Т хелперы т супрессоры т киллеры: Т-киллеры, Т-хелперы, Т-супрессоры, Лимфоциты-амплификаторы, Т-клетки памяти

alexxlab Разное

Содержание

Т-киллеры, Т-хелперы, Т-супрессоры, Лимфоциты-амплификаторы, Т-клетки памяти

 

Эта группа клеток состоит из нескольких видов, также называемых субпопуляциями лимфоцитов. Долгое время выделяли только три их вида: это Т-лимфоциты хелперы, киллеры и супрессоры. Однако в последние годы, начиная с 1990-2000-х, представление об их существующих разновидностях претерпело очередную трансформацию. Помимо известных клеток, специалисты определили существование других типов: Т-клеток памяти и клеток-амплификаторов. Рассмотрим все существующие виды лимфоцитов подробнее.

 

Т-киллеры:

Т-киллеры – самая известная субпопуляция лимфоцитов. Они обладают способностью разрушать неполноценные клетки организма, вступая с ними в непосредственный контакт. Их еще называют цитотоксические лимфоциты: «цито» в  переводе означает «клетка», значение слова «токсические» объяснять не надо. 

Т-киллеры, строго осуществляющие иммунный надзор, агрессивно реагируют на чужеродный белок. Именно они вызывают реакцию отторжения трансплантата при пересадке органов. По этой причине при пересадке человеку любого органа ему некоторое  время дают специальные медикаменты, которые угнетают иммунную систему: уменьшают повышенное содержание лимфоцитов и нарушают их взаимодействие. Иначе любая подобная операция заканчивалась бы отторжением нового органа или ткани, а может, даже гибелью пациента, которому такое вмешательство проводится.

Интересен механизм работы этих клеток. В отличие от фагоцитов, активно атакующих, пожирающих и переваривающих чужеродные частицы, Т-киллеры ведут себя на первый взгляд достаточно сдержанно. Своими отростками они прикасаются к объекту, а затем разрывают контакт и «уходят по своим делам».  Клетка же, к которой прикоснулся лимфоцит, спустя какое-то время погибает… Отчего?

Дело в том, что во время своего «смертельного поцелуя» Т-киллеры оставляют на поверхности уничтожаемой ими клетки частицы своей мембраны. В местах контакта частицы «разъедают» поверхность объекта нападения. В результате в обреченной на гибель клетке фактически образуется сквозное отверстие. Она теряет ионы калия, внутрь нее входят ионы натрия и вода – так как клеточный барьер нарушается,  ее внутренняя среда начинает напрямую сообщаться с внешней… В исходе клетка раздувается проникшей внутрь ее водой, из нее выходят белки цитоплазмы, органеллы разрушаются… Она погибает, а дальше к ней подходят фагоциты и пожирают ее остатки. Вот такое страшное наказание готовит организм всем клеткам, которые были распознаны иммунитетом как «неправильные» или чужеродные.

 

Т-хелперы:

Задача хелперов на первый взгляд тоже довольно очевидна. Это клетки-помощники («help» значит «помогать»). А кому или чему они помогают? Они индуцируют, стимулируют иммунный ответ: под их влиянием усиливают свою работу цитотоксические лимфоциты. Также хелперы передают информацию о присутствии в теле чужеродного белка В-лимфоцитам, которые выделяют против них защитные антитела. Наконец, хелперы оказывают стимулирующее действие на работу фагоцитов, главным образом моноцитов. 

 

Т-хелперы

 

Т-супрессоры:

«Супрессия» означает «подавление». Если Т-лимфоциты хелперы усиливают реакцию иммунитета, то супрессоры, наоборот, подавляют. Притом эти клетки вовсе не устраивают саботаж иммунным процессам и не вредят нашему здоровью. Они просто регулируют силу иммунного ответа, что позволяет иммунной системе сдержанно и с умеренной силой отвечать на раздражители. 

 

Лимфоциты-амплификаторы:

После того как в организм проник агрессор, в крови и тканях отмечается повышенное содержание лимфоцитов. Их число возрастает буквально в течение нескольких часов и может увеличиваться более чем в 2 раза. Отчего же нарастание количества клеток происходит так быстро? Просто в организме имеется их некоторый запас.

В селезенке и тимусе живут зрелые, полноценные лимфоциты. Их отличие от остальных состоит лишь в том, что они «не определились», к какому виду лимфоцитов принадлежат. Это и есть клетки-амплификаторы, при необходимости они участвуют в увеличении численности других Т-лимфоцитов. 

 

Т-клетки памяти:

Справившись с очередной угрозой, лимфоциты ее запоминают. В организме человека образуется особый клон клеток, которые и хранят эти «воспоминания». Каждый клон несет в себе информацию об определенном виде угрозы. Если какой-то агрессор, с которым иммунная система уже встречалась, проникает в тело, то соответствующий клон размножается и быстро формирует вторичный иммунный ответ. 

Разговор о разновидностях лимфоцитов и их функциях достаточно долгий. Здесь эта тема была представлена в максимально приемлемой и простой форме, без загрузки специфическими терминами и непонятными названиями. Будем надеяться, что любой читатель, даже не имеющий медицинского образования, примерно разобрался в том, как функционируют в его организме разные виды Т-лимфоцитов. 

Из всего этого можно сделать очевидный вывод: для того чтобы жить полноценной здоровой жизнью, надо быть обладателем крепкой иммунной системы. Необходимо, чтобы процессы, о которых многие не задумываются, а еще большее количество людей даже не знает, происходили как надо. 

Если природа не наградила вас устойчивым иммунитетом, вам следует задуматься о том, чтобы самостоятельно взяться за его укрепление. Для этого можно начать прием препарата Трансфер Фактор. В нем содержатся информационные молекулы, при помощи которых лимфоциты в норме общаются друг с другом, управляют различными процессами и координируют их. Восполняя недостаток естественных информационных молекул, средство является одним из самых рекомендуемых и эффективных препаратов для нормализации работы иммунитета, улучшения здоровья и профилактики заболеваний. 

Клетки иммунитета обладают памятью
и передают друг другу информацию

Иммунологический «ликбез»

Не последнюю роль в отказе от иммунных препаратов играет и то, что большинством врачей иммунология воспринимается как сложнейшая, не подлежащая восприятию «китайская грамота». Каждый из нас неоднократно изучал учебник иммунологии, и каждый раз – как первый, начиная с полнейшей «стерильности», отсеивал мелкие, потребные только специалистам детали, отбивающие охоту продолжать изучение у любого самого прилежного читателя, но занимающие десятки страниц текста. Поэтому позволим себе начать с азов и представить адаптированный вариант «учения об иммунитете»; он поможет в дальнейшем разобраться с механизмом действия иммунных препаратов без каких-либо ограничений.

Организм человека имеет несколько барьеров, препятствующих проникновению инфекционного агента, распознающих его и уничтожающих. Факторы защиты постоянно взаимодействуют и подразделяются на конституциональные, или врожденные, и индуцированные, или приобретенные.

Конституциональные факторы объединяет неспецифичность действия, и, в свою очередь, они подразделяются на механические барьеры (кожа и слизистые), физико-химические (секреты желез кожи и слизистых) и иммунобиологические (гуморальные и клеточные). Реакции неспецифического иммунитета не обладают памятью, не направлены против определенного агента. Их основная роль – защита от любого агента. Это первая линия защиты, вторая – иммунная система, представляющая собой совокупность органов, тканей и клеток, обеспечивающих генетическое и структурное постоянство организма. Задача первой линии защиты – не допустить проникновение болезнетворного агента, а если он проник – вывести. Активацию факторов иммунобиологической резистентности организма вызывают бактериальные продукты, многие цитокины и антитела, компоненты комплимента. Главную роль играют фаготирующие клетки и система комплимента.

Фаготирующие клетки поглощают, разрушают чужеродный агент и выводят его из организма. Фагоциты представляют собой гранулоциты крови (нейтрофилы, эозинофилы и базофилы) и моноциты, которые циркулируют 1-2 дня в крови, затем мигрируют в ткани и становятся макрофагами.

Основные функции системы комплимента, состоящей из 26 сывороточных белков, – стимуляция фагоцитоза, нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов, воспроизводство медиаторов воспаления. Поочередно компоненты комплимента взаимодействуют с антигеном или комплексом антиген-антитело, образуя на мембране микроба повреждающий комплекс, разрушающий его.

Фагоцитоз – процесс поглощения и переваривания микроорганизмов, чужеродных частиц и клеток, состоит из четырех последовательных стадий: хемотаксис (процесс передвижения фагоцита к максимальной концентрации активирующих стимулов), адгезия (приклеивание к чужеродному агенту), поглощение и уничтожение.

К другим факторам неспецифической резистентности относятся интерфероны, естественные антитела и факторы, выделяющиеся при разрушении клеток, проявляющие бактерицидное действие (лейкины, плакины). Принципы структурного постоянства основаны на способности распознавания «свой – чужой», для чего на поверхности клеток имеются рецепторы, составляющие главный комплекс гистосовместимости – МНС. При изменении рецепторов иммунная система реагирует на клетку как на чужака. Оптимальное функционирование системы обеспечивают механизмы взаимодействия лимфоидных клеток и макрофагов, как непосредственно, так и с помощью посредников – медиаторов. Макрофаги, поглотившие и расщепившие чужеродный агент, представляют его лимфоцитам и выделяют цитокины, то есть передают информацию на вторую линию защиты [12].

Цитокины – это 18 белков межклеточного взаимодействия, вырабатываемые различными клетками. Многие цитокины оказывают сходное действие, в то же время каждый из них способен действовать на разные типы клеток. Каждый цитокин выполняет множество функций. Важно то, что цитокины осуществляют взаимодействие между клетками, они же регулируют пролиферацию, дифференцировку, активацию клеток иммунной системы и развитие иммунного ответа [13,55].

Ко второй линии защиты принадлежат органы иммунной системы и клетки, ими вырабатываемые, – лимфоциты. В центральных органах иммунной системы (костный мозг и тимус) осуществляется лимфопоэз, в периферических (селезенка, лимфоузлы, лимфоидная ткань) зрелые лимфоциты взаимодействуют между собой, антигенами и вспомогательными клетками. Лимфоциты, распознающие свои и чужеродные антигены, имеют одинаковую морфологию, но разные функции, поверхностно-клеточные маркеры, индивидуальное развитие (по клонам) и судьбу: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и естественные киллеры (NK-клетки). Взаимодействие иммунокомпетентных клеток с другими регулируют медиаторы иммунного ответа – цитокины.

Т-лимфоцит происходит из предшественника, тот, в свою очередь, – из стволовой клетки. Созревание Т-лимфоцита завершается в детстве, далее популяция поддерживается только за счет пролиферации зрелых форм. В-лимфоциты, моноциты и гранулоциты созревают на протяжении всей жизни человека в костном мозге из стволовой клетки.

Т-лимфоциты выполняют различные функции, по этому признаку их подразделяют на субпопуляции, каждая из которых имеет свои специфические поверхностные белковые молекулы: Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-киллеры (цитотоксические Т-лимфоциты – ЦТЛ), Т-клетки памяти. Т-хелперы распознают антигены, взаимодействуют с макрофагами и В-лимфоцитами. Т-супрессоры регулируют интенсивность иммунного ответа, предотвращая развитие аутоиммунных реакций. Т-киллеры, или ЦТЛ, лизируют клетки-мишени. Т-лимфоциты осуществляют свои функции, секретируя различные факторы (цитокины и хемокины). А представляют антиген лимфоцитам макрофаги и дендритные клетки.

В-лимфоциты имеют две субпопуляции: предшественники антителообразующих клеток, которые после антигенной стимуляции дифференцируются в плазматические клетки (синтезирующие антитела), и В-клетки памяти. На поверхности В-лимфоцита находятся рецепторы, распознающие антиген, – иммуноглобулины, состоящие из нескольких цепей и подразделяющиеся по виду цепей на пять классов.

Естественные киллеры, или NK-клетки, представляют собой большие зернистые лимфоциты, уничтожающие опухолевые клетки и клетки, поврежденные вирусами, бактериями и простейшими. Эти клетки неспособны к фагоцитозу, поэтому уничтожают инородный агент другим способом. NK-клетки выделяют встраивающиеся в поверхностную мембрану клетки-мишени порфирины, что выравнивает ионный состав цитоплазмы и внешней среды и приводит к гибели клетки. Активность NK-клеток регулируют цитокины. Активация лимфоцитов – многоступенчатый процесс, развивающийся в следующем направлении: получение сигнала, его внутриклеточная передача, пролиферация, дифференцировка и реализация функций лимфоцитов [14].

Иммунные реакции традиционно, хотя и весьма условно, разделяют на гуморальные (реализуются циркулирующими в средах организма антителами, произведенными плазматическими клетками) и клеточные (реализуются при непосредственном контакте иммунокомпетентных клеток путем выделения цитокинов и хемокинов) [13].

В норме реакция на чужеродный агент проходит четыре стадии:

  1. миграция лейкоцитов к месту внедрения;
  2. специфическое, посредством Т- и В-лимфоцитов, и неспецифическое, посредством макрофагов, связывание антигена и активация комплемента;
  3. накопление в месте внедрения антигена специфических и неспецифических клеток-эффекторов, их активация комплементом, цитокинами, кининами и метаболитами;
  4. фагоцитоз макрофагами и нейтрофилами или лизис Т-лимфоцитами и NK-клетками [14].

Мещерякова Н.Г.

Оценка показателей клеточного иммунитета. Гематологическое исследование, цены в CMD

Первым исследованием всегда является подсчет лейкоцитарной формулы (см. главу «Гематологические исследования»). Оцениваются как относительные, так и абсолютные значения количества клеток периферической крови.

Определение основных популяций (Т-клетки, В-клетки, натуральные киллеры) и субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперы, Т-ЦТЛ). Для первичного исследования иммунного статуса и выявления выраженных нарушений иммунной системы ВОЗ рекомендовано определение CD3, CD4, CD8, CD19, CD16+56, соотношение CD4/CD8. Исследование позволяет определить относительное и абсолютное количество основных популяций лимфоцитов: Т-клетки – CD3, В-клетки – CD19, натуральные киллеры (NK) – CD3- CD16++56+, субпопуляции Т лимфоцитов (Т-хелперы CD3+ CD4+, Т-цитотоксические CD3+ CD8+ и их соотношение).

Метод исследования

Иммунофенотипирование лимфоцитов проводится c использованием моноклональных антител к поверхностным дифференцировочным ангинам на клетках иммунной системы, методом проточной лазерной цитофлуорометрии на проточных цитофлуориметрах.

Выбор зоны анализа лимфоцитов производится по дополнительному маркеру CD45, который представлен на поверхности всех лейкоцитов.

Условия взятия и хранения образцов

Венозная кровь, взятая из локтевой вены, утром, строго натощак, в вакуумную систему до указанной на пробирке метки. В качестве антикоагулянта используется К2ЭДТА. После взятия пробирку с образцом медленно переворачивают 8-10 раз для перемешивония крови с антикоагулянтом. Хранение и транспортировка строго при 18–23°С в вертикальном положении не более 24 ч.

Невыполнение этих условий приводит к некорректным результатам.

Интерпретация результатов

Т-лимфоциты (CD3+ клетки). Повышенное количество свидетельствует о гиперактивности иммунитета, наблюдается при острых и хронических лимфолейкозах. Увеличение относительного показателя встречается при некоторых вырусных и бактериальных инфекциях в начале заболевания, обострениях хронических заболеваний.

Снижение абсолютного количества Т-лимфоцитов свидетельствует о недостаточности клеточного иммунитета, а именно о недостаточности клеточно-эффекторного звена иммунитета. Выявляется при воспалениях разнообразной этиологии, злокачественных новообразованиях, после травмы, операций, инфаркта, при курении, приеме цитостатиков. Повышение их числа в динамике заболевания – клинически благоприятный признак.

В-лимфоциты (CD19+ клетки) Снижение наблюдается при физиологических и врожденных гипогаммаглобулинемиях и агаммаглобулинемиях, при новообразованиях иммунной системы, лечении иммунодепрессантами, острой вирусной и хронической бактериальной инфекциях, состоянии после удаления селезенки.

Увеличение отмечается при аутоиммунных заболеваниях, хронических заболеваниях печени, циррозе, муковисцедозе, бронхиальной астме, паразитарных и грибковых инфекциях. Характерно в период реконвалесценции после перенесенных острых и хронических вирусных и бактериальных инфекций. Выраженное увеличение наблюдается при хроническом В-лимфолейкозе.

NK-лимфоциты с фенотипом CD3-CD16++56+ Натуральные киллеры (NK-клетки) – популяция больших гранулярных лимфоцитов. Они способны лизировать клетки-мишени, инфицированные вирусами и другими внутриклеточными антигенами, опухолевые клетки, а также другие клетки аллогенного и ксеногенного происхождения.

Увеличение количества NK-клеток связано с активацией антитрансплантационного иммунитета, в некоторых случаях отмечается при бронхиальной астме, встречается при вирусных заболеваниях, повышается при злокачественных новообразованиях и лейкозах, в периоде реконвалесценции.

Снижение наблюдается при врожденных иммунодефицитах, паразитарных инфекциях, аутоиммунных заболеваниях, облучении, лечении цитостатиками и кортикостероидами, стрессе, дефиците цинка.

Т-лимфоциты хелперы с фенотипом CD3+CD4+ Увеличение абсолютного и относительного количества наблюдается при аутоиммунных заболеваниях, может быть при аллергических реакциях, некоторых инфекционных заболеваниях. Это увеличение свидетельствует о стимуляции иммунной системы на антиген и служит подтверждением гиперреактивных синдромов.

Снижение абсолютного и относительного количества Т-клеток свидетельствует о гипореактивном синдроме с нарушением регуляторного звена иммунитета, является патогномичным признаком для ВИЧ-инфекции; встречается при хронических заболеваниях (бронхитах, пневмониях и т.д.), солидных опухолях.

Т-цитотоксические лимфоциты с фенотипом CD3+ CD8+ Повышение выявляется практически при всех хронических инфекциях, вирусных, бактериальных, протозойных инфекциях. Является характерным для ВИЧ-инфекции. Снижение наблюдается при вирусных гепатитах, герпесе, аутоиммунных заболеваниях.

Соотношение CD4+/CD8+ Исследование соотношения CD4+/CD8+ (CD3, CD4, CD8, CD4/CD8) рекомендовано только для мониторинга ВИЧ-инфекции и контроля эффективности АРВ терапии. Позволяет определить абсолютное и относительное количество Т-лимфоцитов, субпопуляций Т-хелперов, ЦТЛ и их соотношение.

Диапазон значений – 1,2–2,6. Снижение наблюдается при врожденных иммунодефицитах (синдром Ди-Джоржи, Незелофа, Вискотта-Олдрича), при вирусных и бактериальных инфекциях, хронических процессах, воздействии радиации и токсических химических веществ, множественной миеломе, стрессе, снижается с возрастом, при эндокринных заболеваниях, солидных опухолях. Является патогномичным признаком для ВИЧ-инфекции (менее 0,7).

Увеличение значения более 3 – при аутоиммунных заболеваниях, остром Т-лимфобластном лейкозе, тимоме, хроническом Т-лейкозе.

Изменение соотношения может быть связано с количеством хелперов и ЦТЛ у данного пациента. Например, снижение количества CD4+ Т-клеток при острой пневмонии в начале заболевания ведет к снижению индекса, а ЦТЛ при этом могут не измениться.

Для дополнительного исследования и выявления изменений иммунной системы при патологиях требующих оценки наличия острого или хронического воспалительного процесса и степени его активности, рекомендуется включать подсчет количества активированных Т-лимфоцитов с фенотипом CD3+HLA-DR+ и ТNK–клеток с фенотипом CD3+CD16++56+.

Т-активированные лимфоциты с фенотипом CD3+HLA-DR+ Маркер поздней активации, показатель гиперреактивности иммунитета. По экспрессии данного маркера можно судить о выраженности и силе иммунного ответа. Появляется на Т-лимфоцитах после 3-го дня острого заболевания. При благоприятном течении заболевания снижается до нормы. Увеличение экспрессии на Т-лимфоцитах может быть при многих заболеваниях, связанных с хроническим воспалением. Отмечено его повышение у пациентов с гепатитом С, пневмониями, ВИЧ-инфекцией, солидными опухолями, аутоиммунными заболеваниями.

ТNK-лимфоциты с фенотипом CD3+CD16++CD56+ Т-лимфоциты, несущие на своей поверхности маркеры CD16++ CD 56+. Эти клетки имеют свойства как Т-, так и NK-клеток. Исследование рекомендовано как дополнительный маркер при острых и хронических заболеваниях.

Снижение их в периферической крови может наблюдаться при различных органоспецифических заболеваниях и системных аутоиммунных процессах. Увеличение отмечено при воспалительных заболеваниях разной этиологии, опухолевых процессах.

Исследование ранних и поздних маркеров активации Т-лимфоцитов (CD3+CD25+, CD3-CD56+, CD95, CD8+CD38+) дополнительно назначают для оценки изменений ИС при острых и хронических заболеваниях, для диагностики, прогноза, мониторинга течения заболевания и проводимой терапии.

Т-активированные лимфоциты с фенотипом CD3+CD25+, рецeптор к ИЛ2 CD25+ – маркер ранней активации. О функциональном состоянии Т-лимфоцитов (CD3+) свидетельствует количество экспрессирующих рецепторов к ИЛ2 (CD25+). При гиперактивных синдромах количество этих клеток возрастает (острые и хронические лимфолейкозы, тимома, отторжение трансплантата), кроме того, повышение их может свидетельствовать о ранней стадии воспалительного процесса. В периферической крови их можно выявить в первые три дня болезни. Снижение числа этих клеток может наблюдаться при врожденных иммунодефицитах, аутоиммунных процессах, ВИЧ-инфекции, грибковых и бактериальных инфекциях, ионизирующей радиации, старении, отравлении тяжелыми металлами.

Т-цитотоксические лимфоциты с фенотипом CD8+CD38+ Присутствие CD38+ на ЦТЛ лимфоцитах отмечено у пациентов с разными заболеваниями. Информативный показатель при ВИЧ-инфекции, ожоговой болезни. Увеличение числа ЦТЛ с фенотипом CD8+CD38+ наблюдается при хронических воспалительных процессах, онкологических и некоторых эндокринных заболеваниях. При проведении терапии показатель снижается.

Субпопуляция натуральных киллеров с фенотипом CD3- CD56+ Молекула CD56 – адгезивная молекула, широко представленная в нервной ткани. Кроме натуральных киллеров, экспрессируется на многих типах клеток, в том число на Т-лимфоцитах.

Увеличение данного показателя свидетельствуют о расширении активности специфического клона клеток киллеров, которые имеют меньшую цитолитическую активность, чем NK-клетки с фенотипом CD3- CD16+. Количество этой популяции возрастает при гематологических опухолях (ЕК-клеточная или Т-клеточная лимфома, плазмоклеточная миелома, апластическая крупноклеточная лимфома), хронических заболеваниях, некоторых вырусных инфекциях.

Снижение отмечается при первичных иммунодефицитах, вирусных инфекциях, системных хронических заболеваниях, стрессе, лечении цитостатиками и кортикостероидами.

Рецептор CD95+ – один из рецепторов апоптоза. Апоптоз – сложный биологический процесс, необходимый для удаления из организма поврежденных, старых и инфицированных клеток. Рецептор CD95 экспрессируется на всех клетках иммунной системы. Он играет важную роль в контроле функционирования иммунной системы, так как является одним из рецепторов апоптоза. Его экспрессия на клетках определяет готовность клеток к апоптозу.

Снижение доли CD95+-лимфоцитов в крови пациентов свидетельствует о нарушении эффективности последнего этапа выбраковки дефектных и инфицированных собственных клеток, что может привести к рецидиву заболевания, хронизации патологического процесса, развитию аутоиммунных заболеваний и повышению вероятности опухолевой трансформации (к примеру, рака шейки матки при папилломотозной инфекции). Определение экспрессии CD95 имеет прогностическое значение при миело- и лимфопролифератиных заболеваниях.

Повышение интенсивности апоптоза наблюдается при вирусных заболеваниях, септических состояниях, при употреблении наркотических средств.

Активированные лимфоциты CD3+CDHLA-DR+, CD8+CD38+, CD3+CD25+, CD95. Тест отражает функциональное состояние Т-лимфоцитов и рекомендован для контроля за течением заболевания и контроля иммунотерапии при воспалительных заболеваниях разной этиологии.

CD 8 (Т-супрессоры), сдать тест на CD 8 (Т-супрессоры), 155грн.

Срок выполнения, дней: 1

Код исследования: Е3

 Лимфоциты экспрессируют ряд поверхностных и цитоплазматических антигенов, уникальных для своей субпопуляции и стадии развития. Физиологическая роль их может быть различной. Эти структуры являются мишенями при иммунофенотипировании лимфоцитов как антигенные маркёры различных субпопуляций, присутствие которых определяют с помощью меченых моноклональных антител. Поверхностные антигенные структуры на клетках, выявляемые моноклональными антителами, назвали кластерами дифференциации (CD, clusters of differentiation). Кластерам дифференциации в целях стандартизации присвоены определённые номера. Используя флюорохром-меченые моноклональные антитела, связывающиеся с определёнными CD, можно произвести подсчёт содержания лимфоцитов, относящихся к различным по функции или стадии развития субпопуляциям. Это позволяет понять природу некоторых заболеваний, оценить состояние пациента, следить за течением и прогнозировать дальнейшее развитие заболевания. 


