Пониженный фибриноген: цены, сдача анализов в Москве и МО рядом с вами в лаборатории ДНКОМ

alexxlab Разное

Содержание

Фибриноген

Фибриноген, это белок, вырабатываемый в печени и превращающийся в нерастворимый фибрин (фибрин I – insoluble)  – основу сгустка при свертывании крови. Фибрин впоследствии образует тромб, завершая процесс свертывания крови.

Фибриноген является ценным показателем гемостаза (коагулограммы). Фибриноген по международной номенклатуре – фактор I (первый) свертывающей системы плазмы крови. Анализ фибриногена необходимое исследование в предоперационном обследовании, пренатальной диагностике, при воспалительных, сердечно-сосудистых заболеваниях. Фибриноген влияет и на скорость оседания эритроцитов (СОЭ). При беременности происходит физиологическое увеличение фибриногена (в третьем триместре).

Показания к назначению анализа:

  • патология свертывания крови;
  • предоперационное обследование и послеоперационный период;
  • обследование при беременности;
  • воспалительные процессы.

Подготовка к исследованию: кровь рекомендуется сдавать в ут­ренние часы, натощак; при необходимости сдачи крови в другое время  требуется  воздержание от  приема пищи в течение 4-6 часов; при сдаче крови необходимо сообщить медсестре о приёме препаратов, влияющих на свертывание крови.

Когда уровень фибриногена повышен?

  • Острые воспалительные и инфекционные заболевания (грипп, туберкулез).
  • Инсульт (1е сутки).
  • Инфаркт миокарда.
  • Гипотиреоз.
  • Амилоидоз.
  • Пневмония.
  • Злокачественные опухоли (рак легких и др.).
  • Ожоги.
  • Операционные вмешательства.
  • Прием эстрогенов и оральных контрацептивов.

Когда уровень фибриногена понижен?

  • ДВС-синдром (в динамике).
  • Заболевания печени (гепатит, цирроз).
  • Токсикоз беременности.
  • Недостаток витамина С и В12.
  • Эмболия околоплодными водами (у новорожденных).
  • Хронический миелолейкоз.
  • Полицитемия.
  • Отравлениях змеиным ядом.
  • Прием анаболических гормонов, андрогенов, вальпроевой кислоты, антикоагулянтов (стрептокиназы, урокиназы), рыбьего жира.
Дни недели Время работы Перерыв
Понедельник 08:00 — 18:00
Вторник 08:00 — 18:00
Среда 08:00 — 18:00
Четверг 08:00 — 18:00
Пятница 08:00 — 18:00
Суббота 08:00 — 18:00

655017, Россия, Республика Хакасия, Абакан, ул. Карла Маркса 18

+7390222-44-15, +7923398-79-69 Регистратура

+7390222-45-17

+7923217-77-05 Лаборатория

[email protected]

цена от 395 руб в Москве в сети клиник Медок

  1. Фибриноген и его значение в организме человека
  2. Показания к сдаче анализа крови на фибриноген
  3. Подготовка к сдаче крови на фибриноген
  4. Расшифровка анализа крови на фибриноген
  5. Повышенный уровень фибриногена в крови
  6. Пониженный фибриноген

Фибриноген и его значение в организме человека

По международной номенклатуре фибриноген является фактором I свертывающей системы плазмы. Он вырабатывается в печени и оттуда поступает в кровь. Период полураспада белка составляет от 70 до 120 часов.

Фибриноген имеет важное значение в процессе свертывания крови. При повреждении кровеносного сосуда он расщепляется под воздействием фермента тромбина и превращается в фибрин. Затем на него оказывает действие активный фактор свертывания XIII, в результате чего фибрин полимеризуется и выпадает в осадок. Образуются хлопья фибрина-полимера. Из них формируется тромб, который останавливает кровоток в месте повреждения сосудистой стенки.

Если уровень фибриногена в организме снижается, свертываемость крови ухудшается. Это значит, что даже незначительная травма может привести к серьезной кровопотере. Повышение концентрации белка способствует повышению СОЭ и излишнему образованию тромбов без повреждения сосудов.

Показания к сдаче анализа крови на фибриноген

Анализ крови на фибриноген назначают:

  • при беременности,
  • при подозрении на гемофилию,
  • при выявлении повышенной свертываемости крови,
  • в период подготовки к хирургическому вмешательству,
  • в послеоперационный период,
  • при заболеваниях печени,
  • при прогрессировании воспалительных процессов неясной этиологии,
  • при болезнях сердечно-сосудистой системы.

Подготовка к сдаче крови на фибриноген

Правильная расшифровка коагулограммы напрямую зависит от того, соблюдены ли правила выполнения исследования:

  • Кровь из вены на фибриноген нужно сдавать утром натощак. Накануне следует отказаться от жирной пищи, спиртных напитков.
  • Утром перед посещением лаборатории можно пить только негазированную воду.
  • За несколько часов до сдачи анализа желательно не курить.
  • Физические и эмоциональные перегрузки в день теста исключить.

Если пациент принимает какие-либо лекарства, до сдачи анализа крови ему нужно предупредить об этом лечащего врача.

Расшифровка анализа крови на фибриноген

Фибриноген определяется в составе анализа крови на показатели свертываемости (коагулограмма). Обычно параллельно с изучением его концентрации изучают:

  • протромбиновое время (период, за который растворенный фибриноген превращается в фибрин) – в норме 15-18 секунд;
  • время свертывания крови (промежуток времени от начала кровотечения, возникшего в результате прокола пальца скарификатором, до его полной остановки) – в норме 30 секунд — 5 минут;
  • протромбиновый индекс (соотношение времени свертывания контрольного образца к времени свертывания крови пациента) – в норме 93-107%.

Что касается уровня фибриногена в крови, то у физически здоровых людей он составляет от 2 до 4 г/л (для гемостаза необходимо, как минимум, 0,5 г/л). У новорожденных детей данный показатель значительно ниже – 1,25-3 г/л. У беременных женщин концентрация фибриногена постепенно увеличивается и в третьем триместре составляет 6 г/л.

Повышенный уровень фибриногена в крови

Высокий уровень фибриногена диагностируется во всех острых состояниях (ожоги, травмы, порезы), а также при:

  • ревматизме, нефротическом синдроме,
  • онкологии, туберкулезе,
  • инфекционных болезнях (грипп),
  • сахарном диабете, инфаркте,
  • онкологии, пневмонии, туберкулезе,
  • беременности.

Повышать концентрацию белка могут также оральные контрацептивы, эстрогены.

Пониженный фибриноген

Низкий уровень фибриногена влечет за собой снижение свертываемости крови и продолжительные кровотечения. Проблема может быть врожденной или возникнуть в результате:

  • болезней печени,
  • ДВС синдрома,
  • токсикоза,
  • хронического миелолейкоза,
  • полицитемии,
  • авитаминоза витаминов С и В12,
  • послеродовых осложнений,
  • приема анаболиков, антиоксидантов.

У детей низкий уровень фибриногена, относящийся к показателям нормы, объясняется незрелостью системы гемостаза.

Фибриноген

Фибриноген – это белок, синтезированный в печени. Циркулирует в плазме крови, активно участвует в работе системы свертывания. Под действием тромбина фибриноген расщепляется, превращаясь в фибрин. Фибрин, образуя тромб, заканчивает свертывание крови. Уровень фибриногена указывает на степень потенциальной готовности крови к образованию тромба.

 

 

Основные функции фибриногена:

• Участвует в агрегации тромбоцитов.

• Является первым фактором системы свертывания крови.

• Влияет на взаимодействие всех элементов крови и поврежденного сосуда.

Нормальной концентрацией фибриногена в плазме считают 2,0–4,0 г/л.

Пониженный уровень фибриногена встречается при:

• Афибриногенемии, гипофибриногенемии.

• Сердечной недостаточности.

• Тяжелом поражении печени (отравление, цирроз).

• Гемолитическом уремическом синдроме.

• ДВС-синдроме.

• Приеме анаболических стероидов, стрептокиназы, урокиназы.

Повышенный уровень фибриногена встречается при:

• Беременности.

• Заболеваниях печени.

• Состояниях после хирургических вмешательств.

• Воспалительных заболеваниях (туберкулез, пневмония, ревматизм).

• Ожогах, травмах.

• Атеросклерозе сосудов, инфаркте миокарда.

• Состоянии после рентгеновского облучения.

• Приеме пероральных контрацептивов.

• Синдроме Шегрена.

Уровень фибриногена – один из ключевых показателей коагулограммы. Его динамический контроль необходим при терапии всех состояний, которые могут привести к изменению свертываемости крови. Анализатор АМП позволяет неинвазивно оценить свертывающую систему крови по 7-ми показателям на каждом амбулаторном приеме и сравнить полученные данные с результатами прошлых исследований.  

 

 

Пройти комплексную диагностику на аппарате АМП Вы можете в одной из клиник Вашей страны. Выберите клинику перейдя по ссылке: https://biopromin.info/index.php?type=clinics

Норма:&nbsp2 — 4 g/l.

Анализы крови определяющие риск развития инфаркта и инсульта

Указанные ниже анализы крови, помогают определить риск развития ишемической болезни сердца, инсульта, периферических сосудов и при необходимости назначить лечение.

Липопротеин — А (Lp (а)) — белок крови, уровень которого указывает на повышенный риск развития сердечного приступа и инсульта.

Нормальное значение:

Желаемый уровень для взрослых: не более 30 мг / дл.

Подготовка к сдаче анализа:

Кровь берется для анализа после 12-часового голодания (за исключением употребления воды). Для получения более точных результатов, необходимо воздерживаться от проведения исследования, по крайней мере, в течение двух месяцев после перенесенного сердечного приступа, операции, инфекции, травмы или беременности.

Липопротеин А является липопротеидом низкой плотности (LDL), к которому присоединен белок называемый «апо». В настоящее время не полностью известно, какую функцию в организме выполняет липопротеин А, однако известно, что содержание в крови липопротеина А выше, чем 30 мг / дл, повышает риск развития инфаркта миокарда и инсульта. Кроме того, высокий уровень липопротеина А может привести к развитию жировой эмболии и повышает риск развития тромбов.

Особенно важно привести уровень ЛПНП (липопротеидов низкой плотности) к норме при повышенном содержании липопротеина А. Причинами высокого содержания липопротеина А являются заболевания почек и некоторые семейные (генетические) нарушения липидного обмена.

Аполипопротеин А1 (Аpо А1) — является основным белком ЛПВП (липопротеидов высокой плотности). Низкий уровень аполипопротеина А1 указывает на повышенный риск развития ранних сердечно-сосудистых заболеваний. Апо 1 чаще бывает снижен у пациентов страдающих гиподинамией, ожирением или употребляющих в пищу высокое количество жиров.

Нормальное значение:

Желаемый уровень для взрослого: более 123 мг / дл.

Подготовка к сдаче анализа:

Кровь должна быть забрана для анализа после 12-часового голодания (за исключением употребления воды). Для получения более точных результатов, необходимо воздерживаться от проведения исследования, по крайней мере, в течение двух месяцев после перенесенного сердечного приступа, операции, инфекции, травмы или беременности.

Аполипопротеин В (аpоВ) — основной белок, содержащийся в холестерине. Новое исследование предполагает, что ApoB является более лучшим общим маркером риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, чем ЛПНП.

Нормальное значение:

Менее 100 мг / дл для лиц с низким / средним риском.
Менее 80 мг / дл для лиц с высоким риском, например, с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом.

Подготовка к сдаче анализа:

Кровь должна быть забрана для анализа после 12-часового голодания (за исключением употребления воды). Для получения более точных результатов, необходимо воздерживаться от проведения исследования, по крайней мере, в течение двух месяцев после перенесенного сердечного приступа, операции, инфекции, травмы или беременности.

Фибриноген — белок, содержащийся в крови и участвующий в системе свертывания крови. Однако, высокие уровни фибриногена могут повысить риск развития инфаркта миокарда и сосудистых заболеваний.

Нормальное значение:

Менее 300 мг / дл.

Подготовка к сдаче анализа:

Кровь должна быть забрана для анализа после 12-часового голодания (за исключением употребления воды). Для получения более точных результатов, необходимо воздерживаться от проведения исследования, по крайней мере, в течение двух месяцев после перенесенного сердечного приступа, операции, инфекции, травмы или беременности.

Повышенный уровень фибриногена чаще выявляется возрастных пациентов, у пациентов с повышенным артериальным давлением, массой тела и ЛПНП. С другой стороны, более низкий уровень фибриногена выявляется у пациентов употребляющих алкоголь и регулярно получающих физическую нагрузку. Рост уровня фибриногена наблюдается с менопаузой.

Высокочувствительный С-реактивный белок (протеин) (СRP) —  белок, содержащийся в крови, который называют «маркером воспаления», то есть его наличие указывает на воспалительный процесс в организме. Воспаление является нормальным ответом на многие физические состояния, включая лихорадку, травмы и инфекции. Но, воспалительный процесс, локализованный в стенке сосуда, играет важную роль в инициации и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Воспаление (т.е. набухание и повреждение) внутренней стенки артерий является важным фактором риска развития таких сердечно-сосудистых заболеваний как, атеросклероз, инфаркт миокарда, внезапная смерть, инсульт, образование тромбов, а также заболеваний периферических артерий.

В Health Study Гарвардского Университета, в результате проведенных исследований, повышенный уровень CRP был более точным маркером развития коронарных заболеваний, чем уровень холестерина. В исследовании оценивались двенадцать различных маркеров воспаления у здоровых женщин в постменопаузе. После трех лет, С реактивный белок был самым сильным предиктором риска. Женщины в группе с самыми высокими уровнями CRP более чем в четыре раза чаще, умерли от ишемической болезни сердца, или пострадали от нефатального инфаркта или инсульта.

Совсем недавно, исследование JUPITER (Обоснование использования статинов для первичной профилактики) показало, что статины предотвращают болезни сердца и снижают риск инсульта, сердечного приступа, смерти у лиц с нормальным уровнем ЛПНП (плохой холестерин), но повышенным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (CRP).

В то время как повышенный уровень холестерина, ЛПНП и триглицеридов и низкий уровень ЛПВП являются независимыми факторами риска развития болезней сердца, высокочувствительный С — реактивный протеин предоставляет дополнительную информацию о воспалительном процессе в артериях,  что невозможно определить по липидному спектру.

Нормальное значение:

Меньше, чем 1,0 мг / л = низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний;
1,0 — 2,9 мг / л = промежуточный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний;
более 3,0 мг / л = высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Иногда определяются уровни CRP 50 мг/л и выше, но обычно, уровень С — реактивного протеина выше 10 мг/л обусловлен иным воспалительным процессом, например, инфекцией, травмой, артритом, и т.д.

Таким образом, тестирование не должно происходить во время болезни или травмы. CRP должен быть исследован для оценки риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у практически здоровых лиц, которые недавно не переносили то или иное инфекционное заболевание или другие серьезные заболевания. Те пациенты, у которых уровень CRP при исследовании, составил выше 10 мг/л, должны быть обследованы для выявления источника воспалительного процесса.

Подготовка к сдаче анализа:

Этот тест может быть выполнен в любое время дня, без какой бы то ни было подготовки. Единственным условием является — отсутствие острого воспаления.

Миелопероксидаза (МPО) — является маркером воспалительного процесса в артериях. В результате подобного процесса зачастую происходит разрушение атеросклеротических отложений в стенке сосуда, приводящее к тромбозу. Высокий уровень миелопероксидазы, в сочетании с другими факторами риска (CRP, ЛПНП, повышение артериального давления, лишний вес) является точным критерием повышенного риска развития сердечного приступа, инфаркта миокарда, внезапной смерти, инсульта или заболеваний периферических сосудов, в том числе у практически здоровых людей.

Нормальное значение:

Менее чем 400 мкм.

Подготовка к сдаче анализа:


Этот тест может быть выполнен в любое время дня и не требует голодания.

N-терминальный про-мозговой натрийуретический пептид (N-проМНП, NT-proBNT) — пептид, который продуцируется в предсердиях и желудочках сердца в ответ на повышение растяжимости кардиомиоцитов и увеличение давления в камерах сердца. Измеряя концентрацию NT-proBNP, можно судить о количестве синтезированного мозгового натрийуретического пептида. Уровень NT-proBNT тесно коррелирует с фракцией выброса левого желудочка и систолическим давлением в легочной артерии. Повышение уровня NT-proBNP указывает на высокую вероятность сердечной недостаточности и целесообразность соответствующего обследования для подтверждения диагноза.

Нормальное значение:

Менее чем в 125 пг / мл.

Подготовка к сдаче анализа:

Этот тест может проводиться в любое время в течение дня, голодание не требуется.

Уровень липопротеин — ассоциированной фосфолипазы (ЛП-ФЛА2, PLAC).

Высокие уровни липопротеин-ассоциированной секреторной фосфолипазы а2 (ЛП-ФЛА2) указывают на повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, в некоторых случаях, причиной повышенного уровня может быть не артериальная причина.

Нормальное значение:

Менее 200 нг / мл — относительно низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний;

Между 200-235 нг / мл — средний риск развития сердечно-сосудистых заболеваний;

Более 235 нг / мл — высокий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Подготовка к сдаче анализа:

Кровь должна быть забрана для анализа после 12-часового голодания (за исключением употребления воды). Для получения более точных результатов, необходимо воздерживаться от проведения исследования, по крайней мере, в течение двух месяцев после перенесенного сердечного приступа, операции, инфекции, травмы или беременности.

Отношение альбумина к креатинину в моче. (Ualb / Cr). Появление альбумина в моче является признаком заболевания почек, сахарного диабета и сердечно-сосудистых осложнений.

Нормальное значение:

Более 30 мг / г указывает на повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний и диабетической нефропатии.

Более 300 мг / г указывает на клиническую нефропатию.

Подготовка к сдаче анализа:

Анализ мочи может быть проведен в любое время в течение дня и не требует поста.

Что проверить после коронавируса, какие анализы нужно сдать после коронавируса, постковидный скрининг, что сдать после перенесенного коронавируса, чекап после ковида, сентябрь 2021 год | 74.ru

— Один из распространенных симптомов у пациентов, указывающий на проблемы с печенью после ковида, — это желтушность кожи и склер (белочная оболочка глаза). Желтуха развивается в результате скопления в крови и тканях организма билирубина. АСТ и АЛТ — это внутриклеточные ферменты, поэтому повышение их в крови говорит о разрушении клеток печени. Течение и исход COVID-19 тесно связаны с частотой и степенью поражения печени. Печень — один из самых важных органов человеческого организма, обладающий большим разнообразием функций. Она участвует в поддержании постоянства внутренней среды организма, регулирует обмен веществ, выделяет желчь, необходимую для пищеварения, является биологическим фильтром, очищающим кровь от токсинов и вредных веществ, участвует в обмене витаминов и микроэлементов, — объясняет терапевт центра семейной медицины «Здравица» Елена Обут.

Креатинин и мочевина — биохимические маркеры почечной патологии, также необходимы для всех пациентов, поскольку почки тоже часто страдают при COVID-19 и после лекарственной терапии. Почки — главный выделительный орган человеческого организма, очищающий кровь. Они участвуют в обмене углеводов и белков, в образовании биологически активных веществ, в регуляции артериального давления и так далее. При ковиде на любой из стадий болезни может развиться острое повреждение почек. Это один из основных факторов риска смертности.

Почки можно проверить также с помощью сдачи калия, натрия, хлора. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 может отмечаться гипокалиемия (снижение калия), гипонатриемия (снижение натрия) в крови. Особенно опасна выраженная гипокалиемия — пониженный уровень калия в крови человека может увеличить риск нарушения сердечного ритма, который в результате может привести к остановке сердца. Симптомы электролитных нарушений включают в себя судороги, мышечные боли, усталость и слабость.

Д-димер — наиболее чувствительный показатель нарушения в системе свертывания крови (гемостаза). Поскольку SARS-CoV-2 — это вирус, поражающий эндотелий, то процесс патологического тромбообразования является одним из самых часто встречающихся при данном заболевании. Важно вовремя оценить наличие склонности организма к патологическому возникновению тромбов и при ее выявлении назначить соответствующую антикоагулянтную (противосвертывающую) терапию, — акцентирует внимание Андрей Поздняков.

Ферритин — маркер воспаления и степени тяжести перенесенной инфекции, также по нему можно оценить запасы железа в организме. При недостатке железа восстановление протекает более длительно. Воспаление показывает еще и повышенный фибриноген.

— Можно сделать еще коагулограмму (ряд показателей, включая фибриноген) — это оценка свертываемости крови и риска тромбообразования, особенно, если до COVID-19 были проблемы со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем. И сдать КФК-МВ (креатинкиназа МВ) — оценка состояния миокарда — сердечной мышцы. Особенно важно, если человек перенес пневмонию или у него были проблемы с сердцем до инфекции. Витамин Д, потому что его недостаток приводит к более длительному выздоровлению после COVID-19. И лактат — маркер гипоксии (недостатка кислорода в организме). Важный анализ для прогноза восстановления. Если этот параметр изменен, то другие анализы подобного комплекса помогут определить причину, — перечисляет Дмитрий Денисов, медицинский директор лабораторной службы «Хеликс».

ЛДГ (лактатдегидрогеназа) — клеточный фермент, повышение которого говорит о разрушении клеток как скелетной мускулатуры, так и сердечной мышцы.

Глюкоза сыворотки крови. Уровень сахара нужно проверять, потому что у людей с генетической предрасположенностью на фоне ковида может запуститься сахарный диабет.

Тиреотропин или гормон, стимулирующий щитовидную железу (S-TSH)

TSH (thyroid stimulating hormone) или тиреотропин, – это гликопротеновый гормон передней доли гипофиза, который стимулирует синтез и высвобождение гормонов щитовидной железы тироксина Т4 и трийодтиронина Т3. Синтез TSH стимулирует синтезирующийся в гипоталамусе TRH (thyrotropin releasing hormone) и путем негатив- ной связи тормозит T4 и T3. Определение содержания TSH в сыворотке – это первое исследование, назначаемое при подозрении на гипо- и гипертиреоз.

Показания:

  • Диагностика гипотиреоза 
  • Диагностика гипертиреоза
  • Оценка эффективности гормональной заместительной терапии гормонами щитовидной железы

Метод анализа: Хемилюминисцентный метод

Pеференсные значения смотритe в таблице

Интерпретация результата:

Секреция TSH очень чувствительна к концентрации тироксина в сыворотке. Двукратное изменение в сыворотке Т4 вызывает изменение концентрации TSH в сотню раз. Если концентрация TSH находится вне референтного интервала, то необходимо определение свободного Т4.

Такая тактика обследования не подходит следующим лицам:

  • Пациенты с центральным гипотиреозом
  • Госпитализированные пациенты, которые получают TSH супрессорную терапию (допамин, глюкокортикоиды)
  • Пациенты, которым производится замена заместительной или супрессорной терапии
  • Пациенты с острым психиатрическим заболеванием

У 95% здоровых людей значения TSH сыворотки от 0,4 до 2,5 mU/L.

Высокие значения TSH:

  • Примарный гипотиреоз – содержание TSH может повышаться уже в субклинической стадии, хотя содержание гормонов щитовидной железы еще в пределах референтного интервала. 
  • Аутоиммунный тиреоидит
  • Секундарный гипертиреоз – гиперстимуляция щитовидной железы вызвана повреждением гипоталамуса или гипофиза
  • Острое воспаление или заболевание
  • У лиц старше 65 лет  
  • Антитела к рецепторам TSH (TRAK) – резистентность гипофиза к гормонам щитовидной железы 
  • Гетерофильные антитела – терапия тироксином не приносит результатов

Низкие значения TSH:

  • Примарный гипертиреоз – концентрация TSH снижена (<0,03 mIU/L) по причине избыточной продукции T3 и T4
  • Секундарный или терциарный гипотиреоидизм – гипотиреоз, обусловленный гипофизом или гипоталамусом. Производство гормонов щитовидной железы также низкое. 
  • Узловая струма
  • Пролеченная Базедова болезнь
  • Токсическая аденома щитовидной железы

У пациентов с концентрацией TSH больше 2,0 mU/L в последующие 20 лет повышен риск заболеваемости болезнями щитовидной железы. Поэтому значения TSH, попадающие в интервал 2,5 – 4,0 mU/L следует принять за предостережение и повторить анализ через полгода.

У пациентов, регулярно принимающих тироксин, между взятием анализом крови и приемом таблетки должно пройти не менее 4 часов.

Пониженный фибриноген после ковид — Вопрос специалисту COVID-19

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 74 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского онколога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, липидолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 96.58% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Приобретенная гипофибриногенемия: современные перспективы — PMC

J Blood Med. 2016; 7: 217–225.

Martin W Besser

1

1 Департамент гематологии

Стивен G MacDonald

2

2 Департамент специалиста Гемостазис, Патология Партнерство, Адресброоке, Кембридж, Великобритания

1 Департамент гематологии

2 Отделение специализированного гемостаза, The Pathology Partnership, Больница Адденбрука, Кембридж, Великобритания 1223 245 151, факс +44 1223 217 017, электронная почта [email protected]Авторские права © 2016 Besser and MacDonald. Эта работа опубликована и лицензирована Dove Medical Press Limited. Полные условия этой лицензии доступны по адресу https://www.dovepress.com/terms.php и включают в себя лицензию Creative Commons Attribution — Non Commercial (unported, v3.0) License ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/). Получая доступ к работе, вы тем самым принимаете Условия. Некоммерческое использование работы разрешено без какого-либо дополнительного разрешения от Dove Medical Press Limited при условии, что работа правильно указана.Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Приобретенная гипофибриногенемия чаще всего вызывается гемодилюцией и потреблением факторов свертывания крови. Агрессивная замена фибриногена стала одним из основных принципов современного лечения массивных кровотечений. Лучший метод определения уровня фибриногена у пациента остается спорным, особенно при приобретенной дисфибриногенемии, он может иметь серьезные терапевтические последствия в зависимости от выбранного метода количественного определения.В этом обзоре представлены доступные лабораторные и стационарные методы, а также обсуждаются относительные преимущества и ограничения. Также обсуждаются современные стратегии коррекции гипофибриногенемии.

Ключевые слова: Анализ фибриногена Клауса, антиген фибриногена, вязкоупругий тест, гравиметрический анализ фибриногена, фибриноген, производный от PT, функциональный фибриноген, прямой пероральный антикоагулянт, дисфибриногенемия, афибриногенемия

Введение

The пептидные цепи (альфа, бета и гамма), соединенные дисульфидными связями, с молекулярной массой около 340 кДа.Белок фибриногена состоит из двух внешних D-доменов и центрального E-домена и кодируется хромосомой 4 (+). 1

Схематическая структура молекулы фибриногена.

Это один из самых распространенных белков плазмы после альбумина и иммуноглобулинов. Нормальные диапазоны варьируются и обычно составляют 2–4,5 г/дл, что дает общее содержание фибриногена в крови более 200 г у взрослого человека нормального телосложения. 2 Производится в печени и является основным субстратом тромбина.Он образуется при действии тромбина на участок, называемый «экзосайтом I», в котором фибринопептиды А и В удаляются с N-конца альфа- и бета-цепей и происходит полимеризация. Есть три дополнительных низкоаффинных сайта, не связывающих субстрат, два в E-домене и один в D-домене фибриногена. 1 Полученный фибрин полимеризуется в протофибриллы и сшивается фактором свертывания крови XIIIa. В результате протофибриллы связываются с фибриллами.

В своей непреобразованной форме фибриноген способствует агрегации тромбоцитов путем связывания гликопротеиновых (Gp) рецепторов IIb/IIIa различных тромбоцитов и является белком острой фазы.Кроме того, он участвует в связывании несубстратного тромбина и фибринолизе. 2 , 3

Расщепление поперечно-сшитых молекул фибрина приводит к обнаружению димеров D-доменов (D-димеров) и продуктов деградации, связанных с Х-хромосомой, что является объективным свидетельством значительного образования тромбов у пациента.

