Причины повышения щелочная фосфатаза: Щелочная фосфатаза (ЩФ, ALP)

alexxlab Разное

Содержание

Фосфатаза щелочная общая — Сдать анализ в Ростове-на-Дону

Заболевания печени и желчевыводящих путей диагностируются с использованием комплекса лабораторных анализов. Одним из них является анализ на общую щелочную фосфатазу – если содержание этого вещества в крови резко возрастает, это свидетельствует о гибели клеток печени и нарушении нормального оттока желчи. Ее застой также вызывается скоплением камней в желчных протоках. Кроме того, этот анализ может назначаться для выявления заболеваний костей, быстрого роста злокачественной опухоли.

Что такое общая щелочная фосфатаза?

Общая щелочная фосфатаза – это фермент, входящий в состав тканей печени и желчевыводящих протоков. Он используется как важная составляющая биохимических реакций и не действует при попадании в кровь. Клетки печени постепенно меняются, поэтому в кровяном русле постоянно присутствует небольшое содержание фермента. Однако если его становится слишком много, это говорит о заболевании с гибелью большого количества клеток печени. Также повышение щелочной фосфатазы нередко говорит о нарушении работы желчевыводящих путей, патологиях костной ткани (остеосаркоме, остеопорозе).При беременности в норме активность щелочной фосфатазы повышена, так как она содержится в плаценте.Временное повышение активности ЩФ отмечается после переломов.У детей и юношей активность ЩФ выше, чем у взрослых, так у них происходит рост костей.

Возможные результаты анализа:

  • Норма общей щелочной фосфатазы равна 35-105 Ед/л для женщин и 40-130 Ед/л для мужчин, для детей нормальные показатели отличаются.

  • Общая щелочная фосфатаза понижена. Причинами являются анемия, нарушение функционирования щитовидной железы, недостаток магния в метаболизме.

  • Повышенный уровень фермента. Распространенные причины – нарушения работы печени и желчевыводящих путей (рак, цирроз, гепатит, скопление камней в желчных протоках). Также причинами могут быть остеосаркома и иные опухолевые процессы костной ткани, патологический рост.

Правила подготовки

Чтобы провести анализ крови на щелочную фосфатазу, необходимо выполнить следующие требования подготовки:

  • Отказаться от курения минимум за полчаса до получения крови на анализ.

  • Не есть минимум 12 часов до проведения анализа.

  • Не допускать физических и эмоциональных нагрузок минимум полчаса до исследования.

Когда назначается анализ?

Определение отклонений от нормы щелочной фосфатазы требуется для диагностики заболеваний печени, выявления опухолевых процессов печени и костной ткани, диагностики желчнокаменной болезни. Кроме того, это исследование включено в перечень «печеночных проб», которые назначаются при общих осмотрах.

Где провести исследование в Ростове-на-Дону?

Клинико-диагностический центр «Да Винчи» проводит недорогие лабораторные исследования для выявления патологий печени и других внутренних органов. Гарантируется высокая точность результатов обследования.

  • Наименование услуги

    Цена

Отзывы об услуге

Анализ крови на щелочную фосфатазу в Нижнем-Новгороде

Анализ крови на щелочную фосфатазу

Щелочная фосфатаза – группа ферментов, содержащихся практически во всех тканях организма, с преимущественной локализацией в печени, костях и плаценте. Фосфатазы в клетках участвуют в реакциях отщепления остатка фосфорной кислоты от ее органических соединений,с оптимумом рН 8,6 — 10,1.

Активность общей щелочной фосфатазы повышается при целом ряде заболеваний, сопровождающихся повреждением ткани печени, костей, почек и других органов. В норме часть клеток обновляется, поэтому в крови обнаруживается пределенная активность щелочной фосфатазы. Активность щелочной фосфатазы сильно увеличивается при препятствиях оттоку желчи, например камнях в желчных протоках. Такой застой желчи называется холестазом.

В костях щелочная фосфатаза образуется в специальных клетках – остеобластах, которые играют важную роль в формировании и обновлении костной ткани. Чем выше активность остеобластов, тем выше активность щелочной фосфатазы в крови, поэтому у детей и лиц, перенесших переломы костей, активность щелочной фосфатазы на высоком уровне. Щелочная фосфатаза также содержится в клетках кишечника и плаценты.

Для чего используется исследование

Обычно данный тест назначают для выявления заболеваний печени или костей. Кроме того, щелочная фосфатаза повышается при болезнях, затрагивающих желчные ходы, поэтому такой анализ помогает подтвердить закупорку желчевыводящих путей при камнях в желчных протоках или опухолях поджелудочной железы.

Тест на щелочную фосфатазу, а также гамма-глутамилтрансферазу проводится для того, чтобы диагностировать заболевания, поражающие желчевыводящие пути: первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит. Любые состояния, которые связаны с ростом костей или повышенной активностью костных клеток, повышают активность щелочной фосфатазы. Поэтому анализ на щелочную фосфатазу может использоваться, например, для того, чтобы определить, что произошло распространение опухоли за пределы первичного очага – в кости.

Повторное назначение щелочной фосфатазы используется для контроля за активностью заболеваний, при которых она повышена, или для оценки эффективности лечения.

Когда назначается исследование

Тест на щелочную фосфатазу может являться частью стандартных диагностических панелей, которые используются при плановых медицинских осмотрах и при подготовке пациента к хирургическому вмешательству. Обычно он также входит в «печеночные пробы», используемые для оценки функции печени. Это исследование проводят при жалобах пациента на слабость, усталость, потерю аппетита, тошноту, рвоту, боли в животе (особенно в правом подреберье), желтуху, потемнение мочи или осветление кала, кожный зуд. Кроме того, анализ назначается при симптомах поражений костей: болях в костях, их деформации, частых переломах.

Ферменты | ЛораК

Фосфатаза щелочная (ЩФ, Alkaline phosphatase, ALP)

Описание

Щелочная фосфатаза – группа ферментов, содержащихся практически во всех тканях организма, с преимущественной локализацией в печени, костях и плаценте. Фосфатазы в клетках участвуют в реакциях отщепления остатка фосфорной кислоты от ее органических соединений. Активность общей щелочной фосфатазы повышается при целом ряде заболеваний, сопровождающихся повреждением ткани печени, костей, почек и других органов.

Единицы измерения

Ед/л (единица на литр)

Подготовка к исследованию

  1. Не принимать пищу в течение 12 часов перед исследованием.
  2. Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение за 30 минут до исследования.
  3. Не курить в течение 30 минут до сдачи крови.

Нормальные значения (референсы)

Возраст, пол

Референсные значения

< 15 дней

83 — 248 Ед/л

15 дней – 1 год

122 – 469 Ед/л

1-10 лет

142 — 335 Ед/л

10-13 лет

129 — 417 Ед/л

13-15 лет

женский

57 — 254 Ед/л

мужской

116 — 468 Ед/л

15-17 лет

женский

50 — 117 Ед/л

мужской

82 — 331 Ед/л

17-19 лет

женский

45 — 87 Ед/л

мужской

55 — 149 Ед/л

> 19 лет

женский

35 — 105 Ед/л

мужской

40 — 130 Ед/л

Причины повышения или понижения

Причины повышения активности щелочной фосфатазы

1. Поражение печени и желчевыводящих путей.

  • Механическая желтуха, связанная с непроходимостью желчевыводящих протоков.
    • Камни желчных протоков, рубцы желчных протоков после хирургических вмешательств.
    • Опухоли желчных протоков.
    • Рак головки поджелудочной железы, рак желудка при механическом сдавливании общего желчного протока, через который желчь попадает в 12-перстную кишку.
  • Рак печени, метастазы опухолей других органов в печень.
  • Цирроз печени – патологический процесс, в ходе которого происходит замещение нормальной печеночной ткани рубцовой, что угнетает все функции печени.
  • Гепатит любого происхождения (обычно ЩФ из-за него становится в 3 раза больше нормы).
  • Инфекционный мононуклеоз – острая вирусная инфекция, проявляющаяся повышением температуры, воспалением зева и увеличением лимфоузлов. При этом в патологический процесс часто вовлекается печень.
  • Первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит – это редкие заболевания, которые встречаются у взрослых людей и связаны с аутоиммунным повреждением желчных ходов. Сопровождаются крайне высокой активностью щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы.

2. Поражение костей.

  • Особенно высокая активность ЩФ (15-20 норм) отмечается при болезни Педжета. Это заболевание, которое сопровождается патологическим ростом костей и нарушением их структуры в определенных местах.
  • Остеосаркома.
  • Метастазы других опухолей в кости.
  • Остеомаляция – размягчение костей, вызванное недостатком кальция.

3. Другие причины.

  • Гиперпаратиреоз – гормональное заболевание, связанное с избыточным образованием паратгормона околощитовидными железами, что приводит к вымыванию кальция из костей.
  • Инфаркт миокарда.
  • Язвенный колит, перфорация кишечника (так как щелочная фосфатаза содержится в том числе и в клетках кишечника).

Причины понижения активности щелочной фосфатазы

  1. Тяжелая анемия.
  2. Массивные переливания крови.
  3. Гипотиреоз – состояние, при котором снижена функция щитовидной железы.
  4. Недостаток магния и цинка.
  5. Гипофосфатазия – редкое врожденное заболевание, приводящее к размягчению костей.
  6. Выраженное снижение щелочной фосфатазы у беременных – признак недостаточности плаценты.

описание, интерпретация результата, референсные значение

Для чего используется Наименование метода Тип биоматериала/Тип пробирки/Цвет крышки Необходимый объем биоматериала Преаналитические требования Стабильность аналитов Клиническая информация о тесте Интерпретация результатов Срок выполнения Центрифугирование Референсный интервал

Для чего используется

гепатобилиарные заболевания и заболевания костей с повышением активности остеобластов

Наименование метода

Фотометрия

Тип биоматериала/Тип пробирки/Цвет крышки

1) Тип биоматериала: СЫВОРОТКА КРОВИ
Тип пробирки, цвет крышки: Желтая

Необходимый объем биоматериала

200 мкл.

Преаналитические требования

Подготовка к исследованию:

Не принимать пищу в течение 12 часов до сдачи крови. Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить в течение 30 минут перед исследованием. В день взятия крови исключить прием лекарств, если отменить прием лекарств невозможно, необходимо информировать лабораторию.Кровь из вены берется натощак в вакуумную пробирку с разделительным гелем (желтая крышка). После взятия пробы крови в вакуумные пробирки с гелем, ее следует перемешать путем переворачивания 5–6 раз. Пробирка маркируется: указываются Ф.И.О. пациента, номер образца, кодовый номер учреждения-заказчика (данные должны соответствовать данным, указанным в направительном бланке).

Условия хранения и транспортировки:

До приезда курьера пробирку хранить в штативе в вертикальном положении при температуре +2 +8ºС. Доставка в лабораторию осуществляется в день взятия биоматериала (не позднее 5 часов с момента взятия пробы).

Примечание:

Активность щелочной фосфатазы иногда повышается и у здоровых лиц, это не обязательно свидетельствует о какой-либо патологии. Чтобы верно интерпретировать изменение активности ЩФ, нужна комплексная оценка результатов остальных анализов, а также других медицинских данных

Стабильность аналитов

2 дня при 4-8°С, 1 мес при -20°С

Клиническая информация о тесте

Щелочная фосфатаза – группа ферментов, содержащихся практически во всех тканях организма, с преимущественной локализацией в печени, костях и плаценте. Фосфатазы в клетках участвуют в реакциях отщепления остатка фосфорной кислоты от ее органических соединений. Активность общей щелочной фосфатазы повышается при целом ряде заболеваний, сопровождающихся повреждением ткани печени, костей, почек и других органов

Интерпретация результатов

Причины повышения активности щелочной фосфатазы 1. Поражение печени и желчевыводящих путей. Механическая желтуха, связанная с непроходимостью желчевыводящих протоков. Камни желчных протоков, рубцы желчных протоков после хирургических вмешательств. Опухоли желчных протоков. Рак головки поджелудочной железы, рак желудка при механическом сдавливании общего желчного протока, через который желчь попадает в 12-перстную кишку. Рак печени, метастазы опухолей других органов в печень. Цирроз печени – патологический процесс, в ходе которого происходит замещение нормальной печеночной ткани рубцовой, что угнетает все функции печени. Гепатит любого происхождения (обычно ЩФ из-за него становится в 3 раза больше нормы). Инфекционный мононуклеоз – острая вирусная инфекция, проявляющаяся повышением температуры, воспалением зева и увеличением лимфоузлов. При этом в патологический процесс часто вовлекается печень. Первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит – это редкие заболевания, которые встречаются у взрослых людей и связаны с аутоиммунным повреждением желчных ходов. Сопровождаются крайне высокой активностью щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы. 2. Поражение костей. Особенно высокая активность ЩФ (15-20 норм) отмечается при болезни Педжета. Это заболевание, которое сопровождается патологическим ростом костей и нарушением их структуры в определенных местах. Остеосаркома. Метастазы других опухолей в кости. Остеомаляция – размягчение костей, вызванное недостатком кальция. 3. Другие причины. Гиперпаратиреоз – гормональное заболевание, связанное с избыточным образованием паратгормона околощитовидными железами, что приводит к вымыванию кальция из костей. Инфаркт миокарда. Язвенный колит, перфорация кишечника (так как щелочная фосфатаза содержится в том числе и в клетках кишечника). Причины понижения активности щелочной фосфатазы Тяжелая анемия. Массивные переливания крови. Гипотиреоз – состояние, при котором снижена функция щитовидной железы. Недостаток магния и цинка. Гипофосфатазия – редкое врождённое заболевание, приводящее к размягчению костей. Выраженное снижение щелочной фосфатазы у беременных – признак недостаточности плаценты.

Срок выполнения

Количество дней: 1

Центрифугирование

После взятия крови пробирку с гелем для получения сыворотки (с желтой крышкой) необходимо оставить на столе в течение 20 — 30 минут, после чего отцентрифугировать. Условия центрифугирования: при ОЦС (относительная центробежная сила) 1500–2000 g в течение 10 мин., не ранее 30 мин. и не позднее 60 мин. после взятия крови. Пробирки с гелем нельзя центрифугировать повторно, во избежание гемолиза пробы.

Референсный интервал

Щелочная фосфатаза

Щелочная фосфатаза — референсные значения:

Для кого Значения
девочки, 1-12 мес. 124 — 341
девочки, 1-4 года 108 — 317
девочки, 10-13 лет 51 — 332
девочки, 13-16 лет 50 — 162
девочки, 4-6 лет 96 — 297
девочки, 7-9 лет 69 — 325
девочки, до 1 мес. 48 — 406
женщины, 16-18 лет 47 — 119
мальчики, 1-12 мес. 82 — 383
мальчики, 1-4 года 104 — 345
мальчики, 10-13 лет 42 — 362
мальчики, 13-16 лет 74 — 390
мальчики, 4-6 лет 93 — 309
мальчики, 7-9 лет 86 — 315
мальчики, до 1 мес. 75 — 316
мужчины, 16-18 лет 52 — 171
от 18 лет 30 — 120

Щелочная фосфатаза повышена у собаки: причины

Хороший хозяин всегда заботится о здоровье своего питомца, подвергая животное ветеринарному осмотру. В данной статье мы рассмотрим причины повышения щелочной фосфатазы у собак, если подобное было выявлено в результате анализов.

О чем говорит показатель

Щелочная фосфатаза относится к ферментам печени, которые участвуют в обмене фосфорной кислоты и способствуют доставке фосфора к различным органам. Она содержится во всех органах, но в наибольшем количестве в печени, костной ткани, слизистой оболочке кишечника, плаценте. Щелочная фосфатаза является показателем фосфорно-кальциевого обмена в организме.

При нормальном положении вещей в крови этого фермента практически нет. Нормальный показатель варьируется от 8,0 до 28,0 МЕ/л. У щенят показатель может быть чуть выше, так как у них происходит рост костных тканей. Также он может быть повышенным во время беременности и в период реабилитации после переломов. Применение некоторых препаратов также увеличивает показатель. Щелочная фосфатаза повышается при наличии опухолей, болезней печени и костей, воспалительных процессах в организме.

Рекомендуем статью:

Если по результатам анализов щелочная фосфатаза у собаки повышена, то это не говорит о том, что у питомца есть наличие какого-либо заболевания. Возможно, организм хочет сказать, что ему не совсем хорошо. Чтобы вынести окончательный вердикт, нужно оценить все и провести дополнительное обследование.

Видео «Расшифровка анализа крови собак»

В этом видео ветеринар разберет биохимический анализ крови собак, сделает расшифровку анализа по показателям.

Причины повышения

Естественное явление

Ветеринары утверждают, что у молодых собак повышенный уровень в крови щелочной фосфатазы – нормальное явление, так как организм растет, формируется скелет и костная ткань. Если ваш питомец недавно перенес перелом, то во время процесса заживления показатель тоже может быть повышен.

Если собака готовится принести потомство, это скажется на уровне фосфатазы. Анализы крови покажут повышение показателей. Владельцы породы хаски также могут вздохнуть спокойно, так как такое отклонение от нормы является особенностью породы.

Прием препаратов

Если собаке назначали медикаментозное лечение, то это может привести к высоким показателям щелочной фосфатазы. Причиной может быть применение нестероидных противовоспалительных средств, медпрепаратов против судорог, стероидных гормонов.

Патологии

Увеличение показателей в сыворотке крови может свидетельствовать о заболеваниях печени. Умеренное увеличение наблюдается при гепатите и опухолях. Наибольшее повышение констатируют при закупорке желчных протоков. При таких заболеваниях увеличена печень, при надавливании на правый бок животное ощущает боль, появляется желтизна на склерах глаз, биохимия показывает увеличение билирубина, моча становится окрашенной в красный цвет. Собака часто ходит в туалет. Для определения патологии печени и желчевыводящих путей делают УЗИ.

Также активность фосфатазы может вызвать и фосфора в пище. Крупные собаки имеют предрасположенность к опухолям костной ткани. Может развиться остеосаркома в конечностях. Причиной становятся плохо срастающиеся переломы, если применялись металлические конструкции. Лечение включает хирургическое вмешательство и лучевую терапию.

Неправильное питание, излишнее употребление жирного корма, наличие абсцесса, цирроза печени, инфаркт почки и легкого – все это может являться причиной повышения щелочной фосфатазы. То есть отклонение от нормы служит признаком определенной патологии.

Как нормализовать уровень

Если выявлено повышение у домашней собаки щелочной фосфатазы, сразу необходимо начать лечение. Но как мы уже говорили, сначала следует провести ряд обследований, чтобы найти в каком органе находится патология. В таком состоянии анализы придется сдавать чаще, чем обычно, и первое, что ветеринар припишет, это антигельминтные препараты.

Как мы уже знаем, высокий уровень фосфатазы не является самостоятельным заболеванием. Если повышенные показатели в конечном счете указывают на патологию печени, то осуществляют определенную терапию. Животному приписывают «Эссенциале». Любое самолечение может только нанести вред животному, поэтому таблетки и уколы назначает только лечащий врач.

В восстановительный период показатели могут повышаться, но когда проблема будет устранена, то все придет в норму.

Когда собака проходит лечение, ее нужно кормить привычной для нее, но полезной едой. Не стоит подвергать животное стрессу: изменять условия, устраивать переезды, выяснять отношения в семье. Собака все чувствует, а малейший стресс приведет к повышению показателей.

Продолжайте ежедневные прогулки, количество которых стоит увеличить. Следите, чтобы питомец не уставал, прогуливайтесь в размеренном темпе. До тех пор, пока собака окончательно не выздоровеет, из рациона нужно исключить консервы. И никакой еды со стола человека. Вареная курица, рис, немного кисломолочных продуктов пойдут только на пользу. Общайтесь с животным ласковым голосом, окружите любовью.

Если у собаки был прецедент повышения щелочной фосфатазы, то теперь раз в шесть месяцев следует посещать ветеринара и сдавать анализы. Ни в коем случае не кормите собаку жирной пищей, исключите сладости. Внимательно следите за цветом урины и фекалий. Не создавайте стрессовых ситуаций и избегайте дополнительных нагрузок питомца. Постарайтесь, чтобы питание было сбалансированным, содержало в норме жиры, белки и углеводы, а также чтобы пища была витаминизированная и включала необходимые микроэлементы.

При малейшем недомогании и изменении в состоянии питомца следует обращаться в ветеринарную клинику. Это позволит быстро распознать болезнь и провести соответствующую терапию. Несвоевременное обращение к ветеринару способствует переходу болезни в хроническую форму и трудноизлечимую стадию, что может стать причиной летального исхода.

ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-НЕВРОЛОГА (ОБЗОР) Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-НЕВРОЛОГА (ОБЗОР)

УДК: 616.8-092

14.01.08 — педиатрия; 14.01.11 — нервные болезни Е. И. Малинина1, М. В. Мазалова2

пФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России, Тюмень; 2ФГБНУ «Научный центр неврологии», Москва

В качестве возможных предикторов сосудистых и нейродегенеративных заболеваний все чаще рассматривается щелочная фосфатаза. В обзоре представлены данные о структуре, функции и роли фермента. Рассмотрены механизмы повышения щелочной фосфатазы при разных типах инсульта, болезни малых сосудов и болезни Альцгеймера. Предложены пути использования изменения активности щелочной фосфатазы при прогнозировании риска развития, течения и тяжести заболеваний. Рассмотрены перспективы применения данного фермента в терапии. Ключевые слова: щелочная фосфатаза; инсульт; болезнь малых сосудов; болезнь Альцгеймера; предиктор.

ALKALINE PHOSPHATASE IN NEUROLOGICAL PRACTICE (REVIEW)

E. I. Malinina1, M. V. Mazalova2

»Tyumen State Medical University, Tyumen;

2Research Centre of Neurology, Moscow

Alkaline phosphatase is increasingly being considered as a possible predictor of vascular and neurodegenerative diseases. The review provides information about the enzyme structure, function and role. The mechanisms of increasing alkaline phosphatase in different types of stroke, small vessel disease and Alzheimer’s disease are considered. The ways of using changes in the alkaline phosphatase activity in predicting the risk of development, course and severity of the diseases. The prospects for the use of this enzyme therapy are considered. Key words: alkaline phosphatase; stroke; small vessel disease; Alzheimer’s disease; predictor.

ВВЕДЕНИЕ

До сих пор отсутствуют надежные диагностические и прогностические маркеры многих цереброва-скулярных и нейродегенеративных заболеваний, включая инсульт, болезнь малых сосудов (БМС) и болезнь Альцгеймера (БА).

Инсульт как наиболее распространенное и тяжелое цереброваскулярное заболевание является второй по частоте причиной смерти во всем мире, на его долю приходится в среднем 5,5 млн смертей в год [1]. Согласно Национальному регистру инсульта, в России ежегодно устанавливается около 450 тысяч новых случаев, летальность при этом составляет 35% от общего числа заболевших [2]. Болезнь Альцгей-мера занимает первое место среди нейродегенера-тивных заболеваний. Всего в мире насчитывается 44 млн человек с деменцией, 70% из них приходится на БА [3].

Существует острая потребность в разработке новых

доступных предикторов риска развития и степени тяжести данных состояний. Одним из потенциальных маркеров является щелочная фосфатаза (ЩФ).

СТРУКТУРА И ФУНКЦИИ ЩЕЛОЧНОЙ ФОСФАТАЗЫ

ЩФ представляет собой закрепленный на плазматической мембране фермент, катализирующий гидролиз моноэфиров фосфатов из широкого спектра субстратов [4]. ЩФ была впервые открыта U. Suzuki в 1907 г. [5]. Большой вклад в изучение биохимической активности и функции ЩФ внес R. Robinson: он одним из первых выдвинул гипотезу о роли данного фермента в физиологии костных структур, измерил активность ЩФ в плазме крови и дал название «костной фосфатазы» [6].

