Норма глюкозы и холестерина в крови у женщин после 50 лет: Купить глюкометр, тест полоски, инсулиновые помпы, небулайзер ингалятор, тонометр (microlife) по дешевой цене. Продажа глюкометров (ultra), тонометров, ультразвуковых ингаляторов в магазине МедМаг.

alexxlab Разное

Содержание

Сахар у женщин после 45 лет – 45плюс

После 45 лет многие женщины сталкиваются с проблемой повышения уровня сахара в крови. Если несвоевременно обнаружить это отклонение, не проводить соответствующего лечения, развивается сахарный диабет. А это уже серьезное заболевание с большим количеством последствий, опасных для жизни. Поэтому нужно понимать, какие меры профилактики существуют, на что обратить внимание, чтобы не пропустить отклонение от нормы.

Содержание:

  1. Почему повышена норма сахара в крови у женщин после 40 лет?
  2. Симптомы отклонений в зрелом возрасте
  3. Какая норма сахара в крови у женщин после 50 лет?
  4. Как восстановить уровень сахара в крови: норма у женщин после 50 лет

 

Почему повышена норма сахара в крови у женщин после 40 лет?

Норма сахара в крови у женщин после 50 лет, а в некоторых случаях и младше, требует регулярного контроля.

С возрастом появляются отклонения в работе поджелудочной железы, которая вырабатывает гормон инсулин. Он отвечает за переработку попавшей в организм с пищей глюкозы в энергию. Его количество у здорового человека повышается одновременно с повышением концентрации сахара. Но при появлении дисфункций этой железы инсулина не хватает, в результате чего повышается уровень глюкозы.

Женщинам из группы риска следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови при помощи специального прибора глюкометра.

Норму сахара и холестерина в крови у женщин после 50 лет необходимо регулярно измерять. Это позволит своевременно выявить предпосылки к хроническому повышению глюкозы. Если этого не делать (а симптомы не всегда носят выраженный характер), развивается сахарный диабет II типа – более тяжелое заболевание, имеющее негативные последствия для женского здоровья и жизни.


Повышенный уровень сахара не является свидетельством сахарного диабета, пока не проявились определенные клинические симптомы.


 

Почему сахар у женщины 45 лет выше нормы?

Нормальный уровень сахара в крови у женщин после 50 лет изменяется под действием некоторых факторов. Если среди перечисленного есть хотя бы одно «да», следует незамедлительно обратиться к врачу, чтобы сдать соответствующие анализы. К причинам отклонений относятся:

  • Неправильное питание. Оно является наиболее распространенным виновником превышения нормы гликированного сахара в крови у женщин после 50 лет. Жиры низкого качества, в рационе только легкие углеводы, отсутствие нормального поступления белка приводит к нарушению углеводно-жирового обмена.
  • Алкоголь и курение. Они негативно влияют на поджелудочную железу, снижают восприимчивость β-клеток к инсулину. Возникает инсулинорезистентность, при которой синтезируемый инсулин просто не воспринимается организмом.
  • Острые и хронические заболевания некоторых внутренних органов. Сюда относятся поджелудочная и щитовидная железа, почки, печень и некоторые другие. Также перенесенные в позднем возрасте ветряная оспа, краснуха, тяжелые формы гриппа.
  • Постоянные стрессы. Женщина, пребывающая в состоянии хронического нервного напряжения, провоцирует появление заболеваний поджелудочной железы – она начинает синтезировать меньшее количество инсулина.
  • Прием некоторых лекарственных препаратов. Сюда относятся психотропные, стероидные средства, бета-блокаторы и др.

 

После 40 лет минимизируйте или полностью откажитесь от употребления любимых сладостей.


При неправильном питании, наследственности и других факторах развивается ожирение. Именно оно провоцирует появление слишком высокого уровня сахара в крови.


 

Симптомы отклонений в зрелом возрасте

Перешагнув возрастной порог, стоит еще тщательнее заботиться о своем здоровье. Для этого стоит посещать врача для профилактических осмотров минимум 1 раз в год. Также важно не пропустить характерные признаки того, что норма глюкозы в крови у женщин после 40 лет повышена.

Сложность ранней диагностики обусловлена тем, что некоторые симптомы воспринимаются женщиной как характерные изменения, связанные с климактерическим синдромом или возрастом. Требуется консультация терапевта или эндокринолога, если обнаруживаются:

  • Резкий набор веса. Вызванный нарушением водно-жирового обмена, он провоцирует развитие гипергликемии. Не стоит списывать лишнюю массу тела на климакс, считая это нормой. Женщина в таком состоянии относится к группе риска, требуя постоянного контроля.
  • Постоянное чувство жажды, сухость во рту. Женщина много пьет, но ощущения не проходят.
  • Появление на коже высыпаний, небольших язвочек, непрекращающийся сильный зуд.
  • В связи с потреблением большого количества жидкости возникает частое мочеиспускание. Процесс проходит болезненно.
  • Проблемы с дыханием. Вдохи и выдохи сопровождаются характерными хрипами и свистами, дышать становится тяжелее.
  • Снижение остроты зрения. Этот опасный симптом редко связывают с тем, что нормальный сахар в крови у женщин после 50 лет повышается. Пациентки относят симптом к возрастным отклонениям.

 

Если своевременно не начать терапию, развивается сахарный диабет. При нем конечности покрываются язвами (например, «диабетическая стопа»), развивается слепота, мягкие и костная ткань заживают очень плохо, появляется отечность шеи и лица. Сладкая среда является хорошей питательной средой для развития грибковых заболеваний.

Если вы обнаружили несколько перечисленных выше симптомов (особенно при наследственной предрасположенности), следует незамедлительно обратиться к врачу, чтобы сдать анализ крови на глюкозу, пройти прочие обследования.

Отсутствие лечения приводит к различным осложнениям, а также развитию сахарного диабета II типа.

Какая норма сахара в крови у женщин после 50 лет?

Норма сахара у женщин по возрасту 45 и старше имеет тенденцию к повышению. Это связано с изменениями в функционировании эндокринной системы (снижение и полное прекращение синтеза эстрогенов и прогестерона, которые влекут за собой смещение других процессов). Показатели представлены в таблице 1.

Таблица 1. Норма сахара у женщин после 40 лет

Возраст Показатель, ммоль/л 40-50 лет 3,3-5,5 50-60 лет 3,8-5,8 60-90 лет 4,1-6,2 Старше 90 лет 4,5-6,9

В некоторых случаях у женщин натощак сахар находится в указанных пределах, а только в течение 2 часов глюкоза повышается.

Анализ крови: норма глюкозы у женщин после 50 лет

Для контроля состояния определяется норма сахара в крови у женщин после 40 лет из пальца натощак. В некоторых лабораториях забор биоматериала производят из вены. Чтобы определить резистентность к глюкозе, также проводят тест через 2 часа после приема пищи.

В домашних условиях можно пользоваться специальным прибором глюкометром. Для замера специальной иглой делается прокол на пальце – уже через 5 секунд выдается результат. Чтобы получить достоверный результат, делать это рекомендуют в одно и то же время. При определении отклонений (низкий или высокий уровень), требуется сдать анализ в лаборатории.

Чтобы подтвердить диагноз, осуществить контроль состояния, сдается кровь на анализ из пальца или вены.

Перед тестированием нужно правильно подготовиться, среди главных особенностей:

  • Запрещено менять привычный рацион. Некоторые женщины, зная, что им нужно сдать кровь, за несколько дней до манипуляции исключают из питания вредные продукты, привычные сладости и др. Это приводит к временно пониженному уровню глюкозы, искажая истинную ситуацию.
  • Не рекомендуется ночью перед тестированием работать или гулять. Для ночной деятельности требуется энергия, поэтому возрастает концентрация в крови сахара.
  • Требуется следить за своим психоэмоциональным состоянием. Стрессовые ситуации, страх, депрессии требуют дополнительных жизненных сил. По химическим реакциям они похожи на тяжелую физическую работу.

 


Более 50% пациенток с повышенным сахаром имели скрытый панкреатит. Отсутствие лечения приводило к серьезным поражениям поджелудочной железы.


 

Как восстановить уровень сахара в крови: норма у женщин после 50 лет

Чтобы восстановить уровень глюкозы в крови до нормы у женщин после 50 лет, нужно обратиться к врачу. Он оценит тяжесть состояния, назначит действенную терапию. Для записи к профильному доктору (терапевту, эндокринологу) нужно перейти по ссылке. Также тут можно получить бесплатную медицинскую консультацию.

Для уменьшения глюкозы в крови следует исключить сладкое, жаренное, простые углеводы. Овощи, нежирное мясо, крупы должны стать постоянными в рационе.

В большинстве случаев лечение сводится к ведению здорового образа жизни. Сюда относятся следующие меры:

  • Правильное питание. После 40-45 лет требуется забыть о сладостях, исключить животные жиры, забыть о фаст-фуде. Не рекомендуется есть бананы, инжир и хурму – это источники быстрых углеводов, в которых высокое содержание сахаридов. Из напитков следует пить чистую негазированную воду; сладкую воду, соки, алкоголь категорически противопоказаны. Вместо этого в меню должны появиться рыба и морепродукты, нежирные сорта мяса (говядина, кролик, филе курицы). Также нужно есть больше овощей в сыром, вареном, тушеном, запеченном виде (но не жареном). Отдайте предпочтение травяным чаям.
  • Умеренные физические нагрузки, занятия спортом. Чтобы исключить вероятность набора лишнего веса, важно заниматься. После 40 лет метаболические процессы замедляются, поэтому их течение необходимо стимулировать. В старшем возрасте достаточно ежедневных пеших прогулок минимум 30 минут. Женщина может не ограничивать себя, чем ей заниматься: плаванье, йога, фитнес и многое другое, к чему лежит душа и разрешает врач с учетом общего состояния здоровья.
  • Прием лекарственных препаратов. Решение о необходимости медикаментозной корректировки до нормы сахара у женщин после 50 лет принимает только лечащий врач. Он руководствуется полученными результатами анализов, других исследований, которые позволяют установить диагноз и тяжесть состояния. Недопустимо самостоятельно принимать какие-либо препараты, менять назначенную дозировку.

 

Активный образ жизни снижает риск повышения сахара в связи с нарушением водно-жирового обмена.

Зачастую корректировки питания и умеренных физических нагрузок достаточно, чтобы держать нормальный сахар в крови у женщин после 50 лет (это касается также генетической предрасположенности). При этом рекомендуется регулярно контролировать показатели при помощи глюкометра.

Что будет, если не лечиться?

Бесконтрольная гипергликемия имеет серьезные последствия для здоровья и жизни зрелой женщины. Чрезмерная концентрация сахара определенное время приводит в тому, что он начинает переходить в состояние жира, накапливающегося в печени. Это вызывает тяжелые поражения этого органа, отражается на нормальной работе других систем.

Такие женщины быстро стареют, у них преждевременно появляются глубокие морщины. Это происходит из-за нейтрализации коллагена, с которым глюкоза вступает в реакцию. Критически высокий уровень приводит к развитию сахарного диабета, тогда поражаются сердце, почки, печень, ухудшается состояние зубов, волос, ногтей, происходит резкая потеря зрения. Снижение иммунитета, частые болезни – еще одно последствие появления СД.

Рекомендованное видео:

Дата публилкации: 5 Июля 2018

30187 0 0

«Болезнь цивилизации»: распознать и предупредить

Наталья Юрьевна, в каком возрасте и как часто следует проводить тесты на уровень глюкозы в крови?

Уровень глюкозы необходимо контролировать регулярно даже при видимом благополучии. Комитет экспертов ВОЗ рекомендует проводить обследование на диабет всех пациентов в возрасте старше 45, причем при отрицательном результате анализы необходимо повторять каждые 3 года. Но, учитывая тот факт, что диабет в нынешних условиях стремительно молодеет и получает все большее распространение, медики рекомендуют проводить регулярное (ежегодное) обследование пациентов и более молодого возраста, особенно при наличии признаков так называемого метаболического синдрома.

Как этот синдром проявляется?

О наличии у пациента метаболического синдрома можно говорить, если есть выраженное ожирение, а в анамнезе имеются наследственная отягощенность по сахарному диабету, гипертония и высокий холестерин. Для женщин факторами риска являются также гестационный (выявленный во время беременности) диабет и рождение ребенка весом более 4,5 кг. Согласно современной классификации ВОЗ, выделяется несколько типов диабета. Большинство случаев приходится на сахарный диабет 2-го типа (хроническое заболевание поджелудочной железы с нарушением углеводного обмена и снижением чувствительности организма к собственному инсулину). Если диабетом 1-го типа (аутоиммунное заболевание эндокринной системы, характеризуется инсулинозависимостью) болеют около 5–10%, то на долю больных сахарным диабетом 2-го типа приходится 90–95% случаев заболеваний.

Бесплатный тест на глюкозу и липидограмму перед приемом кардиолога

Подробнее
Какой показатель уровня глюкозы в крови можно считать поводом для беспокойства?

К сожалению, нередки случаи, когда ко мне на первичный прием приходят люди с критическими показателями 20–25 ммоль/л, при этом поводами для обращения обычно становятся осложнения диабета –
снижение зрения, нарушение функции почек. Между тем критическим считается уровень сахара более 7 ммоль/л. Нормальный показатель при заборе крови из вены натощак – менее 6,1 ммоль/л. Это верхняя граница нормы, и даже такая цифра, особенно с осложненным семейным анамнезом, – уже повод задуматься и обратиться за консультацией к эндокринологу. Кстати, сахар в крови может ненадолго «вырасти» при обострении какого-либо заболевания или при отравлении. Тогда тест следует пересдать. В любом случае не стоит дожидаться, пока показатели достигнут критической отметки. Даже когда уровень сахара в крови определяется по верхней границе нормы, визит к врачу откладывать нежелательно.


Почему?

Дело в том, что диабет и его осложнения невозможно полностью излечить. Начинается заболевание, как правило, постепенно, часто совершенно бессимптомно. Диабет может прогрессировать в течение нескольких лет, а человек не будет даже знать об этом. Причем повышенный уровень глюкозы в крови может быть выявлен случайно, при обследовании совершенно по другому поводу. К сожалению, современная медицина способна только остановить развитие заболевания, и поэтому чем раньше вы начнете контролировать уровень глюкозы с помощью диеты и медикаментозного лечения, тем вернее убережете себя от осложнений диабета.

Какие из них представляют угрозу для жизни?

Самыми опасными последствиями сахарного диабета являются его системные сосудистые осложнения – нефропатия (поражение сосудов почек), ретинопатия (поражение сосудов сетчатки глаза), поражение магистральных сосудов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. Эти заболевания – основная причина инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом.

Каков прогноз лечения при своевременно выявленном высоком уровне сахара в крови?

По предупреждению осложнений прогноз хороший. Однако, несмотря на большой прогресс в изучении причин и механизмов развития, сахарный диабет остается хроническим заболеванием, и полное его излечение пока невозможно. На сегодняшний день с помощью терапии можно контролировать уровень сахара и минимизировать возможность развития осложнений.

Необходим ли визит к специалисту перед лабораторным исследованием?

Если речь идет о первичном обследовании и у пациента отсутствуют явные жалобы, тогда разумнее обратиться сначала к врачу общей практики, который назначит спектр диагностических тестов. Если же пациент наблюдается у врача по поводу какого-либо из проявлений метаболического синдрома (ишемическая болезнь сердца, высокий холестерин, ожирение, повышенное давление), он может сдать тест на глюкозу самостоятельно. Причем для скрининга сахарного диабета ВОЗ рекомендует определение как глюкозы, так и гемоглобина А1с, так называемого гликированного гемоглобина, который связан с глюкозой. Его повышенное содержание может быть симптомом сахарного диабета.



Какие симптомы должны насторожить настолько, чтобы можно было заподозрить повышенный уровень глюкозы?

Относительными показаниями для исследования могут быть жалобы на утомляемость, апатию, одышку, повышенный аппетит, жажду, учащенное мочеиспускание, головную боль, сухость кожи, потливость, долго не заживающие фурункулы, ранки, нарушения чувствительности нижних конечностей. Однако проблема состоит в том, что эти симптомы появляются чаще всего уже тогда, когда заболевание развилось и диагностировано. Начальная стадия диабета протекает практически бессимптомно. Впрочем, по статистике около 90% людей с сахарным диабетом 2-го типа имеют избыточный вес или ожирение, поэтому тучные люди по определению находятся в группе риска. Этот тип диабета также характеризуется высокой распространенностью среди близких родственников, поэтому семейная история заболеваемости диабетом – еще один повод задуматься о необходимости пройти тест на уровень сахара в крови.

«Личный план здоровья»

— это комплексное обследование на основе доказательных рекомендаций

Подробнее
Получается, что диабет – это «болезнь цивилизации», неправильного образа жизни?

Именно так. Для лечения данного типа диабета необходимо изменить свой образ жизни: научиться правильно питаться, увеличить физическую нагрузку, похудеть. Поддержание сахарного диабета в состоянии хорошей компенсации требует усилий не только со стороны врача, но и в 90% случаев со стороны пациента. При соблюдении правильного питания (ограничение жирной, сладкой пищи), увеличении физической нагрузки (ежедневно как минимум полчаса ходить пешком, подниматься на этаж по лестнице), избегании стрессов можно предотвратить серьезные эндокринные заболевания.

Записаться на прием к врачу можно по телефону или через онлайн запись.

Дата публикации: 13.04.17

Диспансеризация населения – СПб ГБУЗ «Городская поликлиника № 97»

Для прохождения первого этапа диспансеризации желательно прийти в медицинскую организацию (поликлинику) утром, на голодный желудок, до выполнения каких-либо физических нагрузок, в том числе и утренней физической зарядки.

Взять с собой утреннюю порцию мочи в объеме 100-150 мл. Перед сбором мочи обязательно следует сделать тщательный туалет половых органов. Для сбора мочи и кала предпочтительно использовать промышленно произведенные специальные контейнеры (небольшие емкости) для биопроб, которые можно приобрести в аптеке. Для анализа мочи нужно собрать среднюю порцию мочи (начать мочеиспускание, а затем через 2–3 секунды подставить контейнер для сбора анализа). Учитывая тот факт, что некоторые продукты (свекла, морковь) способны окрашивать мочу, их не следует употреблять в течение суток до забора материала. Также, гражданам, которые принимают мочегонные препараты, по возможности следует прекратить их прием, поскольку эти препараты изменяют удельный вес, кислотность и количество выделяемой мочи. Относительным ограничением является менструальный период у женщин. Желательно, чтобы проба мочи была сдана в лабораторию в течение 1,5 часов после ее сбора. Транспортировка мочи должна производиться только при плюсовой температуре, в противном случае выпадающие в осадок соли могут быть интерпретированы как проявление почечной патологии, либо совершенно затруднят процесс исследования. В таком случае анализ придется повторить.

Лицам в возрасте 45 лет и старше для исследование кала на скрытую кровь необходимо во избежание ложноположительных результатов в течение 3 суток перед диспансеризацией не есть мясную пищу, а также другие продукты, в состав которых входит значительное количество железа (яблоки, зеленый лук, сладкий болгарский перец, белая фасоль, шпинат), а также овощи, содержащие много таких ферментов, как каталаза и пероксидаза (огурцы, хрен, цветная капуста), исключить прием железосодержащих лекарственных препаратов, в том числе гематогена, отменить прием аскорбиновой кислоты, ацетилсалициловой кислоты (аспирина) и другие нестероидных противовоспалительных средств (таких как вольтарен, диклофенак и т.д.), отказаться от использования любых слабительных средств и клизм. При проведении анализа кала иммунохимическим методом ограничений в приеме пищи не требуется (уточните применяемый метод исследования у своего участкового врача медсестры или в кабинете медицинской профилактики). Избегайте чрезмерного разжижения образца каловых масс водой из чаши туалета. Это может быть причиной неправильного результата.

На емкости с мочой и калом необходимо разместить наклейку со своей фамилией и инициалами.

Женщинам необходимо помнить, что забор мазков с шейки матки не проводится во время менструации, при проведении того или иного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний органов малого таза, что для снижения вероятности получения ложных результатов анализа мазка необходимо исключить половые контакты в течение 2-х суток перед диспансеризацией, отменить любые вагинальные препараты, спермициды, тампоны и спринцевания.

Мужчинам в возрасте старше 50 лет необходимо помнить, что лучше воздержаться от прохождения диспансеризации в течение 7-10 дней после любых воздействий на предстательную железу механического характера (ректальный осмотр, массаж простаты, клизмы, езда на лошади или велосипеде, половой акт, лечение ректальными свечами и др.), так как они могут исказить результат исследования простатспецифического антигена в крови (онкомаркер рака предстательной железы).

