Повышенные нейтрофилы и пониженные лимфоциты: Лейкоцитарная формула

alexxlab Разное

Содержание

Лимфоциты при беременности

 

Тело беременной женщины претерпевает множество изменений. Обменные процессы, направление и скорость течения физиологических реакций, гормональный статус – меняется практически все. Это необходимо, ведь перед организмом будущей мамы стоит важная и ответственная задача – создать условия для развития и роста плода, и дать ему все, что для этого необходимо.

Соответственно, многие лабораторные показатели в период беременности очень сильно сдвигаются. В числе прочего, происходит изменение содержания лимфоцитов в крови. Как и почему меняются лимфоциты у беременных?

 

Анализ крови: лимфоциты при беременности

У будущей мамы происходит особая перестройка иммунной системы, в связи с чем иммунокомпетентных клеток, среди которых лимфоциты, нейтрофилы и другие лейкоциты, становится больше или меньше. 

Общее число лейкоцитов может возрастать, иногда также происходит сдвиг лейкоцитарной формулы влево: происходит увеличение содержания молодых форм клеток (палочкоядерные нейтрофилы) в сравнении со старыми (сегментоядерные нейтрофилы). Судя по всему, это происходит по той причине, что беременность является для организма универсальным «анаболиком». В период ожидания ребенка ускоряется обмен веществ, усиливаются синтетические процессы, активно выделяются гормоны, стимулирующие деление клеток. Толчок к повышению активности получает и костный мозг, где образуются белые кровяные клетки. 

Однако наряду с этим лимфоциты в крови при беременности понижены. Как правило, их количество в общем анализе остается приемлемым (то есть укладывается в границы 20-40%). Однако почти всегда их становится меньше, чем было у конкретной женщины ранее. Иногда же лимфоциты понижены при беременности до 16-18%. Это меньше общепринятой нормы, однако для периода вынашивания вполне нормально. 

О том, почему именно происходит такое изменение и как меняются в числе отдельные субпопуляции лимфоцитов, будет рассказано ниже. 

 

Лимфоциты в крови при беременности: почему и как именно они снижены?

Ребенок – это самое дорогое, что есть у любой женщины, поэтому ожидая малыша, каждая мать еще до рождения пытается оградить его от всевозможных бед. Однако у иммунной системы настроения относительно плода прямо противоположные. Дело в том, что эмбрион образовался из генетического материала не только матери, но и отца. Следовательно, для иммунной системы плод – это чужак, от которого она стремится избавиться примерно с таким же, образно говоря, энтузиазмом, как от микроба или паразита. Активнее всего навредить ребенку стремятся именно клетки-лимфоциты. Поэтому природа, защищая малыша от иммунной системы матери, и изобрела специальный механизм. Лимфоциты понижены при беременности, так что их потенциальный вред тоже становится меньше. 

Это еще не все. Также в теле происходит выделение биологически активных веществ, которые уменьшают функциональную активность лимфоцитов, ведь важно не только снизить их количество, но и сделать так, чтобы оставшиеся клетки не могли негативно воздействовать на ребенка.

Среди всех типов лимфоцитов угнетаются главным образом Т-киллеры и В-клетки, вырабатывающие антитела, а Т-супрессоры, наоборот, становятся более активны. Функция последних заключается в том, чтобы уменьшать агрессию остальных лимфоцитов и делать работу иммунной системы сбалансированной. Так что лимфоциты у беременных в целом понижены, но Т-супрессоров при этом может стать больше. С 5-8 недели беременности они стремительно повышают свою работоспособность и обеспечивают будущему младенцу защиту. 

 

Последствия уменьшения лимфоцитов при беременности: как с ними бороться?

К сожалению, такой совершенный, на первый взгляд, механизм имеет свои слабые места. Все дело в том, что, раз лимфоциты при беременности снижаются, то это делает организм женщины более уязвимым к различным микробным, паразитарным, да и вообще всем заболеваниям: ведь иммунитет защищает нас не только от биологической угрозы, но и практически от всех возможных зол. С последствиями этого, проявляющимися в виде повышенной заболеваемости, сталкивалась практически любая женщина, ставшая мамой. 

Что же можно сделать, чтобы избежать болезней в такое неподходящее время? Во-первых, к любой беременности в идеале нужно готовиться. Пролечить очаги хронической инфекции, пропить курс витаминов, запланировать зачатие на август-сентябрь, чтобы самый ответственный первый триместр беременности пришелся на время сразу после лета, когда иммунитет работает лучше всего. 

Во-вторых, очень важно беречь себя на протяжении вынашивания. В периоды эпидемий ОРВИ меньше находиться в местах скопления народа, правильно питаться, соблюдать режим труда и отдыха. 

В-третьих, необходимо поддерживать иммунную систему извне. Сделать это можно приемом препарата Трансфер Фактор. При отсутствии заболеваний и по согласованию с врачом его можно принимать даже беременным. Достоинством средства является его полная безопасность, гипоаллергенность и то, что он целенаправленно помогает иммунной системе. Благодаря его действию удается компенсировать ослабление лимфоцитарного звена иммунитета: увеличить активность нейтрофилов и макрофагов, которые берут на себя обязательства по охранению здоровья беременной женщины.

Ответственное отношение к здоровью, прием Трансфер Фактора и наблюдение у специалиста – это все, что необходимо женщине для рождения здорового малыша. При соблюдении этих условий можно обеспечить нормальное самочувствие и состояние в период ожидания ребенка, несмотря на то, что в это время у беременной происходит снижение количества лимфоцитов и ослабление иммунитета.   

ОАК после родов, понижены нейтрофилы, повышены лимфоциты — Вопрос гематологу

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 74 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского онколога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, липидолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 96.42% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Лимфоциты повышены, нейтрофилы понижены – или как расшифровать анализы?

Каждый человек хоть раз в жизни сдавал анализы и потом усердно пытался понять, что же означают непонятные цифры и слова, насколько это серьезно для состояния его организма. Попробуем вместе расшифровать некоторые из них, например, если лейкоциты повышены, нейтрофилы понижены.

В самом начале стоит разобраться, что это такое – нейтрофил, лейкоцит, какую функцию они выполняют, на что влияют и о чем свидетельствуют. Ведь без элементарных знаний о видах некоторых клеток крови понять трудно, чем грозит нашему здоровью, если лимфоциты повышены, нейтрофилы понижены, и почему такие процессы происходят в крови.

Итак, лейкоциты – это белые или бесцветные клетки крови, имеющие неправильную или округлую форму. В организме человека они являются своеобразным барьером на пути развития инфекционных воспалительных процессов. Дело в том, что эти клетки содержат в своем составе специальные ферменты, которые способны поглощать микроорганизмы, уничтожать продукты распада, которые неизбежно образуются в процессе жизнедеятельности, а также белковые вещества чужеродного происхождения.

Лимфоциты – это вид лейкоцитов, который стоит на защите  иммунитета человека. Они распознают и уничтожают возбудителей различного рода инфекционных заболеваний, опухолевые клетки и грибки. В кровь лимфоциты поступают из костного мозга, где они, собственно, и образуются.

Нейтрофилы – это также разновидность лейкоцитов. Основная их часть находится в крови всего лишь пару часов, после чего нейтрофилы проникают в органы и ткани к очагам инфекции (травмы, ожоги, раны и т.д.) для целенаправленной борьбы. Зрелые нейтрофилы называются сегментоядерными.

Из сказанного выше становится понятно, что когда лимфоциты повышены, нейтрофилы понижены, каждый вид клеток крови одинаково борется с инфекциями, но в то же время имеет свои особенности. Теперь подробнее поговорим о взаимосвязи показателей лейкоцитов, лимфоцитов и нейтрофилов.

Если результаты анализов показывают, что лимфоциты повышены, нейтрофилы понижены, это обычно говорит о наличии в организме воспалительного процесса или вирусного заболевания. В зависимости от того, что было исследовано (моча, кровь, мазок и т.д.), можно судить о возможном очаге инфекции. Как правило, повышение лимфоцитов характерно для вирусных инфекций, туберкулеза, проблем со щитовидной железой, острого и хронического лимфолейкоза и лимфосаркомы. Понижение уровня нейтрофилов происходит также вследствие поражения вирусными инфекциями,  тяжелых форм воспалительных процессов, побочного действия ряда лекарственных препаратов, лечения с применением лучевой терапии и т.д. Таким образом, если определено, что лимфоциты повышены, нейтрофилы понижены, стоит незамедлительно обратиться к специалисту для выявления причин и очага заболевания.

Еще один вариант результата анализов: когда нейтрофилы сегментоядерные понижены, лимфоциты повышены, это свидетельствует об уже перенесенном вирусном заболевании, например, ОРВИ. Как правило, такие изменения в анализе крови временные, и постепенно показатели приходят в норму. Вообще понижение уровня сегментоядерных нейтрофилов происходит из-за лечения цитостатиками, воздействия ионизирующего излучения, апластической анемии и иммунного агранулоцитоза – гибели нейтрофилов в костном мозге и крови, т.е. на стадии их зарождения. Однако в сочетании с повышенными лимфоцитами говорит о том, что инфекция «идет на убыль».

Также возможна ситуация, когда лейкоциты повышены, лимфоциты понижены. Снижение лимфоцитов называется лимфопенией. Происходит это, в основном, из-за почечной недостаточности, развития острых форм инфекций, милиарного туберкулеза, терминальной стадии онкозаболеваний, рентгенотерапии и т.д. Повышенный уровень лейкоцитов возможен при инфекционных и неинфекционных болезнях, развитии злокачественных опухолей, лейкоза, вследствие травм и т.д. Также этому может способствовать ряд физиологических причин, например, стрессы, перегрузки, предменструальный период и т.д. Таким образом, повышение лейкоцитов в сочетании с понижением лимфоцитов может сигнализировать о наличии инфекции в организме, а также возможном развитии опухоли.

Вопрос №193145 из категории гематология

Вопрос создается. Пожалуйста, подождите…

Только зарегистрированные пользователи могу задавать вопрос.
Зарегистрируйтесь на портале, задавайте вопросы и получайте ответы от квалифицированных специалистов!

Напоминаем, что стоимость публикации вопроса — 10 бонусов.

Зарегистрироваться Как получить бонусы

К сожалению, у вас недостаточно бонусов для оплаты вопроса.

Напоминаем, что стоимость публикации вопроса — 10 бонусов.

Как получить бонусы

Раздел медицины*: — Не указано —КоронавирусАкушерствоАллергология, иммунологияАнестезиологияВенерологияВертебрологияВетеринарияГастроэнтерологияГематологияГепатологияГериатрияГинекологияГирудотерапияГомеопатияДерматологияДиетологияИглотерапия и РефлексотерапияИнфектология и паразитологияКардиологияКардиохирургияКосметологияЛабораторная и функциональная диагностикаЛечение травмЛогопедияМаммологияМануальная терапияМРТ, КТ диагностикаНаркологияНеврологияНейрохирургияНетрадиционные методы леченияНефрологияОбщая хирургияОнкологияОстеопатияОториноларингологияОфтальмологияПедиатрияПлазмаферезПластическая хирургияПодологияПроктологияПсихиатрияПсихологияПсихотерапияПульмонология, фтизиатрияРадиология и лучевая терапияРеабилитологияРеаниматология и интенсивная терапияРевматологияРепродукция и генетикаСексологияСомнологияСпортивная медицинаСтоматологияСурдологияТерапияТравматология и ортопедияТрансфузиологияТрихологияУЗИУльтразвуковая диагностикаУрология и андрологияФармакологияФизиотерапияФлебологияЧелюстно-лицевая хирургияЭндокринологияЗатрудняюсь выбрать (будет выбрана терапия)

Кому адресован вопросВопрос адресован: ВсемКонсультантам

Консультант, которому задается вопрос: Всем…Агабекян Нонна Вачагановна (Акушер, Гинеколог)Айзикович Борис Леонидович (Аллерголог, Гастроэнтеролог, ЛОР (Оториноларинголог), Педиатр, Терапевт)Акмалов Эдуард Альбертович (Аллерголог, Врач спортивной медицины)Александров Павел Андреевич (Венеролог, Гепатолог, Инфекционист, Паразитолог, Эпидемиолог)Александрова Анна Михайловна (Педагог, Психолог, Психотерапевт)Али Мохамед Гамал Эльдин Мансур (Педиатр)Аристова Анастасия Михайловна (Андролог, Уролог, Хирург)Армашов Вадим Петрович (Хирург)Афанасьева Дарья Львовна (Кардиолог, Терапевт)Беляева Елена Александровна (Гинеколог, Невролог, Рефлексотерапевт)Богданов Николай Анатольевич (Психиатр, Психолог, Психотерапевт)Бушаева Ольга Владимировна (Пульмонолог, Терапевт)Врублевская Елена (Педиатр)Гензе Ольга Владимировна (Генетик, Педиатр)Глазной Василий Иванович (Сурдолог)Головина Анастасия Михайловна (Окулист (Офтальмолог))Горохова Юлия Игоревна (Венеролог, Врач общей практики, Дерматолог)Грачева Оксана Анатольевна (Психолог)Григорьева Алла Сергеевна (Врач общей практики, Терапевт)Григорян Артур Григоревич (Хирург)Демидова Елена Леонидовна (Психолог, Психотерапевт)Денищук Денищук Иван Сергеевич (Андролог, Уролог)Дибиров Магомед Гусейнович (Стоматолог)Довгаль Анастасия Юрьевна (Маммолог, Онколог, Радиолог)Долгова Юлия Владимировна (Педиатр)Дубровина Карина Сергеевна (Акушер, Гинеколог)Дьяконова Мария Алексеевна (Гериатр, Терапевт)Екатерина (Врач общей практики, Гинеколог, Невролог, Психиатр, Терапевт)Жердакова Дарья Владимировна (Акушер, Гинеколог)Загумённая Анна Юрьевна (Врач спортивной медицины, Гирудотерапевт, Диетолог, Косметолог, Терапевт)Зверев Валентин Сергеевич (Ортопед, Травматолог)Згоба Марьяна Игоревна (Окулист (Офтальмолог))Зинченко Вадим Васильевич (Рентгенолог, Хирург)Зорий Евген Владимирович (Невролог, Психолог, Терапевт, Хирург)Извозчикова Нина Владиславовна (Гастроэнтеролог, Дерматолог, Иммунолог, Инфекционист, Пульмонолог)Илона Игоревна (Врач общей практики, Гастроэнтеролог, Терапевт, Эндокринолог)Калявина Светлана Николаевна (Акушер, Гинеколог)Калягина Екатерина (Другая специальность)Карпенко Алик Викторович (Ортопед, Травматолог)Касимов Анар Физули оглы (Онколог, Хирург)Киреев Сергей Александрович (Психиатр, Психолог, Психотерапевт)Кирнос Марина Станиславовна (Стоматолог, Стоматолог детский, Стоматолог-терапевт)Копежанова Гульсум (Акушер, Гинеколог)Корж Анна Анатольевна (Акушер, Гинеколог, Маммолог, Эндокринолог)Кравцов Александр Васильевич (Нарколог, Психиатр)Красильников Андрей Викторович (Врач ультразвуковой диагностики, Медицинский директор, Флеболог, Хирург)Кряжевских Инна Петровна (Терапевт, Гастроэнтеролог)Кудряшова Светлана Петровна (Эндокринолог)Куртанидзе Ираклий Малхазович (Окулист (Офтальмолог))Кущ Елена Владимировна (Диетолог, Терапевт)Лазарева Татьяна Сергеевна (ЛОР (Оториноларинголог))Лаптева Лариса Ивановна (Невролог)Лебединская Татьяна Александровна (Психолог, Психотерапевт)Ледник Максим Леонидович (Венеролог, Дерматолог)Леонова Наталья Николаевна (Детский хирург)Литвиненко Станислав Григорьевич (Ортопед, Травматолог)Лямина Ирина Алексеевна (Акушер)Максименко Татьяна Константиновна (Инфекционист)МАЛЬКОВ РОМАН ЕВГЕНЬЕВИЧ (Диетолог, Остеопат, Реабилитолог)Мамедов Рамис (ЛОР (Оториноларинголог))Мартиросян Яков Ашотович (Детский хирург, Проктолог, Травматолог, Уролог, Хирург)Маряшина Юлия Александровна (Акушер, Венеролог, Врач ультразвуковой диагностики, Гинеколог, Педиатр)Матвеева Ярослава Дмитриевна (Педиатр)Мельшина Алёна Игоревна (Окулист (Офтальмолог))Мершед Хасан Имадович (Вертебролог, Нейрохирург)Мидов Артур Мухамедович (Стоматолог, Стоматолог-хирург)Миллер Ирина Васильевна (Невролог)Мильдзихова АЛЬБИНА Бексолтановна (Врач общей практики, Гинеколог, ЛОР (Оториноларинголог), Педиатр, Терапевт)Муратова Наталья Сергеевна (Врач общей практики, Диетолог)Мухорин Виктор Павлович (Нефролог)Наумов Алексей Алексеевич (Мануальный терапевт)Никитина Анна Алексеевна (Окулист (Офтальмолог))Никишин Андрей Александрович (Психиатр, Психолог, Психотерапевт)Ольга Викторовна (Невролог, Неонатолог, Педиатр, Реабилитолог, Терапевт)Омаров Дадаш Халипаевич (Стоматолог-хирург)Павлова Мария Игоревна (Стоматолог, Стоматолог-хирург, Челюстно-лицевой хирург)Панигрибко Сергей Леонидович (Венеролог, Дерматолог, Косметолог, Массажист, Миколог)Пантелеева Кристина Алексеевна (Невролог)Пастель Владимир Борисович (Ортопед, Ревматолог, Травматолог, Хирург)Паунок Анатолий Анатольевич (Андролог, Уролог)Першина Наталия Сергеевна (Невролог)Пикульская Вита Григорьевна (Терапевт)Прокофьева Анастасия Михайловна (ЛОР (Оториноларинголог))Прохоров Иван Алексеевич (Нейрохирург, Хирург)Пушкарев Александр Вольдемарович (Гинеколог, Психотерапевт, Реабилитолог, Репродуктолог (ЭКО), Эндокринолог)Пыстогов Андрей Сергеевич (Терапевт, Эндокринолог)Пьянцева Екатерина Вячеславна (Педиатр)Радевич Игорь Тадеушевич (Андролог, Венеролог, Сексолог, Уролог)Сагоненко Дмитрий Алексеевич (Окулист (Офтальмолог))Сапрыкина Ольга Александровна (Невролог)Свечникова Анастасия Евгеньевна (Стоматолог, Стоматолог детский, Стоматолог-ортопед, Стоматолог-терапевт, Стоматолог-хирург)Семений Александр Тимофеевич (Врач общей практики, Реабилитолог, Терапевт)Сергейчик Никита Сергеевич (Анестезиолог, Гомеопат)Сидорова Людмила Александровна (Врач функциональной диагностики, Психиатр)Силуянова Валерия Викторовна (Акушер, Врач ультразвуковой диагностики, Гинеколог)Соболь Андрей Аркадьевич (Кардиолог, Нарколог, Невролог, Психиатр, Психотерапевт)Солдатов Вадим Александрович (Невролог)Сошникова Наталия Владимировна (Эндокринолог)Степанова Татьяна Владимировна (ЛОР (Оториноларинголог))Степашкина Анастасия Сергеевна (Гематолог, Пульмонолог, Терапевт)Сурова Лидия (Гирудотерапевт, Невролог, Терапевт)Суханова Оксана Александровна (Клинический фармаколог, Психолог)Сухих Данил Витальевич (Психиатр)Тимченко Алла Владимировна (Дерматолог, Косметолог)Тихомиров Сергей Евгеньевич (Нейрохирург)Тумарец Кирилл Михайлович (Врач лечебной физкультуры, Врач спортивной медицины, Кинезитерапевт, Реабилитолог, Физиотерапевт)Турлыбекова Венера Равильевна (Врач общей практики, Педиатр)Устимова Вера Николаевна (Гематолог, Терапевт, Трансфузиолог)Фатеева Анастасия Александровна (Гастроэнтеролог, Диетолог, Психотерапевт, Эндокринолог)Федотова Татьяна Владимировна (Врач ультразвуковой диагностики, Гематолог, Терапевт)Фомина Ольга Владимировна (Гематолог, Маммолог, Нарколог, Онколог)Фоминов Олег Эдуардович (Сексолог)Фоминов Олег Эдуардович (Сексолог)Фурманова Елена Александровна (Аллерголог, Иммунолог, Инфекционист, Педиатр)Хасанов Эльзар Халитович (Андролог, Врач ультразвуковой диагностики, Онколог, Уролог, Хирург)Хасанова Гульнара Сунагатулловна (Акушер, Врач ультразвуковой диагностики)Чупанова Аида (Акушер, Гинеколог)Чупанова Аида Идаятовна (Акушер, Гинеколог, Репродуктолог (ЭКО))Швайликова Инна Евненьевна (Окулист (Офтальмолог))Шибанова Мария Александровна (Нефролог, Терапевт)Щепетова Ольга Александровна (Терапевт)Юдина Марина Михайловна (Аллерголог, Дерматолог, Косметолог, Трихолог)Ягудин Денар Лукманович (ЛОР (Оториноларинголог))Ярвела Марианна Юрьевна (Психолог)

Описание проблемы:

Пол: —укажите пол—ЖенщинаМужчина

Возраст:

Категория 18+: Обычный18+

Нейтрофилы повышены, лимфоциты понижены | LS

Общий анализ крови – один из наиболее часто проходимых обследований. По расшифровке ее состава выявляются различные патологии и нетипичные для здорового человека состояния.

Кровь в организме человека выполняет ряд функций, основные из которых – транспортная и защитная.

  1. Транспортировка газов, питательных веществ, метаболических продуктов.
  2. Гомеостаз, как одна из функций, связан с поддержанием водного баланса организма, кислотно-основного равновесия и температуры.
  3. Защита организма от инородных микротел. Осуществляется за счет присутствия антител – так называемых иммунных клеток.
  4. Гемостаз – физиологическое свойство. Проявляется за счет коагулятивных способностей.

Состав крови

Основными нерастворимыми элементами в крови являются эритроциты, лейкоциты и тромбоциты. Они в свою очередь образуют группы белых и красных кровяных телец. Мы не будем останавливаться на каждом элементе в отдельности. В этом материале мы поговорим о том, что значит пониженные сегментоядерные нейтрофилы и повышенные лимфоциты.

Лимфоцитами называется определенный вид лейкоцитов (прим.: лейкоциты – белые кровяные тельца, основная функция – защитная), отвечающий за формирование иммунного барьера человеческого организма. Их задача – распознавание и уничтожение клеток вирусов, различных инфекций, грибков, а также патогенных новообразований. Синтезируются эти тельца в костном мозге, а оттуда уже попадают в кровь.

Нейтрофилы – это тоже вид лейкоцитов, наиболее многочисленный. Они очень необычные по своим способностям. Как только в организме появляется очаг инфекции, они устремляются туда на борьбу с микробами. Из-за этого понижается их уровень в составе крови. Нейтрофил поглощает патогенную клетку, нейтрализует ее внутри себя, но и сам в результате гибнет.

Лейкоциты также имеют и другие разновидности: эозинофилы, базофилы, моноциты и пр. При исследовании анализа крови из всех лейкоцитов больше внимания уделяется лимфоцитам, нейтрофилам и эозинофилам.

Когда лимфоциты повышены?

Наличие любого чужеродного элемента в организме – сигнал к увеличению числа лимфоцитов. Это нормальная иммунная реакция. Так при простудных заболеваниях и инфекционном мононуклеозе число этих телец резко возрастает. Зато при наличии вируса гриппа, наоборот, их число падает меньше нормы.

Когда нейтрофилы повышены?

Нейтрофилы представлены 2-мя разновидностями: сегментоядерные и палочкоядерные. Вторые – это еще молодые тела, которые со временем трансформируются в зрелые сегментоядерные элементы. И уже от их количества зависит способность организма противостоять инфекции. Как только начинается процесс уничтожения инородных тел, уровень зрелых нейтрофилов снижается, тогда как незрелых – растет.    

Если анализ крови показал пониженные сегментоядерные нейтрофилы и повышенные лимфоциты, то в организме протекает острый бактериальный процесс или массовая инфекция.

Лейкоцитный уровень рассматривается отдельно у детей и взрослых. Что говорит результат анализа в разном возрасте, об этом далее.

Читайте также:

Лимфоциты повышены, нейтрофилы понижены у ребенка и взрослого

Определяется лейкоцитарная формула – процентное соотношение между разными видами лейкоцитных тел. В норме уровень зрелых и незрелых нейтрофилов у детей распределяется так:

  • до 1 года: сегментоядерные нейтрофилы – 15-45%, палочкоядерные – 0,5-4,5%;
  • до 6 лет: сегментоядерные нейтрофилы – 25-60%, палочкоядерные – 0,5-4,5%;
  • с 7 лет: сегментоядерные нейтрофилы – 30-60%, палочкоядерные – до 6%.

Уменьшение числа зрелых и увеличение незрелых – признак инфекционного заболевания.

Уровень лимфоцитов у детей обычно достаточно высокий – 40-72%. В период роста иммунный барьер детского организма только формируется, и защитные функции нередко протекают со сбоями. До 6 лет нормальным считается лимфоцитный показатель на уровне 26-60%. С семилетнего возраста иммунитет начинает работать более стабильно. В результате уровень лимфоцитов доходит до нормы 22-50%.

Даже без анализа крови по состоянию ребенка можно судить о наличии инфекционного поражения организма. Высокая температура на уровне 38-40 градусов, сильный жар – первые признаки того, что у ребенка повышены лимфоциты и понижены нейтрофилы. То есть инфекционный процесс в самом разгаре.

В таком случае маленькому пациенту назначается противовирусная терапия. Тем не менее, результат анализа крови при наличии упомянутых симптомов прольет свет на природу недомогания. Ведь аналогичная симптоматика наблюдается также при паразитарной инфекции. Если к внешним признакам добавляется сухой кашель на фоне отсутствия хрипов в легких, тогда это точно не наш случай, а паразиты.

При хронических вирусных инфекциях наблюдается аналогичная картина: низкий уровень нейтрофилов и высокий лимфоцитов. Иногда – это результат недавней вирусной инфекции. Требуется обследовать малыша на возможные вирусные патологии.

Лейкоцитарная формула у взрослого (в норме):

  • сегментоядерные нейтрофилы – 30-60%;
  • палочкоядерные нейтрофилы – до 6%;
  • лимфоциты – 22-50%.

Отклонение от нормы свидетельствует о воспалительном процессе, с которым в данный момент борется иммунная система. На что еще могут указывать значения, когда у взрослого повышены лимфоциты и понижены нейтрофилы?

Лимфоциты повышены:

  • туберкулезная палочка;
  • вирусная инфекция;
  • дисфункция щитовидки;
  • острая или хроническая форма лимфолейкоза.

Нейтрофилы понижены:

  • вирусная инфекция;
  • реакция организма на медикаментозную терапию;
  • реакция организма на последствия лучевой терапии.

В таком случае требуется провести комплексное обследование на предмет выявления природы расстройства. Дополнительно сдают анализ мочи, мазок, проводятся рентгенография, УЗИ и другие необходимые исследования.

Читайте также:

Только комплексная диагностика поможет выявить причину и очаг недомогания, а также назначить адекватную терапию. Заметим, что в большинстве случаев в медикаментозное лечение включаются антибиотики. Своевременная качественная диагностики и эффективное лечение особенно важны в отношении детей. Ведь различного рода инфекции могут быть весьма опасны для здоровья и жизни малыша.

Нейтрофилы понижены, лимфоциты повышены – признак проблем с иммунитетом

Когда врач говорит, что анализ крови неблагоприятен и имеются проблемы, многие паникуют. Особенно это заметно, когда исследования говорят о недуге ребенка.

Когда лейкоциты выше или ниже нормы, это значит следующее:

  • понижены нейтрофилы;
  • лимфоциты выше нормы;
  • одновременно повышенный уровень лимфоцитов и пониженный уровень нейтрофилов.

Причины различны, а лечащему врачу предстоит их выявить, помочь пациенту избавиться от них. Найти источники проблем помогут лимфоциты в крови.

Клетки иммунной системы

Нейтрофилы и лимфоциты входят в число белых клеток. Среди обывателей известны как лейкоциты. На определенный вид клеток этой обширной группы приходится конкретная функция, направленная на защиту от болезней. Врач, проводя исследование крови, принимает во внимание относительное содержание каждого типа лейкоцитов, а не только уровень белых клеток.

Что представляют собой лейкоциты? К ним относятся бесцветные тельца крови, что образовывают «дамбу», щит, который не пропустит инфекцию. В данных клетках содержатся вещества, с помощью которых организм избавляется от патогенных организмов. Они способны нейтрализовать продукты распада вредоносных микроорганизмов.

Какие функции выполняют лимфоциты

Лимфоцитами называются специфические клетки, которые образуются в костном мозге. Они — защитный механизм от инфекций, а потому считаются главными составляющими иммунной системы.

Нейтрофилами называется наиболее численный класс иммунных клеток (их часть составляет от 45 до 72%). Функция нейтрофильных клеток – уничтожение бактерий. Если в организм проникают чужеродные тела, этот тип лейкоцитов сразу устремляется в часть тела, откуда они пришли. В конечном счете инфекции поглощаются нейтрофильными клетками, перевариваются.

Остальные клетки лейкоцитов и их значение

Чтобы картина была полной, потребуется рассмотреть и менее значительные для организма (но не для иммунной системы) составляющие крови. К таким группам лейкоцитов относят следующие:

  1. Моноциты. Крупные элементы, относящиеся к фагоцитам. В зависимости от количества клеток моноцитарного типа развиваются недуги. Рост процентного соотношения моноцитов говорит об относительном моноцитозе. Если повышены моноциты численно, то врачи диагностируют абсолютный моноцитоз. Иногда с моноцитами могут изменить свое количество и другие клетки крови. Лимфоциты и моноциты повышены у ребенка одновременно редко. Основной причиной явления являются инфекции.
  2. Базофилы. Классифицируются, как разведчики. В состав базофилов входят гистамин, серотонин и прочие высокоактивные компоненты. При контакте с аллергенами лопаются, а их содержимое воздействует на аллерген.
  3. Эозинофильные клетки. Эозинофилами называется популяция лейкоцитов, выполняющих маркерную функцию. Определяют клетки недугов. Норма эозинофилов для человека – от 1 до 5%. Когда лимфоциты и эозинофилы повышены, это обозначает аллергическую готовность организма. Если повышены эозинофилы у ребенка, проводится анализ на глистные инвазии, ринит, скарлатину и ветряную оспу.

Все клетки, связанные с лейкоцитами, должны быть в норме. При низких или высоких показателях следует незамедлительно проводить терапию, чтобы стабилизировать их.

Роль и показатели количества нейтрофилов в крови

Нейтрофильный баланс – важный показатель для организма. Количество данных клеток в норме, если в процентах они составляют от 45 до 72%. Меньшее значение характерно для детей до года, и чем старше ребенок, тем больше лейкоцитов этого типа в организме.

Обратите внимание! Процент клеток может расти, но их количество с возрастом остается тем же.

