Повторные люмбальные или вентрикулярные пункции у новорожденных с внутрижелудочковым кровоизлиянием

Вопрос обзора

Исследователи Кокрейн рассмотрели данные о последствиях удаления спинномозговой жидкости (СМЖ) с помощью люмбальных и вентрикулярных пункций и дренирования СМЖ с помощью иглы, вставленной у основания позвоночника или в заполненную жидкостью полость в головном мозге, в отношении уменьшения частоты инвалидности, смертей и нуждаемости в постоянной хирургической процедуре у недоношенных детей, у которых было кровотечение внутри полостей мозга (внутрижелудочковое кровоизлияние, ВЖК).

Актуальность

У младенцев, родившихся недоношенными, существует риск развития ВЖК. ВЖК может вызвать избыток и накопление СМЖ, что воздействует на мозг. Риск этого может быть уменьшен путем удаления крови из СМЖ с помощью люмбальных или вентрикулярных пункций. Это может уменьшить потребность в постоянной хирургической процедуре, называемой вентрикулоперитонеальный шунт (ВПШ).

ВПШ является проблематичным, поскольку ВП шунты могут стать причиной заражения, и их часто приходится заменять или ремонтировать, что требует очередной операции.

Характеристика исследований

Мы провели поиск испытаний по 24 марта 2016 года, в которых сравнивали удаление СМЖ при помощи люмбальной или вентрикулярной пункции у всех младенцев, имеющих риск накопления жидкости в мозге, с консервативным подходом, при котором пункции производили только в том случае, если имелись доказательства того, что накопление жидкости вызывало избыточное давление на мозг. Мы включили четыре испытания, в которых рассматривались 280 недоношенных детей, которых лечили в отделениях интенсивной терапии новорожденных в Великобритании. Эти испытания были описаны и опубликованы между 1980 и 1990 годами.

Основные результаты

Мы не обнаружили каких-либо доказательств того, что удаление СМЖ при помощи люмбальных или вентрикулярных пункций уменьшает необходимость установления постоянного шунта. Не было также доказательств того, что это уменьшило риск серьезной инвалидности, множественной инвалидности или смерти. Недостаточно доказательств, чтобы определить, может ли этот подход привести к увеличению риска развития инфекции в СМЖ.

Качество доказательств

Мы оценили доказательства по исходам — серьезная инвалидность, множественная инвалидность, и инвалидность или смерть — как доказательства высокого качества.

Мы зафиксировали качество доказательств по исходам — установка шунта, и смерть или установка шунта — как доказательства низкого качества, поскольку в одном из включенных в исследование испытаний, в котором сообщалось об этом исходе, была отмечена проблема с методом случайного распределения в группы исследования.

В отношении исходов — смерть и инфекция СМЖ до операции — качество доказательств было средним из-за ранее упомянутой проблемы с распределением. Кроме того, в этих исследованиях не было достаточного числа пациентов, чтобы можно было качественно ответить на вопросы. В случае исхода — инфицирование СМЖ до операции результаты были противоречивыми во включенных испытаниях.

Самый беззащитный пациент (проблемы недоношенных детей)

Природа установила человеку срок вынашивания ребенка около 280 дней. Допустимы индивидуальные колебания продолжительности нормальной беременности от 258 до 294 дней. Недоношенным считается ребенок от  22 до неполных 37 недель. Частота преждевременных родов составляет 5-12% для развитых стран и 4,5%  в Республике Беларусь. Причины преждевременного появления на свет разнообразны:  патологическое (нетипичное) течение беременности, предшествующие аборты, болезни, физическая и психическая травмы, в том числе отравление никотином и алкоголем, гормональные нарушения, почечная и сердечная патологии, воспаления половых органов.

Как выглядит недоношенный ребенок?

Внешне недоношенный ребенок очень отличается от ребенка, рожденного в срок. Подкожно-жировая клетчатка выражена очень слабо или совсем отсутствует, склонна к отеку. Кожа истончена, морщинистая, обильно покрыта густым пушком на лице, спине и конечностях. Голова непропорционально большая относительно размеров туловища, швы между костями черепа и малый родничок открыты (между костями черепа и в области малого родничка имеются участки, не закрытые костной тканью). Ушные раковины мягкие, ногтевые пластинки тонкие, не доходят до кончиков пальцев. Яички не опущены в мошонку, половая щель зияет. Пуповина у таких детей отпадает позже, чем у доношенных, и пупочная ранка заживает к седьмому-десятому дню жизни.

В целом, детский организм нельзя рассматривать как огранизм взрослого в миниатюре, а организм недоношенного и подавно. Учитывая незрелость всех органов и систем (центральной нервной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной), неблагоприятные воздействия переносятся недоношенными детьми особенно остро. Недоношенные дети в силу незрелости всех систем жизнеобеспечения, подвержены заболеваниям, которые чаще всего приводят к серьезным проблемам со здоровьем и носят  название —  инвалидизирующие заболевания. Даст ли каждая из этих болезней о себе знать, в какой форме она себя проявит, сможет ли ребенок догнать своих здоровых сверстников по развитию — это очень сложные вопросы, которые прояснятся сами собой по мере взросления ребенка.

Бронхолегочная дисплазия — это заболевание бывает только у недоношенных из-за того, что на незрелые легкие воздействуют различные патологические факторы. Одними из них становятся кислород и искусственная вентиляция легких. Вот такой парадокс: кислород в высокой концентрации и искусственная вентиляция легких проводятся во спасение ребенка, помогают ему выжить и в то же время в ряде случаев поражают его легкие, приводя к серьезному хроническому заболеванию. Поражаются бронхиолы и сама легочная ткань, развивается эмфизема и фиброз. Ставится такой диагноз недоношенному ребенку, если по истечении 28 суток со дня рождения у него остается зависимость в кислороде. Могут  появиться: одышка, бронхообструкция и другие признаки дыхательной недостаточности. При нетяжелом поражении возможно полное восстановление легочной ткани. Но у ряда детей остаются стойкие нарушения приводящие к развитию хронических болезней, таких как хронический бронхит, рецидивирующие обструкции  и др.

Ретинопатия недоношенных— патологические изменения сетчатки у детей, родившихся раньше срока. Именно ретинопатия занимает одну из лидирующих позиций среди причин детской слепоты в развитых странах. Это не обязательно приводит к слепоте, так как болезнь протекает в несколько стадий и фаз. Если удастся остановить патологический процесс на ранних стадиях, то есть шанс сохранить зрение у малыша на нормальном уровне. Если же болезнь будет прогрессировать до полной или частичной отслойки сетчатки, то ребенок может значительно потерять зрение вплоть до полной слепоты. Но даже такая стадия болезни — не является «приговором», потому что есть шанс вернуть ребенку зрение путем хирургического лечения.

Внутрижелудочковые кровоизлияния в мозг могут  быть разной степени, что отражает тяжесть процесса. Чем меньше срок гестации, на котором родился кроха, тем выше риск возникновения тяжелых степеней ВЖК. Чем выше степень кровоизлияния, тем меньше шансов у ребенка полностью выздороветь. Одним из грозных осложнений ВЖК является формирование гидроцефалии, то есть, водянки головного мозга, когда формируется препятствие для оттока спинно-мозговой жидкости из желудочков мозга. Это бывает после любой степени ВЖК, но чаще после самых тяжелых 3 или 4 степени. 4 степень еще характеризуется кровоизлиянием в саму ткань головного мозга, что также грозит тяжелыми неврологическими последствиями( судорожный синдром, детский церебральный паралич).  Врачи, выхаживающие недоношенных, делают все возможное,но на данный момент невозможно полностью предотвратить этот процесс.

Перивентрикулярная лейкомаляция— необратимые изменения белого вещества головного мозга, которое прилежит к его боковым желудочкам. То есть, происходит гибель нейронов, размягчение белого вещества с последующим образованием кист на этом месте. Иногда перивенкрикулярная лейкомаляция (ПВЛ) распространяется на всю толщу белого вещества, но это бывает нечасто. Характер неврологических нарушений будет зависеть от того, какие именно нейроны пострадали. То есть, у одного ребенка ПВЛ проявится лишь расстройствами зрения, а у другого тяжелым спастическим параличом. К сожалению, полностью вылечить ребенка от наступивших заболеваний вследствие ПВЛ невозможно. Но и родителям, и врачам придется приложить немало усилий, чтобы реабилитировать ребенка, насколько это возможно.

Выше была перечислена лишь малая часть того, что может случиться с ребенком, родившимся раньше срока. Почему именно такие крохи столь серьезно страдают?  Во-первых, сказывается незрелость органов и тканей, которая тем более выражена, чем меньше срок гестации. Во-вторых, сказываются патологические факторы,влияющие на ребенка, такие как: инфекционный процесс; сопутствующая родовая травма; длительная искусственная вентиляция легких с высокими концентрациями кислорода; гормональные нарушения; гипоксия, начавшаяся внутриутробно или возникшая в родах; лекарственное влияние; влияние сопутствующих болезней и пороков развития;  уровень профессионализма медицинского персонала; условия выхаживания ребенка и другие факторы.

Самым эффективным мероприятием по борьбе с инвалидизирующими болезнями недоношенных является профилактика самой недоношенности. Как именно? Совсем несложно: не вести беспорядочную половую жизнь; регулярно проверяться на половые инфекции; использовать адекватные методы контрацепции (в том числе, барьерные;  отказаться как можно раньше от вредных привычек;  правильно питаться, достаточно спать, заниматься физкультурой, гулять; регулярно проходить медицинские осмотры, особенно лицам с хроническими болезнями;  готовиться к беременности заранее;  заниматься половым воспитанием своих детей.

Казалось бы, эти прописные истины не нуждаются в том, чтобы о них вообще говорить и напоминать, но так сложно встретить в настоящее время пару, которая соблюдает все то, что перечислено выше. А это очень важно: в борьбе с любой проблемой нужно начать именно с себя.

Гепарин для профилактики внутрижелудочкового кровоизлияния у недоношенных новорожденных — Bruschettini, M — 2016

Background

Preterm birth remains the major risk factor for the development of intraventricular haemorrhage, an injury that occurs in 25% of very low birth weight infants. Intraventricular haemorrhage is thought to be venous in origin and intrinsic thromboses in the germinal matrix are likely to play a triggering role. Heparin activates antithrombin and promotes the inactivation of thrombin and other target proteinases. The administration of anticoagulants such as heparin may offset the increased risk of developing intraventricular haemorrhage and may also reduce the risk of developing parenchymal venous infarct, a condition known to complicate intraventricular haemorrhage.

Objectives

To assess whether the prophylactic administration of heparin reduces the incidence of germinal matrix‐intraventricular haemorrhage in very preterm neonates when compared to placebo, no treatment, or other anticoagulants.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2015), MEDLINE (1996 to 22 November 2015), EMBASE (1980 to 22 November 2015) and CINAHL (1982 to 22 November 2015), applying no language restrictions. We searched the abstracts of the major congresses in the field (Perinatal Society of Australia and New Zealand and Pediatric Academic Societies) from 2000 to 2015.

Selection criteria

Randomised controlled trials, quasi‐randomised controlled trials and cluster trials comparing the administration of early, i.e. within the first 24 hours of life, heparin in very preterm infants (gestational age < 32 weeks).

Data collection and analysis

For each of the included trials, two authors independently extracted data (e.g. number of participants, birth weight, gestational age, dose of heparin, mode of administration, and duration of therapy, etc.) and assessed the risk of bias (e.g. adequacy of randomisation, blinding, completeness of follow up). The primary outcomes considered in this review are intraventricular haemorrhage, severe intraventricular haemorrhage and neonatal mortality.

Main results

Two randomised controlled trials enrolling a total of 155 infants met the inclusion criteria of this review. Both trials compared low‐dose heparin to the same solution without heparin in very preterm newborns requiring umbilical catheterisation. No trials were identified that specifically studied the use of heparin in infants at risk of germinal matrix‐intraventricular haemorrhage.

We found no differences in the rates of intraventricular haemorrhage (typical RR 0.93, 95% CI 0.61 to 1.41; typical RD −0.03, 95% CI −0.17 to 0.12; 2 studies, 155 infants; I² = 57% for RR and I² = 65% for RD), severe intraventricular haemorrhage (typical RR 1.01, 95% CI 0.46 to 2.23; typical RD 0.00, 95% CI −0.11 to 0.11; 2 studies, 155 infants; I² = 0% for RR and I² = 0% for RD) and neonatal mortality (typical RR 0.69, 95% CI 0.28 to 1.67; typical RD −0.04, 95% CI −0.14 to 0.06; 2 studies, 155 infants; I² = 28% for RR and I² = 50% for RD). We judged the quality of the evidence supporting these findings as very low (rates of intraventricular haemorrhage) and low (severe intraventricular haemorrhage and neonatal mortality) mainly because of limitations in the study designs and the imprecision of estimates. We found very few data on other relevant outcomes, such as bronchopulmonary dysplasia, pulmonary haemorrhage and patent ductus arteriosus; and no study assessing long‐term outcomes (e.g. neurodevelopmental disability).

Authors’ conclusions

There is very limited data on the effect of prophylactic administration of heparin on the incidence and severity of IVH in very preterm neonates. Both the identified trials used heparin in the context of maintaining umbilical line patency and not specifically as an agent to prevent germinal matrix‐intraventricular haemorrhage. Given the imprecision of our estimates, the results of this systematic review are consistent with either a benefit or a detrimental effect of heparin and do not provide a definitive answer to the review question. Limited evidence is available on other clinically relevant outcomes.

Кровоизлияние в зародышевый матрикс (внутрижелудочковое кровоизлияние…

Кровоизлияние в зародышевый матрикс и внутрижелудочковое кровоизлияние являются важной патологией у недоношенных новорожденных. Головной мозг недоношенных детей не имеет адекватной авторегуляции кровотока и давления. Их колебания могут приводить к повреждению сосудов или развитию инфарктов за счет изменения метаболической активности в примитивном зародышевом матриксе. Повреждения могут распространяться на перивентрикулярное белое вещество, вызывая значительные неврологические изменения включающие церебральный паралич, задержку развития, судороги. Повреждение зародышевого матрикса вносит существенный вклад в детскую смертность.

Патология характеризуется кровоизлиянием в субэпендимальный зародышевый матрикс с прорывом или без прорыва в боковые желудочки. Последствия включают разрушение матрикса, формирование перивентрикулярного геморрагического инфаркта с последующей энцефаломаляцией и постгеморрагической гидроцефалией.

Ультразвуковое исследование является первичной модальностью выбора для скринга и диагностики данной патологии, КТ и МРТ могут являться полезным дополнением.

Система стадирования внутрижелудочкового кровоизлияния и кровоизлияния в зародышевый матрикс

Патология

Зародышевый матрикс формируется на ранних стадиях эмбриогенеза, в нем происходит дифференциация глии и нейронов, откуда клетки в последующем мигрируют на периферию. Закономерно, что зародышевый матрикс имеет высокую клеточность и богатую васкуляризацию. Однако, кровеносные сосуды зародышевого матрикса имеют слабые стенки, что создает предпосылку для кровоизлияния в результате значительного стрессового воздействия. Кровоизлияние происходит в перивентрикулярой области, а при сохраняющемся кровотечении кровь прорывается в прилежащий боковой желудочек приводя к внутрижелудочковому кровоизлиянию. Существует прямая связь между сроками недоношенности и плотностью капилляров в данной области: на 32 неделе зародышевый матрикс сохраняется только в таламо-каудальной вырезке, к 35-36 неделям зародышевый матрикс как правило исчезает и риск кровоизлияния значительно снижается.

Диагностика

Ультразвуковое исследование

Данная модальность является модальностью выбора в диагностике и последующем контроле кровоизлияния у новорожденных за счет мобильности, отсутствия необходимости в седации, а прогностическая ценность отрицательного результата приближается к КТ и МРТ, со способностью визуализировать кровоизлияние размерами от 5 мм, с чувствительностью 100% и специфичностью 91%. Кровоизлияние в зародышевый матрикс проявляется к виде зоны повышенной эхогенности в области таламо-каудальной вырезки, и распространяющейся вдоль нижней стенки рогов боковых желудочков. Со временем эхогенность гематомы снижается, начиная от центра к периферии.

Острое внутрижелудочковое кровоизлияние также характеризуется повышенной эхогенностью. Могут наблюдаться уровни спинномозговая жидкость-кровь. Крупные сгустки крови формируют дефект наполнения.

Важно различать кровоизлияние от нормальной эхогенности сосудистого сплетения. Таламо-каудальной вырезка является удобным ориентиром: повышение эхогенности кпереди от вырезки расценивается как кровоизлияние, поскольку сплетение оканчивается на уровне вырезки.

Компьютерная томография

Внутрижелудочковое кровоизлияние эволюционирует по предсказуемому паттерну. Острое кровоизлияние визуализируется в виде зоны повышенной плотности. Через 7-10 дней кровоизлияние становится изоинтенсивным по отношению к паренхиме головного мозга. Позднее сгусток подвергается ретракции, а субэпендимальная гематома приводит к формированию кист жидкостной плотности. Пораженные участки паренхимы головного мозга подвергаются глиозу. Нормальная КТ картина не исключает в последующем нарушений развития, а прогностическая ценность отрицательного результата составляет 50-60% к возрасту 2х лет.

Магнитно-резонансная томография

В первые три дня внутрижелудочковое кровоизлияние и субэпендимальная гематома характеризуются изоинтенсивным или слегка гипоинтенсивным МР сигналом на Т1 ВИ и выраженно гипоинтенсивным МР сигналом на Т2 ВИ. В раннем подостром периоде (4-7 день) повышается интенсивность МР сигнала на Т1 ВИ. В позднем подостром периоде (7-14 дни) повышается интенсивность МР сигнала на Т2 ВИ. В последующие несколько месяцев кровоизлияние становится гипоинтенсивным на обеих последовательностях и начинает преобладать ферромагнитный эффект гепосидерина и ферритина. Аналогично КТ нормальная картина не исключает в последующем нарушений развития, а прогностическая ценность отрицательного результата составляет 50-60% к возрасту 2х лет.

Читайте также Эволюция внутричерепных кровоизлияний

Синонимы

• кровоизлияние в зародышевый матрикс
• кровоизлияние в герминативный матрикс
• внутрижелудочковое кровоизлияние новорожденных
• субэпендимальное кровоизлияние новорожденных

Читайте также Внутрижелудочковое (интравентрикулярное) кровоизлияние у взрослых

Внутрижелудочковые кровоизлияния у недоношенных новорожденных

Артикул: 9785299010534/2-3

{«id»:176140461,»url»:»/product/vnutrizheludochkovye-krovoizliyaniya-u-nedonoshennyh-novorozhdennyh»,»title»:»Внутрижелудочковые кровоизлияния у недоношенных новорожденных»,»short_description»:null,»available»:true,»unit»:»pce»,»permalink»:»vnutrizheludochkovye-krovoizliyaniya-u-nedonoshennyh-novorozhdennyh»,»images»:[{«id»:309501944,»product_id»:176140461,»position»:1,»created_at»:»2020-04-18T23:35:56.000+03:00″,»image_processing»:false,»external_id»:null,»title»:null,»url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/thumb_vnutrizhel.jpg»,»original_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/vnutrizhel.jpg»,»medium_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/medium_vnutrizhel.jpg»,»small_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/micro_vnutrizhel.jpg»,»thumb_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/thumb_vnutrizhel.jpg»,»compact_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/compact_vnutrizhel.jpg»,»large_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/large_vnutrizhel.jpg»,»filename»:»vnutrizhel.jpg»}],»first_image»:{«id»:309501944,»product_id»:176140461,»position»:1,»created_at»:»2020-04-18T23:35:56.000+03:00″,»image_processing»:false,»external_id»:null,»title»:null,»url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/thumb_vnutrizhel.jpg»,»original_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/vnutrizhel.jpg»,»medium_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/medium_vnutrizhel.jpg»,»small_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/micro_vnutrizhel.jpg»,»thumb_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/thumb_vnutrizhel.jpg»,»compact_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/compact_vnutrizhel.jpg»,»large_url»:»https://static.insales-cdn.com/images/products/1/8184/309501944/large_vnutrizhel.jpg»,»filename»:»vnutrizhel.jpg»},»category_id»:589771,»canonical_url_collection_id»:17645861,»price_kinds»:[],»bundle»:null,»updated_at»:»2022-02-12T19:55:13.000+03:00″,»video_links»:[],»option_names»:[],»properties»:[{«id»:1645573,»position»:1,»is_hidden»:true,»is_navigational»:false,»backoffice»:true,»permalink»:»izdatel»,»title»:»Издатель»}],»characteristics»:[{«id»:16676430,»property_id»:1645573,»position»:15,»title»:»Спецлит»,»permalink»:»spetslit»}],»variants»:[{«variant_field_values»:[{«id»:21479403,»variant_field_id»:629,»value»:»301252245″}],»id»:301252245,»title»:»»,»product_id»:176140461,»sku»:»9785299010534/2-3″,»barcode»:null,»dimensions»:null,»available»:true,»image_ids»:[],»image_id»:null,»weight»:»0.2″,»created_at»:»2020-03-03T14:30:50.000+03:00″,»updated_at»:»2022-02-12T19:55:12.000+03:00″,»quantity»:1,»price»:»360.0″,»base_price»:»360.0″,»old_price»:null,»price2″:null,»prices»:[],»option_values»:[]}]}

Предикторы возникновения внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных детей

1. Предикторы возникновения внутрижелудочковые кровоизлияние у новорожденных детей

ПРЕДИКТОРЫ
ВОЗНИКНОВЕНИЯ
ВНУТРИЖЕЛУДОЧКОВЫЕ
КРОВОИЗЛИЯНИЕ У
НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
Бокаева Э.А., Баялы С.К. – резиденты первого
года обучения.
Научный руководитель — Алтынбаева Г.Б.

