В организме человека эритроциты разрушаются в: Ваш браузер устарел

alexxlab Разное

Содержание

ЭРИТРОЦИТЫ | Энциклопедия Кругосвет

ЭРИТРОЦИТЫ – красные кровяные клетки, или эритроциты, представляют собой круглые диски диаметром 7,2–7,9 мкм и средней толщиной 2 мкм (мкм = микрон = 1/106 м). В 1 мм3 крови содержится 5–6 млн. эритроцитов. Они составляют 44–48% общего объема крови.

Эритроциты имеют форму двояковогнутого диска, т.е. плоские стороны диска как бы сжаты, что делает его похожим на пончик без дырки. В зрелых эритроцитах нет ядер. Они содержат главным образом гемоглобин, концентрация которого во внутриклеточной водной среде ок. 34%. [В пересчете на сухой вес содержание гемоглобина в эритроцитах – 95%; в расчете на 100 мл крови содержание гемоглобина составляет в норме 12–16 г (12–16 г%), причем у мужчин оно несколько выше, чем у женщин.] Кроме гемоглобина эритроциты содержат растворенные неорганические ионы (преимущественно К+) и различные ферменты. Две вогнутые стороны обеспечивают эритроциту оптимальную площадь поверхности, через которую может происходить обмен газами: диоксидом углерода и кислородом. Таким образом, форма клеток во многом определяет эффективность протекания физиологических процессов. У человека площадь поверхностей, через которые совершается газообмен, составляет в среднем 3820 м

2, что в 2000 раз превышает поверхность тела.

В организме плода примитивные красные кровяные клетки вначале образуются в печени, селезенке и тимусе. С пятого месяца внутриутробного развития в костном мозге постепенно начинается эритропоэз – образование полноценных эритроцитов. В исключительных обстоятельствах (например, при замещении нормального костного мозга раковой тканью) взрослый организм может вновь переключиться на образование эритроцитов в печени и селезенке. Однако в нормальных условиях эритропоэз у взрослого человека идет лишь в плоских костях (ребрах, грудине, костях таза, черепа и позвоночника).

Эритроциты развиваются из клеток-предшественников, источником которых служат т.н. стволовые клетки. На ранних стадиях формирования эритроцитов (в клетках, еще находящихся в костном мозге) четко выявляется клеточное ядро. По мере созревания в клетке накапливается гемоглобин, образующийся в ходе ферментативных реакций. Перед тем как попасть в кровоток, клетка утрачивает ядро – за счет экструзии (выдавливания) или разрушения клеточными ферментами. При значительных кровопотерях эритроциты образуются быстрее, чем в норме, и в этом случае в кровоток могут попадать незрелые формы, содержащие ядро; очевидно, это происходит из-за того, что клетки слишком быстро покидают костный мозг. Срок созревания эритроцитов в костном мозге – от момента появления самой юной клетки, узнаваемой как предшественник эритроцита, и до ее полного созревания – составляет 4–5 дней. Срок жизни зрелого эритроцита в периферической крови – в среднем 120 дней. Однако при некоторых аномалиях самих этих клеток, целом ряде болезней или под воздействием определенных лекарственных препаратов время жизни эритроцитов может сократиться.

Бóльшая часть эритроцитов разрушается в печени и селезенке; при этом гемоглобин высвобождается и распадается на составляющие его гем и глобин. Дальнейшая судьба глобина не прослеживалась; что же касается гема, то из него высвобождаются (и возвращаются в костный мозг) ионы железа. Утрачивая железо, гем превращается в билирубин – красно-коричневый желчный пигмент. После незначительных модификаций, происходящих в печени, билирубин в составе желчи выводится через желчный пузырь в пищеварительный тракт. По содержанию в кале конечного продукта его превращений можно рассчитать скорость разрушения эритроцитов. В среднем во взрослом организме ежедневно разрушается и вновь образуется 200 млрд. эритроцитов, что составляет примерно 0,8% общего их числа (25 трлн.).

Проверь себя!
Ответь на вопросы викторины «Здоровье и медицина»

Как звали кардиохирурга, который выполнил первую в мире пересадку сердца от человека человеку?

пребывание в космосе ускоряет разрушение эритроцитов — Российская газета

Канадские исследователи обнаружили, что космические путешествия могут вызывать снижение количества эритроцитов. Открытие меняет представление о космической анемии.

Согласно исследованию, опубликованному в журнале Nature Medicine, организмы астронавтов уничтожили в космосе на 54 процента эритроцитов больше, чем это произошло бы за аналогичный период времени на Земле. В исследовании поучаствовало 14 человек. На протяжении шести месяцев, пока они находились в космосе, у них измеряли количество эритроцитов.

Раньше считалось, что космическая анемия — это адаптация к тому, что астронавты теряют десять процентов жидкости из кровеносных сосудов. Тела уничтожали эритроциты, чтобы восстановить баланс, а после 10 дней в космосе контроль эритроцитов возвращался в норму.

Однако оказалось, что разрушение эритроцитов было следствием пребывания в космосе в принципе. Так, на Земле организм человека создает и уничтожает два миллиона эритроцитов каждую секунду. Исследователи обнаружили, что у астронавтов погибло на 54 процента больше эритроцитов за шесть месяцев пребывания в космосе, или по 3 миллиона каждую секунду. Эти результаты были одинаковыми как для женщин, так и для мужчин. Предполагается, что организм в космосе производит дополнительные эритроциты, иначе космонавты бы заболели тяжелой анемией.

Для изучения команда ученых разработала методы для точного измерения разрушения эритроцитов. Им удалось точно измерить количество угарного газа в образцах дыхания космонавтов. Также анализировалась кровь участников.

Как отметил ведущий автор работы профессор Университета Нью-Йорка Гай Трудель, меньшее количество эритроцитов в космосе не является проблемой. Но при посадке на Землю, и, возможно, другие планеты, анемия начинает ощущаться и влиять на энергию и выносливость человека. Исследователи увидели, что уровни эритроцитов постепенно возвращались к норме через три-четыре месяца пребывания на Земле. При этом через год разрушение эритроцитов было все равно на 30 процентов выше, чем до полета.

Открытие имеет большую значимость. Во-первых, исследование показало, что чем дольше космическая миссия, тем сильнее патология, и это важно понимать при организации полетов на Луну и Марс. Во-вторых, повышенное производство эритроцитов требует специальной диеты для космонавтов. Кроме того, неясно, как долго организм может поддерживать такую высокую скорость разрушения и образования эритроцитов.

Исследование уровня общего билирубина в крови, цены в Нижнем Новгороде

Билирубин – это продукт распада гемоглобина. Он имеет интенсивный желто-коричневый цвет. В связи с этим сам билирубин и продукты его метаболизма придают желчи, калу и моче соответствующую окраску. В результате расщепления гемоглобина образуется непрямой (несвязанный) билирубин, который затем выделяется в циркулирующую кровь. За сутки у человека распадается около 1 % циркулирующих эритроцитов с образованием 100-250 мг билирубина. Один из основных компонентов желчи, содержится также в сыворотке в виде двух фракций: прямого (связанного, или конъюгированного) и непрямого (свободного, или несвязанного) билирубина, вместе составляющих общий билирубин крови. При повышении концентрации билирубина в сыворотке свыше 27 — 34 мкмоль/л появляется желтуха (лёгкая форма — до 85 мкмоль/л, среднетяжёлая — 86 — 169 мкмоль/л, тяжёлая форма — свыше 170 мкмоль/л). У новорожденных наблюдается физиологическая желтуха в первую неделю жизни (с повышением общего билирубина крови за счёт фракции непрямого билирубина), т. к. отмечается усиленное разрушение эритроцитов, а билирубин — конъюгирующая система несовершенна. Гипербилирубинемия может быть результатом повышенной продукции билирубина вследствие повышенного гемолиза эритроцитов (гемолитические желтухи), пониженной способности к метаболизму и транспорту против градиента в желчь билирубина гепатоцитами (паренхиматозные желтухи), а также следствием механических затруднений желчевыделения (обтурационные — застойные, механические, холестатические желтухи.). Для дифференциальной диагностики желтух используют комплекс пигментных тестов — определение концентрации в крови общего, прямого билирубина (и оценку по их разности уровня непрямого билирубина), а также определение концентрации в моче уробилиногена и билирубина.

Выделяют три основных типа нарушений обмена билирубина в организме, приводящих к его накоплению в крови:

1.Усиление гемолиза эритроцитов. Это происходит при заболеваниях, когда разрушаются относительно молодые красные клетки крови, причем доля эритроцитов, подвергающихся гемолизу, возрастает. К таким отклонениям относятся некоторые заболевания крови, при которых происходит образование не вполне жизнеспособных эритроцитов (серповидно-клеточная анемия, сфероцитоз, сидеробластная анемия, пернициозная анемия), иммунная агрессия в отношении нормальных эритроцитов (гемолитическая болезнь новорожденных) и др. Кроме того, гемолиз эритроцитов может усиливаться в результате токсического действия на клетки крови некоторых химических веществ. Повышенный распад эритроцитов, в свою очередь, приводит к необходимости ферментативного расщепления большего количества гемоглобина в клетках ретикулоэндотелиальной системы. При этом образуется дополнительный объем непрямого билирубина, который впоследствии выделяется в кровоток. В итоге уровень билирубина повышен.

2.Нарушение функциональной и/или анатомической целостности печеночных клеток. К нему приводят заболевания, при которых поражаются клетки печени, наиболее распространены вирусные гепатиты. Кроме того, это может происходить при острых и хронических воздействиях токсических веществ: алкоголя, лекарственных средств, химикатов, применяемых в быту и промышленном производстве. Такие нарушения влекут за собой повышение проницаемости внешней оболочки печеночных клеток или полное ее разрушение. В результате содержимое печеночных клеток выходит в системный кровоток. Так как они всегда содержат большое количество билирубина, он тоже попадает в циркулирующую кровь, что приводит к гипербилирубинемии. Препятствие для свободного прохождения желчи по желчевыводящим путям до ее попадания в кишечник. Это происходит из-за того, что желчные пути сдавливаются при деформации тканей, которые находятся в непосредственной близости к ним (опухоли, увеличенные лимфоузлы, рубцовые изменения), или из-за замедления двигательной активности желчных путей (дискинезия). Такие нарушения могут приводить к повышению давления желчи внутри желчных капилляров, их перерастяжению (вплоть до микроразрывов) и чрезмерной проницаемости стенок желчевыводящих путей, что сопровождается проникновением компонентов желчи в кровь и приводит к повышению уровня билирубина.

3.Кроме того, существует еще несколько других, не основных, причин повышенного содержания билирубина – это довольно редкие заболевания различного происхождения, но их клиническое значение невелико.

Таким образом, анализ на общий билирубин в сыворотке крови позволяет диагностировать различные заболевания, прямо или косвенно связанные с нарушением процессов кроветворения, функции печени и желчевыводящих путей.

Для чего используется исследование?

-Для диагностики различных заболеваний крови, при которых происходит усиленное разрушение эритроцитов: серповидно-клеточной анемии, сфероцитоза, сидеробластной/пернициозной анемии.

-Чтобы оценить состояние печени (целостность ее клеточных элементов).

-Чтобы выявить гепатит и степень его тяжести.

-Чтобы убедиться в нормальной проходимости желчных путей.

-Для диагностики физиологической и гемолитической желтухи новорожденных.

-Для диагностики некоторых заболеваний поджелудочной железы, а также других органов и тканей, связанных с желчевыводящими путями.

-Чтобы оценить тяжесть состояния больного при отравлении веществами, которые вызывают гемолиз эритроцитов.

Когда назначается исследование?

-При симптомах заболеваний крови.

-Когда необходимо оценить функциональное состояние печени.

-При желтухе, в частности у новорожденных.

-При диагностике заболеваний печени.

-При оценке функции желчных путей.

-При подозрении на вирусный гепатит.

-Когда проводится клиническое наблюдение за пациентом с заболеванием печени.

-При симптомах закупорки желчных путей.

-При наблюдении за состоянием пациента, отравившегося определенными химическими веществами.

Гемолиз — это… Что такое Гемолиз?

        гематолизис, эритроцитолиз, процесс разрушения эритроцитов (См. Эритроциты) с выделением из них в окружающую среду Гемоглобина. Физиологический Г., завершающий жизненный цикл эритроцитов (около 120 дней), происходит в организме человека и животных непрерывно. В физиологических условиях ежедневно Г. подвергается 0,8% всей массы эритроцитов, обычно «стареющих». Окончательный распад «стареющих» эритроцитов происходит преимущественно в селезёнке. При распаде эритроцитов из освободившегося гемоглобина путём сложных превращений образуется один из пигментов жёлчи — Билирубин, по количеству которого в крови и его производных в кале и моче можно судить о выраженности Г. Освобожденное в процессе распада гемоглобина железо депонируется в ретикулоэндотелиальных клетках печени и селезёнки. После сложных превращений железо связывается с γ-глобулиновой фракцией белка крови и участвует в выработке нового гемоглобина. Отклонение в балансе между литическим агентом и ингибитором может привести к преобладанию процесса кроверазрушения над кровообразованием, т. е. к патологической Г. Патологическая Г. наблюдается при гемолитической Анемиях, гемоглобинопатиях (См. Гемоглобинопатии), под влиянием гемолитических ядов (токсины некоторых бактерий, свинец, мышьяк, нитробензол, яд сморчков и др.), вследствие образования аутоиммунных и изоэритроцитарных антител при переливании несовместимой крови, при резусном конфликте (см. Гемолитическая болезнь новорождённых), воздействии некоторых химических агентов, холода; у чувствительных лиц — при приёме некоторых лекарственных веществ, вдыхании пыльцы некоторых растений и др. При патологической Г. разрушение эритроцитов происходит во всех клетках ретикулоэндотелиальной системы (печень, костный мозг, лимфатические узлы и др.), а также может наблюдаться в сосудистом русле. В этом случае большая часть гемоглобина разрушенных эритроцитов связывается со специфическим белком — гаптоглобином, а избыток, проходя через почечный фильтр, обнаруживается в моче — Гемоглобинурия. Распад сразу большой массы эритроцитов (например, при гемолитических анемиях) сопровождается тяжёлым состоянием организма (гемолитический шок) и может привести к смерти.

         Г. может возникнуть в долго хранящейся консервированной крови, что делает её непригодной для обычных переливаний.

         А. М. Полянская.

Бабезиоз/пироплазмоз — симптомы, профилактика, лечение

Рассказывает врач интенсивной терапии, руководитель ОРИТ ветеринарной клиники “Эксвет” Юлия Гурина.

Когда говорят “клещ у собаки”, чаще всего имеются в виду иксодовые клещи — паразиты, живущие в траве в теплый период года. Именно с этими паразитами связан бабезиоз — заболевание собак, которое без своевременной помощи может быстро привести к смерти. Раньше в Одессе бабезиоз регистрировали крайне редко, в основном, у собак, которых вывозили за пределы города. Но в последние три года — очень часто.

Теперь по порядку.

Что такое бабезиоз

Бабезиоз (то же, что пироплазмоз) — это трансмиссивное (передающееся насекомыми и клещами, в данном случае клещами) заболевание. По сути это заражение внутриклеточными паразитами — бабезиями, которые попадают в кровь собаки при укусе клеща.

Бабезии опасны тем, что поражают и разрушают эритроциты. Возникает анемия, поражаются жизненно важные органы, в первую очередь, почки.

Иксодовые клещи Бабезии в эритроцитах

Симптомы бабезиоза после укуса клеща у собаки следующие

  • бледные или желтые слизистые оболочки, 
  • слабость, 
  • иногда рвота, диарея,
  • концентрированный цвет мочи, вплоть до красно-коричневого,
  • повышение температуры до 40° и выше,
  • отказ от еды.

Диагностика бабезиоза

• мазок на бабезиоз. Бабезий легче всего обнаружить в мелких периферических капиллярных сосудах, поэтому кровь берем из сосудов ушной раковины.

  • ПЦР-исследование на бабезиоз.
  • клинические признаки.

Лечение собаки после укуса клеща в случае заражения бабезиозом

Бабезиоз лечится в зависимости от тяжести заболевания. Чаще всего лечение проходит в условиях отделения интенсивной терапии.

  1. Вводим препарат, убивающий бабезий (Пиро-стоп или Азидин). Препарат вводим дважды или более раз, в зависимости от тяжести заболевания.
  2. Проводим инфузионную терапию для коррекции обезвоживания, симптоматическую терапию.
  3. Проводим кислородотерапию. Это важно, потому что эритроциты – это те клетки крови, которые переносят кислород к органам, и если эритроциты разрушаются и их становится критически мало, кислорода внутренним органам не хватает для того, чтобы нормально выполнять свою функцию. 
  4. В тяжелых случаях необходимо переливание свежей цельной крови или эритроцитарной массы. Делается это для того, чтобы восстановить количество эритроцитов в организме и улучшить кровоснабжение внутренних органов. Перед переливанием эритроцитов или свежей цельной крови нам необходимо проверить совместимость донора и реципиента. Для этого мы используем специальные тест-системы на группу крови. Благодаря тому, что в нашей клинике есть банк крови, мы можем питомцу оказать помощь в полном объеме.
  5. Постоянно мониторим общее состояние, проводим анализы – общий анализ крови, биохимические показатели почек, мазки крови на наличие паразита. Анализы проводятся для того, чтобы вовремя отреагировать на изменения в организме и скорректировать лечение, если требуется.

В среднем на лечение бабезиоза уходит от 2 дней до 3 недель. Как правило, прогноз от осторожного до благоприятного.

Как избежать бабезиоза

Профилактика заражения бабезиями — это профилактика клещей у собак. Регулярно обрабатывайте собак препаратами от клещей! Начинайте обработку заранее, до потепления температуры, а лучше — круглогодично. Не нарушайте график обработок, не дожидайтесь перерыва между обработками! Строго следуйте инструкции к препарату.

Самые эффективные на сегодняшний день — оральные формы препаратов (таблетки). Такой способ особенно актуален для питомцев, которые летом регулярно плавают. Это будет защищать собаку надежно и безопасно. Таблетки — Симпарика, Нексгард Спектра, Бравекто — покупайте только в специализированных, надежных местах продаж, опасайтесь подделок и нелегальных препаратов. Капли на холку  Адвантикс, ошейник от клещей Форесто также надежные средства защиты при правильном применении. 

