Сосудистый криз лечение: что это за заболевание, симптомы и причины появления, методы лечения

alexxlab Сосуд

Содержание

причины, симптомы и лечение заболевания

Вегетативный криз — это пароксизмальное состояние человека, носящее неэпилептический характер. Он проявляется полиморфным вегетативным расстройством, которое наступает вследствие активизации центральной или, иначе говоря, подсегментарной вегетативной структуры. Во время криза проявляются все симптомы синдрома вегетативной дисфункции, имеющие наиболее яркие и выраженные проявления. Для этого заболевания характерны мучительные приступы необъяснимой тревоги и непонятного страха, которые сопровождают различные симптомы соматического порядка.

Классификация

У вегетативного криза нет единой классификации. Его обычно подразделяют на типы, которые имеют различную степень тяжести и симптомы, связанные в свою очередь, с показаниями артериального давления и работой сердечно-сосудистой системы.

Вегетативный криз делится на несколько типов с разной степенью тяжести. Для легкого характерны непродолжительные приступы по 10-15 мин, с ярко выраженными нарушениями со стороны вегетативной системы и проявлениями моносимптомного характера, при этом нет посткризовой астении. Приступы средней тяжести могут длиться от 15-20 мин до часа, при этом присутствуют полисимптомные проявления и посткризовая астения, которые продолжаются в течении 24-36 часов. Во время тяжелого приступа наблюдается комбинация полисимптомных кризов вместе с судорогами и гиперкинезами, это состояние длится больше одного часа и сопровождается многодневной астенией.

Вегетативный криз по симптоматике подразделяют на: вагоинсулярный, симпатоадреналовый и смешанный.

Симптомы

Вегетативный криз чаще всего первый раз проявляется в определенном возрасте — в основном это 20-30 лет. Но были отмечены случаи диагностирования заболевания у детей до 15 лет и пожилых людей после 65. Основная категория людей, подвергающаяся приступам вегетативного криза — женщины. У мужчин это заболевание диагностируют в 2-3 раза реже, чем у представительниц слабого пола. Во время приступов панической атаки обычно вырисовывается следующая клиническая картина: ⅔ всех симптомов приходится на вегетативные, остальные — это эмоционально-аффективные расстройства. У каждого вида вегетативного криза свои симптомы, они зависят от степени тяжести панического расстройства и определяются при помощи специальной шкалы.

Для симпатоадреналового криза характерны следующие симптомы: нарушение работы сердца и учащенное сердцебиение, боли и пульсация в голове, повышенная температура, побледнение кожи, озноб, необъяснимое чувство страха. Заканчивается он внезапно, при этом выделяется большое количества мочи. После этого начинает развиваться астеническое состояние.

Симптомы вагоинсулярного криза выглядят следующим образом: человек начинает чувствовать нехватку воздуха, у него появляется чувство удушья, одышка, пульс становится редким, сердце работает с перебоями, кожа становится гиперемированной, появляется боль в желудке, усиливается перистальтика кишечника и пр.

В смешанном типе вегетативного криза сочетаются признаки видов, описанных ранее, т.е. симпатоадреналового и вагоинсулярного типов. Основными симптомами вегетативного криза данного типа являются приступы беспричинной паники, тревоги или страха, к которым добавляются несколько проявлений того или иного заболевания. Психосоматика человека в этом случае выдает такие ощущения, как деперсонализация, дереализация, возникает боязнь неконтролируемых поступков, потери разума, появляется страх смерти.

К наступлению вегетативного криза человека могут привести разные причины. Он может стать следствием длительного стресса или невроза, послеродовой травмы, травмы головы. Вызвать вегетативный криз могут и нарушения в работе центральной нервной системы, и такие состояния, как предменструальный синдром у женщин, мочекаменная болезнь, половое созревание и пр. Неконтролируемый прием каких либо лекарственных препаратов тоже может спровоцировать это заболевание.

Диагностика и лечение

Особых сложностей диагностика вегетативного криза в современной медицине не вызывает. Самое главное — это исключить серьезные заболевания психического, соматического или эндокринного плана.

У вегетативного кризиса существует три критерия диагностирования:

  1. Ограниченность во времени и приступообразный характер
  2. Наличие полисистемных расстройств вегетативной системы
  3. Наличие состояний эмоционально-аффективного характера

Современная медицина для лечения вегетативного криза использует мероприятия самого различного плана: психотерапевтические, фармакологические и психосоциальные. Самым лучшим и эффективным способом лечения этого заболевания считается прием психотропных препаратов вкупе с сеансами психотерапии.

Последствия и прогнозы

Если приступы вегетативного криза своевременно не купировать, то последствия могут быть весьма плачевными и тяжелыми. Память пациента надолго фиксирует пережитый приступ, и человек начинает со страхом ожидать повторения(так называемый”синдром ожидания”). Больной начинает избегать потенциально опасных для себя мест, и тех ситуаций, которые чреваты приступом. Это приводит к изменению в его поведении, нарушению психики, формированию фобий. В том случае, если человек вовремя обратится за помощью, прогнозы весьма положительные. Грамотное и адекватное лечение вегетативного криза не допустит повторения приступов, а, следовательно, и наступления серьезных последствий.

Прием врача невролога первичный: 1850 Р.

Фотографии клиники

Лечение сосудистых кризов в Израиле. Профилактика и диагностика сосудистых кризов Израиль

Сосудистые кризы – это резко выраженное проявление болезни, в виде приступа, обусловленное расстройствами сосудистого тонуса.

Симптоматика и разновидности

Сосудистые кризы возникают при атеросклерозе, гипертонии, нарушениях функции щитовидной железы, надпочечников. Причиной может стать также и избыточный выброс адреналина, гистамина, серотонина и т.д. Спровоцировать сосудистый криз могут и воспаления сосудов.

Сосудистые кризы классифицируют как системные и регионарные.

Системные сосудистые кризы проявляются либо повышенным, либо пониженным артериальным давлением. При остром патологическом приросте артериального давления криз называют гипертоническим, и он часто сочетается с регионарным сосудистым кризом.

Регионарные кризы характеризуются локализованными нарушениями кровоснабжения в определенной области.

К симптомам сосудистого криза относят обморочное состояние, головокружение, головная боль, слабость, резкое изменение артериального давления, приступы одышки, сердцебиение и т. д.

При церебральных сосудистых кризах появляются симптомы очагового поражения головного мозга, — это такие симптомы, как неравномерность сухожильных рефлексов, преходящие параличи конечностей, судорожные припадки и дезориентация во времени.

Обследование и диагностика

Диагностика сосудистых кризов в Израиле проводится в зависимости от предположений основы происхождения криза, включает ЭКГ, лабораторные анализы и клинический осмотр.

Диагностирование основывается на выявлении всех возможных симптомов, а также на исключении ишемического инсульта, инфаркте миокарда и других патологий.

Лечение и профилактика заболевания

Лечение сосудистых кризов чаще всего – неотложное. Медицинские препараты назначаются только на основе происхождения криза.

Лечение сосудистых кризов в Израиле направлено на понижение артериального давления и устранение сердечной недостаточности, с использованием лучших медицинских препаратов.

Лечение назначается только после консультации лечащего врача.

Прогноз и качество жизни

Медицина Израиля рекомендует при повторяющихся однотипных по происхождению кризах иметь всегда при себе предупреждающие препараты в личной аптечке неотложной помощи.

Вегето-сосудистый криз — симптомы, лечение и первая помощь

Внезапно возникающее кратковременное ухудшение состояния связанное с изменением наполнения периферического и центрального кровотока мозга считается сосудистым кризом, развивается и у мужчин и у женщин любого возраста. Возникает даже у ребенка.

Описание заболевания

Механизм действия кризов — спонтанное резкое изменение количества поступающей крови в ткани головного мозга, связанное с воздействием различных внешних или внутренних первопричин и сопутствующих заболеваний человека.

Резкое ухудшение патологии кровеносной ветви начинается со спазма. Сокращение стенок приводит к появлению пульсирующей боли в разных отделах мозговых оболочек. Постепенно усиливающиеся ощущения приобретают тупой характер. Происходит отек тканей, который и вызывает криз. В свою очередь отечность провоцирует развитие недостаточности вбб — вертебрально-базилярного бассейна мозга. Появляются серьезные осложнения.

Неполноценное или несвоевременное лечение приводит к инсульту, кровоизлиянию, гипоксии, дисциркуляторной энцефалопатии. Поэтому спонтанное появление и яркая выраженность приступа требует незамедлительной врачебного содействия и экстренной госпитализации.

Классификация

Сосудистый криз симптомы и первая помощь при развитии описаны в МБК 10. Относясь к классу болезней структуры кровообращения подразделяется на приступы:

  • Системного характера — связывают с нарушением тонуса и упругости всей ветви сосудистого кровотока, вызывая неполноценностью насыщения в венах и артериях, объединенное с недостаточностью сердечных функций;
  • Несистемной формы — высокий или низкий тонус совокупности кровяных каналов определенного органа, рук или ног. Отличается нарушением поступления крови в мозг, провоцируя застой.

Системные обострения касаются всего организма или большей его части. По коду МБК 10 самыми распространенными видами считаются:

  • Вегето-сосудистый криз — острая форма дистонии, сопровождающаяся психологическим, вегетативным, невралгическим, эндокринным и метаболическим расстройствами. Сильная головная боль, чувство страха, озноб и потоотделение, слабость, тошнота проявляются в зависимости от степени тяжести. Чем тяжелее форма, тем серьезнее требуется лечение. Вегетососудистый криз является самым распространенным и серьезным типом сосудистых кризисов;
  • Гипертонический приступ — тяжелое состояние больного, спровоцированное резким скачком артериального давления, где показатели выше 200 на 110 мм ртутного столба. Приток крови существенно ухудшает мозговое питание. Провоцируется развитие инсульта, инфаркта, кровоизлияние субарахноидального вида, аневризму, легочный отек, почечную или коронарную недостаточность. Симптоматическая картина настолько разнообразна, так как поражаются многие внутренние органы. Главная терапия заключается в применении гипотензинвных лекарств и устранения признаков приступа. В случае осложненного кризиса требуется немедленное направление больного в стационар;
  • Гипотонический коллапс — быстрое снижение показателей систолического и диастолического давления менее100 на 60, что связано с сердечной недостаточностью или нарушением тонуса сосудистой ветви. Помощь заключается в: предотвращении падения (обморока), то есть уложить больного в горизонтальное положение, вызове скорой помощи и отслеживании динамики показателей до приезда врача. Самостоятельный прием средств для повышения давления категорически противопоказан.

Несистемные приступы проявляются на определенной области тела:

  • Церебрально-сосудистый криз — тип патологии ЦНС в виде срыва функционирования центрального кровотока мозга Вызывается под влиянием гипертонических заболеваний. Характеризуется продолжительной усиливающейся болью в затылочной области головы, рвотой, вестибулярными изменениями. Церебральный сосудистый криз молниеносно провоцирует отек мозговых тканей и без срочной госпитализации и экстренной медицинской помощи пациента ждет летальный исход;
  • Мигрень — невралгические нарушения с эпизодическими или постоянными приступами головных болей, сопровождающиеся тошнотой, рвотой. Распространенное заболевание, чаще у женщин старше двадцатилетнего возраста. Пароксизм имеет тупой, давящий вид в лобной или височной областях, усиливающийся при действии внешних раздражителей. Лечится нестеройдными противовоспалительными лекарствами, агонистами, снять боль помогают так же спазмалетики;
  • Ангионевротический отек Квинке — острая форма в виде огромной опухлости, напоминающей крапивницу, в локализованном месте подкожной клетчатки. Имеет особенность внезапно развиваться и исчезать спустя несколько суток. При поражении мозговых оболочек, наблюдается головная боль, изменение сознания, речи, эпилептические признаки. Требует неотложной квалифицированной помощи;
  • Ангиотрофоневроз — вегетососудистая или трофическая невропатия, возникающая и развивающаяся в коре больших полушарий, гипоталамусе, спинном мозге, периферических нервах. Сопровождается отечностью тканей, значительным спазмом и расширением артериальных каналов. Лечить вегетативно-сосудистый невроз необходимо согласно его виду и наличию признаков после всестороннего обследования.

Причины

Главной подоплекой, приводящей к появлению кризиса становиться изменение тонуса стенок кровеносных каналов. Нарушаются нервные и гуморальные процессы регулирования тока и давления жидкости, чему способствует:

  • Наследственность — расстройство как, например, вегето сосудистый криз передается по наследству по женской линии в 70 случаях из 100;
  • Травмы, связанные с черепно-мозговой областью;
  • Гипертонию различного происхождения;
  • Патологию периферических сосудов;
  • Дисфункционирование ЦНС;
  • Превышение в крови нормы вазоактивных субстанций — гормонов;
  • Заболевания аорты;
  • Энцефалопатия;
  • Воспалительные гинекологические процессы;
  • Постоянные депрессивные и стрессовые состояния;
  • Перемены в гормональном фоне;
  • Диабет;
  • Остеохондроз шейного отдела;
  • Синдром Рейно;
  • Неправильный образ жизни, постоянное нарушение режима дня.

Симптомы

Сосудистый криз, симптомы которого сопровождаются головными болями, всегда имеет ряд постоянных признаков:

  • Приступообразные болевые ощущения с пульсирующим или тупым характером;
  • Скачки систолического и диастолического давления в сторону повышения или понижения;
  • Позывы к тошноте, рвота;
  • Головокружения, возможны обмороки;
  • Мелькания мушек;
  • Слабость, плохое самочувствие;
  • Онемение, потливость рук и ног;
  • Учащение или замедление сердечного ритма, болезненность в области грудной клетки;
  • Расстройство координирования движений, тремор конечностей, головы;
  • Нарушение речевой функции, провалы в памяти;
  • Постоянность депрессивного состояния.

Вегето сосудистый криз, общие симптомы которого начинаются с замирания сердца, нехваткой дыхания, постоянно сопровождаются паническими атаками, то есть приступом тяжелой тревоги, что напрямую показывает развитие соматических нарушений функционирования мозга.

Диагностика

Любые незначительные отклонения в работе церебральной мозговой структуры проявляются в виде головных болей и общего чувства слабости. При возникновении таких патологических состояний требуется консультация специалиста и проведение ряда исследований.

Врач собирает полную информацию, после чего:

  • Проводит внешний осмотр, измерения артериального давления обеих рук,
  • Назначает лабораторные изыскания: кровь клиническую, биохимическую, анализ на гормональные изменения, на маркеры миокардий, общую мочу;
  • Дает направления на инструментальную диагностику.

Заключение сосудистый криз и определение техники лечения дается после проведения:

  • ЭКГ — способ проверки сердечной деятельности;
  • Эхокардиография — исследование сердца, клапанов на морфологические и функциональные перебои;
  • Доплер сосудистой системы головы, шейного отдела позвоночника — дает оценку току и скорости крови, выявляет причины патологии;
  • Тредмил-тест — делается сбор данных ЭКГ при небольшой физической нагрузке;
  • Суточное мониторирование давления и электрокардиограммы — для обнаружения скрытых форм заболеваний сердечно-сосудистой системы;
  • КТ — послойная диагностика мозговых структур;
  • МРТ — информативный способ исследования структуры и состояния органов.

Лечение

При появлении первых признаков сосудистого криза лечение заключается в своевременно вызванной квалифицированной помощи. В тяжелых случаях или при неоднократно повторяющемся обострении пациент направляется на госпитализацию, так как домашнее лечение является неполноценным и привести к развитию опасных последствий.

Сосудистый криз с четкими симптомами и первая помощь зависит от патологии, которая спровоцировала приступ.

После облегчения приступа пациенту назначается ряд лекарственных препаратов для восстановления деятельности кровоснабжения во избежание повторного коллапса.

Профилактика

Профилактика заболеваемости кровотока заключается в создании условий нормальной жизнедеятельности:

  • Отказ от вредных привычек;
  • Нормированный режим дня;
  • Правильное питание;
  • Полноценный отдых и сон;
  • Умеренная физическая нагрузка;
  • Отсутствие умственного перенапряжения;
  • Занятия спортом, прогулки на свежем воздухе;
  • Укрепление иммунитета народными способами, витаминами;

Из истории видно, что человек, даже если имеются заболевания кровеносных каналов, соблюдая несложные правила профилактики, укрепляет организм и создает условия для полноценной жизни.

Автор статьи: Врач невролог Махеев Константин Олегович.

Видео

Сосудистый криз: что это, причины и последствия

Вегетативная нервная система является куратором между организмом человека и окружающим миром. Кроме этого, она интегрирует все внутренние системы организма человека, которые отвечают не только за жизнедеятельность, но за и самочувствие в целом. При любом сбое налаженного процесса может нарушиться тонус сосудов, а именно у человека могут появиться такие неприятности со здоровьем, как: гипертония артерий либо гипотония вен и артерий.

Что собой представляет сосудистый криз? Причины возникновения

Сосудистым кризом в медицине называется тот фактор, при котором у человека резко меняется наполнение сосудов кровью, что влечет за собой нарушение кровообращения. Основными причинами, которые приводят к сосудистому кризу, являются:

  1. Атеросклеротические изменения сосудистых стенок.
  2. Всевозможные нарушения эндокринной системы.
  3. Врожденный либо приобретенный порок сердца, который сопровождается серьезным нарушением гемодинамики.
  4. Сахарный диабет.
  5. Высокое АД.
  6. Патологические процессы, появившиеся в периферических сосудах.
  7. Сосудистые кризы разделены на 2 основные группы:
  8. Системные. Эта группа заболевания влечет за собой резкое снижение либо повышение АД.
  9. Региональные. Такие сосудистые кризы являются результатом дисфункции кровотока, как в органах, так и тканях.

Последствия

Сосудистые кризы влекут за собой острую симптоматику и приступообразные состояния. Клиническая картина напрямую зависит от причины возникновения такого состояния.

Гипертонический криз

Основным симптомом такого рода заболевания является резкое повышение АД. При этом данное состояние сопровождается следующими симптомами:

  1. Пульсирующие головные боли, которые чаще всего возникают в затылочной части.
  2. Резко появляется шум в ушах.
  3. Цвет кожных покровов на лице и шее резко меняется. Могут наблюдаться кровоизлияния в склеру глаз.
  4. Притупленное чувство боли в области сердца, усиленное сердцебиение и иногда, нехватка воздуха.
  5. Тошнота, которая часто приводит к рвоте, но облегчение за этим не следует.
  6. Дрожь в руках и ногах.

Резкое понижение АД, которое сопровождается:

  1. Общей слабостью всего организма и тела человека.
  2. Сильные головокружения, которые нередко приводят к обмороку.
  3. Чувство тошноты, но не сильное.
  4. Кожные покровы становятся бледными.

Вегетососудистые кризы

Такой тип недуга наблюдается у людей с переизбытком тех или иных биологически активных веществ. В медицине существует 4 типа вегетососудистых кризов, которые отличаются между собой симптоматикой:

  1. Симпатико-адреналовый. При таком заболевании у больного начинаются панические атаки, развивается тахикардия, появляется сильный дискомфорт в районе грудной клетки и сильный озноб.
  2. Вестибулярный. При таком типе криза у человека начинается подергивание глазных яблок, нарушается координация движений, и возникают частые потери ориентации в пространстве.
  3. Гипервентиляционный. У больного начинается сильная нехватка воздуха, учащается дыхание и наблюдается гипертонус мышц верхних конечностей.
  4. Ваго-инсулярный. У человека начинается обильное потоотделение, появляются шумы в ушах.

Региональные сосудистые кризы

Чаще всего при таком заболевании у больного появляются:

  • Сильные головные боли, носящие давящий характер, которые локализируются только на одной стороне.
  • Церебральный криз, при котором происходит спазм сосудов мозга человека. Такое состояние несет за собой определенные осложнения, к числу которых относятся: сильные головные боли, повышение АД, паралич.

Лечение сосудистого криза

Чаще всего, лечение такого рода заболевания должно быть неотложным. Назначение того или иного лекарственного препарата, напрямую зависит от патогенеза. Каждому больному, специалист назначает тот тип лечения и те препараты, которые в первую очередь устранят симптомы, а потом и основную причину возникновения недуга. Так или иначе, но заниматься самолечением в этом случае очень опасно. Вы можете причинить вред не только своему здоровью, но и жизни в целом.

Профилактика

Для того чтобы предотвратить появление любого типа сосудистого криза, достаточно придерживаться следующих рекомендаций:

  1. Правильно рассчитывать свое время. Не перетруждать себя и выделять достаточное количество времени для отдыха. Регулярно занимайтесь спортом. Не нужно переутомлять себя тяжелыми физическими нагрузками, достаточно ежедневно совершать пешие прогулки. Как можно больше времени проводите на свежем воздухе. Минимальное время провождения на улице 2 часа. Также не стоит забывать о норме сна. Взрослый человек должен спать не менее 6 часов в сутки.
  2. Если вы часто пребываете в стрессовой ситуации либо нервничаете, то в таком случае следует принимать успокаивающие и расслабляющие препараты. Прежде чем принимать лекарственное средство, проконсультируйтесь с врачом. Максимально оградите себя от неприятных психологических воздействий, которые влекут за собой нервозность. Немаловажно, избавиться от всевозможных вредных привычек, это значительно улучшить состояние здоровья в целом. Не злоупотребляйте приемом нездоровых продуктов питания. Это тоже влечет за собой ряд симптомов, отрицательно сказывающихся на вашем организме.
  3. Если наблюдается артериальная гипертензия, то в таком случае в обязательном порядке нужен совет опытного специалиста. Только врач назначит необходимые препараты, которые нужно принимать регулярно, не пропуская.

Вывод

Из всего вышеперечисленного следует, что сосудистый криз распространенное заболевание, которое влечет за собой серьезные последствия. Этот недуг требует незамедлительного лечения. Он влечет за собой массу неприятных симптомов, ухудшающих не только качество жизни человека, но и приводит к ряду новых сопутствующих болезней.

Помните, что ваше здоровье в ваших руках. Если вы будете вести здоровый образ жизни и придерживаться всех рекомендаций, то сможете избежать многих заболеваний.

Похожие записи

распространенные причины и симптоматика недуга, особенности лечения и профилактики

В последние годы проблема заболеваний, связанных с работой кровеносных сосудов становится все более актуальной. Одной из таких патологий является сосудистый криз. Это состояние, сопровождающееся резким нарушением кровообращения и силы кровотока. Это болезнь может появиться у людей любого возраста, причем как мужчин, так и у женщин. Потому болезнь заслуживает особого внимания.

Причины патологии

Криз сосудов головного мозга может быть следствием развития какого-то серьезного заболевания. Зачастую такими патологиями являются:

  • отек Квинке;
  • заболевание Рейно;
  • артериальная гипертензия;
  • врожденный порок сердца;
  • вегетативный пароксизм;
  • гипертоническое заболевание;
  • ангиотрофоневроз;
  • шейный остеохондроз;

Это лишь часть причин. К другим факторам развития криза можно отнести следующие:

  1. Нарушение баланса вазоактивных веществ в организме.
  2. Деформация стенок кровеносных сосудов.
  3. Наличие воспалительных процессов в организме.
  4. Сбои в работе гормональной системы.
  5. Патологии эндокринной системы и ЦНС.
  6. Воспаления нервной системы.
  7. Неверно подобранные лечебные процедуры.
  8. Патологии шейной аорты.

Иногда даже у квалифицированного специалиста могут возникать трудности при определении конкретной причины церебрального сосудистого криза и симптомов недуга. Особые сложности возникают при выявлении фактора развития вегето-сосудистого криза, так как механизм его появления еще не изучен полностью.

Как появляется криз сосудов

Под термином «криз» подразумеваются внезапные и резкие изменения в организме и дальнейшее развитие болезни. Патология зачастую проявляется в виде приступа. При сосудистом кризе головного мозга нарушается функция кровообращения в органах и тканях. Приступ при этом может иметь следующую последовательность:

  1. Появляются спазмы кровеносных сосудов мозга.
  2. Стенки сосудов расширяются, обуславливая пульсирующие и болезненные ощущения в голове.
  3. Головные боли усиливаются и становятся давящими и тупыми. В итоге происходит периваскулярный отек головного мозга, который влечет за собой сосудистый кризис.

Следует отметить, что патология появляется очень быстро. Иногда симптоматика болезни может быть очень интенсивной. Потому нужно немедленно обратиться за помощью к специалисту. В большинстве случае больному назначается госпитализация.

При появлении признаков криза нужно сразу же позвонить в скорую помощь. Сотрудники медицинской бригады осмотрят больного и назначат диагностику. Методы лечение патологии определяются на основании проведенных исследований.

Классификация болезни

Вид патологии зависит от ее характера. В медицине различают две формы сосудистых кризов:

  1. Органная (региональная). Этот недуг проявляется локально. То есть кровообращение нарушается на каком-то определенном месте или органе.
  2. Системная. Такая форма криза появляется из-за нарушений в периферическом кровотоке. Заболевание сопровождается нарушением сердечного ритма и давления.

Также медики выделяют церебральный, ангионевротический, ангиотрофоневрозный, гипотонический и вегето-сосудистый кризы. При этом вегето-сосудистая патология считается самой серьезной.

Характерные симптомы

У каждой формы патологии есть свои признаки. Общими симптомами сосудистого криза считаются:

  • тошнота и головокружение;
  • головные боли;
  • сонливость;
  • нарушение двигательной координации;
  • ощущение нехватки воздуха;
  • покраснение кожи шеи и лица;
  • чрезмерное потоотделение;
  • общая слабость;
  • тремор конечностей.

Вегето-сосудистое заболевание сопровождается самыми неприятными признаками. Пациент при этом чувствует слабость и страх. После очередного приступа он боится остаться один и с трепетом ожидает повторной атаки. Но подобное состояние только усугубляет положение и часто приводит к новым приступам.

Лечение и диагностика

Первоочередная задача диагностики болезни — предотвратить нарушение работы сердечно-сосудистой системы. Специалист измеряет давление у больного и тщательно анализирует клиническую картину. Помимо этого могут назначаться:

  • лабораторное обследование;
  • диагностика кровеносных сосудов;
  • МРТ головного мозга.

Лишь после получения результатов диагностических мероприятий специалист определяет оптимальную терапию для лечения недуга. Чтобы лечение было максимально успешным, нужно строго придерживаться всех медицинских предписаний.

Профилактические меры

Чтобы избежать криза сосудов, необходимо придерживать некоторых правил. Врачи на этот счет дают следующие рекомендации:

  1. Придерживайтесь нормального режима дня. Нагрузки обязательно должны чередоваться с периодами отдыха.
  2. Умеренная физическая активность. Полезно плавание, гимнастика, бег и т. д.
  3. Как можно чаще гуляйте на улице.
  4. При регулярных стрессах нужно принимать расслабляющие и успокоительные препараты. Перед покупкой средства не забывайте побеседовать с врачом.
  5. Избегайте нервного напряжения.
  6. Воздержитесь от вредных пристрастий.

Так, кризис сосудом считается серьезным и достаточно частым недугом, который нуждается в немедленном лечении. Патология сопровождается очень неприятными признаками, которые оказывают пагубное влияние на качество жизни пациента, а также служат допольнительным фактором развития иных болезней.

Сосудистый криз — лечение, симптомы, вегето-сосудистый криз

Сосудистый криз – это острое преходящее нарушение гемодинамики всей системы или кровотока местного характера, вызванное расстройствами тонуса сосудов, то есть в результате гипотонии или гипертонии артерий, дисфункции тканевых соединений артерий и вен, а также вследствие гипотонии вен. Характерный приступ развивается на фоне функциональных и органических патологических процессов в ЦНС и эндокринной, при гипертонической болезни и прочих аномалиях, связанных с нарушениями в регулировании тонуса сосудов, а также при поражениях самой стенки сосуда.

Сосудистый криз может быть регионарным и системным. Первый вариант данного приступа характеризуется локализацией нарушений в тканях и органах с их кровоснабжением, которые находятся в зависимости от ангиодистоний. Среди регионарных нарушений выделяют мигрень, гемикранию, мигренозную невралгию, синдром Рейно, гипертонические кризы.

Системный вариант сосудистого криза характеризуется изменениями патологического характера общего сопротивления кровотоку на периферии или общим объёмом там же вен. Сосудистый криз такого типа проявляется в виде повышения или падения АД и симптомами вторичного плана недостаточной функции сердца.

Как правило, данная патология любого типа в основном нуждается в неотложной медицинской помощи. Выбор медикаментозных средств определяется патогенезом патологического состояния.

Вегето-сосудистый криз

Криз вегето-сосудистой дистонии – это острая форма синдрома, характеризующийся психовегетативным расстройством, которое возникает как следствие нарушений функционального свойства комплекса ретикулярного характера и проявляется многообразными вегетативными, невротическими, эндокринными и метаболическими нарушениями. Как правило, это проявляется резким ухудшением общего состояния пациента.

На сегодня вегето-сосудистый криз имеет несколько вариантов, отличающихся между собой содержанием и избытком различных активных веществ, содержащихся в составе крови и характеризующихся биологическим свойством. Различают четыре вегето-сосудистых криза, таких как гипервентиляционные, симпатико-адреналовые, вегетативно-вестибулярные и вагоинсулярные.

В основном все патологии в своей основе имеют избыточное в организме количество ацетилхолина, норадреналина, стероидных гормонов, адреналина и других биологических веществ активного действия. Но, тем не менее, все проявления вегето-сосудистого криза будут зависеть не только от концентрации этих веществ, но и от характерных особенностей отдельно взятого человеческого организма, а также его чувствительности к этим активным веществам.

Состояние симпатико-адреналового типа очень часто развивается у тех людей, которые отличаются угнетением парасимпатического отдела ВНС (вегетативная нервная система) с преобладанием влияния симпатической части ВНС. В момент вегето-сосудистого криза этого типа больные становятся беспокойными, они слишком возбуждены, чувствуют появление тревоги, которая переходит в состояние сильного страха. Кроме этого, у многих появляется дискомфорт в сердце, в области головы, развивается тахикардия. В дальнейшем отмечается повышение АД, больных мучает озноб, а верхние и нижние конечности становятся совершенно холодными.

Вагоинсулярный тип вегето-сосудистого криза, как правило, развивается у пациентов при ваготонии, где преобладает тонус парасимпатической части вегетативной НС над симпатической частью. Такая патология характеризуется слабостью в организме, появлением головокружений и тошноты. У больных при вагоинсулярном кризе отмечается недостаток в воздухе, и они ощущают замирание сердца. Пульс становится слабого наполнения, АД начинает снижаться, появляется потоотделение и у больного наблюдается увеличение перистальтики кишечника. При расположении пациента в горизонтальном положении, его состояние немного приходит в норму. В некоторые моменты пика сосудистого криза может открыться рвота, не приносящая общего облегчения.

