых пациентов симптомы отсутствуют. Те, у кого развиваются симптомы, имеют тенденцию к кровотечению или тенденцию к тромбозу, а небольшая группа пациентов имеет предрасположенность как к кровотечению, так и к тромбозу. При дисфибриногенемии со склонностью к тромбофилии механизмы включают дефектный лизис сгустка из-за резистентности к плазмину и дефектную сборку фибринолитической системы.

Врожденная дисфибриногенемия встречается редко. Приобретенная дисфибриногенемия может проявляться при таких состояниях, как цирроз печени и множественная миелома.

Приобретенный гиперфибринолиз может возникать у пациентов с травмами, эмболией околоплодными водами цирроза печени и болезненных состояний, при которых происходит массивная активация t-PA. Это может привести к ДВС-синдрому и сильному кровотечению. Это сложная область, которую нельзя охватить в этом обзоре.

Выводы

Механизмы против свертывания крови необходимы для поддержания жидкого состояния крови и предотвращения чрезмерного свертывания.Процесс выяснения и дальнейшего уточнения тонкого баланса между гемостазом и свертыванием, а также роли различных задействованных систем является непрерывным.

Декларация интересов

Не объявлено.

Список литературы

1,,,.

Антитромбин, гепарин и гепарансульфат. Введение в третью конференцию Марго по критическим заболеваниям: эндотелий — недооцененный орган при критическом заболевании?

,

Crit Care Med

,

2002

, т.

30

(стр.

S325

—

31

) 2,.

Белок S: проводник между антикоагулянтом и воспалением

,

Crit Care Med

,

2004

, vol.

32

(стр.

S336

—

41

) 3,,.

Связь между уровнями протеина S и антикоагулянтной активностью ингибитора пути тканевого фактора 1 типа

,

J Thromb Haemost

,

2008

, vol.

6

(стр.

393

—

5

) 4,,,.

Протеин Z / Z-зависимый ингибитор протеазы (PZ / ZPI), антикоагулянтная система и тромбоз

,

Br J Haematol

,

2007

, vol.

137

(стр.

99

—

108

) 5,.

Унаследованный дефицит антитромбина: обзор

,

Haemophilia

,

2008

, vol.

14

(стр.

1229

—

39

) 6.

Дефицит кофактора II гепарина

,

Arch Pathol Lab Med

,

2002

, vol.

126

(стр.

1394

—

400

) 7,.

Новое понимание молекулярных механизмов фибринолитической системы

,

J Thromb Haemost

,

2009

, vol.

7

(стр.

4

—

13

) 8,.

Исторический анализ PAI-1 от его открытия до его потенциальной роли в подвижности клеток и болезнях

,

Thromb Haemost

,

2005

, vol.

93

(стр.

631

—

40

) 9,,.

TAFI или прокарбоксипептидаза B плазмы связывает каскады свертывания и фибринолиза через комплекс тромбин-тромбомодулин

,

J Biol Chem

,

1996

, vol.

271

(стр.

16603

—

8

) 10,,.

Дефицит плазминогена

,

J Thromb Haemost

,

2007

, vol.

5

(стр.

2315

—

22

) 11,.

Недостаток ингибитора активатора плазминогена типа 1

,

Гемофилия

,

2008

, т.

14

(стр.

1255

—

60

)

© Автор [2013]. Опубликовано Oxford University Press от имени Британского журнала анестезии.Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

.

Новые пероральные антикоагулянты — механизмы действия

Существенные свойства новых антикоагулянтов сравниваются с варфарином в Таблице 1. Их основные преимущества — быстрое начало антикоагулянтного эффекта, более предсказуемая фармакокинетика и более низкий потенциал для клинически важных взаимодействий с пищей, образом жизни и другими лекарствами. Нет необходимости в регулярном мониторинге и корректировке дозы, как это требуется для варфарина.

