АФС беременных, особенности ведения и цена лечения в Москве

В 80% случаев антифосфолипидного синдрома (АФС) проявлением заболевания является акушерская патология (повторные эпизоды антенатальной гибели плода, привычное невынашивание беременности). Потеря плода наступает в любые сроки беременности, но несколько чаще во втором и третьем триместре. Для лечения беременных, страдающих антифосфолипидным синдромом, в Юсуповской больнице созданы все условия:

• Комфортные палаты;
• Индивидуальный подход к выбору препаратов для лечения каждой пациентки;
• Внимательное отношение медицинского персонала.

Выработка антител к фосфолипидам ассоциируется и с другими формами акушерской патологии: поздним гестозом, преэклампсией и эклампсией, преждевременными родами, задержкой внутриутробного развития плода. Часто неблагоприятные исходы регистрируются и при беременности, которая наступила на фоне тяжёлой патологии внутренних органов или сопровождается развитием специфических осложнений гестационного процесса.

В Юсуповской больнице ведение беременности при антифосфолипидном синдроме осуществляют ревматологи совместно с акушерами. При анализе взаимосвязи между акушерской патологией и наличием антифосфолипидного синдрома обязательно исключают факторы, которые могут быть потенциальной причиной предыдущих выкидышей:

• Невынашивание воспалительного или эндокринного происхождения;
• Невынашивание по причине аномалий развития половых органов;
• Наличие миомы матки, истмико-цервикальной недостаточности.

Только исключив другую патологию, которая может вызвать акушерскую патологию, ревматологи устанавливают диагноз «антифосфолипидный синдром у беременной».

Типы антифосфолипидного синдрома

Ревматологи выделяют первичный и вторичный антифосфолипидный синдром. Наличие вторичного антифосфолипидного синдрома обусловлено аутоиммунными заболеваниями (системной красной волчанкой, узелковым периартериитом), онкологической патологией, воздействием ряда токсичных веществ и лекарственных препаратов. При первичном антифосфолипидном синдроме перечисленные заболевания и состояния отсутствуют.

Катастрофический антифосфолипидный синдром характеризуется внезапно возникающей и быстро развивающейся полиорганной недостаточностью. Он развивается в ответ на оперативные вмешательства или инфекционные заболевания. Катастрофический антифосфолипидный синдром проявляется следующими признаками:

• Острым респираторным дистресс-синдромом;
• Нарушением коронарного и мозгового кровообращения;
• Дезориентацией;
• Ступором.

У пациентов может развиться острая почечная и надпочечниковая недостаточность, тромбозов крупных сосудов.

Симптомы и осложнения антифосфолитического синдрома

Основным и наиболее опасным клиническим проявлением антифосфолитического синдрома являются рецидивирующие тромбозы. Чаще всего развиваются венозные тромбозы, которые локализуются в глубоких венах голеней. Это сопряжено с риском развития тромбоэмболии ветвей легочной артерии. Нередки случаи тромбозов вен печени и почек. Могут возникать тромботические поражения подключичной, воротной, нижней полой вен, сосудов головного мозга, вен и артерий сетчатки, различных отделов аорты, крупных сосудов нижних конечностей.

Различают следующие клинические проявления артериального тромбоза:

• Периферическая гангрена;
• Слепота;
• Синдром дуги аорты;
• Нарушения мозгового кровообращения.

Опасность тромботических осложнений возрастает с течением беременности и в послеродовом периоде. Антифосфолипидный синдром приводит к неразвивающейся беременности, задержке внутриутробного роста плода, до его гибели плода во втором и третьем триместрах. В первом триместре беременности антифосфолипидные антитела оказывают прямое повреждающее воздействие на плодное яйцо. В последующем беременность прерывается спонтанно.

С ранних сроков беременности повышается функциональная активность тромбоцитов, снижаются гормональная и белковосинтезирующая функции плаценты. При отсутствии соответствующего лечения повышается активность свёртывающей системы крови. Возникают тромбозы в сосудах плаценты, развивается плацентарная недостаточность, хроническая гипоксия и плод может погибнуть вследствие недостатка кислорода.

Причины неблагоприятных исходов беременности при АФС

Неблагоприятные исходы беременности у женщин, страдающих антифосфолипидным синдромом, обусловлены многими факторами. Вследствие локальных тромбозов плаценты, которые возникают при нарушении антикоагулянтной активности трофобластического аннексина V (плацентарного антикоагулянтного протеина), нарушается плацентарное кровоснабжение. Антифосфолипидные антитела напрямую взаимодействуют с цитотрофобластом и синцитиотрофобластом. Цитотрофобласт состоит из интенсивно размножающихся клеток. Синцитиотрофобласт представляет собой высокоплоидную многоядерную структуру, которая образуется из клеток цитотрофобласта. Он служит источником плацентарного соматомаммотропина, хорионического гонадотропина и эстрогенов.

Антифосфолипидные антитела тормозят межклеточное слияние клеток трофобласта, ухудшают проникновение трофобласта и продукцию гормонов плацентой, приводят к дефектам имплантации. Они провоцируют не только самопроизвольные аборты на доэмбриональной и эмбриональной стадии, но также поздние фетальные потери и фетоплацентарную недостаточность. Антифосфолипидные антитела класса IgG, которые находящиеся в кровотоке матери после 15 недель беременности, так же свободно проникают в кровоток плода и оказывают на него прямое повреждающее действие.

Критерии антифосфолитического синдрома

Диагноз антифосфолитического синдрома считается достоверным при сочетании хотя бы одного клинического и, по меньшей мере, одного лабораторного признаков. К клиническим критериям относится сосудистый тромбоз. Ревматологи учитывают наличие в прошлом одного и более эпизодов тромбоза (венозного, артериального, тромбоза мелких сосудов). Тромбоз должен быть подтверждён при помощи инструментальных методов или морфологическими методами исследования. Следующим важным критерием антифосфолитического синдрома является   патология беременности:

• 1 и более случаев внутриутробной гибели плода после десяти недель беременности;
• 1 и более случаев преждевременных родов до 34 недель беременности из-за выраженной плацентарной недостаточности, преэклампсии или эклампсии;
• 3 и более последовательных случая самопроизвольных абортов до десятой недели беременности, если отсутствуют анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские и отцовские хромосомные нарушения.

К лабораторным критериям антифосфолитического синдрома относится наличие антитела к кардиолипину класса IgG и IgM, которые определяются с помощью стандартизированного иммуноферментного метода, и наличие волчаночного антикоагулянта, определяемого стандартизированным методом. Положительные результаты лабораторных тестов должны быть зарегистрированы не менее двух раз с интервалом 6 недель.

Исходя из вышеприведенных критериев, у пациентки с повторяющимися венозными тромбозами, системной красной волчанкой, и двумя абортами на ранних сроках, с дважды положительными результатами определения антител к кардиолипину, антифосфолипидный синдром не вызывает сомнения. Совершенно неправомочен этот диагноз у молодой женщины с первой беременностью и с однократными положительными результатами определения антител к кардиолипину.

Ведение беременности при антифосфолипидном синдроме

В связи с высоким риском репродуктивных потерь на любом сроке гестации тактика ведения беременных с антифосфолипидным синдромом имеет особенности. Риск повторных самопроизвольных выкидышей на сроке до 20 недель беременности при обнаружении в крови беременной женщины антифосфолипидных антигенов варьирует от 53 до 77%. Риск внезапной внутриутробной гибели плода во втором и третьем триместрах находится в диапазоне 22 –46%.

Только в 8-10% случаев беременность на фоне антифосфолипидного синдрома заканчивается рождением живого ребёнка. На фоне лечения препаратами ацетилсалициловой кислоты или гепарина почти все женщины рожают живых малышей. В связи с высоким риском неблагоприятных акушерских исходов при антифосфолипидном синдроме врачи планируют беременности у данных пациенток, тщательного подбирают медикаментозную терапию, осуществляют постоянный контроль состояния матери и плода.

На этапе планирования беременности у пациентки исключают сопутствующие факторы риска развития тромбозов. Спектр профилактических мероприятий следующий:

• Коррекция избыточного веса;
• Лечение сопутствующей артериальной гипертензии;
• Коррекцию нарушений липидного спектра.

Врачи рекомендуют женщинам отказаться от курения и использовать компрессионный трикотаж при посттромбофлебитическом синдроме. Пациенткам с вторичным антифосфолипидным синдромом ревматологи Юсуповской больницы проводят коррекцию основного заболевания и индивидуально подбирают препараты для безопасного медикаментозного лечения. Во время беременности не проводят терапию цитостатиками, так как они вызывают аномалии развития плода. Варфарин, который применяют для антикоагулянтной терапии у пациентов с антифосфолитическим синдромом, в связи с возможностью развития кумариновой эмбриопатии при беременности не назначают. Ели наступила незапланированная желанная беременность на фоне приёма варфарина, препарат как можно раньше отменяют, желательно до шестой недели гестации.

Беременным с антифосфолипидным синдромом с момента зачатия и до момента родов назначают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и низкомолекулярные гепарины. Их отменяют за 12-24 часа до родоразрешения. Лечение гепаринами возобновляют спустя 12 часов после родов на срок не менее четырёх недель.

Если у пациентки во время данной беременности возникали тромбозы, то на фоне инъекций низкомолекулярного гепарина индивидуально подбирают дозы варфарина. При неэффективности стандартной схемы лечения применяют внутривенный иммуноглобулин. Лечение больных с акушерской патологией глюкокортикоидами не проводят в связи с отсутствием данных о преимуществах такого вида терапии, а также по причине большой частоты побочных эффектов у матери и плода.

Для того чтобы установить точный диагноз, спланировать беременность записывайтесь на приём к ревматологу по телефону контакт центра. Врачи назначат лечение основного и сопутствующих заболеваний, подберут лекарственные средства, безопасные беременным. При правильном ведении беременности у пациенток, страдающих антифосфолипидным синдромом, вероятность рождения в срок здорового ребёнка возрастает до 100%.

Антифосфолипидный синдром: клинические аспекты | Клюквина Н.Г.

ММА имени И.М. Сеченова

Антитела к фосфолипидам (аФЛ) – гетерогенная популяция аутоантител, реагирующих с отрицательно заряженными, реже нейтральными фосфолипидами и (или) фосфолипидсвязывающими сывороточными белками. Внедрение радиоиммунологического, а затем и иммуноферментного метода определения антител к кардиолипинам (аКЛ) способствовало более глубокому пониманию роли аФЛ при заболеваниях человека. Оказалось, что аФЛ являются серологическим маркером своеобразного симптомокомплекса, включающего венозные и/или артериальные тромбозы, различные формы акушерской патологии (в первую очередь привычное невынашивание беременности), тромбоцитопению, а также разнообразные неврологические, кожные, сердечно–сосудистые и гематологические нарушения [1]. Начиная с 1986 года, этот симптомокомплекс стали обозначать, как антифосфолипидный синдром (АФС) [2], а в 1994 году на международном симпозиуме по аФЛ было предложено называть АФС синдромом Hughes

– по имени английского ревматолога, впервые описавшего его и внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы [3]. Несмотря на достаточной большой период времени, прошедший с момента описания АФС, до сих пор у практических врачей нередко возникают трудности при постановке диагноза, дифференциальной диагностике и лечении данного синдрома.

АФС вначале был описан, как вариант системной красной волчанки (СКВ). Однако очень скоро было показано, что АФС может развиваться при других аутоиммунных ревматических и неревматических заболеваниях, злокачественных новообразованиях, на фоне инфекций и приема ряда лекарственных препаратов [4]. Более того, оказалось, что связь между гиперпродукцией аФЛ и тромботическими нарушениями имеет более универсальный характер и может наблюдаться в отсутствие достоверных клинических и серологических признаков СКВ или какого–либо другого заболевания. Это послужило основанием для введения термина

первичный АФС [5]. Полагают, что примерно половина больных АФС страдают первичной формой заболевания. Однако является ли первичный АФС самостоятельной нозологической формой, до конца не ясно. Имеются данные о том, что первичный АФС иногда может быть вариантом начала СКВ [6], и наоборот, у некоторых больных с «классической» СКВ в дальнейшем на первый план могут выходить признаки АФС, которые и определяют прогноз болезни.

Сведений об истинной распространенности АФС в популяции на сегодня нет. Заболевание чаще развивается в молодом возрасте и нередко встречается у детей, даже у новорожденных [7]. В общей популяции АФС чаще выявляется у женщин, однако при первичном АФС половые различия нивелируются [8].

При АФС могут поражаться сосуды любого калибра и локализации – от капилляров до крупных венозных и артериальных стволов. Поэтому спектр клинических проявлений этой патологии чрезвычайно разнообразен и зависит от локализации тромбоза. По современным представлениям, основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, обусловленная невоспалительным и/или тромботическим поражением сосудов и заканчивающаяся их окклюзией [9]. В рамках АФС описаны патология ЦНС, сердечно–сосудистой системы, нарушение функции почек, печени, эндокринных органов, желудочно–кишечного тракта. С тромбозом сосудов плаценты склонны связывать развитие привычного невынашивания беременности. Наиболее часто встречающиеся клинико–лабораторные признаки АФС представлены в таблице [10].

 

Необходимо иметь в виду, что если первым проявлением АФС был артериальный тромбоз, то в последующем в подавляющем большинстве случаев наблюдается тромбирование артерий и наоборот [21].

Лабораторная диагностика АФС основана в первую очередь на определении волчаночного антикоагулянта (ВА) с помощью функциональных тестов и аКЛ иммуноферментным методом с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина. АКЛ могут относиться к различным изотипам иммуноглобулинов (IgG, IgM, IgA).

Клиническое значение аФЛ зависит от того, связано ли их присутствие в сыворотке крови с развитием проявлений, характерных для АФС. Так, клинические проявления АФС наблюдаются у 30% больных с положительным ВА и у 30–50% больных, имеющих умеренный или высокий уровень IgG–аКЛ [11]. Необходимо отметить, что нередко выявляемое на фоне широкого спектра бактериальных и вирусных инфекций повышение уровня аФЛ (как правило, транзиторное) редко сопровождается развитием тромботических осложнений. Это связывают с различиями в иммуннологических свойствах аФЛ при АФС и инфекционных заболеваниях [12]. Следует также иметь в виду, что при ряде ревматических заболеваний гиперпродукция аФЛ может быть не связана с тромбозами. Например, было показано, что увеличение уровня аКЛ у больных ревматической полимиалгией ассоциируется не с тромботическими осложнениями, а с наличием гигантоклеточного артериита [13]. Cходные результаты были получены и при изучении аФЛ при других формах системных васкулитов. Несмотря на нередкое обнаружение аКЛ при ревматоидном васкулите и таких заболеваниях, как неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу), узелковый полиартериит, облитерирующий тромбангиит, четкой связи с развитием клинических проявлений АФС не прослеживается. Это позволяет предположить, что патогенетические механизмы тромботических осложнений при васкулитах отличны от таковых, которые лежат в основе АФС. Они обусловлены воспалительными изменениями в сосудистой стенке, приводящими к стенозированию и/или окклюзии просвета сосуда, что само по себе сопровождается повышенным риском тромбообразования [12].

Повышение уровня аКЛ было отмечено у больных с активной СКВ без АФС (при этом титры антител и их динамика хорошо коррелировали с показателями активности заболевания), а также при других системных ревматических заболеваниях, острой ревматической лихорадке и даже при остеоартрозе [12,14]. Кроме того, частота обнаружения IgG–аКЛ в сыворотках здоровых людей варьирует от 0 до 14%, составляя в среднем 2–4%. Таким образом,

однократное обнаружение аФЛ не может служить основанием для постановки диагноза АФС.

Немаловажное значение имеют и титры аФЛ. С развитием клинических проявлений АФС лучше всего коррелируют умеренные и высокие уровни IgG–аКЛ (>40 GPL), тогда как диагностическое значение более низких уровней аКЛ представляется сомнительным [11,15].

В настоящее время интенсивно изучается клиническое значение антител к фосфолипидсвязывающим белкам, в первую очередь антител к b₂–гликопротеину–1 (b₂–ГП–1). Установлено, что синтез именно антител к b₂–ГП–1 ассоциируется с развитием тромботических нарушений в рамках АФС и лучше коррелирует с развитием тромбозов, чем обнаружение аКЛ [16] . Как предполагается, при определении аКЛ с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина выявляются как b

2–ГП–1–зависимые, так и b₂–ГП–1–независимые антитела, что снижает и специфичность результатов. Таким образом, методы определения аФЛ для диагностики АФС требуют дальнейшего совершенствования. Несмотря на более высокую специфичность ВА для АФС, этот метод пока не стандартизован на международном уровне [17]. Недостаточно корректная постановка лабораторных тестов и трактовка получаемых результатов приводит к гипердиагностике АФС и назначению необоснованного лечения.

Характерной особенностью АФС является рецидивирование тромбозов. К сожалению, достоверные предикторы развития этого осложнения отсутствуют [19,20]. Возможно, что более специфичным маркером рецидивирования тромботических осложнений могут оказаться антитела к b₂–ГП–1.

Венозный тромбоз является основным проявлением АФС и встречается в 2 раза чаще, чем артериальный [22]. Тромбы обычно локализуются в глубоких венах нижних конечностей, но могут встречаться и в печеночных, аксиллярных, подключичных, почечных, поверхностных и других. Характерны повторные эмболии из глубоких вен нижних конечностей в легкие, иногда вызывающие развитие легочной гипертензии. Полагают, что АФС (чаще первичный, чем вторичный) – вторая по частоте причина синдрома Бадда–Киари [23]. Тромбоз внутримозговых артерий, приводящий к инсульту и транзиторным ишемическим атакам, – наиболее частая локализация артериального тромбоза при АФС. Полагают, что

у женщин моложе 50 лет частота инсультов, ассоциирующихся с аФЛ, достигает 40% [24].

С точки зрения дифференциальной диагностики наличие тромботических осложнений нельзя связывать только с АФС. В целом в популяции только у 10% больных с венозными тромбозами обнаруживаются аФЛ [25]. Известно, что рецидивирующие тромбозы (главным образом венозные) могут быть обусловлены наследственным дефицитом белков С, S и антитромбина III. По данным эпидемиологических исследований, у 12,9% пациентов (из 2132 обследованных) с венозными тромбозами имелись различные наследственные дефекты естественных антикоагулянтов (в первую очередь белка S), и только у 4,1% были обнаружены аФЛ [26]. Хорошо известно о связи рецидивирующих тромбозов с наличием мутаций Leiden в гене Y фактора свертывания крови и в гене протромбина [27]. Нередко в развитии тромботических осложнений у одного и того же пациента могут играть роль несколько факторов. Например, у больных с наследственными тромбофилиями в половине случаев тромботические осложнения ассоциируются с такими факторами риска, как ожирение, хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, беременность или прием оральных контрацептивов. Ряд патологических состояний (нефротический синдром, злокачественные новообразования, миелопролиферативные заболевания, гипергомоцистеинемия, серповидно–клеточная анемия и др.) тесно связывают с повышенным риском тромбоза глубоких и поверхностных вен.

Проведение дифференциальной диагностики тромбоза коронарных и мозговых артерий (с одной стороны, наиболее частого артериального тромбоза при АФС, а с другой стороны – характерная локализация атеросклеротического поражения сосудов) усложняет тот факт, что в настоящее время обсуждается взаимосвязь между продукцией аФЛ и ускоренным развитием атеросклероза. Однако даже при тяжелом атеросклерозе, приводящем к полной окклюзии просвета сосуда, как правило, отсутствуют другие клинические проявления, характерные для АФС.

Тщательный сбор анамнеза, с уточнением семейной предрасположенности к тромбофилии, анализ спектра клинических проявлений и факторов риска развития тромбоза (как наследственных, так и приобретенных) наряду с определением уровня аФЛ являются основными компонентами постановки диагноза.