Основные субпопуляции лимфоцитов

Т-лимфоциты – лимфоциты, созревание которых происходит в тимусе (отсюда их название). Они участвуют в обеспечении клеточного иммунного ответа и контролируют работу В-лимфоцитов, ответственных за образование антител, т. е. за гуморальный иммунный ответ. 


Т-хелперы (от англ. «to help» – помогать) – разновидность Т-лимфоцитов, несут на своей поверхности структуры, способствующие распознаванию антигенов, презентированных вспомогательными клетками, участвуют в регуляции иммунного ответа, вырабатывая различные цитокины.


Цитотоксические (супрессоры) Т-клетки — распознают фрагменты антигена на поверхности клеток-мишеней, ориентируют свои гранулы по направлению к мишени и высвобождают их содержимое в области контакта с ней. При этом некоторые цитокины являются сигналом гибели (по типу апоптоза) для клеток-мишеней. 


В-лимфоциты (от лат. «bursa» — сумка, по названию сумки Фабрициуса, в которой созревают эти лимфоциты у птиц) — проходят развитие в лимфоузлах и других периферических органах лимфоидной системы. На поверхности эти клетки несут иммуноглобулины, функционирующие как рецепторы к антигенам. В ответ на взаимодействие с антигеном В-лимфоциты отвечают делением и дифференциацией в плазматические клетки, вырабатывающие антитела, посредством которых обеспечивается гуморальный иммунитет. 


ЕК-клетки (естественные киллерные клетки, или натуральные киллеры) – клетки с естественной, неиммунной цитотоксической активностью к неопластически изменённым клеткам-мишеням. ЕК-клетки не относятся ни к зрелым Т- или В-лимфоцитам, ни к моноцитам. 


Т-ЕК (ЕКТ)-клетки – это клетки с естественной неиммунной киллерной активностью, имеющие признаки Т-лимфоцитов. 


Кластер дифференциации антигенов 

CD8 – характерен для супрессорных и/или цитотоксических Т-клеток, ЕК-клеток, большей части тимоцитов. Это рецептор Т-клеточной активации, который облегчает распознавание клеточно-связанных антигенов MHC класса I (major histocompatibility complex — главный комплекс гистосовместимости). 

 

Подготовка пациента: Накануне исследования необходимо исключить физические нагрузки и курение. Биоматериал следует сдавать с 8 до 10 утра натощак (между последним приёмом пищи и взятием крови должно пройти не менее 12 часов). Можно пить воду.

 

Материал: Кровь венозная с ЭДТА.


Стабильность пробы: Иммунофенотипирование лимфоцитов рекомендуется проводить не позднее 48 часов при условии правильного хранения образца. Фиксированные образцы, возможно сохранять в холодильнике при +4 °С в течение 24 часов до анализа.

 

Метод: Проточная цитометрия (Иммунофенотипирование).

Анализатор: Проточный цитометр COULTER EPICS XL, Beckman Coulter, США, 2004 г.

Тест – система: PN IM1650 IOTest CD4-FITC/ CD8-PE/ CD3-PC5– Конъюгаты антител, Beckman Coulter, США.

 

Референсные значения (норма): 
Показатель  
Значение
Норма, %(до 1 года) Абс.значение, клеток/мкл Норма, %(1-6 лет) Абс.значение, клеток/мкл Норма, %(7-17 лет) Абс.значение, клеток/мкл Норма, %(взрослые) Абс.значение, клеток/мкл
Т-супрессоры
(CD3+/CD8+)
18-25 800-1200 25-32 800-1500 27-35 600-900 23-40 450-850

 

Основные показания к назначению анализа:

1. Рецидивирующие инфекции, инфекционные заболевания с хроническим и затяжным течением;

2. Подозрение на генетически обусловленный или приобретённый иммунодефицит; 

3. Аутоиммунные заболевания;

4. Аллергические заболевания;

5. Онкологические заболевания;  

6. Обследование реципиентов до и после трансплантации органов;

7. Обследование пациентов перед серьёзными оперативными вмешательствами;

8. Осложнённое течение послеоперационного периода;

9. Контроль терапии цитостатиками, иммунодепрессантами и иммуномодуляторами.

 

Интерпретация результатов: 

Повышение значения:

1. Активный воспалительный процесс при инфекциях: вирусных, других внутриклеточных, грибковых; при онкологических заболеваниях.

 

Понижение значения:

1. Аутоиммунные, аллергические заболевания.

 

Показатель  
Значение Норма, %(до 1 года) Абс.значение, клеток/мкл Норма, %(1-6 лет) Абс.значение, клеток/мкл Норма, %(7-17 лет) Абс.значение, клеток/мкл Норма, %(взрослые) Абс.значение, клеток/мкл Т-супрессоры
(CD3+/CD8+) 18-25 800-1200 25-32 800-1500 27-35 600-900 23-40 450-850

Трекрезан. На всех стадиях ОРВИ

Всё о работе стражника организма и о том, как помочь ему держать оборону

Простудился — останься дома. Жаль, что это правило не работает: мы стойко переносим болезнь на ногах и в конце недели падаем на кровать без сил.

Но всегда можно обратиться к советам по укреплению иммунитета, чтобы избежать такого сценария.

Разберёмся, как можно поддержать здоровье и не обманывать себя бесполезными рекомендациями.

У каждого человека два иммунитета

Речь не о запасном иммунитете на случай, если что-то случится с первым. Дело в том, что у нас есть два вида иммунитета, где каждый играет свою роль: клеточный и гуморальный. Они взаимосвязаны и вместе обеспечивают стабильность всего организма.

Клеточный иммунитет защищает человека от внутриклеточных бактерий и вирусов.

В работе клеточного иммунитета задействованы лимфоциты и фагоциты. Задача фагоцитов — прогуливаться по организму и подавать сигнал лимфоцитам, если клетка вызывает подозрения. Лимфоциты делятся на три группы:

  • Т-киллеры. Уничтожают клетки, с которыми не всё в порядке.
  • Т-хелперы. Активизируются, когда в человека попадают патогенные микроорганизмы.
  • Т-супрессоры. Отвечают за борьбу с аутоиммунными заболеваниями.

Гуморальный иммунитет устроен сложнее. Гуморальный — значит «растворимый». В нём трудятся родственники клеточного иммунитета — В-лимфоциты. Они продуцируют антитела, которые окружают дефектные антигены и ждут прибытия Т-киллеров.

Есть и обратная сторона этого процесса. В первые дни болезни антитела вырабатываются медленно. И здесь вступает в игру иммунная память: она помогает запоминать враждебные антигены. Когда они попытаются снова навредить организму, то антитела начнут быстро вырабатываться в первые сутки. В результате мы либо не заболеем, либо легко перенесём болезнь.

Как поддержать иммунитет

Можно начать с простых рекомендаций:

  • Занимайтесь физкультурой
  • Откажитесь от курения, алкоголя и перекусов на бегу
  • Всегда высыпайтесь
  • Сдайте анализы и пропейте курс недостающих витаминов

Эти советы помогут улучшить самочувствие и качество жизни. Для дополнительной поддержки иммунитета можно начать приём препаратов, обладающих иммуномодулирующим свойством. Один из таких — Трекрезан.

Его главные преимущества:

  • стимуляция работы клеточного и гуморального иммунитета
  • активизация выработки интерферонов, которые уничтожают вирусы
  • повышение работоспособности организма

А ещё Трекрезан обладает адаптогенным действием: стабилизирует мембраны клеток, оказывает антиоксидантный эффект, стимулирует синтез внутриклеточных и иммунных белков. Всё это приводит к тому, что мы легче справляемся со стрессами и физическими нагрузками. Так один препарат одновременно укрепляет иммунитет и увеличивает работоспособность организма. 

Когда можно принимать Трекрезан:

  • осенью, зимой и ранней весной для профилактики сезонных инфекций
  • как только почувствовали первые симптомы простуды
  • после болезни, чтобы быстрее восстановиться
  • во время акклиматизации
  • в период высоких умственных и физических нагрузок

Не забывайте, что иммунитет — важная часть нашего организма. Поддерживайте его, не запускайте болезни, давайте себе время на восстановление после трудной работы. И тогда на смену затяжным больничным, на которых можно «отлежаться», придут яркие и активные дни, полные радостных встреч и позитивных эмоций. 

ФГБНУ НЦПЗ. ‹‹Общая психиатрия››

Развитие иммунологического направления в биологических исследованиях психических заболеваний всегда было тесно связано с прогрессом в фундаментальной иммунологии. Оно отражало все этапы развития иммунологии — от первых концепций гуморального иммунитета до современных теорий клеточно-гуморальных взаимодействий при формировании иммунного ответа в организме человека. Здесь мы кратко изложим основные положения современной иммунологии.

СТРОЕНИЕ И ПРИНЦИПЫ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ЧЕЛОВЕКА

Иммунологическая функция осуществляется специализированной системой клеток, тканей и органов, которая называется иммунной (рис. 19). Главными особенностями иммунной системы являются ее распространенность по всему организму, постоянная рециркуляция соответствующих иммунных клеток и их способность вырабатывать специфические молекулы — антитела в отношении каждого антигена. Функционирование иммунной системы обеспечивается ее морфологическим субстратом, основными компонентами которого являются центральные и периферические лимфоидные органы, кровеносные и лимфатические сосуды. Все перечисленные компоненты функционируют как единое целое и это единство обеспечивается внутрисистемными связями, генетической обусловленностью и механизмами нейроэндокринной регуляции.

Иммунную систему в морфологическом аспекте можно рассматривать как совокупность лимфоцитов, макрофагов, ряда сходных с макрофагами клеток, включая дендритные клетки и эпителиальные клетки Лангерганса (эпидермоциты белые отростчатые). Клеточные элементы иммунной системы организованы в тканевые и органные структуры, к которым относятся селезенка, лимфатические узлы, групповые лимфатические фолликулы (пейеровы бляшки) кишечника, миндалины, вилочковая железа (тимус) и костный мозг. К иммунной системе относятся также лимфоциты и макрофаги, которые составляют рециркулирующую популяцию иммунных клеточных элементов.


Лимфоциты представляют собой клетки, специализированные в отношении способности отвечать лишь на ограниченную группу структурно сходных антигенов, т.е. быть коммитированными в отношении этих антигенов. Эта коммитированность определяется наличием у лимфоцита соответствующих мембранных рецепторов, специфических для детерминант того или иного антигена. Предполагают, что каждый лимфоцит обладает популяцией рецепторов с одинаковыми антигенсвязывающими центрами, а отдельная группа, или клон, лимфоцитов будет отличаться от другого клона структурой антигенсвязывающего центра рецепторов, способных реагировать только на определенный набор антигенов. Способность же организма отвечать практически на любой антиген обеспечивается наличием большого числа различных групп лимфоцитов. Это означает, что лимфоциты человека составляют неоднородную популяцию клеток. Допускают, что число рецепторов лимфоцитов с различными антигенсвязывающими центрами в организме взрослого человека превышает 106.

Иммунная реакция может быть неспецифической (неспецифический иммунитет) и специфической (специфический иммунитет).

Неспецифический иммунитет обеспечивает первую линию зашиты от чужеродных частиц и организмов и осуществляется несколькими типами клеток. Например, фагоциты — моноциты крови и тканевые Макрофаги — поглощают и разрушают многие чужеродные частицы. Полиморфно-ядерные лейкоциты вместе с тучными клетками участвуют в защите от микроорганизмов, являясь важнейшими компонентами реакции острого воспаления. Кроме того, еще один класс клеток, названный естественными киллерами (от англ., kill — убивать), обеспечивает первую линию защиты организма, поражая инфицированные вирусами или неопластическим процессом клетки собственного организма. В формировании реакций неспецифического иммунитета важную роль играют так называемые белки острой фазы воспаления и система комплемента.

Специфический иммунитет отличается от неспецифического наличием специфичности, обучаемости и памяти. Как уже говорилось, отдельный лимфоцит имеет на своей поверхности только один тип рецептора (антигенсвязывающего центра) и поэтому отвечает только на один или несколько родственных антигенных структур выработкой антител. Если однажды индивидуум встречался со специфическим антигеном, то соответствующие лимфоциты запоминают его структуру. Повторная встреча с этим же антигеном ведет к тому, что иммунная система вспоминает его и ответ на него бывает более быстрым и сильным. Феномены обучения и памяти осуществляются по законам так называемой клональной селекции. Лимфоцит, который распознает антиген, пролиферирует в клон идентичных клеток, каждая из которых несет на себе рецепторы той же специфичности, т.е. способна продуцировать соответствующие этой специфичности антитела. В последнем случае лимфоциты дифференцируются в антителопродуцирующие плазматические клетки, другие же лимфоциты остаются длительно живущими клетками памяти. Клетки памяти сохраняют готовность активироваться при каждой последующей встрече с идентичным антигеном, оставаясь неактивными («отдыхающими») клетками. В результате последующей активации происходит значительное увеличение числа лимфоцитов, способных распознать данный антиген за счет быстрой и широкой пролиферации лимфоцитов. Таким образом, вторичная иммунная реакция по сравнению с первичной всегда более быстрая и сильная (феномен обучения на уровне клеточных популяций).

Лимфоциты различаются между собой не только по специфичности своих рецепторов, но и по их функциональным свойствам. Согласно последним, различают два основных класса лимфоцитов: В-лимфоциты и Т-лимфоциты. В соответствии с этим различают Т- и В-системы иммунитета. Формирование их происходит по путям, изображенным на рис.19: стволовая кроветворная клетка (СКК), или клетка-предшественник лимфопоэза, мигрируя из костного мозга (КМ) в тимус, или вилочковую железу (ВЖ), дифференцируется под влиянием микроокружения этого органа в Т-клетку. При миграции СКК в сумку Фабрициуса (СФ) у птиц или неизвестный аналог данного органа у млекопитающих происходит дифференцировка в клетки В-ряда. Из центральных органов иммунитета клетки расселяются в периферические органы иммунной системы — селезенку (С), лимфатические узлы (ЛУ) и др., где они приобретают функциональные особенности, свойственные зрелым Т- и В-лимфоцитам (Т,В). Т-лимфоциты представлены киллерами (Тк), Т-супрессорами (Тс) и Т-хелперами (Тх). К зрелым клеточным популяциям относятся также плазмоциты (ПЦ). Конечная клетка В-клеточного пути дифференцировки активно синтезирует и секретирует антитела.

В-лимфоциты происходят из клеток-предшественников костного мозга (bone marrow). Место их созревания у человека остается неизвестным. В-лимфоциты являются антителообразующими клетками. Т-лимфоциты, или тимусзависимые лимфоциты, также происходят из клеток-предшественников костного мозга, но затем созревают и дифференцируются в вилочковой железе — тимусе (thymus). Т-лимфоциты подразделяются на ряд подклассов. Часть из них опосредуют важные регуляторные функции: «помогают» — хелперы (от англ., help) или «подавляют» — супрессоры (от англ., supress) развитие иммунного ответа, в том числе и образование антител. Т-лимфоциты выполняют также эффекторные функции, например вырабатывают растворимые вещества, запускающие разнообразные воспалительные реакции, или осуществляют прямое разрушение клеток, несущих на себе антигены (киллерная функция). В соответствии с этим различают следующие подклассы Т-лимфоцитов: Т-хелперы, Т-супрессоры, Т-киллеры и Т-клетки, участвующие в реакции замедленной гиперчувствительности и связанных с нею иммунологических явлениях.

На мембранах зрелой В-клетки имеются рецепторы для антигена. При связывании антигена с этими рецепторами клетка активируется. Для такой активации обычно нужно, чтобы В-клетка одновременно со связыванием антигена вступила во взаимодействие со специфической хелперной Т-клеткой или чтобы последняя синтезировала растворимые факторы роста и дифференцировки. В противном случае, когда связывание антигена не сопровождается поступлением сигналов от растворимых факторов роста или от хелперных Т-клеток, может произойти инактивация В-лимфоцита, т.е. может развиться состояние иммунологической толерантности.

Иммунологическая толерантность представляет собой явление, обратное иммунному ответу. Она является, в частности, основой для понимания того, почему иммунная система в норме не развивает иммунный ответ против антигенов собственного организма (аутоантигенов): иммунная система находится в состоянии толерантности по отношению к антигенам клеток и тканей данного организма («своих» антигенов). Вместе с тем малые количества антител против многих аутоантигенов обнаруживаются в крови практически у всех людей. Последнее дает основание предполагать, что клетки, способные вырабатывать аутоантитела, в организме все же существуют, но их или очень мало, или их активность супрессирована.

Существуют две гипотезы, объясняющие сущность иммунологической толерантности. В соответствии с первой гипотезой, предложенной F.Buraet (1957), иммунологическая толерантность — это отсутствие клона клеток, способных распознавать данный антиген (если подобные клетки возникают, они элиминируются избытком циркулирующего в организме аутоантигена). В соответствии со второй гипотезой лимфоциты, способные развивать иммунный ответ против собственных антигенов, есть в организме, но они блокированы избытком аутоантигена или их реакцию сдерживают Т-супрессоры. «Срыв» толерантности по отношению к тому или иному аутоантигену приводит к развитию аутоиммунного заболевания.

Аутоиммунными заболеваниями называют такие состояния, при которых в организме появляются антитела или сенсибилизированные лимфоциты против нормальных антигенов собственного организма. Одна из первых гипотез аутоиммунизации была основана на том, что нормальная иммунная система реагирует на измененные антигены собственного организма. Причиной изменения тканевых антигенов могут быть химические, в том числе лекарственные, воздействия, влияние физических (например, радиационных или термических) факторов, а также микробные или вирусные агенты. В этих случаях предполагается следующее: возникновение измененного тканевого антигена приводит к реакции иммунной системы на этот аутоантиген и выработке аутоантител или появлению сенсибилизированных лимфоцитов, которые оказывают деструктивное влияние последних на те или иные ткани. Эта гипотеза, несмотря на ее логичность и простоту, не могла объяснить два момента. Во-первых, каким образом антитела против модифицированного антигена могут повреждать нормальные ткани? Антитела ведь строго специфичны и следовало бы ожидать, что они должны взаимодействовать только с модифицированным антигеном, вступать с ним в связь и играть не деструктивную, а защитную роль. Во-вторых, выполнив защитную роль и обеспечив таким образом элиминацию из организма модифицированного антигена, иммунный ответ должен привести к быстрому самоизлечению организма от аутоиммунного заболевания. В действительности эти заболевания имеют длительный само поддерживающий характер.

На смену этому представлению пришла гипотеза, основанная на идее F.Burnet о запрещенных клонах лимфоидных клеток. Принципиальное отличие этой и всех последующих гипотез от предыдущей состоит в том, что аутоиммунные расстройства рассматриваются как патология иммунной системы, в результате чего появляется реакция не на модифицированные, а на нормальные тканевые антигены, т.е. на истинные аутоантигены.

В соответствии с гипотезой запрещенных клонов предполагается следующее: возникновение генетически измененных лимфоидных клеток, способных реагировать на нормальные антигены организма, приводит к накоплению запрещенного клона клеток и иммунной реакции этого клона против тех или иных тканевых антигенов с появлением аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, оказывающих деструктивное влияние на соответствующие ткани. Концепция запрещенных клонов произвела аутоиммунные расстройства в ранг болезней иммунной системы. Таким образом, впервые был поставлен вопрос о том, что для эффективной борьбы с аутоиммунными заболеваниями необходимо искать способы лечения не пораженных аутоантителами тканей, а иммунной системы в целом. В последние годы идея о запрещенных клонах обогатилась фактами, установившими возможность поликлональной активации В-клеток. Было показано, что ряд веществ может вызвать пролиферацию и дифференцировку всех В-клонов отдельных клеточных популяций. Предполагается, что процесс такого типа может привести к активации и аутоагрессивного клона. Эта гипотеза хорошо объясняет провоцирующую роль инфекционных и других экзогенных воздействий при наследственной предрасположенности к аутоиммунным расстройствам.

Одна из последних гипотез, объясняющих механизмы аутоиммунизации, возникла после открытия Т-супрессоров. Речь идет об иммунодефиците по Т-супрессорам, которые подавляют функцию В-лимфоцитов. При дефиците Т-супрессоров В-клетки начинают реагировать на тканевые аутоантигены, вырабатывают аутоантитела, которые и обеспечивают развитие аутоиммунного заболевания.

Активация В-лимфоцита состоит из двух фаз — пролиферации и дифференцировки. В результате пролиферации увеличивается число В-клеток, способных реагировать с введенным в организм чужеродным антигеном. Процесс пролиферации необходим, поскольку в спокойном состоянии в организме специфичных для одного антигена В-лимфоцитов мало. В результате пролиферации увеличивается число клеток, способных немедленно дифференцироваться в антителообразующие лимфоциты, а также накапливаются В-лимфоциты памяти, способные активироваться при повторной иммунизации.

Антителообразующие клетки продуцируют антитела, представляющие собой молекулы иммуноглобулинов (Ig), т.е. белков, способных взаимодействовать с соответствующими антигенами. Ig могут быть мономерами или построенными из нескольких субъединиц полимерами. Каждая субъединица состоит из 2 тяжелых — Н (от англ., heavy — тяжелый) и 2 легких — L (от англ., light — легкий) полипептидных цепей (рис. 20), которые объединены в 4-цепочечную молекулу посредством ковалентных дисульфидных связей (—S—S). Каждая цепь содержит вариабельную V-область (variable — изменчивый) и константную область С (constant — постоянный), подразделяющуюся на участки СН1, СН2, СН3. L-цепь имеет один константный участок CL, от которого зависит специфичность Ig. Запрограммировано, что каждая В-клетка в течение клеточного онтогенеза может продуцировать, нести на себе и секретировать антитело только одной специфичности. Существует 5 классов Ig — IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, каждый из которых обладает определенными эффекторными функциями. IgE-антитела играют основную роль в формировании реакции гиперчувствительности немедленного типа, примером которой является анафилаксия.


Новорожденный ребенок практически не имеет собственных Ig и уровень их в сыворотке в основном обусловлен наличием Ig, полученных от матери (они способны проходить через плацентарный барьер). Со временем в зависимости от полупериода жизни каждого Ig уровень его в сыворотке крови ребенка падает до минимума. Это обычно происходит в возрасте 12—14 нед. постнатальной жизни. Этим объясняется тяжелое течение многих инфекций у детей этого возраста в отличие от новорожденных, которые более или менее защищены Ig, полученными от матери. С возрастом уровень Ig нарастает: IgG достигают характерного для взрослых уровня к 3 годам, IgM — к 6 мес., IgE и IgA — только к 10-летнему возрасту.

Обладающие различными функциями Т-лимфоциты продуцируют много различных растворимых медиаторов, известных под названием цитокины. К ним можно отнести интерлейкины, интерфероны, факторы роста и дифференцировки Т- и В-клеток, хемотаксические и цитотоксические факторы — лимфотоксин и фактор, некротизирующий опухоль. Клетки различных подклассов обладают различными эффекторными функциями. Цитолитические Т-лимфоциты способны разрушить тканевый трансплантат, инфицированные вирусом и внутриклеточными паразитами собственные клетки организма; кроме того, они могут разрушать и опухолевые клетки. Регуляторные функции Т-клеток проявляются в активации иммунной реакции (Т-хелперы) и в ее подавлении (Т-супрессоры).

В 1958 г. J.Dausset были открыты у человека антигены тканевой совместимости (human leukocyte antigen system) — система HLA, существенно расширившая представления о системе гистосовместимости, которая до этого была известна лишь у животных. Речь вдет о так называемом большом комплексе гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC) на уровне генов и появлении современной иммуногенетики, в том числе клинической генетики.

Проблема HLA человека в клиническом отношении первоначально разрабатывалась исключительно в рамках трансплантологии. Дальнейшие исследования показали, что гены, кодирующие антигены гистосовместимости, являются многофункциональными; клиническое значение их не ограничивается рамками трансплантологии, а связано также с предрасположенностью к определенным заболеваниям.

Основная генетическая информация, детерминирующая наиболее значительные антигены гистосовместимости у человека, заключена в одном локусе, расположенном соответственно на одной паре аутосомных хромосом. Локус, как уже указывалось, получил наименование HLA. За последние годы представления о генетическом строении локуса HLA уточнены и расширены. Методом хромосомной гибридизации доказано, что он локализуется на 6-й аутосомной хромосоме человека (рис. 21). Генетическая карта HLA человека представляет набор локусов, расположенных на коротком плече хромосомы 6 (Хр.6). Три локуса HLA-A, HLA-B и HLA-C кодируют 3 вида аллоантигенов клеточной поверхности, что определяет широкий полиморфизм людей по этим признакам. Локус HLA-D/DR несет ответственность за синтез белков клеточной поверхности. Одна из функций этого локуса — контроль силы иммунного ответа.