Что будет при повышении или понижении активности нейтрофилов

Если нейтрофилы повышены, то это нейтрофилез. Чаще всего недуг вызван развитием воспаления. Исследуя количество нейтрофильных гранулоцитов, делают выводы о масштабах воспалительных процессов и сопротивлении иммунной системы. Если детям 1 год, то о нейтрофилии не стоит беспокоиться, когда у них процент телец составляет порядка 30%.

Если нейтрофилы понижены у ребенка, а лимфоциты повышены, то есть смысл рассматривать не только вирусные инфекции. Причинами того, почему у взрослых или деток снижены нейтрофилы и повышены лимфоциты, служат злокачественные образования, радиационные излучения и прием медицинских препаратов. Если при понижении нейтрофилов повышаются другие клетки, то иммунитет борется с недугом.

Снижение нейтрофилов связано со следующими факторами:

  • заражение организма вирусными инфекциями;
  • запущенные воспаления;
  • использование лучевой терапии;
  • воздействие радиационного излучения;
  • развитие агранулоцитоза (сигнализирует, что гранулоциты лимфоцитов в крови отсутствуют).

Спровоцировать пониженные нейтрофилы в крови могут медицинские препараты, вернее, побочные эффекты от них.

Поэтому процессе расшифровки стоит рассматривать число нейтрофилов, поскольку их увеличение или понижение говорит о нарушениях. Если вовремя обратить внимание на эти изменения, то можно избежать некоторых негативных последствий, вызванных воспалительными процессами.

Функции и норма лимфоцитов

На лимфоциты возложена адаптивная функция иммунной системы. Это значит, что способность противостоять инфекциям приспосабливается к окружающей среде с возрастом.

Эти частицы относятся к одной из категорий:

  • Т-лимфоциты – способствуют образованию клеток тимуса и вилочковой железы; играют вспомогательную роль в процессе синтеза сигнальных веществ;
  • Б-лимфоциты – принимают участие в производстве клеток костного мозга, что позволяет назвать их «родителями» иммунной функции организма; с их помощью вырабатываются антитела.
  • природные «киллеры» – выделяют цитотоксины, которые помогают справиться с патологическими клетками.

Обратите внимание! Лимфоциты понижены, когда их содержание в крови взрослых и детей до 6 лет составляет меньше 25 и 45% соответственно.

Высокие лимфоциты дают понять, что в организме следующие недуги:

  • вирусы;
  • туберкулез;
  • лимфолейкоз;
  • гипертиреоз – повышенная выработка гормонов щитовидной железой;
  • лимфосаркома.

В зависимости от повышенной или уменьшенной части телец судят о состоянии организма, наличии заболеваний вирусной этиологии. Повышенные лимфоциты расскажут о воспалениях. Потому посетить доктора после неутешительного анализа стоит в обязательном порядке.

Стоит отметить возможность вакцинации человека, которая открывается благодаря лимфоцитам. Это возможно за счет того, что в тельцах имеются клетки памяти. Они сохраняют в закодированном состоянии антигены.

Анализ и его особенности

Лимфоциты и нейтрофилы могут многое сказать о состоянии пациента. Потому сдавать общий анализ крови рекомендуется раз в год. Расшифровка позволит обнаружить скрытые патологические процессы от низкого содержания лейкоцитов или их высокой доли в крови.

Низкий уровень телец определяется путем анализа крови

Увеличенная или уменьшенная доля телец говорит о заболеваниях.

  1. Острая вирусная инфекция. О ней свидетельствует увеличение численности лейкоцитов, низкие нейтрофилы и повышенное содержание лимфоцитов.
  2. Хроническая вирусная инфекция. Здесь анализ неоднозначен. Потому наблюдается такая картина:
  • количественное содержание лейкоцитов оптимально или снижено;
  • повышение лимфоцитов или их нахождение на верхнем лимите нормального значения;
  • низкое содержание нейтрофилов незначительно или они близки к нижней границе нормы.
  1. Острая бактериальная инфекция. Наблюдается сниженный уровень лимфоцитов. Общее количество лейкоцитов повышается, уровень нейтрофилов высокий.
  2. Хроническая или локальная бактериальная инфекция. Отмечаются те же симптомы, что и в предыдущем случае. Но они ближе к нормальным показателям.

Подсчет числа белых телец определит многие инфекции. Анализируя повышенную или низкую долю лейкоцитов, врач назначит обследования и поставит диагноз. Анализ позволит найти редкие аутоиммунные недуги, заболевания крови и дефициты иммунитета. Когда лейкоциты снижаются или их часть растет, судят о качестве химиотерапии.

Процесс заключается в том, что жидкость берется из вены и пальца руки. Чаще всего забор материала для диагностики проводится без осложнений. Но иногда случается, что врач не может найти вену или игла застряла в мышце.

Расшифровка  данных

О чем свидетельствует высокое содержание тех или иных клеток или их пониженное количество? Если повышаются одни клетки, сопровождаясь уменьшением других, то это говорит об одном – имеется воспаление, с которым борется организм.

При повышенных лимфоцитах следует провести диагностику следующих заболеваний:

  • туберкулез;
  • расстройства щитовидной железы;
  • лимфолейкоз;
  • недуги вирусной этиологии (об этом свидетельствуют и пониженные клетки).

Вызвать сниженное количество лимфоцитов могут лекарственные средства. Повлиять на показатели может лучевая терапия при онкологических болезнях. И если результаты анализов превышают норму или количество клеток понижено, то следует задуматься о причинах. Только лечащий врач скажет, почему лимфоциты повышены у взрослого, а нейтрофилы понижены.

Высокая доля лейкоцитов расскажет о проблемах с иммунитетом

Стоит рассмотреть и другие варианты расшифровки, которые встречаются. Если сегментоядерные нейтрофилы понижены у взрослого, а лимфоциты повышены, то это говорит о том, что недуг прошел. От повышения или снижения в скором времени не останется и следа – лейкоциты придут в норму.

Важно! Сегментоядерными называют созревшие клетки, т.е. те, которые взаимодействовали с инфекциями.

Применение ионизирующего излучения также приводит к низким или высоким лейкоцитам. Потому исключать это не стоит. Много или мало лейкоцитов может быть и в случае иммунного агранулоцитоза. Этот недуг представляет смерть нейтрофилов еще до  формирования.

Диагностические технологии

Прежде чем оценить общую картину и то, каким образом понизить или повысить содержание лейкоцитов, доктору потребуется изучить множество факторов. К ним относятся:

  • способы терапии;
  • симптоматика;
  • анамнез;
  • пол, возраст и плохая наследственность пациента.

Число лейкоцитов может быть повышено или наоборот, если пациент принимает медикаменты. Потому во избежание ложно высокого содержания клеток следует предупредить о приеме лекарств доктора. К числу медикаментов, способных «насытить» организм пониженными тельцами, относятся:

  • лекарства группы антибиотиков;
  • препараты антигистаминного действия;
  • мочегонные средства;
  • стероидные гормоны для надпочечников;
  • клозепин и гепарин.

На данные анализа влияют релаксанты, проведение химической или радиационной терапии. Этими средствами вызывается повышенная доля белых телец.

Читайте также: Анализы на аллергены у взрослых – показания к проведению, подготовка, расшифровка показателей

После процедуры диагностики доктор способен узнать, что привело к изменению числа белых телец. Далее составлятся план терапии. В это же время пациенту повторно назначается процесс забора крови из вены и пальца руки. В случаях, когда доля клеток остается неизменной, врач назначает другие препараты.

Взаимосвязь между количеством лейкоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, тромбоцитов и соотношением нейтрофилов к лимфоцитам и положительной полимеразной цепной реакцией

Фон: Воздействие вирусных или бактериальных патогенов увеличивает количество нейтрофилов с относительным снижением количества лимфоцитов, что приводит к повышенному соотношению нейтрофилов к лимфоцитам (NLR). Это исследование было направлено на изучение того, могут ли различия в NLR среди положительных и отрицательных пациентов с полимеразной цепной реакцией в реальном времени (ПЦР) с предварительным диагнозом пневмонии COVID-19 быть полезными для дифференциальной диагностики.

Методы: В исследование были включены 174 пациента, поступивших по поводу подозрения на инфекцию COVID-19 в период с марта по апрель 2020 года. Пациенты были разделены на две группы: ПЦР-отрицательные и ПЦР-положительные. Анализировали гемограмму, НЛР, мочевину, креатинин, аспартатаминотрансферазу, аланинаминотрансферазу, билирубин, ферритин, Д-димер, С-реактивный белок, прокальцитонин, тропонин и параметры коагуляции.

Полученные результаты: При сравнении лабораторных параметров между обеими группами при поступлении у ПЦР-позитивных пациентов значительно чаще наблюдалась лейкопения (p < 0,001), тромбоцитопения (p = 0,006), нейтропения (p < 0,001), лимфопения (p = 0,001) и увеличение NLR (p = 0,003). Кроме того, у ПЦР-положительных пациентов наблюдалось значительное повышение ферритина (p = 0.012) и прокальцитонин (р = 0,038) и значительно более низкие уровни калия (р = 0,05).

Вывод: Пневмония, вызванная COVID-19, стала серьезной глобальной проблемой здравоохранения. Ранняя диагностика и лечение этих пациентов имеют решающее значение, поскольку в большинстве случаев пневмония, вызванная COVID-19, быстро прогрессирует. Таким образом, лейкопения, тромбоцитопения, повышенный NLR и повышенный ферритин могут быть полезны в качестве дополнительных диагностических тестов у этих пациентов, что может позволить раннее начало лечения и может способствовать предотвращению прогрессирования у пациентов с аномальными результатами.

Ключевые слова: COVID-19; лимфопения; НЛР; ПЦР.

Количество нейтрофилов – обзор

Количество нейтрофилов

Нормальные диапазоны для неонатального ДРП отличаются от таковых для младенцев и детей, и существует множество опубликованных диапазонов. Наиболее широко используемые референсные диапазоны для нормального количества нейтрофилов у новорожденных получены из опубликованных Manroe et al.(1979). Эти данные ограничены небольшим количеством детей с более низким гестационным возрастом, очень немногие из которых имеют срок гестации 26 недель или меньше. Пересмотренные референсные диапазоны Manroe были опубликованы Schelonka et al. (1994) и Mouzinho et al. (1994). Хотя как нейтропения, так и нейтрофилия (<5 × 10 9 /л или >20 × 10 9 /л соответственно) обладают полезной прогностической силой (Metsvaht et al. 2009), ни в одном из этих случаев специфичность или чувствительность не превышают примерно 80%.

АЧН у детей, рожденных маленькими для гестационного возраста, ниже, чем у детей, рожденных с массой тела, соответствующей гестационному возрасту, и для нормализации может потребоваться до 2 недель (McIntosh et al.1988).

Точно так же дети, рожденные от матерей с гипертензией, вызванной беременностью (PIH), чаще страдают нейтропенией и могут подвергаться более высокому риску инфекции (Brazy et al., 1982; Koenig and Christensen, 1989; Cadnapaphornchai and Faix, 1992). Считается, что механизм этого связан с циркулирующим ингибитором гранулоцитов (G)-CSF у матерей с PIH (Koenig and Christensen 1989, 1991). Такие младенцы также более склонны к тромбоцитопении (Brazy et al., 1982).

Незрелые циркулирующие нейтрофилы, известные как палочкоядерные формы, обнаруживаются в периферической крови в ответ на инфекцию.У наиболее тяжело пораженных детей продукция палочкоядерных клеток становится ограниченной по мере истощения костного мозга. Существует высокий уровень смертности среди новорожденных, у которых не вырабатывается ответ нейтрофилов на инфекцию (Gregory and Hey, 1972; Rodwell et al., 1988, 1993).

Соотношение I/T может быть полезным при диагностике и мониторинге инфекции (Metsvaht et al. 2009). Максимальное нормальное значение составляет 0,16 в течение первых 24 часов, 0,14 к 48 часам и 0,13 к 60 часам, где сохраняется до 5-дневного возраста. После этого максимальное нормальное отношение I/T равно 0.12 до конца первого месяца. Несколько исследований показали, что отношение I/T ≥0,2 является полезным маркером инфекции (Metsvaht et al. 2009). Еще одним признаком, указывающим на инфекцию, является наличие токсических грануляций в нейтрофилах. Manroe et al. (1979) обнаружили это только у 11% здоровых детей по сравнению с 63% детей с подтвержденным сепсисом.

Количество нейтрофилов и лимфоцитов связано с различными иммунопатологическими механизмами при системной красной волчанке

Введение

СКВ представляет собой хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, характеризующееся поражением нескольких систем органов, включая кожу, суставы, почки и нервную систему.Хотя этиология заболевания до конца не изучена, нейтрофилы стали ключевыми эффекторными клетками в патогенезе СКВ. Первоначальные наблюдения в 1940-х годах описывали нейтрофилы костного мозга, поглощающие большое количество покрытых антителами ядерных остатков (иммунных комплексов; ICs) у пациентов с СКВ, позже названных «клетками красной волчанки (LE)». вносят свой вклад в патогенез СКВ посредством индукции нейтрофильных внеклеточных ловушек (NETs), процесса, при котором ядерный и цитозольный дебрис вытесняется из умирающих нейтрофилов.2 Считается, что при СКВ NET индуцируются циркулирующими ICs3 или гранулоцитами низкой плотности (LDG), подмножеством нейтрофилов, обогащенным у пациентов с СКВ, которые могут спонтанно образовывать NET. 4 После высвобождения NET выявляют ключевые внутриклеточные аутоантигены, включая гистонов и ДНК, а также индуцируют выработку интерферона I типа (IFN) посредством активации TLR9 и cGAS.5, 6 Подчеркивая их важный вклад в патогенез СКВ, ингибирование образования NET, как показано нами и другими, улучшает течение волчаночноподобного заболевания in vivo .5 7 Помимо НЭО, нейтрофилы при активации высвобождают несколько молекулярных структур, связанных с опасностью, включая кальпротектин (S100A8/A9), а также фактор активации В-клеток, все из которых повышены у пациентов с СКВ.8 9

Учитывая патогенную Характер нейтрофилов при СКВ, отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), рассчитанное на основе рутинного общего анализа крови и дифференциала, было оценено как потенциальный биомаркер активности заболевания и прогноза. Хотя предполагалось, что уровни NLR связаны с активностью заболевания и нефритом у пациентов с СКВ,10,11 основные механизмы, объясняющие повышение NLR, не совсем понятны.Цель настоящего исследования состояла в том, чтобы оценить, связан ли NLR с лежащими в основе иммунопатогенными механизмами при СКВ.

Методы

Пациенты

Пациенты с СКВ (n=141) и здоровые лица (n=79) были набраны в Университетской больнице Скане, Лунд, Швеция с 2010 по 2011 год. обобщены в таблице 1. Активность заболевания оценивали по индексу активности системной красной волчанки 2000 (SLEDAI-2K).Образцы крови обрабатывали для выделения клеток, сыворотки и плазмы в течение 1 часа после забора крови.

Таблица 1

Демографические и клинические характеристики когорты больных СКВ и здоровых лиц

Анализы биомаркеров

Уровни кальпротектина (S100A8/A9) анализировали с помощью ИФА в соответствии с инструкциями производителя (R&D Systems, Миннеаполис, Миннесота, США). Активность IFN типа I измеряли с использованием системы репортерных клеток, как описано ранее.12 Вкратце, эпителиальные клетки WISH культивировали с сывороткой пациента и анализировали на индукцию шести генов, регулируемых IFN, и трех генов домашнего хозяйства с использованием Quantigene Plex 2.0 в соответствии с инструкциями производителя (Panomics, Фремонт, Калифорния, США).

Мононуклеарные клетки периферической крови (МКПК) выделяли с помощью Lymphoprep в соответствии с протоколом производителя (Axis-Shield PoC, Осло, Норвегия). Внутри РВМС LDG были идентифицированы как клетки CD14 + CD15 + CD16 ++ с высокими свойствами прямого и бокового рассеяния с использованием проточной цитометрии.

Уровни IC оценивали с помощью IC-FLOW. Вкратце, нейтрофилы инкубировали с сывороткой, разводили 1:10 и анализировали на доступность FcγRIIA клеточной поверхности с помощью проточной цитометрии.В присутствии ICs FcγRIIA интернализуется, и с помощью проточной цитометрии не обнаруживается никакого сигнала, что приводит к обратной корреляции между уровнями FcγRIIA на клеточной поверхности и уровнями ICs. В качестве положительного контроля использовали агрегированные при нагревании IgG известной концентрации.

Участие пациентов и общественности

Поскольку этот сбор данных уже был завершен, пациенты и общественность не участвовали в планировании, проведении, отчетах или планах распространения этого исследования.

Статистический анализ

U-критерий Манна-Уитни использовался для сравнения непрерывных переменных между группами.Для анализа дихотомических переменных использовали точный критерий Фишера. Пороговое значение для высокого NLR было определено как 2,73, что соответствует 90-му процентилю здоровых людей. Точно так же лимфопения определялась как менее 1,3 миллиона лимфоцитов/мл (10-й процентиль здоровых людей), а нейтрофилия определялась как более 4,3 миллиона нейтрофилов/мл (90-й процентиль здоровых людей). Переменные, не имеющие гауссовского распределения, например, кальпротектин, ICs, IFN и LDG, были преобразованы по логарифму 2.Логистический регрессионный анализ был использован для оценки ОШ для ассоциации каждого из биомаркеров с дихотомическим NLR (высокий или низкий) как с контролем иммунодепрессантов, так и без них. Для анализа использовались GraphPad Prism и IBM SPSS V.25. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты

У пациентов с СКВ повышен NLR по сравнению со здоровыми людьми

У пациентов с СКВ уровень нейтрофилов был значительно выше по сравнению со здоровыми людьми (медиана 3.4 против 2,8×10 9 /л, р=0,04; рисунок 1А). Напротив, уровни лимфоцитов были снижены (медиана 1,3 против 1,7×10 9 /л, p<0,0001; рисунок 1B), что привело к общему более высокому NLR (медиана 2,34 против 1,54, p<0,0001; рисунок 1C). Поскольку низкое количество лейкоцитов является как компонентом нашего основного предиктора (NLR), так и исхода (SLEDAI), мы исключили вклад низкого количества лейкоцитов в общий балл SLEDAI (n = 8). Пациенты с высоким NLR, определяемым как выше 90-го процентиля здоровых людей (> 2.73 NLR), чаще имели активное заболевание по шкале SLEDAI >0 (p=0,04; таблица 1), имели более высокую распространенность антител к двухцепочечной ДНК (p=0,02; таблица 1) и принимали больше иммунодепрессантов, в том числе преднизон и азатиоприн (таблица 1). Дальнейший анализ (данные не показаны) показал, что активное заболевание было связано с низким количеством лимфоцитов (р=0,04), но не с нейтрофилией (р=0,85). В рамках анализа чувствительности из анализа были исключены пациенты, получавшие преднизолон или другие иммунодепрессанты (n=106).Пациенты с СКВ без текущего иммуносупрессивного лечения (n = 36) по-прежнему имели повышенный NLR по сравнению со здоровыми людьми (p = 0,04; рисунок 1C). Все оставшиеся анализы выполняются для всей когорты пациентов с СКВ. У пациентов с СКВ также было более высокое отношение ЛДГ к лимфоцитам (LLR) по сравнению со здоровыми людьми (p<0,0001; рисунок 1D). Однако, в отличие от предыдущей работы, LLR не ассоциировался с SLEDAI в нашем исследовании (p = 0,86; данные не показаны).

Рисунок 1

NLR повышен при СКВ и связан с активацией нейтрофилов.В периферической крови больных ГЦ и больных СКВ определяли количество (А) нейтрофилов и (В) лимфоцитов. (C) NLR при HC, все пациенты с СКВ и пациенты с СКВ без лечения (СКВ без лечения). (D) LLR при HC и больных СКВ. Статистический анализ проводили с использованием U-критерия Манна-Уитни. HC, здоровые контроли; LLR, отношение гранулоцитов низкой плотности к лимфоцитам; NLR, отношение нейтрофилов к лимфоцитам.

Повышенный NLR связан с маркерами ИК-опосредованного воспаления и активации нейтрофилов у пациентов с СКВ

Пациенты с СКВ с высоким NLR имели повышенные уровни циркулирующих ICs и IFN I типа по сравнению с пациентами с СКВ с низким NLR (p= 0.02 и р=0,009 соответственно; рисунок 2А,Б, таблица 2). Кроме того, у пациентов с высоким NLR были повышенные уровни активации нейтрофилов, измеренные с помощью кальпротектина (p = 0,02; рисунок 2D, таблица 2), а также повышенная частота LDG (p = 0,001; рисунок 2C, таблица 2) по сравнению с у больных СКВ с низким NLR. Эти ассоциации сохранялись, когда модели включали поправку на преднизолон и иммуносупрессивную терапию (таблица 2). Кроме того, уровни NLR коррелировали со всеми идентифицированными биомаркерами, за исключением активности IFN (рис. 3).Анализ корреляций между биомаркерами (данные не показаны) показал, что уровни ICs коррелируют с уровнями кальпротектина и IFN (r=0,30, p<0,001 и r=0,25, p=0,003 соответственно). В дополнение к NLR на рисунке 2 также показана ассоциация нейтрофилии и лимфопении с иммунологическими особенностями. Нейтрофилия была связана с маркером активации нейтрофилов кальпротектином (p<0,0001; рисунок 2D), чего не наблюдалось при лимфопении. Кроме того, лимфопения была связана с активностью IFN I типа (p=0,006; фигура 2B) и количество ЛДГ (p = 0,001; фигура 2C). Ни один из отдельных показателей количества клеток не был связан с уровнями циркулирующих IC (рис. 2A).

Рисунок 2

NLR отражает признаки как лимфопении, так и нейтрофилии. Пациенты с СКВ были стратифицированы на основе уровня NLR как высокого (Hi) по сравнению с низким (Lo), нейтрофилов (PMN) как высокого по сравнению с нормальным (норма) и лимфоцитов (лимфы) как низкого по сравнению с нормой. Различные группы сравнивали по уровням (A) IC, (B) активности IFN I типа, (C) LDG и (D) кальпротектина (S100A8/A9).Статистический анализ проводили с использованием U-критерия Манна-Уитни. ИС, иммунные комплексы; ИФН, интерферон; ЛДГ – гранулоциты низкой плотности; NLR, отношение нейтрофилов к лимфоцитам; PMN, полиморфноядерные клетки.

Рисунок 3

NLR коррелирует с маркерами иммунной активации. Уровни NLR коррелировали с уровнями (A) ICs, (B) активности IFN I типа, (C) кальпротектина и (D) LDG у пациентов с СКВ. Пунктирные линии представляют собой пороговое значение (2,73) для высокого NLR, а также линию регрессии с 95% ДИ.Все статистические анализы проводились с использованием корреляции Спирмена. ИС, иммунные комплексы; ИФН, интерферон; ЛДГ – гранулоциты низкой плотности; NLR, отношение нейтрофилов к лимфоцитам.

Таблица 2

Связь между маркерами активации нейтрофилов и высоким NLR

Обсуждение

NLR является легко доступным биомаркером, имеющим прогностическое значение при некоторых ревматических состояниях. В соответствии с предыдущей работой,10,11 мы обнаружили, что NLR был увеличен при СКВ и связан с активным заболеванием, как определено SLEDAI.Связь между NLR и активностью заболевания была в первую очередь обусловлена ​​лимфопенией, а не нейтрофилией. Таким образом, для оценки активности заболевания может быть достаточно подсчета лимфоцитов. Однако, как обсуждается ниже, подсчет нейтрофилов и, в частности, NLR, позволил лучше понять иммунопатологические механизмы, не улавливаемые подсчетом лимфоцитов. Мы не обнаружили какой-либо связи между NLR и отдельными проявлениями заболевания, включая нефрит, вероятно, из-за общей низкой активности и тяжести заболевания в когорте.Следует отметить, что использование преднизолона, а также иммунодепрессантов ассоциировалось с высоким NLR. Хотя лечение, в том числе преднизолоном, может влиять на количество нейтрофилов и лимфоцитов, также вероятно, что высокие уровни NLR у этих пациентов отражают более тяжелое и/или активное заболевание, которое с большей вероятностью поддается лечению. Недавно сообщалось, что с использованием подхода экспрессии генов пациентов с СКВ можно разделить на три отдельные группы. В двух из этих групп пропорции нейтрофилов были связаны с SLEDAI, в то время как в третьей группе была обратная корреляция.13 Таким образом, подобно количеству нейтрофилов, NLR может иметь важное значение в определенных подгруппах пациентов с СКВ. Необходимы более крупные когортные исследования для дальнейшего анализа способности NLR идентифицировать подгруппы пациентов с СКВ.

Основной вывод текущего исследования касается ассоциации NLR с LDG. Недавно сообщалось, что отношение ЛДГ к лимфоцитам лучше связано с SLEDAI по сравнению с NLR, что позволяет предположить, что ЛДГ могут быть основной патогенной субпопуляцией среди нейтрофилов, что согласуется с предыдущей работой в этой области.4 Однако в нашей когорте мы не обнаружили никакой связи между LLR и SLEDAI. Тем не менее, учитывая, что LDG обычно не анализируются в клинических лабораториях, NLR может быть более клинически значимым показателем. Удивительно, но частота ЛДГ была в первую очередь связана с низким количеством лимфоцитов, а не нейтрофилией, что позволяет предположить, что продукция ЛДГ может иметь тот же механизм, который вызывает низкое количество лимфоцитов при СКВ.

Задаваясь вопросом, связана ли NLR с иммунологическими особенностями СКВ, мы сделали новое наблюдение, что NLR была связана с IC-опосредованным воспалением, включая продукцию IFN I типа.Точный механизм, с помощью которого NLR связан с этими маркерами при СКВ, не установлен. IC, содержащие нуклеиновые кислоты, связываются с FcγRIIA на нейтрофилах и индуцируют активацию нейтрофилов, включая высвобождение NET, способных стимулировать выработку аутоантител и нижестоящую продукцию IFN. I IFN5, маловероятно, чтобы объяснить повышение NLR или непропорциональное увеличение LDG.Вместо этого наши данные предполагают косвенную связь между IC-опосредованным воспалением и NLR через IFN I типа. IFN типа I обладают мощной способностью усиливать рекрутирование лимфоцитов в ткани, вызывая лимфопению, и стимулировать активацию нейтрофилов в костном мозге, как это наблюдается при СКВ. наше исследование. Интересна связь между количеством нейтрофилов и кальпротектином.Как показали мы и другие исследователи, нейтрофилы являются основными продуцентами кальпротектина, при этом 40% цитозольного белка состоит из кальпротектина. может быть тесно связан с количеством нейтрофилов. Однако недавние данные также свидетельствуют о том, что внеклеточный кальпротектин может действовать как фактор выживания нейтрофилов, тем самым способствуя их продолжительности жизни и накоплению в кровообращении. 16 Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять механистическую причину наблюдаемых ассоциаций.

Текущее расследование имеет несколько ограничений. Прежде всего, это исследование является поперечным, и поэтому оно не может рассматривать причинно-следственные связи. Кроме того, имелась статистически значимая разница в иммуносупрессивной терапии между пациентами с высоким и низким NLR, что могло повлиять на наши результаты. Однако связь между NLR и иммунологическими биомаркерами оставалась значимой после контроля дозы преднизолона и иммуносупрессивной терапии. Необходимо более крупное лонгитюдное исследование, включающее пациентов, ранее не получавших лечения, для оценки долгосрочной связи между NLR и клиническими и лабораторными переменными, а также взаимосвязи между NLR и ответом на лечение при СКВ.

Таким образом, NLR был связан с несколькими иммунопатологическими признаками СКВ, включая интерфероны I типа и маркеры активации нейтрофилов, отражающие как низкое количество лимфоцитов, так и повышенное количество нейтрофилов. Мы также обнаружили, что NLR имеет дополнительную ценность, помимо подсчета лимфоцитов и нейтрофилов, в отражении заболевания, вызванного ИЦ, что поддерживает NLR как потенциально клинически полезный и легкодоступный показатель при СКВ.

Каковы причины нейтрофилеза при лейкоцитозе?

  • Котран Р.С., Кумар В., Коллинз Т. Патологическая основа болезни Роббинса . 6-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: В. Б. Сондерс; 1999. 644-96.

  • Tien FM, Hou HA, Tsai CH и др. Гиперлейкоцитоз связан с отчетливыми генетическими изменениями и является независимым фактором низкого риска у пациентов с острым миелоидным лейкозом de novo. Евро J Гематол . 2018 6 апр. [Medline].

  • Клавер-Белвер Н., Кано-Коррес Р., Миро-Канис С., Берланга-Эскалера Е. Псевдогиперкалиемия вследствие тяжелого лейкоцитоза: описание случая. Clin Chem Lab Med . 2016 1 декабря. 54 (12): e365-7. [Медлайн].

  • Махмуд Э., Книо З.О., Махмуд Ф. и др. Предоперационный бессимптомный лейкоцитоз и послеоперационный исход у кардиохирургических больных. PLoS Один . 2017. 12 (9): e0182118. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ижакян С., Вассер В.Г., Вайншельбойм Б. и др. Этиология и прогноз отсроченного послеоперационного лейкоцитоза у реципиентов трансплантата легкого. Прог Трансплантация .2020 30 июня (2): 111-6. [Медлайн].

  • Ли ГМ, Харпер МБ. Риск бактериемии у детей раннего возраста с лихорадкой в ​​эпоху после гемофильной инфекции типа b. Arch Pediatr Adolesc Med . 1998 г., июль 152(7):624-8. [Медлайн].

  • Браун Л., Шоу Т., Уитлейк В.А. Выявляет ли лейкоцитоз бактериальные инфекции у новорожденных с лихорадкой, поступивших в отделение неотложной помощи? Emerg Med J . 2005 г. 22 апреля (4): 256-9. [Медлайн].

  • Сяо А.Л., Чен Л., Бейкер Д.Заболеваемость и предикторы серьезных бактериальных инфекций среди детей в возрасте от 57 до 180 дней. Педиатрия . май 2006 г. 117:1695-1701.

  • Сяо Р., Омар С.А. Исход новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении с лейкемоидной реакцией. Педиатрия . 2005 г., июль 116 (1): e43-51. [Медлайн].

  • Занардо В., Ведовато С., Тревисануто Д.Д., Суппий А., Косми Э., Фаис Г.Ф. Гистологический хориоамнионит и неонатальная лейкемоидная реакция у детей с низкой массой тела при рождении. Хум Патол . 2006 г., 37 января (1): 87–91. [Медлайн].

  • Арав-Богер Р., Баггетт Х.К., Спевак П.Дж., Уиллоуби Р.Э. Лейкоцитоз, вызванный простагландином Е1 у новорожденных. J Педиатр . 2001 фев. 138(2):263-5. [Медлайн].

  • Talosi G, Katona M, Turi S. Побочные эффекты длительного лечения простагландином E(1) у новорожденных. Pediatr Int . 2007 июнь 49 (3): 335-40. [Медлайн].

  • Баллин А., Леман Д., Сирота П., Литвинюк Ю., Мейтес Д.Увеличение количества клеток CD34+ в периферической крови у пациентов, получавших литий. Бр Дж Гематол . 1998 янв. 100(1):219-21. [Медлайн].

