Кровь моноциты повышены: Ваш браузер устарел

alexxlab Разное

Содержание

Моноцитоз — Повышение моноцитов

 

Моноциты – это клетки, содержащиеся в крови и отвечающие за здоровье иммунитета. Они обладают способностью к фагоцитозу, то есть могут поглощать и разрушать любые чужеродные частицы, попавшие в кровь, будь то молекулы токсинов или вредоносные бактерии. В свете такой их роли несложно себе представить, насколько важно сохранение нормального количества и полноценной функции этих клеток. Но иногда то и другое может меняться. В этом посте мы поговорим о том, из-за чего могут быть повышены моноциты у взрослого человека или ребенка.  

 

Если моноциты повышены у ребенка:

Как правило, повышение уровня какого-либо вида лейкоцитов говорит о том, что существует определенная угроза для здоровья, из-за которой та или иная разновидность клеток становится более востребованной. Из-за этого клетки увеличиваются в числе и начинают активнее бороться с источником опасности. Таким образом,  если моноциты повышены (такое состояние называется моноцитозом), это часто указывает на наличие какой-то болезни. 

Но не всегда. Так, у маленьких детей могут быть возрастные периоды, на протяжении которых уровень моноцитов оказывается повышен относительно нормы (для взрослого она составляет 4-8%). Например, после рождения у младенцев моноциты могут быть на уровне 4-12%, в течение первого года жизни они могут достигать 10%, и это норма.

В остальных случаях, если моноциты у ребенка повышены, и это нельзя объяснить физиологическими изменениями, значит, причины этого явления состоят в каком-то заболевании, то есть они те же, что и при повышении показателя моноцитов у взрослых.

 

 Если моноциты повышены у взрослого:

Причинами моноцитоза у взрослого человека могут быть разные болезни. Чаще всего это:

1. Инфекционные заболевания.

Бактерии, вирусы, простейшие и грибки – первые «враги» моноцитов, именно поэтому на их присутствие  в организме эти клетки реагируют прежде всего. В качестве примеров заболеваний можно привести инфекционный эндокардит, болезни, вызванные одноклеточными паразитами, сифилис, туберкулез, кишечные инфекции. 

Конечно, существует море других, гораздо более частых инфекций, однако в перечисленных случаях моноциты в крови повышены больше всего. Возрастание этого показателя тем больше, чем «ближе» агрессор к крови, чем больше возбудителей находится в кровотоке. Самое значительное повышение, как несложно догадаться, можно наблюдать при сепсисе, или заражении крови, когда кровь становится для микробов питательной средой, они в больших количествах там содержатся, размножаются и разносятся по органам.  

2. Аутоиммунные заболевания. При системной красной волчанке, ревматоидном артрите, различных серонегативных артритах и прочих болезнях этой группы возможно довольно большое повышение моноцитов. Правда, это не обязательно. Очень многое зависит от конкретной болезни, ее тяжести, фазы (обострение или ремиссия), а также от того, какое человек получает лечение. 

3. Болезни системы крови. В частности, увеличение содержания моноцитов в крови может возрастать при некоторых видах лейкозов, а именно при тех формах, где как раз поражается тот росток клеток, из которого происходят моноциты. В этом случае их количество возрастает в разы, их даже может быть больше, чем других клеток крови. Правда, в такой ситуации в анализе обнаруживаются не «настоящие» моноциты, а клетки, видоизмененные в раковые (лейкоз – это рак крови).

Иногда  моноциты в крови повышены при лейкемоидных реакциях, лимфогранулематозе, но в последнем случае они возрастают не очень сильно, в среднем до 10-12%.

4. Хирургические операции. В послеоперационном периоде в крови больных может наблюдаться преходящее возрастание уровня моноцитов. Это вызвано тем, что в организм человека произошло вмешательство, были повреждены сосуды и т.д. Иммунная система реагирует на подобное увеличением некоторых видов лейкоцитов. 

 

Что делать при повышении моноцитов:

Если в анализе крови человека обнаружено повышенное содержание моноцитов, очень важно понять причину этого явления, для чего следует обратиться к врачу. Доктор проведет обследование и определит, есть ли поводы для беспокойства. 

Если речь идет о ребенке, для которого колебания уровня моноцитов – это нормально, то никакого лечения не потребуется. В тех случаях, когда моноцитоз – это просто реакция организма на операцию или травму, какие-то особые таблетки тоже не пригодятся. Если же у человека обнаружено заболевание, ему предстоит лечение препаратами, действующими против выявленной болезни. 

Кроме того, на фоне основного лечения   следует принимать препарат Трансфер Фактор. Это природное иммунокоректирующее средство: эффективное и при этом безопасное. Его прием улучшает способность фагоцитов к полноценной работе и повышает устойчивость организма к болезням, так что при любой причине повышения моноцитов он оказывает самое благоприятное воздействие на состояние здоровья человека. 

Моноциты при злокачественных новообразованиях: перспективы и точки приложения для диагностики и терапии | Патышева

1. Williams M.J. Drosophila hemopoiesis and cellular immunity. J. Immunol. 2007; 178 (8): 4711–4716. DOI: 10.4049/jimmunol.178.8.4711.

2. Ziegler-Heitbrock L. Blood monocytes and their subsets: established features and open questions. Frontiers in Immunology. 2015; 6: 423. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00423.

3. Wynn T.A., Chawla A., Pollard J.W. Macrophage biology in development, homeostasis and disease. Nature. 2013; 496 (7446): 445–455. DOI: 10.1038/nature12034.

4. Kzhyshkowska J., Gudima A., Moganti K., Gratchev A., Orekhov A. Perspectives for monocyte/macrophage-based diagnostics of chronic inflammation. Transfus. Med. Hemother. 2016; 43 (2): 66–77. DOI: 10.1159/000444943.

5. Mosig S., Rennert K., Krause S., Kzhyshkowska J., Neunü- bel K., Heller R., Funke H. Different functions of monocyte subsets in familial hypercholesterolemia: potential function of CD14+ CD16+ monocytes in detoxification of oxidized LDL. Fasber J. 2009; 23 (3): 866–874. DOI: 10.1096/fj.08-118240.

6. Hristov M. Weber C. Differential role of monocyte subsets in atherosclerosis. Thromb. Haemost. 2011; 106 (5): 757–762. DOI: 10.1160/Th21-07-0500.

7. Grivennikov S. and Karin M. Inflammation and oncogenesis: a vicious connection. Curr. Opin. Genet. Dev. 2010; February; 20 (1): 65. DOI: 10.1016/j.gde.2009.11.004.

8. Zitvogel L., Kepp O., Kroemer G. Immune parameters affecting the efficacy of chemotherapeutic regimens. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2011; 8 (3): 151–160. DOI: 10.1038/nrclinonc.2010.223.

9. Таширева Л.А., Перельмутер В.М., Манских В.Н., Денисов Е.В., Савельева О.Е., Кайгородова Е.В., Завьялова М.В. Типы иммуновоспалительных реакций как алгоритмы взаимодействия клеток в условиях репаративной регенерации и опухолевого роста. Биохимия. 2017; 82 (5): 542–555. DOI: 10.1134/s0006297917050029.

10. Stakheyeva M., Riabov V., Mitrofanova I., Litviakov N., Choynzonov E., Cherdyntseva N., Kzhyshkowska J. Role of the immune component of tumor microenvironment in the efficiency of cancer treatment: perspectives for the personalized therapy. Curr. Pharm. Des. 2017; 23: 32. DOI: 10.2174/1381612823666170714161703.

11. Buldakov M., Zavyalova M., Krakhmal N., Telegina N., Vtorushin S., Mitrofanova I., Riabov V., Yin S., Song B., Cherdyntseva N., Kzhyshkowska J. CD68+, but not stabilin-1+ tumor associated macrophages in gaps of ductal tumor structures negatively correlate with the lymphatic metastasis in human breast cancer. Immunobiology. 2017; 222 (1): 31–38. DOI: 10.1016/j.imbio.2015.09.011.

12. Little M.C., Hurst R.J., Else K.J. Dynamic changes in macrophage activation and proliferation during the development and resolution of intestinal inflammation. J. Immunol. 2014; 193 (9): 4684–4695. DOI: 10.4049/jimmunol.1400502.

13. Waskow C., Liu K., Darrasse-Jeze G., Guermonprez P., Ginhoux F. The receptor tyrosine kinase Flt3 is re quired for dendritic cell development in peripheral lymphoid tissues. Nat. Immunol. 2008; 9 (6): 676–683. DOI: 10.1038/ni.1615.

14. Kabashima K., Banks T.A., Ansel K.M., Lu T.T., Ware C.F., Cyster J.G. Intrinsic lymphotoxin-β receptor requirement for homeostasis of lymphoid tissue dendritic cells. Immunity. 2005; 22 (4): 439–450. DOI: 10.1016/j.immuni.2005.02.007.

15. Iwasaki H., Akashi K. Myeloid lineage commitment from the hematopoietic stem cell. Immunity. 2007; 26 (6): 726–740. DOI: 10.1016/j.immuni.2007.06.004.

16. Lawrence T., Natoli G. Transcriptional regulation of macrophage polarization: enabling diversity with identity. Nature Reviews Immunology. 2011; 11 (11): 750–761. DOI: 10.1038/nri3088.

17. Cortez-Retamozo V., Etzrodt M., Newton A., Rauch P.J., Chudnovskiy A., Berger C., Ryan R.J., Iwamoto Y., Marinelli B., Gorbatov R., Forghani R., Novobrantseva T.I., Koteliansky V., Figueiredo J.L., Chen J.W., Anderson D.G., Nahrendorf M., Swirski F.K., Weissleder R., Pittet M.J. Origins of tumor-associated macrophages and neutrophils. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2012; 109 (7): 2491–2496. DOI: 10.1073/pnas.1113744109.

18. Qian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell. 2010; 141 (1): 39–51. DOI: 10.1016/j.cell.2010.03.014.

19. Aharinejad S., Paulus P., Sioud M., Hofmann M., Zins K., Schäfer R., Stanley E.R., Abraham D. Colony-stimulating factor-1 blockade by antisense oligonucleotides and small interfering RNAs suppresses growth of human mammary tumor xenografts in mice. Cancer Res. 2004; 64 (15): 5378–5384. DOI: 10.1158/0008-5472.

20. Paulus P., Stanley E.R., Schafer R., Abraham D., Aharinejad S. Colony-stimulating factor-1 antibody reverses chemoresistance in human MCF-7 breast cancer xenografts. Cancer Res. 2006; 66 (8): 4349–4356. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-3523.

21. De Nardo D.G., Brennan D.J., Rexhepaj E., Ruffell B., Shiao S.L., Madden S.F., Gallagher W.M., Wadhwani N., Keil S.D., Junaid S.A., Rugo H.S., Hwang E.S., Jirstrom K., West B.L., Coussens L.M. Leukocyte complexity predicts breast cancer survival and functionally regulates response to chemotherapy. Cancer Discov. 2011; 1 (1): 54–67. DOI: 10.1158/2159-8274.CD-10-0028.

22. Schmeler K.M., Vadhan-Raj S., Ramirez P.T., Apte S.M., Cohen L., Bassett R.L., Iyer R.B., Wolf J.K., Levenback C.L., Gershenson D.M., Freedman R.S. A phase II study of GM-CSF and rIFN-gamma1b plus carboplatin for the treatment of recurrent, platinum-sensitive ovarian, fallopian tube and primary peritoneal cancer. Gynecol Oncol. 2009; 113 (2): 210–215. DOI: 10.1016/j.ygyno.2009.02.007.

23. Spitler L.E., Grossbard M.L., Ernstoff M.S., Silver G., Jacobs M., Hayes F.A., Soong S.J. Adjuvant therapy of stage III and IV malignant melanoma using granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. J. Clin. Oncol. 2000; 18 (8): 1614–1621. DOI: 10.1200/JCO.2000.18.8.1614.

24. Pinedo H.M., Buter J., Luykx de Bakker S.A., Pohlmann P.R., van Hensbergen Y., Heideman D.A., van Diest P.J., de Gruijl T.D., van der Wall E. Extended neoadjuvant chemotherapy in locally advanced breast cancer combined with GM-CSF: effect on tumour-draining lymph node dendritic cells. Eur. J. Cancer. 2003; 39 (8): 1061– 1067. DOI: 10.1016/s0959-8049(03)00131-x.

25. Jaipersad A.S., Lip G.Y., Silverman S., Shantsila E. The Role of Monocytes in Angiogenesis and Atherosclerosis. Journal of the American College of Cardiology. 2014; 63 (1): 1–11. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.09.019.

26. Srivastava M., Jung S., Wilhelm J., Fink L., Bьhling F., Welte T., Bohle R.M., Seeger W., Lohmeyer J., Maus U.A. The inflammatory versus constitutive trafficking of mononuclear phagocytes into the alveolar space of mice is associated with drastic changes in their gene expression profiles. J. Immunol. 2005; 175 (3): 1884–1893. DOI: 10.4049/jimmunol.175.3.1884.

27. Thomas-Ecker S., Lindecke A., Hatzmann W., Kaltschmidt C., Zänker K.S., Dittmar T. Alteration in the gene expression pattern of primary monocytes after adhesion to endothelial cells. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2007; 104 (13): 5539–5544. DOI: 10.1073/pnas.0700732104.

28. Gerhardt T., Ley K. Monocyte trafficking across the vessel wall. Cardiovasc. Res. 2015; 107 (3): 321–330. DOI: 10.1093/cvr/cvv147.

29. Ueno T., Toi M., Saji H., Muta M., Bando H., Kuroi K., Koike M., Inadera H., Matsushima K. Significance of macrophage chemoattractant protein 1 in macrophage recruitment, angiogenesis, and survival in human breast cancer. Clin. Cancer Res. 2000; 6 (8): 3282–3289.

30. Lebrecht A., Grimm C., Lantzsch T., Ludwig E., Hefler L., Ulbrich E. Monocyte chemoattractant protein-1 serum levels in patients with breast cancer. Tumour Biol. 2004; 25 (1–2): 14–17. DOI: 10.1159/000077718.

31. Qian B.Z., Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion L.R. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis. Nature. 2011; 475 (7355): 222–225. DOI: 10.1038/nature10138.

32. Groblewska M., Mroczko B., Wereszczyńska-Siemiatkowska U., Myśliwiec P., Kedra B., Szmitkowski M. Serum levels of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) and macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) in pancreatic cancer patients. Clin. Chem. Lab. Med. 2007; 45 (1): 30–34. DOI: 10.1515/CCLM.2007.025.

33. Mroczko B., Groblewska M., Wereszczyńska-Siemiatkowska U., Okulczyk B., Kedra B., Łaszewicz W., Dabrowski A., Szmitkowski M. Serum macrophage-colony stimulating factor levels in colorectal cancer patients correlate with lymph node metastasis and poor prognosis. Clin. Chim. Acta. 2007; 380 (1–2): 208–212. DOI: 10.1016/j.cca.2007.02.037.

34. Zhu X.D., Zhang J.B., Zhuang P.Y., Zhu H.G., Zhang W., Xiong Y.Q., Wu W.Z., Wang L., Tang Z.Y., Sun H.C. High expression of macrophage colony-stimulating factor in peritumoral liver tissue is associated with poor survival after curative resection of hepatocellular carcinoma. J. Clin. Oncol. 2008; 26 (16): 2707–2716. DOI: 10.1200/JCO.2007.15.6521.

35. Smith H.O., Anderson P.S., Kuo D.Y., Goldberg G.L., DeVictoria C.L., Boocock C.A., Jones J.G., Runowicz C.D., Stanley E.R., Pollard J.W. The role of colony-stimulating factor 1 and its receptor in the etiopathogenesis of endometrial adenocarcinoma. Clin. Cancer Res. 1995; 1 (3): 313–325.

36. Steiner J.L., Murphy E.A. Importance of chemokine (CC-motif) ligand 2 in breast cancer. The International Journal of Biological Markers. 2012; 27 (3): 179–185. DOI: 10.5301/JBM.2012.9345.

37. Pienta K.J., Machiels J.P., Schrijvers D., Alekseev B., Shkolnik M., Crabb S.J., Li S., Seetharam S., Puchalski T.A., Takimoto C., Elsayed Y., Dawkins F., de Bono J.S. Phase 2 study of carlumab (CNTO 888), a human monoclonal antibody against CC-chemokine ligand 2 (CCL2), in metastatic castration-resistant prostate cancer. Invest New Drugs. 2013; 31 (3): 760–768. DOI: 10.1007/s10637-012-9869-8.

38. Sandhu S.K., Papadopoulos K., Fong P.C., Patnaik A., Messiou C., Olmos D., Wang G., Tromp B.J., Puchalski T.A., Balkwill F., Berns B., Seetharam S., de Bono J.S., Tolcher A.W. A first-in-human, first-in-class, phase I study of carlumab (CNTO 888), a human monoclonal antibody against CC-chemokine ligand 2 in patients with solid tumors. Cancer Chemother. Pharmacol. 2013; 71 (4): 1041–1050. DOI: 10.1007/s00280-013-2099-8.

39. Brana I., Calles A., Lo Russo P.M., Yee L.K., Puchalski T.A., Seetharam S., Zhong B., de Boer C.J., Tabernero J., Calvo E. Carlumab, an anti-C-C chemokine ligand 2 monoclonal antibody, in combination with four chemotherapy regimens for the treatment of patients with solid tumors: an open-label, multicenter phase 1b study. Target Oncol. 2015; 10 (1): 111–123. DOI: 10.1007/s11523-014-0320-2.

40. Bonapace L., Coissieux M.M., Wyckoff J., Mertz K.D., Varga Z., Junt T., Bentires-Alj M. Cessation of CCL2 inhibition accelerates breast cancer metastasis by promoting angiogenesis. Nature. 2014; 515 (7525): 130–133. DOI: 10.1038/nature13862.

41. Feng A.L., Zhu J.K., Sun J.T., Yang M.X., Neckenig M.R., Wang X.W., Shao Q.Q., Song B.F., Yang Q.F., Kong B.H., Qu X. CD16+ monocytes in breast cancer patients: expanded by monocyte chemoattractant protein-1 and may be useful for early diagnosis. Clin. Exp. Immunol. 2011; 164 (1): 57– 65. DOI:10.1111/j.1365-2249.2011.04321.

42. Jiang L., Jiang S., Situ D., Lin Y., Yang H., Li Y., Long H., Zhou Z.. Prognostic value of monocyte and neutrophils to lymphocytes ratio in patients with metastatic soft tissue sarcoma. Oncotarget. 2015; 6 (11): 9542– 9550. DOI: 10.18632/oncotarget.3283.

43. Huang S.H., Waldron J.N., Milosevic M., Shen X., Ringash J., Su J., Tong L., Perez-Ordonez B., Weinreb I., Bayley A.J., Kim J., Hope A., Cho B.C., Giuliani M., Razak A., Goldstein D., Shi W., Liu F.F., Xu W., O’Sullivan B. Prognostic value of pretreatment circulating neutrophils, monocytes, and lymphocytes in oropharyngeal cancer stratified by human papillomavirus status. Cancer. 2015; 121 (4): 545–555. DOI: 10.1002/cncr.29100.

44. Passlick B., Ziegler-Heitbrock L. Identification and Characterization of a Novel Monocyte Subpopulation in Human peripheral blood. Blood. 1989; 74 (7): 2527–2534.

45. Ziegler-Heitbrock L., Ancuta P., Crowe S., Dalod M., Grau V., Hart D.N., Leenen P.J., Liu Y.J., MacPherson G., Randolph G.J., Scherberich J., Schmitz J., Shortman K., Sozzani S., Strobl H., Zembala M., Austyn J.M., Lutz M.B. Nomenclature of monocytes and dendritic cells in blood. Blood. 2010; 116 (16): 74–80. DOI: 10.1182/blood-2010-02-258558.

46. Wynn T.A., Chawla A., Pollard J.W. Macrophage biology in development, homeostasis and disease. Nature. 2013; 496 (7446): 445–455. DOI: 10.1038/nature12034.

47. Fingerle G., Pforte A., Passlick B., Blumenstein M., Strö- bel M., Ziegler-Heitbrock L. The novel subset of CD14+/ CD16+ blood monocytesis expanded in sepsis patients. Blood. 1993; 82 (10): 3170–3176.

48. Fingerle-Rowso G., Auers J., Kreuzer E., Fraunberger P., Blumenstein M., Ziegler-Heitbrock L. Expansion of CD14+CD16+monocytes in critically ill cardiac surgery patients. Inflammation. 1998; 22 (8): 367–379. DOI: 10.1023/A:1022316815196.

49. Ziegler-Heitbrock L. Monocyte subsets in man and other species. Cell Immunol. 2014; 289 (1–2): 135–139. DOI: 10.1016/j.cellimm.2014.03.019.

50. Gordon S. and Taylor P. R. Monocyte and macrophage heterogeneity. Nat. Rev. Immunol. 2005; 5 (12): 953– 964. DOI: 10.1038/nri1733.

51. Ginhoux F. and Jung S. Monocytes and macrophages: developmental pathways and tissue homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2014; 14 (6): 392–404. DOI: 10.1038/nri3671.

52. Cross J. Human CD14dim Monocytes Patrol and Sense Nucleic Acids and Viruses via TLR7 and TLR8 Receptors. Immunity. 2010; 33 (3): 375–386. DOI: 10.1016/j.immuni.2010.08.012.

53. Zawada A.M., Rogacev K.S., Rotter B., Winter P., Marell R.R., Fliser D., Heine G.H. SuperSAGE evidence for CD14+CD16+ monocytes as a third monocyte subset. Blood. 2011; 118 (12): 50–61. DOI: 10.1182/blood-2011-01-326827.

54. Gratchev A., Ovsiy I., Manousaridis I., Riabov V., Orekhov A., Kzhyshkowska J. Novel monocyte biomarkers of atherogenic conditions. Curr. Pharm. Des. 2013; 19 (33): 5859–5864. DOI: 10.2174/1381612811319330004.

55. Wong K.L., Tai J.J., Wong W.C., Han H., Sem X., Yeap W.H., Kourilsky P., Wong S.C. Gene expression profiling reveals the defining features of the classical, intermediate, and nonclassical human monocyte subsets. Blood. 2011; 118 (5): 16–31. DOI: 10.1182/blood-2010-12-326355.

56. Saleh M.N., Goldman S.J., Lo Buglio A.F., Beall A.C., Sabio H., McCord M.C., Minasian L., Alpaugh R.K., Weiner L.M., Munn D.H. CD16 + monocytes in patients with cancer: spontaneous elevation and pharmacologic induction by recombinant human macrophage colony-stimulating factor. Blood. 1995; 85 (10): 2910–2917.

57. Schauer D., Starlinger P., Reiter C., Jahn N., Zajc P., Buchberger E., Bachleitner-Hofmann T., Bergmann M., Stift A., Gruenberger T., Brostjan C. Intermediate monocytes but not TIE2- expressing monocytes are a sensitive diagnostic indicator for colorectal cancer. PLoS One. 2012; 7 (9): e44450. DOI: 10.1371/journal.pone.0044450.

58. Subimerb C., Pinlaor S., Lulitanond V., Khuntikeo N., Okada S., McGrath M.S., Wongkham S. Circulating CD14(+) CD16(+) monocyte levels predict tissue invasive character of cholangiocarcinoma. Clin. Exp. Immunol. 2010; 161 (3): 471–479. DOI: 10.1111/j.1365- 2249.2010.04200.

59. Hamm A., Prenen H., Van Delm W., Di Matteo M., Wenes M., Delamarre E., Schmidt T., Weitz J., Sarmiento R., Dezi A., Gasparini G., Rothé F., Schmitz R., D’Hoore A., Iserentant H., Hendlisz A., Mazzone M. Tumour-educated circulating monocytes are powerful candidate biomarkers for diagnosis and disease follow-up of colorectal cancer. Gut. 2016; 65 (6): 990–1000. DOI: 10.1136/gutjnl-2014-308988.

60. Grage-Griebenow E., Zawatzky R., Kahlert H., Brade L., Flad H., Ernst M. Identification of a novel dendritic cell-like subset of CD64+/CD16+ blood monocytes. Eur. J. Immunol. 2001; 31 (1): 48–56. DOI: 10.1002/1521-4141(200101)31:1<48::AID-IMMU48>3.0.CO;2-5

61. Turrini R., Pabois A., Xenarios I., Coukos G., Delaloye J.F., Doucey M.A. TIE-2 expressing monocytes in human cancers. Oncoimmunology. 2017; 6 (4): e1303585. DOI: 10.1080/2162402X.2017.1303585.

62. Welford A.F., Biziato D., Coffelt S.B., Nucera S., Fisher M., Pucci F., Di Serio C., Naldini L., De Palma M., Tozer G.M., Lewis C.E. TIE2-expressing macrophages limit the therapeutic efficacy of the vasculardisrupting agent combretastatin A4 phosphate in mice. J. Clin. Invest. 2011; 121 (5): 1969–1973. DOI: 10.1172/JCI44562.

63. Guex N., Crespo I., Bron S., Ifticene-Treboux A., FaesVan’t Hull E., Kharoubi S., Liechti R., Werffeli P., Ibberson M., Majo F., Nicolas M., Laurent J., Garg A., Zaman K., Lehr H.A., Stevenson B.J., Rüegg C., Coukos G., Delaloye J.F., Xenarios I., Doucey M.A. Angiogenic activity of breast cancer patients’ monocytes reverted by combined use of systems modeling and experimental approaches. PLoS Comput Biol. 2015; Mar. 13; 11 (3): e1004050. DOI: 10.1371/journal.pcbi.1004050.

64. Forget M.A., Voorhees J.L., Cole S.L., Dakhlallah D., Patterson I.L., Gross A.C., Moldovan L., Mo X., Evans R., Marsh C.B. Macrophage colony-stimulating factor augments Tie2-expressing monocyte differentiation, angiogenic function, and recruitment in a mouse model of breast cancer. PLoS One. 2014; 9 (6): e98623. DOI: 10.1371/journal.pone.0098623.

65. Ibberson M., Bron S., Guex N., Faes-van’t Hull E., Ifticene-Treboux A., Henry L., Lehr H.A., Delaloye J.F., Coukos G., Xenarios I. TIE-2 and VEGFR kinase activities drive immunosuppressive function of TIE-2-expressing monocytes in human breast tumors. Clin. Cancer. Res. 2013; 19 (13): 3439–3449. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-12-3181.

66. Pulaski H.L., Spahlinger G., Silva I.A., McLean K., Kueck A.S., Reynolds R.K., Coukos G., Conejo-Garcia J.R., Buckanovich R.J. Identifying alemtuzumab as an anti-myeloid cell antiangiogenic therapy for the treatment of ovarian cancer. J. Transl. Med. 2009; Jun. 19; 7 (1): 49. DOI: 10.1186/1479-5876-7-49.

67. Bron S., Henry L., Faes-van’t Hull E., Turrini R., Vanhecke D., Guex N., Ifticene-Treboux A., Iancu E.M., Semilietof A., Rufer N., Lehr H.-A., Xenarios I., Coukos G., Delaloye J.F., Doucey M.A. TIE-2-expressing monocytes are lymphangiogenic and associate specifically with lymphatics of human breast cancer. Oncoimmunology. 2016; 5 (2): e1073882. DOI: 10.1080/2162402X.2015.1073882.

68. Tsutsui S., Inoue H., Yasuda K., Suzuki K., Takeuchi H., Nishizaki T., Higashi H., Era S., Mori M. Angiopoietin-2 expression in invasive ductal carcinoma of the breast: its relationship to the VEGF expression and microvessel density. Breast Cancer Res. Treat. 2006; 98 (3): 261–266. DOI: 10.1007/s10549-005-9157-9.

69. Ji J., Zhang G., Sun B., Yuan H., Huang Y., Zhang J, Wei X., Zhang X., Hou J. The frequency of tumor-infiltrating Tie-2-expressing monocytes in renal cell carcinoma: its relationship to angiogenesis and progression. Urology. 2013; 82 (4): e9–13. DOI: 10.1016/j.urology.2013.05.026.

70. Schauer D., Starlinger P., Reiter C., Jahn N., Zajc P., Buchberger E., Bachleitner-Hofmann T., Bergmann M., Stift A., Gruenberger T., Brostjan C. Intermediate Monocytes but Not TIE2-Expressing Monocytes Are a Sensitive Diagnostic Indicator for Colorectal Cancer. PLoS One. 2012; 7 (9): e44450. DOI: 10.1371/journal.pone.0044450.

71. Gabrusiewicz K., Liu D., Cortes-Santiago N., Hossain M.B., Conrad C.A., Aldape K.D., Fuller G.N., Marini F.C., Alonso M.M., Idoate M.A., Gilbert M.R., Fueyo J., Gomez-Manzano C. Anti-vascular endothelial growth factor therapy-induced glioma invasion is associated with accumulation of Tie2-expressing monocytes. Oncotarget. 2014; 5 (8): 2208–2220. DOI: 10.18632/oncotarget.1893.

72. Venneri M.A., De Palma M., Ponzoni M., Pucci F., Scielzo C., Zonari E., Mazzieri R., Doglioni C., Naldini L. Identification of proangiogenic TIE2-expressing monocytes (TEMs) in human peripheral blood and cancer. Blood. 2007; 109 (12): 5276–5285. DOI: 10.1182/blood-2006-10-053504.

73. Goede V., Coutelle O., Shimabukuro-Vornhagen A., Holtick U., Neuneier J., Koslowsky T.C., Weihrauch M.R., von Bergwelt-Baildon M., Hacker U.T. Analysis of Tie2-expressing monocytes (TEM) in patients with colorectal cancer. Cancer Invest. 2012; 30 (3): 225–230. DOI: 10.3109/07357907.2011.636114.

74. De Palma M., Murdoch C., Venneri M.A., Naldini L., Lewis C.E. Tie2-expressing monocytes: regulation of tumor angiogenesis and therapeutic implications. Trends Immunol. 2007; 28 (12): 519–524. DOI: 10.1016/j.it.2007.09.004.

75. Sainz B.J., Carron E., Vallespinуs M., Machado H.L. Cancer stem cells and macrophages: implications in tumor biology and therapeutic strategies. Mediators Inflamm. 2016; 2016: 1–15. DOI: 10.1155/2016/9012369.

76. Gasteiger G., D’Osualdo A., Schubert D.A., Weber A., Bruscia E.M., Hartl D. Cellular Innate Immunity: An old game with new players. J. Innate Immun. 2017; 9 (2): 111–125. DOI: 10.1159/000453397.

77. Saeed S., Quintin J., Kerstens H.H., Rao N.A., Aghajanirefah A., Matarese F., Cheng S.C., Ratter J., Berentsen K., van der Ent M.A., Sharifi N., Janssen-Megens E.M., Ter Huurne M., Mandoli A., van Schaik T., Ng A., Burden F., Downes K., Frontini M., Kumar V., Giamarellos-Bourboulis E.J., Ouwehand W.H., van der Meer J.W., Joosten L.A., Wijmenga C., Martens J.H., Xavier R.J., Logie C., Netea M.G., Stunnenberg H.G. Epigenetic programming of monocyte-to-macrophage differentiation and trained innate immunity. Science. 2014; 345 (6204): 1251086. DOI: 10.1126/science.1251086.

78. Hoeksema M.A., de Winther M.P. Epigenetic regulation of monocyte and macrophage function. Antioxid Redox Signal. 2016; 25 (14): 758–774. DOI: 10.1089/ars.2016.6695.

79. Netea M.G., Joosten L.A., Latz E., Mills K.H., Natoli G., Stunnenberg H.G., O’Neill L.A., Xavier R.J. Trained immunity: A program of innate immune memory in health and disease. Science. 2016; 352 (6284): aaf1098. DOI: 10.1126/science.aaf1098.

80. Bekkering S., Joosten L.A., van der Meer J.W., Netea M.G., Riksen N.P. The epigenetic memory of monocytes and macrophages as a novel drug target in atherosclerosis. Clin. Ther. 2015; 37 (4): 914–923. DOI: 10.1016/j.clinthera.2015.01.008.

81. van Diepen J.A., Thiem K., Stienstra R., Riksen N.P., Tack C.J., Netea M.G. Diabetes propels the risk for cardiovascular disease: sweet monocytes becoming aggressive? Cell Mol. Life Sci. 2016; 73 (24): 4675–4684. DOI: 10.1007/s00018-016-2316-9.

82. Almatroodi S.A., McDonald C.F., Collins A.L., Darby I.A., Pouniotis D.S. Blood classical monocytes phenotype is not altered in primary non-small cell lung cancer. World J. Clin. Oncol. 2014; 5 (5): 1078–1087. DOI: 10.5306/wjco.v5.i5.1078.

83. Hanna R.N., Cekic C., Sag D., Tacke R., Thomas G.D., Nowyhed H., Herrley E., Rasquinha N., McArdle S., Wu R., Peluso E., Metzger D., Ichinose H., Shaked I., Chodaczek G., Biswas S.K., Hedrick C.C. Patrolling monocytes control tumor metastasis to the lung. Science. 2015; 350 (6263): 985–990. DOI: 10.1126/science.aac9407.

84. Zhang B., Cao M., He Y., Liu Y., Zhang G., Yang C., Du Y., Xu J., Hu J., Gao F. Increased circulating M2- like monocytes in patients with breast cancer. Tumour Biol. 2017; 39 (6): 1010428317711571. DOI: 10.1177/1010428317711571.

85. Adams D.L., Martin S.S., Alpaugh R.K., Charpentier M., Tsai S., Bergan R.C., Ogden I.M., Catalona W., Chumsri S., Tang C.M., Cristofanilli M. Circulating giant macrophages as a potential biomarker of solid tumors. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2014; 111 (9): 3514–3519. DOI: 10.1073/pnas.1320198111.

