Пба артерия расшифровка: Что такое окклюзия бедренной артерии. Методы лечения

alexxlab Разное

Содержание

УЗИ артерий нижних конечностей: анатомия и базовый подход

Автор: Ji Young Hwang

Вступление

Методы визуализации для оценки заболеваний периферических артерий нижних конечностей включают компьютерную томографию (КТ), обычную ангиографию и допплерографию (УЗИ). Допплерография может легко идентифицировать артерии, путем обнаружения круглых объекты с регулярной пульсацией, и может использоваться для обнаружения стенозированных или закупоренных сегментов.

Импульсно-волновая допплерография может показать точную скорость потока каждого артериального сегмента и определить степень тяжести стеноза на основе анализа спектральной формы импульса допплеровской волны.

Поэтому знание ультразвуковой анатомии артерий нижних конечностей и соответствующих анатомических ориентиров необходимо для проведения допплерографии. В этой статье мы рассмотрим основные методы сканирования цветного и импульсного допплеровского УЗИ артерий нижних конечностей и спектральный анализ нормальных и стенотических артерий.

Анатомия артерий нижних конечностей

Каждая артерия нижней конечности видна с сопутствующей веной, простирающейся от подвздошной артерии до подколенной артерии. Передняя большеберцовая артерия, задняя большеберцовая артерия и малоберцовая артерия видны с двумя одноименными венами. Общая анатомия артерий нижних конечностей показана на КТ-ангиографии на рис. 1.

Рисунок 1: A. ВПА – внешняя подвздошная артерия непрерывна с общей бедренной артерией ОБА, которая раздваивается на поверхностную бедренную артерию ПБА и глубокую бедренную артерию ГБА , ПБА  непрерывна с подколенной артерией ПА. B.КА  расщепляет переднюю большеберцовую артерию ПБА и тибиоперонеальный ствол, который раздваивается на заднюю большеберцовую артерию ЗБА и малоберцовую артерию МА. ОПА – общая подвздошная артерия; ВПА1 – внутренняя подвздошная артерия.

Общая подвздошная артерия расщепляется на внутреннюю подвздошную артерию и наружную подвздошную артерию в полости таза. Наружная подвздошная артерия непрерывна с общей бедренной артерией (рис. 1А).

Паховая связка является ориентиром для соединения наружной подвздошной артерии и общей бедренной артерии. Паховая связка расположена более проксимально, чем паховая складка.

Общая бедренная артерия представляет собой короткий сегмент, обычно длиной около 4 см, и бифуркирует в поверхностную бедренную артерию медиально и в глубокую бедренную артерию латерально. Поверхностная бедренная артерия спускается без заметного разветвления между группами мышц квадратруса и аддуктора в переднемедиальной области бедра.

В дистальном отделе бедра поверхностная бедренная артерия входит в аддукторный канал. При выходе из канала она становится подколенной артерией в подколенной ямке и заканчивается бифуркацией в переднюю большеберцовую артерию и тибиоперонеальный ствол в заднем аспекте проксимального отдела икры.

Ниже колена передняя большеберцовая артерия проходит от сзади к переду, а затем опускается вдоль межкостной мембраны позади передней большеберцовой мышцы и мышц-разгибателей в переднелатеральной части.

Тибиоперонеальный ствол делится на заднюю большеберцовую артерию медиально и на малоберцовую артерию латерально (рис. 1В). Задняя большеберцовая артерия проходит вдоль межмышечного пространства между задней большеберцовой мышцей и мышцами подошвы. Малоберцовая артерия проходит вниз между задней большеберцовой мышцей и мышцей-сгибателем большого пальца.

В области голеностопного сустава и стопы передняя большеберцовая артерия продолжается в дорсальную артерию стопы. Далее она образует дугообразную артерию у основания плюсны и дает начало дорсальной плюсневой артерии. Задняя большеберцовая артерия проходит позади медиальной лодыжки большеберцовой кости и раздваивается, образуя медиальные и латеральные подошвенные артерии. Глубокая подошвенная арка из медиальной и боковой подошвенных артерий дает начало подошвенным плюсневым и фаланговым артериям стопы.

ПРАВИЛЬНО ЛИ ВЫ УХАЖИВАЕТЕ ЗА УЗ-АППАРАТОМ?


Скачайте руководство по уходу прямо сейчас

Ультразвуковые характеристики артерий нижних конечностей

Артерии могут быть дифференцированы от вен на УЗИ по нескольким характеристикам:

  1. Артерии округлые на поперечных изображениях, а вены несколько овальные.
  2. Артерии меньше вен.
  3. Артерии имеют видимые стенки и иногда имеют кальцинированные бляшки на них.
  4. Когда сосуды сжимаются датчиком, артерии частично сжимаются, а вены не визуализируются полностью.

Допплерография УЗИ нижней конечности начинается в складке паховой области путем помещения датчика на общую бедренную артерию в поперечной плоскости с пациентом в положении лежа на спине (Рис. 2).

Общая бедренная артерия видна латерально по отношению к бедренной вене, которая дренируется из верхней подкожной вены переднемедиально в паховой области (Рис. 3A). Чуть ниже паховой складки, наряду с бедренной веной, присутствуют поверхностная бедренная артерия и глубокая бедренная артерия, на поперечном сканировании напоминающая форму лица Микки Мауса (Рис. 3В).

Общая бедренная артерия, раздвоенная поверхностная бедренная артерия и глубокая бедренная артерия видны в конфигурации с Y-подобной формой при продольном сканировании (Рис. 2).

От проксимального до дистального отдела бедра сканирование выполняется путем перемещения датчика дистально по поверхностной бедренной артерии глубоко в мышцу сарториуса. Поверхностная бедренная артерия идет вместе с бедренной веной (Рис. 2).

Рисунок 2: Красные прямоугольники являются необходимыми местами сканирования бедренных и подколенной артерии. Числа в полях представляют общие этапы сканирования. Схема в рамке демонстрирует типичные для УЗИ особенности артерий и вен на каждом участке сканирования. БПВ – большая подкожная вена; БВ –  бедренная вена; ОБА – общая бедренная артерия; ПБА – поверхностная бедренная артерия;ГБА – глубокая бедренная артерия; МПВ – малая подкожная вена; КВ – подколенная вена; КА – подколенная артерия.

Рисунок 3:  Нормальная цветная допплерография бедренных артерий в паховой области. A. Общая бедренная артерия ОБА латеральнее бедренной вены БВ при поперечном сканировании паховой складки. Обратите внимание, что размер цветовой рамки настолько мал, насколько это возможно. B. Поверхностная бедренная артерия ПБА и глубокая бедренная артерия ГБА имеют форму, подобную ушам Микки Мауса, БВ формирует лицо Микки Мауса.

Подколенная артерия оценивается по уровню сгиба коленного сустава в поперечной плоскости, а затем прослеживается проксимально до канала аддуктора на надмыщелковом уровне бедренной кости (Рис. 2).

Подколенная артерия видна в центральной части подколенной ямки между медиальной и латеральной головками икроножных мышц. Оценка задней большеберцовой артерии может быть начата с ее истоков в большеберцовом стволе, если сканировать дистально, или за медиальной лодыжкой, если сканировать проксимально (Рис. 4). Малоберцовая артерия сканируется вдоль боковой стороны задней части голени и визуализируется вдоль малоберцовой кости (Рис. 4).

Рисунок 4: Задняя большеберцовая артерия ЗБА видна вдоль большеберцовой кости БК на медиальной стороне задней икры (вставка 1) и позади медиального мыщелка (MM) голеностопного сустава (вставка 2). Малоберцовая артерия МА изображена вдоль малоберцовой кости МК на боковой стороне задней части голени в положении лежа (вставка 3). Передняя большеберцовая артерия ПБА выявляется через межкостную мембрану (черная пунктирная линия) между большеберцовой костью БК и малоберцовой костью МК на переднелатеральной стороне голени (вставка 4). На уровне голеностопного сустава ПБА видна спереди к большеберцовой кости БК и лодыжке Л (вставка 5) и продолжается до дорсальной артерии стопы ДАС дистальнее лодыжки и малоберцовой артерии MA между плюсневыми костями.(вставка 6).

Оценка передней большеберцовой артерии может быть начата с передней части голеностопного сустава до шейки таранной кости и продолжаться проксимально. Или начинаться с проксимального переднелатерального отдела ноги между большеберцовой и малоберцовой костью и продолжаться дистально (Рис. 4).

Датчик ведется от передней лодыжки до дорсальной части стопы для оценки дорсальной артерии стопы, продолжаясь до первой дорсальной плюсневой артерии между первой и второй плюсневой костью (Рис. 4).

Техника проведения

Обычно для исследования используется линейный датчик с переменной частотой ультразвука 9-15 МГц, но для оценки подвздошных артерий в полости малого таза можно выбрать конвексный датчик с более низкой частотой. Датчик размещается над артерией для поперечного сканирования, а затем поворачивается на 90 ° для продольного сканирования. Артерию следует сканировать в продольной плоскости как можно дольше. Оператор должен аккуратно вращать или перемещать датчик, чтобы поддерживать визуализацию артерии.

Обследование обычно проводится, когда пациент находится в положении лежа на спине. Бедро пациента, как правило, отводится и поворачивается наружу, а колено сгибается, как лягушачьи лапки, чтобы легко приблизиться к подколенной артерии в подколенной ямке и задней большеберцовой артерии в средней части голени. Передняя большеберцовая артерия и дорсальная артерия стопы сканируются в положении лежа (рис. 4).

Настройка режима допплера. Поле цвета представляет собой квадратную область в сонограмме градаций серого, в которой отображается вся информация о цветном доплере (Рис. 3). Размер и расположение блока регулируются, а разрешение и качество изображения зависят от размера и глубины блока. Во время продольного сканирования поле цвета следует наклонить с помощью кнопки «Управление» в соответствии с артериальной осью (Рис. 5). Усиление цвета должно быть максимально высоким без отображения фонового цветового шума.

Скорость цвета – это диапазон скоростей допплера, которые изображены в цвете. Если значение шкалы скорости (кнопка «шкала») ниже, чем скорость потока артерии, будут присутствовать артефакты сглаживания. Оператор может обнаружить цветовой поток в просвете артерии, увеличив коэффициент усиления или уменьшив масштаб. Артефакты цветового допплера вне артерии должны быть удалены путем уменьшения усиления.

Однородный цвет артериального кровотока можно получить, увеличив масштаб. Поток в сторону датчика обычно отображается красным на цветных доплеровских сонограммах, когда красный цвет появляется над базовой линией на цветной полосе. Фильтр устраняет низкочастотный шум, который может возникнуть в результате движения стенки сосуда ниже порогового значения, определенного оператором. Настройки фильтра обычно устанавливаются врачом (Рис. 6).

Рисунок 5: Сверху: на цветном изображении ультразвуковой доплеровской сонограммы цветовая шкала наклоняется так, чтобы быть параллельной артериальной оси с помощью клавиши «Управление». Угол допплера (θ) в этом случае составляет 60 ° и образован линией допплера (S) и осью артериального потока (а). SV, объем выборки; PSV – пиковая систолическая скорость; EDV – конечная диастолическая скорость; MDV, минимальная диастолическая скорость; RI, индекс удельного сопротивления. Внизу: на доплеровском спектре время (секунды) представлено на оси х. Скорость кровотока (см / с) показана на оси у (пунктирная линия). Направление допплера относительно датчика показано относительно базовой линии спектра (стрелка). «High-Q» – синий контур доплеровского спектра (стрелка).

Рисунок 6: Артефакт наложения на доплеровском спектре можно отрегулировать, опустив базовую линию (стрелка) и увеличив масштаб. Обратите внимание на расширение спектра (стрелка) в доплеровском спектре из-за стеноза артерии. Параметры для цветового доплера (CF) и импульсного (PW) допплера: пиковая систолическая скорость (PSV) 129 см / с, конечная диастолическая скорость (EDV) 15,4 см / с, минимальная диастолическая скорость (MDV) 8,9 см / с, индекс удельного сопротивления (RI) 0,88 и фильтр (WF) 120 Гц в CF и 60 Гц в PW. SV.

Важно понимать значение параметров импульсно-волнового доплеровского УЗИ и как их регулировать. Курсор объема образца состоит из параллельных линий по обе стороны от линии артериальной оси. Курсор образца должен быть помещен в просвет артерии, а диапазон размера обычно составляет от одной трети до половины диаметра просвета. Угол допплера образован линией доплера и осью артериального кровотока и должен составлять от 45 ° до 60 ° для оптимальной точности.

Доплеровский спектр представляет собой график, показывающий смесь частот за короткий период времени. Допплеровская частота определяется как разница между принятой и переданной частотами, во время движения клеток крови. Ключевыми элементами доплеровского спектра являются шкалы времени и скорости. На допплеровском спектре время (секунды) представлено на оси x, а шкала скорости (см / сек) показана на оси y (Рис. 5). Направление допплера относительно датчика показано относительно базовой линии спектра. Поток в сторону датчика представлен положительной скоростью выше базовой линии (рис. 5). «High- Q» или огибающая пиковой скорости – это синий контур, окружающий доплеровский спектр. На основании этой оболочки пиковая систолическая скорость (PSV), минимальная диастолическая скорость (MDV), конечная диастолическая скорость (EDV) и индекс удельного сопротивления (RI) могут быть получены численно (Рис. 5, 6). PSV – самая высокая систолическая скорость, MDV – самая низкая диастолическая скорость, а EDV – самая высокая конечная диастолическая скорость. Если в доплеровском спектре присутствует артефакт сглаживания, базовая линия может быть уменьшена или увеличена, чтобы оптимизировать диапазон скоростей (Рис. 6).

Допплеровский спектр в норме для артерий нижних конечностей

Форма волны допплера артерий нижних конечностей в состоянии покоя классифицируется как форма волны с высокой пульсацией и характеризуется трехфазной структурой. В течение каждого сердечного сокращения высокий, узкий и острый систолический пик в первой фазе сопровождается ранним изменением диастолического потока во второй фазе, а затем поздним диастолическим прямым потоком в третьей фазе (Рис. 5).

Изменение диастолического потока обусловлено высоким периферическим сопротивлением нормальных артерий конечностей. В нормальных артериях конечностей ускорение кровотока в систолу быстрое, что означает, что максимальная скорость достигается в течение нескольких сотых секунды после начала сокращения желудочков. Кровь в центре артерии движется быстрее, чем кровь на периферии, что называется ламинарным кровотоком. Когда поток ламинарный, клетки крови движутся с одинаковой скоростью. Эти особенности создают прозрачное пространство, известное как спектральное окно, под доплеровским спектром.

При цветном допплеровском УЗИ, если присутствует закупорка артерии, цветовой поток в просвете отсутствует (Рис. 7).

Рисунок 7: 56-летний мужчина с артериальной окклюзией.

Цветовой поток отсутствует в поверхностной бедренной артерии (стрелка) на цветной допплерограмме на паховом уровне, что свидетельствует о полной окклюзии. Красный сосуд – это глубокая бедренная артерия, а синий – спавшаяся бедренная вена.

Пиковая систолическая скорость на стенозирующих сегментах увеличивается до тех пор, пока диаметр не уменьшится на 70%, что соответствует уменьшению площади на 90%. Область нарушения потока, показывающая расширение спектра, происходит в пределах 2 см от области стеноза из-за потери ламинарной структуры кровотока (Рис. 6).

Спектральное расширение становится заметным, с уменьшением диаметра на 20-50%. Форма волны артерии нижней конечности может преобразовываться в форму с низким сопротивлением с низкой пульсацией после физической нагрузки или в результате окклюзии более проксимальных артерий. Если форма волны монофазная, это означает, что вся форма волны находится либо выше, либо ниже базовой линии доплеровского спектра, в зависимости от ориентации датчика. Он характеризуется «затухающей» картиной, которая означает, что ускорение систолического потока замедляется, максимальная систолическая скорость уменьшается, а диастолический поток увеличивается. Эта монофазная форма волны наблюдается в месте стеноза и в дистальной артерии в случаях тяжелого стеноза с уменьшением диаметра более чем на 50%.

В нашем каталоге вы можете выбрать УЗИ аппарат для сосудистых исследований, который подойдет под ваши потребности и бюджет. Если у вас остались вопросы, свяжитесь с нашим менеджером и он ответит на них.

Окклюзия правой поверхностной и глубокой бедренных артерий после стентирования почечной артерии у пациента с мультифокальным атеросклерозом

Пациент N 57162 возраст 66 лет поступил в НПЦИК в плановом порядке с диагнозом: Мультифокальный атеросклероз. ИБС. Стенокардия напряжения 2 ф.кл. Состояние после АКШ 2016г. Атеросклероз БЦА. Окклюзия ОСА справа. Состояние после ТИА от 2016г.

Состояние после ЭАЭ справа от 2016г. Состояние после стентирования АКШ-ПКА от 28.03.19г. Атеросклероз нижних конечностей, гемодинамически незначимый и атероматоз инфраренального отдела аорты. Стеноз левой почечной артерии на 75%. Гипертоническая болезнь 3 ст., 2 ст., риск 4.

Из анамнеза: Длительное время отмечает повышение АД, макс. 190\90 мм.рт.ст., адаптирован АД к 120\80 мм.рт.ст. Постоянной принимал гипотензивную терапию. В 2016 году перенес ТИА, с последующей ЭАЭ справа. После дообследования так же выявлено множественное поражение коронарного русло и выполнено АКШ в 2016 году. Ухудшение состояния в 2019, когда пациент обратился в поликлинику НПЦИК с учащением приступов стенокардии, а также резистентностью к гипотензивным препаратам (макс. до АД 180/100 мм.рт.ст.). Госпитализирован в кардиологическое отделение НПЦИК. После проведения коронарографии и шунтографии одномоментно выполнено ЭВП на АКШ-ПКА.

Для определения причины резистентной гипертонии выполнено УЗИ почечных артерий, на которой визуализируется сужение просвета правой почечной артерии до 70%, далее для уточнения выполнена селективная ангиография правой и левой почечных артерий.

Правая почечная артерия сужена на 90% с признаками пристеночного дефекта контрастирования. Левая почечная артерия стенозирована до 50%.

Выполнено: ТЛАП и стентирование правой почечной артерии Herculink Elite RX 6,5 x 15 мм.


Ангиограмма правой почечной артерии (исходно). Эксцентрический стеноз от устья левой почечной артерии на 90%.


Ангиограмма правой почечной артерии (исходно).


Ангиограмма правой почечной артерии после предилятации. Достигнут удовлетворительный результат, сохраняется стеноз после ТЛАП.


Имплантация стента в правую почечную артерию от устья. Имплантация стента Herculink Elite RX 6,5 x 15 мм на 10 атм.


Удовлетворительный результат стентирования. Стент проходим, остаточных прост удовлетворительный.

Пациент в стабильном состоянии переведен в ОРИТ под наблюдение врача. Однако через 30 мин после ЭВП, возникла боль и онемение правой нижней конечности. Пульсация в области подколенной артерии ослаблена, на ЗББА и ПББА отсутствует. Выполнено цветовое дуплексное сканирование артерий правой нижней конечности: поверхностная бедренная артерия – в верхней трети окклюзирована, просвет заполнен гетерогенными тромботическими массами; глубокая бедренная артерия — кровоток не регистрируется; подколенная артерия – просвет стенозирован на 50 — 55%, регистрируется ослабленный коллатеральный кровоток; передняя и задняя большеберцовые артерии – кровоток не регистрируется. Пациент экстренно взят в операционную.


Брюшная аортография и ангиография нижних конечностей. При тугом контрастировании брюшного отдела аорты: терминальный отдел с признаками выраженного кальциноза, с неровностью контуров с множественными участками пристеночного дефекта контрастирования. Правые ОПА, НПА и ВПА, ОБА с признаками пристеночного кальциноза, с неровностью контуров без значимого стенозирования. Правая ПБА и ГБА окклюзированы. Левая ОПА сужена на 80%, с признаками пристеночного дефекта контрастирования. Правые НПА и ВПА, ОБА с неровностью контуров без значимого стенозирования.


Ангиография правого подвздошно-бедренного сегмента. Окклюзия правых ПБА и ГБА.


Ангиограмма после механической реканализации и ангиоластики правых ПБА и ГБА. Достигнут слабый антеградный кровоток.


Позиционирование стентов в правую ПБА и ГБА. Одномоментно заведены и позиционированы баллон-расширяемые стенты в ОБА- ПБА и ОБА-ГБА.


Имплантация баллон-расширяемых стентов в ПБА и ГБА (kissing-стентирование).


Ангиограмма с результатом стентирования. Удовлетворительный результат стентирования. На контрольной АГ раскрытие стентов полное, позиционирование адекватное, зон диссекций нет.


Ангиограмма с результатом стентирования. Достигнут магистральный антеградный кровоток.


Ангиография левого подвздошно-бедренного сегмента. Левая ОПА сужена на 80%, с признаками пристеночного дефекта контрастирования.


Имплантация баллон-расширяемого стента в ОПА слева.


Ангиограмма с результатом стентирования. Удовлетворительный результат стентирования. На контрольной АГ раскрытие стентов полное, позиционирование адекватное, зон диссекций нет.

Боли и онемения в правой нижней конечности полностью разрешились. Пульсация на голени и в области подколенной артерии удовлетворительная. Пациент в стабильном состоянии переведен в ОРИТ под наблюдение врача. На контрольном цветовом дуплексном сканировании стенты проходимы. Пациент на 5ые сутки выписан в стабильном состояние.

Добавить клинический случай

Окклюзия ПБА

Г. Пермь

Городская клиническая больница № 2 им. Ф.Х. Граля

Отделение функциональной диагностики

ЦВЕТОВОЕ ДУПЛЕКСНОЕ СКАНИРОВАНИЕ

АРТЕРИЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

Ф.И.О. Лобзов А.А. возраст_79_дата 6.04.09 отделение IIхир. палата 412

Справа:

Наружная подвздошная проходима, кровоток измененный магистральный.

Бедренная артерия кровоток измененный магистральный, линейная скорость кровотока (ЛСК) 40 см/с, в просвете гиперэхогенная полуконцентрическая атеросклеротическая бляшка с процентом стеноза до 40-45, гемодинамически не значимая.

Поверхностная бедренная (ПБА) артерия окклюзия

Глубокая артерия бедра проходима, кровоток магистральный.

Подколенная артерия справа, кровоток коллатеральный, ЛСК 25 см/с.

Задняя большеберцовая кровоток коллатеральный, стенка уплотнена, ЛСК 12 см/с

Артерия тыла стопы кровоток коллатеральный, стенка уплотнена, ЛСК 12 см/с

Слева:

Наружная подвздошная проходима, кровоток магистральный

Бедренная артерия кровоток магистральный, линейная скорость кровотока (ЛСК) 48 см/с. В просветекальцинированные бяшки полуконцентрические процент стеноза 35-40.

Поверхностная бедренная (ПБА) артерия окклюзия

Глубокая артерия бедра проходима

Подколенная артерия слева, проходима, ЛСК 16 см/с, коллатеральный кровоток

Задняя большеберцовая стенка уплотнена, кровоток коллатеральный 10 см/с

Артерия тыла стопы кровоток коллатеральный, ЛСК 10 см/с

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Стенозирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей. Окклюзия ПБА с обоих сторон. В подколенных, передних, задних большеберцовых визуализирован коллатеральный кровоток.

Врач Баталова А.А.__________________

ПБА — это… Что такое ПБА?

  • ПБА — Партия за безъядерную Австрию протяжённая буксируемая антенна …   Словарь сокращений русского языка

  • ПБа — плавучая батарея …   Словарь сокращений русского языка

  • Патогенные биологические агенты (ПБА) — 7. Патогенные биологические агенты (ПБА) патогенные для человека микроорганизмы (бактерии, вирусы, хламидии, риккетсии, простейшие, грибы, микоплазмы), генно инженерно модифицированные микроорганизмы, яды биологического происхождения (токсины),… …   Словарь-справочник терминов нормативно-технической документации

  • СПБА — ПБА СПБА пропан бутан автомобильный; смесь пропан бутановая автомобильная авто ПБА Источник: http://petroleum.neftegaz.ru/view sell detailed 000002965.html …   Словарь сокращений и аббревиатур

  • Период биологической активности почв — (ПБА)  это отрезок времени, в течение которого создаются благоприятные условия для нормальной вегетации растений, активной микробиологической деятельности, когда активны микробиологические и биохимические процессы. Продолжительность ПБА… …   Википедия

  • Предшественник бета-амилоида — Запрос «APP» перенаправляется сюда; о сетевом протоколе см. Atom. Предшественник бета амилоида Обозначения …   Википедия

  • Типа Скорая — 3 единицы Три шебеки. Построены на Галерной верфи С. Петербурга Д. Масальским. 36,6×9,2×2,5 м; 4 18 фн, 20 12 фн пушек и 22 фальконета; 40 весел; 230 человек. Скорая Заложена 24.10.1788, спущена 4.5.1789, вошла в состав БФ. Участвовала в войне со …   Военная энциклопедия

  • Секретные суда — Строились в С. Петербурге (название верфи не установлено). 36×8,5×2,7 м; 22 12 фн, 5 3 фн пушек и 17 фальконетов; 22 банки; 236 человек. Осторожное Построено в 1788, вошло в состав БФ. Участвовало в войне со Швецией 1788–1790. Летом 1788… …   Военная энциклопедия

  • Бета-амилоид — Предшественник бета амилоида Обозначения Symbol(s) APP AD1 …   Википедия

  • Прекурсор бета-амилоида — Предшественник бета амилоида Обозначения Symbol(s) APP AD1 …   Википедия

  • Берестень Н.Ф. • Допплеросонография периферических сосудов, часть II

    В I части этой статьи (начало в пред. номере) были изложены основные методические подходы к исследованию периферических сосудов, обозначены основные количественные допплеросонографические параметры кровотока, перечислены и продемонстрированы типы потоков. Во II части работы на основе собственных данных и литературных источников приведены основные количественные показатели кровотока в различных сосудах в норме и при патологии.

    Результаты исследования сосудов в норме

    В норме контур стенок сосудов четкий, ровный, просвет эхонегативный. Ход магистральных артерий прямолинейный. Толщина комплекса интима-медиа не превышает 1 мм (по данным некоторых авторов — 1,1 мм). При допплерографии любых артерий в норме выявляется ламинарный кровоток (рис. 1).

    Признак ламинарного кровотока — наличие «спектрального окна». Следует отметить, что при недостаточно точно скорригированном угле между лучом и потоком крови «спектральное окно» может отсутствовать и при ламинарном кровотоке. При допплерографии артерий шеи получается спектр, характерный для этих сосудов. При исследовании артерий конечностей выявляется магистральный тип кровотока. В норме стенки вен тонкие, стенка, прилежащая к артерии, может не визуализироваться. В просвете вен посторонних включений не определяется, в венах нижних конечностей визуализируются клапаны в виде тонких структур, колеблющихся в такт с дыханием. Кровоток в венах фазный, отмечается синхронизация его с фазами дыхательного цикла (рис. 2, 3).

    При проведении дыхательной пробы на бедренной вене и при проведении компрессионных проб на подколенной вене не должна регистрироваться ретроградная волна продолжительностью более 1,5 сек. Далее приведены показатели кровотока в различных сосудах у здоровых лиц (табл. 1-6). Стандартные доступы при допплеро-сонографии периферических сосудов показаны на рис. 4.

    Рис. 4. Стандартные доступы при допплеросонографии периферических сосудов. Уровни наложения компрессионных манжет при измерении регионального САД.

    1 — дуга аорты;
    2, 3 — сосуды шеи: ОСА, ВСА, НСА, ПА, ЯВ;
    4 — подключичная артерия;
    5 — сосуды плеча: плечевая артерия и вена;
    6 — сосуды предплечья;
    7 — сосуды бедра: ОБА, ПБА, ГБА, соответствующие вены;
    8 — подколенные артерия и вена;
    9 — задняя б/берцовая артерия;
    10 — тыльная артерия стопы.

    МЖ1 — верхняя треть бедра, МЖ2 — нижняя треть бедра, МЖЗ — верхняя треть голени, МЖ4 — нижняя треть голени.

    Результаты исследования сосудов при патологии

    Острая артериальная непроходимость

    Эмболии. На сканограмме эмбол выглядит как плотная округлая структура. Просвет артерии выше и ниже эмбола однородный, эхонегативный, не содержит дополнительных включений. При оценке пульсации выявляется увеличение ее амплитуды проксимальнее эмболии и ее отсутствие дистальнее эмболии. При допплерографии ниже эмбола определяется измененный магистральный кровоток либо кровоток не выявляется.

    Тромбозы. В просвете артерии визуализируется неоднородная эхоструктура, ориентированная вдоль сосуда. Стенки пораженной артерии как правило уплотнены, имеют повышенную эхогенность. При допплерографии выявляется магистральный измененный или коллатеральный кровоток ниже места окклюзии.

    Хронические артериальные стенозы и окклюзии

    Атеросклеротическое поражение артерии. Стенки сосуда, пораженного атеросклеротическим процессом, уплотнены, имеют повышенную эхогенность, неровный внутренний контур. При значительном стенозе (60%) ниже места поражения на допплерограмме регистрируется магистральный измененный тип кровотока. При стенозе появляется турбулентный поток. Выделяют следующие степени стеноза в зависимости от формы спектра при регистрации допплерограммы над ним:

    • 55-60% — на спектрограмме — заполнение спектрального окна, максимальная скорость не изменена или повышена;
    • 60-75% — заполнение спектрального окна, повышение максимальной скорости, расширение контура огибающей;
    • 75-90% — заполнение спектрального окна, уплощение профиля скоростей, нарастание ЛСК. Возможен реверсивный поток;
    • 80-90% — спектр приближается к прямоугольной форме. «Стенотическая стена»;
    • > 90% — спектр приближается к прямоугольной форме. Возможно снижение ЛСК.

    При окклюзии атероматозными массами в просвете пораженного сосуда выявляются яркие, однородные массы, контур сливается с окружающими тканями. На допплерограмме ниже уровня поражения выявляется коллатеральный тип кровотока.

    Аневризмы выявляются при сканировании вдоль сосуда. Различие в диаметре расширенного участка более чем в 2 раза (хотя бы на 5 мм) по сравнению с проксимальным и дистальным отделами артерии дает основание для установления аневризматического расширения.

    Допплерографические критерии окклюзии артерий брахицефальной системы

    Стеноз внутренней сонной артерии. При каротидной допплерографии при одностороннем поражении выявляется значительная асимметрия кровотока за счет снижения его со стороны поражения. При стенозах выявляется повышение скорости Vmax за счет турбулентности потока.

    Окклюзия общей сонной артерии. При каротидной допплерографии выявляется отсутствие кровотока в ОСА и ВСА на стороне поражения.

    Стеноз позвоночной артерии. При одностороннем поражении выявляется асимметрия скорости кровотока более 30%, при двустороннем поражении — снижение скорости кровотока ниже 2-10 см/сек.

    Окклюзия позвоночной артерии. Отсутствие кровотока в месте локации.

    Допплерографические критерии окклюзий артерий нижних конечностей

    При допплерографической оценке состояния артерий нижних конечностей анализируют допплерограммы, полученные в четырех стандартных точках (проекция скарповского треугольника, на 1 поперечный палец медиальнее середины пупартовой связки подколенная ямка между медиальной лодыжкой и ахилловым сухожилием на тыле стопы по линии между 1 и 2 пальцами) и индексы регионального давления (верхняя треть бедра, нижняя треть бедра, верхняя треть голени, нижняя треть голени).

    Окклюзия терминального отдела аорты. Во всех стандартных точках на обеих конечностях регистрируется кровоток коллатерального типа.

    Окклюзия наружной подвздошной артерии. В стандартных точках на стороне поражения регистрируется коллатеральный кровоток.

    Окклюзия бедренной артерии в сочетании с поражением глубокой артерии бедра. В первой стандартной точке на стороне поражения регистрируется магистральный кровоток, в остальных — коллатеральный.

    Окклюзия подколенной артерии — в первой точке кровоток магистральный, в остальных — коллатеральный, при этом РИД на первой и второй манжетах не изменен, на остальных — резко снижен (см. рис. 4).