Выделяют несколько типов ЩФ: тканенеспецифи-ческую (ТНЩФ) и три тканеспецифических ее варианта, среди которых кишечный, плацентарный и зародышевый. ТНЩФ представляет собой гомодимер-

ный гликопротеин, каждый мономер которого состоит из 524 аминокислотных остатков. ТНЩФ, исходя из названия, экспрессируются во многих тканях организма, но наибольшая активность отмечается в костях, печени, почках и плаценте [7-10]. Помимо этого, ЩФ широко представлена в центральной нервной системе: в эндотелиальных клетках головного мозга, особенно в затылочной, лобной и височных долях, а также в области гиппокампа [11, 12].

Физиологическая роль ЩФ в тканях до конца не изучена. Костный изофермент ЩФ участвует в минерализации скелета за счет гидролиза с образованием двух неорганических фосфатов, которые затем включаются в структуру гидроксиапатита вместе с кальцием. Также в процессе гидролиза уменьшается количество пирофосфата, одного из основных ингибиторов процесса минерализации, что вносит дополнительный вклад в поддержание костной структуры [13].

В других тканях ЩФ участвует в защите целостности клеточных мембран от воспалительных агентов, регуляции секреции бикарбонатов и поддержании рН в двенадцатиперстной кишке, в регуляции микробной флоры и ее транслокации через кишечный барьер, во всасывании длинноцепочечных желчных кислот [14-17].

Нормальный уровень ЩФ в крови варьирует в широком диапазоне (от 35-40 до 105-130 ЕД/л) в зависимости от пола и возраста [18]. Измерение осуществляется с помощью стандартизированного колориметрического ферментного анализа в соответствии с методом Международной федерации клинической химии и лабораторной медицины [19].

В большинстве случаев аномальные значения ЩФ связаны с расстройством гомеостаза. Беременность, прием некоторых лекарственных препаратов могут изменять активность ЩФ [20]. Измерение количества циркулирующей в крови ЩФ широко используется для диагностики заболеваний костей, печени, кишечника и паращитовидных желез [21-23]. Изменение как в сторону повышения, так и снижения имеет определенное клиническое значение [24]. В частности, врожденное нарушение метаболизма ЩФ приводит к гипофосфатазии, редкому наследственному заболеванию, связанному с мутацией в гене тканеспецифической ЩФ, при котором возникает дефект минерализации тканей [25, 26].

ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА ПРИ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Патогенез повышения ЩФ при цереброваскуляр-ных заболеваниях до конца не ясен. Увеличение различных ферментов при острых и хронических сосудистых заболеваниях является мультифакторным процессом. Можно выделить несколько потенциальных патофизиологических механизмов, среди кото-

рых ключевая роль принадлежит системному воспалению и кальцинозу сосудистой стенки.

Повышенная активность ЩФ является частью системной воспалительной реакции при многих состояниях. Как известно, уровень ЩФ повышается у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, такими как сепсис. В ряде исследований была обнаружена ассоциация между увеличением ЩФ и С-ре-активным белком (СРБ), одним из основных маркеров воспалительной реакции [27, 28]. W.S. Ryu и соавт. [29] было выявлено, что ЩФ и СРБ совместно повышают риск развития БМС.

Обсуждается протективная роль ЩФ в воспалительных реакциях. В экспериментальной работе R. Huizinga и соавт. [30] проводилась оценка подавления нейровоспаления путем введения ЩФ мышам с аутоиммунным энцефаломиелитом. Было продемонстрировано уменьшение выраженности неврологических проявлений при введении ЩФ до появления симптоматики. Действие препарата сопровождалось уменьшением пролиферации сплено-цитовкиммуногену—миелин-олигодендроцитарному гликопротеину. Механизм действия заключается в гидролизе провоспалительного аденозинтрифос-фата (АТФ) до противовоспалительного аденозина. Последний, в свою очередь, связывается со специфическими рецепторами, активирующими нейропро-тективные сигнальные каскады. В итоге возникает ограничение воспаления и поддержание сосудистого гомеостаза [31].

Другим патогенетическим механизмом, объясняющим повышение ЩФ при сосудистых заболеваниях, является кальцификация сосудов. В ее основе лежит отложение кристаллов гидроксиапатита, в формировании которого непосредственно участвует ЩФ путем образования неорганического фосфата, входящего в структуру кристаллов. Помимо этого, ЩФ вызывает чрезмерный гидролиз и инактивацию пирофосфата, одного из основных ингибиторов отложения кристаллов [32, 33]. Немаловажную роль в повышенной каль-цификации сосудистой стенки играет иммуновоспа-лительный ответ, что отражает связь обоих представленных патогенетических механизмов.

Кальцификация сосудов увеличивает жесткость сосудистой стенки и, как следствие, приводит к ми-кроциркуляторной дисфункции и нарушению мозгового кровообращения. Исходом становится развитие ишемического инсульта, гиперинтенсивности белого вещества (ГИБВ), возникающей при БМС, и появление церебральных микрокровоизлияний [34-36].

Помимо этого, повышенная активность ЩФ коррелирует с заболеваниями периферических артерий, независимо от остальных традиционных факторов риска [37], а также ассоциирована с риском других сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в патогенезе которых имеет место кальцификация и атеро-склеротическое поражение [28, 38].

ВЗАИМОСВЯЗЬ ИНСУЛЬТА И УРОВНЯ ЩЕЛОЧНОЙ ФОСФАТАЗЫ

Большинство работ было посвящено изучению связи между активностью ЩФ и исходами инсульта. В исследовании S. Pratibha и соавт. [39] оценивался риск смерти пациентов в течение года после перенесенного инсульта. Так, из 60 пациентов летальные исходы наступили у 27%, при этом 86% из них было связано с сосудистыми осложнениями. Повышенный уровень ЩФ коррелировал с общей смертностью, а также с риском рецидивов сосудистых событий. Авторы делают вывод о том, что ЩФ является экономически выгодным предиктором развития рецидивов и летальных исходов при инсульте.

В исследовании C. Zhong и соавт. [40] была выявлена линейная зависимость между уровнем ЩФ и внутрибольничной смертностью после ишемиче-ского инсульта. Отношение риска ранней смертности было существенно выше при значении ЩФ >96 МЕ/л. Пациенты данной группы имели в 2,19 раза выше риск ранней внутрибольничной смертности.

W.S. Ryu и соавт. отметили, что повышенный уровень ЩФ является независимым предиктором неблагоприятного исхода как ишемического, так и геморрагического инсульта: риск смертности увеличивается в 2,8 раза по сравнению с более низкими значениями независимо от типа инсульта.

В работе J. Kim и соавт. [42] повышенный уровень ЩФ был ассоциирован с плохим функциональным исходом церебрального инфаркта, определяемого по модифицированной шкале Рэнкина через 3 мес после перенесенного инсульта. G. Tan и соавт. [43] рассматривали связь между субклиническим изменением функции печени и неблагоприятными исходами спонтанного внутримозгового кровоизлияния (ВМК). Оценивались показатели функций печени, включая АЛТ, АСТ, билирубин, ЩФ, гамма-глутамилтрансферазу, альбумин и международное нормализованное отношение. Среди показателей функции печени лишь АСТ и ЩФ были связаны со всеми исходами ВМК.

В проспективном исследовании J. Liu и соавт. [44] рассматривали ЩФ в качестве предиктора геморрагической трансформации ишемического инсульта. Из 130 пациентов такая трансформация развилась у 38,5%, при этом у 10% имела симптоматический характер. Уровень ЩФ не коррелировал с риском наступления трансформации, с геморрагическим инсультом или ВМК. Однако при значениях ЩФ >92 ЕД/л риск симптоматической трансформации был в 8,96 раза выше, чем при уровне <70 ЕД/л. Авторы пишут, что измерение ЩФ в крови может позволить выявить пациентов с повышенным риском симптоматической геморрагической трансформации при кардиоэмбо-лическом типе ишемического инсульта. Высокие цифры ЩФ при этом могут быть ассоциированы либо с повышенной проницаемостью гематоэнцефа-лического барьера (ГЭБ) в рамках системного воспа-

ления, либо с нарушением активности сосудистого гемостаза.

В другом исследовании J. Liu и соавт. [45] оценивалась связь между церебральными микрокровоизлияниями и уровнем ЩФ при кардиоэмболическом типе ишемического инсульта. Из 128 пациентов у 71 имелись признаки микрокровоизлияния. При этом риск возникновения множественных микрокровоизлияний был в 3,19 раза больше у пациентов с высоким содержанием ЩФ в крови.

Помимо оценки исходов инсульта и их взаимосвязи с уровнем ЩФ, в ряде работ изучались риски его наступления. Так, в исследование S.G. Wannamethee и соавт. [46] был включен 3381 мужчина без предшествующих инфаркта миокарда или инсульта в анамнезе. Всего было зафиксировано 605 острых сердечно-сосудистых событий, из них 230 инсультов. Высокое содержание ЩФ оказалось связано с повышенным риском их наступления. Причем эта закономерность сохранялась после корректировки на основные факторы риска ССЗ и маркеры воспаления. Следует уточнить, что после корректировки отмечалось ослабление связи — это может указывать на роль воспаления и других сопутствующих факторов риска в повышении ЩФ при ССЗ.

В проспективное исследование The Circulatory Risk in Communities Study (CIRCS) было включено 10 754 человека без предшествующего инсульта в анамнезе. В течение 16 лет наблюдения зарегистрировано 489 случаев инсульта. Примечательно, что как повышенный, так и пониженный уровень ЩФ выступал в качестве предиктора развития инсульта. При этом повышенный уровень был ассоциирован с высоким риском ишемического инсульта у мужчин и геморрагического — у женщин. Пониженный уровень ЩФ оказался связан с возможностью наступления как ишемического, так и геморрагического инсульта у обоих полов. По мнению авторов, данная связь может быть объяснена кальцификацией сосудов и нарушением сосудистого гомеостаза [47].

Цель исследования T. Uehara и соавт. [48] заключалась в выявлении предикторов развития ишемического инсульта после транзиторной ишемической атаки (ТИА), обусловленной симптомическими внутричерепными артериальными окклюзионными поражениями. Первичной конечной точкой в исследовании являлось наступление ишемического инсульта в течение 90 дней после перенесенной ТИА. Риск наступления инфаркта мозга составил 14,6%. Факторами риска инсульта являлись изменения, обнаруживаемые на диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии (ДВИ МРТ), наличие инсульта в анамнезе, а также высокий уровень сывороточной ЩФ при поступлении.

БОЛЕЗНЬ МАЛЫХ СОСУДОВ

Ассоциация повышения ЩФ с такими нейровизу-альными признаками БМС, как ГИБВ, инфаркт мозга

и внутримозговые микрокровоизлияния, рассматривалась в работе W.S. Ryu и соавт. [29] Выборка составила 1082 неврологически здоровых добровольца. Четырехкратный прирост ГИБВ был обнаружен среди участников с повышенными цифрами ЩФ. Разница в объеме гиперинтенсивности между большим и меньшим значениями составила 0,27 мл. Повышение уровня ЩФ на каждые 10 ЕД/л прироста ассоциировалось с увеличением риска наступления инфаркта мозга. Связи между ЩФ и обнаружением внутримозговых микрокровоизлияний выявлено не было. Также выявлено совместное влияние ЩФ и СРБ на БМС. При значении ЩФ >63 ЕД/л и СРБ >0,5 мг/мл отмечался больший объем ГИБВ и трехкратное увеличение риска инфаркта мозга.

H.B. Lee и соавт. [49], помимо БМС, рассматривали связь повышения ЩФ с обнаружением стенозов крупных мозговых артерий у 1011 неврологически здоровых участников. В качестве критериев БМС также выступали лакунарные инфаркты и ГИБВ на МРТ. Средние значения ЩФ были существенно выше среди участников, имеющих данные изменения. При оценке интра- и экстракраниальных стенозов посредством МР-ангиографии не было выявлено ассоциации между наличием сужений и высокими уровнями ЩФ.

В исследовании P. Xiangyu и соавт. [50] 568 участников были разделены на три группы в зависимости от наличия лакунарного инфаркта и степени тяжести ГИБВ по данным МРТ и визуальной шкалы оценки лейкоареоза (ЛА) Фазекас. Первую группу составили участники с отсутствием либо мягким ЛА; вторую — с умеренным или тяжелым ЛА; третью — с наличием лакунарного инфаркта. Значения ЩФ были выше среди пациентов второй и третьей групп, т.е. имеющих более выраженные МР-признаки БМС. Изменения на МРТ достоверно чаще обнаруживались у пациентов с уровнем ЩФ >106 ЕД/л.

ЩЕЛОЧНАЯ ФОСФАТАЗА И БОЛЕЗНЬ АЛЬЦГЕЙМЕРА

Болезнь Альцгеймера представляет собой одну из самых распространенных форм корковой деменции [51]. В патогенезе БА выделяют несколько характерных морфофункциональных изменений, преимущественно локализованных в гиппокампе и коре мозга. Первое из них заключается в отложении сенильных бляшек, состоящих из бета-амилоида. Второе — во внутриневральном накоплении гиперфосфорилиро-ванного тау-протеина в виде нейрофибриллярных клубков [52, 53].

Появляется все больше данных об участии ЩФ в патогенезе БА. Согласно одной из теорий, ЩФ участвует в образовании дефосфорилированного та-у-протеина. Субстратом при этом является гипер-фосфорилированный предшественник. Внеклеточный дефосфорилированный тау-протеин способен

взаимодействовать с М1- и МЗ-мускариновыми рецепторами, активация которых вызывает устойчивый приток токсичных ионов кальция в нейроны. Примечательно, что активация мускариновых рецепторов дефосфорилированным тау-протеином приводит к еще большему увеличению экспрессии ЩФ. По мере прогрессирования заболевания повышение активности ЩФ в гиппокампе происходит параллельно с увеличением гибели нейронов и накоплением тау-протеина. В фундаментальном исследовании М. Diaz-Hernandez и соавт. [54] проводилось изучение участия ЩФ в патогенезе нейродегенера-ции. В качестве экспериментальной модели использовались клетки нейробластомы человека. Введение внеклеточного тау-протеина приводило к облегчению выделения эндогенного внутриклеклеточного тау-протеина и к его дефосфорилированию под действием ЩФ [55].

В патогенезе многих нейроденегенеративных заболеваний, помимо накопления внутри- и внеклеточных белков, присутствует воспалительный компонент [56]. A.F. Pike и соавт. [57] рассматривают прогрессирование БА в рамках системного воспаления. ЩФ, расположенная на апикальной мембране ГЭБ, способствует транспорту инсулина, инсулипо-добного фактора роста-1 и длинноцепочечных жирных кислот в мозг посредством Fc-рецепторов. Также эти рецепторы обеспечивают транспорт бета-амилоида из мозга в кровоток в виде комплекса с IgG, помимо основного пути через белки, связанные с рецептором липопротеинов низкой плотности (LPR1) и P-гликопротеины.

Во время воспаления в крови циркулируют фосфо-рилированные ассоциированные с повреждениями и патоген-ассоциированные молекулярные структуры (DAMP и PAMP). ЩФ выделяется в кровоток для осуществления своей противовоспалительной функции, которая заключается в осуществлении дефос-форилирования циркулирующих провоспалитель-ных агентов. При этом снижается поступление ней-рометаболитов в мозг за счет недостаточного количества мембраносвязанной ЩФ. Для восполнения недостатка ЩФ ее транспорт к апикальной мембране осуществляется через комплекс амилоида с IgG. Активность основных путей транспорта бета-амилоида из мозга во время воспаления нарушается, в то время как поступление в мозг посредством рецепторов конечных продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE) — увеличивается. Это приводит к накоплению внеклеточного амилоида со стороны ГЭБ, обращенной к мозгу. Помимо этого, недостаточное количество ЩФ сказывается на функции дефосфорилирования гиперфосфорилирован-ного тау-протеина. В итоге происходит накопление последнего и его отложение в виде нейрофибрил-лярных клубков.

По мере развития воспаления активность транс-

портных систем ухудшается, а с ней и поступление ЩФ в кровоток. Выделяемая в недостаточном количестве ЩФ не способна в полной мере справиться с фосфорилированными DAMP и PAMP. Они, в свою очередь, проникают через нарушенный ГЭБ, активируют микроглию и тем самым вызывают нейровоспа-ление [57].

Для оценки изменения активности ЩФ при БА было проведено несколько проспективных исследований. Так, E.R.L.C. Vardy и соавт. [58] изучали активность ЩФ в гиппокампе и плазме крови при спорадических и семейных формах БА. В группу наблюдения были включены 110 пациентов с БА, в группу контроля — 110 добровольцев без деменции, сопоставимых по возрасту. Медиана продолжительности заболевания составила 4 года. Активность ЩФ была достоверно повышена в гиппокампе как при спорадических, так и при семейных формах БА по сравнению с группой контроля. Повышение активности ЩФ при БА также наблюдалось в плазме крови и обратно коррелировало с когнитивными функциями пациентов. Достоверной корреляции между продолжительностью заболевания, возрастом и активностью ЩФ обнаружено не было.

Изменение активности ЩФ в плазме крови, обратно пропорциональное когнитивной функции, могло свидетельствовать о том, что увеличение активности ЩФ в плазме может отражать потерю нейронов в головном мозге. Авторы [58] акцентируют внимание на том, что значительное увеличение ЩФ в плазме крови у пациентов с БА по сравнению с контрольной группой все еще находилось в пределах нормального диапазона, что исключает использование измерения активности ЩФ в плазме крови в качестве прогностического или диагностического маркера БА.

Объединенная работа N.M. Hooper и соавт. [59] включала в себя сравнение двух крупных исследований. В него вошла Leeds-когорта, состоящая из 110 пациентов с БА и 110 здоровых добровольцев, а также OPTIMA-когорта, включающая в себя 121 пациента с БА, 89 — с умеренными когнитивными нарушениями, 58 — с деменцией неальцгеймеровского типа и 180 участников группы контроля. Все участники прошли стандартное клиническое обследование, включающее в себя сбор анамнеза заболевания и тестирование когнитивных функций по краткой шкале оценки психических функций MMSE (Leeds-ко-горта) и кембриджское когнитивное обследование CAMCOG (OPTIMA-когорта). Параллельно проводилась оценка других биохимических показателей (СРБ в Leeds и ГГТ, неорганический фосфат, кальций, альбумин, скорость оседания эритроцитов). В обеих когортах активность ЩФ была достоверно выше среди участников с БА. Активность ЩФ в плазме коррелировала с баллом по шкале MMSE у всех, за исключением участников с деменцией неальцгей-меровского типа.

ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЩЕЛОЧНОЙ ФОСФАТАЗЫ В ТЕРАПИИ

В ряде исследований рассматривалась возможность использовать ЩФ в качестве терапевтической мишени. S. Pratibha и соавт. [39] предлагают изучить перспективы применения ингибиторов ЩФ, аналогов витамина D или фосфатсвязывающих веществ для предотвращения развития и прогрессирования каль-цификации сосудов.

C.R. Sheen и соавт. [60] создана модель мышей с чрезмерной экспрессией человеческой ЩФ в глад-комышечных клетках сосудов. У данной популяции отмечались обширная кальцификация сосудистой стенки, повышенное давление и гипертрофия сердечной мышцы. Разработка и введение специфического ингибитора ЩФ SBI-425 позволила уменьшить степень кальцификации и гипертрофии, а также увеличить продолжительность жизни по сравнению с группой контроля. Классические ингибиторы ЩФ, такие как левамизол и тетрамизол, применять нецелесообразно ввиду их блокирующего действия многих клеточных процессов и низкой специфичности по отношению к мишеням. Помимо этого, при использовании левамизола и тетрамизола существует риск развития неврологических побочных эффектов, среди которых на первом месте находятся эпилепсия и воспалительная лейкоэнцефалопатия [61].

Ряд авторов, напротив, рекомендуют применение ЩФ, опираясь на роль фермента в ограничении воспаления. A.L. Brichacek и соавт. [31] предлагают введение плацентарной, кишечной или рекомбинантной ЩФ для уменьшения воспаления при ишемии мозга. Механизм действия, как было рассмотрено выше, заключается в гидролизе провоспалительного токсичного АТФ до противовоспалительного аденозина под действием ЩФ. A.F. Pike и соавт. [57] рекомендуют использовать ЩФ для ограничения воспаления при БА и других нейродегенеративных заболеваниях, независимо от участия тау- и бета-амилоида в развитии процесса. Экзогенная ЩФ может проникать через поврежденный под действием провоспа-лительных агентов ГЭБ и способствовать ограничению прогрессирования воспаления и повышению проницаемости барьера за счет дефосфорилирова-ния АТФ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

По заключению ряда авторов, увеличение щелочной фосфатазы в сыворотке крови связано с повышенным риском наступления инсульта. В других исследованиях ЩФ рассматривается как предиктор неблагоприятного исхода и высокого риска рецидивов.

Во всех работах, где были включены пациенты с БМС, выявлена корреляция уровня ЩФ со степенью выраженности нейровизуализационных призна-

ков поражения малых сосудов. При болезни Альц-геймера повышение фермента зафиксировано как в сыворотке крови, так и непосредственно в нейронах головного мозга.

Основными патогенетическими механизмами, объясняющими повышение фермента, авторы считают участие ЩФ в кальцификации сосудов, поддержании сосудистого гомеостаза и развитии воспаления. Мнения касательно использования фермента в качестве диагностического и прогностического предиктора разделились. Часть авторов рассматривает ЩФ как достоверный критерий развития заболеваний и степени их тяжести, другие же ставят это под сомнение.

Интерес вызывает изучение ЩФ в качестве терапевтической мишени. При этом авторы берут за основу предполагаемый механизм развития заболевания. В одних исследованиях рекомендуется применение ингибиторов ЩФ для предотвращения кальцификации сосудов, в других — введение самого фермента с целью ограничить развитие воспаления.

Для решения вопроса о целесообразности использования ЩФ в неврологической практике необходимо проведение большего количества крупных проспективных исследований. Требуется дальнейшее изучение молекулярных механизмов участия ЩФ в патофизиологии неврологических заболеваний, исследование возможности использовать фермент с диагностической и терапевтической целью.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источники финансирования: научная работа и подготовка данной статьи финансировались из личных средств авторов.

литература/references

1. Mukherjee D., Patil C. G. Epidemiology and the global burden of stroke. World Neurosurg 2011; 76(6 Suppl): S85-S90, https://doi. org/10.1016/j.wneu.2011.07.023.

2. Гусев Е. И., Мартынов М. Ю., Камчатнов П. Р., Ясаманова А. Н., Щукин И. А., Колесникова Т. И. Церебральный инсульт. Consilium Medicum 2014; 16(12): 13-17. Gusev E. I., Martynov M. Yu., Kamchat-nov P. R., Yasamanova A. N., Shchukin I. A., Kolesnikova T. I. Cerebral stroke. Consilium Medicum 2014; 16(12): 13-17.

3. Toth P., Gavurova B., Bartak M. Alzheimer’s disease mortality according to socioeconomic factors: country study. Int J Alzheimers Dis 2018; 2018: 8137464, https://doi.org/10.1155/2018/8137464.

4. Millan J. L. Alkaline phosphatases. Purinergic Signal 2006; 2(2): 335-341, https://doi.org/10.1007/s11302-005-5435-6.

5. Suzuki U., Yoshimura K., Takaishi M. About the enzyme «phy-tase», which splits «anhydro-oxy-methylene diphosphoric acid». Bull Coll Agric Tokyo Imp Univ 1907; 7: 503-512.

6. Robison R. The possible significance of hexosephosphoric esters in ossification. Biochem J 1923; 17(2): 286-293, https://doi.org/ 10.1042/bj0170286.

7. Mornet E., Stura E., Lia-Baldini A.S., Stigbrand T., Menez A., Le Du M. H. Structural evidence for a functional role of human tissue nonspecific alkaline phosphatase in bone mineralization. J Biol Chem 2001; 276(33): 31171-31178, https://doi.org/10.1074/jbc.m102788200.