86. Adams D.L., Adams D.K., Alpaugh R.K., Cristofanilli M., Martin S.S., Chumsri S., Tang C.M., Marks J.R. Circulating cancer-associated macrophage-like cells differentiate malignant breast cancer and benign breast conditions. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2016; 25 (7): 1037– 1042. DOI: 10.1158/1055-9965.

87. Biswas S.K., Mantovani A. Macrophages: biology and role in the pathology of diseases. New York: Springer, 2014: 7–11. DOI: 10.1007/978-1-4939-1311-4.

88. Zhao L., Shao Q., Zhang Y., Zhang L., He Y., Wang L., Kong B., Qu X. Human monocytes undergo functional re-programming during differentiation to dendritic cell mediated by human extravillous trophoblasts. Sci. Rep. 2016; 6 (1): 20409. DOI: 10.1038/srep20409.

89. Baj-Krzyworzeka M., Baran J., Szatanek R., Mytar B., Siedlar M., Zembala M. Interactions of human monocytes with TMVs (tumour-derived microvesicles). Biochem. Soc. Trans. 2013; 41 (1): 268–272. DOI: 10.1042/BST20120244.

90. Dimitrov S., Shaikh F., Pruitt C., Green M., Wilson K., Beg N., Hong S. Differential TNF production by monocyte subsets under physical stress: blunted mobilization of proinflammatory monocytes in prehypertensive individuals. Brain Behav. Immun. 2013; 27 (1): 101–108. DOI: 10.1016/j.bbi.2012.10.003.

91. van Furth R., Cohn Z.A., Hirsch J.G., Humphrey J.H., Spector W.G., Langevoort H.L. Mononuclear phagocytic system: new classification of macrophages, monocytes and of their cell line. Bull World Health Organ. 1972; 47: 651–658.

92. Guilliams M., van de Laar L.. A hitchhiker’s guide to myeloid cell subsets: practical implementation of a novel mononuclear phagocyte classification system. Front. Immunol. 2015; 6. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00406.

93. Чердынцева Н.В., Митрофанова И.В., Булдаков М.А., Стахеева М.Н., Патышева М.Р., Завьялова М.В., Кжышковска Ю.Г. Макрофаги и опухолевая прогрессия: на пути к макрофаг-специфичной терапии. юллетень сибирской медицины. 2017; 16 (4): 61–74. DOI: 10.20538/1682-0363-2017-4-61-74.

94. Wynn T.A., Chawla A., Pollard J.W. Macrophage biology in development, homeostasis and disease. Nature. 2013; 496 (7446): 445–455. DOI: 10.1038/nature12034.

95. Movahedi K., Laoui D., Gysemans C., Baeten M., Stangé G., Van den Bossche J., Mack M., Pipeleers D., In’t Veld P., e Baetselier P. Van Ginderachter J.A. Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C(high) monocytes. Cancer Res. 2010; 70 (14): 5728–5739. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-09-4672.

96. Franklin R.A., Liao W., Sarkar A., Kim M.V., Bivona M.R., Liu K., Pamer E.G., Li M.O. The cellular and molecular origin of tumor-associated macrophages. Science. 2014; 344 (6186): 921–925. DOI: 10.1126/science.1252510.

97. Qian B.Z., Li J., Zhang H., Kitamura T., Zhang J., Campion L.R., Kaiser E.A., Snyder L.A., Pollard J.W. CCL2 recruits inflammatory monocytes to facilitate breast-tumour metastasis. Nature. 2011; 475 (7355): 222–225. DOI: 10.1038/nature10138.

98. Shand F.H., Ueha S., Otsuji M., Koid S.S., Shichino S., Tsukui T., Kosugi-Kanaya M., Abe J., Tomura M., Ziogas J., Matsushima K. Tracking of intertissue migration reveals the origins of tumor-infiltrating monocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2014; 111 (21): 7771–7776. DOI: 10.1073/pnas.1402914111.

99. Harney A.S., Arwert E.N., Entenberg D., Wang Y., Guo P., Qian B.Z., Oktay M.H., Pollard J.W., Jones J.G., Condeelis J.S. Real-time imaging reveals local, transient vascular permeability, and tumor cell intravasation stimulated by TIE2hi macrophage-derived VEGFA. Cancer Discov. 2015; 5 (9): 932–943. DOI: 10.1158/2159-8290.CD-15-0012.

100. Sawanobori Y., Ueha S., Kurachi M., Shimaoka T., Talmadge J.E., Abe J., Shono Y., Kitabatake M., Kakimi K., Mukaida N., Matsushima K. Chemokine-mediated rapid turnover of myeloid-derived suppressor cells in tumor-bearing mice. Blood. 2008; 111 (12): 5457–5466. DOI: 10.1182/blood-2008-01-136895.

101. Bögels M., Braster R., Nijland P.G., Gül N., van de Luijtgaarden W., Fijneman R.J., Meijer G.A., Jimenez C.R., Beelen R.H., van Egmond M. Carcinoma origin dictates differential skewing of monocyte function. OncoImmunology. 2012; 1 (6): 798–809. DOI: 10.4161/onci.20427.

102. Baron S., Finbloom J., Horowitz J., Bekisz J., Morrow A., Zhao T., Fey S., Schmeisser H., Balinsky C., Miyake K., Clark C., Zoon K. Near eradication of clinically relevant concentrations of human tumor cells by interferon-activated monocytes in vitro. J. Interferon. Cytokine Res. 2011; 31 (7): 569–573. DOI: 10.1089/jir.2010.0153.

103. Кжышковска Ю.Г., Митрофанова И.В., Завьялова М.В., Слонимская Е.М., Чердынцева Н.В. Опухолеассоциированные макрофаги. М.: Наука, 2017: 224.

104. Hettinger J., Richards D.M., Hansson J., Barra M.M., Joschko A.C., Krijgsveld J., Feuerer M. Origin of monocytes and macrophages in a committed progenitor. Nat. Immunl. 2013; 14 (8): 821–830. DOI: 10.1038/ni.2638.

105. Segura E., Amigorena S. Inflammatory dendritic cells in mice and humans. Trends immunol. 2013; 34 (9): 440– 445. DOI: 10.1016/j.it.2013.06.001.

106. Maeng H., Terabe M., Berzofsky J.A. Cancer vaccines: translation from mice to human clinical trials. Curr. Opin Immunol. 2018; 51: 111–122. DOI: 10.1016/j.coi.2018.03.001.

107. Kongsted P., Borch T.H., Ellebaek E., Iversen T.Z., Andersen R., Met Ö., Hansen M., Lindberg H., Sengeløv L., Svane I.M. Dendritic cell vaccination in combination with docetaxel for patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: A randomized phase II study. Cytotherapy. 2017; 19 (4): 500–513. DOI: 10.1016/j.jcyt.2017.01.007.

108. Vuk-Pavlović S., Bulur P.A., Lin Y., Qin R., Szumlanski C.L., Zhao X., Dietz A.B. Immunosuppressive CD14+HLA-DRlow/-monocytes in prostate cancer. Prostate. 2010; 70 (4): 443–455. DOI: 10.1002/pros.21078.

109. Laborde R.R., Lin Y., Gustafson M.P., Bulur P.A., Dietz A.B. Cancer vaccines in the world of immune suppressive monocytes (CD14+HLA-DRlo/neg cells): the gateway to improved responses. Frontiers in Immunology. 2014; 5: 147. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00147.

110. Yu J., Du W., Yan F., Wang Y., Li H., Cao S, Yu W, Shen C, Liu J, Ren X. Myeloid-derived suppressor cells suppress antitumor immune responses through IDO expression and correlate with lymph node metastasis in patients with breast cancer. J Immunol. 2013; 190 (7): 3783–3797. DOI:10.4049/jimmunol.1201449.

111. Mougiakakos D., Jitschin R., von Bahr L., Poschke I., Gary R., Sundberg B., Gerbitz A, Ljungman P, Le Blanc K. Immunosuppressive CD14+HLA-DRlow/neg IDO+ myeloid cells in patients following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia. 2013; 27 (2): 377–388. DOI: 10.1038/leu.2012.215.

112. Maeda A., Kawamura T., Ueno T., Usui N., Miyagawa S. Monocytic suppressor cells derived from human peripheral blood suppress xenogenic immune reactions. Xenotransplantation. 2014; 21 (1): 46–56. DOI: 10.1111/xen.12067.

113. Poschke I., Mao Y., Adamson L., Salazar-Onfray F., Masucci G., Kiessling R. Myeloid-derived suppressor cells impair the quality of dendritic cell vaccines. Cancer Immunol. Immunother. 2012; 61 (6): 827–838. DOI: 10.1007/s00262-011-1143-y.

114. Gustafson M.P., Lin Y., New K.C., Bulur P.A., O’Neill B.P., Gastineau D.A., Dietz AB. Systemic immune suppression in glioblastoma: the interplay between CD14+HLADRlo/neg monocytes, tumor factors, and dexamethasone. Neuro Oncol. 2010; 12 (7): 631–644. DOI:10.1093/neuonc/noq001.

115. Engblom C., Pfirschke C., Pittet M.J. The role of myeloid cells in cancer therapies. Nat. Rev. Cancer. 2016; 16 (7): 447–462. DOI: 10.1038/nrc.2016.54.

116. Bonapace L., Coissieux M.M., Wyckoff J., Mertz K.D., Varga Z., Junt T., Bentires-Alj M. Cessation of CCL2 inhibition accelerates breast cancer metastasis by promoting angiogenesis. Nature. 2014; 515 (7525): 130–133. DOI: 10.1038/nature13862.

117. Germano G., Frapolli R., Belgiovine C., Anselmo A., Pesce S., Liguori M., Erba E., Uboldi S., Zucchetti M., Pasqualini F. Role of macrophage targeting in the antitumor activity of trabectedin. Cancer Cell. 2013; 23 (2): 249–262. DOI: 10.1016/j.ccr.2013.01.008.

Моноциты повышены в анализе крови что это значит?

Моноциты живут недолго – 2-3 дня.

Моноциты – крупные кровяные белые клетки, с одним ядром, которые являются частью иммунной системы.

Они могут находиться еще и в лимфоузлах, костном мозге, селезенке, синусах печени.

По истечении этого срока они перемещаются в другие ткани организма, где происходит процесс их дозревания до гистиоцитов.

Предназначение моноцитов

Моноциты – это своеобразные санитары иммунной системы. Когда в организм попадают вредоносные побудители (бактерии, вирусы, грибки, паразиты), созревшие моноциты движутся в зараженную область и окружают их.

Они поглощают «непрошенных гостей», растворяя их в клеточной плазме. Также они поглощают мертвые паразитарные клетки, оставшиеся после активности других клеток иммунной системы.

Моноцит

Моноциты не просто зачищают организм от клеток-вредителей, но также передают информацию о них новым клеткам. Это позволяет в следующий раз быстрее распознать вредителя, т.е. приобрести иммунитет к заболеванию.

Особенности моноцитов

В отличие от большинства иммунных клеток, моноциты преобладают:

  • Большим размером,
  • Высокой скоростью реагирования,
  • Продолжительным сроком жизни – они не погибают после дезактивации инфекции, часто используются организмом повторно.

Важно: Именно моноциты формируют интерферон – особую группу белков, которые борются с болезнетворными бактериями, паразитами и даже раковыми клетками.

Норма моноцитов в крови

В зависимости от возраста человека, показатель моноцитов в крови значительно отличается. У новорождённых высокое содержание моноцитов (до 15%) – норма, так как их иммунная система только начинает формироваться, сталкивается с большим количеством болезнетворных источников, что и вызывает такую реакцию в организме.

Норма моноцитов в крови

Для детей дошкольного возраста (до 7 лет) норма моноцитов составляет 2-7% от общего количества белых клеток. В возрасте 8-12 лет 12% моноцитов считаются нормой.

Повышение процентного количества моноцитов происходит в период инфекционных заболеваний:

  • ОРВИ,
  • Гриппа,
  • Краснухи,
  • Кори,
  • Коклюша,
  • Ветрянки.

У взрослых вариантами нормы является количество от 3% до 8-11%. Норма для женщин и мужчин одинаковая. У женщин во время беременности количество этих клеток снижается (в связи с физиологическим ослаблением иммунной системы) и составляет от 3,9% в первом триместре до 4,5% в третьем.

Если в результатах анализа числится 14,15,16 или 17 моноцитов у взрослого или подростка это является признаком несильного воспаления. Повышение до 18-24 % и выше свидетельствуют о более серьезном инфекционном процессе.

Используют еще абсолютные показатели, которые в результатах исследования крови записываются как «Моноциты абс.» Они характеризуют общее количество этих клеток в литре крови.

В этом случае норма для взрослых составляет 0,08х109/ л, для детей – в диапазоне 0,05-1,1х109/л.

Пониженное число моноцитов

Пониженным врачи считают нулевое содержание этих клеток. В процентах это менее 3-5% от общего числа лейкоцитов у детей, и менее 3% у взрослых. Главная причина – ослабление иммунитета. Уменьшение моноцитов происходит на фоне общего снижения численности лимфоцитов.

Такая ситуация наблюдается при:

  • Стремительном распространении инфекции,
  • Заболевании, спровоцированном мутациями условно-патогенной флоры, которая ранее обитала в желудочно-кишечном тракте или дыхательных путях, и приобрела устойчивость к антибиотикам,
  • Преобразовании небольшого гнойного процесса в абсцесс или флегмону (острое гнойное воспаление).

Такие состояния развиваются в сильно ослабленном организме (на фоне сильной инфекции, в организме, ослабленном стрессом и голоданием, длительным лечением противомикробными и гормональными препаратами), в состоянии шока, у женщин – в первую неделю после родов.

Полное исчезновение этих кровяных клеток свидетельствует о наличии сепсиса или лейкоза.

Моноциты повышены: что это значит?

Моноцитозом называют повышение количества крупных лейкоцитов в крови. Это отклонение наблюдается при протекании в организме воспалительного процесса инфекционной природы.

Их абсолютное число повышено и в том случае, когда организм уже победил инфекцию, но большинство иммунных клеток погибли. Повышение позволяет выровнять количественный баланс белых кровяных клеток.

Повышены моноциты в крови

Наиболее частые причины повышения моноцитов:

  • Вирусные заболевания (от гриппа и простого ОРВИ до эпидемического паротита, мононуклеоза, герпесвирусных инфекций).
  • Бактериальные инфекции.
  • Грибковые заболевания.
  • Глистные инвазии (особенно у детей).
  • Кишечных инфекциях (острых и хронических).
  • Ревматических заболеваниях.
  • После оперативного вмешательства, особенно первые дни, после аппендэктомии (удаление аппендикса), гинекологических операций.
  • Аутоиммунные заболевания.

Важно: У детей повышение количества моноцитов наблюдается в первые дни после прививок. Такое увеличение является вариантом нормы и естественной реакцией иммунной системы.

К кому обратиться, если повышены моноциты?

Если показатели немного повышены, и есть вероятность воспалительного процесса, стоит обратиться к терапевту. Он поможет определиться с дальнейшими анализами и примет решение об их целесообразности.

Если процент повышен существенно, потребуется консультация инфекциониста (занимается лечением острых и хронических инфекционных процессов) или гематолога (сможет более детально расшифровать анализ крови и определить наиболее вероятную причину повышения, а также сможет подтвердить или исключить наличие заболеваний крови).

Диагностика повышения моноцитов совместно с повышением иных лейкоцитов

Превышение количества моноцитов может указывать на более тяжелые состояния:

  • Сепсис,
  • Злокачественные и доброкачественные новообразование,
  • Аутоиммунные заболевания,
  • Заболевания крови.

Важно: При заболеваниях крови и системы кроветворения уровень моноцитов всегда повышен.

Моноцитоз и лимфоцитоз, возникающие одновременно, указывают на заболевание вызванное вирусами:

  • Грипп,
  • Краснуха,
  • Корь,
  • Ветрянка.

Развернутый анализ крови с лейкоцитарной формулой поможет узнать процентное содержание моноцитов. Анализ количественного соотношения позволит поставить диагноз, оценить состояние иммунной системы, определить стадию заболевания.

При этой картине обычно нейтрофилы понижены. Лимфоциты и моноциты, чаще всего, повышаются одновременно у детей.

Если одновременно с моноцитами повышены базофилы – причина в длительном воспалительном процессе. Такая ситуация наблюдается и на фоне длительного приема гормональных препаратов.

Эозинофилы одновременно с моноцитами повышаются при наличии паразитарной инфекции (особенно при гельминтозах у детей), а также во время обострения аллергических реакций.

Лечение при повышении моноцитов

Лечение при повышении количества крупных лейкоцитов у детей и взрослых обусловливается совокупностью проявленных болезней. Изначально оно направленно на ликвидацию факторов, которые провоцируют заболевание.

При воспалении и инфекции приписываю медикаментозные препараты. Если выявлена онкология – направляют на химиотерапию и хирургическое вмешательство, для устранения опухоли.

Важно! Употребление специфических препаратов и народная медицина не способны устранить такой процесс, как повышение моноцитов.

Профилактика моноцитоза

Моноциты очень важны в период благополучного функционирования организма человека. Чтоб поддерживать их уровень в норме для профилактики нужно пить достаточное количество чистой воды, вести здоровый образ жизни и придерживаться правил здорового питания.

Прогноз специалиста при повышенных моноцитах

Главным является выявить причину повышения, чтоб обезвредить организм от побудителей, которые приводят к отклонениям показателя моноцитов в крови. При небольших изменениях, оно свидетельствует о незначительных заболеваниях, которые можно вылечить по предписанию квалифицированного врача.

Если влияет такой фактор как рак крови, или раковые опухоли, то нужно будет наоборот повышать уровень моноцитов, чтоб устранить главные показатели клинического заболевания.

Нужно укреплять иммунную систему организма, придерживаясь простых профилактических мероприятий. Два раза в год сдавайте кровь на анализ. Не занимайтесь самолечением. Врач поставив правильный диагноз, назначит правильное лечение.

Загрузка…

12 причин, результаты общего анализа крови, лечение

Уровень моноцитов в крови: как определить?

Содержание моноцитов в крови определяют с помощью общего анализа крови. Данное исследование позволяет подсчитать общее число всех белых кровяных телец и вычислить лейкоцитарную формулу.

Лейкоцитарная формула – это процентное соотношение отдельных видов белых кровяных телец, таких как нейтрофилы, базофилы, лимфоциты, моноциты и эозинофилы. Изменения в лейкоцитарной формуле являются маркерами различных заболеваний.

Кровь для анализа у ребенка забирают с пальца или пятки, в зависимости от его возраста, а в редких случаях — с вены.

Повышенные моноциты у детей

Повышенные моноциты у ребенка свидетельствуют о развитии моноцитоза. Явление это не такое уж редкое, особенно в младенческом возрасте. А обусловлено оно может быть разными причинами.

Из — за развития некоторых заболеваний детский иммунитет ослабевает и уже не в состоянии справляться со всеми микроорганизмами. По этой же причине снижаются и функциональные особенности кровеносной системы.

Во многих случаях развитие относительного моноцитоза в детском возрасте обуславливается наличием частых стрессовых ситуаций или перенесенными ранее серьезными заболеваниями.

При незначительном повышении моноцитов, которое может быть вызвано физиологическими изменениями детского организма в определенный период, лечение может не потребоваться. В данном случае отсутствуют явные признаки, свидетельствующие о развитии синдрома.

К примеру, некоторое количество моноцитов выше нормы может отмечаться у детей во время прорезывания зубов.

Выраженные проявления моноцитоза требуют немедленного выявления и принятия мер. О начале заболевания свидетельствует увеличение числа белых клеток в составе крови. Определить это можно только посредством сдачи клинических анализов.

Основная симптоматика у большинства детей с моноцитозом имеет сходные признаки, среди которых можно выделить следующие:

ухудшение общего самочувствия,

повышенную слабость,

апатию,

капризность,

резкие смены настроения.

Виной подобных нарушений могут быть не только болезни инфекционного характера, которые легко поддаются лечению, а и более серьезные причины:

заболевания вирусной или грибковой этиологии, заболевания крови,
паразитарные инвазии, особенно при поражении кровеносной системы, поражения лимфатической системы,
отравления химическими препаратами, легочный туберкулез,
токсоплазмоз, сифилис,
колиты, артриты,
период после операции,

На протяжении некоторого времени во время выздоровления моноциты могут быть еще повышены. Это остаточные явления моноцитоза и страшного в этом ничего нет, так как процесс выздоровления регулируется организмом на клеточном уровне и моноциты принимают в нем активное участие.

Виды моноцитоза

В зависимости от причины изменения лейкограммы моноцитоз может быть:

  1. Абсолютным. Число лейкоцитов повышается за счет большего числа моноцитов. Этот вариант моноцитоза отображает активный иммунный ответ детского организма и зачастую свидетельствует о присутствии патологического процесса в момент обследования.
  2. Относительным. Процент моноцитов больше за счет снижения процента других лейкоцитов, а общее количество лейкоцитов может не повышаться. Такой моноцитоз не является очень информативным и часто встречается после перенесенного заболевания либо недавней травмы, а также может быть вариантом нормы, обусловленным наследственной особенностью.

Рекомендуем посмотреть видео, в котором специалист одной из московских клиник подробно рассказывает о том, что такое моноциты, какие они бывают и для чего они нужны в человеческом организме:

Моноциты повышены у ребенка: примеры трактовки результатов общего анализа крови

Клиническое значение имеет не только повышенное содержание моноцитов в крови, но и сочетание моноцитоза с отклонениями других гематологических показателей. Рассмотрим примеры.

  • Лимфоциты и моноциты повышены. Сочетание лимфоцитоза и моноцитоза часто можно наблюдать у детей при острых вирусных инфекциях, детских инфекционных заболеваниях и свидетельствует о состоятельности иммунитета. В случаях, когда на фоне повышенных моноцитов лимфоциты понижены, можно предположить ослабление иммунной системы, поскольку эти клетки отвечают за клеточный иммунитет.
  • Моноцитоз и эозинофилы повышены. Такая комбинация показателей характерна для патологических процессов аллергической и паразитарной природы. Моноцитоз и эозинофилию можно выявить в крови у детей страдающих атопическим дерматитом, поллинозом, бронхиальной астмой, аскаридозом, лямблиозом и т. д. В редких случаях такие изменения могут возникать вследствие более серьезных заболеваний, таких как лейкемия и лимфома.
  • Базофилы и моноциты повышены. Основная роль базофильных лейкоцитов – это уничтожение чужеродных агентов (вирусов, бактерий, грибков), причем этот вид клеток мигрирует в очах воспаления самым первым. Базофилы и моноциты могут одновременно повышаться при заболеваниях аллергического или аутоиммунного генеза.
  • Повышение моноцитов у ребенка на фоне высоких нейтрофилов. Данная комбинация довольно распространенная и встречается при заболеваниях, вызванных различными бактериями, а иногда грибками. Также в таких случаях часто наблюдается лимфопения.
  • Увеличено количество моноцитов и высокий СОЭ (скорость оседания эритроцитов). Эритроциты, или красные кровяные тельца, представляют собой клетки, переносящие на своей поверхности кислород от легких к органам и тканям. Различные инфекционные, аллергические или аутоиммунные болезни влияют на оседание эритроцитов, в большинстве случаев ускоряя.

Симптомы и признаки при повышенных моноцитах у детей

Вялый и капризный ребенок — повод для беспокойства

Симптомы напрямую зависят от заболевания, вызвавшего моноцитоз. У детей превышение циркуляции иммунных клеток может сопровождаться симптомами:

  • быстрая утомляемость, сонливость;
  • раздражительность;
  • резкая смена настроения;
  • повышение температуры;
  • снижение аппетита;
  • нарушение стула;
  • заложенность носа;
  • жалобы на головную боль;
  • увеличение лимфоузлов;
  • наличие сыпи.

что это значит и что делать?

Повышенные моноциты в крови у ребенка — это показатель активного иммунного ответа детского организма. Незначительное повышение допускается, а резкий рост указывает на интоксикацию и патологические процессы.

Моноциты производятся костным мозгом. Это один из видов лейкоцитов, кровяных телец. Они защищают организм ребенка от паразитов, микробов и опухолей. Очищают кровь и обновляют ее.

Как определяют уровень моноцитов в крови

Уровень моноцитов можно узнать, сдав общий анализ крови. В этом анализе указывают общее количество лейкоцитов и процентное содержание в этом количестве отдельных их видов.

Норма моноцитов у детей.

Возраст Процентное содержание моноцитов в общем количестве лейкоцитов, %
Новорожденные 12
С 5 по 14 день с рождения 14
От месяца до года 12
4-5 лет 10
От 5 до 15 4-6
Подростки 7

Для процентного соотношения всех видов лейкоцитов к их общему количеству в крови используют понятие — лейкоцитарная формула. Если она изменяется, это может быть показателем развивающегося заболевания.

Как правильно подготовиться к анализам:

  • кровь лучше сдавать натощак;
  • стресс искажает показатели анализа, так же как и активные физические нагрузки;
  • за день до анализа исключают из рациона ребенка жирную пищу;
  • врачу сообщают обо всех лекарствах, которые принимает ребенок, — наличие медикаментов в крови способно исказить результаты анализа;
  • на бланке анализа должен быть указан верный возраст ребенка.

И в здоровом состоянии могут быть повышены моноциты в крови у ребенка, например когда у малыша прорезываются зубки. Но это повышение незначительно. Резкий рост наблюдается при патологических процессах.

Причины повышения моноцитов в крови

Если моноциты повышены у ребенка, о чем это говорит:

  • об активности паразитов в организме;
  • о пищевом отравлении;
  • об ослабленном иммунитете;
  • о ситуации длительной реабилитации после заболеваний;
  • о том, что произошло заражение

Моноциты повышены у ребенка, что это значит?

Инфекционный мононуклеоз Болезнь поражает миндалины, лифмоузлы, селезенку и печень.
Туберкулез На начальной фазе заболевания моноциты снижаются, но с течением болезни их число увеличивается.
Ревматизм, аутоиммунные заболевания Такие заболевания приводят к чрезмерному увеличению всех видов лейкоцитов.
Бруцеллез Передается от больных животных.
Лейкоз При монобластном лейкозе наблюдается повышение лейкоцитов (редко при миелобластном лейкозе).
Полицитемия Болезнь поражает костный мозг, моноциты увеличиваются выше нормы.
Малярия Болезнь приводит к лейкоцитозу и снижению гемоглобина.
Паразиты, простейшие, грибковые инфекции Для уточнения паразитарной или грибковой инфекции ребенка направляют на дополнительные анализы.
Отравление фосфором, тетрахлорэтаном или хлором Эти вещества подавляют нейтрофилы, из-за чего уровень моноцитов повышается.
Врожденный сифилис Ребенок может получить болезнь от мамы во время внутриутробного развития.
Также наблюдается при инфекционном эндокардите, язвенном колите, любых воспалениях ЖКТ, сепсисе, хирургическом лечении

Симптомы моноцитоза

Моноцитоз — это и есть повышенное количество моноцитов в крови ребенка. Различают абсолютный и относительный моноцитоз.

Относительным моноцитозом называют состояние, когда повышен только уровень моноцитов, а общее количество лейкоцитов не изменено (моноцитов больше в общем количестве за счет того, что снижается уровень других лейкоцитов). Это наблюдается в период восстановления после инфекционных болезней.

Абсолютным моноцитозом называют состояние, когда повышаются и моноциты, и общая концентрация лейкоцитов. Такое может наблюдаться при высокой активности патогенных микроорганизмов.

Моноцитоз — это не отдельное заболевание, а проявление реакции организма на патологические процессы.

Некоторые из симптомов, появляющихся при моноцитозе:

  • высокая температура;
  • слабость в теле;
  • кашель;
  • быстрая утомляемость;
  • боли в желудке, тошнота;
  • заложенность носа;
  • увеличенные лимфатические узлы;
  • боль в суставах.

Если в крови ребенка обнаружили высокое содержание моноцитов, педиатр назначит дополнительные анализы для выяснения причин заболевания. При моноцитозе нужно действовать быстро, потому что причина увеличения моноцитов — активный патологический процесс, который нужно распознать и остановить.

0

0

53180

Мой мир

Вконтакте

Одноклассники

о чем это говорит у взрослых женщин и мужчин, причины увеличения при беременности

Автор Екатерина Сергеевна Чураева На чтение 6 мин. Просмотров 1.1k.

Ситуация, когда в крови повышены моноциты, достаточно распространена. Они являются важным эшелоном защиты организма от чужеродных агентов. Их увеличение может свидетельствовать о протекании патологического процесса самого различного характера.

Лечить повышение моноцитов в крови следует посредством терапии основного заболевания, послужившего причиной развития подобного отклонения.

Функции моноцитов в организме человека

Эти клетки – самые большие форменные элементы в сосудах, они относятся к фракции лейкоцитов, подгруппе агранулоцитов. Основная деятельность моноцитов осуществляется не в сосудистом русле, а в тканях. Куда они мигрируют через несколько суток после выхода из места своего образования – костного мозга.

В тканях моноциты перерождаются в макрофаги. Но и до этого момента они способны выполнять часть своих функций. Главная из них – фагоцитоз. Она характеризуется способностью захватывать антигены, гибнущие клетки, а также продукты их распада. Знания о значении моноцитов – это ключ к пониманию того, что такое их повышение в крови у взрослых.

К дополнительным функциям моноцитов и макрофагов относятся:

  • презентация чужеродного агента лимфоцитам, которые в будущем смогут распознавать и более эффективно уничтожать «нарушителя»;
  • участие в жизнедеятельности и размножении окружающих клеточных структур, процессах заживления;
  • борьба с опухолевыми клетками;
  • активность в аллергических и воспалительных реакциях;
  • пирогенное действие – воздействуя на центр терморегуляции, они принимают участие в механизме повышения температуры тела.

Этот вид лейкоцитов участвует в сложных иммунных реакциях. Превышение нормального уровня моноцитов в крови у взрослого в медицинской литературе называется моноцитозом.

Моноциты в крови

Нормальные значения в крови

В абсолютных значениях при нормальных условиях уровень моноцитов в крови остается в пределах 240-700 клеток на микролитр (кл/мкл). При использовании стандартного общего анализа крови подсчитывается иной показатель – их процентное содержание в лейкоцитарной формуле.

Если на 100 лейкоцитов концентрация моноцитов не вписывается в диапазон 3-11 клеток, наблюдается их сниженный или повышенный уровень в крови.

Подобное отклонение часто наблюдается за счет снижения концентрации в крови других форменных элементов. При этом процент моноцитов в лейкоцитарной формуле увеличен, но при подсчете абсолютных чисел – остается в пределах нормы.

О чем говорит повышенное значение у взрослого?

Повышение уровня агранулоцитов у взрослого является довольно частым явлением – чтобы понять, о чем это говорит, необходимо знать, при каких болезнях наблюдается такая картина анализа крови.

Причины роста у мужчин

Моноцитоз – это индикатор одного из следующих состояний:

  • воспалительного процесса в организме;
  • проникновения инфекции (вирусов, бактерий грибков) или паразитов;
  • развития патологии системы крови.

Существует ряд болезней, для которых один из возможных характерных симптомов – повышенные моноциты в крови. Ниже перечислены основные из них:

  • ревматические заболевания – узелковый периартериит, ревматизм, ревматоидный артрит;
  • патологии со специфическим течением: сифилис, саркоидоз, туберкулез;
  • повышенная функция коры надпочечников – синдром Кушинга;
  • заболевания системы пищеварения – неспецифический язвенный колит, болезнь Крона;
  • серповидноклеточная анемия, острый лейкоз, полицитемия, миеломная болезнь.

Повышенный уровень моноцитов в крови встречается как у женщин, так и у мужчин – о том, что это значит в конкретном случае, точно скажет врач после проведения необходимого объема обследований. Подобное отклонение в анализах может наблюдаться в течение восстановительного периода после операции или тяжелой болезни. Отравление фосфором или тетрахлорэтаном также становится причиной того, что уровень моноцитов растет выше нормы.

У женщин

У женщин анализ крови имеет свои особенности, в связи с периодическими колебаниями гормонального фона – это значит, что повышенный уровень моноцитов может зависеть от эндокринной системы. Проводились исследования, в которых отмечалась связь между менструальным циклом и концентрацией этих клеток. Но такие колебания не выходят за пределы нормальных значений.

При определенных условиях, когда моноциты выше нормы, может наблюдаться снижение репродуктивной функции – это значит, что излишняя активность агранулоцитов связана со способностью к зачатию. Данный факт продолжает активно изучаться. Моноцитоз наблюдается после процедуры искусственного прерывания беременности. Причины повышения моноцитов в крови у женщин до сих пор подлежат всестороннему изучению.

При беременности

При беременности организм женщины характеризуется особой чувствительностью. Проникновение даже самой безобидной инфекции может провоцировать повышенное содержание моноцитов в крови.

На ранних сроках моноцитоз у беременной является вариантом нормы. Он возникает вследствие адаптации иммунитета к новому физиологическому состоянию.

Если моноциты немного повышены, но женщина не чувствует признаков недомогания, волноваться не стоит. В случае появления каких-либо жалоб необходимо сообщить врачу.

Выше нормы у ребенка

О причинах, почему моноциты могут быть повышены у ребенка, следует сказать отдельно. У детей причины данного отклонения бывают такими же, как у взрослых, но есть ряд патологий, которые присущи преимущественно детскому возрасту. Среди них моноцитоз чаще присутствует при следующих болезнях:

  • корь;
  • ветрянка;
  • скарлатина.

Повышенное количество моноцитов в крови бывает связано с возрастом. К примеру, в периоды, когда наблюдается прорезывание и смена зубов. Моноциты часто завышены после удаления аденоидов или небных миндалин. Какова норма лейкоцитов для детей?

При ветрянке у ребенка могут быть повышены моноциты

Что делать и к кому обращаться?

Разобравшись, что это значит, следует узнать, как поступать при моноцитозе у взрослого. Тактика зависит от обстоятельств выявления патологии.