  • Чжан С., Кондак Э., Цю Х. и др. Гепарин-индуцированный лейкоцитоз требует 6-O-сульфатирования и вызывается блокадой опосредованного селектином и белком CXCL12 переноса лейкоцитов у мышей. J Биол Хим . 2012 17 февраля. 287(8):5542-53. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Аллам Дж.П., Паус Т., Райхель С., Бибер Т., Новак Н.Синдром DRESS, связанный с карбамазепином и фенитоином. Евро J Дерматол . 2004 сен-окт. 14(5):339-42. [Медлайн].

  • Gungor E, Alli N, Comoglu S, Comcuoglu C. Синдром гиперчувствительности к фенитоину. Нейрол Сай . 2001 июнь 22 (3): 261-5. [Медлайн].

  • Луптон Дж. Р., Фигероа П., Тамджиди П., Бербериан Б. Дж., Сулика В. И. Инфекционный мононуклеозоподобный синдром, вызванный миноциклином: третья модель побочной реакции на лекарство. Кутис . 1999 авг. 64(2):91-6. [Медлайн].

  • Маркус Н., Смюэл К., Альмог М. и др. Успешное внутривенное лечение иммуноглобулином при тяжелом синдроме DRESS у детей. J Allergy Clin Immunol Pract . 2017 30 ноября. [Medline].

  • Liu F, Mahgoub N, Ferrando S. Лейкоцитоз, связанный с лечением клозапином: клинический случай. Психосоматика . 2011 сен-окт. 52(5):488-91. [Медлайн].

  • Шпалл Р.Л., Джеффес Э.В., Хоффман Х.М.Случай семейного холодового аутовоспалительного синдрома, подтвержденный наличием мутации CIAS1. Бр Дж Дерматол . 2004 май. 150(5):1029-31. [Медлайн].

  • Грейнджер Дж.М., Контояннис Д.П. Этиология и исход крайнего лейкоцитоза у 758 негематологических больных раком: ретроспективное исследование в одном учреждении. Рак . 1 сентября 2009 г. 115 (17): 3919-23. [Медлайн].

  • Ализаде П., Рахбариманеш А.А., Бахрам М.Г., Салмасян Х.Дефицит адгезии лейкоцитов 1 типа, проявляющийся лейкемоидной реакцией. Индийский J Педиатр . 2007 г., декабрь 74 (12): 1121-3. [Медлайн].

  • Роза Дж.С., Швиндт К.Д., Оливер С.Р., Леу С.И., Флорес Р.Л., Галассетти П.Р. Профили лейкоцитов при физической нагрузке у здоровых детей, детей с диабетом 1 типа, избыточным весом и астмой. Pediatr Exerc Sci . 2009 21 февраля (1): 19-33. [Медлайн].

  • Айдоган М., Айдоган А., Кара Б., Басим Б., Эрдоган С. Транзиторный периферический лейкоцитоз у детей с афебрильными судорогами. J Детский нейрол . 2007 22 января (1): 77-9. [Медлайн].

  • Алиоглу Б., Озюрек Э., Авчи З., Аталай Б., Джанер Х., Озбек Н. Картина периферической крови после легкой черепно-мозговой травмы у детей. Pediatr Int . 2008 июнь 50 (3): 281-3. [Медлайн].

  • Фурлан Ю.С., Красюков А.В., Фелингс М.Г. Гематологические нарушения в течение первой недели после острой изолированной травматической травмы шейного отдела спинного мозга: когортное исследование случай-контроль. Позвоночник .Ноябрь 2006 г. 31:2674-83. [Медлайн].

  • Осава И., Нагамачи С., Судзуки Х. и др. Лейкоцитоз и высокий уровень гематокрита во время абдоминальных приступов наследственного ангионевротического отека. BMC Гастроэнтерология 2013, 13:123 . Август 2013. 13:123.

  • Plo I, Zhang Y, Le Couédic JP, Nakatake M, Boulet JM, Itaya M. Активирующая мутация в гене CSF3R вызывает наследственную хроническую нейтрофилию. J Exp Med . 2009 3 августа. 206(8):1701-7.[Медлайн]. [Полный текст].

  • Снайдер Р.Л., Стрингем Д.Дж. Пегфилграстим-индуцированный гиперлейкоцитоз. Энн Фармакотер . 2007 Сентябрь 41 (9): 1524-30. [Медлайн].

  • Duchin JS, Koster FT, Peters CJ, et al. Хантавирусный легочный синдром: клиническое описание 17 пациентов с впервые выявленным заболеванием. Группа по изучению хантавируса. N Английский J Med . 1994 г., 7 апреля. 330(14):949-55. [Медлайн].

  • Драго Ф., Когорно Л., Аньолетти А.Ф., Пароди А.Роль периферической эозинофилии в неблагоприятных кожных реакциях на лекарства. Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2015 19 июня (11): 2008-9. [Медлайн].

  • Cherfane CE, Gessel L, Cirillo D, Zimmerman MB, Polyak S. Моноцитоз и низкое соотношение лимфоцитов к моноцитам являются эффективными биомаркерами активности язвенного колита. Воспаление кишечника . 2015 19 мая. [Medline].

  • Хуан Г., Ковалич А.Дж., Грабер С.Дж. Прогностическое значение лейкоцитоза и лимфопении для тяжести коронавирусного заболевания. Внезапное заражение Dis . 2020 8 мая. 26 (8): [Medline]. [Полный текст].

  • Нгуен Р., Джеха С., Чжоу Ю. и др. Роль лейкафереза ​​в современном лечении гиперлейкоцитоза при недавно диагностированном остром лимфобластном лейкозе у детей. Рак крови у детей . 2016 17 мая. [Медлайн].

  • Choi MH, Choe YH, Park Y и др. Влияние терапевтического лейкафереза ​​на ранние осложнения и исходы у пациентов с острым лейкозом и гиперлейкоцитозом: исследование с сопоставлением показателей склонности. Переливание . 2018 янв. 58 (1): 208-16. [Медлайн].

  • Мамез А.С., Раффу Э., Шеврет С. и др. Предварительное лечение пероральной гидроксимочевиной перед интенсивной химиотерапией улучшает раннюю выживаемость пациентов с высоким гиперлейкоцитозом при остром миелоидном лейкозе. Лейк-лимфома . 2016 5 фев. 1-8. [Медлайн].

  • Нейтрофилия, лимфопения и миелоидная дисфункция: живой обзор количественных изменений клеток врожденного и адаптивного иммунитета, определяющих патологию COVID-19 | Оксфордская открытая иммунология

    Аннотация

    Дестабилизация сбалансированного количества и частот иммунных клеток является общим признаком вирусных инфекций.Это происходит из-за уклонения вируса от иммунного ответа и выживания и еще больше усиливает его. С момента открытия коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), который проявляется коронавирусной болезнью 2019 года (COVID-19), в большом количестве исследований была описана связь между этим вирусом и патологически повышенным или пониженным уровнем иммунных клеток. считает. В этом обзоре мы рассматриваем абсолютные и относительные изменения числа врожденных и адаптивных иммунных клеток при COVID-19. В частности, при тяжелом заболевании нейтрофилы увеличиваются, что может привести к воспалению и повреждению тканей.Дисрегуляция других гранулоцитов, базофилов и эозинофилов представляет собой необычный феномен COVID-19. Напротив, воздействие на различные типы моноцитов в большей степени связано с измененным фенотипом, т.е. Выражение HLA-DR, а не числовые изменения. Однако наиболее сильное воздействие на инфекцию SARS-CoV-2 оказывает адаптивный иммунный ответ. Т-клеточная лимфопения коррелирует с повышенным риском госпитализации в отделение интенсивной терапии и смерти; следовательно, этот параметр особенно важен для принятия клинических решений.Легкие и тяжелые заболевания различаются по скорости возвращения количества иммунных клеток к нормальному уровню после болезни. Отслеживание траекторий восстановления различных показателей количества иммунных клеток также может иметь значение для долгосрочного мониторинга COVID-19. Этот обзор представляет собой моментальный снимок наших текущих знаний, показывающий, что многое было достигнуто за короткий период времени. Изменения количества отдельных иммунных клеток представляют собой доступную метрику для информирования о решениях по уходу за пациентами или прогнозирования исходов заболевания.

    SARS-CoV-2, лимфоциты, лимфопения, нейтрофилы, нейтрофилия, моноциты, В-клетки, тяжесть, выздоровление, количество клеток, клинические проявления, прогноз

    ВВЕДЕНИЕ

    Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) — это глобальная пандемия, вызванная заражением коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2).С момента вспышки стало очевидно, что у людей, инфицированных SARS-CoV-2, наблюдается широкий спектр клинических симптомов: от отсутствия явных симптомов примерно у 40% инфицированных [1] до потребности в отделении интенсивной терапии (ОИТ). ) госпитализация и использование ИВЛ у наиболее тяжелых больных [2]. Кроме того, обострение иммунного ответа способствует развитию «острого респираторного дистресс-синдрома» (ОРДС), который является характерным признаком тяжелого течения COVID-19 [3, 4]. Во многих исследованиях сообщалось об отдельных и аддитивных эпидемиологических и клинических факторах риска, связанных с повышенной тяжестью и смертностью от COVID-19, включая возраст и пол, а также ранее существовавшие состояния, такие как ожирение, диабет, гипертония и сердечно-сосудистые заболевания [2, 5, 6].Этническая принадлежность является сложной этиологической характеристикой при рассмотрении воздействия COVID-19. В дополнение к некоторым из вышеупомянутых сопутствующих заболеваний, этническая принадлежность влияет на социально-экономический статус, доступ к медицинскому обслуживанию и профессиональные вредности. Этническая принадлежность непоследовательно сообщалась на ранних стадиях пандемии [7], хотя масса доказательств недавно выявила значительно повышенный риск заражения COVID-19 у чернокожих и азиатов по сравнению с белыми людьми [8]. Данные из США показывают, что уровень смертности от COVID-19 также выше среди чернокожих по сравнению с белыми этническими группами [9].

    В этом обзоре мы обобщаем современные знания об изменениях, наблюдаемых в абсолютном количестве и фенотипической частоте иммунных клеток у лиц, инфицированных SARS-CoV-2. Мы пытаемся понять природу иммунного ответа, который приводит к выздоровлению после тяжелого заболевания, и то, как лечение может помочь стимулировать иммунный ответ, ведущий к выздоровлению. Для госпитализированных пациентов с COVID-19 крайне важны быстрые меры по стратификации помощи и ресурсов из-за нагрузки пандемии на системы здравоохранения.Единая центральная оценка «основных» клинических тестов (полный анализ крови, мочевина, электролиты, функция печени и С-реактивный белок) по сравнению с «расширенными» (D-димер, ферритин, высокочувствительный тропонин I, лактатдегидрогеназа, прокальцитонин) последний не добавил достаточной прогностической ценности затрат и выгод [10]. В качестве рутинного показателя подсчет клеток дает ценный обзор основных типов клеток, участвующих в иммунном ответе на COVID-19. Подсчет клеток является информативным даже при отсутствии механистической информации, объясняющей увеличение или уменьшение числа, и, таким образом, может использоваться для руководства при принятии клинических решений и указывать на более глубокие описательные исследования, такие как многомерное фенотипирование и идентификация биомаркеров.

    ПОДСЧЕТ БЕЛЫХ КЛЕТОК КРОВИ

    Пока еще нет четкой тенденции в общем количестве лейкоцитов (WBC) у лиц, инфицированных SARS-CoV-2; систематический обзор показал увеличение лейкоцитов у 24,26% и снижение лейкоцитов у 10,55% у 20 662 госпитализированных пациентов с COVID-19 [11]. Однако метаанализ 45 исследований, охватывающих таких пациентов, показал тенденцию между увеличением количества лейкоцитов и тяжестью заболевания [12]. Это подтверждает более ранние наблюдения повышенного количества лейкоцитов у пациентов с тяжелым заболеванием и умерших пациентов с COVID-19 [13–16] и при поступлении в отделение интенсивной терапии [17].

    Недавние исследования могут объяснить отсутствие сильной корреляции между числом лейкоцитов и тяжестью заболевания, поскольку у пациентов с нормальным числом лейкоцитов при госпитализация [18–20]. Эти несовпадающие данные демонстрируют различные нарушения иммунных клеток по всему спектру тяжести COVID-19 (рис. 1), что требует изучения конкретных подмножеств иммунных клеток.

    ВРОЖДЕННЫЕ ИММУННЫЕ КЛЕТКИ ПРИ ИНФЕКЦИИ SARS-COV-2

    Нейтрофилы являются наиболее заметными врожденными клетками в ответ на вирусную инфекцию, и, как широко сообщалось, их повышенное содержание в крови у пациентов с COVID-19 [15, 17, 21]. Описана также нейтрофильная инфильтрация легочных капилляров наряду с повышенной экспрессией нейтрофильных хемокинов в эпителиальных клетках легких [22, 23]. Нейтрофилия, по-видимому, развивается самопроизвольно за счет первоначального уклонения вируса от иммунного обнаружения, что приводит к плохому клиренсу вируса, что приводит к воспалению и цитокиновому шторму [24–27].Имеются ограниченные данные, предоставляющие более подробную информацию о подмножествах нейтрофилов при COVID-19, хотя Kuri-Cervantes et al. и Wilk и др. описывают характеристики нейтрофилов, которые могут указывать на нарушение созревания (снижение экспрессии CD15 и экспрессии маркеров развития, особенно у пациентов с ОРДС, соответственно) [28, 29]. Атипичные фенотипы нейтрофилов связаны с избыточной продукцией нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET), что может вызывать гипервоспаление и повреждение тканей [24, 30].

    Увеличение количества периферических нейтрофилов коррелирует с тяжестью заболевания COVID-19 и неблагоприятным исходом [15, 17, 31–33]. Вклад дисфункциональных противовирусных ответов нейтрофилов в патологию COVID-19 более подробно обсуждается в статье, посвященной врожденному иммунному ответу, в нашей серии живых обзоров [34]. Взаимосвязь между числом нейтрофилов и лимфоцитов (NLR) представляет собой более мощный прогностический показатель как при COVID-19, так и при других острых заболеваниях [15, 35, 36] и подробно обсуждается в разделе об адаптивном иммунитете этого обзора.

    Базофилы и эозинофилы, которые играют большую роль в других функциях врожденного иммунитета, таких как аллергические и антимикробные реакции, тем не менее, также подвержены влиянию COVID-19. Относительно ограниченные данные указывают на то, что при COVID-19 в крови происходит истощение базофилов, что демонстрирует некоторую связь с тяжелым течением заболевания [15, 37–40]. Однако было высказано предположение, что снижение количества базофилов в крови может быть связано с миграцией в легкие [37, 41]. Хотя причина истощения базофилов в настоящее время неизвестна, количество базофилов 25/мкл в крови может представлять собой пороговое значение, позволяющее прогнозировать выживаемость у пациентов, находящихся на ИВЛ [42].Направленность возмущения эозинофилов при COVID-19 менее ясна; в нескольких исследованиях сообщается о снижении или неизменном числе эозинофилов в крови [15, 37, 39, 40, 43, 44]. Однако, напротив, Lucas et al. описывают устойчивое увеличение периферических эозинофилов при тяжелом заболевании наряду с повышением уровня IL-5, который является сигнальным фактором для эозинопоэза в костном мозге [45, 46]. Однако в других исследованиях сообщалось об увеличении IL-5 без подсчета эозинофилов [6, 47].Имеющиеся ограниченные данные об инфильтрации эозинофилов в легких также противоречивы [48–50], хотя неясно, проводилось ли различие между выявлением мигрирующих и резидентных эозинофилов в легких. Хотя стратификация пациентов по количеству эозинофилов в периферической крови (> или < 0,02 × 10 9 /л) выявила различия в тяжести и смертности [51, 52], в целом это указывает на необходимость более глубокого изучения ИЛ-5. связанные реакции эозинофилов в крови и, возможно, в легких.

    Что касается абсолютных чисел, исследования сообщили о неизменности [20, 28, 38, 39], повышении [14, 33, 45, 53, 54] или снижении частот моноцитарной клеточной линии в периферической крови во время COVID-19 [15 , 29, 55, 56]. Частично это несоответствие, вероятно, связано с использованием в исследованиях разных маркеров и номенклатуры: отчеты о глобальном увеличении или снижении моноцитов вряд ли отражают их значимость в контексте симптомов или клинического течения COVID-19 из-за фенотипически и функционально различных субпопуляции моноцитов.Однако появились некоторые тенденции. В периферической крови классические моноциты (M1; CD14 + CD16 ) находились в пределах референтного диапазона на ранних стадиях заболевания [20] и оставались стабильными при тяжелом или среднетяжелом течении заболевания [45]. Санчес-Серрильо и др. обнаружили, что частота (а не абсолютное количество) классических моноцитов была снижена на периферии и увеличена, хотя и относительно редко, в образцах бронхоскопии пациентов с тяжелой формой COVID-19 [56]. Сообщалось о снижении количества неклассических (M2; CD14 CD16 + ) моноцитов в периферической крови при тяжелых и среднетяжелых заболеваниях и при ОРДС по сравнению с контрольной группой, хотя аналогичным образом это может быть связано с миграцией в легкие из-за наблюдаемое обогащение в образцах бронхоскопии [45, 56, 57].Наиболее заметным моноцитарным нарушением является экспансия промежуточных (Mµ; CD14 + CD16 + ) моноцитов в периферической крови [37, 38, 57, 58].

    Значение этих изменений количества моноцитов пока не ясно. Продукция ИЛ-6 промежуточными моноцитами при COVID-19 была описана в связи с цитокиновым штормом и тяжелым заболеванием [59], и в целом повышенные уровни ИЛ-6 коррелируют с тяжестью заболевания [2, 60]. Однако, поскольку сообщалось об увеличении промежуточных моноцитов в крови как при легком, так и при тяжелом заболевании, вполне вероятно, что другие иммунные клетки вносят вклад в продукцию IL-6 [28, 37, 38, 56, 57, 59].Способность SARS-CoV-2 инфицировать моноциты была продемонстрирована in vitro с использованием первичных моноцитов и клеточных линий моноцитов [5, 55], что приводит к продукции про- и противовоспалительных цитокинов, включая интерферон (IFN) α, β и λ, а также фактор некроза опухоли (TNF), IL-1β, IL-6, IL-10 и трансформирующий фактор роста (TGF)β [5, 55]. Продукция цитокинов и хемокинов моноцитами при COVID-19 недавно была рассмотрена нашим консорциумом [34]. В некоторых исследованиях также выявлена ​​повышенная регуляция и коэкспрессия маркеров M1 и M2 на моноцитах [61], что еще больше усложняет попытки понять вклад функциональных субпопуляций моноцитов в COVID-19.Бумаза и др. обнаружили, что поляризованные клеточные линии моноцитов (M1 или M2) не показали различий в предрасположенности к инфекции in vitro SARS-CoV-2, однако инфекция привела к общему усилению маркеров M2 [55]. Поэтому требуется дальнейшая работа, чтобы установить четкую картину роли различных подмножеств моноцитов в развитии COVID-19.

    Общее количество дендритных клеток (ДК) снижено в периферической крови при COVID-19 [3, 28, 29, 37, 62]. У человека ДК обычно подразделяют на обычные подмножества ДК (кДК), специализированные для презентации антигена, и плазмоцитоидные ДК (пДК), которые в основном продуцируют IFN 1 типа и важны для противовирусного ответа [63].При COVID-19 пДК кажутся преимущественно истощенными [38, 53, 64]. Сообщается, что более низкие числа pDC на периферии коррелируют с тяжелым заболеванием [20, 29]. Кроме того, Sanchez-Cerillo et al. не обнаруживал пДК в бронхиолярных образцах, хотя неясно, было ли это связано с нарушением миграции или истощением на периферии [56].

    В заключение, имеющиеся данные о врожденном ответе на инфекцию SARS-CoV-2 указывают на связь между эффективностью раннего ответа гранулоцитов (эозинофилов, базофилов и нейтрофилов) и тяжестью заболевания.Было высказано предположение, что SARS-CoV-2 может уклоняться от иммунного восприятия и подавлять передачу сигналов [34, 65–68], что приводит к нарушению активации врожденного ответа. Количественная оценка моноцитов при COVID-19 особенно сложна, поскольку классические, неклассические и промежуточные подтипы функционируют на различных стадиях иммунного ответа, включая его разрешение. Выводы до сих пор в значительной степени зависят от данных, касающихся моноцитов периферической крови, которые не учитывают и могут недооценивать влияние миграции моноцитов в легкие.Хотя здесь это не рассматривается, также было высказано предположение, что измененная экспрессия некоторых маркеров, т.е. HLA-DR (сниженный) на моноцитах и ​​других типах клеток характерен для COVID-19 [20, 28, 29, 37, 45, 55, 61, 69]. Лэнг и др. предлагают сигнатуру врожденного и адаптивного иммунитета COVID-19, которая в значительной степени согласуется с количественными данными, обсуждаемыми здесь: истощение pDCs и базофилов коррелирует с тяжестью COVID-19, в то время как изменения доли различных линий моноцитов отличают COVID-19 от других респираторные инфекции [37].

    ЛИМФОПЕНИЯ И АДАПТИВНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ НА SARS-COV-2

    Снижение лимфоцитов, известное как лимфопения, является общей, хотя и не исключительной, характеристикой COVID-19. Лимфопения также возникает при инфекциях, вызванных вирусом Эбола, респираторно-синцитиальным вирусом (RSV), который чаще всего поражает детей, SARS-CoV-1, ближневосточным респираторным вирусом (MERS) и вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Сообщалось также о некоторых штаммах гриппа [70–74].При COVID-19 лимфопения наиболее заметно влияет на Т-клетки, как обсуждается ниже; Также сообщалось о количественных изменениях NK-клеток и, реже, В-клеток [15, 18, 20, 28, 37, 38, 57, 75–78].

    NK КЛЕТКИ

    NK-клетки являются врожденными лимфоцитами, важными для контроля ранней вирусной инфекции путем прямого уничтожения инфицированных клеток, лизиса или клеточной цитотоксичности, направленной на антитела, и продукции цитокинов, таких как IFNγ [79, 80]. Сообщалось об истощении NK-клеток в периферической крови как о части лимфопении, связанной с COVID-19 [20], хотя было отмечено, что это не так обширно, как Т-клеточная лимфопения [37].Мокурант и др. также обнаружили, что абсолютное количество как CD56 dim (цитотоксических и IFNγ + ), так и CD56 Bright (продуцирующих цитокины и IFNγ + ) NK-клеток было снижено [81]. Это снижение положительно коррелирует с тяжестью COVID-19, госпитализацией в ОИТ и увеличением пребывания в больнице [15, 38, 57, 75, 76, 78, 82–84]. Карсетти и др. и Odak и др. наблюдали, что увеличение количества NK-клеток было связано с бессимптомной инфекцией, а у пациентов с легкой формой COVID-19 количество NK-клеток было сопоставимо со здоровым контролем соответственно [57, 83].В дополнение к уменьшению числа NK-клеток, Mazzoni et al . обнаружили, что уровни IL-6 отрицательно коррелируют с цитотоксической способностью NK-клеток (продукцией гранзима) [39], что указывает на механизм плохого инфекционного контроля. Таким образом, сохранение количества и функции NK-клеток на периферии является важным фактором эффективного контроля инфекции COVID-19. Механизмы, с помощью которых NK-клетки могут контролировать инфекцию SARS-CoV-2, недавно обсуждались нашим консорциумом [34]. Пока неясно, как происходит истощение NK-клеток; Исследования RNAseq предполагают обогащение NK-клеток в легких [3, 85, 86], хотя в отсутствие количественных данных неясно, связано ли это с миграцией с периферии или экспансией in situ резидентных в легких NK-клеток. клетки.

    Б ЯЧЕЙКИ

    У пациентов с COVID-19 широко выявляется устойчивая выработка антител [87–91]. Соответственно, сообщалось, что процент плазмобластов, продуцирующих антитела, увеличивается до 10–31% циркулирующих В-клеток [92, 93]. Это может временно повысить количество лейкоцитов, хотя одновременное истощение многих других типов иммунных клеток, включая В-клетки CD19 + [38, 57, 76, 78], по-видимому, в значительной степени маскирует этот эффект. Следует также отметить, что у пациентов с тяжелым течением COVID-19 может быть большое количество плазмобластов, что позволяет предположить, что количество этих клеток нельзя считать диагностическим без качественного анализа продуцируемых антител [28, 57, 92].В соответствии с этим более высокие количества антител IgM и IgG, нацеленных на нуклеокапсид и шиповидные белки SARS-CoV-2, были связаны с тяжестью заболевания и плохими клиническими параметрами [90, 94].

    Т-КЛЕТКИ

    Лучше всего задокументировано изменение числа иммунных клеток при COVID-19 в Т-клетках: у 40–80% пациентов при поступлении наблюдается Т-клеточная лимфопения [18, 20, 95], и растет число исследований, демонстрирующих корреляцию между лимфопения и тяжелое течение COVID-19 [15, 18, 20, 75, 77, 95, 96].Ван и др. обнаружили, что количество Т-клеток прогрессивно снижается по мере увеличения тяжести заболевания [77]. Потеря периферических Т-клеток связана с увеличением числа апоптотических клеток и изменениями в сигнальном пути CXCR3, что позволяет предположить, что как апоптоз Т-клеток, так и их миграция в сторону воспаленной ткани могут способствовать периферической лимфопении [97]. Было обнаружено, что снижение количества лимфоцитов при поступлении увеличивает не только тяжесть заболевания, но и смертность [78, 95, 98]. В частности, число Т-клеток <800/мкл позволяет выявить пациентов с риском госпитализации в ОИТ и смерти [14, 78, 98].Пациенты с лимфопенией также имеют повышенную частоту полиорганных поражений, на что указывают худшие показатели КТ легких, снижение дыхательной функции и повышенные показатели повреждения печени [95].

    У пациентов с COVID-19 сообщалось об истощении как CD4 + , так и CD8 + Т-клеток в дополнение к фенотипическим изменениям в специфических подмножествах Т-клеток, которые недавно были тщательно изучены нашим консорциумом [99]. В то время как в некоторых исследованиях сообщается о предпочтительном истощении CD8 + Т-клеток [92, 93], в настоящее время нет единого мнения относительно прогностического значения снижения количества CD4 + и CD8 + Т-клеток.В некоторых исследованиях сообщается, что уменьшение количества каждого из этих подмножеств связано с тяжестью течения COVID-19 и потребностью в отделении интенсивной терапии [14, 76–78, 98]. Однако в других отчетах, несмотря на снижение обеих популяций, только снижение одного подтипа Т-клеток, CD4 + [15, 20, 100] или CD8 + [21, 101], связано с тяжестью заболевания или смертностью.

    В небольшом количестве исследований изучалось влияние инфекции SARS-CoV-2 на неклассические Т-клетки. Ассоциированные со слизистой оболочкой инвариантные Т-клетки (MAIT) реагируют на цитокины, бактериальные антигены и вирусы [30, 102–104].Клетки MAIT истощены у пациентов с COVID-19 [105], и это снижение связано с тяжестью заболевания [106, 108]. Flament и др. также предполагают, что количество клеток CD8 + MAIT было наиболее заметно снижено, однако, напротив, Parrot et al. обнаружили, что двойные негативные (DN) MAIT были снижены в большей степени, чем CD8 + MAIT [105, 106]. Инвариантные естественные Т-киллеры (iNKT) представляют собой еще один врожденный тип Т-клеток с цитотоксическими, цитокин-продуцирующими и иммунорегуляторными ролями, ограниченными распознаванием липидных антигенов [108].Функциональная роль iNKT-клеток была описана в ответ как на хроническую (ВИЧ, гепатит), так и на острую (грипп) вирусную инфекцию [109], что побудило их исследовать при COVID-19. Обнаружено, что клетки iNKT истощаются при тяжелом заболевании COVID-19 [28, 107].

    Существует мало информации о непосредственной причине истощения Т-клеток при COVID-19. Снижение CD4 + и CD8 + Т-клеток также происходит при инфекциях SARS-CoV-1 и MERS-CoV [110], однако было показано, что только последний заражает Т-клетки и непосредственно вызывает апоптоз [111].До сих пор нет рецензируемых данных, демонстрирующих инфицирование Т-клеток SARS-CoV-2. Исследование, в котором использовались иммортализованные линии Т-клеток, чтобы предположить цитотоксическую инфекцию SARS-CoV-2 Т-клеток, с тех пор было отозвано [112]. Два исследования определили потенциальные механизмы, с помощью которых Т-клетки могут быть инфицированы SARS-CoV-2 [113, 114]. Понтелли и др. показывают, что РВМС, включая Т-клетки CD4 + и CD8 + , восприимчивы к инфекции SARS-CoV-2 in vitro, по оценке иммуноокрашивания вирусных антигенов и репликации вируса (дцРНК) [113].Инфекция коррелировала с экспрессией маркеров апоптоза, что может свидетельствовать о механизме лимфопении у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [113]. Ван и др. , ранее продемонстрировав роль CD147 в содействии инфицированию клеток-мишеней SARS-CoV-1 [115], показали, что блокирование CD147 антителами ингибирует инфицирование SARS-CoV-2 модельных клеточных линий (Vero E6 и BEAS-2B), и Спайк-ген SARS-CoV-2, экспрессирующий псевдовирус [116], инфицировал CD4 + и CD8 + Т-клетки [114].Однако требуется более тщательное исследование этого взаимодействия, поскольку данные о заражении SARS-CoV-2 Т-клеток in vivo или in situ в настоящее время немногочисленны. При посмертном анализе легочной ткани Carsana et al. обнаружили инфицированные воспалительные моноциты, В- и Т-клетки, а инфицированные SARS-CoV-2 макрофаги были идентифицированы в посмертных образцах селезенки [31, 41]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования SARS-CoV-2, заражающего лимфоидные органы.

    Косвенные факторы также могут способствовать снижению числа Т-клеток при COVID-19.Воспаление, особенно у тяжелых пациентов, хорошо описано [14, 15, 21, 40, 117], а уровни цитокинов TNF, IL-6 и IL-10 и биохимических маркеров воспаления отрицательно коррелируют с количеством CD4 + и CD8 + Т-клеток [99, 101]. Повышенное воспаление ФНО наблюдалось посмертно во вторичных лимфоидных органах и положительно коррелировало с потерей фолликулярных хелперных Т-клеток Bcl-6 + [118]. На количество Т-клеток также косвенно влияет истощение и функциональное нарушение других иммунных клеток.В то время как при COVID-19 сообщается о более глубоком снижении количества пДК по сравнению с кДК, кДК от острых пациентов не реагировали на коктейль созревания и не имитировали пролиферацию Т-клеток [64]. Таким образом, отсутствие cDC-опосредованной презентации антигена и костимулирующих сигналов может лежать в основе низкого количества Т-клеток. Истощение NK-клеток отрицательно влияет на передачу сигналов для созревания DC; кроме того, продукция цитокинов NK-клетками и экспрессия костимулирующих маркеров играют непосредственную роль в дифференцировке Т-клеток [119].Таким образом, нарушение Т-клеточного ответа при SARS-CoV-2 связано с многогранным нарушением иммунного ответа. Кроме того, поскольку подмножество субпопуляций Т-клеток CD4 + и CD8 + у пациентов с COVID-19 не всегда сопровождается дополнительной углубленной фенотипической информацией, неясно, связано ли сокращение числа конкретных популяций с конверсиями между конкретными фенотипы в соответствующем подмножестве или полная потеря клеток [99, 120] 90–116 . Снижение числа Т-клеток CD4 + и CD8 + у пациентов с COVID-19 может быть связано с неудачной активацией/анергией или гиперактивацией с последующим апоптозом, каждый из которых может способствовать развитию тяжелой формы COVID-19 [121].