Гипервентиляционный приступ начинается с того, что больному недостаточно воздуха, и он не в состоянии полноценно дышать. При частоте дыхания более тридцати в минуту, организм пациента теряет в большом количестве углекислый газ. А это становится причиной тахикардии, повышения АД и гипервентиляционной тетании, которая характеризуется напряжением мышц на конечностях. При этом появляется ощущение холода и влажности в руках и ногах.

Для вегетативно-вестибулярного типа характерны признаки головокружения и симптомов диспепсических расстройств. В самый момент такого состояния значительно колеблется артериальное давление, но чаще оно снижается, вызывая гипотонию. Такой вегето-сосудистый криз образуется после изменения положения тела больного, а иногда даже при резком повороте головы.

Как правило, все типы заболевания могут иметь длительность от пяти минут до двух часов, а иногда и до нескольких дней (в очень тяжёлых случаях).

Сосудистый криз причины

Основной причиной возникновения сосудистого криза считаются характерные расстройства в тонусе сосудов. В данном случае нарушаются процессы регуляции нервного и гуморального характера этого тонуса. Кроме того, на образование различных видов сосудистых кризов могут оказывать влияние многие заболевания. Как правило, к ним можно отнести гипертоническую болезнь, различные патологические процессы, происходящие в периферических сосудах, а также в центральной нервной системе. Кроме того, формированию сосудистого криза способствуют некоторые заболевания, при которых избыточно поступают в русло сосудов вазоактивные субстанции, то есть гормоны в виде альдостерона, серотонина, адреналина и др.

Характерными этиологическими факторами, провоцирующими появление сосудистого криза, могут являться воспалительные процессы в сосудах, обморожения, поражения атеросклерозом. Все эти причины приводят к изменениям чувствительности стенок сосудов и рецепторного аппарата.

Нарушенная гемодинамика также считается одной из причин развития сосудистого криза. В основном это касается коартации аорты, так как она характеризуется сужением в перешеечной области самой аорты и является врождённой патологией.

Сосудистый криз симптомы

При сосудистом кризе резко происходит изменение в наполнении сосудов кровью, что является причиной нарушений периферического и центрального кровообращений. Сосудистый криз проявляется в виде атаки или приступа. Кроме того, в зависимости от области распространения гемодинамических расстройств различают сосудистые кризы регионарного и системного поражения. К регионарным кризам относятся ангионевротические отёки, ангиотрофоневроз, мигрень, которые возникают в результате нарушенного кровоснабжения тканей и органов. Системными являются гипотонические, вегетативные и гипертонические кризы.

Симптоматика сосудистого криза характеризуется разнообразными клиническими проявлениями. Например, при церебральном приступе внезапно усиливаются боли в области головы, начинает шуметь в ушах. Затем у больного может кружиться голова с появлением тошноты и рвоты, мельканием мушек перед глазами. Человек теряет координацию и у него повышается АД. В некоторых случаях нарушается чувствительность с преходящим параличом конечностей. Крайне редко можно наблюдать, что пациент совершенно не ориентируется во времени и пространстве, он постоянно находится в сонливом состоянии. Кроме того, могут возникать судороги, может нарушаться память и возбуждаться как психика, так и моторика.

Клинические проявления мигрени представляют собой тупую боль в голове, давящего характера, появление тошноты и слабости. Также могут возникать боли в голове в виде пульсаций в любой её половине. Мигрень, как правило, протекает в три, различающихся характером головных болей, этапа.

Симптоматическая картина сосудистых кризов вегетативной системы складывается из их подвидов. Например, при симпатико-адреналовых видах наблюдается у пациентов их сильное возбуждающееся состояние, их начинает знобить, они беспокойны, тревожны. Появляется ощущение панической атаки, конечности становятся холодными, увеличивается ЧСС и АД, а в области головы и сердца у больных возникают довольно неприятные ощущения. При гипервентиляционных приступах больным внезапно начинает не хватать воздуха, быстро развивается затруднённое дыхание, тахикардия, поднимается давление, и пациент при этом сильно потеет. Кроме того, напрягаются мышцы на предплечьях, кистях, стопах и голенях.

Симптомы вагоинсулярного типа сосудистого криза характеризуются замиранием сердца, недостатком воздуха в лёгких, головокружением, тошнотой и слабостью. При прогрессировании сосудистого криза резко падает АД, пациент сильно потеет и учащается кишечная перистальтика. В итоге появляется рвота, но она не становится облегчением больного.

При вегетативно-вестибулярном типе у пациента возникает тошнота, рвота, кружится голова, падает давление, если больной меняет положение своего тела.

Церебрально-сосудистый криз

Это состояние организма, характеризующееся осложнением гипертонического криза, при котором поражаются головной мозг и сердце, и требует в срочном порядке госпитализации с оказанием необходимой квалифицированной медицинской помощи, чтобы избежать летального исхода.

Симптоматика церебрально-сосудистого криза складывается из выраженной головной боли, которая в основном локализуется в области затылка, а иногда носит распространённый характер. По мере того как повышается давление и усугубляется вазогенный отёк мозга, боль в голове приобретает большую интенсивность, а затем больного начинает тошнить и открывается рвота. В дальнейшем развивается чувство боязни света, нарушается вестибулярный аппарат, отмечаются расстройства зрения. Иногда на фоне гипертонического криза, который осложнён острой формой энцефалопатии, развиваются приступы эпилептиформного характера и симптомы оболочечного свойства. Кроме того, иногда может появиться симптоматика общей мозговой неврологии.

Как правило, церебрально-сосудистый криз диагностируют на основании анамнеза больного, данных артериального давления и клинических симптомов. Для подтверждения диагноза применяют исследования в виде измерения давления глазного дна и МРТ головного мозга при использовании режима Т2. А вот лабораторная диагностика может обнаружить изменения в показателях, указывающих на причины появления гипертонической болезни, и не только её, а и других заболеваний, которые способствовали развитию церебрально-сосудистого приступа.

Сосудистый криз лечение

В основе терапии различных видов сосудистых кризов лежит оказание неотложной медицинской помощи. При выборе лекарственных препаратов исходной точкой отсчёта является патогенез криза. Например, при развитии любого вегето-сосудистого приступа в самом его начале необходимо накапать на сахар или в воду от 20 до 25 капель Корвалола, Валокордина или Валосердина.

При ощущениях частого сердцебиения и резком повышении АД можно принять Обзидан или Анаприлин в количестве одной таблетки. А вот чтобы снять нервное возбуждение необходимо рассосать Диазепам 1-2 шт.

Больной, который страдает гипертонической болезнью, должен всегда иметь при себе препараты, предупреждающие гипертонический криз. Как правило, в качестве экстренной помощи применяют Каптоприл или Нифедипин. При этом рекомендуют таблетированный препарат рассасывать, а не проглатывать. Иногда помогают снизить АД мочегонные препараты, например, такие как Фуросемид, Верошпирон. Кроме того, на момент гипертонического приступа нельзя резко снижать давление более чем на 25% от первоначальных показателей. Также если на протяжении двух часов не удаётся самостоятельно купировать сосудистый криз с применением таблетированных средств, то вызывают бригаду скорой помощи.

Таким образом, основным моментом в лечении сосудистых кризов является своевременная помощь для предупреждения развития осложнений, так как последствия любого приступа могут быть неутешительными. Например, при церебральном варианте заболевания может развиться энцефалопатия, инсульт. При астматическом типе – сердечная астма и отёк лёгких. В других случаях – ОПН и инфаркт миокарда.

Симпатоадреналовый Криз | Паническая Атака

В этой статье:

Симпатоадреналовый криз имеет несколько тождественных названий: вегетативно-сосудистый криз, церебральный вегетативный криз, паническая атака, вегетативная буря, вегетативные припадки, вегетативные кризы и др.

Международная классификация болезней МКБ-10

Согласно классификации МКБ-10, симпатоадреналовый криз классифицируется, как «рецидивирующие приступы резко выраженной тревоги (паники), которые не ограничены какой-либо особой ситуацией или комплексом обстоятельств и, следовательно, непредсказуемы».

Симптомы симпатоадреналового криза

Главные симптом симпатоадреналового криза – это приступы страха, накатывающие лавинообразно. Страх немотивированный, беспричинный с бурными эмоциональными реакциями и со сменой поведения.  Паника сопровождается безотчетной тревогой, парализует страх смерти.  Внутреннее напряжение сопровождается чувством надвигающейся беды. Но не только. Возникают и другие диенцефальные расстройства.

Симпатоадреналовый криз зависит от состояния функционального состояния диенцефальный области мозга

Неврологические проявления при симпатоадреналовом кризе касаются исключительно вегетативного отдела нервной системы. Центральное представительство всех вегетативных функций расположено в диенцефальной области мозга. Поэтому симпатоадреналовый криз называют диенцефальным кризом. Диенцефальная (промежуточная) область мозга (см. рисунок ниже) – это концентрация всех вегетативных неврологических представительств организма. Вегетативная – означает автономная, на зависимая от сознания. Ею практически невозможно управлять. Тем более, что эта зона мозга очень чувствительна к изменениям кровотока.

Диенцефальный отдел мозга имеет прямую связь с гипофизом, который в свою очередь связан с надпочечниками. Надпочечники – единственный в организме орган, который синтезирует стрессовые гормоны.

При симпатоадреналовом кризе возбуждается диенцефальная область мозга, активирует гипофиз, который, в свою очередь, дает команду надпочечникам. Надпочечники выбрасывают в кровь адреналин, провоцируя адреналовый криз. Отсюда такой поток стрессовых реакций эмоциональных и вегетативных реакций.

Диенцефалный (симпатоадреналовый) криз. Неврологические симптомы

Неврологические расстройства при симпатоадреналовом кризе носят вегетативный характер. Вегетативные проявления следующие.

Симпатоадреналовый криз длится от 20 минут до нескольких часов и проявляется в виде немотивированного нарастающего страха в сочетании с вегетативными расстройствами (вегетативная буря). Вегетативные расстройства захватывают практически все отдела симпатической нервной системы, ощутимо меняется поведение. Для такого криза характерна беспричинная тревога, замирание сердца, страх смерти, необоснованное предчувствие беды.

Характерны одышка, затруднение дыхания, чувство нехватки воздуха, тахикардия или брадикардия, боли в области сердца, которые заставляют думать об инфаркте миокарда, это усиливает стресс. Приступы ярости.

Может иметь место дискомфорт в верхней части живота (литературное – «тянет под ложечкой»). Может возникать отрыжка, жар или озноб, дрожь. Симпатоадреналовый криз проявляется сосудистыми реакциями со стороны головного мозга — головокружение, головная боль, шум в ушах, онемение или «ползание мурашек» (парестезии) в конечностях, онемение языка, губ. Нередко такой приступ оканчивается обильным мочеиспусканием или диареей.

В зависимости от того, какая области гипоталамуса более задействована, различают симпатоадреналовый и вагоинсулярный (парасимпатический) криз. Такое разделение условно, поскольку при анализе проявлений симпатоадреналового криза оказывается, что имеются проявления со стороны как симпатического, так и парасимпатического отделов нервной – смешанный криз. К симпатоадреналовым кризам склонны лица с неврозами.  Хотя, сами неврозы – это исходные отклонения в эмоциональной сфере, обусловленные с диэнцефальной (гипоталамической) областью.

Криз может провоцироваться стрессом, даже минимальным; неудовлетворенностью чем-либо, иными психогенными факторами. Кризы возникают при изменении эндокринного баланса, особенно у женщин с гормональными перестройками в пременопаузе и при климаксе. Эти кризы более похожи на вагоинсулярные.

Исходные гипоталамо-эндокринные расстройства обостряются при менструации, беременности, лактации… Криз нередко провоцируется некоторыми видами физической нагрузки, особенно интенсивными с повышением внутричерепного давления.

Вегетативные кризы в виде синдрома гипервозбудимости свойственны и детям с функциональными расстройствами центральной нервной системы, последствиями родовой авмы.

Лечение симпатоадреналовых кризов

Исследования, проведенные в Институте Неврологии и Мышечно-скелетной медицины, показали, что у людей, склонных вегетативным кризам имеются характерные отклонения мозгового кровотока. При этом нередко диагностируются некоторые особенности строения головного мозга. Также был определен пул ядер диэнцефальной области, воздействие на которые при симпатоадреналовых кризах приводило к стойкой ремиссии. Определенные МРТ технологии позволяют выявить некоторые изменения в области гипофиза, которые являются характерными для лиц с симпатоадреналовыми кризами и паническими атаками.

Для лечения симпатоадренаовых кризов используют не только медикаменты, но и т.н. вегетотропные методы. Учитывая то, что симпатоадреналовые и вагоинсулярные кризы возникают при патологии гипоталамуса, одним из таких методов является иглотерапия. Метод, способный нормализовать вегетативные функции гипоталамуса.

Следует отметить, что классическая китайская иглотерапия в большинстве случаев справляется с проблемой.  Но, при условии адекватной коррекции кровотока и ликворотока в области гипоталамуса и гипофиза (диенцефальная область мозга).

Читать больше о гипоталамусе

Подобные вегетативные бури прослеживались нами при посттравматических стрессовых расстройствах (ПТСР). По своей направленности и клиническим проявлениям чаще их можно характеризовать, как затянувшийся устойчивый стресс с эпизодами «панических атак».

Оборудование, которое мы используем для диагностики
любой неврологической и ортопедической патологии, включая
вегетососудистую дистонию, симпатоадреналовые кризы, панические атаки и др. 

МРТ аппарат Toshiba Vantage Elan 1.5 тесла

МРТ открытого типа Hitachi 0.4 тесла

УЗИ аппарат Philips AFFINITY 50

Цифровой рентген «Radspeed» SHIMADZU

доктор медицинских наук В.В.Гонгальский

Кризис серповидноклеточной анемии — StatPearls

Непрерывное образование

Серповидноклеточная анемия (SCD) представляет собой группу наследственных заболеваний эритроцитов, поражающих примерно 1 из 500 афроамериканских детей и 1 из 36 000 латиноамериканских детей. ВСС приводит к анемии и «серповидно-клеточному кризису» (SCC). Основной клинической особенностью серповидно-клеточной анемии является «острый болевой криз», который часто требует госпитализации. Термин «серповидно-клеточный криз» используется для описания нескольких острых состояний, таких как вазоокклюзионный криз (острый болевой криз), апластический криз, криз секвестрации селезенки, гипергемолитический криз, печеночный криз, дактилит и острый грудной синдром.Другие острые осложнения включают пневмонию, менингит, сепсис и остеомиелит, инсульт, аваскулярный некроз, приапизм и венозную тромбоэмболию. В этом упражнении рассматривается оценка и лечение криза серповидно-клеточной анемии и обсуждается роль межпрофессиональной команды в оценке и лечении этого состояния.

Цели:

  • Опишите патофизиологию серповидноклеточного криза.

  • Обзор осложнений серповидно-клеточной анемии.

  • Опишите доступные варианты лечения и ведения серповидно-клеточного криза.

  • Обобщить стратегии межпрофессиональной команды по улучшению координации помощи и коммуникации для лечения кризов серповидно-клеточной анемии и улучшения результатов.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Серповидноклеточная анемия (SCD) представляет собой группу наследственных заболеваний эритроцитов, поражающих примерно 1 из 500 афроамериканских детей и 1 из 36 000 латиноамериканских детей.[1] ВСС приводит к анемии и «серповидно-клеточному кризису» (SCC). Основной клинической особенностью серповидно-клеточной анемии является «острый болезненный криз», который часто требует госпитализации.[2] Термин «серповидно-клеточный криз» используется для описания нескольких острых состояний, таких как вазоокклюзионный криз (острый болезненный криз), апластический криз, криз секвестрации селезенки, гипергемолитический криз, печеночный криз, дактилит и острый грудной синдром. Другие острые осложнения включают пневмонию, менингит, сепсис и остеомиелит, инсульт, аваскулярный некроз, приапизм и венозную тромбоэмболию.[3]

Этиология

Серповидно-клеточная анемия представляет собой аутосомно-рецессивное заболевание, связанное с генной мутацией. На хромосоме 11 нуклеотидная мутация приводит к замене глутаминовой кислоты на валин в шестом положении субъединицы бета-глобина. Это приводит к изменению физических свойств цепи глобина. Многие провоцирующие факторы приводят к изменению этого физического свойства эритроцитов. Гипоксия, обезвоживание, переохлаждение или перемены погоды, стресс и инфекции — вот лишь некоторые из этих факторов риска.[3]

Эпидемиология

По состоянию на 2015 г. около 4,4 миллиона человек больны серповидно-клеточной анемией, и, по оценкам, 43 миллиона человек имеют признаки серповидно-клеточной анемии. Распространенность заболевания высока среди жителей Африки к югу от Сахары, Южной Азии, Ближнего Востока и Средиземноморья. Наиболее распространенным генотипом является гомозиготный гемоглобин SS (HbSS). [2]

Патофизиология

При гомозиготной форме серповидно-клеточной анемии указанные триггеры вызывают полимеризацию гемоглобина, что приводит к серповидности эритроцитов.Красные кровяные тельца становятся более жесткими. Происходит высвобождение молекул адгезии, вызывающее взаимодействие этих деформированных серповидных эритроцитов с эндотелием.[2] Эта повышенная адгезия эритроцитов с последующим образованием гетероклеточных агрегатов физически вызывает окклюзию мелких сосудов и результирующую локальную гипоксию. Этот процесс запускает порочный круг повышенного образования HbS и высвобождения медиаторов воспаления и свободных радикалов, которые способствуют реперфузионному повреждению. Гемоглобин также связывается с оксидом азота (NO), мощным сосудорасширяющим средством, и высвобождает кислород.Другие сопутствующие патологические явления включают повышенную адгезивность нейтрофилов, связывание оксида азота, повышенную активацию тромбоцитов и гиперкоагуляцию. Дальнейшая окклюзия микрососудов происходит за счет активированных нейтрофилов. Медиаторы воспаления, такие как цитокины плазмы, приводят к провоспалительному состоянию, вызывая дальнейшие осложнения вазоокклюзии. Предполагается, что кишечный микробиом может быть потенциальным триггером вазоокклюзионного криза. [4] Хотя некоторые триггеры боли (низкая температура, обезвоживание, низкая влажность, стресс) поддаются идентификации, большинство эпизодов не имеют определенной причины.[5]

История и физика

Вазоокклюзионный кризис (ЛОК)

Пациенты предъявляют жалобы на умеренную или сильную боль различной интенсивности и частоты. Маленькие дети могут испытывать сильную боль и отек обеих рук и ног (дактилит). Большинство пациентов с ВСС испытывают боль в возрасте до 6 лет. Боль может начинаться в любой части тела, но чаще поражает конечности, спину и грудную клетку. У некоторых больных лихорадка может сопровождать вазоокклюзионный криз.Хотя боль у пациентов с ВСС, вероятно, связана с ЛОС, целесообразно провести тщательную оценку других опасных для жизни причин, которые могут быть ошибочно приписаны серповидно-клеточной боли [6]. Не существует объективных показателей или лабораторных тестов для определения качества и тяжести боли при ВСС, поэтому отчет пациента является единственным доступным руководством.

Кризис секвестрации селезенки

Пациенты с ВСС переносят инфаркт селезенки до окончания детского возраста. Селезенка поражается из-за ее узких сосудов и ее роли ключевого игрока в лимфоретикулярной системе.Селезеночный секвестрационный кризис вызывает острое болезненное увеличение селезенки из-за внутриселезеночного захвата эритроцитов. У пациентов с селезеночным секвестрирующим кризисом может быть внезапное падение уровня гемоглобина, и следует проявлять бдительность в отношении гиповолемического шока. Если вовремя не начать лечение, это может быть опасной для жизни ситуацией. [6]

Апластический кризис

СК проявляется внезапной бледностью и слабостью, что подтверждается быстрым падением уровня гемоглобина, что сопровождается ретикулоцитопенией.Обычным триггером апластического криза является парвовирус B19, который непосредственно подавляет костный мозг, влияя на выработку эритроцитов, но также может быть вызван другими вирусными инфекциями. Сокращение продолжительности жизни эритроцитов при ВСС приводит к ухудшению исходной анемии пациента, которая может опускаться до опасно низкого уровня. Инфекция самокупируется, обычно длится от 7 до 10 дней. [6]

Острый грудной синдром (ОКС)

На это осложнение ВСС приходится 25 % смертей, и оно может следовать за вазоокклюзионными кризами.Триггером для ОКС часто является гипоксия из-за гиповентиляции грудной клетки, вызванная кризом ЛОС. Это также может произойти в результате жировой эмболии, происходящей из дистального отдела кости в ЛОС. Гипоксия приводит к адгезии серповидных эритроцитов к легочным микроциркуляторам, создавая локальную гипоксию в легких и вызывая серповидность большего количества эритроцитов; это создает порочный круг. Представленные симптомы и признаки включают лихорадку, кашель, тахипноэ, боль в груди, гипоксию, хрипы, респираторный дистресс и даже отказ.Любой легочный инфильтрат на рентгенограмме грудной клетки, сопровождаемый аномальными изменениями в легких, должен вызвать подозрение на ОКС. У пострадавших пациентов может быстро прогрессировать ухудшение дыхательной недостаточности и смерть, если не проводить агрессивное лечение и наблюдение. [7]

Гемолитический кризис

Об этом кризе свидетельствует резкое падение уровня гемоглобина. Это часто встречается у пациентов с сосуществующим дефицитом G6PD. [6]

Другие

Остеонекроз головки бедренной/плечевой кости из-за вазоокклюзии наряду с повышенным давлением из-за увеличения количества эритроцитов в костном мозге, приапизмом, пролиферативной ретинопатией и почечными осложнениями часто возникают из-за вазоокклюзии.

Обследование

Обследование пациента с серповидно-клеточным кризисом требует рутинных лабораторных исследований, таких как общий анализ крови с дифференциалом, подсчет ретикулоцитов и полная метаболическая панель, включая тесты функции печени. Тип и скрининг крови для возможного переливания, если это необходимо. Воспалительные маркеры включают CRP, прокальцитонин, и панкультуры могут быть рассмотрены для лихорадки и идентификации источника инфекции. Должен быть низкий порог для получения рентгенографии грудной клетки, чтобы облегчить раннее выявление ОКС.УЗИ брюшной полости может быть рассмотрено при подозрении на желчнокаменную болезнь. ABG можно получить при гипоксемии и дыхательной недостаточности.[8] При подозрении на инсульт назначают КТ головы и МРТ головного мозга.

Лечение/управление

Вазоокклюзионный кризисный менеджмент

Следует незамедлительно провести быструю оценку боли и начало обезболивания. В зависимости от степени и тяжести боли анальгетики могут вводиться внутривенно (в/в) или интраназально.Для пациентов, которые не испытывают сильной боли и могут переносить пероральные препараты, можно использовать пероральные анальгетики. Как правило, тип, способ введения и доза анальгетика должны подбираться индивидуально для каждого пациента. В большинстве руководств рекомендуется раннее начало парентерального введения опиоидных анальгетиков, обычно морфина в дозе 0,1 мг/кг внутривенно или подкожно (п/к) каждые 20 минут, и поддержание этой анальгезии морфином в дозах 0,05–0,1 мг/кг каждые 2–4 ч (п/к). /IV или ПО). Людям с постоянной болью помогает помпа АКП.Следует поддерживать тщательный мониторинг основных показателей жизнедеятельности, включая насыщение кислородом, с частой переоценкой тяжести или разрешения боли.[8] Если боль контролируется, пациент может быть готов к выписке с планом ухода на дому и оральной анальгезией. Если боль не контролируется, несмотря на вышеуказанный план лечения, рассмотрите возможность госпитализации и использования более сильных форм анальгезии или более высоких доз, подобранных в соответствии с потребностями пациента. Может быть оправдано простое или обменное переливание [10]. Было обнаружено, что НМГ тинзапарин сокращает течение боли.Рандомизированное контролируемое двойное слепое исследование показало, что клинические эффекты тинзапарина связаны с его влиянием на клеточные факторы. При дозировании один раз в день специальный мониторинг не требуется.[10] Адъювантная терапия включает гидроксимочевину, антигистаминные препараты, анксиолитики и противорвотные средства.[10] Целесообразно поддерживать адекватную гидратацию и проявлять бдительность при выявлении других причин боли, которые могут потребовать дополнительного лечения.

При других осложнениях, таких как острый грудной синдром, необходима поддерживающая терапия секвестрацией селезенки кислородом, разумным введением жидкости и трансфузионной терапией.Также необходим тщательный мониторинг насыщения кислородом и респираторного статуса, с особым вниманием к чрезмерному седативному эффекту.[11] При остром грудном синдроме можно рассмотреть эмпирическую антибиотикотерапию, адекватные анальгетики, простое или обменное переливание крови. Рекомендуются стимулирующая спирометрия, пероральная гидратация и меры комфорта. Пациенты с кризом секвестрации селезенки, приводящим к гиповолемическому шоку, при отсутствии агрессивного лечения имеют более высокую смертность. Лечение требует агрессивной поддерживающей терапии и переливания крови.[8] Апластический криз лечится поддерживающей терапией и простыми переливаниями крови по мере необходимости.

Дифференциальный диагноз

Вазоокклюзионный криз проявляется сильной болью с относительной скудностью объективных клинических признаков. Дифференциальный диагноз должен включать состояния, характерные для локализации боли, и не должен слепо приписываться серповидно-клеточной анемии. Например, пациенты с болевым абдоминальным кризом могут имитировать острый живот, и дифференциальная диагностика должна включать состояния, вызывающие острую абдоминальную боль, такие как острый аппендицит, острый панкреатит, острый пиелонефрит, воспалительные заболевания органов малого таза и гепатобилиарные заболевания.Аваскулярный некроз и острый остеомиелит следует учитывать при постоянной локальной боли в костях.

Консультации

Консультация гематолога может быть полезной.

Pearls and Other Issues

Необходимо раннее выявление и быстрое начало соответствующего лечения нескольких острых состояний, включая вазоокклюзионный криз, апластический криз, секвестрационный криз и гемолитический криз. Эти кризы, если их не лечить на ранней стадии, могут привести к летальному исходу.

Улучшение результатов работы бригады здравоохранения

Пациентов с серповидно-клеточным кризисом лучше всего лечит межпрофессиональная бригада, в которую также входят медсестры отделения интенсивной терапии. Ключевым моментом является быстрое увлажнение и контроль боли. Кроме того, следует контролировать оксигенацию. Важно найти и лечить спусковой крючок кризиса, чтобы предотвратить повторный кризис.

Несмотря на оптимальное лечение, качество жизни большинства больных серповидно-клеточной анемией оставляет желать лучшего, отмечается повторная госпитализация. Фармацевт должен убедиться, что пациент соблюдает режим приема гидроксимочевины, поскольку было показано, что она снижает побочные эффекты заболевания.

Ссылки

1.
Lim SH, Fast L, Morris A. Серповидно-клеточный вазоокклюзионный криз: это внутреннее ощущение. J Transl Med. 2016 01 декабря; 14 (1): 334. [Бесплатная статья PMC: PMC5134241] [PubMed: 270]
2.
Иеремия З.А. Аномальные варианты гемоглобина, группы крови ABO и Rh у студентки африканского происхождения в Порт-Харкорте, Нигерия. Afr Health Sci. 2006 г., сен; 6 (3): 177–81. [Бесплатная статья PMC: PMC1831888] [PubMed: 17140342]
3.
Хиран С.Синдром полиорганной дисфункции при серповидно-клеточной анемии. J Assoc врачей Индии. 2005 янв; 53:19-22. [PubMed: 15857006]
4.
Mehta SR, Afenyi-Annan A, Byrns PJ, Lottenberg R. Возможности улучшения исходов при серповидно-клеточной анемии. Ам семейный врач. 2006 15 июля; 74 (2): 303-10. [PubMed: 16883928]
5.
Портер М. Rapid Fire: серповидноклеточная анемия. Emerg Med Clin North Am. 2018 авг; 36 (3): 567-576. [PubMed: 30037443]
6.
Quinn CT, Lee NJ, Shull EP, Ahmad N, Rogers ZR, Buchanan GR.Прогнозирование неблагоприятных исходов у детей с серповидноклеточной анемией: исследование Далласской когорты новорожденных. Кровь. 2008 15 января; 111 (2): 544-8. [Бесплатная статья PMC: PMC2200853] [PubMed: 176]
7.
Hebbel RP, Boogaerts MA, Eaton JW, Steinberg MH. Прилипание эритроцитов к эндотелию при серповидноклеточной анемии. Возможный детерминант тяжести заболевания. N Engl J Med. 1980 01 мая; 302 (18): 992-5. [PubMed: 7366623]
8.
Chou ST, Fasano RM. Ведение пациентов с серповидноклеточной анемией с помощью трансфузионной терапии: рекомендации и осложнения.Hematol Oncol Clin North Am. 2016 июнь; 30 (3): 591-608. [PubMed: 27112998]
9.
Баллас СК. Актуальные проблемы серповидно-клеточной боли и ее лечения. Гематология Программа Am Soc Hematol Educ. 2007: 97-105. [PubMed: 18024616]
10.
Robieux IC, Kellner JD, Coppes MJ, Shaw D, Brown E, Good C, O’Brodovich H, Manson D, Olivieri NF, Zipursky A. Анальгезия у детей с серповидноклеточным кризисом : сравнение прерывистого введения опиоидов с непрерывной внутривенной инфузией морфина и плацебо-контролируемое исследование ингаляции кислорода.Педиатр Гематол Онкол. 1992 г., октябрь-декабрь; 9(4):317-26. [PubMed: 1467165]
11.
Саймон Э., Лонг Б., Койфман А. Неотложная медицинская помощь при осложнениях серповидно-клеточной анемии: доказательное обновление. J Emerg Med. 2016 окт; 51 (4): 370-381. [PubMed: 27553919]

Вазоокклюзионный кризисный менеджмент | Серповидноклеточная анемия

Общие сведения о боли, связанной с серповидноклеточной анемией

Многие пациенты с хроническими заболеваниями страдают от боли как компонента болезненного процесса.Это особенно верно для пациентов с серповидно-клеточной анемией, при этом 90% госпитализаций связаны с серповидной болью.

Как и у других пациентов с пожизненными заболеваниями, в контроле боли участвуют как физические, так и психосоциальные факторы. Когда пациенты чувствуют, что начинается болезненный эпизод, раннее лечение анальгетиками (обезболивающими), теплом, отдыхом и обильным питьем может улучшить процесс.