Особое внимание обратите, когда вы с собакой выбираетесь на природу или на дачу. Если клещей очень много, используйте дополнительные средства защиты — аэрозоли. Обязательно регулярно осматривайте собаку на предмет клещей, которые обычно локализируются у основания ушей, или на ушах, в области подмышек, паха и на гениталиях.

Как действовать, если у собаки клещ

  1. Клеща нужно правильно снять — выкрутить. Крутить можно в любую сторону — по часовой стрелке или против. Можно использовать специальные выкручиватели клещей, которые продаются в зоомагазинах.
  2. Когда клеща извлекли, проверьте, достали ли его полностью, не оторвалась ли голова. Место укуса обработайте антисептиком (например, хлоргексидином), потому что может возникнуть местная реакция.
  3. Обязательно обратитесь к врачу! Это нужно для поиска других клещей на собаке, потому что не всегда владелец может заметить всех паразитов. Кроме того,  врач возьмет мазок на бабезиоз. Причем это нужно делать как сразу, так и на 3, 5, 7 день. Не в каждом мазке крови можно сразу обнаружить бабезий. В начале заболевания, когда они не успели размножиться, найти их непросто. При обнаружении бабезий собаке проведут соответствующее лечение.

 

Будьте внимательны к своим питомцам!

Пребывание в космосе массово уничтожает эритроциты в крови космонавтов

Первое в мире исследование показало, как космические путешествия могут вызвать снижение количества эритроцитов в крови космонавтов.

Эта работа углубляет знания учёных об этом состоянии, известном как космическая анемия, и имеет важные последствия для будущего освоения космоса.

Космическая анемия считалась кратковременным преходящим состоянием, возникающим в результате адаптации организма к внеземной среде. Поясним, что из-за отсутствия гравитации жидкости смещаются к верхней части тела космонавта.

Это приводит к тому, что количество жидкости в кровеносных сосудах участников космических миссий сокращается на 10%, и предполагалось, что их тело быстро разрушает 10% эритроцитов, чтобы сохранить баланс красных кровяных телец.

При этом исследователи также считали, что количество клеток крови восполняется до нормальных значений после 10 дней в космосе.

Теперь же учёные обнаружили, что этот эффект сохраняется гораздо дольше, а разрушение эритроцитов происходит не в результате перемещения жидкостей, а из-за «самого по себе пребывания в космосе».

Астронавт Джефф Уильямс собирает выдыхаемый им воздух в специальный контейнер на борту МКС.

Учёные измерили уровень эритроцитов у 14 астронавтов, принимавших участие в шестимесячных космических полётах, проанализировав состав выдыхаемого ими воздуха.

В частности, исследователи измерили количество монооксида углерода (угарного газа) в образцах, поскольку молекула угарного газа образуется каждый раз, когда разрушается молекула гема, компонента эритроцитов.

Это показало, что каждую секунду во время шестимесячного пребывания астронавтов на МКС в их крови уничтожалось три миллиона эритроцитов. Такой эффект наблюдался как у мужчин, так и у женщин-астронавтов.

Это на 54% больше, чем два миллиона красных кровяных телец, разрушаемых и заменяемых в организме каждую секунду на Земле.

Хотя прямые измерения выработки эритроцитов не проводились, исследовательская группа предполагает, что потерянные клетки были быстро заменены, иначе у астронавтов развилась бы тяжёлая анемия.

При этом у пяти из 13 астронавтов (у одного из них не брали кровь) всё же была диагностирована клиническая анемия, когда они вернулись на Землю.

Учёные обнаружили, что уровни эритроцитов в крови космических путешественников, вернувшихся на Землю, постепенно возвращаются к нормальному уровню через три-четыре месяца.

Интересно, что измерения, проведённые через год после возвращения астронавтов на Землю, показали, что разрушение эритроцитов их крови всё ещё было на 30% выше, чем в норме.

По словам учёных, эти результаты показывают, что астронавтов или космических туристов следует проверять на наличие состояний, связанных с анемией, и, возможно, необходимо скорректировать их диету с учётом дополнительной потери эритроцитов.

Отметим, что специализированная диета при анемии исключает продукты, разрушительно влияющие на состав крови, и богата продуктами, повышающими уровень железа в крови — основного «строительного материала» эритроцитов.

Важно отметить, что также неизвестно, как долго организм может выдерживать повышенную скорость разрушения и производства эритроцитов, и учёным ещё предстоит определить точные биологические механизмы, лежащие в основе этого феномена.

Кстати, эти выводы можно применить и к жизни на Земле.

Доктор Гай Трудель (Guy Trudel), ведущий автор исследования из Университета Оттавы, является врачом-реабилитологом. Большинство его пациентов страдает анемией после долгого тяжёлого заболевания, ограничивавшего их подвижность. Это состояние препятствует занятиям спортом и затрудняет процесс реабилитации пациентов.

Исследователям известно, что постельный режим приводит к анемии, но неизвестно, как именно это происходит. Доктор Трудель считает, что этот неизвестный механизм может быть похож на космическую анемию.

Его команда исследует эту гипотезу во время будущих исследований постельного режима, которые будут проводиться на Земле.

«Если мы сможем точно выяснить, что вызывает эту анемию, то у нас появится возможность лечить или предотвращать её как у астронавтов, так и у пациентов здесь, на Земле», – отметил доктор Трудель.

Исследование канадских учёных было опубликовано в издании Nature Medicine.

Ранее мы рассказывали о том, как изменяется мозг мышей после 30 дней в космосе, а также о том, почему ухудшается зрение космонавтов. Кроме того, мы писали о том, что длительное пребывание в космосе вызывает странные изменения в ДНК.

Больше новостей из мира науки и медицины вы найдёте в разделах «Наука» и «Медицина» на медиаплатформе «Смотрим».

место гибели, отмирания, каком из органов, красном костном мозге

Ответом на вопрос о том, в каком органе, где разрушаются эритроциты, будет печень и селезенка. Процесс является постоянным; красные кровяные тельца в конце жизненного цикла погибают. Ряд факторов однако может стать причиной патологического отмирания.

Причины и симптоматика

Существует ряд причин, по которым у человека отмирают эритроциты. Гемолиз может происходить из-за некоторых патологий: волчанки, острой формы лейкоза, желтухи, аутоиммунных заболеваний, миелом. Кроме того, процесс может начаться при генетической неполноценности клетки, агрессии антител в отношении собственных клеток, избытке эритромициновых клеток.

Разрушение начинается при попадании в кровоток тяжелых металлов, воздействии мышьяка и уксусной кислоты, тяжелых ожогах, остром сепсисе, затяжных хронических болезнях. Кроме того, явление развивается, если при переливании была использована кровь с другим резус-фактором.

На начальных стадиях проявления отсутствуют. Распознать патологический процесс возможно по ряду характерных признаков. Изменяется внешний вид крови: жидкость приобретает более красный цвет, при этом становится прозрачнее. Человек испытывает постоянное ощущение тошноты, часто наблюдается рвота. В области живота возникает болезненность, дискомфорт. Окраска кожного покрова меняется.

При тяжелом течении добавляются одышка, судороги. Кожа становится бледной. Отмечается слабость, общее астеническое состояние. Возникают шумы в сердце. С помощью лабораторных исследований можно выявить малокровие. Внутренние органы увеличиваются в размерах.

Виды

Внутрисосудистый гемолиз происходит из-за дефицита железа, вдыхания гемолитических газов, аутоиммунных патологий. Процесс происходит одновременно с движением крови по сосудам.

Внутриклеточная разновидность бывает вызвана из-за талассемии, аутоиммунной анемии. Местом гибели эритроцитов становятся макрофаги.

Где в организме происходит разрушение эритроцитов

В норме местом отмирания красных кровяных телец, образующихся в красном костном мозге, являются кровеносные сосуды. Клетки стареют, становятся менее эластичными, после чего начинается разрушение. В купферовских клетках печени также может происходить гемолиз. За сутки возможно разрушение до 90% старых клеток крови. Оставшиеся 10% разрушается в сосудах, в плазме при этом образуется гаптоглобин.

Механизмы гемолиза

Возможно несколько путей прохождения гемолиза в человеческом организме.

Процесс распада у новорожденных

Симптоматика может развиваться у младенцев через несколько часов после рождения. Подобное возможно, если резус-факторы матери и ребенка различались. Кожные покровы приобретают желтоватый оттенок, развивается анемия. Характерно возникновение отеков. Подобный процесс опасен для жизни новорожденного: поскольку в плазму высвобождается чрезмерно много билирубина, младенец может погибнуть. Дети становятся капризными, отказываются от груди. В тяжелых ситуациях размер печени сильно увеличивается.

Разрушение в острой форме

Симптомы развиваются быстро. У человека резко происходит развитие анемии, концентрация билирубина возрастает. Разрушается слишком много эритроцитов.

Возможен кризис. Данное состояние характеризуется возникновением лихорадки, сопровождающейся многократными рвотными позывами тошноты, повышением температуры тела, сильной одышкой, резкими, болезненными схватками на уровне поясницы и живота, учащением ритма сердечных сокращений. В самых тяжелых случаях развивается анурия, обусловленная быстрым понижением артериального давления. Селезенка одновременно сильно увеличится.

Гемолитическая анемия

Гемолитическая анемия характеризуется моментальным разрушением красного кровяного тельца, сопровождающегося высвобождением билирубина. Патология может быть врожденной, вызванной отклонением в строении мембран, аномальной формулой гемоглобина, либо приобретенной, возникшей при интоксикации.

При приобретенной появится ряд симптомов: температура поднимется, пожелтеет кожа, возникнет боль в суставах. Развивается слабость, головокружение, тахикардия.

Откуда эритроциты узнают, когда умирать?

R Soc Open Sci. 2017 апрель; 4 (4): 160850.

Clemente Fernandez ARIAS

1

1

1 Универсамент Computense de Madrid, Испания

2 Grupo Interdiscipinlar de Sistemas Complejos, Мадрид, Испания

Cristina Fernandez

3 Программа вакцинации против ВИЧ и малярии, Исследовательский центр СПИДа Аарона Даймонда, филиал Рокфеллеровского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США

1 Departamento de Matemática Aplicada, Мадридский университет Комплутенсе, Испания

2 Междисциплинарная группа Sistemas Complejos, Мадрид, Испания

3 Программа вакцинации против ВИЧ и малярии, Центр исследования СПИДа Аарона Даймонда, филиал Рокфеллеровского университета, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США

Поступила в редакцию 25 октября 2016 г.; Принято 1 марта 2017 г.

Опубликовано Королевским обществом в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/, которая разрешает неограниченное использование при условии указания автора и источника.Эта статья была процитирована другие статьи в PMC.

Abstract

Эритроциты человека (эритроциты) в норме фагоцитируются макрофагами синусоидов селезенки и печени в возрасте 120 дней. Разрушение эритроцитов в конечном итоге контролируется антагонистическими эффектами фосфатидилсерина (ФС) и CD47 на фагоцитарную активность макрофагов.В этой работе мы представляем концептуальную модель, которая объясняет продолжительность жизни эритроцитов как следствие динамики этих молекул. В частности, мы предполагаем, что PS и CD47 определяют молекулярный алгоритм, который устанавливает время фагоцитоза эритроцитов. Мы показываем, что существенные изменения в продолжительности жизни эритроцитов, описанные в литературе, могут быть объяснены альтернативными результатами этого алгоритма, когда он выполняется в разных условиях доступности кислорода. Представленная здесь теоретическая модель обеспечивает единую основу для понимания множества эмпирических наблюдений, касающихся биологии эритроцитов.Это также подчеркивает роль продолжительности жизни эритроцитов как ключевого элемента гомеостаза эритроцитов.

Ключевые слова: гомеостаз эритроцитов, кислородный гомеостаз, неоцитолиз, эритропоэтин, CD47, фосфатидилсерин

1. оксигенации тканей организма и для поддержания адекватных значений артериального давления и вязкости. Это достигается с помощью гомеостатических механизмов, которые контролируют соотношение между производством и разрушением клеток и компенсируют любой дисбаланс между подачей и потребностью в кислороде за счет увеличения или уменьшения количества циркулирующих эритроцитов [1,2].

Образование новых эритроцитов контролируется эритропоэтином (Эпо), гормоном, продуцируемым фибробластами перитубулярных капилляров в почках, который вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников эритроидов в костном мозге [3]. С другой стороны, эритроциты удаляются макрофагами мононуклеарной фагоцитарной системы (МПС) при прохождении через селезеночные и печеночные синусоиды. Макрофаги идентифицируют и фагоцитируют эритроциты, достигшие критического возраста (120 дней у человека и 60 дней у мышей) в процессе, известном как эритрофагоцитоз [4-6].

При гипоксии фибробласты увеличивают высвобождение ЭПО, тем самым ускоряя производство новых клеток и повышая популяцию эритроцитов [7,8]. И наоборот, если уровень кислорода поднимается выше физиологических потребностей (например, при акклиматизации к более высокому парциальному давлению кислорода после спуска на уровень моря с больших высот), фибробласты снижают выработку Epo, и популяция эритроцитов сокращается до нового равновесного размера [3,9]. ,10]. Избыток поступления кислорода также влечет за собой увеличение скорости разрушения клеток, вызванное неоцитолизом, гомеостатическим механизмом, который влечет за собой избирательное удаление эритроцитов только 10-11-дневного возраста и способствует быстрому уменьшению числа клеток [11]. –14].

Переход от 120 дней к 11 дням в ответ на факторы окружающей среды указывает на то, что продолжительность жизни не является фиксированной, внутренней характеристикой эритроцитов. Об этом также свидетельствует тот факт, что у новорожденных эритроциты живут примерно на 40 дней меньше, чем у взрослых [15]. Даже если механизмы, регулирующие изменения продолжительности жизни эритроцитов, остаются неясными, широко распространено мнение, что старение и гибель эритроцитов в конечном итоге вызываются окислительным стрессом (ОС) [16–18]. Постоянное воздействие высокореакционноспособных кислородных радикалов разрушает мембрану и цитоплазму эритроцитов, что в конечном итоге может поставить под угрозу их функцию [19].Фактически более высокая чувствительность к OS коррелирует с более короткой продолжительностью жизни [20]. Это наблюдение было интерпретировано как свидетельство активного механизма, который будет устанавливать продолжительность жизни эритроцитов путем точной настройки экспрессии генов, придающих устойчивость к OS в эритроидных предшественниках [16,20]. При таком подходе эритроциты человека будут генетически сконфигурированы так, чтобы проявлять признаки старения, вызванного ОС, примерно в возрасте 120 дней. Затем по этим признакам макрофаги СМП будут идентифицировать состарившиеся эритроциты [21].

На наш взгляд, объяснение продолжительности жизни эритроцитов, определяемой исключительно ОВ, является неполным.Во-первых, не все старые эритроциты демонстрируют типичные признаки серьезного повреждения, вызванного ОС, такие как сморщивание клеток и вздутие мембраны [22, 23]. На самом деле дефектные эритроциты любого возраста разрушаются не эритрофагоцитозом, а посредством альтернативного механизма, известного как эриптоз [24,25]. Это говорит о том, что нормальные и поврежденные эритроциты следуют различным путям фагоцитоза. С другой стороны, 10-кратное уменьшение продолжительности жизни эритроцитов при неоцитолизе потребовало бы существенного снижения устойчивости эритроцитов к окислительному повреждению.Это умножит риск нарушения функции эритроцитов, что кажется маловероятным для физиологического гомеостатического механизма. С другой стороны, неоцитолиз и эритрофагоцитоз могут быть обусловлены разными механизмами [3,11], что означает, что некоторые аспекты продолжительности жизни эритроцитов нельзя объяснить только общей выживаемостью.

В этой работе мы постулируем, что ОВ не следует рассматривать как ключевой фактор, определяющий продолжительность жизни эритроцитов, даже если она вызывает разрушение части циркулирующих клеток и, безусловно, устанавливает верхнюю границу потенциальной продолжительности жизни эритроцитов в крови.Мы предполагаем, что продолжительность жизни устанавливается с помощью молекулярного алгоритма, который контролирует межклеточные взаимодействия между эритроцитами и макрофагами СМП. Мы покажем, что такой алгоритм может позволить точно настроить продолжительность жизни эритроцитов различными способами, тем самым обеспечивая гибкую систему для адаптации количества клеток к потребности тканей в кислороде.

Представленная здесь точка зрения на продолжительность жизни эритроцитов формирует теоретическую основу для интеграции различных наблюдений, касающихся биологии эритроцитов, таких как эритрофагоцитоз, неоцитолиз и, казалось бы, парадоксальное присутствие аутоантител против эритроцитов хозяина в организме.В частности, мы покажем, что эти явления возникают как альтернативные результаты одних и тех же механизмов, работающих в разных условиях доступности кислорода.

2. Концептуальная модель определения продолжительности жизни эритроцитов

Известно, что фагоцитоз эритроцитов макрофагами СМП опосредуется фосфатидилсерином (ФС) и CD47 [26–31]. PS и CD47 были помечены как сигналы «съешь меня» и «не съешь меня» из-за их про- и антифагоцитарного действия соответственно [32,33].Имеющиеся эмпирические данные о динамике экспрессии PS и CD47 в мембране эритроцитов можно резюмировать следующим образом:

  • (E1) ФС приурочен к внутреннему слою клеточной мембраны новообразованных эритроцитов, поэтому он невидим для макрофагов. Такая асимметрия мембран постепенно утрачивается при старении эритроцитов, что увеличивает воздействие ФС на клеточную поверхность [34–36]. Следовательно, с возрастом эритроцитов усиливается профагоцитарный эффект ФС ( и ).