    При поражении артерий голени кровоток не изменен в первой и второй стандартных точках, в третьей и четвертой точках -коллатеральный. РИД не изменен на первой-третьей манжетах и резко снижается на четвертой.

    Заболевания периферических вен

    Острый окклюзивный тромбоз. В просвете вены определяются мелкие плотные, однородные образования, заполняющие весь ее просвет. Интенсивность отражения различных участков вены однородная. При флотирующем тромбе вен нижних конечностей в просвете вены — яркое, плотное образование, вокруг которого остается свободный участок просвета вены. Верхушка тромба имеет большую отражательную способность, совершает колебательные движения. На уровне верхушки тромба вена расширяется в диаметре.

    Клапаны в пораженной вене не определяются. Над верхушкой тромба регистрируется ускоренный турбулентный кровоток.

    Клапанная недостаточность вен нижних конечностей. При проведении проб (проба Вальсальвы при исследовании бедренных вен и большой подкожной вены, компрессионная проба при исследовании подколенных вен) выявляется баллонообразное расширение вены ниже клапана, при допплерографии регистрируется ретроградная волна кровотока. Гемодинамически значимой считается ретроградная волна длительностью более 1,5 сек (см. рис. 5-8).

    Рис. 5. Варианты гемодинамически малозначимого ретроградного кровотока в глубоких венах нижних конечностей при проведении функциональных проб. Продолжительность ретроградного тока менее 1 сек во всех наблюдениях (нормальный кровоток в вене — ниже 0-линии, ретроградный кровоток — выше 0-линии).

    Рис. 6. Вариант гемодинамически малозначимого ретроградного кровотока в бедренной вене при проведении пробы с натуживанием [ретроградная волна продолжительностью 1,19 сек выше изолинии (Н-1)].

    Рис. 7. Вариант гемодинамически значимого ретроградного кровотока в глубоких венах нижних конечностей (продолжительность ретроградной волны более 1,5 сек).

    Рис. 8. Вариант гемодинамически значимого ретроградного кровотока в вене нижних конечностей (продолжительность ретроградной волны более 2,30 сек).

    С практической точки зрения была разработана классификация гемодинамической значимости ретроградного кровотока и соответствующей ему клапанной недостаточности глубоких вен нижних конечностей (табл. 7).

    Посттромботическая болезнь

    При сканировании сосуда, находящегося в стадии реканализации, выявляется утолщение стенки вены до 3 мм, контур ее неровный, просвет неоднородный. При проведении проб наблюдается расширение сосуда в 2 — 3 раза. При допплерографии отмечается монофазный кровоток (рис. 9).

    Рис. 9. Кровоток в вене у больной после перенесенного тромбофлебита.

    При проведении проб выявляется ретроградная волна крови.

    Методом допплеросонографии нами было обследовано 734 пациента в возрасте от 15 до 65 лет (ср. возраст 27,5 лет). При клиническом исследовании по специальной схеме выявлены признаки сосудистой патологии у 118 (16%) человек. При проведении скринингового УЗ-исследования у 490 (67%) впервые была обнаружена патология периферических сосудов, из них у 146 (19%) — подлежащая динамическому наблюдению, а у 16 (2%) человек — требующая дополнительного обследования в ангиологической клинике.

    Таблицы

    Таблица 1. Средние показатели линейной скорости кровотока для разных возрастных групп в сосудах брахицефальной системы, см/сек, в норме (по Ю.М. Никитину, 1989).

    Артерия < 20 лет 20-29 лет 30-39 лет 40-48 лет 50-59 лет > 60 лет
    Левая ОСА 31,7+1,3 25,6+0,5 25,4+0,7 23,9+0,5 17,7+0,6 18,5+1,1
    Правая ОСА 30,9+1,2 24,1+0,6 23,7+0,6 22,6+0,6 16,7+0,7 18,4+0,8
    Левая позвоночная 18,4+1,1 13,8+0,8 13,2+0,5 12,5+0,9 13,4+0,8 12,2+0,9
    Правая позвоночная 17,3+1,2 13,9+0,9 13,5+0,6 12,4+0,7 14,5+0,8 11,5+0,8

    Таблица 2. Показатели линейной скорости кровотока, см/сек, у здоровых лиц в зависимости от возраста (по J. Mol, 1975).

    Возраст, лет Vsyst ОСА Voiast OCA Vdiast2 ОСА Vsyst ПА Vsyst плечевой артерии
    До 5 29-59 12-14 7-23 7-36 19-37
    До 10 26-54 10-25 6-20 7-38 21-40
    До 20 27-55 8-21 5-16 6-30 26-50
    До 30 29-48 7-19 4-14 5-27 22-44
    До 40 20-41 6-17 4-13 5-26 23-44
    До 50 19-40 7-20 4-15 5-25 21-41
    До 60 16-34 6-15 3-12 4-21 21-41
    >60 16-32 4-12 3-8 3-21 20-40

    Таблица 3. Показатели кровотока по магистральным артериям головы и шеи у практически здоровых лиц [3].

    Сосуд D, мм Vps, см/сек Ved, см/сек ТАМХ, см/сек TAV, см/сек RI PI
    ОСА 5,4+0,1 72,5+15,8 18,2+5,1 38,9+6,4 28,6+6,8 0,74+0,07 2,04+0,56
    4,2-6,9 50,1-104 9-36 15-46 15-51 0,6-0,87 1,1-3,5
    ВСА 4,5+0,6 61,9+14,2 20.4+5,9 30,6+7,4 20,4+5,5 0,67+0,07 1,41+0,5
    3,0-6,3 32-100 9-35 14-45 9-35 0,5-0,84 0,8-2,82
    НСА 3,6+0,6 68,2+19,5 14+4,9 24,8+7,7 11,4+4,1 0,82+0,06 2,36+0,65
    2-6 37-105 6,0-27,7 12-43 5-26 0,62-0,93 1.15-3,95
    ПА 3,3+0,5 41,3+10,2 12,1+3,7 20,3+6,2 12,1+3,6 0,7+0,07 1,5+0,48
    1,9-4,4 20-61 6-27 12-42 6-21 0,56-0,86 0,6-3

    Таблица 4. Средние показатели скорости кровотока в артериях нижних конечностей, полученные при обследовании здоровых добровольцев [13].

    Сосуд Пиковая систолическая скорость, см/сек, (отклонение)
    Наружная подвздошная 96(13)
    Проксимальный сегмент общей бедренной 89(16)
    Дистальный сегмент общей бедренной 71(15)
    Глубокая бедренная 64(15)
    Проксимальный сегмент поверхностной бедренной 73(10)
    Средний сегмент поверхностной бедренной 74(13)
    Дистальный сегмент поверхностной бедренной 56(12)
    Проксимальный сегмент подколенной артерии 53(9)
    Дистальный сегмент подколенной артерии 53(24)
    Проксимальный сегмент передней б/берцовой артерии 40(7)
    Дистальный сегмент передней б/берцовой артерии 56(20)
    Проксимальный сегмент задней б/берцовой артерии 42(14)
    Дистальный сегмент задней б/берцовой артерии 48(23)

    Таблица 5. Параметры количественной оценки допплерограмм артерий нижних конечностей в норме [6].

    Артерия Vpeak(+) Vpeak(-) Vmean Тас Тас(-)
    Общая бедренная 52,8+15,7 130,7+5,7 9,0+3,7 0,11+0,01 0,16+0,03
    Подколенная 32,3+6,5 11,4+4,1 4,1+1,3 0,10+0,01 0,14+0,03
    Задняя б/берцовая 20,4+6,5 7,1+2,5 2,2+0,9 0,13+0,03 0,13+0,03

    Таблица 6. Показатели ИРСД и РИД [8].

    Уровень наложения манжеты ИРСЦ,% РИД
    Дистальный отдел поверхностной бедренной артерии 118,95-0,83 1,19
    Дистальный отдел глубокой артерии бедра 116,79-0,74 1,17
    Подколенная артерия 120,52-0,98 1,21
    Дистальный отдел передней б/берцовой артерии 106,21-1,33 1,06
    Дистальный отдел задней б/берцовой артерии 107,23-1,33 1,07

    Таблица 7. Гемодинамическая значимость ретроградного кровотока при исследовании глубоких вен нижних конечностей.

    Степень Характеристика гемодинамической значимости Признаки
    Н-0 Клапанной недостаточности нет При проведении проб на допплерограмме ретроградный ток отсутствует
    Н-1 Гемодинамически незначимая недостаточность. Хирургическая коррекция не показана При проведении проб регистрируется ретроградный ток крови длительностью не более 1,5 сек (рис.5,6)
    Н-2 Гемодинамически значимая клапанная недостаточность. Показана хирургическая коррекция Продолжительность ретроградной волны > 1,5 сек (рис. 7,8)

    Заключение

    В заключение отметим, что ультразвуковые сканеры фирмы «Medison» отвечают требованиям скрининговых обследований больных с патологией периферических сосудов. Они наиболее удобны для отделений функциональной диагностики, особенно поликлинического звена, где сконцентрированы основные потоки первичных обследований населения нашей страны.

    Литература

    1. Зубарев А.Р., Григорян Р.А. Ультразвуковое ангиосканирование. — М.: Медицина, 1991.
    2. Ларин С.И., Зубарев А.Р., Быков А.В. Сопоставление данных ультразвуковой допплерографии подкожных вен нижних конечностей и клинических проявлений варикозной болезни.
    3. Лелюк С.Э., Лелюк В.Г. Основные принципы дуплексного сканирования магистральных артерий // Ультразвуковая диагностика.- No3.-1995.
    4. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике / Под ред. В.В. Митькова. — М.: «Видар»,1997
    5. Клиническая ультразвуковая диагностика / Под ред. Н.М. Мухарлямова. — М.: Медицина, 1987.
    6. Ультразвуковая допплеровская диагностика сосудистых заболеваний / Под редакцией Ю.М. Никитина, А.И. Труханова. — М.: «Видар», 1998.
    7. НЦССХ им. А.Н.Бакулева. Клиническая допплерография окклюзирующих поражений артерий мозга и конечностей. — М.: 1997.
    8. Савельев B.C., Затевахин И. И., Степанов Н.В. Острая непроходимость бифуркации аорты и магистральных артерий конечностей. — М.: Медицина, 1987.
    9. Санников А. Б., Назаренко П.М. Визуализация в клинике, декабрь 1996 г. Частота и гемодинамическая значимость ретроградного кровотока в глубоких венах нижних конечностей у больных варикозной болезнью.
    10. Ameriso S, et al. Pulseless Transcranial Doppler Finding in Takayasu’s Arteritis. J. of Clinical Ultrasound. Sept. 1990.
    11. Bums, Peter N. The Physical principles of Doppler Spectral Analysis. Journal of Clinical Ultrasound, Nov/Dec 1987, Vol. 15, No. 9. ll.facob, Normaan М. et al. Duplex Carotid Sonography: Criteria for Stenosis, Accuracy, and Pitfalls. Radiology, 1985.
    12. Jacob, Normaan М, et. al. Duplex Carotid Sonography: Criteria for Stenosis, Accuracy, and Pitfalls. Radiology, 1985.
    13. Thomas S. Hatsukami, Jean Primozicb, R. Eugene Zierler & D.Eugene Strandness, ]r. Color doppler characteristics in normal lower extremity arteries. Ultrasound in Medicine & Biology. Vol 18, No. 2, 1992.

    Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей в практике поликлинического хирурга

    В статье представлена классификация облитерирующих заболеваний артерий ног, которые составляют 16% всех сосудистых заболеваний человека и являются самой частой причиной ампутаций конечности и инвалидности. Подробно изложены принципы комплексного лечения и реабилитации с учетом стадии заболевания, освещены вопросы профилактики и даны рекомендации по изменению образа жизни пациентов.

    Atherosclerosis obliterans of lower extremities in the practice of outpatient surgery

    The article presents a classification of obliterating diseases of arteries of the legs which represents 16% of all vascular diseases of man and are the most frequent cause of amputation and invalidity. Detail the principles of integrated treatment and rehabilitation, taking into account the stage of disease, covering aspects of prevention and gives recommendations on lifestyle changes patients.

    Облитерирующий атеросклероз (ОАС) с преимущественным поражением артерий нижних конечностей — это системное хроническое заболевание артерий, обменно-дистрофического характера, один из вариантов общего атеросклероза. ОАС характеризуется специфическим поражением артерий эластического и мышечно-эластического типа в виде очагового разрастания в их стенках соединительной ткани в сочетании с липидной инфильтрацией внутренней оболочки (ремоделирование стенки артерии), что приводит к органным и (или) общим расстройствам кровообращения. Чаще всего при ОАС страдают подвздошные и крупные артерии нижних конечностей, а также одновременно — сердца, головного мозга и аорта.

    Патология бывает одно- или двусторонней. По литературным данным, ОАС составляет около 16,0% всех сосудистых заболеваний и занимает первое место по частоте среди облитерирующих заболеваний периферических артерий (в 66,7% при­чина окклюзии артерий нижних конечностей — ОАС). Среди больных ОАС преобладают инвалиды II и I группы. Частота ампутаций нижних конечностей при ОАС составляет 24,0%, а после реконструктивных операций частота ампутаций достигает 10,0%.

    ОАС имеет постепенное начало и хроническое, медленно прогрес­сирующее течение. Обострения условно делят на кратковременные (до 15 дней), сред­ней продолжительности (2-4 недели) и длительные (более 4 недель). По частоте обострения характеризуются как редкие (1 раз в 1-2 года), средней частоты (2-3 раза в год) и частые (более трех раз в году).

    Отягчающими факторами (факторами риска) являются: пол (мужчи­ны болеют в 10 раз чаще), возраст (старше 40 лет), нерациональное питание, табакокурение, гипокинезия, гипофункция щитовидной и по­ловых желез, наследственность, некоторые сопутствующие заболева­ния (в первую очередь сахарный диабет, а также ИБС, нарушения сердечного ритма, гипертоническая болезнь), воздействие неблагоприятных факторов внешней среды (пребывание в районах Крайнего Севера со связанными с этим переохлаждениями), военная травма в различных ее вариантах, особенно минно-взрывная, и общего характера.

    Основная причина летальности больных с ОАС нижних конечнос­тей — ИБС. По литературным данным, спустя 5, 10 и 15 лет после реконструктивной операции от инфаркта миокарда умирает соответ­ственно 47,0; 62,0 и 82,0% оперированных.

    Единая рабочая классификация ОАС нижних конечностей отсут­ствует (классификаций предложено свыше 80). Наиболее удобна суммированная клинико-экспертная классифи­кация ОАС соответственно четырем стадиям заболевания и степеням развивающейся хронической артериальной недостаточности (ХАН).

    I стадия — компенсации (без ХАН или ХАН 0 степени)

    Жалобы у больного отсутствуют или минимальны. Пульс на одной из артерий стоп ослаблен или отсутствует, ослаб­лена пульсация на бедренной и подколенной артериях. Проба Оппеля на плантарную ишемию 35-40 секунд, на реактивную гиперемию 15-20 секунд. Продолжительность статической нагрузки икроножной мышцы (СНИМ) составляет 2-3 минуты. Положительный симптом белого пятна на подо­шве сразу после окончания пробы СНИМ.

    — Реовазография (РВГ): реографический индекс (РИ) близок к норме и составляет 80,0-90,0%, зубцы снижены менее чем наполовину. После дозированной физической нагрузки (200 кгм/мин.) РИ снижает­ся до 70,0-80,0%. После приема нитроглицерина зубцы достигают нормы.

    — Термография: подавление инфракрасного излучения на уровне ди-стальных отделов стоп. Термометрия: разница температуры кожи сред­ней трети бедра и пальцев стопы составляет 2,7-2,80С. Индекс лодыжечного давления (ИЛД) — 0,5 и больше.

    — Осциллография: снижение осциллографического индекса (ОИ), ко­торый, однако, не достигает нуля.

    — Велоэргометрия: 160-200 вт (при скорости вращения педалей 60 об./мин. и нагрузке 60 вт/мин.) возникают боли в икроножных и иных мышцах ног.

    II стадия — нестойкой компенсации (или I степень ХАН)

    Боли в икроножных мышцах только после значительной физической нагрузки, быстрая утомляемость при ходьбе и стоянии, судороги икроножных мышц, зябкость стоп. Перемежающаяся хромота через 300-400 м ходьбы и более. Истончение, бледность и похолодание кожи стоп, поредение волос (очаговое облысение) нижней трети голени и стоп. Умеренные изменения ногтей (деформированы, утолщены или атрофичны, появляется желтизна). Умеренные явления ишемического неврита. Пульс на одной из артерий стоп не определяется, либо сохранен на задней большеберцовой артерии. Пульс ослаблен на бедренной и подколенной артериях. Положительные симптомы Оппеля, Панченко, Гольдфлама, проба Самюэльса, показатель СНИМ от 1 до 2-3 минут, проба на плантарную ишемию 25-30 секунд, на реактивную гиперемию 30-60 секунд.

    — РВГ: снижение РИ до 60,0-70,0% (на голенях — 70,0% , на стопах — 80,0%), после физической нагрузки — 50,0-60,0%. Зубцы снижены более чем на половину и после приема нитроглицерина нормы не достигают.

    — Термография: подавление инфракрасного излучения на уровне всей стопы, умеренная термоасимметрия.

    — Термометрия: снижение температуры кожи в средней трети голени на 1-20 С, пoсле дозированной физической нагрузки — еще на 0,2-0,70С (в норме — повышается на 3,00С). Разница температуры между кожей пальцев стоп и средней трети бедра составляет 3,5 ± 0,10 С.

    — Осциллография: снижение ОИ (результат как при I стадии).

    — Велоэргометрия: 80-40 вт.

    — Электромиография (ЭМГ): при максимальном мышечном напряжении преобладает амплитуда колебания биоэлектрической активности мышц больной стороны.

    — Артериография: сегментарная окклюзия поверхностной бедренной артерии или ее стеноз, коллатеральная сеть развита достаточно.

    II стадия ОАС некоторыми авторами подразделяется на II А стадию — перемежающаяся хромота возникает более, чем через 200 м ходьбы, и II Б — менее, чем через 200 м. Кроме того, выраженность трофических изменений кожи и ногтей стоп легче дифференцировать именно при таком разделении этой стадии заболевания. При П Б стадии, как правило, присоединяются эпидермофития и трихофития за счет значительного снижения защитных сил кожи и ногтей стопы.

    III стадия — субкомпенсации (или II степень ХАН).

    Постоянные умеренные боли в нижних конечностях, ягодичных или поясничных областях. Перемежающаяся хромота через 100 м ходьбы, зябкость стоп даже в теплую погоду, выраженные явления ишемического неврита. Умеренные трофические изменения кожи. Кожа стоп и голеней истончена, бледная или с мраморным рисунком, в вертикальном положении больного появляется цианоз. Умеренная гипотрофия и пигментация, образование трещин и эрозий, грибковое поражение ногтей. Пульс на подколенной артерии отсутствует или резко ослаблен, на бедренных артериях пульс отсутствует. Проба на плантарную ишемию 10-25 секунд, на реактивную гиперемию — 60-90 секунд, СНИМ менее 1 минуты.

    — РВГ: реографическая кривая приближается к прямой линии, реакция на нитроглицерин отсутствует или резко ослаблена, РИ составляет 40,0-60,0% (на голенях — 70,0-40,0%, на стопах — 80,0-50,0%), после дозированной физической нагрузки РИ составляет 40,0-50,0% от нормы.

    — Термография: выраженная термоасимметрия, подавление инфракрасного излучения на уровне средней трети голени.

    — Термометрия: температура кожи средней трети голени снижена на 2,10С, после дозированной физической нагрузки снижается еще на 0,5-1,00С. Разница температуры кожи средней трети бедра и пальцев стоп составляет 4,3-5,30С.

    — Осциллография: снижение ОИ до нуля.

    — ЭМГ: в покое регистрируются низкоамплитудные колебания типа фасцикуляций, а при максимальном мышечном напряжении отмечается урежение частоты колебаний биопотенциала.

    — Артериография: окклюзия поверхностной бедренной артерии на всем протяжении, конечность кровоснабжается через глубокую артерию бедра. «Критический стеноз» или сегментация окклюзии подвздошной артерии.

    IV стадия — декомпенсации (или III, реже — IV степень ХАН).

    Жалобы на постоянные интенсивные боли в ногах в покое, из-за которых больные часто спят в вынужденном положении, с опущенными ногами. Боли уменьшаются после демаркации некроза. Перемежающаяся хромота через 10-50 м ходьбы. Значительно выражены явления ишемического неврита, некрозы, язвы, трещины, цианоз кожи голеней и стоп, их отечность. Пульс на артериях нижних конечностей не определяется. Систоли­ческий шум на бедренной или подколенной артериях (в 40,0% случа­ев) — патогномоничный симптом ОАС. Проба на плантарную ишемию 5-10 секунд, на реактивную гипере­мию — не отмечается даже после пяти минут наблюдения.

    — РВГ — прямая линия, после дозированной физической нагрузки не меняется. РИ на голенях при ХАН III степени меньше 40,0%, на стопе — меньше 50,0%.

    — Термография: резкое затемнение термограмм всей голени, появле­ние пятнистости — возникает картина термоампутации пальцев или даже стопы и нижней трети голени. Термометрия: разница температур кожи пальцев и средней трети бедра составляет более 60С.

    — ЭМГ: как при III стадии.

    — На артериограммах — окклюзия бифуркации аорты, подвздошной и бедренной артерий, а также поражение артерий голени. На рентгенограммах — остеопороз костей стоп, нарастание кото­рого прогностически неблагоприятный фактор. Развитие гангрены конечности или некроза различной распрост­раненности определяется как ХАН IV степени.

    При формулировке диагноза указывается степень ХАН (отдельно для правой и левой конечности, если они отличаются), в сопутствую­щий диагноз вносятся прочие атеросклеротические изменения сосу­дов головного мозга и сердца, степень их тяжести. Например, формулируется основной диагноз:

    «Облитерирующий атеросклероз артерий правой нижней конечности, хроническая артериальная недостаточность II степени. Ампута­ционная культя средней трети левого бедра, не протезированная (опе­рация в декабре 2009 года)».

    Сопутствующий диагноз: «атеросклеротический коронарокардиосклероз с выраженными изменениями миокарда. Хроническая коро­нарная недостаточность I-II степени. Церебральный атеросклероз, симптоматическая гипертония».

    Рекомендуемые стандарты обследования при направлении на МСЭ: общие анализы крови и мочи, липиды сыворотки крови, ПТИ, МНО, РВГ в покое и с нагрузкой, допплерограмма.

    Технология лечения и реабилитации пациентов с облитерирующими заболеваниями артерий конечностей (по стадиям развития патологии).

    1 стадия.

    Медикаментозное лечение:

    1.   Acidi nicotinici 1% — 1мл. Назначение по схеме от 1,0 до 5,0-7,0 внутримышечно и далее по снижающейся дозе. После завершения курса инъекций —

    2.   Эндурацин (Endur-Acin) — 500 мг (1 таб.). Назначение по схеме: 500 мг/сут. в течение первой недели лечения, желательно во время утреннего приема пищи; затем по 1 г/сут. (по 500 мг 2 раза в день) в течение второй недели, и по 1,5 г/сут. (по 500 мг 3 раза в день) начиная с третьей недели. Продолжать до 2 месяцев. Можно повторить курс лечения через 1,5-2 месяца.

    3.   Антиоксиданты, витаминно-минеральный комплекс «Алфавит», препараты растительного происхождения, в частности препараты экстрактов имбиря — «Зинаксин» с Омега-3, морепродукты для получения гиполипотропного эффекта;

    4.   Препараты для нормализации вегетативного баланса и нормализации сна.

    Физиотерапия:

    1 схема

    1.   Магнитотерапия на аппаратах «Алимп-1», «Полюс», «Магнитер», «Мавр» нижних конечностей курсом № 10-15 по 10-15 минут.

    2.   Дарсонвализация конечностей грибовидным электродом на аппарате «Искра — 1» по 7-10 минут, курсом № 10.

    3.   Жемчужные ванны или подводный душ массаж курсом № 8-10 по 10-15 минут. Температура воды 39-37о С.

    4.   Сероводородные грязевые аппликации по типу «чулки» или «брюки» курсом № 8-10 через день.

    2 схема

    1.   ДМВ — терапия на аппарате «Волна» на поясничную область и область икроножных мышц курсом № 10-12 по 10-15 минут каждое поле.

    2.   Жемчужные ванны или сероводородные ванны курсом № 8-10 по 10-15 минут.

    3.   Подводный душ массаж № 8-10 через день в чередовании с ваннами.

    Лазеротерапия при облитерирующих заболеваниях артерий нижних конечностей. В первые 3 сеанса воздействие низкоинтенсивным инфракрасным излучением с использованием аппарата «Узор-2К» производится на подколенные и паховые зоны поверхностного расположения крупных сосудов. При частоте 80 Гц и мощности в импульсе 4-6 Вт оба излучателя одновременно фиксируются в указанных зонах в течение 128 секунд. С 4-й процедуры добавляется еще одна пара полей — зоны проекции надпочечников, паравертебрально. С 7-й процедуры и до 13-й на подколенные и паховые области производится воздействие в течение 256 секунд на частоте 1500 Гц, а воздействие на область надпочечников на частоте 1500 Гц в течение 128 секунд чередуется (через день) с воздействием ИК-излучения на зоны проекции сонных артерий с теми же параметрами, что и на зоны надпочечников.

    Во время 14-й процедуры все экспозиции — 128 секунд 15-я процедура: воздействие производится только на подколенные и паховые области с частотой 80 Гц в течение 256 секунд.

    Повторный курс проводится через месяц, третий курс — через 6 недель.

    После сеанса лазеротерапии больной должен отдыхать в течение 2 часов. Лечение наиболее эффективно в стационарных условиях. Передозировка лазерного воздействия определяется по степени увеличения гемолиза эритроцитов и появлению реакции моноцитов (увеличение их количества в периферической крови).

    Лечебная физкультура. Уже на начальных этапах развития болезни из-за недостаточного кровоснабжения мышц, происходит их гипотрофия, атрофия с постепенным развитием продольного и (или) поперечного плоскостопия, далее развитие Hallux valgus, деформация других пальцев, вплоть до потери опорной функции стопы. Необходимо ЛФК обеспечивать укрепление мышц голени и стопы. Рекомендуются приемы снятия судорожного синдрома. Для этого необходимо при появлении признаков перемежающейся хромоты, во время ходьбы полностью не останавливаться, а замедлить, но продолжить движение: такая нагрузка называется тренирующий режим. Это заставляет сосудистую систему обеспечивать работающие мышцы кровью.

    Вторым важным моментом является двигательная активность (ходьба) после приема сосудистых препаратов (через 30 минут после инъекций и через 1 час после приема таблеток). Лекарственные средства оказывают свой лечебный эффект в тех частях тела, которые работают. Используется принцип: «движение — это жизнь».

    Врач-хирург должен четко представлять приемы ортопедической коррекции при этой патологии: разгрузочные супинаторы, гелевые подушки-прокладки для поперечного свода, межпальцевая прокладка — распорка и другое для предупреждения развития деформации стоп и образования потертостей, натоптышей и язв.

    Борьба с курением: лечение больных от табачной (никотиновой) зависимости осуществляется с использованием аппарата КВЧ-терапии «Стелла -1» в режиме фонового резонансного излучения. Сущность метода заключается в формировании на специальном аппликаторе частотно-волнового анализатора излучения исходного вещества (никотина) с включением частот КВЧ- диапазона. В дальнейшем аппликатор фиксируется к коже в области проекции крупных сосудов с помощью лейкопластыря.

    Тем же способом получают информацию с биологически активных точек — точки зависимости от никотина, точек, несущих информацию о состоянии вегетативной нервной системы, бронхолегочной системы, печени, то есть с тех органов и систем, которые «страдают» при никотиновой зависимости.

    Механизм действия связан с тем, что эндогенные опиаты, выделяемые под влиянием КВЧ-пунктуры, заменяют аналогичное действие никотина. Это позволяет купировать синдром абстиненции и помогает постепенной перестройке организма при отвыкании от курения. Наибольший эффект при лечении от табакокурения наблюдается у больных с длительным стажем курения и сформированным синдромом абстиненции в стадии привычки и пристрастия. И напротив, нецелесообразно лечить пациентов на начальной стадии табачной зависимости, то есть когда преобладает психическая зависимость от курения.

    Иглорефлексотерапия. Способность ИРТ вызывать коррекцию иммунных, гормональных, биоэнергетических, ферментативных и других нарушений в организме больного, стимулировать процессы регенерации тканей и фагоцитоза, улучшать микроциркуляцию и региональное кровообращение, оказывать противовоспалительное и обезболивающее действие позволяет широко применять данный метод в комплексном лечении облитерирующих заболеваний сосудов и нижних конечностей.

    Явно выраженный терапевтический эффект наблюдается при сохранении путей коллатерального кровообращения по системам внутренней подвздошной и глубокой бедренной артерий при наличии ограниченных критических зон ишемии тканей дистальных отделов конечностей.

    Наиболее часто применяемые точки: E-36; Gi-4; F-2; F-3; V-60; R-3; R-5; М-ХI: 34, 55, 29, 30, 31, 38, 39, 40, 41; М-VII: 40, 56, 57, 58, 60; М-VIII: 1, 2, 4, 6; М-III: 36, 40, 41, 42; ВМ: 85, 13, 14, 15 и др.

    При наличии трофических нарушений в виде некрозов, трофических язв, ран, кроме точек акупунктуры, воздействие можно проводить местно на очаг поражения по 10-15 минут.

    Основным критерием определения продолжительности лечения и количества сеансов является купирование болевого синдрома и наступление клинической ремиссии заболевания. Однако, как правило, количество сеансов не должно превышать 10-12.

    Терапевтический эффект (особенно при ангиоспастических стадиях эндартериита) выражен достаточно хорошо: быстро устраняется болевой синдром, улучшается сон, уменьшается перемежающаяся хромота, возрастает резистентность к физической нагрузке, улучшается периферическое кровообращение и микроциркуляция при заметном уменьшении трофических расстройств кожи.

    Повторные курсы лечения следует проводить при появлении первых симптомов рецидива заболевания (при отсутствии его — с целью профилактики) 1 раз в год по 6-7 сеансов. Лечение больных на ранних стадиях заболевания, своевременное проведение противорецидивного лечения способствуют сохранению работоспособности и уменьшению сроков реабилитации.

    Изменение образа жизни пациента.

    Для успеха терапии и хирургии сосудистых заболеваний большое значение имеет формирование определенных установок и принципов. Курение является наиболее важным фактором прогрессирования сосудистых поражений. Отказ от курения приводит к увеличению расстояния безболевой ходьбы в 1,5-2 раза, даже без лекарственного лечения. Особенно это важно для пациентов с тромбангиитом — у курящих ампутацию приходиться проводить в 4 раза чаще, чем у тех, кто бросил курить. Важным является использование тренировочной ежедневной ходьбы — она способствует развитию боковых окольных путей кровообращения и снижает потребность в сосудистых операциях. Необходимо исключить перегрев на солнце и в бане, избегать обезвоживания, применять диету с ограничением холестерин-содержащих продуктов. Применение этих простых правил позволяет значительно улучшить качество и продолжительность жизни при сосудистых заболеваниях.

    2 стадия.

    Медикаментозное лечение:

    1.   Трентал (Пентоксифиллин ) -(Trental, Pentoxifylline). Ежедневно, в течение 10 дней, по 5 мл на 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно, капельно, медленно. Продолжить курс в таблетированной форме (пентоксифиллин по 100 мг, в тяжелых случаях по 400 мг) в течение 20 дней по 1 таблетке три раза в день. Курс можно повторить через три месяца. Далее продолжить:

    2.   Актовегин (Actovegin) 10% (20%) раствор 10 мл на 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно, капельно, медленно, в течение 10 дней.

    3.   Параллельно с первым Acidi nicotinici 1% — 1мл. Назначение по схеме от 1,0 до 5,0-7,0 внутримышечно и далее по снижающейся дозе. После завершения курса инъекций —

    4.   Эндурацин (Endur-Acin) — 500 мг (1 таб.). Принимать по указанной выше схеме.