У пациентов с серповидно-клеточной анемией также могут возникать ежедневные боли, которые не являются частью вазоокклюзионного криза, а являются результатом длительного повреждения.Для них может потребоваться другой тип лечения, чем при вазоокклюзионном кризе.

Синдромы хронической боли, связанные с серповидно-клеточной анемией, включают:

  • боль в бедре (аваскулярный некроз)
  • боль в спине (коллапс тела позвонка)
  • боль в суставах (артрит)
  • боль в голени (язвы на ногах)

ИЗМЕРЕНИЕ БОЛИ И ОБЛЕГЧЕНИЯ

Для детей старшего возраста и взрослых словесная шкала боли очень полезна во время периодов боли.Это включает в себя просьбу пациента оценить боль от 0 (нет боли) до 10 (самая сильная боль, которую только можно себе представить).

Отслеживание боли и облегчение были полезными инструментами для использования как дома, так и во время госпитализации. Это включает в себя отметку уровня боли и процента достигнутого облегчения боли по шкале и определение местоположения боли на нарисованной фигуре тела.

Многие пациенты с серповидно-клеточной анемией испытывают сильное беспокойство из-за беспокойства по поводу боли или неправильного обезболивания, что, как правило, затрудняет лечение.

Важно понимать, что ощущение боли у каждого человека разное. Важно иметь в виду, что пациенты всех возрастов с серповидно-клеточной анемией могут оставаться активными во время боли, чтобы справиться с проблемой.

Для детей младшего возраста боль можно измерить с помощью изображений. В шкалах «ЛИЦА» и «ОЧУ» используются пять картинок или рисунков детей, изображенных в различных стадиях от счастливых (отсутствие боли) до рыдающих и расстроенных (сильная боль).

Лечение вазоокклюзионных кризов при серповидно-клеточной анемии

Введение

Серповидноклеточная анемия (SCD) представляет собой наследственное заболевание эритроцитов (RBC), возникающее в результате замены GAG→GTG (глутаминовая кислота→валин) в шестом кодоне β-глобиновой субъединицы гемоглобина взрослого человека.Образовавшийся вариант гемоглобина, Hb S, полимеризуется при дезоксигенации, что приводит к искажению формы эритроцитов и реологическим нарушениям. Последствия этого явления включают хроническую гемолитическую анемию, окклюзию микрососудов и активацию эндотелия микрососудов и воспаление, которые завершаются хроническим поражением органов, снижением качества жизни и ранней смертностью. Болезненные вазоокклюзионные эпизоды (ВОЭ) или болевые кризы, связанные с серповидно-клеточной анемией, характерны для ВСС и ответственны за 73.7% обращений в отделение неотложной помощи и ≈95% госпитализаций. 1,2 ЭВО проявляются острыми и рецидивирующими приступами боли в конечностях, спине, суставах, животе и грудной клетке продолжительностью ≈10 дней. 3 VOE приводят к снижению качества жизни, низкой самооценке, беспокойству, депрессии, неудовлетворенности своим телом, плохой успеваемости в школе, социальной изоляции, уменьшению участия в обычной повседневной деятельности, плохим отношениям со сверстниками и семьей и повышенному риску смертности . 4

Полимеризация деоксигенированного гемоглобина вызывает изменения морфологии эритроцитов, проявляющиеся в виде серповидных эритроцитов. В то время как серповидные эритроциты вызывают окклюзию мелких сосудов, активированные и адгезивные лейкоциты являются движущей силой вазоокклюзии в посткапиллярных венулах. 5 Вазоокклюзия приводит к ишемии тканей, а VOE часто предшествует острому грудному синдрому. Печеночная секвестрация, селезеночная секвестрация, приапизм и бактериальные инфекции являются более серьезными, но менее распространенными острыми осложнениями, наблюдаемыми у пациентов с ВСС. 6 Долгосрочные проявления ВСС включают хроническую боль, инсульт, легочную гипертензию, язвы нижних конечностей, аваскулярный некроз бедер или плеч, ретинопатию и почечную недостаточность. 6

SCD охватывает несколько аутосомно-рецессивных генотипов, в которых гемоглобин S может существовать в гомозиготном состоянии (HbSS) или в гетерозиготном состоянии, когда он сосуществует с другими мутациями глобина, такими как гемоглобин C (HbSC), гемоглобин D (HbSD), гемоглобин E (HbSE), или β-талассемия (HbSβ 0 или HbSβ + ).Существует большая фенотипическая изменчивость внутри каждого генотипа ВСС, как с точки зрения VOE, так и других осложнений, связанных с серповидно-клеточной анемией. В целом, серповидно-клеточная анемия (SCA) генотипов HbSS и HbSβ 0 обычно более тяжелая, чем другие более легкие формы, такие как HbSC и HbSβ + . HbSD протекает так же, как и SCA, но может однозначно ассоциироваться с цереброваскулярными осложнениями. 7 У пациентов с HbSE анемия легкой степени без типичных проявлений ВСС.

P-селектин и вазоокклюзия

Существует 3 члена семейства молекул цитоадгезии селектина: E-селектин, P-селектин и L-селектин.Р-селектин обнаружен в запасных гранулах покоящихся эндотелиальных клеток (тельца Вейбеля-Паладе) и тромбоцитах (альфа-гранулы) и экспрессируется на клеточных мембранах при активации. 8 Экспрессия Р-селектина в тромбоцитах является маркером активации тромбоцитов. Некоторыми мощными сигналами активатора являются тромбин, компоненты комплемента, активные формы кислорода, гипоксия, гипоксия-реоксигенация и гем. Лиганд-1 гликопротеина P-селектина (PSGL-1) присутствует на лейкоцитах; PSGL-1-подобный лиганд также экспрессируется на эритроцитах. 9 Спаривание P-селектина и PSGL-1 приводит к взаимодействиям между эндотелиальными клетками и серповидными эритроцитами, эндотелиальными клетками и тромбоцитами, тромбоцитами и лейкоцитами, а также тромбоцитами и серповидными эритроцитами, которые лежат в основе осложнений ВСС, включая ВОЭ. Р-селектин опосредует активацию тромбоцитов, коагуляцию и воспаление, и было обнаружено, что он является наиболее важным из всех селектинов для инициации и поддержания каскада событий, запускаемых адгезией лейкоцитов к эндотелию сосудов во время ВЭ. 10 Вазоокклюзия представляет собой сложный процесс, предвестником которого является адгезия серповидных эритроцитов и лейкоцитов к эндотелию, что приводит к закупорке сосудов и ишемии тканей. 11 Активированный Р-селектин тромбоцитов также способствует окклюзии сосудов легких при ВСС путем образования микроэмболий артериол нейтрофилов и тромбоцитов. 12 Сочетание гипоксии/реперфузии, ишемического повреждения тканей, воспаления и измененной ноцицепции завершается полномасштабной ЭВО. 3

P-селектин и сосудистая гемодинамика

Аномальный кровоток в микроциркуляторном русле является отличительной чертой ВСС.В то время как вязкость является более важным фактором, определяющим кровоток в крупных сосудах, деформируемость отдельных эритроцитов имеет большее значение для микроциркуляторного кровотока. 13 Плотное сжатие эритроцитов, протекающих через мельчайшие сосуды, подвергает всю окружность воздействию молекул эндотелиальной адгезии. 14 При ВСС эндотелиальные клетки хронически экспрессируют Р-селектин. 15,16 Контакт между серповидными эритроцитами и эндотелиальным Р-селектином играет центральную роль в инициации вазоокклюзионного каскада за счет нижестоящего взаимодействия множественных пар адгезионных рецепторов/лигандов. 17 Адгезия серповидных эритроцитов к эндотелиальным клеткам приводит к повышению уровня активных форм кислорода в эндотелиальных клетках, что повышает экспрессию Р-селектина на клеточной поверхности. 18,19 Этот цикл положительной обратной связи объясняет более медленный микроциркуляторный поток серповидных эритроцитов. 13 Хотя адгезия, опосредованная P-селектином, является ключевым событием в инициации VOE, впоследствии устанавливаются многочисленные механизмы. 20

Ингибирование P-селектина в моделях мышей с SCD

Адгезия селектином требует гемодинамического напряжения сдвига. 21 Ингибирование путей адгезии, опосредованных P-селектином, значительно снижает адгезию серповидных эритроцитов и лейкоцитов к эндотелию и улучшает скорость кровотока в микрососудах у трансгенных мышей, экспрессирующих HbSS. 22 Химерные мыши с HbSS, но с дефицитом P-селектина и E-селектина, созданные путем трансплантации костного мозга мышей SCD мышам с нокаутом P- и E-селектина без серпа, защищены от вазоокклюзии. 23 Неудивительно, что трансгенные мыши с дефицитом P-селектина SCD защищены от окклюзии сосудов легких, что также доказывает решающую роль P-селектина при остром грудном синдроме. 24

Ингибирование P-селектина у людей с SCD

Таким образом, долгое время постулировалось, что ингибирование P-селектина имеет большее значение для предотвращения VOE или, самое большее, прерывания VOE на ранней стадии, чем для лечения развившегося кризиса. Низкие дозы нефракционированного гепарина (концентрация в 12–50 раз ниже, чем требуется для антикоагулянтной терапии) могут блокировать Р-селектин, а пентозанполисульфат натрия (ППС) обладает еще большей блокирующей активностью Р-селектина, чем гепарин. 25,26 В открытых исследованиях PPS фазы 1/2 было показано, что блокирование P-селектина с помощью перорального препарата у пациентов с ВСС улучшало кровоток в микрососудах и приводило к значительному снижению уровня растворимых молекул адгезии 1 сосудистых клеток— маркер эндотелиального повреждения, которое часто реагирует на хронические трансфузии и гидроксимочевину. 27 ППС не получил дальнейшего развития. Ривипансел, ингибитор пан-селектина, не достиг своих конечных точек в исследовании фазы 3, хотя в исследовании фазы 2 он показал сокращение времени до разрешения VOE и внутривенного введения опиоидов. 28,29 Севупарин представляет собой модифицированную форму гепарина и ингибитор Р-селектина и L-селектина. Он не показал пользы при лечении VOE, хотя в исследованиях на животных было показано, что он предотвращает VOE и нормализует кровоток. 30 Оба препарата оказались неэффективными при лечении ВЭ и ускорении выздоровления, что согласуется с концепцией о том, что ингибирование Р-селектина не является эффективной стратегией после возникновения ВЭ.Недавно кризанлизумаб — моноклональное антитело, которое ингибирует функцию Р-селектина — изучали для его профилактического применения и дали положительные результаты, которые привели к одобрению регулирующими органами. 31

Кризанлизумаб

Кризанлизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G2κ, которое связывается с Р-селектином и ингибирует его, тем самым блокируя его взаимодействие с его лигандом PSGL-1 (рис. 1). Связывающая лекарство Р-селекция на поверхности активированного эндотелия и тромбоцитов блокирует взаимодействие между эндотелиальными клетками, тромбоцитами, серповидными эритроцитами и лейкоцитами, что приводит к улучшению динамики кровотока в микрососудах. 32 Кризанлизумаб может также смягчать VOE из-за его способности обращать вспять некоторые, но не все установленные аберрантные адгезивные взаимодействия. 10 Период полувыведения (t 1/2 ) кризанлизумаба составляет 7,6 дней, и он расщепляется на небольшие пептиды путем катаболизма. 32 Влияние почечной или печеночной недостаточности на кризанлизумаб неизвестно. Более того, гидроксимочевина, по-видимому, не оказывает существенного влияния на его фармакокинетику. 32 Исследования in vitro подтвердили роль кризанлизумаба в предотвращении ВЭ путем блокирования слипания лейкоцитов; однако это также создает теоретический риск увеличения инфекций из-за снижения адгезии лейкоцитов. 10 Кризанлизумаб не оказывал влияния на гемолиз.

Рисунок 1 Механизм действия кризанлизумаба. Кризанлизумаб представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с Р-селектином. Блокада P-селектина может предотвращать межклеточные взаимодействия между клетками крови и эндотелиальными клетками и, таким образом, устранять или уменьшать вазоокклюзию. Рисунок воспроизведен с разрешения © Novartis AG, 2020.

Сокращения: GP1bα, гликопротеин 1bα; PSGL-1, лиганд-1 гликопротеина P-селектина.

SUSTAIN Trial

SUSTAIN — многоцентровое, многонациональное, рандомизированное, плацебо-контролируемое, двойное слепое 12-месячное исследование фазы 2, в котором оценивали безопасность и эффективность кризанлизумаба с терапией гидроксимочевиной или без нее у 198 пациентов с ВСС с болезненными ВОЭ. 33 Подходящие пациенты были в возрасте от 16 до 65 лет, включали все генотипы ВСС и имели от 2 до 10 VOE за 12 месяцев до включения. Хотя пациентам не разрешалось начинать прием гидроксимочевины, тем, кто уже получал гидроксимочевину в течение ≥6 месяцев и в стабильной дозе, разрешалось продолжать прием той же дозы.Субъекты были рандомизированы для получения плацебо, низких доз кризанлизумаба (2,5 мг/кг) или высоких доз кризанлизумаба (5 мг/кг) в соотношении 1:1:1. Высокие дозы кризанлизумаба (5 мг/кг, 2 нагрузочные дозы с интервалом в 2 недели, а затем каждые 4 недели (поддерживающая), всего 14 доз) приводили к снижению годовой частоты серповидно-клеточных болевых кризов на 45,3% по сравнению с плацебо (медиана, 1,63 против 2,98). Среднее время до первого криза было значительно больше при применении высоких доз кризанлизумаба, чем при применении плацебо (4,07 против 1,38 месяца), как и среднее время до второго кризиса (10,07 месяца).32 против 5,09 месяцев), что представляет собой почти в два раза большую продолжительность безкризисных интервалов. Этот положительный эффект наблюдался независимо от сопутствующего приема гидроксимочевины. Все генотипы ВСС (HbSS, HbSC, HbSβ 0 , HbSβ + и другие) давали положительный эффект. Снижение годовой частоты кризисов наблюдалось у лиц, перенесших от 2 до 4 кризисов и от 5 до 10 кризисов в предыдущем году (рис. 2). 34 Наиболее частые нежелательные явления (артралгия, диарея, зуд, рвота и боль в груди) возникали у ≥10% пациентов в группе активного лечения и с большей частотой, чем в группе плацебо.Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями были лихорадка, грипп и пневмония. Однако кризанлизумаб не показал повышенного риска инфекционных осложнений по сравнению с плацебо. Острый грудной синдром, печеночная/селезеночная секвестрация и приапизм встречались редко (медиана частоты 0,00 во всех группах). Ни у одного пациента не развился определяемый гуморальный ответ против кризанлизумаба.

Рисунок 2. пациентов без эпизодов СКПК в подгруппах, получавших высокие дозы кризанлизумаба, низкие дозы кризанлизумаба и плацебо, в популяции ITT по отношению к годовой частоте кризисов в предыдущем году. Примечание: Данные Kutlar et al. 34

Сокращения: SCPC, серповидно-клеточный болевой криз; ITT, намерение лечить.

В исследовании SUSTAIN у 35,8% субъектов, принимавших кризанлизумаб в высоких дозах, не было кризисных явлений в течение 52-недельного периода исследования — гораздо более высокий процент, чем в группе кризанлизумаба в низких дозах (18,2%) и плацебо ( 16,9%) групп (рис. 2). 34,35 Апостериорный анализ подгрупп и ретроспективное исследование (исследование SUCCESSOR) оценивали эффективность кризанлизумаба, используя как набор данных из того же исходного исследования SUSTAIN, так и данные, подтверждающие активность кризанлизумаба в высоких дозах в предотвращении ВЭ. 35–37 Эти результаты привели к одобрению Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) кризанлизумаба для профилактики ГВЭ у пациентов с ВСС всех генотипов в возрасте >16 лет. 31 При анализе подгрупп у пациентов, получавших только высокие дозы кризанлизумаба, частота кризисов в год была ниже, чем у тех, кто получал кризанлизумаб в сочетании с гидроксимочевиной (отличие от плацебо: -50,0% против -32,1%). 38 Аналогичным образом, у пациентов, получавших гидроксимочевину, кризанлизумаб в низких дозах ассоциировался с более выраженным снижением годовой частоты VOE (44.медиана скорости на 1% ниже по сравнению с плацебо), чем при применении высоких доз кризанлизумаба (медиана скорости на 32,1% ниже по сравнению с плацебо). 33 Некоторые авторы ошибочно считали, что взаимодействие с гидроксимочевиной, связанное с концентрацией, приводящее к уменьшению эффекта при более высоких дозах кризанлизумаба, объясняет это явление. 38,39 Исследование не было рассчитано на выявление различий между подгруппами, а размеры выборки в каждой подгруппе были небольшими. Пациентам с более тяжелым заболеванием чаще назначают гидроксимочевину, что может повлиять на результаты. 38 Мы считаем, что высокие дозы кризанлизумаба дают дополнительные преимущества при использовании в сочетании с гидроксимочевиной.

Инфузионные реакции кризанлизумаба

Несколько случаев сильной боли во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии (реакции, связанные с инфузией [IRR], напоминающие псевдоаллергию, опосредованную активацией комплемента) — подобные тем, которые наблюдались при применении других моноклональных антител — были отмечены в постмаркетинговых сообщениях о нежелательных явлениях. 40,41 Более двух третей (16 из 22) пациентов, сообщивших об этих IRR, нуждались в госпитализации.В исследовании SUSTAIN легкая или умеренная боль наблюдалась у 5% пациентов после инфузий, о тяжелой гиперчувствительности не сообщалось. После инфузии было зарегистрировано семь случаев осложнений, таких как острый грудной синдром, синдром жировой эмболизации, гемолитический криз, пневмония и полиорганная недостаточность, но все случаи разрешились. 41 Замедление или прекращение инфузий и соответствующее лечение (например, анальгетики, антигистаминные препараты) предлагаются при легкой и умеренной ИР. Стероиды рекомендуются только при анафилаксии.

Кризанлизумаб у пациентов, получающих гидроксимочевину

Гидроксимочевина является ингибитором рибонуклеотидредуктазы и может вызывать легкое угнетение костного мозга. Гидроксимочевина была одобрена для лечения SCA в 1998 г. и в течение почти двух десятилетий оставалась единственным доступным препаратом, изменяющим естественное течение болезни. Гидроксимочевина приводит к снижению среднегодовой частоты болевых кризов на 44%. 42 Большинство пациентов (74%) сообщают о низкой приверженности лечению, несмотря на его клинические преимущества. 43 Хотя гидроксимочевина по-прежнему является рекомендуемым препаратом первой линии для профилактики VOE при ВСС (хотя и не для всех пациентов с ВСС), включение пациентов, получающих гидроксимочевину, в исследование SUSTAIN подготовило почву для ее одобрения, а затем и для использования в качестве кризанлизумаб в качестве дополнения к гидроксимочевине. 35,44

Высокие дозы кризанлизумаба давали дополнительные преимущества в сочетании с гидроксимочевиной, которая является только аддитивной, а не синергетической. 35,38 Положительные эффекты гидроксимочевины, вероятно, связаны с повышением гемоглобина плода, улучшением реологии эритроцитов и повышением уровня циркулирующего оксида азота. 45 Гидроксимочевина также оказывает цитотоксическое действие, вызывая снижение образования нейтрофилов, ретикулоцитов и тромбоцитов. 46 Напротив, кризанлизумаб нацелен на межклеточную адгезию с участием эритроцитов, тромбоцитов, нейтрофилов и эндотелиальных клеток.В то время как гидроксимочевина нацелена на эритроциты, кризанлизумаб нацелен на сосудистую сеть. 35 Это составляет основу дополнительных преимуществ кризанлизумаба у пациентов, уже получающих гидроксимочевину. До сих пор нет биологической основы для синергетического или антагонистического взаимодействия между кризанлизумабом и гидроксимочевиной.

Кризанлизумаб в отношении других видов лечения ВСС

В прошлом было исследовано несколько патофизиологических мишеней для устранения VOE: антикоагулянты (аспирин, тиклопидин), антиоксиданты (омега-3 жирные кислоты, N-ацетилцистеин, L-глутамин, витамины С и Е) и антикоагулянты (бикарбонат натрия, промазин, кромолин натрия, пирацетам и пищевые добавки, такие как фолиевая кислота или цинк). 47 Помимо гидроксимочевины, антиоксидант и антиадгезионное антитело были одобрены FDA за последние 3 года для предотвращения/лечения VOE. L-глютамин был оценен в 3-й фазе исследования и в настоящее время одобрен для предотвращения болевых кризов при внезапной сердечной смерти. 48 L-глутамин представляет собой аминокислоту, необходимую для синтеза никотинамидадениндинуклеотида. Экзогенный L-глютамин увеличивает долю восстановленной формы никотинамидадениндинуклеотидов в серповидноклеточных эритроцитах, что снижает окислительный стресс и приводит к меньшему количеству эпизодов боли, связанной с серповидноклеточной анемией (медиана 3 эпизода против 4 в группе плацебо) и меньшему количеству госпитализаций. (медиана 2 против 3 в группе плацебо). 49 ω-3 Жирная кислота, как было показано, снижает ежегодную частоту VOE, частоту госпитализаций по поводу VOE и количество дней госпитализации. 50 Аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток и генная терапия на основе аутологичных стволовых клеток являются привлекательными вариантами лечения ВСС у подходящих пациентов. 51 Генная терапия вылечила несколько пациентов в ходе небольших одногрупповых исследований, но до сих пор не получила одобрения FDA. Voxelotor, ингибитор полимеризации серповидноклеточного гемоглобина, был одобрен для ВСС после того, как было показано, что он улучшает уровень гемоглобина и снижает гемолиз, но не приводит к статистически значимому снижению частоты VOE. 52 Недостаточно данных о пациентах, получавших кризанлизумаб в комбинации с этими видами терапии, и не существует четких руководств по комбинированию или последовательности этих методов лечения.

Роль P-селектина в преодолении вазоокклюзионного болевого кризиса

P-селектин тромбоцитов усиливает агрегацию тромбоцитов и образование тромбов за счет связывания с PSGL-1. 53 Хорошо известен повышенный риск тромбозов при внезапной сердечной смерти — в сочетании с вазоокклюзией, в которой активно участвуют селектины. 54,55 У одного пациента в группе плацебо и ни у одного пациента в группе кризанлизумаба не было тромботического события в исследовании SUSTAIN. 33 В филадельфийских хромосомно-отрицательных, JAK2V617F-позитивных миелопролиферативных новообразованиях конститутивно активный JAK2 приводит к последующей активации киназы JAK2, которая инициирует внутриклеточную сигнализацию различных рецепторов цитокинов 1 типа, таких как рецепторы эритропоэтина и тромбопоэтина. Помимо гиперпродукции миелоидных клеток по этому механизму, у трети пациентов в течение жизни возникают осложнения артериального и венозного тромбоза. 56 JAK2 также присутствует в эндотелиальных клетках. В недавнем исследовании с использованием эндотелиальных клеток человека и мышей, сверхэкспрессирующих JAK2V617F, авторы показали, что JAK2V617F-экспрессирующие эндотелиальные клетки способствуют тромбозам посредством индукции экспрессии и высвобождения эндотелиального P-селектина, что также является следствием фосфорилирования STAT3, которое может быть обращено вспять гидроксимочевиной или антитело, блокирующее Р-селектин. 57 Это исследование показало, что гидроксимочевина снижает уровень фосфорилирования STAT3 и, по сути, снижает экспрессию P-селектина эндотелиальной мембраны.Антитромботический эффект гидроксимочевины может быть обусловлен не только снижением числа клеток крови. Модели на мышах GATA1 low показывают, что P-селектин играет роль в прогрессировании миелофиброза у мышей, которые также имели высокий риск тромбозов. 58 В настоящее время проводятся исследования по оценке роли кризанлизумаба в лечении серповидноклеточной нефропатии и предотвращении приапизма при внезапной сердечной смерти. 59,60 Было показано, что блокада P-селектина блокирует развитие острого грудного синдрома на модели мышей с SCA. 61 Необходимы дополнительные исследования для выяснения влияния ингибирования Р-селектина на осложнения серповидноклеточной анемии, не связанные с VOE.

Заключение

Кризанлизумаб, моноклональное антитело, ингибирующее Р-селектин, эффективно предотвращает вазоокклюзионные болевые кризы при ВСС. Это может быть бесполезно в качестве лечения, но его еще предстоит изучить. Хотя этот класс препаратов может снижать риск тромбозов и предотвращать развитие острого грудного синдрома, эти эффекты не были достоверно проверены в знаковом исследовании SUSTAIN.Остается выяснить, изменяет ли ингибирование P-селектина естественное течение ВСС и какое влияние оно оказывает на другие, связанные с окклюзией сосудов, осложнения органов-мишеней. Ожидается, что большее количество агентов, нацеленных на ингибирование P-селектина (и других селектинов), приведет к созданию нового класса средств против ВСС.

Подтверждение

Обзор

на английском языке был выполнен независимым агентством «Clinical Thinking» при финансовой поддержке Novartis©. Ни Clinical Thinking, ни Novartis не имели никакого влияния на содержание обзора.

Раскрытие информации

Д-р Абдулла Кутлар сообщает о грантах, личных взносах и нефинансовой поддержке от Novartis Pharmaceuticals и является членом Совета по мониторингу безопасности данных Bluebird Bio во время проведения исследования. Авторы сообщают об отсутствии других конфликтов интересов в этой работе.

Ссылки

1. Ланцкрон С., Кэрролл С.П., Хейвуд С.Дж. Бремя использования отделений неотложной помощи при серповидно-клеточной анемии: анализ выборочной базы данных национальных отделений неотложной помощи. Ам Дж Гематол . 2010;85(10):797–799. дои: 10.1002/ajh.21807

2. Баллас С.К., Лусарди М. Повторная госпитализация по поводу острых болезненных эпизодов серповидно-клеточной анемии у взрослых: частота, этиология и прогностическое значение. Ам Дж Гематол . 2005;79(1):17–25. doi:10.1002/ajh.20336

3. Баллас С.К., Гупта К., Адамс-Грейвс П. Серповидно-клеточная боль: критическая переоценка. Кровь . 2012;120(18):3647–3656. дои: 10.1182/кровь-2012-04-383430

4. ван Туийн CFJ, ван Бирс EJ, Шног-J-JB, Биемонд BJ.Уровень боли и социальные обстоятельства, а не кумулятивное повреждение органов, определяют качество жизни взрослых с серповидно-клеточной анемией. Ам Дж Гематол . 2010;85(7):532–535. дои: 10.1002/ajh.21731

5. Манвани Д., Френетт П.С. Вазоокклюзия при серповидно-клеточной анемии: патофизиология и новые таргетные методы лечения. Кровь . 2013;122(24):3892–3898. дои: 10.1182/кровь-2013-05-498311

6. Kato GJ, Piel FB, Reid CD, et al. Серповидно-клеточная анемия. Nat Rev Dis Prim .2018;4(1):18010. doi:10.1038/nrdp.2018.10

7. Schmugge M, Frischknecht H, Yonekawa Y, Baumgartner RW, Boltshauser E, Humbert J. Инсульт при серповидно-клеточной анемии гемоглобина (SD) с моямоей: успешное лечение гидроксимочевиной после операции цереброваскулярного шунтирования. Кровь . 2001;97(7):2165–2167. doi:10.1182/кровь.V97.7.2165

8. Макэвер РП. Селектины. Карр Опин Иммунол . 1994;6(1):75–84. дои: 10.1016/0952-7915(94)-X

9. Мацуи Н.М., Борсиг Л., Розен С.Д., Ягмай М., Варки А., Эмбери С.Х.Р-селектин опосредует адгезию серповидных эритроцитов к эндотелию. Кровь . 2001; 98(6):1955–1962. doi:10.1182/кровь.V98.6.1955

10. Man Y, Goreke U, Kucukal E, et al. Адгезия лейкоцитов к Р-селектину и ингибирующая роль кризанлизумаба при серповидно-клеточной анемии: стандартизированная микрожидкостная оценка. Клетки крови Mol Dis . 2020;83:102424. doi:10.1016/j.bcmd.2020.102424

11. Фрэнсис Р.Дж., Джонсон К.С. Сосудистая окклюзия при серповидно-клеточной анемии: современные концепции и вопросы без ответов. Кровь . 1991;77(7):1405–1414. doi:10.1182/кровь.V77.7.1405.1405.

12. Bennewitz MF, Jimenez MA, Vats R, et al. Окклюзия сосудов легких при серповидно-клеточной анемии, опосредованная артериолярными нейтрофильно-тромбоцитарными микроэмболами. JCI Insight . 2017;2(1):e89761. doi:10.1172/jci.insight.89761

13. Кутлар А., Эмбери С.Х. Клеточная адгезия и эндотелий: р-селектин. Hematol Oncol Clin North Am . 2014;28(2):323–339. doi:10.1016/j.hoc.2013.11.007

14.Хеббель РП. Адгезивные взаимодействия серповидных эритроцитов с эндотелием. Дж Клин Инвест . 1997; 100 (11 Дополнение): S83–6.