Низкий уровень фибриногена наблюдается у пациентов со сниженным синтезом вследствие печеночной недостаточности или у пациентов с потреблением или гемодилюцией.

Концентрат фибриногена имеет период полувыведения около 80 часов у пациентов с врожденным дефицитом фибриногена. 4 , 5 Таким образом, простая замена фибриногена в равновесном состоянии должна надежно корректировать гипофибриногенемию на клинически полезный период времени. Если требуются повторные дозы, это, следовательно, указывает на продолжающееся состояние потребления, отсутствие производства или вмешательство в применяемый анализ. В случае массивного кровотечения или гемодилюции ожидается, что пациент со временем «наверстает» острую недостаточность, за исключением случаев, когда кровотечение или гемодилюция продолжаются или пациент находится в состоянии гиперфибринолиза.Это было подтверждено в исследовании с тупым повреждением печени у свиней, где животных рандомизировали между инфузией концентрата фибриногена и физиологическим раствором, при этом ранние преимущества в обработанной группе больше не были очевидны по сравнению с необработанной группой. 6

Потребление фибриногена наблюдается после укусов змей, но клиническая проблема в целом встречается чрезвычайно редко по сравнению с другими причинами гипофибриногенемии. Однако этот механизм действия используется в лабораторных условиях в таких анализах, как определение времени атроксина или рептилазы, когда необходимо исключить загрязнение гепарином для подтверждения гипо- или дисфибриногенемии.Анкрод также исторически использовался для дефибринации плазмы, используемой в ранних методах генерации тромбина. 7 , 8

Кровопотеря снижает уровень фибриногена после потери и восполнения 1,0–1,5 объема крови. Исторически уровень фибриногена 1,0 г/дл считался достаточным для предотвращения микрососудистых кровотечений. 9

Приобретенная гипофибриногенемия также наблюдается при остром лейкозе. У пациентов с лимфобластным лейкозом уровни <1 г/дл были зарегистрированы у 73% пациентов. 10 Также наблюдается одновременное снижение уровня антитромбина, и именно антитромбин регулярно контролируется у пациентов из-за повышенного риска тромбообразования, хотя приобретенная гипофибриногенемия может использоваться в качестве маркера снижения синтеза и риска тромбообразования. 11 Увеличение образования фибринопептида А также наблюдается в фазе индукции аспарагиназной терапии и указывает на активацию свертывания крови как еще одну причину приобретенной гипофибриногенемии. 12

Системная тромболитическая терапия снижает уровень фибриногена и может использоваться в качестве индикатора эффективности тромболитической терапии. 13

Врожденный дефицит фибриногена

Существует более 245 известных вариантов врожденной афибриногенемии, которые могут быть связаны с тромбозом или склонностью к кровотечениям. В некоторых случаях афибриногенемия или дисфибриногенемия могут протекать совершенно бессимптомно.

Дисфибриногенемия представляет собой сложную смесь геморрагических и протромботических расстройств, характеризующихся аномальным соотношением концентрации фибриногена, измеренного с помощью анализов на основе свертывания (функциональных) по сравнению с анализами, которые измеряют фибриноген на основе антигена (соотношение свертывающей активности фибриногена и антигена).До 1% больных венозной тромбоэмболией страдают этим состоянием на фоне. Интересно, что при врожденной форме распространенность тромбоза равна частоте кровотечения в целом, и примерно 30% больных венозной тромбоэмболией также страдают от кровотечения.

И кровотечения, и тромботические расстройства напрямую связаны с аномальной структурой молекулы и в зависимости от того, снижает ли мутация сродство к тромбину, другим молекулам фибриногена или ингибиторам свертывания крови.

Приобретенная дисфибриногенемия вызывается приобретенными состояниями, приводящими к дисбалансу массы фибриногена и функции фибриногена. Это может происходить из-за посттрансляционного сиалирования, как при заболеваниях печени, или из-за аутоантител, препятствующих полимеризации молекул фибриногена, например, при системной красной волчанке, миеломе, моноклональной гаммапатии неопределенного значения, медикаментозной терапии или может быть идиопатическим (4). 14 Кровотечения у этих пациентов более выражены по сравнению с врожденными формами.

Таблица 1

Причины гипофибриногенемии и дисфибриногенемии

Увеличение потребления
Состояние Причина Примеры Приобретенные гипофибриногенемии Снижение синтеза заболевания печени переменное кровотечение
TPA Терапия, рак, сепсис с DIC Переменный кровотечение, может быть протромботическим или компенсированным асимптомным
гемодирование Massive Transion Переменный кровотечение
Приобретенные дисфибриногенемии Прямой тромбин ингибиторы (дабигатран, бивалирудин, аргатробан), другие ингибиторы тромбина (гепарин) Варьируется – может протекать бессимптомно или с симптомами кровотечения
Посттрансляционная модификация Аномальное сиалирование в заболевание печени Варьируется – может быть геморрагическим или протромботическим (например, тромбоз воротной вены)
Образование аутоантител MGUS или миелома, аутоиммунное заболевание (например, СКВ), индуцированное лекарствами симптомы кровотечения.Может быть связан с протромботическим фенотипом при СКВ
Паранеопластическая структурно-аномальная продукция фибриногена Эндотелиальные клетки шейки матки, клетки гепатомы in vitro Может предрасполагать к тромбозу или кровотечению. Эффект in vivo обычно неоднозначен и неясен

Лабораторные анализы

Анализы фибриногена развивались по мере развития лабораторных технологий. Ранние методы основывались на визуальном обнаружении образования сгустка наблюдателем или на весе образовавшегося сгустка.Современные технологии используют светопропускание, абсорбцию или механические конечные точки для обнаружения образования сгустка на автоматических коагулометрах или определения вязкоупругих свойств цельной крови.

Начало определения фибриногена в том виде, в каком мы его знаем сегодня, было, когда Hammarsten 15 продемонстрировал способность тромбина генерировать фибрин из любого раствора, содержащего фибриноген. Именно эта концепция до сих пор используется в обычно проводимых анализах фибриногена в лаборатории гемостаза.

Лабораторные методы развивались параллельно с пониманием образования фибрина из фибриногена (). В 19 веке рекомендовалось разделение плазмы и фибриногена, так как считалось, что не весь фибриноген превращается в фибрин. Более позднее признание того, что весь фибриноген может быть преобразован в фибрин, приблизило оценку фибриногена к количественному определению общего количества произведенного фибрина. Первоначально использовали массу образовавшихся сгустков и последующую экстраполяцию на количество нативного фибриногена.Однако существуют ограничения в случаях дефицита фактора свертывания крови. 7 , 16

Схематическое изображение образования фибринового сгустка, включая время до начала коагуляции, скорость образования фибрина, образование стабильного сгустка и прочность сформированного сгустка. Индивидуальные параметры, доступные для оценки статуса фибриногена, аннотированы.

Примечания: Фазы полимеризации и распада фибрина и параметры, которые можно использовать в обычных тестах на свертываемость и тестах на вязкоупругость для количественной оценки процесса полимеризации и лизиса фибрина.

Сокращения: MCF, максимальная прочность сгустка; МА, максимальная амплитуда; ПВ, протромбиновое время; MAXV-t, время достижения максимальной скорости; Fgn, фибриноген; R время, КТ, время до свертывания.

Анализы, доступные для определения фибриногена, варьируются от гравиметрических методов промытого сгустка и белков свертывания до высокоавтоматизированных методов, выполняемых на роботизированных анализаторах. Гравиметрические анализы технически сложны, отнимают много времени и не подходят для определения фибриногена в большом количестве образцов.В ситуациях, когда требуется быстрая оценка концентрации фибриногена, предпочтение отдается автоматическим анализам, таким как анализ Клауса и протромбиновое время (ПВ). 17

Несмотря на ограничения фибриногена, полученного Клаусом и PT, эти два анализа остаются наиболее часто используемыми в больничных лабораториях. Клаусс зависит от индуцированной тромбином коагуляции плазмы и, как следствие, изменения светопоглощения. Высокая концентрация тромбина в сочетании с разбавленным источником фибриногена из плазмы пациента означает, что концентрация фибриногена является фактором, ограничивающим скорость, и, следовательно, фактором, ответственным за время свертывания крови в этой системе.Благодаря разбавлению образца в буфере любое влияние ингибиторов свертывания крови в анализе Клаусса сведено к минимуму. Это включает терапевтический гепарин, а также повышенные уровни продуктов деградации фибриногена, которые могут присутствовать в образце пациента, особенно при диссеминированном внутрисосудистом свертывании или тромболитической терапии. Время до свертывания преобразуется в концентрацию фибриногена из стандартной кривой, построенной с использованием стандарта известной концентрации фибриногена, соответствующего международным стандартам. 17

Фибриноген, производный от PT, определяет результат фибриногена косвенно, используя изменение оптической плотности образца пациента в PT. Расхождение между результатами обоих анализов хорошо задокументировано: 17 производный фибриноген дает более высокие оценки концентрации фибриногена по сравнению с фибриногеном Клауса, эффект, который более выражен в определенных группах пациентов, таких как те, кто получает пероральную антикоагулянтную терапию. 18

Снижение уровня фибриногена в анализе Клауса не позволяет различить, вызвано ли снижение активности фибриногена сниженным количеством (гипофибриногенемия) или дисфункциональным белком, присутствующим в нормальных количествах (дисфибриногенемия).В ситуациях, когда нет личного или семейного анамнеза сниженного фибриногена, и можно рассматривать приобретенную причину, может быть важна дифференциация между гипо- и дисфибриногенемией. Для этого необходимо измерить количество присутствующего белка. Исторически это делалось по массе сгустка или иммуноферментному анализу (ELISA), но теперь доступны автоматизированные методы латексной агглютинации.

В последнее время образование фибрина и его вязкоупругие свойства стали больше использоваться для диагностики и мониторинга в клинических ситуациях, когда можно подозревать наследственную или приобретенную гипофибриногенемию.Это особенно актуально в случае тестирования по месту оказания медицинской помощи в условиях хирургии по пересадке сердца и печени.

Кардиохирургия представляет особую проблему при попытке определить наличие у пациента приобретенной гипофибриногенемии. При искусственном кровообращении кровь пациента проходит через обходной контур — нефизиологическую поверхность, предрасполагающую кровь пациента к контактной активации и образованию тромбов. Чтобы противодействовать этому, очень высокие дозы гепарина используются для антикоагуляции крови при ее удалении от пациента.В то же время во время операции и частично за счет неполной блокады свертывающей системы пациента происходит потребление фибриногена, что может привести к критически низким уровням фибриногена во время или после завершения операции. В то же время остаточный гепарин в крови пациента может снижать уровень фибриногена, обнаруживаемый с помощью анализа фибриногена по Клаусу, за счет ингибирования тромбина в составе реагента, напоминающего вышеперечисленные состояния дисфиброгенемии (). 19

Определение уровня фибриногена (латексная агглютинация) при искусственном кровообращении у больного, получавшего антикоагулянтную терапию высокими дозами прямого ингибитора тромбина (ДТИ – Бивалирудин).

Примечания: Уровень фибриногена не был доступен при тестировании с использованием анализа фибриногена, полученного из протромбина. Хотя результат был получен с использованием метода Клауса, он был существенно ниже, чем результат, определенный с помощью реакции латексной агглютинации. Это связано с ингибированием DTI тромбина в анализе Клауса. Латексный анализ был полезен, чтобы гарантировать, что потребление из-за активного кровотечения не встречалось, хотя активность введенного фибриногена все еще обсуждается, поскольку ожидается, что ингибирование тромбина в реагенте также влияет на образование тромбина у пациента. . * Недоступно.

Сокращения: PT, протромбиновое время; аЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; Предоперационный, предоперационный; CPB, искусственное кровообращение; Fgn, фибриноген; ТТ, тромбиновое время.

Альтернативная антикоагулянтная терапия прямыми ингибиторами тромбина ([DTI], такими как бивалирудин или аргатробан) может использоваться вместо высоких доз гепарина во время искусственного кровообращения, например, у пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. В то время как гепарин можно нейтрализовать с помощью Hepzyme (бактериальный фермент, который специфически инактивирует гепарин) или протамина, альтернативные препараты DTI в настоящее время не могут быть отменены, а DTI без остаточного содержания в плазме пациента действует непосредственно на тромбин, добавленный в аналитический реагент.В ситуации, когда требуется результат фибриногена, измерение количества фибриногена (но не активности) возможно путем проведения реакции агглютинации латекса на автоматическом коагулометре. Исторически количество фибриногена можно было измерить с помощью анализа массы сгустка или, в последнее время, с помощью твердофазного иммуноферментного анализа. Однако предоставление латексных шариков, покрытых антителами к фибриногену, позволяет быстро и автоматически оценить статус фибриногена и может при необходимости назначать заместительную терапию (). 20

Методы контрастирования для определения уровня фибриногена в вязкоупругих анализах

В вязкоупругих анализах (VCA) тромбоциты и фибриноген совместно влияют на стабильность сгустка ( и ). Цельную кровь помещают в чашку и дают свернуться с дополнительными реагентами или без них. Чашка непрерывно колеблется относительно центрального штифта (или наоборот), и по мере образования сгустка сила непрерывно измеряется и строится компьютером, в результате чего бокал коньячного вида имеет форму колокола и кривую. 21 Быстрый оборот и тот факт, что VCA можно проводить на цельной крови, а не на обедненной тромбоцитами плазме, и поэтому они доступны в местах оказания медицинской помощи, привели к внедрению этих методов в операционные и отделения неотложной помощи для пациентов из группы риска. или с массивным кровотечением, например, при кардиоторакальной хирургии, травме и акушерском кровотечении. 21

Схематическое изображение графика ROTEM/TEG FIBTEM/функционального фибриногена с параметрами и влиянием лекарств и дефицита на различные фазы и параметры анализа.

Модификации двух основных технологий, ротационной тромбоэластометрии (ROTEM) и тромбоэластографии (TEG), позволили разработать модификации анализа, которые позволяют отделить вклад уровня фибриногена от эффекта тромбоцитов в цельной крови (функциональный фибриноген TEG ® или FIBTEM ® РОТЕМ). В нативной ТЭГ или ROTEM на время k/время образования сгустка и угол α, а также на максимальную амплитуду/максимальную плотность сгустка влияет функция фибриногена.С помощью ТЭГ в анализе функционального фибриногена используется добавленный антагонист гликопротеина IIb/IIIa (абциксимаб) для разделения функции тромбоцитов и вклада фибриногена. FIBTEM (Tem International GmbH, München, Germany) часто используется для мониторинга вклада фибриногена в образование сгустка, в то время как вклад тромбоцитов ингибируется цитохалазином D. 22 амплитуда (максимальная амплитуда или максимальная плотность сгустка) колоколообразной кривой.Нормальный результат обычно доступен между 7 и 10 минутами ().

Анализы сильно коррелированы, но не полностью взаимозаменяемы, это отчасти связано с тем, что субстратом образца является цельная кровь в VCA и обедненная тромбоцитами плазма в Clauss, и при сравнении VCA существуют дополнительные механические и методологические причины, по которым влияют на силу кручения на миллиметр переноса на графике, а также на возможность остаточного вклада тромбоцитов в амплитуду даже после добавления вышеуказанных реагентов. 23 , 24

Вмешательство гипофибриногенемии в другие лабораторные тесты

Существует ряд тестов, в которых взаимодействие с низкими уровнями фибриногена не сразу очевидно для испытуемого, но является важной преаналитической переменной ().

Таблица 2

Таблица 2

Воздействие гипофибриногенемии на важные лабораторные анализы

0
Тип анализа Влияние приобретенного гипофибриногенемии Пример (в том числе, но не ограничиваясь) комментариев
Clot на основе Обширная ПВ, АЧТВ, анализы факторов Тяжелая (<0.7 г / л) фибриноген может привести к провалу образец к сгустку
Иммунологический . Limited Протеин С, антитромбин (на основе II) Дабигатран вызывает ложно низкий уровень фибриногена и очевидную приобретенную гипофибриногенемию, если неизвестно, что пациент его принимает. Кроме того, ложное ингибирование тромбина в анализе антитромбина приводит к ложно повышенному уровню антитромбина .Приобретенная гипофибриногенемия повлияет только на анализы на основе сгустка. Тяжелая гипофибриногенемия (0,5 г/л) приведет к тому, что тест не свернется.

К таким затронутым анализам относятся анализы волчаночного антикоагулянта (время свертывания разбавленного яда гадюки Рассела/время свертывания кремнезема и т. д.) и анализы устойчивости к активированному протеину С. Иммунологические (обычно латекс-агглютинирующие) анализы, такие как протеин S, не затрагиваются.

Хромогенные анализы зависят от того, как они на них влияют. Это зависит от типа анализа и составляющих его реагентов, а также, что важно, от причины приобретенной гипофибриногенемии или дисфибриногенемии.

Лечение

До недавнего времени общий порог трансфузии 1 г/дл считался показанием для лечения гипофибриногенемии у пациентов с кровотечением. 25 Ряд экспертов и обзоров рекомендуют более высокий порог для замещения фибриногена, отодвигая границу до 1,5 г/дл или даже 2 г/дл по сравнению с ранее принятым порогом для переливания 1,0 г/дл при массивном переливании крови. 26 Принятый порог будет частично зависеть от предпочтительного аналитического метода для инициации переливания (например, вязкоупругий или лабораторный анализ Клаусса, как указано выше).Дозозависимость проявляется в широком диапазоне исходных уровней фибриногена in vitro 27 , 28 в виде скорости свертывания или максимальной плотности сгустка, но не совсем ясно, проявляется ли этот эффект in vitro в дополнительных польза для пациента. Последствия повышения порога заместительной терапии фибриногеном для потенциально подходящих пациентов весьма широки. В нашей больнице 1,5 г/дл очень близко к нижнему пределу нормы для здоровых добровольцев, что делает подавляющее большинство пациентов с большими кровотечениями подходящими для заместительной терапии фибриногеном.

Предпочтительный продукт плазмы для заместительной терапии фибриногеном зависит от страны и нормативно-правовой базы. Свежезамороженная плазма также содержит фибриноген, доступна во всех больницах и сравнительно дешева, но требует введения большого количества жидкости для достижения приемлемой дозы фибриногена. 29

В математической модели было показано, что общее количество фибриногена в организме будет зависеть от объема крови и концентрации в плазме и что относительная эффективность любого вмешательства снижается, когда целевая концентрация приближается к концентрации фактора свертывания крови в концентрате. 2

Для получения в 10 раз более концентрированного заместительного лечения используются две стратегии: 30 производство криопреципитата путем оттаивания свежезамороженной плазмы при 4°C, а не при комнатной температуре, и фракционирование плазмы для концентрирования фибриногена. Оба продукта являются побочными продуктами производства других продуктов плазмы, таких как концентрат фактора VIII/фактора фон Виллебранда (криопреципитат) 31 и альбумин (фракционирование плазмы по Кону). 32 Их первоначальное внедрение не соответствовало современным процедурам лицензирования.Заражение больших партий плазмы вирусом гепатита в 1970-х годах вызвало различия в практике, не зависящей от политических границ, поскольку некоторые регулирующие органы решили отказаться от объединения большого количества (> 10 000) продуктов плазмы в пользу криопреципитата, подвергаемого воздействию 5–10 доноров без, однако , впервые продемонстрировав не меньшую эффективность в клинических испытаниях. 33 Нет преимуществ по общему объему и небольшое преимущество по простоте хранения и приготовления концентрата фибриногена в том, что он не зависит от группы крови и может быть легко возвращен в случае ненадобности, тогда как криопреципитат является группой крови- специфичны и должны быть утилизированы в течение нескольких часов после оттаивания, если они не используются.Как приготовление, так и восстановление концентрата фибриногена (эндотермическая реакция) 34 и криопреципитата требуют много времени, поэтому при использовании концентрата фибриногена время до инфузии по запросу сокращается лишь незначительно; тем не менее, он может храниться при комнатной температуре и потенциально может храниться в театре или в отделении неотложной помощи при условии, что будет обеспечено отслеживание продукта на случай последующих опасений по поводу безопасности продукта. В странах, где концентрат фибриногена сохраняет лицензию на коррекцию приобретенной гипофибриногенемии, он является препаратом выбора, тогда как в странах, где лицензия была утрачена в пользу криопреципитата, используется последний.Никогда не проводилось большого рандомизированного контролируемого исследования концентрата фибриногена по сравнению с криопреципитатом, хотя недавно было опубликовано небольшое рандомизированное пилотное исследование у детей после операции на сердце, которое показало эквивалентность. 35 Поразительно, что, несмотря на получение лицензированного статуса в 1960-х годах в ряде стран, только в первом и втором десятилетии 21-го века были начаты исследования этого компонента как важного средства лечения.

Самый высокий принятый порог трансфузии при беременности, где в настоящее время эксперты согласны с порогом 2.0 г/дл считается достаточным для поддержания нормального гемостаза.

Криопреципитат оказался бы более рентабельным в Великобритании. Преимущество в стоимости, однако, теряется у пациентов, родившихся после 1 января 1996 г., поскольку национальная рекомендация состоит в том, чтобы использовать продукты плазмы, обработанные метиленовым синим, не произведенные в Великобритании. 36 В частности, до того, как эти пациенты составят большинство реципиентов крови, серьезной проблемой является поддержание достаточного запаса криопреципитата оптимальной группы крови, обработанного MB, без потерь из-за истечения срока годности, и существует строгое требование по переливанию этого в течение 4 часов после оттаивания.Продукты плазмы MF примерно в 5 раз дороже, чем продукты плазмы, производимые в Великобритании. Сторонники концентрата фибриногена ссылаются на стадию пастеризации, которая теперь сделала этот продукт потенциально более безопасным, чем криопреципитат, и на тот факт, что объединение снижает риск инфекционной дозы возбудителя в данной партии; однако это, конечно, зависит от рассматриваемого патогена и, возможно, в то же время является недостатком в случае возникновения угрозы общественному здравоохранению. 37

Информация об относительном содержании фибриногена в продуктах крови по сравнению с компонентами крови противоречива.Криопреципитат может содержать значительное количество фибриногена, но в значительной степени отличается от партии к партии. Концентрат фибриногена, с другой стороны, очень предсказуем по своей эффективности, но более дорог (в 3–4 раза) по сравнению с дозой криопреципитата, основанной на содержании фибриногена, по крайней мере, в Великобритании. 28

Достижение сверхнормального уровня фибриногена

Имеются данные о том, что прочность сгустка и скорость образования сгустка оптимальны при уровне фибриногена 3 г/дл.Кроме того, есть данные о том, что позднее введение низких доз в контексте массивной кровопотери, вероятно, неэффективно, несмотря на корреляцию кровопотери с самым низким наблюдаемым уровнем фибриногена. 30 Также следует отметить отсутствие тромбоэмболических осложнений после заместительной терапии фибриногеном.

В двух исследованиях недавно была предпринята попытка превентивного введения 2 г концентрата фибриногена пациентам с сердечной недостаточностью 38 и акушерским пациентам 39 без заметной пользы.

В некоторых исследованиях сообщалось о снижении образования тромбина с помощью калиброванной автоматизированной тромбографии, несмотря на гемостатическую эффективность после введения, что интригует, учитывая дополнительные несубстрат-связывающие сайты в D- и E-доменах и может указывать на более сложную взаимосвязь между уровнем фибриногена и активностью после введения. замена. 40 Имеются противоречивые данные о том, что введение экзогенного фибриногена снижает выработку эндогенного фибриногена у свиней. 41 Кроме того, точное время вмешательства может еще больше снизить хирургическую кровопотерю, если оно проводится на ранней стадии; однако эффект будет также зависеть от типа травмы. 42 , 43

Восстановление образования фибринового сгустка, измеренное с помощью вязкоупругого теста, зависело от дозы фибриногена в модели на свинье. 44

Перспективы

Фибриноген является наиболее важным белком свертывания, влияющим на стабильность сгустка. В условиях исследования анализ Клауса является золотым стандартом, по которому сравниваются другие анализы. В острых клинических условиях в настоящее время обсуждаются наиболее клинически значимые измерения уровня фибриногена.

В настоящее время анализы VCA прошли валидацию в кардиоторакальной хирургии, чтобы показать достаточную точность, 45 , 46 , но оптимальное клиническое использование этих методов и следует ли их использовать изолированно или в сочетании с лабораторными анализами, остаются неясными. . Дальнейшие исследования должны быть сосредоточены на поиске оптимальной стратегии замещения независимо от вопроса о том, какой метод является оптимальным для периоперационной количественной оценки, хотя, в конечном счете, эти два вопроса могут оказаться клинически неразделимыми из-за практических аспектов предоставления, хранения и введения продукта, которые имеют большое значение. возможность значительно повлиять на наблюдаемую клиническую эффективность в данном исследовании. 44 , , 47 , 40007, 48

48

48

4 40029

Раскрытие

Раскрытие

Доктор М Бессер получил плату от Glaxo Smith Kline для председателя возглавления встречи и ранее получил туристический грант из CSL Behring . Авторы сообщают об отсутствии других конфликтов интересов в этой работе.