Если повышение в крови моноцитов у мужчины или женщины было обнаружено случайно, при профилактическом скрининге, желательно повторить анализ. Для сравнения лучше выбрать другую лабораторию. Если много моноцитов в крови, это значит, что необходимо проследить процесс в динамике. В случае подтверждения результата возникает необходимость проведения более углубленного обследования для установки точной причины отклонения.

Увеличение моноцитов в крови у взрослых нередко обнаруживается при наличии уже диагностированной причины. Такое исследование проводится для отслеживания динамики течения основного заболевания. Это значит, что даже при снижении повышенного уровня моноцитов в анализе крови до нормальных цифр, необходимо безукоризненно следовать указаниям врача и продолжать лечить конкретную патологию.

Терапией заболеваний, которые вызывают моноцитоз, занимаются следующие специалисты:

  • инфекционист;
  • ревматолог;
  • фтизиатр;
  • гастроэнтеролог;
  • дерматолог.

В своей практике с такой проблемой сталкивается пульмонолог при лечении тяжелых пневмоний и аллерголог. Самое прямое отношение к проблеме высокого уровня моноцитов у взрослого имеют такие специалисты, как иммунолог и гематолог.

В первую очередь, при диагностировании данного отклонения в анализе крови следует обращаться к терапевту в поликлинике.

Полезное видео

Что показывает общий анализ крови и зачем он нужен, расскажет врач:

Заключение

Увеличение моноцитов в крови у взрослого – это показатель попадания в организм инфекционного агента, развития воспалительного процесса или патологии системы крови.

Ни в коем случае не следует самостоятельно стараться привести его в норму. Определить, что это значит, если повышены моноциты в крови, может лишь квалифицированный специалист.

Не стоит забывать, что в определенных случаях такое состояние является вариантом нормы.

Повышены моноциты в крови — Вопрос инфекционисту

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 74 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского онколога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, липидолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 96.51% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Определение, нормальный диапазон и причины

Нормальные уровни моноцитов и лейкоцитов
   За куб. млн   Процент лейкоцитов
Лейкоциты  5 000–10 000 100
Моноциты  200–800 4–8

Ваш номер моноцита может быть ценным инструментом для диагностики болезни.Также важно смотреть на это число и процент, учитывая другие измерения клеток крови.

Некоторые медицинские проблемы, вызывающие моноцитоз, могут также вызывать анемию (низкое количество здоровых эритроцитов), тромбоцитопению (низкое количество тромбоцитов) или высокое или низкое количество других типов лейкоцитов.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определяет персистирующий моноцитоз как абсолютное количество моноцитов более 1000 на м3, при этом моноциты составляют более 10% лейкоцитов и сохраняются более трех месяцев.

Причины и факторы риска

Моноцитоз развивается из-за перепроизводства моноцитов в костном мозге, что может быть вызвано различными заболеваниями. Это может произойти как временная ситуация, когда организм нуждается в моноцитах, например, при бактериальной или вирусной инфекции.

Это также может произойти из-за генетической мутации, которая изменяет выработку организмом лейкоцитов. Такая генетическая мутация может повлиять только на моноциты или на другие лейкоциты.Обычно эти генетические изменения приобретаются под воздействием окружающей среды или других факторов и не передаются по наследству в семьях.

Причины повышения моноцитов включают:

  • Бактериальные инфекции, такие как туберкулез
  • Вирусные инфекции, такие как COVID-19
  • Когда костный мозг восстанавливается после иммуносупрессивного лечения
  • Как побочный эффект лекарств
  • Вследствие спленэктомии (удаления селезенки)
  • Лейкоз, особенно хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ)
  • Истинная полицитемия (состояние, при котором эритроциты и другие клетки крови перепроизводятся)
  • Первичный миелофиброз (скопление рубцовой ткани в костном мозге, где образуются клетки крови)

Высокий уровень моноцитов и здоровье

Если у вас высокий уровень моноцитов, который не является преходящим (непродолжительным), а сохраняется, возможно, что-то не так с вашим здоровьем.Ваши симптомы, физическое обследование и другие диагностические тесты помогут определить причину моноцитоза. Например, лихорадка и кашель могут указывать на инфекцию.

Другие диагностические тесты, которые могут вам понадобиться, включают:

  • Рентген грудной клетки
  • Мазок крови (образец крови, окрашенный и проанализированный под микроскопом в лаборатории)
  • Посев мочи, посев крови или посев из горла (образцы, которые проверяются в лаборатории на наличие болезнетворных организмов)
  • Биопсия костного мозга (образец костного мозга, взятый и проанализированный в лаборатории)

Влияние высоких моноцитов на ваше здоровье связано с причиной вашего моноцитоза.В некоторых случаях увеличение моноцитов полезно, например, во время инфекции или когда ваш костный мозг восстанавливается после лечения. В других случаях высокие моноциты указывают на заболевание, требующее лечения.

Лечение высокого уровня моноцитов

Лечение моноцитоза зависит от причины. Это может включать антибиотики для лечения бактериальной инфекции или химиотерапию или другие методы лечения рака для таких заболеваний, как лейкемия (рак крови).Лечение ХММЛ может улучшить выживаемость и качество жизни.

Иногда также может потребоваться лечение сопутствующего состояния. Например, для лечения анемии может потребоваться переливание крови или введение эритропоэтина (гормона, стимулирующего выработку эритроцитов).

Управление уровнями моноцитов

Во время лечения вам может потребоваться регулярно проверять уровень моноцитов, чтобы контролировать эффективность лечения.При некоторых типах лейкемии периодически контролируют все клетки крови, чтобы определить эффект лечения.

Резюме

Моноциты — это тип лейкоцитов, которые играют роль в иммунной системе. Моноцитоз (высокое количество моноцитов) может возникать наряду с изменениями в других лейкоцитах (лейкоцитах), или моноцитоз может быть единственным признаком медицинской проблемы.

Общие причины высокого уровня моноцитов включают инфекции, лейкемию, истинную полицитемию (увеличение всех клеток крови, особенно эритроцитов) и первичный миелофиброз (накопление рубцовой ткани в костном мозге, где образуются клетки крови).Если у вас высокое количество моноцитов, вам может потребоваться диагностическое обследование для определения причины, а также лечение заболевания, вызывающего моноцитоз.

Слово из Веривелла

Беспокойство по поводу необычного результата в лабораторном отчете, такого как моноцитоз, является нормальным, но у этого состояния может быть много причин. Поговорите со своим лечащим врачом, чтобы понять, что может быть причиной, и поставьте диагноз. Если вам нужно лечение, вам, скорее всего, снова измерят ваши моноциты, чтобы оценить, насколько хорошо ваше лечение работает.

Часто задаваемые вопросы

  • Каковы признаки и симптомы высокого уровня моноцитов?

    Моноциты обычно составляют небольшой процент лейкоцитов, и моноцитоз может не вызывать явных симптомов. У вас больше шансов испытать симптомы болезни, вызвавшей моноцитоз, чем симптомы моноцитоза.

    Иногда высокий уровень моноцитов может вызывать воспаление или усталость. И моноцитоз, который развивается из-за рака, может возникать наряду с другими проблемами клеток крови, которые могут быть симптоматическими, такими как анемия, тромбоцитопения или лейкопения (низкий уровень лейкоцитов).

  • Может ли стресс повысить уровень моноцитов?

    В целом, хотя эмоциональный или физический стресс может быть связан с небольшим увеличением моноцитов, это не считается объяснением высокого уровня моноцитов. Некоторые исследования показывают, что физические упражнения могут временно повысить уровень моноцитов у некоторых людей.

    Если у вас высокий уровень моноцитов, ваш лечащий врач, скорее всего, при постановке диагноза в первую очередь будет искать медицинские причины.

  • Депрессия вызывает высокие моноциты?

    Исследования показывают, что количество лейкоцитов может изменяться при депрессии, но это не постоянная корреляция.Проверка количества моноцитов также не считается надежным способом диагностики депрессии или определения того, адекватно ли лечится депрессия.

  • Есть ли способ естественным образом снизить уровень моноцитов?

    Нет, естественного средства для снижения моноцитов не существует. Если у вас высокое количество моноцитов, это, вероятно, связано с инфекцией или другой медицинской причиной.

    Если ваши моноциты повышены из-за инфекции, они вернутся к нормальному уровню, когда инфекция пройдет.Если они повышены из-за состояния здоровья, вам потребуется лечение.

высоких моноцитов? 5 способов сбалансировать вашу иммунную систему

Моноциты являются самыми крупными из всех лейкоцитов и играют важную роль в защите от микробов и при воспалении. Что означают высокие уровни? Какие факторы могут их уменьшить? Узнайте больше здесь.

Высокий уровень моноцитов (моноцитоз)

Моноцитоз — это состояние, при котором количество моноцитов, циркулирующих в крови, превышает 0.8×109/л у взрослых.

Состояния, связанные с моноцитозом

  • Болезни крови (миелодиспластические заболевания, острый моноцитарный, хронический миеломоноцитарный лейкоз, лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома) [1, 2, 3]
  • Инфекции (туберкулез, вирусные инфекции, бактериальный эндокардит, бруцеллез, малярия, сифилис) [4, 5, 6, 7, 8, 9]
  • Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника) [10, 11, 12]
  • Саркоидоз [13]
  • Рак ( яичник, грудь, прямая кишка) [4, 14]
  • Инфаркт [4, 15]
  • Аппендицит [16]
  • ВИЧ-инфекция [4, 17]
  • Депрессия [18]
  • Роды [19, 20]
  • Ожирение [21]
  • Тяжелая пневмония [22]
  • Алкогольная болезнь печени [23]

Указанные здесь причины обычно связаны с этим симптомом.Обратитесь к своему врачу или другому медицинскому работнику для постановки точного диагноза.

Симптомы и причины

Моноцитоз чаще всего возникает во время и после хронического воспаления или инфекции [24].

Однако с моноцитозом также могут быть связаны некоторые другие состояния, такие как болезни сердца, депрессия, диабет и ожирение [25, 26, 27].

Состояния, наиболее часто связанные с высоким уровнем моноцитов: уровни также могут быть связаны с:

  • Аутоиммунными заболеваниями, такими как волчанка, ревматоидный артрит и ВЗК [12, 10, 11]
  • Лейкозами, такими как хронический миеломоноцитарный лейкоз и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз [31, 32]
  • Рак [33]
  • Депрессия [18]
  • Ожирение [34]

Считается, что некоторые симптомы вызваны самим моноцитозом.Вместо этого, по мнению многих исследователей, симптомы возникают при заболеваниях, связанных с моноцитозом [26]. Эти симптомы включают:

  • Лихорадка [35]
  • Боль [36]
  • Отек [35]

Основными причинами высокого уровня моноцитов (моноцитоза) являются хроническое воспаление и инфекции. Симптомы зависят от причины и могут включать лихорадку, боль и отек.

Как высокий уровень моноцитов связан со здоровьем?

1) Атеросклероз

Моноциты и макрофаги участвуют в развитии и усугублении атеросклероза (уплотнение артерий), что может привести к болезни сердца и инсульту [37].

Моноциты накапливаются в сосудах и способствуют развитию и разрыву атеросклеротических бляшек, блокирующих сосуды [38, 39, 40].

По мере прогрессирования атеросклероза количество моноцитов в крови имеет тенденцию к увеличению [41].

Атеросклероз, болезни сердца и инсульт связаны с повышенным уровнем моноцитов и макрофагов в крови.

2) Воспаление при диабете

Клиническое исследование не выявило связи между диабетом и количеством циркулирующих лейкоцитов, но моноцитов было значительно больше у людей с осложнениями диабета [42].

Некоторые исследователи считают, что моноциты могут быть ответственны за вредные воспалительные осложнения при диабете. Исследования показали, что моноциты секретируют TNF-альфа, IL-6 и IL-1 у пациентов с диабетом как 1-го, так и 2-го типа; считается, что эти провоспалительные молекулы способствуют заболеваниям кровеносных сосудов (например, атеросклерозу) [43, 44, 45, 46, 47, 48].

Моноциты могут усиливать воспаление у больных диабетом, тем самым способствуя таким осложнениям, как заболевания кровеносных сосудов.

3) Показатели смертности

В большом исследовании более 4000 взрослых в швейцарской больнице у пациентов с моноцитозом наблюдались более тяжелые осложнения, чем у пациентов без него.Кроме того, пациенты с моноцитозом имели более низкую выживаемость во время пребывания в стационаре [25].

В отдельном исследовании пожилых корейских мужчин и женщин моноцитоз был связан с повышенным риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и рака [24].

Эта связь недостаточно изучена, чтобы с уверенностью утверждать, что моноцитоз может предсказывать смертность. Однако текущие исследования в значительной степени подтверждают эту ассоциацию [25, 24, 26].

4) Восстановление после сердечного приступа

После сердечного приступа моноциты восстанавливают поврежденное сердце, удаляя поврежденные и мертвые клетки сердца.Однако исследования на животных предполагают, что повышенный уровень моноцитов связан с нарушением заживления после сердечного приступа [49, 50].

Факторы, увеличивающие моноциты

Некоторые гормоны связаны с увеличением количества моноцитов.

1) Лептин

Лептин человека увеличивает рост моноцитов и продукцию цитокинов, поскольку лептин является провоспалительным цитокином [51].

Уровни лептина коррелируют с массой тела.

2) Менопауза

В период менопаузы наблюдается увеличение количества моноцитов крови.Более того, количество моноцитов снижается после заместительной терапии эстрогенами [52].

3) Гормон роста

Инъекции гормона роста увеличивают количество лейкоцитов, включая моноциты [53].

4) Тестостерон

Инъекции тестостерона увеличивали количество моноцитов, гранулоцитов и больших лимфоцитов у мышей [54].

Менопауза, хроническое употребление алкоголя и некоторые гормоны (лептин, гормон роста и тестостерон) могут увеличить количество моноцитов.

Способы снижения уровня

Моноцитоз — это состояние, которое требует диагностики и лечения у медицинского работника. Поговорите со своим врачом, прежде чем пытаться использовать какие-либо стратегии для снижения количества моноцитов.

1) Регулярные физические упражнения

Регулярные физические упражнения обладают противовоспалительным действием. В одном исследовании моноциты значительно уменьшились после шестинедельного курса велотренировок средней интенсивности у женщин с избыточным весом, которые не занимались спортом регулярно.

Количество моноцитов также в значительной степени связано со снижением уровня триглицеридов, повышенной чувствительностью к инсулину и снижением индекса массы тела [55].

2) Потеря веса

У людей с ожирением потеря веса сопровождалась значительным снижением числа моноцитов и нейтрофилов. Снижение циркулирующих моноцитов коррелировало с лучшей чувствительностью к инсулину [21].

3) Жирные кислоты омега-3

Регулярное потребление жирных кислот омега-3, содержащихся в жирной рыбе, такой как скумбрия и лосось, или в добавках с рыбьим жиром, может защитить от атеросклероза и сердечных заболеваний [56].

Люди, принимающие добавки с рыбьим жиром, реже страдали воспалением стенок кровеносных сосудов, вызванным моноцитами.Этот эффект не был столь выражен у людей, уже принимавших лекарства для лечения заболеваний периферических артерий [57].

4) Средиземноморская диета

Некоторые исследования показывают, что средиземноморская диета может уменьшить воспаление, вызванное моноцитами [58, 59].

Средиземноморская диета состоит из таких продуктов, как семена, орехи, овощи, фрукты, цельнозерновые продукты и мононенасыщенные жиры из оливкового масла.

5) Умеренное потребление алкоголя

Алкоголь влияет на функцию моноцитов.В одном исследовании моноциты людей, которые выпивали умеренное количество алкоголя, были менее активны даже после одной порции. Моноциты, подвергшиеся непосредственному воздействию алкоголя, также имели сниженный воспалительный ответ на провоспалительные соединения [60, 61].

Умеренное потребление алкоголя, около 1 или 2 порций в день, связано со значительным снижением продукции моноцитами воспалительных цитокинов TNF-альфа и IL-1бета. Это также связано с повышенной выработкой IL-10, противовоспалительного сигнала [62, 61].

Мы не рекомендуем увеличивать потребление алкоголя для уменьшения воспаления. Поговорите со своим врачом о более подходящих противовоспалительных стратегиях.

Вы можете снизить количество моноцитов и воспаление, контролируя свой вес, регулярно занимаясь спортом и придерживаясь средиземноморской диеты.

Другие факторы, снижающие уровень моноцитов

1) Кортизол и глюкокортикоиды

При назначении врачом разовая доза кортизола снижает уровень моноцитов на 90% через 4–6 часов после лечения.Это снижение сохранялось в течение примерно 24 часов. Впоследствии уровни моноцитов возвращаются к норме через 24–72 часа после лечения [63].

2) Эстроген и прогестерон

Согласно одному исследованию, эстроген (и, возможно, также прогестерон) снижает количество моноцитов, предотвращая размножение моноцитов. Этот механизм может объяснить, почему клеточный иммунитет снижается во время беременности [64].

3) Инфликсимаб

Инфликсимаб — иммунодепрессант, назначаемый для лечения воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, язвенный колит и ревматоидный артрит [65, 66, 67].

Инфликсимаб убивает моноциты, что может помочь уменьшить воспаление у пациентов с хроническими воспалительными заболеваниями [68].

Эстроген, прогестерон, кортизол и новые иммунодепрессанты снижают воспаление и снижают количество моноцитов. Ни при каких обстоятельствах не принимайте рецептурные лекарства без наблюдения врача.

Еда на вынос

Состояниями, наиболее часто связанными с высоким уровнем моноцитов (моноцитозом), являются хронические инфекции и воспаления. В свою очередь, слишком много моноцитов может усилить воспаление и закупорить кровеносные сосуды.Стратегии, которые могут заинтересовать людей с высоким уровнем моноцитов, включают регулярные физические упражнения, снижение веса и средиземноморскую диету.

Узнать больше

Подсчет моноцитов — обзор

2.4.2 Моноциты новорожденных

Моноциты — самые крупные лейкоциты в кровотоке. Они могут дифференцироваться в ДК и макрофаги. Высокое количество моноцитов свидетельствует о хронической инфекции или воспалении. При рождении количество моноцитов у новорожденных значительно повышено по сравнению со взрослыми.В зависимости от срока беременности (от 22 недель до 42 недель) среднее значение количества моноцитов увеличивалось линейно, а референтный диапазон на 40 неделе составлял 300–3300 мкл -1 (Christensen et al., 2010). Количество моноцитов постепенно увеличивалось в течение первых 2 недель жизни. В крови человека есть несколько популяций моноцитов, классифицированных по их экспрессии антигенов, например, CD14 ++ CD16 классические моноциты, CD14 + CD16 и человеческий лейкоцитарный антиген (HLA-DR), экспрессирующий моноциты.У недоношенных и доношенных новорожденных моноциты CD14++CD16- и CD14+CD16+ были значительно повышены, но экспрессия HLA-DR у недоношенных была снижена (Schefold et al., 2015). Уровень экспрессии CD16 (Fc gamma R III) в моноцитах пуповинной крови был снижен, и процент моноцитов CD14-dim, экспрессирующих HLA-DR, также был меньше среди моноцитов пуповинной крови (Murphy and Reen, 1996). Экспрессия Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) (главный рецептор для передачи сигналов врожденного иммунитета) и экспрессия HLA-DR в неонатальных моноцитах показали увеличение в зависимости от гестационного возраста (Wisgrill et al., 2016). Младенцы с инфекцией имели более низкий процент моноцитов HLA-DR+, чем неинфицированные дети (Juskewitch et al., 2015). Экспрессия неонатальных моноцитов HLA-DR варьирует в зависимости от аллерген-специфического иммунного ответа (Upham et al., 2004). В неонатальных моноцитах доношенных и недоношенных детей, стимулированных LPS и IFN-γ, экспрессия костимулирующих молекул CD80 увеличивалась, тогда как CD86 снижалась (Pérez et al., 2010). Неонатальные моноциты экспрессировали дефектную презентацию антигена MHC II, сниженную поверхностную экспрессию MHC II и Т-клеточный ответ, но сниженная экспрессия MHC II на неонатальных моноцитах не коррелирует с дефектной презентацией антигена (Canaday et al., 2006). Экспрессия бета-хемокинового рецептора CCR5 снижается в неонатальных моноцитах и ​​постепенно увеличивается во время дифференцировки моноцитов в макрофаги.

Способность моноцитов к фагоцитозу у новорожденных не отличалась от таковой у взрослых при рождении, хотя у недоношенных было меньше фагоцитов (Filias et al., 2011). Интересно, что экспрессия CD64 и фагоцитарная способность у детей с очень низкой массой тела при рождении были выше, чем у недоношенных или доношенных детей (Hallwirth et al., 2004).Предварительная обработка неонатальных моноцитов GM-CSF значительно увеличивала продукцию супероксидного аниона O2 в ответ на PMA, но M-CSF не мог усиливать противогрибковую активность неонатальных моноцитов против Candida albicans (Gioulekas et al., 2001). Обработка неонатальных моноцитов полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК) индуцировала активацию каспаз 3, 8 и 9 и усиление апоптоза моноцитов (Sweeney et al., 2007). ПНЖК оказывали дозозависимое действие на выживаемость моноцитов пуповинной крови, а при более высоких концентрациях (> 100 мкМ) они вызывали глубокую гибель клеток (Sweeney et al., 2001). Это говорит о том, что диета матери, включающая ПНЖК, может влиять на иммунный ответ у новорожденных. Удаление иммунных эффекторных клеток после элиминации патогенов имеет решающее значение для предотвращения устойчивого воспаления и связанных с ним расстройств. Индуцированная фагоцитами гибель клеток (PICD) объясняет это эффективное удаление иммунных эффекторов. При заражении E. coli моноциты пуповинной крови показали снижение PICD, которое характеризовалось снижением экспрессии каспазы 8, каспазы 9 и CD95L после фагоцитоза (Gille et al., 2008). Было обнаружено, что в моноцитах пуповинной крови новорожденных активируются антиапоптотические белки Bcl-XL, что снижает PICD и устойчивое воспаление у новорожденных (Leiber et al., 2014).

Опосредованная TLR воспалительная реакция по-разному регулируется различными патогенами. Дифференциальная экспрессия TLR2 и TLR4 наблюдалась в стимулированной пуповинной крови и периферической крови с различными патогенами (Sugitharini et al., 2014). После стимуляции лигандами TLR, такими как LPS и бактериальные липопротеины, неонатальные моноциты продуцировали сниженный TNF-α по сравнению со взрослыми, но в ответ на лиганд TLR7/8 R-848 (резихимод) высвобождение TNF-α было одинаковым у новорожденных и взрослых моноцитов (Levy и другие., 2004). Продукция IL-10 мононуклеарными лейкоцитами крови новорожденных человека была снижена после стимуляции LPS/TNF-α, и это может быть связано со снижением рецепторов TNF-α и продукции TNF-α неонатальными моноцитами (Chheda et al., 1996). Напротив, стимулированные LPS/IFN-γ клетки линии моноцитов новорожденных жеребят продуцировали больше IL-10, чем взрослые, и не было существенной разницы в уровнях IL12p35 и IL12p40 (Sponseller et al., 2009). Экзогенный IL-10, добавленный к LPS-стимулированным моноцитам, ингибировал высвобождение провоспалительных цитокинов и активность связывания ДНК активатора белка-1, увеличивая при этом ядерное фосфорилирование STAT-3 (Chusid et al., 2010). Другое исследование показало, что мононуклеарные клетки пуповинной крови новорожденных продуцируют сравнимые уровни ИЛ-6, ИЛ-1β, ИЛ-10, ИЛ-13, меньшее количество ИЛ-23, МСР-1 и большее количество ИЛ-8, чем взрослые клетки (Sugitharini et al. ., 2014). Агонисты TLR8, имидазохинолины, индуцировали активацию транскриптома пути TLR и продукцию цитокинов Th2-типа TNF-α и IL-1β неонатальными моноцитами и MoDC через аденозинрезистентные и зависимые от каспазы 1 пути (Philbin et al., 2012). Активация ERK1/2 и NF-κβ была нарушена в неонатальных субпопуляциях моноцитов после стимуляции агонистами TLR.Внутриклеточный TNF в неклассических моноцитах недоношенных детей был репрессирован, и это функциональное подавление неклассических моноцитов способствует повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям (Wisgrill et al., 2016). Фосфорилирование STAT-6 с помощью IL-4 было сопоставимо в моноцитах новорожденных и взрослых (Nupponen et al., 2013). В ответ на R-848 фосфорилирование p38 MAP kinase также было сходным между моноцитами новорожденных и взрослых (Levy et al., 2004). В ответ на TNF-α или бактериальную стимуляцию фосфорилирование NF-κβ было выше у недоношенных новорожденных, чем у доношенных новорожденных.Фосфорилирование p38 было выше у всех новорожденных, тогда как фосфорилирование STAT-1 с помощью IFN-γ или IL-6, STAT-3 с помощью IL-6 и STAT-5 с помощью GM-CSF было снижено у всех новорожденных по сравнению со взрослыми (Nupponen et al. ., 2013). Это показывает глубокую активацию воспалительных путей у недоношенных и доношенных новорожденных, что может способствовать необоснованному воспалению и повреждению тканей.

Экспрессия генов, регулируемая регуляторным фактором интерферона-3 (IRF-3) или IFN типа I, в моноцитах пуповинной крови, стимулированных LPS или Listeria monocytogenes , была подавлена ​​по сравнению со взрослыми моноцитами (Lissner et al., 2015). Дефицит активности IRF-3 у новорожденных приводит к снижению экспрессии IFN-зависимых генов и ослабляет врожденный иммунный ответ на инфекции. Инфицирование неонатальных моноцитов респираторно-синциальным вирусом (RSV) стимулирует синтез IRF-1 и усиливает транскрипцию и трансляцию IL-1β, секретируя больше растворимого белка (Takeuchi et al., 1998). В ответ на различные типы вируса денге неонатальные моноциты продуцировали меньшие уровни цитокинов TNF-α, IL-6 и IL-1β по сравнению со взрослыми (Valero et al., 2014). Параметры окислительного стресса, такие как NO, MDA и SOD, также были снижены в неонатальных моноцитах, что свидетельствует о снижении антиоксидантной реакции неонатальных моноцитов (Valero et al., 2013). Экспрессия рецептора CCR5 соответствовала повышенной восприимчивости неонатальных моноцитов/макрофагов к ВИЧ-инфекции (Zylla et al., 2003). Вакцинация БЦЖ улучшила жизнеспособность моноцитов и способствовала поглощению Mycobacterium tuberculosis , но не смогла усилить уничтожение проглоченного патогена (Sepulveda et al., 1997). Анализ экспрессии генов в первые 45 минут LPS-стимулированных моноцитов пуповинной крови и взрослых показал дифференциальную экспрессию 168 генов, из которых 95% были сверхэкспрессированы у взрослых (Lawrence et al., 2007). Эта картина изменилась через два часа, так как несколько дифференциально экспрессируемых генов были более активны в моноцитах пуповинной крови, чем у взрослых. Это говорит о том, что экспрессия нескольких генов в неонатальных моноцитах задерживается, но быстро улучшается в течение короткого времени, достигая уровня взрослых (Lawrence et al., 2007).

Границы | Моноциты и макрофаги при COVID-19

Введение

COVID-19 (1, 2) — это преимущественно инфекция дыхательных путей от легкой до средней степени тяжести, многоцепочечная РНК бета-коронавируса (3–5). В то время как 80% инфекций приводят к бессимптомному или легкому заболеванию с симптомами простуды, включая сухой кашель, головную боль, потерю вкуса, одышку, утомляемость и лихорадку, сдерживаемые эффективным иммунным ответом (6–8), 15% пациентов переходят у 5% развивается тяжелое заболевание, требующее интенсивной терапии и кислородной поддержки, а у 5% развивается критическое заболевание с опасной для жизни пневмонией, острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и септическим шоком, часто заканчивающимся полиорганной дисфункцией и смертью (9).

Возраст, различные сопутствующие заболевания, включая диабет, ожирение, легочные и сердечно-сосудистые заболевания, а также генетические полиморфизмы коррелируют с более высоким риском дыхательной недостаточности (10–13).

SARS-CoV-2, подобно SARS-CoV (14), проникает в клетки-хозяева через рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) и использует человеческую протеазу TMPRSS2 в качестве активатора проникновения (15, 16). Эти гены экспрессируются в широком спектре клеток, включая эпителиальные клетки носа и бронхов, энтероциты, кардиомиоциты, клетки сосудов и яичек, плацентарные трофобласты, клетки желчных протоков (17, 18), а также макрофаги (19, 20).Кроме того, обсуждались дополнительные входные молекулы, такие как нейропилин (NRP1), для облегчения проникновения вирусных клеток (21, 22).

Хотя острые респираторные проявления являются наиболее частым признаком, COVID-19 может иметь множественные острые внелегочные клинические эффекты, которые, вероятно, связаны с сосудистой патологией (23), а также длительные осложнения, называемые пост-COVID-синдромом или длительный COVID, включая утомляемость или неврологические последствия (24–27).

Борьба с вирусными инфекциями и купирование воспаления обычно зависят от дозы и пути заражения, вирулентных свойств вируса, а также иммунных факторов хозяина (28, 29).Жестко регулируемые взаимодействия между эпителиальными клетками и иммунными клетками, управляемые передачей сигналов цитокинов и прямыми клеточными контактами, также играют решающую роль при COVID-19 (30, 31). Более того, удаление вируса не обязательно означает выздоровление. Гиперактивированные и дисрегуляционные иммунные клетки представляют значительную опасность усугубления повреждения тканей (32–34) и изменения восприимчивости к вторичной бактериальной суперинфекции (35, 36).

Тяжелое течение COVID-19 ассоциировалось с выраженными изменениями периферической иммунной активности (37, 38), включая повышение уровней острофазовых реагентов и провоспалительных цитокинов (39, 40), нейтрофилию и появление незрелых нейтрофилов и нейтрофилов низкой плотности (41, 42), повышенное соотношение нейтрофилов и лимфоцитов и лимфопения (43), а также миелоидное воспаление (44) и сниженная экспрессия изотипа человеческого лейкоцитарного антигена DR (HLA-DR) циркулирующими моноцитами (42, 45).

Была предложена зависимая от времени многостадийная модель заболевания COVID-19 (28). Ранняя и эффективная активация иммунной системы посредством индукции сильного интерферонового ответа имеет решающее значение для борьбы с вирусом. Однако отсроченный и/или продолжительный ответ интерферона может привести к прогрессирующему повреждению тканей, что в конечном итоге может привести к вредному гипервоспалению, характеризующемуся чрезмерной активацией мононуклеарных фагоцитов (МНЧ) и коагуляцией в сочетании с нарушением регуляции механизмов репарации тканей и фиброзом (46). .

Вместе с дендритными клетками (ДК) макрофаги и моноциты образуют систему МНЧ (47). Помимо того, что они являются профессиональными антигенпрезентирующими клетками (АРС), МНЧ обнаруживают и фагоцитируют патогены, опосредуют рекрутирование лейкоцитов, инициируют и формируют иммунные ответы и регулируют воспаление.

Макрофаги представляют собой гетерогенное семейство тканевых фагоцитирующих врожденных иммунных клеток, включая микроглию головного мозга, клетки Купфера печени и легочные альвеолярные и интерстициальные макрофаги, которые играют важную роль в тканевом гомеостазе и иммунной защите (48).В случае инфекции макрофаги воспринимают сигналы опасности от микробных патогенов или повреждения тканей 90–186 через множество рецепторов распознавания образов (PRR) и реагируют высвобождением воспалительных молекул, которые уничтожают патогены, инициируют воспаление и привлечение дополнительных эффекторных клеток и стимулируют ткани. ремонт (32). Однако, как в случае, например, при синдроме активации макрофагов (MAS), подавляющая реакция макрофагов может быть вредной для хозяина (33).

Моноциты представляют собой циркулирующие в крови фагоцитирующие врожденные иммунные клетки, классически разделенные на три подгруппы на основе их соответствующей экспрессии CD14 и CD16 [классические (CD14 + CD16 ), неклассические (CD14dim CD16 + ) и промежуточное соединение (CD14 + CD16 + )] (48, 49).При патологических состояниях, в том числе при вирусных инфекциях, моноциты, активированные и рекрутированные медиаторами воспаления, инфильтрируют пораженные ткани и приобретают фенотипы воспалительного макрофага и ДК-подобного фенотипа для выполнения своих эффекторных функций про- и противовоспалительной активности, антигенпрезентации и тканевого ремоделирования. 50).

Здесь мы излагаем основные результаты, касающиеся роли моноцитов и макрофагов в COVID-19, и помещаем их в контекст общих знаний об этих клетках при вирусных инфекциях.

Онтогенез и функция альвеолярных и интерстициальных макрофагов

Каждый день легкие вдыхают тысячи литров воздуха, содержащего большое количество патогенов, включая вирусы, бактерии и грибки (51). Для предотвращения инфекции и связанных с ней осложнений для организма необходим жесткий контроль со стороны иммунной системы. В легких макрофаги являются наиболее распространенным типом иммунных клеток в гомеостатических условиях. Основываясь на их точном местонахождении, их можно разделить как минимум на две разные популяции; интерстициальные макрофаги (ИМ) и альвеолярные макрофаги (АМ) (52, 53).

ИМ располагаются в паренхиме между эндотелием микрососудов и альвеолярным эпителием, а АМ имеют тесный контакт с эпителиальными клетками альвеол и располагаются в просвете воздушного пространства. Однако недавнее исследование, проведенное Neupane et al. показали, что АМ, в отличие от макрофагов в других тканях, не сидячие, но могут ползать внутри и между альвеолами, используя поры Кона (54). По экспрессии интегринов CD11c neg CD11b pos IM можно отличить от CD11c pos CD11b neg AM (52).