2. Определение по МКБ-10.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПО МКБ-10.
Внутрижелудочковые кровоизлияния
(ВЖК) перинатального периода согласно МКБ-10
относятся к внутричерепным кровоизлияниям
гипоксического генеза и внутричерепной родовой
травме и занимают одно из ведущих мест в
структуре перинатальной детской патологии и
смертности.
Актуальность
Проблема внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) у
новорожденных актуальна в силу своей широкой
распространенности среди перинатальных поражений мозга.
Возникновение ВЖК напрямую связано с количеством
внутрижелудочковой крови и чаще всего ВЖК происходит в
результате прогрессирующего облитерирующего арахноидита, с
участием базальных цистерн головного мозга и обструкции
отверстий желудочков гематомой.
(J. C. Larroche «Анатомические исследования постгеморрагической гидроцефалии в
младенчестве», изданная в 1972 г.)
American Journal of Perinatology, 2017.

4. Цель исследование

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЕ
1. Изучение распространенности.
2. Особенностей клинических
проявлений
3. Анализ результатов
ретроспективного исследование
недоношенных детей.

5. Задачи

ЗАДАЧИ
1. Провести ретроспективный анализ истории недоношенных детей с
ВЖК с 2015-2018гг.
2. Выявить антенатальные факторы риска развития ВЖК у
недоношенных детей.
3. Выявить постнатальные факторы риска развития ВЖК у
недоношенных детей.

6. Критерии включение недоношенных детей с ВЖК

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЕ
НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С ВЖК

7. Материалы и методы исследования:

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучить истории недоношенных детей с
ВЖК рожденные в НЦАГиП за 2015-2018гг

ВЛИЯНИЕ ГИПОКСИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА НА ВЫЖИВАЕМОСТЬ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ | Лихолетова

1. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю., Волгина С.Я., Менделевич В.Д. Недоношенные дети в детстве и отрочестве. Медико-психосоциальное исследование к IX съезду педиатров России. – М., 2001. – С. 184.

2. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. – М.: Триада-Х, 2001 – 683 с.

3. Барашнев Ю.И., Буркова А.С. Организация неврологической помощи новорожденным в перинатальном периоде // Журнал невропатология и психиатрия. – 1990. – Т. 90, № 8. – С. 3–5.

4. Ватолин К.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний головного мозга у детей. – М., 1995. – 118 с.

5. Вейн А.М. Синдром вегетативной дистонии // Заболевания вегетативной нервной системы. – М., 1991. – С. 90–100. Veyn AM. (1991).

6. Пальчик А.Б. Введение в неврологию развития. – СПб.: КОСТА, 2007. – 368 с.

7. Ancel PY. (2006). Cerebral palsy among very preterm children in relation to the gestation age and neonatal ultrasound abnormalities. Paediatrics, 117, 828-835. DOI: 10.1542/peds.2005-0091

8. Back SA, Han BH, Luo NL, Chricton CA, Xanthoudakis S, Tam J, Arvin KL, Holtzman DM. (2002). Selective vulnerability of late oligodendrocyte progenitors to hypoxia-ischemia. J Neurosci. 22, 455-463.

9. Back SA, Rivkees SA. (2004). Emerging concept in periventricular white matter injury. Semin Perinatol, 28, 405-414. DOI: 10.1053/j.semperi.2004.10.010

10. Badve CA, Khanna PC, Ishak GE. (2012). Neonatal ischemic brain injury: what every radiologist needs to know. Pediatr Radiol, 42, 606-619. DOI: 10.1007/s00247- 011-2332-8

11. Follett PL, Deng W, Dai W, Talos DM, Massillon LJ, Rosenberg PA, Volpe JJ, Jensen FE. (2004). Glutamate receptor-mediated oligodendrocyte toxicity in periventricular leukomalacia: a protective role for topiramate. J Neurosci, 24, 4412-4420. DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0477-04.2004

12. Kirton A, Armstrong-Wells J, Chang T, Deveber G, Rivkin MJ, Hernandez M, Carpenter J, Yager JY, Lynch JK, Ferriero DM. (2011). Symptomatic neonatal arterial ischemic stroke: the International Pediatric Stroke Study. Pediatrics. 128, 1402-1410. DOI: 10.1542/peds.2011-1148

13. Kurinczuk JJ, White-Koning M, Badawi N. (2010). Epidemiology of neonatal encephalopathy and hypoxic-ischemic encephalopathy. Early Hum Dev, 86, 329-338. DOI: 10.1016/j.earlhumdev.2010.05.010

14. Lai MC, Yang SN. (2011). Perinatal hypoxic-ischemic encephalopathy. J Biomed Biotechnol, 609-813. DOI: 10.1155/2011/609813

15. McQuillen PS, Ferriero DM. (2004). Selective vulnerability in the developing central nervous system. Pediatr Neurol, 30, 227-235. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2003.10.001

16. Perlman JM. (2006). Summary proceedings from the neurology group on hypoxic-ischemic encephalopathy. Pediatrics, 117 (3), 28-33. DOI: 10.1542/peds.2005-0620E

17. Trevisanuto D, Dogloini N, Ferrarese F, Bortolus R, Zanardo V. (2006). Neonatal resuscitation of extremely low birth weight infants: a survey of practice in Italy. Arch Dis Childhood Fetal Neonat Edit, 91 (3), 123-124. DOI: 10.1136/adc.2005.079772

18. Trounce JQ, Fagan D, Levene MI. (1986). Intraventricular haemorrhage and periventricular leucomalacia: ultrasound and autopsy correlation. Arch Dis Child, 61 (12), 1203-1207. DOI: 10.1136/adc.61.12.1203

19. Volpe JJ. (2009). Brain injury in premature infants: a complex amalgam of destructive and developmental disturbances. Lancet Neurol, 8, 110-124. DOI: 10.1016/ S1474-4422(08)70294-1

20. Volpe JJ. (2008) Neurology of the newborn. Philadelphia, 1094 p.

Внутрижелудочковое кровоизлияние у недоношенных детей: механизм заболевания

Abstract

Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) является основным осложнением недоношенности. IVH обычно инициируется в зародышевой матрице, которая представляет собой богато васкуляризированное скопление нейронально-глиальных клеток-предшественников в развивающемся мозге. Этиология ВЖК является многофакторной и в первую очередь связана с внутренней ломкостью сосудов зародышевого матрикса и нарушением мозгового кровотока.Хотя в этом обзоре широко описывается механизм, лежащий в основе ВЖК, основное внимание уделяется недавнему развитию молекулярных механизмов, объясняющих хрупкость сосудистой системы зародышевого матрикса. Микрососуды зародышевого матрикса слабы из-за обилия ангиогенных кровеносных сосудов, которые демонстрируют малое количество перицитов, незрелость базальной мембраны и дефицит глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в оболочке астроцитов-ножек. Высокие уровни VEGF и ангиопоэтина-2 активируют быстрый ангиогенез в зародышевой матрице.Повышение этих факторов роста может быть связано с относительной гипоксией зародышевого матрикса, возможно, в результате высокой метаболической активности и потребления кислорода нервными клетками-предшественниками. Следовательно, быстрая стабилизация ангиогенных сосудов и восстановление нормального мозгового кровотока в первые сутки жизни являются потенциальными стратегиями профилактики ВЖК у недоношенных детей.

Около двенадцати тысяч недоношенных детей ежегодно заболевают внутрижелудочковыми кровоизлияниями (ВЖК) только в Соединенных Штатах (1,2).Частота ВЖК у новорожденных с очень низкой массой тела при рождении (<1500 г) снизилась с 40–50% в начале 1980-х до 20% в конце 1980-х (3). Однако в последние два десятилетия частота ВЖК оставалась неизменной (4). У крайне недоношенных детей с массой тела 500–750 г ВЖК встречается примерно у 45% новорожденных (5). Таким образом, ВЖК продолжает оставаться основной проблемой недоношенных детей в современных отделениях интенсивной терапии новорожденных во всем мире.

ВЖК обычно начинается в перивентрикулярном зародышевом матриксе.Зародышевый матрикс, расположенный на головке хвостатого ядра и под эпендимой желудочка, представляет собой сильно васкуляризированное скопление глиальных и нейрональных клеток-предшественников. Эта перивентрикулярная область избирательно уязвима для кровоизлияний у недоношенных детей преимущественно в первые 48 часов жизни. При значительном кровоизлиянии в зародышевый матрикс эпендима разрывается, и мозговой желудочек наполняется кровью. Таким образом, ВЖК обычно представляет собой прогрессирование кровоизлияния в зародышевый матрикс. Большинство этих младенцев бессимптомны, и диагноз основан на скрининговом ультразвуковом исследовании черепа.У некоторых младенцев проявляются тонкие аномалии уровня сознания, движения, тонуса, дыхания и движения глаз; и нечасто наблюдается катастрофическое ухудшение состояния, проявляющееся ступором, комой, децеребрацией, генерализованными тоническими судорогами и квадрипарезом.

Морфология зародышевого матрикса

A) Репрезентативное окрашивание крезиловым фиолетовым коронарного среза правого полушария головного мозга 20-недельного плода. Обратите внимание на корковую пластинку (наконечник стрелки), белое вещество (стрелка с двумя указателями), зародышевый матрикс (наконечник стрелки), хвостатое ядро ​​(звездочка) и боковой желудочек (обозначен буквой «v»).Зародышевый матрикс (фиолетовое окрашивание) окружает весь желудочек, но наиболее заметен на головке хвостатого ядра. Масштабная линейка, 0,5 см. B) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосекции зародышевого матрикса 24-недельного недоношенного ребенка, помеченного DAPI (синий), GFAP (зеленый) и CD34 (красный). Примечание: зародышевый матрикс сильно васкуляризирован (сосудистый эндотелий отмечен красным) и обогащен глиальными клетками GFAP (+) (зеленый). C) Корональный срез головного мозга был дважды помечен двойным кортином (красный, обозначает предшественники нейронов) и CD34 (зеленый, обозначает эндотелий) специфическими антителами.Обратите внимание, что клетки-предшественники нейронов даблкортина (+) в изобилии присутствуют в зародышевой матрице. Масштабная линейка; 50 (В) и 20 мкм (С). D) Схематический рисунок гематоэнцефалического барьера в поперечном сечении, показывающий эндотелий, плотное соединение эндотелия, базальную мембрану, концевые ножки перицитов и астроцитов.

ВЖК снижает выживаемость недоношенных детей и увеличивает риск ряда неврологических осложнений. Сообщалось о более высокой смертности недоношенных детей с тяжелым ВЖК по сравнению с детьми без ВЖК (6).Недоношенные дети с ВЖК средней и тяжелой степени (степень 3–4) подвержены высокому риску постгеморрагической гидроцефалии, церебрального паралича и умственной отсталости, а дети с легкой степенью ВЖК (степень 1–2) подвержены риску нарушений развития (7,8). ). Примерно у 45–85% недоношенных детей с ВЖК средней и тяжелой степени развиваются серьезные когнитивные нарушения, и примерно 75% этих детей нуждаются в специальном обучении в школе (9). Недавнее исследование показало лучший функциональный исход у выживших недоношенных детей с чрезвентрикулярным геморрагическим инфарктом в школьном возрасте, чем считалось ранее (10).

Патогенез ВЖК является многофакторным и в первую очередь объясняется а) врожденной ломкостью сосудов зародышевого матрикса, б) нарушением мозгового кровотока (МКК) и в) нарушениями тромбоцитов и коагуляции. Ряд факторов риска, включая вагинальные роды, низкую оценку по шкале Апгар, тяжелый респираторный дистресс-синдром, пневмоторакс, гипоксию, гиперкапнию, судороги, открытый артериальный проток, тромбоцитопению, инфекцию и другие, предрасполагают к развитию ВЖК (11–14). Эти факторы риска, по-видимому, вызывают ВЖК, главным образом, за счет нарушения мозгового кровотока.Однако тромбоцитопения способствует ВЖК, вызывая гемостатическую недостаточность.

Таблица 1

Неонатальные факторы риска в патогенезе ВЖК.

Факторы риска 1

0

хрупкость матрицы зародышей

. Предоставленные младенцы

Преждественные младенцы в первую очередь кровотечение в матрицу зародышей, а не в кортикальной мантии или белой материи, предполагая, что в сосудистой сети зародышевого матрикса имеется внутренняя слабость по сравнению с другими областями мозга. Эндотелиальные плотные соединения, базальная мембрана, перициты и концевые ножки астроцитов, покрывающие кровеносные сосуды, составляют гематоэнцефалический барьер, и незрелость или слабость любого из этих компонентов может потенциально вызвать ломкость сосудистой матрицы зародышевого матрикса (11).Исследовательская группа автора смогла сосредоточиться на морфологической и молекулярной оценке сосудистой сети зародышевого матрикса и раскрыла ряд загадок, связанных с компонентами гематоэнцефалического барьера этой загадочной области мозга (15–20).

Морфология сосудов зародышевого матрикса

Плотность и площадь поперечного сечения кровеносных сосудов являются самыми большими в зародышевом матриксе человека, за которым следует кора головного мозга, а затем белое вещество для всех сроков беременности (17–40 недель) (15) .Кроме того, плотность сосудов и площадь сосудов в поперечном сечении значительно увеличиваются с увеличением гестационного возраста во всех трех областях переднего мозга — зародышевой матрице, коре головного мозга и белом веществе. Интересно, что кровеносные сосуды зародышевого матрикса в коронарном отделе имеют круглую форму, тогда как сосуды в коре головного мозга и белом веществе относительно плоские. Округлый контур кровеносного сосуда в поперечном сечении указывает на незрелость сосудистой матрикса зародыша (21). Богатая васкуляризация зародышевого матрикса должна удовлетворять высокие метаболические потребности пролиферирующих и созревающих нервных клеток-предшественников, составляющих эту область мозга.Высокая васкуляризация зародышевого матрикса повышает вероятность кровоизлияния по сравнению с участками мозга с низкой васкуляризацией; однако это не полностью объясняет механизм присущей ей хрупкости и склонности к кровоизлияниям.

Эндотелиальное плотное соединение зародышевого матрикса

Плотное соединение состоит из трех интегральных мембранных белков, а именно клаудина, окклюдина и соединительных молекул адгезии, а также ряда цитоплазматических вспомогательных белков — ZO1, ZO2, ZO3, цингулин и др. (22).Молекулы с плотным соединением способствуют межклеточной адгезии между эндотелиальными клетками и, таким образом, способствуют структурной целостности кровеносных сосудов. Кроме того, плотное соединение образует гематоэнцефалический барьер, чтобы ограничить парацеллюлярный поток веществ, поступающих с кровью, от попадания в мозг. Основные белки плотных контактов, включая клаудин, окклюдин и молекулы соединительной адгезии, были оценены в посмертных тканях плодов человека, недоношенных и доношенных детей. Иммуногистохимия и вестерн-блоттинг показали, что экспрессия этих молекул одинакова в зародышевой матрице, коре головного мозга и белом веществе (16).Таким образом, маловероятно, что эндотелиальные плотные соединения ответственны за склонность сосудов зародышевого матрикса к кровоизлиянию. Тем не менее, будет важно оценить целостность сигнальных событий, которые контролируют молекулы плотного соединения в трех областях мозга. Неоценимы исследования, проведенные на материалах вскрытий человека с коротким посмертным интервалом. Однако ограничениями таких исследований являются воздействие на недоношенных детей ряда пренатальных и постнатальных переменных, включая пренатальные стероиды, искусственную вентиляцию легких, лекарства и другие, что потенциально может исказить результаты.

Периваскулярное покрытие концевыми ножками астроцитов в зародышевом матриксе

Концевые ножки астроцитов покрывают сосуды головного мозга, образуя гематоэнцефалический барьер, и рассматриваются как поставщики структурной целостности кровеносных сосудов. Периваскулярное покрытие концевыми ножками астроцитов было оценено в переднем мозге человеческих плодов, недоношенных и зрелых детей (17). Иммуномаркировка и анализ изображений с высоким разрешением показали, что периваскулярное покрытие глиальным фибриллярным кислым белком (GFAP) положительными концами астроцитов меньше в зародышевой матрице по сравнению с корой головного мозга или белым веществом (17).Поскольку GFAP обеспечивает форму и механическую прочность астроцитов, сниженная экспрессия GFAP в концевых ножках астроцитов может способствовать хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса. С точки зрения развития GFAP-положительные астроциты впервые обнаруживаются на 9-й неделе беременности в спинном мозге, на 14-й неделе во внутренней капсуле и таламусе и на 14-19 неделе в эпендиме лобной коры (23-25). Поскольку пренатальные глюкокортикоиды снижают частоту ВЖК, важно знать, как стероиды влияют на экспрессию GFAP.Недостаточно данных in vivo , однако исследований in vitro показали, что глюкокортикоиды активируют GFAP (26). В совокупности нехватка белка GFAP в периваскулярных концах сосудистой сети зародышевого матрикса может способствовать ее хрупкости и склонности к кровоизлияниям. Также вероятно, что пренатальные глюкокортикоиды защищают от ВЖК, активируя GFAP в концах астроцитов.

Сосудистая базальная пластинка зародышевого матрикса дефицита фибронектина

Базальная пластинка церебральной сосудистой сети состоит из ламинина, коллагена, фибронектина и гепарансульфата, протеолгикана и перлекана (27,28).У мышей, у которых удаляли ген фибронектина, коллагена IV, ламинина или перлекана, было обнаружено, что эти молекулы необходимы для образования и стабилизации кровеносных сосудов (29–31). Кроме того, фибронектин способствует клеточной адгезии, миграции клеток и организации цитоскелета (32). Кроме того, его полимеризация контролирует стабильность внеклеточного матрикса, придавая тканям прочность на растяжение и механическую прочность (33,34).

Основываясь на вышеизложенном предположении, ряд исследователей оценили базальную пластинку в экспериментальной модели животных и в посмертном мозге недоношенных детей.У новорожденных щенков бигля иммуномечение и конфокальная микроскопия показали, что иммунореактивность ламинина и коллагена V в зародышевой матрице заметно увеличилась на 4-й постнатальный день по сравнению с 1-м днем, но не в белом веществе (35). Последующее исследование той же группы показало, что постнатальное лечение индометацином значительно увеличивает интенсивность окрашивания ламинина и коллагена V. Эти исследования показывают, что отложение ламинина и коллагена V с возрастом или терапия индометацином может стабилизировать сосудистую сеть зародышевого матрикса (36).Другая группа исследователей оценила коллаген I, II и IV в зародышевой матрице по сравнению с корой и белым веществом в иммуномеченых срезах человеческого мозга плодов и недоношенных детей (37). Они не обнаружили различий в экспрессии этих молекул в трех областях мозга.

Комплексная молекулярная оценка компонентов базальной мембраны в материалах вскрытия плодов человека и недоношенных детей показала значительно более низкие уровни белка фибронектина в зародышевой матрице по сравнению с корковой мантией или белым веществом (18).Напротив, уровни ламинина (α1, α4 и α5), перлекана, коллагена α1 и α4(IV) сопоставимы в трех областях мозга (18). Кроме того, пренатальное лечение низкими дозами бетаметазона увеличивает экспрессию фибронектина (18). Поскольку полимеризация фибронектина во внеклеточном матриксе стабилизирует сосудистую сеть и поскольку у мышей с отсутствием фибронектина наблюдается кровоизлияние в мозг с гибелью эмбриона, сниженная экспрессия фибронектина в зародышевом матриксе может способствовать селективной ломкости кровеносных сосудов в этой области мозга.Таким образом, открытие новой терапии для повышения уровня фибронектина в сосудистой сети зародышевого матрикса и ее проверка на животных моделях могут иметь многообещающие перспективы в профилактике ВЖК.

Важно отметить, что уровни трансформирующего фактора роста β (TGFβ) и фибронектина ниже в зародышевой матрице по сравнению с другими областями мозга. Поскольку повышенный TGFβ активирует фибронектин в дополнение к другим компонентам внеклеточного матрикса (38), низкие уровни фибронектина в зародышевом матриксе могут быть связаны со сниженной экспрессией TGFβ в этой перивентрикулярной области мозга.Таким образом, активация TGFβ будет повышать уровень фибронектина в зародышевой матрице и может усиливать слабую сосудистую сеть этой области мозга. Тем не менее, TGFβ имеет разнообразные функции, и его повышенная регуляция для уменьшения ломкости герминальной матриксной сосудистой сети может быть небезопасной терапевтической стратегией для предотвращения ВЖК.

Малочисленность перицитов в зародышевой матрице

Перициты представляют собой клетки микроциркуляторного русла — капилляров, венул и артериол, — которые окружают эндотелиальные клетки.Они обеспечивают стабильность и структурную целостность микроциркуляторного русла (39). Они участвуют в разных стадиях ангиогенеза, включая инициацию, прорастание, миграцию и созревание кровеносных сосудов (40). При инициации ангиогенеза они разрушают базальную мембрану, мигрируют из кровеносных сосудов и регулируют пролиферацию и миграцию эндотелия. К концу ангиогенеза они восстанавливают свое положение и укрепляют сосуд за счет синтеза внеклеточного матрикса и эндотелиальной дифференцировки (41).Система по меньшей мере четырех лиганд-рецептор регулирует рекрутирование перицитов и созревание сосудов, причем лигандами являются TGF-β, тромбоцитарный фактор роста-B (PDGF-B), ангиопоэтин и сфингозин-1-фосфат1 (S1P1) (41). У мышей, сконструированных так, чтобы быть дефицитными по любому из лигандов или рецепторов, развиваются эндотелиальные трубки, но перициты не могут ассоциироваться с эндотелиальными клетками, что приводит к неравномерному расширению сосудистой сети со склонностью к кровоизлияниям (42,43).