    Обоснование концептуальной модели определения продолжительности жизни эритроцитов.( a ) Эволюция мембранных сигналов в эритроцитах во времени согласно эмпирическим данным (см. точки E1 и E2). ( b ) Эритроциты фагоцитируются, когда разница между сигналами «съешь меня» и «не ешь меня» в их мембране достигает критического порога (доказательство E3). ( c ) Эритроциты также могут подвергаться фагоцитозу, если уровень их сигналов «не ешь меня» падает ниже критического порога (E4). ( d ) Условия, запускающие фагоцитоз эритроцитов, являются взаимоисключающими. В этом примере фагоцитоз эритроцитов происходит из-за того, что экспрессия сигналов «не ешь меня» падает ниже критического порога (состояние E4).( e , f ) Различная динамика мембранных сигналов приводит к разной продолжительности жизни ( e ) или к фагоцитированию эритроцитов, поскольку они выполняют условие E3 до условия E4 ( f ).

  • (E2) Наоборот, антифагоцитарная активность CD47 выше при рождении эритроцитов [37,38]. Постепенно снижающаяся экспрессия белка или конформационные изменения в его пространственной структуре снижают его активность как ингибитора фагоцитоза по мере старения клетки [39] ( a ).

  • (E3) Эффекты ФС и CD47 компенсируют друг друга [40], так что чистый баланс между ФС и CD47 в эритроцитах определяет, разрушаются ли они макрофагами [22]. Из точек Е1 и Е2 следует, что сигналы «не ешь меня» компенсируют сигналы «съешь меня» в мембране молодых эритроцитов, предотвращая их фагоцитоз. Разница между сигналами «съешь меня» и «не ешь меня» увеличивается в стареющих эритроцитах, пока не достигает критического порога, который вызывает их разрушение макрофагами СМП [40,41] ( b ).

  • (E4) Также было замечено, что эритроциты с достаточно низким уровнем CD47 также фагоцитируются независимо от количества ФС, присутствующего на их поверхности [42,43]. В этом случае молодые эритроциты не разрушаются из-за антифагоцитарного действия CD47 (уровень доказательности Е2). Из-за постепенной потери активности CD47 в стареющих эритроцитах сигналы «не ешь меня» в конечном итоге падают ниже определенного уровня, что вызывает фагоцитоз клетки ( c ).

Условия, запускающие фагоцитоз эритроцитов (точки E3 и E4), похоже, одновременно выполняются стареющими эритроцитами.Однако, поскольку любой конкретный эритроцит может быть фагоцитирован только один раз, оба условия фактически исключают друг друга. Только первый из достигнутых порогов определяет продолжительность жизни эритроцита ( d f ). С другой стороны, оба условия, по-видимому, выполняют одну и ту же цель, поскольку оба способствуют фагоцитозу старых эритроцитов и выживанию молодых клеток. Это поднимает вопрос о том, почему существуют два явно дублирующих пути удаления эритроцитов.

Чтобы решить эту проблему, мы начнем с замечания, что CD47 и PS также играют важную роль в контроле фагоцитоза других типов клеток макрофагами [44-46].В частности, CD47 широко экспрессируется у хозяина и отсутствует в чужеродных клетках [29,47], в то время как PS ограничивается мембраной апоптотических клеток-хозяев [48,40]. Эти паттерны экспрессии PS и CD47 позволяют макрофагам идентифицировать клетки CD47 + как собственные структуры [31,42]. В этом случае сопутствующие высокие уровни ФС распознаются как признак апоптоза, который запускает фагоцитоз клетки и высвобождение противовоспалительных сигналов, что позволяет избежать аутоиммунитета против здоровых тканей [49,50].С другой стороны, отсутствие CD47 в клеточной мембране указывает на наличие потенциальной инфекции [51,52]. В отличие от молчаливого клиренса апоптотических клеток-хозяев, фагоцитоз клеток CD47 сопровождается активацией макрофагов [53] и секрецией провоспалительных сигналов, которые могут приводить к врожденному иммунному ответу [54,55].

Мы постулируем, что роль PS и CD47 в фагоцитозе эритроцитов (как описано в пунктах E3 и E4) соответствует этой общей схеме.Молодые эритроциты, как и неапоптотические клетки-хозяева, демонстрируют высокий уровень CD47 и низкий уровень ФС, что препятствует их фагоцитозу макрофагами. Среди старых эритроцитов те, у кого высокий уровень PS и низкая экспрессия CD47, сравнимы с апоптотическими клетками-хозяевами, тогда как те, которые экспрессируют очень низкие уровни CD47, можно сравнить с чужеродными клетками. Имея в виду эти аналогии, мы предполагаем существование двух альтернативных путей фагоцитоза эритроцитов, влекущих за собой различные реакции макрофагов. В частности, мы предполагаем, что путь, контролируемый балансом между PS и CD47 (E3), аналогичен удалению апоптотических клеток-хозяев.В частности, он не вызывает никакого иммунного ответа. Напротив, фагоцитоз эритроцитов с очень низкой экспрессией CD47 (E4) может быть аналогичен разрушению чужеродных агентов макрофагами и может вызывать аутоиммунные реакции против эритроцитов хозяина. В оставшейся части этой статьи мы будем называть оба пути фагоцитоза молчаливыми и иммунными соответственно.

Существование специального механизма, провоцирующего аутоиммунитет, может показаться парадоксальным. Однако давно замечено, что в организме обычно присутствуют аутоантитела, нацеленные на эритроциты хозяина [56–58].Антитела к RBC представляют собой естественные антитела, продуцируемые клетками B-1 [59,58]. В отличие от антител из других субпопуляций В-клеток, антитела В-1 обладают противовоспалительным действием, что сводит к минимуму потенциальное побочное повреждение тканей хозяина [60,61]. Это может объяснить, почему аутоантитела против эритроцитов обычно безвредны [62] и лишь изредка вызывают клинические расстройства, известные под общим термином аутоиммунная гемолитическая анемия [62]. С другой стороны, естественные антитела вырабатываются спонтанно в отсутствие чужеродных антигенов [56], поэтому их специфичность в отношении эритроцитов нельзя объяснить перекрестной реактивностью эпитопов эритроцитов и чужеродных структур, встречавшихся при предшествующих инфекциях.Это поднимает вопрос о том, как продуцируются эти аутоантитела.

Наше предположение об иммунном пути фагоцитоза эритроцитов предполагает возможный ответ на этот вопрос. Макрофаги MPS экспрессируют молекулы MHC и, следовательно, могут действовать как антигенпрезентирующие клетки [63,64]. Мы предполагаем, что после фагоцитирования эритроцитов с очень низкой экспрессией CD47 они будут инициировать адаптивный иммунный ответ, как и после фагоцитирования чужеродных клеток. На самом деле недавно было замечено, что удаления CD47 из собственных эритроцитов действительно достаточно, чтобы вызвать иммунный ответ у мышей [65].Тем не менее, поскольку эритроциты не являются патогенами, макрофаги СМП будут рекрутировать клетки В-1 вместо более агрессивных типов В-клеток, что приведет к выработке невоспалительных антител против эритроцитов хозяина. Функциональную роль этих аутоантител к эритроцитам еще предстоит объяснить. В связи с этим в следующих разделах мы покажем, что аутоиммунитет против эритроцитов вместе с эритрофагоцитозом и неоцитолизом вписывается в глобальную согласованную модель гомеостаза эритроцитов. Для этого мы сформулируем предыдущую концептуальную модель в математических терминах.

2.1. Математическая формализация концептуальной модели

Как мы обсуждали выше, количественная динамика PS и CD47, по-видимому, определяет продолжительность жизни эритроцитов ( д ж ). Однако, насколько нам известно, такой количественный анализ в настоящее время в литературе отсутствует. В отсутствие эмпирических данных мы сформулируем математическую модель, которая воспроизводит качественные особенности динамики PS и CD47, описанные в предыдущем разделе (см. пункты E1–E4).Эта модель основана на следующих предположениях:

  • (A1) Экспрессия сигналов «съешь меня» на внешней мембране эритроцитов увеличивается с постоянной скоростью β .

  • (A2) Количество сигналов «не ешь меня» уменьшается с постоянной скоростью α . Это приводит к экспоненциальному затуханию, поведение, которое было описано для других мембранных белков эритроцитов (например, [66,67]).

  • (A3) Существуют два независимых порога, обозначенные T s и T i , которые запускают пути молчания и иммунного фагоцитоза соответственно.

Предположения A1 и A2 не предназначены для учета молекулярных механизмов, лежащих в основе временной эволюции мембранных сигналов. Вместо этого они были выбраны для простоты, чтобы показать значимость динамики сигнала в гомеостазе эритроцитов. Тем не менее, новые данные о динамике PS и CD47 можно легко включить в этот подход, изменив предположения A1 и A2. Мы обсудим последствия этого конкретного выбора предположений в последнем разделе этой статьи.

Обозначая через E ( t ) и D ( t ) количество сигналов «съешь меня» и «не ешь меня» в момент времени t соответственно, предположения A1 и A2 можно сформулировать в математических терминах следующим образом:

D'(t)=-αD(t) и E'(t)=β,}

2.1

где α и β – положительные параметры.

Интегрируя уравнения (2.1), получаем явное выражение для динамики сигналов «съешь меня» и «не съешь меня»:

D(t)=D0 e−αtandE(t)=E0+βt,}

2.2

, где E 0 и D 0 — количество сигналов «съешь меня» и «не съешь меня» в клеточной мембране при зарождении эритроцитов соответственно.

от предположения A3, следует, что эти условия E ( T S S ( T S ) = T S и D ( T 1 I

) = T I I 1 S и T T I , на котором RBC удаляется через тихие и иммунные путей фагоцитоза соответственно.Подставляя выражения E ( t ) и D ( t ), заданные уравнениями (2.2) в этих условиях, получаем следующие значения для с :

ti=1αln(D0Ti)andts=1β(Ts−E0)+1αW(αβD0 eα(E0−Ts)/β),}

2,3

где W (⋅) – логарифм произведения или Ламберт Функция W .

Уравнения (2.3) определяют условия, определяющие судьбу эритроцитов.Клетка очищается молчащим путем, если t s < t i , и иммунным путем в противном случае. Из уравнений (2.3) следует, что время фагоцитоза эритроцитов и, следовательно, его продолжительность жизни определяется выражением L = мин ( t i , t с ).

3. Теоретическая основа гомеостаза красных кровяных телец в мембране каждого эритроцита определяет как его судьбу (т.е. если он удаляется молчаливым или иммунным путем) и продолжительность его жизни. В этом разделе мы покажем, что этот алгоритм обеспечивает последовательное, интегративное представление о гомеостазе эритроцитов. Согласно уравнениям (2.3), судьба и продолжительность жизни эритроцитов однозначно определяются конкретными значениями шести параметров. Грубо говоря, эти параметры представляют собой количество мембранных сигналов при рождении клетки (

D 0 и E 0 ), скорости изменения этих сигналов ( α и β ), и пороги, вызывающие фагоцитоз эритроцитов ( T s и T i ).Вариации любого из этих признаков приводят к изменениям либо в продолжительности жизни клетки, либо в пути фагоцитоза, приводящем к ее разрушению. Имея в виду этот факт, далее мы перечислим ряд биологических механизмов, которые могут использоваться организмом для модуляции продолжительности жизни эритроцитов, и обсудим их влияние на гомеостаз эритроцитов.

Результаты математической модели определения продолжительности жизни эритроцитов. ( a ) Динамика мембранных сигналов, определяемая уравнениями (2.1)–(2.3) удовлетворяют качественным ограничениям, налагаемым эмпирическими данными (E1–E4). Как продолжительность жизни клетки, так и то, как она фагоцитируется (т. е. молчащим или иммунным путем), зависят от конкретных значений параметров модели. В этом случае разница между сигналами «съешь меня» и «не ешь меня» первой достигает своего критического порога ( T s ), так что эта клетка разрушается через тихий путь во времени t s (который устанавливает его продолжительность жизни).( b ) Изменение порога молчания (параметр T s в модели) сокращает продолжительность жизни клетки, но не путь фагоцитоза. ( c ) Напротив, более низкая экспрессия CD47 при рождении клетки (параметр D 0 ) одновременно сокращает продолжительность жизни клетки и изменяет состояние, запускающее ее фагоцитоз (с молчаливого на иммунный).

3.1. Влияние окислительного стресса на продолжительность жизни эритроцитов

Как мы отмечали выше, ОС вызывает накопление дефектов в цитозоле и мембране эритроцитов, увеличивая вероятность нарушения функции и даже лизиса клеток в крови.В крайних случаях это может вызвать тяжелое клиническое состояние, известное как гемолиз [68]. Поэтому эритроциты с признаками окислительного повреждения должны быть удалены из кровотока, чтобы свести к минимуму риск гемолиза. Было высказано предположение, что уровень экспрессии ФС является одним из таких признаков, поскольку более высокие уровни ОС сопровождаются более высокими показателями экстернализации ФС [34,35,69,70].

Воздействие PS в ответ на ОС не является пассивным процессом. Вместо этого он, по-видимому, опосредован цитоплазматическими белками эритроцитов [27], что позволяет предположить, что эритроциты способны ускорять скорость экстернализации ФС в случае окислительного повреждения.Из этого наблюдения мы можем сделать вывод, что более высокие значения параметра β (скорость экстернализации PS) соответствуют эритроцитам, подвергшимся воздействию более высоких уровней OS (см. уравнения (2.1)). В соответствии с эмпирическими наблюдениями, это состояние сокращает продолжительность жизни эритроцитов [20,70] (). С точки зрения нашей модели ускоренное воздействие ФС в ответ на ОС можно интерпретировать как активный механизм минимизации риска лизиса эритроцитов в крови. Увеличивая скорость транслокации ФС, эритроциты ускоряют свой фагоцитоз по молчаливому пути.Таким образом, клетка будет удалена из кровотока до достижения критического уровня окислительного повреждения, которое может поставить под угрозу ее функцию или даже ее физическую жизнеспособность.

Возможные механизмы модуляции продолжительности жизни эритроцитов. ( a ) Более высокие уровни окислительного стресса связаны с более высокими показателями экстернализации ФС. В соответствии с эмпирическими данными модель предсказывает обратную корреляцию между степенью ОС и продолжительностью жизни эритроцитов. Если скорость экстернализации ФС выше критического значения ( β *), то кривая t с (время достижения порога молчания) находится ниже кривой t i ( время достижения иммунного порога).Это означает, что при высоких значениях ОС ( β > β *) эритроциты фагоцитируются молчащим путем. Только если β < β * эритроциты разрушаются иммунным путем, что может привести к аутоиммунитету против эритроцитов. ( b ) Эволюция во времени разницы между сигналами «съешь меня» и «не ешь меня» в мембране эритроцита, сформированного в момент времени t 1 . Разница между мембранными сигналами должна достичь порога молчания в момент времени t 2 , вызывая тем самым фагоцитоз клетки.Увеличение молчащего порога задерживает фагоцитоз эритроцитов до t 3 , тем самым увеличивая продолжительность их жизни. ( c ) Неоцитолиз . На рисунке показана динамика различия сигналов «съешь меня» и «не ешь меня» в мембране двух эритроцитов, различающихся экспрессией мембранных сигналов при рождении. Первая клетка, образовавшаяся в момент времени t 1 , фагоцитируется в момент времени t 4 после нормальной продолжительности жизни.Вторая клетка, рожденная в сроки t 2 > t 1 с большей разницей между сигналами «съешь меня» и «не ешь меня» в ее мембране, гораздо быстрее достигает порога молчания. , поэтому он разрушается во время t 3 , до первой клетки и после гораздо более короткого срока службы. ( d ) Согласно нашей модели, продолжительность жизни каждого эритроцита прямо коррелирует с уровнем экспрессии CD47 в его мембране, когда он формируется. Низкие значения экспрессии CD47 могут объяснить короткую продолжительность жизни, наблюдаемую при неоцитолизе.Кроме того, если начальное количество CD47 падает ниже критического уровня (порог аутоиммунитета), иммунный фагоцитоз происходит до молчаливого пути ( t i < t s ). В этом случае макрофаги СМП фагоцитируют эритроциты после очень короткой продолжительности жизни и инициируют аутоиммунные ответы против эритроцитов.

3.2. Восстановление гомеостаза эритроцитов после кровоизлияний

Согласно уравнениям (2.3), настройка порога тихого фагоцитоза обеспечивает еще один механизм для модуляции продолжительности жизни эритроцитов.Этот порог определяется как разница между сигналами «съешь меня» и «не ешь меня», которая запускает путь тихого фагоцитоза в макрофагах СМП. Следовательно, с механистической точки зрения, настройка этого параметра равносильна модулированию чувствительности макрофагов к сигналам эритроцитов. Повышение порога тихого фагоцитоза задерживает фагоцитоз и увеличивает продолжительность жизни эритроцитов (уравнения (2.1) и b ). Каждый день, добавленный к средней продолжительности жизни эритроцитов, предотвращает разрушение 10 11 клеток (около 1% от общей популяции), что эквивалентно ежедневному производству эритроцитов в нормальных условиях.

Значительное снижение числа эритроцитов после кровоизлияния может вызвать дефицит кислорода в тканях. Последующее повышение уровня ЭПО в крови [71] в конечном итоге восстанавливает популяцию эритроцитов и кислородное равновесие. Однако, учитывая, что этот процесс включает дифференцировку клеток-предшественников, может потребоваться несколько дней, чтобы вернуть популяцию к ее первоначальному размеру. Повышение порога молчания могло бы смягчить потерю клеток и помочь поддерживать снабжение кислородом до тех пор, пока не завершится опосредованное Epo восстановление популяции.В связи с этим отметим, что эмпирические данные свидетельствуют о том, что фагоцитоз макрофагов СМП действительно подавляется после кровоизлияний [72]. Кроме того, макрофаги снабжены рецепторами Epo [73], что означает, что настройка порога тихого фагоцитоза может напрямую контролироваться уровнями Epo в плазме. Как только кислородное равновесие восстановится, уровни ЭПО вернутся к нормальным значениям, восстановив как порог молчания, так и продолжительность жизни эритроцитов.