Ссылки

1. Мозессон М.В. Строение и функции фибриногена и фибрина. Джей Тромб Хемост. 2005;3(8):1894–1904. [PubMed] [Google Scholar]2.Коллинз П.В., Соломон С., Сутор К. и др. Теоретическое моделирование добавления фибриногена лечебной плазмой, криопреципитатом или концентратом фибриногена. Бр Джей Анаст. 2014;113(4):585–595. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Каннингем М.Т., Брандт Дж.Т., Лапосата М., Олсон Дж.Д. Лабораторная диагностика дисфибриногенемии. Arch Pathol Lab Med. 2002;126(4):499–505. [PubMed] [Google Scholar]4. Манко-Джонсон М.Дж., Димичел Д., Кастаман Г. и др. Фармакокинетика и безопасность концентрата фибриногена.Джей Тромб Хемост. 2009;7(12):2064–2069. [PubMed] [Google Scholar]5. Идрис С.Ф., Хаджиниколау А.В., Суини М., Уинтроп С., Балендран Г., Бессер М. Эффективность и безопасность криопреципитата при лечении приобретенной гипофибриногенемии. Бр Дж Гематол. 2014;166(3):458–461. [PubMed] [Google Scholar]6. Гроттке О., Брауншвейг Т., Хенцлер Д., Кобурн М., Толба Р., Россент Р. Влияние различных концентраций фибриногена на кровопотерю и параметры коагуляции в модели коагулопатии у свиней с тупым повреждением печени.Критический уход. 2010;14(2):R62. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]7. Маки И.Дж., Китчен С., Мачин С.Дж., Лоу Г.Д. Рекомендации по анализу фибриногена. Бр Дж Гематол. 2003;121(3):396–404. [PubMed] [Google Scholar]8. Макфарлейн Р.Г., Биггс Р. Тест образования тромбина; Применение при гемофилии и тромбоцитопении. Джей Клин Патол. 1953; 6 (1): 3–8. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]9. Фарадей Н. Концентрат фибриногена и переливание аллогенной крови в хирургии высокого риска. Анестезиология. 2013;118(1):7–9.[PubMed] [Google Scholar] 10. Хуно-Берже М., Шевалье П., Делен М. и др. Изменения уровня антитромбина и фибриногена при индукционной химиотерапии L-аспарагиназой у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой. Использование поддерживающей коагуляционной терапии и клинический исход: исследование CAPELAL. Гематология. 2008;93(10):1488–1494. [PubMed] [Google Scholar] 11. Beinart G, Damon L. Тромбоз, связанный с терапией L-аспарагиназой и низким уровнем фибриногена при остром лимфобластном лейкозе у взрослых.Am J Гематол. 2004;77(4):331–335. [PubMed] [Google Scholar] 12. Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Изменения фибринопептида A во время лечения индукции ремиссии L-аспарагиназой при остром лимфобластном лейкозе: свидетельство активации свертывания крови. Рез. Тромб. 1990;57(1):31–38. [PubMed] [Google Scholar] 13. Лудлам К.А., Беннетт Б., Фокс К.А., Лоу Г.Д., Рид А.В. Рекомендации по применению тромболитической терапии. Целевая группа по гемостазу и тромбозам Британского комитета по стандартам в гематологии.Коагуляционный фибринолиз крови. 1995;6(3):273–285. [PubMed] [Google Scholar] 14. Дорогой А., Бреннан С.О., Шит М.Дж., Фаед Дж., Джордж П.М. Приобретенная дисфибриногенемия, вызванная моноклональной продукцией легкой цепи λ иммуноглобулина. Гематология. 2007;92(11):e111–e117. [PubMed] [Google Scholar] 15. Hammarsten O. Ueber das Fibrinogen I. Erster Abschnitt. Pfluegers Arch Ges Physiol. 1879; 19: 563–622. [Google Академия] 16. Оуэн КА. История свертывания крови. Рочестер, Миннесота: Клиника Мэйо; 2001. [Google Scholar] 17. Маки И.Дж., Китчен С., Мачин С.Дж., Лоу Г.Д.Гемостаз, Целевая группа по тромбозам Британского комитета по стандартам в H. Руководство по анализам фибриногена. Бр Дж Гематол. 2003;121(3):396–404. [PubMed] [Google Scholar] 18. Читоли А., Маки И.Дж., Грант Д., Гамильтон Дж.Л., Мачин С.М. Неточность «производного» измерения фибриногена. Коагуляционный фибринолиз крови. 1994;5(6):955–957. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бессер М.В., Клейн А.А. Коагулопатия искусственного кровообращения. Crit Rev Clin Lab Sci. 2010;47(5–6):197–212. [PubMed] [Google Scholar] 20. Макдональд С., Баннистер Н., Ортманн Э. и др.Определение уровня фибриногена для проведения заместительной терапии у пациентов, перенесших искусственное кровообращение с прямыми ингибиторами тромбина. Джей Тромб Хемост. 2013;11(s3) [Google Scholar]21. Ганс Г.А., Бессер М.В. Место вязкоупругих испытаний в клинической практике. Бр Дж Гематол. 2016;173(1):37–48. [PubMed] [Google Scholar] 22. Ponschab M, Voelckel W, Pavelka M, Schlimp CJ, Schochl H. Влияние введения концентрата фактора свертывания крови на параметры ROTEM(R) при серьезной травме. Scand J Trauma Resusc Emerg Med.2015;23:84. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]23. Харр Дж. Н., Мур Э. Э., Гасабян А. и др. Анализ функционального фибриногена показывает, что фибриноген имеет решающее значение для коррекции аномальной прочности сгустка после травмы. Шок. 2013;39(1):45–49. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]24. Соломон С., Фикеншер К., Ормонд Л., Рануччи М. Валидация тестов вязкоупругой коагуляции во время искусственного кровообращения: комментарий. Джей Тромб Хемост. 2015;13(12):2279–2281. [PubMed] [Google Scholar] 25. Леви JH, Уэлсби I, Goodnough LT.Фибриноген как терапевтическая мишень при кровотечениях: обзор критических уровней и заместительная терапия. Переливание. 2014;54(5):1389–1405. викторина 1388. [PubMed] [Google Scholar] 26. Хант Б.Дж., Аллард С., Килинг Д. и др. Практическое руководство по гематологическому лечению больших кровотечений. Бр Дж Гематол. 2015;170(6):788–803. [PubMed] [Google Scholar] 27. Калина У., Штор Х.А., Бикхард Х. и др. Ротационная тромбоэластография для мониторинга терапии концентратом фибриногена при дефиците фибриногена.Коагуляционный фибринолиз крови. 2008;19(8):777–783. [PubMed] [Google Scholar] 28. Бессер М.В., Ортманн Э., Кляйн А.А. Гемостатическое лечение сердечного хирургического кровотечения. Анестезия. 2015; 70 (Прил. 1): 87–95. е29–31. [PubMed] [Google Scholar] 29. Mallaiah S, Barclay P, Harrod I, Chevannes C, Bhalla A. Внедрение алгоритма введения концентрата фибриногена под контролем ROTEM при большом акушерском кровотечении. Анестезия. 2015;70(2):166–175. [PubMed] [Google Scholar] 30. Леал-Новаль С.Р., Касадо М., Арельяно-Орден В. и др.Введение концентрата фибриногена при рефрактерных кровотечениях у пациентов с массивными трансфузиями, не травмированных, с коагулопатией: ретроспективное исследование с группой сравнения. БМС Анестезиол. 2014;14:109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Кон Э.Дж., Онкли Д.Л., Стронг Л.Е., Хьюз В.Л., Армстронг С.Х. Химические, клинические и иммунологические исследования продуктов фракционирования плазмы человека. I. Характеристика белковых фракций плазмы человека. Джей Клин Инвест. 1944; 23(4):417–432.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Ясунага Х. Риск авторитаризма: гепатит С, передаваемый фибриногеном, в Японии. Ланцет. 2007;370(9604):2063–2067. [PubMed] [Google Scholar] 34. Брюнзелс Д., Соломон С., Халлам А. и др. Комментарий о восстановлении концентрата фибриногена для поддержания слепого метода в двойном слепом рандомизированном исследовании в условиях неотложной помощи. J Emerg Med. 2016;50(1):104–107e101. [PubMed] [Google Scholar] 35. Галас Ф.Р., де Алмейда Дж.П., Фукусима Дж.Т. и др. Гемостатические эффекты концентрата фибриногена по сравнению с криопреципитатом у детей после операции на сердце: рандомизированное пилотное исследование.J Грудной сердечно-сосудистый хирург. 2014;148(4):1647–1655. [PubMed] [Google Scholar] 36. Идрис С.Ф., Хаджиниколау А.В., Суини М., Уинтроп С., Балендран Г., Бессер М. Оправдано ли дальнейшее использование криопреципитата плазмы из Великобритании? Ответ Макрису. Бр Дж Гематол. 2015;168(6):910–911. [PubMed] [Google Scholar] 37. Коста-Фильо Р., Хохляйтнер Г., Вендт М., Теруя А., Спан Д.Р. Концентрату фибриногена более 50 лет. Клин Appl Thromb Hemost. 2016;22(2):109–114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Ханна Дж. М., Кинан Дж. Э., Ван Х. и др.Применение концентрата фибриногена человека при реконструкции проксимального отдела аорты с глубокой гипотермической остановкой кровообращения. J Грудной сердечно-сосудистый хирург. 2016;151(2):376–382. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Виккельсо А.Дж., Эдвардс Х.М., Афшари А. и др. Превентивное лечение послеродового кровотечения концентратом фибриногена: рандомизированное контролируемое исследование. Бр Джей Анаст. 2015;114(4):623–633. [PubMed] [Google Scholar]40. Танака К.А., Иган К., Шлам Ф. и др. Переливание и гематологические показатели после переливания фибриногена или тромбоцитов при операции по замене клапана: предварительные данные очищенного лиофилизированного концентрата человеческого фибриногена по сравнению с обычным переливанием.Переливание. 2014;54(1):109–118. [PubMed] [Google Scholar]41. Мартини В.З., Дубик М.А. Введение концентрата фибриногена угнетает синтез эндогенного фибриногена у свиней после травматического кровотечения. J Травма неотложной помощи Surg. 2015;79(4):540–547. обсуждение 547–548. [PubMed] [Google Scholar]42. Боллигер Д., Танака К.А. Гемостатическая эффективность концентрата фибриногена: порог или сроки терапии? Бр Джей Анаст. 2015;115(2):158–161. [PubMed] [Google Scholar]43. Зентаи К., Брауншвейг Т., Шнабель Дж., Роуз М., Россэнт Р., Гроттке О.Концентрат фибриногена не подавляет эндогенный синтез фибриногена в модели 24-часовой травмы свиньи. Анестезиология. 2014;121(4):753–764. [PubMed] [Google Scholar]44. Martini J, Maisch S, Pilshofer L, Streif W, Martini W, Fries D. Концентрат фибриногена при дилюционной коагулопатии: исследование дозы на свиньях. Переливание. 2014;54(1):149–157. [PubMed] [Google Scholar]45. Рахе-Мейер Н., Соломон С., Винтерхальтер М. и др. Введение концентрата фибриногена под контролем тромбоэластометрии для лечения чрезмерного интраоперационного кровотечения при хирургии аневризмы торакоабдоминальной аорты.J Грудной сердечно-сосудистый хирург. 2009;138(3):694–702. [PubMed] [Google Scholar]46. Национальный институт здравоохранения и передового опыта в области выявления, управления и мониторинга гемостаза: вискоэластометрическое тестирование в месте оказания медицинской помощи (ROTEM, TEG и Sonoclot Systems), 2014 г. [Доступ 31 августа 2014 г.]. Доступно по адресу: https://www.nice.org.uk/guidance/dg13.47. Оброн С., Рид М.С., Фрейзер Дж.Ф., Купер Д.Дж. Эффективность и безопасность концентрата фибриногена у пациентов с травмами – систематический обзор. J Крит Уход. 2014;29(3):471, e411–477.[PubMed] [Google Scholar]48. Wafaisade A, Lefering R, Maegele M, et al. Введение концентрата фибриногена у пациентов с обескровленной травмой связано с улучшением выживаемости через 6 часов, но не при выписке. J Травма неотложной помощи Surg. 2013;74(2):387–383. обсуждение 393–385. [PubMed] [Google Scholar]

Frontiers | Педиатрический фибриноген ЧАСТЬ II — Обзор показаний к применению фибриногена у детей в критическом состоянии

Введение

Кровотечение у детей в критическом состоянии

Кровотечение является частым осложнением, наблюдаемым у детей в критическом состоянии, и, по-видимому, является многофакторным (1).Сообщается, что у детей, поступивших в педиатрическое отделение интенсивной терапии (PICU), клинически значимое кровотечение возникает примерно в 10% случаев, при этом более высокая частота отмечается у тех, кто получает механическую поддержку кровообращения (1–3). Кровотечение связано с неблагоприятными исходами, включая более длительное пребывание в отделении интенсивной терапии, усиление вазопрессорной поддержки, увеличение количества переливаний эритроцитарной массы (1, 2), а также повышенную смертность у детей, нуждающихся в экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) (3).

Гипофибриногенемия у детей в критическом состоянии

Фибриноген (фактор I) является важным гемостатическим белком, играющим ключевую роль во всех аспектах нормального гемостаза (4, 5).У детей в критическом состоянии фибриноген не был идентифицирован как независимый фактор риска кровотечения. Исследования, посвященные факторам риска кровотечения у детей в критическом состоянии, либо не оценивали уровни фибриногена (1), либо обнаружили обратное, а именно, что уровни фибриногена выше у детей в критическом состоянии с кровотечением (2). Этот вывод, скорее всего, отражает то, что фибриноген является реагентом острой фазы и, следовательно, может быть повышен в контексте интенсивной терапии, в контексте сепсиса, инфекции или воспаления (6).Гипофибриногенемия была определена как важный фактор риска кровотечения в других детских и взрослых условиях (7–9). Поэтому важно оценить низкий уровень фибриногена и признать его потенциальный вклад в кровотечение.

Дополнительную информацию о диагностических инструментах, используемых для измерения уровня фибриногена у детей в критическом состоянии, и о доступных продуктах для замены фибриногена см. в разделе Детский фибриноген, часть I. Подводные камни при оценке фибриногена и использовании продуктов для замены фибриногена.

Гипофибриногенемия у детей в критическом состоянии

Гипофибриногенемия в отделении интенсивной терапии чаще всего бывает приобретенной или вторичной по отношению к основному процессу. См. рис. 1. Это может быть результатом:

A) Сниженный/отсутствующий или аномальный синтез фибриногена , наблюдаемый при тяжелых заболеваниях печени (10) или, в редких случаях, при врожденных нарушениях фибриногена.

B) Потеря фибриногена превышает продукцию фибриногена например, при массивной кровопотере (11).

C) Гиперфибринолиз , состояние, при котором фибринолитическая активность превышает образование фибрина, которое может наблюдаться при травме (12), после искусственного кровообращения (ИК), при экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) (9, 13) и при диссеминированном внутрисосудистая коагулопатия (ДВС-синдром) (14). См. рис. 1.

Рисунок 1 . Механизмы развития гипофибриногенемии у детей в критическом состоянии.

Криопреципитат и концентрат фибриногена чаще всего используются в качестве добавок фибриногена, и оба они эффективно восстанавливают уровень фибриногена (15–18).Их можно назначать для замены фибриногена во время активного кровотечения или в качестве профилактики для предотвращения кровотечения. Проспективное исследование использования криопреципитата в Англии показало, что большая часть криопреципитата назначалась детям в профилактических, а не в терапевтических целях, особенно в контексте педиатрической кардиохирургии, интенсивной терапии или гематологии/онкологии (19).

Критический уровень фибриногена

Существует ряд возрастных различий в системе гемостаза, включая фибриноген и фибринолиз, между новорожденными, детьми старшего возраста и взрослыми (20, 21).Критический пороговый уровень фибриногена и риск кровотечения обсуждаются у детей всех возрастов.

Тем не менее, очевидно, что существует сильная связь между уровнем фибриногена и тяжестью кровотечения у лиц с врожденным дефицитом фибриногена, при этом кровотечения редко регистрируются при уровне фибриногена > 100 мг/дл (22). Международный совет по стандартизации в гематологии считает уровень фибриногена 50–200 мг/дл критическим результатом теста, но признает совпадение с нормальными референтными диапазонами; результат 150 мг/дл может быть нормальным или критическим в зависимости от клинического контекста (23).Во взрослом хирургическом отделении уровень фибриногена <150-200 мг/дл увеличивает риск развития периоперационных и послеоперационных кровотечений (7). Точно так же у детей, перенесших операцию на сердце, уровни фибриногена после ИК <150 мг/дл, как показали ретроспективные (9) и проспективные (8) исследования, связаны с повышенной частотой послеоперационных кровотечений.

В результате, международные клинические руководства, содержащие рекомендации по заместительной терапии фибриногеном у детей, также имеют различные пороговые значения и целевые уровни фибриногена.См. Таблицу 1.

Таким образом, фибриноген является ключевым гемостатическим белком, а гипофибриногенемия является важным фактором риска кровотечения, но критический порог обсуждается. Уровни фибриногена необходимо интерпретировать в их клиническом контексте, например, возраст ребенка, наличие воспаления или активного кровотечения и любой запланированной операции .

Таблица 1 . Рекомендации по заместительной терапии фибриногеном у детей из международных руководств.

База доказательств

Систематические обзоры и рандомизированные контролируемые испытания

Недостаточно доказательств высокого качества в поддержку профилактического или терапевтического использования криопреципитата и концентрата фибриногена у детей (24–28).

Существующие данные взяты из Кокрейновского систематического обзора 2018 г., в котором оценивалась эффективность и безопасность концентрата фибриногена в отношении первичных исходов смертности и тромбоэмболических осложнений, а также вторичных исходов кровотечений (27). Обзор выявил 22 рандомизированных контролируемых испытания (РКИ) ( n = 1535), посвященных концентрату фибриногена, три из которых были педиатрическими ( n = 143) (27). При обзоре условий испытаний 15 из 22 испытаний были проведены в плановых периоперационных условиях, три — в условиях травмы, два — у женщин с послеродовым кровотечением и одно — в связи с трансплантацией печени (27).Десять из 22 испытаний рассматривали показания к профилактическому назначению фибриногена, девять сравнивали концентрат фибриногена с плацебо, а одно испытание оценивало две разные точки вмешательства с концентратом фибриногена на основе FIBTEM. Остальные 12 исследований были терапевтическими: в восьми концентрат фибриногена сравнивали с плацебо, а в четырех концентрат фибриногена сравнивали с активным препаратом сравнения (свежезамороженной плазмой [СЗП], криопреципитатом или тромбоцитами) (27). Систематический обзор был существенно ограничен качеством опубликованных данных; испытания проводились в гетерогенных клинических условиях, с различными вмешательствами, первичными исходами и разными временными точками для анализа исходов (27).Таким образом, метаанализ не может быть выполнен. Размеры выборки исследований были небольшими (в среднем 70 участников [диапазон 20–249]), и ни одно из исследований не было рассчитано на выявление вреда или нежелательных явлений, что ограничивало их обобщаемость для клинической практики. Тем не менее, систематический обзор показал, что добавление фибриногена может снизить риск переливания эритроцитарной массы у пациента по сравнению с плацебо как в сердечных, так и в несердечных условиях. Кроме того, профилактический прием концентрата фибриногена может уменьшить послеоперационное кровотечение (27).

Два других недавних систематических обзора оценивали заместительную терапию фибриногеном и включали педиатрические исследования (26, 28). В первом систематическом обзоре оценивалось использование концентрата фибриногена в периоперационных условиях и было выявлено 21 РКИ ( n = 1605), в которых концентрат фибриногена назначался либо упреждающе для предотвращения кровотечения, либо для лечения интраоперационного кровотечения (28). Два выявленных исследования были проведены у детей ( n = 114) (17, 29). В целом, в исследованиях наблюдалась значительная вариабельность в отношении популяций пациентов, дизайна исследований, сравнительных групп и исходов, включая частоту кровотечений.Только в семи из 12 исследований, в которых использовали концентрат фибриногена для лечения клинически значимого кровотечения, сообщалось об уменьшении склонности к кровотечениям (28). Авторы исследования пришли к выводу, что разные дизайны исследований могут объяснить противоречивые результаты. Они выступали за более качественные исследования, в которых оценивали пациентов со значительным кровотечением и гипофибриногенемией (28).

Во втором систематическом обзоре оценивали эффективность и безопасность криопреципитата по сравнению с фибриногеном у пациентов с кровотечением и выявили одно РКИ ( n = 63), проведенное у детей, перенесших операцию на сердце, и три обсервационных исследования с участием взрослых.Во всех исследованиях был высокий риск систематической ошибки, и авторы пришли к выводу, что на основании имеющихся данных невозможно рекомендовать один продукт для замещения фибриногена другому (26).

На основе систематических обзоров и поиска литературы для целей данного обзора были отобраны восемь опубликованных педиатрических РКИ ( n = 616) (17, 18, 29–33), в которых оценивали заместительную терапию фибриногеном в хирургических условиях. Из восьми РКИ пять проводились в условиях кардиохирургии (17, 18, 32–34), одно — в условиях подросткового сколиоза (30), одно — у младенцев, перенесших черепно-лицевую хирургию (31), а последнее исследование включало обоих младенцев. подростки, перенесшие черепно-лицевые операции, и подростки, перенесшие операцию по поводу сколиоза (29).Детали и результаты будут обсуждаться далее в соответствующих хирургических условиях и представлены в таблице 2.

Таблица 2 . Рандомизированные контролируемые исследования заместительной терапии фибриногеном в педиатрии.

Из списка продолжающихся испытаний, указанных в Кокрейновском систематическом обзоре (27), завершено дополнительное РКИ с участием детей (размер выборки 30), перенесших операцию на сердце, и ожидаются результаты (35).

Доказательства, переведенные в рекомендации

Несмотря на то, что фактические данные в поддержку добавок фибриногена у детей немногочисленны, рекомендации по добавкам фибриногена были включены в ряд руководств по переливанию крови новорожденным и детям (24, 25, 36–38), а также в некоторые руководства, ориентированные на взрослых (36, 39–44).См. Таблицу 1 для более подробной информации. Рекомендации по переливанию крови, представленные в национальных европейских руководствах по переливанию крови, отличаются, поскольку криопреципитат недоступен, а вместо него для лечения приобретенной гипофибриногенемии используется концентрат фибриногена. Тем не менее, не существует общепринятого европейского заявления или руководства, которое бы содержало рекомендации относительно показаний, пороговых значений и доз концентрата фибриногена для заместительной терапии фибриногеном у новорожденных и детей. Доступ к местным европейским рекомендациям часто затруднен, поскольку они обычно написаны только на их родном языке.

Решение о заместительной терапии фибриногеном у ребенка должно включать оценку состояния ребенка, наличие активного кровотечения в сочетании с результатами лабораторных и гемостатических исследований (24, 36). В большинстве руководств не рекомендуется переливание криопреципитата для коррекции нарушений свертывания крови у новорожденных и детей без кровотечения (24, 25, 38). Тем не менее, руководства по переливанию различаются в отношении выбора продукта, клинических показаний, целевых уровней и доз фибриногена, что отражает неопределенность и отсутствие доказательств в этих областях.Дополнительные сведения см. в Таблице 1.

Изменчивость на практике

Неудивительно, что, учитывая недостаток доказательств в поддержку использования криопреципитата и концентрации фибриногена, существует значительная вариабельность на практике и ненадлежащее использование (45, 46).

Одноцентровый ретроспективный обзор 44 детей в критическом состоянии в США показал, что криопреципитат чаще всего назначался в условиях недавней кардиохирургии, ДВС-синдрома и сепсиса (45). Более 60% трансфузий не соответствовали показаниям местных учреждений (45).Многие дети получали криопреципитат эмпирически без определения уровня фибриногена перед трансфузией, а средняя полученная доза была выше, чем рекомендовано местными рекомендациями (45).

Австралийский аудит использования криопреципитата включал 21 случай трансфузии криопреципитата у новорожденных (в возрасте до 4 месяцев) и 24 случая у детей (в возрасте от 4 месяцев до 17 лет). Предтрансфузионный уровень фибриногена и соответствующее показание к переливанию имелись только у 57% новорожденных и 67% детей (47).

Подводя итоги, следует отметить, что растет число РКИ с недостаточной мощностью, в которых оценивали добавки фибриногена.РКИ в основном проводятся у взрослых, опубликовано только восемь небольших РКИ у детей. Из-за неоднородности клинических условий и показаний их результаты не могли быть объединены. В систематических обзорах есть некоторые данные о том, что профилактический прием концентрата фибриногена может привести к уменьшению кровопотери и снижению потребности в переливании крови по сравнению с неактивным препаратом сравнения. Нет никаких доказательств преимущества криопреципитата или концентрата фибриногена друг над другом .

Текущие рекомендации, содержащиеся в международных и национальных руководствах по показаниям, пороговым значениям и дозировке заместительной терапии фибриногеном, будут ограничены отсутствием высококачественных и мощных исследований.Согласованные рекомендации или заявления экспертов, вероятно, будут основаны на результатах нескольких исследований с недостаточной мощностью в конкретных когортах педиатрических пациентов .

Показания к заместительной терапии фибриногеном в условиях интенсивной терапии

Снижение/отсутствие или нарушение синтеза фибриногена

Врожденные нарушения фибриногена

Острые проявления врожденных нарушений свертываемости крови встречаются редко. Врожденные нарушения фибриногена (афибриногенемия и гипофибриногенемия) встречаются чрезвычайно редко, по оценкам, их частота составляет 1–2 случая на миллион человек (48).Они классифицируются на основе антигенного и функционального уровней фибриногена и включают количественные и качественные дефекты (49). Афибриногенемия характеризуется неопределяемым уровнем фибриногена и приводит к значительному фенотипу кровотечения, как спонтанному кровотечению (например, пуповинному, мышечному, десневому и внутричерепному кровоизлиянию [ICH]), так и кровотечению, связанному с травмой и операцией (50, 51). ICH является основной причиной смерти у этих пациентов (51, 52). Кровотечение обычно менее тяжелое при гипофибриногенемии и обычно, но не всегда, коррелирует с уровнем фибриногена (49).

Лечение врожденных нарушений фибриногена будет зависеть от фенотипа кровотечения, уровня фибриногена и семейного анамнеза. Концентрат фибриногена рекомендуется в качестве заместительной терапии фибриногеном для лечения и профилактики кровотечений у пациентов с врожденными нарушениями фибриногена (53). Уровень фибриногена 100 мг/дл обычно предназначен для лечения незначительных кровотечений, а более высокий уровень 150 мг/дл предназначен для лечения больших кровотечений, таких как ВМК (54).

Криопреципитат (предпочтительно со сниженным содержанием патогенов, если он доступен) следует использовать только в качестве неотложной терапии, когда концентрат фибриногена недоступен.Только в этом контексте предлагается доза 15–20 мл/кг криопреципитата со сниженным содержанием патогенов (55).

Таким образом, врожденные нарушения фибриногена встречаются редко. Оптимальным средством лечения и профилактики кровотечений является концентрат фибриногена .

Болезнь печени

Печень играет ключевую роль в синтезе многих гемостатических белков. Приобретенная гипофибриногенемия может наблюдаться, когда повреждение печени достаточно тяжелое, чтобы поставить под угрозу синтетическую функцию печени (56). Дисфункция печени также приводит к дисфибриногенемии с синтезом аномально функционирующего фибриногена (56).

Наше понимание гемостаза у детей с тяжелыми заболеваниями печени основано главным образом на литературе для взрослых (10). Однако это может быть неуместным, учитывая, что этиология детской печеночной недостаточности значительно отличается от таковой у взрослых (57), а гемостаз зависит от возраста.

У взрослых с циррозом печени низкий уровень фибриногена (<60 мг/дл) считается предиктором большого кровотечения (58). Профилактическое замещение фибриногеном оценивали в РКИ, проведенном у взрослых, перенесших трансплантацию печени, рандомизированных для профилактического концентрата фибриногена (дозировка целевого уровня фибриногена 290 мг/дл) по сравнению с пациентами, получавшими профилактический концентрат фибриногена (290 мг/дл).плацебо (59). Исследование не выявило различий в первичных результатах исследования требований к переливанию эритроцитарной массы (59).

В руководствах по заболеваниям печени у взрослых содержатся рекомендации низкого качества или заявления о консенсусе в отношении добавок фибриногена. Большинство из них не рекомендуют профилактическую замену факторов свертывания и ограничивают замену случаями активного кровотечения или инвазивными процедурами с высоким риском (60–63). В некоторых рекомендациях указано, что в контексте активного кровотечения следует поддерживать уровень фибриногена >100 мг/дл (61, 64).

Однако это не было установлено в педиатрических исследованиях. У детей с печеночной недостаточностью редко развиваются значительные спонтанные кровотечения (65), что указывает на то, что наше понимание гемостатического равновесия, наблюдаемого у младенцев и детей с прогрессирующим заболеванием печени, ограничено (10). Необходимо обосновать роль профилактической коррекции лабораторных показателей у детей без кровотечений или инвазивных вмешательств. Однако в контексте активного кровотечения у детей с приобретенной гипофибриногенемией, вторичной по отношению к заболеванию печени, заместительная терапия фибриногеном может принести пользу (65).

Таким образом, риск кровотечения у детей с прогрессирующим заболеванием печени и приобретенной гипофибриногенемией меньше, чем у взрослых. Поэтому рутинное профилактическое введение фибриногена не рекомендуется. Однако может иметь значение коррекция гипофибриногенемии в контексте значительного кровотечения и прогрессирующего заболевания печени .

L-аспарагиназа

L-аспарагиназа является ключевым компонентом протоколов индукционной химиотерапии острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей (66, 67).В качестве вторичного эффекта он ингибирует синтез печеночных L-аспарагинзависимых белков, что приводит к значительному снижению уровня антитромбина и фибриногена (68). Часто наблюдается гипофибриногенемия (67), однако из-за снижения уровня антитромбина чаще встречаются тромботические, чем геморрагические осложнения (66).