Таким образом в комплексе HLA выделяют 5 генетических структурных единиц — сублокусы А, В, С, D и DR. Антигены, принадлежащие первым 3 и последнему сублокусам, выявляются серологическим путем. Антигены сублокуса HLA-D выявляются посредством реакции смешанной культуры лимфоцитов. Для клинического рутинного типирования до последнего времени особое значение имело выявление антигенов сублокусов HLA-A и HLA-B как наиболее изученных, для которых получены значимые клинические ассоциации. К 1980 г. почти полностью были выявлены антигены, входящие в сублокус HLA-A (20 детерминант) и HLA-B (40 детерминант). Замечено, что носительство определенных HLA-антигенов при некоторых болезнях встречается с повышенной частотой, что свидетельствует о генетически детерминированной предрасположенности, «запрограммированном риске» поражаемости человека соответствующим заболеванием. Самой демонстративной, абсолютно достоверной для всех расовых групп является ассоциация HLA-B27 с анкилозирующим спондилитом: среди больных 81—97 % являются носителями HIA-В27, тогда как среди здоровых — только 4—12 %. Показатель относительного риска при этой патологии чрезвычайно высок — приближается к 100 %. Уже проведено огромное количество работ по изучению связи между HLA-антигенами и различными заболеваниями, однако ни в одном случае не было выявлено столь четкой связи, как при упомянутом заболевании. В литературе очень много противоречивых результатов, которые могут быть обусловлены разными факторами (в том числе этническими). Тем не менее исследования в этом направлении продолжаются.

Взаимодействие иммунной, нервной и эндокринной систем. В последние годы значительное развитие получило направление исследований, связанное с изучением взаимодействия и взаимообусловленности функционирования иммунной, нервной и эндокринной систем. До недавнего времени считалось, что основная роль в реализации взаимодействия между нейроэндокринной и иммунной системами принадлежит катехоламинам, ацетилхолину и глюкокортикоидным гормонам. В дальнейшем появилось достаточное количество экспериментальных данных о модулирующем влиянии на иммунный ответ таких пептидных гормонов, как АКТГ, соматотропин, аргинин-вазопрессин, окситоцин, тиреотропин, вещество P, вазоактивный интестинальный пептид и др. Доказано, что в иммунорегуляции принимают участие эндорфины и энкефалины.

Установлено, что функция иммунной системы регулируется такими мозговыми структурами, как гипоталамус, гипофиз, миндалина, вентральное поле покрышки и др., а также нейрохимическими системами мозга — дофаминергической, серотонинергической и др. На основе соответствующих данных возникло предположение о существовании иммунных расстройств, обусловленных нарушением нервной регуляции [Крыжановский Г.Н., Магаева С.М., 1998].

Ключевым звеном аппарата регуляции является гипоталамус. Он связан со всеми звеньями аппарата и дает начало сложному эфферентному пути передачи центральных нейрорегуляторных влияний на иммунокомпетентные клетки, которые обладают соответствующими рецепторами к нейро-трансмиттерам, нейропептидам, а также к гормонам эндокринных желез [Говырин Н.В., Ложкина А.Н., 1991; Шхинек Э.К., 1993].

Выявлены конкретные медиаторы, с помощью которых реализуется взаимосвязь между иммунокомпетентными и нервными клетками. Как уже упоминалось, большое значение имело открытие в мозге эндогенных морфиноподобных соединений и рецепторов к ним. Речь идет о группе нейропептидов — опиоидных пептидов.

Были открыты иммуномодулирующие свойства нейропептидов, что позволило существенно дополнить представления о механизмах передачи сигналов от нервной системы к иммунной. На иммунокомпетентных клетках обнаружены рецепторы ко многим известным нейропептидам, что доказывает их участие в реализации эфферентного звена нейроиммунного взаимодействия. В то же время долго оставался неясным вопрос о механизмах обратной связи — от иммунной системы к нервной. Лишь в 80-е годы была обнаружена продукция ряда гормонов и опиоидных пептидов иммунокомпетентными клетками, доказана возможность действия медиаторов иммунитета на нервные клетки [Петров P.В. и др., 1986; Михайлова А.А. и др., 1987; Hall N. et al., 1986; Smith E. et al., 1987]. Группа опиоидных пептидов была впервые обнаружена среди костномозговых медиаторов — миелопептидов; в костном мозге выявлен предшественник эндорфинов — проопиомеланокортин. Опиоидные пептиды и их предшественник были затем найдены и в вилочковой железе (тимусе).

Принципиально важными явились также работы по изучению нейротропной активности медиаторов иммунитета. Показано, что такие медиаторы, как интерлейкин 1 (ИЛ-1), интерлейкин 2 (ИЛ-2), интерферон (ИФ), тимозин, фактор некроза опухоли (ФНО) обладают способностью регулировать функции ЦНС.

Пептидные лиганды, осуществляющие нейроиммунное взаимодействие, имеют общие для обеих систем рецепторы. Так, иммунокомпетентные клетки могут синтезировать нейропептиды и отвечать на большинство, если не на все, соединения этой группы. Клетки нейроэндокринной системы продуцируют некоторые лимфокины и монокины и отвечают на них. Структурная родственность рецепторов показана, например, для АКТГ, эндорфинов, ИЛ-1 и ИЛ-2.

Итак, можно сказать, что эти системы имеют и используют одинаковый набор сигнальных молекул в виде физиологически активных субстанций, таких как лимфокины и монокины для внутрисистемной и межсистемной связи. Кроме того, они обладают одинаковым спектром рецепторов для общих лигандов.

Т-лимфоциты: путешественники и домоседы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Клетки иммунной системы путешествуют по лимфе и кровотоку в поисках антигена, который можно распознать и начать защитную иммунную реакцию. Но значительная часть Т-лимфоцитов находится не в крови и не в лимфоузлах, а в органах, не относящихся к иммунной системе. Эта статья рассказывает, чем заняты резидентные Т-клетки тканей, как они туда попадают и какие преимущества для медицины может дать их изучение.

Обратите внимание!

Эта работа заняла первое место в номинации «Лучшая статья по иммунологии» конкурса «био/мол/текст»-2015.


Спонсором номинации «Лучшая статья о механизмах старения и долголетия» является фонд «Наука за продление жизни». Спонсором приза зрительских симпатий выступила фирма Helicon.


Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

Адекватная защитная реакция при заражении патогенным вирусом — уничтожить зараженные клетки, не допустив распространения инфекции по организму и гибели большего числа клеток. Зараженная вирусом клетка может заметить в себе вирус и начать аутофагию либо апоптоз — или получить инструкцию для программируемой клеточной гибели от Т-киллера.

Цитотоксический Т-лимфоцит, или Т-киллер — вершина эволюции адаптивного иммунитета, ведь для распознавания фрагмента вируса (антигена) на зараженной клетке он использует Т-клеточный рецептор, случайно и независимо собирающийся на каждой Т-клетке в тимусе. Не имеющий аналогов вне адаптивной иммунной системы позвоночных механизм сборки Т-клеточного рецептора использует преимущества, полученные позвоночными при дупликациях генома в процессе эволюции и протекает с участием особых белков-рекомбиназ, когда-то заимствованных у ДНК-транспозонов (см. подробнее в статье Чудакова «Анализ индивидуальных репертуаров Т-клеточных рецепторов»).

Классическая иммунология человека построена на изучении иммунных клеток крови просто в силу того, что анализ крови можно взять у любого пациента, исследовать в норме и в патологии. Именно на клетках крови была выстроена классификация Т-лимфоцитов: деление на Т-киллеры и Т-хелперы, которые проверяют антигенную специфичность Т-киллеров, выдают им «лицензию на убийство» и способны управлять всем ходом иммунного ответа через сигнальные растворимые молекулы — цитокины. А также более позднее выделение из ветви Т-хелперов группы регуляторных Т-клеток, подавляющих избыточный адаптивный иммунитет.

Но как нам напоминает реклама йогурта, значительная часть клеток иммунной системы сосредоточена вокруг слизистой оболочки пищеварительного тракта и в других тканях. В то время как в 5–6 литрах крови взрослого человека находится около 6–15 миллиардов лимфоцитов, то число Т-клеток, находящихся в эпидермисе и коже, оценивают в 20 млрд [1], в печени взрослого мужчины — еще 4 млрд [2]. Достаточно ли изучения клеток крови для полного описания функций Т-клеток, если в периферических органах Т-клеток больше, чем в кровотоке? И достаточно ли классических субпопуляций, чтобы описать все типы Т-клеток, находящихся в организме человека?

Жизненный цикл Т-лимфоцита

Каждая Т-клетка после сборки Т-клеточного рецептора проходит тестирование на функциональность случайно собранного рецептора (положительная селекция) и отсутствие специфичности к собственным антигенам организма (отрицательная селекция), то есть на отсутствие очевидной аутоиммунной угрозы. Этапы селекции происходят в вилочковой железе, тимусе; при этом более 90% клеток-предшественников погибает, не сумев правильно собрать рецептор либо пройти селективный отбор. Выжившие Т-клетки пролиферируют и выходят из тимуса в кровоток — это наивные Т-лимфоциты, не встречавшиеся с антигеном. Наивная Т-клетка циркулирует по крови и периодически заходит в лимфоузлы, где в Т-клеточной зоне контактирует со специализированными антигенпрезентирующими клетками.

После встречи с антигеном в лимфоузле Т-клетка приобретает способность снова делиться — становится предшественницей Т-клеток памяти (TSCM, stem cell memory T cells). Cреди клона её потомков появляются клетки центральной памяти (TCM), короткоживущие эффекторные клетки, осуществляющие иммунную реакцию (SLEC или TEMRA-клетки), и эффекторные клетки-предшественники памяти TEM, в свою очередь при делении дающие TEMRA[3]. Все эти клетки выходят из лимфоузла и перемещаются по крови. Эффекторные клетки затем могут выйти из кровотока для осуществления иммунной реакции в периферической ткани органа, где находится патоген. Что потом — снова путешествие по крови и лимфоузлам?

Рисунок 1. Эмиграция эффекторной Т-клетки в ткань при вирусной инфекции. Сигналы воспаления от зараженных эпителиальных клеток при участии резидентных клеток передаются эндотелию сосудов, клетки эндотелия привлекают эффекторные Т-клетки хемокинами CXCL9, CXCL10. Роллинг: при движении по посткапиллярной венуле в ткани эффекторная клетка замедляется, образуя временные контакты между Е-селектинами и P-селектинами на клетках эндотелия. Остановка: эффекторная клетка плотно прикрепляется к эндотелию при взаимодействии LFA-1 и других альфа-интегринов с ICAM-1/VCAM-1/MAdCAM-1 (на эндотелии). Трансмиграция: эффекторная Т-клетка связывает эндотелиальный JAM-1 молекулами PECAM, CD99, LFA-1 и проникает через клетки эндотелия в подслизистую. Рисунок из [3].

Процесс трансмиграции лейкоцита.

Клетки стромы, то есть основы лимфоузла, выделяют сигнальные вещества для того, чтобы позвать Т-клетку в лимфоузел — хемокины. Распознают хемокины лимфоузлов рецепторы хоуминга CCR7 и CD62L. Но на эффекторных клетках отсутствуют оба этих рецептора. Из-за этого долгое время было загадкой, как эффекторные клетки могут попасть из периферической ткани обратно во вторичные лимфоидные органы — селезенку и лимфоузлы.

В то же время стали накапливаться данные о различиях в репертуарах мембранных маркеров и профилях транскрипции между Т-клетками памяти в крови (TEM) и Т-клетками памяти в других органах, которые никак не укладывались в концепцию постоянной миграции Т-клеток между тканями и кровью. Решено было выделить новую субпопуляцию: резидентные клетки памяти, которые населяют определенный орган и не рециркулируют — TRM-клетки [4].

Рисунок 2. Схема перехода потомков активированных Т-лимфоцитов между популяциями. Рисунок из [14].

Происхождение резидентных Т-клеток тканей

Откуда впервые появляются резидентные клетки ткани? Это потомки эффекторных клеток, которые потеряли способность рециркулировать. Некоторые периферические для иммунной системы ткани, например, слизистая тонкого кишечника, брюшная полость, — позволяют эффекторным Т-лимфоцитам проникать внутрь свободно; другие — очень ограниченно, большой поток эффекторных Т-клеток в эти ткани наблюдается только при реакции воспаления. К тканям второго типа относятся отделенные барьером от иммунной системы, к примеру, головной и спинной мозг, а также многие другие: периферические ганглии, слизистые половых органов, легкие, эпидермис, глаза. Разница между двумя типами тканей — в экспрессии дополнительных молекул хоуминга для эффекторных Т-клеток, например, молекулы адгезии для проникновения в эпителий MadCAM-1 [3].

Рисунок 3. «To home or not to home?» — сложный выбор эффекторной клетки. To home — процесс хоминга, или миграции Т-клеток, например, в наиболее привычное для наивных клеток место — лимфоузел. Альтернатива — не отправляться в путешествие по организму и превратиться в резидентную клетку ткани.

Резидентные Т-клетки в старении тканей человека

Карта соотношений присутствия отдельных субпопуляций Т-клеток в разных органах человека, как ни странно, была составлена только в 2014 году. Команда Донны Фарбер из медицинского центра Колумбийского Университета Нью-Йорка провела сравнение фенотипов Т-клеток, выделенных из крови и тканей доноров органов всех возрастных групп от 3 до 73 лет, всего по 56 донорам [5]. Анализ субпопуляций Т-клеток при помощи проточной цитофлуориметрии подтвердил многие данные, полученные методами с меньшим разрешением и меньшей статистикой, и некоторые черты описания иммунной системы, перенесенные с иммунологии мыши на человека, к примеру, снижение содержания наивных Т-лимфоцитов при старении во всех органах.

Уменьшение числа наивных Т-клеток с возрастом связано с быстрым старением тимуса (вилочковой железы), в котором будущие Т-клетки проходят этапы сборки Т-клеточного рецептора, проверку работоспособности рецептора и селекцию на отсутствие аутоиммунного потенциала. Важно не только снижение абсолютной численности наивных Т-клеток, но и уменьшение разнообразия репертуара Т-клеточных рецепторов, а значит, и возможности сформировать адаптивный иммунный ответ на ранее незнакомую инфекцию [6]. Для наивных Т-киллеров подтвердилось прогрессирующее падение численности в крови и лимфоузлах, хотя для наивных Т-хелперов отрицательная корреляция численности с возрастом в данном исследовании оказалась значительной только во вторичных лимфоидных органах, но не в крови.

Выделение Т-лимфоцитов памяти, эффекторных клеток памяти и короткоживущих эффекторных клеток из слизистых легких, тонкого и толстого кишечника, паховых и мезентериальных лимфоузлов доноров органов позволило впервые оценить динамику данных популяций в тканях человека при старении. Доля центральных клеток памяти ожидаемо растет с течением жизни, в соответствии с ростом числа инфекций, которые успели встретиться организму и попасть в библиотеку памяти иммунной системы. Растет и процент терминально дифференцированных эффекторных Т-киллеров (TEMRA), но только в лимфоузлах и в селезенке; в нелимфоидных тканях численность TEMRA падает. Эффекторные клетки памяти TEM стремительно заполняют нишу для Т-клеток в тканях ребенка, быстро, примерно к 12 годам вытесняя наивные Т-клетки. Короткоживущие терминально дифференцированные Т-киллеры чаще всего встречаются в крови, селезенке и слизистых легких в любом возрасте, а вот среди Т-хелперов эта субпопуляция представлена исчезающе малым числом клеток. Аналогично мало центральных клеток памяти среди Т-киллеров, преимущественно они находятся в слизистых двух барьерных тканей: легких и кишечника.

Широкими мазками карту распределения Т-лимфоцитов человека можно обрисовать так: наивные Т-клетки путешествуют по крови и периодически заходят во вторичные лимфоидные органы, киллеры-TEMRA находятся в крови, селезенке и легких. Для центральных клеток памяти, судя по всему, характерно более индивидуальное распределение по тканям, чем для других субпопуляций: во всяком случае, закономерностей динамики при старении разных тканей выявить не удалось. Эффекторные клетки памяти, включающие в себя и TRM субпопуляцию, доминируют среди Т-клеток слизистых барьерных тканей. В целом, при старении Т-клеточного иммунитета нелимфоидные ткани большую возрастную динамику типов Т-клеток [5]. Стабильность тканевых клеток проще объяснить, если разобраться, какие из эффекторных клеток TEM остаются в ткани, становятся резидентными TRM, и из каких событий состоит их жизнь после отказа от путешествий по организму.

Рисунок 4. Пути циркуляции Т-лимфоцитов различных субпопуляций. Tnaive — наивные Т-клетки, вместе с субпопуляцией TCM перемещаются по крови и заходят в Т-клеточную зону различных лимфоузлов, в капиллярах тканей встречаются, но в ткань не выходят (красная траектория). Эффекторные Т-клетки (голубой цвет) перемещаются по лимфе и кровотоку, при попадании в лимфоузел не заходят в Т-клеточные зоны (центр лимфоузла) — траектория лилового цвета. Резидентные Т-клетки тканей (показаны зеленым в коже и различными цветами в слизистых) перемещаются только внутри ткани — траектория зеленого цвета. Рисунок из [9], с изменениями.

Как отличить резидентные клетки тканей от примесей клеток крови?

Резидентные Т-клетки корректно, но неудобно каждый раз определять по способности индивидуальной клетки мигрировать в лимфоузлы, поэтому необходимо составить список характерных признаков, по которым можно определить принадлежность к этой субпопуляции. Резидентные Т-лимфоциты в тканях-естественных барьерах организма (например, в легких и слизистой тонкого кишечника) немного похожи на классические эффекторные клетки крови: экспрессируют маркер активированных клеток CD69, причем экспрессия стабильна в течении жизни при взрослении и старении и характерна для всех нелимфоидных тканей. Но вдобавок CD69 колокализуется с маркером CD103, который обозначает группу молекул адгезии — интегринов, способствующих прикреплению резидентной Т-клетки к эпителию и к фибробластам в подслизистой выбранного органа. Для эффекторных Т-клеток во вторичных лимфоидных органах экспрессия CD103-интегринов совершенно нехарактерна: TEM клетки постоянно сохраняют подвижный фенотип.

У карты, составленной коллективом Донны Фарбер, есть крупный недочет: неясно, насколько чисто удается выделить Т-лимфоциты из органа, какую долю анализируемых клеток на самом деле составляют Т-лимфоциты крови из капилляров внутри органа.

Особенно остро вопрос загрязнения клетками крови стоит для легких, не случайно субпопуляционный состав Т-клеток легких неожиданно похож на Т-клетки крови и лимфоузлов. Вопрос загрязнения клетками крови был изящно решен для Т-лимфоцитов мыши: подопытных мышей заражали вирусом лимфоцитарного хориоменингита после пересадки трансгенного клона Т-клеток P14, специфичного к данному вирусу. В результате при инфекции большая часть циркулирующих клеток была представлена вирус-специфичным клоном P14, и его присутствие в тканях можно было отследить иммунофлуоресценцией по P14-специфичному антителу. Перед тем, как мышей убивали, им в кровь вводили антитело к маркеру Т-киллерных клеток анти-CD8, оно быстро распространялось по кровотоку и связывалось со всеми Т-киллерами в крови (но не в тканях). При микроскопии срезов органов легко было отличить резидентные киллерные TRM от только недавно вышедших из крови в орган клеток, помеченных анти-CD8 антителом [7]. Численность резидентных клеток, подсчитанная этим методом, превышала в 70 раз определенные методом проточной цитометрии числа; разница меньше, чем в два раза, наблюдалась только для резидентных клеток лимфоузлов и селезенки: получается, стандартные методики выделения лимфоцитов из органов плохо подходят для анализа киллерных резидентных клеток и существенно занижают размеры популяции.

Работа резидентных Т-клеток: не стоит путать туризм с эмиграцией

Мышиные резидентные клетки тканей в нормальной ситуации почти не перемещаются внутри нелимфоидной ткани и достаточно прочно прикреплены молекулами адгезии к строме органа. Когда резидентные макрофаги той же ткани секрецией цитокинов инициируют реакцию воспаления, ТRM приобретают большую подвижность и патрулируют близлежащий эпителий в поисках зараженных клеток.

Если воспалительная реакция усиливается, то клетки понимают это как сигнал о подкреплении: к работе патрульных TRM подключаются вновь прибывающие из крови TCM и TEM -клетки. Эти клетки крови куда более подвижны и лучше перемещаются в эпителии: значит ли это, что именно в крови находятся готовые действовать Т-киллеры среди TEM , а CD8+ TRM выполняют в ткани хелперные и регуляторные функции?

C одной стороны, Т-хелперы по спектру Т-клеточных рецепторов более тканеспецифичны, то есть пересечений между репертуарами Т-клеточных рецепторов клеток, взятых из разных тканей, совсем мало, тогда как клетки одного клона Т-киллера встречаются в разных тканях среди TEM[5]. Спектр функций и репертуар антигенной специфичности TRM еще предстоит исследовать, но способности к уничтожению зараженных клеток тканей у TRM -киллеров точно есть. Более того, афинность вирус-специфичных Т-клеточных рецепторов (ТКР) резидентных киллерных клеток выше, чем у вирус-специфичных клеток центральной памяти в модели мышиной инфекции полиомавирусом, протекающей в ткани головного мозга [8].

Однако размер популяции Т-клеток зависит не только от специфичности Т-клеточных рецепторов к инфекциям, которые раньше протекали в данном органе, но и от гомеостатической пролиферации Т-клеток — размножения более удачливых клеток для заполнения емкости органа по числу Т-лимфоцитов. По маркерам CD28 и CD127 на поверхности клеток можно отличить недавно и давно активированные через Т-клеточный рецептор клетки от тех, которые получили только гомеостатический сигнал к пролиферации от фактора роста IL-7. При старении ткани гомеостатическое размножение клеток начинает преобладать над пролиферацией активированных через ТКР клеток.

Независимо от Т-клеточных рецепторов часто функционируют NKT-клетки, крупный тип резидентных клеток печени, встречающиеся и в других тканях. Они могут быть активированы NK-клеточными рецепторами через распознавание не индивидуальных антигенов, а общих молекулярных паттернов опасности и тканевого стресса. При активации CD8+ NKT-клетки выделяют цитотоксические гранулы и лизируют подозрительные клетки ткани, к примеру, единичные опухолевые клетки и зараженные вирусами клетки, экспрессирующие и выставляющие на внешней мембране MHC-подобные стрессорные молекулы. При старении тенденция TRM к активации без Т-клеточного рецептора через NK-клеточные рецепторы или цитокиновые сигналы может приводить к ошибочному лизису клеток ткани, недостаточному контролю над хронически зараженными или перерождающимися участками эпителия.

Патологические проявления, связанные с работой резидентных Т-клеток включают в себя органоспецифичные аутоиммунные синдромы и синдромы хронического воспаления в ткани. Примеры хронического воспаления, поддерживаемого резидентными Т-лимфоцитами — контактный дерматит и псориаз, а механизмом служит выделение воспалительных факторов IL-17 резидентными Т-киллерами и IL-22 резидентными Т-хелперами дермы. CD8+ эффекторные Т-киллеры, находящиеся в головном мозге, похожи по совокупности мембранных молекул-маркеров на TRM кожи, кишечника и легких и способны подталкивать развитие перемежающегося рассеянного склероза при периодических выбросах воспалительных цитокинов; неясно, однако, есть ли в норме в головном мозге TRM популяция или же это Т-лимфоциты, оставшиеся в ткани после нейротропной вирусной инфекции [9].

Функции резидентных клеток памяти в норме, при отсутствии инфекции или хронического воспаления, могут включать в себя cross-talk (взаимную регуляцию преимущественно через секрецию цитокинов и костимуляторные молекулы) с неклассическими малоизученными лимфоидными клетками, такими как ассоциированные со слизистыми гамма/дельта Т-клетки, несущие альтернативный вариант сборки Т-клеточного рецептора; или лимфоидные клетки врожденного иммунитета (innate lymphoid cells, ILC), которые делят с Т-и В-лимфоцитами общие черты эпигенетического ландштафта, но не имеют Т-/В- или NK-клеточных рецепторов [10, 11].

TRM клетки контактируют с антигенпрезентирующими клетками тканей — это дендритные клетки кожи и резидентные макрофаги тканей. Резидентные миелоидные клетки в разных тканях дифференцированы и слабо похожи друг на друга. К примеру, макрофаги маргинальной зоны селезенки, макрофаги печени и микроглия (макрофаги мозга) будут сильно отличаться и по морфологии, и по спектру функций. Кроме обнаружения антигенов в ткани, резидентные макрофаги заняты регуляцией процессов старения и самообновления тканей, в частности, выделяют факторы роста и цитокины, стимулирующие деление стволовых клеток тканей. В жировой ткани, к примеру, макрофаги стимулируют дифференцировку новых жировых клеток, но при переходе в активированное M1-состояние, запускают воспаление и вместо дифференцировки заставляют увеличиваться и набухать имеющиеся жировые клетки. Сопутствующие изменения метаболизма жировой ткани приводят к накоплению жировой массы и в последние годы связываются с механизмами развития ожирения и диабета II типа. В коже цитокины, выделяемые макрофагами и резидентными гамма/дельта Т-клетками стимулируют деление стволовых клеток при регенерации эпидермиса и стволовых клеток волосяных фолликулов [12, 13]. Можно предположить, что хелперные TRM клетки при патрулировании эпителия и образовании контактов с тканевыми макрофагами могут модулировать спектр и объем выделяемых последними факторов роста для стволовых клеток, воспалительных цитокинов и факторов ремоделирования эпителия, и тем самым участвовать в обновлении тканей.

Рисунок 5. Предполагаемые функции резидентных Т-лимфоцитов тканей. Часть функций может выполняться во взаимодействии с резидентными макрофагами (см. пояснения в тексте).

Что изучение Trm может дать медицине?