    НЕЙТРОФИЛЫ И NLR

    Как упоминалось выше, снижение количества лимфоцитов в сочетании с увеличением количества нейтрофилов или NLR оказалось сильным предиктором тяжести заболевания и исхода [10, 18, 40, 122–124]. NLR указывает на состояние воспаления; нейтрофилы также нарушают активацию и пролиферацию Т-клеток [125, 126]. NLR является прогностическим при многих состояниях, включая рак, сердечно-сосудистые заболевания и инфекции [36, 127–133].Метаанализ показал, что объединенный коэффициент риска смертности у пациентов с COVID-19 с повышенным NLR составил 2,75 [124]. Родригес и др. дополнительно обнаружили, что NLR уменьшался по мере выздоровления [40].

    NLR также коррелирует с другими иммунологическими особенностями COVID-19. Высокие уровни NLR и антител IgG к SARS-CoV-2 положительно коррелируют с тяжестью заболевания и отрицательно коррелируют с количеством Т-клеток CD4 + [134]. Истощение и функциональное нарушение NK-клеток также может усугубить NLR: IL-6-, IL-8- и IL-10-индуцированная активация ингибирующего NKG2A рецептора NK-клеток ингибирует продукцию IFNγ, который контролирует накопление нейтрофилов в легких. 135].ИЛ-6, уровень которого, как широко сообщается, повышается при COVID-19 [17, 39], также напрямую регулирует транспортировку нейтрофилов [136]. В свете этого прямое нацеливание на патологию COVID-19, связанную с нейтрофилами, изучается в ряде клинических испытаний; блокада нейтрофильной передачи сигналов комплемента (блокировка авдоралимабом комплемента C5a: NCT04371367) и ингибирование антителами GM-CSF (гимсилумаб: NCT04351243), для которых передача сигналов связана с нейтрофилией [126]. Эти стратегии обсуждаются более подробно в дополнительной части нашей серии обзоров [34].Блокада передачи сигналов IL-6 с помощью тоцилизумаба также исследовалась при COVID-19 и продемонстрировала выписку пациента из больницы в течение 28 дней [137, 138].

    РАЗРЕШЕНИЕ ИММУННЫХ НАРУШЕНИЙ И СВЯЗАННОГО КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ COVID-19

    симптомы COVID-19 проявляются в среднем через 5,1 дня после заражения SARS-CoV-2 [139], с «переломным моментом» в сторону ухудшения клинического состояния и возникновения ОРДС через 9–12 дней от появления симптомов [6, 43, 100, 140, 141].Пайен и др. описывают V-образную кривую количества лимфоцитов с самой низкой точкой через 11–14 дней от начала симптомов, т. е. совпадающую с точкой симптоматического обострения [58].

    Восстановление числа клеток до нормального диапазона обычно связано с улучшением состояния при COVID-19. Продольные исследования сообщают об уменьшении нейтрофилов и увеличении базофилов и эозинофилов в крови перед выпиской из больницы и у выздоровевших пациентов; Манн и др. .также отметили, что нейтрофилы увеличивались от первых до конечных показателей в n  = 2 летальных случаях COVID-19 [38, 40]. Поскольку нейтрофилия связана с тяжестью COVID-19, крайне важно собрать больше продольных данных, чтобы помочь в распределении стационарного лечения и стратификации пациентов. Количество NK-клеток увеличивалось в течение второй-третьей недели наблюдения у пациентов с благоприятным исходом, хотя исходно более высокие значения NK-клеток чаще всего наблюдались в легких случаях [57]. Количество ДК также увеличивалось между появлением симптомов и выздоровлением [40].У лиц, перенесших COVID-19 в легкой форме, частота моноцитов и пДК была сопоставима со здоровым контролем в среднем через 35 дней после появления симптомов; однако при сравнении частот можно не заметить стойкое общее снижение абсолютного количества клеток [142]. Воспалительные классические макрофаги сохраняются на ранней стадии восстановления (ERS; менее 7 дней после отрицательного теста ПЦР) [54], однако фенотипические, а не количественные изменения, по-видимому, более важны для клинического течения в отношении различных субпопуляций моноцитов.Манн и др. сообщают об увеличении пролиферирующих моноцитов Ki67 + перед поступлением в ОИТ, что позволяет предположить, что экспансия моноцитов способствует обострению заболевания, потенциально определяя терапевтическую мишень [38]. Пайен и др. . обратите внимание, что экспрессия HLA-DR моноцитами была ниже порога, установленного для иммуносупрессии на протяжении всего периода мониторинга, и восстанавливалась только >24 дней после начальных симптомов. Экспрессия HLA-DR также положительно коррелировала с абсолютным числом CD4 + и CD8 + Т-клеток [58].

    Иммуномодулирующее лечение, вероятно, также способствует увеличению числа клеток врожденного иммунитета и, уменьшая воспаление, связанное с врожденным иммунитетом, клиническому улучшению, наблюдаемому у пациентов с COVID-19. Однако время лечения имеет решающее значение, чтобы избежать ингибирования адаптивного иммунного ответа, который играет важную роль в разрешении инфекции SARS-COV-2 [143]. Например, глюкокортикоиды индуцируют апоптоз нейтрофилов, но также ингибируют функцию ДК и развитие Т-клеток [144].Кортикостероидная терапия проводилась почти половине госпитализированных пациентов с COVID-19 (22–44,9%) [6, 21, 43, 54, 140, 145]. Однако быстро развивающийся характер пандемии в значительной степени препятствует углубленному продольному изучению влияния этих методов лечения на количественное восстановление иммунных клеток. Консорциум RECOVERY пришел к выводу, что дексаметазон и тоцилизумаб (антитело к рецептору IL-6, повышающее уровень IL-6 [45]) по отдельности или в комбинации снижают смертность и длительность госпитализации.Однако в этом испытании не собирались данные, относящиеся к лабораторным измерениям, и поэтому невозможно установить влияние на субпопуляции иммунных клеток [138, 146]. Кроме того, в ряде исследований описывается улучшение врожденных клеток, такое как уменьшение нейтрофилов и увеличение неклассических и промежуточных моноцитов и ДК, при отсутствии иммуномодулирующего лечения [40, 58].

    Хотя данные все еще относительно ограничены, краткосрочный (<30 дней) мониторинг числа Т-клеток у выздоравливающих лиц позволяет предположить, что восстановление числа клеток происходит по траектории, определяемой тяжестью заболевания.В двух исследованиях количество Т-клеток начало восстанавливаться у большинства пациентов с легким течением в течение 10–15 дней, в то время как продолжительность восстановления Т-клеток у пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести продолжалась 5–20 дней [38, 40]. Другое исследование показало, что у тяжелых пациентов количество Т-клеток восстанавливалось до количества, сравнимого с легкими случаями, через 16 дней после начала заболевания, хотя это происходило после дальнейшего истощения на 4-6 дни [21]. Начиная с самой низкой точки на 11–14-й день, восстановление CD4 + и CD8 + Т-клеток в когорте пациентов ОИТ достигло значимости через 19–23 дня после поступления в ОИТ, хотя было неясно, имел ли место этот момент времени при продолжение интенсивной терапии [58].Частота Т-клеток оставалась ниже, чем у здоровых лиц как на ранней, так и на поздней стадии выздоровления, хотя эти данные не были стратифицированы в зависимости от тяжести заболевания до стадии выздоровления [54]. Однако также выявлено нарушение полифункциональных ответов, стойкая активация и отсроченное количественное восстановление IFNγ + CD8 + Т-клеток [58, 147, 148].

    Нет ничего неожиданного в том, что восстановление числа Т-клеток занимает больше времени у пациентов с более резким снижением числа клеток.Тем не менее, эти данные о траектории вместе с прогностическим числом клеток, обсуждавшимся в предыдущих разделах, могут быть полезны для прогнозирования продолжительности потребности пациента в интенсивной терапии. Также требуется дополнительная информация о восстановлении числа Т-клеток и других иммунных клеток по сравнению со здоровым контролем, чтобы определить, оказывает ли это какое-либо влияние на так называемый синдром «длительного COVID» с постоянными, неустойчивыми симптомами, которые, по-видимому, возникают независимо. исходной тяжести заболевания, и в настоящее время в значительной степени характеризуется на основе симптомов, без изучения лежащей в основе физиологии [149].

    На момент написания два исследования, в которых изучалось восстановление адаптивных иммунных клеток до 1, 3 и 8 месяцев, сообщали об антиген-специфических ответах [142, 150]. Дэн и др. сообщают, что у 40–50% их когорты обнаруживались специфичные для SARS-CoV-2 ответы CD4 + и CD8 + Т-клеток через > 6 месяцев, хотя они не были учтены [150]. В ответ на стимуляцию in vitro через 1 и 3 месяца у выздоровевших индивидуумов было обнаружено большее количество функциональных, Spike-специфических клеток памяти B и CD4 + T-клеток [142].В-клетки памяти увеличивались, в то время как CD4 + Т-клеток оставались одинаковыми (измеряемыми как количество или частота) от 1 до 3 месяцев [142, 150]. Несмотря на отсутствие данных о повторном заражении, в этих исследованиях обнадеживает возможность реактивации адаптивного иммунитета против SARS-CoV-2, что требует дальнейших исследований, чтобы определить, является ли этот ответ защитным.

    ОБСУЖДЕНИЕ

    При заболевании SARS-CoV-2 еще недостаточно изучено множество факторов. Ограничения доступных данных включают различия в размерах исследований, неравномерное распределение или отсутствие данных об этнической принадлежности.В лонгитюдных исследованиях трудно контролировать различное количество точек данных для каждого пациента, а характер исследований в реальном времени исключает единообразие моментов времени сбора данных. Существует также неравномерное распределение данных, полученных из периферической крови, по сравнению с БАЛ / легочной тканью, что приводит к отсутствию понимания миграции клеток в течение болезни и возможности занижения сведений об эффективном резидентном иммунном ответе в легких. Относительное восстановление клеток из этих различных типов образцов также может сбить с толку попытки соотнести количество клеток с клиническими параметрами.

    Нарушение иммунного ответа также выходит за рамки простого истощения или размножения иммунных клеток. Тем не менее, эти показатели информируют о принятии решений в клинических условиях на основе стратификации пациентов, особенно в случае Т-клеточной лимфопении, когда подсчеты могут использоваться для стратификации пациентов в соответствии с их потребностью в отделениях интенсивной терапии [14, 78, 98, 151]. ]. Необходим дальнейший анализ для определения нижнего предела риска для NK-клеток, и необходимы дополнительные исследования для достижения согласованного верхнего предела количества нейтрофилов и NLR.Прогностическое значение других клеток врожденного иммунитета требует более широкого изучения передачи сигналов, продукции цитокинов и их миграции к очагу инфекции, чтобы определить взаимосвязь между временем и эффективностью в борьбе с инфекцией SARS-CoV-2. В частности, дифференцировка моноцитов и пропорции фенотипа, по-видимому, коррелируют с тяжестью заболевания, хотя это может оказаться неэффективным в качестве прогностического показателя из-за сложности характеристики моноцитов.

    Из-за глобального воздействия пандемии SARS-CoV-2 также важно рассмотреть возможность применения таких показателей в «нормальных диапазонах» для различных групп населения; например, многие из рассмотренных здесь исследований имеют предвзятость по половому или возрастному диапазону из-за непропорционального воздействия COVID-19 на некоторые группы населения.Кроме того, была выдвинута гипотеза о том, что худшие показатели выживаемости среди чернокожих, азиатов и представителей этнических меньшинств по сравнению с белым населением могут быть частично связаны с «лежащими в основе генетическими факторами» [152]. Однако в большинстве исследовательских работ, включая многие из описанных здесь исследований, не указывается этническая принадлежность пациентов или анализируется относительно однородная популяция, что еще больше ограничивает наше понимание того, почему некоторые люди подвергаются более высокому риску неблагоприятных исходов от инфекции COVID-19. [7].

    ЗАЯВЛЕНИЕ О КОНФЛИКТЕ ИНТЕРЕСОВ

    Ни у кого из авторов нет конфликта интересов.

    Вставка 1: Что такое консенсус?

    • Повышенное количество лейкоцитов наблюдается почти у четверти пациентов с COVID-19 и связано с тяжелым течением заболевания. Тем не менее, лейкоциты в пределах физиологических референтных диапазонов могут «маскировать» сочетание экстремального увеличения и уменьшения числа различных иммунных клеток. Таким образом, количество лейкоцитов само по себе не следует использовать для стратификации пациентов.

    • Увеличение нейтрофилов в крови наблюдается у большинства пациентов с COVID-19. Как увеличение нейтрофилов, так и увеличение NLR положительно коррелируют с тяжестью заболевания. Терапевтическая модуляция передачи сигналов активации нейтрофилов тестируется в клинических испытаниях, и в случае одобрения это может обеспечить более целенаправленный подход к уменьшению воспаления по сравнению с кортикостероидами, которые необходимо вводить в соответствующее время, чтобы не ингибировать адаптивный иммунный ответ.

    • Снижены как обычные, так и pDC, последние связаны с тяжелым заболеванием.Подсчет клеток недостаточно выявляет дисфункцию других моноцитов; анализ функции, скорее всего, прольет свет на их вклад в патологию COVID-19.

    • Лимфопения является наиболее широко известным иммунопатологическим признаком COVID-19. Это включает снижение количества NK-клеток, обычных αβ-Т-клеток и нетрадиционных Т-клеток, включая клетки MAIT и iNKT-клетки. Общее количество CD3 + Т-клеток <800/мкл указывает на потребность в отделении интенсивной терапии.

    • Хотя установить «отправную точку» при COVID-19 сложно (начальное появление симптомов или получение положительного теста), внутрибольничное течение заболевания, по-видимому, делится на стадии. Наибольшие изменения количества клеток и ухудшение клинического состояния, включая начало ОРДС, обычно происходят на второй неделе. После этого количество клеток начинает восстанавливаться, причем количество клеток в более тяжелых случаях возвращается к нормальным диапазонам медленнее. На данный момент ограниченные данные о долгосрочных ответах предполагают, что количество В-клеток сохраняется до 3 месяцев, в то время как антиген-специфические ответы В- и Т-клеток памяти после стимуляции in vitro обнаруживаются в течение 8 месяцев после COVID-19. .

    Вставка 2: Почему рассмотренная вами тема важна в условиях пандемии?

    • Количество клеток измеряется регулярно, что делает этот ресурс легкодоступным, который можно использовать для информирования пациентов о прогнозе и решениях по уходу в больнице.

    • Изменения количества иммунных клеток у пациентов с COVID-19 являются первым индикатором особенностей иммунного ответа на SARS-CoV-2 для более глубоких исследований. Увеличение количества клеток может указывать на эффективную активацию и пролиферацию; однако в случае врожденных клеток это часто задерживается и, как следствие, патологически избыточно при COVID-19.Уменьшение количества клеток, т.е. Т-клетки могут возникать из-за неспособности обеспечить требуемую костимуляцию или активацию с последующим апоптозом; эти противоположные ответы могут диктовать плохой или эффективный иммунный ответ, соответственно.

    АВТОРСКИЕ ВКЛАДЫ

    А.М.Г. и А.М. способствовал концептуализации и надзору; Ф.К.Р. и Д.О.С. участвовал в администрировании проекта; A.S.C., E.B.C., F.C.R. и А.М. способствовал визуализации; А.S.C., S.J.H., O.R.M., E.J.P., E.B.C., E.G.-M., M.B., A.M. и Консорциум Оксфорд-Кардифф по COVID-19 внес свой вклад в написание первоначального проекта; A.S.C., F.C.R. и А.М. способствовал пересмотру; ASC, SJH, EBC, A.M. и Ф.К.Р. участвовал в написании — рецензировании и редактировании.

    НАЛИЧИЕ ДАННЫХ

    Все данные содержатся в рукописи. Этому обзору способствовали еженедельные выпуски журнального клуба Oxford-Cardiff COVID-19 Literature Consortium — база данных рецензируемых статей и журналов будет доступна по запросу.

    Рисунок 1:

    Изменения количества врожденных и адаптивных иммунных клеток при тяжелом и легком/выздоровленном COVID-19. ( a ) Измененные иммунные клетки в периферической крови. Вверху слева, тяжелое заболевание: нейтрофилы, воспалительные промежуточные моноциты (Mµ) и NLR повышены при тяжелом течении COVID-19. Сообщалось об увеличении количества плазмобластов как при тяжелом, так и при легком течении заболевания. Внизу слева: многие клетки врожденной и адаптивной иммунной системы истощены при тяжелом течении COVID-19: неклассические моноциты (М2), pDC и базофилы.Лимфопения широко распространена при COVID-19, в основном из-за истощения Т-клеток; Сообщалось о снижении CD4 + и / или CD8 + Т-клеток (CD4, CD8), а также снижении врожденных лимфоцитов и нетрадиционных Т-клеток: NK-клеток, NKT-клеток, γδ-Т-клеток и MAIT-клеток. В центре, без изменений: некоторые исследования показывают, что эозинофилы не меняются при заболевании COVID-19, но могут увеличиваться в процессе выздоровления. Классические моноциты (М1) в значительной степени не изменяются при COVID-19, однако изменения в экспрессии некоторых фенотипических белков связаны с тяжелым течением заболевания.Вверху справа, легкая форма COVID-19/выздоровление: увеличение количества базофилов и эозинофилов также связано с выздоровлением или легкой формой COVID-19, наряду с более высоким количеством кДК, NK-клеток и Т-клеток, что свидетельствует об эффективном противовирусном иммунном ответе, способствующем более легкая форма COVID-19 и/или выздоровление. Внизу слева: снижение количества нейтрофилов и восстановление количества лимфоцитов, что приводит к снижению NLR, связаны с выздоровлением от COVID-19. ( b ) Измененные иммунные клетки в легких.Вверху слева: тяжелое заболевание в значительной степени характеризуется воспалением в легких в сочетании с увеличением количества нейтрофилов, моноцитов M1 и Mµ. NK-клетки, cDC и моноциты M2 также увеличиваются, тогда как базофилы уменьшаются. Несмотря на снижение в крови, пДК редко обнаруживаются в легких при тяжелом течении COVID-19. При легком заболевании или выздоровлении нейтрофилы возвращаются к нормальным значениям. Повышение Т-клеток, в частности Т-клеток CD8 + , происходит как часть выздоровления от COVID-19, хотя в некоторых исследованиях сообщалось о замедленном восстановлении в зависимости от тяжести заболевания.DCs также увеличиваются с восстановлением. Эта фигура была создана с использованием шаблонов Servier Medical Art, которые находятся под лицензией Creative Commons Attribution 3.0 Unported License; https://smart.servier.com.

    Рисунок 1:

    Изменения числа врожденных и адаптивных иммунных клеток при тяжелом и легком/выздоровленном COVID-19. ( a ) Измененные иммунные клетки в периферической крови. Вверху слева, тяжелое заболевание: нейтрофилы, воспалительные промежуточные моноциты (Mµ) и NLR повышены при тяжелом течении COVID-19.Сообщалось об увеличении количества плазмобластов как при тяжелом, так и при легком течении заболевания. Внизу слева: многие клетки врожденной и адаптивной иммунной системы истощены при тяжелом течении COVID-19: неклассические моноциты (М2), pDC и базофилы. Лимфопения широко распространена при COVID-19, в основном из-за истощения Т-клеток; Сообщалось о снижении CD4 + и / или CD8 + Т-клеток (CD4, CD8), а также снижении врожденных лимфоцитов и нетрадиционных Т-клеток: NK-клеток, NKT-клеток, γδ-Т-клеток и MAIT-клеток.В центре, без изменений: некоторые исследования показывают, что эозинофилы не меняются при заболевании COVID-19, но могут увеличиваться в процессе выздоровления. Классические моноциты (М1) в значительной степени не изменяются при COVID-19, однако изменения в экспрессии некоторых фенотипических белков связаны с тяжелым течением заболевания. Вверху справа, легкая форма COVID-19/выздоровление: увеличение количества базофилов и эозинофилов также связано с выздоровлением или легкой формой COVID-19, наряду с более высоким количеством кДК, NK-клеток и Т-клеток, что свидетельствует об эффективном противовирусном иммунном ответе, способствующем более легкая форма COVID-19 и/или выздоровление.Внизу слева: снижение количества нейтрофилов и восстановление количества лимфоцитов, что приводит к снижению NLR, связаны с выздоровлением от COVID-19. ( b ) Измененные иммунные клетки в легких. Вверху слева: тяжелое заболевание в значительной степени характеризуется воспалением в легких в сочетании с увеличением количества нейтрофилов, моноцитов M1 и Mµ. NK-клетки, cDC и моноциты M2 также увеличиваются, тогда как базофилы уменьшаются. Несмотря на снижение в крови, пДК редко обнаруживаются в легких при тяжелом течении COVID-19.При легком заболевании или выздоровлении нейтрофилы возвращаются к нормальным значениям. Повышение Т-клеток, в частности Т-клеток CD8 + , происходит как часть выздоровления от COVID-19, хотя в некоторых исследованиях сообщалось о замедленном восстановлении в зависимости от тяжести заболевания. DCs также увеличиваются с восстановлением. Эта фигура была создана с использованием шаблонов Servier Medical Art, которые находятся под лицензией Creative Commons Attribution 3.0 Unported License; https://smart.servier.com.

    Приложение 1

    Дэвид Дж.AHNER 1 , Hannah Almuttaqi 1 , Доминик S. Alonzi 2 , Aljawharah Arrubayyyi 3 , Ghada Allanalh 1 , Валентина М. Т. Барт 4 , Вики Batchelor 1 , Rebecca Bayliss 5 , Dorothée l , Lorenzo Capitani 4 , Athena Cavounidis 6 , Люси Chapman 4 , Anne Chauvau 1 , Лилиана Cifuentes 1 , Эми Сьюзен Codd 4 , Ewoud Bernardus Compeer 1 , Clarissa Coveney 1 , Эми Кросс 7 , Сара Даниэлли 1 , Люк С.Davies 4 , Calliope A. DENDROU 8 , Sandra Dimonte 4 , Ruban Rex Peter Duraraj 4 , Lynn B. Dustin 1 , Arthur Dyer 9 , Ceri Fiescher 4 , Fabian Fischer 1 , AGEN Gallimore 4 , Sarah Galloway 4 , Anís Gammage 1 , эфир Ester Gea-Mallorquí 1 , Andrew Modkin 4 , Стефани Жан Ханна 4 , Cornelia Heuberger 1 , Сара Хулин -Кертис 4 , Фади Исса 7 , Эмма Джонс 4 , Рут Джонс 10 , Кристин Ладелл 4 , Сара Н.Lauder 4 , Kate Liddiard 5 , Petros LigoxygakiS 11 , Fangfang Lu 12 , Bruce Maclachlan 4 , Shayda Maleki-Toyserkani 4 , Elizabeth H. Mann 1 , Anna M. Marzeda 1 , Reginald James Matthews 13 , Julie M. Mazet 1 , Anita Milicic 14 , EMMA Mitchell 4 , Owen Moon 4 , Van Dien Nguyen 4 , Мириам О’Ханлон 1 , CLARA ELÉOONORE PAVILLET 18 , Dimitra Peppa 3 , Ana Pires 4 , Eleanor Pring 4 , Max Castel 15 , Sophie Reed 4 , Jan Reed 16 , Niamh Richmond 1 , Феликс Клеменс Рихтер 1 , Элис Дж.B , Tharini A. Selvakumar 15 , Freya R. Shepherd 4 , Cariad Shorten 18 , Anna Katharina Simon 1 , Адриан Л. Смит 19 , Alicia Teijeira CRESPO 5 , Майкл Телье 12 , Эмили Торнтон 16 , Лайон Ф.K. UHL 1 , Эринке Ван Гринсвен 1 , Ангус К. Т. Ваннн 1 , Ричард Уильямс 1 , Джозеф Д. Уилсон 18 , Dingxi Zhou 1 , Zhan ZHU 12

    Члены консорциума: 1 Отделение ортопедии, ревматологии и опорно-двигательного аппарата Наффилда, Институт ревматологии им. Кеннеди, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 2 Отделение биохимии, Оксфордский институт гликобиологии, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 3 Наффилд Кафедра клинической медицины, Медицинский факультет Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 4 Отделение инфекций и иммунитета, Медицинский факультет Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания, 5 Отделение рака и генетики, Школа Медицинского факультета Кардиффского университета, Кардифф, Великобритания, 6 Отделение трансляционной гастроэнтерологии, Медицинский факультет Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 7 Нуф полевой Отделение хирургических наук, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 8 Центр генетики человека Wellcome, Медицинский факультет Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 9 Кафедра онкологии, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания , 10 Научно-исследовательский институт деменции, Здание Гайдна Эллиса, Кардиффский университет, Кардифф, Великобритания, 11 Кафедра биохимии, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 12 Школа патологии сэра Уильяма Данна, Отделение медицинских наук, Университет Оксфорд, Оксфорд, Великобритания, 13 Центр медицинского образования, Медицинский факультет Университета Кардиффа, Кардифф, Великобритания, 14 Институт Дженнера, Медицинский факультет Наффилда, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 15 Департамент Наффилда Медицинского университета Оксфорда, Оксфорд, Великобритания, 16 Медицинский исследовательский совет Отделение иммунологии человека, Медицинский исследовательский совет Институт молекулярной медицины Уэзеролла, Рэдклиффское отделение Медицина, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 17 Исследовательский центр Ботнара, Наффилдское отделение ортопедии, ревматологии и скелетно-мышечных наук, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 18 Отделение медицинских наук, Оксфордский университет, Оксфорд, Великобритания, 19 Факультет зоологии Оксфордского университета, Оксфорд, Великобритания

    ССЫЛКИ

    1

    Оран

    ДП

    ,

    Тополь

    ЭЖ.

    Распространенность бессимптомной инфекции SARS-CoV-2

    .

    Ann Intern Med

    2020

    ;

    173

    :

    362

    7

    . doi:10.7326/M20-3012.2

    Cummings

    MJ

    ,

    Baldwin

    MR

    ,

    Abrams

    D

    и др.

    Эпидемиология, клиническое течение и исходы у тяжелобольных взрослых с COVID-19 в Нью-Йорке: проспективное когортное исследование

    .

    Ланцет

    2020

    ;

    395

    :

    1763

    70

    .doi:10.1016/S0140-6736(20)31189-2.3

    Ляо

    M

    ,

    Лю

    Y

    ,

    Юань

    J 90al.05 et

    Одноклеточный ландшафт бронхоальвеолярных иммунных клеток у пациентов с COVID-19

    .

    Nat Med

    2020

    ;

    26

    :Арт. нет. 6. doi:10.1038/s41591-020-0901-9.4

    Sun

    P

    ,

    Qie

    S

    ,

    Liu

    Z

    и др.

    Клинические характеристики госпитализированных пациентов с инфекцией SARS-CoV-2: метаанализ одной группы

    .

    J Med Virol

    2020

    ;

    92

    :

    612

    7

    . DOI: https: //doi.org/10.1002/jmv.25735.59

    Codo

    AC

    ,

    AC

    ,

    ,

    GG

    ,

    Monteiro

    L

    ,

    DE

    B

    et al.

    Повышенные уровни глюкозы способствуют инфицированию SARS-CoV-2 и ответу моноцитов через ось, зависимую от HIF-1α/гликолиза

    .

    Cell Metab

    2020

    ;

    32

    :

    437

    46.e5

    . doi:10.1016/j.cmet.2020.07.007.6

    Huang

    C

    ,

    Wang

    Y

    ,

    Li

    X

    и др.

    Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане

    ,

    Китай. Ланцет

    2020

    ;

    395

    :

    497

    506

    . doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5.7

    Pan

    D

    ,

    Sze

    S

    ,

    Minhas

    JS 90al.05

    Влияние этнической принадлежности на клинические исходы при COVID-19: систематический обзор

    .

    EClinicalMedicine

    2020

    ;

    23

    :

    100430

    . doi:10.1016/j.eclinm.2020.100404.8

    Sze

    S

    и др.

    Этническая принадлежность и клинические исходы при COVID-19: систематический обзор и метаанализ

    .

    EClinicalMedicine

    2020

    ;

    29

    . doi:10.1016/j.eclinm.2020.100630.9

    Tai

    DBG

    ,

    Shah

    A

    ,

    Doubeni

    CA

    et

    Несоразмерное воздействие COVID-19 на расовые и этнические меньшинства в США

    .

    Clin Infect Dis

    2021

    ;

    72

    :

    703

    6

    . doi:10.1093/cid/ciaa815.10

    Ponsford

    MJ

    ,

    Burton

    RJ

    ,

    Smith

    L

    и др.

    Изучение полезности расширенного лабораторного панельного тестирования в отделении неотложной помощи для стратификации риска пациентов с COVID-19: одноцентровая ретроспективная оценка услуг

    .

    Дж. Клин Патол

    2021

    . doi:10.1136/jclinpath-2020-207157.11

    Tang

    C

    ,

    Zhang

    K

    ,

    Wang

    W

    и др. Клинические характеристики 20 662 пациентов с COVID-19 в материковом Китае: системный обзор и метаанализ. medRxiv

    2020

    ;2020.04.18.20070565. doi:10.1101/2020.04.18.20070565.12

    Moutchia

    J

    ,

    Pokharel

    P

    ,

    Kerri

    A et

    Клинические лабораторные параметры, связанные с тяжелой или критической новой коронавирусной болезнью 2019 г. (COVID-19): систематический обзор и метаанализ

    .

    PLoS One

    2020

    ;

    15

    :

    e0239802

    . doi:10.1371/journal.pone.0239802.13

    Ruan

    Q

    ,

    Yang

    K

    ,

    Wang

    W

    и др.

    Клинические предикторы смертности от COVID-19 на основе анализа данных 150 пациентов из Ухани, Китай

    .

    Медицинская интенсивная терапия

    2020

    ;

    46

    :

    846

    8

    . doi:10.1007/s00134-020-05991-x.14

    Chen

    G

    ,

    Wu

    D

    ,

    Guo

    W

    и др.

    Клинико-иммунологические особенности тяжелого и среднетяжелого течения коронавирусной болезни 2019

    .

    Дж. Клин Инвест

    2020

    . doi:10.1172/JCI137244.15

    Qin

    C

    ,

    Zhou

    L

    ,

    Hu

    Z

    и др.

    Дисрегуляция иммунного ответа у пациентов с коронавирусом 2019 (COVID-19) в Ухане, Китай

    .

    Clin Infect Dis

    2020

    ;

    71

    :

    762

    8

    . doi:10.1093/cid/ciaa248.16

    Zhang

    G

    ,

    Zhang

    J

    ,

    Wang

    B

    и др.