    5.   Тромбо АСС (Trombo ASS). По 50 мг ежедневно, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды в течение 1 месяца (контроль свертывающей системы).

    6.   Антиоксиданты, витаминно-минеральные комплексы и растительные препараты.

    7.   В этой стадии при прогрессирующем типе течения заболевания, целесообразно включение в программу лечения препарата Вессел Дуэ Ф (сулодексид). Сначала рекомендуется внутримышечное введение препарата по 600 ЛЕ/2 мл № 10. Далее по 1-2 капсуле (250-500 ЛЕ) в зависимости от стадии заболевания в течение 1-2 месяцев. (ЛЕ — липопротеинлипазовысвобождающие единицы. Липопротеинлипаза — физиологический липолитический фермент).

    Физиотерапия

    1.    Внутритканевой ДДТ — форез трентала (пентоксифиллина) №10 ежедневно.

    2.    Магнитотерапия на аппаратах «Алимп — 1», «Полюс», «Магнитер», «Мавр» области нижних конечностей курсом № 10-15 по 10-15 минут.

    3.    Дарсонвализация конечностей грибовидным электродом на аппарате «Искра — 1» по 7-10 минут, курсом № 10.

    4.    Жемчужные ванны или сероводородные ванны курсом № 8-10 по 10- 15 минут через день.

    5.    Грязевые аппликации «чулки» или «брюки» курсом № 8-10 через день.

    6.    Подводный душ-массаж № 8-10 через день.

    Проводится лазеротерапия, борьба с курением, ЛФК, ИРТ.

    3 стадия. В 3 и особенно в 4 стадии заболевания лечение должно проводиться в стационарных условиях. Но тем не менее поликлинический хирург должен владеть информацией о комплексе мероприятий при этих запущенных стадиях заболеваний.

    Медикаментозное лечение:

    1.    Вазапростан (Vazaprostan) — сухое вещество в ампулах. Для получения раствора для внутривенного введения 40 мкг (содержимое двух ампул) сухого вещества следует растворить в 50-250 мл физиологического раствора и вводить полученный раствор в/в капельно в течение 2 часов 2 раза/сут.

    2.    Деринат (Derinat) — раствор для инъекций 1,5% в ампулах по 2 мл — 10 шт. в коробке, по 5 мл — 5 шт. коробке. Внутримышечно вводить по 5 мл, медленно в течение 2 минут. Повторное введение через 24-72 часа.

    3.    Актовегин (Actovegin) 10% (20%) раствор 10 мл на 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида внутривенно, капельно, медленно, в течение 10 дней.

    4.    Параллельно с первым Acidi nicotinici 1% — 1мл. Назначение по схеме от 1,0 до 5,0-7,0 внутримышечно и далее по снижающейся дозе. После завершения курса инъекций

    5.    Эндурацин (Endur-Acin) — 500 мг (1 таб.). Назначение по описанной выше схеме.

    6.    Вессел Дуэ Ф (сулодексид). Внутримышечное введение препарата по 600 ЛЕ/2 мл № 10. Далее по 2 капсулы (500 ЛЕ) в течение 2 месяцев.

    7.    Зокор (Zocor, Simvastatin). По 5 мг 1 раз в сутки, вечером.

    8.    Детралекс (Диосмин) в таблетках по 500 мг. Ежедневно утром по 1-2 таблетки (в зависимости от клиники) в течение 2-3 месяцев. Повторить курс через три месяца.

    9.    Тромбо АСС (Trombo ASS). По 50 мг ежедневно, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды в течение 1 месяца (контроль свертывающей системы).

    10.  Симптоматическое лечение: аналгетики, повязки с Актовегином (мазь, гель) и так далее, в зависимости от сопутствующей патологии и имеющихся осложнений основного заболевания.

    Физиотерапия

    1.     Внутритканевой ДДТ — форез трентала (пентоксифиллина) №10 ежедневно.

    2.     Магнитотерапия на аппаратах «Алимп — 1», «Полюс», «Магнитер», «Мавр» области нижних конечностей курсом 10-15 сеансов по 10-15 минут.

    3.     Дарсонвализация конечностей грибовидным электродом на аппарате «Искра — 1» по 7-10 минут, курсом № 10.

    4.     Жемчужные ванны или сероводородные ванны курсом № 8-10 по 10-15 минут через день.

    5.     Грязевые аппликации «чулки» или «брюки» курсом № 8-10 через день.

    6.     Подводный душ-массаж № 8-10 через день.

    Лазеротерапия, ЛФК, борьба с курением, ИРТ.

    4 стадия.

    Стадия гангрены. Наряду с хирургическим лечением применять схему, предложенную при 3 степени поражения. Усилить контроль состояния свертывающей системы. Для лечения гнойно-воспалительного процесса и предупреждения сепсиса назначается:

    1.     Клафоран (Claforan, cefotaxime) по 1 г препарата 4 раза в сутки в течение 8-10 дней, внутримышечно (следить за проявлением побочных действий, при их появлении препарат отменить).

    Физиотерапия:

    1.     Бром электрофорез на воротниковую зону, 15 минут или общий бром электрофорез по Вермелю (электроды на межлопаточной области и 2 — на области икроножных мышц) 20 минут через день, курсом № 10.

    2.     УВЧ на паховую область и подъягодичную область больной ноги, доза нетепловая, 10 минут, ежедневно или через день, 8 процедур.

    3.     Парафино-озокеритовые аппликации на поясничную область (39-370С)

    4.     Пресные ванны (39-370С) 10 минут через день, курсом № 8.

    Местное лечение раны.

    После проведения пресной ванны повязка с:

    1.     Деринатом (Derinat) — 0,25% раствор во флаконах из темного стекла. Смочить марлевую салфетку раствором дерината, наложить на язвенный или гангренозный участок кожи. Проложить тонким слоем ваты и забинтовать. Смену повязки проводить 3-4 раза в сутки. Одновременно закапывать в нос этот же раствор 3-4 раза в сутки по 3 капли в каждую ноздрю.

    Нельзя сочетать применение повязок с деринатом и повязок на жировой основе!

    Рекомендации по профилактике облитерирующих заболеваний:

    1.     Профилактика отморожений и охлаждений. Обувь должна быть мягкой, теплой, не вызывать потливости ног. Носок обуви должен быть широким (квадратным). При появлении даже начальных признаков плоскостопия обувь должна быть больше на 1-2 размера для профилактики Hallux valgus. Невысокий каблук способствует профилактике плоскостопия.

    2.     Личная гигиена, ежедневное мытье ног и стирка носок. Ногти должны быть пострижены так, чтобы не врезались (не врастали) краями в кожу пальцев и не ранили соседние пальцы.

    3.     Прекращение курения — исключение никотиновой интоксикации.

    4.     Профилактика механических травм.

    5.     Профилактика психических травм, особенно длительных и тяжелых.

    6.     Диета — гипохолестериновая с большим количеством растительной пищи (овощей, фруктов местного производства и районов произрастания).

    7.    Активный образ жизни, но, не перегружая ноги, с учетом степени поражения.

    Вмешательства и препараты, устраняющие (уменьшающие) дисфункцию эндотелия сосудов:

    —       физическая нагрузка,

    —       прекращение курения,

    —       липидснижающие препараты.

    —       ингибиторы АПФ,

    —       антагонисты кальция,

    —       гормонзаместительные (в постменопаузе) средства,

    —       новые направления: L-аргинин, b-блокаторы, антиоксиданты, фолиевая кислота, витамин С, чай, красное сухое вино, термальная вазодилятационная терапия (доказано по результатам клинических исследований снижение сердечно-сосудистых осложнений и смертности).

    В.В. Фаттахов

    Фаттахов Василь Валиевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической анатомии и амбулаторно-поликлиничес-кой хирургии

    Патогенетическое обоснование методов и объемов реваскуляризации у больных с критической ишемией нижних конечностей

    Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения

    Российский Федерации.

    КАТЕЛЬНИЦКИЙ Игорь Иванович

    ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ МЕТОДОВ И

    ОБЪЕМА РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ У БОЛЬНЫХ С КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ НИЖНИХ КОНЕЧНОСТЕЙ

    14.01.17 — хирургия

    Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук

    Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

    Дюжиков А. А.

    На правах рукописи

    05201450679

    Ростов — на — Дону

    2013

    ОГЛАВЛЕНИЕ

    СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ…………………………………………………….4

    ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………………………………………………………7

    ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ…………………………………………………………….14

    1.1. Определение, понятие и распространенность критической ишемии нижних конечностей……………………………………………………………………………..14

    1.2. Краткие сведения о микроциркуляции…………………………………………….16

    1.3. Патофизиологические аспекты развития критической ишемии нижних конечностей………………………………………………………………………………………….18

    1.4. Принципы и методы лечения хронической критической ишемии нижних конечностей……………………………………………………………………………..20

    1.5. Реваскуляризация открытыми хирургическими доступами……………..21

    1.6. Непрямые методы реваскуляризации………………………………………………27

    1.7. Стимуляция неоангиогенеза……………………………………………………………30

    1.8. Профилактика тромбообразования и рестеноза……………………………….34

    1.9. Индукция неоангиогенеза клеточной трансплантацией…………………..36

    ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ………………………………………………………49

    2.1. Общая характеристика клинических наблюдений…………………………..49

    2.2. Методы исследования больных………………………………………………………52

    2.3. Характеристика прооперированных больных………………………………….63

    2.4. Статистические методы исследования…………………………………………….74

    ГЛАВА 3. МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ ДВУХ ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУПП………………………………………………………………………………………………………76

    3.1. Хирургическая реконструкция как основной метод лечения критической ишемии (I группа клинических наблюдений)……………………77

    3.2. Лечение критической ишемии нижних конечностей с использованием гибридных, эндоваскулярных и комбинированных методик реваскуляризации (И группа клинических наблюдений)………………………..80

    ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ КОНЕЧНОСТЕЙ У

    БОЛЬНЫХ С КРИТИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ………………………………………………88

    4.1. Результаты лечения больных первой группы клинических наблюдений………………………………………………………………………………………….88

    4.2. Результаты лечения второй исследуемой группы клинических наблюдений………………………………………………………………………………………..101

    ГЛАВА V. ОЦЕНКА РЕЗУЛЬТАТОВ РАЗЛИЧНЫХ РЕКОНСТУКЦИЙ У БОЛЬНЫХ 1-Н ГРУПП КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ……………………..112

    5.1. Клинические особенности течения послеоперационного периода у больных после реконструктивных операций, гибридных и комбинированных вмешательств…………………………………………………………112

    5.2. Характер гемодинамики и микроциркуляции после хирургических вмешательств в двух исследуемых группах…………………………………………120

    5.2.1. Результаты ангиографических исследований…………………………..120

    5.2.2. Результаты ультразвукового исследования и лазерной допплеровской флоуметрии……………………………………………………………..122

    5.2.3. Данные ангиосцинтиграфии……………………………………………………139

    5.2.4. Данные морфологических исследований и электронной микроскопии форменных элементов крови………………………………………143

    ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ…………………154

    ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….165

    ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………….167

    СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ………………………………………………………………………..169

    СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

    АББШ — аортобифеморальное шунтирование

    АГ — артериальная гипертензия

    АДФ — аденозиндифосфат

    АКШ — аортокоронарное шунтирование

    АЛТ — аланинаминотрансфераза

    АСТ — аспартатаминотрансфераза

    АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время

    БА — баллонная ангиопластика

    БПАВШ — бедренно — подколенное аутовенозное шунтирование

    БПкВ — большая подкожная вена

    БГТШ — бедренно — подколенное шунтирование

    БЦА — брахиоцефальные артерии

    БЛОК — внутривенное лазерное облучение крови

    ГБА — глубокая бедренная артерия

    ГКС — гемопоэтические стволовые клетки

    ГМК — гладкомышечные клетки

    ДГПЖ — доброкачественная гиперплазия предстательной железы

    ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

    ДС — дуплексное сканирование

    ДСА — дигитальная субтракционная ангиография

    ЗББА — задняя большеберцовая артерия

    ИА ДСА — интраартериальная дигитальная субтракционная ангиография

    ИБС — ишемическая болезнь сердца

    ИМ — инфаркт миокарда

    КИНК — критическая ишемия нижних конечностей

    КМЦ — карбоксиметилцеллюлоза

    КОН — коэффициент относительного накопления

    ЛДФ — лазерная допплеровская флоуметрия

    лж — левый желудочек

    лпи — лодыжечно-плечевой индекс

    лпнп — липопротеины низкой плотности

    лек — линейная скорость кровотока

    МБА — малоберцовая артерия

    МКБ — мочекаменная болезнь

    ММСК — мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки

    МНК — мононуклеарные клетки

    мно — международное нормализованное отношение

    НМР — непрямые методы реваскуляризации

    НПА — наружная подвздошная артерия

    ОБА — общая бедренная артерия

    ОЗАНК — облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей

    ОК — объемный кровоток

    ОНМК — острое нарушение мозгового кровообращения

    ОПА — общая подвздошная артерия

    ОСК — объемная скорость кровотока -

    ОФЭКТ — однофакторная эмиссионная компьютерная томография

    ПБА — поверхностная бедренная артерия

    ПББА — передняя болыиеберцовая артерия

    ПГЕ1 — простагландины Е1

    ПОЛ — перекисное окисление липидов

    ПС — поясничная симпатэктомия

    ПТВб — протромбиновое время больного

    ПТВн — протромбиновое время норма

    ПТФС — посттромбофлебитический синдром

    ПТФЭ — политетрафторэтилен

    пэк — прогениторные эндотелиальные клетки

    ПЭТ — позитронно — эмиссионная томография

    РНК — рибонуклеиновая кислота

    РФП — радиофармпрепарат

    РФР — рекомбинантный фактор роста

    РЭД — рентгенэндоваскулярная дилатация

    СД — сахарный диабет

    СК — стволовые клетки

    ТФН — толерантность к физической нагрузке

    УЗДГ — ультразвуковая допплерография

    УЗИ — ультразвуковое исследование

    ФВ — фракция выброса

    ФПП — феморопрофундопластика

    ФР — факторы роста

    ФРМЦ — функциональный резерв микроциркуляции

    ХИНК — хроническая ишемия нижних конечностей

    ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

    ХОЗАНК — хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей

    ХПН — хроническая почечная недостаточность

    ЭК — эндотелиальные клетки

    ЭКГ — электрокардиограмма

    ЭКП — эндотелиальные клетки предшественники

    ЭПРФ — эндотелий — производящий релаксирующий фактор

    ЭСРФ — эндотелий — сосудорасширяющий фактор

    FGF — фактор роста фибробластов (fibroblast growth factor)

    HGF — фактор роста гепатоцитов (Hepatocyte growth factor)

    NO — оксид азота

    TGF — трансформирующий фактор роста (transforming growth factor)

    Тс — технеций

    TI 199 — изотоп таллия

    Т1201 — изотоп таллия

    VEGF — сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor)

    ВВЕДЕНИЕ

    Актуальность проблемы

    Критическая ишемия нижних конечностей у больных с окклюзионны-ми атеросклеротическими поражениями артерий развивается у 600 — 1000 пациентов на миллион населения в год. Это равняется примерно 1% в популяции, 1,5% — у лиц моложе 50 лет и 31% среди больных сахарным диабетом (Луцевич Э.В., 2001; Покровский A.B., 2012).

    В США число ампутаций у больных ХИНК достигает 280, в Великобритании — 150, в Норвегии — 250, в Дании — 280 на 1 000 000 жителей (Буркова Н.В., 2011), в то время как, по данным В.С.Савельева, в России в среднем 1500 ампутаций на 1 млн. населения с летальностью после высоких ампутаций нижних конечностей — 11,2-47,8% (Савельев B.C., 2008).

    При ампутациях ниже коленного сустава летальность на госпитальном этапе достигает 15%, а при ампутациях выше коленного сустава до 40% (Селиверстов Д.В., 2001; Савельев B.C., 2008). При этом, через один год после высокой ампутации выживают лишь 76% больных, через три года — 51%-56%, через пять лет — до 34-36% (Гавриленко A.B., 2012; Dawson D.L., 2001), через 10 лет умирают практически все пациенты (Савин В.В., 2004; Троицкий A.B., 2011).

    В патогенезе хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК), важную роль играют такие факторы, как увеличение сгущения и вязкости крови, снижение деформируемости эритроцитов, нарушение электрического потенциала, а также повышенная агрегация тромбоцитов и эритроцитов, подавление функциональной активности эндотелия и ангиотрофической функции тромбоцитов, повышенная адгезия клеток крови к эндотелию, снижение фибринолитической активности крови и сосудистой стенки (Парфенова Е.В., 2009; BeoharN., 2010; IrfanN., 2005).

    Оптимальным методом лечения больных с критической ишемией

    нижних конечностей в настоящий момент остается адекватная реваскуляри-зация конечности (Бокерия JI.A., 2013). Однако, результаты хирургической реваскуляризации на сегодняшний день нельзя признать удовлетворительными. По данным А.В.Покровского (2004) и В.С.Савельева (2007), эти операции удаются не более чем у 70-75% больных, что обусловлено часто встречающимся многоуровневым, «нереконструктабельным» поражением магистральных артерий нижних конечностей.

    В первую очередь это касается голеней, сосудистое русло которых не соответствует резко увеличенному объему крови, поступающей после реваскуляризации (Morbidelli L., 2003; Chen С.Н., 2006; Berry С., 2007).

    У пациентов с отсутствием воспринимающего артериального русла или с наличием противопоказаний к реконструктивной операции методы непрямой реваскуляризации становятся единственным приемлемым вариантом. Одним из перспективных направлений лечения таких больных является стимуляция неогенеза сосудов в пораженной конечности. Расшифровка механизмов ангиогенеза привела к разработке и созданию препаратов, влияющих на процессы ангиогенеза. При этом появилась возможность экзогенной его стимуляции (Berry С., 2007; Calderón D., 2011).

    В этой связи генная стимуляция ангиогенеза ишемизированной конечности может приводить к значительному увеличению объема микроциркуля-торного русла, что делает его более подготовленным к реваскуляризации (Соловьев И.А., 2005; Ефименко А., 2011).

    Первый опыт генной стимуляции агиогенеза показал обнадеживающие клинические результаты: увеличивалась дистанция безболевой ходьбы, уменьшались или исчезали боли, прирастали показатели лодыжечно-плечевого индекса (ЛИИ). В то же время остается неизученным состояние капиллярного русла в процессе лечения, нет данных о применении неоангио-генеза перед хирургической реваскуляризацией конечностей с целью улуч-

    шения состояния микроциркуляторного русла (НеНзЬ А., 2003; Бе Мшпск Е£>., 2004).

    В связи с вышеизложенным, разработка новых вариантов хирургической реваскуляризации, направленных на снижение травматичности и достижение максимальной эффективности, а также для ремоделирования капиллярного русла терапевтическим ангиогенезом у больных с атеросклерозом при критической ишемии нижних конечностей, является несомненно актуальным.

    Цель работы: оптимизировать эффективность лечения больных с критической ишемией нижних конечностей путем применения различных вариантов оперативного лечения, а также комбинаций хирургических методик реваскуляризации с применением терапевтического ангиогенеза.

    Задачи исследования:

    1. Оценить эффективность различных вариантов оперативного вмешательства у больных с критической ишемией нижних конечностей, используя клинические, лабораторные, морфологические, инструментальные методы и определить прогностическую значимость полученных данных.

    2. Изучить микроциркуляторное русло у пациентов с критической ишемией нижних конечностей и возможности влияния на него терапевтического ангиогенеза.

    3. Оценить эффективность стимуляции неоангиогенеза при наличии у пациента критической ишемии нижних конечностей, определить при этом возможность и сроки выполнения реконструктивных операций.

    4. Изучить результаты применения стимуляции неоангиогенеза при реконструктивных операциях у больных с критической ишемией нижних конечностей.

    5. Выработать показания к применению терапевтического неоангиогенеза при хирургической реваскуляризации.

    6. Разработать алгоритм лечения больных с критической ишемией при атеросклеротических поражениях артерий нижних конечностей.

    Научная новизна

    Впервые показано наличие коррелятивной связи между нарушениями магистрального и тканевого кровотоков с изменениями морфоструктуры клеток крови в ишемизированном бассейне.

    Установлены критериальные показатели состояния кровотока и капиллярного русла голеней у больных с критической ишемией нижних конечностей, позволяющие определять высокий риск осложнений при предстоящем оперативном вмешательстве.

    В результате комплексной оценки поражений артериальной системы и нарушений магистрального и тканевого кровотока доказана их коррелятивная связь с наступающими тромботическими осложнениями.

    Впервые изучена эффективность различных способов реваскуляриза-ции нижних конечностей, определены факторы риска наступающих при этом осложнений и доказано первостепенное значение восстановления магистрального кровотока на всех пораженных этажах артериальной системы. Показана целесообразность использования эндоваскулярных, гибридных и комбинированных методик.

    Впервые с помощью ангиосцинтиграфии и лазердопплерфлоуметрии доказана эффективность стимуляции ангиогенеза в приросте функционирующего капиллярного русла и тканевого кровотока в конечностях.

    Впервые показана возможность успешной реваскуляризации после не-оангиогенеза у больных с крайне низкими исходными показателями магистрального и тканевого кровотока и высоким риском осложнений.

    Разработан алгоритм тактики ведения пациентов с критической ишемией нижних конечностей при многоуровневом поражении артериального русла.

    Практическая ценность работы

    1. Установлены показатели нарушений кровотока, определяющие высокий риск послеоперационных тромбозов.

    2. Доказана максимальная эффективность восстановления магистрального кровотока в артериях голеней для ликвидации явлений критической ишемии и обосновано применение для этого гибридных или эндоваскуляр-ных методов реваскуляризации.

    3. Показана эффективность стимуляции неоангиогенеза у больных с крайне низкими показателями кровотока. Доказана возможность успешной реваскуляризации после терапевтического неоангиогенеза у больных с низкими исходными показателями кровотока в сосудистом русле голеней.

    4. Комбинирование терапевтических и хирургических методов реваскуляризации позволило значительно увеличить процент сохраненных конечностей и улучшить качество жизни пациентов.

    Положения, выносимые на защиту

    1. У больных с атеросклеротическими поражениями нижних конечностей при критической ишемии первостепенное значение для прогноза имеет степень поражения артерий голеней и состояние в них кровотока.

    2. При критической ишемии нижних конечностей отмечается уменьшение функционального капиллярного бассейна голеней. Замедленный кровоток и патология микроциркуляторного русла приводят к нарушениям мор-фоструктуры клеток крови, что способствует развитию тромбообразования.

    3. Стимуляция неоангиогенеза в предоперационном периоде приводит к увеличению капиллярного бассейна в принимающем сосудистом русле и позволяет выполнить успешную реваскуляризацию конечностей.

    4. При коллатеральном кровотоке кровоснабжения конечностей сохраняются морфологические изменения клеточных элементов крови, в связи с этим целесообразно восстановление магистрального кровотока во всех арте-

    риальных бассейнах. Преимущества имеют эндоваскулярные или гибридные методы реваскуляризации.

    Внедрение результатов исследований в практику.

    Полученные результаты внедрены в практику сосудистого отделения клиники ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России и отделения сосудистой хирургии КБ №1 ЮОМЦ ФМБА России, сосудистого отделения МБУЗ БСМП-2 г.Ростова-на-Дону. Разработанные подходы к патогенетическому использованию различных методов хирургического лечения КИНК имеют важное прогностическое значение и могут быть применены в практике отделений сосудистой хирургии, а также в учебных обучающих программах на кафедрах хирургии.

    Апробация работы.

    Результаты проведенных исследований широко обсуждены, будучи представленными на научно-практических конференциях врачей г. Ростова-на-Дону, Ростовской области, «Нерешенные вопросы сосудистой хирурги

    Шунтирование артерии ножной ветви: вариант спасения жизнеспособной конечности

    Цель: Мы рассмотрели наш опыт шунтирования ветвей стопы (PBA), чтобы подтвердить роль этих артерий-мишеней для спасения конечности и определить факторы пациента и технические факторы, которые могут быть связаны с проходимостью трансплантата и спасением конечности.

    Методы: В этом ретроспективном исследовании мы проанализировали 24 венозных трансплантата к PBA, выполненных с 1988 по 1998 год для спасения конечностей у 23 пациентов, у которых не было подходящих большеберцовых, малоберцовых или дорсальных педальных артерий-мишеней.Эти трансплантаты PBA сравнивали со 133 перилодыжечными трансплантатами задней большеберцовой кости, определенными на уровне или ниже лодыжки, или обходными трансплантатами тыла стопы, выполненными одновременно; Таблица жизни Каплана-Мейера использовалась при анализе проходимости трансплантата и сохранении конечности. Также были проведены анализ таблицы смертности и логистический регрессионный анализ прогностических переменных пациента.

    Полученные результаты: Шунтирование PBA составило 3% инфраингвинальных реваскуляризаций по поводу хронической критической ишемии конечностей в нашем учреждении за период исследования.Пациенты, перенесшие коронарное шунтирование, чаще были мужчинами (92 % против 69 %, P = 0,02), с более низкой частотой явных заболеваний коронарных артерий (33 % против 50 %, P = 0,12) и инсульта (0 % по сравнению с 15%, P = 0,04) и более высокой частотой развития терминальной стадии почечной недостаточности (21% по сравнению с 8%, P = 0,06), чем у пациентов, перенесших перималеолярное шунтирование. Семнадцать процентов шунтов PBA были выполнены с передней латеральной лодыжковой артерией, сосудом, ранее не описанным как обычная цель шунтирования. Двухлетняя первичная проходимость и спасение конечности при ПБА по сравнению с перилодыжечным шунтированием составила 70% по сравнению с 80% (P =.16) и 78% против 91% (P = 0,28) соответственно. Показатели проходимости и сохранения конечности не различались при шунтировании с приносящими артериями выше или ниже колена.

    Вывод: Шунтирование аутогенной вены до ПБА, хотя и требуется редко, обеспечивает приемлемую первичную проходимость и спасение конечности по сравнению с шунтированием перилодыжечной большеберцовой артерии, когда нет подходящих, более проксимальных целевых артерий.Обход PBA следует рассмотреть до того, как будет предпринята большая ампутация.

    Рецептор BMP типа II как терапевтическая мишень при легочной артериальной гипертензии

    Cell Mol Life Sci. 2017; 74 (16): 2979–2995.

    , , и

    Mar Orriols

    Отделение молекулярной клеточной биологии и Центр геномики рака Нидерланды, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды Центр геномики, Нидерланды, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды

    Peter ten Dijke

    Отделение молекулярно-клеточной биологии и Центр геномики рака, Нидерланды, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды

    Отделение молекулярно-клеточной биологии и геномики рака Центр Нидерландов, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды

    Автор, ответственный за переписку.

    Поступила в редакцию 22 декабря 2016 г.; Пересмотрено 9 марта 2017 г .; Принято 17 марта 2017 г.

    Открытый доступ Эта статья распространяется в соответствии с условиями международной лицензии Creative Commons Attribution 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии вы должным образом указываете автора (авторов) и источник, предоставляете ссылку на лицензию Creative Commons и указываете, были ли внесены изменения. Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

    Abstract

    Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) представляет собой хроническое заболевание, характеризующееся прогрессирующим повышением среднего давления в легочной артерии. Это происходит из-за аномального ремоделирования мелкой периферической сосудистой сети легких, что приводит к прогрессирующей окклюзии просвета артерии, что в конечном итоге вызывает недостаточность правых отделов сердца и смерть. Наиболее частой причиной ЛАГ являются инактивирующие мутации в гене, кодирующем рецептор костного морфогенетического белка типа II (BMPRII). Текущие терапевтические возможности ЛАГ ограничены и сосредоточены в основном на устранении легочной вазоконстрикции и пролиферации сосудистых клеток.Хотя эти методы лечения могут облегчить симптомы заболевания, ЛАГ остается прогрессирующим смертельным заболеванием. Новые данные свидетельствуют о том, что восстановление передачи сигналов BMPRII при ЛАГ является многообещающей альтернативой, которая может предотвратить и обратить вспять ремоделирование легочных сосудов. Здесь мы сосредоточимся на недавних достижениях в спасении экспрессии, функции или передачи сигналов BMPRII для предотвращения и обращения вспять ремоделирования легочных сосудов при ЛАГ и его возможности для клинической трансляции. Кроме того, мы суммируем роль описанных микроРНК, которые непосредственно нацелены на ген BMPR2 в кровеносных сосудах.Мы обсуждаем терапевтический потенциал и ограничения многообещающих новых подходов к восстановлению передачи сигналов BMPRII у пациентов с ЛАГ. Различные мутации в BMPR 2 и факторы окружающей среды/генетические факторы делают ЛАГ гетерогенным заболеванием, и, таким образом, вполне вероятно, что лучшим подходом будет терапия, адаптированная к пациенту.

    Ключевые слова: Эндотелиальные клетки, Гладкомышечные клетки сосудов, Трансдукция сигнала, Воспаление, Сосудистое ремоделирование и аутофагия >25 мм рт. ст.), что приводит к правожелудочковой недостаточности и смерти [1].ЛАГ характеризуется аномальным ремоделированием мелких периферических сосудов легких, что приводит к прогрессирующей окклюзии просвета артерии. Кроме того, на поздних стадиях обнаруживают так называемые плексиформные поражения, представляющие собой сложные сосудистые образования, возникающие в результате аномальной пролиферации эндотелиальных клеток (ЭК) и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов (ГМК) [2]. Основные патогенетические механизмы, лежащие в основе этого заболевания, включают вазоконстрикцию, интимальную пролиферацию и медиальную гипертрофию. Эти процессы сопровождаются незаконным привлечением воспалительных клеток, которые выделяют факторы, усиливающие пролиферацию клеток и деградацию эластиновых волокон [3, 4] (рис.).

    Физиопатологические механизмы развития легочной артериальной гипертензии. Наличие генетических факторов риска, таких как мутации BMPR2 , вместе с воздействием вредных экологических или биологических стимулов в легких способствует развитию ЛАГ. Развитие ЛАГ характеризуется нарушением сигнальных путей, контролирующих гомеостаз легочных сосудов. Это приводит к утолщению и окклюзии легочных сосудов, нарушающей функцию легких и сердца. EndMT эндотелиально-мезенхимальный переход

    Более чем у 70% пациентов с семейной ЛАГ и у 20% пациентов с идиопатической ЛАГ обнаруживаются гетерозиготные мутации в рецепторе костного морфогенетического белка II типа (BMPRII) [5–8].BMPRII представляет собой трансмембранный серин/треонинкиназный рецептор пути костного морфогенетического белка (BMP), который необходим для эмбриогенеза, развития и гомеостаза тканей взрослых. После индуцированного BMP образования гетеромерного комплекса BMPRII с рецептором BMP типа I (BMPRI) BMPRII активирует BMPRI путем фосфорилирования. После этого активированный BMPRI распространяет сигнал в клетку посредством фосфорилирования транскрипционных факторов SMAD1/5/8.

    При ЛАГ обнаружено более 300 мутаций в гене BMPR2 .Эти мутации нацелены на последовательности, которые кодируют домен связывания лиганда и киназы, а также длинный цитоплазматический хвост; мутации нарушают функцию BMPRII [9]. Хотя путь BMPRII важен для сосудистого гомеостаза и существует сильная корреляция между мутациями BMPR2 и ЛАГ, неполная пенетрантность мутаций BMPRII (20–30%) предполагает, что другие генетические факторы и факторы окружающей среды способствуют заболеванию. Среди них альтернативный сплайсинг BMPR2 играет роль в пенетрантности ПАУ.В одном варианте сплайсинга BMPR2 отсутствует экзон 12, который является самым большим экзоном гена и кодирует цитоплазматический хвост. Было показано, что носители этого варианта более склонны к развитию ЛАГ за счет доминантно-негативного эффекта (ДН) на BMPRII дикого типа [10]. Кроме того, существуют мутации в других генах пути BMP, что еще больше укрепляет представление о причинной роли этого пути в ЛАГ [11]. Более того, было описано сосуществование генов-модификаторов, инфекций, токсического воздействия, воспаления или изменений в метаболизме эстрогенов [11–14], и было обнаружено, что некоторые из них подавляют экспрессию BMPRII.Например, провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли α (TNFα) и интерлейкин 6, индуцируют экспрессию микроРНК, которые ингибируют экспрессию BMPRII [15]. Кроме того, BMPRII необходим для поддержания барьерной функции эндотелиальных клеток легочной артерии, а дефицит BMPRII усиливает эндотелиальные воспалительные реакции, тем самым способствуя неблагоприятному ремоделированию сосудов [16–18].