Понимание принципов работы резидентных Т-клеток абсолютно необходимо для борьбы с инфекциями, которые не поступают сразу в кровь, а проникают в организм через барьерные ткани — то есть, для подавляющего большинства инфекций. Рациональный дизайн вакцин для защиты от этой группы инфекций может быть направлен именно на усиление первого этапа защиты с помощью резидентных клеток: ситуация, при которой оптимально активированные специфичные к антигену клетки элиминируют патоген в барьерной ткани куда выгоднее, чем запуск острого воспаления для вызова Т-лимфоцитов из крови, поскольку меньше повреждается ткань.

Репертуар Т-клеточных рецепторов клеток, ассоциированных со слизистыми барьерных тканей, считается частично вырожденным и публичным, то есть идентичным для многих людей в популяции. Тем не менее, искажения при выделении Т-клеток из органов, перекос данных в результате отбора только определенных европеиодных доноров в когорты и общее небольшое количество накопленных данных секвенирования не дают уверенности в публичности репертуаров Т-клеточных рецепторов TRM-клеток. Хотя это было бы удобно, дизайн вакцин мог бы сводиться к поиску и модификации наиболее аффинных и иммуногенных пептидов из патогена, взаимодействующих с одним из публичных вариантов ТКР в барьерной для этого патогена ткани.

Конечно, представления о том, какие Т-клеточные рецепторы несут на своей поверхности TRM-клетки недостаточно для того, чтобы эффективно манипулировать иммунными реакциями в ткани. Предстоит детально изучить факторы, влияющие на заселение тканей определенными клонами Т-клеток и разобраться в механизмах активации местного тканевого иммунитета и индукции толерантности TRM. Как заселяются ниши Т-лимфоцитов в слизистых у ребенка до встречи с большим числом патогенов и, соответственно, до формирования значительного пула эффекторных Т-клеток памяти — предшественников резидентных клеток и клеток центральной памяти? Почему и как вместо классической активации лимфоцитов формируется игнорирование, реакция толерантности к микробам непатогенной флоры слизистых? Эти вопросы стоят на повестке дня в изучении резидентных клеток иммунной системы.

Определение закономерностей хоуминга Т-лимфоцитов в определенные ткани может дать преимущество в клеточной иммунотерапии опухолевых заболеваний. Теоретически, киллерные Т-клетки нужной специфичности к опухолевому антигену, активированные in vitro, должны убивать опухолевые клетки пациента. На практике подобная иммунотерапия осложняется тем, что опухолевые клетки способны подавлять иммунные реакции и приводить в неактивное состояние анергии приближающиеся к опухоли Т-киллеры. Зачастую в массе растущей опухоли и вокруг неё накапливаются анергичные Т-лимфоциты, в первую очередь, TRM данной ткани. Из множества инъецированных пациенту активных опухолеспецифичных Т-клеток до цели дойдут немногие, и даже они могут оказаться практически бесполезными в иммуносупрессивном микроокружении опухоли.

Расшифровка механизмов, которые обеспечивают попадание конкретных клонов Т-клеток в определенные ткани, может позволить более эффективно направлять к опухоли сконструированные в лаборатории Т-лимфоциты и приблизить эру доступной персонализированной иммунотерапии.

  1. Clark R.A. (2010). Skin resident T cells: the ups and downs of on site immunity. J. Invest. Dermatol. 130 (2), 362–370;
  2. Муж и жена — одна сатана?;
  3. Iijima N. and Iwasaki A. (2015). Tissue instruction for migration and retention of TRM cells. Trends Immunol. 36, 556–564;
  4. Schenkel J.M. and Masopust D. (2014). Tissue-resident memory T cells. Immunity41, 885–897;
  5. Thome J.J., Yudanin N., Ohmura Y., Kubota M., Grinshpun B., Sathaliyawala T. et al. (2014). Spatial map of human T cell compartmentalization and maintenance over decades of life. Cell159, 814–828;
  6. Откуда пошло зрение;
  7. Steinert E.M., Schenkel J.M., Fraser K.A., Beura L.K., Manlove L.S., Igyártó B.Z. et al. (2015). Quantifying memory CD8 T cells reveals regionalization of immunosurveillance. Cell161, 737–749;
  8. Frost E.L., Kersh A.E., Evavold B.D., Lukacher A.E. (2015). Cutting edge: resident memory CD8 T cells express high-affinity TCRs. J. Immunol. 195, 3520–3524;
  9. Park C.O. and Kupper T.S. (2015). The emerging role of resident memory T cells in protective immunity and inflammatory disease. Nat. Med. 21, 688–697;
  10. Schluns K.S. and Klonowski K. Diverse functions of mucosal resident memory T cells. E-book, 2015;
  11. Godfrey D.I., Uldrich A.P., McCluskey J., Rossjohn J., Moody D.B. (2015). The burgeoning family of unconventional T cells. Nat. Immunol. 16, 1114–1123;
  12. Castellana D., Paus R., Perez-Moreno M. (2014). Macrophages contribute to the cyclic activation of adult hair follicle stem cells. PLoS Biol. 12, e1002002;
  13. Rodero M.P. and Khosrotehrani K. (2010). Skin wound healing modulation by macrophages. Int. J. Clin. Exp. Pathol. 3 (7), 643–653;
  14. Farber D., Yudanin N., Restifo N.P. (2014). Human memory T cells: generation, compartmentalization and homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 14, 24–35..

Профиль помощника / подавителя Т-лимфоцитов — продление жизни

Информация, представленная в Руководстве по дополнениям, предназначена только для информационных целей и не должна рассматриваться как медицинский совет. Рекомендации по питанию основаны на установленных руководящих принципах для людей со средним уровнем здоровья и на ассоциациях между витаминами, минералами и травами с состоянием здоровья из опубликованных научных исследований (на людях, животных или in vitro), клинического опыта или традиционного использования.Эти ассоциации не могут быть верными для всех людей и не основаны на конкретных брендах продуктов или составах. Пищевые и растительные продукты могут сильно различаться по чистоте ингредиентов, концентрации и комбинациям, что может по-разному влиять на людей. Проконсультируйтесь со своим врачом, фармацевтом или другим специалистом по поводу любых проблем со здоровьем, а также перед добавлением добавок к своим методам ухода за собой или прекращением приема любых прописанных лекарств. Важно не вносить никаких изменений в свой уход за собой, включая прием пищевых добавок, до или после операции без четкой рекомендации врача.Кроме того, проконсультируйтесь со своим лечащим врачом, чтобы убедиться, что совокупное суточное потребление меди, селена, цинка, витамина B6, фолиевой кислоты или любого другого питательного вещества не превышает установленных, допустимых верхних уровней потребления. Информация и заявления о пищевых добавках не оценивались Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов и не предназначены для диагностики, лечения или предотвращения каких-либо заболеваний. Используя Руководство по дополнению, вы понимаете, что рекомендации никоим образом не предназначены для замены медицинских консультаций, и ни издатель, ни авторы не несут ответственности перед любым физическим или юридическим лицом, получающим или использующим эту информацию.
Авторские права © 2021 Life Extension. Все права защищены.

Разделение супрессорных и киллерных Т-клеток по поверхностному фенотипу

  • 1

    Beverley, PCL, в T- и B-лимфоцитах в иммунном распознавании (отредактировано Loor, F. и Roelants, G.) (Wiley, Chichester, UK , В прессе).

  • 2

    Кантор Х., Асофски Р., J. exp. Med., 131 , 235–246 (1970).

    CAS Статья Google Scholar

  • 3

    Simpson, E., and Cantor, H., Eur. J. Immun. , 1, , 337–343 (1975).

    Артикул Google Scholar

  • 4

    Фельдманн, М., Эрб, П., Контиайнен, С., и Данкли, М., в Membrane Receptors of Lymphocytes (отредактировано Селигманном, М., Preud’homme, J.Л., Курильский Ф. М.), 305–310 (Северная Голландия, Амстердам, 1975).

    Google Scholar

  • 5

    Boyse, E.A., Myazawa, M., Aoki, T., and Old, L.J., Proc. R. Soc. , B 170 , 175–193 (1968).

    CAS ОБЪЯВЛЕНИЯ Google Scholar

  • 6

    Кантор, Х., и Бойз, Э. А., J. exp. Med. , 141, , 1389–1399 (1975).

    Google Scholar

  • 7

    Фельдманн, М., Беверли, П. К. Л., Данкли, М., Контиайнен, С., Nature , 258 , 614–616 (1975).

    CAS Статья ОБЪЯВЛЕНИЯ Google Scholar

  • 8

    Kontiainen, S., and Feldmann, M., Eur. J. Immun. (в печати).

  • 9

    Wagner, H., and Feldmann, M., Cell. Иммун., 4 , 39–50 (1972).

    Артикул Google Scholar

  • 10

    Kontiainen, S., and Feldmann, M., Nature new Biol. , 245 , 285–286 (1973).

    Артикул Google Scholar

  • 11

    Simpson, E., Gordon, R., Taylor, M., Mertin, J., and Chandler, P., Eur. J. Immun. , 5, , 451–455 (1975).

    Артикул Google Scholar

  • 12

    Шайд, М., Boyse, E.A., Carswell, E.A., and Old, L.J., J. exp. Med. , 135 , 938–955 (1972).

    CAS Статья Google Scholar

  • 13

    Хаммерлинг, Дж. Дж., Дик, Б. Д., Маув, Д., Хаммерлинг, У. и МакДевитт, Х. О., Immunogenetics , 1 , 68–81 (1974).

    Артикул Google Scholar

  • 14

    Кляйн Дж. В Биология комплекса гистосовместимости мышей , 451 (Springer, Berlin, 1975).

    Забронировать Google Scholar

  • 15

    Юлиус, М. Х., Симпсон, Э. и Герценберг, Л. А., Eur. J. Immun. , 3, , 645–649 (1975).

    Артикул Google Scholar

  • 16

    Shiku, H., et al. , Дж. Эксп. Med. , 141, , 227–241 (1975).

    CAS Статья Google Scholar

  • 17

    Хаммерлинг, Г.J., Black, S.J., Segal, S., and Eichmann, K., Proc. Десятая конференция по культуре лейкоцитов. (отредактировано Эйджвоогелем, В. П., Роосом, Д. и Цейлджмакером, В. П.), 367–378 (Academic, New York and London, 1976).

    Google Scholar

  • 18

    Тада, Т., Танигучи, М., и Такемори, Т., Трансплант. Ред. , 26, , 106–129 (1975).

    CAS PubMed Google Scholar

  • 19

    Сакс, Д.H., and Cone, J. L., J. exp. Med. , 138, , 1289–1304 (1973).

    CAS Статья Google Scholar

  • 20

    Frelinger, J. A., Niederhuber, J. E., David, C. S., and Shreffler, D. C., J. exp. Med. , 140 , 1273–1284 (1974).

    CAS Статья Google Scholar

  • 21

    Кантор, Х., и Бойз, Э. А., Дж.опыт Med. , 141, , 1376–1389 (1975).

    CAS Статья Google Scholar

  • 22

    Кантор, Х., Шен, Ф. У., и Бойз, Э. А., J. exp. Med. , 143 , 1391–1401 (1976).

    CAS Статья Google Scholar

  • 23

    Вадас, М.А., и др. , Дж. Эксп. Med. (в печати).

  • Компоненты иммунной системы

    Органы и ткани

    Иммунная система состоит из множества частей, которые работают вместе, чтобы защитить тело от захватчиков.Основные части иммунной системы включают костный мозг и тимус. Костный мозг чрезвычайно важен для иммунной системы, потому что все клетки крови (включая Т- и В-лимфоциты) происходят из костного мозга. В-лимфоциты остаются в костном мозге для созревания, а Т-лимфоциты перемещаются в тимус.

    Рисунок 1. частей иммунной системы
    Источник: Институт качества и эффективности в здравоохранении (IQWiG). https://www.informedhealth.org/publishing-details.2011.en.html.

    Тимус — это двухлопастная железа, расположенная над сердцем, за грудиной и между легкими. Тимус активен только в период полового созревания, затем он медленно сжимается и заменяется жиром и соединительной тканью. Тимус отвечает за выработку гормона тимозина, который, в свою очередь, помогает в производстве Т-клеток. Находясь в тимусе, Т-клетки размножаются, приобретают различные антигенные рецепторы и дифференцируются в Т-хелперы и цитотоксические Т-клетки.Различные белки (например, CD4, CD8) экспрессируются на поверхности Т-клеток. Тимус будет производить все Т-лимфоциты, необходимые человеку к половому созреванию.

    После созревания Т- и В-лимфоцитов в тимусе и костном мозге они перемещаются в лимфатические узлы и селезенку, где остаются до тех пор, пока не активируется иммунная система. Лимфатические узлы расположены по всему телу. Селезенка расположена в верхнем левом углу живота, за животом и под диафрагмой. Основная функция селезенки — фильтровать кровь.Здоровые эритроциты легко проходят через селезенку; однако поврежденные эритроциты расщепляются макрофагами (большими лейкоцитами, специализирующимися на поглощении и переваривании клеточного мусора, патогенов и других чужеродных веществ в организме) в селезенке. Селезенка служит хранилищем тромбоцитов и лейкоцитов. Селезенка помогает иммунной системе, выявляя микроорганизмы, которые могут вызвать инфекцию.

    Помимо лимфатических узлов и селезенки, лимфоидные ткани, связанные со слизистой оболочкой (MALT) и лимфоидные ткани, связанные с кишечником (GALT), играют жизненно важную роль в иммунной системе, хотя они считаются частью лимфатической системы.MALT — это лимфоидные ткани, обнаруженные в частях тела, где присутствует слизистая оболочка, таких как кишечник, глаза, нос, кожа и рот. Они содержат лимфоциты и макрофаги, которые защищают от патогенов, пытающихся проникнуть извне. GALT — это лимфоидные ткани, обнаруженные в слизистой и подслизистой оболочке желудочно-кишечного тракта, миндалинах, аппендиксе и пятнах Пейера в тонком кишечнике.

    Иммунные клетки

    Многие клетки работают вместе как часть врожденной (неспецифической) и адаптивной (специфической) иммунной системы.См. Модуль «Врожденный иммунный ответ против адаптивного» для получения дополнительной информации о врожденном и адаптивном иммунном ответе. Иммунные клетки иногда называют лейкоцитами или лейкоцитами.

    Рисунок 2. Клеток крови

    Гранулоциты — это тип лейкоцитов, в цитоплазме которых содержатся гранулы, содержащие ферменты. Нейтрофилы, базофилы и эозинофилы — это типы гранулоцитов. Нейтрофилы считаются первыми ответчиками врожденной иммунной системы.Нейтрофилы и макрофаги циркулируют в крови и находятся в тканях, наблюдая за потенциальными проблемами. Обе клетки могут «поедать» бактерии, а также общаться с другими иммунными клетками, если возникает проблема.

    Клетки адаптивной иммунной системы (также называемые иммунными эффекторными клетками) выполняют иммунную функцию в ответ на раздражитель. Природные киллерные Т-лимфоциты и В-лимфоциты являются примерами эффекторных клеток. Например, активированные Т-лимфоциты уничтожают патогены посредством клеточно-опосредованного ответа.Активированные В-клетки секретируют антитела, которые способствуют возникновению иммунного ответа. Эффекторные клетки участвуют в разрушении рака.

    Рисунок 3. Цитотоксические Т-клетки
    Источник: Национальный институт рака \ Комплексный онкологический центр Дункана при Медицинском колледже Бейлора, Рита Елена Серда.

    Неэффекторные клетки представляют собой антигенпрезентирующие клетки (APC), такие как дендритные клетки, регуляторные Т-клетки, ассоциированные с опухолью макрофаги и клетки-супрессоры миелоидного происхождения.Неэффекторные клетки не могут сами по себе вызвать гибель опухоли. Неэффекторные клетки препятствуют иммунному действию эффекторных клеток. При раке неэффекторные клетки позволяют опухолям расти.

    Глоссарий компонентов иммунной системы

    Компонент

    Общее описание

    Антиген

    Любое вещество, способное вызывать иммунный ответ в организме.

    Примеры включают бактерии, химические вещества, токсины, вирусы и пыльцу.

    Клетки в организме, а также раковые клетки имеют антигены, которые могут вызывать иммунный ответ.

    Опухолевые клетки происходят из нормальных клеток, но они производят чужеродные антигены и «неоантигены», которые происходят из мутировавшего собственного белка. Опухолевые антигены могут запускать адаптивный иммунитет.

    Антигенпрезентирующая клетка (APC)

    Клетки, такие как макрофаги, дендритные клетки и В-клетки, которые могут преобразовывать белковые антигены в пептиды.

    Эти пептиды затем могут быть представлены (вместе с основным комплексом гистосовместимости) рецепторам Т-клеток на поверхности клетки.

    Рисунок 4. Опухолевые антигены представлены на антигенпредставляющей клетке
    Источник: Асим Амин, доктор медицины, Институт рака Левина, Atrium Health

    Антитело (Ab)

    Особые белки, создаваемые лейкоцитами, которые могут убивать или ослаблять возбудители инфекций.Антитела перемещаются по кровотоку в поисках конкретных патогенов.

    Организм может вырабатывать новые антитела в ответ на новые патогены или вакцины.

    Также обозначается как иммуноглобулин (Ig).

    Базофилы

    Базофил — это тип фагоцитарной иммунной клетки, имеющей гранулы. Воспаление заставляет базофилы выделять гистамин во время аллергических реакций.

    В лимфоцит

    Лимфоцит A B — это тип лейкоцита, который развивается в костном мозге и вырабатывает антитела.

    Ячейка памяти B

    В-клеток, которые являются долгоживущими и помнят прошлое воздействие антигена.

    Плазменная В-клетка

    Активированные В-клетки, вырабатывающие антитела.В плазматической B-клетке продуцируется только один тип антител.

    Цитокин

    Тип белка, который влияет на иммунную систему, усиливая или замедляя ее.

    Цитокины могут встречаться в организме естественным образом или производиться в лаборатории.

    Интерферон-альфа2b — это цитокин, производимый в лаборатории (с использованием технологии рекомбинантной ДНК) и используемый при лечении злокачественной меланомы.

    Дендритная клетка

    Дендритные клетки представляют собой антигенпрезентирующие клетки (APC). Антиген объединен с основным комплексом гистосовместимости и представлен на дендритной клетке активным Т- и В-лимфоцитам.

    Эозинофил

    Эозинофил — это тип иммунных клеток (лейкоцитов или белых кровяных телец).Они помогают бороться с инфекцией или вызывают воспаление.

    Гранулоцит

    Гранулоциты (включая эозинофилы, нейтрофилы и базофилы) — это тип лейкоцита, который выделяет токсичные вещества, такие как противомикробные агенты, ферменты, оксиды азота и другие белки, во время атаки патогена.

    Лейкоцитарные антигены человека

    Человеческая версия главного комплекса гистосовместимости (MHC).

    Комплекс MHC — это семейство из 200+ генов, разделенных на три класса: I, II, III.

    Гены класса I производят белки, которые расположены на поверхности почти всех клеток.

    Гены класса II расположены на поверхности иммунных клеток.

    Гены класса III также связаны с иммунной системой и воспалением.

    Ячейка естественного убийцы (NK)

    Первичная эффекторная клетка врожденного иммунитета; первые респонденты иммунной системы.Они взаимодействуют с сигналами от других клеток (активирующими и тормозящими).

    Т-лимфоцит (также называемый Т-лимфоцитом)

    Тип лейкоцитов, участвующих в работе иммунной системы. Т-лимфоциты созревают в тимусе и дифференцируются в цитотоксические, клетки памяти, хелперные и регуляторные Т-клетки.

    CAR Т-клеточная терапия использует Т-клетки, полученные из собственной крови пациента, для борьбы с раком.Т-клетки выращивают и модифицируют в лаборатории, чтобы включить в них специальные рецепторы (рецептор химерного антигена), которые могут распознавать и атаковать раковые клетки.

    Цитотоксические Т-клетки

    Цитотоксические Т-клетки являются первичными эффекторными клетками адаптивного иммунитета.

    Активированные цитотоксические Т-клетки могут мигрировать через стенки кровеносных сосудов и нелимфоидные ткани.Они также могут преодолевать гематоэнцефалический барьер.

    Цитотоксические Т-клетки активируются цитокинами. Они могут прикрепляться к раковым клеткам и убивать их.

    Т-клетка памяти

    Полученные из активированных цитотоксических Т-клеток, Т-клетки памяти являются долгоживущими и обладают антигенами. Одна Т-клетка памяти может продуцировать несколько цитотоксических Т-клеток.

    После того, как активированные цитотоксические Т-клетки атакуют патоген, Т-клетки памяти остаются рядом, чтобы смягчить любое повторение.

    Вспомогательная Т-клетка

    Т-хелперные клетки секретируют цитокины, которые помогают В-клеткам дифференцироваться в плазматические клетки. Эти клетки также помогают активировать цитотоксические Т-клетки и макрофаги.

    Регуляторные Т-клетки

    Регуляторные Т-клетки (или Treg) помогают подавить иммунную систему.

    Лимфоцит

    Лимфоциты — это иммунные клетки, обнаруженные в крови и лимфатической ткани. Т- и В-лимфоциты — это два основных типа.

    Макрофаг

    Макрофаги — это большие белые кровяные тельца, которые находятся в тканях, которые специализируются на поглощении и переваривании клеточного мусора, патогенов и других посторонних веществ в организме.

    Главный комплекс гистосовместимости (MHC)

    MHC — это группа генов, которые кодируют белки в клетках иммунной системы.

    У человека называется системой лейкоцитарного антигена человека (HLA).

    Тучная клетка

    Тучные клетки выделяют гистамин и помогают избавиться от аллергенов.

    Моноцит

    Крупные лейкоциты, находящиеся в кровотоке и специализирующиеся на поглощении и переваривании клеточного мусора, патогенов и других посторонних веществ в организме. Моноциты становятся макрофагами.

    Клетки-супрессоры миелоидного происхождения

    Когда незрелые миелоидные клетки не могут дифференцироваться в зрелые миелоидные клетки из-за таких состояний, как рак, происходит разрастание миелоидных супрессорных клеток, и ответ Т-клеток может быть подавлен.

    Нейтрофил

    Тип лейкоцитов, гранулоцитов и фагоцитов, помогающий бороться с инфекцией. Нейтрофилы убивают патогены, проглатывая их.

    Фагоциты

    Фагоциты поедают патогены, прикрепляясь к патогену и оборачиваясь вокруг него, чтобы поглотить его.Как только патоген попадает в ловушку внутри фагоцита, он оказывается в отсеке, называемом фагосомой. Затем фагосома сливается с лизосомой или гранулой с образованием фаголизосомы, в которой патоген уничтожается токсичными материалами, такими как антимикробные агенты, ферменты, оксиды азота или другие белки.

    Спасибо за участие в этом модуле. Щелкните ниже, чтобы загрузить сертификат.

    Скачать сертификат об участии

    Как волчанка влияет на иммунную систему: Центр волчанки Джонса Хопкинса

    Иммунная система — это сложная сеть клеток, тканей и органов, которая помогает защитить организм от захватчиков (бактерий, вирусов, грибковых инфекций и паразитов).Обычно иммунная система развивается только для того, чтобы воздействовать на чужеродные вещества, а клетки иммунной системы, которые пытаются бороться с клетками тела, отсеиваются в процессе развития. Однако при волчанке и других аутоиммунных заболеваниях иммунная система начинает распознавать и атаковать «себя». Другими словами, клетки иммунной системы начинают травмировать собственные ткани организма. Это явление похоже на «дружественный огонь» и может вызвать необратимые рубцы, которые в конечном итоге ставят под угрозу функции определенных органов и систем в организме.Определенные клетки и процессы иммунной системы играют роль в волчанке.

    Т-клетки, В-клетки и антитела

    Группа белых кровяных телец, называемых лимфоцитами, играет ключевую роль в иммунном ответе человека. Лимфоциты включают клетки, называемые B-клетками и T-клетками, которые отвечают за выявление инфекций и борьбу с ними у здоровых людей.

    Антигены — это вещества, которые вызывают реакцию Т-клеток и В-клеток в организме. Когда Т-клетка распознает определенный антиген, она связывается с веществом и производит химические вещества, называемые цитокинами.Затем цитокины вызывают размножение B-клеток, и некоторые из этих B-клеток превращаются в плазматические клетки, которые секретируют антитела (иммуноглобулины). [Ответ В-клеток называется «гуморальным» ответом; Активация Т-клеток называется «клеточно-опосредованным» иммунным ответом.] Эти антитела затем циркулируют в кровотоке, так что, когда они снова сталкиваются с антигеном, они связываются с ним, образуя комплекс, на который затем действуют другие клетки иммунная система в стремлении уничтожить захватчика. Обычно остатки этих комплексов удаляются из организма с помощью системы вывоза мусора, в которую вовлечена селезенка.

    Т-клетки классифицируются как Т-киллеры, Т-хелперы или Т-супрессоры. Киллер-Т-клетки обладают способностью распознавать и уничтожать инфицированные клетки в организме. Однако Т-хелперы могут идентифицировать только вирусы, захваченные специальными клетками, называемыми макрофагами. Макрофаг представляет антиген Т-хелперной клетке, которая в ответ производит цитокины, которые стимулируют В-клетки размножаться и высвобождать антитела.

    У здоровых людей массы клеток, которые собираются на инфицированном или поврежденном участке тела, создают факторы, которые помогают бороться с инфекцией.Этот процесс вызывает воспаление и повреждение здоровых тканей, но обычно иммунная система обладает другими факторами, которые помогают контролировать этот воспалительный процесс. У людей с волчанкой и В-клетки, и Т-клетки становятся сверхактивными. Двумя основными последствиями этой повышенной активности являются выработка аутоантител (антител, которые распознают и разрушают собственные клетки организма) и воспаление, которое может привести к долгосрочным необратимым рубцам.