8. Silvent J., Gasse B., Mornet E., Sire J. Y. Molecular evolution of the tissue-nonspecific alkaline phosphatase allows prediction and validation of missense mutations responsible for hypophosphata-sia. J Biol Chem 2014; 289(35): 24168-24179, https://doi.org/10.1074/ jbc.m114.576843.

9. Orimo H. The mechanism of mineralization and the role of alkaline phosphatase in health and disease. J Nippon Med Sch 2010; 77(1): 4-12, https://doi.org/10.1272/jnms.774.

10. Николаев А. А. Структура и функции плацентарной щелочной фосфатазы (обзор литературы). Проблемы репродукции 2015; 21(3): 24-29, https://doi.org/10.17116/repro201521324-29. Niko-laev A. A. The structure and function of placental alkaline phospha-tase (a review). Problemy reproduktsii 2015; 21(3): 24-29, https://doi. org/10.17116/repro201521324-29.

11. Fonta C., Negyessy L., Renaud L., Barone P. Areal and subcellular localization of the ubiquitous alkaline phosphatase in the primate cerebral cortex: evidence for a role in neurotransmission. Cereb Cortex 2004; 14(6): 595-609, https://doi.org/10.1093/cercor/bhh021.

12. Negyessy L., Xiao J., Kantor O., Kovacs G. G., Palkovits M., Doc-zi T. P., Renaud L., Baksa G., Glasz T., Ashaber M., Barone P., Fon-ta C. Layer-specific activity of tissue non-specific alkaline phos-phatase in the human neocortex. Neuroscience 2011; 172: 406-418, https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.10.049.

13. Millan J. L., Whyte M. P. Alkaline phosphatase and hypopho-sphatasia. Calcif Tissue Int 2016; 98(4): 398-416, https://doi.org/ 10.1007/s00223-015-0079-1.

14. Lalles J. P. Intestinal alkaline phosphatase: novel functions and protective effects. Nutr Rev 2014; 72(2): 82-94, https://doi. org/10.1111/nure.12082.

15. Mizumori M., Ham M., Guth P. H., Engel E., Kaunitz J. D., Aki-ba Y. Intestinal alkaline phosphatase regulates protective surface microclimate pH in rat duodenum. J Physiol 2009; 587(Pt 14): 36513663, https://doi.org/10.1113/jphysiol.2009.172270.

16. Lynes M. D., Widmaier E. P. Involvement of CD36 and intestinal alkaline phosphatases in fatty acid transport in enterocytes, and the response to a high-fat diet. Life Sci 2011; 88(9-10): 384-391, https://doi.org/10.1016/j.lfs.2010.12.015.

17. Malo M. S., Moaven O., Muhammad N., Biswas B., Alam S. N., Economopoulos K. P., Gul S. S., Hamarneh S. R., Nondita S. Malo N. S., Teshager A., Mohamed M., Tao 0., Narisawa S., Millan J. L., Hoh-mann E. L., Warren H. S., Robson S. C., Hodin R. A. Intestinal alkaline phosphatase promotes gut bacterial growth by reducing the concentration of luminal nucleotide triphosphates. Am J Physiol Gastroin-test Liver Physiol 2014; 306(10): G826-G838, https://doi.org/10.1152/ ajpgi.00357.2013.

18. Zierk J., Arzideh F., Haeckel R., Cario H., Frühwald M. C., Groß H.J., Gscheidmeier T., Hoffmann R., Krebs A., Lichtinghagen R., Neumann M., Ruf H.G, Steigerwald U., Streichert T., Rascher W., Metzler M., Rauh M. Pediatric reference intervals for alkaline phos-phatase. Clin Chem Lab Med 2017; 55(1): 102-110, https://doi.org/10. 1515/cclm-2016-0318.

19. Schumann G., Klauke R., Canalias F., Bossert-Reuther S., Franck P. F., Gella F. J., J0rgensen P. J., Kang D., Lessinger J. M.,

Panteghini M., Ceriotti F. IFCC primary reference procedures for the measurement of catalytic activity concentrations of enzymes at 37 °C. Part 9: reference procedure for the measurement of catalytic concentration of alkaline phosphatase. Clin Chem Lab Med 2011; 49(9): 1439-1446, https://doi.org/10.1515/cclm.2011.621.

20. Choi J. W., Pai S. H. Serum lipid concentrations change with serum alkaline phosphatase activity during pregnancy. Ann Clin Lab Sci 2000; 30(4): 422-428.

21. Tuin A., Poelstra K., de Jager-Krikken A., Bok L., Raaben W., Velders M. P., Dijkstra G. Role of alkaline phosphatase in colitis in man and rats. Gut 2009; 58(3): 379-387, https://doi.org/10.1136/ gut.2007.128868.

22. Xiao Y., Lu J., Chang W., Chen Y., Li X., Li D., Xu C., Yang H. Dynamic serum alkaline phosphatase is an indicator of overall survival in pancreatic cancer. BMC Cancer 2019; 19(1): 785, https://doi. org/10.1186/s12885-019-6004-7.

23. Gu R., Sun Y. Does serum alkaline phosphatase level really indicate the prognosis in patients with osteosarcoma? A meta-analysis. J Cancer Res Ther 2018; 14(Supplement): S468-S472, https://doi.org/10.4103/0973-1482.177217.

24. Panh L., Ruidavets J. B., Rousseau H., Petermann A., Bongard V., Bérard E., Taraszkiewicz D., Lairez O., Galinier M., Carrié D., Ferriéres J. Association between serum alkaline phosphatase and coronary artery calcification in a sample of primary cardiovascular prevention patients. Atherosclerosis 2017; 260: 81-86, https://doi. org/10.1016/j.atherosclerosis.2017.03.030.

25. Sharma U., Pal D., Prasad R. Alkaline phosphatase: an overview. Indian J Clin Biochem 2014; 29(3): 269-278, https://doi.org/ 10.1007/s12291-013-0408-y.

26. Витебская А. В., Кулиева Б. П., Гиндис А. А., Тугаринова Г. В. В поисках гипофосфатазии. Скрининг пациентов с низким уровнем щелочной фосфатазы. Медицинский совет 2017; 19: 182-187, https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-182-187. Vitebska-ya A. V., Kulieva B. P., Gindis A. A., Tugarinova G. V. Finding hypophos-phasia. Low level of alkaline phosphatase patients screening. Medit-sinskiy sovet 2017; 19: 182-187, https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-182-187.

27. Webber M., Krishnan A., Thomas N. G., Cheung B. M. Association between serum alkaline phosphatase and C-reactive protein in the United States National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2006. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine 2010; 48(2): 167-173, https://doi.org/10.1515/cclm.2010.052.

28. Kunutsor S. K., Bakker S. J.L., Kootstra-Ros J.E., Gansevoort R. T., Gregson J., Dullaart R. P. F. Serum alkaline phosphatase and risk of incident cardiovascular disease: interrelationship with high sensitivity C-reactive protein. PLoS One 2015; 10(7): e0132822, https://doi. org/10.1371/journal.pone.0132822.

29. Ryu W. S., Lee S. H., Kim C. K., Kim B. J., Kwon H. M., Yoon B. W. High serum alkaline phosphatase in relation to cerebral small vessel disease. Atherosclerosis 2014; 232(2): 313-318, https://doi.org/ 10.1016/j.atherosclerosis.2013.11.047.

30. Huizinga R., Kreft K. L., Onderwater S., Boonstra J. G., Brands R., Hintzen R. 0., Laman J. D. Endotoxin- and ATP-neutraliz-ing activity of alkaline phosphatase as a strategy to limit neuroinflammation. J Neuroinflammation 2012; 9: 266, https://doi.org/10. 1186/1742-2094-9-266.

31. Brichacek A. L., Brown C. M. Alkaline phosphatase: a poten-

tial biomarker for stroke and implications for treatment. Metabolic Brain Disease 2019; 34(1): 3-19, https://doi.org/10.1007/s11011-018-0322-3.

32. Haarhaus M., Brandenburg V., Kalantar-Zadeh K., Stenvin-kel, P., Magnusson P. Alkaline phosphatase: a novel treatment target for cardiovascular disease in CKD. Nat Rev Nephrol 2017; 13(7): 429-442, https://doi.org/10.1038/nrneph.2017.60.

33. Schoppet M., Shanahan C. M. Role for alkaline phosphatase as an inducer of vascular calcification in renal failure? Kidney Int 2008; 73(9): 989-991, https://doi.org/10.1038/ki.2008.104.

34. Sigrist M. K., Mclntyre C. W. Vascular calcification is associated with impaired microcirculatory function in chronic haemodialysis patients. Nephron Clin Pract 2008; 108(2): c121-c126, https://doi.org/10.1159/000114202.

35. Mattace-Raso F.U.S., van der Cammen T. J.M., Hofman A., van Popele N. M., Bos M. L., Schalekamp M. A.D.H., Asmar R., Reneman R. S., Hoeks A. P.G., Breteler M. M.B., Witteman J. C. M. Arterial stiffness and risk of coronary heart disease and stroke: the Rotterdam Study. Circulation 2006; 113(5): 657-663, https://doi.org/10.1161/ circulationaha.105.555235.

36. Ohmine T., Miwa Y., Yao H., Yuzuriha T., Takashima Y., Uchino A., Takahashi-Yanaga F., Morimoto S., Maehara Y., Sasaguri T. Association between arterial stiffness and cerebral white matter lesions in community dwelling elderly subjects. Hypertens Res 2008; 31(1): 7581, https://doi.org/10.1291/hypres.31.75.

37. Cheung B. M.Y., Ong K. L., Wong L. Y. F. Elevated serum alkaline phosphatase and peripheral arterial diseaseinthe United States National Health and Nutrition Examination Survey 1999-2004. Int J Cardiol 2009; 135(2): 156-161, https://doi.org/10.10Wj.ijcard.2008.03.039.

38. Ndrepepa G., Holdenrieder S., Xhepa E., Cassese S., Fusaro M., Laugwitz K. L., Schunkert H., Kastrati A. Prognostic value of alkaline phosphatase in patients with acute coronary syndromes. Clin Biochem 2017; 50(15): 828-834, https://doi.org/10.1016/j. clinbiochem.2017.05.020.

39. Pratibha S., Praveen-Kumar S., Agadi J. B. Increased serum alkaline phosphatase and serum phosphate as predictors of mortality after stroke. J Clin Diagn Res 2014; 8(8): CC01-CC03, https://doi. org/10.7860/jcdr/2014/8350.4649.

40. Zhong C., You S., Chen J., Zhai G., Du H., Luo Y., Dong X., Cao Y., Liu C. F., Zhang Y. Serum alkaline phosphatase, phosphate, and inhospital mortality in acute ischemic stroke patients. J Stroke Cere-brovasc Dis 2018; 27(1): 257-266, https://doi.org/10.1016/j.jstroke-cerebrovasdis.2017.08.041.

41. Ryu W.S., Lee S.H., Kim C. K., Kim B. J., Yoon B.W. Increased serum alkaline phosphatase as a predictor of long-term mortality after stroke. Neurology 2010; 75(22): 1995-2002, https://doi. org/10.1212/wnl.0b013e3181ff966a.

42. Kim J., Song T. J., Song D., Lee H. S., Nam C. M., Nam H. S., Kim Y. D., Heo J. H. Serum alkaline phosphatase and phosphate in cerebral atherosclerosis and functional outcomes after cerebral infarction. Stroke 2013; 44(12): 3547-3549, https://doi.org/10.1161/ strokeaha.113.002959.

43. Tan G., Hao Z., Lei C., Chen Y., Yuan R., Xu M., Liu M. Subclini-cal change of liver function could also provide a clue on prognosis for patients with spontaneous intracerebral hemorrhage. Neurol Sci 2016; 37(10): 1693-1700, https://doi.org/10.1007/s10072-016-2656-0.

44. Liu J., Wang D., Li J., Xiong Y., Liu B., Wei C., Wu S., Lin J., Liu M. Increased serum alkaline phosphatase as a predictor of symptomatic hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients with atrial fibrillation and/or rheumatic heart disease. J Stroke and Cerebrovasc Dis 2016; 25(10): 2448-2452, https://doi. org/10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.06.017.

45. Lui J., Wang D., Li J., Xiong Y., Liu B., Wei C., Wu S., Liu M. High serum alkaline phosphatase levels in relation to multi-cerebral mi-crobleeds in acute ischemic stroke patients with atrial fibrillation and/or rheumatic heart disease. Curr Neurovasc Res 2016; 13(4): 303-308, https://doi.org/10.2174/1567202613666160817095623.

46. Wannamethee S.G, Sattar N., Papcosta O., Lennon L., Whin-cup P. H. Alkaline phosphatase, serum phosphate, and incident cardiovascular disease and total mortality in older men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33(5): 1070-1076, https://doi.org/10.1161/ atvbaha.112.300826.

47. Shimizu Y., Imano H., Ohira T., Kitamura A., Kiyama M., Okada T., Ishikawa Y., Shimamoto T., Yamagishi K., Tanigawa T., Iso H.; CIRCS Investigators. Alkaline phosphatase and risk of stroke among Japanese: The Circulatarey Risk in Communities Study (CIRCS). J Stroke Cerebrovasc Dis 2013; 22(7): 1046-1055, https://doi.org/10.1016/j. jstrokecerebrovasdis.2012.06.009.

48. Uehara T., Ohara T., Minematsu K., Nagatsuka K., Toyoda K. Predictors of stroke events in patients with transient ischemic attack attributable to intracranial stenotic lesions. Intern Med 2018; 57(3): 295300, https://doi.org/10.2169/internalmedicine.9447-17.

49. Lee H. B., Kim J., Kim S. H., Kim S., Kim O. J., Oh S. H. Association between serum alkaline phosphatase level and cerebral small vessel disease. PLoS One 2015; 10(11): e0143355, https://doi.org/ 10.1371/journal.pone.0143355.

50. Xiangyu P., Zhao J., Wu Y. Serum alkaline phosphatase level is correlated with the incidence of cerebral small vessel disease. Clin Invest Med 2019; 42(1): E47-E52, https://doi.org/10.25011/cim. v42i1.32392.

51. Thies W. H. Alzheimer’s disease neuroimaging initiative: a decade of progress in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2015; 11(7): 727-729, https://doi.org/10.10Wj.jalz.2015.06.1883.

52. Castellani R. J., Perry G. The complexities of the pathology-pathogenesis relationship in Alzheimer disease. Biochem Pharmacol 2014; 88(4): 671-676, https://doi.org/10.10Wj.bcp.2014.01.009.

53. Maksimovich I. V. Certain new aspects of etiology and pathogenesis of Alzheimer’s disease. Adv Alzheimer’s Dis 2012; 1(3): 6876, https://doi.org/10.4236/aad.2012.13009.

54. Díaz-Hernández M., Gómez-Ramos A., Rubio A., Gómez-Villafuertes R., Naranjo J. R., Miras-Portugal M.T., Avila J. Tissue-nonspecific alkaline phosphatase promotes the neurotoxicity ef-

fect of extracellular tau. J Biol Chem 2010; 285(42): 32539-32548, https://doi.org/10.1074/jbc.m110.145003.

55. Gómez-Ramos A., Díaz-Hernández M., Rubio A., MirasPortugal M.T., Avila J. Extracellular tau promotes intracellular calcium increase through M1 and M3 muscarinic receptors in neuronal cells. Mol Cell Neurosci 2008; 37(4): 673-681, https://doi.org/ 10.1016/j.mcn.2007.12.010.

56. Wang B., Jin K. Current perspectives on the link between neuroinflammation and neurogenesis. Metab Brain Dis 2015; 30(2): 355-365, https://doi.org/10.1007/s11011-014-9523-6.

57. Pike A. F., Kramer N. I., Blaauboer B. J., Seinen W., Brands R. An alkaline phosphatase transport mechanism in the pathogenesis of Alzheimer’s disease and neurodegeneration. Chem Biol Interact 2015; 226: 30-39, https://doi.org/10.1016/j.cbi.2014.12.006.

58. Vardy E. R.L.C., Kellett K. A.B., Cocklin S. L., Hooper N. M. Alkaline phosphatase Is increased in both brain and plasma in Alzheimer’s disease. Neurodegener Dis 2012; 9(1): 31-37, https://doi. org/10.1159/000329722.

59. Hooper N. M., Kellett K. A.B., Vardy E. R.L.C., Cocklin S. L., Smith A. D., Williams J. Plasma alkaline phosphatase inversely correlates with cognitive function in Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2010; 6: 374, https://doi.org/10.10Wj.jalz. 2010.05.1254.

60. Sheen C. R., Kuss P., Narisawa S., Yadav M. C., Nigro J., Wang W., Chhea T. N., Sergienko E. A., Kapoor K., Jackson M. R., Hoylaerts M. F., Pinkerton A. B., O’Neill W.C., Millán J. L. Pathophysiological role of vascular smooth muscle alkaline phosphatase in medial artery calcification. J Bone Miner Res 2015; 30(5): 824-836, https://doi.org/ 10.1002/jbmr.2420.

61. Nowak L. G., Rosay B., Czégé D., Fonta C. Tetramisole and le-vamisole suppress neuronal activity independently from their inhibitory action on tissue non-specific alkaline phosphatase in mouse cortex. Subcell Biochem 2015; 76: 239-281, https://doi.org/ 10.1007/978-94-017-7197-9_12.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Е. И. Малинина, к.м.н., доцент кафедры детских болезней лечебного факультета с курсом аллергологии и иммунологии ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России, врач-детский кардиолог; М. В. Мазалова, клинический ординатор ФГБНУ «Научный центр неврологии».

Для контактов: Малинина Елена Игоревна, e-mail: [email protected]

Щелочная фосфатаза повышенная

Щелочная фосфатаза – группа ферментов, которые содержатся во всех тканях организма, преимущественно локализующихся в печени, костях и плаценте.

Норма щелочной фосфатазы в крови женщины – до 240 Ед/л, мужчины – до 270 ЕД/л. Повышенная щелочная фосфатаза у детей является следствием высокой активности процессов костеобразования.

Уровень фосфатазы определяется при биохимическом анализе крови во время диагностики заболеваний, печени, почек, желчевыводящих путей и костной системы.

Если при биохимическом анализе крови щелочная фосфатаза повышена, у пациента могут быть диагностированы следующие заболевания:

— Гиперпаратиреоз;

— Рахит;

— Заболевания печени;

— Миеломная болезнь;

— Опухоль желчевыводящих путей;

— Инфекционный мононуклеоз;

— Заболевания костной ткани.

Выделяют несколько групп причин повышенной щелочной фосфатазы.

К первой группе относятся заболевания печени, такие как желтуха, вызванная желчнокаменной болезнью, цирроз печени, гепатит, инфекционный мононуклеоз, рак желудка, печени или поджелудочной железы.

Повышенная щелочная фосфатаза в крови может свидетельствовать об изменениях костной ткани. К этой группе относятся следующие заболевания: остеомаляция, рахит, миеломная болезнь, остеосаркома, болезнь Педжета, а также метастазы, затрагивающие костную ткань.

Третью группу составляют другие причины, например, инфаркт миокарда или язвенный колит.

К четвертой группе относятся причины, не связанные с какими-либо заболеваниями. Повышенный уровень щелочной фосфатазы может возникнуть из-за беременности. Повышенная щелочная фосфатаза при беременности является нормальным явлением, т.к. фосфатаза в большом количестве содержится в плаценте. Повышение фосфатазы в крови происходит в последнем триместре.

Уровень фосфатазы может подниматься при нехватке кальция и фосфатов, передозировке витамина С, а также из-за приема лекарственных средств, например, оральных контрацептивов или антибиотиков.

Лечение при повышенной щелочной фосфатазе нацелено на выявление и устранение причины, которая повлияла на изменение ее уровня. Для этого проводится более тщательная диагностика, включающая в себя необходимые анализы и исследования.

Симптомы высокого уровня щелочной фосфатазы и способы его снижения тело. В балансе он защищает кишечник от вредных бактерий и способствует пищеварению. Однако высокие уровни в крови обычно указывают на проблемы с печенью или костями. Читайте дальше, чтобы понять симптомы и причины высокого уровня щелочной фосфатазы и способы его естественного снижения.

Что означает высокая щелочная фосфатаза?

Нормальный диапазон щелочной фосфатазы в крови составляет от 20 до 140 ЕД/л, хотя этот показатель может варьироваться в зависимости от лаборатории. У детей и беременных женщин уровень фермента в крови может быть значительно выше [1].

Значения выше 130 ЕД/л обычно считаются высокими.

Щелочная фосфатаза — это фермент, обнаруженный во всех тканях человеческого организма, но в основном он сконцентрирован в костях, почках, печени, кишечнике и плаценте.Он существует в разных формах, в зависимости от того, где он происходит [1].

Его основная функция — защищать кишечный тракт от бактерий, способствовать пищеварению, расщеплять жиры и некоторые витамины группы В, а также способствовать формированию костей [1].

Высокий уровень ЩФ в крови может указывать на заболевание костей, печени или желчных протоков.

Уровни ЩФ также различаются в зависимости от возраста и пола, при этом уровни выше у детей и беременных женщин [1].

Более высокие уровни ЩФ могут встречаться у людей с группой крови B или группой крови O [2].

В балансе ALP поддерживает хорошее здоровье. Избыток или недостаток этого фермента может привести к широкому спектру заболеваний [3].

Когда печень не функционирует должным образом, ЩФ высвобождается в кровоток. Кроме того, любое состояние, которое влияет на рост костей или вызывает повышенную активность костных клеток, может повысить уровень ЩФ в крови. По этой причине тест на уровень ЩФ обычно используется для диагностики заболеваний печени/желчного пузыря и заболеваний костей [1].

Примечание : Лабораторные результаты обычно отображаются в виде набора значений, известного как «референтный диапазон», который иногда называют «нормальным диапазоном».Референтный диапазон включает верхний и нижний пределы лабораторного теста, основанного на группе здоровых людей.

Ваш лечащий врач сравнит результаты ваших лабораторных анализов с эталонными значениями, чтобы определить, выходят ли ваши результаты хлоридов из диапазона ожидаемых значений. Таким образом, вы и ваш лечащий врач сможете получить подсказки, которые помогут определить возможные состояния или заболевания.

Помните, что некоторые лабораторные различия возникают из-за различий в оборудовании, методах и используемых химикатах.Не паникуйте, если ваш результат немного выходит за пределы диапазона — пока он находится в пределах нормы, основанной на данных лаборатории, проводившей тестирование, ваше значение в норме.

Однако важно помнить, что нормальный тест не означает отсутствие определенного заболевания. Ваш врач будет интерпретировать ваши результаты в сочетании с вашей историей болезни и результатами других анализов.

И помните, что одного теста недостаточно для постановки диагноза. Ваш врач будет интерпретировать этот тест, принимая во внимание вашу историю болезни и другие тесты.Слегка низкий/высокий результат может не иметь медицинского значения, поскольку этот тест часто меняется изо дня в день и от человека к человеку.

Высокий уровень щелочной фосфатазы (выше 130 ЕД/л) может указывать на заболевания печени, желчного пузыря или костей.

Симптомы высокого уровня щелочной фосфатазы

Обсуждаемые здесь симптомы обычно связаны с высоким уровнем щелочной фосфатазы, но их недостаточно для постановки диагноза. Поговорите со своим врачом, чтобы выяснить, какое основное заболевание может вызывать высокий уровень щелочной фосфатазы, и разработайте соответствующий план по улучшению вашего здоровья.

Когда вызвано заболеванием печени, симптомы высокого ALP включают [4, 5]:

  • зуд
  • тошнота и рвота
  • Потеря веса
  • усталость
  • Слабость
  • JAUNDICE
  • 70057 СЛАБОВАЯ
  • JAUNDICE
  • 70057 СЛАБОВАЯ
  • JAUNDICE
  • 70057.
  • Темная моча и/или светлый стул

Симптомы, вызванные поражением костей, включают [6]:

  • Боль в костях или суставах
  • Увеличенные или неправильной формы кости
  • Более высокая частота переломов костей
  • Симптомы3 Высокая щелочная фосфатаза зависит от вашего основного состояния здоровья, такого как заболевание печени или заболевания костей.