Таблица 1 Сравнение пероральных антикоагулянтов Имущество Варфарин Ривароксабан этексилат дабигатрана Антикоагулянтное действие Пониженный синтез функциональных факторов свертывания крови II, VII, IX и X Прямое конкурентное обратимое ингибирование активированного фактора X Прямое конкурентное обратимое ингибирование тромбина Пролекарство Нет Нет Да Биодоступность Почти 100% 80% 6.5% Начало антикоагулянтного действия 36–72 часов В течение 30 минут Tmax 2,5–4 часа В течение 30 минут Tmax 0,5–2 часа Продолжительность антикоагулянтного действия 48–96 часов 24 часа 24–36 часов Период полувыведения (антикоагулянтная активность) 20–60 часов 5–9 часов для молодых людей 11–13 часов для пожилых людей 7–9 часов для молодых людей 12–14 часов для пожилых людей Прогнозируемая фармакокинетика Нет Да Да Взаимодействие с диетой или алкоголем Да, клинически значимо Низкий потенциал Низкий потенциал Лекарственные взаимодействия Многочисленные клинически значимые взаимодействия Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 и P-гликопротеина усиливают антикоагулянтный эффект (например,грамм. кетоконазол, кларитромицин, ритонавир) Ингибиторы протонной помпы снижают абсорбцию Возможные взаимодействия с ингибиторами и индукторами P-гликопротеина Дозирование и корректировка дозы Доза индивидуальна для каждого пациента, требует частого контроля и корректировки МНО фиксируется по клиническим показаниям фиксируется по клиническим показаниям Мониторинг INR каждые 1-2 недели Регулярный контроль не требуется Регулярный контроль не требуется Применение при печеночной недостаточности Противопоказано или рекомендуется соблюдать осторожность Противопоказан, так как метаболизм в печени Возможно безопасно, так как метаболизм в печени отсутствует, но рекомендуется соблюдать осторожность Использование при тяжелой почечной недостаточности Коррекция дозы не требуется Повышенное воздействие препарата и период полувыведения при почечной недостаточности Безопасность и дозировка еще не установлены Противопоказано при тяжелой почечной недостаточности Повышенное воздействие препарата и период полувыведения при почечной недостаточности Безопасность и дозировка еще не установлены Противопоказано при тяжелой почечной недостаточности Применение при беременности Категория D Тератогенное средство в первом триместре Противопоказан, так как безопасность не установлена ​​(исключено из клинических испытаний) Противопоказан, так как безопасность не установлена ​​(исключено из клинических испытаний) Обратимость после прекращения Несколько дней, требуется синтез факторов свертывания крови 24 часа, в зависимости от концентрации в плазме и периода полувыведения 24–36 часов, в зависимости от концентрации в плазме и периода полувыведения Противоядие Немедленное восстановление с помощью плазмы или концентрата фактора Восстановление в течение нескольких часов с помощью витамина K Нет в наличии Нет в наличии INR международное нормализованное соотношение T max время до максимальной концентрации

Ривароксабан

Ривароксабан ¹ Таблетки по 10 мг хорошо абсорбируются (биодоступность 80%) без влияния пищи на абсорбцию или фармакокинетические параметры.Пик концентрации в плазме составляет 2,5–4 часа. Период полувыведения из плазмы составляет 5–9 часов у молодых людей и 11–13 часов у пожилых людей из-за возрастного снижения функции почек. Это позволяет дозировать один или два раза в день.

Ривароксабан метаболизируется ферментами печени, в основном цитохромом P450 3A4, а также цитохром-независимыми механизмами. Нет известных активных метаболитов. Ривароксабан имеет двойной механизм выведения из организма. Примерно 66% дозы выводится через почки в примерно равных пропорциях ривароксабана и неактивных метаболитов.Остальная часть выводится фекально-желчным путем. Кишечная экскреция ривароксабана, по-видимому, опосредована, по крайней мере частично, Р-гликопротеином, транспортным белком, потому что сильные ингибиторы Р-гликопротеина увеличивают плазменные концентрации ривароксабана.

Дабигатран

Дабигатран представляет собой гидрофильную поляризованную непроницаемую для мембран молекулу, которая не абсорбируется после перорального приема. Пероральный препарат дабигатрана этексилат, ² представляет собой пролекарство с низкой биодоступностью (приблизительно 6.5%), а его всасывание в желудке и тонком кишечнике зависит от кислой среды. Чтобы способствовать этому микросреде, этексилат дабигатрана выпускается в капсулах, содержащих винную кислоту. Эстеразы, обнаруженные в энтероцитах, плазме и печени, быстро превращают дабигатран этексилат в дабигатран. Препарат попадает в воротную вену в виде комбинации пролекарства и активного соединения, но после того, как в печени биоконверсия пролекарства завершается. Концентрация дабигатрана в плазме достигает максимума через 0,5–2 часа после перорального приема.