    Производство аутоантител у людей с волчанкой и другими аутоиммунными заболеваниями заставляет иммунную систему нацеливаться на собственные клетки организма для разрушения.Например, около 98% людей с волчанкой обладают антинуклеарными антителами (АНА), которые могут атаковать ядерный материал ваших клеток. Кроме того, у некоторых людей могут быть антифосфолипидные антитела, которые повреждают белки, связанные с фосфолипидами в мембранах ваших клеток. Эти аутоантитела связаны с осложнениями беременности, инсультом, сердечными приступами и другими тромбами.

    Кроме того, регуляторные Т-клетки, которые, как предполагается, контролируют систему, испытывают дефицит при СКВ.

    Нейтрофилы

    Нейтрофилы — это наиболее распространенный тип белых кровяных телец в организме; в то время как лимфоциты участвуют в продолжающемся иммунном ответе, нейтрофилы являются первой линией атаки против захватчиков. Воспаление у здорового человека обычно сигнализирует о том, что иммунная система организма надлежащим образом реагирует на патогены, поврежденные клетки, раздражители или травмы. Однако при волчанке нейтрофилы вызывают усиление воспаления из-за определенных взаимодействий между плазмой крови человека и другими клетками иммунной системы (в частности, комплементом, цитокинами и молекулами клеточной адгезии).Несмотря на то, что усиление воспаления может вызывать боль и дискомфорт, основной проблемой воспаления является возможное долгосрочное необратимое рубцевание. Важно, чтобы вы и ваш врач обсудили лекарства для сдерживания воспалительных процессов, связанных с волчанкой, чтобы свести к минимуму долгосрочное повреждение важных органов.

    Цитокины

    Цитокины — это сигнальные молекулы, участвующие в регуляции иммунного ответа человека. Некоторые цитокины усиливают иммунный ответ, а другие снижают его.У некоторых людей с волчанкой и аналогичными аутоиммунными заболеваниями соотношение провоспалительных и противовоспалительных цитокинов выше, чем у нормальных людей, что вызывает несбалансированный регуляторный механизм.

    Хотя общая причинно-следственная связь между цитокинами и волчанкой еще не изучена, с этим заболеванием связаны определенные цитокины, называемые интерферонами и интерлейкинами. В целом, однако, перепроизводство таких молекул вызывает чрезмерную активность иммунной системы, что приводит к усилению воспаления и повреждению тканей.

    Дополнение

    Белки комплемента взаимодействуют последовательно, очищая организм от иммунных комплексов. Дефицит определенных белков комплемента связан с волчанкой. Кроме того, поскольку белки комплемента потребляются во время воспалительных процессов, низкий уровень комплемента может указывать на активность волчанки.

    Источники

    • Дин, Джиллиан С. и др. «Цитокины и системная красная волчанка». Ann Rheum Dis 2000; 59: 243–251.
    • «Системная красная волчанка.»Подробные отчеты по обучению пациентов. Эд. Харви Саймон. 21 января 2008 г. Медицинский центр Университета Мэриленда. 25 июня 2009 г. .
    • Уоллес, Дэниел Дж. Книга о волчанке: Руководство для пациентов и их семей. 1 ул изд. Нью-Йорк: Oxford University Press, 1995.

    Дифференциация Т-клеток — Творческая диагностика

    Т-клетки (Т-лимфоциты) получили свое название от органов, в которых они развиваются, в тимусе.Они возникают в костном мозге, но мигрируют в вилочковую железу для созревания. Различные реакции Т-клеток в совокупности называются клеточно-опосредованными иммунными реакциями. Это должно отличать их от ответов антител, которые, конечно, также зависят от клеток (В-клеток). Т-клетки не могут распознавать только антиген, как и рецепторы Т-клеток (TCR), они могут распознавать только антиген, связанный с белками клеточной мембраны (молекулы MHC). TCR имеют разные структуры, поэтому они связываются с разными молекулярными структурами и имеют разные генетические коды.Подобно ответам антител, ответы Т-клеток в высшей степени антиген-специфичны, и они, по крайней мере, так же важны, как и антитела, в защите позвоночных от инфекции. Действительно, для инициации большинства адаптивных иммунных ответов, включая ответы антител, требуются хелперные Т-клетки. Что наиболее важно, в отличие от В-клеток, Т-клетки могут помочь устранить патогены, которые находятся внутри клеток-хозяев.

    Типы Т-клеток

    По функции и маркеру поверхности Т-клетки можно разделить на четыре основных класса.

    • Цитотоксические Т-клетки непосредственно убивают инфицированные клетки, заставляя их подвергнуться апоптозу, эти клетки подобны «киллерам» или цитотоксину, потому что они убивают интересующие клетки, продуцирующие определенный антиген. Основным поверхностным маркером цитотоксических Т-клеток является CD8, также известный как Т-киллеры.
    • Т-хелперы играют промежуточную роль в иммунном ответе. Они размножаются, чтобы активировать В-клетки, чтобы вызвать реакции антител, и макрофаги, чтобы уничтожить микроорганизмы, которые либо проникли в макрофаг, либо были поглощены им.Хелперные Т-клетки также помогают активировать цитотоксические Т-клетки для уничтожения инфицированных клеток-мишеней. Сами хелперные Т-клетки, однако, могут функционировать только тогда, когда они активируются, чтобы стать эффекторными клетками. Основным поверхностным маркером хелперных Т-клеток является CD4.
    • Т-клетки памяти состоят как из Т-клеток CD4, так и из CD8, которые могут быстро приобретать эффекторные функции для уничтожения инфицированных клеток и / или секретирования воспалительных цитокинов, которые ингибируют репликацию патогена. Вместе с В-клетками памяти лимфоциты, которые хранят специфические антигенные сообщения после стимуляции антигеном, имеют продолжительность жизни до нескольких десятилетий.Когда они снова получают те же антигенные стимулы, что и они, они могут пролиферировать как функциональные Т-клетки против антигена или плазматических клеток, вырабатывающих антитела.
    • Регуляторные / супрессорные Т-клетки часто играют важную роль в поддержании собственной толерантности и предотвращении чрезмерного повреждения иммунного ответа организма. Существует много классов регуляторных / супрессорных Т-клеток, включая CD25 и CD4 Т-клетки. Они могут ингибировать Т-клетки и В-клетки, чтобы регулировать и контролировать иммунный ответ и поддерживать самостабильность иммунной системы.

    Обзор дифференцировки Т-клеток

    В тимусе развивающиеся Т-клетки, известные как тимоциты, пролиферируют и дифференцируются по путям развития, которые генерируют функционально различные субпопуляции зрелых Т-клеток. Помимо того, что это главный источник всех Т-клеток, именно здесь Т-клетки разнообразны, а затем с помощью необычной пары процессов отбора формируются в эффективный первичный репертуар Т-клеток.

    Дифференциация клеток необходима для создания нескольких подмножеств.Дифференциация наивных Т-клеток в эффекторные клетки необходима для оптимальной защиты от различных классов микробных патогенов и для развития иммунной памяти. Дифференцирующиеся клетки подвергаются запрограммированным изменениям в паттернах экспрессии генов, которые регулируются структурными изменениями хроматина.

    Дифференциация также управляется инструктивными и разрешающими сигналами из окружающей среды, особенно от антигенпрезентирующих клеток (APC). Эти клетки определяют класс проглоченного микроба и генерируют сигналы, которые заставляют наивные Т-клетки дифференцироваться в подмножество, которое мобилизует соответствующие механизмы иммунной защиты.Широко распространено мнение, что цитокины являются основными факторами дифференцировки. Однако модель, основанную исключительно на цитокинах, трудно согласовать с доказательствами того, что презентация антигена и доставка сигналов дифференцировки происходит с помощью одного и того же APC. Следовательно, решающую роль могут играть факторы краткосрочного действия, такие как молекулы клеточной поверхности.

    Дифференциация CD4 и CD8 Т-клеток

    В последнее десятилетие было обнаружено постоянно растущее число подмножеств CD4 Т-хелперных клеток с уникальными транскрипционными программами, управляемыми факторами транскрипции, определяющими клон.Каждый из субпопуляций Т-хелперов CD4, известных как Т-хелперы 1 (Th2), Th3, Th9, Th27 и Th32, продуцирует определенные коктейли цитокинов для координации иммунитета к различным типам микроорганизмов. Фолликулярные Т-хелперные клетки (Tfh) специализируются на помощи В-клеткам, в то время как индуцированные регуляторные Т-клетки (iTreg) подавляют пагубные иммунные ответы. Наконец, необходим этап дифференцировки, чтобы сделать Т-клетки, которые способствуют немедленному отторжению микробной инфекции, а также других, которые развиваются в клетки памяти.

    Клетки Т-хелперов типа 1 (Th2) обычно транскрибируют фактор транскрипции T-bet и продуцируют гены интерферона гамма (IFNg), интерлейкина-2 (IL-2) и лимфотоксина, тогда как клетки Th3 экспрессируют IL-4, IL-5. , Гены IL-6, IL-10 и IL-13. Как Th2, так и Th3 клетки, по-видимому, происходят из общей наивной клетки-предшественника, путь дифференцировки которой определяется цитокиновыми и костимулирующими сигналами во время первичной антигенной стимуляции. В частности, дифференцировка Th2 управляется IL-12 и требует фактора транскрипции STAT4, чувствительного к IL-12, тогда как дифференцировка Th3 вызывается IL-4 и требует фактора транскрипции STAT6, чувствительного к IL-4. In vivo прогрессирующая поляризация цитокинового ответа происходит в ответ на хроническую антигенную стимуляцию в результате самоамплификации и отрицательной перекрестной регуляции, свойственной дифференцировке Т-клеток. Клетки Th2 направляют иммунитет против внутриклеточных бактерий и вирусов и вовлечены в целый ряд аутоиммунных состояний. Однако клетки Th3 действительно развиваются у мышей, инфицированных гельминтами, даже если передача сигналов рецептора IL4 генетически отключена, что демонстрирует существование других путей, которые индуцируют эту программу дифференцировки in vivo .Ответы клеток Th3 также были снижены GSI на модели или при астме.

    Пролиферация Т-лимфоцитов CD8 зависит от многократных встреч с антигеном. Каждая клетка, которая стимулируется антигеном, делится и постепенно дифференцируется на эффекторные цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), а затем Т-клетки памяти CD8 с каждым последующим делением клеток. Первоначальный антигенный стимул запускает эту программу развития, так что Т-клетки CD8 становятся приверженными к пролиферации и дифференцировке.Дальнейшая антигенная стимуляция дочерних клеток может увеличить количество раз, когда активированные CD8 Т-клетки делятся, но нет необходимости выполнять эту программу развития.

    Запрограммированное развитие Т-лимфоцитов CD8 имеет несколько преимуществ. Во-первых, это устраняет необходимость в длительном ограничении CTL лимфоидными органами, что позволяет им мигрировать к периферическим участкам инфекции и / или воспаления для удаления инфицированных клеток. Во-вторых, это может также значительно влиять на количество генерируемых Т-клеток памяти CD8, потому что размер пула Т-клеток памяти прямо коррелирует с размером популяции эффекторных клеток 1-3.В нескольких моделях острой вирусной и бактериальной инфекции количество эффекторных Т-лимфоцитов CD8 достигает пика через 2–3 дня после выведения инфекционного патогена. Если бы каждое деление Т-лимфоцитов CD8 строго регулировалось контактом с антигеном, количество эффекторных CTL достигло бы пика раньше и достигло бы более низкого максимума, и, следовательно, было бы образовано меньше Т-клеток памяти CD8.

    Развитие эффекторных Т-клеточных ответов тесно связано с клональной экспансией. Исследования показали, что связь между стремлением к клональной экспансии и дифференцировкой эффекторных клеток чрезвычайно тесна; такая же продолжительность антигенной стимуляции (2–24 часа), которая заставляла наивные CD8 Т-клетки пролиферировать, была достаточной для их фиксации, чтобы дифференцироваться в эффекторные клетки, фактор некроза опухоли (TNF) и IL-2 и убить инфицированные клетки.

    Болезни и лечение дифференцировки Т-клеток

    Хелперные T (Th) лимфоциты проходят две пространственно и временно различные фазы дифференцировки. После первой фазы развития, которая происходит в тимусе, вторая фаза, запускаемая первоначальным контактом с антигеном на периферии, приводит к развитию субпопуляций эффекторных Т-хелперных клеток, демонстрирующих взаимоисключающие паттерны экспрессии генов цитокинов. Клинически образцы Th2 производства цитокинов связаны с воспалением и аутоиммунным заболеванием, тогда как образцы Th3 характерны для аллергических реакций и астмы.Подобное системной красной волчанке (СКВ), это аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, ежегодно поражающее более одного миллиона человек. СКВ характеризуется гиперактивностью В- и Т-клеток и дефектами клиренса апоптотических клеток и иммунных комплексов. Понимание вовлеченного сложного процесса и взаимодействия между различными цитокинами, хемокинами, сигнальными молекулами и рецепторами распознавания образов (PRR) в иммунных путях предоставит ценную информацию о разработке новых терапевтических мишеней для лечения болезни СКВ.

    Артикул:

    • Alberts, B .; и др. . Молекулярная биология клетки. 2002 г.
    • Kaech, S.M .; и др. . Эффектор и дифференцировка Т-клеток памяти: значение для разработки вакцины. Природа . 2002, 2 (4): 251-62.

    Вернуться к ресурсам

    Твиттер Facebook

    Насколько важно ваше соотношение CD4 / CD8?

    Соотношение CD4 / CD8 — это один из анализов крови, используемых для мониторинга вашей иммунной системы, если у вас есть ВИЧ.Он сравнивает долю так называемых «вспомогательных» Т-лимфоцитов CD4 и «киллерных» Т-лимфоцитов CD8, значение которых может помочь предсказать вероятное течение болезни.

    Т-клетки — это белые кровяные тельца, которые играют центральную роль в вашей иммунной защите. Есть четыре типа, которые выполняют разные функции:

    • CD8 Т-клетки считаются «убийцами», потому что их функция заключается в уничтожении любых клеток в организме, которые содержат вирус, бактерии или другие болезнетворные агенты (патогены).
    • CD4 Т-клетки считаются «помощниками», потому что они вызывают иммунный ответ.
    • Т-клетки-супрессоры отвечают за отключение иммунного ответа, когда угроза нейтрализована.
    • Т-клетки памяти остаются на дозоре после нейтрализации угрозы и «выключают тревогу», если угроза когда-либо возвращается.

    Из этих четырех типов Т-клетки CD4 и CD8 обычно используются для мониторинга ВИЧ-инфекции либо по отдельности, либо в сравнении друг с другом.

    Как взаимодействуют CD4 и CD8 Т-клетки

    CD4 и CD8 — это просто два разных типа гликопротеинов, обнаруженных на поверхности Т-клеток и других лимфоцитов (класс лейкоцитов, центральных для иммунной системы).

    Т-клетки CD4 работают, вызывая иммунный ответ при столкновении с патогеном. CD8 Т-клетки реагируют атакой на отмеченный патоген и нейтрализацией его. Затем супрессорные Т-клетки «отключают» активность CD4, когда достигается достаточный иммунный ответ.

    Отношение CD4 / CD8 считается нормальным, если значение находится в пределах от 1,0 до 4,0. У здорового человека это означает примерно от 30 до 60 процентов Т-лимфоцитов CD4 по сравнению с 10-30 процентами Т-лимфоцитов CD8.

    Однако, когда человек впервые заражается ВИЧ, количество Т-клеток CD4 обычно снижается на 30 процентов, поскольку ВИЧ нацелен на эти клетки и истощает их количество. Напротив, количество Т-лимфоцитов CD8 обычно увеличивается примерно на 40 процентов, хотя их способность нейтрализовать вирус со временем ослабеет, поскольку количество CD4-Т-клеток, вызывающих эффективный ответ, просто уменьшается.

    Когда лечение ВИЧ начато своевременно, соотношение обычно возвращается к норме. Однако, если лечение откладывается до тех пор, пока иммунитет не будет серьезно поврежден, способность организма создавать новые Т-клетки CD4 ослабнет. Если это произойдет, коэффициент никогда не может подняться намного выше 1,0.

    О чем нам говорит соотношение CD4 / CD8

    Прогностическая (прогностическая) ценность CD4 / CD8 считается менее актуальной для лечения ВИЧ, чем это было 20 лет назад, когда было меньше менее эффективных лекарств для лечения ВИЧ.Несмотря на то, что значение может помочь нам определить возраст инфекции и ваш риск смерти, в последние годы больше внимания уделяется поддержанию вирусного контроля (измеряемого по неопределяемой вирусной нагрузке). Это помогает замедлить прогрессирование заболевания и избежать развития лекарственной устойчивости.

    При этом все большее внимание уделяется использованию соотношения CD4 / CD8 у людей с длительной ВИЧ-инфекцией. Недавние исследования показали, что люди с низким соотношением CD4 / CD8, которые получали лечение в течение многих лет, подвергаются повышенному риску заболеваний и смерти, не связанных с ВИЧ.

    Есть ряд других областей, где соотношение CD4 / CD8 также может иметь значение. В эпидемиологических исследованиях это соотношение может использоваться для измерения вирулентности (способности вызывать заболевание) ВИЧ в различных популяциях или в течение определенных периодов времени.

    Его также можно использовать для прогнозирования вероятности воспалительного синдрома восстановления иммунитета (ВСВИ), серьезной реакции, которая иногда может возникнуть, когда человек начинает терапию ВИЧ. Если исходное количество CD4 низкое и сопровождается соотношением CD4 / CD8 ниже 0.20, риск ВСВИ значительно увеличивается.

    Точно так же исследования показали, что низкий уровень CD4 / CD8 у младенцев, рожденных от ВИЧ-положительных матерей, может использоваться для прогнозирования сероконверсии этого ребенка (а также того, что он станет ВИЧ-инфицированным). Вероятность этого резко возрастает, когда это соотношение падает ниже 1,0. . Это может быть особенно актуально в развивающихся странах, где уровень передачи вируса от матери ребенку снизился, но количество послеродовых сероконверсий остается высоким.

    Как часто нужно проходить тестирование

    Людям, у которых впервые поставлен диагноз ВИЧ, следует проводить плановый мониторинг крови во время обращения за медицинской помощью, а затем каждые три-шесть месяцев после этого.Это включает количество CD4 и вирусную нагрузку. После того, как вы прошли курс лечения и поддерживали неопределяемую вирусную нагрузку в течение как минимум двух лет:

      Мониторинг
    • CD4 может выполняться каждые 12 месяцев для людей с числом CD4 от 300 до 500.
    • Мониторинг CD4 может считаться необязательным для тех, у кого число CD4 превышает 500.

    границ | Комплексная роль регуляторных Т-клеток в иммунитете и старении

    Введение

    Иммунологическая самотолерантность — это невосприимчивость адаптивной иммунной системы к аутоантигенам в первичных лимфоидных органах и дальнейший контроль активации, размножения и выживания самореактивных Т- и В-клетки на периферии (1).Приобретение иммунной толерантности необходимо, чтобы избежать борьбы с собственными клетками и молекулами. Во время созревания Т-клеток в тимусе соматическая рекомбинация приводит к экспрессии отдельного Т-клеточного рецептора (TCR) на каждой отдельной Т-клетке, что позволяет каждой Т-клетке распознавать определенный антиген. Совокупность всех специфичностей Т-лимфоцитов называется репертуаром. Связывание TCR с самонагруженными пептидами молекулами MHC (self-pMHC) в тимусе приводит к положительному отбору, и на следующем этапе T-клетки, связывающие собственно pMHC с высокой аффинностью, удаляются с помощью отрицательного отбора.Тимоциты могут избежать этой клональной делеции за счет перестройки гена TCR, которая в конечном итоге изменяет сродство TCR к собственной pMHC. Эта центральная толерантность не является абсолютной, поскольку не все аутоантигены экспрессируются в тимусе и из-за несовершенной эффективности процесса отбора. Как следствие, истощение аутореактивных Т-клеток также может происходить на периферии, и многие самореактивные Т-клетки могут войти в состояние невосприимчивости, которое называется «анергия» (периферическая толерантность) (2).

    Несколько десятилетий назад было показано, что животные несут в себе как самореактивные Т-клетки, так и Т-клетки, которые способны подавлять аутоиммунитет, вызываемый этими клетками (3, 4).Эти супрессорные клетки позже были названы регуляторными T (Treg) -клетками, а поверхностная молекула CD25 была идентифицирована как первый маркер для этой субпопуляции CD4 + Т-клеток (5). Лишь в 2003 году фактор транскрипции Forkhead box P3 (Foxp3) был описан как специфический маркер Treg лабораторией Руденского. Они обнаружили, что у мышей с дефицитом Foxp3 развился летальный аутоиммунный синдром и отсутствовали клетки CD4 + CD25 + (6). Однако не все супрессорные / регуляторные Т-клетки экспрессируют фактор транскрипции Foxp3, и многие из этих других популяций были описаны еще до появления Т-клеток, экспрессирующих Foxp3.В этом обзоре мы сосредоточимся в основном на Foxp3, экспрессирующем Treg, их механизмах подавления и их роли в разных контекстах. Тем не менее, краткое описание Foxp3 Treg-клеток необходимо для понимания сложности точно регулируемого гомеостаза иммунной системы. Регулирование иммунных ответов требует не только контроля аутореактивных иммунных клеток, но также прекращения иммунных ответов, чтобы избежать хронической активации иммунной системы.Важно понимать, как эти механизмы регулируются, чтобы модулировать иммунные ответы при различных заболеваниях. Например, нам необходимо усилить иммунные ответы при хронической инфекции или раке, но, с другой стороны, иммунные ответы необходимо ослабить при нежелательной иммунологической активности (например, при аутоиммунитете или отторжении трансплантата).

    Подмножества регуляторных Т-клеток

    Естественно возникающие Foxp3

    + CD4 + Treg

    Классически определенные Treg представляют собой подмножество Foxp3, экспрессирующих CD4 + клеток, которые поддерживают периферическую толерантность, подавляя аутореактивные клетки CD4 + избежали негативного отбора в тимусе (7).Естественно возникающие клетки Foxp3 + CD4 + Treg развиваются в основном в тимусе (tTreg) и требуют относительно сильного сигнала TCR, в результате чего Treg-клетки имеют репертуар, обогащенный для распознавания аутоантигена (8). На периферии Treg может генерироваться при стимуляции TCR наивных CD4 + Foxp3 Т-клеток в присутствии TGFβ, и они известны как периферические Treg (pTreg) (9). In vitro , Treg также может быть продуцирован из клеток CD4 + Foxp3 , имитируя условия in vivo для генерации pTreg (iTreg) (10).В отличие от tTreg, pTreg, вероятно, генерируется при воздействии не аутоантигенов, таких как аллергены, продукты питания и микробиота (11).

    Важно помнить, что в то время как у мышей экспрессия Foxp3 ограничена Treg, многие человеческие Т-клетки Foxp3 + больше похожи на обычные Т-клетки (Tconv), чем на Treg, и некоторые активированные не супрессивные Tconv экспрессируют низкие уровни Foxp3. Мияра и его коллеги определили три разные популяции Т-клеток человека на основе экспрессии Foxp3 и CD45RA: Foxp3 low CD45RA + как покоящийся Treg; Foxp3 высокий CD45RA как активированный / эффекторный Treg и Foxp3 низкий CD45RA как не-супрессивный цитокин-продуцирующий не-Treg (12).Таким образом, принципиально важно комбинировать экспрессию Foxp3 с другими маркерами Treg (CD45RA, CD127 (IL-7R), CD25) для идентификации и анализа этих клеток у людей (13).

    CD4 + Foxp3 + Т-клетки могут прямо или косвенно модулировать иммунные реакции. Одним из наиболее изученных механизмов прямого подавления является выработка противовоспалительного цитокина IL-10, который может подавлять функцию фагоцитов, презентацию антигена, экспрессию костимулирующих молекул, пролиферацию Т-клеток и нарушает выработку IL-2 и IFNγ.Вырабатываемый Treg IL-10 способствует толерантности слизистой оболочки кишечника, а дефекты передачи сигналов IL-10 вызывают воспалительное заболевание кишечника у мышей и людей (14, 15). Напротив, IL-10 может стимулировать активность NK-клеток, активацию B-клеток и переключение изотипа (16). Передача сигналов трансформирующего фактора роста-бета 1 (TGFβ1) связана с развитием, стабильностью и функцией Treg. TGFβ1 противодействует негативному отбору в тимусе, поддерживая раннее развитие Treg (17). На периферии это важно для дифференциации Treg от наивных CD4 + Treg.Продукция TGFβ1 с помощью Treg и его аутокринная передача сигналов необходимы для Treg-опосредованного подавления, но несколько исследований показывают, что, хотя это и не является основным супрессорным механизмом, оно может быть необходимо в условиях сильного воспаления (18). Когда Foxp3 + CD4 + Treg сталкивается с эффекторными Т-клетками (Teff) и взаимодействует с ними, одним из механизмов подавления является секреция гранзима и перфорина посредством экзоцитоза . Поступая таким образом, они могут вызвать апоптоз в клетках-мишенях, например.г. в CD4 + CD25 — эффекторных клетках (19, 20).