    Причины высокого уровня щелочной фосфатазы

    Хотя щелочная фосфатаза не обязательно может нанести вред самому организму, ее повышенный уровень связан с раком, заболеваниями костей, печени и почек [7].

    Кроме того, факторы образа жизни, лекарства и некоторые добавки могут повышать уровень щелочной фосфатазы. Поговорите со своим врачом, чтобы выяснить, что вызывает высокий уровень щелочной фосфатазы.

    1) Противозачаточные таблетки

    Противозачаточные таблетки могут повышать уровень щелочной фосфатазы во много раз по сравнению с нормальным диапазоном [8].

    2) Упражнения

    Упражнения повышают уровень щелочной фосфатазы в костях после тридцати и пятидесяти минут умеренных и интенсивных упражнений у мужчин-велосипедистов, но быстро возвращаются к норме [9].

    3) Гормоны щитовидной железы

    Гормоны щитовидной железы стимулируют щелочную фосфатазу [10, 11]. Повышенный уровень щелочной фосфатазы также коррелирует с гипертиреозом [12].

    Прием противозачаточных таблеток, высокий уровень гормонов щитовидной железы и физические упражнения незадолго до сдачи анализа крови могут повысить уровень щелочной фосфатазы.

    4-5) Эфавиренц и Cissus quadrangularis

    Эфавиренц , препарат против ВИЧ, связан с повышением уровня щелочной фосфатазы у ВИЧ-инфицированных пациентов. Высокий уровень ферментов также связан с повышенным метаболизмом костной ткани и дефицитом витамина D [13].

    Cissus quadrangularis , тип растения из семейства виноградных, значительно повышает активность щелочной фосфатазы в клеточной культуре. Он также увеличивает минерализацию костей, что, вероятно, связано с усилением функции фермента [14].

    6) Метаболиты эстрогена и тестостерона

    Эстроген , 5 Альфа- DHT , и дегидроэпиандростеростер (различные гормоны). ) в клеточных линиях рака эндометрия человека [15].

    Эстроген также способен регулировать рост и экспрессию этого фермента в культуре клеток костного мозга человека [16].

    Высокие уровни продуктов распада эстрогена и тестостерона могут повышать активность щелочной фосфатазы, не влияя на ее уровень в крови.

    7) Непроходимость желчевыводящих путей и рак печени

    Высокий уровень щелочной фосфатазы в печени связан с обструкцией желчных протоков и раком печени . Наличие щелочной фосфатазы печени у пациентов может свидетельствовать о наличии опухоли в желчном протоке [17].

    8) Рак толстой кишки

    Уровень щелочной фосфатазы часто бывает высоким у пациентов с метастатическим раком толстой кишки . Повышение уровня щелочной фосфатазы коррелирует с увеличением стадии рака и может указывать на то, что рак распространился на печень [18].

    9) Рак молочной железы

    Женщины с раком молочной железы имели повышенный уровень щелочной фосфатазы по сравнению с нормальными здоровыми женщинами. Повышение активности ферментов также указывает на то, что рак является метастатическим и распространяется либо на кости, либо на печень [19, 20].

    10) Лейкемия

    Больные лейкемией, особенно нелеченные, имеют высокий уровень щелочной фосфатазы. Уровень щелочной фосфатазы в плаценте является полезным биомаркером для диагностики и лечения лейкемии [21].

    Люди с нарушением оттока желчи и различными видами рака чаще имеют высокий уровень щелочной фосфатазы.

    11) Болезнь Альцгеймера

    У пациентов с болезнью Альцгеймера уровень тканенеспецифической щелочной фосфатазы выше, чем у здоровых пациентов. Чем выше активность щелочной фосфатазы, тем ниже функция мозга [22].

    12) Болезнь Педжета

    Болезнь Педжета — распространенное заболевание, которое влияет на прочность и формирование костей.Аномально высокие уровни костной щелочной фосфатазы могут быть индикатором метаболизма костной ткани, поэтому, хотя этот фермент не вызывает заболевания, он может быть полезным индикатором [23].

    13) Дефицит витамина D

    Витамин D Дефицит обычно сопровождается повышением уровня общей щелочной фосфатазы в крови. Однако это не лучший показатель дефицита витамина D [24].

    Болезнь Альцгеймера, болезнь Педжета и дефицит витамина D могут лежать в основе высокого уровня щелочной фосфатазы.

    14) Заболевания сердца

    Повышенный уровень щелочной фосфатазы связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний .

    В проспективном исследовании более 3000 пожилых мужчин более высокие уровни щелочной фосфатазы предсказывают более высокий риск сердечных приступов, инсультов и увеличение смертности [25].

    15) Проблемы с печенью, связанные с глютеновой болезнью

    Целиакия — это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует слизистую оболочку кишечника при употреблении глютена.В случаях неконтролируемой глютеновой болезни, когда пациенты продолжают употреблять глютен, могут возникнуть другие заболевания печени и желчевыводящих путей. С этими двумя нарушениями связаны повышенные уровни щелочной фосфатазы [26].

    Болезни сердца и повреждения печени при глютеновой болезни связаны с высоким уровнем щелочной фосфатазы.

    16) Серповидноклеточная анемия

    Серповидноклеточная анемия связана с высоким уровнем щелочной фосфатазы. Более высокие уровни щелочной фосфатазы коррелируют с ухудшением состояния костей и других тканей у пациентов с серповидноклеточной анемией [27, 28].

    У пациентов с серповидно-клеточной анемией более высокие уровни щелочной фосфатазы связаны с вазоокклюзионными кризами с вовлечением костей [28].

    17) Эпилепсия

    Дети с эпилепсией имеют более высокий уровень щелочной фосфатазы по сравнению с детьми без заболевания [29].

    Люди с серповидноклеточной анемией и дети, страдающие эпилепсией, чаще имеют высокий уровень щелочной фосфатазы.

    18) Генетические факторы

    Различные гены кодируют щелочную фосфатазу человека, т.е.е. [1]:

    • ALPP для щелочной фосфатазы в плаценте
    • ALPL (также называемая TNAP для тканевой неспецифической щелочной фосфатазы) для щелочной фосфатазы в печени, костях и почках как ваши гены могут влиять на уровень щелочной фосфатазы.

      Ваши гены могут влиять на уровень щелочной фосфатазы, хотя необходимы дополнительные исследования, чтобы определить их влияние.

      SelfDecode — дочерняя компания SelfHacked.Доходы от покупки этого продукта реинвестируются в наши исследования и разработки, чтобы лучше обслуживать вас. Спасибо за вашу поддержку!

      Как снизить уровень щелочной фосфатазы

      Если уровень щелочной фосфатазы слишком высок, обсудите со своим врачом, какие основные состояния здоровья вызывают его и какие стратегии могут помочь вам его снизить. Никогда не применяйте их вместо того, что рекомендует или прописывает ваш врач.

      1) Поддержите свою печень

      Если у вас высокий уровень щелочной фосфатазы из-за повреждения печени, вы можете рассмотреть естественные способы поддержания здоровья вашей печени.Ваша печень способна регенерировать. Поговорите со своим врачом о том, как улучшить здоровье печени, и прочитайте наш 6-шаговый протокол восстановления печени. Короче говоря, вы должны принимать целевые травы и питательные вещества, защищающие печень, одновременно адаптируя свою диету и уменьшая потребление алкоголя.

      Подумайте о пищевых добавках, защищающих печень, таких как:

      Овощи, такие как брокколи [30], лук [31], зелень одуванчика, капуста, цветная и брюссельская капуста [32], также оказывают очищающее действие на печень.

      Вот список всех продуктов и добавок, полезных для печени.

      Если у вас высокий уровень щелочной фосфатазы из-за заболевания печени, первый шаг, который вы должны предпринять, — защитить и поддержать печень питательными веществами и изменить здоровый образ жизни, например, уменьшить потребление алкоголя

      2) Омега-3 жирные кислоты

      Жирные кислоты омега-3 снижают уровень кишечной щелочной фосфатазы, тогда как жирные кислоты омега-6 повышают уровень кишечной щелочной фосфатазы в кишечнике [33].

      3) Бросьте курить

      Бросьте курить, так как это может повысить уровень ЩФ [34].

      Чтобы снизить уровень щелочной фосфатазы, вы можете бросить курить и увеличить потребление омега-3 жирных кислот в своем рационе.

      4) Кофе

      Потребление кофе связано с более низким уровнем ЩФ. Не забывайте придерживаться умеренного потребления, чтобы избежать нежелательных эффектов, таких как высокое кровяное давление и нарушения сна [35].

      5) Cinacalcet

      Cinacalcet , препарат для лечения хронического заболевания почек, может снижать уровень щелочной фосфатазы в крови более чем на двадцать процентов у пациентов после 26 недель приема.Этот препарат должен назначаться врачом и приниматься в соответствии с рекомендациями [36].

      6) Упражнения с отягощениями

      У нетренированных мужчин однократное выполнение упражнений с отягощениями может привести к значительному снижению активности ЩФ в костях через два и три дня после тренировки [37].

      7) Воздействие солнца/витамин D

      Поскольку дефицит витамина D связывают с высоким уровнем щелочной фосфатазы, обязательно проверьте его уровень. Если у вас его дефицит, больше ходите на солнце и/или принимайте добавки с витамином D.Разумное пребывание на солнце — лучший способ повысить уровень витамина D, чем добавки.

      Больше гуляйте на солнце, занимайтесь спортом и подумайте о том, чтобы увеличить потребление кофе, чтобы снизить уровень щелочной фосфатазы.

      Еда на вынос

      Щелочная фосфатаза — это фермент, помогающий переваривать пищу и укреплять кости. Он сконцентрирован в печени, почках, кишечнике и костях. Высокий уровень может указывать на проблемы с этими органами. Щелочная фосфатаза считается высокой, если ее уровень в крови превышает 130 ЕД/л.Высокая щелочная фосфатаза не вызывает никаких симптомов напрямую. Симптомы будут зависеть от вашей основной проблемы со здоровьем, например, от заболеваний печени или костей. Если ваши уровни высоки из-за заболевания печени, вы можете принимать добавки и питательные вещества, которые помогут вашей печени восстановиться. Некоторые хорошие варианты включают расторопшу, NAC, таурин, витамины группы В и витамин С. Кроме того, получайте достаточное количество солнца, физических упражнений, омега-3 жирных кислот и кофе. Сократите употребление алкоголя и бросьте курить — они и снижают уровень щелочной фосфатазы, и укрепляют здоровье.Всегда говорите со своим врачом о любых изменениях образа жизни и диеты, которые вы планируете внедрить.

      Подробнее

      Щелочная фосфатаза — StatPearls — NCBI Bookshelf

      Введение

      Щелочные фосфатазы представляют собой группу изоферментов, расположенных на внешнем слое клеточной мембраны; они катализируют гидролиз органических эфиров фосфорной кислоты, присутствующих во внеклеточном пространстве. Цинк и магний являются важными кофакторами этого фермента. Хотя щелочные фосфатазы присутствуют в различных тканях организма и обладают различными физико-химическими свойствами, они являются истинными изоферментами, поскольку катализируют одну и ту же реакцию.В печени щелочная фосфатаза является цитозольной и присутствует в канальцевой мембране гепатоцита. Щелочная фосфатаза присутствует в уменьшающихся концентрациях в плаценте, слизистой оболочке подвздошной кишки, почках, костях и печени. Большая часть щелочной фосфатазы в сыворотке крови (более 80%) высвобождается из печени и костей и в небольшом количестве из кишечника. Несмотря на то, что щелочные фосфатазы присутствуют во многих тканях организма, их точная физиологическая функция остается в значительной степени неизвестной.[1][2]

      Щелочные фосфатазы подразделяются на тканеспецифические и тканеспецифические типы. Щелочные фосфатазы, обнаруживаемые в кишечнике, плаценте и зародышевой ткани, являются тканеспецифичными. Это означает, что они обнаруживаются только в тех тканях, где они экспрессируются в физиологических условиях. Они также могут вносить вклад в циркулирующий пул сывороточной щелочной фосфатазы в определенных ситуациях, когда наблюдается повышенная стимуляция их продукции. Тканенеспецифические щелочные фосфатазы составляют большую часть циркулирующей в сыворотке крови фракции и поэтому представляют клинический интерес.Один ген кодирует его и экспрессируется в печени, костях и почках. Кишечная щелочная фосфатаза кодируется отдельным геном, который отличается от гена, кодирующего плацентарную щелочную фосфатазу и изофермент Регана (продуцируется в избыточных количествах при лимфоме Ходжкина). Все тканенеспецифические щелочные фосфатазы имеют одинаковую аминокислотную последовательность, но разные углеводные и липидные боковые цепи; посттрансляционные модификации придают их уникальные физико-химические свойства.[3][4]

      Этиология и эпидемиология

      Уровни щелочной фосфатазы в сыворотке у здоровых людей меняются с возрастом.Уровни высоки в детстве и в период полового созревания из-за роста и развития костей. Снижение уровня в возрастной группе от 15 до 50 лет несколько выше у мужчин, чем у женщин. Эти уровни снова повышаются в пожилом возрасте (существенная разница в распределении по полу). Причины этих нормальных вариаций неизвестны. Исследования показали положительную корреляцию с массой тела и курением и обратную корреляцию с ростом.[5][6][7]

      У здоровых людей циркулирующий фермент в основном образуется из печени и костей.У некоторых лиц этот фермент поступает из кишечного тракта в минимальной степени. У лиц с группами крови О и В уровни щелочной фосфатазы в сыворотке повышаются после употребления жирной пищи за счет вклада желудочно-кишечного тракта. Поскольку это повышение может сохраняться в сыворотке до 12 часов, рекомендуется проверять уровни ферментов в сыворотке натощак.[8]

      Патофизиология

      Щелочная фосфатаза ведет себя как любой другой белок сыворотки. Период полувыведения составляет 7 дней, а клиренс из сыворотки не зависит от проходимости желчных протоков или функциональной способности печени.Однако место деградации щелочной фосфатазы неизвестно. Уровни щелочной фосфатазы в сыворотке могут оставаться повышенными в течение 1 недели после разрешения обструкции желчевыводящих путей. Печень является источником у большинства пациентов с повышенным уровнем фермента. Следующим вероятным фактором является повышенная активность остеобластов, наблюдаемая при заболеваниях костей или обычно в периоды роста. Приток плацентарной щелочной фосфатазы в конце третьего триместра способствует ее подъему у беременных.[9]

      Механизм повышения уровня щелочной фосфатазы при гепатобилиарных заболеваниях является предметом дискуссий. Исследования убедительно показали, что это связано с усилением синтеза фермента, а не со снижением гепатобилиарной экскреции фермента. Повышенная активность печеночных ферментов явно параллельна повышению активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови; это происходит в первую очередь из-за повышенной трансляции мРНК щелочной фосфатазы (опосредованной повышением концентрации желчных кислот) и повышенной секреции щелочной фосфатазы в сыворотку через канальцевую утечку в печеночный синусоид.Механизм, ускоряющий его высвобождение в кровоток, не выяснен. Исследования сообщают, что везикулы, содержащие щелочную фосфатазу и многие подобные ферменты, связанные с синусоидальными мембранами, обнаруживаются в сыворотке больных холестазом. Поскольку щелочная фосфатаза вновь синтезируется в ответ на обструкцию желчевыводящих путей, ее уровень в сыворотке может быть нормальным на ранней стадии острой обструкции желчевыводящих путей, даже когда сывороточные аминотрансферазы уже находятся на пике.

      Диагностические тесты

      Существует несколько клинических методов определения уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови.Они различаются используемым субстратом, pH щелочного буфера и генерируемыми «нормальными» значениями. Тесты, в принципе, полагаются на способность фермента гидролизовать эфиры фосфорной кислоты. В наиболее широко используемом международном методе п-нитрофенолфосфат служит субстратом, а аминоспирт используется в качестве буфера. Скорость высвобождения п-нитрофенолфосфата из субстрата можно измерить как маркер активности щелочной фосфатазы, и результаты представлены в международных единицах на литр (МЕ/л).Различные методы оказываются одинаково эффективными при обнаружении аномальных значений при различных клинических заболеваниях. Использование значений, кратных верхнему пределу нормы, — это простой способ сравнения результатов, полученных с помощью различных тестов.[11][12]

      Электрофорез не позволяет надежно дифференцировать изоферменты, так как электрофоретическая подвижность изоферментов кости и печени различается незначительно. Электрофорез на ацетате целлюлозы с добавлением термической инактивации является гораздо более надежным тестом, чем только электрофорез.Разделение на пластинах полиакриламидного геля обеспечивает точную идентификацию изоферментов печени, костей, кишечника и плаценты; этот тест, однако, не является широко доступным. [13]

      Процедуры тестирования

      Пациентам с группами крови O и B может потребоваться голодание перед тестом, чтобы избежать вклада кишечного изофермента в случае необъяснимого повышения уровня щелочной фосфатазы в обычных тестах. Флеботомист использует пробирку с разделителем сыворотки с золотым верхом, содержащую активатор свертывания и разделитель сывороточного геля, для сбора крови для анализа.

      Мешающие факторы

      Существует много потенциальных аналитических источников ошибок. На результат могут повлиять такие факторы, как концентрация фосфата, магния, цитрата, тип и концентрация буфера, поддержание правильной температуры.

      Results, Reporting, Critical Findings

      Если щелочная фосфатаза является единственным биохимическим тестом печени, который проявляется как повышенный (т. оценка состояния пациента должна быть сосредоточена на выявлении причины и источника изолированного или непропорционального повышения уровня щелочной фосфатазы.У бессимптомных пациентов с изолированным повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке важно определить первичный источник отклонения. Щелочные фосфатазы, полученные из печени, костей, плаценты и кишечника, обладают различными физико-химическими свойствами. Есть три общих метода, которые особенно хорошо используются для различения изоферментов: исследования термостабильности; дифференциальное ингибирование различными малыми пептидами, аминокислотами и другими низкомолекулярными веществами; и иммунологические методы.[14]

      В одном подходе используется измерение активности тех ферментов, которые увеличиваются в соответствии с активностью щелочной фосфатазы печени, таких как 5′-нуклеотидаза (5NT) и гамма-глутамилтранспептидаза (GGT). Эти ферменты не повышены при заболеваниях костей и хорошо коррелируют с гепатобилиарными заболеваниями. ГГТ в сыворотке очень чувствителен к заболеваниям желчевыводящих путей, но менее специфичен к заболеваниям печени. Уровни 5NT могут повышаться у беременных; однако у небеременных пациентов он относительно специфичен для заболевания печени и сильно коррелирует с уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке крови печеночного происхождения.Однако отсутствие повышенного уровня 5НТ при повышенном уровне щелочной фосфатазы не исключает заболевания гепатобилиарной системы, поскольку они не повышаются одновременно при раннем или легком поражении печени.[15]

      Клиническое значение

      Основное клиническое значение измерения щелочной фосфатазы в сыворотке крови заключается в диагностике холестатического заболевания печени — одного из самых высоких повышений щелочной фосфатазы у пациентов с холестазом. Обычно у 75% пациентов с холестазом, как внутрипеченочным, так и внепеченочным, наблюдается четырехкратное превышение верхней границы нормы или более высокое значение.Степень возвышения не помогает различить два типа. Подобные повышения наблюдаются при обструкции желчевыводящих путей, вызванной раком (холангиокарцинома, аденокарцинома головки поджелудочной железы или ампулярная аденокарцинома), холедохолитиазом, стриктурой желчевыводящих путей, склерозирующим холангитом или причинами внутрипеченочного холестаза, такими как первичный билиарный холангит, лекарственное поражение печени, хроническое отторжение печени. аллотрансплантаты, инфильтративные заболевания печени (саркоидоз, амилоидоз, туберкулез и метастазы в печень), тяжелый алкогольный гепатит, вызывающий стеатонекроз.У пациентов со СПИДом также могут быть особенно высокие уровни из-за холангиопатии из-за оппортунистических инфекций, таких как цитомегаловирус, криптоспоридиоз, или гранулематозного поражения печени из-за туберкулеза.[16][17]

      Умеренное повышение (до четырех раз выше верхней границы нормы) уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови неспецифично, поскольку может возникать при различных заболеваниях печени, включая цирроз, хронический гепатит, вирусный гепатит, застойную сердечную недостаточность и ишемическую холангиопатию.Заболевания, которые в первую очередь не затрагивают печень, такие как внутрибрюшные инфекции, холестаз при сепсисе, лимфома Ходжкина, миелоидная метаплазия и остеомиелит, также могут вызывать умеренное повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови.

      Первичный или метастатический рак повышает уровень щелочной фосфатазы в сыворотке за счет местной обструкции желчных протоков и увеличения утечки изоферментов печени. Первичный внепеченочный рак не обязательно должен поражать печень или кости; редко некоторые опухоли могут продуцировать собственную щелочную фосфатазу (лимфома Ходжкина, секретирующая изофермент Регана) или оказывать паранеопластический эффект, вызывая утечку печеночного изофермента в кровоток (синдром Штауффера вследствие почечно-клеточного рака).[18][19]

      Аномально низкие уровни могут быть клинически полезными, поскольку они наблюдаются при болезни Вильсона, особенно при молниеносной форме с гемолизом. Цинк является кофактором щелочной фосфатазы, которая замещается медью при болезни Вильсона, расстройстве перегрузки медью, что приводит к низким уровням. Другими причинами низкого уровня щелочной фосфатазы являются дефицит цинка, пернициозная анемия, гипотиреоз и врожденная гипофосфатазия.[20]

      Обширное обследование часто не требуется у пациентов с незначительным повышением уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови (менее 50%).Такие пациенты могут находиться под клиническим наблюдением с периодическим контролем биохимических показателей печени в сыворотке крови. Всякий раз, когда уровни щелочной фосфатазы аномально повышены, необходимо провести дополнительную оценку, чтобы определить, является ли источник печеночным или непеченочным. Печеночный источник повышенного уровня щелочной фосфатазы подтверждается сопутствующим повышением либо GGT, либо 5NT. Если источник непеченочный, то следующим шагом является оценка лежащего в основе невыявленного расстройства. Повышение костной щелочной фосфатазы может наблюдаться при метастазах в кости, болезни Педжета, остеогенной саркоме, заживающих переломах, гиперпаратиреозе, гипертиреозе и остеомаляции.Повышенная кишечная фракция обычно возникает после жирной пищи и передается по наследству; это не требует дополнительной оценки. Если подозревается, что источником является печень, необходимо визуализировать билиарное дерево, чтобы дифференцировать внепеченочный или внутрипеченочный холестаз в дополнение к просмотру списка лекарств.

      Ультрасонография правого верхнего квадранта часто является первым назначаемым визуализирующим исследованием. Если желчные протоки расширены, в зависимости от клинических показаний проводят либо эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ), либо магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (МРХПГ).Если желчные протоки не расширены, следующим шагом для оценки первичного билиарного холангита (ПБХ) является определение сывороточных антимитохондриальных антител (АМА). Если сывороточная АМА в норме, необходима оценка причин внутрипеченочного холестаза, АМА-негативного ПБХ, саркоидоза и других ранее упомянутых заболеваний. Биопсия печени часто является окончательным тестом, используемым в таких ситуациях, поскольку она помогает определить этиологию повышения уровня щелочной фосфатазы в сыворотке.

      Улучшение результатов медицинского персонала

      Медицинский работник может назначить анализ на щелочную фосфатазу в рамках планового осмотра или при наличии у пациента симптомов заболевания костей или повреждения печени.Надлежащая оценка и классификация лечащей бригадой пациента любых аномальных уровней щелочной фосфатазы и связанных с этим результатов приводят к улучшению результатов лечения пациента.