Период полувыведения из плазмы составляет 7–9 часов, а у пожилых людей — 12–14 часов. Это позволяет дозировать один или два раза в день. Около 20% дабигатрана конъюгируется и выводится через желчевыводящие пути. Система цитохрома P450 не участвует в метаболизме дабигатрана, и в нем отсутствуют активные метаболиты. Остальные 80% циркулирующего дабигатрана выводятся в неизмененном виде через почки. Препарат представлен в двух формах — капсулах по 75 мг и 110 мг.

антикоагулянтов | Образовательный проект по фармакологии

Антикоагулянты используются для предотвращения образования или роста фибриновых / эритроцитарных тромбов в венозном кровотоке.Они не подходят для лечения артериальных тромбов, которые в основном состоят из агрегатов тромбоцитов.

Антикоагулянты можно вводить парентерально или перорально.

Парентеральные антикоагулянты:

Гепарин (нефракционированный или «стандартный» гепарин) действует быстро, но также имеет короткую продолжительность действия. Эта характеристика позволяет использовать инфузию гепарина у пациентов с высоким риском кровотечения, поскольку антикоагулянтный эффект быстро прекращается после прекращения инфузии.

Низкомолекулярные гепарины так же эффективны, как нефракционированный гепарин, но имеют меньший риск вызвать гепарин-индуцированную тромбоцитопению. Они также более удобны в использовании из-за более длительного действия, чем нефракционированный гепарин, и поэтому являются предпочтительным вариантом для профилактики венозной тромбоэмболии, например, при лечении тромбоза глубоких вен (ТГВ), тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), инфаркт миокарда (ИМ), нестабильная ишемическая болезнь сердца и для предотвращения свертывания крови при экстракорпоральных процедурах кровообращения.Примерами лекарственных средств являются дальтепарин, натрия, эноксапарин, натрия и тинзапарин, натрия,

.

Гепариноиды , такие как данапароид натрия, представляют собой смеси производных гепарина, называемых гликозаминогликанами, таких как гепаран, дерматан и хондроитинсульфаты. Используется для снижения риска развития ТГВ у хирургических пациентов.

Аргатробан — пероральный антикоагулянт, который действует как ингибитор тромбина . Он показан для профилактики или лечения тромбоза у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (ГИТ) или с риском ее развития.

Гирудины, такие как дезирудин , лепирудин и бивалирудин , являются производными антикоагулянта слюны, обнаруженного у пиявок. Эти соединения являются прямыми ингибиторами тромбина . Бивалирудин показан при нестабильной стенокардии или ИМ без подъема сегмента ST у пациентов, которым запланировано экстренное или раннее вмешательство, а также в качестве антикоагулянта для пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство.

Эпопростенол (простациклин PGI ₂ ) можно использовать для предотвращения агрегации тромбоцитов во время почечного диализа, если гепарины не подходят или противопоказаны.Эпопростенол имеет очень короткий период полувыведения, поэтому его следует вводить путем непрерывной внутривенной инфузии. Может также использоваться в сочетании с пероральными антикоагулянтами для лечения первичной легочной гипертензии, резистентной к другому лечению, под наблюдением специалиста.

Фондапаринукс ингибирует активированный фактор свертывания крови X и показан для предотвращения образования венозных тромбов у различных групп пациентов из группы риска

Пероральные антикоагулянты:

Кумарины ( варфарин и аценокумарол ) и фениндион противодействуют действию витамина К, но медленно достигают полного антикоагулянтного эффекта (48-72 часа).Из этой группы препаратов препаратом выбора является варфарин. Варфарин используется для профилактики венозной тромбоэмболии у пациентов из группы риска. Килинг D et al. (2011, PMID: 21671894) содержат рекомендации по применению антикоагулянтов варфарина.