    Treg способны косвенно подавлять иммунные реакции, нарушая оптимальную среду для иммунных ответов, вмешиваясь в доступность IL-2, баланс АТФ / АМФ и интерфейс между Т-клетками и DC. Известно, что IL-2 индуцирует и способствует пролиферации Т-клеток, но он также участвует в прекращении Т-клеточных ответов (21), поскольку мыши с дефицитом IL-2 или IL-2R страдают лимфопролиферативным синдромом (22, 23).Этот негативный эффект на активацию Т-клеток происходит косвенно, способствуя активации анергических Treg, которые затем, в свою очередь, подавляют другие Т-клетки (24). После активации наивных Т-клеток продуцируется ИЛ-2, который индуцирует фосфорилирование STAT5, способствуя экспрессии Foxp3, Tbet и GATA3 и, таким образом, образованию клеток Treg, Th2 или Th3 соответственно. В то же время подавляется продукция IL-17A и Bcl-6 и, таким образом, дифференцировка в направлении клеток Th27 или Tfh (25, 26). Интересно, что высокие концентрации IL-2 способствуют дифференцировке эффекторных Т-клеток (27), тогда как низкие уровни IL-2 способствуют производству Т-клеток памяти (28).Treg может вмешиваться в эти процессы, изменяя количество доступного IL-2. Они подавляют продукцию IL-2 эффекторными клетками контактно-зависимым образом in vitro . Также было высказано предположение, что Treg может ощущать источник IL-2 и мигрировать в зоны иммунной активации, где они «крадут» IL-2 у других Т-клеток, способствуя их апоптозу. Эта модель остается спорной в отношении исследований in vivo и , поскольку источник IL-2 требует уточнения (18).

    CD4 мыши + Treg экспрессируют высокие уровни двух эктонуклеотидаз CD39 и CD73, которые могут преобразовывать АТФ в нетоксичный АМФ и АМФ в аденозин, подавляющий иммунитет, соответственно.У людей коэкспрессия этих эктонуклеаз является редким явлением, и большинство Treg экспрессируют только CD39, что означает, что им необходимо столкнуться с клетками CD73 + , чтобы продуцировать аденозин (29). Внеклеточный аденозин связывает рецептор A2AR, экспрессируемый Treg, увеличивая их частоту и способствуя их иммуномодулирующей функции (30). При чрезмерном воспалении и повреждении тканей происходит увеличение внеклеточного АТФ, который цитотоксичен для многих типов клеток. Внеклеточный АТФ способствует передаче сигналов смерти через участие P2X7R в чувствительных Treg, в то время как некоторые Treg выживают и превращаются в эффекторные клетки Th27 при воздействии внеклеточного АТФ (31).Дополнительная стратегия Treg, позволяющая избежать апоптоза и выжить в таких условиях, — это преобразование АТФ в нетоксичные метаболиты, такие как АМФ. Кроме того, АМФ может косвенно изменять экспрессию провоспалительных цитокинов и способствовать экспрессии ингибирующих. Это приводит к снижению костимулирующих молекул в DC (32), меньшей активации эффекторных клеток и более высокой подавляющей способности Treg (30).

    Treg может нарушать микросреду в иммунологическом синапсе, обеспечиваемом DC, который необходим для пролиферации Т-клеток.В частности, Treg действует либо за счет снижения уровня фермента, ограничивающего синтез глутатиона (GSH), либо за счет потребления внеклеточного цистеина, который необходим для развития Т-клеточного цикла и синтеза ДНК (33).

    Treg также способны удалять поверхностные молекулы из антигенпрезентирующих клеток (APC) во время иммунологического синапса. Они могут поглощать часть мембран DC, содержащих pMHCII и костимуляторные молекулы, что приводит к отмене прайминга Т-клеток (34). Более того, ингибирующая молекула CTLA-4, которая конститутивно экспрессируется на Treg, была описана для удаления CD80 / CD86 с поверхности антигенпрезентирующих клеток во время иммунологического синапса (35).

    Некоторые Treg разработали специальные приспособления к своей среде. Например, VAT-Treg (висцеральная жировая ткань-Treg) экспрессирует высокие уровни PPARγ для снижения инсулинорезистентности, связанной с воспалением жировой ткани (36).

    Неклассический CD4

    + Treg

    Как уже упоминалось выше, существуют другие типы регуляторных Т-клеток, которые не соответствуют фенотипу классически определенных CD4 + Foxp3 + Treg-клеток (Таблица 1).Многие из них имеют общие механизмы подавления Treg, описанные выше, но некоторые используют разные стратегии.

    Таблица 1 Различные подмножества Treg, идентифицированные у человека и / или мыши.

    Регуляторные Т-клетки типа 1 (Tr1) представляют собой популяцию клеток CD4 + Foxp3 , экспрессирующих высокие уровни противовоспалительного цитокина IL-10. Они образуются в лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой (MALT), когда наивные клетки CD4 + сталкиваются с IL-10, продуцируемым APC.Клетки Tr1 контролируют Т-клеточные ответы при инфекциях и аутоиммунитетах, и было показано, что они продуцируют более высокие уровни IL-10, чем Foxp3 + Treg (37). Другим подмножеством адаптивных Treg являются клетки Th4, которые представляют собой уникальную популяцию Т-хелперных клеток, индуцированную пероральной толерантностью к неаутоантигенам. Клетки Th4 продуцируют высокие концентрации TGFβ и умеренное количество IL-10 (38). В отличие от клеток Tr1, которые не экспрессируют Foxp3, некоторые клетки Th4 являются клетками Foxp3 + , индуцированными TGFβ (51).Коллисон и его коллеги описали другой индуцибельный тип Treg (iTr35), который секретирует не IL-10 или TGFβ, а вместо этого IL-35, ингибирующий член семейства провоспалительных IL-12. Этот цитокин подавляет ответы Т-клеток и увеличивает Treg, индуцируя превращение обычных Т-клеток в супрессивные регуляторные Т-клетки Foxp3 (iTr35). Клетки iTr35 обладают высокой супрессивностью и стабильностью in vivo , они являются ключевыми медиаторами инфекционной толерантности и могут способствовать Treg-опосредованному прогрессированию опухоли (39).

    Подобно другим компонентам иммунной системы, В-клетки участвуют в размножении и генерации Treg. На периферии наивные В-клетки могут преобразовывать CD4 + CD25 клетки в CD4 + CD25 + Foxp3 Treg (Treg-of-B-клетки) в зависимости от межклеточного контакта. Эти Treg-of-B-клетки экспрессируют молекулы, характерные для Treg, такие как IL-10, TGFβ, CTLA-4, PD-1, LAG-3, GITR, ICOS и OX40. Они проявляют свою подавляющую функцию in vivo, и in vitro, антиген-специфическими и антиген-независимыми способами, используя опосредованные IL-10, а также другие механизмы подавления (40).

    CD8

    + Регуляторные Т-клетки

    CD8 + Т-клетки были впервые описаны как обладающие иммуносупрессивными функциями более 40 лет назад, но отсутствие специфических маркеров и, следовательно, трудности с выделением этой популяции ограничивали эту область исследований ( 52). Интерес к CD8 + Treg-клеткам снова возрос после возрождения концепции опосредованной Т-клетками иммуносупрессии в середине 1990-х годов и исследования CD4 + Treg-клеток. В последующие годы иммуносупрессивные свойства клеток CD8 + были независимо охарактеризованы несколькими группами (53).

    Foxp3 предпочтительно экспрессируется в клетках CD4 + CD25 + у мышей и практически не обнаруживается в Т-клетках CD8 + . Экспрессия фактора транскрипции HELIOS или поверхностного маркера CD122 или отсутствие CD28 на поверхности используются для идентификации CD8 + Treg у мышей (46). Напротив, человеческие CD4 + , а также CD8 + Т-клетки способны экспрессировать Foxp3, но уровни этого фактора транскрипции существенно выше в CD4 + по сравнению с CD8 + клетками (54).В отличие от регуляторных Т-клеток CD4 + , не существует надежного маркера для определения Treg-клеток CD8 + , но они скорее идентифицируются по их иммуносупрессивной функции.

    Впервые выделенные от крыс, CD8 + CD45C low / — Treg-клетки подавляют пролиферацию CD4 + Т-клеток и их дифференцировку в фенотип Th2. Они продуцируют IL-4, IL-10 и IL-13 и экспрессируют CTLA-4 и Foxp3 (45). Отсортированный человеческий IFNγ + IL ‐ 10 + CD8 + CD45RC low / — Treg являются более мощными клетками-супрессорами, чем остальные CD8 + CD45RC low / — Treg и блокирование IFNγ устраняет их супрессивная активность в модели аллогенной трансплантации сердца (55).

    Foxp3 + CD8 + Клетки редко обнаруживаются в крови человека, но они обнаруживаются в миндалинах человека, где они экспрессируют высокие уровни CTLA-4 и CD45RO, но лишь небольшое количество CD127 и CD69. Тонзилляр Foxp3 + CD8 + Treg являются CD25 и экспрессируют провоспалительные цитокины, такие как TNFα, IFNγ и IL-17 (41). Foxp3, экспрессирующие Т-клетки CD8 + , также были обнаружены в крови ВИЧ-инфицированных людей, демонстрирующих активированный (экспрессия HLA-DR, Ki-67 и PD-1) и стареющий (CD57 + CD28 ) фенотип. (56).Несколько исследований показывают, что CD8 + Foxp3 + Treg может быть индуцирован при определенных условиях. In vitro стимуляция мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) с помощью mAb против CD3 индуцирует CD8 + CD25 + Foxp3 + Т-клетки, которые способны подавлять пролиферативные ответы на энтеротоксин стафилококка . B (SEB), и что ингибирующий эффект частично зависел от CCL-4, TNF и IL-2 (43). CD8 + CD28 Клетки Foxp3 + могут быть сгенерированы in vitro после нескольких раундов стимуляции PBMC аллогенными или ксеногенными APC.Считается, что они толерантны к APC, активируя ингибирующие рецепторы иммуноглобулиноподобного транскрипта 3 (ILT-3) и 4 (ILT-4) и подавляя костимулирующие молекулы, такие как CD58 и CD86 (42). При субоптимальной стимуляции TCR в присутствии IL-15 CD8 + CCR7 + Т-клетки экспрессируют Foxp3 (они становятся CD8 + CD45RA + CCR7 + Foxp3 + ) и приобретают иммунодепрессивные функции. Они предотвращают реакцию Т-клеток CD4 + на стимуляцию TCR путем прямого вмешательства в сигнальный каскад TCR, а не с помощью обычных механизмов подавления, опосредованных IL-10, TGFβ или CTLA-4 (44).Кроме того, эти CD8 + Treg высвобождают экзосомы, несущие НАДФН-оксидазу 2 (NOX2), которые захватываются CD4 + Т-клетками и ингибируют их пролиферацию in vivo и in vitro (57).

    Большинство исследований, изучающих не-Foxp3 экспрессию CD8 + Treg у людей, описывают их как клетки CD8 + CD28 , хотя CD8 + CD28 + Treg могут быть сгенерированы in vitro . Механически CD8 + CD28 Treg действуют путем i) влияния на поверхностную экспрессию CD80 / CD86 ДК, что приводит к ингибированию Т-клеточных ответов CD4 + , или ii) секреции цитокинов IFNγ и IL-6 или iii) секреции противовоспалительного цитокина IL-10 (54).Кроме того, CD8 + CD28 Treg экспрессируют высокие уровни рецептора IL-2 CD122, и это было использовано в качестве маркера для характеристики этих CD8 + CD28 Treg. С другой стороны, была идентифицирована популяция CD8 + CD28 + Treg-клеток, экспрессирующих хемокиновый рецептор CXCR5, которые способны подавлять В-клеточные ответы и продукцию антител путем ингибирования B, опосредованного фолликулярными хелперными Т (Tfh) клетками. дифференцировка клеток (58).Они также обладают сильной противоопухолевой активностью, и их присутствие связано с благоприятным прогнозом у пациентов с фолликулярной лимфомой (59).

    У мышей и людей CD8 + Treg были описаны для преимущественного распознавания неклассических молекул MHC класса I Qa-1 (мышь) или HLA-E (человека), которые являются ортологичными генами. Эти неклассические популяции, ограниченные классом I MHC, обладают свойством распознавать TCR, MHC или пептиды, производные от белков теплового шока (например, Qdm, HSP60sp), представленные Qa-1 или HLA-E (48).CD8 + Treg оказывают цитотоксическое действие против активированных антигеном Т-лимфоцитов CD4 + , и эта функция зависит от экспрессии молекулы MHC-Ib Qa-1 у мышей (54).

    В то время как CD8 + CD45RO + CCR7 + Т-клетки обнаруживаются в крови и не обладают подавляющей функцией, CD8 + CD45RO + CCR7 + IL-10 + внутриподавляющих клеток обнаруживаются у пациентов с раком яичников, и считается, что они индуцируются плазмацитоидными ДК (60).

    В 2014 г. новая популяция CD8 + Treg, характеризующаяся экспрессией HLA-DR, была идентифицирована в периферической крови человека и пуповинной крови. CD8 + Клетки HLA-DR + подавляют зависимым от межклеточного контакта образом, который включает CTLA-4 (47). Внутри Treg-клеток CD8 + HLA-DR + субпопуляция CD28 + демонстрирует более высокую подавляющую способность по сравнению с их аналогами CD28 , а также экспрессирует более высокие уровни молекул, ингибирующих контрольную точку CTLA-4, TIM-3, ПД-1 и ЛАГ-3 (61).Было обнаружено сходство между CD8 + HLA-DR + и CD4 + Foxp3 + Treg в отношении экспрессии TIGIT, хемокиновых рецепторов CCR4 и CCR5, низкой экспрессии IL-7R (CD127). и память и эффекторный фенотип. Кроме того, после поликлональной стимуляции TCR CD8 + HLA-DR + Treg-клетки увеличивают экспрессию IFNγ и TNFα, что свидетельствует о том, что они не истощены, несмотря на то, что они экспрессируют PD-1 (62).

    CD4

    CD8 Регуляторные Т-клетки

    Гамма-дельта-Т-клетки (γδT) — первые Т-клетки, которые развиваются в тимусе после перестройки гена, которая генерирует различные цепи TCR (γδ), чем более многочисленные αβT-клетки в онтогенезе плода. В отличие от αβT-клеток, γδT-клетки не подвергаются селекции TCR тимуса (63). γδT-клетки представляют собой небольшую популяцию Т-клеток (3-5% в периферической крови человека) и способны взаимодействовать с различными типами иммунных клеток, такими как другие Т-клетки, В-клетки, DC, NK-клетки, моноциты / макрофаги и гранулоциты.В некоторых случаях они обладают противовоспалительным действием. Эти регуляторные γδT-клетки были изучены в различных контекстах и ​​связаны с иммуносупрессией во время беременности, воспалениями, аллергией и раком. Подобно клеткам αβT, клетки γδT продуцируют TGFβ и IL-10 вместе с вариабельной экспрессией фактора транскрипции Foxp3 (49).

    Природные киллерные Т-клетки (NKT) представляют собой особую подгруппу Т-клеток, которые коэкспрессируют поверхностные рецепторы NK-клеток (NK1.1 / CD161) с полуинвариантными Т-клеточными рецепторами (TCR), которые состоят из инвариантных TCR. α-цепь спарена с ограниченным числом β-цепей TCR.Как и все Т-клетки, они генерируются в тимусе, но большинство NKT-клеток не экспрессируют CD4 или CD8 на своей поверхности (64). После активации NKT-клетки продуцируют большое количество цитокинов Th2 (включая IFNγ и TNFα) и Th3 (IL-4, IL-10 и IL-13), что позволяет им действовать как мощные регуляторы иммунной системы (50). При определенных условиях NKT-клетки могут проявлять мощные супрессорные функции, переходя от ответов Th2 к Th3 как у человека, так и у мыши. Их основными клетками-мишенями подавления являются опухолевые клетки, Т-клетки, активируемые патогенами, и APC (65).

    Роли Treg в различных сценариях

    Treg составляют группу фенотипически различных подмножеств, которые могут находиться в лимфоидных и нелимфоидных органах, где они выполняют различные функции. Основными нелимфоидными тканями, в которых может быть обнаружен Treg, являются висцеральная жировая ткань (VAT), кишечник, кожа и мышцы. В этих четырех тканях Treg являются важными регуляторами воспаления и фиброза и способствуют восстановлению тканей (66). Как уже упоминалось, Treg участвуют во многих процессах, в которых они адаптируются к окружающей среде, чтобы в конечном итоге поддерживать гомеостаз тканей.В некоторых ситуациях, таких как беременность, трансплантация органов или обычное присутствие бактерий в кишечнике, требуется толерантность к чужеродным антигенам, для которых важна активность Treg. Если активность Treg слишком низкая, может произойти нарушение самотолерантности, ведущее к развитию аутоиммунных заболеваний. С другой стороны, можно предположить, что чрезмерная активность Treg может способствовать прогрессированию злокачественных новообразований. Во время беременности аллогенная природа плода (несущая материнские и отцовские антигены) требует терпимости со стороны иммунной системы матери, чтобы не быть отвергнутым.Treg и другие иммунные клетки создают толерогенную среду, состав которой меняется на протяжении всей беременности. По крайней мере, пять различных подтипов Foxp3 + Treg были идентифицированы на разных стадиях беременности. Кроме того, другие второстепенные подмножества Treg, такие как CD4 + HLA-G + Foxp3 (которые ингибируют NK, CD4 + и CD8 + Т-клетки), Tr1, Th4, γδT-клетки, TIGIT + Т-лимфоцитов и CD8 + Treg были обнаружены в децидуальной и / или периферической крови беременных женщин (67).

    Барьерные ткани постоянно подвергаются воздействию пищевых, экологических и комменсальных антигенов микробиоты, поэтому необходимо обеспечить иммунный гомеостаз и толерантность с помощью антигенспецифических репертуаров Treg или Teff в этих тканях (68). В тканях кишечника эта толерантность достигается за счет взаимодействия различных иммунных популяций, включая Foxp3 + Treg и клетки Tr1. Нарушение регуляции кишечных реакций на пищевые антигены или комменсальную микробиоту часто приводит к иммунологическим нарушениям у людей, таким как глютеновая болезнь, пищевая аллергия и воспалительные заболевания кишечника (69).Встреча с комменсальной микробиотой генерирует pTreg, а не антимикробные эффекторные клетки. Эти pTreg используют сайт-специфичные TCR, отличные от тех, которые способствуют развитию tTreg в тимусе, подразумевая, что многие Treg толстой кишки возникают в результате развития pTreg, управляемого антигеном (70).

    В нескольких отчетах подчеркивается функциональная недостаточность Treg при аутоиммунных заболеваниях, но лежащие в основе молекулярные механизмы все еще неизвестны. Одним из основных ограничений изучения аутоиммунитета человека является отсутствие подтвержденных экспериментальных тестов и расхождения между экспериментами in vitro и in vivo (71).Кроме того, нет единого мнения по поводу идентификации Treg (то есть согласия по маркерам, используемым для их идентификации), что делает сравнение между различными исследованиями практически невозможным (13). Дисфункцию Treg при аутоиммунных заболеваниях можно сгруппировать в соответствии с различными факторами (68): i) Генетическое заболевание, такое как мутации зародышевой линии в локусе Foxp3. Развитие тяжелой иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии, энтеропатии и Х-сцепленного (IPEX) синдрома связано с точечными мутациями и микроделециями в гене Foxp3, которые нарушают функцию Treg (72).ii) Отмена стимулирующих сигналов Treg. Нарушение пути IL-2 / IL-2R нарушает регуляцию развития тимуса и периферического гомеостаза Treg. В модели диабета 1 типа на мышах, гибель Treg поджелудочной железы демонстрирует снижение экспрессии IL-2R CD25 и антиапоптотического белка Bcl-2 (73). iii) Наличие дестабилизирующих факторов Treg. Сверхэкспрессия IL-6 и TNFα может мешать экспрессии Foxp3 и, следовательно, изменять баланс Treg / Teff. В присутствии TGFβ IL-6 усиливает экспрессию RORγt, что индуцирует поколение Th27 через STAT-3, и в то же время репрессирует экспрессию Foxp3.В случае ревматоидного артрита высокие уровни IL-6 связаны с преимущественным развитием клеток Th27 по сравнению с Treg на периферии (74, 75).

    Помимо поддержания иммунного гомеостаза в лимфоидных тканях, Treg признаны регуляторами неиммунологических процессов. Treg присутствуют в здоровых тканях, и при повреждении тканей они способствуют регенерации тканей амфирегулин-зависимым образом (76). В модели инфекции вирусом гриппа, Treg-индуцированное восстановление ткани запускается в ответ на воспалительные медиаторы IL-18 и IL-33, но не посредством передачи сигналов TCR, которая необходима для их подавляющей функции (77).

    Повышенное подавление иммунитета способствует возникновению рака, а опухоли способствуют созданию среды, которая позволяет опухолевым клеткам ускользать от иммунных ответов. Раковые клетки развивают иммуносупрессивные механизмы, такие как экспрессия противовоспалительных медиаторов и рекрутирование супрессивных лейкоцитов, таких как Treg, супрессорные клетки миелоидного происхождения (MDSC), толерогенные DC и опухолевые макрофаги (TAM) (68). В последние годы было обнаружено, что многие опухоли обогащены Treg-клетками, и действительно, высокое соотношение Treg / Teff коррелирует с плохим прогнозом (78).Treg может способствовать прогрессированию рака посредством подавления эффекторных клеток, которые в противном случае атаковали бы опухоль. Turnis и его коллеги продемонстрировали обогащение Treg-клеток, секретирующих IL-35, в опухолях и продемонстрировали, что IL-35, производный от Treg, способствует истощению T-клеток в микроокружении опухоли (79). Фактически, различные модели опухолей выигрывают от истощения Treg, что приводит к усилению противоопухолевого ответа (80–82), но не все опухоли выигрывают от присутствия Treg-клеток. Кроме того, CD4 + CD25 + Treg взаимодействуют с CD8 + CD28 Treg-клетками в различных опухолях, так что иммуносупрессивная активность этих Treg-клеток, инфильтрирующих опухоль, может быть преобладающей (83).У пациентов с множественной миеломой CD8 + CD57 + лимфоцитов проявляют активированный фенотип (HLA-DR + и Fas + ) и могут ингибировать подавляющий эффект Treg, а также продукцию антител (84). Однако эффект Treg зависит от локализации опухоли, молекулярного подтипа и стадии опухоли (85). Интересно, что опухоль Foxp3 + , инфильтрирующая Treg, была связана с лучшим прогнозом при колоректальном раке (86). Позже было показано, что эти клетки не полностью подавляют и демонстрируют некоторые особенности воспалительных Т-лимфоцитов (87).При фолликулярной лимфоме человека высокое количество внутриопухолевого Treg было связано с положительным результатом (88, 89), тогда как высокие уровни циркулирующего Treg коррелировали с отрицательным прогнозом (90). Все эти несоответствия указывают на то, что присутствие внутриопухолевого или циркулирующего Treg может зависеть от природы опухоли, самого опухолевого микроокружения и функциональности предположительно супрессивного Treg.

    Низкая чувствительность и снижение пролиферации вирус-специфических Т-клеток во время хронической вирусной инфекции связаны с увеличением Treg.В моделях острой и хронической ретровирусной инфекции мышей истощение Treg снижает вирусную нагрузку и восстанавливает активность вирус-специфичных цитотоксических CD8 + Т-клеток (91, 92). С другой стороны, было обнаружено, что роль Treg зависит от стадии заболевания у больных туберкулезом. Treg увеличивают и задерживают иммунные ответы на начальных этапах, но они противодействуют чрезмерному воспалению на более поздних этапах хронической фазы (93). В модели хронической инфекции у мышей с ретровирусом Френда (FV) вакцинация адъювантом с наночастицами фосфата кальция, которые эффективно реактивируют Т-клетки CD8 + , в сочетании с временным устранением Treg усиливает противовирусный иммунитет (94).

    Зародышевые центры (GC) — это временные структуры в периферических лимфоидных органах, где B-клетки развиваются и дифференцируются в антитела, секретирующие плазму и B-клетки памяти. После активации фолликулярными дендритными клетками В-клетки пролиферируют и взаимодействуют с примированными антиген-специфическими клетками Tfh, чтобы полностью активироваться и дифференцироваться в секретирующие антитела плазмобласты (95). Недавно в GC была описана новая подгруппа Treg, называемая фолликулярными регуляторными Т-клетками (Tfr). Эти клетки Tfr контролируют вызванные Tfh ответы GC, предотвращая индукцию аутореактивных и чужеродных антиген-специфических антител (96).Они контролируют ответы IgG и IgE на вакцины, аллергены и аутоантигены и выполняют важную иммунорегуляторную функцию до образования GC (97). Релевантность этих Tfr для контроля продукции антител привлекла внимание нескольких исследований, в которых изучаются эти клетки как новые мишени для иммунотерапии.