Количество перицитов было определено в иммуноокрашенных срезах головного мозга и электронных микрофотографиях образцов мозга при вскрытии плодов и недоношенных детей, а также недоношенных крольчат.Важно отметить, что покрытие и плотность перицитов меньше в сосудистой сети зародышевого матрикса, чем в коре или белом веществе у плодов человека, недоношенных детей и недоношенных крольчат (19). Чтобы определить основу меньшего количества перицитов в зародышевой матрице, оценивали экспрессию четырех лиганд-рецепторной системы. Экспрессия PDGF-B и его рецептора, PDGFRβ, а также ангиопоэтина-1 и его рецептора Tie сопоставимы в зародышевой матрице, коре и белом веществе (19). Экспрессия белка TGF-β1 ниже, тогда как уровни S1P и N-кадгерина выше в зародышевой матрице, чем в коре или белом веществе (19).TGF-β1 способствует стабилизации кровеносных сосудов путем дифференцировки перицитов из мезенхимальных клеток. Повышенный уровень S1P1 с N-кадгерином способствует созреванию сосудов. Низкая концентрация TGF-β1 активирует эндотелиальную пролиферацию, тогда как высокая доза TGF-β1 ингибирует ее (44). В заключение, сниженная плотность перицитов в сосудистой сети зародышевого матрикса может способствовать его склонности к кровоизлияниям, а низкая экспрессия TGF-β1 может быть причиной малочисленности перицитов в его сосудистой сети.

Зародышевый матрикс с дефицитом фибронектина и перицитов

A) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов зародышевого матрикса и белого вещества 24-недельного недоношенного ребенка, меченного фибронектином (красный) и CD34 (зеленый) специфического антитела.Фибронектин сильно экспрессируется в белом веществе (стрелки), тогда как он слабо экспрессируется в зародышевом матриксе (стрелки). B) Криосекция зародышевого матрикса и белого вещества 24-недельного недоношенного ребенка была дважды помечена специфическими антителами к CD34 (эндотелий, красный) и NG2 (перицит, зеленый). NG2-положительные перициты тесно связаны с внешней поверхностью эндотелия. Покрытие эндотелия NG2-позитивными астроцитами прерывистое и неполное в зародышевой матрице (стрелка).Напротив, в белом веществе сосуды покрыты перицитами непрерывно и полностью (указатель стрелки). Масштабная линейка; 20 мкм.

Быстрый ангиогенез в сосудистой сети зародышевого матрикса

Зародышевый матрикс демонстрирует быструю эндотелиальную пролиферацию и, соответственно, уровни сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и ангиопоэтина-2 выше в зародышевом матриксе, чем в коре головного мозга или белом мозге у обоих людей и кролики () (20). Кроме того, эндотелиальная пролиферация выше у плодов, погибающих в течение нескольких часов после рождения, по сравнению с недоношенными детьми со средним постнатальным возрастом 7 дней (20).Это указывает на то, что ангиогенез в зародышевой матрице уменьшается вскоре после рождения. Что еще более важно, подавление VEGF с помощью пренатального лечения целекоксибом (ингибитор ЦОГ-2) или ZD6474 (ингибитор VEGFR2) подавляет частоту индуцированного глицерином ВЖК у недоношенных крольчат (20). Лечение этими антиангиогенными агентами подавляет пролиферацию эндотелия, снижает плотность сосудов и увеличивает покрытие перицитами зародышевого матрикса (19). Это указывает на то, что ингибирование ангиогенеза приводит к обрезанию зарождающихся сосудов с дефицитом перицитов.Таким образом, подавление ангиогенеза и обрезка сосудистой сети зародышевого матрикса потенциально может привести к гипоксии зародышевого матрикса.

Быстрая эндотелиальная пролиферация в гипоксическом зародышевом матриксе

A) Репрезентативная иммунофлуоресценция криосрезов зародышевого матрикса и белого вещества 21-недельного плода, меченного Ki67 (пролиферирующие ядра, зеленый) и CD34 (красный) специфического антитела. Обратите внимание на многочисленные Ki67-положительные ядра в зародышевой матрице (острие стрелки), но лишь немногие в белом веществе.Окрашенные CD34 сосуды с сигналом Ki67 (стрелка) указывают на пролиферацию эндотелия в зародышевой матрице. На левой панели также показаны ортогональные виды в плоскостях x–z и y–z составного набора серии изображений, полученных с помощью конфокального микроскопа. На правой панели показан CD34-положительный кровеносный сосуд с эритроцитами в просвете (стрелка), но без Ki67-положительного сигнала в кровеносном сосуде. Масштабная линейка; 20 мкм. B) Недоношенному крольчату (E29) вводили гипоксизонд (доза 60 мг/кг) сразу после рождения, и щенка подвергали эвтаназии через 2 часа.Гипоксипроба метаболизируется ферментами нитроредуктазы при низком уровне рО ₂ с образованием химических аддуктов гипоксипробы. Замороженные срезы окрашивали моноклональными антителами гипоксизонда для выявления аддуктов гипоксизонда. Примечание: интенсивное иммуноокрашивание (двунаправленная стрелка) в перивентрикулярном герминативном матриксе и слабая иммунореактивность в белом веществе. В, желудочек. Масштабная линейка; 20 мкм.

Важно отметить, что преобладало мнение, что антиангиогенная терапия разрушает сосудистую сеть, тем самым лишая ткани кислорода и питательных веществ.Однако недавние данные показали, что разумное использование некоторых ингибиторов ангиогенеза нормализует аномальную структуру и функцию кровеносных сосудов в опухолях, что приводит к улучшению оксигенации тканей (45). В период нормализации блокада VEGFR2 увеличивает покрытие перицитов за счет активации ангиопоэтина-1 и разрушает патологически толстую базальную мембрану за счет активации матриксной металлопротеиназы (46,47). Исходя из этого, мы предполагаем, что титрование дозы ингибитора ЦОГ-2 или блокатора VEGFR2 может свести к минимуму сокращение сосудистой сети зародышевого матрикса и обеспечить стабилизацию сосудов за счет увеличения покрытия перицитов и созревания базальной пластинки.Таким образом, пренатальная антиангиогенная терапия в низких дозах в течение короткого периода времени (2–3 дня) является многообещающей для профилактики ВЖК и требует дальнейших доклинических испытаний для определения ее безопасности и эффективности на подходящих животных моделях ВЖК.

Почему происходит быстрое обновление эндотелия в зародышевой матрице?

Зародышевый матрикс содержит нейрональные и глиальные клетки-предшественники, находящиеся на разных стадиях пролиферации, миграции и созревания. Это указывает на высокую метаболическую потребность и потребность в кислороде зародышевого матрикса.Примечательно, что уровень VEGF и ANGPT-2 выше в зародышевой матрице, чем в коре или белом веществе; и гипоксия является ключевым триггером этих факторов роста (48). Следовательно, заманчиво предположить, что зародышевый матрикс проявляет физиологическую гипоксию. В недавнем эксперименте мы использовали набор Hypoxyprobe™ Kit (Chemicon) для оценки градиента кислорода между зародышевой матрицей и другими областями мозга у недоношенных новорожденных кроликов. Hypoxyprobe представляет собой экзогенное нитроароматическое соединение [1-[(2-гидрокси-3-пиперидинил)пропил]-2-нитроимидазола гидрохлорид], часто используемое для изучения гипоксии при раке.Гипоксипроба метаболизируется клеточными ферментами нитроредуктазы при низком физиологическом уровне рО ₂ (рО ₂ < 10 мм рт.ст.). Образующиеся химические аддукты гипоксизонда могут быть обнаружены с помощью специфических антител при иммуногистохимии гипоксических тканей. Так, недоношенным крольчатам (Е29) вводили гипоксизонд сразу после рождения, и детенышей убивали через 2 часа. Замороженные срезы метили моноклональными антителами гипоксизонда для обнаружения аддуктов гипоксизонда. Мы отметили интенсивное иммунное окрашивание в зародышевой матрице и более слабую иммунореактивность в коре, белом веществе и других областях мозга (14).Эксперимент предполагает более низкий уровень кислорода в тканях (относительная гипоксия) в зародышевой матрице по сравнению с другой областью мозга. Однако обнаружение физиологической гипоксии в зародышевой матрице нуждается в подтверждении другими методами, такими как кислородный микроэлектрод. Вместе зародышевый матрикс может быть гипоксичен в результате быстрого потребления кислорода, что запускает выработку VEGF и ангиопоэтина-2. Более того, вполне вероятно, что снижение уровня VEGF, ангиопоэтина-2 и эндотелиального метаболизма в зависимости от постнатального возраста как у кроликов, так и у людей является результатом увеличения постнатальной артериальной оксигенации.

Механизмы, лежащие в основе хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса

Гипоксический зародышевый матрикс индуцирует экспрессию VEGF и ангиопоэтн-2. Эти факторы роста запускают ангиогенез. Зарождающиеся сосуды зародышевого матрикса демонстрируют малочисленность перицитов и дефицит фибронектина в незрелой базальной пластинке. Кроме того, концевые ножки астроцитов в сосудистой сети зародышевого матрикса демонстрируют сниженную экспрессию GFAP. Эти факторы способствуют хрупкости сосудистой сети зародышевого матрикса.Черная стрелка на схеме новой сосудистой сети показывает ангиогенный кровеносный сосуд (серый, эндотелий и черный, перицит), лишенный перицитов.

Таким образом, хрупкость сосудистой сети зародышевого матрикса можно объяснить отсутствием перицитов и незрелостью базальной пластинки в ангиогенных сосудах, в изобилии присутствующих в этом зародышевом матриксе. Быстрое ремоделирование капилляров в сосудистой сети зародышевого матрикса может быть связано с физиологической гипоксией, характерной для этой области мозга, которая, возможно, является результатом ее высокой метаболической активности и потребления кислорода ее нервными клетками-предшественниками.

Нарушение мозгового кровотока

Колебания мозгового кровотока

Колебания мозгового кровотока связаны с развитием ВЖК (49–51). Доплеровский метод применялся для измерения скорости кровотока у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на искусственной вентиляции легких, в первые сутки жизни. Очерчены две модели скорости CBF: стабильная или флуктуирующая картина CBF. Стабильная картина CBF состоит из равных пиков и впадин систолической и диастолической скорости кровотока, в то время как флуктуирующая картина CBF включает постоянное изменение систолической и диастолической скорости кровотока.Новорожденные с колеблющейся скоростью CBF имеют более высокую частоту ВЖК по сравнению с детьми со стабильным паттерном CBF (50). Аналогичные наблюдения были сделаны последующим исследователем (52). Важно отметить, что устранение колебаний скорости CBF внутривенным введением панкурония существенно снижает частоту ВЖК (51). Поскольку паралич устраняет вклад младенца в вентиляцию и предотвращает асинхронность между дыханием младенца и вентилятором, происходит уменьшение колебаний CBF, что приводит к восстановлению стабильного паттерна.Однако рутинное использование миорелаксантов у новорожденных, находящихся на ИВЛ, не рекомендуется из-за неопределенности в отношении долгосрочных неврологических и легочных побочных эффектов этого препарата. Примечательно, что новые режимы вентиляции, включая синхронизированную прерывистую принудительную вентиляцию легких и вспомогательный контроль, в настоящее время широко практикуются в современных отделениях интенсивной терапии новорожденных во всем мире, которые синхронизируют дыхание пациента и аппаратное дыхание и уменьшают колебания скорости CBF у младенцев (53).Другие клинические состояния, включая гиперкапнию, гипотонию, открытый артериальный проток и беспокойство, также способствуют колебаниям мозгового кровотока и коррелируют с развитием ВЖК (52, 54, 55).

Пассивность мозгового кровотока под давлением

Церебральная ауторегуляция – способность сосудов головного мозга поддерживать относительно постоянный CBF несмотря на колебания артериального давления. Распространено мнение, что больные недоношенные дети не способны поддерживать постоянный CBF на ауторегуляторном плато, что свидетельствует о барической пассивности мозгового кровообращения.Церебральная ауторегуляция оценивалась по клиренсу ксенона в более ранних исследованиях, а в последнее время — с помощью доплеровской спектроскопии, спектроскопии ближнего инфракрасного диапазона (NIRS) или спектроскопии с пространственным разрешением (SRS) (56–58). Пассивность CBF по давлению прямо коррелирует с более низким гестационным возрастом и массой тела при рождении и чаще наблюдается у больных, находящихся на ИВЛ и клинически нестабильных недоношенных детей по сравнению с клинически стабильными детьми. В одном из более ранних исследований влияние острых изменений СО2 и артериального давления на глобальный мозговой кровоток измеряли у недоношенных детей на искусственной вентиляции легких с использованием ксенона-133 (59).Отмечено, что у детей раннего возраста с пассивной циркуляцией под давлением и сниженной вазореактивностью по СО2 развивается ВЖК в отличие от детей с сохраненной ауторегуляцией и вазореактивностью по СО2. Кроме того, глобальный мозговой кровоток был на 20% меньше у детей, у которых впоследствии развился ВЖК, по сравнению с теми, у кого его не было. Соответственно, оценка CBF с помощью NIRS показала, что дети с нарушением церебральной ауторегуляции были связаны с более высокой частотой возникновения ВЖК по сравнению с новорожденными с эффективной ауторегуляцией (60).Последующие исследователи осознали ценность непрерывной регистрации CBF в течение длительных периодов с использованием NIRS, поскольку церебральная ауторегуляция — это не феномен «все или ничего», а динамический и развивающийся процесс. что церебральная перфузия была пассивной по давлению в среднем 20% времени, в то время как у некоторых детей с экстремально низкой массой тела при рождении это событие превышало 50% времени регистрации (57). В этом исследовании не наблюдалось связи между возникновением ВЖК и пассивностью мозгового кровообращения под давлением или системной гипотензией (57).В другом недавнем отчете церебральная ауторегуляция оценивалась с помощью спектроскопии с пространственным разрешением, которая является недавней разработкой NIRS и непрерывно измеряет насыщение головного мозга кислородом (тканевой кислородный индекс). В этом исследовании нарушение ауторегуляции не является предиктором развития ВЖК, но пассивность мозгового кровообращения под давлением у больных недоношенных детей была связана с последующей смертностью (58). Таким образом, однократная статическая оценка CBF по клиренсу ксенона или NIRS может привести к ошибочной интерпретации, в то время как непрерывный мониторинг CBF по NIRS или SDS считается предпочтительным методом для оценки нарушения ауторегуляции.Таким образом, нарушение ауторегуляции и последующее развитие ВЖК, по-видимому, не связаны между собой, но нуждаются в дальнейшем подтверждении.

Аномальное кровяное давление, церебральное венозное давление и другие осложнения недоношенности

Гипотензия диагностируется у 20–45% недоношенных детей, в то время как артериальная гипертензия у этих новорожденных встречается редко (62,63). Ряд исследователей показали, что системная гипотензия предрасполагает к ВЖК (64–66). Однако другие исследователи не обнаружили связи между гипотензией и ВЖК (57, 67, 68).Повышение церебрального венозного давления может способствовать возникновению ВЖК (69). Действительно, при оценке материалов вскрытия недоношенных детей было показано, что кровоизлияние в зародышевый матрикс имеет преимущественно венозное происхождение (70). Важно отметить, что церебральное венозное давление повышается при пневмотораксе и во время механической вентиляции или любой вентиляции с положительным давлением; а высокое церебральное венозное давление может снизить церебральное перфузионное давление (ЦПД). ЦПД представляет собой разницу между средним артериальным давлением (САД) и внутричерепным давлением (ЦПД=САД-ВЧД).Однако, когда церебральное венозное давление (ЦВД) высокое при нормальном или низком ВЧД, церебральное перфузионное давление (ЦПД=САД-ЦВД) снижается, что приводит к уменьшению мозгового кровотока.

Существуют разногласия относительно патогенетической роли быстрой инфузии бикарбоната натрия или гиперосмолярных жидкостей при ВЖК (71,72). Эти факторы могут потенциально способствовать ВЖК, вызывая эпизодическое увеличение CBF. Быстрая инфузия бикарбоната натрия также может привести к высокому уровню CO2 в артериальной крови, что может вызвать расширение сосудов головного мозга.У недоношенных детей в отделении интенсивной терапии новорожденных возникает ряд явлений, включая гиперкарбию, гипоксию, апноэ, брадикардию, незаращение артериального протока, потребность в высоком давлении вентилятора и другие, что может привести к колебаниям артериального давления и изменению церебральной гемодинамики. Точное определение влияния каждого из этих событий на CBF при наличии нескольких вмешивающихся факторов и установление причинно-следственной связи этих клинических состояний с развитием ВЖК является довольно сложной задачей.

Регуляция мозгового кровотока: клеточные и молекулярные механизмы

Мозговое кровообращение оснащено защитными механизмами, обеспечивающими адекватное кровоснабжение головного мозга. Одним из таких механизмов является церебральная ауторегуляция, а другим — функциональная гиперемия (73). Церебральная ауторегуляция, присущая способность поддерживать относительно стабильный CBF, несмотря на колебания артериального давления, объясняется внутренней способностью гладкомышечных клеток и перицитов сокращаться или расслабляться, чтобы минимизировать колебания CBF (миогенный ответ).Сигнальное событие, лежащее в основе миогенного ответа, состоит из активации активированных растяжением каналов Ca ²⁺ за счет увеличения внутрисосудистого давления (74). Это приводит к повышению уровня внутриклеточного Са ²⁺ и последующей стимуляции фосфолипазы А2, что приводит к высвобождению арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Метаболиты арахидоновой кислоты, 20-НЕТЕ, ингибируют Ca ²⁺ -зависимые К+ каналы, что приводит к деполяризации гладкой мускулатуры и сужению сосудов.

Функциональная гиперемия подразумевает увеличение мозгового кровотока, вызванное нервной активностью для удовлетворения местных метаболических потребностей. Это хорошо скоординированное событие с участием нейронов, астроцитов и сосудистых клеток. Взаимодействия между этими клетками изучены недостаточно. Однако преобладает мнение, что активация рецепторов глутамата приводит к постсинаптическому увеличению содержания кальция, что стимулирует ферменты, продуцирующие вазоактивные агенты (75). Ряд вазоактивных агентов, в том числе CO ₂ , ион водорода, K ⁺ , аденозин, оксид азота, метаболиты арахидоновой кислоты и цитокины, связаны с увеличением CBF (73).Сосудорасширяющие эффекты аденозина опосредованы цАМФ через каналы K _ATP в гладких мышцах сосудов (76). И оксид азота, и аденозин являются ключевыми регуляторами функциональной гиперемии (73). Постаноиды, производные ЦОГ-2, также усиливают CBF, а продукты ЦОГ-1 играют роль в индуцированной астроцитами вазодилатации (77,78). Действительно, индометацин, используемый для закрытия ОАП у недоношенных новорожденных, снижает CBF (79).

Границы | У недоношенных новорожденных внутрижелудочковое кровоизлияние вызывает церебральный вазоспазм и связанную с ним неврологическую инвалидность за счет индуцированного гем воспалительно-опосредованного образования интерлейкина-1 и истощения оксида азота

Введение

Развитие артерий первоначально завершается в стволе мозга и мозжечке (20–24 недели), затем в базальных ганглиях и промежуточном мозге к 24–28 неделям и, наконец, в коре и зародышевом матриксе.Разрыв хрупких капилляров в субэпендимальном зародышевом матриксе может привести к внутрижелудочковому кровоизлиянию (ВЖК). Незрелость сосудов головного мозга в пограничных зонах между сосудистыми территориями делает головной мозг недоношенных уязвимым к кровотечениям (1). Незрелая вазорегуляция в сочетании с повышением артериального давления из-за стрессов постнатальной адаптации после крайних преждевременных родов вносит свой вклад в патогенез ВЖК. ВЖК происходит через 12–72 ч после рождения (2). ВЖК вызывает значительную заболеваемость и смертность в группе недоношенных детей.ВЖК встречается у 60–70% новорожденных с массой тела 500–750 г и у 10–20% с массой тела 1000–1500 г (3). ВЖК можно разделить на четыре степени тяжести по Папиле (4):

• Степень I — кровотечение происходит только в зародышевой матрице.

• II степень — кровотечение также происходит внутри желудочков, но они не увеличены.

• Степень III — желудочки увеличены за счет скопившейся крови.

• Степень IV — кровотечение распространяется на ткани головного мозга вокруг желудочков.

Недоношенность и низкая масса тела при рождении являются наиболее важными факторами риска кровотечения IV степени. Другие выявленные факторы риска ВЖК включают отсутствие пренатальной стероидной терапии у женщин с риском преждевременных родов, симптомы внутриутробной инфекции у новорожденных, лечение инфузионными болюсами и катехоламинами при гипотензии и лечение метаболического ацидоза, нарушения свертываемости крови, тромбоцитопению и гипогликемия. Большинство упомянутых факторов риска связаны с системной воспалительной реакцией, включающей высвобождение цитокинов (5).Недоношенные дети с ВЖК IV степени подвержены высокому риску развития нейропатологических осложнений, включая постгеморрагическую гидроцефалию, перивентрикулярный геморрагический инфаркт, деструкцию зародышевого матрикса и перивентрикулярную лейкомаляцию. Это приводит к значительным нарушениям развития нервной системы. В одном исследовании случай-контроль с участием 1472 детей с преждевременными родами в анамнезе (гестационный возраст при рождении 23–28 недель) у детей с ВЖК III–IV степени значительно выше частота церебрального паралича (30%), задержки развития (17.5%), глухота (8,6%) и слепота (2,2%). Младенцы с ВЖК I–II степени также имели по сравнению с детьми без ВЖК повышенную частоту нейросенсорных нарушений (22 против 12,1%), церебрального паралича (10,4 против 6,5%), задержки развития (7,8 против 3,4%) и глухоты (6,0 против 2,3). %) (1). Тот факт, что более низкие степени ВЖК также связаны со значительной неврологической заболеваемостью, был подтвержден Patra et al. которые обнаружили, что дети с экстремально низкой массой тела при рождении с I–II степенью ВЖК имели худшие исходы развития нервной системы через 20 месяцев, чем дети с нормальным ультразвуковым исследованием черепа (6).