Наиболее характерным проявлением АФС является акушерская патология (привычное невынашивание беременности, повторные эпизоды антенатальной гибели плода), частота которой может достигать 80%. Потеря плода может наступить в любые сроки беременности, но несколько чаще во II и III триместре [28]. Риск выкидышей коррелирует с увеличением концентрации IgG–аКЛ [29]. Кроме того, синтез аФЛ ассоциируется и с другими формами акушерской патологии, в том числе с поздним гестозом, преэклапмсией и эклампсией, задержкой внутриутробного развития плода, преждевременными родами [30]. Неблагоприятные исходы нередко регистрируются и при беременности, наступившей на фоне тяжелой экстрагенитальной патологии и/или сопровождающейся развитием специфических осложнений гестационного процесса. Таким образом, при анализе взаимосвязи между акушерской патологией и наличием АФС, как и в случае с тромботическими осложнениями, следует обязательно исключать факторы, которые могут быть потенциальной причиной предыдущих выкидышей (невынашивание эндокринного или воспалительного генеза; невынашивание, связанное с аномалиями развития половых органов, с наличием миомы матки, истмико–цервикальной недостаточности) или приводить к неблагоприятным исходам гестационного процесса (так называемая группа беременности высокого риска) [31].

В 1999 году были предложены предварительные классификационные критерии [32], в соответствии с которыми диагноз АФС считается достоверным при сочетании хотя бы одного клинического с, по меньшей мере, одним лабораторным признаком.

Клинические:

• Сосудистый тромбоз: 1 и более эпизодов тромбоза (артериального, венозного, тромбоза мелких сосудов). Тромбоз должен быть подтвержден при помощи инструментальных методов или морфологически (морфология – без значительного воспаления сосудистой стенки).
• Патология беременности:

  – один и более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10 недель беременности, или

– один и более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34 недель беременности из–за выраженной преэклампсии или эклампсии, или выраженной плацентарной недостаточности, или

– три и более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недели беременности (при исключении анатомических дефектов матки, гормональных нарушений, материнских и отцовских хромосомных нарушений).

Лабораторные:

– положительные акЛ класса IgG и/или IgM (определяемые при помощи стандартизированного ИФМ для b₂–ГП–1 зависимых аКЛ) и /или

– положительный волчаночный антикоагулянт (определяемый стандартизированным методом).

При этом положительные результаты лабораторных тестов должны быть зарегистрированы не менее 2 раз, с интервалом не менее 6 недель.

Таким образом, исходя из вышеприведенных критериев, у пациентки с СКВ, с рецидивирующими венозными тромбозами и 2 абортами на ранних сроках, с дважды положительными результатами определения аКЛ, диагноз АФС не вызывает сомнения. У молодого мужчины с тромбозом поверхностных вен нижних конечностей и минимальным повышением (при однократном исследовании) уровня аКЛ, следует, наряду с повторным определением аФЛ, исключить и другие причины развития данного осложнения. Совершенно неправомочен диагноз АФС у молодой женщины с первой беременностью с однократными положительными результатами определения аФЛ.

Дифференциальная диагностика АФС, как уже отмечалось, проводится с широким кругом заболеваний, протекающих с сосудистыми нарушениями. С другой стороны, при АФС наблюдается очень большое количество клинических проявлений, которые могут имитировать различные заболевания: васкулит, инфекционный эндокардит, опухоли сердца, рассеянный склероз, гепатит, нефрит и др. Полагают, что АФС должен быть заподозрен при развитии тромботических нарушений (особенно множественных, рецидивирующих, с необычной локализацией), тромбоцитопении, акушерской патологии у лиц молодого и среднего возраста. Его следует исключать при необъяснимом тромбозе у новорожденных, в случаях некроза кожи на фоне лечения непрямыми антикоагулянтами и у больных с удлиненным АЧТВ при скрининговом исследовании [33].

Ведение больных АФС представляет сложную проблему. Это обусловлено неоднородностью патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромботических нарушений. Полагают, что риск рецидивирования тромбозов особенно высок в следующих случаях: у больных молодого возраста с персистирующим высоким уровнем аФЛ, при наличии рецидивирующих тромбозов и акушерской патологии в анамнезе, при других факторах риска тромботических нарушений (наследственных, приобретенных, их сочетания), при быстрой отмене непрямых антикоагулянтов.

Ведение больных АФС основывается на назначении антикоагулянтов непрямого действия и антиагрегантов (в первую очередь низких доз ацетилсалициловой кислоты), которые широко применяются для профилактики тромбозов. Однако использование этих препаратов имеет при АФС свои особенности, что прежде всего связано с более высоким риском рецидивирования тромбозов, чем в общей популяции больных тромбофилией, а также с необходимостью лечения ведущего заболевания (при вторичном АФС) [34].

Полагают, что у больных с высоким уровнем аФЛ в сыворотке, но без клинических признаков АФС (в том числе у беременных женщин без акушерской патологии в анамнезе) следует ограничиться назначением небольших доз ацетилсалициловой кислоты (80 мг в сутки). Однако эти лица нуждаются в тщательном динамическом наблюдении, так как риск тромботических осложнений у них весьма высок.

Что касается больных с клиническими признаками АФС (в первую очередь с тромбозами), то им показана более агрессивная антикоагулянтная терапия. Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что у больных с достоверным вторичным и первичным АФС при лечении высокими дозами непрямого антикоагулянта варфарина, позволяющими поддерживать состояние гипокоагуляции на уровне более 3–4 по международному нормализационному индексу (INR), отмечается достоверное снижение частоты рецидивирования тромбозов [35]. В то же время терапия антикоагулянтами сопряжена с рядом трудностей. Во–первых, это связано с увеличением риска кровоточивости, и данное осложнение может по своей тяжести превосходить пользу от профилактики тромбоза. Во–вторых, у части больных рецидивирование тромбоза отмечается после прекращения терапии антикоагулянтами. В–третьих, у больных АФС могут наблюдаться выраженные спонтанные колебания INR, что существенно затрудняет использование этого показателя для мониторинга лечения варфарином [36]. Однако все вышеперечисленное не должно являться препятствием для проведения активной антикоагулянтной терапии у тех больных, кому она жизненно необходима. В настоящее время большинство исследователей рекомендуют в случае наличия так называемых «больших» тромбозов (тромбозы глубоких вен, ТЭЛА, артериальные тромбозы), с частым рецидивированием, пожизненно назначать терапию антикоагулянтами под контролем INR [37]. Недавно было установлено, что лечение варфарином в относительно низкой дозе (INR в пределах 2,0–2,9) столь же эффективно для профилактики рецидивирования венозных тромбозов, как и более высокие дозы препарата [38]. Необходимо иметь в виду, что варфарин может взаимодействовать с рядом лекарственных препаратов, которые при сочетанном назначении как снижают (барбитураты, эстрогены, антациды, противогрибковые и противотуберкулезные препараты), так усиливают его антикоагулятное действие (НПВП, антибиотики, пропранолол, ранитидин и пр.). Следует дать определенные рекомендации и по поводу диеты, так как богатая витамином К пища (печень, зеленый чай, листовые овощи – брокколи, шпинат, брюссельская и кочанная капуста, репа, салат–латук) способствует развитию резистентности к варфарину.

Само по себе лечение глюкокортикоидами и цитотоксическими препаратами при АФС, как правило, неэффективно, за исключением ситуаций, когда их назначение продиктовано активностью основного заболевания (например, при СКВ). Кроме того, длительная глюкокортикоидная терапия потенциально может увеличивать риск развития тромбозов [4].

Умеренная тромбоцитопения, нередко наблюдаемая при АФС, не требует лечения или контролируется небольшими дозами глюкокортикоидами. У больных с тромбоцитопений в пределах 50–100 х 109 /л можно использовать небольшие дозы варфарина (INR 2,0–3,0), а более существенное снижение уровня тромбоцитов диктует необходимость назначения внутривенного иммуноглобулина или высоких доз глюкокортикоидов [39].

Лечение больных с акушерской патологией глюкокортикоидами в настоящее время не показано в связи с отсутствием данных о преимуществах такого вида терапии и из–за большой частоты побочных эффектов у матери (синдром Кушинга, диабет, артериальная гипертензия) и плода. Стандартом профилактики рецидивирующих потерь плода являются малые дозы ацетилсалициловой кислоты, которые рекомендуется принимать до, в течение беременности и после рождения ребенка. Во время беременности малые дозы ацетилсалициловой кислоты желательно комбинировать с подкожным введением гепарина. Назначение низкомолекулярных гепаринов снижает риск развития гепарин–индуцированного остеопороза у матери [40]. И только при неэффективности данных схем обсуждается назначение внутривенного иммуноглобулина, экстракорпоральных методов лечения и в крайне редких случаях – глюкокортикоидов [41].

Течение АФС, тяжесть и распространенность тромботических осложнений непредсказуемы, а универсальные схемы ведения больных, к сожалению, отсутствуют. Спектр клинических проявлений требует проведения широкого дифференциального поиска, внедрения новых высокочувствительных лабораторных методов обследования. Именно поэтому, несмотря на достигнутый за почти 20 лет прогресс в изучении механизмов развития, клинических особенностей и подходов к лечению, АФС продолжает оставаться одной из наиболее актуальных мультидисциплинарных проблем современной медицины. Для решения этой проблемы в первую очередь необходимо объединение усилий специалистов различных областей медицины – ревматологов, кардиологов, невропатологов, акушеров–гинекологов, иммунологов.

 

 

Литература:

1. Harris E.N., Charavi A.E., Boey M.L. et al. – «Anticardiolipin antibodies: detection by radioimmunoassay and association with thrombosis in systemic lupus erythematosus»– Ibid., 1983, vol.2, pp. 1211–1214.

2. Hughes G.R.V. – «Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant» – Brit. Med.J., 1983, vol. 187, p. 1088–1089.

3. Khamashta M.A., Asherson R.A. – «Hughes syndrome: antiphospholipid antibodies move to thrombosis in 1994» – Br. J.Rheumatol., 1995, vol. 34, pp. 493–494.

4. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., Shoenfeld Y. «The antiphospholipid syndrome: history, definition, classification, and differencial diagnosis».– In: The antiphospholipid syndrome. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., Shoenfeld Y (eds). – CRC Press: Boca Raton, 1996, pp. 3–12.

5. Asherson R.A., Cervera R., Ordi–Ros J. et al. «The primary antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features» – Medicine (Baltimore), 1989, vol. 68, pp. 366–374.

6. Alarcon–Segovia D., Sanchez–Guerrero J. «Primary antiphospholipid syndrome» – J.Rheum., 1989, vol. 16, p. 482–488.

7. Насонов Е.Л., Рябова Т.В., Шпитонкова О.В., Александрова Е.Н. «Антифосфолипидный синдром в педиатрии» – Детская ревматология, 1995, 1, стр. 75–62.

8. Asherson R.A. « The primary antiphospholipid syndrome» –J.Rheumatol., 1988, vol. 15, pp.1742–1746.

9. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Роденска–Лоповок С.Г. «Васкулопатия у больных системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом» – Тер. Архив, 1995, 5, стр. 41–44.

10. Hughes G.R.V. «The antiphospholipid syndrome: ten years on» – Lancet, 1993, vol. 324, pp. 314–344.

11. McNeil H.P., Chesterman C.N., Kliris S.A. «Immunology and clinical importance of antiphospholipid antibodies» – Adv. Immunol., 1991, vol. 49, p. 193–280.

12. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. «Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме», Москва–Ярославль, 1995.

13. Duhaut P., Berruyer M., Pinede L. et al. «Anticardiolipin antibodies and giant cell arteritis. A prospective, multicenter case–control study» – Arthritis and Rheum., 1998, 41, 701.

14. Джузенова Б.С., Насонов Е.Л., Ковалев В.Ю. и др. «Антитела к кардиолипину при острой ревматической лихорадке» – Клин. Медицина, 1992, 2, 66–71.

15. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А., Решетняк Т.М., Александрова Е.Н. «Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России. – Клиническая медицина, 1998, 2, стр. 4–11.

16. Решетняк Т.М., Дерксен Р.В., Алекберова З.С. и др. «Антитела к (2–гликопротеину–1 при СКВ» – Клиническая медицина, 1998, 3, 36–40.

17. Brandt J.T., Barna L.K., Triplett D.A. «Laboratory identification of lupus anticoagulants: results of the Second Intarnational Workshop for Identification of Lupus Anticoagulants. On behalf of the Subcommittee on Lupus Anticoagulants/Antiphospholipid Antibodies of the ISTH» Thromb Haemost, 1995, 74, 1597.

18. Finazzi G., Brancaccio V., Moia M. et al/ Natural history and rick factors for thrombosis in 360 patients with antiphospholipid antibodies: a four–year prospective study from the Italian registry/ Am.J.Med, 1996, 100, 530.

19. Levine S.R., Brey R.L. Neurological aspects of antiphospholipid antibody syndrome/ Lupus, 1996, 5, 347.

20. Shulman S., Svenungsson E., Grandqvist S. et al./ Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy/Am J Med, 1998, 104, 332/

21. Rosove M.H., Brewer P.M.C./ Antiphospholipid thrombosis. Clinical course after first thrombotic events in 70 patients/ Ann. Intern.Ved., 1992, 117, 303–308.

22. Алекберова З.С., Решетняк Т.М., Кошелева Н.М. и др./ «Антифосфолипидный синдром при системной красной волчанке: оценка диагностических и классификационных критериев»/ Клин. Медицина, 1996, 6, 39–42.

23. Pelletier S., Landi B., Piette J.C. et al./ Antiphospholipid syndrome as the second cause of non–tumor Budd–Chiary syndrome/ J.Hepat., 1994, vol.2, 76–80.

24. Munts A.G., vanGenderen P.J., Dippel D.W. et al./ Coagulation disorders in young adults with acute cerebral ischaemia//J Neurol., 1998, 245, 21.

25. Gromnica–Ihle E., Schossler M./Antiphospholipid cyndrome// Int Arch Allergy Immunol., 2000, 123, 67.

26. Mateo J., Oliver A., Borell M. et al./ Laboratory evaluation and clinical characteristics of 2132 consecutive unselected patients with venous thromboembolism – results of the Spanish Multicentric Study on Thrombophilia/ Thromb Haemost, 1997, 77, 444.

27. Price D.T., Ridker P.M/ Factor Y Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease. A clinical perspective/ Ann Intern Med, 1997, 127, 895.

28. Cervera R., Asherson R.A., Lie J.T./Clinicopathologic correlations of the antiphospholipid syndrome/ Sem. Arthr. Rheum., 1995, 24, 4, 262–272/

29. Out H.J., Bruinse H.W., Christiaens G.C.M.L. et al./ A prospective, controlled multicenter study of thr obstetric risks of pregnant women with antiphospholipid antibodies//Clin. Exp. Rheum., 1992, 10, 6, 648.

30. Branch D.W., Andres R., Digre K.B./ The association of antiphospholipid antibodies with severe pre–eclampsia//Obstet. And Gynec., 1989, 73, 541–545/

31. Карпов Н.Ю., Баранов А.А., Шилкина Н.П. и соавт. «Антитела к кардиолипину при беременности высокого риска», Клин. Медицина, 1999Б 4, 19–22.

32. Wilson W.A., Charavi A.E., Koike T. et al./ International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: report of an international workshop./ Arthr/Rheum., 1999, 42, 1309–1312.

33. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.Н., Клюквина Н.Г. «Антифосфолипидный синдром», в кн. Васкулиты и васкулопатии, Ярославль, 1999.

34. McCrae K.B. /Antiphospholipid antibody associated thrombosis: a consensus for treatment?//Lupus, 1996, 5, 560–570.

35. Hamsten A., Norberg R., Bjorkholm M. et al./ Antibodies to cardiolipin in young survivors of myocardial infarction^ an association with recurrent cardiovascylar events//Lancet, 1986, 2, 113–115.

36. Moll S., Ortel T.L./ The INR is invalid in monitoring warfarin anticoagulant therapy in patients with lupus anticoagulant//Lupus, 1996, 5, 522.

37. Mc Crae K.R. / Antiphospholipid antibody associated thromboses: a consensus for treatment//Lupus, 1996, 5, 560.

38. Lockshin M.D./ Answers to the Antiphospholipid antibody syndrome? (editorial)/ N Engl. J.Med., 1995, 332, 1025.

39. Hunt B.I, Khamaahta M.A./ Management of the Hughes syndrome// Clin. Exp. Rheum., 1996, 14, 115–117.

40. Lockshin M.D., Druzin M.L., Qamar T./ Prednisone does not prevent recurrent fetal death in women with Antiphospholipid antibody//Am J Obstet Gynec., 1989, 160,439.

41. Spinnato J.A., Clark A.L., Harris E.N./ Intravenous immunoglobulin therapy for the antiphospholipid syndrome in pregnancy// Am J Obstet Gynec., 1995, 172, 690

.

Причина невынашивания, АФС – антифосфолипидный синдром — 44 ответов на Babyblog

Информация для пациентов
Информация для пациентов об антифосфолипидном синдроме

Д.м.н. Татьяна Михайловна Решетняк
Институт ревматологии РАМН, Москва

Ко мне на поликлинический прием пришла женщина 35 лет. Она не предъявляла жалоб по поводу своего здоровья. Основная ее проблема была связана с внутриутробной гибелью плода во время предыдущих трех беременностей, и она искала причины этого и возможность вынашивания беременности в будущем. До посещения ревматолога у женщины были исключены заболевания органов мочеполовой системы, хронические инфекции, которые могут быть причиной внутриутробной гибели плода при беременности. Лабораторные исследования, включавшие общий анализ крови, мочи, биохимические исследования крови, проведенные накануне визита, а также предыдущие, не отличались от нормальных показателей. Казалось бы, она здорова. Лишь одна деталь смущала врачей:
во время первой беременности (в двадцатилетнем возрасте) у женщины при обследовании в женской консультации была выявлена положительная реакция Вассермана. Реакция Вассермана — проверочный тест для выявления сифилиса. Женщина перенесла эмоциональный стресс, так как без явных причин для подозрения на сифилис была вынуждена обследоваться в кожно-венерологическом диспансере. При более широком исследовании крови больной, а именно, в реакции иммобилизации с бледными трепонемами (возбудителями сифилиса), было выяснено, что сифилисом женщина не больна, а реакция Вассермана является ложноположительной. Но диагностические поиски по выяснению причины этого феномена тогда не были предприняты. Беременность окончилась выкидышем на сроке 10 недель. Через шесть месяцев после выкидыша у женщины был тромбофлебит глубоких вен ног, по поводу которого лечилась у сосудистого хирурга, в последующем тромбофлебит обострялся 1 -2 раза в год. Вторая беременность (в 24 года) также закончилась внутриутробной гибелью плода в 22 недели. Во время беременности был эпизод обострения тромбофлебита. После второй беременности в течение года отмечалось снижение гемоглобина и снижение количества тромбоцитов. Состояние улучшилось без какого-либо лечения. В 29 лет третья беременность также окончилась внутриутробной гибелью плода. Слабость, обострение тромбофлебита, появление мигренеподобных головных болей было расценено как последствия стрессовой ситуации.

Каким же заболеванием страдает наша пациентка, которая на момент приема выглядела совершенно здоровой? Диагноз антифосфолипидного синдрома в данном случае не вызывал у меня сомнения. У этой женщины имелся полный набор симптомов, позволивших мне прийти к такому заключению — акушерская патология, то есть привычное невынашивание беременности, кроме того, у нее в крови уже в самом начале (в 20 лет) были выявлены антитела, которые были причиной ложноположительной реакции Вассермана. Именно они являются лабораторными маркерами антифосфолипидного синдрома (АФС). Нужно отметить, что у нашей пациентки мы столкнулись с относительно «благоприятным» вариантом развития и течения АФС.

Что такое антифосфолипидный синдром?