15. Вуд К., Рассел Дж., Хеббель Р.П., Грейнджер Д.Н. Дифференциальная экспрессия Е- и Р-селектина в микроциркуляторном русле серповидноклеточных трансгенных мышей. Микроциркуляция . 2004;11(4):377–385. дои: 10.1080/107396804559

16. Соловей А., Лин Ю., Браун П., Чунг С., Уэйнер Э., Хеббель Р.П. Циркулирующие активированные эндотелиальные клетки при серповидноклеточной анемии. N Английский J Med . 1997;337(22):1584–1590. дои: 10.1056/NEJM199711273372203

17. Лоуренс М.Б., Спрингер Т.А. Лейкоциты катаются на селектине с физиологической скоростью потока: отличие и предпосылка для адгезии через интегрины. Сотовый . 1991;65(5):859–873. дои: 10.1016/0092-8674(91)-D

18. Султана С., Шен Ю., Раттан В., Джонсон С., Калра В.К. Взаимодействие серповидных эритроцитов с эндотелиальными клетками в присутствии среды, кондиционирующей эндотелиальные клетки, вызывает оксидантный стресс, приводящий к трансэндотелиальной миграции моноцитов. Кровь . 1998;92(10):3924–3935. doi:10.1182/кровь.V92.10.3924

19. Такано М., Менешян А., Шейх Э. и др. Быстрое усиление экспрессии эндотелиального P-селектина за счет образования активных форм кислорода. Am J Physiol Heart Circ Physiol . 2002; 283(5):h3054–61. doi:10.1152/ajpheart.01001.2001

20. Конран Н., Франко-Пентеадо К.Ф., Коста Ф.Ф. Новые аспекты патофизиологии вазоокклюзии серповидноклеточной анемии. Гемоглобин . 2009;33(1):1–16.дои: 10.1080/03630260802625709

21. Лоуренс М.Б., Канзас Г.С., Кункель Э.Дж., Лей К. Пороговые уровни сдвига жидкости способствуют адгезии лейкоцитов через селектины (CD62L, P, E). J Cell Biol . 1997;136(3):717–727. дои: 10.1083/jcb.136.3.717

22. Гуцаева Д.Р., Паркерсон Ю.Б., Еригенахаллы С.Д., и соавт. Ингибирование клеточной адгезии аптамером анти-P-селектина: новый потенциальный терапевтический агент для лечения серповидно-клеточной анемии. Кровь . 2011;117(2):727–735. дои: 10.1182/кровь-2010-05-285718

23.Турхан А., Вайс Л.А., Мохандас Н., Коллер Б.С., Френетт П.С. Основная роль прикрепленных лейкоцитов в серповидноклеточной окклюзии сосудов: новая парадигма. Proc Natl Acad Sci U S A . 2002;99(5):3047–3051. doi:10.1073/pnas.052522799

24. Bennewitz MF, Tutuncuoglu E, Gudapati S, et al. Мыши с дефицитом P-селектина для изучения патофизиологии серповидноклеточной анемии. Кровавый ад . 2020;4(2):266–273. doi:10.1182/bloodadvances.201

03

25. Кениг А., Норгард-Сумнихт К., Линхардт Р., Варки А.Дифференциальные взаимодействия гепариновых и гепарансульфатных гликозаминогликанов с селектинами. Последствия использования нефракционированных и низкомолекулярных гепаринов в качестве терапевтических средств. Дж Клин Инвест . 1998;101(4):877–889. дои: 10.1172/JCI1509

26. Höpfner M, Alban S, Schumacher G, Rothe U, Bendas G. Полусинтетические сульфатированные полисахариды, блокирующие селектин, как перспективные противовоспалительные средства. Дж Фарм Фармакол . 2003;55(5):697–706. дои: 10.1211/002235703765344621

27.Кутлар А., Атага К.И., МакМахон Л. и др. Мощный пероральный блокатор Р-селектина улучшает микроциркуляторный кровоток и маркер повреждения эндотелиальных клеток у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Ам Дж Гематол . 2012;87(5):536–539. дои: 10.1002/ajh.23147

28. Telen MJ, Wun T, McCavit TL, et al. Рандомизированное исследование фазы 2 GMI-1070 при ВСС: сокращение времени до разрешения вазоокклюзионных событий и снижение использования опиоидов. Кровь . 2015;125(17):2656–2664. дои: 10.1182/кровь-2014-06-583351

29.Пфайзер. Pfizer объявляет основные результаты фазы 3 для ривипансела у пациентов с серповидно-клеточной анемией, перенесших вазоокклюзионный криз [Интернет]; [по состоянию на 6 декабря 2020 г.]. Доступно по ссылке: https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer_announces_phase_3_top_line_results_for_rivipansel_in_patients_with_sickle_cell_disease_experiencing_a_vaso_occlusive_crisis. По состоянию на 25 марта 2021 г.

30. Biemond BJ, Tombak A, Kilinc Y, et al. Эффективность и безопасность севупарина, нового неантикоагулянтного гепариноида, у пациентов с острым болевым вазоокклюзионным кризом; глобальное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2 фазы (TVOC01). Кровь . 2019; 134 (Приложение_1): 614. дои: 10.1182/кровь-2019-124653

31. FDA США. FDA одобрило первую таргетную терапию для лечения пациентов с болезненными осложнениями серповидноклеточной анемии. пресс-релиз FDA [Интернет]; 2019 [дата обращения 15 января 2021 г.]; Доступно по адресу: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-patients-painful-complication-sickle-cell-disease. По состоянию на 25 марта 2021 г.

32. Новартис. АДАКВЕО (кризанлизумаб-тмка) для в/в инфузии: полная информация по медицинскому применению [Интернет]; [по состоянию на 6 декабря 2020 г.].Доступно по адресу: https://www.novartis.us/sites/www.novartis.us/files/adakveo.pdf. По состоянию на 25 марта 2021 г.

33. Атага К.И., Кутлар А., Кантер Дж. и соавт. Кризанлизумаб для профилактики болевых кризов при серповидно-клеточной анемии. N Английский J Med . 2017;376(5):429–439. дои: 10.1056/NEJMoa1611770

34. Кутлар А., Кантер Дж., Лайлз Д. и соавт. Кризанлизумаб, ингибитор Р-селектина, увеличивает вероятность возникновения болевого кризиса, связанного с серповидно-клеточной анемией, во время лечения: результаты исследования SUSTAIN фазы II.В: Резюме Европейской гематологической ассоциации [Интернет]. библиотека Европейской гематологической ассоциации; 2017. Доступно по адресу: https://library.eaweb.org/eha/2017/22nd/181741/abdullah.kutlar.crizanlizumab.a.p-selectin.inhibitor.increases.the.likelihood.html?f=m3s619830e1181.

35. Kutlar A, Kanter J, Liles DK, et al. Влияние кризанлизумаба на болевые кризы в подгруппах пациентов с серповидно-клеточной анемией: анализ исследования SUSTAIN. Ам Дж Гематол . 2019;94(1):55–61. doi:10.1002/ajh.25308

36. Liles D, Shah N, Scullin B, et al. SUCCESSOR: многоцентровое ретроспективное неинтервенционное наблюдение за пациентами с серповидно-клеточным болевым кризисом, которые ранее участвовали в исследовании SUSTAIN в США. В: Резюме 24-го Конгресса Европейской гематологической ассоциации [Интернет]; 2019. Доступно по адресу: https://library.eaweb.org/eha/2019/24th/267436/darla.liles.successor.a.multicenter.retrospective.noninterventional.follow-up.html?f=menu%253D6%252Abrowseby. %253D8%252Asortby%253D2%252Amedia%253D3%252Ace_id%253D1550%252Aot_id%253D20964%252Amarker%253D530.По состоянию на 25 марта 2021 г.

37. Хан Дж., Сараф С.Л., Гордеук В.Р. Систематический обзор кризанлизумаба: новый вариант парентерального введения для уменьшения вазоокклюзионных болевых кризов у ​​пациентов с серповидноклеточной анемией. Фармакотерапия . 2020;40(6):535–543. doi:10.1002/пар.2409

38. Yu Z, Blankenship L, Jaiyesimi I. Кризанлизумаб при серповидно-клеточной анемии. N Английский J Med . 2017; 376:1795–1796.

39. Райли Т.Р., Райли Т.Т. Профиль кризанлизумаба и его потенциал в профилактике болевых кризов при серповидно-клеточной анемии: данные на сегодняшний день. J Blood Med . 2019;10:307–311. дои: 10.2147/JBM.S1

40. Каркоска К., Куинн К.Т., Клапп К., МакГанн П.Т. Тяжелая инфузионная реакция на кризанлизумаб у подростка с серповидно-клеточной анемией. Ам Дж Гематол . 2020; 95 (12): E338–9. дои: 10.1002/ajh.26002

41. Новартис. Novartis предоставляет обновленную информацию о безопасности кризанлизумаба. [Интернет]; [по состоянию на 17 февраля 2021 г.]. Доступно по адресу: https://www.crizanlizumab.info/. По состоянию на 25 марта 2021 г.

42.Чарач С., Террин М.Л., Мур Р.Д. и соавт. Влияние гидроксимочевины на частоту болевых кризов при серповидноклеточной анемии. Исследователи многоцентрового исследования гидроксимочевины при серповидноклеточной анемии. N Английский J Med . 1995;332(20):1317–1322. дои: 10.1056/NEJM199505183322001

43. Badawy SM, Thompson AA, Lai J-S, Penedo FJ, Rychlik K, Liem RI. Приверженность к гидроксимочевине, области качества жизни, связанные со здоровьем, и восприятие пациентами серповидно-клеточной анемии и гидроксимочевины: поперечное исследование подростков и молодых людей. Здоровье Качество жизни Результаты . 2017;15(1):136. doi: 10.1186/s12955-017-0713-x

44. Дарбари Д.С., Шихан В.А., Баллас С.К. Вазоокклюзионный болевой криз при серповидно-клеточной анемии: определение, патофизиология и лечение. Евро J Гематол . 2020;105(3):237–246. doi:10.1111/ejh.13430

45. Посуда РЭ. Как я использую гидроксимочевину для лечения молодых пациентов с серповидноклеточной анемией. Кровь . 2010;115(26):5300–5311. дои: 10.1182/кровь-2009-04-146852

46.Платт ОС. Гидроксимочевина для лечения серповидноклеточной анемии. N Английский J Med . 2008;358(13):1362–1369. дои: 10.1056/NEJMct0708272

47. Sins JWR, Mager DJ, Davis SCAT, Biemond BJ, Fijnvandraat K. Фармакотерапевтические стратегии профилактики острой вазоокклюзионной боли при серповидно-клеточной анемии: систематический обзор. Кровавый ад . 2017;1(19):1598–1616. doi:10.1182/bloodadvances.2017007211

48. Niihara Y, Miller ST, Kanter J, et al. Испытание фазы 3 L-глютамина при серповидноклеточной анемии. N Английский J Med . 2018;379(3):226–235. дои: 10.1056/NEJMoa1715971

49. Ниихара Ю., Зерез Ч.Р., Акияма Д.С., Танака К.Р. Пероральная терапия L-глютамином при серповидноклеточной анемии: i. Субъективное клиническое улучшение и благоприятное изменение окислительно-восстановительного потенциала НАД эритроцитов. Ам Дж Гематол . 1998;58(2):117–121. doi:10.1002/(SICI)1096-8652(199806)58:2<117::AID-AJH5>3.0.CO;2-V

50. Daak AA, Ghebremeskel K, Hassan Z, et al. Влияние добавок омега-3 (n-3) жирных кислот на пациентов с серповидноклеточной анемией: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Am J Clin Nutr . 2013;97(1):37–44. doi:10.3945/ajcn.112.036319

51. Салинас Сиснерос Г., Тейн С.Л. Последние достижения в лечении серповидноклеточной анемии. Фронт Физиол . 2020;11:435. doi:10.3389/fphys.2020.00435

52. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, et al. Рандомизированное исследование фазы 3 вокселотора при серповидно-клеточной анемии. N Английский J Med . 2019;381(6):509–519. дои: 10.1056/NEJMoa12

53. Теоре Дж. Ф., Якуб Д., Хашем А., Гиллис М.-А., Мери Ю.Лигирование Р-селектина индуцирует активацию тромбоцитов и усиливает образование микроагрегатов и тромбов. Тромб Res . 2011;128(3):243–250. doi:10.1016/j.thromres.2011.04.018

54. Naik RP, Streiff MB, Haywood CJ, Nelson JA, Lanzkron S. Венозная тромбоэмболия у взрослых с серповидно-клеточной анемией: серьезное и малоизученное осложнение. Am J Med . 2013;126(5):443–449. doi:10.1016/j.amjmed.2012.12.016

55. Шет А.С., Лизарральде-Ирагорри М.А., Наик Р.П. Молекулярная основа протромботического состояния при серповидноклеточной анемии. Гематологические . 2020;105(10):2368–2379. doi:10.3324/гематол.2019.239350

56. Барбуи Т., Финацци Г., Фаланга А. Миелопролиферативные новообразования и тромбоз. Кровь . 2013;122(13):2176–2184. дои: 10.1182/кровь-2013-03-460154

57. Guy A, Gourdou-Latyszenok V, Le Lay N, et al. Экспрессия JAK2 (V617F) сосудистыми эндотелиальными клетками достаточна для обеспечения протромботического состояния из-за повышенной экспрессии P-селектина. Гематологические . 2019;104(1):70–81.doi:10.3324/гематол.2018.195321

58. Zetterberg E, Verrucci M, Martelli F, et al. Аномальная локализация Р-селектина во время развития мегакариоцитов определяет тромбоз в модели gata1low миелофиброза. Тромбоциты . 2014;25(7):539–547. дои: 10.3109/09537104.2013.840720

59. Новартис. NCT04053764: исследование влияния кризанлизумаба на функцию почек у пациентов с хроническим заболеванием почек, вызванным серповидно-клеточной анемией (STEADFAST) [Интернет]; [по состоянию на 6 декабря 2020 г.].Доступно по адресу: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04053764. По состоянию на 25 марта 2021 г.

60. Новартис. NCT03938454: исследование по оценке безопасности и эффективности кризанлизумаба при приапизме, связанном с серповидно-клеточной анемией (SPARTAN) [Интернет]; [по состоянию на 6 декабря 2020 г.]. Доступно по ссылке: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03938454. По состоянию на 25 марта 2021 г.

61. Гош С., Флаге Б., Вейдерт Ф., Офори-Акуах С.Ф. P-селектин играет роль в гем-индуцированном остром повреждении легких у серповидных мышей. Бр Дж Гематол . 2019;186(2):329–333. doi:10.1111/bjh.15807

Тяжелые болезненные вазоокклюзионные кризы и смертность в современном когортном исследовании серповидноклеточной анемии у взрослых

Аннотация

Фон

Частые болезненные вазоокклюзионные кризы (ЛОК) были связаны со смертностью в Совместном исследовании серповидноклеточной анемии (CSSCD) более двадцати лет назад. Считается, что современные методы лечения серповидноклеточной анемии (SCA), такие как гидроксимочевина, улучшают общую выживаемость пациентов.Настоящее исследование стремилось определить актуальность связи между более частыми ЛОС и смертью и ее относительное влияние на общую смертность по сравнению с другими известными факторами риска в современной когорте взрослой ВОС.

Методы

Двести шестьдесят четыре взрослых с SCA были разделены на две группы на основании сообщений пациентов об исходах посещений отделений неотложной помощи (ED) или госпитализаций по поводу болезненного лечения ЛОС в течение 12 месяцев до оценки.

Результаты

Более высокий исходный гематокрит (p = 0.0008), ферритин (p = 0,005) и холестерин ЛПВП (p = 0,01) были независимо связаны с 1 или более болезненными ЛОС, требующими посещения отделения неотложной помощи или госпитализации по поводу острой боли. При медиане наблюдения в течение 5 лет смертность была выше в группе обращений в отделение неотложной помощи/госпитализации (относительный риск [ОР] 2,68, 95% ДИ 1,1–6,5, р = 0,03). Более высокая скорость трикуспидальной регургитации (TRV) (ОР 2,41, 95% ДИ 1,5–3,9, p < 0,0001), повышенный уровень ферритина (ОР 4,00, 95% ДИ 1,8–9,0, p = 0,001) и более низкая скорость клубочковой фильтрации (RR = 2). .73, 95% ДИ 1,6-4,6, p < 0,0001) также были независимыми факторами риска смертности.

Выводы

Сильные болезненные ЛОС остаются маркером тяжести заболевания ВОС и преждевременной смертности в современной когорте наряду с другими известными факторами риска смерти, включая высокий TRV, высокий уровень ферритина и снижение функции почек. Количество зарегистрированных пациентами болевых кризисов, требующих обращения за медицинской помощью, является легко получаемым результатом, который может помочь выявить пациентов с высоким риском для лечения, модифицирующего заболевание.

Образец цитирования: Darbari DS, Wang Z, Kwak M, Hildesheim M, Nichols J, Allen D, et al. (2013) Тяжелые болезненные вазоокклюзионные кризы и смертность в современном когортном исследовании серповидноклеточной анемии у взрослых. ПЛОС ОДИН 8(11): е79923. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0079923

Редактор: T. Mark Doherty, Glaxo Smith Kline, Дания

Получено: 28 января 2013 г.; Принято: 28 сентября 2013 г.; Опубликовано: 5 ноября 2013 г.

Авторское право: © 2013 Darbari et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.

Финансирование: Это исследование было поддержано Отделом внутренних исследований Национального института сердца, легких и крови (проект 1ZIAHL006012-01). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Серповидноклеточная анемия (SCD) является наиболее распространенным моногенным заболеванием в Соединенных Штатах, возникающим в результате мутаций в бета-субъединице молекулы гемоглобина. Острые эпизоды боли или вазоокклюзионные кризы (ВОК) являются многообразным признаком ВСС с экономическими последствиями из-за стоимости незапланированной медицинской помощи [1]. Острые ЛОС обусловлены окклюзией микрососудов эритроцитов и тканевой гипоксией, особенно при серповидноклеточной анемии (SCA) [2].Индивидуальные различия в тяжелых ЛОС, приводящие к обращению за неотложной помощью, чаще встречаются в подгруппе с частой болью [3-6]. Причины этой изменчивости не выяснены, но более высокий гематокрит и более низкий фетальный гемоглобин (HbF) являются сильными предикторами частых ЛОС [4]. Частые ЛОС, определяемые лечением врачом, и продолжительность более 2 часов были связаны с более высокой смертностью в Совместном исследовании серповидноклеточной анемии (CSSCD), хотя эта связь не оценивалась в современных популяциях, где обращение за медицинской помощью при острых болезненных эпизодах остается обычным явлением. несмотря на наличие специфических методов лечения SCA [3,4,7].

SCA характеризуется специфическими осложнениями, которые являются факторами риска ранней смерти, хотя современные методы лечения, вероятно, изменили естественное течение и смертность от SCA [8–10]. В частности, гидроксимочевина (HU) при SCA является эффективным лекарством, позволяющим значительно снизить количество госпитализаций по поводу боли [9,11]. Плановое хроническое переливание крови у детей с высоким риском инсульта предотвращает как цереброваскулярные события, так и снижает распространенность ЛОС[8,12]. Кроме того, повышенная скорость трикуспидальной регургитации (TRV) является фактором риска смерти в некоторых исследованиях и позволяет предположить сердечно-легочное заболевание, хотя испытания легочных вазодилататоров не продемонстрировали клинической пользы [13–17].Основываясь на этих наблюдениях, мы выдвинули гипотезу, что методы лечения с продемонстрированной эффективностью SCA, такие как программы переливания крови и HU, изменили величину связи между острыми болевыми эпизодами, обращением за медицинской помощью и смертностью. Мы стремились 1) определить маркеры, связанные с ЛОС, для сравнения с установленными связями ЛОС с исходным уровнем гемоглобина и экспрессией HbF и 2) определить, являются ли острые болезненные эпизоды, определяемые стационарным лечением как результат, о котором сообщает пациент (PRO), релевантным показателем тяжести заболевания. и риск смерти в современной когорте SCA в одном специализированном учреждении.

Методы

Исследуемая популяция

Субъекты в возрасте 18 лет и старше были зарегистрированы в соответствии с протоколом оценки взрослых с ВСС после письменного информированного согласия (Когортное исследование Bethesda Sickle Cell Cohort Study, ClinicalTrials.gov, идентификатор NCT00011648) в период с 2001 по 2007 год [14,18]. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и было одобрено Институциональным наблюдательным советом Национального института сердца, легких и крови. Набор осуществлялся через рекламу и работу с местными клиниками, поставщиками медицинских услуг, группами защиты интересов и пациентами.Не были исключены и те, кто получал современные методы лечения, такие как переливание крови и ГУ. Субъекты с любым острым осложнением за 2 недели до оценки не включались, хотя набор был разрешен позднее. Сбор данных включал сбор анамнеза, физикальное обследование и трансторакальную эхокардиограмму, как описано ранее [14,18]. Стационарный гемоглобин, фетальный гемоглобин (HbF), лейкоциты, тромбоциты, ретикулоциты, сывороточная лактатдегидрогеназа (ЛДГ), аспартатаминотрансфераза, билирубин и ферритин определялись во время регистрации с использованием стандартных методик.Субъекты были опрошены на предмет количества тяжелых острых болезненных явлений, требующих лечения у врача в отделении неотложной помощи или стационарного лечения в течение 12 месяцев до оценки в качестве PRO. После регистрации с субъектами связывались с интервалом в 2 года до 2010 г. для документирования выживаемости. Свидетельства о смерти и основное досье социального обеспечения о смерти использовались в качестве дополнительной документации.

Наблюдения, отчеты пациентов об исходах и определения

Анализ ЛОС был ограничен субъектами с ВОС, у которых диагноз был установлен с помощью секвенирования ДНК, электрофореза гемоглобина и/или высокоэффективной жидкостной хроматографии[18].Наличие сопутствующей α-талассемии определяли с помощью мультиплексной полимеразной цепной реакции, как описано ранее [18,19]. «Тяжелые» ЛОС были определены как обращения пациентов в отделение неотложной помощи или госпитализации для обезболивания в течение 12 месяцев до включения в исследование [20]. В это определение не были включены ни болевые эпизоды, возникающие дома без медицинского вмешательства, ни госпитализации по поводу других осложнений ВСС без острой боли. Терапия HU регистрировалась дихотомически на основе решений о лечении, принятых поставщиками первичной медико-санитарной помощи.Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) рассчитывали с использованием сокращенного уравнения модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) [21].

История боли и групповое назначение

В этом отчете количество PRO болезненных ЛОС, как определено выше, использовалось для разделения субъектов на 2 группы: низкий уровень ЛОС (0 посещений отделения неотложной помощи/госпитализаций по поводу боли) и высокий уровень ЛОС (≥1 событие в течение предшествующих 12 месяцев). группы[4]. Группу с высокой болью сравнивали со всеми остальными.

Статистический анализ

Непрерывное сравнение данных проводилось с помощью теста Уилкоксона или Пирсона χ 2 между группами ЛОС со значениями p.Используя выбранные переменные, значимые с помощью одномерного анализа, мы определили модель логистической регрессии путем пошагового обратного исключения, где все переменные имели α ≤ 0,05. Отношения шансов регрессии сравнивали 75 90 203 th 90 204 относительно 25 90 203 th 90 204 процентилей для непрерывных переменных, рассчитываемых как e 90 203 (коэффициент) (75-й процентиль – 25-й процентиль) 90 204 . В анализе выживаемости использовалось моделирование пропорциональных рисков Каплана-Мейера и Кокса. Предположение о пропорциональных рисках было выполнено, поскольку было проверено линейностью перемасштабирования невязок Шенфельда зависимых от времени ковариат.Для сравнения представлены двусторонние α ≤ 0,05, определенная статистическая значимость с поправкой Бонферрони. Анализы проводились с помощью Prism (программное обеспечение Graph Pad, Сан-Диего, Калифорния), R (http://CRAN.R-project.org), SAS 9.1.3 (Cary, NC), STATA 9.0 (College Station, TX) и SVS (Golden Helix, Bozeman, MT).

Результаты

Участники

Двести шестьдесят четыре пациента с SCA с данными VOC PRO были доступны для анализа в текущем исследовании из популяции из 400 оцениваемых субъектов с SCD.Средний возраст участников SCA составлял 32 года, и 126 (47%) были мужчинами. Сорок один процент людей сообщили о лечении HU, а 39 % сообщили о том, что им в течение жизни сделали более 10 переливаний эритроцитарной массы.

Сильные болезненные эпизоды и клинико-лабораторные характеристики

Характеристики групп SCA ЛОС показаны в Таблице 1. Сто шестьдесят участников исследования (60%) сообщили, по крайней мере, об одном тяжелом ЛОС, требующем стационарного лечения за 12 месяцев, предшествующих включению, и 22% лиц в этой группе сообщили о 5 или несколько таких событий.Пациент сообщил об астме, остром грудном синдроме и приапизме в анамнезе между группами ЛОС, равно как и доля лиц с одновременной α-талассемией. Хотя это и не является статистически значимым, более высокая доля участников исследования в группе острого болевого кризиса находилась на ГУ, с большей вероятностью получила> 10 переливаний эритроцитарной массы и имела 1 или более эпизодов острого грудного синдрома. Лица в группе частых неотложных состояний/госпитализаций имели более высокую среднюю концентрацию гемоглобина (9.2 против 8,4 г/дл; P = 0,0007) и сывороточный ферритин (618 против 313 мг/л; P = 0,009), а сывороточная лактатдегидрогеназа (ЛДГ) (346 против 378 ЕД/л; P = 0,004) и мочевая кислота (5,5 против 6,20 мг). /дл; P=0,03) были ниже. Концентрация фетального гемоглобина не различалась между группами (7,7 против 6,9%; P=0,3). Доля испытуемых с повышенной скоростью регургитации трикуспидального клапана (TRV) ≥ 2,5 м/сек, ранее описанным маркером подозрения на сердечно-легочное заболевание у взрослых с SCA [8,13], не отличалась между группами.Далее мы сравнили 2 подгруппы болевого кризиса с 1-4 посещениями/гопитализациями неотложной помощи и более чем с 4 посещениями/гопитализациями неотложной помощи с теми, у кого события были менее частыми (таблица S1). Сравнение этих 3 групп показало значительные различия в концентрации гемоглобина (P<0,0001), ферритина (P=0,02) и ЛДГ (P=0,009), хотя при попарном сравнении 2 групп с болевым кризисом ни одна из них существенно не отличалась, что позволяет предположить, - классификация групп болевых кризисов не помогает выявить дополнительные связи с ЛОС.Как показано в таблице 2, более высокий уровень гемоглобина (ОШ 2,04, 95% ДИ: 1,3–3,1, р = 0,001), ферритина сыворотки (ОШ 2,2, 95% ДИ: 1,3–3,7, р = 0,003) и холестерина ЛПВП (ОШ 1,56, 95% ДИ: 1,1-2,2, P = 0,01) были независимо связаны с 1 или более тяжелыми болевыми эпизодами, которые потребовали посещения отделения неотложной помощи или госпитализации по данным множественного логистического регрессионного анализа.

4 0,1 95 (46.9) 37 (37.4) 96 (31-43)
Parameter Subcucteathory NO ED / госпитализации ≥1 ED / госпитализации
N или Медиана N с данными N или Медиана
Возраст, лет (МКР) 104 33.5 (25.5-46.0) 160 31.0 (25.0-40,0)
10310 104 160 0,7
Мужской 51 (49.0) 75 (46.9)
женщины 53 (51.0) 85 (53.1)
Гидроксиуреа, N (%) 100 38 (38,0) 158 69 (43.7) 0,4 0,4
Зажиженные переливания, N (%) 99 136 0,1
0 10 (10.1) 6 (4.4)
1-10 52 (52.5) ​​ 64 (47.1)
66 (48.5)
α- талассемия (носительство или признак), N (%) 77 22 (28.6) 130 130 37 (28.5) 0,9
астма, N (%) 101 16 (15.8) 158 26 (16.5) 0,9
Острый синдром груди, n (%) 102 79 (77.5) 157 135 (86,0) 0,08
48 22 (45.8) 75 33 (44,0) 0.8
TRV ≥ 2.5, м / с., N (%) 95 56 (59,0) 138 65 (47.1) 0,08
TRV ≥ 3.0 , м / сек., n (%) 95 22 (23.2) 138 21 (15.2) 21 (15.2) 0,1
WBC, 10 9 / L (IQR) 100 10,4 (8,5-12,1) 155 10,4 (8,7-12,6) 0.5
Гематокрит,% (IQR) 100 24,6 (21.0-28.1) 155 155 26.9 (24.3-29.3) 0,0003
Фетальный гемоглобин,% (IQR ) 94 94 6,9 (2.9-11.5) 151 7.7 (3.4-13.5) 0.3
Ферритин, мкг / л (IQR) 96 313 (107-1 052 ) 145 618 (199-1 569) 0.009
Лактат дегидрогеназа, U / L (IQR) 94 94 378 (302-495) 135 346 (256-416) 0,004
Aspartate Aminotransferase, U / L (IQR) 99 99 42 (33.0-51.0) 152 38 (28-54) 0.2
Total Bilirobin, MG / DL (IQR) 99 3.1 ( 1,9-4,1) 152 2,6 (1,7-3,8) 0.2
УЗИСКАЯ МАСС, МГ / ДЛ (IQR) 99 99 6.2 (5.3-7.9) 154 5.9 (4.6-7.3) 0,03
Липопротеин высокой плотности / dl (IQR) 89 36 (31-43) 142 142 39 (33-47) 0,02
C-реактивный белок, мг / дл (IQR) 88 0,20 (0,20-0,74) 140 0,31 (0,20-0,0.79) 99) 0,7 0,7
Гломерельная скорость фильтрации, мл / мин. / 1.73 м 2 (IQR) 101 160,6 (103.3-199.6) 155 162.3 (122.3-203,4) 0,4

Таблица 1. Характеристики взрослой когорты ВОС по пациентам, сообщившим о тяжелой ЛОС, потребовавшей посещения отделения неотложной помощи/госпитализации в прошлом году.

4
Независимая переменная * Коэффициент или (95% CI) P Значение P
Hematocrit 0.51 1.99 (1.46-2.71) 0,0008
0,45 0,45 1.83 (1.34-2.49) 0,005
HDL-холестерин 0.35 1.61 (1.20-2.16) 0,01

Таблица 2. Характеристики, связанные с пациентами, сообщившими о тяжелых ЛОС, с помощью многопараметрической логистической регрессии.

Пациент сообщил, что сильные болевые кризы являются независимым фактором риска смертности у взрослых с ВСС

Чтобы определить, остаются ли тяжелые болевые кризы фактором риска ранней смертности у современных пациентов с ВСС, был проведен одномерный анализ выживаемости.При медиане наблюдения 4,92 года 40 (15,1%) пациентов умерли и 9 (3,4%) выбыли из-под наблюдения. Каплан-Мейер показал более молодой возраст смерти в группе с высоким содержанием летучих органических соединений (55,8 против 66,2 года; P = 0,04) (рис. 1). Каплан-Мейер также показал значительную разницу при сравнении 3 подгрупп с болью (0 посещений/госпитализаций в отделениях неотложной помощи, 1-4 посещений/госпитализаций в отделениях неотложной помощи и ≥5 посещений/госпитализаций в отделениях неотложной помощи) (P = 0,02 для тренда, рисунок S1). Поскольку кривые Каплана-Мейера, сравнивающие 2 группы боли (1-4 и ≥5 посещений/госпитализаций в отделение неотложной помощи), существенно не отличались (P=0.22, рисунок S1), в анализе пропорциональных рисков Кокса для смертности использовалась категориальная классификация групп с высоким (≥1 посещением отделения неотложной помощи/госпитализацией) и низкой групповой классификацией ЛОС. Риск смерти среди 208 поддающихся оценке субъектов с 35 смертельными исходами во время последующего наблюдения с помощью моделирования пропорциональных рисков снова был значительно выше при более чем 1 тяжелой ЛОС в течение последних 12 месяцев (относительный риск [RR] 2,68, P = 0,03), более высокий TRV (ОР 2,41, р<0,0001), повышенный уровень ферритина (ОР 4,00, р=0,001) и низкая расчетная скорость клубочковой фильтрации (ОР 2,001).73, р<0,0001) (табл. 3).

