Метаболический синдром у мужчин: Метаболический синдром у мужчин

alexxlab Разное

Содержание

Опыт применения пролонгированного препарата тестостерона ундеканоата при гипогонадизме, ожирении и метаболическом синдроме у мужчин | Rozhivanov

1. Андрология. Мужское здоровье и дисфункция репродуктивной системы. Под ред. Э. Нишлага, Г.М. Бере. М., 2005. 554 с.

2. Дедов И.И., Курбатов Д.Г., Роживанов Р.В., Лепетухин А.Е., Дубский С.А., Гончаров Н. П. Применение пролонгированного препарата тестостерона ундеканоата при синдроме гипогонадизма и его осложнениях у мужчин. Урология 2011;6:54–61.

3. Калинченко С.Ю., Роживанов Р.В. Особенности лечения мужчин с ожирением. Ожирение и метаболизм 2005;3:39–42.

4. Тишова Ю.А., Калинченко С.Ю. Роль коррекции гипогонадизма в лечении метаболического синдрома у мужчин и аспекты безопасности терапии препаратом тестостерона пролонгированного действия (результаты двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования). Ожирение и метаболизм 2010;2:36–43.

5. Armellini et al. Hormones and body composition in humans: clinical studies. Int J Obes Relat Metab Disord 2000 Jun;24 Suppl 2:S18–21.

6. Cunningham G.R. Management of male aging: which testosterone replacement therapy should be used? The Aging Male 2000;3:203–209.

7. Dobs et al. Interrelationships among lipoprotein levels, sex hormones, anthropometric parameters, and age in hypogonadal men treated for 1 year with a permeation-enhanced testosterone transdermal system. J Clin Endocrinol Metab 2001 Mar;86(3):1026 033.

8. Finley M.R., Curruthers M.E. Androgens, the prostate and safety of testosterone treatment. The Aging Male 2006; 9(1):4.

9. Gu Y.Q., Wang, X.H., Xu D., Peng L., Cheng L.F., Huang M.K., Huang Z.-J., Zhang G.Y. A Multicenter Contraceptive Efficacy Study of Injectable Testosterone Undecanoate in Healthy Chinese Men. J Clin Endocrinol Metab 2003:88(2):562–568.

10. Hu G., Qiao Q., Tuomilehto J., Balkau B., Borch-Johnsen K., Pyorala K. DECODE Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch Intern Med. 2004 May 24;164(10):1066–76.

11. Laaksonen et al. Sex hormones, inflammation and the metabolic syndrome: a population-based study. Eur J Endocrinol 2003 Dec;149(6):601–8.

12. Leenen R., van der Kooy K., Seidell J.C.et al. Visceral fat accumulation in relation to sex hormones in obese men and women undergoing weight loss therapy. J. Clin. Endocrinol Metab 1994;78:1515–1520.

13. Stellato R.K., Feldman H.A., Hamdy O., Horton E.S., McKinlay J.B. Testosterone, sex hormone-binding globulin, and the development of type 2 diabetes in middle-aged men: prospective results from the Massachusetts male aging study. Diabetes Care 2000;23(4):490–4.

14. Svartberg J. et al. Waist circumference and testosterone levels in community dwelling men. The Tromsø study. Europ J Epidemiol 2004;19(7):657–63.

15. Tsai E.C., Boyko E.J., Leonetti D.L., Fujimoto W.Y. Low serum testosterone level as predictor of increased visceral fat in Japanese-American men. Int J Obes Relat Metab Disord 2000;24:485–91.

16. Yassin A., Saad F. Long-Acting Testosterone Ester injection as a First Line Therapy in hypogonadal patients with Erectile Dysfunction. Int. J. Androl 2005;28(Suppl.1):53.

17. Zitzmann M., Mattern A., Hanisch J., Gooren L., Jones H. and M. Maggi A Study on the tolerability and Effectiveness of Injectable Testosterone Undecanoate for the Treatment of Male Hypogonadism in a Worldwide Sample of 1,438 Men. J. Sex. Med 2012;19doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.02853.x.

Нарушение баланса стероидных гормонов при ожирении и метаболическом синдроме у мужчин моложе 40 лет |

1. Roberge C., Carpentier A.C., Langlois M.F. et al. Adrenocortical dysregulation as a major player in insulin resistance and onset of obesity. Am J Phisiol Endocrinol Metab 2007; 293: 1465-1478.

2. Krug A.W., Ehrhart-Bornstein M. Aldosterone and Metabolic Syndrome: Is Increased Aldosterone in Metabolic Syndrome Patients an Additional Risk Factor? Hypertension 2008; 51: 1252-1258.

3. Williams G.H. Aldosterone biosynthesis, regulation, and classical mechanism of action. Heart Fail Rev 2005; 10: 7-13.

4. Гончаров Н.П., Колесникова Г.С., Бутрова С.А. Количественные и качественные параметры надпочечникового стероидогенеза у женщин репродуктивного возраста, страдающих ожирением. Проб эндокрин 2008; 6: 16-21.

5. Stas S., Whaley-Connell A., Habibi J. et al. Mineralocorticoid Receptor Blockade Attenuates Chronic Overexpression of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System Stimulation of Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase and Cardiac Remodeling Endocrinology 2007; 148: 3773-3780.

6. Lastra G., Whaley-Connell A., Manrique C. et al. Low dose spironolactone reduces reactive oxygen species generation and improves insulin stimulated glucose transport in skeletal muscle in the TG/mRen2/27 rat. Am J Phisiol Endocrinol Metab 2008; 295: 110-116.

7. Caprio M., Feve B., Claes A. et al. Pivotal role of the mineralocorticoid receptor in corticosteroid -induced adipogenesis. FACEB J 2007; 21: 2185-2194.

8. Sowers J.R., Whaley-Connel A., Epstein M. Narrative Review: The emerging clinical implication of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant hypertension. Ann Intern Med 2009; 150: 776-783.

9. Kaufman J.M., Vermeulen A. The decline of androgen levels in elderly men and its clinical and therapeutic implications. Endocr Rev 2005; 26: 833-876.

10. Laaksonen D.E., Niskanen L., Punnonen K. et al. Sex hormones, inflammation and metabolic syndrome: a population-based study. Eur J Endocrinol 2003; 149: 601-608.

11. Rhonda Bentley-Lewis, Gail K. Adler, Todd Perlstein, Ellen W. Seely, Paul N. Hopkins, Gordon H. Williams, and Rajesh GargBody Mass Index Predicts Aldosterone Production in Normotensive Adults on a High-Salt Diet J Clin Endocrinol Metab Nov 2007; 92: 4472-4475.

12. Goodfriend T.L. Aldosterone — a hormone of cardiovascular adaptation and maladaptation. J Clin Hypertens (Greenwich) 2006; 8: 133-139.

13. Lamouner-Zepter V., Ehrhart-Bornstein M. Fat tissue metabolism and adrenal steroid secretion. Curr Hypertens Rep 2006; 8: 30-34.

14. Otis M., Campbell S., Payet M.D., Gallo-Payet N. The growth-promoting effects of angiotensin II in adrenal glomerulosa cells: an interactive tale. Mol. Cell Endocrinol. 2007;273: 1-5.

15. Hunyady L., Catt K.J. Pleiotropic AT1 receptor signaling pathways mediating phisilogcal and pathogenic actions of angiotensin II. Mol Endocrinol 2006; 20: 953-970.

16. Bentley-Lewis R., Adler G., Perlstein T. et al. Body mass index predicts aldosterone production in normotensive adults on a high-salt diet. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4472-4475.

17. Dall’Asta C., Vedani P., Manunta P. et al. Effect of weight loss through laparoscopic gastric banding on blood pressure, plasma renin activity and aldosterone levels in morbid obesity. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2009; 19: 110-114.

18. Colussi G., Catena C., Lapenna R. et al. Insulin resistance and hyperinsulinemia are related to plasma aldosterone levels in hypertensive patients. Diabetes Care 2007; 30: 2349.

19. Hitomi H., Kiyomoto H., Nishiyama A. et al. Aldosterone suppresses insulin signaling via the downregulation of insulin receptor substrate-1 in vascular smooth muscle cells. Hypertension 2007; 50: 750-755.

20. Goncharov N.P., Katsya G.V., Chagina N.A., Gooren L.J. Testosterone and obesity in men under the age of 40 years. Andrologia 2009; 41: 75-83.

21. Haring R., Völzke H., Felix S.B. et al. Prediction of metabolic syndrome by low serum testosterone levels in men: results from the study of health in Pomerania. Diabetes 2009; 58: 9: 2027-2031.

22. Niskanen L., Laaksonen D.E., Punnonen K. et al. Changes in sex hormone-binding globulin and testosterone during weight loss and weight maintenance in abdominally obese men with the metabolic syndrome. Diabetes Obes Metab 2004; 6: 208-215.

23. Matsumoto A.M., Bremner W.J., Tenover J.L. Exogenous testosterone (T) alone or with finasteride increases physical performance, grip strength, and lean body mass in older men with low serum T. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 1502-1510.

24. Saad F., Gooren L., Haider A., Yassin A. An exploratory study of the effects of 12 month administration of the novel long-acting testosterone undecanoate on measures of sexual function and the metabolic syndrome. Arch Androl 2007; 53: 353-357.

25. Livingstone C., Collison M. Sex steroids and insulin resistance. Clin Sci (Lond) 2002; 102: 151-166.

26. Rodriguez A., Muller D.C., Metter E.J. et al. Aging, androgens, and the metabolic syndrome in a longitudinal study of aging. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3568-3572.

27. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М: Медицинское информационное агентство 2004.

Выбор метода диагностики гипогонадизма при ожирении и метаболическом синдроме у мужчин | Кузнецова

1. Stanworth R.D., Jones T.H. Testosterone in obesity, metabolic syndrome and type 2 diabetes. Front Horm Res 2009;37:74–90.

2. Traish A.M., Saad F., Guay A. The dark side of testosterone deficiency: II. Type 2 diabetes and insulin resistance. J Androl 2009;30(1):23–32.

3. Zitzmann M. Testosterone deficiency, insulin resistance and the metabolic syndrome. Nat Rev Endocrinol 2009;5(12):673–81.

4. Muraleedharan V., Jones T.H. Testosterone and the metabolic syndrome. Ther Adv Endocrinol Metab 2010;1(5):207–23.

5. Goncharov N.P., Katsya G.V., Chagina N.A., Gooren L.J. Testosterone and obesity in men under the age of 40 years. Andrologia 2009;41(2):76–83.

6. Dohle G.R., Arver S., Bettocchi C. et al. Guidelines on male hypogonadism. European Association of Urology, 2015. URL: http://uroweb.org/wp-content/uploads/18-Male-Hypogonadism_LR1.pdf.

7. Lunenfeld B., Mskhalaya G., Zitzmann M. et al. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in men. Aging Male 2015;18(1):5–15.

8. Дедов И.И., Калинченко С.Ю. Возрастной андрогенный дефицит у мужчин. М.: Практическая медицина, 2006. 240 с. [Dedov I.I., Kalinchenko S.Yu. Age-related andropause of men. Moscow: Prakticheskaya Meditsina, 2006. 240 p. (In Russ.)].

9. Корнеев И.А. Достоверность методов оценки уровня тестостерона и резистентность андрогеновых рецепторов при диагностике возрастного дефицита андрогенов у мужчин. Андрология и генитальная хирургия 2007;(2):6–9. [Korneyeva I.A. Reliability of methods of assessment of testosterone and resistance of androgen receptor in diagnostics of age-related andropause of men. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2007;(2):6–9. (In Russ.)].

10. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Малышева Н.М. Андрогенный дефицит и проблемы его диагностики современными ­неизотопными методами определения ­тестостерона. Проблемы эндокринологии 2008;54(5):30–9. [Goncharov N.P., Katsiya G.V., Malysheva N.M. Andropause and problems of its diagnostics with state-ofart non-isotope methods of determination of testosterone. Problemy endokrinologii = Endocrinology Issues 2008;54(5):30–9.(In Russ.)].

11. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Тодуа Т.Н. и др. Сравнительный анализ определения тестостерона в сыворотке крови различными методами. Проблемы эндокринологии 2005;51(6):31–7. [Goncharov N.P.,Katsiya G.V., Todua T.N. et al. Comparative analysis of determination of testosterone in blood serum with various methods. Problemy endokrinologii = Endocrinology Issues 2005;51(6):31–7. (In Russ.)].

12. Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J.M. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab 1999;84(10):3666–72.

13. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Добрачева А.Д. и др. Свободный тестостерон в слюне как диагностический маркер андрогенного статуса мужчин. Андрология и генитальная хирургия 2006;(3):32–8. [Goncharov N.P.,Katsiya G.V., Dobracheva A.D. et al. Free testosterone in saliva as a diagnostic marker of androgene status of males. Andrologiya i genital’naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2006; (3):32–8. (In Russ.)].

14. Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation 2009;120(16):1640–5.

15. Goncharov N., Katsya G., Dobracheva A. et al. Diagnostic significance of free salivary testosterone measurement using a direct luminescence immunoassay in healthy men and in patients with disorders of androgenic status. Aging Male2006;9(2):111–22.

16. Morley J.E., Perry H.M. 3rd, Patrick P. et al. Validation of salivary testosterone as a screening test for male hypogonadism. Aging Male 2006;9(3):165–9.

17. Arregger A.L., Contreras L.N., Tumilasci O.R. et al. Salivary testosterone: a reliable approach to the diagnosis of male hypogonadism. Clin Endocrinol 2007;67(5):656–62.

18. Cardoso E.M., Contreras L.N., Tumilasci E.G. et al. Salivary testosterone for the diagnosis of androgen deficiency in endstage renal disease. Nephrol Dial Transplant 2011;26(2):677–83.

19. Wood P. Salivary steroid assays – research or routine? Ann Clin Biochem 2009;46(3):183–96.

20. Layegh P., Javidi Z., Layegh P. et al. Comparison of free salivary testosterone versus free serum testosterone levels in patients with hirsutism and control group. Dermatol Cosmet 2012;3(4):187–93.

21. Тишова Ю.А., Мсхалая Г.Ж., Калинченко С.Ю. Возрастной гипогонадизм у мужчин с метаболическим синдромом. Сахарный диабет 2010;(1):22–5. [Tishova Yu.A., Mskhalaya G.Zh., Kalinchenko S.Yu. Age-related hypogonadism of men with metabolic syndrome. Sakharnyi Diabet = Diabetes Mellitus 2010;(1):22–5. (In Russ.)].

22. Daka B., Rosen T., Jansson P.A. et al. Inverse association between serum insulin and sex hormone-binding globulin in a population survey in Sweden. Endocr Connect 2013;2(1):18–22.

23. Brand J.S., van der Tweel I., Grobbee D.E. et al. Testosterone, sex hormone-binding globulin and the metabolic syndrome: a systematic review and metaanalysis of observational studies. Int J Epidemiol 2011;40(1):189–207.

24. Ding E.L., Song Y., Manson J.E. et al. Sex hormone-binding globulin and risk of type 2 diabetes in women and men. New Engl J Med 2009;361(12):1152–63.

25. Canoy D., Barber T.M., Pouta A. et al. Serum sex hormone-binding globulin and testosterone in relation to cardiovascular disease risk factors in young men: a population-based study. Eur J Endocrinol 2014;170(6):863–72.

26. Laurent M.R., Vanderschueren D. Reproductive endocrinology: functional effects of sex hormone-binding globulin variants. Nat Rev Endocrinol 2014;10(9):516–7.

Метаболический синдром: регуляция метаболизма у мужчин (обзор литературы) | Дрыгина

1. Бабенко А. Ю. Неалкогольная жировая бо лезнь печени – взаимосвязи с метаболическим синдромом. / А. Ю. Бабенко, М. Ю. Лаевская. // РМЖ. 2018. № 1 (1). С. 34–40.

2. Барышникова Н. В. Дисбиоз кишечника и инфекция Helicobacter pylori – синдром раздраженного кишечника–метаболический син дром: что их объединяет? / Н. В. Барышникова, Ю. А. Фоминых, Е. В. Балукова и др. // Практическая медицина. 2012. 3 (58). С. 11–16.

3. Беленков Ю. Н. Метаболический синдром: история развития, основные критерии диагностики. / Ю. Н. Беленков, Е. В. Привалова, В. Ю. Каплунова и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2018. Т. 14, № 5. С. 757–764.

4. Бобко О. В. Маркеры десинхроноза в оценке риска развития метаболического синдрома / О. В. Бобко, О. В. Тихомирова, Н. Н. Зыбина, О. А. Клиценко. // Медицинский алфавит. 2019. № 4, Т. 1. Современная лаборатория. С. 21–26.

5. Гриневич В. Б. Вклад кишечной микробиоты в патогенез инсулинорезистентности (обзор литературы). / В. Б. Гриневич, О. Н. Ткачева, Л. В. Егшатян и др. // Профилактическая медицина. 2015. № 1. С. 54–58.

6. Грицака Е. В. Дисэлементозы и состояние кишечной микробиоты у специалистов федеральной противопожарной службы МЧС России с метаболическим синдромом. / Е. В. Грицака. // Медико-биологические и социаль но-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2014. № 1. С. 47–51.

7. Губин Д. Г. Многообразие физиологических эффектов мелатонин. / Д. Г. Губин. // Medical Sciences. 2016. № 11. С. 1048–1053.

8. Дзеранова Л. К. Гиперкортицизм и метаболическийц синдром: сложности дифференциальной диагностики и лечения // Ожирение и метаболизм. 2012. Т. 9, № 2. С. 57–61.

9. Диагностика и лечение метаболического синдрома. Российские рекомендации (второй пересмотр). ВНОК. Комитет экспертов. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Т. 8, № 6. Приложение 2. 29 с.

10. Дмитриев А. Н. Способ диагностики стадий метаболического синдрома. Описание изобреиения к патенту RU 2321354C 2. / А. Н. Дмитриев, П. А. Сарапульцев, Н. Ю. Трельская. Опубликовано 10.04.2008. Бюл. № 10. 4 с.

11. Долгова Л. Н. метаболические риски гиперурекемии. / Л. Н. Долгова, И. Г. Красивина, Н. В. Долгов, Д. Г. Луговкина. // Медицинский совет. 2019. № 18. С. 76–84.

12. Дрыгина Л. Б. Клинико-лабораторные критерии оценки состояния адаптационно-регуляторных систем у ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС. / Л. Б. Дрыгина. // Автореферат дисс. док. биол. наук. СПб.: ВЦЭРМ, 2002. 37 с.

13. Жукова Т. В. Прогноз развития метаболического синдрома у лиц молодого возраста 1–2 группы интенсивности труда. / Т. В. Жукова, С. Н. Белик, Е. С. Атоян и др. // Синергия наук. Международный научный журнал. 2018.

14. Зайдиева Я. З. Дефицит витамина D и фер тильность: систематический обзор. / Я. З. Зайдиева. // Медицинский алфавит. 2018. Т. 1. Современная гинекология. № 6. С. 24–33.

15. Зыбина Н. Н. Маркеры метаболического синдрома у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС с дисциркуляторной энцефалопатией. / Н. Н. Зыбина, О. В. Тихомирова, О. В. Бобко, М. Ю. Фролова. // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безо пасности в чрезвычайных ситуациях. 2016. № 1. С. 41–47.

16. Зыков М. В. Связь тестостерона с показате лями минерально-костного обмена и метаболического синдрома у мужчин. / М. В. Зыков, О. Н. Хрячкова, В. В. Кашталап и др. // Сибирское медицинское обозрение. 2018. Т. 4. С. 53–59.

17. Коваленко А. Н. Гормональные функции, регулирующие углеводный обмен у участников ликвидации последствий аварии на Черно быльской АЭС с синдромом нейроциркуляторной дистонии. / А. Н. Коваленко, В. А. Сушко, М. И. Федирко. // Врачебное дело. 1992. № 6. С. 52–55.

18. Корноухова Л. А. Значение лабораторной оценки печени при определении абдоминального ожирения /Л.А. Корноухова, В. Л. Эммануэль, Н. Л. Денисов. // Доказательная гастроэнтерология. 2018. № 2. С. 10–16.

19. Кортенко А. В. Способ диагностики метаболического синдрома и заболеваний, включающих в себя данный синдром. / А. В. Кортенко, П. Морин. // Патент RU 2171 471 C 2, опубликовано 27.07.2001. Российское агенство по патентам и товарным знакам. / 2001, 8 с.

20. Крюков Е. В. Метаболический синдром у военнослужащих контрактной службы. / Е. В. Крюков, В. А. Чернецов, С. П. Казаков и др. // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н. И. Пирогова. 2016. Т. 11, № 4. С. 39–41.

21. Кузнецова Е. А. Выбор метода диагностики гипогонадизма при ожирении и метаболи ческом синдроме у мужчин. / Е. А. Кузне цова, А. С. Адамчик, Н. П. Гончаров, Г. В. Ка пия. // Андрология и генитальная хирургия. 2015. Т. 3. С. 10–6.

22. Кузнецова Е. А. Диагностическое значение суточных колебаний свободных форм тестостерона и кортизола при ожирении и метаболическом синдроме у мужчин до 50 лет. / Е. А. Кузнецова, А. С. Адамчик. // Андрология и генитальная хирургия. 2016. Т. 17. С. 28–33.

23. Кушнарева Ю. Б. Степень выраженности метаболического синдрома и нарушений ли пидного обмена у лиц опасных профессий. / Ю. Б. Кушнарева, М. Б. Паценко, О. Ш. Ойноткинова. // Медицина катастроф. 2016. Т. 94, № 2. С. 19–21.

24. Мазурина В. Н. Жировая ткань и функция надпочечников: механизмы взаимного влияния. / Н. В. Мазурина, Е. В. Ершова, Е. А. Трошина и др. // Медицинский совет. 2019. № 4. С. 70–77.

25. Методика масс-спектрометрии как способ оценки пристеночной микробиоты кишечника при заболеваниях органов пищеварения. / Под ред. Г. А. Осипова, В. П. Новиковой. СПб., 2013. 96 с.

26. Михно А. Г. Роль витамина D в развитии ожирения. / А. Г. Михно, А. В. Солнцева // Педиатрия. Восточная Европа. 2017. Т. 5, № 2. С. 167–176.

27. Оксидативный стресс и воспаление: патогенетическое партнерство: монография / Под ред О. Г. Хурцилавы, Н. Н. Плужникова, Я. А. Накатиса. СПб., 2012. 340 с.

28. Племянникова Е. В. Метаболический синдром у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС. / Е. В. Племянникова // Автореферат дисс. канд. мед. наук. СПб.: ВЦЭРМ, 2011. 23 с.

29. Пронина Г. А. Особенности метаболического синдрома у спасателей МЧС России / Г. А. Пронина // Автореферат дис. … канд. мед. наук. СПб: ВЦЭРМ, 2014, 21 с.

30. Пронина Г. А. Особенности моторно-эвакуационной функции билиарного тракта у спасателей МЧС России с метаболическим синдромом / Г. А. Пронина, С. С. Бацков, Е. Д. Пятибрат, А. В. Гордиенко // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безо пасности в чрезвычайных ситуациях. 2014. № 2. С. 61–67.

31. Решетняк М. В. Дополнительные лабораторные маркеры метаболического синдрома у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС. / М. В. Решетняк, Н. Н. Зыбина, В.Н Хирманов, М. Ю. Фролова // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. 2011. № 2. С. 79–83.

32. Ройтберг Г. Е. Возможности применения но вого метаболического индекса при оценке инсулинорезистентности в клинической практике. / Г. Е. Ройтберг, Ж. В. Дорош, О. О. Шаркун и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014. 10 (3). С. 1–11.

33. Саласюк А. С. Возможности применения мелатонина для коррекции ожирения у пациентов с метаболическим синдромом. / А. С. Са ласюк, В. О. Смирнова, С. В. Недогода, И. Н. Барыкина // http://rusendo.com/index.php/REC/VIIREC/paper/view/775

34. Соловьев А. В. Клинико-биохимические осо бенности метаболического синдрома у мужчин / А. В. Соловьев // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2017. Т. 5, № 15. С. 18–24.

35. Хамраев Х. Т. Особенности функции щитовидной железы у пациентов с метаболиче ским синдромом / Х. Т. Хамраев, Д. Х. Хамраева, О. В. Ким // Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2017. № 3. С. 52–54.

36. Худякова Н. В. Гипергомоцистеинемия у мужчин с метаболическим синдромом и ранними стадиями хронической болезни почек / Н. В. Худякова, И. Ю. Пчелин, А. Н. Шишкин и др. // Артериальная гипертензия. 2017. Т. 23, № 2. С. 141–149.

37. Чиркин А. А. Лептин как маркер радиационного воздействия / А. А. Чиркин, Д. С. Орехова, Н. А. Степанова и др. // Фундаментальные, клинические и фармацевтические проблемы патологии человека. Витебск: ВГМУ. 2004. Вып.3. С. 56–61.

38. Чиркин А. А. Особенности лабораторной диагностики метаболического синдрома у спортсменов / А. А. Чиркин, Н. А. Степанова, А. Г. Тетерев и др. // Лабораторная диагностика. Восточная Европа. 2016. Т. 5, № 3. С. 371–375.

39. Чиркин А. А. Сравнительная характеристи ка регуляции метаболизма у ликвидаторов и воинов-интернационалистов / А. А. Чиркин, О. М. Балаева-Тихомирова, Е. О. Данченко и др. // Ученые записки УО «ВГУ им. П. М. Машерова». 2008. Т. 8. С. 278–294.

40. Шантырь И. И. Состояние микробиоты кишечника и параметры оксидативного стресса у пациентов с метаболическим синдромом. / И. И. Шантырь, Г. Г. Родионов, Ю. А. Фоминых и др. // Экология человека. 2019. № 6. С. 23–29.

41. Шевченко О. П. Метаболический синдром. / О. П. Шевченко, Е. А. Праскурничий, А. О. Шевченко.М., 2004. 141 с.

42. Alberti K. G., Eckel R. H., Grundy S. M. et al. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the study of Obesity. // Circulation. 2009. Oct 20. 120 (16). P. 1640–1645. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644.

43. Cardinale D. P. Inflammaging, metabolic syn drome and melatonin: A call for treatment studies / D. P. Cardinale, R. Hardeland. // Neuroendocrinology. 2016. May 11 [Epub ahead of print].

44. Diabetes Atherosclerosis Intervention Study Investigators. // Lancet. 2001. Vol. 357. P. 905–910.

45. Hardeland R. Melatonin and the pathologies of weakened or dysregulated circadian oscillator. / R. Hardeland // J. Pineal. Res. 2016. DOI: 10.1111/jpi.12377.

46. Stimson R. H. The role and regulation of 11β-hydrox ysteroiddehydrogenase type 1 and the metabolic syndrome. / R. H. Stimson, B. R. Walker. // Hormone molecular biology and clinical investigation. 2013. Sep; 15 (2). PP. 2013–2015.

Что такое метаболический синдром

Что такое метаболический синдром?

Для метаболического синдрома характерно висцеральное (внутреннее) ожирение в сочетании с различными нарушениями. Считается, что люди, у которых по всем критериям диагностируют метаболический синдром, в будущем более всего подвержены таким заболеваниям, как инсульт головного мозга и инфаркт миокарда.

 

Чем опасен тип внутреннего (висцерального) ожирения?

Висцеральный жир секретирует различные биологически активные вещества (например, фактор некроза опухоли-альфа и др.). При висцеральном типе ожирения эта секреция становится аномальной. В результате повышается уровень сахара в крови, артериальное давление, уровень «плохого холестерина» (липопротеиды низкой плотности) и т.д. Чем больше нарушений обмена веществ, тем быстрее прогрессирует атеросклероз и повышается риск развития инфаркта миокарда или инсульта.

 


Ожирение делится на 2 типа: висцеральное и подкожное.

 

Тип висцерального ожирения

В этом случае жир накапливается в брюшной полости (вокруг внутренних органов).

При метаболическом синдроме именно данный тип ожирения наносит вред здоровью!

 

Тип подкожного ожирения

В этом случае жир накапливается в подкожной клетчатке.

Избавиться от подкожного жира сложнее, чем от висцерального.


Как измерить объем висцерального жира?

1. Измерение обхвата живота. Самый простой способ – измерить обхват своего живота на уровне пупка. В этом нам поможет обычная сантиметровая лента.

2. Метод биоэлектрического импеданса. В последнее время продаются как дорогостоящие аппараты для медицинского назначения, так и аппараты для использования в домашних условиях.

3. Метод с использованием компьютерной томографии.  На компьютерном томографе сканируется область живота и с помощью специальной программы измеряется объем жира. Данный метод в отличие от других позволяет увидеть внутренний (висцеральный) жир.


 

Часто задаваемые вопросы.

 

— Связан ли метаболический синдром с образом жизни?

Заболевания, связанные с образом жизни, — это заболевания, которые развиваются вследствие неправильного питания, малоподвижного образа жизни, курения, употребления алкоголя. В эту группу заболеваний входят онкологические заболевания, инсульты, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, ожирение и т.д. Метаболический синдром – это висцеральный тип ожирения в сочетании с 2-мя или более следующими состояниями: повышенный уровень глюкозы в крови, повышенный уровень холестерина в крови, гипертония. При метаболическом синдроме увеличивается риск атеросклероза, и как следствие повышается риск возникновения инсульта, инфаркта миокарда. 

 

— У каких людей есть склонность к развитию метаболического синдрома?

Метаболический синдром чаще всего встречается у мужчин среднего и пожилого возраста, которые неправильно питаются, ежедневно употребляют алкоголь, ведут малоподвижный образ жизни. У женщин нарушение метаболических процессов происходит в основном в период менопаузы.

 

— Кому рекомендуется пройти обследование по поводу метаболического синдрома?

Обследование по поводу метаболического синдрома рекомендуется пройти, если у мужчин обхват талии более 85 см, у женщин – более 90 см. 

 

— Кто может пройти обследование на определение объема висцерального жира на компьютерном томографе?

Любой человек может пройти такое обследование, однако данное обследование нежелательно для беременных женщин, так как проходит с использованием облучения. Тем людям, кто желает пройти такое обследование, следует обратиться в диагностическое учреждение, в котором есть аппарат КТ.

 

— Сколько времени занимает определение объема висцерального жира с помощью КТ?

Само сканирование занимает около 1 секунды. С учетом времени, затрачиваемого на подготовку, исследование занимает около 5 минут.

 

— Нужна ли специальная подготовка/диета перед исследованием?

Нет, диета и подготовка не требуется.

Страница не найдена | Родная клиника

Предоставляя свои персональные данные Пользователь даёт согласие на обработку, хранение и использование своих персональных данных на основании ФЗ № 152-ФЗ «О персональных данных» от 27.07.2006 г. в следующих целях:

  • Осуществление клиентской поддержки, а именно выполнение заказа обратного звонка на сайте Клиники www.родная-клиника.рф, далее просто «Клиники».
  • Осуществление удалённой консультации Пользователя путём переписки по электронной почте.
  • Размещение на сайте Клиники отзывов, переданных Пользователем с указанием имени автора и датой публикации.
  • Получения Пользователем информации о новостях Клиники.
  • Проведения аудита и прочих внутренних исследований с целью повышения качества предоставляемых Клиникой медицинских услуг.

Под персональными данными подразумевается любая информация личного характера, позволяющая установить личность Пользователя/Покупателя такая как:

  • Фамилия, Имя, Отчество
  • Дата рождения
  • Контактный телефон
  • Адрес электронной почты
  • Почтовый адрес

Персональные данные Пользователей хранятся исключительно на электронных носителях и обрабатываются с использованием автоматизированных систем, за исключением случаев, когда неавтоматизированная обработка персональных данных необходима в связи с исполнением требований законодательства.

Клиника обязуется не передавать полученные персональные данные третьим лицам, за исключением следующих случаев:

  • По запросам уполномоченных органов государственной власти РФ только по основаниям и в порядке, установленным законодательством РФ
  • Стратегическим партнерам, которые работают с Клиникой для предоставления продуктов и услуг, или тем из них, которые помогают Клинике реализовывать продукты и услуги потребителям. Мы предоставляем третьим лицам минимальный объем персональных данных, необходимый только для оказания требуемой услуги или проведения необходимой транзакции.

Клиника оставляет за собой право вносить изменения в одностороннем порядке в настоящие правила, при условии, что изменения не противоречат действующему законодательству РФ. Изменения условий настоящих правил вступают в силу после их публикации на Сайте.

РАЗВИТИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ЛИЦ РЕПРОДУКТИВНОГО ВОЗРАСТА | Митюкова

1. Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity / K. G. Alberti [et al.] // Circulation. – 2009. – Vol. 120, N 16. – P. 1640–1645.

2. The prevalence of metabolic syndrome in various populations / G. D. Kolovou [et al.] // Amer. J. of the Med. Sciences. – 2007. – Vol. 333, N 6. – P. 362–371.

3. World Report on Agening and Health / World Health Organization. – Luxembourg : World Health Organization Publ., 2015. – 247 p.

4. Cameron, A. J. The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations / A. J. Cameron, J. E. Shaw, P. Z. Zimmet // Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. – 2004. – Vol. 33, N 2. – P. 351–375.

5. The metabolic syndrome: prevalence and associated risk factor findings in the US population from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994 / Y.-W. Park [et al.] // Archives of Internal Medicine. – 2003. – Vol. 163, N 4. – P. 427–436.

6. Clustering of metabolic factors and coronary heart disease / P. W. F. Wilson [et al.] // Archives of Internal Medicine. – 1999. – Vol. 159, N 10. – P. 1104–1109.

7. Predictors of the incident metabolic syndrome in adults: the insulin resistance atherosclerosis study / L. Palaniappan [et al.] // Diabetes Care. – 2004. – Vol. 27, N 3. – P. 788–793.

8. Is the metabolic syndrome a risk factor for female sexual dysfunction in sexually active women? / A. Ponholzer [et al.] // Intern. J. of Impotence Research. – 2008. – Vol. 20, N 1. – P. 100–104.

9. Шляхто, Е. В. Эпидемиология метаболического синдрома в различных регионах. Зависимость от используемых критериев и практическое значение / Е. В. Шляхто, А. О. Конради // Артер. гипертензия. – 2007. – Т. 13, № 2. – C. 95–112.

10. Токарева, З. Н. Распространенность и особенности проявлений метаболического синдрома во взрослой популяции города Чебоксары : автореф. дис. … канд. мед. наук : 14.01.05 / З. Н. Токарева ; Федер. гос. учреждение «Гос. науч.-исслед. центр профилакт. медицины». – М., 2010. – 25 с.

11. Влияние тиреоидного статуса на развитие метаболического синдрома у лиц репродуктивного возраста / Т. А. Митюкова [и др.] // Вес. Нац. акад. навук Беларусi. Сер. мед. навук. – 2013. – № 2. – С. 57–65.

ресурс для исследований метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний

J Lipid Res. 2017 март; 58(3): 481–493.

, 1, * , * , * , * , § †000, , § ** , §§ , *** и †††

Маркку Лааксо

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Медицинский факультет, † Финляндия, Университетская больница Куопио, Куопио

Johanna Kuusisto

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Медицинский факультет, Университетская больница Куопио, Куопио, Финляндия

Alena Stančáková

Alena Stančáková

Медицинский факультет, Университетская больница Куопио, Куопио,

Alena Stančáková

Медицина, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Теему Кууласмаа

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет rsity of Eastern Finland, Куопио, Финляндия

Päivi Pajukanta

Отделения генетики человека § Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Институт молекулярной биологии, †† Университет Калифорния, Лос-Анджелес, Los Angeles, CA

Aldons J.Lusis

Кафедра генетики человека § Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Медицина, ** Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес , CA

Francis S. Collins

Национальный институт исследований генома человека, §§ National Institutes of Health, Bethesda, MD

Karen L. Mohlke

Факультет генетики, *** Университет Северной Каролины, Chapel Hill, NC

Michael Boehnke

Департамент биостатистики и Центр статистической генетики, ††† Мичиганский университет, Анн-Арбор, MI

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Медицинский факультет, Университетская больница Куопио, Куопио, Финляндия

Кафедра генетики человека § Дэвид Медицинская школа Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Медицина, ** Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Институт молекулярной биологии, †† Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Национальный институт исследования генома человека, §§ Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд

Факультет генетики, *** Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл , NC

Департамент биостатистики и Центр статистической генетики, ††† Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган

Поступила в редакцию 11 октября 2016 г .; Отредактировано 15 января 2017 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Исследование «Метаболический синдром у мужчин» (METSIM) представляет собой популяционное исследование, включающее 10 197 финских мужчин, обследованных в 2005–2010 гг. Цель исследования — изучение негенетических и генетических факторов, ассоциированных с риском развития СД2 и ССЗ, а также с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Протокол включает подробное фенотипирование участников, пероральный тест на толерантность к глюкозе, лабораторные измерения натощак, включая измерения протонного ЯМР, метаболомику масс-спектрометрии, биопсию жировой ткани у 1400 участников и образец стула.В нашем продолжающемся последующем исследовании на сегодняшний день мы повторно обследовали 6496 участников. Обширное генотипирование и секвенирование экзома было выполнено практически для всех участников METSIM, и более 2000 участников METSIM были секвенированы по всему геному. Мы идентифицировали несколько негенетических маркеров, связанных с развитием диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, и приняли участие в нескольких исследованиях генетической ассоциации для выявления вариантов генов, связанных с диабетом, гипергликемией и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.Генерация ресурса фенотипа и генотипа в исследовании METSIM позволяет нам перейти к подходу «системной генетики», который включает статистические методы для количественной оценки и интеграции промежуточных фенотипов, таких как уровни транскриптов, белков или метаболитов, для обеспечения глобального обзора. молекулярной архитектуры сложных признаков.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые факторы риска, метаболические заболевания, ишемическая болезнь сердца, МЕТСИМ

Метаболические заболевания и сердечно-сосудистые заболевания вызываются воздействием и взаимодействием множества генетических вариантов и факторов образа жизни/окружающей среды.Ожирение, СД2 и ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время являются важными причинами заболеваемости и смертности во всем мире. Поэтому понимание этиологии и патофизиологии этих заболеваний представляет большой интерес.

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) существенно расширили наши знания о генетической основе метаболических заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний. Достижения в методах секвенирования следующего поколения позволили накопить подробную генетическую информацию на уровне экзома и генома.Напротив, развитие фенотипирования в последние годы было значительно медленнее. Глубокое фенотипирование крупных случайно выбранных популяционных исследований имеет решающее значение для успеха генетических исследований. Особенно до эпохи GWAS выборки популяции, как правило, были слишком малы и плохо фенотипированы в отношении клинических признаков и лабораторных измерений.

Финское население представляет собой однородную изоляцию, которая в 16 веке столкнулась с узким местом в заселении Восточной Финляндии.Недавнее исследование показало, что у финнов значительно больше низкочастотных (1–5%) (1) и вариантов с потерей функции (частота 0,5–5%) по сравнению с другими европейскими и азиатскими популяциями (2). Это дает преимущества для изучения редких вариантов сложных заболеваний. Распределение общих аллелей у финнов, как синонимичных, так и несинонимичных, не изменилось из-за узкого места, и, следовательно, исследования генетической ассоциации сообщили об аналогичных ассоциациях общих вариантов с клиническими и лабораторными признаками у финнов, как и в других европейских популяциях, как представлено в этом обзоре.Однако на сильное влияние узкого места, особенно на пропорциональное обогащение редкими вредными вариантами, также влияет уникальная история финской популяции, и оно не обязательно распространяется на все популяции, находящиеся под влиянием узкого места (2).

Проведение популяционных эпидемиологических исследований среди финнов имеет свои преимущества. Уровень участия в этих исследованиях был высоким (60–80%) в течение последних десятилетий. Кроме того, доступ к электронным общенациональным медицинским картам (регистры выписки из стационара, смертности, онкологических заболеваний и возмещения расходов на лекарства) в Финляндии позволяет отслеживать практически всех участников любого популяционного исследования в отношении заболеваемости, смертности и медикаментозного лечения. разные заболевания.Учитывая идеальные условия для изучения негенетических и генетических факторов, влияющих на риск различных хронических заболеваний у финнов, в 2005 году мы инициировали исследование метаболического синдрома у мужчин (METSIM). 10 197 мужчин в возрасте от 45 до 73 лет на момент поступления, случайным образом отобранных из регистра населения города Куопио, Восточная Финляндия, и обследованных в 2005–2010 гг. (3). Целью исследования является изучение негенетических и генетических факторов, связанных с СД2 и ССЗ, а также с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний как в поперечном, так и в продольном разрезе.Протокол исследования METSIM включает, например, сбор данных о медикаментозном лечении, факторах риска ССЗ [курение, физические упражнения, диета, хронические заболевания в анамнезе (включая ИБС, инсульт, сердечную недостаточность, прием лекарств, диабет в анамнезе или раннее начало ИБС в семье). )], опросник по шкале FINDRISC (4) и измерение роста, веса, талии, бедер, артериального давления и процентного содержания жира. представляет дизайн поперечных и последующих исследований METSIM, включая глубокое фенотипирование и обширные генетические исследования на основе ДНК и РНК.перечисляет болезни и признаки, исследованные в исследовании METSIM, включая негенетические маркеры и генетику соответствующих заболеваний/признаков.

Описание поперечного и продольного исследования METSIM. В поперечном исследовании приняли участие 10 197 финских мужчин в возрасте от 45 до 73 лет. Фенотипирование включало несколько лабораторных измерений натощак, ПГТТ и измерения протонного ЯМР у всех участников. Генотипирование на основе ДНК включает OmniExpress для распространенных и экзомных чипов для низкочастотных и редких вариантов, секвенирование экзома и генома, анализ метилирования ДНК в жировой ткани и секвенирование микробиома кишечника.Биопсия жировой ткани была взята у 1410 участников, секвенирование РНК выполнено у 795 участников, а экспрессия РНК определена у 770 участников. Протокол последующего исследования идентичен перекрестному исследованию, и на данный момент в нем приняли участие 6496 человек. Кроме того, у всех участников есть регистрационное наблюдение, позволяющее получить информацию о заболеваемости, смертности и лечении от наркотиков.

Таблица 1.

Таблица 1.

Заболевания и черты Исследуются в Metsim Exit

90 166
A A Безгенные измерения Исследования генетической ассоциации
T2D (3 ) Да Да Да
Да Да Да
Да Да
Обработка инсулина или секрета инсулина Да Да Да Да Да Да Да Да Да
Инсулинорезистентность Да Да
NASH Да Нет
Высота Да Да
BMI Да Да
Ожирение и распределение жира Да Да
Жир масса Да Да
Метаболический синдром Да Да
Адипонектин Да Да
Дислипидемия Да Да
артериального давления Да Да Да
CAD (7, 8) Да Да Да
CVD (7, 8) Да Да Да

Лабораторные исследования включают следующие измерения минимум через 10 часов натощак: липиды, липопротеины, аполипопротеины, адипонектин, билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), желчные кислоты, высокочувствительный С-реактивный белок, антагонист рецептора интерлейкина 1 (ИЛ-1РА), интерлейкин 1β, HbA1c, масса спектрометрия, метаболомика (Metabolon, Durham, NC) и измерения протонного ЯМР (липиды и липопротеины, аминокислоты, жирные кислоты различной длины, и другие низкомолекулярные метаболиты).Кроме того, проводится пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ) для оценки толерантности к глюкозе (образцы на глюкозу, инсулин, проинсулин и свободные жирные кислоты измеряются через 0, 30 и 120 минут) (5). Мы также получили образцы подкожной жировой ткани от 1410 участников. Мы оценили чувствительность к инсулину и секрецию инсулина с использованием маркеров, которые мы проверили на отдельной выборке из 287 недиабетических финнов из региона Куопио. Мы сравнили наши маркеры секреции инсулина с показателями внутривенного теста на толерантность к глюкозе, а маркеры чувствительности к инсулину — с золотым стандартным методом оценки чувствительности к инсулину — эугликемическим-гиперинсулинемическим зажимом (6).

Последующее исследование

Протокол 5-летнего последующего наблюдения идентичен протоколу поперечного исследования. На сегодняшний день мы повторно обследовали 6496 участников (коэффициент участия 64%) и выявили 693 новых случая СД2 (всего 2106 новых и распространенных случаев). Последующее исследование будет завершено в 2017 г. Диагнозы инфаркта миокарда, инсульта и заболеваний периферических сосудов (ампутации) верифицируются на основании медицинских карт в соответствии с международно признанными критериями этих заболеваний (7, 8).Мы также собираем данные из медицинских карт о коронарных ангиограммах, баллонной ангиопластике, шунтировании коронарных артерий, сердечной недостаточности и диабетических микрососудистых (ретинопатия, нефропатия) и макрососудистых осложнениях. Участники подписали согласие, которое позволяет нам использовать несколько финских реестров: реестр выписки из больницы (включает все диагнозы госпитализации), реестр возмещения расходов на лекарства и реестр рецептов (включает информацию о лекарственной терапии основных хронических заболеваний, включая диабет, ИБС, гиперхолестеринемию и т. д.), реестр рака и реестр смертности. Таким образом, охват катамнестических данных участников составляет почти 100% в отношении диагнозов различных заболеваний.

Генотипирование, экспрессия мРНК и секвенирование РНК

Генотипирование OmniExpress (Illumina), генотипирование экзомного чипа (Illumina), генотипирование и секвенирование экзома были выполнены практически для всех участников METSIM (9), и более 2000 участников METSIM были полностью обследованы. секвенирован геном. Экспрессия мРНК подкожной жировой ткани (Affymetrix) и секвенирование РНК были выполнены для 770 и 795 участников METSIM соответственно (10).

Одобрение этики

Комитет по этике Университета Восточной Финляндии и университетской больницы Куопио одобрил исследование METSIM, и это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все участники исследования дали письменное информированное согласие.

Ограничения исследования METSIM

В когорту METSIM входят только финские мужчины. Следовательно, результаты, о которых сообщают участники METSIM, необходимо воспроизвести на женщинах и в других этнических группах.Основанием для включения только мужчин было то, что в возрастной группе от 45 до 73 лет распространенность и заболеваемость СД2 и ИБС выше у финских мужчин, чем у финских женщин.

НЕГЕНЕТИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ

СД2 и гипергликемия

Основной интерес в наших исследованиях, основанных на когорте METSIM, заключался в изучении предикторов развития гипергликемии и конверсии в СД2. СД2 часто предшествует длительный период предиабета, характеризующийся резистентностью к инсулину и повышением уровня глюкозы натощак (нарушение уровня глюкозы натощак) или 2-часового уровня глюкозы (нарушение толерантности к глюкозе) в ПГТТ (11).Конверсия в диабет происходит, когда поджелудочная железа больше не способна повышать секрецию инсулина таким образом, чтобы компенсировать резистентность к инсулину в периферических чувствительных к инсулину тканях. Характерными признаками у лиц с преддиабетом и СД2 являются нарушение секреции инсулина и резистентность к инсулину. Инсулинорезистентность также играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (11).

Мы определили несколько биомаркеров в качестве предикторов СД2 и гипергликемии (). Мы продемонстрировали, что аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин) и ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин) были связаны с повышенным риском СД2 и гипергликемии, тогда как глютамин был связан со снижением риска СД2 и гипергликемии (12), подтверждая предыдущие выводы. (13).Поправка на чувствительность к инсулину устранила значимость этих ассоциаций, впервые продемонстрировав в лонгитюдных условиях, что резистентность к инсулину является основным механизмом, с помощью которого аминокислоты увеличивают риск развития СД2 (12). Мы также впервые продемонстрировали, что кетоновые тела предсказывают конверсию в СД2, нарушая секрецию инсулина (14). Нехолестериновые стеролы (десмостерол, авенастерол) (15), глицерин, свободные жирные кислоты, а также мононенасыщенные и насыщенные жирные кислоты предсказывали возникновение СД2 (16).Пальмитолеиновая кислота увеличивалась, а линолевая кислота, измеренная в плазме (17) или мембранах эритроцитов (18), снижала риск СД2. Высокий уровень проинсулина (19) и соотношение аполипопротеин/липопротеин (20) также предсказывали конверсию в СД2.

Таблица 2.

Таблица 2.

Ассоциация разных метаболитов и лабораторных измерений с T2D и гипергликемией в перспективном исследовании Metsim

ЖК мембрана
T2D Гипергликемия
аминокислоты (11) Alanine ↑ , leucine ↑, Isolecine ↑, Тирозин ↑, Фенилаланин ↑, Глютамин ↓ Na
Кетоновые тела (13) ацетоацетат ↑, β-гидоксибутират ↑ ацетоацетат ↑
Non-холестерин (14 ) Desmosterol ↑, Custemerol ↓, Avenasterol ↑ Desmosterol ↑, Custemerol ↓, Avenasterol ↑
Глицерин, FAS (Proton NMR) (15) глицерин ↑, бесплатный FAS ↑, N-3 FAS ↓, n-6 ЖК↓, мононенасыщенные ЖК↑, насыщенные n-7 и n-9 ЖК↑ Глицерин↑, свободные СЖК↑, n-6 ЖК↓, мононенасыщенные ЖК↑, насыщенные n-7 и n-9 ЖК↑
ЖК плазмы в фосфолипидах, с холестериловые эфиры и триглицеридные фракции (16) Дигомо-γ-линолевая кислота↑ Насыщенные ЖК↑, пальмитолеиновая кислота↑, дигомо-γ-линоленовая кислота↑, линолевая кислота↓
Palmitoleic Acid ↑, линолевая кислота ↓ Palmitoleic acid ↑, линолевая кислота ↓
ProInsulin (18) постки и стимулирование постка на глюкозу ProInsulin ↑ постка и стимулирование глюкоза ProInsulin
Липопротеины и аполипопротеины (19) Соотношение апоВ/холестерин ЛПНП↑, соотношение апоА1/холестерин ЛПВП↑ Соотношение апоВ/холестерин ЛПНП↑, соотношение апоА1/холестерин ЛПВП↑
Итоговая точка.

Идентификация биомаркеров, предсказывающих конверсию в СД2, имеет большое значение, особенно для профилактики диабета. Мы и другие исследователи идентифицировали несколько негенетических биомаркеров (аминокислоты, кетоновые тела, нехолестериновые стеролы, жирные кислоты), связанных с риском развития СД2, которые улучшают прогноз конверсии в диабет за пределы классических факторов риска для этого заболевания (ожирение). возраст, семейный анамнез диабета и др.). Эти результаты необходимо воспроизвести в других этнических группах и среди женщин.