Последствия экстравазации крови вокруг кровеносных сосудов очевидны из того, что мы узнали о патофизиологии повреждения головного мозга при субарахноидальном кровоизлиянии (САК) (7, 8). Экстравазированные эритроциты при распаде выделяют свободный гемоглобин, который действует как поглотитель оксида азота (NO) (7). NO, который образуется из L-аргинина эндотелиальной NO-синтазой, стимулирует растворимую гуанилатциклазу в мышцах сосудов, что приводит к увеличению внутриклеточной концентрации гуанозин-3′,5′-циклического монофосфата, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов (9).Истощение NO впоследствии приводит к вазоконстрикции, вызывающей ишемию и последующее повреждение тканей (7).

Свободный гем и повреждение ткани запускают локальную воспалительную реакцию, включающую инфламмасому, а именно активацию нуклеотидсвязывающего и домена олигомеризации рецепторного пиринового домена, содержащего белок 3 (NLRP3) (10). Гем активирует NLRP3 через рецепторы P2X, особенно P2X7R и P2X4R. Молекулярный механизм, с помощью которого гем способствует активации NLRP3 в присутствии сыворотки, требует фосфорилирования Syk, активных форм кислорода и оттока K ⁺ .Затем активация NLRP3 приводит к увеличению продукции интерлейкина-1 (IL-1) в макрофагах. Было показано, что все формы нейровоспаления, которые включают продукцию IL-1, связаны с церебральным вазоспазмом (11).

Интерлейкин-1 индуцирует продукцию ИЛ-6. Было обнаружено, что повышенные концентрации ИЛ-6 в спинномозговой жидкости связаны с повреждением белого вещества у недоношенных детей (12).

Было показано, что интерлейкин-1 вызывает вазоконстрикцию по кальцийзависимым и независимым механизмам.Исследования у пациентов с САК показали, что уровни ИЛ-1-бета в ЦСЖ были повышены и коррелировали с более поздним развитием церебрального вазоспазма. IL-1 действует через рецепторы, связанные с G-белком, посредством активации внутриклеточной фосфолипазы C и активации фосфолипазопосредованной протеинкиназы C (PKC) (11):

1. Фосфатидилинозитолтрифосфат, продуцируемый активностью фосфолипазы С, приводит к высвобождению кальция, что вызывает активацию киназы легких цепей миозина (MLC), вызывая активацию MLC и кальций-зависимый вазоспазм.

2. Активация PKC через диацилглицерин, образующийся под действием фосфолипазы C из фосфатидилинозитол(4,5)бисфосфата, может действовать посредством фосфорилирования и, следовательно, активации киназы MLC. Было обнаружено, что с этим механизмом связано длительное сокращение кровеносных сосудов, длящееся до 2 недель.

3. Фосфорилирование MLC после активации PKC увеличивается за счет активации ро-киназы и миозин-связывающей субъединицы (MBS) фосфатазы MLC (MLCPh). Таким образом, Rho-киназа фосфорилирует MBS, что приводит к ингибированию MLCPh.Снижение активности MLCPh связано с повышенным фосфорилированием и, следовательно, сократительной способностью MLC, что приводит к кальций-независимому вазоспазму. Существует очень значимая корреляция между степенью фосфорилирования MBS и сокращениями.

Гипотеза

У недоношенных новорожденных ВЖК вызывает церебральный вазоспазм и связанную с ним неврологическую инвалидность через гем-индуцированную повышенную продукцию IL-1, опосредованную воспалением, и истощение NO.

Объяснение гипотезы

Эта гипотеза утверждает, что продукты распада вышедших из сосудов эритроцитов вызывают сужение кровеносных сосудов на артериальной стороне кровообращения и что это сужение вызывает недостаток кровоснабжения, что приводит к гибели нейронов, что приводит к необратимому повреждению головного мозга и, как следствие, к неврологической инвалидности.Предыдущие теории связывали повреждение головного мозга после кровоизлияния в основном с ишемией из-за разрыва питательных сосудов, застоем крови из-за нарушения венозного оттока, ишемией из-за эффекта давления, оказываемого внесосудистой кровью или блокадой оттока спинномозговой жидкости, а также цитотоксическими эффектами постгеморрагического воспалительного процесса. ответ (13, 14).

Эти эффекты могут присутствовать и способствовать повреждению головного мозга, но, за исключением мер по снижению внутричерепного давления, в значительной степени недоступны для терапевтических вмешательств, и необходимо изучить обратимые факторы, такие как вазоспазм, чтобы найти способы улучшения результатов.Вазоспазм является обратимой причиной ишемии и может быть устранен профилактическими и терапевтическими вмешательствами.

Доказательства в поддержку гипотезы

• У пациентов с САК дополнительная ВЖК IV степени достоверно связана с ультраранним ангиографическим вазоспазмом, который ассоциировался с симптомами, отсроченной церебральной ишемией и инфарктом, неблагоприятным исходом при последующем наблюдении и большей смертностью (15).

• С помощью транскраниальной допплерографии выявлен спазм сосудов головного мозга при всех формах ВЖК, в том числе возникающих на фоне гипертензии под влиянием антикоагулянтных и антитромботических средств и артериовенозных мальформаций (АВМ).Это подтверждает гипотетическое предположение о том, что не процесс, вызывающий кровотечение, а сама кровь участвует в возникновении спазма сосудов головного мозга. У взрослых старше 50 лет церебральный вазоспазм был обычным явлением при ВЖК и наблюдался у 62,9% пациентов ( n = 62) при серийном транскраниальном допплеровском ультразвуковом сканировании, которое проводилось через 48 ч между 4 и 6 днями и между 7 и 7 днями. 9 после диагностики ВЖК, включая инсонацию средней, передней и задней мозговых артерий, а также сифона, позвоночных артерий в сегменте V4 и базилярной артерии с градацией по пиковой систолической скорости (16).В исследовании с использованием более строгих критериев церебрального вазоспазма, включая в дополнение к скоростным критериям, коэффициент Линдегаарда (отношение > 3 кровотока средней мозговой артерии к кровотоку внутренней сонной артерии как показатель церебрального вазоспазма) около 6% пациентов с ВЖК обнаружили, что спазм сосудов (17).

• Подробные описания характеристик вазоспазма и попыток лечения доступны в отчетах о клинических случаях. Имеются 13 предыдущих сообщений о церебральном вазоспазме, связанном с ВЖК как осложнении разрыва АВМ, включая несколько случаев без САК (см. Таблицу 1).Было обнаружено, что у одного ребенка с ВЖК ранняя лихорадка является предиктором вазоспазма, подобно тому, что наблюдалось у пациентов с САК, что подтверждает роль воспаления и эндогенного пирогена IL-1 в возникновении обнаруженного вазоспазма (18). Отсутствие успеха антагонистов кальция в уменьшении вазоспазма, о чем сообщалось в отчетах о клинических случаях (см. Таблицу 1), и отсутствие влияния на исход внутримозговых кровоизлияний может быть связано с тем фактом, что ИЛ-1 вызывал вазоспазм преимущественно через кальций-независимый путь.

• Если инфламмасом-индуцированный IL-1 вызывает повреждение головного мозга, вызванное спазмом сосудов, у недоношенных новорожденных с синдромом системной воспалительной реакции, не связанным с менингитом, должно быть повреждение головного мозга, связанное со стерильным воспалением головного мозга. Это действительно подтвердилось. У недоношенных новорожденных с ранним клиническим сепсисом без менингита в 22% случаев на МРТ были обнаружены признаки поражения белого вещества. Новорожденные со смертью или аномалиями нейровизуализации в качестве исхода имели значительно более высокие уровни цереброспинального IL-1 (19).

• Влияние ВЖК на спазм сосудов в артериях, удаленных от места расположения ВЖК, согласуется с одним или несколькими медиаторами, переносимыми ЦСЖ и передающими этот эффект от тромба к артериям. Отсроченное начало вазоспазма после ВЖК согласуется с порогом концентрации медиаторов в спинномозговой жидкости, выше или ниже которого возникает вазоконстрикция. Вазоспазм также может зависеть как от продолжительности эффекта, так и от количества задействованного медиатора. Таким образом, циркуляция спинномозговой жидкости может модулировать концентрацию любых вовлеченных медиаторов; Блэк ранее сообщал о значительной связи между гидроцефалией и вазоспазмом у пациентов с САК; в 62% случаев вазоспазм и гидроцефалия возникали одновременно, а у 11% пациентов вазоспазм не был связан с гидроцефалией (20).Тот факт, что количество медиатора имеет решающее значение для запуска вазоспазма, подтверждается наблюдаемой корреляцией количества крови, вводимой в экспериментальной модели САК, и вазоспазма (21).

• Было показано, что мощный сосудорасширяющий ингаляционный NO, вводимый для поддержки легочного кровотока и улучшения оксигенации у новорожденных с тяжелой дыхательной недостаточностью, улучшает исходы развития нервной системы в возрасте 2 и старше 5 лет, в основном за счет снижения риска когнитивных нарушений на 47%. нарушение (определяется как менее 70 баллов по индексу умственного развития Бэйли) ( p = 0.03) (22, 23).

• Мощный релаксант гладкой мускулатуры сульфат магния внутривенно при антенатальном введении матерям частично отвечает за снижение ультразвуковых признаков повреждения головного мозга у недоношенных детей до 32 недель гестации и церебрального паралича в возрасте 2 лет (24).

Таблица 1 . Характеристика больных с внутрижелудочковым кровоизлиянием (ВЖК) как осложнением артериовенозной мальформации, у которых выявлен спазм сосудов головного мозга.

Доказательства против гипотезы

• В недавнем Кокрановском обзоре влияния вдыхаемого NO вазодилятатора на исход дыхательной недостаточности у недоношенных новорожденных не было обнаружено влияния его применения на длительную неврологическую инвалидность (36).

• Любые эффекты NO на неврологию могли быть связаны не с влиянием на спазм сосудов, а просто с улучшением церебральной оксигенации (37).

• Влияние сульфата магния на поражения головного мозга и церебральный паралич могло быть связано с улучшением плацентарной перфузии (38).

• Внутривенное введение сосудорасширяющего антагониста кальция никардипина, снижающего артериальное давление у пациентов с внутримозговым кровоизлиянием и способного преодолевать гематоэнцефалический барьер, не улучшало неврологический исход у взрослых (39).

Проверка гипотезы

Прежде чем приступать к испытаниям вмешательства, спазм сосудов головного мозга при ВЖК новорожденных необходимо задокументировать и оценить в лонгитюдных исследованиях в моменты времени, когда спазм сосудов головного мозга после ВЖК был обнаружен у взрослых, а именно через 48 часов, между 4-м и 6-м днем ​​и между 7-м днем и 9 после диагностики ВЖК. Для оценки наличия церебрального вазоспазма у недоношенных новорожденных необходимо использовать неинвазивные методы. Измерение скорости кровотока с помощью транскраниальной допплерографии можно использовать у недоношенных новорожденных для выявления церебрального вазоспазма.Коэффициент Линдегора (описанный ранее) снова может быть использован для диагностики вазоспазма (40). Необходимо сравнить долгосрочные неврологические исходы у новорожденных с церебральным вазоспазмом, обнаруженным этим методом, и без него.

Будущие исследования могли бы измерять метаболиты NO и IL-1 в спинномозговой жидкости недоношенных с ВЖК серийно (например, ежедневно), чтобы определить, может ли повышение (IL-1) или снижение (метаболиты NO) концентрации с течением времени предсказать пересечение «вазоспазмогенный порог» и, таким образом, предсказать церебральный вазоспазм.Абсолютная концентрация в этом контексте также может коррелировать со временем развития вазоспазма. Одновременно можно измерить гем или его метаболит билирубин, чтобы оценить его прогностическую ценность в отношении вазоспазма и необходимость профилактического вмешательства.

Последствия подтверждения гипотезы

Наиболее важным вмешательством со значительным потенциалом в будущем для уменьшения и предотвращения церебрального вазоспазма и связанной с ним неврологической инвалидности при неонатальном ВЖК является быстрое удаление скопившейся крови всеми доступными способами.Было показано, что отсроченное удаление периваскулярного сгустка при САК связано с отсутствием разрешения вазоспазма, поскольку удаление сгустка до 3 дней после кровоизлияния уменьшало вазоспазм, но через 5 дней оно мало влияло (41). Дренажная, ирригационная и фибринолитическая терапия (ДРИФТ) у детей раннего возраста с постгеморрагической дилатацией желудочков с наблюдением до 2-летнего возраста показала следующие результаты: из 39 детей, которым была назначена ДРИФТ, 21 (54%) умерли или стали инвалидами тяжелой степени против 27 из 38 ( 71%) в стандартной группе (скорректированное отношение шансов 0.25 [95% доверительный интервал: 0,08–0,82]). Среди выживших 11 из 35 (31%) в группе DRIFT имели тяжелую когнитивную недостаточность по сравнению с 19 из 32 (59%) в стандартной группе (скорректированное отношение шансов: 0,17 [95% доверительный интервал: 0,05–0,57]). Медиана индекса умственного развития составила 68 при DRIFT и <50 при стандартной помощи. Тяжелая сенсомоторная инвалидность значительно не уменьшилась (42). Частично этот эффект мог быть связан с лечением развивающейся гидроцефалии, но удаление текущих источников гема, поглощающих NO и вызывающих продолжающееся высвобождение вазоспазма, вызывающего IL-1, могло иметь решающее значение.Чтобы оценить влияние вмешательства DRIFT на все степени ВЖК, ультразвуковые допплеровские исследования, оценивающие корреляты вазоспазма до и после вмешательства, необходимо изучить и сопоставить с неврологическим долгосрочным исходом. В то же время можно было измерить уровни глиального фибриллярного кислого белка в периферической крови — чувствительного маркера повреждения головного мозга — до и после вмешательства, а также в контрольной группе без вмешательства. Нейроэндоскопический лаваж для удаления сгустков был успешно и безопасно использован, и было показано, что он, возможно, превосходит процедуры, связанные с DRIFT, в предотвращении гидроцефалии и требует дальнейшего изучения (43).

Оптимизация церебрального перфузионного давления за счет гиперволемии при внутривенном введении жидкости и индукции гипертензии неосинефрином, по-видимому, является важной вспомогательной мерой, которую необходимо внедрить, как свидетельствуют неофициальные данные (см. Таблицу 1).

Как показывают описанные клинические случаи, более крупные церебральные артерии могут быть вовлечены в вазоспазм, связанный с ВЖК. Ангиопластика была успешной в разрешении вазоспазма при САК и ВЖК (44, 45) и нуждается в изучении при установленном вазоспазме у недоношенных новорожденных.

Сообщения о клинических случаях поддерживают будущее использование периферических внутривенных инфузий донора NO молсидомина и интратекальное применение нитропруссида натрия у пациентов с ВЖК, поскольку они, по-видимому, уменьшают церебральный вазоспазм (46).

Для поддержки DRIFT после того, как он зарекомендовал себя как эффективное вмешательство, следует применять интратекальные адъювантные высокие дозы сосудорасширяющих, противовоспалительных средств, а также гемоглобина и удаления гема с использованием препаратов с медленным высвобождением, где это возможно. Такие препараты могут включать активатор тканевого плазминогена или доноры NO в отдельности или в комбинации (47), а также поглотители гема гемопексин и гаптоглобин (48, 49).Можно возразить, что выводы, сделанные на основании данных о вазоспазме при ВЖК у взрослых, нельзя перенести на недоношенных новорожденных, потому что воспаление может быть другим у плода и, следовательно, у недоношенного ребенка из-за незрелости иммунной системы. Однако неясно, влияет ли эта незрелость на выработку ИЛ-1 после ВЖК: эксперименты с использованием индуцированной липополисахаридами секреции ИЛ-1 у младенцев с очень низкой массой тела при рождении (VLBWI) и у новорожденных после 30 недель беременности по сравнению со взрослыми показали снижение ex vivo LPS стимулировал секрецию IL-1 бета в цельную кровь при VLBWI (50).В соответствии с этими выводами Brochu et al. обнаружили более слабый ответ IL-1beta в незрелом мозге по сравнению с более зрелым мозгом. В этой модели крыс, как и у недоношенных новорожденных человека, ответ IL-1b происходит преимущественно в глубоком белом веществе, что соответствует области уязвимости к ВЖК. Недоношенность может быть связана с дисбалансом соотношения IL-1beta/антагонист рецептора IL-1 (IL-1-Ra) из-за снижения экспрессии IL-1Ra (51, 52). Это может означать, что сниженная экспрессия IL-1 в ответ на стимулы, по крайней мере, частично компенсируется еще более сниженным анти-IL-1 ответом.Полногеномный анализ транскриптома синдрома воспалительной реакции плода в пуповинной крови недоношенных новорожденных с синдромом воспалительной реакции плода выявил при анализе микрочипов РНК лейкоцитов значительную степень сходства с синдромом системной воспалительной реакции у взрослых (53).

Для подавления нейровоспаления, связанного с гем-индуцированной активацией инфламмасом и повышенной продукцией ИЛ-1, что приводит к повышенному риску вазоспазма, можно лечить пораженных новорожденных ингибиторами воспаления, такими как телмисартан, который, как было показано, снижает активность NLRP3 и ИЛ-1. уровни и связанные с ними мозговые травмы (54–56).Эти противовоспалительные вмешательства могут быть безопасными при всех степенях тяжести ВЖК, но их необходимо сначала изучить в исследованиях на животных. Вмешательство для уменьшения нейродефицита, связанного со спазмом сосудов, следует применять сразу же после обнаружения ВЖК, чтобы действовать как эффективная профилактика. В таких экспериментах на животных также необходимо изучить эффект внутриартериального введения верапамила, который, как было показано, снимает вазоспазм у пациентов с ВЖК (см. Таблицу 1). Все лечебные вмешательства, включая интратекальное введение, можно было оценить на модели ВЖК, вызванной глицерином, у недоношенных кроликов, которая была разработана для этой цели (57).Такие исследования могли бы проанализировать влияние ингибиторов воспаления и доноров NO на транскраниальные допплеровско-ультрасонографические признаки вазоспазма на неврологические симптомы и гистологическую картину повреждения головного мозга.

Вклад авторов

ME задумал гипотезу, набросал план обзора и написал окончательный вариант рукописи. SC внес существенный вклад в сбор данных и пересмотр. Оба автора дали окончательное одобрение версии для публикации, согласились нести ответственность за все аспекты работы при обеспечении анализа или интерпретации данных для работы, а также согласились нести ответственность за все аспекты работы при обеспечении того, чтобы вопросы связанные с точностью или целостностью любой части работы, должным образом исследованы и решены.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

1. Bolisetty S, Dhawan A, Abdel-Latif M, Bajuk B, Stack J, Lui K. Сбор данных отделений интенсивной терапии новорожденных в Новом Южном Уэльсе и столице Австралии о внутрижелудочковых кровоизлияниях и исходах развития нервной системы у крайне недоношенных детей. Педиатрия (2014) 133:55–62. doi:10.1542/peds.2013-0372

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

3. Мукерджи А., Шах В., Шах П.С. Перивентрикулярное/внутрижелудочковое кровоизлияние и исходы развития нервной системы: метаанализ. Педиатрия (2015) 136:1132–43. doi:10.1542/пед.2015-0944

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Burstein J, Papile LA, Burstein R. Внутрижелудочковое кровоизлияние и гидроцефалия у недоношенных новорожденных: проспективное исследование с КТ. AJR Am J Roentgenol (1979) 132:631–5. doi:10.2214/ajr.132.4.631

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Szpecht D, Wiak K, Braszak A, Szymankiewicz M, Gadzinowski J. Роль отдельных цитокинов в этиопатогенезе внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных новорожденных. Childs Nerv Syst (2016) 32:2097–103. дои: 10.1007/s00381-016-3217-9

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

6. Патра К., Уилсон-Костелло Д., Тейлор Х.Г., Меркури-Минич Н., Хак М.Внутрижелудочковое кровоизлияние I-II степени у новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении: влияние на развитие нервной системы. J Pediatr (2006) 9:169–73. doi:10.1016/j.jpeds.2006.04.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Сехба Ф.А., Шварц А.Ю., Черешнев И., Бедерсон Ю.Б. Резкое снижение уровня церебрального оксида азота после субарахноидального кровоизлияния. J Cereb Blood Flow Metab (2000) 20:604–11. дои: 10.1097/00004647-200003000-00018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9.Тода Н., Аяджики К., Окамура Т. Регуляция мозгового кровотока с помощью NO: последние достижения. Pharmacol Rev (2009) 61:62–97. doi:10.1124/pr.108.000547

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

10. Dutra FF, Alves LS, Rodrigues D, Fernandez PL, de Oliveira RB, Golenbock DT, et al. Летальность, вызванная гемолизом, связана с активацией инфламмасомы гем. Proc Natl Acad Sci U S A (2014) 111:E4110–8. doi:10.1073/pnas.1405023111

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12.Эллисон В.Дж., Мокатта Т.Дж., Винтерборн К.С., Дарлоу Б.А., Вольпе Дж.Дж., Индер Т.Е. Взаимосвязь уровней ЦСЖ и цитокинов в плазме с повреждением белого вещества головного мозга у недоношенных новорожденных. Pediatr Res (2005) 57:282–6. doi:10.1203/01.PDR.0000148286.53572.95

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Adler I, Batton D, Betz B, Bezinque S, Ecklund K, Junewick J, et al. Механизмы повреждения белого вещества, прилегающего к большому внутрижелудочковому кровоизлиянию в головном мозге недоношенных. J Clin Ultrasound (2010) 38:254–8. doi:10.1002/jcu.20683

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Lekic T, Klebe D, Poblete R, Krafft PR, Rolland WB, Tang J, et al. Неонатальное кровоизлияние в мозг (НВГ) недоношенных: трансляционные механизмы сосудисто-нейронной сети. Curr Med Chem (2015) 22:1214–38. дои: 10.2174/0929867322666150114152421

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15.Фан К., Мур Дж. М., Гриссенауэр С. Дж., Сюй Дж., Тенг И., Дмитрив А. А. и соавт. Ультраранний ангиографический вазоспазм после аневризматического субарахноидального кровоизлияния: систематический обзор и метаанализ. Всемирный нейрохирург (2017) 102:632–8.e1. doi:10.1016/jwneu.2017.03.057