Помимо слизи и эпителиального барьера, АМ являются первыми защитниками от проникновения патогенов в дыхательную систему. Они происходят из желточного мешка и заселяют легкие сразу после рождения (55, 56). АМ обладают пролиферативной способностью, поэтому могут сохраняться на протяжении всей жизни путем самообновления и не зависят от замещения костным мозгом (57–59). АМ, обнаруженные в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) после трансплантации легких, были почти исключительно донорскими (60). После истощения легочных макрофагов у мышей репопуляция почти полностью происходила за счет пролиферации in situ (61).Напротив, анализ легочных МНЧ у пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга по поводу гематологических заболеваний, показал наличие восполнения АМ моноцитами костномозгового происхождения (62). Современное понимание пластического состава и сложного онтогенеза легочных MNP лучше всего описывается динамическим взаимодействием клеток, происходящих из макрофагов желточного мешка, фетальной печени и взрослых моноцитов, с учетом патологических угроз и вакантных ниш (63).

Функциональный фенотип АМ сильно зависит от местного микроокружения и может изменяться при контакте с эпителиальными клетками, напряжении кислорода и жидкости, богатой сурфактантом, что подчеркивает значимость пластичности АМ (64, 65).Следовательно, АМ могут быть про-/противовоспалительными, про-/антифибротическими, проастматическими, про-разрешающими и/или тканерепаративными. В физиологическом состоянии АМ имеют решающее значение для гомеостаза, удаляя апоптотические клетки, инородные материалы и сурфактант, тем самым обеспечивая отсутствие мусора в легких. Следует отметить, что они обычно демонстрируют иммуносупрессивный фенотип (52). Противовоспалительная программа имеет решающее значение для предотвращения нежелательного воспаления в легких, которое может представлять серьезную опасность для организма.Хотя АМ обладают антигенпрезентирующей способностью и экспрессируют HLA-DR, они способствуют толерантности и подавляют активацию лимфоцитов в гомеостатических условиях, продуцируя иммуносупрессивные простагландины и TGFβ, из которых последний вместе с ретиноевой кислотой может стимулировать развитие регуляторных Т-клеток FOXP3 + ( Treg), дальнейшее усиление противовоспалительного действия (66–68). Путем передачи сигналов через различные рецепторы, такие как CD200R (69), SIRPα (70), маннозный рецептор CD206 (71), MACRO (72), TREM2 (73) и растворимые медиаторы, включая интерлейкин (IL)-10 (74), AM TGFβ (75) и PPARγ (76) испытывают негативную регуляцию.Например, CD200 экспрессируется на люминальной стороне респираторных эпителиальных клеток, и связывание с CD200R на AM приводит к подавлению провоспалительных генов в AM (69).

При повреждении легких или инфекции СП могут вызывать воспалительные реакции (77). Разрушение эпителия дыхательных путей может привести к потере воздействия регуляторных лигандов, таких как CD200, что приводит к переключению на провоспалительную программу при СП (69). Распознавание связанных с патогенами молекулярных паттернов (PAMP) вторгшихся патогенов с помощью AM через PRR дополнительно усиливает эту активацию.Эти активированные AM характеризуются повышенной фагоцитарной способностью, более сильным окислительным взрывом и повышенным высвобождением провоспалительных цитокинов и хемокинов, что приводит к воспалению и привлечению в легкие других иммунных эффекторных клеток, включая нейтрофилы (78). Рекрутированные клетки также включают моноциты, которые могут дифференцироваться в макрофаги и DC-подобные клетки, поэтому их часто называют производными моноцитов AM (Mo-AM) и DC (Mo-DC) по прибытии в периферические ткани и могут дополнительно усиливать воспаление. 79, 80).Их различный онтогенез и функциональность могут влиять на исход инфекции и воспаления.

Важно отметить, что продолжительное и нерегулируемое воспаление, вызванное макрофагами и моноцитами, может вызывать побочное повреждение тканей (81). Чтобы предотвратить длительное воспаление и ограничить повреждение тканей и фиброз, АМ разработали несколько стратегий. К ним относятся фагоцитоз умирающих клеток, т.е. нейтрофилы (82), предотвращая высвобождение их провоспалительного и токсического содержимого и запуская секрецию TGFβ, IL-10, простагландина E2 и фактора активации тромбоцитов из AM (83).

Респираторные патологии, такие как астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), кистозный фиброз и идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), характеризуются нарушением фагоцитоза АМ, что приводит к постоянному воспалению (84–87).

Помимо респираторных патологий курение сигарет также представляет собой основной фактор риска нарушения функции AM. Число СП курильщиков увеличено по сравнению с контрольной группой некурящих, но они демонстрируют меньшую фагоцитарную активность, скорость окисления глюкозы и выработку цитокинов по сравнению с контрольной группой некурящих, что увеличивает риск тяжелого прогрессирования заболевания при бактериальной и вирусной инфекции (88–91). .

После успешного воспаления восстанавливаются супрессивные стимулы, как описано выше, и АМ переходят к противовоспалительному, тканерепаративному фенотипу, восстанавливая гомеостаз легкого (65).

Роль легочных макрофагов при вирусных респираторных инфекциях

Как описано выше, легкие подвержены постоянному риску заражения несколькими патогенами, среди которых такие вирусы, как риновирус, респираторно-синцитиальный вирус, вирус гриппа и коронавирус. Несмотря на их очевидную актуальность, исследования МНЧ легких человека при респираторных инфекциях до сих пор были ограничены, и большая часть наших знаний получена на животных моделях.Например, Шнайдер и соавт. показали, что у мышей дикого типа с дефицитом AM, инфицированных вирусом гриппа А, наблюдались нарушения газообмена и фатальная гипоксия (92). Сходные результаты были получены у свиней, которые после истощения АМ дихлорметилендифосфонатом были инфицированы сезонным вирусом гриппа человека h2N1, что привело к 40% смертности и усилению тяжелых респираторных симптомов, тогда как у инфицированных контрольных свиней симптомы были менее тяжелыми без смертности (93). ).

В частности, было показано, что различные вирусы, включая грипп, чикунгунья, человеческий герпес и вирус Зика, используют моноциты и макрофаги в качестве сосудов для репликации вируса, диссеминации или длительного сохранения в тканях.Они проникают в клетки посредством эндоцитоза, фагоцитоза, макропиноцитоза или слияния мембран и вызывают повышенную экспрессию провоспалительных сигнальных и противовирусных молекул (94–99). Также было показано прямое инфицирование макрофагов SARS-CoV, которое, однако, не приводило к диссеминации или амплификации вируса, а скорее к нарушению ответа интерферона I типа (IFN), что потенциально ухудшало исход заболевания (100).

При вирусной инфекции АМ продуцируют высокие уровни клеточных медиаторов, включая IL-1β, CCL3, CCL7 и CCL2, также известный как хемотаксический белок моноцитов 1 (MCP1), который быстро рекрутирует моноциты костного мозга, экспрессирующие CCR2, в легкие .Кроме того, АМ являются основными продуцентами IFN типа I, вызывающими противовирусный ответ при гриппозной инфекции (101, 102). Следует отметить, что продукция ИФН I типа АМ была выше, чем плазмацитоидными ДК (пДК), известными как естественные «клетки, продуцирующие ИФН», в ответ на вирус, что указывает на то, что пДК могут играть второстепенную роль в защите от вирусных инфекций в организме. легкое (102). Более того, альвеолярные эпителиальные клетки также не продуцировали ИФН I типа в ответ на грипп, что еще больше подчеркивает ключевую роль АМ (103).IFN типа I могут передавать аутокринные и паракринные сигналы, что приводит к активации антивирусных программ транскрипции, включая транскрипцию ISG, таких как ISG15 , IFIT1 и STAT2 , которые могут подавлять репликацию вируса (104, 105). Интересно, что не все вирусные инфекции вызывают повышенный ответ IFN I типа. Например, когда АМ человека были инфицированы штаммом коронавируса 229E (HCoV-299E), они секретировали повышенное количество TNF, CCL5 и CCL4 (MIP-1β), вызывая воспаление, но уровни IFN-β оставались неизменными (106).

Вирусная инфекция запускает миграцию циркулирующих моноцитов в легкие под влиянием провоспалительных цитокинов, таких как CCL2 и CCL3, увеличивая количество защищающих мононуклеарных фагоцитов и усиливая воспаление (79). Это необходимая защитная реакция, поскольку такие вирусы, как грипп, могут либо резко сократить количество резидентных АМ, либо ухудшить их фенотип. Когда мыши BALB/c были инфицированы гриппом, 90% резидентных АМ были потеряны в первую неделю после заражения (107).Это, однако, было штаммоспецифическим, поскольку у мышей C57B1/6 не наблюдалось потери AM, а скорее наблюдался нарушенный фенотип. Тем не менее, оба последствия были вызваны IFN-γ и привели к повышенной восприимчивости к бактериальным суперинфекциям, что привело к значительной потере массы тела и смертности. Кроме того, недавнее исследование Neupane et al. показали, что ползание АМ, которое имеет решающее значение для функции АМ, было нарушено после заражения гриппом. Опять же, это нарушение было опосредовано путем IFN-γ и приводило к повышенному риску бактериальных суперинфекций (54).

Роль моноцитов и альвеолярных макрофагов в развитии COVID-19

Участие моноцитов и макрофагов в индуцированном SARS-CoV-2 гипервоспалении

COVID-19 характеризуется системным повышением уровня многочисленных цитокинов, включая IL-1α, IL -1β, IL-6, IL-7, фактор некроза опухоли (TNF), IFN I и II типов и воспалительные хемокины CCL2, CCL3 и CXCL10 (40, 108, 109). Повышенные уровни CCL2 и CCL7, двух хемокинов, способных рекрутировать моноциты CCR2 + , также были обнаружены в ЖБАЛ у пациентов с тяжелой формой COVID-19 (110).

Термин «цитокиновый шторм», исторически описываемый как гриппоподобный синдром, возникающий после системных инфекций и иммунотерапии (111), быстро стал широко использоваться как в научных публикациях, так и в средствах массовой информации для описания цитокинового ответа при COVID-19. 19 (39). Хотя повышенный системный цитокиновый ответ при COVID-19 бесспорен, термин «цитокиновый шторм» в патофизиологии COVID-19 является предметом споров, поскольку концентрации TNF, IL-6 и IL-8 при COVID-19 менее сильны по сравнению с к сепсису, острому респираторному дистресс-синдрому, не связанному с COVID-19, травме, остановке сердца и синдрому высвобождения цитокинов (СВЦ) (112–115).Более того, иммунные реакции на COVID-19 очень динамичны, о чем свидетельствуют зависящие от времени изменения системных уровней многих цитокинов, включая IL-6 (40). Принимая во внимание совместное появление различных системных провоспалительных цитокиновых волн с появлением аберрантных и иммуносупрессивных клеток врожденного иммунитета, еще больше усложняет точную терминологию иммунопатологии при тяжелой форме COVID-19 и предполагает гораздо более сложное взаимодействие хозяина и патогена, лучше описываемое термином вирусный сепсис (28). В любом случае системный цитокиновый профиль, наблюдаемый у пациентов, страдающих тяжелым течением COVID-19, действительно напоминает профиль, наблюдаемый при СВК, таком как синдром активации макрофагов (MAS), что на раннем этапе привело к рабочей гипотезе о том, что нарушение регуляции активации компартмента MNP способствует Гипервоспаление, связанное с COVID-19 (33, 113).

Индукция продукции цитокинов в MNPs при COVID-19 может быть запущена либо путем распознавания молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMPS), высвобождаемых из эпителиальных клеток, пораженных SARS-CoV-2, с помощью PRR, либо путем прямого распознавания вирусного патогена -ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) через специфические Toll-подобные рецепторы, т.е. TLR2 и TLR4, ген I, индуцируемый ретиноевой кислотой (RIG-I), или ген, ассоциированный с дифференцировкой меланомы (MDA)-5 (116–119). Кроме того, было установлено, что рецепторы лектина C-типа, включая DC-SIGN, L-SIGN, LSECtin, ASGR1, CLEC4K (Langerin) и CLEC10A (MGL), а также член семейства Tweety 2, взаимодействуют с SARS-CoV-2. шиповидный белок, индуцирующий провоспалительные реакции, но не допускающий прямой инфекции.Примечательно, однако, что эти взаимодействия способствуют переносу вируса в клетки ACE + (120, 121).

Инфицирование MNP, резидентных в легких, SARS-CoV-2 может быть результатом либо фагоцитоза инфицированных альвеолярных эпителиальных клеток с последующим выходом вируса из лизосомы, либо прямой инфекцией. Эксперименты in vitro с ДК, происходящими из моноцитов человека, и макрофагами с SARS-CoV-2 продемонстрировали, что оба типа клеток пермиссивны к SARS-CoV-2, о чем свидетельствует количественная оценка экспрессии нуклеокапсидного белка SARS-CoV-2 после in vitro. , но не поддерживал продуктивную репликацию вируса.Интересно, что экспрессия провоспалительных цитокинов и хемокинов, однако, запускалась только в макрофагах, а не в DC в этих экспериментальных условиях (122). Дополнительные независимые инфекционные эксперименты подтвердили абортивную инфекцию SARS-CoV-2 в ДК, происходящих из моноцитов человека, и макрофагах in vitro , а также подтвердили индукцию противовирусных и провоспалительных цитокинов, включая IFN-α/β, TNF, IL-1β, -6. , и -10, а также CXCL10, что приводит к гибели клетки-хозяина, опосредованной IFN I типа (123).Соответственно, исследование клеточного тропизма и профилей иммунной активации SARS-CoV-2 в 90 186 ex vivo 90 187 культурах органов тканей легких человека выявило инфекцию пневмоцитов типа I и II, а также АМ (124), подтвержденную обнаружением SARS-CoV. -2 в AM в образцах вскрытия пациентов с COVID-19 (125). Интересно, что анализ мышиных АМ, полученных от трансгенных животных (h)ACE2 человека, выявил различную восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2 в зависимости от их индуцированной цитокинами поляризации, поскольку лечение in vitro IFN-γ и LPS вызывало повышенную частоту инфицирования по сравнению с предварительная обработка ИЛ-4 (126).Кроме того, обработка in vitro PMA-дифференцированных человеческих макрофагов THP-1 и изолированных CD14 + моноцитов шиповидным белком SARS-CoV-2 после стимуляции LPS выявила гиперреактивность к сигналам TLR за счет подавления IRAK-M (127). Более того, антителозависимые механизмы инфекции представляют собой возможный альтернативный путь и были описаны для SARS-CoV (128, 129). Помимо этого набора доказательств, демонстрирующих индукцию воспалительных путей в моноцитах и ​​макрофагах при распознавании SARS-CoV-2, сообщалось о метаболических изменениях в этих клетках. Ex vivo инфицированные моноциты человека изменили свой метаболизм и стали сильно гликолитическими, что привело к повышению уровня глюкозы, что способствовало репликации SARS-CoV-2 и продукции цитокинов (130). Кроме того, было показано, что моноциты, полученные от пациентов с COVID-19, имеют повышенное накопление липидных капель, что объясняется модуляцией синтеза и поглощения липидов, исследованной с использованием моделей инфекции in vitro, и снова способствует репликации вируса и продукции медиатора воспаления (131).Интересно, что фармакологическое ингибирование DGAT1, ключевого фермента в формировании липидных капель, ингибирует репликацию SARS-CoV-2 и выработку провоспалительных медиаторов, что открывает новые возможности для терапевтического вмешательства.

В соответствии с системным повышением уровней цитокинов и хемокинов количественные и качественные изменения в популяциях иммунных клеток, особенно в миелоидном компартменте, наблюдались в крови и легких пациентов с COVID-19 в зависимости от тяжести заболевания.

Проточный цитометрический анализ периферической крови показал снижение процентного содержания общего количества моноцитов в крови у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (38, 132, 133). Примечательно, что это снижение наблюдалось только временно в продольном исследовании иммунных клеток в тяжелых случаях, что указывает на очень чувствительный ко времени иммунный ответ (134).

Помимо количественных изменений постоянно сообщалось о поразительных специфических для заболевания различиях в фенотипах моноцитов в крови и моноцитарно-макрофагальном составе в легких.Значительная экспансия CD14 + CD16 + моноцитов с высокой экспрессией IL-6 в крови отличала пациентов с COVID-19, поступивших в отделения интенсивной терапии, от тех, кому не требовалась интенсивная терапия (132). Более того, у пациентов с острым течением болезни с симптомами тяжелой инфекции SARS-CoV-2 обнаруживается значительно сниженное количество неклассических и промежуточных моноцитов (135), а циркулирующие классические моноциты демонстрируют явные признаки активации, включая повышенную экспрессию CD169 (135).Кроме того, экспериментально инфицированные моноциты и моноциты пациентов с тяжелой формой COVID-19, нуждающихся в интенсивной терапии, характеризуются активацией воспалительных процессов и повышенным пироптозом, связанным с активацией каспазы-1 (136). Кроме того, повышенная пролиферация моноцитов, полученных от пациентов с тяжелым течением COVID-19 после заражения липополисахаридом in vitro , обсуждалась как показатель высвобождения незрелых миелоидных клеток из костного мозга, напоминающий экстренный миелопоэз (137) и способствующий врожденному иммунитету. дисфункция (138).Наиболее заметно и последовательно во всех исследованиях сообщалось о снижении экспрессии HLA-DR на моноцитах — хорошо зарекомендовавшего себя маркера иммуносупрессии — у пациентов, страдающих тяжелой формой COVID-19 (41, 42, 134, 139, 140). Снижение экспрессии HLA-DR, по-видимому, тесно связано с тяжестью заболевания COVID-19, о чем свидетельствует более низкая экспрессия HLA-DR моноцитами у пациентов, поступивших в ОИТ, по сравнению с пациентами, не получавшими ОИТ (140), и у невыживших по сравнению с выжившими (141). ). Кроме того, было обнаружено, что присутствие моноцитов HLA-DR lo в тяжелых случаях COVID-19 положительно коррелирует с уровнями растворимых иммуносупрессивных факторов IL-10, TGF-β, VEGFA и AREG (142).Кроме того, у детей с мультисистемным воспалительным синдромом (MIS-C) наблюдалось снижение экспрессии HLA-DR и CD86 вместе с повышенными уровнями IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-17 и IFN-γ. ), связанный с инфекцией SARS-CoV-2 (143). Понижение уровня HLA-DR — это молекулярная особенность, часто описываемая для моноцитарных супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) — клеточного состояния моноцитов, которое развивается при хроническом воспалении, особенно на поздних стадиях рака, и определяется иммуносупрессивными функциями Т-клеток (144). .Функциональная оценка моноцитов HLA-DR , полученных от пациентов с COVID-19, действительно подтвердила их способность подавлять пролиферацию Т-клеток, частично через ARG-1, и, таким образом, поддерживает состояние MDSC за пределами фенотипического описания (145). Интересно, что моноциты HLA-DR , специфичные для тяжелого острого COVID-19, кроме того, экспрессируют CPT1, фермент, необходимый для окисления жирных кислот, что еще раз подчеркивает актуальность иммунометаболических эффектов инфекции SARS-CoV-2 (146). .

Одноклеточная омика высокого разрешения Характеристика моноцитов и макрофагов в крови и легких пациентов с COVID-19

Применение омик технологий высокого разрешения с одноклеточным разрешением, которые были разработаны и получили десятилетие подтвердили их большой потенциал для быстрой расшифровки иммунного ответа на новый патоген во время пандемии COVID-19. Первый транскриптомный иммунный атлас циркулирующих мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) от 10 пациентов с COVID-19 продемонстрировал глобальное снижение количества лимфоцитов, в то время как воспалительные миелоидные клетки были обнаружены в большем количестве (147).К настоящему времени, по крайней мере, в 16 других исследованиях секРНК-секвенация использовалась для характеристики иммунного ответа на SARS-CoV-2 (31, 41, 42, 45, 108, 148–158). В то время как первоначальные исследования были основаны на небольшом количестве образцов, что ограничивало их объяснительную силу, последние отчеты включали образцы, полученные от более чем 100 человек, включая продольные образцы или профилированные сопоставленные образцы из нескольких тканей. Одноклеточный транскриптомный анализ РВМС у 7 госпитализированных пациентов с COVID-19 выявил истощение моноцитов CD16 + в периферической крови и индукцию сигнатуры ISG в моноцитах CD14 + , но не обнаружил существенной индукции провоспалительных цитокинов. гены, такие как TNF, IL6, IL1β, CCL3, CCL4 или CXCL2 в этих клетках, что позволяет предположить, что периферические моноциты не вносят основного вклада в цитокиновый ответ при COVID-19 (155).Отсутствие экспрессии воспалительных цитокинов в клетках врожденного иммунитета на периферии пациентов с COVID-19 было подтверждено мультиплексным анализом цитокинов плазмы, масс-цитометрией и секРНК-секвенированием в когорте из 76 пациентов с COVID-19 и 69 здоровых лиц из двух когорт. . Несмотря на значительно повышенный уровень воспалительных молекул в плазме пациентов с COVID-19 и транзиторно индуцированную экспрессию ISG в периферических иммунных клетках, нарушение цитокинового ответа в миелоидных клетках крови и pDC с заметно сниженной экспрессией IL-6, TNF и IL- 1β при стимуляции TLR, что подчеркивает тканевое происхождение цитокинов плазмы (108).Интересно, что отсутствие ISG-экспрессирующих клеток, связанное с легким заболеванием, было связано с тяжелым заболеванием, специфичным для продукции антител, подавляющих клеточный ответ интерферона (159). В двухцентровом двухгрупповом исследовании мы объединили scRNA-seq и протеомику отдельных клеток цельной крови и РВМС и определили изменения в составе и активации иммунных клеток при легкой и тяжелой формах COVID-19 с течением времени. В то время как неклассические количества моноцитов были снижены при COVID-19, HLA-DR hi CD11c hi воспалительные моноциты с сигнатурой ISG были повышены при легкой форме COVID-19, а моноциты при тяжелой форме COVID-19 характеризовались сильно сниженной экспрессией HLA-DR. , высокие уровни экспрессии генов с противовоспалительными и незрелыми свойствами, в том числе SELL (CD62L), CD163, MPO и PLAC8, а также повышенная экспрессия членов семейства S100A, e.грамм. С100А12 (42). Потеря неклассических моноцитов, снижение экспрессии HLA-DR в моноцитах и ​​массовое высвобождение членов семейства S100A наблюдались в тяжелых случаях COVID-19 в нескольких дополнительных исследованиях (41, 151, 156, 157), хотя заболевание и расслоилось на легкие, среднее, тяжелое и критическое заболевание показали небольшие различия. Кроме того, было обнаружено, что уровни кальпротектина (S100A8/S100A9) в плазме и снижение частоты неклассических моноцитов позволяют отличить пациентов, у которых развивается тяжелая форма COVID-19 (41).

Хотя анализ крови был чрезвычайно информативным, особенно при оценке системных эффектов COVID-19, легкие представляют собой первичный очаг инфекции для SARS-CoV-2, и исследование реакции местной иммунной системы является ключом к пониманию патологии. Было показано, что активированные моноциты крови проникают в легкие у пациентов с COVID-19 и в животных моделях инфекции SARS-CoV-2 (160, 161). В своем основополагающем исследовании Ляо и соавт. охарактеризовали ЖБАЛ пациентов с различной степенью тяжести COVID-19 и здоровых людей с помощью scRNA-seq и сообщили о поразительных сдвигах в клеточном составе с увеличением доли макрофагов и нейтрофилов и снижением доли ДК и Т-клеток в образцах от тяжелой/критической формы COVID-19 по сравнению для людей с умеренным заболеванием и здоровых людей.В компартменте MNP они наблюдали истощение резидентных в тканях AM и замену макрофагами, происходящими из воспалительных моноцитов, у пациентов с тяжелым заболеванием. Примечательно, что уровни экспрессии цитокинов и хемокинов различались в зависимости от тяжести заболевания. В то время как уровни экспрессии CXCL9, CXCL10 и CXCL11 были повышены как при умеренном, так и при тяжелом заболевании по сравнению со здоровыми уровнями, IL1β, IL6, TNF, а также CCL2, CCL3, CCL4 и CCL7 были экспрессированы на более высоких уровнях в макрофагах легких пациентов с тяжелым течением COVID-19. 19.CXCL16, который взаимодействует с хемокиновым рецептором CXCR6 и привлекает субпопуляции Т-клеток, специфически индуцируется у пациентов с умеренным заболеванием. Эти различные профили экспрессии предполагают, что макрофаги легких у пациентов с тяжелой формой COVID-19 могут способствовать инфильтрации тканей воспалительными моноцитами, усиливающими местное воспаление, тогда как макрофаги у пациентов с умеренной формой COVID-19 преимущественно привлекают Т-клетки. Кроме того, субпопуляции макрофагов, специфичные для тяжелого заболевания, обладают иммунорегуляторными свойствами, а также экспрессией профибротических генов TREM2, TGFB2 и SPP1 (45).В соответствии с этим исследованием, данные scRNA-seq образцов носоглотки и бронхов от 19 пациентов с COVID-19 выявили наличие воспалительных макрофагов вне тканей и происходящих из моноцитов, экспрессирующих различные цитокины, включая IL1, TNF, CCL2 и CCL3, а также как усиленные взаимодействия между эпителиальными и иммунными клетками, определяемые профилем экспрессии лиганд-рецептор, при критическом заболевании по сравнению с заболеванием средней тяжести (31). Интересно, что сравнение макрофагов нижних и верхних дыхательных путей продемонстрировало повышенную экспрессию воспалительных цитокинов и хемокинов в бронхах.Кроме того, анализ траектории моноцитов-макрофагов в секРНК-секвенах образцов ЖБАЛ от пациентов с COVID-19 выявил обогащение хронических гипервоспалительных моноцитов в критических состояниях COVID-19, проявляющееся повышенными уровнями экспрессии генов, связанных с воспалением (NLRP3, IL1-β, IL10RA). ) и гены, связанные с фиброзом (FGL2, TGFB1, COTL1), которые потенциально способствуют повреждению тканей при тяжелом течении COVID-19 (154). Одноядерная (sn)РНК-секвенация при вскрытии легких 19 умерших от COVID-19 подтвердила, что легкие сильно воспалены с плотной инфильтрацией аберрантно активированных макрофагов, происходящих из моноцитов, и альвеолярных макрофагов в ткани (153).Другой поперечный срез scRNA-seq 780 000 PBMC, взятых у 130 пациентов, собранных в трех медицинских центрах Великобритании, выявил наличие неклассической популяции моноцитов, характеризующейся экспрессией транскриптов комплемента C1QA/B/C при COVID-19. Система комплемента является ключевым механизмом защиты хозяина, способным усугублять повреждение тканей за счет своих провоспалительных эффектов. Примечательно, что интеграция этих транскриптомов РВМС с данными, полученными из образцов ЖБАЛ (45) с последующим анализом абстракции графа на основе разделов (PAGA), продемонстрировала транскрипционное сходство между циркулирующими C1QA/B/C + CD16 + моноцитами и альвеолярными макрофагами в COVID-19 с акцентом на измененный состав легочного MNP (150).Последовательные сообщения об аберрантных популяциях моноцитов CD163 hi и HLA-DR lo , экспрессирующих хемокиновый рецептор CCR2 в крови, и гиперактивированных моноцитах дыхательных путей и макрофагах, продуцирующих провоспалительные хемокины, включая CCL2 и CCL3, были дополнительно подтверждены высокоразмерными фенотипическое, транскриптомное и функциональное профилирование иммунных клеток из парных образцов дыхательных путей и крови, полученных от пациентов с тяжелой формой COVID-19 (149).

В совокупности эти данные убедительно свидетельствуют о модели порочного круга высвобождения провоспалительных цитокинов гиперактивированными МНЧ легких, что приводит к беспорядочной инфильтрации провоспалительных эффекторных клеток, включая дисрегуляцию моноцитов и цитотоксических Т-клеток, что, в свою очередь, усугубляет повреждение тканей и подпитывает активацию макрофагов (рис. 1).

Рисунок 1 Моноциты и макрофаги при COVID-19. Графический обзор композиционных и молекулярных изменений в популяциях моноцитов и альвеолярных макрофагов при COVID-19, созданный с помощью BioRender.com. В периферической крови пациентов с тяжелой формой COVID-19 были идентифицированы различные фенотипы моноцитов и макрофагов, включая незрелые клетки, указывающие на неотложный миелопоэз, дисфункциональные классические моноциты HLA-DR lo и ген комплемента, экспрессирующий неклассические моноциты.Эти клетки притягиваются к легким провоспалительными хемокинами, что приводит к непрерывному накоплению гиперактивированных MNP, продуцирующих больше провоспалительных медиаторов, привлекающих больше воспалительных клеток, включая цитотоксические Т-клетки и нейтрофилы, что еще больше усугубляет воспаление и повреждение тканей. Инфицированные SARS-CoV-2 макрофаги в легких могут действовать как троянские кони, распространяющие инфекцию SARS-CoV-2 и распространяющие гипервоспаление по легким.

Обнаружение РНК SARS-CoV-2 в профилях одноклеточной РНК моноцитов и макрофагов

Поскольку SARS-CoV-2 использует механизм транскрипции клетки-хозяина для экспрессии вирусных генов, вирусные транскрипты могут быть обнаружены наряду с транскриптами мРНК человека в scRNA -seq, что позволяет идентифицировать инфицированные клетки и их уникальные свойства при разрешении отдельных клеток.Бост и др. разработали новый вычислительный конвейер, названный Viral-Track, для количественного определения вирусной РНК в данных транскриптомии отдельных клеток. Применение их подхода к данным scRNA-seq ЖБАЛ из вышеупомянутого исследования Liao et al. выявили наличие вирусных прочтений в образцах, полученных от пациентов с тяжелым, но не легким заболеванием, что свидетельствует о дифференциальной вирусной нагрузке в легких (162). Самые высокие уровни вирусной РНК наблюдались в реснитчатых и эпителиальных клетках-предшественниках. Однако вирусная РНК также была обнаружена в субпопуляции макрофагов, характеризующихся экспрессией SPP1.С помощью этого подхода нельзя было выяснить, являются ли эти транскрипты прямым инфицированием и репликацией вируса в миелоидных клетках, или же клетки фагоцитировали клеточный материал, несущий вирусную РНК. Однако результаты количественного определения вирусной РНК, специфичной для одной клетки, позволили выявить дифференциальную экспрессию генов в инфицированных и макрофагах SPP1 + , что выявило повышенную экспрессию хемокинов (CCL7, CCL8 и CCL18) и АРОЕ в вирусположительных клетки.Этот подход был далее развит Wauters et al. которые стратифицировали инфицированные SARS-CoV-2 клетки в данных scRNA-seq из образцов ЖБАЛ, полученных от пациентов с легкой и критической формами COVID-19, по наличию вирусных транскриптов из отдельных вирусных открытых рамок считывания (ORF). Обнаружение специфических транскриптов шиповидного белка (S) в эпителиальных клетках и, как следствие, снижение экспрессии ISG позволяет предположить, что эпителиальные клетки S + активно инфицированы. Напротив, транскрипты нуклеокапсидного белка (N) и ORF10 и ORF1a были обнаружены в миелоидных и лимфоидных клетках на гораздо более высоких уровнях, чем в эпителиальных клетках.Сравнение N + с N альвеолярных макрофагов и макрофагов, происходящих из моноцитов, определило, что гены, участвующие в экспрессии MHC класса II и ISG, активируются в ответ на вирус. Грант и др. использовали альтернативный подход, чтобы ответить, продуктивно ли SARS-CoV-2 заражает миелоидные клетки. Добавление транскриптов SARS-CoV-2 с отрицательной цепью, которые временно образуются во время репликации вируса, к эталонному геному во время выравнивания и количественной оценки их данных транскриптома одноклеточного и объемного ЖБАЛ позволило оценить репликацию SARS-CoV-2 в AM. .Помимо ожидаемого обнаружения транскриптов положительной и отрицательной цепи в эпителиальных клетках, вирусные считывания также были обнаружены в субпопуляциях макрофагов, что позволяет предположить, что АМ содержат SARS-CoV-2 и обеспечивают репликацию вируса in vivo (158), что оспаривает результаты по абортивной инфекции. получено из экспериментов in vitro . Интересно, что иммуноокрашивание посмертных тканей пациентов, умерших от COVID-19, выявило наличие нуклеопротеина SARS-CoV-2 и экспрессию ACE2 в популяциях макрофагов CD169 + в лимфатических узлах и селезенке (20). .Учитывая растущее количество доказательств в поддержку активной инфекции и указание на продуктивную репликацию вируса при СП SARS-CoV-2, Грант и соавт. выдвинули гипотезу о том, что АМ могут действовать как троянский конь, перенося вирус в соседние области легких, тем самым медленно распространяя инфекцию SARS-CoV-2 и распространяя гипервоспаление по всему легкому (рис. 1).