Неалкогольный стеатогепатит

Неалкогольная жировая болезнь печени быстро становится наиболее распространенной причиной заболевания печени, характеризующегося накоплением липидов в печени, способствующим резистентности к инсулину, сахарному диабету 2 типа и гиперлипидемии. Это может привести к неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ) и циррозу печени и, в конечном счете, к печеночной недостаточности (21). Патофизиологические механизмы, приводящие к НАСГ, остаются неясными, и неинвазивная диагностика НАСГ является сложной задачей. Поэтому важно найти простые лабораторные маркеры НАСГ.Мы предположили, что повышенные уровни IL-1RA в сыворотке у субъектов с высоким уровнем АЛТ отражают усиление воспаления в печени. Действительно, в исследовании METSIM мы обнаружили, что уровни IL-1RA были связаны с воспалением печени и АЛТ, независимо от ожирения, употребления алкоголя и резистентности к инсулину. Более того, мы обнаружили, что экспрессия в печени IL1RN, гена, кодирующего IL1-RA, коррелирует со стеатозом печени и воспалением. Таким образом, повышенный уровень ИЛ-1-РА у лиц с НАСГ может быть напрямую связан с заболеванием печени.Наши данные свидетельствуют о том, что IL-1RA является важным неинвазивным воспалительным маркером НАСГ (22).

Нарушение регуляции пути синтеза холестерина и накопление холестерина в печени играют важную роль в патогенезе НАСГ. Мы измерили уровни в сыворотке и печени трех стеролов-предшественников холестерина (холестенол, десмостерол, латостерол) в качестве суррогатных маркеров синтеза холестерина в сыворотке у 110 лиц с ожирением с подробным гистологическим исследованием печени. Мы обнаружили, что десмостерол в сыворотке и печени ассоциирован с НАСГ.Эти результаты позволяют предположить, что сывороточный десмостерол является маркером нарушения метаболизма холестерина в печени и потенциальным биомаркером НАСГ (23).

Итоговая точка.

НАСГ можно точно диагностировать только с помощью биопсии печени. Поэтому в качестве суррогатных биомаркеров было предложено несколько лабораторных измерений, но единого мнения о наилучшем биомаркере НАСГ достигнуто не было. IL-1RA и десмостерол как потенциальные биомаркеры НАСГ нуждаются в дальнейших валидационных исследованиях.

ГЕНЕТИКА СД 2 типа, гипергликемии, секреции инсулина и резистентности к инсулину

СД 2 типа

GWAS.

Первым реплицированным вариантом гена, связанным с СД2, была аминокислотная замена Pro12Ala в гене PPARG (24, 25). Интересно, что мы продемонстрировали, используя модель нокаута Pro12Ala, что на питании мыши Ala12Ala были стройнее, имели повышенную чувствительность к инсулину и большую продолжительность жизни. Кормление с высоким содержанием жиров устраняло положительное влияние варианта Pro12Ala на ожирение и чувствительность к инсулину, демонстрируя сильные взаимодействия генов и окружающей среды для этого варианта (26).С 2007 г. GWAS и исследования секвенирования позволили по-новому взглянуть на генетическую основу СД2, и в настоящее время опубликовано около 90 локусов для СД2 и более 80 локусов для гликемических признаков (27). Исследование METSIM было важной европейской когортой в идентификации и воспроизведении нескольких локусов СД2, а также в исследованиях, направленных на определение причинно-следственных механизмов в локусах предрасположенности к СД2 (28–34). Однако эти исследования в совокупности объясняют только около 10–15% наследуемости СД2.

Варианты защитных генов.

Исследование METSIM было частью трех исследований, сообщающих о защитных вариантах генов для СД2. Исследование, в котором объединены данные о последовательности и генотипе примерно 150 000 человек из пяти групп предков, показало, что два варианта укорочения белка SLC30A8 (p.Arg138* и p.Lys34Serfs*50), кодирующие транспортные белки цинка ZnT8, связаны с защитой от СД2. предполагая, что ингибирование ZnT8 может быть терапевтической стратегией профилактики СД2 (35). Точно так же при полногеномном секвенировании 2630 исландцев низкочастотный (1.5%) вариант в интроне 1 CCND2 снижает риск развития СД2 наполовину (36). Этот вывод был повторен у 29 956 человек, включая участников когорты METSIM (37). Недавнее исследование секвенирования экзома показало, что низкочастотный миссенс-вариант в гене, кодирующем рецептор глюкагоноподобного пептида-1 ( GLP1R ), мишень для агонистов GLP1R, был связан со снижением уровня глюкозы натощак и риском развития СД2, что соответствует терапии агонистами GLP1R (38).

Низкочастотные варианты.

В самом последнем исследовании оценивалось, насколько низкочастотные варианты (0,005 < частота минорного аллеля < 0,05) объясняют наследственность СД2. Это исследование включало данные полногеномного секвенирования 2657 европейцев с диабетом и без него, а также данные экзомного секвенирования 12940 человек из пяти групп предков, включая когорту METSIM. Это исследование не подтвердило мнение о том, что низкочастотные варианты объясняют значительную часть наследуемости СД2 (39).

Гипергликемия.

Несколько исследований, в том числе когорта METSIM, показали, что распространенные (40–43) и низкочастотные/редкие варианты, проанализированные с помощью массива экзомов (44, 45), связаны с концентрацией глюкозы натощак или через 2 часа (46, 47) . Более того, не все из 80 локусов, идентифицированных для гипергликемии, являются локусами риска конверсии в СД2. Когорта METSIM также участвовала в исследованиях, сообщающих о распространенных вариантах уровней гликированного гемоглобина (48).

Итоговая точка.

GWAS, секвенирование экзома и генома выявило около 200 вариантов генов, связанных с СД2 и гипергликемией.Большие размеры выборки популяционных исследований еще больше увеличат количество генных вариантов, но генетические варианты не объясняют наблюдаемую сегодня во всем мире эпидемию СД2. Факторы окружающей среды и образа жизни, а также их взаимодействие с генетическими вариантами являются ключом к пониманию этиологии и патофизиологии СД2. Факторы образа жизни также изменяют экспрессию генов и метилирование ДНК, которые, вероятно, играют важную роль в риске СД2 и других хронических заболеваний.

Секреция инсулина и резистентность к инсулину

Общие варианты.

Большинство распространенных вариантов, которые, как известно, связаны с риском развития СД2, влияют на процессинг инсулина и секрецию инсулина, и лишь некоторые из них влияют на чувствительность к инсулину (49–51). Когорта METSIM была важна для этой совместной работы, учитывая большой размер нашей когорты, а также подтвержденные маркеры секреции инсулина и чувствительности к инсулину (52). В трех исследованиях, включая когорту METSIM, изучались варианты, регулирующие резистентность к инсулину (53–55). Распространенный вариант, rs11603334, был связан с СД2 и уровнями проинсулина в исследовании METSIM.Аллель риска СД2 повышал транскрипционную активность и был связан с повышенной экспрессией ARAP1 в небольшой выборке островков поджелудочной железы человека, что позволяет предположить, что повышенная экспрессия ARAP1 может способствовать предрасположенности к СД2 (56), хотя аллель риска СД2 в этом локус также связан со сниженной экспрессией STARD10 в более крупных исследованиях панкреатических островков человека (57).

Низкочастотные и редкие варианты.

Мы были первыми, кто сообщил о результатах массива экзома для процессинга и секреции инсулина (9).Мы идентифицировали низкочастотные варианты кодирования, связанные с концентрациями проинсулина натощак в локусах SGSM2 и MADD GWAS, а также три новых гена с низкочастотными вариантами, связанными с проинсулином натощак или инсулиногенным индексом ( TBC1D30 , KANK1 , ). PAM ) у 8 229 недиабетических участников исследования METSIM. Из этих генов SGSM2 , MADD , TBC1D30 и KANK1 регулируют или функционируют в передаче сигналов G-белка ().Наше исследование показало, что с помощью экзомного массива можно идентифицировать низкочастотные варианты, которые вносят вклад в сложные признаки.

Роли описанных генов в передаче сигналов G-белка [малый модулятор передачи сигналов G-белка 2 ( SGSM2 ), домен смерти, активирующий киназу MAP ( MADD ), член семейства доменов TBC1 30 ( TBC1D30 ), мотив KN и анкирин Было показано, что повторяющиеся домены 1 ( KANK1 )] регулируют или функционируют в передаче сигналов G-белка. GTP-связывающие белки (G-белки) характеризуются своей способностью связывать и гидролизовать GTP и включают членов семейств Rab, Rac, Rho, Rap и других.G-белки активны, когда связаны с GTP, но неактивны, когда связаны с GDP. Факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) катализируют диссоциацию GDP и связывание GTP, тем самым способствуя активному состоянию G-белка. При связывании с GTP G-белки недолго остаются активными и могут активировать G-белки, способствуя гидролизу GTP и возвращению в неактивное состояние. Адаптировано из (9).

Итоговая точка.

Генетические исследования предоставили важную информацию об этиологии и патофизиологии СД2.В настоящее время ясно, что наиболее важным патофизиологическим механизмом, ведущим к СД2, является нарушение секреции инсулина, в значительной степени связанное с множественными вариантами генов, регулирующих секрецию инсулина. Напротив, было обнаружено всего несколько вариантов генов, регулирующих чувствительность к инсулину, что позволяет предположить, что резистентность к инсулину, скорее всего, является приобретенным признаком (ожирение, малоподвижный образ жизни, нездоровое питание), а не наследственным признаком.

ПОИСК НОВЫХ ФУНКЦИЙ ДЛЯ ОБЫЧНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕН, СВЯЗАННЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ И ЛАБОРАТОРНЫМИ ИЗМЕРЕНИЯМИ

В последние годы генетические исследования значительно расширились, и технологии, разработанные для выявления низкочастотных и редких вариантов генов во всем экзоме и геноме, позволили выявить причинно-следственные варианты различных заболеваний и признаков.Однако понимание биологии генетической ассоциации является ключом к пониманию патофизиологии различных заболеваний. T2D является хорошим примером проблемы неточных фенотипов, потому что патофизиология этого заболевания включает несколько тканей, включая поджелудочную железу, печень, скелетные мышцы, жир и мозг. Фенотипирование, выходящее за рамки того, что обычно регистрируется в медицинских записях или рутинных лабораторных измерениях, необходимо для выявления механизмов, стоящих за интересующими заболеваниями (58).Такое «глубокое фенотипирование» возможно в небольших клинических и семейных исследованиях. Авторы недавнего исследования выполнили детальную физиологическую (евгликемический зажим, секреция инсулина) и in vitro характеристику (передача сигналов инсулина в жировой ткани и скелетных мышцах) у ограниченного числа носителей мутации PTEN (59). Им удалось показать, что у носителей мутации снижен риск развития СД2 из-за повышенной чувствительности к инсулину (59).

Глубокое фенотипирование является более сложной задачей в крупных популяционных исследованиях по нескольким причинам.Во-первых, глубокое фенотипирование дорого и требует много времени. Во-вторых, большие популяционные когорты были собраны несколько лет назад, когда значение глубокого фенотипирования в исследованиях, направленных на идентификацию генов сложных заболеваний, не считалось практичным. В-третьих, глубокое фенотипирование успешно только в том случае, если участники исследования готовы выполнять трудоемкие протоколы (например, биопсии из интересующих тканей, метаболические исследования, длящиеся часами).

Глубокое фенотипирование дает много преимуществ для генетических исследований и может улучшить, например, классификацию интересующего заболевания по подтипам.В большинстве случаев СД2 возникает, особенно у лиц с ожирением, которые обычно инсулинорезистентны, но это заболевание также может возникать у лиц с нормальным весом, у которых основным дефектом метаболизма глюкозы является нарушение секреции инсулина. Необходимы большие размеры выборки, чтобы получить статистически значимую связь вариантов генов с СД2, гетерогенным заболеванием, определяемым концентрацией глюкозы натощак и через 2 часа. Глубокое фенотипирование на уровне тканей, метаболитов и путей, связанных с патофизиологией СД2, вероятно, улучшит понимание функции вариантов генов, связанных с СД2, и может в некоторой степени уменьшить размеры выборки, необходимые для выявления ассоциация.В исследовании METSIM мы применили глубокое фенотипирование, включая протонную ЯМР-спектроскопию, для измерения нескольких метаболитов для изучения ассоциации с вариантами гена риска СД2. Мы обнаружили, что повышающие уровень глюкозы аллели rs780094 в гене регуляторного белка глюкокиназы ( GCKR ) и rs174550 в десатуразе жирных кислот 1 ( FADS1 ) в значительной степени связаны с липопротеиновыми частицами (5). Аллель rs780094 GCKR , повышающий уровень глюкозы, был дополнительно связан со снижением уровня аминокислот, аланина и изолейцина и повышенным уровнем глутамина (12) и β-гидроксибутирата (14).Таким образом, GCKR регулирует не только метаболизм глюкозы, но также метаболизм липопротеинов и кетоновых тел и демонстрирует, что глубокое фенотипирование предлагает инструмент для выявления новых функций интересующих генов.

Резюме

Фенотипирование в генетических исследованиях развито недостаточно по сравнению с генотипированием. Недавние исследования с применением протонного ЯМР и метаболомики на основе масс-спектрометрии, включая исследование METSIM, показали потенциал глубокого фенотипирования для выявления новых функций и путей для представляющих интерес вариантов генов.Напротив, протеомика, еще один важный инструмент для понимания функций клеточных систем при заболеваниях человека, еще не получила широкого применения из-за многих методологических проблем. Новые технологические разработки срочно необходимы для продвижения протеомного подхода, чтобы его можно было также применять в генетических исследованиях.

ГЕНЕТИКА АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ

Ожирение и рост

Ожирение передается по наследству (60) и является важным фактором риска СД2 и ССЗ.Исследование METSIM было повторной когортой для нескольких GWAS с целью выявления общих вариантов роста (61, 62) и ИМТ (63–66). Самый последний метаанализ включал 339 224 человека и выявил 97 локусов, связанных с ИМТ, на которые приходится ~ 2,7% вариации ИМТ. Оценки по всему геному показали, что на общие варианты приходится > 20% вариаций ИМТ (66).

Ожирение

Исследование METSIM участвовало в качестве когорты повторения метаанализа ожирения и распределения жира (67–71).Интересно, что мы обнаружили, что аллель уменьшения жировых отложений около IRS1 парадоксальным образом был связан с резистентностью к инсулину, дислипидемией и снижением уровня адипонектина. Используя данные исследования METSIM, мы продемонстрировали, что вариант, близкий к IRS1 , вероятно, оказывает основное влияние на процентное содержание телесного жира и что связь со снижением чувствительности к инсулину частично опосредована изменениями процентного содержания телесного жира (69).

Резюме

Ожирение и, особенно, центральное ожирение являются важными факторами риска развития СД2, ИБС, гипертонии и некоторых видов рака.Недавние исследования, в том числе наблюдения когорты METSIM, показали, что варианты генов, связанные с ИМТ, в основном экспрессируются в центральной нервной системе, тогда как варианты генов, связанные с ожирением, в основном экспрессируются в жировой ткани (63–66). Эти результаты генетических исследований в значительной степени способствовали лучшему пониманию этиологии ожирения и ожирения.

ГЕНЕТИКА ДИСЛИПИДЕМИИ

Измерения

В исследовании METSIM мы измеряли липиды (общий холестерин и триглицериды), липопротеины (ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП) и аполипопротеины (апоА1 и апоВ).Кроме того, мы определили подклассы липопротеинов с помощью протонного ЯМР в образцах нативной сыворотки, которые предоставили количественные молекулярные данные о 14 подклассах липопротеинов, а также их концентрациях и составе липидов (72).

GWAS

Исследование METSIM было включено во многие мета-анализы GWAS, идентифицирующие варианты генов, регулирующих холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП и триглицериды. В первом таком исследовании, включавшем когорту METSIM, сообщалось об 11 новых вариантах этих признаков, что позволяет предположить, что кумулятивный эффект нескольких распространенных вариантов способствует полигенной дислипидемии (73).Анализ Metabochip, включая трансэтническое генотипирование с высокой плотностью, продемонстрировал наличие аллельной гетерогенности и идентификацию популяционно-специфических вариантов (74), а исследование Консорциума Global Lipids Genetics сообщило об ассоциации локусов липидов и липопротеинов с метаболическими и сердечно-сосудистыми признаками, включая ишемическую болезнь сердца и кровяное давление (75). Самое последнее из этих исследований выявило ассоциации уровней липидов и липопротеинов с 62 новыми локусами, в результате чего общее число локусов, связанных с липидами, достигло 157 (75).Все локусы, кроме одного, включали гены, кодирующие белок. Из 62 новых локусов 38 включали гены, роль которых в регуляции уровня липидов в крови подтверждается предыдущей литературой или базами данных, но для 24 локусов такие доказательства не были задокументированы.

Функциональные исследования

Преобразование данных GWAS в механистическую информацию оказалось сложной задачей. Данные исследования METSIM помогли получить функциональную информацию для некоторых вариантов GWAS, например, вариант rs7575840 в области гена APOB , связанный с уровнем холестерина ЛПНП.Анализ экспрессии РНК жировой ткани показал, что rs7575840 изменяет экспрессию APOB и региональной некодирующей РНК ({«type»:»entrez-нуклеотид»,»attrs»:{«text»:»BU630349″,»term_id»:» 232«,»term_text»:»BU630349″}}BU630349) (76). В другом исследовании изучались функциональные регулирующие эффекты 25 некодирующих вариантов в локусе GALNT2 , связанных с холестерином ЛПВП, в когорте METSIM. Это исследование показало, что по крайней мере два некодирующих варианта играют ключевую роль во влиянии на экспрессию GALNT2 (77).Мы идентифицировали локус гена высокого уровня триглицеридов в сыворотке у мексиканцев на хромосоме 18q11.2, несущий вариант регуляторного гена (rs17259126), и продемонстрировали, что он нарушает нормальное связывание ядерного фактора 4α гепатоцитов и снижает экспрессию гена TMEM241 в 795 жировых РНК. из когорты METSIM. Наши результаты показывают, что снижение уровня транскриптов TMEM241 способствует повышению уровня триглицеридов у мексиканцев (78).

Резюме

Липид-ассоциированные локусы тесно связаны с ИБС, СД2, ИМТ и артериальным давлением (75).Таким образом, генетические исследования внесли большой вклад не только в понимание путей, которые изменяют уровни липидов и липопротеинов у людей, но также в понимание связей между липидами и липопротеинами и другими хроническими заболеваниями. Эти исследования могут также способствовать разработке новых методов лечения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Необходимы дополнительные механистические исследования, особенно для тех 24 новых вариантов генов, которые недавно были связаны с липидами и липопротеинами, не имея поддержки в предыдущей литературе или базах данных (75).

ГЕНЕТИКА АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ДРУГИХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ФАКТОРОВ РИСКА

Артериальное давление

Повышенное артериальное давление является наследственным признаком и важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование METSIM участвовало в первом мета-анализе GWAS для повышенного артериального давления, включавшем в общей сложности 34 433 субъекта европейского происхождения, у которых было обнаружено, что восемь распространенных вариантов связаны с систолическим или диастолическим артериальным давлением (79). Второй метаанализ GWAS, включающий 200 000 лиц европейского происхождения, выявил шестнадцать новых локусов (80).Оценка генетического риска, основанная на 29 значимых для всего генома вариантах, была связана с артериальной гипертензией, инсультом и ИБС (80). Только три локуса, связанных с кровяным давлением у европейцев, были реплицированы у афроамериканцев (81). Недавнее исследование, включающее 192 000 человек, выявило 30 новых генетических областей, связанных с кровяным давлением или гипертонией. Это исследование также выявило три редких миссенс-варианта в RBM47 , COL21A1 и RRAS с более выраженными эффектами, чем обычные варианты (82).

Метаболический синдром

Мы провели GWAS по метаболическому синдрому и его компонентам в четырех финских когортах, состоящих из 2637 больных и 7927 контрольных пациентов, у которых не было диабета. Ранее известный липидный локус, область кластера генов APOA1/C3/A4/A5 , был связан с метаболическим синдромом во всех четырех исследуемых образцах. Однако мы не нашли доказательств общей генетической основы для кластеризации признаков метаболического синдрома (83). Мы также идентифицировали вариант в SIRT3 , который предполагает генетическую связь с метаболическим синдромом (84).

Адипонектин

Циркулирующие уровни адипонектина, гормона, вырабатываемого преимущественно адипоцитами, сильно зависят от наследственности. Исследование METSIM внесло свой вклад в метаанализ GWAS 39 883 лиц европейского происхождения, в котором было идентифицировано восемь новых локусов для уровня адипонектина. Оценка генетического риска, включая несколько распространенных вариантов риска для уровня адипонектина, показала связь с СД2, повышенным уровнем триглицеридов, маркерами ожирения, инсулином натощак и резистентностью к инсулину (85).Однако менделевское рандомизированное исследование не подтвердило вывод о том, что связь уровней адипонектина с резистентностью к инсулину и СД2 является причинно-следственной (86).

Резюме

Несколько новых вариантов генов недавно были связаны с артериальным давлением. Что еще более важно, эти исследования доказали причинно-следственную связь между повышенным артериальным давлением, инсультом и ИБС, учитывая тот факт, что показатель генетического риска артериального давления был непосредственно связан с конечными точками сердечно-сосудистых заболеваний. Наше исследование не обнаружило доказательств общей генетической основы метаболического синдрома (83), и точно так же нет причинно-следственной связи между адипонектином и резистентностью к инсулину и СД2.

ГЕНЕТИКА ИБС

ИБС является основным заболеванием, вызывающим заболеваемость и смертность во всем мире. Поэтому важно понимать генетическую основу ИБС. В исследовании METSIM участвовал метаанализ GWAS 63 746 случаев ИБС и 130 681 контрольной группы, в ходе которого были выявлены новые локусы ИБС. Пятнадцать локусов достигли полногеномной значимости, и все 46 предполагаемых локусов предрасположенности объясняют примерно 10,6% наследуемости ИБС. Четыре наиболее значимых пути, сопоставленных с этими сетями, были связаны с метаболизмом липидов и воспалением, что подчеркивает причинную роль этих путей в генетике ИБС (87).Важно отметить, что это исследование показало, что уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов, но не уровни холестерина ЛПВП, были причинно связаны с риском ИБС (87).

Группа METSIM участвовала в другом исследовании, специально посвященном возможности того, что повышенные уровни триглицеридов причинно связаны с ИБС. Используя 185 распространенных вариантов, картированных для липидов плазмы, исследование показало, что общий уровень триглицеридов коррелирует с величиной его влияния на риск ИБС, принимая во внимание влияние на уровни холестерина ЛПНП и/или холестерина ЛПВП.Это исследование предполагает, что липопротеины, богатые триглицеридами, могут причинно влиять на риск ИБС (88).

Резюме

Накопленные данные генетических исследований показывают, что уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов причинно связаны с риском ИБС, тогда как для уровня холестерина ЛПВП эта причинно-следственная связь отсутствует. Эти результаты имели важное значение для лечения дислипидемии.

ТРАНСКРИПТОМИКА И микроРНК

Транскриптомика и секвенирование РНК

Подход GWAS оказался очень успешным в идентификации общих генетических вариаций, способствующих нормальным и патологическим признакам.Однако механистические этапы между генетической изменчивостью и различными признаками часто остаются плохо изученными (89). Доступно лишь ограниченное количество крупномасштабных исследований популяций людей, в которых для получения информации о функциональности вариантов генов было проведено обширное генотипирование, фенотипирование и транскриптомика.

Первое крупное исследование, включающее образцы периферической крови (N = 1002) и подкожного жира (N = 673), было опубликовано среди населения Исландии. Исследование показало, что более 50% всех признаков экспрессии генов в жировой ткани сильно коррелируют с клиническими признаками, связанными с ожирением, по сравнению с примерно 10% в крови (90).Наследуемость вносила очень значительный вклад в изменчивость экспрессии генов, и между двумя тканями наблюдалось приблизительно 50% перекрывание генетических сигналов (90). Учитывая тот факт, что жировая ткань очень важна для метаболических заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний, мы собрали биоптаты подкожно-абдоминальной жировой ткани у 1410 случайно выбранных участников METSIM, у которых не было хронических заболеваний или хронических лекарств. Профилирование экспрессии с использованием картирования локуса количественного признака экспрессии (eQTL) микрочипа Affymetrix U219 было выполнено для 770 индивидуумов METSIM с доступными данными как о генотипе, так и об экспрессии.Мы представили доказательства для >100 локусов, для которых eQTL совпадают с локусами GWAS, предполагая, что эти гены могут быть вовлечены в метаболические признаки человека (91).

Мы также сравнили результаты с результатами для 100 различных коммерчески доступных инбредных линий мышей, получивших название «Панель разнообразия гибридных мышей» (HMDP), и обнаружили устойчивые ассоциации между признаками и экспрессией 25 генов у людей и мышей (91). HDMP представляет собой набор примерно 100 хорошо охарактеризованных инбредных линий мышей, которые можно использовать для анализа генетических факторов и факторов окружающей среды, лежащих в основе сложных признаков (92, 93).У HMDP есть несколько преимуществ. Он позволяет контролировать факторы внешней среды, гарантирует доступ к глобальному молекулярному фенотипированию, позволяет интегрировать отдельные исследования. Имеются все опубликованные данные HMDP (92).

В другом исследовании мы секвенировали 600 образцов РНК жировой ткани от участников METSIM (набор для подготовки РНК Illumina TrueSeq и платформа Illumina Hiseq 2000) и применили новый метод для идентификации генов, экспрессия которых в значительной степени связана со сложными признаками у людей без непосредственного измерения уровни экспрессии.Этот метод объединяет измерения экспрессии генов со сводной ассоциативной статистикой из крупномасштабных GWAS, чтобы идентифицировать гены, экспрессия которых регулируется цис , связана со сложными признаками. Мы определили 69 новых генов, в значительной степени связанных с чертами, связанными с ожирением (ИМТ, ​​липиды и рост). Многие из этих генов также были связаны с соответствующими фенотипами в HMDP (10).

МикроРНК

МикроРНК (миРНК) представляют собой малые некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов и определяют, как генетические варианты влияют на разные фенотипы.Информация о генетических факторах, способствующих экспрессии микроРНК, ограничена; поэтому мы исследовали вариации экспрессии микроРНК в жировой ткани у 200 участников METSIM. Мы надежно определили количество 356 видов микроРНК, экспрессируемых в жировой ткани человека, с использованием полногеномных массивов экспрессии и секвенирования следующего поколения. Генетическая изменчивость экспрессии микроРНК была значительно меньше, чем у мРНК. Двадцать четыре микроРНК были в значительной степени связаны с признаками метаболического синдрома (94).

Резюме

Исследования экспрессии генов жировой ткани были важны для выявления eQTL, которые способствуют пониманию функции генов.Однако исследования экспрессии генов жировой ткани также имеют ограничения. Экспрессия генов в одной ткани может не иметь отношения к механизмам некоторых кардиометаболических признаков, и совместная локализация eQTL с локусом болезни может быть случайной. Кроме того, жировая ткань включает несколько типов клеток, влияющих на профиль экспрессии генов, а экспрессия генов жировой ткани также зависит от пола, диеты и других факторов окружающей среды (91).

ПЛАНЫ НА БУДУЩЕЕ

Секвенирование генома

Обширное генотипирование и секвенирование экзома было проведено практически для всех участников исследования METSIM.Секвенирование генома было выполнено более чем для 2000 участников исследования METSIM с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них и продолжается в 2017–2018 гг. ()

Дорожная карта для анализа генома и фенома в исследовании METSIM. Полногеномное секвенирование и обширное фенотипирование продолжаются. Фенотипирование включает метаболомику, протеомику, эпигеномику, транскриптомику жировой ткани и анализ микробиома. Будет тщательно изучено взаимодействие между геномом и феномом, а также взаимодействие между геномом и образом жизни/факторами окружающей среды и старением.Модели прогнозирования будут разработаны с использованием менделевского подхода к рандомизации с использованием генетических вариантов для оценки причинного вклада данного маркера риска в риск данного заболевания (особенно СД2 и ИБС).

Модели прогнозирования

Катамнестическое исследование METSIM и последующее наблюдение за регистром позволяют проводить непрерывный мониторинг заболеваемости рядом заболеваний, включая СД2 и ИБС, что позволяет разрабатывать генетические и негенетические модели прогнозирования СД2, сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистые факторы риска.Однако обсервационные исследования не доказывают причинно-следственной связи данного фактора риска. Поэтому мы будем применять менделевские методы рандомизации, используя генетические варианты для оценки причинного вклада данного маркера риска в риск данного заболевания (95). Эта информация имеет решающее значение для планирования профилактики сложных заболеваний, включая СД2 и ССЗ.

Омики

Недавние крупные достижения в омиксных технологиях (метаболомика, протеомика и т. д.) позволили проводить высокопроизводительный анализ различных молекулярных процессов.Мы продолжим наше глубокое фенотипирование, применяя эти технологии, а также исследования эпигеномики и микробиоты, направленные на то, чтобы связать эти фенотипы с распространенными, низкочастотными и редкими вариантами генов. Интегративный анализ на нескольких платформах omics важен, поскольку мы исследуем этиологию сложных заболеваний.

Метаболом и протеом

Протонный ЯМР и масс-спектрометрия позволяют проводить высокопроизводительный анализ множества метаболитов. В исследовании METSIM у нас есть данные протонного ЯМР для более чем 10 000 участников и результаты метаболомики на основе масс-спектрометрии в настоящее время для 2292 участников.Эти данные позволяют сопоставить концентрации метаболитов с клиническими признаками и данными экспрессии генов жировой ткани, а также идентифицировать варианты генов, которые регулируют концентрации метаболитов. Протеомика позволяет изучать весь набор белков, протеом, масс-спектрометрическими и другими методами. Недавние достижения в области масс-спектрометрии и вычислительного анализа результатов сделали эту технологию привлекательным методом для характеристики протеома (96). Как показано на , у нас есть данные секвенирования РНК (N = 795) и данные о метилировании жировой ткани (N = 758), особенно от тех участников исследования METSIM, у которых также есть данные метаболомики на основе масс-спектрометрии (N = 2292).Кроме того, мы собрали образцы стула у 532 участников METSIM для секвенирования кишечной микробиоты, и около 50% из них также имеют данные метаболомики.

Количество участников METSIM, имеющих данные о секвенировании РНК жировой ткани (N = 795), метилировании жировой ткани (N = 758) и микробиоте кишечника (N = 532) по отношению к метаболомике на основе масс-спектрометрии (N = 2292). ). Около 90% участников, у которых есть результаты секвенирования РНК и метилирования, и около 50% участников, у которых есть анализ микробиоты, также имеют данные метаболомики.

Микробиом

Диета играет важную роль при ожирении, метаболическом синдроме и других метаболических заболеваниях, особенно при СД2. В последнее время микробиота кишечника стала предметом интереса, поскольку она находится на стыке диеты и метаболического здоровья. Как на животных моделях, так и в исследованиях на людях накоплены данные, показывающие, что микробиота кишечника опосредует влияние диеты на метаболический статус хозяина (97). В 2017–2018 годах мы планируем собрать дополнительные образцы стула примерно у 500 участников METSIM для изучения микробиоты.

Эпигенетика

Метилирование цитозиновых оснований ДНК играет важную роль в регуляции экспрессии генов. Метилирование ДНК варьирует среди человеческих популяций, частично передается по наследству и контролируется генами как в цис , так и в транс (98). Чтобы изучить характер метилирования в когорте METSIM, мы создали библиотеки бисульфитного секвенирования с уменьшенным представлением из биопсий жировой ткани. Последовательности, полученные из библиотек бисульфитного секвенирования, обогащены генами и CpG-островками и охватывают примерно два миллиона CpG из 30 миллионов CpG в геноме человека.Платформа Illumina HiSeq используется для секвенирования библиотек. Мы стремимся секвенировать около 800 образцов ДНК жировой ткани в 2017–2018 годах.

ВЫВОДЫ

Исследование METSIM предоставляет ресурсы для негенетических и генетических исследований метаболических заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний. Это случайно выбранная большая популяционная выборка мужчин (N = 10 197) из Восточной Финляндии, имеющих уникальный генетический фон и обширные генетические данные (чип OmniExpress, экзомный чип и последовательность экзома почти у всех, последовательность генома у многих).Мы провели глубокое фенотипирование этой когорты и в настоящее время расширяем фенотип, чтобы включить данные о микробиоте, секвенировании РНК, метилировании жировой ткани и масс-спектрометрии для метаболитов и белков. Наши результаты на данный момент предполагают, что мы можем идентифицировать новые негенетические биомаркеры для СД2, секреции инсулина и чувствительности к инсулину. Кроме того, мы смогли найти новые низкочастотные и редкие варианты в исследовании METSIM отдельно и в сотрудничестве с другими, и мы сообщили об их связи с уровнями проинсулина и секрецией инсулина.Данные исследования METSIM были полезны в нескольких метаанализах для выявления новых распространенных вариантов СД2, гипергликемии, антропометрических признаков и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование METSIM является частью проекта Партнерства по ускоренному лечению диабета 2 типа (AMP T2D), поддерживаемого Фондом национальных институтов здравоохранения (99). Этот проект предназначен для создания портала знаний путем создания базы данных последовательностей ДНК, функциональных геномных и эпигеномных, а также клинических данных исследований СД2 с сердечными и почечными осложнениями.Широкий спектр генетических и фенотипических данных из исследования METSIM скоро будет доступен из базы данных генотипов и фенотипов (dbGaP). Создание ресурса фенотипа и генотипа в исследовании METSIM позволяет нам и другим исследователям перейти к подходу «системной генетики» (100), который включает статистические методы для количественной оценки и интеграции промежуточных фенотипов, таких как уровни транскриптов, белков или метаболитов. чтобы обеспечить глобальное представление о молекулярной архитектуре сложных признаков.

Сноски

Сокращения:
ALT
аланинаминотрансферазы
CAD
ишемическая болезнь сердца
eQTL
выражение количественных признаков локус
GCKR
гена глюкокиназы регуляторный белок
GLP1R
Глюкагон, как рецептор пептида-1
GWAS
GWAS
GWAS
ассоциация генома
HMDP
Гибридная панель разнообразия мыши
IL-1RA
антагонист интерлейкин 1
Metaboly
Metabolic
MIRNA
MIRNA
MIRNA
MIRNA
MIRNA
микроРНК
НАСГ
неалкогольный стеатогепатит
ОГТТ
оральный тест на толерантность к глюкозе