Недостаточно доказательств, оценивающих заместительную терапию фибриногеном у детей с острым лейкозом, а пороговые значения в основном основаны на консенсусе и получены из других клинических условий (69).Профилактическое введение фибриногена в этих условиях вызывает споры (69–71). Некоторые выступают за терапевтическое лечение или при повышенном риске кровотечения из-за сопутствующей патологии (70). Другие рекомендуют профилактический криопреципитат всем онкологическим больным с приобретенной гипофибриногенемией, вторичной по отношению к лекарствам (72, 73).

Таким образом, L-аспарагиназа часто используется для лечения ОЛЛ у детей и обычно вызывает приобретенную гипофибриногенемию. Текущие данные не указывают на повышенную склонность к кровотечениям.Таким образом, многие педиатрические протоколы ОЛЛ не рекомендуют профилактическую коррекцию заместительной терапии фибриногеном. Роль добавок фибриногена у детей с кровотечением, получающих L-аспарагиназу, неизвестна .

Потеря фибриногена превышает продукцию фибриногена

Массивная кровопотеря может наблюдаться у детей в условиях рефрактерного хирургического кровотечения и травмы (74). Фибриноген является первым фактором свертывания крови, уровень которого падает до критического уровня 100 мг/дл, и его можно обнаружить после потери или замены 1–1.5 объемов крови (75). Дополнительные факторы, которые могут способствовать развитию гипофибриногенемии в педиатрических травмах и хирургических вмешательствах, включают: более низкие исходные уровни фибриногена у детей, гемодилюцию кристаллоидами или несбалансированную гемостатическую реанимацию (11), потребление факторов свертывания крови, а также гиперфибринолиз.

Детская кардиохирургия

Новорожденные и дети, перенесшие обширные кардиохирургические вмешательства, подвержены риску послеоперационного кровотечения и, как следствие, обычно получают переливание эритроцитарной массы (76).Сердечно-легочный шунт (ИК) приводит к гемодилюции, потреблению факторов свертывания крови, дисфункции тромбоцитов и фибринолизу (77).

Мы выявили пять завершенных РКИ ( n = 295), специфичных для детской кардиохирургии (17, 18, 32–34). См. Таблицу 2 для получения дополнительной информации об этих исследованиях.

Два РКИ сравнивали концентрат фибриногена с плацебо, одно как часть стратегии трансфузии под контролем ТЭГ (33), а другое как часть технико-экономического обоснования оценки интраоперационной ROTEM для скрининга пациентов с риском кровотечения (32).Было найдено еще одно РКИ, в котором сравнивали концентрат фибриногена с СЗП (34).

Цуй и др. рандомизировали 40 детей (из которых 31 был проанализирован) с цианотическим поражением сердца, перенесших операцию на сердце, в группу трансфузии под контролем ТЭГ с использованием концентрата фибриногена (500–1000 мг) в сравнении со стратегией переливания крови под контролем клинического опыта (без концентрата фибриногена) с первичный результат времени до закрытия грудной стенки (33). Не было обнаружено существенной разницы во времени до закрытия грудной клетки, а также общего использования эритроцитов или тромбоцитов между исследуемыми группами.Однако было статистически более низкое использование СЗП в группе концентрата фибриногена ( p = 0,006). К сожалению, исследование не было слепым, принцип «намерение лечить» не применялся, и не было предоставлено никакой информации о средней дозе, количестве или сроках введения доз концентрата фибриногена, точках вмешательства ТЭГ или любых нежелательных явлениях, что ограничивало его применимость. к другим настройкам (33). О применении антифибринолитиков не сообщалось.

Сименс и др. включили 111 младенцев с врожденными пороками сердца, перенесших операцию искусственного кровообращения, для изучения возможности использования интраоперационного ROTEM ® в качестве скринингового инструмента для прогнозирования послеоперационного кровотечения и назначения заместительной терапии фибриногеном (32).Исследование включало группу наблюдения из 21 ребенка с FIBTEM-максимальной плотностью сгустка (MCF) > 7 мм и группу вмешательства (FIBTEM-MCF <6 мм), состоящую из 60 детей, рандомизированных для получения индивидуально дозированного концентрата фибриногена (цель FIBTEM-MCF 8). –13 мм) и 30 до плацебо (32). Сопутствующими первичными результатами были FIBTEM-MCF и уровни фибриногена через 5 минут после введения концентрата фибриногена/плацебо (32). Кроме того, исследование было направлено на рассмотрение дозировки, безопасности и эффективности концентрата фибриногена. В то время как уровни FIBTEM-MCF и фибриногена были выше в группе с концентратом фибриногена, значения p- не были предоставлены.Исследование не было основано на результатах эффективности, и авторы не сообщили о значениях p- для каких-либо данных о переливании крови. Однако они сообщили о значительно более низких 24-часовых потерях средостения у тех, кто получал концентрат фибриногена ( p = 0,02). Сообщалось о десяти случаях тромбоэмболии у детей, получавших концентрат фибриногена, по сравнению с двумя в группе плацебо (32). Исследование было частично слепым; клиницисты и пациенты не знали группы лечения. Все больные получали транексамовую кислоту.

Было выявлено одно РКИ, в котором концентрат фибриногена сравнивали со СЗП (34). Массуми и др. случайным образом распределяли детей, перенесших операцию на сердце, для получения либо СЗП (10 мл/кг), либо концентрата фибриногена (70 мг/кг), с первичным результатом послеоперационного дренирования плевральной полости. В исследовании сообщалось, что дренаж плевральной дренажной трубки был меньше у тех, кто получал концентрат фибриногена ( p = 0,04). Хотя это и не является статистически значимым из-за низкого числа, в группе СЗП было дано больше продуктов крови.К ограничениям исследования относятся отсутствие ослепления и метод рандомизации. Только первый пациент был рандомизирован в группу лечения фибриногеном, а последующие дети получали СЗП или фибриноген в соотношении 1:1. Антифибринолитики рутинно не назначались.

Было проведено два дополнительных РКИ, сравнивающих криопреципитат с концентратом фибриногена: одно в условиях послеоперационного кровотечения (17) и одно в рамках протокола после искусственного кровообращения (18).

Галас и др.рандомизировали 63 ребенка с диффузным кровотечением после искусственного кровообращения и фибриногеном <100 мг/дл для получения 10 мл/кг криопреципитата по сравнению с 60 мг/кг концентрата фибриногена с первичным результатом 48-часовой послеоперационной кровопотери (17). Исследование не выявило разницы в 48-часовой кровопотере; 320 мл в группе концентрата фибриногена против 410 мл в группе криопреципитата ( p = 0,672). Статистической разницы в скорости переливания эритроцитарной массы между исследуемыми группами не наблюдалось; 83,3% в группе концентрата фибриногена получили переливание эритроцитов по сравнению с 97% в группе криопреципитации ( p = 0.094) (17). И концентрат фибриногена, и криопреципитат улучшали уровень фибриногена после вмешательства. Однако не было обнаружено различий в уровнях фибриногена или FIBTEM-MCF между группами лечения, а также различий в отношении других вторичных исходов (17). Ограничения исследования включают отсутствие ослепления исследовательского персонала при назначении лечения. Другие соображения заключаются в том, что группа криопреципитации включала более высокую долю новорожденных и более длительный период искусственного кровообращения. Кроме того, более 40% пациентов в обеих группах исследования криопреципитата и фибриногена получили дополнительные дозы криопреципитата в течение первых семи послеоперационных дней (17).Все пациенты получали ε-аминокапроновую кислоту.

Дауни и др. включили 59 младенцев, перенесших операцию на сердце, рандомизированных для получения двух единиц криопреципитата или концентрата фибриногена (дозировка до целевого уровня фибриногена 300 мг/дл) в рамках алгоритма гемостаза после ИК с первичным результатом интраоперационных трансфузий (18). Не было никакой разницы в компонентах эритроцитов, СЗП или тромбоцитов, полученных между группами лечения, но группа, получавшая концентрат фибриногена, получила на 1,79 меньше общего количества продуктов крови по сравнению с группой, получавшей криопреципитат (анализ с целью лечения), вероятно, отражая вмешательство двух единиц криопреципитата ( 18).И концентрат фибриногена, и криопреципитат улучшали уровень фибриногена после вмешательства. При анализе согласно протоколу сразу после введения добавки фибриногена средний уровень фибриногена в группе, получавшей концентрат фибриногена, был выше (314,5 мг/дл [МКИ: 296,5–342,5]), чем в группе, получавшей криопреципитат (276,5 мг/дл [МКИ: 192,2]. –323,5]) ( р = 0,025). В группе с концентратом фибриногена также был более узкий межквартильный диапазон, отражающий меньшую вариабельность достигнутого уровня фибриногена.Необходимо учитывать стратегию дозирования, поскольку в группе с концентратом фибриногена доза рассчитывалась на основе веса, в то время как в группе криопреципитации вводилась стандартная доза. Доза двух единиц криопреципитата была основана на предыдущем опыте автора и ожидалась для достижения постинфузионного уровня фибриногена 345 мг. В исследовании эта доза не привела к желаемому уровню, поскольку неясно, отражает ли это изменчивость продукта фибриногена или недостаточную дозировку для веса.Не было никакой разницы в каких-либо вторичных исходах или нежелательных явлениях. Ограничения исследования заключаются в том, что оно не было слепым, оно проводилось в двух центрах, и между двумя центрами были различия в отношении их протоколов искусственного кровообращения, использования концентрата четырехфакторного протромбинового комплекса и типа используемых антифибринолитиков. В одном центре использовали транексамовую кислоту, а в другом — ε-аминокапроновую кислоту для новорожденных и тех, кто перенес повторную стернотомию (18).

Важное РКИ по кардиологии взрослых включало 735 взрослых с послеоперационным кровотечением и гипофибриногенемией, рандомизированных для получения 10 единиц криопреципитата или 4 г концентрата фибриногена, с первичным результатом кумулятивных продуктов крови через 24 часа после искусственного кровообращения (78).Не было обнаружено различий в первичном исходе исследования, а также не было обнаружено различий в отношении вторичных исходов переливания крови, смертности или других соответствующих клинических исходов (78). Важно отметить, что используемый концентрат фибриногена (Fibryga ® ) имеет гораздо более высокие уровни FXIII, чем другие концентраты фибриногена (79).

Эти исследования не делают вывод о превосходстве криопреципитата или концентрата фибриногена, но предполагают, что концентрат фибриногена может быть альтернативной, безопасной и эффективной заместительной терапией фибриногеном по сравнению с криопреципитатом в условиях педиатрической кардиохирургии.

Важность дополнительного приема фибриногена у детей, перенесших операцию на сердце, с признаками гипофибриногенемии была признана в клинических руководствах. В рекомендациях Сети по улучшению управления кровью пациентов, гемостаза и тромбоза (NATA) для детской кардиохирургии рекомендуется, чтобы гипофибриногенемия, диагностированная либо методом Клауса (<150 мг/дл), либо вязкоупругими тестами (на основе алгоритма, специфичного для учреждения), лечили криопреципитатом или концентратом фибриногена (37).См. Таблицу 1.

Детская хирургия

Детям, перенесшим кардиоторакальные операции, трансплантацию печени, черепно-лицевые и нейрохирургические операции, операции на гепатобилиарной системе и операции по резекции опухоли, часто требуется переливание крови (80), и им может потребоваться госпитализация в ОИТН (81). В частности, хирургия краниосиностоза часто связана с коагулопатией и трансфузией. Гипофибриногенемия была определена как основной фактор риска кровотечения в этих условиях (82).

Наш обзор выявил три испытания ( n = 262), в которых оценивали добавление фибриногена в хирургии сколиоза и краниосиностоза (29–31).Дополнительные сведения см. в Таблице 2.

Время превентивного использования концентрата фибриногена изучалось в одном педиатрическом РКИ, в котором участвовали дети грудного возраста (средний возраст 10 месяцев), перенесшие операцию по поводу краниосиностоза, и подростки (средний возраст 12 лет), подвергшиеся коррекции сколиоза (29). Хаас и др. рандомизировали 30 детей для получения концентрата фибриногена 30 мг/кг при двух предварительно определенных пороговых значениях FIBTEM, MCF <8 мм (традиционная группа) по сравнению с <13 мм (группа ранней заместительной терапии) с первичным результатом кумулятивного объема полученных эритроцитов. в первые 24 ч.Потребность в переливании эритроцитарной массы в группе краниосиностоза была значительно ниже в группе ранней заместительной терапии фибриногеном (28 против 56 мл/кг, p = 0,03). Кроме того, общая кровопотеря была меньше в группе ранней заместительной терапии фибриногеном (89,7 против 156,9%, p = 0,02). Однако не было обнаружено различий в требованиях к переливанию эритроцитарной массы или кровопотере в когорте пациентов со сколиозом. Важно отметить, что замена FXIII была включена в протокол исследования, и все участники получали транексамовую кислоту (29).Конкретные ограничения исследования заключались в том, что оно было лишь частично ослеплено, только сотрудники PICU не были осведомлены о группе вмешательства и небольших размерах выборки двух хирургических когорт. Исследование было прекращено досрочно из-за трудностей с набором участников, когда было рандомизировано только 57 (вместо 60) субъектов. Кроме того, семь из 26 рандомизированных пациентов со сколиозом не соответствовали триггеру FIBTEM для приема фибриногена и не могли быть включены в анализ (29).

Чтобы оценить эффект профилактического введения концентрата фибриногена в хирургии краниосиностоза, Machotta et al.рандомизировали 114 детей для получения концентрата фибриногена по сравнению с плацебо, с основным результатом объема переливания во время пребывания в больнице (31). Концентрат фибриногена (доза для целевого уровня фибриногена 300 мг/дл [средняя доза 79 мг/кг]) с последующей инфузией 60 мг/кг в течение первого часа операции (31). Из 111 проанализированных детей концентрации фибриногена были значительно выше в группе лечения фибриногеном, но не было существенной разницы между группами исследования в отношении объема переливания, периоперационной кровопотери или вторичных исходов.Медиана объема эритроцитов, полученных пациентами, составила 29 мл/кг как в группе концентрата фибриногена, так и в группе плацебо ( p = 0,36) (31). Это было двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, и авторы попытались ограничить искажающие факторы, ограничив использование периоперационной транексамовой кислоты, гепарина или нестероидных противовоспалительных препаратов. Однако они позволили использовать гидроксиэтилкрахмал (ГЭК), который может вызывать ложно сниженный уровень фибриногена (83). Ограничениями исследования были медленный набор в исследование и досрочное прекращение после 114 из запланированных 120 пациентов.Трое пациентов были исключены из окончательного анализа, так как им было проведено неправильное вмешательство или не было проведено никакого вмешательства (83).

Чен и др. провели слепое РКИ, сравнивая профилактический концентрат фибриногена (30 мг/кг) с плацебо у 102 подростков с идиопатическим сколиозом, перенесших операцию (30). Первичным результатом исследования была периоперационная кровопотеря, которая включала интраоперационную кровопотерю и дренирование послеоперационной раны. Концентрат фибриногена приводил к статистически значимому снижению периоперационной кровопотери, среднее снижение составило 155 мл (95% ДИ: 5–320 мл) ( p = 0.04) по сравнению с группой плацебо. Не было обнаружено различий в частоте трансфузий между исследуемыми группами. Введение концентрата фибриногена приводило к статистически повышенным уровням фибриногена и MA в анализе TEG-FF. Послеоперационные уровни фибриногена обратно коррелировали с послеоперационным кровотечением ( p < 0,001) (30). Все пациенты получали транексамовую кислоту и интраоперационное спасение клеток. Испытание было остановлено досрочно из-за нехватки концентрата фибриногена, в нем приняли участие 102 из запланированных 104 участников (30).

РКИ, проведенных как в педиатрической кардиохирургии, так и в области черепно-лицевой хирургии, позволяют предположить, что существуют различные факторы риска, влияющие на потребность в добавках фибриногена. Проспективное исследование, посвященное предикторам кровопотери и переливания эритроцитов у детей, перенесших операцию по краниосиностозу, показало, что тип процедуры, продолжительность операции, в дополнение к послеоперационным параметрам ТЭГ, α-углу, MA и K-времени все были связаны с трансфузией. На основании этих результатов они разработали прогностический алгоритм на основе ТЭГ для детей с критической кровопотерей (> 60 мл/кг), чтобы назначать кровоостанавливающие средства, включая концентрат фибриногена (84).

В Европейском руководстве 2016 г. по ведению тяжелых периоперационных кровотечений не содержится никаких рекомендаций по заместительной терапии фибриногеном в детской хирургии, утверждая, что ни оптимальный порог для начала заместительной терапии фибриногеном, ни доза, необходимая для достижения целевой концентрации фибриногена, не были доказаны данные высокого качества (41).

Напротив, как австралийские педиатрические рекомендации PBM, так и рекомендации Национального института здравоохранения и повышения качества медицинской помощи (NICE) 2015 г. содержат рекомендации по использованию криопреципитата для лечения активного кровотечения в хирургических условиях, когда уровень фибриногена <150 мг/дл (24, 39).Однако ни в одном из этих руководств не упоминаются пороговые значения FIBTEM или TEG-FF. См. Таблицу 1.

Таким образом, гипофибриногенемия признана фактором риска периоперационного кровотечения как в кардиохирургии, так и в общей детской хирургии. Доказательства самого высокого качества в отношении использования добавок фибриногена у детей получены в педиатрической кардиохирургии, сколиозе и черепно-лицевой хирургии. Было проведено несколько небольших РКИ (среднее число участников 77, диапазон [31-111]).Результаты опубликованных систематических обзоров и РКИ, по-видимому, указывают на то, что концентрат фибриногена может уменьшить кровотечение и снизить риск того, что пациенту потребуется переливание крови, по сравнению с отсутствием вмешательства. К сожалению, текущие данные не могут быть объединены из-за неоднородности. Таким образом, мы можем только заключить, что добавление фибриногена может играть определенную роль у детей младшего возраста, подвергающихся хирургическим вмешательствам с высоким риском. Не доказано превосходство криопреципитата над концентратом фибриногена.Тромбоэмболические явления следует учитывать у детей, получающих заместительную терапию фибриногеном .

Детская травма

Несчастные случаи являются основной причиной смерти детей, и у детей наблюдается более высокая частота тупых травм и черепно-мозговых травм (ЧМТ) по сравнению со взрослыми пациентами с травмами (12, 85, 86). Острая травматическая коагулопатия обычно возникает у детей с тяжелыми травмами до введения жидкости и переливания крови (87–90). Длительное ПВ/повышенное МНО у пациентов с травмами, в том числе с ЧМТ, по-видимому, связано с повышенной смертностью (12, 87, 91).Хотя сообщалось, что гипофибриногенемия является независимым предиктором смертности у взрослых пациентов с тяжелыми травмами (92, 93), в педиатрических исследованиях это не всегда было доказано (12, 87, 90, 94).

В условиях травмы у взрослых валидационные исследования в ROTEM ® показали, что FIBTEM CA5 (амплитуда сгустка через 5 мин) (95), FIBTEM-MCF и FIBTEM A10 (амплитуда сгустка через 10 мин) (96) могут быть используется для прогнозирования пациентов, которым требуется массивное переливание крови, и может использоваться в качестве триггера для добавления фибриногена.При педиатрической травме все чаще используются вязкоупругие тесты, но необходимы исследования для установления порогов вмешательства (97).

На данный момент нет достоверных доказательств того, что лечение гипофибриногенемии у детей с травмами приводит к улучшению результатов лечения пациентов. В одном отчете о клиническом случае обсуждается успешное применение концентрата фибриногена у детей с тяжелыми травмами живота и таза после тупой травмы без необходимости переливания СЗП или тромбоцитов (98).Однако в условиях боевых действий у взрослых ретроспективный обзор 252 пациентов с травмами в Ираке показал, что введение более высокого соотношения фибриногена к эритроцитам было независимо связано с улучшением выживаемости у пациентов, нуждающихся в массивных трансфузиях (99).

Тем не менее, педиатрические согласованные руководства по переливанию крови поддерживают заместительную терапию фибриногеном при критических кровотечениях и массивной кровопотере (24, 25). Британское общество гематологов (BSH) рекомендует ориентироваться на уровень фибриногена >150 мг/дл при массивной кровопотере, а после >40 мл/кг эритроцитов рассмотреть возможность переливания криопреципитата (25).Австралийские рекомендации поддерживают использование более высоких целевых значений 200 мг/дл во время критических кровотечений с использованием криопреципитата (24). Последние европейские руководства по травматологии не содержат конкретных рекомендаций для детей, но утверждают, что с детьми в целом можно вести себя так же, как со взрослыми (100). Они рекомендуют одну из двух первоначальных стратегий реанимации при массивном кровотечении; либо СЗП и эритроциты в соотношении не менее 1:2, либо концентрат фибриногена и эритроциты (100). При большом кровотечении и гипофибриногенемии (вязкоэластичные признаки функционального дефицита фибриногена или фибриногена <150 мг/дл) рекомендуется добавление фибриногена либо концентратом фибриногена, либо криопреципитатом (100).Однако, если используется терапия на основе концентрата фибриногена, они предлагают включить FXIII в алгоритм поддержки коагуляции (100). См. Таблицу 1.

The Fibrinogen Early in Severe Trauma Study (FEISTY) Junior — это РКИ с осуществимостью в австралийской педиатрии, сравнивающее использование концентрата раннего фибриногена с криопреципитатом у детей с тяжелой травмой с использованием алгоритма трансфузии на основе ROTEM ® (FIBTEM A5 <10 мм в качестве порогового значения). для вмешательства) (101). Основные результаты исследования включают: время до назначения заместительной терапии фибриногеном, результаты осуществимости и влияние на уровни фибриногена (101).

Таким образом, коагулопатия, включая гипофибриногенемию, часто возникает у детей с травмами. В литературе имеется ограниченное количество данных, подтверждающих или опровергающих применение добавок фибриногена в педиатрических травматологических учреждениях. Как криопреципитат, так и концентрат фибриногена широко используются в качестве добавок фибриногена у педиатрических пациентов с травмами и являются ключевыми компонентами протоколов массивных переливаний крови у детей, данные которых экстраполированы из испытаний на взрослых. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить педиатрические категории и триггеры, при которых добавки фибриногена полезны .

Гиперфибринолиз

Диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия

Диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (ДВС-синдром) — приобретенное, опасное для жизни состояние, приводящее к активации системной коагуляции и связанное как с кровотечением, так и с тромбозом (102). У детей ДВС-синдром чаще всего возникает вторично по отношению к сепсису, но может наблюдаться после серьезной травмы, ЧМТ, злокачественных новообразований, укусов змей и сосудистых мальформаций (14). Диагноз ДВС-синдрома основывается на наличии основного причинного заболевания в сочетании с сочетанием лабораторных признаков, включая гипофибриногенемию и фибринолиз (103).Уровни фибриногена как отдельный параметр нечувствительны для прогнозирования ДВС-синдрома, поскольку они могут быть повышены в качестве реагента острой фазы, и поэтому могут быть важны серийные тесты (104).

Наиболее важным аспектом лечения ДВС-синдрома является своевременное и адекватное лечение основного заболевания (103). Переливание следует зарезервировать для детей с активным кровотечением, и его не следует проводить только на основании лабораторных показателей (14). Международное общество тромбоза и гемостаза (ISTH) рекомендует заместительную терапию фибриногеном только у пациентов с активным кровотечением и постоянно низким уровнем фибриногена <150 мг/дл, несмотря на лечение СЗП (103).В более поздних рекомендациях BSH по педиатрическому переливанию крови рекомендуется назначать криопреципитат, если уровень фибриногена <100 мг/дл, несмотря на СЗП, или в сочетании с СЗП при очень низком или быстро падающем фибриногене (25).

Таким образом, ДВС-синдром является клинико-патологическим диагнозом. Основное внимание при лечении ДВС-синдрома должно быть сосредоточено в первую очередь на лечении основного заболевания. Роль заместительной терапии фибриногеном обсуждается, но она может быть показана детям с клинически значимым кровотечением и тяжелой гипофибриногенемией.Оптимальный продукт для замены фибриногена неизвестен .

Экстракорпоральная мембранная оксигенация

Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО) все чаще используется в неонатальных и педиатрических критических условиях для обеспечения жизненно важной сердечно-легочной поддержки (3). Новорожденные и дети составляют более половины всех циклов ЭКМО, зарегистрированных в международном реестре ELSO (105). Контуры ЭКМО включают искусственные и неэндотелиальные поверхности, которые при контакте с кровью пациента приводят к адсорбции фибриногена, активации контактного пути, активации коагуляции, образованию тромбина и фибринолизу (13, 106).ЭКМО вызывает значительную гемостатическую нагрузку, в результате чего часто сообщают о кровотечениях и тромботических осложнениях (3, 107, 108). Кровотечение у детей на ЭКМО в значительной степени связано с повышенным риском смерти (3, 107, 108).

Проспективное обсервационное когортное исследование 514 педиатрических и неонатальных пациентов с ЭКМО выявило сильное кровотечение (определяемое как кровопотеря, требующая переливания или ВЧГ) более чем у 70% детей (3). В то время как уровни фибриногена контролировались более чем в 90% дней ЭКМО, низкий уровень фибриногена не был идентифицирован как фактор риска кровотечения (3).Напротив, небольшое ретроспективное исследование 32 новорожденных с персистирующей легочной гипертензией, требующей ЭКМО, показало, что низкий уровень фибриногена был связан с более высокой частотой внутричерепного кровоизлияния (109).

Рекомендуется регулярно контролировать уровни фибриногена (108, 110, 111), однако в этой когорте пациентов не проводилось РКИ, посвященных пороговым значениям фибриногена и добавкам, и, следовательно, нет единого мнения о необходимых желаемых уровнях фибриногена (110). Существует разная практика в отношении добавок фибриногена в этой когорте.В руководствах ELSO рекомендуется переливание плазмы или криопреципитата для поддержания уровня фибриногена > 150 мг/дл у новорожденных (112) и 250–300 мг/дл у детей (111, 112). В то время как другие центры сообщают о целевых уровнях фибриногена > 100–150 мг/дл у новорожденных (108) и уровнях фибриногена > 200 мг/дл у детей (110).

Сообщается об использовании концентрата фибриногена для лечения и профилактики кровотечений у взрослых на ЭКМО (113, 114), но не у детей.

Таким образом, у педиатрических пациентов с ЭКМО обычно наблюдается сильное кровотечение, и может встречаться гипофибриногенемия.Доказательства поддерживают регулярный мониторинг, но соответствующие триггеры для добавления плазмы, криопреципитата или концентрата фибриногена неизвестны. Учитывая высокую частоту кровотечений у детей на ЭКМО, эта область заслуживает большего внимания и исследований .

Тромболизис в педиатрических условиях

Венозные и артериальные тромбоэмболии часто встречаются в педиатрических отделениях интенсивной терапии (115). Лечение в основном включает таргетную антикоагулянтную терапию гепарином внутривенно или низкомолекулярным гепарином (115).Тромболизис играет роль в лечении тромбоза, угрожающего жизни и органам, и наиболее часто изучаемый и используемый tPA (116, 117).

Системный тромболизис с помощью tPA приводит к снижению уровня фибриногена, при этом у многих детей развивается значительная гипофибриногенемия и большие кровотечения (118). Ретроспективное исследование 79 детей, получавших системный tPA по поводу тромбоэмболии, показало, что у 56 наблюдалось снижение уровня фибриногена (среднее снижение на 100 мг/дл), а у 10 детей уровень фибриногена был <100 мг/дл.В целом кровотечение возникло у 54 (68%) детей, из них 31 (39%) потребовалось переливание эритроцитарной массы. Кровотечения наблюдались у тех, у кого было наибольшее снижение уровня фибриногена после тромболизиса (118).