Перспективы и открытые вопросы

После более чем года пандемии становится совершенно ясно, что врожденная иммунная система и, в частности, моноциты и макрофаги связаны с гетерогенностью течения болезни COVID-19.Например, моноциты HLA-DR hi обычно наблюдаются в легких случаях, тогда как клетки HLA-DR lo S100 + преобладают в тяжелых случаях COVID-19. Будущая работа должна распутать, какие молекулярные механизмы ответственны за эти различные клеточные реакции. Например, отсутствуют ли определенные сигналы микроокружения, в норме повышающие индукцию молекул HLA-DR, у пациентов с тяжелым течением заболевания? Повышенные уровни ингибирующих факторов, таких как определенные простагландины или TGFβ, ответственны за молекулярный фенотип МНЧ при тяжелом течении COVID-19.Кроме того, существует ли прямая связь между фиброзным заболеванием легких в результате тяжелого течения COVID-19 с ОРДС и изменениями в компартменте MNP или других иммунных клеток, таких как NK-клетки. И если это так, то не работают ли антифибротические молекулярные программы моноцитов и макрофагов или эти клетки внезапно приобретают профиброзную функциональность. Являются ли молекулярные изменения, наблюдаемые в этих клетках на ранних стадиях заболевания, предвестниками течения заболевания, приводящего к необратимому повреждению тканей, как это предлагается для некоторых пациентов с длительным COVID-19? Даже если пандемия будет находиться под контролем благодаря всемирным программам вакцинации и другим медицинским мерам, последствия длительного COVID-19 и его потенциальное бремя для здоровья в долгосрочной перспективе требуют дальнейших исследований роли иммунной системы, в частности система врожденного иммунитета с моноцитами, макрофагами и гранулоцитами, требующими особого внимания.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Финансирование

Работа JS была поддержана Немецким исследовательским фондом (DFG) в рамках Стратегии совершенства Германии (EXC2151–3048), проектом ЕС SYSCID (номер гранта 733100), грантом iTREAT, финансируемым BMBF (01ZX1902B), ERA CVD (номер гранта 00160389) и финансируемый BMBF проект повышения квалификации Diet-Body-Brain (DietBB) (номер гранта 01EA1809A).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

АМ, альвеолярные макрофаги; АПК, антигенпрезентирующие клетки; ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; COVID-19, коронавирусная болезнь 2019; DC, дендритные клетки; IL, интерейкин; ИФН, интерферон; ИЛФ, идиопатический легочный фиброз; ISG — интерферон-стимулированные гены; МНЧ, мононуклеарные фагоциты; Mo-AM, AM моноцитного происхождения; Mo-DC, DC моноцитного происхождения; ORF, открытые рамки считывания; SARS-CoV-2, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2; scRNA-seq, секвенирование одноклеточной РНК; snRNA-seq, секвенирование одноядерной РНК.

Ссылки

4. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen YM, Wang W, Song ZG, et al. Новый коронавирус, связанный с респираторным заболеванием человека в Китае. Природа (2020) 579: 265–9. doi: 10.1038/s41586-020-2008-3

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

6. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y и др. Клинические особенности пациентов, инфицированных новым коронавирусом 2019 года в Ухане, Китай. Ланцет (2020) 395:497–506. дои: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

7. Thevarajan I, Nguyen THO, Koutsakos M, Druce J, Caly L, van de Sandt CE, et al. Широта сопутствующих иммунных реакций до выздоровления пациента: отчет о нетяжелом течении COVID-19. Nat Med (2020) 26:453–5. doi: 10.1038/s41591-020-0819-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

9. Fu L, Wang B, Yuan T, Chen X, Ao Y, Fitzpatrick T, et al.Клинические характеристики коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) в Китае: систематический обзор и метаанализ. J Infect (2020) 80:656–65. doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.041

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

10. Zhang Q, Liu Z, Moncada-Velez M, Chen J, Ogishi M, Bigio B, et al. Врожденные ошибки иммунитета к IFN I типа у пациентов с опасным для жизни COVID-19. Наука (2020) 370:eabd4570. doi: 10.1126/science.abd4570

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12.Пайро-Кастинейра Э., Клохизи С., Кларик Л., Бретерик А.Д., Роулик К., Паско Д. и др. Генетические механизмы критического состояния при COVID-19. Природа (2021) 591:92–8. doi: 10.1038/s41586-020-03065-y

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

13. Osuchowski MF, Winkler MS, Skirecki T, Cajander S, Shankar-Hari M, Lachmann G, et al. Головоломка COVID-19: расшифровка патофизиологии и фенотипов нового заболевания. Lancet Respir Med (2021) 9(6):622–42.doi: 10.1016/s2213-2600(21)00218-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

14. Drosten C, Günther S, Preiser W, van der Werf S, Brodt HR, Becker S, et al. Выявление нового коронавируса у пациентов с тяжелым острым респираторным синдромом. N Engl J Med (2003) 348:1967–76. doi: 10.1056/nejmoa030747

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

16. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al.Проникновение в клетку SARS-CoV-2 зависит от ACE2 и TMPRSS2 и блокируется клинически проверенным ингибитором протеазы. Ячейка (2020) 181: 271–80.e8. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

17. Hikmet F, Méar L, Edvinsson Å, Micke P, Uhlen M, Lindskog C. Профиль экспрессии белка ACE2 в тканях человека. Мол Сист Биол (2020) 16:e9610. doi: 10.15252/msb.20209610

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18.Sungnak W, Huang N, Bécavin C, Berg M, Queen R, Litvinukova M, et al. Факторы проникновения SARS-CoV-2 в высокой степени экспрессируются в эпителиальных клетках носа вместе с врожденными иммунными генами. Nat Med (2020) 26:681–7. doi: 10.1038/s41591-020-0868-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

19. Song X, Hu W, Yu H, Zhao L, Zhao Y, Zhao X и др. Экспрессия ангиотензинпревращающего фермента-2 практически отсутствует на большинстве иммунных клеток периферической крови человека, но высокая экспрессия на тканевых макрофагах. Cytom Часть A (2020) 2020:1–10. doi: 10.1002/cyto.a.24285

Полный текст CrossRef | Google Scholar

20. Xiang Q, Feng Z, Diao B, Tu C, Qiao Q, Yang H и другие. SARS-CoV-2 вызывает лимфоцитопению, способствуя воспалению и уничтожая вторичные лимфоидные органы. Фронт Иммунол (2021) 12:661052. doi: 10.3389/fimmu.2021.661052

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

21. Daly JL, Simonetti B, Klein K, Chen KE, Williamson MK, Antón-Plágaro C, et al.Нейропилин-1 является фактором-хозяином инфекции SARS-CoV-2. Наука (2020) 370:861–5. doi: 10.1126/science.abd3072

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

22. Cantuti-Castelvetri L, Ojha R, Pedro LD, Djannatian M, Franz J, Kuivanen S, et al. Нейропилин-1 способствует проникновению и инфекционности клеток SARS-CoV-2. Наука (2020) 370:856–60. doi: 10.1126/science.abd2985

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25.Хелмс Дж., Кремер С., Мерджи Х., Клер-Джель Р., Шенк М., Куммерлен С. и др. Неврологические особенности при тяжелой инфекции SARS-CoV-2. N Engl J Med (2020) 382:2268–70. doi: 10.1056/NEJMc2008597

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

26. Карфи А., Бернабеи Р., Ланди Ф. Стойкие симптомы у пациентов после острого COVID-19. JAMA – J Am Med Assoc (2020) 324:603–5. doi: 10.1001/jama.2020.12603

CrossRef Полный текст | Академия Google

31.Чуа Р.Л., Лукассен С., Трамп С., Хенниг Б.П., Вендиш Д., Потт Ф. и другие. Тяжесть COVID-19 коррелирует с взаимодействиями эпителия дыхательных путей с иммунными клетками, выявленными с помощью анализа отдельных клеток. Nat Biotechnol (2020) 38:970–9. doi: 10.1038/s41587-020-0602-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

32. Мерад М., Мартин Дж. К. Патологическое воспаление у пациентов с COVID-19: ключевая роль моноцитов и макрофагов. Nat Rev Immunol (2020) 20:355–62.doi: 10.1038/s41577-020-0331-4

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

33. Шулерт Г.С., Гром А.А. Патогенез синдрома активации макрофагов и возможности цитокин-направленной терапии. Annu Rev Med (2015) 66:145–59. doi: 10.1146/annurev-med-061813-012806

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

34. Karki R, Sharma BR, Tuladhar S, Williams EP, Zalduondo L, Samir P, et al. Синергизм TNF-α и IFN-γ вызывает воспалительную гибель клеток, повреждение тканей и смертность при инфекции SARS-CoV-2 и синдромах цитокинового шока. Cell (2021) 184:149–68.e17. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.025

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

35. Гулдинг Дж., Годли А., Векария С., Хилти М., Снелгроув Р., Хассел Т. Снижение порога активации врожденных иммунных клеток легких изменяет восприимчивость к вторичной бактериальной суперинфекции. J Infect Dis (2011) 204:1086–94. doi: 10.1093/infdis/jir467

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36.Оливер БГГ, Лим С., Уорк П., Лаза-Станка В., Кинг Н., Блэк Д.Л. и др. Воздействие риновируса ослабляет иммунный ответ на бактериальные продукты в альвеолярных макрофагах человека. Грудная клетка (2008) 63:519–25. doi: 10.1136/thx.2007.081752

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

37. Chen G, Wu D, Guo W, Cao Y, Huang D, Wang H, et al. Клинические и иммунологические особенности тяжелой и средней степени тяжести коронавирусного заболевания, 2019 г. J Clin Invest (2020) 130:2620–9.doi: 10.1172/JCI137244

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

38. Qin C, Zhou L, Hu Z, Zhang S, Yang S, Tao Y и др. Нарушение регуляции иммунного ответа у пациентов с коронавирусом 2019 (COVID-19) в Ухане, Китай. Clin Infect Dis (2020) 71:762–8. doi: 10.1093/cid/ciaa248

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

39. Мехта П., Маколи Д. Ф., Браун М., Санчес Э., Таттерсалл Р. С., Мэнсон Дж. Дж. COVID-19: обратите внимание на синдромы цитокинового шторма и иммуносупрессию. Ланцет (2020) 395:1033–4. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

40. Lucas C, Wong P, Klein J, Castro TBR, Silva J, Sundaram M, et al. Продольные анализы выявляют иммунологические осечки при тяжелом течении COVID-19. Природа (2020) 584:463–9. doi: 10.1038/s41586-020-2588-y

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

41. Silvin A, Chapuis N, Dunsmore G, Goubet AG, Dubuisson A, Derosa L, et al.Повышенный уровень кальпротектина и аномальные субпопуляции миелоидных клеток отличают тяжелую форму COVID-19 от легкой. Cell (2020) 182:1401–18.e18. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.002

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

42. Schulte-Schrepping J, Reusch N, Paclik D, Baßler K, Schlickeiser S, Zhang B, et al. Тяжелая форма COVID-19 характеризуется нарушением регуляции миелоидных клеток. Cell (2020) 182:1419–40.e23. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.001

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44.Ашенбреннер А.С., Муктаруди М., Кремер Б., Острайх М., Антонакос Н., Нюш-Германо М. и др. Сигнатуры нейтрофилов в транскриптомах крови, специфичные для тяжести заболевания, разделяют пациентов с COVID-19. Геном Мед (2021) 13:7. doi: 10.1186/s13073-020-00823-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

45. Liao M, Liu Y, Yuan J, Wen Y, Xu G, Zhao J, et al. Одноклеточный ландшафт бронхоальвеолярных иммунных клеток у пациентов с COVID-19. Nat Med (2020) 26:842–4.doi: 10.1038/s41591-020-0901-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

46. Сиддики Х.К., Мехра М.Р. Заболевание COVID-19 в нативном состоянии и в состоянии с подавленным иммунитетом: предложение о клинико-терапевтической стадии. J Hear Lung Transplant (2020) 39:405–7. doi: 10.1016/j.healun.2020.03.012

CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Bassler K, Schulte-Schrepping J, Warnat-Herresthal S, Aschenbrenner AC, Schultze JL. Компартмент миелоидных клеток — клетка за клеткой. Annu Rev Immunol (2019) 37:269–93. doi: 10.1146/annurev-immunol-042718-041728

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

49. Kapellos TS, Bonaguro L, Gemünd I, Reusch N, Saglam A, Hinkley ER, et al. Подмножества и фенотипы моноцитов человека при основных хронических воспалительных заболеваниях. Фронт Иммунол (2019) 10:2035. doi: 10.3389/fimmu.2019.02035

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

53. Franke-Ullmann G, Pförtner C, Walter P, Steinmüller C, Lohmann-Matthes ML, Kobzik L.Характеристика интерстициальных макрофагов легких мышей в сравнении с альвеолярными макрофагами In Vitro . J Immunol (1996) 157:3097–104.

Реферат PubMed | Google Scholar

54. Neupane AS, Willson M, Chojnacki AK, Vargas E Silva Castanheira F, Morehouse C, Carestia A, et al. Патрулирование альвеолярных макрофагов скрывает бактерии от иммунной системы для поддержания гомеостаза. Cell (2020) 183:110–25.e11. doi: 10.1016/j.cell.2020.08.020

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55.Шульц С., Пердигеро Э.Г., Чорро Л., Сабо-Роджерс Х., Кагнар Н., Кирдорф К. и др. Линия миелоидных клеток, независимая от Myb и гемопоэтических стволовых клеток. Наука (2012) 335:86–90. doi: 10.1126/science.1219179

CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Guilliams M, De Kleer I, Henri S, Post S, Vanhoutte L, De Prijck S, et al. Альвеолярные макрофаги развиваются из фетальных моноцитов, которые дифференцируются в долгоживущие клетки в первую неделю жизни. через ГМ-КСФ.J Exp Med (2013) 210:1977–92. doi: 10.1084/jem.20131199

Полный текст CrossRef | Google Scholar

58. Sawyer RT, Strausbauch PH, Volkman A. Резидентная пролиферация макрофагов у мышей, лишенных моноцитов крови стронцием-89. Lab Investig (1982) 46:165–70.

Реферат PubMed | Google Scholar

60. Eguíluz-Gracia I, Schultz HHL, Sikkeland LIB, Danilova E, Holm AM, Pronk CJH, et al. Долгосрочное сохранение альвеолярных макрофагов доноров человека у реципиентов трансплантата легкого. Грудная клетка (2016) 71:1006–11. doi: 10.1136/thoraxjnl-2016-208292

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

61. Hashimoto D, Chow A, Noizat C, Teo P, Beasley MB, Leboeuf M, et al. Резидентные в тканях макрофаги локально самоподдерживаются на протяжении всей взрослой жизни с минимальным вкладом циркулирующих моноцитов. Иммунитет (2013) 38:792–804. doi: 10.1016/j.immuni.2013.04.004

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62.Томас Э.Д., Рамберг Р.Е., Сейл Г.Э., Спаркс Р.С., Голд Д.В. Прямые доказательства костномозгового происхождения альвеолярных макрофагов у человека. Наука (1976) 192:1016–8. doi: 10.1126/science.775638

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

63. Guilliams M, van de Laar L. Автостопом по подмножествам миелоидных клеток: практическое внедрение новой системы классификации мононуклеарных фагоцитов. Фронт Иммунол (2015) 6:406. doi: 10.3389/fimmu.2015.00406

Аннотация PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

66. Коулман М.М., Руан Д., Моран Б., Данн П.Дж., Кин Дж., Миллс К.Г. Альвеолярные макрофаги способствуют респираторной толерантности, индуцируя экспрессию FoxP3 в наивных Т-клетках. Am J Respir Cell Mol Biol (2013) 48:773–80. doi: 10.1165/rcmb.2012-0263OC

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

67. Soroosh P, Doherty TA, Duan W, Mehta AK, Choi H, Adams YF, et al. Резидентные в легких тканевые макрофаги генерируют Foxp3+ регуляторные Т-клетки и способствуют толерантности дыхательных путей. J Exp Med (2013) 210:775–88. doi: 10.1084/jem.20121849

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

68. Lipscomb MF, Lyons CR, Nunez G, Ball EJ, Stastny P, Vial W, et al. Альвеолярные макрофаги человека: HLA-DR-положительные макрофаги, которые являются слабыми стимуляторами первичной смешанной лейкоцитарной реакции. J Immunol (1986) 136(2):497–504.

Реферат PubMed | Google Scholar

69. Snelgrove RJ, Goulding J, Didierlaurent AM, Lyonga D, Vekaria S, Edwards L, et al.Критическая функция CD200 в гомеостазе иммунитета легких и тяжести гриппозной инфекции. Nat Immunol (2008) 9:1074–83. doi: 10.1038/ni.1637

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

70. Janssen WJ, McPhillips KA, Dickinson MG, Linderman DJ, Morimoto K, Xiao YQ, et al. Сурфактантные белки A и D подавляют фагоцитоз альвеолярных макрофагов посредством взаимодействия с Sirpα. Am J Respir Crit Care Med (2008) 178:158–67.doi: 10.1164/rccm.200711-1661OC

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

71. Zhang J, Tachado SD, Patel N, Zhu J, Imrich A, Manfruelli P, et al. Отрицательная регулирующая роль рецепторов маннозы в провоспалительном высвобождении цитокинов альвеолярных макрофагов человека In Vitro . J Leukoc Biol (2005) 78:665–74. doi: 10.1189/jlb.1204699

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

72. Гош С., Грегори Д., Смит А., Кобзик Л.MARCO регулирует ранние воспалительные реакции на грипп: полезная функция макрофагов с неблагоприятным исходом. Am J Respir Cell Mol Biol (2011) 45:1036–44. doi: 10.1165/rcmb.2010-0349OC

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

73. Gao X, Dong Y, Liu Z, Niu B. Заглушение триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках-2, усиливает воспалительную реакцию альвеолярных макрофагов на липополисахарид. Mol Med Rep (2013) 7:921–6.doi: 10.3892/mmr.2013.1268

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

74. Фернандес С., Хосе П., Авдиушко М.Г., Каплан А.М., Коэн Д.А. Ингибирование функции рецептора IL-10 в альвеолярных макрофагах агонистами Toll-подобных рецепторов. J Immunol (2004) 172:2613–20. doi: 10.4049/jimmunol.172.4.2613

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

75. Morris DG, Huang X, Kaminski N, Wang Y, Shapiro SD, Dolganov G, et al. Потеря интегрин-αvβ6-опосредованной активации TGF-β вызывает Mmp 12-зависимую эмфизему. Природа (2003) 422:169–73. doi: 10.1038/nature01413

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

76. Gautier EL, Chow A, Spanbroek R, Marcelin G, Greter M, Jakubzick C, et al. Системный анализ Pparγ в популяциях мышиных макрофагов выявляет заметное разнообразие экспрессии с критическими ролями в разрешении воспаления и иммунитете дыхательных путей. J Immunol (2012) 189:2614–24. doi: 10.4049/jimmunol.1200495

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78.Steinmüller C, Franke-Ullmann G, Lohmann-Matthes ML, Emmendörffer A. Местная активация неспецифической защиты от инфекции респираторной модели путем применения интерферона-γ: сравнение альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких крыс. Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 22:481–90. doi: 10.1165/ajrcmb.22.4.3336

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

79. Trapnell BC, Whitsett JA. GM-CSF регулирует гомеостаз легочного сурфактанта и врожденную защиту хозяина, опосредованную альвеолярными макрофагами. Annu Rev Physiol (2002) 64:775–802. doi: 10.1146/annurev.physiol.64.0

.113847

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

81. Ласкин Д.Л., Сунил В.Р., Гарднер Ч.Р., Ласкин Д.Д. Макрофаги и повреждение тканей: агенты защиты или разрушения? Annu Rev Pharmacol Toxicol (2011) 51:267–88. doi: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105812

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

83. Фадок В.А., Браттон Д.Л., Коновал А., Фрид П.В., Уэсткотт Дж.Ю., Хенсон П.М.Макрофаги, поглотившие апоптотические клетки In Vitro , ингибируют выработку провоспалительных цитокинов посредством аутокринных/паракринных механизмов, включающих TGF-β, PGE2 и PAF. J Clin Invest (1998) 101:890–8. doi: 10.1172/JCI1112

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

84. Фитцпатрик А.М., Ольгин Ф., Тиг В.Г., Браун LAS. Фагоцитоз альвеолярных макрофагов нарушен у детей с плохо контролируемой астмой. J Allergy Clin Immunol (2008) 121(6):1372–8.doi: 10.1016/j.jaci.2008.03.008

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

85. Hodge S, Hodge G, Scicchitano R, Reynolds PN, Holmes M. Альвеолярные макрофаги от субъектов с хронической обструктивной болезнью легких обладают недостаточной способностью фагоцитировать апоптотические эпителиальные клетки дыхательных путей. Immunol Cell Biol (2003) 81:289–96. doi: 10.1046/j.1440-1711.2003.t01-1-01170.x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

86.Vandivier RW, Richens TR, Horstmann SA, DeCathelineau AM, Ghosh M, Reynolds SD, et al. Дисфункциональный муковисцидоз Трансмембранный регулятор проводимости ингибирует фагоцитоз апоптотических клеток с провоспалительными последствиями. Am J Physiol — Lung Cell Mol Physiol (2009) 297(4):L677–86. doi: 10.1152/ajplung.00030.2009

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

88. Аошиба К., Тамаоки Дж., Нагаи А. Острое воздействие сигаретного дыма вызывает апоптоз альвеолярных макрофагов. Am J Physiol — Lung Cell Mol Physiol (2001) 281(6):L1392–401. doi: 10.1152/ajplung.2001.281.6.l1392

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

89. Глисон Л.Э., О’Лири С.М., Райан Д., Маклафлин А.М., Шиди Ф.Дж., Кин Дж. Курение сигарет ухудшает биоэнергетический иммунный ответ на инфекцию Mycobacterium Tuberculosis. Am J Respir Cell Mol Biol (2018) 59:572–9. doi: 10.1165/rcmb.2018-0162OC

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90.Sussan TE, Gajghate S, Thimmulappa RK, Ma J, Kim JH, Sudini K, et al. Воздействие электронных сигарет ослабляет легочную антибактериальную и противовирусную защиту в мышиной модели. PloS One (2015) 10:e0116861. doi: 10.1371/journal.pone.0116861

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

91. Wallace WAH, Gillooly M, Lamb D. Количество внутриальвеолярных макрофагов у курильщиков и некурящих: морфометрическое исследование срезов тканей. Грудная клетка (1992) 47:437–40.doi: 10.1136/thx.47.6.437

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

92. Schneider C, Nobs SP, Heer AK, Kurrer M, Klinke G, van Rooijen N, et al. Альвеолярные макрофаги необходимы для защиты от дыхательной недостаточности и связанной с ней заболеваемости после заражения вирусом гриппа. PloS Pathog (2014) 10:e1004053. doi: 10.1371/journal.ppat.1004053

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

93. Kim HM, Lee YW, Lee KJ, Kim HS, Cho SW, van Rooijen N, et al.Альвеолярные макрофаги незаменимы для борьбы с вирусами гриппа в легких свиней. J Virol (2008) 82:4265–74. doi: 10.1128/jvi.02602-07

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

94. Yilla M, Harcourt BH, Hickman CJ, McGrew M, Tamin A, Goldsmith CS, et al. Репликация SARS-коронавируса в периферических моноцитах/макрофагах человека. Virus Res (2005) 107:93–101. doi: 10.1016/j.virusres.2004.09.004

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

95.Смит М.С., Бенц Г.Л., Александр Дж.С., Юрочко А.Д. Цитомегаловирус человека индуцирует дифференцировку и миграцию моноцитов как стратегию распространения и персистенции. J Virol (2004) 78:4444–53. doi: 10.1128/jvi.78.9.4444-4453.2004

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

96. Nottet HS, Persidsky Y, Sasseville VG, Nukuna AN, Bock P, Zhai QH, et al. Механизмы трансэндотелиальной миграции ВИЧ-1-инфицированных моноцитов в головной мозг. J Immunol (1996) 156:1284–95.

Реферат PubMed | Google Scholar

97. Desforges M, Miletti TC, Gagnon M, Talbot PJ. Активация моноцитов человека после заражения коронавирусом человека 229E. Virus Res (2007) 130:228–40. doi: 10.1016/j.virusres.2007.06.016

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

98. Аль-Кахтани А.А., Лирони К., Азнаурова М., Целиу М., Аль-Анази М.Р., Аль-Ахдал М.Н., и соавт. Ближневосточный респираторный синдром Спайк-гликопротеин вируса короны подавляет ответы макрофагов посредством DPP4-опосредованной индукции IRAK-M и Pparγ. Oncotarget (2017) 8:9053–66. doi: 10.18632/oncotarget.14754

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

99. Никитина Е., Ларионова И., Чойнзонов Е., Кжишковская Ю. Моноциты и макрофаги как вирусные мишени и резервуары. Int J Mol Sci (2018) 19:2821. doi: 10.3390/ijms1

21

CrossRef Полный текст | Google Scholar

100. Cheung CY, Poon LLM, Ng IHY, Luk W, Sia S-F, Wu MHS, et al. Цитокиновые ответы при тяжелом остром респираторном синдроме, инфицированных коронавирусом макрофагов in vitro: возможная связь с патогенезом. J Virol (2005) 79:7819–26. doi: 10.1128/jvi.79.12.7819-7826.2005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

101. Wang J, Nikrad MP, Travanty EA, Zhou B, Phang T, Gao B, et al. Врожденный иммунный ответ альвеолярных макрофагов человека при гриппе. PloS One (2012) 7:e29879. doi: 10.1371/journal.pone.0029879

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

102. Kumagai Y, Takeuchi O, Kato H, Kumar H, Matsui K, Morii E, et al.Альвеолярные макрофаги являются первичными продуцентами интерферона-α при легочной инфекции РНК-вирусами. Иммунитет (2007) 27:240–52. doi: 10.1016/j.immuni.2007.07.013

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

103. Wang J, Nikrad MP, Phang T, Gao B, Alford T, Ito Y, et al. Врожденный иммунный ответ на вирус гриппа А в дифференцированных альвеолярных клетках человека II типа. Am J Respir Cell Mol Biol (2011) 45:582–91. doi: 10.1165/rcmb.2010-0108OC

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

104.Вонг М.Т., Чен С.Л. Новые роли интерферон-стимулируемых генов во врожденном иммунном ответе на инфекцию вируса гепатита С. Cell Mol Immunol (2016) 13:11–35. doi: 10.1038/cmi.2014.127

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

105. Hambleton S, Goodbourn S, Young DF, Dickinson P, Mohamad SMB, Valappil M, et al. Дефицит STAT2 и восприимчивость к вирусным заболеваниям у людей. Proc Natl Acad Sci USA (2013) 110:3053–8. doi: 10.1073/pnas.1220098110

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

106. Joel Funk C, Wang J, Ito Y, Travanty EA, Voelker DR, Holmes KV, et al. Заражение альвеолярных макрофагов человека штаммом 229E коронавируса человека. J Gen Virol (2012) 93:494–503. doi: 10.1099/vir.0.038414-0

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

107. Калифано Д., Фуруя Ю., Мецгер Д.В. Влияние гриппа на жизнеспособность альвеолярных макрофагов зависит от генетического штамма мыши. J Immunol (2018) 201:134–44. doi: 10.4049/jimmunol.1701406

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

108. Arunachalam PS, Wimmers F, Mok CKP, Perera RAPM, Scott M, Hagan T, et al. Системно-биологическая оценка иммунитета к легкой и тяжелой инфекции COVID-19 у людей. Наука (2020) 369:1210–20. doi: 10.1126/SCIENCE.ABC6261

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

109. Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L, Corneau A, Boussier J, Smith N, et al.Нарушенная активность интерферона I типа и воспалительные реакции у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Наука (2020) 369:718–24. doi: 10.1126/science.abc6027

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

110. Zhou Z, Ren L, Zhang L, Zhong J, Xiao Y, Jia Z и др. Повышенные врожденные иммунные реакции в дыхательных путях пациентов с COVID-19. Микроб-хозяин клетки (2020) 27:883–90.e2. doi: 10.1016/j.chom.2020.04.017

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

112.Kox M, Waalders NJB, Kooistra EJ, Gerretsen J, Pickkers P. Уровни цитокинов у пациентов в критическом состоянии с COVID-19 и другими состояниями. JAMA – J Am Med Assoc (2020) 324:1565–7. doi: 10.1001/jama.2020.17052

Полный текст CrossRef | Google Scholar

113. Monneret G, Benlyamani I, Gossez M, Bermejo-Martin JF, Martin-Fernandez M, Sesques P, et al. COVID-19: с каким типом цитокинового шторма мы имеем дело? J Med Virol (2021) 93:197–8. doi: 10.1002/jmv.26317

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

115. Leisman DE, Ronner L, Pinotti R, Taylor MD, Sinha P, Calfee CS, et al. Повышение уровня цитокинов при тяжелой и критической форме COVID-19: быстрый систематический обзор, метаанализ и сравнение с другими воспалительными синдромами. Lancet Respir Med (2020) 8:1233–44. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30404-5

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

117. Ян Д., Гэн Т., Харрисон А.Г., Ван П.Дифференциальные роли RIG-I-подобных рецепторов при инфекции SARS-CoV-2. bioRxiv Prepr Serv Biol (2021). doi: 10.1101/2021.02.10.430677

CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Zheng M, Karki R, Williams EP, Yang D, Fitzpatrick E, Vogel P, et al. TLR2 воспринимает белок оболочки SARS-CoV-2 для выработки воспалительных цитокинов. Nat Immunol (2021) 22:829–38. doi: 10.1038/s41590-021-00937-x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

120.Тепо М., Лучковяк Дж., Вивес С., Лабиод Н., Балли И., Ласала Ф. и др. Распознавание Dc/L-SIGN спайкового гликопротеина способствует трансинфекции SARS-CoV-2 и может ингибироваться антагонистом гликомиметиков. PloS Pathog (2021) 17:e1009576. doi: 10.1371/journal.ppat.1009576

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

121. Lu Q, Liu J, Zhao S, Gomez Castro MF, Laurent-Rolle M, Dong J, et al. SARS-CoV-2 усугубляет провоспалительные реакции в миелоидных клетках через лектиновые рецепторы C-типа и члена семейства Tweety 2. Иммунитет (2021) 54:1304–1319.e9. doi: 10.1016/j.immuni.2021.05.006

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

122. Yang D, Chu H, Hou Y, Chai Y, Shuai H, Lee ACY, et al. Ослабленный интерфероновый и провоспалительный ответ в дендритных клетках человека, инфицированных SARS-CoV-2, связаны с вирусным антагонизмом к фосфорилированию STAT1. J Infect Dis (2020) 222:734–45. doi: 10.1093/infdis/jiaa356

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

123.Чжэн Дж., Ван Ю, Ли К., Мейерхольц Д.К., Алламаргот С., Перлман С. Тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2, иммунная активация и гибель человеческих макрофагов и дендритных клеток, полученных из моноцитов. J Infect Dis (2021) 223:785–95. doi: 10.1093/infdis/jiaa753

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

124. Chu H, Chan JFW, Wang Y, Yuen TTT, Chai Y, Hou Y и др. Сравнительные профили репликации и иммунной активации SARS-CoV-2 и SARS-CoV в легких человека: исследование ex vivo с последствиями для патогенеза COVID-19. Clin Infect Dis (2020) 71:1400–9. doi: 10.1093/cid/ciaa410

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

125. Martines RB, Ritter JM, Matkovic E, Gary J, Bollweg BC, Bullock H, et al. Патология и патогенез SARS-CoV-2, связанного со смертельным исходом от коронавируса, США. Emerg Infect Dis (2020) 26:2005–15. doi: 10.3201/eid2609.202095

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

126. Lv J, Wang Z, Qu Y, Zhu H, Zhu Q, Tong W и др.Различное поглощение, амплификация и высвобождение SARS-CoV-2 альвеолярными макрофагами M1 и M2. Cell Discovery (2021) 7:24. doi: 10.1038/s41421-021-00258-1

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

127. Пантази И., Аль-Кахтани А.А., Альхамлан Ф.С., Алотаид Х., Мато-Насри С., Сурвинос Г. и др. Взаимодействие SARS-CoV-2/ACE2 подавляет экспрессию IRAK-M и способствует выработке провоспалительных цитокинов в макрофагах. Фронт Иммунол (2021) 12:683800.doi: 10.3389/FIMMU.2021.683800

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

128. Liu L, Wei Q, Lin Q, Fang J, Wang H, Kwok H, et al. Anti-Spike IgG вызывает тяжелое острое повреждение легких, искажая реакцию макрофагов во время острой инфекции SARS-CoV. JCI Insight (2019) 4:e123158. doi: 10.1172/jci.insight.123158

Полный текст CrossRef | Google Scholar

129. Jaume M, Yip MS, Cheung CY, Leung HL, Li PH, Kien F, et al. Спайк-антитела против тяжелого острого респираторного синдрома вызывают инфицирование иммунных клеток человека через независимый от рН и цистеинпротеазы путь Fc R. J Virol (2011) 85:10582–97. doi: 10.1128/jvi.00671-11

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

130. Codo AC, Davanzo GG, Monteiro L de B, de Souza GF, Muraro SP, Virgilio-da-Silva JV и др. Повышенный уровень глюкозы способствует инфицированию SARS-CoV-2 и ответу моноцитов через ось, зависимую от HIF-1α/гликолиза. Cell Metab (2020) 32:437–46.e5. doi: 10.1016/j.cmet.2020.07.007

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

131.да Сильва Гомес Диас С., Соарес В.К., Феррейра А.С., Сакраменто К.К., Финтельман-Родригес Н., Темерозо Дж.Р. и др. Капли липидов подпитывают репликацию SARS-CoV-2 и производство медиаторов воспаления. PloS Pathog (2020) 16:e1009127. doi: 10.1371/journal.ppat.1009127

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

132. Zhou Y, Fu B, Zheng X, Wang D, Zhao C, Qi Y, et al. Патогенные Т-клетки и воспалительные моноциты провоцируют воспалительные бури у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Natl Sci Rev (2020) 7:998–1002. doi: 10.1093/nsr/nwaa041

Полный текст CrossRef | Google Scholar

133. Laing AG, Lorenc A, del Molino del Barrio I, Das A, Fish M, Monin L, et al. Динамическая иммунная сигнатура COVID-19 включает ассоциации с неблагоприятным прогнозом. Nat Med (2020) 26:1623–35. doi: 10.1038/s41591-020-1038-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

134. Payen D, Cravat M, Maadadi H, Didelot C, Prosic L, Dupuis C, et al.Продольное исследование иммунных клеток у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Фронт Иммунол (2020) 11:580250. doi: 10.3389/fimmu.2020.580250

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

135. Гатти А., Радриццани Д., Вигано П., Маццоне А., Брандо Б. Снижение субпопуляций неклассических и промежуточных моноцитов при тяжелой острой инфекции SARS-CoV-2. Cytom Часть A (2020) 97:887–90. doi: 10.1002/cyto.a.24188