Антифосфолипидный синдром (АФС) относится к аутоиммунным заболеваниям и клинически проявляется тромбозами или повышенным свертыванием крови в сосудах любого калибра — от мелких до крупных — это артерии и вены любого органа, а также (редко) самого крупного сосуда организма — аорты. Из-за возможности тромбоза сосуда любого органа клиническая симптоматика очень разнообразна. По правилам диагностики, принятым в международной практике, диагноз АФС устанавливается при развитии двух клинических проявлений. Первый — это тромбоз, артериальный или венозный, который обязательно должен быть подтвержден специальными методами исследования. Вторым кардинальным признаком АФС является повторные случаи потери беременности. На ранних сроках — это выкидыши, в более поздних сроках беременности — внутриутробная гибель плода. Подобная акушерская патология может встречаться при различных заболеваниях, таких, как инфекционные и воспалительные болезни. Важно подчеркнуть, что акушерская патология, связанная с АФС, имеет свои особенности, которые были изучены специалистами и сформулированы следующим образом. Характерным для АФС является один или более случаев внутриутробной гибели нормального плода после 10 недель беременности, а также три или более последовательных случаев спонтанных абортов до 10 недель беременности (исключение — анатомические дефекты матки, гормональные нарушения, материнские или отцовские хромосомные нарушения). Типичным считается также один (или более) случай преждевременных родов нормального плода до 34 недель беременности из-за выраженной преэклампсии или эклампсии (токсикоз второй половины беременности с подъемом артериального давления, выявления белка в общем анализе мочи). Однако и при характерных клинических проявлениях диагноз обязательно должен быть подтвержден обнаружением в крови антифосфолипидных антител.

Акушерская патология также является следствием тромбозов сосудов плаценты. Распознавание АФС позволило объяснить многие случаи так называемой «тромботической болезни». Выше нами приведено описание случая развития АФС, характерного для молодой женщины. Этот синдром может иметь место и у мужчин. У мужчин среди первых проявлений АФС может быть инфаркт любого органа (сердца, почек, мозга) или тромбофлебит глубоких вен ног.

Что такое антифосфолипидные антитела?

При аутоиммуных заболеваниях по неизвестным пока причинам организм начинает вырабатывать особые белки — их называют антитела — к собственным тканям организма и их компонентам. Возникший процесс аутоагрессии сопровождается повреждением собственных клеток и тканей. В зависимости от методов определения исторически аФЛ разделены на 3 группы. К первой группе относят антитела, выявляемые в ложно-положительной реакции на сифилис — реакции Вассермана (ЛПРВ), ко второй — определяемые с помощью радиоиммунного или иммуноферментного метода (ИФМ) с использованием иммобилизованного на твердой фазе кардиолипина, реже других фосфолипидов, и к третьей группе — антитела, обнаруживаемые с помощью фосфолипид-зависимых функциональных тестов свертывания крови — волчаночный антикоагулянт (ВА). Эти антитела реагируют с белково-фосфолипидными комплексами разных клеток организма. Фосфолипиды представляют собой разновидность жировой молекулы и являются составной частью нормальной клеточной мембраны.

Здесь хотелось бы отдельно остановиться на реакции Вассермана. В ходе эпидемиологических исследований было обнаружено, что положительная серологическая реакция Вассермана может наблюдаться и в отсутствии сифилитической инфекции. В 1952 году американские ученые (J.E Moore. и C.F. Mohr) первыми использовали термин «ложноположительная» реакция на сифилис для пациентов, у которых был положителен иммунологический тест на сифилис и отрицательная биологическая реакция (тест иммобилизации бледных трепонем). Эти авторы ввели также понятие о двух типах ложноположительных реакций на сифилис:

• «острая» — временно положительная реакция, которая появляется в процессе или после инфекционного процесса (не сифилитического) и исчезает через дни, недели или месяцы (обычно меньше шести) после болезни,

• «хроническая» — может быть положительной более шести месяцев, годы или всю жизнь.

Последний вариант часто выявляется при неопластических и аутоиммунных процессах. Тогда же было отмечено, что ЛПРВ особенно часто наблюдается у больных системной красной волчанкой и другими аутоиммунными ревматическими заболеваниями.

Волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела — представители семейства антифосфолипидных антител, но они не тождественны. Это значит, что некоторые лица могут иметь одни из названных антител и не иметь других или, наоборот, могут быть положительным по обоим видам. Реже в практике определяются еще другие разновидности из семейства антифосфолипидных антител. Для достоверного диагноза АФС необходимо двукратное подтверждение в крови аФЛ с промежутком времени не менее 6 недель . Следует знать, что эти антитела могут обнаруживаться при целом ряде заболеваний — некоторых инфекциях и онкологических процессах, а также могут быть вызваны приемом некоторых лекарств. Только врач может решить вопрос о диагнозе и необходимости проведения лечебных мероприятий.

Как часто выявляются антифосфолипидные антитела?

Антифосфолипидные антитела в крови могут выявляться эпизодически. Не одинаковые результаты определения антифосфолипидных антител у одного и того же больного могут зависеть от применяемых методов и реактивов. Эти антитела выявляются и у лиц без каких-либо признаков системной красной волчанки. Например, у 2% молодых женщин без признаков какого-либо заболевания в крови могут выявляться антифосфолипидные антитела. Впервые эти антитела были выявлены при системной красной волчанке (подробнее об этом заболевании написано в нашем пособии для больных), отсюда и название волчаночного антикоагулянта. Но совсем не обязательно, что обнаружение антифосфолипидных антител свидетельствует о диагнозе системной красной волчанки. Результаты большинства исследований свидетельствуют, что более 50% лиц с этими антителами не имеют системную красную волчанку. Остается не ясной причина появления в организме этих антител.

Почему важно определять антифосфолипидные антитела?

Доказано, что наличие в крови этих антител увеличивает риск развития троботических осложнений. Так, появление этих антител характерно для больных системной красной волчанкой с тромботическими осложнениями, такими как инсульты, инфаркт миокарда, тромбофлебиты, кожные язвы. Чаще антифосфолипидные антитела выявляются у женщин, которые имели выкидыши — как с системной красной волчанкой, так и без нее. Сочетание тромботических осложнений, повторных случаев потери беременности, низкого количества тромбоцитов в периферической крови с антифосфолипидными антителами именуется АФС. Когда АФС выявляется на фоне других заболеваний, чаще всего при системных аутоиммунных заболеваниях, речь идет о вторичном варианте АФС. Но часто в процессе исследования у больных с проявлениями АФС отсутствуют признаки других болезней в этом случае диагностируется первичный АФС. Известны случаи начала заболевания с признаков АФС при системных заболеваниях соединительной ткани, поэтому больные с первичным вариантом АФС должны наблюдаться не только с целью профилактики тромботических осложнений, но и в плане контроля развития других заболеваний. При неизвестных причинах тромботических осложнений, будь это инсульт или инфаркт миокарда, или тромбозы любой другой локализации у лиц молодого возраста, а также у женщин при повторных выкидышах, важно провести исследование антифосфолипидных антител.

Антифосфолипидные антитела, как считают, вмешиваются в нормальную функцию сосудов, вызывая неравномерное утолщение стенки сосуда (называемое «васкулопатией») и являясь причиной повышенного свертывания крови (тромбозов). Эти изменения в сосудах могут затем приводить к таким осложнениям как инсульт, инфаркт миокарда или других органов и выкидышам, чаще из-за тромбоза сосудов плаценты.

Какой метод или какие разновидности антифосфолипидных антител необходимо исследовать?

Для выявления в крови волчаночного антикоагулянта используются тесты свертывания крови:

• каолиновое время свертывания

• активированное частичное тромбопластиновое время

• тесты свертывания крови с добавлением различных змеиных ядов чаще всего яда гадюки и др.

Наличие удлинения времени свертывания в названных тестах требует проведения дальнейшего исследования крови — это подтверждение сохранения удлинения времени свертывания крови при добавлении нормальной донорской плазмы в эквивалентном объеме. Подтверждающими тестами считаются корригирующие, когда отмечается укорочение времени свертывания в названных тестах при добавлении фосфолипидов.

Антикардиолипиновые антитела измеряются в крови иммуноферментным методом. Имеется несколько изотипов этих антител: иммуноглобулины А, M, G. Можно измерять уровень суммарных этих антител или каждый изотип отдельно. Именно изотип G наиболее часто связан с тромботическими осложнениями. По нашим данным начало заболевания у молодых женщин, имевших проблемы с вынашиванием беременности, в 20% случаев начиналось с выявления положительной реакции Вассермана. При дополнительном обследовании эта реакция была ложноположительной.

Так как антифосфолипидные антитела могут исчезать и появляться, как часто следует их определять?

Нет ни каких рекомендаций по частоте исследования этих антител. Однако для подтверждения диагноза АФС необходимо обнаружение антител не менее двух раз с промежутком времени 6 недель. Конечно, имеет значение уровень позитивности, так как чем он выше, тем чаще развитие осложнений, но это отмечено ни всеми исследователями. Считается, сам факт наличия антифосфолипидных антител в крови является главным фактором риска тромбозов.

Какова терапия антифосфолипидного синдрома?

Наличие антифосфолипидных антител в крови больных системной красной волчанкой может быть связано с активностью основного заболевания, соответственно необходимо соответствующее лечение по поводу этого заболевания. Положительные тесты на антифосфолипидные антитела у лиц без какого-либо заболевания, при отсутствии других проявлений АФС требуют динамического наблюдения. При сохранении высоких уровней антикардиолипиновых антител или волчаночного антикоагулянта показано профилактическое лечение низкими дозами аспирина. При наличии у больного случаев тромбозов показан прием препаратов «разжижающих» кровь, чаще всего это непрямые антикоагулянты — кумарины (варфарин) и/или аспирин.

Каков успех терапии лиц, имевших тромбозы, связанные с антифосфолипидными антителами?

У части больных, несмотря на терапию аспирином, отмечались повторные тромботические осложнения, поэтому к лечению добавлялись другие лекарственные препараты (обычно варфарин). Но у некоторых лиц даже при лечении варфарином и аспирином тромбозы могли повторяться. В этих случаях, наряду с исследованием антифосфолипидных антител, у больных исключались другие факторы риска тромбозов. В первую очередь исключались генетические причины. Кровь исследовалась на наличие мутаций свертывающих факторов крови ( V и II факторов), а также определялся уровень гомоцистеина. Это аминокислота, при избытке которой также отмечаются артериальные тромбозы (из-за преждевременного развития атеросклероза). Избыток гомоцистеина может быть связан и с мутацией ферментов, ответственных за метаболизм этой аминокислоты. В зависимости от результатов исследований больные получали дифференцированное лечение — прямые антикоагулянты или, при гипергомоцистеинемии, к аспирину добавляются фолиевая кислота и витамины группы В.

Отличается ли терапия антифосфолипидного синдрома при беременности?

У женщины, которые имели ранее выкидыши или внутриутробную гибель плода, беременность должна быть планируемой. При наступлении беременности в ранние сроки назначаются прямые антикоагулянты на длительное время, возможно до родов. Подобные женщины требуют тщательного регулярного наблюдения: ультразвуковое исследование плода, контроль за свертыванием крови и иммунологическими показателями. Некоторым беременным с антифосфолипидными антителами при отсутствии ранее выкидышей и тромбозов достаточно назначение невысоких доз аспирина (тромбо АСС или кардио магнил).

Особого рассмотрения заслуживает прием непрямых антикоагулянтов (варфарина или фенилина) во время беременности. Непрямые антикоагулянты проникают через плаценту и, тем самым, могут приводить к эмбриопатии, поражениям центральной нервной системы, кровоизлияниям плода или внутриутробной гибели плода. Случаи варфариновой эмбриопатии наиболее часто развиваются на 6-12 недели беременности, однако различная патология и гибель плода могут развиваться в течение всей беременности, поэтому непрямые антикоагулянты должны быть отменены при выявлении беременности. Варфариновый синдром плода (различные дефекты развития плода) регистрируется почти в 25% случаев применения препарата в 1-м триместре беременности. Содержание производных кумарина (варфарина) в грудном молоке незначительное. Поэтому женщины, нуждающиеся в проведении антикоагулянтной терапии, могут продолжить ее в послеродовом периоде и не имеют противопоказаний для грудного вскармливания.

В данной статье я привела часть вопросов, которые часто задают больные.

И еще интересная статья на эту тему: http://www.hemostas.ru/society/publications/p4.shtml

Антифосфолипидный синдром — причины, диагностика и лечение синдрома

Антифосфолипидный синдром – это состояние, при котором иммунная система человека ошибочно вырабатывает антитела против нормальных протеинов, содержащихся в крови.

Антифосфолипидный синдром может приводить к образованию тромбов в крупных сосудах, а также к осложнениям беременности, таким как мертворожденность и выкидыши.

Антифосфолипидный синдром часто осложняется тромбозом вен нижних конечностей. Тромбы могут образовываться в жизненно важных органах, включая сердце, почки и легкие. Симптомы болезни зависят от расположения тромба. К примеру, тромбоз мозгового сосуда вызывает инсульт со всеми характерными для него симптомами. Не существует радикальных способов вылечить антифосфолипидный синдром, но есть много медикаментов, которые понижают риск образования тромбов у больных.

Причины болезни

При антифосфолипидном синдроме жертвами иммунной системы становятся белки крови, связывающие фосфолипиды, особый тип веществ, которые играют ключевую роль в свертывании крови (коагуляции). Иммунная система ошибочно воспринимает эти белки как чужеродные, вырабатывая против них антитела. Антитела представляют собой специализированные протеины, которые направлены только против «вредных» молекул, наподобие клеточных компонентов бактерий. Когда иммунная система по ошибке атакует фосфолипид-связывающие протеины, в крови больного начинают образовываться тромбы.

Существует два типа антифосфолипидного синдрома:

• Первичный. Если у больного нет других аутоиммунных заболеваний, таких как волчанка, то такой антифосфолипидный синдром считается первичным.
• Вторичный. Если антифосфолипидный синдром развился на фоне другого аутоиммунного заболевания, то его принято считать вторичным. При вторичном синдроме его причиной считают первоначальное аутоиммунное заболевание.

Причина первичного антифосфолипидного синдрома неизвестна, но есть несколько факторов, которые играют важную роль в его возникновении:

• Инфекции. Люди с СПИД, сифилисом, гепатитом С и малярией более склонны к антифосфолипидному синдрому.
• Лекарственные препараты. Прием некоторых препаратов от гипертонии (гидралазин), противосудорожных средств (фенитоин) и антибиотика амоксициллина может повышать риск болезни.
• Генетическая предрасположенность. Антифосфолипидный синдром не считается наследственным заболеванием, но исследования показывают повышенный риск болезни в некоторых семьях.

Факторы риска

Известные на сегодня факторы риска антифосфолипидного синдрома включают:

• Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (СКВ) или болезнь Шегрена.
• Наличие некоторых инфекций, таких как сифилис и гепатит С.
• Прием ряда медикаментов, среди которых гидралазин, хинидин, фенитоин, амоксициллин и другие.
• Отягощенный семейный анамнез.

По статистике антифосфолипидный синдром чаще возникает у женщин молодого и среднего возраста, хотя он может поражать людей любого пола и возраста. Отдельно стоит упомянуть о риске развития самих симптомов. Вполне возможно протекание антифосфолипидного синдрома без каких либо проявлений. В крови больного могут быть повышены антифосфолипидные антитела, но тромбы не образуются, и никаких жалоб нет.

Риск возникновения тромбов повышается в таких случаях:

• Беременность.
• Временное обездвиживание.
• Хирургические операции.
• Курение сигарет.
• Высокое артериальное давление.
• Повышенный уровень холестерина.
• Прием гормональных контрацептивов.

Проявления антифосфолипидного синдрома

Основные признаки антифосфолипидного синдрома могут включать:

• Образование тромбов в венах нижних конечностей, которые могут отрываться и попадать в легкие (тромбоэмболия легочной артерии).
• Неоднократные выкидыши или мертворожденность. Возможны другие осложнения беременности, такие как преждевременные роды и преэклампсия.
• Закупорка мозгового сосуда (инсульт).

Другие, более редкие признаки антифосфолипидного синдрома включают:

• Неврологические симптомы. Возможны хронические головные боли, деменция и припадки в результате нарушения кровоснабжения определенных участков мозга.
• Сыпь. У некоторых людей возникает красная сыпь в виде кружева или сеточки на запястьях и коленях.
• Сердечно-сосудистые заболевания. Проблемы с сердечными клапанами обычны среди больных с антифосфолипидным синдромом. В норме сердечные клапаны открываются и закрываются, чтобы пропускать кровь только в одном направлении. При болезни клапан может терять свою функцию, в результате чего кровь затекает в обратном направлении (регургитация). Это ведет к тяжелым нарушениям кровообращения.
• Кровотечения. У некоторых больных падает количество тромбоцитов – кровяных телец, необходимых для нормального свертывания. При этом состоянии, называемом тромбоцитопенией, может не быть никаких жалоб. Но при слишком резком уменьшении количества тромбоцитов возможны кровотечения, в том числе из носа и десен. Под кожей могут образовываться небольшие красные пятна (петехии).

Редкие признаки антифосфолипидного синдрома:

• Нарушения движения, при котором туловище и конечности хаотично подергаются (хорея).
• Проблемы с интеллектом и памятью.
• Психические нарушения, такие как депрессия или психоз.
• Внезапная потеря слуха.

Когда следует обратиться к врачу?

Если у вас уже диагностировали какое-либо аутоиммунное заболевание, обязательно поговорите со своим врачом по поводу анализа на антифосфолипидные антитела.

Другие поводы для срочного обращения к врачу:

• Боль и отечность в руке или ноге. Требуется особое внимание, если вены у вас покраснели и вздулись. При сильной боли и отечности, сопровождаемой одышкой, немедленно требуется помощь! Это может говорить о тромбозе вен конечностей и попадании тромба в легкое.
• Признаки инсульта. Они могут быть разнообразны, в том числе онемение конечностей, слабость, паралич, затрудненная речь и понимание речи, зрительные нарушения, сильная головная боль, головокружение и др.
• Вагинальные кровотечения в течение первых 20 недель беременности. Обильное кровотечение или мазание может быть признаком выкидыша. Если у вас были неоднократные выкидыши и другие осложнения беременности, то будьте особенно внимательны к своему состоянию.

Если вы страдаете антифосфолипидным синдромом и пытаетесь забеременеть, то нужно проходить специальное лечение, которое предотвратит выкидыш. Убедитесь в том, что ваш врач знает о вашем диагнозе и принимает все необходимые меры.

Диагностика болезни

Если у больной наблюдался один или несколько эпизодов тромбоза или выкидыша по необъяснимой причине, врач может назначить анализы крови для проверки свертываемости и наличия антифосфолипидных антител.

Анализы крови для подтверждения антифосфолипидного синдрома направлены на поиски хотя бы одного из трех антител:

• Анти-кардиолипин.
• Волчаночный антикоагулянт.
• Бета-2-гликопротеин I (B2GPI).

Для подтверждения диагноза антитела должны быть обнаружены в крови как минимум дважды, в анализах, проводимых с интервалом не менее 12 недель.

Лечение антифосфолипидного синдрома

Врачи в первую очередь назначают лекарственные препараты, которые уменьшают склонность к тромбообразованию.

Стандартное начальное лечение антифосфолипидного синдрома на Западе заключается в назначении нескольких антикоагулянтов:

• Гепарин. Этот препарат назначается внутривенно, обычно в комбинации с другими антикоагулянтами, такими как варфарин (Кумадин).
• Варфарин. После нескольких дней комбинированной терапии гепарином и варфарином врач может отменить первый препарат и продолжить давать больному варфарин. Прием таблеток варфарина иногда необходим больному до конца жизни.
• Аспирин (ацетилсалициловая кислота). В некоторых случаях эффекта первых двух препаратов недостаточно, тогда врач дополнительно назначает Аспирин в низких дозах. Это лечение также может быть очень длительным.

Лечение антифосфолипидного синдрома во время беременности достаточно сложное, дорогое, требует регулярных инъекций и связано со многими рисками. Некоторые препараты, такие как варфарин, при беременности приводят к порокам развития, поэтому их нельзя применять.

• Гепарин. Некоторые формы гепарина – эноксапарин (Ловенокс) и дальтепарин (Фрагмин) – известны как низкомолекулярные формы гепарина, которые больная может вводить себе самостоятельно под кожу. Гепарин считается безопасным средством в период беременности.
• Аспирин. Наряду с низкомолекулярным гепарином врач может назначить Аспирин в форме таблеток, что увеличивает шансы на успешное вынашивание ребенка.

