В липопротеиды: Бета-липопротеиды (ЛПНП) — Петроклиника в Санкт-Петербурге

alexxlab Разное

Содержание

Холестерин липопротеидов низкой плотности, прямой метод (Холестерин ЛПНП, прямой метод, LDL-cholesterol direct)

Метод определения Прямое измерение, колориметрия с использованием холестеролоксидазы и холестеролэстеразы.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Синонимы: липопротеины низкой плотности, ЛПНП, ЛНП, ХС ЛПНП, холестерол бета-липопротеидов, бета-липопротеины, бета-ЛП. 

Low-density lipoprotein cholesterol; Low density lipoprotein; LDL; LDL-C. 

Краткое описание теста «Холестерин липопротеидов низкой плотности, прямой метод» 

Определение холестерина ЛПНП прямым методом, как и расчетным методом по Фридвальду, используют для оценки кардиориска и контроля гиполипидемической терапии. 

С какой целью определяют Холестерин липопротеидов низкой плотности

Липопротеины в крови осуществляют транспорт липидов различных классов, включая холестерин, от одной клеточной популяции к другой. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП), которые являются основной транспортной формой холестерина, перенося его главным образом в виде эфиров холестерина, относятся к бета-липопротеинам. Доказано, что содержание холестерина ЛПНП больше коррелирует с риском атеросклероза, чем уровень общего холестерина, поскольку именно эта фракция обеспечивает перенос как поступающего с пищей, так и синтезируемого холестерина, к клеткам органов и тканей. В условиях патологии богатые холестерином ЛПНП аккумулируются на внутренних стенках артерий в местах образования атеросклеротических бляшек, которые сужают просвет сосудов и способствуют тромбообразованию. Поэтому исследование холестерина ЛПНП важно, как для оценки риска развития атеросклероза и его осложнений (инфаркт, инсульт), так и для контроля эффективности гиполипидемической терапии. 

Какими методами определяют Холестерин липопротеидов низкой плотности 

Обычно при скрининговой оценке факторов сердечно-сосудистого риска используют стандартный липидный профиль, который включает исследование общего холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов и холестерина ЛПНП расчетным методом с помощью формулы Фридвальда. Такой расчетный метод оценки холестерина ЛПНП был использован в эпидемиологических и клинических исследованиях, на основании которых были установлены основные клинические рекомендации по желательному уровню холестерина ЛПНП для практически здоровых людей и его целевым терапевтическим значениям для лиц с высоким риском развития осложнений атеросклероза. Поэтому расчетный метод оценки холестерина ЛПНП остается наиболее распространенным. 

Однако в практику вошел также метод прямого измерения уровня холестерина ЛПНП, который, в соответствии с текущими клиническими рекомендациями, может использоваться как для оценки кардиориска, так и для мониторинга гиполипидемической терапии. Для наблюдений в динамике и контроля терапии целесообразно пользоваться одним методом. 

В клинических исследованиях продемонстрирована высокая корреляция результатов прямого измерения холестерина ЛПНП с расчетным методом. Оценка холестерина ЛПНП обоими методами имеет некоторые ограничения. При концентрации триглицеридов более 4,5 ммоль/л и при низких значениях холестерина ЛПНП (менее 1,3 ммоль/л) предпочтение следует отдавать холестерину не-ЛПВП. 

При уровне триглицеридов более 14,6 ммоль/л корректное измерение ХС ЛПНП прямым методом невозможно. Для оценки кардиориска и эффективности терапии рекомендуется использовать альтернативные показатели – исследование ХС не-ЛПВП или аполипопротеин В. 

Более подробно с лабораторной оценкой параметров липидного обмена можно ознакомиться здесь.

Холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) (β-липопротеиды)

Срок выполнения, дней: 1

Код исследования: В37
 

Липопротеины низкой плотности (ЛНП) играют ключевую роль в прогрессировании атеросклероза и, в частности, склероза коронарных сосудов. ЛНП образуются из ЛОНП (Липопротеинов очень низкой плотности), обогащаются триглицеридами через воздействие различных липолитических ферментов и синтезируются в печени. Выведение ЛНП из плазмы происходит в основном через паренхиматозные клетки печени и специальные ЛНП-рецепторы. Повышение концентрации ЛНП в крови и увеличение времени их удержания в организме вместе с повышением уровня их биологической модификации приводит к нарушению эндотелиальной функции и увеличению накопления ЛНП-холестерина моноцитами/макрофагоцитами, а также в гладкомышечных стенках сосудов. Большая часть холестерина, содержащегося в атеросклеротических бляшках, образуется из ЛНП. Содержание в организме ЛНП-холестерина является самым важным клиническим прогнозным показателем для определения риска развития атеросклероза коронарных сосудов. Поэтому в ходе лечения, направленного на уменьшение количества липидов, основное внимание уделяется уменьшению содержания в организме ЛНП-холестерина, которое впоследствии приводит к нормализации эндотелиальной функции, предотвращению развития атеросклероза и его прогрессирования, а также предотвращению разрыва бляшек.

Подготовка пациента: Сдача крови натощак.


Материал: Сбор сыворотки должен производиться с использованием стандартных пробирок для образцов или с  помощью пробирок с разделяющим гелем. Сыворотка. Плазма: Li-гепарин плазма. ЭДТА плазма вызывает искусственное понижение результата. Можно использовать образцы, взятые как натощак, так и после приема пищи (по рекомендации врача).


Ограничения и интерференция: Лекарственные средства: Применение обычных лекарственных средств в терапевтических дозах не оказывает значимого влияния на результаты. Исключения: Интралипид приводит к получению искусственно завышенных показателей ЛНП-холестерина. Аскорбиновая кислота до уровня 50 мг/дл (2.84 ммоль/л) не оказывает влияния. Нарушение функции печени влияет на липидный обмен; поэтому в данном случае показатели ЛВП и ЛНП-холестерина имеют ограниченную диагностическую ценность.

Стабильность пробы: 7 дней при 2-8 °C и 30 дней при (-60) — (-80) °C.


Метод: Ферментативно-колориметрический.


Анализатор: Сobas С311, Сobas 6000 (модуль С501).
 

Тест – система: LDL_C, Roche Diagnostics (Германия).

 

Референсные значения (норма):


Уровни с учетом риска развития коронарной болезни сердца:

ЛПНП, ммоль/л Оптимальный 0 – 2,59
Почти оптимальный/выше оптимального 2,59 – 3,34
Наивысший средний 3,37 – 4,12
Высокий 4,14 – 4,89
Очень высокий Более 4,92

Коэффициент пересчета:
ммоль/л х 38,66 = мг/дл;
ммоль/л х 0,3866 = г/л;
мг/дл х 0,0259 = ммоль/л.

Основные показания к назначению анализа:


1. Оценка риска коронарной болезни сердца;

2. Диагностика гиперлипопротеинемий;
3. Атеросклероз и заболевания сердечно-сосудистой системы;
4. Заболевания печени.


Интерпретация результатов: 

Повышение значения:  

1. Первичные гиперлипидемии;
2. Вторичные гиперлипидемии при гипотиреозе;
3. Дисглобулинемии;
4. Нефротический синдром;
5. Заболевания печени;
6. Порфирии;
7. Беременность;
8. Сахарный диабет;
9. Синдром Кушинга.

Понижение значения:
1. Гипо- и α-беталипопротеинемия;

2. Гипотиреоз;
3. Синдром Рейя;
4. Хронические анемии;
5. Стресс;
6. Воспалительное заболевание суставов;

7. Хроническое заболевание легких;
8. Миелома. ЛПНП, ммоль/л Оптимальный 0 – 2,59 Почти оптимальный/выше оптимального 2,59 – 3,34 Наивысший средний 3,37 – 4,12 Высокий 4,14 – 4,89 Очень высокий Более 4,92

Липопротеиды очень низкой плотности

Юлия Михайловна Никитина, врач-кардиолог МЕДСИ Premium, о том, что такое липопротеиды очень низкой плотности, для чего используется и кому назначается исследование их уровня в крови.

«Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП) – разнородная группа частиц, обогащенных триглицеридами, с диаметром 30–80 нм (меньше хиломикронов, но больше остальных липопротеидов). Это переходная форма между липопротеинами высокой и низкой плотности, являющаяся основным предшественником ЛПНП.

Основное место синтеза ЛПОНП – печень, главная роль этих частиц – транспортировка триглицеридов из печени в периферические ткани. Также небольшое их количество поступает в плазму из кишечника.

Липопротеиды очень низкой плотности относят к атерогенным («плохим») липопротеидам, участвующим в механизме образования атеросклеротических бляшек: повышенное поглощение макрофагами ЛПОНП обуславливает выраженное накопление в них холестерина и образование пенистых клеток. Известно, что у людей, страдающих сахарным диабетом и болезнями почек, повышенный уровень ЛПОНП ускоряет процесс развития атеросклероза.

Для определения уровня ЛПОНП используют расчетный показатель на основе измерения триглицеридов и известного соотношения триглицеридов и холестерина в ЛПОНП.

Повышение концентрации ХС ЛПОНП может быть результатом наследственной предрасположенности (семейной гиперхолестеринемии) или избыточного приема с пищей животных жиров. У большинства людей с повышенным холестерином в той или иной мере задействованы обе причины.


Другие возможные причины повышения ЛПОНП:

  • холестаз – застой желчи, который может быть вызван заболеванием печени (гепатитом, циррозом) или камнями в желчном пузыре
  • хронический панкреатит
  • хроническое воспаление почек, приводящее к нефротическому синдрому
  • хроническая почечная недостаточность
  • снижение функции щитовидной железы (гипотиреоз)
  • плохо контролируемый сахарный диабет
  • алкоголизм
  • ожирение
  • рак простаты или поджелудочной железы
  • беременность (особенно третий триместр, липидограмму следует делать по меньшей мере через 6 недель после рождения ребенка)
  • длительное голодание
  • анаболические стероиды, андрогены, кортикостероиды
  • курение
  • болезнь Ниманна – Пика
  • системная красная волчанка
  • гликогенозы

Пониженный уровень ХС ЛПНОП не имеет особого клинического значения, он может наблюдаться при следующих состояниях:

  • наследственная гипохолестеролемия
  • тяжелое заболевание печени
  • онкологические заболевания костного мозга
  • повышение функции щитовидной железы (гипертиреоз)
  • воспалительные заболевания суставов
  • B12- или фолиеводефицитная анемия
  • распространенные ожоги
  • острые заболевания, острые инфекции
  • хроническая обструктивная болезнь легких
  • нахождение в положении лежа
  • прием аллопуринола, клофибрата, колхицина, противогрибковых препаратов, статинов, холестирамина, эритромицина, эстрогенов
  • интенсивная физическая нагрузка
  • диета с низким содержанием холестерола и насыщенных жирных кислот и, напротив, с высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот

Липидограмму рекомендуется делать всем взрослым старше 20 не реже одного раза в 5 лет. Она может назначаться и чаще (несколько раз в год), если человеку предписана диета с ограничением животных жиров и/или он принимает лекарства, снижающие уровень холестерина. В этих случаях проверяют, достигается ли у пациента целевой уровень значений липидов, и, соответственно, снижается ли у него риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Уровень ЛПОНП более 0,8 ммоль/л указывает на повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и требует внимания врача для модификации образа жизни или подбора лекарственной терапии».

Биохимический анализ крови на холестерин липопротеидов низкой плотности (бета — липопротеиды)

Общая характеристика

ЛПНП — основная транспортная форма холестерина, переносится  главным образом в виде эфиров  холестерина.  Данный показатель лучше коррелирует с риском развития аетеросклероза, чем уровень общего холестерина. 

Показания для назначения

1. Диагностика, оценка риска и прогнозирование развития атеросклероза и ССЗ (ИБС, инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь и др.).
2. Заболевания печени.

Маркер

Маркер нарушений липидного обмена.

Клиническая значимость

1. Оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний. 2. Оценка липопротеинов низкой плотности C (LDL-C) у пациентов с гипертриглицеридемией, гиперлипопротеинемией тип III, высокими уровнями ЛП (а). 3. Диагностика а-беталипопротеинемии и гипо-беталипопротеинемии.


Состав показателей:

Холестерин липопротеидов низкой плотности (бета — липопротеиды)
: Расчетный метод
Диапазон измерений: 0-0
Единица измерения: Миллимоль на литр

Референтные значения:

Возраст

Комментарии

Выполнение возможно на биоматериалах:

Биологический материал

Условия доставки

Контейнер

Объем

сыворотка ВК

Условия доставки:

24 час. при температуре от 2 до 25 градусов Цельсия

Контейнер:

Вакутейнер с разделительным гелем

Объем:

3.5 Миллилитров

Правила подготовки пациента

Стандартные условия подготовки (если иное не определено врачом): За 4 часа Выдержать голодание, исключить жирную пищу. Можно пить воду.

Вы можете добавить данное исследование в корзину на этой странице

Интерференция:

  • Андрогены, бета-блокаторы, катехоламины, хенодезоксихолевая кислота, циклоспорин, даназол, диуретики, этретинат, глюкокортикостероиды, изотретиноин, прогестины.
  • Аминосалициловая кислота, холестирамин, колестипол, ципротерона ацетат, доксазозин, эстрогены, производные фибриновой кислоты (клофибрат, гемфиброзил), ловастатин, правастатин, симвастатин, интерферон, кетоконазол (высокие дозы), неомицин, ниацин, празозин, пробукол, теразозин, тироксин.

Интерпретация:

  • Первичные гиперлипидемии, вторичные гиперлипидемии, гипотиреоз, нефротический синдром, дисглобулинемии, заболевания печени, порфирии, беременность, сахарный диабет, синдром Кушинга.
  • Гипо- и а-беталипопротеинемия, гипотиреоз, хронические анемии, некоторые гепатоцеллюлярные дисфункции, синдром Рейе, острый стресс, воспалительные заболевания суставов, хронические заболевания легких, миелома.

Сдать анализ: Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП)

Описание анализа:

Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) – химические соединения липидов (жиров) с белками, являющиеся ключевым переносчиком холестерина в организме.

Холестерин (с точки зрения ученых, верно говорить «холестерол», но этот термин встречается гораздо реже), критически важен для организма, так как включен в клеточные мембраны, процессы синтеза гормонов и выработки желчных кислот. Холестерин может быть эндогенным (производится печенью) или экзогенным (извлекается из пищи в процессе переваривания, особенно богата им молочная и мясная пища). Для покрытия потребностей организма достаточного эндогенного холестерина.

Холестерин нерастворим в воде, а потому транспортироваться кровью не может. Для перемещения по организму он встраивается в оболочку из белков аполипопротеинов – получающиеся липопротеиды водорастворимы и могут перемещаться с кровотоком.

Липопротеиды низкой плотности являются основным переносчиком холестерина в организме. Именно их называют «плохим» холестерином, потому что рост ЛПНП ведет к отложению на стенках артерий холестериновых бляшек. Ухудшение тока крови чревато развитием атеросклероза, ишемической болезни (и инфарктов), инсультов.

Показания к назначению
Основные врачи, назначающие исследование: терапевт, кардиолог, эндокринолог. Основные показания – подозрение на сердечно-сосудистые заболевания и контроль эффективности их лечения.
Уровень ЛПНП может измеряться у пациентов с нарушениями метаболизма, атеросклерозом, ишемической болезнью сердца (в рамках липидограммы). Кроме того, анализ может производиться в качестве скрининга (профилактического исследования) для следующих категорий пациентов:

  • мужчины старше 45 лет и женщины от 55 лет;
  • люди с перекосом рациона в сторону жиров животного происхождения;
  • пациентам с сахарным диабетом и другими обменными патологиями;
  • курильщикам и регулярно употребляющим алкоголь;
  • людям с избыточным весом на фоне слабой физической активности;
  • пациентам, у ближайших родственников которых был инфаркт в относительно раннем возрасте.

Значение результатов
Рост уровня липопротеидов низкой плотности в крови ведет к увеличению риску развития патологий сердечно-сосудистой системы, связанных с избыточным холестерином. Нормальным считается содержание ЛПНП в 0,01-3,37 ммоль/л.
Значения выше нормы могут быть вызваны холестазом (застоем желчи), циррозом печени, нефротическим синдромом и хронической почечной недостаточностью, недостаточностью функции щитовидной железы, сахарным диабетом, ожирением, алкоголизмом, злокачественными процессами в поджелудочной железе и простате.
Слишком низкие показатели ЛПНП не имеют клинического значения из-за того, что неспецифичны – они могут вызываться слишком большим количеством причин. Это могут быть, как наследственные факторы, так и гипертиреоз, болезни печени, опухоли, воспалительные процессы, ХОБЛ (хронической обструктивной болезнью легких) и пр.

Подготовка к обследованию
Анализ на ЛПНП сдают строго натощак. За полчаса до взятия крови нужно избегать стрессов, физических нагрузок и курения.

Материал для исследования: венозная кровь.

Метод исследования: колориметрический фотометрический метод.

Срок проведения: 1 рабочий день.

Липопротеиды крови при хирургической реваскуляризации миокарда | Щербакова

1. Чазов Е. И.

2. Оганов Р. Г., Масленникова Г. Я.Смертность от сердечно-сосудистых и других хронических неинфекционных заболеваний среди трудоспособного населения России. Кардиоваск. тер. профил. 2002; 3: 4—8.

3. Грацианский Н. А.Риск инфаркта миокарда определяется девятью хорошо известными (традиционными) факторами, причем одинаково во всем мире. Кардиология 2004; 10: 79—81.

4. Гланц С.Медико-биологическая статистика. М.: Практика; 1999.

5. Новые Европейские рекомендации по профилактике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Доказательная кардиология 2003; 2: 34—36.

6. Перова Н. В.Новые Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Кардиология 2004; 1: 76—82.

7. Кабалова Ж. Д., Котовская Ю. В., Головчиц Е. В.Оправдано ли достижение более низких целевых значений ХС ЛНП у больных высокого риска? Клинич. фармакология и терапия 2005; 14 (3): 20—26.

8. Назаренко Г. И, Кишкун А. А.Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина; 2002.

9. Константинова Е. В.Реологические свойства крови у больных ишемической болезнью сердца при различных формах дислипо-протеинемии. В кн.: Материалы Междунар. конф. по гемореологии. Ярославль; 2001. 73.

10. Cicha I., Suzuki J., Tateishi N. et al.Enhancement of red blood cell agre-gation by plasma triglycerides. Clin. Hemorheol. and Microcirculation 2001; 24 (4): 247—255.

11. ПероваН. В., ОзероваИ. Н., ПарамоноваН. В. исоавт.Фосфоли-пидный состав липопротеидов высокой плотности как отражение процессов липолиза богатых триглицеридами липопротеидов при гиперлипидемии. Бюл. экперим. биологии и медицины 2001; 131 (14): 382—385.

12. Титов В. Н.Клиническая биохимия и кардинальные вопросы патогенеза атеросклероза. Клинич. лаб. диагностика 2000; 1: 3—9.

13. Ross R.Aterosclerosis — an inflammatory disease. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 115—121.

14. Chui B., Viira E., Tucker B., Fong I.Chlamidia pneumoniae, cytomegalovirus and herpes simplex virus. Circulation 1997; 96: 2144—2148.

15. Gupta S., Leatham E. W., Carrington D. et al.Elevated chlamidia pneu-moniae antibodies, cardiovascular events and azithromycin in male survivors of myocardial infarction. Circulation 1997; 96: 404—407.

16. Климов А. Н., Никульчева Н. Г.Липиды, липопротеиды и атеросклероз. СПб.: Питер; 1995.

17. Осокчук С. С.Сравнительная характеристика изменений спектра жирных кислот липопротеидов высокой плотности больных аппендицитом мужчин разного возраста. Клинич. лаб. диагностика 2003; 8: 22—33.

Холестерол – липопротеины низкой плотности (ЛПНП): исследования в лаборатории KDLmed

Липопротеины низкой плотности – основные переносчики холестерола в организме. Холестерол, входящий в их состав, считается «вредным», так как при его избытке повышается риск появления в артериях бляшек, которые могут приводить к их закупорке и вызывать инфаркт или инсульт.

Синонимы русские

ЛПНП, липопротеины низкой плотности, ЛНП, ХС ЛПНП, холестерин липопротеинов низкой плотности, холестерол бета-липопротеидов, бета-липопротеины, бета-ЛП.

Синонимы английские

LDL, LDL-C, low-density lipoprotein cholesterol, Low density lipoprotein.

Метод исследования

Колориметрический фотометрический метод.

Единицы измерения

Ммоль/л (миллимоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  1. Не принимать пищу в течение 12 часов до сдачи крови.
  2. Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить в течение 30 минут перед исследованием.

Общая информация об исследовании

Холестерол – жироподобное вещество, жизненно необходимое организму. Он участвует в образовании клеточных мембран всех органов и тканей тела. На основе холестерола создаются гормоны, которые необходимы для развития организма и реализации функции воспроизведения. Из него образуются желчные кислоты, с помощью которых в кишечнике всасываются жиры.

Холестерол нерастворим в воде, поэтому для перемещения по организму он «упаковывается» в белковую оболочку, состоящую из аполипопротеинов. Получившийся комплекс (холестерол аполипопротеин) называется липопротеином. В крови циркулирует несколько типов липопротеинов, различающихся пропорциями входящих в их состав компонентов:

  • липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП),
  • липопротеины низкой плотности (ЛПНП),
  • липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

Холестерол ЛПНП считается «плохим», так как при его избытке в стенках сосудов возникают бляшки, которые могут ограничивать движение крови по сосуду, что грозит атеросклерозом и значительно повышает риск заболеваний сердца (ишемической болезни, инфаркта) и инсульта.

В печени производится достаточное для нужд организма количество холестерола, однако его часть поступает с пищей, в основном с жирным мясом и жирными молочными продуктами. Если у человека есть наследственная предрасположенность к повышению холестерола или он употребляет слишком много животных жиров, то уровень ЛПНП в крови может повыситься до опасных значений.

Для чего используется исследование?

  • Чтобы оценить вероятность атеросклероза и проблем с сердцем (это наиболее важный показатель риска развития ишемической болезни).
  • Для контроля за эффективностью диеты со сниженным количеством животных жиров.
  • Для наблюдения за уровнем липидов после применения препаратов, снижающих холестерол.

Когда назначается исследование?

Тест на ЛПНП обычно входит в состав липидограммы, которая также включает в себя определение общего холестерола, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП, триглицеридов и коэффициента атерогенности. Липидограмму могут назначать при плановых профилактических осмотрах или при увеличении концентрации общего холестерола, чтобы выяснить, за счет какой именно фракции он повышен.

Вообще, липидограмму рекомендуется делать всем людям старше 20 лет не реже одного раза в 5 лет, но в некоторых случаях даже чаще (несколько раз в год). Во-первых, если пациенту предписана диета с ограничением приема животных жиров и/или он принимает лекарства, снижающие уровень холестерола, – тогда проверяют, достигает ли он целевого уровня значений ЛПНП и общего холестерола и, соответственно, снижается ли у него риск сердечно-сосудистых заболеваний. И, во-вторых, если в жизни пациента присутствует один или несколько факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний:

  • курение,
  • определенный возраст (мужчины старше 45 лет, женщины старше 55),
  • повышенное артериальное давление (от 140/90 мм рт. ст.),
  • повышенный холестерол или сердечно-сосудистые заболевания у членов семьи (инфаркт или инсульт у ближайшего родственника мужского пола моложе 55 лет или женского моложе 65),
  • ишемическая болезнь сердца, перенесенный инфаркт сердечной мышцы или инсульт,
  • сахарный диабет,
  • избыточная масса тела,
  • злоупотребление алкоголем,
  • прием большого количества пищи, содержащей животные жиры,
  • низкая физическая активность.

Если у ребенка в семье были случаи повышенного холестерола или заболеваний сердца в молодом возрасте, то впервые липидограмму ему рекомендуется сдавать в возрасте от 2 до 10 лет.

Что означают результаты?

Референсные значения: 0 — 3,3 ммоль/л.

Понятие «норма» не вполне применимо по отношению к уровню ХС ЛПНП. У разных людей, в жизни которых присутствует разное количество факторов риска, нормальный уровень ХС ЛПНП будет свой. Исследование на ХС ЛПНП используется для определения риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, однако, чтобы точно определить его для какого-либо человека, необходимо учесть все факторы.