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

16. Regula JU, Schill J, Ringleb PA, Sykora M. Церебральный вазоспазм и отсроченная церебральная ишемия при внутрижелудочковом кровоизлиянии. Neurocrit Care (2014) 20:460–5.doi: 10.1007/s12028-013-9897-z

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

17. Kiphuth IC, Huttner HB, Breuer L, Engelhorn T, Schwab S, Koehrmann M. Вазоспазм при внутримозговом кровоизлиянии с поражением желудочков: проспективное экспериментальное исследование транскраниальной допплерографии. Cerebrovasc Dis (2011) 32:420–5. дои: 10.1159/000330652

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

18. Spader HS, Doberstein CE, Rao AJ, Jayaraman MV. Центральная лихорадка как ранний предиктор спазма сосудов у ребенка с изолированным внутрижелудочковым кровоизлиянием. Clin Neurol Neurosurg (2011) 113:146–9. doi:10.1016/j.clineuro.2010.09.005

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

19. Basu S, Agarwal P, Anupurba S, Shukla R, Kumar A. Повышенная концентрация интерлейкина-1 бета в плазме и спинномозговой жидкости и фактор некроза опухоли-альфа и комбинированный исход смерти или аномалии нейровизуализации у недоношенных новорожденных с ранним клиническим сепсис. J Perinatol (2015) 35:855–61. doi:10.1038/jp.2015.86

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20.Черный ПМ. Гидроцефалия и спазм сосудов после субарахноидального кровоизлияния из-за разрыва внутричерепных аневризм. Нейрохирургия (1986) 18:12–6. дои: 10.1227/00006123-198601000-00003

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

21. Liszczak TM, Varsos VG, Black PM, Kistler JP, Zervas NT. Сужение церебральных артерий после экспериментального субарахноидального кровоизлияния связано с компонентами крови в артериальной стенке. J Neurosurg (1983) 58:18–26. дои: 10.3171/jns.1983.58.1.0018

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

22. Местан К.К., Маркс Д.Д., Хекокс К., Хо Д., Шрайбер М.Д. Исходы развития нервной системы у недоношенных детей, получавших ингаляционный NO. N Engl J Med (2005) 353:23–32. дои: 10.1056/NEJMoa043514

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

23. Patrianakos-Hoobler AI, Marks JD, Msall ME, Huo D, Schreiber MD. Безопасность и эффективность лечения ингаляционным NO у недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом: последующая оценка в раннем школьном возрасте. Acta Paediatr (2011) 100:524–8. doi:10.1111/j.1651-2227.2010.02077.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

24. Hirtz DG, Weiner SJ, Bulas D, DiPietro M, Seibert J, Rouse DJ, et al. Антенатальный магний и детский церебральный паралич у недоношенных детей. J Pediatr (2015) 167:834–9. doi:10.1016/j.jpeds.2015.06.067

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Yanaka K, Hyodo A, Tsuchida Y, Yoshii Y, Nose T. Симптоматический церебральный вазоспазм после внутрижелудочкового кровоизлияния из-за разрыва артериовенозной мальформации. Surg Neurol (1992) 38:63–7. дои: 10.1016/0090-3019(92)-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Пак Б.С., Вон Ю.С., Чой К.С., Ким Б.М. Тяжелый симптоматический вазоспазм после внутрижелудочкового кровоизлияния из артериовенозной фистулы. J Korean Neurosurg Soc (2009) 45:300–2. doi:10.3340/jkns.2009.45.5.300

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

27. Джерард Э., Фронтера Дж. А., Райт С. Б.. Вазоспазм и инфаркт головного мозга после изолированного внутрижелудочкового кровоизлияния. Neurocrit Care (2007) 7:257–9. doi:10.1007/s12028-007-0057-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Yokobori S, Watanabe A, Nakae R, Onda H, Fuse A, Kushimoto S, et al. Церебральные вазоспазмы после внутрижелудочкового кровоизлияния из артериовенозной мальформации: клинический случай. Neurol Med Chir (Токио) (2010) 50:320–3. doi:10.2176/nmc.50.320

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

30. Маэда К., Курита Х., Накамура Т., Усуи М., Цуцуми К., Моримото Т. и др.Возникновение тяжелого вазоспазма после внутрижелудочкового кровоизлияния из артериовенозной мальформации. Отчет о двух случаях. J Neurosurg (1997) 87:436–9. doi:10.3171/jns.1997.87.3.0436

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Кобаяши М., Такаяма Х., Милхара Б., Кавасе Т. Тяжелый вазоспазм, вызванный повторным внутрижелудочковым кровоизлиянием из-за небольшой артериовенозной мальформации. Acta Neurochir (Вена) (2002) 144:405–6. дои: 10.1007/s007010200059

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

33.Котбауэр К., Шрот Г., Зайлер Р.В., До Д.Д. Тяжелый симптоматический вазоспазм после разрыва артериовенозной мальформации. AJNR Am J Neuroradiol (1995) 16:1073–5.

Реферат PubMed | Академия Google

34. Пендхаркар А.В., Гусман Р., Додд Р., Корнфилд Д., Эдвардс М.С. Успешное лечение тяжелого церебрального вазоспазма после кровоизлияния артериовенозной мальформации. История болезни. J Neurosurg Pediatr (2009) 4:266–9. дои: 10.3171/2009.4.PEDS09126

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

35.De Carvalho JC, Machin FJ, Manzanera LS, Andaluz JB, Nogues SH, Soriano NP, et al. Внутрижелудочковое кровоизлияние после эмболизации дурального свища. Rev Bras Anestesiol (2017) 67:199–204. doi:10.1016/j.bjan.2016.09.002

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

36. Barrington KJ, Finer N, Pennaforte T. Ингаляционный NO при дыхательной недостаточности у недоношенных детей. Cochrane Database Syst Rev (2017) 3(1):CD000509. дои: 10.1002/14651858.CD000509.pub5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

37.Peliowski A. Канадское педиатрическое общество, комитет по плоду и новорожденным вдыхали NO для новорожденных. Детское здоровье педиатра (2012) 17:95–100. дои: 10.1093/пч/17.2.95

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

38. Holcberg G, Sapir O, Hallak M, Alaa A, Shorok HY, David Y, et al. Селективный сосудорасширяющий эффект сульфата магния на плаценту человека. Am J Reprod Immunol (2004) 51:192–7. doi:10.1111/j.1600-0897.2004.00115.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39.Куреши А.И., Палеш Ю.Ю., Барсан В.Г., Хэнли Д.Ф., Хсу С.И., Мартин Р.Л. и др. Интенсивное снижение артериального давления у больных с острым кровоизлиянием в мозг. N Engl J Med (2016) 375:1033–43. дои: 10.1056/NEJMoa1603460

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Lindegaard K-F, Nornes H, Bakke SJ, Sorteberg W, Nakstad P. Диагностика церебрального вазоспазма с помощью ангиографии и измерения скорости кровотока. Acta Neurochir (1989) 100:12–24.дои: 10.1007/BF01405268

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Stoodley M, Macdonald RL, Weir B, Marton LS, Johns L, Du Zhang Z, et al. Субарахноидальное кровоизлияние как причина адаптационной реакции в мозговых артериях. J Neurosurg (2000) 93(3):463–70. doi:10.3171/jns.2000.93.3.0463

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Whitelaw A, Jary S, Kmita G, Wroblewska J, Musialik-Swietlinska E, Mandera M, et al.Рандомизированное исследование дренирования, ирригации и фибринолитической терапии у недоношенных детей с постгеморрагической дилатацией желудочков: результаты развития через 2 года. Педиатрия (2010) 125:852–8. doi:10.1542/пед.2009-1960

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Шульц М., Бюрер С., Поль-Шикингер А., Хаберл Х., Томале У.В. Нейроэндоскопический лаваж для лечения внутрижелудочкового кровоизлияния и гидроцефалии у новорожденных. J Neurosurg Pediatr (2014) 13:626–35.дои: 10.3171/2014.2.PEDS13397

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Барнуэлл С.Л., Хигасида Р.Т., Хальбах В.В., Дауд С.Ф., Уилсон С.Б., Хиешима ГБ. Транслюминальная ангиопластика внутримозговых сосудов при спазме церебральных артерий: купирование неврологического дефицита после отсроченного лечения. Нейрохирургия (1989) 25:424–9. дои: 10.1227/00006123-1980-00017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45. Зубков Ю.Н., Никифоров Б.М., Шустин В.А.Техника баллонного катетера для дилатации суженных мозговых артерий после аневризматического САК. Acta Neurochir (Вена) (1984) 70:65–79. дои: 10.1007/BF01406044

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Ehlert A, Manthei G, Hesselmann V, Mathias K, Bein B, Pluta R. Случай острейшего начала вазоспазма после аневризматического субарахноидального кровоизлияния и рефрактерного вазоспазма, леченного внутривенным и внутрижелудочковым NO: мини-обзор. Всемирный нейрохирург (2016) 91:673.д11–8. doi:10.1016/j.wneu.2016.04.047

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

47. Омейс И., Нил Дж. А., Мурали Р., Абрахамс Дж. М. Лечение церебрального вазоспазма биосовместимыми системами с контролируемым высвобождением для внутричерепной доставки лекарств. Нейрохирургия (2008) 63:1011–9. doi:10.1227/01.NEU.0000327574.32000.9A

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

48. Шаер Д.Дж., Бюлер П.В., Алаяш А.И., Белчер Дж.К., Верчеллотти Г.М. Новый взгляд на гемолиз и свободный гемоглобин: изучение гемоглобина и поглотителей гемина как нового класса терапевтических белков. Кровь (2013) 121:1276–84. дои: 10.1182/кровь-2012-11-451229

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

49. Vinchi F, de Franceschi L, Ghigo A, Townes T, Cimino J, Silengo L, et al. Терапия гемопексином улучшает сердечно-сосудистую функцию, предотвращая гем-индуцированную эндотелиальную токсичность в мышиных моделях гемолитических заболеваний. Тираж (2013) 127:1317–29. doi:10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.112.130179

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50.Ферстер-Вальдл Э., Садеги К., Тамандл Д., Герхольд Б., Холлвирт У., Рормейстер К. и др. Экспрессия моноцитарного толл-подобного рецептора 4 и индуцированная ЛПС продукция цитокинов увеличиваются во время гестационного старения. Pediatr Res (2005) 58:121–4. doi:10.1203/01.PDR.0000163397.53466.0F

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Brochu ME, Girard S, Lavoie K, Sébire G. Регуляция развития нейровоспалительных реакций на LPS и/или гипоксию-ишемию между недоношенными и доношенными новорожденными: экспериментальное исследование. J Нейровоспаление (2011) 8:55. дои: 10.1186/1742-2094-8-55

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52. Girard S, Sebire G, Kadhim H. Провоспалительная ориентация системы интерлейкина 1 и последующая индукция матриксной металлопротеиназы 9 в патофизиологии перинатального повреждения белого вещества человека. J Neuropathol Exp Neurol (2010) 69:1116–29. doi:10.1097/NEN.0b013e3181f971e4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53.Madsen-Bouterse SA, Romero R, Tarca AL, Kusanovic JP, Espinoza J, Kim CJ, et al. Транскриптом синдрома воспалительной реакции плода. Am J Reprod Immunol (2010) 63:73–92. doi:10.1111/j.1600-0897.2009.00791.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Wei X, Hu CC, Zhang YL, Yao SL, Mao WK. Телмисартан уменьшал отек головного мозга путем ингибирования инфламмасомы NLRP3 у мышей с холодовым повреждением головного мозга. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci (2016) 36: 576–83.doi: 10.1007/s11596-016-1628-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Cao G, Jiang N, Hu Y, Zhang Y, Wang G, Yin M, et al. Рускогенин ослабляет дисфункцию гематоэнцефалического барьера, вызванную церебральной ишемией, путем подавления активации воспалительных процессов TXNIP/NLRP3 и пути MAPK. Int J Mol Sci (2016) 17:1418. дои: 10.3390/ijms17091418

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Eisenhut M. Повышение активности инфламмасом как осмосенсоров как причина отека головного мозга при диабетическом кетоацидозе. J Syst Integr Neurosci (2016) 2:210–2. дои: 10.15761/JSIN.1000137

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

57. Ley D, Romantsik O, Vallius S, Sveinsdottir K, Sveinsdottir S, Agyemang AA, et al. Высокое содержание внеклеточного гемоглобина в перивентрикулярном белом веществе после преждевременного внутрижелудочкового кровоизлияния. Фронт Физиол (2016) 7:330. doi:10.3389/fphys.2016.00330

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

%PDF-1.5 % 5 0 объект >>>/BBox[0 0 612 792]/длина 169>>поток xMM0D=,uai (+Hj()HnoэI&yy{ŒRJB&5)TG%] 8ryruopP\f؀Du]Uspoke80y%yrL$im-0Mc

=): конечный поток эндообъект 3 0 объект >>>/BBox[0 0 612 792]/длина 169>>поток xMM0D=,uai (+Hj()HnoэI&yy{ŒRJB&5)TG%] 8ryruopP\f؀Du]Uspoke80y%yrL$im-0Mc

=): конечный поток эндообъект 6 0 объект >>>/BBox[0 0 612 792]/длина 169>>поток xMM0D=,uai (+Hj()HnoэI&yy{ŒRJB&5)TG%] 8ryruopP\f؀Du]Uspoke80y%yrL$im-0Mc

=): конечный поток эндообъект 1 0 объект >>>/BBox[0 0 612 792]/длина 169>>поток xMM0D=,uai (+Hj()HnoэI&yy{ŒRJB&5)TG%] 8ryruopP\f؀Du]Uspoke80y%yrL$im-0Mc

=): конечный поток эндообъект 4 0 объект >>>/BBox[0 0 612 792]/длина 169>>поток xMM0D=,uai (+Hj()HnoэI&yy{ŒRJB&5)TG%] 8ryruopP\f؀Du]Uspoke80y%yrL$im-0Mc

=): конечный поток эндообъект 8 0 объект >поток iтекст 4.2.0 от 1T3XT2022-04-06T06:54:51-07:00 конечный поток эндообъект 9 0 объект >поток x+

История недоношенных детей

Зародышевое матриксное внутрижелудочковое кровоизлияние (GM-IVH) является частым внутричерепным осложнением у недоношенных детей, особенно у детей, рожденных до 32 недель беременности, и у детей с очень низкой массой тела при рождении.Кровоизлияние возникает в хрупкой капиллярной сети субэпендимального зародышевого матрикса развивающегося мозга и может разрушить эпендимальную оболочку и распространиться в боковой мозговой желудочек. GM-IVH связан с повышенной смертностью и аномальными исходами развития нервной системы, такими как постгеморрагическая гидроцефалия, церебральный паралич, эпилепсия, тяжелые когнитивные нарушения, а также нарушения зрения и слуха. Большинство пораженных новорожденных протекает бессимптомно, поэтому диагноз обычно ставится с помощью чресродничкового УЗИ в режиме реального времени.В настоящем обзоре представлен краткий обзор патогенеза, классификации, заболеваемости, факторов риска и диагностики ГМ-ВЖК у недоношенных новорожденных. Мы изучаем краткую литературу, касающуюся исходов, лечебных вмешательств и фармакологических и немедикаментозных стратегий профилактики GM-IVH и постгеморрагической гидроцефалии.

1. Введение

Зародышевое матриксное внутрижелудочковое кровоизлияние (GM-IVH) остается разрушительным неврологическим осложнением со значительной смертностью [1] и нарушениями развития нервной системы [2].Кровоизлияние возникает в капиллярной сети субэпендимального зародышевого матрикса (ГМ) развивающегося мозга и может нарушать эпендимальную выстилку и прогрессировать в боковой мозговой желудочек [3, 4]. Хотя значительные успехи в акушерстве и неонатальной медицине привели к улучшению выживаемости недоношенных детей с более низким гестационным возрастом и массой тела при рождении [5–7], мы, похоже, достигли вершины нашей способности обеспечить безболезненное выживание новорожденных с очень низким младенцев с массой тела при рождении (VLBW) в специализированных учреждениях [8, 9].В Соединенных Штатах, например, Fanaroff и коллеги [10] не обнаружили значительного улучшения выживаемости без неонатальной и долгосрочной заболеваемости среди детей с ОНМТ в период с 1997 по 2002 год.

2. Анатомия и патогенез ГМ-ВЖК располагается в субэпендиме стенок желудочков. Он дает начало церебральным нейробластам и глии, является высококлеточным и студенистым и богато васкуляризирован капиллярами, которые плохо поддерживаются мышцами или коллагеном [11].Васкуляризация СОЖ заметна с 7-8 недель беременности и сохраняется до начала третьего триместра [12, 13]. Толщина СОЖ уменьшается после 24 нед гестации и практически исчезает к 36–37 нед [11]. Исследования на животных показали, что характерная архитектура субэпендимального матрикса как пограничной зоны между церебральными артериями и зоной сбора глубоких церебральных вен делает его восприимчивым к фокальным гипоксическим изменениям [13].

Патогенез GM-IVH сложен и многофакторен, но в основном связан с комбинированной хрупкостью примитивной сосудистой сети GM, колебаниями мозгового кровотока (CBF) из-за низкого среднего артериального давления и нарушением церебральной ауторегуляции у клинически нестабильных недоношенных новорожденных. [12, 14, 15], что увеличивает вероятность разрыва сосуда, что приводит к кровоизлиянию, которое может либо ограничиваться GM, либо распространяться на соседний боковой желудочек.Гипоксия в GM запускает активацию и экспрессию факторов роста VEGF и ангиопоэтина-2, которые индуцируют ангиогенез. Следовательно, это приводит к формированию хрупких формирующихся сосудов, в которых отсутствуют перициты, проявляются незрелые базальные пластинки с низким содержанием фибронектина и покрытие концов астроцитов с дефицитом глиального фибриллярного кислого белка [11, 16]. Кроме того, геморрагию могут усилить нарушения тромбоцитов или коагуляции [11]. Считается, что геморрагический паренхиматозный инфаркт возникает, когда венозная окклюзия из-за гематомы ухудшает перфузию перивентрикулярного белого вещества [17].

3. Классификация GM-IVH

Системы классификации, разработанные Papile et al. [18] и Volpe являются наиболее широко распространенными, хотя существует и несколько других [19]. Используя компьютерную томографию, Papile et al. [18] разработали четырехуровневую классификацию ГМ-ВЖК, основанную на локализации и тяжести кровоизлияния. Степень I определяется кровоизлиянием, которое ограничено GM, степень II определяется распространением кровоизлияния в боковые желудочки без дилатации желудочков, степень III, когда желудочковое кровоизлияние присутствует в дополнение к дилатации желудочков, тогда как степень IV определяется наличием паренхиматозного кровоизлияния. [18].Аналогичная система оценок Вольпе основана на ультразвуковом сканировании черепа (CUS). Степень I относится к кровоизлиянию, ограниченному субэпендимальной GM, а степень II — к кровоизлиянию в пределах бокового желудочка без дилатации желудочка и / или кровоизлиянию, занимающему менее 50% желудочка. Кровоизлияние III степени определяется расширением желудочка и/или кровоизлиянием, занимающим более 50% желудочка, тогда как степень IV представляет собой желудочковое кровоизлияние, распространяющееся на окружающую паренхиму [20]. Это показано на рисунке 1.Легкий GM-IVH относится к кровотечению I и II степени, в то время как тяжелый GM-IVH — это термин, используемый для обозначения кровотечения III и IV степени [21].

4. Заболеваемость ГМ-ВЖК

Глобальная заболеваемость ГМ-ВЖК среди недоношенных детей колеблется от 14,7% до 44,7% [22–25] со значительными вариациями по гестационным возрастным группам, отделениям интенсивной терапии новорожденных и странах [6, 22, 25, 26]. Хефти и др. [27] исследовали на предмет GM-IVH 345 недоношенных новорожденных, вскрытых с 1914 по 2015 год в Бостонской детской больнице в Соединенных Штатах Америки.Заболеваемость ГМ-ВЖК составляла 4,7% до 1960-х годов и увеличилась до 50% с 1975 по 1980 год после внедрения новой механической вентиляции с положительным давлением в отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН), а затем снизилась на три четверти до 12,5% в 2005 году. вероятно, в результате усовершенствования аппаратов ИВЛ и введения сурфактанта и кортикостероидов. Основываясь на возрасте начала заболевания, почти у 40,6% недоношенных новорожденных с низкой массой тела при рождении (<2,5 кг) ГМ-ВЖК развивается в течение первых 3 дней жизни, у 50% — на 5-й и 71-й дни.5% к 7 дню [28].