В редких случаях беременной все-таки может быть назначен варфарин, но только тогда, когда польза для матери перевешивает риск для плода. Варфарин не всегда вызывает врожденные дефекты у ребенка, но такой риск нельзя игнорировать. Лечение антифосфолипидного синдрома при беременности может быть сложным, но в итоге обычно удается предотвратить выкидыш и другие проблемы. Если вы принимаете антикоагулянты, ваш врач будет регулярно делать анализы крови, чтобы препараты не нарушили свертывание. Если доза препаратов высока для вас, это может привести к кровотечению при малейшей травме. Поэтому постоянный мониторинг очень важен.

Советы для больных

В зависимости от плана лечения, можно предпринять несколько дополнительных шагов для защиты своего здоровья. На фоне приема антикоагулянтов возможна склонность к кровотечениям. Кровотечения могут возникать при незначительной спортивной травме, и даже после случайного пореза во время бритья.

В период терапии антикоагулянтами следуйте таким правилам:

• Избегайте контактных видов спорта и другой опасной деятельности.
• Используйте только мягкую зубную щетку, чтобы не поранить десна.
• Брейтесь только электрической бритвой, чтобы избегать порезов кожи.
• Будьте особенно осторожны с ножами, ножницами и другими острыми предметами. Максимально автоматизируйте кухонную и канцелярскую работу, чтобы реже иметь дело с этими предметами.

При употреблении антикоагулянтов нужно помнить, что они не сочетаются со многими медикаментами и диетическими добавками.

Проконсультируйтесь с врачом, если вы употребляете:

• Продукты, богатые витамином К. Этот витамин способствует свертыванию крови и снижает эффективность антикоагулянтов. Очень важно представлять, сколько витамина К вы употребляете ежедневно. Средняя дневная норма взрослого мужчины составляет 120 мкг, а женщины – 90 мкг. Если вы едите небольшое количество продуктов, богатых витамином К, это не является проблемой. Но если вы увлекаетесь шпинатом, брюссельской капустой, петрушкой и некоторыми другими овощами, то это может помешать лечению.
• Спиртное и клюква. С другой стороны, клюквенный сок и алкоголь могут привести к опасному усилению эффекта варфарина. Это чревато серьезными кровотечениями, поэтому избегайте таких продуктов во время лечения.
• Безрецептурные препараты и биодобавки. Многие из них, включая ОТС-анальгетики, средства от простуды, поливитамины, чесночные капсулы, гинкго и продукты на основе зеленого чая, не сочетаются с варфарином.

Если вы страдаете антифосфолипидным синдромом и при этом не принимаете антикоагулянты, вам следует придерживаться нескольких правил:

• Обязательно сообщайте всем своим врачам о диагнозе.
• Поговорите с врачом о мерах профилактики тромбоза, если вы длительное время лежите неподвижно (из-за болезни или операции).
• Не курите. Если вы курили раньше, обязательно бросьте эту привычку.
• Уменьшите уровень холестерина в крови – это важный шаг для профилактики инфаркта и инсульта.

Возможные осложнения

Осложнения антифосфолипидного синдрома зависят от того, в каком органе образовался тромб. В тяжелых случаях тромбоз может привести к отказу жизненно важного органа и смерти.

Осложнения включают:

• Почечная недостаточность. Это состояние развивается из-за недостаточного кровотока в почках.
• Инсульт. Недостаточное кровоснабжение головного мозга может привести к необратимому повреждению нервных структур, параличу, нарушению интеллекта и поведения.
• Сердечно-сосудистые проблемы. Если тромб образуется в ноге, он повреждает клапаны вен, которые в норме служат для оттока крови в направлении сердца. Вены расширяются, клапаны не могут выполнять свои функции, сосуды переполняются, и кровь в них застаивается. В результате возникает хроническая венозная недостаточность, сопровождаемая отечностью и нарушением цвета конечностей. Другое возможное осложнение – поражение сердца.
• Проблемы с легкими. Легочные осложнения включают высокое давление крови в легких (легочная гипертензия) и легочную эмболию в результате отрыва тромба.
• Осложнения беременности. Они включают выкидыши, мертворожденность, преждевременные роды и преэклампсию.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

причины, симптомы, диагностика и принципы лечения

К сожалению, не всегда беременность заканчивается рождением ребенка. Некоторые женщины сталкиваются с таким диагнозом как привычное невынашивание беременности. Зачастую он является следствием антифосфолипидного синдрома. Это тяжелое и опасное заболевание, которое может привести к самопроизвольному аборту, замершей беременности, задержке развития плода, его гибели, отслойке плаценты, гестозу и т.д.

Если женщине не оказывается медицинская помощь во время беременности, то в 95% случаев ребенок погибает. Однако при правильном лечении появляется возможность выносить и родить здорового малыша.

Антифосфолипидный синдром – что это такое?

Антифосфолипидный синдром (АФС) или синдром Хьюза представляет собой аутоиммунную патологию, в результате которой появляются антитела, направленные на фосфолипиды.

Фосфолипиды находятся в мембранах клеток организма человека. Они помогают транспортировать жиры и холестерин, а также растворять гидрофобные вещества. Фосфолипиды нужны для:

• поддержания пластичности мембран и восстановления их в случае повреждения;
• оказания воздействия на свертываемость крови и регенерацию тканей.

Если фосфолипидов недостаточное количество, то восстановление клеток не происходит, что грозит серьезными нарушениями в работе организма.

Антитела могут не только работать правильно, тем самым защищая от вирусов или бактерий, но и атаковать нужные элементы в теле. Воздействуя на фосфолипиды, они нарушают чаще всего мембраны клеток в сосудах или тромбоцитах. Результатом могут стать инсульт, самопроизвольный аборт, внутриутробное замирание плода и другие заболевания.

Среди основных причин, которые могут послужить развитию АФС является наличие:

• инфекционных болезней;
• полиартериита;
• раковых заболеваний;
• красной волчанки;
• СПИДа;
• некоторых заболеваний сосудов;
• генетической предрасположенности;
• терапии с помощью сильных гормональных или психотропных средств.

Чаще всего АФС встречается у женщин в возрасте от 20 до 40 лет, мужчины и дети реже страдают этим заболеванием.

Как проявляется АФС?

Зачастую заболевание может не сопровождаться никакими симптомами, поэтому человек даже не догадывается, что антитела вместо вирусов начинают поражать фосфолипиды. В таком случае только лабораторные исследования могут выявить патологию.

Среди проявляющихся симптомов можно выделить следующее:

• снижается зрение в результате появления тромбов в сетчатке;
• возникает гипертония;
• развивается почечная недостаточность;
• появляется белок в моче;
• проявляется сосудистый рисунок на теле, преимущественно на бедрах, лодыжках или стопах;
• происходят выкидыши, замершие беременности, преждевременные роды.

Диагностика антифосфолипидного синдрома при беременности

Чтобы диагностировать АФС при беременности требуется лабораторное подтверждение клинического проявления заболевания. Последнее может выражаться в различных патологиях беременности – повторных самопроизвольных абортах, замерших на любых сроках беременностях, преэклампсии и эклампсии.

Врач может предположить наличие антифосфолипидного синдрома, если у женщины в анамнезе:

• три и более выкидыша или замерших беременностей сроком до десяти недель;
• более одного раза погибал плод на сроках более десяти недель;
• преждевременные роды до 34 недели, ставшие результатом преэклампсии, эклампсии или плацентарной недостаточности.

С целью подтверждения диагноза проводятся иммуноферментные анализы:

• анализ крови на антитела к кардиолипину классов IgG и IgM;
• коагулограмму с тестами на волчаночной антикоагулянт;
• анализ крови на антитела к бета-2-гликопротеину 1;
• анализ крови на гомоцистеин.

Данные анализы должны подтвердить или опровергнуть заболевание. Назначаются они дважды за время беременности. Первый – на сроке до 6 недель, а второй не раньше, чем через 12 недель, но как правило в конце срока.

Что делать, если АФС обнаружен уже во время беременности?

Как только был выявлен антифосфолипидный синдром, женщине сразу назначается терапия. Ее целью является улучшение обмена веществ для профилактики различных патологий у ребенка.

Лечение включает лекарственные средства и витамины, которые нормализуют окислительно-восстановительные и обменные процессы на клеточном уровне. Курс проводится три или четыре раза во время вынашивания малыша. Важно при терапии АФС регулярно отслеживать с помощью ультразвукового исследования с доплером состояние плаценты и ребенка, чтобы не пропустить их ухудшение.

Особенности течения антифосфолипидного синдрома во время беременности

АФС может негативно влиять на беременность с самого ее начала, то есть еще с зачатия. Антитела нарушают клетки и эмбриобласта, и трофобласта, в результате чего глубина имплантации снижается. Кроме того, антитела могут стать причиной недостаточной выработки прогестерона, необходимого для вынашивания беременности.

Нарушения нормального течения беременности могут быть вызваны:

• эклампсией и преэклампсией;
• преждевременной отслойкой плаценты;
• тромбоцитопенией;
• венозными тромбоэмболическими осложнениями;
• катастрофическим АФС.

Для ребенка антифосфолипидный синдром опасен:

• привычным невынашиванием беременности;
• преждевременными родами;
• внутренней гибелью;
• задержкой развития;
• фетальными тромбозами.

Кроме того, после рождения у малыша возрастает риск тромбозов, которые зачастую сопровождаются аутизмом, а также бессимптомной циркуляцией антител к фосфолипидам.

Ведение беременности при антифосфолипидном синдроме

Для ведения беременности, осложненной антифосфолипидным синдромом, врач выбирает тактику, исходя из результатов иммуноферментных анализов, а также наличия в анамнезе осложненных беременностей.

В том случае, если анализы на антифосфолипидные антитела и волчаночный антикоагулянт положительные, но у женщины ранее не было ни тромбозов, ни проблем с беременностью, назначается аспирин до конца срока.

В других случаях, когда анализы положительные, но присутствовали выкидыши, замершие беременности, преждевременные роды, тромбозы, врач назначает аспирин и низкомолекулярный гепарин. В зависимости от того, осложнялись ли беременности тромбозами или нет, зависит дозировка гепаринов.

Если у женщины не только АФС, но и красная волчанка, то дополнительно прописываются глюкокортикоиды.

Помимо данных лекарственных средств врач в зависимости от состояния беременной может добавить препараты железа, Курантил и другие.

Если женщина получает лечение с применением гепаринов и аспирина, то ей вводят иммуноглобулин в целях профилактики активизации хронических или новых инфекций. Также дополнительно необходимо применять препараты, содержащие кальций и витамин D, чтобы восполнить запас кальция.

Если планируются естественные роды, то аспирин назначается до 37 недель, а гепарины вплоть до схваток. При кесаревом сечении аспирин отменяют за 10 дней, а гепарины за сутки до операции.

Помимо лекарственной терапии важно проводить:

• ультразвуковые исследования не реже одного раза в месяц, чтобы оценить состояние плаценты и плода;
• кардиотокографию, начиная с третьего триместра, для своевременного обнаружения гипоксии у ребенка;
• анализы на определение уровня антител к фосфолипидам дважды в течение всего срока беременности;
• коагулограмму, важно регулярно сдавать анализ на свертываемость крови.

Антифосфолипидный синдром при планировании беременности

При подготовке к зачатию при подозрении на АФС необходимо сдать анализы на свертываемость крови, уровень антифосфолипидных антител и волчаночный антикоагулянт. Если диагноз подтверждается, то врач назначает лечение при помощи следующих медикаментов:

• препаратов низкомолекулярного гепарина, например, Клексана, Фраксипарина, Фрагмина;
• антиагрегантов, например, Клопидогреля, чаще Аспирина;
• гормональных средств, например, Утрожестан;
• магния, например, Магне В-6 или Магнелис;
• фолиевой кислоты;
• препаратов, содержащих омега 3-6-9 (Омега-3 Доппельгерц, Линетол).

Лечение низкомолекулярным гепарином и антиагрегантами проводится в течение нескольких месяцев, если анализы не улучшаются, то назначается плазмоферез. Данная процедура позволяет очистить кровь при помощи специальных аппаратов.

В результате терапии, когда анализы приходят в норму, женщина может забеременеть. Следует отметить, что во время попыток зачать малыша лечение продолжается, чтобы плацента нормально сформировался, и риск фетоплацентарной недостаточности был низкий.

В заключение

Антифосфолипидный синдром негативно отражается на процессе зачатия еще с имплантации плодного яйца. В дальнейшем женщина может потерять ребенка на любом этапе беременности. Однако если своевременно выявить заболевание и проходить соответствующую терапию, которою рекомендуется начинать еще во время подготовки к зачатию, то можно держать заболевание под контролем. Главное – внимательно соблюдать рекомендации лечащего врача и верить в положительный исход. Многие женщины с АФС смогли познать радость материнства.

Специально для beremennost.net – Елена Кичак

Антифосфолипидный синдром и беременность: правильная диагностика и лечение

Аутоиммунные заболевания – одни из самых неизученных проблем в современной медицине. Они возникают из-за нарушения работы защитных сил организма. Точный механизм их формирования неизвестен, однако существует множество гипотез как по поводу генетической предрасположенности, так и о негативном воздействии внешних факторов. Одной из аутоиммунных проблем является антифосфолипидный синдром (АФС). Это заболевание, которое возникает из-за реакции защитных механизмов на компоненты мембран собственных клеток, в частности, эндотелия сосудов, нервных структур и тромбоцитов.

Распространенность этого недуга невысока, при этом он зачастую связан с наличием других расстройств, то есть не является первичной патологией. АФС представляет собой опасный синдром, который зачастую осложняет беременность у женщин, приводя к невынашиванию плода. Клиническая картина заболевания зависит от того, какие именно органы поражены. Поскольку иммунная реакция сопровождается активным тромбообразованием, происходит закупоривание сформировавшимися сгустками сначала мелких, а затем и крупных сосудов. Диагноз антифосфолипидный синдром ставится не только на основании симптомов недуга, но и после проведения тестов для выявления специфических маркеров данного расстройства.

Причины развития антифосфолипидного синдрома

Клинические проявления заболевания связаны с формированием специфических антител. Они представляют собой патологическую реакцию защитных сил организма. Эти структуры направлены на фосфолипиды, входящие в состав тромбоцитов, сосудистых и нервных образований. Подобный каскад реакций приводит к активации системы свертывания крови. Организм пытается справиться с повреждением, что провоцирует манифестацию симптомов. Тромбообразование инициирует закупорку сосудов, что препятствует нормальному току крови. Это обуславливает нарушение газообмена и питания тканей, что сопровождается их гипоксией и некротическими процессами.

Точная этиология антифосфолипидного синдрома неизвестна. Принято различать вторичную проблему, связанную с другими хроническими заболеваниями, и первичную, патогенез которой не изучен. Выделяют несколько предполагаемых причин, способных спровоцировать развитие АФС синдрома:

1. Длительные вялотекущие инфекции. Воздействие на организм возбудителя сопровождается реакцией иммунитета. Если недуг не лечить, а также в случаях бессимптомного течения происходит перестройка нормальных защитных реакций.
2. Существует предположение о генетической составляющей проблемы. Оно подтверждается наличием семейных случаев заболевания.
3. Выявление других расстройств, сопровождающихся воспалительными реакциями. К их числу относят красную системную волчанку, ревматоидный артрит, аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру и др.
4. Длительный прием лекарственных средств, например, оральных контрацептивов, интерферонов и противотуберкулезных препаратов.
5. Онкологические поражения различной локализации. АФС синдром на фоне новообразований развивается, как правило, при злокачественных опухолях на поздних стадиях их прогрессирования.

Классификация и основные признаки болезни

Принято дифференцировать патологию следующим образом:

1. Первичная проблема возникает самостоятельно, то есть клинические признаки других расстройств не проявляются. Подобный вид антифосфолипидного синдрома выявляется в половине случаев. Опасность этого недуга в том, что он провоцирует развитие васкулитов и может переходить в системную красную волчанку. Поэтому при выявлении первичной формы расстройства требуется регулярный профилактический скрининг. Большое значение регистрация АФС синдрома имеет и при планировании беременности, поскольку он угрожает не только здоровью ребенка, но и материнскому организму.
2. Вторичный недуг обусловлен присутствием у пациента других хронических заболеваний. В отличие от первичной проблемы, данный вид патологии сопровождается еще симптоматикой основного расстройства. Чаще всего параллельно с нарушением функции иммунитета выявляются также системная красная волчанка, ревматоидный артрит, СПИД и онкологические поражения. Важным дифференциальным признаком является регистрация в анализах крови гемолитической анемии, а также снижение уровня тромбоцитов и комплемента C-4.

Отличить первичную форму заболевания от вторичной зачастую довольно сложно. Симптомы поражения варьируют в зависимости от того, в каком органе произошел тромбоз сосудов. Наиболее часто развивается закупорка вен различного диаметра. Это сопровождается следующими клиническими проявлениями:

1. Боль и отечность в нижних конечностях. Она связана с тромбозом сосудов, что обуславливает быстро нарастающую гипоксию и дальнейшее образование трофических язв. При отсутствии лечения формируется гангрена.
2. Развитие гипертензии также связано с нарушением тока крови. Наиболее часто этот симптом является следствием закупорки легочной артерии. В ряде случаев данная проблема ведет к летальному исходу.
3. При поражении центральной нервной системы наиболее частое проявление – инсульт. Нарушение мозгового кровообращения сопровождается и менее яркими симптомами, например, снижением возможности к концентрации внимания.
4. У беременных женщин основными клиническими признаками антифосфолипидного синдрома являются отслойка плаценты, внутриутробная гибель плода и привычные аборты.

Влияние патологии на органы и системы

Поскольку тромбоз сосудов поражает различные отделы, симптомы недуга зависят от локализации сгустка.

Если нарушается ток крови в церебральных структурах, пациенты часто страдают от геморрагического и ишемического инсульта. Подобное проявление антифосфолипидного синдрома относится к числу жизнеугрожающих, поэтому требует своевременного оказания медицинской помощи.

Если тромбоз формируется в сердечно-сосудистой системе, велик риск развития инфаркта миокарда, справиться с которым зачастую крайне трудно. Гипертензия на фоне эмболии легочной артерии может приводить к стремительной гибели пациента из-за развития острой дыхательной недостаточности, так как альвеолы начинают заполняться жидкой частью крови.

Закупорка почечных сосудов при АФС синдроме также возможна. Это сопровождается значительным снижением скорости клубочковой фильтрации. Повышается уровень артериального давления, нарастает общая интоксикация, поскольку продукты обмена веществ не выводятся вместе с мочой. У пациентов развивается острая почечная недостаточность, которая требует интенсивного лечения.

При беременности

Усиление проявлений антифосфолипидного синдрома во время вынашивания малыша – частое явление при данной патологии. Это связано с активной работой плаценты и закупоркой соответствующих сосудов. Аутоиммунная проблема во время беременности приводит к ее прерыванию, которое провоцируется хронической гипоксией. Зачастую даже при сохранении плода формируются различные аномалии и уродства, которые связаны с нарушением нормального кровотока и поступления питательных веществ.

Вынашивание малыша ставится под вопрос в случае, если в анамнезе пациентки в течение последних 6 месяцев имелся инцидент тромбоэмболии, а также у женщин с легочной или системной артериальной гипертензией, точные причины которых не установлены. На этапе планирования, а также непосредственно во время беременности требуются консультации акушера, специалиста в области ревматоидных заболеваний, а также неонатолога. Рекомендуется посещать врачей каждые 2 недели вплоть до середины гестации. Необходимо осуществлять тщательный контроль уровня артериального давления, а также показателей белка в моче, поскольку почечная недостаточность – частое осложнение антифосфолипидного синдрома. Для оценки состояния плода хорошо зарекомендовало себя осуществление УЗИ с допплером.