Фонд Юзелиуса, Финский фонд исследования диабета и Финский фонд сердечно-сосудистых исследований.Содержание является исключительной ответственностью авторов и не обязательно отражает официальную точку зрения Национальных институтов здравоохранения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лим Э. Т., Вурц П., Хавулинна А. С., Палта П., Тукиайнен Т., Ренстром К., Эско Т., Маги Р., Иноуе М., Лаппалайнен Т. и др. . 2014. Распространение и медицинские последствия вариантов потери функции в финской популяции основателей. Генетика PLoS. 10: e1004494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Лек М., Карчевски К.Дж., Миникель Э. В., Самоча К. Э., Бэнкс Э., Феннелл Т., О’Доннелл-Лурия А. Х., Уэр Дж. С., Хилл А. Дж., Каммингс Б. Б. и др. . 2016. Анализ генетической изменчивости, кодирующей белок, у 60 706 человек. Природа. 536: 285–291. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Станцакова А., Яворски М., Кууласмаа Т., Хаффнер С. М., Куусисто Й. и Лааксо М.. 2009. Изменения чувствительности к инсулину и выброса инсулина в зависимости от гликемии и толерантности к глюкозе у 6414 финских мужчин. Диабет. 58: 1212–1221.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Линдстрем Й. и Туомилехто Дж.. 2003. Шкала риска диабета: практический инструмент для прогнозирования риска диабета 2 типа. Уход за диабетом. 26: 725–731. [PubMed] [Google Scholar]5. Станчакова А., Паананен Дж., Сойнинен П., Кангас А. Дж., Бонникасл Л. Л., Моркен М. А., Коллинз Ф. С., Джексон А. У., Бёнке М. Л., Куусисто Дж. и др. . 2011. Влияние 34 локусов риска диабета 2 типа или гипергликемии на подклассы липопротеинов и их состав у 6580 финских мужчин, не страдающих диабетом.Диабет. 60: 1608–1616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Лааксо М., Зилинскайте Дж., Хансен Т., Босгаард Т. В., Ванттинен М., Станчакова А., Янссон П. А., Пеллме Ф., Холст Дж. Дж., Кууласмаа Т. и др. Консорциум EUGENE2. 2008. Чувствительность к инсулину, высвобождение инсулина и уровни глюкагоноподобного пептида-1 у лиц с нарушенной гликемией натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе в исследовании EUGENE2. Диабетология. 51: 502–511. [PubMed] [Google Scholar]7. Тайгесен К., Алперт Дж. С., Джаффе А.С., Симунс М.Л., Чайтман Б.Р. и Уайт Х.Д.; Авторская группа от имени Объединенной целевой группы ESC/ACCF/AHA/WHF по универсальному определению инфаркта миокарда. 2012. Третье универсальное определение инфаркта миокарда. Глоб. Сердце. 7: 275–295. [PubMed] [Google Scholar]8. Исполнительный комитет Европейской инициативы по борьбе с инсультом; Писательский комитет EUSI, Олсен Т.С., Лангхорн П., Динер Х.К., Хеннеричи М., Ферро Дж., Сивениус Дж., Уолгрен Н.Г. и Бат П.. 2003. Рекомендации Европейской инициативы по борьбе с инсультом по ведению пациентов с инсультом, обновленные в 2003 г.Цереброваскулярная. Дис. 16: 311–337. [PubMed] [Google Scholar]9. Huyghe J.R., Jackson A.U., Fogarty M.P., Buchkovich M.L., Stancakova A., Stringham H.M., Sim X., Yang L., Fuchsberger C., Cederberg H., et al. . 2013. Анализ массива экзома выявляет новые локусы и низкочастотные варианты, влияющие на процессинг и секрецию инсулина. Нац. Жене. 45: 197–201. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Гусев А., Ко А., Ши Х., Бхатия Г., Чанг В., Пеннинкс Б. В., Янсен Р., де Геус Э. Дж., Бумсма Д.I., Райт Ф.А. и соавт. . 2016. Интегративные подходы к крупномасштабным исследованиям ассоциаций по всему транскриптому. Нац. Жене. 48: 245–252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Лааксо М. и Куусисто Дж.. 2014. Инсулинорезистентность и гипергликемия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Нац. Преподобный Эндокринол. 10: 293–302. [PubMed] [Google Scholar] 12. Станцакова А., Цивелек М., Салим Н. К., Сойнинен П., Кангас А. Дж., Седерберг Х., Паананен Дж., Пихлаямаки Дж., Бонникасл Л. Л., Моркен М.А. и др. . 2012. Гипергликемия и распространенный вариант GCKR связаны с уровнями восьми аминокислот у 9369 финских мужчин. Диабет. 61: 1895–1902. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Ван Т.Дж., Ларсон М.Г., Васан Р.С., Ченг С., Ри Э.П., Маккейб Э., Льюис Г.Д., Фокс К.С., Жак П.Ф., Фернандес К. и др. . 2011. Метаболитные профили и риск развития диабета. Нац. Мед. 17: 448–453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Махендран Ю., Вангипурапу Дж., Cederberg H., Stancakova A., Pihlajamaki J., Soininen P., Kangas A.J., Paananen J., Civelek M., Saleem N.K., et al. . 2013. Связь уровней кетоновых тел с гипергликемией и диабетом 2 типа у 9398 финских мужчин. Диабет. 62: 3618–3626. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Cederberg H., Gylling H., Miettinen T.A., Paananen J., Vangipurapu J., Pihlajamaki J., Kuulasmaa T., Stancakova A., Smith U., Kuusisto J., et al. . 2013. Уровни нехолестериновых стеролов позволяют прогнозировать гипергликемию и переход в диабет 2 типа у финских мужчин.ПЛОС Один. 8: e67406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Махендран Ю., Седерберг Х., Вангипурапу Дж., Кангас А.Дж., Сойнинен П., Куусисто Дж., Ууситупа М., Ала-Корпела М. и Лааксо М.. 2013. Глицерин и жирные кислоты в сыворотке предсказывают развитие гипергликемии и диабета 2 типа у финских мужчин. Уход за диабетом. 36: 3732–3738. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Ланкинен М. А., Станчакова А., Ууситупа М., Агрен Дж., Пихлаямяки Дж., Куусисто Дж., Шваб У., Лааксо М.. 2015. Жирные кислоты плазмы как предикторы гликемии и диабета 2 типа. Диабетология. 58: 2533–2544. [PubMed] [Google Scholar] 18. Махендран Ю., Агрен Дж., Ууситупа М., Седерберг Х., Вангипурапу Дж., Станчакова А., Шваб У., Куусисто Дж. и Лааксо М.. 2014. Ассоциация жирных кислот мембран эритроцитов с изменениями гликемии и риском развития сахарного диабета 2 типа. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 99: 79–85. [PubMed] [Google Scholar] 19. Вангипурапу Дж., Станчакова А., Кууласмаа Т., Куусисто Дж. и Лааксо М.. 2015.Уровни проинсулина как натощак, так и стимулированные глюкозой предсказывают гипергликемию и возникновение диабета 2 типа: популяционное исследование 9396 финских мужчин. ПЛОС Один. 10: e0124028. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Физелова М., Миилунпохья М., Кангас А. Дж., Сойнинен П., Куусисто Дж., Ала-Корпела М., Лааксо М., Станчакова А.. 2015. Связь множественных показателей липопротеинов и аполипопротеинов с ухудшением гликемии и возникновением диабета 2 типа у 6607 финских мужчин, не страдающих диабетом.Атеросклероз. 240: 272–277. [PubMed] [Google Scholar] 21. Лаллукка С. и Юки-Ярвинен Х.. 2016. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск диабета 2 типа. Лучшая практика. Рез. клин. Эндокринол. Метаб. 30: 385–395. [PubMed] [Google Scholar] 22. Пихлаямяки Й., Кууласмаа Т., Каминска Д., Симонен М., Карья В., Гронлунд С., Какела П., Паакконен М., Кайнулайнен С., Пуннонен К. и др. . 2012. Сывороточный антагонист рецептора интерлейкина-1 как независимый маркер неалкогольного стеатогепатита у человека.Дж. Гепатол. 56: 663–670. [PubMed] [Google Scholar] 23. Симонен М., Маннисто В., Леппанен Дж., Каминска Д., Карья В., Венесмаа С., Какела П., Куусисто Дж., Гюллинг Х., Лааксо М. и др. . 2013. Десмостерол при неалкогольном стеатогепатите человека. Гепатология. 58: 976–982. [PubMed] [Google Scholar] 24. Диб С. С., Фахас Л., Немото М., Пихлаямаки Дж., Микканен Л., Куусисто Дж., Лааксо М., Фуджимото В. и Ауверкс Дж.. 1998. Замена Pro12Ala в PPARgamma2 связана со снижением активности рецепторов, снижением индекса массы тела и улучшением чувствительности к инсулину.Нац. Жене. 20: 284–287. [PubMed] [Google Scholar] 25. Альтшулер Д., Хиршхорн Дж. Н., Кланнемарк М., Линдгрен С. М., Фоль М. С., Немеш Дж., Лейн С. Р., Шаффнер С. Ф., Болк С., Брюэр С. и др. . 2000. Распространенный полиморфизм PPARgamma Pro12Ala связан со сниженным риском развития диабета 2 типа. Нац. Жене. 26: 76–80. [PubMed] [Google Scholar] 26. Хейккинен С., Аргманн С., Файге Дж. Н., Кутникова Х., Чампи М. Ф., Дали-Юсеф Н., Шадт Э. Э., Лааксо М. и Ауверкс Дж.. 2009. Вариант Pro12Ala PPARgamma2 определяет метаболизм на границе ген-окружающая среда.Клеточный метаб. 9: 88–98. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мольке К.Л. и Бёнке М.. 2015. Последние достижения в понимании генетической архитектуры диабета 2 типа. Гум. Мол. Жене. 24: Р85–Р92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Зеггини Э., Скотт Л.Дж., Саксена Р., Войт Б.Ф., Марчини Дж.Л., Ху Т., де Баккер П.И., Абекасис Г.Р., Альмгрен П., Андерсен Г. и др. . 2008. Мета-анализ данных об ассоциации всего генома и крупномасштабная репликация идентифицируют дополнительные локусы предрасположенности к диабету 2 типа.Нац. Жене. 40: 638–645. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Лысенко В., Нагорный К.Л., Эрдос М.Р., Вируп Н., Йонссон А., Шпегель П., Бульяни М., Саксена Р., Фекс М., Пулицци Н. и др. . 2009. Распространенный вариант MTNR1B, связанный с повышенным риском развития диабета 2 типа и нарушением ранней секреции инсулина. Нац. Жене. 41: 82–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Войт Б. Ф., Скотт Л. Дж., Стейнторсдоттир В., Моррис А. П., Дина К., Уэлч Р. П., Зеггини Э., Хут К., Аульченко Ю.С., Торлейфссон Г. и др. . 2010. Двенадцать локусов предрасположенности к диабету 2 типа идентифицированы с помощью крупномасштабного ассоциативного анализа. Нац. Жене. 42: 579–589. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Моррис А. П., Войт Б. Ф., Теслович Т. М., Феррейра Т., Сегре А. В., Стейнторсдоттир В., Стробридж Р. Дж., Хан Х., Граллерт Х., Махаджан А. и др. . 2012. Крупномасштабный ассоциативный анализ дает представление о генетической архитектуре и патофизиологии диабета 2 типа. Нац. Жене.44: 981–990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Консорциум репликации и метаанализа генетики диабета (ДИАГРАММА); Консорциум Азиатской генетической эпидемиологической сети по диабету 2 типа (AGEN-T2D); Южноазиатский консорциум по диабету 2 типа (SAT2D); Мексиканско-американский консорциум по диабету 2 типа (MAT2D); Генетическое исследование диабета 2 типа с помощью секвенирования нового поколения в многоэтнических образцах (T2D-GENES) Consortium, Mahajan A., Go M.J., Zhang W., Below J.E., Gaulton K.J., et al. . 2014. Полногеномный трансгеномный метаанализ дает представление о генетической архитектуре предрасположенности к диабету 2 типа.Нац. Жене. 46: 234–244. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Прокопенко И., Пун В., Маги Р., Прасад Б. Р., Салехи С. А., Альмгрен П., Осмарк П., Буатиа-Наджи Н., Виеруп Н., Фолл Т. и др. . 2014. Центральная роль GRB10 в регуляции функции островков у человека. Генетика PLoS. 10: e1004235. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]34. Голтон К.Дж., Феррейра Т., Ли Ю., Раймондо А., Маги Р., Решен М.Е., Махаджан А., Локк А., Райнер Н.В., Робертсон Н. и др. . 2015. Точное генетическое картирование и геномная аннотация определяют причинно-следственные механизмы в локусах предрасположенности к диабету 2 типа.Нац. Жене. 47: 1415–1425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Фланник Дж., Торлейфссон Г., Бир Н.Л., Джейкобс С.Б., Граруп Н., Бертт Н.П., Махаджан А., Фуксбергер К., Ацмон Г., Бенедиктссон Р. и др. . 2014. Мутации с потерей функции в SLC30A8 защищают от диабета 2 типа. Нац. Жене. 46: 357–363. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Стейнторсдоттир В., Торлейфссон Г., Сулем П., Хельгасон Х., Граруп Н., Сигурдссон А., Хельгадоттир Х. Т., Йоханнсдоттир Х., Магнуссон О.Т., Гуджонссон С.А. и соавт. . 2014. Выявление низкочастотных и редких вариантов последовательности, связанных с повышенным или сниженным риском развития диабета 2 типа. Нац. Жене. 46: 294–298. [PubMed] [Google Scholar] 37. Ягхуткар Х., Станчакова А., Фрити Р. М., Вангипурапу Дж., Уидон М. Н., Се В., Вуд А. Р., Ферраннини Э., Мари А., Ринг С. М. и др. . 2015. Ассоциативный анализ 29 956 человек подтверждает, что низкочастотный вариант CCND2 вдвое снижает риск диабета 2 типа за счет усиления секреции инсулина.Диабет. 64: 2279–2285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Скотт Р. А., Фрайтаг Д. Ф., Ли Л., Чу А. Ю., Сурендран П., Янг Р., Граруп Н., Станчакова А., Чен Ю., Варга Т. В. и др. . 2016. Геномный подход к валидации терапевтической мишени идентифицирует вариант GLP1R, снижающий уровень глюкозы, защищающий от ишемической болезни сердца. науч. Перевод Мед. 8: 341ra76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Фуксбергер К., Фланник Дж., Теслович Т.М., Махаджан А., Агарвала В., Голтон К.J., Ma C., Fontanillas P., Moutsianas L., McCarthy D.J. и соавт. . 2016. Генетическая архитектура диабета 2 типа. Природа. 536: 41–47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40. Чен В. М., Эрдос М. Р., Джексон А. У., Саксена Р., Санна С., Сильвер К. Д., Тимпсон Н. Дж., Хансен Т., Орру М., Грация Пирас М. и др. . 2008. Вариации в геномной области G6PC2/ABCB11 связаны с уровнями глюкозы натощак. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 118: 2620–2628. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41.Прокопенко И., Лангенберг С., Флорес Дж. К., Саксена Р., Соранцо Н., Торлейфссон Г., Лоос Р. Дж., Мэннинг А. К., Джексон А. У., Аульченко Ю. и др. . 2009. Варианты MTNR1B влияют на уровень глюкозы натощак. Нац. Жене. 41: 77–81. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Li X., Shu Y.H., Xiang A.H., Trigo E., Kuusisto J., Hartiala J., Swift A.J., Kawakubo M., Stringham H.M., Bonnycastle L.L., et al. . 2009. Аддитивные эффекты генетической изменчивости GCK и G6PC2 на секрецию инсулина и уровень глюкозы натощак.Диабет. 58: 2946–2953. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Дюпюи Дж., Лангенберг С., Прокопенко И., Саксена Р., Соранцо Н., Джексон А.У., Уилер Э., Глейзер Н.Л., Буатиа-Наджи Н., Глойн А.Л. и др. . 2010. Новые генетические локусы, участвующие в гомеостазе глюкозы натощак, и их влияние на риск диабета 2 типа. Нац. Жене. 42: 105–116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Вессель Дж., Чу А.Ю., Виллемс С.М., Ван С., Ягхуткар Х., Броди Дж.А., Дауриз М., Хиверт М.Ф., Рагхаван С., Липович Л. и др. . 2015. Низкочастотные и редкие варианты экзомных чипов связаны с уровнем глюкозы натощак и предрасположенностью к диабету 2 типа. Нац. коммун. 6: 5897. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Махаджан А., Сим Х., Нг Х.Дж., Мэннинг А., Ривас М.А., Хайленд Х.М., Локк А.Е., Граруп Н., Им Х.К., Чинголани П. и др. . 2015. Идентификация и функциональная характеристика кодирующих вариантов G6PC2, влияющих на гликемические признаки, определяют эффекторный транскрипт в локусе G6PC2-ABCB11.Генетика PLoS. 11: e1004876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Саксена Р., Хиверт М. Ф., Лангенберг С., Танака Т., Панков Дж. С., Волленвейдер П., Лысенко В., Буатиа-Наджи Н., Дюпюи Дж., Джексон А. У. и др. . 2010. Генетическая изменчивость GIPR влияет на реакцию глюкозы и инсулина на пероральное введение глюкозы. Нац. Жене. 42: 142–148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47. Скотт Р. А., Чу А. Ю., Граруп Н., Мэннинг А. К., Хиверт М. Ф., Шунгин Д., Тонжес А., Есуприя А., Барнс Д., Буатиа-Наджи Н. и др. . 2012. Нет взаимодействий между ранее связанными вариантами гена 2-часовой глюкозы и физической активностью или ИМТ на уровне 2-часовой глюкозы. Диабет. 61: 1291–1296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]48. Соранцо Н., Санна С., Уилер Э., Гигер К., Радке Д., Дюпюи Дж., Буатиа-Наджи Н., Лангенберг С., Прокопенко И., Столерман Э. и др. . 2010. Общие варианты в 10 геномных локусах влияют на уровни гемоглобина A(1)(C) через гликемические и негликемические пути.Диабет. 59: 3229–3239. [Ошибка. 2011. Диабет 60: 1050–1051.] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Ингельссон Э., Лангенберг С., Хиверт М. Ф., Прокопенко И., Лысенко В., Дюпюи Дж., Маги Р., Шарп С., Джексон А. У., Ассимс Т. Л. и др. . 2010. Подробная физиологическая характеристика раскрывает разнообразные механизмы новых генетических локусов, регулирующих метаболизм глюкозы и инсулина у людей. Диабет. 59: 1266–1275. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]50.Коек Т., Олссон А. Х., Нитерт М. Д., Шаройко В. В., Ладенвалл К., Котова О., Рейлинг Э., Ронн Т., Парих Х., Танира Дж. и др. . 2011. Распространенный вариант TFB1M связан со сниженной секрецией инсулина и повышенным риском развития диабета 2 типа в будущем. Клеточный метаб. 13: 80–91. [PubMed] [Google Scholar]51. Димас А. С., Лагу В., Баркер А., Ноулз Дж. В., Маги Р., Хиверт М. Ф., Бенаццо А., Рыбин Д., Джексон А. У., Стрингем Х. М. и др. . 2014. Влияние вариантов предрасположенности к сахарному диабету 2 типа на количественные гликемические показатели обнаруживает механистическую гетерогенность.Диабет. 63: 2158–2171. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Станцакова А., Кууласмаа Т., Паананен Дж., Джексон А.У., Бонникасл Л.Л., Коллинз Ф.С., Бёнке М., Куусисто Дж. и Лааксо М.. 2009. Связь 18 подтвержденных локусов предрасположенности к диабету 2 типа с показателями высвобождения инсулина, конверсии проинсулина и чувствительности к инсулину у 5327 финских мужчин, не страдающих диабетом. Диабет. 58: 2129–2136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. Мэннинг А. К., Хиверт М. Ф., Скотт Р.А., Гримсби Дж. Л., Буатиа-Наджи Н., Чен Х., Рыбин Д., Лю С. Т., Белак Л. Ф., Прокопенко И. и др. . 2012. Полногеномный подход, учитывающий индекс массы тела, выявляет генетические варианты, влияющие на гликемические характеристики натощак и резистентность к инсулину. Нац. Жене. 44: 659–669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]54. Скотт Р. А., Лагу В., Уэлч Р. П., Уилер Э., Монтассер М. Э., Луан Дж., Маги Р., Стробридж Р. Дж., Ренберг Э., Густафссон С. и др. . 2012. Крупномасштабный ассоциативный анализ выявляет новые локусы, влияющие на гликемические характеристики, и дает представление об основных биологических путях.Нац. Жене. 44: 991–1005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55. Уолфорд Г. А., Густафссон С., Рыбин Д., Станчакова А., Чен Х., Лю С. Т., Хонг Дж., Дженсен Р. А., Райс К., Моррис А. П. и др. . 2016. Полногеномное ассоциативное исследование модифицированного индекса чувствительности Стамволла к инсулину идентифицирует BCL2 и FAM19A2 как новые локусы чувствительности к инсулину. Диабет. 65: 3200–3211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Кульцер Дж. Р., Штитцель М. Л., Моркен М. А., Хьюг Дж. Р., Фуксбергер К., Куусисто Дж., Лааксо М., Бёнке М., Коллинз Ф.С. и Мольке К.Л.. 2014. Обычный функциональный регуляторный вариант в локусе диабета 2 типа повышает экспрессию ARAP1 в бета-клетках поджелудочной железы. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 94: 186–197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. ван де Бант М., Мэннинг Фокс Дж. Э., Дай Х., Барретт А., Грей К., Ли Л., Беннетт А. Дж., Джонсон П. Р., Райотт Р. В., Голтон К. Дж. и др. . 2015. Данные экспрессии транскриптов из островков человека связывают регуляторные сигналы из полногеномных ассоциативных исследований диабета 2 типа и гликемических признаков с их нижестоящими эффекторами.Генетика PLoS. 11: e1005694. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Delude C.M. 2015. Глубокое фенотипирование: детали болезни. Природа. 527: С14–С15. [PubMed] [Google Scholar]59. Пал А., Барбер Т. М., Ван де Бунт М., Рудж С. А., Чжан К., Лахлан К. Л., Купер Н. С., Линден Х., Леви Дж. К., Вакелам М. Дж. и др. . 2012. Мутации PTEN как причина конститутивной чувствительности к инсулину и ожирения. Н. англ. Дж. Мед. 367: 1002–1011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Фаруки И. С.и О’Рахилли С.. 2007. Генетические факторы ожирения человека. Обес. преп. 8 (Приложение 1): 37–40. [PubMed] [Google Scholar]61. Вуд А. Р., Эско Т., Ян Дж., Ведантам С., Перс Т. Х., Густафссон С., Чу А. Ю., Эстрада К., Луан Дж., Куталик З. и др. . 2014. Определение роли общих вариаций в геномной и биологической архитектуре роста взрослого человека. Нац. Жене. 46: 1173–1186. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Джоши П. К., Эско Т., Маттссон Х., Эклунд Н., Гандин И., Нутиле Т., Джексон А.У., Шурманн С., Смит А.В., Чжан В. и соавт. . 2015. Направленное доминирование роста и познания в различных человеческих популяциях. Природа. 523: 459–462. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Виллер С.Дж., Спелиотес Э.К., Лоос Р.Дж., Ли С., Линдгрен С.М., Хайд И.М., Берндт С.И., Эллиотт А.Л., Джексон А.У., Ламина С. и др. . 2009. Шесть новых локусов, связанных с индексом массы тела, подчеркивают влияние нейронов на регуляцию массы тела. Нац. Жене. 41: 25–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64.Спелиотес Э. К., Виллер С. Дж., Берндт С. И., Монда К. Л., Торлейфссон Г., Джексон А. У., Ланго Аллен Х., Линдгрен К. М., Луан Дж., Маги Р. и др. . 2010. Ассоциативный анализ 249 796 человек выявил 18 новых локусов, связанных с индексом массы тела. Нац. Жене. 42: 937–948. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]65. Берндт С.И., Густафссон С., Маги Р., Ганна А., Уилер Э., Фейтоса М.Ф., Джастис А.Е., Монда К.Л., Крото-Чонка Д.К., Дэй Ф.Р. и др. . 2013. Полногеномный метаанализ идентифицирует 11 новых локусов для антропометрических признаков и дает представление о генетической архитектуре.Нац. Жене. 45: 501–512. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Локк А.Э., Кахали Б., Берндт С.И., Джастис А.Е., Перс Т.Х., Дэй Ф.Р., Пауэлл К., Ведантам С., Бучкович М.Л., Ян Дж. и др. . 2015. Генетические исследования индекса массы тела дают новое представление о биологии ожирения. Природа. 518: 197–206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Линдгрен С. М., Хейд И. М., Рэндалл Дж. К., Ламина С., Стейнторсдоттир В., Ци Л., Спелиотес Э. К., Торлейфссон Г., Виллер С. Дж., Эррера Б.М. и др. . 2009. Мета-анализ геномного сканирования ассоциаций идентифицирует три локуса, влияющих на ожирение и распределение жира. Генетика PLoS. 5: e1000508. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Хейд И. М., Джексон А. У., Рэндалл Дж. К., Винклер Т. В., Ци Л., Стейнторсдоттир В., Торлейфссон Г., Зилликенс М. К., Спелиотес Э. К., Маги Р. и др. . 2010. Мета-анализ идентифицирует 13 новых локусов, связанных с соотношением талии и бедер, и выявляет половой диморфизм в генетической основе распределения жира.Нац. Жене. 42: 949–960. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]69. Килпеляйнен Т. О., Зилликенс М. С., Станчакова А., Финукейн Ф. М., Рид Дж. С., Лангенберг С., Чжан В., Бекманн Дж. С., Луан Дж., Ванденпут Л. и др. . 2011. Генетическая изменчивость вблизи IRS1 связана с уменьшением ожирения и нарушением метаболического профиля. Нац. Жене. 43: 753–760. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70. Шунгин Д., Винклер Т. В., Крото-Чонка Д. К., Феррейра Т., Локк А. Э., Маги Р., Стробридж Р.J., Pers T.H., Fischer K., Justice A.E., et al. . 2015. Новые генетические локусы связывают биологию жировой ткани и инсулина с распределением жира в организме. Природа. 518: 187–196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]71. Лу Ю., Дэй Ф.Р., Густафссон С., Бучкович М.Л., На Дж., Батай В., Кусминер Д.Л., Дастани З., Дронг А.В., Эско Т. и др. . 2016. Новые локусы для процентного содержания жира в организме показывают связь между ожирением и риском кардиометаболических заболеваний. Нац. коммун. 7: 10495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]72.Сойнинен П., Кангас А. Дж., Вурц П., Суна Т. и Ала-Корпела М.. 2015. Количественная ядерно-магнитно-резонансная метаболомика сыворотки в кардиоваскулярной эпидемиологии и генетике. Circ Cardiovasc Genet. 8: 192–206. [PubMed] [Google Scholar]73. Катиресан С., Виллер С.Дж., Пелосо Г.М., Демисси С., Мусунуру К., Шадт Э.Э., Каплан Л., Беннетт Д., Ли Ю., Танака Т. и др. . 2009. Общие варианты в 30 локусах способствуют полигенной дислипидемии. Нац. Жене. 41: 56–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]74.Ву Ю., Уэйт Л.Л., Джексон А.У., Шеу В.Х., Буйске С., Абшер Д., Арнетт Д.К., Бурвинкл Э., Бонникасл Л.Л., Карти С.Л. и др. . 2013. Трансэтническое точное картирование липидных локусов выявляет специфические для популяции сигналы и аллельную гетерогенность, что увеличивает объясняемую дисперсию признаков. Генетика PLoS. 9: e1003379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Глобальный консорциум по генетике липидов, Виллер С.Дж., Шмидт Э.М., Сенгупта С., Пелосо Г.М., Густафссон С., Канони С., Ганна А., Чен Дж., Бучкович М.Л., и соавт. . 2013. Открытие и уточнение локусов, связанных с уровнями липидов. Нац. Жене. 45: 1274–1283. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Хаас Б.Э., Вайсглас-Волков Д., Агилар-Салинас С.А., Никкола Э., Вергнес Л., Крус-Баутиста И., Риба Л., Станчакова А., Куусисто Дж., Сойнинен П. и др. . 2011. Доказательства того, как rs7575840 влияет на липидные частицы, содержащие аполипопротеин B. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 31: 1201–1207. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77.Роман Т. С., Марвелле А. Ф., Фогарти М. П., Вадламуди С., Гонсалес А. Дж., Бучкович М. Л., Хьюг Дж. Р., Фуксбергер К., Джексон А. У., Ву Ю. и др. . 2015. Множественные регуляторные варианты печени в локусе GALNT2 GWAS, связанные с холестерином липопротеинов высокой плотности. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 97: 801–815. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Родригес А., Гонсалес Л., Ко А., Альварес М., Мяо З., Бхагат Ю., Никкола Э., Крус-Баутиста И., Арельяно-Кампос О., Муньос-Эрнандес Л.Л. и др.. 2016. Молекулярная характеристика сигнала исследования ассоциации генома липидов на хромосоме 18q11.2 указывает на опосредованную HNF4A регуляцию гена TMEM241. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 36: 1350–1355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]79. Ньютон-Чех К., Джонсон Т., Гатева В., Тобин М.Д., Бочуд М., Коин Л., Наджар С.С., Чжао Дж.Х., Хит С.К., Эйхераменди С. и др. . 2009. Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует восемь локусов, связанных с кровяным давлением. Нац. Жене.41: 666–676. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. Международный консорциум исследований полногеномных ассоциаций артериального давления, Эрет Г.Б., Манро П.Б., Райс К.М., Бочуд М., Джонсон А.Д., Часман Д.И., Смит А.В., Тобин М.Д., Ферворт Г.К., и соавт. . 2011. Генетические варианты в новых путях влияют на артериальное давление и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Природа. 478: 103–109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Фокс Э. Р., Янг Дж. Х., Ли Ю., Драйсбах А. В., Китинг Б. Дж., Мусани С.К., Лю К., Моррисон А.С., Ганеш С., Кутлар А. и др. . 2011. Связь генетической изменчивости с систолическим и диастолическим артериальным давлением среди афроамериканцев: исследование ресурса Candidate Gene Association Resource. Гум. Мол. Жене. 20: 2273–2284. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Сурендран П., Дренос Ф., Янг Р., Уоррен Х., Кук Дж. П., Мэннинг А. К., Граруп Н., Сим Х., Барнс Д. Р., Витковска К. и др. . 2016. Трансгендерный метаанализ выявляет новые редкие и распространенные варианты, связанные с кровяным давлением и гипертонией.Нац. Жене. 48: 1151–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]83. Кристианссон К., Перола М., Тикканен Э., Кеттунен Дж., Суракка И., Хавулинна А.С., Станчакова А., Барнс С., Уиден Э., Каджантие Э. и др. . 2012. Полногеномный скрининг локусов предрасположенности к метаболическому синдрому выявляет сильный вклад генов липидов, но не свидетельствует об общей генетической основе для кластеризации признаков метаболического синдрома. Circ Cardiovasc Genet. 5: 242–249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Хирши М.Д., Симадзу Т., Цзин Э., Грутер С.А., Коллинз А.М., Аузерат Б., Станчакова А., Гетцман Э., Лам М.М., Швер Б. и др. . 2011. Дефицит SIRT3 и гиперацетилирование митохондриальных белков ускоряют развитие метаболического синдрома. Мол. Клетка. 44: 177–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]85. Дастани З., Хиверт М.Ф., Тимпсон Н., Перри Дж.Р., Юань Х., Скотт Р.А., Хеннеман П., Хейд И.М., Кизер Дж.Р., Льютикайнен Л.П. и др. . 2012. Новые локусы для уровней адипонектина и их влияние на диабет 2 типа и метаболические признаки: многоэтнический метаанализ 45 891 человека.Генетика PLoS. 8: e1002607. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]86. Ягхуткар Х., Ламина С., Скотт Р. А., Дастани З., Хиверт М. Ф., Уоррен Л. Л., Станчакова А., Буксбаум С. Г., Лютикайнен Л. П., Хеннеман П. и др. . 2013. Менделевские рандомизационные исследования не подтверждают причинно-следственную роль снижения уровня циркулирующего адипонектина в резистентности к инсулину и диабете 2 типа. Диабет. 62: 3589–3598. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]87. Консорциум CARDIOGRAMplusC4D, П. Делоукас, С. Канони, К.Вилленборг, М. Фарралл, Т.Л. Ассимс, Дж. Р. Томпсон, Э. Ингельссон, Д. Салехин, Дж. Эрдманн и др. 2013. Крупномасштабный ассоциативный анализ выявляет новые локусы риска ишемической болезни сердца. Нац. Жене. 45: 25–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]88. До Р., Виллер С.Дж., Шмидт Э.М., Сенгупта С., Гао К., Пелосо Г.М., Густафссон С., Канони С., Ганна А., Чен Дж. и др. . 2013. Общие варианты, связанные с триглицеридами плазмы и риском ишемической болезни сердца.Нац. Жене. 45: 1345–1352. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]89. Эдвардс С.Л., Бизли Дж., Френч Дж.Д. и Даннинг А.М.. 2013. Помимо GWAS: освещая темную дорогу от ассоциации к работе. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 93: 779–797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Эмильссон В., Торлейфссон Г., Чжан Б., Леонардсон А. С., Цинк Ф., Чжу Дж., Карлсон С., Хельгасон А., Уолтерс Г. Б., Гуннарсдоттир С. и др. . 2008. Генетика экспрессии генов и ее влияние на болезни. Природа.452: 423–428. [PubMed] [Google Scholar]91. Civelek M., Wu Y., Pan C., Raulerson C.K., Ko A., He A., Tilford C., Saleem N.K., Stancáková A., Scott L.J., et al. . 2017. Генетическая регуляция экспрессии генов жировой ткани и кардиометаболических признаков. Являюсь. Дж. Хам. Жене. В прессе . [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]92. Лусис А. Дж., Селдин М. М., Аллаи Х., Беннетт Б. Дж., Цивелек М., Дэвис Р. К., Эскин Э., Фарбер К. Р., Хуэй С., Мехрабиан М. и др. . 2016. Панель разнообразия гибридных мышей: ресурс для системного генетического анализа метаболических и сердечно-сосудистых признаков.Дж. Липид Рез. 57: 925–942. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93. Рау С. Д., Цивелек М., Пан С. и Лусис А. Дж.. 2017. Набор инструментов для биологов, улучшающих доступность и визуализацию больших системных наборов генетических данных: приложения к панели Hybrid Mouse Diversity Panel. Методы Мол. биол. 1488: 153–188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]94. Цивелек М., Хагопян Р., Пан К., Че Н., Ян В. П., Кейн П. С., Салим Н. К., Седерберг Х., Куусисто Дж., Гаргалович П. С. и др.. 2013. Генетическая регуляция экспрессии микроРНК жировой ткани человека и ее последствия для метаболических признаков. Гум. Мол. Жене. 22: 3023–3037. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]95. Дэйви Смит Г. и Хемани Г.. 2014. Менделевская рандомизация: генетические якоря для причинно-следственных связей в эпидемиологических исследованиях. Гум. Мол. Жене. 23: Р89–Р98. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98. Белл Дж. Т., Пай А. А., Пикрелл Дж. К., Гаффни Д. Дж., Пике-Реги Р., Дегнер Дж. Ф., Гилад Ю. и Притчард Дж.К.. 2011. Паттерны метилирования ДНК связаны с генетическими изменениями и изменениями экспрессии генов в клеточных линиях HapMap. Геном Биол. 12: Р10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

ресурс для исследований метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний

J Lipid Res. 2017 март; 58(3): 481–493.

, 1, * , * , * , * , § †000, , § ** , §§ , *** и †††

Маркку Лааксо

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Медицинский факультет, † Финляндия, Университетская больница Куопио, Куопио

Johanna Kuusisto

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Медицинский факультет, Университетская больница Куопио, Куопио, Финляндия

Alena Stančáková

Alena Stančáková

Медицинский факультет, Университетская больница Куопио, Куопио,

Alena Stančáková

Медицина, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Теему Кууласмаа

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет rsity of Eastern Finland, Куопио, Финляндия

Päivi Pajukanta

Отделения генетики человека § Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Институт молекулярной биологии, †† Университет Калифорния, Лос-Анджелес, Los Angeles, CA

Aldons J.Lusis

Кафедра генетики человека § Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Медицина, ** Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес , CA

Francis S. Collins

Национальный институт исследований генома человека, §§ National Institutes of Health, Bethesda, MD

Karen L. Mohlke

Факультет генетики, *** Университет Северной Каролины, Chapel Hill, NC

Michael Boehnke

Департамент биостатистики и Центр статистической генетики, ††† Мичиганский университет, Анн-Арбор, MI

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Медицинский факультет, Университетская больница Куопио, Куопио, Финляндия

Кафедра генетики человека § Дэвид Медицинская школа Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Медицина, ** Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Институт молекулярной биологии, †† Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Национальный институт исследования генома человека, §§ Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд

Факультет генетики, *** Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл , NC

Департамент биостатистики и Центр статистической генетики, ††† Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган

Поступила в редакцию 11 октября 2016 г .; Отредактировано 15 января 2017 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Исследование «Метаболический синдром у мужчин» (METSIM) представляет собой популяционное исследование, включающее 10 197 финских мужчин, обследованных в 2005–2010 гг. Цель исследования — изучение негенетических и генетических факторов, ассоциированных с риском развития СД2 и ССЗ, а также с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Протокол включает подробное фенотипирование участников, пероральный тест на толерантность к глюкозе, лабораторные измерения натощак, включая измерения протонного ЯМР, метаболомику масс-спектрометрии, биопсию жировой ткани у 1400 участников и образец стула.В нашем продолжающемся последующем исследовании на сегодняшний день мы повторно обследовали 6496 участников. Обширное генотипирование и секвенирование экзома было выполнено практически для всех участников METSIM, и более 2000 участников METSIM были секвенированы по всему геному. Мы идентифицировали несколько негенетических маркеров, связанных с развитием диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, и приняли участие в нескольких исследованиях генетической ассоциации для выявления вариантов генов, связанных с диабетом, гипергликемией и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.Генерация ресурса фенотипа и генотипа в исследовании METSIM позволяет нам перейти к подходу «системной генетики», который включает статистические методы для количественной оценки и интеграции промежуточных фенотипов, таких как уровни транскриптов, белков или метаболитов, для обеспечения глобального обзора. молекулярной архитектуры сложных признаков.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые факторы риска, метаболические заболевания, ишемическая болезнь сердца, МЕТСИМ

Метаболические заболевания и сердечно-сосудистые заболевания вызываются воздействием и взаимодействием множества генетических вариантов и факторов образа жизни/окружающей среды.Ожирение, СД2 и ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время являются важными причинами заболеваемости и смертности во всем мире. Поэтому понимание этиологии и патофизиологии этих заболеваний представляет большой интерес.

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) существенно расширили наши знания о генетической основе метаболических заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний. Достижения в методах секвенирования следующего поколения позволили накопить подробную генетическую информацию на уровне экзома и генома.Напротив, развитие фенотипирования в последние годы было значительно медленнее. Глубокое фенотипирование крупных случайно выбранных популяционных исследований имеет решающее значение для успеха генетических исследований. Особенно до эпохи GWAS выборки популяции, как правило, были слишком малы и плохо фенотипированы в отношении клинических признаков и лабораторных измерений.

Финское население представляет собой однородную изоляцию, которая в 16 веке столкнулась с узким местом в заселении Восточной Финляндии.Недавнее исследование показало, что у финнов значительно больше низкочастотных (1–5%) (1) и вариантов с потерей функции (частота 0,5–5%) по сравнению с другими европейскими и азиатскими популяциями (2). Это дает преимущества для изучения редких вариантов сложных заболеваний. Распределение общих аллелей у финнов, как синонимичных, так и несинонимичных, не изменилось из-за узкого места, и, следовательно, исследования генетической ассоциации сообщили об аналогичных ассоциациях общих вариантов с клиническими и лабораторными признаками у финнов, как и в других европейских популяциях, как представлено в этом обзоре.Однако на сильное влияние узкого места, особенно на пропорциональное обогащение редкими вредными вариантами, также влияет уникальная история финской популяции, и оно не обязательно распространяется на все популяции, находящиеся под влиянием узкого места (2).

Проведение популяционных эпидемиологических исследований среди финнов имеет свои преимущества. Уровень участия в этих исследованиях был высоким (60–80%) в течение последних десятилетий. Кроме того, доступ к электронным общенациональным медицинским картам (регистры выписки из стационара, смертности, онкологических заболеваний и возмещения расходов на лекарства) в Финляндии позволяет отслеживать практически всех участников любого популяционного исследования в отношении заболеваемости, смертности и медикаментозного лечения. разные заболевания.Учитывая идеальные условия для изучения негенетических и генетических факторов, влияющих на риск различных хронических заболеваний у финнов, в 2005 году мы инициировали исследование метаболического синдрома у мужчин (METSIM). 10 197 мужчин в возрасте от 45 до 73 лет на момент поступления, случайным образом отобранных из регистра населения города Куопио, Восточная Финляндия, и обследованных в 2005–2010 гг. (3). Целью исследования является изучение негенетических и генетических факторов, связанных с СД2 и ССЗ, а также с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний как в поперечном, так и в продольном разрезе.Протокол исследования METSIM включает, например, сбор данных о медикаментозном лечении, факторах риска ССЗ [курение, физические упражнения, диета, хронические заболевания в анамнезе (включая ИБС, инсульт, сердечную недостаточность, прием лекарств, диабет в анамнезе или раннее начало ИБС в семье). )], опросник по шкале FINDRISC (4) и измерение роста, веса, талии, бедер, артериального давления и процентного содержания жира. представляет дизайн поперечных и последующих исследований METSIM, включая глубокое фенотипирование и обширные генетические исследования на основе ДНК и РНК.перечисляет болезни и признаки, исследованные в исследовании METSIM, включая негенетические маркеры и генетику соответствующих заболеваний/признаков.

Описание поперечного и продольного исследования METSIM. В поперечном исследовании приняли участие 10 197 финских мужчин в возрасте от 45 до 73 лет. Фенотипирование включало несколько лабораторных измерений натощак, ПГТТ и измерения протонного ЯМР у всех участников. Генотипирование на основе ДНК включает OmniExpress для распространенных и экзомных чипов для низкочастотных и редких вариантов, секвенирование экзома и генома, анализ метилирования ДНК в жировой ткани и секвенирование микробиома кишечника.Биопсия жировой ткани была взята у 1410 участников, секвенирование РНК выполнено у 795 участников, а экспрессия РНК определена у 770 участников. Протокол последующего исследования идентичен перекрестному исследованию, и на данный момент в нем приняли участие 6496 человек. Кроме того, у всех участников есть регистрационное наблюдение, позволяющее получить информацию о заболеваемости, смертности и лечении от наркотиков.

Таблица 1.

Таблица 1.

Заболевания и черты Исследуются в Metsim Exit

90 166
A A Безгенные измерения Исследования генетической ассоциации
T2D (3 ) Да Да Да
Да Да Да
Да Да
Обработка инсулина или секрета инсулина Да Да Да Да Да Да Да Да Да
Инсулинорезистентность Да Да
NASH Да Нет
Высота Да Да
BMI Да Да
Ожирение и распределение жира Да Да
Жир масса Да Да
Метаболический синдром Да Да
Адипонектин Да Да
Дислипидемия Да Да
артериального давления Да Да Да
CAD (7, 8) Да Да Да
CVD (7, 8) Да Да Да

Лабораторные исследования включают следующие измерения минимум через 10 часов натощак: липиды, липопротеины, аполипопротеины, адипонектин, билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), желчные кислоты, высокочувствительный С-реактивный белок, антагонист рецептора интерлейкина 1 (ИЛ-1РА), интерлейкин 1β, HbA1c, масса спектрометрия, метаболомика (Metabolon, Durham, NC) и измерения протонного ЯМР (липиды и липопротеины, аминокислоты, жирные кислоты различной длины, и другие низкомолекулярные метаболиты).Кроме того, проводится пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ) для оценки толерантности к глюкозе (образцы на глюкозу, инсулин, проинсулин и свободные жирные кислоты измеряются через 0, 30 и 120 минут) (5). Мы также получили образцы подкожной жировой ткани от 1410 участников. Мы оценили чувствительность к инсулину и секрецию инсулина с использованием маркеров, которые мы проверили на отдельной выборке из 287 недиабетических финнов из региона Куопио. Мы сравнили наши маркеры секреции инсулина с показателями внутривенного теста на толерантность к глюкозе, а маркеры чувствительности к инсулину — с золотым стандартным методом оценки чувствительности к инсулину — эугликемическим-гиперинсулинемическим зажимом (6).

Последующее исследование

Протокол 5-летнего последующего наблюдения идентичен протоколу поперечного исследования. На сегодняшний день мы повторно обследовали 6496 участников (коэффициент участия 64%) и выявили 693 новых случая СД2 (всего 2106 новых и распространенных случаев). Последующее исследование будет завершено в 2017 г. Диагнозы инфаркта миокарда, инсульта и заболеваний периферических сосудов (ампутации) верифицируются на основании медицинских карт в соответствии с международно признанными критериями этих заболеваний (7, 8).Мы также собираем данные из медицинских карт о коронарных ангиограммах, баллонной ангиопластике, шунтировании коронарных артерий, сердечной недостаточности и диабетических микрососудистых (ретинопатия, нефропатия) и макрососудистых осложнениях. Участники подписали согласие, которое позволяет нам использовать несколько финских реестров: реестр выписки из больницы (включает все диагнозы госпитализации), реестр возмещения расходов на лекарства и реестр рецептов (включает информацию о лекарственной терапии основных хронических заболеваний, включая диабет, ИБС, гиперхолестеринемию и т. д.), реестр рака и реестр смертности. Таким образом, охват катамнестических данных участников составляет почти 100% в отношении диагнозов различных заболеваний.

Генотипирование, экспрессия мРНК и секвенирование РНК

Генотипирование OmniExpress (Illumina), генотипирование экзомного чипа (Illumina), генотипирование и секвенирование экзома были выполнены практически для всех участников METSIM (9), и более 2000 участников METSIM были полностью обследованы. секвенирован геном. Экспрессия мРНК подкожной жировой ткани (Affymetrix) и секвенирование РНК были выполнены для 770 и 795 участников METSIM соответственно (10).

Одобрение этики

Комитет по этике Университета Восточной Финляндии и университетской больницы Куопио одобрил исследование METSIM, и это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все участники исследования дали письменное информированное согласие.

Ограничения исследования METSIM

В когорту METSIM входят только финские мужчины. Следовательно, результаты, о которых сообщают участники METSIM, необходимо воспроизвести на женщинах и в других этнических группах.Основанием для включения только мужчин было то, что в возрастной группе от 45 до 73 лет распространенность и заболеваемость СД2 и ИБС выше у финских мужчин, чем у финских женщин.

НЕГЕНЕТИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ

СД2 и гипергликемия

Основной интерес в наших исследованиях, основанных на когорте METSIM, заключался в изучении предикторов развития гипергликемии и конверсии в СД2. СД2 часто предшествует длительный период предиабета, характеризующийся резистентностью к инсулину и повышением уровня глюкозы натощак (нарушение уровня глюкозы натощак) или 2-часового уровня глюкозы (нарушение толерантности к глюкозе) в ПГТТ (11).Конверсия в диабет происходит, когда поджелудочная железа больше не способна повышать секрецию инсулина таким образом, чтобы компенсировать резистентность к инсулину в периферических чувствительных к инсулину тканях. Характерными признаками у лиц с преддиабетом и СД2 являются нарушение секреции инсулина и резистентность к инсулину. Инсулинорезистентность также играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (11).

Мы определили несколько биомаркеров в качестве предикторов СД2 и гипергликемии (). Мы продемонстрировали, что аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин) и ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин) были связаны с повышенным риском СД2 и гипергликемии, тогда как глютамин был связан со снижением риска СД2 и гипергликемии (12), подтверждая предыдущие выводы. (13).Поправка на чувствительность к инсулину устранила значимость этих ассоциаций, впервые продемонстрировав в лонгитюдных условиях, что резистентность к инсулину является основным механизмом, с помощью которого аминокислоты увеличивают риск развития СД2 (12). Мы также впервые продемонстрировали, что кетоновые тела предсказывают конверсию в СД2, нарушая секрецию инсулина (14). Нехолестериновые стеролы (десмостерол, авенастерол) (15), глицерин, свободные жирные кислоты, а также мононенасыщенные и насыщенные жирные кислоты предсказывали возникновение СД2 (16).Пальмитолеиновая кислота увеличивалась, а линолевая кислота, измеренная в плазме (17) или мембранах эритроцитов (18), снижала риск СД2. Высокий уровень проинсулина (19) и соотношение аполипопротеин/липопротеин (20) также предсказывали конверсию в СД2.

Таблица 2.

Таблица 2.

Ассоциация разных метаболитов и лабораторных измерений с T2D и гипергликемией в перспективном исследовании Metsim

ЖК мембрана
T2D Гипергликемия
аминокислоты (11) Alanine ↑ , leucine ↑, Isolecine ↑, Тирозин ↑, Фенилаланин ↑, Глютамин ↓ Na
Кетоновые тела (13) ацетоацетат ↑, β-гидоксибутират ↑ ацетоацетат ↑
Non-холестерин (14 ) Desmosterol ↑, Custemerol ↓, Avenasterol ↑ Desmosterol ↑, Custemerol ↓, Avenasterol ↑
Глицерин, FAS (Proton NMR) (15) глицерин ↑, бесплатный FAS ↑, N-3 FAS ↓, n-6 ЖК↓, мононенасыщенные ЖК↑, насыщенные n-7 и n-9 ЖК↑ Глицерин↑, свободные СЖК↑, n-6 ЖК↓, мононенасыщенные ЖК↑, насыщенные n-7 и n-9 ЖК↑
ЖК плазмы в фосфолипидах, с холестериловые эфиры и триглицеридные фракции (16) Дигомо-γ-линолевая кислота↑ Насыщенные ЖК↑, пальмитолеиновая кислота↑, дигомо-γ-линоленовая кислота↑, линолевая кислота↓
Palmitoleic Acid ↑, линолевая кислота ↓ Palmitoleic acid ↑, линолевая кислота ↓
ProInsulin (18) постки и стимулирование постка на глюкозу ProInsulin ↑ постка и стимулирование глюкоза ProInsulin
Липопротеины и аполипопротеины (19) Соотношение апоВ/холестерин ЛПНП↑, соотношение апоА1/холестерин ЛПВП↑ Соотношение апоВ/холестерин ЛПНП↑, соотношение апоА1/холестерин ЛПВП↑
Итоговая точка.

Идентификация биомаркеров, предсказывающих конверсию в СД2, имеет большое значение, особенно для профилактики диабета. Мы и другие исследователи идентифицировали несколько негенетических биомаркеров (аминокислоты, кетоновые тела, нехолестериновые стеролы, жирные кислоты), связанных с риском развития СД2, которые улучшают прогноз конверсии в диабет за пределы классических факторов риска для этого заболевания (ожирение). возраст, семейный анамнез диабета и др.). Эти результаты необходимо воспроизвести в других этнических группах и среди женщин.

Неалкогольный стеатогепатит

Неалкогольная жировая болезнь печени быстро становится наиболее распространенной причиной заболевания печени, характеризующегося накоплением липидов в печени, способствующим резистентности к инсулину, сахарному диабету 2 типа и гиперлипидемии. Это может привести к неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ) и циррозу печени и, в конечном счете, к печеночной недостаточности (21). Патофизиологические механизмы, приводящие к НАСГ, остаются неясными, и неинвазивная диагностика НАСГ является сложной задачей. Поэтому важно найти простые лабораторные маркеры НАСГ.Мы предположили, что повышенные уровни IL-1RA в сыворотке у субъектов с высоким уровнем АЛТ отражают усиление воспаления в печени. Действительно, в исследовании METSIM мы обнаружили, что уровни IL-1RA были связаны с воспалением печени и АЛТ, независимо от ожирения, употребления алкоголя и резистентности к инсулину. Более того, мы обнаружили, что экспрессия в печени IL1RN, гена, кодирующего IL1-RA, коррелирует со стеатозом печени и воспалением. Таким образом, повышенный уровень ИЛ-1-РА у лиц с НАСГ может быть напрямую связан с заболеванием печени.Наши данные свидетельствуют о том, что IL-1RA является важным неинвазивным воспалительным маркером НАСГ (22).

Нарушение регуляции пути синтеза холестерина и накопление холестерина в печени играют важную роль в патогенезе НАСГ. Мы измерили уровни в сыворотке и печени трех стеролов-предшественников холестерина (холестенол, десмостерол, латостерол) в качестве суррогатных маркеров синтеза холестерина в сыворотке у 110 лиц с ожирением с подробным гистологическим исследованием печени. Мы обнаружили, что десмостерол в сыворотке и печени ассоциирован с НАСГ.Эти результаты позволяют предположить, что сывороточный десмостерол является маркером нарушения метаболизма холестерина в печени и потенциальным биомаркером НАСГ (23).

Итоговая точка.

НАСГ можно точно диагностировать только с помощью биопсии печени. Поэтому в качестве суррогатных биомаркеров было предложено несколько лабораторных измерений, но единого мнения о наилучшем биомаркере НАСГ достигнуто не было. IL-1RA и десмостерол как потенциальные биомаркеры НАСГ нуждаются в дальнейших валидационных исследованиях.

ГЕНЕТИКА СД 2 типа, гипергликемии, секреции инсулина и резистентности к инсулину

СД 2 типа

GWAS.

Первым реплицированным вариантом гена, связанным с СД2, была аминокислотная замена Pro12Ala в гене PPARG (24, 25). Интересно, что мы продемонстрировали, используя модель нокаута Pro12Ala, что на питании мыши Ala12Ala были стройнее, имели повышенную чувствительность к инсулину и большую продолжительность жизни. Кормление с высоким содержанием жиров устраняло положительное влияние варианта Pro12Ala на ожирение и чувствительность к инсулину, демонстрируя сильные взаимодействия генов и окружающей среды для этого варианта (26).С 2007 г. GWAS и исследования секвенирования позволили по-новому взглянуть на генетическую основу СД2, и в настоящее время опубликовано около 90 локусов для СД2 и более 80 локусов для гликемических признаков (27). Исследование METSIM было важной европейской когортой в идентификации и воспроизведении нескольких локусов СД2, а также в исследованиях, направленных на определение причинно-следственных механизмов в локусах предрасположенности к СД2 (28–34). Однако эти исследования в совокупности объясняют только около 10–15% наследуемости СД2.

Варианты защитных генов.

Исследование METSIM было частью трех исследований, сообщающих о защитных вариантах генов для СД2. Исследование, в котором объединены данные о последовательности и генотипе примерно 150 000 человек из пяти групп предков, показало, что два варианта укорочения белка SLC30A8 (p.Arg138* и p.Lys34Serfs*50), кодирующие транспортные белки цинка ZnT8, связаны с защитой от СД2. предполагая, что ингибирование ZnT8 может быть терапевтической стратегией профилактики СД2 (35). Точно так же при полногеномном секвенировании 2630 исландцев низкочастотный (1.5%) вариант в интроне 1 CCND2 снижает риск развития СД2 наполовину (36). Этот вывод был повторен у 29 956 человек, включая участников когорты METSIM (37). Недавнее исследование секвенирования экзома показало, что низкочастотный миссенс-вариант в гене, кодирующем рецептор глюкагоноподобного пептида-1 ( GLP1R ), мишень для агонистов GLP1R, был связан со снижением уровня глюкозы натощак и риском развития СД2, что соответствует терапии агонистами GLP1R (38).

Низкочастотные варианты.

В самом последнем исследовании оценивалось, насколько низкочастотные варианты (0,005 < частота минорного аллеля < 0,05) объясняют наследственность СД2. Это исследование включало данные полногеномного секвенирования 2657 европейцев с диабетом и без него, а также данные экзомного секвенирования 12940 человек из пяти групп предков, включая когорту METSIM. Это исследование не подтвердило мнение о том, что низкочастотные варианты объясняют значительную часть наследуемости СД2 (39).

Гипергликемия.

Несколько исследований, в том числе когорта METSIM, показали, что распространенные (40–43) и низкочастотные/редкие варианты, проанализированные с помощью массива экзомов (44, 45), связаны с концентрацией глюкозы натощак или через 2 часа (46, 47) . Более того, не все из 80 локусов, идентифицированных для гипергликемии, являются локусами риска конверсии в СД2. Когорта METSIM также участвовала в исследованиях, сообщающих о распространенных вариантах уровней гликированного гемоглобина (48).

Итоговая точка.

GWAS, секвенирование экзома и генома выявило около 200 вариантов генов, связанных с СД2 и гипергликемией.Большие размеры выборки популяционных исследований еще больше увеличат количество генных вариантов, но генетические варианты не объясняют наблюдаемую сегодня во всем мире эпидемию СД2. Факторы окружающей среды и образа жизни, а также их взаимодействие с генетическими вариантами являются ключом к пониманию этиологии и патофизиологии СД2. Факторы образа жизни также изменяют экспрессию генов и метилирование ДНК, которые, вероятно, играют важную роль в риске СД2 и других хронических заболеваний.

Секреция инсулина и резистентность к инсулину

Общие варианты.

Большинство распространенных вариантов, которые, как известно, связаны с риском развития СД2, влияют на процессинг инсулина и секрецию инсулина, и лишь некоторые из них влияют на чувствительность к инсулину (49–51). Когорта METSIM была важна для этой совместной работы, учитывая большой размер нашей когорты, а также подтвержденные маркеры секреции инсулина и чувствительности к инсулину (52). В трех исследованиях, включая когорту METSIM, изучались варианты, регулирующие резистентность к инсулину (53–55). Распространенный вариант, rs11603334, был связан с СД2 и уровнями проинсулина в исследовании METSIM.Аллель риска СД2 повышал транскрипционную активность и был связан с повышенной экспрессией ARAP1 в небольшой выборке островков поджелудочной железы человека, что позволяет предположить, что повышенная экспрессия ARAP1 может способствовать предрасположенности к СД2 (56), хотя аллель риска СД2 в этом локус также связан со сниженной экспрессией STARD10 в более крупных исследованиях панкреатических островков человека (57).

Низкочастотные и редкие варианты.

Мы были первыми, кто сообщил о результатах массива экзома для процессинга и секреции инсулина (9).Мы идентифицировали низкочастотные варианты кодирования, связанные с концентрациями проинсулина натощак в локусах SGSM2 и MADD GWAS, а также три новых гена с низкочастотными вариантами, связанными с проинсулином натощак или инсулиногенным индексом ( TBC1D30 , KANK1 , ). PAM ) у 8 229 недиабетических участников исследования METSIM. Из этих генов SGSM2 , MADD , TBC1D30 и KANK1 регулируют или функционируют в передаче сигналов G-белка ().Наше исследование показало, что с помощью экзомного массива можно идентифицировать низкочастотные варианты, которые вносят вклад в сложные признаки.

Роли описанных генов в передаче сигналов G-белка [малый модулятор передачи сигналов G-белка 2 ( SGSM2 ), домен смерти, активирующий киназу MAP ( MADD ), член семейства доменов TBC1 30 ( TBC1D30 ), мотив KN и анкирин Было показано, что повторяющиеся домены 1 ( KANK1 )] регулируют или функционируют в передаче сигналов G-белка. GTP-связывающие белки (G-белки) характеризуются своей способностью связывать и гидролизовать GTP и включают членов семейств Rab, Rac, Rho, Rap и других.G-белки активны, когда связаны с GTP, но неактивны, когда связаны с GDP. Факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) катализируют диссоциацию GDP и связывание GTP, тем самым способствуя активному состоянию G-белка. При связывании с GTP G-белки недолго остаются активными и могут активировать G-белки, способствуя гидролизу GTP и возвращению в неактивное состояние. Адаптировано из (9).

Итоговая точка.

Генетические исследования предоставили важную информацию об этиологии и патофизиологии СД2.В настоящее время ясно, что наиболее важным патофизиологическим механизмом, ведущим к СД2, является нарушение секреции инсулина, в значительной степени связанное с множественными вариантами генов, регулирующих секрецию инсулина. Напротив, было обнаружено всего несколько вариантов генов, регулирующих чувствительность к инсулину, что позволяет предположить, что резистентность к инсулину, скорее всего, является приобретенным признаком (ожирение, малоподвижный образ жизни, нездоровое питание), а не наследственным признаком.

ПОИСК НОВЫХ ФУНКЦИЙ ДЛЯ ОБЫЧНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕН, СВЯЗАННЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ И ЛАБОРАТОРНЫМИ ИЗМЕРЕНИЯМИ

В последние годы генетические исследования значительно расширились, и технологии, разработанные для выявления низкочастотных и редких вариантов генов во всем экзоме и геноме, позволили выявить причинно-следственные варианты различных заболеваний и признаков.Однако понимание биологии генетической ассоциации является ключом к пониманию патофизиологии различных заболеваний. T2D является хорошим примером проблемы неточных фенотипов, потому что патофизиология этого заболевания включает несколько тканей, включая поджелудочную железу, печень, скелетные мышцы, жир и мозг. Фенотипирование, выходящее за рамки того, что обычно регистрируется в медицинских записях или рутинных лабораторных измерениях, необходимо для выявления механизмов, стоящих за интересующими заболеваниями (58).Такое «глубокое фенотипирование» возможно в небольших клинических и семейных исследованиях. Авторы недавнего исследования выполнили детальную физиологическую (евгликемический зажим, секреция инсулина) и in vitro характеристику (передача сигналов инсулина в жировой ткани и скелетных мышцах) у ограниченного числа носителей мутации PTEN (59). Им удалось показать, что у носителей мутации снижен риск развития СД2 из-за повышенной чувствительности к инсулину (59).

Глубокое фенотипирование является более сложной задачей в крупных популяционных исследованиях по нескольким причинам.Во-первых, глубокое фенотипирование дорого и требует много времени. Во-вторых, большие популяционные когорты были собраны несколько лет назад, когда значение глубокого фенотипирования в исследованиях, направленных на идентификацию генов сложных заболеваний, не считалось практичным. В-третьих, глубокое фенотипирование успешно только в том случае, если участники исследования готовы выполнять трудоемкие протоколы (например, биопсии из интересующих тканей, метаболические исследования, длящиеся часами).

Глубокое фенотипирование дает много преимуществ для генетических исследований и может улучшить, например, классификацию интересующего заболевания по подтипам.В большинстве случаев СД2 возникает, особенно у лиц с ожирением, которые обычно инсулинорезистентны, но это заболевание также может возникать у лиц с нормальным весом, у которых основным дефектом метаболизма глюкозы является нарушение секреции инсулина. Необходимы большие размеры выборки, чтобы получить статистически значимую связь вариантов генов с СД2, гетерогенным заболеванием, определяемым концентрацией глюкозы натощак и через 2 часа. Глубокое фенотипирование на уровне тканей, метаболитов и путей, связанных с патофизиологией СД2, вероятно, улучшит понимание функции вариантов генов, связанных с СД2, и может в некоторой степени уменьшить размеры выборки, необходимые для выявления ассоциация.В исследовании METSIM мы применили глубокое фенотипирование, включая протонную ЯМР-спектроскопию, для измерения нескольких метаболитов для изучения ассоциации с вариантами гена риска СД2. Мы обнаружили, что повышающие уровень глюкозы аллели rs780094 в гене регуляторного белка глюкокиназы ( GCKR ) и rs174550 в десатуразе жирных кислот 1 ( FADS1 ) в значительной степени связаны с липопротеиновыми частицами (5). Аллель rs780094 GCKR , повышающий уровень глюкозы, был дополнительно связан со снижением уровня аминокислот, аланина и изолейцина и повышенным уровнем глутамина (12) и β-гидроксибутирата (14).Таким образом, GCKR регулирует не только метаболизм глюкозы, но также метаболизм липопротеинов и кетоновых тел и демонстрирует, что глубокое фенотипирование предлагает инструмент для выявления новых функций интересующих генов.

Резюме

Фенотипирование в генетических исследованиях развито недостаточно по сравнению с генотипированием. Недавние исследования с применением протонного ЯМР и метаболомики на основе масс-спектрометрии, включая исследование METSIM, показали потенциал глубокого фенотипирования для выявления новых функций и путей для представляющих интерес вариантов генов.Напротив, протеомика, еще один важный инструмент для понимания функций клеточных систем при заболеваниях человека, еще не получила широкого применения из-за многих методологических проблем. Новые технологические разработки срочно необходимы для продвижения протеомного подхода, чтобы его можно было также применять в генетических исследованиях.

ГЕНЕТИКА АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ

Ожирение и рост

Ожирение передается по наследству (60) и является важным фактором риска СД2 и ССЗ.Исследование METSIM было повторной когортой для нескольких GWAS с целью выявления общих вариантов роста (61, 62) и ИМТ (63–66). Самый последний метаанализ включал 339 224 человека и выявил 97 локусов, связанных с ИМТ, на которые приходится ~ 2,7% вариации ИМТ. Оценки по всему геному показали, что на общие варианты приходится > 20% вариаций ИМТ (66).

Ожирение

Исследование METSIM участвовало в качестве когорты повторения метаанализа ожирения и распределения жира (67–71).Интересно, что мы обнаружили, что аллель уменьшения жировых отложений около IRS1 парадоксальным образом был связан с резистентностью к инсулину, дислипидемией и снижением уровня адипонектина. Используя данные исследования METSIM, мы продемонстрировали, что вариант, близкий к IRS1 , вероятно, оказывает основное влияние на процентное содержание телесного жира и что связь со снижением чувствительности к инсулину частично опосредована изменениями процентного содержания телесного жира (69).

Резюме

Ожирение и, особенно, центральное ожирение являются важными факторами риска развития СД2, ИБС, гипертонии и некоторых видов рака.Недавние исследования, в том числе наблюдения когорты METSIM, показали, что варианты генов, связанные с ИМТ, в основном экспрессируются в центральной нервной системе, тогда как варианты генов, связанные с ожирением, в основном экспрессируются в жировой ткани (63–66). Эти результаты генетических исследований в значительной степени способствовали лучшему пониманию этиологии ожирения и ожирения.