9078 9
Коэффициент риска RR (95% CI) * P 0
ED / госпитализация, ≥1 в прошлом году 2.68 (1.1 6.5) 0.03
TRV 2.41 (1.5-3.9)
<0,0001 Ferritin 4,00 (1.8-9.0) 0,001 GFR 2.73 (1,6-4,6) <0,0001

Обсуждение

Мы исследовали использование ЛОС в медицинских учреждениях и их связь со смертностью в современной когорте ВСС с высокой распространенностью лечения ГУ, терапии, которая не была доступна субъектам, включенным в первый отчет об этой связи [4]. Мы также описываем клинические и лабораторные характеристики, связанные с тяжелыми ЛОС, о которых сообщали пациенты, что привело к посещению отделения неотложной помощи или госпитализации.Хотя другие генотипы ВСС (гемоглобин SC и S бета плюс талассемия) испытывают вазоокклюзионную боль, настоящий анализ был ограничен серповидноклеточной анемией (гомозиготный гемоглобин S) из-за хорошо известных различий в лабораторных параметрах и частоте боли между этими генотипами. 4,7,22]. В нашей когорте около 40% лиц с ВОС сообщили об отсутствии госпитализаций или экстренного лечения в отделении неотложной помощи по поводу тяжелых ЛОС в течение 12 месяцев до их первоначальной оценки в этом исследовании, в то время как 22% сообщили о 5 или более визитах в отделение неотложной помощи или госпитализации. в тот же период времени.Эти результаты подчеркивают вариабельность тяжелых болезненных ЛОС в пределах одного генотипа, несмотря на доступность современной терапии, специфичной для ВСС.

Несмотря на сообщения об общем улучшении выживаемости при ВСС, летучие органические соединения по-прежнему связаны с преждевременной смертью, как и результаты CSSCD, и, вероятно, остаются подходящим маркером тяжести заболевания [4,7]. Связь более высокого стационарного гемоглобина с ЛОС снова повторяет ключевое наблюдение из CSSCD, вероятно, из-за эффекта более высокой вязкости, способствующего сладжированию микрососудов и вазоокклюзии [23,24].Связь более высокого уровня ЛДГ с группой без посещений/госпитализаций в отделении неотложной помощи показывает сильную отрицательную корреляцию между ЛДГ и гемоглобином, хотя их эффекты не были независимыми друг от друга посредством логистической регрессии. Наше обнаружение более высокой нагрузки железом в группе посещения/госпитализации неотложной помощи может отражать большее количество переливаний эритроцитарной массы, о которых сообщают в этой группе. Обострение анемии является часто наблюдаемым осложнением острых болезненных ЛОС, которые часто лечат переливанием эритроцитарной массы в условиях стационара.Высокий уровень ферритина также может быть отражением высокого воспалительного состояния в этой группе, хотя другие воспалительные маркеры не были значительно повышены в этой группе с высоким содержанием ЛОС. Наконец, более высокий уровень холестерина ЛПВП был независимо связан с более частыми ЛОС. Гипохолестеринемия часто встречается при ВСС и других анемиях и считается проявлением повышенной эритроидной пролиферации [25]. Формирование мембран эритроидных клеток требует холестерина, и, таким образом, повышенный уровень холестерина ЛПВП в сыворотке может быть маркером меньшей активности костного мозга у пациентов с СКА и более высоким гематокритом [26,27].Потребуются дополнительные исследования для определения механизма гипохолестеринемии при ВОС и того, имеет ли этот маркер отношение к патофизиологии вазоокклюзии.

Вопреки ожидаемой связи, концентрация фетального гемоглобина не была значительно выше в группе без визитов в отделение неотложной помощи/госпитализации. Антиметаболит HU эффективен для уменьшения осложнений ВОС, включая частые сильные болезненные ЛОС, при этом одним из предполагаемых механизмов действия является увеличение продукции гемоглобина плода, что, в свою очередь, уменьшает серповидную полимеризацию гемоглобина и вазоокклюзию [9].Отсутствие этой связи с фетальным гемоглобином может быть связано со многими факторами, в том числе с путаницей показаний HU, что является внутренним ограничением обсервационных исследований. Другие потенциальные смешанные переменные, не оцененные в этом исследовании, включают адекватность дозировки HU, продолжительность терапии HU и соблюдение режима ее использования. Тем не менее, отсутствие связи между более высоким фетальным гемоглобином и меньшим количеством летучих органических соединений также было зарегистрировано в современной педиатрической когорте SCA, которая не лечилась HU [28].

Связь между болезненными визитами ЛОС в отделение неотложной помощи, госпитализацией и смертностью, как сообщалось CSSCD почти 20 лет назад, по-прежнему остается значимой в современную эпоху специфических методов лечения ВСС. Кроме того, наш анализ показывает, что более частые тяжелые ЛОС, требующие использования медицинских услуг, связаны со смертностью независимо от других известных факторов риска, включая повышенный TRV, почечную недостаточность и подозрение на отягощение железом. Эти факторы могут отражать независимые аспекты тяжелого заболевания и хронического повреждения органов в группе ЛОС.Мы не можем комментировать причины смерти этих людей, поскольку большинство участников наблюдались и получали помощь в местных отделениях неотложной помощи или больницах. Наши результаты показывают, что люди с историей обращения за медицинской помощью по поводу тяжелых болевых кризисов и наличием любого из вышеперечисленных факторов риска смертности подвергаются особенно высокому риску смерти и должны лечиться агрессивно с помощью соответствующих методов лечения.

Одним из ограничений этого исследования было изучение исходов, о которых сообщают пациенты (тяжелые ЛОС), что могло привести к систематической ошибке самовоспоминания и заниженной или завышенной оценке числа фактических посещений отделения неотложной помощи/госпитализаций.Ежедневная боль, которую испытывают амбулаторные взрослые, недооценивается и часто лечится в домашних условиях; поэтому явления амбулаторной боли не охватываются определениями использования [6]. Наличие такой закономерности в нашем исследовании могло привести к недооценке частоты тяжелых кризов ЛОС в нашей популяции. Несмотря на эти ограничения, связанные с тяжелым болевым кризисом в качестве исхода, о котором сообщают пациенты, это определение боли при ВОС (т. е. частота болевых кризисов) также было полезным в качестве клинической конечной точки в испытаниях лекарственных средств, поскольку пациент сообщал о компоненте предстоящего качества жизни. измерение для взрослых с ВСС (ASCQ-Me или информационная система измерения качества жизни взрослых серповидноклеточных клеток) и в качестве прогностического маркера смертности в CSSCD [7,9,16,29,30].Частота болевых кризов также может представлять собой наследственный фенотип для исследований генетических модификаторов при ВСС [31]. В некоторой степени это подтверждает наше использование экономичных результатов, о которых сообщают пациенты, для истории боли для оценки тяжести заболевания SCA.

Наши результаты показывают, что приведенные выше лабораторные исследования являются биомаркерами, свидетельствующими о клинической тяжести ВСС, которая способствует преждевременной смертности у современных пациентов, получающих современные методы лечения. Хотя эти ассоциации могут представлять эпифеномены клинической тяжести, они обеспечивают несколько гипотетических целей для будущих исследований вмешательств, направленных на увеличение продолжительности жизни при ВСС.

Благодарности

Авторы хотели бы поблагодарить участников исследования, медперсонал Клинического центра NIH и Бритни Холл. Доктор Лена Диау также выражает благодарность за критический обзор этой рукописи. Регистрация испытания: Идентификатор Clinicaltrials.gov: NCT00011648.

Вклад авторов

Задумал и разработал эксперименты: JGT DD. Выполняли эксперименты: JN DA CS MPL AC M. Hall GJK JGT. Проанализированы данные: DD ZW MK M. Hildesheim GJK JGT.Написал рукопись: DD JGT.

Каталожные номера

  1. 1. Kauf TL, Coates TD, Huazhi L, Mody-Patel N, Hartzema AG (2009) Стоимость медицинского обслуживания детей и взрослых с серповидноклеточной анемией. Am J Hematol 84: 323-327. дои: https://doi.org/10.1002/ajh.21408. PubMed: 19358302.
  2. 2. Steinberg MH (1999) Лечение серповидно-клеточной анемии. N Engl J Med 340: 1021-1030. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199

    3401307. PubMed: 10099145.
  3. 3.Brousseau DC, Owens PL, Mosso AL, Panepinto JA, Steiner CA (2010)Использование неотложной помощи и повторная госпитализация при серповидно-клеточной анемии. ДЖАМА 303: 1288-1294. doi: https://doi.org/10.1001/jama.2010.378. PubMed: 20371788.
  4. 4. Platt OS, Thorington BD, Brambilla DJ, Milner PF, Rosse WF et al. (1991) Боль при серповидноклеточной анемии. Ставки и факторы риска. N Engl J Med 325: 11-16. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM1943250103. PubMed: 1710777.
  5. 5. Powars DR, Chan LS, Hiti A, Ramicone E, Johnson C (2005) Исход серповидно-клеточной анемии: 4-летнее обсервационное исследование 1056 пациентов.Медицина (Балтимор) 84: 363-376. doi: https://doi.org/10.1097/01.md.0000189089.45003.52. PubMed: 16267411.
  6. 6. Smith WR, Penberthy LT, Bovbjerg VE, McClish DK, Roberts JD et al. (2008) Ежедневная оценка боли у взрослых с серповидно-клеточной анемией. Энн Интерн Мед 148: 94-101. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-148-2-200801150-00004. PubMed: 18195334.
  7. 7. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro O et al. (1994) Смертность при серповидно-клеточной анемии.Продолжительность жизни и факторы риска ранней смерти. N Engl J Med 330: 1639-1644. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199406093302303. PubMed: 7993409.
  8. 8. Adams RJ, McKie VC, Hsu L, Files B, Vichinsky E et al. (1998) Профилактика первого инсульта путем переливания крови у детей с серповидноклеточной анемией и аномальными результатами транскраниальной допплерографии. N Engl J Med 339: 5-11. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM1998070233

    . PubMed: 9647873.

  9. 9. Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ, Barton FB et al.(1995) Влияние гидроксимочевины на частоту болевых кризов при серповидноклеточной анемии. Исследователи многоцентрового исследования гидроксимочевины при серповидноклеточной анемии. N Engl J Med 332: 1317-1322. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM199505183322001. PubMed: 7715639.
  10. 10. Гастон М.Х., Вертер Дж.И., Вудс Дж., Пегелоу С., Келлехер Дж. и др. (1986) Профилактика пероральным пенициллином у детей с серповидноклеточной анемией. Рандомизированное исследование. N Engl J Med 314: 1593-1599. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM198606193142501.PubMed: 3086721.
  11. 11. Стейнберг М.Х., Маккарти В.Ф., Кастро О., Баллас С.К., Армстронг Ф.Д. и др. (2010) Риски и преимущества длительного применения гидроксимочевины при серповидноклеточной анемии: 17,5-летнее наблюдение. Am J Hematol 85: 403-408. PubMed: 20513116.
  12. 12. Миллер С.Т., Райт Э., Аббуд М., Берман Б., Файлс Б. и др. (2001) Влияние хронического переливания крови на частоту возникновения боли и острого грудного синдрома во время исследования по предотвращению инсульта (STOP) при серповидноклеточной анемии.J Pediatr 139: 785-789. doi: https://doi.org/10.1067/mpd.2001.119593. PubMed: 11743502.
  13. 13. Castro O, Hoque M, Brown BD (2003)Легочная гипертензия при серповидно-клеточной анемии: результаты катетеризации сердца и выживаемость. Кровь 101: 1257-1261. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2002-03-0948. PubMed: 12393669.
  14. 14. Gladwin MT, Sachdev V, Jison ML, Shizukuda Y, Plehn JF et al. (2004)Легочная гипертензия как фактор риска смерти у пациентов с серповидно-клеточной анемией.N Engl J Med 350: 886-895. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa035477. PubMed: 14985486.
  15. 15. Родитель Ф., Башир Д., Инамо Дж., Лайоннет Ф., Дрисс Ф. и др. (2011)Гемодинамическое исследование легочной гипертензии при серповидно-клеточной анемии. N Engl J Med 365: 44-53. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1005565. PubMed: 21732836.
  16. 16. Мачадо Р.Ф., Барст Р.Дж., Йоветич Н.А., Хасселл К.Л., Като Г.Дж. и соавт. (2011) Госпитализация из-за боли у пациентов с серповидно-клеточной анемией, получавших силденафил по поводу повышенного TRV и низкой переносимости физической нагрузки.Кровь 118: 855-864. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2010-09-306167. PubMed: 21527519.
  17. 17. Minniti CP, Machado RF, Coles WA, Sachdev V, Gladwin MT et al. (2009)Антагонисты эндотелиновых рецепторов при легочной гипертензии у взрослых пациентов с серповидно-клеточной анемией. Бр Дж. Гематол 147: 737-743. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2009.07906.x. PubMed: 19775299.
  18. 18. Тейлор Дж. Г., Аках Д., Кобб С., Орр Н., Перси М.Дж. и др. (2008)Мутации и полиморфизмы в генах гемоглобина и риск легочной гипертензии и смерти при серповидно-клеточной анемии.Am J Hematol 83: 6-14. дои: https://doi.org/10.1002/ajh.21035. PubMed: 17724704.
  19. 19. Лю Ю.Т., Олд Дж.М., Майлз К., Фишер К.А., Weatherall DJ и др. (2000)Быстрое обнаружение делеций альфа-талассемии и трипликации гена альфа-глобина с помощью мультиплексных полимеразных цепных реакций. Бр Дж. Гематол 108: 295-299. doi: https://doi.org/10.1046/j.1365-2141.2000.01870.x. PubMed: 106
  20. .
  21. 20. Taylor JG, Nolan VG, Mendelson L, Kato GJ, Gladwin MT et al. (2008)Хронический гипергемолиз при серповидноклеточной анемии: связь сосудистых осложнений и смертности с менее частой вазоокклюзионной болью.ПЛОС ОДИН 3: e2095. doi: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0002095. PubMed: 18461136.
  22. 21. Леви А.С., Бош Дж.П., Льюис Дж.Б., Грин Т., Роджерс Н. и др. (1999) Более точный метод оценки скорости клубочковой фильтрации по креатинину сыворотки: новое уравнение прогноза. Модификация диеты при почечной недостаточности. Исследовательская группа. Энн Интерн Мед 130: 461-470. doi: https://doi.org/10.7326/0003-4819-130-6-199

    0-00002. PubMed: 10075613.

  23. 22. Нагель Р.Л., Фабри М.Е., Стейнберг М.Х. (2003)Парадокс болезни гемоглобина SC.Кровь Откровение 17: 167-178. doi: https://doi.org/10.1016/S0268-960X(03)00003-1. PubMed: 12818227.
  24. 23. Billett HH, Kim K, Fabry ME, Nagel RL (1986)Процент плотных эритроцитов не предсказывает заболеваемость серповидно-клеточным болезненным кризисом. Кровь 68: 301-303. PubMed: 3719102.
  25. 24. Баллас С.К., Ларнер Дж., Смит Э.Д., Суррей С., Шварц Э. и др. (1988) Реологические предикторы тяжести болезненного кризиса серповидно-клеточной анемии. Кровь 72: 1216-1223. ПабМед: 3167204.
  26. 25. Шалев Х., Капелушник Дж., Мозер А., Ноблер Х., Тамари Х. (2007)Гипохолестеринемия при хронических анемиях с повышенной эритропоэтической активностью. Am J Hematol 82: 199-202. дои: https://doi.org/10.1002/ajh.20804. PubMed: 17039515.
  27. 26. Зорка С., Фриман Л., Хильдесхайм М., Аллен Д., Ремали А.Т. и соавт. (2010)Уровни липидов при серповидно-клеточной анемии, связанной с гемолитической тяжестью, сосудистой дисфункцией и легочной гипертензией. Br J Haematol 149: 436-445.doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2141.2010.08109.x. PubMed: 20230401.
  28. 27. Sasaki J, Waterman MR, Buchanan GR, Cottam GL (1983)Липиды плазмы и эритроцитов при серповидноклеточной анемии. Clin Lab Haematol 5: 35-44. PubMed: 6851435.
  29. 28. Bean CJ, Boulet SL, Ellingsen D, Pyle ME, Barron-Casella EA et al. (2012) Полиморфизм промотора гена гемоксигеназы-1 связан со снижением частоты острого грудного синдрома среди детей с серповидно-клеточной анемией.Кровь 120: 3822-3828. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2011-06-361642. PubMed: 22966170.
  30. 29. Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ, McMahon RP et al. (1995) Дизайн многоцентрового исследования гидроксимочевины при серповидноклеточной анемии. Исследователи многоцентрового исследования гидроксимочевины. Испытания Control Clin 16: 432-446. doi: https://doi.org/10.1016/S0197-2456(95)00098-4. PubMed: 8

    6.

  31. 30. Хутс В.К., Шурин С.Б. (2012)Будущие направления исследований серповидно-клеточной анемии: перспектива NIH.Pediatr Blood Cancer 59: 353-357. doi: https://doi.org/10.1002/pbc.24180. PubMed: 22517801.
  32. 31. Lettre G (2012) Поиск генетических модификаторов тяжести заболевания при бета-гемоглобинопатиях. Cold Spring Harbour Perspectives Med 2.

Серповидноклеточная анемия — Знания @ AMBOSS

Последнее обновление: 24 марта 2022 г.

Резюме

Синдромы серповидноклеточной анемии являются наследственными гемоглобинопатиями. Гомозиготная серповидноклеточная анемия (HbSS, аутосомно-рецессивная) является наиболее распространенным вариантом серповидно-клеточного синдрома и встречается преимущественно у лиц африканского и восточно-средиземноморского происхождения.Черта серповидно-клеточной анемии встречается у гетерозиготных носителей (HbSA). Другие редкие варианты серповидно-клеточного синдрома встречаются у лиц с одним аллелем HbS и одним другим аллелем (талассемия HbC или Hb-β). Точковая мутация в бета-цепи гемоглобина приводит к замене глутаминовой кислоты валином, что приводит к изменению структуры (и свойств) гемоглобина. Аномальный гемоглобин полимеризуется при дезоксигенации, в результате чего образуются серповидные эритроциты, вызывающие окклюзию сосудов и ишемию. Серповидноклеточная анемия проявляется в раннем детстве симптомами, связанными с окклюзией сосудов и гемолитической анемией.Инфаркты селезенки, почек, костей, ЦНС и других органов являются частыми и вызывают прогрессирующую потерю функции органов и острую и хроническую боль в пораженных частях тела. Острые болезненные вазоокклюзионные кризы провоцируются состояниями, связанными со снижением напряжения кислорода. Неонатальный скрининг на серповидноклеточную анемию был реализован в США, что позволяет поставить диагноз до первого проявления заболевания. У детей старшего возраста и взрослых для диагностики состояния используются количественные тесты гемоглобина.Краеугольные камни лечения включают лечение болезненных вазоокклюзионных кризов, гемолитической анемии и осложнений заболевания, а также профилактику инфекции. Аллогенная трансплантация костного мозга является единственным радикальным методом лечения.

См. также острый грудной синдром.

Эпидемиология

Эпидемиологические данные относятся к США, если не указано иное.

Патофизиология

Клинические признаки

  • Начало
    • ~ у 30% симптомы развиваются в первый год жизни; > 90% к возрасту 6 лет
    • Проявляется после 6-месячного возраста при снижении продукции HbF и повышении уровня HbS
  • Острые симптомы
    • Острый гемолитический криз (тяжелая анемия)
    • Инфекция
    • Вазоокклюзионные явления

Диагностика

Диагностика

Мониторинг заболевания

Лечение

Длительное лечение

Профилактика инфекций

Профилактика вазоокклюзионных кризов и лечение анемии

Лечебная терапия

Осложнения

Повреждения органов

Рецидивирующие сосудистые окклюзии и диссеминированные инфаркты приводят к прогрессирующему повреждению органов и потере их функций.У гомозигот этот прогресс связан с высокой заболеваемостью и смертностью. У гетерозигот поражение органов встречается очень редко.

В результате повторного инфаркта селезенки у серповидноклеточных больных селезенка чаще атрофируется, чем увеличивается!

Перечислим наиболее важные осложнения. Выбор не является исчерпывающим.

Серповидноклеточная анемия и малярия

Особые группы пациентов

Серповидноклеточная анемия при беременности

[5]
  • Обзор: Оценка и консультирование рекомендуется до зачатия.
    • Оценка включает подтверждение диагноза, измерение исходного артериального давления и определенных параметров крови (например, гемоглобина, ферритина, креатинина), анализ мочи и тестирование партнера на гемоглобинопатию.
    • При генетическом консультировании следует обсудить вероятность наследования заболевания ребенком, сопутствующие риски и варианты беременности, такие как использование донорской спермы, суррогатная беременность и усыновление.
  • Материнские осложнения [6] [7]
  • Осложнения для плода: повышенный риск задержки роста плода, низкий вес при рождении и преждевременные роды [6]
  • Управление [5]

Одноминутная телеграмма по теме

Заинтересованы в новейших медицинских исследованиях, сокращенных до одной минуты? Подпишитесь на Одноминутную Телеграмму в разделе «Советы и ссылки» ниже.

Каталожные номера

  1. Schultz CL, Tchume-Johnson T, Jackson T, Enninful-Eghan H, Schapira MM, Smith-Whitley K. Репродуктивные намерения у матерей маленьких детей с серповидно-клеточной анемией. Рак крови у детей . 2020; 67 (5): стр. 28227. doi: 10.1002/pbc.28227. | Открыть в режиме чтения QxMD
  2. Аль Джама Ф.Е., Гасем Т., Буршайд С., Рахман Дж., Аль Сулейман С.А., Рахман М.С. Исход беременности у пациенток с гомозиготной серповидно-клеточной анемией в университетской больнице, Восточная Саудовская Аравия. Arch Gynecol Obstet . 2009 г.; 280 (5): стр. 793-797. doi: 10.1007/s00404-009-1002-7. | Открыть в режиме чтения QxMD
  3. Боафор Т.К., Олайеми Э., Галаданчи Н. и др. Исходы беременности у женщин с серповидно-клеточной анемией в странах с низким и высоким уровнем дохода: систематический обзор и метаанализ.. BJOG . 2016; 123 (5): стр. 691-8. дои: 10.1111/1471-0528.13786. | Открыть в режиме чтения QxMD
  4. Гонг Л., Парих С., Розенталь П.Дж., Гринхаус Б.Биохимические и иммунологические механизмы, с помощью которых признак серповидноклеточной анемии защищает от малярии. Малар Дж . 2013; 12 (1): стр. 317. дои: 10.1186/1475-2875-12-317. | Открыть в режиме чтения QxMD
  5. Модель Б., Дарлисон М. Глобальная эпидемиология нарушений гемоглобина и производные показатели обслуживания. Bull World Health Organ . 2008 г.; 86 (6): стр. 480-487.
  6. Сальер С.В. Неотложная гематологическая помощь .Эльзевир ; 2007 г. : п. 555-574
  7. Hernigou P, Daltro G, Flouzat-Lachaniette CH, Roussignol X, Poignard A. Септический артрит у взрослых с серповидноклеточной анемией часто связан с остеомиелитом или остеонекрозом. Clin Orthop Relat Res . 2010 г.; 468 (6): стр. 1676-81. doi: 10.1007/s11999-009-1149-3 . | Открыть в режиме чтения QxMD
  8. Банерджи С. Серповидноклеточная гепатопатия. Гепатология .2001 г.; 33 (5): стр. 1021-1028. doi: 10.1053/jhep.2001.24114. | Открыть в режиме чтения QxMD
  9. Герольд Г. Терапия . Герольд Г ; 2014
  10. Лонго Д., Фаучи А., Каспер Д., Хаузер С., Джеймсон Дж., Лоскальцо Дж. Принципы внутренней медицины Харрисона, 18-е издание, 2011 г. . Макгроу-Хилл Медикал ; 2011
  11. Йон и др. Ведение серповидно-клеточной анемии: резюме научно обоснованного отчета 2014 года, подготовленного членами группы экспертов.. ДЖАМА . 2014; 312 (10): стр. 1033-48. дои: 10.1001/jama.2014.10517 . | Открыть в режиме чтения QxMD
  12. Доказательное управление серповидноклеточной анемией: отчет экспертной группы, 2014 г. https://www.nhlbi.nih.gov/sites/default/files/media/docs/sickle-cell-disease-report%20020816_0.pdf . Обновлено: 1 сентября 2014 г. Доступ: 27 ноября 2019 г.
  13. Аль-Салем А. Острый грудной синдром при серповидноклеточной анемии .Спрингер ; 2015
  14. Острый грудной синдром. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441872/. Обновлено: 1 января 2019 г. Доступ: 27 ноября 2019 г.
  15. Ховард Дж., Харт Н., Робертс-Хэрвуд М. и др. Руководство по ведению острого грудного синдрома при серповидноклеточной анемии. Бр Дж Гематол . 2015 г.; 169 (4): стр. 492-505. дои: 10.1111/bjh.13348. | Открыть в режиме чтения QxMD
  16. Баллас С.К., Лифф С., Бенджамин Л.Дж. и др.Определения фенотипических проявлений серповидноклеточной анемии. Ам Дж Гематол . 2009 г. : п.НА-НА. дои: 10.1002/ajh.21550. | Открыть в режиме чтения QxMD
  17. Чатурведи С., Гафури Д.Л., Глассберг Дж., Кассим А.А., Родегир М., ДеБон М.Р. Быстро прогрессирующий острый грудной синдром у лиц с серповидноклеточной анемией: особый фенотип острого грудного синдрома. Ам Дж Гематол . 2016; 91 (12): стр. 1185-1190. doi: 10.1002/ajh.24539 . | Открыть в режиме чтения QxMD
  18. Лечение серповидноклеточной анемии. https://www.nhlbi.nih.gov/files/docs/guidelines/sc_mngt.pdf . Обновлено: 1 января 2002 г. Доступ: 26 февраля 2020 г.
  19. Dessap AM, Deux J-F, Abidi N, et al. Тромбоз легочной артерии при остром грудном синдроме при серповидноклеточной анемии. Am J Respir Crit Care Med . 2011 г.; 184 (9): стр. 1022-1029. дои: 10.1164/rccm.201105-0783oc . | Открыть в режиме чтения QxMD
  20. Вичинский Е.П., Ноймайр Л.Д., Эрлз А.Н. и соавт. Причины и исходы острого грудного синдрома при серповидноклеточной анемии. N Английский J Med . 2000 г.; 342 (25): стр. 1855-1865. doi: 10.1056/nejm200006223422502 . | Открыть в режиме чтения QxMD
  21. Отрок З.К., Тибодо С.Р., Джекапс Р. Сосудистый доступ для замены эритроцитов. Переливание . 2018; 58 (S1): с.569-579. doi: 10.1111/trf.14495. | Открыть в режиме чтения QxMD
  22. Окомо У, Меремикву ММ. Жидкостная заместительная терапия при острых приступах боли у людей с серповидно-клеточной анемией. Кокрановская база данных систематических обзоров . 2017 . дои: 10.1002/14651858.cd005406.pub5 . | Открыть в режиме чтения QxMD

Использование кислорода для профилактики и лечения

Клиническое применение

Определение серповидноклеточной анемии и ее экономического бремени глобиновой цепи, что приводит к структурно аномальному гемоглобину S или сложной гетерозиготности по гемоглобину S и другой аномалии β-глобиновой цепи, обычно гемоглобину C или β-талассемии.Кроме того, α-талассемия является модификатором клинических проявлений ВСС. Гемоглобин SS (HbSS) и талассемия HbS бета-0 проявляются схожим клиническим образом и обычно вместе называются серповидноклеточной анемией (SCA), которая является наиболее тяжелым подтипом серповидноклеточной анемии.¹

HbSS представляет большую долю SCD в Северной и Южной Америке, Соединенном Королевстве и некоторых регионах Африки, в то время как более высокие доли гемоглобина SC наблюдаются в Буркина-Фасо и гемоглобина Sβ-талассемии в Греции и Индии.Как было подтверждено в исследованиях PUSH и Walk-PHaSST, HbSS, отсутствие сопутствующей альфа-талассемии и низкие уровни гемоглобина F, как правило, связаны с более выраженным гемолизом, более низким уровнем насыщения гемоглобина кислородом, большей долей повышенной скорости трикуспидальной регургитации и головным мозгом. натрийуретический пептид и увеличение индекса массы левого желудочка.²

Полимеризация HbS при ВСС приводит к очень сложному каскаду процессов, который включает:

  • усиление адгезии эритроцитов к эндотелию сосудов

  • активация тромбоцитов

  • продукция воспалительных
    цитокинов

  • окклюзия сосудов.

  • Аномальные серповидные эритроциты нарушают кровоток в капиллярах, при этом вазоокклюзия приводит к ишемии дистальных тканей, ишемически-реперфузионному повреждению и сопутствующему воспалению.¹¹ ВСС характеризуется хроническим гемолизом, приводящим к хронической анемии (средний концентрация Hgb около 8 г/дл) и усталость. Результатом могут быть мучительная боль, гемолиз, острый грудной синдром, некроз костей или суставов, сепсис, инсульт, острый холецистит, легочная гипертензия, легочная эмболия, жировая эмболия костного мозга, приапизм, а также почечная недостаточность с повышенной заболеваемостью и смертностью. окклюзии сосудов и нарушении оксигенации тканей (т. е. серповидно-клеточный «кризис»).Кроме того, гемолиз играет центральную роль в патофизиологии, внося значительный вклад в развитие анемии, желтухи, васкулопатии, дефицита оксида азота и воспаления. Васкулопатия при ВСС связана с развитием легочной гипертензии, инсульта, изъязвления нижних конечностей и приапизма, особенно связанных с гемолитической тяжестью.¹² (Подробнее о сложной природе ВСС).

    Демография и смертность

    У детей секвестрация серповидных эритроцитов в селезенке может привести к увеличению селезенки, глубокой анемии, инфекции из-за отсутствия функции селезенки и смерти в возрасте до 8 лет.¹³ В этой уязвимой группе ВСС является причиной значительной заболеваемости и смертности. Фактически, до 16% смертей детей в возрасте до 5 лет в Западной Африке могут быть связаны с серповидно-клеточной анемией¹⁴ (Подробнее о новых стратегиях лечения ВСС в педиатрической популяции). у взрослых с SCA (т. е. гомозиготных по серповидному гемоглобину) средний возраст на момент смерти составлял 42 года для мужчин и 48 лет для женщин. Среди лиц с серповидно-клеточной болезнью гемоглобина С средний возраст смерти составлял 60 лет для мужчин и 68 лет для женщин.