Полный текст CrossRef | Академия Google

136.Ferreira AC, Soares VC, de Azevedo-Quintanilha IG, Dias S da SG, Fintelman-Rodrigues N, Sacramento CQ, et al. SARS-CoV-2 вызывает воспаление и пироптоз в первичных моноцитах человека. Cell Death Discov (2021) 7:43. doi: 10.1038/s41420-021-00428-w

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

137. Schultze JL, Mass E, Schlitzer A. Новые принципы миелопоэза при гомеостазе и во время инфекции и воспаления. Иммунитет (2019) 50:288–301.doi: 10.1016/j.immuni.2019.01.019

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

138. Mann ER, Menon M, Knight SB, Konkel JE, Jagger C, Shaw TN, et al. Продольное иммунное профилирование выявляет ключевые миелоидные признаки, связанные с COVID-19. Sci Immunol (2020) 5:eabd6197. doi: 10.1126/SCIIMMUNOL.ABD6197

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

139. Giamarellos-Bourboulis EJ, Netea MG, Rovina N, Akinosoglou K, Antoniadou A, Antonakos N, et al.Сложная иммунная дисрегуляция у пациентов с COVID-19 с тяжелой дыхательной недостаточностью. Микроб-хозяин клетки (2020) 27:992–1000.e3. doi: 10.1016/j.chom.2020.04.009

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

140. Spinetti T, Hirzel C, Fux M, Walti LN, Schober P, Stueber F, et al. Снижение экспрессии моноцитарного человеческого лейкоцитарного антигена-DR указывает на иммуносупрессию у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии. Anesth Analg (2020) 131:993–9. doi: 10.1213/ANE.0000000000005044

Аннотация PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

141. Wang F, Hou H, Yao Y, Wu S, Huang M, Ran X, et al. Системное сравнение иммунитета хозяина между выжившими и умершими пациентами с COVID-19. Cell Mol Immunol (2020) 17:875–7. doi: 10.1038/s41423-020-0483-y

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

142. Kvedaraite E, Hertwig L, Sinha I, Ponzetta A, Myrberg IH, Lourda M, et al. Основные изменения в ландшафте мононуклеарных фагоцитов, связанные с серьезностью COVID-19. Proc Natl Acad Sci USA (2021) 118(6):e2018587118. doi: 10.1073/pnas.2018587118

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

143. Carter MJ, Fish M, Jennings A, Doores KJ, Wellman P, Seow J, et al. Периферические иммунофенотипы у детей с мультисистемным воспалительным синдромом, ассоциированным с инфекцией SARS-CoV-2. Nat Med (2020) 26:1701–7. doi: 10.1038/s41591-020-1054-6

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

145.Фальк-Джонс С., Вангети С., Ю М., Фальк-Джонс Р., Каджиги А., Бадолати И. и др. Функциональные моноцитарные клетки-супрессоры миелоидного происхождения увеличиваются в крови, но не в дыхательных путях, и предсказывают тяжесть COVID-19. J Clin Invest (2021) 131(6):e144734. doi: 10.1172/JCI144734

Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

146. Thompson EA, Cascino K, Ordonez AA, Zhou W, Vaghasia A, Hamacher-Brady A, et al. Метаболические программы определяют дисфункциональные иммунные реакции у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Cell Rep (2021) 34:108863. doi: 10.1016/j.celrep.2021.108863

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

147. Wen W, Su W, Tang H, Le W, Zhang X, Zheng Y и др. Профилирование иммунных клеток пациентов с COVID-19 на стадии выздоровления с помощью одноклеточного секвенирования. Сотовый Дисков (2020) 6:6. doi: 10.1038/s41421-020-0168-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

148. Lee JS, Park S, Jeong HW, Ahn JY, Choi SJ, Lee H, et al.Иммунофенотипирование Covid-19 и гриппа подчеркивает роль интерферонов типа I в развитии тяжелого Covid-19. Sci Immunol (2020) 5:1554. doi: 10.1126/sciimmunol.abd1554

Полный текст CrossRef | Google Scholar

149. Szabo PA, Dogra P, Gray JI, Wells SB, Connors TJ, Weisberg SP, et al. Продольное профилирование респираторных и системных иммунных реакций выявляет миелоидно-клеточное воспаление легких при тяжелом течении COVID-19. Иммунитет (2021) 54:797–814.е6. doi: 10.1016/j.immuni.2021.03.005

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

150. Stephenson E, Reynolds G, Botting RA, Calero-Nieto FJ, Morgan MD, Tuong ZK, et al. Одноклеточный мультиомический анализ иммунного ответа при COVID-19. Nat Med (2021) 27:904–16. doi: 10.1038/s41591-021-01329-2

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

151. Su Y, Chen D, Yuan D, Lausted C, Choi J, Dai CL, et al. Multi-Omics устраняет резкий сдвиг состояния заболевания между легкой и средней степенью тяжести COVID-19. Cell (2020) 183:1479–95.e20. doi: 10.1016/j.cell.2020.10.037

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

152. Cao Y, Su B, Guo X, Sun W, Deng Y, Bao L, et al. Мощные нейтрализующие антитела против SARS-CoV-2, идентифицированные с помощью высокопроизводительного одноклеточного секвенирования В-клеток выздоравливающих пациентов. Cell (2020) 182:73–84.e16. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.025

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

153.Мелмс Дж. К., Бирманн Дж., Хуан Х., Ван Ю., Наир А., Тагор С. и др. Молекулярный атлас одноклеточных легких смертельного COVID-19. Природа (2021) 33:15. doi: 10.1038/s41586-021-03569-1

CrossRef Полный текст | Google Scholar

154. Wauters E, Van Mol P, Garg AD, Jansen S, Van Herck Y, Vanderbeke L, et al. Отличие легкого от критического COVID-19 с помощью врожденного и адаптивного иммунного одноклеточного профилирования бронхоальвеолярных лаважей. Cell Res (2021) 31: 272–90. дои: 10.1038/s41422-020-00455-9

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

155. Wilk AJ, Rustagi A, Zhao NQ, Roque J, Martínez-Colón GJ, McKechnie JL, et al. Одноклеточный атлас периферического иммунного ответа у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Nat Med (2020) 26:1070–6. doi: 10.1038/s41591-020-0944-y

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

156. Бернардес Дж. П., Мишра Н., Тран Ф., Розенстил П. Продольный многокомпонентный анализ определяет реакцию мегакариоцитов, эритроидных клеток и плазмобластов как признаки тяжелой формы COVID-19. Иммунитет (2020) 53:1296–314.e9. doi: 10.1016/j.immuni.2020.11.017

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

157. Zhang JY, Wang XM, Xing X, Xu Z, Zhang C, Song JW и др. Одноклеточный ландшафт иммунологических ответов у пациентов с COVID-19. Nat Immunol (2020) 21:1107–18. doi: 10.1038/s41590-020-0762-x

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

158. Грант Р.А., Моралес-Небреда Л., Марков Н.С., Сваминатан С., Куэрри М., Гусман Э.Р. и соавт.Цепи между инфицированными макрофагами и Т-клетками при пневмонии SARS-CoV-2. Природа (2021) 590:635–41. doi: 10.1038/s41586-020-03148-w

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

159. Combes AJ, Courau T, Kuhn NF, Hu KH, Ray A, Chen WS, et al. Глобальное отсутствие и нацеливание на состояния защитного иммунитета при тяжелом течении COVID-19. Природа (2021) 591:124–30. doi: 10.1038/s41586-021-03234-7

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

160.Nouailles G, Wyler E, Pennitz P, Postmus D, Kazmierski J, Pott F, et al. Продольные омики у сирийских хомяков, интегрированные с данными человека, раскрывают сложность 1 умеренного иммунного ответа на SARS-CoV-2 2 3. bioRxiv (2020) 2020:12. doi: 10.1101/2020.12.18.423524

CrossRef Полный текст | Google Scholar

161. Санчес-Серрильо И., Ландете П., Альдаве Б., Санчес-Алонсо С., Санчес-Азофра А., Маркос-Хименес А. и др. Тяжесть COVID-19 связана с легочным перераспределением CD1c+ DC и воспалительными переходными и неклассическими моноцитами. J Clin Invest (2020) 130:6290–300. doi: 10.1172/JCI140335

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

162. Бост П., Гилади А., Лю Ю., Бенджелал Ю., Сюй Г., Дэвид Э. и др. Карты вирусной инфекции-хозяина показывают сигнатуры пациентов с тяжелым течением COVID-19. Cell (2020) 181:1475–1488.e12. doi: 10.1016/j.cell.2020.05.006

PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

Границы | Подмножества и фенотипы моноцитов человека при основных хронических воспалительных заболеваниях

Введение

Моноциты человека были первоначально определены по их характерной морфологии в начале прошлого века Паулем Эрлихом и Ильей Мечниковым [обзор в (1)].Изобретение проточной цитометрии в 1970-х годах позволило создать панель специфичных для моноцитов антител на основе уровней поверхностных белков рецептора распознавания образов CD14 и рецептора Fc гамма III CD16 (2).

Были идентифицированы две популяции; классический (CD14 ++ CD16 + ) и неклассический (CD14 dim CD16 + ) (2). Впоследствии, промежуточная для CD14 и CD16 (CD14 + CD16 + HLA-DR + CD86 + CD11c + ) популяция моноцитов с отчетливым транскриптомным профилем (, S100A LYZ, S100A -DRA, CD74, IFI30, HLA-DPB1, CPV ) (3–5).В то же время предполагалось, что эту популяцию можно отделить от неклассических моноцитов по экспрессии 6-сульфо-LacNAc (SLAN) (6). Эти «промежуточные» моноциты демонстрировали сопоставимую продукцию АФК и потенциал фагоцитоза, более низкую адгезию к поверхностям, но демонстрировали более высокую экспрессию молекул класса II и продукцию IL-12, чем классические моноциты (3, 4). У мышей две субпопуляции моноцитов были идентифицированы в кровотоке с помощью проточной цитометрии и прижизненной микроскопии; короткоживущий Gr-1 + CCR2 + CX 3 CR1 lo , который мигрирует в ткани при воспалении, и a Gr-1 CCR2 CX 3 05 onehi 3

который осуществляет CX 3 CR1-зависимое патрулирование сосудистой сети во время гомеостаза (7–9).

Исследование траекторий развития трех описанных субпопуляций моноцитов с дейтериевой меткой у человека показало, что промежуточные и неклассические моноциты последовательно возникают из пула классических моноцитов (10). Фактически, математическое моделирование дифференцировки моноцитов продемонстрировало линейную траекторию от классических моноцитов к неклассическим моноцитам, хотя весьма вероятно, что не все они следуют одному и тому же пути или что промежуточный этап к неклассическим моноцитам происходит вне кровотока. 11).Элегантное исследование представило еще один ряд доказательств в поддержку этой концепции. В частности, воздействие эндотоксина привело к быстрой потере всех субпопуляций моноцитов. Однако их повторное появление из костного мозга или маргинальных пулов происходило по разным кинетическим схемам; классические числа моноцитов восстанавливались первыми, а затем промежуточные и неклассические моноциты. Следует отметить, что первые два подмножества следовали за пиком уровней CCL2, CCL3 и CCL4 в крови, в отличие от последних, которые были чувствительны к CX 3 CL1 (12).У мышей развитие моноцитов явно происходит в костном мозге, где пулы предшественников гранулоцитов-моноцитов (GMP) и моноцитов-DC (MDC) продуцируют функциональные моноциты (13). Кроме того, во время инфекций перепрограммирование предшественников моноцитов происходит уже в костном мозге (14).

С развитием многомерных методов исследования отдельных клеток оценка на уровне транскриптома отдельных клеток неожиданно позволила предположить 4 субпопуляции моноцитов у здоровых добровольцев; классическая, неклассическая и 2 подгруппы моноцитов, одна из которых экспрессирует гены, участвующие в клеточном цикле, дифференцировке и транспортировке, а другая связана с сигнатурой, подобной NK-клеткам (15).Создав новые данные транскриптомики одиночных клеток, мы теперь получили доказательства того, что последнее подмножество моноцитов было связано с неправильной классификацией определенного подмножества NK-клеток, что указывает на то, что текущая модель с 3 основными подмножествами все еще действительна (16).

Было обнаружено, что классические моноциты праймированы для фагоцитоза, врожденных сенсорных/иммунных ответов и миграции, промежуточные моноциты были единственным подмножеством, экспрессирующим CCR5 , и хорошо подходили для презентации антигена, секреции цитокинов, регуляции апоптоза и дифференцировки и неклассических моноциты участвуют в опосредованном комплементом и Fc гамма фагоцитозе и адгезии (17, 18).Однако также был сделан вывод, что современные подмножества моноцитов не являются гомогенными популяциями, а вместо этого могут быть сгруппированы в меньшие, транскрипционно отличные подмножества (17).

Используя подход масс-цитометрии, Томас и его коллеги показали, что традиционное гейтирование CD14 и CD16 часто приводило к контаминации промежуточных и неклассических моноцитов; вместо этого добавление маркеров, таких как CD36, CCR2, HLA-DR и CD11c, позволило более точно разделить моноциты человека (19).Другой протокол масс-цитометрии увеличил разрешение неклассического фенотипа моноцитов и отличил CD14 dim CD16 + SLAN от CD14 dim CD16 + SLAN + неклассических моноцитов. Все неклассические моноциты в этом исследовании демонстрировали меньшую экспрессию CD36, CD64, CCR2, CD11b и CD33, но большую экспрессию CD45, CD11c и HLA-DR, чем классические и промежуточные моноциты, что становится постоянным с точки зрения выбора полезного поверхностного маркера для надежных моноцитов. изоляция подмножества (20).Наконец, в другом исследовании было подсчитано 8 кластеров моноцитов у здоровых людей с использованием широкого спектра маркеров происхождения, адгезии, презентации антигена, миграции, активации, гибели клеток и выживания. Классические субпопуляции моноцитов различались по уровням IgE, CD61/CD9 и CD93/CD11a, в то время как неклассические субпопуляции моноцитов были дополнительно разделены по экспрессии CD9 и SLAN, что связывало их с повышенным эффероцитозом и миграцией в CCL16 по сравнению с SLAN . − неклассических моноцита (21).Будет интересно узнать в больших когортах здоровых и больных индивидуумов, имеют ли такие клеточные подмножества функциональное значение 90–186 in vivo 90–187.

Было показано, что субпопуляции моноцитов проявляют различные функциональные свойства, которые частично зависят от дифференциального статуса метилирования генов, связанных с иммунитетом (22). Например, классические моноциты мигрируют в градиенты CCL2 и CCL3 и более эффективны, чем промежуточные моноциты, в продукции АФК и сдерживании грибов (23-25).Фактически, человеческие моноциты CD14 + экспрессируют более высокие уровни хемокиновых рецепторов, таких как CCR1, CCR2, CCR5, CXCR1 и CXCR2, что подчеркивает их способность мигрировать в ответ на сигналы, происходящие из поврежденных или воспаленных тканей (18, 24), но также характеризуется их способностью секретировать провоспалительные молекулы, такие как IL-6, IL-8, CCL2, CCL3 и CCL5 (18, 26). Основываясь на данных, полученных в исследованиях на мышах [обзор в (1, 27)], а также на недавних наблюдениях за людьми (28), в настоящее время широко признано, что классические моноциты обладают способностью дифференцироваться в производные от моноцитов макрофаги (moMϕs) и ДК ( moDCs) (29) и играют неотъемлемую роль в формировании воспаления и его разрешении в тканях.

Промежуточные моноциты экспрессируют самые высокие уровни молекул, связанных с презентацией антигена (18, 30), а также было показано, что они секретируют TNF-α, IL-1β, IL-6 и CCL3 при стимуляции TLR (18, 26, 31), в то время как Szaflarska и коллеги описали противоопухолевый фенотип этих клеток (32). Что касается хемокиновых рецепторов, то они экспрессируют больше CCR5, чем классические моноциты, и это, вероятно, объясняет их высокую восприимчивость к ВИЧ-1-инфекции (5, 24, 33). Количество моноцитов CD14 + CD16 + увеличивается в крови пациентов с системными инфекциями, что означает, что они должны играть важную роль в быстрой защите от патогенов (34, 35).Однако их точная роль в иммунитете остается неясной, поскольку в другом отчете было обнаружено, что они являются основными производителями IL-10 при стимуляции TLR (36). Могут ли эти клетки продуцировать про- и противовоспалительные медиаторы одновременно или существуют разные кинетики экспрессии этих факторов, требует дальнейшего изучения.

С другой стороны, сравнение моноцитов CD16 + и CD16 показало, что, несмотря на поразительное сходство, которое предполагает общее генетическое происхождение, клетки CD16 + обладают более зрелым фенотипом — по оценке профиля транскриптома — и ассоциируются с терминами генной онтологии, такими как межклеточная адгезия, перенос клеток, пролиферация и дифференцировка (37).Кроме того, они экспрессируют более высокие уровни CX 3 CR1, что объясняет тот факт, что они мигрируют и прикрепляются к эндотелию, секретирующему фракталкин, больше, чем CD16 моноцитов (5, 25).

Неклассические моноциты человека демонстрируют отличный транскриптомный и метаболический профиль (метаболизм дыхательной цепи) по сравнению с классическими моноцитами, которые используют углеводный метаболизм в качестве источника энергии (38). Подобно моноцитам CD14 + CD16 + , они обладают способностью к процессингу антигена, но отличаются от классических моноцитов своей ассоциацией с процессами заживления ран (38).Кроме того, они обладают антагонистическими функциями по отношению к классическим моноцитам и способствуют адгезии нейтрофилов на границе эндотелия посредством секреции TNF-α (39) и не достигают классических уровней продукции провоспалительных цитокинов моноцитами (40). Наконец, была предложена роль подмножества неклассических моноцитов SLAN + в гиперпродукции TNF у виремических ВИЧ-инфицированных пациентов, что позволяет предположить, что их можно рассматривать в качестве основного фактора иммунной гиперактивации заболевания (41).В то время как SLAN, по-видимому, определяет подмножество неклассических моноцитов, нет доказательств различий в транскрипции между клетками SLAN + и SLAN (16), что требует дальнейшей работы, чтобы понять причины несоответствия между гомогенностью при транскрипции. , а неоднородность на белковом уровне.

В последние годы была введена концепция тренированного иммунитета (42). Моноциты, подвергшиеся воздействию ß-глюкана или БЦЖ, реагируют на соответствующие вторичные стимулы с более быстрым началом и более выраженной воспалительной реакцией (43–45).Удивительно, но не совсем ясно, все ли подмножества моноцитов могут вызывать такой ответ или только подмножество моноцитов способно программироваться таким образом. Кроме того, неясно, есть ли изменения в ответе на обучение, когда моноциты переходят от классических через промежуточные к неклассическим моноцитам.

В совокупности субпопуляции моноцитов человека обнаруживают замечательную гетерогенность в отношении экспрессии и функции их поверхностных маркеров; классические моноциты проявляют более провоспалительный фенотип благодаря своей способности секретировать растворимые медиаторы и дифференцироваться в происходящие из моноцитов ДК, связывая врожденный и адаптивный иммунные ответы, промежуточные моноциты специализируются на презентации антигена и играют важную роль в ВИЧ-инфекциях, в то время как не — классические моноциты ответственны за противовирусные ответы этой линии (рис. 1).В этом обзоре мы суммируем самые последние данные о поведении моноцитов при хронических заболеваниях человека и уделяем особое внимание фенотипическим изменениям, которые происходят и коррелируют с тяжестью или прогрессированием заболевания. Мы решили сосредоточиться на хронических воспалительных заболеваниях, таких как атеросклероз, синдромы, вызванные диетой, респираторные заболевания и нейродегенеративные состояния, в качестве тематических исследований гетерогенности и пластичности, которые эти клетки демонстрируют у людей (рис. 2).

Рисунок 1 .Подмножества моноцитов человека в норме. Моноциты человека созревают в костном мозге и впоследствии высвобождаются в кровоток в виде классических моноцитов CD14 + . Постепенно классические моноциты (CD14 + CD16 ) дают начало неклассическим моноцитам (CD14 dim CD16 + ) через промежуточный этап моноцитов CD14 + CD16 + . Классические моноциты у человека можно отличить от двух других подмножеств по дополнительным маркерам, таким как CD36, CCR2 и CD64, и они принимают участие в антимикробных реакциях хозяина, таких как адгезия к эндотелию, миграция и фагоцитоз.Промежуточные моноциты характеризуются высокой экспрессией молекул CCR5 и HLA-DR и участвуют в процессинге и презентации антигена, а также в трансэндотелиальной миграции. Неклассические моноциты делятся на популяцию SLAN + и SLAN , экспрессируют высокие уровни CX 3 CR1 и специализируются на комплементарном и FcR-опосредованном фагоцитозе, трансэндотелиальной миграции и противовирусных ответах. СМ, классические моноциты; IM, промежуточные моноциты; NCM, неклассические моноциты.

Рисунок 2 . Функции моноцитов при заболевании. Моноциты вовлечены в заболевания человека как за счет их прямого функционального действия, так и косвенно за счет их дифференцировки в макрофаги. Диета влияет на количество неклассических моноцитов, миграцию моноцитов и выработку цитокинов, эффекты, которым противодействует голодание. Кроме того, метаболиты изменяют эпигенетический ландшафт в процессе, называемом врожденной иммунной памятью. При атеросклерозе моноциты дифференцируются в пенистые клетки, которые секретируют провоспалительные цитокины и хемокины, запасают липиды и, возможно, участвуют в кальцификации.Дифференцировка моноцитов в ДК также способствует презентации антигена. В легких изменение числа моноцитов является наиболее частым наблюдением при заболевании. Моноциты демонстрируют высокую гетерогенность, и их функции могут быть нарушены, как при ХОБЛ, тогда как расположение моноцитов, по-видимому, имеет решающее значение при раке легкого, при этом моноциты, расположенные близко к опухолям, имеют ослабленный иммунитет. Наконец, моноциты проникают в мозг при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера. CD36 и TREM2 активируются и усиливают фагоцитоз бляшек Aβ в макрофагах, происходящих из моноцитов.NCM, неклассический моноцит; IM, интерстициальные макрофаги.

Основные изменения образа жизни и их влияние на моноциты человека

Неинфекционные заболевания (НИЗ) являются одной из основных причин смерти в западных странах. Тесная корреляция между пищевыми привычками и заболеваемостью и смертностью от хронических НИЗ уже широко охарактеризована (46, 47). За последние 20 лет переход к малоподвижному образу жизни и высококалорийной диете западного типа привел к постоянно растущему проценту людей, страдающих ожирением и избыточным весом (48).По данным Всемирной организации здравоохранения, более половины населения Европы имеет избыточный вес, из которых 30% страдают ожирением (49), причем этот процент также резко возрастает в Южной Америке и Азии (50). Кроме того, ожирение явно связано с повышенным риском нескольких сопутствующих заболеваний, таких как диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), атеросклероз, почечная и печеночная недостаточность, стерильное воспаление (51, 52) и некоторые типы рак (53).

Было показано, что диетические привычки резко влияют на количество и состав трех популяций циркулирующих моноцитов.Было показано, что ожирение индуцирует моноцитоз промежуточных и неклассических подмножеств (54, 55), в то время как транскриптомный анализ моноцитов у доноров с ожирением продемонстрировал повышенную экспрессию TLR4 и TLR8 и секрецию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и TNF в ответ на стимуляцию LPS или ssRNA (54).

Более того, все циркулирующие моноциты у доноров с ожирением экспрессируют больше CX 3 CR1, что указывает на повышенный хемотаксический потенциал по отношению к CX 3 CL1-секретирующим адипоцитам (54).В соответствии с этим наблюдением, ожирение характеризуется повышенным количеством макрофагов жировой ткани, происходящих из моноцитов, как у мыши, так и у человека (53, 56). Ограничение калорий оказывает благотворное влияние на многие хронические нарушения обмена веществ, такие как сахарный диабет 2 типа, неалкогольные заболевания печени и сердечно-сосудистые заболевания (57–59), а кратковременного голодания достаточно для снижения количества всех популяций моноцитов у здоровых людей (60).

Тем не менее, глубокая характеристика механистических изменений, происходящих из-за различных пищевых привычек, все еще отсутствует.Современные многомерные технологии (например, многоцветная проточная цитометрия, масс-цитометрия, РНК-секвенирование отдельных клеток) будут способствовать пониманию первичных и вторичных эффектов диеты на компартмент моноцитов, возможно, анализируя влияние отдельных макроэлементов.

Дифференцировка моноцитов человека в кишечнике зависит от пищевых компонентов

Метаболиты играют важную роль в дифференцировке моноцитов и влияют на их функциональные возможности, примером чего является β-гидроксибутират короткоцепочечной жирной кислоты, который, как было показано, при его высвобождении из печени при длительном голодании подавляет IL, индуцированный инфламмасомами NLRP3. -1β и продукция IL-18 человеческими моноцитами (61).Точно так же Гудо и его коллеги обнаружили, что in vitro активация моноцитов человека 6-формилин-доло(3,2-b)карбазолом (FICZ), эндогенным лигандом сенсорного рецептора арильных углеводородов окружающей среды (62), смещает дифференцировку моноцитов. в moDCs через BLIMP-1-зависимый механизм (63). Наконец, бактериальный бутират импринтирует программу защиты хозяина посредством эпигенетического ремоделирования во время дифференцировки моноцитов в макрофаги в собственной пластинке (64). Более подробно, в отсутствие воспаления, повреждающего ткани, бутират побуждает макрофаги активировать противомикробные белки, такие как кальпротектин.

Механизмы, с помощью которых метаболиты изменяют функции моноцитов, имеют много общего с концепцией памяти врожденных иммунных клеток, где первоначальная активация стимулом приводит к устойчивому эпигенетическому перепрограммированию, которое завершается фенотипическим изменением при последующем заражении (42, 65). Новые данные о триггерах, связанных с диетой, показывают, что они могут вызывать клеточное перепрограммирование у людей. Например, in vitro воздействие на моноциты человека окисленного липопротеина низкой плотности (oxLDL) перепрограммирует клетки на усиление экспрессии провоспалительных цитокинов и хемокинов (66).Кроме того, было установлено, что одиночные нуклеотидные полиморфизмы в областях гена адаптера воспаления ASC и антагониста рецептора IL-1 влияют на обучающий ответ человеческих моноцитов на oxLDL, что предполагает участие в этом процессе воспаления (67). В совокупности триггеры, связанные с диетой, могут вызывать разные уровни тренированности у людей, тем самым добавляя еще один слой гетерогенности к иммунным ответам моноцитов человека.

Моноциты и полученные из моноцитов клетки при атеросклерозе

Атеросклероз вызывается, по крайней мере, частично, повышенными уровнями oxLDL и LDL, которые накапливаются в интиме стенок артерий (68, 69).Порочный круг инфильтрированных иммунных клеток, которые накапливают липиды в интиме и привлекают больше лейкоцитов, приводит к образованию атеросклеротических бляшек, в основном расположенных в местах разветвления сосудов. Последствия разрыва бляшек и последующего закупоривания артерий включают инфаркт миокарда и инсульт, которые являются основными причинами смерти во всем мире (70).

Моноциты играют ключевую роль в раннем формировании и созревании бляшек. Их привлекают в артерии хемокины, такие как CCL2, секретируемые активированными эндотелиальными клетками (71-77), и поглощают липиды внутри субэндотелиального пространства, чтобы дифференцироваться в пенистые клетки (76, 78).Кроме того, они могут фагоцитировать кристаллы осажденного холестерина (79) и окисленные виды липидов (66, 80, 81), которые активируют инфламмасомы, что приводит к сильно воспалительной форме гибели клеток, называемой пироптозом, и индукции врожденных иммунных ответов (79).

Исследование функциональных различий моноцитов человека при атеросклерозе позволило понять механизм их роли в заболевании. Выделение моноцитов у лиц с симптомами коронарного атеросклероза и повышенным уровнем липопротеина(а) фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний показало длительный провоспалительный фенотип (80, 82, 83).Эти функциональные различия сопровождаются изменениями эпигенетического ландшафта моноцитов. Например, экспрессия провоспалительных генов, таких как TNF, IL6, CCL2 и CD36 , в моноцитах, обученных oxLDL, регулируется триметилированием остатков h4K4 в промоторных областях (66). Точно так же большое исследование у контрольной группы и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями показало, что экспрессия коактиватора транскрипции ARID5B положительно коррелирует с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Он действует, удаляя репрессивные гистоновые метки h4K9me2 из своих генов-мишеней, которые связаны с воспалительными/иммунными реакциями, хемотаксисом, экстравазацией и фагоцитозом (84).

На сегодняшний день эпидемиологические исследования, изучающие корреляцию между циркулирующими моноцитами и возникновением сердечно-сосудистых событий или тяжестью атеросклероза с использованием проточной цитометрии, дали противоречивые результаты по техническим причинам и причинам дизайна эксперимента (74, 85–96). Вкратце, Hamers и коллеги впервые показали, что неклассические моноциты SLAN + CXCR6 + чаще встречаются у пациентов с атеросклерозом. Это подмножество обладает более высокой способностью мигрировать к хемокину CXCL16, секретируемому макрофагами в бляшках, и, вероятно, участвует в удалении апоптотических клеток от некротического ядра (21).С другой стороны, лонгитюдное исследование на большей когорте выявило корреляцию классических моноцитов с реверсивными сердечными событиями и отрицательную связь среднего числа моноцитов с толщиной бляшки (96). Корреляция повышенного количества моноцитов и более высокого риска сердечно-сосудистых событий была подтверждена и в других сообщениях (90). Однако классическое количество моноцитов не может быть связано со стабильностью бляшки или повышенным риском сердечных осложнений после каротидной эндартерэктомии у пациентов с уже существующими атеросклеротическими бляшками (94).Кроме того, другие исследования показали, что повышенное количество промежуточных моноцитов играет ключевую роль в росте и стабильности уже существующих атеросклеротических бляшек или сердечных приступов (86–88, 97, 98). Повышенные уровни CCL2 на ранних стадиях развития атеросклеротических бляшек могут приводить к увеличению количества классических моноцитов и, таким образом, могут рассматриваться как прогностический маркер, в то время как позднее наличие некротических ядер может скорее привлекать неклассические моноциты для контроля сосудистого гомеостаза и очистки от мусора (21, 99, 100).

Вычислительная деконволюция полных данных транскриптома 126 каротидных бляшек человека с использованием известных сигнатур лейкоцитов показала, что макрофаги составляют около 50% клеток в атеросклеротических бляшках человека (101). Происхождение этих клеток в атеросклеротических бляшках человека до конца не выяснено. Lin и коллеги утверждали моноцитарное происхождение всех описанных подтипов макрофагов в мышиных атеросклеротических бляшках путем отслеживания клонов миелоидных клеток, происходящих из костного мозга (102). Интересно, однако, что только часть пенистых клеток имеет моноцитарное происхождение (103), что совместимо с концепцией трансдифференцировки гладкомышечных клеток в пенистые клетки и макрофагоподобные клетки (104-107).

Роль и гетерогенность клеток, происходящих из моноцитов, в атеросклеротических бляшках нуждаются в дальнейшем изучении, поскольку они могут служить терапевтическими мишенями. На самом деле анализ одноклеточной РНК-секвенции атеросклеротических бляшек дал представление о гетерогенности макрофагов, присутствующих в моделях трансгенных мышей. Были идентифицированы три основных подмножества макрофагов; резидентные макрофаги, которые, вероятно, перекрываются с резидентными макрофагами аорты, присутствующими в устойчивом состоянии, набором провоспалительных макрофагов и подтипом макрофагов с высокой экспрессией Trem2 и генов, связанных с липидно-метаболическими путями и оттоком холестерина. 101, 108).Как показали Ким и его коллеги, клетки Trem2 hi , вероятно, отражают насыщенные липидами пенистые клетки (103). Наиболее разнообразный спектр макрофагов в атеросклеротических бляшках до сих пор был представлен у мышей (102), при этом некоторые из консервативных маркеров также были подтверждены в атеросклеротических бляшках человека (101, 108). Кроме того, все исследования одноклеточной РНК-секвенации среды мышиных бляшек определяли подмножества ДК. В то время как Ким и его коллеги разделили подмножества DC на DC1 и DC2 (103), Cochain et al.обнаружили только одно подмножество DC, которое, как они предположили, происходит от моноцитов (108). Действительно, отслеживание линии моноцитов также включало подмножество DC-подобных клеток, которые были названы макрофагами CD74 hi MHC hi (102). Эти результаты указывают на то, что по крайней мере часть ДК, обнаруживаемых в атеросклеротических бляшках, может иметь моноцитарное происхождение. Интересно, что moDCs последнего исследования по-разному экспрессируют Ahr , которые были связаны с дифференцировкой моноцитов в DC, и они больше присутствуют во время прогрессирования бляшки, чем при регрессии (63, 108).

Клетки, происходящие из моноцитов, могут также способствовать кальцификации покрышки, еще одной важной особенности атеросклеротической бляшки, несмотря на более раннее мнение, что это в основном опосредовано трансдифференцировкой гладкомышечных клеток в остеокластоподобные клетки (109). Одноклеточная РНК-секвенция мышиных бляшек выявила субпопуляцию макрофагов, экспрессирующих гены остеокластов, такие как остеопонтин, и человеческие бляшки экспрессируют свои белковые продукты (108). Примечательно, что у людей существует уникальный подтип остеогенных моноцитов, определяемый экспрессией CD14 + , костной щелочной фосфатазы и остеокальцина, который связан со степенью кальцификации и массой некротических ядер (110).Эти клетки могут также дифференцироваться в макрофаги, откладывающие кальций, при трансмиграции.