Из-за значительного риска кровотечения в детских руководствах по тромболизису рекомендуется поддерживать уровень фибриногена > 100 мг/дл во время тромболизиса, а большие кровотечения с гипофибриногенемией лечить криопреципитатом (116, 117, 119). Сообщалось об использовании концентрата фибриногена у взрослых пациентов с инсультом и тяжелой гипофибриногенемией после лечения tPA (120).

Таким образом, дети, получающие системный tPA, подвержены значительному риску гипофибриногенемии и геморрагических осложнений. Доказательств слишком мало, чтобы определить триггер замещения фибриногена во время или вскоре после tPA. На основании ретроспективных данных общий консенсус рекомендует поддерживать уровень фибриногена > 100 мг/дл

Острый лейкоз

Гипофибриногенемия может наблюдаться в контексте педиатрического ДВС-ассоциированного лейкоза и часто встречается при остром промиелоцитарном лейкозе (ОПМЛ).Клетки APML экспрессируют прокоагулянты, включая тканевой фактор и раковый прокоагулянт, а также фибринолитические белки (активаторы плазминогена [t-PA и u-PA] и ингибиторы [PAI-1] и их рецепторы [аннексин II]) (121). В результате APML обычно ассоциируется с тяжелой коагулопатией, согласующейся с картиной ДВС-синдрома, избыточным гиперфибринолизом и выраженной гипофибриногенемией (122). Кровотечение у детей является основной причиной ранней смертности (123). APML — это педиатрическое неотложное состояние, требующее неотложного лечения полностью транс-ретиноевой кислотой (ATRA).ATRA индуцирует терминальную дифференцировку злокачественных промиелобластов в зрелые нейтрофилы (124). Эта клеточная дифференцировка приводит к потере прокоагулянтных и фибринолитических свойств клеток APML с улучшением симптомов кровотечения и коагулопатии (121, 123).

Нет исследований, оценивающих триггеры заместительной терапии фибриногеном при ОПМЛ. В крупных клинических испытаниях рекомендуется контролировать уровень фибриногена и лечить его переливанием крови (124). Исследование Международного педиатрического консорциума по детскому APL (ICC-APL-01) рекомендует поддерживать уровень фибриногена >150 мг/дл в течение первых 10 дней индукционной терапии или до разрешения любой коагулопатии с использованием СЗП (125).Протокол исследования Children’s Oncology Group (COG) AAML0631 рекомендует поддерживать уровень фибриногена на уровне >100 мг/дл (126). Европейские рекомендации LeukemiaNet предлагают после постановки диагноза APML немедленное введение фибриногена (СЗП, фибриноген и/или криопреципитат) для поддержания концентрации фибриногена >100–150 мг/дл и продолжение индукционной терапии до разрешения коагулопатии (127). ). Аналогичные рекомендации содержатся в Руководстве по переливанию крови Канады (42).

Таким образом, гипофибриногенемия, связанная с APML, связана с высоким риском кровотечения. Единственным радикальным лечением является неотложное лечение с помощью ATRA, но в случаях клинически значимого кровотечения по мнению экспертов рекомендуется останавливать кровотечение с помощью добавок фибриногена. В большинстве руководств рекомендуется упреждающий прием добавок, когда уровень фибриногена падает < 100 мг/дл, но оптимальный продукт неизвестен .

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — редкий опасный для жизни воспалительный синдром с пиком заболеваемости в младенчестве.Это происходит в результате нарушения регуляции иммунного ответа, что приводит к патологической гиперактивации NK-клеток, Т-лимфоцитов и макрофагов (128). Гипофибриногенемия (<150 мг/дл) является одним из восьми критериев, включенных в диагностические критерии ГЛГ 2004 г., где для постановки диагноза требуется пять из восьми критериев (129). Диагностическое обследование на ГЛГ у ребенка будет включать иммунную и генетическую оценку для измерения влияния белков на семейную ГЛГ и вирусные серологические реакции (ВЭБ и ЦМВ) для выявления общего вирусного триггера ГЛГ (130).

Неизвестно, почему гипофибриногенемия развивается при ГЛГ, предполагаемые механизмы включают: гиперфибринолиз, вторичный по отношению к ДВС-синдрому, снижение продукции фибриногена, вторичное по отношению к инфильтрации печеночных макрофагов, цитокиновый шторм и гиперфибриногенолиз (131). Ретроспективный обзор 117 взрослых с ГЛГ показал, что уровни фибриногена <200 мг/дл были связаны с сильным кровотечением и независимо связаны с более высокой смертностью (131). Напротив, ретроспективные исследования предикторов смертности у детей с ГЛГ не выявили гипофибриногенемию как значимый фактор (132–134).Острое кровотечение на фоне гипофибриногенемии и ГЛГ может потребовать добавления фибриногена (135). Однако в целом гипофибриногенемия разрешается только при радикальном лечении ГЛГ этопозидом и дексаметазоном (130). Не было найдено указаний относительно триггеров профилактического приема фибриногена у детей.

Таким образом, гипофибриногенемия является одним из восьми критериев, используемых при постановке диагноза ГЛГ. Пациенты с ГЛГ подвержены риску кровотечения. Единственным окончательным лечением является лечение ГЛГ этопозидом и дексаметазоном.В случаях клинического кровотечения и тяжелой гипофибриногенемии может быть рассмотрено применение добавок фибриногена .

Новорожденные и гипофибриногенемия

Существует много возрастных различий в фибриногене и фибринолизе у новорожденных по сравнению с детьми более старшего возраста. Несмотря на относительную незрелость системы гемостаза у новорожденных, в целом новорожденные имеют эффективную и сбалансированную коагуляцию и не склонны к спонтанным кровотечениям (136).

В отделениях интенсивной терапии (ОИТН) у новорожденных этиология приобретенной гипофибриногенемии отличается от таковой у детей более старшего возраста.ДВС-синдром у новорожденных чаще всего возникает на фоне перинатальной асфиксии, но может быть вызван сепсисом и перинатальными инфекциями, респираторным дистресс-синдромом и аспирацией мекония (14, 137, 138). Тяжелая перинатальная асфиксия может вызвать серьезное гипоксическое повреждение головного мозга и полиорганную недостаточность, включая поражение печени (139, 140). Гипоксическое поражение печени может привести к снижению продукции факторов свертывания крови и гипофибриногенемии (140).

Редкие, но потенциально опасные для жизни причины приобретенной гипофибриногенемии у новорожденных включают молниеносную пурпуру из-за врожденного дефицита протеина С или протеина S (141) и феномен Казабаха-Мерритта (острая коагулопатия потребления, специфически связанная с двумя сосудистыми опухолями) (142) .При феномене Казабаха-Мерритта у новорожденного может наблюдаться быстро растущая опухоль, тромбоцитопения и тяжелая гипофибриногенемия вследствие секвестрации тромбоцитов и потребления фибриногена (142). Существует высокий риск кровотечения, и лечение включает хирургическое или медикаментозное лечение опухоли. Если уровень фибриногена <100 мг/дл, рекомендуется СЗП или криопреципитат, особенно при наличии кровотечения (143).

Итальянские рекомендации по переливанию крови новорожденным содержат определения и рекомендации по заместительной терапии фибриногеном у новорожденных.Они рекомендуют наблюдение, а не лечение новорожденных с гипофибриногенемией и отсутствием кровотечения. Но когда присутствует активное кровотечение или новорожденному предстоит инвазивная процедура, а уровень фибриногена ниже нижнего предела для гестационного возраста, они рекомендуют 5-10 мл/кг криопреципитата (38).

Таким образом, новорожденные, как правило, имеют более низкие уровни фибриногена без повышенного риска кровотечения. Поэтому в большинстве руководств не рекомендуется корректировать бессимптомную гипофибриногенемию.При развитии приобретенной тяжелой гипофибриногенемии и высоком риске кровотечения можно рассмотреть вопрос о добавлении фибриногена. Оптимальный продукт для замены фибриногена у новорожденных неизвестен .

Текущие пробелы в знаниях, противоречия и области исследований

Несмотря на то, что профилактическое и терапевтическое использование криопреципитата и концентрата фибриногена как при врожденной, так и при приобретенной гипофибриногенемии широко применяется в различных ситуациях педиатрической интенсивной терапии, остается много неопределенностей и споров относительно заместительной терапии фибриногеном.Подобные чувства находят отклик в современной литературе для взрослых (144–146).

Доказательная база в поддержку заместительной терапии фибриногеном у детей немногочисленна или экстраполирована из (также немногочисленных) исследований взрослых. Мы можем только подчеркнуть необходимость большего количества хорошо спланированных и достаточно мощных клинических испытаний у детей. Принимая во внимание многочисленные национальные и международные руководства по применению фибриногена у детей и отсутствие консенсуса между ними, мы видим медицинскую потребность в международном сотрудничестве между группами, занимающимися написанием рекомендаций.

Существует ряд вопросов, на которые еще предстоит ответить, и которые могут быть предложены в качестве областей для будущих исследований у новорожденных, в том числе недоношенных, младенцев, детей и подростков в отношении клинических показаний для добавок фибриногена.

Пороги фибриногена:

• Какова взаимосвязь между фибриногеном и кровотечением у новорожденных и детей?

• Какова взаимосвязь между фибриногеном и кровотечением в различных клинических условиях e.g., массивное кровотечение, травма, искусственное кровообращение, большое хирургическое кровотечение, ЭКМО, заболевание печени, ДВС-синдром и гиперфибринолиз?

• Каковы клинические показания для профилактической заместительной терапии фибриногеном у новорожденных и детей?

• Каковы клинические показания для заместительной терапии фибриногеном у детей?

• Каков оптимальный уровень фибриногена для новорожденных и детей?

• подвергаетесь хирургическим или инвазивным процедурам высокого риска?

• с массивной кровопотерей из-за тяжелой травмы?

• с другими критическими состояниями?

Прогноз кровотечения, связанного с гипофибриногенемией, и оптимальное лечение у детей:

• Как можно предсказать, у каких новорожденных и детей будет кровотечение во время или после операции и кому, скорее всего, будет полезен прием фибриногена?

• Как мы прогнозируем, какие новорожденные и дети, скорее всего, получат пользу от добавки фибриногена после травмы с массивной кровопотерей или ЧМТ?

• Как мы прогнозируем, какие новорожденные и дети, скорее всего, получат пользу от добавок фибриногена в контексте сепсиса, ДВС-синдрома, лейкемии и сосудистых опухолей?

• Какой продукт фибриногена лучше всего подходит для различных педиатрических отделений интенсивной терапии?

Клинические испытания и рекомендации:

• Как повысить качество клинических исследований по изучению трансфузионной медицины у новорожденных и детей?

• Можем ли мы прийти к международному консенсусу при отсутствии доказательств, позволяющих уменьшить вариабельность показаний и триггеров, наблюдаемых между национальными и международными рекомендациями?

Выводы

У детей в критическом состоянии часто случаются кровотечения, а гипофибриногенемия считается важным фактором риска кровотечения у взрослых и детей.У детей всех возрастов остается значительная неопределенность в отношении оптимального уровня фибриногена и наилучших стратегий заместительной терапии фибриногеном. Криопреципитат и концентрат фибриногена назначаются для профилактики и лечения кровотечений из-за гипофибриногенемии, несмотря на скудную доказательную базу. Новорожденные и дети по-прежнему недостаточно представлены в клинических испытаниях. Необходимы дополнительные доказательства и РКИ в педиатрической трансфузионной медицине, чтобы не экстраполировать результаты исследований взрослых или основывать практику на опыте, а применять наилучшую и основанную на фактических данных практику.

Вклад авторов

Обзор литературы GC, написание и редактирование статьи. EH просматривает содержание и редактирует статью. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

EH был автором одного из РКИ, обсуждаемых в этой статье.

Оставшийся автор заявляет, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Каталожные номера

1. Уайт Л.Дж., Фредерикс Р., Маннарино К.Н., Янофски С., Фаустино Е.В.С. Эпидемиология кровотечений у детей в критическом состоянии. J Педиатр. (2017) 184:114–9 e6. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.01.026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

2. Moorehead PC, Barrowman NJ, Cyr J, Ray J, Klaassen R, Menon K. Проспективное исследование связи между клинически значимым кровотечением у пациентов отделения интенсивной терапии интенсивной терапии и тромбоцитопенией или удлинением времени коагуляции. Pediatr Crit Care Med. (2017) 18:e455–e62. doi: 10.1097/PCC.0000000000001281

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3. Dalton HJ, Reeder R, Garcia-Filion P, Holubkov R, Berg RA, Zuppa A, et al. Факторы, ассоциированные с кровотечениями и тромбозами у детей, получающих экстракорпоральную мембранную оксигенацию. Am J Respir Crit Care Med. (2017) 196:762–71. doi: 10.1164/rccm.201609-1945OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4.Велик-Залхнер С., Хаас Т., Иннерхофер П., Штрайф В., Нуссбаумер В., Клинглер А. и др. Влияние концентрата фибриногена на тромбоцитопению. Дж Тромб Гемост. (2007) 5:1019–25. doi: 10.1111/j.1538-7836.2007.02481.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Niederwanger C, Bachler M, Hell T, Linhart C, Entenmann A, Balog A, et al. Воспалительные и коагуляционные параметры связаны с выживаемостью у детей в критическом состоянии с сепсисом. Энн Интенсивная терапия. (2018) 8:111. doi: 10.1186/s13613-018-0457-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Фрайс Д, Мартини ВЗ. Роль фибриногена в коагулопатии, вызванной травмой. Бр Дж Анаст. (2010) 105:116–21. doi: 10.1093/bja/aeq161

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

8. Рануччи М., Бьянки П., Котца М., Беккарис С., Силветти С., Исгро Г. и соавт. Уровни фибриногена и послеоперационная кровопотеря у детей с низким весом (<10 кг), перенесших операцию на сердце. Перфузия. (2019) 34: 629–36. дои: 10.1177/026765

54246

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Faraoni D, Willems A, Savan V, Demanet H, De Ville A, Van der Linden P. Концентрация фибриногена в плазме коррелирует с послеоперационной кровопотерей у детей, перенесших операцию на сердце. ретроспективный обзор. Eur J Анестезиол. (2014) 31:317–26. doi: 10.1097/EJA.0000000000000043

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10.Накоти М., Корбелла Д., Фацци Ф., Рапидо Ф., Бонаноми Э. Коагулопатия и трансфузионная терапия при трансплантации печени у детей. Мир J Гастроэнтерол. (2016) 22:2005–23. дои: 10.3748/wjg.v22.i6.2005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Мюррей Д.Дж., Олсон Дж., Штраус Р., Тинкер Дж.Х. Изменения коагуляции во время замещения эритроцитарной массы при большой кровопотере. Анестезиология. (1988) 69:839–45. дои: 10.1097/00000542-198812000-00007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12.Хендриксон Дж. Э., Шаз Б. Х., Перейра Г., Аткинс Э., Джонсон К. К., Бао Г. и др. Коагулопатия распространена и связана с неблагоприятными исходами у педиатрических пациентов с перелитыми травмами. J Педиатр. (2012) 160: 204–9 e3. doi: 10.1016/j.jpeds.2011.08.019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Дойл А.Дж., Хант Б.Дж. Современное понимание того, как экстракорпоральные мембранные оксигенаторы активируют гемостаз и другие компоненты крови. Фронт Мед. (2018) 5:352.doi: 10.3389/fmed.2018.00352

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Раджагопал Р., Тачил Дж., Монагл П. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови в педиатрии. Арх Дис Чайлд. (2017) 102:187–93. doi: 10.1136/archdischild-2016-311053

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

15. Соломон С., Пихлмайер У., Шохл Х., Хагл С., Раймондос К., Шайнихен Д. и соавт. Восстановление фибриногена после введения концентрата фибриногена больным с тяжелым кровотечением после операции искусственного кровообращения. Бр Дж Анаст. (2010) 104:555–62. doi: 10.1093/bja/aeq058

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Lee SH, Lee SM, Kim CS, Cho HS, Lee JH, Lee CH, et al. Восстановление фибриногена и изменение плотности фибринового сгустка после введения криопреципитата у больных, перенесших операцию на аорте с глубокой гипотермической остановкой кровообращения. Переливание. (2014) 54:1379–87. doi: 10.1111/trf.12479

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17.Галас Ф.Р., де Алмейда Дж.П., Фукусима Дж.Т., Винсент Дж.Л., Осава Э.А., Зеферино С. и др. Гемостатические эффекты концентрата фибриногена по сравнению с криопреципитатом у детей после операции на сердце: рандомизированное пилотное исследование. J Торакальный сердечно-сосудистый хирург. (2014) 148:1647–55. doi: 10.1016/j.jtcvs.2014.04.029

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Downey LA, Andrews J, Hedlin H, Kamra K, McKenzie ED, Hanley FL, et al. Концентрат фибриногена как альтернатива криопреципитату в алгоритме посткардиопульмональной трансфузии у детей раннего возраста, перенесших операцию на сердце: проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Анальный аналг. (2020) 130:740–51. doi: 10.1213/ANE.0000000000004384

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Тинегейт Х., Аллард С., Грант-Кейси Дж., Хеннем С., Килнер М., Роули М. и др. Криопреципитат для переливания: какие пациенты его получают и почему? Исследование моделей использования в трех регионах Англии. Трансфус Мед. (2012) 22:356–61. doi: 10.1111/j.1365-3148.2012.01158.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20.Attard C, van der Straaten T, Karlaftis V, Monagle P, Ignjatovic V. Гемостаз в процессе развития: возрастные различия в уровнях гемостатических белков. Дж Тромб Гемост. (2013) 11:1850–4. doi: 10.1111/jth.12372

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Пейванди Ф., Палла Р., Менегатти М., Сибони С.М., Халимех С., Фаезер Б. и соавт. Активность фактора свертывания крови и клиническая тяжесть кровотечения при редких нарушениях свертываемости крови: результаты Европейской сети редких нарушений свертываемости крови. Дж Тромб Гемост. (2012) 10:615–21. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04653.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Gosselin RC, Adcock D, Dorgalaleh A, Favaloro EJ, Lippi G, Pego JM, et al. Рекомендации Международного совета по стандартизации в гематологии по критическим значениям гемостаза, тестам и отчетности. Семин Тромб Гемост. (2019) 46: 398–409. doi: 10.1055/s-0039-1697677

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24.Национальное управление крови (NBA). Руководство по управлению кровью пациентов: Модуль 6 – Новорожденные и педиатрия . Канберра, ACT (2016).

Академия Google

25. New HV, Berryman J, Bolton-Maggs PH, Cantwell C, Chalmers EA, Davies T, et al. Руководство по переливанию крови плоду, новорожденным и детям старшего возраста. Бр Ж Гематол. (2016) 175:784–828. doi: 10.1111/bjh.14233

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Дженсен Н.Х., Стенсбалле Дж., Афшари А.Сравнение эффективности и безопасности концентрата фибриногена с криопреципитатом у пациентов с кровотечением: систематический обзор. Acta Anaesthesiol Scand. (2016) 60:1033–42. doi: 10.1111/aas.12734

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Fabes J, Brunskill SJ, Curry N, Doree C, Stanworth SJ. Прокоагулянтные гемостатические факторы для профилактики и лечения кровотечений у людей без гемофилии. Cochrane Database Syst Rev. (2018) 12:CD010649.doi: 10.1002/14651858.CD010649.pub2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Haas T, Spielmann N, Restin T, Seifert B, Henze G, Obwegeser J, et al. Более высокие концентрации фибриногена для снижения потребности в переливании крови во время обширных педиатрических операций: проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Бр Дж Анаст. (2015) 115:234–43. doi: 10.1093/bja/aev136

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

30. Chen W, Shen J, Zhang Y, Hu A, Liang J, Ma L, et al.Рандомизированное контролируемое исследование концентрата фибриногена во время операции по поводу сколиоза. Анестезия. (2020) 75:1476–81. doi: 10.1111/anae.15124

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Machotta A, Huisman EJ, Appel IM, Luijnenburg SE, Lopez-Yurda M, Cnossen MH, et al. Профилактическое введение концентрата фибриногена при хирургической коррекции краниосиностозов у ​​детей: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Eur J Анестезиол. (2020).doi: 10.1097/EJA.0000000000001332. [Epub перед печатью].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Сименс К., Хант Б.Дж., Харрис Дж., Найман А.Г., Пармар К., Тибби С.М. Индивидуальное интраоперационное дозирование концентрата фибриногена для предотвращения кровотечения в неонатальной и детской кардиохирургии с использованием искусственного кровообращения (FIBCON): рандомизированное контролируемое исследование фазы 1b/2a. Circ Cardiovasc Interv. (2020) 13:e009465. doi: 10.1161/ОБХОДЫ.120.009465

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Cui Y, Hei F, Long C, Feng Z, Zhao J, Yan F, et al. Периоперационный мониторинг тромбоэластографии на кровезащиту и восстановление у пациентов с выраженным цианозом, перенесших сложные операции на сердце. Художественные органы. (2010) 34:955–60. doi: 10.1111/j.1525-1594.2010.01148.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Массуми Г., Мардани Д., Мусавиан С.М., Бигделян Х.Сравнение эффекта концентрата фибриногена со свежезамороженной плазмой (СЗП) при лечении гипофибриногенного кровотечения после врожденных операций на сердце: клиническое исследование. АРЬЯ Атеросклероз. (2018) 14: 248–53. дои: 10.22122/arya.v14i6.1699

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36. Губи С.М., Галлахер Т., Гросс И., Шандер А. Общество по развитию административных и клинических стандартов управления кровью для программ управления кровью пациентов.4-е издание (детская версия). Педиатр Анест . (2019) 29: 231–6. doi: 10.1111/pan.13574

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Фараони Д., Мейер Дж., Нью Х.В., Ван дер Линден П.Дж., Хант Б.Дж. Менеджмент крови у новорожденных и детей, перенесших кардиохирургические вмешательства: 2019. Руководство NATA. J Кардиоторакальная сосудистая анестезия. (2019) 33:3249–63. doi: 10.1053/j.jvca.2019.03.036

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38.Гирелли Г., Антончекки С., Касадей А. М., Дель Веккио А., Изерния П., Мотта М. и др. Рекомендации по трансфузионной терапии в неонатологии. Переливание крови. (2015) 13:484–97. дои: 10.2450/2015.0113-15

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

39. Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE). Переливание крови, Лондон . (2015).

40. ААВВ. Техническое руководство, 18-е издание . Фунг МК, редактор. Бетесда, Мэриленд: AABB (2014).

Академия Google

41. Козек-Лангенекер С.А., Ахмед А.Б., Афшари А., Альбаладехо П., Альдекоа С., Бараускас Г. и соавт. Ведение тяжелых периоперационных кровотечений: рекомендации Европейского общества анестезиологов: первое обновление 2016 г. Eur J Anaesthesiol. (2017) 34:332–95. doi: 10.1097/EJA.0000000000000630

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Callum JL, Karkouti K, Liebermann L, Pendergrast JM, Robitaille N, Tinmouth A, et al. Кровавый Easy 4 . Онтарио: Сеть ORBC (2016).

43. Обновление руководства по политравме G. Руководство уровня 3 по лечению пациентов с тяжелыми/множественными травмами: AWMF Register-Nr. 012/019. Eur J Trauma Emerg Surg . (2018) 44 (Приложение 1): 3–271. doi: 10.1007/s00068-018-0922-y

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

45. Дезимоун Р.А., Неллис М.Е., Гоэл Р., Хаас Т., Вазович Л., Кушинг М.М. Показания и схемы применения криопреципитата в педиатрическом отделении интенсивной терапии: неадекватные трансфузии и отсутствие стандартизации. Переливание. (2016) 56:1960–4. doi: 10.1111/trf.13649

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Alport EC, Callum JL, Nahirniak S, Eurich B, Hume HA. Использование криопреципитата в 25 больницах Канады: обычно используется вне опубликованных руководств. Переливание. (2008) 48:2122–7. doi: 10.1111/j.1537-2995.2008.01826.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Департамент здравоохранения штата Виктория MV. Клинический аудит использования криопреципитата в больницах Виктории, Тасмании и Австралийской столичной территории, 2008 г. . Мельбурн, Виктория (2010).

Академия Google

48. Пейванди Ф., Дуга С., Ахаван С., Маннуччи П.М. Редкие нарушения свертывания крови. Гемофилия. (2002) 8:308–21. doi: 10.1046/j.1365-2516.2002.00633.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

49. Casini A, Undas A, Palla R, Thachil J, de Moerloose P, Подкомитет по фактору X и соавт.Диагностика и классификация врожденных нарушений фибриногена: сообщение SSC ISTH. Дж Тромб Гемост. (2018) 16:1887–90. doi: 10.1111/jth.14216

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Ачарья С.С., Димихеле Д.М. Редкие наследственные нарушения фибриногена. Гемофилия. (2008) 14:1151–8. doi: 10.1111/j.1365-2516.2008.01831.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

52. де Мерлос П., Казини А., Неерман-Арбез М.Врожденные нарушения фибриногена: обновление. Семин Тромб Гемост. (2013) 39:585–95. doi: 10.1055/s-0033-1349222

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

53. Всемирная федерация гемофилии. Заявление Всемирной федерации гемофилии о криопреципитате для лечения врожденных нарушений свертываемости крови , Монреаль, КК, (2019).