Дабигатран, ривароксабан и апиксабан — пероральные антикоагулянты, альтернативные варфарину. Ривароксабан и апиксабан ингибируют активацию тромбоцитов и образование фибринового сгустка посредством прямого, селективного и обратимого ингибирования фактора Ха. Этексилат дабигатрана представляет собой пролекарство, которое превращается в активный дабигатран in vivo . Дабигатран — специфический обратимый прямой ингибитор тромбина. Ни для одного из этих препаратов не требуется регулярных лабораторных исследований. Кроме того, эти пероральные антикоагулянты меньше взаимодействуют с лекарствами и пищевыми продуктами. Это дает преимущества для использования этих препаратов по сравнению с варфарином.

Терапия варфарином: развивающиеся стратегии антикоагуляции

1.Государственный рецептурный аудит: отчет врача по специальности, выданные данные. Plymouth Meeting, PA: IMS America, 1998 ….

2. Перспективы розничной торговли и аудит поставщиков. Плимутская встреча, Пенсильвания: IMS America, 1998.

3. Агентство по политике и исследованиям в области здравоохранения. Недостаточно используются жизненно важные процедуры для предотвращения инсульта. Пресс-релиз, сентябрь 1995 г. Получено в ноябре 1998 г. из Интернета по адресу http://www.ahcpr.gov/news/press/stroke.htm.

4. Хирш Дж., Дален Дж. Э., Дейкин Д, Опросник L, Бусси Х.Пероральные антикоагулянты: механизм действия, клиническая эффективность и оптимальный терапевтический диапазон. Сундук . 1995; 108 (4 доп.): 231С – 46С.

5. Штейн П.Д., Альперт JS, Коупленд Дж. Дален Дж. Э., Гольдман С, Turpie AG. Антитромботическая терапия у пациентов с механическими и биологическими протезами клапанов сердца. Сундук . 1995; 108 (4 Suppl): 371S – 9S [Опечатка опубликована в Chest 1996; 109: 592]

6. Levine HJ, Паукер С.Г., Eckman MH.Антитромботическая терапия при пороках сердца. Сундук . 1995; 108 (4 доп.): 360S – 70S.

7. Шульман С, Гранквист S, Holmstrom M, Карлссон А, Линдмаркер П, Никол П, и другие. Продолжительность пероральной антикоагулянтной терапии после второго эпизода венозной тромбоэмболии. N Engl J Med . 1997. 336: 393–8.

8. Лаупасис А, Альберс Г, Дален Дж, Данн М, Файнберг В, Якобсон А.Антитромботическая терапия при фибрилляции предсердий. Сундук . 1995; 108 (4 доп.): 352С – 9С.

9. Левин М.Н., Хирш Дж, Гент М, Turpie AG, Weitz J, Гинзберг Дж., и другие. Оптимальная продолжительность пероральной антикоагулянтной терапии: рандомизированное исследование, в котором сравнивали четыре недели и три месяца варфарина у пациентов с проксимальным тромбозом глубоких вен. Тромб Хемост . 1995; 74: 606–11.

10. Majerus PW, Broze GJ, Miletich JP, Tollefsen DM.Антикоагулянтные тромболитические и антиагрегантные препараты. В: Hardman JG, Limbird LE, ред. Гудман и Гилман. Фармакологические основы терапии. 9 изд. Нью-Йорк: МакГроу-Хилл, 1996: 1347–51.

11. Портер Р.С., Сойер В.Т., Ловенталь Д.Т. Варфарин. В: Evans WE, Schentag JJ, Jusko WJ, ред. Прикладная фармакокинетика. 2-е изд. Спокан, Вашингтон: прикладная терапия, 1986: 1057–104.

12. Харрисон Л., Джонстон М, Massicotte MP, Crowther M, Моффатт К., Хирш Дж.Сравнение ударных доз 5 мг и 10 мг в начале терапии варфарином. Энн Интерн Мед. . 1997. 126: 133–6.

13. Гурвиц JH, Аворн Дж, Росс-Дегнан Д, Ходновский I, Анселл Дж. Старение и антикоагулянтный ответ на терапию варфарином. Энн Интерн Мед. . 1992; 116: 901–4.

14. Томас П., Феннерти А, Бэкхаус G, Бентли ДП, Кэмпбелл И.А., Рутледж PA.Мониторинг эффектов пероральных антикоагулянтов во время лечения гепарином. Br Med J [Clin Res] . 1984; 288: 191.