Повышение уровня ХС ЛПНП может быть результатом наследственной предрасположенности (семейной гиперхолестеролемии) или избыточного приема с пищей животных жиров. У большинства людей с повышенным холестеролом в той или иной мере задействованы оба фактора.

Уровень ХС ЛПНП можно оценить следующим образом:

  • меньше 2,6 ммоль/л – оптимальный,
  • 2,6-3,3 ммоль/л – близок к оптимальному,
  • 3,4-4,1 ммоль/л – погранично высокий,
  • 4,1-4,9 ммоль/л – высокий,
  • выше 4,9 ммоль/л – очень высокий.

Возможные причины повышения уровня ХС ЛПНП:

  • холестаз – застой желчи, который может быть вызван заболеванием печени (гепатитом, циррозом) или камнями в желчном пузыре,
  • хроническое воспаление почек, приводящее к нефротическому синдрому,
  • хроническая почечная недостаточность,
  • снижение функции щитовидной железы (гипотиреоз),
  • плохо вылеченный сахарный диабет,
  • алкоголизм,
  • ожирение,
  • рак простаты или поджелудочной железы.

Пониженный уровень ХС ЛПНП не используется в диагностике из-за низкой специфичности. Тем не менее его причинами могут быть:

  • наследственная гипохолестеролемия,
  • тяжелое заболевание печени,
  • онкологические заболевания костного мозга,
  • повышение функции щитовидной железы (гипертиреоз),
  • воспалительные заболевания суставов,
  • B12— или фолиеводефицитная анемия,
  • распространенные ожоги,
  • острые заболевания, острые инфекции,
  • хроническая обструктивная болезнь легких.

Что может влиять на результат?

Концентрация холестерола время от времени может изменяться, это нормально. Единичное измерение не всегда отражает обычный уровень, поэтому иногда может потребоваться пересдать анализ через 1-3 месяца.

Повышают уровень ХС ЛПОНП:

  • беременность (липидограмму следует делать по меньшей мере через 6 недель после рождения ребенка),
  • длительное голодание,
  • сдача крови стоя,
  • анаболические стероиды, андрогены, кортикостероиды,
  • курение,
  • прием пищи, содержащей животные жиры.

Снижают уровень ХС ЛПОНП:

  • нахождение в положении лежа,
  • аллопуринол, клофибрат, колхицин, противогрибковые препараты, статины, холестирамин, эритромицин, эстрогены,
  • интенсивная физическая нагрузка,
  • диета с низким содержанием холестерола и насыщенных жирных кислот и, напротив, высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот.

Важные замечания

  • Липидограмму необходимо сдавать, когда человек относительно здоров. После острого заболевания, инфаркта, хирургической операции следует подождать перед измерением холестерола как минимум 6 недель.
  • ЛПНП, как правило, рассчитывают по следующей формуле:  ХС ЛПНП = общий ХС – (ХС ЛПВП – ТГ (триглицериды)/2,2).
  • В США липиды измеряются в миллиграммах на децилитр, в России и в Европе – в миллимолях на литр. Пересчет осуществляется по формуле ХС (мг/дл) = ХС (ммоль/л) × 38,5 или ХС (ммоль/л) = ХС (мг/дл) х 0,0259.
  • ХС ЛПНП обычно рассчитывают, исходя из результатов других анализов, входящих в липидограмму: общего холестерола, ХС ЛПВП и триглицеридов – еще одного вида липидов, входящих в состав липопротеинов. Чаще достигается достаточно точный показатель, однако если уровень триглицеридов значительно повышен (> 10 ммоль/л) или перед сдачей анализа человек употребил много жирной пищи, результат может быть не вполне корректным. В этом случае ЛПНП измеряют напрямую.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Врач общей практики, терапевт, кардиолог.

Введение в липиды и липопротеины — Endotext

АННОТАЦИЯ

Холестерин и триглицериды нерастворимы в воде, поэтому эти липиды должны транспортироваться вместе с белками. Липопротеины представляют собой сложные частицы с центральным ядром, содержащим эфиры холестерина и триглицериды, окруженные свободным холестерином, фосфолипидами и аполипопротеинами, которые способствуют образованию и функционированию липопротеинов. Липопротеины плазмы можно разделить на семь классов в зависимости от размера, состава липидов и аполипопротеинов (хиломикроны, остатки хиломикронов, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПНП, ЛПВП и ЛП (а)).Остатки хиломикронов, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПНП и Лп (а) являются проатерогенными, в то время как ЛПВП являются антиатерогенными. Аполипопротеины выполняют четыре основные функции, в том числе 1) выполняют структурную роль, 2) действуют как лиганды для рецепторов липопротеинов, 3) направляют образование липопротеинов и 4) служат активаторами или ингибиторами ферментов, участвующих в метаболизме липопротеинов. Экзогенный липопротеиновый путь начинается с включения пищевых липидов в хиломикроны в кишечнике. В кровотоке триглицериды, содержащиеся в хиломикронах, метаболизируются в мышечной и жировой ткани липопротеинлипазой, высвобождающей свободные жирные кислоты, которые впоследствии метаболизируются мышечной и жировой тканью, и образуются остатки хиломикронов.Затем остатки хиломикронов поглощаются печенью. Путь эндогенного липопротеинирования начинается в печени с образования ЛПОНП. Триглицериды, содержащиеся в ЛПОНП, метаболизируются в мышцах и жировой ткани липопротеинлипазой, высвобождающей свободные жирные кислоты, и образуются ЛПНП. IDL далее метаболизируются в LDL, которые поглощаются рецептором LDL во многих тканях, включая печень, преобладающее место поглощения. Обратный транспорт холестерина начинается с образования зарождающихся ЛПВП печенью и кишечником.Эти маленькие частицы ЛПВП могут затем приобретать холестерин и фосфолипиды, которые выводятся из клеток, процесс, опосредованный ABCA1, приводящий к образованию зрелых ЛПВП. Зрелые ЛПВП могут приобретать дополнительный холестерин из клеток посредством ABCG1, SR-B1 или пассивной диффузии. Затем ЛПВП переносят холестерин в печень либо напрямую, взаимодействуя с печеночным SR-B1, либо опосредованно, перенося холестерин на ЛПОНП или ЛПНП, процесс, которому способствует CETP. Отток холестерина из макрофагов в ЛПВП играет важную роль в защите от развития атеросклероза.Для полного охвата всех смежных областей эндокринологии посетите наш БЕСПЛАТНЫЙ онлайн-текст WWW.ENDOTEXT.ORG.

ВВЕДЕНИЕ

Поскольку липиды, такие как холестерин и триглицериды, нерастворимы в воде, эти липиды должны транспортироваться в кровотоке вместе с белками (липопротеинами). Большие количества жирных кислот из пищи должны транспортироваться в виде триглицеридов, чтобы избежать токсичности. Эти липопротеины играют ключевую роль в абсорбции и транспорте пищевых липидов тонкой кишкой, в транспорте липидов из печени в периферические ткани и в транспорте липидов из периферических тканей в печень и кишечник (обратный транспорт холестерина).Вторичная функция заключается в транспортировке токсичных чужеродных гидрофобных и амфипатических соединений, таких как бактериальный эндотоксин, из областей инвазии и инфекции (1).

СТРУКТУРА ЛИПОПРОТЕИНОВ (2)

Липопротеины представляют собой сложные частицы, которые имеют центральную гидрофобную сердцевину из неполярных липидов, в первую очередь сложных эфиров холестерина и триглицеридов. Это гидрофобное ядро ​​окружено гидрофильной мембраной, состоящей из фосфолипидов, свободного холестерина и аполипопротеинов. Липопротеины плазмы делятся на семь классов в зависимости от размера, состава липидов и аполипопротеинов (и ).

Рисунок 1.

Структура липопротеина (рисунок модифицирована из биохимии 39: 9763, 2000)

Таблица 1.

Вид в собственном окне

Липопротеин Плотность (г / мл) Размер (нм ) Основные липиды крупных апопротеинов
Чиломикроны <0,930 75-1200 триглицеридов APO B-48, APO C, APO E, APO A-I, A-II, A- IV
Остатки хиломикронов 0.930- 1.006 30-80 30-80 триглицеридов холестерин APO B-48, APO E
VLDL 0.930-1006 30-80 триглицеридов APO B-100, APO E, APO C
IDL
IDL 1.006- 1.019 25-35 Триглицериды Холестерин APO B-100, APO E, APO C
LDL 1.019- 1,063 18-25 Холестерин Апо В-100
HDL 1.063- 1.210 5-12 5-12 холестерин фосфолипидов APO A-I, APO A-II, APO C, APO E
LP (A) 1.055- 1.085 ~ 30 холестерин APO B-100, Apo (a)

Рисунок 2:

Классы липопротеинов (рисунок изменен из Advances Protein Chemistry 45:303, 1994) которые участвуют в транспорте пищевых триглицеридов и холестерина в периферические ткани и печень.Эти частицы содержат аполипопротеины A-I, A-II, A-IV, A-V, B-48, C-II, C-III и E. Apo B-48 является основным структурным белком, и каждая частица хиломикрона содержит один Apo B-48. молекула. Размер хиломикронов варьируется в зависимости от количества проглоченного жира. Пища с высоким содержанием жира приводит к образованию крупных частиц хиломикронов из-за повышенного количества транспортируемых триглицеридов, тогда как в состоянии голодания частицы хиломикронов являются маленькими, несущими уменьшенное количество триглицеридов.

Остатки хиломикронов

Удаление триглицеридов из хиломикронов периферическими тканями приводит к образованию более мелких частиц, называемых остатками хиломикронов. По сравнению с хиломикронами эти частицы обогащены холестерином и являются проатерогенными.

Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)

Эти частицы вырабатываются печенью и богаты триглицеридами. Они содержат аполипопротеины B-100, C-I, C-II, C-III и E. Apo B-100 является основным структурным белком, и каждая частица ЛПОНП содержит одну молекулу Apo B-100.Подобно хиломикронам, размер частиц ЛПОНП может варьироваться в зависимости от количества триглицеридов, находящихся в частице. Когда продукция триглицеридов в печени увеличивается, секретируемые частицы ЛПОНП становятся большими. Однако частицы ЛПОНП меньше хиломикронов.

Липопротеины низкой плотности (LDL)

Эти частицы получены из частиц VLDL и IDL, и они дополнительно обогащены холестерином. ЛПНП переносят большую часть холестерина, который находится в циркуляции.Преобладающим аполипопротеином является В-100, и каждая частица ЛПНП содержит одну молекулу Аро В-100. ЛПНП состоит из спектра частиц, различающихся по размеру и плотности. Обилие мелких плотных частиц ЛПНП наблюдается при гипертриглицеридемии, низком уровне ЛПВП, ожирении, диабете 2 типа (т.е. у пациентов с метаболическим синдромом) и инфекционно-воспалительных состояниях. Эти маленькие плотные частицы ЛПНП считаются более проатерогенными, чем крупные частицы ЛПНП по ряду причин.Небольшие плотные частицы ЛПНП имеют пониженное сродство к рецептору ЛПНП, что приводит к увеличению времени удержания в кровотоке. Кроме того, они легче проникают в артериальную стенку и более активно связываются с внутриартериальными протеогликанами, что удерживает их в артериальной стенке. Наконец, небольшие плотные частицы ЛПНП более восприимчивы к окислению, что может привести к повышенному поглощению макрофагами.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)

Эти частицы играют важную роль в обратном транспорте холестерина из периферических тканей в печень, что является одним из потенциальных механизмов, посредством которых ЛПВП могут оказывать антиатерогенное действие.Кроме того, частицы ЛПВП обладают антиоксидантными, противовоспалительными, антитромботическими и антиапоптотическими свойствами, что также может способствовать их способности ингибировать атеросклероз. Частицы ЛПВП обогащены холестерином и фосфолипидами. С этими частицами связаны аполипопротеины A-I, A-II, A-IV, C-I, C-II, C-III и E. Apo A-I является основным структурным белком, и каждая частица ЛПВП может содержать несколько молекул Apo A-I. Частицы ЛПВП очень неоднородны и могут быть классифицированы по плотности, размеру, заряду или составу аполипопротеинов (4).

Таблица 2.

Вид в собственном окне

3 Градиентное ультрацентрифугирование плотности

3 Ядерный магнитный резонанс

3 Градиентный гель электрофорез

Типы классификации Типы HDL
HDL 2 , HDL HDL 3 , очень высокая плотность HDL
Большой, средний и маленький
HDL 2A, 2B, 3A, 3B, 3C
2-мерный гель электрофорез Pre-Beta 1 и 2, альфа 1, 2, 3, 4
Аполипопротеиновый состав А-I частицы, А-I: частицы А-II, А-I: частицы Е

Липопротеин (а) (Lp15 Lp (а)) 9000 (а) представляет собой частицу ЛПНП, которая имеет аполипопротеин (а), присоединенный к Аро В-100 посредством дисульфидной связи.Эта частица является проатерогенной. Физиологическая функция этого липопротеина неизвестна.

АПОЛИПОПРОТЕИНЫ (3,4)

Аполипопротеины выполняют четыре основные функции, в том числе 1) выполняют структурную роль, 2) действуют как лиганды для липопротеиновых рецепторов, 3) направляют образование липопротеинов и 4) служат активаторами или ингибиторами ферментов участвует в метаболизме липопротеинов (). Таким образом, аполипопротеины играют решающую роль в метаболизме липопротеинов.

Апопротеин А-I

Апо А-I синтезируется в печени и кишечнике и является основным структурным белком ЛПВП, на долю которого приходится примерно 70% белка ЛПВП.Он также играет роль во взаимодействии ЛПВП с АТФ-связывающим кассетным белком A1 (ABCA1), ABCG1 и рецептором-мусорщиком класса B I типа (SR-B1). Apo A-I является активатором лецитина: холестеринацилтрансферазой (LCAT), ферментом, который превращает свободный холестерин в эфир холестерина. Высокий уровень Apo A-I связан со сниженным риском атеросклероза.

Аполипопротеин А-II

Апо А-II синтезируется в печени и является вторым наиболее распространенным белком ЛПВП, на долю которого приходится примерно 20% белка ЛПВП.Роль Apo A-II в метаболизме липидов неясна. Аро A-II является сильным предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Аполипопротеин А-IV (5)

Апо А-IV синтезируется в кишечнике при всасывании жира. Аро A-IV связан с хиломикронами и липопротеинами высокой плотности, но также обнаружен во фракции, свободной от липопротеинов. Его точная роль в метаболизме липопротеинов еще предстоит определить, но исследования предполагают роль Аро A-IV в регулировании приема пищи.

Аполипопротеин A-V (6)

Апо A-V синтезируется в печени и связывается с липопротеинами, богатыми триглицеридами.Он является активатором липолиза, опосредованного ЛПЛ, и поэтому играет важную роль в метаболизме липопротеинов, богатых триглицеридами.

Апопротеин В-48

Апо В-48 синтезируется в кишечнике и является основным структурным белком хиломикронов и остатков хиломикронов. На каждую частицу хиломикрона приходится одна молекула апо В-48. Существует единственный ген аполипопротеина В, который экспрессируется как в печени, так и в кишечнике. Кишечник экспрессирует белок, который примерно в ½ размера печени из-за редактирования мРНК.Редактирующий комплекс апобек-1 экспрессируется в кишечнике и редактирует специфический цитидин на урацил в мРНК апо В в кишечнике, создавая стоп-кодон, что приводит к прекращению трансляции белка и более короткому апо В (Аро В-48). . Примечательно, что Аро В-48 не распознается рецептором ЛПНП.

Аполипопротеин B-100

Аро B-100 синтезируется в печени и является основным структурным компонентом ЛПОНП, ЛПНП и ЛПНП. На одну частицу ЛПОНП, ИДЛ и ЛПНП приходится одна молекула Аро В-100.Аро В-100 является лигандом рецептора ЛПНП и поэтому играет важную роль в клиренсе липопротеиновых частиц. Высокий уровень Аро В-100 связан с повышенным риском атеросклероза.

Аполипопротеин С (7,8)

Аполипопротеины С синтезируются в основном в печени и свободно обмениваются между липопротеиновыми частицами, поэтому обнаруживаются в ассоциации с хиломикронами, ЛПОНП и ЛПВП.

Apo C-II является кофактором липопротеинлипазы (LPL) и, таким образом, стимулирует гидролиз триглицеридов (7).Мутации с потерей функции в Apo C-II приводят к выраженной гипертриглицеридемии из-за неспособности метаболизировать липопротеины, богатые триглицеридами.

Apo C-III является ингибитором LPL (9). Кроме того, Apo C-III ингибирует взаимодействие липопротеинов, богатых триглицеридами, с их рецепторами. Недавние исследования показали, что мутации потери функции в Apo C-III приводят к снижению уровня триглицеридов в сыворотке и снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Интересно, что ингибирование экспрессии Apo C-III приводит к снижению уровней триглицеридов в сыворотке даже у пациентов с дефицитом липопротеинлипазы, что указывает на то, что способность Apo C-III модулировать уровни триглицеридов в сыворотке не зависит исключительно от регуляции активности липопротеинлипазы.

Аполипопротеин Е (10)

Аполипопротеин Е синтезируется во многих тканях, но печень и кишечник являются основным источником циркулирующего АпоЕ. подгруппа частиц ЛПВП. Существует три распространенных генетических варианта Apo E (Apo E2, E3 и E4). ApoE2 отличается от наиболее распространенной изоформы, Apo E3, заменой одной аминокислоты, где цистеин заменяет аргинин в остатке 158.Аро Е4 отличается от Аро Е3 остатком 112, где аргинин заменяет цистеин. Аро Е3 и Е4 являются лигандами для рецептора ЛПНП, в то время как Аро Е2 плохо распознается рецептором ЛПНП. У пациентов, гомозиготных по Аро Е2, может развиться семейная дисбеталипопротеинемия. Аро Е4 связан с повышенным риском болезни Альцгеймера и повышенным риском атеросклероза.

Аполипопротеин (а) (11)

Апо (а) синтезируется в печени. Этот белок является гомологом плазминогена, и его молекулярная масса варьирует от 300 000 до 800 000.Он присоединен к Apo B-100 через дисульфидную связь. Высокий уровень Аро (а) связан с повышенным риском атеросклероза. Аро (а) является ингибитором фибринолиза и может также усиливать поглощение липопротеинов макрофагами, что может увеличить риск атеросклероза. Физиологическая функция Аро (а) неизвестна. Интересно, что этот аполипопротеин обнаружен у приматов, но не у других видов.

Таблица 3.

Вид в собственном окне

7 APO A-I 9009 17 000 7 APO A-IV 9009 39 000 9002 39 000 7 APO B-100 7 APO C-I 9 8 800 7 APO C-III 9 34 000 61]
8.
Ramms B, Gordts P. Аполипопротеин C-III в метаболизме липопротеинов, богатых триглицеридами. Карр Опин Липидол. 2018;29:171–179. [Pubmed: 29547399]
9.
9.
10.
10.
11.
11.
12.
12.
13.
Goldstein JL, Дебас-Бойд РА, Браун МС.Белковые сенсоры для мембранных стеролов. Клетка. 2006; 124:35–46. [PubMed: 16413480]
14.
van de Sluis B, Wijers M, Herz J. Новости о молекулярной регуляции и функции печеночного рецептора липопротеинов низкой плотности и белка, связанного с LDLR 1. Curr Opin Lipidol. 2017; 28: 241–247. [Бесплатная статья PMC: PMC5482905] [PubMed: 28301372]
15.
Trigatti BL. СР. -B1 и PDZK1: партнеры в регуляции ЛПВП. Карр Опин Липидол. 2017;28:201–208. [PubMed: 28134663]
16.
17.
Балдан А., Тарр П., Ли Р., Эдвардс П.А. АТФ-связывающий кассетный переносчик G1 и липидный гомеостаз. Карр Опин Липидол. 2006; 17: 227–232. [PubMed: 16680026]
18.
Кидамби С., Патель С.Б. Транспортеры холестерина и нехолестериновых стеролов: ABCG5, ABCG8 и NPC1L1: обзор. Ксенобиотика. 2008; 38:1119–1139. [PubMed: 18668442]
19.
Olivecrona G. Роль липопротеинлипазы в метаболизме липидов. Карр Опин Липидол. 2016; 27: 233–241.[PubMed: 27031275]
20.
Кобаяши Дж., Мияшита К., Накадзима К., Мабучи Х. Печеночная липаза: всесторонний взгляд на ее роль в липидах плазмы и метаболизме липопротеинов. J Атеросклеротический тромб. 2015;22:1001–1011. [PubMed: 26194979]
21.
Yasuda T, Ishida T, Rader DJ. Обновленная информация о роли эндотелиальной липазы в метаболизме липопротеинов высокой плотности, обратном транспорте холестерина и атеросклерозе. Circ J. 2010; 74: 2263–2270. [PubMed: 20962428]
22.
Оссоли А., Симонелли С., Витали С., Франческини Г., Калабрези Л. Роль LCAT в развитии атеросклероза. J Атеросклеротический тромб. 2016;23:119–127. [PubMed: 26607351]
23.
24.
25.
Д’Акуила Т., Хунг Ю.Х., Каррейро А., Бухман К.К. Недавние открытия в области поглощения пищевого жира: присутствие, синтез и метаболизм цитоплазматических липидных капель в энтероцитах. Биохим Биофиз Акта. 2016; 1861: 730–747. [Бесплатная статья PMC: PMC5503208] [PubMed: 27108063]
26.
27.
Киндел Т., Ли Д.М., Цо П. Механизм образования и секреции хиломикронов. Дополнение Атеросклера. 2010; 11:11–16. [PubMed: 20493784]
28.
Dallinga-Thie GM, Franssen R, Mooij HL, Visser ME, Hassing HC, Peelman F, Kastelein JJ, Peterfy M, Nieuwdorp M. Новый взгляд на метаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами: новый игроки, новое понимание. Атеросклероз. 2010; 211:1–8. [Бесплатная статья PMC: PMC3

4] [PubMed: 20117784]

29.
Dijk W, Kersten S. Регуляция метаболизма липидов ангиопоэтиноподобными белками. Карр Опин Липидол. 2016; 27: 249–256. [PubMed: 27023631]
30.
31.
32.
33.
Hoopers JR, Burnets JR, 9052 Современные аспекты биологии и терапевтической регуляции микросомального белка-переносчика триглицеридов. Цирк Рез. 2015;116:193–205. [PubMed: 25552696]
34.
35.
36.
37.
38.
Розенсон Р.С., Брюер Х.Б. мл., Дэвидсон В.С., Файад, Х.С. , Remaley AT, Rothblat GH, Tall AR, Yvan-Charvet L. Отток холестерина и атерозащита: продвижение концепции обратного транспорта холестерина. Тираж. 2012; 125:1905–1919. [Бесплатная статья PMC: PMC4159082] [PubMed: 22508840]
39.
40.
Zhao Y, Van Berkel TJ, Van Eck M. Относительная роль различных путей оттока в чистом оттоке холестерина из пенистых клеток макрофагов при атеросклеротических поражениях. Карр Опин Липидол. 2010;21:441–453. [PubMed: 20683325]
41.
Lee-Rueckert M, Escola-Gil JC, Kovanen PT. Функциональность ЛПВП в обратном транспорте холестерина — Проблемы перевода данных, полученных на моделях мышей, на болезни человека. Биохим Биофиз Акта. 2016; 1861: 566–583. [PubMed: 26968096]
42.
Высокий AR. Пути оттока холестерина и другие потенциальные механизмы, участвующие в атерозащитном эффекте липопротеинов высокой плотности. J Интерн Мед. 2008; 263: 256–273. [PubMed: 18271871]
43.
Siddiqi HK, Kiss D, Rader D. Холестерин ЛПВП и сердечно-сосудистые заболевания: переосмысление нашего подхода. Карр Опин Кардиол. 2015; 30: 536–542. [Pubmed: 261]
44.
44.
44.
45.
45.
46.