викторин по клиническим случаям | Американская ассоциация клинической эндокринологии

Диабетический кетоацидоз (ДКА) чаще всего встречается у пациентов с диабетом 1 типа, но он также может возникать у пациентов с плохо контролируемым диабетом 2 типа при наличии стресса и сопутствующих медицинских и хирургических заболеваний. Препараты, влияющие на углеводный обмен, такие как кортикостероиды, симпатомиметики и атипичные нейролептики, также могут ускорить развитие ДКА. В последние годы сообщалось о связи между применением ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 (SGLT-2) и ДКА у пациентов с диабетом 1 и 2 типа.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам опубликовали предупреждающие заявления, в которых ДКА указан как редкая побочная реакция на лечение ингибитором SGLT-2. В клинических испытаниях пациентов с диабетом 1 типа, получавших ингибиторы SGLT-2, примерно у 10% пациентов развился кетоз и 5-6% потребовалась госпитализация по поводу ДКА. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа ДКА встречается редко и составляет 0,1–0,8 на 1000 пациентов. Большинство случаев ДКА возникает у пациентов с сопутствующими провоцирующими причинами, такими как хирургическое вмешательство, злоупотребление алкоголем, неисправность инсулиновой помпы и плохая приверженность к лечению.Осведомленность среди медицинских работников, а также обучение пациентов могут способствовать раннему выявлению ДКА во время лечения ингибитором SGLT-2 или даже предотвратить развитие этой чрезвычайной ситуации с диабетом.

Возможные стратегии включают рутинный мониторинг кетоновых тел в крови и моче во время острых заболеваний, периодов голодания и при наличии гипергликемии. До получения дополнительной информации следует избегать использования ингибиторов SGLT-2 при тяжелых заболеваниях, серьезных хирургических вмешательствах и при обнаружении кетоновых тел, несмотря на увеличение дозы инсулина.Для пациентов, принимающих ингибитор SGLT-2, у которых проявляются симптомы, указывающие на ДКА, такие как боль в животе, тошнота, рвота, утомляемость и одышка, следует рассмотреть диагноз ДКА и провести соответствующее обследование. Хотя низкий уровень бикарбоната и/или наличие положительных кетонов в моче могут свидетельствовать о ДКА, эти измерения могут быть неточными.

Поэтому Американская ассоциация клинических эндокринологов/Американский колледж эндокринологов (AACE/ACE) рекомендует прямое измерение кетонов в крови (бета-гидроксибутирата) и артериального рН, если это необходимо для подтверждения диагноза.Нормальный или умеренно повышенный уровень глюкозы в крови не исключает диагноз ДКА при применении ингибитора SGLT-2. Для лечения ДКА у пациентов, принимающих ингибиторы SGLT-2, следует немедленно прекратить прием препарата и перейти к традиционным протоколам лечения ДКА. Обратите внимание, что хотя прием препарата прекращается, опосредованное ингибитором SGLT-2 увеличение потери глюкозы с мочой может сохраняться в течение нескольких дней. Чтобы свести к минимуму риск ДКА, связанного с ингибиторами SGLT-2, AACE/ACE рекомендует прекратить прием ингибитора SGLT-2 по крайней мере за 24 часа до плановой операции, запланированных инвазивных процедур или ожидаемой тяжелой физической активности, такой как марафонский бег.Рутинное измерение кетонов в моче не рекомендуется при использовании ингибиторов SGLT-2, поскольку это измерение может ввести в заблуждение. Вместо этого измерение кетонов в крови предпочтительнее для диагностики ДКА у бессимптомных пациентов.

Пожилые люди и диабет: полное руководство

Диабет — одна из самых серьезных проблем со здоровьем в американской истории, и по мере роста населения он затрагивает все больше людей. По данным Центра по контролю за заболеваниями, по состоянию на 2015 год более 30 миллионов американцев страдают той или иной формой диабета.Это число составляет чуть менее 10 процентов всего населения Америки. По данным CDC, около 25 процентов людей в возрасте 65 лет и старше страдают диабетом, а это означает, что около 12 миллионов пожилых людей страдают этим заболеванием.

Это астрономические числа. Всемирная организация здравоохранения ожидает, что к 2030 году диабет станет седьмой по значимости причиной смерти в мире. И поскольку им страдает так много людей, американцы тратят огромные суммы денег на лечение и лекарства. Американская диабетическая ассоциация сообщила в 2012 году, что стоимость диагностики диабета составила 245 миллиардов долларов — почти четверть триллиона долларов.Большая часть этого числа приходится на прямые медицинские затраты на лечение диабета (176 миллиардов долларов), а остальная часть приходится на снижение производительности труда из-за диабета (69 миллиардов долларов).

Еще хуже то, что некоторые эксперты считают, что число американцев, страдающих диабетом, может увеличиться примерно с одного из 10 в 2015 году до каждого третьего к 2050 году, если нынешние тенденции сохранятся. Отчасти это связано со все более пожилым населением, которое с возрастом подвергается большему риску развития диабета. Эксперты считают, что в лучшем случае к 2050 году каждый пятый американец будет страдать диабетом.

«Это тревожные цифры, которые показывают, насколько важно изменить течение диабета 2 типа», — сказала Энн Олбрайт, директор отдела перевода диабета CDC.

Она подчеркнула, что мы должны разработать «успешные программы по улучшению выбора образа жизни в отношении здорового питания и физической активности… потому что ставки слишком высоки, а личные потери слишком разрушительны, чтобы потерпеть неудачу».

Первый шаг в борьбе с диабетом — это информирование — понимание того, что это такое, как принимать профилактические меры и как лечить болезнь.

Что такое диабет?

Диабет — это заболевание, которое влияет на обмен веществ в организме и на то, как он перерабатывает пищу для получения энергии. Если у вас диагностирован диабет, это означает, что вашему организму трудно перерабатывать сахара из пищи, которую вы едите. Из-за этого уровень глюкозы (сахара) в крови вашего организма слишком высок. Со временем слишком много сахара в крови может иметь тяжелые последствия для вашего здоровья и может повлиять на ваш образ жизни в целом, от уровня вашей активности до вашего рациона питания.

Основным игроком в переработке сахара в организме является инсулин. Когда у вас диабет, ваш организм либо не вырабатывает достаточного количества инсулина, либо неправильно его использует. Инсулин вырабатывается в поджелудочной железе, затем высвобождается в кровоток, где помогает поглощать глюкозу и преобразовывать ее в энергию, а также помогает поддерживать нормальный уровень сахара в крови. Однако это происходит не всегда. Когда ваше тело не использует инсулин должным образом, это называется «резистентностью к инсулину», которая является предшественником диабета 2 типа.Иногда ваш организм вообще не вырабатывает инсулин, и это является основным фактором развития диабета 1 типа.

Вот почему заявление о том, что у вас диабет, не дает полной картины ваших симптомов.

Существуют определенные типы диабета, которые возникают в молодом возрасте (например, гестационный диабет развивается у беременных женщин), но мы рассмотрим, как диабет влияет на ваше здоровье по мере взросления.

Влияние потребления трансжирных кислот на профили плазмы ЖХ-МС и ЯМР

Аннотация

Фон

Потребление высоких уровней промышленных транс- жирных кислот (ТЖК) связано с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом и внезапной сердечной смертью, но причинно-следственные механизмы недостаточно известны.В этом исследовании нецелевая метаболомика ЯМР и ЖХ-МС использовалась в качестве подхода для изучения влияния потребления ТЖК на метаболиты плазмы.

Методология/основные выводы

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании с параллельными группами 52 женщины в постменопаузе с избыточным весом получали либо частично гидрогенизированное соевое масло, обеспечивающее 15,7 г ТЖК в день ( транс 18:1), либо контрольное масло, содержащее в основном олеиновую кислоту, в течение 16 недель. После периода вмешательства испытуемые участвовали в 12-недельной диетической программе снижения веса.До и после вмешательства TFA и после программы по снижению веса добровольцы участвовали в пероральном тесте на толерантность к глюкозе. PLSDA выявил повышенный липидный профиль при приеме ТЖК. ЯМР показал повышенный уровень холестерина ЛПНП и ненасыщенность. Профили ЖХ-МС продемонстрировали повышенные уровни специфических полиненасыщенных (ПНЖК) длинноцепочечных фосфатидилхолинов (ФХ) и сфингомиелина (СМ), что было подтверждено методом, основанным на липидомике. Уровни этих маркеров потребления ТЖК в плазме снизились до их низких исходных уровней после программы снижения веса в группе, принимавшей ТЖК, и не колебались в контрольной группе.Уровни маркеров не влияли на OGTT.

Выводы/значение

Это исследование показывает, что прием ТЖК влияет на метаболизм фосфолипидов. Преимущественная интеграция транс 18:1 в sn-1 положение PC, все из которых содержат ПНЖК в sn-2 положении, может быть объяснена общей повышающей регуляцией образования длинноцепочечных ПНЖК после приема ТЖК и /или путем специфической мобилизации этих жиров в ПК. ЯМР подтвердил эти выводы, выявив повышенную ненасыщенность липидов плазмы в группе, принимавшей ТЖК.Эти специфические изменения в видах мембранных липидов могут быть связаны с механизмами заболевания, вызванного ТЖК, но нуждаются в дальнейшей проверке в качестве маркеров риска.

Пробная регистрация

Зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov как NCT00655902

Образец цитирования: Gürdeniz G, Rago D, Bendsen NT, Savorani F, Astrup A, Dragsted LO (2013) Влияние потребления транс- жирных кислот на профили плазмы ЖХ-МС и ЯМР. ПЛОС ОДИН 8(7): е69589. https://дои.org/10.1371/journal.pone.0069589

Редактор: Матей Оресич, Государственный центр технических исследований Финляндии, Финляндия

Поступила в редакцию: 2 января 2013 г.; Принято: 8 июня 2013 г .; Опубликовано: 29 июля 2013 г.

Авторское право: © 2013 Gürdeniz et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания оригинального автора и источника.

Финансирование: Эта работа проводится в рамках исследовательской программы Датского исследовательского центра ожирения (DanORC, www.danorc.dk), финансируемой Датским советом по стратегическим исследованиям, а также при поддержке Северного центра передового опыта ( NCoE) программа «Системная биология в контролируемых диетических вмешательствах и когортных исследованиях — SYSDIET, P no. 070014» (www.sysdiet.fi). Спонсоры не участвовали в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Промышленно производимые транс- жирные кислоты (ТЖК) образуются путем частичной гидрогенизации растительного масла, которая изменяет цис- конфигурацию двойной связи (связей) на транс-, в результате чего получают твердый жир для использования в маргаринах и шортенингах, и для коммерческого приготовления пищи и производственных процессов. Частично отвержденные масла привлекательны для пищевой промышленности благодаря своим свойствам, таким как длительный срок хранения, стабильность при жарке во фритюре и полутвердость.Однако потребление ТЖК в рационе человека было связано с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [1], [2], диабета [3] и внезапной смерти от сердечных причин [4]. В настоящее время ТЖК запрещен в нескольких странах, включая Австрию, Данию, Венгрию, Швецию и Швейцарию, а также в Калифорнии и муниципалитете Нью-Йорка в США. Дания была первой страной, в которой фоновый уровень воздействия ТЖК был сведен к минимуму, поскольку промышленности после запрета в 2004 году удалось удалить эти жиры из более чем 90% всех продаваемых продуктов.Однако во многих других странах ситуация иная, и поэтому по-прежнему необходимы исследования для дальнейшего документирования и понимания причин риска ишемической болезни сердца (ИБС), опосредованного ТЖК. Этот риск был связан с влиянием ТЖК на метаболизм липопротеинов, воспаление и функцию эндотелия [5]. Хорошо задокументировано, что прием ТЖК повышает уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), снижает уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [6], [7].Тем не менее, частота ИБС, о которой сообщалось в проспективных исследованиях в результате воздействия ТЖК, была выше, чем предсказывалось только повышенным содержанием липидов в сыворотке или воспалением. Таким образом, наблюдаемые связи между потреблением ТЖК и сердечно-сосудистыми заболеваниями нельзя объяснить только изменениями уровня липопротеинов, триглицеридов, отношения аполипопротеина (Аро) B/ApoAI и С-реактивного белка [8], что подразумевает, что механизмы, лежащие в основе побочных эффектов TFA изучены не полностью. Воздействие ТЖК также было связано с более высоким риском фатальной ишемической болезни сердца [9] и внезапной сердечной смерти [10].Хотя потенциальный механизм между ТЖК и внезапной сердечной смертью неясен, некоторые предполагают, что ТЖК может модулировать функцию ионных каналов мембраны сердца [11] или обладать проаритмическими свойствами, влияющими на электрофизиологию сердечно-сосудистой системы [2].

Некоторые данные также указывают на возможное влияние ТЖК на ожирение. В 2008 году Bendsen et al. провели здесь 16-недельное диетическое интервенционное исследование. [13] для изучения влияния высокого потребления промышленно производимой ТЖК ( транс 18:1) по сравнению с аналогом цис ( цис 18:1) на центральное ожирение и чувствительность к инсулину.Низкий фон ТЖК в Дании сделал возможным проведение вмешательства по ТЖК на чистом фоне в контрольной группе, чтобы однозначно оценить любые краткосрочные эффекты на центральное отложение жира или другие маркеры риска ИБС. Однако исследование не предоставило доказательств влияния на развитие ожирения. Чтобы найти новые гипотезы и заполнить пробел между потреблением ТЖК и его пагубными последствиями для здоровья, мы выбрали нецелевой метаболомический подход к профилированию образцов плазмы из этого исследования.

Метаболическое профилирование позволяет проводить полуколичественную оценку сотен метаболитов в образцах крови и может дать уникальное представление о потенциальных основных механизмах. Многие исследования продемонстрировали метаболомику как мощный инструмент для понимания реакции людей на экспрессию их генов или изменения их образа жизни и диеты [12]. Применение жидкостной хроматографии, масс-спектрометрии (ЖХ-МС) и ядерного магнитного резонанса (ЯМР) в метаболомике для измерения широкого спектра метаболитов в различных биологических жидкостях хорошо зарекомендовало себя.ЯМР обеспечивает высокую воспроизводимость и является мощным инструментом количественного определения, в то время как ЖХ-МС более чувствителен, позволяя обнаруживать большее количество химических соединений, хотя и с меньшей воспроизводимостью.

Наши результаты нецелевого метаболомного анализа интервенционного исследования ТЖК выявили повышенное присутствие при приеме ТЖК мембранных производных, специфических длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), содержащих ПК и СМ, ​​что указывает на возможность использования этих соединений в качестве индивидуальных маркеры интеграции ТЖК в плазматические мембраны.

Материалы и методы

Субъекты

Всего было оценено 64 добровольца и 52 здоровых женщины в постменопаузе с умеренным избыточным весом (индекс массы тела от 25 до 32 кг·м -2 ), с нормолипидемией (ХС ЛПНП ниже 6 ммоль/л) в постменопаузе, от 45 до 70 лет, были привлечены к участию в этом исследовании. Подробное описание набора и зачисления участников, критериев включения и исключения, рандомизации и соответствия требованиям было опубликовано ранее [13].Блок-схема CONSORT, на которой показаны субъекты, привлеченные к диетическому вмешательству, представлена ​​на рисунке S1.

Дизайн исследования

Исследование диетического вмешательства имело рандомизированный двойной слепой параллельный дизайн. В качестве вспомогательной информации приводится протокол клинического исследования (протокол S1). Субъекты были рандомизированы по стратам окружности талии с отсечкой на уровне 96 см, чтобы гарантировать, что обе страты были одинаково представлены в двух группах. Номера рандомизации из заранее определенного списка были предоставлены третьей стороной на кухню, которая доставила испытуемым булочки, различающиеся по содержанию ТЖК.Субъектам давали 26 г/день частично гидрогенизированного соевого масла с примерно 60% транс- жиров (группа TFA; n = 25) или смесью 50/50% пальмового масла и высокоолеинового подсолнечного масла в качестве контрольного масла (группа CTR; n = 27) в течение 16 недель. Оба испытательных масла были поставлены компанией Aarhus Karlshamn, Aarhus C, Дания. Состав жирных кислот в маслах описан в другом месте [13]. Вкратце, два жира отличались содержанием ТЖК (18:1 транс -9, 18:1 транс -8, 18:1 транс -7), пальмитиновой (16:0), олеиновой (18 :1 цис -9) и линолевой кислоты (18:2 цис -6).Жиры были включены в хлебные булочки, обеспечивая в общей сложности 600 ккал/сутки (41 Е% от жира), что в среднем эквивалентно 28% энергетических потребностей испытуемых. Замороженные булочки выдавались испытуемым каждые 1–4 недели из отделения для домашнего употребления.

Женщины посетили отделение для четырех обследований во время вмешательства: при скрининге (за 1–8 недель до исходного уровня), исходном уровне (н0), в середине вмешательства (8-я неделя) и в конце лечения (н16). Кроме того, испытуемые посещали отделение для контрольного взвешивания на 4-й и 12-й неделях.Субъекты были проинструктированы поддерживать свой обычный уровень активности в течение всего периода диетического вмешательства. После периода диетического вмешательства субъекты участвовали в 12-недельной (w28) диетической программе снижения веса. Образцы крови для метаболомного анализа собирали только на 0, 16 и 28 нед.

Потребление пищи измерялось с использованием трехдневных записей о взвешивании пищи в начале исследования и в последнюю неделю вмешательства. Единственными значительными диетическими различиями между диетическими группами во время вмешательства были вклады энергии мононенасыщенных цис-жирных кислот (МНЖК) и ТЖК, что указывает на то, что диеты в целом были сопоставимы, за исключением состава цис/транс жирных кислот.Потребление ТЖК было выше (7,0 ± 0,2 E% [среднее значение ± SEM] против 0,3 ± 0,0 E%), а потребление цис-MUFA было ниже (10,3 ± 0,4 E% против 13,4 ± 0,8 E%) в группе. Группа TFA по сравнению с группой CTR [13]. Исследование было зарегистрировано на сайте Clinicaltrials.gov как NCT00655902.

Заявление об этике

Субъектам была предоставлена ​​как устная, так и письменная информация, после чего все дали письменное согласие. Исследование проводилось на кафедре питания, физических упражнений и спорта Копенгагенского университета, Фредериксберг, Дания, в период с апреля 2008 г. по март 2009 г. и было одобрено Муниципальным этическим комитетом столичного региона Дании в соответствии с Хельсинки-II. декларация (H-B_2007-089).Копия документа, выданного этическим комитетом, подтверждающего, что ваше исследование было рассмотрено и одобрено, была включена в качестве подтверждающей информации (Документ S1). Субъекты получили 900 долларов США в качестве компенсации по завершении всех тестов. Этот уровень компенсации является обычным в Дании для участия в более длительных сложных испытаниях, чтобы покрыть транспортировку, дискомфорт и затраченное время, но облагается налогом на уровне примерно 50%. Добровольцам с избыточным весом также была предложена бесплатная трехмесячная программа по снижению веса.С помощью программы по снижению веса мы стремились обратить вспять предполагаемый вредный эффект транс- -жиров, и поэтому мы ожидали, что испытуемые будут здоровее после участия в исследовании, чем до него.

Забор крови

Перед каждым визитом испытуемым велели голодать не менее 10 часов (за исключением 0,5 л воды). Они были проинструктированы избегать употребления алкоголя и энергичных упражнений накануне и употреблять такие же богатые углеводами ужины вечером перед каждым визитом.Массу тела и рост измеряли стандартными методами.

Чувствительность к инсулину оценивали с помощью частых 3-часовых пероральных тестов на толерантность к глюкозе (ОГТТ), когда испытуемые принимали раствор 75 г глюкозы, растворенной в 300 мл воды. Образцы венозной крови собирали до и во время ПГТТ через -10, 30 и 120 минут в 4 мл пробирки, покрытые ЭДТА (BD Medical, Albertslund, Дания). Кровь центрифугировали при 3000 g при 4°С в течение 10 мин. Фракция плазмы была разделена на криопробирки объемом 2 мл (Nunc, Roskilde, Дания) и хранилась при температуре -80°C до дальнейшей обработки.

Химикаты

Аутентичные стандарты ПК(18:0/18:2), ПК( цис 18:1/ цис 18:1), транс ПК( транс 18:1/ транс 18:1 ), ПК(18:0/18:2), ПК(18:0/20:4), ПК(18:0/22:6), ПК(17:0/0:0), ПК(17: 0/17:0), PE(17:0/17:0), PG(17:0/17:0), Cer(d18:1/17:0), PS(17:0/17:0) , PA (17:0/17:0) были приобретены у Avanti Polar Lipids Inc. (Алебастр, Алабама, США). Стандарты рацемического МГ(17:0/0:0/0:0), рацемического ДГ(17:0/17:0/0:0), ТГ(17:0/17:0/17:0), ПК (16:1/0:0-D3), PC(16:1/16:1-D6) и TG(16:0/16:0/16:0-13C3) были приобретены у Larodan Fine Chemicals AB ( Мальмё, Швеция).