    Текущие терапевтические возможности для ЛАГ ограничены и сосредоточены в основном на устранении легочной вазоконстрикции и пролиферации сосудистых клеток путем нацеливания на пути простациклина (PGI 2 ), эндотелина или оксида азота [19].Хотя эти методы лечения могут облегчить симптомы заболевания и замедлить его прогрессирование, ЛАГ остается прогрессирующим смертельным заболеванием. Многочисленные исследования за последнее десятилетие улучшили наше понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе прогрессирования ЛАГ, и выявили новые потенциальные терапевтические вмешательства [20–22]. Среди них есть несколько антипролиферативных стратегий, включая ингибиторы клеточного цикла (например, ингибитор mTOR рапамицин) и антиапоптотические препараты (например, выживающие ингибиторы) [23]. Кроме того, на основании того факта, что Rho и ROCK опосредуют пролиферацию гладкомышечных клеток серотонин-BMPR-зависимым путем, также рассматривались ингибиторы Rho-киназы [23, 24].Хотя было выявлено несколько препаратов с возможной эффективностью при ЛАГ, лишь очень немногие из них были одобрены для использования в клинике из-за токсичности или недостаточной клинической эффективности. Этот обзор будет посвящен недавним достижениям в восстановлении экспрессии, функции или передачи сигналов BMPRII для предотвращения и обращения вспять ремоделирования легочных сосудов при ЛАГ. Мы обсудим данные об эффективности различных подходов in vitro вместе с физиологическими результатами в доклинических моделях и их осуществимостью для клинического применения.

    Передача сигналов BMP в биологии сосудов и ЛАГ

    BMP принадлежат к семейству секретируемых димерных цитокинов многофункционального трансформирующего фактора роста-β (TGF-β). Эффекты BMP сильно зависят от клеточного контекста [25]. В целом, BMP контролируют клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз и играют важную роль в эмбриональном развитии и поддержании тканевого гомеостаза [26]. Следовательно, нарушение передачи сигналов BMP может приводить к заболеваниям скелета, сосудистым заболеваниям и раку [27].BMP можно разделить на четыре подгруппы на основании сходства их последовательностей и сродства к рецепторам клеточной поверхности: BMP2/4, BMP5/6/7/8, BMP9/10 и фактор роста и дифференцировки (GDF)-5/6/7 [28]. , 29]. BMP сигнализируют через гетеротетрамерные комбинации рецепторов типа I (киназа, подобная рецептору активина (ALK)1, ALK2, ALK3 или ALK6) и рецепторов BMP типа II (BMPRII) и комплексов рецептора активина типа II (ACVRII)A или ACVRIIB. 30, 31]. Рецепторы как типа I, так и типа II имеют сходную структуру, включающую короткий внеклеточный домен, один трансмембранный домен и внутриклеточный домен с внутренней серин-треонинкиназной активностью.В эндотелии сосудов передача сигналов BMP в основном активируется BMP2, 4, 6, 9 и 10 [32]. BMP2 и BMP4 предпочтительно связываются с BMPRII в комплексе с ALK3 или ALK6. BMP6 связывается с комплексом ACVRIIA-ALK2, тогда как BMP9 и BMP10 связываются с BMPRII или ACVRII в сочетании с ALK1 или ALK2. В то время как BMPRII является специфическим рецептором для BMP, ACVRIIA и ACVRIIB также могут функционально взаимодействовать с другими лигандами, такими как активины, миостатин и nodal. Интересно, что ALK2 и 6 широко экспрессируются в различных типах клеток, в то время как ALK1 имеет более избирательный паттерн экспрессии и в основном ограничивается ECs.После связывания BMP и образования рецепторного комплекса киназа рецептора II типа фосфорилирует рецептор типа I по остаткам серина и треонина в глицин-серин-богатом (GS)-домене, вызывая его активацию и последующее фосфорилирование связанного с рецептором R-SMAD1, 5 и 8 эффекторных белков. R-SMAD, которые активируются TGF-β типа I и рецептором активина типа I (то есть ALK5 и ALK4 соответственно), представляют собой SMAD2 и SMAD3, и они отличаются от R-SMAD BMP. Активированный R-SMAD 1, 5 или 8 образует гетероолигомерный комплекс с общим медиатором co-SMAD4.Этот комплекс перемещается в ядро ​​и регулирует экспрессию генов-мишеней путем связывания со специфическими энхансерами/промоторами выше этих генов-мишеней [30, 33, 34] (рис. ). Помимо канонической передачи сигналов рецептора BMP/SMAD, активированные рецепторы BMP могут инициировать не-SMAD сигнальные пути, такие как ERK, JNK, p38 MAP киназы и пути фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K)/AKT [35–37]. Эти не-SMAD пути также важны для диверсификации и модулирования канонических сигнальных путей SMAD, которые активируются рецепторами BMP [38, 39].Кроме того, активность BMP также регулируется несколькими внеклеточными модуляторами, включая связывающие BMP белки NOGGIN, CHORDIN и FIBULIN. Корецепторы, такие как члены семейства ENDOGLIN, BETAGLYCAN и DRAGON, также могут модулировать взаимодействие между BMP и рецепторами BMP [40, 41]. Более того, внутриклеточные киназы/фосфатазы и другие связывающие белки были идентифицированы как регуляторы доставки, субклеточной локализации, стабильности и функции рецепторов BMP и SMAD [26].

    Передача сигналов BMP в эндотелиальных клетках.BMP9 и BMP10, присутствующие в кровотоке, инициируют передачу сигналов путем связывания и объединения BMPRII и ALK1. BMPRII фосфорилирует ALK1, который затем распространяет сигнал посредством фосфорилирования SMAD1/5/8. Впоследствии SMAD4 образует комплекс с SMAD1/5/8, который перемещается в ядро, регулируя экспрессию генов-мишеней, таких как ID1 и ID3. Известные генные мутации, связанные с ЛАГ, выделены красным цветом. Он включает мутации в сигнальных компонентах BMP ( GDF2, BMPR2, ALK1, SMAD8 и ENDOGLIN ), а также недавно обнаруженные не связанные напрямую гены BMP ( CAV1, KCNK3, и EIF2AK4 ). CAV кавеолин, EFI2AK4 эукариотический фактор инициации трансляции 2α киназа 4, ENG ENDOGLIN, ID ингибитор связывания ДНК, KCNK3 калиевый канал, подсемейство K член 3

    900 приводит к гибели эмбриона из-за пороков развития сердечно-сосудистой системы и аномального ремоделирования сосудов. Передача сигналов BMP играет важную роль в васкулогенезе (образование кровеносных сосудов de novo из недифференцированных мезодермальных клеток) и ангиогенезе (образование новых кровеносных сосудов из существующей сосудистой сети).В этом свете неудивительно, что, помимо ЛАГ, дисфункция передачи сигналов BMP связана с другими сосудистыми заболеваниями, включая наследственную геморрагическую телеангиэктазию, церебральную кавернозную мальформацию, атеросклероз и кальцификацию сосудов [42]. Кроме того, было обнаружено, что подавление BMPRII связано с фиброзом поджелудочной железы и легких [43, 44].

    Кровеносные сосуды состоят из трех слоев: адвентициальной оболочки, состоящей из фибробластов и связанных с ними коллагеновых волокон; tunica media состоит из SMC; и внутренняя оболочка, состоящая из ЭК, покрывающих внутреннюю поверхность [45, 46].Было обнаружено, что ЭК, ГМК и фибробласты играют роль в патогенезе ЛАГ. Аномальная пролиферация ЭК, приводящая к образованию плексиформных поражений, часто описывается во многих случаях ЛАГ [47]. Кроме того, ГМК легочных артерий демонстрируют повышенную пролиферацию и снижение апоптоза, что приводит к утолщению стенки сосуда и ремоделированию сосудов (рис. ). Было обнаружено, что тесное взаимодействие между ECs и SMCs участвует в формировании и поддержании сосудов. Например, факторы эндотелиального происхождения, такие как эндотелин и ангиотензин II, воздействуют на ГМК, что повышает сосудистый тонус.Точно так же оксид азота и PGI 2 , секретируемые ЭК, модулируют сосудорасширяющий ответ ГМК [48]. В частности, было обнаружено, что PGI 2 снижен у пациентов с ЛАГ [49].

    Известно, что передача сигналов BMP контролирует миграцию клеток, пролиферацию и апоптоз в ECs и SMCs [45]. BMP9 и BMP10 присутствуют в кровотоке и играют важную роль в сосудистой сети. Связанные с ними рецепторы BMPRII и ALK1 и корецептор ENDOGLIN преимущественно экспрессируются на ЭК [50, 51] и вместе могут модулировать способность ЭК мигрировать и пролиферировать [27].Кроме того, BMPRII также экспрессируется в сосудистых ГМК, где было показано, что он необходим для контроля пролиферации и дифференцировки [52]. Помимо мутаций в гене BMPR2 , мутации в генах других сигнальных компонентов BMP (таких как GDF-2 , ACVRL1, ENDOGLIN и SMAD8 ) также связаны с развитием ЛАГ [11, 53–53]. 59]. Эта ассоциация усиливает важность передачи сигналов BMP в контроле сосудистого гомеостаза и предполагает наличие причинно-следственной связи между нарушением канонической передачи сигналов BMP/SMAD и ЛАГ.В поддержку этой точки зрения недавние новые методы секвенирования ДНК помогли идентифицировать новые генные мутации, связанные с ЛАГ [ Caveolin-1 ( CAV1 ), KCNK3 и EIF2AK4 ] [60, 61] (рис. ).

    Аномальное ремоделирование сосудов, которое характеризует ЛАГ, включает накопление α-гладких мышц, актин-экспрессирующих мезенхимоподобных клеток, что указывает на то, что эндотелиально-мезенхимальный переход (EndMT) может быть вовлечен в патогенез заболевания [62].Кроме того, было обнаружено, что снижение BMPRII в эндотелиальных клетках легочной артерии (PAEC) способствует трансдифференцировке эпителиальных клеток в подвижные мезенхимальные клетки с помощью белка группы высокой подвижности факторов транскрипции (HMGA)1 и его мишени SLUG [63].

    Модели ЛАГ на животных

    ЛАГ имеет сложную этиологию и патобиологию, ее развитию способствуют многие факторы [64]. Различные доклинические модели на грызунах использовались для изучения основных патофизиологических механизмов и проверки новых терапевтических стратегий при ЛАГ.Надлежащая модель должна быть воспроизводимой, недорогой и точно воспроизводить (в течение определенного периода) основные признаки ЛАГ, такие как сложные деструктивные неоинтимальные поражения и дисфункцию и недостаточность правого желудочка (ПЖ). На сегодняшний день не существует модели, которая резюмировала бы все патофизиологические механизмы и клиническое течение ЛАГ у человека. Например, в моделях крыс с хроническим гипоксическим воздействием или индуцированным монокроталином (MCT) легочная гипертензия редко развивается с той же степенью тяжести, что и у людей, возможно, из-за отсутствия обструктивных поражений интимы в периферических легочных артериях [65, 66].Кроме того, модель хронической гипоксии не приводит к недостаточности ПЖ, в то время как инъекция МСТ вызывает миокардит, поражающий оба желудочка и вызывающий поражение печени и почек [67]. Эти ограничения могут объяснить, почему трудно перевести реверсию ЛАГ на животных моделях с помощью нескольких экспериментальных соединений в терапию пациентов с ЛАГ.

    В последние годы были созданы животные модели второго поколения на основе комбинации нескольких триггеров: MCT плюс пневмонэктомия, MCT плюс хроническая гипоксия и SU5416 плюс хроническая гипоксия.Чтобы обойти проблему эмбриональной летальности мышей с нокаутом BMPR2 , были разработаны переключаемые модели грызунов посредством условного нокаута BMPR2 , посредством чего мутация может быть активирована после рождения [68–70]. Более того, были разработаны генетические модели грызунов, включающие сверхэкспрессию интерлейкина-6. Эти новые модели точно имитируют особенности и тяжесть ЛАГ у человека, хотя и не полностью [71]).

    Восстановление передачи сигналов BMPRII как терапевтическая стратегия

    В то время как наследственная ЛАГ была связана с гетерозиготными мутациями в гене BMPR2 , негенетические формы ЛАГ демонстрируют снижение уровней и активности BMPRII [9].В соответствии с этим, гетерозиготная делеция BMPR2 в PAECs и гладкомышечных клетках легочной артерии (PASMCs) имитирует фенотип ЛАГ [69, 72]. Кроме того, у мышей, экспрессирующих доминантно-негативный BMPRII (без внутриклеточного домена) в сосудистых ГМК, развиваются сосудистые поражения в легких [68, 72].

    Имеются убедительные доказательства того, что передача сигналов BMPRII играет защитную роль в сосудистой стенке, способствуя выживанию PAEC, ингибируя пролиферацию PASMC и запуская противовоспалительные реакции [17, 73, 74].Исходя из этого, модуляция передачи сигналов BMPRII считается многообещающим терапевтическим подходом к ЛАГ. Важно отметить, что восстановление экспрессии BMPRII может быть полезным не только для пациентов с ЛАГ, но и для пациентов, страдающих фиброзом поджелудочной железы и легких, в которые вовлечен дефицит BMPRII [43, 44]. Восстановление BMPRII может быть нацелено на различные уровни: генетическая терапия, регуляция транскрипции и трансляции, белковая активность и процессинг, а также модуляция передачи сигналов SMAD ниже по течению [27, 75, 76] (рис.).

    Спасение сигнального пути BMPRII при легочной артериальной гипертензии. Модуляция передачи сигналов BMPRII считается многообещающим терапевтическим подходом к ЛАГ. Это может быть достигнуто различными методами, направленными на увеличение количества BMPRII, присутствующего в клетке, или на запуск передачи сигналов BMP. Эти подходы включают экзогенную доставку BMPRII, ингибирование миРНК, отрицательно регулирующих стабильность и трансляцию BMPRII, ингибирование лизосомальной деградации и доставку экзогенных лигандов BMP или коактиваторов BMP, среди прочего Стратегия лечения пациентов с ЛАГ заключается в восстановлении экспрессии BMPRII с помощью генной терапии, нацеленной на ЭК.В доклинических моделях это исследовали Reynolds et al., которые вводили вектор, индуцирующий экспрессию BMPRII, посредством инъекции в хвостовую вену. Вирус, кодирующий BMPR2 , нацеливается на легочный эндотелий путем связывания с высокоэкспрессированным легочным эндотелиальным ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ) с использованием биспецифического конъюгированного антитела. Этот аденовирусный вектор BMPR2 восстанавливал уровни белка BMPRII в микрососудистых PAEC человека и ослаблял фенотип ФАГ в модели хронической гипоксии и у крыс, получавших МСТ [77, 78].Кроме того, было показано, что сверхэкспрессия BMPRII в легочной ткани устраняет дисбаланс между передачей сигналов BMPRII и TGFβ, восстанавливая, таким образом, нормальные уровни pSMAD 1/5/8 и активируя киназы PI3K и p38 MAP [79]. Напротив, введение BMPRII аэрозольным путем, нацеленным на PASMC, не улучшало фенотип ЛАГ при тестировании на модели MCT [80]. Более поздний результат подчеркивает важность передачи сигналов BMPRII в ECs, но не в SMCs. Однако потребуются дальнейшие исследования, чтобы выяснить, как именно пространственно-временной контроль сверхэкспрессии BMPRII может обеспечить терапевтический эффект в контексте мутаций BMPR2 .Следует отметить, что аденовирусные векторы способны только к транзиторной экспрессии генов, поскольку доставляемый ген не интегрируется в хромосому хозяина. Может быть достигнута стабильная интеграция, и лентивирусные векторы потенциально являются привлекательным средством для обеспечения более долгосрочной экспрессии трансгена, поскольку они интегрируются в геном и могут инфицировать непролиферирующие клетки по сравнению с ретровирусными векторами. Важным потенциальным ограничением этого подхода является то, что интегрирующие векторы могут генерировать генные мутации при вставке, и необходимы новые достижения в отношении самоинактивирующихся векторов [81, 82].Аденоассоциированный вирус и хелпер-зависимые аденовирусные векторы (последнее поколение рекомбинантных аденовирусных векторов) являются многообещающей альтернативой, поскольку они обеспечивают более длительную экспрессию трансгена по сравнению с векторами первого поколения. Более того, они не проявляют ни долгосрочных побочных эффектов в печени, ни иммунологического ответа [83, 84]. В совокупности экзогенная доставка BMPR2 является возможной терапией ЛАГ, но необходимы дальнейшие улучшения векторной технологии, чтобы применить этот подход в клинике для лечения легочных сосудистых заболеваний.

    Регуляция транскрипции

    микроРНК, нацеленная на BMPRII

    В последние годы возрастает интерес к роли эпигенетики в развитии ЛАГ [85, 86]. Эпигенетика относится к наследственным изменениям экспрессии генов, которые не связаны с изменениями в последовательности ДНК. miRNAs представляют собой небольшие некодирующие РНК, которые негативно посттранскрипционно регулируют экспрессию генов-мишеней, вмешиваясь как в стабильность целевого транскрипта, так и в его трансляцию.miRNAs стали важными игроками в развитии (и заболеваниях) сердечно-сосудистой системы. Они также играют важную роль в ремоделировании сосудов [87, 88]. miRNAs экспрессируются в сосудистой сети и необходимы для регуляции функции сосудов. Многие miRNAs контролируют пролиферацию, дифференцировку и апоптоз ECs ​​и SMCs путем нацеливания на компоненты сигнальных путей TGF-β/BMP. Несколько миРНК, таких как миР-145, миР-21 и кластер миР17/92, связаны с нарушением пути BMPRII при ЛАГ и могут объяснить неполную пенетрантность мутаций BMPR2 [89–91]).На рисунке и в таблице представлен обзор описанных в настоящее время микроРНК, нацеленных на экспрессию BMPR2 в сосудистых клетках. Кроме того, в таблице показан список других микроРНК, которые, по прогнозам, нацелены на BMPR2 in silico.

    микроРНК, нацеленных на BMPRII в сосудистой стенке. Иллюстрация показывает гипоксию и мутации BMPRII как регуляторы экспрессии микроРНК в эндотелиальных или гладкомышечных клетках. Эти микроРНК негативно регулируют экспрессию BMPRII, что приводит к усилению клеточной пролиферации и нарушению апоптоза. Зеленые стрелки указывают на активацию, красные стрелки представляют ингибирование, а черные стрелки соответствуют неизвестной регуляции. EC эндотелиальные клетки, IL Интерлейкин, MIR Micro rna, MIR MICRO RNA, MUT MUTANT, SMC гладкая мышечная ячейка, статистика преобразователь сигнала и активатор транскрипции

    Таблица 1

    MIRNA TALLYSION CHARTHIONSE 1

    MIRNA.

    9022 8 EC
    MicroNGA Клетки Функция Функция Модель Выражение ссылки
    MIR-17/92 EC Интерлейкин-6 модулирует выражение BMPRII через новую статус3 путь кластера 17/92 микроРНК PAEC Brock et al.[13]
    SMC Ингибирование миР-17 усиливает экспрессию BMPRII и улучшает функцию сердца и легких при экспериментальной легочной гипертензии PASMC ЛГ, индуцированная гипоксией, у мышей МСТ-индуцированная ЛГ, крысы ? Пулламсетти и др. [164]
    miR-20A SMC Лечение антагомиR-20a восстанавливает функциональные уровни BMPRII в легочных артериях и предотвращает развитие ремоделирования сосудов Брок и др.[165]
    miR-21 EC Гипоксия и передача сигналов BMPRII независимо активируют miR-21. В обратной петле miR-21 подавляет экспрессию рецептора BMP типа II PAEC Несколько моделей грызунов с PH miR-21-нулевыми мышами # Parikh et al. [166].[167]
    MIR-125
    Ингибирование МИР-125А привело к повышенному выражению BMPRII, сопровождаемое увеличением распространения EC PAEC, индуцированные PH Mice PAEC PAC пациенты # # # Huber et al . [168]
    miR-143/145 SMC Экспрессия miR-145 повышена в первичных PASMC, культивируемых у пациентов с мутациями BMPRII, и в легких мышей с дефицитом BMPRII Мыши с нокаутом R899X Мыши с нокаутом по миР-145 Ткань легких Пациенты с ЛАГ # Caruso et al.2012 [169]
    miR-302 SMC Ингибирование miR-302 с помощью BMP4 увеличивает экспрессию BMPRII и облегчает сигнальный путь BMP PASMC ? Канг и др. 2012 [170]
    miR-181c heart Повышенная экспрессия miR-181c в образцах сердца людей с дефектами межжелудочковой перегородки (VSD) была коррелирована со сниженными уровнями BMPRII Human VSD Samples 2 Ли и др.[171]

    В настоящее время существуют различные технологии ингибирования аберрантно сверхэкспрессированных микроРНК, включая использование антисмысловых олигонуклеотидов, маскирование, губки, ластики или ловушки [92, 93]. Кроме того, введение миметиков miRNA может усиливать экспрессию miRNAs со сниженной регуляцией [94]. Эти стратегии все еще находятся в стадии разработки, и необходимы дополнительные исследования, чтобы установить, как модуляция функции микроРНК может обеспечить терапевтические преимущества в клинических условиях, избегая побочных эффектов, особенно в печени, где предпочтительнее накапливаются системно вводимые микроРНК или модулирующие соединения [95]. .

    Пути доставки, в основном используемые для борьбы с заболеваниями легких, представляют собой местное интраназальное и интратрахеальное введение. Эти голые микроРНК доставляются непосредственно в легкие с минимальными системными побочными эффектами [96]. Тем не менее, этот метод остается неэффективным и сложным из-за сложности легкого [97]. Недавние достижения в стратегиях доставки, такие как использование липосом, наночастиц или вирусов, в сочетании с улучшениями в химической модификации микроРНК, представляют собой многообещающие стратегии для улучшения доставки микроРНК в легкие [98].Более 20 микроРНК в настоящее время проходят клинические испытания, некоторые из них находятся на стадии III фазы, что подчеркивает потенциал терапии микроРНК для восстановления BMPRII при ЛАГ [99]. На сегодняшний день потенциал микроРНК в качестве терапевтического средства относительно ограничен. Дальнейшие исследования, посвященные специфичности, безопасности, эффективности и стабильной системной доставке микроРНК в клетки-мишени или ткани, улучшат процесс применения этих результатов в клинике.

    Регуляция трансляции

    Прочитанные преждевременные кодоны STOP

    Большинство мутаций BMPR2 (~70%) являются бессмысленными мутациями (делеции и вставки со сдвигом рамки считывания), генерируемыми вставкой кодона преждевременной терминации (PTC), что приводит к в укороченных рамках считывания, которые продуцируют нефункциональные белки [7].Чтобы предотвратить образование укороченных белков, мутированные транскрипты подвергаются непосредственной деградации посредством несенс-опосредованного распада (NMD), что приводит к недостаточному количеству функционального белка, который продуцируется только аллелем дикого типа (гапло-недостаточность) [100, 101]. . NMD обычно не снижает полностью уровни мутировавших транскриптов, в результате чего укороченные белки сохраняются и могут оказывать ДН-эффект [102].

    Подход, направленный на исправление этих типов мутаций, заключается в индукции считывания PTC.Считывание укороченных мутаций аминогликозидными антибиотиками, такими как гентамицин, широко изучалось и достигло стадии клинических испытаний при генетических заболеваниях, таких как муковисцидоз [103] и мышечная дистрофия Дюшенна [104–110]. Аминогликозидные антибиотики связываются с сайтом декодирования рибосомной РНК и устраняют PTC, встраивая аминокислоту для образования полноразмерных белков [111]. Важно отметить, что эта сквозная функция аминогликозидов не влияет на нормальную трансляцию из-за присутствия регуляторных последовательностей выше и ниже по течению вокруг нормального кодона терминации, которые обеспечивают оптимальную эффективность терминации [112].Лечение гентамицином было протестировано на лимфоцитах, полученных от двух пациентов с ЛАГ с мутациями PTC [113, 114]. Результаты продемонстрировали повышенное количество полноразмерного белка BMPRII, снижение мутантного продукта BMPRII и усиленную передачу сигналов BMPRII ниже по течению. Хотя аминогликозиды обычно используются в клинике для лечения инфекций и безопасны при введении непосредственно в легкие путем ингаляции, было показано несколько побочных эффектов длительного лечения и/или высоких концентраций препарата.

    Недавно в ходе высокопроизводительного скрининга соединений, подавляющих бессмысленные мутации, была обнаружена новая малая молекула под названием Аталурен (PTC124), которая обеспечивает считывание преждевременных стоп-кодонов без острых побочных эффектов [115]. Олдред и др. продемонстрировали, что после лечения Аталуреном уровни белка BMPRII нормализовались, а BMP-зависимое фосфорилирование нижестоящих целевых R-SMAD увеличилось в PAEC и PASMC у пациентов с ЛАГ. Кроме того, гиперпролиферативный фенотип этих клеток был обращен даже в присутствии значительного бессмысленно-опосредованного распада мРНК.Хотя необходимы дальнейшие исследования, в том числе на животных моделях, для изучения актуальности аталурена in vivo в контексте ЛАГ, это соединение стало перспективной терапевтической стратегией для подгруппы пациентов с ЛАГ.

    Регуляция процессинга белка

    Спасение трафика BMPRII

    30% из мутаций BMPR2 являются миссенс-мутациями, приводящими к заменам одной аминокислоты в консервативном домене, влияющим на общую функцию белка [7]. Мутации, приводящие к замещению остатков цистеина в лиганд-связывающем и киназном доменах, нарушают фолдинг белка и перенос BMPRII на клеточную поверхность, что приводит к сохранению мутантного рецептора в эндоплазматическом ретикулуме (ER) [113, 116].Потенциально многообещающей терапевтической стратегией для увеличения экспрессии BMPRII на плазматической мембране является усиление активности шаперонов, которые облегчают сворачивание и транспортировку белков. Это можно сделать с помощью химических шаперонов, таких как фенилбутират натрия (4-PBA), пробенецид и тауроурсодезоксихолевая кислота (TUDCA). Было показано, что они улучшают транспортировку белков с помощью нескольких различных механизмов [117-126]. Различные группы продемонстрировали, что обработка химическими шаперонами может частично восстановить экспрессию BMPRII на клеточной поверхности в ЭК.В результате восстанавливается BMP-индуцированное фосфорилирование SMAD 1/5/8 и экспрессия целевого гена ID1 [127–129]. Эти агенты демонстрируют многообещающие результаты в клинических испытаниях при других заболеваниях, вызванных неправильно свернутыми белками, таких как кистозный фиброз. Поскольку используемые в настоящее время химические шапероны являются препаратами, одобренными Федеральным управлением по лекарственным средствам (FDA), существует непосредственный трансляционный потенциал для лечения пациентов с ЛАГ [118, 130–133]. Однако для проверки жизнеспособности этого подхода необходимы дальнейшие исследования in vivo.

    Несмотря на то, что химические шапероны могут спасти мутантов BMPRII, которые сохраняются в ER, еще предстоит выяснить, достаточно ли количества BMPRII, достигающего плазматической мембраны, чтобы вызвать клинически значимый эффект. Кроме того, BMPRII с дефектом укладки белка, экспрессируемый на клеточной поверхности, может иметь доминантно-негативную активность и неблагоприятные эффекты на передачу сигналов BMP [127]. Более того, пациенты с миссенс-мутациями, влияющими на активность рецептора (киназного домена), могут не получить пользы от этой терапевтической стратегии.Необходимы дальнейшие исследования, принимая во внимание вариабельность этой мутации, чтобы определить, какие пациенты могут получить пользу от этого подхода.

    Ингибирование лизосомной деградации

    Расшифровка механизмов, которые регулируют уровни экспрессии BMPRII на клеточной поверхности, имеет потенциальное клиническое значение, особенно тех механизмов, которые предотвращают его быстрое обновление и, таким образом, восстанавливают передачу сигналов и функцию нижестоящего BMPRII. В этом контексте несколько исследований были сосредоточены на возможности нацеливания на деградацию BMPRII путем предотвращения лизосомальной деградации [134].Даррингтон и др. продемонстрировали, что после герпесвирусной инфекции, ассоциированной с саркомой Капоши, BMPRII убиквитинируется с помощью K5 (ассоциированная с мембраной вирусная убиквитин-протеинлигаза RING E3), что приводит к лизосомной деградации в первично культивируемых клетках легочных сосудов [134]. Кроме того, клетки, обработанные лизосомальным ингибитором конканамицином А, демонстрируют повышенный уровень BMPRII. Кроме того, путем скрининга siRNA убиквитин-протеинлигазы семейства NEDD4-подобных E3 было обнаружено, что нокдаун экспрессии ITCH приводит к повышению уровня белка BMPRII [134].Убиквитинирует ли ITCH BMPRII, приводя к лизосомной деградации, еще предстоит выяснить. Сатоу и др. продемонстрировали, что BMPRII разрушается протеосомным путем в клетках HEK 293T, когда он связан с фосфатазой Дулларда [135]. Это может свидетельствовать о том, что более чем один механизм отвечает за опосредованную протеасомами деградацию BMPRII. Примечательно, что Satow и соавт. использовали систему сверхэкспрессии BMPRII, тогда как Durrington et al. изучали деградацию эндогенного BMPRII [134].Различные пути переноса мембран, такие как эндоцитоз, фагоцитоз, микропиноцитоз и аутофагия, используют лизосомы для переваривания различных макромолекул [136]. Опосредованный кавеолами эндоцитоз влияет на множественные клеточные сигнальные пути за счет перераспределения трансмембранных рецепторов и комплексов рецептор-лиганд [137-139]. Было обнаружено, что локализация BMPRII регулируется CAV1 в ГМК сосудов [137]. Недавно было показано, что лечение ELAFIN (эндогенным ингибитором сериновой протеазы) предотвращает и обращает вспять ЛАГ в модели SU-гипоксии у крыс.Это происходит за счет ингибирования эластазы и стимулирования взаимодействия BMPRII с CAV1. Интересно, что когда ELAFIN комбинировали с BMP9, усиливалась совместная локализация CAV1 и BMPRII на поверхности PAEC, что приводило к увеличению BMP9-зависимого фосфорилирования SMAD1/5 и индукции ID1 [137]. Кроме того, у трансгенных мышей, сверхэкспрессирующих человеческий ELAVIN в сердечно-сосудистой системе (путем помещения экспрессии ELAVIN под контроль промотора пре-проэндотелина-1), наблюдалось снижение пролиферации SMC и медиальное/интимальное утолщение после повреждения проволоки сонной артерии [140] и они были защищены от гипоксическая легочная гипертензия [141].В соответствии с этим ингибиторы пептидилтрифторметилкетонсеринэластазы, такие как M249314 или ZD0892, использовались для предотвращения и купирования ЛАГ в модели МСТ у крыс [142]. Однако клиническое применение этих соединений не было продолжено из-за гепатотоксичности. Было показано, что ELAFIN ингибирует ишемически-реперфузионное повреждение миокарда, вызванное во время операции аортокоронарного шунтирования [143]. Несмотря на то, что инфузия ELAFIN была безопасной и приводила к > 50% ингибированию активности эластазы в первые 24 часа, повреждение миокарда не уменьшалось через 48 часов.Основываясь на биологии ишемически-реперфузионного повреждения и ЛАГ, мы считаем, что стоит проверить, может ли ELAFIN вместе с BMP9 обратить вспять ЛАГ у пациентов.