    Анализ клинических характеристик и лабораторных данных 95 случаев новой коронавирусной пневмонии 2019 года в Ухане, Китай: ретроспективный анализ

    .

    Respir Res

    2020

    ;

    21

    :

    74

    . doi:10.1186/s12931-020-01338-8.17

    Эльшазли

    RM

    ,

    Тораи

    EA

    ,

    Эльгамл

    A 900.0.

    Диагностическое и прогностическое значение гематологических и иммунологических маркеров при инфекции COVID-19: метаанализ 6320 пациентов

    .

    PLoS One

    2020

    ;

    15

    :

    e0238160

    . doi: 10.1371 / журнал.pone.0238160.18

    Huang

    S

    ,

    Huang

    M

    ,

    Li

    X

    и др. Значение соотношения нейтрофилов к лимфоцитам, тромбоцитов к лимфоцитам для прогнозирования клинических исходов при COVID-19. medRxiv

    2020

    ;2020.05.04.200. doi:10.1101/2020.05.04.200.19

    Li

    R

    ,

    Тянь

    J

    ,

    Ян

    F

    и др.

    Клинические характеристики 225 пациентов с COVID-19 в больнице третичного уровня недалеко от Уханя, Китай

    .

    Дж Клин Вирол

    2020

    ;

    127

    :

    104363

    . doi:10.1016/j.jcv.2020.104363.20

    Lombardi

    A

    ,

    Trombetta

    E

    ,

    Cattaneo

    A et

    Ранние фазы COVID-19 характеризуются снижением популяций лимфоцитов и наличием атипичных моноцитов

    .

    Фронт Иммунол

    2020

    ;

    11

    . doi:10.3389/fimmu.2020.560330.21

    Liu

    J

    ,

    Li

    S

    ,

    Liu

    J

    и др.

    Продольные характеристики ответов лимфоцитов и профилей цитокинов в периферической крови пациентов, инфицированных SARS-CoV-2

    .

    ЭБиоМедицина

    2020

    ;

    55

    :

    102763

    . doi:10.1016/j.ebiom.2020.102763.22

    Barnes

    BJ

    ,

    Adrover

    JM

    ,

    Baxter-Stoltzfus

    A

    A

    Борьба с потенциальными факторами COVID-19: нейтрофильные внеклеточные ловушки

    .

    J Exp Med

    2020

    ;

    217

    :e20200652. doi:10.1084/jem.20200652.23

    Blanco-Melo

    D

    ,

    Nilsson-Payant

    BE

    ,

    Liu

    WC 9005 et al.

    Несбалансированная реакция хозяина на SARS-CoV-2 способствует развитию COVID-19

    .

    Сотовый

    2020

    ;

    181

    :

    1036

    45.e9

    . doi:10.1016/j.cell.2020.04.026.24

    Borges

    L

    ,

    Pithon-Curi

    TC

    ,

    Curi

    R et

    COVID-19 и нейтрофилы: взаимосвязь между гипервоспалением и нейтрофильными внеклеточными ловушками

    .

    Медиаторы Inflamm

    2020

    ;

    2020

    . DOI: 10.1155 / 2020/88296 9000/20 / 88296

    7

    4.25

    Cavalcante-Silva

    LHA

    ,

    Carvalho

    DCM

    ,

    Lima

    é de

    et al.

    Нейтрофилы и COVID-19: дорога до сих пор

    .

    Int Immunopharmacol

    2021

    ;

    90

    :

    107233

    .doi:10.1016/j.intimp.2020.107233.26

    Chau

    AS

    ,

    Weber

    AG

    ,

    Maria

    NI

    и др.

    Продольный иммунный ответ на коронавирусную болезнь 2019: в погоне за цитокиновым штормом

    .

    Ревматоидный артрит

    2021

    ;

    73

    :

    23

    35

    . doi:10.1002/art.41526.27

    Reusch

    N

    ,

    De Domenico

    E

    ,

    Bonaguro

    L

    и др.

    Нейтрофилы при COVID-19

    .

    Фронт Иммунол

    2021

    ;

    12

    . doi:10.3389/fimmu.2021.652470.28

    Кури-Сервантес

    L

    ,

    Пампена

    MB

    ,

    Менг

    W

    Комплексное картирование иммунных нарушений, связанных с тяжелой формой COVID-19

    .

    Sci Immunol

    2020

    ;

    5

    . doi:10.1126/sciimmunol.abd7114.29

    Wilk

    AJ

    ,

    Rustagi

    A

    ,

    Zhao

    NQ

    и др.

    Одноклеточный атлас периферического иммунного ответа у пациентов с тяжелой формой COVID-19

    .

    Nat Med

    2020

    ;

    26

    :Арт. нет. 7. doi:10.1038/s41591-020-0944-y.30

    Provine

    NM

    ,

    Amini

    A

    ,

    Garner

    LC 9000 и др.

    Активация клеток MAIT повышает иммуногенность аденовирусной векторной вакцины

    .

    Наука

    2021

    ;

    371

    :

    521

    6

    .doi:10.1126/science.aax8819.31

    Chen

    Y

    ,

    Feng

    Z

    ,

    Diao

    B

    и др. Новый коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) непосредственно уничтожает селезенку и лимфатические узлы человека. medRxiv

    2020

    ;2020.03.27.20045427. doi:10.1101/2020.03.27.20045427.32

    Wauters

    E

    ,

    Ван Мол

    P

    ,

    Гарг

    AD

    Отличие легкой формы COVID-19 от критической с помощью врожденного и адаптивного иммунного профилирования отдельных клеток бронхоальвеолярного лаважа

    .

    Сотовые Res

    2021

    ;

    31

    :Арт. нет. 3. doi:10.1038/s41422-020-00455-9.33

    Wei

    L-L

    ,

    Wang

    W-J

    ,

    Chen

    et.5002 D-X et.

    Нарушение регуляции иммунного ответа влияет на исход у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии

    .

    J Med Virol

    2020

    ;

    92

    :

    2768

    76

    .doi:10.1002/jmv.26181.34

    Rodrigues

    PRS

    ,

    Alrubayi

    A

    ,

    Pring

    E

    и др.

    Врожденная иммунология при COVID-19 – живой обзор, часть II: нарушение регуляции воспаления приводит к развитию иммунопатологии

    .

    Oxf Open Immunol

    2020

    ;iqaa005. doi:10.1093/oxfimm/iqaa005.35

    Курбело

    J

    ,

    Лукеро Буэно

    S

    ,

    Гальван-Роман

    JM 9000.

    Биомаркеры воспаления в крови как предикторы смертности при внебольничной пневмонии у госпитализированных пациентов: важность сравнения с процентным содержанием нейтрофилов или соотношением нейтрофилов и лимфоцитов

    .

    PLoS One

    2017

    ;

    12

    :

    e0173947

    . doi:10.1371/journal.pone.0173947.36

    Liu

    X

    ,

    Shen

    Y

    ,

    Wang

    H

    и др.

    Прогностическое значение соотношения нейтрофилов и лимфоцитов у пациентов с сепсисом: проспективное обсервационное исследование

    .

    Медиаторы Inflamm

    2016

    ;

    2016

    :

    e81

    . doi:10.1155/2016/81

    .37

    Laing

    AG

    ,

    Lorenc

    A

    ,

    del Molino del Barrio

    I

    et

    Динамическая иммунная сигнатура COVID-19 включает ассоциации с неблагоприятным прогнозом

    .

    Nat Med

    2020

    ;

    1

    13

    . doi:10.1038/s41591-020-1038-6.38

    Mann

    ER

    ,

    Menon

    M

    ,

    Knight

    SB

    и др.

    Продольное иммунное профилирование выявляет ключевые миелоидные сигнатуры, связанные с COVID-19

    .

    Sci Immunol

    2020

    ;

    5

    . doi:10.1126/sciimmunol.abd6197.39

    Mazzoni

    A

    ,

    Salvati

    L

    ,

    Maggi

    L

    и др.

    Нарушенная цитотоксичность иммунных клеток при тяжелом течении COVID-19 зависит от IL-6

    .

    Дж Клин Инвест

    2020

    ;

    130

    :

    4694

    703

    .doi:10.1172/JCI138554.40

    Родригес

    L

    ,

    Пеккаринен

    PT

    ,

    Лакшмикант

    T

    и др.

    Системный иммуномониторинг от острой до восстановительной фазы тяжелого течения COVID-19

    .

    Cell Rep Med

    2020

    ;

    1

    :

    100078

    . doi:10.1016/j.xcrm.2020.100078.41

    Carsana

    L

    ,

    Sonzogni

    A

    ,

    Nasr

    A et 90al.05

    Результаты вскрытия легких в серии случаев COVID-19 в северной Италии: двухцентровое описательное исследование

    .

    Ланцет Infect Dis

    2020

    ;

    20

    :

    1135

    40

    . doi:10.1016/S1473-3099(20)30434-5.42

    Renner

    K

    ,

    Mueller

    C

    ,

    Tiefenboeck

    C

    Анергия Т-клеток при COVID-19 отражает персистенцию вируса и плохие результаты. medRxiv

    2020

    ;2020.21.09.20198671. doi:10.1101/2020.09.21.20198671.43

    Du

    Y

    ,

    Tu

    L

    ,

    Zhu

    P

    и др.

    Клинические признаки 85 летальных случаев COVID-19 в Ухане. Ретроспективное обсервационное исследование

    .

    Am J Respir Crit Care Med

    2020

    ;

    201

    :

    1372

    9

    . doi:10.1164/rccm.202003-0543OC.44

    Zhang

    J-J

    ,

    Dong

    X

    ,

    Cao

    Y-Y

    et

    Клинические характеристики 140 пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 в Ухане

    ,

    Китай. Аллергия

    2020

    ;

    75

    :

    1730

    41

    . doi:10.1111/all.14238.45

    Лукас

    C

    ,

    Вонг

    P

    ,

    Кляйн

    J

    и др.

    Продольный анализ выявляет иммунологические осечки при тяжелом течении COVID-19

    .

    Природа

    2020

    ;

    584

    :Арт.нет. 7821. doi:10.1038/s41586-020-2588-y.46

    Roufosse

    F.

    Нацеливание на путь интерлейкина-5 для лечения эозинофильных состояний, отличных от астмы

    .

    Front Med

    2018

    ;

    5

    . doi:10.3389/fmed.2018.00049.47

    Song

    J-W

    ,

    Zhang

    C

    ,

    Fan

    X

    и др.

    Иммунологические и воспалительные профили в легких и тяжелых случаях COVID-19

    .

    Нац Коммуна

    2020

    ;

    11

    :Арт. нет. 1. doi:10.1038/s41467-020-17240-2.48

    Barton

    LM

    ,

    Duval

    EJ

    ,

    Stroberg

    E 900.

    Вскрытие COVID-19

    ,

    Оклахома, США. Ам Дж. Клин Патол

    2020

    ;

    153

    :

    725

    33

    . doi:10.1093/ajcp/aqaa062.49

    Kim

    DM

    ,

    Seo

    J-W

    ,

    Kim

    Y

    и др.

    Усиленное эозинофильное воспаление, связанное с легочными инсультами, опосредованными антителами и комплементом, при тяжелом течении COVID-19

    .

    2020

    . doi:10.21203/rs.3.rs-101027/v1.50

    Tian

    S

    ,

    Hu

    W

    ,

    Niu

    L

    и др.

    Легочная патология ранней фазы пневмонии, вызванной новым коронавирусом (COVID-19) 2019 г., у двух пациентов с раком легкого

    .

    J Thorac Oncol

    2020

    ;

    15

    :

    700

    4

    .doi:10.1016/j.jtho.2020.02.010.51

    Tong

    X

    ,

    Cheng

    A

    ,

    Yuan

    X

    и др. Характеристики клеток периферической крови у пациентов с COVID-19, выявленные в ходе ретроспективного когортного исследования.

    2020

    . doi:10.21203/rs.3.rs-/v1.52

    Xie

    G

    ,

    Ding

    F

    ,

    Han

    L

    и др.

    Роль количества эозинофилов в периферической крови у пациентов с COVID-19

    .

    Аллергия

    2021

    ;

    76

    :

    471

    82

    . doi:10.1111/all.14465.53

    Hadjadj

    J

    ,

    Yatim

    N

    ,

    Barnabei

    L

    и др.

    Нарушение активности интерферона I типа и воспалительные реакции у пациентов с тяжелой формой COVID-19

    .

    Наука

    2020

    ;

    369

    :

    718

    24

    . doi:10.1126/science.abc6027.54

    Wen

    W

    ,

    Su

    W

    ,

    Tang

    H

    и др.

    Профилирование иммунных клеток пациентов с COVID-19 на стадии выздоровления с помощью секвенирования отдельных клеток

    .

    Cell Discov

    2020

    ;

    6

    :Арт. нет. 1. doi:10.1038/s41421-020-0168-9.55

    Boumaza

    A

    ,

    Gay

    L

    ,

    Mezouar

    S 9000 и др.

    Моноциты и макрофаги, мишени SARS-CoV-2: ключ к иммунопараличу Covid-19

    .

    J Infect Dis

    2021

    .doi:10.1093/infdis/jiab044.56

    Sánchez-Cerrillo

    I

    ,

    Landete

    P

    ,

    Aldave

    B

    и др.

    Тяжесть COVID-19 связана с легочным перераспределением CD1c + ДК и воспалительными переходными и неклассическими моноцитами

    .

    Дж Клин Инвест

    2020

    ;

    130

    :

    6290

    300

    . doi:10.1172/JCI140335.57

    Carsetti

    R

    ,

    Zaffina

    S

    ,

    Piano Mortari

    E

    и др.

    Различные врожденные и адаптивные иммунные реакции на инфекцию SARS-CoV-2 в бессимптомных, легких и тяжелых случаях

    .

    Фронт Иммунол

    2020

    ;

    11

    . doi:10.3389/fimmu.2020.610300.58

    Payen

    D

    ,

    Галстук

    M

    ,

    Maadadi

    H

    и др.

    Продольное исследование иммунных клеток у пациентов с тяжелой формой COVID-19

    .

    Фронт Иммунол

    2020

    ;

    11

    .doi:10.3389/fimmu.2020.580250.59

    Zhou

    Y

    ,

    Fu

    B

    ,

    Zheng

    X

    и др.

    Патогенные Т-клетки и воспалительные моноциты вызывают воспалительный шторм у пациентов с тяжелой формой COVID-19

    .

    Natl Sci Rev

    2020

    . doi:10.1093/nsr/nwaa041.60

    Wan

    S

    ,

    Yi

    Q

    ,

    Fan

    S

    и др. Характеристики субпопуляций лимфоцитов и цитокинов в периферической крови 123 госпитализированных пациентов с новой коронавирусной пневмонией (НКП) 2019 года. medRxiv

    2020

    ;2020.02.10.20021832. doi:10.1101/2020.02.10.20021832.61

    Matic

    S

    ,

    Popovic

    S

    ,

    Djurdjevic

    et 9000.

    Инфекция SARS-CoV-2 вызывает смешанный фенотип M1/M2 в циркулирующих моноцитах и ​​изменения как в дендритных клетках, так и в субпопуляциях моноцитов

    .

    PLoS One

    2020

    ;

    15

    :

    e0241097

    . doi:10.1371/journal.pone.0241097.62

    Lee

    JS

    ,

    Park

    S

    ,

    Jeong

    HW

    и др.

    Иммунофенотипирование COVID-19 и гриппа подчеркивает роль интерферонов типа I в развитии тяжелого течения COVID-19

    .

    Sci Immunol

    2020

    ;

    5

    . doi:10.1126/sciimmunol.abd1554.63

    O’Keeffe

    M

    ,

    Mok

    WH

    ,

    Radford

    KJ.

    Субпопуляции дендритных клеток человека и их функции в норме и при патологии

    .

    Cell Mol Life Sci

    2015

    ;

    72

    :

    4309

    25

    . doi:10.1007/s00018-015-2005-0.64

    Zhou

    R

    ,

    To

    KK-W

    ,

    Wong

    Y-C 90al.05 90al.05

    Острая инфекция SARS-CoV-2 нарушает реакцию дендритных клеток и Т-клеток

    .

    Иммунитет

    2020

    ;

    53

    :

    864

    877.e5

    . doi:10.1016/j.immuni.2020.07.026.65

    Han

    L

    ,

    Zhuang

    M-W

    ,

    Дэн

    J

    и др.

    ORF9b SARS-CoV-2 противодействует интерферонам типа I и III, воздействуя на несколько компонентов сигнальных путей RIG-I/MDA-5-MAVS, TLR3-TRIF и cGAS-STING

    .

    Дж Мед Вирол

    2021

    . doi:10.1002/jmv.27050.66

    Taefehshokr

    N

    ,

    Taefehshokr

    S

    ,

    Hemmat

    N

    и др.

    Covid-19: перспективы уклонения от врожденного иммунитета

    .

    Фронт Иммунол

    2020

    ;

    11

    .doi:10.3389/fimmu.2020.580641.67

    Vabret

    N

    ,

    Britton

    GJ

    ,

    Gruber

    C

    и др.

    Иммунология COVID-19: современное состояние науки

    .

    Иммунитет

    2020

    . doi:10.1016/j.immuni.2020.05.002.68

    Zhang

    Y

    ,

    Chen

    Y

    ,

    Li

    Y

    и др.

    Белок ORF8 SARS-CoV-2 опосредует уклонение от иммунитета посредством подавления MHC-Ι

    .

    Proc Natl Acad Sci USA

    2021

    ;

    118

    . doi:10.1073/pnas.2024202118.69

    Giamarellos-Bourboulis

    EJ

    ,

    Netea

    MG

    ,

    Rovina

    N

    N

    et al.

    Комплексная иммунная дисрегуляция у пациентов с COVID-19 с тяжелой дыхательной недостаточностью

    .

    Микроб-хозяин клетки

    2020

    ;

    27

    :

    992

    1000.e3

    . doi:10.1016/j.chom.2020.04.009.70

    Cunha

    BA

    ,

    Pherez

    FM

    ,

    Schoch

    P.

    Диагностическое значение относительной лимфопении как маркера свиного гриппа (h2N1) у взрослых

    .

    Clin Infect Dis

    2009

    ;

    49

    :

    1454

    6

    . doi:10.1086/644496.71

    Leroy

    EM

    ,

    Baize

    S

    ,

    Debre

    P

    и др.

    Ранние иммунные реакции, сопровождающие бессимптомную инфекцию Эбола у человека

    .

    Clin Exp Immunol

    2001

    ;

    124

    :

    453

    60

    .doi:10.1046/j.1365-2249.2001.01517.x.72

    Rivera

    A

    ,

    Messaoudi

    I.

    Молекулярные механизмы патогенеза Эболы .900

    J Лейкок Биол

    2016

    ;

    100

    :

    889

    904

    . doi:10.1189/jlb.4RI0316-099RR.73

    Saleeby

    CME

    ,

    Somes

    GW

    ,

    DeVincenzo

    JP 90al.05

    Факторы риска тяжелого респираторно-синцитиального вирусного заболевания у детей с онкологическими заболеваниями: значение лимфопении и раннего возраста

    .

    Педиатрия

    2008

    ;

    121

    :

    235

    43

    . doi:10.1542/peds.2007-1102.74

    Welliver

    RC.

    Респираторно-синцитиальный вирус и другие респираторные вирусы

    .

    Pediatr Infect Dis J

    2003

    ;

    22

    :

    S6

    10

    ; обсуждение S10-12. doi:10.1097/01.inf.0000053880.

    .db.75

    Li

    M

    ,

    Guo

    W

    ,

    Dong

    Y 900.al.

    Повышенные уровни истощения NK- и CD8+ Т-клеток как индикаторы прогрессирования и прогноза заболевания COVID-19

    .

    Фронт Иммунол

    2020

    ;

    11

    . doi:10.3389/fimmu.2020.580237.76

    Schub

    D

    ,

    Klemis

    V

    ,

    Schneitler

    S

    и др.

    Высокий уровень специфических для SARS-CoV-2 Т-клеток с ограниченной функциональностью при тяжелом течении COVID-19

    .

    JCI Insight

    2020

    .doi:10.1172/jci.insight.142167.77

    Wang

    J

    ,

    Dong

    X

    ,

    Zhang

    B

    и др. Характеристики субпопуляций лимфоцитов и их прогностические значения для тяжести состояния пациентов с COVID-19. medRxiv

    2020

    ;2020.05.01.20086421. doi:10.1101/2020.05.01.20086421.78

    Сюй

    B

    ,

    Вентилятор

    C-Y

    ,

    Ван

    A-L

    Подавленный Т-клеточный иммунитет у пациентов с COVID-19: клиническое ретроспективное исследование в Ухане, Китай

    .

    J Заразить

    2020

    . doi:10.1016/j.jinf.2020.04.012.79

    Frank

    K

    ,

    Paust

    S.

    Динамический ответ естественных клеток-киллеров и Т-клеток на инфекцию гриппа5 9000.

    Front Cell Infect Microbiol

    2020

    ;

    10

    . doi:10.3389/fcimb.2020.00425.80

    van Eeden

    C

    ,

    Khan

    L

    ,

    Osman

    MS

    и др.

    Дисфункция естественных клеток-киллеров и ее роль в развитии COVID-19

    .

    Int J Mol Sci

    2020

    ;

    21

    . doi:10.3390/ijms21176351.81

    Maucourant

    C

    ,

    Filipovic

    I

    ,

    Ponzetta

    A

    и др.

    Иммунотипы естественных клеток-киллеров, связанные с тяжестью заболевания COVID-19

    .

    Sci Immunol

    2020

    ;

    5

    . doi:10.1126/sciimmunol.abd6832.82

    Jeannet

    R

    ,

    Daix

    T

    ,

    Formento

    R

    и др.

    Тяжелая форма COVID-19 связана с глубокой и устойчивой многогранной клеточной иммуносупрессией

    .

    Медицинская интенсивная терапия

    2020

    ;

    46

    :

    1769

    71

    . doi:10.1007/s00134-020-06127-x.83

    Odak

    I

    ,

    Barros-Martins

    J

    ,

    Bošnjak

    B et al.

    Повторное появление эффекторных Т-клеток связано с выздоровлением от COVID-19

    .

    ЭБиоМедицина

    2020

    ;

    57

    .doi:10.1016/j.ebiom.2020.102885.84

    Zheng

    M

    ,

    Gao

    Y

    ,

    Wang

    G

    и др.

    Функциональное истощение противовирусных лимфоцитов у пациентов с COVID-19

    .

    Селл Мол Иммунол

    2020

    ;

    17

    :

    533

    5

    . doi:10.1038/s41423-020-0402-2.85

    Chua

    RL

    ,

    Lukassen

    S

    ,

    Trump

    S

    et

    Тяжесть COVID-19 коррелирует с взаимодействиями эпителия дыхательных путей с иммунными клетками, выявленными с помощью анализа отдельных клеток

    .

    Нат Биотехнолог

    2020

    ;

    38

    :Арт. нет. 8. doi:10.1038/s41587-020-0602-4.86

    Zhou Z, Ren L, Zhang

    L

    et al.

    Повышенные врожденные иммунные реакции в дыхательных путях у пациентов с COVID-19

    .

    Микроб-хозяин клетки

    2020

    ;

    27

    :

    883

    90.е2

    . doi:10.1016/j.chom.2020.04.017.87

    Huang

    AT

    ,

    Garcia-Carreras

    B

    ,

    Сцепки

    MDT 900al.0 et.

    Систематический обзор опосредованного антителами иммунитета к коронавирусам: кинетика, корреляты защиты и связь с серьезностью

    .

    Нац Коммуна

    2020

    ;

    11

    :Арт. нет. 1. doi:10.1038/s41467-020-18450-4.88

    Nielsen

    SCA

    ,

    Yang

    F

    ,

    Jackson

    KJL 900 и др.

    Клональная экспансия В-клеток человека и ответ конвергентных антител на SARS-CoV-2

    .

    Микроб-хозяин клетки

    2020

    . doi:10.1016/j.chom.2020.09.002.89

    Wu

    F

    ,

    Wang

    A

    ,

    Liu

    M

    и др. Нейтрализующие реакции антител на SARS-CoV-2 в когорте пациентов, выздоровевших от COVID-19, и их последствия. medRxiv

    2020

    ;2020.03.30.20047365. дои: 10.1101/2020.30.03.20047365.90

    Tan

    W

    ,

    Lu

    Y

    ,

    Zhang

    J

    и др. Вирусная кинетика и ответы антител у пациентов с COVID-19. medRxiv

    2020

    ;2020.03.24.20042382. doi:10.1101/2020.03.24.20042382.91

    Чжао

    J

    ,

    Юань

    Q

    ,

    Ван

    H

    и др.

    Реакция антител на SARS-CoV-2 у пациентов с новым коронавирусным заболеванием 2019

    .

    Clin Infect Dis

    2020

    ; ciaa344. doi:10.1093/cid/ciaa344.92

    Мэтью

    D

    ,

    Юань

    Q

    ,

    Ван

    H

    и др.

    Глубокое иммунное профилирование пациентов с COVID-19 выявляет различные иммунотипы с терапевтическими последствиями

    .

    Наука

    2020

    ;

    369

    . doi:10.1126/science.abc8511.93

    Варнайте

    R

    ,

    Юань

    Q

    ,

    Ван

    H

    и др.

    Экспансия клеток, секретирующих антитела, специфичные к SARS-CoV-2, и выработка нейтрализующих антител у госпитализированных пациентов с COVID-19

    .

    Дж Иммунол

    2020

    . doi:10.4049/jimmunol.2000717.94

    Jiang

    H

    ,

    Li

    Y

    ,

    Zhang

    H

    и др.

    Протеомный микрочип SARS-CoV-2 для глобального профилирования специфических ответов IgG и IgM на COVID-19

    .

    Нац Коммуна

    2020

    ;

    11

    :Арт.нет. 1. doi:10.1038/s41467-020-17488-8.95

    Fei

    J

    ,

    Fu

    L

    ,

    Li

    Y

    и др.

    Уменьшение количества лимфоцитов на ранней стадии повышает тяжесть течения и риск смерти пациентов с COVID-19: когортное исследование в больнице

    .

    Arch Med Sci

    2020

    ;

    16

    . doi:10.5114/aoms.2020.99006.96

    Zheng

    H-Y

    ,

    Zhang

    M

    ,

    Yang

    C-X

    и др.

    Повышенные уровни истощения и сниженное функциональное разнообразие Т-клеток в периферической крови могут предсказывать тяжелое прогрессирование у пациентов с COVID-19

    .

    Селл Мол Иммунол

    2020

    ;

    17

    :Арт. нет. 5. doi:10.1038/s41423-020-0401-3.97

    Adamo

    S

    ,

    Chevrier

    S

    ,

    Cervia

    C et 9000. Индуцированная лимфопенией пролиферация Т-клеток является отличительной чертой тяжелого течения COVID-19. bioRxiv

    2020

    ;2020.08.04.236521. doi:10.1101/2020.08.04.236521.98

    Diao

    B

    ,

    Wang

    C

    ,

    Tan

    Y

    и др.

    Снижение и функциональное истощение Т-клеток у пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19)

    .

    Фронт Иммунол

    2020

    ;

    11

    :

    827

    . doi:10.3389/fimmu.2020.00827.99

    Hanna

    SJ

    ,

    Codd

    AS

    ,

    Gea-Mallorqui

    E 90al.05 et

    Фенотипы Т-клеток при COVID-19

    .

    Oxf Open Immunol

    2020

    ;iqaa007. doi:10.1093/oxfimm/iqaa007.100

    Song

    C-Y

    ,

    Xu

    J

    ,

    He

    J-Q

    и др.

    Иммунная дисфункция после COVID-19, особенно у тяжелых пациентов

    .

    Научный представитель

    2020

    ;

    10

    :Арт. нет. 1. doi:10.1038/s41598-020-72718-9.101

    Ван

    F

    ,

    Не

    J

    ,

    Ван

    H и 9000.

    Характеристики изменения субпопуляции периферических лимфоцитов при пневмонии, вызванной COVID-19

    .

    J Infect Dis

    2020

    ;

    221

    :

    1762

    9

    . doi:10.1093/infdis/jiaa150.102

    Lamichhane

    R

    ,

    Galvin

    H

    ,

    Hannaway

    RF

    и др.

    Интерфероны типа I являются важными костимулирующими сигналами во время опосредованной Т-клеточным рецептором активации клеток MAIT человека

    .

    Евро J Иммунол

    2020

    ;

    50

    :

    178

    91

    . doi:https://doi.org/10.1002/eji.201

    9.103

    Ussher

    JE

    ,

    Bilton

    M

    ,

    Attwod

    5 E

    2 E

    CD161++ CD8+ Т-клетки, включая субпопуляцию клеток MAIT, специфически активируются IL-12+IL-18 независимым от TCR образом

    .

    Евро J Иммунол

    2014

    ;

    44

    :

    195

    203

    .doi:10.1002/eji.201343509.104

    van Wilgenburg

    B

    ,

    Scherwitzl

    I

    ,

    Hutchinson

    EC 9000

    Клетки MAIT активируются во время вирусных инфекций человека

    .

    Нац Коммуна

    2016

    ;

    7

    :Арт. нет. 1. doi:10.1038/ncomms11653.105

    Parrot

    T

    ,

    Gorin

    J-B

    ,

    Ponzetta

    A

    и др.

    Активация и динамика клеток MAIT, связанные с тяжестью заболевания COVID-19

    .

    Sci Immunol

    2020

    ;

    5

    . doi:10.1126/sciimmunol.abe1670.106

    Flament

    H

    ,

    Rouland

    M

    ,

    Beaudoin

    L

    и др.

    Исход инфекции SARS-CoV-2 связан с активацией клеток MAIT и цитотоксичностью

    .

    Нат Иммунол

    2021

    ;

    22

    :

    322

    35

    . doi:10.1038/s41590-021-00870-z.107

    Jouan

    Y

    ,

    Guillon

    A

    ,

    Gonzalez

    L 900.

    Фенотипические и функциональные изменения нетрадиционных Т-клеток у пациентов с тяжелой формой COVID-19

    .

    J Exp Med

    2020

    ;

    217

    :e20200872. doi:10.1084/jem.20200872.108

    Matsuda

    JL

    ,

    Mallevaey

    T

    ,

    Scott-Browne

    J

    и др.

    CD1d-рестриктированные iNKT-клетки, «швейцарский армейский нож» иммунной системы

    .

    Курр Опин Иммунол

    2008

    ;

    20

    :

    358

    68

    .doi:10.1016/j.coi.2008.03.018.109

    Juno

    JA

    ,

    Keynan

    Y

    ,

    Fowke

    KR.

    Инвариантные NKT-клетки: регуляция и функция при вирусной инфекции

    .

    ПЛОС Патог

    2012

    ;

    8

    :

    e1002838

    . DOI: 10.1371 / Journal.PPAT.1002838.110

    CARNAPANPANAVAVAR

    R

    ,

    ZHAO

    J

    ,

    J

    ,

    Perlman

    S.

    T Сотовый иммунный ответ на респираторные коронавирусы

    .