      Ссылки

      1.
      Пинар М., Кунат Ф., Либ В., Цаур И., Вуллих Б., Шмидт С., Немецкий консорциум по раку простаты (DPKK). Прогностические модели для прогнозирования общей выживаемости при метастатическом резистентном к кастрации раке предстательной железы: систематический обзор. Мир Дж. Урол. 2020 март; 38 (3): 613-635.[PubMed: 30554274]
      2.
      ван дер Дулен М.Дж., Мехра Н., Хермсен Р., Янссен М.Дж.Р., Герритсен В.Р., ван Оорт И.М. Отбор пациентов для терапии радием-223 у пациентов с костным метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы: новые рекомендации и перспективы на будущее. Клин Генитоурин Рак. 2019 апр;17(2):79-87. [PubMed: 30558834]
      3.
      Castells L, Cassanello P, Muñiz F, de Castro MJ, Couce ML. Неонатальная летальная гипофосфатазия: клинический случай и обзор литературы.Медицина (Балтимор). 2018 ноябрь;97(48):e13269. [Бесплатная статья PMC: PMC6283130] [PubMed: 30508915]
      4.
      Cristoferi L, Nardi A, Ronca V, Invernizzi P, Mells G, Carbone M. Прогностические модели при первичном билиарном холангите. J Аутоиммун. 2018 Декабрь; 95: 171-178. [PubMed: 30420264]
      5.
      Azpiazu D, Gonzalo S, Villa-Bellosta R. Тканевая неспецифическая щелочная фосфатаза и кальцификация сосудов: потенциальная терапевтическая цель. Curr Cardiol Rev. 2019;15(2):91-95. [Бесплатная статья PMC: PMC6520574] [PubMed: 30381085]
      6.
      Брихачек А.Л., Браун СМ. Щелочная фосфатаза: потенциальный биомаркер инсульта и значение для лечения. Метаб Мозг Дис. 2019 фев; 34(1):3-19. [Статья бесплатно PMC: PMC6351214] [PubMed: 30284677]
      7.
      Heinrich D, Bruland Ø, Guise TA, Suzuki H, Sartor O. Щелочная фосфатаза при метастатическом резистентном к кастрации раке предстательной железы: переоценка более старого биомаркера. Онкол будущего. 2018 Октябрь; 14 (24): 2543-2556. [PubMed: 29925281]
      8.
      Мацусита М., Хараджири С., Табата С., Юкимаса Н., Мурамото Ю., Комода Т.[Активность щелочной фосфатазы в секреторах группы крови B или O колеблется в зависимости от приема пищи накануне вечером]. Риншо Бёри. 2013 Апрель; 61 (4): 307-12. [PubMed: 23855186]
      9.
      Masrour Roudsari J, Mahjoub S. Количественное определение и сравнение специфичной для кости щелочной фосфатазы двумя методами в нормальных образцах и образцах Педжета. Каспиан Дж. Интерн Мед. 2012 Лето; 3(3):478-83. [Бесплатная статья PMC: PMC3755844] [PubMed: 24009918]
      10.
      Пайк А.Ф., Крамер Н.И., Блаубур Б.Дж., Сейнен В., Брэндс Р.Новая гипотеза механизма «спасения» щелочной фосфатазы в острой фазе печеночного иммунного ответа. Биохим Биофиз Акта. 2013 декабрь; 1832(12):2044-56. [PubMed: 23899605]
      11.
      Sancenon V, Goh WH, Sundaram A, Er KS, Johal N, Mukhina S, Carr G, Dhakshinamoorthy S. Разработка, проверка и количественная оценка ферментативного анализа, подходящего для скрининга малых молекул и профилирование: тематическое исследование. Биомоль Детект Количественный. 2015 июнь;4:1-9. [Бесплатная статья PMC: PMC4822204] [PubMed: 27077032]
      12.
      Tietz NW, Burtis CA, Duncan P, Ervin K, Petitclerc CJ, Rinker AD, Shuey D, Zygowicz ER. Эталонный метод измерения активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови человека. Клин Хим. 1983 г., май; 29 (5): 751–61. [PubMed: 6404566]
      13.
      Siede WH, Seiffert UB. Количественное определение изофермента щелочной фосфатазы методом электрофореза на мембранах из ацетата целлюлозы. Клин Хим. 1977 Январь; 23 (1): 28-34. [PubMed: 832369]
      14.
      Шарма У, Пал Д, Прасад Р.Щелочная фосфатаза: обзор. Индиан Дж. Клин Биохим. 2014 июль; 29 (3): 269-78. [Статья бесплатно PMC: PMC4062654] [PubMed: 24966474]
      15.
      Vroon DH, Israili Z. Щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтрансфераза. В: Уокер Х.К., Холл В.Д., Херст Дж.В., редакторы. Клинические методы: анамнез, физические и лабораторные исследования. 3-е изд. Баттервортс; Boston: 1990. [PubMed: 21250047]
      16.
      Shamban L, Patel B, Williams M. Значительно повышенная щелочная фосфатаза печени при застойной сердечной недостаточности.Гастроэнтерология Res. 2014 апр;7(2):64-68. [Бесплатная статья PMC: PMC5051077] [PubMed: 27785272]
      17.
      Гао И, Чин К, Мишрики Ю.Ю. СПИД-холангиопатия у бессимптомного, ранее не диагностированного ВИЧ-позитивного пациента на поздней стадии из Кении. Int J Гепатол. 2011;2011:465895. [Статья бесплатно PMC: PMC3170813] [PubMed: 21994858]
      18.
      Bukowczan J, Pattman S, Jenkinson F, Quinton R. Regan Изофермент щелочной фосфатазы как онкомаркер почечно-клеточной карциномы.Энн Клин Биохим. 2014 сен; 51 (часть 5): 611-4. [PubMed: 24615345]
      19.
      Кранидиотис Г.П., Войдоникола П.Т., Димопулос М.К., Анастасиу-Нана М.И. Синдром Штауффера как яркое проявление рака почки: клинический случай. Cases J. 13 января 2009 г .; 2 (1): 49. [Статья бесплатно PMC: PMC2628869] [PubMed: 19144140]
      20.
      Shaver WA, Bhatt H, Combes B. Низкая активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови при болезни Вильсона. Гепатология. 1986 сен-октябрь; 6 (5): 859-63. [PubMed: 3758940]
      21.
      Верма Дж., Горард Д.А. Стойко повышенная щелочная фосфатаза. BMJ Case Rep. 2012 Aug 24; 2012 [PMC бесплатная статья: PMC4544100] [PubMed: 22922932]
      22.
      Assy N, Jacob G, Spira G, Edoute Y. Диагностический подход к пациентам с холестатической желтухой. Мир J Гастроэнтерол. 1999 июнь; 5 (3): 252-262. [PMC бесплатная статья: PMC4688481] [PubMed: 11819442]
      23.
      Ревзин М.В., Скаутт Л.М., Гарнер Дж.Г., Мур К.Л. Боль в правом подреберье: сначала УЗИ! J УЗИ Мед.2017 Октябрь; 36 (10): 1975-1985. [PubMed: 28586152]
      24.
      Сиддик А., Каудли К.В. Подход к пациенту с повышенной щелочной фосфатазой в сыворотке крови. Клин печени Dis. 2012 май; 16(2):199-229. [Статья бесплатно PMC: PMC3341633] [PubMed: 22541695]

      Стойкое повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке у пациента с моноклональной гаммапатией неопределенного значения

      ЩФ)) у больного со стойко повышенной активностью ЩФ.Идентификация макро-ЩФ важна, чтобы исключить патологические причины повышенной активности ЩФ и избежать ненужного диагностического исследования. Впоследствии у пациента был диагностирован дефицит витамина D, желчнокаменный панкреатит и моноклональная гаммапатия неустановленной значимости (MGUS). Макро-ALP может сосуществовать с заболеванием, которое может повышать активность ALP в сыворотке. Мы впервые сообщаем о случае макро-ЩФ у пациента с моноклональным белком (М-белком).

      1. Введение

      Тканенеспецифическая щелочная фосфатаза (ЩФ) представляет собой основную фракцию, обнаруженную в сыворотке крови, и кодируется одним геном, экспрессируемым в печени, костях и почках.Кишечная щелочная фосфатаза, которая составляет около 25% нормальной сыворотки, кодируется отдельным геном, который отделен от гена, который кодирует плацентарную щелочную фосфатазу и плацентоподобный изофермент (который является онкофетальной формой фермента). Повышение ЩФ в сыворотке может быть связано с изоферментом печеночной ЩФ в результате повреждения печени или холестаза. Повышение костно-специфической ЩФ может быть вызвано рядом патологий, поражающих кость: перелом, болезнь Педжета, остеомаляция, метастазы в кости.Сообщалось о повышении ЩФ в кишечнике при циррозе печени, диабете, хроническом заболевании почек, ишемии и инфаркте кишечника. Анализ изоферментов щелочной фосфатазы используется для понимания изменений в сывороточных значениях ЩФ и имеет много диагностических преимуществ при выявлении основной патологии [1, 2].

      В редких случаях повышенная активность ЩФ в сыворотке может быть связана с формой ЩФ, связанной с иммуноглобулином (макро-ЩФ). Macro-ALP имеет сниженный почечный клиренс, как правило, из-за высокомолекулярных форм фермента.Важность для диагностики макро-ALP заключается в их способности вызывать диагностическую путаницу, когда активность ALP в плазме повышена, что приводит к ненужным и потенциально опасным исследованиям [3]. Насколько нам известно, мы впервые сообщаем об обнаружении макро-ALP у пациента с моноклональной гаммапатией неопределенного значения (MGUS).

      2. Описание случая

      У 73-летнего мужчины с общей ЩФ 70 МЕ/л (референтный диапазон (RR) 30–130, с использованием п-нитрофенилфосфата в качестве субстрата, Roche UK) было обнаружено, что минорная моноклональная полоса IgG каппа (М-полоса) 2.8  г/л в 2009 г. Его общая ЩФ увеличилась до 142 МЕ/л в 2012 г. и до 178 МЕ/л в 2013 г. (рис. 1). Его гамма-глутамилтрансфераза (гамма-ГТ, ЧД 10–70 МЕ/л), аланинаминотрансаминаза и общий билирубин оставались в пределах нормы. Было обнаружено, что его уровень 25-гидроксивитамина D составляет 28,2 нмоль/л (RR > 50 нмоль/л для адекватного статуса витамина D). Его лечили витамином D. Состояние витамина D было оценено как адекватное в феврале 2014 г. и составило 66,5 нмоль/л. Его концентрация 25-гидроксивитамина D осталась на уровне 76.2 нмоль/л в 2018 г., с уровнем паратиреоидного гормона 29 нг/л (ОР 15–65), а его нескорректированный кальций составлял 2,3  ммоль/л (ОР 2,2–2,6). Полный профиль анализа крови и функция почек оставались в пределах нормы. ЩФ оставалась стабильно высокой на уровне 192 МЕ/л и оставалась высокой в ​​течение 2015 года на уровне 174 МЕ/л. В марте 2016 года его М-диапазон составлял 15,3  г/л, легкая каппа-цепь — 56,6 мг/л (RR 3,3–19,4 мг/л), лямбда-легкая цепь — 31,1 мг/л (RR 5,7–26,3 мг/л), и отношение было 1,821 (RR 0,26-1,65). Прогрессия в его М-белке показана на рисунке 1.В 2017 году у него был острый панкреатит. Рентгенологическое исследование выявило множественные желчные камни в желчном пузыре, что привело к диагнозу желчнокаменного панкреатита. Он был госпитализирован для лапароскопической холецистэктомии и оставался здоровым после операции. У него был обширный анамнез, который включал гипертонию, хроническую обструктивную болезнь легких, диабет и полную замену коленного сустава. Его лечение включало амлодипин, витамин D, клопидогрел, омепразол, правастатин и лизиноприл.


      После холецистэктомии уровень ЩФ оставался повышенным, а аланинаминотрансаминаза, билирубин, гамма-ГТ, кальций сыворотки и функция почек были в пределах нормы. Скрининг печени на антинуклеарные антитела, митохондриальные антитела, антитела к гладким мышцам и микросомальные антитела против печени и почек был отрицательным. Направление к гастроэнтерологу больницы и УЗИ брюшной полости выявили поствоспалительную кисту поджелудочной железы, но не сообщили о заболевании печени.

      3.Исследования

      Анализ изоферментов ЩФ проводили методом электрофореза ферментов сыворотки Sebia (Великобритания). Система SEBIA использует различные степени сиалирования изоферментов печени и костей для их разделения. Лектин зародышей пшеницы имеет сильное сродство к остаткам сиаловой кислоты и, следовательно, связывается предпочтительно с костным изоферментом, который в большей степени сиалирован. Разделенные изоферменты ALP визуализируют при 37°C и 50°C с использованием ALP-специфического хромогенного субстрата, 5-бром-4-хлор-3-индолилфосфата/нитросинего тетразолия в аминометилпропанольном (AMP) буфере с pH 10.1. Изоферментный анализ сыворотки больного в 2018 г. выявил необычную форму ЩФ (рис. 2(а)).

      Дальнейшие исследования показали, что лектин не влиял на электрофоретическую подвижность необычной изоформы щелочной фосфатазы. Смешивали равные объемы сыворотки пациента и полиэтиленгликоля (ПЭГ) 6000 (240 г/л в 9 г/л физиологического раствора) и измеряли остаточную активность. В качестве контроля использовали сыворотки 15 пациентов с изоферментами щелочной фосфатазы печени, костей и кишечника.Средняя измеренная остаточная активность составила 95,4% в контроле (диапазон 84,8–108,5) по сравнению с 25,2% ( n  = 3) у пациента. Изоферментный электрофорез сыворотки пациента до и после преципитации ПЭГ показал, что необычная форма осаждалась ПЭГ, и выявила макроферментный комплекс иммуноглобулин-щелочная фосфатаза (рис. 2(б)).

      Метод иммунофиксации Sebia (Великобритания) позволяет разделить и охарактеризовать тяжелые и легкие цепи М-белка с использованием специфических антисывороток.После электрофореза в агарозном геле гель инкубируют с антисывороткой к тяжелым цепям IgG, IgA и IgM и легким цепям каппа и лямбда. Излишки антисыворотки удаляют, визуализируют осажденный (иммунофиксированный) иммуноглобулин и окрашивают М-белок. Сыворотки пациента и трех контрольных с общей щелочной фосфатазой в диапазоне 200–300 МЕ/л подвергали электрофорезу на геле иммунофиксации (Sebia, Великобритания). После электрофореза сыворотки ALP визуализировали с использованием специфического субстрата для ALP.Визуализацию проводили ручным способом, при котором гель покрывали субстратом и инкубировали при 37°С. Дискретная полоса, которая визуализировалась хромогенным субстратом ALP, была идентифицирована в сыворотке пациента, но не в контроле (рис. 3 (а)). Сравнение с гелем, визуализируемым антисыворотками к тяжелым и легким цепям иммуноглобулина, показало, что эта полоса имела несколько более высокую подвижность, чем М-полоса IgG каппа, обнаруженная в сыворотке пациента (рис. 3(b)).

      Дискретная полоса, обнаруженная при окрашивании специфического субстрата после электрофореза в геле для иммунофиксации, свидетельствует о моноклональном (М) компоненте комплекса ALP-иммуноглобулин.Молекулярная масса IgG составляет 150 000, а нетканеспецифичной формы ALP — 186 000 [4]. Вероятно, электрофоретическая подвижность комплекса иммуноглобулин-ЩФ отличается от М-белка IgG. Вероятна при активности 180 МЕ/л, а концентрация макро-ЩФ в мг/л ниже предела обнаружения метода иммунофиксации (производитель предел обнаружения: 150 мг/л методом преципитации с использованием анти-IgG сывороток). ) [5].

      4. Обсуждение

      В литературе было несколько сообщений о макро-ALP.Сообщалось, что макро-ALP были связаны с IgG [6, 7] и в меньшей степени с IgA [8, 9]. ALP обычно имеет печеночное и костное происхождение или оба [10]. Гель-фильтрационный анализ макро-ЩФ показал, что результаты будут соответствовать эквимолярным комплексам IgG-ЩФ или комплексу, состоящему из двух молекул IgG с одной молекулой ЩФ или одной молекулы IgG и двух молекул ЩФ [6]. Венам и др. [9] сообщили о двух пиках на гель-хроматографии и предложили различные молярные соотношения комплексов ALP и иммуноглобулина IgA, а также форм липидов в комплексе макро-ALP.Маэкава и др. [8] предположили, что ЩФ была присоединена через фрагмент F(ab’) 2 IgA, а молекулярная масса комплексов свидетельствовала о том, что 2 молекулы ЩФ связаны с одной молекулой двухвалентного IgA.

      Характеристика макро-ЩФ проводилась методами гель-фильтрации [7], иммуноэлектрофореза [7], преципитации ПЭГ [11] и протеолитического расщепления [9]. Аффинную хроматографию на агарозе с белком A/G использовали для демонстрации присутствия макро-ALP [12]. Этот метод не выявляет комплексы с иммуноглобулинами, кроме IgG, поэтому имеет ограничения [10].В другом тематическом исследовании Nagakawa et al. [13] сообщили об кишечном комплексе ALP-IgG, в котором IgG обладает способностью ингибировать ALP в сыворотке пациента. Электрофоретическая подвижность обнаруженной у этого больного необычной формы ЩФ совпадала с подвижностью кишечного фермента. Однако мы подтвердили наличие комплекса иммуноглобулин-ЩФ с помощью преципитации ПЭГ. Присутствие дискретной полосы, определяемой окрашиванием специфического субстрата ЩФ в гамма-области после электрофореза белка, дополнительно подтверждает наличие комплекса иммуноглобулин-ЩФ.

      Macro-ALP был зарегистрирован у пациентов с язвенным колитом [11], карциномой предстательной железы [10], бронхопневмонией и рецидивирующими инфекциями [9], циррозом печени и холестазом [6]. Атипичная ЩФ с посттрансляционной модификацией описана у пациента с болезнью Ходжкина [14]. Корреляции с наличием макро-ЩФ и клиническими отклонениями не наблюдалось. Вопрос о том, почему в сыворотке крови появляются аутоантитела к ЩФ, в настоящее время до конца не ясен.

      Изолированное повышение ЩФ связано с различными заболеваниями. В первую очередь разумным подходом будет тщательный сбор анамнеза и истории болезни, а также медицинский осмотр. Сообщается, что внутрисубъектная вариация ЩФ составляет 6,4% [15], что позволяет предположить, что незначительное повышение ЩФ может находиться в пределах биологических вариаций. Повышение ЩФ неизвестной причины требует дополнительных тестов для определения сопутствующей патологии.

      Обнаружение изолированного повышения ЩФ инициировало несколько исследований у этого пациента.Это увеличение было сначала связано с дефицитом витамина D. Постоянное увеличение после насыщения витамином D привело к проведению дальнейших исследований на предмет заболеваний печени и направлению к специалисту-гастроэнтерологу в больнице. Условиями, благоприятствующими наличию макро-ЩФ, являются отсутствие симптомов, изолированная и постоянно повышенная ЩФ, симптомы, нетипичные для аномального уровня фермента. Однако, как и у этого пациента, наличие макро-ЩФ может сосуществовать с заболеванием, которое может вызвать повышение ЩФ, дефицит витамина D, желчнокаменный панкреатит и MGUS.Идентификация макро-ALP в этом контексте становится актуальной для правильной интерпретации повышенного общего ALP. Интересно, что макро-ЩФ у этого пациента повышает вероятность того, что ЩФ, связанная с М-белком, может быть причиной комплекса иммуноглобулин-ЩФ.

      Недавние исследования показали повышенный риск переломов при множественной миеломе примерно во время проявления [16]. MGUS обычно предшествует множественной миеломе, и у пациентов с MGUS повышен риск переломов [17]. Последствия поражения скелета — сильная боль, компрессия спинного мозга и переломы костей, которые резко сказываются на качестве жизни пациента.При серийном наблюдении за пациентами со скелетными метастазами в костях ЩФ коррелировала с прогрессированием или регрессом метастатического распространения [18]. При множественной миеломе нарушается баланс ремоделирования кости и развиваются остеолитические поражения. При множественной миеломе эффекты усиленного остеокластогенеза усиливаются за счет ингибирования активности остеобластов [19]. Изменения в костном ремоделировании можно отслеживать по обнаружению специфических сывороточных маркеров, в том числе карбоксиконцевого телопептида коллагена 1 типа, β -crosslaps и дезоксипиридинолина, характерных для деградации кости, а также костно-специфической щелочной фосфатазы, остеокальцина, амино- терминальный пропептид коллагена I типа и карбоксиконцевой пропептид коллагена I типа, характерный для формирования кости [20].В цели, в которой современные стратегии лечения используются для восстановления сбалансированного ремоделирования кости, биохимические маркеры ремоделирования кости могут играть роль в замедлении повреждения кости. В этом клиническом сценарии идентификация макро-ЩФ становится важной, чтобы предотвратить ненужное исследование и неправильную интерпретацию повышенного общего ЩФ.

      Таким образом, мы сообщаем о случае макро-ALP у пациента с IgG каппа MGUS. Диагностическое использование характеристики изоферментов ALP имеет ценность и может предоставить полезную информацию о лежащей в основе патологии.Присутствие макро-ALP может запутать интерпретацию повышенного общего ALP и может привести к ненужному исследованию. Это особенно верно в отношении болезненных состояний, таких как MGUS и множественная миелома, которые могут привести к патологии, которая может привести к увеличению общего ALP.

      5. Учебные пункты

      (1) Дифференциальная диагностика изолированного повышения ЩФ может быть сложной задачей и может вызвать несколько исследований (2) Мы впервые сообщаем о макро-ЩФ у пациента с М-белком (3) Макро-ЩФ может сосуществовать с несколькими патологиями, которые могут повышать ЩФ(4) Важно обнаружить присутствие макро-ЩФ, поскольку они могут вызвать диагностическую путаницу, что приведет к нескольким ненужным исследованиям

      Конфликт интересов

      Автор заявляет, что существуют отсутствие конфликта интересов.

      Обзор патофизиологии щелочной фосфатазы

      Введение

      Недавно мы столкнулись с пациентом с заметно повышенной концентрацией щелочной фосфатазы в сыворотке (ЩФ) 3350 МЕ/л. Обсуждения этого пациента показали, что врачи всех уровней подготовки знают, что повышение ЩФ в сыворотке происходит при холестатическом заболевании печени или заболеваниях костей, но в остальном они незнакомы с самыми элементарными аспектами физиологии этого фермента. В этом отчете используются данные этого пациента с очень высоким уровнем ЩФ в сыворотке в качестве отправной точки для обзора патофизиологии ЩФ, с особым акцентом на редко обсуждаемой роли элиминации ЩФ в гомеостазе этого фермента.

      История болезни

      77-летний мужчина с тромбом левого желудочка в анамнезе, ишемической болезнью сердца с сердечной недостаточностью, диабетом 2 типа, хронической обструктивной болезнью легких и ревматоидным артритом, получавший ритуксимаб, поступил с парастернальным дренированием грудной стенки. При компьютерно-томографическом исследовании выявлен загрудинный абсцесс с вероятным остеомиелитом грудины, а при хирургическом исследовании выявлен инфекционный процесс с вовлечением грудины и хрящей нескольких соседних ребер. Резецирован небольшой участок левого края грудины вместе с прилежащими хрящами 4-7 ребер, при патологоанатомическом исследовании обнаружен Aspergillus fumigatus.Лечение вориконазолом было начато 27.08.2020 в дозе 300 мг два раза в день (см. рисунок 1), которая через 12 дней была снижена до 200 мг два раза в день. Через два дня рутинная оценка функции печени выявила концентрацию ЩФ 3348 МЕ/л при повторном измерении 3358 МЕ/л (верхний предел нормы: 140 МЕ/л). Результаты множественных измерений ЩФ в сыворотке, полученные до и во время настоящего заболевания (см. рис. 1), показывают, что пиковый уровень неуклонно снижался в течение следующего месяца до концентрации около 800 МЕ/л, а затем оставался постоянно повышенным на уровне 800–1800 МЕ/л. /л.Электрофоретический анализ образца сыворотки, полученного незадолго до пикового уровня, показал, что ЩФ состояла из 51% печеночных, 23% костных и 26% макропеченочных изоформ фермента. ГГТ был заметно повышен (>1540). Во время настоящего заболевания билирубин и аминотрансферазы в сыворотке крови измеряли 22 раза. Билирубин никогда не превышал 1,0 мг/дл, а подавляющее большинство измерений были <0,5 мг/дл; 20 из 22 измерений АСТ и АЛТ были в пределах нормы, а две серии измерений были минимально (от 50 до 65 МЕ/л) повышенными.У больного отсутствовали зуд, тошнота, рвота, боли в правом подреберье; УЗИ правого верхнего квадранта показало нормальный вид печени и отсутствие дилатации желчевыводящих путей; MRCP не выявил аномалий паренхимы печени или собирательной системы. Антинуклеарные и антимитохондриальные антитела не обнаружены. Биопсия печени дала небольшой образец, но визуализированная ткань была нормальной. Инфекция Aspergillus, по-видимому, находится под хорошим контролем, но через 4 месяца после начала настоящего заболевания пациент внезапно скончался дома, предположительно, вследствие коронарного приступа.Получено письменное согласие ближайших родственников умершего (жены) на публикацию этой истории и данных. Администрация по делам ветеранов не требует институционального одобрения отчетов о случаях.