Было предложено несколько протоколов ведения беременности при выявлении у пациентки данной аутоиммунной проблемы. Тактика лечения определяется врачом индивидуально на основании результатов комплексного обследования. Практикуется назначение низких доз «Аспирина», поскольку он обладает свойством разжижать кровь. Оправдана и его комбинация с «Гепарином», причем предпочтительно применение низкомолекулярной формы вещества. В тяжелых случаях оправдано использование гормональных препаратов, которые обладают иммуносупрессивным эффектом.

Диагностика

Обследование включает различные лабораторные тесты. Начинают со сбора анамнеза, в том числе и семейного. Существует несколько критериев, по которым врач может поставить диагноз:

1. Наличие в крови специфических антител к кардиолипину. Именно эти соединения атакуют собственные клетки организма, что приводит к развитию тромбозов. Увеличение концентрации данных структур должно быть подтверждено дважды в течение 3 месяцев.
2. Повышение уровня волчаночного антикоагулянта. Его также требуется проверять не менее 2 раз в течение 12 недель.
3. Наличие большой концентрации антител к бета-2 гликопротеиду.
4. Повышение титра антинуклеарного и ревматоидного факторов, положительная реакция Кумбса и специфические изменения в общем анализе крови также указывают на наличие антифосфолипидного синдрома.

Диагностика антифосфолипидного синдрома включает не только лабораторные тесты, но и осмотры нескольких врачей, специализирующихся в области гинекологии, эндокринных заболеваний и поражений крови, которые занимаются расшифровкой проведенных анализов. Для подтверждения наличия тромбоза и определения его точной локализации используется УЗИ.

Лечение

Клинические рекомендации при антифосфолипидном синдроме сводятся, как правило, к симптоматической терапии, что связано с неизученностью патогенеза проблемы. Основу составляет профилактика развития тромбозов и смягчение их последствий. Вылечить первичный АФС синдром на сегодняшний день не представляется возможным. Борьба со вторичной проблемой сводится к устранению или контролю заболевания-провокатора.

В качестве основных средств, предотвращающих тромбозы, используются антикоагулянты, например, «Варфарин», «Фраксипарин» и «Гепарин». В условиях медицинских учреждений применяются внутривенные инъекции этих медикаментов. После стабилизации состояния потребуется длительное использование небольших дозировок. Лечение антифосфолипидного синдрома, особенно в период подготовки к беременности, предполагает также назначение иммуносупрессивных доз глюкокортикоидов.

В ряде случаев хорошие отзывы имеют и нетрадиционные методы, например, гирудотерапия. Слюна пиявок содержит вещество, обладающее антикоагулянтным действием, за счет чего происходит улучшение состояния пациентов. Использовать подобные техники можно только после консультации с врачом.

Прогноз и профилактика

Течение АФС синдрома определяется причинами его возникновения. Современные терапевтические методики позволяют контролировать процесс, но избавиться от него окончательно невозможно. Рекомендации сводятся к недопущению развития хронических инфекционных и вирусных заболеваний, а также к своевременной диагностике проблем, способных вызвать развитие расстройства.

Отзывы о лечении

Алена, 32 года, г. Магадан
Обе беременности прервались на сроке 1,5 месяцев. Прошла комплексное обследование, в ходе которого выявили антифосфолипидный синдром. Врачи назначили «Гепарин» и «Метипред», которые я принимала как на этапе планирования, так и непосредственно во время беременности. Ребенок родился здоровым, а я теперь регулярно прохожу обследования.

Валерий, 39 лет, г. Ростов
Сильно ныли ноги, а потом на них появился ужасный сосудистый узор. Обратился к флебологу, в итоге выявили антифосфолипидный синдром. Теперь принимаю «Пентоксифиллин», делаю инъекции «Варфарина». Кровь приходится сдавать два раза в месяц, чтобы контролировать болезнь. Состояние стабилизировалось, но лечение еще не окончено.

Загрузка…

Антифосфолипидный синдром (APS) — Симптомы

При антифосфолипидном синдроме (APS) иммунная система вырабатывает аномальные антитела, которые делают кровь более «липкой», чем обычно.

Это означает, что у людей с АФС выше вероятность образования тромбов в венах и артериях, которые могут вызвать серьезные или опасные для жизни проблемы со здоровьем.

Сюда входят:

Люди с АФС могут также испытывать любые из следующих симптомов:

Проблемы с беременностью

Женщины с АФС имеют гораздо более высокий риск развития осложнений во время беременности, особенно без лечения.

Возможные осложнения включают:

• Рецидивирующие (3 и более) выкидыша на ранних сроках, обычно в течение первых 10 недель беременности
• 1 или более поздних выкидышей, обычно после 10 недели беременности
• преждевременные роды, обычно на 34 неделе беременности или ранее, которые могут быть вызваны преэклампсией (когда у женщины повышается артериальное давление во время беременности)

Livedo reticularis

Livedo reticularis — это кожное заболевание, вызываемое небольшими сгустками крови, которые образуются внутри кровеносных сосудов кожи.

Придает коже пятнистый красный или синий цвет. У некоторых людей также появляются язвы (язвы) и узелки (шишки).

Эти симптомы часто становятся более серьезными в холодную погоду.

Тромбофлебит поверхностный

Поверхностный тромбофлебит — это воспаление вен под кожей, обычно на ноге.

Симптомы похожи на ТГВ, но обычно не такие серьезные.

Симптомы поверхностного тромбофлебита включают:

• набухание
• покраснение и болезненность по ходу пораженной вены
• высокая температура 38 ° C (100.4F) или выше (хотя это встречается реже)

Симптомы обычно проходят в течение 2-6 недель.

Последняя проверка страницы: 21 августа 2018 г.
Срок следующей проверки: 21 августа 2021 г.

Причины, симптомы и варианты лечения

Проверено с медицинской точки зрения Drugs.com. Последнее обновление 31 января 2020 г.

Что такое синдром антифосфолипидных антител?

Синдром антифосфолипидных антител (APS) — это состояние, определяемое наличием аномальных антител и склонностью к образованию тромбов или к выкидышам.

Люди с синдромом антифосфолипидных антител вырабатывают антитела, которые взаимодействуют с определенными белками крови. Это заставляет кровь свертываться больше, чем обычно. Наиболее часто измеряемые антифосфолипидные антитела включают волчаночный антикоагулянт и антитела к кардиолипину или бета-2 гликопротеину.

Тромбы часто образуются в венах ног. Сгустки также могут образовываться в артериях. Сгустки крови могут образовываться в любом органе, но они, как правило, благоприятствуют легким, мозгу, почкам, сердцу и коже.

Существует два типа APS: первичный и вторичный. Люди с первичным АФС не имеют ассоциированных заболеваний. Вторичная форма связана с другим иммунным заболеванием, таким как волчанка, инфекция или, в редких случаях, прием лекарств (таких как хлорпромазин или прокаинамид).

Человек может сдать анализ крови, выявляющий антифосфолипидные антитела. Это не обязательно означает, что он или она страдает APS или у него появятся симптомы или проблемы с APS.

Симптомы

Симптомы APS могут включать любые из следующих:

• Нервная система. APS может вызвать:

  В форме APS, называемой синдромом Снеддона, у людей случаются повторные инсульты. У них также есть пятна на коже, кружевно-пурпурно-белые.

  У некоторых людей с APS развивается синдром, похожий на рассеянный склероз. Их может быть:

  • Ход

    • Невнятная речь

    • Проблемы с пониманием или формированием слов

    • Изменение видения

    • Слабость на одной стороне тела

    • Непроизвольные подергивания рук или ног

    • Деменция

    • Мигрень

    • Другие проблемы нервной системы

• Затрудненное мочеиспускание

• Затруднения при ходьбе

• Двойное зрение

• Онемение

• Сердце и сосуды. APS может привести к:

• Клетки крови. Некоторые люди с состоянием, называемым иммунной тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), имеют антифосфолипидные антитела. Основная проблема ИТП — это низкий уровень тромбоцитов, клеток крови, которые способствуют образованию сгустков и предотвращают чрезмерное кровотечение. Со временем у некоторых людей с ИТП развивается АФС.Люди с ИТП и АФС могут иметь проблемы с чрезмерным свертыванием и чрезмерным кровотечением.

  Кроме того, красные кровяные тельца могут разрушаться ненормально. Это может вызвать усталость, головокружение и бледность кожи. Это чаще встречается у людей с волчанкой и вторичным АФС.

• Легкое. Сгустки крови в легких могут вызывать:

  Повторяющиеся сгустки могут вызывать повышение давления в кровеносных сосудах вокруг легких.Это может вызвать у человека постоянную одышку.

  • Боль в груди

  • Одышка

  • Учащенное дыхание

• Желудочно-кишечный тракт. APS может влиять на кровоснабжение кишечника, вызывая:

  • Боль в животе

  • Лихорадка

  • Кровь в стуле

APS может вызвать состояние, называемое синдромом Бадда-Киари.При этом синдроме сгусток крови препятствует оттоку крови из печени. Человек может испытать:

• Тошнота

• Рвота

• Желтуха (желтая кожа)

• Темная моча

• Табурет светлый

• Вздутие живота

• Почки. Сгустки крови, поражающие почки, могут вызывать повреждение почек и кровь в моче.

• Скин. APS может вызвать:

• Глаза. Могут быть поражены вены или артерии сетчатки. Это может вызвать нечеткость или потерю зрения.

• Беременность. APS может вызвать проблемы для плода, например:

  Может вызвать у беременной женщины такие проблемы, как инсульт или образование тромбов в легких.

  APS может быть связан с синдромом беременности, известным как HELLP. HELLP означает h emolysis (разрушение красных кровяных телец), e levated l iver tests и l ow latelets.

Может вызвать у беременной женщины такие проблемы, как инсульт или образование тромбов в легких.

APS может быть связан с синдромом беременности, известным как HELLP.HELLP означает гемолиз (разрушение эритроцитов), повышенные показатели печеночных тестов и низкие уровни тромбоцитов.

Диагностика

Многие симптомы, возникающие при APS, являются обычными даже без этого состояния. Они не обязательно означают, что причиной является APS.

Однако врач может назначить тесты для выявления антител, связанных с APS, когда:

Люди с антифосфолипидными антителами могут иметь положительный результат скринингового теста на сифилис, даже если у них нет этого заболевания.К счастью, доступны подтверждающие тесты, чтобы исключить инфекцию сифилиса у человека с антифосфолипидными антителами.

Ожидаемая продолжительность

У некоторых людей с APS симптомы продолжают появляться на протяжении всей жизни. Другие улучшаются без каких-либо повторных эпизодов.

Некоторые люди даже теряют антитела, связанные с синдромом. Это может произойти с первичным APS. Но особенно часто встречается:

Профилактика

Не существует известного способа надежной профилактики APS, хотя вакцинация против вирусных инфекций (включая грипп) может снизить риск APS, вызванного вирусной инфекцией.Однако изменение образа жизни может снизить вероятность образования тромбов.

Чтобы снизить риск образования тромбов:

• Бросить курить

  Повышение физической активности

  Избегайте приема лекарств (если возможно), которые, как предполагается, увеличивают риск образования тромбов или вызывают APS; обсудите это со своим врачом, прежде чем прекращать прием любых лекарств

Лечение

Если у вас есть антифосфолипидные антитела, но у вас не было сгустков крови или выкидыша, ваш врач может порекомендовать вам принимать низкие дозы аспирина каждый день.Однако аспирин увеличивает риск кровотечения. Ваш врач должен будет определить, оправдывают ли неопределенные преимущества риска для вас.

Людям, у которых в анамнезе были тромбы как часть APS, врачи обычно назначают мощный разжижитель крови, называемый варфарином (кумадин). Это лекарство обычно принимают пожизненно. Людям, принимающим варфарин, необходимо регулярно сдавать кровь на анализ. Это потому, что если кровь слишком жидкая, увеличивается риск кровотечения. Если он недостаточно тонкий, более вероятно образование тромбов.

Другой широко используемый разжижитель крови — гепарин. Его можно использовать до начала приема варфарина. Гепарин также используется для беременных, потому что варфарин небезопасен для развивающегося плода. Гепарин доступен только в виде инъекций.

Женщина с АФС, которая пытается забеременеть после повторных выкидышей, может увеличить шанс на успешную беременность, сделав инъекции гепарина и приняв низкие дозы аспирина. Это лечение следует начинать сразу после обнаружения беременности.Это продолжается до момента непосредственно перед доставкой.

Для запущенных случаев APS могут быть рекомендованы другие лекарства, включая:

Однако польза этих препаратов не доказана. И они могут вызывать серьезные побочные эффекты. Их применяют только людям, которые плохо реагируют на препараты для разжижения крови.

Когда звонить профессионалу

Обратитесь к врачу, если у вас есть какие-либо симптомы APS, такие как необъяснимый отек ног или одышка.Позвоните своему врачу, если у вас есть APS и вы хотите забеременеть.

Прогноз

Люди с первичным АФС обычно ведут нормальный, здоровый образ жизни с помощью лекарств и изменения образа жизни.

Люди с вторичным АФС обычно имеют аналогичный прогноз. Но на их болезни и продолжительность жизни могут влиять сопутствующие заболевания. APS, связанный с инфекциями или приемом лекарств, может быть временным и исчезнуть после того, как инфекция исчезнет или прием лекарств будет прекращен.

У некоторых людей с APS будут повторные тромбы, несмотря на лучшее лечение. Это называется синдромом катастрофических антифосфолипидных антител, состояние, которое, как следует из названия, может быть фатальным.

Узнать больше о синдроме антифосфолипидных антител

Сопутствующие препараты

Справочная информация клиники Мэйо

Внешние ресурсы

Американский колледж ревматологии
http: // www.rheumatology.org/

Национальный институт артрита, скелетно-мышечных и кожных заболеваний
http://www.niams.nih.gov/

Национальная организация по редким заболеваниям (NORD)
http://rarediseases.org/

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности

Справочное руководство по заболеваниям, вызывающим антифосфолипидный синдром

Проверено с медицинской точки зрения Drugs.com. Последнее обновление: 10 октября 2019 г.

На этой странице

Обзор

Синдром антифосфолипидов (AN-te-fos-fo-LIP-id) возникает, когда ваша иммунная система по ошибке вырабатывает антитела, которые повышают вероятность свертывания крови.

Это может вызвать опасные тромбы в ногах, почках, легких и головном мозге. У беременных женщин антифосфолипидный синдром также может привести к выкидышу и мертворождению.

Нет лекарства от антифосфолипидного синдрома, но лекарства могут снизить риск образования тромбов.

Симптомы

Признаки и симптомы антифосфолипидного синдрома могут включать:

• Сгустки крови в ногах (ТГВ). Признаки ТГВ включают боль, отек и покраснение. Эти сгустки могут попасть в легкие (тромбоэмболия легочной артерии).
• Повторные выкидыши или мертворождения. Другие осложнения беременности включают опасно высокое кровяное давление (преэклампсия) и преждевременные роды.
• Инсульт. Инсульт может произойти у молодого человека, страдающего антифосфолипидным синдромом, но неизвестных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.
• Транзиторная ишемическая атака (ТИА). Как и удар, TIA обычно длится всего несколько минут и не причиняет необратимых повреждений.
• Сыпь. У некоторых людей появляется красная сыпь с кружевным сетчатым узором.

Менее распространенные признаки и симптомы включают:

• Неврологические симптомы. Хронические головные боли, включая мигрень; слабоумие и судороги возможны, когда сгусток крови блокирует приток крови к частям вашего мозга.
• Сердечно-сосудистые заболевания. Антифосфолипидный синдром может повредить сердечные клапаны.
• Кровотечение. У некоторых людей наблюдается уменьшение количества клеток крови, необходимых для свертывания. Это может вызвать эпизоды кровотечения, особенно из носа и десен. Вы также можете кровоточить на коже, которая будет выглядеть как небольшие красные пятна.

Когда обращаться к врачу

Обратитесь к врачу, если у вас необъяснимое кровотечение из носа или десен; необычно обильные менструации; рвота ярко-красного цвета или похожа на кофейную гущу; черный, дегтеобразный стул или ярко-красный стул; или необъяснимая боль в животе.

Обратитесь за неотложной помощью, если у вас есть признаки и симптомы:

• Ход. Сгусток в мозгу может вызвать внезапное онемение, слабость или паралич лица, руки или ноги.У вас могут быть проблемы с речью или пониманием речи, нарушения зрения и сильная головная боль.
• Тромбоэмболия легочной артерии. Если в легком застрял сгусток, у вас может возникнуть внезапная одышка, боль в груди и откашливание слизи с прожилками крови.
• Тромбоз глубоких вен (ТГВ). Признаки и симптомы ТГВ включают отек, покраснение или боль в ноге или руке.

Причины

Антифосфолипидный синдром возникает, когда ваша иммунная система по ошибке вырабатывает антитела, которые повышают вероятность свертывания крови.Антитела обычно защищают организм от захватчиков, таких как вирусы и бактерии.

Антифосфолипидный синдром может быть вызван основным заболеванием, например аутоиммунным заболеванием, инфекцией или некоторыми лекарствами. Вы также можете развить синдром без основной причины.

Факторы риска

Факторы риска антифосфолипидного синдрома включают:

• Ваш пол. Это состояние гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин.
• Нарушения иммунной системы. Наличие другого аутоиммунного состояния, такого как волчанка или синдром Шегрена, увеличивает риск антифосфолипидного синдрома.
• Инфекции. Это заболевание чаще встречается у людей с определенными инфекциями, такими как сифилис, ВИЧ / СПИД, гепатит С или болезнь Лайма.
• Лекарства. Некоторые лекарства связаны с антифосфолипидным синдромом. В их число входят гидралазин от высокого кровяного давления, хинидин, регулирующий сердечный ритм, противосудорожный препарат фенитоин (дилантин) и антибиотик амоксициллин.
• Семейная история. Это состояние иногда передается по наследству.

Возможно наличие антител, связанных с антифосфолипидным синдромом, без развития признаков или симптомов. Однако наличие этих антител увеличивает риск образования тромбов, особенно если вы:

• Забеременеть
• Некоторое время неподвижны, например, находятся в постельном режиме или сидят во время длительного перелета
• Сделать операцию
• Дымные сигареты
• Принимать оральные контрацептивы или терапию эстрогенами во время менопаузы
• Имеют высокий уровень холестерина и триглицеридов

Осложнения

В зависимости от того, какой орган поражен сгустком крови и насколько серьезно затруднено кровоток к этому органу, нелеченый антифосфолипидный синдром может привести к необратимому повреждению органа или смерти.Осложнения включают:

• Почечная недостаточность. Это может быть результатом снижения притока крови к почкам.
• Инсульт. Снижение кровотока в части мозга может вызвать инсульт, который может привести к необратимым неврологическим повреждениям, таким как частичный паралич и потеря речи.
• Сердечно-сосудистые проблемы. Сгусток крови в ноге может повредить клапаны в венах, которые обеспечивают приток крови к сердцу. Это может привести к хроническому отеку и обесцвечиванию голеней.Еще одно возможное осложнение — поражение сердца.
• Проблемы с легкими. Они могут включать высокое кровяное давление в легких и тромбоэмболию легочной артерии.
• Осложнения беременности. Это могут быть выкидыши, мертворождения, преждевременные роды, медленный рост плода и опасно высокое кровяное давление во время беременности (преэклампсия).

В редких случаях за короткое время у человека могут повторяться события свертывания крови, что приводит к прогрессирующему повреждению нескольких органов.

Диагностика

Если у вас были эпизоды образования тромбов или потери беременности, которые не объясняются известными состояниями здоровья, ваш врач может назначить анализы крови, чтобы проверить наличие аномального свертывания крови и наличие антител к фосфолипидам.

Для подтверждения диагноза антифосфолипидного синдрома антитела должны появиться в вашей крови не менее двух раз в тестах, проводимых с интервалом в 12 или более недель.

У вас могут быть антифосфолипидные антитела, и у вас никогда не появятся признаки или симптомы.Диагноз антифосфолипидного синдрома ставится только тогда, когда эти антитела вызывают проблемы со здоровьем.