    Среди взрослых с ВСС 18% смертей приходится на пациентов с явной органной недостаточностью, преимущественно почечной, в то время как 33% процентов не имели клинических проявлений органной недостаточности, но умерли во время острого серповидно-клеточного криза (примечательно, что 78% сообщили о боли, синдром грудной клетки или оба; у 22% был инсульт). У пациентов с SCA острый грудной синдром, почечная недостаточность, судороги, исходное количество лейкоцитов выше 15 000 клеток на кубический миллиметр и низкий уровень фетального гемоглобина были связаны с повышенным риском ранней смерти.Среди пациентов с SCA 50% выжили после 5-го десятилетия. У значительной части умерших не было явной хронической органной недостаточности, но они прошли во время острого эпизода боли, грудного синдрома или инсульта. в Африке.¹⁷ В США ВСС встречается примерно у 1 из каждых 365 рождений чернокожих или афроамериканцев и примерно у 1 из каждых 16 300 рождений латиноамериканцев. Примерно 1 из 13 чернокожих или афроамериканцев рождается с серповидно-клеточным признаком (SCT).Оценки численности населения варьируются от 104 000 до 138 900 на основе распространенности заболевания в возрастной когорте, но от 72 000 до 98 000 с поправкой на раннюю смертность. . (Изображение: iStock)

    Общественное здравоохранение

    Поэтому несколько глобальных агентств, включая ООН и Всемирную организацию здравоохранения, признали ВСС проблемой общественного здравоохранения.¹⁹˒²⁰ Если посмотреть на общую стоимость ухода за популяцией детей и взрослых с ВСС, расходы на госпитализацию по всей стране значительны и составляют около полумиллиарда долларов в год. Вполне вероятно, что эти расчеты явно занижены. Необходимо также учитывать обширное отделение неотложной помощи и лечение без госпитализации, а также другие социальные расходы, что значительно увеличивает фактическое финансовое бремя для общества.²¹

    По словам Одаме, в странах с низким уровнем дохода эти проблемы приводят к потеря выходных в школе и на работе, что еще больше усугубляет социально-экономические ограничения для большинства людей с этим заболеванием.«Таким образом, повышение качества медицинской помощи значительно повлияет на результаты лечения пациентов, максимально увеличив их образовательные достижения и повысив их социально-экономическую продуктивность». Многие взрослые с серповидно-клеточной анемией в той или иной степени являются инвалидами, и многие имеют различные повреждения органов, что затрудняет их работу. Члены семьи часто оказываются опекунами, при этом экономическое бремя ложится на плечи.

    Подходы к лечению

    Воздействие на первопричины

    Длительное лечение ВСС может включать гидроксимочевину, которая увеличивает выработку гемоглобина F, тем самым снижая частоту возникновения серповидности.Было показано, что гидроксимочевина снижает частоту болевых кризов у ​​некоторых пациентов, что связано с величиной ответа на лечение HbF.²³

    В ноябре 2019 года FDA одобрило два преобразующих метода лечения серповидно-клеточной анемии: Oxbryta и Adakveo. Oxbryta (вокселотор) увеличивает сродство гемоглобина к кислороду, что приводит к снижению концентрации дезоксигенированного серповидного гемоглобина, тем самым ингибируя полимеризацию, уменьшая степень разрушения эритроцитов и повышая уровень гемоглобина.²⁴˒²⁵ В клинических испытаниях ответ гемоглобина наблюдался уже через две недели, а в некоторых случаях возвращался к почти нормальному уровню. Результаты клинических испытаний показали, что Oxbryta повысила уровень гемоглобина у 51% из 90 пациентов, получавших Oxbryta в высокой дозе 1500 мг в день, по сравнению с 6,5% пациентов, принимавших плацебо.²⁶˒²⁷ Уровень гемоглобина повысился за 24 недели до среднего 9,8 г/дл у пациентов, принимавших Oxbryta в такой высокой дозе, и до 8,9 г/дл у 92 пациентов, получавших более низкую суточную исследуемую дозу 900 мг.В высоких дозах использование Oxbryta также снижало уровни двух установленных биомаркеров гемолиза: ретикулоцитов (на 19,9%) и билирубина (на 29,1%). Oxbryta вводят перорально, один раз в день для пациентов 12 лет и старше.

    Adakveo (crizanlizumab-tmca) представляет собой моноклональное антитело, направленное против гликопротеина P-селектина, который экспрессируется на активированных эндотелиальных клетках и тромбоцитах. адгезией серповидных эритроцитов и лейкоцитов к эндотелию, что приводит к закупорке сосудов и ишемии тканей.Степень адгезии серповидных эритроцитов коррелирует с вазоокклюзией и повышенной тяжестью заболевания.²⁹

    Р-селектин, который экспрессируется на поверхности эндотелия, опосредует аномальное вращение и статическую адгезию серповидных эритроцитов к поверхности сосуда in vitro. Транслокация эндотелиального Р-селектина на клеточную поверхность приводит к быстрой адгезии серповидноклеточных эритроцитов к сосудам и развитию закупорки сосудов у трансгенных мышей с серповидноклеточной анемией. -окклюзионный криз ежегодно (среднегодовая частота 1.63 посещения) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (средняя годовая частота посещений 2,98). Кроме того, у 36% пациентов, получавших Адаквео, не возникало вазоокклюзионного криза во время исследования, и это привело к увеличению времени, в течение которого у пациентов развился первый вазоокклюзионный криз после начала лечения, с 1,4 до 4,1 месяца.³¹ Адаквео вводят в пациентам 16 лет и старше, внутривенно, в течение 30 минут, на 0, 2 неделе, а затем каждые 4 недели.

    Лечебная терапия

    Лечебная терапия при ВСС может включать: редактирование или

  • перепрограммированные стволовые клетки.

  • Эти методы лечения широко используются, а некоторые генные методы лечения проходят клинические испытания. Однако стоимость и доступность этих новых методов лечения ограничивают их глобальное применение даже в странах с высоким уровнем дохода.

    Предотвращение кризиса

    После подтверждения ВСС основное внимание уделяется предотвращению и снижению частоты кризисов. Профилактические кризисные подходы могут включать в себя:

    • Кислородная терапия во время сна

    • Избегание температурных крайностей

    • Хорошее увлажнение

    • 1

      Антималария Профилактика

    • Болезненная болезнь

    • добавка фолиевой кислоты

    • регулярное переливание крови в сочетании с железо-
      хелатирующей терапией по показаниям

    • поддерживайте открытые двери и/или окна, чтобы улучшить циркуляцию воздуха в помещении во время сна.

    Кислород как средство лечения:

    Что говорится в литературе

    На момент написания этой статьи поиск в PubMed не выявил статей, в которых оценивалось использование кислорода для предотвращения серповидно-клеточного кризиса. Тем не менее, в литературе хорошо известно, что ночная гипоксемия является прелюдией к вазоокклюзионному кризу (ВОК).³²⁻³⁴ Сосудистая окклюзия и нарушение оксигенации тканей являются предвестником мучительной боли, шинирования грудной клетки с последующей гипоксемией, острого грудного синдрома. , гемолиз, дистальная ишемия тканей, ишемически-реперфузионное повреждение, сопутствующее воспаление, приводящее к поражению органов и другим осложнениям с повышенной заболеваемостью и смертностью.Автор считает, что оксигенотерапия является простым, но экономически эффективным способом предотвращения летучих органических соединений и связанных с ними заболеваемости и смертности.

    В соответствии с редакционной гипотезой Eaton (1976) и др., «Время капиллярного прохождения составляет порядка 1 секунды, а насыщение клеточного гемоглобина при выходе из капилляра составляет менее 75%. Клетка остается в венозном возврате при относительно постоянном насыщении в течение различных промежутков времени, в среднем около 15 секунд, прежде чем достичь легких, где она быстро реоксигенируется.Оксигенация в легких приводит к полной внутриклеточной дегеляции, и из-за высокого артериального PH гемоглобин остается негелеобразным до тех пор, пока клетка не достигнет капилляра. С момента попадания клетки в капилляр насыщение кислородом непрерывно снижается. В результате растворимость внутриклеточного гемоглобина непрерывно снижается, коэффициент пересыщения увеличивается, а время задержки серповидности уменьшается. Если время задержки становится короче, чем время, необходимое клетке для выхода из капилляра, внутри капилляра возникает серповидность с возможностью вазоокклюзии.С другой стороны, время задержки может не стать таким коротким, и клетка достигнет венозной системы раньше, чем начнется серповиднообразование…

    микроциркуляции за счет ригидных клеток… Таким образом, кризис возникает, когда время задержки достаточно сокращается или время капиллярного транзита достаточно удлиняется, чтобы значительно увеличить эту вероятность Ацидоз, обезвоживание и лихорадка, а также кислородное голодание, которые заметно снижают время задержки рассматривались как факторы, которые могут ускорить кризис.Повреждение тканей более вероятно в органах, где время задержки короткое или где время капиллярного транзита велико… Напротив, повреждение миокарда при инфаркте встречается нечасто, даже если напряжение кислорода в капиллярах низкое, по-видимому, из-за быстрого кровоток в коронарном русле. ”³⁵

    Eaton и др. далее заявили: «Скорость связывания и диссоциации кислорода настолько высока (миллисекунды), что фракционное насыщение нормального гемоглобина в течение ∼1-секундной продолжительности кровотока через микроциркуляторное русло определяется только по давлению кислорода.”³⁶

    Вазоокклюзионный кризис и триггеры

    ВСС характеризуется хронической гемолитической анемией, а также рецидивирующей и чрезвычайно болезненной ЛОС, последняя из которых может привести к острому грудному синдрому, аваскулярному некрозу и повреждению органов. Считается, что феномен ЛОС возникает в результате блокады капилляров при низком насыщении кислородом с последующей активацией явлений воспаления и адгезии, что еще больше увеличивает повреждение. Эти болезненные кризы часто требуют медицинской помощи и госпитализации.

    Патофизиологические триггеры, которые могут способствовать ЛОС, включают: гипоксию, дневную нагрузку, раннее пробуждение с укороченной продолжительностью сна, дневную нагрузку, стресс, усталость, физическую нагрузку, воздействие холода, прием алкоголя, авиаперелет, высоту более 2000 м. футов, инфекции, малярии или беременности.

    У пациентов с серповидно-клеточной анемией ЛОС обычно возникает чаще всего ночью из-за относительной гипоксии в результате различной степени апноэ во сне или из-за триггера, которому пациент мог подвергнуться в течение дня.Во время сна минимальное насыщение кислородом значительно ниже. Castele и соавт. провели 5 ночных и 7 дневных исследований для дальнейшего изучения этого вопроса. % во время бодрствования и 91,4% +/- 0,8% во время сна. Во время бодрствования самая низкая насыщенность составляла 90% +/- 0,5%; во время сна отмечалось падение наименьшей сатурации кислорода до 86,5% +/- 0,9%. У всех пациентов падение сатурации кислорода сопровождалось уменьшением глубины дыхания без изменения частоты дыхания.

    • Эта ночная гипоксемия является прелюдией к ЛОС. Другое исследование показало, что низкое ночное насыщение кислородом «значительно связано с более высокой частотой болезненных кризисов». Другие триггеры кризов, которые связаны с различной степенью тканевой гипоксии, могут включать физическую нагрузку, усталость, инфекцию и воздействие холода. Воздействие холода приводит к сужению сосудов и замедлению транзита, что может спровоцировать кризис.

    • Известно, что после перелетов коммерческими авиалиниями у пациентов с ВСС развиваются такие осложнения, как боль в костях, инфаркт селезенки, остеонекроз (аваскулярный некроз) тазобедренного сустава и, в некоторых случаях, затяжной кризис, приводящий к смерти (неофициальный отчет) .Эти осложнения были связаны с длительной десатурацией кислорода на больших высотах, при этом сатурация кислорода составляла всего 77%.³³⁻³⁹

    серповидность эритроцитов и летучие органические соединения, насколько известно автору, в медицинской литературе не было опубликовано статей об использовании кислорода для предотвращения и лечения серповидно-клеточного криза, тем самым предотвращая повреждение органов.

    В последнее десятилетие появление портативных кислородных концентраторов с батарейным питанием, которые генерируют кислород из окружающего воздуха, освободило людей от необходимости иметь источники для подачи и пополнения кислородных баллонов.

    В клинике боли автора в Калифорнии за последние 15 лет кислород через носовые канюли перед сном или перед сном был назначен 20 пациентам с ВСС с результирующим снижением частоты на 85-90% их ЛОС. По словам пациентов, эта кислородная терапия была простой, но изменила их жизнь.Не было ни одного пациента, применявшего кислород перед сном, который проснулся в кризе. Пациенты, которые действительно испытали криз, были теми, кто забыл применить кислород в присутствии другого вазоокклюзионного триггера (например, дневной нагрузки) или пациентов с основной инфекцией. У других пациентов дневные кризы возникали в результате воздействия триггеров, таких как простуда, обезвоживание, инфекция и т. д. По клиническому опыту автора, при возникновении криза введение кислорода после первых нескольких минут уже не является профилактическим, а может быть частью неудачный протокол.

    Автор рекомендует вводить кислород через носовые канюли со скоростью от 1,5 до 2 литров в минуту с помощью домашнего или переносного кислородного концентратора для поддержания насыщения кислородом > 95%. Кислород также следует вводить на протяжении всего полета авиакомпании.

    Кислород можно получать из кислородных баллонов или, что удобнее и с меньшими затратами на обслуживание, с помощью переносных концентраторов кислорода, таких как SeQual Eclipse, Inogen, Respironics, AirSep и других, которые извлекают кислород из окружающего воздуха.Кислород должен подаваться непрерывным потоком из баллона или концентратора. По опыту автора, импульсная подача кислорода, вызванная усилием вдоха, не обеспечивает адекватной доставки кислорода и не должна использоваться.

    По мнению автора, в соответствии с государственной политикой коммерческие авиакомпании должны быть уполномочены предоставлять медицинский кислород пассажирам, которые в нем нуждаются. Кислород с непрерывным потоком может подаваться из системы подачи кислорода по трубопроводу, из кислородного баллона, одобренного FAA, или из концентратора.Концентраторы, которые обеспечивают только импульсную подачу кислорода, вызванную усилием вдоха, не обеспечивают адекватную подачу кислорода для коммерческих авиаперелетов, не рекомендуются.

    Ведение — кислород и парентеральные НПВП и опиоиды

    Ведение на дому

    Ведение серповидно-клеточного криза требует немедленного прекращения; чем дольше длится кризис, тем больше потенциальное повреждение органов и воспаление в результате ишемии. Продолжительные сильные болевые кризы увековечивают порочный круг с шинированием грудной клетки из-за боли, усилением гипоксии, ведущей к усилению вазоокклюзии, усилением воспаления и усилением боли.Как только у пациента наступает полномасштабный криз, введение кислорода само по себе не остановит его, и если болевой криз не контролировать в течение первых 30 минут, он будет прогрессировать, и пациенту потребуется госпитализация.

    По клиническому опыту автора, прекращение серповидно-клеточного болевого кризиса должно быть достигнуто в домашних условиях в течение первых 15–30 минут от начала кризиса. Это может быть сделано путем немедленного введения кислорода, внутримышечной инъекции противовоспалительных препаратов, таких как НПВП кеторолак (при отсутствии каких-либо противопоказаний), и лечения и устранения боли с помощью парентеральных опиоидов, таких как гидроморфон, морфин или фентанил, внутримышечно. (IM) или подкожная (SQ) инъекция.

    Пациенты и их родственники или опекуны должны иметь под рукой эти лекарства, аналогичные EpiPen, и быть обучены введению этих лекарств в/м или п/к в домашних условиях, а также использованию реверсивного агента, такого как интраназальный налоксон. Пациенты могут принимать эти лекарства самостоятельно, если они живут с родственником или опекуном, который может следить за ними.

    Пациенту и его опекуну/семье следует выдать стандартную дозу противовоспалительного и опиоидного препарата, который пациент ранее получал и переносил в контролируемых медицинских условиях.Например, если пациент ранее переносил 1 мг Дилаудида (гидроморфона) и 60 мг кеторолака в медицинских учреждениях, то пациенту может быть предоставлена ​​стандартная доза 1 мг Дилаудида в дополнение к 60 мг кеторолака в отдельном шприце. Семья также должна быть обучена использованию недорогих напальчниковых пульсоксиметров с сигнализацией для наблюдения за пациентом, а также должна быть обеспечена и обучена введению назального спрея налоксона для купирования любой передозировки опиоидами. Если однократная доза парентерального препарата не купирует криз, пациенту следует порекомендовать обратиться в медицинское учреждение.Когда такие меры принимаются дома в течение первых 15–30 минут после кризиса, кризис, вероятно, закончится, и у подавляющего большинства пациентов можно будет избежать госпитализации.

    Примечание. Использование только пероральных обезболивающих препаратов для купирования кризиса в домашних условиях может превратить кризис, который должен длиться несколько минут, в кризис, который может длиться недели и привести к большему повреждению органов.

    Ведение в медицинском учреждении

    Если кризис не разрешится или появятся дополнительные осложнения, включая лихорадку, озноб, одышку, усиление покраснения мочи, свидетельствующее о гемолизе, боль в груди или животе, пациент должен быть проинформирован обратиться за неотложной медицинской помощью.В медицинской клинике или больнице пациента следует обследовать на наличие причин боли, отличных от ЛОС. Если боль, вызванная ЛОС, нетипична, медицинская бригада должна оценить другие возможные причины боли. Необходимо собрать анамнез, физикальное обследование и диагностические тесты. Они должны включать общий анализ крови (ОАК) с дифференциалом, подсчет ретикулоцитов, серийный ОАК, рентгенографию грудной клетки или КТ, а у пациентов с температурой > 101,3°F (38,5°С) посев крови и посев мочи, при подозрении на инфекцию тракта и мазки крови на малярийных паразитов при подозрении на малярию.⁴⁰

    Контроль боли и воспаления парентеральным путем в сочетании с оксигенотерапией необходимо начинать быстро в течение первых 30 минут. Рекомендации по обезболиванию, опубликованные Национальным институтом сердца, легких и крови (NHLBI) в 2014 г. в отчете «Доказательное лечение серповидно-клеточной анемии», включают следующее: доза, основанная на общей суточной дозе опиоидов короткого действия, которые в настоящее время принимаются дома для контроля ЛОС.

  • Вводить парентерально опиоиды подкожно, когда внутривенный доступ затруднен.

  • Повторно оценивайте боль и при необходимости повторно вводите опиоиды при продолжающейся сильной боли каждые 15–30 минут, пока боль не станет контролируемой согласно отчету пациента.

  • Сохранить или рассмотреть вопрос об увеличении дозы на 25% до тех пор, пока боль не станет контролируемой.

  • Повторная оценка после каждой дозы на предмет обезболивания и побочных эффектов.

    Дополнительные рекомендации NHLBI:

  • Чтобы снизить риск развития острого грудного синдрома у взрослых и детей, госпитализированных по поводу ЛОС, поощряйте использование стимулирующей спирометрии в состоянии бодрствования.

  • Взрослым и детям с эуволемией и ВСС и ЛОС, которые не могут пить жидкости, вводите внутривенную гидратацию не выше поддерживающей дозы, чтобы избежать гипергидратации.

  • У взрослых и детей с ВСС и ЛОС, получающих лечение опиоидами, контролируйте чрезмерную седацию, измеряя седацию с помощью объективной шкалы седации и уровней оксигенации.

  • Постепенно снижайте дозу парентеральных опиоидов по мере исчезновения ЛОС.

  • Взрослым и детям с ВСС и ЛОС не следует проводить переливание крови, если нет других показаний к переливанию, таких как: исходный уровень

  • обменное переливание крови при симптоматическом тяжелом ОКС (определяемое по насыщению крови кислородом менее 90%, несмотря на дополнительный кислород) Инсульт.

  • Последующее лечение пациентов с лихорадкой должно включать внутривенное введение антибиотиков, обеспечивающих защиту от внебольничной пневмонии и грамотрицательных кишечных микроорганизмов, лечение малярии по показаниям, а также простое или обменное переливание крови, где это показано. Оцените пациентов, у которых концентрация гемоглобина на 2 г/дл или более ниже их исходного уровня (или менее 6 г/дл, если исходный уровень неизвестен) на острую секвестрацию селезенки, апластический эпизод, отсроченную гемолитическую трансфузионную реакцию, ОКС и инфекцию.Лечите апластические события с помощью немедленного переливания эритроцитарной массы, направленного на восстановление гемоглобина до безопасного (не обязательно исходного) значения. Изоляция госпитализированных пациентов (капельные меры предосторожности) необходима для предотвращения распространения парвовируса B19 среди беременных женщин и других лиц с ВСС или ослабленным иммунитетом. У людей с гиповолемией из-за тяжелой острой секвестрации селезенки немедленно обеспечьте инфузионную терапию внутривенно.

    Обсуждение и заключение

    Судя по клиническому опыту автора с пациентами с внезапной сердечной смертью, нет другого лечения, которое было бы широко доступно или сравнимо с кислородом и его способностью быстро изменять жизнь.Стоимость только одной госпитализации может быть эквивалентна цене домашнего или портативного кислородного концентратора. Стоимость концентраторов варьируется от 500 долларов США за базовый домашний концентратор до 2500 долларов США за сертифицированный для полетов портативный концентратор, включая батареи.

    Закупорка сосудов и нарушение оксигенации тканей могут привести к сильной боли, острому грудному синдрому, аваскулярному некрозу и повреждению органов. Наиболее часто болевой криз возникает во время сна, когда происходит снижение насыщения крови кислородом.Предотвратить большинство эпизодов серповидно-клеточного криза и, следовательно, повреждения органов можно быстро путем введения кислорода перед сном или перед сном. Кислород следует вводить перед сном, когда человек подвергается воздействию триггера.

    Автор рекомендует рассматривать оксигенотерапию в качестве стандарта лечения, а политику общественного здравоохранения следует направить на обеспечение оксигенотерапии всех лиц с серповидно-клеточной анемией.

    Дополнительные практические рекомендации от этого автора по профилактике и лечению кризисов серповидно-клеточной боли в этом обновленном руководстве 2021 года, в том числе о том, как дистанционно справляться с болью при серповидно-клеточной анемии с помощью телемедицины.

    См. наши ссылки
    1. CDC. Что такое серповидноклеточная анемия? Доступно по адресу: www.cdc.gov/ncbddd/sicklecell/facts.html. Доступ: 30 декабря 2019 г.
    2. Сараф С.Л., Молоки Р.Е., Нурайе М. и др. Различия в клинических и генотипических проявлениях серповидноклеточной анемии в разных странах мира. Pediatr Respir Respir. 2014;15(1):4-12.
    3. Херрик Дж.Б. Своеобразные удлиненные и серповидные эритроциты при тяжелой анемии. Arch Int Med 1910; 6:517-521.
    4. Хан Э.В., Гиллеспи Э.Б. Серповидноклеточная анемия. Arch Int Med 1927;39:233.
    5. Scriver JR, Waugh TR. Исследование случая серповидноклеточной анемии. Can Med Assoc J. 1930;23(3):375-380.
    6. Полинг Л., Итано Х.А., Сингер С.Дж., Уэллс И.К. Серповидноклеточная анемия, молекулярное заболевание. Наука. 1949;25;110(2865):543-548.
    7. Полинг Л. Молекулярная болезнь и эволюция. Bull NY Acad Med. 1964; 40:334-342.
    8. Френетт ПС, Атве ГФ.Серповидноклеточная анемия: старые открытия, новые концепции и перспективы на будущее. Дж Клин Инвест. 2007;117(4):850-858.
    9. Уотсон Дж., Стахман А.В., Билелло Ф.П. Значение малочисленности серповидно-клеточных лейкоцитов у новорожденных негритянских младенцев. Am J Med Sci . 1948;215(4):419-423.
    10. Ингрэм ВМ. Аномальные гемоглобины человека. Сравнение нормального гемоглобина человека и серповидноклеточного гемоглобина методом дактилоскопии. Биохим Биофиз Акта . 1958;28(3):539-545.
    11. Посуда Р.Е., де Монталамбер М., Тшилоло Л., Аббуд М.Р.Серповидно-клеточная анемия. Ланцет. 15 июля 2017 г .; 390 (10091): 311-323.
    12. Minniti CP, Eckman J, Sebastiani P, et al. Язвы на ногах при серповидно-клеточной анемии. Am J Гематол. 2010;85(10):831-833.
    13. Като Г.Дж., Хеббель Р.П., Стейнберг М.Х., Гладвин М.Т. Васкулопатия при серповидно-клеточной анемии: биология, патофизиология, генетика, трансляционная медицина и новые направления исследований. Ам Дж Гематол . 2009;84(9):618-625.
    14. ВОЗ. Серповидноклеточная анемия: отчет Секретариата.59-я Всемирная ассамблея здравоохранения. С2006. 2011. Доступно по адресу: https://apps.who.int/iris/handle/10665/20890. Доступ: 15 декабря 2019 г.
    15. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF и др. Смертность при серповидноклеточной анемии. Продолжительность жизни и факторы риска ранней смерти. N Английский J Med . 19949;330(23):1639-44.
    16. Lanzkron S, Carroll CP, Haywood C Jr. Показатели смертности и возраст на момент смерти от серповидно-клеточной анемии: США, 1979–2005 гг. Представитель общественного здравоохранения, 2013 г.; 128(2):110–116.
    17. Айгун Б., Одаме И.Глобальный взгляд на серповидно-клеточную анемию. Рак крови у детей. 2012;59(2):386-390.
    18. Хассел КЛ. Популяционные оценки серповидноклеточной анемии в США. Am J Prev Med . 2010; 38 (4 Дополнение): S512-521.
    19. ООН. Заявление: Послание Генерального секретаря о серповидноклеточной анемии. 19 июня 2009 г. Доступно по адресу: www.un.org/sg/en/content/sg/statement/2009-06-19/secretary-generals-message-sickle-cell-anaemia. Доступ: 6 января 2020 г.
    20. ВОЗ.Серповидноклеточная анемия: стратегия для Африканского региона ВОЗ. Доступно по адресу: www.afo.who.int/publications/sickle-cell-disease. По состоянию на 6 января 2020 г.
    21. Шехтер А.Н. Расходы и исходы при серповидноклеточной анемии. Отдел общественного здравоохранения 1997;112(1):38–39.
    22. Одаме I. Перспектива: нам нужно глобальное решение. Природа. 2014;515(7526):S10.
    23. Smith WR, Ballas SK, McCarthy WF, et al. Связь между лечением гидроксимочевиной и интенсивностью боли, применением анальгетиков и утилизацией амбулаторных пациентов с серповидноклеточной анемией. Обезболивающее. 2011;12(5):697-705.
    24. FDA одобряет новый метод лечения серповидно-клеточной анемии [выпуск новостей]. Отдел новостей FDA; 25 ноября 2019 г. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-novel-treatment-target-abnormality-sickle-cell-disease. По состоянию на 10 января 2020 г.
    25. FDA одобряет новый вокселотор для лечения серповидно-клеточной анемии [пресс-релиз]. отдел новостей AJMC; , 25 ноября 2019 г. https://www.ajmc.com/newsroom/fda-approves-novel-sickle-cell-disease-treatment-voxelotor.По состоянию на 10 января 2020 г.
    26. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, et al. НАДЕЖДА Следователи. Рандомизированное исследование фазы 3 вокселотора при серповидноклеточной анемии. N Engl J Med. 8 августа 2019 г.; 381(6):509-519.
    27. Томпсон А. Целевой агент для серповидно-клеточной анемии — изменение белка, но не гена. N Engl J Med. 8 августа 2019 г.; 381(6):579-580.
    28. FDA одобряет первую таргетную терапию для лечения пациентов с болезненными осложнениями серповидно-клеточной анемии [выпуск новостей].Отдел новостей FDA; 15 ноября 2019 г. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-targeted-therapy-treat-patients-painful-complication-sickle-cell-disease. По состоянию на 10 января 2020 г.
    29. Hebbel RP, Boogaerts MA, Eaton JW, Steinberg MH. Прилипание эритроцитов к эндотелию при серповидноклеточной анемии — возможный детерминант тяжести заболевания. N Engl J Med. 1980;302:992-995.
    30. Эмбери С.Х., Мацуи Н.М., Рамануджам С. и др. Вклад Р-селектина эндотелиальных клеток в микрососудистый кровоток серповидных эритроцитов мышей in vivo. Кровь. 2004; 104:3378-3385.
    31. Атага К.И., Кутлар А., Кантер Дж. и др. Кризанлизумаб для профилактики болевых кризов при серповидно-клеточной анемии. N Engl J Med. 2 февраля 2017 г .; 376 (5): 429-439.
    32. Castele RJ, Strohl KP, Chester CS и др. Насыщение кислородом во сне у больных серповидноклеточной анемией. Arch Intern Med. 1986;146(4):722-725.
    33. Mascarenhas MI, Loureiro HC, Ferreira T, Dias A. Характеристика патологии сна при серповидно-клеточной анемии: исследование случай-контроль. Детский пульмонол. 2015;50(4):396-401.
    34. Hargrave DR, Wade A, Evans JP, et al. Ночное насыщение кислородом и болезненные кризы серповидно-клеточной анемии у детей. Кровь. 2003;101(3):846-848.
    35. Eaton WA, Хофрихтер Дж., Росс PD. От редакции: Время задержки гелеобразования: 8а возможная детерминанта клинической тяжести серповидно-клеточной анемии. Кровь. 1976;47(4):621-627.
    36. Eaton WA, Банн HF. Лечение серповидноклеточной анемии путем воздействия на полимеризацию HbS. Кровь. 2017;129(20):2719-2726.
    37. Райт В., Кербл Р., Швингер В. и др. Боль в костях после дальнего перелета как первое проявление болезни HbSC. Клин Падиатр . 2003;215(2):7-75.
    38. Rotter R, Luttgens WF, Peterson WL, et al. Инфаркт селезенки при серповидноклеточной анемии во время полета на самолете: патогенез, анализ гемоглобина и клинические особенности шести случаев. Ann Intern Med. 1956;44(2):257-270.
    39. Сили Дж. Вопрос № 504. Каково парциальное давление кислорода в коммерческом самолете на высоте 30 000 футов? ФизЛинк.ком. Доступно по адресу: www.physlink.com/Education/AskExperts/ae504.cfm. Доступ: 15 декабря 2019 г.
    40. Национальный институт сердца, легких и крови. Отчет группы экспертов, Доказательное лечение серповидноклеточной анемии. 2014. Доступно по адресу: www.nhlbi.nih.gov/sites/default/files/media/docs/Evd-Bsd_SickleCellDis_Rep2014.pdf. По состоянию на 15 декабря 2019 г.
    41. Национальный институт сердца, легких и крови. Приложение 1: Разработка протоколов обезболивания и различия. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5760360/bin/NIHMS2-supplement-Supp_AppendixS1.docx Дата обращения: 30 декабря 2019 г.
    42. Танабе П., Сильва С., Босуорт Х.Б., Кроуфорд Р. и др. Рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее два протокола вазоокклюзионных эпизодов (VOE) при серповидно-клеточной анемии (SCD). Am J Гематол. 2018;93(2):159-168. •

    Примечания: эта статья была первоначально опубликована 30 января 2020 г. и последний раз обновлялась 5 мая 2021 г.