LC-QTOF-MS анализ

Преципитацию белков плазмы

проводили, как описано ранее [14]. Для анализа образцов использовали систему сверхэффективной жидкостной хроматографии (UPLC), соединенную с четырехкратным времяпролетным (Premier QTOF) масс-спектрометром (Waters Corporation, Манчестер, Великобритания). Подвижная фаза представляла собой 0,1% муравьиной кислоты в воде (А) и 0,1% муравьиной кислоты в 70% ацетонитриле и 30% метаноле (В). Пять мкл каждого образца вводили в колонку HSS T3 C 18 (2.1×100 мм, 1,8 мкм) в сочетании с колонкой VanGuard HSS T3 C 18 (2,1×5 мм, 1,8 мкм) в течение 7,0 мин. Элюат анализировали с помощью ионизации электрораспылением (ESI)-QTOF-MS (QTOF Premium, Waters) в положительном и отрицательном режимах, применяя капиллярное напряжение 3,2 кВ и 2,8 кВ соответственно и конусное напряжение 20 кВ. Температуры источника ионов и газа десольватации (азота) устанавливали на 120 и 400°С соответственно. Более подробные условия анализа UPLC-QTOF были объяснены ранее [15]. Холостые пробы (5% ацетонитрила∶метанола 70∶30 об./об. в воде) и смеси внешних метаболомных стандартов вводили через каждые 30 образцов плазмы в каждой аналитической партии.

Для идентификации релевантных метаболитов был проведен анализ фрагментации МС/МС с помощью экспериментов с инфузией после колонки, проведенных следующим образом: 1,6 мМ раствор формиата лития, растворенного в воде-пропаноле (1∶1), инфузировали со скоростью 4 мкл/мин, используя Встроенный шприцевой насос Waters. Оба потока из колонки УЭЖХ и инфузионного насоса объединяли с помощью Т-образного соединения с нулевым мертвым объемом и вводили в масс-спектрометр. Эксперимент МС/МС проводился в режиме положительных ионов, работающем в режиме сканирования ионов продуктов.Энергия диссоциации, вызванной столкновением (CID), была установлена ​​на уровне 25 эВ, а диапазон сканирования МС/МС — на уровне m/z 100-850. Все остальные параметры были установлены на те же значения, что и в эксперименте с МС.

Чтобы проверить результаты липофильных маркеров, мы провели липидомный анализ 12 образцов из каждой группы лечения в начале и в конце вмешательства. В каждый образец добавляли внутренние стандарты: ПК (17:0/0:0), ПК (17:0/17:0), ФЭ (17:0/17:0), ФГ (17:0/17:0). 0), Cer(d18:1/17:0), PS(17:0/17:0), PA(17:0/17:0), рацемический MG(17:0/0:0/0:0 ), рацемический ДГ (17:0/17:0/0:0) и ТГ (17:0/17:0/17:0).Концентрация каждого стандарта составляла примерно 0,1 мкг/образец. Образцы экстрагировали, как описано ранее [14], но проводили дополнительную экстракцию 200 мкл хлороформа∶метанола (2∶1 по объему) на подложке для фильтра Sirocco R путем осторожного встряхивания с осажденным белком в течение 5 минут, а затем открытием клапанов для сбора дополнительной вытяжки. Объединенный экстракт выпаривали досуха и повторно растворяли в 190 мкл насыщенной водой смеси хлороформ-метанол (2∶1). До инъекции 0.В 10 мкл того же растворителя добавляли по 1 мкг следующих дополнительных стандартов: PC(16:1/0:0-D3), PC(16:1/16:1-D6) и TG(16:0/ 16:0/16:0-13C3), как описано Nygren et al (2011). Образцы вводили в систему UPLC-QTOF с использованием колонки HSS T3 C 18 (2,1 × 100 мм, 1,8 мкм), соединенной с колонкой VanGuard HSS T3 C 18 (2,1 × 5 мм, 1,8 мкм). Растворитель A представлял собой 1% 1 М NH 4 Ac и 0,1% HCOOH в воде, а растворитель B представлял собой ацетонитрил: 2-пропанол (1∶1, об./об.), 1% 1 М Nh5Ac и 0.1% НСООН. Использовали 6-минутный градиент от 100% А до 100% В. Также применяли градиент потока, начиная с 0,2 мл/мин, увеличивая до 0,5 мл/мин в течение 3 минут и возвращаясь к начальным условиям через 10 минут с 2-минутным временем повторного уравновешивания перед следующей инъекцией.

Идентификация липидов.

Аутентичные стандарты ПК(18:0/18:2), ПК( цис 18:1/ цис 18:1), ПК( транс 18:1/ транс 18:1), ПК (18:0/18:2), PC(18:0/20:4) и PC(18:0/22:6) анализировали с помощью ЖХ-МС в инструментальных условиях анализа образцов.Поскольку было невозможно приобрести стандартное соединение для каждого ПК и СМ, ​​мы разработали простой алгоритм для идентификации различных ПК и СМ по их времени удерживания и m/z. Увеличение числа атомов углерода приводит к снижению полярности и увеличению времени удерживания. Кроме того, для ПК, СМ или лизофосфатидилхолина (ЛФХ) с определенным числом атомов углерода увеличение числа двойных связей в жирной ацильной цепи снижает время удерживания. Поскольку каждый из видов липидов появляется со своим аддуктом Na + , эта информация используется для удаления нерелевантных совпадений для данных положительного режима.Образцы были проанализированы за два года до аутентичных стандартов, что привело к линейному сдвигу времени удерживания +0,1 мин. Таким образом, ко времени удерживания каждого соединения в наборе данных добавлялось 0,1 мин. Как показано на рисунке 1 для ПК, время удерживания аутентичных стандартов почти точно совпадало с предсказанным (+0,1 мин), что подтверждало достоверность модели. Столь же хорошее соответствие наблюдалось для времени удерживания подлинного стандарта SM (36:2) и наблюдаемого SM (36:2) (не показано).Несколько ПК появились в виде двух изомеров, показанных на рисунке 1, что соответствует структурным различиям.

Рисунок 1. Наблюдаемые значения времени удерживания идентифицированных ПК (пустые кружки).

Закрашенные кружки показывают время удерживания аутентичных стандартов, ПК(18:1/18:1), ПК(18:0/20:4) и ПК(18:0/22:6), что подтверждает предсказанную картину.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0069589.g001

Структурная характеристика соединений, отражающая потребление ТЖК, была выполнена с помощью информации об их исходной массе и характерных фрагментов в спектре CID их литированных ионов.PC(18:1/20:3) и PC(18:1/22:5) идентифицируются двумя ортогональными данными; время удерживания и спектральная информация. PC(18:1/22:6) аннотирован алгоритмом, тогда как SM(18:1/18:2) был охарактеризован анализом MS/MS с использованием инфузии Li. Дополнительная информация о картинах спектральной фрагментации (МС/МС) ПК(18:1/20:3), ПК(18:1/22:5), ПК(18:1/22:6) и СМ(18: 1/18:2) подробно объясняется следующим образом.

Спектр ионов-продуктов литированных ионов [M+Li]+ для стандартов PC(18:0/22:6) и PC(18:0/20:4) был сравним со спектром ионов-продуктов литированных ионов [M+Li ]+ в образцах.Несколько ПК проявлялись в виде двух изомеров, показанных на рисунке 1, что соответствует структурным различиям встречающихся в природе изомеров. Ионы, образующиеся при потере триметиламина [М-59], этиленфосфата [М-183] и этиленфосфата лития [М-189], были обычными фрагментами для CID-спектров ПК и СМ. Более ранний элюирующий изомер PC (38:4) давал фрагментные ионы 504,3, 528,3 и 534,3, соответствующие потенциальной картине фрагментации PC (18:1/20:3). Ионы 504,3 и 528,3 представляют нейтральную потерю sn-2 жирного ацильного заместителя в виде литиевой соли [M+Li-R2CO2Li]+ и в виде кетена [M+Li-R2′CHCO]+ соответственно [25], [ 26].Более того, потеря sn-1 жирного ацила в виде свободной жирной кислоты дает ион 534,3, соответствующий ([LPC(20:3)-h3O+Li]+). Более поздний элюирующий изомер PC(38:4) соэлюировался с нашим стандартом PC(18:0/20:4). Спектры МС/МС более раннего элюирующегося изомера ФХ(40:6) подразумевают вклад двух частиц (ФХ(18:1/22:5) и ФХ(20:2/20:4)) в один хроматографический пик. Ионы 552,3 и 526,3 образовались в результате потери sn-1 ацильной группы в виде соли лития из ПК (18:1/22:5) и ПК (20:2/20:4) соответственно. Наиболее распространенный фрагмент возникает в результате удаления заместителя sn-1 в виде кетена.Более поздний элюирующий изомер PC(40:6) соэлюировался с нашим стандартом PC(18:0/22:6). Фрагментация МС/МС PC(40:7) привела к его идентификации как PC(18:1/22:6) на основании фрагментных ионов 550,3 ([M+Li-R1’CHCO]+) и 556,3 ([M+ Li-R1CO2Li]+). Фрагментация МС/МС псевдомолекулярного иона PC(40:7) [M+H] на Waters Synapt подтвердила его идентичность с фрагментами 445,3 ([LPC(18:1)-OH]+), 504,3 ([M+H -R1CO2H]+), 568,3 ([M+H-R1’CHCO]+) и 522,3 ([M+H-R2’CHCO]+). Однако спектр CID SM (36:3) не выявил каких-либо обильных ионов, которые идентифицируют жирные ацильные заместители.

Мы предположительно охарактеризовали PC(44:9), который наблюдается только как его калиевый аддукт, и поэтому мы не могли включить его в нашу модель предсказания на рисунке 1. Однако экстраполяция модели согласуется с наблюдаемым временем удерживания, 5,34 мин. .

1 H ЯМР-анализ Образцы

плазмы медленно оттаивали в течение ночи при 4°C. Образцы, которые затем центрифугировали в течение 20 минут при 12 тыс. об/мин, и 300 мкл плазмы переносили в 5-мм ЯМР-пробирку вместе с 300 мкл фосфатного буфера при рН 7.4, содержащих не менее 10 % масс./масс. D 2 O, и осторожно перемешивают, чтобы избежать образования пузырей/пены. Спектры ЯМР 1D NOESY 1 H были получены на спектрометре Bruker DRX (Bruker Biospin Gmbh, Rheinstetten, Germany), работающем на частоте 600,00 МГц для протонов (14,09 Тл), с использованием криозондовой головки TCI и снабженного автоматическим пробоотборником SampleJet. Все сэмплы индивидуально и автоматически настраивались, согласовывались и шиммировались. FID были преобразованы Фурье с использованием уширения линии 0,3 Гц. Полученные спектры были автоматически фазованы и скорректированы по базовой линии с помощью Topspin™ (Bruker Biospin), а шкала ppm была отнесена к пику TSP при 0.00 ч/млн [16]. Отнесение резонансов производилось путем сравнения с литературными значениями [17].

Предварительная обработка данных

ЖХ-МС.

Необработанные данные были преобразованы в промежуточный формат netCDF с помощью утилиты DataBridge™, поставляемой с программным обеспечением MassLynx. Программа MZmine 2.7 [18] использовалась для предварительной обработки данных, включающей следующие этапы: определение массы, построение хроматограммы, деконволюцию хроматограммы (поиск локального минимума), группировщик изотопных пиков, выравнивание пиков (сопоставление) и заполнение пропусков.Конечным результатом MZmine является набор функций, где каждая функция обозначается отношением массы к заряду (m/z) и временем удерживания.

предварительно обработанных данных MZmine были импортированы в MATLAB (версия 7.2, The Mathworks, Inc., Массачусетс, США). Пиковая фильтрация применялась на основе двух критериев. Во-первых, если функция имеет разумную площадь пика (> 60) в первом пустом образце, она удаляется. Во-вторых, если функция имеет площадь пика ниже 5 (рассматривается как уровень шума или ошибки заполнения пропусков), более чем в 60% выборок в обеих группах выборок (TFA vs.CTR, в данном случае), исключается (правило процента, [19]).

Чтобы устранить внутрииндивидуальные вариации, каждая характеристика нормируется средним значением двух записей (до и после вмешательства) для каждого субъекта в каждый момент времени OGTT (-10, 30 или 120 минут) [19].

1 Н ЯМР.

Выравнивание спектров выполнено по алгоритму icoshift [20]. Рассматривалась только спектральная область между 8,5 и 0,2 ppm, а спектральная область, содержащая остаточный резонанс от воды (4.7–5,1 м.д.) удаляли. Набор спектральных данных был нормализован с использованием вероятностной нормализации частных [21] и уменьшен с помощью собственной реализации адаптивного интеллектуального алгоритма биннинга [22]. В зависимости от ширины пика использовался различный размер бина в пределах от минимум 0,002 до максимум 0,02 частей на миллион.

Анализ данных.

Для анализа данных использовался PLS_Toolbox (версия 6.5, Eigenvector Research, Inc., Массачусетс, США). Первоначально анализ основных компонентов (PCA) применялся для визуализации закономерностей группирования и обнаружения выбросов в качестве неконтролируемого метода многомерного анализа данных.Затем данные были подвергнуты частичному дискриминантному анализу методом наименьших квадратов (PLSDA) для целей классификации. PLSDA пытается разделить две группы выборок путем регрессии по так называемому фиктивному y-вектору, состоящему из нулей и единиц в разложении PLS. Тест перестановки [23] применялся с 1000 случайных назначений классов. Ошибки классификации выборки тестового набора были оценены, чтобы квалифицировать результаты классификации. В качестве критерия выбора переменных был выбран коэффициент селективности [24], который обеспечивает простую численную оценку полезности каждой переменной в регрессионной модели.Вкратце, используя y-вектор в качестве цели, компоненты PLS (во многих случаях более одного) преобразуются в единую целевую проекцию компонента. Дисперсия, объясняемая целевым компонентом, рассчитывается для каждой переменной и сравнивается с остаточной дисперсией для той же переменной. Отношение между объясненной и остаточной дисперсией, называемое коэффициентом селективности, представляет собой меру способности переменной различать разные группы [24].

Анализ данных был выполнен по исходным скорректированным уровням метаболитов после вмешательства (w16-w0).Рисунок 2А иллюстрирует структуру данных и схему корректировки базовой линии.

Рисунок 2. Структура данных и схема их расположения.

Вычитание базовой линии (A), объединение временных точек (применяется к профилям ЖХ-МС и ЯМР) и выбор классов липидов (B) (применяется к данным ЖХ/МС).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0069589.g002

Результаты

В исследование были включены 52 женщины с избыточной массой тела. Всего исследование завершили 49 участников, 24 из 27 получавших ТФУ и 25 из 25 контрольных.Тестовые диеты обеспечивали в среднем 28% энергетических потребностей испытуемых. Самооценка приверженности, оцениваемая с использованием дневников исследования, показала, что было съедено 98% всех тестовых булочек, без различий между диетическими группами. Присутствие повышенных остатков транс 18:1 в фосфолипидах эритроцитов, определенное с помощью газовой хроматографии/пламенно-ионизационного детектирования, использовалось в качестве объективной меры соответствия [13]. Все субъекты в группе TFA имели повышенные уровни остатков транс- 18:1 как на 8-й, так и на 16-й неделе вмешательства, тогда как у контрольных субъектов этого не было (данные опубликованы в [13]).

Плазма

1 Профили H ЯМР – извлечение профилей, связанных с TFA

Из-за небольшого количества доступных образцов 42 спектра ЯМР были исключены, оставив 327 спектров (158 для группы TFA, 169 для группы CTR) для дальнейшего анализа. После бинирования набор спектральных данных был сжат в 1493 бинированных области ppm.

PLSDA применяли индивидуально для данных (базовый уровень скорректирован: w16-w0), включая только одну временную точку OGTT, с целью различения групп CTR и TFA.Исходные ошибки классификации были едва значительно ниже, чем переставленные (не показаны). Производительность классификации была улучшена, когда мы объединили временные точки OGTT в направлении выборки. Ошибки классификации исходных и переставленных данных представлены на рисунке 3, ни одна из перестановок не имела меньших ошибок классификации, чем исходные.

Рисунок 3. Результаты теста перестановки для профилей ЯМР.

Результаты прогнозирования класса для профилей ЯМР на основе прогнозов набора тестов исходной маркировки по сравнению с переставленными данными.P-значения были рассчитаны на основе сравнения ошибки классификации исходной модели с перестановками.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0069589.g003

Резонансы, отражающие поглощение ТЖК, были выбраны на основе оценки коэффициентов селективности по модели PLSDA (т.е. резонансы с высоким коэффициентом селективности больше влияют на различение между группами TFA и CTR). Аннотация дискриминационных резонансов выявила повышенный уровень ненасыщенных липидов (δ 5.3) и LDL и VLDL (δ 1,28), метиленовые протоны для группы TFA и неназначенный квартет (δ 3,23) для группы CTR.

Позже мы включили измерения на нед28 (т.е. через 12 недель после окончания вмешательства). Как упоминалось ранее, в этот период все испытуемые проходили программу по снижению веса, цель которой состояла в том, чтобы обратить вспять неблагоприятные эффекты приема ТЖК. В отличие от моделей PLSDA по базовым скорректированным значениям (w12-w0) не было выявлено различий между группами TFA и CTR (ошибка классификации = 0.5). Это свидетельствует о том, что наблюдаемые эффекты потребления ТЖК исчезли после программы по снижению веса.

Профили плазменной ЖХ-МС – извлечение паттернов, связанных с ТЖК

Проверка профилей плазмы ЖХ-МС показала, что для 29 образцов многие пики не проявлялись, а другие пики имели очень низкую интенсивность. Всего осталось 59 и 60 измерений образцов для групп TFA и CTR соответственно. MZmine обнаружил в общей сложности 2260 объектов в положительном режиме ESI и 1689 в отрицательном режиме ESI.После исключения шума и нерелевантных признаков с использованием пустых выборок и правила процента для анализа данных остались 767 и 710 признаков для положительных и отрицательных мод соответственно.

Первоначально каждую временную точку OGTT анализировали индивидуально с помощью PLSDA с целью различения групп CTR и TFA. Тесты перестановки применялись для исследования потенциальных проблем переобучения PLSDA. Распределения ошибок классификации для моделей с 1000-кратно переставленными идентификаторами классов вместе с исходной ошибкой классификации представлены на рисунке 4.В случае отсутствия различий между группами ожидаемая ошибка классификации составила бы 0,5. Рисунок 4 идеально соответствует этому требованию. Сравнение ошибки классификации исходной модели с перестановками оценивалось на основе p-значений. Исходные ошибки классификации были значительно ниже перестановок со значениями p 0,01 для Т ОГТТ  = −10, 0,04 для Т ОГТТ  = 30 и 0,03 для Т ОГТТ  = 120 (α 5= ).

Рис. 4.Результаты теста перестановки для профилей ЖХ-МС в каждый момент времени OGTT.

Результаты прогнозирования класса для профилей ЖХ-МС на основе прогнозов набора тестов исходной маркировки по сравнению с переставленными данными, оцененными с использованием ошибок классификации. Т ОГТТ  = −10 (А) Т ОГТТ  = 30 (Б) Т ОГТТ  = 120 (В).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0069589.g004

Выбор переменных был выполнен на основе коэффициента селективности из модели PLSDA с использованием наборов данных из каждой временной точки OGTT.Были извлечены признаки с самым высоким коэффициентом селективности (таблица 1). Многие из отличительных признаков были общими для трех временных точек OGTT, что указывает на то, что OGTT не влиял на паттерны, связанные с TFA. Идентификация этих свойств (как описано в разделе «Материалы и методы») показала, что они были соединениями из классов липидов, PC и SM.

Аналогичная процедура выбора переменных применялась для отрицательного режима, хотя эффективность классификации PLSDA была ниже по сравнению с положительным режимом.Тем не менее, идентичные виды ПК (таблица 1) были связаны с потреблением ТЖК (данные не показаны). Однако SM(36:3) не был обнаружен в отрицательном режиме, что могло быть потенциальной причиной более низкой эффективности классификации.