Лечение

Если у вас есть тромбы, стандартное начальное лечение включает комбинацию разжижающих кровь препаратов. Наиболее распространены гепарин и варфарин (Coumadin, Jantoven). Гепарин быстродействующий и доставляется в виде инъекций. Варфарин выпускается в форме таблеток и начинает действовать через несколько дней. Аспирин также разжижает кровь.

Когда вы принимаете препараты, разжижающие кровь, у вас повышается риск кровотечений.Ваш врач будет контролировать дозировку с помощью анализов крови, чтобы убедиться, что ваша кровь способна свертываться, чтобы остановить кровотечение из пореза или кровотечение под кожей из синяка.

Образ жизни и домашние средства

В зависимости от вашего плана лечения антифосфолипидного синдрома вы можете предпринять дополнительные меры для защиты своего здоровья. Если вы принимаете разжижающие кровь препараты, будьте особенно осторожны, чтобы не пораниться и не вызвать кровотечение.

• Избегайте контактных видов спорта или других занятий, которые могут вызвать синяки, травмы или привести к падению.
• Используйте мягкую зубную щетку и вощеную нить.
• Бритье электрической бритвой.
• Будьте особенно осторожны при использовании ножей, ножниц и других острых инструментов.

Пища и пищевые добавки

Определенные продукты и лекарства могут повлиять на работу ваших разжижителей крови. Обратитесь к врачу за советом по поводу:

• Безопасное питание. Витамин К может снизить эффективность варфарина, но не других разжижителей крови. Возможно, вам придется избегать употребления большого количества продуктов, богатых витамином К, таких как авокадо, брокколи, брюссельская капуста, капуста, листовая зелень и бобы гарбанзо.Клюквенный сок и алкоголь могут усилить разжижающий кровь эффект варфарина. Спросите своего врача, нужно ли вам ограничить употребление этих напитков или избегать их.
• Безопасные лекарства и биологически активные добавки. Некоторые лекарства, витамины и растительные продукты могут опасно взаимодействовать с варфарином. К ним относятся некоторые безрецептурные болеутоляющие, лекарства от простуды, средства для лечения желудка или поливитамины, а также чеснок, гинкго и продукты из зеленого чая.

Запись на прием

В большинстве случаев осложнения антифосфолипидного синдрома, такие как DVT , инсульт или потеря беременности, побудят вас обратиться за медицинской помощью.В зависимости от вашего осложнения вы, скорее всего, обратитесь к специалисту по сосудистым заболеваниям, акушерству или гематологии.

Вот некоторая информация, которая поможет вам подготовиться к встрече.

Что вы можете сделать

Помните о любых предварительных ограничениях. Во время записи на прием обязательно спросите, есть ли что-нибудь, что вам нужно сделать заранее. Составьте список из:

• Ваши признаки или симптомы и когда они начались.
• Запишите ключевую личную информацию, включая все важные недавние события или изменения в вашей жизни.
• Основная медицинская информация, , включая другие состояния или инфекции, которые у вас есть, и семейный анамнез, особенно близких родственников, у которых был антифосфолипидный синдром.
• Все лекарства, витамины и другие добавки , которые вы принимаете, включая дозы.
• Вопросы, которые следует задать своему врачу.

По возможности возьмите с собой члена семьи или друга, чтобы они помогли вам запомнить полученную информацию.

При антифосфолипидном синдроме можно задать врачу следующие вопросы:

• Какая наиболее вероятная причина моих симптомов?
• Какие тесты мне нужны?
• Какое лечение вы рекомендуете?
• Как вы определите, работает ли мое лечение?
• Повышает ли это состояние риск возникновения других проблем со здоровьем?
• Повышает ли это состояние мой риск проблем со здоровьем во время беременности? Существуют ли методы лечения, снижающие этот риск?
• Могу ли я получить брошюры или другие печатные материалы? Какие сайты вы рекомендуете?

Не стесняйтесь задавать и другие вопросы.

Чего ожидать от врача

Ваш врач может задать следующие вопросы:

• Были ли у вас в анамнезе инсульт или тромбы?
• Были ли у вас в анамнезе осложнения беременности, такие как высокое кровяное давление, выкидыш или мертворождение?
• У вас волчанка или другое аутоиммунное заболевание?
• Проверялись ли вы когда-нибудь на инфекции, передающиеся половым путем, или на хронические вирусные заболевания, такие как гепатит?
• У вас часто болит голова?
• Вы заметили красную сетчатую сыпь на запястьях или коленях?
• Вы курите?

© 1998-2019 Фонд медицинского образования и исследований Мэйо (MFMER).Все права защищены. Условия эксплуатации.

Узнать больше об антифосфолипидном синдроме

Сопутствующие препараты

Симптомы и лечение

Антифосфолипидный синдром: симптомы, лечение и диагностика

Антифосфолипидный синдром — это иммунное заболевание, при котором аномальные антитела связаны с аномальными сгустками крови в венах и артериях. В основном это поражает ноги, но также могут образовываться сгустки в почках, легких и других органах.

Это может привести к осложнениям во время беременности, таким как повторяющаяся потеря беременности и преждевременные роды.

Антифосфолипидный синдром (APS) также известен как синдром антифосфолипидных антител, синдром Хьюза или липкая кровь.

Аномальные антитела атакуют жиры, содержащие фосфор, известные как фосфолипиды. Аномалии сердечного клапана часто встречаются у людей с АФС, и до одного из трех случаев инсульта в возрасте до 50 лет могут быть вызваны им.

В ногах APS может привести к тромбозу глубоких вен (ТГВ). Если в головном мозге образуется сгусток, существует серьезный риск инсульта.

Лекарства от APS нет, но современные методы лечения могут значительно снизить риск образования тромбов.

Большинство людей с АФС, получающих лечение, могут вести нормальный, здоровый образ жизни, но в редких случаях у человека с синдромом продолжают развиваться сгустки.

По данным Американского фонда APS, считается, что от 1 до 5 процентов людей в Соединенных Штатах имеют APS. На его долю приходится от 15 до 20 процентов всех случаев ТГВ и тромбоэмболии легочной артерии или сгустков крови в легких.Он поражает женщин в три-пять раз чаще, чем мужчин.

Признаки и симптомы антифосфолипидного синдрома зависят в основном от того, куда перемещаются сгустки и где они образуются.

Сгусток или эмбол, который является перемещающимся сгустком, может привести к:

• ТГВ : сгусток образуется в одной из крупных вен, обычно на руке или ноге, и частично или полностью блокирует кровообращение. Если сгусток крови ТГВ попадает в легкие, может возникнуть опасное для жизни состояние, известное как тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).
• Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) : эмбол или перемещающийся сгусток появляется в одной части тела, циркулирует по всему телу и затем блокирует кровоток через сосуд в другой части тела. При ПЭ эмбол блокирует артерию, питающую легкие.
• Осложнения беременности : К ним относятся повторяющиеся выкидыши, преждевременные роды и преэклампсия или высокое кровяное давление во время беременности.
• Ишемический инсульт : сгусток крови прерывает приток крови к части мозга, перекрывая подачу кислорода и глюкозы.Это может привести к гибели клеток головного мозга и повреждению мозга. Около 75 процентов всех случаев инсульта являются ишемическими.

Менее распространенные признаки и симптомы включают:

• головные боли или мигрени
• слабоумие и судороги, если сгусток блокирует кровоток в частях мозга
• livedo reticularis, пурпурная сыпь на коленях и запястьях, напоминающая кружево

Около 30 процентов людей с АФС имеют аномалии сердечного клапана. Во многих случаях митральный клапан утолщается или развивает дополнительную массу, в результате чего кровь просачивается обратно в одну из камер сердца.У некоторых пациентов могут быть проблемы с аортальным клапаном.

Уровень тромбоцитов может упасть. Тромбоциты — это клетки крови, которые необходимы для нормального свертывания крови. Это может привести к эпизодам кровотечения, например кровотечению из носа или кровоточивости десен. У некоторых людей может наблюдаться кровотечение на коже, вызывающее появление небольших красных пятен.

В очень редких случаях у человека может развиться:

Симптомы обычно появляются в возрасте от 20 до 50 лет, но иногда они развиваются в детстве.

Катастрофический антифосфолипидный синдром

Катастрофический антифосфолипидный синдром (CAPS) — это тип «тромботического шторма», при котором внезапно образуются множественные сгустки. Он поражает небольшую часть пациентов с APS, постепенно повреждая несколько органов.

Сгустки крови резко образуются по всему телу, что приводит к полиорганной недостаточности. Почему это происходит, неясно.

Симптомы различаются в зависимости от того, какие органы поражены, но они включают:

• боль в животе
• спутанность сознания
• отек или припухлость в лодыжках, ступнях или руках
• припадки или судороги
• прогрессирующая одышка
• усталость
• кома
• смерть

Симптомы обычно появляются внезапно и быстро ухудшаются.

CAPS — это неотложная медицинская помощь, и пациенту как можно скорее потребуется интенсивная терапия, чтобы функции организма могли поддерживаться во время приема высоких доз антикоагулянтов.

Исследования показывают, что около 46 процентов пациентов с катастрофическим антифосфолипидным синдромом не выживают после первоначального события, и существует риск повторения события в какой-то момент, даже при наличии медицинской помощи.

Врач обычно прописывает лекарства для разжижения крови, чтобы уменьшить вероятность свертывания крови.Обычно это лекарство необходимо пациенту на всю оставшуюся жизнь.

Возможные комбинации включают аспирин с варфарином, или кумадин, или, возможно, гепарин. Если варфарин не работает, дозу можно увеличить или добавить гепарин.

Свертывающее действие антикоагулянтов иногда может привести к кровотечению или обильному кровотечению.

Пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них наблюдаются:

• кровь в кале, моче или рвота
• кашель с кровью
• кровотечение из носа продолжительностью более 10 минут
• сильные синяки

Пациенты с тромбозом обычно будут нужно принимать гепарин и варфарин.Когда тромбоз исчезнет, ​​они будут продолжать прием варфарина.

Лечение во время беременности

Женщине с диагнозом APS следует планировать беременность еще до зачатия. Лечение начнется в начале беременности и закончится после родов.

Антифосфолипидный синдром (APS) | Симптомы, лечение

Важно понимать симптомы и последствия APS, а также знать, когда обращаться за помощью. Вы должны иметь возможность связаться со своей командой специалистов за советом, когда он вам понадобится.

Если вы принимаете лекарства, например варфарин, вам следует избегать контактных видов спорта и занятий, которые могут привести к травмам.

Разжижающие кровь препараты могут вызвать очень сильные синяки. Поскольку они увеличивают время, необходимое для свертывания крови, может быть трудно остановить кровотечение, если вы порежетесь.

Если вы беременны, вам также необходимо сообщить своему акушеру-консультанту о любых изменениях в вашем здоровье.

Снижение риска образования тромбов

Есть несколько лекарств, которые могут помочь предотвратить образование тромбов.Есть также способы снизить риск образования тромбов в крови, в том числе:

Отказ от курения

Курение сгущает кровь, затвердевает и сужает артерии, что может увеличить риск образования тромбов. Он также повышает кровяное давление и частоту сердечных сокращений, увеличивая риск сердечных заболеваний, инсультов и необратимого повреждения вен и артерий. Если вы можете остановиться, это поможет. Ваш врач может помочь вам найти лучший способ бросить курить.

Помните об алкоголе

Алкоголь обладает антикоагулянтным действием, что означает, что он может сделать вашу кровь более жидкой и может замедлить способность вашей печени перерабатывать варфарин, что влияет на уровень вашего INR.Правительственные директивы рекомендуют не употреблять более 14 единиц в течение недели. Однако из-за того, что он влияет на уровень МНО, ваш ревматолог может порекомендовать вам пить меньше указанного.

Оставайтесь гидратированными

Пейте много жидкости, особенно воды, чтобы не обезвоживаться.

Избегайте эстрогеновых контрацептивов и ЗГТ

Старайтесь избегать контрацептивов или заместительной гормональной терапии (ЗГТ), содержащей эстроген, так как это может увеличить риск образования тромбов.Спросите своего врача о других типах контрацепции, например о таблетках или инъекциях, содержащих только прогестоген, о применении спирали Мирены или о барьерных методах. Кожные пластыри при ЗГТ считаются более безопасными, чем таблетки, потому что они не делают кровь такой липкой и несут меньший риск образования тромбов в венах. Существуют также негормональные методы лечения, которые могут помочь с некоторыми симптомами, такими как приливы.

Двигаться вокруг

Старайтесь не сидеть слишком долго в одном положении. Например, если вы отправляетесь в длительную поездку на автобусе или дальний рейс, постарайтесь спланировать заранее и забронировать место у прохода или место с дополнительным пространством для ног, чтобы вы могли размяться и пошевелить ногами.Если вы путешествуете в машине, вам также необходимо регулярно останавливаться, чтобы размять ноги. Некоторые люди рекомендуют носить эластичные чулки во время долгого путешествия, чтобы снизить риск образования тромбов в нижней части ног. Спросите своего специалиста, подойдет ли это вам. Даже когда вы сидите за столом или дома, старайтесь вставать и двигаться как можно чаще.

Прочие условия

Беременность увеличивает риск образования тромбов, поэтому за вами следует внимательно наблюдать и назначать медикаментозное лечение, чтобы уменьшить осложнения.Такие заболевания, как диабет, высокое кровяное давление или холестерин, также могут увеличить ваш риск, постарайтесь не упустить их, регулярно проходя медицинские осмотры. Если у вас есть семейная история сгустков крови, выкидышей или других аутоиммунных состояний, таких как волчанка или проблемы с щитовидной железой, это также может подвергнуть вас большему риску. У некоторых людей также могут образовываться тромбы, если у них есть инфекция, например, боль в горле. Это все, что вам может посоветовать врач.

Упражнение

Хотя нет никаких упражнений, которые могли бы помочь с этим заболеванием, регулярные упражнения поддерживают вашу форму, поддерживают здоровье сердца и помогают предотвратить образование тромбов.

Йога, ходьба, плавание и тайцзи — это хорошие упражнения с низким уровнем воздействия, которые могут помочь вам физически и морально. Тайцзи также помогает при любых проблемах с равновесием.

Поговорите с членом вашей медицинской бригады, прежде чем вносить какие-либо изменения в свой обычный распорядок дня.

Диета

Вы должны стремиться регулярно придерживаться здоровой, сбалансированной диеты, содержащей хорошее сочетание углеводов, белков, фруктов, овощей и нежирных молочных продуктов.

Важно убедиться, что в вашем рационе есть продукты, содержащие витамин К. Витамин К влияет на способность крови к свертыванию и может повлиять на работу варфарина. Слишком мало витамина К в вашем рационе может повысить уровень МНО, а слишком много — снизить его. Витамин К в основном содержится в листовых зеленых овощах, таких как:

• шпинат
• капуста
• брокколи
• спаржа
Салат
• .

Его также можно найти в:

• нут
• печень
• Яичные желтки
• крупы цельнозерновые
• зрелый сыр и сыр с плесенью
• авокадо
• оливковое масло.

Хотя важно, чтобы в вашем рационе были эти овощи, вам необходимо сбалансировать количество, которое вы едите каждый день. Слишком большое количество может увеличить риск свертывания крови и повлиять на уровень INR, но слишком мало — вредно для здоровья. Поговорите со своим врачом о количестве витамина К в вашем рационе и о том, как он может повлиять на дозу варфарина.

Некоторые травы и специи также влияют на кровоток и время, необходимое для свертывания.

На антикоагулянтный эффект варфарина также могут влиять:

• клюквенный сок
• грейпфрутовый сок
• Гранатовый сок
• чеснок
• Донг Квай
• даншен ​​(красный шалфей)
• дьявольский коготь
• Корейский женьшень
• зеленый чай.

Член вашей медицинской бригады должен посоветовать вам правильную здоровую диету, которая не помешает вашему лечению.

Увеличение количества незаменимых жирных кислот в вашем рационе, особенно жирных кислот омега-3, может помочь снизить риск образования тромбов. Они содержатся в жирной рыбе. Однако клинических испытаний, подтверждающих это, нет.

Если вы пытаетесь завести ребенка, лучше избегать добавок рыбьего жира, так как они содержат большое количество витамина А, который может быть вредным.

Дополнительные и альтернативные методы лечения

В настоящее время не существует дополнительных лекарств, которые показали бы свою эффективность при APS.

Помимо витамина K, такие добавки, как витамин C, витамин E, коэнзим Q10, а также лекарственные средства «дьявольский коготь» и зверобой, также могут изменять реакцию организма на варфарин.

Поговорите со своим врачом, фармацевтом или медицинским работником, прежде чем пробовать какое-либо новое лечение.

Усталость

APS может вызвать сильную физическую и психологическую усталость, но есть способы справиться с этой усталостью.

Здоровая сбалансированная диета и регулярные физические упражнения улучшат ваше общее физическое здоровье, а также улучшат настроение и уровень стресса. Придерживаясь обычного ночного режима, вы также можете улучшить качество и количество сна.

Старайтесь не делать слишком много всего сразу — планируйте свои домашние дела, задачи или работу с учетом того, сколько энергии они будут использовать. Успокойтесь и постарайтесь не «взлетать и падать». Это когда вы пытаетесь сделать как можно больше за короткое время, прежде чем у вас закончится энергия.

Старайтесь сочетать легкую работу с той, которая требует больше энергии, с отдыхом между ними.

Проблемы со стрессом и памятью

Люди с APS могут испытывать эпизоды потери памяти, беспокойства и замешательства.

Упорядочение ваших дней и занятий может помочь уменьшить воздействие этих периодов, равно как и средства для запоминания и обучение методам релаксации.

Пазлы, доски для запоминания, календари и общение — все это может помочь уменьшить последствия стресса и сохранить активность вашего ума, а также улучшить вашу память.

Это может помочь поговорить с друзьями и семьей о своем состоянии и объяснить, как оно влияет на вас. Некоторые люди также обнаруживают, что когнитивно-поведенческая терапия (КПТ) помогает им справиться с некоторыми проблемами, вызывающими стресс, плохой сон и плохое настроение.

Ваш врач может поговорить с вами о КПТ. Они также должны быть в состоянии связать вас с местной группой поддержки для людей с хроническими заболеваниями — многие из них оказывают аналогичное влияние на жизнь людей.

Границы | Антифосфолипидный синдром и невролог: от патогенеза к терапии

Введение

Антифосфолипидный синдром (APS) — это аутоиммунное заболевание, опосредованное антителами, которое определяется возникновением тромбоза и / или заболеваемости беременностью в присутствии стойких антифосфолипидных антител (aPL) (1).По оценкам, заболеваемость АФС составляет примерно 5 случаев на 100 000 человек в год с распространенностью 40–50 на 100 000 пациентов (2). Заболевания могут возникать сами по себе (первичный APS) или в контексте других аутоиммунных состояний, в частности системной красной волчанки (SLE), синдрома Шегрена и ревматоидного артрита (вторичный APS). Вены, артерии и мелкие сосуды могут быть поражены тромбозом, при этом глубокие вены ног и внутричерепные артерии являются наиболее частыми участками венозного и артериального тромбоза соответственно.Заболеваемость беременностью включает потерю эмбриона, гибель плода и преждевременные роды. Диагноз ставится в соответствии с обновленными критериями международного Сиднейского консенсуса (Таблица 1) (1). Тем не менее, пациенты с персистирующей АФЛ могут иметь клинические проявления, не включенные в критерии (так называемые «некритериальные» симптомы), среди которых тромбоцитопения, гемолитическая анемия, болезнь сердечного клапана, почечная микроангиопатия, ретикулярный ливедо и другие неврологические нарушения, кроме ишемические нарушения мозгового кровообращения (ЦВА) (3).

Таблица 1 . Пересмотренные критерии классификации APS [адаптированы из Miyakis et al. (1)].

В этой статье мы суммируем современные концепции патогенеза APS, рассматриваем неврологические клинические особенности и связанные с ними терапевтические последствия.