ГЕНЕТИКА ДИСЛИПИДЕМИИ

Измерения

В исследовании METSIM мы измеряли липиды (общий холестерин и триглицериды), липопротеины (ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП) и аполипопротеины (апоА1 и апоВ).Кроме того, мы определили подклассы липопротеинов с помощью протонного ЯМР в образцах нативной сыворотки, которые предоставили количественные молекулярные данные о 14 подклассах липопротеинов, а также их концентрациях и составе липидов (72).

GWAS

Исследование METSIM было включено во многие мета-анализы GWAS, идентифицирующие варианты генов, регулирующих холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП и триглицериды. В первом таком исследовании, включавшем когорту METSIM, сообщалось об 11 новых вариантах этих признаков, что позволяет предположить, что кумулятивный эффект нескольких распространенных вариантов способствует полигенной дислипидемии (73).Анализ Metabochip, включая трансэтническое генотипирование с высокой плотностью, продемонстрировал наличие аллельной гетерогенности и идентификацию популяционно-специфических вариантов (74), а исследование Консорциума Global Lipids Genetics сообщило об ассоциации локусов липидов и липопротеинов с метаболическими и сердечно-сосудистыми признаками, включая ишемическую болезнь сердца и кровяное давление (75). Самое последнее из этих исследований выявило ассоциации уровней липидов и липопротеинов с 62 новыми локусами, в результате чего общее число локусов, связанных с липидами, достигло 157 (75).Все локусы, кроме одного, включали гены, кодирующие белок. Из 62 новых локусов 38 включали гены, роль которых в регуляции уровня липидов в крови подтверждается предыдущей литературой или базами данных, но для 24 локусов такие доказательства не были задокументированы.

Функциональные исследования

Преобразование данных GWAS в механистическую информацию оказалось сложной задачей. Данные исследования METSIM помогли получить функциональную информацию для некоторых вариантов GWAS, например, вариант rs7575840 в области гена APOB , связанный с уровнем холестерина ЛПНП.Анализ экспрессии РНК жировой ткани показал, что rs7575840 изменяет экспрессию APOB и региональной некодирующей РНК ({«type»:»entrez-нуклеотид»,»attrs»:{«text»:»BU630349″,»term_id»:» 232«,»term_text»:»BU630349″}}BU630349) (76). В другом исследовании изучались функциональные регулирующие эффекты 25 некодирующих вариантов в локусе GALNT2 , связанных с холестерином ЛПВП, в когорте METSIM. Это исследование показало, что по крайней мере два некодирующих варианта играют ключевую роль во влиянии на экспрессию GALNT2 (77).Мы идентифицировали локус гена высокого уровня триглицеридов в сыворотке у мексиканцев на хромосоме 18q11.2, несущий вариант регуляторного гена (rs17259126), и продемонстрировали, что он нарушает нормальное связывание ядерного фактора 4α гепатоцитов и снижает экспрессию гена TMEM241 в 795 жировых РНК. из когорты METSIM. Наши результаты показывают, что снижение уровня транскриптов TMEM241 способствует повышению уровня триглицеридов у мексиканцев (78).

Резюме

Липид-ассоциированные локусы тесно связаны с ИБС, СД2, ИМТ и артериальным давлением (75).Таким образом, генетические исследования внесли большой вклад не только в понимание путей, которые изменяют уровни липидов и липопротеинов у людей, но также в понимание связей между липидами и липопротеинами и другими хроническими заболеваниями. Эти исследования могут также способствовать разработке новых методов лечения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Необходимы дополнительные механистические исследования, особенно для тех 24 новых вариантов генов, которые недавно были связаны с липидами и липопротеинами, не имея поддержки в предыдущей литературе или базах данных (75).

ГЕНЕТИКА АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ДРУГИХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ФАКТОРОВ РИСКА

Артериальное давление

Повышенное артериальное давление является наследственным признаком и важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование METSIM участвовало в первом мета-анализе GWAS для повышенного артериального давления, включавшем в общей сложности 34 433 субъекта европейского происхождения, у которых было обнаружено, что восемь распространенных вариантов связаны с систолическим или диастолическим артериальным давлением (79). Второй метаанализ GWAS, включающий 200 000 лиц европейского происхождения, выявил шестнадцать новых локусов (80).Оценка генетического риска, основанная на 29 значимых для всего генома вариантах, была связана с артериальной гипертензией, инсультом и ИБС (80). Только три локуса, связанных с кровяным давлением у европейцев, были реплицированы у афроамериканцев (81). Недавнее исследование, включающее 192 000 человек, выявило 30 новых генетических областей, связанных с кровяным давлением или гипертонией. Это исследование также выявило три редких миссенс-варианта в RBM47 , COL21A1 и RRAS с более выраженными эффектами, чем обычные варианты (82).

Метаболический синдром

Мы провели GWAS по метаболическому синдрому и его компонентам в четырех финских когортах, состоящих из 2637 больных и 7927 контрольных пациентов, у которых не было диабета. Ранее известный липидный локус, область кластера генов APOA1/C3/A4/A5 , был связан с метаболическим синдромом во всех четырех исследуемых образцах. Однако мы не нашли доказательств общей генетической основы для кластеризации признаков метаболического синдрома (83). Мы также идентифицировали вариант в SIRT3 , который предполагает генетическую связь с метаболическим синдромом (84).

Адипонектин

Циркулирующие уровни адипонектина, гормона, вырабатываемого преимущественно адипоцитами, сильно зависят от наследственности. Исследование METSIM внесло свой вклад в метаанализ GWAS 39 883 лиц европейского происхождения, в котором было идентифицировано восемь новых локусов для уровня адипонектина. Оценка генетического риска, включая несколько распространенных вариантов риска для уровня адипонектина, показала связь с СД2, повышенным уровнем триглицеридов, маркерами ожирения, инсулином натощак и резистентностью к инсулину (85).Однако менделевское рандомизированное исследование не подтвердило вывод о том, что связь уровней адипонектина с резистентностью к инсулину и СД2 является причинно-следственной (86).

Резюме

Несколько новых вариантов генов недавно были связаны с артериальным давлением. Что еще более важно, эти исследования доказали причинно-следственную связь между повышенным артериальным давлением, инсультом и ИБС, учитывая тот факт, что показатель генетического риска артериального давления был непосредственно связан с конечными точками сердечно-сосудистых заболеваний. Наше исследование не обнаружило доказательств общей генетической основы метаболического синдрома (83), и точно так же нет причинно-следственной связи между адипонектином и резистентностью к инсулину и СД2.

ГЕНЕТИКА ИБС

ИБС является основным заболеванием, вызывающим заболеваемость и смертность во всем мире. Поэтому важно понимать генетическую основу ИБС. В исследовании METSIM участвовал метаанализ GWAS 63 746 случаев ИБС и 130 681 контрольной группы, в ходе которого были выявлены новые локусы ИБС. Пятнадцать локусов достигли полногеномной значимости, и все 46 предполагаемых локусов предрасположенности объясняют примерно 10,6% наследуемости ИБС. Четыре наиболее значимых пути, сопоставленных с этими сетями, были связаны с метаболизмом липидов и воспалением, что подчеркивает причинную роль этих путей в генетике ИБС (87).Важно отметить, что это исследование показало, что уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов, но не уровни холестерина ЛПВП, были причинно связаны с риском ИБС (87).

Группа METSIM участвовала в другом исследовании, специально посвященном возможности того, что повышенные уровни триглицеридов причинно связаны с ИБС. Используя 185 распространенных вариантов, картированных для липидов плазмы, исследование показало, что общий уровень триглицеридов коррелирует с величиной его влияния на риск ИБС, принимая во внимание влияние на уровни холестерина ЛПНП и/или холестерина ЛПВП.Это исследование предполагает, что липопротеины, богатые триглицеридами, могут причинно влиять на риск ИБС (88).

Резюме

Накопленные данные генетических исследований показывают, что уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов причинно связаны с риском ИБС, тогда как для уровня холестерина ЛПВП эта причинно-следственная связь отсутствует. Эти результаты имели важное значение для лечения дислипидемии.

ТРАНСКРИПТОМИКА И микроРНК

Транскриптомика и секвенирование РНК

Подход GWAS оказался очень успешным в идентификации общих генетических вариаций, способствующих нормальным и патологическим признакам.Однако механистические этапы между генетической изменчивостью и различными признаками часто остаются плохо изученными (89). Доступно лишь ограниченное количество крупномасштабных исследований популяций людей, в которых для получения информации о функциональности вариантов генов было проведено обширное генотипирование, фенотипирование и транскриптомика.

Первое крупное исследование, включающее образцы периферической крови (N = 1002) и подкожного жира (N = 673), было опубликовано среди населения Исландии. Исследование показало, что более 50% всех признаков экспрессии генов в жировой ткани сильно коррелируют с клиническими признаками, связанными с ожирением, по сравнению с примерно 10% в крови (90).Наследуемость вносила очень значительный вклад в изменчивость экспрессии генов, и между двумя тканями наблюдалось приблизительно 50% перекрывание генетических сигналов (90). Учитывая тот факт, что жировая ткань очень важна для метаболических заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний, мы собрали биоптаты подкожно-абдоминальной жировой ткани у 1410 случайно выбранных участников METSIM, у которых не было хронических заболеваний или хронических лекарств. Профилирование экспрессии с использованием картирования локуса количественного признака экспрессии (eQTL) микрочипа Affymetrix U219 было выполнено для 770 индивидуумов METSIM с доступными данными как о генотипе, так и об экспрессии.Мы представили доказательства для >100 локусов, для которых eQTL совпадают с локусами GWAS, предполагая, что эти гены могут быть вовлечены в метаболические признаки человека (91).

Мы также сравнили результаты с результатами для 100 различных коммерчески доступных инбредных линий мышей, получивших название «Панель разнообразия гибридных мышей» (HMDP), и обнаружили устойчивые ассоциации между признаками и экспрессией 25 генов у людей и мышей (91). HDMP представляет собой набор примерно 100 хорошо охарактеризованных инбредных линий мышей, которые можно использовать для анализа генетических факторов и факторов окружающей среды, лежащих в основе сложных признаков (92, 93).У HMDP есть несколько преимуществ. Он позволяет контролировать факторы внешней среды, гарантирует доступ к глобальному молекулярному фенотипированию, позволяет интегрировать отдельные исследования. Имеются все опубликованные данные HMDP (92).

В другом исследовании мы секвенировали 600 образцов РНК жировой ткани от участников METSIM (набор для подготовки РНК Illumina TrueSeq и платформа Illumina Hiseq 2000) и применили новый метод для идентификации генов, экспрессия которых в значительной степени связана со сложными признаками у людей без непосредственного измерения уровни экспрессии.Этот метод объединяет измерения экспрессии генов со сводной ассоциативной статистикой из крупномасштабных GWAS, чтобы идентифицировать гены, экспрессия которых регулируется цис , связана со сложными признаками. Мы определили 69 новых генов, в значительной степени связанных с чертами, связанными с ожирением (ИМТ, ​​липиды и рост). Многие из этих генов также были связаны с соответствующими фенотипами в HMDP (10).

МикроРНК

МикроРНК (миРНК) представляют собой малые некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов и определяют, как генетические варианты влияют на разные фенотипы.Информация о генетических факторах, способствующих экспрессии микроРНК, ограничена; поэтому мы исследовали вариации экспрессии микроРНК в жировой ткани у 200 участников METSIM. Мы надежно определили количество 356 видов микроРНК, экспрессируемых в жировой ткани человека, с использованием полногеномных массивов экспрессии и секвенирования следующего поколения. Генетическая изменчивость экспрессии микроРНК была значительно меньше, чем у мРНК. Двадцать четыре микроРНК были в значительной степени связаны с признаками метаболического синдрома (94).

Резюме

Исследования экспрессии генов жировой ткани были важны для выявления eQTL, которые способствуют пониманию функции генов.Однако исследования экспрессии генов жировой ткани также имеют ограничения. Экспрессия генов в одной ткани может не иметь отношения к механизмам некоторых кардиометаболических признаков, и совместная локализация eQTL с локусом болезни может быть случайной. Кроме того, жировая ткань включает несколько типов клеток, влияющих на профиль экспрессии генов, а экспрессия генов жировой ткани также зависит от пола, диеты и других факторов окружающей среды (91).

ПЛАНЫ НА БУДУЩЕЕ

Секвенирование генома

Обширное генотипирование и секвенирование экзома было проведено практически для всех участников исследования METSIM.Секвенирование генома было выполнено более чем для 2000 участников исследования METSIM с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них и продолжается в 2017–2018 гг. ()

Дорожная карта для анализа генома и фенома в исследовании METSIM. Полногеномное секвенирование и обширное фенотипирование продолжаются. Фенотипирование включает метаболомику, протеомику, эпигеномику, транскриптомику жировой ткани и анализ микробиома. Будет тщательно изучено взаимодействие между геномом и феномом, а также взаимодействие между геномом и образом жизни/факторами окружающей среды и старением.Модели прогнозирования будут разработаны с использованием менделевского подхода к рандомизации с использованием генетических вариантов для оценки причинного вклада данного маркера риска в риск данного заболевания (особенно СД2 и ИБС).

Модели прогнозирования

Катамнестическое исследование METSIM и последующее наблюдение за регистром позволяют проводить непрерывный мониторинг заболеваемости рядом заболеваний, включая СД2 и ИБС, что позволяет разрабатывать генетические и негенетические модели прогнозирования СД2, сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистые факторы риска.Однако обсервационные исследования не доказывают причинно-следственной связи данного фактора риска. Поэтому мы будем применять менделевские методы рандомизации, используя генетические варианты для оценки причинного вклада данного маркера риска в риск данного заболевания (95). Эта информация имеет решающее значение для планирования профилактики сложных заболеваний, включая СД2 и ССЗ.

Омики

Недавние крупные достижения в омиксных технологиях (метаболомика, протеомика и т. д.) позволили проводить высокопроизводительный анализ различных молекулярных процессов.Мы продолжим наше глубокое фенотипирование, применяя эти технологии, а также исследования эпигеномики и микробиоты, направленные на то, чтобы связать эти фенотипы с распространенными, низкочастотными и редкими вариантами генов. Интегративный анализ на нескольких платформах omics важен, поскольку мы исследуем этиологию сложных заболеваний.

Метаболом и протеом

Протонный ЯМР и масс-спектрометрия позволяют проводить высокопроизводительный анализ множества метаболитов. В исследовании METSIM у нас есть данные протонного ЯМР для более чем 10 000 участников и результаты метаболомики на основе масс-спектрометрии в настоящее время для 2292 участников.Эти данные позволяют сопоставить концентрации метаболитов с клиническими признаками и данными экспрессии генов жировой ткани, а также идентифицировать варианты генов, которые регулируют концентрации метаболитов. Протеомика позволяет изучать весь набор белков, протеом, масс-спектрометрическими и другими методами. Недавние достижения в области масс-спектрометрии и вычислительного анализа результатов сделали эту технологию привлекательным методом для характеристики протеома (96). Как показано на , у нас есть данные секвенирования РНК (N = 795) и данные о метилировании жировой ткани (N = 758), особенно от тех участников исследования METSIM, у которых также есть данные метаболомики на основе масс-спектрометрии (N = 2292).Кроме того, мы собрали образцы стула у 532 участников METSIM для секвенирования кишечной микробиоты, и около 50% из них также имеют данные метаболомики.

Количество участников METSIM, имеющих данные о секвенировании РНК жировой ткани (N = 795), метилировании жировой ткани (N = 758) и микробиоте кишечника (N = 532) по отношению к метаболомике на основе масс-спектрометрии (N = 2292). ). Около 90% участников, у которых есть результаты секвенирования РНК и метилирования, и около 50% участников, у которых есть анализ микробиоты, также имеют данные метаболомики.

Микробиом

Диета играет важную роль при ожирении, метаболическом синдроме и других метаболических заболеваниях, особенно при СД2. В последнее время микробиота кишечника стала предметом интереса, поскольку она находится на стыке диеты и метаболического здоровья. Как на животных моделях, так и в исследованиях на людях накоплены данные, показывающие, что микробиота кишечника опосредует влияние диеты на метаболический статус хозяина (97). В 2017–2018 годах мы планируем собрать дополнительные образцы стула примерно у 500 участников METSIM для изучения микробиоты.

Эпигенетика

Метилирование цитозиновых оснований ДНК играет важную роль в регуляции экспрессии генов. Метилирование ДНК варьирует среди человеческих популяций, частично передается по наследству и контролируется генами как в цис , так и в транс (98). Чтобы изучить характер метилирования в когорте METSIM, мы создали библиотеки бисульфитного секвенирования с уменьшенным представлением из биопсий жировой ткани. Последовательности, полученные из библиотек бисульфитного секвенирования, обогащены генами и CpG-островками и охватывают примерно два миллиона CpG из 30 миллионов CpG в геноме человека.Платформа Illumina HiSeq используется для секвенирования библиотек. Мы стремимся секвенировать около 800 образцов ДНК жировой ткани в 2017–2018 годах.

ВЫВОДЫ

Исследование METSIM предоставляет ресурсы для негенетических и генетических исследований метаболических заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний. Это случайно выбранная большая популяционная выборка мужчин (N = 10 197) из Восточной Финляндии, имеющих уникальный генетический фон и обширные генетические данные (чип OmniExpress, экзомный чип и последовательность экзома почти у всех, последовательность генома у многих).Мы провели глубокое фенотипирование этой когорты и в настоящее время расширяем фенотип, чтобы включить данные о микробиоте, секвенировании РНК, метилировании жировой ткани и масс-спектрометрии для метаболитов и белков. Наши результаты на данный момент предполагают, что мы можем идентифицировать новые негенетические биомаркеры для СД2, секреции инсулина и чувствительности к инсулину. Кроме того, мы смогли найти новые низкочастотные и редкие варианты в исследовании METSIM отдельно и в сотрудничестве с другими, и мы сообщили об их связи с уровнями проинсулина и секрецией инсулина.Данные исследования METSIM были полезны в нескольких метаанализах для выявления новых распространенных вариантов СД2, гипергликемии, антропометрических признаков и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование METSIM является частью проекта Партнерства по ускоренному лечению диабета 2 типа (AMP T2D), поддерживаемого Фондом национальных институтов здравоохранения (99). Этот проект предназначен для создания портала знаний путем создания базы данных последовательностей ДНК, функциональных геномных и эпигеномных, а также клинических данных исследований СД2 с сердечными и почечными осложнениями.Широкий спектр генетических и фенотипических данных из исследования METSIM скоро будет доступен из базы данных генотипов и фенотипов (dbGaP). Создание ресурса фенотипа и генотипа в исследовании METSIM позволяет нам и другим исследователям перейти к подходу «системной генетики» (100), который включает статистические методы для количественной оценки и интеграции промежуточных фенотипов, таких как уровни транскриптов, белков или метаболитов. чтобы обеспечить глобальное представление о молекулярной архитектуре сложных признаков.

Сноски

Сокращения:
ALT
аланинаминотрансферазы
CAD
ишемическая болезнь сердца
eQTL
выражение количественных признаков локус
GCKR
гена глюкокиназы регуляторный белок
GLP1R
Глюкагон, как рецептор пептида-1
GWAS
GWAS
GWAS
ассоциация генома
HMDP
Гибридная панель разнообразия мыши
IL-1RA
антагонист интерлейкин 1
Metaboly
Metabolic
MIRNA
MIRNA
MIRNA
MIRNA
MIRNA
микроРНК
НАСГ
неалкогольный стеатогепатит
ОГТТ
оральный тест на толерантность к глюкозе

Фонд Юзелиуса, Финский фонд исследования диабета и Финский фонд сердечно-сосудистых исследований.Содержание является исключительной ответственностью авторов и не обязательно отражает официальную точку зрения Национальных институтов здравоохранения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лим Э. Т., Вурц П., Хавулинна А. С., Палта П., Тукиайнен Т., Ренстром К., Эско Т., Маги Р., Иноуе М., Лаппалайнен Т. и др. . 2014. Распространение и медицинские последствия вариантов потери функции в финской популяции основателей. Генетика PLoS. 10: e1004494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Лек М., Карчевски К.Дж., Миникель Э. В., Самоча К. Э., Бэнкс Э., Феннелл Т., О’Доннелл-Лурия А. Х., Уэр Дж. С., Хилл А. Дж., Каммингс Б. Б. и др. . 2016. Анализ генетической изменчивости, кодирующей белок, у 60 706 человек. Природа. 536: 285–291. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Станцакова А., Яворски М., Кууласмаа Т., Хаффнер С. М., Куусисто Й. и Лааксо М.. 2009. Изменения чувствительности к инсулину и выброса инсулина в зависимости от гликемии и толерантности к глюкозе у 6414 финских мужчин. Диабет. 58: 1212–1221.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Линдстрем Й. и Туомилехто Дж.. 2003. Шкала риска диабета: практический инструмент для прогнозирования риска диабета 2 типа. Уход за диабетом. 26: 725–731. [PubMed] [Google Scholar]5. Станчакова А., Паананен Дж., Сойнинен П., Кангас А. Дж., Бонникасл Л. Л., Моркен М. А., Коллинз Ф. С., Джексон А. У., Бёнке М. Л., Куусисто Дж. и др. . 2011. Влияние 34 локусов риска диабета 2 типа или гипергликемии на подклассы липопротеинов и их состав у 6580 финских мужчин, не страдающих диабетом.Диабет. 60: 1608–1616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Лааксо М., Зилинскайте Дж., Хансен Т., Босгаард Т. В., Ванттинен М., Станчакова А., Янссон П. А., Пеллме Ф., Холст Дж. Дж., Кууласмаа Т. и др. Консорциум EUGENE2. 2008. Чувствительность к инсулину, высвобождение инсулина и уровни глюкагоноподобного пептида-1 у лиц с нарушенной гликемией натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе в исследовании EUGENE2. Диабетология. 51: 502–511. [PubMed] [Google Scholar]7. Тайгесен К., Алперт Дж. С., Джаффе А.С., Симунс М.Л., Чайтман Б.Р. и Уайт Х.Д.; Авторская группа от имени Объединенной целевой группы ESC/ACCF/AHA/WHF по универсальному определению инфаркта миокарда. 2012. Третье универсальное определение инфаркта миокарда. Глоб. Сердце. 7: 275–295. [PubMed] [Google Scholar]8. Исполнительный комитет Европейской инициативы по борьбе с инсультом; Писательский комитет EUSI, Олсен Т.С., Лангхорн П., Динер Х.К., Хеннеричи М., Ферро Дж., Сивениус Дж., Уолгрен Н.Г. и Бат П.. 2003. Рекомендации Европейской инициативы по борьбе с инсультом по ведению пациентов с инсультом, обновленные в 2003 г.Цереброваскулярная. Дис. 16: 311–337. [PubMed] [Google Scholar]9. Huyghe J.R., Jackson A.U., Fogarty M.P., Buchkovich M.L., Stancakova A., Stringham H.M., Sim X., Yang L., Fuchsberger C., Cederberg H., et al. . 2013. Анализ массива экзома выявляет новые локусы и низкочастотные варианты, влияющие на процессинг и секрецию инсулина. Нац. Жене. 45: 197–201. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Гусев А., Ко А., Ши Х., Бхатия Г., Чанг В., Пеннинкс Б. В., Янсен Р., де Геус Э. Дж., Бумсма Д.I., Райт Ф.А. и соавт. . 2016. Интегративные подходы к крупномасштабным исследованиям ассоциаций по всему транскриптому. Нац. Жене. 48: 245–252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Лааксо М. и Куусисто Дж.. 2014. Инсулинорезистентность и гипергликемия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Нац. Преподобный Эндокринол. 10: 293–302. [PubMed] [Google Scholar] 12. Станцакова А., Цивелек М., Салим Н. К., Сойнинен П., Кангас А. Дж., Седерберг Х., Паананен Дж., Пихлаямаки Дж., Бонникасл Л. Л., Моркен М.А. и др. . 2012. Гипергликемия и распространенный вариант GCKR связаны с уровнями восьми аминокислот у 9369 финских мужчин. Диабет. 61: 1895–1902. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Ван Т.Дж., Ларсон М.Г., Васан Р.С., Ченг С., Ри Э.П., Маккейб Э., Льюис Г.Д., Фокс К.С., Жак П.Ф., Фернандес К. и др. . 2011. Метаболитные профили и риск развития диабета. Нац. Мед. 17: 448–453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Махендран Ю., Вангипурапу Дж., Cederberg H., Stancakova A., Pihlajamaki J., Soininen P., Kangas A.J., Paananen J., Civelek M., Saleem N.K., et al. . 2013. Связь уровней кетоновых тел с гипергликемией и диабетом 2 типа у 9398 финских мужчин. Диабет. 62: 3618–3626. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Cederberg H., Gylling H., Miettinen T.A., Paananen J., Vangipurapu J., Pihlajamaki J., Kuulasmaa T., Stancakova A., Smith U., Kuusisto J., et al. . 2013. Уровни нехолестериновых стеролов позволяют прогнозировать гипергликемию и переход в диабет 2 типа у финских мужчин.ПЛОС Один. 8: e67406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Махендран Ю., Седерберг Х., Вангипурапу Дж., Кангас А.Дж., Сойнинен П., Куусисто Дж., Ууситупа М., Ала-Корпела М. и Лааксо М.. 2013. Глицерин и жирные кислоты в сыворотке предсказывают развитие гипергликемии и диабета 2 типа у финских мужчин. Уход за диабетом. 36: 3732–3738. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Ланкинен М. А., Станчакова А., Ууситупа М., Агрен Дж., Пихлаямяки Дж., Куусисто Дж., Шваб У., Лааксо М.. 2015. Жирные кислоты плазмы как предикторы гликемии и диабета 2 типа. Диабетология. 58: 2533–2544. [PubMed] [Google Scholar] 18. Махендран Ю., Агрен Дж., Ууситупа М., Седерберг Х., Вангипурапу Дж., Станчакова А., Шваб У., Куусисто Дж. и Лааксо М.. 2014. Ассоциация жирных кислот мембран эритроцитов с изменениями гликемии и риском развития сахарного диабета 2 типа. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 99: 79–85. [PubMed] [Google Scholar] 19. Вангипурапу Дж., Станчакова А., Кууласмаа Т., Куусисто Дж. и Лааксо М.. 2015.Уровни проинсулина как натощак, так и стимулированные глюкозой предсказывают гипергликемию и возникновение диабета 2 типа: популяционное исследование 9396 финских мужчин. ПЛОС Один. 10: e0124028. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Физелова М., Миилунпохья М., Кангас А. Дж., Сойнинен П., Куусисто Дж., Ала-Корпела М., Лааксо М., Станчакова А.. 2015. Связь множественных показателей липопротеинов и аполипопротеинов с ухудшением гликемии и возникновением диабета 2 типа у 6607 финских мужчин, не страдающих диабетом.Атеросклероз. 240: 272–277. [PubMed] [Google Scholar] 21. Лаллукка С. и Юки-Ярвинен Х.. 2016. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск диабета 2 типа. Лучшая практика. Рез. клин. Эндокринол. Метаб. 30: 385–395. [PubMed] [Google Scholar] 22. Пихлаямяки Й., Кууласмаа Т., Каминска Д., Симонен М., Карья В., Гронлунд С., Какела П., Паакконен М., Кайнулайнен С., Пуннонен К. и др. . 2012. Сывороточный антагонист рецептора интерлейкина-1 как независимый маркер неалкогольного стеатогепатита у человека.Дж. Гепатол. 56: 663–670. [PubMed] [Google Scholar] 23. Симонен М., Маннисто В., Леппанен Дж., Каминска Д., Карья В., Венесмаа С., Какела П., Куусисто Дж., Гюллинг Х., Лааксо М. и др. . 2013. Десмостерол при неалкогольном стеатогепатите человека. Гепатология. 58: 976–982. [PubMed] [Google Scholar] 24. Диб С. С., Фахас Л., Немото М., Пихлаямаки Дж., Микканен Л., Куусисто Дж., Лааксо М., Фуджимото В. и Ауверкс Дж.. 1998. Замена Pro12Ala в PPARgamma2 связана со снижением активности рецепторов, снижением индекса массы тела и улучшением чувствительности к инсулину.Нац. Жене. 20: 284–287. [PubMed] [Google Scholar] 25. Альтшулер Д., Хиршхорн Дж. Н., Кланнемарк М., Линдгрен С. М., Фоль М. С., Немеш Дж., Лейн С. Р., Шаффнер С. Ф., Болк С., Брюэр С. и др. . 2000. Распространенный полиморфизм PPARgamma Pro12Ala связан со сниженным риском развития диабета 2 типа. Нац. Жене. 26: 76–80. [PubMed] [Google Scholar] 26. Хейккинен С., Аргманн С., Файге Дж. Н., Кутникова Х., Чампи М. Ф., Дали-Юсеф Н., Шадт Э. Э., Лааксо М. и Ауверкс Дж.. 2009. Вариант Pro12Ala PPARgamma2 определяет метаболизм на границе ген-окружающая среда.Клеточный метаб. 9: 88–98. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мольке К.Л. и Бёнке М.. 2015. Последние достижения в понимании генетической архитектуры диабета 2 типа. Гум. Мол. Жене. 24: Р85–Р92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Зеггини Э., Скотт Л.Дж., Саксена Р., Войт Б.Ф., Марчини Дж.Л., Ху Т., де Баккер П.И., Абекасис Г.Р., Альмгрен П., Андерсен Г. и др. . 2008. Мета-анализ данных об ассоциации всего генома и крупномасштабная репликация идентифицируют дополнительные локусы предрасположенности к диабету 2 типа.Нац. Жене. 40: 638–645. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Лысенко В., Нагорный К.Л., Эрдос М.Р., Вируп Н., Йонссон А., Шпегель П., Бульяни М., Саксена Р., Фекс М., Пулицци Н. и др. . 2009. Распространенный вариант MTNR1B, связанный с повышенным риском развития диабета 2 типа и нарушением ранней секреции инсулина. Нац. Жене. 41: 82–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Войт Б. Ф., Скотт Л. Дж., Стейнторсдоттир В., Моррис А. П., Дина К., Уэлч Р. П., Зеггини Э., Хут К., Аульченко Ю.С., Торлейфссон Г. и др. . 2010. Двенадцать локусов предрасположенности к диабету 2 типа идентифицированы с помощью крупномасштабного ассоциативного анализа. Нац. Жене. 42: 579–589. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Моррис А. П., Войт Б. Ф., Теслович Т. М., Феррейра Т., Сегре А. В., Стейнторсдоттир В., Стробридж Р. Дж., Хан Х., Граллерт Х., Махаджан А. и др. . 2012. Крупномасштабный ассоциативный анализ дает представление о генетической архитектуре и патофизиологии диабета 2 типа. Нац. Жене.44: 981–990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Консорциум репликации и метаанализа генетики диабета (ДИАГРАММА); Консорциум Азиатской генетической эпидемиологической сети по диабету 2 типа (AGEN-T2D); Южноазиатский консорциум по диабету 2 типа (SAT2D); Мексиканско-американский консорциум по диабету 2 типа (MAT2D); Генетическое исследование диабета 2 типа с помощью секвенирования нового поколения в многоэтнических образцах (T2D-GENES) Consortium, Mahajan A., Go M.J., Zhang W., Below J.E., Gaulton K.J., et al. . 2014. Полногеномный трансгеномный метаанализ дает представление о генетической архитектуре предрасположенности к диабету 2 типа.Нац. Жене. 46: 234–244. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Прокопенко И., Пун В., Маги Р., Прасад Б. Р., Салехи С. А., Альмгрен П., Осмарк П., Буатиа-Наджи Н., Виеруп Н., Фолл Т. и др. . 2014. Центральная роль GRB10 в регуляции функции островков у человека. Генетика PLoS. 10: e1004235. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]34. Голтон К.Дж., Феррейра Т., Ли Ю., Раймондо А., Маги Р., Решен М.Е., Махаджан А., Локк А., Райнер Н.В., Робертсон Н. и др. . 2015. Точное генетическое картирование и геномная аннотация определяют причинно-следственные механизмы в локусах предрасположенности к диабету 2 типа.Нац. Жене. 47: 1415–1425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Фланник Дж., Торлейфссон Г., Бир Н.Л., Джейкобс С.Б., Граруп Н., Бертт Н.П., Махаджан А., Фуксбергер К., Ацмон Г., Бенедиктссон Р. и др. . 2014. Мутации с потерей функции в SLC30A8 защищают от диабета 2 типа. Нац. Жене. 46: 357–363. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Стейнторсдоттир В., Торлейфссон Г., Сулем П., Хельгасон Х., Граруп Н., Сигурдссон А., Хельгадоттир Х. Т., Йоханнсдоттир Х., Магнуссон О.Т., Гуджонссон С.А. и соавт. . 2014. Выявление низкочастотных и редких вариантов последовательности, связанных с повышенным или сниженным риском развития диабета 2 типа. Нац. Жене. 46: 294–298. [PubMed] [Google Scholar] 37. Ягхуткар Х., Станчакова А., Фрити Р. М., Вангипурапу Дж., Уидон М. Н., Се В., Вуд А. Р., Ферраннини Э., Мари А., Ринг С. М. и др. . 2015. Ассоциативный анализ 29 956 человек подтверждает, что низкочастотный вариант CCND2 вдвое снижает риск диабета 2 типа за счет усиления секреции инсулина.Диабет. 64: 2279–2285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Скотт Р. А., Фрайтаг Д. Ф., Ли Л., Чу А. Ю., Сурендран П., Янг Р., Граруп Н., Станчакова А., Чен Ю., Варга Т. В. и др. . 2016. Геномный подход к валидации терапевтической мишени идентифицирует вариант GLP1R, снижающий уровень глюкозы, защищающий от ишемической болезни сердца. науч. Перевод Мед. 8: 341ra76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Фуксбергер К., Фланник Дж., Теслович Т.М., Махаджан А., Агарвала В., Голтон К.J., Ma C., Fontanillas P., Moutsianas L., McCarthy D.J. и соавт. . 2016. Генетическая архитектура диабета 2 типа. Природа. 536: 41–47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40. Чен В. М., Эрдос М. Р., Джексон А. У., Саксена Р., Санна С., Сильвер К. Д., Тимпсон Н. Дж., Хансен Т., Орру М., Грация Пирас М. и др. . 2008. Вариации в геномной области G6PC2/ABCB11 связаны с уровнями глюкозы натощак. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 118: 2620–2628. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41.Прокопенко И., Лангенберг С., Флорес Дж. К., Саксена Р., Соранцо Н., Торлейфссон Г., Лоос Р. Дж., Мэннинг А. К., Джексон А. У., Аульченко Ю. и др. . 2009. Варианты MTNR1B влияют на уровень глюкозы натощак. Нац. Жене. 41: 77–81. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Li X., Shu Y.H., Xiang A.H., Trigo E., Kuusisto J., Hartiala J., Swift A.J., Kawakubo M., Stringham H.M., Bonnycastle L.L., et al. . 2009. Аддитивные эффекты генетической изменчивости GCK и G6PC2 на секрецию инсулина и уровень глюкозы натощак.Диабет. 58: 2946–2953. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Дюпюи Дж., Лангенберг С., Прокопенко И., Саксена Р., Соранцо Н., Джексон А.У., Уилер Э., Глейзер Н.Л., Буатиа-Наджи Н., Глойн А.Л. и др. . 2010. Новые генетические локусы, участвующие в гомеостазе глюкозы натощак, и их влияние на риск диабета 2 типа. Нац. Жене. 42: 105–116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Вессель Дж., Чу А.Ю., Виллемс С.М., Ван С., Ягхуткар Х., Броди Дж.А., Дауриз М., Хиверт М.Ф., Рагхаван С., Липович Л. и др. . 2015. Низкочастотные и редкие варианты экзомных чипов связаны с уровнем глюкозы натощак и предрасположенностью к диабету 2 типа. Нац. коммун. 6: 5897. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Махаджан А., Сим Х., Нг Х.Дж., Мэннинг А., Ривас М.А., Хайленд Х.М., Локк А.Е., Граруп Н., Им Х.К., Чинголани П. и др. . 2015. Идентификация и функциональная характеристика кодирующих вариантов G6PC2, влияющих на гликемические признаки, определяют эффекторный транскрипт в локусе G6PC2-ABCB11.Генетика PLoS. 11: e1004876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Саксена Р., Хиверт М. Ф., Лангенберг С., Танака Т., Панков Дж. С., Волленвейдер П., Лысенко В., Буатиа-Наджи Н., Дюпюи Дж., Джексон А. У. и др. . 2010. Генетическая изменчивость GIPR влияет на реакцию глюкозы и инсулина на пероральное введение глюкозы. Нац. Жене. 42: 142–148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47. Скотт Р. А., Чу А. Ю., Граруп Н., Мэннинг А. К., Хиверт М. Ф., Шунгин Д., Тонжес А., Есуприя А., Барнс Д., Буатиа-Наджи Н. и др. . 2012. Нет взаимодействий между ранее связанными вариантами гена 2-часовой глюкозы и физической активностью или ИМТ на уровне 2-часовой глюкозы. Диабет. 61: 1291–1296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]48. Соранцо Н., Санна С., Уилер Э., Гигер К., Радке Д., Дюпюи Дж., Буатиа-Наджи Н., Лангенберг С., Прокопенко И., Столерман Э. и др. . 2010. Общие варианты в 10 геномных локусах влияют на уровни гемоглобина A(1)(C) через гликемические и негликемические пути.Диабет. 59: 3229–3239. [Ошибка. 2011. Диабет 60: 1050–1051.] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Ингельссон Э., Лангенберг С., Хиверт М. Ф., Прокопенко И., Лысенко В., Дюпюи Дж., Маги Р., Шарп С., Джексон А. У., Ассимс Т. Л. и др. . 2010. Подробная физиологическая характеристика раскрывает разнообразные механизмы новых генетических локусов, регулирующих метаболизм глюкозы и инсулина у людей. Диабет. 59: 1266–1275. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]50.Коек Т., Олссон А. Х., Нитерт М. Д., Шаройко В. В., Ладенвалл К., Котова О., Рейлинг Э., Ронн Т., Парих Х., Танира Дж. и др. . 2011. Распространенный вариант TFB1M связан со сниженной секрецией инсулина и повышенным риском развития диабета 2 типа в будущем. Клеточный метаб. 13: 80–91. [PubMed] [Google Scholar]51. Димас А. С., Лагу В., Баркер А., Ноулз Дж. В., Маги Р., Хиверт М. Ф., Бенаццо А., Рыбин Д., Джексон А. У., Стрингем Х. М. и др. . 2014. Влияние вариантов предрасположенности к сахарному диабету 2 типа на количественные гликемические показатели обнаруживает механистическую гетерогенность.Диабет. 63: 2158–2171. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Станцакова А., Кууласмаа Т., Паананен Дж., Джексон А.У., Бонникасл Л.Л., Коллинз Ф.С., Бёнке М., Куусисто Дж. и Лааксо М.. 2009. Связь 18 подтвержденных локусов предрасположенности к диабету 2 типа с показателями высвобождения инсулина, конверсии проинсулина и чувствительности к инсулину у 5327 финских мужчин, не страдающих диабетом. Диабет. 58: 2129–2136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. Мэннинг А. К., Хиверт М. Ф., Скотт Р.А., Гримсби Дж. Л., Буатиа-Наджи Н., Чен Х., Рыбин Д., Лю С. Т., Белак Л. Ф., Прокопенко И. и др. . 2012. Полногеномный подход, учитывающий индекс массы тела, выявляет генетические варианты, влияющие на гликемические характеристики натощак и резистентность к инсулину. Нац. Жене. 44: 659–669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]54. Скотт Р. А., Лагу В., Уэлч Р. П., Уилер Э., Монтассер М. Э., Луан Дж., Маги Р., Стробридж Р. Дж., Ренберг Э., Густафссон С. и др. . 2012. Крупномасштабный ассоциативный анализ выявляет новые локусы, влияющие на гликемические характеристики, и дает представление об основных биологических путях.Нац. Жене. 44: 991–1005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55. Уолфорд Г. А., Густафссон С., Рыбин Д., Станчакова А., Чен Х., Лю С. Т., Хонг Дж., Дженсен Р. А., Райс К., Моррис А. П. и др. . 2016. Полногеномное ассоциативное исследование модифицированного индекса чувствительности Стамволла к инсулину идентифицирует BCL2 и FAM19A2 как новые локусы чувствительности к инсулину. Диабет. 65: 3200–3211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Кульцер Дж. Р., Штитцель М. Л., Моркен М. А., Хьюг Дж. Р., Фуксбергер К., Куусисто Дж., Лааксо М., Бёнке М., Коллинз Ф.С. и Мольке К.Л.. 2014. Обычный функциональный регуляторный вариант в локусе диабета 2 типа повышает экспрессию ARAP1 в бета-клетках поджелудочной железы. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 94: 186–197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. ван де Бант М., Мэннинг Фокс Дж. Э., Дай Х., Барретт А., Грей К., Ли Л., Беннетт А. Дж., Джонсон П. Р., Райотт Р. В., Голтон К. Дж. и др. . 2015. Данные экспрессии транскриптов из островков человека связывают регуляторные сигналы из полногеномных ассоциативных исследований диабета 2 типа и гликемических признаков с их нижестоящими эффекторами.Генетика PLoS. 11: e1005694. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Delude C.M. 2015. Глубокое фенотипирование: детали болезни. Природа. 527: С14–С15. [PubMed] [Google Scholar]59. Пал А., Барбер Т. М., Ван де Бунт М., Рудж С. А., Чжан К., Лахлан К. Л., Купер Н. С., Линден Х., Леви Дж. К., Вакелам М. Дж. и др. . 2012. Мутации PTEN как причина конститутивной чувствительности к инсулину и ожирения. Н. англ. Дж. Мед. 367: 1002–1011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Фаруки И. С.и О’Рахилли С.. 2007. Генетические факторы ожирения человека. Обес. преп. 8 (Приложение 1): 37–40. [PubMed] [Google Scholar]61. Вуд А. Р., Эско Т., Ян Дж., Ведантам С., Перс Т. Х., Густафссон С., Чу А. Ю., Эстрада К., Луан Дж., Куталик З. и др. . 2014. Определение роли общих вариаций в геномной и биологической архитектуре роста взрослого человека. Нац. Жене. 46: 1173–1186. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Джоши П. К., Эско Т., Маттссон Х., Эклунд Н., Гандин И., Нутиле Т., Джексон А.У., Шурманн С., Смит А.В., Чжан В. и соавт. . 2015. Направленное доминирование роста и познания в различных человеческих популяциях. Природа. 523: 459–462. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Виллер С.Дж., Спелиотес Э.К., Лоос Р.Дж., Ли С., Линдгрен С.М., Хайд И.М., Берндт С.И., Эллиотт А.Л., Джексон А.У., Ламина С. и др. . 2009. Шесть новых локусов, связанных с индексом массы тела, подчеркивают влияние нейронов на регуляцию массы тела. Нац. Жене. 41: 25–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64.Спелиотес Э. К., Виллер С. Дж., Берндт С. И., Монда К. Л., Торлейфссон Г., Джексон А. У., Ланго Аллен Х., Линдгрен К. М., Луан Дж., Маги Р. и др. . 2010. Ассоциативный анализ 249 796 человек выявил 18 новых локусов, связанных с индексом массы тела. Нац. Жене. 42: 937–948. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]65. Берндт С.И., Густафссон С., Маги Р., Ганна А., Уилер Э., Фейтоса М.Ф., Джастис А.Е., Монда К.Л., Крото-Чонка Д.К., Дэй Ф.Р. и др. . 2013. Полногеномный метаанализ идентифицирует 11 новых локусов для антропометрических признаков и дает представление о генетической архитектуре.Нац. Жене. 45: 501–512. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Локк А.Э., Кахали Б., Берндт С.И., Джастис А.Е., Перс Т.Х., Дэй Ф.Р., Пауэлл К., Ведантам С., Бучкович М.Л., Ян Дж. и др. . 2015. Генетические исследования индекса массы тела дают новое представление о биологии ожирения. Природа. 518: 197–206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Линдгрен С. М., Хейд И. М., Рэндалл Дж. К., Ламина С., Стейнторсдоттир В., Ци Л., Спелиотес Э. К., Торлейфссон Г., Виллер С. Дж., Эррера Б.М. и др. . 2009. Мета-анализ геномного сканирования ассоциаций идентифицирует три локуса, влияющих на ожирение и распределение жира. Генетика PLoS. 5: e1000508. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Хейд И. М., Джексон А. У., Рэндалл Дж. К., Винклер Т. В., Ци Л., Стейнторсдоттир В., Торлейфссон Г., Зилликенс М. К., Спелиотес Э. К., Маги Р. и др. . 2010. Мета-анализ идентифицирует 13 новых локусов, связанных с соотношением талии и бедер, и выявляет половой диморфизм в генетической основе распределения жира.Нац. Жене. 42: 949–960. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]69. Килпеляйнен Т. О., Зилликенс М. С., Станчакова А., Финукейн Ф. М., Рид Дж. С., Лангенберг С., Чжан В., Бекманн Дж. С., Луан Дж., Ванденпут Л. и др. . 2011. Генетическая изменчивость вблизи IRS1 связана с уменьшением ожирения и нарушением метаболического профиля. Нац. Жене. 43: 753–760. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70. Шунгин Д., Винклер Т. В., Крото-Чонка Д. К., Феррейра Т., Локк А. Э., Маги Р., Стробридж Р.J., Pers T.H., Fischer K., Justice A.E., et al. . 2015. Новые генетические локусы связывают биологию жировой ткани и инсулина с распределением жира в организме. Природа. 518: 187–196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]71. Лу Ю., Дэй Ф.Р., Густафссон С., Бучкович М.Л., На Дж., Батай В., Кусминер Д.Л., Дастани З., Дронг А.В., Эско Т. и др. . 2016. Новые локусы для процентного содержания жира в организме показывают связь между ожирением и риском кардиометаболических заболеваний. Нац. коммун. 7: 10495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]72.Сойнинен П., Кангас А. Дж., Вурц П., Суна Т. и Ала-Корпела М.. 2015. Количественная ядерно-магнитно-резонансная метаболомика сыворотки в кардиоваскулярной эпидемиологии и генетике. Circ Cardiovasc Genet. 8: 192–206. [PubMed] [Google Scholar]73. Катиресан С., Виллер С.Дж., Пелосо Г.М., Демисси С., Мусунуру К., Шадт Э.Э., Каплан Л., Беннетт Д., Ли Ю., Танака Т. и др. . 2009. Общие варианты в 30 локусах способствуют полигенной дислипидемии. Нац. Жене. 41: 56–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]74.Ву Ю., Уэйт Л.Л., Джексон А.У., Шеу В.Х., Буйске С., Абшер Д., Арнетт Д.К., Бурвинкл Э., Бонникасл Л.Л., Карти С.Л. и др. . 2013. Трансэтническое точное картирование липидных локусов выявляет специфические для популяции сигналы и аллельную гетерогенность, что увеличивает объясняемую дисперсию признаков. Генетика PLoS. 9: e1003379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Глобальный консорциум по генетике липидов, Виллер С.Дж., Шмидт Э.М., Сенгупта С., Пелосо Г.М., Густафссон С., Канони С., Ганна А., Чен Дж., Бучкович М.Л., и соавт. . 2013. Открытие и уточнение локусов, связанных с уровнями липидов. Нац. Жене. 45: 1274–1283. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Хаас Б.Э., Вайсглас-Волков Д., Агилар-Салинас С.А., Никкола Э., Вергнес Л., Крус-Баутиста И., Риба Л., Станчакова А., Куусисто Дж., Сойнинен П. и др. . 2011. Доказательства того, как rs7575840 влияет на липидные частицы, содержащие аполипопротеин B. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 31: 1201–1207. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77.Роман Т. С., Марвелле А. Ф., Фогарти М. П., Вадламуди С., Гонсалес А. Дж., Бучкович М. Л., Хьюг Дж. Р., Фуксбергер К., Джексон А. У., Ву Ю. и др. . 2015. Множественные регуляторные варианты печени в локусе GALNT2 GWAS, связанные с холестерином липопротеинов высокой плотности. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 97: 801–815. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Родригес А., Гонсалес Л., Ко А., Альварес М., Мяо З., Бхагат Ю., Никкола Э., Крус-Баутиста И., Арельяно-Кампос О., Муньос-Эрнандес Л.Л. и др.. 2016. Молекулярная характеристика сигнала исследования ассоциации генома липидов на хромосоме 18q11.2 указывает на опосредованную HNF4A регуляцию гена TMEM241. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 36: 1350–1355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]79. Ньютон-Чех К., Джонсон Т., Гатева В., Тобин М.Д., Бочуд М., Коин Л., Наджар С.С., Чжао Дж.Х., Хит С.К., Эйхераменди С. и др. . 2009. Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует восемь локусов, связанных с кровяным давлением. Нац. Жене.41: 666–676. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. Международный консорциум исследований полногеномных ассоциаций артериального давления, Эрет Г.Б., Манро П.Б., Райс К.М., Бочуд М., Джонсон А.Д., Часман Д.И., Смит А.В., Тобин М.Д., Ферворт Г.К., и соавт. . 2011. Генетические варианты в новых путях влияют на артериальное давление и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Природа. 478: 103–109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Фокс Э. Р., Янг Дж. Х., Ли Ю., Драйсбах А. В., Китинг Б. Дж., Мусани С.К., Лю К., Моррисон А.С., Ганеш С., Кутлар А. и др. . 2011. Связь генетической изменчивости с систолическим и диастолическим артериальным давлением среди афроамериканцев: исследование ресурса Candidate Gene Association Resource. Гум. Мол. Жене. 20: 2273–2284. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Сурендран П., Дренос Ф., Янг Р., Уоррен Х., Кук Дж. П., Мэннинг А. К., Граруп Н., Сим Х., Барнс Д. Р., Витковска К. и др. . 2016. Трансгендерный метаанализ выявляет новые редкие и распространенные варианты, связанные с кровяным давлением и гипертонией.Нац. Жене. 48: 1151–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]83. Кристианссон К., Перола М., Тикканен Э., Кеттунен Дж., Суракка И., Хавулинна А.С., Станчакова А., Барнс С., Уиден Э., Каджантие Э. и др. . 2012. Полногеномный скрининг локусов предрасположенности к метаболическому синдрому выявляет сильный вклад генов липидов, но не свидетельствует об общей генетической основе для кластеризации признаков метаболического синдрома. Circ Cardiovasc Genet. 5: 242–249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Хирши М.Д., Симадзу Т., Цзин Э., Грутер С.А., Коллинз А.М., Аузерат Б., Станчакова А., Гетцман Э., Лам М.М., Швер Б. и др. . 2011. Дефицит SIRT3 и гиперацетилирование митохондриальных белков ускоряют развитие метаболического синдрома. Мол. Клетка. 44: 177–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]85. Дастани З., Хиверт М.Ф., Тимпсон Н., Перри Дж.Р., Юань Х., Скотт Р.А., Хеннеман П., Хейд И.М., Кизер Дж.Р., Льютикайнен Л.П. и др. . 2012. Новые локусы для уровней адипонектина и их влияние на диабет 2 типа и метаболические признаки: многоэтнический метаанализ 45 891 человека.Генетика PLoS. 8: e1002607. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]86. Ягхуткар Х., Ламина С., Скотт Р. А., Дастани З., Хиверт М. Ф., Уоррен Л. Л., Станчакова А., Буксбаум С. Г., Лютикайнен Л. П., Хеннеман П. и др. . 2013. Менделевские рандомизационные исследования не подтверждают причинно-следственную роль снижения уровня циркулирующего адипонектина в резистентности к инсулину и диабете 2 типа. Диабет. 62: 3589–3598. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]87. Консорциум CARDIOGRAMplusC4D, П. Делоукас, С. Канони, К.Вилленборг, М. Фарралл, Т.Л. Ассимс, Дж. Р. Томпсон, Э. Ингельссон, Д. Салехин, Дж. Эрдманн и др. 2013. Крупномасштабный ассоциативный анализ выявляет новые локусы риска ишемической болезни сердца. Нац. Жене. 45: 25–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]88. До Р., Виллер С.Дж., Шмидт Э.М., Сенгупта С., Гао К., Пелосо Г.М., Густафссон С., Канони С., Ганна А., Чен Дж. и др. . 2013. Общие варианты, связанные с триглицеридами плазмы и риском ишемической болезни сердца.Нац. Жене. 45: 1345–1352. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]89. Эдвардс С.Л., Бизли Дж., Френч Дж.Д. и Даннинг А.М.. 2013. Помимо GWAS: освещая темную дорогу от ассоциации к работе. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 93: 779–797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Эмильссон В., Торлейфссон Г., Чжан Б., Леонардсон А. С., Цинк Ф., Чжу Дж., Карлсон С., Хельгасон А., Уолтерс Г. Б., Гуннарсдоттир С. и др. . 2008. Генетика экспрессии генов и ее влияние на болезни. Природа.452: 423–428. [PubMed] [Google Scholar]91. Civelek M., Wu Y., Pan C., Raulerson C.K., Ko A., He A., Tilford C., Saleem N.K., Stancáková A., Scott L.J., et al. . 2017. Генетическая регуляция экспрессии генов жировой ткани и кардиометаболических признаков. Являюсь. Дж. Хам. Жене. В прессе . [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]92. Лусис А. Дж., Селдин М. М., Аллаи Х., Беннетт Б. Дж., Цивелек М., Дэвис Р. К., Эскин Э., Фарбер К. Р., Хуэй С., Мехрабиан М. и др. . 2016. Панель разнообразия гибридных мышей: ресурс для системного генетического анализа метаболических и сердечно-сосудистых признаков.Дж. Липид Рез. 57: 925–942. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93. Рау С. Д., Цивелек М., Пан С. и Лусис А. Дж.. 2017. Набор инструментов для биологов, улучшающих доступность и визуализацию больших системных наборов генетических данных: приложения к панели Hybrid Mouse Diversity Panel. Методы Мол. биол. 1488: 153–188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]94. Цивелек М., Хагопян Р., Пан К., Че Н., Ян В. П., Кейн П. С., Салим Н. К., Седерберг Х., Куусисто Дж., Гаргалович П. С. и др.. 2013. Генетическая регуляция экспрессии микроРНК жировой ткани человека и ее последствия для метаболических признаков. Гум. Мол. Жене. 22: 3023–3037. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]95. Дэйви Смит Г. и Хемани Г.. 2014. Менделевская рандомизация: генетические якоря для причинно-следственных связей в эпидемиологических исследованиях. Гум. Мол. Жене. 23: Р89–Р98. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98. Белл Дж. Т., Пай А. А., Пикрелл Дж. К., Гаффни Д. Дж., Пике-Реги Р., Дегнер Дж. Ф., Гилад Ю. и Притчард Дж.К.. 2011. Паттерны метилирования ДНК связаны с генетическими изменениями и изменениями экспрессии генов в клеточных линиях HapMap. Геном Биол. 12: Р10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

ресурс для исследований метаболических и сердечно-сосудистых заболеваний

J Lipid Res. 2017 март; 58(3): 481–493.