Поскольку метаболиты, реагирующие на воздействие ТЖК, по-видимому, не подвергались влиянию ПГТТ, мы объединили временные точки в новый набор данных, чтобы увеличить мощность модели классификации с большим количеством образцов. В этом случае каждый субъект был представлен тремя временными точками из измерений OGTT, как показано на рисунке 2B.Кроме того, поскольку мы уже продемонстрировали, что только липиды были связаны с потреблением ТЖК, признаки из классов липидов (PC, SM и LPC) были включены в качестве переменных (рис. 2B). Идея нацеливания на липиды заключалась в том, чтобы выяснить, реагируют ли на потребление ТЖК только определенные PC и SM, упомянутые в таблице 1, или существуют другие соответствующие липиды, которые могут быть размыты из-за большого количества переменных. График показателей PCA показан на рисунке 5. Контрольная группа четко отделена от группы TFA по второму основному компоненту.Образцы из разных моментов времени были довольно разбросаны как в кластерах CTR, так и в кластерах TFA, и ни один из основных компонентов не объяснял OGTT (не показано). Позднее для выбора основных липидов был применен PLSDA. Ошибки классификации, чувствительность и специфичность перекрестно проверенных образцов составили 0,04, 0,85 и 0,88 соответственно. Рассчитанные коэффициенты селективности были самыми высокими для липидных соединений, приведенных в таблице 1 (рис. 6), и все они увеличивались при приеме ТЖК.

Рисунок 5.График показателей PC1 и PC2 липидных профилей на основе ЖХ-МС.

Профили ЖХ-МС с объединенными временными точками, включающими только LPC, PC и SM в качестве переменных. Закрашенные кружки: TFA, пустые кружки: CTR.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0069589.g005

Чтобы выяснить, является ли увеличение специфических липидов временным или сохраняется в течение более длительного периода, измерения на 28 неделе (т.е. через 12 недель после окончания вмешательства) были включены. Как упоминалось ранее, в этот период все испытуемые проходили программу по снижению веса.Уровни SM (36:3) и PC (40:7) были повышены на 16 неделе и снизились до уровней, наблюдаемых до вмешательства (w0) на 28 неделе в группе TFA, тогда как в группе CTR изменений не было (рис. 7). ). Другие маркеры в таблице 1 демонстрировали аналогичные тенденции (не показаны). Стандартное отклонение для группы ТЖК было выше на 16 неделе, что связано с различной индивидуальной реакцией на потребление ТЖК, несмотря на одинаковый уровень дозы для всех участников в группе ТЖК.

Рисунок 7. Нормализованная интенсивность метаболитов, отражаемая потреблением ТЖК.

ПК(40:7) (A) и СМ(36:3) (B) на w0, w16 и w28. Значения представляют собой среднее значение образцов в группах CTR и TFA. Каждая переменная нормализована средним значением 9 записей (на неделе 0, 16 и 28 с тремя записями временных точек OGTT) для каждого субъекта.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0069589.g007

Наконец, чтобы убедиться, что два основных идентифицированных маркера, SM (36:3) и PC (40:7), были подлинными маркерами TFA в плазме мы количественно определили их с помощью целевого липидомного анализа подмножества из 12 образцов из каждой группы с использованием соответствующих внутренних стандартов.В условиях липидомики, использованных здесь, два маркера оказались значительно выше в 16–40 раз в период воздействия транс- -жиров и были очень низкими до вмешательства или в контрольных условиях после поправки на внутренние стандарты. Никакие другие признаки не проявлялись с такими же сильными контрастами, и другие PC, такие как два изомера PC(36:2), не отличались между двумя обработками. Возможно, существуют некоторые более слабые маркеры воздействия ТЖК, но для их подтверждения потребуется более тщательный анализ всего набора.

Обсуждение

ТЖК запрещены в Дании с 2004 г., поэтому фоновые уровни ТЖК у граждан Дании низкие, что является результатом только остаточного воздействия жиров жвачных животных [27]. Это сделало Данию идеальным местом для исследования краткосрочных эффектов ТЖК при низком фоновом воздействии. Уровень воздействия, выбранный для текущего исследования, высок, но достижим при высоком потреблении фаст-фудов и закусок в странах, где ТЖК в пищевых продуктах не регулируется жестко [28].Существует несколько ТЖК, и в текущем исследовании транс 18:1 присутствовали почти исключительно в масле для вмешательства [13]. Из этого хорошо контролируемого исследования транс- и цис-жира C18:1 у женщин с избыточным весом мы сообщаем, что как 1 H ЯМР, так и LC-MS метаболические профили плазмы изменялись при приеме TFA. В этом, как и во многих других исследованиях, потребление ТЖК связано с повышенным отношением ЛПНП к ЛПВП, что считается мощным долгосрочным предиктором сердечно-сосудистых заболеваний [29].Другим результатом ЯМР был повышенный уровень сигналов ненасыщенных липидов для группы ТЖК, что может быть связано с повышенным уровнем ненасыщенных жирных ацильных боковых цепей в видах липидов. Состав жирных кислот фосфолипидов в мембранах эритроцитов описан Bendsen et al. [13]. Их результаты не выявили каких-либо значительных изменений между группами CTR и TFA в отношении уровней PUFA (или мононенасыщенных) жирных кислот, за исключением различного содержания TFA. Таким образом, это различие может возникать из-за ненасыщенности других групп липидов, таких как триглицериды в липопротеинах.Точно так же повышенная ненасыщенность в спектре ЯМР (δ 5,3–5,4 и δ 1,9–2,5) экстрактов клеток HepG2, подвергшихся воздействию TFA, была отмечена Najbjerg et al. [30], в которых они пришли к выводу о нарушении эффективности накопления липидов при приеме ТЖК.

Профили ЖХ-МС продемонстрировали повышенные уровни ограниченного числа полиненасыщенных ФХ с длинной цепью (ФХ (40:7), ФХ (40:6), ФХ (38:4)) и СМ (36:3), которые имеет самую длинную цепь и самую высокую ненасыщенность среди всех обнаруженных СМ. Повышенное образование двойных связей также подтверждается результатами ЯМР.Ни один из этих маркеров не был затронут тестом OGTT, показывая, что они не обязательно являются только маркерами состояния натощак. Потребление ТЖК, по-видимому, не оказывает долгосрочного влияния на состав липидов плазмы, поскольку их уровни на 28 неделе после вмешательства (после периода снижения веса) были сопоставимы с исходными уровнями (неделя 0), как показано на рисунке 7. Мы наблюдали здесь SM( 36:3) в качестве маркера потребления ТЖК. Этот SM присутствовал на очень низком уровне в группе без TFA, что указывает на то, что он представляет собой необычную структуру.Повышенный уровень общих СМ в плазме был связан с повышенным риском атеросклероза [31], [32], хотя последствия с точки зрения сердечно-сосудистого риска обсуждались [33]. В этом исследовании мы наблюдали увеличение только одного минорного SM, имеющего две цепи C18 с одной и двумя двойными связями, соответственно, либо SM(d18:2/18:1), либо SM(d18:1/18:2). Конфигурация ( цис или транс ) вокруг двойных связей в этих маркерах не определена, и атерогенный потенциал этого конкретного СМ требует дальнейшего изучения.Корреляции между концентрацией этого СМ и любых других СМ не было. Мы предполагаем, что наблюдаемый здесь маркер имеет Δ9 или Δ 11 транс--жирную сфингозиновую цепь, содержащую -цис--двойную связь в 3-м положении. Это может быть результатом того, что Δ7 или Δ9- и другие -транс--гексадекановые кислоты являются субстратом для серинпальмитоилтрансферазы (EC 2.3.1.50) с небольшими беспорядочными связями [34] с образованием 3-кетодегидросфингозина, который затем восстанавливается и ацилируется олеилом. -CoA с последующей десатурацией с образованием Cer(d18:2/18:1).Этот церамид будет действовать как предшественник SM(d18:2/18:1), образованного SM-синтазой (EC 2.7.8.27). Мы не можем увидеть постулированные здесь менее полярные продукты, даже с помощью липидомики, но следствием этой гипотезы будет то, что после приема транс- 16:1 жирных кислот можно будет наблюдать образование целого ряда сфинголипидов, содержащих необычную Δ9 или Δ11- транс — Δ3- цис C18:2 и другие подобные сфингозины с двойной связью транс в других положениях.В текущем исследовании транс 16:1 был ниже предела обнаружения в рационе, но вполне вероятно, что он образуется в результате β-окисления Δ9 или Δ 11- транс -18:1. При исследовании ТЖК жвачных животных в соотношении 16:1 Δ9 был доминирующим изомером, но также существовало транс- изомеров двойной связи с двойной связью при любом атоме углерода от положения 3 до 14 [35]. Идентичность нашего маркера SM(d18:2/18:1) должна быть окончательно доказана в отдельных исследованиях, и, если назначение правильное, биологические и особенно неврологические последствия замены обычного цис -Δ3-сфингозина аберрантным костяк надо выяснять.

Нам удалось идентифицировать несколько ПК на основе аутентичных стандартов и систематической картины RT в зависимости от длины цепи и насыщения. Основываясь на этой закономерности, мы смогли идентифицировать два ФС, ФС (40:6) и ФС (40:7), которые были специфически повышены в плазме после пищевых ТЖК, и ФС (38:4), которые также имели тенденцию к увеличению. Эти ПК несут ацильную боковую цепь C18:1 в одном положении и длинноцепочечную цепь ПНЖК в другом на основании их паттернов фрагментации CID. Поскольку ацильные боковые цепи C20 и C22 в ПК почти всегда находятся в положении sn-2 у человека [36], наиболее вероятно, что соотношение 18:1 находится в положении sn-1.ТЖК, включая транс -вакценовую кислоту (Δ11- транс -18:1), стерически напоминают насыщенные жирные кислоты и поэтому могут замещать их в положении sn-1. Согласно сообщению Woldseth et al., преимущественное включение элаидиновой кислоты в цепь sn-1 фосфолипидов в гепатоцитах. [37]. Соответственно, Wolf и Entressangles [38] показали, что фосфолипиды из митохондрий печени крысы, модифицированные in vivo , имеют большие количества элаидиновой кислоты, этерифицированной в положении sn-1.Поэтому мы предлагаем, чтобы наблюдаемые здесь виды были PC( транс 18:1/22:5), PC( транс 18:1/22:6) и PC( транс 18:1/20:3). . Эта гипотеза подтверждается ранее сообщенными повышенными уровнями остатков транс -18:1 в фосфолипидах эритроцитов в группе TFA [13].

Хорошо известно, что TFA включают мембранные фосфолипиды в плазму, изменяя упаковку фосфолипидов и влияя на физические свойства и ответы мембранных рецепторов [39], [40].ТФУ обладают мембранными свойствами, более близкими к свойствам насыщенных цепей, чем свойства ацильных цепей, содержащих цис- двойных связей [40]. При включении в мембранные фосфолипиды ТЖК либо замещают существующие насыщенные, либо цис- ненасыщенные ацильные цепи. Харви и др. [41] показали, что как элаидиновая, так и линоэлаидиновая кислота интегрируются в фосфолипиды, в основном за счет миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, не вызывая какого-либо чистого увеличения общего уровня жирных кислот. В нашем исследовании опубликованные уровни мембранных фосфолипидов [13] показали значительное снижение стеариновой кислоты (P = 0.04) и содержания олеиновой кислоты (P = 0,02) в группе TFA по сравнению с CTR, что предполагает замену их элаидиновой кислотой. Хотя метаболомика, основанная на ЖХ-МС, не показала какого-либо снижения количества ФХ, содержащих одну насыщенную жирную ацильную цепь, специфические ФС, содержащие элаидиновую кислоту, потенциально увеличивались в группе, принимавшей ТЖК. Многие другие исследователи исследовали изменение состава жирных кислот в ПК эритроцитов после приема ТЖК; однако ни один из них не сообщил о влиянии потребления ТЖК на определенные ПК. Здесь метаболомика на основе ЖХ-МС продемонстрировала активацию определенных ПК с помощью ТЖК.Более того, межиндивидуальные вариации уровня этих маркеров в плазме указывают на то, что может существовать вариабельный ответ на одну и ту же дозу ТЖК, хотя любая связь наших текущих маркеров с риском сердечно-сосудистых заболеваний нуждается в подтверждении в обсервационных исследованиях.

Маркеры TFA, PC( trans 18:1/20:3), PC( trans 18:1/22:4) и PC( trans 18:1/22:5), предпочтительно интегрированные в Все ПК содержат ПНЖК в положении sn-2. Не было различий в потреблении ПНЖК с пищей в двух диетических группах [13], поэтому предпочтительное присутствие этих специфических ацильных цепей вместе с транс 18:1 требует объяснения.Два второстепенных маркера имеют пики с ВУ, немного отличающимся от основного, 18:0, содержащего пики PC(40:6) и PC(38:4) (рис. 1), что указывает на то, что они могут быть обнаружены благодаря лучшему сигналу. -отношение шума для этих конкретных соединений, но более заметный маркер PC(40:7) фактически доминирует над единственным наблюдаемым пиком PC(40:7), а уровень в группе без TFA довольно низок. Это неудивительно, так как это соединение в целом было бы второстепенным PC, поскольку оно нарушает общее правило насыщенных sn-1 и ненасыщенных sn-2 ацильных цепей и поскольку в липидах человека не существует жирной кислоты C22 с семью двойными связями.Следовательно, могут существовать другие второстепенные ПК, содержащие ТЖК, но с РТ, которые располагаются поверх основных ПК, поэтому они не обнаруживаются в качестве маркеров. Тем не менее, все еще заметно, что PC (40: 7) так много. Он образует большой пик, сравнимый с другими основными ПК, что указывает на облегченное формирование. Мы также нашли доказательства наличия еще более длинного PC (44:9). Эти наблюдения могут указывать либо на то, что существует общая повышающая регуляция образования длинноцепочечных ПНЖК после приема ТЖК, и/или на то, что эти жиры специфически мобилизуются в ПК в результате воздействия ТЖК.Было показано, что распределение ацильных цепей очень сходно в мембранах плазмы и эритроцитов, что указывает на то, что ПК плазмы могут быть суррогатными маркерами состава мембран. Действительно, большинство ПК плазмы могут отделяться от мембран при контакте с кровью. Повышенное образование длинноцепочечных ПНЖК наблюдалось в мембранах жировой ткани у лиц с избыточным весом [42] в результате повышенной активности элонгазы и десатуразы. Это явление, вероятно, связано с компенсацией повышенной жировой нагрузки в адипоцитах, чтобы они оставались функциональными, несмотря на их увеличение при наборе веса [42].Таким образом, ТЖК, напоминающие насыщенные жирные кислоты, могут отрицательно влиять на функцию жировой ткани, приводя к ответу, аналогичному наблюдаемому при увеличении веса, с повышенным образованием длинноцепочечных ПНЖК. Это подтверждается также повышенной ненасыщенностью в спектрах ЯМР для группы, принимавшей ТЖК, однако состав ЖК фосфолипидов эритроцитов не показал общего значительного увеличения ПНЖК [13]. Следовательно, для подтверждения этой гипотезы необходимо дальнейшее исследование распределения ПНЖК среди конкретных мембранных ПК.

Как упоминалось ранее, фосфолипиды, содержащие ТЖК, ведут себя подобно насыщенным жирным кислотам, а не их мононенасыщенным изомерам цис . Сообщалось, что -транс--ацильные цепи принимают расширенные конфигурации, подобные насыщенным ацильным цепям, что позволяет лучше взаимодействовать с молекулой холестерина по сравнению с их аналогами -цис- [43]. Эти эффекты могут быть факторами, способствующими модуляции гомеостаза холестерина, и, как таковые, могут быть частью объяснения повышения уровня холестерина ЛПНП в результате диеты, богатой ТЖК [43], что было продемонстрировано с помощью ЯМР.Хотя ТЖК обладает свойствами, сходными со свойствами насыщенных жирных кислот, а также заменяет насыщенные жирные кислоты в мембранных липидах, в метаанализе было подтверждено, что ТЖК повышает уровень ЛПНП в большей степени, чем такое же количество насыщенных жирных кислот. Это показывает, что эффект на уровни ЛПНП намного больше, когда ТЖК сравнивают с их аналогами цис [6].

Выводы

Это исследование было организовано для изучения влияния потребления ТЖК 18:1 на метаболиты плазмы с использованием нецелевого подхода.Как показывают результаты, специфические молекулярные виды липидов в плазме образовались в результате воздействия TFA, и все они относятся к полярным липидам SM и PC, которые существуют в плазме в равновесии с плазматическими мембранами. Из них SM(d18:2/18:1) и PC( транс 18:1/22:6) могут быть общими плазменными маркерами воздействия ТЖК. Мы наблюдали изменчивый индивидуальный маркерный ответ на одну и ту же дозу ТЖК, и последствия этого изменения ответа должны быть проверены в дальнейших исследованиях. Мы также можем подтвердить, что воздействие ТЖК приводит к увеличению ЛПНП в плазме.Дальнейшие исследования с другими специфическими воздействиями ТЖК 16:1 и 18:2 дадут дополнительное представление об общих и специфических липидных маркерах воздействия ТЖК.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить Abdelrhani Mourhrib за подготовку образцов для ЯМР-анализа и Джейн Кирк (Waters, Манчестер, Великобритания) за анализ картины фрагментации ПК (40:7) с использованием чувствительного Q-TOF Synapt.

Авторские взносы

Задумал и спроектировал эксперименты: НТБ АА ДР ФС ЛОД.Проведены эксперименты: DR FS LOD. Проанализированы данные: Г.Г. Написал статью: GG LOD.