    Интересно, что аутофагия также вовлечена в ЛАГ. Аутофагия (буквально «самопоедание» на греческом языке) представляет собой строго регулируемый катаболический процесс, который включает секвестрацию и лизосомную деградацию цитозольных компонентов, таких как дисфункциональные органеллы, неправильно свернутые белки, липидные капли и вторгшиеся патогены [144].Аутофагию можно рассматривать как общий механизм поддержания целостности внутриклеточных органелл и белков. Он также запускается во время развития, дифференцировки, инфекции и стрессовых состояний. Таким образом, аутофагия может активироваться в присутствии поврежденных органелл, белковых агрегатов, внутриклеточных патогенов, гипоксии, аминокислотного голодания, активных форм кислорода и повреждений ДНК [145]. Лонг и др. показали, что у крыс, страдающих ЛАГ, вызванной лечением МСТ, наблюдается повышенная аутофагия вместе со снижением экспрессии белка BMPRII [146].Более того, ингибирование аутофагической деградации лизосомальными ингибиторами хлорохином и гидроксихлорохином [147] предотвращает развитие ЛАГ, а также ее прогрессирование. Авторы продемонстрировали, что хлорохин и ATG5 (белок аутофагии, участвующий в удлинении и закрытии аутофагосомной мембраны) ингибируют пролиферацию и усиливают апоптоз PASMC, и эти эффекты коррелируют с повышенными уровнями BMPRII посредством лизосомального ингибирования. Хотя аутофагия, по-видимому, участвует в деградации BMPRII, точный механизм, с помощью которого это происходит, еще предстоит выяснить.Хлорохин и гидроксихлорохин широко используются для профилактики малярии [148]. Они также использовались для лечения ревматоидного артрита и красной волчанки (в качестве противовоспалительных средств) [148]. Поскольку считается, что воспаление является критическим вторым ударом при ЛАГ [149], эти препараты могут эффективно ингибировать прогрессирование ЛАГ, нарушая деградацию BMPRII, а также ингибируя воспалительную реакцию. Однако важно иметь в виду, что, поскольку лизосомная деградация является повсеместным клеточным механизмом регуляции процессинга белков, этот подход может привести к широко распространенным и неспецифическим нецелевым эффектам, независимым от передачи сигналов BMPRII.Следовательно, для разработки более направленных вмешательств требуется лучшее понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе оборота BMPRII.

    Регуляция передачи сигналов BMPRII

    Доставка экзогенного лиганда BMP

    Как упоминалось ранее, передача сигналов BMP в эндотелии сосудов в основном активируется BMP2, 4, 6, 9 и 10 [32]. В частности, BMP9 и BMP10, по-видимому, играют важную роль в сосудистой сети из-за их присутствия в кровообращении и на основании того факта, что они, как известно, передают сигналы через рецепторы, экспрессируемые на эндотелии, такие как ALK1 и BMPRII или ACVRIIB.Таким образом, стимуляция передачи сигналов BMP экзогенным рекомбинантным лигандом представляет собой интересный подход для лечения ЛАГ [11, 150]. Лонг и др. показали, что BMP9 предотвращает апоптоз и повышает целостность ECs в PAECs и рост ECs крови от пациентов с ЛАГ. Кроме того, терапевтическая доставка BMP9 предотвращает и обращает ЛАГ на нескольких моделях мышей [70]. BMP10 — наименее изученный лиганд BMP; однако он может представлять лучшее лечение, чем BMP9, поскольку он связывается с ALK1 и BMPRII с более высоким сродством и из-за отсутствия остеогенной активности in vitro [151].Необходимо провести дальнейшие исследования для оценки стратегий доставки, эффективности и потенциальных побочных эффектов BMP9 и BMP10 in vivo. Наконец, разработка небольших пептидных миметиков BMP9 или BMP10 с повышенной аффинностью к рецептору является теоретической альтернативой для эффективной активации передачи сигналов BMP и, таким образом, реверсии ФАГ [150].

    Усиление передачи сигналов SMAD ниже по течению

    Дополнительным подходом к обращению эффекта мутантного BMPRII является использование небольших молекул для усиления передачи сигналов функциональных белков дикого типа.Силденафил — ингибитор фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5), который в настоящее время используется в клинике для лечения ЛАГ [152–154]. Его механизм действия заключается в блокировании деградации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что приводит к корригирующему сосудорасширяющему и антипролиферативному действию на артериальную стенку [155]. Кроме того, было описано, что протеинкиназа G (PKG), активируемая цГМФ, является модулятором передачи сигналов BMP [156] и что PASMC, экспрессирующие мутантный BMPRII, показали увеличение передачи сигналов BMP после лечения силденадилом посредством цГМФ/PKG-зависимой механизм.Кроме того, исследования in vivo подтвердили, что лечение силденафилом усиливало передачу сигналов BMP и частично обращало вспять развитие ЛАГ в модели крыс MCT [157, 158]. Хотя терапия силденафилом в течение 12 недель улучшает множественные клинические симптомы у пациентов с ЛАГ, она, по-видимому, не влияет на снижение ни смертности, ни серьезных нежелательных явлений [159]. Кроме того, долгосрочная эффективность и безопасность терапии силденафилом при ЛАГ требуют дальнейших исследований, основанных на крупных и хорошо спланированных клинических испытаниях [159].

    Другой многообещающей стратегией является выявление соединений в библиотеках лекарств, которые активируют передачу сигналов BMP/SMAD. FK506 (такролимус) был определен как лучший коактиватор BMP среди 3756 одобренных FDA лекарств и биоактивных соединений (с использованием высокопроизводительного репортерного анализа транскрипции, управляемого BMP/SMAD) [160]. FK506 способствует передаче сигналов BMP и специфичной для эндотелия регуляции таких генов, как APELIN. Это происходит даже в отсутствие экзогенного лиганда за счет двойного механизма действия: действует как ингибитор фосфатазы CALCINEURIN и связывает FK-связывающий белок-12 (FKBP12), репрессор передачи сигналов BMP.FK506 способствует высвобождению FKBP12 из рецептора типа I, что приводит к активации SMAD1/5 ниже BMP, а также к передаче сигналов MAPK и регуляции гена ID1 [161]. Кроме того, обработка FK506 увеличивает экспрессию ALK1 и ENDOGLIN в ECs [162]. Недавно было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы IIa для изучения эффективности лечения FK506 у трех пациентов с терминальной стадией ЛАГ. Результаты свидетельствуют о потенциальной клинической пользе низких доз FK506 (доказательствами являются то, что у пациентов наблюдалась стабилизация сердечной функции и требовалось менее интенсивное стационарное лечение при недостаточности правого желудочка, несмотря на тяжесть заболевания).Также было обнаружено, что изменения в серологических биомаркерах указывают на успешное воздействие на BMPRII [163]. Однако эти результаты основаны на ограниченной группе пациентов, и эффективность этой терапии должна быть подтверждена в соответствующих хорошо спланированных клинических испытаниях. FK506 (также известный как такролимус) представляет собой иммунодепрессант с известным профилем фармакокинетики и токсичности. Он широко используется при трансплантации паренхиматозных органов для снижения риска отторжения органов [164]. Высокие дозы FK506 вызывали системную гипертензию и васкулопатию трансплантата на животных моделях [165].Кроме того, пациенты с трансплантацией органов, получающие лечение FK506, имеют повышенный риск повреждения почек, что может произойти из-за ингибирования экспрессии кальцинейрина в почках [166–168]. Напротив, низкие дозы FK506 не вызывали системной гипертензии у животных моделей даже после 3 недель лечения. FK506 продемонстрировал значительные клинические преимущества, тем не менее, долгосрочное использование этого агента для лечения ЛАГ по-прежнему требует тщательного контроля на предмет токсичности.

    Заключения и перспективы

    Было показано, что экзогенная доставка BMPRII в ЭК является эффективным средством восстановления экспрессии и функции BMPRII [77, 78].Интересный подход, дающий многообещающие результаты на мышах, заключается в доставке BMPRII специфически в ЭК с использованием аденовирусных векторов BMPRII, несущих биспецифическое конъюгированное антитело, которое нацеливает вирус на ACE, мембраносвязанную протеазу, высоко экспрессирующуюся на эндотелиальных клетках легких [77]. , 78]. Одним из недостатков этой стратегии является использование двух компонентов, а именно аденовируса и антитела. Дополнительные ограничения, связанные с использованием вирусной трансдукции, такие как безопасность, специфичность и доставка достаточного количества белка для реверсии фенотипа, также должны быть приняты во внимание.Использование CRISPR/Cas9 может преодолеть некоторые из этих ограничений, например, сведя к минимуму риск того, что чужеродный ген будет интегрирован в неправильное место в геноме. Более того, это поставит ген под контроль его природного промотора. Однако доставка CRISPR/Cas9 пациенту по-прежнему затруднена, и фермент Cas9 может расщепляться в нежелательных местах. Точно так же использование miRNAs, нацеленных на BMPRII, должно быть оценено на предмет нецелевых эффектов, и должна быть найдена эффективная система доставки, чтобы рассматривать этот подход как многообещающее лечение.Решением для доставки как плазмидной ДНК, так и микроРНК может быть использование липосом [169] или iTOP (индуцированная трансдукция осмоцитозом и пропанбетаином), что представляет собой активный механизм поглощения, в котором гиперосмолярность, опосредованная NaCl, вместе с пропанбетаином запускает поглощение макромолекул [169]. 170]. Другой терапевтической стратегией является использование одобренных FDA препаратов, которые оказались полезными на моделях мышей с ЛАГ или аналогичными заболеваниями. Аталурен, например, позволяет клеточному механизму считывать преждевременные стоп-кодоны [115].Хотя большинство мутаций BMPR2 (~ 70%) являются бессмысленными мутациями, не все пациенты получат пользу от этого подхода. Тем не менее, стоит провести дальнейшие исследования in vivo в контексте ЛАГ. Точно так же необходимо провести клинические испытания с использованием хлорохина, чтобы проверить его эффективность у пациентов с ЛАГ. Применение хлорохина требует тщательной оценки, поскольку блокирование лизосомальной деградации может вызвать неспецифические нецелевые эффекты при длительном лечении. Альтернативным препаратом, показывающим значительные клинические преимущества при ЛАГ, является FK506/Такролимус.Тем не менее, его по-прежнему необходимо контролировать на наличие побочных эффектов, поскольку это иммунодепрессант (в настоящее время используется после аллогенной трансплантации органов). Кроме того, необходимо тщательно проверить эффективность FK506 в низких дозах.

    Важно подчеркнуть, что, хотя некоторые препараты продемонстрировали положительные результаты в моделях на животных, большинство из них оказались неэффективными в клинических условиях. В свете этого мы должны сосредоточиться на более индивидуальном подходе, который учитывает сосуществование генов-модификаторов, инфекций, токсического воздействия, воспаления или изменений в метаболизме эстрогенов.Комбинация методов лечения, направленных не только на передачу сигналов BMPRII, но и на воспаление и гипоксию, должна улучшить результаты. Наконец, использование моделей человека ex vivo, таких как легкие или сосуды на чипе [171], может быть полезным для разработки лекарств и тестирования их эффективности в контексте ЛАГ. Мы ожидаем, что такие модели могут улучшить актуальность доклинических результатов за счет использования клеток, полученных от пациентов, особенно потому, что животные модели ЛАГ часто трудно воплотить в клинической практике.

    В совокупности ранее обсуждавшиеся данные позволяют предположить, что модуляция передачи сигналов BMPRII при ЛАГ является многообещающей альтернативой, которая может предотвратить и обратить вспять ремоделирование легочных сосудов.Однако необходимы различные терапевтические подходы, направленные на повышение уровней передачи сигналов BMPRII, и эти подходы будут зависеть от конкретного генетического фона каждого пациента. Кроме того, для более эффективного лечения необходимо учитывать другие генетические факторы и факторы окружающей среды, которые способствуют развитию заболевания. В связи с этим модуляторы воспалительной реакции и метаболизма эстрогенов могут быть использованы для восстановления передачи сигналов BMPRII.

    Благодарности

    Мы выражаем благодарность Нидерландской инициативе по исследованию сердечно-сосудистых заболеваний: Голландскому фонду сердца, Нидерландской федерации университетских медицинских центров, Нидерландской организации медицинских исследований и разработок и Королевской академии наук Нидерландов.

    Сокращения

    НМД
    АСЕ ангиотензин-превращающего фермента
    ACVRII отсутствует Тип активина рецептора типа II
    ACVRL1 ген, кодирующий активин рецептор-подобные киназы
    ALK активин рецепторов -как киназы
    BMP костного морфогенетического белка
    BMPRI костного морфогенетического типа белок рецептора I
    BMPRII костного морфогенетического типа белок рецептора II
    BMPR2 ген, кодирующий костный морфогенетический белок рецептора II
    CAV1 Кавеолин-1
    цГМФ Циклический гуанозинмонофосфата
    Д.Н. доминантной негативной
    ЕС эндотелиальных клеток
    EndMT Конец Отеал-мезенхимальный переход
    FKBP12 FKBP12 FK-связывающий белок-12
    GDF рост и фактор дифференцирования
    GDF-2 Gene, кодирующий BMP9
    HMGA1 высокий -mobility белковая группа
    ITOP Индуцированные трансдукции с помощью osmocytosis и propanebetaine
    МСТ монокроталина
    MPAP Среднее давление в легочной артерии
    микроРНК микроРНК
    нонсенс опосредованный распад
    PAEC Легочные артериальные эндотелиальные клетки
    PAH Легочная артериальная гипертензия
    PASMC Легочные артериальные гладкие мышечные клетки
    PGI 2 простациклина 9022 7
    PKG протеинкиназа G
    PTC Преждевременное терминирующий кодон
    RV Правый желудочек
    SMC клеток гладких мышц
    TGF-β Трансформация роста фактор-бета
    TNFα фактор некроза опухоли-альфа

    Ссылки

    1.Розенкранц С. Легочная гипертензия 2015: современные определения, терминология и новые варианты лечения. Клин Рез Кардиол. 2015;104(3):197–207. doi: 10.1007/s00392-014-0765-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]2. Guignabert C, Dorfmuller P. Патология и патобиология легочной гипертензии. Semin Respir Crit Care Med. 2013;34(5):551–559. doi: 10.1055/s-0033-1356496. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]3. Farber HW, Loscalzo J. Легочная артериальная гипертензия. N Engl J Med. 2004;351(16):1655–1665.doi: 10.1056/NEJMra035488. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Томпсон К., Рабинович М. Экзогенные лейкоциты и эндогенные эластазы могут опосредовать митогенную активность в клетках гладкой мускулатуры легочной артерии путем высвобождения связанного с внеклеточным матриксом основного фактора роста фибробластов. J Cell Physiol. 1996;166(3):495–505. doi: 10.1002/(SICI)1097-4652(199603)166:3<495::AID-JCP4>3.0.CO;2-K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Консорциум ИП. Лейн К.Б., Мачадо Р.Д., Паучиуло М.В., Томсон Дж.Р., Филлипс Дж.А., Лойд Дж.Е., Николс В.К., Трембат Р.К.Гетерозиготные мутации зародышевой линии в BMPR2, кодирующем рецептор TGF-бета, вызывают семейную первичную легочную гипертензию. Нат Жене. 2000;26(1):81–84. дои: 10.1038/79226. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Дэн З., Морс Дж. Х., Слагер С. Л., Куэрво Н., Мур К. Дж., Венетос Г., Калачиков С., Каянис Э., Фишер С. Г., Барст Р. Дж., Ходж С. Э., Ноулз Дж. А. Семейная первичная легочная гипертензия (ген PPh2) обусловлена ​​мутациями в гене рецептора II костного морфогенетического белка. Am J Hum Genet. 2000;67(3):737–744. дои: 10.1086/303059. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Мачадо Р.Д., Олдред М.А., Джеймс В., Харрисон Р.Э., Патель Б., Швальбе Э.К., Грюниг Э., Янссен Б., Келер Р., Сигер В., Эйкельберг О., Ольшевски Х., Эллиотт К.Г., Глиссмейер Э., Карлквист Дж., Ким М., Торбицки А. , Фиялковска А., Шевчик Г., Парма Дж., Абрамович М.Дж., Гали Н., Морисаки Х., Киотани С., Наканиши Н., Морисаки Т., Гумберт М., Симонно Г., Ситбон О., Субрие Ф., Куле Ф., Моррелл Н.В., Трембат Р.С. Мутации рецептора TGF-бета II типа BMPR2 при легочной артериальной гипертензии.Хум Мутат. 2006;27(2):121–132. doi: 10.1002/humu.20285. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Томсон Дж.Р., Мачадо Р.Д., Паучиуло М.В., Морган Н.В., Гумберт М., Эллиотт Г.К., Уорд К., Якуб М., Михаил Г., Роджерс П., Ньюман Дж., Уилер Л., Хигенботтам Т., Гиббс Дж.С., Иган Дж., Крозье А., Пикок А. , Оллкок Р., Коррис П., Лойд Дж. Э., Трембат Р. С., Николс У. К. Спорадическая первичная легочная гипертензия связана с мутациями зародышевой линии гена, кодирующего BMPR-II, члена рецептора семейства TGF-бета. J Med Genet. 2000;37(10):741–745.doi: 10.1136/jmg.37.10.741. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]9. Мачадо Р.Д., Саутгейт Л., Эйхштадт К.А., Олдред М.А., Остин Э.Д., Бест Д.Х., Чанг В.К., Бенджамин Н., Эллиотт К.Г., Эйрис М., Фишер К., Граф С., Хиндерхофер К., Гумберт М., Кейлес С.Б., Лойд Д.Э., Моррелл Н.В. , Newman JH, Soubrier F, Trembath RC, Viales RR, Grünig E. Легочная артериальная гипертензия: современный взгляд на установленные и возникающие молекулярно-генетические дефекты. Хум Мутат. 2015;36(12):1113–1127. doi: 10.1002/humu.22904.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Коган Дж., Остин Э., Хеджес Л., Вомак Б., Уэст Дж., Лойд Дж., Хамид Р. Роль альтернативного сплайсинга BMPR2 в пенетрантности наследственной легочной артериальной гипертензии. Тираж. 2012;126(15):1907–1916. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.106245. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Guignabert C, Bailly S, Humbert M. Восстановление функций BMPRII при легочной артериальной гипертензии: возможности, проблемы и ограничения. Экспертное мнение по этим целям.2017;21(2):181–190. doi: 10.1080/14728222.2017.1275567. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Сонг Ю, Коулман Л, Ши Дж, Беппу Х, Сато К, Уолш К, Лоскальцо Дж, Чжан Ю-Ю. Воспаление, повреждение эндотелия и персистирующая легочная гипертензия у гетерозиготных мышей с мутацией BMPR2. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;295(2):H677–H690. doi: 10.1152/ajpheart.

    .2007. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Остин Э.Д., Коган Д.Д., Уэст Д.Д., Хеджес Л.К., Хамид Р., Доусон Э.П., Уилер Л.А., Парл Ф.Ф., Лойд Д.Э., Филлипс Д.А.Изменения в метаболизме эстрогенов: влияние на более высокую пенетрантность семейной легочной артериальной гипертензии у женщин. Eur Respir J. 2009;34(5):1093–1099. doi: 10.1183/0

    36.00010409. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Mair KM, Yang XD, Long L, White K, Wallace E, Ewart MA, Docherty CK, Morrell NW, MacLean MR. Пол влияет на передачу сигналов рецептора костного морфогенетического белка типа II в гладкомышечных клетках легочной артерии. Am J Respir Crit Care Med. 2015;191(6):693–703.doi: 10.1164/rccm.201410-1802OC. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Брок М., Тренкманн М., Гей Р.Е., Мишель Б.А., Гей С., Фишлер М., Ульрих С., Спайх Р., Хубер Л.С. Интерлейкин-6 модулирует экспрессию рецептора II типа костного морфогенного белка посредством нового пути кластера STAT3-микроРНК 17/92. Цирк рез. 2009;104(10):1184–1191. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.197491. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Kim CW, Song H, Kumar S, Nam D, Kwon HS, Chang KH, Son DJ, Kang DW, Brodie SA, Weiss D, Vega JD, Alberts-Grill N, Griendling K, Taylor WR, Jo H.Противовоспалительная и антиатерогенная роль рецептора BMP II в эндотелиальных клетках. Артериосклеры Тромб Васк Биол. 2013;33(6):1350–1359. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.300287. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]17. Сун Э., Кросби А., Саутвуд М., Ян П., Тайсич Т., Тошнер М., Эпплби С., Шанахан К.М., Блох К.Д., Пепке-Заба Дж., Аптон П., Моррелл Н.В. Дефицит костного морфогенетического белка рецептора типа II и повышенная продукция воспалительных цитокинов. Ворота в легочную артериальную гипертензию.Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(7):859–872. doi: 10.1164/rccm.201408-1509OC. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Бертон В.Дж., Чуклан Л.И., Холмс А.М., Родман Д.М., Уокер С., Бадд Д.К. Рецептор II костного морфогенетического белка регулирует барьерную функцию эндотелиальных клеток легочной артерии. Кровь. 2011;117(1):333–341. doi: 10.1182/blood-2010-05-285973. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Фрумкин ЛР. Фармакологическое лечение легочной артериальной гипертензии. Фармакол Рев.2012;64(3):583–620. doi: 10.1124/пр.111.005587. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Perrin S, Chaumais MC, O’Connell C, Amar D, Savale L, Jaïs X, Montani D, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O. Новые возможности фармакотерапии легочной артериальной гипертензии. Эксперт Опин Фармаколог. 2015;16(14):2113–2131. doi: 10.1517/14656566.2015.1074177. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Моррелл Н.В., Арчер С.Л., Дефелис ​​А., Эванс С., Фишман М., Мартин Т., Солнье М., Рабинович М., Шермули Р., Стюарт Д., Трубель Х., Уокер Г., Стенмарк К.Р.Предполагаемые классы новых лекарств и молекулярных мишеней для лечения легочной артериальной гипертензии. Пульм Цирк. 2013;3(1):226–244. doi: 10.4103/2045-8932.109940. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]22. Стенмарк К.Р., Рабинович М. Новые методы лечения легочной гипертензии. Pediatr Crit Care Med. 2010;11(2):S85–S90. doi: 10.1097/PCC.0b013e3181c76db3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Баллига Р.С., Макаллистер Р.Дж., Хоббс А.Дж. Новые перспективы лечения легочной гипертензии.Бр Дж. Фармакол. 2011;163(1):125–140. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01164.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Лю Ю., Рен В., Уорбертон Р., Токсоз Д., Фанбург Б.Л. Серотонин индуцирует Rho/ROCK-зависимую активацию Smads 1/5/8 в гладкомышечных клетках легочной артерии. FASEB J. 2009;23(7):2299–2306. doi: 10.1096/fj.08-127910. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 25. Ахерст Р.Дж., Пэджетт Р.В. Вопросы контекста определяют будущие исследования передачи сигналов суперсемейства TGFβ. Научный сигнал. 2015 [PubMed] [Google Scholar]26.Санчес-Даффхьюс Г., Хипен С., Кнаус П., Тен Дейке П. Передача сигналов костного морфогенетического белка в гомеостазе кости. Кость. 2015;80:43–59. doi: 10.1016/j.bone.2015.05.025. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Моррелл Н.В., Блох Д.Б., Тен Дейке П., Гуманс М.-Дж.Т.Х., Хата А., Смит Дж., Ю П.Б., Блох К.Д. Ориентация на передачу сигналов BMP при сердечно-сосудистых заболеваниях и анемии. Нат Рев Кардиол. 2016;13(2):106–120. doi: 10.1038/nrcardio.2015.156. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Кавабата М., Имамура Т., Миядзоно К.Передача сигнала костными морфогенетическими белками. Cytokine Growth Factor Rev. 1998;9(1):49–61. doi: 10.1016/S1359-6101(97)00036-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Миядзоно К., Камия Ю., Морикава М. Рецепторы костного морфогенетического белка и передача сигнала. Дж Биохим. 2010;147(1):35–51. doi: 10.1093/jb/mvp148. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Heldin CH, Miyazono K, Ten Dijke P. Передача сигналов TGF-бета от клеточной мембраны к ядру через белки SMAD. Природа. 1997;390(6659):465–471.дои: 10.1038/37284. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Деринк Р., Чжан Е. Smad-зависимые и Smad-независимые пути передачи сигналов семейства TGF-бета. Природа. 2003; 425 (6958): 577–584. doi: 10.1038/nature02006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Дэвид Л., Фейдж Дж.-Дж., Байи С. Новая роль костных морфогенетических белков в ангиогенезе. Cytokine Growth Factor Rev. 2009;20(3):203–212. doi: 10.1016/j.cytogfr.2009.05.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Feng XH, Derynck R. Специфичность и универсальность передачи сигналов tgf-бета через Smads.Annu Rev Cell Dev Biol. 2005; 21: 659–693. doi: 10.1146/annurev.cellbio.21.022404.142018. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Shi Y, Massagué J. Механизмы передачи сигналов TGF-бета от клеточной мембраны к ядру. Клетка. 2003;113(6):685–700. doi: 10.1016/S0092-8674(03)00432-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Мустакас А., Хелдин С-Х. Не-Smad сигналы TGF-бета. Дж. Клеточные науки. 2005;118(16):3573–3584. doi: 10.1242/jcs.02554. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Mu Y, Gudey SK, Landström M. Сигнальные пути, отличные от Smad.Сотовые Ткани Res. 2012;347(1):11–20. doi: 10.1007/s00441-011-1201-y. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Малдер КМ. Роль ras и mapks в передаче сигналов TGFbeta. Cytokine Growth Factor Rev. 2000;11(1–2):23–35. doi: 10.1016/S1359-6101(99)00026-X. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Canalis E, Economides AN, Gazzerro E. Костные морфогенетические белки, их антагонисты и скелет. Endocr Rev. 2003;24(2):218–235. doi: 10.1210/er.2002-0023. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Санчес-Дуффхьюс Г., Хипен К., Кнаус П., Тен Дейке П.Новые регуляторы биодоступности BMP. Кость. 2016 [PubMed] [Google Scholar]42. Cai J, Pardali E, Sánchez-Duffhues G, Ten Dijke P. Передача сигналов BMP при сосудистых заболеваниях. ФЭБС лат. 2012;586(14):1993–2002. doi: 10.1016/j.febslet.2012.04.030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]43. Гао X, Цао Y, Сталох Д.А., Гонсалес М.А., Аронсон Дж.Ф., Чао С., Хельмих М.Р., Ко Т.К. Передача сигналов костного морфогенетического белка защищает от церулеин-индуцированного фиброза поджелудочной железы. ПЛОС ОДИН. 2014;9(2):e89114. doi: 10.1371/журнал.поне.0089114. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44. Chen NY, S DC, Luo F, Weng T, Le TT, A MH, Philip K, Molina JG, Garcia-Morales LJ, Cao Y, Ko TC, Amione-Guerra J, Al-Jabbari O, Bunge RR, Youker K , Bruckner BA, Hamid R, Davies J, Sinha N, Karmouty-Quintana H. Истощение рецептора 2 морфогенного белка кости макрофагов при идиопатическом легочном фиброзе и легочной гипертензии группы III. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2016;311(2):L238–L254. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45.Де Винуэса А.Г., Абделила-Сейфрид С., Кнаус П., Звейсен А., Байи С. Передача сигналов BMP в сосудистой биологии и дисфункции. Цитокиновый фактор роста, ред. 2016; 27:65–79. doi: 10.1016/j.cytogfr.2015.12.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Стенмарк К.Р., Дэви Н., Фрид М., Герасимовская Э., Дас М. Роль адвентиции в ремоделировании легочных сосудов. Физиология (Bethesda) 2006; 21: 134–145. doi: 10.1152/physiol.00053.2005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]47. Гумберт М., Моррелл Н.В., Арчер С.Л., Стенмарк К.Р., Маклин М.Р., Ланг И.М., Кристман Б.В., Вейр Э.К., Эйкельберг О., Воелкель Н.Ф., Рабинович М.Клеточная и молекулярная патобиология легочной артериальной гипертензии. J Am Coll Кардиол. 2004 [PubMed] [Google Scholar]48. Лилли Б. У нас есть контакт: взаимодействие эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток. Физиология (Bethesda) 2014;29(4):234–241. [PubMed] [Google Scholar]49. Christman BW, McPherson CD, Newman JH, King GA, Bernard GR, Groves BM, Loyd JE. Дисбаланс между экскрецией тромбоксана и метаболитов простациклина при легочной гипертензии. N Engl J Med. 1992; 327:70–75. doi: 10.1056/NEJM199207093270202.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Дэвид Л., Маллет С., Мазербур С., Фейдж Дж.-Дж., Байли С. Идентификация BMP9 и BMP10 в качестве функциональных активаторов киназы 1, подобной рецептору активина-сироты (ALK1), в эндотелиальных клетках. Кровь. 2007; 109(5):1953–1961. doi: 10.1182/blood-2006-07-034124. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Scharpfenecker M, van Dinther M, Liu Z, van Bezooijen RL, Zhao Q, Pukac L, Löwik CWGM, Ten Dijke P. Сигналы BMP-9 через ALK1 и ингибируют bFGF-индуцированную пролиферацию эндотелиальных клеток и VEGF-стимулированный ангиогенез.Дж. Клеточные науки. 2007;120(6):964–972. doi: 10.1242/jcs.002949. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Аптон П.Д., Лонг Л., Трембат Р.К., Моррелл Н.В. Функциональная характеристика сайтов связывания костных морфогенетических белков и активации Smad1/5 в сосудистых клетках человека. Мол Фармакол. 2008;73(2):539–552. doi: 10.1124/мол.107.041673. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Шинтани М., Яги Х., Накаяма Т., Саджи Т., Мацуока Р. Новая бессмысленная мутация SMAD8, связанная с легочной артериальной гипертензией. J Med Genet.2009; 46: 331–337. doi: 10.1136/jmg.2008.062703. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Насим М.Т., Ого Т., Ахмед М., Рэндалл Р., Чоудхури Х.М., Снейп К.М., Брэдшоу Т.И., Саутгейт Л., Ли Г.Дж., Джексон I, Лорд Г.М., Гиббс Д.С., Уилкинс М.Р., Охта-Ого К., Накамура К., Гирерд Б., Куле Ф., Субрие Ф., Гумберт М., Моррелл Н.В., Трембат Р.К., Мачадо Р.Д. Молекулярно-генетическая характеристика сигнальных молекул SMAD при легочной артериальной гипертензии. Хум Мутат. 2011;32(12):1385–1389. doi: 10.1002/humu.21605. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55.Wang G, Fan R, Ji R, Zou W, Penny DJ, Varghese NP, Fan Y. Новая гомозиготная бессмысленная мутация BMP9 вызывает легочную артериальную гипертензию: клинический случай. BMC Пульм Мед. 2016;16:17. doi: 10.1186/s12890-016-0183-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56. Шинтани М., Яги Х., Накаяма Т., Саджи Т., Мацуока Р. Новая бессмысленная мутация SMAD8, связанная с легочной артериальной гипертензией. J Med Genet. 2009;46(5):331–337. doi: 10.1136/jmg.2008.062703. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57.Харрисон Р.Э., Бергер Р., Хаворт С.Г., Таллох Р., Маше С.Дж., Моррелл Н.В., Олдред М.А., Трембат Р.С. Мутации рецептора трансформирующего фактора роста-β и легочная артериальная гипертензия в детском возрасте. Тираж. 2005;111(4):435–441. doi: 10.1161/01.CIR.0000153798.78540.87. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Жирер Б., Монтани Д., Куле Ф., Штримф Б., Яйчи А., Жайс Х., Трегуэ Д., Рейс А., Друэн-Гарро В., Фрайсс А., Ситбон О., О’Каллаган Д.С., Симонно Г., Субье Ф., Гумберт М. Клинические исследования исходы легочной артериальной гипертензии у пациентов с мутацией ACVRL1 (ALK1).Am J Respir Crit Care Med. 2010;181(8):851–861. doi: 10.1164/rccm.200908-1284OC. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Поусада Г., Балойра А., Фонтан Д., Нуньес М., Вальверде Д. Мутационный и клинический анализ гена ENG у пациентов с легочной артериальной гипертензией. БМС Генет. 2016;17(1):72. doi: 10.1186/s12863-016-0384-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]60. Остин Э.Д., Ма Л., ЛеДук С., Берман Розенцвейг Э., Борчук А., Филлипс Дж.А., Паломеро Т., Сумазин П., Ким Х.Р., Талати М.Х., Уэст Дж., Лойд Дж.Е., Чанг В.К.Секвенирование всего экзома для идентификации нового гена (кавеолин-1), связанного с легочной артериальной гипертензией человека. Circ Cardiovasc Genet. 2012;5(3):336–343. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.111.961888. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]61. Ма Л., Роман-Кампос Д., Остин Э.Д., Эйрис М., Сэмпсон К.С., Субрие Ф., Жермен М., Трегуэ Д.А., Борчук А., Розенцвейг Э.Б., Гирерд Б., Монтани Д., Умбер М., Лойд Д.Е., Касс Р.С., Чанг В.К. Новая каналопатия при легочной артериальной гипертензии. N Engl J Med.2013;369(4):351–361. doi: 10.1056/NEJMoa1211097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]62. Раншу Б., Антиньи Ф., Рукер-Мартин С., Отфор А., Пешу С., Богар Х.Дж., Дорфмюллер П., Реми С., Лесерф Ф., Планте С., Чат С., Фадель Э., Хуссейни А., Анегон И., Аднот С., Симонно Г., Гумберт М., Коэн-Камински С., Перрос Ф. Эндотелиально-мезенхимальный переход при легочной гипертензии. Тираж. 2015;131(11):1006–1018. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.114.008750. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]63.Hopper RK, Moonen JR, Diebold I, Cao A, Rhodes CJ, Tojais NF, Hennigs JK, Gu M, Wang L, Rabinovitch M. При легочной артериальной гипертензии сниженный BMPR2 способствует эндотелиально-мезенхимальному переходу через HMGA1 и его мишень-слаг . Тираж. 2016;133(18):1783–1794. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.115.020617. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]64. Марон Б.А., Лоскальцо Дж. Легочная гипертензия: патофизиология и сигнальные пути. Handb Exp Pharmacol. 2013; 218:31–58. doi: 10.1007/978-3-662-45805-1_2.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Воелкель Н.Ф., Тудер Р.М. Ремоделирование легочных сосудов, вызванное гипоксией: модель какого заболевания человека? Джей Клин Инвест. 2000;106(6):733–738. doi: 10.1172/JCI11144. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]66. Кампиан М.Э., Хардзиенко М., Мишель М.С., Тан Х.Л. Насколько достоверны модели на животных для оценки лечения легочной гипертензии? Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2006;373(6):391–400. doi: 10.1007/s00210-006-0087-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]67.Guihare J, Bogaard HJ, Flecher E, Noly PE, Mercier O, Haddad F, Fadel E. Экспериментальные модели правожелудочковой недостаточности: окно для трансляционных исследований легочной гипертензии. Semin Respir Crit Care Med. 2013;34(5):689–699. doi: 10.1055/s-0033-1355444. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]68. Уэст Дж., Фэган К., Стьюдел В., Фути Б., Лейн К., Харрал Дж., Хёдт-Миллер М., Тада Ю., Озимек Дж., Тудер Р., Родман Д.М. Легочная гипертензия у трансгенных мышей, экспрессирующих доминантно-негативный ген BMPRII в гладких мышцах.Цирк рез. 2004;94(8):1109–1114. doi: 10.1161/01.RES.0000126047.82846.20. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]69. Hong K-H, Lee YJ, Lee E, Park SO, Han C, Beppu H, Li E, Raizada MK, Bloch KD, Oh SP. Генетического удаления гена BMPR2 в легочном эндотелии достаточно, чтобы предрасполагать к легочной артериальной гипертензии. Тираж. 2008;118(7):722–730. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.736801. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]70. Лонг Л., Ормистон М.Л., Ян Х, Саутвуд М., Граф С., Мачадо Р.Д., Мюллер М., Кинзель Б., Юнг Л.М., Уилкинсон Дж.М., Мур С.Д., Дрейк К.М., Олдред М.А., Ю П.Б., Аптон П.Д., Моррелл Н.В.Селективное усиление эндотелиального BMPR-II с помощью BMP9 устраняет легочную артериальную гипертензию. Нат Мед. 2015;21(7):777–785. doi: 10.1038/nm.3877. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]71. Маарман Г., Лекур С., Бутрус Г., Тинеманн Ф., Слива К. Всесторонний обзор: эволюция животных моделей в исследованиях легочной гипертензии; мы уже на месте? Пульм Цирк. 2013;3(4):739–756. дои: 10.1086/674770. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]72. Уэст Дж., Харрал Дж., Лейн К., Дэн Й., Икес Б., Крона Д., Альбу С., Стюарт Д., Фэган К.У мышей, экспрессирующих трансген BMPR2R899X в гладких мышцах, развиваются поражения легочных сосудов. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2008;295(5):L744–L755. doi: 10.1152/ajplung..2008. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]73. де Хесус Перес В.А., Аластало Т.П., Ву Дж.С., Аксельрод Дж.Д., Кук Дж.П., Амиева М., Рабинович М. Костный морфогенетический белок 2 индуцирует легочный ангиогенез через пути Wnt-бета-катенин и Wnt-RhoA-Rac1. Джей Селл Биол. 2009;184(1):83–99. doi: 10.1083/jcb.200806049. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]74.Хансманн Г., де Хесус Перес В.А., Аластало Т.П., Альвира К.М., Гиньябер С., Беккер Дж.М., Шеллонг С., Урасима Т., Ван Л., Моррелл Н.В., Рабинович М. Антипролиферативная ось BMP-2/PPARgamma/apoE в ГМК человека и мыши и его роль в легочной гипертензии. Джей Клин Инвест. 2008; 118(5):1846–1857. doi: 10.1172/JCI32503. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]75. Сун Ю.К., Юань К., де Хесус Перес В.А. Новые подходы к поиску лекарств от легочной артериальной гипертензии. Экспертное заключение по наркотикам Дисков.2016;11(4):407–414. doi: 10.1517/17460441.2016.1153625. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]76. Мадонна Р., Кокко Н. Новые стратегии лечения легочной артериальной гипертензии. Curr Цели наркотиков. 2016;17(7):817–823. doi: 10.2174/1389450116666150722140424. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]77. Рейнольдс А.М., Ся В., Холмс М.Д., Ходж С.Дж., Данилов С., Куриэль Д.Т., Моррелл Н.В., Рейнольдс П.Н. Генная терапия рецептора костного морфогенетического белка типа 2 ослабляет гипоксическую легочную гипертензию.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007;292(5):L1182–L1192. doi: 10.1152/ajplung.00020.2006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]78. Рейнольдс А.М., Холмс М.Д., Данилов С.М., Рейнольдс П.Н. Направленная доставка гена BMPR2 ослабляет легочную гипертензию. Eur Respir J. 2012;39(2):329–343. doi: 10.1183/036.00187310. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]79. Харпер Р.Л., Рейнольдс А.М., Бондер К.С., Рейнольдс П.Н. Генная терапия BMPR2 для ЛАГ действует через передачу сигналов Smad и не-Smad. Респирология. 2016;21(4):727–733.doi: 10.1111/соответственно 12729. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]80. Макмертри М.С., Модгил Р., Хашимото К., Боннет С., Мичелакис Э.Д., Арчер С.Л. Сверхэкспрессия рецептора 2 морфогенетического белка кости человека не улучшает монокроталиновую легочную артериальную гипертензию. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007; 292(4):L872–L878. doi: 10.1152/ajplung.00309.2006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]81. Дои К., Такеучи Ю. Генная терапия с использованием ретровирусных векторов: разработка векторов и биобезопасность в клинических испытаниях.Уирусу. 2015;65(1):27–36. doi: 10.2222/jsv.65.27. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]82. Рейнольдс ПН. Вирусы в фармацевтических исследованиях: легочно-сосудистые заболевания. Мол Фарм. 2011;8(1):56–64. doi: 10.1021/mp1003477. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]83. Brunetti-Pierri N, Ng T, Iannitti D, Cioffi W, Stapleton G, Law M, Breinholt J, Palmer D, Grove N, Rice K, Bauer C, Finegold M, Beaudet A, Mullins C, Ng P. Экспрессия трансгена up до 7 лет у нечеловекообразных приматов после печеночной трансдукции хелпер-зависимыми аденовирусными векторами.Гул Джин Тер. 2013;24(8):761–765. doi: 10.1089/hum.2013.071. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]84. Губрий И.Б., Мартин С.Р., Пэнгл А.К., Куртен Р., Джонсон Л.Г. Ослабление индуцированной монокроталином легочной гипертензии путем переноса гена простациклинсинтазы люминального аденоассоциированного вируса серотипа 9. Гул Джин Тер. 2014;25(6):498–505. doi: 10.1089/hum.2013.187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]85. Kim J-D, Lee A, Choi J, Park Y, Kang H, Chang W, Lee M-S, Kim J.Эпигенетическая модуляция как терапевтический подход к легочной артериальной гипертензии. Эксп Мол Мед. 2015;47:e175. doi: 10.1038/emm.2015.45. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]86. Xu X-F, Cheng F, Du L-Z (2011)Эпигенетическая регуляция легочной артериальной гипертензии. Hypertens Res 34 (9): 981–986. doi: 10.1038/hr.2011.79 [PubMed] 88. Welten SMJ, Goossens EAC, Quax PHA, Nossent AY. Многофакторная природа микроРНК в ремоделировании сосудов. Кардиовасц Рез. 2016 [PubMed] [Google Scholar]89.Куракула К., Гуманс М.Дж., Тен Дийке П. Регуляторные РНК, контролирующие сосудистую (дис)функцию, влияя на передачу сигналов семейства TGF-β. EXCLI J. 2015; 14:832–850. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Курбулен А., Раншу Б., Коэн-Камински С., Перрос Ф., Бонне С. Сети микроРНК при легочной артериальной гипертензии: общие механизмы с раком? Curr Opin Oncol. 2016;28(1):72–82. doi: 10.1097/CCO.0000000000000253. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]92. Вейлер Дж., Ханзикер Дж., Холл Дж. Олигонуклеотиды против миРНК (АМО): боеприпасы для нацеливания на миРНК, причастные к заболеваниям человека? Джин Тер.2006;13(6):496–502. doi: 10.1038/sj.gt.3302654. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]93. Губридж И.Б., Пангле А.К., Панг Л., Джонсон Л.Г. Обращение вспять дисрегуляции микроРНК в модели легочной гипертензии на животных. ПЛОС ОДИН. 2016;11(1):e0147827. doi: 10.1371/journal.pone.0147827. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]94. Курбулен А., Полен Р., Жигер Н.Дж., Саксук Н., Перро Т., Мелош Дж., Паке Э.Р., Биардель С., Прованше С., Коте Дж., Симар М.Дж., Бонне С. Роль миР-204 в легочной артериальной гипертензии человека.J Эксперт Мед. 2011;208(3):535–548. doi: 10.1084/jem.20101812. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]95. Bienertova-Vasku J, Novak J, Vasku A. МикроРНК при легочной артериальной гипертензии: патогенез, диагностика и лечение. J Am Soc Hypertens. 2015;9(3):221–234. doi: 10.1016/j.jash.2014.12.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]97. Комер Б.С., Ба М., Сингер К.А., Гертоффер В.Т. Эпигенетические мишени для новых методов лечения заболеваний легких. Фармакол Тер. 2015; 147:91–110. doi: 10.1016/j.фармтера.2014.11.006. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]99. Боббин М.Л., Росси Дж.Дж. Терапия на основе РНК-интерференции (РНК-интерференция): выполнение обещания? Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016; 56:103–122. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010715-103633. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Гонсалес К.И., Бхаттачарья А., Ван В., Пельц С.В. Нонсенс-опосредованный распад мРНК у Saccharomyces cerevisiae . Ген. 2001; 274(1–2):15–25. doi: 10.1016/S0378-1119(01)00552-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101.Макват Л.Е. Нонсенс-опосредованный распад мРНК: сплайсинг, трансляция и динамика мРНП. Nat Rev Mol Cell Biol. 2004;5(2):89–99. doi: 10.1038/nrm1310. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Ноэнси Э.Н., Дитц Х.К. Стратегия идентификации гена болезни посредством нонсенс-опосредованного ингибирования распада мРНК. Нац биотехнолог. 2001;19(5):434–439. дои: 10.1038/88099. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 103. Ховард М., Фриззелл Р.А., Бедвелл Д.М. Аминогликозидные антибиотики восстанавливают функцию CFTR, преодолевая преждевременные стоп-мутации.Нат Мед. 1996;2(4):467–469. doi: 10.1038/nm0496-467. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Бартон-Дэвис Э.Р., Кордье Л., Шотурма Д.И., Леланд С.Э., Суини Х.Л. Аминогликозидные антибиотики восстанавливают функцию дистрофина в скелетных мышцах мышей MDX. Джей Клин Инвест. 1999;104(4):375–381. doi: 10.1172/JCI7866. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]105. Diop D, Chauvin C, Jean-Jean O. Аминогликозиды и другие факторы, способствующие считыванию стоп-кодона в клетках человека. C R Биол. 2007;330(1):71–79.doi: 10.1016/j.crvi.2006.09.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Кузьмиак Х.А., Макват Л.Е. Применение исследования распада мРНК, опосредованного нонсенсом, в клинике: прогресс и проблемы. Тренды Мол Мед. 2006;12(7):306–316. doi: 10.1016/j.molmed.2006.05.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Герман Т. Аминогликозидные антибиотики: старые лекарства и новые терапевтические подходы. Cell Mol Life Sci. 2007;64(14):1841–1852. doi: 10.1007/s00018-007-7034-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Зингман Л.В., Парк С., Олсон Т.М., Алексеев А.Е., Терзич А.Индуцированное аминогликозидами трансляционное прочтение при заболевании: преодоление нонсенс-мутаций с помощью фармакогенетической терапии. Клин Фармакол Тер. 2007;81(1):99–103. doi: 10.1038/sj.clpt.6100012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Келлермайер Р. Трансляционная индукция патогенных бессмысленных мутаций. Евр Дж Мед Жене. 2006;49(6):445–450. doi: 10.1016/j.ejmg.2006.04.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Кулите А., Драйселиус Р., Карлссон Дж., Гуд Л. Избирательное подавление генома бессмысленной терминации с использованием антисмысловых агентов.Биохим Биофиз Акта. 2005;1730(3):165–172. doi: 10.1016/j.bbaexp.2005.07.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Линде Л., Керем Б. Введение смысла в бессмыслицу при лечении генетических заболеваний человека. Тенденции Жене. 2008;24(11):552–563. doi: 10.1016/j.tig.2008.08.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Намы О, Хатин И, Руссе Ж.П. Влияние шести нуклеотидов ниже стоп-кодона на терминацию трансляции. EMBO Rep. 2001;2(9):787–793. doi: 10.1093/embo-reports/kve176. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]113.Насим М.Т., Гури А., Патель Б., Джеймс В., Рудараканчана Н., Моррелл Н.В., Трембат Р.С. Стехиометрический дисбаланс в рецепторном комплексе способствует дисфункции передачи сигналов, опосредованной BMPR-II, при легочной артериальной гипертензии. Хум Мол Жене. 2008;17(11):1683–1694. doi: 10.1093/hmg/ddn059. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Хамид Р., Хеджес Л.К., Остин Э., Филлипс Дж.А., Лойд Дж.Е., Коган Дж.Д. Транскрипты из новой терминирующей мутации BMPR2 избегают нонсенс-опосредованного распада за счет повторной инициации нижестоящей трансляции: последствия для лечения легочной гипертензии.Клин Жене. 2010;77(3):280–286. doi: 10.1111/j.1399-0004.2009.01311.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]115. Райан Нью-Джерси. Аталурен: первое глобальное одобрение. Наркотики. 2014;74(14):1709–1714. doi: 10.1007/s40265-014-0287-4. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Рудараканчана Н., Фланаган Дж. А., Чен Х., Аптон П. Д., Мачадо Р., Патель Д., Трембат Р. С., Моррелл Н. В. Функциональный анализ мутаций рецептора костного морфогенетического белка типа II, лежащих в основе первичной легочной гипертензии. Хум Мол Жене.2002;11(13):1517–1525. doi: 10.1093/hmg/11.13.1517. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Рубенштейн Р.С., Иган М.Э., Цейтлин П.Л. In vitro фармакологическое восстановление CFTR-опосредованного транспорта хлоридов с помощью 4-фенилбутирата натрия в эпителиальных клетках муковисцидоза, содержащих дельта F508-CFTR. Джей Клин Инвест. 1997;100(10):2457–2465. doi: 10.1172/JCI119788. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]118. Рубинштейн RC, Zeitlin PL. Пилотное клиническое исследование перорального приема 4-фенилбутирата натрия (буфенила) у пациентов с дельтаF508-гомозиготным муковисцидозом: частичное восстановление функции CFTR назального эпителия.Am J Respir Crit Care Med. 1998;157(2):484–490. doi: 10.1164/ajrccm.157.2.9706088. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 119. Рубинштейн RC, Zeitlin PL. 4-фенилбутират натрия подавляет Hsc70: значение для внутриклеточного переноса DeltaF508-CFTR. Am J Physiol Cell Physiol. 2000;278(2):C259–C267. [PubMed] [Google Scholar] 120. Рубенштейн RC, Лайонс БМ. 4-фенилбутират натрия подавляет экспрессию HSC70, способствуя деградации мРНК. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001;281(1):L43–L51.[PubMed] [Google Scholar] 121. Zhang X-M, Wang X-T, Yue H, Leung SW, Thibodeau PH, Thomas PJ, Guggino SE. Органические растворенные вещества восстанавливают функциональный дефект трансмембранного регулятора муковисцидоза дельта F508. Дж. Биол. Хим. 2003;278(51):51232–51242. doi: 10.1074/jbc.M3000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122. Папп Э., Чермели П. Химические шапероны: механизмы действия и потенциальное использование. Handb Exp Pharmacol. 2006; 172: 405–416. doi: 10.1007/3-540-29717-0_16. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123.Ма Л, Лю Ю, Эль-Ачкар ТМ, Ву X-R. Молекулярные и клеточные эффекты мутаций белка Тамма-Хорсфалла и их спасение с помощью химических шаперонов. Дж. Биол. Хим. 2012;287(2):1290–1305. doi: 10.1074/jbc.M111.283036. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]124. Hua Y, Kandadi MR, Zhu M, Ren J, Sreejayan N. Тауроурсодезоксихолевая кислота ослабляет накопление липидов в макрофагах, подвергающихся стрессу эндоплазматического ретикулума. J Cardiovasc Pharmacol. 2010;55(1):49–55. doi: 10.1097/FJC.0b013e3181c37d86. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]125.да-Сильва В.С., Рибич С., Аррохо и Дриго Р., Кастильо М., Патти М.Э., Бьянко А.С. Химические шапероны тауроурсодезоксихолевая и 4-фенилмасляная кислоты ускоряют активацию гормонов щитовидной железы и расход энергии. ФЭБС лат. 2011;585(3):539–544. doi: 10.1016/j.febslet.2010.12.044. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]126. Цао С.С., Циммерманн Э.М., Чуанг Б.М., Сонг Б., Нвокойе А., Уилкинсон Дж.Э., Итон К.А., Кауфман Р.Дж. Реакция развернутого белка и химические шапероны уменьшают неправильную укладку белка и колит у мышей.Гастроэнтерология. 2013;144(5):989–1000.e1006. doi: 10.1053/j.gastro.2013.01.023. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]127. Соболевский А., Рудараканчана Н., Аптон П.Д., Ян Дж., Крилли Т.К., Трембат Р.С., Моррелл Н.В. Нарушение доставки рецепторов костного морфогенетического белка при легочной артериальной гипертензии: потенциал для спасения. Хум Мол Жене. 2008;17(20):3180–3190. doi: 10.1093/hmg/ddn214. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Ян Ю.М., Лейн К.Б., Сегал П.Б. Субклеточные механизмы при легочной артериальной гипертензии: комбинаторные модальности, которые ингибируют антероградную транспортировку и вызывают неправильную локализацию рецептора костного морфогенетического белка 2 типа.Пульм Цирк. 2013;3(3):533–550. дои: 10.1086/674336. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]129. Фрамп А.Л., Лоури Дж.В., Хамид Р., Остин Э.Д., де Кестекер М. Аномальный перенос эндогенно выраженных мутантных аллельных продуктов BMPR2 у пациентов с наследственной легочной артериальной гипертензией. ПЛОС ОДИН. 2013;8(11):e80319. doi: 10.1371/journal.pone.0080319. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]130. Zeitlin PL, Diener-West M, Rubenstein RC, Boyle MP, Lee CKK, Brass-Ernst L.Доказательства функции CFTR при муковисцидозе после системного введения 4-фенилбутирата. Мол Тер. 2002;6(1):119–126. doi: 10.1006/mthe.2002.0639. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 131. Obici L, Cortese A, Lozza A, Lucchetti J, Gobbi M, Palladini G, Perlini S, Saraiva MJ, Merlini G. Доксициклин плюс тауроурсодезоксихолевая кислота при транстиретиновом амилоидозе: исследование фазы II. Амилоид. 2012;19(Приложение 1):34–36. doi: 10.3109/13506129.2012.678508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 132. Берри ГТ, Штайнер РД.Длительное ведение пациентов с нарушениями цикла мочевины. J Педиатр. 2001; 138 (1 Приложение): S56–6060. doi: 10.1067/mpd.2001.111837. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 133. Iannitti T, Palmieri B. Клинические и экспериментальные применения фенилбутирата натрия. Наркотики Р Д. 2011;11(3):227–249. doi: 10.2165/115-000000000-00000. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]134. Даррингтон Х.Дж., Аптон П.Д., Хоер С., Бонаме Дж., Данмор Б.Дж., Ян Дж., Крилли Т.К., Батлер Л.М., Блэкборн Д.Дж., Нэш Г.Б., Ленер П.Дж., Моррелл Н.В.Идентификация лизосомального пути, регулирующего деградацию рецептора костного морфогенетического белка II типа. Дж. Биол. Хим. 2010;285(48):37641–37649. doi: 10.1074/jbc.M110.132415. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]135. Satow R, Kurisaki A, Chan T-c, Hamazaki TS, Asashima M. Dullard способствует деградации и дефосфорилированию рецепторов BMP и необходим для нервной индукции. Ячейка Дев. 2006;11(6):763–774. doi: 10.1016/j.devcel.2006.10.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 136.Луцио Дж. П., Прайор П. Р., Брайт Н. А. Лизосомы: слияние и функции. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007;8(8):622–632. doi: 10.1038/nrm2217. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 137. Верц Дж. В., Бауэр П. М. Кавеолин-1 регулирует локализацию и передачу сигналов BMPRII в гладкомышечных клетках сосудов. Biochem Biophys Res Commun. 2008;375(4):557–561. doi: 10.1016/j.bbrc.2008.08.066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 138. Hartung A, Bitton-Worms K, Rechtman MM, Wenzel V, Boergermann JH, Hassel S, Henis YI, Knaus P. Различные пути эндоцитоза рецептора костного морфогенного белка (BMP) влияют на передачу сигналов BMP.Мол Селл Биол. 2006;26(20):7791–7805. doi: 10.1128/MCB.00022-06. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]139. Ди Гульельмо Г.М., Ле Рой К., Гудфеллоу А.Ф., Врана Д.Л. Различные эндоцитарные пути регулируют передачу сигналов и оборот рецептора TGF-бета. Nat Cell Biol. 2003;5(5):410–421. doi: 10.1038/ncb975. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 140. Zaidi SH, You XM, Ciura S, O’Blenes S, Husain M, Rabinovitch M. Подавление пролиферации гладких мышц и инвазии воспалительных клеток после повреждения артерий у мышей с гиперэкспрессией элафина.Джей Клин Инвест. 2000;105(12):1687–1695. doi: 10.1172/JCI9147. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]141. Zaidi SHE, You X-M, Ciura S, Husain M, Rabinovitch M. Сверхэкспрессия ингибитора сериновой эластазы elafin защищает трансгенных мышей от гипоксической легочной гипертензии. Тираж. 2002;105(4):516–521. doi: 10.1161/hc0402.102866. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Коуэн К.Н., Хейлбут А., Хампл Т., Лам С., Ито С., Рабинович М. Полное устранение фатальной легочной гипертензии у крыс с помощью ингибитора сериновой эластазы.Нат Мед. 2000;6(6):698–702. дои: 10.1038/76282. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 143. Алам С.Р., Льюис С.К., Замвар В., Пессотто Р., Двек М.Р., Кришан А., Гудман К., Оати К., Харкесс Р., Милн Л., Томас С., Миллс Н.М., Мур С., Семпл С., Видоу О., Стиррат С., Мирсадри С. , Ньюби Д.Э., Хенриксен П.А. Периоперационный элафин при ишемически-реперфузионном повреждении во время операции аортокоронарного шунтирования: рандомизированное контролируемое исследование. Сердце. 2015;101(20):1639–1645. doi: 10.1136/heartjnl-2015-307745. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]144.Хаббард В.М., Вальдор Р., Макиан Ф., Куэрво А.М. Селективная аутофагия в поддержании клеточного гомеостаза в стареющих организмах. Биогеронтология. 2012;13(1):21–35. doi: 10.1007/s10522-011-9331-x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 146. Лонг Л., Ян Х, Саутвуд М., Лу Дж., Марциняк С.Дж., Данмор Б.Дж., Моррелл Н.В. Хлорохин предотвращает прогрессирование экспериментальной легочной гипертензии за счет ингибирования аутофагии и деградации рецепторов лизосомального костного морфогенетического белка II типа. Цирк рез. 2013;112(8):1159–1170.doi: 10.1161/CIRCRESAHA.111.300483. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 147. Дэниел Дж. К., Фабио К. А., Хагай А. и др. Руководство по использованию и интерпретации анализов для мониторинга аутофагии. Аутофагия. 2012; 8: 445–544. doi: 10.4161/auto.19496. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]148. Бен-Цви И., Кивитис С., Лангевитц П., Шенфельд Ю. Гидроксихлорохин: от малярии к аутоиммунитету. Клин Рев Аллергия Иммунол. 2012;42(2):145–153. doi: 10.1007/s12016-010-8243-x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]149.Рабинович М., Гиньябер С., Гумберт М., Николлс М.Р. Воспаление и иммунитет в патогенезе легочной артериальной гипертензии. Цирк рез. 2014;115(1):165–175. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301141. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Ормистон М.Л., Аптон П.Д., Ли В., Моррелл Н.В. Перспективы рекомбинантных лигандов BMP и других подходов, нацеленных на BMPR-II, при лечении легочной артериальной гипертензии. Glob Cardiol Sci Pract. 2015;2015(4):47. doi: 10.5339/gcsp.2015.47.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]151. Cheng H, Jiang W, Phillips FM, Haydon RC, Peng Y, Zhou L, Luu HH, An N, Breyer B, Vanichakarn P, Szatkowski JP, Park JY, He TC. Остеогенная активность четырнадцати типов морфогенетических белков костей человека (BMP) J Bone Joint Surg Am. 2003; 85: 1544–1552. doi: 10.2106/00004623-200308000-00017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 152. Крум К.Ф., Курран М.П. Силденафил: обзор его применения при легочной артериальной гипертензии. Наркотики. 2008;68(3):383–397.doi: 10.2165/00003495-200868030-00009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153. Ito T, Ozawa K, Shimada K. Текущие мишени для лекарств и будущая терапия легочной артериальной гипертензии. Курр Мед Хим. 2007;14(6):719–733. doi: 10.2174/092986707780059562. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 154. Чжао Л., Себхи А., Али О., Войчак-Стотхард Б., Маманова Л., Ян К., Уортон Дж., Уилкинс М.Р. Комбинация симвастатина и силденафила снижает легочную гипертензию. Eur Respir J. 2009;34(4):948–957. дои: 10.1183/036.00143508. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 156. Schwappacher R, Weiske J, Heining E, Ezerski V, Marom B, Henis YI, Huber O, Knaus P. Новые перекрестные помехи для передачи сигналов BMP: цГМФ-зависимая киназа I модулирует рецептор BMP и активность Smad. EMBO J. 2009; 28 (11): 1537–1550. doi: 10.1038/emboj.2009.103. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]157. Лонг Л., Кросби А., Ян Х, Саутвуд М., Аптон П.Д., Ким Д.К., Моррелл Н.В. Измененный костный морфогенетический белок и трансформирующий сигнальный фактор роста-бета в крысиных моделях легочной гипертензии: потенциал ингибирования активин-рецептор-подобной киназы-5 в предотвращении и прогрессировании заболевания.Тираж. 2009;119(4):566–576. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.821504. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 158. Ян Дж., Ли Х, Аль-Ламки Р.С., Ву С., Вайс А., Берк Дж., Шермули Р.Т., Моррелл Н.В. Силденафил потенцирует передачу сигналов костного морфогенетического белка в гладкомышечных клетках легочных артерий и при экспериментальной легочной гипертензии. Артериосклеры Тромб Васк Биол. 2013;33(1):34–42. doi: 10.1161/ATVBAHA.112.300121. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 159. Wang RC, Jiang F-M, Zheng Q-l, CT Li, Peng XY, CY He, Luo J, Liang Z-A.Эффективность и безопасность лечения силденафилом при легочной артериальной гипертензии: систематический обзор. Респир Мед. 2014;108(3):531–537. doi: 10.1016/j.rmed.2014.01.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 160. Шпикеркеттер Э., Тиан Х, Кай Дж., Хоппер Р.К., Судхеендра Д., Ли К.Г., Эль-Бизри Н., Савада Х., Хагигат Р., Чан Р., Хагигат Л., де Хесус Перес В., Ван Л., Редди С., Чжао М., Бернстайн D, Solow-Cordero DE, Beachy PA, Wandless TJ, Ten Dijke P, Rabinovitch M. FK506 активирует BMPR2, восстанавливает эндотелиальную дисфункцию и обращает вспять легочную гипертензию.Джей Клин Инвест. 2013;123(8):3600–3613. doi: 10.1172/JCI65592. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]161. Wu X, Wang L, Han Y, Regan N, Li PK, Villalona MA, Hu X, Briesewitz R, Pei D. Создание различных поверхностей связывания мишеней на FKBP12: синтез и оценка библиотеки аналогов рапамицина. ACS Comb Sci. 2011;13(5):486–495. doi: 10.1021/co200057n. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]162. Альбиньяна В., Санс-Родригес Ф., Ресио-Поведа Л., Бернабеу К., Ботелла Л.М. Иммуносупрессор FK506 увеличивает экспрессию киназы 1, подобной рецептору эндоглина и активина, и модулирует передачу сигналов трансформирующего фактора роста-β1 в эндотелиальных клетках.Мол Фармакол. 2011;79(5):833–843. doi: 10.1124/мол.110.067447. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 163. Шпикеркеттер Э., Сунг Ю.К., Судхеендра Д., Билл М., Олдред М.А., ван де Вердонк М.С., Вонк Нордеграаф А., Лонг-Бойл Дж., Дэш Р., Ян П.С., Лори А., Свифт А.Дж., Рабинович М., Заманян Р.Т. Низкие дозы FK506 (такролимус) при терминальной стадии легочной артериальной гипертензии. Am J Respir Crit Care Med. 2015;192(2):254–257. doi: 10.1164/rccm.201411-2061LE. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]164. Плоскер Г.Л., Фостер Р.Х.Такролимус: дальнейшее обновление его фармакологии и терапевтического применения при трансплантации органов. Наркотики. 2000;59(2):323–389. doi: 10.2165/00003495-200059020-00021. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 165. Такэда Ю., Миямори И., Фурукава К., Инаба С., Мабучи Х. Механизмы гипертензии, вызванной FK 506, у крыс. Гипертония. 1999;33(1):130–136. doi: 10.1161/01.HYP.33.1.130. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 166. Дрейк К.М., Данмор Б.Дж., Макнелли Л.Н., Моррелл Н.В., Олдред М.А. Коррекция нонсенс-мутаций BMPR2 и SMAD9 аталуреном при легочной артериальной гипертензии.Am J Respir Cell Mol Biol. 2013;49(3):403–409. doi: 10.1165/rcmb.2013-0100OC. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]167. Блум Р.Д., Риз Р.П. Хроническая болезнь почек после непочечной трансплантации паренхиматозных органов. J Am Soc Нефрол. 2007;18(12):3031–3041. doi: 10.1681/ASN.2007040394. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 168. Рандхава П.С., Старзл Т.Э., Деметрис А.Дж. Такролимус (FK506)-ассоциированная почечная патология. Адвокат Анат Патол. 1997;4(4):256–276. doi: 10.1097/00125480-199707000-00032. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]169.Эндо-Такахаши Ю., Негиши Ю., Накамура А., Укаи С., Ооаку К., Ода Ю., Сугимото К., Мориясу Ф., Такаги Н., Судзуки Р., Маруяма К., Арамаки Ю. Системная доставка миР-126 пузырьковыми липосомами, нагруженными миРНК для лечения ишемии задних конечностей. Научный доклад 2014; 4:3883. doi: 10.1038/srep03883. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 170. Д’Астольфо Д.С., Пальеро Р.Дж., Прас А., Картхаус В.Р., Клеверс Х., Прасад В., Леббинк Р.Дж., Реманн Х., Гейсен Н. Эффективная внутриклеточная доставка нативных белков. Клетка.2015;161(3):674–690. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Том 10, № 23 | ДЖАХА

    Фон
    Полная реваскуляризация снижает сердечно-сосудистые события у пациентов с острым коронарным синдромом. синдромы (ОКС) и многососудистое поражение. Оптимальный момент времени нецелевого судна Чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) остается предметом дискуссий.Цель этого исследование заключалось в изучении влияния раннего (
    Методы и результаты
    Все пациенты с ОКС, перенесшие плановое поэтапное ЧКВ с 2009 по 2017 год в Бернском университете. Госпиталь, Швейцария. Пациенты с кардиогенным шоком в стационаре этапное ЧКВ, этапное кардиохирургическое вмешательство и многоэтапное ЧКВ были исключены. Основной конечной точкой была смерть от всех причин, повторный инфаркт миокарда и ургентная преждевременная ЧКВ нецелевого сосуда.У 8657 пациентов с ОКС была запланирована этапная реваскуляризация. у 1764 пациентов, из которых 1432 пациента соответствовали критериям включения. В 1 год, не было никаких существенных различий в грубых или скорректированных ставках первичного конечная точка (7,8% рано по сравнению с 10,8% поздно, отношение рисков [HR], 0,72 [95% ДИ, 0,47–1,10], Р =0,129; скорректированное ЧСС, 0,80 [95% ДИ, 0,50–1,28], P =0.346) и его отдельных компонентов (смерть от всех причин: 1,5% против 2,9%, ОР 0,52). [95% ДИ, 0,20–1,33], P =0,170; скорректированный HR, 0,62 [95% ДИ, 0,23-1,67], P = 0,343; повторный инфаркт миокарда: 4,2% против 4,4%, ОР 0,97 [95% ДИ, 0,475–1,10], Р =0,924; скорректированный HR, 1,03 [95% ДИ, 0,53–2,01], P = 0,935; ЧКВ нецелевого сосуда, 3,9% по сравнению с 5,7%, HR, 0,97 [95% ДИ, 0,53–1,80], 90 619 P 90 620 = 0,928; скорректированный ЧСС, 1.19 [95% ДИ, 0,61–2,34], P = 0,609).
    Выводы
    В этом одноцентровом когортном исследовании пациентов с ОКС, которым запланировано поэтапное ЧКВ после выписки из стационара, раннее (
    Регистрация
    URL: https://www.clinicaltrials.правительство; Уникальный идентификатор: NCT02241291.

    T2DiACoD: атлас генов сахарного диабета 2 типа, ассоциированных с комплексными расстройствами ретинопатия, сердечно-сосудистые. Рабочий процесс для текстовой аналитики литературы из PubMed показан на рис.1. Среди осложнений при СД2 лидирует нефропатия (403 гена), за ней следуют сердечно-сосудистые заболевания (172 гена), ретинопатия (161 ген), невропатия (130 генов) и атеросклероз (115 генов). 34 микроРНК были связаны с этими осложнениями, а миРНК hsa-miR-103/107 характерна для осложнений атеросклероза, нефропатии и невропатии. Семь генов

    AGER (специфический рецептор конечного продукта расширенного гликозилирования) , TNFRSF11B (суперсемейство рецепторов фактора некроза опухоли, член 11b) , CRK (гомолог онкогена CT10 вируса саркомы v-crk (птичий)) , PON1 (906 906 параоксоназа 1) , ADIPOQ (содержащий адипонектин, домен C1Q и коллаген), CRP (C-реактивный белок, родственный пентраксину) и NOS3 (синтаза оксида азота 3 (эндотелиальная клетка)) связаны со всеми 5 осложнениями. (Рис.2). Визуализация T2DiACoD показана на рис. 3, а структура базы данных показана на рис. 4. Источники данных для каждой задачи указаны рядом с названием задачи.

    Рисунок 2

    Диаграмма Венна генов, вовлеченных в осложнения СД2. Обведено 7 генов PON1, TNFRSF11B, CRP, NOS3, CRK, AGER, ADIPOQ , общих для всех осложнений.

    Рисунок 3

    Визуализация T2DiACoD.Четыре раздела T2DiACoD показаны здесь в виде обрезанных снимков экрана. При осложнении СД2 ген нефропатии отображается со сводкой по генам (внизу справа), а в разделе популяции показаны примерные данные для каждой популяции в базе данных. Гистограммы (вверху слева) представляют дифференциальную экспрессию гена IL6 . микроРНК с соответствующими им генами и наблюдениями отображаются вверху посередине. Представлен пример поиска комбинации — нефропатия с диетой и стрессом.

    Рисунок 4

    Структура базы данных. T2DiACoD представляет собой тетраподную компоновку (i) осложнения, связанные с СД2, (ii) экспрессия генов (iii) микроРНК для СД2 (iv) популяционные исследования.

    Сравнение с другими доступными ресурсами

    Мы сравнили T2DiACoD с доступными ресурсами, а именно, DisGeNET 36 , T2D-Db 37 и Портал знаний T2D 38 . DisGeNET объединяет данные об ассоциации заболеваний человека из доступных баз данных и литературы.Его данные подразделяются на 3 категории: 1) проверенные данные, 2) прогнозные данные и 3) литературные данные. DisGeNET собрал данные из различных источников, например UniProt, ClinVar, Orphanet, каталога GWAS, CTD, RGD, MGD, а также литературные данные из GAD, LHGDN и BeFree. Мы заметили, что DisGeNET содержит 705 генов, однако некоторые из этих генов либо связаны с диабетом 1 типа, либо являются ложными совпадениями (либо отсутствие убедительных доказательств, либо наличие отрицательных доказательств в представленном тексте). T2D-Db предоставляет информацию на молекулярном уровне о диабете 2 типа и его патогенезе, и существует 83 гена для осложнений, связанных с СД2, а именно нефропатии, невропатии, ретинопатии и сердечно-сосудистых заболеваний.Портал T2D Knowledge представляет собой базу данных последовательностей ДНК, функциональной и эпигеномной информации, а также клинических данных исследований диабета 2 типа и осложнений, а также обеспечивает анализ этих данных. T2DiACoD, содержащий на сегодняшний день 650 генов, представляет собой репозиторий, в котором хранится информация о генах, связанных с осложнениями СД2, защитных генах и их роли, мишенях для лекарственных средств, данных о популяционных SNP, анализе экспрессии в различных тканях пациентов с СД2, микроРНК, 34 микроРНК и их мишенях. гены, участвующие в ассоциированных осложнениях СД2, взаимодействия с факторами риска, а именно ожирением, воспалением, диетой и стрессом генов, ассоциированных с осложнениями СД2.

    Генные тренды

    Мы стремились определить тренды генов, изучаемых при каждом осложнении, классифицируя их либо как изучаемые в течение одного года, либо как изучаемые в течение нескольких лет, возможно, даже по сей день. Эти тенденции можно рассматривать в качестве мишеней для новых лекарственных препаратов или маркеров осложнений, связанных с СД2. Тенденции рассчитывались с использованием Buzz Word Index (BWI). Результаты показаны в таблице 1, а подробные результаты представлены в дополнительной таблице 1. Для нескольких генов не было зарегистрировано положительное значение BWI.Среди 23 адресов лекарств (перечисленные в веб-сайте T2Diacod), 13 ( SGK1 , SLC2A4 , JAK2 , HPSE , GCK , DPP4 , CCR2 , GIP , APOC3 , PCSK9 , PTPN1 , SLC5A2 , VCAM1 ) изучались в течение нескольких лет, три ( GLP1R , ERRFI1 , ERRFI1 , LRP2) изучались в течение одного года. В случае маркеров или биомаркеров изучали по 2 гена как многократно ( CXCL16 , RBP4 ), так и в течение одного года ( FGF21 , HLA-DQA1 ).Ниже мы описываем основные моменты результатов тенденций генов в каждом осложнении СД2 (дополнительная таблица 6 для расширения акронимов).

    Таблица 1 Количество генов, изученных за один год или за несколько лет при осложнениях СД2.
    Сердечно-сосудистые заболевания

    В случае сердечно-сосудистых заболеваний из 172 генов в течение одного года изучается 31 ген. Ген ACVR1C (рецептор активина А типа 1C) изучен в 2015 году с высоким значением BWI 1547.5 является членом рецепторов TGF-бета и, как сообщается, экспрессия коррелирует с патогенным риском СД2, а также сердечно-сосудистых заболеваний. Сообщается, что подавление гена ACVR1C/ALK7 оказывает защитное действие на индуцированную диабетом жесткость аорты, резистентность к инсулину и гиперлипидемию 39 . За несколько лет было изучено 129 генов, включая PON1, NOS3, TNF (фактор некроза опухоли) , TNFRSF11B (OPG), HMGB1 (группа высокой подвижности, вставка 1) и ADIPOQ .Было показано, что ген PON1 (параоксоназа 1), противовоспалительный фермент, связанный с липопротеином высокой плотности (ЛПВП), снижается у пациентов с диабетом 40, 41 , и его низкая концентрация и ферментативная активность могут быть независимым предиктором сердечно-сосудистые события у больных диабетом 42 . Синергический эффект NOS3 (eNOS) аллеля Asp298 подтверждает его патологическую роль в сердечно-сосудистых заболеваниях у больных СД2 43 . Бласкес-Медела и др. .(2012) изучали взаимосвязь между сывороточным TNFRSF11B (остеопротегерином (ОПГ)) и сосудистыми изменениями при сопутствующих патологиях, и было обнаружено, что его уровни выше у пациентов с диабетом, гипертензией с ретинопатией и пациентов с сердечно-сосудистым риском и, следовательно, связаны с сердечно-сосудистым риском у пациентов с диабетом и гипертонией 44 . Аллель G полиморфизма G276T ADIPOQ (адипонектин) является восприимчивым аллелем к сердечно-сосудистым заболеваниям у пациентов с СД2 45 , а повышенный уровень HMGB1 в сыворотке был связан с сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов с СД2 46 .

    Атеросклероз

    28 Гены были изучены в течение одного года при атеросклерозе. DHCR7 (7-дегидрохолестеролредуктаза) с BWI 135,8 и B2M (бета-2-микроглобулин) с BWI 359,8 имели высокие значения BWI, указывающие на хороший акцент соответствующих генов в этих исследованиях. DHCR7 был недавно исследован на предмет его роли в СД2 для влияния на субклинический атеросклероз с использованием менделевского подхода рандомизации и измерений толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (cIMT) 47 .Стробридж и др. . наблюдаемые rs3829251 ( DHCR7 ) влияли на прогрессирование атеросклероза у больных СД2. Гликирование B2M может способствовать риску осложнений, связанных с диабетом. Ким и др. . в 2014 г. сообщили о более высоком уровне B2M в сыворотке как независимом факторе риска атеросклероза и диабетической нефропатии (ДН) у пациентов с СД2 48 . Недавно сообщалось, что гены IRAK4, HDAC9, ACSL1 и APPL159 являются генами, вызывающими атеросклероз у пациентов с СД2.Сообщается, что 59 генов исследовались в течение нескольких лет на предмет их роли в атеросклерозе, например, гены ABCA1, PON1, MTHFR, PLTP, PPAR, TNFRSF11B (OPG), FABP4 и IL18 изучаются в течение нескольких лет с 1997 г. с разным акцентом. ABCA1 (АТФ-связывающий кассетный переносчик A1) был отмечен как атерозащитный белок 49 , поскольку он защищает от образования атеросклероза, а макрофаг ABCA1 защищает артерии от развития атеросклероза 50 .Полиморфизм или генетические аберрации в гене ABCA1 могут быть связаны с выраженностью атеросклероза 51 . Сартиппур и др. . (2000) оценили in vitro и ex vivo влияние высоких концентраций глюкозы на экспрессию мРНК макрофагов PPAR (рецептор, активируемый пролифератором пероксисом) 52 и обнаружили, что нарушение регуляции макрофагов PPAR изменяет экспрессию PPAR в артериальных артериях при СД2. метаболизма липидов и воспалительной реакции и может способствовать ускорению атеросклероза при СД2.Повышенная регуляция FABP4 (белок, связывающий жирные кислоты 4) дополнительно усиливает накопление липидов макрофагами за счет конечных продуктов гликирования (AGE), что дополнительно ускоряет образование пенистых клеток и развитие атеросклероза у пациентов с диабетом 53 . Накамура и др. . изучали, является ли уровень IL-18 (интерлейкин 18) в сыворотке распространенным предиктором нефропатии и атеросклероза у пациентов с СД2. Они обнаружили, что уровень IL-18 в сыворотке и моче был значительно повышен у пациентов с СД2 по сравнению с контрольной группой, что указывает на то, что уровни IL-18 в сыворотке могут быть предикторами этих осложнений , 54, .

    Нефропатия

    Диабетическая нефропатия является широко изученным осложнением, и список генов, которые, как сообщается, участвуют в причине или прогрессировании диабетической нефропатии, больше, чем в других осложнениях. За один год изучено 127 генов из 403. Несколько примеров: CHN2, CNR, GAS1, IL1B, IRS2, PFKFB2, RREB1 и TRIB3 . Недавно сообщалось, что гены LRP2, NGAL, IGFBP7, CUBN, CHIT1 являются генами диабетической нефропатии. Аллель TRIB3 ‘G’ был идентифицирован как связанный с диабетической нефропатией, и было высказано предположение, что это наблюдение может помочь улучшить таргетную терапию для пациентов с диабетом 55 .Чжан и др. . диабетическая нефропатия (ДН) характеризуется мезангиальной пролиферацией и гломерулярной гипертрофией. микроРНК вовлечены в этот патогенез. Они обнаружили, что hsa-miR-34a регулирует мезангиальную пролиферацию и гломерулярную гипертонию путем прямого ингибирования GAS1 в ранних DN 56 . В случае IL1B сообщается, что вариант C511T связан с разработкой DN 57 . IRS2 обсуждается как маркер или медиатор человеческой DN 58 . RREB1 рассматривается как новый ген-кандидат для ассоциированных с СД2 заболеваний почек 59 . 163 гена из 403 изучаются в течение нескольких лет. Гены, например, AGT, CTGF, EPO и MTHFR , рассматривались как важные для изучения. Мутация C677T в гене MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) была описана как фактор риска ДН в 1999 году Shcherbak et al . 60 и Mazza и др. . 61 и был тщательно изучен в 1999 г. с BWI 436,8.

    Нейропатия

    При диабетической невропатии за один год был изучен 31 ген, например, HMGB1, IGFBP5 и SERPINF1 (PEDF) . Абу Эль Асрар и др. . (2014) предположили, что повышенная экспрессия гена HMGB1 (группа высокой подвижности box-1), провоспалительного цитокина, ответственна за патогенную роль в опосредовании индуцированной диабетом нейропатии сетчатки, и обнаружили, что ранняя нейропатия сетчатки при диабете включает повышенную экспрессию HMGB1 и может быть смягчен путем ингибирования HMGB1 62 .Саймон и др. . (2015) наблюдали, что повышенная экспрессия IGFBP5 в диабетических нервах мышей приводит к прогрессирующей нейродегенерации и может предложить новые стратегии лечения диабетической невропатии (DNP) 63 .

    Всего за несколько лет было изучено 33 гена, включая ACE и NGF . Хеллвег и др. . (1990) предположили, что NGF необходим для развития и поддержания периферических нейронов, следовательно, изменения их уровня могут лежать в основе диабетической нейропатии -64-.Фраджи и др. . (2013) измерили уровни NGF в сыворотке и обнаружили более низкий уровень NGF у пациентов с диабетической невропатией 65 . Недавно в 2014 году было замечено, что витамин А повышает уровень NGF, что помогает в лечении диабетической невропатии у крыс 66 .

    Ретинопатия

    При диабетической ретинопатии 34 гена, включая AP15, GRB2, IL17A, PLXDC1, C5 и L1CAM , были изучены за один год, из которых C5 и L20CAM недавно были зарегистрированы16 как 90.Например, Burdon и др. . (2015) сообщили о генетической изменчивости на хромосоме 17q25.1 около GRB2 , связанной с диабетической ретинопатией, а экспрессия GRB2 повышается во время стресса сетчатки и неоваскуляризации 67 . Ямадзи и др. . (2008) определили, связан ли TEM7 (PLXDC1) с образованием фиброваскулярных мембран (ФВМ), в дальнейшем ответственных за возникновение пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР), и отметили значительную роль TEM7 в пролиферации и поддержании неоваскулярных эндотелиальных клеток в ФВМ, а также могут быть молекулярная мишень для новой диагностики PDR 68 .

    Почти 48,44% генов (78 генов) были изучены в течение нескольких лет, включая ACE, AGER, ADIPOQ, SERPINF1 и SIRT1 . Прадипа и др. . (2015) недавно предложили оценить связь ADIPOQ (адипонектина) и микрососудистых осложнений диабета и обнаружили, что уровни адипонектина в сыворотке связаны с осложнениями, связанными с диабетом, а также с тяжестью ретинопатии 69 . Ниу и др. (2012) предоставили убедительные доказательства того, что аллель RAGE (AGER) гена 1704T связана с повышенным риском диабетической ретинопатии 70 .

    Анализ обогащения генов

    Количество генов, аннотированных с помощью нескольких генных онтологий (GO), намного больше, чем число аннотированных с большим количеством GO во всех 5 осложнениях.

    Уникальными GO для сердечно-сосудистых осложнений являются: процесс системы кровообращения, кровообращение, локализация липидов, транспорт липидов, связывание липидов. Сердечно-сосудистые осложнения возникают из-за несбалансированного уровня липидов в крови и считаются ответственными за поражение кровеносных сосудов; Ишемическая болезнь сердца (ИБС) возникает, когда артерии, снабжающие кровью сердечную мышцу, блокируются.Следовательно, кровообращение и транспорт липидов существенно влияют на функции сердечно-сосудистой системы. Гены ADIPOQ, ACE2, APOE и CETP вовлечены в эти процессы, и сообщалось, что полиморфизм в этих генах вызывает сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) у пациентов с диабетом 71,72,73,74 . Уникальные GO, обнаруженные для генов, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, показаны в дополнительной таблице 2a.

    В случае атеросклероза наблюдали 27 уникальных ГО, а именно процессы, богатые липидами, гоместаз холестерина, процесс метаболизма липопротеидов, процесс частиц высокой плотности.Айт-Уфелла и др. . (2011) 75 рассмотрели роль цитокинов в причине атеросклероза и обнаружили, что блокирование провоспалительных цитокинов может ограничивать развитие и прогрессирование бляшек 75 . Гены, вовлеченные в эти ГО, представляют собой, например, IL6, TNF, TLR4 и ADIPOQ . Сообщается, что гомоцистеин активирует путь матриксных металлопротеиназ-тканевых ингибиторов металлопротеиназ (MMP-TIMP) и высвобождение IL6 , причем эффект усиливается в присутствии высокого уровня глюкозы, что дополнительно способствует усилению атерогенеза у пациентов с диабетом 76 .Конечный продукт усиленного гликирования липопротеинов низкой плотности (AGE-LDL) активирует TLR4-опосредованный сигнальный путь, тем самым индуцируя выработку провоспалительных цитокинов с повышенным риском атеросклероза у диабетиков 77 . Уникальные GO, обнаруженные для генов, участвующих в атеросклерозе, показаны в дополнительной таблице 2b. Карта обогащения GO, показанная на рис. 5, показывает высокое сходство между двумя картами атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

    Рисунок 5

    Визуализация обогащения набора генов с помощью EnrichmentMap.На графике узлы представляют собой набор генов, участвующих в термине GO, указанном рядом с узлом, а ребра представляют степень перекрытия генов между двумя наборами генов, соединенными ими. Размер узла и ширина ребра пропорциональны количеству генов. Цветовое представление Фиолетовый = Внеклеточное пространство, Фиолетовый = Внеклеточная область, Оранжевый = Положительная регуляция фосфорилирования пептидилтирозина, Оливковый = Хемокиновая активность, Армейский зеленый = Гормональная активность, Сосново-зеленый = Иммунный ответ, Голубой = Активность фактора роста, Бирюзовый = Низкий плотность связывания частиц липопротеинов, желто-зеленый   =   связывание липидов, розовый   =   метаболический процесс липопротеинов.

    При микрососудистых осложнениях происходит обогащение большого количества уникальных ГО, например, 47 при нефропатии, 25 при ретинопатии и 20 при невропатии. Диабетическая нефропатия (ДН) сопровождается почечной недостаточностью 78, 79 и связана с сердечно-сосудистыми осложнениями 80 . Ni и др. . обсудили различные сигнальные пути в отношении развития, прогрессирования и профилактики диабетической нефропатии, вызванной гипергликемией 81 .Примечательно, что количество генов, вовлеченных в ДН, намного превышает число генов, вовлеченных в другие диабетические осложнения. Следовательно, мы наблюдали большее количество уникальных ГО (41), связанных с генами, вовлеченными в ДН. Регуляторные процессы, передача сигналов, киназа, окислительно-восстановительное взаимодействие охватывают диабетическую нефропатию. гены путей MAPK и JAK-STAT связаны с этими GO и вовлечены в патогенез DN 82 . В целом, термины GO, уникальные для генов, вовлеченных в ДН, объясняют его патофизиологию, и поэтому эти гены могут быть специально исследованы на предмет их потенциала в качестве маркеров.Уникальные GO, обнаруженные для генов, участвующих в диабетической нефропатии, показаны в дополнительной таблице 2c.

    Диабетическая ретинопатия возникает в результате повреждения кровеносных сосудов, снабжающих кровью сетчатку, из-за высокого уровня сахара. Уникальные господствующие позиции в регулировании. В эти процессы вовлечены такие гены, как CTGF, VEGFA, VEGFC и TCF7L2 . TCF7L2 способствует патологической неоваскуляризации сетчатки посредством стресс-зависимой повышающей регуляции ER VEGFA 83 .CTGF (фактор роста соединительной ткани), нижестоящие эффекторы ангиогенеза в диабетической сетчатке, может быть возможной мишенью для терапевтического применения при диабетической ретинопатии 84 . Кайдонис и др. . (2015) исследовали связь между SNP в VEGFC и диабетической ретинопатией (ДР) у пациентов с СД1 и СД2 и обнаружили значимые ассоциации, а именно, три SNP VEGFC , связанные с ДР: rs17697419, rs17697515 и rs2333426 85 Кроме того, мы обнаружили генов ALDh2A1, RBP4, APOB, APOA1, RBP1, APOE и RHO , обогащенных ретиноидным метаболическим процессом как уникальные GO при диабетической ретинопатии. Уникальные GO, обнаруженные для генов, участвующих в диабетической ретинопатии, показаны в дополнительной таблице 2d.

    Диабетическая невропатия связана с капиллярной дисфункцией 86 , которая клинически проявляется сосудистыми и метаболическими изменениями 87, 88 . Уникальные ГО охватывают гормональную активность, регуляцию и иммунный ответ.Цузуки и др. . (1998) определили влияние фенотипа APOE на прогрессирование периферической невропатии у диабетиков 89 . Снижение экспрессии SOD2 (супероксиддисмутазы) увеличивает риск диабетической невропатии 90 . ФДЭ5 (фосфодиэстераза-5) активируется при диабетическом состоянии, ее ингибитор силденафил активирует сигнальный путь цГМФ/ПКГ и опосредует положительный эффект при диабетической нейропатии 91 .Уникальные GO, обнаруженные для генов, участвующих в диабетической невропатии, показаны в дополнительной таблице 2e. Карта обогащения GO, показанная на рис. 5, показывает отчетливость карты нефропатии, но высокое сходство между двумя картами нейропатии и ретинопатии.

    миРНК

    34 миРНК и их гены-мишени, участвующие в ассоциированных осложнениях СД2, показаны в дополнительной таблице 3. Мишенью для hsa-miR-103/107, характерной для осложнений атеросклероза, нефропатии и невропатии, является CAV1 , вовлеченный в вирусный миокардит , Эндоцитоз, протеогликаны при раке, очаговая адгезия и путь бактериальной инвазии эпителиальных клеток.

    Значительное накопление малонил-КоА, сопровождающееся индукцией стресса ER, опосредовано сверхэкспрессией миР-107. Повышение уровня miR-107 имеет решающее значение и способствует накоплению липидов в гепатоцитах, и это может лежать в основе различных этиологий, встречающихся при ожирении печени. Накопление липидов индуцируется miR-107, и это опосредовано стрессом эндоплазматического ретикулума (ER). Ингибитор стресса ER, 4-фенилмасляная кислота (4-PBA), значительно уменьшал накопление липидов, индуцированное miR-107.Мыши db/db являются хорошо известными генетическими моделями НАЖБП. Уровни hsa-miR-107, которые повышены в печени мышей db/db , вызывают стресс ER и способствуют накоплению липидов в клетках печени путем нацеливания на синтазы жирных кислот (FASN) 92 .

    Два члена семейства hsa-miR-33, называемые mir-33a и mir-33b, расположены в интронных областях двух генов, кодирующих белки, связывающие регуляторные элементы стерола (SREBP-2 и SREBP-1) соответственно. Было показано, что сверхэкспрессия аденовирусной hsa-miR-33a в островках человека или мыши снижает экспрессию ABCA1 , снижает стимулированную глюкозой секрецию инсулина и повышает уровень холестерина.Таким образом, hsa-miR-33a регулирует экспрессию ABCA1 в панкреатических островках, таким образом влияя на накопление холестерина и секрецию инсулина 93 .

    Уровень двух микроРНК hsa-miR-192 и hsa-miR-193b значительно увеличивается в преддиабетическом состоянии. Поразительно, но в плазме мышей с непереносимостью глюкозы эти miRNAs также повышены. После терапевтического вмешательства, состоящего из хронических упражнений, циркулирующие уровни hsa-miR-192 и hsa-miR-193b вернулись к исходному уровню как у людей с предиабетом, так и у мышей с непереносимостью глюкозы, что привело к нормализации метаболических параметров 94 .

    Hsa-miR-194 регулируется HNF1A , и более высокий уровень экспрессии обнаружен в эпителиальных клетках печени и кишечника. HNF1α важен для правильного функционирования β-клеток, а мутации в этом гене вызывают диабет молодых людей с началом зрелости (MODY) 95 .

    Сверхэкспрессия hsa-miR-802, вызванная ожирением, нарушает метаболизм глюкозы за счет подавления HNF1B 96 . Уровни циркулирующих hsa-miR-101, hsa-miR-375 и hsa-miR-802 значительно повышены у пациентов с СД2 по сравнению с субъектами без толерантности к глюкозе (NGT), и они могут стать новыми биомаркерами диабета 2 типа 97 .МикроРНК

    21, кодируемая геном MIR21 , была одной из первых идентифицированных микроРНК млекопитающих. Динамическими биомаркерами системного воспалительного или ангиогенного статуса являются циркулирующие миР-21-5p и миР-126-3p. Уровни экспрессии в циркулирующих ангиогенных клетках (CAC) при СД2 с основными сердечно-сосудистыми событиями (MACE) предполагают сдвиг от проангиогенного к провоспалительному профилю 98 . hsa-miR-21 модулирует путь PTEN-AKT и, таким образом, противодействует резистентности к инсулину в адипоцитах.hsa-miRNA-21 может быть новой терапевтической мишенью для метаболических заболеваний, таких как T2DM и ожирение , 99, .

    Предшественник микроРНК hsa-miR-181 представляет собой небольшую некодирующую молекулу РНК, регулирующую SIRT1 и улучшающую чувствительность печени к инсулину. Ингибирование miR-181a может быть потенциальной новой стратегией лечения резистентности к инсулину и T2DM 100 .

    Уровень апоптоза бета-клеток увеличивается при небольших изменениях hsa-mir-34a. Могут быть проведены дальнейшие исследования для определения влияния редких вариантов на диабет 2 типа 101 .

    Кодируемый геном хозяина MIR155 , hsa-miR-155 у человека играет важную роль в различных физиологических и патологических процессах. Экзогенный молекулярный контроль in vivo экспрессии миР-155 может ингибировать злокачественный рост, вирусные инфекции и ослаблять прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний. Пониженно регулируемые уровни hsa-miR-155 могут играть важную роль в патогенезе СД2 из-за их связи с метаболическим контролем 102 . Hsa-miR-155 имеет прямую мишень NR1h4 (LXRα), которая потенциально ответственна за фенотип печени мышей miR-155(-/-).Эта микроРНК также играет решающую роль в регуляции метаболизма липидов, так как ее нарушение регуляции может привести к стеатозу печени у пациентов с диабетом 103 .

    Подавление наиболее распространенной миРНК, hsa-miR-124a, экспрессируемой в нейрональных клетках островков СД2, приводит к увеличению экспрессии генов-мишеней, важных для функции бета-клеток. Одновременно сверхэкспрессия этих генов стимулирует секрецию инсулина, что указывает на то, что экспрессия miR-124a может способствовать дисфункции бета-клеток при T2DM -104-.

    Транскрипция «общей сигнатуры микроРНК», предшественника hsa-miR-144, активируется GATA4. Signature miRNAs, которые, возможно, могут объяснить патогенез СД2 и значение miRNA в передаче сигналов инсулина 105 .

    Субстрат 1 рецептора инсулина ( IRS1 ), являющийся мишенью для hsa-miR-144 и участвующий в передаче сигналов инсулина на уровне мРНК и белка, также напрямую подавляется повышенной экспрессией миРНК. Уровень миР-144 в плазме увеличивается у пациентов с СД2, и также сообщалось, что он участвует в регуляции чувствительности к инсулину в мышечной ткани , 106, .

    Экспрессия гамма-коактиватора рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PGC)-1α, и рецептора, связанного с эстрогеном (ERR)-α, повышалась как за счет сверхэкспрессии, так и за счет подавления hsa-mir-106b. hsa-miR-106b нацелен на MFN2 и регулирует функцию митохондрий скелетных мышц и чувствительность к инсулину. Это может предложить потенциал для новой стратегии лечения резистентности и чувствительности к инсулину и СД2 107 . Бурые жировые ткани мышей, индуцированных диетой с высоким содержанием жиров, имеют более высокие уровни экспрессии hsa-miR-106b и hsa-miR-93.Более того, уровень мРНК UCP1 подавлялся экспрессией двух микроРНК, hsa-miR-106b и miR-93 108 .

    Две микроРНК (hsa-miR-25 и hsa-miR-92a) могут напрямую контролировать синтез инсулина путем нацеливания на 3’UTR гена инсулина ( INS ). Более того, введение анти-миР-25 или hsa-миР-92а приводит к усилению синтеза инсулина, который подавляется миР-9 109 .

    МикроРНК (миРНК)-463-3p прямые мишени ABCG4 ингибирует стимулированную глюкозой секрецию инсулина (GSIS), необходимую для контроля гомеостаза метаболического топлива 110 .При диабете 2 типа в островках поджелудочной железы человека по сравнению с контрольной группой без диабета наблюдалась повышающая регуляция инсулина и экспрессии miRNA-463-3p и понижающая регуляция ABCG4, причем уровни их экспрессии были тесно связаны.

    миР-194, участвующая в сигнальном пути PI3K-Akt, была значительно снижена на 25-50% как у крыс, так и у человека с преддиабетом и установленным диабетом 111 . hsa-miRNA-194 нацелен на Akt1 . Интересно, что hsa-miR-194 была уникальной микроРНК, которая, по-видимому, регулировалась на разных стадиях прогрессирования заболевания от ранних стадий резистентности к инсулину до развития T2DM 111 .

    hsa-miRNA-15b, имеющая мишени INSR и CCND1 , не регулировалась вызванным диетой ожирением (DIO) или пальмитатом в гепатоцитах 112 . У мышей с ожирением, вызванным диетой, развилась гипергликемия и резистентность к инсулину, связанные со снижением экспрессии рецептора инсулина ( INSR ). Кроме того, экспрессия белка INSR подавлялась избыточной экспрессией hsa-miR-15b за счет непосредственного нацеливания на 3′-нетранслируемую область INSR 112 .Это приводило к нарушению передачи сигналов инсулина и гликогенеза в гепатоцитах. Сообщалось о причинно-следственной связи miR-15b с патогенезом резистентности печени к инсулину при ожирении, вызванном SFA. Ген INSR участвует в 12 путях, из которых сахарный диабет II типа, сигнальный путь PI3K-Akt, сигнальный путь инсулина (FDR < 0,05) связаны с диабетом 2 типа, тогда как CCND1 участвует в сигнальном пути Jak-STAT кроме сигнального пути PI3K-Akt 112 .

    Значительное увеличение hsa-miR-10a наблюдалось при нокдауне HDAC3 с помощью siRNA, что приводило к снижению экспрессии CREB1 , мишени miR-10a, и экспрессии фибронектина (FN) в почках мышей HFD/STZ 113 . Напротив, сверхэкспрессия HDAC3 снижала содержание миР-10a, повышала соотношение альбумина к креатинину (ACR), CREB1 и FN у мышей. Подводя итог, было выяснено, что HDAC3 /miR-10a/ CREB1 служит новым методом, лежащим в основе повреждения почек, обеспечивая потенциальную терапевтическую мишень при диабете 2 типа 113 .

    Протективные гены

    В ходе поиска генов, ответственных за осложнения, связанные с СД2, мы обнаружили, что некоторые гены могут обеспечивать защиту от заболевания либо за счет повышающей, либо понижающей регуляции, либо посредством генетической ассоциации. Количество генов, оказывающих защитное действие, составило 33 при нефропатии, 14 при нейропатии, 13 при ретинопатии, 11 при сердечно-сосудистых заболеваниях и 4 при атеросклерозе. Мы наблюдали дифференциальную экспрессию 19 из этих генов у пациентов с СД2 с Padj <=0.05, а именно ADCYAP1, ALDh3, APPL1, CAT, CDKAL1, DCXR, ERBB3, FGF21, HDAC4, HLA-DQA1, NFE2L2, NGF, PECAM1, PROC, RBP4, SIRT6, SYVN1, TIMMP4 и TRPV4 . Ни один из генов не имел кратности изменения (FC) >2 или <0,5. Примеры генов с функцией и механизмом защиты от соответствующих осложнений описаны ниже.

    Несколько генов ACE2 , NCF1 , NCF1 , NFE2L2 , NFE2L2 , OSM , SMAD1 , TGFB1 , BDNF , Syvn1 , TXNIP , CD36 , CYP2J2 и NLRP3 описаны ниже с их функцией и защитной ролью при соответствующих заболеваниях.

    Сердечно-сосудистые

    NLRP3 и CYP2J2 обеспечивают защиту от сердечно-сосудистых (ССЗ) осложнений у пациентов с СД2. NLRP3, семейство NLR, пириновый домен, содержащий 3, является членом воспалительного комплекса NALP3. Выключение гена NLPR3 может защитить от диабетической кардиомиопатии 114 . CYP2J2 , цитохром P450, семейство 2, подсемейство J, полипептид 2, является членом надсемейства ферментов цитохрома P450 и отвечает за эпоксидирование эндогенной арахидоновой кислоты в тканях сердца.Специфическая для сердца сверхэкспрессия CYP2J2 защищает от диабетической кардиомиопатии 115 .

    Атеросклероз

    CD36 представляет собой рецептор липидов и жирных кислот, который играет важную роль в метаболическом синдроме и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваниях 116 . В моделях для грызунов Geleon A и др. . показывают, что ингибиторы CD36 уменьшают постпрандиальную гипертриглицеридемию и защищают от диабетической дислипидемии и атеросклероза.

    Ген NFE2L2 способствует защите от всех 3 микрососудистых осложнений. ACE2 и ADCYP1 обеспечивают защиту от диабетической ретинопатии, а также от диабетической нефропатии. NCF1, OSM, SMAD1 и TGFB1 обеспечивают защиту от диабетической нефропатии, SYVM1 и TXNIP защищают от диабетической ретинопатии, а BDNF уменьшают диабетическую невропатию.

    Ген NFE2L2 , Ядерный фактор, Эритроид 2 Like 2, является фактором транскрипции, регулирующим окислительный стресс, а также оказывает противовоспалительное действие.При нефропатии активация NFE2L2 уменьшает окислительное повреждение и отрицательно регулирует TGFB1 и продукцию внеклеточного матрикса 117 . При ретинопатии Xu Z и др. . описал защитную роль NFE2L2 в сетчатке. NFE2L2 регулирует антиоксидантные гены посредством связывания ARE (элементов антиоксидантного ответа), и зависимая от NFE2L2/ARE передача сигналов может компенсировать опосредованные диабетической ретинопатией повреждения нейронов сетчатки 118 .При невропатии экспрессия NFE2L2 и HMOX1 подавляется в седалищных нервах мышей с диабетом, и ее экспрессия способствует уменьшению воспалительной боли, вызванной формалином, и тем самым указывает на ее роль в предотвращении сенсомоторных изменений 118 . Неги и др. . обнаружили, что снижение каскада активации NF-κB и окислительного стресса за счет увеличения NFE2L2 может обеспечивать нейропротекторный эффект при диабетической невропатии 119 .

    ACE2 , ангиотензин-1-превращающий фермент 2, участвует в регуляции сердечно-сосудистой и почечной функций.Его экспрессия постепенно снижается, что приводит к накоплению ang11 в почках, что приводит к повреждению почек 120 . Повышенная экспрессия ACE2 преодолевает нарушенный баланс RAS сетчатки и обеспечивает защиту от DR 121 . ADCYAP1 , полипептид 1, активирующий аденилатциклазу, стимулирует уровни аденилатциклазы и циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). ADCYAP1 обеспечивает защиту в диабетической сетчатке, уменьшая потерю нейронов при DR и опосредуя активацию рецептора PAC-1 122 .Его противовоспалительные, антиапоптотические и антифибротические свойства могут помочь в улучшении состояния ДН.

    Нефропатия

    NFE2L2 , ядерный фактор, эритроид 2, представляет собой многокомпонентный фермент, активируемый с образованием анионов супероксида. Он обеспечивает защиту от ДН за счет ингибирования ТФР-бета1 и снижения продукции внеклеточного матрикса 123 . OSM , онкостатин М, является членом семейства цитокинов и регулирует продукцию цитокинов IL-6, G-CSF и GM-CSF.Трансдифференцировка тубулярных эпителиальных клеток и миофибробластов (TEMT), индуцированная OSM путем активации пути JAK/STAT, может быть ингибирована SOCS. Лю и др. . сообщили, что белки SOCS ингибируют индукцию OSM, а также индукцию TEMT и обладают терапевтическим эффектом в DN 124 . SMAD1 , член семейства SMAD 1, представляет собой преобразователь сигнала и модулятор транскрипции. Снижение SMAD1 и коллагена IV типа обеспечивает защиту в DN 22 . TGFB1 , трансформирующий фактор роста, бета-1, представляет собой многофункциональный пептид, который регулирует пролиферацию, дифференцировку и адгезию.Повышенный TGFB1 увеличивает продукцию пространства внеклеточного матрикса (ECM) за счет активации NOX4. Снижение передачи сигналов NOX4/TGFβ-1 может обеспечить терапевтический потенциал против DN 125 .

    Нейропатия

    При невропатии BDNF нейротрофический фактор головного мозга является членом семейства факторов роста нервов. Это необходимо для выживания полосатых нейронов в головном мозге. Увеличение BDNF, вероятно, способствует снижению функции Kv-канала за счет стимуляции рецептора TrkB с потенциальными терапевтическими эффектами при диабетической невропатии 126 .

    Ретинопатия

    При ретинопатии SYVN1 , синивиолин 1, участвует в деградации, связанной с эндоплазматическим ретикулумом. SYVN1 придает устойчивость к диабетической ретинопатии. Ян С и др. . описали это с помощью анализа экспрессии и обнаружили более низкую экспрессию SYVN1 у мышей с диабетом 127 . TXNIP , взаимодействующий с тиоредоксином белок, представляет собой тиолоксидоредуктазу. Защищает клетки от окислительного стресса. TXNIP играет решающую роль в воспалении и повреждении сетчатки на ранних стадиях DR 128 .

    Лекарственные мишени

    Мы собрали данные о 23 недавно выявленных лекарственных мишенях для лечения СД2 и связанных с ним осложнений. Сообщается о 16 мишенях для лекарств только для СД2, а еще 7 — для сопутствующих осложнений. Например, повышенная экспрессия переносчиков растворенного вещества семейства 2, член 4 ( SLC2A4 ) полезна для лечения резистентности к инсулину 129 . Только JAK2 был дифференциально экспрессирован и подавлен в жировой ткани пациентов с СД2. JAK2 связан с диабетической нефропатией. JAK2 является признанной мишенью для СД2, нацеленного на путь JAK-STAT 130 .

    Дифференциально экспрессируемые гены из популяционных исследований

    Гены, собранные в ходе исследования GWAS в различных популяциях, а именно в индийцах, американцах, китайцах, японцах, европейцах и мексиканцах, были исследованы на предмет их дифференциальной экспрессии у пациентов с СД2. Эти дифференциально экспрессируемые гены, возможно, могут лежать в основе фундаментальных биологических процессов, помимо генетических различий между людьми.Из 500 генов, зарегистрированных во всех популяциях, где 249 являются уникальными генами, мы получили 29 дифференциально экспрессируемых генов, а 2 гена имели FC >2 или <0,5. Это гены IRAK1, и VEGFA. VEGFA имеет повышающую регуляцию (FC = 7,91) в тканях скелетных мышц пациентов с СД2. VEGFA вызывает 4 осложнения: нефропатию, невропатию, ретинопатию и атеросклероз 131,132,133 . IRAK1 имеет пониженную регуляцию (FC = 0,008) в тканях скелетных мышц пациентов с СД2 и связан с невропатией.

    Дифференциальная экспрессия, множественное поражение тканей, присутствие в плазме и факторы риска

    Мы проанализировали по отдельности 11 наборов данных, опубликованных для пациентов с СД2, тканях поджелудочной железы, жировой ткани, скелетных мышцах и печени. Мы рассмотрели дифференциально экспрессируемые гены в разных тканях на любом из микрочипов, потому что может быть несколько путей, ведущих к заболеванию. Всего мы получили 227 дифференциально экспрессируемых генов T2DiACoD. 191 ген дифференциально экспрессировался в поджелудочной железе, 34 гена дифференциально экспрессировались в жировой ткани и 21 ген дифференциально экспрессировались в скелетных мышцах.По критерию Padj < 0,05 ни один из генов T2DiACoD не экспрессировался значимо дифференциально в тканях печени пациентов. 20 генов имели значения FC >2 или <0,5. Из них 20 генов, 1 — в жировой ткани и 19 — в скелетных мышцах. Мы искали информацию о субклеточном расположении белков, кодируемых дифференциально экспрессируемыми генами. Среди тех, которые были помечены как секретные, мы дополнительно допросили их на наличие в плазме с помощью анализа текста. В дальнейшем только дифференциально экспрессируемые гены с Padj < 0.05 представлены.

    Сердечно-сосудистые заболевания

    Среди генов, связанных с сердечно-сосудистыми осложнениями, 56 генов по-разному экспрессируются у пациентов с СД2. К ним относятся 49 генов поджелудочной железы, 8 генов жировой ткани и 4 гена скелетных мышц. Гены FABP5, SLC2A1 и TXN по-разному экспрессировались в поджелудочной железе и жировой ткани, тогда как CD9 и TXN по-разному экспрессировались в поджелудочной железе и скелетных мышцах.Семь дифференциально экспрессируемых генов CST3, FGF21, IL18, INS и RBP4 аннотированы как секретируемые, и их продукты белков, как сообщается, присутствуют в плазме 134,135,136,137,138,139,140,141,142 .

    Атеросклероз

    Среди генов, вовлеченных в атеросклеротические осложнения, 37 генов дифференциально экспрессируются у больных СД2. К ним относятся 28 генов поджелудочной железы, 8 генов жировой ткани и 4 гена скелетных мышц. Гены TXN и FABP5 по-разному экспрессировались в жировой и поджелудочной железах. TXN по-разному экспрессировался во всех поджелудочных железах, жировой ткани и скелетных мышцах. Девять дифференциально экспрессируемых генов FGF21, IL18, INS, LEP, RBP4, ANGPTL2, MIF и VEGFA аннотированы как секретируемые и, как сообщается, присутствуют в плазме 136,137,138,139,140, ​​143,144,145 . Два из этих генов ANGPTL2 и VEGFA имели значения FC либо >2, либо <0,5.

    Нефропатия

    Среди генов, вовлеченных в осложнения нефропатии, 151 ген был дифференциально экспрессирован у пациентов с СД2.К ним относятся 122 гена поджелудочной железы, 26 генов жировой ткани и 12 генов скелетных мышц. Были созданы гистограммы дифференциально экспрессируемых генов, чтобы обеспечить графическое представление нормализованной экспрессии генов в отдельных образцах с точки зрения Z-показателей, модифицированных MAD, у пациентов с диабетом и без диабета (рис. 6). Ось y на гистограммах представляет нормализованное значение выражения, тогда как ось «x» описывает выборки. Кроме того, по-разному экспрессируются гены с P Value < 0.05 также широко демонстрировались с целью принести пользу будущим исследованиям. Гены ATF4 , CCL5, EDNRA, SGK3, IGF2, SLC2A1, SOCS3, SRC и TIMM44 по-разному экспрессировались в жировой и поджелудочной железах. 14 дифференциально экспрессируемых генов FGF21, IL18, RBP4, ANGPTL2, MIF, VEGFA, ANGPTL4, APOC1, CTGF, CXCL10, GAS6, GREM1, IFNG, IGF2, NGF, REG1A и TIMP2 136,137,138, 140, 141, 143,144,145,146,147,148,149,150,151,152,153,154,155,156,157,158 маркируются как секретируемые, а их белки-продукты, как сообщается, присутствуют в плазме.Четыре из этих генов VEGFA, TIMP2 и ANGPTL2 имели значения FC либо >2, либо <0,5.

    Рисунок 6

    Количество дифференциально экспрессируемых генов с padj  < =0,05 в различных тканях пациента с СД2, а именно в поджелудочной железе, скелетных мышцах и жировой ткани.

    Невропатия

    Среди генов, вовлеченных в осложнения невропатии, 39 генов были по-разному экспрессированы у пациентов с СД2. К ним относятся 32 гена поджелудочной железы, 7 генов жировой ткани и 3 гена скелетных мышц. IGF2 и TSPO по-разному экспрессировались в жировой ткани и поджелудочной железе. IRAK1 по-разному экспрессировался в поджелудочной железе и скелетных мышцах. Девять дифференциально экспрессируемых генов LEP, MIF, VEGFA, CXCL10, IFNG, IGF2 и NGF аннотированы как секретируемые, и их белки-продукты, как сообщается, также присутствуют в плазме 139, 143, 144, 148, 150, 153,154,155,1256 900. Один из этих генов, VEGFA , имел значения FC >2 или <0.5.

    Ретинопатия

    Среди генов, вовлеченных в осложнения ретинопатии, 46 генов были дифференциально экспрессированы у пациентов с СД2, 36 генов в поджелудочной железе, 9 генов в жировой ткани и 4 гена в скелетных мышцах. Гены ATF4, IFG2 и SOCS3 по-разному экспрессировались в жировой и поджелудочной железах. Существует 10 дифференциально экспрессируемых генов FGF21, IL18, INS, RBP4, TIMP1, VEGFA, ANGPTL4, CTGF и IGF2 , аннотированных как секретируемые, и их продукты белков, как сообщается, также присутствуют в плазме 136,137,138,139,140, ​​151, 49,146 .Два из этих генов VEGFA и TIMP1 имели значения FC либо >2, либо <0,5.

    Факторы риска

    Мы исследовали взаимодействие факторов риска, а именно ожирения, воспаления, диеты и стресса, с генами осложнений, связанных с СД2, которые по-разному экспрессируются в 3 тканях пациентов с СД2. Результаты показаны на дополнительном рисунке 1.

    В поджелудочной железе ожирение возглавляет список с количеством дифференциально экспрессируемых генов (DEG), связанных с осложнениями, нефропатией и невропатией, сердечно-сосудистыми заболеваниями и атеросклерозом, тогда как в случае ретинопатии первое место занимает воспаление. (Дополнительный рисунок 1а).

    В жировой ткани ожирение возглавляет список по количеству ДЭГ, связанных с нефропатией, атеросклерозом, тогда как при невропатии и ретинопатии лидируют стресс и воспаление, а среди сердечно-сосудистых осложнений — диета и воспаление (дополнительный рисунок 1b) .

    В скелетных мышцах количество ДЭГ меньше по сравнению с жировой тканью и поджелудочной железой. Примечательно, что ожирение возглавляет список по количеству ДЭГ с нефропатией (дополнительная фигура 1c).Смешанные данные о генах с течением времени В целом ассоциации этих генов исследовались неоднократно. Результаты представлены в дополнительной таблице 4b. Видно, что со временем ассоциативные признаки изменяются, однако в некоторых случаях они также усиливаются. Например, в случае роли ACE в сердечно-сосудистых заболеваниях имеются положительные данные в 1995 и 2003 годах, но в 2005 году у населения Китая наблюдались отрицательные данные.С другой стороны, роль в нефропатии в 1995 г. была опровергнута отрицательными доказательствами в 2005 г. и позже подтверждена только в 2015 г. Еще один примечательный пример — случай VEGFA . Роль VEGFA в лечении ретинопатии и нефропатии была отрицательной в нескольких популяциях, но в 2013–2015 годах сообщалось о положительном в европеоидной расе (ретинопатии). Аналогичным образом, в случае TNFRS11B отрицательные доказательства были задокументированы в 2011 и 2013 годах, но были опровергнуты в 2015 году в связи с атеросклерозом.Эти смешанные наблюдения появляются, скорее всего, из-за специфических эффектов популяции, и поэтому наша коллекция генов с использованием жадного подхода предлагает ресурсы для дальнейшего исследования в специфической для популяции манере. Примечательно также, что гены ACE, APOE, FABP2, TNFRS11B, VEGFA и VWF являются мишенями многих широко применяемых препаратов. Ген CLOCK по-разному экспрессировался как в жировой ткани, так и в поджелудочной железе в разных исследованиях.

    Сайты связывания факторов транскрипции и сайты связывания микроРНК

    Мы стремились расшифровать регуляторные объекты РНК, включая сайты связывания факторов транскрипции и сайты-мишени микроРНК, используя RegRNA 2.0. Из 650 генов 340 генов имели 1351 вариант последовательности. Среди остальных генов 306 генов не имели вариантов. В случае 4 генов GGT2 , NYS3, [email protected] и SERPI3 последовательности ДНК RefSeq недоступны.

    Было 1039 сайтов-мишеней микроРНК, охватывающих 1272 варианта последовательностей 340 генов и 298 генов без вариантных последовательностей. Было 654 транскрипционных регуляторных мотива, охватывающих 1337 из 1351 вариантных последовательностей 340 генов и 268 генов без вариантов последовательностей.Из 7 генов ( AGER, TNFRSF11B, CRK, PON1, ADIPOQ, CRP и NOS3 ), общих для всех осложнений, 3 гена (HMGB1, PON1 и TNFRSF11B) не имеют вариантных последовательностей и 4 гена (NOS3 ) не имеют вариантных последовательностей , CRK, AGER и ADIPOQ) имеют 17 вариантов последовательностей. 170 транскрипционных регуляторных мотивов и 6 сайтов-мишеней микроРНК присутствуют во всех 3 генах (HMGB1, PON1 и TNFRSF11B) без вариантных последовательностей. В случае остальных 4 генов с 17 вариантными последовательностями было 262 мотива регуляции транскрипции и 43 сайта-мишени микроРНК.

    Среди 9 генов (TNF, IGF2, TGFB1, IL1B, IL6, INS, GHR, APOE и EGF) с широкими функциональными ролями, 5 генов (IL6, INS, TGFB1, IL1B и TNF) не имели вариантных последовательностей и 4 гена (АРОЕ, EGF, GHR и IGF2) имели 25 вариантных последовательностей. Гены без вариантных последовательностей имели 181 транскрипционный регуляторный мотив и 19 сайтов-мишеней микроРНК. Среди 25 вариантов последовательностей 4 генов было 312 транскрипционных регуляторных мотивов и 38 сайтов-мишеней микроРНК.В общем, гены с вариантом имели большее количество регуляторных мотивов транскрипции и сайтов-мишеней микроРНК, что указывает на большее регуляторное пространство для этих генов.

    Физика в медицине и биологии, том 52, номер 9, май 2007 г., 7 мая 2007 г.

    Издательство Medical Physics Publishing, основанное в 1985 году Джоном Кэмероном, стало официальным дистрибьютором книг и отчетов Американской ассоциации физиков в медицине (AAPM) в 1999 году. Оно имеет очевидные связи с Университетом Висконсина, где недавно вышел на пенсию Билл Хенди. Декану Высшей школы биомедицинских наук уделять больше времени редактированию и публикации.Эта книга является хорошим примером результатов работы этой группы, а также отвечает одной из заявленных ими целей — публиковать доступные по цене книги по медицинской физике и смежным областям. У них есть значительный и ценный портфель учебников по лучевой терапии и физике здоровья, и этот новый учебник обещает стать первым в серии, посвященной новым достижениям в области медицинской физики в целом. В течение следующих нескольких лет он, безусловно, должен создать двухгодичную серию книг, которые будут иметь большое значение для этой области.Но, и почему всегда есть но, первый том несколько неправильно назван, поскольку он действительно ценен в качестве справочного чтения и служит хорошим справочным учебником или букварем, а не знакомит со многими текущими и захватывающими новыми разработками в области, направленными больше у универсала, чем у специалиста, как заявляют сами авторы. Книга также скорее ориентирована на США; есть 27 соавторов, но только один автор, насколько мне известно, не полностью из США.

    Темы, охваченные в этом тексте (кратко): цифровая радиология, маммография, КТ, ядерная медицина, МРТ, ультразвук, молекулярная визуализация, информатика здравоохранения, биологические эффекты малых доз ионизирующего излучения, лучевая терапия, магнитная стимуляция нервов и один глава под названием «Развивающиеся и экспериментальные технологии в медицинской визуализации».Предмет в каждом случае освещается достаточно хорошо, но довольно кратко, и в основном актуален до двухлетней давности, чего и следовало ожидать, учитывая временную задержку с подготовкой такой публикации. Большинство глав включают в себя хороший и полезный раздел по обеспечению качества, ценный для практикующего физика в больнице.

    Новый материал в основном охватывает главу 9 («Развитие и экспериментальные технологии в медицинской визуализации») и включает некоторые материалы по терагерцовой визуализации, оптической когерентной томографии, визуализации в ближнем инфракрасном диапазоне, электроимпедансной томографии, микроволновой визуализации, магнитоэнцефалографии и т. д. , но, например, весь раздел об использовании света занимает менее одной страницы.Но есть так много новых разработок, которые еще не освещены, что довольно несправедливо начинать их перечисление. Одним из серьезных упущений, на мой взгляд, является недостаточное освещение методов под визуальным контролем (например, лучевая терапия под визуальным контролем, роботизированная хирургия, достижения в инструментальной хирургии с помощью замочной скважины). Но я уверен, что эти упущения будут исправлены в будущем. Есть много тем, которые можно было бы отнести к области биоинженерии, например: имплантированные устройства, вспомогательные средства для инвалидов, биоматериалы, использование лазеров в хирургии и т. д., которые вообще не рассматриваются, что делает материал, рассматриваемый в данном Книга очень распространена в «традиционной» медицинской физике.Главы, посвященные использованию ионизирующего излучения, хорошо написаны, а глава, посвященная моделям с низкой дозой облучения, интересна и очень хорошо написана.

    Хотя я немного разочарован охватом и глубиной охвата, учитывая название книги, я без колебаний настоятельно рекомендую настоящий текст в качестве очень полезного справочного материала для студентов на уровне магистра или тех, кто работает в этой области, развивая свою карьеру. в предметной области. Я также почти не сомневаюсь, что в будущем по мере добавления томов он станет важным и ценным ресурсом.

    Карточки «Приобретенные расстройства» | Quizlet

    — Людям, страдающим афазией, легче производить автоматические последовательности (понедельник, вторник, среда или 1,2,3,4)
    — Рассказывать истории сложнее
    — и она, ммм, подошла к столу, и тогда она она бы все эти э-э…
    -а затем она попыталась выйти и ххххххххх (не могу понять)
    -Сложно формулировать предложения,

    -«они едут в Вегас, потому что его брат женится» она использовала прогрессивная форма, потому что она проще, это ее экспрессивная афазия
    — неуверенная и неразборчивая, борется с выражением
    — там трое парней, а потом они пытаются найти другого.
    -Дизартрия и апраксия — два моторных речевых расстройства. Влияют на производство речи. Дизартрия = мышечная слабость. Речевой вывод затрагивается очень последовательным образом.
    -Апраксия= проблемы с двигательным программированием, попытки спланировать то, что они говорят, и где-то между мозгом и ртом план теряется. Нащупывая, пытаясь выговориться. Раньше у этих людей был план, но потом они повредили мозг. «скажи слово торнадо» «торнади» «это то, что ты хотел сказать?» «нет, это не так» он понимает, что не может правильно произнести это, когда он активно пытается, когда он не сосредоточен на этом, он произносит это лучше

    -Афазия: способности к подбору слов и афазия, пантомимы, выведение из строя в типичном разговоре, помогает использовать картинки для поиска слов, «цитирует себя и цитирует других людей, использует пантомимы, чтобы разыгрывать свои сообщения»
    -Вывод: девочка и ребенок и «мотин» и ням ням это еда и затем девочка и ав это мужчина он мм он хм я думаю хм там (жест) и мясо вот оно (жест) мясо и человек ой ой ой (жест)
    -не нормальный вывод, это аграмматизм.Нет хорошо структурированного предложения, он много жестикулирует. Его правая рука была вялой

    -умеренная не беглая афазия: 60 лет. «одна минута там занавеска и тык-тык-тык», «а охранники — другое дело, суетятся, суетятся, суетятся. Потом трое отправляются в тюрьму, и один негр с белым, и он его колет, и идут раз, два, три, а потом тысяча дней или тысяча лет»

    Новый подход к чрескожному доступу к плечевой артерии гемостаза

    Чрескожный доступ к плечевой артерии (PBA) для коронарного и подвздошные периферические вмешательства начинаются чаще встречаются в интервенционной кардиологии.Одно из существующих препятствий для клиницистов широко внедрение этой техники в Соединенных Штатах является достижение надежного гемостаза после удаления плечевая оболочка. Хотя ручное сжатие — золото стандартом для гемостаза PBA, существуют присущие ему проблемы с сохранением хорошей фокальной компрессии артерии хват руками с ограниченным использованием поддерживающего веса тела. плечевая артерия имеет тенденцию перекатываться из-под пальцы интервента во время удерживания давления, делая первоначальный затруднен гемостаз.Кроме того, задержка развития часто встречаются гематомы или псевдоаневризмы. Хотя были сообщения о случаях использования сосудистых закрывающие устройства на плечевой артерии, это обычно не выполнено или рекомендовано. В этой статье мы сообщаем о метод использования устройства радиальной компрессии TR Band (Terumo Interventional Systems, Somerset, NJ) в плечевое положение как альтернатива ручному сжатию (Фигура 1).

    В стандартной моде размещения большой (29 см) ТР Лента размещается в плечевом положении (рис. 2).Рука доска подкладывается под локоть пациента, чтобы он оставался прямым, и зеленый маркер выровнен непосредственно проксимальнее кожи место пункции (рис. 3). Если позволяет обхват руки, застегните ремень параллельно и без наклона. В это время кусок шелковой ленты используется на обратной стороне покрытия TR Band лента с обеих сторон застегивающегося ремня, чтобы обеспечить надежное размещение (рис. 4). Мы заметили, что шелк лента образует очень прочную связь с материалом TR Band, который очень трудно отделить после применения.Это позволяет для дополнительной безопасности в поддержании адекватного давления при надувании компрессионного баллона. Мы использовали это метод, даже если крепежные ремни не к большому размеру руки. После установки вводят от 18 до 20 мл воздуха. с помощью инфлятора TR Band, и оболочка вытягивается. На в редких случаях требуется от 2 до 3 мл дополнительного надувания воздухом для достижения гемостаза. Лучевой пульс пальпируется, чтобы убедиться, что прилив крови к руке. Продолжительность компрессии составляет определяется наличием или отсутствием антикоагулянтов.Как правило, в интервенционных случаях бандаж ослабляется удаление 5 мл воздуха за 4 часа и полное сдувание 1 час спустя. Однако его часто оставляют для другого час в случае прорывного кровотечения и необходимости немедленной реинфляции. Оставляем подлокотник на месте ночь, чтобы держать локоть прямо и удалить его после осмотр на следующее утро.

    Безопасное удаление оболочки PBA является сложной задачей. По нашему опыту с мая 2008 г. по ноябрь 2009 г., всего 25 ПВА Закрытие TR Band было выполнено без осложнений, включая отсутствие значительных гематом или тромбозов. средний индекс массы тела у этих больных составил 30,2 (диапазон, 17.6–42). Завершение плечевого доступа может быть безопасно достигается при использовании TR Band с небольшими изменениями. Учитывая простоту использования и наш клинический успех, это стал нашим методом первого выбора для гемостаза PBA.

    Анджей Богушевский, доктор медицинских наук, главный интервенционный Научный сотрудник-кардиолог больницы и медицинского центра Св. Иоанна в г. Детройт, Мичиган. Он сообщил, что у него нет финансовых интерес к любому продукту или производителю, упомянутому здесь.С доктором Богушевским можно связаться по телефону (313) 343-4612; [email protected]

    Джон Франк, доктор медицинских наук, научный сотрудник по интервенционной кардиологии, St. Больница и медицинский центр Джона в Детройте, штат Мичиган. Он сообщил, что он не имеет финансовой заинтересованности в каком-либо продукте или производитель, упомянутый здесь.

    Дипак Коул, доктор медицинских наук, научный сотрудник в области интервенционной кардиологии, St. Больница и медицинский центр Джона в Детройте, штат Мичиган. Он сообщил, что он не имеет финансовой заинтересованности в каком-либо продукте или производитель, упомянутый здесь.

    Абдулваххаб Алроаини, доктор медицинских наук, интервенционный Научный сотрудник-кардиолог больницы и медицинского центра Св. Иоанна в г. Детройт, Мичиган. Он сообщил, что у него нет финансовых интерес к любому продукту или производителю, упомянутому здесь.

    Хироши Ямасаки, доктор медицинских наук, FACC, директор интервенционной Программа стипендий по кардиологии, больница и медицина Св. Иоанна Центр в Детройте, штат Мичиган. Он сообщил, что является платным консультант Terumo Interventional Systems.

    Похожие записи

    При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

    Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

    Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

    Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

    Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

    Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.