      Рисунок 1 Хронология измерения ЩФ в сыворотке в течение болезни пациента. Электрофоретический анализ образца сыворотки, полученного незадолго до пикового уровня, показал, что ЩФ состояла из 51 % печеночных, 23 % костных и 26 % макропеченочных изоформ, без обнаруживаемых плацентарных или кишечных изоформ ЩФ.Стрелка указывает время начала лечения вориконазолом.

      Обзор ALP

      ALP представляет собой связанный с мембраной фермент, который катализирует высвобождение фосфата посредством расщепления фосфатно-эфирной связи. Фермент обнаружен практически во всех формах жизни, от бактерий до млекопитающих, и у всех видов активный центр фермента содержит два Zn 2+ и один Mg 2 +, 1 , что, возможно, объясняет, почему цинк и магний Дефицит был связан с аномально низкой активностью ALP в сыворотке.Как видно из его названия, оптимум pH этого фермента, по-видимому, находится в щелочном диапазоне (pH от 8,0 до 10). Однако этот нефизиологический оптимум рН является «артефактом» высоких концентраций субстрата, используемых в лабораторных анализах; при низких физиологических концентрациях оптимум рН составляет примерно 7,4. 2 ЩФ обладает активностью в отношении широкого спектра биологически важных субстратов, таких как пирофосфат, пиридоксальфосфат и фосфоэтаноламин, которые накапливаются в плазме пациентов с гипофосфатемией, состоянием с дефектным синтезом изофермента ЩФ. 3 Нефизиологический субстрат, п-нитрофенолфосфат, обычно используется для анализа активности ЩФ (1 МЕ активности высвобождает 1 мкм п-нитрофенола/мин). Таким образом, каждый литр сыворотки нашего пациента (активность ЩФ 3350 МЕ/л) потенциально может высвобождать около 0,2 М (20 г) фосфата в час, что примерно в 500 раз превышает содержание фосфата в литре нормальной плазмы. Удивительно, но, по-видимому, нет признаков гиперфосфатемии или других вредных эффектов очень высокой концентрации ЩФ в сыворотке.

      Изоферменты ALP

      У человека ALP представляет собой семейство из четырех изоферментов с разными аминокислотными последовательностями, что указывает на то, что четыре разных гена кодируют ALP. Эти четыре изофермента обычно идентифицируют по их первичной ткани происхождения: плацента, кишечник, зародышевые клетки и «неспецифические ткани», названные так потому, что высокие концентрации этого изофермента обнаруживаются в печени, костях и почках. 4 Несмотря на схожий аминокислотный состав, неспецифические изоферменты можно отличить друг от друга благодаря различиям в содержании углеводов, посттрансляционной модификации.В то время как ЩФ костей и печени обычно относят к изоферментам, строго корректная номенклатура идентифицирует их как изоформы тканевого неспецифического изофермента. ЩФ прикрепляется к мембране через молекулу фосфоинозитола. Механизм, посредством которого фермент отделяется от мембраны для проникновения в сыворотку, увеличивает количество потенциальных изоформ сыворотки. ЩФ может циркулировать в нескольких формах: в виде основного («растворимого») фермента с молекулярной массой около 140 кДа, фермента, присоединенного к заякоренной молекуле, или в форме с высокой молекулярной массой, в которой фермент остается прикрепленным к клеточной мембране. материал в виде пузырька. 4 Везикулярная форма известна как макропеченочная ЩФ, которую не следует путать с редко встречающейся глобулин-связанной ЩФ, которую часто называют макро-ЩФ. Как можно было ожидать из вышеизложенного, сложные методы разделения могут выявить до 15 различных изоформ ЩФ в сыворотке крови.

      Источники ЩФ в сыворотке

      Подавляющее большинство активности ЩФ нормальной сыворотки происходит из костей и печени. В костях фермент прикрепляется к внешней поверхности клеточной мембраны остеобластов, и его высвобождение в сыворотку увеличивается с остеобластической активностью, что наблюдается у растущих детей, при переломах, новообразованиях костей, остеомаляции и особенно при болезни Педжета. 4 В связи с этим клиническим случаем интересно отметить, что остеомиелит не был связан с повышением ЩФ в сыворотке. 5

      Высвобождение ЩФ в кровь при холестатическом заболевании печени широко изучалось, прежде всего, после перевязки желчных протоков у крыс. В течение 12 часов после прерывания желчеоттока общая активность ЩФ в печени увеличилась примерно в 7 раз. 6 Это увеличение было в 250 раз больше, чем количество фермента, обычно выделяемого с желчью за 12 часов, таким образом, увеличение ALP в печени было результатом увеличения синтеза, а не снижения выделения с желчью.Гистохимические исследования печени человека показывают, что ЩФ в норме присутствует в высоких концентрациях в эндотелии печеночных артериол, венул, синусоидов и канальцевых полюсов гепатоцитов, но не в желчных протоках. 7 Холестаз вызывает быстрое увеличение окрашивания ЩФ мембран гепатоцитов, которое распространяется от области канальцев до вовлечения всей мембраны гепатоцитов, явление, возможно опосредованное циклическим АМФ. Считается, что детергентное действие высоких концентраций желчных кислот, которые накапливаются в печени при холестазе, повреждает мембраны, высвобождая ЩФ в кровь.

      Кишечная ЩФ присутствует в очень низкой концентрации в сыворотке натощак, но прием пищи, содержащей липиды, приводит к высвобождению этого фермента в кишечные лимфатические сосуды с последующим повышением общей активности ЩФ в плазме до 20%. 8 Уровень плацентарного изофермента, который обычно не обнаруживается в сыворотке, повышается во время беременности, и в ближайшем будущем этот фермент может стать преобладающей формой ЩФ в плазме, вызывая многократное увеличение общей активности ЩФ в сыворотке. 9

      Устранение плазменной ALP

      Хотя скорость выведения играет важную роль в определении концентрации ЩФ в плазме, этому процессу уделяется очень мало внимания. Например, авторитетный 94-страничный обзор физиологии ЩФ содержит только один комментарий без ссылок относительно элиминации: что ½ времени плацентарной ЩФ составляет 4 дня. 4

      Первоначально считалось, что повышение ЩФ в сыворотке крови при холестазе является результатом нарушения билиарной экскреции фермента, как в случае с билирубином.Однако выделение желчи составляет лишь небольшую часть элиминации эндогенного или экзогенно введенного фермента. Скорее основной механизм элиминации включает связывание терминальных галактозных фрагментов фермента с рецептором галактозы (преимущественно на клетках печени), что приводит к эндоцитозу и катаболизму в лизосомах. 10 Связывание с рецептором ограничивает скорость, поскольку совместное введение ЩФ и блокатора рецепторов галактозы, асиалофетуина, заметно снижает скорость исчезновения ЩФ, введенного в сыворотку.Концентрация ALP в сыворотке снижалась со скоростью около 2% в час, когда катаболизм ингибировался, что указывает на максимальную скорость распределения фермента во внесосудистые пулы 2%/час. Напротив, концентрация в сыворотке снижалась примерно на 15%/час, когда катаболизм был интактным. Учитывая, что катаболизм ЩФ происходит вне сосудов, возникает вопрос, как фермент может катаболизироваться быстрее, чем скорость его выхода из кровотока. Ответ заключается в том, что в отличие от капилляров синусоиды печени свободно проницаемы для ЩФ.Таким образом, метаболизм в печени не ограничивается низкой скоростью, с которой ЩФ распределяется по капиллярам в другие внесосудистые пулы.

      Связывание сиаловой кислоты с концевыми остатками галактозы ALP блокирует связывание с рецептором и замедляет элиминацию. Поскольку различные изоформы ЩФ содержат различные количества галактозы и сиаловой кислоты, изоформы могут элиминироваться с очень разной скоростью. Например, литературные данные предполагают, что плацентарная ЩФ, которая полностью сиалилирована, имеет период полувыведения из сыворотки в 200 раз больше, чем у несиалилированной ЩФ кишечника.

      Стандартные способы определения скорости элиминации соединения включают анализ кривой исчезновения в сыворотке при внутривенном болюсном введении соединения. Этот анализ прямолинеен для малых молекул, которые быстро достигают диффузионного равновесия между плазмой и внесосудистым пулом. Однако определение скорости элиминации менее четко для больших белков, таких как ЩФ, которые очень медленно распределяются во внеклеточное пространство за счет конвективного потока (а не диффузии) и возвращаются в плазму через лимфатический дренаж внесосудистого пространства.Как будет видно, оценки клиренса варьируются в зависимости от метода, используемого для анализа кривой исчезновения.

      Два опубликованных исследования предоставляют достаточные данные для расчета скорости элиминации экзогенной ЩФ у здоровых людей. Pickkers et al. 11 вводили ЩФ из кишечника телят 103 здоровым субъектам. Хотя авторы сообщают о клиренсе примерно 100 мл/мин, мы повторно проанализировали их данные с помощью нашего фармакокинетического программного обеспечения (PKQuest 12 ) и оценили клиренс от 150 до 200 мл/мин.Во втором исследовании Peters et al., 13 , вводили рекомбинантную ЩФ, состоящую из кишечного изофермента человека, модифицированного таким образом, что коронный домен (сегмент из 60 аминокислот) был заменен коронным доменом плацентарной ЩФ человека. повысить стабильность ферментов. Авторы оценили клиренс ЩФ в 40 мл/мин, в то время как наша оценка клиренса колебалась от 20 до 25 мл/мин в зависимости от дозы ЩФ. Хотя ни одна из двух изоформ, использованных в этих исследованиях, не является «физиологической», очевидно, что разные изоформы ЩФ могут элиминироваться с очень разной скоростью и что соответствующая клиническая информация требует изучения эндогенной ЩФ в сыворотке, присутствующей при данном болезненном состоянии.

      Применение вышеуказанных клиренсов к нашему пациенту с активностью ЩФ в сыворотке 3350 МЕ/л дает следующие оценки скорости элиминации ЩФ из плазмы, которая равна скорости доставки плазмы при гомеостазе. Клиренс 200 мл/мин (т. е. вся ЩФ выводится из 200 мл плазмы/мин) дает астрономическую скорость элиминации около 1 млн МЕ/день. Учитывая, что концентрация ЩФ в нормальной ткани печени составляет всего около 1 МЕ/г (1500 МЕ/всего печени), ЩФ печени должна была бы обновляться примерно 650 раз в день, чтобы снабжать ЩФ с необходимой скоростью.При более низком клиренсе 20 мл/мин скорость оборота печеночной ЩФ по-прежнему будет казаться невозможной – 65 раз в день. Таким образом, для поддержания ЩФ в сыворотке крови на уровне 3350 МЕ/л представляется необходимым обеспечить клиренс намного ниже, чем тот, который был определен в вышеприведенных инфузионных исследованиях.

      Единственными потенциально полезными данными об элиминации эндогенных изоформ человека являются ½ измерения времени, т. е. время, необходимое для того, чтобы заметно повышенная концентрация в сыворотке снизилась на ½ после облегчения патологического состояния, вызывающего повышенное поступление в сыворотку.В течение этого ½ времени, чтобы отразить скорость элиминации, высвобождение ЩФ должно немедленно нормализоваться, что происходит только в ограниченном числе ситуаций, например, после рождения плаценты или ампутации конечности, содержащей опухоль, секретирующую костную ЩФ (но почти наверняка не после облегчения состояния). билиарная непроходимость). Вторая серьезная проблема с преобразованием ½ раз в скорость элиминации — это влияние неизвестных переменных, таких как скорость распределения между плазменным и внесосудистым пулами и объем пулов.Приведенные значения времени полураспада составляют 1, 50 и 200 часов для изоферментов ЩФ кишечного, костного и плацентарного происхождения, соответственно. Предполагая, что различные изоформы распределяются примерно одинаково, эти очень разные 1/2 раза, вероятно, отражают огромные потенциальные различия в скорости элиминации различных изоформ ЩФ.

      Физиологическая функция ALP

      Учитывая, что расщепление фосфатно-эфирной связи является единственной активностью АР, отсюда следует, что биологическая активность этого фермента включает в себя поставку фосфата в ткани или активацию/инактивацию субстратов посредством дефосфорилирования.Большая часть информации о функции ЩФ была получена в исследованиях субъектов с генетическими дефектами синтеза ЩФ или на моделях нокаута ЩФ у мышей. Гипофосфатазия — это состояние, при котором различные мутации в двух аллелях гена, кодирующего тканеспецифическую ЩФ, вызывают переменный дефицит этого изофермента в костях, печени, почках и сыворотке крови. Основным пагубным эффектом этого дефицита является дефектная минерализация костей и зубов, степень тяжести которой варьируется от смерти в утробе матери практически без кальцификации костей до начала тяжелой остеомаляции в раннем детстве и более доброкачественных проявлений остеомаляции у взрослых. 3 Подобная дефектная минерализация кости наблюдается при нокауте неспецифического гена ALP у мышей. 14 Хотя точная патофизиология, лежащая в основе этого дефекта, не ясна, высокие значения пирофосфата в сыворотке, характерные для гипофосфатазии, позволяют предположить, что нарушение высвобождения фосфата из пирофосфата может играть роль в дефекте кальцификации.

      Учитывая тесную взаимосвязь между холестазом и ЩФ сыворотки, можно предположить, что этот фермент играет важную роль в желчеобразовании.Удивительно, однако, что исследования функции печени остаются нормальными при гипофосфатазии как у людей, так и у моделей с нокаутом. Фактически, единственные данные, связывающие ALP и образование желчи, предполагают, что активность ALP фактически ингибировала образование желчи, когда холестаз индуцировали путем перевязки желчных протоков у крыс. 15 Роль ЩФ в почках также неясна, поскольку почечная недостаточность не является заметной проблемой при гипофосфатазии у людей или мышей с нокаутом ЩФ.

      Несколько функций кишечной ЩФ были предложены на основании исследований нокаутных моделей.До развития нокаута постоянное повышение ЩФ в сыворотке после приема жирной пищи свидетельствует о том, что этот фермент способствует абсорбции липидов. Однако, напротив, скорость абсорбции липидов фактически увеличивается у мышей с нокаутом ALP, что позволяет предположить, что ALP ингибирует абсорбцию жира. 16 Многочисленные исследования показали, что кишечная ЩФ может уменьшать воспаление кишечника, возможно, за счет дефосфорилирования токсичных бактериальных липополисахаридов или усиления барьерной функции кишечного эпителия. 17

      Таким образом, несмотря на повсеместное распространение ЩФ в природе, кость является единственным органом, который критически зависит от функции ЩФ. Интересно, что, хотя ALP, выделенная из E. coli, была источником большей части наших знаний о структуре и биохимии этого фермента, нокаут ALP в этих бактериях не оказал заметного влияния на их жизнеспособность в культуре. 18

      Терапевтическое использование ALP

      Внутривенное вливание различных изоформ ЩФ использовалось для лечения различных болезненных состояний.Единственным одобренным применением этого фермента является ALP, модифицированный для улучшения его «потенциала поиска кости» у детей с гипофосфатазией. Другие состояния, при которых применялась ЩФ с переменной/сомнительной пользой, включают: искусственное кровообращение у младенцев (для усиления превращения аденозинмонофосфата в аденозин), острое повреждение почек, сепсис и воспалительное заболевание кишечника.

      Клиническое применение измерений ALP

      Будут обсуждаться только отдельные аспекты этой темы, поскольку практикующий врач, как правило, хорошо знаком с клинической пользой измерения ALP.У взрослых основной целью почти рутинной оценки активности ЩФ в сыворотке является выявление холестаза; тонкие проблемы с костями редко обнаруживаются с помощью этого анализа. Если другие исследования печени (билирубин, аминотрансферазы) отклоняются от нормы, предполагается, что повышенная ЩФ свидетельствует о патологии печени холестатического типа. В то время как ЩФ имеет тенденцию быть выше при внепеченочном холестазе по сравнению с внутрипеченочным, необходимы дополнительные исследования для определения источника холестатической проблемы. Иногда холестаз вызывает повышение ЩФ в плазме, в то время как другие функциональные пробы печени остаются нормальными, что ставит вопрос о костном, а не печеночном источнике фермента.Эту дифференциацию легко получить путем измерения сывороточной гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ), которая, подобно ЩФ, представляет собой сиалогликопротеин, связанный с печеночной мембраной, который обычно выделяется в сыворотку вместе с ЩФ при холестазе, но не высвобождается из кости. Таким образом, нормальная ГГТ указывает на то, что повышение ЩФ имеет костное, а не печеночное происхождение, и редко требуется более дорогостоящее измерение изоформы ЩФ. Будучи более специфическим маркером нарушения функции печени, чем ЩФ, ГГТ повышается при относительно незначительных нарушениях функции печени (прием алкоголя или наркотиков), так что неспецифическое повышение уровня этого фермента исключает его полезность в качестве индикатора первой линии холестаза.

      При некоторых формах наследственного холестаза ГГТ остается нормальным или почти нормальным, несмотря на заметное повышение билирубина и ЩФ, что приводит к обозначению этих состояний как «семейный внутрипеченочный холестаз с низким ГГТ». 19 В этом состоянии нарушение функции экспортера желчных кислот приводит к заметному уменьшению выделения желчи и задержке желчных кислот (и билирубина). По-видимому, в литературе не обсуждалось, почему эта форма холестаза должна вызывать противоречивое влияние на ЩФ в сыворотке по сравнению с ГГТ.Возможное объяснение заключается в том, что, в отличие от ЩФ, ГГТ присутствует в высоких концентрациях в эпителии желчных протоков. 20 Высвобождение ГГТ при холестазе, возможно, требует повреждения эпителия желчевыводящих путей вследствие повышенного внутрибилиарного давления, присутствующего при большинстве типов холестаза. Такое повышенное давление не возникает при нарушении экспорта желчных кислот, поэтому ГГТ не повышается. Как обсуждалось, ЩФ в основном располагается на мембране гепатоцитов и выделяется в сыворотку в результате детергентного действия оставшихся гидрофобных желчных кислот.Как и ALP, GGT выводится с помощью механизма транспортера галактозы, и можно ожидать, что ингибирование этого рецептора приведет к повышению GGT, а также ALP.

      Иногда у пациентов с заболеванием печени отмечается повышение ЩФ печени при нормальном уровне билирубина. Эту аномалию обычно можно объяснить различными механизмами повышения ЩФ по сравнению с билирубином при холестазе. ЩФ повышается из-за повышенного синтеза и отщепления ЩФ из гепатоцитов, подвергающихся повышенному билиарному давлению при холестазе, тогда как билирубин повышается из-за нарушения экскреции билирубина.Таким образом, когда холестаз затрагивает только часть ткани печени, обструктивная фракция высвобождает избыточное количество ЩФ, в то время как обструктивная фракция поддерживает нормальную концентрацию билирубина в сыворотке. Такая ситуация чаще всего наблюдается при инфильтративных заболеваниях (опухоли, гранулемы и др.) печени. Как будет обсуждаться, дефектная элиминация ЩФ теоретически также может привести к увеличению ЩФ при нормальных концентрациях билирубина в сыворотке.

      Костная ЩФ проникает в сыворотку крови во время повышенной активности остеобластов, что наиболее заметно наблюдается при болезни Педжета и в меньшей степени при переломах, остеомаляции, первичных или метастатических новообразованиях костей и гиперпаратиреозе. 4 Сывороточные уровни костной ЩФ не повышены при остеомиелите 5 , а повышения при переломах костей имеют тенденцию быть относительно легкими – среднее максимальное повышение общей активности ЩФ в сыворотке крови составило около 30% у пациентов с переломами шейки бедра и 100% для вертельных переломов значения 21 значительно ниже наблюдаемых у нашего пациента с резецированной грудиной.

      Кишечная ЩФ, высвобождаемая после приема жирной пищи, может привести к увеличению общей активности в сыворотке на 20%.Учитывая быстрый клиренс этого изофермента, кишечная ЩФ обычно незначительна после ночного голодания, а оценка незначительного увеличения ЩФ в сыворотке требует анализа уровней натощак, чтобы исключить вклад кишечной ЩФ.

      Относительно небольшое повышение ЩФ, не связанное однозначно с заболеванием печени или костей, относительно часто встречается у здоровых 22 и госпитализированных субъектов. 23 У госпитализированных пациентов такие повышения были связаны с почечной недостаточностью, пиелонефритом, 24 застойной сердечной недостаточностью и различными злокачественными новообразованиями.У пациентов с доброкачественным заболеванием большинство повышений нормализовалось в течение 3 месяцев наблюдения; большинство пациентов со стойким заметным повышением ЩФ имели очевидные серьезные проблемы со здоровьем, и обширная оценка скрытых причин повышенного ЩФ редко требовалась. Сообщалось о необъяснимом стойком повышении ЩФ у здоровых людей, иногда с семейным характером, и такие субъекты оставались здоровыми в течение длительного периода наблюдения. 25

      Низкие значения ЩФ в сыворотке были зарегистрированы при целом ряде относительно распространенных состояний, включая гипотиреоз, глютеновую болезнь, дефицит цинка и магния и недоедание, 26 , но низкая чувствительность и специфичность этих данных ограничивают диагностическую ценность ЩФ в этих состояниях. .Тем не менее, низкий уровень ЩФ в сыворотке является непременным условием гипофосфатазии, а также полезен для идентификации болезни Вильсона как причины острой печеночной недостаточности — соотношение ЩФ: общий билирубин в сыворотке <4,0 указывает на болезнь Вильсона с чувствительностью >90% и специфика. 27

      Обсуждение дела

      Пиковая концентрация ЩФ у нашего пациента (3350 МЕ/л) была уникальной для нашей популяции пациентов, поскольку следующее самое высокое значение, зарегистрированное в предыдущем году в нашей лаборатории Управления по делам ветеранов (примерно 30 000 измерений), составляло 1900 МЕ/л.За этот период времени у 15 пациентов были множественные значения ЩФ от 1000 до 1900 МЕ/л. У тринадцати из этих пациентов были явно аномальные значения билирубина и/или аминотрансфераз в сыворотке крови, а у двух других была распространенная метастатическая карцинома предстательной железы в кости. Таким образом, наш пациент также был необычен тем, что не было никаких признаков сопутствующего заболевания печени или новообразования костей, объясняющих повышение ЩФ.