Введение в липиды и липопротеины — эндотекстки

Аннотация

Холестерин и триглицериды неразрешимы в воде и поэтому эти липиды должны транспортироваться вместе с белками.Липопротеины представляют собой сложные частицы с центральным ядром, содержащим эфиры холестерина и триглицериды, окруженные свободным холестерином, фосфолипидами и аполипопротеинами, которые способствуют образованию и функционированию липопротеинов. Липопротеины плазмы можно разделить на семь классов в зависимости от размера, состава липидов и аполипопротеинов (хиломикроны, остатки хиломикронов, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПНП, ЛПВП и ЛП (а)). Остатки хиломикронов, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПНП и Лп (а) являются проатерогенными, в то время как ЛПВП являются антиатерогенными.Аполипопротеины выполняют четыре основные функции, в том числе 1) выполняют структурную роль, 2) действуют как лиганды для рецепторов липопротеинов, 3) направляют образование липопротеинов и 4) служат активаторами или ингибиторами ферментов, участвующих в метаболизме липопротеинов. Экзогенный липопротеиновый путь начинается с включения пищевых липидов в хиломикроны в кишечнике. В кровотоке триглицериды, содержащиеся в хиломикронах, метаболизируются в мышечной и жировой ткани липопротеинлипазой, высвобождающей свободные жирные кислоты, которые впоследствии метаболизируются мышечной и жировой тканью, и образуются остатки хиломикронов.Затем остатки хиломикронов поглощаются печенью. Путь эндогенного липопротеинирования начинается в печени с образования ЛПОНП. Триглицериды, содержащиеся в ЛПОНП, метаболизируются в мышцах и жировой ткани липопротеинлипазой, высвобождающей свободные жирные кислоты, и образуются ЛПНП. IDL далее метаболизируются в LDL, которые поглощаются рецептором LDL во многих тканях, включая печень, преобладающее место поглощения. Обратный транспорт холестерина начинается с образования зарождающихся ЛПВП печенью и кишечником.Эти маленькие частицы ЛПВП могут затем приобретать холестерин и фосфолипиды, которые выводятся из клеток, процесс, опосредованный ABCA1, приводящий к образованию зрелых ЛПВП. Зрелые ЛПВП могут приобретать дополнительный холестерин из клеток посредством ABCG1, SR-B1 или пассивной диффузии. Затем ЛПВП переносят холестерин в печень либо напрямую, взаимодействуя с печеночным SR-B1, либо опосредованно, перенося холестерин на ЛПОНП или ЛПНП, процесс, которому способствует CETP. Отток холестерина из макрофагов в ЛПВП играет важную роль в защите от развития атеросклероза.Для полного охвата всех смежных областей эндокринологии посетите наш БЕСПЛАТНЫЙ онлайн-текст WWW.ENDOTEXT.ORG.

ВВЕДЕНИЕ

Поскольку липиды, такие как холестерин и триглицериды, нерастворимы в воде, эти липиды должны транспортироваться в кровотоке вместе с белками (липопротеинами). Большие количества жирных кислот из пищи должны транспортироваться в виде триглицеридов, чтобы избежать токсичности. Эти липопротеины играют ключевую роль в абсорбции и транспорте пищевых липидов тонкой кишкой, в транспорте липидов из печени в периферические ткани и в транспорте липидов из периферических тканей в печень и кишечник (обратный транспорт холестерина).Вторичная функция заключается в транспортировке токсичных чужеродных гидрофобных и амфипатических соединений, таких как бактериальный эндотоксин, из областей инвазии и инфекции (1).

СТРУКТУРА ЛИПОПРОТЕИНОВ (2)

Липопротеины представляют собой сложные частицы, которые имеют центральную гидрофобную сердцевину из неполярных липидов, в первую очередь сложных эфиров холестерина и триглицеридов. Это гидрофобное ядро ​​окружено гидрофильной мембраной, состоящей из фосфолипидов, свободного холестерина и аполипопротеинов. Липопротеины плазмы делятся на семь классов в зависимости от размера, состава липидов и аполипопротеинов (и ).

Рисунок 1.

Структура липопротеина (рисунок модифицирована из биохимии 39: 9763, 2000)

Таблица 1.

Вид в собственном окне

APOLiPOrotein MW MW Ассоциация липопротеинов
28 000 Liver, кишечник HDL , Чиломикроны Структурный белок для ЛПВП, активирует LCAT
Liver , ChyloMicrons Структурный белок для HDL, активирует печеночную липазу
45 000 кишечник HDL, ChyloMicrons 5 Неизвестный
1 Liver 5 продвигает LPL 5. Кишечник Хиломикроны Структурный белок для хим. LOMICRONS
512 000 Liver VLDL, IDL, LDL, LP (A) 5 Струкционный белок, лиганд для рецептора LDL
6 600 печень 3 Чиломикроны, VLDL, HDL активирует LCAT
Liver 1 ChyloMicrons, VLDL, HDL 5 C-III для LPL
8 800 Liver Чиломикроны, VLDL, HDL ингибирует LPL и поглощение липопротеинов
1 Livnants Liver 1, IDL, IDL, HDL LIGAND для рецептора LDL
APO (A) 250,000- 800,00 Печень Lp (a) Ингибирует активацию плазминогена TERS

Существует несколько рецепторов и транспортеров, которые играют решающую роль в метаболизме липопротеинов.

Рецептор ЛПНП (12)

Рецептор ЛПНП присутствует в печени и большинстве других тканей. Он распознает Apo B-100 и Apo E и, следовательно, опосредует поглощение LDL, остатков хиломикронов и IDL, что происходит посредством эндоцитоза (11). После интернализации липопротеиновая частица расщепляется в лизосомах и высвобождается холестерин. Доставка холестерина в клетку снижает активность HMGCoA-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерина, и экспрессию рецепторов ЛПНП.Рецепторы ЛПНП в печени играют важную роль в определении уровней ЛПНП в плазме (небольшое количество рецепторов связано с высокими уровнями ЛПНП в плазме, в то время как большое количество рецепторов ЛПНП в печени связано с низкими уровнями ЛПНП в плазме). Количество рецепторов ЛПНП регулируется содержанием холестерина в клетке (13). Когда уровни клеточного холестерина снижаются, транскрипционный фактор SREBP транспортируется из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи, где протеазы расщепляют и активируют SREBP, который затем мигрирует в ядро ​​и стимулирует экспрессию рецепторов ЛПНП (12).И наоборот, когда уровни клеточного холестерина высоки, SREBP остается в эндоплазматическом ретикулуме в неактивной форме, а экспрессия рецепторов ЛПНП низкая. Как обсуждалось позже, PCSK9 регулирует скорость деградации рецепторов ЛПНП.

Рисунок 3.

Путь рецептора ЛПНП (рисунок изменен из Ежегодного обзора биохимии 46: 897, 1977)

Рецептор-мусорщик класса B B1 (SR-B1) (15)

SR-B1 экспрессируется в печени, надпочечниках, яичниках, яичках, макрофагах и других клетках.В печени и клетках, продуцирующих стероиды, он опосредует избирательное поглощение сложных эфиров холестерина из частиц ЛПВП. В макрофагах и других клетках он способствует оттоку холестерина из клетки к частицам ЛПВП.

Транспортер АТФ-связывающей кассеты A1 (ABCA1) (16)

ABCA1 экспрессируется во многих клетках, включая гепатоциты, энтероциты и макрофаги. Он опосредует транспорт холестерина и фосфолипидов из клетки в бедные липидами частицы ЛПВП (пре-бета-ЛПВП).

АТФ-связывающий кассетный транспортер G1 (ABCG1) (17)

ABCG1 экспрессируется во многих различных типах клеток и опосредует отток холестерина из клетки в частицы ЛПВП.

АТФ-связывающие переносчики кассет G5 и G8 (ABCG5/ABCG8) (18)

ABCG5 и ABCG8 экспрессируются в печени и кишечнике и образуют гетеродимер. В кишечнике эти переносчики опосредуют перемещение растительных стеролов и холестерина из энтероцитов в просвет кишечника, тем самым уменьшая их всасывание и ограничивая поглощение пищевых растительных стеролов. В печени эти переносчики играют роль в перемещении холестерина и растительных стеролов в желчь, способствуя выведению растительных стеролов.

Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) (18)

NPC1L1 экспрессируется в кишечнике и опосредует поглощение холестерина и растительных стеролов из просвета кишечника в энтероцит.

ФЕРМЕНТЫ И ТРАНСФЕРНЫЕ БЕЛКИ, УЧАСТВУЮЩИЕ В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ

Существует несколько ферментов и транспортных белков, которые играют ключевую роль в метаболизме липопротеинов.

Липопротеинлипаза (ЛПЛ) (19)

ЛПЛ синтезируется в мышцах, сердце и жировой ткани, затем секретируется и прикрепляется к эндотелию соседних кровеносных капилляров.Этот фермент гидролизует триглицериды, содержащиеся в хиломикронах и ЛПОНП, до жирных кислот, которые могут поглощаться клетками. Катаболизм триглицеридов приводит к превращению хиломикронов в остатки хиломикронов и ЛПОНП в ЛПНП. Этот фермент требует Apo C-II в качестве кофактора. Apo A-V также играет ключевую роль в активации этого фермента. Напротив, Apo C-III и Apo A-II ингибируют активность LPL. Инсулин стимулирует экспрессию LPL, а активность LPL снижается у пациентов с плохо контролируемым диабетом, что может нарушать метаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами, что приводит к гипертриглицеридемии.

Печеночная липаза (20)

Печеночная липаза локализуется на синусоидальной поверхности клеток печени. Он опосредует гидролиз триглицеридов и фосфолипидов в ЛПНП и ЛПНП, что приводит к более мелким частицам (ИДЛ преобразуется в ЛПНП; ЛПНП превращается из больших ЛПНП в малые ЛПНП). Он также опосредует гидролиз триглицеридов и фосфолипидов в ЛПВП, что приводит к образованию более мелких частиц ЛПВП.

Эндотелиальная липаза (21)

Эта липаза играет важную роль в гидролизе фосфолипидов ЛПВП.

Лецитин: холестеринацилтрансфераза (LCAT) (22)

LCAT вырабатывается в печени. В плазме он катализирует синтез эфиров холестерина в ЛПВП, способствуя переносу жирной кислоты из положения 2 лецитина в холестерин. Это обеспечивает перенос холестерина с поверхности частицы ЛПВП (свободный холестерин) в сердцевину частицы ЛПВП (эфир холестерина), что способствует дальнейшему поглощению свободного холестерина частицами ЛПВП за счет снижения концентрации холестерина на поверхности. поверхность HDL.

Белок-переносчик эфиров холестерина (CETP) (23)

Этот белок синтезируется в печени и в плазме опосредует перенос эфиров холестерина с ЛПВП на ЛПОНП, хиломикроны и ЛПНП, а также перенос триглицеридов с ЛПОНП и хиломикронов на ЛПВП. Ингибирование активности CETP приводит к увеличению холестерина ЛПВП и снижению холестерина ЛПНП.

ПУТЬ ЭКЗОГЕННЫХ ЛПОПРОТЕИНОВ (ХИЛОМИКРОНЫ)

Рисунок 5.

Путь экзогенных липопротеинов

Всасывание жира (24-27)

Путь экзогенных липопротеинов начинается в кишечнике.Пищевые триглицериды (примерно 100 г в день) гидролизуются кишечными липазами до свободных жирных кислот и моноацилглицерина и эмульгируются с желчными кислотами, холестерином, растительными стеролами и жирорастворимыми витаминами с образованием мицелл. В то время как жирные кислоты в кишечнике в основном поступают с пищей, холестерин в просвете кишечника в основном поступает из желчи (приблизительно 800-1200 мг холестерина из желчи против 300-500 мг из пищи). На растительные стеролы приходится примерно 25% потребляемых с пищей стеролов (примерно 100-150 мг/день).Холестерин, растительные стеролы, жирные кислоты, моноацилглицерин и жирорастворимые витамины, содержащиеся в мицеллах, затем транспортируются в клетки кишечника. Поглощение холестерина и растительных стеролов из просвета кишечника в клетки кишечника облегчается переносчиком стеролов, белком Niemann-Pick C1-подобным 1 (NPC1L1) (4). Эзетимиб, препарат, ингибирующий поглощение кишечного холестерина и растительных стеролов, связывается с NPC1L1 и ингибирует его активность. Попав в кишечную клетку, холестерин и растительные стеролы могут транспортироваться обратно в просвет кишечника, процесс, опосредованный ABCG5 и ABCG8, или превращаться в сложные эфиры стеролов с помощью ацил-КоА-холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ), которая присоединяет жирную кислоту к стерол.По сравнению с холестерином растительные стеролы являются плохими субстратами для АСАТ, и поэтому образование эфиров растительных стеролов происходит не так эффективно, как образование эфиров холестерина. У людей всасывается <5% пищевых растительных стеролов, а подавляющее большинство транспортируется из клеток кишечника, процесс, опосредованный ABCG5 и ABCG8, которые очень эффективно выводят растительные стеролы из клеток кишечника в просвет кишечника. Пациенты с ситостеролемией имеют мутации либо в ABCG5, либо в ABCG8, и чистая абсорбция пищевых растительных стеролов повышена (20-30% абсорбированных по сравнению с< 5% у нормальных субъектов). Таким образом, ABCG5 и ABCG8 вместе с ACAT служат «привратниками» и блокируют поглощение растительных стеролов и, вероятно, также играют важную роль в определении эффективности абсорбции холестерина (люди обычно поглощают примерно 50% пищевого холестерина в диапазоне 25–25%). 75%).

Рисунок 6.

Клетки кишечника и метаболизм стеролов

Путь всасывания свободных жирных кислот изучен недостаточно, но вполне вероятно, что роль играют как пассивная диффузия, так и специфические переносчики.Транспортер жирных кислот CD36 сильно экспрессируется в проксимальной трети кишечника и локализуется в ворсинках. Хотя этот транспортер, вероятно, играет роль в поглощении жирных кислот клетками кишечника, он не является существенным, поскольку у людей и мышей с дефицитом этого белка не наблюдается мальабсорбции жиров. Однако у мышей с дефицитом CD36 наблюдается сдвиг всасывания липидов в дистальный отдел кишечника, что указывает на пути, которые могут компенсировать отсутствие CD36. Транспортный белок жирных кислот 4 (FATP4) также сильно экспрессируется в кишечнике.Однако мыши с дефицитом FATP4 не имеют нарушений всасывания жира. Пути, по которым моноацилглицеролы поглощаются клетками кишечника, еще предстоит определить.

Образование хиломикронов (24,27)

Поглощенные жирные кислоты и моноацилглицерины используются для синтеза триглицеридов. Ключевыми ферментами, необходимыми для синтеза триглицеридов, являются моноацилглицеролацилтрансфераза (MGAT) и диацилглицеринтрансфераза (DGAT). MGAT катализирует присоединение жирной кислоты к моноацилглицерину, тогда как DGAT катализирует присоединение жирной кислоты к диацилглицерину, что приводит к образованию триглицеридов.Как отмечалось выше, большая часть холестерина, всасываемого кишечником, этерифицируется в сложные эфиры холестерина с помощью АСАТ. Триглицериды и сложные эфиры холестерина упакованы в хиломикроны в эндоплазматическом ретикулуме. Размер и состав хиломикронов, образующихся в кишечнике, зависят от количества проглоченного и абсорбированного кишечником жира и типа абсорбированного жира. Повышенное поглощение жира приводит к увеличению хиломикронов. Образование хиломикронов в эндоплазматическом ретикулуме требует синтеза Аро В-48 кишечной клеткой.Белок-переносчик микросомальных триглицеридов (MTP) необходим для перемещения липидов из эндоплазматического ретикулума к Apo B-48. Отсутствие MTP приводит к неспособности образовывать хиломикроны (абеталипопротеинемия). Ломитапид ингибирует функцию MTP и используется для лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

ПУТЬ ЭНДОГЕННОГО ЛИПОППРОТЕИНА (ЛПОНП И ЛПНП)

Рисунок 7.

Путь эндогенного липопротеина

Образование ЛПОНП (32,33)

В печени триглицериды и сложные эфиры холестерина переходят в плазму -100.Как и в кишечнике, этот перенос опосредован MTP. Доступность триглицеридов является основным фактором, определяющим скорость синтеза ЛПОНП. Если поступление триглицеридов ограничено, вновь синтезированный Аро В быстро расщепляется. Таким образом, в отличие от многих белков, скорость синтеза Аро В-100 не является основным фактором, определяющим скорость секреции. Скорее, количество доступного липида определяет, расщепляется или секретируется Аро В-100. MTP необходим для раннего добавления липидов к частицам Apo B-100, но дополнительные липиды добавляются путями, которые не требуют MTP.Мутации с потерей функции либо в Apo B-100, либо в MTP приводят к неспособности продуцировать ЛПОНП и заметному снижению уровней триглицеридов и холестерина в плазме (семейная гипобеталипопротеинемия или абеталипопротеинемия). Точный путь, по которому вновь синтезированные частицы ЛПОНП секретируются из гепатоцитов в кровоток, не установлен.

Рисунок 8.

Формирование ЛПВП

Для получения зрелых частиц ЛПВП требуется несколько этапов. На первом этапе происходит синтез основного структурного белка, содержащегося в ЛПВП, Аро A-I.Апо А-I синтезируется преимущественно печенью и кишечником. После секреции Apo A-I он приобретает холестерин и фосфолипиды, которые выводятся из гепатоцитов и энтероцитов. Отток холестерина и фосфолипидов к вновь синтезированному Apo A-I (пре-бета-ЛПВП) облегчается ABCA1. Пациенты с мутациями потери функции в ABCA1 (болезнь Танжера) не в состоянии липидировать вновь секретируемый Apo A-I, что приводит к быстрому катаболизму Apo A-I и очень низким уровням ЛПВП. Используя мышей с направленным нокаутом ABCA1, было показано, что уровни холестерина ЛПВП снижаются на 80% у мышей с отсутствием ABCA1 в печени и на 30% у мышей с отсутствием ABCA1 в кишечнике.В то время как первоначально холестерин и фосфолипиды получают из печени и кишечника, ЛПВП также получают липиды из других тканей и из других липопротеинов. Мышечные клетки, адипоциты и другие ткани экспрессируют ABCA1 и способны переносить холестерин и фосфолипиды в бедные липидами частицы Apo A-I. Кроме того, как отмечалось выше, вновь образованные ЛПВП могут также получать холестерин и фосфолипиды из хиломикронов и ЛПОНП во время их липолиза с помощью ЛПЛ. Это объясняет наблюдение, что пациенты с высоким уровнем триглицеридов в плазме из-за сниженного клиренса часто имеют низкий уровень холестерина ЛПВП.Кроме того, белок-переносчик фосфолипидов (PLTP) облегчает перемещение фосфолипидов между липопротеинами; у мышей, лишенных PLTP, наблюдается заметное снижение уровней холестерина ЛПВП и апо А-I. Наконец, липолиз липопротеинов, богатых триглицеридами, также приводит к переносу аполипопротеинов из этих частиц на ЛПВП.

Этерификация холестерина ЛПВП

Как отмечалось ранее, холестерин в ядре ЛПВП этерифицирован (сложные эфиры холестерина). Холестерин, который вытекает из клеток в ЛПВП, представляет собой свободный холестерин и локализуется на поверхности частиц ЛПВП.Для образования зрелых больших сферических частиц ЛПВП с ядром из эфиров холестерина свободный холестерин, перенесенный из клеток на поверхность частиц ЛПВП, должен быть этерифицирован. LCAT, связанный с ЛПВП фермент, катализирует перенос жирной кислоты из фосфолипидов в свободный холестерин, что приводит к образованию сложных эфиров холестерина. Образовавшийся эфир холестерина затем может перемещаться с поверхности частицы ЛПВП к ядру. Apo A-I является активатором LCAT и облегчает этот процесс этерификации.Активность ЛХАТ необходима для образования крупных частиц ЛПВП. Дефицит LCAT у людей приводит к снижению уровня холестерина ЛПВП и уровня апо-А-I, а также к более высокому проценту мелких частиц ЛПВП.

Обратный транспорт холестерина (40-44)

Периферические клетки накапливают холестерин за счет поглощения циркулирующими липопротеинами и синтеза холестерина de novo. Большинство клеток не имеют механизма катаболизма холестерина. Клетки, синтезирующие стероидные гормоны, могут превращать холестерин в глюкокортикоиды, эстрогены, тестостерон и др.Кишечные клетки, себоциты и кератиноциты могут секретировать холестерин в просвет кишечника или на поверхность кожи, удаляя тем самым холестерин. Однако для того, чтобы большинство клеток уменьшило содержание холестерина, необходим обратный транспорт холестерина. С клинической точки зрения способность макрофагов эффективно отводить холестерин в обратный путь транспорта холестерина может играть важную роль в профилактике атеросклероза.

Как отмечалось ранее, ABCA1 играет важную роль в оттоке холестерина в бедные липидами частицы пре-бета Apo A-I ().ABCG1 играет важную роль в оттоке холестерина из клеток к зрелым частицам ЛПВП. В некоторых исследованиях SR-B1 также играет роль в оттоке холестерина в зрелые частицы ЛПВП. Кроме того, пассивная диффузия холестерина от плазматической мембраны к ЛПВП также может способствовать оттоку холестерина. Уровни как ABCA1, так и ABCG1 увеличиваются при активации LXR. LXR представляет собой фактор транскрипции ядерного гормона, который активируется оксистеролами. По мере увеличения уровня холестерина в клетке увеличивается образование оксистеролов, что приводит к активации LXR, что приводит к увеличению экспрессии ABCA1 и ABCG1, что приводит к усилению оттока холестерина из клетки в ЛПВП.Кроме того, мРНК ABCA1 и ABCG1 подвергаются деградации с помощью miR-33, микроРНК, встроенной в ген SREBP2. Увеличение клеточного холестерина снижает экспрессию SREBP2, что приводит к снижению miR-33, что приводит к усилению экспрессии LXR. Таким образом, снижение транскрипции SREBP2 будет приводить к снижению активности рецептора ЛПНП и уменьшению захвата холестерина, в то время как одновременное снижение miR-33 приведет к увеличению активности LXR, стимулируя экспрессию ABCA1 и ABCG1, что приводит к увеличению отток холестерина.И наоборот, снижение уровня клеточного холестерина увеличивает экспрессию SREBP2, что приводит к увеличению активности рецептора ЛПНП и увеличению миР-33, что приводит к снижению активности LXR, снижению экспрессии ABCA1 и ABCG1 и уменьшению оттока холестерина. . Вместе изменения поглощения холестерина, опосредованного рецептором ЛПНП, и оттока холестерина, опосредованного ABCA1 и ABCG1, будут поддерживать гомеостаз клеточного холестерина.

Рисунок 9.

Эффлюкс холестерина из макрофагов (с изменениями из J.Clinical Investigation 116: 3090, 2006)

После переноса холестерина из клеток в HDL имеется два пути поглощения холестерина печенью. Как обсуждалось ранее, ЛПВП могут взаимодействовать с печеночными рецепторами SR-BI, что приводит к селективному поглощению холестерина из частиц ЛПВП. Альтернативно, CETP может переносить холестерин из частиц ЛПВП в частицы, содержащие апоВ, с последующим поглощением липопротеинов, содержащих апоВ, печенью. После доставки холестерина в печень существует несколько путей, по которым холестерин может быть устранен.Холестерин может превращаться в желчные кислоты и секретироваться в желчь. Альтернативно, холестерин может секретироваться непосредственно в желчь. ABCG5 и ABCG8 способствуют транспорту холестерина в желчь, и экспрессия этих генов усиливается активацией LXR. Таким образом, повышение уровня холестерина в печени, ведущее к увеличению продукции оксистерола, активирует LXR, что приводит к увеличению экспрессии ABCG5 и ABCG8, что способствует секреции холестерина с желчью.

Данные свидетельствуют о том, что обратный транспорт холестерина играет важную роль в защите от развития атеросклероза.Следует отметить, что уровни холестерина ЛПВП могут не отражать скорость обратного транспорта холестерина. Как описано выше, обратный транспорт холестерина включает несколько этапов, и уровень холестерина ЛПВП может не точно отражать эти этапы. Например, исследования показали, что способность ЛПВП способствовать оттоку холестерина из макрофагов может варьироваться. Таким образом, один и тот же уровень холестерина ЛПВП может не иметь эквивалентной способности опосредовать начальный этап обратного транспорта холестерина.

ЛИПОППРОТЕИН (а) (11,45,46)

Рисунок 10.

Лп (а) состоит из молекулы ЛПНП и уникального аполипопротеина (а), который присоединен к Аро В-100 ЛПНП через одна дисульфидная связь. Lp (а) содержат Аро (а) и Аро В-100 в молярном соотношении 1:1. Как и апо В-100, апо (а) также вырабатывается гепатоцитами. Аро (а) содержит несколько крингл-мотивов, сходных с крингл-повторами в плазминогене. Количество крингловых повторов может варьироваться, и, таким образом, молекулярная масса апо (а) может варьироваться от 250 000 до 800 000.Уровни липопротеина (а) в плазме могут варьироваться более чем в 1000 раз в диапазоне от неопределяемого до более чем 100 мг/дл. Уровни Lp (a) в значительной степени отражают скорость продукции Lp (a), которая в основном регулируется генетически. Лица с высокомолекулярными белками Аро (а), как правило, имеют более низкие уровни Lp (а), в то время как люди с низким молекулярным весом Аро (а), как правило, имеют более высокие уровни. Предполагается, что печень менее эффективно секретирует высокомолекулярный Аро (а). Механизм клиренса липопротеина (а) неясен, но, по-видимому, он не связан с рецепторами ЛПНП.Повышенный уровень Lp(a) в плазме связан с повышенным риском развития атеросклероза. Терапия, которая ускоряет клиренс ЛПНП и снижает уровень ЛПНП, не снижает уровень Лп(а) (например, терапия статинами). Почки, по-видимому, играют важную роль в клиренсе липопротеина (а), поскольку заболевание почек связано с задержкой клиренса и повышением уровня липопротеина (а).

ССЫЛКИ

1.
2.
Smith LC, Pownall HJ, Gotto AM Jr. Липопротеины плазмы: структура и метаболизм.Анну Рев Биохим. 1978; 47: 751–757. [PubMed: 209732]
3.
Mahley RW, Innerarity TL, Rall SC Jr, Weisgraber KH. Липопротеины плазмы: структура и функция аполипопротеинов. J липидный рез. 1984; 25: 1277–1294. [PubMed: 6099394]
4.
Бреслоу Дж.Л. Молекулярная биология аполипопротеина человека и генетическая изменчивость. Анну Рев Биохим. 1985; 54: 699–727. [PubMed: 3896129]
5.
6.
7.
Вольска А., Данбар Р.Л., Фриман Л.А., Уеда М., Амар М.Дж., Ремайдов Д.О.Аполипопротеин C-II: новые данные, связанные с генетикой, биохимией и ролью в метаболизме триглицеридов. Атеросклероз. 2017; 267:49–60. [Статья бесплатно PMC: PMC5705268] [PubMed: 2
Липопротеин Плотность (г / мл) Размер (нм ) Основные липиды крупных апопротеинов
Чиломикроны <0,930 75-1200 триглицеридов APO B-48, APO C, APO E, APO A-I, A-II, A- IV
Остатки хиломикронов 0.930- 1.006 30-80 30-80 триглицеридов холестерин APO B-48, APO E
VLDL 0.930-1006 30-80 триглицеридов APO B-100, APO E, APO C
IDL
IDL 1.006- 1.019 25-35 Триглицериды Холестерин APO B-100, APO E, APO C
LDL 1.019- 1,063 18-25 Холестерин Апо В-100
HDL 1.063- 1.210 5-12 5-12 холестерин фосфолипидов APO A-I, APO A-II, APO C, APO E
LP (A) 1.055- 1.085 ~ 30 холестерин APO B-100, Apo (a)

Рисунок 2:

Классы липопротеинов (рисунок изменен из Advances Protein Chemistry 45:303, 1994) которые участвуют в транспорте пищевых триглицеридов и холестерина в периферические ткани и печень.Эти частицы содержат аполипопротеины A-I, A-II, A-IV, A-V, B-48, C-II, C-III и E. Apo B-48 является основным структурным белком, и каждая частица хиломикрона содержит один Apo B-48. молекула. Размер хиломикронов варьируется в зависимости от количества проглоченного жира. Пища с высоким содержанием жира приводит к образованию крупных частиц хиломикронов из-за повышенного количества транспортируемых триглицеридов, тогда как в состоянии голодания частицы хиломикронов являются маленькими, несущими уменьшенное количество триглицеридов.

Остатки хиломикронов

Удаление триглицеридов из хиломикронов периферическими тканями приводит к образованию более мелких частиц, называемых остатками хиломикронов. По сравнению с хиломикронами эти частицы обогащены холестерином и являются проатерогенными.

Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)

Эти частицы вырабатываются печенью и богаты триглицеридами. Они содержат аполипопротеины B-100, C-I, C-II, C-III и E. Apo B-100 является основным структурным белком, и каждая частица ЛПОНП содержит одну молекулу Apo B-100.Подобно хиломикронам, размер частиц ЛПОНП может варьироваться в зависимости от количества триглицеридов, находящихся в частице. Когда продукция триглицеридов в печени увеличивается, секретируемые частицы ЛПОНП становятся большими. Однако частицы ЛПОНП меньше хиломикронов.

Липопротеины низкой плотности (LDL)

Эти частицы получены из частиц VLDL и IDL, и они дополнительно обогащены холестерином. ЛПНП переносят большую часть холестерина, который находится в циркуляции.Преобладающим аполипопротеином является В-100, и каждая частица ЛПНП содержит одну молекулу Аро В-100. ЛПНП состоит из спектра частиц, различающихся по размеру и плотности. Обилие мелких плотных частиц ЛПНП наблюдается при гипертриглицеридемии, низком уровне ЛПВП, ожирении, диабете 2 типа (т.е. у пациентов с метаболическим синдромом) и инфекционно-воспалительных состояниях. Эти маленькие плотные частицы ЛПНП считаются более проатерогенными, чем крупные частицы ЛПНП по ряду причин.Небольшие плотные частицы ЛПНП имеют пониженное сродство к рецептору ЛПНП, что приводит к увеличению времени удержания в кровотоке. Кроме того, они легче проникают в артериальную стенку и более активно связываются с внутриартериальными протеогликанами, что удерживает их в артериальной стенке. Наконец, небольшие плотные частицы ЛПНП более восприимчивы к окислению, что может привести к повышенному поглощению макрофагами.

Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)

Эти частицы играют важную роль в обратном транспорте холестерина из периферических тканей в печень, что является одним из потенциальных механизмов, посредством которых ЛПВП могут оказывать антиатерогенное действие.Кроме того, частицы ЛПВП обладают антиоксидантными, противовоспалительными, антитромботическими и антиапоптотическими свойствами, что также может способствовать их способности ингибировать атеросклероз. Частицы ЛПВП обогащены холестерином и фосфолипидами. С этими частицами связаны аполипопротеины A-I, A-II, A-IV, C-I, C-II, C-III и E. Apo A-I является основным структурным белком, и каждая частица ЛПВП может содержать несколько молекул Apo A-I. Частицы ЛПВП очень неоднородны и могут быть классифицированы по плотности, размеру, заряду или составу аполипопротеинов (4).

Таблица 2.

Вид в собственном окне

3 Градиентное ультрацентрифугирование плотности

3 Ядерный магнитный резонанс

3 Градиентный гель электрофорез

Типы классификации Типы HDL
HDL 2 , HDL HDL 3 , очень высокая плотность HDL
Большой, средний и маленький
HDL 2A, 2B, 3A, 3B, 3C
2-мерный гель электрофорез Pre-Beta 1 и 2, альфа 1, 2, 3, 4
Аполипопротеиновый состав А-I частицы, А-I: частицы А-II, А-I: частицы Е

Липопротеин (а) (Lp15 Lp (а)) 9000 (а) представляет собой частицу ЛПНП, которая имеет аполипопротеин (а), присоединенный к Аро В-100 посредством дисульфидной связи.Эта частица является проатерогенной. Физиологическая функция этого липопротеина неизвестна.

АПОЛИПОПРОТЕИНЫ (3,4)

Аполипопротеины выполняют четыре основные функции, в том числе 1) выполняют структурную роль, 2) действуют как лиганды для липопротеиновых рецепторов, 3) направляют образование липопротеинов и 4) служат активаторами или ингибиторами ферментов участвует в метаболизме липопротеинов (). Таким образом, аполипопротеины играют решающую роль в метаболизме липопротеинов.

Апопротеин А-I

Апо А-I синтезируется в печени и кишечнике и является основным структурным белком ЛПВП, на долю которого приходится примерно 70% белка ЛПВП.Он также играет роль во взаимодействии ЛПВП с АТФ-связывающим кассетным белком A1 (ABCA1), ABCG1 и рецептором-мусорщиком класса B I типа (SR-B1). Apo A-I является активатором лецитина: холестеринацилтрансферазой (LCAT), ферментом, который превращает свободный холестерин в эфир холестерина. Высокий уровень Apo A-I связан со сниженным риском атеросклероза.

Аполипопротеин А-II

Апо А-II синтезируется в печени и является вторым наиболее распространенным белком ЛПВП, на долю которого приходится примерно 20% белка ЛПВП.Роль Apo A-II в метаболизме липидов неясна. Аро A-II является сильным предиктором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Аполипопротеин А-IV (5)

Апо А-IV синтезируется в кишечнике при всасывании жира. Аро A-IV связан с хиломикронами и липопротеинами высокой плотности, но также обнаружен во фракции, свободной от липопротеинов. Его точная роль в метаболизме липопротеинов еще предстоит определить, но исследования предполагают роль Аро A-IV в регулировании приема пищи.

Аполипопротеин A-V (6)

Апо A-V синтезируется в печени и связывается с липопротеинами, богатыми триглицеридами.Он является активатором липолиза, опосредованного ЛПЛ, и поэтому играет важную роль в метаболизме липопротеинов, богатых триглицеридами.

Апопротеин В-48

Апо В-48 синтезируется в кишечнике и является основным структурным белком хиломикронов и остатков хиломикронов. На каждую частицу хиломикрона приходится одна молекула апо В-48. Существует единственный ген аполипопротеина В, который экспрессируется как в печени, так и в кишечнике. Кишечник экспрессирует белок, который примерно в ½ размера печени из-за редактирования мРНК.Редактирующий комплекс апобек-1 экспрессируется в кишечнике и редактирует специфический цитидин на урацил в мРНК апо В в кишечнике, создавая стоп-кодон, что приводит к прекращению трансляции белка и более короткому апо В (Аро В-48). . Примечательно, что Аро В-48 не распознается рецептором ЛПНП.

Аполипопротеин B-100

Аро B-100 синтезируется в печени и является основным структурным компонентом ЛПОНП, ЛПНП и ЛПНП. На одну частицу ЛПОНП, ИДЛ и ЛПНП приходится одна молекула Аро В-100.Аро В-100 является лигандом рецептора ЛПНП и поэтому играет важную роль в клиренсе липопротеиновых частиц. Высокий уровень Аро В-100 связан с повышенным риском атеросклероза.

Аполипопротеин С (7,8)

Аполипопротеины С синтезируются в основном в печени и свободно обмениваются между липопротеиновыми частицами, поэтому обнаруживаются в ассоциации с хиломикронами, ЛПОНП и ЛПВП.

Apo C-II является кофактором липопротеинлипазы (LPL) и, таким образом, стимулирует гидролиз триглицеридов (7).Мутации с потерей функции в Apo C-II приводят к выраженной гипертриглицеридемии из-за неспособности метаболизировать липопротеины, богатые триглицеридами.

Apo C-III является ингибитором LPL (9). Кроме того, Apo C-III ингибирует взаимодействие липопротеинов, богатых триглицеридами, с их рецепторами. Недавние исследования показали, что мутации потери функции в Apo C-III приводят к снижению уровня триглицеридов в сыворотке и снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний. Интересно, что ингибирование экспрессии Apo C-III приводит к снижению уровней триглицеридов в сыворотке даже у пациентов с дефицитом липопротеинлипазы, что указывает на то, что способность Apo C-III модулировать уровни триглицеридов в сыворотке не зависит исключительно от регуляции активности липопротеинлипазы.

Аполипопротеин Е (10)

Аполипопротеин Е синтезируется во многих тканях, но печень и кишечник являются основным источником циркулирующего АпоЕ. подгруппа частиц ЛПВП. Существует три распространенных генетических варианта Apo E (Apo E2, E3 и E4). ApoE2 отличается от наиболее распространенной изоформы, Apo E3, заменой одной аминокислоты, где цистеин заменяет аргинин в остатке 158.Аро Е4 отличается от Аро Е3 остатком 112, где аргинин заменяет цистеин. Аро Е3 и Е4 являются лигандами для рецептора ЛПНП, в то время как Аро Е2 плохо распознается рецептором ЛПНП. У пациентов, гомозиготных по Аро Е2, может развиться семейная дисбеталипопротеинемия. Аро Е4 связан с повышенным риском болезни Альцгеймера и повышенным риском атеросклероза.

Аполипопротеин (а) (11)

Апо (а) синтезируется в печени. Этот белок является гомологом плазминогена, и его молекулярная масса варьирует от 300 000 до 800 000.Он присоединен к Apo B-100 через дисульфидную связь. Высокий уровень Аро (а) связан с повышенным риском атеросклероза. Аро (а) является ингибитором фибринолиза и может также усиливать поглощение липопротеинов макрофагами, что может увеличить риск атеросклероза. Физиологическая функция Аро (а) неизвестна. Интересно, что этот аполипопротеин обнаружен у приматов, но не у других видов.

Таблица 3.

Вид в собственном окне

7 APO A-I 9009 17 000 7 APO A-IV 9009 39 000 9002 39 000 7 APO B-100 7 APO C-I 9 8 800 7 APO C-III 9 34 000 61]
8.
Ramms B, Gordts P. Аполипопротеин C-III в метаболизме липопротеинов, богатых триглицеридами. Карр Опин Липидол. 2018;29:171–179. [Pubmed: 29547399]
9.
9.
10.
10.
11.
11.
12.
12.
13.
Goldstein JL, Дебас-Бойд РА, Браун МС.Белковые сенсоры для мембранных стеролов. Клетка. 2006; 124:35–46. [PubMed: 16413480]
14.
van de Sluis B, Wijers M, Herz J. Новости о молекулярной регуляции и функции печеночного рецептора липопротеинов низкой плотности и белка, связанного с LDLR 1. Curr Opin Lipidol. 2017; 28: 241–247. [Бесплатная статья PMC: PMC5482905] [PubMed: 28301372]
15.
Trigatti BL. СР. -B1 и PDZK1: партнеры в регуляции ЛПВП. Карр Опин Липидол. 2017;28:201–208. [PubMed: 28134663]
16.
17.
Балдан А., Тарр П., Ли Р., Эдвардс П.А. АТФ-связывающий кассетный переносчик G1 и липидный гомеостаз. Карр Опин Липидол. 2006; 17: 227–232. [PubMed: 16680026]
18.
Кидамби С., Патель С.Б. Транспортеры холестерина и нехолестериновых стеролов: ABCG5, ABCG8 и NPC1L1: обзор. Ксенобиотика. 2008; 38:1119–1139. [PubMed: 18668442]
19.
Olivecrona G. Роль липопротеинлипазы в метаболизме липидов. Карр Опин Липидол. 2016; 27: 233–241.[PubMed: 27031275]
20.
Кобаяши Дж., Мияшита К., Накадзима К., Мабучи Х. Печеночная липаза: всесторонний взгляд на ее роль в липидах плазмы и метаболизме липопротеинов. J Атеросклеротический тромб. 2015;22:1001–1011. [PubMed: 26194979]
21.
Yasuda T, Ishida T, Rader DJ. Обновленная информация о роли эндотелиальной липазы в метаболизме липопротеинов высокой плотности, обратном транспорте холестерина и атеросклерозе. Circ J. 2010; 74: 2263–2270. [PubMed: 20962428]
22.
Оссоли А., Симонелли С., Витали С., Франческини Г., Калабрези Л. Роль LCAT в развитии атеросклероза. J Атеросклеротический тромб. 2016;23:119–127. [PubMed: 26607351]
23.
24.
25.
Д’Акуила Т., Хунг Ю.Х., Каррейро А., Бухман К.К. Недавние открытия в области поглощения пищевого жира: присутствие, синтез и метаболизм цитоплазматических липидных капель в энтероцитах. Биохим Биофиз Акта. 2016; 1861: 730–747. [Бесплатная статья PMC: PMC5503208] [PubMed: 27108063]
26.
27.
Киндел Т., Ли Д.М., Цо П. Механизм образования и секреции хиломикронов. Дополнение Атеросклера. 2010; 11:11–16. [PubMed: 20493784]
28.
Dallinga-Thie GM, Franssen R, Mooij HL, Visser ME, Hassing HC, Peelman F, Kastelein JJ, Peterfy M, Nieuwdorp M. Новый взгляд на метаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами: новый игроки, новое понимание. Атеросклероз. 2010; 211:1–8. [Бесплатная статья PMC: PMC3

4] [PubMed: 20117784]

29.
Dijk W, Kersten S. Регуляция метаболизма липидов ангиопоэтиноподобными белками. Карр Опин Липидол. 2016; 27: 249–256. [PubMed: 27023631]
30.
31.
32.
33.
Hoopers JR, Burnets JR, 9052 Современные аспекты биологии и терапевтической регуляции микросомального белка-переносчика триглицеридов. Цирк Рез. 2015;116:193–205. [PubMed: 25552696]
34.
35.
36.
37.
38.
Розенсон Р.С., Брюер Х.Б. мл., Дэвидсон В.С., Файад, Х.С. , Remaley AT, Rothblat GH, Tall AR, Yvan-Charvet L. Отток холестерина и атерозащита: продвижение концепции обратного транспорта холестерина. Тираж. 2012; 125:1905–1919. [Бесплатная статья PMC: PMC4159082] [PubMed: 22508840]
39.
40.
Zhao Y, Van Berkel TJ, Van Eck M. Относительная роль различных путей оттока в чистом оттоке холестерина из пенистых клеток макрофагов при атеросклеротических поражениях. Карр Опин Липидол. 2010;21:441–453. [PubMed: 20683325]
41.
Lee-Rueckert M, Escola-Gil JC, Kovanen PT. Функциональность ЛПВП в обратном транспорте холестерина — Проблемы перевода данных, полученных на моделях мышей, на болезни человека. Биохим Биофиз Акта. 2016; 1861: 566–583. [PubMed: 26968096]
42.
Высокий AR. Пути оттока холестерина и другие потенциальные механизмы, участвующие в атерозащитном эффекте липопротеинов высокой плотности. J Интерн Мед. 2008; 263: 256–273. [PubMed: 18271871]
43.
Siddiqi HK, Kiss D, Rader D. Холестерин ЛПВП и сердечно-сосудистые заболевания: переосмысление нашего подхода. Карр Опин Кардиол. 2015; 30: 536–542. [Pubmed: 261]
44.
44.
45.
45.
905.
46.
46.

человеческих липопротеинов на модельных клеточных мембранах: эффект класса липопротеинов на липидном обмене

  • Глобальные оценки состояния здоровья: смертность по причинам, возрасту, полу и стране, 2000–2012 гг.Всемирная организация здравоохранения (2014 г.).

  • Табас, И., Гарсия-Карденья, Г. и Оуэнс, Г.К. Последние данные о клеточной биологии атеросклероза. J. Cell Biol. 209 , 13–22 (2015).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Росс, Р. Атеросклероз – воспалительное заболевание. Н. англ. Дж. Мед. 340 , 115–126 (1999).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Siegel, G., Abletshauser, C., Malmsten, M., Schmidt, A. & Winkler, K. Уменьшение образования и размера артериосклеротических нанобляшек с помощью флувастатина в модели биосенсора на основе рецепторов. Сердечно-сосудистая система. Рез. 58 , 696–705 (2003).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Сигель, Г., Мальмстен М. и Ермилов Э. Анионные биополиэлектролиты надсемейства синдекан/перлекан: физико-химические свойства и медицинское значение. Доп. Коллоидный интерфейс Sci. 205 , 275–318 (2014).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Prassl, R. & Laggner, P. Молекулярная структура липопротеинов низкой плотности: текущее состояние и будущие задачи. евро.Биофиз. Дж. 38 , 145–158 (2009).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Superko, H. R. Расширенное тестирование липопротеинов и субфракционирование клинически полезны. Тираж 119 , 2383–2395 (2009).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Махли, Р.W., Huang, Y. & Weisgraber, KH. Ставя холестерин на место: апоЕ и обратный транспорт холестерина. Дж. Клин. Инвестировать. 116 , 1226–1229 (2006).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ли-Рюкерт, М., Эскола-Гил, Дж. К. и Кованен, П. Т. Функциональность ЛПВП в обратном транспорте холестерина. Проблемы переноса данных, полученных с моделей мышей, на болезни человека. Биохим. Биофиз. Акта 1861 , 566–583 (2016).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Иллингворт, Д. Р. и Портман, О. В. Независимость обмена фосфолипидов и белков между липопротеинами плазмы in vivo и in vitro . Биохим. Биофиз. Acta, липиды Lipid Metab. 280 , 281–289 (1972).

    КАС Статья Google ученый

  • Kunkel, H.G. & Bearn, A.G. Исследования фосфолипидов различных липопротеинов сыворотки с использованием P32. Проц. соц. Эксп. биол. Мед. 86 , 887–891 (1954).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Эдер, Х. А. Липопротеины сыворотки крови человека. утра.Дж. Мед. 23 , 269–282 (1957).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Иллингворт, Д. Р. и Портман, О. В. Обмен фосфолипидов между липопротеинами низкой и высокой плотности беличьих обезьян. J. Lipid Res. 13 , 220–227 (1972).

    КАС пабмед Google ученый

  • Бильхаймер, Д.W., Eisenberg, S. & Levy, RI. Метаболизм белков липопротеинов очень низкой плотности. I. Предварительные in vitro и in vivo наблюдения. Биохим. Биофиз. Акта 260 , 212–221 (1972).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Айзенберг С., Бильхаймер Д. В. и Леви Р. И. Метаболизм белков липопротеинов очень низкой плотности.II. Исследования по переносу апопротеинов между липопротеинами плазмы. Биохим. Биофиз. Акта 280 , 94–104 (1972).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Eisenberg, S. & Rachmilewitz, D. Метаболизм липопротеинов очень низкой плотности плазмы крыс. I. Судьба в циркуляции всего липопротеина. Биохим. Биофиз. Акта 326 , 378–390 (1973).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Eisenberg, S. & Rachmilewitz, D. Метаболизм липопротеинов очень низкой плотности плазмы крыс. II. Судьба в циркуляции апопротеиновых субъединиц. Биохим. Биофиз. Акта 326 , 391–405 (1973).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Лаггнер, П., Kostner, GM, Rakusch, U. & Worcester, D. Малоугловое рассеяние нейтронов на селективно дейтерированных липопротеинах низкой плотности плазмы человека. Расположение головных групп полярных фосфолипидов. J. Biol. хим. 256 , 11832–11839 (1981).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лаггнер П., Костнер Г. М., Дегович Г. и Вустер Д. Л. Структура ядра сложного эфира холестерина липопротеинов низкой плотности плазмы человека: селективное дейтерирование и малоугловое рассеяние нейтронов. ПНАС 81 , 4389–4393 (1984).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джексон, Р. Л., Кардин, А. Д., Барнхарт, Р. Л. и Джонсон, Дж. Д. Включение дипальмтоилфосфатидилхолина в липопротеины низкой плотности плазмы человека: влияние на состав и структуру. Биохим. Биофиз. Acta, липиды Lipid Metab. 619 , 408–413 (1980).

    КАС Статья Google ученый

  • Иллингворт, Д. Р., Портман, О. В., Робертсон, А. Л. и Мадьяр, В. А. Обмен фосфолипидов между липопротеинами плазмы и быстро делящимися клетками человека, выращенными в культуре тканей. Биохим. Биофиз. Acta, липиды Lipid Metab. 306 , 422–436 (1973).

    КАС Статья Google ученый

  • Чо, Н.-J., Frank, CW, Kasemo, B. & Höök, F. Микровесы на кристалле кварца с контролем диссипации поддерживаемых липидных бислоев на различных подложках. Нац. протокол 5 , 1096–1106 (2010).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Fragneto, G. & Rheinstädter, M. Структурные и динамические исследования биомиметических систем: обзор. C. R. Phys. 8 , 865–883 (2007).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья Google ученый

  • Rodahl, M., Höök, F., Krozer, A., Brzezinski, P. & Kasemo, B. Микровесы на кварцевом кристалле для измерения частоты и добротности в газообразных и жидких средах. Rev. Sci. Инструм. 66 , 3924–3930 (1995).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья Google ученый

  • Кроули Т.Л., Ли, Э.М., Симистер, Э.А. и Томас, Р.К. Использование изменения контраста в зеркальном отражении нейтронов от границ раздела. Физ. Б 173 , 143–156 (1991).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья Google ученый

  • Окессон А. и др. . Состав и структура смешанных фосфолипидных бислоев, образованных ПОФХ и ДФФХ. Мягкая материя 8 , 5658–5665 (2012).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья Google ученый

  • Кук А. И. и Рубинштейн Д. Роль липопротеинов сыворотки в высвобождении фосфолипидов срезами печени крыс. Биохим. Биофиз. Acta, липиды Lipid Metab. 202 , 396–398 (1970).

    КАС Статья Google ученый

  • Ван Меер Г., Фелькер Д. Р. и Фейгенсон Г.W. Мембранные липиды: где они находятся и как ведут себя. Нац. Преподобный Мол. Клеточная биол. 9 , 112–124 (2008).

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Паскуале Л., Виниски А., Олива К., Вайо Г. и Маклафлин С. Экспериментальная проверка новых теоретических моделей электрокинетических свойств биологических мембран. Влияние UO2++ и тетракаина на электрофоретическую подвижность бислойных мембран и эритроцитов человека. J. Gen. Physiol. 88 , 697–718 (1986).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Tellechea, E., Johannsmann, D., Steinmetz, N.F., Richter, R.P. & Reviakin, I. Независимый от модели анализ данных QCM по адсорбции коллоидных частиц. Ленгмюр 25 , 5177–5184 (2009).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Нэгл, Дж.Ф. и Тристрам-Нэгл С. Структура липидных бислоев. Биохим. Биофиз. Акта 1469 , 159–195 (2000).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хеллстранд, Э. и др. . Адсорбция α-синуклеина на поддерживаемых липидных бислоях: позиционирование и роль электростатики. ACS Хим. Неврологи. 4 , 1339–1351 (2013).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Йи, А. В. и др. . Влияние дейтерирования на кинетику сборки транстиретина, отслеживаемое с помощью нативной масс-спектрометрии, и последствия для амилоидозов. Анжю. хим. Междунар. Эд. англ. 55 , 9292–9296 (2016).

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вадсетер, М. и др. . Выравнивание нанодисков на границе воздух-вода, исследование отражательной способности нейтронов. Ленгмюр 27 , 15065–15073 (2011).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Gerelli, Y., Porcar, L., Lombardi, L. & Fragneto, G. Обмен липидов и флип-флоп в твердо поддерживаемых бислоях. Ленгмюр 29 , 12762–12769 (2013).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Накано М., Фукуда М., Кудо Т., Эндо Х. и Ханда Т. Определение переноса липидов между бислоями и трансбислоями с помощью малоуглового рассеяния нейтронов с временным разрешением. Физ. Преподобный Летт. 98 , 238101 (2007).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед Google ученый

  • Гарг С., Porcar, L., Woodka, A.C., Butler, P.D. & Perez-Salas, U. Измерения неинвазивного рассеяния нейтронов показывают более медленный транспорт холестерина в модельных липидных мембранах. Биофиз. Дж. 101 , 370–377 (2011).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • McLean, L.R. & Phillips, M.C. Кинетика обмена фосфатидилхолина и лизофосфатидилхолина между однослойными везикулами. Биохимия 23 , 4624–4630 (1984).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Wimley, WC & Thompson, TE. Обмен и переключение димиристоилфосфатидилхолина в жидкокристаллических, гелевых и двухкомпонентных, двухфазных больших однослойных пузырьках. Биохимия 29 , 1296–1303 (1990).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Джон, К., Шрайбер С., Кубельт Дж., Херрманн А. и Мюллер П. Трансбислойное движение фосфолипидов при основном фазовом переходе липидных мембран: значение для быстрого переключения в биологических мембранах. Биофиз. Дж. 83 , 3315–3323 (2002).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Энглин Т.С., Купер М.П., ​​Ли Х., Чандлер К.и Конбой, Дж. К. Свободная энергия и энтропия активации фосфолипидного триггера в плоских поддерживаемых липидных бислоях. J. Phys. хим. Б 114 , 1903–1914 (2010).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Муртола Т. и др. . Липопротеины низкой плотности: структура, динамика и взаимодействие апоВ-100 с липидами. Мягкая материя 7 , 8135–8141 (2011).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья Google ученый

  • Кнехт, В., Мюллер, М., Бонн, М., Марринк, С.-Дж. и Марк, А. Е. Моделирование образования пор и доменов в монослое фосфолипидов. J. Chem. физ. 122 , 024704 (2005).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед Google ученый

  • Цю, X. и др. .Кристаллическая структура белка-переносчика эфира холестерина имеет длинный туннель и четыре связанные липидные молекулы. Нац. Структура Мол. биол. 14 , 106–113 (2007).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Окессон, А., Линд, Т.К., Баркер, Р., Хьюз, А. и Карденас, М. Распутывание транслокации дендримера через имитаторы клеточной мембраны. Ленгмюр 28 , 13025–13033 (2012).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Парими, С., Барнс, Т.Дж. и Престидж, К.А. Взаимодействие дендримеров ПАМАМ с поддерживаемыми липидными бислоями: кинетическое и механистическое исследование. Ленгмюр 24 , 13532–13539 (2008).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ронделли, В. и др. .Пептиды β-амилоида во взаимодействии с мембранами рафт-мимов: понимание отражательной способности нейтронов. Научный представитель 6 , 20997 (2016).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Белл, Ф. П. Обмен липидов и перенос между биологическими липидно-белковыми структурами. Прог. Липид Рез. 17 , 207–243 (1978).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гамильтон, Дж. А. Взаимодействие триглицеридов с фосфолипидами: включение в бислойную структуру и образование эмульсий. Биохимия 28 , 2514–2520 (1989).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Линзель-Нитшке, П.& Tall, A.R. ЛПВП как мишень при лечении атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний. Нац. Преподобный Друг Дисков. 4 , 193–205 (2005).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Городской, С. и др. . Рецептор-мусорщик BI переносит основные фосфолипиды, связанные с липопротеинами, в клетки. J. Biol. хим. 275 , 33409–33415 (2000).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • ван Экк, М. и др. . Лейкоцит ABCA1 контролирует восприимчивость к атеросклерозу и рекрутирование макрофагов в ткани. ПНАС 99 , 6298–6303 (2002).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тошио, С., Осаму М. и Тадао О. Поведение липопротеинов плазмы при обмене фосфолипидов между плазмой и эритроцитами. Биохим. Биофиз. Acta, липиды Lipid Metab. 98 , 111–116 (1965).

    Артикул Google ученый

  • Делчер Х.К., Фрид М. и Шипп Дж.К. Метаболизм липидов липопротеинов в изолированном перфузируемом сердце крысы. Биохим. Биофиз. Акта 106 , 10–18 (1965).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Кармена, Р., Дурьез, П. и Фручар, Ж.-К. Атерогенные липопротеиновые частицы при атеросклерозе. Тираж 109 , III2–7 (2004).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ягальский В. и др. . Привитые биомембраны, содержащие мембранные белки – пример переносчика лейцина. Мягкая материя 11 , 7707–7711 (2015).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед Google ученый

  • Исакссон, С. и др. . Содержащие белок липидные бислои интеркалированы тонкими пленками мезопористого кремнезема соответствующего размера. Нано Летт. 17 , 476–485 (2017).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья пабмед Google ученый

  • Брэдфорд, М.M. Быстрый и чувствительный метод количественного определения количества белка в микрограммах, использующий принцип связывания белка с красителем. Анал. биохим. 72 , 248–254 (1976).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Роузер Г., Сиакотос А. Н. и Флейшер С. Количественный анализ фосфолипидов методом тонкослойной хроматографии и фосфорный анализ пятен. Липиды 1 , 85–86 (1966).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Марич, С., Линд, Т.К., Лингсё, Дж., Карденас, М. и Педерсен, Дж.С. Моделирование данных малоуглового рассеяния рентгеновских лучей для липопротеинов низкой плотности: взгляд на упаковку жирового ядра и фазовый переход . АКС Нано 11 , 1080–1090 (2017).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гаррет Р.H. & Grisham, CM In Lipid Biobiotic 862 (Cengage Learning, 2016).

  • Ягальский В. и др. . Биофизическое исследование влияния смоляных кислот на структуру и свойства фосфолипидных мембран. Биохим. Биофиз. Акта 1858 , 2827–2838 (2016).

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Вебстер Дж., Холт С. и Далглиш Р.INTER рефлектометр химических интерфейсов на целевой станции 2 в ISIS. Физ. Б 385–386 , 1164–1166 (2006).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья Google ученый

  • Парратт, Л.Г. Исследования поверхности твердых тел путем полного отражения рентгеновских лучей. Физ. Ред. 95 , 359–369 (1954).

    ОБЪЯВЛЕНИЕ Статья Google ученый

    • Сборка липидов в липопротеины во время секреции

  • Alexander, C.А., Гамильтон, Р.Л., и Хавел, Р.Дж., Субклеточная локализация апопротеина В липопротеинов плазмы в печени крысы. Дж. Клеточная биология. 69 (1976) 241–263.

    Google ученый

  • Амеронген, А., ван Ноорт, М., ван Бекховен, Дж. Р. К. М., Роммертс, Ф. Ф. Г., Орли, Дж., и Виртц, К. В. А., Субклеточное распределение неспецифического белка-переносчика липидов (белок-переносчик стеролов 2) в печень крысы и надпочечники. Биохим.биофиз. Acta 1001 (1989) 243–248.

    Google ученый

  • Байстед Д. Дж., Робинсон Б. С. и Вэнс Д. Э. Альбумин стимулирует высвобождение лизофосфатидилхолина из культивируемых гепатоцитов крысы. Биохим. J. 253 (1988) 693–701.

    Google ученый

  • Баллас, Л. М. и Белл, Р. М., Топография ферментов, синтезирующих глицеролипиды. Биохим.биофиз. Acta 665 (1981) 586–595.

    Google ученый

  • Бамбергер М.Дж. и Лейн М.Д. Сборка липопротеинов очень низкой плотности в гепатоцитах. Ж. биол. хим. 263 (1988) 11868–11878.

    Google ученый

  • Бинаглия Л., Роберти Р., Веккини А. и Порчеллати Г. Доказательства компартментации диацилглицерина микросом мозга.Дж. Липид Рез. 23 (1982) 955–961.

    Google ученый

  • Бьерве, К. С., Биосинтез фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина из L-[3- 14 C]серина в изолированных гепатоцитах крысы. Биохим. биофиз. Acta 833 (1985) 396–405.

    Google ученый

  • Бьерве, К. С., Фосфолипидные субстраты в Ca 2+ -стимулируемом включении азотистых оснований в микросомальные фосфолипиды.Биохим. биофиз. Acta 306 (1973) 396–402.

    Google ученый

  • Boogaerts, J. R., Malone-McNeal, M., Archambault-Schexnayder, J. и Davis, R. A., Пищевые углеводы индуцируют липогенез и синтез липопротеинов очень низкой плотности. Являюсь. Дж. Физиол. 246 (1984) E77-E83.

    Google ученый

  • Борхардт Р. А. и Дэвис Р. А., Внутрипеченочная сборка липопротеинов очень низкой плотности.Ж. биол. хим. 262 (1987) 16394–16402.

    Google ученый

  • Бострем, К., Борен, Дж., Веттестен, М., Шёберг, А., Бонджерс, Г., Виклунд, О., Карлссон, П., и Олофссон, С.-О., Исследования по сборка апо В-100-содержащих липопротеинов в клетках HepG2. Ж. биол. хим. 263 (1988) 4434–4442.

    Google ученый

  • Бострём, К., Веттестен, М., Борен Дж., Бонджерс Г., Виклунд О. и Олофссон С.-О., Импульсные исследования синтеза и внутриклеточного транспорта апопротеина B-100 в клетках HepG2. Ж. биол. хим. 261 (1986) 13800–13806.

    Google ученый

  • Бриндли, Д. Н., Метаболизм триацилглицеролов, в: Биохимия липидов и мембран, с. 213–241. ред. Д. Э. Вэнс и Дж. Э. Вэнс. Бенджамин-Каммингс, ок. 1985.

    Google ученый

  • Коулман, Р.и Белл Р.М. Доказательства того, что биосинтез фосфатидилэтаноламина, фосфатидилхолина и триацилглицерина происходит на цитоплазматической стороне микросомальных везикул. Дж. Клеточная биология. 76 (1978) 245–253.

    Google ученый

  • Дэвис, Р. А., и Бугартс, Дж. Р., Внутрипеченочная сборка липопротеинов очень низкой плотности; Влияние жирных кислот на синтез триацилглицеринов и аполипопротеинов. Ж. биол. хим. 257 (1982) 10908–10913.

    Google ученый

  • Дэвис, Р. А., Бугартс, Дж. Р., Борхардт, Р. А., Мэлоун-МакНил, М., и Аршамбо-Шекснайдер, Дж., Внутрипеченочная сборка липопротеинов очень низкой плотности; разнообразный синтетический ответ отдельных аполипопротеинов на голодание. Ж. биол. хим. 260 (1985) 14137–14144.

    Google ученый

  • Дэвис, Р. А., Длуз, С. М., Лейтон, Дж.K., и Brengaze, V., Увеличение транслируемой мРНК и снижение липогенеза ответственны за усиленную секрецию аполипопротеина Е с дефицитом липидов гепатоцитами голодающих крыс. Ж. биол. хим. 264 (1989) 8970–8977.

    Google ученый

  • Дэвис, Р. А., Энгельхорн, С. К., Пангберн, С. Х., Вайнштейн, О. Б., и Стейнбург, Д., Синтез и секреция липопротеинов очень низкой плотности культивируемыми крысиными гепатоцитами.Ж. биол. хим. 254 (1979) 2010–2016 гг.

    Google ученый

  • Дэвис, Р. А., Мэлоун-МакНил, М., и Мозес, Р. Л., Внутрипеченочная сборка липопротеинов очень низкой плотности; конкуренция эфиров холестерина за гидрофобное ядро. Ж. биол. хим. 257 (1982) 2634–2640.

    Google ученый

  • Деннис Э.А. и Кеннеди Э.П. Внутриклеточные участки синтеза липидов и биогенез митохондрий.Дж. Липид Рез. 13 (1972) 263–267.

    Google ученый

  • Айзенберг С., Метаболизм липопротеинов высокой плотности. Дж. Липид Рез. 25 (1984) 1017–1058.

    Google ученый

  • Elovson, J., Chatterton, J.E., Bell, G.T., Schumaker, V.N., Reuben, M.A., Puppione, D.L., Reeve, J.R., and Young, N.L., Липопротеины очень низкой плотности плазмы содержат одну молекулу аполипопротеина B .Дж. Липид Рез. 29 (1988) 1461–1473.

    Google ученый

  • Фаруки, Дж. З., Ли, Х. В., Ким, С., и Пайк, В. К., Исследования компартментации S-аденозилметионина в Saccharomyces cerevisiae и изолированных гепатоцитах крысы. Биохим. биофиз. Acta 757 (1983) 342–351.

    Google ученый

  • Джордж, Т. П., Мораш, С. К., Кук, Х.В., Байерс, Д.М., Палмер, Ф.Б., Ст.К., и Спенс, М.В., Биосинтез фосфатидилхолина в культивируемых клетках глиомы: доказательства наличия каналов промежуточных соединений. Биохим. биофиз. Acta 1004 (1989) 283–291.

    Google ученый

  • Гольдштейн Дж. Л. и Браун М. С. Путь липопротеинов низкой плотности и его связь с атеросклерозом A. Rev. Biochem. 46 (1977) 897–930.

    Google ученый

  • Грэм, А., Заммит В.А., Бриндли Д.Н. Специфичность жирных кислот для синтеза триацилглицерина и фосфатидилхолина и для секреции липопротеинов очень низкой плотности и лизофосфатидилхолина культурами гепатоцитов крысы. Биохим. J. 249 (1988) 727–733.

    Google ученый

  • Hamilton, R.L., Guo, L.S.S., Felker, T.E., Chao, Y., and Havel, R.J., Зарождающиеся липопротеины высокой плотности из перфузатов печени крыс, получавших оротовую кислоту.Дж. Липид Рез. 27 (1986) 967–978.

    Google ученый

  • Гамильтон, Р. Л., Уильямс, М. С., Филдинг, С. Дж., и Хавел, Р. Дж., Дискоидальная двухслойная структура зарождающихся липопротеинов высокой плотности из перфузированной печени крысы. Дж. клин. Инвестировать. 58 (1976) 667–680.

    Google ученый

  • Хиггинс, Дж. А., и Филдсенд, Дж. К., Синтез фосфатидилхолина для включения в мембраны или для секреции в виде липопротеинов плазмы мембранами Гольджи печени крыс.Дж. Липид Рез. 28 (1987) 268–278.

    Google ученый

  • Хиггинс, Дж. А., и Хатсон, Дж. Л., Роль аппарата Гольджи и эндоплазматического ретикулума в синтезе и сборке липопротеиновых липидов в гепатоцитах крысы. Дж. Липид Рез. 25 (1984) 1295–1305.

    Google ученый

  • Хиггинс, Дж. А., Доказательства того, что во время сборки липопротеинов очень низкой плотности в гепатоцитах крыс большая часть триацилглицерина и фосфолипидов упакована с аполипопротеином В в комплексе Гольджи.ФЭБС лат. 232 (1988) 405–408.

    Google ученый

  • Hornick, C.A., Hamilton, R.L., Spaziani, E., Enders, G.H., and Havel, R.J., Выделение и характеристика мультивезикулярных телец из гепатоцитов крысы: органелла, отличная от секреторных пузырьков аппарата Гольджи. Дж. Клеточная биология. 100 (1985) 1558–1569.

    Google ученый

  • Хауэлл, К.E., и Palade, G.E., Печеночные фракции Гольджи разделены на субфракции мембраны и содержимого. Дж. Клеточная биология. 92 (1982) 822–832.

    Google ученый

  • Howell, K.E., and Palade, G.E., Неоднородность липопротеиновых частиц во фракциях Гольджи печени. Дж. Клеточная биология. 92 (1982) 833–845.

    Google ученый

  • Хьюз, Т. Э., Ордовас, Дж.М., и Шефер, Э. Дж., Регуляция синтеза и секреции кишечного аполипопротеина В клетками Caco-2. Ж. биол. хим. 263 (1988) 3425–3431.

    Google ученый

  • Хьюз, Т. Е., Сасак, В. В., Ордовас, Дж. М., Форте, Т. М., Ламон-Фава, С., и Шефер, Э. Дж., Новая клеточная линия (Caco-2) для изучения синтеза кишечных липопротеинов. Ж. биол. хим. 262 (1987) 3762–3767.

    Google ученый

  • Иде, Т.и Онтко, Дж. А., Увеличение секреции триглицеридов липопротеинов очень низкой плотности после ингибирования окисления длинноцепочечных жирных кислот в изолированной печени крысы. Ж. биол. хим. 256 (1981) 10247–10255.

    Google ученый

  • Джанеро, Д. Р., и Лейн, М. Д., Последовательная сборка аполипопротеинов липопротеинов очень низкой плотности, триацилглицерина и фосфоглицеридов интактной клеткой печени. Ж. биол. хим. 258 (1983) 14496–14504.

    Google ученый

  • Жанеро, Д. Р., Сиута-Мангано, П., Миллер, К. В., и Лейн, Д. В., Синтез, процессинг и секреция печеночных липопротеинов очень низкой плотности. J. Cell Biochem. 24 (1984) 131–152.

    Google ученый

  • Джелсема С.Л. и Морре Д.Дж. Распределение ферментов биосинтеза фосфолипидов среди клеточных компонентов печени крысы. Дж.биол. хим. 253 (1978) 7960–7971.

    Google ученый

  • Кейн, Дж. П., Аполипопротеин B: структурная и метаболическая гетерогенность. А. Преподобный Физиол. 45 (1983) 637–650.

    Google ученый

  • Келлер, Г. А., Бартон, М. С., Шапиро, Д. Дж., и Сингер, С. Дж., 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А редуктаза присутствует в пероксисомах в нормальных клетках печени крысы.проц. натл акад. науч. США 82 (1985) 770–774.

    Google ученый

  • Келлер, Г. А., Скаллен, Т. Дж., Кларк, Д., Махер, П. А., Крисанс, С. К., и Сингер, С. Дж., Субклеточная локализация белка-переносчика стерола-2 в гепатоцитах крысы: его первичная локализация в пероксисомах. Дж. Клеточная биология. 108 (1989) 1353–1361.

    Google ученый

  • Хан, Б., Wilcox, H.G., and Heimberg, M. Холестерин необходим для секреции липопротеинов очень низкой плотности печенью крыс. Биохим. J. 259 (1989) 807–816.

    Google ученый

  • Кляйн Р.Л. и Рудель Л.Л. Влияние уровня холестерина в пище на состав липопротеинов лимфы грудных протоков, выделенных от нечеловеческих приматов. Дж. Липид Рез. 24 (1983) 357–367.

    Google ученый

  • Куге О., Нисидзима М. и Акамацу Ю., Биосинтез фосфатидилсерина в культивируемых клетках яичника китайского хомячка. Ж. биол. хим. 261 (1986) 5795–5798.

    Google ученый

  • Lange, Y., и Muraski, M. F. Холестерин не синтезируется в мембранах, несущих 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А редуктазу. Ж. биол. хим. 262 (1987) 4433–4436.

    Google ученый

  • Лодиш, Х.Ф., Конг Н., Снайдер М. и Строус Г. Дж. А. М., Секреторные белки гепатомы мигрируют из шероховатого эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи с характерной скоростью. Природа 304 (1983) 80–83.

    Google ученый

  • Mangiapane, E.H., and Brindley, D.N. Влияние дексаметазона и инсулина на синтез триацилглицеролов и фосфатидилхолина и секрецию липопротеинов очень низкой плотности и лизофосфатидилхолина монослойными культурами гепатоцитов крысы.Биохим. J. 233 (1986) 151–160.

    Google ученый

  • Муни, Р. А., и Лейн, М. Д., Формирование и оборот богатых триглицеридами везикул в клетках печени кур. Ж. биол. хим. 256 (1981) 11724–11733.

    Google ученый

  • Oschry, Y., и Eisenberg, S., Липопротеины плазмы крыс: переоценка системы липопротеинов у животных, лишенных активности переноса эфиров холестерина.Дж. Липид Рез. 23 (1982) 1099–1106.

    Google ученый

  • Паттон, Г. М., Кларк, С. Б., Фасуло, Дж. М., и Робинс, С. Дж., Использование отдельных лецитинов в формировании кишечных липопротеинов у крыс. Дж. клин. Инвестировать. 73 (1984) 231–240.

    Google ученый

  • Пуллинджер С.Р. и Гиббонс Г.Ф. Влияние гормонов и пирувата на скорость секреции триацилглицерина липопротеина очень низкой плотности и холестерина гепатоцитами крысы.Биохим. биофиз. Acta 833 (1985) 44–51.

    Google ученый

  • Pullinger, C.R., North, J.D., Teng, B.-B., Rifici, V.A., Ronhild de Brito, A.E., and Scott, J., Ген аполипопротеина B конститутивно экспрессируется в клетках HepG2: регуляция секреции олеиновой кислотой, альбумином и инсулином, а также измерение периода полужизни мРНК. Дж. Липид Рез. 30 (1989) 1065–1077.

    Google ученый

  • Рейнхарт, М.П., Биллхеймер Дж. Т., Фауст Дж. Р. и Гейлор Дж. Л. Субклеточная локализация ферментов биосинтеза и метаболизма холестерина в печени крыс. Ж. биол. хим. 262 (1987) 9649–9655.

    Google ученый

  • Реннер Ф., Самуэльсон А., Роджерс М. и Гликман Р. М. Влияние насыщенных и ненасыщенных липидов на состав богатых триглицеридами брыжеечных липопротеинов у крыс. Дж. Липид Рез. 27 (1986) 72–81.

    Google ученый

  • Риджуэй, Н.Д., и Вэнс, Д.Э., Очистка фосфатидилэтаноламин-N-метилтрансферазы из печени крысы. Ж. биол. хим. 262 (1987) 17231–17239.

    Google ученый

  • Растан, А. С., Носсен, Дж. О., Кристиансен, Е. Н., и Древон, С. А., Эйкозапентаеновая кислота снижает печеночный синтез и секрецию триацилглицерина за счет снижения активности ацил-кофермента A∶1,2-диацилглицерол-ацилтрансферазы.Дж. Липид Рез. 29 (1988) 1417–1426.

    Google ученый

  • Рюстов Б. и Кунце Д. Дополнительные доказательства существования различных диацилглицериновых пулов синтеза фосфатидилхолина в микросомах. Биохим. биофиз. Acta 921 (1987) 552–558.

    Google ученый

  • Секас, Г., Паттон, Г. М., Линкольн, Э. К., и Робинс, С. Дж., Происхождение лизофосфатидилхолина плазмы: свидетельство прямой секреции печени у крыс.Дж. Лаб. клин. Мед. 105 (1985) 190–194.

    Google ученый

  • Siuta-Mangano, P., Howard, S.C., Lennarz, WJ, and Lane, MD, Синтез, процессинг и секреция аполипопротеина B клетками куриной печени. Ж. биол. хим. 257 (1982) 4292–4300.

    Google ученый

  • Скипский В. П., в: Липиды крови и липопротеины: количественный анализ, состав и метаболизм, стр.471–583. Эд. Г. Дж. Нельсон. Wiley-interscience, Нью-Йорк, 1972.

    Google ученый

  • Спаркс, К.Е., Гнатюк, О., и Марш, Дж.Б., Печеночный и кишечный вклад двух форм аполипопротеина В во фракции липопротеинов плазмы у крыс. Могу. Дж. Биохим. 59 (1981) 693–699.

    Google ученый

  • Стробл В., Гордер Н. Л., Финуп Г. А., Лин-Ли Ю.C., Gotto, A.M., и Patsch, W. Влияние сахарозной диеты на биосинтез аполипопротеинов в печени крыс. Ж. биол. хим. 264 (1989) 1190–1194.

    Google ученый

  • Сандлер Р. и Акессон Б. Биосинтез фосфатидилэтаноламинов и фосфатидилхолинов из этаноламина и холина в печени крыс. Биохим. J. 146 (1975) 309–315.

    Google ученый

  • Сандлер, Р.и Акессон Б. Регуляция биосинтеза фосфолипидов в изолированных гепатоцитах крысы. Ж. биол. хим. 250 (1975) 3359–3367.

    Google ученый

  • Свифт, Л.Л., Грей, М.Е., и Лекуайр, В.С., Синтез липопротеинов в кишечнике у контрольных крыс и крыс с гиперхолестеринемией. Биохим. биофиз. Acta 962 (1988) 186–195.

    Google ученый

  • Свифт, Л.Л., Соуле, П.Д., Грей, М.Е., и Лекуайр, В.С., Синтез липопротеинов в кишечнике. Сравнение зарождающихся липопротеинов Гольджи у крыс, получавших пищу, и крыс с гиперхолестеринемией. Дж. Липид Рез. 25 (1984) 1–13.

    Google ученый

  • Тэм С.П., Арчер Т.К. и Дили Р.Г. Влияние эстрогена на секрецию аполипопротеина клеточной линией гепатокарциномы человека, HepG2. Ж. биол. хим. 260 (1985) 1670–1675.

    Google ученый

  • Томпсон, С.Л., Берроуз Р., Лауб Р. Дж. и Крисанс С. К. Синтез холестерина в пероксисомах печени крыс. Ж. биол. хим. 262 (1987) 17420–17425.

    Google ученый

  • Thrift, R. N., Forte, T. M., Cahoon, B. E., and Shore, V. G., Характеристика липопротеинов, продуцируемых линией клеток печени человека Hep G2, при определенных условиях. Дж. Липид Рез. 27 (1986) 236–250.

    Google ученый

  • Трабер М.Г., Кайден Х.Дж. и Риндлер М.Дж., Поляризованная секреция вновь синтезированных липопротеинов линией клеток кишечника человека Caco-2. Дж. Липид Рез. 28 (1987) 1350–1363.

    Google ученый

  • Валтерссон С. и Далнер Г. Компартментализация фосфатидилэтаноламина в микросомальных мембранах печени крыс. Дж. Липид Рез. 23 (1982) 868–876.

    Google ученый

  • Вэнс, Д.E., CTP: холинфосфатцитидилилтрансфераза, в: Метаболизм фосфатидилхолина, стр. 33–45. Эд. Д. Э. Вэнс. CRC Press, Бока-Ратон, Флорида, 1989.

    Google ученый

  • Вэнс, Д. Э., Чой, П. К., Фаррен, С. Б., Лим, П. Х., и Шнайдер, В. Дж., Асимметрия биосинтеза фосфолипидов. Природа 270 (1977) 268–269.

    Google ученый

  • Вэнс, Дж. Э.и Vance, D.E., Нечувствительное к деазааденозину метилирование фосфатидилэтаноламина участвует в секреции липопротеинов. ФЭБС лат. 204 (1986) 243–246.

    Google ученый

  • Вэнс, Дж. Э., и Вэнс, Д. Э., Способна ли крысиная печень Гольджи синтезировать фосфолипиды для секреции липопротеинов? Ж. биол. хим. 263 (1988) 5898–5909.

    Google ученый

  • Вэнс, Дж.E. и Vance D.E. Определенные пулы фосфолипидов используются для секреции липопротеинов культивируемыми крысиными гепатоцитами. Ж. биол. хим. 261 (1986) 4486–4491.

    Google ученый

  • Вэнс, Дж. Э., Компартментализация фосфолипидов для сборки липопротеинов на основе молекулярных видов и биосинтетического происхождения. Биохим. биофиз. Acta 963 (1988) 70–81.

    Google ученый

  • Вэнс, Дж.E., Использование вновь синтезированных фосфолипидов для сборки в секретируемые печеночные липопротеины. Биохим. биофиз. Acta 1006 (1989) 56–59.

    Google ученый

  • Вэнс Дж. Э., Нгуен Т. М. и Вэнс Д. Э. Биосинтез фосфатидилхолина путем метилирования фосфатидилэтаноламина, полученного из этаноламина, не требуется для секреции липопротеинов культивируемыми крысиными гепатоцитами. Биохим. биофиз. Acta 875 (1986) 501–509.

    Google ученый

  • Voelker, D. R., Фосфатидилсерин действует как основной предшественник фосфатидилэтаноламина в культивируемых клетках BHK-21. проц. натл акад. науч. США 81 (1984) 2669–2673.

    Google ученый

  • Винклер, К. Э. и Марш, Дж. Б., Характеристика зарождающихся субфракций липопротеинов высокой плотности из перфузатов печени крыс. Дж.Липид Рез. 30 (1989) 979–988.

    Google ученый

  • Ву, А., и Виндмюллер, Х.Г., Относительный вклад печени и кишечника в отдельные аполипопротеины плазмы у крыс. Ж. биол. хим. 254 (1979) 7316–7322.

    Google ученый

  • Яо, З. и Вэнс, Д. Э., Специфичность главной группы в требованиях биосинтеза фосфатидилхолина для секреции липопротеинов очень низкой плотности из культивируемых гепатоцитов.Ж. биол. хим. 264 (1989) 11373–11380.

    Google ученый

  • Yao, Z., and Vance, D.E., Активный синтез фосфатидилхолина необходим для секреции липопротеинов очень низкой плотности гепатоцитами крысы. Ж. биол. хим. 263 (1988) 2998–3004.

    Google ученый

    • Атеросклероз и липопротеины | Физиология и биофизика

    Липопротеины представляют собой макромолекулярные сборки, состоящие из липидов и белков в различных соотношениях, плотности и размерах.Их роль заключается в транспортировке нерастворимых в воде липидов в крови. На основании их плавучей плотности липопротеины делятся на 5 основных классов: хиломикроны, липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛПНП), липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП). ЛПНП и ЛПВП известны как «плохой» и «хороший» холестерин соответственно. Таким образом, повышенные уровни ЛПНП связаны с преждевременным развитием атеросклероза и ишемической болезни сердца, в то время как высокие уровни ЛПВП оказывают защитное действие.

    Члены этой группы изучают различные аспекты метаболизма липопротеинов, используя как физические методы (рентгеновская кристаллография, ЯМР, круговой дихроизм, калориметрия и криоэлектронная микроскопия), так и биохимические, клеточные и молекулярно-биологические методы, чтобы дать подробную характеристику механизмов, лежащих в основе Патогенез этого широко распространенного, опасного для жизни заболевания.

    Доктор Дэвид Аткинсон

    Наше исследование фокусируется на молекулярных деталях структуры, стабильности и динамических свойствах липопротеинов плазмы и составляющих их аполипопротеинов, особенно липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП).Эта информация жизненно важна для понимания липид-липидных и липид-аполипопротеиновых взаимодействий, аполипопротеинового обмена, липопротеиновых взаимодействий с клеточной поверхностью, рецептор-опосредованного захвата липопротеинов и взаимных превращений липопротеинов, которые составляют основу транспорта и метаболизма липидов. Конформационная адаптируемость обменных апопротеинов (апоА-I) необходима как для их структурной роли в стабилизации липопротеинов, так и для их функциональных ролей в качестве кофакторов для ферментов, лигандов для рецепторов или медиаторов обратного транспорта холестерина.Точные молекулярные механизмы, лежащие в основе этой уникальной структурной адаптивности, остаются неясными. Детальное понимание конформации, стабильности и приспособляемости аполипопротеинов жизненно важно для дальнейшего прогресса в понимании структуры и функции липопротеинов. Используя современные методы молекулярной биофизики и структурной биологии, мы фокусируемся на структурных и термодинамических исследованиях специфических липопротеинов (ЛПВП и ЛПНП), аполипопротеинов и пептидов, которые моделируют структурные домены аполипопротеинов.Улучшение определения структуры липопротеинов плазмы приведет к пониманию факторов, важных для нормального метаболизма липопротеинов, тканевого и клеточного поглощения и регуляции липидного обмена и патогенеза атеросклероза.

    Доктор Ольга Гурская

    Долгосрочная цель нашей работы состоит в том, чтобы определить на молекулярном уровне взаимосвязь энергетика-структура-функция в обменных аполипопротеинах и липопротеинах. Обменные аполипопротеины представляют собой водорастворимые белковые компоненты липопротеинов, которые опосредуют транспорт и метаболизм липидов и холестерина и играют решающую роль в патогенезе атеросклероза, инсульта и других заболеваний человека.Структурная стабильность и композиционная изменчивость аполипопротеинов необходимы для их функций и должны быть детально изучены для выяснения молекулярных механизмов действия липопротеинов. Наша работа направлена ​​на достижение этой долгосрочной цели посредством подробных исследований термодинамики, кинетики, структуры и функции связывания липидов аполипопротеинов плазмы, таких как апоС-1 человека (57 аминокислот). Энергетический и структурный анализ не содержащего липидов и связанного с липидами апоС-1 человека и ряда его точечных мутантов, нацеленных на определенные структурные области, проводится в нашей лаборатории с использованием комбинации кругового дихроизма в дальнем и ближнем УФ и флуоресцентной спектроскопии. , электронной микроскопии, дифференциальной сканирующей калориметрии и рентгеновской дифракции.Такой анализ будет определять на уровне отдельных аминокислот роли ключевых структурных элементов в апоС-1 для его укладки, стабильности и свойств связывания липидов; · выявить критические детерминанты стабильности липопротеинов и их связь с кинетикой переноса аполипопротеинов между липопротеинами в ходе их метаболизма; · кристаллизовать апоС-1 и проанализировать его структуру с помощью рентгеновской дифракции. Результаты обеспечат энергетическую и структурную основу для понимания молекулярных механизмов действия липопротеинов в нормальном и болезненном состоянии.

    Доктор Джеймс Гамильтон

    Мои ранние исследования липопротеинов и атеросклеротических бляшек с помощью С-13 ЯМР перешли в применение магнитно-резонансной томографии (МРТ) к атеросклеротическим бляшкам в сонных артериях человека и в надежной животной модели болезни человека. Признавая острую необходимость диагностики бляшек с высоким риском внезапного разрыва («уязвимые бляшки»), ведущих к инсульту или инфаркту миокарда, наша группа валидировала модель экспериментально индуцированного атеротромбоза на кроликах для обнаружения первого внутрипросветного тромба у живого животного с помощью МРТ. .Сосредоточившись на стенке сосуда, в ходе нашего исследования был разработан новый неинвазивный протокол МРТ in vivo для обнаружения уязвимых бляшек и их четкого отличия от стабильных бляшек. Мы также провели обширные МРТ-исследования ex vivo образцов бляшек каротидной эндартерэктомии человека, что привело к новым подходам к упрощению МР-изображений для обнаружения отдельных химических компонентов в бляшках. Мы также начали клинические исследования для корреляции МРТ in vivo (3T), МРТ ex vivo (11,7T) и гистология. Протокол МРТ, полученный в результате наших исследований на кроликах in vivo при 3T, был пригоден для переноса на людей и в настоящее время применяется в пилотных клинических исследованиях для различения уязвимых и стабильных бляшек перед эндартерэктомией.

    Атеросклероз является основной причиной большинства острых коронарных синдромов (ОКС), таких как инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия, которые являются основными причинами смертности в западном мире. Гистологические исследования показали, что ОКС вызывается разрушением уязвимых атеросклеротических бляшек, что приводит к тромбозу просвета, но эта методология требует либо биопсии, либо патологоанатомического анализа.

    Основные усилия в нашем исследовании были направлены на разработку и применение новых методов ЯМР и МРТ для характеристики липидов в атеросклеротических бляшках in vivo до того, как «лошадь выйдет из сарая», т.е.е. происходит событие. Цели включают характеристику липидных фаз в определенных типах бляшек, корреляцию липидной фазы и структур с уязвимостью бляшек к разрыву и предоставление информации для строгой интерпретации МРТ-изображений бляшек.

    Наша исследовательская группа разработала и оптимизировала МРТ для прогнозирования нестабильных (бляшек высокого риска), которые могут вызвать острые явления атеросклероза, разрыв бляшки и тромбоз (атеротромбоз). Эта область проекта сочетает в себе МРТ живых кроликов in vivo, полученную с помощью клинического сканера 3T Центра биомедицинской визуализации (CBI) BU, и изображения высокого разрешения ex vivo, полученные в 11.7T в центре обработки изображений высокого поля.

    Доктор Хайя Херсковиц

    Наша лаборатория занимается изучением механизмов, регулирующих сборку и секрецию липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), предшественников липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), играющих важную роль в патогенезе сердечных заболеваний и инсульта.

    Сборка ЛПОНП инициируется аполипопротеином В, очень крупным гликопротеином с уникальной способностью рекрутировать большое количество триацилглицеролов (ТАГ).Используя биохимические, клеточные и молекулярно-биологические методы, мы охарактеризовали способность N-концевых доменов апоВ (экспрессируемых трансфицированными клетками, которые в норме не секретируют липопротеины) связывать фосфолипиды и ТАГ с образованием липопротеинов. Таким образом, в то время как N-концевой 17% (апоВ-17) рекрутирует очень мало липидов и секретируется в основном с низким содержанием липидов, N-концевой 41% (апоВ-41) собирается в ТАГ-богатые липопротеины. Тем не менее, апоВ-17 обладает способностью связывать фосфолипиды с образованием богатых липидами частиц in vitro.Кроме того, он прочно и необратимо связывается с эмульсиями, моделируя липопротеины, богатые ТАГ. Понимание молекулярных деталей сборки апоВ в ЛПОНП в конечном итоге позволит нам разработать средства для модуляции уровня секретируемых ЛПОНП, тем самым снижая риск сердечных заболеваний и инсульта.

    Доктор К. Джеймс Макнайт

    Лаборатория Макнайта интересуется структурой, функцией и укладкой различных белков, включая аполипопротеин B (ApoB), белковый компонент липопротеинов низкой плотности (LDL).ЛПНП является переносчиком «плохого холестерина», и клинически повышенный уровень ЛПНП связан с атеросклерозом. Мы используем комбинацию биофизических, молекулярно-биологических и вычислительных методов для исследования и моделирования N-концевой области этого очень большого белка. Наша долгосрочная цель состоит в том, чтобы понять и разработать препараты, модулирующие секрецию предшественников ЛПНП.

    Модель липопротеиновой частицы, образованной с N-концом 41% апоВ. Белок ApoB показан в виде лент, поверхностные фосфолипиды показаны в представлении, заполняющем пространство, а ядро ​​триглицерид/эфир холестерина показано в виде желтой сферы.

    Доктор Г. Грэм Шипли

    Наши исследования сосредоточены на структурных исследованиях мембранных рецепторов, таких как рецептор липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Наши исследования были сосредоточены на полноразмерном рецепторе ЛПНП с трансмембранными доменами либо в формах, растворенных в детергенте, либо в формах, восстановленных везикулами. Эти исследования привели к описаниям рецептора ЛПНП с низким разрешением. Будущие исследования направлены в основном на улучшение структурных описаний с более высоким разрешением внеклеточных лиганд-связывающих доменов рецепторов и их взаимодействий с ЛПНП.Конструкции внеклеточного домена рецептора ЛПНП облегчат как наши структурные исследования рецептора, так и анализ взаимодействия ЛПНП-рецептор.

    Наше исследование направлено на: (1) использование меченого золотом рецептора ЛПНП и внеклеточных доменов рецептора ЛПНП для локализации рецептор-связывающего домена апоВ на ЛПНП с использованием методов криоэлектронной микроскопии/отдельных частиц; (2) сконструировать С-концевой остаток цистеина на экспрессированных внеклеточных доменах рецептора ЛПНП; (3) использовать С-концевой цистеин для связывания внеклеточных доменов рецептора ЛПНП либо непосредственно с поверхностями малеимидно-липидного монослоя, либо опосредованно с липидными монослоями после ацилирования/алкилирования цистеинового остатка; (4) провести структурные исследования ориентированных рецепторов ЛПНП и двумерных массивов с помощью электронной микроскопии; (5) использовать ориентированные внеклеточные домены для связывания и ориентации ЛПНП для структурных исследований с помощью электронной микроскопии; (6) с использованием КД-спектроскопии, сканирования и титрационной калориметрии для определения вторичной структуры, конформации и развертывания человеческого рецептора ЛПНП и его экспрессированных внеклеточных субдоменов.

    Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

    Настройка браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее распространенные причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

    Иммунный ответ на липопротеины при атеросклерозе

    Атеросклероз, основная причина сердечно-сосудистых заболеваний, характеризуется хроническим воспалением и измененным иммунным ответом. Холестерин – известный фактор риска, связанный с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный уровень холестерина в сыворотке уникален тем, что может привести к развитию атеросклероза у животных и человека даже при отсутствии других факторов риска. Модификации липопротеинов низкой плотности, опосредованные окислением, ферментативной деградацией и агрегацией, приводят к изменению их функции и активируют как врожденную, так и адаптивную иммунную систему.Окисленный липопротеин низкой плотности (ЛПНП) был идентифицирован как один из наиболее важных аутоантигенов при атеросклерозе. Этот уход от самопереносимости зависит от образования окисленных фосфолипидов. Возникающее понимание важности иммунного ответа против окисленных ЛПНП при атеросклерозе привлекло внимание к возможности разработки новой терапии атеросклероза. В этом обзоре представлен обзор иммунного ответа на липопротеины и захватывающая возможность разработки иммуномодулирующей терапии атеросклероза.

    1. Введение

    Сердечно-сосудистые заболевания остаются ведущей причиной глобальной заболеваемости и смертности. По оценкам ВОЗ, в 2008 году от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 17,3 миллиона человек, что составляет почти 30% глобальной смертности. По оценкам, к 2030 году это число вырастет до 23,6 млн человек, причем почти 80% смертей приходится на страны с низким и средним уровнем дохода. Наиболее важными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта являются нездоровое питание, отсутствие физической активности, употребление табака и злоупотребление алкоголем.Это приводит к повышению артериального давления, повышению уровня глюкозы и липидов в крови, избыточному весу и ожирению, которые составляют метаболический синдром [1].

    Повышенный уровень холестерина в крови традиционно считается установленным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Однако повышенные концентрации общего холестерина в плазме не позволяют точно предсказать риск ишемической болезни сердца, поскольку он включает сумму всего холестерина, переносимого не только атерогенными липопротеинами, то есть липопротеинами очень низкой плотности [ЛПОНП], липопротеинами низкой плотности [1]. LDL] и липопротеинов промежуточной плотности [IDL], но также и антиатерогенными липопротеинами, то есть липопротеинами высокой плотности [HDL].Также известно, что мелкие, плотные холестерины ЛПНП более атерогенны, чем крупные, плавучие частицы, а окисление ЛПНП увеличивает их атерогенность. Взаимосвязь между холестерином ЛПНП и риском сердечно-сосудистых заболеваний хорошо известна, и измерение уровня ЛПНП обычно используется для оценки риска, а также для управления риском [2]. За последние четыре десятилетия был достигнут значительный прогресс в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, в первую очередь за счет использования статинов, которые приводят к снижению уровня холестерина.Однако растущая эпидемия метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа (СД2) замедлила этот прогресс. Хотя использование статинов привело к значительному снижению заболеваемости и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, риск не устраняется полностью, несмотря на эффективное гиполипидемическое лечение [3]. Подсчитано, что современные методы лечения предотвращают только 30% клинических событий, что указывает на острую необходимость в новых терапевтических стратегиях [3].

    В течение многих лет атеросклероз считался заболеванием, связанным с накоплением липидов в сосудистой стенке.Обширные исследования патофизиологии заболевания привели к сдвигу парадигмы в нашем понимании ССЗ, и теперь атеросклероз считается многофакторным, многофазным хроническим воспалительным заболеванием с иммунологической активностью на каждой стадии, от начала до прогрессирования и разрыва бляшки [4-4]. 6]. Этот обзор будет посвящен иммунному ответу на липопротеины, его роли в развитии атеросклероза и модулированию иммунного ответа на липопротеины в качестве терапевтической стратегии.

    2. Иммунный ответ и атеросклероз

    Атеросклероз, проявляющийся острым коронарным синдромом, инсультом и заболеваниями периферических артерий, является хроническим воспалительным заболеванием артериальной стенки [7]. Иммунная система играет важную роль в развитии, прогрессировании и осложнениях, связанных с атеросклерозом [5]. Как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ связаны с прогрессированием заболевания (рис. 1). Задержка холестерина в субэндотелиальной области сосуда является центральным патогенетическим событием, запускающим формирование атеросклеротического поражения [8].Липиды, такие как холестерин и триглицериды, нерастворимы в плазме и переносятся липопротеинами, которые транспортируют их в различные ткани, а ЛПНП в норме связаны с аполипопротеином (Аро) В-100. Повышение уровня ЛПНП в плазме крови приводит к увеличению скорости его поступления в интиму, в связи с чем в интимальной области наблюдается более высокий уровень ЛПНП [9]. Взаимодействие положительно заряженных АпоВ с отрицательно заряженными протеогликанами приводит к удержанию связанных с АпоВ липопротеинов в стенке сосуда [10].Эти секвестрированные липопротеины подвержены модификации путем окисления, ферментативного расщепления и агрегации [11]. Иммунный ответ на эти модифицированные липопротеины запускает патогенную эволюцию бляшки, высвобождая провоспалительные медиаторы, что приводит к хронической воспалительной реакции. Окисленный ЛПНП индуцирует образование пенистых клеток и жировых прожилков в стенке сосуда, что является признаком инициации атеросклероза [12]. Макрофаги иммунной системы хозяина пытаются очистить артерии от отложений холестерина, но как только они загружаются нездоровой формой холестерина, они застревают в артериях, вызывая воспалительную реакцию организма.Эти загруженные холестерином макрофаги выстилают стенки артерий и становятся основными компонентами растущей бляшки. По мере развития атеросклеротического поражения в этой области накапливаются другие иммунные воспалительные клетки, такие как Т-клетки, дендритные клетки и тучные клетки. Известно, что макрофаги и дендритные клетки вносят вклад во врожденный иммунный ответ, генерируя свободные кислородные радикалы, протеазы, факторы комплемента и цитокины. Макрофаги также продуцируют хемокины, включая аттрактант Т-клеток CCL5 (RANTES), для привлечения других иммунных клеток в растущую бляшку [13, 14].Фиброзная шапочка различной толщины, состоящая в основном из коллагена, покрывает поражение, а плечевая область состоит из активированных Т-клеток, макрофагов и тучных клеток [7]. Ранние жировые полосы превращаются в комплексное поражение, состоящее из апоптотических и некротических клеток, клеточного дебриса и кристаллов холестерина, которые в течение длительного периода времени формируют некротическое ядро ​​[15]. Адаптивный иммунитет распознает специфические эпитопы на антигенах, которые процессируются и представляются антигенпрезентирующими клетками Т-клеткам, что приводит к активации лимфоцитов и секреции цитокинов и антигенспецифических антител.Т-клетки, реагирующие на антигены, связанные с заболеванием, такие как Ox-LDL, HSP60, бактериальные и вирусные антигены, были обнаружены в поражениях человека [16–18] (рис. 1).


    3. Проатерогенный и атеропротективный иммунный ответ

    В адаптивном иммунном ответе участвуют четыре основных подмножества Т-хелперных клеток: подмножества хелперных Т-клеток Th2 и Th3, регуляторные Т-клетки и Th27-клетки. CD8 + Т-клетки способствуют атерогенезу при активации чужеродными антигенами, но их точная роль в атерогенезе остается неясной, поскольку их истощение не связано с какими-либо изменениями в формировании поражения [19].Клетки Th2 индуцируют активацию макрофагов, нейтрофилов и цитотоксических Т-лимфоцитов и секретируют провоспалительные цитокины, такие как интерферон 𝛾 и IL12. Они более распространены в поражениях как человека, так и мышей ApoE -/- , что позволяет предположить, что атеросклероз является заболеванием с преобладанием Th2 [20, 21]. Клетки Th3 вовлечены в аллергические заболевания, такие как атопическая аллергия и астма [22]. Их роль при атеросклерозе, по-видимому, зависит от стадии и локализации заболевания. Повышение концентрации цитокинов Th3 в лимфоидных органах и атерозащитных IgM-антител к oxLDL в сыворотке приводило к значительному снижению образования атеросклеротических бляшек [23].Однако у мышей с дефицитом IL4, архетипического цитокина Th3, атеросклероз был менее тяжелым, чем у мышей с достаточным количеством IL4 [24]. Клетки Th27 продуцируют провоспалительный цитокин IL17 и способствуют развитию аутоиммунных заболеваний [25, 26]. Значительное увеличение периферических клеток Th27, уровней цитокинов IL17, IL6 и IL23 и фактора транскрипции ROR γ было зарегистрировано у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) по сравнению с контролем [27]. О функциональном дисбалансе между Th27/Treg также сообщалось у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), что указывает на потенциальную роль этих клеток в дестабилизации бляшек и возникновении ОКС.

    Treg-клетки представляют собой субпопуляцию Т-клеток, специализирующихся на поддержании иммунного гомеостаза и самопереносимости путем подавления патогенных иммунных реакций. Клетки Treg гетерогенны и могут быть схематически разделены на две основные подгруппы: естественные (n Treg) и индуцированные (i Treg). Для этих клеток характерна экспрессия CD25 (субъединица рецептора IL2) и CD4, на поверхности и внутриклеточная экспрессия фактора транскрипции fork head box белок P3 (FoxP3) [28]. Treg-клетки могут ингибировать эффекторные Т-клетки путем контактно-зависимого подавления клеточной пролиферации и снижать доступность факторов роста для эффекторных Т-клеток за счет повышенного потребления IL2 и ингибирования функций эффекторных клеток посредством секреции противовоспалительных цитокинов TGF-. β , IL10 и IL35 [29].Клинические проявления атеросклероза могут быть связаны с воспалением, опосредованным Th2-клетками, тогда как Treg-клетки могут участвовать в стабилизации заболевания. В нескольких обзорных статьях подробно обсуждалась роль иммунного ответа при атеросклерозе [5, 7, 27, 30–41].

    4. Иммунный ответ на липопротеины при атеросклерозе

    О положительной роли липопротеинов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний сообщалось в нескольких эпидемиологических исследованиях настолько, что атеросклероз считался заболеванием, опосредованным липидами.Ключевым ранним этапом атерогенеза является формирование жировой полоски, состоящей из субэндотелиального скопления пенистых клеток, которые представляют собой нагруженные холестерином макрофаги или гладкомышечные клетки [42]. ЛПНП не вызывают иммунного ответа в своем нативном состоянии. Образование окисленных фосфолипидов и модифицированных альдегидом фрагментов распада аполипопротеина В-100 (апоВ-100) обнажает неоантигены, которые вызывают нарушение толерантности к себе и вызывают воспалительные реакции [43, 44]. Окисление ЛПНП приводит к образованию реактивных альдегидов и укороченных липидов за счет расщепления двойных связей жирных кислот в фосфолипидах, триглицеридах и эфирах холестерина [45].Модифицированные фосфолипиды, такие как лизофосфатидилхолин и N-оксид триметиламина, могут вызывать мощный иммунный ответ, активируя NKT-клетки, макрофаги и эндотелиальные клетки [15, 46, 47]. Окислительная модификация ApoB 100 также вызывает деградацию ApoB и высвобождение небольших пептидов, повышающих проницаемость сосудов [48, 49]. Накопление моноцитов/макрофагов, гладкомышечных клеток и Т-клеток в стенке артерии в ответ на провоспалительные молекулы является отличительной чертой развивающейся бляшки [5].Окисленный ЛПНП (OxLDL) был идентифицирован как один из наиболее важных аутоантигенов при атеросклерозе. Активация как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа против OxLDL является основной причиной воспаления и его патологических последствий [31, 36, 50, 51]. Модифицированные ЛПНП взаимодействуют с рецепторами-мусорщиками, в то время как ОХ-ЛПНП связываются с рецептором CD36 на моноцитах и ​​макрофагах и образуют пенистые клетки [44]. Пенистые клетки обладают высокой иммуногенностью и вызывают адгезию, миграцию и активацию клеток иммунной системы, способствуя тем самым развитию заболевания.

    Антигенпрезентирующие клетки поглощают модифицированные ЛПНП и инициируют адаптивный иммунный ответ, представляя эти антигены Т-клеткам, которые размножаются, усиливая иммунный ответ [52]. При возобновлении воздействия специфического антигена эти Т-клетки вырабатывают цитокины и вызывают воспаление.

    OxLDL часто присутствует в сыворотке крови пациентов с коронарным синдромом [53, 54], а также накапливается в атеросклеротических бляшках [55]. Помимо образования пенистых клеток, OxLDL проявляет ряд проатерогенных свойств.Он действует как хемоаттрактант для циркулирующих моноцитов и может стимулировать секрецию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов эндотелиальными клетками [56]. Цитотоксичен для эндотелиальных клеток, культивируемых в бессывороточной среде, индуцирует экспрессию макрофагального колониестимулирующего фактора, способствует дифференцировке моноцитов в макрофаги, привлекает Т-клетки в растущую атеросклеротическую бляшку, индуцирует широкий спектр провоспалительных цитокинов в макрофагах, повышает экспрессию молекулы адгезии сосудистых клеток-1, а также является иммуногенным [57, 58].Также было выявлено существование ранее существовавшего естественного иммунного ответа против окисленных фосфолипидов ЛПНП, опосредованного IgM, продуцируемого B-1-клетками [43]. Иммунные комплексы, образованные модифицированными ЛПНП и соответствующими антителами, являются мощными активаторами макрофагов и прямой сверхэкспрессией MHC-II, костимулирующих молекул и провоспалительных маркеров, создавая тем самым идеальные условия для активации Th2 [56–58]. Активированные макрофаги также высвобождают активные радикалы кислорода, увеличивая возможность модификации ЛПНП [5], что увеличивает иммуногенную нагрузку, вызывает более сильный ответ антител и увеличивает образование иммунных комплексов ЛПНП (рис. 2).


    5. Естественные антитела к липопротеинам

    Естественные антитела определяются как антитела, которые обнаруживаются у здоровых людей при полном отсутствии какой-либо экзогенной антигенной стимуляции и обеспечивают первую линию защиты от вторжения патогенов [59]. Эти антитела связываются с рядом собственных антигенов, таких как компоненты клеточной мембраны (фосфидилхолин, гликолипиды и т. д.) [59, 60], одноцепочечная ДНК [61] и молекулы клеточной поверхности на Т-клетках, такие как Thy1 [62]. .Многие из этих аутоэпитопов также присутствуют на патогенах [63–65]. Эти естественные антитела также называют полиреактивными, чтобы объяснить их перекрестную реактивность с множественными собственными и чужими антигенами и необходимы для немедленного распознавания и защиты от вторжения патогенов [59, 66]. Естественные антитела также участвуют в удалении стареющих и мертвых клеток, их остатков и аутоантигенов и, таким образом, защищают от аутоиммунитета [32]. Эта роль защиты от аутоиммунитета очень актуальна, особенно при определенных патологических состояниях, которые включают повышенное накопление аутоантигенов, таких как эпитопы, специфичные для окисления, при атеросклерозе [31].

    Природные антитела IgM в основном продуцируются небольшой подгруппой долгоживущих самовоспроизводящихся В-клеток, называемых клетками В-1, которые демонстрируют консервативный репертуар [65]. Эти антитела кодируются в геноме зародышевой линии и не зависят от перестройки гена иммуноглобулина. Они обладают широкой специфичностью, но демонстрируют низкое сродство и не требуют стимуляции Т-клетками В-лимфоцитов для выработки антител. Присутствие аутоантител к эпитопам ЛПНП, окисленных медью (Cu-OxLDL) и модифицированных малоновым диальдегидом ЛПНП (MDA-LDL), было зарегистрировано в моделях атеросклероза человека и животных [67–69].Было обнаружено, что мыши ApoE -/- , получавшие холестерин, имели очень высокие титры аутоантител, особенно IgM, к широкому спектру эпитопов Ox LDL [70]. Гибридомы В-клеток, полученные от этих мышей, показали, что большинство этих аутоантител были изотипа IgM, распознавали липидные и апоВ-фрагменты OxLDL, но не нативных LDL, и имели специфическое распознавание группы фосфорилхолина [71, 72]. Прототип и лучше всего охарактеризованное антитело против OxLDL, EO6, идентично T15, природному антителу, которое, как известно, распознает фосфорилхолин (PC), экспрессируемый в виде капсульных эпитопов на Streptococcus pneumonia [43], и также может блокировать поглощение OxLDL макрофагами.Биндер и др. определили функциональную роль антифосфолипидных антител при атеросклерозе путем иммунизации мышей LDLr -/- термоинактивированным ПК, содержащим пневмококки [73]. Установлено, что пневмококковая иммунизация индуцирует высокие титры анти-ОхЛНП IgM (преимущественно клонотипа Т15) и значительно уменьшает атеросклеротическое поражение синуса аорты. Было обнаружено, что поглощение OxLDL макрофагами ингибируется плазмой иммунизированных мышей. В аналогичной попытке использовать ПК в качестве вакцины против атеросклероза Caligiuri et al.мышей, иммунизированных PC, ковалентно связанным с белком-носителем, гемоцианином лимфы улитки (KLH). У иммунизированных мышей наблюдалось 40% уменьшение поражений по сравнению с контролем, а в сыворотке мышей, иммунизированных PC-KLH, снижалось поглощение OxLDL по сравнению с сывороткой мышей, иммунизированных PBS [74]. Дальнейшие исследования на людях показали, что пациенты, выздоравливающие от пневмококковых инфекций, содержат IgM-антитела к бактериальному полисахариду, которые значительно коррелируют с уровнями анти-OxLDL IgM-антител в том же образце сыворотки.Эти данные свидетельствуют о том, что перекрестно реагирующие IgM, специфичные для ПК, также присутствуют у людей. Сообщалось, что человеческий IgG1 против специфического эпитопа OxLDL вызывает быструю и существенную регрессию атеросклеротических поражений, возможно, путем стимуляции оттока липидов и ингибирования рекрутирования макрофагов [75]. Таким образом, эти рекомбинантные атерозащитные антитела человека могут представлять собой новую стратегию быстрой регрессии/стабилизации атеросклеротических поражений.

    Механизм защиты, обеспечиваемый этими антителами, до сих пор подробно не изучен [76, 77].Связывание OxLDL антителами IgM потенциально может нейтрализовать большую часть их провоспалительных свойств, которые способствуют атерогенезу. Образование циркулирующих иммунных комплексов этих IgM с OxLDL может иметь защитные свойства, предотвращая попадание LDL в уязвимые участки стенки артерии. Ряд исследований in vitro показал, что эти IgM-антитела блокируют поглощение OxLDL макрофагами и, таким образом, могут предотвращать образование пенистых клеток in vivo [73]. Они могли предотвратить активацию эндотелиальных клеток и связывание моноцитов апоптозными клетками, содержащими окисленные липиды [67].До сих пор не ясно, будет ли пассивная терапия только этими антителами защитной. Пассивный перенос моноклональных антител к фосфорилхолину уменьшал атеросклероз, поддерживая защитную роль естественных антител [78]. Таким образом, для естественных антител был предложен ряд защитных механизмов; однако актуальность этих механизмов in vivo до сих пор не очень ясна.

    С другой стороны, существование проатерогенных естественных антител также является возможностью, которая до сих пор подробно не изучалась, поскольку было показано, что некоторые IgM, полученные из клеток B-1, играют патогенную роль в кишечной ишемии/реперфузионном повреждении [79]. ].Понимание роли естественных антител в заболеваниях и аутоиммунитете, вероятно, откроет новые терапевтические подходы к контролю атеросклероза.

    6. Антилипопротеиновые антитела: друг или враг?

    Антитела к липопротеинам служат примером как проатерогенной, так и защитной функции против атеросклероза (рис. 3).


    6.1. Патогенные эффекты анти-OxLDL антител

    OxLDL часто присутствуют в сыворотке крови пациентов с ишемической болезнью сердца, а концентрация циркулирующих oxLDL в сыворотке крови может коррелировать с тяжестью ИБС и острого коронарного синдрома [53, 54, 80, 81].Анализ нескольких исследований позволяет предположить, что у людей гуморальный иммунный ответ на модифицированные ЛПНП является патогенным. Известно, что адаптивный ответ приводит к образованию IgG-антител, а преобладание IgG над IgM-антителами способствует образованию IgG-содержащих иммунных комплексов с провоспалительными свойствами. Было показано, что иммунные комплексы, образованные модифицированными антителами к ЛПНП и IgG, обладают значительно более сильными проатерогенными и провоспалительными свойствами, чем сами модифицированные ЛПНП [82–85]. Атеросклеротические поражения также содержат иммуноглобулины, которые специфически распознают OxLDL [86], и считается, что эти антитела являются наиболее эффективными параметрами для прогнозирования степени коронарного атеросклероза [82].Их наличие также связано с более высоким риском коронарного рестеноза после коронарной ангиопластики [83].

    Повышенные уровни антител к Ox-LDL связаны с гипертензией, системными пустотами, заболеваниями периферических артерий, дисфункцией эндотелия, атеросклерозом и сердечно-сосудистыми заболеваниями [69, 84, 85, 87–90]. Антитела к OxLDL также могут вызывать другие эффекты, такие как активация комплемента и индукция адаптивного иммунного ответа, приводящего к воспалению. Сообщалось о различных подклассах антител против Ox-ЛПНП с рядом патогенных эффектов у людей [91].Антитела IgG1 и IgG3 были определены как провоспалительные на основании их способности активировать систему комплемента классическим путем и взаимодействовать с рецепторами Fc γ в фагоцитирующих клетках [68]. Участие антител IgG1 и IgG3 в заболевании иммунных комплексов также хорошо известно [92]. Однако есть сообщения, показывающие отрицательную корреляцию или отсутствие корреляции между антителами к ЛПНП и атеросклерозом [93, 94]. Измерение свободных циркулирующих аутоантител зависит от величины ответа антител, авидности антител и от количества антигена, присутствующего в кровотоке.Растворимые иммунные комплексы образуются из антител с высокой авидностью и циркулирующих Ox-LDL, что приводит к неточной оценке антител против Ox-LDL в сыворотке [52, 95].

    6.2. Защитные эффекты антител Ox-LDL

    Антитела против Ox-LDL присутствуют как у здоровых людей, так и у больных атеросклерозом [69, 96]. Несколько экспериментальных исследований на животных с использованием иммунизации Ox-LDL показали положительную корреляцию между высокими титрами антител против Ox-LDL и степенью защиты от атеросклероза [97-100].Перенос В-клеток от мышей с нокаутом атеросклеротического аполипопротеина (Apo) E (ApoE-/-) молодым мышам ApoE-/- защищал последних от развития прогрессирующего заболевания [96]. Было обнаружено, что пассивное введение рекомбинантных человеческих антител против модифицированных альдегидом пептидных последовательностей аполипопротеина B-100 ингибирует атеросклероз у мышей ApoE-/- [101]. Было обнаружено, что эти антитела модулируют развитие жировых полос, а также их прогрессирование в атеросклеротические бляшки [102]. Антитела к Ox-LDL присутствуют как у здоровых людей, так и у больных атеросклерозом [69, 96].Антитела к Ox LDL, по-видимому, играют важную роль в регуляции уровня OX LDL у человека. Циркулирующие антитела, распознающие ox-LDL, были обнаружены у детей без риска сердечно-сосудистых заболеваний, и наблюдалась обратная корреляция между концентрациями Ox-LDL в плазме крови и уровнями антител против Ox-LDL у здоровых людей [103, 104]. В другом исследовании уровни антител к Ox-LDL были обратно пропорциональны толщине интима-медиа сонных артерий у здоровых людей без клинических признаков атеросклероза [105].Эти исследования подтверждают защитную функцию антител против ЛПНП при атеросклерозе, которые, по-видимому, являются нативными антителами, нейтрализующими Ox-LDL [104, 105].

    Эти наблюдения поднимают несколько важных вопросов; возможно ли, что разные эпитопы на Ox-LDL определяют его защиту или патогенность? «Можем ли мы использовать антитела против Ox-LDL для атерозащиты? Можно ли использовать OX-LDL в качестве иммуногена для модуляции иммунного ответа без каких-либо серьезных побочных эффектов? Тщательное рассмотрение этих аспектов будет наиболее важным, прежде чем их можно будет рассматривать в качестве кандидатов для терапевтического вмешательства.

    7. Вакцина против атеросклероза

    В последние несколько лет были предприняты значительные усилия по разработке вакцины с использованием эпитопов из липопротеинов и белков теплового шока [106–110]. Рассматривая атеросклероз как аутоиммунное заболевание, при котором иммунный ответ запускается против аутоантигенов, вакцина, которая может восстанавливать толерантность к этим антигенам, была бы эффективной для уменьшения воспалительного ответа. Антиген-специфическая иммуномодуляция является привлекательным подходом к предотвращению хронических воспалительных заболеваний, не влияя на нормальную иммунную функцию хозяина.Два аутоантигена, которые стали наиболее важными, связаны с ЛПНП и белком теплового шока (HSP) [60]. Обычно Т-клетки, реагирующие на эти антигены, должны быть элиминированы негативным отбором в тимусе, что приводит к центральной толерантности. Если окисление ЛПНП приводит к образованию неоантигенов, все клоны Т-клеток, реагирующие на них, не будут удалены во время образования тимуса [15]. Точно так же в случае HSP60 молекулярная мимикрия между HSP патогенов и человека может запускать аутоиммунный ответ, приводящий к хроническому воспалению.Периферическая толерантность играет роль в поддержании иммунного гомеостаза к этим аутоантигенам в нормальных условиях. Разрабатываемые в настоящее время вакцины против атеросклероза отличаются от традиционных вакцин от инфекционных заболеваний. Идеальная вакцина направлена ​​на восстановление самотолерантности к аутоантигенам, таким как ЛПНП и белки теплового шока, уменьшение воспаления и уравновешивание про- и антиатерогенного иммунного ответа [111].

    8. Модуляция иммунного ответа на липопротеины

    Окисление липопротеинов и последующее образование нескольких новых антигенных эпитопов делает эту молекулу высокоиммуногенной, что приводит к гуморальному и клеточному иммунному ответу.Кроме того, ЛПНП представляет собой сложную частицу, состоящую из высокомолекулярных белков, аполипопротеина В-100 (АроВ100), нейтральных и полярных липидов и липофильных антиоксидантов. Поскольку различные эпитопы ox-LDL индуцируют атерогенные иммунные ответы, это привлекательный кандидат для изучения иммуномодуляции. В ряде исследований было показано, что иммунизация против Ox-LDL снижает атеросклероз [73, 75, 97, 101, 109, 112–115].

    Иммунизация кроликов с гиперхолестеринемией и LDLr -/- мышей с MDA-LDL и Cu-Ox-LDL продуцируют высокие титры антител и ингибируют развитие атеросклероза на 40–70%, что свидетельствует об индукции атерозащитного иммунного ответа [68, 97, 100, 108].Считается, что механизм защиты, обеспечиваемый этой иммунизацией, заключается в антителах IgM, генерируемых против Ox-LDL, которые, как показано, блокируют поглощение Ox-LDL рецепторами CD36 на макрофагах, тем самым уменьшая образование пенистых клеток [116]. Также сообщалось, что индукция оральной толерантности к Cu-Ox-LDL и MDA-LDL, опосредованная клетками Treg и TGF- β , ослабляет возникновение и прогрессирование атеросклероза у мышей LDLr -/- [109]. Подобные эффекты также наблюдались при индукции толерантности к HSP60 [110].

    Белковая последовательность ApoB-100 была изучена Fredrikson et al. для выявления потенциальных антигенных эпитопов, которые могут оказывать атерозащитное действие [112]. Было обнаружено, что из 302 синтезированных перекрывающихся 20 аминокислотных пептидов лишь немногие вызывают атеропротективный иммунный ответ у мышей с гиперхолестеринемией [117]. Пептид 45, соответствующий аминокислотной последовательности 661–680 ApoB100, оказался одним из наиболее эффективных атеропротективных пептидов [113]. Также было показано, что наличие аутоантител против этой пептидной последовательности связано со сниженным риском развития инфаркта миокарда (ИМ) у людей [118].Было обнаружено, что адоптивный перенос спленоцитов от иммунизированных мышей, а также моноклональных антител против этого пептида пассивно передает защиту [101]. Лечение человеческими рекомбинантными антителами IgG1 против того же эпитопа улучшало существующие атеросклеротические поражения у мышей ApoB -/- и LDLr -/- . Исследование также продемонстрировало снижение высвобождения MCP1 макрофагами, что приводит к уменьшению воспалительных бляшек и увеличению обратного транспорта холестерина в качестве возможного механизма защиты [75].Недавно было обнаружено, что интраназальная иммунизация пептидами ApoB100 индуцирует защитный иммунный ответ, опосредованный антиген-специфическим Treg, и может обеспечить защиту от заболевания в моделях на животных. Наше исследование показало синергетический эффект иммунизации комбинацией пептидов ApoB и HSP60 в профилактике раннего атеросклероза [106]. Сообщалось о молекулярной мимикрии между PC Ox-LDL и апоптотических клеток и PC пневмококка, приводящей к образованию перекрестно-реактивных антител, которые могут блокировать поглощение LDL макрофагами [73].Таким образом, иммунизация как пептидами ApoB, так и окисленными фосфолипидами оказывает атерозащитное действие на животных моделях атеросклероза, вызванного диетой.