    Frontiers | Борьба с явлениями слипания нейтрофилов для лечения вазоокклюзионного криза у пациентов с серповидноклеточной анемией

    Введение

    Серповидноклеточная анемия (SCD) — это наследственное заболевание, характеризующееся дефектами гемоглобина, которые деформируют эритроциты (RBC) в «серповидную» форму (1 –3).Клинические проявления, общие для этой наследственной гемоглобинопатии, хронического гемолиза и слипания эритроцитов, которые могут привести к вазоокклюзии (4). Вазоокклюзионный криз (ВОК) определяется клиническими эпизодами сильной ишемической боли из-за недостатка кровотока, что приводит к кумулятивному и необратимому повреждению органов. Таким образом, возникновение ЛОС представляет собой серьезное клиническое событие, ответственное за повышенную заболеваемость и смертность пациентов с серповидно-клеточной анемией. Клинические последствия, связанные с ЛОС, часто проявляются в эпизодах боли, которые различаются по интенсивности и продолжительности в зависимости от сопутствующих заболеваний пациента, таких как диабет.Некоторые пациенты испытывают лишь нечастые болевые кризы каждый год, в то время как другим требуется острая госпитализация для лечения. Лечение боли во время ЛОС часто включает назначение опиоидов, которые, хотя и эффективно уменьшают боль, не лечат основную причину и, следовательно, не снижают значительно риск катастрофического клинического события (5). Таким образом, методы лечения, направленные на предотвращение возникновения ЛОС, в отличие от лечения боли, являются основной проблемой для ученых, стремящихся разработать эффективные методы лечения, направленные на инициацию и блокировку прогрессирования (6).С этой точки зрения мы рассматриваем недавние исследования, подчеркивающие важность воспалительного рекрутирования нейтрофилов и роль адгезивных рецепторов селектина и интегрина в развитии клинического криза. Мы стремимся осветить уроки, извлеченные из доклинических исследований на мышиных моделях ВСС, и то, как они применимы к заболеваниям человека, чтобы оценить результаты недавних клинических испытаний, направленных на рекрутирование нейтрофилов.

    Этиология ЛОС связана с врожденным иммунным ответом, который позволяет лейкоцитам (WBC), преимущественно нейтрофилам, захватывать адгезивные рецепторы, усиленно регулируемые на воспаленном эндотелии.Захваченные нейтрофилы активируются во время взаимодействия с эндотелием в местах воспаленного микроциркуляторного русла, что приводит к усилению регуляции дополнительных молекул адгезии на плазматической мембране, которые служат для рекрутирования дополнительных циркулирующих клеток, таких как серповидные эритроциты (sRBC) и тромбоциты, которые агрегируют, вызывая быструю окклюзию микроциркуляторного русла, приводящую к к ишемии сосудов (рис. 1) (2, 7, 8). Вклад в окклюзию микрососудов вносит большая способность к образованию нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET), характеризующихся деконденсированным хроматином, обогащенным цитруллинированными гистонами и связанным с гранулярными ферментами (9).Патофизиология и потребность в лечении боли, непосредственно связанной с ЛОС у пациентов, были подробно рассмотрены (2, 4, 6, 10, 11). Таким образом, целью этого обзора является освещение роли нейтрофилов в инициации и распространении ЛОС, а также целенаправленных фармакологических вмешательств против молекул адгезии, критически важных для рекрутирования нейтрофилов и гетеротипической адгезии с другими клетками крови во время кровотока в сосудах.

    Рисунок 1 Обзор возникновения и прогрессирования ЛОС при ВСС.Скатывание нейтрофилов к остановке воспаленного эндотелия является нормальным врожденным иммунным ответом на повреждение ткани. Адгезивные нейтрофилы также могут захватывать серповидные эритроциты и тромбоциты в посткапиллярных венулах, что приводит к окклюзии сосудов (верхняя бифуркация). Резкое снижение кровотока и недостаток кислорода приводят к гипоксии, эпизодическим болям и нередко приводят к органной недостаточности. Когда неадекватная активация и адгезия нейтрофилов отсутствуют, а вторичный захват эритроцитов и тромбоцитов ограничен, сосудистая сеть остается перфузированной и здоровой (нижний путь).

    Захват нейтрофилов воспаленным эндотелием инициируется сиалилом Льюисом x (sLe x ), несущим селектиновые лиганды на клетках в кровотоке (12–15). Распознавание лиганда селектинами является ранней стадией воспалительного процесса, опосредующего свертывание лейкоцитов и захват тромбоцитов, поскольку такие селектины являются основной мишенью для терапевтических средств для предотвращения распространения ЛОС. Ранние исследования специфической роли молекул клеточной адгезии, которые индуцируют ЛОС, проводились на мышах из-за наличия генетических нокаутных моделей адгезии лейкоцитов посредством селектинов и интегринов .Однако геномы человека и мыши разошлись за последние 75 миллионов лет, и поэтому функция селектина различается у мыши и человека врожденного иммунного ответа (таблица 1). В то время как нацеливание на селектин было основным направлением при разработке методов лечения ЛОС, необходимо лучше понять, как селектины участвуют в ускорении рекрутирования нейтрофилов, что приводит к ЛОС в более точных моделях ВСС человека, чтобы разработать обоснованные терапевтические методы лечения.

    Таблица 1 Различия между селектинами мыши и человека.

    Функция селектина и механика связей при вазоокклюзионном кризе у человека

    Чтобы понять этиологию ЛОС с точки зрения инициации и развития перегруженного микрососудистого русла, необходимо изучить функцию селектина во время рекрутирования нейтрофилов. У людей три селектина участвуют в формировании стабильных, но преходящих адгезивных связей с углеводными структурами между клетками во взаимодействиях, характеризующихся быстрой кинетикой, которые позволяют клеточной адгезии происходить под действием сил сдвига кровотока (21, 22).Экспрессия эндотелиального E-селектина требует синтеза белка de novo и активируется в течение нескольких часов после активации цитокинов в воспаленных участках с нарушенным кровотоком или фокальным поражением тканей (23, 24). P-селектин предварительно формируется и хранится в тельцах Вейбеля (WPB) эндотелиальных клеток и в α-гранулах циркулирующих тромбоцитов и быстро мобилизуется из этих мест хранения путем слияния с плазматической мембраной, где он участвует в связывании и сворачивании лейкоцитов и тромбоцитов. на воспаленном эндотелии (25, 26).L-селектин, экспрессируемый лейкоцитами, представляет собой гликопротеин, который не только связывает sLe x в качестве основного мотива узнавания углеводов, экспрессируемого PSGL-1 на нейтрофилах, но также представляет sLe x для облегчения возвращения нейтрофилов и последующей активации в воспаленных венулах (27). , 28). Связывание E-селектина с sLe x поддерживает захват и свертывание человеческих, но не мышиных нейтрофилов, тем самым обеспечивая ключевое событие для последующей механосигнализации активации интегрина, которая опосредует остановку лейкоцитов даже в отсутствие передачи сигналов хемокинов (29).Гомотипическая адгезия нейтрофилов наблюдается как вторичный захват нейтрофила из кровотока катящимся или задержанным нейтрофилом посредством L-селектина, связывающего PSGL-1 между клетками (рис. 2А) (29–31). В то время как E-селектин и P-селектин оба участвуют в раннем захвате и адгезии лейкоцитов к эндотелию сосудов, существуют некоторые отчетливые различия. Все селектины имеют схожую структуру, характеризующуюся связывающим лектин доменом, доменом эпидермального фактора роста, переменным числом коротких консенсусных повторов (9 для P-селектина, 6 для E-селектина и 2 для L-селектина), трансмембранным доменом. и цитозольный хвост (13).Несмотря на сходство в структуре, кинетика связывания и способность образовывать прочные связи, которые механотрансдуцируют активацию интегринов, весьма различны (22, 32). P-селектин выступает дальше всего над эндотелиальной поверхностью и, как полагают, обеспечивает начальное взаимодействие между лейкоцитами в свободном потоке посредством узнавания PSGL-1, хотя он также может связывать дополнительные лиганды, включая сульфатированные полисахариды (33). Однако P-селектин не вызывает механотрансдукции активации интегрина на связанных лейкоцитах таким же образом, как связывание E-селектина с L-селектином.E-селектин образует более долгоживущие устойчивые к сдвигу связи с L-селектином по сравнению с P-селектином, что не зависит от узнавания других его родственных лигандов (например, PSGL-1, CD44). L-селектин, по-видимому, уникален для нейтрофилов человека благодаря его распознаванию E-селектином и способности активно конденсироваться в кластеры связей, которые механотрансдуцируют сигналы, приводящие к активации и адгезии β 2 -интегрина (29). Эта функция приписывается зависимому от E-селектина образованию высокоаффинного комплекса с sLe x в точных гидродинамических условиях для образования связывающей связи с L-селектином (34).Молекулярная модель связывания E-селектина sLe x при натяжении предсказывает, что он принимает расширенную конформацию, что было подтверждено рассеянием рентгеновских лучей под малыми углами его связывания с очищенным лигандом (34). Удлиненные комплексы E-селектин/sLe x образуют устойчивые к сдвигу связи, характеризующиеся длительным временем жизни адгезии (~ 500 мс) при достаточно высоком гидродинамическом напряжении сдвига. В то время как при низких скоростях сдвига (т.е. < 1 дин/см 90 203 2 90 204 ), связанных с микрососудистыми областями с медленным кровотоком и ишемией, адгезивные связи менее прочны и диссоциируют быстрее.Это явление называется поведением захвата связи (34–38). Связывание E-селектина с sLe x приводит к совместной локализации L-селектина и PSGL-1 на заднем крае нейтрофилов, процесс, связанный с активацией β 2 -интегрина и остановкой нейтрофилов (26, 29). Поэтапный процесс, изображенный на рисунке 2, иллюстрирует, как нейтрофилы, связанные с эндотелиальным P-селектином, могут способствовать взаимодействию E-селектина и L-селектина и механически сигнализировать об активации и остановке клеток. Селектины являются основной мишенью для ингибирования воспалительной реакции, которая инициирует ЛОС, на том основании, что блокирование адгезивных стадий вазоокклюзионного процесса предотвратит распространение застоя и уменьшит продолжительность и интенсивность болезненных ЛОС у пациентов с ВСС. 2

    Рисунок 2 События связывания, которые приводят к окклюзии сосудов на воспаленном эндотелии. (A) Скручивание нейтрофилов опосредуется P-селектином и E-селектином, связывающим PSGL-1 и L-селектин. Передача сигналов через связи E-селектин/L-селектин приводит к (1) высвобождению MRP8/14 и эндогенной активации поверхностного TLR4, который инициирует активацию интегрина, и (2) прямой передаче сигнала о переходе в высокоаффинное состояние интегрина, способного связывать лиганд. . Высокоаффинный интегрин способен образовывать стабильную связь с VCAM-1 и ICAM-1 на эндотелии, чтобы опосредовать остановку нейтрофилов. (B) Вторичный захват sRBC адгезивными нейтрофилами опосредуется через Mac-1. Механизм захвата является активной областью исследований. (C) Вторичный захват тромбоцитов адгезивными нейтрофилами опосредован поверхностным P-селектином тромбоцитов и его связыванием с PSGL-1 и L-селектином. (D) Прямое связывание sRBC с поверхностью эндотелиальных клеток было приписано P-селектину, подобно вторичному захвату через Mac-1.

    Важность селектинов в ЛОС была тщательно изучена Hidalgo et.al., которые впервые сообщили на модели гуманизированных серповидноклеточных мышей, что опосредованная E-селектином активация β 2 -интегринов на переднем крае нейтрофила способствует переходу от роллинга к остановке в воспаленном микрососудистом русле (39). В этой модели острой летальной ЛОС провоспалительное состояние индуцировали в посткапиллярных венулах путем инъекции фактора некроза опухоли-α (TNF-α). Это приводило к захвату sRBC активированным интегрином α M β 2 (антиген макрофага-1, Mac-1), сгруппированным на переднем крае задержанных нейтрофилов.Генетическая делеция E-селектина (Sele -/-) или P-селектина (Selp -/-) обеспечивала эквивалентное ингибирование захвата нейтрофилов и снижение агрегатов эритроцитов/лейкоцитов в ранние моменты времени в течение 3 часов после стимуляции TNF-α. . Однако нокауты Е-селектина показали меньшую остановку нейтрофилов, а агрегаты эритроцитов/лейкоцитов не обнаруживались в более поздние моменты времени, через 3-5 часов после стимуляции. Напротив, нокауты P-селектина имели всплеск появления агрегатов RBC/WBC через 3-5 часов после стимуляции TNF-α, что приводило к VOC, эквивалентному контрольным мышам WT, испытывающим VOC.Существенным было наблюдение, что у мышей с нокаутом E-селектина сохранялись низкие уровни вторичного захвата эритроцитов, которые поддерживали более высокие скорости кровотока (39). Можно заключить, что ингибирование P-селектина эффективно задерживает прогрессирование ЛОС в первые часы воспалительного процесса, однако присутствие Е-селектина, который поддерживает экспрессию на эндотелии, вызывает устойчивое рекрутирование нейтрофилов-эритроцитов, ответственное за долгосрочное ЛОС. Следует отметить, что другое важное различие между системой человека и мыши касается регуляции транскрипции Р-селектина.В то время как стимуляция эндотелиальных клеток провоспалительным цитокином TNF-α приводит к усилению транскрипции эндотелиального P-селектина в системе мышей, экспрессия эндотелиального P-селектина подавляется после стимуляции TNF-α в микроциркуляторном русле человека. Это было элегантно продемонстрировано в стимулированной TNF-α кремастерной мышце мышей, лишенных мышиного P-селектина, но экспрессирующих человеческий P-селектин, что подтверждает концепцию о том, что P-селектин у людей может быть менее важным в патогенезе прогрессирования VOC, чем E-селектин. (19).

    E-селектин опосредует рекрутирование путем вовлечения L-селектина в нейтрофилы человека во время роллинга, что приводит к остановке через активацию LFA-1 для связывания с ICAM-1, экспрессируемым на воспаленном эндотелии (29). Вторичный захват эритроцитов также можно наблюдать в проточных каналах параллельных пластин, которые имитируют гидродинамические условия, наблюдаемые при нормальной микроциркуляции по сравнению с воспаленной. В такой модели было подтверждено, что захват нейтрофилов человека и гетеротипические агрегаты эритроцитов/лейкоцитов усиливаются у пациентов с серповидно-клеточной анемией (рис. 2В) (40).Примечательно, что антитела, которые блокируют опосредованную Е-селектином активацию Mac-1 на нейтрофилах, также блокируют гетеротипическую агрегацию эритроцитов/лейкоцитов. Это напрямую коррелирует с повышенной выживаемостью по сравнению с изотипическим неблокирующим контрольным антителом (41). Агрегаты тромбоцитов/лейкоцитов также значительно снижаются у мышей с нокаутом Mac-1 во время индуцированного события VOC у мышей (41). Таким образом, и E-селектин, и Mac-1 участвуют в качестве первичных молекул захвата, инициирующих и распространяющих ЛОС. Однако β 2 -интегрины, включая Mac-1 и LFA-1, не являются стратегическими мишенями для лечения ЛОС при ВСС, поскольку лейкоциты нуждаются в этих интегринах для поддержания иммунного надзора и борьбы с инфекцией.Полная блокада функции интегриновой субъединицы может быть опасной для пациентов с иммунодефицитом высокого риска, как это было выявлено в клинических испытаниях блокатора CD11a эфализумаба, который был связан с вирусным менингитом и бактериальным сепсисом у части пациентов, что вызвало его быстрый вывод с рынка в 2009 г. 42). Другая стратегия заключается в нацеливании на селектины, чтобы уменьшить активацию интегрина и захват нейтрофилов. Таким образом, активация интегрина поддерживается посредством альтернативных путей, таких как лигирование хемокинового рецептора, тем самым сохраняя функцию нейтрофилов и Т-клеток, необходимую для борьбы с инфекциями.

    Имеются данные о том, что уровни растворимого Е-селектина в сыворотке выше у пациентов с ВСС, чем у здоровых лиц, и могут повышаться еще больше во время острой ЛОС у пациентов с ВСС (43). Като и др. измерили уровень Е-селектина, Р-селектина, VCAM-1 и ICAM-1 в плазме 160 пациентов, страдающих ЛОС, в течение четырехлетнего периода (44). E-селектин, P-селектин и лиганд интегрина VCAM-1 были значительно повышены у пациентов, страдающих ВСС, по сравнению с контрольной группой. Существенным открытием было то, что пациенты с высоким уровнем растворимого E-селектина напрямую коррелировали с повышенным риском смертности, в то время как пациенты с высоким уровнем растворимого P-селектина значимо не коррелировали с повышенной смертностью.Это указывает на связывание нейтрофилов с E-селектином как на основное средство активации Mac-1 и связывание с его лигандами как на преобладающую особенность, которая управляет адгезией нейтрофилов и прогрессированием ЛОС.

    Е-селектин и Р-селектин распознают различные лиганды на плазматической мембране нейтрофилов. L-селектин и PSGL-1 занимают видное место среди них, поскольку они могут функционировать не только для привязки нейтрофилов к воспаленным посткапиллярным венулам, но и позволяют функционировать в качестве механосигнальных рецепторов, которые активируют быструю остановку клеток через образование связи с высоким сродством β 2 -интегрина в сдвиговом течении (12).Привлечение нейтрофилов человека на воспаленный эндотелий подтверждается преимущественным распознаванием L-селектина E-селектином и PSGL-1 P-селектином соответственно (22, 45–47). Исследования рекрутирования нейтрофилов с использованием сосудисто-миметических микрофлюидных каналов при определенном гидродинамическом сдвиге на субстрате рекомбинантного E-селектина показали, что L-селектин и PSGL-1 совместно локализуются в кластеры на микроворсинках нейтрофилов и спонтанно активируют образование связи β 2 -интегрина на ИКАМ-1 (48).Недавно сообщалось, что образование зацепляющих связей между E-селектином и L-селектином эффективно индуцирует удлинение β 2 -интегрина, что поддерживает его связывание с ICAM-1 во время замедления нейтрофилов, что может инициировать переход к высоко- состояние близости (29). Был идентифицирован механизм, который включает модулирующие кальций белки, родственный миелоидному белку-8 (MRP8) и MRP14 (также известный как MRP8/14, S100A8/S100A9 и кальпротектин). MRP8/14 может модулировать функцию миелоидных клеток путем связывания Toll-подобного рецептора-4, чтобы индуцировать передачу сигналов кальция и реорганизацию цитоскелета (49-51).Известно, что комплекс MRP8/14, высвобождаемый из лейкоцитов в мышиных и человеческих моделях ВСС, способствует воспалению сосудов и повреждению тканей. Подтверждением такого механизма является наблюдение, что у мышей MRP8/14-/- наблюдается снижение накопления нейтрофилов и тяжести поражения, что указывает на его участие в регуляции рекрутирования нейтрофилов (52). Этот механизм связан с острым воспалением, поскольку нейтрофилы, захваченные E-селектином, секретируют MRP8/14, который затем связывает TLR4 на той же клетке, чтобы инициировать удлинение интегрина (29, 49).Блокирование связывания TLR4 обработкой антителом или ингибирование образования связи E-селектин/L-селектин при сдвиге путем добавления миметика sLe x Rivipansel блокирует высвобождение MRP8/14 и значительно снижает удлинение интегрина и временное образование связи с ICAM. -1 (29). Эти данные раскрывают путь, посредством которого связи E-селектин/L-селектин индуцируют высвобождение MRP8/14, которые связывают TLR4 и аутокринным образом сигнализируют о конформационном удлинении LFA-1. Это, наряду с передачей сигналов через вовлеченный и сгруппированный L-селектин , способствует образованию долгоживущих высокоаффинных интегриновых связей и эффективной остановке циркулирующих нейтрофилов в микроциркуляторном русле (22, 45, 53).Этот ранний этап в многоступенчатом процессе рекрутирования нейтрофилов облегчает замедление посредством опосредованного E-селектином роллинга, который активирует высокоаффинный LFA-1 и впоследствии Mac-1. При блокировании низкомолекулярными антагонистами или антителами против L-селектина предотвращается опосредованное LFA-1/Mac-1 рекрутирование нейтрофилов и вторичный захват, наблюдаемый в ЛОС (рис. 2А, В).

    Хотя Е-селектин и Р-селектин опосредуют захват отдельных нейтрофилов, важно выделить гетеротипические адгезивные взаимодействия в генезе ЛОС.Вторичный захват свободнотекущих нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов с прикрепленными лейкоцитами связан с различными болезненными состояниями, такими как образование атеросклеротических бляшек и ЛОС (54, 55). Гомотипическая адгезия нейтрофилов к нейтрофилам опосредуется L-селектином на одной клетке и PSGL-1 на соседней клетке (рис. 2В, С). Это приводит к цепочкам катящихся нейтрофилов, выровненных вдоль направления сдвигового потока, что считается важным в патогенезе ЛОС. Агрегация клеток, приводящая к перегрузке микрососудов, также опосредована взаимодействиями нейтрофилов и тромбоцитов.Активированные тромбоциты экспрессируют P-селектин и могут связывать свободно текущие нейтрофилы, тем самым увеличивая площадь поверхности и вероятность захвата воспаленным эндотелием или адгезивными нейтрофилами (рис. 2C) (56, 57). Адгезивные тромбоциты помогают управлять диапедезом нейтрофилов за счет связывания Mac-1 с GPIIb/IIIa тромбоцитов фибриноген-зависимым образом (58). Клеточные перекрестные помехи между P-селектином тромбоцитов, связывающимся с нейтрофильным PSGL-1 и Mac-1/фибриногеном/GPIIb/IIIa, поддерживают эффективную доставку нейтрофилов к участкам воспаления.В совокупности это указывает на то, что Mac-1 и P-селектин являются рецепторами адгезии, которые могут играть центральную роль в гетеротипических адгезивных событиях тромбоцитов, которые происходят ниже E-селектина при прогрессировании ЛОС. Хотя важность селектинов и их лигандов нельзя переоценить, существуют ключевые различия в функциях между моделями человека и мыши, которые необходимо учитывать для эффективной разработки эффективных терапевтических средств для предотвращения ЛОС.

    О мышах и людях: каковы уроки лечения ЛОС

    Большая часть базы знаний о функции Е-селектина основана на моделях трансгенных мышей, которые показывают, что прокручивание через PSGL-1 вызывает отчетливый механосигнал, который приводит к интегрин-опосредованная остановка нейтрофилов.Ключевое отличие лигандов E-селектина мыши от человека связано с функцией фукозилтрансферазы-9/7, которая имеет решающее значение для сборки лигандов, которые украшают гликопротеины, поддерживающие катание нейтрофилов на E-селектине в микроциркуляторном русле человека, но не мыши (таблица 1) (табл. 18–20). Эти фукозилтрансферазы функционируют для модификации O- и N-связанных углеводов на L-селектине для экспрессии лиганда E-селектина sLe x (18, 20, 59). Эта адаптация у людей позволяет sLe x на L-селектине распознаваться непосредственно E-селектином, чего не происходит с мышиным L-селектином.Наблюдение, что E-селектин мыши играет критическую роль в передаче механосигналов во время катания в воспаленных венулах, объясняется обнаружением того, что распознавание sLe x на PSGL-1 приводит к его совместной кластеризации с L-селектином, что, в свою очередь, вызывает сигнализация снаружи-внутрь активации интегрина (27). Мыши с нокаутом, лишенные L-селектина, не обладают способностью к прямой передаче сигналов снаружи-внутри об активации интегрина, тем не менее, они все еще могут сворачивать через эндотелиальные селектины . Это различие между лигандами Е-селектина человека и мыши может объяснить спонтанную вазоокклюзию, наблюдаемую у людей, а не у мышей в микроциркуляторном русле (60).Понятно, что у людей сигнальный комплекс E-селектин/L-селектин представляет собой первичный этап адгезии нейтрофилов даже в отсутствие цитокина или хемокина. Нацеливание на этот механосигнальный путь путем противодействия образованию связывающих связей селектина может обеспечить стратегический переломный момент для терапевтических целей для предотвращения развития ЛОС у пациентов с ВСС.

    Другое различие в регуляции экспрессии селектина между мышами и людьми заключается в подавлении экспрессии P-селектина у человека и повышении экспрессии мышиного P-селектина во время воспаления, стимулированного TNF-α (19).Доказательства, подтверждающие основную роль P-селектина при ВСС, были продемонстрированы на мышиной модели с отсутствием P-селектина, которая проявляла защитный эффект при легочных ЛОС (61). Чтобы еще больше осветить вклад P-селектина в VOC человека, следующим логическим шагом было бы создание серповидноклеточных мышей, лишенных мышиного P-селектина, но отредактированных для экспрессии человеческого P-селектина. Такая линия гибридных мышей может быть использована для выявления видовых различий в функции P-селектина.

    Таргетная терапия против активации лейкоцитов и тромбоцитов при вазоокклюзионном кризе

    Мышиные модели ВСС незаменимы для анализа молекулярных детерминант вызванного цитокинами и опосредованного селектином застоя сосудов, в том числе для тестирования таргетного лечения селектином (16, 62).В случае низкомолекулярного миметика sLe x ривипансела ® (GMI-1070) мы проверили его способность противодействовать скатыванию и активации нейтрофилов в крови в течение времени лечения в фазе 3 клинических испытаний для лечения ЛОС (29). Используя иммунофлуоресцентную визуализацию нейтрофилов в микрожидкостных каналах в режиме реального времени, мы исследовали молекулярную динамику вовлечения рецептора селектин-лиганд во время перехода от связывания и скручивания клеток к аресту на рекомбинантном E-селектине и ICAM-1 ex-vivo .Было обнаружено, что ривипансел блокирует распознавание Е-селектином sLe x на L-селектине и противодействует образованию зацепляющих связей и передаче сигналов снаружи-внутрь опосредованной интегрином остановке клеток в крови пациентов с ВСС человека. GSnP-6, новый миметик PSGL-1, который блокирует его распознавание E-селектином и P-селектином, эффективно удваивал скорость качения нейтрофилов, но не влиял на передачу L-селектином снаружи-внутри сигналов β 2 -интегрина. или частота свертывания нейтрофилов до остановки (29, 63).Это дифференциальное гликомиметическое ингибирование свертывания нейтрофилов по сравнению с активацией снаружи-внутри интегринов через селектины обнаруживает новую цепь механосигнализации. Передаваемое E-selectin натяжение на L-selectin индуцирует кластеризацию и передачу сигналов в местах фокальной адгезии, что заметно отличается от такового, наблюдаемого в нейтрофилах мышей. PSGL-1 является первичным лигандом для опосредованного E-селектином роллинга у мышей по сравнению с L-селектином нейтрофилов человека. Для определения терапевтической эффективности антагонистов, направленных на распознавание sLe x селектинами при лечении ЛОС, мышиные модели гуманизированного P-селектина и/или анализы ex-vivo можно использовать для количественной оценки высвобождения MRP8/14 и передачи сигнала TLR4 интегрина. активация.

    Улучшение качества жизни пациентов за счет профилактического лечения возникновения ЛОС или сокращения времени до разрешения криза являются важнейшими целями долгосрочного лечения пациентов с ВСС. Текущие стандарты клинического лечения служат для изменения патобиологии заболевания путем переливания крови и введения доз гидроксимочевины, которая служит для увеличения циркулирующего фетального гемоглобина (HbF) и уменьшения полимеризации внутриклеточного серповидноклеточного гемоглобина (HbS) у взрослых и детей (59, 60, 63–66).Исследования Френетта и соавт. продемонстрировали важность повышенного содержания гема в плазме в модели гуманизированных мышей SCD. Фактически, нестимулированные нейтрофилы, выделенные от пациентов с ВСС, быстро начинают формировать НЭО по сравнению с почти полным отсутствием образования НЭО у здоровых людей того же возраста, даже при лечении гидроксимочевиной (67). Этот повышенный уровень гема побуждает арестованные нейтрофилы высвобождать NET, которые связаны с переохлаждением и быстрой смертью. Модуляция плазменного гема действительно изменяет высвобождение NET и последующее выживание в этой мышиной модели, оставляя основной вопрос о роли повышенной эффективности ареста нейтрофилов и начале вазоокклюзии (8, 9).В то время как трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) и генная терапия в настоящее время исследуются на предмет их потенциальных долгосрочных лечебных эффектов за счет устранения дефекта функции гемоглобина, они оказались дорогостоящими и в настоящее время имеют ограниченную доступность для широко распространенного лечения ВСС.

    Активированные тромбоциты способствуют закупорке сосудов, участвуя в межклеточной адгезии, приводящей к образованию клеточных агрегатов (6, 10). Фармакологическое ингибирование активации тромбоцитов было достигнуто с помощью антагонистов рецептора P2Y12R, хеморецептора, участвующего в АДФ-стимулированной активации тромбоцитов, включая дегрануляцию тромбоцитов (41, 68).Клиническая оценка антагонистов P2Y12R, включая прасугрел и тикагрелор, показала ограниченную эффективность у подростков и молодых людей с умеренным снижением активности тромбоцитов и частотой ЛОС (69, 70). Эти вмешательства оказались неэффективными в снижении частоты ЛОС у детей, что указывает на более важную роль функции тромбоцитов в возникновении ЛОС у молодых людей. Непосредственное влияние на адгезию тромбоцитов посредством блокирования GPIIbIIIa путем введения эптифбатида было оценено в небольшой группе пациентов, подвергающихся ЛОС (71).Лечение эптифбатидом не уменьшало время до разрешения ЛОС, но успешно ингибировало агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов, высвобождение их в кровоток, а также снижало поверхностную экспрессию Р-селектина и сывороточные показатели воспаления, такие как CD40L, sVCAM-1, sICAM-1. , sICAM-3, MIP1α и TNFα (71, 72).