Таким образом, состав и онтогенез клеток, происходящих из моноцитов, в атеросклеротических бляшках хорошо описаны у мышей. Моноциты рекрутируются в интиму артерий при отложении липидов и дифференцируются в ряд провоспалительных макрофагов, пенистых клеток, нагруженных липидами, и дендритных клеток. Экспериментальные ограничения по-прежнему препятствуют переносу этих результатов на людей. Кроме того, вклад различных субпопуляций моноцитов в прогрессирование заболевания страдает от низкого временного и функционального разрешения в эпидемиологических исследованиях.Сосредоточение внимания на многомерном фенотипировании связанных с бляшками макрофагов, моноцитов и их предшественников у людей позволит глубже понять развитие болезни и, как мы надеемся, приведет к новым терапевтическим целям.

Фенотип и функции моноцитов при респираторных заболеваниях человека

В равновесном состоянии миелоидный компартмент легких человека состоит из CD163 +/++ CD206 + CD64 + CD14 lo альвеолярных макрофагов, CD169 + тканевых 9053 CD14 макрофагов, CD14 моноциты и две популяции (CD1a +/- ) клеток, происходящих из моноцитов (111–113).Моноциты экспрессируют типичные маркеры моноцитов крови, такие как CD14, CD11b, CCR2 и CD16, но во внесосудистых участках они обладают более высокими уровнями CD141, CD11c, HLA-DR и CCR7, что указывает на фенотипическое изменение, отпечатанное в тканях, которое напоминает ДК. (111, 114). Действительно, расположение является ключевым для функций моноцитов, о чем свидетельствует обогащение промежуточных моноцитов в дистальных отделах дыхательных путей и более слабая продукция провоспалительных медиаторов, чем в периферической крови (114). Точно так же накопление CD141 + CD14 + легочных мононуклеарных фагоцитов в Т-клеточных зонах дренирующих лимфатических узлов легких, вероятно, способствует презентации антигена и Т-клеточно-опосредованному иммунитету (111).

Изменения количества моноцитов наблюдались при слизисто-обструктивных заболеваниях легких и фиброзных заболеваниях (115, 116). Например, общее количество моноцитов и неклассическая подгруппа изменяются в крови больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (117), в то время как классическое количество моноцитов может быть прогностическим маркером смертности у пациентов с идиопатической болезнью легких (ИЛФ). ) (118). Однако другие субпопуляции моноцитов могут способствовать прогрессированию заболевания, как показано для промежуточных моноцитов, экспрессирующих CD64 или CCR2 (119).Наконец, моноциты влияют на исход заболевания не только своими прямыми функциями, но и посредством их дифференцировки в макрофаги. Это было показано у пациентов с ИЛФ, у которых альвеолярные макрофаги экспрессировали генную сигнатуру, сходную с таковой у макрофагов, происходящих из моноцитов, у животных, получавших блеомицин (120).

Исследования с использованием объемной транскриптомики показали, что моноциты экспрессируют общую генную сигнатуру с альвеолярными макрофагами, которая гиперэкспрессируется при ХОБЛ по сравнению со здоровыми людьми и коррелирует с функцией легких (121).Однако этим исследованиям препятствует тот факт, что иммунные клетки рассматриваются как однородные популяции, и, таким образом, прямая связь между субпопуляциями моноцитов периферической крови с различными фенотипами и популяциями альвеолярных макрофагов в бронхах пациентов с ХОБЛ отсутствует. Чтобы решить эту проблему, необходимо будет использовать одноклеточные технологии, такие как одноклеточная РНК-секвенация, и изучать траектории дифференцировки моноцитов периферической крови и миелоидных популяций легкого.

Кроме того, частота CD206 + неклассических моноцитов снижена, а частота CD163 + CD206 + CCR5 + повышена (117).В соответствии с этим промежуточные моноциты пациентов с ХОБЛ также сверхэкспрессировали CCR5 в результате высоких уровней системного IL-6 и sIL-6R. Однако сообщалось, что их способность к миграции на хемокины CCL5 или CXCR3 по сравнению с некурящими либо нарушена (122), либо вообще не нарушена (123). Наконец, микроРНК могут объяснить функциональную дисрегуляцию моноцитов. Данг и его коллеги показали, что повышенная экспрессия miR-24-3p в Т-клетках и моноцитах крови у пациентов с ХОБЛ была связана со снижением уровней генов, участвующих в путях TLR и NLR, что еще предстоит экспериментально подтвердить (124).

Рак легкого является одним из наиболее распространенных видов рака во всем мире (125), а немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) является наиболее распространенным подтипом. Хотя Т-клетки широко изучались в прошлом, важность моноцитов при заболевании начинает проявляться, поскольку недавние данные связывают их уровни с повышенным риском рецидива (126) и ухудшением послеоперационной безрецидивной и общей выживаемости (126). 127, 128). Способность одноклеточной транскриптомики деконволюции структуры иммунных клеток НМРЛ оценивалась как на мышах, так и на людях (129).Миелоидные клетки, полученные из легочной ткани, у пациентов с НМРЛ были разделены на 14 транскрипционных состояний; три популяции несли сигнатуры моноцитов, 9 макрофагов, одна моноцитов/ДК и одна подгруппа характеризовалась терминами онтологии клеточного цикла. В соответствии с сигнатурами экспрессии подмножества моноцитов человека, популяции легочных моноцитов, идентифицированные в этом исследовании, были определены как классические ( CD14, FCN1 ), неклассические ( CDKN1C, LILRB2, ITGAL ) и нейтрофилоподобные ( S100A8, S100A9, CSF3R ).Тем не менее, хотя эти популяции моноцитов соответствовали трем основным популяциям моноцитов периферической крови из того же исследования, в среднем наблюдались значительные транскрипционные различия, например, связанные с экспрессией хемокинов и хемокиновых рецепторов (129).

Как и при ХОБЛ, инфильтрирующие опухоль клетки CD14 + у пациентов с ранним раком легкого экспрессируют смесь FcγR (CD64, CD32), рецепторов цитокинов (CD115) и рецепторов-мусорщиков (CD163, CD206).Дальнейшее фенотипирование показало, что локализация моноцитов/ТАМ определяется сигналами микроокружения, и, таким образом, ТАМ HLA-DR hi обнаруживаются в опухолевом очаге, тогда как моноциты HLA-DR 10/- находятся в отдаленных местах (130). Следует отметить, что опухолевые моноциты продемонстрировали сниженную способность стимулировать Т-клетки, в отличие от ТАМ. Эти результаты согласуются с предыдущим отчетом об аденокарциноме легкого I стадии, в котором было обнаружено, что количество моноцитов CD14 + и CD16 + снижено в месте опухоли, они экспрессируют меньше HLA-DR, чем макрофаги, и секретируют меньше IL-8 и IL. -1β в месте опухоли по сравнению с моноцитами в остальной ткани (131).Поскольку технологии одноклеточной омики в настоящее время входят в эту область, мы ожидаем дальнейших знаний о пространственных и временных изменениях моноцитов в крови, паренхиме легких и бронхоальвеолярном лаваже при этих основных заболеваниях легких.

Моноциты человека при нейродегенеративных заболеваниях: тематическое исследование болезни Альцгеймера

Нейродегенеративные заболевания — это расстройства, которые нарушают правильное функционирование нейронов в центральной нервной системе (ЦНС). Они могут влиять на структуру или выживаемость нейронов, которые не могут регенерировать после повреждения, что приводит к когнитивной или двигательной дисфункции.Только недавно было обнаружено, что иммунная система играет важную роль в повреждении нейронов, которое происходит в воспалительной среде, посредством сложного взаимодействия между резидентными (микроглией) и инфильтрирующими миелоидными клетками (моноцитами) (132, 133). К основным нейродегенеративным заболеваниям относятся болезнь Альцгеймера (БА), от которой страдают более 150 миллионов человек во всем мире (134, 135), болезнь Паркинсона (136), болезнь Гентингтона (137) и боковой амиотрофический склероз (138).

AD характеризуется накоплением нерастворимого бета-амилоида (Aβ) во внеклеточном матриксе, который образует бляшки, и гиперфосфорилированного тау-белка в цитоплазме, который образует нейрофибриллярные клубки (139).Исследования показали, что эти белковые агрегаты тесно связаны с нейровоспалением, потерей синапсов и нарушением функции нейронов, что в конечном итоге приводит к снижению когнитивных функций (135, 140, 141). Прогрессирующее отложение и агрегация пептидов Aβ в головном мозге являются результатом дисбаланса между их продукцией и клиренсом, процесса, в котором участвуют резидентная в головном мозге микроглия и проникающие в головной мозг периферические моноциты (moMϕs) (134, 142).

Из-за технических и этических ограничений исследований ЦНС человека большая часть работы по изучению молекулярных механизмов нейродегенеративных заболеваний проводилась на моделях заболеваний мышей.Было показано, что инфильтрация моноцитов в мозг через гематоэнцефалический барьер на мышиных моделях опосредуется через ось CCL2-CCR2 с микроглией и привлеченными моноцитами, расположенными в непосредственной близости от отложенных бляшек Aβ (143), хотя некоторые спорные исследования, основанные на существуют эксперименты по облучению (144). В контексте инфильтрации моноцитов в мозг моноциты дифференцируются в moMϕ, которые усиливают экспрессию поверхностных белков, таких как CD11c, TREM2 и CD36 (145).В этом исследовании Мартин и его коллеги отсортировали микроглию как (CD45 mid CD11b + ) и moMϕs как (CD45 hi CD11b + ), общая стратегия также использовалась в других исследованиях (146–148). Роль моноцитов при БА многогранна. В более крупном консорциуме, возглавляемом группой Neher, мы недавно представили доказательства того, что системный иммунный ответ на стимуляцию LPS может привести к локализованной иммунной тренировке в головном мозге (149). Это, наряду со знанием того, что AD часто сопровождается системной воспалительной реакцией (150), ставит вопрос: как работает взаимодействие, стоящее за этой двунаправленной связью? Является ли воспаление результатом патологии БА или нет, более ранним причинным фактором или обоими сразу, еще предстоит ответить.

Исследование на людях с использованием крови и ткани головного мозга здоровых и пожилых людей показало, что повышенная экспрессия рецептора миелоидной клеточной поверхности CD33 связана с аллелем риска болезни Альцгеймера rs3865444C (151). Это заслуживает внимания, поскольку расширяет предыдущую работу на мышиных моделях, в соответствии с которой увеличение экспрессии CD33 приводит к более высокому поглощению пептидов Aβ42 и меньшему отложению бляшек Aβ (152). Основываясь на этом, другое исследование подтвердило взаимосвязь между CD33 и аллелем риска rs3865444C, а также предположило, что это может привести к более высокой поверхностной экспрессии TREM2, другого биомаркера патологии AD в коре головного мозга (153).

В последнее время возобновился интерес к связи между экспрессией TREM2 и патологией AD, в частности, когда речь идет о формах с поздним началом (154). В присутствии функционального TREM2 активность CD68-позитивной микроглии изначально способствует клиренсу агрегатов Aβ, вызывая скопление микроглии вокруг бляшек. Однако из-за сопутствующей сверхэкспрессии уровней ApoE вблизи бляшек отложение Aβ прогрессивно увеличивается. С другой стороны, мутантные мыши с потерей функции TREM2 сообщали о более высоких уровнях посева Aβ, предполагая, что участие TREM2 является палкой о двух концах.

Характеристика БА в головном мозге недавно была улучшена за счет новых технологий одноклеточных, которые позволяют всесторонне изучить изменения в стареющих транскриптомах. В одном исследовании оценивались возрастные изменения микроглии путем изучения профилей экспрессии генов очищенной микроглии теменной коры, что привело к выявлению характерных для человека признаков. Исследование предполагает, что с возрастом микроглия подавляет гены, связанные с актиновым цитоскелетом ( TLN1, PFN1, EVL, ARPC1A, ARPC1B, CORO1A, CAP1, CTNNA2, VASP ) и рецепторы клеточной поверхности ( P2RY12, IL6R, TLR10 ) (). 155).Совсем недавно набор данных, состоящий из 80 660 транскриптомов отдельных ядер из префронтальной коры человека пациентов с БА на разных стадиях заболевания, указал на существование гетерогенности в шести идентифицированных типах клеток. Были идентифицированы четыре субпопуляции микроглии, и CD81, SPP1, APOC1, PTPRG и APOE были сильно активизированы в образцах AD. Кроме того, эти профили субпопуляций раскрывают новые гены, ассоциированные с AD, включая компонент комплемента C1QB и CD14 , о которых ранее не сообщалось.Интересно, что изменения транскрипции в ответ на более ранние стадии заболевания были более специфичными для типа клеток по сравнению с более распространенными вариациями на поздних стадиях, когда активируемые гены представляли собой более общую реакцию на стресс (156).

Ни в одном из представленных выше исследований по секвенированию отдельных клеток при БА исследователи не смогли идентифицировать моноциты, происходящие из костного мозга. Причиной этого может быть исключение моноцитов в сортировочных панелях, например, в Galatro et al. (155) или использование известных маркерных генов в классификации типов клеток, как у Mathys et al.(156). Напротив, исследования отдельных клеток на доклинических моделях других нейровоспалительных заболеваний, таких как рассеянный склероз, показали увеличение количества микроглии и циркулирующих моноцитов в головном мозге по сравнению с гомеостазом (157). Следовательно, участие моноцитов в нейродегенеративных заболеваниях зависит как от самого состояния, так и от степени тяжести.

Заключительные замечания

Человеческие моноциты все еще широко изучаются в контексте периферической крови, и появление новых одноклеточных технологий, включая методы, основанные на секвенировании, вызвало новый интерес к этим клеткам.Хотя была предложена более высокая гетерогенность, мы по-прежнему предлагаем классические, промежуточные и неклассические моноциты в качестве трех основных подмножеств внутри клеточного пространства моноцитов. Мы бы предположили, что дальнейшая гетерогенность объясняется функциональным состоянием этих важных иммунных клеток. Однако это требует усилий сообщества с рекомендациями о том, как определять такие недавно определенные состояния клеток в компартменте моноцитов. Это также будет важно ввиду растущего интереса к ассоциированным с тканью моноцитам и их способности дифференцироваться в moMϕ или moDC.Особый интерес представляют текущие и будущие исследования пространственно-временного поведения клеток, происходящих из моноцитов, в пораженных тканях и органах. Мы убеждены, что новые одноклеточные технологии могут помочь расшифровать роль этих важных клеток при основных хронических, а также острых воспалительных заболеваниях.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, непосредственный и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Финансирование

JS финансировалось Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, Немецкий исследовательский фонд, Стратегия совершенства Германии — EXC2151 — 3048 и GRK 2168).JS получила финансирование от исследовательской и инновационной программы Horizon 2020 Европейского Союза в рамках соглашения о гранте № 733100 (SYSCID) и ERA-CVD JTC 2018, а также от BMBF (Diet-BB). JS был участником проектов AmPro и Sparse2Big, финансируемых Гельмгольцем.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сокращения

г. н.э., болезнь Альцгеймера; Aβ, бета-амилоид; ЦНС, центральная нервная система; ХОБЛ, хроническая обструктивная болезнь легких; ССЗ, сердечно-сосудистые заболевания; ИЛФ, идиопатический легочный фиброз; moDC, дендритная клетка моноцитного происхождения; moMΦ, макрофаг, происходящий из моноцитов; НИЗ, неинфекционное заболевание; oxLDL, окисленный липопротеин низкой плотности; SLAN, 6-сульфоLacNAc; СД2, сахарный диабет 2 типа; IM, интерстициальные макрофаги.

Ссылки

2. Ziegler-Heitbrock L, Ancuta P, Crowe S, Dalod M, Grau V, Hart DN, et al. Номенклатура моноцитов и дендритных клеток крови. Кровь . (2010) 116:e74–80. дои: 10.1182/кровь-2010-02-258558

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3. Пасслик Б., Флигер Д., Циглер-Хейтброк Х.В. Идентификация и характеристика новой субпопуляции моноцитов в периферической крови человека. Кровь . (1989) 74:2527–34.

Реферат PubMed | Академия Google

4. Грейге-Грибенов Э., Завацки Р., Калерт Х., Брейд Л., Флад Х., Эрнст М. Идентификация нового подмножества CD64(+)/CD16(+) моноцитов крови, подобного дендритным клеткам. Евро J Иммунол . (2001) 31:48–56. doi: 10.1002/1521-4141(200101)31:1<48::AID-IMMU48>3.3.CO;2-X

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5. Завада А.М., Рогачев К.С., Роттер Б., Винтер П., Марелл Р.Р., Флисер Д. и соавт. Доказательства SuperSAGE для моноцитов CD14 ++ CD16 + в качестве третьей подгруппы моноцитов. Кровь . (2011) 118:e50–61. дои: 10.1182/кровь-2011-01-326827

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6. Hofer TP, Zawada AM, Frankenberger M, Skokann K, Satzl AA, Gesierich W, et al. slan-определенные подмножества CD16-позитивных моноцитов: влияние гранулематозного воспаления и мутации рецептора M-CSF. Кровь . (2015) 126:2601–10. дои: 10.1182/кровь-2015-06-651331

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7.Гейссманн Ф., Юнг С., Литтман Д.Р. Моноциты крови состоят из двух основных подмножеств с различными миграционными свойствами. Иммунитет . (2003) 19:71–82. doi: 10.1016/S1074-7613(03)00174-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Palframan RT, Jung S, Cheng G, Weninger W, Luo Y, Dorf M, et al. Воспалительный транспорт хемокинов и презентация HEV. J Exp Med . (2001) 194:1361–74. doi: 10.1084/jem.194.9.1361

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9.Оффрэй С., Фогг Д., Гарфа М., Элейн Г., Джойн-Ламберт О., Каял С. и др. Мониторинг сосудов и тканей популяцией моноцитов с патрулирующим поведением. Наука . (2007) 317: 666–70. doi: 10.1126/наука.1142883

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Patel AA, Zhang Y, Fullerton JN, Boelen L, Rongvaux A, Maini AA, et al. Судьба и продолжительность жизни субпопуляций моноцитов человека в устойчивом состоянии и при системном воспалении. J Exp Med .(2017) 214:1913–23. doi: 10.1084/jem.20170355

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Tak T, Drylewicz J, Conemans L, de Boer RJ, Koenderman L, Borghans JAM, et al. Кинетика кровообращения и созревания субпопуляций моноцитов человека in vivo . Кровь . (2017) 130:1474–7. дои: 10.1182/кровь-2017-03-771261

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Так Т., ван Грюнендаль Р., Пиккерс П., Коендерман Л.Субпопуляции моноцитов по-разному теряются из кровотока во время острого воспаления, вызванного экспериментальной эндотоксемией человека. J Врожденный иммунитет . (2017) 9: 464–74. дои: 10.1159/000475665

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Yáñez A, Coetzee SG, Olsson A, Muench DE, Berman BP, Hazelett DJ, et al. Гранулоцитарно-моноцитарные предшественники и моноцитарно-дендритные клетки-предшественники независимо продуцируют функционально различные моноциты. Иммунитет .(2017) 47:890–902.e4. doi: 10.1016/j.immuni.2017.10.021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14. Askenase MH, Han SJ, Byrd AL, Morais da Fonseca D, Bouladoux N, Wilhelm C, et al. Резидентные в костном мозге NK-клетки запускают моноциты для регуляторной функции во время инфекции. Иммунитет . (2015) 42:1130–42. doi: 10.1016/j.immuni.2015.05.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Виллани А.С., Сатия Р., Рейнольдс Г., Саркизова С., Шекхар К., Флетчер Дж. и соавт.Одноклеточная РНК-секвенция выявляет новые типы дендритных клеток крови человека, моноцитов и предшественников. Наука . (2017) 356:eaah5573. doi: 10.1126/science.aah5573

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Günther P, Cirovic B, Baßler K, Händler K, Becker M, Dutertre CA, et al. Карта клеточного консенсуса, основанная на данных, основанная на правилах клеточного пространства мононуклеарных фагоцитов человека. биорксив. [Препринт] . (2019). дои: 10.1101/658179

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

17.Gren ST, Rasmussen TB, Janciauskiene S, Håkansson K, Gerwien JG, Grip O. Профиль экспрессии генов в одной клетке показывает межклеточную неоднородность в подмножествах моноцитов человека. ПЛОС ОДИН . (2015) 10:e0144351. doi: 10.1371/journal.pone.0144351

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Wong KL, Tai JJ-Y, Wong WC, Han H, Sem X, Yeap WH, et al. Профилирование экспрессии генов выявляет определяющие черты классических, промежуточных и неклассических подмножеств моноцитов человека. Кровь . (2011) 118:e16–31. doi: 10.1182/blood-2010-12-326355

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Thomas GD, Hamers AAJ, Nakao C, Marcovecchio P, Taylor AM, McSkimming C, et al. Субпопуляции моноцитов крови человека. Артериосклеры Тромб Васк Биол . (2017) 37:1548–58. doi: 10.1161/ATVBAHA.117.309145

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Roussel M, Ferrell PB, Greenplate AR, Lhomme F, Le Gallou S, Diggins KE, et al.Масс-цитометрия глубокого фенотипирования мононуклеарных фагоцитов человека и супрессорных клеток миелоидного происхождения из крови и костного мозга человека. J Лейкок Биол . (2017) 102:437–47. doi: 10.1189/jlb.5MA1116-457R

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Hamers AAJ, Dinh HQ, Thomas GD, Marcovecchio P, Blatchley A, Nakao CS, et al. Гетерогенность моноцитов человека, выявленная с помощью высокоразмерной масс-цитометрии. Артериосклеры Тромб Васк Биол .(2019) 39: 25–36. doi: 10.1161/ATVBAHA.118.311022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Zawada AM, Schneider JS, Michel AI, Rogacev KS, Hummel B, Krezdorn N, et al. Профилирование метилирования ДНК выявляет различия в 3 подмножествах моноцитов человека и идентифицирует уремию, вызывающую изменения метилирования ДНК во время дифференцировки. Эпигенетика . (2016) 11: 259–72. дои: 10.1080/155.2016.1158363

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23.Сербина Н.В., Черный М., Ши С., Бло С.А., Коллинз Н.Х., Янг Дж.В. и соавт. Отчетливые ответы подмножеств моноцитов человека на конидии аспергилла фумигатус. Дж Иммунол . (2009) 183:2678–87. doi: 10.4049/jimmunol.0803398

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24. Weber C, Belge KU, von Hundeshausen P, Draude G, Steppich B, Mack M, et al. Дифференциальная экспрессия и функция хемокиновых рецепторов в субпопуляциях моноцитов человека. J Лейкок Биол .(2000) 67:699–704. doi: 10.1002/jlb.67.5.699

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Ancuta P, Rao R, Moses A, Mehle A, Shaw SK, Luscinskas FW, et al. Фракталкин предпочтительно опосредует остановку и миграцию моноцитов CD16 + . J Exp Med . (2003) 197:1701–7. doi: 10.1084/jem.20022156

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Cros J, Cagnard N, Woollard K, Patey N, Zhang SY, Senechal B, et al.Моноциты CD14dim человека патрулируют и обнаруживают нуклеиновые кислоты и вирусы через рецепторы TLR7 и TLR8. Иммунитет . (2010) 33:375–86. doi: 10.1016/j.immuni.2010.08.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28. Sander J, Schmidt SV, Cirovic B, McGovern N, Papantonopoulou O, Hardt AL, et al. Клеточная дифференцировка моноцитов человека регулируется зависящей от времени передачей сигналов интерлейкина-4 и регулятором транскрипции NCOR2. Иммунитет .(2017) 47:1051–66.e12. doi: 10.1016/j.immuni.2017.11.024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Menezes S, Melandri D, Anselmi G, Perchet T, Loschko J, Dubrot J, et al. Гетерогенность моноцитов Ly6C(hi) контролирует их дифференцировку в макрофаги iNOS(+) или дендритные клетки, происходящие из моноцитов. Иммунитет . (2016) 45:1205–18. doi: 10.1016/j.immuni.2016.12.001

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

30. Lee J, Tam H, Adler L, Ilstad-Minnihan A, Macaubas C, Mellins ED.Путь презентации антигена МНС класса II в моноцитах человека различается в зависимости от подмножества и регулируется цитокинами. ПЛОС ОДИН . (2017) 12:e0183594. doi: 10.1371/journal.pone.0183594

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Бельге К.У., Дайяни Ф., Хорелт А., Сидлар М., Франкенбергер М., Франкенбергер Б. и соавт. Провоспалительные моноциты CD14 + CD16 + DR ++ являются основным источником TNF. Дж Иммунол .(2002) 168:3536–42. doi: 10.4049/jиммунол.168.7.3536

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Шафлярска А., Бай-Кшивожека М., Сидлар М., Вегларчик К., Руджеро И., Хайто Б. и соавт. Противоопухолевый ответ субпопуляции моноцитов CD14 + /CD16 + . Эксперимент Гематол . (2004) 32:748–55. doi: 10.1016/j.exphem.2004.05.027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Ellery PJ, Tippett E, Chiu YL, Paukovics G, Cameron PU, Solomon A, et al.Субпопуляция моноцитов CD16 + более восприимчива к инфекции и преимущественно содержит ВИЧ-1 in vivo . Дж Иммунол . (2007) 178:6581–9. doi: 10.4049/jimmunol.178.10.6581

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34. Fingerle G, Pforte A, Passlick B, Blumenstein M, Ströbel M, Ziegler-Heitbrock HW. Новая субпопуляция CD14 + / CD16 + моноцитов крови увеличивается у пациентов с сепсисом. Кровь .(1993) 82:3170–6.

Реферат PubMed | Академия Google

35. Нокхер В.А., Шерберих Ю.Е. Расширенная субпопуляция моноцитов CD14 + CD16 + у больных острыми и хроническими инфекциями, находящихся на гемодиализе. Заразить Иммуном . (1998) 66:2782–90.

Реферат PubMed | Академия Google

36. Skrzeczynska-Moncznik J, Bzowska M, Loseke S, Grage-Griebenow E, Zembala M, Pryjma J. Периферическая кровь CD14high CD16 + моноциты являются основными продуцентами IL-10. Сканд Дж Иммунол . (2008) 67:152–9. doi: 10.1111/j.1365-3083.2007.02051.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Ancuta P, Liu KY, Misra V, Wacleche VS, Gosselin A, Zhou X, et al. Профилирование транскрипции выявляет взаимосвязь развития и различные биологические функции субпопуляций моноцитов CD16 + и CD16 . БМС Геном . (2009) 10:403. дои: 10.1186/1471-2164-10-403

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38.Schmidl C, Renner K, Peter K, Eder R, Lassmann T, Balwierz PJ, et al. Профилирование транскрипции и энхансера в субпопуляциях моноцитов человека. Кровь . (2014) 123:e90–9. дои: 10.1182/кровь-2013-02-484188

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. Chimen M, Yates CM, McGettrick HM, Ward LSC, Harrison MJ, Apta B, et al. Субпопуляции моноцитов совместно регулируют воспалительные реакции посредством интегрированной передачи сигналов через TNF и IL-6 на поверхности эндотелиальных клеток. Дж Иммунол .(2017) 198:2834–43. doi: 10.4049/jimmunol.1601281

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Boyette LB, Macedo C, Hadi K, Elinoff BD, Walters JT, Ramaswami B, et al. Фенотип, функция и потенциал дифференцировки субпопуляций моноцитов человека. ПЛОС ОДИН . (2017) 12:e0176460. doi: 10.1371/journal.pone.0176460

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Dutertre CA, Amraoui S, DeRosa A, Jourdain JP, Vimeux L, Goguet M, et al.Ключевая роль моноцитов M-DC8 + виремических ВИЧ-инфицированных пациентов в гиперпродукции TNFα в ответ на микробные продукты. Кровь . (2012) 120:2259–68. дои: 10.1182/кровь-2012-03-418681

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Netea MG, Joosten LAB, Latz E, Mills KHG, Natoli G, Stunnenberg HG, et al. Тренированный иммунитет: программа врожденной иммунной памяти в норме и при болезни. Наука . (2016) 352:aaf1098. дои: 10.1126/наука.aaf1098

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, et al. mTOR- и HIF-1α-опосредованный аэробный гликолиз как метаболическая основа тренированного иммунитета. Наука . (2014) 345:1250684. doi: 10.1126/science.1250684

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

44. Arts RJW, Moorlag SJCFM, Novakovic B, Li Y, Wang SY, Oosting M, et al. Вакцинация БЦЖ защищает человека от экспериментальной вирусной инфекции за счет индукции цитокинов, связанных с тренированным иммунитетом. Микроб-хозяин клетки . (2018) 23:89–100.e5. doi: 10.1016/j.chom.2017.12.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Afshin A, Sur PJ, Fay KA, Cornaby L, Ferrara G, Salama JS, et al. Влияние пищевых рисков на здоровье в 195 странах, 1990–2017 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2017 г. Lancet . (2019) 393:1958–72. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30041-8

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

48.Дуггал Н.А., Ниемиро Г., Харридж С.Д.Р., Симпсон Р.Дж., Лорд Дж.М. Может ли физическая активность улучшить иммунное старение и, таким образом, уменьшить возрастную множественную заболеваемость? Nat Rev Immunol. (2019). doi: 10.1038/s41577-019-0177-9. [Epub перед печатью].