      Анализ изоформ ЩФ показал, что массивное повышение ЩФ состояло из 51% печеночных, 23% костных и 26% макропеченочных изоформ.Для пиковой концентрации ЩФ эти проценты переводятся в концентрации ЩФ в сыворотке 1712 МЕ/л, 770 МЕ/л и 873 МЕ/л соответственно для трех изоформ, все из которых по меньшей мере в 10 раз превышают норму. Таким образом, патогенез ALP у нашего пациента требует объяснения того, почему несколько изоформ были повышены. Вориконазол, который принимал наш пациент, потенциально мог вызывать повышение ЩФ костей и печени, поскольку этот препарат был связан с периоститом 28 , а также с нарушениями функции печени. 29 Однако периостит возникает только после многих месяцев терапии вориконазолом, а нарушения функции печени практически всегда проявляются в форме повышения активности аминотрансфераз и/или билирубина в сочетании с повышением ЩФ, а не изолированной ЩФ в данном случае.

      В то время как небольшая часть грудины была инфицирована Aspergillus, основная часть инфекции была в прилегающих хрящах и мягких тканях. Учитывая, что исследование пациентов с распространенным остеомиелитом не выявило увеличения сывороточной костной ЩФ, 5 не было очевидного объяснения повышенному выбросу костной изоформы в кровь нашего пациента. 5,5 Основная часть сывороточной активности ALP (77%) была получена из печени, при этом 51% в «растворимой» форме и 26% в виде связанной с мембраной везикулярной (макро) формы. Обычным объяснением повышения этих печеночных изоформ в сыворотке является «холестаз», т. е. неадекватный отток желчи. Тем не менее, не было никаких признаков неадекватного оттока желчи, поскольку все другие показатели функции печени, включая билирубин и аминотрансферазы, рентгенологические исследования (МРТ/МРХПГ) и биопсия печени, были нормальными, а зуд отсутствовал.Таким образом, если массивное увеличение сывороточных изоформ печени было обусловлено исключительно повышенным высвобождением фермента из-за патологии печени, эта патология, по-видимому, отражала еще не описанную проблему с закреплением ЩФ на мембранах гепатоцитов и остеобластов. Как обсуждалось ранее, если бы изоформы печеночной ЩФ имели скорость элиминации, сравнимую со значениями, полученными в экспериментальных исследованиях инфузии ЩФ, ЩФ должна была бы переключаться с огромной скоростью, чтобы поддерживать ЩФ в сыворотке на уровне 3350 МЕ/л.

      Принимая во внимание вышеизложенное, мы предполагаем, что массивное необъяснимое повышение ЩФ у нашего пациента было вызвано, по крайней мере частично, нарушением элиминации фермента — концепцией, которая, как ни странно, ранее никогда не постулировалась как играющая патогенетическую роль в поддержание повышенных отметок ALP. Такая дефектная элиминация могла бы объяснить заметное повышение как костной, так и печеночной изоформ при отсутствии патологии костей и печени, которая, как известно, увеличивает высвобождение ЩФ.Снижение концентрации ЩФ в сыворотке одновременно с успешным лечением Aspergillus повышает вероятность того, что активная инфекция могла сыграть роль в предположительно дефектном клиренсе ЩФ. Как обсуждалось, экспериментальное введение соединения, конкурирующего за рецептор галактозы (такого как асиалофетуин), заметно снижает клиренс ЩФ. Галактоманнан, компонент клеточной стенки Aspergillus, высвобождается в сыворотку при аспергиллезных инфекциях, поэтому измерение этого соединения широко используется в диагностических целях. 30 Галактоманнан, который состоит из основной цепи маннозы с несколькими боковыми группами галактозы, предположительно может связываться с рецептором галактозы и служить конкурентным ингибитором захвата ЩФ. Интересно, что в отчете 31 , описывающем 31 пациента с ЩФ в сыворотке >1000 ЕД/л, сепсис (бактериальный и грибковый) был наиболее частым диагнозом, и у большинства этих пациентов был нормальный уровень билирубина в сыворотке. Вполне возможно, что снижение элиминации ЩФ вследствие высвобождения бактериальных гликопротеинов может играть роль в изолированном повышении ЩФ у пациентов с сепсисом.

      Выводы

      По общему признанию, концепция о том, что дефектная элиминация играет патогенную роль в необъяснимых повышениях ЩФ, является полностью спекулятивной и требует дальнейших подтверждающих исследований. Гипотеза о том, что галактоманнан препятствует клиренсу ЩФ, может быть легко проверена в экспериментах на мелких животных. Однако прямое доказательство сниженного клиренса ЩФ у пациентов с изолированным повышением ЩФ потребует количественного определения скорости выведения ЩФ у соответствующих пациентов, что является несколько сложным измерением, требующим инфузии меченой экзогенной ЩФ.Менее прямым, но более легко получаемым доказательством будет демонстрация одновременного повышения других циркулирующих соединений, которые выводятся через рецептор галактозы у пациентов с необъяснимым повышением ЩФ.

      Сокращения

      ЩФ, щелочная фосфатаза; ГГТ, гамма-глутамилтрансфераза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; АЛТ, аланинаминотрансфераза; МРХПГ, магнитно-резонансная холангиопанкреатография; МЕ, международные единицы.

      Раскрытие информации

      Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении данной работы.

      Ссылки

      1. Миллан Дж.Л. Щелочные фосфатазы: структура, субстратная специфичность и функциональное родство с другими членами большого надсемейства ферментов. Пуринергический сигнал . 2006;2(2):335–341.

      2. Росс М.Х., Эли Дж.О., Арчер Дж.Г. Активность щелочной фосфатазы и оптимум рН. J Биол Хим . 1951; 192(2):561–568.

      3. Миллан Дж. Л., член парламента Уайт. Щелочная фосфатаза и гипофосфатазия. Calcif Tissue Int . 2016;98(4):398–416.

      4. Ван Хоф В.О., Де Бро М.Э. Интерпретация и клиническое значение паттернов изоферментов щелочной фосфатазы. Crit Rev Clin Lab Sci . 1994;31(3):197–293.

      5. Ньязи Х.А., Финни К.М., Сариконда М., Таулер Д.А., Джонсон Дж.Е., Бэбкок Х.М. Диабетический остеомиелит стопы: костные маркеры и результаты лечения. Diabetes Res Clin Pract . 2012;97(3):411–417.

      6. Каплан М.М. Индукция щелочной фосфатазы печени крыс перевязкой желчных протоков. Йель Дж Биол Мед .1979; 52 (1): 69–75.

      7. Hatoff DE, Toyota N, Wong C, Miller AL, Takeya M, Miyai K. Щелочная фосфатаза печени крыс. Доказательства ферментов гепатоцитов и портальной триады различаются. Научные раскопки . 1985;30(6):564–572.

      8. Мацусита М., Ирино Т., Стигбранд Т., Накадзима Т., Комода Т. Изменения изоформ кишечной щелочной фосфатазы у здоровых лиц с секреторной и несекреторной группой крови. Клин Чим Акта . 1998;277(1):13–24.

      9. Китченер П.Н., Нил Ф.К., Позен С., Бруденелл-Вудс Дж.Щелочная фосфатаза в сыворотке крови матери и плода в доношенный срок и в послеродовом периоде. Ам Дж. Клин Патол . 1965;44(6):654–661.

      10. Блом Э., Али М.М., Мортенсен Б., Хасеби Н.Э. Выведение щелочных фосфатаз из кровотока рецептором галактозы. Различные изоформы очищаются с разной скоростью. Клин Чим Акта . 1998;270(2):125–137.

      11. Пиккерс П., Снеллен Ф., Роджерс П. и соавт. Клиническая фармакология экзогенно введенной щелочной фосфатазы. Евр Дж Клин Фармакол . 2009;65(4):393–402.

      12. Левитт Д.Г. PKQuest_Java: бесплатный интерактивный программный пакет и учебник по фармакокинетике, основанный на физиологических данных. BMC Res Notes . 2009; 2:158.

      13. Peters E, Stevens J, Arend J, et al. Биораспределение и трансляционное фармакокинетическое моделирование рекомбинантной щелочной фосфатазы человека. Int J Фарм . 2015;495(1):122–131.

      14. Fedde KN, Blair L, Silverstein J, et al. Мыши с нокаутом щелочной фосфатазы повторяют метаболические и скелетные дефекты детской гипофосфатазии. J Шахтер костей Res . 1999;14(12):2015–2026.

      15. Альваро Д., Бенедетти А., Маруччи Л. и др. Функция щелочной фосфатазы в печени: регуляция секреторной активности внутрипеченочного билиарного эпителия у крыс. Гепатология . 2000;32(2):174–184.

      16. Нарисава С., Хуанг Л., Ивасаки А., Хасэгава Х., Альперс Д.Х., Миллан Дж.Л. Ускоренное всасывание жира у мышей с нокаутом щелочной фосфатазы в кишечнике. Мол Селл Биол . 2003;23(21):7525–7530.

      17. Билски Дж., Мазур-Бялы А., Войцик Д. и соавт. Роль кишечной щелочной фосфатазы в воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта. Медиаторы Воспламенения . 2017; 2017:

      01.

      18. Ваннер Б.Л., Латтерелл П. Мутанты, пораженные щелочной фосфатазой, экспрессия: свидетельство множественных положительных регуляторов фосфатного регулона в Escherichia coli. Генетика . 1980;96(2):353–366.

      19. ван Отегем Н.А., Кломп Л.В., ван Берге-хенегоувен Г.П., Хоувен Р.Х.Доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз, прогрессирующий до прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза: холестаз с низким уровнем ГГТ представляет собой клинический континуум. Дж Гепатол . 2002;36(3):439–443.

      20. Irie M, Suzuki N, Sohda T, et al. Печеночная экспрессия гамма-глутамилтранспептидазы в печени человека у пациентов с алкогольной болезнью печени. Гепатол Рез . 2007;37(11):966–973.

      21. Nakagawa H, Kamimura M, Takahara K, et al. Изменения уровня общей щелочной фосфатазы после перелома бедра: сравнение переломов шейки бедра и вертела. J Ортопедическая наука . 2006;11(2):135–139.

      22. Шипман К.Е., Холт А.Д., Гама Р. Интерпретация изолированного повышения уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови у бессимптомного пациента. БМЖ . 2013;346:f976.

      23. Либерман Д., Филлипс Д. «Изолированное» повышение уровня щелочной фосфатазы: значение у госпитализированных пациентов. Дж Клин Гастроэнтерол . 1990;12(4):415–419.

      24. Han C, Lee YK, Park HC, et al. Сывороточная щелочная фосфатаза и гамма-глутамилтрансфераза при остром пиелонефрите. Клиническая клиника по лечению почек . 2019;38(2):205–211.

      25. Верма Дж., Горард Д.А. Стойко повышенная щелочная фосфатаза. BMJ Case Rep . 2012;2012:46.

      26. Lum G. Значение низкой активности щелочной фосфатазы в сыворотке преимущественно у взрослых мужчин. Клин Хим . 1995;41(4):515–518.

      27. Korman JD, Volenberg I, Balko J, et al. Скрининг болезни Вильсона при острой печеночной недостаточности: сравнение доступных в настоящее время диагностических тестов. Гепатология . 2008;48(4):1167–1174.

      28. Тан И., Ломасни Л., Стейси Г.С., Лазарус М., Мар В.А. Спектр вызванного вориконазолом периостита с обзором дифференциальной диагностики. AJR Am J Рентгенол . 2019;212(1):157–165.

      29. Den Hollander JG, van Arkel C, Rijnders BJ, Lugtenburg PJ, De marie S, Levin MD. Частота гепатотоксичности вориконазола при внутривенном и пероральном лечении инвазивных грибковых инфекций. J Antimicrob Chemother .2006;57(6):1248–1250.

      30. Hoenigl M, Prattes J, Spiess B, et al. Эффективность галактоманнана, бета-d-глюкана, устройства с латеральным потоком Aspergillus, обычной культуры и ПЦР-тестов с жидкостью бронхоальвеолярного лаважа для диагностики инвазивного аспергиллеза легких. Дж Клин Микробиол . 2014;52(6):2039–2045.

      31. Maldonado O, Demasi R, Maldonado Y, Taylor M, Troncale F, Vender R. Чрезвычайно высокий уровень щелочной фосфатазы у госпитализированных пациентов. Дж Клин Гастроэнтерол .1998;27(4):342–345.

      границ | Щелочная фосфатаза, нетрадиционный иммунный белок

      Введение

      Щелочные фосфатазы (ЩФ) принадлежат к суперсемейству белков (EC 3.1.3.1), в которых сохранены сайты связывания металлов, аминокислоты, необходимые для активности, и предсказуемая складчатая структура (1). AP широко используются в образовании в области наук о жизни, в качестве инструмента в исследованиях молекулярной биологии и в качестве маркера сыворотки крови для здоровья печени и костей, и все же мы на удивление мало знаем о потенциале, который эти белки должны влиять на наше здоровье.В общем, AP прикрепляются к внешней поверхности плазматической мембраны и катализируют гидролиз фосфатных групп из множества различных субстратов (дефосфорилирование) в щелочной среде, высвобождая неорганический фосфат (Pi) (2–4). AP распространены повсеместно, члены суперсемейства белков AP простираются от архей (5) до человека (2). Их вездесущность на протяжении всей жизни и их расширение и последующая динамическая эволюция у позвоночных подразумевает как разнообразие, так и сохранение функции (6, 7).У человека есть четыре гена, кодирующие AP. Три гена, ALPI, ALPP и ALPPL2 , проявляют тканеспецифическую экспрессию (белки TSAP), тогда как четвертый, ALPL , является тканеспецифическим по экспрессии [тканевые неспецифические белки AP (TNAP)] ( Таблица 1). В отличие от тканевого распределения, на удивление меньше известно о функции этих белков, особенно ALPP и ALPPL2 (таблица 1). В этом мини-обзоре будут кратко освещены современные знания о функции TNAP и кишечного AP (IAP) в отношении здоровья и болезней человека (резюме см. на рис. 1).

      Таблица 1 . Описание щелочных фосфатаз (ЩФ) человека. и

      Рисунок 1 . Резюме человеческих AP (hAPs), тканевых неспецифических AP (TNAP) и кишечных AP (IAP). (A) Установлены и предложены функции TNAP и IAP. (B) Болезненные состояния, при которых повышение, снижение или нарушение регуляции hAPs является показательным или причинным. Фоновое изображение, измененное на основе третичной структуры человеческого PLAP, сгенерировано http://www.rcsb.org/pdb (8) Идентификатор PBD: 3MK2 (9).

      Тканевой неспецифический AP

      Наиболее прямой связью между АР и заболеваниями человека является гипофосфатазия (HPP), заболевание, характеризующееся мутациями в TNAP, связанными со снижением активности фермента в определенных органах (10, 11) (рис. 1В). Это снижение активности AP приводит к различным симптомам, которые варьируются от перинатального HPP, который может привести к мертворождению, от глубокой гипоминерализации скелета (11, 12), потенциально летальных судорог при инфантильном HPP (13–15) до более легких фенотипов, таких как переломы костей и заболевания пародонта у ювенильных HPP и взрослых HPP (16, 17).Относительно недавняя модель HPP на мышах в сочетании с медицинскими данными и генетическим анализом дала представление о механизме патофизиологии HPP в отношении по крайней мере двух субстратов TNAP, внеклеточного пирофосфата (PPi) и пиридоксаль-5-фосфата (PLP) (7). .

      Гипофосфатазия

      Тканевой неспецифический АР прикрепляется к клеточным мембранам остеобластов и хондроцитов, а также к пузырькам матрикса, высвобождаемым этими клетками, где он расщепляет PPi до Pi. PPi является ингибитором минерализации (18), и его регуляция с помощью TNAP контролирует распространение внеклеточной минерализации кристаллов апатита.Дефицит TNAP увеличивает количество ингибирующего PPi, тем самым снижая внеклеточную минерализацию, и у людей с HPP наблюдается потеря фронтов минерализации (19). Это было повторено в мышиной модели с нокаутом TNAP для инфантильного HPP (20-22). Потеря минерализации приводит к различным симптомам, включая размягчение кости, деформацию и спонтанную ломку костей, рахит и дефекты зубов (дентин/цемент/эмаль) (23).

      Пиридоксаль-5-фосфат, активная форма витамина B6 (24), повышен в сыворотке пациентов с HPP (25, 26).Гидролиз PLP до пиридоксаля (PL) с помощью TNAP облегчает диффузию PL через клеточные мембраны, где он затем рефосфорилируется в PLP. PLP является универсальным кофактором примерно для 4% ферментативных реакций и используется более чем 110 ферментами для производства или метаболизма различных молекул (27). PLP-зависимые ферменты в головном мозге отвечают за производство важных нейрохимических веществ, включая серотонин, дофамин и гамма-аминомасляную кислоту (28). Снижение PLP и, как следствие, снижение PLP-зависимого метаболизма в головном мозге у перинатальных пациентов с HPP считается причиной неонатальных судорог (29, 30).

      Не-HPP TNAP Патофизиология

      Тканевой неспецифический AP был связан с заболеваниями, не связанными с HPP (рис. 1B). TNAP экспрессируется во время эмбрионального развития нервного и спинного мозга и способствует росту аксонов in vitro и нейрогенезу у взрослых (31), что свидетельствует о его важности для правильного функционирования нервной системы. Действительно, повышенная активность TNAP в головном мозге была продемонстрирована в посмертных образцах гиппокампа и сыворотки пациентов с болезнью Альцгеймера и была связана с гибелью нейронов за счет повышенного дефосфорилирования тау (32).Повышенные уровни AP (TNAP и/или TSAP) в сыворотке крови из-за мутаций в синтезе якоря GPI, называемые гиперфосфатазией, в первую очередь приводят к синдрому Марби, характеризующемуся судорогами, умственной отсталостью и лицевой дисморфологией (33). Активация TNAP в сосудистой сети способствует кальцификации медиальных сосудов, вызывая их жесткость и, в конечном итоге, сердечную недостаточность (34, 35). Новой функцией TNAP является регуляция пуринергической передачи сигналов. Внеклеточный АТФ и АДФ посредством связывания нуклеотидных рецепторов действуют как сигналы, вызывающие воспаление после острого события, такого как некроз, вызванный повреждением или инфекцией, высвобождающей внутриклеточные нуклеотиды.Напротив, деградация внеклеточного АТФ и АДФ до АМФ и аденина вызывает прекращение воспалительной передачи сигналов и индукцию через адениновые рецепторы противовоспалительного ответа (36, 37). TNAP участвует в защите от воспаления при многих заболеваниях и продвижении кишечных микробных популяций посредством гидролиза внеклеточного АТФ/АДФ до АМФ и аденозина (38–40).

      AP для кишечника

      Кишечный АР экспрессируется в ассоциированных с ворсинками энтероцитах, где он регулирует абсорбцию жирных кислот посредством секреции везикул как на люминальной, так и на базолатеральной поверхностях (41, 42), регулирует секрецию бикарбоната и pH поверхности двенадцатиперстной кишки (43) и участвует в регулирование вызванного диетой ожирения (44, 45) и метаболического синдрома (46, 47) (рис. 1А).Но, пожалуй, самая замечательная функция IAP связана с его защитным взаимодействием с бактериальными симбионтами, населяющими нашу кишечную систему или вторгающимися в нее. Было показано, что IAP дефосфорилирует (детоксицирует) часть липида A липополисахарида (LPS), внешнего липидного слоя внешней мембраны грамотрицательных бактерий (48). У позвоночных эти фосфаты важны для связывания LPS с toll-подобным рецептором 4/MD-2 врожденного иммунного рецепторного комплекса (49), инициации передачи сигналов NF-kB и индукции иммунного ответа (50–52).

      Дефицит AP в кишечнике связан с воспалением в кишечнике человека (53) и в кишечнике моделей позвоночных, у которых уровни AP снижены (54). Добавление IAP животным, у которых прямо или косвенно индуцируется воспаление кишечника (например, при использовании антибиотиков), уменьшает воспаление (53, 55, 56). Кроме того, IAP приписывают защитную роль в мышиных моделях некротизирующего энтероколита (57–59). Эта защитная роль может включать зависимое от IAP формирование (60) и гомеостаз (61) микробиома.Наряду с прямой регуляцией кишечного гомеостаза детоксикация IAP и LPS участвует в других процессах, связанных с иммунитетом, включая предотвращение бактериальной транслокации эндогенными или фармакологически вводимыми IAP (62–64), а также разрешение воспаления кишечника и регенерацию тканей (65–67). ). Следует также отметить, что в дополнение к IAP позвоночных было показано, что TNAP дефосфорилирует LPS при нанесении на срезы тканей печени крыс (68) и матки мышей (69).В связи с нынешним и растущим интересом к микробиому функция ВБД, связанная с взаимодействием с эндогенными микробами, и ее влияние на здоровье человека, несомненно, будут выяснены в ближайшие годы.

      Клиническое использование AP

      Несмотря на то, что существует множество исследований АП, посвященных моделям заболеваний позвоночных, на сегодняшний день существует относительно мало публикаций, в которых сообщается о фармакологическом использовании АП в качестве лечения у людей. На момент написания этой статьи поиск на сайте http://clinicaltrials.gov, использующие AP в качестве поискового термина, дали более нескольких сотен ответов, однако подавляющее большинство анализируют уровни AP в сыворотке (постоянная опасность при поиске в любой научной или медицинской базе данных с использованием «щелочной фосфатазы» в качестве поискового термина). Тем не менее, было проведено по крайней мере 11 клинических испытаний, посвященных лечению АП при ГПП, 3 — по лечению АП при сепсисе с повреждением почек или почечной недостаточностью, 2 — по лечению АП во время или после операции на сердце, и по крайней мере по 1 — по лечению АП при ревматоидном артрите, и язвенный колит (ЯК).Интересно, что в этих исследованиях используется несколько источников AP, таких как изолированный IAP крупного рогатого скота (bIAP), рекомбинантный bIAP и рекомбинантный Ap человека (hAP). Заместительная ферментная терапия AP в настоящее время также доступна для лечения HPP. Рекомбинантный растворимый человеческий TNAP был одобрен для использования при перинатальном, младенческом и юношеском ГПН (70, 71) и доказал свою эффективность в улучшении симптомов и выживаемости при перинатальном и младенческом ГПН (72, 73). В дополнение к HPP, использование AP в качестве лечения увеличивало почечную функцию при остром повреждении почек, вызванном сепсисом (74, 75), и показало краткосрочное улучшение тяжести ЯК у пациентов с ЯК средней и тяжелой степени (76).Эти исследования являются первым проблеском использования AP в качестве лечения заболеваний с очень положительными результатами. Учитывая универсальную природу АР и потенциал АР в качестве фармакологических агентов при различных заболеваниях, количество подобных исследований должно увеличиться в ближайшие годы.

      Перспектива

      Способность AP детоксицировать LPS, по-видимому, является эволюционно законсервированной функцией, поскольку недавно она была вовлечена в распознавание симбионтов и гомеостаз в модели симбиоза беспозвоночных кальмаров- Vibrio (77).Поскольку становится ясно, что метазои развивались в микробном мире (78), кажется вероятным, что AP были и могут оставаться эволюционной силой, формирующей разнообразие и функции наших эндогенных микробных популяций. Действительно, было показано, что изменения внутрибрюшного давления влияют на состав микробиома кишечника (60). Мы можем даже расширить это представление: если hAP произошли от древних предковых бактериальных AP, то AP, возможно, сыграли заметную роль в формировании базовой биохимии человека в дополнение к нашим взаимодействиям с микробами и, таким образом, оказали глубокое влияние на здоровье человека.

      Читатель этого обзора заметит, что многие из цитируемых статей можно считать старыми, так как они были написаны в 1960-х, 1970-х и 1980-х годах. На самом деле, изучение АП насчитывает около 100 лет, когда Robison и Soames впервые упомянули костный фермент, высвобождающий фосфаты (79). Возникает вопрос: почему спустя 90 с лишним лет мы все еще относительно мало знаем об общих функциях AP? Мы надеемся, что недавнее возрождение интереса к AP, если оно продолжится, даст больше информации обо всех аспектах биологии AP, особенно в том, что касается здоровья.Вездесущность и функции AP отличают их как нетрадиционные иммунные белки, и для этого автора AP бесконечно увлекательны.

      Вклад авторов

      BR внес исключительный вклад в создание этой рукописи.