Каталожные номера

  1. 1. Oh K, Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Willett WC (2005)Потребление пищевых жиров и риск ишемической болезни сердца у женщин: 20-летнее наблюдение за исследованием здоровья медсестер. Am J Epidemiol 161: 672–679.
  2. 2. Соарес-Миранда Л., Штейн П.К., Имамура Ф., Саттельмайр Дж., Леметр Р.Н. и соавт. (2012) Потребление трансжирных кислот и вариабельность сердечного ритма в двух отдельных когортах пожилых и молодых людей.Циркулярная аритмия Электрофизиол 5: 728–738.
  3. 3. Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz G, Liu S, et al. (2001)Диета, образ жизни и риск сахарного диабета 2 типа у женщин. N Engl J Med 345: 790–797.
  4. 4. Lemaitre RN, King IB, Raghunathan TE, Pearce RM, Weinmann S, et al. (2002)Трансжирные кислоты клеточной мембраны и риск первичной остановки сердца. Тираж 105: 697–701.
  5. 5. Mozaffarian D, Katan MB, Ascherio A, Stampfer MJ, Willett WC (2006)Трансжирные кислоты и сердечно-сосудистые заболевания.N Engl J Med 354: 1601–1613.
  6. 6. Менсинк Р.П., Зок П.Л., Кестер А.Д., Катан М.Б. (2003)Влияние диетических жирных кислот и углеводов на соотношение общего холестерина в сыворотке и холестерина ЛПВП, а также на липиды и аполипопротеины в сыворотке: метаанализ 60 контролируемых испытаний. Ам Дж. Клин Нутр 77: 1146–1155.
  7. 7. Flock MR, Kris-Etherton PM (2011) Диетические рекомендации для американцев 2010: значение для сердечно-сосудистых заболеваний. Curr Atheroscler Rep 13: 499–507.
  8. 8.Mozaffarian D, Clarke R (2009)Количественное влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и риск ишемической болезни сердца при замене частично гидрогенизированных растительных масел другими жирами и маслами. Eur J Clin Nutr 63 Suppl 2: S22–S33.
  9. 9. Яэмсири С., Сен С., Тинкер Л., Розамонд В., Вассертейл-Смоллер С. и др. (2012)Трансжиры, аспирин и ишемический инсульт у женщин в постменопаузе. Энн Нейрол 72: 704–715.
  10. 10. Lemaitre RN, King IB, Mozaffarian D, Sotoodehnia N, Siscovick DS (2006)Трансжирные кислоты и внезапная сердечная смерть.Приложение Atheroscler 7: 13–15.
  11. 11. Katz AM (2002)Трансжирные кислоты и внезапная сердечная смерть. Тираж 105: 669–671.
  12. 12. Oresic M (2009) Метаболомика, новый инструмент для изучения питания, метаболизма и дисфункции липидов. Nutr Metab Cardiovasc Dis 19: 816–824.
  13. 13. Бендсен Н.Т., Чабанова Э., Томсен С.Б., Ларсен Т.М., Ньюман Дж.В. и соавт. (2011) Влияние потребления трансжирных кислот на отложение жира в брюшной полости и печени и липиды крови: рандомизированное исследование у женщин с избыточным весом в постменопаузе.Питание и диабет 1: 1–11.
  14. 14. Гюрдениз Г., Кристенсен М., Сков Т., Драгстед Л.О. (2012)Влияние методов предварительной обработки данных ЖХ-МС на выбор биомаркеров плазмы у сытых и голодных крыс. Метаболиты 2: 77–99.
  15. 15. Барри Т., Холмер-Дженсен Дж., Хермансен К., Драгстед Л.О. (2012) Метаболические отпечатки пальцев образцов плазмы с высоким содержанием жира, обработанных осаждением белков на основе центрифугирования и фильтрации, указывают на значительные различия в охвате информации о метаболитах.Analytica Chimica Acta 718: 47–57.
  16. 16. Расмуссен Л.Г., Виннинг Х., Саворани Ф., Ритц С., Энгельсен С.Б. и др. (2012)Оценка диетического воздействия, связанного с пищевым гликемическим индексом и потреблением клетчатки, в пищевом метаболомном исследовании мочи huThe cooman. Гены Нутр 7: 281–293.
  17. 17. Nicholson JK, Foxall PJ, Spraul M, Farrant RD, Lindon JC (1995) 750 МГц 1 H и 1 H- 13 C ЯМР-спектроскопия плазмы крови человека. Анальная химия 67: 793–811.
  18. 18. Pluskal T, Castillo S, Villar-Briones A, Oresic M (2010) MZmine 2: модульная структура для обработки, визуализации и анализа данных молекулярного профиля на основе масс-спектрометрии. BMC Биоинформатика 11: 395.
  19. 19. Бийлсма С., Бобельдейк И., Верхей Э.Р., Рамакер Р., Кочхар С. и соавт. (2006) Крупномасштабные исследования метаболизма человека: стратегия (предварительной) обработки и проверки данных. Анальная химия 78: 567–574.
  20. 20. Savorani F, Tomasi G, Engelsen SB (2010) icoshift: универсальный инструмент для быстрого выравнивания одномерных спектров ЯМР.J Magn Reson 202: 190–202.
  21. 21. Дитерле Ф., Росс А., Шлоттербек Г., Сенн Х. (2006)Вероятностная нормализация частных как надежный метод для учета разбавления сложных биологических смесей. Применение в метабономике H-1 ЯМР. Анальная химия 78: 4281–4290.
  22. 22. Де Мейер Т., Синнаев Д., Ван Гассе Б., Ципоркова Е., Рицшель Э.Р. и соавт. (2008) Характеристика метаболических изменений при гипертонии на основе ЯМР с использованием адаптивного интеллектуального алгоритма биннинга.Анальная химия 80: 3783–3790.
  23. 23. Westerhuis JA, Hoefsloot HCJ, Smit S, Vis DJ, Smilde AK, et al. (2008) Оценка перекрестной проверки PLSDA. Метаболомика 4: 81–89.
  24. 24. Rajalahti T, Arneberg R, Berven FS, Myhr KM, Ulvik RJ, et al. (2009) Обнаружение биомаркеров в профилях масс-спектров с помощью графика отношения селективности. Хемометр Intelll Lab 95: 35–48.
  25. 25. Иванова П.Т., Милн С.Б., Бирн М.О., Сян Ю., Браун Х.А. (2007)Идентификация и количественный анализ глицерофосфолипидов с помощью масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением.Методы Enzymol 432: 21–57.
  26. 26. Hsu FF, Turk J (2009)Ионизация электрораспылением с низкоэнергетической тандемной масс-спектрометрией диссоциации с активацией столкновениями глицерофосфолипидов: механизмы фрагментации и структурная характеристика. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 877: 2673–2695.
  27. 27. Стендер С., Аструп А., Дайерберг Дж. (2008)Жвачные и промышленно производимые трансжирные кислоты: аспекты здоровья. Food Nutr Res 52.
  28. 28.Иннис С.М., Грин Т.Дж., Холзи Т.К. (1999) Изменчивость содержания трансжирных кислот в продуктах питания в рамках пищевой категории: значение для оценки потребления трансжирных кислот с пищей j Amer Coll Nutr. 18(3): 255–260.
  29. 29. Брауэр И.А., Вандерс А.Дж., Катан М.Б. (2010)Влияние животных и промышленных трансжирных кислот на уровни холестерина ЛПВП и ЛПНП у людей – количественный обзор. PLoS One 5: e9434.
  30. 30. Najbjerg H, Young JF, Bertram HC (2011) Метаболомика на основе ЯМР показывает, что содержание конъюгированных двойных связей и эффективность накопления липидов в клетках HepG2 зависят от цис/транс-конфигурации жирных кислот и длины цепи.J Agric Food Chem 59: 8994–9000.
  31. 31. Jiang XC, Paultre F, Pearson TA, Reed RG, Francis CK, et al. (2000)Уровень сфингомиелина в плазме как фактор риска ишемической болезни сердца. Arterioscler Thromb Vasc Biol 20: 2614–2618.
  32. 32. Шлитт А., Бланкенберг С., Ян Д., фон Г.Х., Бюрке М. и др. (2006) Дальнейшая оценка уровня сфингомиелина в плазме как фактора риска ишемической болезни сердца. Нутр Метаб (Лондон) 3:5.
  33. 33. Yeboah J, McNamara C, Jiang XC, Tabas I, Herrington DM и др.(2010) Связь уровней сфингомиелина в плазме и случаев ишемической болезни сердца у взрослого населения: многоэтническое исследование атеросклероза. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30: 628–633.
  34. 34. Merrill AH Jr, Williams RD (1984)Утилизация различных тиоэфиров жирных ацил-КоА серинпальмитоилтрансферазой из мозга крысы. J Lipid Res 25: 185–188.
  35. 35. Precht D, Molkentin J (2000)Идентификация и количественный анализ цис/транс C16:1 и C17:1 позиционных изомеров жирных кислот в немецких липидах грудного молока с помощью тонкослойной хроматографии и газовой хроматографии/масс-спектрометрии.Eur J Lipid Sci Technol 102: 102–113.
  36. 36. Марай Л., Куксис А. (1969)Молекулярные виды лецитинов из эритроцитов и плазмы человека. J Lipid Res 10: 141–152.
  37. 37. Уолдсет Б., Реттерстол К., Кристоферсен Б.О. (1998)Мононенасыщенные трансжирные кислоты, элаидиновая кислота и трансвакценовая кислота, метаболизм и включение в молекулярные формы фосфолипидов в гепатоцитах. Scand J Clin Lab Invest 58: 635–645.
  38. 38. Wolff RL, Entressangles B (1994) Исследование поляризации установившейся флуоресценции структурно определенных фосфолипидов из митохондрий печени крыс, получавших элаидиновую кислоту.Биохим Биофиз Acta 1211: 198–206.
  39. 39. Clandinin MT, Cheema S, Field CJ, Garg ML, Venkatraman J, et al. (1991) Пищевой жир: экзогенная детерминация мембранной структуры и клеточной функции. FASEB J 5: 2761–2769.
  40. 40. Роуч С., Феллер С.Е., Уорд Дж.А., Шейх С.Р., Зероуга М. и др. (2004)Сравнение цис- и трансжирных кислот, содержащих фосфатидилхолины, по свойствам мембран. Биохимия 43: 6344–6351.
  41. 41. Харви К.А., Уокер К.Л., Сюй З., Уитли П., Сиддики Р.А. (2012)Трансжирные кислоты: индукция провоспалительного фенотипа в эндотелиальных клетках.Липиды 47: 647–657.
  42. 42. Пиетилайнен К.Х., Рог Т., Сеппанен-Лааксо Т., Вирту С., Гопалачарюлу П. и др. (2011) Ассоциация ремоделирования липидов в мембране адипоцитов с приобретенным ожирением у людей. Плос Биология 9(6): e1000623.
  43. 43. Niu SL, Mitchell DC, Litman BJ (2005) Фосфолипиды, полученные из транс-жирных кислот, демонстрируют повышенный уровень холестерина в мембранах и сниженную активацию рецепторов по сравнению с их цис-аналогами. Биохимия 44: 4458–4465.

Неалкогольная жировая болезнь печени у женщин с СПКЯ

Введение

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является одним из наиболее распространенных репродуктивных, эндокринных и метаболических нарушений у женщин в пременопаузе. 1 СПКЯ представляет собой группу синдромов, вызванных избытком андрогенов и дисфункцией яичников. 2 Диагностические критерии СПКЯ в разных странах различаются и в основном соответствуют стандартам, предложенным Национальным институтом здравоохранения (NIH) США в 1990 г., 3 Роттердамским стандартам, предложенным Европейским обществом репродуктивной медицины и Американским обществом Репродуктивная медицина в 2003 г., 4 и стандарт Общества избытка андрогенов (AES), предложенный Американским обществом гипертрофии андрогенов в 2006 г., 5 , как показано в таблице 1.Роттердамский стандарт в настоящее время является наиболее широко используемым, а распространенность СПКЯ во всем мире несколько варьирует в зависимости от диагностических критериев и колеблется от 4% до 21%. 6 Клиническими проявлениями СПКЯ являются в основном ановуляторные менструальные циклы, бесплодие и гирсутизм. 7 Кроме того, СПКЯ увеличивает риск резистентности к инсулину, ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, беспокойства и депрессии, дислипидемии и рака эндометрия. 8–12

Таблица 1 Диагностические критерии СПКЯ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) определяется как ≥5% накопление жира в печени при отсутствии оставшихся вторичных причин, таких как вирусный гепатит, чрезмерное употребление алкоголя, лекарственное заболевание печени, аутоиммунное заболевание печени, генетическое метаболическое заболевание печени и другие заболевания. 13 НАЖБП включает широкий спектр гистологических изменений от простого накопления жира в печени до неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), фиброза и цирроза и даже гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). 14 С глобальной распространенностью 25,24% 15 НАЖБП стала одним из наиболее распространенных хронических заболеваний печени во всем мире и может стать основной причиной терминальной стадии заболевания печени в ближайшие десятилетия. В результате НАЖБП привлекла внимание врачей, экспертов и политиков во всем мире. 16

Недавние исследования обнаружили значительное увеличение распространенности НАЖБП при СПКЯ. Поэтому в этом обзоре мы обсудим ход исследований НАЖБП при СПКЯ с трех аспектов: распространенность, факторы риска и лечение.

Распространенность НАЖБП при СПКЯ

В 2005 году Brown et al. 17 сообщили о 24-летнем пациенте с СПКЯ и хронически повышенным уровнем трансаминаз в сыворотке, у которого биопсия печени подтвердила тяжелый НАСГ. С тех пор наблюдается постепенное увеличение числа клинических исследований НАЖБП при СПКЯ, согласно данным, представленным в исследованиях, мы обнаружили, что диапазон распространенности НАЖБП при СПКЯ составляет 14.5%–77%, 18–38 с соответствующими исследованиями, показанными в таблице 2. Существуют некоторые различия в распространенности НАЖБП при СПКЯ в зависимости от диагностических критериев СПКЯ. В исследованиях с NIH в качестве диагностического критерия распространенность варьировала от 14,5% до 54,5%. 18,19 В исследованиях, где в качестве диагностического критерия использовали СПС, диапазон распространенности СПКЯ в сочетании с НАЖБП составлял 23,8–36,8%. 21,22,28 Наконец, в исследованиях с Роттердамскими критериями диапазон распространенности СПКЯ в сочетании с НАЖБП составлял 32.9%–77,0%. 20,23–27,29–38 Роттердамские критерии имеют более широкое определение СПКЯ и включают больше фенотипов, что приводит к расширению базы диагнозов СПКЯ и, таким образом, к скринингу большего числа пациентов на НАЖБП. С региональной точки зрения текущие исследования НАЖБП при СПКЯ были сосредоточены на Северной и Южной Америке, Европе и Азии, при этом средняя распространенность в Азии ниже, чем в Америке и Европе. Эти региональные различия могут быть связаны с привычками питания и уровнями экономического развития разных регионов.Кроме того, при СПКЯ была обнаружена более высокая распространенность НАСГ по сравнению с контрольной группой по данным биопсии (44,0% против 20,8%), 23 , а распространенность выраженного фиброза при СПКЯ составила 6,9%. 38

Таблица 2 Исследования распространенности НАЖБП при СПКЯ

Факторы риска НАЖБП при СПКЯ

Результаты исследования 102 женщин с патологически подтвержденной НАЖБП показали, что НАЖБП была более тяжелой при СПКЯ, с более высокими показателями тяжелого баллонирования, фиброза и выраженного фиброза, чем у женщин без СПКЯ; кроме того, средний возраст женщин с выраженным фиброзом печени был на 5 лет раньше у женщин с СПКЯ, чем у женщин без СПКЯ. 39 Основные факторы риска НАЖБП при СПКЯ включают гиперандрогенемию (ГА), инсулинорезистентность (ИР), ожирение, хроническое слабовыраженное воспаление и генетические факторы.

Гиперандрогенемия

Импульсы устойчивых высокочастотных гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ) у пациентов с СПКЯ вызывают увеличение амплитуды импульсов ЛГ, что приводит к избыточной секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и относительному недостатку фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), что вызывает ХА. 40 ГА является независимым предиктором НАЖБП при СПКЯ, 34 и у пациентов с СПКЯ и ГА наблюдается более выраженный стеатоз, чем у пациентов с СПКЯ, у которых нет ГА. 41 ГК также является независимым фактором риска НАЖБП у пациентов без ожирения с СПКЯ. 30 В клиническом исследовании, проведенном Petta et al, 32 , в котором фиброз печени оценивался с помощью шкалы Fibrosis 4 (FIB-4), более высокий FIB-4 был независимо связан с более высоким FAI у пациентов с СПКЯ без ожирения. Индуцированная низкими дозами дигидротестостерона (ДГТ) модель самок мышей с СПКЯ и НАЖБП с нормальной массой тела показала, что ДГТ усиливает связывание рецептора андрогенов (AR) с элементом ответа на андроген (ARE) в белке, связывающем регуляторный элемент стерола. SREBP) расщепляет интрон 8 активирующего расщепление белка (SCAP), усиливая взаимодействие SCAP-SREBP1, что приводит к увеличению ядерного SREBP1 и, как следствие, к усилению синтеза печеночной жировой ткани de novo. 42 Согласно литературным данным, у крыс с синдромом поликистозных яичников с 12-недельным воздействием ДГТ было показано, что хроническая перегрузка андрогенами приводит к резистентности к инсулину и стеатозу печени, влияя на функцию митохондрий и вызывая дисбаланс апоптоза и аутофагии. 43 В моделях СПКЯ у крыс, индуцированных летрозолом, и моделях HepG2, получавших дигидротестостерон, избыток андрогенов вызывает стеатоз путем ингибирования аденозинмонофосфатного (АМФ)-активируемого пути протеинкиназы альфа. 44 Андрогены также могут приводить к нарушению метаболизма аминокислот с разветвленной цепью и дисфункциональной активности ELOVL2, SLC22A4 и SLC16A9, способствуя развитию НАЖБП. 45 Кроме того, андрогены могут индуцировать дисбаланс митохондриального β-окисления и липогенез de novo через PPARα/β-Srebp1/2-Acc1 и могут усугублять воспалительное поражение печени за счет повышения экспрессии IL-6, TNF-α, MCP-1. и ИЛ-1β. 46 Таким образом, ГК влияет на развитие и прогрессирование НАЖБП при СПКЯ, влияя на метаболизм липидов в печени, дисбаланс апоптоза и аутофагии, метаболизм аминокислот с разветвленной цепью и воспаление.

Резистентность к инсулину

ИР встречается у 50–70% женщин с СПКЯ, имеющих нормальный индекс массы тела (ИМТ), но чаще встречается у женщин с СПКЯ, имеющих избыточный вес или страдающих ожирением. 47 Несмотря на перекрывание вариантов в генетических областях IRNS, THADA и HMGA между СПКЯ и диабетом 2 типа, 48 существуют врожденные или приобретенные дефекты в сигнальном пути инсулина при СПКЯ. 49 Кроме того, ГА и хроническое слабовыраженное воспаление при СПКЯ способствуют прогрессированию ИР, поэтому у пациентов с СПКЯ отмечается значительное присутствие ИР. Среди механизмов НАЖБП ИР хорошо известна в патогенезе НАЖБП как в традиционной теории «второго удара», так и в более поздней теории «множественного удара».Несколько клинических исследований подтвердили, что ИР является фактором риска НАЖБП при СПКЯ и связана с фиброзом печени у пациентов с СПКЯ. 29,31–33 При ИР периферические ткани менее чувствительны и метаболически реагируют на циркулирующий инсулин, а ингибирующее действие инсулина на липолиз в периферической жировой ткани снижается, что приводит к эктопическому отложению большого количества свободных жирных кислот в печень. 50 Повышенный уровень глюкозы и инсулина во время ИР способствует образованию de novo внутрипеченочного жира путем активации ChREBP и SREBP1c соответственно. 51 ИР вызывает повреждение печени за счет повышенной липотоксичности, окислительного стресса и активации воспалительного каскада; 52 он также вызывает фиброз печени, активируя звездчатые клетки печени и стимулируя избыточную продукцию внеклеточного матрикса прямым и непрямым путями. 53 У крыс, получавших инсулин+хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), наблюдалась повышенная экспрессия α- актинового белка гладкой мускулатуры; как у крыс, получавших ХГЧ, так и у крыс, получавших инсулин+ХГЧ, наблюдалась повышенная экспрессия мРНК трансформирующего фактора роста-β и соединительной ткани фактора роста, которые были связаны с фиброзом печени. 46 Таким образом, ИР является важным фактором риска НАЖБП при СПКЯ.

Ожирение

В клиническом исследовании, проведенном Shengir et al, 38 , процент центрального ожирения у женщин с СПКЯ составил 96% при использовании окружности талии в качестве критерия. При использовании ИМТ в качестве критерия доля пациентов с избыточной массой тела составила 11,9%, а доля пациентов с ожирением – 71,3%. 38 Это указывает на то, что у женщин с СПКЯ преобладает ожирение. СПКЯ вызывает увеличение веса и ожирение, что связано с липолитической функцией андрогенов на адипоцитах.Тестостерон способствует высвобождению неэтерифицированных жирных кислот из висцеральных адипоцитов в организме и нарушает дифференцировку адипоцитов и образование адипокинов, 54 приводя к накоплению локальной жировой ткани, особенно в области живота. Ожирение также связано с более низким постпрандиальным термогенезом, депрессивным настроением и психическим здоровьем, а также отсутствием физических упражнений у женщин с СПКЯ. 55 Систематический обзор и метаанализ 7148 пациентов, включенных в 23 исследования, показали, что у пациенток в пременопаузе с СПКЯ было 2.5-кратное увеличение риска неалкогольной жировой болезни печени по сравнению с контрольной группой, при этом ИМТ является основным фактором. 56 Ожирение снижает уровень SFRP5 и его противовоспалительное действие в печени; 57 также снижает уровень NRG4 и ослабляет регуляторный эффект NRG4 на печеночный липогенез. 58 Липодистрофия возникает при ожирении, при этом способность жировой ткани накапливать избыточную энергию снижается, в результате чего гепатоциты накапливают избыточные липиды. 59 Кроме того, при ожирении нарушается баланс адипокинов, и секреция адипокинов смещается в сторону более адипогенного, воспалительного и фиброгенного направления. 60 Благодаря этим механизмам ожирение может усугубить НАЖБП при СПКЯ.

Хроническое слабовыраженное воспаление

Хроническое слабовыраженное воспаление при СПКЯ может быть опосредовано ожирением и ГА. 61 Гипертрофия адипоцитов при СПКЯ вызывает компрессию интерстициальных сосудов, что приводит к неадекватной перфузии и гипоксии в жировой ткани, что, в свою очередь, стимулирует активацию NF-kB и регулирует экспрессию ключевых генов, участвующих в воспалительной реакции. 62 Этот процесс индуцирует выработку и высвобождение многих медиаторов и запускает хроническое слабовыраженное воспаление в организме, среди которых IL6 и IL1β также могут стимулировать синтез СРБ в печени. 62 Компенсаторный процесс клеточной гипертрофии и пролиферации функционально нарушенных адипоцитов продуцирует большое количество цитокинов, которые вызывают воспалительные реакции, повреждение клеток и апоптоз. 63 Различные иммунные клетки (например, макрофаги, Т-лимфоциты и т. д.) также инфильтрируют во время гипертрофии адипоцитов, продуцируя цитокины, которые взаимодействуют с адипокинами и вызывают дисбаланс между про- и противовоспалительными цитокинами, что приводит к воспалению печени. 64,65  Значительное увеличение печеночного TNF-α в печеночной экспрессии и экспрессии мРНК урокортина-1 наблюдалось на крысиной модели СПКЯ, индуцированного ДГТ, 66  подтверждая, что СПКЯ может влиять на функцию печени путем изменения уровней воспалительных факторов и связанные со стрессом белки.

Генетические факторы

Генетические факторы также связаны с НАЖБП при СПКЯ. Анализ однонуклеотидных полиморфизмов в каннабиноидном рецепторе 1 (CNR1) у 173 женщин с СПКЯ и 125 здоровых пациентов того же возраста и веса показал, что аллель G rs806381 фенотипически связан с НАЖБП при СПКЯ, что указывает на потенциальную роль полиморфизмов CNR1. при НАЖБП при СПКЯ. 67 Генетический анализ жировой ткани пациентов с НАЖБП и СПКЯ и пациентов с НАЖБП без СПКЯ показал, что сниженная экспрессия гена LDLR может быть связана с НАЖБП при СПКЯ. 68 Однако также было показано, что полиморфизмы rs328 и rs268 гена липопротеинлипазы не влияют на возникновение НАЖБП у женщин с СПКЯ и у женщин без СПКЯ. 69 Поэтому необходимы дальнейшие углубленные исследования роли генетических факторов в НАЖБП с СПКЯ.

Факторы риска также могут взаимодействовать друг с другом. СПКЯ-подобные мыши, индуцированные дегидроэпиандростероном (ДГЭА), проявляют ИР в скелетных мышцах, что связано с андрогенами, ингибирующими аутофагию, повреждающими митохондрии и снижающими экспрессию переносчика глюкозы плазматической мембраны 4 (GLUT4) в скелетных мышцах мышей посредством активации mTOC1. 70 В культивируемых клетках скелетных мышц и фибробластах кожи андрогены усиливают сериновое фосфорилирование рецепторов инсулина, влияя на сигнальные пути инсулина и вызывая ИР. 71,72 Инсулин также действует на переднюю долю гипофиза, усиливая высвобождение ГнРГ, что, в свою очередь, вызывает повышенную секрецию ЛГ и повышенную продукцию андрогенов. 73 Кроме того, инсулин может стимулировать яичники к синтезу андрогенов за счет повышения активности CYP17α и других стероидогенных ферментов. 74 ИР отрицательно коррелирует с глобулином сывороточного полового гормона (ГСПГ), 75 который связывает андрогены с высокой аффинностью, 76 , поэтому ИР может повышать концентрацию свободных андрогенов за счет снижения уровня ГСПГ.HA и IR могут усугубить ожирение, 77,78 а ожирение может усугубить IR, влияя на путь PI3K. 79 Ожирение также может усугубить ГА, влияя на аномальную функцию гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси и периферический метаболизм половых гормонов. 80 Висцеральная жировая ткань может вызывать воспалительную реакцию и поддерживать воспалительное состояние за счет увеличения продукции воспалительных цитокинов, производства белков-хемоаттрактантов моноцитов и рекрутирования иммунных клеток. 81 Хроническое слабовыраженное воспаление может опосредовать эффекты симпатической дисфункции на ГА и ИР. 82 Взаимодействие факторов риска еще больше усугубляет эндокринные и метаболические нарушения у пациентов с СПКЯ, приводя к развитию и прогрессированию НАЖБП.

Лечение НАЖБП при СПКЯ

Определенного подхода к лечению НАЖБП при СПКЯ не существует. Текущие исследования по лечению НАЖБП при СПКЯ в основном сосредоточены на изменении образа жизни, фармакологическом лечении и бариатрической хирургии.

Модификация образа жизни

Модификация образа жизни является основным методом лечения СПКЯ и НАЖБП. 83,84 Модификация образа жизни включает сочетание контроля диеты и увеличения физических нагрузок для снижения веса. Модификация образа жизни может снизить вес, повысить чувствительность к инсулину и уменьшить гиперандрогенемию у женщин с СПКЯ; 85–87 также снижается вредное влияние эндокринных и метаболических нарушений на печень женщин с СПКЯ. Одно исследование подтвердило, что потеря веса за счет изменения образа жизни значительно снижает характеристики НАЖБП, при этом наблюдается уменьшение воспаления печени у субъектов, потерявших ≥5% массы тела, и регрессия фиброза печени у субъектов, потерявших ≥10% массы тела. 88 Клинические исследования также показали улучшение функции печени при СПКЯ при изменении образа жизни. 6-недельное 8-часовое исследование ограниченного питания с участием 18 женщин с ановуляторным СПКЯ показало, что ограниченное питание снижает массу тела, уменьшает жировые отложения, улучшает менструальный цикл и гиперандрогенемию, а также снижает уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) у женщин с СПКЯ. 89

Фармакологическое лечение

Хотя не было рекомендовано никаких лекарств для лечения НАЖБП при СПКЯ, в клинических исследованиях было обнаружено, что некоторые препараты улучшают функцию печени и гистологию, а также снижают агрегацию липидов при СПКЯ.

Метформин

Метформин используется в клинической практике более 60 лет, а также является препаратом первого выбора для лечения диабета 2 типа. Метформин действует путем активации AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK). 90 Активированный AMPK переводит клетку из анаболического в катаболическое состояние, закрывая синтетический путь, потребляющий аденозинтрифосфат, и восстанавливая энергетический баланс. В результате синтез глюкозы, липидов и белков, а также рост клеток подавляются, в то время как окисление жирных кислот и поглощение глюкозы стимулируются. 91 AMPK может опосредовать фосфорилирование субстратов-мишеней, 92 ослаблять НАЖБП тремя путями: ингибированием синтеза липидов de novo в печени, усилением окисления жирных кислот в печени и усилением функции и целостности митохондрий в жировой ткани. 93 Подтверждено применение метформина при СПКЯ. У женщин с избыточным весом с СПКЯ, получавших метформин, наблюдалось значительное улучшение эндокринных и метаболических маркеров, включая тестостерон, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон и холестерин липопротеинов низкой плотности. 94 В некоторых исследованиях также отмечены результаты улучшения НАЖБП при СПКЯ при применении метформина. Исследование, в котором приняли участие 82 женщины с ожирением и СПКЯ, получавшие метформин в течение 8 месяцев, показало, что метформин снижает средний вес, уровень АЛТ в сыворотке и уровень глутамилтранспептидазы (ГГТ) у этих пациентов со 100,3 кг до 96,6 кг, с 29,7 ЕД/л до 25,8. ЕД/л и от 21,4 ЕД/л до 16,9 ЕД/л соответственно. 95 Другое исследование 140 молодых пациентов с избыточной массой тела с гиперинсулинемией и СПКЯ, получавших метформин в течение 12 месяцев, показало снижение распространенности метаболического синдрома и поражения печени у этих пациентов. 96 Таким образом, метформин показал некоторое улучшение при НАЖБП с СПКЯ, особенно у женщин с избыточным весом и ожирением с СПКЯ и у женщин с гиперинсулинемией и СПКЯ.

Тиазолидиндионы

Рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR), представляют собой группу ядерных рецепторов, экспрессируемых в печени, жировой ткани, сердце, скелетных мышцах и почках, которые участвуют в транскрипционной регуляции ключевых метаболических путей, таких как метаболизм липидов, адипогенез и чувствительность к инсулину. 97 Тиазолидиндионы, как агонисты PPARγ, обладают инсулинсенсибилизирующим действием и широко используются при лечении сахарного диабета. Кроме того, была признана роль тиазолидиндиона в лечении НАСГ. Пиоглитазон облегчает течение НАСГ у пациентов с диабетом и преддиабетом, снижает показатели фиброза печени, снижает уровень триглицеридов в печени с 19% до 7% и улучшает чувствительность печени к инсулину. 98 Тот же эффект наблюдался при применении пиоглитазона у пациентов без диабета с НАСГ, с улучшением показателей АЛТ и ГГТ и уменьшением гистологического повреждения гепатоцитов, везикул Мэллори-Денкера и фиброза. 99 Было также показано, что пиоглитазон улучшает менструальные циклы и овуляцию, а также снижает показатели метаболизма глюкозы при СПКЯ. 74,100 Однако использование тиазолидиндиона при СПКЯ ограничено его побочными эффектами в отношении увеличения веса и сердечно-сосудистых заболеваний. 101,102 Таким образом, применение тиазолидиндиона для лечения НАЖБП у пациентов без ожирения с СПКЯ, вероятно, даст более положительные результаты.

Агонисты рецептора GLP1

Инкретиновые пептиды представляют собой кишечные гормоны, которые стимулируют постпрандиальную секрецию инсулина глюкозозависимым образом, включая глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП) и глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), и оказывают влияние на регуляцию секреции островковых гормонов. , концентрация глюкозы, липидный обмен, перистальтика кишечника, аппетит и масса тела. 103 При пероральном тесте на толерантность к глюкозе у женщин с СПКЯ и у здоровых женщин из контрольной группы было обнаружено, что концентрация GLP1 в крови через 180 минут была значительно ниже у женщин с СПКЯ, чем у здоровых женщин. 104 Таким образом, использование агонистов рецептора GLP1 при СПКЯ возможно. Лираглутид снижает массу тела у женщин с избыточной массой тела или ожирением с СПКЯ, 105 улучшает ИР у женщин с СПКЯ, 106 снижает уровень свободного тестостерона, повышает уровень ГСПГ и улучшает менструальный цикл и функцию яичников у женщин с СПКЯ. 107 Улучшение НАЖБП при СПКЯ при применении лираглутида также было клинически продемонстрировано. Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование женщин с СПКЯ, получавших лираглутид в течение 26 недель, показало, что лираглутид снижает содержание жира в печени на 44%, висцеральную жировую ткань на 18% и распространенность НАЖБП на две трети у женщин. эти пациенты. 108 При НАЖБП у пациентов с ожирением и СПКЯ лираглутид может давать дополнительные положительные эффекты. 109

Спиронолактон

Спиронолактон в основном действует как антагонист, связывающийся с рецепторами андрогенов, и может ингибировать выработку стероидов яичниками и надпочечниками, а также активность 5-альфа-редуктазы, оказывая, таким образом, антиандрогенный эффект для достижения терапевтического эффекта при СПКЯ. 110,111 Клинические исследования показывают, что спиронолактон может уменьшать ГА и гирсутизм и восстанавливать менструальные циклы при СПКЯ. 112,113 Спиронолактон также снижает уровень свободных жирных кислот в сыворотке крови при СПКЯ. 114 В модели крыс, индуцированной летрозолом, наблюдалось, что спиронолактон снижает уровень мочевой кислоты и малонового диальдегида в печени, повышает уровень глутатионредуктазы в печени, снижает накопление триглицеридов в печени и облегчает НАЖБП. 115 Однако спиронолактон часто используется в сочетании с оральными контрацептивами для лечения СПКЯ, поскольку он может вызывать нерегулярные менструации при использовании только в высоких дозах и риск феминизации плода мужского пола у беременных. 110 111

Пищевые добавки

Недавние исследования показали, что некоторые пищевые добавки могут быть полезны при лечении НАЖБП при СПКЯ. 12-недельная комбинация 1000 мг омега-3 жирных кислот (содержащих 400 мг α-линоленовой кислоты) и 400 МЕ витамина Е у женщин с СПКЯ значительно улучшила индекс ИР и снизила общий и свободный тестостерон. 116 Комбинация также снижала экспрессию липопротеина(а) и окисленных липопротеинов низкой плотности (Ox-LDL), снижала уровень триглицеридов и липопротеинов очень низкой плотности и улучшала общую антиоксидантную способность плазмы. 117 8-недельный прием 4 г жирных кислот омега-3 в день и измерение содержания жира в печени с помощью протонной магнитно-резонансной спектроскопии у 25 женщин с СПКЯ показали, что жирные кислоты омега-3 снижают содержание жира в печени на ≥5% у женщин с СПКЯ. 118 Кроме того, витамин Е может также уменьшать стеатоз печени, ингибировать воспаление печени и улучшать НАЖБП путем ингибирования накопления липидов и перекисного окисления в печени. 119 Добавка витамина D в дозе 3200 МЕ/сут в течение 3 месяцев у 40 пациентов с СПКЯ показала, что витамин D снижал уровни АЛТ у пациентов с СПКЯ, и наблюдалась тенденция к снижению уровня гиалуроновой кислоты, N-концевого пропептида проколлагена III типа, и усиленный фиброз печени (ELF). 120 Хотя в некоторых клинических исследованиях наблюдалось терапевтическое действие пищевых добавок на НАЖБП при СПКЯ, до сих пор нет доказательств того, что их можно использовать отдельно при лечении СПКЯ, и необходимы дополнительные клинические исследования для подтверждения их терапевтической ценности при СПКЯ. .

Бариатрическая хирургия

Бариатрическая хирургия доказала свою эффективность в лечении полных женщин с СПКЯ. Бариатрическая хирургия может улучшить менструальные нарушения, восстановить морфологию яичников, уменьшить ГА и гирсутизм, снизить массу тела и улучшить метаболизм глюкозы и дислипидемию у пациентов с ожирением и СПКЯ. 121–123 Кроме того, клинические исследования подтвердили, что бариатрическая хирургия может значительно снизить уровни АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у женщин с СПКЯ. 124 Однако необходимы дополнительные исследования для дальнейшего подтверждения влияния бариатрической хирургии на метаболизм липидов в печени и гистологическое улучшение печени у женщин с СПКЯ.

Заключение

Появляется все больше доказательств того, что СПКЯ может увеличить распространенность НАЖБП, в основном связанную с ГА и ИР.Таким образом, скрининг НАЖБП должен быть усилен у пациентов с СПКЯ, особенно с признаками ГА и ИР. Хотя четкого протокола лечения НАЖБП при СПКЯ нет, представляется, что в основе должна лежать модификация образа жизни, а препараты для улучшения метаболизма, представленные сенсибилизаторами инсулина и агонистами рецепторов GLP1, могут иметь положительные перспективы применения.

Благодарности

Работа выполнена при поддержке гранта Национального фонда естественных наук Китая (номер гранта 81570765).

Раскрытие информации

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Каталожные номера

1. Гани М.А., Васудеван В., Вани И.А. и соавт. Эпидемиология, патогенез, генетика и лечение синдрома поликистозных яичников в Индии. Indian J Med Res . 2019;150(4):333–344. doi:10.4103/ijmr.IJMR_1937_17

2. Эскобар-Морреале Х.Ф. Синдром поликистозных яичников: определение, этиология, диагностика и лечение. Nat Rev Endocrinol .2018;14(5):270–284. doi:10.1038/nrendo.2018.24

3. Завадский Ю.К. Дунайф А. Диагностические критерии синдрома поликистозных яичников: к рациональному подходу. В: Дунайф А., Гивенс Дж. Р., Хазелтин Ф. П., Мерриам Г. Р., редакторы. Синдром поликистозных яичников . Бостон: Блэквелл Сайентифик; 1992: 377–384.

4. Роттердамская рабочая группа по консенсусу по СПКЯ, спонсируемая ESHRE/ASRM. Пересмотренный консенсус 2003 г. по диагностическим критериям и долгосрочным рискам для здоровья, связанным с синдромом поликистозных яичников. Fertil Steril . 2004;81(1):19–25. doi:10.1016/j.fertnstert.2003.10.004

5. Аззиз Р., Кармина Э., Дьюайли Д. и др.; Общество избытка андрогенов. Заявление о позиции: критерии определения синдрома поликистозных яичников как преимущественно гиперандрогенного синдрома: руководство Общества по избытку андрогенов. J Clin Endocrinol Metab . 2006;91(11):4237–4245. doi:10.1210/jc.2006-0178.

6. Лизнева Д., Сутурина Л., Уокер В. и соавт. Критерии, распространенность и фенотипы синдрома поликистозных яичников. Fertil Steril . 2016;106(1):6–15. doi:10.1016/j.fertnstert.2016.05.003

7. Ленчер Дж.А., Дечерни А.Х. Клиническая картина и диагностика синдрома поликистозных яичников. Клин Акушерство Гинекол . 2021;64(1):3–11. doi:10.1097/GRF.0000000000000563

8. Zeng X, Xie YJ, Liu YT, et al. Синдром поликистозных яичников: корреляция между гиперандрогенией, резистентностью к инсулину и ожирением. Клин Чим Акта . 2020; 502: 214–221. doi: 10.1016/j.cca.2019.11.003

9. Берни Т.Р., Морган К.Л., Рис Д.А. Женщины с синдромом поликистозных яичников имеют повышенный риск серьезных сердечно-сосудистых событий: популяционное исследование. J Clin Endocrinol Metab . 2021;106(9):e3369–e3380. doi:10.1210/clinem/dgab392

10. Wang Y, Ni Z, Li K. Распространенность тревоги и депрессии различной степени тяжести у женщин с синдромом поликистозных яичников: метаанализ. Гинекол Эндокринол . 2021;37(12):1072–1078. дои: 10.1080/09513590.2021.1942452

11.Enechukwu CI, Onuegbu AJ, Olisekodiaka MJ, et al. Маркеры окислительного стресса и профили липидов у пациентов с синдромом поликистозных яичников в нигерийской больнице третичного уровня. Акушерство и гинекология Sci . 2019;62(5):335–343. doi:10.5468/ogs.2019.62.5.335

12. Meczekalski B, Pérez-Roncero GR, López-Baena MT, et al. Синдром поликистозных яичников и гинекологический рак. Гинекол Эндокринол . 2020;36(4):289–293. дои: 10.1080/09513590.2020.1730794

13. Perumpail BJ, Khan MA, Yoo ER, et al.Клиническая эпидемиология и бремя неалкогольной жировой болезни печени. Мир J Гастроэнтерол . 2017;23(47):8263–8276. дои: 10.3748/wjg.v23.i47.8263

14. Cardoso AC, de Figueiredo-Mendes C. Текущее лечение НАЖБП/НАСГ. Печень Инт . 2021; 41 Дополнение 1:89–94. doi:10.1111/liv.14869

15. Юносси З.М., Кениг А.Б., Абделатиф Д. и соавт. Глобальная эпидемиология неалкогольной жировой болезни печени — метааналитическая оценка распространенности, заболеваемости и исходов. Гепатология . 2016;64(1):73–84. doi:10.1002/hep.28431

16. Younossi Z, Anstee QM, Marietti M, et al. Глобальное бремя НАЖБП и НАСГ: тенденции, прогнозы, факторы риска и профилактика. Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол . 2018;15(1):11–20. doi:10.1038/nrgastro.2017.109

17. Браун А.Дж., Тендлер Д.А., МакМюррей Р.Г., Седжи Т.Л. Синдром поликистозных яичников и тяжелый неалкогольный стеатогепатит: положительное влияние умеренной потери веса и физических упражнений на результаты биопсии печени. Эндокр Практ . 2005;11(5):319–324. doi: 10.4158/EP.11.5.319

18. Setji TL, Holland ND, Sanders LL, et al. Неалкогольный стеатогепатит и неалкогольная жировая болезнь печени у молодых женщин с синдромом поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab . 2006; 91(5):1741–1747. doi:10.1210/jc.2005-2774

19. Гамбарин-Гелван М., Кинхабвала С.В., Шиано Т.Д. и соавт. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у женщин с синдромом поликистозных яичников. Клин Гастроэнтерол Гепатол .2007;5(4):496–501. doi:10.1016/j.cgh.2006.10.010

20. Cerda C, Pérez-Ayuso RM, Riquelme A, et al. Неалкогольная жировая болезнь печени у женщин с синдромом поликистозных яичников. Дж Гепатол . 2007;47(3):412–417. doi:10.1016/j.jhep.2007.04.012

21. Vassilatou E, Lafoyianni S, Vryonidou A, et al. Повышенная биодоступность андрогенов связана с неалкогольной жировой болезнью печени у женщин с синдромом поликистозных яичников. Hum Reprod . 2010;25(1):212–220.doi:10.1093/humrep/dep380

22. Tan S, Bechmann LP, Benson S, et al. Маркеры апоптоза указывают на неалкогольный стеатогепатит при синдроме поликистозных яичников. J Clin Endocrinol Metab . 2010;95(1):343–348. doi:10.1210/jc.2009-1834

23. Хоссейн Н., Степанова М., Афенди А. и соавт. Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Scand J Гастроэнтерол . 2011;46(4):479–484. дои: 10.3109/00365521.2010.539251

24.Зуефф Л.Ф., Мартинс В.П., Виейра К.С., Ферриани Р.А. Ультрасонографические и лабораторные маркеры риска метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний у женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников. Ультразвуковой акушер Gynecol . 2012;39(3):341–347. doi:10.1002/uog.10084

25. Кароли Р., Фатима Дж., Чандра А. и соавт. Распространенность стеатоза печени у женщин с синдромом поликистозных яичников. J Hum Reprod Sci . 2013;6(1):9–14. дои: 10.4103/0974-1208.112370

26. Цюй З., Чжу И., Цзян Дж., Ши И., Чен З.Клинические характеристики и этиологическое исследование неалкогольной жировой болезни печени у китайских женщин с СПКЯ. Иран J Reprod Med . 2013;11(9):725–732.

27. Богданович-Павляк А., Ленарчик-Кабза А., Брона А. и соавт. Неалкогольная жировая болезнь печени у женщин с синдромом поликистозных яичников — клинико-метаболические аспекты и полиморфизм гена липопротеинлипазы. Эндокринол Пол . 2014;65(6):416–421. doi:10.5603/EP.2014.0058

28. Романовский М.Д., Паролин М.Б., Фрейтас А.С. и соавт.Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у женщин с синдромом поликистозных яичников и ее корреляция с метаболическим синдромом. Арк Гастроэнтерол . 2015;52(2):117–123. дои: 10.1590/S0004-28032015000200008

29. Макут Д., Циомалос К., Божич-Антич И. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени связана с резистентностью к инсулину и продуктами накопления липидов у женщин с синдромом поликистозных яичников. Hum Reprod . 2016;31(6):1347–1353. doi:10.1093/humrep/dew076

30.Cai J, Wu CH, Zhang Y и др. Высокий индекс свободного андрогена связан с повышенным риском неалкогольной жировой болезни печени у женщин с синдромом поликистозных яичников, независимо от ожирения и инсулинорезистентности. Интерн. Дж. Обес . 2017;41(9):1341–1347. doi:10.1038/ijo.2017.116

31. Мехрабян Ф., Джаханмарди Р. Неалкогольная жировая болезнь печени у иранских женщин с синдромом поликистозных яичников. Int J Prev Med . 2017;8:79. doi:10.4103/ijpvm.IJPVM_305_16

32.Петта С., Чирези А., Бьянко Дж. и др. Инсулинорезистентность и гиперандрогения повышают риск стеатоза и фиброза у молодых женщин с СПКЯ. PLoS Один . 2017;12(11):e0186136. doi:10.1371/journal.pone.0186136

33. Zhang J, Hu J, Zhang C, et al. Анализ факторов риска синдрома поликистозных яичников, осложненного неалкогольной жировой болезнью печени. Эксперт Терм Мед . 2018;15(5):4259–4264. doi:10.3892/etm.2018.5932

34. Харша Варма С., Тирупати С., Прадип ТВС и др.Инсулинорезистентность и гиперандрогенемия независимо предсказывают неалкогольную жировую болезнь печени у женщин с синдромом поликистозных яичников. Диабетический метаболический синдром . 2019;13(2):1065–1069. doi:10.1016/j.dsx.2018.12.020

35. Сальва-Пастор Н., Лопес-Санчес Г.Н., Чавес-Тапия Н.К. и др. Синдром поликистозных яичников с возможной эквивалентностью избыточной массы тела как фактор риска развития и тяжести неалкогольной жировой болезни печени у населения Мексики. Энн Хепатол . 2020;19(3):251–257.doi:10.1016/j.aohep.2020.01.004

36. Чакраборти С., Гани М.А., Масуди И. и соавт. Фиброскан как неинвазивный предиктор стеатоза печени у женщин с синдромом поликистозных яичников. Indian J Med Res . 2020;151(4):333–341. doi:10.4103/ijmr.IJMR_610_18

37. Taranto DOL, Guimarães TCM, Couto CA, et al. Неалкогольная жировая болезнь печени у женщин с синдромом поликистозных яичников: ассоциированные факторы и неинвазивная стадия фиброза в одном бразильском центре. Arch Endocrinol Metab .2020;64(3):235–242. дои: 10.20945/2359-3997000000242

38. Шенгир М., Кришнамурти С., Гали П. и соавт. Распространенность и предикторы неалкогольной жировой болезни печени у женщин из Южной Азии с синдромом поликистозных яичников. Мир J Гастроэнтерол . 2020;26(44):7046–7060. дои: 10.3748/wjg.v26.i44.7046

39. Саркар М., Терро Н., Чан В. и др. Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) связан с тяжестью НАСГ и выраженным фиброзом. Печень Инт . 2020;40(2):355–359.doi:10.1111/liv.14279

40. Маккартни Ч.Р., Кэмпбелл Р.Э. Аномальная пульсация ГнРГ при синдроме поликистозных яичников: последние данные. Curr Opin Endocr Metab Res . 2020;12:78–84. doi:10.1016/j.coemr.2020.04.005

41. Jones H, Sprung VS, Pugh CJ, et al. Синдром поликистозных яичников с гиперандрогенией характеризуется повышенным риском стеатоза печени по сравнению с негиперандрогенными фенотипами СПКЯ и здоровым контролем, независимо от ожирения и резистентности к инсулину. J Clin Endocrinol Metab . 2012;97(10):3709–3716. doi:10.1210/jc.2012-1382

42. Seidu T, McWhorter P, Myer J, et al. ДГТ вызывает стеатоз печени посредством транскрипционной регуляции SCAP у самок мышей с нормальным весом. J Эндокринол . 2021;250(2):49–65. doi: 10.1530/JOE-21-0040

43. Cui P, Hu W, Ma T, et al. Длительный избыток андрогенов вызывает резистентность к инсулину и неалкогольную жировую болезнь печени у крыс с СПКЯ. J Стероид Биохим Мол Биол .2021;208:105829. дои: 10.1016/j.jsbmb.2021.105829

44. Li T, Zhang T, Cui T, et al. Участие эндогенного тестостерона в стеатозе печени у женщин с синдромом поликистозных яичников. J Стероид Биохим Мол Биол . 2020;204:105752. дои: 10.1016/j.jsbmb.2020.105752

45. Anzai Á, Marcondes RR, Goncalves TH, et al. Нарушение метаболизма аминокислот с разветвленной цепью может лежать в основе патологии, подобной неалкогольной жировой болезни печени, у самок крыс, получавших лечение тестостероном в неонатальном периоде. Научный представитель . 2017;7(1):13167. дои: 10.1038/s41598-017-13451-8

46. Zhang Y, Meng F, Sun X, et al. Гиперандрогения и резистентность к инсулину способствуют стеатозу печени и воспалению в печени самок крыс. Онкотаргет . 2018;9(26):18180–18197. doi:10.18632/oncotarget.2447

47. Джахроми Б.Н., Борзоу Н., Парсанежад М.Е., и соавт. Ассоциации инсулинорезистентности, глобулина, связывающего половые гормоны, триглицеридов и гормональных профилей при синдроме поликистозных яичников: перекрестное исследование. Int J Reprod Biomed . 2021;19(7):653–662. дои: 10.18502/ijrm.v19i7.9476

48. Welt CK, Duran JM. Генетика синдрома поликистозных яичников. Семин Репрод Мед . 2014;32(3):177–182. дои: 10.1055/s-0034-1371089

49. Паули Дж.М., Раджа-Хан Н., Ву С., Легро Р.С. Современные перспективы инсулинорезистентности и синдрома поликистозных яичников. Диабет Мед . 2011;28(12):1445–1454. doi:10.1111/j.1464-5491.2011.03460.x

50. Буцетти Э., Пинцани М., Цохацис Э.А.Множественный патогенез неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Метаболизм . 2016;65(8):1038–1048. doi:10.1016/j.metabol.2015.12.012

51. Кавано Ю., Коэн, DE. Механизмы накопления триглицеридов в печени при неалкогольной жировой болезни печени. J Гастроэнтерол . 2013;48(4):434–441. doi:10.1007/s00535-013-0758-5

52. Певерилл В., Пауэлл Л.В., Скойен Р. Развитие концепций патогенеза НАСГ: помимо стеатоза и воспаления. Int J Mol Sci .2014;15(5):8591–8638. дои: 10.3390/ijms15058591

53. Fujii H, Kawada N, Японская исследовательская группа Nafld Jsg-Nafld. Роль инсулинорезистентности и диабета в неалкогольной жировой болезни печени. Int J Mol Sci . 2020;21(11):3863. дои: 10.3390/ijms21113863

54. О’Рейли М.В., Хаус П.Дж., Томлинсон Дж.В. Понимание действия андрогенов в жировой ткани. J Стероид Биохим Мол Биол . 2014; 143: 277–284. doi:10.1016/j.jsbmb.2014.04.008

55. Барбер ТМ, Хэнсон П., Вейкерт М.О., Фрэнкс С.Ожирение и синдром поликистозных яичников: последствия для патогенеза и новых стратегий лечения. Clin Med Insights Reprod Health . 2019;13:1179558119874042. дои: 10.1177/1179558119874042

56. Shengir M, Chen T, Guadagno E, et al. Неалкогольная жировая болезнь печени у женщин в пременопаузе с синдромом поликистозных яичников: систематический обзор и метаанализ. JGH Открыть . 2021;5(4):434–445. дои: 10.1002/jgh4.12512

57. Hu W, Li L, Yang M, et al. Циркулирующий Sfrp5 является признаком метаболических нарушений, связанных с ожирением, и регулируется глюкозой и лираглутидом у людей. J Clin Endocrinol Metab . 2013;98(1):290–298. doi:10.1210/jc.2012-2466

58. Wang GX, Zhao XY, Meng ZX, et al. Обогащенный бурым жиром секретируемый фактор Nrg4 сохраняет метаболический гомеостаз за счет ослабления печеночного липогенеза. Nat Med . 2014;20(12):1436–1443. дои: 10.1038/nm.3713

59. Полизос С.А., Конторас Дж., Манцорос С.С. Ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени: от патофизиологии к терапии. Метаболизм . 2019;92:82–97.doi:10.1016/j.metabol.2018.11.014

60. Полизос С.А., Конторас Дж., Манцорос С.С. Жировая ткань, ожирение и неалкогольная жировая болезнь печени. Минерва Эндокринол . 2017;42(2):92–108. дои: 10.23736/S0391-1977.16.02563-3

61. Рудницка Э., Куницкий М., Сухта К. и соавт. Маркеры воспаления у женщин с синдромом поликистозных яичников. Биомед Рез Инт . 2020;2020:4092470. дои: 10.1155/2020/4092470

62. Spritzer PM, Lecke SB, Satler F, Morsch DM. Дисфункция жировой ткани, адипокины и слабовыраженное хроническое воспаление при синдроме поликистозных яичников. Репродукция . 2015;149(5):R219–R227. doi: 10.1530/REP-14-0435

63. Appari M, Channon KM, McNeill E. Метаболическая регуляция функции макрофагов жировой ткани при ожирении и диабете. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал . 2018;29(3):297–312. doi:10.1089/ars.2017.7060

64. Vonghia L, Magrone T, Verrijken A, et al. Уровни цитокинов периферических и печеночных вен в корреляции с метаболическими, гистологическими и гемодинамическими характеристиками, связанными с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). PLoS Один . 2015;10(11):e0143380. doi:10.1371/journal.pone.0143380

65. Полизос С.А., Конторас Дж., Манцорос С.С. Адипокины при неалкогольной жировой болезни печени. Метаболизм . 2016;65(8):1062–1079. doi:10.1016/j.metabol.2015.11.006

66. Кришнан А., Мутусами С., Периясами Л. и соавт. Влияние гиперандрогении, индуцированной дигидротестостероном, на провоспалительные цитокины в крысиной модели морфологии поликистозных яичников. Медицина (Каунас) . 2020;56(3):100. дои: 10.3390/медицина56030100

67. Kuliczkowska Plaksej J, Laczmanski L, Milewicz A, et al. Полиморфизм гена каннабиноидного рецептора 1 и неалкогольная жировая болезнь печени у женщин с синдромом поликистозных яичников и у здоровых людей. Int J Endocrinol . 2014;2014:232975. дои: 10.1155/2014/232975

68. Баранова А., Тран Т.П., Афенди А. и соавт. Молекулярная подпись жировой ткани у пациентов как с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), так и с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). J Transl Med . 2013;11:133. дои: 10.1186/1479-5876-11-133

69. Богданович-Павляк А., Ленарчик-Кабза А., Брона А. и соавт. Неалкогольная жировая болезнь печени у женщин с синдромом поликистозных яичников — клинико-метаболические аспекты и полиморфизм гена липопротеинлипазы. Эндокринол Пол . 2014;65(6):416. doi:10.5603/EP.2014.0058

70. Сонг Х, Шэнь К., Фань Л. и др. Дегидроэпиандростерон-индуцированная активация mTORC1 и ингибирование аутофагии способствуют инсулинорезистентности скелетных мышц в мышиной модели синдрома поликистозных яичников. Онкотаргет . 2018;9(15):11905–11921. doi:10.18632/oncotarget.24190

71. Corbould A, Kim YB, Youngren JF, et al. Инсулинорезистентность в скелетных мышцах женщин с СПКЯ включает врожденные и приобретенные дефекты передачи сигналов инсулина. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2005; 288(5):E1047–E1054. doi:10.1152/ajpendo.00361.2004

72. Dunaif A, Xia J, Book CB, et al. Чрезмерное фосфорилирование серина рецептора инсулина в культивируемых фибробластах и ​​скелетных мышцах.Возможный механизм инсулинорезистентности при синдроме поликистозных яичников. Дж Клин Инвест . 1995; 96(2):801–810. дои: 10.1172/JCI118126

73. Адаши Э.Ю., Сюэ А.Дж., Йен С.С. Инсулиновое усиление высвобождения лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона культивируемыми клетками гипофиза. Эндокринология . 1981;108(4):1441–1449. дои: 10.1210/эндо-108-4-1441

74. Пани А., Жирони И., Ди Вьесте Г. и др. От преддиабета к сахарному диабету 2 типа у женщин с синдромом поликистозных яичников: образ жизни и фармакологическое лечение. Int J Endocrinol . 2020;2020:6276187. дои: 10.1155/2020/6276187

75. Biernacka-Bartnik A, Kocełak P, Owczarek AJ, et al. Прогнозирование резистентности к инсулину и нарушения уровня глюкозы натощак на основе уровней глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), при синдроме поликистозных яичников. Int J Endocrinol . 2022;2022:6498768. дои: 10.1155/2022/6498768

76. Laurent MR, Hammond GL, Blokland M, et al. Глобулин, связывающий половые гормоны, регулирует биоактивность андрогенов in vivo: подтверждение гипотезы о свободных гормонах. Научный представитель . 2016;6:35539. дои: 10.1038/srep35539

77. Карабулут А., Яйлали Г.Ф., Демирленк С. и соавт. Оценка распределения жира в организме при СПКЯ и его связь с атеросклерозом сонных артерий и резистентностью к инсулину. Гинекол Эндокринол . 2012;28(2):111–114. дои: 10.3109/09513590.2011.589929

78. Torres Fernandez ED, Adams KV, Syed M, et al. Длительные андроген-индуцированные кардиометаболические эффекты при синдроме поликистозных яичников. J Endocr Soc .2018;2(8):949–964. doi:10.1210/js.2018-00131

79. Барбер Т.М., Киру И., Рандева Х.С., Вейкерт М.О. Механизмы резистентности к инсулину на перекрестке ожирения с сопутствующими метаболическими нарушениями и когнитивной дисфункцией. Int J Mol Sci . 2021;22(2):546. дои: 10.3390/ijms22020546

80. Легро РС. Ожирение и СПКЯ: значение для диагностики и лечения. Семин Репрод Мед . 2012;30(6):496–506. дои: 10.1055/s-0032-1328878

81. Ростамтабар М., Эсмаилзаде С., Турани М. и соавт.Патофизиологическая роль медиаторов хронического слабовыраженного воспаления при синдроме поликистозных яичников. J Cell Physiol . 2021;236(2):824–838. doi:10.1002/jcp.29912

82. Shorakae S, Ranasinha S, Abell S, et al. Взаимосвязанные эффекты инсулинорезистентности, гиперандрогении, симпатической дисфункции и хронического воспаления при СПКЯ. Клин Эндокринол . 2018;89(5):628–633. дои: 10.1111/сен.13808

83. Rocha AL, Oliveira FR, Azevedo RC, et al. Последние достижения в понимании и лечении синдрома поликистозных яичников. F1000Res . 2019;8:565. doi:10.12688/f1000research.15318.1

84. Mundi MS, Velapati S, Patel J, et al. Эволюция НАЖБП и ее лечение. Нутр Клин Практ . 2020;35(1):72–84. дои: 10.1002/ncp.10449

85. Шеле Г., Генкил Дж., Спилман Д., Систематик А. Обзор влияния физических упражнений на гормоны у женщин с синдромом поликистозных яичников. J Функц Морфол Кинезиол . 2020;5(2):35. дои: 10.3390/jfmk5020035

86. Lim SS, Hutchison SK, Van Ryswyk E, et al.Изменения образа жизни у женщин с синдромом поликистозных яичников. Кокрановская база данных Syst Rev . 2019;3(3):CD007506. дои: 10.1002/14651858.CD007506.pub4

87. Abdolahian S, Tehrani FR, Amiri M, et al. Влияние изменений образа жизни на антропометрические, клинические и биохимические параметры у девочек-подростков с синдромом поликистозных яичников: систематический обзор и метаанализ. BMC Endocr Disord . 2020;20(1):71. doi:10.1186/s12902-020-00552-1

88. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, et al.Потеря веса за счет изменения образа жизни значительно уменьшает проявления неалкогольного стеатогепатита. Гастроэнтерология . 2015;149(2):367–378.e5. doi:10.1053/j.gastro.2015.04.005

89. Li C, Xing C, Zhang J, et al. Восьмичасовое кормление с ограничением по времени улучшает эндокринный и метаболический профиль у женщин с ановуляторным синдромом поликистозных яичников. J Transl Med . 2021;19(1):148. doi:10.1186/s12967-021-02817-2

90. Zhou G, Myers R, Li Y, et al. Роль АМФ-активируемой протеинкиназы в механизме действия метформина. Дж Клин Инвест . 2001;108(8):1167–1174. дои: 10.1172/JCI13505

91. Viollet B, Guigas B, Sanz Garcia N, et al. Клеточные и молекулярные механизмы действия метформина: обзор. Clin Sci (Лондон) . 2012;122(6):253–270. дои: 10.1042/CS20110386

92. Штейнберг Г.Р., Кемп Б.Е. AMPK в здоровье и болезни. Физиол Ред. . 2009;89(3):1025–1078. doi:10.1152/physrev.00011.2008

93. Smith BK, Marcinko K, Desjardins EM, et al. Лечение неалкогольной жировой болезни печени: роль AMPK. Am J Physiol Endocrinol Metab . 2016; 311(4):E730–E740. doi:10.1152/ajpendo.00225.2016

94. Guan Y, Wang D, Bu H, et al. Влияние метформина на синдром поликистозных яичников у женщин с избыточным весом: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Int J Endocrinol . 2020;2020:5150684. дои: 10.1155/2020/5150684

95. Preiss D, Sattar N, Harborne L, et al. Влияние 8-месячного приема метформина на циркулирующие уровни ГГТ и АЛТ у женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников. Международная клиническая практика . 2008;62(9):1337–1343. doi:10.1111/j.1742-1241.2008.01825.x

96. Gangale MF, Miele L, Lanzone A, et al. Длительное лечение метформином способно снизить распространенность метаболического синдрома и его поражение печени у молодых пациенток с гиперинсулинемией и избыточным весом с синдромом поликистозных яичников. Клин Эндокринол . 2011;75(4):520–527. doi:10.1111/j.1365-2265.2011.04093.x

97. Brown JD, Plutzky J. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, как узловые точки транскрипции и терапевтические мишени. Тираж . 2007;115(4):518–533. doi:10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.104.475673

98. Cusi K, Orsak B, Bril F, et al. Длительное лечение пиоглитазоном пациентов с неалкогольным стеатогепатитом и преддиабетом или сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед . 2016;165(5):305–315. дои: 10.7326/M15-1774

99. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV, et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование пиоглитазона у пациентов без диабета с неалкогольным стеатогепатитом. Гастроэнтерология . 2008;135(4):1176–1184. doi:10.1053/j.gastro.2008.06.047

100. Xu Y, Wu Y, Huang Q. Сравнение эффекта пиоглитазона и метформина при лечении пациентов с СПКЯ: метаанализ. Arch Gynecol Obstet . 2017;296(4):661–677. doi: 10.1007/s00404-017-4480-z

101. Mahady SE, Webster AC, Walker S, et al. Роль тиазолидиндионов при неалкогольном стеатогепатите — систематический обзор и метаанализ. Дж Гепатол .2011;55(6):1383–1390. doi:10.1016/j.jhep.2011.03.016

102. Линкофф А.М., Вольски К., Николлс С.Дж., Ниссен С.Е. Пиоглитазон и риск сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: метаанализ рандомизированных исследований. ЯМА . 2007;298(10):1180–1188. дои: 10.1001/jama.298.10.1180

103. Кэмпбелл Дж.Э., Друкер Д.Дж. Фармакология, физиология и механизмы действия инкретиновых гормонов. Сотовый метаб . 2013;17(6):819–837. doi: 10.1016/j.cmet.2013.04.008

104. Врбикова Дж., Хилл М., Бендлова Б. и соавт. Уровни инкретина при синдроме поликистозных яичников. Евро J Эндокринол . 2008;159(2):121–127. дои: 10.1530/EJE-08-0097

105. Rasmussen CB, Lindenberg S. Влияние лираглутида на потерю веса у женщин с синдромом поликистозных яичников: обсервационное исследование. Передний эндокринол (Лозанна) . 2014;5:140. doi:10.3389/fendo.2014.00140