, 1, * , * , * , * , § †000, , § ** , §§ , *** и †††

Маркку Лааксо

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Медицинский факультет, † Финляндия, Университетская больница Куопио, Куопио

Johanna Kuusisto

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Медицинский факультет, Университетская больница Куопио, Куопио, Финляндия

Alena Stančáková

Alena Stančáková

Медицинский факультет, Университетская больница Куопио, Куопио,

Alena Stančáková

Медицина, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Теему Кууласмаа

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет rsity of Eastern Finland, Куопио, Финляндия

Päivi Pajukanta

Отделения генетики человека § Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Институт молекулярной биологии, †† Университет Калифорния, Лос-Анджелес, Los Angeles, CA

Aldons J.Lusis

Кафедра генетики человека § Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Медицина, ** Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес , CA

Francis S. Collins

Национальный институт исследований генома человека, §§ National Institutes of Health, Bethesda, MD

Karen L. Mohlke

Факультет генетики, *** Университет Северной Каролины, Chapel Hill, NC

Michael Boehnke

Департамент биостатистики и Центр статистической генетики, ††† Мичиганский университет, Анн-Арбор, MI

Институт клинической медицины, * Терапия, Университет Восточной Финляндии, Куопио, Финляндия

Медицинский факультет, Университетская больница Куопио, Куопио, Финляндия

Кафедра генетики человека § Дэвид Медицинская школа Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Медицина, ** Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Институт молекулярной биологии, †† Калифорнийский университет, Лос-Анджелес, Лос-Анджелес, Калифорния

Национальный институт исследования генома человека, §§ Национальные институты здравоохранения, Бетесда, Мэриленд

Факультет генетики, *** Университет Северной Каролины, Чапел-Хилл , NC

Департамент биостатистики и Центр статистической генетики, ††† Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган

Поступила в редакцию 11 октября 2016 г .; Отредактировано 15 января 2017 г.

Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Исследование «Метаболический синдром у мужчин» (METSIM) представляет собой популяционное исследование, включающее 10 197 финских мужчин, обследованных в 2005–2010 гг. Цель исследования — изучение негенетических и генетических факторов, ассоциированных с риском развития СД2 и ССЗ, а также с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Протокол включает подробное фенотипирование участников, пероральный тест на толерантность к глюкозе, лабораторные измерения натощак, включая измерения протонного ЯМР, метаболомику масс-спектрометрии, биопсию жировой ткани у 1400 участников и образец стула.В нашем продолжающемся последующем исследовании на сегодняшний день мы повторно обследовали 6496 участников. Обширное генотипирование и секвенирование экзома было выполнено практически для всех участников METSIM, и более 2000 участников METSIM были секвенированы по всему геному. Мы идентифицировали несколько негенетических маркеров, связанных с развитием диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, и приняли участие в нескольких исследованиях генетической ассоциации для выявления вариантов генов, связанных с диабетом, гипергликемией и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний.Генерация ресурса фенотипа и генотипа в исследовании METSIM позволяет нам перейти к подходу «системной генетики», который включает статистические методы для количественной оценки и интеграции промежуточных фенотипов, таких как уровни транскриптов, белков или метаболитов, для обеспечения глобального обзора. молекулярной архитектуры сложных признаков.

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, сердечно-сосудистые факторы риска, метаболические заболевания, ишемическая болезнь сердца, МЕТСИМ

Метаболические заболевания и сердечно-сосудистые заболевания вызываются воздействием и взаимодействием множества генетических вариантов и факторов образа жизни/окружающей среды.Ожирение, СД2 и ишемическая болезнь сердца (ИБС) в настоящее время являются важными причинами заболеваемости и смертности во всем мире. Поэтому понимание этиологии и патофизиологии этих заболеваний представляет большой интерес.

Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) существенно расширили наши знания о генетической основе метаболических заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний. Достижения в методах секвенирования следующего поколения позволили накопить подробную генетическую информацию на уровне экзома и генома.Напротив, развитие фенотипирования в последние годы было значительно медленнее. Глубокое фенотипирование крупных случайно выбранных популяционных исследований имеет решающее значение для успеха генетических исследований. Особенно до эпохи GWAS выборки популяции, как правило, были слишком малы и плохо фенотипированы в отношении клинических признаков и лабораторных измерений.

Финское население представляет собой однородную изоляцию, которая в 16 веке столкнулась с узким местом в заселении Восточной Финляндии.Недавнее исследование показало, что у финнов значительно больше низкочастотных (1–5%) (1) и вариантов с потерей функции (частота 0,5–5%) по сравнению с другими европейскими и азиатскими популяциями (2). Это дает преимущества для изучения редких вариантов сложных заболеваний. Распределение общих аллелей у финнов, как синонимичных, так и несинонимичных, не изменилось из-за узкого места, и, следовательно, исследования генетической ассоциации сообщили об аналогичных ассоциациях общих вариантов с клиническими и лабораторными признаками у финнов, как и в других европейских популяциях, как представлено в этом обзоре.Однако на сильное влияние узкого места, особенно на пропорциональное обогащение редкими вредными вариантами, также влияет уникальная история финской популяции, и оно не обязательно распространяется на все популяции, находящиеся под влиянием узкого места (2).

Проведение популяционных эпидемиологических исследований среди финнов имеет свои преимущества. Уровень участия в этих исследованиях был высоким (60–80%) в течение последних десятилетий. Кроме того, доступ к электронным общенациональным медицинским картам (регистры выписки из стационара, смертности, онкологических заболеваний и возмещения расходов на лекарства) в Финляндии позволяет отслеживать практически всех участников любого популяционного исследования в отношении заболеваемости, смертности и медикаментозного лечения. разные заболевания.Учитывая идеальные условия для изучения негенетических и генетических факторов, влияющих на риск различных хронических заболеваний у финнов, в 2005 году мы инициировали исследование метаболического синдрома у мужчин (METSIM). 10 197 мужчин в возрасте от 45 до 73 лет на момент поступления, случайным образом отобранных из регистра населения города Куопио, Восточная Финляндия, и обследованных в 2005–2010 гг. (3). Целью исследования является изучение негенетических и генетических факторов, связанных с СД2 и ССЗ, а также с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний как в поперечном, так и в продольном разрезе.Протокол исследования METSIM включает, например, сбор данных о медикаментозном лечении, факторах риска ССЗ [курение, физические упражнения, диета, хронические заболевания в анамнезе (включая ИБС, инсульт, сердечную недостаточность, прием лекарств, диабет в анамнезе или раннее начало ИБС в семье). )], опросник по шкале FINDRISC (4) и измерение роста, веса, талии, бедер, артериального давления и процентного содержания жира. представляет дизайн поперечных и последующих исследований METSIM, включая глубокое фенотипирование и обширные генетические исследования на основе ДНК и РНК.перечисляет болезни и признаки, исследованные в исследовании METSIM, включая негенетические маркеры и генетику соответствующих заболеваний/признаков.

Описание поперечного и продольного исследования METSIM. В поперечном исследовании приняли участие 10 197 финских мужчин в возрасте от 45 до 73 лет. Фенотипирование включало несколько лабораторных измерений натощак, ПГТТ и измерения протонного ЯМР у всех участников. Генотипирование на основе ДНК включает OmniExpress для распространенных и экзомных чипов для низкочастотных и редких вариантов, секвенирование экзома и генома, анализ метилирования ДНК в жировой ткани и секвенирование микробиома кишечника.Биопсия жировой ткани была взята у 1410 участников, секвенирование РНК выполнено у 795 участников, а экспрессия РНК определена у 770 участников. Протокол последующего исследования идентичен перекрестному исследованию, и на данный момент в нем приняли участие 6496 человек. Кроме того, у всех участников есть регистрационное наблюдение, позволяющее получить информацию о заболеваемости, смертности и лечении от наркотиков.

Таблица 1.

Таблица 1.

Заболевания и черты Исследуются в Metsim Exit

90 166
A A Безгенные измерения Исследования генетической ассоциации
T2D (3 ) Да Да Да
Да Да Да
Да Да
Обработка инсулина или секрета инсулина Да Да Да Да Да Да Да Да Да
Инсулинорезистентность Да Да
NASH Да Нет
Высота Да Да
BMI Да Да
Ожирение и распределение жира Да Да
Жир масса Да Да
Метаболический синдром Да Да
Адипонектин Да Да
Дислипидемия Да Да
артериального давления Да Да Да
CAD (7, 8) Да Да Да
CVD (7, 8) Да Да Да

Лабораторные исследования включают следующие измерения минимум через 10 часов натощак: липиды, липопротеины, аполипопротеины, адипонектин, билирубин, аланинаминотрансфераза (АЛТ), желчные кислоты, высокочувствительный С-реактивный белок, антагонист рецептора интерлейкина 1 (ИЛ-1РА), интерлейкин 1β, HbA1c, масса спектрометрия, метаболомика (Metabolon, Durham, NC) и измерения протонного ЯМР (липиды и липопротеины, аминокислоты, жирные кислоты различной длины, и другие низкомолекулярные метаболиты).Кроме того, проводится пероральный тест на толерантность к глюкозе (ОГТТ) для оценки толерантности к глюкозе (образцы на глюкозу, инсулин, проинсулин и свободные жирные кислоты измеряются через 0, 30 и 120 минут) (5). Мы также получили образцы подкожной жировой ткани от 1410 участников. Мы оценили чувствительность к инсулину и секрецию инсулина с использованием маркеров, которые мы проверили на отдельной выборке из 287 недиабетических финнов из региона Куопио. Мы сравнили наши маркеры секреции инсулина с показателями внутривенного теста на толерантность к глюкозе, а маркеры чувствительности к инсулину — с золотым стандартным методом оценки чувствительности к инсулину — эугликемическим-гиперинсулинемическим зажимом (6).

Последующее исследование

Протокол 5-летнего последующего наблюдения идентичен протоколу поперечного исследования. На сегодняшний день мы повторно обследовали 6496 участников (коэффициент участия 64%) и выявили 693 новых случая СД2 (всего 2106 новых и распространенных случаев). Последующее исследование будет завершено в 2017 г. Диагнозы инфаркта миокарда, инсульта и заболеваний периферических сосудов (ампутации) верифицируются на основании медицинских карт в соответствии с международно признанными критериями этих заболеваний (7, 8).Мы также собираем данные из медицинских карт о коронарных ангиограммах, баллонной ангиопластике, шунтировании коронарных артерий, сердечной недостаточности и диабетических микрососудистых (ретинопатия, нефропатия) и макрососудистых осложнениях. Участники подписали согласие, которое позволяет нам использовать несколько финских реестров: реестр выписки из больницы (включает все диагнозы госпитализации), реестр возмещения расходов на лекарства и реестр рецептов (включает информацию о лекарственной терапии основных хронических заболеваний, включая диабет, ИБС, гиперхолестеринемию и т. д.), реестр рака и реестр смертности. Таким образом, охват катамнестических данных участников составляет почти 100% в отношении диагнозов различных заболеваний.

Генотипирование, экспрессия мРНК и секвенирование РНК

Генотипирование OmniExpress (Illumina), генотипирование экзомного чипа (Illumina), генотипирование и секвенирование экзома были выполнены практически для всех участников METSIM (9), и более 2000 участников METSIM были полностью обследованы. секвенирован геном. Экспрессия мРНК подкожной жировой ткани (Affymetrix) и секвенирование РНК были выполнены для 770 и 795 участников METSIM соответственно (10).

Одобрение этики

Комитет по этике Университета Восточной Финляндии и университетской больницы Куопио одобрил исследование METSIM, и это исследование было проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией. Все участники исследования дали письменное информированное согласие.

Ограничения исследования METSIM

В когорту METSIM входят только финские мужчины. Следовательно, результаты, о которых сообщают участники METSIM, необходимо воспроизвести на женщинах и в других этнических группах.Основанием для включения только мужчин было то, что в возрастной группе от 45 до 73 лет распространенность и заболеваемость СД2 и ИБС выше у финских мужчин, чем у финских женщин.

НЕГЕНЕТИЧЕСКИЕ БИОМАРКЕРЫ

СД2 и гипергликемия

Основной интерес в наших исследованиях, основанных на когорте METSIM, заключался в изучении предикторов развития гипергликемии и конверсии в СД2. СД2 часто предшествует длительный период предиабета, характеризующийся резистентностью к инсулину и повышением уровня глюкозы натощак (нарушение уровня глюкозы натощак) или 2-часового уровня глюкозы (нарушение толерантности к глюкозе) в ПГТТ (11).Конверсия в диабет происходит, когда поджелудочная железа больше не способна повышать секрецию инсулина таким образом, чтобы компенсировать резистентность к инсулину в периферических чувствительных к инсулину тканях. Характерными признаками у лиц с преддиабетом и СД2 являются нарушение секреции инсулина и резистентность к инсулину. Инсулинорезистентность также играет важную роль в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (11).

Мы определили несколько биомаркеров в качестве предикторов СД2 и гипергликемии (). Мы продемонстрировали, что аминокислоты с разветвленной цепью (лейцин, изолейцин) и ароматические аминокислоты (фенилаланин, тирозин) были связаны с повышенным риском СД2 и гипергликемии, тогда как глютамин был связан со снижением риска СД2 и гипергликемии (12), подтверждая предыдущие выводы. (13).Поправка на чувствительность к инсулину устранила значимость этих ассоциаций, впервые продемонстрировав в лонгитюдных условиях, что резистентность к инсулину является основным механизмом, с помощью которого аминокислоты увеличивают риск развития СД2 (12). Мы также впервые продемонстрировали, что кетоновые тела предсказывают конверсию в СД2, нарушая секрецию инсулина (14). Нехолестериновые стеролы (десмостерол, авенастерол) (15), глицерин, свободные жирные кислоты, а также мононенасыщенные и насыщенные жирные кислоты предсказывали возникновение СД2 (16).Пальмитолеиновая кислота увеличивалась, а линолевая кислота, измеренная в плазме (17) или мембранах эритроцитов (18), снижала риск СД2. Высокий уровень проинсулина (19) и соотношение аполипопротеин/липопротеин (20) также предсказывали конверсию в СД2.

Таблица 2.

Таблица 2.

Ассоциация разных метаболитов и лабораторных измерений с T2D и гипергликемией в перспективном исследовании Metsim

ЖК мембрана
T2D Гипергликемия
аминокислоты (11) Alanine ↑ , leucine ↑, Isolecine ↑, Тирозин ↑, Фенилаланин ↑, Глютамин ↓ Na
Кетоновые тела (13) ацетоацетат ↑, β-гидоксибутират ↑ ацетоацетат ↑
Non-холестерин (14 ) Desmosterol ↑, Custemerol ↓, Avenasterol ↑ Desmosterol ↑, Custemerol ↓, Avenasterol ↑
Глицерин, FAS (Proton NMR) (15) глицерин ↑, бесплатный FAS ↑, N-3 FAS ↓, n-6 ЖК↓, мононенасыщенные ЖК↑, насыщенные n-7 и n-9 ЖК↑ Глицерин↑, свободные СЖК↑, n-6 ЖК↓, мононенасыщенные ЖК↑, насыщенные n-7 и n-9 ЖК↑
ЖК плазмы в фосфолипидах, с холестериловые эфиры и триглицеридные фракции (16) Дигомо-γ-линолевая кислота↑ Насыщенные ЖК↑, пальмитолеиновая кислота↑, дигомо-γ-линоленовая кислота↑, линолевая кислота↓
Palmitoleic Acid ↑, линолевая кислота ↓ Palmitoleic acid ↑, линолевая кислота ↓
ProInsulin (18) постки и стимулирование постка на глюкозу ProInsulin ↑ постка и стимулирование глюкоза ProInsulin
Липопротеины и аполипопротеины (19) Соотношение апоВ/холестерин ЛПНП↑, соотношение апоА1/холестерин ЛПВП↑ Соотношение апоВ/холестерин ЛПНП↑, соотношение апоА1/холестерин ЛПВП↑
Итоговая точка.

Идентификация биомаркеров, предсказывающих конверсию в СД2, имеет большое значение, особенно для профилактики диабета. Мы и другие исследователи идентифицировали несколько негенетических биомаркеров (аминокислоты, кетоновые тела, нехолестериновые стеролы, жирные кислоты), связанных с риском развития СД2, которые улучшают прогноз конверсии в диабет за пределы классических факторов риска для этого заболевания (ожирение). возраст, семейный анамнез диабета и др.). Эти результаты необходимо воспроизвести в других этнических группах и среди женщин.

Неалкогольный стеатогепатит

Неалкогольная жировая болезнь печени быстро становится наиболее распространенной причиной заболевания печени, характеризующегося накоплением липидов в печени, способствующим резистентности к инсулину, сахарному диабету 2 типа и гиперлипидемии. Это может привести к неалкогольному стеатогепатиту (НАСГ) и циррозу печени и, в конечном счете, к печеночной недостаточности (21). Патофизиологические механизмы, приводящие к НАСГ, остаются неясными, и неинвазивная диагностика НАСГ является сложной задачей. Поэтому важно найти простые лабораторные маркеры НАСГ.Мы предположили, что повышенные уровни IL-1RA в сыворотке у субъектов с высоким уровнем АЛТ отражают усиление воспаления в печени. Действительно, в исследовании METSIM мы обнаружили, что уровни IL-1RA были связаны с воспалением печени и АЛТ, независимо от ожирения, употребления алкоголя и резистентности к инсулину. Более того, мы обнаружили, что экспрессия в печени IL1RN, гена, кодирующего IL1-RA, коррелирует со стеатозом печени и воспалением. Таким образом, повышенный уровень ИЛ-1-РА у лиц с НАСГ может быть напрямую связан с заболеванием печени.Наши данные свидетельствуют о том, что IL-1RA является важным неинвазивным воспалительным маркером НАСГ (22).

Нарушение регуляции пути синтеза холестерина и накопление холестерина в печени играют важную роль в патогенезе НАСГ. Мы измерили уровни в сыворотке и печени трех стеролов-предшественников холестерина (холестенол, десмостерол, латостерол) в качестве суррогатных маркеров синтеза холестерина в сыворотке у 110 лиц с ожирением с подробным гистологическим исследованием печени. Мы обнаружили, что десмостерол в сыворотке и печени ассоциирован с НАСГ.Эти результаты позволяют предположить, что сывороточный десмостерол является маркером нарушения метаболизма холестерина в печени и потенциальным биомаркером НАСГ (23).

Итоговая точка.

НАСГ можно точно диагностировать только с помощью биопсии печени. Поэтому в качестве суррогатных биомаркеров было предложено несколько лабораторных измерений, но единого мнения о наилучшем биомаркере НАСГ достигнуто не было. IL-1RA и десмостерол как потенциальные биомаркеры НАСГ нуждаются в дальнейших валидационных исследованиях.

ГЕНЕТИКА СД 2 типа, гипергликемии, секреции инсулина и резистентности к инсулину

СД 2 типа

GWAS.

Первым реплицированным вариантом гена, связанным с СД2, была аминокислотная замена Pro12Ala в гене PPARG (24, 25). Интересно, что мы продемонстрировали, используя модель нокаута Pro12Ala, что на питании мыши Ala12Ala были стройнее, имели повышенную чувствительность к инсулину и большую продолжительность жизни. Кормление с высоким содержанием жиров устраняло положительное влияние варианта Pro12Ala на ожирение и чувствительность к инсулину, демонстрируя сильные взаимодействия генов и окружающей среды для этого варианта (26).С 2007 г. GWAS и исследования секвенирования позволили по-новому взглянуть на генетическую основу СД2, и в настоящее время опубликовано около 90 локусов для СД2 и более 80 локусов для гликемических признаков (27). Исследование METSIM было важной европейской когортой в идентификации и воспроизведении нескольких локусов СД2, а также в исследованиях, направленных на определение причинно-следственных механизмов в локусах предрасположенности к СД2 (28–34). Однако эти исследования в совокупности объясняют только около 10–15% наследуемости СД2.

Варианты защитных генов.

Исследование METSIM было частью трех исследований, сообщающих о защитных вариантах генов для СД2. Исследование, в котором объединены данные о последовательности и генотипе примерно 150 000 человек из пяти групп предков, показало, что два варианта укорочения белка SLC30A8 (p.Arg138* и p.Lys34Serfs*50), кодирующие транспортные белки цинка ZnT8, связаны с защитой от СД2. предполагая, что ингибирование ZnT8 может быть терапевтической стратегией профилактики СД2 (35). Точно так же при полногеномном секвенировании 2630 исландцев низкочастотный (1.5%) вариант в интроне 1 CCND2 снижает риск развития СД2 наполовину (36). Этот вывод был повторен у 29 956 человек, включая участников когорты METSIM (37). Недавнее исследование секвенирования экзома показало, что низкочастотный миссенс-вариант в гене, кодирующем рецептор глюкагоноподобного пептида-1 ( GLP1R ), мишень для агонистов GLP1R, был связан со снижением уровня глюкозы натощак и риском развития СД2, что соответствует терапии агонистами GLP1R (38).

Низкочастотные варианты.

В самом последнем исследовании оценивалось, насколько низкочастотные варианты (0,005 < частота минорного аллеля < 0,05) объясняют наследственность СД2. Это исследование включало данные полногеномного секвенирования 2657 европейцев с диабетом и без него, а также данные экзомного секвенирования 12940 человек из пяти групп предков, включая когорту METSIM. Это исследование не подтвердило мнение о том, что низкочастотные варианты объясняют значительную часть наследуемости СД2 (39).

Гипергликемия.

Несколько исследований, в том числе когорта METSIM, показали, что распространенные (40–43) и низкочастотные/редкие варианты, проанализированные с помощью массива экзомов (44, 45), связаны с концентрацией глюкозы натощак или через 2 часа (46, 47) . Более того, не все из 80 локусов, идентифицированных для гипергликемии, являются локусами риска конверсии в СД2. Когорта METSIM также участвовала в исследованиях, сообщающих о распространенных вариантах уровней гликированного гемоглобина (48).

Итоговая точка.

GWAS, секвенирование экзома и генома выявило около 200 вариантов генов, связанных с СД2 и гипергликемией.Большие размеры выборки популяционных исследований еще больше увеличат количество генных вариантов, но генетические варианты не объясняют наблюдаемую сегодня во всем мире эпидемию СД2. Факторы окружающей среды и образа жизни, а также их взаимодействие с генетическими вариантами являются ключом к пониманию этиологии и патофизиологии СД2. Факторы образа жизни также изменяют экспрессию генов и метилирование ДНК, которые, вероятно, играют важную роль в риске СД2 и других хронических заболеваний.

Секреция инсулина и резистентность к инсулину

Общие варианты.

Большинство распространенных вариантов, которые, как известно, связаны с риском развития СД2, влияют на процессинг инсулина и секрецию инсулина, и лишь некоторые из них влияют на чувствительность к инсулину (49–51). Когорта METSIM была важна для этой совместной работы, учитывая большой размер нашей когорты, а также подтвержденные маркеры секреции инсулина и чувствительности к инсулину (52). В трех исследованиях, включая когорту METSIM, изучались варианты, регулирующие резистентность к инсулину (53–55). Распространенный вариант, rs11603334, был связан с СД2 и уровнями проинсулина в исследовании METSIM.Аллель риска СД2 повышал транскрипционную активность и был связан с повышенной экспрессией ARAP1 в небольшой выборке островков поджелудочной железы человека, что позволяет предположить, что повышенная экспрессия ARAP1 может способствовать предрасположенности к СД2 (56), хотя аллель риска СД2 в этом локус также связан со сниженной экспрессией STARD10 в более крупных исследованиях панкреатических островков человека (57).

Низкочастотные и редкие варианты.

Мы были первыми, кто сообщил о результатах массива экзома для процессинга и секреции инсулина (9).Мы идентифицировали низкочастотные варианты кодирования, связанные с концентрациями проинсулина натощак в локусах SGSM2 и MADD GWAS, а также три новых гена с низкочастотными вариантами, связанными с проинсулином натощак или инсулиногенным индексом ( TBC1D30 , KANK1 , ). PAM ) у 8 229 недиабетических участников исследования METSIM. Из этих генов SGSM2 , MADD , TBC1D30 и KANK1 регулируют или функционируют в передаче сигналов G-белка ().Наше исследование показало, что с помощью экзомного массива можно идентифицировать низкочастотные варианты, которые вносят вклад в сложные признаки.

Роли описанных генов в передаче сигналов G-белка [малый модулятор передачи сигналов G-белка 2 ( SGSM2 ), домен смерти, активирующий киназу MAP ( MADD ), член семейства доменов TBC1 30 ( TBC1D30 ), мотив KN и анкирин Было показано, что повторяющиеся домены 1 ( KANK1 )] регулируют или функционируют в передаче сигналов G-белка. GTP-связывающие белки (G-белки) характеризуются своей способностью связывать и гидролизовать GTP и включают членов семейств Rab, Rac, Rho, Rap и других.G-белки активны, когда связаны с GTP, но неактивны, когда связаны с GDP. Факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (GEF) катализируют диссоциацию GDP и связывание GTP, тем самым способствуя активному состоянию G-белка. При связывании с GTP G-белки недолго остаются активными и могут активировать G-белки, способствуя гидролизу GTP и возвращению в неактивное состояние. Адаптировано из (9).

Итоговая точка.

Генетические исследования предоставили важную информацию об этиологии и патофизиологии СД2.В настоящее время ясно, что наиболее важным патофизиологическим механизмом, ведущим к СД2, является нарушение секреции инсулина, в значительной степени связанное с множественными вариантами генов, регулирующих секрецию инсулина. Напротив, было обнаружено всего несколько вариантов генов, регулирующих чувствительность к инсулину, что позволяет предположить, что резистентность к инсулину, скорее всего, является приобретенным признаком (ожирение, малоподвижный образ жизни, нездоровое питание), а не наследственным признаком.

ПОИСК НОВЫХ ФУНКЦИЙ ДЛЯ ОБЫЧНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕН, СВЯЗАННЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ И ЛАБОРАТОРНЫМИ ИЗМЕРЕНИЯМИ

В последние годы генетические исследования значительно расширились, и технологии, разработанные для выявления низкочастотных и редких вариантов генов во всем экзоме и геноме, позволили выявить причинно-следственные варианты различных заболеваний и признаков.Однако понимание биологии генетической ассоциации является ключом к пониманию патофизиологии различных заболеваний. T2D является хорошим примером проблемы неточных фенотипов, потому что патофизиология этого заболевания включает несколько тканей, включая поджелудочную железу, печень, скелетные мышцы, жир и мозг. Фенотипирование, выходящее за рамки того, что обычно регистрируется в медицинских записях или рутинных лабораторных измерениях, необходимо для выявления механизмов, стоящих за интересующими заболеваниями (58).Такое «глубокое фенотипирование» возможно в небольших клинических и семейных исследованиях. Авторы недавнего исследования выполнили детальную физиологическую (евгликемический зажим, секреция инсулина) и in vitro характеристику (передача сигналов инсулина в жировой ткани и скелетных мышцах) у ограниченного числа носителей мутации PTEN (59). Им удалось показать, что у носителей мутации снижен риск развития СД2 из-за повышенной чувствительности к инсулину (59).

Глубокое фенотипирование является более сложной задачей в крупных популяционных исследованиях по нескольким причинам.Во-первых, глубокое фенотипирование дорого и требует много времени. Во-вторых, большие популяционные когорты были собраны несколько лет назад, когда значение глубокого фенотипирования в исследованиях, направленных на идентификацию генов сложных заболеваний, не считалось практичным. В-третьих, глубокое фенотипирование успешно только в том случае, если участники исследования готовы выполнять трудоемкие протоколы (например, биопсии из интересующих тканей, метаболические исследования, длящиеся часами).

Глубокое фенотипирование дает много преимуществ для генетических исследований и может улучшить, например, классификацию интересующего заболевания по подтипам.В большинстве случаев СД2 возникает, особенно у лиц с ожирением, которые обычно инсулинорезистентны, но это заболевание также может возникать у лиц с нормальным весом, у которых основным дефектом метаболизма глюкозы является нарушение секреции инсулина. Необходимы большие размеры выборки, чтобы получить статистически значимую связь вариантов генов с СД2, гетерогенным заболеванием, определяемым концентрацией глюкозы натощак и через 2 часа. Глубокое фенотипирование на уровне тканей, метаболитов и путей, связанных с патофизиологией СД2, вероятно, улучшит понимание функции вариантов генов, связанных с СД2, и может в некоторой степени уменьшить размеры выборки, необходимые для выявления ассоциация.В исследовании METSIM мы применили глубокое фенотипирование, включая протонную ЯМР-спектроскопию, для измерения нескольких метаболитов для изучения ассоциации с вариантами гена риска СД2. Мы обнаружили, что повышающие уровень глюкозы аллели rs780094 в гене регуляторного белка глюкокиназы ( GCKR ) и rs174550 в десатуразе жирных кислот 1 ( FADS1 ) в значительной степени связаны с липопротеиновыми частицами (5). Аллель rs780094 GCKR , повышающий уровень глюкозы, был дополнительно связан со снижением уровня аминокислот, аланина и изолейцина и повышенным уровнем глутамина (12) и β-гидроксибутирата (14).Таким образом, GCKR регулирует не только метаболизм глюкозы, но также метаболизм липопротеинов и кетоновых тел и демонстрирует, что глубокое фенотипирование предлагает инструмент для выявления новых функций интересующих генов.

Резюме

Фенотипирование в генетических исследованиях развито недостаточно по сравнению с генотипированием. Недавние исследования с применением протонного ЯМР и метаболомики на основе масс-спектрометрии, включая исследование METSIM, показали потенциал глубокого фенотипирования для выявления новых функций и путей для представляющих интерес вариантов генов.Напротив, протеомика, еще один важный инструмент для понимания функций клеточных систем при заболеваниях человека, еще не получила широкого применения из-за многих методологических проблем. Новые технологические разработки срочно необходимы для продвижения протеомного подхода, чтобы его можно было также применять в генетических исследованиях.

ГЕНЕТИКА АНТРОПОМЕТРИЧЕСКИХ ПРИЗНАКОВ

Ожирение и рост

Ожирение передается по наследству (60) и является важным фактором риска СД2 и ССЗ.Исследование METSIM было повторной когортой для нескольких GWAS с целью выявления общих вариантов роста (61, 62) и ИМТ (63–66). Самый последний метаанализ включал 339 224 человека и выявил 97 локусов, связанных с ИМТ, на которые приходится ~ 2,7% вариации ИМТ. Оценки по всему геному показали, что на общие варианты приходится > 20% вариаций ИМТ (66).

Ожирение

Исследование METSIM участвовало в качестве когорты повторения метаанализа ожирения и распределения жира (67–71).Интересно, что мы обнаружили, что аллель уменьшения жировых отложений около IRS1 парадоксальным образом был связан с резистентностью к инсулину, дислипидемией и снижением уровня адипонектина. Используя данные исследования METSIM, мы продемонстрировали, что вариант, близкий к IRS1 , вероятно, оказывает основное влияние на процентное содержание телесного жира и что связь со снижением чувствительности к инсулину частично опосредована изменениями процентного содержания телесного жира (69).

Резюме

Ожирение и, особенно, центральное ожирение являются важными факторами риска развития СД2, ИБС, гипертонии и некоторых видов рака.Недавние исследования, в том числе наблюдения когорты METSIM, показали, что варианты генов, связанные с ИМТ, в основном экспрессируются в центральной нервной системе, тогда как варианты генов, связанные с ожирением, в основном экспрессируются в жировой ткани (63–66). Эти результаты генетических исследований в значительной степени способствовали лучшему пониманию этиологии ожирения и ожирения.

ГЕНЕТИКА ДИСЛИПИДЕМИИ

Измерения

В исследовании METSIM мы измеряли липиды (общий холестерин и триглицериды), липопротеины (ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП) и аполипопротеины (апоА1 и апоВ).Кроме того, мы определили подклассы липопротеинов с помощью протонного ЯМР в образцах нативной сыворотки, которые предоставили количественные молекулярные данные о 14 подклассах липопротеинов, а также их концентрациях и составе липидов (72).

GWAS

Исследование METSIM было включено во многие мета-анализы GWAS, идентифицирующие варианты генов, регулирующих холестерин ЛПНП, холестерин ЛПВП и триглицериды. В первом таком исследовании, включавшем когорту METSIM, сообщалось об 11 новых вариантах этих признаков, что позволяет предположить, что кумулятивный эффект нескольких распространенных вариантов способствует полигенной дислипидемии (73).Анализ Metabochip, включая трансэтническое генотипирование с высокой плотностью, продемонстрировал наличие аллельной гетерогенности и идентификацию популяционно-специфических вариантов (74), а исследование Консорциума Global Lipids Genetics сообщило об ассоциации локусов липидов и липопротеинов с метаболическими и сердечно-сосудистыми признаками, включая ишемическую болезнь сердца и кровяное давление (75). Самое последнее из этих исследований выявило ассоциации уровней липидов и липопротеинов с 62 новыми локусами, в результате чего общее число локусов, связанных с липидами, достигло 157 (75).Все локусы, кроме одного, включали гены, кодирующие белок. Из 62 новых локусов 38 включали гены, роль которых в регуляции уровня липидов в крови подтверждается предыдущей литературой или базами данных, но для 24 локусов такие доказательства не были задокументированы.

Функциональные исследования

Преобразование данных GWAS в механистическую информацию оказалось сложной задачей. Данные исследования METSIM помогли получить функциональную информацию для некоторых вариантов GWAS, например, вариант rs7575840 в области гена APOB , связанный с уровнем холестерина ЛПНП.Анализ экспрессии РНК жировой ткани показал, что rs7575840 изменяет экспрессию APOB и региональной некодирующей РНК ({«type»:»entrez-нуклеотид»,»attrs»:{«text»:»BU630349″,»term_id»:» 232«,»term_text»:»BU630349″}}BU630349) (76). В другом исследовании изучались функциональные регулирующие эффекты 25 некодирующих вариантов в локусе GALNT2 , связанных с холестерином ЛПВП, в когорте METSIM. Это исследование показало, что по крайней мере два некодирующих варианта играют ключевую роль во влиянии на экспрессию GALNT2 (77).Мы идентифицировали локус гена высокого уровня триглицеридов в сыворотке у мексиканцев на хромосоме 18q11.2, несущий вариант регуляторного гена (rs17259126), и продемонстрировали, что он нарушает нормальное связывание ядерного фактора 4α гепатоцитов и снижает экспрессию гена TMEM241 в 795 жировых РНК. из когорты METSIM. Наши результаты показывают, что снижение уровня транскриптов TMEM241 способствует повышению уровня триглицеридов у мексиканцев (78).

Резюме

Липид-ассоциированные локусы тесно связаны с ИБС, СД2, ИМТ и артериальным давлением (75).Таким образом, генетические исследования внесли большой вклад не только в понимание путей, которые изменяют уровни липидов и липопротеинов у людей, но также в понимание связей между липидами и липопротеинами и другими хроническими заболеваниями. Эти исследования могут также способствовать разработке новых методов лечения сердечно-сосудистых и метаболических заболеваний. Необходимы дополнительные механистические исследования, особенно для тех 24 новых вариантов генов, которые недавно были связаны с липидами и липопротеинами, не имея поддержки в предыдущей литературе или базах данных (75).

ГЕНЕТИКА АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ДРУГИХ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ФАКТОРОВ РИСКА

Артериальное давление

Повышенное артериальное давление является наследственным признаком и важным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Исследование METSIM участвовало в первом мета-анализе GWAS для повышенного артериального давления, включавшем в общей сложности 34 433 субъекта европейского происхождения, у которых было обнаружено, что восемь распространенных вариантов связаны с систолическим или диастолическим артериальным давлением (79). Второй метаанализ GWAS, включающий 200 000 лиц европейского происхождения, выявил шестнадцать новых локусов (80).Оценка генетического риска, основанная на 29 значимых для всего генома вариантах, была связана с артериальной гипертензией, инсультом и ИБС (80). Только три локуса, связанных с кровяным давлением у европейцев, были реплицированы у афроамериканцев (81). Недавнее исследование, включающее 192 000 человек, выявило 30 новых генетических областей, связанных с кровяным давлением или гипертонией. Это исследование также выявило три редких миссенс-варианта в RBM47 , COL21A1 и RRAS с более выраженными эффектами, чем обычные варианты (82).

Метаболический синдром

Мы провели GWAS по метаболическому синдрому и его компонентам в четырех финских когортах, состоящих из 2637 больных и 7927 контрольных пациентов, у которых не было диабета. Ранее известный липидный локус, область кластера генов APOA1/C3/A4/A5 , был связан с метаболическим синдромом во всех четырех исследуемых образцах. Однако мы не нашли доказательств общей генетической основы для кластеризации признаков метаболического синдрома (83). Мы также идентифицировали вариант в SIRT3 , который предполагает генетическую связь с метаболическим синдромом (84).

Адипонектин

Циркулирующие уровни адипонектина, гормона, вырабатываемого преимущественно адипоцитами, сильно зависят от наследственности. Исследование METSIM внесло свой вклад в метаанализ GWAS 39 883 лиц европейского происхождения, в котором было идентифицировано восемь новых локусов для уровня адипонектина. Оценка генетического риска, включая несколько распространенных вариантов риска для уровня адипонектина, показала связь с СД2, повышенным уровнем триглицеридов, маркерами ожирения, инсулином натощак и резистентностью к инсулину (85).Однако менделевское рандомизированное исследование не подтвердило вывод о том, что связь уровней адипонектина с резистентностью к инсулину и СД2 является причинно-следственной (86).

Резюме

Несколько новых вариантов генов недавно были связаны с артериальным давлением. Что еще более важно, эти исследования доказали причинно-следственную связь между повышенным артериальным давлением, инсультом и ИБС, учитывая тот факт, что показатель генетического риска артериального давления был непосредственно связан с конечными точками сердечно-сосудистых заболеваний. Наше исследование не обнаружило доказательств общей генетической основы метаболического синдрома (83), и точно так же нет причинно-следственной связи между адипонектином и резистентностью к инсулину и СД2.

ГЕНЕТИКА ИБС

ИБС является основным заболеванием, вызывающим заболеваемость и смертность во всем мире. Поэтому важно понимать генетическую основу ИБС. В исследовании METSIM участвовал метаанализ GWAS 63 746 случаев ИБС и 130 681 контрольной группы, в ходе которого были выявлены новые локусы ИБС. Пятнадцать локусов достигли полногеномной значимости, и все 46 предполагаемых локусов предрасположенности объясняют примерно 10,6% наследуемости ИБС. Четыре наиболее значимых пути, сопоставленных с этими сетями, были связаны с метаболизмом липидов и воспалением, что подчеркивает причинную роль этих путей в генетике ИБС (87).Важно отметить, что это исследование показало, что уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов, но не уровни холестерина ЛПВП, были причинно связаны с риском ИБС (87).

Группа METSIM участвовала в другом исследовании, специально посвященном возможности того, что повышенные уровни триглицеридов причинно связаны с ИБС. Используя 185 распространенных вариантов, картированных для липидов плазмы, исследование показало, что общий уровень триглицеридов коррелирует с величиной его влияния на риск ИБС, принимая во внимание влияние на уровни холестерина ЛПНП и/или холестерина ЛПВП.Это исследование предполагает, что липопротеины, богатые триглицеридами, могут причинно влиять на риск ИБС (88).

Резюме

Накопленные данные генетических исследований показывают, что уровни холестерина ЛПНП и триглицеридов причинно связаны с риском ИБС, тогда как для уровня холестерина ЛПВП эта причинно-следственная связь отсутствует. Эти результаты имели важное значение для лечения дислипидемии.

ТРАНСКРИПТОМИКА И микроРНК

Транскриптомика и секвенирование РНК

Подход GWAS оказался очень успешным в идентификации общих генетических вариаций, способствующих нормальным и патологическим признакам.Однако механистические этапы между генетической изменчивостью и различными признаками часто остаются плохо изученными (89). Доступно лишь ограниченное количество крупномасштабных исследований популяций людей, в которых для получения информации о функциональности вариантов генов было проведено обширное генотипирование, фенотипирование и транскриптомика.

Первое крупное исследование, включающее образцы периферической крови (N = 1002) и подкожного жира (N = 673), было опубликовано среди населения Исландии. Исследование показало, что более 50% всех признаков экспрессии генов в жировой ткани сильно коррелируют с клиническими признаками, связанными с ожирением, по сравнению с примерно 10% в крови (90).Наследуемость вносила очень значительный вклад в изменчивость экспрессии генов, и между двумя тканями наблюдалось приблизительно 50% перекрывание генетических сигналов (90). Учитывая тот факт, что жировая ткань очень важна для метаболических заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний, мы собрали биоптаты подкожно-абдоминальной жировой ткани у 1410 случайно выбранных участников METSIM, у которых не было хронических заболеваний или хронических лекарств. Профилирование экспрессии с использованием картирования локуса количественного признака экспрессии (eQTL) микрочипа Affymetrix U219 было выполнено для 770 индивидуумов METSIM с доступными данными как о генотипе, так и об экспрессии.Мы представили доказательства для >100 локусов, для которых eQTL совпадают с локусами GWAS, предполагая, что эти гены могут быть вовлечены в метаболические признаки человека (91).

Мы также сравнили результаты с результатами для 100 различных коммерчески доступных инбредных линий мышей, получивших название «Панель разнообразия гибридных мышей» (HMDP), и обнаружили устойчивые ассоциации между признаками и экспрессией 25 генов у людей и мышей (91). HDMP представляет собой набор примерно 100 хорошо охарактеризованных инбредных линий мышей, которые можно использовать для анализа генетических факторов и факторов окружающей среды, лежащих в основе сложных признаков (92, 93).У HMDP есть несколько преимуществ. Он позволяет контролировать факторы внешней среды, гарантирует доступ к глобальному молекулярному фенотипированию, позволяет интегрировать отдельные исследования. Имеются все опубликованные данные HMDP (92).

В другом исследовании мы секвенировали 600 образцов РНК жировой ткани от участников METSIM (набор для подготовки РНК Illumina TrueSeq и платформа Illumina Hiseq 2000) и применили новый метод для идентификации генов, экспрессия которых в значительной степени связана со сложными признаками у людей без непосредственного измерения уровни экспрессии.Этот метод объединяет измерения экспрессии генов со сводной ассоциативной статистикой из крупномасштабных GWAS, чтобы идентифицировать гены, экспрессия которых регулируется цис , связана со сложными признаками. Мы определили 69 новых генов, в значительной степени связанных с чертами, связанными с ожирением (ИМТ, ​​липиды и рост). Многие из этих генов также были связаны с соответствующими фенотипами в HMDP (10).

МикроРНК

МикроРНК (миРНК) представляют собой малые некодирующие РНК, которые регулируют экспрессию генов и определяют, как генетические варианты влияют на разные фенотипы.Информация о генетических факторах, способствующих экспрессии микроРНК, ограничена; поэтому мы исследовали вариации экспрессии микроРНК в жировой ткани у 200 участников METSIM. Мы надежно определили количество 356 видов микроРНК, экспрессируемых в жировой ткани человека, с использованием полногеномных массивов экспрессии и секвенирования следующего поколения. Генетическая изменчивость экспрессии микроРНК была значительно меньше, чем у мРНК. Двадцать четыре микроРНК были в значительной степени связаны с признаками метаболического синдрома (94).

Резюме

Исследования экспрессии генов жировой ткани были важны для выявления eQTL, которые способствуют пониманию функции генов.Однако исследования экспрессии генов жировой ткани также имеют ограничения. Экспрессия генов в одной ткани может не иметь отношения к механизмам некоторых кардиометаболических признаков, и совместная локализация eQTL с локусом болезни может быть случайной. Кроме того, жировая ткань включает несколько типов клеток, влияющих на профиль экспрессии генов, а экспрессия генов жировой ткани также зависит от пола, диеты и других факторов окружающей среды (91).

ПЛАНЫ НА БУДУЩЕЕ

Секвенирование генома

Обширное генотипирование и секвенирование экзома было проведено практически для всех участников исследования METSIM.Секвенирование генома было выполнено более чем для 2000 участников исследования METSIM с сердечно-сосудистыми заболеваниями и без них и продолжается в 2017–2018 гг. ()

Дорожная карта для анализа генома и фенома в исследовании METSIM. Полногеномное секвенирование и обширное фенотипирование продолжаются. Фенотипирование включает метаболомику, протеомику, эпигеномику, транскриптомику жировой ткани и анализ микробиома. Будет тщательно изучено взаимодействие между геномом и феномом, а также взаимодействие между геномом и образом жизни/факторами окружающей среды и старением.Модели прогнозирования будут разработаны с использованием менделевского подхода к рандомизации с использованием генетических вариантов для оценки причинного вклада данного маркера риска в риск данного заболевания (особенно СД2 и ИБС).

Модели прогнозирования

Катамнестическое исследование METSIM и последующее наблюдение за регистром позволяют проводить непрерывный мониторинг заболеваемости рядом заболеваний, включая СД2 и ИБС, что позволяет разрабатывать генетические и негенетические модели прогнозирования СД2, сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистые факторы риска.Однако обсервационные исследования не доказывают причинно-следственной связи данного фактора риска. Поэтому мы будем применять менделевские методы рандомизации, используя генетические варианты для оценки причинного вклада данного маркера риска в риск данного заболевания (95). Эта информация имеет решающее значение для планирования профилактики сложных заболеваний, включая СД2 и ССЗ.

Омики

Недавние крупные достижения в омиксных технологиях (метаболомика, протеомика и т. д.) позволили проводить высокопроизводительный анализ различных молекулярных процессов.Мы продолжим наше глубокое фенотипирование, применяя эти технологии, а также исследования эпигеномики и микробиоты, направленные на то, чтобы связать эти фенотипы с распространенными, низкочастотными и редкими вариантами генов. Интегративный анализ на нескольких платформах omics важен, поскольку мы исследуем этиологию сложных заболеваний.

Метаболом и протеом

Протонный ЯМР и масс-спектрометрия позволяют проводить высокопроизводительный анализ множества метаболитов. В исследовании METSIM у нас есть данные протонного ЯМР для более чем 10 000 участников и результаты метаболомики на основе масс-спектрометрии в настоящее время для 2292 участников.Эти данные позволяют сопоставить концентрации метаболитов с клиническими признаками и данными экспрессии генов жировой ткани, а также идентифицировать варианты генов, которые регулируют концентрации метаболитов. Протеомика позволяет изучать весь набор белков, протеом, масс-спектрометрическими и другими методами. Недавние достижения в области масс-спектрометрии и вычислительного анализа результатов сделали эту технологию привлекательным методом для характеристики протеома (96). Как показано на , у нас есть данные секвенирования РНК (N = 795) и данные о метилировании жировой ткани (N = 758), особенно от тех участников исследования METSIM, у которых также есть данные метаболомики на основе масс-спектрометрии (N = 2292).Кроме того, мы собрали образцы стула у 532 участников METSIM для секвенирования кишечной микробиоты, и около 50% из них также имеют данные метаболомики.

Количество участников METSIM, имеющих данные о секвенировании РНК жировой ткани (N = 795), метилировании жировой ткани (N = 758) и микробиоте кишечника (N = 532) по отношению к метаболомике на основе масс-спектрометрии (N = 2292). ). Около 90% участников, у которых есть результаты секвенирования РНК и метилирования, и около 50% участников, у которых есть анализ микробиоты, также имеют данные метаболомики.

Микробиом

Диета играет важную роль при ожирении, метаболическом синдроме и других метаболических заболеваниях, особенно при СД2. В последнее время микробиота кишечника стала предметом интереса, поскольку она находится на стыке диеты и метаболического здоровья. Как на животных моделях, так и в исследованиях на людях накоплены данные, показывающие, что микробиота кишечника опосредует влияние диеты на метаболический статус хозяина (97). В 2017–2018 годах мы планируем собрать дополнительные образцы стула примерно у 500 участников METSIM для изучения микробиоты.

Эпигенетика

Метилирование цитозиновых оснований ДНК играет важную роль в регуляции экспрессии генов. Метилирование ДНК варьирует среди человеческих популяций, частично передается по наследству и контролируется генами как в цис , так и в транс (98). Чтобы изучить характер метилирования в когорте METSIM, мы создали библиотеки бисульфитного секвенирования с уменьшенным представлением из биопсий жировой ткани. Последовательности, полученные из библиотек бисульфитного секвенирования, обогащены генами и CpG-островками и охватывают примерно два миллиона CpG из 30 миллионов CpG в геноме человека.Платформа Illumina HiSeq используется для секвенирования библиотек. Мы стремимся секвенировать около 800 образцов ДНК жировой ткани в 2017–2018 годах.

ВЫВОДЫ

Исследование METSIM предоставляет ресурсы для негенетических и генетических исследований метаболических заболеваний и сердечно-сосудистых заболеваний. Это случайно выбранная большая популяционная выборка мужчин (N = 10 197) из Восточной Финляндии, имеющих уникальный генетический фон и обширные генетические данные (чип OmniExpress, экзомный чип и последовательность экзома почти у всех, последовательность генома у многих).Мы провели глубокое фенотипирование этой когорты и в настоящее время расширяем фенотип, чтобы включить данные о микробиоте, секвенировании РНК, метилировании жировой ткани и масс-спектрометрии для метаболитов и белков. Наши результаты на данный момент предполагают, что мы можем идентифицировать новые негенетические биомаркеры для СД2, секреции инсулина и чувствительности к инсулину. Кроме того, мы смогли найти новые низкочастотные и редкие варианты в исследовании METSIM отдельно и в сотрудничестве с другими, и мы сообщили об их связи с уровнями проинсулина и секрецией инсулина.Данные исследования METSIM были полезны в нескольких метаанализах для выявления новых распространенных вариантов СД2, гипергликемии, антропометрических признаков и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Исследование METSIM является частью проекта Партнерства по ускоренному лечению диабета 2 типа (AMP T2D), поддерживаемого Фондом национальных институтов здравоохранения (99). Этот проект предназначен для создания портала знаний путем создания базы данных последовательностей ДНК, функциональных геномных и эпигеномных, а также клинических данных исследований СД2 с сердечными и почечными осложнениями.Широкий спектр генетических и фенотипических данных из исследования METSIM скоро будет доступен из базы данных генотипов и фенотипов (dbGaP). Создание ресурса фенотипа и генотипа в исследовании METSIM позволяет нам и другим исследователям перейти к подходу «системной генетики» (100), который включает статистические методы для количественной оценки и интеграции промежуточных фенотипов, таких как уровни транскриптов, белков или метаболитов. чтобы обеспечить глобальное представление о молекулярной архитектуре сложных признаков.

Сноски

Сокращения:
ALT
аланинаминотрансферазы
CAD
ишемическая болезнь сердца
eQTL
выражение количественных признаков локус
GCKR
гена глюкокиназы регуляторный белок
GLP1R
Глюкагон, как рецептор пептида-1
GWAS
GWAS
GWAS
ассоциация генома
HMDP
Гибридная панель разнообразия мыши
IL-1RA
антагонист интерлейкин 1
Metaboly
Metabolic
MIRNA
MIRNA
MIRNA
MIRNA
MIRNA
микроРНК
НАСГ
неалкогольный стеатогепатит
ОГТТ
оральный тест на толерантность к глюкозе

Фонд Юзелиуса, Финский фонд исследования диабета и Финский фонд сердечно-сосудистых исследований.Содержание является исключительной ответственностью авторов и не обязательно отражает официальную точку зрения Национальных институтов здравоохранения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Лим Э. Т., Вурц П., Хавулинна А. С., Палта П., Тукиайнен Т., Ренстром К., Эско Т., Маги Р., Иноуе М., Лаппалайнен Т. и др. . 2014. Распространение и медицинские последствия вариантов потери функции в финской популяции основателей. Генетика PLoS. 10: e1004494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]2. Лек М., Карчевски К.Дж., Миникель Э. В., Самоча К. Э., Бэнкс Э., Феннелл Т., О’Доннелл-Лурия А. Х., Уэр Дж. С., Хилл А. Дж., Каммингс Б. Б. и др. . 2016. Анализ генетической изменчивости, кодирующей белок, у 60 706 человек. Природа. 536: 285–291. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. Станцакова А., Яворски М., Кууласмаа Т., Хаффнер С. М., Куусисто Й. и Лааксо М.. 2009. Изменения чувствительности к инсулину и выброса инсулина в зависимости от гликемии и толерантности к глюкозе у 6414 финских мужчин. Диабет. 58: 1212–1221.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]4. Линдстрем Й. и Туомилехто Дж.. 2003. Шкала риска диабета: практический инструмент для прогнозирования риска диабета 2 типа. Уход за диабетом. 26: 725–731. [PubMed] [Google Scholar]5. Станчакова А., Паананен Дж., Сойнинен П., Кангас А. Дж., Бонникасл Л. Л., Моркен М. А., Коллинз Ф. С., Джексон А. У., Бёнке М. Л., Куусисто Дж. и др. . 2011. Влияние 34 локусов риска диабета 2 типа или гипергликемии на подклассы липопротеинов и их состав у 6580 финских мужчин, не страдающих диабетом.Диабет. 60: 1608–1616. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Лааксо М., Зилинскайте Дж., Хансен Т., Босгаард Т. В., Ванттинен М., Станчакова А., Янссон П. А., Пеллме Ф., Холст Дж. Дж., Кууласмаа Т. и др. Консорциум EUGENE2. 2008. Чувствительность к инсулину, высвобождение инсулина и уровни глюкагоноподобного пептида-1 у лиц с нарушенной гликемией натощак и/или нарушенной толерантностью к глюкозе в исследовании EUGENE2. Диабетология. 51: 502–511. [PubMed] [Google Scholar]7. Тайгесен К., Алперт Дж. С., Джаффе А.С., Симунс М.Л., Чайтман Б.Р. и Уайт Х.Д.; Авторская группа от имени Объединенной целевой группы ESC/ACCF/AHA/WHF по универсальному определению инфаркта миокарда. 2012. Третье универсальное определение инфаркта миокарда. Глоб. Сердце. 7: 275–295. [PubMed] [Google Scholar]8. Исполнительный комитет Европейской инициативы по борьбе с инсультом; Писательский комитет EUSI, Олсен Т.С., Лангхорн П., Динер Х.К., Хеннеричи М., Ферро Дж., Сивениус Дж., Уолгрен Н.Г. и Бат П.. 2003. Рекомендации Европейской инициативы по борьбе с инсультом по ведению пациентов с инсультом, обновленные в 2003 г.Цереброваскулярная. Дис. 16: 311–337. [PubMed] [Google Scholar]9. Huyghe J.R., Jackson A.U., Fogarty M.P., Buchkovich M.L., Stancakova A., Stringham H.M., Sim X., Yang L., Fuchsberger C., Cederberg H., et al. . 2013. Анализ массива экзома выявляет новые локусы и низкочастотные варианты, влияющие на процессинг и секрецию инсулина. Нац. Жене. 45: 197–201. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]10. Гусев А., Ко А., Ши Х., Бхатия Г., Чанг В., Пеннинкс Б. В., Янсен Р., де Геус Э. Дж., Бумсма Д.I., Райт Ф.А. и соавт. . 2016. Интегративные подходы к крупномасштабным исследованиям ассоциаций по всему транскриптому. Нац. Жене. 48: 245–252. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]11. Лааксо М. и Куусисто Дж.. 2014. Инсулинорезистентность и гипергликемия в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Нац. Преподобный Эндокринол. 10: 293–302. [PubMed] [Google Scholar] 12. Станцакова А., Цивелек М., Салим Н. К., Сойнинен П., Кангас А. Дж., Седерберг Х., Паананен Дж., Пихлаямаки Дж., Бонникасл Л. Л., Моркен М.А. и др. . 2012. Гипергликемия и распространенный вариант GCKR связаны с уровнями восьми аминокислот у 9369 финских мужчин. Диабет. 61: 1895–1902. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]13. Ван Т.Дж., Ларсон М.Г., Васан Р.С., Ченг С., Ри Э.П., Маккейб Э., Льюис Г.Д., Фокс К.С., Жак П.Ф., Фернандес К. и др. . 2011. Метаболитные профили и риск развития диабета. Нац. Мед. 17: 448–453. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]14. Махендран Ю., Вангипурапу Дж., Cederberg H., Stancakova A., Pihlajamaki J., Soininen P., Kangas A.J., Paananen J., Civelek M., Saleem N.K., et al. . 2013. Связь уровней кетоновых тел с гипергликемией и диабетом 2 типа у 9398 финских мужчин. Диабет. 62: 3618–3626. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]15. Cederberg H., Gylling H., Miettinen T.A., Paananen J., Vangipurapu J., Pihlajamaki J., Kuulasmaa T., Stancakova A., Smith U., Kuusisto J., et al. . 2013. Уровни нехолестериновых стеролов позволяют прогнозировать гипергликемию и переход в диабет 2 типа у финских мужчин.ПЛОС Один. 8: e67406. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Махендран Ю., Седерберг Х., Вангипурапу Дж., Кангас А.Дж., Сойнинен П., Куусисто Дж., Ууситупа М., Ала-Корпела М. и Лааксо М.. 2013. Глицерин и жирные кислоты в сыворотке предсказывают развитие гипергликемии и диабета 2 типа у финских мужчин. Уход за диабетом. 36: 3732–3738. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Ланкинен М. А., Станчакова А., Ууситупа М., Агрен Дж., Пихлаямяки Дж., Куусисто Дж., Шваб У., Лааксо М.. 2015. Жирные кислоты плазмы как предикторы гликемии и диабета 2 типа. Диабетология. 58: 2533–2544. [PubMed] [Google Scholar] 18. Махендран Ю., Агрен Дж., Ууситупа М., Седерберг Х., Вангипурапу Дж., Станчакова А., Шваб У., Куусисто Дж. и Лааксо М.. 2014. Ассоциация жирных кислот мембран эритроцитов с изменениями гликемии и риском развития сахарного диабета 2 типа. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 99: 79–85. [PubMed] [Google Scholar] 19. Вангипурапу Дж., Станчакова А., Кууласмаа Т., Куусисто Дж. и Лааксо М.. 2015.Уровни проинсулина как натощак, так и стимулированные глюкозой предсказывают гипергликемию и возникновение диабета 2 типа: популяционное исследование 9396 финских мужчин. ПЛОС Один. 10: e0124028. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]20. Физелова М., Миилунпохья М., Кангас А. Дж., Сойнинен П., Куусисто Дж., Ала-Корпела М., Лааксо М., Станчакова А.. 2015. Связь множественных показателей липопротеинов и аполипопротеинов с ухудшением гликемии и возникновением диабета 2 типа у 6607 финских мужчин, не страдающих диабетом.Атеросклероз. 240: 272–277. [PubMed] [Google Scholar] 21. Лаллукка С. и Юки-Ярвинен Х.. 2016. Неалкогольная жировая болезнь печени и риск диабета 2 типа. Лучшая практика. Рез. клин. Эндокринол. Метаб. 30: 385–395. [PubMed] [Google Scholar] 22. Пихлаямяки Й., Кууласмаа Т., Каминска Д., Симонен М., Карья В., Гронлунд С., Какела П., Паакконен М., Кайнулайнен С., Пуннонен К. и др. . 2012. Сывороточный антагонист рецептора интерлейкина-1 как независимый маркер неалкогольного стеатогепатита у человека.Дж. Гепатол. 56: 663–670. [PubMed] [Google Scholar] 23. Симонен М., Маннисто В., Леппанен Дж., Каминска Д., Карья В., Венесмаа С., Какела П., Куусисто Дж., Гюллинг Х., Лааксо М. и др. . 2013. Десмостерол при неалкогольном стеатогепатите человека. Гепатология. 58: 976–982. [PubMed] [Google Scholar] 24. Диб С. С., Фахас Л., Немото М., Пихлаямаки Дж., Микканен Л., Куусисто Дж., Лааксо М., Фуджимото В. и Ауверкс Дж.. 1998. Замена Pro12Ala в PPARgamma2 связана со снижением активности рецепторов, снижением индекса массы тела и улучшением чувствительности к инсулину.Нац. Жене. 20: 284–287. [PubMed] [Google Scholar] 25. Альтшулер Д., Хиршхорн Дж. Н., Кланнемарк М., Линдгрен С. М., Фоль М. С., Немеш Дж., Лейн С. Р., Шаффнер С. Ф., Болк С., Брюэр С. и др. . 2000. Распространенный полиморфизм PPARgamma Pro12Ala связан со сниженным риском развития диабета 2 типа. Нац. Жене. 26: 76–80. [PubMed] [Google Scholar] 26. Хейккинен С., Аргманн С., Файге Дж. Н., Кутникова Х., Чампи М. Ф., Дали-Юсеф Н., Шадт Э. Э., Лааксо М. и Ауверкс Дж.. 2009. Вариант Pro12Ala PPARgamma2 определяет метаболизм на границе ген-окружающая среда.Клеточный метаб. 9: 88–98. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мольке К.Л. и Бёнке М.. 2015. Последние достижения в понимании генетической архитектуры диабета 2 типа. Гум. Мол. Жене. 24: Р85–Р92. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]28. Зеггини Э., Скотт Л.Дж., Саксена Р., Войт Б.Ф., Марчини Дж.Л., Ху Т., де Баккер П.И., Абекасис Г.Р., Альмгрен П., Андерсен Г. и др. . 2008. Мета-анализ данных об ассоциации всего генома и крупномасштабная репликация идентифицируют дополнительные локусы предрасположенности к диабету 2 типа.Нац. Жене. 40: 638–645. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Лысенко В., Нагорный К.Л., Эрдос М.Р., Вируп Н., Йонссон А., Шпегель П., Бульяни М., Саксена Р., Фекс М., Пулицци Н. и др. . 2009. Распространенный вариант MTNR1B, связанный с повышенным риском развития диабета 2 типа и нарушением ранней секреции инсулина. Нац. Жене. 41: 82–88. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Войт Б. Ф., Скотт Л. Дж., Стейнторсдоттир В., Моррис А. П., Дина К., Уэлч Р. П., Зеггини Э., Хут К., Аульченко Ю.С., Торлейфссон Г. и др. . 2010. Двенадцать локусов предрасположенности к диабету 2 типа идентифицированы с помощью крупномасштабного ассоциативного анализа. Нац. Жене. 42: 579–589. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]31. Моррис А. П., Войт Б. Ф., Теслович Т. М., Феррейра Т., Сегре А. В., Стейнторсдоттир В., Стробридж Р. Дж., Хан Х., Граллерт Х., Махаджан А. и др. . 2012. Крупномасштабный ассоциативный анализ дает представление о генетической архитектуре и патофизиологии диабета 2 типа. Нац. Жене.44: 981–990. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Консорциум репликации и метаанализа генетики диабета (ДИАГРАММА); Консорциум Азиатской генетической эпидемиологической сети по диабету 2 типа (AGEN-T2D); Южноазиатский консорциум по диабету 2 типа (SAT2D); Мексиканско-американский консорциум по диабету 2 типа (MAT2D); Генетическое исследование диабета 2 типа с помощью секвенирования нового поколения в многоэтнических образцах (T2D-GENES) Consortium, Mahajan A., Go M.J., Zhang W., Below J.E., Gaulton K.J., et al. . 2014. Полногеномный трансгеномный метаанализ дает представление о генетической архитектуре предрасположенности к диабету 2 типа.Нац. Жене. 46: 234–244. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Прокопенко И., Пун В., Маги Р., Прасад Б. Р., Салехи С. А., Альмгрен П., Осмарк П., Буатиа-Наджи Н., Виеруп Н., Фолл Т. и др. . 2014. Центральная роль GRB10 в регуляции функции островков у человека. Генетика PLoS. 10: e1004235. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]34. Голтон К.Дж., Феррейра Т., Ли Ю., Раймондо А., Маги Р., Решен М.Е., Махаджан А., Локк А., Райнер Н.В., Робертсон Н. и др. . 2015. Точное генетическое картирование и геномная аннотация определяют причинно-следственные механизмы в локусах предрасположенности к диабету 2 типа.Нац. Жене. 47: 1415–1425. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]35. Фланник Дж., Торлейфссон Г., Бир Н.Л., Джейкобс С.Б., Граруп Н., Бертт Н.П., Махаджан А., Фуксбергер К., Ацмон Г., Бенедиктссон Р. и др. . 2014. Мутации с потерей функции в SLC30A8 защищают от диабета 2 типа. Нац. Жене. 46: 357–363. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]36. Стейнторсдоттир В., Торлейфссон Г., Сулем П., Хельгасон Х., Граруп Н., Сигурдссон А., Хельгадоттир Х. Т., Йоханнсдоттир Х., Магнуссон О.Т., Гуджонссон С.А. и соавт. . 2014. Выявление низкочастотных и редких вариантов последовательности, связанных с повышенным или сниженным риском развития диабета 2 типа. Нац. Жене. 46: 294–298. [PubMed] [Google Scholar] 37. Ягхуткар Х., Станчакова А., Фрити Р. М., Вангипурапу Дж., Уидон М. Н., Се В., Вуд А. Р., Ферраннини Э., Мари А., Ринг С. М. и др. . 2015. Ассоциативный анализ 29 956 человек подтверждает, что низкочастотный вариант CCND2 вдвое снижает риск диабета 2 типа за счет усиления секреции инсулина.Диабет. 64: 2279–2285. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]38. Скотт Р. А., Фрайтаг Д. Ф., Ли Л., Чу А. Ю., Сурендран П., Янг Р., Граруп Н., Станчакова А., Чен Ю., Варга Т. В. и др. . 2016. Геномный подход к валидации терапевтической мишени идентифицирует вариант GLP1R, снижающий уровень глюкозы, защищающий от ишемической болезни сердца. науч. Перевод Мед. 8: 341ra76. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Фуксбергер К., Фланник Дж., Теслович Т.М., Махаджан А., Агарвала В., Голтон К.J., Ma C., Fontanillas P., Moutsianas L., McCarthy D.J. и соавт. . 2016. Генетическая архитектура диабета 2 типа. Природа. 536: 41–47. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]40. Чен В. М., Эрдос М. Р., Джексон А. У., Саксена Р., Санна С., Сильвер К. Д., Тимпсон Н. Дж., Хансен Т., Орру М., Грация Пирас М. и др. . 2008. Вариации в геномной области G6PC2/ABCB11 связаны с уровнями глюкозы натощак. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 118: 2620–2628. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]41.Прокопенко И., Лангенберг С., Флорес Дж. К., Саксена Р., Соранцо Н., Торлейфссон Г., Лоос Р. Дж., Мэннинг А. К., Джексон А. У., Аульченко Ю. и др. . 2009. Варианты MTNR1B влияют на уровень глюкозы натощак. Нац. Жене. 41: 77–81. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Li X., Shu Y.H., Xiang A.H., Trigo E., Kuusisto J., Hartiala J., Swift A.J., Kawakubo M., Stringham H.M., Bonnycastle L.L., et al. . 2009. Аддитивные эффекты генетической изменчивости GCK и G6PC2 на секрецию инсулина и уровень глюкозы натощак.Диабет. 58: 2946–2953. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Дюпюи Дж., Лангенберг С., Прокопенко И., Саксена Р., Соранцо Н., Джексон А.У., Уилер Э., Глейзер Н.Л., Буатиа-Наджи Н., Глойн А.Л. и др. . 2010. Новые генетические локусы, участвующие в гомеостазе глюкозы натощак, и их влияние на риск диабета 2 типа. Нац. Жене. 42: 105–116. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Вессель Дж., Чу А.Ю., Виллемс С.М., Ван С., Ягхуткар Х., Броди Дж.А., Дауриз М., Хиверт М.Ф., Рагхаван С., Липович Л. и др. . 2015. Низкочастотные и редкие варианты экзомных чипов связаны с уровнем глюкозы натощак и предрасположенностью к диабету 2 типа. Нац. коммун. 6: 5897. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Махаджан А., Сим Х., Нг Х.Дж., Мэннинг А., Ривас М.А., Хайленд Х.М., Локк А.Е., Граруп Н., Им Х.К., Чинголани П. и др. . 2015. Идентификация и функциональная характеристика кодирующих вариантов G6PC2, влияющих на гликемические признаки, определяют эффекторный транскрипт в локусе G6PC2-ABCB11.Генетика PLoS. 11: e1004876. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]46. Саксена Р., Хиверт М. Ф., Лангенберг С., Танака Т., Панков Дж. С., Волленвейдер П., Лысенко В., Буатиа-Наджи Н., Дюпюи Дж., Джексон А. У. и др. . 2010. Генетическая изменчивость GIPR влияет на реакцию глюкозы и инсулина на пероральное введение глюкозы. Нац. Жене. 42: 142–148. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]47. Скотт Р. А., Чу А. Ю., Граруп Н., Мэннинг А. К., Хиверт М. Ф., Шунгин Д., Тонжес А., Есуприя А., Барнс Д., Буатиа-Наджи Н. и др. . 2012. Нет взаимодействий между ранее связанными вариантами гена 2-часовой глюкозы и физической активностью или ИМТ на уровне 2-часовой глюкозы. Диабет. 61: 1291–1296. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]48. Соранцо Н., Санна С., Уилер Э., Гигер К., Радке Д., Дюпюи Дж., Буатиа-Наджи Н., Лангенберг С., Прокопенко И., Столерман Э. и др. . 2010. Общие варианты в 10 геномных локусах влияют на уровни гемоглобина A(1)(C) через гликемические и негликемические пути.Диабет. 59: 3229–3239. [Ошибка. 2011. Диабет 60: 1050–1051.] [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]49. Ингельссон Э., Лангенберг С., Хиверт М. Ф., Прокопенко И., Лысенко В., Дюпюи Дж., Маги Р., Шарп С., Джексон А. У., Ассимс Т. Л. и др. . 2010. Подробная физиологическая характеристика раскрывает разнообразные механизмы новых генетических локусов, регулирующих метаболизм глюкозы и инсулина у людей. Диабет. 59: 1266–1275. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]50.Коек Т., Олссон А. Х., Нитерт М. Д., Шаройко В. В., Ладенвалл К., Котова О., Рейлинг Э., Ронн Т., Парих Х., Танира Дж. и др. . 2011. Распространенный вариант TFB1M связан со сниженной секрецией инсулина и повышенным риском развития диабета 2 типа в будущем. Клеточный метаб. 13: 80–91. [PubMed] [Google Scholar]51. Димас А. С., Лагу В., Баркер А., Ноулз Дж. В., Маги Р., Хиверт М. Ф., Бенаццо А., Рыбин Д., Джексон А. У., Стрингем Х. М. и др. . 2014. Влияние вариантов предрасположенности к сахарному диабету 2 типа на количественные гликемические показатели обнаруживает механистическую гетерогенность.Диабет. 63: 2158–2171. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]52. Станцакова А., Кууласмаа Т., Паананен Дж., Джексон А.У., Бонникасл Л.Л., Коллинз Ф.С., Бёнке М., Куусисто Дж. и Лааксо М.. 2009. Связь 18 подтвержденных локусов предрасположенности к диабету 2 типа с показателями высвобождения инсулина, конверсии проинсулина и чувствительности к инсулину у 5327 финских мужчин, не страдающих диабетом. Диабет. 58: 2129–2136. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53. Мэннинг А. К., Хиверт М. Ф., Скотт Р.А., Гримсби Дж. Л., Буатиа-Наджи Н., Чен Х., Рыбин Д., Лю С. Т., Белак Л. Ф., Прокопенко И. и др. . 2012. Полногеномный подход, учитывающий индекс массы тела, выявляет генетические варианты, влияющие на гликемические характеристики натощак и резистентность к инсулину. Нац. Жене. 44: 659–669. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]54. Скотт Р. А., Лагу В., Уэлч Р. П., Уилер Э., Монтассер М. Э., Луан Дж., Маги Р., Стробридж Р. Дж., Ренберг Э., Густафссон С. и др. . 2012. Крупномасштабный ассоциативный анализ выявляет новые локусы, влияющие на гликемические характеристики, и дает представление об основных биологических путях.Нац. Жене. 44: 991–1005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55. Уолфорд Г. А., Густафссон С., Рыбин Д., Станчакова А., Чен Х., Лю С. Т., Хонг Дж., Дженсен Р. А., Райс К., Моррис А. П. и др. . 2016. Полногеномное ассоциативное исследование модифицированного индекса чувствительности Стамволла к инсулину идентифицирует BCL2 и FAM19A2 как новые локусы чувствительности к инсулину. Диабет. 65: 3200–3211. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]56. Кульцер Дж. Р., Штитцель М. Л., Моркен М. А., Хьюг Дж. Р., Фуксбергер К., Куусисто Дж., Лааксо М., Бёнке М., Коллинз Ф.С. и Мольке К.Л.. 2014. Обычный функциональный регуляторный вариант в локусе диабета 2 типа повышает экспрессию ARAP1 в бета-клетках поджелудочной железы. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 94: 186–197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]57. ван де Бант М., Мэннинг Фокс Дж. Э., Дай Х., Барретт А., Грей К., Ли Л., Беннетт А. Дж., Джонсон П. Р., Райотт Р. В., Голтон К. Дж. и др. . 2015. Данные экспрессии транскриптов из островков человека связывают регуляторные сигналы из полногеномных ассоциативных исследований диабета 2 типа и гликемических признаков с их нижестоящими эффекторами.Генетика PLoS. 11: e1005694. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]58. Delude C.M. 2015. Глубокое фенотипирование: детали болезни. Природа. 527: С14–С15. [PubMed] [Google Scholar]59. Пал А., Барбер Т. М., Ван де Бунт М., Рудж С. А., Чжан К., Лахлан К. Л., Купер Н. С., Линден Х., Леви Дж. К., Вакелам М. Дж. и др. . 2012. Мутации PTEN как причина конститутивной чувствительности к инсулину и ожирения. Н. англ. Дж. Мед. 367: 1002–1011. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]60. Фаруки И. С.и О’Рахилли С.. 2007. Генетические факторы ожирения человека. Обес. преп. 8 (Приложение 1): 37–40. [PubMed] [Google Scholar]61. Вуд А. Р., Эско Т., Ян Дж., Ведантам С., Перс Т. Х., Густафссон С., Чу А. Ю., Эстрада К., Луан Дж., Куталик З. и др. . 2014. Определение роли общих вариаций в геномной и биологической архитектуре роста взрослого человека. Нац. Жене. 46: 1173–1186. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Джоши П. К., Эско Т., Маттссон Х., Эклунд Н., Гандин И., Нутиле Т., Джексон А.У., Шурманн С., Смит А.В., Чжан В. и соавт. . 2015. Направленное доминирование роста и познания в различных человеческих популяциях. Природа. 523: 459–462. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Виллер С.Дж., Спелиотес Э.К., Лоос Р.Дж., Ли С., Линдгрен С.М., Хайд И.М., Берндт С.И., Эллиотт А.Л., Джексон А.У., Ламина С. и др. . 2009. Шесть новых локусов, связанных с индексом массы тела, подчеркивают влияние нейронов на регуляцию массы тела. Нац. Жене. 41: 25–34. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64.Спелиотес Э. К., Виллер С. Дж., Берндт С. И., Монда К. Л., Торлейфссон Г., Джексон А. У., Ланго Аллен Х., Линдгрен К. М., Луан Дж., Маги Р. и др. . 2010. Ассоциативный анализ 249 796 человек выявил 18 новых локусов, связанных с индексом массы тела. Нац. Жене. 42: 937–948. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]65. Берндт С.И., Густафссон С., Маги Р., Ганна А., Уилер Э., Фейтоса М.Ф., Джастис А.Е., Монда К.Л., Крото-Чонка Д.К., Дэй Ф.Р. и др. . 2013. Полногеномный метаанализ идентифицирует 11 новых локусов для антропометрических признаков и дает представление о генетической архитектуре.Нац. Жене. 45: 501–512. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Локк А.Э., Кахали Б., Берндт С.И., Джастис А.Е., Перс Т.Х., Дэй Ф.Р., Пауэлл К., Ведантам С., Бучкович М.Л., Ян Дж. и др. . 2015. Генетические исследования индекса массы тела дают новое представление о биологии ожирения. Природа. 518: 197–206. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]67. Линдгрен С. М., Хейд И. М., Рэндалл Дж. К., Ламина С., Стейнторсдоттир В., Ци Л., Спелиотес Э. К., Торлейфссон Г., Виллер С. Дж., Эррера Б.М. и др. . 2009. Мета-анализ геномного сканирования ассоциаций идентифицирует три локуса, влияющих на ожирение и распределение жира. Генетика PLoS. 5: e1000508. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Хейд И. М., Джексон А. У., Рэндалл Дж. К., Винклер Т. В., Ци Л., Стейнторсдоттир В., Торлейфссон Г., Зилликенс М. К., Спелиотес Э. К., Маги Р. и др. . 2010. Мета-анализ идентифицирует 13 новых локусов, связанных с соотношением талии и бедер, и выявляет половой диморфизм в генетической основе распределения жира.Нац. Жене. 42: 949–960. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]69. Килпеляйнен Т. О., Зилликенс М. С., Станчакова А., Финукейн Ф. М., Рид Дж. С., Лангенберг С., Чжан В., Бекманн Дж. С., Луан Дж., Ванденпут Л. и др. . 2011. Генетическая изменчивость вблизи IRS1 связана с уменьшением ожирения и нарушением метаболического профиля. Нац. Жене. 43: 753–760. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]70. Шунгин Д., Винклер Т. В., Крото-Чонка Д. К., Феррейра Т., Локк А. Э., Маги Р., Стробридж Р.J., Pers T.H., Fischer K., Justice A.E., et al. . 2015. Новые генетические локусы связывают биологию жировой ткани и инсулина с распределением жира в организме. Природа. 518: 187–196. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]71. Лу Ю., Дэй Ф.Р., Густафссон С., Бучкович М.Л., На Дж., Батай В., Кусминер Д.Л., Дастани З., Дронг А.В., Эско Т. и др. . 2016. Новые локусы для процентного содержания жира в организме показывают связь между ожирением и риском кардиометаболических заболеваний. Нац. коммун. 7: 10495. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]72.Сойнинен П., Кангас А. Дж., Вурц П., Суна Т. и Ала-Корпела М.. 2015. Количественная ядерно-магнитно-резонансная метаболомика сыворотки в кардиоваскулярной эпидемиологии и генетике. Circ Cardiovasc Genet. 8: 192–206. [PubMed] [Google Scholar]73. Катиресан С., Виллер С.Дж., Пелосо Г.М., Демисси С., Мусунуру К., Шадт Э.Э., Каплан Л., Беннетт Д., Ли Ю., Танака Т. и др. . 2009. Общие варианты в 30 локусах способствуют полигенной дислипидемии. Нац. Жене. 41: 56–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]74.Ву Ю., Уэйт Л.Л., Джексон А.У., Шеу В.Х., Буйске С., Абшер Д., Арнетт Д.К., Бурвинкл Э., Бонникасл Л.Л., Карти С.Л. и др. . 2013. Трансэтническое точное картирование липидных локусов выявляет специфические для популяции сигналы и аллельную гетерогенность, что увеличивает объясняемую дисперсию признаков. Генетика PLoS. 9: e1003379. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]75. Глобальный консорциум по генетике липидов, Виллер С.Дж., Шмидт Э.М., Сенгупта С., Пелосо Г.М., Густафссон С., Канони С., Ганна А., Чен Дж., Бучкович М.Л., и соавт. . 2013. Открытие и уточнение локусов, связанных с уровнями липидов. Нац. Жене. 45: 1274–1283. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Хаас Б.Э., Вайсглас-Волков Д., Агилар-Салинас С.А., Никкола Э., Вергнес Л., Крус-Баутиста И., Риба Л., Станчакова А., Куусисто Дж., Сойнинен П. и др. . 2011. Доказательства того, как rs7575840 влияет на липидные частицы, содержащие аполипопротеин B. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 31: 1201–1207. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77.Роман Т. С., Марвелле А. Ф., Фогарти М. П., Вадламуди С., Гонсалес А. Дж., Бучкович М. Л., Хьюг Дж. Р., Фуксбергер К., Джексон А. У., Ву Ю. и др. . 2015. Множественные регуляторные варианты печени в локусе GALNT2 GWAS, связанные с холестерином липопротеинов высокой плотности. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 97: 801–815. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]78. Родригес А., Гонсалес Л., Ко А., Альварес М., Мяо З., Бхагат Ю., Никкола Э., Крус-Баутиста И., Арельяно-Кампос О., Муньос-Эрнандес Л.Л. и др.. 2016. Молекулярная характеристика сигнала исследования ассоциации генома липидов на хромосоме 18q11.2 указывает на опосредованную HNF4A регуляцию гена TMEM241. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 36: 1350–1355. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]79. Ньютон-Чех К., Джонсон Т., Гатева В., Тобин М.Д., Бочуд М., Коин Л., Наджар С.С., Чжао Дж.Х., Хит С.К., Эйхераменди С. и др. . 2009. Полногеномное ассоциативное исследование идентифицирует восемь локусов, связанных с кровяным давлением. Нац. Жене.41: 666–676. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]80. Международный консорциум исследований полногеномных ассоциаций артериального давления, Эрет Г.Б., Манро П.Б., Райс К.М., Бочуд М., Джонсон А.Д., Часман Д.И., Смит А.В., Тобин М.Д., Ферворт Г.К., и соавт. . 2011. Генетические варианты в новых путях влияют на артериальное давление и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Природа. 478: 103–109. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]81. Фокс Э. Р., Янг Дж. Х., Ли Ю., Драйсбах А. В., Китинг Б. Дж., Мусани С.К., Лю К., Моррисон А.С., Ганеш С., Кутлар А. и др. . 2011. Связь генетической изменчивости с систолическим и диастолическим артериальным давлением среди афроамериканцев: исследование ресурса Candidate Gene Association Resource. Гум. Мол. Жене. 20: 2273–2284. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]82. Сурендран П., Дренос Ф., Янг Р., Уоррен Х., Кук Дж. П., Мэннинг А. К., Граруп Н., Сим Х., Барнс Д. Р., Витковска К. и др. . 2016. Трансгендерный метаанализ выявляет новые редкие и распространенные варианты, связанные с кровяным давлением и гипертонией.Нац. Жене. 48: 1151–1161. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]83. Кристианссон К., Перола М., Тикканен Э., Кеттунен Дж., Суракка И., Хавулинна А.С., Станчакова А., Барнс С., Уиден Э., Каджантие Э. и др. . 2012. Полногеномный скрининг локусов предрасположенности к метаболическому синдрому выявляет сильный вклад генов липидов, но не свидетельствует об общей генетической основе для кластеризации признаков метаболического синдрома. Circ Cardiovasc Genet. 5: 242–249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]84. Хирши М.Д., Симадзу Т., Цзин Э., Грутер С.А., Коллинз А.М., Аузерат Б., Станчакова А., Гетцман Э., Лам М.М., Швер Б. и др. . 2011. Дефицит SIRT3 и гиперацетилирование митохондриальных белков ускоряют развитие метаболического синдрома. Мол. Клетка. 44: 177–190. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]85. Дастани З., Хиверт М.Ф., Тимпсон Н., Перри Дж.Р., Юань Х., Скотт Р.А., Хеннеман П., Хейд И.М., Кизер Дж.Р., Льютикайнен Л.П. и др. . 2012. Новые локусы для уровней адипонектина и их влияние на диабет 2 типа и метаболические признаки: многоэтнический метаанализ 45 891 человека.Генетика PLoS. 8: e1002607. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]86. Ягхуткар Х., Ламина С., Скотт Р. А., Дастани З., Хиверт М. Ф., Уоррен Л. Л., Станчакова А., Буксбаум С. Г., Лютикайнен Л. П., Хеннеман П. и др. . 2013. Менделевские рандомизационные исследования не подтверждают причинно-следственную роль снижения уровня циркулирующего адипонектина в резистентности к инсулину и диабете 2 типа. Диабет. 62: 3589–3598. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]87. Консорциум CARDIOGRAMplusC4D, П. Делоукас, С. Канони, К.Вилленборг, М. Фарралл, Т.Л. Ассимс, Дж. Р. Томпсон, Э. Ингельссон, Д. Салехин, Дж. Эрдманн и др. 2013. Крупномасштабный ассоциативный анализ выявляет новые локусы риска ишемической болезни сердца. Нац. Жене. 45: 25–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]88. До Р., Виллер С.Дж., Шмидт Э.М., Сенгупта С., Гао К., Пелосо Г.М., Густафссон С., Канони С., Ганна А., Чен Дж. и др. . 2013. Общие варианты, связанные с триглицеридами плазмы и риском ишемической болезни сердца.Нац. Жене. 45: 1345–1352. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]89. Эдвардс С.Л., Бизли Дж., Френч Дж.Д. и Даннинг А.М.. 2013. Помимо GWAS: освещая темную дорогу от ассоциации к работе. Являюсь. Дж. Хам. Жене. 93: 779–797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]90. Эмильссон В., Торлейфссон Г., Чжан Б., Леонардсон А. С., Цинк Ф., Чжу Дж., Карлсон С., Хельгасон А., Уолтерс Г. Б., Гуннарсдоттир С. и др. . 2008. Генетика экспрессии генов и ее влияние на болезни. Природа.452: 423–428. [PubMed] [Google Scholar]91. Civelek M., Wu Y., Pan C., Raulerson C.K., Ko A., He A., Tilford C., Saleem N.K., Stancáková A., Scott L.J., et al. . 2017. Генетическая регуляция экспрессии генов жировой ткани и кардиометаболических признаков. Являюсь. Дж. Хам. Жене. В прессе . [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]92. Лусис А. Дж., Селдин М. М., Аллаи Х., Беннетт Б. Дж., Цивелек М., Дэвис Р. К., Эскин Э., Фарбер К. Р., Хуэй С., Мехрабиан М. и др. . 2016. Панель разнообразия гибридных мышей: ресурс для системного генетического анализа метаболических и сердечно-сосудистых признаков.Дж. Липид Рез. 57: 925–942. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]93. Рау С. Д., Цивелек М., Пан С. и Лусис А. Дж.. 2017. Набор инструментов для биологов, улучшающих доступность и визуализацию больших системных наборов генетических данных: приложения к панели Hybrid Mouse Diversity Panel. Методы Мол. биол. 1488: 153–188. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]94. Цивелек М., Хагопян Р., Пан К., Че Н., Ян В. П., Кейн П. С., Салим Н. К., Седерберг Х., Куусисто Дж., Гаргалович П. С. и др.. 2013. Генетическая регуляция экспрессии микроРНК жировой ткани человека и ее последствия для метаболических признаков. Гум. Мол. Жене. 22: 3023–3037. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]95. Дэйви Смит Г. и Хемани Г.. 2014. Менделевская рандомизация: генетические якоря для причинно-следственных связей в эпидемиологических исследованиях. Гум. Мол. Жене. 23: Р89–Р98. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]98. Белл Дж. Т., Пай А. А., Пикрелл Дж. К., Гаффни Д. Дж., Пике-Реги Р., Дегнер Дж. Ф., Гилад Ю. и Притчард Дж.К.. 2011. Паттерны метилирования ДНК связаны с генетическими изменениями и изменениями экспрессии генов в клеточных линиях HapMap. Геном Биол. 12: Р10. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Метаболический синдром: факторы риска и причины

Метаболический синдром — это состояние здоровья, о котором все говорят.

Хотя первое формальное определение метаболического синдрома вошло в медицинские учебники не так давно (1998 г.), оно так же широко распространено, как прыщи и обычная простуда.По данным Американской кардиологической ассоциации, им страдают 47 миллионов американцев. Это почти ошеломляющий показатель: 1 из каждых 6 человек. Синдром передается по наследству и чаще встречается у афроамериканцев, латиноамериканцев, азиатов и коренных американцев. Риск развития метаболического синдрома увеличивается с возрастом.

Действительно, метаболический синдром, по-видимому, является заболеванием, которое встречается у многих людей, но о котором мало кто знает. Это также обсуждается экспертами — не все врачи согласны с тем, что метаболический синдром следует рассматривать как отдельное заболевание.

Так что же это за загадочный синдром, который также носит устрашающее название синдром X, и стоит ли вам беспокоиться об этом?

Понимание метаболического синдрома

Метаболический синдром сам по себе не является болезнью. Вместо этого это группа факторов риска — высокое кровяное давление, высокий уровень сахара в крови, нездоровый уровень холестерина и брюшной жир.

В частности, метаболический синдром может привести к накоплению бляшек в артериях, известному как атеросклероз. Это когда жиры, холестерин и другие вещества прилипают к стенкам артерий.Затем артерии закупориваются и становятся ломкими. Сгустки крови образуются при повреждении стенок артерий. Сгусток может вызвать сердечный приступ или инсульт.

Очевидно, что наличие любого из этих факторов риска нехорошо. Но когда они объединяются, они создают почву для серьезных проблем. Эти факторы риска удваивают риск заболеваний кровеносных сосудов и сердца, которые могут привести к сердечным приступам и инсультам. Они увеличивают риск диабета в пять раз.

Хорошей новостью является то, что метаболический синдром можно контролировать, в основном изменив свой образ жизни.

Факторы риска метаболического синдрома

По данным Американской кардиологической ассоциации и Национального института сердца, легких и крови, существует пять факторов риска, которые составляют метаболический синдром.

Чтобы вам поставили диагноз метаболический синдром, у вас должно быть по крайней мере три из этих факторов риска.

Что вызывает метаболический синдром?

Эксперты не уверены, почему развивается метаболический синдром. Это совокупность факторов риска, а не отдельное заболевание. Так что, вероятно, у этого есть много причин.Некоторые факторы риска:

  • Резистентность к инсулину . Инсулин — это гормон, который помогает вашему телу использовать глюкозу — простой сахар, получаемый из пищи, которую вы едите, — в качестве энергии. У людей с резистентностью к инсулину инсулин работает не так хорошо, поэтому организм продолжает вырабатывать его все больше и больше, чтобы справиться с повышающимся уровнем глюкозы. В конце концов, это может привести к диабету. Инсулинорезистентность тесно связана с избыточным весом в животе.
  • Ожирение , особенно абдоминальное ожирение.Эксперты говорят, что метаболический синдром становится все более распространенным из-за роста показателей ожирения. Кроме того, наличие лишнего жира на животе, в отличие от других частей тела, увеличивает риск.
  • Нездоровый образ жизни . Свою роль может сыграть диета с высоким содержанием нездоровых обработанных пищевых продуктов и недостаточная физическая активность.
  • Гормональный дисбаланс . Гормоны могут играть роль. Например, синдром поликистозных яичников (СПКЯ), состояние, влияющее на фертильность, связано с гормональным дисбалансом и метаболическим синдромом.
  • Курение .

Если у вас только что диагностировали метаболический синдром, вы можете беспокоиться. Но считай это тревожным звонком. Пора серьезно заняться своим здоровьем. Простые изменения в своих привычках сейчас могут предотвратить серьезные заболевания в будущем.

Каковы критерии метаболического синдрома у мужчин?

Клиника Майо определяет метаболический синдром (синдром X) как «группу состояний, которые возникают вместе, увеличивая риск сердечных заболеваний, инсульта и диабета.«Хотя среди экспертов есть некоторые споры о том, следует ли маркировать метаболический синдром как отдельное и отдельное состояние, безусловно, существует более чем достаточно опасений по поводу риска, присущего симптомам.

Диагноз метаболического синдрома ставится при наличии у человека трех или более из следующих факторов риска, отмеченных Американской кардиологической ассоциацией и Национальным институтом сердца, легких и крови:

  • Большой размер талии – Для мужчин: 40 дюймов или больше; для женщин: 35 дюймов или больше
  • Высокий уровень триглицеридов – 150 мг/дл или выше; или с помощью лекарства от холестерина
  • Низкий уровень хорошего холестерина (ЛПВП) – Либо для мужчин: менее 40 мг/дл, либо для женщин: менее 50 мг/дл; или с помощью лекарства от холестерина
  • Высокое кровяное давление – артериальное давление 130/85 мм рт. ст. или выше; или с помощью лекарства от высокого кровяного давления
  • Уровень сахара в крови – Высокий уровень глюкозы натощак 100 мг/дл или выше

По отдельности каждый из этих факторов риска несет в себе собственный набор проблем.В сочетании они могут удвоить риск заболеваний кровеносных сосудов и сердца — предвестников сердечных приступов и инсультов — и увеличить риск диабета в пять раз.

Что вы можете с этим поделать? Во-первых, будьте активны, чтобы снизить риск. Соблюдайте здоровую диету, занимайтесь спортом и спросите своего врача о пищевых добавках. И обязательно проверьте уровень гормонов, поскольку гормональный дисбаланс может играть ключевую роль в риске развития метаболического синдрома. ДГЭА может помочь в борьбе с аутоиммунными заболеваниями, ожирением, старческим слабоумием, остеопорозом, синдромом хронической усталости и депрессией.Борьба с Синдромом X сегодня путем изменения образа жизни и биоидентичной гормональной терапии может не только отсрочить возникновение серьезных проблем со здоровьем, но и остановить развитие серьезных заболеваний в будущем.

Метаболический синдром: основы практики, фон, патофизиология

  • Olufadi R, Byrne CD. Клинико-лабораторная диагностика метаболического синдрома. Дж Клин Патол . 2008 июнь 61 (6): 697-706. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Эрнандес-Байшаули Дж., Кесада-Васкес С., Марин-Касадо Р. и др.Обнаружение ранних факторов риска заболевания, связанных с метаболическим синдромом: новая эра с оценкой метаболомики ЯМР. Питательные вещества . 18 марта 2020 г. 12 (3): [Ссылка на MEDLINE QxMD]. [Полный текст].

  • [Рекомендации] Alberti KG, Eckel RH, Grundy SM, et al. Гармонизация метаболического синдрома: совместное промежуточное заявление Целевой группы Международной диабетической федерации по эпидемиологии и профилактике; Национальный институт сердца, легких и крови; Американская Ассоциация Сердца; Всемирная федерация сердца; Международное общество атеросклероза; и Международная ассоциация по изучению ожирения. Тираж . 2009 20 октября. 120(16):1640-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Тасали Э, Ип М.С. Обструктивное апноэ сна и метаболический синдром: изменения метаболизма глюкозы и воспаления. Proc Am Thorac Soc . 2008 15 февраля. 5(2):207-17. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Йонеда М., Ямане К., Дзицуики К. и др. Распространенность метаболического синдрома по сравнению с коренными японцами и американцами японского происхождения. Diabetes Res Clin Pract .2008 март 79(3):518-22. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Гранди С.М., Климан Дж.И., Дэниэлс С.Р. и др. Диагностика и лечение метаболического синдрома: научное заявление Американской кардиологической ассоциации/Национального института сердца, легких и крови. Тираж . 2005 г., 25 октября. 112(17):2735-52. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хэнли А.Дж., Картер А.Дж., Уильямс К. и др. Прогнозирование сахарного диабета 2 типа с альтернативными определениями метаболического синдрома: исследование атеросклероза с резистентностью к инсулину. Тираж . 2005 13 декабря. 112(24):3713-21. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Гами А.С., Витт Б.Дж., Ховард Д.Е. и др. Метаболический синдром и риск возникновения сердечно-сосудистых событий и смерти: систематический обзор и метаанализ продольных исследований. J Am Coll Cardiol . 2007 г., 30 января. 49(4):403-14. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Джованнуччи Э. Метаболический синдром, гиперинсулинемия и рак толстой кишки: обзор. Am J Clin Nutr .2007 г., сентябрь 86 (3): s836-42. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Xu H, Li X, Adams H, Kubena K, Guo S. Этиология метаболического синдрома и диетическое вмешательство. Int J Mol Sci . 31 декабря 2018 г. 20 (1): [Ссылка на MEDLINE QxMD]. [Полный текст].

  • Саттар Н., МакКонначи А., Шейпер А.Г. и др. Может ли метаболический синдром предсказывать сердечно-сосудистые заболевания и диабет? Данные о результатах двух проспективных исследований. Ланцет . 2008 г., 7 июня. 371 (9628): 1927–35.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Нильссон PM. Сердечно-сосудистый риск при метаболическом синдроме: правда или вымысел? Curr Cardiol Rep . 2007 9 ноября (6): 479-85. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Гранди С.М. Метаболический синдром: мультиплексный сердечно-сосудистый фактор риска. J Clin Endocrinol Metab . 2007 фев. 92(2):399-404. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Cuspidi C, Sala C, Zanchetti A. Метаболический синдром и поражение органов-мишеней: роль артериального давления. Expert Rev Cardiovasc Ther . 2008 г. 6 июня (5): 731-43. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Serne EH, de Jongh RT, Eringa EC, et al. Микроваскулярная дисфункция: потенциальная патофизиологическая роль в метаболическом синдроме. Гипертония . 2007 г. 50 июля (1): 204-11. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Alessi MC, Juhan-Vague I. Метаболический синдром, гемостаз и тромбоз. Тромб Гемост . 2008 июнь 99 (6): 995-1000. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Stehouwer CD, Henry RM, Ferreira I. Жесткость артерий при диабете и метаболическом синдроме: путь к сердечно-сосудистым заболеваниям. Диабетология . 2008 апр. 51 (4): 527-39. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Elnakish MT, Hassanain HH, Janssen PM, Angelos MG, Khan M. Возникающая роль окислительного стресса в метаболическом синдроме и сердечно-сосудистых заболеваниях: важная роль Rac/NADPH-оксидазы. Дж Патол . 2013 ноябрь 231(3):290-300.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Юберо-Серрано Э.М., Дельгадо-Листа Дж., Пена-Ориуэла П. и др. Окислительный стресс связан с рядом компонентов метаболического синдрома: исследование LIPGENE. Эксперт Мол Мед . 2013, 21 июня, 45:e28. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Ogden CL, Carroll MD, Fryar CD, Flegal KM. Распространенность ожирения среди взрослых и молодежи: США, 2011–2014 гг. Сводка данных NCHS . 2015 1-8 ноября. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Саклайен М.Г. Глобальная эпидемия метаболического синдрома. Curr Hypertens Rep . 2018 26 фев. 20 (2):12. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Гуссенс Г.Х. Роль дисфункции жировой ткани в патогенезе инсулинорезистентности, связанной с ожирением. Физиол Поведение . 2008 23 мая. 94(2):206-18. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Густафсон Б., Хаммарштедт А., Андерссон К.С. и др. Воспаленная жировая ткань: виновник метаболического синдрома и атеросклероза. Артериосклеры Тромб Васк Биол . 27 ноября 2007 г. (11): 2276-83. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ланн Д., Леройт Д. Резистентность к инсулину как основная причина метаболического синдрома. Med Clin North Am . 2007 ноябрь 91(6):1063-77, viii. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Despres JP, Lemieux I, Bergeron J, et al. Абдоминальное ожирение и метаболический синдром: вклад в глобальный кардиометаболический риск. Артериосклеры Тромб Васк Биол .2008 28 июня (6): 1039-49. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Туркоглу С., Думан Б.С., Гюнай Д., Чагатай П., Озджан Р., Буюкдеврим А.С. Влияние абдоминального ожирения на резистентность к инсулину и компоненты метаболического синдрома: доказательства, подтверждающие, что ожирение является центральным признаком. Обес Сург . 2003 13 октября (5): 699-705. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Гольдбахер Э.М., Мэтьюз К.А. Связаны ли психологические характеристики с риском развития метаболического синдрома? Обзор литературы. Энн Бехав Мед . 2007 ноябрь-декабрь. 34(3):240-52. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Сардинья А, Нарди АЕ. Роль тревоги в метаболическом синдроме. Медскейп. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/755474_4. Доступ: 4 декабря 2013 г.

  • Гранди С.М. Пандемия метаболического синдрома. Артериосклеры Тромб Васк Биол . 2008 г. 28 апреля (4): 629-36. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ford ES, Джайлз WH, Мокдад AH.Увеличение распространенности метаболического синдрома среди взрослых в США. Лечение диабета . 27 октября 2004 г. (10): 2444-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. Обновление статистики сердечных заболеваний и инсультов за 2016 год: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж . 2015, 16 декабря. 133:[QxMD MEDLINE Link]. [Полный текст].

  • Lovre D, Mauvais-Jarvis F. Тенденции распространенности метаболического синдрома. ЯМА . 2015 1 сентября. 314 (9): 950. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хоанг К.С., Ле ТВ, Вонг Н.Д. Метаболический синдром у выходцев из Восточной Азии. J Cardiometab Syndr . 2007 Осень. 2(4):276-82. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Hwang LC, Bai CH, Chen CJ. Распространенность ожирения и метаболического синдрома на Тайване. J Formos Med Assoc . 2006 авг. 105 (8): 626-35. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Nestel P, Lyu R, Low LP, et al.Метаболический синдром: недавняя распространенность среди населения Восточной и Юго-Восточной Азии. Asia Pac J Clin Nutr . 2007. 16(2):362-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Коро Т., Фуруи Ю., Мицутакэ Н. и др. Японская национальная программа скрининга и вмешательства, направленная на предотвращение ухудшения метаболического синдрома. Int Heart J . 2008 март 49(2):193-203. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Колову Г.Д., Анагностопулу К.К., Салпеа К.Д. и др.Распространенность метаболического синдрома в различных популяциях. Am J Med Sci . 2007 июнь 333(6):362-71. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Hu G, Lindstrom J, Jousilahti P, et al. Увеличение распространенности метаболического синдрома среди финских мужчин и женщин за десятилетие. J Clin Endocrinol Metab . 2008 март 93(3):832-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Эрем С., Хаджихасаноглу А., Дегер О. и др. Распространенность метаболического синдрома и связанных с ним факторов риска среди взрослого населения Турции: исследование MetS в Трабзоне. Эндокринный . 2008 г. 33 февраля (1): 9-20. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Махадик С.Р., Део С.С., Мехталия С.Д. Повышенная распространенность метаболического синдрома у индийцев азиатского происхождения без ожирения в сравнении с городом и деревней. Метаб Синдром Отношения Расстройства . 2007 5 июня (2): 142-52. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мокан М., Галайда П., Придавкова Д. и др. Распространенность сахарного диабета и метаболического синдрома в Словакии. Diabetes Res Clin Pract .2008 авг. 81(2):238-42. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Малик М., Разиг С.А. Распространенность метаболического синдрома среди полиэтнического населения Объединенных Арабских Эмиратов: отчет национального исследования. Метаб Синдром Отношения Расстройства . 2008 Осень. 6(3):177-86. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Banerjee D, Misra A. Повышает ли использование этнических критериев полезность термина «метаболический синдром»? Споры и предложения. Int J Obes (Лондон) .2007 г. 31 сентября (9): 1340-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Кларк Л.Т., Эль-Атат Ф. Метаболический синдром у афроамериканцев: последствия для профилактики ишемической болезни сердца. Клин Кардиол . 2007 г. 30 апреля (4): 161-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Форд ES, Джайлз В.Х., Дитц В.Х. Распространенность метаболического синдрома среди взрослых в США: результаты третьего Национального обследования состояния здоровья и питания. ЯМА . 2002 г., 16 января. 287(3):356-9.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ukegbu UJ, Castillo DC, Knight MG и др. Метаболический синдром не выявляет метаболический риск у африканских мужчин, проживающих в США Diabetes Care . 2011 34 октября (10): 2297-9. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Бентли-Льюис Р., Коруда К., Сили Э.В. Метаболический синдром у женщин. Nat Clin Pract Endocrinol Metab . 2007 3 октября (10): 696-704. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Essah PA, Wickham EP, Nestler JE.Метаболический синдром при синдроме поликистозных яичников. Клин Акушерство Гинекол . 2007 март 50 (1): 205-25. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Кассонс А.Дж., Стаки Б.Г., Уоттс Г.Ф. Метаболический синдром и кардиометаболический риск при СПКЯ. Curr Diab Rep . 2007 7 февраля (1): 66-73. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Сюэ Ф., Михельс К.Б. Диабет, метаболический синдром и рак молочной железы: обзор текущих данных. Am J Clin Nutr . 2007 сен.86(3):s823-35. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ramos RG, Olden K. Распространенность метаболического синдрома среди женщин детородного возраста в США. Am J Общественное здравоохранение . 2008 июнь 98 (6): 1122-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Бхасин С., Ясджуа Г.К., Пенчина М. и др. Глобулин, связывающий половые гормоны, но не тестостерон, проспективно и независимо связан с возникновением метаболического синдрома у мужчин: исследование сердца framingham. Лечение диабета .2011 34 ноября (11): 2464-70. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Цудзимура А., Миягава Ю., Такэдзава К. и др. Является ли низкая концентрация тестостерона фактором риска развития метаболического синдрома у здоровых мужчин среднего возраста? Урология . 2013 Октябрь 82 (4): 814-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Де Ферранти SD, Осганян SK. Эпидемиология детского метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа. Диаб Васк Дис Рез . 2007 Декабрь 4 (4): 285-96.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Зиммет П., Альберти К.Г., Кауфман Ф. и др. Метаболический синдром у детей и подростков — согласованный отчет IDF. Педиатрический диабет . 2007 8 октября (5): 299-306. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Моррисон Дж. А., Форд Э. С., Стейнбергер Дж. Педиатрический метаболический синдром. Минерва Мед . 2008 июнь 99(3):269-87. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Уметани К., Кодама Ю., Накамура Т. и др.Высокая распространенность пароксизмальной фибрилляции предсердий и/или трепетания предсердий при метаболическом синдроме. Циркуляр J . 2007 фев. 71(2):252-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Watanabe H, Tanabe N, Watanabe T, Darbar D, Roden DM, Sasaki S. Метаболический синдром и риск развития мерцательной аритмии: исследование профилактической медицины в Ниигата. Тираж . 2008 11 марта. 117(10):1255-60. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Марон Б.А., Леопольд Дж.А., Хемнес А.Р.Метаболический синдром, нейрогуморальная модуляция и легочная артериальная гипертензия. Бр Дж Фармакол . 2020 апр. 177 (7): 1457-71. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Briand M, Lemieux I, Dumenil JG, et al. Метаболический синдром негативно влияет на прогрессирование заболевания и прогноз при аортальном стенозе. J Am Coll Cardiol . 2006 6 июня. 47(11):2229-36. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Обунай К., Яни С., Дангас Г.Д. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность при метаболическом синдроме. Med Clin North Am . 2007 ноябрь 91(6):1169-84, х. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мраович Б., Хипсер Б.Р., Эпштейн Р.Х. и др. Метаболический синдром увеличивает риск легочной эмболии после эндопротезирования тазобедренного и коленного суставов. Хорват Мед J . 2013 авг. 54(4):355-61. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Тауфиги А., Овбиагеле Б. Метаболический синдром и инсульт. Curr Diab Rep . 2008 г. 8 февраля (1): 37-41. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Эйр ЭЛ, Кисела БМ.Диабет, метаболический синдром и ишемический инсульт: эпидемиология и возможные механизмы. Лечение диабета . 2007 г. 30 декабря (12): 3131-40. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Каллаган Б., Фельдман Э. Метаболический синдром и невропатия: терапевтические проблемы и возможности. Энн Нейрол . 2013 сен. 74(3):397-403. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Лидофский С.Д. Неалкогольная жировая болезнь печени: диагностика, связь с метаболическим синдромом и подход к лечению. Curr Diab Rep . 2008 8 февраля (1): 25-30. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Kotronen A, Yki-Jarvinen H. Ожирение печени: новый компонент метаболического синдрома. Артериосклеры Тромб Васк Биол . 2008 янв. 28 (1): 27-38. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Tarantino G, Finelli C. Что насчет неалкогольной жировой болезни печени как нового критерия для определения метаболического синдрома? Мир J Гастроэнтерол . 2013 14 июня. 19(22):3375-84.[Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Болье Л.М., Уитли Б.Р., Визнер Т.Ф. и др. Рак молочной железы и метаболический синдром связаны через цикл ингибитора активатора плазминогена-1. Биоэссе . 29 октября 2007 г. (10): 1029-38. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Hsing AW, Sakoda LC, Chua S Jr. Ожирение, метаболический синдром и рак простаты. Am J Clin Nutr . 2007 г., сентябрь 86 (3): s843-57. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Готлиб А.Б., Данн Ф., Ментер А.Псориаз и метаболический синдром. J Наркотики Дерматол . 2008 июнь 7 (6): 563-72. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Коэн А.Д., Шерф М., Видавски Л. и др. Связь между псориазом и метаболическим синдромом. Поперечное исследование. Дерматология . 2008. 216(2):152-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Harding, A. Метаболический синдром резко увеличивает риск повторной преэклампсии. Новости Medscape от WebMD. 21 марта 2013 г. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/781185. Доступ: 26 марта 2013 г.

  • Стеккингер Э., Шолтен Р., ван дер Влугт М.Дж., ван Дейк А.П., Янссен М.С., Спаандерман М.Э. Метаболический синдром и риск повторной преэклампсии: ретроспективное когортное исследование. БЖОГ . 2013 июль 120 (8): 979-86. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Тейлор В.Х., Маккуин Г.М. Когнитивная дисфункция, связанная с метаболическим синдромом. Обес Рев. . 2007 Сентябрь 8 (5): 409-18. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Яффе К. Метаболический синдром и снижение когнитивных функций. Curr Alzheimer Res . 2007 4 апреля (2): 123-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Новичок JW. Метаболический синдром и психические заболевания. Am J Manag Care . 2007 г., 13 ноября (7 Дополнение): S170-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Fiedorowicz JG, Palagummi NM, Forman-Hoffman VL, et al. Повышенная распространенность ожирения, метаболического синдрома и сердечно-сосудистых факторов риска при биполярном расстройстве. Энн Клин Психиатрия . 2008 июль-сен. 20(3):131-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Эспозито К., Чиодини П., Капуано А., Колао А., Джульяно Д. Риск переломов и минеральная плотность костей при метаболическом синдроме: метаанализ. J Clin Endocrinol Metab . 2013 авг. 98 (8): 3306-14. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Джой Т., Лахири П., Поллекс Р.Л. и др. Генетика метаболического синдрома. Curr Diab Rep . 2008 г. 8 апреля (2): 141-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Heima NE, Eekhoff EM, Oosterwerff MM, Lips PT, van Schoor NM, Simsek S. Функция щитовидной железы и метаболический синдром у пожилых людей: популяционное исследование. Евро J Эндокринол . 2013 янв. 168(1):59-65. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Пуч Дж.Г., Мартинес М.А. Гиперурикемия, подагра и метаболический синдром. Curr Opin Rheumatol . 2008 март 20 (2): 187-91. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Lam JC, IP MS.Обновленная информация об обструктивном апноэ во сне и метаболическом синдроме. Curr Opin Pulm Med . 2007 13 ноября (6): 484-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • [Рекомендации] Goff DC Jr, Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al. Руководство ACC/AHA 2013 г. по оценке сердечно-сосудистого риска: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. Тираж . 2014 24 июня. 129 (25 Приложение 2): S49-73. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Велти Ф.К., Альфаддах А., Эладжами ТК. Борьба с воспалением при метаболическом синдроме. Перевод Res . 2016 янв. 167(1):257-80. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Таппер Т., Гопалакришнан Г. Профилактика развития диабета у лиц с метаболическим синдромом. Med Clin North Am . 2007 ноябрь 91(6):1091-105, viii-ix. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л. и др. Основанное на фактических данных руководство 2014 г. по лечению высокого кровяного давления у взрослых: отчет членов комиссии, назначенных в Восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8). ЯМА . 2014 5 февраля. 311(5):507-20. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Экель Р.Х., Якичич Дж.М., Ард Дж.Д. и др. Руководство AHA/ACC 2013 г. по управлению образом жизни для снижения сердечно-сосудистого риска: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. J Am Coll Cardiol . 1 июля 2014 г. 63 (25 Pt B): 2960-84. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Jensen MD, Ryan DH, Apovian CM, et al. Руководство AHA/ACC/TOS 2013 г. по лечению избыточного веса и ожирения у взрослых: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям и Обществу ожирения. J Am Coll Cardiol . 2014 1 июля. 63 (25 Pt B): 2985-3023. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Кини С., Херрон Д.М., Янагисава Р.Т. Бариатрическая хирургия при морбидном ожирении – лекарство от метаболического синдрома? Med Clin North Am . 2007 ноябрь 91(6):1255-71, xi. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Bagry HS, Raghavendran S, Carli F. Метаболический синдром и резистентность к инсулину: периоперационные соображения. Анестезиология . 2008 март 108 (3): 506-23.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Драгер Л.Ф., Тогейро С.М., Полоцкий В.Ю., Лоренци-Фильо Г. Обструктивное апноэ сна: кардиометаболический риск при ожирении и метаболическом синдроме. J Am Coll Cardiol . 2013 13 августа. 62(7):569-76. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Шарма С.К., Агравал С., Дамодаран Д. и др. CPAP при метаболическом синдроме у пациентов с обструктивным апноэ сна. N Английский J Med . 2011, 15 декабря. 365(24):2277-86. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Suzuki T, Homma S. Лечение гипертензии и других сердечно-сосудистых факторов риска у пациентов с метаболическим синдромом. Med Clin North Am . 2007 ноябрь 91(6):1211-23, х. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Towne SP, Thara E. Снижают ли статины события у пациентов с метаболическим синдромом? Curr Atheroscler Rep . 2008 10 февраля (1): 39-44. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Nissen SE, Tardif JC, Nicholls SJ, et al.Влияние торцетрапиба на прогрессирование коронарного атеросклероза. N Английский J Med . 2007 29 марта. 356(13):1304-16. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Кэннон С.П., Дански Х.М., Дэвидсон М. и др. Дизайн исследования DEFINE: определение эффективности и переносимости ингибирования CETP с помощью AnacEtrapib. Am Heart J . 2009 окт. 158(4):513-519.e3. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Бартер П.Дж., Рожь К.А. Есть ли роль фибратов в лечении дислипидемии при метаболическом синдроме? Артериосклеры Тромб Васк Биол . 2008 янв. 28 (1): 39-46. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ито МК. Метаболический синдром: патофизиология, клиническая значимость и использование никотиновой кислоты. Энн Фармакотер . 2004 г. 38 февраля (2): 277-85. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. Руководство ACC/AHA 2013 года по лечению холестерина в крови для снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. J Am Coll Cardiol . 2014 1 июля. 63 (25 Pt B): 2889-934. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Chan DC, Watts GF, Barrett PH, et al. Регуляторные эффекты ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и рыбьего жира на кинетику аполипопротеина В-100 у мужчин с инсулинорезистентным ожирением и дислипидемией. Диабет . 2002 г. 51 августа (8): 2377-86. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Орчард Т.Дж., Темпроса М., Голдберг Р. и др. Влияние метформина и интенсивного изменения образа жизни на метаболический синдром: рандомизированное исследование Программы профилактики диабета. Энн Интерн Мед . 2005 г., 19 апреля. 142(8):611-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ньивдорп М., Строес Э.С., Кастелейн Дж.Дж. Нормализация метаболического синдрома с помощью фенофибрата, метформина или их комбинации. Диабет Ожирение Метаб . 2007 9 ноября (6): 869-78. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Derosa G, D’Angelo A, Ragonesi PD, et al. Метаболические эффекты пиоглитазона и розиглитазона у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом, получающих метформин. Интерн Мед J . 2007 г. 37 февраля (2): 79-86. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ди Пино А., ДеФронцо Р.А. Резистентность к инсулину и атеросклероз: последствия для агентов, сенсибилизирующих инсулин. Endocr Rev . 2019 1 декабря. 40 (6): 1447-67. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Bragt MC, Popeijus HE. Рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом, и метаболический синдром. Физиол Поведение . 2008 г., 23 мая. 94(2):187-97. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • [Руководство] Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, et al.Интенсивный гликемический контроль и профилактика сердечно-сосудистых событий: последствия испытаний ACCORD, ADVANCE и VA Diabetes: заявление с изложением позиции Американской диабетической ассоциации и научное заявление Фонда Американского колледжа кардиологов и Американской кардиологической ассоциации. J Am Coll Cardiol . 2009 20 января. 53(3):298-304. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Shields TM, Hennekens CH. Лечение метаболического синдрома: аспирин. Эндокринол Метаб Клин Норт Ам .2004 г., 33 сентября (3): 577–93, vii. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Блаха М.Дж., Бансал С., Руф Р. и др. Практический подход «ABCDE» к метаболическому синдрому. Mayo Clin Proc . 2008 авг. 83(8):932-41. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Инь Дж., Чжан Х., Йе Дж. Традиционная китайская медицина в лечении метаболического синдрома. Endocr Metab Лекарственные препараты для лечения иммунных расстройств . 2008 8 июня (2): 99-111. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Холландер Дж.М., Механик Дж.И.Дополнительная и альтернативная медицина и лечение метаболического синдрома. J Am Diet Assoc . 2008 март 108 (3): 495-509. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ruidavets JB, Bongard V, Dallongeville J, et al. Высокое потребление зерна, рыбы, молочных продуктов и их сочетаний связано с низкой распространенностью метаболического синдрома. J Эпидемиол Общественное здравоохранение . 2007 Сентябрь 61 (9): 810-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Маттей Дж., Бхупатираджу С., Такер К.Л.Более высокая приверженность диете, основанная на рекомендациях Американской кардиологической ассоциации, связана с более низкими шансами аллостатической нагрузки и метаболического синдрома у взрослых пуэрториканцев. Дж Нутр . 2013 ноябрь 143(11):1753-9. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Эспозито К., Чиотола М., Джульяно Д. Средиземноморская диета и метаболический синдром. Mol Nutr Food Res . 2007 51 октября (10): 1268-74. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Буитраго-Лопес А., Сандерсон Дж., Джонсон Л. и др.Потребление шоколада и кардиометаболические расстройства: систематический обзор и метаанализ. БМЖ . 2011 26 августа. 343:d4488. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Liu L, Wang Y, Lam KS, et al. Умеренное потребление вина для профилактики метаболического синдрома и связанных с ним медицинских осложнений. Endocr Metab Лекарственные препараты для лечения иммунных расстройств . 2008 8 июня (2): 89-98. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Чо С., Намкунг К., Шин М. и др.Сердечно-сосудистые защитные эффекты и клиническое применение ресвератрола. Дж Мед Фуд . 2017 марта 27. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Миллер А., Адели К. Пищевая фруктоза и метаболический синдром. Карр Опин Гастроэнтерол . 2008 г. 24 марта (2): 204-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Johnson RJ, Segal MS, Sautin Y, et al. Потенциальная роль сахара (фруктозы) в эпидемии гипертонии, ожирения и метаболического синдрома, диабета, заболеваний почек и сердечно-сосудистых заболеваний. Am J Clin Nutr . 2007 г., октябрь 86 (4): 899-906. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Вроликс Р., ван Мейл Л.Е., Менсинк Р.П. Метаболический синдром в связи с гликемическим индексом и гликемической нагрузкой. Физиол Поведение . 2008 г., 23 мая. 94(2):293-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Юберо-Серрано Э.М., Дельгадо-Листа Дж., Тирни А.С. и др. Инсулинорезистентность определяет дифференциальный ответ на изменения в модификации жира в рационе на факторы риска метаболического синдрома: исследование LIPGENE. Am J Clin Nutr . 2015 Декабрь 102 (6): 1509-17. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Робертс К.К., Хевенер А.Л., Барнард Р.Дж. Метаболический синдром и резистентность к инсулину: основные причины и модификация с помощью физических упражнений. Compr Physiol . 2013 3 января (1): 1-58. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Фаппа Э., Яннакулия М., Питсавос С. и др. Вмешательство в образ жизни при лечении метаболического синдрома: можем ли мы улучшить приверженность? Питание .2008 г. 24 марта (3): 286-91. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Департамент здравоохранения и социальных служб, Центры по контролю и профилактике заболеваний. Физическая активность и здоровье: преимущества физической активности. Доступно на http://www.cdc.gov/physicalactivity/basics/pa-health/index.htm. Доступ: 26 декабря 2015 г.

  • Broekhuizen LN, Boekholdt SM, Arsenault BJ, et al. Физическая активность, метаболический синдром и коронарный риск: проспективное популяционное исследование EPIC-Norfolk. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil . 2011 18 апреля (2): 209-17. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Шувал К., Финли К.Э., Шартье К.Г., Баласубраманян Б.А., Габриэль К.П., Барлоу К.Е. Кардиореспираторная выносливость, употребление алкоголя и частота метаболического синдрома у мужчин. Медицинские научные спортивные упражнения . 2012 ноябрь 44(11):2125-31. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Гамильтон М.Т., Гамильтон Д.Г., Здерич Т.В. Роль низкого расхода энергии и сидения в ожирении, метаболическом синдроме, диабете 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваниях. Диабет . 2007 ноябрь 56 (11): 2655-67. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • [Руководство] Goldstein LB, Bushnell CD, Adams RJ, et al. Рекомендации по первичной профилактике инсульта: руководство для медицинских работников Американской кардиологической ассоциации/Американской ассоциации инсульта. Ход . 2011 фев. 42(2):517-84. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Hall MH, Muldoon MF, Jennings JR, Buysse DJ, Flory JD, Manuck SB. Самооценка продолжительности сна связана с метаболическим синдромом у взрослых среднего возраста. Сон . 2008 май. 31(5):635-43. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Кавада Т., Оцука Т. Влияние сменной работы на развитие метаболического синдрома через 3 года у японских рабочих-мужчин. Arch Environment Occup Health . 2014. 69(1):55-61. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • McCall B. Ресвератрол способствует формированию костей у мужчин с ожирением. Медицинские новости Medscape от WebMD. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/833807.24 октября 2014 г.; Доступ: 25 октября 2014 г.

  • Ornstrup MJ, Harslof T, Kjaer TN, Langdahl BL, Pedersen SB. Ресвератрол увеличивает минеральную плотность костей и щелочную фосфатазу костей у мужчин с ожирением: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. J Clin Endocrinol Metab . 2014 Декабрь 99 (12): 4720-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al, для руководящего комитета LEADER, исследователей LEADER. Лираглутид и сердечно-сосудистые исходы при сахарном диабете 2 типа. N Английский J Med . 2016 28 июля. 375 (4): 311-22. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Marso SP, Bain SC, Consoli A и др. для исследователей SUSTAIN-6. Семаглутид и сердечно-сосудистые исходы у больных сахарным диабетом 2 типа. N Английский J Med . 2016 10 ноября. 375 (19): 1834-44. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Bateman LA, Slentz CA, Willis LH, et al. Сравнение влияния аэробных упражнений и упражнений с отягощениями на метаболический синдром (из исследований целевого вмешательства по снижению риска посредством определенных упражнений — STRRIDE-AT/RT). Ам Дж Кардиол . 2011, 15 сентября. 108(6):838-44. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Brauser D. Переедание чаще приводит к метаболическому синдрому у мужчин. Медицинские новости Medscape от WebMD. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/811732. 26 сентября 2013 г.; Доступ: 7 октября 2013 г.

  • Удо Т., Макки С.А., Уайт М.А., Машеб Р.М., Барнс Р.Д., Грило К.М. Половые различия в биопсихосоциальных коррелятах компульсивного переедания: исследование взрослых, страдающих ожирением, обращающихся за лечением в условиях первичной медико-санитарной помощи. Генерал Хосп Психиатрия . 2013 ноябрь-декабрь. 35(6):587-91. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Алхататбе М.Дж., Абдул-Раззак К.К., Хасауна Л.К., Сааде Н.А. Высокая распространенность дефицита витамина D и корреляция уровня витамина D в сыворотке крови с сердечно-сосудистым риском у пациентов с метаболическим синдромом. Метаб Синдром Отношения Расстройства . 2017 марта 27. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Такер МЭ. FDA предоставляет лираглутиду показания для сердечно-сосудистых событий. Медицинские новости Medscape.Доступно на http://medscape.com/viewarticle/884726. 25 августа 2017 г.; Доступ: 1 октября 2019 г.

  • Раатикайнен И., Мантиселка П., Ванхала М. и др. Физическая активность в свободное время и ее связь с психическими сопутствующими заболеваниями при депрессии. Результаты финского исследования депрессии и метаболического синдрома у взрослых (FDMSA). J Аффективное расстройство . 2019 1 декабря. 259: 150-3. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Обратная ассоциация тестостерона и метаболического синдрома у мужчин согласуется с расой и этническими группами | Журнал клинической эндокринологии и метаболизма

    Контекст: Низкий уровень половых гормонов связан с метаболическим синдромом (МС).

    Цели: Наша цель состояла в том, чтобы определить, различается ли связь между уровнями половых гормонов и метаболическим синдромом в зависимости от расы/этнической принадлежности среди мужчин, и исследовать взаимосвязь половых гормонов и отдельных компонентов метаболического синдрома.

    Дизайн: Мы провели наблюдательный опрос населения.

    Участники: Многоэтапный стратифицированный план был использован для набора случайной выборки из 2301 мужчины в возрасте 30–79 лет, различных по расовому/этническому признаку.Образцы крови были получены от 1899 мужчин. Были проведены анализы 1885 мужчин с полными данными по общему тестостерону (Т), свободному Т и ГСПГ.

    Вмешательства: Вмешательств не было.

    Измерение основного результата: МетС был определен с использованием модификации рекомендаций группы III по лечению взрослых. Связь между метаболическим синдромом и уровнями половых гормонов оценивалась с использованием отношения шансов и 95% доверительных интервалов, рассчитанных с использованием моделей логистической регрессии.

    Результаты: При двумерном и многомерном анализе наблюдалась сильная обратная связь между уровнями гормонов и метаболическим синдромом.Вероятность метаболического синдрома увеличилась примерно в два раза при снижении уровня гормонов на 1 стандартную стадию. Связь между половыми гормонами и метаболическим синдромом была статистически значимой для всех расовых/этнических групп. Хотя величина этой связи была наибольшей среди белых мужчин, расовые/этнические различия не были статистически значимыми. Сила связи половых гормонов с отдельными компонентами МетС варьировала; более сильные ассоциации наблюдались с окружностью талии и дислипидемией и более скромные ассоциации с диабетом и повышенным уровнем сахара в крови.

    Выводы: Надежная зависимость доза-реакция между уровнями половых гормонов и вероятностью метаболического синдрома у мужчин согласуется между расовыми/этническими группами.

    Метаболический синдром (МС), совокупность сердечно-сосудистых факторов риска, которые, как считается, связаны с резистентностью к инсулину (1), характеризуется дислипидемией, гипергликемией, гипертензией и центральным ожирением. МетС был установлен как предвестник состояния, при котором у пациентов значительно повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (2, 3).

    Старение связано с постепенным снижением уровня тестостерона (Т) у мужчин (4, 5). Это снижение сопровождается изменениями в составе тела, включая увеличение жировой массы и снижение безжировой массы тела, дислипидемию, резистентность к инсулину и нарушение регуляции метаболизма глюкозы (6–10). Эпидемиологические данные показали, что половые гормоны связаны с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями у мужчин в некоторых, но не во всех исследованиях (7, 11–14). Низкий уровень тестостерона в сыворотке и уровень ГСПГ были связаны с метаболическим синдромом как в поперечном, так и в лонгитюдном периоде (15–19).Однако ранее не сообщалось, зависит ли эта связь от расы/этнической принадлежности.

    Используя данные исследования общественного здравоохранения Бостонского района (BACH), взаимосвязь между половыми гормонами и метаболическим синдромом может быть исследована на большой популяционной выборке, разнообразной в расовом и этническом отношении. Цели этого анализа — определить, различаются ли связи между половыми гормонами и метаболическим синдромом в зависимости от расы/этнической принадлежности, а также исследовать взаимосвязь половых гормонов и отдельных компонентов метаболического синдрома.

    Субъекты и методы

    Общий дизайн

    Исследование BACH представляет собой популяционное эпидемиологическое исследование широкого спектра урологических симптомов и факторов риска в случайно выбранной выборке. Подробные методы описаны в другом месте (20). Вкратце, BACH использовал многоступенчатую стратифицированную случайную выборку для отбора примерно равного числа субъектов в зависимости от возраста (30–39, 40–49, 50–59, 60–69 и 70–79 лет), пола, расовой и этнической принадлежности. группа [афроамериканцы (черные), латиноамериканцы и европеоиды (белые)].Выборка BACH была набрана с апреля 2002 г. по июнь 2005 г. Интервью были проведены с 63,3% подходящих субъектов, в результате чего общая выборка составила 5503 взрослых (2301 мужчина, 3203 женщины, 1767 чернокожих, 1877 латиноамериканцев и 1859 белых респондентов). Все протоколы и процедуры информированного согласия были одобрены Институциональным наблюдательным советом Исследовательских институтов Новой Англии.

    Сбор данных

    Данные были получены в ходе двухчасового личного интервью, проведенного обученным (говорящим на двух языках) флеботомистом/интервьюером, как правило, дома у субъекта.После письменного информированного согласия был взят образец венозной крови (20 мл) и измерены рост, вес, окружность бедер и талии, а также предоставлена ​​информация о медицинской и репродуктивной истории, основных сопутствующих заболеваниях, образе жизни и психосоциальных факторах, а также симптомах. урогинекологических состояний. Два измерения артериального давления были получены во время интервью и были усреднены. Участников BACH попросили собрать все рецептурные, безрецептурные и альтернативные лекарства в доме, которые они использовали за последние 4 недели, для записи информации на этикетке интервьюером.Кроме того, участников отдельно спрашивали, принимают ли они лекарства по конкретным показаниям, таким как высокий уровень холестерина и высокое кровяное давление.

    Гормоны

    Образцы крови не натощак были собраны незадолго до пробуждения (среднее время с момента пробуждения 3 часа 38 минут) для контроля суточных колебаний уровня гормонов. T и SHBG измеряли с помощью конкурентных электрохемилюминесцентных иммуноанализов на системе Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, Индианаполис, Индиана).Все анализы были ранее одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для клинического использования. Нижние пределы обнаружения тестостерона и ГСПГ составляли 2 нг/дл (0,07 нмоль/л) и 3 нмоль/л соответственно. Референтные диапазоны составляют 260–801 нг/дл (9–27,8 нмоль/л) для Т и 14,5–48,4 нмоль/л для ГСПГ. Межтестовые коэффициенты вариации Т при концентрациях 24, 275 и 700 нг/дл (0,8, 9,5 и 24,3 нмоль/л) составили 7,4, 2,2 и 1,7% соответственно. Для ГСПГ при 16,5, 25 и 64 нмоль/л коэффициенты вариации между анализами равнялись 3.9, 2,4 и 2,2% соответственно. Концентрации свободного Т рассчитывали по концентрациям общего Т и ГСПГ с использованием уравнений действующих масс (21, 22).

    Определение МетС

    Концепция метаболического синдрома относится к совокупности сердечно-сосудистых факторов риска. Компоненты метаболического синдрома, включая дислипидемию, повышенное кровяное давление, нарушение толерантности к глюкозе и центральное ожирение, как полагают, связаны с резистентностью к инсулину (1). МетС был впервые оперативно определен Группой консультантов Всемирной организации здравоохранения (23), а затем уточнен Группой экспертов Национального института здравоохранения [Национальная образовательная программа по холестерину (NCEP) Группа по лечению взрослых (ATP) III, рекомендации] (24).Модификации критериев МС были предложены Европейской группой по изучению резистентности к инсулину (EGIR) (25), Американской ассоциацией клинических эндокринологов (26) и Международным диабетическим фондом (27). Недавнее совместное заявление Американской кардиологической ассоциации (AHA) и Национального института сердца, легких и крови (NHLBI) подтвердило критерии ATP III с небольшими изменениями (28). Имеющиеся данные BACH позволяют строго придерживаться руководящих принципов ATP III, за исключением того, что обычно образцы крови не натощак были доступны для анализа, влияя на анализы триглицеридов и глюкозы натощак.Для целей этого анализа метаболический синдром определялся с использованием ранее опубликованной модификации рекомендаций ATP III (15, 16) как наличие трех или более из следующих признаков: 1) окружность талии более 102 см; 2) систолическое артериальное давление не менее 130 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление не менее 85 мм рт.ст. или прием антигипертензивных препаратов; 3) уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) менее 40 мг/дл или использование липидных препаратов; 4) самосообщение о диабете 2 типа или повышенном уровне сахара в крови или приеме лекарств от диабета; и 5) триглицериды более 150 мг/дл.

    Ковариаты

    Потенциальные искажающие факторы, включенные в анализ, включают социально-демографические факторы и факторы образа жизни, в дополнение к сопутствующим заболеваниям и уровням половых гормонов. Следующие ковариаты рассматривались как категориальные переменные. Возраст классифицировали по десятилетиям: 30–39, 40–49, 50–59, 60–69 и 70–79 лет. Раса / этническая принадлежность, о которой сообщали сами участники, определялась как черный, латиноамериканец или белый. Индекс массы тела (ИМТ) был отнесен к категориям менее 25, 25–29 и 30 кг/м 2 или выше. Физическая активность измерялась с использованием Шкалы физической активности для пожилых людей (PASE) и была отнесена к категории низкой (< 100), средний (100–250) и высокий (>250).Потребление алкоголя определялось как алкогольные напитки, включая пиво, вино и крепкие напитки, потребляемые в день: ноль, менее одного, от одного до трех или более трех напитков в день. Курильщики определялись как никогда не курившие (выкурили менее 100 сигарет в течение жизни и не курят в настоящее время), бывшие курильщики (выкурили более 100 сигарет в течение жизни и в настоящее время не курят) и нынешние курильщики (выкурили более 100 сигарет и курят в настоящее время).

    Статистический анализ

    Описательная статистика, пропорции для категориальных переменных, а также среднее значение и стандартное отклонение для непрерывных переменных использовались для описания выборки для анализа.Уровни сывороточных гормонов анализировали как непрерывные переменные, так и группировали по квартилям их распределения. Поскольку распределение концентраций ГСПГ было асимметричным, использовались логарифмически преобразованные значения уровней ГСПГ. Множественные модели логистической регрессии использовались для оценки связи между половыми гормонами и метаболическим синдромом и для корректировки потенциальных искажающих факторов. Отношения шансов (ОШ) и 95% доверительные интервалы (95% ДИ) были оценены для описания величины связи. Сообщалось об ОШ на изменение в 1 sd для уровней гормонов.Из 2301 участников мужского пола образцы крови были получены у 1899 (82,5%). После исключения мужчин с отсутствующими или экстремальными значениями тестостерона и ГСПГ в анализ были включены 1885 мужчин. Метод множественного вменения был использован для получения правдоподобных переменных для отсутствующих данных (29). Из 1885 мужчин, включенных в анализ, у 43 (2,2%) отсутствовали данные по одной или нескольким ковариатам, при этом наибольшее количество отсутствующих данных было сообщено для показателя физической активности у 17 (0,9%) мужчин. Двадцать пять множественных импутаций были выполнены отдельно по расе/этнической принадлежности с использованием всех соответствующих переменных.Наблюдения были взвешены как обратно пропорциональные вероятности их выбора (30). Веса были постстратифицированы к населению Бостона в соответствии с переписью 2000 года. Анализы проводились в версии 9.1 SAS (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина) и версии 9.0.1 SUDAAN (Исследовательский институт треугольника, Парк исследовательского треугольника, Северная Каролина).

    Результаты

    Характеристики 1885 мужчин в выборке представлены в таблице 1 по расовым/этническим группам. Испаноязычные мужчины были моложе [средний возраст 44 года.2 ± 10,8 года (среднее значение ± 1 стандартное отклонение)] по сравнению как с белыми мужчинами (48,1 ± 13,0 лет), так и с чернокожими мужчинами (47,7 ± 12,0 лет), что отражает возрастное распределение по расе / этнической принадлежности в популяции Бостона. Распространенность ожирения (ИМТ ≥30 кг/м 2 ) была выше среди чернокожих мужчин (40%) по сравнению с белыми мужчинами (31,3%) и латиноамериканцами (32,2%). Большая часть чернокожих мужчин в настоящее время курит (33,3%) по сравнению с белыми (22,9%) и латиноамериканскими мужчинами (25,2%), тогда как уровни физической активности были сопоставимы по расе / этнической принадлежности.Как сообщалось ранее (31), уровни гормонов в сыворотке не различались в зависимости от расы/этнической принадлежности. Распространенность метаболического синдрома в целом составила 29% и не различалась по расе/этнической принадлежности. Распространенность диабета 2 типа или повышенный уровень сахара в крови, по самоотчетам, была выше среди чернокожих (15,2%) и латиноамериканских мужчин (14,5%) по сравнению с белыми мужчинами (9,4%), тогда как гипертония (как описано в определении MetS) была выше среди чернокожих мужчин. (61,1%) по сравнению с белыми (42,2%) и латиноамериканскими мужчинами (41,8%). Напротив, распространенность повышенных триглицеридов была ниже среди чернокожих мужчин (30%) по сравнению с белыми (44,4%).6%) и латиноамериканских мужчин (51,7%).

    ТАБЛИЦА 1

    Описательная характеристика образца для анализа в целом и по расе/этнической принадлежности

    9 .7) МЕЦ компоненты 92 (15.2) A
    Переменная . n (взвешенные %) . P значение b .
    Всего n = 1885 . Белый, n = 706 . Черный, n = 530 . Латиноамериканцы, n = 649 . .
    Возраст (лет)
    30-39 509 (38,3) 174 (37,2) 126 (36,4) 209 (47,1 ) <0.001
    40-49 548 (26.7) 185 (25.4) 169 (28.9) 194 (29,2)
    50-59 435 (18 .0) 167 (17.7) 129 (20.7) 139 (14.9)
    60-69
    60-69 257 (10.7) 109 (12.2) 72 (9.6) 76 (5.6)
    70-79 136 (6.2) 71 (7.5) 34 (4.5) 31 (3.3)
    BMI (кг / м 2 )
        <25 192 (26.9) 143 (26.4) 155 (26.4) 0.132
    25-29 735 (39.8) 281 (41.8) 281 (41.8) 185 (33.6) 268 (41,3)
    ≥30 658 (33,5) 231 (31,3) 202 (40,0) 225 (32,2)
    Курение    
        Никогда 808 (45.9) 30174 302 (45.2) 207 (44.7) 299 (51,7) 0.003 0,003
    Бывший 538 (28.4) 228 (31.9) 119 (21.9) 191 23.2)
    Текущий 538 (25,6) 176 (22,9) 204 (33,3) 158 (25,1)
    Физическая активность (PASE)    
        Низкий (<100)  530 (25.0) 20174 209 (26.2) 142 (22.2) 179 (24.7) 179 (24.7) 0.552
    Среда (100-250) 895 (48,3) 333 (49,0)
    243 (46.6 ) 317 (48.1)
    Высокий (> 250) 459 (26.6) 163 (24.8) 144 (31,3) 151 (27,2)
    Алкоголь          
        Нет 633 (7) 187 (21.4) 188 (33.1) 188 (33.1) 258 (33.0)
    <0.001
    <1 / D 688 (40,4) 280 (42.4) 280 (42.4) 175 (35.3) 233 (40.0)
    1-3 / D 359 (24.8) 177 (28,3) 89 (19.3) 93 (17.6)
    3 + / г 203 (9,1) 61 (7,9) 78 (12.2) 64 (9.4)
    секс гормонов, среднее (SD)
    Total T (NG / DL) 436 (183) 432 (175) 444 (197) 441 (189) 0.718
    бесплатно T (NG / DL) 9.1 (3.8) 8,9 (3.6) 9.2 (4.1) 9,5 (4,1) 0,193
        ГСПГ (нмоль/л) 34.1 (17.8) 34.1 (16.6) 35.4 (21.1) 31.9 (16.2) 0.045
    Log Shbg 3.41 (0,48) 3.42 (0,47) 3.42 (0.53) 3,36 (0,45) 0,146
    диабет / повышенный уровень сахара в крови / диабета использование лекарств 281 (11,5) 71 (9.4) 92 (15.2) 117 (14.5) 0.026 0.026
    Гипертония A 997 (46.8) 351 (42.2) 339 (61.1) 307 (41,8) <0.001
    HDL <40 мг / дл или липидные лекарства используют 771 (39,8) 306 (4174 306 (41,7) 174 (35.8) 291 (38.5) 0.368
    Триглицериды> 150 мг/дл 860 (41.9) 330 (44.6) 164 (30.0) 164 (30.0)
    366 (51.7) <0.001 <0.001
    талии> 102 см 619 (33.4)
    256 (34.9) 169 (32.8) 194 (27.0) 0,095
    МетС 607 (29.0) 220 (28,6) 157 (30,5) 230 (28,4) 0,805
    96 (5.6) МЕЦ компоненты 92 (15.2) A
    Переменная . n (взвешенные %) . P значение b .
    Всего n = 1885 . Белый, n = 706 . Черный, n = 530 . Латиноамериканцы, n = 649 . .
    Age (Yr)
    30-39 509 (38)3) 174 (37.2) 126 (36.4) 209 (47.1) 209 (47.1) <0.001
    40-49 548 (26.7) 185 (25.4) 169 (28.9) 194 (29.2)
    50-59 435 (18.0) 435 (18.0) 167 (17.7) 129 (20.7) 139 (14.9)
    60-69 257 (10.7) 109 (12.2) 72 (9.6) 76 (5.6)
    70-79 136 (6.2) 71 (7.5) 34 (4.5) 31 (3.3)
    BMI (кг / м 2 )
    <25 490 (26,7) 192 (26,9) 143 (26,4) 155 (26,4) 0,132
        25–29  735 (39.8) 29174 281 (41.8) 185 (33.6) 268 (41.3)
    ≥30
    ≥30 658 (33.5) 231 (31.3) 202 (40,0) 225 ( 32,2)
    Курение
    Никогда 808 (45,9) 302 (45,2) 207 (44,7) 299 (51,7) 0.003
    Бывший 538 (28.4) 2
    2 119 (21.9) 191 (23.2)
    Текущий 538 (25.6) 176 (22.9) 204 (33.3) 158 (25.1) 158 (25.1)
    Экономическая активность (PASE)
    Low (<100) 530 (25.0) 20174 209 (26.2) 142 (22.2) 179 (24.7) 179 (24.7) 0.552
    Среда (100-250) 895 (48,3) 333 (49,0)
    243 (46.6 ) 317 (48.1)
    Высокий (> 250) 459 (26.6) 163 (24.8) 144 (31,3) 151 (27,2)
    Алкоголь          
        Нет 633 (7) 187 (21.4) 188 (33.1) 188 (33.1) 258 (33.0)
    <0.001
    <1 / D 688 (40,4) 280 (42.4) 280 (42.4) 175 (35.3) 233 (40.0)
    1-3 / D 359 (24.8) 177 (28,3) 89 (19.3) 93 (17.6)
    3 + / г 203 (9,1) 61 (7,9) 78 (12.2) 64 (9.4)
    секс гормонов, среднее (SD)
    Total T (NG / DL) 436 (183) 432 (175) 444 (197) 441 (189) 0.718
    бесплатно T (NG / DL) 9.1 (3.8) 8,9 (3.6) 9.2 (4.1) 9,5 (4,1) 0,193
        ГСПГ (нмоль/л) 34.1 (17.8) 34.1 (16.6) 35.4 (21.1) 31.9 (16.2) 0.045
    Log Shbg 3.41 (0,48) 3.42 (0,47) 3.42 (0.53) 3,36 (0,45) 0,146
    диабет / повышенный уровень сахара в крови / диабета использование лекарств 281 (11,5) 71 (9.4) 92 (15.2) 117 (14.5) 0.026 0.026
    Гипертония A 997 (46.8) 351 (42.2) 339 (61.1) 307 (41,8) <0.001
    HDL <40 мг / дл или липидные лекарства используют 771 (39,8) 306 (4174 306 (41,7) 174 (35.8) 291 (38.5) 0.368
    Триглицериды> 150 мг/дл 860 (41.9) 330 (44.6) 164 (30.0) 164 (30.0)
    366 (51.7) <0.001 <0.001
    талии> 102 см 619 (33.4)
    256 (34.9) 169 (32.8) 194 (27.0) 0.095
    60174 607 (29,0) 220 (28.6) 157 (30.5) 230 (28.4) 0.805 0.80310
    Таблица 1

    Описательная характеристика выборки для анализа в целом и по расе/этнической принадлежности

    96 (5.6) МЕЦ компоненты 92 (15.2) A
    Переменная . n (взвешенные %) . P значение b .
    Всего n = 1885 . Белый, n = 706 . Черный, n = 530 . Латиноамериканцы, n = 649 . .
    Age (Yr)
    30-39 509 (38)3) 174 (37.2) 126 (36.4) 209 (47.1) 209 (47.1) <0.001
    40-49 548 (26.7) 185 (25.4) 169 (28.9) 194 (29.2)
    50-59 435 (18.0) 435 (18.0) 167 (17.7) 129 (20.7) 139 (14.9)
    60-69 257 (10.7) 109 (12.2) 72 (9.6) 76 (5.6)
    70-79 136 (6.2) 71 (7.5) 34 (4.5) 31 (3.3)
    BMI (кг / м 2 )
    <25 490 (26,7) 192 (26,9) 143 (26,4) 155 (26,4) 0,132
        25–29  735 (39.8) 29174 281 (41.8) 185 (33.6) 268 (41.3)
    ≥30
    ≥30 658 (33.5) 231 (31.3) 202 (40,0) 225 ( 32,2)
    Курение
    Никогда 808 (45,9) 302 (45,2) 207 (44,7) 299 (51,7) 0.003
    Бывший 538 (28.4) 2
    2 119 (21.9) 191 (23.2)
    Текущий 538 (25.6) 176 (22.9) 204 (33.3) 158 (25.1) 158 (25.1)
    Экономическая активность (PASE)
    Low (<100) 530 (25.0) 20174 209 (26.2) 142 (22.2) 179 (24.7) 179 (24.7) 0.552
    Среда (100-250) 895 (48,3) 333 (49,0)
    243 (46.6 ) 317 (48.1)
    Высокий (> 250) 459 (26.6) 163 (24.8) 144 (31,3) 151 (27,2)
    Алкоголь          
        Нет 633 (7) 187 (21.4) 188 (33.1) 188 (33.1) 258 (33.0)
    <0.001
    <1 / D 688 (40,4) 280 (42.4) 280 (42.4) 175 (35.3) 233 (40.0)
    1-3 / D 359 (24.8) 177 (28,3) 89 (19.3) 93 (17.6)
    3 + / г 203 (9,1) 61 (7,9) 78 (12.2) 64 (9.4)
    секс гормонов, среднее (SD)
    Total T (NG / DL) 436 (183) 432 (175) 444 (197) 441 (189) 0.718
    бесплатно T (NG / DL) 9.1 (3.8) 8,9 (3.6) 9.2 (4.1) 9,5 (4,1) 0,193
        ГСПГ (нмоль/л) 34.1 (17.8) 34.1 (16.6) 35.4 (21.1) 31.9 (16.2) 0.045
    Log Shbg 3.41 (0,48) 3.42 (0,47) 3.42 (0.53) 3,36 (0,45) 0,146
    диабет / повышенный уровень сахара в крови / диабета использование лекарств 281 (11,5) 71 (9.4) 92 (15.2) 117 (14.5) 0.026 0.026
    Гипертония A 997 (46.8) 351 (42.2) 339 (61.1) 307 (41,8) <0.001
    HDL <40 мг / дл или липидные лекарства используют 771 (39,8) 306 (4174 306 (41,7) 174 (35.8) 291 (38.5) 0.368
    Триглицериды> 150 мг/дл 860 (41.9) 330 (44.6) 164 (30.0) 164 (30.0)
    366 (51.7) <0.001 <0.001
    талии> 102 см 619 (33.4)
    256 (34.9) 169 (32.8) 194 (27.0) 0,095
    МетС 607 (29.0) 220 (28,6) 157 (30,5) 230 (28,4) 0,805
    96 (5.6) МЕЦ компоненты 92 (15.2) A
    Переменная . n (взвешенные %) . P значение b .
    Всего n = 1885 . Белый, n = 706 . Черный, n = 530 . Латиноамериканцы, n = 649 . .
    Age (Yr)
    30-39 509 (38)3) 174 (37.2) 126 (36.4) 209 (47.1) 209 (47.1) <0.001
    40-49 548 (26.7) 185 (25.4) 169 (28.9) 194 (29.2)
    50-59 435 (18.0) 435 (18.0) 167 (17.7) 129 (20.7) 139 (14.9)
    60-69 257 (10.7) 109 (12.2) 72 (9.6) 76 (5.6)
    70-79 136 (6.2) 71 (7.5) 34 (4.5) 31 (3.3)
    BMI (кг / м 2 )
    <25 490 (26,7) 192 (26,9) 143 (26,4) 155 (26,4) 0,132
        25–29  735 (39.8) 29174 281 (41.8) 185 (33.6) 268 (41.3)
    ≥30
    ≥30 658 (33.5) 231 (31.3) 202 (40,0) 225 ( 32,2)
    Курение
    Никогда 808 (45,9) 302 (45,2) 207 (44,7) 299 (51,7) 0.003
    Бывший 538 (28.4) 2
    2 119 (21.9) 191 (23.2)
    Текущий 538 (25.6) 176 (22.9) 204 (33.3) 158 (25.1) 158 (25.1)
    Экономическая активность (PASE)
    Low (<100) 530 (25.0) 20174 209 (26.2) 142 (22.2) 179 (24.7) 179 (24.7) 0.552
    Среда (100-250) 895 (48,3) 333 (49,0)
    243 (46.6 ) 317 (48.1)
    Высокий (> 250) 459 (26.6) 163 (24.8) 144 (31,3) 151 (27,2)
    Алкоголь          
        Нет 633 (7) 187 (21.4) 188 (33.1) 188 (33.1) 258 (33.0)
    <0.001
    <1 / D 688 (40,4) 280 (42.4) 280 (42.4) 175 (35.3) 233 (40.0)
    1-3 / D 359 (24.8) 177 (28,3) 89 (19.3) 93 (17.6)
    3 + / г 203 (9,1) 61 (7,9) 78 (12.2) 64 (9.4)
    секс гормонов, среднее (SD)
    Total T (NG / DL) 436 (183) 432 (175) 444 (197) 441 (189) 0.718
    бесплатно T (NG / DL) 9.1 (3.8) 8,9 (3.6) 9.2 (4.1) 9,5 (4,1) 0,193
        ГСПГ (нмоль/л) 34.1 (17.8) 34.1 (16.6) 35.4 (21.1) 31.9 (16.2) 0.045
    Log Shbg 3.41 (0,48) 3.42 (0,47) 3.42 (0.53) 3,36 (0,45) 0,146
    диабет / повышенный уровень сахара в крови / диабета использование лекарств 281 (11,5) 71 (9.4) 92 (15.2) 117 (14.5) 0.026 0.026
    Гипертония A 997 (46.8) 351 (42.2) 339 (61.1) 307 (41,8) <0.001
    HDL <40 мг / дл или липидные лекарства используют 771 (39,8) 306 (4174 306 (41,7) 174 (35.8) 291 (38.5) 0.368
    Триглицериды> 150 мг/дл 860 (41.9) 330 (44.6) 164 (30.0) 164 (30.0)
    366 (51.7) <0.001 <0.001
    талии> 102 см 619 (33.4)
    256 (34.9) 169 (32.8) 194 (27.0) 0.095
    Mets 607 (29,0) 607 (29.0) 220 (28.6) 157 (30.5) 230 (28.4) 0.805

    Ассоциация потенциала факторы риска и МС представлены в табл. 2.Возраст был сильным предиктором метаболического синдрома, при этом ОШ увеличивался с возрастом, за исключением самой старшей возрастной группы. ОШ для расы/этнической принадлежности, курения, употребления алкоголя и физической активности были скорректированы с учетом возраста. Расовая/этническая принадлежность и курение не были связаны с метаболическим синдромом, тогда как более высокая физическая активность и умеренное потребление алкоголя были связаны с более низкими шансами развития метаболического синдрома.