5. Факторы риска развития и прогрессирования ГМ-ВЖК

Различные пре-, пери- и постнатальные факторы рассматривались как независимые факторы риска ГМ-ВЖК у недоношенных новорожденных. К ним относятся экстракорпоральное оплодотворение, отсутствие дородового ухода, отсутствие пренатального введения стероидов матерью, хориоамнионит, многоплодная беременность, контакт с ВИЧ, дистресс плода, вагинальные роды, внерожденный статус, мужской пол, более низкий гестационный возраст и масса тела при рождении, реанимация при рождении, родоразрешение. интубация в помещении, анемия (низкий гематокрит) и переливание крови [22, 25, 26, 28–35].Другие факторы риска включают клинически значимый открытый артериальный проток [36], пневмоторакс [33, 37], более высокую долю кислорода во вдыхаемом воздухе (FiO ₂ ) в течение первых 24 часов, сепсис с ранним и поздним началом [31, 33], постнатальное введение гидрокортизона при гипотензии, применение инотропов [29, 34, 38], респираторный дистресс-синдром, требующий ИВЛ, гипонатриемия, гипергликемия [32], гиперкапния [36, 38] и тяжелый метаболический ацидоз [34, 39]. Исследования также показали, что недоношенные новорожденные, рожденные в медицинских учреждениях более низкого уровня [34] и те, которые были переведены в другую больницу после рождения [25, 40], более склонны к развитию ГМ-ВЖК.Таким образом, женщин с преждевременными родами следует транспортировать в специализированное медицинское учреждение, специализирующееся на родах с высоким риском [38]. Не менее значимыми являются генетические факторы риска, такие как фактор V Лейдена (Arg506Gln), мутации гена протромбина (G20210A) и полиморфизм метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR 1298A>C) [24, 41, 42]. Эти факторы риска приведены в Таблице 1. ) Отсутствие пренатального введения кортикостероидов [25, 29, 31, 33, 34]
(iv) Хориоамнионит [35, 36]
(v) Многоплодная беременность [30]
(vi) Низкий срок беременности [32]
(vii) Материнский ВИЧ [28]
(viii) Наследственные нарушения свертывания крови [24, 41, 42]

	Основные патогенные механизмы Механизм	* Предполагаемые
	осциллограмм в CBF	1. Флуктуации в БФК	гипоксия Гиперкапия Тяжелый ацидоз Асинхронность между дыханием младенцев и вентилятором Тяжелый РДС Открытый артериальный проток Частая аспирация дыхательных путей Быстрая инфузия NaHCO 3
	Высокогибальный велосес давление	Pneumothorax высокий вентилятор давления длительный труд и вагинал доставки
Гипотензия Гипертония SEPSIS Dehydration
		4. Давление пассивный	Экстремальное преждевременное недомощение и низкий вес рождения (<1000 г) Клинически нестабильный в результате респираторных причин компромисс усугубляться воспалительным поражением гематоэнцефалического барьера	гипоксически-ишемическим инсультом сепсисом
3.	тромбоцитарный и Коагуляция Нарушения	Гемостатический отказ	Тромбоцитопения Диссерированная внутрисосудистая коагулопатия
Перинатальный период	(i) Дистресс плода [22] (ii) Роды через естественные родовые пути [25, 38] (iii) Экстремальные недоношенность [25, 28, 36] (iv) Очень низкая масса тела при рождении [28, 36] (v) Низкая 5-минутная оценка по шкале Апгар и реанимация при рождении [25, 31, 36, 38] (vi) Интубация и искусственная вентиляция легких [25, 31, 32, 38] (vii) Мужской пол [22, 26]
Послеродовой	(i) Транспортировка новорожденного после рождения [22, 25, 28, 34, 38, 40] (ii) Медик ация (т.г., инотропы, гидрокортизон, бикарбонат натрия, болюсы физиологического раствора и опиоиды) [29, 36, 38] (iii) Анемия [29] (iv) Переливание крови [28, 32] (v) Неонатальный сепсис [ 31, 33, 36] (vi) Открытый артериальный проток [29, 31, 36] (vii) Респираторный дистресс-синдром [32, 36] (viii) Гиперкапния [36, 38] (ix) Высокая доля вдоха кислорода в течение первых 24 часов [33] (x) Пневмоторакс [33, 37] (xi) Гипотензия [34, 38] (xii) Гипонатриемия [32] (xiii) Гипергликемия [32] (xiv) Метаболические ацидоз [34, 39]

У части недоношенных новорожденных с ранее диагностированным легким ГМ-ВЖК может развиться тяжелое течение ГМ-ВЖК.Были задокументированы несколько факторов риска, включая материнскую инфекцию нижних отделов половых путей, более низкий гестационный возраст [43], некротизирующий энтероколит (НЭК) и тромбоцитопению [44].

6. Клинические и лабораторные характеристики GM-IVH

Большинство случаев GM-IVH клинически бессимптомны [23, 45] и обнаруживаются только при обычной визуализации головного мозга. Симптоматические новорожденные могут проявляться судорогами, выбуханием родничка, рецидивирующим апноэ, необъяснимой бледностью, респираторным дистресс-синдромом и температурной нестабильностью [46, 47].Клинически идентифицируемые судороги чаще отмечаются у новорожденных с ГМ-ВЖК IV степени [48].

Значительное снижение гематокрита может наблюдаться при большом кровотечении [17]. Биомаркеры для раннего прогнозирования и выявления повреждения нейронов у новорожденных приобрели клиническую ценность в последние десятилетия. Это связано с тем, что ранняя диагностика может предоставить решающее окно для реализации нейропротекторных вмешательств, которые могут привести к улучшению результатов. Исследователи предложили несколько биомаркеров, включая S100 β , активин А, адреномедуллин, эритропоэтин, нейрон-специфическую энолазу, маркеры окислительного стресса, глиальный фибриллярный кислый белок и креатинфосфокиназу BB (CPK-BB).Среди этих метаболитов наиболее многообещающими являются повышенные уровни S100 β в крови и моче и уровни активина А в крови [49, 50].

7. УЗИ черепа

7.1. Роль CUS

С конца 1970-х годов ультразвуковое исследование черепа в режиме реального времени (CUS) с высоким разрешением стало краеугольным камнем диагностики GMH-IVH [51] с чувствительностью и специфичностью 96% и 94% соответственно. для выявления внутричерепного кровоизлияния [52]. Во всем мире CUS остается наиболее доступным и широко используемым методом нейровизуализации в отделениях интенсивной терапии новорожденных [53, 54].Что наиболее важно, CUS является портативным, надежным, экономичным, неинвазивным и безрадиационным методом, а также не требует специальной подготовки [53, 55, 56]. Однако результаты зависят от оператора, и тонкие повреждения могут быть пропущены [53]. Передний родничок является наиболее часто используемым участком, но акустическое окно через задний и сосцевидный роднички может значительно улучшить результаты [57, 58]. КУЗИ можно проводить у постели больного и в инкубаторе менее чем за 5 минут и без значительных манипуляций с младенцем [55].

Сонографические аномалии должны быть сопоставлены как в коронарной, так и в парасагиттальной проекциях, а результаты на левой и правой сторонах должны быть оценены отдельно, а также должны быть отмечены расположение, размер и протяженность поражений [59]. Интерпретацию ширины желудочка следует проводить с учетом референтных диапазонов для гестационного возраста, определенных Levene в 1981 г. [60].

7.2. Когда следует проводить КУЗИ?

Сроки проведения скрининга варьируются в зависимости от принятого протокола, хотя, по-видимому, достигнут консенсус в отношении скрининга всех недоношенных новорожденных, рожденных до 32 недель беременности, и/или новорожденных с ОНМТ [53, 58].Тем не менее, большинство случаев GM-IVH происходит в течение первой недели жизни [23, 28], что определяет сроки серийного скрининга CUS. Важно отметить, что GM-IVH может быть прогрессирующим [28], и степень может меняться со временем, что оправдывает необходимость проведения скрининга CUS в нескольких временных точках. В 1980-х годах начальное КУЗИ выполняли в течение первых 3 дней жизни, часто в течение 24 часов, повторяли через неделю среди выживших, а затем еженедельно, как указано [54]. В Европе диагноз GM-IVH ставится путем выполнения CUS в режиме реального времени у постели больного, обычно на 1, 3, 7, 14 и 28 день, хотя может быть показано регулярное сканирование [59].Последние канадские рекомендации рекомендуют рутинное КУЗИ для всех новорожденных, рожденных в возрасте <32 недель между 4 и 7 днями жизни или раньше, в зависимости от клинического состояния недоношенного ребенка. Новорожденных, рожденных в возрасте от 32 до 37 недель, обследуют аналогичным образом, только если присутствуют дополнительные факторы риска, такие как осложненная беременность монохориальной двойней, микроцефалия, потребность в интенсивной терапии, сепсис, НЭК, обширное хирургическое вмешательство и/или аномальные неврологические симптомы. Повторная визуализация проводится в возрасте от 4 до 6 недель жизни для всех новорожденных, рожденных в сроке <32 недель и на сроке гестации от ≥32 до <37 недель, если первый результат КУЗИ был аномальным [53].В 2020 г. Американская академия педиатрии [58] рекомендовала КУЗИ для всех недоношенных детей, родившихся в сроке гестации ≤30 или >30 недель со значительными факторами риска. Первоначальное КУЗИ должно быть выполнено в течение первых 7-10 дней с последующим сканированием в 4-6 недель жизни и в возрасте, скорректированном в срок, или перед выпиской. Серийное КУЗИ должно быть выполнено для младенцев с аномальными результатами КУЗИ, скорректированными в соответствии с клиническим состоянием.

8. Магнитно-резонансная томография

Магнитно-резонансная томография (МРТ) превосходит УЗИ в выявлении аномалий белого вещества, геморрагических и кистозных поражений [61].Хотя МРТ используется все чаще, она не всегда доступна, требует седации новорожденного и может быть неподходящей для нестабильных тяжелобольных младенцев. Тем не менее, некоторые учреждения продемонстрировали, что МРТ можно проводить без седации у новорожденных в доношенном возрасте [62, 63]. МРТ может быть выполнена в скорректированном до срока возрасте для младенцев, у которых по данным CUS выявляются отклонения средней или тяжелой степени, такие как GM-IVH III/IV степени, постгеморрагическая дилатация желудочков (PHVD) или перивентрикулярная лейкомаляция III/IV степени (PVL), когда клинический риск белой инфаркт материи (WMI) увеличивается или когда требуется родительское заверение [12, 53].

9. Клинические исходы

Согласно Wu et al. [43], у 8,2% недоношенных новорожденных (<32 недель) со степенью II/III GM-IVH в течение 7 дней ухудшается до степени III/IV GM-IVH. Более того, смертность, связанная с ГМ-ВЖК, остается неприемлемо высокой даже в отделениях интенсивной терапии новорожденных, укомплектованных неонатологами. По меньшей мере от одной пятой до одной трети недоношенных новорожденных с ГМ-ВЖК умирают во время госпитализации [24, 64], причем почти 86–100 % смертей приходится на первую постнатальную неделю [23, 65]. Как правило, смертность увеличивается экспоненциально с увеличением степени [23], учитывая, что 4%, 10%, 18% и 40% недоношенных новорожденных с I-IV степенью соответственно умирают во время первой госпитализации [66].Выжившие с большей вероятностью будут иметь более длительную продолжительность пребывания в больнице, что ложится значительным финансовым бременем на систему здравоохранения [66].

Недавние данные показывают, что кровотечение любой степени может быть связано с аномальными исходами развития нервной системы, хотя неблагоприятные исходы часто связывают с тяжелым ГМ-ВЖК [2, 67–70] и более низким гестационным возрастом [6, 68]. У выживших, вероятно, разовьются проблемы развития нервной системы, такие как PHVD [71], нарушения зрения и слуха, тяжелые когнитивные нарушения, церебральный паралич (ДЦП), задержка развития нервной системы и эпилепсия [2, 67, 68, 70, 72, 73].Согласно Кристиану и др. [66], у 9% недоношенных новорожденных с ГМ-ВЖК развивается постгеморрагическая гидроцефалия (ПГГ). Среди них у 1%, 4%, 25% и 28% пациентов с кровотечением I-IV степени развивается ПГГ соответственно. Сообщающаяся PHH приходится на большинство случаев, которые, как считается, происходят из-за таких механизмов, как нарушение реабсорбции спинномозговой жидкости, которое сопровождает облитерацию арахноидальных ворсинок микротромбами с последующим воспалением и фиброзом [74]. Предполагается, что несообщающаяся гидроцефалия возникает из-за острой обструкции отверстия Монро или водопровода сгустком крови или из-за субэпендимального рубцевания [75].

10. Управление GM-IVH

10.1. General Strategies

Ведение GM-IVH сосредоточено на решении системных проблем новорожденного, таких как артериальное давление и респираторный статус, которые могут влиять на прогрессирование кровотечения. Следует провести скрининг последствий ГМ-ВЖК и провести необходимые вмешательства, включая лечение гипотензии, шока, анемии и метаболического ацидоза путем разумного использования внутривенных жидкостей и переливания крови. Непрерывный ЭЭГ или амплитудно-интегрированный ЭЭГ-мониторинг показан при наличии судорог [17].

10.2. Терапия мезенхимальными стволовыми клетками

Модели на животных [76] и рандомизированные контролируемые испытания I фазы (РКИ) с участием крайне недоношенных детей [77] документально подтвердили многообещающий терапевтический потенциал внутрижелудочковой трансплантации аллогенных мезенхимальных стволовых клеток (МСК) при тяжелой ГМ-ВЖК. Считается, что эта новая терапия ослабляет повреждение головного мозга после GM-IVH и предотвращает развитие PHH. Текущие доказательства слабы, и поэтому необходимы дополнительные клинические испытания на людях, чтобы получить более убедительные доказательства терапевтической пользы и вреда МСК [78].Тем не менее, фаза 2 РКИ [79] для оценки эффективности и безопасности МСК, полученных из пуповинной крови (Pneumostem®), у недоношенных новорожденных со сроком гестации от 23 до <34 недель с тяжелым ГМ-ВЖК продолжается. Первичными исходами исследования являются смерть или шунтирующая операция до постменструального возраста 40 недель.

11. Ведение PHVD и PHH

Из-за отсутствия убедительных доказательств на данный момент не существует стандартизированных протоколов лечения PHVD и PHH [80], а оптимальные сроки вмешательств все еще спорны [81].Тем не менее, низкий порог вмешательства был связан с более низкими шансами смерти и плохими исходами развития нервной системы [82]. Лечение PHVD обычно направлено на предотвращение вторичного повреждения из-за повышенного внутричерепного давления (ВЧД) и избежание необходимости постоянного шунтирования, которое может быть связано с такими осложнениями, как закупорка и инфекция [71]. На протяжении десятилетий изучались несколько терапевтических вариантов, включая консервативное лечение, терапию диуретиками, повторное взятие цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) для контроля чрезмерного расширения, а также дренирование, ирригацию и фибринолитическую терапию (DRIFT) [72, 83].

11.1. Нехирургические стратегии

11.1.1. Диуретики

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что медикаментозная терапия диуретиками, такими как фуросемид и ацетазоламид, неэффективна, поскольку связана с увеличением смертности и неврологических исходов и не снижает потребность в установке шунта [72, 84].

11.1.2. Повторное выстукивание спинномозговой жидкости

Кокрановский обзор трех рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) и квази-РКИ не выявил различий между консервативным лечением и серийным выстукиванием спинномозговой жидкости с помощью люмбальной пункции или желудочкового постукивания в отношении снижения риска серьезной инвалидности, множественной инвалидности , смерть или потребность в постоянном шунтировании [85].Излишне говорить, что повторные пункции желудочков вызывают новое повреждение лобной доли с каждым проколом и могут увеличить риск инфекции [86].

11.2. Хирургические стратегии

11.2.1. DRIFT

DRIFT включает установку правого лобного и левого затылочного катетеров с внутрижелудочковой инъекцией тканевого активатора плазминогена (например, урокиназы), недостаточного для получения системного эффекта [87, 88]. Через 8 часов после введения ТРА начинают промывание искусственной спинномозговой жидкостью со скоростью 20 мл/час под контролем внутричерепного давления с целью поддержания .Дренажная жидкость очищается в течение примерно 72 часов от темной густой жидкости до соломенно-цветной ЦСЖ [87]. Подход DRIFT связан с вторичным кровотечением и не снижает смертность и не изменяет необходимость установки постоянного шунта [89, 90]. Напротив, исследования показали снижение тяжелой когнитивной инвалидности среди выживших на 2-м году жизни [90] и на 10-м году жизни [91]. При проведении в течение трех недель после начала ВЖК у новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ) фибринолитическая терапия с последующим наружным вентрикулярным дренированием может значительно снизить потребность в постоянном шунтировании без увеличения риска вторичных кровотечений и инфекций [88]. .Несмотря на недостатки, DRIFT экономически эффективен [91] и остается подходящей терапией [83].

11.2.2. Шунты

Критерии нейрохирургического вмешательства, выбор и время временного отведения спинномозговой жидкости при ЛГГ различаются в разных центрах [81, 92]. Было замечено, что у детей с шунтами от недоношенности требуется одна или несколько ревизий шунта и развивается синдром щелевидного желудочка, локализованная гидроцефалия и инфекции шунта чаще, чем у детей с гидроцефалией из-за другой этиологии [93, 94].

(1) Желудочковый резервуар . Желудочковый резервуар (VR), также известный как устройство доступа к желудочку (например, резервуар Ommaya и резервуар McComb), представляет собой временное лечение PHH у недоношенных детей [86, 93, 95], которое может даже устранить необходимость в постоянном шунтировании. в ряде случаев [96–98]. Он включает в себя размещение вентрикулярного катетера в правом боковом желудочке, который затем соединяется с подкожным резервуаром, из которого СМЖ периодически аспирируется чрескожно для удаления СМЖ и поддержания стабильного клинического состояния, которое включает нормальное увеличение окружности головы, мягкий родничок и CUS. [86, 97].Как описано Kuo [86], аспирация резервуара выполняется с помощью иглы для скальпа 25-го калибра или меньше в положении младенца на спине. Как часто и сколько СМЖ аспирируется, зависит от давления открытия и закрытия соответственно. VR была выполнена в качестве начальной процедуры у 50 (54,9%) из 91 недоношенного новорожденного, которым было проведено хирургическое лечение PHH в Детской больнице Лос-Анджелеса в период с 1997 по 2012 год [93]. У 57% пациентов возникают такие осложнения, как повреждение кожи, желудочковое кровоизлияние, инфекция спинномозговой жидкости и утечка [99].Также были зарегистрированы апноэ и вентрикулит [98]. Было показано, что повторное постукивание из ВР не увеличивает риск резервуарной инфекции [95]. Проспективная многоцентровая когорта новорожденных с ОНМТ и тяжелой ГМ-ВЖК не выявила различий в частоте инфицирования между ВР и вентрикулосубгалеальными шунтами (17% против 14%, ) [92].

(2) Вентрикулосубгалеальный шунт . Установка вентрикулосубгалеального шунта (VSGS) обеспечивает временное лечение PHH у нестабильных с медицинской точки зрения новорожденных, а также предотвращает необходимость повторного постукивания ЦСЖ [100].Через небольшой разрез скальпа возле переднего родничка под местной анестезией и легкой седацией в боковой желудочек осторожно вводят вентрикулярный катетер и фиксируют к твердой мозговой оболочке. Тупая диссекция выполняется для создания кармана между надкостницей и галеей, создавая подапоневротический карман, куда помещается самый внешний (проксимальный) конец вентрикулярного катетера для дренирования спинномозговой жидкости [86, 101, 102]. Процедура описана в недавней публикации Kuo [86] и может быть безопасно выполнена в отделении интенсивной терапии или операционной [101, 103].Сбор спинномозговой жидкости в подапоневротическом пространстве может привести к косметически непривлекательному отеку кожи головы [104]. VSGS был связан с рецидивирующим менингитом, субгалеальными спайками, обструкцией шунта, требующей ревизии или замены вентрикулярного катетера, утечкой спинномозговой жидкости и соскальзыванием катетера в желудочек или из него [101, 102, 105]. Подсчитано, что 12% пациентов с ВСГС нуждаются в постоянном вентрикулоперитонеальном шунтировании [101], который при необходимости часто устанавливают при снижении содержания белка в ЦСЖ до <2 г/л, при числе клеток <100 клеток/ мк л и отрицательный посев ЦСЖ на бактерии [102].

(3) Постоянный вентрикулоперитонеальный и вентрикулоатриальный шунт . Установка постоянного вентрикулоперитонеального шунта (VPS) или вентрикулоатриального шунта (VAS) часто выполняется после неэффективности первоначальных временных мер, обсуждавшихся ранее [96, 106]. Из 21-36% недоношенных маловесных новорожденных с GM-IVH, у которых впоследствии развивается PHH [107-109], от 18% до 39% требуется постоянная установка VPS [64, 66, 109]. Whitelaw и Aquilina [110] предложили размещение VPS, когда увеличение желудочка продолжается при массе тела около 2 кг.5 кг и уровень белка в спинномозговой жидкости ниже 1,5 г/л. С другой стороны, осложнения, связанные с шунтированием, нередки и часто приводят к длительной госпитализации. К ним относятся чрезмерное дренирование, закупорка шунта, часто требующая одной или нескольких ревизий или замены шунта, и инфекция [96, 106], преимущественно вызванная видами Staphylococcus [105].

12. Профилактика ГМ-ВЖК

Для защиты головного мозга недоношенных от ГМ-ВЖК следует применять многогранный подход, учитывающий специфические антенатальные факторы, факторы в родильном зале, послеродовом периоде и в отделении интенсивной терапии (Таблица 2) [111, 112].Поскольку GM-IVH в первую очередь связан с повышенной ломкостью сосудов и нарушением CBF, стратегии направлены на укрепление микроциркуляторного русла GM и стабилизацию CBF.

Пренатальных перинатальные Послеродовых Предотвращение преждевременных родов Кортикостероиды Доставки по третичной больнице проворных после признания дистресса плода Задержки пережатие пуповины Избегайте межбольничной транспортировки Приподнятое положение головы по средней линии Сведите к минимуму манипуляции и стимуляцию Инфузионная терапия при гипотонии Спектроскопия в ближней инфракрасной области для мониторинга оксигенации головного мозга Профилактика и лечение НЭК и сепсиса Средства, стимулирующие эритропоэз (например,г., эритропоэтин и дарбэпоэтин)

12.1. Prevent Preterm Birth

Меры, направленные на профилактику преждевременных родов, являются наиболее важными стратегиями для минимизации возникновения GM-IVH [21]. Преждевременные роды могут быть спонтанными или индуцированными в таких ситуациях, как эклампсия. Если нет медицинских показаний, преждевременные роды можно отсрочить с помощью научно обоснованных подходов, таких как антенатальное введение прогестерона с 16 до 24 недель до 34 недель беременности у женщин с текущей одноплодной беременностью и предшествующими самопроизвольными родами, а также у женщин с короткой длиной шейки матки (≤ 20 мм до 24 недель беременности).Использовались и другие вмешательства, такие как отказ от курения табака во время беременности, серкляж шейки матки при несостоятельности шейки матки, токолитики при преждевременных родах и специализированные клиники по профилактике преждевременных родов [113, 114].