      Заявление о конфликте интересов

      Автор заявляет, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

      Подтверждение

      Эта работа была поддержана грантом NIH 1R15GM119100 для BR.

      Ссылки

      1. Гальперин М.Ю., Кунин Е.В., Байрох А. Надсемейство металлоферментов объединяет фосфопентомутазу и кофактор-независимую фосфоглицератмутазу с щелочными фосфатазами и сульфатазами. Protein Sci (1998) 7:1829–35. дои: 10.1002/pro.5560070819

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      2. Миллан Х.Л. Щелочные фосфатазы млекопитающих: от биологии к применению в медицине и биотехнологии .Вайнхайм: Wiley-VCH (2006).

      Академия Google

      3. Лаллес Ж.П. Кишечная щелочная фосфатаза: многочисленные биологические роли в поддержании кишечного гомеостаза и модуляции диетой. Nutr Rev (2010) 68:323–32. doi:10.1111/j.1753-4887.2010.00292.x

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      4. Лаллес Ж-П. Кишечная щелочная фосфатаза: новые функции и защитные эффекты. Nutr Rev (2014) 72:82–94. дои: 10.1111/нурэ.12082

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      6. Yang Y, Wandler AM, Postlethwait JH, Guillemin K. Динамическая эволюция LPS-детоксицирующего фермента кишечной щелочной фосфатазы у рыбок данио и других позвоночных. Фронт Иммунол (2012) 3:314. doi:10.3389/fimmu.2012.00314

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      8. Berman HM, Westbrook J, Feng Z, Gilliland G, Bhat TN, Weissig H, et al. Банк данных белков. Nucleic Acids Res (2000) 28:235–42. doi:10.1002/0470020571.ch20

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      9. Стек Б., Чельцов А., Миллан Дж.Л. Уточненные структуры плацентарной щелочной фосфатазы демонстрируют последовательный характер взаимодействий на периферии. Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun (2010) 66:866–70. дои: 10.1107/S174430

      19767

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      11. Морне Э.Гипофосфатазия: мутации в гене тканеспецифической щелочной фосфатазы. Hum Mutat (2000) 15:309–15. doi:10.1002/(SICI)1098-1004(200004)15:4<309:AID-HUMU2>3.0.CO;2-C

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      12. Olech EM, Zemojtel T, Sowińska-Seidler A, Robinson PN, Mundlos S, Karczewski M, et al. Идентификация молекулярного дефекта у мертворожденного плода с перинатальной летальной гипофосфатазией с использованием подхода секвенирования генома, ассоциированного с заболеванием. Pol J Pathol (2016) 67:78–83. doi:10.5114/pjp.2016.59480

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      13. Baumgartner-Sigl S, Haberlandt E, Mumm S, Scholl-Bürgi S, Sergi C, Ryan L, et al. Реагирующие на пиридоксин судороги как первый симптом детской гипофосфатазии, вызванной двумя новыми миссенс-мутациями (c.677T > C, p.M226T; c.1112C > T, p.T371I) тканеспецифического гена щелочной фосфатазы. Кость (2007) 40:1655–61.doi:10.1016/j.bone.2007.01.020

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      14. Нунес М.Л., Муньол Ф., Бика И., Фиори Р.М. Пиридоксинзависимые судороги, связанные с гипофосфатазией у новорожденного. J Child Neurol (2002) 17:222–4. дои: 10.1177/088307380201700314

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      15. Де Роо М.Г., Абелинг Н.Г., Мажуа С.Б., Бош А.М., Кельман Дж.Х., Коббен Дж.М. и соавт. Детская гипофосфатазия без деформаций костей, проявляющаяся тяжелыми резистентными к пиридоксину судорогами. Mol Genet Metab (2014) 111:404–7. doi:10.1016/j.ymgme.2013.09.014

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      16. Moulin P, Vaysse F, Bieth E, Mornet E, Gennero I, Dalicieux-Laurencin S, et al. Гипофосфатазия может привести к хрупкости костей: не пропустите это. Eur J Pediatr (2009) 168:783–8. дои: 10.1007/s00431-008-0835-6

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      17. Вебер Т.Дж., Сойер Э.К., Мозли С., Одрлин Т., Кишнани П.С.Бремя болезни у взрослых пациентов с гипофосфатазией: результаты опросов пациентов. Метаболизм (2014) 65:1522–30. doi:10.1016/j.metabol.2016.07.006

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      18. Fleisch H, Bisaz S. Механизм кальцификации: ингибирующая роль пирофосфата. Природа (1962) 195:911. дои: 10.1038/195911a0

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      19. Андерсон Х.К., Хсу Х.Х., Моррис Д.К., Федде К.Н., Уайт М.П.Везикулы матрикса в остеомаляционной гипофосфатазной кости содержат апатитоподобные минеральные кристаллы. Am J Pathol (1997) 151:1555–61.

      Реферат PubMed | Академия Google

      20. Goldberg RF, Austen WG, Zhang X, Munene G, Mostafa G, Biswas S, et al. Кишечная щелочная фосфатаза является фактором защиты слизистой оболочки кишечника, поддерживаемым энтеральным питанием. Proc Natl Acad Sci U S A (2008) 105:3551–6. doi:10.1073/pnas.0712140105

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      21.Fedde KN, Blair L, Silverstein J, Coburn SP, Ryan LM, Weinstein RS, et al. Мыши с нокаутом щелочной фосфатазы повторяют метаболические и скелетные дефекты детской гипофосфатазии. J Bone Miner Res (1999) 14: 2015–26. doi:10.1359/jbmr.1999.14.12.2015

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      22. Millán JL, Yadav M, Simao A, Narisawa S, Huesa C, McKee MD, et al. Потеря минерализации костей за счет одновременного удаления PHOSPHO1 и функции щелочной фосфатазы. Кость (2010) 46:S78. doi:10.1016/j.bone.2010.01.191

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      25. Уайт М.П., ​​Махурен Д.Д., Врабель Л.А., Коберн С.П. Заметно повышенный уровень циркулирующего пиридоксаль-5′-фосфата при гипофосфатазии. Щелочная фосфатаза участвует в метаболизме витамина В6. J Clin Invest (1985) 76:752–6. дои: 10.1172/JCI112031

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      26. Уайт М.П., ​​Махурен Д.Д., Федде К.Н., Коул Ф.С., Маккейб Э.Р.Б., Коберн С.П.Перинатальная гипофосфатазия: уровни витамина В6 в тканях ничем не примечательны, несмотря на заметное повышение циркулирующих концентраций пиридоксаль-5′-фосфата. Доказательства роли эктофермента для тканенеспецифической щелочной фосфатазы. J Clin Invest (1988) 81:1234–9. дои: 10.1172/JCI113440

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      27. Percudani R, Peracchi A. База данных B6: инструмент для описания и классификации ферментативной активности, зависящей от витамина B6, и соответствующих семейств белков. Биоинформатика BMC (2009) 10:273. дои: 10.1186/1471-2105-10-273

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      28. Cruz T, Gleizes M, Balayssac S, Mornet E, Marsal G, Millán JL, et al. Идентификация измененных метаболитов головного мозга, связанных с активностью TNAP, в мышиной модели гипофосфатазии с использованием нецелевого метаболомного анализа на основе ЯМР. J Neurochem (2017) 140:919–40. doi:10.1111/jnc.13950

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      29.Себастьян-Серрано А., Энгель Т., де Диего-Гарсия Л., Оливос-Оре Л.А., Аррибас-Блазкес М., Мартинес-Фрайлес С. и др. Изменения развития нервной системы и судороги, развившиеся на мышиной модели детской гипофосфатазии, связаны с нарушением регуляции пуринергической передачи сигналов. Hum Mol Genet (2016) 1–14. дои: 10.1093/hmg/ddw248

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      30. Баласубраманиам С., Боулинг Ф., Карпентер К., Эрл Дж., Чайтоу Дж., Питт Дж. и др. Перинатальная гипофосфатазия, проявляющаяся в виде неонатальной эпилептической энцефалопатии с аномальным метаболизмом нейротрансмиттеров, вторичным по отношению к снижению доступности кофактора пиридоксаль-5′-фосфата. J Inherit Metab Dis (2010) 33:S25–33. doi: 10.1007/s10545-009-9012-y

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      31. Zimmermann H, Langer D. Тканенеспецифическая щелочная фосфатаза в развивающемся мозге и в нейрогенезе взрослых. Subcell Biochem (2015) 76:61–84. дои: 10.1007/978-94-017-7197-9_4

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      32. Келлетт К.А.Б., Хупер Н.М. Роль тканевой неспецифической щелочной фосфатазы (TNAP) в нейродегенеративных заболеваниях: болезнь Альцгеймера в фокусе. Subcell Biochem (2015) 76:363–74. дои: 10.1007/978-94-017-7197-9_17

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      34. Sheen CR, Kuss P, Narisawa S, Yadav MC, Nigro J, Wang W, et al. Патофизиологическая роль щелочной фосфатазы гладких мышц сосудов в кальцификации медиальной артерии. J Bone Miner Res (2015) 30:824–36. дои: 10.1002/jbmr.2420

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      35. Савинов А.Ю., Салехи М., Ядав М.С., Радичев И., Миллан Дж.Л., Савинова ОВ.Трансгенная сверхэкспрессия тканеспецифической щелочной фосфатазы (TNAP) в эндотелии сосудов приводит к генерализованной артериальной кальцификации. J Am Heart Assoc (2015) 4. doi:10.1161/JAHA.115.002499

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      37. Cauwels A, Rogge E, Vandendriessche B, Shiva S, Brouckaert P. Внеклеточный АТФ вызывает системное воспаление, повреждение тканей и смертность. Cell Death Dis (2014) 5:e1102. doi:10.1038/cddis.2014.70

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      38. Мало М.С., Моавен О., Мухаммед Н., Бисвас Б., Алам С.Н., Экономопулос К.П. и соавт. Кишечная щелочная фосфатаза способствует росту кишечных бактерий за счет снижения концентрации люминальных нуклеотидтрифосфатов. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2014) 306:G826–38. doi: 10.1152 / jpgi.00357.2013

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      39. Peters E, Geraci S, Heemskerk S, Wilmer MJ, Bilos A, Kraenzlin B, et al.Щелочная фосфатаза защищает от воспаления почек за счет дефосфорилирования липополисахарида и аденозинтрифосфата. Br J Pharmacol (2015) 172:4932–45. doi:10.1111/bph.13261

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      40. Davidson JA, Urban T, Tong S, Twite M, Woodruff A, Wischmeyer PE, et al. Щелочная фосфатаза, растворимые внеклеточные адениновые нуклеотиды и продукция аденозина после искусственного кровообращения у младенцев. PLoS One (2016) 11:e0158981.doi:10.1371/journal.pone.0158981

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      41. Махмуд А., Энгл М.Дж., Альперс Д.Х. Секретируемые частицы, подобные кишечному сурфактанту, взаимодействуют с клеточными мембранами и белками внеклеточного матрикса у крыс. J Physiol (2002) 542:237–44. doi:10.1113/jphysiol.2002.017087

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      42. McConnell RE, Higginbotham JN, Shifrin DA, Tabb DL, Coffey RJ, Tyska MJ.Микроворсинки энтероцитов представляют собой органеллы, генерирующие везикулы. J Cell Biol (2009) 185:1285–98. дои: 10.1083/jcb.200

      7

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      43. Акиба Ю., Мизумори М., Гут П.Х., Энгель Э., Кауниц Д.Д. Активность щелочной фосфатазы кишечника щеточной каймы двенадцатиперстной кишки влияет на секрецию бикарбоната у крыс. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2007) 293:G1223–33. doi: 10.1152 / jpgi.00313.2007

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      44.Šefčíková Z, Hájek T, Lenhardt L, Racek L, Mozes S. Различная функциональная ответственность тонкой кишки за диету с высоким содержанием жиров/высокой энергией определила выражение фенотипов склонности к ожирению и резистентности к ожирению у крыс. Physiol Res (2008) 57:467–74.

      Реферат PubMed | Академия Google

      45. Барбье де ла Серр С., Эллис С.Л., Ли Дж., Хартман А.Л., Рутледж Дж.С., Рэйбоулд Х.Е. Склонность к ожирению у крыс, вызванному диетой с высоким содержанием жиров, связана с изменениями микробиоты кишечника и воспалением кишечника. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2010) 299(2):G440–8. doi: 10.1152 / jpgi.00098.2010

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      46. Мало М.С. Высокий уровень кишечной щелочной фосфатазы защищает от сахарного диабета 2 типа независимо от ожирения. EBioMedicine (2015) 2:2016–23. doi:10.1016/j.ebiom.2015.11.027

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      47. Kaliannan K, Hamarneh SR, Economopoulos KP, Nasrin Alam S, Moaven O, Patel P, et al.Кишечная щелочная фосфатаза предотвращает метаболический синдром у мышей. Proc Natl Acad Sci U S A (2013) 110:7003–8. doi:10.1073/pnas.1220180110

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      48. Bentala H, Verweij WR, Huizinga-Van der Vlag A, van Loenen-Weemaes AM, Meijer DKF, Poelstra K. Удаление фосфата из липида A как стратегия детоксикации липополисахарида. Шок (2002) 18:561–6. doi:10.1097/01.shk.0000043623.17707.47

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      49.Пак Б.С., Сонг Д.Х., Ким Х.М., Чхве Б.С., Ли Х., Ли Дж.О. Структурная основа распознавания липополисахаридов комплексом TLR4-MD-2. Природа (2009) 458:1191–5. дои: 10.1038/природа07830

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      50. Хосино К., Такеучи О., Каваи Т., Сандзё Х., Огава Т., Такэда Ю. и др. Передний край: мыши с дефицитом toll-подобного рецептора 4 (TLR4) гипочувствительны к липополисахаридам: доказательства существования TLR4 как продукта гена Lps. J Immunol (1999) 162:3749–52.дои: 10.1038/nri2275

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      51. Акира С., Ямамото М. Липидный рецептор, опосредованный TLR4, сигнальные пути. Adv Exp Med Biol (2009) 667:59–68. дои: 10.1007/978-1-4419-1603-7_6

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      53. Tuin A, Poelstra K, de Jager-Krikken A, Bok L, Raaben W, Velders MP, et al. Роль щелочной фосфатазы в развитии колита у человека и крыс. Gut (2009) 58:379–87. дои: 10.1136/гут.2007.128868

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      54. Bates JM, Akerlund J, Mittge E, Guillemin K. Кишечная щелочная фосфатаза детоксифицирует липополисахарид и предотвращает воспаление у рыбок данио в ответ на микробиоту кишечника. Микроб-хозяин клетки (2007) 2:371–82. doi:10.1016/j.chom.2007.10.010

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      55. Рамасами С., Нгуен Д.Д., Эстон М.А., Насрин Алам С., Мосс А.К., Эбрахими Ф. и соавт.Кишечная щелочная фосфатаза оказывает благотворное влияние на модели хронического колита на мышах. Inflamm Bowel Dis (2011) 17:532–42. doi:10.1002/ibd.21377

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      56. Алам С.Н., Яммин Х., Моавен О., Ахмед Р., Мосс А.К., Бисвас Б. и соавт. Кишечная щелочная фосфатаза предотвращает индуцированную антибиотиками восприимчивость к кишечным патогенам. Энн Сург (2014) 259: 715–22. doi:10.1097/SLA.0b013e31828fae14

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      57.Heinzerling NP, Liedel JL, Welak SR, Fredrich K, Biesterveld BE, Pritchard KA, et al. Кишечная щелочная фосфатаза защищает кишечник недоношенных крысят. J Pediatr Surg (2014) 49:954–60; обсуждение 960. doi:10.1016/j.jpedsurg.2014.01.031

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      58. Rentea RM, Liedel JL, Welak SR, Cassidy LD, Mayer AN, Pritchard KA, et al. Введение щелочной фосфатазы в кишечник у новорожденных защищает барьерную функцию кишечника в модели неонатального некротизирующего энтероколита у крыс. J Pediatr Surg (2012) 47(6):1135–41. doi:10.1016/j.jpedsurg.2012.03.018

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      59. Biesterveld BE, Koehler SM, Heinzerling NP, Rentea RM, Fredrich K, Welak SR, et al. Кишечная щелочная фосфатаза для лечения некротизирующего энтероколита. J Surg Res (2015) 196:235–40. doi:10.1016/j.jss.2015.02.030

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      60. Fawley J, Koehler S, Cabrera S, Lam V, Fredrich K, Hessner M, et al.Дефицит кишечной щелочной фосфатазы приводит к дисбактериозу и бактериальной транслокации в кишечнике новорожденного. J Surg Res (2017) 218:35–42. doi:10.1016/j.jss.2017.03.049

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      61. Мало М.С., Алам С.Н., Мостафа Г., Зеллер С.Дж., Джонсон П.В., Мохаммад Н. и соавт. Кишечная щелочная фосфатаза сохраняет нормальный гомеостаз кишечной микробиоты. Gut (2010) 59:1476–84. дои: 10.1136/кишка.2010.211706

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      62.Шифрин Д.А., МакКоннелл Р.Е., Намбиар Р., Хиггинботэм Дж.Н., Коффи Р.Дж., Тиска М.Дж. Везикулы, происходящие из микроворсинок энтероцитов, детоксицируют бактериальные продукты и регулируют эпителиально-микробные взаимодействия. Curr Biol (2012) 22:627–31. doi:10.1016/j.cub.2012.02.022

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      63. Мартинес-Мойя П., Ортега-Гонсалес М., Гонсалес Р., Ансола А., Окон Б., Эрнандес-Чирлак К. и соавт. Лечение экзогенной щелочной фосфатазой дополняет эндогенную ферментативную защиту при воспалении толстой кишки и снижает бактериальную транслокацию у крыс. Pharmacol Res (2012) 66:144–53. doi:10.1016/j.phrs.2012.04.006

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      64. Wang W, Chen SW, Zhu J, Zuo S, Ma YY, Chen ZY, et al. Кишечная щелочная фосфатаза ингибирует транслокацию бактерий кишечного происхождения у мышей с перитонитом: механизм действия. PLoS One (2015) 10:e0124835. doi:10.1371/journal.pone.0124835

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      65.Яги М., Сакамото К., Иноуэ Т., Фукусима В., Хашимото Т., Симидзу К. и др. Влияние обогащенной глутамином элементарной диеты на регенерацию остаточной слизистой оболочки тонкой кишки и стеатоз печени после массивной резекции кишечника. J Clin Biochem Nutr (1993) 15:219–25. doi:10.3164/jcbn.15.219

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      66. Campbell EL, Macmanus CF, Kominsky DJ, Keely S, Glover LE, Bowers BE, et al. Индуцированная резолвином Е1 кишечная щелочная фосфатаза способствует разрешению воспаления за счет детоксикации ЛПС. Proc Natl Acad Sci USA (2010) 107:14303. doi:10.1073/pnas.0914730107

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      67. Liu W, Hu D, Huo H, Zhang W, Adiliaghdam F, Morrison S, et al. Кишечная щелочная фосфатаза регулирует уровень белка плотных контактов. J Am Coll Surg (2016) 222:1009–17. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2015.12.006

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      68. Poelstra K, Bakker WW, Klok PA, Kamps JA, Hardonk MJ, Meijer DK.Дефосфорилирование эндотоксина щелочной фосфатазой in vivo. Am J Pathol (1997) 151:1163–9.

      Академия Google

      69. Лей В., Ни Х., Херингтон Дж., Риз Дж., Пария до н.э. Щелочная фосфатаза защищает липополисахарид-индуцированные ранние дефекты беременности у мышей. PLoS One (2015) 10:e0123243. doi:10.1371/journal.pone.0123243

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      70. Блох-Зупан А. Гипофосфатазия: диагностика и клинические признаки – взгляд хирурга-стоматолога. Int J Paediatr Dent (2016) 26(6):426–38. doi:10.1111/ipd.12232

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      72. Уайт М.П., ​​Рокман-Гринберг С., Озоно К., Ризе Р., Мозли С., Мелиан А. и соавт. Лечение асфотазой альфа улучшает выживаемость при перинатальной и детской гипофосфатазии. J Clin Endocrinol Metab (2016) 101:334–42. doi:10.1210/jc.2015-3462

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      73. Хофманн С., Зеефрид Л., Якоб Ф.Асфотаза альфа: замена фермента для лечения заболеваний костей при гипофосфатазии. Drugs Today (Barc) (2016) 52: 271–85. doi:10.1358/точка.2016.52.5.2482878

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      74. Peters E, van Elsas A, Heemskerk S, Jonk L, van der Hoeven J, Arend J, et al. Щелочная фосфатаза как средство лечения острого повреждения почек, связанного с сепсисом. J Pharmacol Exp Ther (2013) 344:2–7. дои: 10.1124/jpet.112.198226

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      75.Heemskerk S, Masereeuw R, Moesker O, Bouw MP, van der Hoeven JG, Peters WH, et al. Лечение щелочной фосфатазой улучшает функцию почек у пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком. Crit Care Med (2009) 37:417–423, e1. doi: 10.1097/CCM.0b013e31819598af

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      76. Лукас М., Драстич П., Конечны М., Гионкетти П., Урбан О., Кантони Ф. и соавт. Экзогенная щелочная фосфатаза для лечения больных язвенным колитом средней и тяжелой степени. Inflamm Bowel Dis (2010) 16:1180–6. doi:10.1002/ibd.21161

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      77. Рейдер Б.А., Кремер Н., Апичелла М.А., Голдман В.Е., Макфолл-Нгай М.Дж. Модуляция передачи сигналов липида а симбионта щелочными фосфатазами хозяина в симбиозе кальмара и вибриона. MBio (2012) 3. doi:10.1128/mBio.00093-12

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      78. McFall-Ngai M, Hadfield MG, Bosch TCG, Carey HV, Domaset-Lošo T, Douglas AE, et al.Животные в бактериальном мире — новый императив наук о жизни. Proc Natl Acad Sci U S A (2013) 110:3229–36. doi:10.1073/pnas.1218525110

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      79. Робисон Р., Сомс К.М. Возможное значение гексозофосфорных эфиров в оссификации. Biochem J (1924) 18:740–54. дои: 10.1097/00003086-1900-00001

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Сканирование костей для оценки бессимптомного повышения уровня щелочной фосфатазы в сыворотке

      Резюме

      1364

      Цели : Повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке крови у бессимптомного пациента может представлять диагностическую дилемму для клинициста.Основными источниками SAP являются кости и печень. Был проведен ретроспективный обзор для оценки ценности рутинного сканирования костей (СК) для выявления скрытой костной патологии, такой как болезнь Педжета (БП) или метастатическое заболевание, как источника повышенного SAP.

      Методы : 87 BS были выполнены из-за повышенного SAP (диапазон 126–986 ЕД/л, среднее значение 222 ЕД/л, референсный диапазон 25–125 ЕД/л). Было 59 мужчин и 28 женщин в возрасте от 29 до 87 лет (в среднем 64 года). Пациенты с повышенным SAP и известным злокачественным новообразованием или болезнью Паркинсона были исключены.Всем пациентам была проведена полнотелая (и при необходимости точечная/ОФЭКТ) Tc-99m HDP BS. Диагноз был основан на характерных сцинтиграфических картинах и рентгенологической/патологической корреляции.

      Результаты : У 67/87 (77%) не было выявлено никаких существенных аномалий костей, кроме возрастных дегенеративных изменений (таблица). ПД был обнаружен у 11/87 (13%), включая самый низкий САД (126). В трех случаях (SAP 136, 138, 293) основными аномалиями были тело поясничного отдела позвоночника, крестцовая недостаточность и множественные переломы ребер соответственно.В одном случае (SAP 356) аномальное поглощение BS печенью привело к диагнозу рака толстой кишки с обширными метастазами в лимфатические узлы и печень (вероятный источник повышенного SAP). Выявлено 5 случаев ранее не диагностированного метастатического рака (4 простаты, 1 легкого) (диапазон SAP 215-986, включая 2 самых высоких).

Похожие записи

При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.