    Гомеостаз и функция Treg при старении

    Тяжесть многих инфекций увеличивается с возрастом, и многие из используемых в настоящее время вакцин менее эффективны для пожилых людей по сравнению с более молодыми людьми.Это связано с изменениями, которые иммунная система претерпевает с течением времени, что приводит к нарушению регуляции адаптивных и, в меньшей степени, врожденных механизмов (таблица 2). В пожилом возрасте способность APC обрабатывать и представлять антигены Т-клеткам снижается (98), а хемотаксис, продукция цитокинов и передача сигнала при распознавании антигена нарушаются как в этих клетках, так и в нейтрофилах (99, 100). Кроме того, В-клетки демонстрируют сниженную соматическую гипермутацию и переключение классов, а количество плазматических клеток уменьшается, что приводит к снижению продукции антител (101).Компартмент Т-клеток смещен в сторону эффектора / памяти, как Т-клетки, демонстрирует уменьшенный репертуар TCR, а также накапливает повреждения ДНК у пожилых людей (102). В этом обзоре мы стремимся описать процессы, относящиеся к Treg, но обширные обзоры по общей иммуносенесценции можно найти в других источниках (103–105).

    Таблица 2 Иммунологические изменения при старении.

    Во время старения вилочковая железа постепенно уменьшается в размерах и функциях вместе с изменениями в его архитектуре (106).Также изменяется активность ключевых факторов функциональности тимуса. В тимус поступает меньше клеток-предшественников из костного мозга, снижается поток половых гормонов, уменьшается количество эпителиальных клеток тимуса (TEC) и увеличивается жировая ткань (107). ТЭК являются частью структурной среды, необходимой для поддержания нормальной дифференцировки тимоцитов. TEC-опосредованная инволюция тимуса приводит к снижению клеточности, способной поддерживать нормальную дифференцировку тимоцитов (108). Несмотря на снижение клеточности тимуса, не наблюдается блокады дифференцировки тимоцитов, и функция тимуса поддерживается пропорционально уменьшенному размеру (109).Адипоциты не только ответственны за анатомические изменения в тимусе, но и активно способствуют инволюции тимуса. Они производят более высокие уровни негативных факторов для поддержания тимуса (например, IL-6, половые гормоны и стероиды) и тем самым передают подавляющие сигналы на TEC, снижая тимопоэз и клеточность (107). Во время старения общий эндокринный профиль изменяется с экстра-тимическим снижением половых гормонов и гормонов роста и увеличением уровня глюкокортикоидов (110). Эстриол и хорионический гонадотропин положительно влияют на экспрессию Foxp3 и увеличивают частоту Treg.Стероиды и глюкокортикоиды могут увеличивать популяции Treg на периферии, стимулируя их функцию (111). Фактически, Treg, лишенные рецептора глюкокортикоидов, теряют свою подавляющую функцию, превращаясь в Th2-подобные, продуцирующие IFNγ клетки в модели колита у мышей (112).

    На периферии количество недавних эмигрантов тимуса (RTE) снижается у старых мышей и людей, что подразумевает меньший вклад клеток тимуса в общий пул Т-клеток в организме (113–115). У мышей было замечено, что производство Treg-клеток снижается больше и быстрее, чем производство обычных T-клеток.Это объясняется ингибирующим действием рециркулирующих Treg-клеток на дифференцировку новых Treg, когда первые повторно посещают тимус (116). Это накопление антиген-специфических Treg снижает клональное разнообразие, что приводит к искаженному старому пулу Treg, который может подавлять только определенные Т-клетки, оставляя остальные нетронутыми. Это может способствовать сохранению активности некоторых провоспалительных клеток у старых хозяев (111).

    Старение и возрастные заболевания связаны с глубокими изменениями эпигенетических паттернов.Treg подвержены эпигенетическим модификациям, которые изменяются в процессе старения. Было показано, что гипометилирование сайтов CpG перед энхансером Foxp3 коррелирует с более высокой подавляющей функцией Treg у старых мышей (117).

    Кроме того, дифференцировка pTreg также уменьшается с возрастом. Было замечено, что наивные обычные Т-клетки от старых мышей меньше дифференцируются в pTreg in vivo и in vitro по сравнению с их молодыми аналогами (118). Несмотря на меньшую дифференцировку Treg тимуса и периферических клеток, Treg накапливаются с возрастом, что можно объяснить потерей проапоптотического белка Bim, что делает эти клетки устойчивыми к апоптозу по сравнению с Treg молодых людей (119).Потеря Bim или сверхэкспрессия Bcl-2 приводят к накоплению Treg, но в то же время к снижению подавляющей способности в модели колита у мышей (120). С другой стороны, исследования in vitro и показывают, что Treg, взятый у молодых и пожилых людей, обладают одинаковой подавляющей способностью (121). Другие описывают, что старые Treg являются лучшими супрессорами, чем Treg у молодых взрослых мышей, из-за более высокой продукции IL-10 у более старых мышей (117). Несмотря на множество расхождений между различными исследованиями, общие данные показывают, что функция Treg остается неизменной или даже усиливается у пожилых людей.Пожилые люди более склонны к развитию инфекций и новообразований, которые согласуются с усилением функции Treg, в то время как они также более подвержены развитию аутоиммунитета из-за дисфункции Treg (122).

    На периферии общее количество Т-клеток остается неизменным с возрастом, поддерживая адекватный пул циркулирующих Т-клеток, включая Treg. В мононуклеарных клетках периферической крови (PBMC) пожилых людей присутствует повышенная доля активированного Treg (Foxp3 hi CD45RA ) и низкая, но определяемая популяция Treg в состоянии покоя (Foxp3 low CD45RA + ).Обе популяции демонстрируют супрессивный потенциал, но активированный Treg погибает после подавления in vitro (12). Было замечено, что в пожилом возрасте происходит накопление CD25 low Foxp3 + Treg, и это коррелирует с более низкими уровнями IL-2. Рецептор IL-2 (IL-2R) состоит из субъединиц IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122) и общей гамма-цепи (CD132) и экспрессируется на T- и B-клетках, DC и в устойчивом состоянии. NK-клетки. CD25 low Foxp3 + Treg активизируют поверхностную молекулу CD122, которая также является частью рецептора IL-15, предполагая, что IL-15 может поддерживать CD25 low Treg в пожилом возрасте (123).Клетки Tr1 также накапливаются у старых мышей зависимым от IL-6 образом и способны продуцировать большие количества IL-10 (37). Последующие исследования показывают, что эти продуцирующие IL-10 клетки проявляют фенотип Tfh и участвуют в подавлении иммунитета в пожилом возрасте (124). Ван дер Гест и его коллеги изучали различные популяции CD4 + Т-лимфоцитов у здоровых людей и обнаружили, что доля наивных Treg-клеток снижалась с возрастом, тогда как объем памяти Treg и соотношение Treg / Teff памяти увеличивались.Такое накопление Treg в памяти в пожилом возрасте связано с плохой реакцией на вакцинацию против гриппа (125). Клетки Tfh от старых мышей экспрессируют высокие уровни IFNγ и IL-10, а повышение уровня TGFβ в окружающей среде у старых мышей способствует развитию Treg (126). После вакцинации в пожилом возрасте наблюдается нарушение дифференцировки Tfh-клеток с последующим субоптимальным примированием Т-клеток с последующим плохим размножением GC B-клеток. Считается, что это связано не только с более низкой активацией Т-клеток, но и с накоплением Treg, который отрицательно влияет на реакцию GC (127).В соответствии с этим, другое исследование на пожилых пациентах показало, что люди, не отвечающие на вакцинацию против гриппа, имеют более высокую частоту Treg, а также более высокий воспалительный статус по сравнению с респондентами (128). Истощение Treg при лечении анти-CD25 до заражения гриппом защищает от летального заражения вирусом у старых мышей (129). В другом исследовании респонденты, ответившие на вакцинацию против гриппа, показали более высокую частоту Treg по сравнению с неответчиками, вместе с повышенной частотой ранней дифференцировки CD4 + Т-клеток и более низкой долей CD4 + клеток памяти (130).Фактически, подробное исследование в контексте воспаления показало, что при вторичной активации Treg памяти не может подвергаться выраженной экспансии отзыва, как это делают обычные CD4 + Т-клетки (131). Эти данные подчеркивают важность накопления Treg в памяти во время старения и их роль в неэффективности вакцинации у пожилых людей.

    Подобно клеткам CD4 + , пул Т-клеток CD8 + также теряет наивные клетки-предшественники, но сокращение наивного Т-компартмента CD8 + больше, чем для CD4 + Т-клеток (132) .У человека и мыши встречающиеся в природе CD8 + Foxp3 + Число Treg увеличивается с возрастом (133, 134), тогда как индуцибельные CD8 + CD45RA + CCR7 + человек (135) и CD8 + CD44 + CD62L + CCR7 + мыши (43) Treg-клетки уменьшаются с возрастом. Увеличение CD8 + Foxp3 + CD28 Treg согласуется с более высоким общим количеством CD8 + CD28 Т-клеток у пожилых людей (136).Несмотря на то, что CD8 + HLA-DR + Treg накапливаются с возрастом, экспрессия CD28 в этих клетках остается неизменной. CD8 + HLA-DR + Treg-клетки теряют супрессивную активность и снижают продукцию молекул, ингибирующих контрольные точки, у пожилых людей (61).

    Считается, что вместе с CD4 + CD25 + частотами Treg у пожилых людей накопление Treg CD8 + способствует снижению адаптивных иммунных ответов в процессе старения (137).Способность человеческих клеток CD8 + CCR7 + дифференцироваться в клетки, экспрессирующие Foxp3, отрицательно коррелирует с возрастом (44). Было показано, что уровни экспрессии Foxp3 и CD45RA в CD8 + CCR7 + Treg ниже у пожилых людей по сравнению с молодыми, и это может указывать на снижение подавляющей способности этих клеток, потенциально способствующих развитию аутоиммунных заболеваний у пожилые люди (138). Напротив, способность старых естественно встречающихся Treg CD8 + подавлять пролиферацию и выработку цитокинов эффекторных Т-лимфоцитов CD4 + остается одинаковой у молодых и пожилых людей (137).Дисфункция Treg-клеток CD8 + и CD4 + в пожилом возрасте может поддерживать ассоциированное с возрастом субклиническое воспаление, называемое «воспаление-старение» (139, 140), которое связано с повышенным уровнем кислородных радикалов, IL-15 , TNFα и IFNγ (141, 142).

    Взятые вместе эти данные предполагают, что CD4 + Treg, а также CD8 + Treg накапливаются у пожилых людей. Нарушение регуляции иммунного гомеостаза вовлечено в развитие различных заболеваний в пожилом возрасте, и связь с повышенным количеством Treg была продемонстрирована для нескольких состояний (Рисунок 1).

    Рисунок 1 Схематическое изображение Treg у пожилых людей. Во время старения человека и мыши наблюдается уменьшение оттока недавно эмигрантов из тимуса (RTE) на периферию, уменьшение наивных Treg и накопление антиген-испытанных Treg памяти. Как следствие, Treg, ограниченный TCR, накапливается, и пул Т-клеток памяти смещен в сторону Treg памяти по сравнению с эффекторными Т-клетками / Т-клетками памяти. Этот дисбаланс гомеостаза Т-клеток связан с развитием различных заболеваний.В пожилом возрасте увеличение функции Treg может привести к прогрессированию опухолей, хроническим инфекциям или дегенерации тканей, тогда как нарушение функции Treg может вызвать аутоиммунитет и / или хроническое воспаление.

    Обсуждение

    Результаты, обсужденные выше, показывают, что область регуляторных клеток находится в постоянном расширении. Чем больше мы пытаемся определить это, тем сложнее становится разнообразие различных клеток (T, B и NKT-клетки), которые могут быть задействованы. Первоначально описанные как клетки-супрессоры, Treg продемонстрировали способность регулировать несколько процессов с конечной целью сохранения иммунного гомеостаза.На сегодняшний день существует множество типов Treg, описанных у мышей и людей (Таблица 1), и отсутствие консенсуса по установлению правильных маркеров для определения этих популяций делает их характеристики предметом разногласий. Беспорядочная экспрессия Foxp3 как bona fide маркера Treg является хорошей отправной точкой для обсуждения огромного разнообразия Treg, идентифицированного на данный момент. Не существует единого маркера, отличного от Treg, но комбинация некоторых из них (Foxp3, CD25; GITR; CTLA-4, IL-10 и т. Д.) Вместе с их подавляющей активностью может помочь идентифицировать этот неуловимый тип клеток.Более того, большинство исследований человеческого Treg основано на циркулирующих в крови клетках, которые могут не отражать реальный ландшафт данной ткани.

    Treg-клетки чрезвычайно универсальны. Они выполняют различные эффекторные функции и используют ряд молекулярных механизмов в зависимости от ткани и состояния здоровья или заболевания. Нарушение регуляции функции Treg в том или ином направлении может развязать множество заболеваний (рис. 1). Действительно, модуляция активности Treg является основной целью для противоопухолевой терапии, лечения аутоиммунитета или, например, предотвращения отторжения трансплантата при трансплантации.Опасность использования Treg для лечения или предотвращения определенного заболевания заключается в том, что последствия могут способствовать развитию другого. Например, методы лечения аутоиммунных заболеваний, которые усиливают активность Treg для подавления аутореактивных иммунных компонентов, могут увеличить риск развития опухоли, поскольку подавленные иммунные клетки могут не реагировать на злокачественные клетки.

    Уровень сложности увеличивается еще больше, когда мы добавляем фактор возраста. У пожилых людей иммунный компартмент изменяется из-за инволюции тимуса и нарушения регуляции некоторых иммунных процессов.Большинство исследований показывают, что с возрастом происходит накопление антиген-испытанных Treg, но существуют расхождения в отношении гипо- или гиперактивности этих клеток. Эта разница в накоплении Treg может зависеть не только от возраста, но и от контекста (Рисунок 1). В некоторых случаях это приводит к повышенной чувствительности пожилых людей к терапии, направленной на Treg, по сравнению с молодыми, как в случае терапии анти-PD1 у пациентов с меланомой (143).

    Огромное разнообразие Treg в разных тканях и отсутствие молекулярных маркеров для четкого определения подтипов Treg делают эту область исследований очень сложной.Явное увеличение количества иммунных регуляторных клеток при старении предлагает научному сообществу множество возможностей для изучения контекстно-зависимой роли Treg-клеток в иммуносарении, продвигая эту концепцию в более адаптированную точку зрения, специфичную для ткани / заболевания / Treg.

    Вклад авторов

    LRR, FLM, RW и BW написали и обсудили рукопись, и все авторы соглашаются нести ответственность за содержание работы. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Работа выполнена при финансовой поддержке Австрийского научного фонда (FWF W1253-B24; докторская программа HOROS).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Мы благодарим G. Guem за его помощь в графическом дизайне.

    Ссылки

    1. Сакагучи С., Паури Ф., Рансохофф Р.М.Восстановление иммунологической толерантности при аутоиммунных заболеваниях. Nat Medicine (2012) 18 (1): 54–8. doi: 10.1038 / nm.2622

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    3. Сакагути С., Такахаши Т., Нишизука Ю. Исследование клеточных событий при аутоиммунном оофорите после тимэктомии у мышей. II. Потребность в клетках Lyt-1 у нормальных самок мышей для профилактики оофорита. J Exp Medicine (1982) 156 (6): 1577–86. doi: 10.1084 / jem.156.6.1577

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    4.Фауэлл Д., Мейсон Д. Доказательства того, что репертуар Т-клеток нормальных крыс содержит клетки, способные вызывать диабет. Характеристика подмножества CD4 + Т-клеток, которое подавляет этот аутоиммунный потенциал. J Exp Medicine (1993) 177 (3): 627–36. doi: 10.1084 / jem.177.3.627

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    5. Сакагути С., Сакагучи Н., Асано М., Ито М., Тода М. Иммунологическая самотолерантность поддерживается активированными Т-клетками, экспрессирующими альфа-цепи рецептора IL-2 (CD25).Нарушение единого механизма толерантности вызывает различные аутоиммунные заболевания. J Immunol (Балтимор Мэриленд 1950) (1995) 155 (3): 1151–64.

    Google Scholar

    7. Йозефович С.З., Лу Л.Ф., Руденский А.Ю. Регуляторные Т-клетки: механизмы дифференцировки и функции. Annu Rev Immunol (2012) 30: 531–64. doi: 10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141623

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    8. Се К.С., Лян Й., Тызник А.Дж., Самостоятельная С.Г., Лиггитт Д., Руденский А.Ю.Распознавание периферического «я» естественным образом возникающими рецепторами CD25 + CD4 + Т-клеток. Иммунитет (2004) 21 (2): 267–77. doi: 10.1016 / j.immuni.2004.07.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    9. Чен В., Джин В., Хардеген Н., Лей К.Дж., Ли Л., Маринос Н. и др. Превращение периферических CD4 + CD25-наивных Т-клеток в CD4 + CD25 + регуляторные Т-клетки посредством индукции TGF-бета фактора транскрипции Foxp3. J Exp Medicine (2003) 198 (12): 1875–86. DOI: 10.1084 / jem.20030152

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    11. Кречмер К., Апостолоу И., Хавигер Д., Хазайе К., Нуссенцвейг М.С., фон Бёмер Х. Индуцирование и увеличение популяций регуляторных Т-клеток с помощью чужеродного антигена. Nat Immunol (2005) 6 (12): 1219–27. doi: 10.1038 / ni1265

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    12. Miyara M, Yoshioka Y, Kitoh A, Shima T., Wing K, Niwa A, et al. Функциональное разграничение и динамика дифференцировки CD4 + Т-клеток человека, экспрессирующих фактор транскрипции FoxP3. Иммунитет (2009) 30 (6): 899–911. doi: 10.1016 / j.immuni.2009.03.019

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    13. Крыло Дж. Б., Танака А., Сакагучи С. Гетерогенность и функция регулирующих Т-клеток FOXP3 (+) человека при аутоиммунитете и раке. Иммунитет (2019) 50 (2): 302–16. doi: 10.1016 / j.immuni.2019.01.020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    14. Рубцов Ю.П., Расмуссен Дж. П., Чи Е.Ю., Фонтенот Дж., Кастелли Л., Йе Х и др.Интерлейкин-10, производный от регуляторных Т-клеток, ограничивает воспаление на границе раздела с окружающей средой. Иммунитет (2008) 28 (4): 546–58. doi: 10.1016 / j.immuni.2008.02.017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    15. Пол Г., Кхаре В., Гаше С. Воспаление слизистой оболочки кишечника: после интерлейкина-10. Европейский. J Clin Invest (2012) 42 (1): 95–109. doi: 10.1111 / j.1365-2362.2011.02552.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    16. Айер С.С., Ченг Г.Роль регуляции транскрипции интерлейкина 10 в воспалении и аутоиммунных заболеваниях. Crit Rev Immunol (2012) 32 (1): 23–63. doi: 10.1615 / CritRevImmunol.v32.i1.30

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    17. Мари Дж. К., Лиггитт Д., Руденский А.Ю. Клеточные механизмы фатального аутоиммунитета с ранним началом у мышей с Т-клеточно-специфическим нацеливанием на рецептор трансформирующего фактора роста-бета. Иммунитет (2006) 25 (3): 441–54. DOI: 10.1016 / j.immuni.2006.07.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    19. Гондек, округ Колумбия, Лу Л.Ф., Кесада С.А., Сакагути С., Ноэль Р.Дж. Передний край: контактно-опосредованное подавление CD4 + CD25 + регуляторными клетками включает гранзим B-зависимый, перфорин-независимый механизм. J Immunol (Балтимор Мэриленд 1950) (2005) 174 (4): 1783–6. doi: 10.4049 / jimmunol.174.4.1783

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    20. MacDonald G, Shi L, Vande Velde C, Lieberman J, Greenberg AH.Митохондриально-зависимая и независимая регуляция апоптоза, индуцированного гранзимом B. J Exp Medicine (1999) 189 (1): 131–44. doi: 10.1084 / jem.189.1.131

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    22. Садлак Б., Мерц Х., Шорле Х., Шимпл А., Феллер А.С., Хорак И. Язвенное колитоподобное заболевание у мышей с нарушенным геном интерлейкина-2. Cell (1993) 75 (2): 253–61. doi: 10.1016 / 0092-8674 (93) 80067-O

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    23.Сузуки Х., Кундиг Т., Ферлонгер С., Уэйкхэм А., Тиммс Э., Мацуяма Т. и др. Нарушение регуляции активации Т-клеток и аутоиммунитета у мышей, лишенных бета-рецептора интерлейкина-2. Science (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк) (1995) 268 (5216): 1472–6. doi: 10.1126 / science.7770771

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    25. Ляо В., Линь Дж. Х, Ван Л., Ли П., Леонард В. Дж.. Модуляция рецепторов цитокинов с помощью ИЛ-2 широко регулирует дифференцировку в клоны хелперных Т-клеток. Nat Immunol (2011) 12 (6): 551–9.doi: 10.1038 / ni.2030

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    26. Баллестерос-Тато А., Леон Б., Граф Б.А., Мокин А., Адамс П.С., Лунд Ф.Э. и др. Интерлейкин-2 подавляет образование зародышевого центра, ограничивая дифференцировку Т-фолликулярных хелперных клеток. Иммунитет (2012) 36 (5): 847–56. doi: 10.1016 / j.immuni.2012.02.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    27. Калия В., Саркар С., Субраманиам С., Хайнинг В. Н., Смит К. А., Ахмед Р.Длительная экспрессия интерлейкина-2Ralpha на вирус-специфических CD8 + Т-клетках способствует дифференцировке терминальных эффекторов in vivo. Иммунитет (2010) 32 (1): 91–103. doi: 10.1016 / j.immuni.2009.11.010

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    28. Pipkin ME, Sacks JA, Cruz-Guilloty F, Lichtenheld MG, Bevan MJ, Rao A. Интерлейкин-2 и воспаление индуцируют различные программы транскрипции, которые способствуют дифференцировке эффекторных цитолитических Т-клеток. Иммунитет (2010) 32 (1): 79–90.doi: 10.1016 / j.immuni.2009.11.012

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    29. Schuler PJ, Saze Z, Hong CS, Muller L, Gillespie DG, Cheng D, et al. CD4 + CD39 + регуляторные Т-клетки человека продуцируют аденозин при совместной экспрессии поверхностного CD73 или контакте с экзосомами CD73 + или CD73 + клетками. Clin Exp Immunol (2014) 177 (2): 531–43. doi: 10.1111 / cei.12354

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    32. Фассбендер М., Герлицки Б., Ульрих Н., Лупп К., Кляйн М., Радсак М.П. и др.Циклический аденозинмонофосфат и IL-10 согласованно способствуют опосредованному nTreg подавлению активации дендритных клеток. Cell Immunol (2010) 265 (2): 91–6. doi: 10.1016 / j.cellimm.2010.07.007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    33. Ян З., Гарг С.К., Банерджи Р. Регуляторные Т-клетки мешают метаболизму глутатиона в дендритных клетках и Т-клетках. J Biol Chem (2010) 285 (53): 41525–32. doi: 10.1074 / jbc.M110.189944

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    34.Аккая Б., Оя Й., Аккая М., Аль-Соуз Дж., Гольштейн А.Х., Каменева О. и др. Регуляторные Т-клетки опосредуют специфическое подавление, истощая пептид-MHC класса II из дендритных клеток. Nat Immunol (2019) 20 (2): 218–31. DOI: 10.1038 / s41590-018-0280-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    35. Qureshi OS, Zheng Y, Nakamura K, Attridge K, Manzotti C, Schmidt EM, et al. Трансэндоцитоз CD80 и CD86: молекулярная основа внешней клеточной функции CTLA-4. Science (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк) (2011) 332 (6029): 600–3. doi: 10.1126 / science.1202947

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    36. Wu D, Wong CK, Han JM, Orban PC, Huang Q, Gillies J, et al. Делеция рецептора инсулина, специфичная для T reg, предотвращает индуцированный диетой и возрастной метаболический синдром. J Exp Medicine (2020) 217 ​​(8): e201

    . doi: 10.1084 / jem.201

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    37. Альманан М.А., Рейнор Дж., Шугнет С., Саламонис Н., Амарачинта С., Штайнбрехер К. и др.Гомеостаз и функция регуляторных Т-клеток 1 типа (Tr1) при старении. J Immunol (2017) 198 (1 приложение): 154.10.