    Иммунол Рез

    2014

    ;

    59

    :

    118

    28

    . doi:10.1007/s12026-014-8534-z.111

    Чу

    H

    ,

    Чжоу

    J

    ,

    Вонг

    BH-Y

    и др.

    Коронавирус ближневосточного респираторного синдрома эффективно инфицирует первичные Т-лимфоциты человека и активирует внешний и внутренний пути апоптоза

    .

    J Infect Dis

    2016

    ;

    213

    :

    904

    14

    .doi:10.1093/infdis/jiv380.112

    Wang

    X

    ,

    Xu

    W

    ,

    Hu

    G

    и др.

    SARS-CoV-2 инфицирует Т-лимфоциты посредством слияния мембран, опосредованного спайковым белком

    .

    Селл Мол Иммунол

    2020

    :

    1

    3

    . doi:10.1038/s41423-020-0424-9.113

    Pontelli

    MC

    ,

    Castro

    IA

    ,

    Martins

    RB 9000Заражение лимфомононуклеарных клеток человека SARS-CoV-2.

    bioRxiv

    2020

    ;2020.07.28.225912. дои: 10.1101/2020.07.28.225912.

     

    114

    Ван

    К

    ,

    Чен

    В

    ,

    Чжан

    Z

    и др.

    Спайк-белок CD147 представляет собой новый путь передачи инфекции SARS-CoV-2 в клетки-хозяева

    .

    Сигнальный преобразователь Ther

    2020

    ;

    5

    :Арт. нет. 1. doi:10.1038/s41392-020-00426-x.115

    Чен

    Z

    ,

    Ми

    L

    ,

    Сюй

    J

    и др.

    Функция HAb18G/CD147 при инвазии клеток-хозяев коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома

    .

    J Infect Dis

    2005

    ;

    191

    :

    755

    755

    60

    .116

    NIE

    J

    ,

    LI

    Q

    ,

    WU

    J

    et al.

    Разработка и валидация анализа нейтрализации псевдовируса SARS-CoV-2

    .

    Возникающие микробы заражают

    2020

    ;

    9

    ;

    680

    6

    . doi:10.1080/22221751.2020.1743767.117

    Тан

    M

    ,

    Лю

    Y

    ,

    Чжоу

    R et

    Иммунопатологические характеристики коронавирусной болезни 2019 случаев в Гуанчжоу

    ,

    Китай. Иммунол

    2020

    . doi:10.1111/imm.13223.118

    Канеко

    N

    ,

    Куо

    H-H

    ,

    Буко

    J

    и др.

    Потеря Bcl-6-экспрессирующих Т-фолликулярных хелперных клеток и зародышевых центров при COVID-19

    .

    Сотовый

    2020

    ;

    183

    :

    143

    57.e13

    . doi:10.1016/j.cell.2020.08.025.119

    Schuster

    IS

    ,

    Coudert

    JD

    ,

    Andoniou

    CE 9000

    «Природные регуляторы»: NK-клетки как модуляторы Т-клеточного иммунитета

    .

    Фронт Иммунол

    2016

    ;

    7

    .doi:10.3389/fimmu.2016.00235.120

    Чен

    Z

    ,

    Уэрри

    EJ.

    Т-клеточный ответ у пациентов с COVID-19

    .

    Nat Rev Immunol

    2020

    ;

    20

    :Арт. нет. 9. doi:10.1038/s41577-020-0402-6.121

    Bouadma

    L

    ,

    Wiedemann

    A

    ,

    Patrier

    J

    Иммунные нарушения у пациента с острым респираторным дистресс-синдромом, связанным с SARS-CoV-2

    .

    Дж Клин Иммунол

    2020

    ;

    40

    :

    1082

    92

    . doi:10.1007/s10875-020-00839-x.122

    Lagunas-Rangel

    FA

    .

    Соотношение нейтрофилов к лимфоцитам и отношение лимфоцитов к С-реактивному белку у пациентов с тяжелой коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19): метаанализ

    .

    Дж Мед Вирол

    2020

    ;

    92

    :

    1733

    4

    . doi:10.1002/jmv.25819.123

    Liu

    Y

    ,

    Du

    X

    ,

    Chen

    J

    и др.

    Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов как независимый фактор риска смертности у госпитализированных пациентов с COVID-19

    .

    J Заразить

    2020

    ;

    81

    :

    e6

    12

    . doi:10.1016/j.jinf.2020.04.002.124

    Simadibrata

    DM

    ,

    Calvin

    J

    ,

    Wijaya

    AD

    et al.

    Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов при поступлении для прогнозирования тяжести течения и смертности пациентов с COVID-19: метаанализ

    .

    Am J Emerg Med

    2021

    ;

    42

    :

    60

    9

    . doi:10.1016/j.ajem.2021.01.006.125

    el-Hag

    A

    ,

    Clark

    RA.

    Иммуносупрессия активированными нейтрофилами человека. Зависимость от миелопероксидазной системы

    .

    J Immunol Baltim Md

    1950

    1987

    ;

    139

    :

    2406

    13

    .126

    Zhao

    y

    ,

    Rahmy

    S

    ,

    LIU

    Z

    et al.

    Рациональное нацеливание на иммуносупрессивные нейтрофилы при раке

    .

    Pharmacol Ther

    2020

    ;

    212

    :

    107556

    . doi:10.1016/j.pharmthera.2020.107556.127

    Azab

    B

    ,

    Bhatt

    VR

    ,

    Phookan

    J

    Полезность отношения нейтрофилов к лимфоцитам для прогнозирования краткосрочной и долгосрочной смертности у больных раком молочной железы

    .

    Энн Сург Онкол

    2012

    ;

    19

    :

    217

    24

    .128

    Han

    S

    ,

    Liu

    Y

    ,

    Li

    Q

    и др.

    Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов до лечения связано с нейтрофильной и Т-клеточной инфильтрацией и предсказывает клинический исход у пациентов с глиобластомой

    .

    BMC Рак

    2015

    ;

    15

    :

    1

    10

    .129

    Лю

    X

    ,

    Лю

    Q

    ,

    Ву

    Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов в крови как предиктор артериальной гипертензии

    .

    Am J Hypertens

    2015

    ;

    28

    :

    1339

    :

    1339

    46

    .130

    Meng

    x

    ,

    WEI

    D

    ,

    Chang

    Q

    et al.

    Соотношение тромбоцитов к лимфоцитам, превышающее соотношение нейтрофилов к лимфоцитам, коррелирует с вирусной инфекцией гепатита С

    .

    Int J Infect Dis

    2016

    ;

    45

    :

    72

    7

    .131

    Темплтон

    AJ

    ,

    Макнамара

    MG

    ,

    Шеруга

    B

    и др.

    Прогностическая роль соотношения нейтрофилов и лимфоцитов при солидных опухолях: систематический обзор и метаанализ

    .

    JNCI J Natl Cancer Inst

    2014

    ;

    106

    :dju124. doi:10.1093/jnci/dju124.132

    Се

    X

    ,

    Лю

    J

    ,

    Ян

    H

    и др.

    Прогностическое значение исходного отношения нейтрофилов к лимфоцитам в исходе ингибиторов иммунных контрольных точек

    .

    Рак Инвест

    2019

    ;

    37

    :

    265

    265

    74

    .133

    Zhao

    Z

    ,

    LIU

    J

    ,

    Wang

    J

    et al.

    Отношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) и отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) связаны с хронической инфекцией вируса гепатита B (HBV)

    .

    Int Immunopharmacol

    2017

    ;

    51

    :

    1

    8

    .134

    Чжан

    Б

    ,

    Чжоу

    Х

    ,

    2 Чжу 9000ал.

    Иммунное фенотипирование, основанное на соотношении нейтрофилов и лимфоцитов и уровне IgG, позволяет прогнозировать тяжесть заболевания и исход у пациентов с COVID-19

    .

    Фронт Мол Биоски

    2020

    ;

    7

    . doi:10.3389/fmolb.2020.00157.135

    Antonioli

    L

    ,

    Fornai

    M

    ,

    Pellegrini

    C

    и др.

    NKG2A и COVID-19: еще один кирпич в стене

    .

    Селл Мол Иммунол

    2020

    ;

    17

    :Арт.нет. 6. doi:10.1038/s41423-020-0450-7.136

    Fielding

    CA

    ,

    McLoughlin

    RM

    ,

    McLeod

    L

    IL-6 регулирует перенос нейтрофилов во время острого воспаления через STAT3

    .

    J Immunol Baltim Md 1950

    2008

    ;

    181

    :

    2189

    95

    . doi:10.4049/jimmunol.181.3.2189.137

    Gupta

    S

    ,

    Leaf

    DE.

    Тоцилизумаб при COVID-19: некоторая ясность на фоне разногласий

    .

    Ланцет

    2021

    ;

    397

    :

    1599

    601

    . doi:10.1016/S0140-6736(21)00712-1.138

    Совместная группа по ВОССТАНОВЛЕНИЮ

    .

    Тоцилизумаб у пациентов, госпитализированных с COVID-19 (ВОССТАНОВЛЕНИЕ): рандомизированное контролируемое открытое платформенное исследование

    .

    Lancet Lond Engl

    2021

    ;

    397

    :

    1637

    45

    . doi:10.1016/S0140-6736(21)00676-0.139

    Lauer

    SA

    ,

    Grantz

    KH

    ,

    Bi

    Q 9000.

    Инкубационный период коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) по официально зарегистрированным подтвержденным случаям: оценка и применение

    .

    Ann Intern Med

    2020

    ;

    172

    :

    577

    82

    . doi:10.7326/M20-0504.140

    Wang

    D

    ,

    Hu

    B

    ,

    Hu

    C

    и др.

    Клинические характеристики 138 госпитализированных пациентов с пневмонией, вызванной новым коронавирусом 2019 года, в Ухане, Китай

    .

    ДЖАМА

    2020

    ;

    323

    :

    1061

    . doi:10.1001/jama.2020.1585.141

    Zhou

    F

    ,

    Yu

    T

    ,

    Du

    R

    и др.

    Клиническое течение и факторы риска смертности взрослых стационарных пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай: ретроспективное когортное исследование

    .

    Ланцет

    2020

    ;

    395

    :

    1054

    62

    . doi: 10.1016/S0140-6736(20)30566-3.142

    Родда

    LB

    ,

    Нетланд

    J

    ,

    Шехата

    L

    и др.

    Функциональная иммунная память, специфичная для SARS-CoV-2, сохраняется после легкой формы COVID-19

    .

    Сотовый

    2021

    ;

    184

    :

    169

    83.e17

    . doi:10.1016/j.cell.2020.11.029.143

    Robinson

    PC

    ,

    Morand

    E.

    Дивергентные эффекты глюкокортикоидов острого и хронического действия при COVID-059 90.

    Ланцет Ревматол

    2021

    ;

    3

    :

    e168

    70

    . doi:10.1016/S2665-9913(21)00005-9.144

    Коутиньо

    AE

    ,

    Чепмен

    KE.

    Противовоспалительные и иммунодепрессивные эффекты глюкокортикоидов, последние разработки и понимание механизмов

    .

    Mol Cell Endocrinol

    2011

    ;

    335

    :

    2

    13

    . doi:10.1016/j.mce.2010.04.005.145

    Fadel

    R

    ,

    Morrison

    AR

    ,

    Vahia

    A

    и др.

    Ранний короткий курс кортикостероидов у госпитализированных пациентов с COVID-19

    .

    Clin Infect Dis

    2020

    . doi:10.1093/cid/ciaa601.146

    Совместная группа RECOVERY. Дексаметазон у госпитализированных пациентов с Covid-19

    .

    N Engl J Med

    2021

    ;

    384

    :

    693

    704

    .doi:10.1056/NEJMoa2021436.147

    Fan

    X

    ,

    Chi

    X

    ,

    Ma

    W

    и др. Одноклеточная РНК-секвенция и профилирование V(D)J иммунных клеток у пациентов с COVID-19. medRxiv

    2020

    ;2020.05.24.20101238. doi:10.1101/2020.05.24.20101238.148

    Ян

    J

    ,

    Чжан

    E

    ,

    Чжун

    M 90al.05 et Нарушение функций Т-клеток наряду с повышенным уровнем активированных Трег на ранней стадии бессимптомной инфекции SARS-CoV-2. medRxiv

    2020

    ;2020.05.25.20108852. doi:10.1101/2020.05.25.20108852.149

    Mandal

    S

    ,

    Barnett

    J

    ,

    Brill

    SE

    «Длительный COVID»: поперечное исследование сохраняющихся симптомов, биомаркеров и аномалий визуализации после госпитализации по поводу COVID-19

    .

    Грудная клетка

    2020

    . doi:10.1136/thoraxjnl-2020-215818.150

    Dan

    JM

    ,

    Mateus

    J

    ,

    Kato

    Y

    и др.

    Иммунологическая память на SARS-CoV-2 оценивается в течение 8 месяцев после заражения

    .

    Наука

    2021

    . doi:10.1126/science.abf4063.151

    Tan

    L

    ,

    Wang

    Q

    ,

    Zhang

    D

    и др.

    Лимфопения предсказывает тяжесть заболевания COVID-19: описательное и прогностическое исследование

    .

    Сигнальный преобразователь Ther

    2020

    ;

    5

    :Арт. нет. 1. дои:10.1038/s41392-020-0148-4.152

    Patel

    P

    ,

    Hiam

    L

    ,

    Sowemimo

    A

    и др.

    Этническая принадлежность и covid-19

    .

    БМЖ

    2020

    ;

    369

    . дои: 10.1136/bmj.m2282.

    Примечания автора

    © Автор(ы), 2021. Опубликовано Oxford University Press.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая на условиях лицензии Creative Commons Attribution License (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), что разрешает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы.

    Клинические и иммунные особенности госпитализированных детей с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) в Ухане, Китай | Аллергия и клиническая иммунология | Открытие сети JAMA

    Ключевые моменты español 中文 (китайский)

    Вопрос Каковы иммунологические особенности детей с пневмонией, вызванной коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19)?

    Выводы В этой одноцентровой серии случаев с участием 157 педиатрических пациентов с COVID-19 системное воспаление возникало редко.У пациентов с заболеванием средней степени тяжести уровень интерлейкина-10 был выше, а уровень нейтрофилов ниже, чем у пациентов с легким течением заболевания.

    Значение Результаты этого исследования позволяют предположить, что в патологический процесс COVID-19 может быть вовлечена дисрегуляция иммунного ответа; более глубокое понимание роли нейтрофилов, CD4 + Т-клеток и В-клеток в патогенезе тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного коронавирусом 2, может иметь важное значение для клинического ведения COVID-19.

    Важность Сообщалось об эпидемиологических и клинических характеристиках педиатрических пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19), но информации об иммунных особенностях, связанных с тяжестью заболевания, недостаточно.

    Цель Определить и сравнить иммунологические особенности легкой и средней степени тяжести COVID-19 у детей.

    Дизайн, сеттинг и участники Эта одноцентровая серия случаев включала 157 педиатрических пациентов, поступивших в детскую больницу Ухани с лабораторно подтвержденным коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2).Данные собирались с 25 января по 18 апреля 2020 г.

    Воздействие Документально подтвержденная инфекция SARS-CoV-2.

    Основные результаты и показатели Были собраны и проанализированы клинические и иммунологические характеристики. Исходы наблюдались до 18 апреля 2020 г.

    Результаты Из 157 педиатрических пациентов с COVID-19 у 60 (38,2%) была легкая клиническая форма с пневмонией, у 88 (56,1%) — среднетяжелая, у 6 (3,8%) — тяжелая, у 3 (1.9%) находились в критическом состоянии. Среди 148 детей с легким или умеренным заболеванием средний возраст (межквартильный размах [IQR]) составлял 84 (18–123) месяца, 88 (59,5%) были девочками. Наиболее частыми лабораторными отклонениями были повышенные уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) (медиана [МКР], 16,0 [12,0-26,0] ЕД/л), аспартатаминотрансферазы (АСТ) (медиана [МКР], 30,0 [23,0-41,8] ЕД/л). L), активность креатинкиназы MB (CK-MB) (медиана [IQR], 24,0 [18,0-34,0] Е/л) и лактатдегидрогеназы (LDH) (медиана [IQR], 243,0 [203,0].0-297,0] Ед/л), которые связаны с поражением печени и миокарда. По сравнению с легкими случаями уровни воспалительных цитокинов, включая интерлейкин 6, фактор некроза опухоли α и интерферон γ, не изменились, в то время как уровень иммуносупрессивного интерлейкина 10 был заметно повышен в умеренных случаях по сравнению с легкими случаями (медиана [IQR], 3,96 [1]. 3,34-5,29] пг/мл против 3,58 [3,10-4,36] пг/мл; P  = .048). Не было статистически значимой разницы в абсолютном количестве лимфоцитов (включая Т-клетки и В-клетки) между легкими и умеренными случаями, но умеренные случаи были связаны со снижением уровня нейтрофилов по сравнению с легкими случаями (медиана [IQR], 2310/мкл [ 1680/мкл-3510/мкл] по сравнению с 3120/мкл [2040/мкл-4170/мкл]; P  = .01). Иммуноглобин G и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов были отрицательно связаны с биохимическими показателями, связанными с повреждением печени и миокарда (иммуноглобулин G, АЛТ: ± , -0,3579; АСТ: ± , -0,5280; активность CK-MB: ± ). , -0,4786; ЛДГ: r , -0,4984; и отношение нейтрофилов к лимфоцитам, АЛТ: r , -0,1893; АСТ: r , -0,3912; активность CK-MB: r

    ; 8 LDH. : r , -0,3234), в то время как подсчет лимфоцитов, CD4 + Т-клеток и интерлейкина 10 показал положительные ассоциации (лимфоциты, АЛТ: r , 0.2055 г.; АСТ: r , 0,3615; Активность CK-MB: ·, 0,338; ЛДГ: ·, 0,3309; CD4 + Т-клетки, АСТ: r , 0,4701; Активность CK-MB: ·, 0,4151; ЛДГ: ·, 0,4418; интерлейкин 10, АЛТ: r , 0,2595; АСТ: ·, 0,3386; Активность CK-MB: r , 0,3948; LDH: r , 0,3794).

    Выводы и актуальность В этой серии случаев системное воспаление редко возникало у детей с COVID-19, в отличие от лимфопении и обострения воспалительных реакций, часто наблюдаемых у взрослых с COVID-19.Более глубокое понимание роли нейтрофилов, CD4 + Т-клеток и В-клеток в патогенезе инфекции SARS-CoV-2 может иметь важное значение для клинического ведения COVID-19.

    В декабре 2019 года в Ухане, провинция Хубэй, Китай, произошло высокоинфекционное заболевание, т. е. пневмония, вызванная коронавирусом 2019 (COVID-19), и Всемирная организация здравоохранения объявила его продолжающуюся вспышку пандемией. 1 ,2 Возбудитель COVID-19, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), к 1 мая 2020 года стал причиной 30 подтвержденных случаев и 217769 смертей во всем мире, согласно ситуации доклад Всемирной организации здравоохранения. 3

    Предыдущие исследования взрослых пациентов подтвердили, что COVID-19 с большей вероятностью поражает пожилых людей с сопутствующими заболеваниями, 4 ,5 , а отчет Zeng et al 6 показал возможную вертикальную передачу.Когортное исследование 44672 подтвержденных случаев в Китае также показало, что от 1% до 2% были педиатрическими пациентами, 7 и более 90% педиатрических пациентов имели заболевание легкой или средней степени тяжести. 8 ,9 Уханьская детская больница, являющаяся единственной специализированной больницей в Ухане для лечения детей младше 16 лет с COVID-19, сообщила, что клиническое течение педиатрических пациентов было более легким по сравнению со взрослыми с этим заболеванием. 10 Однако факторы риска, связанные с тяжестью заболевания COVID-19 у детей, остаются неясными.

    Анализ клинических и иммунологических характеристик показал, что количество лимфоцитов тесно связано с тяжестью инфекции SARS-CoV-2 у взрослых пациентов, а от 63% до 70% пациентов с тяжелым заболеванием имеют лимфопению и истощение естественных киллеров (NK). , тогда как уровень нейтрофилов, основного игрока так называемого цитокинового шторма, был повышен. 5 ,11 ,12 Таким образом, чтобы облегчить усилия по профилактике и борьбе с COVID-19 у детей, мы провели всестороннее исследование характеристик 157 пациентов с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 при поступлении в больницу. больнице и сравнили клинические и иммунные особенности легких случаев с умеренными случаями.Эти результаты могут помочь расширить наше понимание факторов риска, связанных с тяжестью заболевания COVID-19 у детей.

    Дизайн исследования и участники

    Мы провели ретроспективный обзор медицинских карт 157 педиатрических пациентов, поступивших в Уханьскую детскую больницу с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 и определенным клиническим исходом (например, смертью или выпиской) по состоянию на 18 апреля 2020 г.Уханьская детская больница отвечает за лечение педиатрических пациентов с COVID-19 в соответствии с поручением правительства. Диагностика, клиническая классификация и определения осложнений COVID-19 были основаны на Программе профилактики и контроля новой коронавирусной пневмонии (7-е издание), опубликованной Национальной комиссией здравоохранения Китая. 13 Все случаи с COVID-19 дали положительный результат на SARS-CoV-2 с использованием анализа полимеразной цепной реакции в режиме реального времени либо на образцах мазков из горла, либо на образцах анального отверстия в детской больнице Уханя.Клинические исходы (т.е. выписки, смертность) наблюдались с 25 января по 18 апреля 2020 г.

    Это исследование было рассмотрено и одобрено комитетом по медицинской этике Уханьской детской больницы Хуачжунского университета науки и технологий. Все пациенты дали письменное согласие (предоставленное по крайней мере одним из родителей или опекуном) на пассивное использование их медицинских карт в исследовательских целях. Исследование проводилось в соответствии с руководством по отчетности для серии случаев.

    Сбор клинических и лабораторных данных

    Мы рассмотрели демографические, клинические, лабораторные данные, данные о лечении и исходах из электронных медицинских карт пациентов.Клинические и лабораторные данные для каждого пациента были собраны до того, как они получили какое-либо лечение. Вся информация была получена и обработана с помощью индивидуальной формы сбора данных. Двое из нас (H.W. и H.Z.) независимо проверили формы сбора данных, чтобы проверить точность данных.

    Образцы мазков из горла и анального отверстия были собраны и протестированы на наличие SARS-CoV-2 с использованием набора, рекомендованного Китайским центром по контролю и профилактике заболеваний. Все образцы были обработаны в отделении лабораторной медицины Уханьской детской больницы.Тотальную РНК экстрагировали в течение 2 часов с использованием набора для выделения нуклеиновых кислот (DAAN Gene). Анализ полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в режиме реального времени проводили с использованием набора для обнаружения нуклеиновых кислот SARS-CoV-2 в соответствии с протоколом производителя (BGI Biotechnology). Пороговое значение цикла в канале FAM, равное 38 или меньше, определялось как положительный результат теста, а пороговое значение цикла больше 40 или отсутствие кривой усиления определялось как отрицательный результат теста.

    Мы представляем непрерывные переменные в виде медианы (межквартильный размах [IQR]) или среднего (SD) и категориальные переменные в виде числа и процента.Статистические различия для непрерывных переменных сравнивались с использованием непарных тестов t при нормальном распределении данных; в противном случае использовался U-критерий Манна-Уитни. Доли категориальных переменных сравнивались с использованием критерия χ 2 или точного критерия Фишера. Все статистические анализы были выполнены с использованием статистического программного обеспечения SPSS версии 26.0 (IBM Corp). Корреляционный анализ Спирмена между иммуноассоциированными биомаркерами и биохимическими показателями проводился с использованием Prism версии 6.00 (графический планшет). Двусторонний α < 0,05 считался статистически значимым.

    Демографические характеристики и исходные клинические особенности педиатрических пациентов с COVID-19 легкой и средней степени тяжести

    По состоянию на 18 апреля 2020 г. у 157 детей была подтверждена инфекция SARS-Cov-2 с помощью полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией в Уханьской детской больнице.Согласно рекомендациям по диагностике и лечению COVID-19, изданным Национальной комиссией здравоохранения Китая, у 60 (38,2%) было легкое заболевание с пневмонией, у 88 (56,1%) — среднее, у 6 (3,8%) — тяжелое. и 3 (1,9%) были в критическом состоянии, из которых 2 (66,7%) имели сопутствующие заболевания (например, лейкемию [по поводу которой пациент получал поддерживающую химиотерапию] и инвагинацию кишечника) и умерли. Остальные были выписаны. Демографические данные и исходные клинические признаки случаев легкой и средней степени тяжести приведены в таблице 1.Среди детей с легким или среднетяжелым течением заболевания медиана (IQR) возраста составила 84 (18-123) месяца, из них 88 (59,5%) были девочки. Медиана (IQR) возраста детей с заболеванием средней тяжести (66 [8-117] месяцев) была значительно меньше, чем у детей с легкими случаями (108 [46-136] месяцев; P  = ,003). Результаты полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией SARS-CoV-2 стали отрицательными после медианы (IQR) 7 (4-11) дней лечения, за исключением 2 умерших пациентов, у которых были устойчиво положительные результаты.

    Разница в функции органов и биомаркерах, связанных с инфекцией, у педиатрических пациентов с легкой и средней степенью тяжести COVID-19

    По сравнению с контрольным диапазоном у 12 детей (7,6%) при поступлении был повышен уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) (медиана [IQR], 16,0 [12,0-26,0] ЕД/л [в пересчете на микрокаталы на литр, умножить на 0 .0167]), 25 (16,9%) имели повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) при поступлении (медиана [IQR], 30,0 [23,0-41,8] ЕД/л [в пересчете на микрокаталы на литр, умножить на 0,0167]), 64 ( 40,8%) имели повышенный уровень активности креатинкиназы MB (CK-MB) в сыворотке при поступлении (24,0 [18,0-34,0] ЕД/л [для преобразования в микрокаталы на литр, умножить на 0,0167]), 32 (21,6%) имели повышенный уровень лактата уровни дегидрогеназы (ЛДГ) при поступлении (медиана [IQR], 243,0 [203,0-297,0] ЕД/л [перевести в микрокаталы на литр, умножить на 0.0167]), у 48 (32,4%) был повышен уровень С-реактивного белка при поступлении, а у 70 (47,3%) — повышен уровень прокальцитонина при поступлении. В таблице 2 представлены результаты лабораторных исследований, связанные с коагуляцией, поражением сердца, печени и почек в зависимости от заболевания легкой или средней степени тяжести. Некоторые признаки значительно различались между легкими и умеренными случаями COVID-19, включая повышенные уровни димеризованного фрагмента плазмина D (медиана [IQR], 0,16 [0,13-0,26] мкг/мл против 0,24 [0,15-0,36] мкг/мл [для преобразования в наномоль на литр умножьте на 5.476]; P  = ,02), АЛТ (медиана [МКР], 13,0 [11,0-18,8] Е/л против 18,0 [12,3-33,8] Е/л; P  = ,001), АСТ (медиана [МКР], 25,0 [20,3-34,5] ЕД/л против 33,0 [24,0-46,8] ЕД/л; P  < ,001), γ-глутамилтрансфераза (медиана [IQR], 10,0 [8,0-13,0] ЕД/л против 12,0 [10,0 -19,0] ЕД/л [перевести в микрокаталы на литр, умножить на 0,0167]; P  = ,005) и ЛДГ (медиана [IQR], 222,0 [190,3-269,8] ЕД/л против 254,0 [218,5-309,0 ] Ед/л; P  = .004) и снижение уровня общего билирубина (медиана [IQR], 0,004).51 [0,36–0,67] мг/дл против 0,43 [0,29–0,58] мг/дл [для перевода в микромоль на литр умножьте на 17,104]; P  = ,04) и креатинин (медиана [IQR], 0,43 [0,32-0,51] мг/дл против 0,35 [0,26-0,48] мг/дл [перевести в микромоль на литр, умножить на 88,4]; P = .02).

    Иммунологические особенности детей с легкой и средней степенью тяжести COVID-19

    По сравнению с контрольным диапазоном, 16 детей (10.2%) имели легкую лейкопению при поступлении, а 13 (8,3%) имели повышенный уровень нейтрофилов. Количество лимфоцитов было снижено только в 7 случаях (4,5%), что может быть связано с уменьшением NK-клеток в 35 случаях (22,3%), учитывая, что Т-клетки и В-клетки практически не изменились. Только у 3 (1,9%) были снижены уровни CD4 + Т-клеток, а у 14 детей со средней степенью тяжести (15,9%) были повышены уровни CD4 + Т-клеток. Уровни сывороточных цитокинов при поступлении, включая интерлейкин (ИЛ) 2, ИЛ-4, ИЛ-6, фактор некроза опухоли α (TFN-α) и интерферон γ (IFN-γ), редко повышались, за исключением 1 пациента в критическом состоянии. с сопутствующей инвагинацией имел уровень IL-6 3868.86 пг/мл. Иммуносупрессивный цитокин ИЛ-10 повысился в 22 случаях (14,0%). Эти результаты свидетельствуют о том, что системное воспаление редко возникало у детей.

    В таблице 3 представлено количество клеток крови, воспалительных цитокинов, иммуноглобулинов (Ig), белков комплемента и субпопуляций лимфоцитов в зависимости от легкого или умеренного заболевания. По сравнению с легкими случаями уровни ИЛ-10 (медиана [IQR], 3,58 [3,10–4,36] пг/мл против 3,96 [3,34–5,29] пг/мл; P  = ,048), комплемент C4 (медиана [IQR] ], 18 [13-23] мг/дл против 22 [16-30] мг/дл; P  = .001) и NK-клетки (медиана [IQR], 316 [160-477] н/мкл против 390 [270-543] н/мкл; P  = ,048) были выше в случаях средней тяжести, в то время как уровни IgG ( медиана [IQR], 985 [842-1183] мг/дл против 889 [550-1118] мг/дл [перевести в граммы на литр, умножить на 0,01]; P  = ,02), количество нейтрофилов (медиана [IQR], 3120/мкл [2040/мкл-4170/мкл] против 2310/мкл [1680/мкл-3510/мкл] [для преобразования в ×10 9 /л, умножьте на 0,001]; P  = 0,01) и базофилов (медиана [IQR], 20/мкл [10/мкл-30/мкл] против 10/мкл [10/мкл-20/мкл] [для преобразования в ×10 9 /л, умножить на 0.001]; P  = ,01), и отношение нейтрофилов к CD8 + Т-клеток (N8R) (медиана [IQR], 3,14 [2,38-4,88] против 2,45 [1,44-4,35]; P  = ,02) были значительно умерли (таблица 3 и рисунок 1). Количество Т-клеток и В-клеток, а также отношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) не показали различий (таблица 3 и рисунок 1).

    Анализ корреляции между иммунологическими характеристиками и биомаркерами, связанными с функцией органов

    Наиболее распространенные аномальные результаты лабораторных анализов, наблюдаемые в этом исследовании, были связаны с повреждением печени и миокарда, включая АЛТ, АСТ, активность СК-МВ и ЛДГ.Чтобы изучить роль иммунных реакций в поражении органов у детей с COVID-19, был проведен анализ коэффициента ранговой корреляции Спирмена между иммунологическими признаками и этими 4 биохимическими индексами (рис. 2). Мы обнаружили отрицательную корреляцию между АЛТ, АСТ, активностью СК-МВ и ЛДГ с IgG (АЛТ: ± , -0,3579; АСТ: ± , -0,5280; активность СК-МВ: ± , -0,4786; ЛДГ). : r , -0,4984), IgM (ALT: r , -0,2480; AST: r , -0.3164; Активность CK-MB: r , -0,3012; ЛДГ: r , -0,2929), IgA (АЛТ: r , -0,2200; АСТ: r , -0,4753; активность CK-MB: r , -0,4685; 223,4,6 ЛДГ: 5 ) и NLR (ALT: r , -0,1893; AST: r , -0,3912; активность CK-MB: r , -0,3428; LDH: r , -0,3234), в то время как мы обнаружили положительные корреляции с количеством NK-клеток (ALT: r , 0,3113; AST: r , 0,3622; активность CK-MB: r , 0.2009 г.; LDH: R , 0.2684), Лимфоциты (ALT: R , 0.2055; AST: R , 0,3615; CK-MB Activity: R , 0,338; LDH: R , 0,3309) и CD4 + Т-клеток (АСТ: ± , 0,4701; активность CK-MB: ± , 0,4151; ЛДГ: ± , 0,4418), а также уровни ИЛ-10 (АЛТ: ± , , 0,2:55; АСТ: 0,2 r , 0,3386; активность CK-MB: r , 0,3948; LDH: r , 0,3794).

    Сообщается, что клинические проявления у детей с COVID-19 намного мягче, чем у взрослых. 8 -10 Однако недостаточно знаний об иммунологических особенностях, связанных с клиническими исходами COVID-19 у детей. Результаты нашего исследования показывают, что системное воспаление редко возникало у детей. Среди подгрупп иммунных клеток лимфоциты (включая Т-клетки и В-клетки) были увеличены, а нейтрофилы уменьшены при прогрессировании COVID-19. В частности, мы заметили, что NLR был отрицательно связан с активностью ALT, AST, CK-MB и уровнями LDH, наиболее частыми аномальными результатами лабораторных тестов среди педиатрических пациентов с COVID-19.Эти данные противоречили результатам, полученным у взрослых пациентов, которые показали значительное увеличение NLR среди взрослых пациентов, что полезно для раннего скрининга критических случаев. 14 -16 Возможным объяснением может быть то, что старение связано с повышенным накоплением нейтрофилов во время вирусной инфекции, а чрезмерная реакция нейтрофилов вызывает повреждение тканей и ухудшение заболевания. Предыдущие исследования показали, что привлечение нейтрофилов в трахею, инфицированную гриппом, необходимо для опосредованной CD8 + Т-клетками иммунной защиты у мышей, в то время как старение увеличивает смертность от гриппа из-за хемокинов, секретируемых стареющими альвеолярными эпителиальными клетками, что приводит к избыточному привлечению нейтрофилов. . 17 ,18 Таким образом, мы предполагаем, что связанное с возрастом рекрутирование нейтрофилов может быть причиной того, что COVID-19 протекает мягче у детей, чем у взрослых.

    Хотя снижение CD4 + Т-клеток было обычным явлением у взрослых пациентов с COVID-19 тяжелой и средней степени тяжести, 16 это редко наблюдалось у детей (3 [1,9%]) и даже увеличивалось в 14 случаях средней тяжести ( 15,9%). Эти результаты могут быть связаны с тем, что ИЛ-10, полученный из Т-клеток CD4 + , был наиболее важен для успокоения воспаления, а также из-за созревания Т-клеток памяти CD8 + во время фазы разрешения вирусной инфекции. 19 Действительно, количество CD4 + Т-клеток и IL-10 было положительно связано с биомаркерами, связанными с повреждением печени и миокарда у педиатрических пациентов. Принимая во внимание все эти данные, нейтрофилы могут играть важную роль в начальной фазе, а Т-клетки CD4 + могут способствовать фазе разрешения инфекции SARS-CoV-2. Возможно, поэтому N8R значительно снижался в умеренных случаях, но не был связан с ферментами печени и миокарда.Тем не менее, роль нейтрофилов и CD4 + Т-клеток в развитии COVID-19 требует дальнейшего изучения.

    Исследования на взрослых пациентах подчеркнули важность Т-лимфоцитов, в частности Т-клеток CD4 + , в контроле и точной настройке патогенеза и исходов инфекции SARS-CoV и ближневосточного респираторного синдрома CoV. 15 Однако функция В-клеток и антител часто игнорируется, несмотря на то, что количество В-клеток также уменьшилось у пациентов с COVID-19. 20 В этом исследовании концентрация IgG в сыворотке была значительно снижена в случаях средней тяжести по сравнению с легкими случаями. Примечательно, что Ig, включая IgG, IgA и IgM, были отрицательно связаны с биомаркерами, связанными с повреждением печени и миокарда у детей. Сообщается, что антитела к нейраминидазе являются основными медиаторами защиты от заражения вирусом гриппа и проявляют широкую связывающую активность, охватывающую всю историю циркуляции вируса гриппа А у людей, включая исходные пандемические штаммы подтипов h2N1 и h4N2. 21 Кроме того, мы заметили, что титры и время действия IgG к SARS-CoV-2 у детей не показали значительных различий по сравнению со взрослыми пациентами (H. Xiao, PhD, неопубликованные данные, 2020 г.). Эти данные свидетельствуют о том, что В-клетки также играют важную роль в борьбе с инфекцией SARS-CoV-2. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить влияние В-клеток в контексте COVID-19.

    В нашем исследовании было несколько ограничений, которые могли привести к систематической ошибке.Во-первых, это было ретроспективное и одноцентровое исследование госпитализированных пациентов; стандартизированные данные для более крупной многоцентровой когорты лучше подходят для оценки временных изменений иммунного ответа после заражения SARS-COV-2. Во-вторых, пациенты с COVID-19, которые имеют коинфекцию или суперинфекцию Mycoplasma , могут повлиять на результаты иммунного ответа, который является частой причиной пневмонии у детей и наблюдался в 40 случаях в этом исследовании.

    Насколько нам известно, это первое исследование, описывающее изменения субпопуляций лимфоцитов и профилей цитокинов у педиатрических пациентов с COVID-19.Наше исследование показало, что системное воспаление редко возникало у детей, в отличие от лимфопении и отягчающих воспалительных реакций, часто наблюдаемых у взрослых с COVID-19. Более глубокое понимание роли нейтрофилов, CD4 + Т-клеток и В-клеток в патогенезе инфекции SARS-CoV-2 может иметь важное значение для клинического ведения COVID-19.

    Принято к публикации: 6 мая 2020 г.

    Опубликовано: 3 июня 2020 г. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.10895

    Открытый доступ: Это статья в открытом доступе, распространяемая на условиях лицензии CC-BY. © 2020 Ву Х и др. Открытие сети JAMA .

    Автор, ответственный за переписку: Юн Сян, доктор медицинских наук, отделение лабораторной медицины ([email protected]), и Цзяньбо Шао, доктор медицинских наук, отделение радиологии ([email protected]), Детская больница Ухань, Медицинский колледж Тунцзи, Хуажун Университет науки и технологий, Ухань 430016, Китай.

    Вклад авторов: Д-р Сян имел полный доступ ко всем данным исследования и берет на себя ответственность за целостность данных и точность анализа данных. Доктора Ву, Чжу, Юань и Яо в ​​равной степени внесли свой вклад в эту работу.

    Концепция и дизайн: Xiang.

    Сбор, анализ или интерпретация данных: Все авторы.

    Составление рукописи: Ву, Чжу, Юань, Шэнь, Ван, Шао.

    Критическая проверка рукописи на наличие важного интеллектуального содержания: Zhu, Yao, Luo, Xiang.

    Статистический анализ: Ву, Чжу, Яо, Луо.

    Получено финансирование: Ву.

    Административная, техническая или материальная поддержка: Wu.

    Надзор: Шао, Сян.

    Конфликт интересов Раскрытие информации: Не сообщалось.

    Финансирование/поддержка: Эта работа была поддержана грантом WJ2019h479 Фонда естественных наук провинции Хубэй, Китай, и грантами WX19Q32 и WX17B11 Фонда естественных наук Муниципальной комиссии здравоохранения Ухани.

    Роль спонсора/спонсора: Спонсоры не участвовали в разработке и проведении исследования; сбор, управление, анализ и интерпретация данных; подготовка, рецензирование или утверждение рукописи; и решение представить рукопись для публикации.

    1.Чжу Н, Чжан Д, Ван В, и другие; Китайская группа по расследованию и исследованию нового коронавируса. Новый коронавирус от пациентов с пневмонией в Китае, 2019 г. N Engl J Med . 2020;382(8):727-733. doi:10.1056/NEJMoa2001017PubMedGoogle ScholarCrossref 5.Yang Х, Ю Ю, Сюй Дж, и другие. Клиническое течение и исходы тяжелобольных пациентов с пневмонией SARS-CoV-2 в Ухане, Китай: одноцентровое ретроспективное обсервационное исследование.  Ланцет Респир Мед . 2020;8(5):475-481. doi:10.1016/S2213-2600(20)30079-5Google ScholarCrossref 6.Zeng Л, Ся С, Юань В, и другие.Неонатальная инфекция SARS-CoV-2 с ранним началом у 33 новорожденных, рожденных от матерей с COVID-19 в Ухане, Китай.  JAMA Педиатр . Опубликовано в сети 26 марта 2020 г. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.0878Google Scholar7.Wu Z, МакГуган ДжМ. Характеристики вспышки коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) в Китае и важные уроки: краткое изложение отчета Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний о 72 314 случаях.  ДЖАМА . 2020;323(13):1239-1242.doi:10.1001/jama.2020.2648Google ScholarCrossref 9.Qiu Х, Ву Дж, Хонг Л, Луо Ы, Песня Кью, Чен Д. Клинические и эпидемиологические особенности 36 детей с коронавирусной болезнью 2019 г. (COVID-19) в Чжэцзяне, Китай: обсервационное когортное исследование.  Ланцет Infect Dis . Опубликовано в сети 25 марта 2020 г. doi:10.1016/S1473-3099(20)30198-5Google Scholar12.Liu Дж, Ли С, Лю Дж, и другие. Продольные характеристики ответов лимфоцитов и профилей цитокинов в периферической крови пациентов, инфицированных SARS-CoV-2.ЭБиоМедицина. Опубликовано 20 апреля 2020 г. doi:10.1016/j.ebiom.2020.10276316.Qin С, Чжоу Л, Ху Z, и другие. Нарушение регуляции иммунного ответа у пациентов с COVID-19 в Ухане, Китай.  Клин Инфекция Дис . Опубликовано в Интернете 12 марта 2020 г. doi:10.1093/cid/ciaa248Google Scholar17.Kulkarni У, Земанс Р.Л., Смит Калифорния, дерево СК, Дэн JC, Гольдштейн ДР. Избыточный уровень нейтрофилов в легких лежит в основе возрастного увеличения смертности от гриппа. Иммунол слизистых оболочек . 2019;12(2):545-554. doi: 10.1038/s41385-018-0115-3PubMedGoogle ScholarCrossref 19.Laidlaw БЖ, Цуй W, Амескита РА, и другие. Продукция IL-10 регуляторными Т-клетками CD4(+) во время разрешения инфекции способствует созреванию Т-клеток памяти CD8(+). Нат Иммунол . 2015;16(8):871-879. doi:10.1038/ni.3224PubMedGoogle ScholarCrossref 20.Wang Ф, Ни Дж, Ван Х, и другие. Характеристики изменения субпопуляции периферических лимфоцитов при пневмонии, вызванной COVID-19.  J Заразить Dis . Опубликовано в Интернете 30 марта 2020 г. doi:10.1093/infdis/jiaa150Google Scholar

    Гомеостатическая регуляция количества нейтрофилов в крови

    Реферат

    Количество нейтрофилов в крови определяется дифференцировкой и пролиферацией клеток-предшественников, высвобождением зрелых нейтрофилов из костного мозга, маргинацией, переносом и трансмиграцией через эндотелиальную выстилку, апоптозом нейтрофилов и поглощением фагоцитами. Этот краткий обзор суммирует регуляцию количества нейтрофилов в крови, которая частично контролируется G-CSF, IL-17 и IL-23.Нейтрофилы удерживаются в костном мозге за счет взаимодействия CXCL12 с его рецептором CXCR4. Актуальность этого механизма иллюстрируется редкими заболеваниями, при которых нарушение десенсибилизации CXCR4 приводит к невозможности высвобождения зрелых нейтрофилов из костного мозга. Хотя количество нейтрофилов в крови у инбредных линий мышей и у отдельных людей строго контролируется, их большие различия среди аутбредных популяций указывают на генетические факторы. Одним из примеров является доброкачественная этническая нейтропения, которая встречается у некоторых афроамериканцев.Снижение и повышение количества нейтрофилов, даже в пределах нормы, связано с повышенной смертностью от всех причин.

    Нейтрофильные гранулоциты (нейтрофилы), наиболее распространенные, но также очень короткоживущие лейкоциты человека, действуют как первые защитники от инфекций (1). Обмен нейтрофилов происходит быстро, примерно 10 9 клеток на килограмм массы тела покидают костный мозг в день у здоровых людей (2, 3). В этих исследованиях было установлено, что время постмитотического транзита через костный мозг, определяемое по максимальной радиоактивности нейтрофилов крови после импульсного введения [ 3 H]тимидина, составляет 7 дней (2, 3).Время транзита у кроликов и мышей было несколько короче; пик мобилизации клеток в периферическую кровь приходится на ~95 ч после выхода из митотического пула, где предшественники остаются ~50 ч (4, 5). В кровотоке период полувыведения введенных радиоактивно меченых нейтрофилов составлял 7–10 часов у людей (3, 6) и 11,4 часа у мышей (4). У кроликов сообщалось о более коротком периоде полувыведения — 3,2 часа (7, 8).

    Пролиферация и дифференцировка предшественников нейтрофилов

    Нейтрофилы являются терминально дифференцированными клетками.Дифференциация от миелобластных и миелоцитарных предшественников включает жестко регулируемую последовательную экспрессию генов, которая приводит к образованию гранул с содержанием специфического белка (9). Гематопоэтические цитокины способствуют пролиферации и дифференцировке предшественников нейтрофилов, действуя в сложной сети (10). Основным цитокином для пролиферации и выживания нейтрофилов является G-CSF. Мыши и люди с дефицитом либо Г-КСФ, либо его рецептора страдают тяжелой нейтропенией (11, 12, 13). Г-КСФ в настоящее время является основным терапевтическим средством при нейтропении ятрогенного, генетического и различного происхождения (14, 15, 16).Имеются обширные доклинические и клинические данные о роли других гранулопоэтических цитокинов, таких как M-CSF, GM-CSF, IL-6, IL-3, IL-17 и совсем недавно IL-22 (11, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23), которые были подробно рассмотрены в другом месте (24). Генетическая модификация внутриклеточных мессенджеров ниже G-CSF (25) показала, например, что дефицит как STAT3, так и SOCS3 (супрессор передачи сигналов цитокинов 3) приводит к нейтрофилии и увеличению пула поздних стадий предшественников в костном мозге, что указывает на ингибирующую роль (26, 27, 28, 29, 30).Роль факторов транскрипции и микроРНК в дифференцировке нейтрофилов недавно была рассмотрена (31, 32).

    Известен ряд моногенных дефектов, связанных с редкими формами врожденной нейтропении у человека. Задержка созревания и повышенная гибель клеток пролиферации нейтрофильных предшественников наблюдались у людей с мутациями гена эластазы, а также в генах, кодирующих факторы транскрипции, такие как GFI-1 (независимый от фактора роста 1), HAX1 (гематопоэтический клеточно-специфический Lyn субстрат-ассоциированный 1). белок X-1) и LEF-1 (лимфоидный энхансерный фактор-1) (33).

    Мобилизация нейтрофилов из костного мозга

    Механизмы высвобождения гемопоэтических стволовых клеток, миелоидных клеток-предшественников и гранулоцитов из костного мозга широко изучались в нормальных и неотложных состояниях (34, 35, 36). Взаимодействие SDF1 (стромальный фактор-1; CXCL12) с хемокиновым рецептором CXCR4 важно для удержания нейтрофилов в костном мозге. Дефицит CXCR4 приводит к уменьшению костного мозга, но увеличению периферических нейтрофилов, что определяется маркером Gr-1 (37).Физиологически CXCR4 и CXCL12 подавляются G-CSF (38, 39), но мобилизацию нейтрофилов также можно индуцировать с помощью антител против CXCR4 и ряда антагонистов пептидов (40, 41). И наоборот, активирующие мутации CXCR4 у людей вызывают накопление нейтрофилов в костном мозге вместе с периферической нейтропенией, что приводит к сложному фенотипу (синдром WHIM: бородавки, гипогаммаглобулинемия, иммунодефицит и миелокатексис) (42, 43, 44). В этом году мутации у конкретных пациентов позволили лучше понять нижестоящую передачу сигналов; у одного пациента с WHIM наблюдалось снижение экспрессии GRK3 (киназа 3 рецептора, связанного с G-белком).Киназы рецепторов, связанных с G-белком, необходимы для десенсибилизации CXCR4 и последующего высвобождения нейтрофилов из костного мозга (45). Другая мутация ингибировала интернализацию фосфорилированного CXCR4 (46). Не было доказательств измененной мобилизации нейтрофилов у мышей с дефицитом селектина или интегрина β 2 , что оценивалось по клеточности костного мозга и относительному количеству клеток дикого типа и клеток Itgb2 -/- в смешанном костном мозге. химеры (47, 48).Однако в ex vivo модели перфузии бедренной кости у крыс, хотя антитела, блокирующие селектины, не изменяют мобилизацию нейтрофилов, антитела к интегринам β 1 и β 2 усиливают мобилизацию в ответ на MIP-2 (49). Экспрессия нейтрофильной сериновой протеазы коррелирует с высвобождением нейтрофилов из костного мозга. Катепсин G и эластаза нейтрофилов, а также матриксная металлопротеиназа 9 увеличивались при обработке Г-КСФ, а ингибирование α-1-антитрипсином ингибировало высвобождение нейтрофилов из костного мозга (50, 51, 52).Однако ни дефицит как катепсина G, так и нейтрофильной эластазы, ни модель на мышах с отсутствием активатора сериновой протеиназы дипептидилпептидазы I не показали изменения мобилизации нейтрофилов, что ставит под сомнение роль сериновых протеаз в высвобождении нейтрофилов (39).

    Маржинальный пул

    У мышей циркулирующий пул нейтрофилов составляет всего 1-2% морфологически зрелых нейтрофилов в костном мозге (53). Исследования хоуминга нейтрофилов в основном зависели от экстракорпорально меченных клеток.Такие данные следует интерпретировать с осторожностью, т. к. частичная активация клеток может происходить во время изоляции и может изменять свойства самонаведения (54). В одном исследовании примерно треть реинфузированных нейтрофилов была обнаружена в печени и костном мозге и около 15% — в селезенке. Интересно, что орган-мишень зависел от метода сбора. Нейтрофилы от тиогликолят-индуцированного перитонита преимущественно располагались в печени, а нейтрофилы костного мозга — в костном мозге при оценке через 4 часа (55).Эндотоксин- или фактор-мобилизованные ядом кобры нейтрофилы, введенные крысам, были обнаружены в селезенке (21%), печени (22%) и легких (14%) через 4,5 часа (56). Сосудистая сеть легких содержит значительный пул нейтрофилов. У кроликов ∼20% из 51 Cr-меченых нейтрофилов остались в здоровом легком и из них ∼90% в капиллярах (57). Катехоламины могут мобилизовать маргинальные нейтрофилы. Интересно, что измененная мобилизация маргинальных нейтрофилов может быть фактором этнической нейтропении у людей; в дополнение к низкому исходному уровню у пострадавших субъектов было меньше мобилизовано нейтрофилов во время марафонского бега или других напряженных упражнений (58).

    Адгезия и миграция в ткани

    Интегрины и селектины необходимы для инициации выхода нейтрофилов из пула крови (59, 60). Дефицит специфических молекул адгезии увеличивает количество циркулирующих нейтрофилов. У мышей с дефицитом антигена, связанного с функцией лейкоцитов (CD11a; Itgal -/- ) или общей цепи всех интегринов β 2 (CD18, Itgb2 -/- ), наблюдается выраженный лейкоцитоз (61, 62) (61, 62). ). Миграция нейтрофилов в различные ткани была снижена у мышей с дефицитом Itgb2 -/- (62, 63).Замалчивание Itgb2 нейтрофильной специфичной микроРНК недавно подтвердило этот фенотип (64). Легкая нейтрофилия была также обнаружена у мышей с дефицитом Р-селектина ( Selp -/- ) (65, 66), которая была более тяжелой, когда и Е-, и Р-селектин ( Selp -/- Sele -/- ) или все селектины ( Selp -/- Sele -/- Sell -/- ) отсутствовали (48, 6). Отсутствие фермента, необходимого для гликозилирования селектина, ядра 2 β-1,6- N -ацетилглюкозаминилтрансферазы ( Core2 -/- ), приводило к нейтрофилии (67).

    Первоначально считалось, что нейтрофилия у мышей с дефицитом молекул адгезии вызвана пассивным накоплением нейтрофилов в кровеносных сосудах. Чтобы проверить, накапливаются ли нейтрофилы с дефицитом молекул адгезии больше, чем клетки дикого типа, несколько групп использовали смешанные трансплантаты костного мозга Itgb2 -/- и дикого типа мышам дикого типа. Удивительно, но процент нейтрофилов дикого типа и Itgb2 -/- в периферической крови и в костном мозге был очень сходным (47, 68, 69).Даже небольшой доли клеток дикого типа было достаточно для нормализации уровня нейтрофилов в крови. Пролиферация, измеренная по включению BrdU в Gr1-положительные клетки костного мозга, не отличалась между клетками дикого типа и клетками Itgb2 -/- через 6 месяцев после трансплантации. Это свидетельствует против внутрисосудистого накопления или автономной пролиферации как причин нейтрофилии у мышей Itgb2 -/- .

    У людей недостаточность адгезии лейкоцитов (LAD), редкие заболевания, вызванные дефицитом или сигнальной дисфункцией β 2 интегринов (LAD I), лигандов селектина (LAD II) или сигнальных интермедиатов (LAD III), приводят к нарушению адгезии нейтрофилов и воспроизводят нейтрофильный фенотип соответствующих мышей с дефицитом генов (70, 71, 72).

    Апоптоз, клиренс и обратная связь

    Нейтрофилы представляют собой короткоживущие терминально дифференцированные клетки с высокой скоростью спонтанного апоптоза. Гибель клеток изменяется в присутствии воспалительных стимулов, которые вызывают образование активных форм кислорода, дегрануляцию и, при определенных условиях, экзоцитоз ДНК (73, 74, 75). Когда апоптоз индуцировали in vivo, нейтрофилы в основном обнаруживались в печени, где они подвергались фагоцитозу клетками Купфера (76).Апоптотический фагоцитоз нейтрофилов играет противовоспалительную роль (77). Некоторые фагоциты продуцируют провоспалительный цитокин IL-23, который состоит из р40 и специфической субъединицы р19. IL-23 индуцируется в макрофагах и дендритных клетках транскрипционными факторами, такими как NF-kB, который может подавляться фагоцитозом нейтрофилов (78, 79). Трансгенная сверхэкспрессия IL-23-специфичной субъединицы p19 у мышей индуцировала нейтрофилию (80). Наоборот, дефицит IL-23 или блокада с помощью Ab снижали количество нейтрофилов у нормальных и нейтрофильных мышей (81).

    IL-23 является мощным индуктором IL-17, наиболее известного члена семейства цитокинов, определяющего субпопуляцию Th27-CD4 (82). Во всех линиях мышей с тяжелым дефицитом нейтрофильных молекул адгезии были обнаружены повышенные уровни IL-17, а блокада IL-17 растворимым рецептором IL-17 показала, что их нейтрофилия действительно была вызвана IL-17 (47). У мышей с дефицитом рецептора IL-17 ( Il17ra -/- ) наблюдается снижение количества нейтрофилов (20, 83). IL-17 стимулирует секрецию G-CSF (84), а уровни G-CSF были повышены у всех нейтрофильных линий мышей, где блокада G-CSF нормализовала количество нейтрофилов (47).Замыкая эту петлю обратной связи, экспрессия IL-23 в периферических тканях снижалась за счет фагоцитоза апоптотических нейтрофилов (63). Эти данные предполагают модель, в которой гранулопоэз управляется цитокиновым каскадом, начинающимся с секреции IL-23 макрофагами и дендритными клетками. В результате секреция IL-17 Т-клетками увеличивает уровни G-CSF. Когда нейтрофилы попадают в периферические ткани, их фагоцитоз подавляет секрецию IL-23 макрофагами и посредством снижения IL-17 и G-CSF сдерживает гранулопоэз (85).

    «Нормальное» количество нейтрофилов у человека и мыши

    Базовый уровень нейтрофилов относительно стабилен у людей, но у здоровых людей он находится в значительном нормальном диапазоне.Обследование более 25 000 американцев выявило среднее количество нейтрофилов 4,3 × 10 9 /л у взрослых мужчин и 4,5 × 10 9 /л у женщин у представителей европеоидной расы (86). В дополнение к факторам окружающей среды, влияние которых было подчеркнуто недавним исследованием, показывающим глобальное снижение количества нейтрофилов в популяции США с 1958 по 2002 год (87), большое значение имеет генетический фон. Среднее количество нейтрофилов ниже у афроамериканцев: в одном исследовании 3,5 × 10 9 /л у мужчин и 3.8 × 10 9 /л у самок (рис. 1⇓ a ) (86). «Доброкачественная этническая нейтропения» — это состояние, обнаруживаемое у 5% афроамериканцев и определяемое как количество нейтрофилов <1,5 × 10 9 /л без явных причин или осложнений (86, 88). Мало что известно о генетических факторах, влияющих на это различие или устойчивое состояние гранулопоэза человека в пределах нормы.

    РИСУНОК 1.

    Нормальный диапазон количества нейтрофилов у человека и мыши. a , Подсчет нейтрофилов у 25 000 американцев США (86), модифицированный для отображения кумулятивной заболеваемости.Средние показатели у афроамериканцев были значительно ниже, чем у представителей европеоидной или латиноамериканской расы. b , Количество нейтрофилов в инбредных линиях мышей. Количество нейтрофилов, рассчитанное по количеству лейкоцитов и относительному количеству нейтрофилов по 129S1/SvlMJ ( n = 29), BALB/cJ ( n = 16), FVB/NJ ( n = 24) и C57BL6/6J ( n = 19) из Лаборатории Джексона (ссылка 89 и База данных феноменов мыши Лаборатории Джексона на www.jax.org/phenome).

    Различия также наблюдались между различными инбредными линиями мышей.Количество нейтрофилов четырех широко используемых линий мышей показано на рис. 1⇑ b (ссылка 89 и база данных феномеков мыши лаборатории Джексона на сайте www.jax.org/phenome). Полногеномные ассоциативные исследования скрещиваний F 2 у мышей и свиней выявили хромосомные области, связанные с количеством нейтрофилов в крови (90, 91, 92), некоторые из них содержат области, кодирующие цитокины, такие как IL-2, IL-15, IL- 12, и хемокины, такие как CXCL8. Однако специфические мутации, приводящие к функциональным изменениям этих цитокинов, еще предстоит определить.

    Клиническая значимость исходного количества нейтрофилов

    Нейтрофилия является классическим показателем острого воспаления инфекционных или многих других причин, таких как острые атеросклеротические явления или травма, тогда как идиопатическая и приобретенная (например, лекарственная) формы нейтропении предрасполагают к инфекциям (14, 93). Однако общее количество лейкоцитов (WBC), 3 , которое в основном определяется количеством нейтрофилов у здоровых людей, также имеет значение при отсутствии острых явлений.Повышение количества лейкоцитов уже давно связано с повышенной смертностью от всех причин (94, 95, 96, 97, 98). Проспективное исследование, проведенное в течение 44 лет, выявило J-образную ассоциативную кривую количества нейтрофилов, но не лимфоцитов, количества и смертности от всех причин (87) (рис. 2⇓).

    РИСУНОК 2.

    Взаимосвязь между избыточной смертностью и лейкоцитами. Около 4000 особей из района Балтимора / Вашингтона наблюдались с 1958 по 2002 год. Избыточная смертность как разница между наблюдаемой и ожидаемой опасностью смертности с течением времени отображается в зависимости от лейкоцитов.Пунктирные линии представляют 95% доверительные интервалы (с разрешения авторов работы 87).

    Нейтрофилы являются первой защитой от вторжения микроорганизмов. Повышенная восприимчивость к распространенным патогенам обычно объясняется крайне низким числом нейтрофилов (<0,5 × 10 9 /л) (14), а лица с «низконормальным» числом или этнической нейтропенией не подвергались повышенному риску в течение длительного времени. поскольку количество не уменьшается. Однако вероятность заражения туберкулезом от пациентов с открытым заболеванием легких была обратно пропорциональна исходному количеству нейтрофилов (94).Напротив, в ряде исследований и последующих метаанализов было показано, что увеличение общего количества лейкоцитов и нейтрофилов является независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности (87, 96, 99, 100, 101, 102, 103). Существует немного данных о количестве нейтрофилов и смертности от рака, но исследование Национального обзора здоровья и питания (Национальный центр медицинской статистики, Хаятсвилл, Мэриленд) показывает более высокое общее количество лейкоцитов как независимый фактор риска общей смертности от рака (104). Однако остается неясным, является ли повышенное количество циркулирующих нейтрофилов причиной наблюдаемого увеличения смертности или, скорее, мерой продолжающегося субклинического воспаления (105).

    Резюме

    Стабильный анализ крови на нейтрофилы является результатом высокодинамичной системы обратной связи. Изучение генетически измененных мышей и моногенных заболеваний у людей дало представление о некоторых задействованных механизмах. Однако количество нейтрофилов у здоровых людей регулируется рядом факторов окружающей среды и генетических факторов, большинство из которых в настоящее время остаются неизвестными. Поскольку повышенное количество в пределах нормы связано с избыточной смертностью, выяснение факторов, участвующих в стационарной регуляции нейтрофилов, может иметь клиническое значение.

    Раскрытие информации

    У авторов нет финансового конфликта интересов.

    Сноски

    • Затраты на публикацию этой статьи были частично покрыты оплатой страниц. Таким образом, эта статья должна быть помечена как реклама в соответствии с 18 U.S.C. Раздел 1734 исключительно для указания на этот факт.

    • 1 С.в.В. был поддержан грантом Deutsche Forschungemeinschaft VI508/1-1), а К.L. по гранту Национального института здравоохранения HL 073361.

    • 2 Направляйте корреспонденцию и запросы на перепечатку доктору Клаусу Лею, Отдел биологии воспаления, Институт аллергии и иммунологии Ла-Хойя, Ла-Хойя, Калифорния

      . Адрес электронной почты : Klaus{at}liai.org

    • ↵3 Аббревиатура, используемая в этом документе: WBC, число лейкоцитов.