3.3. Неоцитолиз и эритрофагоцитоз

Неоцитолиз и эритрофагоцитоз в настоящее время рассматриваются как альтернативные механизмы удаления эритроцитов [3,13].В частности, неявно предполагается, что эритрофагоцитоз является основным путем разрушения стареющих эритроцитов при нормальном гомеостазе, тогда как неоцитолиз каким-то образом запускается снижением уровня ЭПО [9,11]. Такие капли Эпо возникают, в частности, всякий раз, когда доступность кислорода в тканях превышает физиологические потребности. Например, люди, спускающиеся на уровень моря после периода акклиматизации к большой высоте, переходят от более низкого к более высокому парциальному давлению атмосферного кислорода. В этой ситуации популяция эритроцитов больше, чем необходимо для обеспечения снабжения тканей кислородом, и сокращается до нового равновесного размера за счет избирательного разрушения более молодых эритроцитов [74].Механизмы, лежащие в основе переключения с эритрофагоцитоза на неоцитолиз, остаются малоизученными [9,70].

В данной работе мы предлагаем рассматривать неоцитолиз и эритрофагоцитоз не как самостоятельные механизмы, а как альтернативные исходы алгоритма определения продолжительности жизни эритроцитов. В частности, оба процесса можно объяснить разным характером экспрессии ФС и CD47 в мембране новообразованных эритроцитов. c сравнивает продолжительность жизни двух эритроцитов, различающихся количеством мембранных сигналов при рождении.Эритроциты с большей разницей между экспрессией ФС и CD47 первыми достигают порога молчащего фагоцитоза, даже если они рождаются позже. Более того, эта клетка разрушается после короткого срока жизни, а другая сохраняется и удаляется только после достижения обычного срока жизни эритроцитов. Именно эти особенности определяют неоцитолиз. Следовательно, согласно нашей модели, неоцитолиз происходит, если эритроциты, сформированные при более низких уровнях Epo, рождаются с большим количеством PS или меньшим количеством CD47 в их внешней мембране.Эмпирические данные указывают на последнее, поскольку молодые эритроциты показывают более низкие уровни CD47 и близкие уровни ФС (по сравнению с более старыми клетками) у людей, спустившихся на уровень моря после акклиматизации к большой высоте [12].

Этот результат свидетельствует о том, что переход от эритрофагоцитоза к неоцитолизу не требует переключения между альтернативными механизмами разрушения эритроцитов. Вместо этого продолжительность жизни эритроцитов может варьироваться в диапазоне от 10 дней во время неоцитолиза до 80 дней у новорожденных и 120 дней у взрослых людей, в зависимости от уровня PS и/или CD47 при рождении клеток.Чтобы проиллюстрировать основную мысль этой работы и ради простоты, мы продолжим наше обсуждение, предполагая, что Epo влияет только на экспрессию CD47 во вновь образованных эритроцитах ( d ). Аналогичные аргументы можно было бы привести, если бы Epo также определял начальные уровни PS.

3.4. Аутоиммунные реакции в гомеостазе эритроцитов

Неоцитолиз снижает количество эритроцитов, когда снабжение кислородом превышает потребности тканей организма [9,11]. Мы предполагаем, что аутоиммунитет может обеспечить дополнительный механизм для ускорения сокращения популяции эритроцитов в таких обстоятельствах.Согласно модели, аутоиммунные реакции против эритроцитов возникают в результате того же процесса, который приводит к неоцитолизу, а именно снижения экспрессии CD47 во вновь образованных эритроцитах. Если популяция эритроцитов все еще больше, чем требуется после сокращения, вызванного неоцитолизом, уровни ЭПО продолжают снижаться. Как следствие, новообразованные эритроциты экспрессируют все меньше CD47 в своих мембранах ( d ). Эритроциты, чьи начальные уровни экспрессии CD47 выходят за пределы критической точки (обозначенной как аутоиммунный порог), фагоцитируются через иммунный путь ( d ).Последующее производство естественных аутоантител будет способствовать гибели других эритроцитов, что приведет к дальнейшему сокращению популяции.

Представление об аутоиммунных реакциях против эритроцитов как о гомеостатическом механизме подтверждается тем фактом, что естественные антитела не нацелены на все циркулирующие эритроциты, что может привести к массивной и неконтролируемой гибели клеток. Вместо этого они направлены против специфических эпитопов, обычно экспрессируемых в старых эритроцитах и ​​отсутствующих в молодых клетках [57]. Более того, эритроциты любого возраста также защищены от действия аутоантител CD47, который, как известно, ингибирует фагоцитоз опсонизированных клеток [75,28].С другой стороны, защита, обеспечиваемая CD47, зависит от дозы [75], что означает, что разрушение отдельных эритроцитов посредством этого опосредованного антителами пути зависит как от уровня CD47, так и от концентрации антител, присутствующих в крови. По этой причине только те эритроциты с высокой экспрессией CD47 выживают в ходе более агрессивных ответов. Таким образом, интенсивность аутоиммунного ответа (т. е. количество продуцируемых аутоантител) определяет когорты эритроцитов, которые разрушаются, и, следовательно, степень уменьшения числа клеток.

В нормальных условиях аутоиммунное сокращение популяции должно в конечном итоге восстановить физиологические уровни кислорода. Согласно предположениям нашей модели, последующее повышение уровня Epo будет увеличивать экспрессию CD47 в новых эритроцитах, останавливая выработку антител против эритроцитов ( d ). Дальнейшее увеличение начального CD47 также прервет неоцитолиз и восстановит продолжительность жизни эритроцитов до нормальных значений, наблюдаемых при эритрофагоцитозе. Следовательно, Epo-зависимая регуляция CD47 в новых эритроцитах создает переключение между молчащим и иммунным фагоцитозом и делает как неоцитолиз, так и гомеостатический аутоиммунитет обратимыми процессами.

Наша модель также предполагает, что антиэритроцитарные реакции запускаются только в том случае, если уровни ОС достаточно низкие ( a ). Предполагая гомеостатическую природу аутоиммунитета, этот результат можно понимать как предотвращение продукции аутоантител в условиях тяжелой ОС. В этих условиях окислительное повреждение может вызвать аномальное разрушение многих эритроцитов, что делает маловероятным необходимость в антителах против эритроцитов для удаления избытка клеток.

3.5. Роль Epo в определении продолжительности жизни эритроцитов

Роль Epo в продукции эритроцитов и его связь с кислородным гомеостазом хорошо известны в литературе [3].Было высказано предположение, что ЭПО может также контролировать начало неоцитолиза, модулируя взаимодействие между макрофагами СМП и молодыми циркулирующими эритроцитами [11]. Теоретическая модель, представленная в этой работе, поддерживает эту гипотезу, предлагая явный механизм, который связывает Epo с определением продолжительности жизни эритроцитов. Более того, эта модель предполагает, что неоцитолиз можно понимать как частное проявление более общей функции ЭПО как детерминанты разрушения эритроцитов. Эта функция будет заключаться в установлении продолжительности жизни эритроцитов путем регулирования порогов фагоцитоза и уровней экспрессии CD47 во вновь образованных клетках.Если эта модель окажется верной, она сможет объяснить различные реакции эритроцитов на изменения в снабжении тканей кислородом.

Например, у людей, спустившихся на уровень моря после высотной акклиматизации, отмечаются резкие колебания Епо из-за высотных изменений парциального давления кислорода. Epo увеличивается во время акклиматизации к большим высотам и падает после возвращения на уровень моря, достигая более низких значений, чем те, которые были обнаружены до акклиматизации к высоте [12,70] ( a ). Аналогичная динамика Epo была описана у больных малярией.Разрушение эритроцитов паразитами Plasmodium на первых стадиях малярии вызывает дефицит кислорода в тканях и последующее повышение ЭПО [76,77]. Напротив, более поздние стадии инфекции обычно связаны с недостаточной продукцией Epo [77–79]. Epo также падает, если парциальное давление кислорода увеличивается, например. во время космических полетов или при возвращении на уровень моря после высотной акклиматизации [80,9].

Теоретическая модель взаимосвязи между продолжительностью жизни эритроцитов и кислородным гомеостазом.( a ) Акклиматизация к среде с разным парциальным давлением кислорода или клинические состояния, сопровождающиеся массивной потерей эритроцитов, такие как малярия, приводят к резким колебаниям уровня эритропоэтина в плазме (ссылки см. в тексте). ( b ) Мы предполагаем, что Epo контролирует экспрессию CD47 во вновь образованных эритроцитах, что, в свою очередь, определяет их ожидаемую продолжительность жизни (см. уравнения (2.3)). В нормальных условиях уровни ЭПО и кислорода находятся в равновесии, а средняя продолжительность жизни эритроцитов составляет около 120 дней (0).Любое изменение уровня ЭПО, независимо от его причины, изменяет количество CD47 во вновь образованных эритроцитах и, следовательно, продолжительность их жизни. С этой точки зрения, выраженного снижения Epo достаточно, чтобы объяснить начало неоцитолиза, наблюдаемое у людей, возвращающихся на уровень моря после акклиматизации в условиях высокогорья, или у больных малярией (обозначено как -1 на рисунке). Дальнейшие капли ЭПО могут привести к аутоиммунитету (обозначенному как -2), что может объяснить наличие аутоантител против эритроцитов хозяина у больных малярией или у космонавтов после космических полетов.Подробнее см. в тексте.

Мы постулируем, что любое снижение уровня эритропоэтина оказывает аналогичное влияние на продолжительность жизни эритроцитов независимо от его причины. В рамках нашей модели эти эффекты варьируются от неоцитолиза до инициации гомеостатического аутоиммунитета ( b ). Фактически, у космонавтов после космических полетов были описаны как неоцитолиз, так и сильные антиэритроцитарные реакции [9,74]. Что касается малярийных инфекций, то и Plasmodium falciparum , и P.vivax вызывают аномальное удаление значительного количества непаразитированных клеток (npRBC) [81,82]. У некоторых пациентов с тяжелой анемией, вызванной малярией, разрушение npRBC может продолжаться даже после того, как инфекция была излечена (см. [83] и ссылки в ней). Таким образом, малярийную анемию нельзя объяснить только прямым разрушением инфицированных эритроцитов. Как селективная гибель молодых непаразитированных эритроцитов [84–86], так и наличие антител к эритроцитам [87] позволяют предположить, что неоцитолиз и гомеостатический аутоиммунитет могут играть важную роль в развитии анемии при малярии.В этой ситуации аномальное снижение Эпо, характерное для поздних стадий малярийной инфекции, будет ошибочно воспринято организмом как вызванное избытком циркулирующих эритроцитов. Последующие нормальные гомеостатические механизмы (неоцитолиз и гомеостатический аутоиммунитет), запускаемые в аномальных условиях доступности кислорода, приведут к аномальному уменьшению популяции эритроцитов.

4. Обсуждение

Потребление кислорода организмом сильно варьируется в зависимости от таких факторов, как циркадные метаболические ритмы, интенсивность физической активности или даже колебания температуры окружающей среды [88,89].Следовательно, гомеостатические механизмы должны постоянно регулировать баланс между образованием и разрушением эритроцитов, чтобы поддерживать соответствующее количество эритроцитов. Контроль продукции эритроцитов с помощью Эпо хорошо описан в литературе [3]. Напротив, многие вопросы о разрушении эритроцитов остаются в основном без ответа. В частности, до сих пор не существует общепринятого объяснения механизмов, лежащих в основе изменения продолжительности жизни эритроцитов.

Значительный объем данных указывает на то, что PS и CD47 являются ключевыми детерминантами фагоцитоза эритроцитов [26–31].В этой работе мы постулируем, что количественные аспекты этой динамики объясняют, как изменения продолжительности жизни эритроцитов связаны с кислородным гомеостазом. Это утверждение основано на двух основных предположениях. Во-первых, характер экспрессии ФС и CD47 меняется в течение жизни клетки, о чем свидетельствуют различия между молодыми и старыми эритроцитами [34–38]. Во-вторых, условия, которые запускают фагоцитоз эритроцитов, как описано в литературе (см. пункты E3 и E4 выше), различаются по последующему поведению, которое они вызывают в отношении макрофагов СМП.В частности, мы постулируем, что фагоцитоз эритроцитов с очень низким уровнем CD47 провоцирует иммунный ответ против эритроцитов хозяина.

Характер данной работы обязательно спекулятивный из-за отсутствия опубликованных данных о фактической динамике CD47 и ФС в мембране эритроцитов. Мы смоделировали правдоподобную динамику, которая удовлетворяет ограничениям, налагаемым имеющимися данными. Экспоненциальный распад, предложенный для CD47, фактически был описан для других молекул, присутствующих в эритроцитах [66,67].Что касается увеличения экстернализации ФС, наблюдаемого в стареющих клетках, мы для простоты предположили, что оно происходит с постоянной скоростью. Другая математическая формализация модели будет включать другой набор параметров, что предполагает, возможно, другие механизмы модуляции продолжительности жизни эритроцитов. В любом случае концептуальная модель, вытекающая из опубликованных данных (обрисованных в общих чертах), не зависит от какой-либо конкретной математической формулировки. Исходя из этой концептуальной модели, PS и CD47 составляют молекулярные часы, которые устанавливают время фагоцитоза эритроцитов.Продолжительность жизни эритроцитов должна определяться временем, которое требуется для того, чтобы эти сигналы удовлетворяли одному из двух условий, запускающих фагоцитоз клетки.

Математическая версия этой концептуальной модели предлагает несколько механизмов, которые могут влиять на продолжительность жизни эритроцитов. Во-первых, изменения экспрессии CD47 во вновь образованных эритроцитах могут объяснить различия в продолжительности жизни, наблюдаемые при эритрофагоцитозе и неоцитолизе, а также происхождение и функцию аутоиммунитета против эритроцитов. Отметим, что ни один из этих процессов явно не реализован в уравнениях модели.Вместо этого они возникают как альтернативные результаты одного и того же алгоритма определения продолжительности жизни для разных значений исходной экспрессии CD47 при рождении клетки. Во-вторых, контролируя фагоцитарную активность макрофагов, уровни Epo могут постоянно регулировать значение порогов фагоцитоза, тем самым точно регулируя продолжительность жизни циркулирующих эритроцитов. Наконец, более высокие уровни ОС могут сократить продолжительность жизни эритроцитов за счет увеличения скорости воздействия ФС на внешнюю мембрану клетки. Эти механизмы независимы и могут действовать одновременно, определяя продолжительность жизни эритроцитов.В связи с этим недавно было высказано предположение, что факторы, индуцированные гипоксией (HIF), могут быть вовлечены в сокращение продолжительности жизни эритроцитов во время неоцитолиза [70]. Эффект HIF может быть связан с более низкой активностью каталазы в молодых эритроцитах, образующихся в условиях гипоксии. Согласно этому предположению, такие молодые эритроциты будут более восприимчивы к ОС в случае повышения доступности кислорода, что приведет к более высокой скорости экстернализации ФС. С точки зрения нашей модели это означало бы, что параметр β принимает более высокие значения в эритроцитах, образующихся при гипоксии.В то же время количество CD47 в новых эритроцитах может регулироваться Эпо в зависимости от уровня кислорода. Комбинированные эффекты ускоренной экспрессии PS и более низкой экспрессии CD47 приводят к сокращению продолжительности жизни эритроцитов и, в конечном итоге, к продукции аутоантител против эритроцитов. В свою очередь, аутоиммунитет и неоцитолиз быстро сокращают популяцию всякий раз, когда снабжение кислородом превышает физиологические потребности.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы раскрыть все механизмы, лежащие в основе определения продолжительности жизни эритроцитов.Однако, независимо от их конечных причин, изменения продолжительности жизни эритроцитов играют центральную роль в способности организма модулировать скорость разрушения эритроцитов. В частности, если бы все эритроциты человека жили 120 дней, то временной паттерн разрушения клеток просто воспроизводил бы паттерн образования новых эритроцитов с задержкой в ​​120 дней. Увеличение средней продолжительности жизни более 120 дней снижает скорость разрушения клеток и увеличивает количество эритроцитов в крови. И наоборот, фагоцитоз эритроцитов в возрасте до 120 дней сокращает популяцию за счет увеличения скорости разрушения клеток.Поэтому ясно, что любая теория, пытающаяся объяснить гомеостаз эритроцитов, должна явно решать вопрос о том, как определяется продолжительность жизни эритроцитов. Концептуальная модель, представленная в этой работе, представляет собой первый шаг к развитию такой теории. Мы считаем, что эта модель улучшит наше понимание того, как гомеостаз эритроцитов поддерживается в нормальных условиях и как его дисбаланс может привести к патологии.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Ф. Дж.Акосте за полезные комментарии к рукописи.

Вклад авторов

Оба автора задумали эту работу, сотрудничали в поиске и обзоре доступной литературы в этой области, в равной степени внесли свой вклад в разработку теоретической модели, представленной в этой работе, сотрудничали в написании рукописи и дали окончательное разрешение на публикацию.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют об отсутствии конкурирующих интересов.

Финансирование

Авторы не получали особой финансовой поддержки для этой работы.

Ссылки

4. Гудман Дж.В., Смит Л.Х. 1961. Продолжительность жизни эритроцитов у нормальных мышей и у радиационных химер костного мозга. утра. Дж. Физиол. 200, 764–770. [PubMed] [Google Scholar]5. Горки Я., Ваха Я., Знойил В. 1977. Сравнение продолжительности жизни эритроцитов у некоторых инбредных линий мышей, использующих 14С-меченый глицин. Физиол. Богемословаца 27, 209–217. [PubMed] [Google Scholar]

9. Риссо А., Сиана А., Ачилли С., Антонутто Г., Минетти Г. 2007. Неоцитолиз: нет, один или много? Переоценка и перспективы на будущее.В Регуляция продолжительности жизни эритроцитов, эритропоэза, старения и клиренса (ред. А. Богданова, Л. Кестнер), с. 90. Лозанна, Швейцария: Электронные книги Frontiers.

10. Gunga H-C, Weller von Ahlefeld V, Appell Coriolano H-J, Werner A, Hoffmann U. 2016. Красные кровяные тельца в космосе. В Сердечно-сосудистая система, эритроциты и транспорт кислорода в условиях микрогравитации (редакторы HC Gunga, V Weller von Ahlefeld, HJ Appell Coriolano, A Werner, U Hoffmann). стр. 35–55. Чам, Швейцария: Springer International Publishing.

11. Райс Л., Элфри К.П. 2005. Негативная регуляция эритроцитарной массы путем неоцитолиза: физиологические и патофизиологические проявления. Сотовый. Физиол. Биохим. 15, 245–250. (doi:10.1159/000087234) [PubMed] [Google Scholar]13. Испытание J, Rice L, Alfrey CP. 2001. Отмена эритропоэтина изменяет взаимодействие между молодыми эритроцитами, эндотелиальными клетками селезенки и макрофагами. Дж. Инвест. Мед. 49, 335–345. (doi:10.2310/6650.2001.33899) [PubMed] [Google Scholar]24.Кемпе Д.С., Ланг П.А., Дюрантон С., Акель А., Ланг К.С., Хубер С.М., Видер Т., Ланг Ф. 2006. Усиленная запрограммированная гибель железодефицитных эритроцитов. ФАСЭБ Дж. 20, 368–370. (doi:10.1096/fj.05-4872fje) [PubMed] [Google Scholar]29. ван ден Берг Т.К., ван дер Шут К.Э. 2008. Врожденное иммунное «само» распознавание: роль взаимодействий CD47-SIRP α при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Тренды Иммунол. 29, 203–206. (doi:10.1016/j.it.2008.02.004) [PubMed] [Google Scholar]36.Фрейкман И., Амер Дж., Коэн Дж.С., Рингель И., Фибах Э. 2008. Окислительный стресс вызывает перестройку мембранных фосфолипидов и отщепление от мембран эритроцитов — исследование ЯМР. Биохим. Биофиз. Акта 1778, 2388–2394. (doi:10.1016/j.bbamem.2008.06.008) [PubMed] [Google Scholar]41. Друан Н., Кателин С., Жакель А., Гери Л., Гарридо С., Фонтенэ М., Эрмин О., Солари Э. 2008. Роль каспаз в дифференцировке эритроидных клеток и макрофагов. Биохимия 90, 416–422. (дои: 10.1016/j.biochi.2007.08.007) [PubMed] [Google Scholar]45. Латур С. и соавт. 2001. Двунаправленная негативная регуляция Т- и дендритных клеток человека с помощью CD47 и родственного ему белка-регулятора сигнала рецептора- α : снижение чувствительности к IL-12 и ингибирование активации дендритных клеток. Дж. Иммунол. 167, 2547–2554. (doi:10.4049/jimmunol.167.5.2547) [PubMed] [Google Scholar]47. Мурата Ю, Котани Т, Ониши Х, Матодзаки Т. 2014. Сигнальная система CD47-SIRP α : ее физиологическая роль и терапевтическое применение. J. Biochem. 155, 335–344. (doi:10.1093/jb/mvu017) [PubMed] [Google Scholar]

48. Frey B, Gaipl US. 2011. Иммунные функции фосфатидилсерина в мембранах погибающих клеток и микровезикул. В Семинары по иммунопатологии , вып. 33, стр. 497–516. Берлин, Германия: Springer.

52. Sosale NG, Spinler KR, Alvey C, Discher DE. 2015. Поглощение макрофагами клетки или наночастицы регулируется неизбежной опсонизацией, видоспецифическим «маркером собственной личности» CD47 и целевыми физическими свойствами. Курс. мнение Иммунол. 35, 107–112. (doi:10.1016/j.coi.2015.06.013) [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

56. Lutz HU. 2012. Встречающиеся в природе аутоантитела, опосредующие клиренс стареющих эритроцитов. В Встречающиеся в природе антитела ( NAb) (изд. HU Lutz), стр. 76–90. Берлин, Германия: Springer.

57. Фоссати-Джимак Л., да Силвейра С.А., Молл Т., Кина Т., Кайперс Ф.А., Олденборг П.А., Райнингер Л., Изуи С. 2002. Селективное увеличение экспрессии аутоиммунного эпитопа на старых эритроцитах у мышей: значение в аутоиммунных реакциях против эритроцитов. J. Аутоиммун. 18, 17–25. (doi:10.1006/jaut.2001.0563) [PubMed] [Google Scholar]

61. Vas J, Grönwall C, Silverman GJ. 2015. Фундаментальная роль врожденного репертуара естественных антител в иммунном гомеостазе. В . Эволюция и развитие репертуара антител (изд. HW Schroeder Jr), стр. 34–41. Лозанна, Швейцария: Электронные книги Frontiers.

64. Lohse AW, Knolle PA, Bilo K, Uhrig A, Waldmann C, Ibe M, Schmitt E, Gerken G, Meyer Zum Buschenfelde KH.1996. Антигенпрезентирующая функция и экспрессия B7 мышиных синусоидальных эндотелиальных клеток и клеток Купфера. Гастроэнтерология 110, 1175–1181. (doi:10.1053/gast.1996.v110.pm8613007) [PubMed] [Google Scholar]66. Ханделвал С., Саксена Р.К. 2006. Оценка выживаемости стареющих эритроцитов в кровотоке и сопутствующих изменений размера и экспрессии CD147 с помощью нового двухэтапного метода биотинилирования. Экспл. Геронтол. 41, 855–861. (doi:10.1016/j.exger.2006.06.045) [PubMed] [Google Scholar]

67.Лутц Х.У., Богданова А. 2007. Механизмы пометки стареющих эритроцитов для очистки у здоровых людей. В Регуляция продолжительности жизни эритроцитов, эритропоэза, старения и клиренса (ред. А. Богданова, Л. Кестнер), с. 45. Лозанна, Швейцария: Электронные книги Frontiers.

68. Фибах Э. 2014. Участие окислительного стресса в гемолитической анемии. В Системная биология свободных радикалов и антиоксидантов (изд. I Laher), стр. 2499–2516. Берлин, Германия: Springer.

69.Арезе П., Туррини Ф., Шварцер Э. 2005. Полоса 3/комплемент-опосредованное распознавание и удаление нормально стареющих и патологических эритроцитов человека. Сотовый. Физиол. Биохим. 16, 133–146. (doi:10.1159/000089839) [PubMed] [Google Scholar]70. Сонг Дж., Юн Д., Кристенсен Р.Д., Хорватова М., Тиагараджан П., Прчал Дж.Т. 2015. HIF-опосредованное увеличение АФК из-за снижения митофагии и снижения каталазы вызывает неоцитолиз. Дж. Мол. Мед. 93, 857–866. (doi:10.1007/s00109-015-1294-y) [PubMed] [Google Scholar]71.Диттинг Т., Хильгерс К.Ф., Стеттер А., Линц П., Шёнвейс К., Велкен Р. 2007. Почечные симпатические нервы модулируют уровни эритропоэтина в плазме после преходящего кровотечения у крыс. утра. Дж. Физиол. Почечная физиол. 293, F1099–F1106. (doi:10.1152/ajprenal.00267.2007) [PubMed] [Google Scholar]72. Hsieh C-H, Nickel EA, Hsu J-T, Schwacha MG, Bland KI, Chaudry IH. 2009. Травма-кровоизлияние и гипоксия по-разному влияют на фагоцитарную способность клеток Купфера: роль индуцируемого гипоксией фактора- α и активации фосфоинозитид-3-киназы/Akt. Энн. Хирургия 250, 995 (doi:10.1097/SLA.0b013e3181b0ebf8) [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Олссон М., Нильссон А., Ольденборг П.А. 2007. Дозозависимый ингибирующий эффект CD47 на поглощение макрофагами IgG-опсонизированных мышиных эритроцитов. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 352, 193–197. (doi:10.1016/j.bbrc.2006.11.002) [PubMed] [Google Scholar]77. Ведовато М., Де Паоли Витали Э., Бигони Л., Сальваторелли Г. 2002. Plasmodium falciparum : уровни эритропоэтина у больных малярией. Комп. клин. Патол. 11, 148–152. (doi:10.1007/s005800200014) [Google Scholar]78. Бургманн Х. и др. 1996. Сывороточные уровни эритропоэтина при острой малярии Plasmodium falciparum . утра. Дж. Троп. Мед. Гиг. 54, 280–283. [PubMed] [Google Scholar]82. Джейкман Г.Н., Сол А., Хогарт В.Л., Коллинз В.Е. 1999. Анемия при острых малярийных инфекциях у неиммунных больных в первую очередь возникает в результате разрушения неинфицированных эритроцитов. Паразитология 119, 127–133.(doi:10.1017/S003118209

64) [PubMed] [Google Scholar]

НОРМАЛЬНАЯ СУДЬБА ЭРИТРОЦИТОВ

J Exp Med. 1 мая 1917 г .; 25(5): 665–673.

II. РАЗРУШЕНИЕ КРОВИ У ПЛЕТОРИЧЕСКИХ ЖИВОТНЫХ И У ЖИВОТНЫХ С ПРОСТОЙ АНЕМИЕЙ.

Из лабораторий Рокфеллеровского института медицинских исследований.

Copyright © Copyright, 1917, Институт медицинских исследований Рокфеллера, Нью-Йорк. Эта статья распространяется в соответствии с условиями лицензии «Атрибуция — некоммерческая — совместное использование — отсутствие зеркальных сайтов» в течение первых шести месяцев после даты публикации (см. http:// www.rupress.org/terms). Через шесть месяцев она доступна по лицензии Creative Commons (лицензия Attribution–Noncommercial–Share Alike 4.0 Unported, как описано на http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/). Эта статья цитировалась. по другим статьям в PMC.

Abstract

1. Повышенное разрушение эритроцитов у полнокровных животных при трансфузии происходит преимущественно за счет фрагментации эритроцитов без потери гемоглобина. 2. Микроциты и пойкилоциты, наблюдаемые у животных с тяжелой анемией вследствие кровоизлияния, не вырабатываются костным мозгом как таковые, а представляют собой части клеток, фрагментированные в процессе циркуляции.3. Фрагментированные таким образом ячейки по большей части являются новообразованными, чтобы соответствовать требованиям ситуации. Такие клетки в значительной степени не в состоянии противостоять износу функций. Получается порочный круг. Анемия делает костный мозг неспособным производить правильные клетки, а те, которые он производит, вскоре разрушаются, что продлевает состояние. Подобное положение дел, вероятно, существует при многих анемиях человека. 4. Наличие больших скоплений микроцитов и пойкилоцитов в селезенке анемичных и полнокровных животных свидетельствует о том, что орган выполняет важную функцию в связи с этими формами.То же самое относится и к нормальным животным, поскольку у них находки сходны, хотя и менее поразительны. 5. Нормальная судьба эритроцитов у тех видов, у которых фагоцитоз незначителен, заключается в том, что они фрагментируются один за другим, продолжая циркулировать, в мелкую пыль, содержащую гемоглобин. Фрагменты клеток быстро удаляются из крови, но их окончательная судьба еще предстоит определить. Факты указывают на то, что они удаляются из крови селезенкой, а в исключительных случаях — костным мозгом.

Полный текст

Полный текст этой статьи доступен в формате PDF (438K).


Статьи из Журнала экспериментальной медицины предоставлены здесь с разрешения The Rockefeller University Press


Эритроциты могут быть стражами иммунитета | Наука

Поскольку примерно 30 триллионов эритроцитов человека циркулируют по кровотоку и снабжают ткани кислородом, они также могут делать то, чего биологи не ожидали: сканировать на наличие признаков инфекции и травм.Согласно новым открытиям, которые значительно расширят их роль, эритроциты улавливают подозрительную ДНК микробных захватчиков или поврежденных тканей и предупреждают иммунную систему об опасности.

«Это новая иммунная функция эритроцитов, которая весьма интересна», — говорит патологоанатом Стивен Спиталник из Колумбийского университета. «Я думаю о 17 различных приложениях». Полученные данные предполагают, например, что иммунная роль связана с анемией, которая часто поражает людей с сепсисом, COVID-19 и другими состояниями, и указывают на способы борьбы с ней.

По мере созревания эритроцитов человека они теряют всю свою ДНК и органеллы. Упрощенная структура клеток породила традиционное представление о том, что «они представляют собой инертные мешки с гемоглобином», способные мало что делать, кроме переправки кислорода, говорит врач-пульмонолог Нилам Мангалмурти из Медицинской школы Перельмана Университета Пенсильвании, чей команда сделала открытие захвата ДНК. Однако со временем ученые обнаружили другие функции клеток, такие как управление уровнем оксида азота в крови — молекулы, которая стимулирует расширение кровеносных сосудов.

В принципе, эритроциты могли бы стать хорошими защитниками человеческого организма — не только из-за их количества, но и потому, что они проникают в закоулки органов и тканей. Исследователи обнаружили, что некоторые позвоночные, такие как рыбы и птицы, используют эритроциты для защиты и даже воздействуют на патогены. Но у людей и других млекопитающих доказательства роли иммунной системы оставались неубедительными.

В исследовании 2018 года команда Мангалмурти нашла подсказку. Исследователи определили, что эритроциты содержат тип молекулярного сенсора, известный как толл-подобный рецептор 9 (TLR9), который распознает и прикрепляется к молекулам ДНК, содержащим пары нуклеотидных оснований цитозина и гуанина.Поврежденные клетки человека выделяют такую ​​ДНК, а ДНК бактерий и других патогенов также богата этими цитозин-гуаниновыми дуэтами или CpG-мотивами. Они вызывают сильную реакцию иммунной системы, которую исследователи приписывают в первую очередь лейкоцитам, которые также содержат TLR9.

Но последнее исследование Мангалмурти и его коллег, опубликованное на этой неделе в Science Translational Medicine , предполагает, что эритроциты также принимают участие. В пробирке исследователи проследили, что происходит, когда эритроциты человека фиксируются на CpG-содержащей ДНК.Небольшие количества ДНК, по-видимому, не влияли на клетки, но большие количества заставляли их сжиматься, предполагая, что они реагировали на стимул.

Исследователи предполагают, что реакция эритроцитов может предупредить иммунную систему о повреждении чужеродной ДНК или ткани. Это также может помочь вызвать менее полезный иммунный ответ. Мангалмурти и его коллеги обнаружили, что введение мышам эритроцитов, захвативших CpG-содержащую ДНК, вызывало воспаление всего тела. У людей такое воспаление является признаком сепсиса и может возникнуть из-за травм или других заболеваний, включая COVID-19.

Дозорная роль эритроцитов

также может помочь объяснить распространенное осложнение у госпитализированных пациентов. «Почти все пациенты интенсивной терапии страдают анемией к третьему дню пребывания в отделении интенсивной терапии [отделении интенсивной терапии]», — говорит Мангалмурти. Когда кровь проходит через селезенку, иммунные клетки, называемые макрофагами, обычно пожирают старые и поврежденные эритроциты. Здоровые эритроциты могут избежать выбраковки, если на их поверхности присутствует особый белок «не ешь меня». Но исследователи обнаружили, что в пробирке встреча с ДНК, несущей CpG, заставляет клетки скрывать часть этого белка, который отталкивает макрофаги.

Команда наблюдала последствия этого изменения на мышах. Когда исследователи переливали эритроциты животным, макрофаги в их селезенке поглощали клетки, подвергшиеся воздействию CpG-нагруженной ДНК, но съедали меньше эритроцитов, не контактировавших с ДНК. Исследователи также обнаружили, что эритроциты пациентов с сепсисом и анемией содержат больше ДНК, чем клетки пациентов только с сепсисом. Пациенты с COVID-19 и анемией показали такое же несоответствие по сравнению с пациентами, у которых был только COVID-19, что позволяет предположить, что высокий уровень ДНК провоцирует разрушение клеток.

«Теперь мы можем сказать, что эритроциты выполняют иммунную функцию» у людей и других млекопитающих, — говорит Мангалмурти. Она предполагает, что большую часть времени клетки служат уборщиками для обычных обязанностей по очистке, подметая потенциально опасную ДНК, которая просачивается в кровоток из множества клеток тела, которые умирают каждый день. Но во время инфекции или после травмы эта ДНК может попасть в кровь. Затем эритроциты жертвуют собой, побуждая макрофаги поедать их, предупреждая иммунную систему и вызывая воспаление.Однако, если макрофаги потребляют слишком много эритроцитов, может возникнуть анемия.

Снадобья, которые предотвращают прилипание своенравной ДНК к TLR9 на красных кровяных тельцах, могут лечить анемию, предлагает Mangalmurti. Она и ее коллеги также изучают, может ли ДНК, прикрепленная к эритроцитам, помочь в диагностике инфекций.

Исследователей «следует похвалить за строгость их экспериментального подхода», — говорит клинический патологоанатом Робертсон Давенпорт из Мичиганского университета в Анн-Арборе.Но он добавляет, что необходимы дополнительные данные, чтобы подтвердить, что эритроциты необходимы для иммунной защиты млекопитающих.

Давенпорт добавляет, что анемия у пациентов с сепсисом может быть вызвана несколькими причинами, и мало доказательств того, что причиной является чрезмерное потребление макрофагами эритроцитов. С другой стороны, он отмечает: «Мы не смотрели очень внимательно».

Со временем, убежден Мангалмурти, биологи рассмотрят эти переносчики кислорода в совершенно новом свете.

Первое в мире исследование меняет представления о космической анемии — ScienceDaily

Первое в мире исследование показало, как космические путешествия могут вызывать снижение количества эритроцитов, известное как космическая анемия.Согласно исследованию, опубликованному в Nature Medicine , анализ 14 астронавтов показал, что их тела уничтожили в космосе на 54% больше эритроцитов, чем обычно на Земле.

«О космической анемии постоянно сообщалось, когда астронавты возвращались на Землю после первых космических полетов, но мы не знали, почему», — сказал ведущий автор доктор Гай Трудель, врач-реабилитолог и исследователь в больнице Оттавы и профессор Университета. Оттавы. «Наше исследование показывает, что по прибытии в космос разрушается больше эритроцитов, и это продолжается на протяжении всей миссии космонавта.»

До этого исследования считалось, что космическая анемия является быстрой адаптацией к жидкости, перемещающейся в верхнюю часть тела астронавта, когда он впервые прибыл в космос. Таким образом астронавты теряют 10 процентов жидкости из кровеносных сосудов. Считалось, что астронавты быстро уничтожили 10 процентов своих эритроцитов, чтобы восстановить баланс, и что контроль эритроцитов вернулся к норме после 10 дней пребывания в космосе.

Вместо этого команда доктора Трудела обнаружила, что разрушение эритроцитов было первичным следствием пребывания в космосе, а не вызвано только перемещением жидкости.Они продемонстрировали это, непосредственно измерив разрушение эритроцитов у 14 астронавтов во время их шестимесячных космических полетов.

На Земле наши тела создают и разрушают 2 миллиона эритроцитов каждую секунду. Исследователи обнаружили, что астронавты уничтожали на 54 процента больше эритроцитов за шесть месяцев пребывания в космосе, или по 3 миллиона каждую секунду. Эти результаты были одинаковыми как для женщин, так и для мужчин-астронавтов.

Команда доктора Трудела сделала это открытие благодаря методам и методам, которые они разработали для точного измерения разрушения эритроцитов.Затем эти методы были адаптированы для сбора образцов на борту Международной космической станции. В лаборатории доктора Трудела в Оттавском университете им удалось точно измерить крошечное количество угарного газа в образцах дыхания астронавтов. Одна молекула монооксида углерода образуется каждый раз, когда разрушается одна молекула гема, темно-красного пигмента эритроцитов.

Хотя команда не измеряла количество эритроцитов напрямую, они предполагают, что астронавты произвели дополнительные эритроциты, чтобы компенсировать клетки, которые они уничтожили.В противном случае космонавты заболели бы тяжелой анемией и в космосе столкнулись бы с серьезными проблемами со здоровьем.

«К счастью, наличие меньшего количества эритроцитов в космосе не является проблемой, когда ваше тело невесомо», — сказал доктор Трудель. «Но при посадке на Землю и, возможно, на другие планеты или луны анемия, влияющая на вашу энергию, выносливость и силу, может угрожать целям миссии. Последствия анемии ощущаются только после приземления, и вам снова приходится иметь дело с гравитацией».

В этом исследовании у пяти из 13 астронавтов была клиническая анемия, когда они приземлялись — у одного из 14 астронавтов не брали кровь при посадке.Исследователи увидели, что связанная с космосом анемия была обратимой, при этом уровни эритроцитов постепенно возвращались к норме через три-четыре месяца после возвращения на Землю.

Интересно, что команда повторила те же измерения через год после возвращения астронавтов на Землю и обнаружила, что разрушение эритроцитов по-прежнему было на 30 процентов выше, чем до полета. Эти результаты предполагают, что структурные изменения могли произойти с космонавтом во время его пребывания в космосе, что изменило контроль эритроцитов на срок до года после длительных космических полетов.

Открытие того, что космические путешествия увеличивают разрушение эритроцитов, имеет несколько последствий. Во-первых, он поддерживает скрининг астронавтов или космических туристов на существующие заболевания крови или здоровья, на которые влияет анемия. Во-вторых, недавнее исследование, проведенное группой доктора Трудела, показало, что чем дольше космическая миссия, тем сильнее анемия, которая может повлиять на длительные полеты на Луну и Марс. В-третьих, повышенное производство эритроцитов потребует адаптированной диеты для космонавтов. И, наконец, неясно, как долго организм может поддерживать такую ​​высокую скорость разрушения и образования эритроцитов.

Эти выводы можно применить и к жизни на Земле. Как врач-реабилитолог, большинство пациентов доктора Труделя страдает анемией после долгого тяжелого заболевания с ограниченной подвижностью, а анемия препятствует их способности заниматься спортом и восстанавливаться. Было показано, что постельный режим вызывает анемию, но как это происходит, неизвестно. Доктор Трудель считает, что механизм может быть похож на космическую анемию. Его команда исследует эту гипотезу во время будущих исследований постельного режима, проводимых на Земле.

«Если мы сможем точно выяснить, что вызывает эту анемию, то у нас появится возможность лечить или предотвращать ее как для астронавтов, так и для пациентов здесь, на Земле», — сказал доктор.Трудель.

Это первые опубликованные результаты эксперимента MARROW, проведенного в Оттаве, который изучает здоровье костного мозга и выработку крови в космосе. Проект финансируется Канадским космическим агентством и возглавляется доктором Труделем.

«Это лучшее описание управления красными кровяными тельцами в космосе и после возвращения на Землю», — сказал доктор Трудель. «Эти результаты впечатляют, учитывая, что эти измерения никогда не проводились раньше, и мы понятия не имели, собираемся ли мы что-то найти.Мы были удивлены и вознаграждены за наше любопытство.»

Эволюционирующие эритроциты: эритроциты как модуляторы врожденного иммунитета

Эритроциты представляют собой наиболее распространенный тип клеток в организме человека, насчитывающий от 20 до 30 триллионов и составляющий почти 70% от общего количества клеток у среднего взрослого человека (1 ). Эритропоэз начинается с дифференцировки мультипотентных гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге, которые затем дают начало эритроидным коммитированным предшественникам. На заключительных стадиях процесса, известного как терминальный эритропоэз, происходит выдавливание ядра и других органелл.Эти энуклеированные ретикулоциты затем высвобождаются в кровоток для завершения процесса их созревания (2). После продолжительности жизни около 120 дней эритроциты очищаются макрофагами в селезенке и печени (3).

Важно отметить, что млекопитающие являются единственными позвоночными, чьи эритроциты энуклеированы в зрелом состоянии. Выдавливание ядра и других органелл происходит через ряд сложных стадий, включая конденсацию хроматина, почкование и митофагию (2, 4). Считается, что потеря эритроидного ядра способствовала развитию эндотермии у млекопитающих, поскольку позволила эритроцитам в дальнейшем специализироваться для эффективного газообмена (4).

В классической литературе эритроциты человека долгое время считались простыми переносчиками кислорода. Однако все больше данных свидетельствует о том, что эти клетки также играют важную роль во врожденной иммунной системе (5–7). С эволюционной точки зрения участие эритроцитов человека во врожденном иммунитете не должно вызывать удивления, поскольку ядерные эритроциты птиц, амфибий и рыб активно участвуют в иммунном ответе посредством продукции цитокиноподобных факторов, активизации генов вирусного ответа и секвестрация патогенов посредством поверхностного связывания или фагоцитоза (8–20).Несмотря на делецию органелл при эритропоэзе и последующую неспособность осуществлять транскрипцию и трансляцию, эритроциты млекопитающих сохраняют способность взаимодействовать с эндогенными и экзогенными воспалительными молекулами в крови. Исследования, проведенные за последние несколько десятилетий, показывают, что, как и их эволюционные аналоги, эти клетки сохраняют способность связываться и взаимодействовать с различными воспалительными молекулами, включая хемокины, нуклеиновые кислоты и патогены, тем самым регулируя и модулируя иммунные реакции.Внутренние компоненты эритроцитов, такие как гемоглобин и гем, также являются важными аспектами врожденного иммунитета, способными генерировать противомикробные активные формы кислорода (АФК) для защиты от вторжения гемолитических микробов, а также для стимулирования патологических воспалительных и аутоиммунных реакций. Наконец, участие эритроцитов во взаимодействиях хозяин-патоген может сделать их критически важными в контексте сепсиса и септического шока, состояния нерегулируемого ответа хозяина на инфекцию, когда организм перегружен эндотоксинами и другими медиаторами воспаления.Более глубокое понимание функции эритроцитов, вероятно, будет иметь жизненно важное значение для выяснения того, каким образом эти клетки участвуют в патогенезе различных острых и хронических заболеваний.

Эволюционные перспективы

Происхождение эритроцитов.

В ходе эволюции клеточные компоненты крови претерпели функциональную специализацию. Считается, что самые ранние клетки крови были относительно универсальными, участвующими как в фагоцитозе, так и в доставке питательных веществ.Однако они не выполняли функцию транспорта кислорода (21, 22). До появления кровеносных систем мелкие беспозвоночные осуществляли оксигенацию тканей только за счет простой диффузии; этот механизм до сих пор наблюдается у примитивных животных, таких как губки, книдарии и плоские черви (21, 23). Позже появление более крупного строения тела потребовало более эффективных механизмов доставки кислорода, что привело к эволюции все более сложных систем кровообращения (23) и разнообразию переносящих кислород дыхательных пигментов (24, 25).По-видимому, первым среди них возник гемоглобин, за ним последовали гемеритрины, гемоцианины моллюсков и, наконец, гемоцианины членистоногих (25). Хотя гемоглобин, вероятно, изначально был свободно плавающим белком, появление клеток, инкапсулирующих пигмент (например, эритроцитов), по-видимому, произошло вскоре после этого (24, 25). Все современные позвоночные [за заметным исключением белокровных ледяных рыб из семейства Channichthyidae (26)] осуществляют доставку кислорода с помощью циркулирующих богатых гемоглобином эритроцитов (24).Подобные клетки спорадически наблюдаются и у многих групп беспозвоночных, включая иглокожих, форонид, кольчатых червей, немертин и моллюсков (25, 27). Эритроциты могли возникнуть отдельно в нескольких линиях животных или однажды до расхождения типов животных, хотя точная история эволюции остается неясной (21, 22, 27).

Эритроциты немлекопитающих позвоночных.

Эритроциты немлекопитающих позвоночных содержат ядра, за редким исключением рыб (28) и земноводных (29, 30).Кроме того, как и многие другие гемопоэтические клетки, эритроциты немлекопитающих непосредственно участвуют в иммунном ответе. У рыб (8, 16), амфибий (19) и птиц (9, 13) эритроциты активно подвергаются транскрипции и продукции белка в ответ на сигналы окружающей среды. В частности, эритроциты атлантического лосося ( Salmo salar L. ) повышают транскрипцию генов, представляющих Ag, и генов вирусного ответа во время заражения ортовирусом рыб и активируют IFN-α в ответ на вирус инфекционной анемии лосося, способствуя резистентности хозяина (10, 11). ).Эритроциты полосатой клюворылки ( Oplegnathus fasciatus ), по-видимому, координируют иммунную функцию с лейкоцитами, повышая регуляцию дополнительных 338 генов при инкубации с лейкоцитами и ЛПС по сравнению с одним ЛПС (18). Кроме того, эритроциты как курицы, так и форели высвобождают цитокиноподобные факторы после воздействия грибковых АГ (8, 9) и экспрессируют на своей поверхности функциональные рецепторы распознавания образов (включая белки распознавания TLR и пептидогликана) (14, 31). Примечательно, что даже наблюдалось участие эритроцитов форели в фагоцитозе патогенных дрожжей ( Candida albicans ) (12).

Наконец, эритроциты форели и кур образуют клеточные скопления, известные как розетки, которые служат для ускорения уничтожения патогенов макрофагами (12, 17). Розеточное поведение эритроцитов рыб и птиц резко контрастирует с поведением эритроцитов человека, которое, как известно, наблюдается в тяжелых случаях малярии Plasmodium falciparum . Розеткообразование в этом контексте характеризуется не как защитный механизм человека-хозяина, а скорее как механизм вирулентности малярийного паразита (20).Прилипание инфицированных эритроцитов к неинфицированным эритроцитам и эндотелиальным клеткам приводит к секвестрации клеток крови в пораженных органах, что, особенно при локализации в мозговой ткани, связано со смертностью (20). Возможно, что такое поведение розеток было ассимилировано малярийным паразитом или что оно является неадекватным следствием эволюционно законсервированного механизма секвестрации патогенов.

Эритроциты млекопитающих.

Млекопитающие — единственные позвоночные с энуклеированными эритроцитами в гомеостатических условиях (рис.1). Интересно, однако, что ядерные эритроциты иногда наблюдаются у людей во время патологических состояний, что составляет поразительное исключение и позволяет предположить, что энуклеированные эритроциты не являются обязательным признаком физиологии млекопитающих (32-34). В эритроцитах млекопитающих также отсутствуют эндоплазматические ретикулы, рибосомы и митохондрии, так как ранние процессы развития удаляют эти обычно жизненно важные органеллы (2). Было высказано предположение, что удаление ядер и органелл в зрелых эритроцитах могло привести к увеличению отношения площади поверхности к объему, способствуя повышению эффективности газообмена (35–37).Кроме того, эта функция позволила повысить емкость клеточного гемоглобина (4), повысить гибкость и улучшить способность проходить через мелкие капилляры (15, 37).

РИСУНОК 1.

Сравнение иммунологических свойств эритроцитов разных отрядов позвоночных. Эритроциты низших позвоночных (т. е. рыб, земноводных, рептилий и птиц) в зрелом состоянии зародышевые. Известно, что эритроциты рыб и птиц активно подвергаются транскрипции и трансляции, продуцируют и высвобождают цитокины, образуют розетки для секвестрации патогенов, а в случае форели — фагоцитируют патогены.Хотя активность эритроцитов у рептилий и амфибий менее изучена, вполне вероятно, что они сохраняют многие из этих характеристик, поскольку они сохранялись на всем филогенетическом расстоянии от рыб до птиц. Несмотря на отсутствие ядер и органелл, эритроциты млекопитающих (и человека) сохраняют способность влиять на врожденный иммунитет. Все эритроциты содержат гемоглобин, который участвует в защите хозяина, генерируя противомикробные АФК.

Возможно, что энуклеация эритроцитов возникла в результате снижения концентрации кислорода в атмосфере Земли (35) или из-за увеличения метаболических потребностей эндотермии (37).В соответствии с последней гипотезой эритроциты сравнительно крупнее у экзотермических, филогенетически низших организмов, таких как рыбы и герптилии (36, 38). Выдавливание митохондрий из эритроцитов млекопитающих также может снижать продукцию повреждающих АФК (39). Это привлекательная гипотеза, учитывая, что эритроциты человека генерируют большое количество свободных радикалов даже без митохондрий, что требует их обширного арсенала защитных антиоксидантных молекул и ферментов (40). Однако эритроциты птиц демонстрируют более низкий уровень окислительного стресса в крови и аналогичное содержание клеточного гемоглобина по сравнению с млекопитающими, несмотря на то, что в них сохраняются как функциональные митохондрии, так и ядра (4, 41), что указывает на то, что присутствие митохондрий и ядер в эритроцитах не обязательно является барьером. к эндотермии.Поскольку эндотермия возникла отдельно в линиях птиц и млекопитающих, вероятно, следует ожидать, что ей сопутствовали альтернативные наборы физиологических адаптаций.

Независимо от специфического давления, вызывающего потерю органелл в эритроцитах млекопитающих, изменение, по-видимому, было эволюционным компромиссом: выбор в пользу большей респираторной специализации, потеря ключевых клеточных компонентов сделали эритроциты млекопитающих более пассивными акторами, чем у других позвоночных.Без рибосом или генома эритроциты млекопитающих неспособны к передаче сигнала, транскрипции генов или синтезу нового белка и, следовательно, неспособны вносить вклад в иммунный ответ за счет продукции de novo иммунологически активных сигнальных молекул. Однако есть убедительные доказательства того, что эритроциты млекопитающих остаются ключевыми участниками врожденного иммунитета. Несмотря на потерю внутренних органелл, эритроциты млекопитающих экспрессируют большое количество рецепторов на клеточной поверхности, которые опосредуют их взаимодействие как с эндогенными, так и с экзогенными агентами в крови (42), обеспечивая им широкие возможности для очистки или секвестрации циркулирующих молекул, влияющих на иммунную систему. функция.

Гемоглобин и гем.

Среди дыхательных пигментов наиболее древним является гемоглобин (25). Циркулирующий гемоглобин, по-видимому, возник из гемоглобинов, локализованных в тканях примитивных животных, таких как турбеллярные платигельминты (25). Хотя перенос кислорода является их основной функцией, гемоглобин и свободный гем также участвуют во врожденном иммунном ответе.

Поскольку гемоглобин является богатым источником железа для бактериального метаболизма (43–45), микробные захватчики выработали как гемолитические токсины, так и системы очистки с высоким сродством для доступа к нему (46–48).В ответ гемоглобин хозяина обеспечивает контратаку: активированный внеклеточными протеазами вирулентных бактерий, пептид выделяет бактерицидные АФК в непосредственной близости от микробов (49). Исследования показывают, что как α-, так и β-субъединицы гемоглобина содержат сайты связывания с высоким сродством для LPS, иммуностимулирующего эндотоксина, присутствующего в мембранах грамотрицательных бактерий. Когда ЛПС связывается с гемоглобином, он стимулирует окислительно-восстановительную активность пептида и приводит к образованию противомикробных свободных радикалов (50).Кроме того, было показано, что присутствие гемоглобина усиливает продукцию цитокинов макрофагами в присутствии ЛПС, а также усиливает связывание ЛПС макрофагами (51). Наконец, микромолярные концентрации фрагментов гемоглобина достаточны для ингибирования роста дрожжей и бактерий (как грамположительных, так и грамотрицательных) за счет продукции АФК, при этом не демонстрируя токсического воздействия на клетки крови человека (52).

Иммунологические функции респираторных глобинов широко распространены в животном мире.Беспозвоночные мечехвосты ( Tachypleus tridentatus ) содержат окрашенную в синий цвет кровь, богатую гемоцианином, бесклеточным белком, который переносит кислород по всей крови многих моллюсков и членистоногих. У этих животных гемоцианин аналогичным образом генерирует АФК в ответ на микробную провокацию (49, 53). Антимикробные свойства глобинов настолько универсальны, что клещ крупного рогатого скота ( Boophilus microplus ) может присваивать фрагменты гемоглобина своего хозяина для использования в собственном кишечнике (54). Помимо их функции в газообмене, полезность дыхательных пигментов как врожденных иммунных элементов реализовывалась на многих этапах эволюции (12, 25, 53).

Хотя гемоглобин может обеспечивать противомикробную защиту в гомеостатических условиях, исследования показывают, что при патологических состояниях он оказывает противоположное действие. В частности, когда система перегружена эндотоксинами, как в случае тяжелого сепсиса, повышенные уровни внеклеточного гемоглобина связаны с повышенной смертностью (55, 56). Интересно, что и.п. инъекция глобина оказывала защитное действие на мышей с эндотоксикозом (55), в то время как в/в. введение гемоглобина мышам с эндотоксикозом резко увеличивало уровень смертности (56).И хотя глобин сам по себе снижает продукцию TNF макрофагами в присутствии LPS, тем самым ослабляя иммунный ответ на эндотоксин, гемоглобин фактически стимулирует продукцию TNF макрофагами и запускает высвобождение провоспалительных цитокинов в тех же условиях (55). Противоречивая природа литературы о гемоглобине, по-видимому, связана с дуалистическими свойствами самой молекулы гемоглобина, в которой, вообще говоря, глобины ослабляют иммунный ответ (55, 57), тогда как гем усиливает его (58, 59).Эти эффекты, вероятно, связаны со способностью глобина удалять избыток свободного гема во время эндотоксемии, что приводит к ослаблению иммунной активации. Напротив, если гем вызывает воспаление, введение гемоглобина может усугубить этот эффект.

Гем также был охарактеризован как мощный сигнал опасности in vitro, способный активировать опосредованную NF-κB экспрессию провоспалительных белков (включая IL-1 и TNF-α), образование внутриклеточных АФК, 100-кратное увеличение транскрипции провоспалительные гены и высвобождение TNF-α и IL-1 макрофагами (60).Было высказано предположение, что свободный гем не способен вызывать повреждения сам по себе, а оказывает вредное воздействие только в присутствии других иммуномодуляторов (61). Однако другие исследования продемонстрировали, что свободный гем является независимым активатором TLR4 (62), стимулируя секрецию TNF-α, ROS и лейкотриена B4 из макрофагов (59, 62) и высвобождение высокоподвижного группового бокса 1 (HMGB1) из гепатоцитов. ядра (58).

Эритроциты человека и врожденная иммунная система

Связывание хемокинов.

Ряд исследований показал, что эритроциты выполняют множество функций помимо транспорта кислорода (6, 7, 63, 64) (таблица I). Одним из важных иммуномодулирующих свойств эритроцитов человека является их склонность связывать широкий спектр хемокинов (рис. 2). Одним из основных локусов для связывания является рецептор Duffy Ag для хемокинов (DARC), который впервые был обнаружен Darbonne и коллегами (7). Эта работа продемонстрировала, что эритроциты действуют как приемник CXCL8, тем самым инактивируя CXCL8-зависимый градиент хемокинов и предотвращая рекрутирование нейтрофилов (7).Duffy также связывает другие иммуномодулирующие белки с высокой аффинностью, включая дополнительные хемокины CXC и CC помимо CXCL8 (6, 63). Эксперименты in vitro Lee et al. (63) продемонстрировали, что кровь, лишенная эритроидного Duffy, демонстрирует более высокие уровни хемокинов в плазме после воздействия LPS, что еще больше указывает на участие Duffy в очистке от хемокинов. Это эволюционно законсервированная особенность DARC, поскольку мыши с нокаутом по Duffy обнаруживают более высокие концентрации хемокинов (т.е. MIP-2 и KC) в сосудистом пространстве легких (63).Некоторые предполагают, что секвестрация воспалительных молекул поверхностными рецепторами эритроцитов ослабляет иммунный ответ посредством ослабления передачи сигналов нейтрофилами (7). Такая ингибирующая система может давать избирательное преимущество, поскольку чрезмерная стимуляция иммунной системы может вызвать чрезмерное воспаление и привести к повреждению тканей.

Таблица I. Двойственная природа эритроцитов в функции врожденного иммунитета и ее значение для болезненных состояний человека. РИСУНОК 2.

Обзор связывающей активности эритроцитов человека.По часовой стрелке сверху слева. Эритроциты связывают хемокины через DARC, тем самым модулируя привлечение нейтрофилов и иммунную активацию. Недавние исследования показали, что эритроциты способны связывать и очищать мтДНК через TLR9. Пока неизвестно, может ли эритроидный TLR9 также очищать другие фрагменты ДНК, богатые CpG (например, бактериальную ДНК). Лизированные эритроциты могут высвобождать гем и гемоглобин во внеклеточную среду. В непосредственной близости от вторгшихся микробов гемоглобин может связывать ЛПС и генерировать токсичные АФК, которые выполняют функцию защиты хозяина.Однако высвобождение свободного гема во время воспаления может привести к чрезмерной активации иммунитета, что приведет к повреждению или гибели клеток. GYPA был идентифицирован как потенциальный рецептор-ловушка на поверхности эритроцитов человека, функционирующий для связывания патогенов и облегчения их удаления из кровотока.

Однако альтернативная модель широко распространенного связывания хемокинов с помощью DARC может фактически привести к поддержанию уровня хемокинов в крови, поскольку хемокины будут оставаться в циркуляции, а не очищаться.В поддержку этой точки зрения мыши Duffy дикого типа содержат значительно более высокие концентрации хемокинов в крови, чем мыши с нокаутом Duffy (64). Вышеупомянутые эксперименты Darbonne, которые пришли к выводу, что связывание хемокинов является поверхностным и легко обратимым, также могут намекать на возможность устойчивой иммунной активации, поскольку рецепторы эритроцитов могут попеременно связывать и высвобождать свои субстраты в тканевом микроокружении.

Эти две модели эритроцитарной регуляции уровня хемокинов в крови можно назвать гипотезой стока (т.связывание хемокинов с эритроцитами служит для уменьшения иммуноактивирующих сигналов) и гипотезу резервуара (т. е. связывание с эритроцитами предотвращает клиренс хемокинов, тем самым продлевая период полураспада хемокинов в крови). Хотя эти модели на первый взгляд кажутся противоречивыми, они могут не исключать друг друга: Fukuma et al. (64) предположили, что эритроциты удаляют хемокины из участков воспаления, но в конечном итоге высвобождают их в ответ на снижение концентрации хемокинов в плазме, эффективно поддерживая гомеостаз.

Связывание нуклеиновой кислоты.

В дополнение к регулированию хемокинов недавние исследования показали, что эритроциты также способны связывать другой класс молекул, способных опосредовать воспалительные реакции: нуклеиновые кислоты. В частности, наша недавняя работа была сосредоточена на способности эритроцитов связывать ДНК, полученную из митохондрий (мтДНК) (5). Митохондрии содержат значительный эндогенный резервуар потенциально воспалительных нуклеиновых кислот, которые высвобождаются в кровоток во время нормального обновления клеток активированными иммунными клетками и во время гибели клеток.Подобно ДНК их бактериальных предков, мтДНК богата иммуностимулирующими мотивами CpG и инициирует провоспалительную передачу сигналов посредством прямого связывания CpG-содержащих участков ДНК с TLR9. Кроме того, известно, что мтДНК активирует инфламмасому (65, 66), а цитозольная мтДНК является мощным индуктором STING (стимулятор генов IFN), белка ER, который воспринимает клеточный вторичный мессенджер, продуцируемый в ответ на цитозольную двухцепочечную ДНК (67–70). ) и циклические динуклеотиды бактериального происхождения (67, 71). Растущий объем литературы указывает на участие этих молекулярных паттернов, связанных с повреждением митохондрий (DAMP), в патогенезе различных заболеваний, включая аутоиммунитет, рак, сердечно-сосудистые заболевания, травмы и критические заболевания (72–76).

Недавно мы сообщили, что эритроциты человека экспрессируют TLR9, что потенциально обеспечивает эритроцитам человека способность очищать или буферировать потенциально воспалительные нуклеиновые кислоты в кровотоке (5). Хотя в неэритроидных клетках TLR9 перемещается в эндолизосомальные компартменты и расщепляется лизосомными катепсинами для инициации передачи сигналов врожденного иммунитета (77-79), остается неизвестным, подвергается ли TLR9 на эритроидной поверхности расщеплению и передаче сигналов после связывания мтДНК. Мы обнаружили, что TLR9-положительные эритроциты связывают и секвестрируют циркулирующую внеклеточную мтДНК, а исследования на мышах in vivo показали, что потеря этой функции приводит к усилению повреждения легких во время состояний воспаления (5).Кроме того, эритроциты очищают ДНК CpG от эндотелиальных клеток микрососудов человека in vitro, что может служить для ослабления активации эндотелиального TLR9 (5).

Примечательно, что существует значительная гетерогенность экспрессии эритроидного TLR9 как между индивидуумами, так и внутри них (5). Некоторые люди экспрессируют относительно высокий процент эритроидного TLR9, тогда как другие практически не экспрессируют. Даже у тех, кто экспрессирует эритроидный TLR9, рецептор присутствует только в небольшой части общей популяции эритроцитов.Тем не менее, из-за огромного количества эритроцитов в циркуляции [от 20 до 30 триллионов у среднего взрослого человека (1)], даже меньшинство TLR9-позитивных клеток будет обладать невероятным потенциалом влиять на системную функцию или модулировать повреждение органов.

Мы только начинаем понимать, каким образом связывание нуклеиновых кислот эритроцитами влияет на системную функцию. Как и в случае связывания хемокинов в эритроцитах, удаление нуклеиновых кислот может оказывать неоднозначное влияние на воспаление. В некоторых случаях эритроциты могут ослаблять воспаление в легочном компартменте, удаляя мтДНК из эндотелиальных клеток; однако, учитывая тесный механический контакт между эритроцитами и эндотелием микрососудов, эритроциты, связывающиеся с мтДНК, могут также усугублять воспаление, случайно представляя воспалительные молекулы иммунным или эндотелиальным клеткам.Кроме того, связывание мтДНК вызывает образование мембран эритроцитов, что может привести к ускоренному клиренсу аномальных эритроцитов или захвату эритроцитов в микроциркуляторном русле.

Хотя недавние результаты согласуются с моделью, в которой эритроциты удаляют митохондриальные DAMP из легочного компартмента, динамика удаления мтДНК может быть более тонкой. Возможно, что, как и в случае с Duffy Ag и хемокинами, которые он связывает, связывание мтДНК может действовать либо как защитный, либо как патологический механизм, при этом точное воздействие во многом зависит от условий местного микроокружения.

Пока неизвестно, способны ли эритроциты также очищать другие типы нуклеиновых кислот. Однако последние данные свидетельствуют о том, что РНК вируса Зика может сохраняться на эритроцитах во время хранения (80). Недавнее открытие многочисленных TLR (включая TLR3) в транскриптоме ретикулоцитов млекопитающих предлагает потенциальный механизм, с помощью которого может происходить это связывание, и указывает на то, что на поверхности зрелых эритроцитов человека все еще могут быть обнаружены другие TLR и поглотители нуклеиновых кислот (81). . Кроме того, связывание вирусного материала с эритроцитами может быть важным для патогенеза заболевания, а также может иметь значение для безопасного хранения крови и методов переливания.

Связывание патогенов.

Помимо сродства к эндогенным молекулам, таким как мтДНК и хемокины, также известно, что эритроциты человека связывают патогены. Несомненно, наиболее печально известный и эволюционно значимый возбудитель эритроцитов принадлежит к роду Plasmodium , группе простейших, ответственных за возникновение малярии. Эти патогены оказали сильнейшее эволюционное воздействие на геном человека за последние тысячелетия (82).

Каждый из видов Plasmodium выработал различные механизмы прикрепления к эритроцитам человека. P. vivax и P. knowlesi прикрепляются через вышеупомянутый DARC (83, 84), что делает присутствие Даффи настолько неадекватным в регионах с высоким уровнем малярии, что почти все жители Западной Африки и 68% афроамериканцев демонстрируют Даффи-отрицательный фенотип (85). Ясно, что польза от способности Даффи очищать хемокины была ничтожной по сравнению с ее пагубными эффектами в присутствии малярии, что приводило к распространению аллеля, придающего негативность по Даффи.

Самый опасный из малярийных паразитов человека, P.falciparum проникает в эритроциты после присоединения к гликофорину A (GYPA), B или C (86, 87). Хотя люди с дефицитом любого из типов гликофорина проявляют повышенную устойчивость к P. falciparum , GYPA парадоксальным образом остается наиболее распространенным поверхностным белком эритроцитов у людей (12, 42, 88). Полный дефицит эритроцитарного GYPA является жизнеспособным, но чрезвычайно редким фенотипом, что позволяет предположить, что отсутствие GYPA должно иметь свою цену (42) или что присутствие GYPA должно обеспечивать достаточную пользу, чтобы преодолевать селективное давление, оказываемое P.фальципарум. В противном случае, P. falciparum , вероятно, вызвал бы повсеместное исчезновение GYPA в малярийных регионах.

GYPA может действовать как рецептор-приманка, направляя патогены из важных тканей в селезенку, чтобы способствовать их разрушению макрофагами (42). В подтверждение этой гипотезы многие патогены, связывающие гликофорины человека (например, реовирус гриппа С, Sendai, Mycoplasma pneumoniae , Escherichia coli и Ureaplasma urealyticum ), сами по себе не инфицируют эритроциты (42).Это также может помочь объяснить, почему GYPA сохраняется на поверхности эритроцитов, несмотря на селективное давление со стороны P. falciparum . Разработка вирусных рецепторов-приманок на эритроцитах для облегчения адсорбции и предотвращения инвазии ядерных клеток, таким образом, обеспечивает потенциально многообещающий подход к удалению патогенов из циркуляции. Действительно, было показано, что такой подход ослабляет коксакивирусную инфекцию В на мышиных моделях (89).

К сожалению, не всякая ложная адсорбция дает желаемый эффект.Примечательно, что эритроциты человека связывают вирионы ВИЧ-1, и это связывание приводит к 100-кратному увеличению инфекционности вируса (90). Кроме того, связывание ВИЧ-1 с DARC на эритроцитах поддерживает жизнеспособность вируса и представляет вирусные частицы CD4-положительным Т-клеткам, хотя эти данные обсуждались в литературе (91–95). Таким образом, в некоторых случаях активность связывания эритроцитов может также способствовать заражению другими вирусами. Как и в случае связывания хемокинов и мтДНК, локальные условия в кровотоке и специфические взаимодействия между вирусными лигандами и их рецепторами хозяина могут в конечном итоге определить, окажется ли связывание патогена с эритроцитами полезным или вредным для хозяина.

Эритроциты в контексте современной медицины

Критическое заболевание.

Учитывая их способность взаимодействовать как с экзогенными, так и с эндогенными воспалительными молекулами, эритроциты, вероятно, играют важную роль в контексте критического состояния (рис. 3). Во время сепсиса кровообращение наводнено избытком внеклеточных нуклеиновых кислот, патогенов и хемокинов, все из которых, как было показано, связываются с эритроцитами. Таким образом, любая потеря функции эритроцитов может резко изменить реакцию хозяина и способствовать патогенезу этих состояний.

РИСУНОК 3.

Системная модель поражения эритроцитов при критических состояниях. В обычных условиях эритроциты вносят вклад в иммунный гомеостаз, связывая и очищая мтДНК через TLR9. Во время травм обширная гибель клеток приводит к повышению уровня внеклеточной мтДНК. TLR9-положительные эритроциты удаляют эти нуклеиновые кислоты. Эритроциты, связывающие мтДНК, становятся кренированными (т. е. деформированными), что может либо ускорить их выведение из кровотока, либо вызвать активацию эндотелиальных клеток.Несвязанная мтДНК может взаимодействовать с иммунными клетками, что приводит к усилению воспаления. При сепсисе циркуляция перегружена как бактериальной, так и мтДНК, а также свободным гемом (не показано). Остается неизвестным, снижается ли способность эритроцитов связывать мтДНК при сепсисе.

Исследования показывают, что в периоды сепсиса и эндотоксемии в эритроцитах происходят физические и химические изменения (96). Септический шок снижает уровень 2,3-бисфосфоглицерата в эритроцитах, делает их менее деформируемыми и снижает их способность проходить через микрососуды (96–98).

Образование мембраны эритроцитов является еще одним потенциально важным компонентом патологии сепсиса. Эта клеточная деформация, по-видимому, является следствием связывания мтДНК (5), а повышенные уровни внеклеточной мтДНК во время сепсиса, вероятно, увеличивают частоту образования эритроцитов. Мы предполагаем, что креация может ускорить клиренс и обмен эритроцитов, что может привести к снижению количества эритроцитов и анемии. Наконец, образованные эритроциты также могут быть вовлечены в воспаление, органную недостаточность, ишемию тканей и окклюзию сосудов, все из которых играют центральную роль в фенотипе сепсиса.

Кроме того, эритроциты тяжелобольных пациентов с травмами демонстрируют пониженную способность к удалению мтДНК (5). Это может иметь большое значение для патогенеза тяжелого сепсиса, поскольку недавние исследования пришли к выводу, что повышенные уровни мтДНК в плазме во время критического состояния предсказывают смертность (99, 100). Потеря способности к очистке может быть связана с насыщением эритроидных рецепторов TLR9 из-за огромного количества избыточных нуклеиновых кислот в кровотоке или с клеточным повреждением, вызванным эритроцитами во время воспалительных состояний.Способствует ли секвестрация дефектных нуклеиновых кислот эритроцитами развитию поражения легких или других органов во время сепсиса, остается неизвестным. Кроме того, будущие исследования должны быть направлены на определение того, обладает ли эритроидный TLR9 способностью связывать бактериальную ДНК CpG в дополнение к мтДНК, поскольку это может потенциально пролить свет на компоненты патогенеза заболевания.

Бесклеточный гем также является важным фактором в контексте критического состояния. В состояниях инфекции или воспаления свободный гем может действовать как DAMP, способствуя чрезмерному воспалению, повреждению тканей и даже смерти восприимчивых хозяев (58, 59).Были идентифицированы различные поглотители свободного гема, и снижение уровня этих поглотителей гема также связано с повышенной смертностью (58). Один из таких поглотителей гема, гемоксигеназа-1 (HO-1), катаболизирует свободный гем и активируется после воздействия ЛПС (101). Хотя окись углерода, образующаяся в результате катаболизма гема с помощью HO-1, может быть источником передачи сигналов ROS и окислительного стресса, общие эффекты системы HO-1/CO являются противовоспалительными из-за ее снижения TNF-α, IL-8. , уровни MIP-1β и усиление регуляции IL-12 (101).Было показано, что HO-1 защищает людей с тяжелым сепсисом, предполагая, что повышенные уровни циркулирующего свободного гема играют центральную роль в патогенезе состояния (58). Кроме того, низкие уровни секвестрирующего гем белка гемопексина (HPX) связаны с повышенной смертностью при сепсисе, а введение HPX во время септического шока снижает вероятность смертности (58).

Пациенты в критическом состоянии склонны к развитию острого респираторного дистресс-синдрома, опасного для жизни синдрома, характеризующегося нарушением альвеолярного эндотелиально-эпителиального барьера, что приводит к утечке белковых жидкостей в воздушные пространства, потере растяжимости легких, гипоксии и дыхательной недостаточности ( 102).В доклинических моделях повреждения легких потеря DARC эритроцитов усиливала воспаление легких и рекрутирование нейтрофилов в воздушном пространстве (103, 104). В соответствии с этими выводами Kangelaris et al. (105) сообщили, что афроамериканские пациенты, обладающие полиморфизмом гена, препятствующим экспрессии эритроидного DARC, были связаны с повышенным на 17% риском смертности от острого респираторного дистресс-синдрома по сравнению с пациентами европейского происхождения. Тем не менее, афроамериканские пациенты с эритроидным DARC чувствовали себя так же, как европейские американцы (105).Таким образом, возможно, что сниженная функция удаления хемокинов эритроцитов во время критического состояния может усугубить воспаление у восприимчивых хозяев.

Малярия.

При малярии свободный гем образуется в результате переваривания гемоглобина паразитами. Чтобы защитить себя от цитотоксического действия гема, паразиты P. falciparum превращают соединение в нерастворимый кристалл, известный как гемозоин. Сам гемозоин иммунологически инертен; однако он покрывается малярийной ДНК и впоследствии представляет ДНК хозяину TLR9, тем самым усиливая врожденный иммунный ответ (106).Вопрос о том, важен ли эритроидный TLR9 в патогенезе малярии, еще предстоит выяснить.

Появление ядерных эритроцитов при болезненных состояниях.

Наконец, стоит отметить многочисленные задокументированные случаи циркулирующих ядерных эритроцитов (NRBC) у взрослых людей с тяжелыми заболеваниями (32, 33). Это очень аномальный фенотип, так как NRBC обычно наблюдаются только в периферическом кровотоке плодов и новорожденных (32), однако они наблюдаются у 10–30% пациентов в критическом состоянии (34).Прогноз для пациентов в этих случаях неблагоприятный: более 50% людей умирают в больнице. Наличие NRBC в крови было охарактеризовано как независимый предиктор смертности, обычно предвещающий смерть в течение 1–3 недель (33).

Учитывая то, что известно об иммунологических функциях ядерных эритроцитов у немлекопитающих позвоночных, заманчиво предположить, что повторное появление этого эволюционно древнего признака у людей может служить функциональной цели. Например, NRBC могут представлять собой последнюю попытку вытеснить как можно больше иммунологически активных клеток в кровообращение в попытке преодолеть опасное для жизни повреждение.Хотя это весьма спекулятивно, дальнейшие исследования могут раскрыть ранее неизвестную иммунную активность человеческих NRBC.

Эритроциты: функция и структура

Красные кровяные тельца, также называемые эритроцитами, являются наиболее распространенным типом клеток крови. Другие основные компоненты крови включают плазму, лейкоциты и тромбоциты. Основная функция эритроцитов заключается в транспортировке кислорода к клеткам организма и доставке углекислого газа в легкие.

Эритроцит имеет так называемую двояковогнутую форму.Обе стороны поверхности клетки изгибаются внутрь, как внутренняя часть сферы. Эта форма помогает эритроцитам маневрировать через крошечные кровеносные сосуды, чтобы доставлять кислород к органам и тканям.

Эритроциты также важны для определения группы крови человека. Группа крови определяется по наличию или отсутствию определенных идентификаторов на поверхности эритроцитов. Эти идентификаторы, также называемые антигенами, помогают иммунной системе организма распознавать собственный тип эритроцитов.

Структура эритроцитов

Эритроциты имеют большую поверхность для газообмена и высокую эластичность для прохождения по капиллярным сосудам.

ДЭВИД МАККАРТИ / Getty Images

Красные кровяные тельца имеют уникальную структуру. Их гибкая форма диска помогает увеличить отношение площади поверхности к объему этих чрезвычайно маленьких клеток. Это позволяет кислороду и углекислому газу легче диффундировать через плазматическую мембрану эритроцита. Красные кровяные тельца содержат огромное количество белка, называемого гемоглобином.Эта железосодержащая молекула связывает кислород, когда молекулы кислорода попадают в кровеносные сосуды легких. Гемоглобин также отвечает за характерный красный цвет крови.

В отличие от других клеток организма зрелые эритроциты не содержат ядра, митохондрий или рибосом. Отсутствие этих клеточных структур оставляет место для сотен миллионов молекул гемоглобина, обнаруженных в эритроцитах. Мутация в гене гемоглобина может привести к развитию серповидных клеток и привести к серповидноклеточному расстройству.

Производство эритроцитов

Костный мозг, сканирующая электронная микрофотография (СЭМ). Костный мозг — это место, где происходит производство клеток крови.

СТИВ ГШМАЙССНЕР / Getty Images

Эритроциты получают из стволовых клеток красного   костного мозга. Производство новых эритроцитов, также называемое эритропоэзом, запускается низким уровнем кислорода в крови. Низкий уровень кислорода может возникать по разным причинам, включая потерю крови, пребывание на большой высоте, физические упражнения, повреждение костного мозга и низкий уровень гемоглобина.

Когда почки обнаруживают низкий уровень кислорода, они производят и выделяют гормон, называемый эритропоэтином. Эритропоэтин стимулирует выработку эритроцитов красным костным мозгом. Чем больше эритроцитов поступает в кровоток, тем выше уровень кислорода в крови и тканях. Когда почки ощущают повышение уровня кислорода в крови, они замедляют высвобождение эритропоэтина. В результате снижается выработка эритроцитов.

Красные кровяные тельца циркулируют в среднем около четырех месяцев.У взрослых в любой момент времени в обращении находится около 25 триллионов эритроцитов. Из-за отсутствия ядра и других органелл взрослые эритроциты не могут подвергаться митозу, чтобы делиться или создавать новые клеточные структуры. Когда они стареют или повреждаются, подавляющее большинство эритроцитов удаляется из циркуляции селезенкой, печенью и лимфатическими узлами. Эти органы и ткани содержат лейкоциты, называемые макрофагами, которые поглощают и переваривают поврежденные или умирающие клетки крови. Деградация эритроцитов и эритропоэз обычно происходят с одинаковой скоростью, чтобы обеспечить гомеостаз в циркуляции эритроцитов.

Красные кровяные тельца и газообмен

Альвеолы ​​в легких человека. Красные кровяные тельца, протекающие по альвеолам, захватывают кислород, который затем переносится в другие части тела.

Джон Бавоси / Getty Images

Газообмен — основная функция эритроцитов. Процесс, посредством которого организмы обмениваются газами между клетками своего тела и окружающей средой, называется дыханием. Кислород и углекислый газ транспортируются по телу через сердечно-сосудистую систему.Когда сердце циркулирует кровь, обедненная кислородом кровь, возвращающаяся к сердцу, перекачивается в легкие. Кислород получается в результате деятельности дыхательной системы.

В легких легочные артерии образуют более мелкие кровеносные сосуды, называемые артериолами. Артериолы направляют кровоток к капиллярам, ​​окружающим альвеолы ​​легких. Альвеолы ​​– дыхательные поверхности легких. Кислород диффундирует через тонкий эндотелий альвеолярных мешочков в кровь в окружающих капиллярах. Молекулы гемоглобина в красных кровяных тельцах выделяют углекислый газ, взятый из тканей организма, и насыщаются кислородом.Углекислый газ диффундирует из крови в альвеолы, откуда выводится с выдохом.

Теперь богатая кислородом кровь возвращается к сердцу и перекачивается к остальным частям тела. Когда кровь достигает системных тканей, кислород диффундирует из крови в окружающие клетки. Углекислый газ, образующийся в результате клеточного дыхания, диффундирует из интерстициальной жидкости, окружающей клетки тела, в кровь. Попадая в кровь, углекислый газ связывается гемоглобином и возвращается в сердце через сердечный цикл.

Заболевания эритроцитов

На этом изображении показаны здоровый эритроцит (слева) и серповидноклеточная клетка (справа).

SCIEPRO / Getty Images

Больной костный мозг может производить аномальные эритроциты. Эти клетки могут быть неправильного размера (слишком большие или слишком маленькие) или формы (серповидные). Анемия — это состояние, характеризующееся отсутствием производства новых или здоровых эритроцитов. Это означает, что функционирующих эритроцитов недостаточно для переноса кислорода к клеткам организма.В результате люди с анемией могут испытывать усталость, головокружение, одышку или учащенное сердцебиение. Причины анемии включают внезапную или хроническую кровопотерю, недостаточное производство эритроцитов и разрушение эритроцитов. Типы анемии включают:

  • Апластическая анемия: Редкое состояние, при котором костный мозг производит недостаточное количество новых клеток крови из-за повреждения стволовых клеток. Развитие этого состояния связано с рядом различных факторов, включая беременность, воздействие токсичных химических веществ, побочный эффект некоторых лекарств и некоторые вирусные инфекции, такие как ВИЧ, гепатит или вирус Эпштейна-Барр.
  • Железодефицитная анемия: Недостаток железа в организме приводит к недостаточной выработке эритроцитов. Причины включают внезапную кровопотерю, менструацию и недостаточное потребление или усвоение железа из пищи.
  • Серповидноклеточная анемия: Это наследственное заболевание вызывается мутацией гена гемоглобина, в результате которой эритроциты приобретают серповидную форму. Эти клетки неправильной формы застревают в кровеносных сосудах, блокируя нормальный кровоток.
  • Нормоцитарная анемия: Это состояние возникает в результате недостаточного образования эритроцитов.Однако образующиеся клетки имеют нормальный размер и форму. Это состояние может быть результатом заболевания почек, дисфункции костного мозга или других хронических заболеваний.
  • Гемолитическая анемия: Эритроциты преждевременно разрушаются, как правило, в результате инфекции, аутоиммунного заболевания или рака крови.

Лечение анемии варьируется в зависимости от тяжести и включает препараты железа или витаминов, медикаментозное лечение, переливание крови или трансплантацию костного мозга.

Полет в космос уничтожает больше эритроцитов

изображение: Первый забор крови у астронавта Тима Пика в космосе. Образец был взят в рамках эксперимента MARROW. посмотреть больше 

Авторы и права: НАСА

Первое в мире исследование показало, как космические путешествия могут привести к снижению количества эритроцитов, известному как космическая анемия.Согласно исследованию, опубликованному в Nature Medicine , анализ 14 астронавтов показал, что их тела уничтожили в космосе на 54 % больше эритроцитов, чем обычно на Земле.

«О космической анемии постоянно сообщалось, когда астронавты возвращались на Землю после первых космических полетов, но мы не знали, почему», — сказал ведущий автор доктор Гай Трудель, врач-реабилитолог и исследователь в больнице Оттавы и профессор Университета. Оттавы. «Наше исследование показывает, что по прибытии в космос разрушается больше эритроцитов, и это продолжается на протяжении всей миссии космонавта.

До этого исследования считалось, что космическая анемия является быстрой адаптацией к жидкости, перемещающейся в верхнюю часть тела астронавта, когда он впервые прибыл в космос. Таким образом астронавты теряют 10 процентов жидкости из кровеносных сосудов. Считалось, что астронавты быстро уничтожили 10 процентов своих эритроцитов, чтобы восстановить баланс, и что контроль эритроцитов вернулся к норме после 10 дней пребывания в космосе.

Вместо этого команда доктора Трудела обнаружила, что разрушение эритроцитов было первичным следствием пребывания в космосе, а не только перемещением жидкости.Они продемонстрировали это, непосредственно измерив разрушение эритроцитов у 14 астронавтов во время их шестимесячных космических полетов.

На Земле наши тела создают и разрушают 2 миллиона эритроцитов каждую секунду. Исследователи обнаружили, что астронавты уничтожали на 54% больше эритроцитов за шесть месяцев пребывания в космосе, или по 3 миллиона каждую секунду. Эти результаты были одинаковыми как для женщин, так и для мужчин-астронавтов.

Команда доктора Трудела сделала это открытие благодаря методам и методам, которые они разработали для точного измерения разрушения эритроцитов.Затем эти методы были адаптированы для сбора образцов на борту Международной космической станции. В лаборатории доктора Трудела в Оттавском университете им удалось точно измерить крошечное количество угарного газа в образцах дыхания астронавтов. Одна молекула монооксида углерода образуется каждый раз, когда разрушается одна молекула гема, темно-красного пигмента эритроцитов.

Хотя команда не измеряла производство эритроцитов напрямую, они предполагают, что астронавты произвели дополнительные эритроциты, чтобы компенсировать клетки, которые они уничтожили.В противном случае космонавты заболели бы тяжелой анемией и в космосе столкнулись бы с серьезными проблемами со здоровьем.

«К счастью, меньшее количество эритроцитов в космосе не является проблемой, когда ваше тело невесомо», — сказал доктор Трудель. «Но при посадке на Землю и, возможно, на другие планеты или луны анемия, влияющая на вашу энергию, выносливость и силу, может угрожать целям миссии. Последствия анемии ощущаются только после приземления, и вам снова приходится иметь дело с гравитацией».

В этом исследовании у пяти из 13 астронавтов была клиническая анемия при посадке — у одного из 14 астронавтов не брали кровь при посадке.Исследователи увидели, что связанная с космосом анемия была обратимой, при этом уровни эритроцитов постепенно возвращались к норме через три-четыре месяца после возвращения на Землю.

Интересно, что команда повторила те же измерения через год после возвращения астронавтов на Землю и обнаружила, что разрушение эритроцитов по-прежнему было на 30 процентов выше, чем до полета. Эти результаты предполагают, что структурные изменения могли произойти с космонавтом во время его пребывания в космосе, что изменило контроль эритроцитов на срок до года после длительных космических полетов.

Открытие того, что космические путешествия увеличивают разрушение эритроцитов, имеет несколько последствий. Во-первых, он поддерживает скрининг астронавтов или космических туристов на существующие заболевания крови или здоровья, на которые влияет анемия. Во-вторых, недавнее исследование, проведенное группой доктора Трудела, показало, что чем дольше космическая миссия, тем сильнее анемия, которая может повлиять на длительные полеты на Луну и Марс. В-третьих, повышенное производство эритроцитов потребует адаптированной диеты для космонавтов. И, наконец, неясно, как долго организм может поддерживать такую ​​высокую скорость разрушения и производства эритроцитов.

Эти выводы можно применить и к жизни на Земле. Как врач-реабилитолог, большинство пациентов доктора Труделя страдают анемией после долгого тяжелого заболевания с ограниченной подвижностью, а анемия препятствует их способности заниматься спортом и восстанавливаться. Было показано, что постельный режим вызывает анемию, но как это происходит, неизвестно. Доктор Трудель считает, что механизм может быть похож на космическую анемию. Его команда исследует эту гипотезу во время будущих исследований постельного режима, проводимых на Земле.

«Если мы сможем точно выяснить, что вызывает эту анемию, то у нас появится возможность лечить или предотвращать ее как для астронавтов, так и для пациентов здесь, на Земле», — сказал доктор.Трудель.

Это первые опубликованные результаты эксперимента MARROW, проведенного в Оттаве, который изучает здоровье костного мозга и выработку крови в космосе. Проект финансируется Канадским космическим агентством и возглавляется доктором Труделем.

«Это лучшее описание управления красными кровяными тельцами в космосе и после возвращения на Землю», — сказал доктор Трудель. «Эти результаты впечатляют, учитывая, что эти измерения никогда не проводились раньше, и мы понятия не имели, собираемся ли мы что-то найти.Мы были удивлены и вознаграждены за наше любопытство».

Для получения дополнительной информации о проекте MARROW см. статью об участии в исследовании астронавта Канадского космического агентства доктора Дэвида Сен-Жака и статью в журнале Tabaret Университета Оттавы.

Финансирование:  Это исследование финансировалось Канадским космическим агентством. Научно-исследовательский институт больницы Оттавы и медицинский факультет Оттавского университета также поддерживают это исследование в рамках программы Excelerator группы трансляционных исследований Blueprint.

Основные ресурсы: Оттавский методический центр

Полный номер: Гемолиз способствует развитию анемии во время длительного космического полета. Гай Трудель, Нибрас Шахин, Тимоти Рамзи, Одетт Ланевиль, Хаким Луати. Природная медицина. 14 января 2022 г. DOI: 10.1038/s41591-021-01637-7. https://www.nature.com/articles/s41591-021-01637-7

О больнице Оттавы 
Больница Оттавы – одна из лучших учебных и исследовательских больниц Канады, где превосходное обслуживание основано на исследованиях и основано на сострадании.Мы являемся третьим по величине работодателем в Оттаве, поэтому наш вспомогательный персонал, исследователи, медсестры, врачи и волонтеры не перестают искать решения самых сложных проблем здравоохранения. Наша больница с несколькими кампусами, связанная с Оттавским университетом, привлекает самых влиятельных ученых со всего мира. Опираясь на щедрую поддержку со стороны сообщества, мы стремимся обеспечить заботу мирового класса, сострадательную заботу, которую мы хотели бы для наших близких. www.ohri.ca

Об Университете Оттавы
В Университете Оттавы обучается более 50 000 студентов, преподавателей и сотрудников, которые живут, работают и учатся на французском и английском языках.Наш кампус — это перекресток культур и идей, где смелые умы собираются вместе, чтобы вдохновлять идеи, меняющие правила игры. Мы входим в десятку лучших исследовательских университетов Канады — наши профессора и исследователи изучают новые подходы к решению современных задач. Один из немногих канадских университетов, входящих в число 200 лучших в мире, мы привлекаем выдающихся мыслителей и приветствуем различные точки зрения со всего мира. www.uottawa.ca

Контакты для СМИ
Амелия Бьюкенен
Старший специалист по коммуникациям
Научно-исследовательский институт больницы Оттавы
613-297-8315
[email protected]около

Изабель Майлу

Менеджер по связям со СМИ

Университет Оттавы

613-240-0275

[email protected]



Метод исследования

Наблюдательное исследование

Предмет исследования

Люди

Название статьи

Гемолиз способствует развитию анемии во время длительного космического полета.

Дата публикации статьи

14 января 2022 г.

.

Похожие записи

При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.