    ТАБЛИЦА 2

    Ассоциация потенциальных искажающих факторов и МетС: ​​ОШ и 95% ДИ

    0,001 (0.34-1.81)
    Переменная . ИЛИ a (95% ДИ) . Значение P . +
    Возраст (лет)
    30-39 1,00 <
    40-49 1.64 (0.95-2.85)
    50 –59 2,41 (1,45–4,02)
        60–69 4,08 (2.48-6.72)
    70-79 2,51 (1.34-4.69)
    Раса / этническая принадлежность
    Белый 1,00 0,737
    Black 1.12 (0.78-1.60)
    1.16 (0,79-1,70)
    Low (<100) 1 .00 <0.001
    среда (100-250) 0,52 (0,35-0,79)
    Высокий (> 250) 0,35 (0.21-0.58)
    Алкоголь
    None 1,00 <0,001
    <1 / D 0.89 (0.62-1.29)
    1-3 / D 0.35 (0.22-0.55)
    3 + / д 0,79
    Курение
    Никогда 1.00 0,454
    Бывший 1.28 (0.87-1.87)
    Текущий 1.16 (0,73-1,84)
    0,001 (0.34-1.81)
    Переменная . ИЛИ a (95% ДИ) . Значение P . +
    Возраст (лет)
    30-39 1,00 <
    40-49 1.64 (0.95-2.85)
    50 –59 2,41 (1,45–4,02)
        60–69 4,08 (2.48-6.72)
    70-79 2,51 (1.34-4.69)
    Раса / этническая принадлежность
    Белый 1,00 0,737
    Black 1.12 (0.78-1.60)
    1.16 (0,79-1,70)
    Low (<100) 1 .00 <0.001
    среда (100-250) 0,52 (0,35-0,79)
    Высокий (> 250) 0,35 (0.21-0.58)
    Алкоголь
    None 1,00 <0,001
    <1 / D 0.89 (0.62-1.29)
    1-3 / D 0.35 (0.22-0.55)
    3 + / д 0,79
    Курение
    Никогда 1.00 0,454
    Бывший 1.28 (0.87-1.87)
    Текущий 1.16 (0,73-1,84)
    Таблица 2

    Ассоциация потенциальных сопутствующих и Метс: или 95% CI

    0,001 (0.34-1.81)
    Переменная . ИЛИ a (95% ДИ) . Значение P . +
    Возраст (лет)
    30-39 1,00 <
    40-49 1.64 (0.95-2.85)
    50 –59 2,41 (1,45–4,02)
        60–69 4,08 (2.48-6.72)
    70-79 2,51 (1.34-4.69)
    Раса / этническая принадлежность
    Белый 1,00 0,737
    Black 1.12 (0.78-1.60)
    1.16 (0,79-1,70)
    Low (<100) 1 .00 <0.001
    среда (100-250) 0,52 (0,35-0,79)
    Высокий (> 250) 0,35 (0.21-0.58)
    Алкоголь
    None 1,00 <0,001
    <1 / D 0.89 (0.62-1.29)
    1-3 / D 0.35 (0.22-0.55)
    3 + / д 0,79
    Курение
    Никогда 1.00 0,454
    Бывший 1.28 (0.87-1.87)
    Текущий 1.16 (0,73-1,84)
    0,001 (0.34-1.81)
    Переменная . ИЛИ a (95% ДИ) . Значение P . +
    Возраст (лет)
    30-39 1,00 <
    40-49 1.64 (0.95-2.85)
    50 –59 2,41 (1,45–4,02)
        60–69 4,08 (2.48-6.72)
    70-79 2,51 (1.34-4.69)
    Раса / этническая принадлежность
    Белый 1,00 0,737
    Black 1.12 (0.78-1.60)
    1.16 (0,79-1,70)
    Low (<100) 1 .00 <0.001
    среда (100-250) 0,52 (0,35-0,79)
    Высокий (> 250) 0,35 (0.21-0.58)
    Алкоголь
    None 1,00 <0,001
    <1 / D 0.89 (0.62-1.29)
    1-3 / D 0.35 (0.22-0.55)
    3 + / д 0,79
    Курение
    Никогда 1.00 0,454
    Бывшие 1.28 (0.87-1.87)
    Текущий 1.16 (0,73-1,84)

    На рисунке 1 показаны скорректированные средства с 95% CI для всего T, бесплатно T и SHBG для нуля, одного, двух или трех или более компонентов MetS.Наблюдалась значимая тенденция снижения уровня циркулирующих половых гормонов с увеличением количества компонентов МетС. Как для общего тестостерона, так и для ГСПГ наибольшее снижение средних концентраций гормонов наблюдалось между присутствием одного и присутствием двух компонентов метаболического синдрома с изменениями от 474 нг/дл (95% ДИ, 451–498) до 389 нг/дл. нг/дл (95% ДИ, 366–412) для общего тестостерона и от 37,4 нмоль/л (95% ДИ, 35,5–39,4) до 30,6 нмоль/л (95% ДИ, 28,9–32,3) для ГСПГ. Средние значения были скорректированы с учетом возраста, расы/этнической принадлежности, физической активности, курения и употребления алкоголя (рис.1).

    РИС. 1

    Скорректированные средние значения и 95% ДИ для уровней половых гормонов по количеству компонентов метаболического синдрома. Средние уровни гормонов были скорректированы с учетом расы, возраста, физической активности, употребления алкоголя и курения.

    РИС. 1

    Скорректированные средние значения и 95% ДИ для уровней половых гормонов по количеству компонентов метаболического синдрома. Средние уровни гормонов были скорректированы с учетом расы, возраста, физической активности, употребления алкоголя и курения.

    Наблюдалась сильная обратная связь, как при двумерном, так и при многомерном анализе, между уровнями гормонов и метаболическим синдромом, при этом шансы метаболического синдрома увеличивались с уменьшением уровней общего тестостерона, свободного тестостерона и ГСПГ (таблица 3).Вероятность метаболического синдрома увеличилась примерно в 2 раза при снижении уровня гормонов на 1 стандартное отклонение. Скорректированное ОШ для нижних квартилей по сравнению с высшими квартилями распределения уровней половых гормонов составило 8,35 (95% ДИ, 4,68–14,90) для общего Т, 5,74 (95% ДИ, 3,14–10,51) для свободного Т и 10,53 (95% ДИ, 3,14–10,51). 95% ДИ, 5,64–19,65) для ГСПГ. Стратифицированный анализ по расовым/этническим группам показывает, что результаты согласуются между расовыми/этническими группами со статистически значимой связью между половыми гормонами и метаболическим синдромом в каждой группе (рис.2). Хотя величина связи половых гормонов и метаболического синдрома была наибольшей среди белых мужчин, расовые/этнические различия не были статистически значимыми.

    РИС. 2

    Ассоциация половых гормонов и метаболического синдрома по расовым и этническим группам. ОШ и 95% ДИ показаны для уменьшения на 1 стандартное отклонение с поправкой на возраст, физическую активность, курение и употребление алкоголя.

    РИС. 2

    Ассоциация половых гормонов и метаболического синдрома по расовым и этническим группам. ОШ и 95% ДИ показаны для уменьшения на 1 стандартное отклонение с поправкой на возраст, физическую активность, курение и употребление алкоголя.

    ТАБЛИЦА 3

    Связь половых гормонов и метаболического синдрома. ОШ и 95% ДИ

    50-75%
    . Нескорректированное ОШ (95% ДИ) . Скорректировано a ОШ (95% ДИ) .
    Total T (NG / DL)
    -1 SD (183) 2.36 (1.91-2.91) 2.37 (1.88-2.97)
    квартиль  
            >75%  1.00 1.00 1,00
    50-75% 2.33 (1.32-496 2.33 (1.32-498) 2.24 (1.31-398)
    25-50% 3.63 (2.21-5.99) 3.61 (2.15 6.06)
    <25% 8.23 ​​(4.79-14.12) 8.35 (4.68-14.9)
    бесплатно T (NG / DL)
    -1 SD (3.8) 2,09 (1,66–2,63) 1.87 (1.45-2.41)
    Кредили
    > 75% > 75% 1,00 1,00
    50-75% 2,69 (1.63-4.44) 2.64 (1,58 4.4)
    25-50% % 4.32 (2.56-7.29) 3.46 (2.04-5.87)
    <25% 6.81 (3.97-11,7) 5.74 (3.14-10.51)
    Log SHBG (нмоль/литр)
        −1 сд (0.48) 1,57 (1.33-1.84) 2,46 (1.95-3.1)
    Квартили
    > 75% 1,00 1,00
    1.26 (0.81-1.96) 1.53 (0,94-2,49)
    25-50% 1.42 (0,93-2.19) 3.35 (1.95-5.77)
    <25% 3.25 (2,07 –5.09)  10.53 (5,64–19,65)
    50-75%
    . Нескорректированное ОШ (95% ДИ) . Скорректировано a ОШ (95% ДИ) .
    Total T (NG / DL)
    -1 SD (183) 2.36 (1.91-2.91) 2.37 (1.88-2.97)
    квартиль  
            >75%  1.00 1.00 1,00
    50-75% 2.33 (1.32-496 2.33 (1.32-498) 2.24 (1.31-398)
    25-50% 3.63 (2.21-5.99) 3.61 (2.15 6.06)
    <25% 8.23 ​​(4.79-14.12) 8.35 (4.68-14.9)
    бесплатно T (NG / DL)
    -1 SD (3.8) 2,09 (1,66–2,63) 1.87 (1.45-2.41)
    Кредили
    > 75% > 75% 1,00 1,00
    50-75% 2,69 (1.63-4.44) 2.64 (1,58 4.4)
    25-50% % 4.32 (2.56-7.29) 3.46 (2.04-5.87)
    <25% 6.81 (3.97-11,7) 5.74 (3.14-10.51)
    Log SHBG (нмоль/литр)
        −1 сд (0.48) 1,57 (1.33-1.84) 2,46 (1.95-3.1)
    Квартили
    > 75% 1,00 1,00
    1.26 (0.81-1.96) 1.53 (0,94-2,49)
    25-50% 1.42 (0,93-2.19) 3.35 (1.95-5.77)
    <25% 3.25 (2,07 –5.09)  10.53 (5,64–19,65)
    ТАБЛИЦА 3

    Ассоциация половых гормонов и метаболического синдрома. ОШ и 95% ДИ

    50-75%
    . Нескорректированное ОШ (95% ДИ) . Скорректировано a ОШ (95% ДИ) .
    Total T (NG / DL)
    -1 SD (183) 2.36 (1.91-2.91) 2.37 (1.88-2.97)
    квартиль  
            >75%  1.00 1.00 1,00
    50-75% 2.33 (1.32-496 2.33 (1.32-498) 2.24 (1.31-398)
    25-50% 3.63 (2.21-5.99) 3.61 (2.15 6.06)
    <25% 8.23 ​​(4.79-14.12) 8.35 (4.68-14.9)
    бесплатно T (NG / DL)
    -1 SD (3.8) 2,09 (1,66–2,63) 1.87 (1.45-2.41)
    Кредили
    > 75% > 75% 1,00 1,00
    50-75% 2,69 (1.63-4.44) 2.64 (1,58 4.4)
    25-50% % 4.32 (2.56-7.29) 3.46 (2.04-5.87)
    <25% 6.81 (3.97-11,7) 5.74 (3.14-10.51)
    Log SHBG (нмоль/литр)
        −1 сд (0.48) 1,57 (1.33-1.84) 2,46 (1.95-3.1)
    Квартили
    > 75% 1,00 1,00
    1.26 (0.81-1.96) 1.53 (0,94-2,49)
    25-50% 1.42 (0,93-2.19) 3.35 (1.95-5.77)
    <25% 3.25 (2,07 –5.09)  10.53 (5,64–19,65)
    50-75%
    . Нескорректированное ОШ (95% ДИ) . Скорректировано a ОШ (95% ДИ) .
    Total T (NG / DL)
    -1 SD (183) 2.36 (1.91-2.91) 2.37 (1.88-2.97)
    квартиль  
            >75%  1.00 1.00 1,00
    50-75% 2.33 (1.32-496 2.33 (1.32-498) 2.24 (1.31-398)
    25-50% 3.63 (2.21-5.99) 3.61 (2.15 6.06)
    <25% 8.23 ​​(4.79-14.12) 8.35 (4.68-14.9)
    бесплатно T (NG / DL)
    -1 SD (3.8) 2,09 (1,66–2,63) 1.87 (1.45-2.41)
    Кредили
    > 75% > 75% 1,00 1,00
    50-75% 2,69 (1.63-4.44) 2.64 (1,58 4.4)
    25-50% % 4.32 (2.56-7.29) 3.46 (2.04-5.87)
    <25% 6.81 (3.97-11,7) 5.74 (3.14-10.51)
    Log SHBG (нмоль/литр)
        −1 сд (0.48) 1,57 (1.33-1.84) 2,46 (1.95-3.1)
    Квартили
    > 75% 1,00 1,00
    1.26 (0.81-1.96) 1.53 (0,94-2,49)
    25-50% 1.42 (0,93-2.19) 3.35 (1.95-5.77)
    <25% 3.25 (2,07 –5.09)  10.53 (5,64–19,65) 

    Взаимосвязь половых гормонов и компонентов МС представлена ​​в табл. 4. Наиболее сильные связи с половыми гормонами наблюдались при уровне триглицеридов выше 150 мг/дл и окружности талии более 102 см при ОШ колебался от 1,5 до 2,4 на 1 среднее снижение, в то время как ОШ был более умеренным при гипертонии (ОШ колебался от 1,27 до 1,35). Общий Т и свободный Т были связаны с диабетом/повышенным уровнем сахара в крови (ОШ 1,50 и 1,70 соответственно на 1 среднее снижение), но ГСПГ — нет (ОШ = 1.22; 95% ДИ, 0,91–1,64). Повышенная вероятность низкого уровня ЛПВП (<40 мг/дл) наблюдалась при более низких уровнях общего тестостерона (ОШ = 1,53) и ГСПГ (ОШ = 2,13), но не свободного Т (ОШ = 1,17; 95% ДИ, 0,94–1,46). При дальнейшей поправке на ИМТ наблюдаемые ассоциации половых гормонов и метаболического синдрома были ослаблены, но оставались статистически значимыми, за исключением ассоциаций, наблюдаемых с гипертензией. Поскольку окружность талии и ИМТ тесно связаны (линейная корреляция 0,87), связь половых гормонов и окружности талии не была скорректирована для ИМТ.Эти результаты в значительной степени соответствовали расе/этнической принадлежности, за исключением уровней тестостерона (как общего, так и свободного) среди латиноамериканских мужчин, которые не были связаны как с диабетом/повышенным уровнем сахара в крови, так и с гипертонией.

    ТАБЛИЦА 4

    Ассоциация половых гормонов с компонентами метаболического синдрома. Скорректированные отношения шансов и 95% доверительные интервалы

    Модель . Диабет 2 типа/повышенный уровень сахара в крови/прием лекарств от диабета . Гипертензия/применение антигипертензивных препаратов . ЛПВП < 40 мг/дл/применение липидных препаратов . Триглицериды > 150 мг/дл . Талия > 102 см .
    Total T (NG / DL), -1 SD = 183
    A A
    1,50 (1.14-1,96) 1.35 (1.13-1.61) 1.53 (1.26-1.87) ) 1.86 (1.52-2.28) 2.40 (1.97-2.93)
    B B 1.30 (1.00-1.69) 1.06 ( 0.89-1.27) 1.33 (1.10-1.62) 1.64 (1.35-1,996 1.64 (1.35-1,99)
    бесплатно T (NG / DL), -1 SD = 3.8
        A a   1,70 (1,38–2.09) 1.33 (1.10-1.61) 1.17 (0,94-1.46) 1,50174 1.50 (1.19-1.91) 1.97 (1.58-2.44)
    B B 1.50 (1.20-1.88) 1.12 (0.93-1.34) 1.03 (0.84-1.27) 1.34 (1.08-1.68)
    журнал ШБГ (NMOL / литр), -1 SD = 0,48    
        A a   1.22 (0.91-1.64) 1.27 (1.06-1.52) 2.13 (1.74-2.61) 2.03 (1.67-2.46) 2.13 (1.79-2.53)
    B B 1.08 ( 0,80-1.45) 1.00 (0.83-1.21) 1.92 (1.58-2.34) 1.80 (1.49-2.17)
    Модель . Диабет 2 типа/повышенный уровень сахара в крови/прием лекарств от диабета . Гипертензия/применение антигипертензивных препаратов . ЛПВП < 40 мг/дл/применение липидных препаратов . Триглицериды > 150 мг/дл . Талия > 102 см .
    Total T (NG / DL), -1 SD = 183
    A A
    1,50 (1.14-1,96) 1.35 (1.13-1.61) 1.53 (1.26-1.87) ) 1.86 (1.52-2.28) 2.40 (1.97-2.93)
    B B 1.30 (1.00-1.69) 1.06 ( 0.89-1.27) 1.33 (1.10-1.62) 1.64 (1.35-1,996 1.64 (1.35-1,99)
    бесплатно T (NG / DL), -1 SD = 3.8
        A a   1,70 (1,38–2.09) 1.33 (1.10-1.61) 1.17 (0,94-1.46) 1,50174 1.50 (1.19-1.91) 1.97 (1.58-2.44)
    B B 1.50 (1.20-1.88) 1.12 (0.93-1.34) 1.03 (0.84-1.27) 1.34 (1.08-1.68)
    журнал ШБГ (NMOL / литр), -1 SD = 0,48    
        A a   1.22 (0.91-1.64) 1.27 (1.06-1.52) 2.13 (1.74-2.61) 2.03 (1.67-2.46) 2.13 (1.79-2.53)
    B B 1.08 ( 0,80-1.45) ) 1.00 (0.83-1.21) 1.92 (1.58-2.34) 1.80 (1.49-2.17)
    Таблица 4

    Ассоциация половых гормонов с компонентами метаболического синдрома. Скорректированные отношения шансов и 95% доверительные интервалы

    1.70 (1.38-2.09) 1.22 (0.91-1.64)
    Модель . Диабет 2 типа/повышенный уровень сахара в крови/прием лекарств от диабета . Гипертензия/применение антигипертензивных препаратов . ЛПВП < 40 мг/дл/применение липидных препаратов . Триглицериды > 150 мг/дл . Талия > 102 см .
    Total T (NG / DL), -1 SD = 183
    A A 1.50 (1.14-1.96) 1.35 (1.13-1.61) 1.53 (1.26-1.87) 1.86 (1.52-2.28) 2.40 (1.97-2.93)
    B B 1.30 ( 1.00-1.69) 1.06 (0.89-1.27) 1.33 (1.10-1.62) 1.64 (1.35-1,996 1.64 (1.35-1.99)
    Бесплатный T (NG / DL), -1 SD = 3.8 1.33 (1.10-1.61) 1.17 (0,94-1.46) 1,50174 1.50 (1.19-1.91) 1.97 (1.58-2.44)
    B B 1.50 ( 1.20-1.88) 1.12 (0.93-1.34) 1.03 (0.84-1.27) 1.34 (1.08-1.68)
    Журнал SHBG (NMOL / литр), -1 SD = 0,48 1.27 (1.06-1.52) 2.13 (1.74-2.61) 2.03 (1.67-2.46) 2.13 (1.79-2.53)
    B B 1.08 ( 0,80-1.45) 1.00 (0.83-1.21) 1.92 (1.58-2.34) 1.80 (1.49-2.17)
    Модель . Диабет 2 типа/повышенный уровень сахара в крови/прием лекарств от диабета . Гипертензия/применение антигипертензивных препаратов . ЛПВП < 40 мг/дл/применение липидных препаратов . Триглицериды > 150 мг/дл . Талия > 102 см .
    Total T (NG / DL), -1 SD = 183
    A A
    1,50 (1.14-1,96) 1.35 (1.13-1.61) 1.53 (1.26-1.87) ) 1.86 (1.52-2.28) 2.40 (1.97-2.93)
    B B 1.30 (1.00-1.69) 1.06 ( 0.89-1.27) 1.33 (1.10-1.62) 1.64 (1.35-1,996 1.64 (1.35-1,99)
    бесплатно T (NG / DL), -1 SD = 3.8
        A a   1,70 (1,38–2.09) 1.33 (1.10-1.61) 1.17 (0,94-1.46) 1,50174 1.50 (1.19-1.91) 1.97 (1.58-2.44)
    B B 1.50 (1.20-1.88) 1.12 (0.93-1.34) 1.03 (0.84-1.27) 1.34 (1.08-1.68)
    журнал ШБГ (NMOL / литр), -1 SD = 0,48    
        A a   1.22 (0.91-1.64) 1.27 (1.06-1.52) 2.13 (1.74-2.61) 2.03 (1.67-2.46) 2.13 (1.79-2.53)
    B B 1.08 ( 0,80-1.45) 1.00 (0.83-1.21) 1.92 (1.58-2.34) 1.80 (1.49-2.17)

    Обсуждение

    Результаты исследования BACH, проведенного в большой популяционной случайной выборке из 1885 мужчин, показывают сильную зависимость «доза-реакция» между снижением уровня половых гормонов и повышением вероятности метаболического синдрома, что согласуется с результатами других исследований.Этот устойчивый эффект наблюдался во всех трех оцененных расовых/этнических группах, что, насколько нам известно, ранее не сообщалось. Повышенные шансы метаболического синдрома с более низкими уровнями тестостерона и ГСПГ соответствовали расовым/этническим группам и сохранялись после поправки на возраст, физическую активность, курение и употребление алкоголя.

    Низкий уровень циркулирующих половых гормонов был связан с факторами риска МС, такими как центральное ожирение (18, 32), резистентность к инсулину (33, 34) и неблагоприятный липидный профиль (10, 35).В перекрестном исследовании Muller et al. (18) обнаружили снижение вероятности метаболического синдрома при увеличении уровней общего тестостерона и ГСПГ после учета важных факторов риска. Эти результаты были воспроизведены в лонгитюдном исследовании Laaksonen et al. (17) с 2-кратным увеличением риска возникновения МС для нижних квартилей T по сравнению с самыми высокими квартилями независимо от основных факторов риска. Результаты лонгитюдного анализа Массачусетского исследования старения мужчин в течение 15 лет показали, что низкие уровни тестостерона и ГСПГ в сыворотке крови являются предикторами возникновения метаболического синдрома, особенно среди мужчин с ИМТ менее 25 со скорректированным относительным риском 1.41 (95% ДИ, 1,06–1,87) для снижения общего тестостерона на 1 стандартное отклонение и 1,65 (95% ДИ, 1,12–5,65) для ГСПГ (15). Совсем недавно данные Балтиморского лонгитюдного исследования старения показали сходные результаты с повышением уровней как общего тестостерона, так и ГСПГ, что связано со снижением риска развития метаболического синдрома (19).

    Поскольку BACH в настоящее время является поперечным исследованием, временная последовательность между низкими уровнями гормонов и развитием метаболического синдрома не может быть установлена. Однако, как показано на рис. 1, более значительное снижение уровней общего тестостерона и ГСПГ наблюдается при приеме одного компонента MetS по сравнению с приемом одного компонента MetS . два компонента. Напротив, наименьшее снижение происходит при переходе от двух компонентов к фактическому МС при наличии трех или более компонентов. Это говорит о том, что уровни половых гормонов могут существенно снижаться до развития метаболического синдрома. Изучение взаимосвязи между уровнями половых гормонов и отдельными компонентами метаболического синдрома показало, что более низкие концентрации гормонов более тесно связаны с абдоминальным ожирением и дислипидемией, тогда как связь с диабетом/повышенным уровнем сахара в крови была более скромной, а связь с артериальной гипертензией не сохранялась после корректировки. для ИМТ.Аналогичная картина была описана Muller et al. (18) для связи между уровнями тестостерона и компонентами метаболического синдрома. Хотя было показано, что потеря веса и его поддержание повышают уровни свободного и общего тестостерона и ГСПГ у мужчин с ожирением и мужчин с метаболическим синдромом и абдоминальным ожирением (36, 37), интервенционные исследования добавок экзогенного тестостерона у мужчин с низким уровнем тестостерона в сыворотке крови показали повышение мышечной массы и снижение жировой массы, общего холестерина и липопротеинов низкой плотности (38–41).Таким образом, вполне вероятно, что взаимосвязь половых гормонов и метаболического синдрома в некоторой степени является двунаправленной, при этом низкий уровень половых гормонов является предиктором развития метаболического синдрома, что, в свою очередь, связано с дальнейшим снижением уровня половых гормонов.

    Экспериментальные исследования показали влияние Т на жировой обмен, опосредованное в основном стимуляцией β-адренергического липолиза. In vitro , T усиливает липолиз за счет увеличения количества β-адренергических рецепторов на клетках-предшественниках адипоцитов крысы (42).Точно так же кастрация самцов крыс вызывает снижение липолиза, которое устраняется физиологическим замещением тестостерона (43). В двух небольших исследованиях, проведенных с участием мужчин с центральным ожирением, было показано, что тестостерон ингибирует активность липопротеинлипазы в абдоминальной жировой ткани, что приводит к снижению поглощения триглицеридов в центральных жировых депо (44, 45). Кроме того, исследования с использованием олеиновой кислоты, меченой радиоактивным изотопом, показывают, что Т увеличивает оборот триглицеридов в брюшной, но не в бедренной ткани (44).

    О взаимосвязи между половыми гормонами и метаболическим синдромом среди меньшинств ранее не сообщалось.Предыдущий анализ данных BACH не показал различий в уровнях половых гормонов в зависимости от расы и этнической группы (31). Результаты настоящего анализа показывают, что существует статистически значимая связь между половыми гормонами и метаболическим синдромом среди расовых/этнических групп; Величина наблюдаемого ОШ была выше среди белых мужчин по сравнению с меньшинствами, хотя разница не была статистически значимой (рис. 2). Аналогичная картина наблюдалась и в ассоциациях половых гормонов с отдельными компонентами МетС.Эти результаты в значительной степени соответствовали расе / этнической принадлежности, за исключением уровней тестостерона (как общего, так и свободного) среди латиноамериканских мужчин, которые не были связаны с диабетом / повышенным уровнем сахара в крови.

    Следует отметить несколько потенциальных ограничений исследования. Поскольку образцы крови натощак не были получены, имеющиеся данные позволяют приблизиться, но не полностью следовать рекомендациям ATP III по определению метаболического синдрома (15, 16). Несмотря на это признанное ограничение, подход, использованный в этой статье, имеет научную ценность, потому что 1) компоненты ATP III всегда предлагались как рекомендации, а не неизменное клинически подтвержденное определение; 2) продолжаются споры о том, какие компоненты MetS должны быть включены, удалены или добавлены; 3) используется как понятие для целей эпидемиологического анализа, а не для клинических целей.Осуществимость обязательных проб крови натощак является чрезмерно дорогостоящей и ресурсоемкой, учитывая первоначальный дизайн BACH. Преимущества использования данных большой популяционной выборки перевешивают общепризнанные ограничения, связанные с измерением некоторых компонентов метаболического синдрома. Исследование BACH было географически ограничено районом Бостона. Тем не менее, сравнение социально-демографических и связанных со здоровьем переменных из исследования BACH с другими крупными региональными [Бостонская система наблюдения за поведенческими факторами риска (BRFSS)] и национальными (National Health Interview Survey, National BRFSS) обследованиями показало, что оценки BACH сопоставимы по состоянию здоровья. связанные переменные.Сильные стороны исследования BACH включают случайную выборку на уровне сообщества в широком возрастном диапазоне (30–79 лет), включение большого числа участников из числа меньшинств, представляющих как чернокожее, так и латиноамериканское население, и сбор большого количества ковариат по социально-демографическим характеристикам. , образ жизни и факторы здоровья, которые можно скорректировать при анализе.

    Таким образом, результаты исследования BACH демонстрируют обратную связь между половыми гормонами и метаболическим синдромом, с выраженной зависимостью доза-реакция между снижением уровней тестостерона и ГСПГ и повышением вероятности метаболического синдрома.Эта связь постоянна для всех расовых/этнических групп и сохраняется после учета важных смешанных факторов. Ассоциация половых гормонов с отдельными компонентами МС была сильнее при абдоминальном ожирении и дислипидемии и менее выражена при СД.

    Сокращения

    • АТФ

    • БАХ

      Boston Area Community Health

    • ИМТ

    • CI

    • ЛПВП

    • МетС

    • ИЛИ

    • T

    1

    Ferrannini

    E

    ,

    80002 E

    ,

    Haffner

    SM

    ,

    SM

    ,

    Mitchell

    BD

    ,

    STRENT

    MP

    1991

    1991

    Гиперинсулинемия: ключевая особенность сердечно-сосудистого и метаболического синдрома.

    Диабетологии

    34

    :

    416

    422

    2

    Lorenzo

    C

    ,

    Okoloise

    M

    ,

    Williams

    K

    ,

    STRENT

    K

    MP

    ,

    Haffner

    SM

    2003

    Метаболический синдром как предиктор диабета 2 типа: исследование сердца в Сан-Антонио.

    Диабет Care

    26

    :

    3153

    3159

    3159

    3

    N

    ,

    GAW

    A

    ,

    Scherbakova

    O

    ,

    Ford

    I

    ,

    O’Reilly

    DS

    ,

    Haffner

    SM

    ,

    C

    ,

    MacFarlane

    PW

    ,

    Packard

    CJ

    ,

    COBBE

    SM

    ,

    Shepherd

    J

    2003

    Метаболический синдром с С-реактивным белком и без него как предиктор ишемической болезни сердца и диабета в исследовании профилактики коронарных заболеваний в Западной Шотландии.

    Тираж

    108

    :

    414

    414

    419

    4

    Feldman

    HA

    ,

    Longcope

    C

    ,

    derby

    CA

    ,

    johannes

    CB

    ,

    ARAUJO

    ,

    Coviello

    ,

    Coviello

    AD

    ,

    Bremner

    WJ

    ,

    McKinlay

    JB

    JB

    2002

    Возрастные тенденции на уровне сыворотки тестостерон и других гормонов в средних возрасте: продольные результаты из Массачусетских Исследование старения.

    J Clin Endxrinol Metab

    87

    :

    589

    598

    598

    5

    Harman

    SM

    ,

    Metter

    EJ

    ,

    Tobin

    JD

    ,

    Pearson

    J

    ,

    Blackman

    MR

    2001

    Продольное влияние старения на уровни общего и свободного тестостерона в сыворотке крови у здоровых мужчин. Балтиморское продольное исследование старения.

    J Clin Endxrinol Metab

    86

    :

    724

    724

    731

    6

    Haffner

    Haffner

    SM

    ,

    Shaten

    J

    ,

    STRENT

    MP

    ,

    SMITH

    GD

    ,

    Kuller

    L

    1996

    Низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны, и тестостерона предсказывают развитие инсулиннезависимого сахарного диабета у мужчин.Исследовательская группа МРФИТ. Испытание вмешательства с множественными факторами риска.

    am j Epidemiol

    143

    :

    889

    897

    70002

    897

    70002

    STellato

    RK

    ,

    Feldman

    HA

    ,

    Hamdy

    O

    ,

    Horton

    ES

    ,

    McKinlay

    JB

    2000

    Тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны, и развитие диабета 2 типа у мужчин среднего возраста: проспективные результаты Массачусетского исследования мужского старения.

    Диабет Care

    23

    :

    490

    494

    8

    EC

    ,

    EC

    ,

    Matsumoto

    AM

    ,

    Fujimoto

    WY

    ,

    Boyko

    EJ

    2004

    Связь биодоступного, свободного и общего тестостерона с резистентностью к инсулину: влияние глобулина, связывающего половые гормоны, и жировых отложений.

    Диабет Care

    27

    :

    861

    868

    Van Den Beld

    AW

    ,

    de Jong

    FH

    ,

    GROBBEE

    DE

    ,

    POLS

    HA

    ,

    Lamberts

    SW

    2000

    Показатели биодоступности сывороточного тестостерона и эстрадиола и их связь с мышечной силой, плотностью костей и составом тела у пожилых мужчин.

    J Clin EndCrinol Metab

    85

    :

    3276

    3276

    3272

    10

    Zmuda

    JM

    ,

    Cauley

    JA

    ,

    KRISKA

    A

    ,

    Glynn

    NW

    ,

    Gutai

    JP

    ,

    Kuller

    LH

    1997

    Продольная связь между эндогенным тестостероном и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин среднего возраста. 13-летнее наблюдение за бывшими участниками испытания вмешательства с множественными факторами риска.

    AM J Epidemiol

    146

    :

    609

    617

    11

    11

    Barrett-Connor

    E

    ,

    KHAW

    KT

    KT

    1988

    Эндогенные половые гормоны и сердечно-сосудистые заболевания у мужчин. Проспективное популяционное исследование.

    Тираж

    78

    :

    539

    539

    545

    12

    Hak

    AE

    ,

    Witteman

    JC

    ,

    De Jong

    FH

    ,

    Geerlings

    MI

    ,

    HOFMAN

    A

    ,

    Pols

    HA

    2002

    Низкий уровень эндогенных андрогенов увеличивает риск атеросклероза у пожилых мужчин: исследование Rotterdam

    .

    J Clin EndCrinol Metab

    87

    :

    3632

    3639

    13

    Muller

    ,

    VAN DER SCHOUW

    YT

    ,

    THIJSSEN

    JH

    ,

    GROBBEE

    DE

    2003

    Эндогенные половые гормоны и сердечно-сосудистые заболевания у мужчин.

    J Clin Endcrinol Metab

    88

    :

    5076

    5076

    5086

    14

    ОН

    JY

    ,

    Barrett-Connor

    E

    ,

    Wedick

    NM

    ,

    WINGARD

    DL

    2002

    Эндогенные половые гормоны и развитие диабета 2 типа у пожилых мужчин и женщин: исследование Rancho Bernardo.

    Диабет Care

    25

    :

    55

    60

    15

    Kupelian

    V

    ,

    Page

    ,

    ,

    ARAUJO

    AB

    ,

    Travison

    TG

    ,

    Bremner

    WJ

    ,

    McKinlay

    JB

    2006

    Низкий уровень глобулина, связывающего половые гормоны, общий тестостерон и симптоматическая недостаточность андрогенов связаны с развитием метаболического синдрома у мужчин без ожирения.

    J Clin Endxrinol Metab

    91

    :

    843

    843

    850

    160002

    Kupelian

    ,

    Shabsigh

    V

    ,

    ,

    R

    ,

    ARAUJO

    AB

    ,

    O’Donnell

    AB

    ,

    McKinlay

    JB

    2006

    Эректильная дисфункция как предиктор метаболического синдрома у стареющих мужчин: результаты Массачусетского исследования старения мужчин.

    J UROL

    17000

    :

    222

    226

    170003

    Laaksonen

    DE

    ,

    Niskanen

    L

    ,

    Punnonen

    K

    ,

    Nyyssonen

    K

    ,

    Tuomainen

    TP

    ,

    Valkonen

    VP

    ,

    VP

    ,

    Salonen

    R

    ,

    Salonen

    JT

    JT

    2004

    2004

    Тестостерон и секс-гормон-связывающий глобулин прогнозируют метаболический синдром и диабет в мужчинах средних лет.

    Диабет Care

    27

    :

    1036

    1041

    18 0002

    180002

    Muller

    M

    ,

    GROBBEE

    DE

    ,

    DEN TONKELAAR

    I

    ,

    LAMBERTS

    SW

    ,

    ван Schouw

    YT

    2005

    Эндогенные половые гормоны и метаболический синдром у стареющих мужчин.

    J Clin Endxrinol Metab

    90

    :

    2618

    2623

    2623

    19

    2623

    19 000 0002

    Rodriguez

    A

    ,

    Muller

    DC

    ,

    Metter

    EJ

    ,

    Maggio

    M

    ,

    Harman

    SM

    ,

    Blackman

    MR

    ,

    Andres

    R

    2007

    Старение, андрогены и метаболический синдром в продольном исследовании старения.

    J Clin Endcreinol Metab

    92

    :

    3568

    3568

    3572

    3572

    3572

    20

    JB

    ,

    Link

    CL

    2007

    Измерение урологического айсберга: дизайн и внедрение Бостонской области Опрос общественного здравоохранения (BACH).

    EUR UROL

    52

    :

    389

    396

    21

    0

    R

    ,

    Backstrom

    T

    ,

    Shanbhag

    V

    ,

    Carstensen

    H

    H

    Расчет свободных и связанных фракций тестостерона и эстрадиола-17β с белками плазмы человека при температуре тела.

    j Стероид Biochem

    16

    :

    801

    810

    22

    Vermeulen

    ,

    VERDONCK

    L

    ,

    Kaufman

    JM

    1999

    Критическая оценка простых методов для определения свободного тестостерона в сыворотке.

    J Clin Endxrinol Metab

    84

    :

    3666

    3666

    3672

    3672

    3672

    3672

    3672

    23

    Alberti

    кг

    ,

    Zimmet

    PZ

    1998

    Определение, диагностика и классификация диабета Mellitus и его осложнений.Часть 1: диагностика и классификация сахарного диабета. Предварительный отчет консультации ВОЗ.

    Diabet Med

    15

    :

    539

    553

    24

    Группа экспертов по выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых, 2001 г. Резюме третьего доклада Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP) по выявлению, оценке и лечению высокого уровня холестерина в крови у взрослых (панель III по лечению взрослых)

    .

    JAMA

    285

    :

    2459

    2497

    2497

    2497

    2497

    2497

    25

    Balkau

    B

    ,

    Charles

    MA

    1999

    1999

    Комментарий к предварительному отчету от Консультации ВОЗ. Европейская группа по изучению резистентности к инсулину (EGIR).

    Диабет MED

    16

    :

    442

    443

    26

    Einhorn

    D

    ,

    REAVEN

    GM

    ,

    COBIN

    RH

    ,

    FORD

    E

    ,

    GANDA

    OP

    ,

    handelsman

    y

    ,

    Hellman

    R

    ,

    Jellinger

    PS

    ,

    Kendall

    D

    ,

    Krauss

    RM

    ,

    Neufeld

    ND

    ,

    PETAK

    SM

    ,

    Rodbard

    HW

    ,

    Seibel

    JA

    ,

    SMITH

    ,

    ,

    Wilson

    ,

    Wilson

    PW

    2003

    American College of Endocrinology Положение о синдроме сопротивления инсулину.

    Endron TRACT

    9

    :

    237

    252

    27

    ALBERTI

    кг

    ,

    Zimmet

    P

    ,

    SHAW

    P

    J

    J

    2005

    Метаболический синдром: новый по всему миру определение.

    Lancet

    366

    :

    1059

    1062

    28

    Grundy

    SM

    ,

    Cleman

    JI

    ,

    Daniels

    SR

    ,

    Donato

    KA

    ,

    ECKEL

    RH

    ,

    Franklin

    ,

    Franklin

    BA

    ,

    Gordon

    DJ

    ,

    Krauss

    RM

    ,

    Savage

    PJ

    ,

    Smith JR

    SC

    ,

    SPERTUS

    JA

    ,

    COSTA

    F

    2005

    Диагностика и лечение метаболического синдрома: научное заявление Американской кардиологической ассоциации/Национального института сердца, легких и крови.

    Тираж

    112

    :

    2735

    2752

    29

    Schafer

    J

    Многомерный анализ неполных данных 0 1

    London

    :

    Chapman and Hall

    30

    Cochran

    W

    1977

    Методы отбора проб.

    3-е изд. Нью-Йорк

    :

    John Wiley и Sons

    31

    Litman

    HJ

    ,

    BHASIN

    S

    ,

    Link

    CL

    ,

    ARAUJO

    AR

    ,

    MCKINLAY

    JB

    2006

    Уровни андрогенов в сыворотке у чернокожих, латиноамериканцев и белых мужчин.

    J Clin Endxrinol Metab

    91

    :

    4326

    4326

    4326

    4326

    4334

    4334

    4334

    4334

    4334

    32

    Khaw

    KT

    ,

    Barrett-Connor

    E

    1992

    Нижние эндогенные андрогены прогнозируют центральную редкость у мужчин.

    ANN EPIDEMIOIL

    2

    :

    675

    682

    33

    33

    SM

    ,

    Valdez

    RA

    ,

    Mykkanen

    L

    ,

    STRENT

    MP

    ,

    KATZ

    MS

    1994

    Снижение концентрации тестостерона и дегидроэпиандростерона сульфата связано с повышением концентрации инсулина и глюкозы у мужчин, не страдающих диабетом.

    Метаболизм

    43

    :

    599

    603

    34

    Simon

    D

    ,

    Preziosi

    P

    ,

    Barrett-Connor

    E

    ,

    Roger

    M

    ,

    Saint- Paul

    M

    ,

    Nahoul

    K

    ,

    Papoz

    L

    1992

    Взаимосвязь между тестостероном плазмы и инсулином плазмы у здоровых взрослых мужчин: исследование Telecom.

    диабетологии

    35

    :

    173

    177

    35

    TCHERNOF

    ,

    LABRIE

    F

    ,

    Belanger

    A

    ,

    PRUD’Homme

    D

    ,

    Bouchard

    C

    ,

    Tremblay

    ,

    ARMBLAY

    A

    ,

    NADEA

    A

    ,

    DECPRES

    ,

    DECPRES

    JP

    1997

    1997

    Отношения между эндогенным стероидным гормоном, половым гормоном-связыванием глобулина и липопротеина у мужчин: вклад висцерального ожирения , уровни инсулина и другие метаболические переменные.

    атеросклероз

    133

    :

    235

    244

    36

    Kaukua

    J

    ,

    Pekkarinen

    T

    ,

    Sane

    T

    ,

    Mustajoki

    P

    2003

    гормоны и половая функция у тучных мужчин, худеющих.

    Обес RES

    11

    :

    689

    694

    37

    Niskanen

    L

    ,

    Laaksonen

    DE

    ,

    Punnonen

    K

    ,

    Mustajoki

    P

    ,

    Kaukua

    J

    ,

    Rissanen

    A

    2004

    Изменения глобулина, связывающего половые гормоны, и тестостерона при снижении и поддержании веса у мужчин с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом.

    Диабет Обес метаб

    6

    :

    208

    215

    38

    ,

    Amory

    JK

    ,

    Bowman

    FD

    ,

    Anawalt

    BD

    ,

    Matsumoto

    AM

    ,

    Bremner

    WJ

    ,

    Tenover

    JL

    2005

    Экзогенный тестостерон (T) сам по себе или в сочетании с финастеридом повышает низкую физическую работоспособность, силу хвата и худощавое тело в сыворотке крови.

    J Clin Endcreinol Metab

    902

    :

    1502

    1502

    1510

    39

    SAAD

    F

    ,

    Gooren

    LJ

    ,

    Haider

    A

    ,

    Yassin

    A

    2008

    Исследование зависимости тестостерона от дозы при сексуальной дисфункции и особенностях метаболического синдрома с использованием геля тестостерона и парентерального тестостерона ундеканоата.

    J Androl

    J Androl

    29

    :

    102

    105

    40

    Snyder

    PJ

    ,

    peachey

    H

    ,

    Hannoush

    P

    ,

    Berlin

    JA

    ,

    LOH

    L

    ,

    lenrow

    da

    ,

    holmes

    JH

    ,

    JH

    ,

    DLEWATI

    A

    ,

    Santanna

    J

    ,

    ROSEN

    CJ

    ,

    STROM

    BL

    1999

    Эффект лечения тестостероном на состав тела и мышечную силу у мужчин старше 65 лет.

    J Clin Endxrinol Metab

    84

    :

    2647

    2647

    2653

    41

    Wang

    C

    ,

    SWEDLOFF

    RS

    ,

    IranManesh

    A

    ,

    DOBS

    A

    ,

    Snyder

    PJ

    ,

    Cunningham

    ,

    CUNNINGHAM

    G

    ,

    G

    ,

    ATSUMOTO

    AM

    ,

    Weber

    T

    ,

    BERMAN

    N

    2000

    2000

    Трансдермальная тестостерон Гель улучшает сексуальную функцию, настроение, мышечную силу и параметры состава тела у мужчин с гипогонадизмом.Группа по изучению геля тестостерона.

    J Clin Endcreinol Metab

    85

    :

    2839

    2839

    2839

    2853

    42

    xu

    x

    ,

    de Pergola

    G

    ,

    Bjorntorp

    P

    1990

    Эффекты андрогенов на регуляцию липолиза в жировых клетках-предшественниках.

    эндокринологии

    126

    :

    1229

    1229

    1234

    43

    1234

    43

    XU

    XF

    ,

    de Pergola

    G

    ,

    Bjorntorp

    P

    1991

    Тестостерон повышает липолиз и количество β-адренорецепторы в адипоцитах самцов крыс.

    Эндокринология

    128

    :

    379

    379

    382

    44

    44

    ,

    p

    ,

    oden

    b

    ,

    bjorntorp

    p

    1995

    Ассимиляция и мобилизация триглицеридов в подкожном брюшной полости и бедренная жировая ткань in vivo у мужчин: эффекты андрогенов.

    Похожие записи

    При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

    Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

    Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

    Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

    Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

    Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.