54. Пейванди Ф., Хартель С., Кнауб С., Маннуччи П.М. Частота появления симптомов кровотечения у 100 пациентов с наследственной афибриногенемией или гипофибриногенемией. Дж Тромб Гемост. (2006) 4:1634–7. doi: 10.1111/j.1538-7836.2006.02014.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Mumford AD, Ackroyd S, Alikhan R, Bowles L, Chowdary P, Grainger J, et al. Руководство по диагностике и лечению редких нарушений свертывания крови: руководство Организации врачей Центра гемофилии Соединенного Королевства от имени Британского комитета по стандартам в гематологии. Бр Ж Гематол. (2014) 167:304–26.doi: 10.1111/bjh.13058

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Лисман Т., Либик Ф.В. Гемостатические изменения при заболеваниях печени: обзор патофизиологии, клинических последствий и лечения. Dig Surg. (2007) 24:250–8. дои: 10.1159/000103655

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Дрольц А., Хорватиц Т., Рёдль К., Руттер К., Штауфер К., Кнайдингер Н. и соавт. Параметры коагуляции и большие кровотечения у больных в критическом состоянии с циррозом печени. Гепатология. (2016) 64: 556–68. doi: 10.1002/hep.28628

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Sabate A, Gutierrez R, Beltran J, Mellado P, Blasi A, Acosta F, et al. Влияние упреждающего концентрата фибриногена на потребности в переливании крови при трансплантации печени: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Am J Трансплантация. (2016) 16:2421–9. doi: 10.1111/ajt.13752

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60.Европейская ассоциация по изучению печени, Вендон Дж., Кордоба Дж., Дхаван А., Ларсен Ф.С., Маннс М., Сэмюэл Д. и соавт. Клинические практические рекомендации EASL по ведению острой (молниеносной) печеночной недостаточности. Дж Гепатол. (2017) 66:1047–81. doi: 10.1016/j.jhep.2016.12.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

61. О’Лири Дж.Г., Гринберг С.С., Паттон Х.М., Колдуэлл С.Х. Обновление клинической практики AGA: коагуляция при циррозе печени. Гастроэнтерология. (2019) 157:34–43 e1. doi: 10.1053/j.gastro.2019.03.070

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62. Paugam-Burtz C, Levesque E, Louvet A, Thabut D, Amathieu R, Bureau C, et al. Лечение печеночной недостаточности в отделении общей интенсивной терапии. Anaesth Crit Care Pain Med. (2020) 39: 143–61. doi: 10.1016/j.accpm.2019.06.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

63. Ананд А.С., Нанди Б., Ачарья С.К., Арора А., Бабу С., Батра И. и др.Заявление о консенсусе Индийской национальной ассоциации по изучению печени в отношении острой печеночной недостаточности (часть 2): лечение острой печеночной недостаточности. J Clin Exp Гепатол. (2020) 10: 477–517. doi: 10.1016/j.jceh.2020.04.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64. Ананд А.С., Нанди Б., Ачарья С.К., Арора А., Бабу С., Батра И. и др. Индийская национальная ассоциация по изучению печени: консенсусное заявление об острой печеночной недостаточности (часть 1): эпидемиология, патогенез, клиническая картина и прогноз. J Clin Exp Гепатол. (2020) 10:339–76. doi: 10.1016/j.jceh.2020.04.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65. Raffini L, Witmer C. Педиатрическая трансплантация: лечение кровотечения. Дж Тромб Гемост. (2015) 13 (Приложение 1): S362–9. doi: 10.1111/jth.12913

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

66. Трулав Э., Филдинг А.К., Хант Б.Дж. Риск коагулопатии и тромбоза, связанный с лечением L-аспарагиназой у взрослых с острым лимфобластным лейкозом. Лейкемия. (2013) 27:553–9. doi: 10.1038/leu.2012.290

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Алкасим АМЗ, Аль-Хадити Р.Х., Аль-Халиди А.Н. Коагулопатический побочный эффект L-аспарагиназы на уровень фибриногена при остром лимфобластном лейкозе у детей в период индукции. Hematol Oncol Stem Cell Ther. (2019) 12:67–9. doi: 10.1016/j.hemonc.2018.01.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68.Хуно-Берже М., Шевалье П., Делен М., Булабуа К.Е., Болонья С., Бернар М. и др. Изменения уровня антитромбина и фибриногена при индукционной химиотерапии L-аспарагиназой у взрослых пациентов с острым лимфобластным лейкозом или лимфобластной лимфомой. использование поддерживающей коагуляционной терапии и клинический исход: исследование CAPELAL. Гематологические. (2008) 93:1488–94. doi: 10.3324/гематол.12948

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69.Пайн А.Б., Ли Э.Дж., Секерес М., Стенсма Д.П., Зелтерман Д., Пребет Т. и др. Широкие различия в практике переливания продуктов крови среди поставщиков медицинских услуг, оказывающих помощь пациентам с острым лейкозом в Соединенных Штатах. Переливание. (2017) 57: 289–95. doi: 10.1111/trf.13934

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70. Astwood E, Vora A. Личная практика: как мы управляем риском кровотечения и тромбоза у детей и молодых людей с острым лимфобластным лейкозом. Бр Ж Гематол. (2011) 152:505–11. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08446.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

71. Giordano P, Luciani M, Grassi M, De Leonardis F, Coletti V, Santoro N. Добавление концентрата фибриногена у детей с тяжелой приобретенной гипофибриногенемией во время химиотерапии острого лимфобластного лейкоза: наш опыт. Переливание крови. (2014) 12 Приложение 1:s156–7. дои: 10.2450/2013.0228-12

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

72.Пардо-Гонсалес К.А., Линарес А., Торреск М. Рекомендации по трансфузионной терапии, основанные на фактических данных, для больных раком у детей. Колумбийский J Анестезиол . (2016) 44:151–60. дои: 10.1097/01819236-201644020-00013

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

73. Джордано П., Грасси М., Саракко П., Лучани М., Коломбини А., Тести А.М. и соавт. Концентрат фибриногена человека и свежезамороженная плазма в лечении тяжелой приобретенной гипофибриногенемии у детей с острым лимфобластным лейкозом: результаты ретроспективного исследования. J Pediatr Hematol Oncol. (2019) 41: 275–9. doi: 10.1097/MPH.0000000000001390

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Диаб Ю.А., Вонг Э.К., Любан Н.Л. Массивное переливание крови у детей и новорожденных. Бр Ж Гематол. (2013) 161:15–26. doi: 10.1111/bjh.12247

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

75. Хииппала С.Т., Мюллила Г.Й., Вахтера Э.М. Гемостатические факторы и замещение большой кровопотери концентратами эритроцитов с низким содержанием плазмы. Анальный аналг. (1995) 81:360–5. дои: 10.1213/00000539-199508000-00026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Mazine A, Rached-D’Astous S, Ducruet T, Lacroix J, Poirier N, Pediatric Acute Lung I, et al. Переливание крови после операций на сердце у детей: многоцентровое проспективное исследование в Северной Америке. Энн Торак Хирург. (2015) 100:671–7. doi: 10.1016/j.athoracsur.2015.04.033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

77.Чан А.К., Ликер М., Берроуз Ф.А., Уильямс В.Г., Грюнвальд К.Е., Уайт Л. и др. Коагуляционный и фибринолитический профиль детей, перенесших искусственное кровообращение. Тромб Гемост. (1997) 77:270–7. doi: 10.1055/s-0038-1655952

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Callum J, Farkouh ME, Scales DC, Heddle NM, Crowther M, Rao V, et al. Влияние концентрата фибриногена по сравнению с криопреципитатом на переливание компонентов крови после операции на сердце: рандомизированное клиническое исследование волокон. ЯМА . (2019) 322:1–11. дои: 10.1001/jama.2019.17312

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79. Хаас Т., Кушинг М.М., Асмис Л.М. Сравнение эффективности двух концентратов фибриногена человека для лечения дилюционной коагулопатии in vitro. Scand J Clin Lab Invest. (2018) 78:230–5. дои: 10.1080/00365513.2018.1437645

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80. Keung CY, Smith KR, Savoia HF, Davidson AJ.Ревизия переливания единиц эритроцитарной массы при педиатрической анестезии. Детская анестезия. (2009) 19:320–8. doi: 10.1111/j.1460-9592.2009.02939.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81. Rouette J, Trottier H, Ducruet T, Beaunoyer M, Lacroix J, Tucci M, et al. Порог трансфузии эритроцитов у послеоперационных педиатрических пациентов интенсивной терапии: рандомизированное клиническое исследование. Энн Сург. (2010) 251:421–7. doi: 10.1097/SLA.0b013e3181c5dc2e

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82.Хаас Т., Фрайс Д., Велик-Залхнер С., Освальд Э., Иннерхофер П. Фибриноген в хирургии краниосиностоза. Анальный аналг. (2008) 106:725–31, оглавление. doi: 10.1213/ane.0b013e318163fb26

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

84. Meier PM, Zurakowski D, Goobie SM, Proctor MR, Meara JG, Young VJ, et al. Многовариантные предикторы значительной кровопотери у детей, перенесших краниосиностоз: последствия для стратификации риска. Детская анестезия. (2016) 26:960–9. doi: 10.1111/pan.12980

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

85. Кочанек К.Д., Мерфи С.Л., Сюй Дж., Ариас Э. Смерти: предварительные данные за 2009 г. Национальные отчеты о естественном движении населения . Хаятсвилл, Массачусетс: Национальный центр статистики здравоохранения (2019 г.) 4.

Академия Google

86. Ричи Х., Розер М. Причины смерти Наш мир в данных , Лаборатория данных о глобальных изменениях (2018).

Академия Google

87.Христианс С.К., Духачек-Стапельман А.Л., Рассел Р.Т., Лиско С.Дж., Керби Д.Д., Питтет Д.Ф. Коагулопатия после тяжелой детской травмы. Шок. (2014) 41:476–90. doi: 10.1097/SHK.0000000000000151

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

88. Whittaker B, Christiaans SC, Altice JL, Chen MK, Bartolucci AA, Morgan CJ, et al. Ранняя коагулопатия является независимым предиктором смертности детей после тяжелой травмы. Шок. (2013) 39:421–6.дои: 10.1097/SHK.0b013e31828e08cb

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

89. Leeper CM, Kutcher M, Nasr I, McKenna C, Billiar T, Neal M, et al. Острая травматическая коагулопатия у детей с критическими травмами: определение, тенденция во времени и исходы. J Хирург неотложной помощи при травмах. (2016) 81:34–41. doi: 10.1097/TA.0000000000001002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90. Reed CR, Williamson H, Vatsaas C, Kamyszek R, Leraas HJ, Ray C, et al.Более высокая смертность у детей и взрослых с травматической коагулопатией по возрастным диагностическим критериям. Хирургия. (2019) 165:1108–15. doi: 10.1016/j.surg.2019.03.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

91. Driessen A, Wafaisade A, Lefering R, Migliorini F, Frohlich M, Arbab D, et al. Механизм, частота, трансфузии и исход тяжелой травмы у детей с коагулопатией. Eur J Trauma Emerg Surg. (2020) doi: 10.1007/s00068-020-01398-x. [Epub перед печатью].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92. McQuilten ZK, Wood EM, Bailey M, Cameron PA, Cooper DJ. Фибриноген является независимым предиктором смертности у пациентов с тяжелыми травмами: пятилетнее когортное исследование в масштабах штата. Травма. (2017) 48:1074–81. doi: 10.1016/j.injury.2016.11.021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

93. Bouzat P, Ageron FX, Charbit J, Bobbia X, Deras P, Nugues JBD, et al.Моделирование связи между концентрацией фибриногена при поступлении и смертностью у пациентов с массивной трансфузией после тяжелой травмы: анализ большой региональной базы данных. Scand J Trauma Resusc Emerg Med. (2018) 26:55. doi: 10.1186/s13049-018-0523-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

95. Hagemo JS, Christiaans SC, Stanworth SJ, Brohi K, Johansson PI, Goslings JC, et al. Выявление острой травматической коагулопатии и потребности в массивных трансфузиях с помощью ротационной тромбоэластометрии: международное проспективное валидационное исследование. Критическая забота. (2015) 19:97. doi: 10.1186/s13054-015-0823-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

96. Schochl H, Cotton B, Inaba K, Nienaber U, Fischer H, Voelckel W, et al. FIBTEM обеспечивает раннее прогнозирование массивных трансфузий при травмах. Критическая забота. (2011) 15:R265. дои: 10.1186/cc10539

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

97. Липер К.М., Гейнс Б.А. Вязкоупругие гемостатические пробы в лечении детского травматологического пациента. Семин Педиатр Хирург. (2017) 26:8–13. doi: 10.1053/j.sempedsurg.2017.01.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

98. Ziegler B, Schimke C, Marchet P, Stogermuller B, Schochl H, Solomon C. Тяжелая педиатрическая тупая травма – успешная гемостатическая терапия под контролем ROTEM концентратом фибриногена без введения свежезамороженной плазмы или тромбоцитов. Clin Appl Thromb Hemost. (2013) 19:453–9. дои: 10.1177/1076029612458149

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

99.Stinger HK, Spinella PC, Perkins JG, Grathwohl KW, Salinas J, Martini WZ, et al. Отношение фибриногена к количеству перелитых эритроцитов влияет на выживаемость раненых, получающих массивные переливания в армейском госпитале боевой поддержки. Дж Травма. (2008) 64 (2 Приложение): S79–85; обсуждение S. doi: 10.1097/TA.0b013e318160a57b

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

100. Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Duranteau J, Filipescu D, Hunt BJ, et al. Европейское руководство по лечению большого кровотечения и коагулопатии после травмы: пятое издание. Критическая забота. (2019) 23:98. doi: 10.1186/s13054-019-2347-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

102. Леви М., Тох Ч., Тачил Дж., Уотсон Х.Г. Руководство по диагностике и лечению диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Британский комитет по стандартам в гематологии. Бр Ж Гематол. (2009) 145:24–33. doi: 10.1111/j.1365-2141.2009.07600.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

103.Вада Х., Тачил Дж., Ди Нисио М., Мэтью П., Куросава С., Гандо С. и др. Руководство по диагностике и лечению ДВС-синдрома на основе гармонизации рекомендаций трех руководств. Дж Тромб Гемост. (2013) 11:761–7. doi: 10.1111/jth.12155

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

104. Soundar EP, Jariwala P, Nguyen TC, Eldin KW, Teruya J. Оценка международного сообщества тромбоза и гемостаза и институциональные диагностические критерии диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у педиатрических пациентов. Ам Дж. Клин Патол. (2013) 139:812–6. DOI: 10.1309/AJCPO64IWNLYCVVB

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

105. Организация экстракорпорального жизнеобеспечения. Отчет реестра ECLS — международное резюме, июль 2020 г. , Анн-Арбор, Мичиган (2020).

107. Барбаро Р.П., Паден М.Л., Гунер Ю.С., Раман Л., Райерсон Л.М., Александр П. и соавт. Международный отчет реестра организаций экстракорпорального жизнеобеспечения детей, 2016 г. ASAIO J. (2017) 63:456–63. doi: 10.1097/MAT.0000000000000603

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

109. Доймаз С., Зингер М., Свеберг Т. Факторы риска, связанные с внутричерепным кровоизлиянием у новорожденных с персистирующей легочной гипертензией на ЭКМО. J Интенсивная терапия. (2015) 3:6. doi: 10.1186/s40560-015-0071-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

110. Hensch LA, Hui SR, Teruya J. Коагуляция и управление кровотечением при экстракорпоральной мембранной оксигенации у детей: клинические сценарии и обзор. Фронт Мед. (2018) 5:361. doi: 10.3389/fmed.2018.00361

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

111. Организация экстракорпорального жизнеобеспечения (ELSO). Детская сердечная недостаточность . Анн-Арбор, Мичиган: Арбор А, редактор (2017).

Академия Google

112. Организация экстракорпорального жизнеобеспечения (ELSO). Руководство по респираторной недостаточности у новорожденных , Анн-Арбор, Мичиган (2017).

Академия Google

113.Таубер Х., Штрайф В., Фриц Дж., Отт Х., Вайгель Г., Локер Л. и др. Прогнозирование потребности в трансфузиях при экстракорпоральной мембранной оксигенации. J Кардиоторакальная сосудистая анестезия. (2016) 30:692–701. doi: 10.1053/j.jvca.2016.01.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

114. Aubron C, DePuydt J, Belon F, Bailey M, Schmidt M, Sheldrake J, et al. Прогностические факторы кровотечений у взрослых, подвергающихся экстракорпоральной мембранной оксигенации. Энн Интенсивная терапия. (2016) 6:97. doi: 10.1186/s13613-016-0196-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

115. Поликофф Л.А., Фаустино Э.В. Венозная тромбоэмболия у детей в критическом состоянии. Curr Opin Pediatr. (2014) 26:286–91. doi: 10.1097/MOP.0000000000000084

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

116. Manco-Johnson MJ, Grabowski EF, Hellgreen M, Kemahli AS, Massicotte MP, Muntean W, et al. От имени Научного подкомитета по перинатальным и детским тромбозам Комитета по науке и стандартизации Международного общества тромбоза и гемостаза.Рекомендации по тромболизису tPA у детей . Амстердам. (2002) doi: 10.1055/s-0037-1613170

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

117. Monagle P, Chan AKC, Goldenberg NA, Ichord RN, Journeycake JM, Nowak-Gottl U, et al. Антитромботическая терапия у новорожденных и детей: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Руководство по клинической практике Американского колледжа пульмонологов. Сундук. (2012) 141 (2 Приложение): e737S-801S.doi: 10.1378/сундук.11-2308

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

118. Гупта А.А., Ликер М., Эндрю М., Массикотт П., Лю Л., Бенсон Л.Н., и соавт. Безопасность и исходы тромболизиса с тканевым активатором плазминогена для лечения внутрисосудистых тромбозов у ​​детей. J Педиатр. (2001) 139:682–8. doi: 10.1067/mpd.2001.118428

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

119. Таранго С., Манко-Джонсон М.Дж.Детский тромболизис: практический подход. Передний педиатр. (2017) 5:260. doi: 10.3389/fped.2017.00260

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

120. Vandelli L, Marietta M, Trenti T, Varani M, Bigliardi G, Rosafio F, et al. Замещение концентрата фибриногена у больных с ишемическим инсультом после лечения рекомбинантным тканевым активатором плазминогена. Adv Clin Exp Med. (2019) 28:219–22. дои: 10.17219/acem/84936

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

122.Манта С., Таллман М.С., Софф Г.А. Что нового в патогенезе коагулопатии при остром промиелоцитарном лейкозе? Курр Опин Гематол. (2016) 23:121–6. doi: 10.1097/MOH.0000000000000221

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

124. Брин К.А., Гримвейд Д., Хант Б.Дж. Патогенез и лечение коагулопатии острого промиелоцитарного лейкоза. Бр Ж Гематол. (2012) 156:24–36. doi: 10.1111/j.1365-2141.2011.08922.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

125.Testi AM, Pession A, Diverio D, Grimwade D, Gibson B, de Azevedo AC и др. Адаптированное к риску лечение острого промиелоцитарного лейкоза: результаты Международного консорциума детского возраста APL. Кровь. (2018) 132:405–12. doi: 10.1182/blood-2018-03-836528

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

126. Rajpurkar M, Alonzo TA, Wang YC, Gerbing RB, Gamis AS, Feusner JH, et al. Маркеры риска значительного кровотечения и тромбоза при остром промиелоцитарном лейкозе у детей; отчет об исследовании группы детской онкологии AAML0631. J Pediatr Hematol Oncol. (2019) 41:51–5. doi: 10.1097/MPH.0000000000001280

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

127. Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, Lowenberg B, Fenaux P, Estey EH, et al. Лечение острого промиелоцитарного лейкоза: рекомендации группы экспертов от имени European LeukemiaNet. Кровь. (2009) 113:1875–91. дои: 10.1182/кровь-2008-04-150250

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

128.Аль-Самкари Х., Берлинер Н. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Анну Рев Патол. (2018) 13:27–49. doi: 10.1146/annurev-pathol-020117-043625

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

129. Хентер Дж.И., Хорн А., Арико М., Эгелер Р.М., Филипович А.Х., Имашуку С. и соавт. HLH-2004: рекомендации по диагностике и лечению гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. Детский рак крови. (2007) 48:124–31. doi: 10.1002/pbc.21039

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

130.Джордан М.Б., Аллен К.Е., Гринберг Дж., Генри М., Хермистон М.Л., Кумар А. и др. Проблемы диагностики гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза: рекомендации Североамериканского консорциума по гистиоцитозу (NACHO). Детский рак крови. (2019) 66:e27929. doi: 10.1002/pbc.27929

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

131. Valade S, Azoulay E, Galicier L, Boutboul D, Zafrani L, Stepanian A, et al. Нарушения свертывания крови и кровотечения у больных в критическом состоянии с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Медицина. (2015) 94:e1692. дои: 10.1097/MD.0000000000001692

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

132. Xu XJ, Wang HS, Ju XL, Xiao PF, Xiao Y, Xue HM и др. Клиническая картина и исход педиатрических пациентов с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом в Китае: ретроспективное многоцентровое исследование. Детский рак крови. (2017) 64:e26264–e26270. doi: 10.1002/pbc.26264

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

133.Кая З., Бэй А., Албайрак М., Коджак У., Йеницесу И., Гурсель Т. Прогностические факторы и долгосрочный исход у 52 турецких детей с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом. Pediatr Crit Care Med. (2015) 16:e165–73. doi: 10.1097/PCC.0000000000000449

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

134. Чен Т.И., Хсу М.Х., Куо Х.К., Шин Дж.М., Ченг М.С., Линь Ю.Дж. Анализ исходов педиатрического гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза. J Formos Med Assoc . (2020) 120:172–9.doi: 10.1016/j.jfma.2020.03.025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

135. Джордан М.Б., Аллен К.Е., Вайцман С., Филипович А.Х., Макклейн К.Л. Как лечить гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз. Кровь. (2011) 118:4041–52. дои: 10.1182/кровь-2011-03-278127

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

136. Чалмерс Э.А. Проблемы свертывания крови у новорожденных. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2004) 89:F475–8. doi: 10.1136/доп.2004.050096

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

137. Go H, Ohto H, Nollet KE, Kashiwabara N, Ogasawara K, Chishiki M, et al. Факторы риска и методы лечения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у новорожденных. Ital J Pediatr. (2020) 46:54. doi: 10.1186/s13052-020-0815-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

138. Williams MD, Chalmers EA, Gibson BE, гемостаз, рабочая группа по тромбозам BCfSiH. Исследование и лечение неонатального гемостаза и тромбоза. Бр Ж Гематол. (2002) 119: 295–309. doi: 10.1046/j.1365-2141.2002.03674.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

139. Michniewicz B, Szpecht D, Sowinska A, Sibiak R, Szymankiewicz M, Gadzinowski J. Биомаркеры у новорожденных с гипоксически-ишемической энцефалопатией, получавших терапевтическую гипотермию. Чайлдс Нерв Сист. (2020) 36:2981–8. doi: 10.1007/s00381-020-04645-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

140.Чоудхари М., Шарма Д., Даби Д., Ламба М., Пандита А., Шастри С. Печеночная дисфункция у новорожденных с асфиксией: проспективное исследование случай-контроль. Clin Med Insights Pediatr. (2015) 9:1–6. doi: 10.4137/CMPed.S21426

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

141. Прайс В.Е., Ледингем Д.Л., Крумпель А., Чан А.К. Диагностика и лечение молниеносной пурпуры новорожденных. Semin Fetal Neonatal Med. (2011) 16:318–22. doi: 10.1016/j.siny.2011.07.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

142.Махаджан П., Марголин Дж., Якобас И. Феномен Казабаха-Мерритта: классические варианты представления и управления. Clin Med Insights Расстройство крови. (2017) 10:1179545X17699849. дои: 10.1177/1179545X17699849

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

143. Дролет Б.А., Тренор К.С. III, Брандао Л.Р., Чиу Ю.Е., Чун Р.Х., Дасгупта Р. и соавт. Согласованный план стандартов практики лечения осложненной капошиформной гемангиоэндотелиомы. J Педиатр. (2013) 163:285–91.doi: 10.1016/j.jpeds.2013.03.080

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

144. Erdoes G, Koster A, Meesters MI, Ortmann E, Bolliger D, Baryshnikova E, et al. Роль фибриногена и концентрата фибриногена в кардиохирургии: международное согласованное заявление научного подкомитета по гемостазу и переливанию крови Европейской ассоциации кардиоторакальной анестезиологии. Анестезия. (2019) 74:1589–600. doi: 10.1111/anae.14842

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

145.Лунде Дж., Стенсбалле Дж., Виккельсо А., Йохансен М., Афшари А. Концентрат фибриногена при кровотечениях – систематический обзор. Acta Anaesthesiol Scand. (2014) 58:1061–74. doi: 10.1111/aas.12370

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

146. Wong H, Curry N. Нужен ли нам криопреципитат в эпоху концентрата фибриногена и других вариантов замещения конкретных факторов? Научная серия ISBT. (2018) 13:23–38. doi: 10.1111/voxs.12376

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Как я применяю заместительную терапию фибриногеном при приобретенных кровотечениях | Кровь

Послеродовое кровотечение является важной причиной материнской смертности и привлекает все большее внимание клинических испытаний. 81,82  После всестороннего обзора литературы группа экспертов определила тяжелое персистирующее (продолжающееся) послеродовое кровотечение как «активное кровотечение > 1000 мл в течение 24 часов после рождения, которое продолжается, несмотря на использование первоначальных мер, включая утеротонические препараты первой линии и маточные массаж.» 83  Во многих исследованиях сообщается, что фибриноген является важным предиктором ПРК и прогрессирования до тяжелого ПРК. 25,26  Снижение уровня фибриногена было связано с прогрессированием послеродового кровотечения в когортном исследовании с участием 356 женщин. 27  Более низкие значения фибриногена и FIBTEM A5 были связаны с более продолжительными кровотечениями, потребностью в инвазивных процедурах, более длительным пребыванием в отделении интенсивной терапии и более ранними трансфузиями, особенно когда FIBTEM был <10 мм или фибриноген <2 г/л. В исследовании 128 женщин с ПРК, нуждающихся в инфузии утеротонического простагландина, у 50 из 128 женщин было тяжелое ПРК, определяемое падением гемоглобина >4 г/дл, 4 или более трансфузиями эритроцитов, потребностью в хирургическом вмешательстве или процедуре артериальной эмболизации или смертностью. 25  Пациенты с тяжелым ПРК имели значительно более низкий уровень фибриногена и удлиненное ПВ.Фибриноген был единственным лабораторным значением, связанным с тяжелым послеродовым кровотечением, и риск был в 2,63 раза выше для каждого снижения на 1 г/л. 25  Отрицательная прогностическая ценность фибриногена > 4 г/л составила 79 %, а положительная прогностическая ценность ≤ 2 г/л — 100 %. В исследовании случай-контроль, включавшем 3 группы женщин после первой беременности (тяжелые ПРК, нетяжелые ПРК и бессимптомная контрольная группа; по 317 в каждой группе), было обнаружено, что уровни фибриногена <2 г/л были независимо связаны со значительным риском тяжелых ПРК. 26  В дополнительном отчете оценивалась специфичность уровня фибриногена <2 г/л для прогнозирования тяжелого послеродового кровотечения, составившая ∼99%, а отношение шансов составило ∼12. 84 Проспективный анализ необходимости эмболизации или хирургических вмешательств при тяжелом послеродовом кровотечении при поступлении в отделение интенсивной терапии показал, что уровень фибриногена <2 г/л был независимым прогнозом a tor. 85  Дополнительный анализ данных 456 пациентов с ПРК >1500 мл выявил корреляцию уровней фибриногена с кровопотерей. 86

Дальнейшие исследования ПРК показывают, что терапия концентратом фибриногена важна у пациентов с гипофибриногенемией. Начальный уровень фибриногена ниже 2 г/л у женщин с ПРК связан с более тяжелым кровотечением. В этих условиях неотложной помощи концентрат фибриногена позволяет проводить быструю терапию без подбора группы крови; тем не менее, имеются ограниченные данные и нет опубликованных рандомизированных клинических испытаний в этих условиях.В исследовании FIB-PPH изучалось, снижает ли раннее лечение концентратом фибриногена количество переливаний крови при послеродовом кровотечении. 87  В это рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование были включены пациентки после вагинальных родов с острой кровопотерей: ≥500 мл после ручного отделения плаценты; ≥1000 мл после ручного исследования матки в послеродовом периоде; или периоперационная кровопотеря ≥1000 мл после кесарева сечения. Пациенты получали 2 г концентрата фибриногена или плацебо и контролировались с помощью стандартных тестов на коагуляцию.Первичной конечной точкой было сокращение введения аллогенных продуктов крови. Это исследование было завершено в июле 2013 года, и результаты с нетерпением ожидаются. Отдельное и продолжающееся исследование (Fib2; EudraCT: 2012-005511-11) направлено на то, чтобы установить, снижает ли введение концентрата фибриногена кровопотерю и количество вводимых аллогенных продуктов крови по сравнению с плацебо.

Врожденный дефицит фибриногена в Индии и роль концентрата фибриногена человека — Полный текст — Acta Haematologica 2021, Vol.144, № 6

Врожденный дефицит фибриногена – наследственное заболевание, обусловленное генетическими мутациями, с разнообразными проявлениями, возникающее в результате сниженного уровня фибриногена (гипофибриногенемия), отсутствия фибриногена в циркуляции (афибриногенемия), аномального функционирования (дисфибриногенемия) или как сниженного уровня, так и патологического функционирование (гиподисфибриногенемия) фибриногена. Снижение концентрации фибриногена при врожденном дефиците фибриногена требует заместительной терапии фибриногеном свежезамороженной плазмой, криопреципитатом или концентратом человеческого фибриногена.Однако использование свежезамороженной плазмы и криопреципитата ограничено из-за более длительного времени их переливания, потребности в высоких дозах, объемной перегрузки, риска передачи вируса и других соображений безопасности. Доступность концентрата человеческого фибриногена сделала его предпочтительной альтернативой из-за сниженного риска передачи вируса, меньшего объема инфузии и точной дозировки. Гемостатическая эффективность и безопасность концентрата человеческого фибриногена при врожденном дефиците фибриногена хорошо известны в литературе.Мы рассматриваем распространенность врожденного дефицита фибриногена в Индии и текущую роль концентрата человеческого фибриногена в его лечении.