    Google Scholar

    39. Коллисон Л.В., Чатурведи В., Хендерсон А.Л., Джакомин П.Р., Гай К., Банкоти Дж. И др. ИЛ-35-опосредованная индукция мощной регуляторной популяции Т-клеток. Nat Immunol (2010) 11 (12): 1093–101. doi: 10.1038 / ni.1952

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    41. Siegmund K, Rückert B, Ouaked N, Bürgler S, Speiser A, Akdis CA, et al.Уникальный фенотип человеческих миндалин и индуцированных in vitro FOXP3 + CD8 + Т-клеток. J Immunol (Балтимор Мэриленд 1950) (2009) 182 (4): 2124–30. doi: 10.4049 / jimmunol.0802271

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    42. Suciu-Foca N, Manavalan JS, Scotto L, Kim-Schulze S, Galluzzo S, Naiyer AJ, et al. Молекулярная характеристика аллоспецифических Т-супрессоров и толерогенных дендритных клеток: обзор. Int Immunopharmacol (2005) 5 (1): 7–11. DOI: 10.1016 / j.intimp.2004.09.003

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    44. Судзуки М., Джаггер А.Л., Конья С., Шимодзима Ю., Прищеп С., Горонзи Дж. Дж. И др. CD8 + CD45RA + CCR7 + FOXP3 + Т-клетки с иммуносупрессивными свойствами: новая подгруппа индуцибельных регуляторных Т-клеток человека. J Immunol (Балтимор Мэриленд 1950) (2012) 189 (5): 2118–30. doi: 10.4049 / jimmunol.1200122

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    45. Xystrakis E, Dejean AS, Bernard I., Druet P, Liblau R, Gonzalez-Dunia D, et al.Идентификация новой природной регуляторной субпопуляции Т-лимфоцитов CD8 и анализ механизма ее регуляции. Кровь (2004) 104 (10): 3294–301. doi: 10.1182 / blood-2004-03-1214

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    46. Vuddamalay Y, Attia M, Vicente R, Pomié C, Enault G, Leobon B, et al. Мышиные и человеческие CD8 (+) CD28 (низкие) регуляторные Т-лимфоциты дифференцируются в тимусе. Иммунология (2016) 148 (2): 187–96. doi: 10.1111 / imm.12600

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    47.Аррувито Л., Паяслиан Ф., Баз П., Подхорзер А., Билордо А., Пандольфи Дж. И др. Идентификация и клиническая значимость природных CD8 + HLA-DR + регуляторных Т-клеток человека. J Immunol (Балтимор Мэриленд 1950) (2014) 193 (9): 4469–76. doi: 10.4049 / jimmunol.1401490

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Петерс С., Кабелиц Д., Веш Д. Регуляторные функции γδ Т-клеток. Cell Mol Life Sci CMLS (2018) 75 (12): 2125–35. doi: 10.1007 / s00018-018-2788-x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    52.Кантор Х., Шен Ф.В., Бойс Е.А. Отделение хелперных Т-клеток от супрессорных Т-клеток, экспрессирующих различные компоненты Ly. II. Активация антигеном: после иммунизации антиген-специфическая супрессорная и вспомогательная активности опосредуются различными подклассами Т-клеток. J Exp Medicine (1976) 143 (6): 1391–40. doi: 10.1084 / jem.143.6.1391

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    53. Стриога М., Пасукониене В., Харицейюс Д. CD8 + CD28- и CD8 + CD57 + Т-клетки и их роль в здоровье и болезнях. Иммунология (2011) 134 (1): 17–32. doi: 10.1111 / j.1365-2567.2011.03470.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    55. Guillonneau C, Hill M, Hubert F-X, Chiffoleau E, Hervé C, Li X-L, et al. Обработка CD40Ig приводит к акцепции аллотрансплантата, опосредованной CD8CD45RC Т-клетками, IFN-гамма и индоламин-2,3-диоксигеназой. Дж. Клин Инвест (2007) 117 (4): 1096–106. doi: 10.1172 / JCI28801

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    56.Lim A, French MA, Price P. CD4 + и CD8 + Т-клетки, экспрессирующие FoxP3, у ВИЧ-инфицированных пациентов фенотипически различны и зависят от тяжести заболевания и антиретровирусной терапии. J Acquir Immune Defic Syndr (2009) 51 (3): 248–57. doi: 10.1097 / QAI.0b013e3181a74fad

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    57. Вэнь З., Шимодзима Й., Шираи Т., Ли Й., Джу Дж., Янг З. и др. Дефицит НАДФН-оксидазы лежит в основе дисфункции старых CD8 + Treg. J Clin Invest (2016) 126 (5): 1953–67.doi: 10.1172 / JCI84181

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    58. Zimmerer JM, Ringwald BA, Elzein SM, Avila CL, Warren RT, Abdel-Rasoul M, et al. Антитела-супрессоры CD8 + Т-клетки требуют CXCR5. Трансплантация (2019) 103 (9): 1809–20. doi: 10.1097 / TP.0000000000002683

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    59. Чу Ф., Ли Х.С., Лю Х., Цао Дж., Ма В., Ма И и др. CXCR5 + CD8 + Т-клетки представляют собой отдельную функциональную группу с противоопухолевой активностью. Лейкемия (2019) 33 (11): 2640–53. DOI: 10.1038 / s41375-019-0464-2

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60. Wei S, Kryczek I., Zou L, Daniel B, Cheng P, Mottram P, et al. Плазмацитоидные дендритные клетки индуцируют CD8 + регуляторные Т-клетки при карциноме яичников человека. Cancer Res (2005) 65 (12): 5020–6. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-04-4043

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    61. Лукас Яни С., Келлер М., Мельцер Флорида, Вайнбергер Б., Панграцци Л., Соппер С. и др.Регуляторные Т-клетки CD8 (+) HLADR (+) изменяются с возрастом: их количество увеличивается, но теряются молекулы, ингибирующие контрольные точки, и подавляющая функция. Front Immunol (2018) 9: 1201. doi: 10.3389 / fimmu.2018.01201

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    62. Machicote A, Belén S, Baz P, Billordo LA, Fainboim L. Регуляторные Т-клетки человека CD8 (+) HLA-DR (+), аналогично классическим клеткам CD4 (+) Foxp3 (+), подавляют Иммунные ответы через ось PD-1 / PD-L1. Front Immunol (2018) 9: 2788–.doi: 10.3389 / fimmu.2018.02788

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    68. Attias M, Al-Aubodah T., Piccirillo CA. Механизмы развития и функции человеческих FoxP3 (+) T (reg) клеток при здоровье и болезнях. Clin Exp Immunol (2019) 197 (1): 36–51. doi: 10.1111 / cei.13290

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    69. Луу М., Стейнхофф У., Висекруна А. Функциональная гетерогенность резидентных регуляторных Т-клеток кишечника. Clin Trans Immunol (2017) 6 (9): e156.doi: 10.1038 / cti.2017.39

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    70. Латроп С.К., Блум С.М., Рао С.М., Нутч К., Лио К.В., Сантакруз Н. и др. Периферическое образование иммунной системы комменсальной микробиотой толстой кишки. Nature (2011) 478 (7368): 250–4. DOI: 10.1038 / nature10434

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    71. Мор А., Атиф М., Бальдерас Р., Горохов Г., Мияра М. Роль FOXP3 (+) регуляторных Т-клеток в аутоиммунных и воспалительных заболеваниях человека. Clin Exp Immunol (2019) 197 (1): 24–35. doi: 10.1111 / cei.13288

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    72. Брункоу М.Э., Джеффри Э.В., Хьеррилд К.А., Папер Б., Кларк Л.Б., Ясайко С.А. и др. Нарушение нового белка вилкообразной / крылатой спирали, скурфина, приводит к фатальному лимфопролиферативному заболеванию у мышей с налетом. Нат Генет (2001) 27 (1): 68–73. doi: 10.1038 / 83784

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    73.Тан Кью, Адамс Дж.Й., Пеньяранда С., Мелли К., Пьяджио Е., Сгоурудис Е. и др. Центральная роль дефектной продукции интерлейкина-2 в запуске аутоиммунной деструкции островков. Иммунитет (2008) 28 (5): 687–97. doi: 10.1016 / j.immuni.2008.03.016

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    74. Самсон М., Аудиа С., Джаникашвили Н., Сьюдад М., Трад М., Фрашчак Дж. И др. Краткий отчет: ингибирование функции интерлейкина-6 корректирует дисбаланс клеток Th27 / Treg у пациентов с ревматоидным артритом. Arthritis Rheum (2012) 64 (8): 2499–503. doi: 10.1002 / art.34477

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    75. Пеше Б., Сото Л., Сабуго Ф., Вурманн П., Кучакович М., Лопес М. Н. и др. Влияние блокады рецептора интерлейкина-6 на баланс между регуляторными Т-клетками и Т-хелперами типа 17 у пациентов с ревматоидным артритом. Clin Exp Immunol (2013) 171 (3): 237–42. doi: 10.1111 / cei.12017

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    76.Burzyn D, Kuswanto W, Kolodin D, Shadrach JL, Cerletti M, Jang Y, et al. Особая популяция регуляторных Т-клеток усиливает восстановление мышц. Cell (2013) 155 (6): 1282–95. doi: 10.1016 / j.cell.2013.10.054

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    77. Арпайя Н., Грин Дж. А., Мольтедо Б., Арви А., Хеммерс С., Юань С. и др. Отличительная функция регуляторных Т-клеток в защите тканей. Cell (2015) 162 (5): 1078–89. DOI: 10.1016 / j.cell.2015.08.021

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    79. Turnis ME, Sawant DV, Szymczak-Workman AL, Andrews LP, Delgoffe GM, Yano H, et al. Интерлейкин-35 ограничивает противоопухолевый иммунитет. Иммунитет (2016) 44 (2): 316–29. doi: 10.1016 / j.immuni.2016.01.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    80. Bos PD, Plitas G, Rudra D, Lee SY, Rudensky AY. Временная абляция регуляторных Т-клеток сдерживает рак груди, вызванный онкогенами, и усиливает лучевую терапию. J Exp Med (2013) 210 (11): 2435–66. doi: 10.1084 / jem.20130762

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    81. Сакагучи С. Естественно возникающие регуляторные Т-клетки CD4 + для иммунологической толерантности и отрицательного контроля иммунных ответов. Annu Rev Immunol (2004) 22: 531–62. doi: 10.1146 / annurev.immunol.21.120601.141122

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    82. Teng MW FNS, von Scheidt B, McLaughlin N, Sparwasser T., Smyth MJ.Условное истощение регуляторных Т-клеток высвобождает адаптивный иммунитет, предотвращающий канцерогенез и подавляющий установившийся рост опухоли. Cancer Res (2010) 70 (20): 7800–9. doi: 10.1158 / 0008-5472.CAN-10-1681

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    83. Filaci G, Fenoglio D, Fravega M, Ansaldo G, Borgonovo G, Traverso P, et al. CD8 + CD28-Т-регуляторные лимфоциты, ингибирующие пролиферативную и цитотоксическую функции Т-лимфоцитов, проникают в рак человека. J Immunol (Балтимор Мэриленд 1950) (2007) 179 (7): 4323–34.doi: 10.4049 / jimmunol.179.7.4323

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    84. Frassanito MA, Silvestris F, Cafforio P, Dammacco F. Клетки CD8 + / CD57 и апоптоз подавляют функции Т-клеток при множественной миеломе. Br J Haematol (1998) 100 (3): 469–77. DOI: 10.1046 / j.1365-2141.1998.00589.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    85. Шан Б., Лю Ю., Цзян С. Дж., Лю Ю. Прогностическая ценность инфильтрирующих опухоль FoxP3 + регуляторных Т-клеток при раке: систематический обзор и метаанализ. Научный журнал (2015) 5: 15179. doi: 10.1038 / srep15179

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    86. Салама П., Филлипс М., Гриу Ф., Моррис М., Зепс Н., Джозеф Д. и др. Проникающие в опухоль регуляторные клетки FOXP3 + T демонстрируют сильное прогностическое значение при колоректальном раке. J Clin Oncol (2009) 5: 1527–7755 (Электронный). doi: 10.1200 / JCO.2008.18.7229

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    87. Сайто Т., Нисикава Х., Вада Х., Нагано И., Сугияма Д., Атараси К. и др.Две субпопуляции FOXP3 + CD4 + Т-клеток отчетливо контролируют прогноз колоректального рака. Нат Мед (2016) 22 (6): 679–84. DOI: 10,1038 / нм. 4086

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    88. Каррерас Дж., Лопес-Гильермо А., Фокс BC, Коломо Л., Мартинес А., Ронкадор Дж. И др. Высокое количество инфильтрирующих опухоль FOXP3-позитивных регуляторных Т-клеток связано с улучшением общей выживаемости при фолликулярной лимфоме. Кровь (2006) 108 (9): 2957–64.DOI: 10.1182 / blood-2006-04-018218

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    89. Цанков А., Мейер С., Хиршманн П., Вент П., Пилери С.А., Дирнхофер С. Корреляция большого количества внутриопухолевых регуляторных Т-клеток FOXP3 + с улучшенной выживаемостью при диффузной большой В-клеточной лимфоме типа зародышевого центра, фолликулярной лимфома и классическая лимфома Ходжкина. Haematologica (2008) 93 (2): 193–200. doi: 10.3324 / haematol.11702

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    90.Воо К.С., Фольетта М., Персивальле Э., Чу Ф., Наттамай Д., Харлайн М. и др. Селективное нацеливание на Toll-подобные рецепторы и OX40 подавляет функцию регуляторных Т-клеток в фолликулярной лимфоме. Int J Cancer (2014) 135 (12): 2834–46. doi: 10.1002 / ijc.28937

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    91. Дитце К.К., Зелинский Г., Гибберт К., Шиммер С., Франсуа С., Майерс Л. и др. Временное истощение регуляторных Т-клеток у трансгенных мышей реактивирует вирус-специфические CD8 + Т-клетки и снижает заданные значения хронических ретровирусов. Proc Natl Acad Sci U S. A (2011) 108 (6): 2420–5. DOI: 10.1073 / pnas.1015148108

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    92. Zelinskyy G, Dietze KK, Hüsecken YP, Schimmer S, Nair S, Werner T, et al. Регуляторный Т-клеточный ответ во время острой ретровирусной инфекции определяется локально и контролирует величину и продолжительность вирус-специфического цитотоксического Т-клеточного ответа. Кровь (2009) 114 (15): 3199–207. doi: 10.1182 / blood-2009-03-208736

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    94.Кнушке Т., Ротан О, Байер В., Соколова В., Хансен В., Спарвассер Т. и др. Комбинация терапевтической вакцинации на основе наночастиц и временной абляции регуляторных Т-клеток усиливает противовирусный иммунитет во время хронической ретровирусной инфекции. Ретровирология (2016) 13: 24–. doi: 10.1186 / s12977-016-0258-9

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    97. Clement RL, Daccache J, Mohammed MT, Diallo A, Blazar BR, Kuchroo VK, et al. Фолликулярные регуляторные Т-клетки контролируют гуморальный и аллергический иммунитет, ограничивая ранние В-клеточные ответы. Nat Immunol (2019) 20 (10): 1360–71. doi: 10.1038 / s41590-019-0472-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    99. Дрю В., Уилсон Д.В., Сапи Э. Воспаление и иммунное старение нейтрофилов в состоянии здоровья и болезни: целевые методы лечения для улучшения клинических исходов у пожилых людей. Exp Gerontol (2018) 105: 70–7. doi: 10.1016 / j.exger.2017.12.020

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    100. Вагнер А., Вайнбергер Б.Вакцины для предотвращения инфекционных заболеваний у пожилого населения: иммунологические проблемы и перспективы на будущее. Front Immunol (2020) 11: 717. doi: 10.3389 / fimmu.2020.00717

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    103. Крук С.Н., Овсянникова И.Г., Польша Г.А., Кеннеди РБ. Иммунное старение и иммунные ответы на вакцины человека. Иммунное старение I A (2019) 16:25. doi: 10.1186 / s12979-019-0164-9

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    104.Пинти М., Аппай В., Кампизи Дж., Фраска Д., Фюлёп Т., Соус Д. и др. Старение иммунной системы: сосредоточьтесь на воспалении и вакцинации. Eur J Immunol (2016) 46 (10): 2286–301. doi: 10.1002 / eji.201546178

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    106. Бодей Б., Бодей Б. мл., Siegel SE, Kaiser HE. Инволюция вилочковой железы млекопитающих, одного из ведущих регуляторов старения. In Vivo (1997) 11 (5): 421-40.

    PubMed Аннотация | Google Scholar

    107.Дули Дж., Листон А. Молекулярный контроль инволюции тимуса: от цитокинов и микроРНК до старения и жировой ткани. Eur J Immunol (2012) 42 (5): 1073–9. doi: 10.1002 / eji.201142305

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    108. Сазерленд Дж. С., Голдберг Г. Л., Хэммет М. В., Ульдрих А. П., Берзиньш С. П., Хенг Т. С. и др. Активация регенерации тимуса у мышей и людей после андрогенной блокады. J Immunol (Балтимор Мэриленд 1950) (2005) 175 (4): 2741–53.doi: 10.4049 / jimmunol.175.4.2741

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    109. Грей Д.Х., Сич Н., Уэно Т., Милтон М.К., Листон А., Лью А.М. и др. Кинетика развития, оборот и стимулирующая способность эпителиальных клеток тимуса. Кровь (2006) 108 (12): 3777–85. doi: 10.1182 / blood-2006-02-004531

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    110. Bauer ME. Роль стресса и гормонов надпочечников в иммунном старении. В: Bosch JA, Phillips AC, Lord JM, редакторы. Иммунное старение: психосоциальные и поведенческие детерминанты . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Springer New York (2013). п. 221–39.

    Google Scholar

    112. Рокамора-Реверте Л., Тузлак С., фон Раффай Л., Тиш М., Фигль Х., Драх М. и др. Регулирующие Т-клетки Foxp3 (+) с дефицитом глюкокортикоидных рецепторов не могут контролировать экспериментальное воспалительное заболевание кишечника. Front Immunol (2019) 10: 472. doi: 10.3389 / fimmu.2019.00472

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    113.Джеймисон Б.Д., Дуэк Д.К., Киллиан С., Халтин Л. Е., Священное Писание-Адамс Д. Д., Джорджи Дж. В. и др. Генерация функциональных тимоцитов у взрослого человека. Иммунитет (1999) 10 (5): 569–75. doi: 10.1016 / S1074-7613 (00) 80056-4

    PubMed Реферат | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    115. Рибейро Р.М., Перельсон А.С. Количественное определение выхода тимуса: использование моделей для интерпретации экспериментальных данных по кругу вырезания рецепторов Т-клеток (TREC). Immunol Rev (2007) 216: 21–34. DOI: 10.1111 / j.1600-065X.2006.00493.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    116. Тиаулт Н., Дарриг Дж., Адуэ В., Грос М., Бине Б., Пералс С. и др. Периферические регуляторные Т-лимфоциты, рециркулирующие в тимус, подавляют развитие своих предшественников. Nat Immunol (2015) 16 (6): 628–34. doi: 10.1038 / ni.3150

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    117. Гарг С.К., Делани К., Тубай Т., Гош А., Редди П., Банерджи Р. и др.Старение связано с повышенной функцией регуляторных Т-клеток. Ячейка старения (2014) 13 (3): 441–8. doi: 10.1111 / acel.12191

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    118. Карпентье М., Чаппер П., Кун С., Лальфер М., Фламент Х, Бурлен-Дефрану О. и др. Экстратимическая индукция Foxp3 + регуляторных Т-клеток снижается с возрастом внутренне присущим Т-клеткам образом. Eur J Immunol (2013) 43 (10): 2598–604. doi: 10.1002 / eji.201343532

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    119.Chougnet CA, Tripathi P, Lages CS, Raynor J, Sholl A, Fink P, et al. Bim играет важную роль в регуляторном гомеостазе Т-клеток. J Immunol (Балтимор Мэриленд 1950) (2011) 186 (1): 156–63. doi: 10.4049 / jimmunol.1001505

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    120. Tischner D, Gaggl I, Peschel I, Kaufmann M, Tuzlak S, Drach M, et al. Дефектная передача сигналов гибели клеток по регулируемому Bcl-2 пути апоптоза ставит под угрозу развитие Treg-клеток и ограничивает их функциональность у мышей. J Autoimmun (2012) 38 (1): 59–69. doi: 10.1016 / j.jaut.2011.12.008

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    121. Nishioka T, Shimizu J, Iida R, Yamazaki S, Sakaguchi S. CD4 + CD25 + Foxp3 + T-клетки и CD4 + CD25-Foxp3 + T-клетки у старых мышей. J Immunol (Baltimore MD 1950) (2006) 176 (11): 6586–93. doi: 10.4049 / jimmunol.176.11.6586

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    123. Raynor J, Sholl A, Plas DR, Bouillet P, Chougnet CA, Hildeman DA.IL-15 способствует возрастному накоплению регуляторных Т-клеток перед лицом снижения уровня IL-2. Front Immunol (2013) 4: 161. doi: 10.3389 / fimmu.2013.00161

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    124. Альманан М., Рейнор Дж., Огунсулир И., Малышкина А., Мукерджи С., Хаммель С.А. и др. Клетки Tfh, продуцирующие IL-10, накапливаются с возрастом и связывают воспаление с возрастным подавлением иммунитета. Sci Adv (2020) 6 (31): eabb0806. doi: 10.1126 / sciadv.abb0806

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    125.van der Geest KS, Abdulahad WH, Tete SM, Lorencetti PG, Horst G, Bos NA и др. Старение нарушает баланс между эффекторными и регуляторными CD4 + Т-клетками. Exp Gerontol (2014) 60: 190–6. doi: 10.1016 / j.exger.2014.11.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    126. Лефевр Дж. С., Мастерс А. Р., Хопкинс Дж. В., Хейнс Л. Возрастное нарушение гуморального ответа на грипп связано с изменениями в ответах антиген-специфичных Т-фолликулярных хелперных клеток. Sci Rep (2016) 6: 25051. doi: 10.1038 / srep25051

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    127. Stebegg M, Bignon A, Hill DL, Silva-Cayetano A, Krueger C, Vanderleyden I, et al. Омоложение обычных дендритных клеток и формирование Т-фолликулярных хелперных клеток после вакцинации. Элиф (2020) 9: e52473. doi: 10.7554 / eLife.52473

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    128. Эрреро-Фернандес И., Росадо-Санчес И., Альварес-Риос А.И., Гальва М.И., Де Луна-Ромеро М., Санбонмацу-Гамес С. и др.Влияние гомеостатической пролиферации Т-клеток на реактивность вакцины против гриппа у пожилых людей. Иммунное старение I A (2019) 16:14. doi: 10.1186 / s12979-019-0154-y

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    129. Wen Z, Wang X, Dong K, Zhang H, Bu Z, Ye L, et al. Блокирование регуляторных Т-клеток усиливает индукцию защитных иммунных ответов вирусоподобными частицами гриппа у старых мышей. Инфекция микробов (2017) 19 (12): 626–34. DOI: 10.1016 / j.micinf.2017.08.013

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    130. Goldeck D, Theeten H, Hassouneh F, Oettinger L, Wistuba-Hamprecht K, Cools N, et al. Частоты периферических иммунных клеток у пожилых людей после вакцинации против сезонного гриппа адъювантной вакциной. Vaccine (2017) 35 (34): 4330–8. doi: 10.1016 / j.vaccine.2017.06.082

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    131. van der Veeken J, Gonzalez AJ, Cho H, Arvey A, Hemmers S, Leslie CS, et al.Память о воспалении в регуляторных Т-клетках. Cell (2016) 166 (4): 977–90. doi: 10.1016 / j.cell.2016.07.006

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    132. Czesnikiewicz-Guzik M, Lee W-W, Cui D, Hiruma Y, Lamar DL, Yang Z-Z, et al. Подгруппа Т-лимфоцитов подвержена старению. Clin Immunol (2008) 127 (1): 107–18. doi: 10.1016 / j.clim.2007.12.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    133. Ямагути Т., Wing JB, Сакагучи С.Два режима иммунного подавления с помощью Foxp3 + регуляторных Т-клеток при воспалительных или невоспалительных условиях. Semin Immunol (2011) 23 (6): 424–30. doi: 10.1016 / j.smim.2011.10.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    134. Sun L, Hurez VJ, Thibodeaux SR, Kious MJ, Liu A, Lin P и др. Старые регуляторные Т-клетки защищают от аутоиммунного воспаления, несмотря на снижение активации STAT3 и уменьшение ограничения Т-клеток, продуцирующих IL-17. Ячейка старения (2012) 11 (3): 509–19.doi: 10.1111 / j.1474-9726.2012.00812.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    135. Николич-Жугич Дж., Ли Дж., Урлауб Дж. Л., Ренкема К. Р., Смитхи М. Дж.. Возрастные изменения гомеостаза Т-лимфоцитов CD8 и иммунитета к инфекции. Semin Immunol (2012) 24 (5): 356–64. doi: 10.1016 / j.smim.2012.04.009

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    136. Fagnoni FF, Vescovini R, Mazzola M, Bologna G, Nigro E, Lavagetto G, et al.Экспансия цитотоксических CD8 + CD28- Т-клеток у здоровых стареющих людей, включая долгожителей. Иммунология (1996) 88 (4): 501–7. doi: 10.1046 / j.1365-2567.1996.d01-689.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    137. Симоне Р., Зикка А., Саверино Д. Частота регуляторных CD3 + CD8 + CD28 – CD25 + Т-лимфоцитов в периферической крови человека увеличивается с возрастом. J Leukocyte Biol (2008) 84 (6): 1454–61. doi: 10.1189 / jlb.0

    7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    138.Motegi A, Kinoshita M, Inatsu A, Habu Y, Saitoh D, Seki S. IL-15-индуцированные CD8 + CD122 + T-клетки увеличивают антибактериальные и противоопухолевые иммунные ответы: последствия для иммунной функции у старых мышей. J Leukocyte Biol (2008) 84 (4): 1047–56. doi: 10.1189 / jlb.0807530

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    139. Franceschi C, Bonafè M, Valensin S, Olivieri F, De Luca M, Ottaviani E, et al. Воспаление-старение. Эволюционная перспектива иммунного старения. Ann N Y Acad Sci (2000) 908: 244–54. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2000.tb06651.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    140. Franceschi C, Campisi J. Хроническое воспаление (воспаление) и его потенциальный вклад в возрастные заболевания. J Gerontol A Biol Sci Med Sci (2014) 69 (Дополнение 1): S4–9. doi: 10.1093 / gerona / glu057

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    141. Pangrazzi L, Meryk A, Naismith E, Koziel R, Lair J, Krismer M, et al.«Воспаление-старение» влияет на факторы выживания иммунных клеток в костном мозге человека. Eur J Immunol (2017) 47 (3): 481–92. doi: 10.1002 / eji.201646570

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    142.

    Похожие записи

    При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

    Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

    Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

    Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

    Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

    Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *