Нунан синдром симптомы: Ошибка выполнения

alexxlab Разное

Содержание

синдром Нунан и другие родственные заболевания. Обзор литературы

Более 40 лет назад детским кардиологом Жаклин Нунан был описан синдром, фенотипически похожий на синдром Шерешевского-Тернера (СШТ) — врожденные пороки сердца (чаще правосторонние, в отличие от СШТ), дисморфные черты лица, низкопосаженные и ротированные кзади ушные раковины, крыловидные складки шеи, деформация грудной клетки. У мальчиков иногда встречался крипторхизм. На сегодняшний день известно, что синдром Нунан обусловлен мутациями нескольких генов (PTPN11, SOS1, KRAS и др.) и относится к группе сходных по патогенезу заболеваниями — RAS-патиям.

RAS-патии как класс наследственных заболеваний

RAS-патии — это класс наследственных заболеваний, имеющих в основе нарушения регуляции проведения внутриклеточного сигнала по Ras/MAPK-пути (Ras/митоген-активируемая протеинкиназа; Ras/mitogen-activated protein kinase). Данный путь является одним из решающих в развитии клетки и организма в целом, поскольку регулирует такие важные процессы, как клеточный цикл, рост и дифференциация клетки [1]. К генам семейства RAS относятся KRAS, NRAS и HRAS. Они кодируют одноименные белки — маленькие гуанозинтрифосфатазы (ГТФазы), которые являются критически важными проводниками внутриклеточного сигнала. Их активация происходит после взаимодействия факторов роста с несколькими типами рецепторов — тирозинкиназными рецепторами, G-белок-связанными рецепторами, цитокиновыми рецепторами, внеклеточными матричными рецепторами. После активации запускается молекулярный каскад, в котором участвуют несколько белков (CBL, SHP2, GRB2, SOS1), что приводит к увеличению концентрации гуанозинтрифосфат(ГТФ)-связанных активных Ras-белков. Активированные белки Ras, в свою очередь, активируют MAP-киназы: CRAF и BRAF, далее MEK1 и MEK2, и в итоге ERK1 и ERK2, которые являются главными эффекторами данного пути и контролируют активность как внутриядерных, так и цитозольных белков (транскрипционных факторов, мембранных белков, белковых киназ и др.) [2].

Большинство мутаций генов, кодирующих компоненты данного пути, приводят к его чрезмерной неконтролируемой активности. Неудивительно, что в 20% всех онкогенных заболеваний обнаруживаются соматические мутации генов данной группы [3, 4]. В связи с этим RAS-патии относят к заболеваниям с повышенным риском онкологических нарушений. Кроме того, учитывая, что данный путь имеет важнейшее значение для роста и дифференциации клетки, неудивительно, что нарушения в нем имеют системный, иногда тяжелый, характер. Каждое заболевание данной группы характеризуется своим ярким фенотипом, однако есть и много общих признаков: краниофациальные нарушения, пороки развития сердечно-сосудистой системы, аномалии опорно-двигательного аппарата и кожных покровов, патологии глаз и зрения, нарушения нейрокогнитивного развития и увеличенный риск онкологических заболеваний. Данная группа заболеваний считается одной из наиболее распространенных из наследуемых пороков развития (около 1 на 1000 новорожденных) [2]. Первым заболеванием, отнесенным к данной группе, был нейрофиброматоз 1-го типа [5], причиной чему явилась найденная мутация в гене NF1. Этот ген является составляющей Ras/MAPK-пути. Далее последовал ряд других заболеваний: синдром Нунан (гены PTPN11, SOS1, RAF1, KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, SHOC2, CBL, RIT1), синдром Нунан с множественными лентиго или синдром LEOPARD (гены PTPN11, RAF1), синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (ген RASA1), синдром Костелло (ген HRAS), кардио-фацио-кожный синдром (КФКС; гены KRAS, BRAF, MAP2K1, MAP2K2) и синдром Легиуса (ген SPRED1). С точки зрения диффернциальной диагностики идиопатической низкорослости, наибольший интерес представляет синдром Нунан.

Синдром Нунан

Синдром Нунан (OMIM 163950) характеризуется низким ростом, определенным фенотипом, деформацией грудной клетки и пороками сердца. Частота встречаемости — 1:1000-2500 рожденных живыми. Встречаются спорадические и семейные варианты. Наследуется, в основном, аутосомно-доминантно. К типичным стигмам лица относятся: низко посаженные уши с развернутыми вперед мочками, светлые (синие, сине-зеленые) глаза, гипертелоризм и антимонголоидный разрез глаз, птоз, эпикант, брови «домиком», широкая уплощенная переносица, широкий фильтр, высокое готическое небо, короткая шея с низким ростом волос, возможны крыловидные складки шеи, лимфатические дисплазии, крипторхизм у мальчиков, геморрагические диатезы. Из нарушений сердечно-сосудистой системы характерен стеноз клапана легочной артерии, гипертрофическая кардиомиопатия (в отличие от СШТ, при котором пороки сердечно-сосудистой системы левосторонние). Возможна задержка когнитивного развития. Следует помнить, что пациенты с синдромом Нунан имеют повышенный риск онкологических заболеваний: нейробластомы, острой лимфобластной лейкемии, низкодифференцированной глиомы, рабдосаркомы, ювенильной миеломоноцитарной лейкемии [2, 6, 7]. Данный фенотип широко вариабелен и в течение жизни претерпевает изменения, так что с возрастом яркость признаков несколько стирается.

Масса тела детей с синдромом Нунан при рождении обычно в пределах нормы, длина тела может быть немного снижена (около –1,1 SDS). Дефицит роста быстро увеличивается в первые годы жизни (ниже 3-й процентили) и достигает наибольшей выраженности в пубертатный период из-за сниженного или отсроченного пубертатного скачка [8], что может сопровождаться отставанием костного созревания. Несмотря на это, около 50% пациентов с синдромом Нунан достигают вполне нормальных значений роста и массы тела благодаря нагоняющему росту во время пубертата, что следует учитывать при решении вопроса о назначении терапии. В исследовании A. Malaquias и соавт. [9] средний рост для женщин составил 148,4 см (–2,4 SDS), а для мужчин — 157,4 см (–2,2 SDS). Выявлены некоторые корреляции между генотипом и степенью отставания в росте. Так, у индивидов с мутацией генов SHOC2 и RAF1 обнаружен наибольший дефицит роста в постнатальном периоде. На сегодняшний день существуют специальные перцентильные таблицы для пациентов с синдромом Нунан и родственных синдромов.

Данные о недостаточности гормона роста и нейросекреторной дисфункции у пациентов с синдромом Нунан противоречивы [10, 11]. Клинические проявления широко варьируют в зависимости от генетической природы. Часто встречаются стертые формы, задержка роста при которых может расцениваться как вариант идиопатической низкорослости. В таком случае необходимо более углубленное гормональное и молекулярно-генетическое обследование.

Для постановки диагноза применяют критерии I. van der Burgt и соавт. [12], которые состоят из больших и малых признаков. Диагноз ставят при сочетании типичных стигм лица с 1 большим или 2 малыми признаками, или при сочетании отдельных стигм лица с 2 большими или 3 малыми признаками. Диагноз может быть заподозрен и во время эмбрионального развития при наличии гигром или широкой шейной складки, особенно в сочетании с другими признаками заболевания, такими как пороки развития сердечно-сосудистой системы.

При генетическом исследовании примерно в 75% случаев удается найти и определить мутантный ген. Это значит, что отсутствие положительного результата не исключает диагноз [8]. На сегодняшний день известны 9 генов, мутация которых приводит к клинической картине синдрома Нунан: PTPN11 [13], SOS1 [14,15], RAF1 [16, 17], KRAS [18], NRAS [19], BRAF [20], SHOC2 [21, 22], CBL [23, 24], RIT1 [25]. Перечисленные гены кодируют компоненты или белки Ras/MAPK-пути в разной степени приводят к его активации. Клиническая картина при всех мутациях очень схожа, но есть и некоторые особенности (см. ниже).

Нейрофиброматоз 1-го типа

Нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1, OMIM 162200) был первым заболеванием, при котором была обнаружена мутация компонента Ras/MAPK-пути, а именно гена NF1. Данное заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования; при этом около половины мутаций наследуются от одного из родителей, другая половина — мутации de novo. Частота заболеваемости оценивается как 1 случай на 3000 новорожденных. В 1978 г. были установленны диагностические критерии, на основании которых данный диагноз может быть поставлен при обнаружении минимум двух из следующих симптомов: пятна цвета «кофе с молоком», пятна типа «веснушчатые грозди» в кожных складках, узелки Лиша, нейрофибромы, остеодисплазия, глиома зрительного нерва и больной родственник первого колена (родители, сибсы) [26]. Перечисленные симптомы являются наиболее частыми для данного заболевания, но возможны и другие проявления, которые в разной комбинации могут осложнять диагностику: аномалии строения сердца (из которых 25% — стеноз легочной артерии), сердечно-сосудистые заболевания, васкулопатии, артериальная гипертензия, недостаточность витамина D, преждевременное половое развитие, структурные нарушения головного мозга, эпилептические припадки и когнитивные нарушения. Низкорослость может быть одним из проявлений скелетных дисплазий, даже в отсутствие других признаков (сколиоз, врожденные дефекты костей, макроцефалия, дисплазия сфеноидальной кости), поэтому мониторинг состояния скелета и роста ребенка с помощью кривых роста в данном случае имеет особое значение. Внешний вид больного может напоминать фенотип пациентов с синдромом Нунан из-за схожих краниофациальных стигм дисэмбриогенеза [2, 26]. Как при всех заболеваниях данной группы, у пациентов с НФ1 имеется предрасположенность к опухолевым заболеваниям. К «детским» опухолям относятся глиома зрительного нерва, рабдомиосаркома, нейробластома и ювенильная миеломоноцитарная лейкемия (ЮММЛ). Для взрослых пациентов характерны скорее гастроинтестинальные стромальные опухоли, злокачественные опухоли нервной оболочки, соматостатиномы, феохромоцитомы и рак молочных желез.

Синдром Нунан с множественными лентиго (синдром LEOPARD)

Синдром LEOPARD (Lentiginosis, ECG conduction abnormalities, Ocular hypertelorism, Pulmonary stenosis, Abnormal genitalia, mental physical Retardation and Deafness, OMIM 151100), или синдром Нунан с множественными лентиго (СНМЛ, Noonan Syndrome with Multiple Lentigines — NSML), как его принято называть в новейшей западной литературе [2], является редким наследственным заболеванием с аутосомно-доминантным типом наследования. СНМЛ и синдром Нунан — это аллельные нарушения, вызванные разными мутациями в одних и тех же генах — PTPN11, RAF1 и BRAF [8, 20]. Краниофациальные изменения схожи с таковыми при синдроме Нунан, однако обычно менее выражены, а шейные складки часто отсутствуют. Множественные лентиго имеют вид плоских, черно-коричневых пигментных пятен небольшого размера, располагаются обычно на шее и верхней части туловища, могут появиться с первых лет или месяцев жизни и достигать к пубертатному возрасту многих тысяч. Иногда множественным лентиго предшествуют пятна цвета «кофе с молоком», которые могут появиться в первые месяцы жизни. Изменения на электрокардиограмме (самое частое из которых — вертикальная ось сердца без видимых органических нарушений), прогрессирующие с возрастом нарушения проводимости, гипертрофическая кардиомиопатия (около 85% всех сердечных нарушений) и стеноз клапана легочной артерии — проявляются примерно у половины пациентов, часто уже в грудничковом возрасте и прогрессируют с возрастом [27].

Масса тела и рост при рождении, как правило, в норме; задержка физического развития, в первую очередь задержка роста (рост ниже 3-й процентили), наблюдается у 25% пациентов, а в 85% случаев конечный рост не превышает 25-й процентили [8]. Нарушение строения гениталий чаще манифестируется двусторонним крипторхизмом (около 50% случаев), но возможны также гипоспадия и гипоплазия наружных половых органов у мальчиков. У девочек может встречаться гипоплазия яичников и задержка пубертата [27]. Наиболее характерными опухолевыми заболеваниями для данного синдрома считаются нейробластомы, острая миелоидная лейкемия и острая В-клеточная лимфобластная лейкемия [6].

Проведение генетического анализа возможно на нескольких биологических материалах: кровь, ворсинки хориона или амниотическая жидкость. Таким образом, возможна пренатальная диагностика, особенно при обнаружении левосторонней гипертрофической кардиомиопатии у плода.

Синдром капиллярной и артериовенозной мальформации (СК-АВМ)

СМ-АВМ (Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation Syndrome) — это наследственное заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, причиной которого является инактивирующая гетерозиготная мутация в гене RASA1. Клинически данный синдром характеризуется мультифокальными артериальными мальформациями, артериовенозными мальформациями и фистулами. На сегодняшний день пациенты с подтвержденным диагнозом единичны, поэтому четкое определение диагностических критериев затруднено. N. Revencu и соавт. [28, 29] считают, что наиболее важными фенотипическими признаками являются артериовенозные мальформации с высоким риском быстрого кровоизлияния (локализованные в толще кожи, подкожно, внутримышечно, внутрикостно и в центральной нервной системе) и мелкие кожные депигментации с красной точкой по центру. Другими клиническими признаками могут быть аномалии строения сердечно-сосудистой системы (например, тетрада Фалло), дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок и нарушения клапанного аппарата [2]. Чаще у пациента имеется родитель, от которого данное заболевание унаследовано, однако примерно 30% случаев являются результатом мутаций de novo.

Высокая частота артериовенозных мальформаций с высоким риском кровоизлияния требует тщательного обследования и регулярного наблюдения [28]. Предрасположенность к опухолевым заболеваниям у пациентов с данным синдромом сходна с таковой у пациентов с НФ1.

Синдром Костелло

Синдром Костелло (OMIM 218040) относится к редким заболеваниям класса Ras-патий. Причиной являются мутации гена HRAS. Диагностика возможна уже в пренатальном периоде при появлении таких признаков, как многоводие и гипертрофическая кардиомиопатия. Часты случаи преждевременных родов. Характерный фенотип заметен уже при рождении: общая грубоватость черт лица, макроцефалия, складки эпиканта, опущенные внешние углы глаз, низкопосаженные ротированные кзади уши с большими козелками и толстыми мочками, иногда толстые губы. Как и при других Ras-патиях, при синдроме Костелло высока частота сердечных аномалий, в особенности гипертрофической кардиомиопатии, аномалии строения клапанного аппарата, дефектов межжелудочковой и межпредсердной перегородок и аритмий. Несмотря на нормальную (для гестационного возраста) массу тела при рождении, физическое развитие чаще нарушено вследствие сложностей с кормлением в грудничковом возрасте и гастроинтестинальных проблем — нарушений моторики кишечника, частых запоров. Характерны такие кожные проявления, как мягкая тонкая кожа с повышенной складчатостью, особенно на тыльной стороне ладоней и стоп, глубокие ладонные складки [30, 31], что помогает при дифференциальной диагностике. Другим отличительным признаком синдрома Костелло является предрасположенность пациентов к папилломатозу кожи, который можно наблюдать в 72% случаев [31]. К наиболее частым опухолевым заболеваниям относятся рабдомиосаркома (в том числе эмбриональная), нейробластома и карциномы переходного эпителия (чаще всего мочевого пузыря) [2, 6].

Кардио-фацио-кожный синдром (КФКС)

Данный синдром (OMIM 115150) вызван мутациями в генах KRAS, BRAF, MAP2K1 и MAP2K2 [30, 32-34], большинство из которых возникает de novo. Синдром имеет аутосомно-доминантный тип наследования.

Клиническая картина схожа с таковой при синдромах Нунан и Костелло. При рождении заметна макроцефалия, опущенные углы глаз, низкопосаженные, ротированные кзади ушные раковины, готическое небо. Имеются и дерматологические признаки, отличающиеся от таковых при синдроме Костелло, а именно: редкие вьющиеся волосы, редкие брови и ресницы, гиперкератоз, ихтиоз, гемангиомы и множественные невусы, с возрастом увеличивающиеся в числе. К кардиологическим нарушениям относятся стеноз клапана легочной артерии, дефекты перегородки и гипертрофическая кардиомиопатия. Характерными симптомами являются нарушения опорно-двигательного аппарата и зрительной системы (косоглазие, нистагм, миопия, гиперметропия, астигматизм).

Как и при синдроме Костелло, задержка физического развития при КФКС в первых месяцах жизни связана с нарушениями желудочно-кишечного тракта (рефлюкс, рвота, запоры, затруднения кормления). Задержка когнитивного развития и неврологические нарушения (эпиприпадки) также достаточно характерны [35]. Пациенты с КФКС имеют наименьшую (по сравнению с другими Ras-патиями) предрасположенность к опухолевым заболеваниям. С наибольшей частотой встречаются острая лимфобластная лейкемия, неходжкинская лимфома, гепатобластома и рабдомиосаркома [6, 7].

Синдром Легиуса

Синдром Легиуса (известный также под названием нейрофиброматоз-подобный синдром Нунан — neurofibromatosis-Noonan syndrome, NFNS, OMIM 601321), вызван мутациями гена SPRED1 и имеет аутосомно-доминантный тип наследования [2, 8]. На сегодняшний день — это новейший синдром, относимый к классу Ras-патий.

К характерным кожным проявлениям, как и при НФ1, относятся пятна цвета «кофе с молоком» и пятна типа «веснушчатые грозди» в кожных складках (особенно подмышечные впадины и паховые складки). В отличие от НФ1 для синдрома Легиуса узелки Лиша, опухоли зрительной системы, аномалии развития скелетной системы, опухоли оболочки нервных клеток нехарактерны [36]. Данные о наличии нейрофибром противоречивы [8, 36]. К симптомам, схожими с таковыми при синдроме Нунан, относятся: характерный внешний вид со стигмами дисэмбриогенеза, вдавленная грудина, когнитивные нарушения (задержка психомоторного развития, синдром дефицита внимания, аутистичное поведение). Могут встречаться полидактилия и множественные липомы, что отличает данный синдром от других Ras-патий [36]. Опухолевые заболевания выявляются редко (острая монобластная лейкемия, рак молочной железы, шваннома и др.).

Генетика Ras-патий

Наиболее частой мутацией при синдроме Нунан является мутация гена белковой тирозиновой фосфатазы нерецепторного типа 11 (protein tyrosine phosphatase, non-receptor type 11 — PTPN11) (OMIM 176876), которая встречается более чем в 50% случаев [2]. Данный ген кодирует белок SHP2 — тирозиновую фосфатазу, которая находится в цитоплазме и модулирует дальнейший RAS-каскад. Миссенс-мутации гена и молекулярные изменения белка SHP2 усиливают сигналлинг Ras/MAPK-пути за счет потери возможности перевода белка SHP2 в неактивное состояние или повышения его сродства к дальнейшим эффекторам. Данная мутация наиболее характерна для пациентов со стенозом клапана легочной артерии и задержкой роста [8]. Гипертрофическая кардиомиопатия и задержка психического развития для этой мутации менее характерны, хотя возможны.

Как уже отмечалось, важно помнить, что пациенты с синдромом Нунан имеют предрасположенность к онкологическим заболеваниям. Известны также случаи ювенильной миеломоноцитарной лейкемии, при которой часто определяется именно мутация гена PTPN11 [7]. Течение лейкемии может быть чрезвычайно разнообразным: от острого агрессивного до спонтанного выздоровления [8].

Вторым по частоте геном, в котором определяются мутации при синдроме Нунан (примерно в 10-28% случаев), является ген SOS1 [8, 15]. Чаще всего — это миссенс-мутации. Ген SOS1 (OMIM 182530) кодирует одноименный белок, выполняющий функцию фактора обмена гуаниновых нуклеотидов (guanine nucleotide-exchange factor, GEF). Эта функция заключается в катализе отщепления гуанозиндифосфата (ГДФ) от Ras, облегчающего переход Ras из неактивного в активное состояние для дальнейшей передачи сигнала по Ras/MAPK-пути. Пациенты с гетерозиготной мутацией имеют достаточно характерный, но относительно мягкий фенотип, в большей степени проявляющийся эктодермальными нарушениями, в то время как дефицит роста и задержка умственного развития проявляются реже. Иногда могут наблюдаться дисморфные черты лица, что важно для дифференциальной диагностики с КФКС, при котором данные о наличии мутации гена SOS1 противоречивы [15, 37, 38]. Кроме того, у 2 пациентов с данной мутацией наблюдались более тяжелые нарушения дыхательной и пищеварительной систем: лимфангиэктаз, врожденные плевральные выпоты, ларингомаляция и нарушения питания [39].

Одноименные белки, кодируемые генами KRAS (OMIM 190070), HRAS (OMIM 190020) и NRAS (OMIM 164790), относятся к мономерным ГТФазам, регуляция активности которых происходит за счет циклической смены ГДФ и ГТФ [40]. Они активируются факторами обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF), в том числе SOS1, и инактивируются ГТФаза-активирующими белками (GTPase activating proteins, GAP).

Кроме синдрома Нунан, мутации данных генов были найдены при КФКС (KRAS) и при синдроме Костелло (HRAS). Частота мутаций этих генов при данных заболеваниях достаточно мала (2-5%). Фенотип очень вариабелен [41, 42], что частично объясняется корреляцией между локусом мутации и степенью выраженности Ras/MAPK-активации [18]. Частота мутаций гена NRAS еще более редка (по последним данным, около 0,4%) [19]. Фенотип наиболее близок к синдрому Нунан, однако данная мутация была найдена и при других заболеваниях. Так, описан случай врожденной мутации гена NRAS, клинически проявляющейся аутоиммунным лимфопролиферативным заболеванием [43].

Белки RAF1, известные также как CRAF (OMIM 164760), BRAF (OMIM 164757) и ARAF (OMIM 311010) относятся к серин-треониновым киназам, выступающим в роли эффекторов Ras. Их функция заключается в фосфорилировании MEK1 и MEK2, которые далее стимулируют ERK1 и ERK2. Роль в проведении сигнала по Ras/MAPK-пути и способы активации данных белков различны. Так, BRAF имеет намного более выраженную аффинность к MEK. Показательно также, что соматические мутации BRAF часто обнаруживаются при таких онкологических заболеваниях, как меланома, рак щитовидной железы, яичников, колоректальный рак, в то время как мутации RAF1 и ARAF редки в онкологии [8]. Частота мутации гена RAF1 при синдроме Нунан определяется в пределах 5-15%, встречается также при синдроме Легиуса [17]. Фенотипически для данной мутации характерно наличие гипертрофической кардиомиопатии (до 75% случаев в сравнении с 18% при синдроме Нунан с исключением мутации RAF1), низкорослости, множественных невусов, пятен «кофе с молоком», лентиго [44].

Мутации гена BRAF при синдроме Нунан скорее редки (менее 2%) и более характерны для КФКС, при котором их частота достигает 50-75% [32].

У индивидов с синдромом Нунан с данной мутацией к характерным симптомам относятся: отставание в физическом развитии (особенно рост) в неонатальном периоде, нарушения питания, мало- или средневыраженные когнитивные нарушения, гипотония. Множественные невусы и лентиго темного цвета также часты. Напротив, гипертрофическая кардиомиопатия более редка, чем при мутациях гена RAF1, а кожные и неврологические нарушения, кардиологические дефекты, которые характерны для КФКС, практически не встречаются [20].

Относительно недавно была выявлена мутация гена SHOC2 (OMIM 602775) у пациентов с синдромом Нунан, обладающих дополнительным симптомом слабых волос. Некоторыми авторами [8, 22] данный набор клинических признаков выделяется в самостоятельный синдром — Нунан-подобный синдром с симптомом слабых волос (Noonan-like syndrome with loose anagen hair, OMIM 607721). Белок SHOC2 функционально находится между белками Ras и своим эффектором RAF1. Его функция заключается в транслокации RAF1 к плазматической мембране и запуске его каталитической активности. Мутированный белок SHOC2 теряет способность транслокации, что приводит к длительному фосфорилированию RAF1 и продлению активности Ras/MAPK-пути [2, 33]. Частота встречаемости мутации определена в пределах 8,5% [21]. Как уже упоминалось, ярким «индивидуальным» симптомом для данной мутации являются плохо растущие, слабые, легко выпадающие волосы, что отличает таких пациентов от больных с «типичным» синдромом Нунан. Кроме этого, фенотип пациентов относительно характерный: низкорослость (нередко с подтвержденным СТГ-дефицитом), кардиальные нарушения, атопичная кожа (иногда экзема и ихтиоз), выраженное гиперактивное поведение (улучшается с возрастом). Важно отметить, что кардиологические нарушения проявляются чаще в виде дисплазии митрального клапана и нарушений строения перегородки, и частота их при мутации гена SHOC2 выше, чем в общей популяции больных с синдромом Нунан [22]. S. Komatsuzaki и соавт. [21] выявили лейкоцитоз у 1 из 8 пациентов с мутацией гена.

Мутации генов MEK1 (также известного как MAP2K1, OMIM 176872) и MEK2 (MAP2K2, OMIM 601263) чаще встречаются при КФКС (около 20% случаев), но иногда мутация гена MEK1 встречается и при синдроме Нунан [34]. Продукты транскрипции этих генов — одноименные белки относятся к семейству киназ с двойной специфичностью, функция которых состоит в фосфорилированиии как сериновых, так и треониновых остатков белков ERK [8, 45]. Мутации генов приводят к патологически продленной активации Ras/MAPK-пути. Четких данных о корреляции генотип-фенотип в случае мутации гена MEK1 при синдроме Нунан и родственных заболеваниях не существует, однако очевидно, что фенотип наиболее близок к КФКС [34].

Мутация гена CBL (Casitas B-lineage lymphoma) при синдроме Нунан выявляется редко — не более чем в 1% случаев [23]. Белки CBL входят в семейство Е3 убиквитинлигаз, которые путем содействия деградации белков отрицательно регулируют внутриклеточную передачу сигнала. CBL способствует присоединению убиквитина к активному рецептору тирозинкиназы, что приводит к интернализации рецептора и его деградации. Кроме того, эти белки выполняют и роль адаптеров, функция которых состоит в формировании больших сигнальных комплексов. Таким образом, происходит регуляция передачи сигнала во времени и пространстве [46, 47]. Клинические проявления при мутации данного гена имеют очень широкий спектр и включают от некоторых до всех признаков синдрома Нунан или Нунан-подобных заболеваний в различных комбинациях, что не позволяет установить четкую корелляцию между мутацией гена и фенотипом [23]. Важно иметь в виду, что мутация в гене CBL ассоциируется с развитием ювенильной миеломоноцитарной лейкемии. Именно при этом заболевании наиболее часто обнаруживаются небольшие участки делеции гена. Однако случаев синдрома Нунан или Нунан-подобных синдромов с развитием данного вида лейкемии не выявлено.

Недавно Y. Aoki и соавт. [25] выявили мутации в новом гене путем геномного секвенирования материала 17 из 180 пациентов с синдромом Нунан или подобными заболеваниями. Несмотря на широкий диапазон экспрессии гена как в эмбриональных тканях, так и в течение постнатального онтогенеза, его биологическая роль остается неясной. Мутации этого гена приводят к патологически пролонгированной активации сигналлинга по Ras/MAPK-пути. Прослеживается некоторая корреляция между гено- и фенотипом: клиническая картина напоминает синдром Нунан, но с более высокой частотой встречаемости гипертрофической кардиомиопатии (до 71%). Это делает клинические проявления при мутации RIT1 схожими с таковыми при мутации гена RAF1.

Ген NF1 кодирует белок нейрофибромин, который активирует ГТФазы (GTPasa-activating protein, RasGAP) и функционирует в качестве отрицательного регулятора Ras/MAPK-пути. Нейрофибромин катализует гидролиз активных Ras-белков (связанных с ГТФ), тем самым ингибируя их активность. Мутация в гене приводит к потери нейрофибромином его функции, неконтролируемой активации ГТФ-связанных Ras-белков, пролонгированной активации всего пути и усиленной экспрессии целевых генов. Мутация данного гена выявлена при НФ1 и ЮММЛ.

Ген RASA1, также как NF1, кодирует белок, выполняющий функцию активатора ГТФазы. Как и нейрофибромин, белок RASA1 переводит активные ГТФ-связанные белки в их неактивную ГДФ-связанную форму и, таким образом, отрицательно регулирует передачу сигнала по Ras/MAPK-пути. Мутации в данном гене снижают интенсивность гидролиза ГТФ-связанных Ras-белков и приводят к продленному сигналлингу по Ras/MAPK-пути [2, 29]. Интересно, что мыши с нокаутированным геном RASA1 имеют множественные нарушения васкулярной сети. Причиной этого, возможно, является потеря клеткой способности к нормальной миграции и, соответственно, к нормальному ремоделированию капиллярной сети [29]. Мутации данного гена ассоциируются с проявлениями СМ-АВМ.

Ген SPRED1 (Sprouty-related, EVh2 domain containing 1) кодирует одноименный белок, который выполняет функцию активатора ГТФазы (как NF1 и RASA1) — еще один отрицательный регулятор Ras/MAPK-пути. Его мутации наиболее часто находят при синдроме Легиуса. Экспрессия гена наиболее интенсивна в легочной ткани, тканях головного и спинного мозга и ткани селезенки [36]. Белок SPRED1 ограничивает активацию белков Raf активными Ras-белками. Кроме того, недавние исследования показали, что SPRED1 связывается с нейрофибромином (продукт экспрессии гена NF1) и переносит его к мембране клетки для осуществления его ингибирующего влияния на ГТФ-связанные Ras-белки [48], что частично объясняет схожесть фенотипов между синдромами Легиуса и нейрофиброматоза 1-го типа.

Спасение нерожденных — «дело рук» ультрасовременной медицины

Из этого отрывка вы узнаете, как происходит постановка страшного диагноза, и об истории синдрома Нунан.

Диагноз


«Прости, что я так сильно ошибалась, пока не узнала, какая ты на самом деле», — Хейли Голенювска, мать и борец за права людей с ограниченными способностями

 

В конце 1950-х годов в одном из детских кардиоцентров Айовы одна женщина, которая только недавно стала врачом, заметила, что многие пациенты с врожденными пороками сердца похожи друг на друга.

У каждого из них были широко расставленные глаза (часто с опущенными веками), короткая, иногда крыловидная шея, низко посаженные уши, деформация грудной клетки, кудрявые волосы и низкий рост. Кардиолог, знакомая с синдромами Дауна и Тернера, заподозрила, что есть и другие заболевания, пока неизвестные. Она начала собирать информацию о своих пациентах и записывать ее в карточки: данные об их семьях, о том, как протекала беременность, там же фиксировала и прочие симптомы, например, неопустившиеся яички или задержку в половом развитии. У детей обнаруживались похожие проблемы: стеноз легочной артерии (сужение артерии, которая несет кровь от сердца в легкие для насыщения кислородом), гипертрофическая кардиомиопатия (утолщение сердечной мышцы) или дефект перегородки между желудочками или предсердиями. В 1962 году на исследовательской конференции в Цинциннати она сделала доклад о том, что, вероятно, наткнулась на новый, ранее никем не описанный синдром. Кардиологи со всей Америки только закивали, услышав перечисленные ею признаки — их узнавал каждый.

На самом деле врачи и раньше интересовались такими случаями. С 1880-х годов в медицинской литературе упоминались пациенты маленького роста с крыловидной шеей, задержками полового развития и необычными лицами. В 1930-х годах был открыт синдром Тернера, симптомы которого были схожи с перечисленными выше (туда же входили и сердечные дефекты). Даже когда в 50-х годах установили, что он поражает только девочек, мальчикам с похожими симптомами продолжали ставить этот диагноз. Считалось, что у них «мужской синдром Тернера».

Молодой кардиолог из Айовы нашла другое объяснение. У мальчиков с «синдромом Тернера» на самом деле было совсем другое генетическое заболевание. Более того, стало ясно, что даже многих девочек с этим синдромом диагностировали неверно. Ясно было одно: заболевания похожи. У людей, страдающих как синдромом Тернера, так и новым синдромом, было много схожих черт. От болезни почек, кровотечений и пороков сердца до задержек в развитии.

По оценкам, болезнь поражала одного ребенка из тысячи. Пока их не продиагностировали правильно, наверняка они чувствовали себя одиночками; может, они замечали, что отличаются от сверстников, может, страдали от нападок в школе, но не понимали, почему.

 


Врача звали Жаклин Нунан, а синдром, который она обнаружила, теперь навечно будет связан с ней, так как получил ее фамилию: синдром Нунан

 

Благодаря этой женщине в наше время возможно поставить диагноз людям с подобным заболеванием. Самой Жаклин сейчас уже больше 90 лет, она ушла из университета Кентукки, где проработала около 40 лет, но по-прежнему живо интересуется людьми с заболеванием, названным ее именем.

Стало ясно, что если человек с синдромом Нунан встретит здорового партнера, то шансы передачи заболевания — пятьдесят на пятьдесят. Также синдром Нунан стал мутацией de novo, то есть мог возникнуть у ребенка случайным образом, а не наследоваться от родителей.

У него были разные степени проявления: у одних людей оно было сильно заметным, пациенты страдали, в то время как другие жили обычной жизнью, не зная, что больны. Прошли годы, последнее поколение детей, рожденных в новом тысячелетии, позволило ученым разработать генетическую базу синдрома Нунан, так как диагноз стали подтверждать анализом крови. Таким же образом в конце XX — начале XXI веков стали выявлять не только его, но и прочие генетические аномалии.

И хотя у каждого генетического заболевания был свой спектр симптомов, маленькие дети, развитие которых отличалось от сверстников, часто имели схожие сложности. У них были задержки в развитии, немного необычная внешность, проблемы с питанием, аутизм или сенсорные особенности (например, зацикленность на определенных интересах или зудящее желание до чего-то дотронуться). Сегодня родители, отчаянно нуждающиеся в ответах, могут пройти диагностику и получить результат: генетическая аномалия или просто общая задержка в развитии, возможно, аутизм. Родители часто чувствуют, что проблемы их ребенка могут определяться биологически. Возможно, у их малыша заболевание, которое встречается крайне редко и даже еще не обнаружено? Они делают анализы крови, регистрируют детей в таких проектах, как «100 тысяч геномов человека», в надежде найти людей с таким же генетическим профилем, как у их детей; обращаются в благотворительные организации, такие как Unique (для людей с редкими генетическими заболеваниями) или Swan (для синдромов без названия). Согласно статистике Swan, в Великобритании каждый год около 6000 детей рождается с настолько редким генетическим заболеванием, что его часто невозможно диагностировать. Когда обнаруживается достаточное количество людей с такой же мутацией и сходными симптомами, заболеванию дается название.

Но все чаще детям ставят генетический диагноз до рождения или вскоре после него. Это происходит потому, что сейчас все под рукой: УЗИ, тесты и анализы. Родители рано узнают о наличии у их ребенка какого-либо нарушения.


«Шанс на жизнь: как современная медицина спасает еще не рожденных и новорожденных»

Мы часто говорим: «Маленькие детки — маленькие бедки». Но что, если ребенок еще даже не родился, а беда уже больше его самого?

В этой книге — история науки о выхаживании новорожденных и операциях на нерожденных детях. Оливия Гордон, медицинский журналист и мать ребенка, которого спасла ультрасовременная медицина, рассказывает, как врачи учились сражаться за самых маленьких беззащитных пациентов.

Издательство: «Бомбора»

В Башкирии девушке с редким генетическим заболеванием отказали в инвалидности | ГТРК «Башкортостан» — Новости Уфы и Башкирии

Выздоровела на бумаге. В Уфе суд отказал девушке с редким генетическим заболеванием в инвалидности. В свои 22 года Нина Хоренко из Давлекановского района выглядит не старше 14-летнего подростка. У нее диагностирован синдром Нунан, который приводит к задержке роста и другим аномалиям. Инвалид детства, три года назад Нина лишилась своего социального статуса, а вместе с ним и возможности получать бесплатное лекарственное лечение.

Ходить на полусогнутых ногах, рассказывает Нина, она вынуждена из-за постоянных болей в суставах. В 10 лет врачи диагностировали ей синдром Нунан: это редкое генетическое заболевание, которое сопровождается задержкой роста и другими отклонениями. В свои 22 года Нина весит 35 килограммов, а рост ее — 148 см.

Инвалид детства, официально признанная недееспособной, в 2016 году Нина лишилась своего статуса. При этом, говорят родители, кроме задержки роста, у их дочери диагностировано органическое поражение головного мозга. Случаются приступы эпилепсии. Ежедневно она принимает целый ряд препаратов.

Третий год родители борются за восстановления инвалидности. Однако, говорят в главном бюро медико-социальной экспертизы по Башкортостану, при освидетельствовании имеет значение не только сам факт заболевания. Важна степень выраженности нарушенных функций организма.

В защиту семьи Хоренко выступила районная прокуратура. Но административное исковое заявление с требованием признать незаконным решение бюро медико-социальной экспертизы, не было удовлетворено. Отклонено и апелляционное представление в Верховном суде республики. Согласно официальному заключению экспертизы, заболевание Нины не лишает ее возможности к самообслуживанию и является недостаточным для признания инвалидом.

Сегодня давлекановская дюймовочка по мере сил помогает по хозяйству. Родители же намерены и дальше отстаивать ее интересы. Ведь только инвалидность сегодня может гарантировать Нине бесплатное дорогостоящее лечение.

Новые гены в основе синдрома Нунан

Синдром Нунан — редкое заболевание, встречающееся в частотой 1:1000 – 2500 живых новорожденных. Наследуется по аутосомно-доминантному типу и в основном по материнской линии. Возможно также аутосомно-рецессивное наследование, могут встречаться и спорадические случаи. 

Первая мутация, лежащая в основе развития синдрома Нунан, была локализована в гене PTPN11.

В последние годы было выявлено, что в развитие болезни вовлечены также несколько генов, кодирующих сигнальный путь RAS-MAP KINASE: RAF1, KRAS, BRAF, NRAS, MAP2k1, RIT1, SOS2, LZTR1 and A2ML1.

При этом 93% всех случаев – результат мутаций в генах PTPN11, SOS1, RAF1 AND RIT1.

Заболевание проявляется с рождения. У новорожденных может наблюдаться цианоз кожи, дыхательные нарушения. При этом рост и вес находятся в пределах нормы. 

С течением времени проявляются основные симптомы синдрома Нунан: низкий рост, врожденная патология сердца (наиболее часто – стеноз легочной артерии) и дисморфия.

Дети отстают в физическом и умственном развитии в среднем на 2 года. Характерны также такие изменения, как  гипертелоризм, высокое небо, птоз, низкая посадка ушей, при этом ушные раковины как бы передвинуты ближе к затылку, короткая шея.

Может также наблюдаться низкая линия роста волос на затылке и высокая – надо лбом. Интересно, что дисморфические проявления изменяются в зависимости от возраста. 

Основными кожными проявлениями синдрома Нунан являются пигментные пятна цвета кофе с молоком, меланоцитарные невусы. Могут быть множественные невриномы, на лице — ульэритема. Возможно сочетание с болезнью Реклингхаузена.

У пациентов отмечаются скелетные аномалии, задержка полового созревания, крипторхизм, гипогонадизм с нарушением сперматогенеза.

У больных рано развивается лимфедема нижних конечностей, у многих – аутоиммунный тиреоидит, у половины пациентов – нарушения зрения и слуха. Вследствие патологии в системе свертывания крови повышен риск кровотечений, что в большинстве случаев и является причиной гибели больных синдромом Нунан.

Рейтинг:

Средний рейтинг: 4.9 (9 votes)

Noonan синдром

1:1000-2500 рождённых живыми.

Синдром Нунан – генетическая патология, которая характеризуется развитием у больных симптомокомплекса, сходного с болезнью Шерешевского-Тернера, но встречается у лиц обоих полов и не сопровождается изменением количества хромосом. Симптомами этой патологии являются малый рост, гипертелоризм, крыловидные складки на шее, пороки развития мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, у мужчин – бесплодие. Диагностика синдрома Нунан производится на основании данных настоящего статуса пациента, изучения его наследственного анамнеза, молекулярно-генетических и цитологических исследований. Специфического лечения патологии не существует, применяют симптоматическую и поддерживающую терапию.

Синдром Prader — Willi

По разным статистическим данным, распространенность синдрома составляет 1:15 000 – 1:25 000 новорожденных. Какие-либо значимые гендерные различия отсутствуют.

Синдром Прадера-Вилли – это редкое генетическое заболевание, характеризующееся грубыми конституциональными нарушениями, когнитивными и психическими расстройствами. Клиническая картина разнообразна, основные симптомы включают ожирение, задержку роста и умственную отсталость. Часто встречается снижение мышечного тонуса, репродуктивная дисфункция. Окончательный диагноз устанавливается на основании молекулярно-генетического исследования.

Гипогонадизм у мальчиков проявляется гипоплазией мошонки, микропенисом, крипторхизмом, у девочек – недоразвитием половых губ, поздним наступлением менструаций или их полным отсутствием. Возможны нарушения координации, мышечные судороги, косоглазие. Из других конституциональных изменений можно отметить низкий рост, акромикрию (уменьшенный размер кистей и стоп). Типичны гипопигментация кожи, светлые волосы.

Специфическое лечение не разработано. Осуществляется симптоматическая терапия по основным компонентам синдрома: назначение гипокалорийной диеты и гормональных средств, индивидуальные занятия с дефектологом.

Синдром Laurence – Moon — Biedle

Симптоматология синдрома Лоренса-Муна-Бидля-Барде:

1. Задержка умственного развития, олигофрения.

2. Избыточное равномерное ожирение уже с момента рождения.

3. Гипоплазия половых органов.

4. Высокий или гигантский рост (встречается также и малый рост).

5. Гемералопия, пигментная дегенерация сетчатой оболочки или круглые тапето-ретинальные очаги дегенерации сосудистой оболочки.

6. Прогрессирующая лабиринтная тугоухость или глухота (не обязательный признак).

7. Аномалии развития конечностей в форме поли- или синдактилии.

8. Аномалии черепа и другие пороки развития (башенноподобный череп, spina bifida, кифоз, дисплазия ребер и позвонков, расщепление нижней челюсти и неба, пороки сердца).

9. Перерастяжимость суставов.

Половой член. Нарушение роста гениталий.

Нормальная анатомия полового члена включает:

-Крайнюю плоть;

— Головку;

— Венечную борозду;

— Тело;

— Меатус.

В пубертатный период начинается секреция андрогенов — надпочечниковых и тестикулярных, под действием которых происходит формирование вторичных половых признаков. Секреция надпочечниковых андрогенов (дегидроэпиандростерон (ДГЭА), ДГЭА-сульфата) под влиянием адренокортикотропного гормона (АКТГ) впервые происходит в 7-8 лет (адренархе). Надпочечниковые андрогены являются слабыми андрогенами и определяют в основном подмышечное и лобковое оволосение. Однако для формирования мужского типа лобкового оволосения необходимы тестикулярные андрогены. Усиление секреции тестостерона в возрасте 9-14 лет свидетельствует о созревании гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.

Синдром Нунана причины, симптомы и лечение / Клиническая психология

Многое из того, что мы есть и как мы, дается нашим генетическим кодом. Организация нашего организма, ритм и способ нашего роста и физического развития … и даже часть нашего интеллекта и нашей личности унаследованы от наших предков.

Однако иногда гены подвергаются мутациям, которые, хотя иногда могут быть безвредными или даже положительными, иногда имеют серьезные последствия, которые затрудняют развитие и адаптацию к среде тех, кто страдает от этого.. Одним из таких генетических расстройств является синдром Нунана.

  • Связанная статья: «Различия между синдромом, расстройством и болезнью»

Синдром Нунана

Синдром Нунана — это относительно распространенное генетическое заболевание, которое встречается у одного из каждой тысячи или двух тысяч новорожденных, с распространенностью, сходной с таковой при синдроме Дауна. Речь идет о болезнь, симптоматика которой может сильно варьировать в зависимости от случая, но это характеризуется наличием изменений и задержек в развитии, врожденных кардиопатий, геморрагического диатеза и разнообразных морфологических изменений.

Ритм роста у этих детей, хотя поначалу он кажется нормативным, сильно замедлен, и они обычно имеют низкий рост и задержки на психомоторном уровне. Эта проблема становится особенно очевидной в подростковом возрасте. Иногда это проявляется вместе с умственной отсталостью, хотя это обычно умеренно. Чувственно может представлять проблемы со зрением и слухом как рецидивирующий косоглазие или отит.

На морфологическом уровне с рождения видны изменения лица, такие как гипертелоризм глаза (глаза чрезмерно отделены друг от друга), опущенные веки, низкие и повернутые уши, короткая шея. Также распространено, что они представляют костные изменения в виде деформации грудной клетки (которая может появиться в виде затонувшего грудного отдела в области грудины или пектуса выкапывания или в ее обильном или пектусе).

Одним из наиболее опасных симптомов является наличие у большинства пациентов врожденных пороков сердца, таких как легочный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия, а также других сосудистых проблем. также, часто встречается геморрагический диатез более чем у половины пациентов, что означает большие трудности при коагуляции, что приводит к тому, что необходимо быть очень осторожным со страданиями кровоизлияний. Они также очень легко представить синяки.

Хотя не так часто, могут также возникнуть лимфатические проблемы, которые вызывают периферические отеки или даже в легких и кишечнике. Они также имеют повышенный риск развития лейкемии и других миелопролиферативных проблем..

В мочеполовой системе могут появиться такие изменения, как крипторхизм или не вниз по яичкам у мужчин. Это вызывает проблемы с фертильностью в некоторых случаях. Тем не менее, в случае женщин, как правило, нет никаких изменений в отношении их фертильности.

Причины синдрома

Синдром Нунана, как мы уже говорили, является нарушением генетического происхождения, основная причина которого была обнаружена в присутствии мутаций в хромосоме 12. В частности, Изменения проявляются как мутация в гене PTPN11 в половине случаев, хотя другие гены также могут вызывать его, такие как KRAS, RAF1 или SOS1. Это гены, которые участвуют в росте клеток и в их развитии, так что их изменение вызывает различные изменения в различных системах организма..

В целом, это считается аутосомно-доминантным расстройством, которое может передаваться от родителей к детям (с более частой передачей матерью), хотя мутации, которые вызывают синдром Нунана, происходят без какого-либо из родителей, имеющих его. передается или есть другие случаи в семье.

лечение

В настоящее время нет лечебного лечения синдрома Нунана, Будучи существующими методами лечения, предназначенными для облегчения симптомов, предотвращения осложнений, вмешательства при структурных и морфологических аномалиях, оптимизации их возможностей и предоставления этим людям наилучшего качества жизни, возможного.

Для этой цели используется междисциплинарная методология Вмешательство разных специалистов из медицины и других наук. Симптомы и изменения, которые представляют те, кто страдает этим заболеванием, могут быть очень переменными, в зависимости от того, какое лечение будет зависеть от типа изменений, которые страдают.

При синдроме Нунана важно регулярно отслеживать и контролировать состояние здоровья пациента, особенно при наличии вероятного сердечного заболевания. Проблемы коагуляции не являются странными при этом синдроме, поэтому этот факт необходимо учитывать при проведении возможных хирургических вмешательств. В первые годы может потребоваться использование зондов для кормления ребенка. Неудивительно, что используется лечение гормоном роста, способствующее развитию несовершеннолетних.

На психообразовательном уровне, учитывая высокую распространенность проблем обучения и / или умственных недостатков, возможно, что это необходимо использование психостимуляции, индивидуальные планы в школе, усиление обучения базовым навыкам повседневной жизни, логопедия и использование альтернативных и / или аугментативных методов общения, таких как использование пиктограмм. Также может быть необходимо практиковать физиотерапию для улучшения ваших двигательных навыков..

Наконец, генетическое консультирование должно быть принято во внимание, когда субъект достигает подросткового или взрослого возраста из-за возможности передачи расстройства.

Также может быть необходимо использовать психологическое лечение для субъекта, так как могут появиться чувства неадекватности, низкая самооценка и депрессивные синдромы. Аналогично, психообразование необходимо как для этого, так и для окружающей среды, и помощь группам поддержки может быть полезной..

При условии контроля возможных осложнений, субъекты с синдромом Нунана могут иметь уровень жизни, эквивалентный уровню жизни других людей без этого расстройства. Вполне возможно, что с возрастом некоторые симптомы уменьшаются по мере взросления.

  • Может быть, вы заинтересованы: «Типы психотерапии»
Библиографические ссылки:
  • Али О. и Донохоу П.А. (2016). Синдром Нунана. В кн .: Клигман Р.М.; Стентон, Б.Ф .; St. Geme, J.W. & Schor, N.F. (Ред). Нельсон Учебник педиатрии. 20-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Elsevier.
  • Баллеста, М.Дж. и Guillén-Navarro, E. (2010). Синдром Нунана, Protoc.diagn.ter.pediatr.; 1; 56-63. Университетская клиника Вирхен-де-ла-Аррисака. Мурсия.
  • Carcavilla, A.; Santomé, J.L .; Galbis L. и Ezquieta B. (2013). Синдром Нунана. Rev.Esp.Endocrinol.Pediatr; 4 (приложение). Университетская больница общего профиля Gregorio Marañón. Грегорио Мараньон Научно-исследовательский институт здоровья. Мадрид.

Синдром Костелло. ДНК-диагностика синдрома Костелло

Синдром Костелло (COSTELLO SYNDROME, FACIOCUTANEOSKELETAL SYNDROME,  FCS SYNDROME, INTELLECTUAL DEFICIT — NASAL PAPILLOMATA) – редкое заболевание, характеризующееся множественными врожденными аномалиями: постнатальной задержкой роста, грубыми чертами лица, кожными изменениями, диффузной гипотонией и сердечной патологией (гипертрофическая кардиомиопатия, врожденные пороки сердца, аритмия). Отмечается предрасположенность к развитию опухолей.  Частота встречаемости заболевания 1:1 000 000, тип наследования – аутосомно-доминантный, часто-спорадические случаи. Все описанные мутации при синдроме Костелло локализованы в гене HRAS (V-HA-RAS HARVEY RAT SARCOMA VIRAL ONCOGENE HOMOLOG), относящемся к группе RAS-онкогенов, расположенном на  коротком плече  хромосомы 15 (11p15.5). RAS – белки являются ГДФ/ГТФ – связывающими белками, участвующими во внутриклеточном преобразовании сигналов.

Клинические проявления синдрома Костелло: дерматологические – наличие избыточной кожи на шее, ладонях, подошвах ног (с гиперкератозом ладоней и подошв и утолщением дряблой кожи рук и ног), черный акантоз, темная кожа, папилломы; отсутствие активного развития в первые месяцы после рождения приводит к низкому росту, несмотря на нормальное увеличение веса в дальнейшей жизни; кардиомиопатия является частым симптомом, однако другие формы висцеральной патологии встречаются редко; часто встречается гиперрастяжимость пальцев и стоп; наблюдается интллектуальный дефицит от легкой до умеренной степени, большинство пациентов проявляют общительность и дружелюбность.

По клиническим проявлениям синдром Костелло во вмногом пересекается с синдромом Нунан.

Ген HRAS состоит из 6 экзонов. Наиболее частые мутации, приводящие к развитию синдрома Костелло, локализованы в экзоне 2, в большинстве случаев (до 90%) это 12-ый или 13-ый кодоны гена HRAS. Наиболее частой мутацией является p.G12S.

В Центре Молекулярной Генетики проводится поиска наиболее частых мутаций в экзоне 2 гена HRAS методом прямого автоматического секвенирования.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 4.54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий — около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Костелло синдром

Синдром Нунан: симптомы, причины, диагностика, лечение

Синдром Нунан — это состояние, которое вызывает характерный внешний вид, а также физиологические изменения, которые несколькими способами влияют на функцию организма. Считается, что это редкое заболевание встречается примерно у 1 из 1000–2500 человек. Синдром Нунан не связан с каким-либо конкретным географическим регионом или этнической группой.

Хотя синдром Нунан не опасен для жизни, если у вас есть заболевание, вы можете столкнуться с сопутствующими заболеваниями, включая болезни сердца, нарушения свертываемости крови и некоторые виды рака в какой-то момент своей жизни.Эти связанные проблемы со здоровьем ожидаются в связи с синдромом Нунан. Ваш результат будет намного лучше, если вы запланируете визиты к врачу, чтобы следить за своим здоровьем и получать своевременное лечение любых медицинских проблем, которые возникают, прежде чем они приведут к серьезным последствиям.

Кидсток / Getty Images

Идентификация

Идентификация синдрома Нунан основана на распознавании нескольких сопутствующих проявлений. Тяжесть заболевания может варьироваться, и у некоторых людей могут быть более очевидные физические особенности или более существенное влияние на здоровье, чем у других.

Если вы уже знаете, что у членов вашей семьи был диагностирован синдром Нунан, это могло побудить вас заметить признаки, указывающие на то, что вы или ваш ребенок можете быть затронуты. Ваш лечащий врач мог распознать сочетание физических особенностей, симптомов и медицинских аспектов болезни. Следующим шагом после выявления признаков заболевания является дальнейшее расследование того, есть ли у вас или вашего ребенка синдром Нунан.

Характеристики

Синдром Нунан проявляется как внутри, так и снаружи тела, что приводит к характерному внешнему виду, отмеченному физическими чертами состояния, а также к медицинским проблемам, вызванным этим состоянием.

  • Внешность: Черты лица и тела человека с синдромом Нунана могут показаться весьма необычными или вполне нормальными физическими характеристиками. Наиболее очевидными физическими описаниями, связанными с этим состоянием, являются более крупный, чем обычно, размер головы, широко расставленные глаза и рост несколько ниже среднего.
  • Голова : Лицо и голова человека, живущего с синдромом Нунан, часто описываются как треугольные, потому что лоб пропорционально больше, чем маленькая челюсть и подбородок.
  • Глаза : Отмечено, что глаза наклонены вниз, иногда с видом, который, кажется, огибает часть лица. Веки могут быть толстыми, создавая глубокие кожные складки.
  • Шея : Синдром Нунана также связан с перепончатой ​​шеей, что означает, что люди, страдающие этим заболеванием, могут иметь более толстую, чем обычно, шею с кожными складками, которые образуют «паутину» между верхней частью грудной клетки и челюстью.
  • Отек : Некоторые люди с синдромом Нунана могут испытывать отек тела, рук, ног или пальцев.Это было описано как у младенцев, так и у взрослых с синдромом Нунана, и это вызвано отеком, который представляет собой скопление жидкости.
  • Низкий рост и короткие пальцы: В разных культурах люди с синдромом Нунан ниже среднего роста, а также могут иметь короткие пальцы. Дети с этим заболеванием, как правило, не меньше среднего размера при рождении, но медленно растут в младенчестве, поэтому низкий рост начинает становиться заметным в младенчестве или раннем детстве.

Хотя синдром Нунан обычно связан с определенными чертами лица и телосложением, но может быть широкий диапазон того, как эти черты проявляются. Поэтому внешний вид лица и тела не может достоверно определить, есть ли у кого-то синдром Нунан или нет.

Симптомы

Есть несколько симптомов этого состояния, и они могут повлиять или не повлиять на всех, у кого есть синдром Нунан.

  • Проблемы с питанием : Некоторые дети с синдромом Нунана могут не есть так же хорошо, как нормальные дети того же возраста, что может вызвать проблемы с набором веса и задержку роста.
  • Проблемы с сердцем: Наиболее распространенной проблемой для здоровья, связанной с синдромом Нунан, является проблема с сердцем, называемая стенозом клапана легочной артерии. Эта проблема препятствует притоку крови от сердца к легким, что приводит к таким симптомам, как утомляемость, одышка или посинение губ или пальцев. Через некоторое время у людей с нелеченым стенозом клапана легочной артерии может развиться увеличенное сердце, что также вызывает усталость и может привести к серьезным проблемам с сердцем, таким как сердечная недостаточность, с течением времени.Существуют и другие пороки сердца, связанные с синдромом Нунана, включая гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию, дефект межпредсердной перегородки и дефект межжелудочковой перегородки.
  • Синяки или кровотечения:  Синдром Нунан может вызывать проблемы со свертываемостью крови, что приводит к чрезмерным кровоподтекам, а также к кровотечению в течение более длительного, чем обычно, периода времени после травмы.
  • Изменения зрения: По крайней мере, половина детей с синдромом Нунана имеют проблемы со зрением и движением глаз, такие как ленивый глаз или косой взгляд.
  • Слабые кости: Дети и взрослые с синдромом Нунана могут иметь проблемы с формированием и прочностью костей, что приводит к хрупкости костей, которые могут ломаться легче, чем обычно, или к необычному строению тела, особенно грудной клетки. Примером необычной структуры костей, которая может возникнуть при синдроме Нунана, является глубокая «ямка» в верхней части грудной клетки. Непонятно, почему это происходит, и это не влияет на всех, у кого есть синдром Нунан.
  • Половое созревание: У мальчиков и девочек с синдромом Нунан может наблюдаться задержка полового созревания.У некоторых мальчиков есть неопустившиеся яички, и в более позднем возрасте у них может снизиться фертильность.
  • Задержка обучения: Существует связь между расстройствами обучения и синдромом Нунан, хотя связь не является сильной. В целом, современная информация о когнитивном развитии людей с синдромом Нунан предполагает, что у детей, страдающих этим заболеванием, вероятность нарушения обучаемости выше, чем в среднем, хотя дети и взрослые с синдромом Нунан чаще имеют средний интеллектуальный уровень. способности, а также были замечены интеллектуальные способности выше среднего.

Диагностика

Наиболее убедительным доказательством синдрома Нунан является генетический тест. Тем не менее, по оценкам, от 20 до 40 процентов людей, у которых диагностирован синдром Нунан, не имеют семейного анамнеза этого состояния или не имеют характерных аномалий, обнаруженных с помощью генетического тестирования. Иногда другие тесты и наблюдения могут подтвердить диагноз.

  • Лабораторные анализы: Анализы крови для оценки функции свертывания крови могут быть нормальными или ненормальными у людей с синдромом Нунан.Нет сильной корреляции между анализами крови, которые оценивают свертываемость крови, и симптомами синяков или кровотечений.
  • Функциональные тесты сердца: Диагноз легочной гипертензии, а также других пороков сердца, связанных с синдромом Нунана, может подтвердить диагноз этого состояния. Однако все сердечные заболевания, связанные с этим синдромом, могут возникать и при других обстоятельствах; выявление одного из сердечных заболеваний не подтверждает синдром Нунан, а отсутствие проблемы с сердцем не означает, что у человека нет синдрома Нунан.
  • Генетическое тестирование: Существует несколько генов, связанных с синдромом Нунан, и если эти гены идентифицированы, особенно среди членов семьи, это может быть диагностическим подтверждением синдрома.

Чего ожидать

Ожидаемая продолжительность жизни с синдромом Нунан в целом нормальная, но могут быть проблемы со здоровьем, которые необходимо решать с помощью медицинского или хирургического вмешательства.

  • Кровотечение может привести к кровопотере, что может вызвать симптомы усталости.Реже обильное кровотечение может вызвать потерю сознания или экстренную потребность в переливании крови.
  • Заболевание сердца является наиболее частым последствием синдрома Нунан для здоровья. Заболевание сердца может привести к сердечной недостаточности, поэтому важно регулярно наблюдаться у кардиолога, если у вас или вашего ребенка синдром Нунан.
  • Если у вас синдром Нунан, существует повышенная вероятность некоторых видов рака, особенно рака крови, таких как ювенильный миеломоноцитарный лейкоз и нейробластома.

Лечение

Лечение синдрома Нунан сосредоточено на нескольких аспектах заболевания.

  • Предотвращение серьезных проблем с сердцем: Ранняя диагностика и лечение проблем с сердцем могут предотвратить долгосрочные последствия для здоровья. В зависимости от тяжести и типа сердечного заболевания лучшим вариантом для вас может быть медикаментозное лечение, хирургическое вмешательство или тщательное наблюдение.
  • Выявление и лечение медицинских осложнений: Синдром Нунан связан с различными осложнениями со здоровьем, от кровотечения до бесплодия и рака.До сих пор не существует теста, который мог бы предсказать, разовьется ли у вас одна из этих проблем до того, как они начнут влиять на организм. Близкое медицинское обслуживание включает в себя регулярные визиты к врачу, чтобы ваш поставщик медицинских услуг мог выявлять возникающие проблемы с помощью вашей истории болезни и медицинских осмотров, пока они еще поддаются лечению.
  • Содействие нормальному росту: Гормон роста использовался у некоторых детей с синдромом Нунан как способ стимуляции роста, что помогает достичь оптимального роста, формы и структуры костей.Хотя гормон роста используется в качестве успешной стратегии для детей с синдромом Нунан, уровни гормона роста, а также других гормонов не являются ненормальными для людей, страдающих этим заболеванием.
  • Консультация генетика: Это состояние обычно является наследственным, и некоторые родители могут захотеть получить как можно больше информации о риске некоторых заболеваний, таких как синдром Нунан, при планировании семьи.

Причины

Синдром Нунан представляет собой сочетание физических особенностей и проблем со здоровьем, которые коренятся в дефекте белка, который часто вызывается генетической аномалией.

Генетическая аномалия изменяет белок, который участвует в изменении скорости роста тела.

Этот белок специфически функционирует в пути передачи сигнала RAS-MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), который является ключевой частью клеточного деления. Это важно, потому что человеческое тело растет в процессе деления клеток, то есть производства новых человеческих клеток из уже существующих клеток. Деление клеток, по сути, приводит к образованию двух клеток вместо одной, которая производит растущие части тела.Это особенно важно в младенчестве и детстве, когда человек растет в размерах. Но деление клеток продолжается на протяжении всей жизни, поскольку тело ремонтируется, регенерирует и обновляется. Это означает, что проблемы с делением клеток могут затронуть многие органы по всему телу. Вот почему у синдрома Нунан так много сопутствующих физических и косметических проявлений.

Поскольку синдром Нунана вызван изменениями в RAS-MAPK, его специально называют RAS-патией. Существует несколько РАсопатий, и все они являются относительно редкими расстройствами.

Гены и наследственность

Белковая дисфункция при синдроме Нунан вызвана генетическим дефектом. Это означает, что гены в организме, которые кодируют белок, ответственный за синдром Нунан, имеют ошибочный код, который обычно называют мутацией. Мутация обычно является наследственной, но может быть и спонтанной, что означает, что она произошла без наследования от родителей.

Оказывается, существует четыре различных генных аномалии, которые могут вызывать синдром Нунан.Эти гены представляют собой ген PTPN11, ген SOS1, ген RAF1 и ген RIT1, при этом дефекты гена PTPN11 составляют около 50% случаев синдрома Нунан. Если человек унаследует или разовьет какую-либо из этих 4 генных аномалий, ожидается, что у него возникнет синдром Нунан.

Заболевание наследуется как аутосомно-доминантное заболевание, а это означает, что если один из родителей болеет этим заболеванием, то и ребенок также будет болеть. Это связано с тем, что наследование этой конкретной генетической аномалии от одного из родителей вызывает дефект в продукции белка RAS-MAPK, который нельзя компенсировать, даже если человек также наследует ген для нормальной продукции белка.

Бывают случаи спорадического синдрома Нунан, что означает, что генетическая аномалия может возникнуть у ребенка, который не унаследовал это состояние от родителей. У человека со спорадическим синдромом Нунан может родиться ребенок с этим заболеванием, потому что дети больного человека могут унаследовать новую генетическую аномалию.

Слово из Веривелла

Если у вас или вашего ребенка есть синдром Нунан, важно регулярно посещать своего лечащего врача и научиться распознавать связанные симптомы.Некоторым людям и семьям с редкими заболеваниями, такими как синдром Нунан, полезно связаться с группами защиты интересов и группами поддержки, которые могут предоставить обновленную информацию и труднодоступные ресурсы о состоянии. Кроме того, вы можете спросить своего поставщика медицинских услуг о последних экспериментальных испытаниях, чтобы вы могли быть в курсе новых методов лечения и, возможно, сами участвовали в исследованиях.

Синдром Нунана | Orphanet Journal of Rare Diseases

  • Allanson JE, Hall JG, Hughes HE, Preus M, Witt RD: синдром Нунана: изменение фенотипа.Am J Med Genet. 1985, 21: 507-514. 10.1002/ajmg.1320210313.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Van der Burgt I, Berends E, Lommen E, van Beersum S, Hamel B, Mariman E: Клинические и молекулярные исследования в большой голландской семье с синдромом Нунан. Am J Med Genet. 1994, 53: 187-191. 10.1002/ajmg.1320530213.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Allanson JE: синдром Нунан.J Med Genet. 1987, 24: 9-13.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Шарланд М., Берч М., МакКенна В.М., Паттон М.А.: Клиническое исследование синдрома Нунан. Арч Дис Чайлд. 1992, 67: 178-183.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Pernot C, Marcon F, Worms AM, Cloez JL, Gilgenkrantz S, Marios L: Сердечно-сосудистая дисплазия при синдроме Нунана.Арх Маль Кер. 1987, 80: 434-443.

    КАС пабмед Google ученый

  • Лин А.Е.: синдром Нунан. J Med Genet. 1988, 25: 64-65.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Marino B, Digilio MC, Toscano A, Giannotti A, Dallapiccola B: Врожденные пороки сердца у детей с синдромом Нунан: расширенный сердечный спектр с высокой распространенностью атриовентрикулярного канала.J Педиатр. 1999, 135: 703-706. 10.1016/S0022-3476(99)70088-0.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Санчес-Каскос A: Синдром Нунан. Европейское сердце J. 1983, 4: 223-229.

    КАС пабмед Google ученый

  • Ranke MB, Heidemann P, Knupfer C, Enders H, Schmaltz AA, Bierich JR: синдром Нунан: рост и клинические проявления в 144 случаях.Eur J Педиатр. 1988, 148: 220-227. 10.1007/BF00441408.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Noordam C, van der Burgt I, Sengers RC, Delemarre-van de Waal HA, Otten BJ: Лечение детей с синдромом Нунана гормоном роста: четырехлетние результаты частично контролируемого исследования. Акта Педиатр. 2001, 90: 889-894.

    КАС пабмед Google ученый

  • Osio D, Dahlgren J, Wikland KA, Westphal O: Улучшение окончательного роста при длительном лечении гормоном роста при синдроме Нунан.Акта Педиатр. 2005, 94: 1232-1237. 10.1080/08035250510031476.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Limal J-M, Parfait B, Carbol S, Bonnet D, Leheup B, Lyonnet S, Vidaud M, Le Bouc Y: синдром Нунан: взаимосвязь между генотипом, ростом и факторами роста. J Clin Endocrinol Metab. 2006, 91: 300-306. 10.1210/jc.2005-0983.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Lee JS, Tartaglia M, Gelb BD, Fridrich K, Sachs S, Stratakis CA, Muenke M, Robey PG, Collins MT, Slayotinek A: Фенотипическая и генотипическая характеристика синдрома Noonan-подобного/множественного гигантоклеточного поражения.J Med Genet. 2005, 42: e11-10.1136/jmg.2004.024091.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Theintz G, Savage MO: Рост и половое развитие пяти мальчиков с синдромом Нунана. Арч Дис Чайлд. 1982, 57: 13-17.

    Центральный пабмед КАС пабмед Google ученый

  • Эльсави М.М., Прайор Дж.П., Клуфио Г., Барнс С., Паттон М.А.: Функция половых органов у мужчин с синдромом Нунан.J Med Genet. 1994, 31: 468-470.

    Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

  • Sommerschild HC, Soerland SJ: Пороки развития мочевыводящих путей при синдроме Нунан. Z Детский сад. 1974, 14: 422-425.

    Google ученый

  • Массарано А.А., Вуд А., Тейт Р.К., Стивенс Р., Супер М.: синдром Нунан: коагуляция и клинические аспекты. Акта Педиатр.1996, 85: 1181-1185.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Тофил Н.М., Винклер М.К., Уоттс Р.Г., Нунан Дж.: Применение рекомбинантного фактора VIIa у пациента с синдромом Нунан и угрожающим жизни кровотечением. Pediatr Crit Care Med. 2005, 6: 352-354. 10.1097/01.ПКЦ.0000160656.71424.Д1.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Tartaglia M, Gelb BD: синдром Нунан и родственные расстройства: генетика и патогенез.Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005, 6: 45-68. 10.1146/аннурев.геном.6.080604.162305.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Jongmans M, Sistermans EA, Rikken A, Nillisen WM, Tamminga R, Patton M, Maier EM, Tartaglia M, Noordam K, van der Burgt I: Генотипическая и фенотипическая характеристика синдрома Нунан: новые данные и обзор литература. Am J Med Genet A. 2005, 134: 165-170.

    Артикул Google ученый

  • Нисбет Д.Л., Гриффин Д.Р., Читти Л.С.: Пренатальные особенности синдрома Нунан.Пренат Диагн. 1999, 19: 642-647. 10.1002/(SICI)1097-0223(199907)19:7<642::AID-PD610>3.0.CO;2-1.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Witt DR, McGillivray BC, Allanson JE, Hughes HE, Hathaway WE, Zipursky A, Hall JG: Кровоточащий диатез при синдроме Нунан: общая ассоциация. Am J Med Genet. 1988, 31: 305-317. 10.1002/ajmg.1320310208.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Noonan JA: Синдром Нунан: обновление и обзор для главного педиатра.Клин Педиатр (Фила). 1994, 33: 548-555.

    КАС Статья Google ученый

  • Bottner F, Sandmann C, Semik M, Ramm O, Winkelmann W, Liljenqvist U: Хилоторакс после операции по поводу деформации грудной клетки при синдроме Нунан. Ортопедия. 2005, 28: 71-73.

    ПабМед Google ученый

  • Пьерини Д.О., Пьерини А.М.: Атрофический фолликулярный фолликулярный кератоз (Ulerythema ophryogenes): кожный маркер при синдроме Нунан.Бр Дж Дерматол. 1979, 100: 409-416. 10.1111/j.1365-2133.1979.tb01641.x.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ли Н.Б., Келли Л., Шарланд М.: Глазные проявления синдрома Нунан. Глаз. 1992, 6: 328-334.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Reynolds DJ, Rubin SE, Fox J, Kodsi SR: Глазные проявления синдрома Нунана у педиатрического пациента.J ААПОС. 2004, 8: 282-283.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Цю В.В., Инь С.С., Штукер Ф.Дж.: Аудиологические проявления синдрома Нунан. Отоларингол Head Neck Surg. 1998, 118: 319-323. 10.1016/S0194-5998(98)70308-0.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Cremers CWRJ, van der Burgt CJAM: Потеря слуха при синдроме Нунан. Int J Pediatr Оториноларингол.1992, 23: 81-84. 10.1016/0165-5876(92)

      -З.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Naficy S, Shepard NT, Telian SA: Множественные аномалии височной кости, связанные с синдромом Нунан. Отоларингол Head Neck Surg. 1997, 116: 265-267. 10.1016/S0194-5998(97)70339-5.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Martinez SA: Синдром Нунана с нейросенсорной тугоухостью и вестибулярными нарушениями.Отоларингол Head Neck Surg. 1998, 119: 508-511. 10.1016/S0194-5998(98)70028-2.

      Артикул Google ученый

    • Van der Burgt I, Thoonen G, Roosenboom N, Assman-Hulsmans C, Gabreels F, Otten B, Brunner HG: Паттерны когнитивного функционирования у детей школьного возраста с синдромом Нунан, связанные с вариабельностью фенотипического выражения. J Педиатр. 1999, 135: 707-713. 10.1016/S0022-3476(99)70089-2.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Ли Д.А., Портной С., Хилл П., Гиллберг С., Паттон М.А.: Психологический профиль детей с синдромом Нунан.Dev Med Child Neurol. 2005, 47: 35-38. 10.1017/S001216220500006X.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Вуд А., Массарано А., Супер М., Харрингтон Р.: Поведенческие аспекты и психиатрические данные при синдроме Нунана. Арч Дис Чайлд. 1995, 72: 153-157.

      Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

    • Neel BG, Gu H, Pao L: Новости «Shp»ing: тирозинфосфатазы, содержащие домен Sh3, в передаче сигналов в клетке.Тенденции биохимических наук. 2003, 28: 284-293. 10.1016/С0968-0004(03)00091-4.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Тарталья М., Мелер Э.Л., Голдберг Р., Зампино Г., Бруннер Х.Г., Кремер Х., ван дер Бургт И., Кросби А.Х., Ион А., Джеффри С., Калидас К., Паттон М.А., Кучерлапати Р.С., Гелб Б.Д.: Мутации в PTPN11, кодирующий протеинтирозинфосфатазу SHP-2, вызывает синдром Нунан. Нат Жене. 2001, 29: 465-468. 10.1038/нг772.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Шубберт С., Ценкер М., Роу С.Л., Болл С., Кляйн С., Боллаг Г., ван дер Бургт И., Мусанте Л., Кальшойер В., Венер Л.Е., Нгуен Х., Уэст Б., Чжан К.Й., Систерманс Э., Раух А. , Niemeyer CM, Shannon K, Kratz CP: Мутации KRAS зародышевой линии вызывают синдром Нунан.Нат Жене. 2006, 38: 331-336. 10.1038/нг1748.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Tartaglia M, Cordeddu V, Chang H, Shaw A, Kalidas K, Crosby A, Patton MA, Sorcini M, van der Burgt I, Jeffery S, Gelb BD: Происхождение зародышевой линии отца и искажение соотношения полов при передаче Мутации PTPN11 при синдроме Нунан. Am J Hum Genet. 2004, 75: 492-497. 10.1086/423493.

      Центральный пабмед КАС Статья пабмед Google ученый

    • Van der Burgt I, Brunner H: Генетическая гетерогенность при синдроме Нунан: свидетельство аутосомно-рецессивной формы.Am J Med Genet. 2000, 94: 46-51. 10.1002/1096-8628(20000904)94:1<46::AID-AJMG10>3.0.CO;2-I.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Бентирес-Алдж М., Контаридис М.И., Нил Б.Г.: Остановки пути RAS при генетических заболеваниях человека. Нат Мед. 2006, 12: 283-285. 10.1038/nm0306-283.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Gelb BD, Tartaglia M: Синдром Нунан и родственные расстройства: нарушение регуляции RAS-митоген-активируемой передачи сигнала протеинкиназы.Хум Мол Жене. 2006, 15: 220-226. 10.1093/hmg/ddl197.

      Артикул Google ученый

    • Преус М.: Дифференциальный диагноз синдромов Вильямса и Нунана. Клин Жене. 1984, 25: 429-434.

      КАС Статья пабмед Google ученый

    • Schluter G, Steckel M, Schiffmann H, Harms K, Viereck V, Emons G, Burfeind P, Pauer HU: Пренатальная ДНК-диагностика синдрома Нунана у плода с массивной гигромой шеи, плевральным выпотом и асцитом.Пренат Диагн. 2005, 25: 574-576. 10.1002/пд.1189.

      Артикул пабмед Google ученый

    • Синдром Нунан — Здоровый

      Что такое синдром Нунан?

      Синдром Нунана — это генетическое заболевание, вызывающее широкий спектр признаков, которые могут варьироваться от человека к человеку.

      Наиболее распространенные признаки синдрома Нунан:

      • аномалии сердца – когда ребенок рождается с врожденными пороками сердца
      • характерные и необычные черты лица, такие как опущенные веки (птоз) или более широкое, чем обычно, расстояние между глазами
      • ограниченный рост (низкий рост)

      Тяжесть этих признаков может варьироваться от легкой до опасной для жизни.

      Узнайте больше о симптомах синдрома Нунан.

      Заболевание обычно диагностируется при рождении, хотя более легкие случаи могут оставаться недиагностированными, пока ребенок не станет старше.

      Синдром Нунана встречается относительно редко. Подсчитано, что примерно 1 из 2500 детей рождается с ним. Он в равной степени затрагивает оба пола и все этнические группы.

      Узнайте больше о диагностике синдрома Нунан.

      Что вызывает синдром Нунан?

      Исследователи выявили восемь специфических генетических мутаций, вызывающих синдром Нунан.Генетическая мутация происходит, когда нормальные инструкции, хранящиеся в определенных генах, искажаются. Это означает, что некоторые процессы в организме не работают в обычном режиме.

      Однако неясно, как именно эти мутации вызывают все симптомы, связанные с синдромом Нунан.

      Узнайте больше о причинах синдрома Нунан.

      Лечение синдрома Нунан

      В настоящее время нет лекарства от синдрома Нунан, поэтому лечение включает в себя попытки справиться с различными симптомами и осложнениями, которые могут возникнуть в результате этого состояния.

      Перспективы развития детей с синдромом Нунан зависят от того, насколько серьезен их врожденный порок сердца (если он есть, то у 80-90% детей с синдромом Нунан). Некоторые типы врожденных пороков сердца протекают в легкой форме и требуют только тщательного наблюдения. Другие типы могут быть опасными для жизни и требуют немедленного экстренного хирургического вмешательства.

      Однако почти все дети с врожденными пороками сердца достигают совершеннолетия. Большинству взрослых с синдромом Нунана не требуется специализированная медицинская помощь, но может быть полезным периодическое наблюдение за кардиологом.Обычно они способны вести полноценную и независимую жизнь.

      Узнайте больше о лечении синдрома Нунан.

      Симптомы синдрома Нунан

      Синдром Нунан может поражать человека по-разному. Не все люди с расстройством будут иметь одинаковые характеристики.

      Тремя наиболее распространенными характеристиками синдрома Нунан являются:

      • необычные черты лица
      • низкий рост
      • врожденный порок сердца (пороки сердца, присутствующие при рождении)

      Более подробно они обсуждаются ниже.

      Необычные особенности

      Если ваш ребенок не страдает синдромом Нунана в легкой форме, черты лица, связанные с этим заболеванием, обычно становятся очевидными после рождения.

      К ним относятся:

      • широкий лоб
      • опущение век (птоз)
      • более широкое, чем обычно, расстояние между глазами
      • низко посаженные уши, повернутые к затылку
      • маленькая челюсть
      • короткая шея с избытком кожных складок
      • более низкая, чем обычно, линия роста волос на затылке и шее

      Когда ваш ребенок станет старше, его лицо, скорее всего, станет более треугольным.Их губы также могут утолщаться, а складки кожи, идущие от каждой стороны носа к углам рта, могут стать более заметными.

      К тому времени, когда ваш ребенок достигнет подросткового возраста, его глаза станут менее заметными, а шея станет длиннее. Однако удлинение шеи может выявить обширные складки кожи (кожные перепонки). К зрелому возрасту веки будут выглядеть толстыми и нависшими.

      Дети с синдромом Нунана также имеют аномалии, поражающие кости грудной клетки, такие как:

      • сундук, который торчит или тонет в
      • обычно широкая грудь с большим расстоянием между сосками

      Низкорослый

      Дети, рожденные с синдромом Нунан, обычно имеют нормальный рост при рождении.Их низкий рост обычно становится очевидным, когда им около двух лет.

      По прошествии этого времени они растут не так быстро, как дети того же возраста. Половое созревание (когда ребенок начинает взрослеть сексуально и физически) обычно задерживается на срок до двух лет, а ожидаемый всплеск роста, который происходит во время полового созревания, либо снижается, либо не происходит вовсе.

      Это иногда лечится лекарством, известным как человеческий гормон роста. При отсутствии лечения средний рост взрослых мужчин с синдромом Нунан составляет 162 года.5 см (5 футов 3 дюйма), а для женщин 153 см (5 футов).

      Прочтите дополнительную информацию об ограничении роста.

      Врожденный порок сердца

      По оценкам, 80-90% детей с синдромом Нунан имеют какую-либо форму врожденного порока сердца. Это может быть одно из следующих:

      Легочный стеноз

      Легочный стеноз является наиболее распространенным типом врожденного порока сердца, поражающим около половины всех детей с синдромом Нунан. Это происходит, когда легочный клапан (клапан, который помогает контролировать поток крови от сердца в легкие) необычно узок.Это означает, что сердцу приходится работать намного усерднее, чтобы перекачивать кровь в легкие. Во многих случаях симптомы отсутствуют и лечение не требуется, но если обструкция тяжелая, ее можно исправить хирургическим путем (см. ниже).

      Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП)

      Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) является вторым наиболее распространенным типом врожденного порока сердца у детей с синдромом Нунан, поражающим примерно 20-30% детей.

      В случаях ГКМП мышцы сердца намного крупнее, чем должны быть.Это может создать нагрузку на сердце и вызвать такие симптомы, как одышка.

      ГКМП при синдроме Нунан может вызвать сердечную недостаточность в младенчестве. Однако ГКМП обычно улучшается с возрастом.

      Дефекты перегородки

      Дефект перегородки представляет собой отверстие между двумя камерами сердца, которое часто называют «дырой в сердце». Отверстие может быть между верхними камерами (дефекты межпредсердной перегородки) или нижними камерами (дефекты межжелудочковой перегородки).

      Узнайте больше о врожденных пороках сердца.

      Прочие характеристики

      Другие, менее распространенные характеристики синдрома Нунан кратко описаны ниже.

      Трудности в обучении

      Некоторые дети с синдромом Нунан испытывают трудности в обучении, которые обычно незначительны.

      Для сравнения: средний показатель коэффициента интеллекта (IQ) равен 100. Средний показатель IQ детей с синдромом Нунан, страдающих трудностями в обучении, составляет около 70.

      Усиление кровоподтеков или кровотечений

      Около 50% детей с синдромом Нунан имеют дефект, который означает, что их кровь не свертывается должным образом.Это делает их кожу более уязвимой для синяков, и они могут сильно кровоточить от порезов.

      Если ваш ребенок заболел и нуждается в хирургическом или стоматологическом лечении, после этого за ним нужно будет наблюдать дольше, чем обычно, в случае кровотечения.

      Заболевания глаз

      Около половины детей с синдромом Нунан имеют одно или несколько заболеваний глаз, в том числе:

      • косоглазие, при котором один глаз смотрит не прямо вперед, а направлен внутрь, наружу, вверх или вниз
      • астигматизм, при котором роговица (прозрачный слой в передней части глаза) не имеет идеальной формы, вызывая нечеткость зрения
      • ленивый глаз, когда один глаз хуже фокусируется, чем другой, что приводит к увеличению зависимости от более эффективного глаза
      Лимфатические проблемы

      У детей с синдромом Нунан проблемы с лимфатической системой.Чаще всего это вызывает накопление лимфатической жидкости в ногах, что приводит к сильному отеку. Это известно как лимфостаз.

      Гипотония

      Гипотония – снижение мышечного тонуса. У большинства детей с синдромом Нунан будет гипотония в той или иной степени, что может означать, что им требуется больше времени для достижения вех развития в раннем детстве.

      Потеря слуха

      Дети с синдромом Нунан могут испытывать временные приступы потери слуха. Это вызвано скоплением жидкости внутри среднего уха, которое известно как средний отит.

      Бесплодие и неопущение яичка

      Примерно у 60% мальчиков с синдромом Нунан одно или оба яичка не опускаются в мошонку (мешок, в котором находятся яички). Важно исправить это хирургическим путем в раннем возрасте, чтобы избежать снижения фертильности в более позднем возрасте. Многие пожилые мужчины, не перенесшие раннюю корректирующую операцию, могут иметь сниженное количество сперматозоидов.

      Узнайте больше о неопущении яичек и бесплодии.

      Проблемы с кормлением

      Многие дети с синдромом Нунан имеют проблемы с кормлением, такие как:

      • проблемы с сосанием из-за слабости мышц рта и иногда из-за высокого свода неба
      • слабое жевательное действие, которое может означать, что прием пищи занимает больше времени, чем ожидалось
      • рвота снарядами во время или после еды

      Такого рода проблемы с кормлением могут привести к тому, что дети будут набирать вес медленнее, чем ожидалось.Это часто называют «отказом в развитии». Однако проблемы с кормлением обычно проходят, когда ребенку исполняется два года.

      Поведенческие трудности

      У детей с синдромом Нунана может быть сложное поведение, хотя обычно оно не настолько тяжелое, чтобы нуждаться в помощи специалиста. Общие типы сложного поведения включают в себя:

      • будучи очень привередливыми в еде, например, некоторые дети отказываются есть пищу определенного вкуса или текстуры
      • быть очень упрямым или раздражительным в определенное время
      • повторяющиеся звуки и слова, сказанные другими людьми
      Проблемы с костями и суставами

      У некоторых детей с синдромом Нунан развиваются проблемы, нарушающие нормальное развитие костей и суставов (ортопедические проблемы).Например:

      • Гипермобильность суставов, при которой суставы имеют необычно широкий диапазон движений. Это затрагивает около половины детей с синдромом Нунан.
      • Аномально искривленный позвоночник (сколиоз). Это затрагивает небольшое количество детей с синдромом Нунан.

      Причины синдрома Нунан

      Синдром Нунан вызван серией генетических мутаций. Генетическая мутация происходит, когда в процессе копирования возникает ошибка. Это означает, что некоторые процессы в организме не будут работать в обычном режиме.

      До сих пор неясно, как именно генетические мутации вызывают симптомы синдрома Нунан. Однако считается, что они разрушают некоторые белки, ответственные за регуляцию роста и развития клеток. Нет никаких доказательств в поддержку факторов окружающей среды в качестве причины, таких как диета или радиация.

      Эти мутации могут передаваться по наследству (аутосомно-доминантное наследование) или возникать совершенно случайно (спорадические мутации).

      Существует по меньшей мере восемь генетических мутаций, связанных с синдромом Нунан.Четыре самых распространенных:

      • мутация PTPN11, на долю которой приходится около 50% всех случаев
      • мутация гена SOS1, на долю которой приходится от 10 до 15% случаев
      • мутация гена RAF1, на долю которой приходится от 5 до 10% случаев
      • мутация гена KRAS, на долю которой приходится около 2% случаев

      По оценкам, в 1 из 5 случаев синдрома Нунан не удается обнаружить специфических генетических мутаций.

      Разные мутации не вызывают разных симптомов, за двумя следующими исключениями:

      • детей с геном PTPN11 склонны к легочному стенозу (сужению клапана сердца), форме врожденного порока сердца
      • детей с геном RAF1 склонны к кардиомиопатии (заболеванию сердечной мышцы)

      Семейный анамнез синдрома Нунан

      Около половины всех людей с синдромом Нунан имеют известное семейное анамнез этого расстройства.В этих случаях один из генов, ответственных за заболевание, передается им от одного из родителей.

      Новые генные мутации

      У другой половины людей с синдромом Нунан заболевание вызвано новой генной мутацией.

      В этих случаях в семейном анамнезе синдрома Нунана нет, но ген изменяется (мутирует) впервые спонтанно. Причина, по которой это происходит, до конца еще не изучена.

      Диагностика синдрома Нунан

      Синдром Нунан можно заподозрить, если ваш врач или педиатр (врач, специализирующийся на лечении детей) обнаружит некоторые признаки и симптомы, наиболее часто связанные с этим заболеванием.

      К ним относятся:

      Подробнее читайте в характеристиках синдрома Нунан.

      Однако в некоторых случаях симптомы могут не проявляться до подросткового или взрослого возраста.

      В этом случае Вас могут направить к специалисту (клиническому генетику) для генетического исследования. В большинстве случаев синдром Нунан может быть подтвержден анализом крови на наличие различных генетических мутаций. Однако примерно в 1 из 5 случаев специфическая мутация не может быть обнаружена, поэтому отрицательный анализ крови не исключает синдрома Нунана.

      Дополнительные испытания

      Если синдром Нунана подтвержден или имеет серьезные подозрения, необходимы дальнейшие тесты, чтобы установить степень выраженности симптомов. Эти тесты, вероятно, будут включать:

      • электрокардиограмма (ЭКГ) – при которой электроды (небольшие металлические диски, накладываемые на кожу) измеряют электрическую активность сердца
      • эхокардиограмма, на которой звуковые волны создают детальное изображение различных структур, из которых состоит сердце
      • образовательная оценка при необходимости
      • анализы крови на свертываемость при наличии в анамнезе синяков или кровотечений
      • проверки зрения — для проверки таких проблем, как косоглазие или нечеткость зрения
      • проверка слуха — для выявления таких проблем, как потеря слуха, вызванная средним отитом

      Может потребоваться регулярный контроль эхокардиограммы, чтобы определить, есть ли какие-либо изменения в функции сердца.

      Лечение синдрома Нунан

      Синдром Нунан неизлечим. Тем не менее, можно лечить определенные аспекты расстройства.

      Врожденный порок сердца

      Полная оценка функции сердца вашего ребенка должна быть проведена, как только будет диагностирован синдром Нунан. Это поможет определить рекомендуемое лечение врожденного порока сердца вашего ребенка.

      Легочный стеноз

      В случаях стеноза легочной артерии, который не вызывает симптомов или вызывает мало симптомов, может быть рекомендована тактика «выжидательного наблюдения».Это означает, что ваш ребенок не получит немедленного лечения, но его сердце будет находиться под тщательным наблюдением.

      В более серьезных случаях легочного стеноза в место клапана легочной артерии можно вставить небольшую гибкую трубку, известную как катетер. Через катетер вводят небольшой баллон и надувают его, чтобы расширить пораженный клапан. Эта процедура известна как баллонная ангиопластика. После расширения клапана баллон удаляют. Иногда требуется замена клапана.

      Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП)

      Существует несколько методов лечения гипертрофической кардиомиопатии (ГКМП).Рекомендуемое лечение будет зависеть от тяжести симптомов у вашего ребенка и общего состояния его сердца. Во многих случаях синдрома Нунана состояние ухудшается в младенчестве, но улучшается с возрастом. Возможные методы лечения включают использование:

      • лекарства, такие как бета-блокаторы, для стабилизации функций сердца
      • операция по удалению или разрушению части избыточной сердечной мышцы
      Дефекты перегородки

      Как и при легочном стенозе, при небольших дефектах перегородки обычно рекомендуется выжидательная тактика.Многие дефекты закрываются сами собой по мере взросления ребенка.

      В случаях дефектов перегородки от легкой до средней величины можно закрыть отверстие с помощью катетера. Катетер направляют к месту отверстия, а затем через катетер пропускают специально разработанную сетку, чтобы закрыть его.

      В случаях дефектов перегородки среднего и большого размера, вероятно, потребуется операция на открытом сердце. Это включает в себя заплату, сшитую непосредственно над отверстием.

      Узнайте больше о лечении врожденных пороков сердца.

      Ограниченный рост

      Размер и скорость роста вашего ребенка будут регулярно оцениваться на протяжении всего его детства. Если считается, что скорость роста вашего ребенка серьезно снижена, может быть предложен курс гормона роста человека (HGH).

      Курс гормона роста обычно начинается примерно в пятилетнем возрасте и продолжается до достижения взрослого роста. Тип гормона роста, называемый соматропином, используется для лечения детей с синдромом Нунан. Соматропин вводят путем ежедневной инъекции с помощью шприца-автоинъектора.

      Большинство детей хорошо переносят соматропин, и побочные эффекты возникают редко, за исключением некоторой временной болезненности, зуда и покраснения в месте инъекции.

      Подробнее об ограниченном росте (низком росте).

      Проблемы с кормлением и речью

      У детей с синдромом Нунана слабые мышцы рта иногда могут вызывать проблемы с речью и кормлением. Если у вашего ребенка проблемы с речью или кормлением, его могут направить к логопеду за помощью и поддержкой.

      Логопед поможет вашему ребенку развить мышцы рта и покажет, как более эффективно использовать мышцы.

      В особенно тяжелых случаях плохого кормления вашему ребенку может понадобиться зонд для кормления в течение нескольких месяцев.

      Неопустившиеся яички

      Если у вас есть мальчик с неопустившимся яичком или яичками, обычно рекомендуется корректирующая операция до того, как ему исполнится два года.

      Хирургическая процедура, известная как орхипексия, является обычным методом лечения неопустившихся яичек.Это включает в себя небольшой надрез на животе вашего ребенка и перемещение яичка (яичек) в правильное положение.

      Узнайте больше о лечении неопущения яичек.

      Трудности в обучении

      Если у вашего ребенка диагностированы трудности с обучением, это не обязательно означает, что его нельзя обучать в обычной школе. Однако детям с более тяжелыми формами инвалидности может быть полезно посещать специализированную школу.

      Чтобы гарантировать, что ваш ребенок получит необходимую ему поддержку, рекомендуется составить заявление об особых образовательных потребностях (SEN).SEN — это тип плана ухода, который составляется как родителями ребенка, так и их школой и предназначен для удовлетворения образовательных потребностей ребенка.

      Другие состояния здоровья

      Информацию о лечении других состояний, связанных с синдромом Нунан, можно найти в списке ниже:

      Синдром Нунана | HealthDirect

      На этой странице

      Что такое синдром Нунан?

      Синдром Нунана — это редкое генетическое заболевание, присутствующее с рождения, которое вызывает характерный внешний вид и ряд проблем со здоровьем.Люди с синдромом Нунан могут быть поражены в легкой или более тяжелой форме. То, как расстройство влияет на людей с синдромом Нунан, может меняться по мере взросления.

      Синдром Нунана вызывается генетической мутацией в любом из нескольких различных генов. Примерно в половине всех случаев заболевание передается по наследству, хотя родитель, который передал заболевание своему ребенку, может даже не знать, что он является носителем дефектного гена, потому что у них нет признаков заболевания.

      Каковы симптомы синдрома Нунан?

      Синдром Нунан развивается у ребенка до рождения.Иногда расстройство диагностируется сразу, но у некоторых детей с легкими симптомами диагноз не ставится, пока они не станут старше.

      Дети с синдромом Нунана часто имеют проблемы со здоровьем, такие как пороки сердца, нарушения свертываемости крови и деформации костей. Обычно они короче и могут иметь низкий мышечный тонус.

      Они также могут иметь характерный внешний вид, в том числе:

      • опущенные или нависшие веки
      • наклонные или широко расставленные глаза
      • блестящие голубые или сине-зеленые глаза
      • плоская переносица
      • сильно изогнутые (ромбовидные) брови
      • низко посаженные уши, наклоненные назад
      • жесткие вьющиеся волосы с низкой линией роста волос на шее
      • короткая шея с дополнительными кожными складками на спине

      Некоторые дети с синдромом Нунана могут испытывать умственную отсталость или поведенческие проблемы, такие как неуклюжесть или раздражительность.

      По мере взросления детей с синдромом Нунан их симптомы могут меняться и становиться менее заметными по мере взросления.

      Как диагностируется синдром Нунан?

      Диагноз обычно основывается на внешности ребенка и проблемах со здоровьем и подтверждается генетическим тестированием. Это будет включать анализ крови. В некоторых случаях могут потребоваться дополнительные тесты, такие как исследования сердца, включая электрокардиограмму (ЭКГ) и эхокардиограмму (УЗИ).

      Если вы ожидаете ребенка, вы можете пройти пренатальные тесты, чтобы проверить вашего будущего ребенка на синдром Нунан.

      Жизнь с синдромом Нунан

      Большинство детей с синдромом Нунан во взрослом возрасте продолжают вести нормальную жизнь. Тем не менее, ребенку, у которого впервые диагностировано это расстройство, может потребоваться ряд процедур и регулярные анализы для наблюдения за его состоянием с течением времени. Требуемые виды лечения и поддержки будут зависеть от проблем, с которыми они сталкиваются.

      Ресурсы и поддержка

      Если вас что-то беспокоит, обратитесь к врачу. Дополнительная поддержка также может быть доступна по телефону:

      Посетите наш справочник по генетическим заболеваниям, чтобы узнать больше о генах, типах генетических нарушений и о том, куда обратиться за помощью и дополнительной информацией.

      Синдром Нунана (детский) | КолумбияДокторс

      Что такое синдром Нунан?

      Синдром Нунан — это генетическое заболевание, проявляющееся при рождении или внутриутробно, с характерными чертами лица и тела, часто связанное с низким ростом, пороками сердца, нарушением свертываемости крови и пороками развития скелета. Синдром Нунан поражает мальчиков и девочек.

      Что вызывает синдром Нунан?

      Синдром Нунан вызывается генной мутацией, которая может повлиять на один из нескольких генов.Около половины случаев вызваны мутацией гена PTPN11 , а 10–15 процентов — мутацией гена SOS1 . Другие случаи включают мутации генов RAF1 и RIT1. Все эти гены связаны с клеточным сигнальным путем RAS/MAPK, который участвует в важнейших клеточных действиях. Около 15-20 процентов пациентов с синдромом Нунан не имеют идентифицируемой генной мутации.

      Каковы симптомы синдрома Нунан?

      Это состояние связано с низким ростом, пороками сердца, нарушением свертываемости крови, задержкой полового созревания и пороками развития скелета.Дети, страдающие синдромом Нунана, обычно имеют характерные черты лица и тела, такие как низко посаженные уши, маленькая нижняя челюсть и короткая перепончатая шея.

      Как диагностируется синдром Нунан?

      Синдром Нунан диагностируется, когда у пациента проявляются несколько признаков, связанных с этим расстройством. Генетическое тестирование проводится, чтобы определить, есть ли у пациента одна из генных мутаций, связанных с синдромом Нунан.

      Чем лечить синдром Нунан?

      Некоторым детям с синдромом Нунан полезно лечение гормоном роста, чтобы ускорить их рост.

      Дети с синдромом Нунан, как правило, имеют нормальный интеллект, хотя некоторые из них требуют специального образования. Они могут подвергаться повышенному риску развития лейкемии и других видов рака.

      Уход за детьми с синдромом Нунан является междисциплинарным, и они должны оцениваться и сопровождаться клиническим генетиком, кардиологом, ортопедом и эндокринологом.

      Синдром Нунана Статья


      Непрерывное образование

      Синдром Нунан, как правило, является генетически наследуемым заболеванием с гетерогенными фенотипическими проявлениями, которые могут меняться с возрастом.Наиболее характерными чертами являются широко посаженные глаза, низко посаженные уши, низкий рост и стеноз легочной артерии. Синдром Нунан обычно наследуется по аутосомно-доминантному типу. По меньшей мере 8 различных генных мутаций могут вызывать этот синдром, а клиническая картина у пациентов может варьироваться от легкой до тяжелой. Для помощи в диагностике синдрома Нунан были разработаны диагностические критерии. В этом упражнении описывается оценка, диагностика и лечение синдрома Нунан и подчеркивается роль командной межпрофессиональной помощи больным пациентам.

      Цели:

      • Обобщите патофизиологию синдрома Нунан.
      • Просмотрите симптомы, связанные с синдромом Нунан.
      • Объясните, как проводить обследование на синдром Нунан.
      • Опишите, как межпрофессиональная координация команды может привести к более быстрой диагностике синдрома Нунан и впоследствии снизить связанную с ним заболеваемость у пострадавших пациентов.

      Введение

      Синдром Нунана — наследственное заболевание с гетерогенными фенотипическими проявлениями. Генные мутации включают сигнальный путь RAAS/MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа). Состояние пациента может варьироваться от легкого до тяжелого. Таким образом, синдром Нунан обычно является клиническим диагнозом.

      Этиология

      Синдром Нунана (НС) является плеоморфным аутосомно-доминантным наследственным заболеванием.Таким образом, у родителей с синдромом Нунана вероятность передачи мутации детям составляет 50%. Синдром Нунан связан с преклонным возрастом отца. Синдром Нунан также может возникать в результате мутации de novo или спорадической мутации. Мутированные гены участвуют в сигнальном пути клеток RAS/MAPK. Для получения дополнительной информации о пути RAS/MAPK обратитесь к разделу патологии.[1][2]

      Эпидемиология

      Синдром Нунана встречается примерно у 1 из 1000–2500 человек.Поскольку тип наследования аутосомно-доминантный, он в равной степени поражает как женщин, так и мужчин. У мужчин может проявляться крипторхизм, поэтому диагноз ставится в более молодом возрасте. Синдром Нунан в равной степени встречается во всех этнических группах.[1][2]

      Патофизиология

      Мутация пути RAS/MAPK, связанная с синдромом Нунана, классифицирует НС как РАСпатию. RASopathies — это генетические синдромы, которые включают мутации зародышевой линии в пути Ras / митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK).Эти синдромы включают сердечно-лицевой кожный синдром (CFC), синдром Костелло, нейрофиброматоз типа 1 (NF1) и синдром LEOPARD. Путь Ras/MAPK необходим для клеточного деления, пролиферации, дифференцировки и миграции. Это жизненно важно для здорового развития.

      Наиболее распространенная мутация при синдроме Нунан происходит в гене PTPN11 . Меньшая часть мутаций встречается в SOS1 , RAF1 , RIT1 . Мутации в PTPN11 могут передаваться по наследству, аутосомно-доминантно или возникать de novo в результате спорадических мутаций.Мутации, связанные с синдромом Нунан, считаются мутациями с усилением функции, вызывающими неадекватное удлинение передачи сигналов RAS/MAPK. Удлинение пути RAS/MAPK уступает место плеоморфным характеристикам, обнаруживаемым при синдроме Нунан.[1][2]

      История и физика

      Синдром Нунан имеет фенотипические гетерогенные проявления, изменяющиеся с возрастом. Наиболее характерными чертами являются широко посаженные глаза, низко посаженные уши, низкий рост и стеноз легочной артерии.Для диагностики синдрома Нунан были разработаны диагностические критерии. Пожалуйста, обратитесь к прилагаемой таблице для ознакомления с критериями.

      Одной из наиболее распространенных внутриутробных особенностей является повышенная прозрачность воротникового пространства в период внутриутробного развития. Однако повышенная прозрачность шеи связана с другими состояниями, такими как синдром Дауна. Другие проявления включают многоводие из-за почечных аномалий, врожденных пороков сердца, легкое укорочение конечностей и макросомию плода. Как отмечалось ранее, смутные симптомы, присутствующие в пренатальном периоде, могут ускользать от множества других состояний.Следовательно, индекс подозрения на синдром Нунан должен быть относительно высоким. Если провести кариотипирование, оно покажет нормальный кариотип, что позволит исключить трисомии. Синдром Нунана следует подозревать у всех плодов с повышенной прозрачностью воротникового пространства, многоводием и аномалиями сердца с нормальным кариотипом.

      У многих с синдромом Нунан при рождении отсутствуют клинические проявления. Могут присутствовать макросомия и макроцефалия. Крипторхизм может присутствовать у мужчин. Мужчины имеют повышенный риск бесплодия, даже если ранее не был диагностирован крипторхизм.Большинство женщин не подвержены риску бесплодия. Наиболее распространенными врожденными пороками сердца являются легочный стеноз и гипертрофическая кардиомиопатия; в зависимости от тяжести, он может быть обнаружен или не обнаружен при обычном медицинском осмотре. Младенец может испытывать трудности с кормлением и задержку развития, потерю слуха и косоглазие. Синдром Нунан связан с задержкой интеллектуального развития и развития. У пациентов может наблюдаться задержка речи или моторики, глухота и низкий рост.

      Четкие черты лица формируются в раннем детстве и меняются с возрастом.Особенности включают гипертелоризм, низко посаженные уши, голубую радужку, птоз, легкую перепонку на шее, высокий лоб, косые глазные щели и эпикантальные складки. Во взрослом возрасте в чертах лица появляются признаки преждевременного старения, и происходит удлинение челюсти для придания лицу треугольной формы.

      Часто встречается лимфатическая дисплазия, которая может привести к ранней генерализованной лимфедеме конечностей и живота. Обследование плода может показать кистозную гигрому, которая представляет собой заполненный жидкостью мешок, вызванный закупоркой лимфатической системы.Пациенты могут испытывать легкие синяки или кровотечения из-за коагулопатии. Наиболее частая этиология связана с дефицитом фактора XI. Также распространены аномалии скелета, такие как килевидная или воронкообразная грудная клетка.

      Оценка

      Синдром Нунана остается клиническим диагнозом. Для подтверждения диагноза можно провести молекулярно-генетическое тестирование. При постановке диагноза синдрома Нунана необходимо оценить различные системы органов.Наряду с полным физическим и неврологическим обследованием следует рассмотреть следующее:[3][4][5]

      • Обследование сердца, включая эхокардиографию и электрокардиографию
      • Офтальмологическое обследование
      • Аудиологическая оценка
      • УЗИ почек
      • Коагуляционный профиль при коагулопатиях
      • Оценка развития.
      • Визуализация грудной клетки и спины для выявления аномалий скелета

      Лечение/управление

      Синдром Нунан неизлечим, так как это наследственное заболевание.Лечение синдрома Нунан направлено на улучшение симптомов и поддерживающую терапию. Часто требуется межпрофессиональная помощь; необходимо воздействовать на несколько систем органов. Слуховые тесты и офтальмологические осмотры уместны на протяжении всего детства. У мужчин с крипторхизмом орхиопексию следует проводить, когда ребенку около года, если яички не опустились, чтобы снизить риск развития рака яичек во взрослом возрасте.

      При врожденных пороках сердца необходимо выполнить эхокардиографию и ЭКГ.Даже у пациентов без диагноза порока сердца каждые пять лет необходимо проводить кардиологическое обследование. Низкорослость можно оценить на предмет лечения гормоном роста. Для борьбы с лимфедемой можно использовать соответствующие поддерживающие меры.[5][6]

      Дифференциальная диагностика

      Дифференциальная диагностика синдрома Нунана широка. Многие другие хромосомные аномалии могут вызывать подобное сочетание симптомов врожденного порока сердца, низкого роста и задержки развития.

      • Синдром Тернера
        • Синдром Нунана называют «псевдо-синдромом Тернера» из-за сходства между синдромами Тернера и Нунана. Оба синдрома демонстрируют перепончатую шею и низкий рост. Однако синдромом Тернера страдают только женщины (45, X0), так как поражается Х-хромосома. Синдромом Нунана страдают как мужчины, так и женщины, кариотип нормальный.

      Синдром Нунан считается RAS-патией, поскольку генетические мутации влияют на путь RAS/MAPK.Другие RASopathies имеют сходные черты с таковыми при синдроме Noonan. Эти состояния включают:

      • Кожно-кардиофасциальный синдром (CFC)
      • Синдром Костелло
      • Нейрофиброматоз 1
      • Синдром Нунана с множественными лентиго (ранее называвшийся синдромом LEOPARD)

      Прогноз

      Прогноз у пациентов с синдромом Нунан зависит от тяжести их фенотипа. Тяжесть порока сердца связана со смертностью и заболеваемостью пациентов.Многие пациенты имеют среднюю продолжительность жизни и минимальную заболеваемость.[5]

      Осложнения

      Осложнения заболевания включают задержку развития с когнитивным дефицитом, что ограничивает функциональные возможности и требует агрессивной поддержки пострадавшего пациента. Физические осложнения могут быть связаны с тяжелыми сердечными аномалиями, такими как клапанный стеноз и гипертрофическая кардиомиопатия, требующими постоянной медицинской помощи. У некоторых пациентов будут нарушения свертываемости крови при частом обращении за медицинской помощью для лечения геморрагических диатезов.[7][8]

      Консультации

      Генетическое консультирование может быть предложено пациентам и их семьям.

      Сдерживание и обучение пациентов

      Родители и, в конечном итоге, пациенты будут нуждаться в услугах поддержки, чтобы помочь оптимизировать развитие и окружение пострадавших пациентов. Следует заблаговременно направить в специализированную группу поддержки под названием «Группа поддержки при синдроме Нунан» (NSSG), которая доступна для всех пациентов.

      Улучшение результатов команды здравоохранения

      Для диагностики и лечения синдрома Нунан требуется межпрофессиональная команда, в которую входят генетик, педиатр, практикующая медсестра, врач первичной медико-санитарной помощи, ЛОР-хирург, отоларинголог, офтальмолог и кардиолог.

      Синдром Нунан неизлечим, так как это наследственное заболевание. Лечение синдрома Нунан направлено на улучшение симптомов и поддерживающую терапию.Часто требуется межпрофессиональная помощь; необходимо воздействовать на несколько систем органов. Слуховые тесты и офтальмологические осмотры уместны на протяжении всего детства. У мужчин с крипторхизмом орхиопексию следует проводить, когда ребенку исполнится приблизительно один год, если яички не опустились. Эта процедура проводится для снижения риска развития рака яичек во взрослом возрасте.

      При врожденных пороках сердца необходимо выполнить эхокардиографию и ЭКГ. Даже у пациентов без диагноза порока сердца каждые пять лет необходимо проводить кардиологическое обследование.Низкорослость можно оценить на предмет лечения гормоном роста. Для борьбы с лимфедемой можно использовать соответствующие поддерживающие меры.[9][10][11][6]



      (Щелкните изображение, чтобы увеличить)
      Диагностические критерии синдрома Нунан
      БХАМБХАНИ В., МУЕНКЕ М. Синдром Нунана. Американский семейный врач.2014;89(1):37-43.

      Синдром Нунана | ДермНет NZ

      Автор: Д-р Джонатан Чен, врач-резидент больницы Вайкато, Гамильтон, Новая Зеландия. Главный редактор DermNet New Zealand: адъюнкт A/проф. Аманда Окли, дерматолог, Гамильтон, Новая Зеландия. Редактор: Гас Митчелл. Сентябрь 2017.


      Синдром Нунан представляет собой распространенное аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутациями в пути Ras/митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), и является одним из группы состояний, известных под общим названием RASopathies.

      Синдром Нунана характеризуется:

      • Отличительной чертой лица
      • Низкорослый
      • Деформация грудной клетки
      • Врожденный порок сердца.

      Синдром Нунана также известен как:

      • Семейный синдром Тернера
      • Женский псевдо-синдром Тернера
      • Мужской синдром Тернера
      • Синдром Нунан-Эмке
      • Синдром псевдо-Ульриха-Тернера
      • Синдром Тернера
      • Фенотип Тернера с нормальным кариотипом
      • Синдром Ульриха-Нунана.
      Девочка 12 лет с синдромом Нунан

      Источник: Википедия

      Что вызывает синдром Нунан?

      Синдром Нунана вызывается мутациями в генах, связанных с клеточным сигнальным путем Ras/MAPK, который необходим для нормального клеточного деления, пролиферации, дифференцировки и миграции. Эти мутации приводят к потере регуляции клеточного роста и деления.

      Мутации в гене PTPN11 связаны с более чем 50% случаев синдрома Нунан.Мутации гена SOS1 вовлечены в 10–15% случаев, а мутации в гене RAF1 и гене RIT1 составляют примерно по 5% каждая. Остальное приходится на ряд других генов.

      Генетическая причина синдрома Нунан неизвестна в 20% случаев.

      Каковы клинические признаки синдрома Нунан?

      Синдром Нунан обоих полов и всех рас; 50–70% людей с синдромом Нунан имеют низкий рост. Вес и длина тела при рождении обычно нормальные, но со временем рост замедляется.Считается, что это связано с аномальным уровнем гормона роста.

      Синдром Нунана проявляется характерными чертами лица, такими как:

      • Глубокий желобок (бороздка между носом и ртом)
      • Гипертелоризм (широко расставленные глаза)
      • Низко посаженные уши, повернутые назад
      • Высокое арочное небо
      • Плохое выравнивание зубов
      • Микрогнатия (маленькая нижняя челюсть).

      Другие клинические проявления синдрома Нунан включают:

      • Перепончатая шея
      • Короткая шея/низкая задняя линия роста волос
      • Pectus excavatum (запавшая грудина) или pectus carinatum (выпячивание грудины)
      • Сколиоз (аномальное боковое искривление позвоночника)
      • Лимфедема
      • Нарушения свертываемости крови
      • Гипогонадизм (нарушение функции половых желез, которое может привести к недостаточной выработке половых гормонов).

      В большинстве случаев синдрома Нунан встречается врожденный порок сердца, при этом наиболее частым дефектом является стеноз легочного клапана.

      Кожные симптомы синдрома Нунан разнообразны, а литература по этой теме ограничена. Задокументированные кожные эффекты синдрома Нунан включают:

      • Пигментные меланоцитарные невусы (родинки)
      • Аномальные дерматоглифы (отпечатки пальцев) с увеличенным количеством завитков, появляющихся на кончиках пальцев, вторичные по отношению к периферическому лимфедеме
      • Застойный дерматит (распространенный воспалительный дерматоз из-за венозного застоя в нижних конечностях).
      • Подошвенный гиперкератоз или кератодермия (утолщение кожи на подошвах стоп).

      Синдром Нунана с множественными лентиго, ранее известный как синдром LEOPARD, подобен синдрому Нунана. Он имеет характерные кожные особенности, в том числе:

      • Пятна цвета кофе с молоком (плоские, светло-коричневые пятна), вызванные скоплением меланоцитов, вырабатывающих пигмент, в эпидермисе
      • Лентиго (пигментированные плоские или слегка приподнятые поражения с четко очерченными границами) — в отличие от веснушек, на эти пятна не влияет воздействие солнца.

      Каковы осложнения синдрома Нунан?

      Гипертрофическая кардиомиопатия часто встречается у лиц с критическим врожденным стенозом клапана легочной артерии.

      У лиц с синдромом Нунан в восемь раз повышен риск развития гематологических злокачественных новообразований, наиболее распространенным из которых является лейкемия.

      Чем лечить синдром Нунан?

      Специфического лечения синдрома не существует. Любые осложнения, такие как болезнь сердца, следует контролировать и лечить в соответствии с симптомами, признаками и результатами исследований.

       

      Каталожные номера

      • Wyre HW Jr. Кожные проявления синдрома Нунана. Арка Дерматол 1978; 114: 929–30. ПабМед
      • Романо А., Аллансон Дж., Дальгрен Дж., Гелб Б., Холл Б., Пьерпон М. и др. Синдром Нунана: клинические признаки, диагностика и рекомендации по лечению. Педиатрия. 2010 г.; 126: 746–59. ПабМед
      • Домашний справочник по генетике, Национальная медицинская библиотека США. Синдром Нунана.Доступно по адресу: https://ghr.nlm.nih.gov/condition/noonan-syndrome (по состоянию на сентябрь 2017 г.).
      • Информационный центр генетических и редких заболеваний (GARD). Синдром Нунана. Февраль 2017 г. Доступно по адресу: https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/10955/noonan-syndrome (по состоянию на 14 июня 2017 г.).

      В DermNet NZ

      Другие веб-сайты

      Книги о кожных заболеваниях

      Посетите книжный магазин DermNet NZ.

      .
  • Похожие записи

    При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

    Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

    Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

    Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

    Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

    Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.