© 2021 S. Karger AG, Базель

Введение

Дефицит фибриногена может быть наследственным (врожденным) или приобретенным. Врожденный дефицит фибриногена (CFD), редкое наследственное нарушение свертываемости крови, характеризуется снижением уровня фибриногена, отсутствием фибриногена в циркуляции или аномальным функционированием фибриногена. CFD может быть связан с дисфункцией фибриногена и дефектами синтеза и стабильности [1-3].CFD включает 2 класса дефектов фибриногена плазмы: тип I, количественный дефицит с афибриногенемией или гипофибриногенемией, с отсутствием или низким уровнем антигена фибриногена в плазме, и тип II, качественный дефект дисфибриногенемии (снижение активности фибриногена) и гиподисфибриногенемия (низкий уровень антигена фибриногена). фибриноген со сниженной активностью) [1-4]. Помимо кровотечений, при ЦФН наблюдаются спонтанные тромботические осложнения [1]. Приобретенный дефицит фибриногена включает в себя снижение продукции фибриногена или усиление фибринолиза, которые могут возникать из-за нескольких состояний, таких как хирургия диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, травма и отслойка плаценты [5].

Врожденный дефицит фибриногена

Мы проанализировали доступную литературу о молекуле фибриногена, распространенности CFD и доступных методах лечения, а также оценили преимущества и недостатки концентрата фибриногена человека, полученного из плазмы (HFC). CFD представляет собой нарушение свертываемости крови с уровнем распространенности около 8% среди редких нарушений свертываемости крови с расчетной распространенностью 1 на миллион [1-3]. Данные о распространенности в Индии скудны, имеется лишь несколько сообщений о случаях заболевания [6-16]. Сумита и др.[17] описали молекулярную основу ЦФН у 27 пациентов, а Shetty et al. [18] сообщили о дефиците фибриногена у 12,1% из 321 когорты пациентов с дефицитом редкого фактора свертывания крови. В Индии наблюдается значительная гиподиагностика по сравнению с предполагаемой глобальной распространенностью CFD, что может быть связано с ограниченной осведомленностью и отсутствием диагностических средств в стране. В таблице 1 перечислены характеристики CFD [1–4].

Таблица 1.

Молекула фибриногена

Структура и нормальные функции

Фибриноген представляет собой растворимый гликопротеин (340 кДа), синтезируемый в гепатоцитах, который играет важную роль в гемостазе посредством агрегации тромбоцитов и образования фибринового сгустка [5, 19-19-3]. ].Концентрация в плазме крови составляет 1,5–4 г/л с периодом полувыведения 3–5 дней [19]. Структурно он состоит из 2 идентичных субъединиц, каждая из которых содержит 3 полипептидные цепи (фибриноген А [ФГА], ФГБ и ФГГ; рис. 1). Мутация в любом из 3-х генов, кодирующих эти полипептидные цепи фибриногена (Aα, Bβ и γ), может привести к снижению синтеза [21].

Рис. 1.

Фибриноген является предшественником фибрина, который связывается с агрегированными тромбоцитами и тромбином, способствуя коагуляции (рис.2) [5, 19-21]. Гепатоциты синтезируют фибриноген, а тромбин расщепляет фибринопептиды Аα и Вβ с образованием мономеров фибрина. Полимеризация этих мономеров приводит к образованию протофибрилл фибрина, а внутри сгустка в месте повреждения ткани формируется структурная фибриновая сеть [22, 24].

Рис. 2.

Роль фибриногена в свертывании крови.

Анализ фибриногена

Существует множество тестов для измерения уровня фибриногена в плазме, хотя в большинстве лабораторий используется метод Клауса [25].Доступны такие методы, как анализ Клауса, ТЭГ/РОТЕМ, иммунологический анализ, гравиметрический анализ и анализ фибриногена на основе PT [26]. Анализ Клаусса дает оценку количества фибриногена, и в случае подозрения на дисфибриногенемию необходимо провести иммуноанализ [25, 26].

Руководство по приему добавок фибриногена

Нормальный уровень фибриногена в плазме находится в диапазоне от 1,5 до 4 г/л. В то время как более низкие концентрации в плазме могут привести к кровотечению, более высокие уровни связаны с заболеваниями коронарных артерий [27, 28].Традиционно порогом заместительной терапии считается уровень фибриногена ≤1,0 г/л. Однако этот терапевтический порог различается от страны к стране [24, 29]. Европейская сеть редких геморрагических заболеваний (EN-RDB) рекомендует уровни фибриногена 1,0 г/л в качестве профилактической цели с учетом защиты от спонтанных кровотечений при уровне фибриногена 0,7 г/л и полной защиты от кровотечений при >1,0 г/л. Л [30]. Итальянское общество трансфузионной медицины и иммуногематологии рекомендует уровень фибриногена <0,8–1 г/л в качестве порога для начала лечения [31].Триггерные уровни фибриногена <1,5–2 г/л рекомендуются несколькими другими руководствами [32–34].

Варианты лечения при ЦБК

Тяжесть заболевания, неотложность лечения и локализация кровотечения являются некоторыми терапевтическими показаниями при ЦБК. Основным выбором заместительной терапии является ГФУ, в то время как криопреципитация и СЗП могут быть другими вариантами [2]. Использование СЗП ограничено из-за требований к его большему объему, острого повреждения легких, связанного с переливанием крови, непостоянства в содержании доступного фактора и риска инфекций, передающихся при переливании крови.Хотя криопреципитат может решить проблемы перегрузки жидкостью, его недостаточная доступность, непостоянная дозировка и трансфузионно-трансмиссивная инфекция остаются проблемой [35-37]. Стадии инактивации вируса растворителем/детергентом, пастеризацией и нанофильтрацией сводят к нулю риск вирусных инфекций с липидной и нелипидной оболочкой при ГФУ. Специфическая доставка дозы и меньшие объемы инфузии делают ГФУ предпочтительным выбором замены [1, 38].

Всемирная федерация гемофилии (WFH) рекомендует использовать концентраты вирусно-инактивированного плазменного или рекомбинантного фибриногена вместо криопреципитата для лечения нарушений свертываемости крови [39].Использование криопреципитата или СЗП в качестве альтернативной заместительной терапии рекомендуется только в экстренных случаях, когда ГФУ недоступен [1]. В таблице 2 сравниваются плюсы и минусы доступных терапевтических вариантов [35, 36, 39–43].

Таблица 2.

Характеристики СЗП, криопреципитата и ГФУ

Лечение ЦФН может быть традиционным (эпизодическим или по требованию), при котором ГФУ вводится как можно скорее после эпизода кровотечения или в качестве профилактики. Профилактика может быть как первичной — введение ГФУ с раннего возраста для предотвращения кровотечения, так и вторичной — после кровотечения для предотвращения рецидива (каждые 7–14 дней) [44].

Роль ГФУ при ЦБК

Эффективность и безопасность ГФУ при ЦБК была установлена ​​в нескольких исследованиях. Доза ГФУ 50 мг/кг необходима для увеличения концентрации фибриногена на 1 г и зависит от операции или типа травмы [45]. ГФУ, впервые лицензированная в 1963 г., является утвержденным стандартным средством лечения острых кровотечений и используется в качестве профилактического средства для лечения ЦБН в нескольких странах, включая Великобританию, США, Канаду, Австралию и многие европейские страны [46]. Экспериментальные исследования показали, что ГФУ восстанавливает функции фибриногена и улучшает структуру фибрина и может обратить вспять дилюционную коагулопатию [47, 48] (таблица 3).

Таблица 3.

Сводка исследований по использованию ГФУ при лечении ЦБК

Методы получения ГФУ и вирусной инактивации

Доступные ГФУ, полученные из плазмы, включают RiaSTAP® (CSL Behring, Германия), Fibryga® (Octapharma, Wien, Austria ) и Fibrogen-I TM (Intas Pharmaceuticals Limited, Ахмадабад, Индия). RiaSTAP® изготавливается из объединенного криопреципитата плазмы в осадок глицина, который затем очищается с помощью нескольких стадий преципитации/адсорбции.Период полувыведения RiaSTAP® составляет примерно 78 часов [49]. Среднее восстановление in vivo 1,7 мг/дл (диапазон 1,30–2,73 мг/дл) указывает на то, что доза 70 мг/кг повысит концентрацию фибриногена в плазме примерно на 120 мг/дл [49].

В Индии Fibrogen-I TM , полученный из плазмы ГФУ, производимый Intas Pharmaceuticals Limited, одобрен регулирующим органом. Объединенная плазма крови используется для производства Fibrogen-I TM и обязательно проверяется на наличие инфекционных заболеваний. Плазму обрабатывают только после того, как она будет признана нереактивной в отношении поверхностного антигена гепатита В, вируса гепатита С и антител к вирусу иммунодефицита человека-I и -II и отрицательной в отношении вируса иммунодефицита человека-1 и -2, вируса гепатита С и вируса гепатита В. тестирование нуклеиновых кислот.Производственная процедура включает в себя 2 специальных ортогональных этапа очистки от вирусов, таких как растворитель-детергент и сухая термообработка. Несколько этапов хроматографии включены для обеспечения безопасности продукта [50].

Имеющиеся данные о замещении ГФУ при ЦБК

FORMA-02 — это недавно опубликованное крупное интервенционное исследование ЦФД, в котором гемостатическая эффективность ГФУ оценивалась у 25 пациентов с афибриногенемией. В этом проспективном, многоцентровом, открытом, неконтролируемом исследовании фазы 3 ГФУ использовали для лечения кровотечения по требованию или в качестве хирургической профилактики [51].Из 25 пациентов 24 получали ГФУ для лечения ≥1 эпизода кровотечения (всего 89 эпизодов), 9 в качестве хирургической профилактики (всего 12 операций), 8 при кровотечении и хирургическом вмешательстве и 1 только при хирургическом вмешательстве. Всего потребовалось 100 инфузий ГФУ для 89 эпизодов кровотечения и 31 инфузия для 12 операций. Средняя доза (мг/кг) ГФУ при малых кровотечениях (91 инфузия на 87 эпизодов) составила 62,20 ± 11,31, больших кровотечениях (9 инфузий на 2 эпизода) 209,49 ± 90,94, хирургической профилактике (31 инфузия на 12 эпизодов) 104.49 ± 54,86 и поддерживающая (20 инфузий на 12 событий) 20,13 ± 7,49 [51].

Гемостатическая эффективность была превосходной для 78,7% эпизодов кровотечения на основании оценки исследователя (успех лечения [отличный или хороший]: 96,6% [0,920–0,988]) и 91% на основе оценки независимого комитета по мониторингу данных и оценке конечных точек ( IDMEAC, успех лечения: 98,9% [0,954–0,999]) [51]. В целом авторы пришли к выводу, что ГФУ была эффективна в самом крупном проспективном исследовании для лечения кровотечений по требованию и для хирургической профилактики при CFD [51].

Ласки и др. [52] сообщили об эффективности HFC при лечении ≥97% кровотечений и периоперационном гемостазе при ≥98,5% малых или больших операций. Случаи кровотечения у пациентов, получавших ГФУ для рутинной профилактики, были нечастыми, при этом средняя годовая частота кровотечений составила 1,4 и 1,3 для ретроспективного и проспективного периодов исследования соответственно. Négrier и коллеги [53] сообщили о реальных данных о безопасности ГФУ, согласно которым большинство (99,5%) инфузий, полученных 9 пациентами в рамках профилактики, были успешными.Эффективность была оценена как «отличная» у 56,25% (27/48) и «хорошая» у остальных 43,75% (21/48) инфузий у 5 пациентов, получавших лечение по требованию. В исследовании Djambas Khayat et al. [54], было зарегистрировано 32 эпизода кровотечения у 9 пациентов, из которых в большинстве (94%, 30/32) эпизодов потребовалось однократное введение ГФУ. Общая оценка врачей была «отличной» или «хорошей» — успешность лечения — у всех пациентов. Периоперационная гемостатическая эффективность, оцененная у 15 пациентов, перенесших 38 хирургических/инвазивных процедур, была оценена как «отличная» и признана успешной [54].Систематический обзор 50 описаний случаев, проведенный Борниковой и ее коллегами [55], показал, что заместительная терапия фибриногеном эффективно предотвращает или лечит кровотечения и связана с выздоровлением или кровотечением у большинства пациентов. В исследовании Kreuz et al. [56], ГФУ использовали для остановки кровотечения (26 случаев), в качестве профилактики хирургического вмешательства (11 случаев) или для рутинной профилактики кровотечения (4 случая). Клиническая эффективность, о которой сообщают врачи, была «очень хорошей» во всех случаях, за исключением одного «умеренно хорошего» случая пилоротомии [56].

Безопасность ГФУ при ЦБК

Реакции аллергического или анафилактического типа, тошнота, рвота, озноб, лихорадка, кашель и тромбоэмболические эпизоды являются наиболее частыми НЯ при ГФУ [50]. В исследовании FORMA-02 у пациента было зарегистрировано единичное тромботическое событие, при этом аллергических реакций или реакций гиперчувствительности не наблюдалось [51]. Сообщалось о бледности, ознобе, кашле, рвоте, головной боли, крапивнице, эритематозной сыпи [53], тромбозе [52] и анафилактических реакциях (гипотензия, цианоз, боль в животе и спине) [53, 56].

Резюме

Заместительная терапия фибриногеном является единственным доступным методом лечения ЦФН. Хотя используются СЗП и криопреципитаты, предпочтительным вариантом является полученный из плазмы или рекомбинантный фибриноген. Доступность HFC с его эффективными этапами инактивации вируса и точной доставкой дозы делает его предпочтительным вариантом. Однако многие пациенты в Индии могут быть не диагностированы, и повышение осведомленности лечащих врачей, имеющих доступ к лучшим диагностическим средствам, будет решающим фактором в признании необходимости предлагать ГФУ для пациентов с ЦФН.

Подтверждение

Мы признательны Intas Pharmacy Limited за поддержку.

Заявление о конфликте интересов

У авторов нет конфликтов интересов, о которых следует сообщать.

Источники финансирования

Авторы не получали никакого финансирования.

Вклад авторов

Все авторы несут ответственность за целостность и точность статьи. Все авторы внесли существенный вклад в идею и дизайн, сбор данных или анализ и интерпретацию результатов.Все авторы соответствуют критериям ICMJE, и все те, кто соответствует этим критериям, указаны как авторы. Все авторы участвовали в написании и/или редактировании рукописи и несли окончательную ответственность за решение о подаче на публикацию.

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности.Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

Низкие уровни фибриногена в плазме по методу Клауса во время антикоагулянтной терапии бивалирудином | Анестезиология

Бивалирудин представляет собой двухвалентный прямой ингибитор тромбина (DTI) с периодом полувыведения из плазмы приблизительно 25 минут. Он все чаще используется в качестве альтернативы гепарину при чрескожных коронарных вмешательствах и у кардиохирургических пациентов с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.2,3 Антикоагулянтный эффект бивалирудина обычно контролируют по активированному времени свертывания крови, но недавно нами и другая группа.4,5 Здесь мы описываем случай, в котором мониторинг бивалирудина с помощью ROTEM® оказался полезным. У женщины 68 ​​лет, массой тела 110 кг диагностирован острый инфаркт миокарда. Катетеризация сердца показала устьевую окклюзию левой передней нисходящей артерии, 90% стеноз правой коронарной артерии и 40% стеноз огибающей артерии.В анамнезе были отмечены артериальная гипертензия, гиперхолестеринемия, диабет II типа, хроническая анемия и легкий цирроз печени. Учитывая ее предыдущую историю гепарин-индуцированной тромбоцитопении и стойкий титр антител при поступлении, ей была назначена инфузия аргатробана в дозе 0,5 мкг·кг·мин за 4 часа до запланированной операции коронарного шунтирования без искусственного кровообращения. Исходные лабораторные результаты показали гематокрит 33,3%, тромбоциты 111 × 10 3 / мм 3 , фибриноген 432 мг/дл, частичное тромбопластиновое время 73.8 с, время свертывания, активированное целитом, 188 с. Для антикоагуляции бивалирудин вводили в дозе 0,75 мг/кг с последующей инфузией в дозе 0,75 мг·кг·ч в соответствии с ее идеальной массой тела (70 кг). Этот режим поддерживал активированное время свертывания выше 400 с и замедлял образование тромбов, вызванных тканевым фактором, на ROTEM® (рис. 1А). Инфузию бивалирудина прекращали в начале проксимальных анастомозов, и лабораторные показатели составляли гематокрит 21%, тромбоциты 103 × 10 3 /мм 3 и время активированного свертывания 278 с в конце процедуры трехсосудистого шунтирования.Введено две единицы эритроцитарной массы и начата инфузия транексамовой кислоты 2 мг·кг·ч. Примечательно, что уровень фибриногена в плазме с использованием модифицированного метода Клауса (BCS®, Dade Behring, Deerfield, IL) в то время составлял менее 60 мг/дл, но анализ фибриногена на основе ROTEM® (максимальное образование сгустка FibTEM® [Pentapharm, Мюнхен, Германия]) указывали на функциональный уровень фибриногена6 во время инфузии бивалирудина (рис. 1А). Послеоперационный дренаж через плевральную полость составил 180 мл за 12 часов.

Для оценки влияния прямых ингибиторов тромбина (DTI) на измерения фибриногена с использованием модифицированного метода Клауса аргатробан, бивалирудин, лепирудин и гепарин в различных концентрациях были добавлены in vitro  к объединенной плазме крови человека (CRYOcheck lot No. A1044; PrecisionBioLogic, Дартмут, Новая Шотландия). Концентрации DTI и гепарина, используемые в нашем исследовании, варьируются от терапевтических до сверхтерапевтических уровней в соответствии с зарегистрированными концентрациями в плазме (молярными); аргатробан 1-5 мкг/мл (2-10 мкМ), бивалирудин 2-20 мкг/мл (1-10 мкМ), лепирудин 1-5 мкг/мл (0.15–0,75 мкм), а гепарин 0,4–4 ЕД/мл.7–9 Измеренный уровень фибриногена в присутствии трех DTI и гепарина постепенно снижался в системе BCS® по сравнению с исходным уровнем (311 ± 7,6 мг/дл) , и это также было затронуто в меньшей степени в системе STA-R Evolution® (Diagnostica-Stago, Parsippany, NJ) (таблица 1). Измерения фибриногена с использованием параметра максимального образования сгустка ROTEM® не изменились, когда образцы плазмы с шипами были повторно кальцинированы и активированы тканевым фактором, хотя DTI замедляли процесс свертывания (рис.1Б). Поскольку бычий тромбин используется в качестве реагента для этих анализов, основанных на модифицированном методе Клаусса,10 результаты тестов чувствительны к антитромбиновым эффектам DTI и гепарина. Этот эффект был более выражен при тестируемых терапевтических концентрациях бивалирудина при использовании системы BCS® по сравнению с STA-R® (таблица 1). Различие может быть связано с механизмами обнаружения сгустков или различными количествами экзогенного тромбина, добавляемого для свертывания крови. Система BCS® определяет уровни фибриногена, используя фотооптические изменения мутности, тогда как STA-R® определяет повышение вязкости из-за образования сгустков с помощью магнитного датчика, используя маятниковое движение стального шарика.На скорость изменения мутности (, т.е. , полимеризация фибрина) явно влияют DTI, особенно аргатробан (таблица 1). Максимальное образование сгустка STA-R® и ROTEM®, по-видимому, менее восприимчиво к DTI из-за их механизмов определения вязкости, но угол α ROTEM®, отражающий скорость полимеризации фибрина, уменьшается при DTI (рис. 1B). ).4,5,11Наши настоящие данные показывают, что измерения фибриногена изменяются в порядке аргатробан > бивалирудин > лепирудин для метода BCS®.Поскольку молекулярная масса аргатробана (527 Да) намного меньше, чем у бивалирудина и лепирудина (2180 Да и 6980 Да соответственно), экзогенно добавленный тромбин для анализа фибриногена сильнее ингибируется молярным избытком аргатробана. Точно так же Warkentin et al.   12 ранее продемонстрировали, что DTI влияют на протромбиновое время в зависимости от молярной концентрации, таким образом, терапевтические концентрации аргатробана продлевают протромбиновое время больше, чем бивалирудин и лепирудин.Гепарин также влияет на показатели фибриногена, но в меньшей степени, чем лепирудин (таблица 1). В настоящее время не существует антидота для антикоагулянтной терапии DTI. Низкий уровень фибриногена во время терапии DTI может усилить кровотечение, поскольку все DTI конкурируют с фибриногеном за тромбин. Поддержание уровня фибриногена имеет решающее значение для достижения гемостаза после операции на сердце.13,14

Таким образом, мы демонстрируем, что DTI особенно влияет на турбидометрический анализ фибриногена, и сообщалось о ложно низких уровнях фибриногена во время антикоагулянтной терапии бивалирудином.Модифицированную тромбоэластометрию с использованием абциксимаба или цитохалазина D можно использовать для оценки функциональной полимеризации фибрина, а также для оценки гемостатической функции и восстановления после терапии бивалирудином.5,6,15

Дефицит фибриногена | Medthority.com

Ссылки на дефицит фибриногена

Abdul-Kadir R, McLintock C, Ducloy A, El-Refaey H, England A, Federici AB, et al. Оценка и лечение тяжелого ПРК. Переливание.2014; 54:1756–68.

Адам С.С., Ки Н.С., Гринберг С.С. D-димерный антиген: современные представления и перспективы на будущее. Кровь. 2009;113;2878–87.

Асселта Р., Дуга С., Тенчини М.Л. Молекулярные основы количественных нарушений фибриногена. Джей Тромб Хемост. 2006;4(10):2115–29.

Belghiti J, Kayem G, Dupont C, Rudigoz R, Bouvier-Colle M, Deneux-Tharaux C et al. Окситоцин во время родов и риск тяжелого послеродового кровотечения: популяционное когортное исследование случай-контроль.Открытый БМЖ. 2011;1:e000514.

Бессер М.В., Макдональд С.Г. Приобретенная гипофибриногенемия: современные перспективы. Дж. Кровь Мед. 2016;7:217–25.

Бреннан С.О., Вятт Дж., Медицина Д., Каллеа Ф., Джордж П.М. Фибриногеновая брешиа: накопление печеночного эндоплазматического ретикулума и гипофибриногенемия из-за мутации gamma284 Gly -> Arg. Ам Джей Патол. 2000; 157:189–96.

Бреннан С.О., Магзал Г., Шнайдер Б.Л., Гордон Р., Магид М.С., Джордж П.М. Новая мутация фибриногена гамма375 Arg -> Trp (фибриноген aguadilla) вызывает накопление печеночного эндоплазматического ретикулума и гипофибриногенемию.Гепатология. 2002; 36: 652–58.

Бреннан С.О., Дэвис Р.Л., Конард К., Саво А., Фуруя К.Н. Новая мутация фибриногена γ314Thr→Pro (фибриноген AI duPont), связанная с болезнью накопления фибриногена в печени и гипофибриногенемией. Печень инт. 2010;30:1541–47.

Бреннер Б. Изменения гемостаза при беременности. Исследование тромбоза. 2004; 114:409–14.

Браун К.Дж., Мейнс С.Ф., Безос А., Магуайр Д.Дж., Форд М.Д., Пэриш Ч.Р. Новый анализ ангиогенеза человека in vitro. Лаборатория Инвест. 1996; 75: 539–55.

Casini A, Neerman-Arbez M, Ariens RA, de Moerloose P. Дисфибриногенемия: от молекулярных аномалий до клинических проявлений и лечения. Джей Тромб Хемост. 2015;13:909–19.

Casini A, de Moerloose P, Neerman-Arbez M. Клинические особенности и лечение врожденного дефицита фибриногена. Семин Тромб Гемост. 2016;42:366–74.

Casini A, Brungs T, Lavenu-Bombled C, Vilar R, Neerman-Arbez M, Moerloose P. Генетика, диагностика и клинические особенности врожденной гиподисфибриногенемии: систематический обзор литературы и отчет о новой мутации.Джей Тромб Хемост. 2017; 15:876–88.

Чапин Дж.С., Хаджар К.А. Фибринолиз и контроль свертывания крови. Blood Rev. 2015; 29:17–24.

Чарбит Б., Мандельброт Л., Самайн Э., Барон Г., Хаддауи Б., Кейта Х. и др. Снижение уровня фибриногена является ранним предиктором тяжести послеродового кровотечения. Джей Тромб Хемост. 2007; 5: 266–73.

Chauleur C, Cochery-Nouvellon E, Mercier E, Aya G, Fabbro-Peray P, Mismetti P et al. Некоторые переменные гемостаза в конце распределения популяции являются факторами риска тяжелых послеродовых кровотечений.Джей Тромб Хемост. 2008; 6: 2067–74.

Чи Ю.Э., Лю С.Э., Ирвин М.Г. Лечение кровотечений в сосудистой хирургии. Британский журнал анестезии. 2016;117:ii85–ii94.

Коллинз П.В., Соломон С., Сутор К. и др. Теоретическое моделирование добавления фибриногена лечебной плазмой, криопреципитатом или концентратом фибриногена. Бр Джей Анаст. 2014; 113:585–95.

Cortet M, Deneux-Tharaux C, Dupont C, Colin C, Rudigoz RC, Bouvier-Colle MH и др. Связь между уровнем фибриногена и тяжестью послеродового кровотечения: вторичный анализ проспективного исследования.Бр Джей Анаст. 2012; 108:984–9.

de Bosch NB, Mosesson MW, Ruiz-Saez A, Echenagucia M, Rodriguez-Lemoin A. Ингибирование образования тромбина в плазме путем образования фибрина (антитромбин I). Тромб Хемост. 2002; 88: 253–58.

de Lloyd L, Bovington R, Kaye A, Collis RE, Rayment R, Sanders J et al. Стандартные гемостатические тесты после массивного акушерского кровотечения. Международный журнал акушерской анестезии. 2011;20:135–41.

де Морлоуз П., Казини А., Неерман-Арбес М.Врожденные нарушения фибриногена: обновление. Семин Тромб Гемост. 2013; 39: 585–95.

Deneux-Tharaux C., Dupont C., Colin C., Rabilloud M., Touzet S., Lansac J et al. Многогранное вмешательство для снижения частоты тяжелых послеродовых кровотечений: кластерное рандомизированное контролируемое исследование PITHAGORE6. БЖОГ. 2010; 117:1278–87.

Диб Н., Келин Ф., Тернисьен С., Хансс М., Михалак С., Де Мазанкур П. и др. Фибриноген гнева с новой делецией (гамма GVYYQ 346-350) вызывает гипофибриногенемию с накоплением в печени.Джей Тромб Хемост. 2007; 5:1999–2005.

Esmon CT, Xu J, Lupu F. Врожденный иммунитет и коагуляция. Джей Тромб Хемост. 2011;9:182–8.

Ferro D, Celestini A, Violi F. Гиперфибринолиз при заболеваниях печени. Клин печени Dis. 2009; 13:21–31.

Franchini M, Lippi G. Заместительная терапия фибриногеном: критический обзор литературы. Переливание крови. 2012;10:23–27.

Картофель фри D, Мартини WZ. Роль фибриногена в коагулопатии, вызванной травмой. Британский журнал анестезии.2010;105:116–21.

Fuchs RJ, Levin J, Tadel M, Merritt W. Периоперационное управление коагуляцией у пациента с афибриногенемией, перенесшего трансплантацию печени. Трансплант печени. 2007; 13: 752–56.

Гилен С., Деккерс О., Стейнен Т., Шоунс Дж., Брэнд А., Клаутц Р. и другие. Влияние до- и послеоперационных уровней фибриногена на кровопотерю после операции на сердце: систематический обзор и метаанализ. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2014;18:292–8.