Патогенез APS: тромбоз и другие механизмы

Клинические проявления APS связаны с наличием aPL. aPL, а именно волчаночный антикоагулянт (LA), антикардиолипин (aCL), анти-β2-гликопротеин-I (анти-β2-GPI), представляют собой гетерогенную группу аутоантител, направленных против фосфолипидсвязывающих белков (4).Текущая гипотеза состоит в том, что у восприимчивых людей развивается АФЛ при воздействии внешнего триггера, такого как инфекционный агент, через механизм молекулярной мимикрии (2). β2-GPI, один из основных антигенов, распознаваемых aPL, представляет собой белок плазмы, состоящий из пяти доменов (I – V) (5). Циркулирующий β2-GPI представляет собой кольцевую форму, в которой эпитопы, присутствующие в домене I и распознаваемые B-клетками, скрыты. При связывании с анионной поверхностью фосфолипида β2-GPI претерпевает конформационные изменения, обнажая криптические эпитопы (6).Окислительный стресс, по-видимому, усиливает иммунную реакцию, приводя к образованию дисульфидных связей в домене I, которые еще больше увеличивают его иммуногенный потенциал (7). Распространенность aPL в общей популяции составляет около 1–5% (8), но только у меньшинства субъектов развивается APS, что позволяет предположить, что наличия только аутоантител недостаточно для возникновения патологии. Таким образом, после формирования АПЛ необходимо «второе попадание». Было продемонстрировано, что β2-GPI связывает свой рецептор ApoE 2 (ApoER2) только тогда, когда эндотелиальные клетки сосудов активируются (9), вызывая димеризацию рецептора и активацию внутриклеточной передачи сигналов.Ряд состояний, усиливающих окислительный стресс, включая инфекции, злокачественные новообразования, беременность и курение, могут действовать как триггеры для прайминга эндотелия (10, 11). Механизмы, с помощью которых aPL усиливают тромбоз, сложны и отчасти еще предстоит понять. Скорее всего, задействованы различные медиаторы, среди которых эндотелий, тромбоциты, комплемент и врожденная иммунная система (9) (Рисунок 1). Во-первых, aPL стимулируют экспрессию проадгезивных, прокоагулянтных и провоспалительных молекул. Тканевый фактор (ТФ) является ключевым компонентом внешнего пути свертывания крови, участвующего в активации тромбина, который подвергается воздействию при повреждении сосуда.aPL усиливают поверхностную экспрессию TF на эндотелиальных клетках за счет связывания с аннексином A2 и toll-подобным рецептором 4 (TLR4) и активацией сигнального пути ядерного фактора κB (NF-κB) (12–14). aPL также, по-видимому, напрямую взаимодействуют с моноцитами и нейтрофилами, вызывая митохондриальную дисфункцию и последующую экспрессию TF и ​​провоспалительного фактора некроза опухоли α (TNF-α) (15). Аннексин А5 — это белок, участвующий во многих биологических процессах. На эндотелиальных клетках он связывается с молекулами фосфатидилсерина, образуя щит, который ингибирует активацию прокоагулянтных комплексов. Исследования in vitro показали, что связывание aPL с аннексином A5 нарушает защиту, ведущую к тромбозу (16). Эндотелиальные клетки также способствуют модуляции активности мышечных клеток стенки сосудов за счет выработки оксида азота эндотелиальной синтазой оксида азота (eNOS). В моделях на мышах aPL ингибируют активность eNOS (17). Это может привести к нарушению регуляции сосудистого тонуса, увеличению супероксида и пероксинитрита и адгезии клеток (18, 19). Подтверждая эту гипотезу, пациенты с APS имеют пониженные уровни оксида азота в плазме по сравнению с контрольной группой (20).Тромбоциты играют ключевую роль в образовании тромба. β2-GPI связывается с гликопротеином Ibα рецептора фактора фон Виллебранда (vWF) и с ApoER2 на поверхности тромбоцитов, вызывая высвобождение тромбоксана A2 и усиливая агрегацию и адгезивность (21). Интересно, что связывание aPL с фосфолипидами мембран тромбоцитов приводит к активации и возможной дисрегуляции метаболизма серотонина, что может быть вовлечено в патогенез aPL-опосредованной мигрени (22). Некоторые авторы также идентифицировали антитела к тромбоцитам в условиях APS (23).aPL может активировать классический путь комплемента, индуцируя продукцию C5a, который, в свою очередь, может связываться с нейтрофилами и стимулировать экспрессию TF (24). Предыдущие исследования также показали, что aPL нарушают тромболизис, вмешиваясь в тканевый активатор плазминогена (tPA) и плазмин (25). Несмотря на количество доказательств, собранных в течение многих лет, одного тромбоза, возможно, недостаточно, чтобы объяснить все клинические эффекты aPL. Было предложено прямое связывание aPL с антигенами нервной системы для объяснения некоторых неврологических проявлений APS, которые могут быть опосредованы воспалением и нейродегенерацией (26, 27).Экспериментальная модель APS (eAPS) может быть получена путем иммунизации нормальных мышей β2GPI, вызывая, таким образом, aPL и типичные клинические признаки APS (28). Интересно, что у мышей eAPS длительное воздействие aPL также приводит к поведенческой гиперактивности и снижению когнитивных функций (29, 30), которые исчезают после устранения aPL с помощью ультрафиолетового облучения (26). Предлагаемый механизм повреждения нейронов направлен на нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), вторичное по отношению к диффузной эндотелиальной дисфункции, вызванной связыванием aPL (31).Кацав и др. продемонстрировали нарушение целостности BBB и накопление aPL в кортикальных и тормозных нейронах гиппокампа иммунизированных мышей (32), что может быть связано с изменениями поведения и когнитивными нарушениями. Кроме того, в предыдущем исследовании у мышей eAPS были обнаружены более высокие уровни в мозге провоспалительного TNF-α и простагландина E (PGE) и более низкие уровни ингибиторов тромбина по сравнению с контролем (33). Лечение аспирином и эноксапарином улучшило концентрацию TNF-α, PGE и ингибиторов тромбина, а также поведенческие модели.Интересная корреляция между коагуляцией и аутоиммунитетом была исследована на мышах eAPS, несущих лейденскую мутацию фактора V (FVL), либо при гомозиготном (FVL ^{Q / Q} ), либо при гетерозиготном (FVL ^{Q / —} ) состоянии. Индуцированные уровни aPL были выше у мышей с мутацией FVL ^{Q / Q} по сравнению с мышами с FVL ^{Q / —} и контрольной группой, а также бремя поведенческих и когнитивных нарушений и нейродегенеративных изменений при гистологическом исследовании (34). Из предыдущих исследований известно, что aPL могут связываться с миелином, эпендимой головного мозга и эпитопами хориоидального эпителия на животных моделях (35).Прямое взаимодействие между aPL и специфическими, но еще не идентифицированными эпитопами базальных ганглиев может приводить к развитию двигательных нарушений у пациентов с APS. Поддерживая эту гипотезу, Dale et al. в 2011 г. продемонстрировали связывание IgG из сыворотки педиатрических пациентов с АФС с хореей с антигенами нейрональной поверхности культивируемых нейрональных клеток с дофаминергическими характеристиками (36). Кроме того, было показано, что aPL может нарушать активность рецептора GABA и вызывать деполяризацию синаптоневросом, нарушая функцию нейронов, воздействуя на нервные окончания (37, 38), с возможными последствиями для APS-ассоциированного эпилептогенеза.Энергетическая дисфункция в нейрональных клетках и изменение нейротрансмиссии также могут играть роль в патологии APS, поскольку было продемонстрировано, что aPL от пациентов с неврологическим поражением также связываются с аденозинтрифосфатом (АТФ) (39).

Рисунок 1 . APC, антигенпредставляющая клетка; aPL, антифосфолипидное антитело; β2-GPI, β2 гликопротеин-I; ГЭБ, гематоэнцефалический барьер; C5a, фракция активированного комплемента 5; eNOS, эндотелиальная синтаза оксида азота; ТХА2, тромбоксан А2; ТФ, тканевой фактор.Механизм молекулярной мимикрии может лежать в основе активации В-клеток вспомогательной системой APC-T и последующей продукции aPL у восприимчивых людей. Посредством распознаваемых антигенов (в основном β2-GPI) aPL взаимодействуют с различными типами клеток и активируют классический путь комплемента, индуцируя экспрессию провоспалительных цитокинов, повышая адгезивность и агрегацию тромбоцитов, снижая тонус сосудов путем ингибирования eNOS и увеличивая экспрессию TF. Эти изменения определяют протромботическое состояние и увеличивают риск сосудистых событий.aPL также, по-видимому, способен распознавать антигены нервной системы и нацеливаться на них, возможно, за счет разрушения ГЭБ. Неврологические проявления APS могут определяться обоими механизмами.

Неврологические проявления APS

Нервная система является основной мишенью APS. Это стало очевидным после первого описания синдрома Хьюзом в 1983 г., в котором он описал ЦВН и поперечный миелит (40). Хотя считается, что тромботическое повреждение объясняет многие неврологические проявления, в них также могут быть вовлечены прямые иммуноопосредованные процессы (41).Таким образом, неврологические симптомы подразделяются на тромботические и нетромботические в соответствии с предполагаемым первичным патогенетическим механизмом (таблица 2) (42). Причина, по которой у некоторых пациентов развиваются неврологические симптомы, неизвестна, а также то, что определяет место поражения (например, центральная или периферическая нервная система) и клинический фенотип. Возможные объяснения могут быть связаны с подтипами антител, индивидуальной восприимчивостью или даже генетической предрасположенностью.

Таблица 2 .Неврологические проявления АФС.

Цереброваскулярные заболевания

Острый ишемический инсульт и транзиторная ишемическая атака (ТИА) являются наиболее частыми проявлениями артериальной патологии при АФС (2). По данным Исследовательской группы проекта Euro-Phospholipid, совокупная распространенность инсульта и ТИА у пациентов с APS составляет 19,8 и 11,1% соответственно (43). С другой стороны, aPL может быть обнаружена у 13,5% пациентов с инсультом (44), с более высокими показателями у молодых людей. Кроме того, ожидается возраст начала заболевания у aPL-положительных пациентов.Предыдущее исследование 128 пациентов с CVA и aPL показало, что средний возраст составлял 46 лет (45). Было высказано предположение, что APS составляет более 20% случаев среди молодого населения (46). Систематический обзор 43 исследований 2015 года показал, что наличие aPL у лиц в возрасте до 50 лет увеличивает риск тромботических цереброваскулярных событий в 5,48 раза (47). Связь между aPL и частотой инсульта у пожилых пациентов менее ясна из-за более высокой распространенности других сосудистых факторов риска (48).Клинические проявления зависят от места и формы поражения. В последовательности из 110 aPL-позитивных пациентов с СКВ и не-СКВ, прошедших нейрорадиологическое обследование, наиболее частой находкой были большие инфаркты (22%), за которыми следовали изменения белого вещества (17%), небольшие инфаркты коркового вещества (10%) и лакунарные поражения. инфаркты (9%) (49). В когорте из 55 пациентов с АФС, 25 из которых перенесли ишемический инсульт, наиболее частым местом окклюзии была средняя мозговая артерия (31%) (50). In situ тромбоз считается наиболее частым патогенетическим механизмом, тогда как в других случаях сердечная эмболия может возникать из-за поражения клапанного аппарата сердца с утолщением створок клапана из-за отложения иммунных комплексов (эндокардит Либмана-Сакса) (51 ).Помимо окклюзии ствола или ветви внутричерепных артерий, с помощью артериографии также описан васкулитоподобный паттерн с множественными участками сужения и расширения (52). Изменения экстракраниальных артерий, по-видимому, встречаются реже (52), хотя ранний атеросклероз, по-видимому, влияет на пациентов с APS (53), и некоторые авторы предположили прямую роль аутоантител через окислительное повреждение (54). Церебральный венозный тромбоз (ЦВТ), хотя и редко, может осложнять АФС или, в некоторых случаях, быть его симптомом (55).О наличии aPL у пациентов с CVT без СКВ сообщалось в предыдущих исследованиях (56). Положительность aCL может быть обнаружена у 7–22% пациентов (51). APS составляет ~ 6–17% всех случаев CVT, являясь одним из наиболее частых связанных протромботических состояний (57). Сообщалось также о других сосудистых состояниях, связанных с APS, включая синдром Снеддона и синдром обратимой церебральной вазоконстрикции (RCVS). Синдром Снеддона — это редкая невоспалительная тромботическая васкулопатия, характеризующаяся ретикулярным ливедо и рецидивирующими церебральными инфарктами (53).Другие клинические проявления включают головную боль, судороги и снижение когнитивных функций (58). Детали патогенетических механизмов еще предстоит выяснить, но невоспалительная тромботическая васкулопатия наблюдается в артериях среднего и малого размера в головном мозге и коже (59). Действительно, нейрорадиологические исследования показывают, что лейкоареоз и мелкие лакунарные инфаркты встречаются чаще, чем инфаркты на территории крупных мозговых артерий (60). Синдром обратимой церебральной вазоконстрикции (RCVS) — это неврологическое заболевание, характеризующееся сильными головными болями, которые часто сопровождаются судорогами, ишемическим инсультом и субарахноидальным кровоизлиянием (61).Причина связана с возможным нарушением регуляции цереброваскулярного тонуса (62).

Головная боль

Головная боль, особенно в форме мигрени, является наиболее частым неврологическим симптомом у пациентов с АФС с предполагаемой распространенностью 20,2% (43). Действительно, антитела к aPL чаще обнаруживаются у мигрени, чем у контрольной группы того же возраста (63). Однако, учитывая его высокую распространенность среди населения в целом, трудно установить, является ли АФС фактором риска развития мигрени или представляет собой сопутствующее заболевание.Предыдущие CVA представляют собой сильный фактор риска развития мигрени. Однако не у всех пациентов в анамнезе есть инсульт или ТИА, что свидетельствует о неишемических механизмах (64). Напротив, некоторые авторы обнаружили, что длительная мигрень является фактором риска инсульта у пациентов с APS (65). Для выяснения такого взаимодействия необходимы дальнейшие исследования. Примечательно, что APS-ассоциированную мигрень трудно контролировать с помощью классических схем обезболивания (66).

Судороги и эпилепсия

APS, по-видимому, повышает риск развития судорог с предполагаемой распространенностью ~ 8% (67), что может в дальнейшем увеличиваться при APS, вторичном по отношению к СКВ (68).Могут наблюдаться все формы эпилепсии, включая субклинические формы, определяемые только наличием аномальных результатов электроэнцефалографии (46). Было высказано предположение, что 20% случаев идиопатической ювенильной эпилепсии могут быть связаны с aPL (69). Согласно существующим исследованиям, ранее выявленные CVA являются наиболее весомым фактором риска развития судорог (68). Поэтому легко предположить, что наиболее вероятным патогенетическим механизмом является ишемическое повреждение ткани мозга, ведущее к образованию кортикальных эпилептогенных очагов (64).Однако судороги также могут развиваться в структурно нормальном мозге, что предполагает механизм, опосредованный антителами (70).

Расстройства движения

Двигательные расстройства — возможные, но редкие неврологические проявления при АФС. В частности, хорея встречается у 1,3–4,5% пациентов (71) и может быть первым симптомом синдрома (72, 73). К другим менее часто встречающимся состояниям относятся паркинсонизм (кортикобазальный синдром и фенотип прогрессирующего надъядерного паралича), дистония, баллизм, пароксизмальные дискинезии, тремор, тик, миоклонус, мозжечковая атаксия (41).Также описаны смешанные клинические проявления (74). Патогенез двигательных нарушений на фоне АФС является предметом дискуссий. С одной стороны, инфаркты головного мозга и изменения белого вещества на МРТ предполагают тромбоокклюзионный механизм, который может быть причиной большинства случаев (51, 75). С другой стороны, иммуно-опосредованная атака против эпитопов базальных ганглиев была предложена и описана в некоторых случаях (41). О конкретных корреляциях между типом антител и клиническими признаками не сообщалось (41).Тем не менее вполне вероятно, что генетическая предрасположенность может частично объяснить фенотипическую изменчивость по аналогии с тем, что было зарегистрировано при болезни Паркинсона (76).

Болезнь, похожая на рассеянный склероз

Частичное совпадение клинических и лабораторных данных о рассеянном склерозе (РС) и СКВ было описано давно, что привело к предложению гибридного состояния, названного «волчаночный склероз» (77, 78). Диагностические критерии, а также роль антиядерных антител (ANA) и aPL все еще остаются предметом дискуссий (79).В нескольких исследованиях представлены разные оценки распространенности АФЛ у определенных пациентов с РС, от 2 до 88% (80), причем более высокие титры наблюдаются во время обострений заболевания (81). aCL и анти-β2GPI, по-видимому, более распространены по сравнению с LA, хотя последний был изучен в меньшей степени, и реальная распространенность еще предстоит выяснить (80). Некоторые авторы предположили, что aPL может изменять целостность BBB и облегчать доступ иммунных клеток к компартменту центральной нервной системы (ЦНС) (81, 82).APS также может проявляться симптомами, напоминающими рассеянный склероз, включая зрительный, чувствительный или моторный дефицит с рецидивирующим ремиттирующим течением, с аналогичными поражениями MRI T2 (83–87). Это состояние называется заболеванием, подобным РС (64). Действительно, дифференциальный диагноз между этими двумя состояниями может быть сложной задачей. Острое начало атипичных симптомов РС, сосуществование других типично связанных с АФС неврологических проявлений (например, головная боль или эпилепсия), особенности соединительной ткани или тромбоз в анамнезе, заболеваемость беременными должны быть ориентированы на АФС (88, 89).Нейровизуализационные исследования также могут помочь в дифференциальной диагностике. Поражения АФС на МРТ меньше, часто локализуются в подкорковой области, стабильны с течением времени и могут также улучшиться с помощью антикоагулянтной терапии (80, 90). Нормальное количество клеток и отсутствие олигоклональных полос при анализе CSF также предполагает наличие APS (91). Некоторые авторы предположили, что aPL может изменять целостность BBB и облегчать доступ иммунных клеток к компартменту центральной нервной системы (ЦНС) (81, 82).

Поперечный миелит

Поперечный миелит (TM) — это воспалительное заболевание, поражающее серое и белое вещество спинного мозга (92).Симптомы включают дефицит моторного и сенсорного уровней, а также аномалии сфинктера. Расчетная распространенность APS составляет около 0,4–4% (71, 93). Хотя точный патогенез неизвестен, предполагаются васкулит и артериальный тромбоз, приводящие к ишемическому некрозу пуповины (89). Кроме того, APS был описан как перекрестный с расстройством спектра оптического нейромиелита (NMOSD) (94, 95), другим аутоиммунным заболеванием, характеризующимся повторяющимися эпизодами неврита зрительного нерва и продольно обширным поперечным миелитом (то есть распространяющимся на 3 или более сегментов спинного мозга) и положительная реакция на анти-аквапорин-4 (анти-AQP4) или антимиелиновый гликопротеин олигодендроцитов (анти-MOG) (96).Поэтому некоторые авторы предлагают проводить скрининг пациентов с АФС с невритом или миелитом зрительного нерва на наличие аутоантител, связанных с NMO (95).

Когнитивные нарушения и деменция

У большого процента пациентов с первичным АФС (который может достигать 42–80%) развивается некоторая степень когнитивных нарушений, обычно с подкорковым типом (64, 97). В некоторых случаях дефицит может даже предшествовать диагнозу APS, как показано в исследовании Jacobson et al. на aPL-положительных субъектах не пожилого возраста, которые демонстрировали различия в исполнительных функциях, вербальном обучении и памяти, а также зрительно-пространственных способностях по сравнению с контрольной группой, соответствующей возрасту и уровню образования (98).Частота деменции у пациентов с APS оценивается примерно в 2,5% (71). Исследования МРТ показали высокое бремя поражений белого вещества у пациентов с АФС с когнитивными нарушениями (99), напоминающими мультиинфарктную деменцию. Однако повреждение сосудов может быть не единственным механизмом. Выявление дегенеративной, а не мультиинфарктной деменции также было описано у aPL-положительных пожилых людей (100). Другие исследования и метаанализ подчеркнули сильную связь с антителами против aCL (101). Кроме того, некоторые модели на животных показали, что когнитивная дисфункция может быть вызвана внутрижелудочковой инъекцией нейронально-связывающих антител от пациентов с APS (26), в то время как другие модели не смогли продемонстрировать связь с ишемическими поражениями (102).Такие данные подтверждают идею о прямом влиянии АПЛ на зажигание. Также было предложено опосредованное aPL нарушение регуляции дофаминергической системы (103). Учитывая клиническое совпадение, РС-подобное заболевание также следует учитывать при дифференциальной диагностике.