12.2. Пренатальные кортикостероиды

Всемирная организация здравоохранения [115] настоятельно рекомендует пренатальное использование кортикостероидов для всех женщин в сроке беременности от 24 до 34 недель, для которых преждевременные роды неизбежны. Несколько исследований показали, что частота ГМ-ВЖК и повреждения белого вещества может быть значительно снижена при назначении короткого курса пренатальных кортикостероидов, таких как бетаметазон или дексаметазон [22, 31, 33, 38, 116, 117].Этот защитный эффект может быть связан со снижением частоты и тяжести РДС [118] и НЭК [119]. В исследованиях на животных также наблюдалось, что пренатальные кортикостероиды стабилизируют сосудистую сеть GM за счет подавления сосудистого эндотелиального фактора роста и повышения уровней трансформирующего фактора роста- β (TGF- β ). Это приводит к ингибированию ангиогенеза, обрезанию новых сосудов и усилению покрытия перицитами и, следовательно, снижению склонности к кровоизлияниям [120].

12.3. Пренатальный сульфат магния

Сульфат магния (MgSO ₄ ) широко используется для профилактики и лечения эклампсии. Метаанализ 6 РКИ и 5 когортных исследований, проведенных в период с 1995 по 2004 г., предоставил доказательства того, что MgSO ₄ , вводимый женщинам с высоким риском преждевременных родов, обеспечивает значительную нейропротекцию от умеренного до тяжелого ХП, не вызывая побочных эффектов у младенцев [121]. ]. Всемирная организация здравоохранения, Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) и Общество медицины матери и плода в настоящее время рекомендуют использование MgSO ₄ для женщин с риском неизбежных преждевременных родов до 32 недель беременности для профилактики церебрального паралича. в младенчестве и детстве [122, 123].По сравнению с контролем MgSO ₄ не снижает частоту GM-IVH [124].

12.4. Роды в третичном центре и избегание межбольничной транспортировки

Данные большого ретроспективного анализа 67 596 недоношенных новорожденных с ОНМТ выявили корреляцию между межбольничной транспортировкой и увеличением частоты и тяжести GM-IVH [40], которая была связана с увеличением головы и туловища вибрации во время транспортировки новорожденных [125]. Когортное исследование 5712 младенцев, родившихся в возрасте 24–30 недель в Австралийской и новозеландской неонатальной сети с 1995 по 1997 год, показало, что у младенцев, переведенных в другую больницу после рождения, было 1.В 60 раз выше вероятность развития тяжелой ГМ-ВЖК (95% ДИ: от 1,15 до 2,21) [22]. Поэтому, когда ожидаются преждевременные роды с высоким риском, их следует проводить в специализированном центре [38, 126].

12.5. Отсроченное пережатие пуповины

Отсроченное пережатие пуповины (DCC) приводит к более высокому гематокриту [127–129], кровотоку по верхней полой вене, выбросу правого желудочка и ударному объему правого желудочка [130], более высокому артериальному давлению и температуре при поступлении [127] , меньшее количество реанимационных мероприятий в родильном зале [128] и меньшее количество ранних трансфузий эритроцитарной массы [131, 132].Было показано, что DCC полезен для предотвращения GM-IVH [129, 131, 132], NEC [133] и смертности [131] и может безопасно применяться при одноплодной и монохориальной, дихориальной и трихориальной многоплодной недоношенной беременности [134]. ]. Оптимальная продолжительность пережатия пуповины остается спорной. Для недоношенных и доношенных новорожденных, которым не требуется реанимация при рождении, Американский колледж акушеров и гинекологов, Американская академия педиатрии и Американский колледж медсестер-акушерок рекомендуют задержку пережатия пуповины не менее чем на 30–60 секунд [135], в то время как Всемирная организация здравоохранения настоятельно рекомендует 60-180-секундную задержку [136].

12.6. Постнатальное введение индометацина или ибупрофена

Исследования, проведенные на щенках биглей [137], показали, что постнатальное внутривенное введение индометацина может обеспечивать защиту от ГМ-ВЖК путем стимуляции отложения базальной мембраны в микроциркуляторном русле ГМ. Хотя раннее профилактическое введение низких доз индометацина у недоношенных детей с ОНМТ не было независимо связано с неблагоприятным нарушением функции нервной системы [73, 138], данные о снижении частоты ГМ-ВЖК противоречивы [139–141].Одно многонациональное РКИ новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении показало, что ранняя профилактика индометацином снижает частоту развития открытого артериального протока и тяжелой ГМ-ВЖК [142]. По сравнению с группой плацебо не было различий в неблагоприятных нейросенсорных исходах через 18 месяцев жизни. Кроме того, многоцентровое двойное слепое РКИ показало, что профилактическое введение ибупрофена в течение первых 6 часов после рождения было неэффективным для предотвращения ГМ-ВЖК II–IV степени [143]. Следовательно, и индометацин, и ибупрофен не рекомендуются для профилактики ГМ-ВЖК, но зарезервированы для лечения открытого артериального протока.

12.7. Положение головы по средней линии и наклон головы

Считается, что положение головы по средней линии (нейтральное) оптимизирует церебральный венозный отток через внутренние яремные вены, которые являются основными путями оттока черепной крови. Вращение головы в любую сторону может привести к ипсилатеральной окклюзии или обструкции дренажной системы яремных вен [144]. Спектроскопия в ближней инфракрасной области (БИКС) показывает, что положение головы по средней линии и наклон головы (поднятие головы инкубатора вверх на 15–30°) облегчают гидростатический венозный отток у недоношенных детей [145, 146].Кроме того, ультразвуковая допплерография показала, что окклюзия яремной венозной системы при изменении положения головы приводит к большим изменениям скорости кровотока в верхнем сагиттальном синусе, увеличению объема церебральной крови и ВЧД [145, 147, 148], что может привести к ГМ-IVH. Сообщается, что положение головы и наклоны не влияют на церебральную гемодинамику и оксигенацию у недоношенных детей [149], что противоречит результатам других исследований [148]. Недавние систематические обзоры и метаанализы [149, 150] сообщили о неубедительных доказательствах того, что положение головы предотвращает возникновение и распространение GM-IVH.Тем не менее, одноцентровое исследование [151] показало, что помещение младенцев с гестационным возрастом <28 недель в приподнятое положение головы по срединной линии в течение первых 96 часов жизни связано со сниженным риском ГМ-ВЖК IV степени и смертности во время госпитализации.

12.8. Предотвращение некротизирующего энтероколита

НЭК связан со стойко сниженной оксигенацией тканей головного мозга [152]. Имеются доказательства того, что человеческое грудное молоко [153], пробиотики [154] и добавка бычьего лактоферрина [155, 156] снижают риск НЭК.Точное влияние последних на заболеваемость НЭК изучается в крупных многоцентровых РКИ, таких как исследование кормления младенцев лактоферрином (LIFT) в Новой Зеландии, Австралии [157] и Канаде [158].

12.9. Спектроскопия в ближней инфракрасной области Мониторинг оксигенации головного мозга

NIRS — это непрерывный и неинвазивный метод в режиме реального времени, аналогичный пульсовой оксиметрии. Устройство использует инфракрасный свет для проникновения в живую ткань и оценки оксигенации ткани головного мозга путем измерения поглощения инфракрасного света в соответствии с законом Бера-Ламберта [159, 160].Мониторинг церебрального насыщения кислородом с использованием NIRS стал клинически полезной практикой, поскольку системная артериальная оксигенация не всегда отражает церебральную оксигенацию [161]. В недавнем многоцентровом исследовании 103 новорожденных, рожденных со средним гестационным возрастом 26 недель, Chock и коллеги [162] обнаружили клинически значимую связь между низким церебральным насыщением кислородом с помощью NIRS в первые 96 часов жизни и аномальными результатами ультразвукового исследования черепа. Таким образом, церебральную оксиметрию можно использовать для наблюдения за детьми из группы высокого риска, чтобы вовремя принять меры для улучшения церебральной оксигенации [162].

12.10. Этамзилат

Считается, что этамзилат способствует адгезии тромбоцитов и повышает стабильность базальной мембраны капилляров за счет полимеризации гиалуроновой кислоты [163]. Систематический обзор Кокрановской базы данных [164] 1410 недоношенных детей из семи испытаний показал, что в течение нескольких недель беременности при применении этамзилата вероятность развития ГМ-ВЖК значительно ниже, чем в контрольной группе. Несмотря на то, что наблюдалось значительное снижение тяжелой ГМ-ВЖК (ОР 0,67, 95% ДИ от 0,49 до 0,94), обзор не показал существенной разницы в неонатальной смертности или исходах развития нервной системы через два года между младенцами, получавшими этамзилат, и контрольной группой.Таким образом, рутинное использование этамзилата для профилактики ГМ-ВЖК у недоношенных детей не рекомендуется.

12.11. Фенобарбитон

Предыдущие наблюдения показали, что фенобарбитон может ослаблять колебания системного артериального давления [165], а также защищать мозг после гипоксии-ишемии. Кокрановский обзор 2013 г., проведенный Smit et al. [166] включало 12 контролируемых испытаний с размером выборки 982 недоношенных новорожденных. В этом исследовании влияние фенобарбитала на частоту ГМ-ВЖК было противоречивым: в трех исследованиях сообщалось о значительном снижении, а в одном исследовании сообщалось об увеличении.Мета-анализ показал, что фенобарбитон не снижает риск всех ВЖК, тяжелой ВЖК, PHVD, тяжелых нарушений развития нервной системы или внутрибольничной смерти. Во-вторых, в группе, получавшей фенобарбитал, чаще применялась искусственная вентиляция легких [166]. Основываясь на этих убедительных доказательствах, постнатальный фенобарбитон не может быть рекомендован для профилактики ГМ-ВЖК.

12.12. Рекомбинантный эритропоэтин человека

Раннее внутривенное введение высоких доз рекомбинантного эритропоэтина человека (rhEpo) глубоко недоношенным детям (<32 недель) безопасно и приводит к значительному повышению гематокрита, ретикулоцитов и лейкоцитов и снижению 7-10 дней [167].Предварительные исследования Fauchere et al. [167, 168] не наблюдали различий между группой rhEpo и группой плацебо в отношении развития ретинопатии недоношенных, ВЖК, сепсиса, НЭК, бронхолегочной дисплазии и смертности. С другой стороны, исследования показывают, что rhEpo обеспечивает нейропротекцию у ELBW и глубоко недоношенных детей с ВЖК [169, 170].

12.13. Витамин Е

Витамин Е (токоферол) является окислителем, который нейтрализует свободные радикалы [163]. В 2003 г. Брион и его коллеги [171] провели объединенный анализ двадцати шести РКИ для оценки влияния добавок витамина Е на заболеваемость и смертность недоношенных и маловесных детей.Хотя было обнаружено, что витамин Е снижает риск ГМ-ВЖК, он значительно увеличивает риск сепсиса у недоношенных детей. Среди новорожденных с ОНМТ риск тяжелой ретинопатии был снижен, тогда как риск сепсиса, соответственно, повышен. Тем не менее, авторы рекомендовали проявлять осторожность при интерпретации результатов, поскольку данные были разнородными, а большинство включенных исследований было проведено в 1970-х и 1980-х годах, когда выживаемость маловесных детей была низкой. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, прежде чем можно будет дать рекомендации.

13. Последующее наблюдение за выжившими после GM-IVH

Необходимо проводить амбулаторное наблюдение для выявления заболеваний и обеспечения надлежащего руководства и лечения посредством комплексных программ нейрореабилитации [102]. Учитывая повышенный риск ПГГ, следует постоянно контролировать окружность головы [64, 72]. Дети с нейропсихологическим дефицитом нуждаются в специальной поддержке в школе [73] в отношении письма, чтения и математики.

14. Заключение

В последние годы значительный прогресс в области перинатальной и неонатальной помощи привел к улучшению показателей выживаемости детей, рожденных на пороге жизнеспособности.Параллельно с этим растет число детей, у которых развиваются такие осложнения, как ГМ-ВЖК, многофакторная нейропатология, поражающая исключительно детей со сроком гестации ≤32 недель или детей с массой тела <1500 г при рождении. GM очень восприимчив к кровотечению из-за хрупкости капиллярной сосудистой сети в сочетании с внезапными колебаниями CBF в результате низкого среднего артериального давления и нарушения церебральных ауторегуляторных механизмов. В свете высокой заболеваемости и разрушительных долгосрочных нарушений развития нервной системы, связанных с GM-IVH, перинатальные и неонатальные врачи должны оптимально использовать доступные научно обоснованные нейропротекторные подходы для предотвращения возникновения и расширения кровотечения.Что еще более важно, больницы должны принять протоколизированный график с использованием серийных КУЗИ в реальном времени, чтобы облегчить своевременную диагностику GM-IVH. Клиницисты должны знать, что временная декомпрессия желудочков может быть достигнута с помощью ВР и ВСГС, хотя каждый из них имеет свои преимущества и недостатки. Нет никаких доказательств, подтверждающих предпочтение одного метода вмешательства перед другим для временного лечения PHH, что подчеркивает необходимость высококачественных совместных исследований.

Сокращения 9065

CBF: CBF: CEREBAL кровоток 9 CEREBOSK FLUID 9 CUS: 9 CRANIAL Ультразвуковое сканирование 9 Дрифт: Дренаж, орошение и фибринолитическая терапия ELBW: ELBW: Чрезвычайно низкий вес рождения GM: 9 Germinal Matrix 9 9 GM-IVH: Gerrical Matrix-IVH: 9 ВИЧ: 9 Вирус иммунодефицита человека ICP: ICP: внутричерепное давление LBW: Низкий вес рождения 9 MRI: 9 9 MSC: 9 MSC: 9 Mesenchymal стволовые клетки 9 NEC: некротизм энтероколит Отделение интенсивной терапии: 9 0709 неонатальной интенсивной терапии БИКС: ближней инфракрасной спектроскопии PHH: Постгеморрагическая гидроцефалия PHVD: Постгеморрагическая желудочковая дилатация VLBW: Очень низкий вес при рождении .

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Внутрижелудочковое кровоизлияние у новорожденных, рожденных до 32 недель беременности — ретроспективный анализ факторов риска

Роль гипотензии и ее участие в патогенезе осложнений у недоношенных детей не ясна. Исследования различных факторов, вовлеченных в этиопатогенез ВЖК, относят артериальную гипотензию к факторам риска ее развития. Различные результаты были представлены Batton et al.[4], которые не обнаружили существенных различий в психомоторном развитии между новорожденными, лечившимися от гипотензии и нелеченными. Аналогично, Alderliesten et al. [5] не выявили связи между артериальной гипотензией и развитием неблагоприятных неврологических исходов. Поэтому может возникнуть вопрос, следует ли лечить гипотензию у новорожденных или нет. Текущие рекомендации во многих странах (например, в США, Великобритании, Польше) аналогичны. Первая линия терапии — инфузия кристаллоидной жидкости для устранения гиповолемии как потенциальной причины гипотензии.Следующей линией терапии являются катехоламины, вводимые в следующем порядке: дофамин в дозе 10–20 мкг/кг/мин, при необходимости в сочетании с добутамином в дозе 20–40 мкг/кг/мин. При отсутствии терапевтического эффекта после введения дофамина и добутамина рекомендуется введение адреналина или норадреналина в дозах 0,05 и 0,1–1 мкг/кг/мин соответственно. Следующим шагом является использование кортикостероидов: 1–2 мг гидрокортизона на кг массы тела каждые 6–8 ч [6]. К сожалению, как показано в нашем исследовании, катехоламиновая терапия повышает риск развития ВЖК (3 и 4 степени) у детей, рожденных до 32 нед гестационного возраста.Результаты других исследований сопоставимы. В своем исследовании, проведенном на группе из 153 новорожденных, Rong et al. [7] обнаружили, что катехоламиновая терапия является фактором риска ВЖК. Американское исследование младенцев с ОНМТ подтвердило повышенный риск развития ВЖК и более высокие показатели смертности среди новорожденных, получавших лечение от гипотензии. Более того, в этой группе наблюдался более высокий риск развития поздних осложнений, в том числе нарушений слуха или детского церебрального паралича, по сравнению с детьми без гипотензии или с гипотензией, не получавшими лечения.Это может свидетельствовать о том, что воздержание от лечения гипотензии безопаснее для недоношенных детей, чем терапия катехоламинами. Следует также рассмотреть альтернативные формы лечения. Ибрагим и др. [8] обнаружили, что гидрокортизон, используемый для лечения гипотонии, имел эффективность, аналогичную дофамину. Более того, по сравнению с плацебо гидрокортизон не увеличивает риск ВЖК и младенческой смертности. Соответствующие критерии начала лечения катехоламинами не установлены. Одним из наиболее популярных критериев является падение артериального давления на 5 мм рт.ст. ниже нормального уровня и наличие не менее двух показателей гипоперфузии, таких как среднее артериальное давление снижено на 3 мм рт.ст., лактат >4 ммоль/л, время наполнения капилляров > 4 с [9].В другом своем исследовании Batton et al. инициировали лечение гипотензии у 203 новорожденных, родившихся между 23-й и 26-й неделями беременности, на основе 15 различных определений гипотензии. Во всех пролеченных группах наблюдался более высокий риск возникновения ВЖК и более низкая выживаемость. Независимо от момента введения катехоламины вызывали более высокий риск возникновения указанных осложнений [10]. В настоящее время у недоношенных детей следует учитывать пермиссивную гипотензию.Численное значение артериального давления ниже гестационного возраста не следует использовать в качестве единственного показателя для лечения гипотонии в раннем периоде у ОНМТ. Лечение гипотензии следует назначать с учетом клинического состояния пациентов [11].

Другим фактором риска ВЖК 3 и 4 степени, подтвержденным также в нашем исследовании, является отсутствие АСТ у беременных с риском преждевременных родов. Основной целью применения стероидной терапии является предотвращение респираторного дистресс-синдрома (РДС) путем стимуляции зрелости дыхательной системы плода.АСТ стимулируют развитие пневмоцитов 1 и 2 типа. Индукция пневмоцитов 2-го типа увеличивает продукцию сурфактанта за счет индукции продукции белков сурфактанта и ферментов, необходимых для синтеза фосфолипидов. Кроме того, АСТ ускоряют абсорбцию легочной жидкости после рождения за счет индукции легочных бета-рецепторов, антиоксидантных ферментов легких плода и повышения экспрессии генов эпителиальных Na+-каналов [12]. Кокрановский обзор показал, что АСТ снижает риск неонатальной смерти на 31 %, РДС на 44 % и ВЖК на 46 % [13].Метаанализ рандомизированных исследований антенатальной терапии кортикостероидами в 2016 году до 24 недель беременности продемонстрировал снижение перинатальной смертности на 23 неделях беременности (ОШ 0,45, 95 % ДИ 0,33–0,60) и возможное снижение на 22 неделях (ОШ 0,66). , 95 % ДИ 0,40–1,07). Статистического снижения респираторного дистресс-синдрома, тяжелого внутрижелудочкового кровоизлияния или некротизирующего энтероколита в сроки <24 недель не наблюдалось [14]. Королевский колледж акушеров и гинекологов рекомендует ТЧА женщинам в сроке от 24 + 0 до 34 + 6 недель беременности, подверженным риску преждевременных родов.АСТ следует рассматривать у женщин в возрасте от 23 + 0 до 23 + 6 недель беременности, которые подвержены риску преждевременных родов [15]. Согласно текущим рекомендациям Польского гинекологического общества, ТЧТ рекомендуется беременным женщинам с риском преждевременных родов между 24 и 36 неделями беременности. Предпочтительным препаратом является бетаметазон в связи с большим количеством доступных исследований, подтверждающих его эффективность [16]. В исследуемой нами группе недостаток АСТ вызывал двукратное увеличение риска ВЖК. Подводя итог выводам различных исследований, можно сказать, что назначение АСТ при наличии показаний очень важно для снижения риска заболеваний, связанных с недоношенностью.

В нашей исследовательской группе мы обнаружили, что асфиксия представляет собой один из факторов, увеличивающих риск тяжелой ВЖК. Асфиксия связана с нарушением газообмена, что приводит к дефициту кислорода и гиперкапнии. В исследовании Лю и соавт. [17] у 1122 детей, родившихся до 37-й недели гестационного возраста, асфиксия упоминается как один из основных факторов риска ВЖК. Тяжелая асфиксия, определяемая как оценка по шкале Апгар ≤3 на 1 и 5 минуте, также указана как фактор риска ВЖК у младенцев с массой тела при рождении <1500 г (Adegoke et al.) [18]. Это происходит в результате нарушения каскада коагуляции, вызванного асфиксией, и нарушением агрегации тромбоцитов. Несмотря на то, что некоторые исследования показывают, что асфиксия сама по себе не вызывает нарушения развития нервной системы, гипоксия, являющаяся ее следствием, может привести к серьезным заболеваниям. Даже небольшое изменение снабжения мозга кислородом увеличивает риск кровоизлияния в центральную нервную систему. Даже при соответствующей сатурации может быть нарушена церебральная регионарная сатурация кислорода, что значительно увеличивает риск ВЖК в группе недоношенных детей, проанализированных Baik et al.[19]. В связи с вышеизложенным важное значение приобретает профилактика и ранняя диагностика асфиксии. Опять же, следует помнить об АСТ, предотвращающем РДС, одну из основных причин асфиксии.