106. Tian D, Chen W, Xu Q, et al. Монотерапия лираглутидом и дополнительная терапия у женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников: систематический обзор и метаанализ. Минерва Мед . 2021. doi:10.23736/S0026-4806.21.07085-3

107. Nylander M, Frøssing S, Clausen HV, et al. Влияние лираглутида на дисфункцию яичников при синдроме поликистозных яичников: рандомизированное клиническое исследование. Reprod Biomed Online . 2017л;35(1):121–127. doi:10.1016/j.rbmo.2017.03.023

108. Фрёссинг С., Нюландер М., Чабанова Е. и соавт. Влияние лираглутида на эктопический жир при синдроме поликистозных яичников: рандомизированное клиническое исследование. Диабет Ожирение Метаб .2018;20(1):215–218. дои: 10.1111/дом.13053

109. Kahal H, Abouda G, Rigby AS, et al. Аналог глюкагоноподобного пептида-1, лираглутид, улучшает показатели маркеров фиброза печени у женщин с ожирением, синдромом поликистозных яичников и неалкогольной жировой болезнью печени. Клин Эндокринол . 2014;81(4):523–528. doi: 10.1111 / cen.12369

110. Бадави А., Эльнашар А. Варианты лечения синдрома поликистозных яичников. Int J Womens Health . 2011;3:25–35. doi:10.2147/IJWH.S11304

111.Сирманс С.М., Пейт К.А. Эпидемиология, диагностика и лечение синдрома поликистозных яичников. Клин Эпидемиол . 2013; 6:1–13. doi:10.2147/CLEP.S37559

112. Mazza A, Fruci B, Guzzi P, et al. У пациентов с СПКЯ добавление низких доз спиронолактона вызывает более выраженное снижение клинической и биохимической гиперандрогении, чем монотерапия метформином. Nutr Metab Cardiovasc Dis . 2014;24(2):132–139. doi:10.1016/j.numecd.2013.04.016

113. Дири Х., Карабургу С., Акмаз Б. и др.Сравнение спиронолактона и спиронолактона плюс метформин при лечении синдрома поликистозных яичников. Гинекол Эндокринол . 2016;32(1):42–45. дои: 10.3109/09513590.2015.1080679

114. Muneyyirci-Delale O, Kaplan J, Joulak I, et al. Уровни свободных жирных кислот в сыворотке у пациентов с СПКЯ, получавших глюкофаж, оксид магния и спиронолактон. Гинекол Эндокринол . 2013;29(5):474–477. дои: 10.3109/09513590.2013.769515

115. Адеянджу О.А., Фалодун Т.О., Майкл О.С. и соавт.Спиронолактон обратил вспять накопление триглицеридов в печени и яичниках, вызванное летрозол-индуцированным синдромом поликистозных яичников: мочевая кислота в тканях — знакомый враг. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol . 2020;393(6):1055–1066. дои: 10.1007/s00210-020-01809-1

116. Ebrahimi FA, Samimi M, Foroozanfard F, et al. Влияние омега-3 жирных кислот и витамина Е на показатели резистентности к инсулину и гормональные параметры у пациентов с синдромом поликистозных яичников: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Exp Clin Endocrinol Diabetes . 2017;125(6):353–359. doi:10.1055/s-0042-117773

117. Rahmani E, Samimi M, Ebrahimi FA, et al. Влияние совместного приема омега-3 жирных кислот и витамина Е на экспрессию генов липопротеина (а) и окисленного липопротеина низкой плотности, липидный профиль и биомаркеры окислительного стресса у пациентов с синдромом поликистозных яичников. Мол клеточный эндокринол . 2017; 439: 247–255. doi:10.1016/j.mce.2016.09.008

118. Кассонс А.Дж., Уоттс Г.Ф., Мори Т.А., Стаки Б.Г.Добавка омега-3 жирных кислот снижает содержание жира в печени при синдроме поликистозных яичников: рандомизированное контролируемое исследование с использованием протонной магнитно-резонансной спектроскопии. J Clin Endocrinol Metab . 2009;94(10):3842–3848. doi:10.1210/jc.2009-0870

119. Нагашимада М., Ота Т. Роль витамина Е в неалкогольной жировой болезни печени. IUBMB Жизнь . 2019;71(4):516–522. doi:10.1002/iub.1991

120. Javed Z, Papageorgiou M, Deshmukh H, et al. Рандомизированное контролируемое исследование добавок витамина D на сердечно-сосудистые факторы риска, гормоны и маркеры печени у женщин с синдромом поликистозных яичников. Питательные вещества . 2019;11(1):188. дои: 10.3390/nu11010188

121. Ezzat RS, Abdallah W, Elsayed M, et al. Влияние бариатрической хирургии на андрогенный профиль и объем яичников у пациентов с ожирением, синдромом поликистозных яичников и бесплодием. Саудовская J Biol Sci . 2021;28(9):5048–5052. doi:10.1016/j.sjbs.2021.05.022

122. Christ JP, Falcone T. Бариатрическая хирургия улучшает гиперандрогению, нарушения менструального цикла и метаболическую дисфункцию у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Обес Сург . 2018;28(8):2171–2177. doi: 10.1007/s11695-018-3155-6

123. Li YJ, Han Y, He B. Влияние бариатрической хирургии на синдром поликистозных яичников с ожирением: систематический обзор и метаанализ. Surg Obes Relat Dis . 2019;15(6):942–950. doi:10.1016/j.soard.2019.03.032

124. Гомес-Мид К.А., Лопес-Митник Г., Мессия С.Е. и соавт. Кардиометаболическое здоровье у больных с синдромом поликистозных яичников, перенесших желудочное шунтирование. Всемирный диабет J .2013;4(3):64–69. дои: 10.4239/wjd.v4.i3.64

День Земли: Знаете ли вы…?

GRAND RAPIDS, Mich. (WOOD) — В условиях глобального потепления и таяния полярных льдов с беспрецедентной скоростью большинство ученых-климатологов предсказывают гибель и мрак, исключающие радикальные изменения со стороны людей во всем мире.

Пятница — День Земли.

Хотя внимание сосредоточено на 21 веке и далее, экологическое движение поразительно молодо, прочно укоренилось менее 60 лет назад и связано с праздником.

Праздник возник благодаря работе сенатора от штата Висконсин Гейлорда Нельсона. Согласно сети «День Земли», Нельсон был обеспокоен ухудшением состояния окружающей среды в Америке задолго до первого Дня Земли в 1970 году.

В 1960-х автомобили пыхтели галлонами этилированного бензина, заводы безнаказанно выбрасывали загрязняющие вещества, а большая часть мира вращалась, не подозревая об опасностях для здоровья и разрушении окружающей среды.

ПЕРЕЛОМНОЙ МОМЕНТ

Для Нельсона переломный момент наступил в январе 1969 года, когда с Западного побережья начали поступать заголовки новостей.Скважина, принадлежащая Union Oil, взорвалась примерно в шести милях от побережья Санта-Барбары, штат Калифорния, в результате чего вытекло около 3 миллионов галлонов сырой нефти.

В течение нескольких дней нефть достигла береговой линии, превратив пляжи Санта-Барбары в черный цвет. На пике нефтяное пятно растянулось на 35 миль. Тысячи и тысячи птиц и других морских обитателей были убиты. Президент Ричард Никсон и группа законодателей, включая Нельсона, посетили Санта-Барбару, чтобы воочию увидеть ущерб и узнать больше о том, что они могут сделать.

Барри Капелло, бывший городской прокурор Санта-Барбары, поделился своей историей с Pacific Standard в рамках устной истории разлива 1969 года. Он сказал, что шокирующим аспектом разлива была некомпетентность Union Oil и правительственных учреждений. Плана очистки не было. Правительственные чиновники приносили тюки сена и нанимали людей с улицы, чтобы они лакали масло сеном и вилами.

«Этого, вероятно, никогда не произойдет сегодня, потому что ни одно государственное учреждение никогда не позволит им пробурить скважину так, как они пробурили эту скважину», — сказал Капелло Pacific Standard.«Сегодня у вас есть государственные органы, которые следят за этим. Вы не можете запустить платформу, не имея подробного плана того, как вы собираетесь это делать, что будет задействовано. … Потом ничего не было. Нет государственного агентства. Нуль.»

Пропитанный нефтью материал скапливается вдоль дамбы в гавани Санта-Барбары через несколько дней после того, как в Тихий океан вылилось около 3 миллионов галлонов сырой нефти в результате разлива нефти. (Любезно предоставлено Береговой охраной США)

СОЗДАНИЕ ДВИЖЕНИЯ

После разлива нефти в Санта-Барбаре Нельсон хотел использовать энергию и внимание момента, чтобы заставить американцев заботиться об окружающей среде.Вдохновленный антивоенными протестами студентов и молодежи, Нельсон сосредоточил свою энергию на кампусах колледжей, предложив день, посвященный изучению того, как защитить окружающую среду и принять меры.

Нельсон пытался заручиться поддержкой своих товарищей-демократов, но он знал, что ему понадобится помощь по другую сторону прохода. К счастью, выбор был очевиден: член палаты представителей США Пит Макклоски, штат Калифорния, который также был ярым сторонником экологических программ.

Президент Ричард Никсон и первая леди Тельма Никсон сажают дерево возле Белого дома в ознаменование Дня Земли в 1970 году.(Предоставлено архивом Белого дома)

Нельсон также сотрудничал с некоторыми молодыми активистами, чтобы помочь их движению набрать обороты. Среди них был недавний выпускник Стэнфордского университета Денис Хейс, который был президентом студенческого сообщества Стэнфорда и организовал несколько акций протеста против войны во Вьетнаме. Хейсу приписывают то, что он помог Нельсону установить 22 апреля как день Дня Земли, выбрав день между весенними каникулами и выпускными экзаменами.

Оттуда сеть сосредоточилась на крупнейших городах страны и крупнейших источниках загрязнения.Студенты практически каждого колледжа по всей стране запланировали митинг. Всего в нем приняли участие около 20 миллионов американцев.

Послание первого Дня Земли было ужасным, или, по крайней мере, так интерпретировалось большинством средств массовой информации. В программе CBS Evening News легендарный ведущий новостей Уолтер Кронкайт начал свой репортаж со слов «Действуй или умри». Репортеры подчеркнули, что насилия было мало и что они были готовы к протестам, подобным антивоенному движению.

ДВИЖЕНИЕ ВПЕРЕД

Несмотря на первоначальное освещение и путаницу, кампания Дня Земли была признана успешной.Миллионы американцев по всей стране были мобилизованы и высказали свои опасения. Защита окружающей среды превратилась в серьезную политическую проблему. В течение нескольких месяцев законодатели в Вашингтоне приняли меры, создав Агентство по охране окружающей среды США и приняв новые законы, ориентированные на окружающую среду, включая Закон о чистом воздухе.

В 1972 году Конгресс принял важные поправки к Закону о чистой воде, направленные на то, чтобы сделать все водные пути достаточно чистыми для безопасного потребления рыбы и отдыха. К 1973 году Конгресс принял больше законов, в том числе некоторые из них касались опасности инсектицидов и других ядов.Он также принял Закон об исчезающих видах, которому приписывают защиту сотен видов от исчезновения.

В последующие годы кампания Дня Земли вышла за пределы США, донося свое послание до всего мира. Организаторы разыграли 20-летие первого Дня Земли. 22 апреля 1990 года около 200 миллионов человек из 141 страны приняли участие в мероприятиях, посвященных Дню Земли.

Сегодня День Земли считается крупнейшим светским праздником в мире, который ежегодно отмечают более 1 миллиарда человек в более чем 190 странах.

Центр усталости от MedicineNet.com

РС (рассеянный склероз) и БАС (боковой амиотрофический склероз): различия и сходства

БАС (боковой амиотрофический склероз, болезнь Лу Герига) и РС (рассеянный склероз) являются заболеваниями нервной системы (нейродегенеративными). БАС – это заболевание, при котором нервные клетки организма атакуются иммунной системой. системы, хотя некоторые не считают это аутоиммунным заболеванием ученые.РС является аутоиммунным заболевание, при котором изолированное покрытие нервов (миелиновая оболочка) в ЦНС (центральной нервной системе) дегенерирует или ухудшается. Ученые не знают точную причину любой проблемы. Однако, они обнаружили, что мутации в гене, который продуцирует фермент SOD1, были связаны с некоторыми случаями семейного БАС. Ученые также предполагают, что рассеянный склероз может быть вызван инфекцией или дефицит витамина Д. БАС возникает в возрасте 50-70 лет (средний возраст возникновения БАС — 55 лет) и в основном поражает мужчин.В то время как РС возникает в возрасте от 20 до 60 лет и в основном поражает женщин. Около 30 000 человек в США больны БАС, и в среднем 5000 новых диагнозов в год (это около 15 новых случаев в год). неделю). Во всем мире рассеянным склерозом страдают более 2,3 миллиона человек, из них около 10 000 новых. каждый год (это около 200 новых диагнозов в неделю). признаки и симптомы обоих заболеваний включают мышечная слабость, мышечные спазмы, проблемы с ходьбой, усталость, невнятная речь и проблемы глотание.Признаки и симптомы БАС, которые отличаются от рассеянного склероза, включают проблемы с удерживанием головы в вертикальном положении, неуклюжесть, мышечные спазмы и подергивания, проблемы с удерживанием предметов и неконтролируемые периоды смеха или плача. Признаки и симптомы рассеянного склероза, которые Отличия от БАС включают проблемы со зрением, головокружение и проблемы с равновесием, сексуальные проблемы, проблемы с памятью, депрессия, перепады настроения и проблемы с пищеварением. Лекарства от обоих заболеваний нет, однако прогноз и жизнь ожидания разные.Рассеянный склероз не является смертельным заболеванием, в то время как БАС быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу.

Лучшая занавеска для душа с лошадью | Наши QuadCities

Какая занавеска для душа с изображением лошади лучше?

Большинство занавесок для душа выполнены в однотонном или простом дизайне. Занавески для душа с лошадью, однако, этого не делают. Они доступны в огромном ассортименте дизайнов и художественных стилей, чтобы наилучшим образом соответствовать стилю любого любителя лошадей . Есть простые изображения лошади целиком или выше шеи, сложные сцены в духе вестерна и яркие художественные дубли.Несмотря ни на что, есть дизайн, который вам понравится. Одной из лучших является занавеска для душа Lovedomi Andalusian Horse Portrait для ванной комнаты, потому что она сочетает в себе изображение лошади и нейтральный дизайн.

Что нужно знать перед покупкой занавески для душа в виде лошади

Подвесной

Есть два аспекта подвешивания: крючки и отверстия.

  • Крючки: Крючки изготавливаются из нескольких материалов, хотя обычно это пластик или металл. Оба материала имеют свои плюсы и минусы.Например, металлические крючки, как правило, более прочные, но могут гнуться, если они слишком тонкие. И наоборот, вам никогда не придется беспокоиться о ржавчине пластиковых крючков, но они могут сломаться под слишком большим давлением. Они также бывают разных форм, хотя это редко оказывает большое влияние.
  • Отверстия: Лучшие занавески для душа имеют отверстия с металлическими люверсами, в которые вставляются крючки. Другие просто вырезают дырку в материале, который быстро рвется при любом давлении на занавеску.

Что включено

Многие занавески для душа с лошадью включают в себя больше, чем просто занавеску.Наиболее распространенным включением является набор крючков для подвешивания, хотя обычно они просто пластиковые. Другие включают вкладыш соответствующего размера. Есть также полные наборы для ванной, которые включают занавеску, коврики для ванной и даже крышку сиденья унитаза.

На что обращать внимание при выборе качественной занавески для душа с изображением лошади

Соответствие дизайну

Выбор качественного дизайна — это больше, чем просто выбор того, что вам нравится больше всего. Вы также должны учитывать, как он вписывается в вашу ванную комнату. Например, если вы покупаете неоново-розовую занавеску для душа, но ваша ванная комната в основном бирюзового цвета, будет резкое, кричащее цветовое столкновение.Если вы выберете дизайн бирюзовой лошади, он будет гармонировать и не будет выделяться как центральный элемент, каким должен быть.

Защита от волн

Когда температура воздуха в вашей ванной комнате меняется, занавеска для душа начинает вздыматься. Это может привести к тому, что занавеска будет тереться о вас и направить воду туда, куда она не должна поступать. Таким образом, в некоторых занавесках для душа используются утяжелители, чтобы исключить движение. В качестве альтернативы на некоторых шторах есть магниты или присоски, которые прикрепляются непосредственно к вашей ванне или краю киоска.

Сколько вы можете потратить на занавеску для душа в виде лошади

Благодаря дизайну, большинство занавесок для душа в виде лошадей стоят дороже, чем обычные обычные занавески, и составляют от 15 до 30 долларов. Некоторые занавески для лошадей идут в комплекте с другими принадлежностями для ванной и стоят около 50 долларов.

Занавеска для душа с лошадьми Часто задаваемые вопросы

Действительно ли мне нужен вкладыш для занавески для душа?

A. В большинстве случаев да. В занавесках для душа используются материалы, которые предназначены для защиты от воды , но не являются полностью водонепроницаемыми.Тем не менее, в некоторых занавесках для душа для лошадей используется материал, похожий на тот, который используется для вкладышей. В этих случаях он вам не понадобится. На этих шторах часто четко указано, что подкладка не нужна. Если это не ясно, не рискуйте и используйте лайнер.

Должен ли вкладыш занавески для душа быть того же размера, что и занавеска для душа в виде лошади?

A. Технически, нет. Пока вкладыш полностью закрывает вашу занавеску для душа с лошадью, все будет в порядке. Тем не менее, гигантский полупрозрачный рукав, который больше, чем ваша занавеска, определенно не будет хорошо смотреться.

Можно ли перешить занавеску для душа с лошадью?

А. Абсолютно. На самом деле, занавеску для душа обычно немного видоизменяют, чтобы она идеально подходила к обстановке вашей ванной комнаты. Тем не менее, вам понадобятся некоторые навыки шитья. Обрезание шторы по размеру без исправления краев может привести к тому, что занавеска распустится или будет выглядеть неряшливо. Вы также должны быть осторожны, чтобы резко не изменить дизайн лошади.

Какую занавеску для душа с лошадью лучше купить?

Занавеска для душа Top Horse

Lovedomi Andalusian Horse Portrait Ванная комната Занавеска для душа

Что вам нужно знать: Лошадь прекрасна, а полностью белый цвет подходит для любой ванной комнаты.

Что вам понравится: Это 72 дюйма на 72 дюйма, использует металлические втулки и включает в себя набор из 12 пластиковых крючков для подвешивания. Он изготовлен из водонепроницаемого полиэфирного волокна, которое можно стирать в машине, и не требует подкладки. Он имеет гладкую текстуру, которая способствует накоплению воды, предотвращая промокание.

На что следует обратить внимание: Производитель предупреждает, что цвета штор в жизни выглядят по-разному.

Где купить: Продается на Amazon

Занавеска для душа Top Horse за деньги

Занавеска для душа с акварельными чернилами Jawo

Что вам нужно знать: Этот рисунок лошади, похожий на акварель, идеально подходит для художников.

Что вам понравится: Предлагается в шести размерах, каждый из которых включает в себя набор стандартных крючков для душевой занавески, поддерживаемых металлическими люверсами. Он изготовлен из мягкого полиэстера, который легко драпируется. Эту занавеску для душа можно бросить в стиральную машину и погладить. Дизайн яркий, но не броский.

На что следует обратить внимание: Цвета занавесок для душа на онлайн-изображении могут немного отличаться от цветов, которые вы видите в Интернете. Вы также должны использовать вкладыш для занавески для душа.

Где купить: Продается на Amazon

Стоит проверить

Slenyu Комплект занавески для душа и коврика для ванной из четырех частей

Что вам нужно знать: Настоящим любителям лошадей понравится этот комплект для ванной комнаты.

Что вам понравится: В комплект входят занавеска для душа размером 70 на 70 дюймов, 12 С-образных крючков для подвешивания, коврик для душа, коврик для унитаза и крышка сиденья унитаза — все с одинаковым рисунком лошади. .Каждая деталь изготовлена ​​из мягкого и водонепроницаемого полиэстера.

На что следует обратить внимание: Отверстия для подвешивания на занавеске для душа — это всего лишь прорези в полиэстере. Каждая часть, использующая одно и то же изображение, может быть подавляющей в небольших помещениях.

Где купить: Продается на Amazon

 

Подпишитесь здесь, чтобы получать еженедельный информационный бюллетень BestReviews с полезными советами о новых продуктах и ​​выгодных предложениях.

Джордан С. Войка пишет для BestReviews.BestReviews помог миллионам потребителей упростить принятие решений о покупке, сэкономив им время и деньги.

Copyright 2022 BestReviews, компания Nexstar.

Похожие записи

При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.