15. Ansell JE. Пероральная антикоагулянтная терапия — 50 лет спустя. Arch Intern Med . 1993; 153: 586–96.

16. Картер БЛ. Терапия острой тромбоэмболии гепарином и варфарином. Клин Фарм . 1991; 10: 503–18.

17. Norton JL, Гибсон DL. Открытие амбулаторной антикоагулянтной клиники в общественной больнице. Am J Health Syst Pharm . 1996; 53: 1151–7.

18. Витковский А.К. Дженерик варфарин: значение для ухода за пациентами [От редакции]. Фармакотерапия . 1997; 17: 640–3.

19. Richton-Hewett S, Фостер Э, Апштейн CS. Медицинские и экономические последствия слепой смены марки перорального антикоагулянта в городской больнице. Arch Intern Med . 1988. 148: 806–8.

20. Рутледж PA, Чепмен Д.Х., Дэвис Д.М., Роулинз, доктор медицины.Фармакокинетика и фармакодинамика варфарина в равновесном состоянии. Бр. Дж. Клин Фармакол . 1979; 8: 243–7.

21. Левин М.Н., Раскоб Г, Ландефельд С, Хирш Дж. Геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии. Сундук . 1995; 108 (4 доп.): 276С – 90С.

22. Landefeld CS, Beyth RJ. Кровотечение, связанное с антикоагулянтами: клиническая эпидемиология, прогноз и профилактика. Am J Med . 1993; 95: 315–28.

23. Landefeld CS, Розенблатт MW, Гольдман Л. Сильное кровотечение у амбулаторных пациентов, получавших варфарин: частота и прогноз по факторам, известным в начале амбулаторного лечения. Am J Med . 1989; 87: 144–52.

24. Альберс GW. Фибрилляция предсердий и инсульт: три новых исследования, три оставшихся вопроса. Arch Intern Med . 1994; 154: 1443–8.

25. Факторы риска инсульта и эффективность антитромботической терапии при фибрилляции предсердий: анализ объединенных данных пяти рандомизированных контролируемых исследований. Arch Intern Med . 1994; 154: 1449–57 [Опечатка опубликована в Arch Intern Med 1994; 10: 2254]

26. Fihn SD, МакДонелл М, Мартин Д, Хеникофф Дж., Vermes D, Кент Д., и другие. Факторы риска осложнений хронической антикоагуляции: многоцентровое исследование. Энн Интерн Мед. . 1993; 118: 511–20.

27. Лаунбьерг Дж., Эгеблад H, Куча J, Нильсен NH, Фуглехольм AM, Ладефогед К.Кровотечения при пероральной антикоагулянтной терапии: многомерный анализ 1010 лет лечения у 551 амбулаторного пациента. Дж. Медицинский работник . 1991; 229: 351–5.

28. Fihn SD, Каллахан С.М., Мартин, округ Колумбия, МакДонелл МБ, Хеникофф Ю.Г., Белый RH. Риск и тяжесть кровотечений у пожилых пациентов, принимающих варфарин. Энн Интерн Мед. . 1996; 124: 970–9.

29. Профилактика инсульта при фибрилляции предсердий: окончательные результаты. Тираж . 1991; 84: 527–39.

30. Хилек Е.М., Коньки SJ, Шихан М.А., Певица Д.Е. Анализ наименьшей эффективной интенсивности профилактической антикоагуляции у пациентов с неревматической фибрилляцией предсердий. N Engl J Med . 1996. 335: 540–6.

31. Скорректированная доза варфарина в сравнении с низкоинтенсивной фиксированной дозой варфарина плюс аспирин для пациентов с фибрилляцией предсердий высокого риска: профилактика инсульта при фибрилляции предсердий III рандомизированное клиническое исследование. Ланцет . 1996; 348: 633–8.

32. Havrda DE, Anderson JR, Talbert RL. Тромбоз. В: Программа самооценки фармакотерапии, модуль 1, сердечно-сосудистые заболевания. Канзас-Сити, штат Миссури: Американский колледж клинической фармации; 1998 г. Получено в сентябре 1998 г. из Интернета по адресу http: www.accp.com/psap3-des.html.

33. Варфарин. В: Drugdex. Энглвуд, Колорадо: Micromedex Inc.