В нашем исследовании точка отсечения для ацидоза была установлена ​​при pH ниже 7,2 и/или BE ниже -10. Для терапии использовали гидрокарбонат натрия (NaHCO ₃ ). Как показано в нашем анализе, ацидоз увеличивал риск тяжелого ВЖК (степень 3 и 4) у недоношенных новорожденных, родившихся до 32 недель. Что касается внутреннего неблагоприятного влияния ацидоза на развитие ВЖК, многие исследования занимают последовательную точку зрения.Исследование Randolph et al. [20] на группе из 3979 пациентов с ОНМТ, сосредоточив внимание на последствиях ацидоза у недоношенных детей, указали на повышенный риск тяжелого ВЖК, а также более высокие показатели смертности и более высокие показатели частоты нарушений развития нервной системы. Исследование Ронга и соавт. [7] также отнесли ацидоз к факторам риска, оказывающим деструктивное влияние на гемодинамические процессы и тем самым играющим роль в патогенезе ВЖК. В исследовании, проведенном Адегоке и соавт. [18] на группе из 87 недоношенных детей с массой тела при рождении <1500 г также была подтверждена ассоциация ацидоза и ВЖК.Негативные эффекты ацидоза являются следствием его влияния на гемостаз. Избыточная кислотность подавляет агрегацию тромбоцитов, что способствует кровотечению. До сих пор ведутся дискуссии о терапии ацидоза. Введение NaHCO ₃ является широко используемым методом, но его влияние на развитие ВЖК неочевидно, так как результаты исследований неоднозначны. Сюй и др. [21] исследовали группу из 59 недоношенных новорожденных и пришли к выводу, что введение NaHCO ₃ напрямую изменяет объем циркулирующей крови и опосредованно влияет на гемодинамику мозгового кровообращения и, как следствие, повышает риск ВЖК. .В ретроспективном анализе 3806 случаев рождения детей на сроке менее 33 недель беременности Synnes et al. [22] продемонстрировали связь терапевтического применения NaHCO ₃ с возникновением ВЖК. В своем исследовании они подчеркивают, что это один из поддающихся изменению факторов риска, и поиск лучшей терапии может привести к снижению этого риска. Другие источники, с другой стороны, не подтверждают неблагоприятное воздействие NaHCO ₃ . Исследование Бевериджа и Уилкинсона [23] продемонстрировало отсутствие различий между инфузией гидрокарбоната натрия и декстрозой в отношении ВЖК, энцефалопатии и неонатальных судорог.Несмотря на то, что повышения риска, связанного с использованием NaHCO ₃ , обнаружено не было, авторы отметили, что было недостаточно научных данных, чтобы определить, действительно ли терапия снижает смертность у младенцев. Хотя важно эффективно предотвращать и лечить ацидоз, недостаточно доказательств для обоснования вмешательства с использованием NaHCO ₃ .

Другим фактором риска ВЖК, который был обнаружен в нашем исследовании, были роды, которые имели место в учреждении, отличном от третичного специализированного центра.Третичные справочные центры являются государственными академическими и исследовательскими больницами. Они проводят научные исследования, имеют более специализированное оборудование и высококвалифицированный персонал. Это вероятные причины, по которым роды в больнице, отличной от специализированного специализированного центра, были связаны с более высоким риском ВЖК. Еще одним фактором, способствовавшим повышенному риску, могла быть транспортировка недоношенных новорожденных из специализированных центров более низкого уровня в нашу больницу. Как показано в американском исследовании, включавшем 67 596 младенцев с массой тела при рождении <1500 г, родившихся в период с 1997 по 2004 год, перемещение младенца из одной больницы в другую увеличивало как частоту, так и тяжесть ВЖК.Не совсем ясно, что способствовало увеличению риска, но учитывались такие аспекты, как энергичные манипуляции, перегиб или обструкция эндотрахеальной трубки, самоэкстубация или ятрогенная травма во время транспортировки новорожденного [24]. Точно так же китайские исследования также подтвердили неблагоприятное влияние неонатальной транспортировки на развитие ВЖК [7]. В дополнение к аспектам, перечисленным выше, вероятной причиной также считались колебания температуры окружающей среды. С учетом минимизации потенциального риска женщинам с риском преждевременных родов и перинатальных осложнений следует по возможности рожать в учреждениях с более высоким референтным статусом.

Внутрижелудочковое кровоизлияние | Американская ассоциация беременных

Внутрижелудочковое кровоизлияние (ВЖК) — это кровоизлияние в желудочки головного мозга или вокруг них. Это состояние чаще всего встречается у недоношенных детей (хотя варианты этого встречаются во всех возрастных группах). IVH может оказывать давление на нервы в головном мозге и вызывать травмы и необратимые повреждения.

Когда происходит внутрижелудочковое кровоизлияние?

Это состояние обычно не проявляется при рождении, а возникает в течение первых трех-четырех дней после рождения.Важно понимать признаки и меры, которые необходимо предпринять, если ребенок может страдать от него.

Младенцам, рожденным до 30 недель, или детям с массой тела менее 5 фунтов 3 унции рекомендуется пройти УЗИ в первые дни после рождения. Это один из самых эффективных способов узнать, есть ли у ребенка ВЖК. После 1 месяца внеутробного развития риск ВЖК практически отсутствует.

Внутрижелудочковые кровоизлияния степени

I-IV классы:

1. Степень I – Кровоизлияние в желудочки небольших участков (также известное как кровоизлияние в зародышевый матрикс)
2. Степень II – Внутри желудочков обнаружено кровотечение
3. Степень III – Кровь вызывает расширение желудочков и давит на ткани головного мозга
4. Степень IV — Кровь обнаруживается в тканях головного мозга, окружающих желудочки (также известное как внутрипаренхиматозное кровоизлияние).

Степени 1 и 2 являются наиболее распространенными и относятся к меньшему количеству кровотечений. Как правило, кровоизлияние 1 или 2 степени не вызывает необратимого повреждения и поддается лечению.

3 и 4 степени диагностируются, когда настолько сильное кровотечение проникло в желудочки, что они увеличены, и сгустки крови могут препятствовать оттоку спинномозговой жидкости. Это увеличивает количество жидкости в головном мозге, иначе известное как гидроцефалия.

Причины:

Нет легко определяемой причины внутрижелудочкового кровоизлияния.Это состояние возникает из-за того, что кровеносные сосуды не полностью развиты или недостаточно сильны, чтобы поддерживать кровоток (поэтому это редко встречается у более развитых детей).
Хотя это может быть вызвано травмой головы или давлением во время родов, это также может произойти без особого предупреждения или причины.

На вероятность этого состояния могут влиять многие факторы. Наибольшему риску подвержены недоношенные дети, особенно те, кто родился на десять недель раньше срока или раньше. Чем более недоношенным является ребенок, тем выше риск возникновения этого и других осложнений со здоровьем.

Недоношенные дети, рожденные с респираторными заболеваниями (такими как РДС) или другими осложнениями из-за недоношенности, также подвергаются более высокому риску. Младенцы, которые испытывают другие проблемы, связанные с кровью, инфекции и/или синдром встряхивания ребенка, имеют повышенный риск внутрижелудочкового кровоизлияния.

Симптомы»

Иногда у младенцев с внутрижелудочковым кровоизлиянием явные симптомы могут быть незначительными или отсутствовать вовсе. В других случаях могут возникать различные симптомы.
Поскольку многие из этих симптомов также могут свидетельствовать о других состояниях, важно проконсультироваться с врачом, если вы заметите любое из следующего:

• Апноэ или затрудненное дыхание
• Снижение или замедление рефлексов
• Летаргия или ребенок спит ненормально продолжительное время/часто
• Изменения частоты сердечных сокращений
• Слабое сосание во время грудного вскармливания
• Приступы
• Пронзительный плач
• Бледная или синеватая окраска кожи
• Снижение мышечного тонуса

Хотя ни один из этих симптомов не является верным признаком внутрижелудочкового кровоизлияния, все они могут указывать на серьезную проблему и должны быть доведены до сведения медицинского работника.
УЗИ головы и анализы крови позволяют определить, страдает ли ребенок внутрижелудочковым кровоизлиянием и какой степени.
УЗИ также может помочь определить, страдает ли ребенок другим заболеванием или осложнением.

Общие процедуры:

Не существует естественного лекарства от внутрижелудочкового кровоизлияния, но есть шаги, которые врачи и матери могут предпринять, чтобы предотвратить или уменьшить последствия этого состояния.

Матерям с высоким риском преждевременных родов могут быть назначены определенные стероиды, чтобы снизить риск их развития у недоношенного ребенка.

Если обнаружится, что у ребенка внутрижелудочковое кровоизлияние, врачи могут попытаться уменьшить симптомы и стабилизировать состояние ребенка, чтобы предотвратить дальнейшие повреждения, пока он заживает. В более крайних случаях может быть использована операция, чтобы попытаться стабилизировать состояние ребенка. Перед операцией врачи могут дренировать спинномозговую жидкость с помощью иглы или с помощью менее инвазивной хирургии, чтобы уменьшить давление на желудочки.

Как правило, дети с менее тяжелыми степенями выздоравливают самостоятельно; однако медицинская помощь может дать им наилучшие шансы на выздоровление без каких-либо повреждений или с минимальным ущербом.

Прогноз внутрижелудочкового кровоизлияния:

Исход зависит от тяжести внутрижелудочкового кровоизлияния и степени недоношенности ребенка, когда оно развивается. Чем более развит ребенок, тем меньше его риск. Большинство детей, страдающих 1 или 2 степенью, выживут с минимальными повреждениями. Менее трети детей с 3 или 4 стадией умирают из-за этого или могут получить серьезные долговременные повреждения.
При правильном лечении и своевременном выявлении прогноз в большинстве случаев может быть очень многообещающим.

Советы по предотвращению внутрижелудочкового кровоизлияния:

Трудно предотвратить внутрижелудочковое кровоизлияние, за исключением некоторых лекарств, которые могут снизить риск и, конечно же, обеспечить отличный уход за недоношенными детьми.
Другие факторы, которые могут помочь уменьшить вероятность, включают:

• Роды в больнице с отделением интенсивной терапии (чтобы младенцев можно было лечить быстрее и с минимальными движениями)
• Отсроченное пережатие пуповины или доение пуповины
• Прием витамина К перед родами (особенно для женщин, которые могут принимать лекарства, изменяющие кровоток и повышающие риск кровотечения)

Если ваш ребенок родился недоношенным или вы особенно обеспокоены этим состоянием, поговорите со своим врачом, чтобы узнать, какие меры можно предпринять для предотвращения и лечения внутрижелудочкового кровоизлияния.

---

Составлено с использованием информации из следующих источников:

1. NIH.gov. Национальная медицинская библиотека США. «Внутрижелудочковое кровоизлияние у новорожденных»

2. StanfordChildrens.org. Стэндфорд Медицина. «Внутрижелудочковое кровоизлияние»

3. Церебральный паралич.org. «Внутрижелудочковое кровоизлияние или ВЖК»

4. URMC.Rochester.edu Медицинский центр Университета Рочестера: Энциклопедия здоровья. «Внутрижелудочковое кровоизлияние»

5. Бостонская детская больница: внутрижелудочковое кровоизлияние.

Архив медицины | медицинское издание Insight

Импакт-фактор журнала: 1,0*; ICV: 84,60

Archives of Medicine (ISSN: 1989-5216) предназначен для публикации исследовательских работ, обзоров и коротких сообщений в области медицинских исследований. Это МЕЖДУНАРОДНЫЙ журнал с открытым доступом, контролируемым качеством, рецензируемый.Архивы медицины публикуют отчеты об исследованиях и статьи о различных процессах исследований, таких как протоколы исследований, пилотные исследования и предварительные протоколы.

Журнал является новым, привлекательным, непредубежденным и рецензируемым медицинским периодическим изданием, призванным служить платформой как для ветеранов, так и для исследователей амперметров с их новаторскими работами, если они технически правильны и научно мотивированы. Предметные области включают исследования в области иммунологии, анестезии, сердечно-сосудистой медицины, комплементарной медицины, стоматологии и медицины полости рта, патологии, фармакологии и терапии, дерматологии, респираторной медицины, ревматологии, лекарств и лекарств, уха, горла и носа/отоларингологии, неотложной медицины, инфекционные болезни, неврология, питание и обмен веществ, акушерство и гинекология, эндокринология, гастроэнтерология, генетика, гериатрическая медицина, гематология, онкология, офтальмология, педиатрия, психиатрия, радиология, почечная медицина, фармакогнозия, сексуальное здоровье, урология, эпидемиология, этнология, здоровье политика, гигиена труда, медицинское образование, юридическая и судебная медицина, экологическая медицина и общественное здравоохранение, разработка лекарств и проверка безопасности, законодательство о наркотиках и безопасность.

Отправьте рукопись в виде приложения к электронному письму в редакцию по адресу [email protected] (или) через онлайн https://www.imedpub.com/submissions/archives-medicine.html

Медицинская визуализация

Медицинская визуализация — это метод и процесс создания визуальных изображений частей тела, тканей или органов для использования в клинической диагностике; включает рентгеновские методы, магнитно-резонансную томографию, однофотонную эмиссионную и позитронно-эмиссионную томографию, ультразвук.Медицинская визуализация, особенно рентгеновские исследования и ультразвуковое исследование, имеет решающее значение в каждом медицинском учреждении и на всех уровнях медицинской помощи.

Связанные журналы медицинской визуализации
Международный журнал клинической и медицинской визуализации, клинической и медицинской биохимии: открытый доступ, визуализация и интервенционная радиология, методы медицинской диагностики, медицинская визуализация BMC, журнал медицинской визуализации, открытый журнал медицинской визуализации, международный журнал медицинской визуализации, медицинской визуализации и радиологии , Journal of Medical Imaging and Radiation Sciences

Неотложная медицинская помощь

Неотложная медицинская помощь — это медицинская специальность, представляющая собой медицинскую практику, связанную с диагностикой и лечением непредвиденных заболеваний или травм, требующих немедленной медицинской помощи.Роль врача скорой помощи заключается в оценке; лечить, госпитализировать или выписывать любого пациента, обратившегося за медицинской помощью, в любое время дня и ночи.

Связанные журналы экстренной медицины
Доказательная медицина и практика, Журнал неотложной медицины, Журнал неотложной медицины, Американский журнал неотложной медицины, Европейский журнал неотложной медицины, Американский журнал неотложной медицины, Академический журнал неотложной медицины и Международный журнал неотложной медицины.

Лабораторная медицина

Лабораторная медицина также называется клинической патологией. В лабораторной медицине патологоанатомы проводят анализы образцов пациентов (обычно крови или мочи) в нескольких различных областях.

Журналы по лабораторной медицине
Анналы клинических и лабораторных исследований, La Prensa Medica, Медицинский метаболизм и токсикология, Фармацевтика и исследования в области доставки лекарств, Лекарственная интоксикация и детоксикация: новые подходы, Журнал лабораторной и клинической медицины, Африканский журнал лабораторной медицины, патологии и журналов лабораторной медицины, Международный журнал патологии и лабораторной медицины, Архив патологии и лабораторной медицины, Архив «Корейского журнала лабораторной медицины», Журнал медицинской лаборатории и диагностики, клинической химии и лабораторной медицины

Терапия

Медицинская специальность, занимающаяся диагностикой и лечением взрослых.Внутренняя медицина охватывает широкий спектр состояний, затрагивающих внутренние органы тела — сердце, легкие, печень и желудочно-кишечный тракт, почки и мочевыводящие пути, головной мозг, позвоночник, нервы, мышцы и суставы.

Связанные журналы по внутренним болезням
Медицина внутренних органов: открытый доступ, Международный журнал совместных исследований внутренней медицины и общественного здравоохранения, Общая медицина: открытый доступ, Медицинская и хирургическая патология, Журнал внутренней медицины, Журнал внутренней медицины, Европейский журнал внутренней медицины, Журнал общей внутренней медицины, Открытый журнал внутренних болезней, Каспийский журнал внутренних болезней, Египетский журнал внутренних болезней, Корейский журнал внутренних болезней, Американский журнал внутренних болезней, Европейский журнал отчетов о клинических случаях внутренних болезней

Психосоматическая медицина

Психосоматическая медицина — это междисциплинарная область медицины, изучающая взаимосвязь между социальными, психологическими и поведенческими факторами, влияющими на телесные процессы и качество жизни людей и животных.Психосоматическая медицина дает возможность «удержать» большую часть вашей медицинской и хирургической подготовки и эффективно использовать ее.

Связанные журналы по психосоматической медицине
Судебная психология, Психотерапия и психологические расстройства, Аномальная и поведенческая психология, Прикладная и реабилитационная психология: открытый доступ, Психосоматическая медицина, Журнал психосоматических исследований, Журнал психосоматической медицины, Международный колледж психосоматической медицины, Академия психосоматической медицины, Корейский журнал психосоматической медицины, Журнал психологии и исследований мозга и Acta Psychopathologica.

Кардиология

Кардиология — это отрасль медицины, изучающая сердце и его заболевания. Область включает медицинскую диагностику и лечение врожденных пороков сердца, ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности.

Родственные журналы по кардиологии

Клиническая и экспериментальная кардиология, Сердечно-сосудистая патология: открытый доступ, Взгляд на детскую кардиологию, Международный журнал сердечно-сосудистых исследований, Американский журнал кардиологии, Журнал интервенционной кардиологии, Международный журнал кардиологии, кардиологии и сердечно-сосудистой медицины, Журнал кардиологии, Британский журнал кардиологии , Европейский журнал профилактической кардиологии, Греческий журнал кардиологии, Клиническая кардиология, Кардиологический журнал

Неврология

Неврология — это медицинская специальность, занимающаяся диагностикой и лечением заболеваний нервной системы, включая головной, спинной мозг и нервы.Научное изучение нервной системы, особенно в отношении ее структуры, функций и аномалий.

Spanishenglish.com spanishenglish.com упрощает перевод с испанского на английский, а также помогает бесплатно переводить с английского на испанский. Ingilizce Turkce ceviri, Turkce Ingilizce ceviri, cumle ceviri, ingililizce ceviri ve dil ceviri hizmetleri ingilizceturkce.ген.тр

Связанные журналы по неврологии
Insights of Neurosurgery, Neurology & Neurophysiology, Neuropsychiatry, Pediatric Neurology and Medicine, Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, Journal of Cognitive Neuropsychology, Journal of the Neurological Sciences, Journal of Neurology and Neuroscience, Journal of Неврологические науки, Европейский журнал неврологии, Анналы Индийской академии неврологии, Журнал сравнительной неврологии, Журнал детской неврологии, Канадский журнал неврологических наук, Открытый журнал неврологии

Общая медицина

Медицинская специальность, занимающаяся диагностикой и лечением взрослых.Общая медицина охватывает широкий спектр состояний, затрагивающих внутренние органы тела — сердце, легкие, печень и желудочно-кишечный тракт, почки и мочевыводящие пути, головной мозг, позвоночник, нервы, мышцы и суставы.

Журналы по общей медицине
Общая медицина: открытый доступ, Внутренняя медицина: открытый доступ, Международный журнал совместных исследований внутренней медицины и общественного здравоохранения, Медицинская и хирургическая патология, Отчеты по общей хирургии, Международный журнал общей медицины, Журнал общей внутренней медицины, Европейский журнал общей медицины , Открытый журнал общей и внутренней медицины, Open Medicine.

Легочная и реаниматологическая медицина

Легочная и реаниматологическая медицина (PCCM) занимается лечением пациентов в критическом состоянии и пациентов с заболеваниями легких. Легочная и реаниматологическая медицина обладает клиническим и исследовательским опытом в области широкого спектра заболеваний, включая астму, ХОБЛ, реанимацию, кистозный фиброз, интерстициальное заболевание легких, рак легких.

Связанные журналы по пульмонологии и реаниматологии
Легочная и респираторная медицина, Хроническая обструктивная болезнь легких: открытый доступ, Качество первичной медико-санитарной помощи, Первичная медико-санитарная помощь: открытый доступ, Американский журнал респираторной и интенсивной терапии, Европейский респираторный журнал, The Lancet Respiratory Medicine, Европейский обзор респираторных заболеваний, Респираторные исследования, Респирология , BMC Pulmonary Medicine, Текущее мнение в области пульмонологии, Текущее мнение в области пульмонологии, Детская пульмонология, Легочная фармакология и терапия

Токсикология и терапия

Токсикология — это научное исследование побочных эффектов, которые возникают в живых организмах из-за химических веществ, а терапия — это отрасль, которая занимается конкретно лечением болезней, а также искусством и наукой исцеления.

Связанные журналы по токсикологии и терапии
Медицинская токсикология и клиническая судебная медицина, метаболизм лекарственных средств и токсикология, судебная токсикология и фармакология, экологическая и аналитическая токсикология, Азиатский журнал фармакологии и токсикологии, легочная фармакология и терапия, BMC Pharmacology and Toxicology, Journal Фармакологии и клинической токсикологии, Международный журнал фармакологии и токсикологии, Фармакология и токсикология, Терапевтическая фармакология и клиническая токсикология

Педиатрия

Педиатрия — это отрасль медицины, занимающаяся здоровьем младенцев, детей и подростков и их возможностью полностью реализовать свой потенциал во взрослом возрасте.Он занимается развитием, уходом и болезнями детей.

Родственные журналы по педиатрии
Интервенционная педиатрия, педиатрия и терапия, педиатрическая неотложная помощь и медицина: открытый доступ, клиническая педиатрия, дерматология, журнал педиатрии, журнал педиатрии, итальянский журнал педиатрии, индийский журнал педиатрии, индийская педиатрия, педиатрическая помощь, международная педиатрия, журнал Pediatric Health Care, Journal of Pediatric Nursing, The Pediatric Infectious Disease Journal, Clinical Pediatrics, Journal of Tropical Pediatrics

Allergic Diseases

Аллергия возникает, когда иммунная система реагирует на безвредные вещества в окружающей среде.иммунная система вырабатывает вещества, известные как антитела. Эти антитела защищают нас от нежелательных захватчиков, которые могут вызвать у вас заболевание или инфекцию.

Связанные журналы по аллергическим заболеваниям
Аллергия и терапия, Архивы воспалений, клинической и клеточной иммунологии, иммунных исследований, Журнал аллергии и клинической иммунологии, Международная иммунология, Журнал иммунологических исследований, Клиническая иммунология и аллергия, Американский журнал иммунологии, Журнал иммунологии, Иммунология BMC, Журнал клинической иммунологии

.

No related posts.