    Текущие сообщения связывают активацию анафилатоксинового комплемента-C5a, который активирует нейтрофилы, тромбоциты и эндотелиальные клетки, с индукцией вазоокклюзии у мышей SCD (73).Блокирование P-селектина ингибирует индуцированную C5a вазоокклюзию в печени и кожных венулах мышей SCD. Кроме того, блокирование связывания рецептора с антителом, нацеленным на рецептор C5a, противодействует активизации эндотелиальных молекул адгезии, включая VCAM-1, ICAM-1 и E-селектин в печени и легких. Примечательно, что у мышиной модели SCD с дефицитом P-селектина было обнаружено, что хронический дефицит P-селектина ослабляет ишемию печени, но не устраняет клеточное старение и снижает пролиферацию эпителиальных клеток, необходимую для поддержания гомеостаза печени (74).Также было показано, что комплемент из сыворотки человека стимулирует экспрессию Е-селектина в эндотелиальных клетках свиньи (75). Аналогичным образом, наиболее распространенный фермент пути комплемента, MASP-1, индуцирует экспрессию TNFα и активацию E-селектина в эндотелии микрососудов (76). Активация комплемента приводит к венозному тромбозу, альтернативному механизму, вызывающему вазоокклюзию. Интересно, что E-селектин играет доминирующую роль в венозном тромбозе, а специфический и мощный антагонист адгезивной функции E-селектина (GMI-1271; Uproleselan) блокирует венозный тромбоз без необходимости инфузии антикоагулянтов, таких как гепарин (77, 78). ).Кроме того, блокирование E-селектина с помощью Uproleselan также ингибировало тромбоз глубоких вен в модели приматов, отличных от человека, и показало эффективность при лечении 2 пациентов в тематическом исследовании тромбоза вен голени (77, 79). В совокупности оказывается, что активация комплемента является жизнеспособной мишенью для облегчения острого Р-селектина и зависимых от Е-селектина механизмов воспаления микроциркуляторного русла, которые включают тромбоз, но не может обеспечить долгосрочное решение в контексте сохранения функции жизненно важных органов.

    Многочисленные антиадгезивные терапии, направленные на взаимодействие эритроцитов с эндотелием и лейкоцитов с эндотелием, были завершены или проходят клинические испытания (таблица 2).Из них селектин, опосредующий адгезию лейкоцитов и эритроцитов к эндотелию, является важной мишенью для ограничения вазоокклюзии у пациентов с ВСС (80–82). Сокращение времени разрешения ЛОС или отсрочка первого случая ЛОС, по-видимому, является распространенным эффектом фармакологических ингибиторов связывания селектина, таких как ривипансел (5, 83), нефракционированный гепарин (84, 85), внутривенный иммуноглобулин (86, 87). ) и Кризанлизумаб (88). Из них Crizanlizumab ® , который ингибирует связывание P-селектина с PSGL-1, в настоящее время прошел клинические испытания у взрослых и является наиболее продолжающимся испытанием для оценки эффективности в педиатрической популяции, а также у пациентов с генотипами, отличными от HbSS (таблица 2).Высокая доза (5 мг/мл) кризанлизумаба привела к значительному снижению частоты кризов в год и увеличению среднего времени до первого или вторичного криза у взрослых (88). Однако не было выявлено различий в гемолизе клеток, что свидетельствует о том, что лечение кризанлизумабом служит только для изменения клеточной адгезии, но не для полного уменьшения системного воспаления у пациентов. Антагонизм E-селектина для лечения ЛОС с использованием низкомолекулярных ривипанселов изначально не соответствовал клинической конечной точке фазы III времени до готовности пациента к выписке.Тем не менее, последующий анализ показал, что ривипансел был эффективен в подгруппе пациентов, которые получали лечение раньше с момента появления у них ЛОС, со статистической значимостью, продемонстрированной как у взрослых, так и у подростков, которые получали лечение в течение 26 часов после первого болезненного эпизода ЛОС. медиана разницы между Ривипанселом и плацебо составила 58 часов; HR = 0,58; p = 0,03). Важно отметить, что быстрое и устойчивое статистически значимое снижение уровня растворимого Е-селектина в кровотоке в этой острой ситуации наблюдалось в исследовании III фазы, подтверждающем биологический эффект ривипансела.Это поднимает важный вопрос о благотворном влиянии лечения ЛОС на ранней стадии прогрессирования и после системных маркеров способности нейтрофилов участвовать в адгезии. Также были проведены клинические испытания эффектов противовоспалительных средств, таких как статины и ингибиторы лейкотриеновых и аденозиновых рецепторов, на разрешение ЛОС (82, 89). Клинические испытания, оценивающие эффективность симвастатина у подростков и молодых людей, по-видимому, оказывают значительное влияние на возникновение ЛОС, а также на уменьшение боли, о которой сообщают пациенты, и снижение метаболитов оксида азота, С-реактивного белка человеческой сыворотки и растворимой клеточной адгезии. молекулы ICAM1, VCAM-1 и Е-селектин (89).Данные, собранные в ходе этих клинических испытаний, показывают, что использование монотерапии, нацеленной на экспрессию селектина, активность и выделение активированных тромбоцитов и лейкоцитов, вероятно, улучшает качество жизни пациентов.

    Таблица 2 Текущие агенты, изучаемые для удаления летучих органических соединений.

    Выводы

    Повторяющиеся болезненные эпизоды ЛОС серьезно снижают качество жизни пациентов и часто повышают риск инфекций и осложнений сопутствующих заболеваний, требующих экстренного вмешательства.Существует потребность в терапевтических средствах, которые нацелены на самые ранние события, ведущие к прогрессированию ЛОС, до развития болевых кризов и поражения органов-мишеней, которые обычно требуют немедленного лечения восприятия боли, а не причины ее возникновения. Нейтрофилы, катающиеся на Е-селектине, экспрессируемом в воспаленном микроциркуляторном русле пациентов с ВСС, могут инициировать активацию интегрина и стойкую остановку. Вторичный захват эритроцитов и агрегация тромбоцитов приводит к застою сосудов и ишемии тканей. Нацеливание на эти самые ранние селектин-зависимые события в рекрутировании нейтрофилов с помощью антагонистов, которые блокируют как начальное связывание, так и сигнализацию адгезии, по-видимому, клинически эффективно для смягчения ЛОС и болезненных эпизодов.Первые клинические испытания являются многообещающими и должны сопровождаться дальнейшими экспериментальными исследованиями, включая новые подходящие мышиные модели in vivo , в которых рассматриваются различные различия в регуляции функции селектина у мыши и человека, а также ex-vivo анализ эффективности лечения при воспалительном наборе особенно нейтрофилов и эритроцитов в течение болезни. В совокупности это прольет новый свет на роль селектинов в патогенезе ЛОС и, как мы надеемся, будет способствовать созданию и совершенствованию потенциально полезной стратегии блокирования селектинов для лечения пациентов, страдающих серповидно-клеточной анемией.

    Вклад автора

    В.М. поделился своими знаниями о функции селектина у человека, помог наметить и написать первый черновик рукописи. AH поделился своими знаниями об эффективности лекарств при лечении ЛОС при ВСС и написал соответствующие разделы. MS и JM поделились своими обширными знаниями о функции селектина и клинических механизмах ЛОС и написали соответствующие разделы. С.С. предоставил свои обширные знания о функции селектина и рекрутировании нейтрофилов при воспалении человека и мыши, набросал рукопись и написал соответствующие разделы.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Работа была поддержана грантами Национального института здравоохранения AI047294 (SIS), AI103687 (SIS) и немецким исследовательским фондом совместного исследовательского центра (SFB), проект B01 (MS).

    Конфликт интересов

    JM является старшим вице-президентом по исследованиям и главным научным сотрудником GlycoMimetics, Inc. Он имеет финансовую заинтересованность в клинической разработке антагониста селектина, который в настоящее время проходит клинические испытания.

    Остальные авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Ссылки

    4. Уваэдзуоке С.Н., Аюк А.С., Нду И.К., Энех С.И., Мбанефо Н.Р., Эзенвосу О.У. Вазоокклюзионный криз при серповидно-клеточной анемии: современная парадигма лечения боли. J Pain Res (2018) 11:3141–50. doi: 10.2147/JPR.S185582

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    5.Телен М.Дж., Вун Т., Маккавит Т.Л., Де Кастро Л.М., Кришнамурти Л., Ланцкрон С. и др. Рандомизированное исследование фазы 2 GMI-1070 при ВСС: сокращение времени до разрешения вазоокклюзионных событий и снижение использования опиоидов. Кровь (2015) 125:2656–64. doi: 10.1182/blood-2014-06-583351

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    6. Дарбари Д.С., Шихан В.А., Баллас С.К. Вазоокклюзионный болевой кризис при серповидно-клеточной анемии: определение, патофизиология и лечение. Eur J Haematol (2020).doi: 10.1111/ejh.13430

    PubMed Abstract | Google Scholar

    9. Чен Г., Чжан Д., Фукс Т.А., Манвани Д., Вагнер Д.Д., Френетт П.С. Индуцированные гем нейтрофильные внеклеточные ловушки вносят вклад в патогенез серповидноклеточной анемии. Кровь (2014) 123:3818–27. doi: 10.1182/blood-2013-10-529982

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    11. Veluswamy S, Shah P, Denton CC, Chalacheva P, Khoo MCK, Coates TD. Вазоокклюзия при серповидноклеточной анемии: является ли триггером вегетативная дисрегуляция микроциркуляторного русла? J Clin Med (2019) 8(10).doi: 10.3390/jcm8101690

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    12. Саймон С.И., Ху Ю., Вествебер Д., Смит К.В. Связывание нейтрофилов с E-селектином активирует связывание интегрина бета-2 с ICAM-1 посредством пути передачи сигнала митоген-активируемой протеинкиназы. J Immunol (2000) 164:4348–58. doi: 10.4049/jimmunol.164.8.4348

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    14. Идальго А., Пиред А.Дж., Уайлд М., Вествебер Д., Френетт П.С.Полная идентификация лигандов E-селектина на нейтрофилах выявляет различные функции PSGL-1, ESL-1 и CD44. Иммунитет (2007) 26:477–89. doi: 10.1016/j.immuni.2007.03.011

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    17. Рошело А.Д., Сумагин Р., Сарелиус И.Х., Кинг М.Р. Моделирование и анализ связывающего поведения нейтрофилов с псевдоподами. PloS One (2015) 10:e0128378. doi: 10.1371/journal.pone.0128378

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    18.Mondal N, Buffone A Jr, Neelamegham S. Различные гликозилтрансферазы синтезируют лиганды E-селектина в лейкоцитах человека и мыши. Cell Adh Migr (2013) 7: 288–92. doi: 10.4161/cam.24714

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    19. Liu Z, Miner JJ, Yago T, Yao L, Lupu F, Xia L, et al. Дифференциальная регуляция экспрессии и функции P-селектина человека и мыши in vivo. J Exp Med (2010) 207:2975–87. doi: 10.1084/jem.20101545

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    20.Buffone A Jr, Mondal N, Gupta R, McHugh KP, Lau JT, Neelamegham S. Заглушение альфа-1,3-фукозилтрансфераз в лейкоцитах человека показывает роль фермента FUT9 во время опосредованной E-селектином клеточной адгезии. J Biol Chem (2013) 288:1620–33. doi: 10.1074/jbc.M112.400929

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    21. Чен С., Спрингер Т.А. Связи рецептор-лиганд селектина: образование ограничено скоростью сдвига и диссоциацией, регулируемой моделью Белла. Proc Natl Acad Sci U S A (2001) 98:950–5.doi: 10.1073/pnas.98.3.950

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    22. Морикис В.А., Симон С.И. Механосигнализация нейтрофилов способствует взаимодействию интегрина с эндотелиальными клетками и подвижности внутри воспаленных сосудов. Фронт Иммунол (2018) 9:2774. doi: 10.3389/fimmu.2018.02774

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    23. Leeuwenberg JF, Smeets EF, Neefjes JJ, Shaffer MA, Cinek T, Jeunhomme TM, et al. E-селектин и молекула межклеточной адгезии-1 высвобождаются активированными эндотелиальными клетками человека in vitro. Immunology (1992) 77:543–9.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    24. Килан Э.Т., Лицензия С.Т., Петерс А.М., Биннс Р.М., Хаскард Д.О. Характеристика экспрессии E-селектина in vivo с использованием радиоактивно меченого моноклонального антитела. Am J Physiol (1994) 266:h378–290. doi: 10.1152/ajpheart.1994.266.1.h379

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    25. Кискин Н.И., Хеллен Н., Бабич В., Хьюлетт Л., Найп Л., Ханна М.Дж. и соавт. Подвижность белков и хранение Р-селектина в тельцах Вейбеля-Паладе. J Cell Sci (2010) 123:2964–75. doi: 10.1242/jcs.073593

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    26. Чейз С.Д., Маньяни Дж.Л., Саймон С.И. Лиганды Е-селектина как механочувствительные рецепторы нейтрофилов в норме и при патологии. Ann BioMed Eng (2012) 40:849–59. doi: 10.1007/s10439-011-0507-y

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    27. Stadtmann A, Germena G, Block H, Boras M, Rossaint J, Sundd P, et al.Сигнальный комплекс PSGL-1-L-селектин регулирует адгезию нейтрофилов под действием тока. J Exp Med (2013) 210:2171–80. doi: 10.1084/jem.20130664

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    29. Морикис В.А., Чейз С., Вун Т., Чайкоф Э.Л., Маньяни Дж.Л., Саймон С.И. Селектин связывает механотрансдуцирующие активацию интегрина и остановку нейтрофилов на воспаленном эндотелии при сдвиговом потоке. Кровь (2017) 130:2101–10. doi: 10.1182/blood-2017-05-783027

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    30.Shimaoka M, Xiao T, Liu JH, Yang Y, Dong Y, Jun CD и др. Структуры домена альфа L I и его комплекса с ICAM-1 обнаруживают путь изменения формы для регуляции интегрина. Cell (2003) 112:99–111. doi: 10.1016/S0092-8674(02)01257-6

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    31. Riese SB, Kuehne C, Tedder TF, Hallmann R, Hohenester E, Buscher K. Гетеротропная модуляция сродства к селектину аллостерическими антителами влияет на скатывание лейкоцитов. J Immunol (2014) 192:1862–9. doi: 10.4049/jimmunol.1302147

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    32. Бесте М.Т., Хаммер Д.А. Кинетика скольжения селектина кодирует адгезивное поведение катящихся лейкоцитов с порогом сдвига. Proc Natl Acad Sci USA (2008) 105:20716–21. doi: 10.1073/pnas.0808213105

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    33. Guyer DA, Moore KL, Lynam EB, Schammel CM, Rogelj S, McEver RP, et al.Лиганд-1 гликопротеина P-селектина (PSGL-1) представляет собой лиганд для L-селектина в агрегации нейтрофилов. Кровь (1996) 88:2415–21. doi: 10.1182/blood.V88.7.2415.bloodjournal8872415

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    34. Preston RC, Jakob RP, Binder FP, Sager CP, Ernst B, Maier T. Комплексы лиганда E-селектина принимают расширенную высокоаффинную конформацию. J Mol Cell Biol (2016) 8:62–72. doi: 10.1093/jmcb/mjv046

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    35.Сокуренко Е.В., Фогель В., Томас В.Е. Механизм захвата-скрепления усиленной силой адгезии: парадоксальный, неуловимый, но … широко распространенный? Микроб-хозяин клетки (2008) 4:314–23. doi: 10.1016/j.chom.2008.09.005

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    37. Переверзев Ю.В., Преждо Е., Сокуренко Е.В. Двухпутевая модель биологической связи как ограничение аллостерической модели. Biophys J (2011) 101:2026–36. doi: 10.1016/j.bpj.2011.09.005

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    38.Wayman AM, Chen W, McEver RP, Zhu C. Трехфазная силовая зависимость диссоциации E-селектина/лиганда управляет вращением клеток в потоке. Biophys J (2010) 99:1166–74. doi: 10.1016/j.bpj.2010.05.040

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    39. Идальго А., Чанг Дж., Джанг Дж. Э., Пиред А. Дж., Чанг Э. Ю., Френетт П. С. Гетеротипические взаимодействия, обеспечиваемые микродоменами поляризованных нейтрофилов, опосредуют тромбовоспалительное повреждение. Nat Med (2009) 15:384–91. дои: 10.1038/nm.1939

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    40. Финнеган Э.М., Турхан А., Голан Д.Э., Барабино Г.А. Адгезивные лейкоциты захватывают серповидные эритроциты в проточной модели вазоокклюзии in vitro. Am J Hematol (2007) 82:266–75. doi: 10.1002/ajh.20819

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    41. Wun T, Cordoba M, Rangaswami A, Cheung AW, Paglieroni T. Активированные моноциты и тромбоцитарно-моноцитарные агрегаты у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Clin Lab Haematol (2002) 24:81–8. doi: 10.1046/j.1365-2257.2002.t01-1-00433.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    43. Блюм А., Йегане С., Пелег А., Вигдер Ф., Крюгер К., Хатиб А. и др. Эндотелиальная функция у больных серповидноклеточной анемией во время и после серповидноклеточных кризов. J Thromb Thrombolysis (2005) 19:83–6. doi: 10.1007/s11239-005-1377-7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    44.Kato GJ, Martyr S, Blackwelder WC, Nichols JS, Coles WA, Hunter LA, et al. Уровни растворимых эндотелиальных молекул адгезии у пациентов с серповидно-клеточной анемией связаны с легочной гипертензией, дисфункцией органов и смертностью. Br J Haematol (2005) 130:943–53. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05701.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    45. Kuwano Y, Spelten O, Zhang H, Ley K, Zarbock A. Роллинг на E- или P-селектине индуцирует расширенную, но не высокоаффинную конформацию LFA-1 в нейтрофилах. Кровь (2010) 116:617–24. doi: 10.1182/blood-2010-01-266122

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    47. Shao B, Yago T, Setiadi H, Wang Y, Mehta-D’souza P, Fu J и др. О-гликаны направляют лиганды селектина на липидные рафты на лейкоцитах. Proc Natl Acad Sci USA (2015) 112:8661–6. doi: 10.1073/pnas.1507712112

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    48. Green CE, Pearson DN, Camphausen RT, Staunton DE, Simon SI.Зависимое от сдвига кэпирование L-селектина и гликопротеинового лиганда 1 P-селектина с помощью E-селектина сигнализирует об активации бета2-интегрина с высокой авидностью на нейтрофилах. J Immunol (Балтимор, штат Мэриленд, 1950 г.) (2004 г.) 172:7780–90. doi: 10.4049/jimmunol.172.12.7780

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Pruenster M, Kurz AR, Chung KJ, Cao-Ehlker X, Bieber S, Nussbaum CF, et al. Внеклеточный MRP8/14 является регулятором медленного скручивания и адгезии бета2-интегрин-зависимых нейтрофилов. Nat Commun (2015) 6:6915.doi: 10.1038/ncomms7915

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    50. Hobbs JA, May R, Tanousis K, McNeill E, Mathies M, Gebhardt C, et al. Функция миелоидных клеток у нулевых мышей MRP-14 (S100A9). Mol Cell Biol (2003) 23:2564–76. doi: 10.1128/MCB.23.7.2564-2576.2003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    51. Vogl T, Tenbrock K, Ludwig S, Leukert N, Ehrhardt C, van Zoelen MA, et al. Mrp8 и Mrp14 являются эндогенными активаторами Toll-подобного рецептора 4, способствуя летальному шоку, индуцированному эндотоксином. Nat Med (2007) 13:1042–9. doi: 10.1038/nm1638

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    52. Croce K, Gao H, Wang Y, Mooroka T, Sakuma M, Shi C, et al. Миелоидный белок-8/14 имеет решающее значение для биологической реакции на повреждение сосудов. Тираж (2009) 120:427–36. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.814582

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    53. Lefort CT, Rossaint J, Moser M, Petrich BG, Zarbock A, Monkley SJ, et al.Различные роли талина-1 и киндлина-3 в удлинении LFA-1 и регуляции аффинности. Кровь (2012) 119:4275–82. doi: 10.1182/blood-2011-08-373118

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    54. Eriksson EE, Xie X, Werr J, Thoren P, Lindbom L. Важность первичного захвата и зависимого от L-селектина вторичного захвата в накоплении лейкоцитов при воспалении и атеросклерозе in vivo. J Exp Med (2001) 194:205–18. doi: 10.1084/jem.194.2.205

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    55. Бегандт Д., Том С., Сперандио М., Вальцог Б. Как нейтрофилы сопротивляются напряжению сдвига стенок кровеносных сосудов: молекулярные механизмы, субклеточные структуры и межклеточные взаимодействия. J Leukoc Biol (2017) 102:699–709. doi: 10.1189/jlb.3MR0117-026RR

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    58. Вебер С., Спрингер Т.А. Накопление нейтрофилов на активированных поверхностно-адгезивных тромбоцитах в кровотоке опосредуется взаимодействием Mac-1 с фибриногеном, связанным с alphaIIbbeta3 и стимулируемым фактором, активирующим тромбоциты. J Clin Invest (1997) 100:2085–93. doi: 10.1172/JCI119742

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    59. Weninger W, Ulfman LH, Cheng G, Souchkova N, Quackenbush EJ, Lowe JB, et al. Специализированные вклады альфа-(1,3)-фукозилтрансферазы-IV и FucT-VII при катании лейкоцитов в микрососудах дермы. Иммунитет (2000) 12:665–76. doi: 10.1016/S1074-7613(00)80217-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    61.Бенневиц М.Ф., Тутункуоглу Э., Гудапати С., Бжоска Т., Уоткинс С.К., Монга С.П. и соавт. Мыши с дефицитом P-селектина для изучения патофизиологии серповидноклеточной анемии. Blood Adv (2020) 4: 266–73. doi: 10.1182/bloodadvances.201

    03

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    62. Wun T, Styles L, DeCastro L, Telen MJ, Kuypers F, Cheung A, et al. Исследование фазы 1 ингибитора E-селектина GMI 1070 у пациентов с серповидноклеточной анемией. PloS One (2014) 9:e101301.doi: 10.1371/journal.pone.0101301

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    63. Krishnamurthy VR, Sardar MY, Ying Y, Song X, Haller C, Dai E, et al. Гликопептидные аналоги PSGL-1 ингибируют P-селектин in vitro и in vivo. Nat Commun (2015) 6:6387. doi: 10.1038/ncomms7387

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    64. Charache S, Dover GJ, Moore RD, Eckert S, Ballas SK, Koshy M, et al. Гидроксимочевина: влияние на выработку гемоглобина F у пациентов с серповидноклеточной анемией. Кровь (1992) 79:2555–65. doi: 10.1182/blood.V79.10.2555.bloodjournal755

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    65. Steinberg MH, Lu ZH, Barton FB, Terrin ML, Charache S, Dover GJ. Фетальный гемоглобин при серповидноклеточной анемии: детерминанты ответа на гидроксимочевину. Многоцентровое исследование гидроксимочевины. Кровь (1997) 89:1078–88. doi: 10.1182/blood.V89.3.1078

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    66.Циммерман С.А., Шульц В.Х., Дэвис Дж.С., Пикенс К.В., Мортье Н.А., Ховард Т.А. и др. Устойчивая долгосрочная гематологическая эффективность гидроксимочевины в максимально переносимой дозе у детей с серповидно-клеточной анемией. Кровь (2004) 103:2039–45. doi: 10.1182/blood-2003-07-2475

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    67. Барбу Э.А., Доминикал В.М., Мендельсон Л., Тейн С.Л. Нейтрофилы остаются вредно активными у пациентов с серповидно-клеточной анемией, получающих гидроксимочевину. PloS One (2019) 14:e0226583. doi: 10.1371/journal.pone.0226583

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    68. Wun T, Paglieroni T, Rangaswami A, Franklin PH, Welborn J, Cheung A, et al. Активация тромбоцитов у больных серповидно-клеточной анемией. Br J Haematol (1998) 100:741–9. doi: 10.1046/j.1365-2141.1998.00627.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    69. Heeney MM, Hoppe CC, Abboud MR, Inusa B, Kanter J, Ogutu B, et al.Многонациональное исследование прасугрела при серповидно-клеточных вазоокклюзионных заболеваниях. N Engl J Med (2016) 374:625–35. doi: 10.1056/NEJMoa1512021

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    70. Kanter J, Abboud MR, Kaya B, Nduba V, Amilon C, Gottfridsson C, et al. Тикагрелор не влияет на сообщаемую пациентами боль у молодых людей с серповидноклеточной анемией: многоцентровое рандомизированное исследование фазы IIb. BrJ Haematol (2019) 184:269–78. дои: 10.1111/bjh.15646

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    71. Lee SP, Ataga KI, Zayed M, Manganello JM, Orringer EP, Phillips DR, et al. Фаза I исследования эптифибатида у пациентов с серповидноклеточной анемией. BrJ Haematol (2007) 139:612–20. doi: 10.1111/j.1365-2141.2007.06787.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    72. Desai PC, Brittain JE, Jones SK, McDonald A, Wilson DR, Dominik R, et al. Пилотное исследование эптифибатида для лечения эпизодов острой боли при серповидно-клеточной анемии. Thromb Res (2013) 132:341–5. doi: 10.1016/j.thromres.2013.08.002

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    74. Ватс Р., Камински Т.В., Ю Э.М., Бжоска Т., Тутункуоглу Э., Техеро Дж. и др. Дефицит P-селектина способствует старению печени у мышей с серповидно-клеточной анемией. Кровь (2021). doi: 10.1182/blood.2020009779

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    75. Sølvik U, Haraldsen G, Fiane AE, Boretti E, Lambris JD, Fung M, et al.Индуцированная сывороткой человека экспрессия E-селектина на эндотелиальных клетках аорты свиньи in vitro полностью опосредована комплементом. Трансплантация (001) 72:1967–73. doi: 10.1097/00007890-200112270-00017

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    76. Jani PK, Kajdacsi E, Megyeri M, Dobó J, Doleschall Z, Futosi K, et al. MASP-1 индуцирует уникальный набор цитокинов в эндотелиальных клетках: новая связь между системой комплемента и нейтрофильными гранулоцитами. PloS One (2014) 9(1):e87104.doi: 10.1371/journal.pone.0087104

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    77. Devata S, Angelini DE, Blackburn S, Hawley A, Myers DD, Schaefer JK, et al. Использование GMI-1271, антагониста Е-селектина , у здоровых добровольцев и у 2 пациентов с тромбозом вен голени. Res Pract Thromb Haemost (2020) 4(2):193–204. doi: 10.1002/rth3.12279

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    78. Culmer DL, Dunbar ML, Hawley AE, Sood S, Sigler RE, Henke PK, et al.Ингибирование Е-селектина с помощью GMI-1271 снижает венозный тромбоз без существенного влияния на кровотечение из хвостовой вены в модели на мышах. Thromb Haemost (2017) 117:1171–81. doi: 10.1160/Th26-04-0323

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    79. Myers D, Lester P, Adili R, Hawley A, Durham L, Dunivant V, et al. Новый способ лечения проксимального тромбоза глубоких вен с помощью ингибирования Е-селектина. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord (2020) 8:268–78.doi: 10.1016/j.jvsv.2019.08.016

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    80. Де Кастро Л., Зеннади Р., Джонассен Дж., Батчварова М., Телен М. Эффект пропранолола как антиадгезивной терапии при серповидноклеточной анемии. Clin Trans Sci (2012) 5:437–44. doi: 10.1111/cts.12005

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    81. Christen JR, Bertolino J, Jean E, Camoin L, Ebbo M, Harlé JR, et al. Использование прямых пероральных антикоагулянтов у пациентов с серповидноклеточной анемией и венозной тромбоэмболией: проспективное когортное исследование 12 пациентов. Гемоглобин (2019) 43:296–9. doi: 10.1080/03630269.2019.1689997

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    83. Чанг Дж., Паттон Дж.Т., Саркар А., Эрнст Б., Маньяни Дж.Л., Френетт П.С. GMI-1070, новый антагонист панселектина, устраняет острую окклюзию сосудов у серповидноклеточных мышей. Кровь (2010) 116:1779–86. doi: 10.1182/blood-2009-12-260513

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    84. Нельсон Р.М., Чеккони О., Робертс В.Г., Аруффо А., Линхардт Р.Дж., Бевилакуа М.П.Олигосахариды гепарина связывают L- и P-селектин и ингибируют острое воспаление. Кровь (1993) 82:3253–8. doi: 10.1182/blood.V82.11.3253.bloodjournal82113253

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    85. Кари М.Х., Альджауни С.К., Алардави М.С., Фатани Х., Алсайес Ф.М., Зографос П. и др. Уменьшение болезненного вазоокклюзионного криза серповидноклеточной анемии с помощью тинзапарина в двойном слепом рандомизированном исследовании. Thromb Haemost (2007) 98:392–6. дои: 10.1160/Th06-12-0718

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    86. Чанг Дж., Ши П.А., Чанг Э.Ю., Френетт П.С. Внутривенные иммуноглобулины устраняют острые вазоокклюзионные кризы у серповидноклеточных мышей за счет быстрого ингибирования адгезии нейтрофилов. Кровь (2008) 111:915–23. doi: 10.1182/blood-2007-04-084061

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    87. Турхан А., Дженаб П., Брюнс П., Равеч Дж. В., Коллер Б. С., Френетт П. С. Внутривенный иммуноглобулин предотвращает венозную вазоокклюзию у мышей с серповидно-клеточной анемией путем ингибирования адгезии лейкоцитов и взаимодействия между серповидно-клеточными эритроцитами и прикрепленными лейкоцитами.

    Похожие записи

    Что такое шунтирование сердца и сосудов: актуальный взгляд на прогноз и риски

    Содержание актуальный взгляд на прогноз и рискиЧто это такоеКак проводится аортокоронарное шунтирование сосудовВиды и типы аортокоронарного шунтирования сердцаЧто необходимо знать […]

    Чистка сосудов народными средствами лимоном и чесноком: 5 рецептов народных средств из чеснока и лимона для чистки сосудов

    Содержание Чеснок, лимон, мед для чистки сосудов (классический рецепт)Эффективность лимона, чеснока и других продуктов при атеросклерозеНародные варианты для очищения сосудов […]

    Питание после шунтирования сосудов сердца меню: чем можно питаться после операции сосудов сердца, антихолестериновая диета после аорртокоронарного ШС

    Содержание первые дни в послеоперационный период, диета, правила питания, жизнь после, инвалидностьТак ли важна реабилитация после шунтирования сосудов сердцаЦели реабилитации […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.