Гуаш Э., Гилсанц Ф.Лечение послеродового кровотечения продуктами крови в больнице третичного уровня: исходы и прогностические факторы, связанные с тяжелым кровотечением. Клин Appl Thromb Hemost. 2016;22:685–92.

Hill MB, Brennan SO, Dear A, Strong J, Nejim T, Dolan G. Фибриноген Ноттингем II: новая замена Bbeta Arg264gly, вызывающая гипофибриногенемию. Тромб Хемост. 2006; 96: 378–80.

Хоффман М., Монро Д.М. Коагуляция 2006: современный взгляд на гемостаз. Hematol Oncol Clin North Am. 2007; 21:1–11.

Horrevoets AJ, Pannekoek H, Nesheim ME. Стационарная матричная модель, описывающая кинетику стимулируемой фибрином активации [Glu1]- и [Lys78] плазминогена нативным активатором плазминогена тканевого типа и вариантами, в которых отсутствует домен пальца или крингл-2. Дж. Биол. Хим. 1997; 272:2183–91.

Hoylaerts M, Rijken DC, Lijnen HR, Collen D. Кинетика активации плазминогена активатором плазминогена в тканях человека. Роль фибрина. Дж. Биол. Хим. 1982; 257: 2912–19.

Huissoud C, Carrabin N, Benchaib M, Fontaine O, Levrat A, Massingnon D et al.Оценка коагуляции методом ротационной тромбоэластометрии при нормальной беременности. Тромб Хемост. 2009; 101: 755–61.

JPAC Transfusion Handbook (Объединенный профессиональный консультативный комитет служб переливания крови и трансплантации тканей Соединенного Королевства [Великобритания]). 2014 г. Доступно по адресу: https://www.transfusionguidelines.org/transfusion-handbook/7- Effective-transfusion-in-surgery-and-critical-care/7-3-transfusion-management-of-major-heemorrhage (доступ апрель 2019 г.).

Каркути К., Маккласки С., Сайед С., Пазарац С., Пунавала Х., Кроутер М.Влияние состояния периоперационной коагуляции на послеоперационную кровопотерю при сложной кардиохирургии: проспективное обсервационное исследование. Анест Анальг. 2010; 110:1533–40.

Kassebaum NJ, Bertozzi-Villa A, Coggesshall MS. Глобальный, региональный и национальный уровни и причины материнской смертности в 1990–2013 гг.; систематический анализ для исследования глобального бремени болезней. Ланцет. 2014; 384:980–1004.

Киндо М., Хоанг Минь Т., Герелли С., Перрье С., Мейер Н., Шеффер М. и другие. Уровень фибриногена плазмы при поступлении в отделение интенсивной терапии является мощным предиктором послеоперационного кровотечения после операций на сердце с искусственным кровообращением.Рез. Тромб. 2014; 134:360–8.

Колер Х.П., Грант П.Дж. Ингибитор активатора плазминогена 1 типа и ишемическая болезнь сердца. N Engl J Med. 2000; 15:1792–801.

Korte W, Feldges A. Повышенная активация протромбина у пациента с врожденной афибриногенемией обратима заменой фибриногена. Клин Инвест. 1994; 72: 396–98.

Козек-Лангенекер С.А., Ахмед А.Б., Афшари А., Альбаладехо П., Альдекоа С., Бараускас Г. и другие. Ведение тяжелого периоперационного кровотечения: рекомендации Европейского общества анестезиологов: первое обновление 2016 г.Евр Дж Анаэстезиол. 2017; 34:332–95.

Лак М., Кейхани М., Элахи Ф., Пейванди Ф., Маннуччи П.М. Кровотечение и тромбоз у 55 пациентов с наследственной афибриногенемией. Бр Дж Гематол. 1999; 107: 204–06.

Леви Дж. Х., Танака К. А., Штайнер М. Э. Оценка и лечение кровотечения во время операции на сердце. Curr Hematol Rep. 2005; 4:368–72.

Liu J, Sun L, Wang J, Ji G. Взаимосвязь между фибриногеном и внутрибольничной смертностью у пациентов с острым расслоением аорты типа А.Am J Emerg Med. 2018;36:741–4.

Лоренс Н., Коолвейк П., де Маат М.П. Структура фибрина и заживление ран. Джей Тромб Хемост. 2006; 4: 932–9.

Maegele M, Gu ZT, Huang QB, Yang H. Обновленные концепции патофизиологии и клинического лечения травматического кровотечения и коагулопатии. Чин Дж Трауматол. 2017;20:125–32.

Макар М., Тейлор Дж., Чжао М., Фаррохи А., Тримминг М., Д’Аттеллис Н. и другие. Периоперационная коагулопатия, кровотечение и гемостаз во время операции на сердце: всесторонний обзор.Директор ИКУ. 2010; 1:17–27.

Мозессон МВт. Антитромбин I. Ингибирование образования тромбина в плазме за счет образования фибрина. Тромб Хемост. 2003; 89: 9–12.

Moulton MJ, Creswell LL, Mackey ME, Cox, JL, Rosenbloom M. Повторное исследование кровотечения является фактором риска неблагоприятных исходов после операций на сердце. J Грудной сердечно-сосудистый хирург. 1996; 111:1037–46.

Накка Ч.Р., Шах К.Н., Трунцер Дж.Н., Рубин Л.Е. Тотальное эндопротезирование коленного сустава у больного с гипофибриногенемией. Артропластика.2016;2:177–82.

Neerman-Arbez, M., Casini, A. Клинические последствия и молекулярные основы низкого уровня фибриногена. Международный журнал молекулярных наук. 2018;19:1.

Niepraschk-von Dollen K, Bamberg C, Henkelmann A, Mickley L, Kaufner L, Henrich W et al. Предродовой материнский фибриноген как предиктор кровопотери после вагинальных родов. Arch Gynecol Obstet. 2016; 294:745–51.

О’Риордан М.Н., Хиггинс Дж.Р. Гемостаз при нормальной и аномальной беременности. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol.2003; 17: 385–96.

Oruc N, Tokat Y, Killi R, Tombuloglu M, Ilter T. Синдром Бадда-Киари у пациента с афибриногенемией: парадоксальное осложнение. Dig Dis Sci. 2006; 51: 378–80.

Палмер Дж. Д., Фрэнсис Д. А., Роат О. С., Фрэнсис Дж. Л., Яннотти Ф. Гиперфибринолиз во время внутричерепной хирургии: эффект высоких доз апротинина. J Neurol Нейрохирург Психиатрия. 1995; 58: 104–6.

Peyvandi F, DiMichele D, Bolton-Maggs PH, Lee CA, Tripodi A, Srivastava A. Классификация редких нарушений свертываемости крови (RBDs), основанная на связи между активностью коагулянтного фактора и клинической тяжестью кровотечения.Джей Тромб Хемост. 2012; 10:1938–43.

Робертс И., Шакур Х., Фаволе Б., Кути М., Олайеми О., Белло А. и другие. Гематологический и фибринолитический статус нигерийских женщин с послеродовым кровотечением. БМК при беременности и родах. 2018;18:143.

Сахни А., Одрлин Т., Фрэнсис К.В. Связывание основного фактора роста фибробластов с фибриногеном и фибрином. Дж. Биол. Хим. 1998; 273:7554–59.

Saner FH, Kirchner C. Мониторинг и лечение нарушений свертывания крови при терминальной стадии заболевания печени.Виск Мед. 2016; 32: 241–48.

Scrutinio D, Giannuzzi P. Сопутствующая патология у пациентов, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования: влияние на исход и последствия для кардиореабилитации. Европейский журнал профилактической кардиологии. 2008; 15: 379–85.

Simon L, Santi TM, Sacquin P, Hamza J. Преданестезиологическая оценка нарушений свертывания крови у акушерских пациенток: полезность, сроки и клинические последствия. Бр Джей Анаст. 1997; 78: 678–83.

Теннент Г.А., Бреннан С.О., Стангоу А.Дж., О’Грэйди Дж., Хокинс П.Н., Пепис М.Б.Фибриноген плазмы человека синтезируется в печени. Кровь. 2007; 109:1971–4.

Teufelsbauer H, Proidl S, Havel M, Vukovich T. Ранняя активация гемостаза во время искусственного кровообращения: свидетельство гиперфибринолиза, опосредованного тромбином. Тромб Хемост. 1992; 68: 250–2.

Theusinger OM, Wanner GA, Emmert MY, Billeter A, Eismon J, Seifert B et al. Гиперфибринолиз, диагностированный с помощью ротационной тромбоэластометрии (РОТЭМ), связан с более высокой смертностью у пациентов с тяжелой травмой.Анест Анальг. 2011; 113:1003–12.

Циомалос К., Вакалопулу С., Перифанис В., Гарипиду В. Лечение врожденного дефицита фибриногена: обзор и последние результаты. Управление рисками для здоровья Vasc. 2009;5:843–8.

Венугопал А. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Индиан Джей Анаст. 2014; 58: 603–8.

Vivacqua A, Koch CG, Yousuf AM, Nowicki ER, Houghtaling PL, Blackstone EH et al. Заболеваемость кровотечением после операции на сердце: переливание крови, повторная операция по поводу кровотечения или и то, и другое? Энн Торак Серг.2011;91:1780–90.

Walden K, Jeppsson A, Nasic S, Backlund E, Karlsson M. Низкая предоперационная концентрация фибриногена в плазме связана с чрезмерным кровотечением после операций на сердце. Энн Торак Серг. 2014;97:1199–206.

Динамика фибриногена в остром периоде травмы | Journal of Intensive Care

  • Sorensen B, Larsen OH, Rea CJ, Tang M, Foley JH, Fenger-Eriksen C. Фибриноген как кровоостанавливающее средство. Семин Тромб Гемост. 2012; 38: 268–73.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Лоу Г.Д., Рамли А., Маки И.Дж.Плазменный фибриноген. Энн Клин Биохим. 2004;41:430–40.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Леви Дж. Х., Уэлсби И., Гудноу Л.Т. Фибриноген как терапевтическая мишень при кровотечениях: обзор критических уровней и заместительная терапия. Переливание. 2014; 54:1389–405. викторина 8.

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Ланг Т., Йоханнинг К., Метцлер Х., Пипенброк С., Соломон С., Рахе-Мейер Н. и другие.Влияние уровней фибриногена на тромбоэластометрические параметры при наличии тромбоцитопении. Анест Анальг. 2009; 108: 751–8.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Hayakawa M, Gando S, Ono Y, Wada T, Yanagida Y, Sawamura A. Уровень фибриногена ухудшается раньше, чем другие обычные параметры коагуляции и массивные переливания на ранней стадии тяжелой травмы: ретроспективное обсервационное исследование. Семин Тромб Гемост.2015;41:35–42.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хаякава М., Маэкава К., Кушимото С., Като Х., Сасаки Дж., Огура Х. и др. Высокие уровни D-димера предсказывают неблагоприятный исход у пациентов с тяжелой травмой, даже с высоким уровнем фибриногена по прибытии: многоцентровое ретроспективное исследование. Шок. 2016;45:308–14.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Schochl H, Cotton B, Inaba K, Nienaber U, Fischer H, Voelckel W, et al.FIBTEM обеспечивает раннее прогнозирование массивных трансфузий при травмах. Критический уход. 2011;15:R265.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Инаба К., Караманос Э., Люстенбергер Т., Шохль Х., Шульман И., Нельсон Дж. и др. Влияние уровня фибриногена на исходы после острой травмы у пациентов, нуждающихся в массивной трансфузии. J Am Coll Surg. 2013;216:290–7.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Floccard B, Rugeri L, Faure A, Saint Denis M, Boyle EM, Peguet O, et al.Ранняя коагулопатия у пациентов с травмами: исследование на месте и при госпитализации. Травма, повреждение. 2012;43:26–32.

    Артикул пабмед Google ученый

  • О’Шонесси Д.Ф., Аттербери С., Болтон Мэггс П., Мерфи М., Томас Д., Йейтс С. и др. Руководство по применению свежезамороженной плазмы, криопреципитата и криосупернатанта. Бр Дж Гематол. 2004; 126:11–28.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, Coats TJ, Duranteau J, Fernandez-Mondejar E, et al.Лечение кровотечения и коагулопатии после серьезной травмы: обновленное европейское руководство. Критический уход. 2013;17:R76.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Савамура А., Хаякава М., Гандо С., Кубота Н., Сугано М., Вада Т. и др. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови с фибринолитическим фенотипом на ранней стадии травмы предсказывает смертность. Рез. Тромб. 2009; 124: 608–13.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хииппала С.Замещение массивной кровопотери. Вокс Санг. 1998; 74 Приложение 2: 399–407.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Gando S, Nakanishi Y, Kameue ​​T, Nanzaki S. Растворимый тромбомодулин увеличивается у пациентов с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови и у пациентов с синдромом полиорганной дисфункции после травмы: роль эластазы нейтрофилов. J Травма. 1995; 39: 660–4.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гандо С., Камеуэ Т., Мацуда Н., Хаякава М., Ишитани Т., Моримото Ю. и др.Комбинированная активация коагуляции и воспаления играет важную роль в полиорганной дисфункции и неблагоприятном исходе после тяжелой травмы. Тромб Хемост. 2002; 88: 943–9.

    КАС пабмед Google ученый

  • Хаякава М., Савамура А., Гандо С., Кубота Н., Уегаки С., Шимодзима Х. и др. ДВС-синдром в ранний период травмы связан с коагулопатией потребления и избыточным фибринолизом как плазмином, так и нейтрофильной эластазой.Операция. 2011; 149: 221–30.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Энгельман Д.Т., Габрам С.Г., Аллен Л., Энс Г.Э., Джейкобс Л.М. Гиперкоагуляция после множественной травмы. Мир J Surg. 1996; 20: 5–10.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Abrams ST, Zhang N, Manson J, Liu T, Dart C, Baluwa F, et al. Циркулирующие гистоны являются медиаторами повреждения легких, связанного с травмой.Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187:160–9.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Йоханссон П.И., Винделов Н.А., Расмуссен Л.С., Соренсен А.М., Островский С.Р. Уровни фрагментов ДНК в комплексах с гистонами в крови связаны с коагулопатией, воспалением и повреждением эндотелия в ранние сроки после травмы. J Экстренный травматический шок. 2013;6:171–5.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Джанноудис П.В., Маллина Р., Харвуд П., Перри С., Санте Э.Д., Пейп Х.К.Характер высвобождения и взаимосвязь между HMGB-1 и IL-6 после тупой травмы. Травма, повреждение. 2010;41:1323–7.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Wang XW, Karki A, Du DY, Zhao XJ, Xiang XY, Lu ZQ. Плазменные уровни группы высокой подвижности 1 увеличиваются у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством после тяжелой тупой травмы грудной клетки: проспективное когортное исследование. J Surg Res. 2015;193:308–15.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ван XW, Карки А, Чжао XJ, Сян XY, Лу ZQ.Высокие уровни в плазме группы высокой подвижности 1 связаны с риском сепсиса у пациентов с тяжелой тупой травмой грудной клетки: проспективное когортное исследование. J Cardiothorac Surg. 2014;9:133.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Cohen MJ, Brohi K, Calfee CS, Rahn P, Chesebro BB, Christiaans SC, et al. Раннее высвобождение ядерного белка 1 группы высокой подвижности после тяжелой травмы у человека: роль тяжести травмы и гипоперфузии тканей.Критический уход. 2009;13:R174.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Zhang Q, Raoof M, Chen Y, Sumi Y, Sursal T, Junger W, et al. Циркулирующие митохондриальные DAMP вызывают воспалительные реакции на повреждения. Природа. 2010; 464:104–7.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Яманучи С., Кудо Д., Ямада М., Миягава Н., Фурукава Х., Кусимото С.Уровни митохондриальной ДНК в плазме у пациентов с травмой и тяжелым сепсисом: динамика во времени и связь с клиническим статусом. J Крит Уход. 2013;28:1027–31.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Симмонс Д.Д., Ли Ю.Л., Мулекар С., Кук Д.Л., Бревард С.Б., Гонсалес Р.П. и др. Повышенные уровни DAMP митохондриальной ДНК в плазме связаны с клиническим исходом у людей с тяжелыми травмами. Энн Сург. 2013; 258:591–6.обсуждение 6–8.

    ПабМед Google ученый

  • Park MS, Xue A, Spears GM, Halling TM, Ferrara MJ, Kuntz MM, et al. Генерация тромбина и профили прокоагулянтных микрочастиц после острой травмы: проспективное когортное исследование. J Травма неотложной помощи Surg. 2015;79:726–31.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Park MS, Owen BA, Ballinger BA, Sarr MG, Schiller HJ, Zietlow SP, et al.Количественная оценка состояния гиперкоагуляции после тупой травмы: образование микрочастиц и тромбина увеличивается по сравнению с тяжестью травмы, в то время как стандартные маркеры не увеличиваются. Операция. 2012; 151:831–6.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Неклюдов М., Мобаррез Ф., Грит Д., Белландер Б.М., Валлен Х. Формирование микрочастиц в поврежденном мозге у пациентов с тяжелой изолированной черепно-мозговой травмой. J Нейротравма.2014; 31:1927–33.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Матиевич Н., Ван Ю.В., Уэйд К.Е., Холкомб Дж.Б., Коттон Б.А., Шрайбер М.А. и др. Фенотипы клеточных микрочастиц и тромбограмм в проспективном обсервационном многоцентровом исследовании трансфузии при тяжелой травме (PROMMTT): корреляция с коагулопатией. Рез. Тромб. 2014; 134:652–8.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Тянь Ю., Салсбери Б., Ван М., Юань Х., Ян Дж., Чжао З. и др.Микрочастицы головного мозга вызывают системную коагуляцию в мышиной модели черепно-мозговой травмы. Кровь. 2015;125:2151–9.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ясуи Х., Донахью Д.Л., Уолш М., Кастеллино Ф.Дж., Плоплис В.А. События ранней коагуляции вызывают острое повреждение легких в модели тупой черепно-мозговой травмы у крыс. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016;311:L74–86.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Хаякава М., Гандо С., Оно Ю., Вада Т., Янагида Ю., Савамура А. и др.Травма барабанной перепонки Noble-Collip вызывает диссеминированное внутрисосудистое свертывание, но не острую коагулопатию при травме-шоке. Шок. 2015;43:261–7.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Янагида Ю., Гандо С., Савамура А., Хаякава М., Уегаки С., Кубота Н. и др. Нормальная протромбиназная активность, повышенная системная активность тромбина и сниженный уровень антитромбина у больных с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови в ранний период травмы: сравнение с острой коагулопатией при травматическом шоке.Операция. 2013; 154:48–57.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Гандо С., Камеуэ Т., Нанзаки С., Хаякава Т., Наканиши Ю. Участие тканевого фактора и тромбина в посттравматическом системном воспалительном синдроме. Крит Уход Мед. 1997; 25:1820–6.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Gando S, Nanzaki S, Kemmotsu O. Коагулофибринолитические изменения после изолированной ЧМТ не отличаются от таковых у пострадавших с травмой без ЧМТ.J Травма. 1999;46:1070–6. обсуждение 6–7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Оширо А., Янагида Ю., Гандо С., Хензан Н., Такахаши И., Макисе Х. Гемостаз на ранних стадиях травмы: сравнение с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови. Критический уход. 2014;18:R61.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Брохи К., Коэн М.Дж., Гантер М.Т., Маттей М.А., Макерси Р.С., Питтет Д.Ф.Острая травматическая коагулопатия: инициируется гипоперфузией: модулируется через путь протеина С? Энн Сург. 2007; 245:812–8.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Брохи К., Коэн М.Дж., Гантер М.Т., Шульц М.Дж., Леви М., Макерси Р.С. и другие. Острая коагулопатия при травме: гипоперфузия вызывает системную антикоагуляцию и гиперфибринолиз. J Травма. 2008;64:1211–7. обсуждение 7.

    Статья пабмед Google ученый

  • Cohen MJ, Call M, Nelson M, Calfee CS, Esmon CT, Brohi K, et al.Критическая роль активированного протеина С в ранней коагулопатии и более поздней органной недостаточности, инфекциях и смерти у пациентов с травмами. Энн Сург. 2012; 255:379–85.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гандо С., Тедо И., Кубота М. Посттравматическая коагуляция и фибринолиз. Крит Уход Мед. 1992; 20: 594–600.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гандо С., Нанзаки С., Сасаки С., Кеммоцу О.Значимые корреляции между тканевым фактором и маркерами тромбина у пациентов с травмами и сепсисом с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Тромб Хемост. 1998;79:1111–5.

    КАС пабмед Google ученый

  • Lowenstein CJ, Morrell CN, Yamakuchi M. Регуляция экзоцитоза тела Weibel-Palade. Тенденции Cardiovasc Med. 2005; 15: 302–8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kooistra T, Schrauwen Y, Arts J, Emeis JJ.Регуляция синтеза и высвобождения t-PA эндотелиальными клетками. Int J Гематол. 1994; 59: 233–55.

    КАС пабмед Google ученый

  • Huber D, Cramer EM, Kaufmann JE, Meda P, Masse JM, Kruithof EK, et al. Активатор плазминогена тканевого типа (t-PA) хранится в тельцах Вейбеля-Паладе в эндотелиальных клетках человека как in vitro, так и in vivo. Кровь. 2002; 99: 3637–45.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Гандо С., Отомо Ю.Местный гемостаз, иммунотромбоз и системное диссеминированное внутрисосудистое свертывание при травме и травматическом шоке. Критический уход. 2015;19:72.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гандо С., Хаякава М. Патофизиология индуцированной травмой коагулопатии и лечение критического кровотечения, требующего массивного переливания крови. Семин Тромб Гемост. 2016;42:155–65.

    ПабМед Google ученый

  • Леврат А., Грос А., Ругери Л., Инаба К., Флоккард Б., Негриер К. и др.Оценка ротационной тромбэластографии для диагностики гиперфибринолиза у пациентов с травмами. Бр Джей Анаст. 2008; 100: 792–7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kutcher ME, Cripps MW, McCreery RC, Crane IM, Greenberg MD, Cachola LM, et al. Критерии эмпирического лечения гиперфибринолиза после травмы. J Травма неотложной помощи Surg. 2012;73:87–93.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Теузингер О.М., Баулиг В., Зайферт Б., Мюллер С.М., Мариотти С., Спан Д.Р.Изменения коагуляции в стандартных лабораторных тестах и ​​ROTEM у пациентов с травмами между прибытием на место происшествия и поступлением в отделение неотложной помощи. Анест Анальг. 2015;120:627–35.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Theusinger OM, Wanner GA, Emmert MY, Billeter A, Eismon J, Seifert B, et al. Гиперфибринолиз, диагностированный с помощью ротационной тромбоэластометрии (РОТЭМ), связан с более высокой смертностью у пациентов с тяжелой травмой.Анест Анальг. 2011; 113:1003–12.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Кашук Д.Л., Мур Э.Е., Сойер М., Вохлауэр М., Пецольд М., Барнетт С. и др. Первичный фибринолиз является неотъемлемой частью патогенеза острой коагулопатии при травме. Энн Сург. 2010; 252:434–42. обсуждение 43–4.

    ПабМед Google ученый

  • Шохль Х., Фрич Т., Павелка М., Джамбор К.Гиперфибринолиз после тяжелой травмы: дифференциальная диагностика паттернов лизиса и прогностическое значение тромбоэластометрии. J Травма. 2009;67:125–31.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Кушимото С., Шибата Ю., Ямамото Ю. Последствия фибриногенолиза у пациентов с закрытой травмой головы. J Нейротравма. 2003; 20: 357–63.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Хаякава М., Гандо С., Иэко М., Хонма Ю., Хомма Т., Янагида Ю. и др.Массивные количества тканевого фактора вызывают фибриногенолиз без гипоперфузии тканей у крыс. Шок. 2013; 39: 514–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Goodnight SH, Kenoyer G, Rapaport SI, Patch MJ, Lee JA, Kurze T. Дефибринация после разрушения мозговой ткани: серьезное осложнение черепно-мозговой травмы. N Engl J Med. 1974; 290:1043–7.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Саггар В., Миттал Р.С., Вьяс М.С.Нарушения гемостаза у пострадавших с закрытыми черепно-мозговыми травмами и их роль в прогнозировании ранней летальности. J Нейротравма. 2009; 26:1665–8.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Tian HL, Chen H, Wu BS, Cao HL, Xu T, Hu J и др. Д-димер как предиктор прогрессирующего геморрагического поражения у больных с черепно-мозговой травмой: анализ 194 случаев. Нейрохирург Ред. 2010; 33: 359–65. обсуждение 65–6.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Хиджази Н., Абу Фанне Р., Абрамович Р., Яровой С., Хигази М., Абдин С. и др.Эндогенные активаторы плазминогена опосредуют прогрессирующее внутримозговое кровоизлияние после черепно-мозговой травмы у мышей. Кровь. 2015;125:2558–67.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Люстенбергер Т., Талвинг П., Кобаяши Л., Бармпарас Г., Инаба К., Лам Л. и др. Ранняя коагулопатия после изолированной тяжелой черепно-мозговой травмы: связь с гипоперфузией оспаривается. J Травма. 2010;69:1410–4.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Рисберг Б., Медегард А., Хайдеман М., Гизандер Э., Бундсен П., Оден М. и др. Ранняя активация гуморальных протеолитических систем у пострадавших с политравмой. Крит Уход Мед. 1986; 14: 917–25.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • McLoughlin TM, Fontana JL, Alving B, Mongan PD, Bunger R. Глубокая нормоволемическая гемодилюция: гемостатические эффекты у пациентов и на модели свиньи.Анест Анальг. 1996; 83: 459–65.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Holcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, Fox EE, Wade CE, Podbielski JM, et al. Переливание плазмы, тромбоцитов и эритроцитов в соотношении 1:1:1 против 1:1:2 и смертность у пациентов с тяжелой травмой: рандомизированное клиническое исследование PROPPR. ДЖАМА. 2015; 313:471–82.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Schochl H, Schlimp CJ.Управление кровотечением при травме: концепция целенаправленной первичной помощи. Анест Анальг. 2014; 119:1064–73.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Schlimp CJ, Schochl H. Роль фибриногена в индуцированной травмой коагулопатии. Хамосазеология. 2014; 34:29–39.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хаякава М., Гандо С., Оно Ю., Мидзугаки А., Катабами К., Маэкава К. и др.Экспресс-оценка уровня фибриногена с помощью анализатора свертывания цельной крови CG02N. Семин Тромб Гемост. 2015; 41: 267–71.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Огава С., Танака К.А., Накадзима Ю., Накаяма Ю., Такешита Дж., Араи М. и др. Измерения фибриногена в плазме и цельной крови: исследование оценки эффективности системы сухой гематологии. Анест Анальг. 2015;120:18–25.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Раза И., Давенпорт Р., Рурк С., Платтон С., Мэнсон Дж., Спурс С. и др.Частота и величина фибринолитической активации у пациентов с травмами. Джей Тромб Хемост. 2013;11:307–14.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • сотрудники C-t, Shakur H, Roberts I, Bautista R, Caballero J, Coats T, et al. Влияние транексамовой кислоты на смерть, окклюзию сосудов и переливание крови у пациентов с травмами со значительным кровотечением (CRASH-2): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.Ланцет. 2010; 376: 23–32.

    Артикул Google ученый

  • Steinmetz J, Sorensen AM, Henriksen HH, Lange T, Larsen CF, Johansson PI, et al. Пилотное рандомизированное исследование фибриногена при травматическом кровотечении (PRooF-iTH): протокол исследования для рандомизированного контролируемого исследования. Испытания. 2016;17:327.

    Похожие записи

    При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

    Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

    Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

    Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

    Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

    Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.