    • Получено 1 июля 2008 г.
    • Принято 28 июля 2008 г.
    • Натан, К.. 2006. Нейтрофилы и иммунитет: проблемы и возможности. Нац. Преподобный Иммунол. 6: 173-182.

    • Дэнси, Дж. Т., К. А. Дойбельбейс, Л. А. Харкер, К. А. Финч. 1976. Кинетика нейтрофилов у человека. Дж. Клин. Инвестировать. 58: 705-715.

    • Прайс, Т. Х., Г. С. Чатта, Д. К. Дейл. 1996. Влияние рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора на кинетику нейтрофилов у здоровых молодых и пожилых людей.Кровь 88: 335-340.

    • Басу С., Г. Ходжсон, М. Кац, А. Р. Данн. 2002. Оценка роли G-CSF в продукции, выживании и высвобождении нейтрофилов из костного мозга в кровоток. Кровь 100: 854-861.

    • Терашима, Т., Б. Виггс, Д. Инглиш, Дж. К. Хогг, С. Ф. ван Иден. 1996. Время транзита полиморфноядерных лейкоцитов в костном мозге при стрептококковой пневмонии.Являюсь. Дж. Физиол. 271: Л587-Л592.

    • Картрайт, Г. Э., Дж. В. Афины, М. М. Винтроуб. 1964. Кинетика гранулопоэза в норме у человека. Кровь 24: 780-803.

    • Прайс, Т. Х., Д. К. Дейл. 1977. Сохранение нейтрофилов: влияние кратковременного хранения на кинетику in vivo. Дж. Клин. Инвестировать. 59: 475-480.

    • Розенштейн М.С., Т. Х. Прайс, Д. К. Дейл. 1979. Нейтропения, воспаление и кинетика трансфузированных нейтрофилов у кроликов. Дж. Клин. Инвестировать. 64: 580-585.

    • Theilgaard-Monch, K., L.C. Jacobsen, R. Borup, T. Rasmussen, M.D. Bjerregaard, F.C. Nielsen, JB Cowland, N. Borregaard. 2005. Транскрипционная программа терминальной гранулоцитарной дифференцировки. Кровь 105: 1785-1796.

    • Меткалф, Д.. 2008. Гемопоэтические цитокины. Кровь 111: 485-491.

    • Лишке, Г. Дж., Д. Грааль, Г. Ходжсон, Д. Меткалф, Э. Стэнли, К. Ура, К. Дж. Фаулер, С. Басу, Ю. Ф. Жан, А. Р. Данн. 1994. У мышей, лишенных гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, наблюдается хроническая нейтропения, дефицит клеток-предшественников гранулоцитов и макрофагов и нарушение мобилизации нейтрофилов. Кровь 84: 1737-1746.

    • Лю Ф., HY Wu, R. Wesselschmidt, T. Kornaga, DC Link. 1996. Нарушение продукции и усиление апоптоза нейтрофилов у мышей с дефицитом рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Иммунитет 5: 491-501.

    • Донг Ф., Л. Х. Хуфслоот, А. М. Шелен, К. А. Бродерс, Ю. Мейер, А. Дж. Веерман, И. П. Тау, Б. Ловенберг. 1994. Выявление нонсенс-мутации в рецепторе гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора при тяжелой врожденной нейтропении.проц. Натл. акад. науч. США 91: 4480-4484.

    • Андрес, Э., Ф. Малоуазель. 2008. Идиосинкразический лекарственный агранулоцитоз или острая нейтропения. Курс. мнение Гематол. 15: 15-21.

    • Bhana, N. 2007. Гранулоцитарные колониестимулирующие факторы в лечении вызванной химиотерапией нейтропении: обзор, основанный на доказательствах. Курс. мнение Онкол. 19: 328-335.

    • Марш, Дж.С., А. Гансер, М. Стадлер. 2007. Гемопоэтические факторы роста в лечении состояний приобретенной недостаточности костного мозга. Семин. Гематол. 44: 138-147.

    • Aujla, S.J., YR Chan, M. Zheng, M. Fei, D.J. Askew, D.A. Pociask, T.A. Reinhart, F. McAllister, J. Edeal, K. Gaus и др. 2008. IL-22 опосредует защиту слизистой оболочки хозяина против грамотрицательной бактериальной пневмонии. Нац. Мед. 14: 275-281.

    • Басу, С., G. Hodgson, HH Zhang, M. Katz, C. Quilici, AR Dunn. 2000. «Экстренный» гранулопоэз у мышей с дефицитом Г-КСФ в ответ на инфекцию Candida albicans . Кровь 95: 3725-3733.

    • Hibbs, M.L., C. Quilici, N. Kountouri, J.F. Seymour, J.E. Armes, A.W. Burgess, A.R. Dunn. 2007. Мыши, лишенные трех миелоидных колониестимулирующих факторов (G-CSF, GM-CSF и M-CSF), все еще продуцируют макрофаги и гранулоциты и вызывают воспалительную реакцию в стерильной модели перитонита.Дж. Иммунол. 178: 6435-6443.

    • Келли, М. Н., Дж. К. Коллс, К. Хаппель, Дж. Д. Шварцман, П. Шварценбергер, К. Комб, М. Моретто, И. А. Хан. 2005. Передача сигналов, опосредованная интерлейкином-17/рецептором интерлейкина-17, важна для генерации оптимального полиморфно-ядерного ответа против инфекции Toxoplasma gondii . Заразить. Иммун. 73: 617-621.

    • Шварценбергер, П., V. La Russa, A. Miller, P. Ye, W. Huang, A. Zieske, S. Nelson, G.J. Bagby, D. Stoltz, R.L. Mynatt и др. 1998. IL-17 стимулирует гранулопоэз у мышей: использование альтернативного нового метода генной терапии для оценки цитокинов in vivo. Дж. Иммунол. 161: 6383-6389.

    • Сеймур, Дж. Ф., Г. Дж. Лишке, Д. Грааль, К. Куиличи, Г. Ходжсон, А. Р. Данн. 1997. У мышей, лишенных как гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (CSF), так и гранулоцитарно-макрофагального CSF, нарушена репродуктивная способность, нарушен неонатальный гранулопоэз, заболевание легких, амилоидоз и снижена долгосрочная выживаемость.Кровь 90: 3037-3049.

    • Уокер Ф., Х. Х. Чжан, В. Мэтьюз, Дж. Вайнсток, Э. К. Найс, М. Эрнст, С. Роуз-Джон, А. В. Берджесс. 2008. Комплекс IL6/sIL6R способствует экстренному гранулопоэтическому ответу у мышей с дефицитом G-CSF и GM-CSF. Кровь 111: 3978-3985.

    • Барреда, Д. Р., П. К. Ханингтон, М. Белошевич. 2004. Регуляция развития и функции миелоидных клеток колониестимулирующими факторами.Дев. Комп. Иммунол. 28: 509-554.

    • Панопулос, А. Д., С. С. Ватович. 2008. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: молекулярные механизмы действия при стационарном и «аварийном» кроветворении. Цитокин 42: 277-288.

    • Ли, С. К., Р. Раз, Р. Гимено, Р. Гертнер, Б. Вистингаузен, К. Такешита, Р. А. ДеПиньо, Д. Э. Леви. 2002. STAT3 является негативным регулятором гранулопоэза, но не требуется для G-CSF-зависимой дифференцировки.Иммунитет 17: 63-72.

    • Маклемор, М.Л., С. Гревал, Ф. Лю, А. Аршамбо, Дж. Пурсин-Лоран, Дж. Хауг, Д.К. Линк. 2001. Активация STAT-3 необходима для нормальной G-CSF-зависимой пролиферации и гранулоцитарной дифференцировки. Иммунитет 14: 193-204.

    • Панопулос, А. Д., Л. Чжан, Дж. В. Сноу, Д. М. Джонс, А. М. Смит, К. С. Эль Касми, Ф. Лю, М. А. Голдсмит, Д.К. Линк, П.Дж. Мюррей, С.С. Ватович. 2006. STAT3 регулирует различные пути экстренного гранулопоэза и зрелых нейтрофилов. Кровь 108: 3682-3690.

    • Croker, B.A., D. Metcalf, L. Robb, W. Wei, S. Mifsud, L. DiRago, L.A. Cluse, K.D. Sutherland, L. Hartley, E. Williams, et al 2004. SOCS3 является критическим физиологическим негативный регулятор передачи сигналов G-CSF и экстренного гранулопоэза. Иммунитет 20: 153-165.

    • Кимура А., И. Киндзё, Ю. Мацумура, Х. Мори, Р. Масима, М. Харада, К. Р. Чиен, Х. Ясукава, А. Йошимура. 2004. SOCS3 является физиологическим негативным регулятором гранулопоэза и передачи сигналов рецептора гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Дж. Биол. хим. 279: 6905-6910.

    • Розмарин А.Г., З. Ян, К.К. Резендес. 2005. Транскрипционная регуляция миелопоэза: выбор гемопоэтической судьбы, миелоидная дифференцировка и лейкемогенез.Эксп. Гематол. 33: 131-143.

    • Линдси, Массачусетс. 2008. микроРНК и иммунный ответ. Тренды Иммунол. 29: 343-351.

    • Бон, Г., К. Велте, К. Кляйн. 2007. Тяжелая врожденная нейтропения: новые гены объясняют старое заболевание. Курс. мнение Ревматол. 19: 644-650.

    • Кристофер, М.Дж., округ Колумбия Линк. 2007.Регуляция гомеостаза нейтрофилов. Курс. мнение Гематол. 14: 3-8.

    • Дар, А., О. Коллет, Т. Лапидо. 2006. Взаимные реципрокные взаимодействия SDF-1/CXCR4 между гемопоэтическими и стромальными клетками костного мозга регулируют миграцию и развитие стволовых клеток человека у химерных мышей NOD/SCID. Эксп. Гематол. 34: 967-975.

    • Винклер, И. Г., Дж. П. Левеск. 2006. Механизмы мобилизации гемопоэтических стволовых клеток: когда врожденный иммунитет атакует клетки, образующие кровь и кости.Эксп. Гематол. 34: 996-1009.

    • Ма, К., Д. Джонс, Т. А. Спрингер. 1999. Хемокиновый рецептор CXCR4 необходим для сохранения линии B и гранулоцитарных предшественников в микроокружении костного мозга. Иммунитет 10: 463-471.

    • Ким Х.К., М. Де Ла Лус Сьерра, С.К. Уильямс, А.В. Гулино, Г. Тосато. 2006. Понижающая регуляция экспрессии CXCR4 G-CSF идентифицирована как механизм мобилизации миелоидных клеток.Кровь 108: 812-820.

    • Левеск, Дж. П., Ф. Лю, П. Дж. Симмонс, Т. Бецуяку, Р. М. Сениор, К. Фам, Д. К. Линк. 2004. Характеристика гемопоэтической мобилизации предшественников у мышей с дефицитом протеазы. Кровь 104: 65-72.

    • Iyer, C.V., R.J. Evans, Q. Lou, D. Lin, J. Wang, W. Kohn, L.Z. Yan, S. Pulley и S.B. Peng. 2008. Быстрая и рецидивирующая мобилизация нейтрофилов, регулируемая T134, антагонистом пептида CXCR4. Экспл. Гематол . Под давлением.

    • Суратт, Б. Т., Дж. М. Петти, С. К. Янг, К. К. Малкольм, Дж. Г. Либер, Дж. А. Ник, Дж. А. Гонсало, П. М. Хенсон, Г. С. Уортен. 2004. Роль оси хемокинов CXCR4/SDF-1 в гомеостазе циркулирующих нейтрофилов. Кровь 104: 565-571.

    • Балабанян К., Лаган Б., Паблос Х.Л., Лоран Л., Планшено Т., Верола О., Леббе К., Д.Kerob, A. Dupuy, O. Hermine и др. 2005. Синдромы WHIM с различными генетическими аномалиями объясняются нарушением десенсибилизации CXCR4 к CXCL12. Кровь 105: 2449-2457.

    • Hernandez, P.A., R.J. Gorlin, J.N. Lukens, S. Taniuchi, J. Bohinjec, F. Francois, M.E. Klotman, G.A. Diaz. 2003. Мутации в гене хемокинового рецептора CXCR4 связаны с синдромом WHIM, комбинированным иммунодефицитом. Нац.Жене. 34: 70-74.

    • Каваи, Т., У. Чой, Л. Кардуэлл, С.С. ДеРавин, Н. Науманн, Н.Л. Уайтинг-Теобальд, Г.Ф. Линтон, Дж. Мун, П.М. Мерфи, Х.Л. Малек. 2007. Миелокатексис синдрома WHIM, воспроизведенный в модели ксенотрансплантата мыши NOD / SCID, трансплантированной стволовыми клетками здорового человека, трансдуцированными CXCR4 с укороченным С-концом. Кровь 109: 78-84.

    • Балабанян К., А. Левойе, Л. Клемм, Б. Лаган, О. Эрмин, Ж. Арриаг, Ф. Бале, Ф. Аренсана-Сейсдедос, Ф. Башелери. 2008. Анализ лейкоцитов у пациентов с синдромом WHIM показывает ключевую роль GRK3 в передаче сигналов CXCR4. Дж. Клин. Инвестировать. 118: 1074-1084.

    • Лаган Б., К. Ю. Чоу, К. Балабанян, А. Левойе, Ж. Арриаг, Т. Планшено, Ф. Балё, Н. Гунера-Саад, Ф. Аренсана-Сейсдедос, Ф. Башелери. 2008. Димеризация CXCR4 и передача сигналов, опосредованная β-arrestin, объясняют усиленный хемотаксис CXCL12 при синдроме WHIM.Кровь 112: 34-44.

    • Форлоу, С. Б., Дж. Р. Шурр, Дж. К. Коллс, Г. Дж. Бэгби, П. О. Шварценбергер, К. Лей. 2001. Повышение гранулопоэза за счет интерлейкина-17 и гранулоцитарного колониестимулирующего фактора у мышей с дефицитом молекул адгезии лейкоцитов. Кровь 98: 3309-3314.

    • Френетт, П. С., Т. Н. Майадас, Х. Рейберн, Р. О. Хайнс, Д. Д. Вагнер. 1996. Восприимчивость к инфекции и измененный гемопоэз у мышей с дефицитом как Р-, так и Е-селектинов.Ячейка 84: 563-574.

    • Burdon, PC, C. Martin, S.M. Rankin. 2005. Хемокин CXC MIP-2 стимулирует мобилизацию нейтрофилов из костного мозга крыс CD49d-зависимым образом. Кровь 105: 2543-2548.

    • Левеск, Дж. П., Ю. Такамацу, С. К. Нильссон, Д. Н. Хейлок, П. Дж. Симмонс. 2001. Молекула адгезии сосудистых клеток-1 (CD106) расщепляется нейтрофильными протеазами в костном мозге после мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников гранулоцитарным колониестимулирующим фактором.Кровь 98: 1289-1297.

    • ван Пел, М., Р. ван Ос, Г. А. Велдерс, Х. Хагурт, П. М. Хигаард, И. Дж. Линдли, Р. Виллемзе, У. Э. Фиббе. 2006. Serpina1 является мощным ингибитором IL-8-индуцированной мобилизации гемопоэтических стволовых клеток. проц. Натл. акад. науч. США 103: 1469-1474.

    • Винклер, И. Г., Дж. Хенди, П. Кафлин, А. Хорват, Дж. П. Левеск. 2005. Ингибиторы сериновой протеазы serpina1 и serpina3 подавляются в костном мозге во время мобилизации гемопоэтических предшественников.Дж. Эксп. Мед. 201: 1077-1088.

    • Семерад, К.Л., Ф. Лю, А.Д. Грегори, К. Штумпф, Д.К. Линк. 2002. G-CSF является важным регулятором переноса нейтрофилов из костного мозга в кровь. Иммунитет 17: 413-423.

    • Hogg, JC, C.M. Doerschuk. 1995. Лейкоцитарный трафик в легких. Анну. Преподобный Физиол. 57: 97-114.

    • Суратт, Б.Т., С. К. Янг, Дж. Либер, Дж. А. Ник, П. М. Хенсон, Г. С. Уортен. 2001. Созревание и активация нейтрофилов определяют анатомическое место выведения из кровотока. Являюсь. Дж. Физиол. 281: L913-L921.

    • Сэвидж, Дж. А., С. Х. Саверимутту, А. Дж. Пинчинг. 1984. Функциональное сравнение нейтрофилов периферической крови и перитонеальных нейтрофилов у крыс, меченных индием III. клин. Эксп. Иммунол. 58: 737-744.

    • Дерщук, К.М., Дж. Маркос, Х. О. Коксон, Д. Инглиш, Дж. К. Хогг. 1994. Количественная оценка миграции нейтрофилов при острой бактериальной пневмонии у кроликов. Дж. Заявл. Физиол. 77: 2593-2599.

    • Бэйн, Б.Дж., Д. Филлипс, К. Томсон, Д. Ричардсон, И. Габриэль. 2000. Исследование влияния марафонского бега на количество лейкоцитов у субъектов разного этнического происхождения: отношение к этиологии этнической нейтропении. бр. Дж. Гематол. 108: 483-487.

    • Мартин К., П. К. Бердон, Г. Бриджер, Дж. К. Гутьеррес-Рамос, Т. Дж. Уильямс, С. М. Рэнкин. 2003. Хемокины, действующие через CXCR2 и CXCR4, контролируют высвобождение нейтрофилов из костного мозга и их возвращение после старения. Иммунитет 19: 583-593.

    • Лей К., К. Лауданна, М. И. Цыбульский, С. Нуршарг. 2007. Как добраться до очага воспаления: актуализирован каскад адгезии лейкоцитов.Нац. Преподобный Иммунол. 7: 678-689.

    • Дин, З. М., Дж. Э. Бабенси, С. И. Саймон, Х. Лу, Дж. Л. Перрард, Д. К. Буллард, X. Y. Дай, С. К. Бромли, М. Л. Дастин, М. Л. Энтман и др. 1999. Относительный вклад LFA-1 и Mac-1 в адгезии и миграции нейтрофилов. Дж. Иммунол. 163: 5029-5038.

    • Шарффеттер-Кочанек, К., Х. Лу, К. Норман, Н. ван Нуд, Ф.Munoz, S. Grabbe, M. McArthur, I. Lorenzo, S. Kaplan, K. Ley и др. 1998. Спонтанное изъязвление кожи и дефектная функция Т-клеток у мышей с нулевым CD18. Дж. Эксп. Мед. 188: 119-131.

    • Старк, М. А., Ю. Хуо, Т. Л. Бурчин, М. А. Моррис, Т. С. Олсон, К. Лей. 2005. Фагоцитоз апоптотических нейтрофилов регулирует гранулопоэз посредством IL-23 и IL-17. Иммунитет 22: 285-294.

    • Куллере, Х., М. Лаутербах, Н. Цубои, Т. Н. Маядас. 2008. Селективное подавление нейтрофилов CD18 с использованием РНК-интерференции in vivo. Кровь 111: 3591-3598.

    • Майадас, Т. Н., Р. К. Джонсон, Х. Рейберн, Р. О. Хайнс, Д. Д. Вагнер. 1993. Роллинг лейкоцитов и экстравазация серьезно нарушены у мышей с дефицитом P-селектина. Ячейка 74: 541-554.

    • Робинсон, С. Д., П. С. Френетт, Х.Рейберн, М. Каммиски, М. Ульман-Куллер, Д. Д. Вагнер, Р. О. Хайнс. 1999. Множественные целенаправленные дефициты селектинов показывают преобладающую роль Р-селектина в рекрутировании лейкоцитов. проц. Натл. акад. науч. США 96: 11452-11457.

    • Эллис, Л. Г., С. Цубои, Б. Петриняк, Дж. Б. Лоу, М. Фукуда, Дж. Д. Март. 1998. Биосинтез олигосахаридов Core 2 различает лиганды селектина, необходимые для самонаведения лейкоцитов и воспаления.Иммунитет 9: 881-890.

    • Horwitz, BH, JP Mizgerd, ML Scott, CM Doerschuk. 2001. Механизмы гранулоцитоза в отсутствие CD18. Кровь 97: 1578-1583.

    • Вайнманн П., К. Шарффеттер-Кочанек, С. Б. Форлоу, Т. Петерс, Б. Вальцог. 2003. Роль апоптоза в контроле гомеостаза нейтрофилов в кровообращении: информация о мышах с дефицитом CD18.Кровь 101: 739-746.

    • Бантинг М., Э. С. Харрис, Т. М. Макинтайр, С. М. Прескотт, Г. А. Циммерман. 2002. Синдромы дефицита адгезии лейкоцитов: дефекты адгезии и связывания с участием интегринов β 2 и лигандов селектина. Курс. мнение Гематол. 9: 30-35.

    • Бергмайер В., Т. Герге, Х. В. Ван, Дж. Р. Криттенден, А. К. Болдуин, С. М. Чифуни, Д.Э. Хаусман, А. М. Грейбил, Д. Д. Вагнер. 2007. Мыши, лишенные сигнальной молекулы CalDAG-GEFI, представляют собой модель дефицита адгезии лейкоцитов типа III. Дж. Клин. Инвестировать. 117: 1699-1707.

    • Pasvolsky, R., S.W. Feigelson, S.S. Kilic, A.J. Simon, G. Tal-Lapidot, V. Grabovsky, J.R. Crittenden, N. Amariglio, M. Safran, A.M. Graybiel, et al 2007. Синдром LAD-III ассоциирован с дефектной экспрессией активатора Rap-1 CalDAG-GEFI в лимфоцитах, нейтрофилах и тромбоцитах.Дж. Эксп. Мед. 204: 1571-1582.

    • Анвар С., М. К. Уайт. 2007. Апоптоз нейтрофилов при инфекционных заболеваниях. Эксп. Легких Res. 33: 519-528.

    • Бринкманн В., Зыхлинский А. 2007. Выгодное самоубийство: почему нейтрофилы умирают, чтобы создавать сети. Нац. Преподобный Микробиолог. 5: 577-582.

    • DeLeo, F. R. 2004. Модуляция апоптоза фагоцитов бактериальными патогенами.Апоптоз 9: 399-413.

    • Ши, Дж., Г. Э. Гилберт, Ю. Кокубо, Т. Охаши. 2001. Роль печени в регулировании числа циркулирующих нейтрофилов. Кровь 98: 1226-1230.

    • Серхан, К. Н., Дж. Сэвилл. 2005. Разрешение воспаления: начало программирует конец. Нац. Иммунол. 6: 1191-1197.

    • млн лет назад, З., С. Мишра, К. Джи, Дж. П. Мишра, Д. Нандан, Н. Э. Райнер, Дж. Б. Ангел, А. Кумар. 2007. Циклоспорин А и FK506 ингибируют продукцию IL-12p40 посредством кальмодулин/кальмодулин-зависимой протеинкиназы, активируемой фосфоинозитид-3-киназой в липополисахарид-стимулированных моноцитарных клетках человека. Дж. Биол. хим. 282: 13351-13362.

    • Perkins, N.D.. 2007. Интеграция клеточных сигнальных путей с функцией NF-κB и IKK. Нац. Преподобный Мол.Клеточная биол. 8: 49-62.

    • Wiekowski, M.T., M.W. Leach, E.W. Evans, L. Sullivan, S.C. Chen, G. Vassileva, J.F. Bazan, D.M. Gorman, R.A. Kastelein, S. Narula, S.A. Lira. 2001. Повсеместная трансгенная экспрессия субъединицы p19 IL-23 вызывает полиорганное воспаление, гиперплазию, бесплодие и преждевременную смерть. Дж. Иммунол. 166: 7563-7570.

    • Смит, Э., А.Зарбок, М. А. Старк, Т. Л. Бурчин, А. К. Брюс, П. Фоли, К. Лей. 2007. IL-23 необходим для гомеостаза нейтрофилов у нормальных и нейтрофильных мышей. Дж. Иммунол. 179: 8274-8279.

    • Steinman, L. 2007. Краткая история T H 17, первый крупный пересмотр гипотезы T H 1/T H 2 о Т-клеточно-опосредованном повреждении тканей. Нац. Мед. 13: 139-145.

    • Смит, Э., М. А. Старк, А. Зарбок, Т. Л. Бурчин, А. К. Брюс, Д. Васвани, П. Фоли, К. Лей. 2008. IL-17A ингибирует размножение Т-клеток, продуцирующих IL-17A, у мышей посредством ингибирования «короткой петли» через рецептор IL-17. Дж. Иммунол. 181: 1357-1364.

    • Фоссьез, Ф., О. Джоссу, П. Чомарат, Л. Флорес-Ромо, С. Айт-Яхиа, К. Маат, Дж. Дж. Пин, П. Гарроне, Э. Гарсия, С. Саеланд и др. 1996 Т-клеточный интерлейкин-17 побуждает стромальные клетки продуцировать провоспалительные и гемопоэтические цитокины.Дж. Эксп. Мед. 183: 2593-2603.

    • Лей, К., Э. Смит, М. А. Старк. 2006. IL-17A-продуцирующие нейтрофил-регуляторные Tn-лимфоциты. Иммунол. Рез. 34: 229-242.

    • Хси, М. М., Дж. Э. Эверхарт, Д. Д. Берд-Холт, Дж. Ф. Тисдейл, Г. П. Роджерс. 2007. Распространенность нейтропении среди населения США: возраст, пол, курение и этнические различия. Анна. Стажер Мед. 146: 486-492.

    • Руджеро К., Э. Дж. Меттер, А. Черубини, М. Маджио, Р. Сен, С. С. Наджар, Г. Б. Виндхэм, А. Бле, У. Сенин, Л. Ферруччи. 2007. Количество лейкоцитов и смертность в Балтиморском лонгитюдном исследовании старения. Варенье. Сб. Кардиол. 49: 1841-1850.

    • Хэдди, Т.Б., С.Р. Рана, О. Кастро. 1999. Доброкачественная этническая нейтропения: что такое нормальное абсолютное число нейтрофилов?Дж. Лаб. клин. Мед. 133: 15-22.

    • Питерс, Л.Л., Э.М. Чивер, Х.Р. Эллис, П.А. Маньяни, К.Л. Свенсон, Р. Фон Смит, М.А. Бог. 2002. Крупномасштабный, высокопроизводительный скрининг коагуляции и гематологических фенотипов у мышей. Физиол. Геномика 11: 185-193.

    • Питерс, Л. Л., В. Чжан, А. Дж. Ламберт, К. Бругнара, Г. А. Черчилль, О. С. Платт. 2005. Локусы количественных признаков для исходного количества лейкоцитов, количества тромбоцитов и среднего объема тромбоцитов.Мамм. Геном 16: 749-763.

    • Райнер Г., Р. Фишер, С. Хепп, Т. Берге, Ф. Колер, Х. Виллемс. 2008. Локусы количественных признаков числа лейкоцитов у свиней. Аним. Жене. 39: 163-168.

    • Ватранг, Э., М. Альмквист, А. Йоханссон, К. Фоссум, П. Валлгрен, Г. Пилберг, Л. Андерссон, И. Эдфорс-Лилья. 2005. Подтверждение влияния QTL на свиных хромосомах 1 и 8 на количество лейкоцитов, гематологические параметры и функцию лейкоцитов.Аним. Жене. 36: 337-345.

    • Сток, В., Р. Хоффман. 2000. Лейкоциты 1: незлокачественные заболевания. Ланцет 355: 1351-1357.

    • Мартино, А. Р., С. М. Ньютон, К. А. Уилкинсон, Б. Кампманн, Б. М. Холл, Н. Навроли, Г. Э. Пак, Р. Н. Дэвидсон, К. Дж. Гриффитс, Р. Дж. Уилкинсон. 2007. Опосредованная нейтрофилами врожденная иммунная устойчивость к микобактериям. Дж. Клин. Инвестировать.117: 1988-1994 гг.

    • Суньер, Дж., А. Муньос, Ю. Пэн, Дж. Марголик, Дж. С. Чмиэль, Дж. Ойши, Л. Кингсли, Дж. М. Самет. 1996. Продольная связь между курением и лейкоцитами. Являюсь. Дж. Эпидемиол. 144: 734-741.

    • Браун, Д. В., Э. С. Форд, У. Х. Джайлз, Дж. Б. Крофт, Л. С. Баллуз, А. Х. Мокдад. 2004. Связь между количеством лейкоцитов и риском смертности от цереброваскулярных заболеваний: Исследование смертности NHANES II, 1976–1992.Анна. Эпидемиол. 14: 425-430.

    • Марголис, К.Л., Дж. Э. Мэнсон, П. Гренланд, Р. Дж. Родабоу, П. Ф. Брей, М. Саффорд, Р. Х. Гримм-младший, Б. В. Ховард, А. Р. Ассаф, Р. Прентис. 2005. Количество лейкоцитов как предиктор сердечно-сосудистых событий и смертности у женщин в постменопаузе: обсервационное исследование Инициативы женского здоровья. Арка Стажер Мед. 165: 500-508.

    • Вайс, С.Т., М. Р. Сигал, Д. Воробей, К. Вейджер. 1995. Отношение ОФВ1 и числа лейкоцитов периферической крови к общей смертности. Нормативное исследование старения. Являюсь. Дж. Эпидемиол. 142: 493-498. обсуждение 499–503 .

    • Данеш, Дж., Р. Коллинз, П. Эпплби, Р. Пето. 1998. Ассоциация фибриногена, С-реактивного белка, альбумина или количества лейкоцитов с ишемической болезнью сердца: мета-анализ проспективных исследований. Варенье. Мед. доц.279: 1477-1482.

    • Лоймаала А., Р. Ронту, И. Вуори, М. Меркури, Т. Лехтимаки, А. Ненонен, М. Г. Бонд. 2006. Количество лейкоцитов в крови является фактором риска утолщения интима-медиа и субклинического атеросклероза сонных артерий у мужчин среднего возраста. Атеросклероз 188: 363-369.

    • Weijenberg, M.P., E.J. Feskens, D. Kromhout. 1996. Количество лейкоцитов и риск ишемической болезни сердца и смертности от всех причин у пожилых мужчин.Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 16: 499-503.

    • Даффи, Б.К., Гурм Х.С., Раджагопал В., Гупта Р., Эллис С.Г., Бхатт Д.Л. 2006. Полезность повышенного соотношения нейтрофилов и лимфоцитов для прогнозирования долгосрочной смертности после чрескожного коронарного вмешательства. Являюсь. Дж. Кардиол. 97: 993-996.

    • Гибсон, П. Х., Б. Л. Кроул, Б. Х. Катбертсон, Г. Р. Смолл, А.И. Ифезулике, Г. Гибсон, Р. Р. Джеффри, К. Г. Бьюкен, Х. Эль-Шафей, Г. С. Хиллис. 2007. Соотношение нейтрофилов и лимфоцитов до операции и исход коронарного шунтирования. Являюсь. Харт Дж. 154: 995-1002.

    • Эрлингер, Т. П., П. Мантнер, К. Дж. Хелцлсоуэр. 2004. Количество лейкоцитов и риск смертности от рака в национальной выборке взрослых в США: результаты исследования смертности Второго национального обследования состояния здоровья и питания.Эпидемиол рака. Биомаркеры Пред. 13: 1052-1056.

    • Бовилл, Э.

    Похожие записи

    При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

    Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

    Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

    Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

    Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

    Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.