Психоневрологические симптомы

Психиатрические симптомы, включая психоз, манию, депрессию, биполярные расстройства, обсессивно-компульсивные расстройства и шизофрению, были описаны у пациентов с APS (64). Пожилой возраст, церебральные поражения и тройная положительная реакция на АФЛ (т.е., анти-β2-GPI, aCL и LA) считаются факторами риска (104). Высокая распространенность aPL была описана у пациентов с психозами, хотя такие данные следует интерпретировать осторожно, поскольку антипсихотические препараты могут вызывать, в частности, aPL и aCL (66).

Периферическая невропатия

Небольшое исследование Santos et al. в 2010 г. исследовал участие периферической нервной системы в APS (105). Наиболее частыми находками были сенсомоторная невропатия и синдром изолированного канала запястья.Большинство пациентов протекали бессимптомно и при физикальном обследовании не демонстрировали никаких признаков патологии. Основной патогенетический механизм не ясен и может быть связан с тромбозом нервных сосудов, васкулитом или даже нацеливанием липидных компонентов миелина с помощью aPL. Сообщения о синдроме Гийена-Барре у пациентов с APS подтверждают эту гипотезу (106).

Вегетативная дисфункция

Существует несколько сообщений о вегетативной дисфункции в контексте APS. В работе 2017 года Schofield описываются клинические данные у 22 пациентов с вегетативной дисфункцией как начальный симптом APS (107).Проявления включали синдром постуральной тахикардии, нейрокардиогенный обморок, несоответствующую синусовую тахикардию, лабильную гипертензию, комплексный региональный болевой синдром, тяжелую желудочно-кишечную дисфункцию и нейрогенный мочевой пузырь, при этом у 45% субъектов было более одного расстройства. Уменьшение вегетативных и сенсорных мелких волокон, оцененное с помощью кожной пункционной биопсии, было широко распространенным среди субъектов. У десяти пациентов (45%) впоследствии развился артериальный тромбоз, из которых 8 (36%) имели инсульт, ТИА или амавроз фугакс.Патогенез дисфункции мелких волокон может быть связан либо с микротромбозом, либо с прямым связыванием антител с эпитопами нейронов, приводящим к дисфункции нервов. Последняя гипотеза подтверждается сообщениями об улучшении симптомов при иммуномодулирующей терапии (107).

Лечение: современные концепции

На сегодняшний день антитромботическая терапия является краеугольным камнем лечения APS. Это в первую очередь основано на антагонистах витамина К (АВК), как правило, на варфарине (108). Высокий риск рецидива тромбоза, который наблюдается у 5–16% пациентов (109), требует длительной антикоагуляции.В острой фазе ишемические цереброваскулярные явления лечат в соответствии с клиническими стандартами, как и для пациентов без АФС. Сообщения о внутривенном тромболизисе у пациентов с APS, у которых развился острый ишемический инсульт, относятся к 1997 году (110). Перед началом лечения следует учитывать aPL-индуцированную тромбоцитопению или удлинение протромбинового времени (111). Первичная эндоваскулярная тромбэктомия может рассматриваться как альтернатива у этих пациентов (112). Антикоагулянтная терапия варфарином и МНО 2-3 является наиболее распространенной стратегией вторичной тромбопрофилактики (113).Стратификация риска, сочетающая профиль антител и сопутствующие заболевания, может помочь выявить пациентов, нуждающихся в более агрессивном лечении, но на сегодняшний день ни одна модель не была проверена (3). Хотя убедительных доказательств в этом отношении нет, длительная антиагрегантная терапия низкими дозами аспирина может быть полезной в дополнение к варфарину (114). Рецидив тромбоза часто зависит от неадекватной антикоагуляции (115), что иногда связано с артефактным удлинением протромбинового времени, вызванным aPL. Тем не менее, в серии из 66 пациентов с APS, получавших целевой INR 3.5 частота рецидивов составила 9,1 на 100 пациенто-лет, причем рецидивы часто поражали то же сосудистое русло, что и исходный тромбоз (116). Из-за отсутствия убедительных доказательств ведение рецидивов не стандартизировано и может включать терапию варфарином высокой интенсивности (МНО 3-4), добавление низких доз аспирина или использование низкомолекулярного гепарина (3). Профилактическое лечение бессимптомных носителей APL является предметом дискуссий. Риск первого тромботического события, скорее всего, зависит от наличия других сопутствующих факторов (117–120).Использование низких доз антитромбоцитарной терапии для первичной профилактики является спорным из-за отсутствия убедительных доказательств эффективности, и некоторые авторы предлагают лечение в соответствии с рекомендациями по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в общей популяции (3). В определенных условиях иммуносупрессивное лечение может быть вариантом в дополнение к антитромботической терапии. Парадигма этого представлена ​​катастрофическим APS (CAPS), редким состоянием, характеризующимся широко распространенным тромбозом мелких сосудов и последующей полиорганной недостаточностью в контексте APS (2) с уровнем смертности до 37% (121).В случае CAPS рекомендуется агрессивное лечение, которое состоит из «тройной терапии», состоящей из антикоагулянтов плюс глюкокортикоидов плюс плазмаферез (PE) и / или внутривенные иммуноглобулины (IVIG) (122). Ритуксимаб (RTX) представляет собой моноклональное антитело против CD20, которое истощает В-клетки, в настоящее время используется для лечения нескольких аутоиммунных заболеваний и гематологических злокачественных новообразований. B-клетки, по-видимому, играют ключевую роль в патогенезе APS (123). В нескольких отчетах о случаях описывается использование RTX у пациентов с APS, предполагая полезную роль в лечении гемолитической анемии (124), тромбоцитопении (125) (126), тромботической микроангиопатии (127).Несмотря на отсутствие убедительных доказательств, RTX может использоваться у пациентов с тромботическими рецидивами на фоне АВК и адекватного МНО, особенно при вторичном АФС по отношению к СКВ (128–130). Стандартного лечения нетромботических неврологических проявлений APS не существует, и доступные доказательства в основном получены из ретроспективных нерандомизированных исследований или сообщений о случаях заболевания (64). Помимо цереброваскулярных явлений, антикоагулянты доказали свою эффективность при лечении состояний, которые не являются преимущественно тромботическими, включая мигрень, поперечный миелит и нейропсихиатрические расстройства (131–133).Также было описано улучшение когнитивных функций при антикоагулянтной терапии (46). Примечательно, что ответ на антикоагулянт может помочь отличить APS от атипичных воспалительных заболеваний ЦНС (80). Комбинированное использование нейролептиков и антитромбоцитарной или антикоагулянтной терапии со стероидами или без них может помочь контролировать хорею, ассоциированную с aPL (74, 134, 135). С другой стороны, потенциальная роль aPL-опосредованного повреждения обеспечивает рациональность использования иммуносупрессивной терапии (136).В отчетах описывается клиническая ремиссия детской aPL-ассоциированной хореи, достигаемая с помощью микофенолятмофетила, иммунодепрессанта, который в основном используется для предотвращения отторжения при индуцированной трансплантации органов (137) и ВВИГ (138). Стероиды успешно применялись для лечения психотических симптомов в контексте APS (139). Кроме того, нерандомизированное пилотное исследование 2013 года (RITAPS) продемонстрировало частичную или полную ремиссию когнитивной дисфункции в небольшой выборке пациентов, получавших RTX (140).

Будущие направления лечения APS

Антитромботические средства

Прямые пероральные антикоагулянты (DOAC) представляют собой интересную возможную альтернативу варфарину, особенно с учетом молодого возраста многих пациентов и необходимости контролировать МНО с помощью АВК.Кроме того, было высказано предположение, что терапевтический эффект DOAC может выходить за рамки антикоагуляции и оказывать противовоспалительное и антиангиогенное действие (141). Было опубликовано множество отчетов и серий случаев использования DOAC (в основном ривароксабана) при APS, с неоднородными результатами (142). Однако доступно лишь несколько надежных рандомизированных контролируемых исследований. В 2016 году исследование RAPS Cohen et al. не удалось продемонстрировать не меньшую эффективность ривароксабана по сравнению с варфарином у пациентов с APS (143).Действительно, были подняты вопросы относительно тромботического риска и проблем безопасности, связанных с DOAC, особенно у пациентов с тройным положительным результатом (144). Ввиду отсутствия убедительных доказательств Целевая группа 15-го Международного конгресса по антифосфолипидным антителам по тенденциям лечения антифосфолипидного синдрома в 2017 году не поддержала использование DOAC вместо варфарина (142). Другое исследование Pengo et al. у пациентов с высоким риском АФС, получавших ривароксабан или варфарин, преждевременно прекратили лечение из-за более высокой частоты тромбоэмболических осложнений и большого кровотечения в группе ривароксабана (145).Хотя в настоящее время продолжаются другие исследования, изучающие влияние ривароксабана и других DOAC, варфарин на данный момент является единственным одобренным антикоагулянтом. Активация и агрегация тромбоцитов представляет собой дополнительную мишень для терапевтических агентов. Ингибиторы рецептора гликопротеина IIb / IIIa (GPIIb / IIIa) представляют собой относительно новый класс антитромбоцитарных препаратов по сравнению с аспирином, который в основном используется в области ишемической болезни сердца. На мышиных моделях тромбоз с усилением aPL можно ингибировать инфузией моноклональных антител к антагонистам GPIIb / IIIa, а мыши с дефицитом GPIIb / IIIa устойчивы к aPL-опосредованному тромбозу (146, 147).Ведение острого инфаркта миокарда при APS может представлять проблему из-за высокого риска рестеноза после ангиопластики (148). Абциксимаб, моноклональное антитело, нацеленное на GPIIb / IIIa на тромбоциты, был предложен в качестве многообещающей альтернативы стентированию (149, 150). Однако Абциксимаб не одобрен для лечения цереброваскулярных заболеваний из-за отрицательных результатов предыдущих исследований (151), ограничивающих его возможное использование при aPL-ишемическом инсульте.

Агенты против воспаления

Некоторые агенты с противовоспалительными и антиоксидантными свойствами также могут оказаться полезными при APS.Среди них одним из наиболее изученных является гидроксихлорохин (HCQ), который уже много лет используется для лечения СКВ. Доступные данные показывают потенциальную роль в ингибировании толл-подобных рецепторов (TLR) (152) и снижении провоспалительных IL-1, TNF-α и IL-2 (153). HCQ также может воздействовать на путь коагуляции, ингибируя агрегацию тромбоцитов (154) и предотвращая нарушение защиты аннексина A5 антителами против β2-GPI (155). Интересно, что в нерандомизированном исследовании 2013 года, проведенном Schmidt-Tanguy et al.продемонстрировали более низкую частоту рецидивов тромбоза у пациентов с APS, получавших пероральные антикоагулянты плюс HCQ, по сравнению с только пероральными антикоагулянтами (156). Другие потенциальные агенты включают N-ацетилцистеин (NAC) и митохондриальный кофактор кофермента Q10 (9). Статины, класс ингибиторов HMG-CoA редуктазы, обычно используемых для лечения дислипидемии и атеросклероза, продемонстрировали способность ингибировать aPL-опосредованный тромбообразование и модулировать провоспалительную среду при APS, причем как in vitro , так и in vivo , посредством подавление экспрессии молекулы внутриклеточной адгезии 1 (ICAM1), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, TNF-α и интерферон (IFN) -α (157, 158) .

Моноклональные антитела

Белимумаб (BEL) представляет собой моноклональное антитело, направленное против фактора активации B-клеток (BAFF или BLyS), который способствует выживанию и дифференцировке B-клеток, одобрено для невосприимчивой СКВ. Отчет Yazici et al. описали его использование у двух пациентов с первичным АФС с легочными и кожными проявлениями соответственно. Один из пациентов показал частичное улучшение, а другой — полное ремиссию симптомов, при этом профиль aPL остался неизменным (159). Напротив, отчет Sciascia et al.продемонстрировали исчезновение aPL у трех пациентов с APS, вторичным по отношению к SLE, получавших белимумаб (160). Экулизумаб — это моноклональное антитело, направленное против фракции С5 комплемента, одобренное для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии и атипичного гемолитико-уремического синдрома. На сегодняшний день опубликован ряд сообщений о его применении при APS, особенно при лечении CAPS и посттрансплантационной тромботической микроангиопатии почек, с обнадеживающими результатами (161–170).

Прочие агенты

Сиролимус представляет собой макролид с ингибирующими свойствами в отношении мишени рапамицина (mTOR) млекопитающих, киназы, участвующей во многих сигнальных путях, связанных с клеточным ростом, пролиферацией и выживанием (112). Предыдущие исследования подчеркнули возможность участия mTOR в генезе стеноза сосудов в контексте повреждения эндотелия (171, 172). Сосудистые клеточные инфильтраты и изменения в интиме сосудов и в средних слоях наблюдались у пациентов с APS, особенно в контексте CAPS (110, 111), что указывает на васкулопатический патогенетический механизм.В публикации 2014 года Canaud et al. описали серию пациентов с нефропатией APS, перенесших трансплантацию. Интересно, что у тех, кто получал сиролимус, не было рецидивов сосудистых поражений, а при биопсии наблюдали снижение пролиферации сосудов (173). Текущие исследования направлены на определение других терапевтических целей, включая ингибирование TLR 4, ингибирование TF, антагонисты рецепторов, активируемых протеазой (PAR), блокаторы внутриклеточной передачи сигналов и толерогенные дендритные клетки (142).

Выводы

APS — это редкое и неоднородное заболевание, с которым, возможно, придется иметь дело неврологу.Диагноз — непростая задача, поэтому необходимо поддерживать высокий уровень подозрений. У молодых пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями всегда следует рассматривать возможность применения АФС, особенно при отсутствии других сосудистых факторов риска. Более того, публикации последних десятилетий показали, что многие неврологические расстройства, не включенные в первоначальное описание Хьюза, могут содержать заболевание. Такие элементы, как сопутствующие аутоиммунные заболевания и сопутствующие заболевания соединительной ткани, наличие в анамнезе акушерских осложнений и рефрактерность к стандартной терапии, могут помочь неврологу поставить правильный диагноз.Большое количество исследований направлено на выяснение сложного этиопатогенеза APS, но многие аспекты остаются неясными. Механизм, лежащий в основе aPL-опосредованной патологии, по-видимому, в значительной степени, но не исключительно, тромботический. Иммуноопосредованное повреждение может быть ключом к некоторым неврологическим проявлениям, связанным с aPL. Что способствует атаке на нервные структуры и что скрывается за большой фенотипической изменчивостью даже среди неврологических проявлений, — открытые вопросы для исследователей в ближайшем будущем. С одной стороны, могут быть задействованы механизмы иммунологического надзора, как это было продемонстрировано при других более распространенных формах аутоиммунитета нервной системы (174).С другой стороны, генетическая изменчивость нейробиологических путей заслуживает тщательного изучения (76, 175). Двойная природа APS — тромботическая и иммуноопосредованная — подтверждается современными терапевтическими стратегиями. Антикоагулянтная терапия варфарином на данный момент представляет собой наиболее эффективную терапию при тромботических явлениях. Сообщалось также, что антикоагулянтная терапия обращает вспять некритериальные неврологические проявления, которые не являются в первую очередь тромботическими по своему происхождению, что дополнительно подтверждает роль тромбоза в патогенезе APS.С другой стороны, нацеливание на иммунный ответ с помощью стероидов, ритуксимаба, ВВИГ или ПЭ может улучшить многие некритериальные симптомы. Большое количество других методов лечения находится в стадии изучения. DOAC представляют собой привлекательную альтернативу варфарину, особенно с учетом молодого возраста пациентов с APS и необходимости мониторинга INR. Тем не менее имеющиеся данные не подтверждают их использование. Другие интересные варианты включают антиоксидантные агенты, моноклональные антитела и несколько агентов, нацеленных на определенные клетки или молекулы в сложном патогенетическом пути APS.Еще один интересный вопрос касается взаимоотношений между APS и SLE. В отчете Вереса и др. За 2010 год. на группе из 165 пациентов с первичным АФС показали, что 23% случаев перешли в определенную СКВ в течение 10 лет (176). Корреляция между этими двумя сущностями до конца не изучена. Термин нейролупус указывает на участие нервной системы в условиях СКВ. Патогенные механизмы, как и APS, включают тромбоз, пролиферативные изменения сосудов и, возможно, активность антинейрональных и антиглиальных антител (177).Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять взаимосвязь между этими двумя сущностями, общие механизмы повреждения нервной системы и возможные варианты лечения.

Авторские взносы

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее к публикации.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Миякис С., Локшин М.Д., Ацуми Т., Бранч Д.В., Брей Р.Л., Сервера Р. и др. Заявление о международном консенсусе по обновлению критериев классификации определенного антифосфолипидного синдрома (APS). J Thromb Haemost. (2006) 4: 295–306. DOI: 10.1111 / j.1538-7836.2006.01753.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Schreiber K, Sciascia S, de Groot PG, Devreese K, Jacobsen S, Ruiz-Irastorza G, et al.Антифосфолипидный синдром. Nat Rev Dis Primers (2018) 4: 18005. DOI: 10.1038 / nrdp.2018.5

CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. de Laat B, Mertens K, de Groot PG. Механизмы заболевания: антифосфолипидные антитела — от клинической ассоциации к патологическому механизму. Nat Clin Pract Rheumatol. (2008) 4: 192–9. DOI: 10.1038 / ncprheum0740

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Agar C, van Os GM, Morgelin M, Sprenger RR, Marquart JA, Urbanus RT и др.Бета2-гликопротеин I может существовать в двух конформациях: значение для нашего понимания антифосфолипидного синдрома. Кровь (2010) 116: 1336–43. DOI: 10.1182 / кровь-2009-12-260976

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Иоанноу Ю., Чжан Дж.Й., Ци М., Гао Л., Ци Дж. К., Ю Д. М. и др. Новые тесты тромбогенной патогенности при антифосфолипидном синдроме, основанные на обнаружении молекулярной окислительной модификации основного аутоантигена бета2-гликопротеина I. Rheum артрит . (2011) 63: 2774–82. DOI: 10.1002 / art.30383

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10. Эркан Д, Локшин МД. Что такое антифосфолипидный синдром? Curr Rheumatol Rep . (2004) 6: 451–7. DOI: 10.1007 / s11926-004-0024-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Пенго В., Руффатти А., Леньяни К., Теста С., Фиерро Т., Маронджу Ф. и др. Частота первого тромбоэмболического события у бессимптомных носителей профиля антифосфолипидных антител высокого риска: многоцентровое проспективное исследование. Кровь (2011) 118: 4714–8. DOI: 10.1182 / кровь-2011-03-340232

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

12. Ма К., Симантов Р., Чжан Дж. К., Сильверштейн Р., Хаджар К. А., МакКрэй К. Р.. Связывание с высоким сродством бета 2-гликопротеина I с эндотелиальными клетками человека опосредуется аннексином II. J. Biol Chem. (2000) 275: 15541–8. DOI: 10.1074 / jbc.275.20.15541

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13. Аллен К.Л., Фонсека Ф.В., Бетапуди В., Уиллард Б., Чжан Дж., МакКрэй К.Р.Новый путь активации эндотелиальных клеток человека с помощью антител к фосфолипиду / гликопротеину I. Кровь (2012) 119: 884–93. DOI: 10.1182 / кровь-2011-03-344671

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Raschi E, Testoni C, Bosisio D, Borghi MO, Koike T., Mantovani A, et al. Роль сигнального пути трансдукции MyD88 в активации эндотелия антифосфолипидными антителами. Кровь (2003) 101: 3495–500. DOI: 10.1182 / кровь-2002-08-2349

.