    9. Заключение

    Поиск альтернативных и более специфических способов снижения модификации ЛПНП, что, как следствие, снижает иммунный ответ на модифицированные липопротеины, привлек к себе постоянное внимание исследователей атеросклероза. Различные эпитопы на Ox-LDL, как показано в различных исследованиях, определяют его защиту или патогенность.Необходимо выяснить возможность использования Ox-LDL в качестве иммуногена для модуляции ответа без каких-либо серьезных побочных эффектов. Антитела против Ox-LDL с нейтрализующей активностью против модифицированных LDL могут быть эффективными терапевтическими молекулами и требуют тщательного изучения. Другим важным критерием для вакцины является выявление ее способности предотвращать прогрессирование установившейся бляшки. Атеросклероз — медленно прогрессирующее заболевание человека. Следы жировых прожилок наблюдаются и у детей, хотя заболевание проявляется в значительно более позднем возрасте.Разработка надлежащего клинического протокола, установление суррогатных маркеров и определение подходящей популяции пациентов для изучения эффективности вакцины являются одними из важных критериев, которые необходимо изучить при разработке терапевтической вакцины. Тщательное рассмотрение этих аспектов будет наиболее важным, прежде чем их можно будет рассматривать в качестве кандидатов для терапевтического вмешательства.

    No related posts.

    Похожие записи

    При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

    Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

    Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

    Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

    Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

    Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.

    Ярцево © Сообщить о неверных данных

    Страница в каталоге | Кабинет

    Карта сайта
    APOLiPOrotein MW MW Ассоциация липопротеинов
    28 000 Liver, кишечник HDL , Чиломикроны Структурный белок для ЛПВП, активирует LCAT
    Liver , ChyloMicrons Структурный белок для HDL, активирует печеночную липазу
    45 000 кишечник HDL, ChyloMicrons 5 Неизвестный
    1 Liver 5 продвигает LPL 5. Кишечник Хиломикроны Структурный белок для хим. LOMICRONS
    512 000 Liver VLDL, IDL, LDL, LP (A) 5 Струкционный белок, лиганд для рецептора LDL
    6 600 печень 3 Чиломикроны, VLDL, HDL активирует LCAT
    Liver 1 ChyloMicrons, VLDL, HDL 5 C-III для LPL
    8 800 Liver Чиломикроны, VLDL, HDL ингибирует LPL и поглощение липопротеинов
    1 Livnants Liver 1, IDL, IDL, HDL LIGAND для рецептора LDL
    APO (A) 250,000- 800,00 Печень Lp (a) Ингибирует активацию плазминогена TERS

    Существует несколько рецепторов и транспортеров, которые играют решающую роль в метаболизме липопротеинов.

    Рецептор ЛПНП (12)

    Рецептор ЛПНП присутствует в печени и большинстве других тканей. Он распознает Apo B-100 и Apo E и, следовательно, опосредует поглощение LDL, остатков хиломикронов и IDL, что происходит посредством эндоцитоза (11). После интернализации липопротеиновая частица расщепляется в лизосомах и высвобождается холестерин. Доставка холестерина в клетку снижает активность HMGCoA-редуктазы, ключевого фермента биосинтеза холестерина, и экспрессию рецепторов ЛПНП.Рецепторы ЛПНП в печени играют важную роль в определении уровней ЛПНП в плазме (небольшое количество рецепторов связано с высокими уровнями ЛПНП в плазме, в то время как большое количество рецепторов ЛПНП в печени связано с низкими уровнями ЛПНП в плазме). Количество рецепторов ЛПНП регулируется содержанием холестерина в клетке (13). Когда уровни клеточного холестерина снижаются, транскрипционный фактор SREBP транспортируется из эндоплазматического ретикулума в аппарат Гольджи, где протеазы расщепляют и активируют SREBP, который затем мигрирует в ядро ​​и стимулирует экспрессию рецепторов ЛПНП (12).И наоборот, когда уровни клеточного холестерина высоки, SREBP остается в эндоплазматическом ретикулуме в неактивной форме, а экспрессия рецепторов ЛПНП низкая. Как обсуждалось позже, PCSK9 регулирует скорость деградации рецепторов ЛПНП.

    Рисунок 3.

    Путь рецептора ЛПНП (рисунок изменен из Ежегодного обзора биохимии 46: 897, 1977)

    Рецептор-мусорщик класса B B1 (SR-B1) (15)

    SR-B1 экспрессируется в печени, надпочечниках, яичниках, яичках, макрофагах и других клетках.В печени и клетках, продуцирующих стероиды, он опосредует избирательное поглощение сложных эфиров холестерина из частиц ЛПВП. В макрофагах и других клетках он способствует оттоку холестерина из клетки к частицам ЛПВП.

    Транспортер АТФ-связывающей кассеты A1 (ABCA1) (16)

    ABCA1 экспрессируется во многих клетках, включая гепатоциты, энтероциты и макрофаги. Он опосредует транспорт холестерина и фосфолипидов из клетки в бедные липидами частицы ЛПВП (пре-бета-ЛПВП).

    АТФ-связывающий кассетный транспортер G1 (ABCG1) (17)

    ABCG1 экспрессируется во многих различных типах клеток и опосредует отток холестерина из клетки в частицы ЛПВП.

    АТФ-связывающие переносчики кассет G5 и G8 (ABCG5/ABCG8) (18)

    ABCG5 и ABCG8 экспрессируются в печени и кишечнике и образуют гетеродимер. В кишечнике эти переносчики опосредуют перемещение растительных стеролов и холестерина из энтероцитов в просвет кишечника, тем самым уменьшая их всасывание и ограничивая поглощение пищевых растительных стеролов. В печени эти переносчики играют роль в перемещении холестерина и растительных стеролов в желчь, способствуя выведению растительных стеролов.

    Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) (18)

    NPC1L1 экспрессируется в кишечнике и опосредует поглощение холестерина и растительных стеролов из просвета кишечника в энтероцит.

    ФЕРМЕНТЫ И ТРАНСФЕРНЫЕ БЕЛКИ, УЧАСТВУЮЩИЕ В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛИПОПРОТЕИНОВ

    Существует несколько ферментов и транспортных белков, которые играют ключевую роль в метаболизме липопротеинов.

    Липопротеинлипаза (ЛПЛ) (19)

    ЛПЛ синтезируется в мышцах, сердце и жировой ткани, затем секретируется и прикрепляется к эндотелию соседних кровеносных капилляров.Этот фермент гидролизует триглицериды, содержащиеся в хиломикронах и ЛПОНП, до жирных кислот, которые могут поглощаться клетками. Катаболизм триглицеридов приводит к превращению хиломикронов в остатки хиломикронов и ЛПОНП в ЛПНП. Этот фермент требует Apo C-II в качестве кофактора. Apo A-V также играет ключевую роль в активации этого фермента. Напротив, Apo C-III и Apo A-II ингибируют активность LPL. Инсулин стимулирует экспрессию LPL, а активность LPL снижается у пациентов с плохо контролируемым диабетом, что может нарушать метаболизм липопротеинов, богатых триглицеридами, что приводит к гипертриглицеридемии.

    Печеночная липаза (20)

    Печеночная липаза локализуется на синусоидальной поверхности клеток печени. Он опосредует гидролиз триглицеридов и фосфолипидов в ЛПНП и ЛПНП, что приводит к более мелким частицам (ИДЛ преобразуется в ЛПНП; ЛПНП превращается из больших ЛПНП в малые ЛПНП). Он также опосредует гидролиз триглицеридов и фосфолипидов в ЛПВП, что приводит к образованию более мелких частиц ЛПВП.

    Эндотелиальная липаза (21)

    Эта липаза играет важную роль в гидролизе фосфолипидов ЛПВП.

    Лецитин: холестеринацилтрансфераза (LCAT) (22)

    LCAT вырабатывается в печени. В плазме он катализирует синтез эфиров холестерина в ЛПВП, способствуя переносу жирной кислоты из положения 2 лецитина в холестерин. Это обеспечивает перенос холестерина с поверхности частицы ЛПВП (свободный холестерин) в сердцевину частицы ЛПВП (эфир холестерина), что способствует дальнейшему поглощению свободного холестерина частицами ЛПВП за счет снижения концентрации холестерина на поверхности. поверхность HDL.

    Белок-переносчик эфиров холестерина (CETP) (23)

    Этот белок синтезируется в печени и в плазме опосредует перенос эфиров холестерина с ЛПВП на ЛПОНП, хиломикроны и ЛПНП, а также перенос триглицеридов с ЛПОНП и хиломикронов на ЛПВП. Ингибирование активности CETP приводит к увеличению холестерина ЛПВП и снижению холестерина ЛПНП.

    ПУТЬ ЭКЗОГЕННЫХ ЛИПОПЕЛЕВ (ХИЛОМИКРОНЫ)

    Рисунок 5.

    Путь экзогенных липопротеинов

    Всасывание жира (24-27)

    Путь экзогенных липопротеинов начинается в кишечнике.Пищевые триглицериды (примерно 100 г в день) гидролизуются кишечными липазами до свободных жирных кислот и моноацилглицерина и эмульгируются с желчными кислотами, холестерином, растительными стеролами и жирорастворимыми витаминами с образованием мицелл. В то время как жирные кислоты в кишечнике в основном поступают с пищей, холестерин в просвете кишечника в основном поступает из желчи (приблизительно 800-1200 мг холестерина из желчи против 300-500 мг из пищи). На растительные стеролы приходится примерно 25% потребляемых с пищей стеролов (примерно 100-150 мг/день).Холестерин, растительные стеролы, жирные кислоты, моноацилглицерин и жирорастворимые витамины, содержащиеся в мицеллах, затем транспортируются в клетки кишечника. Поглощение холестерина и растительных стеролов из просвета кишечника в клетки кишечника облегчается переносчиком стеролов, белком Niemann-Pick C1-подобным 1 (NPC1L1) (4). Эзетимиб, препарат, ингибирующий поглощение кишечного холестерина и растительных стеролов, связывается с NPC1L1 и ингибирует его активность. Попав в кишечную клетку, холестерин и растительные стеролы могут транспортироваться обратно в просвет кишечника, процесс, опосредованный ABCG5 и ABCG8, или превращаться в сложные эфиры стеролов с помощью ацил-КоА-холестерол-ацилтрансферазы (АСАТ), которая присоединяет жирную кислоту к стерол.По сравнению с холестерином растительные стеролы являются плохими субстратами для АСАТ, и поэтому образование эфиров растительных стеролов происходит не так эффективно, как образование эфиров холестерина. У людей всасывается <5% пищевых растительных стеролов, а подавляющее большинство транспортируется из клеток кишечника, процесс, опосредованный ABCG5 и ABCG8, которые очень эффективно выводят растительные стеролы из клеток кишечника в просвет кишечника. Пациенты с ситостеролемией имеют мутации либо в ABCG5, либо в ABCG8, и чистая абсорбция пищевых растительных стеролов повышена (20-30% абсорбированных по сравнению с< 5% у нормальных субъектов). Таким образом, ABCG5 и ABCG8 вместе с ACAT служат «привратниками» и блокируют поглощение растительных стеролов и, вероятно, также играют важную роль в определении эффективности абсорбции холестерина (люди обычно поглощают примерно 50% пищевого холестерина в диапазоне 25–25%). 75%).

    Рисунок 6.

    Клетки кишечника и метаболизм стеролов

    Путь всасывания свободных жирных кислот изучен недостаточно, но вполне вероятно, что роль играют как пассивная диффузия, так и специфические переносчики.Транспортер жирных кислот CD36 сильно экспрессируется в проксимальной трети кишечника и локализуется в ворсинках. Хотя этот транспортер, вероятно, играет роль в поглощении жирных кислот клетками кишечника, он не является существенным, поскольку у людей и мышей с дефицитом этого белка не наблюдается мальабсорбции жиров. Однако у мышей с дефицитом CD36 наблюдается сдвиг всасывания липидов в дистальный отдел кишечника, что указывает на пути, которые могут компенсировать отсутствие CD36. Транспортный белок жирных кислот 4 (FATP4) также сильно экспрессируется в кишечнике.Однако мыши с дефицитом FATP4 не имеют нарушений всасывания жира. Пути, по которым моноацилглицеролы поглощаются клетками кишечника, еще предстоит определить.

    Образование хиломикронов (24,27)

    Поглощенные жирные кислоты и моноацилглицерины используются для синтеза триглицеридов. Ключевыми ферментами, необходимыми для синтеза триглицеридов, являются моноацилглицеролацилтрансфераза (MGAT) и диацилглицеринтрансфераза (DGAT). MGAT катализирует присоединение жирной кислоты к моноацилглицерину, тогда как DGAT катализирует присоединение жирной кислоты к диацилглицерину, что приводит к образованию триглицеридов.Как отмечалось выше, большая часть холестерина, всасываемого кишечником, этерифицируется в сложные эфиры холестерина с помощью АСАТ. Триглицериды и сложные эфиры холестерина упакованы в хиломикроны в эндоплазматическом ретикулуме. Размер и состав хиломикронов, образующихся в кишечнике, зависят от количества проглоченного и абсорбированного кишечником жира и типа абсорбированного жира. Повышенное поглощение жира приводит к увеличению хиломикронов. Образование хиломикронов в эндоплазматическом ретикулуме требует синтеза Аро В-48 кишечной клеткой.Белок-переносчик микросомальных триглицеридов (MTP) необходим для перемещения липидов из эндоплазматического ретикулума к Apo B-48. Отсутствие MTP приводит к неспособности образовывать хиломикроны (абеталипопротеинемия). Ломитапид ингибирует функцию MTP и используется для лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

    ПУТЬ ЭНДОГЕННОГО ЛИПОППРОТЕИНА (ЛПОНП И ЛПНП)

    Рисунок 7.

    Путь эндогенного липопротеина

    Образование ЛПОНП (32,33)

    В печени триглицериды и сложные эфиры холестерина переходят в плазму -100.Как и в кишечнике, этот перенос опосредован MTP. Доступность триглицеридов является основным фактором, определяющим скорость синтеза ЛПОНП. Если поступление триглицеридов ограничено, вновь синтезированный Аро В быстро расщепляется. Таким образом, в отличие от многих белков, скорость синтеза Аро В-100 не является основным фактором, определяющим скорость секреции. Скорее, количество доступного липида определяет, расщепляется или секретируется Аро В-100. MTP необходим для раннего добавления липидов к частицам Apo B-100, но дополнительные липиды добавляются путями, которые не требуют MTP.Мутации с потерей функции либо в Apo B-100, либо в MTP приводят к неспособности продуцировать ЛПОНП и заметному снижению уровней триглицеридов и холестерина в плазме (семейная гипобеталипопротеинемия или абеталипопротеинемия). Точный путь, по которому вновь синтезированные частицы ЛПОНП секретируются из гепатоцитов в кровоток, не установлен.

    Рисунок 8.

    Формирование ЛПВП

    Для получения зрелых частиц ЛПВП требуется несколько этапов. На первом этапе происходит синтез основного структурного белка, содержащегося в ЛПВП, Аро A-I.Апо А-I синтезируется преимущественно печенью и кишечником. После секреции Apo A-I он приобретает холестерин и фосфолипиды, которые выводятся из гепатоцитов и энтероцитов. Отток холестерина и фосфолипидов к вновь синтезированному Apo A-I (пре-бета-ЛПВП) облегчается ABCA1. Пациенты с мутациями потери функции в ABCA1 (болезнь Танжера) не в состоянии липидировать вновь секретируемый Apo A-I, что приводит к быстрому катаболизму Apo A-I и очень низким уровням ЛПВП. Используя мышей с направленным нокаутом ABCA1, было показано, что уровни холестерина ЛПВП снижаются на 80% у мышей с отсутствием ABCA1 в печени и на 30% у мышей с отсутствием ABCA1 в кишечнике.В то время как первоначально холестерин и фосфолипиды получают из печени и кишечника, ЛПВП также получают липиды из других тканей и из других липопротеинов. Мышечные клетки, адипоциты и другие ткани экспрессируют ABCA1 и способны переносить холестерин и фосфолипиды в бедные липидами частицы Apo A-I. Кроме того, как отмечалось выше, вновь образованные ЛПВП могут также получать холестерин и фосфолипиды из хиломикронов и ЛПОНП во время их липолиза с помощью ЛПЛ. Это объясняет наблюдение, что пациенты с высоким уровнем триглицеридов в плазме из-за сниженного клиренса часто имеют низкий уровень холестерина ЛПВП.Кроме того, белок-переносчик фосфолипидов (PLTP) облегчает перемещение фосфолипидов между липопротеинами; у мышей, лишенных PLTP, наблюдается заметное снижение уровней холестерина ЛПВП и апо А-I. Наконец, липолиз липопротеинов, богатых триглицеридами, также приводит к переносу аполипопротеинов из этих частиц на ЛПВП.

    Этерификация холестерина ЛПВП

    Как отмечалось ранее, холестерин в ядре ЛПВП этерифицирован (сложные эфиры холестерина). Холестерин, который вытекает из клеток в ЛПВП, представляет собой свободный холестерин и локализуется на поверхности частиц ЛПВП.Для образования зрелых больших сферических частиц ЛПВП с ядром из эфиров холестерина свободный холестерин, перенесенный из клеток на поверхность частиц ЛПВП, должен быть этерифицирован. LCAT, связанный с ЛПВП фермент, катализирует перенос жирной кислоты из фосфолипидов в свободный холестерин, что приводит к образованию сложных эфиров холестерина. Образовавшийся эфир холестерина затем может перемещаться с поверхности частицы ЛПВП к ядру. Apo A-I является активатором LCAT и облегчает этот процесс этерификации.Активность ЛХАТ необходима для образования крупных частиц ЛПВП. Дефицит LCAT у людей приводит к снижению уровня холестерина ЛПВП и уровня апо-А-I, а также к более высокому проценту мелких частиц ЛПВП.

    Обратный транспорт холестерина (40-44)

    Периферические клетки накапливают холестерин за счет поглощения циркулирующими липопротеинами и синтеза холестерина de novo. Большинство клеток не имеют механизма катаболизма холестерина. Клетки, синтезирующие стероидные гормоны, могут превращать холестерин в глюкокортикоиды, эстрогены, тестостерон и др.Кишечные клетки, себоциты и кератиноциты могут секретировать холестерин в просвет кишечника или на поверхность кожи, удаляя тем самым холестерин. Однако для того, чтобы большинство клеток уменьшило содержание холестерина, необходим обратный транспорт холестерина. С клинической точки зрения способность макрофагов эффективно отводить холестерин в обратный путь транспорта холестерина может играть важную роль в профилактике атеросклероза.

    Как отмечалось ранее, ABCA1 играет важную роль в оттоке холестерина в бедные липидами частицы пре-бета Apo A-I ().ABCG1 играет важную роль в оттоке холестерина из клеток к зрелым частицам ЛПВП. В некоторых исследованиях SR-B1 также играет роль в оттоке холестерина в зрелые частицы ЛПВП. Кроме того, пассивная диффузия холестерина от плазматической мембраны к ЛПВП также может способствовать оттоку холестерина. Уровни как ABCA1, так и ABCG1 увеличиваются при активации LXR. LXR представляет собой фактор транскрипции ядерного гормона, который активируется оксистеролами. По мере увеличения уровня холестерина в клетке увеличивается образование оксистеролов, что приводит к активации LXR, что приводит к увеличению экспрессии ABCA1 и ABCG1, что приводит к усилению оттока холестерина из клетки в ЛПВП.Кроме того, мРНК ABCA1 и ABCG1 подвергаются деградации с помощью miR-33, микроРНК, встроенной в ген SREBP2. Увеличение клеточного холестерина снижает экспрессию SREBP2, что приводит к снижению miR-33, что приводит к усилению экспрессии LXR. Таким образом, снижение транскрипции SREBP2 будет приводить к снижению активности рецептора ЛПНП и уменьшению захвата холестерина, в то время как одновременное снижение miR-33 приведет к увеличению активности LXR, стимулируя экспрессию ABCA1 и ABCG1, что приводит к увеличению отток холестерина.И наоборот, снижение уровня клеточного холестерина увеличивает экспрессию SREBP2, что приводит к увеличению активности рецептора ЛПНП и увеличению миР-33, что приводит к снижению активности LXR, снижению экспрессии ABCA1 и ABCG1 и уменьшению оттока холестерина. . Вместе изменения поглощения холестерина, опосредованного рецептором ЛПНП, и оттока холестерина, опосредованного ABCA1 и ABCG1, будут поддерживать гомеостаз клеточного холестерина.

    Рисунок 9.

    Эффлюкс холестерина из макрофагов (с изменениями из J.Clinical Investigation 116: 3090, 2006)

    После переноса холестерина из клеток в HDL имеется два пути поглощения холестерина печенью. Как обсуждалось ранее, ЛПВП могут взаимодействовать с печеночными рецепторами SR-BI, что приводит к селективному поглощению холестерина из частиц ЛПВП. Альтернативно, CETP может переносить холестерин из частиц ЛПВП в частицы, содержащие апоВ, с последующим поглощением липопротеинов, содержащих апоВ, печенью. После доставки холестерина в печень существует несколько путей, по которым холестерин может быть устранен.Холестерин может превращаться в желчные кислоты и секретироваться в желчь. Альтернативно, холестерин может секретироваться непосредственно в желчь. ABCG5 и ABCG8 способствуют транспорту холестерина в желчь, и экспрессия этих генов усиливается активацией LXR. Таким образом, повышение уровня холестерина в печени, ведущее к увеличению продукции оксистерола, активирует LXR, что приводит к увеличению экспрессии ABCG5 и ABCG8, что способствует секреции холестерина с желчью.

    Данные свидетельствуют о том, что обратный транспорт холестерина играет важную роль в защите от развития атеросклероза.Следует отметить, что уровни холестерина ЛПВП могут не отражать скорость обратного транспорта холестерина. Как описано выше, обратный транспорт холестерина включает несколько этапов, и уровень холестерина ЛПВП может не точно отражать эти этапы. Например, исследования показали, что способность ЛПВП способствовать оттоку холестерина из макрофагов может варьироваться. Таким образом, один и тот же уровень холестерина ЛПВП может не иметь эквивалентной способности опосредовать начальный этап обратного транспорта холестерина.

    ЛИПОППРОТЕИН (а) (11,45,46)

    Рисунок 10.

    Лп (а) состоит из молекулы ЛПНП и уникального аполипопротеина (а), который присоединен к Аро В-100 ЛПНП через одна дисульфидная связь. Lp (а) содержат Аро (а) и Аро В-100 в молярном соотношении 1:1. Как и апо В-100, апо (а) также вырабатывается гепатоцитами. Аро (а) содержит несколько крингл-мотивов, сходных с крингл-повторами в плазминогене. Количество крингловых повторов может варьироваться, и, таким образом, молекулярная масса апо (а) может варьироваться от 250 000 до 800 000.Уровни липопротеина (а) в плазме могут варьироваться более чем в 1000 раз в диапазоне от неопределяемого до более чем 100 мг/дл. Уровни Lp (a) в значительной степени отражают скорость продукции Lp (a), которая в основном регулируется генетически. Лица с высокомолекулярными белками Аро (а), как правило, имеют более низкие уровни Lp (а), в то время как люди с низким молекулярным весом Аро (а), как правило, имеют более высокие уровни. Предполагается, что печень менее эффективно секретирует высокомолекулярный Аро (а). Механизм клиренса липопротеина (а) неясен, но, по-видимому, он не связан с рецепторами ЛПНП.Повышенный уровень Lp(a) в плазме связан с повышенным риском развития атеросклероза. Терапия, которая ускоряет клиренс ЛПНП и снижает уровень ЛПНП, не снижает уровень Лп(а) (например, терапия статинами). Почки, по-видимому, играют важную роль в клиренсе липопротеина (а), поскольку заболевание почек связано с задержкой клиренса и повышением уровня липопротеина (а).

    ССЫЛКИ

    1.
    2.
    Smith LC, Pownall HJ, Gotto AM Jr. Липопротеины плазмы: структура и метаболизм.Анну Рев Биохим. 1978; 47: 751–757. [PubMed: 209732]
    3.
    Mahley RW, Innerarity TL, Rall SC Jr, Weisgraber KH. Липопротеины плазмы: структура и функция аполипопротеинов. J липидный рез. 1984; 25: 1277–1294. [PubMed: 6099394]
    4.
    Бреслоу Дж.Л. Молекулярная биология аполипопротеина человека и генетическая изменчивость. Анну Рев Биохим. 1985; 54: 699–727. [PubMed: 3896129]
    5.
    6.
    7.
    Вольска А., Данбар Р.Л., Фриман Л.А., Уеда М., Амар М.Дж., Ремайдов Д.О.Аполипопротеин C-II: новые открытия, связанные с генетикой, биохимией и ролью в метаболизме триглицеридов. Атеросклероз. 2017; 267:49–60. [Статья бесплатно PMC: PMC5705268] [PubMed: 2