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Bentham J, Di Cesare M, Bilano V, Bixby H, Zhou B, Stevens GA, et al. Мировые тенденции в отношении индекса массы тела, недостаточного веса, избыточного веса и ожирения с 1975 по 2016 год: объединенный анализ 2416 популяционных исследований по измерению 128,9 миллионов детей, подростков и взрослых. Ланцет. (2017) 390:2627–42. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32129-3

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

51. Луменг К.Н., Салтиэль А.Р., Люменг К.Н., Салтиэль А.Р. Воспалительные связи между ожирением и метаболическими заболеваниями находят последнюю версию: обзор серии воспалительных связей между ожирением и метаболическими заболеваниями. Дж Клин Инвест . (2011) 121:2111–7. дои: 10.1172/JCI57132

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

54. Девевр Э.Ф., Реновато-Мартинс М., Клеман К., Сотес-Фридман С., Кремер И., Пуату С.Профилирование трех циркулирующих субпопуляций моноцитов при ожирении человека. Дж Иммунол . (2015) 194:3917–23. doi: 10.4049/jimmunol.1402655

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Poitou C, Dalmas E, Renovato M, Benhamo V, Hajduch F, Abdennour M, et al. CD14dimCD16 + и CD14 + CD16 + моноцитов при ожирении и при снижении веса: взаимосвязь с жировой массой и субклиническим атеросклерозом. Артериосклеры Тромб Васк Биол .(2011) 31:2322–30. doi: 10.1161/ATVBAHA.111.230979

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Jaitin DA, Adlung L, Thaiss CA, Weiner A, Li B, Descamps H, et al. Ассоциированные с липидами макрофаги контролируют метаболический гомеостаз trem2-зависимым образом. Сотовый . (2019) 178: 686–98.e14. doi: 10.1016/j.cell.2019.05.054

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57. Cheng CW, Villani V, Buono R, Wei M, Kumar S, Yilmaz OH, et al.Диета, имитирующая голодание, способствует регенерации β-клеток, управляемой Ngn3, для обратного развития диабета. Сотовый . (2017) 168:775–88.e12. doi: 10.1016/j.cell.2017.01.040

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Кани А.Х., Алавиан С.М., Эсмаиллзаде А., Адиби П., Хагихатдуст Ф., Азадбахт Л. Влияние низкокалорийной диеты с низким содержанием углеводов, содержащей сою, на системное воспаление у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени: параллельное рандомизированное клиническое исследование . Горм Метаб Рез . (2017) 49: 687–92. doi: 10.1055/s-0042-118707

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Wei M, Brandhorst S, Shelehchi M, Mirzaei H, Cheng CW, Budniak J, et al. Диета, имитирующая голодание, и маркеры/факторы риска старения, диабета, рака и сердечно-сосудистых заболеваний. Sci Transl Med . (2017) 9: eaai8700. doi: 10.1126/scitranslmed.aai8700

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60.Джордан С., Тунг Н., Казанова-Асебес М., Чанг С., Кантони С., Чжан Д. и др. Прием пищи регулирует пул циркулирующих воспалительных моноцитов. биорксив. [Препринт] . (2019). дои: 10.1101/582346

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

61. Youm YH, Nguyen KY, Grant RW, Goldberg EL, Bodogai M, Kim D, et al. Метаболит кетона β-гидроксибутират блокирует воспалительное заболевание, опосредованное NLRP3. Nat Med . (2015) 21:263–9. дои: 10.1038/нм.3804

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

62. Ротхаммер В., Кинтана Ф.Дж. Рецептор арильных углеводородов: датчик окружающей среды, интегрирующий иммунные реакции в норме и при болезни. Нат Рев Иммунол . (2019) 19: 184–97. doi: 10.1038/s41577-019-0125-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

63. Goudot C, Coillard A, Villani AC, Gueguen P, Cros A, Sarkizova S, et al. Арилуглеводородный рецептор контролирует дифференцировку моноцитов в дендритные клетки по сравнению с макрофагами. Иммунитет . (2017) 47: 582–96.e6. doi: 10.1016/j.immuni.2017.08.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64. Schulthess J, Pandey S, Capitani M, Rue-Albrecht KC, Arnold I, Franchini F, et al. Бутират жирных кислот с короткой цепью отпечатывает антимикробную программу в макрофагах. Иммунитет . (2019) 50:432–45.e7. doi: 10.1016/j.immuni.2018.12.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66.Беккеринг С., Квинтин Дж., Йостен ЛАБ, Ван Дер Меер Дж.В.М., Нетеа М.Г., Риксен Н.П. Окисленный липопротеин низкой плотности индуцирует долговременную продукцию провоспалительных цитокинов и образование пенистых клеток посредством эпигенетического перепрограммирования моноцитов. Артериосклеры Тромб Васк Биол . (2014) 34:1731–8. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.303887

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Christ A, Günther P, Lauterbach MAR, Duewell P, Biswas D, Pelka K, et al. Западная диета запускает NLRP3-зависимое перепрограммирование врожденного иммунитета. Сотовый . (2018) 172:162–75.e14. doi: 10.1016/j.cell.2017.12.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, Ray KK, Packard CJ, Bruckert E, et al. Липопротеины низкой плотности вызывают атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания. 1. Данные генетических, эпидемиологических и клинических исследований. Консенсусное заявление от Группы консенсуса Европейского общества атеросклероза. Европейское сердце J . (2017) 38:2459–72. дои: 10.1093/eurheartj/ehx144

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

73. Cushing SD, Berliner JA, Valente AJ, Territo MC, Navab M, Parhami F, et al. Минимально модифицированный липопротеин низкой плотности индуцирует хемотаксический белок 1 моноцитов в эндотелиальных клетках человека и гладкомышечных клетках. Proc Natl Acad Sci USA . (1990) 87:5134–8. doi: 10.1073/pnas.87.13.5134

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Джайперсад А.С., Шанцила А., Лип Г.Ю.Х., Шанцила Э.Экспрессия подмножеств моноцитов и ангиогенных маркеров в отношении неоваскуляризации каротидных бляшек у пациентов с ранее существовавшей болезнью коронарных артерий и стенозом сонных артерий. Энн Мед . (2014) 56:530–8. дои: 10.3109/07853890.2014.1

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

75. Schiopu A, Bengtsson E, Goncalves I, Nilsson J, Fredrikson GN, Björkbacka H. Ассоциации между макрофагальным колониестимулирующим фактором и хемотаксическим белком 1 моноцитов в плазме и впервые возникшие коронарные события: вложенное исследование случай-контроль. J Am Heart Assoc . (2016) 5:e002851. doi: 10.1161/JAHA.115.002851

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Бэк М., Юрдагул А., Табас И., Эёрни К., Кованен П.Т. Воспаление и его разрешение при атеросклерозе: медиаторы и терапевтические возможности. Nat Rev Кардиол. (2019) 16: 389–406. doi: 10.1038/s41569-019-0169-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Аллахвердян С., Панну П.С., Фрэнсис Г.А.Вклад моноцитарных макрофагов и гладкомышечных клеток в образование пенистых клеток артерий. Кардиоваскулярный рез. (2012) 95:165–72. дои: 10.1093/cvr/cvs094

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, Sirois CM, Vladimer G, Bauernfeind FG, et al. Инфламмасомы NLRP3 необходимы для атерогенеза и активируются кристаллами холестерина. Природа . (2010) 464:1357–61. doi: 10.1038/nature08938

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80.Van Der Valk FM, Bekkering S, Kroon J, Yeang C, Van Den Bossche J, Van Buul JD и др. Окисленные фосфолипиды на липопротеине (а) вызывают воспаление артериальной стенки и воспалительную реакцию моноцитов у людей. Тираж . (2016) 134:611–24. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.116.020838

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81. Que X, Hung MY, Yeang C, Gonen A, Prohaska TA, Sun X, et al. Окисленные фосфолипиды являются провоспалительными и проатерогенными у мышей с гиперхолестеринемией. Природа . (2018) 558:301–6. doi: 10.1038/s41586-018-0198-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82. Groh L, Keating ST, Joosten LAB, Netea MG, Riksen NP. Иммунометаболизм моноцитов и макрофагов при атеросклерозе. Семин Иммунопатолог . (2018) 40:203–14. doi: 10.1007/s00281-017-0656-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

83. Bekkering S, van den Munckhof I, Nielen T, Lamfers E, Dinarello C, Rutten J, et al.Активация врожденных иммунных клеток и эпигенетическое ремоделирование при симптоматическом и бессимптомном атеросклерозе у людей in vivo . Атеросклероз . (2016) 254: 228–36. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

84. Liu Y, Reynolds LM, Ding J, Hou L, Lohman K, Young T, et al. Анализы транскриптома и эпигенома моноцитов крови выявляют локусы, связанные с атеросклерозом человека. Нац Коммуна .(2017) 8:393. doi: 10.1038/s41467-017-00517-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

85. Ammirati E, Moroni F, Magnoni M, Terlizzi S Di, Villa C, Sizzano F, et al. Циркулирующие моноциты CD14 + и CD14highCD16-classic снижены у пациентов с признаками бляшечной неоваскуляризации в сонной артерии. Атеросклероз. (2016) 255:171–8. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.10.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

86.Рогачев К.С., Кремерс Б., Завада А.М., Зайлер С., Биндер Н., Эге П. и соавт. Моноциты CD14++CD16+ независимо предсказывают сердечно-сосудистые события: когортное исследование 951 пациента, направленного на плановую коронарографию. J Am Coll Cardiol . (2012) 60:1512–20. doi: 10.1016/j.jacc.2012.07.019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87. Кашиваги М., Иманиши Т., Цудзиока Х., Икедзима Х., Курои А., Одзаки Ю. и др. Ассоциация субпопуляций моноцитов с характеристиками уязвимости коронарных бляшек по оценке с помощью 64-срезовой мультидетекторной компьютерной томографии у пациентов со стабильной стенокардией. Атеросклероз . (2010) 212:171–6. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.05.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

88. Капеллари Р., Анна М.Д., Мария Б., Ригато М., Синьярелла А., Авогаро А. и соавт. Сдвиг подмножеств моноцитов вдоль их континуума предсказывает сердечно-сосудистые исходы. Атеросклероз . (2017) 266: 95–102. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.09.032

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

89.Heart IJC, Ammirati E, Moroni F, Magnoni M, Busnardo E, Di S и соавт. Поглощение бляшками сонных артерий 11 C-PK11195 обратно пропорционально циркулирующим моноцитам и классическим моноцитам CD14 ++ CD16 , экспрессирующим HLA-DR. IJC Hear Vasc . (2018) 21:32–5. doi: 10.1016/j.ijcha.2018.09.005

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

90. Yamamoto E, Sugiyama S, Hirata Y, Tokitsu T. Прогностическое значение количества циркулирующих подтипов лейкоцитов у пациентов с ишемической болезнью сердца. Атеросклероз. (2016) 255:210–6. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2016.08.033

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

91. Zhuang J, Han Y, Xu D, Zhu G, Singh S, Chen L, et al. Сравнение субпопуляций циркулирующих дендритных клеток и моноцитов на разных стадиях атеросклероза: результаты оптической когерентной томографии. BMC Сердечно-сосудистые расстройства. (2017) 17:270. doi: 10.1186/s12872-017-0702-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92.Лоренцен Дж. М., Дэвид С., Рихтер А., Грут К. Де, Кильштейн Дж. Т., Халлер Х. и др. TLR-4 + моноцитов периферической крови и сердечно-сосудистые события у пациентов с хронической болезнью почек — проспективное динамическое исследование. Трансплантация нефролового диска. (2011) 26:1421–4. doi: 10.1093/ndt/gfq758

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

93. Matijevic N, Wu KK, Howard AG, Wasserman B, Wang WYW, Folsom AR, et al. Ассоциация маркеров моноцитов и тромбоцитов крови с характеристиками сонных артерий: риск атеросклероза в сообществе МРТ-исследование сонных артерий. Цереброваскулярная дис. (2011) 31:552–8. дои: 10.1159/000324389

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

94. Meeuwsen JAL, de Vries JJ, van Duijvenvoorde A, van der Velden S, van der Laan SW, Koeverden ID, et al. Циркулирующие классические моноциты CD14 + CD16 не связаны с фенотипом уязвимых бляшек и не предсказывают вторичные события у пациентов с тяжелым атеросклерозом. J Mol Cell Cardiol . (2019) 127:260–9.doi: 10.1016/j.yjmcc.2019.01.002

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

95. Tolani S, Pagler TA, Murphy AJ, Bochem AE, Abramowicz S, Welch C, et al. Гиперхолестеринемия и сниженный уровень холестерина ЛПВП способствуют пролиферации гемопоэтических стволовых клеток и моноцитозу: исследования на мышах и детях с СГ. Атеросклероз . (2013) 229:79–85. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2013.03.031

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

96. Berg KE, Ljungcrantz I, Andersson L, Bryngelsson C, Hedblad B, Fredrikson GN, et al.Повышенные моноциты CD14 ++ CD16 предсказывают сердечно-сосудистые события. Circ Cardiovasc Genet . (2012) 5:122–31. doi: 10.1161/CIRCGENETICS.111.960385

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

97. Иманиши Т., Икедзима Х., Цудзиока Х., Курои А., Исибаши К., Комукай К. и др. Ассоциация количества субпопуляций моноцитов с толщиной фиброзной оболочки коронарных артерий у пациентов с нестабильной стенокардией. Атеросклероз . (2010) 212:628–35.doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2010.06.025

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

98. Одзаки Ю., Иманиши Т., Хосокава С., Нисигучи Т., Таруя А., Танимото Т. и др. Ассоциация toll-подобного рецептора 4 с подмножествами моноцитов человека и характеристиками уязвимости коронарной бляшки по оценке с помощью мультидетекторной компьютерной томографии с 64 срезами. Циркуляр J . (2017) 81:837–45. doi: 10.1253/circj.CJ-16-0688

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

99.Нарасимхан П.Б., Марковеккио П., Хамерс А.А.Дж., Хедрик К.С. Неклассические моноциты в норме и при патологии. Annu Rev Immunol. (2019) 37:439–56. doi: 10.1146/annurev-immunol-042617-053119

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

100. Carlin LM, Stamatiades EG, Auffray C, Hanna RN, Glover L, Vizcay-barrena G, et al. Nr4a1-зависимые моноциты Ly6Clow контролируют эндотелиальные клетки и управляют их удалением. Сотовый . (2013) 153:362–75. дои: 10.1016/j.cell.2013.03.010

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

101. Winkels H, Ehinger E, Vassallo M, Buscher K, Dinh HQ, Kobiyama K, et al. Атлас репертуара иммунных клеток при атеросклерозе мышей, определенный с помощью секвенирования одноклеточной РНК и масс-цитометрии. Circ Res . (2018) 122:1675–88. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312513

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

102. Lin J-D, Nishi H, Poles J, Niu X, McCauley C, Rahman K, et al.Одноклеточный анализ макрофагов с картированной судьбой выявляет гетерогенность, в том числе стволовые свойства, во время прогрессирования и регрессии атеросклероза. JCI Insight . (2019) 4:124574. doi: 10.1172/jci.insight.124574

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

103. Kim K, Shim D, Lee JS, Zaitsev K, Williams JW, Kim KW, et al. Анализ транскриптома показывает, что непенистые, а не пенистые макрофаги бляшек являются провоспалительными в мышиных моделях атеросклероза. Circ Res . (2018) 123:1127–42. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.118.312804

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

104. Cells M, Atherogenesis D, Feil S, Fehrenbacher B, Lukowski R, Essmann F, et al. Трансдифференцировка гладкомышечных клеток сосудов. Цирк Рез. (2014) 662–7. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.304634

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

105. Шанкман Л.С., Гомес Д., Черепанова О.А., Салмон М., Аленкар Г.Ф., Хаскинс Р.М., и соавт.KLF4-зависимая фенотипическая модуляция гладкомышечных клеток играет ключевую роль в патогенезе атеросклеротических бляшек. (2015) 21:628–37. дои: 10.1038/nm.3866

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

106. Аллахвердян С., Чехруди А.С., Макманус Б.М., Абрахам Т., Фрэнсис Г.А. Вклад гладкомышечных клеток интимы в накопление холестерина и макрофагоподобных клеток при ишемической болезни сердца при атеросклерозе человека. Тираж. (2014) 129:1551–9.doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.113.005015

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

107. Vengrenyuk Y, Nishi H, Long X, Ouimet M, Savji N, Martinez FO, et al. Ось миокардина для преобразования гладкомышечных клеток аорты в дисфункциональный макрофагоподобный фенотип. (2015) 8: 535–46. doi: 10.1161/ATVBAHA.114.304029

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

108. Cochain C, Vafadarnejad E, Arampatzi P, Pelisek J, Winkels H, Ley K, et al. Одноклеточная РНК-seq выявляет транскрипционный ландшафт и гетерогенность аортальных макрофагов при атеросклерозе мышей. Circ Res . (2018) 122:1661–74. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.117.312509

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

109. Дарем А.Л., Спир М.Ю., Скатена М., Джачелли К.М., Шанахан К.М. Роль гладкомышечных клеток в кальцификации сосудов: значение при атеросклерозе и жесткости артерий. Cardiovasc Res . (2018) 114: 590–600. doi: 10.1093/cvr/cvy010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

110.Collin J, Gössl M, Matsuo Y, Cilluffo RR, Spoon DB, Erbel R, et al. Остеогенные моноциты в коронарном кровотоке и их связь с уязвимостью бляшек у пациентов с ранним атеросклерозом. (2016) Int J Cardiol. 181:57–64. doi: 10.1016/j.ijcard.2014.11.156

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

111. Деш А.Н., Гиббингс С.Л., Гоял Р., Колде Р., Беднарек Дж., Бруно Т. и соавт. Проточный цитометрический анализ мононуклеарных фагоцитов в здоровых легких человека и легочных лимфатических узлах. Am J Respir Crit Care Med . (2016) 193:614–26. doi: 10.1164/rccm.201507-1376OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

112. Yu Y-RA, Hotten DF, Malakhau Y, Volker E, Ghio AJ, Noble PW, et al. Проточный цитометрический анализ миелоидных клеток в крови человека, бронхоальвеолярном лаваже и тканях легких. Am J Respir Cell Mol Biol . (2016) 54:13–24. doi: 10.1165/rcmb.2015-0146OC

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

113.Бхарат А., Бхорад С.М., Моралес-Небреда Л., Маккуатти-Пиментел А.С., Соберанес С., Ридж К. и др. Проточная цитометрия выявляет сходство между макрофагами легких человека и мыши. Am J Respir Cell Mol Biol . (2016) 54:147–9. doi: 10.1165/rcmb.2015-0147LE

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

114. Baharom F, Thomas S, Rankin G, Lepzien R, Pourazar J, Behndig AF, et al. Дендритные клетки и моноциты с отчетливой воспалительной реакцией находятся в слизистой оболочке легких здоровых людей. Дж Иммунол . (2016) 196:4498–509. doi: 10.4049/jimmunol.1600071

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

117. Cornwell WD, Kim V, Fan X, Vega ME, Ramsey FV, Criner GJ, et al. Активация и поляризация циркулирующих моноцитов при тяжелой хронической обструктивной болезни легких. BMC Пульм Мед . (2018) 18:101. doi: 10.1186/s12890-018-0664-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

118. Scott MKD, Quinn K, Li Q, Carroll R, Warsinske H, Vallania F, et al.Повышенное количество моноцитов как клеточный биомаркер неблагоприятных исходов при фиброзных заболеваниях: ретроспективное многоцентровое когортное исследование. Ланцет Респир Мед . (2019) 7: 497–508. дои: 10.1016/S2213-2600(18)30508-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

119. Moore BB, Fry C, Zhou Y, Murray S, Han MK, Martinez FJ, et al. Фенотипы воспалительных лейкоцитов коррелируют с прогрессированием заболевания при идиопатическом легочном фиброзе. Фронт Мед . (2014) 1:00056.doi: 10.3389/fmed.2014.00056

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

120. Мишарин А.В., Моралес-Небреда Л., Рейфман П.А., Куда С.М., Уолтер Дж.М., МакКватти-Пиментел А.С., и соавт. Альвеолярные макрофаги, происходящие из моноцитов, вызывают фиброз легких и сохраняются в легких на протяжении всей жизни. J Exp Med . (2017) 214:2387–404. doi: 10.1084/jem.20162152

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

121. Poliska S, Csanky E, Szanto A, Szatmari I, Mesko B, Szeles L, et al.Сигнатуры экспрессии генов, специфичных для хронической обструктивной болезни легких, в альвеолярных макрофагах, а также в моноцитах периферической крови перекрываются и коррелируют с функцией легких. Дыхание . (2011) 81:499–510. дои: 10.1159/000324297

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

122. Ravi AK, Plumb J, Gaskell R, Mason S, Broome CS, Booth G, et al. Моноциты ХОБЛ демонстрируют нарушение миграционной способности. Respir Res . (2017) 18:90. дои: 10.1186/с12931-017-0569-й

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

123. Costa C, Traves SL, Tudhope SJ, Fenwick PS, Belchamber KBR, Russell REK, et al. Повышенная миграция моноцитов к хемокинам CXCR3 и CCR5 при ХОБЛ. Евр Респир J . (2016) 47:1093–102. дои: 10.1183/139.01642-2015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

124. Dang X, Qu X, Wang W, Liao C, Li Y, Zhang X, et al. Биоинформационный анализ регуляции микроРНК и мРНК в мононуклеарных клетках периферической крови больных хронической обструктивной болезнью легких. Respir Res . (2017) 18:4. doi: 10.1186/s12931-016-0486-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

126. Мони Дж.Т., Шухерт М.Дж. Прогностические последствия гетерогенности внутриопухолевого иммунного состава для рецидива рака легкого на ранней стадии. Фронт Иммунол . (2018) 9:2298. doi: 10.3389/fimmu.2018.02298

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

127. Liu W, Ha M, Yin N. Сочетание количества тромбоцитов и соотношения лимфоцитов к моноцитам является прогностическим фактором у пациентов, перенесших операцию по поводу немелкоклеточного рака легкого. Онкотаргет . (2017) 8:73198–207. doi: 10.18632/oncotarget.18336

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

128. Botta C, Barbieri V, Ciliberto D, Rossi A, Rocco D, Addeo R, et al. Системный воспалительный статус на исходном уровне предсказывает пользу бевацизумаба у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого. Рак Биол Тер . (2013) 14:469–75. doi: 10.4161/cbt.24425

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

129.Зилионис Р., Энгблом С., Пфиршке С., Савова В., Земмур Д., Саатчиоглу Х.Д. и соавт. Одноклеточная транскриптомика рака легкого человека и мыши выявляет консервативные миелоидные популяции у людей и видов. Иммунитет. (2019) 50:1317–34.e10. doi: 10.1016/j.immuni.2019.03.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

130. Singhal S, Stadanlick J, Annunziata MJ, Rao AS, Bhojnagarwala PS, O’Brien S, et al. Связанные с опухолью моноциты/макрофаги человека и их регуляция ответов Т-клеток при раке легкого на ранней стадии. Sci Transl Med . (2019) 11:eaat1500. doi: 10.1126/scitranslmed.aat1500

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

131. Лавин Ю., Кобаяши С., Лидер А., Рахман А. Ландшафт врожденного иммунитета при ранней аденокарциноме легкого с помощью парных одноклеточных анализов. Сотовый . (2017) 169: 750–65. doi: 10.1016/j.cell.2017.04.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

132. Доти К.Р., Гийо-Сестье М.В., Таун Т. Роль иммунной системы в нейродегенеративных заболеваниях: адаптивная или дезадаптивная? Мозг Res .(2015) 1617: 155–73. doi: 10.1016/j.brainres.2014.09.008

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

134. Zuroff L, Daley D, Black KL, Koronyo-Hamaoui M. Клиренс церебрального Aβ при болезни Альцгеймера: переоценка роли микроглии и моноцитов. Cell Mol Life Sci . (2017) 74:2167–01. doi: 10.1007/s00018-017-2463-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

135. Heneka MT, Carson MJ, Khoury El J, Landreth GE, Brosseron F, Feinstein DL, et al.Нейровоспаление при болезни Альцгеймера. Ланцет Нейрол . (2015) 14:388–405. doi: 10.1016/S1474-4422(15)70016-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

138. Hardiman O, Al-Chalabi A, Chio A, Corr EM, Logroscino G, Robberecht W, et al. Боковой амиотрофический склероз. Nat Rev Dis Prim . (2017) 3:17071. doi: 10.1038/nrdp.2017.72

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

139. Venegas C, Kumar S, Franklin BS, Dierkes T, Brinkschulte R, Tejera D, et al.ASC, полученные из микроглии, обнаруживают перекрестный амилоид-β при болезни Альцгеймера. Природа . (2017) 552: 355–61. doi: 10.1038/nature25158

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

142. Tarasoff-Conway JM, Carare RO, Osorio RS, Glodzik L, Butler T, Fieremans E, et al. Системы клиренса в головном мозге — последствия болезни Альцгеймера. Нат Рев Нейрол . (2015) 11: 457–70. doi: 10.1038/nrneurol.2015.119

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

143.Сареселла М., Марвентано И., Калабрезе Э., Пьянконе Ф., Райноне В., Гатти А. и др. Комплексная провоспалительная роль периферических моноцитов при болезни Альцгеймера. J Болезнь Альцгеймера . (2013) 38:403–13. дои: 10.3233/JAD-131160

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

145. Martin E, Boucher C, Fontaine B, Delarasse C. Различные воспалительные фенотипы микроглии и макрофагов, происходящих из моноцитов, в моделях болезни Альцгеймера: эффекты старения и амилоидная патология. Ячейка старения . (2017) 16:27–38. doi: 10.1111/ускор.12522

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

146. Beins E, Ulas T, Ternes S, Neumann H, Schultze JL, Zimmer A. Характеристика воспалительных маркеров и профилей транскриптома дифференциально активированной микроглии, полученной из эмбриональных стволовых клеток. Глия . (2016) 64:1007–20. doi: 10.1002/glia.22979

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

147.ван дер Поэль М., Улас Т., Мизи М.Р., Сяо К.С., Мидема С.М., Аделия и др. Транскрипционное профилирование микроглии человека выявляет гетерогенность серо-белого вещества и изменения, связанные с рассеянным склерозом. Нац Коммуна . (2019) 10:1139. doi: 10.1038/s41467-019-08976-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

148. Szulzewsky F, Arora S, de Witte L, Ulas T, Markovic D, Schultze JL, et al. Микроглия/моноциты, ассоциированные с глиобластомой человека, экспрессируют отличный профиль РНК по сравнению с контрольными образцами человека и мышиными образцами. Глия . (2016) 64:1416–36. doi: 10.1002/glia.23014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

149. Wendeln A-C, Degenhardt K, Kaurani L, Gertig M, Ulas T, Jain G, et al. Врожденная иммунная память мозга формирует признаки неврологических заболеваний. Природа . (2018) 556: 332–8. doi: 10.1038/s41586-018-0023-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

151. Bradshaw EM, Chibnik LB, Keenan BT, Ottoboni L, Raj T, Tang A, et al.CD33 Локус болезни Альцгеймера: измененная функция моноцитов и биология амилоида. Нат Нейроски . (2013) 16:848–50. doi: 10.1038/nn.3435

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

152. Griciuc A, Serrano-Pozo A, Parrado AR, Lesinski AN, Asselin CN, Mullin K, et al. Ген риска болезни Альцгеймера CD33 ингибирует микроглиальное поглощение бета-амилоида. Нейрон . (2013) 78:631–43. doi: 10.1016/j.neuron.2013.04.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

154.Пархизкар С., Арцбергер Т., Брендель М., Клейнбергер Г., Дойссинг М., Фокке С. и др. Потеря функции TREM2 увеличивает высевание амилоида, но снижает ApoE, связанный с бляшками. Нат Нейроски . (2019) 22:191–204. doi: 10.1038/s41593-018-0296-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

155. Galatro TF, Holtman IR, Lerario AM, Vainchtein ID, Brouwer N, Sola PR, et al. Транскриптомный анализ очищенной микроглии коры головного мозга человека выявляет возрастные изменения. Нат Нейроски . (2017) 20:1162–71. doi: 10.1038/nn.4597

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

156. Mathys H, Davila-Velderrain J, Peng Z, Gao F, Mohammadi S, Young JZ, et al. Одноклеточный транскриптомный анализ болезни Альцгеймера. Природа . (2019) 570: 332–7. doi: 10.1038/s41586-019-1195-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

157. Jordão MJC, Sankowski R, Brendecke SM, Sagar Locatelli G, Tai Y-H, et al.Профилирование отдельных клеток идентифицирует подмножества миелоидных клеток с различными судьбами во время нейровоспаления. Наука . (2019) 363:eaat7554. doi: 10.1126/science.aat7554

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Уникальная связь между уровнем моноцитов периферической крови и распространенностью диабетической ретинопатии: перекрестное исследование | Журнал трансляционной медицины

  • Вонг Т.И., Сунь Дж., Кавасаки Р., Руамвибоонсук П., Гупта Н., Лансинг В.С., Майя М., Матендж В., Морекер С., Мукит ММК и др.Рекомендации по уходу за глазами при диабете: рекомендации Международного совета офтальмологов по скринингу, последующему наблюдению, направлению и лечению на основе ресурсов. Офтальмология. 2018; 125:1608–22.

    Артикул Google ученый

  • Чжэн Ю, Лей С.Х., Ху Ф.Б. Глобальная этиология и эпидемиология сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Нат Рев Эндокринол. 2018;14:88–98.

    Артикул Google ученый

  • Лью Г., Лей З., Тан Г., Иоахим Н., Хо И.В., Вонг Т.И., Митчелл П., Гопинат Б., Кроссетт Б.Метаболомика диабетической ретинопатии. Curr Diab Rep. 2017; 17:102.

    Артикул Google ученый

  • Тинг Д.С., Чунг Г.К., Вонг Т.И. Диабетическая ретинопатия: глобальная распространенность, основные факторы риска, методы скрининга и проблемы общественного здравоохранения: обзор. Clin Exp Офтальмол. 2016;44:260–77.

    Артикул Google ученый

  • Yau JW, Rogers SL, Kawasaki R, Lamoureux EL, Kowalski JW, Bek T, Chen SJ, Dekker JM, Fletcher A, Grauslund J, et al.Глобальная распространенность и основные факторы риска диабетической ретинопатии. Уход за диабетом. 2012; 35: 556–64.

    Артикул Google ученый

  • Хортон М.Б., Сильва П.С., Кавальерано Х.Д., Айелло Л.П. Операционные компоненты программ телемедицины при диабетической ретинопатии. Curr Diab Rep. 2016; 16:128.

    Артикул Google ученый

  • Янгблад Х., Робинсон Р., Шарма А., Шарма С.Протеомные биомаркеры воспаления сетчатки при диабетической ретинопатии. Int J Mol Sci. 2019;20:4755.

    КАС Статья Google ученый

  • Willermain F, Scifo L, Weber C, Caspers L, Perret J, Delporte C. Потенциальное взаимодействие между гиперосмолярностью и воспалением пигментированного эпителия сетчатки в патогенезе диабетической ретинопатии. Int J Mol Sci. 2018;19:1056.

    Артикул Google ученый

  • Мосхос М.М., Пантазис П., Гациуфас З., Панос Г.Д., Газули М., Нитода Э., Брузас Д.Связь между фактором активации тромбоцитов ацетилгидролазой и диабетической ретинопатией: влияет ли воспаление на состояние сетчатки? Простагландины Другие липиды Медиат. 2016;122:69–72.

    КАС Статья Google ученый

  • Ким С.Ю., Джонсон М.А., Маклеод Д.С., Александр Т., Хансен Б.К., Лутти Г.А. Нейтрофилы связаны с закрытием капилляров в сетчатке обезьян со спонтанным диабетом. Диабет. 2005; 54:1534–42.

    КАС Статья Google ученый

  • Жуссен А.М., Мурата Т., Цудзикава А., Кирххоф Б., Берселл С.Е., Адамис А.П.Опосредованное лейкоцитами повреждение и гибель эндотелиальных клеток в диабетической сетчатке. Ам Джей Патол. 2001; 158:147–52.

    КАС Статья Google ученый

  • Бадр Р.Э., Салама М.И., Абд-Эльмаогуд А.К., Эльдейб А.Э.М. Экспрессия Toll-подобного рецептора 2 на моноцитах и ​​микрососудистые осложнения у пациентов с диабетом 2 типа. Синдром метаболического диабета. 2019;13:1299–302.

    Артикул Google ученый

  • Бенхар И., Ремст К., Кальченко В., Шварц М.Пигментный эпителий сетчатки как ворота для проникновения моноцитов в глаз. EMBO J. 2016; 35:1219–35.

    КАС Статья Google ученый

  • Rangasamy S, McGuire PG, Franco Nitta C, Monickaraj F, Oruganti SR, Das A. Хемокин-опосредованный перенос моноцитов в сетчатку: роль воспаления в изменении гематоретинального барьера при диабетической ретинопатии. ПЛОС ОДИН. 2014;9:e108508.

    Артикул Google ученый

  • Цзян З., Хеннейн Л., Сюй Ю., Бао Н., Кох П., Тао Л.Повышенный уровень хемоаттрактантного белка-1 моноцитов в сыворотке крови и его генетический полиморфизм связаны с диабетической ретинопатией у китайских пациентов с диабетом 2 типа. Диабет Мед. 2016; 33:84–90.

    КАС Статья Google ученый

  • Ван Н., Ван Х., Ли К., Хан Б., Чен Ю., Чжу С., Чен Ю., Линь Д., Ван Б., Дженсен М.Д., Лу Ю. Воздействие голода в раннем возрасте и метаболический синдром во взрослом возрасте. Клин Нутр. 2017; 36: 253–9.

    Артикул Google ученый

  • Ван Н., Чен Ю., Нин З., Ли К., Хан Б., Чжу С., Чен Ю., Ся Ф., Цзян Б., Ван Б. и др.Воздействие голода в раннем возрасте и неалкогольная жировая болезнь печени во взрослом возрасте. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:2218–25.

    КАС Статья Google ученый

  • Wang Y, Wan H, Chen Y, Xia F, Zhang W, Wang C, Fang S, Zhang K, Li Q, Wang N, Lu Y. Ассоциация C-пептида с диабетическими сосудистыми осложнениями при диабете 2 типа . Диабет метаб. 2020;46:33–40.

    КАС Статья Google ученый

  • Ван Х, Ван И, Чжан К, Чен И, Фанг С, Чжан В, Ван С, Ли Ц, Ся Ф, Ван Н, Лу И.Ассоциации между витамином D и микрососудистыми осложнениями у больных сахарным диабетом среднего и пожилого возраста. Эндокр Практ. 2019;25:809–16.

    Артикул Google ученый

  • Xu Y, Wang L, He J, Bi Y, Li M, Wang T, Wang L, Jiang Y, Dai M, Lu J и др. Распространенность и контроль диабета у взрослых китайцев. ДЖАМА. 2013; 310:948–59.

    КАС Статья Google ученый

  • Ван С, Чжан В, Ван И, Ван Х, Чен Ю, Ся Ф, Чжан К, Ван Н, Лу Ю.Новые связи между половыми гормонами и диабетическими сосудистыми осложнениями у мужчин и женщин в постменопаузе: перекрестное исследование. Сердечно-сосудистый Диабетол. 2019;18:97.

    Артикул Google ученый

  • Каррелли А.Л., Уокер М.Д., Лоу Х., МакМахон Д.Дж., Рундек Т., Сакко Р.Л., Сильверберг С.Дж. Дефицит витамина D связан с субклиническим атеросклерозом сонных артерий: исследование Северного Манхэттена. Инсульт. 2011;42:2240–5.

    КАС Статья Google ученый

  • Ван Х, Ван И, Чен И, Фанг С, Чжан В, Ся Ф, Ван Н, Лу Ю.Различные ассоциации между уратами в сыворотке и диабетическими осложнениями у мужчин и женщин в постменопаузе. Diabetes Res Clin Pract. 2020;160:108005.

    КАС Статья Google ученый

  • Американский диабет А. Микрососудистые осложнения и уход за стопами: стандарты медицинской помощи при сахарном диабете-2019. Уход за диабетом. 2019;42:S124–38.

    Артикул Google ученый

  • Wilkinson CP, Ferris FL 3rd, Klein RE, Lee PP, Agardh CD, Davis M, Dills D, Kampik A, Pararajasegaram R, Verdaguer JT, Глобальный проект диабетической ретинопатии G.Предлагаемые международные клинические шкалы тяжести диабетической ретинопатии и диабетического макулярного отека. Офтальмология. 2003; 110:1677–82.

    КАС Статья Google ученый

  • Каплар М., Каппельмайер Дж., Веспреми А., Сабо К., Удварди М. Возможная ассоциация образования гетерофильных агрегатов лейкоцитов и тромбоцитов in vivo и развития диабетической ангиопатии. Тромбоциты. 2001; 12: 419–22.

    КАС Статья Google ученый

  • Шредер С., Палински В., Шмид-Шонбейн Г.В.Активированные моноциты и гранулоциты, капиллярная неперфузия и неоваскуляризация при диабетической ретинопатии. Ам Джей Патол. 1991; 139:81–100.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • McLeod DS, Lefer DJ, Merges C, Lutty GA. Повышенная экспрессия внутриклеточной молекулы адгезии-1 и Р-селектина в сетчатке и сосудистой оболочке человека, страдающего диабетом. Ам Джей Патол. 1995; 147: 642–53.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Эйхлер В., Лоренц А., Симон К.У., Крон С., Ланге Дж., Бургер С., Либшер И.Роль ADGRE5/CD97 в росте и выживании клеток пигментного эпителия сетчатки человека. Энн Н.Ю. Академия наук. 2019;1456:64–79.

    КАС Статья Google ученый

  • Идальго А., Чилверс Э.Р., Саммерс С., Коендерман Л. Жизненный цикл нейтрофилов. Тренды Иммунол. 2019;40:584–97.

    КАС Статья Google ученый

  • Чен М., Обасанми Г., Армстронг Д., Лавери Н.Дж., Киссенпфенниг А., Лоис Н., Сюй Х.Активация STAT3 в циркулирующих клетках миелоидного происхождения способствует микрососудистой дисфункции сетчатки при диабете. J Нейровоспаление. 2019;16:138.

    Артикул Google ученый

  • Stunault MI, Bories G, Guinamar RR, Ivanov S. Метаболизм играет ключевую роль во время активации макрофагов. Медиаторы воспаления. 2018;2018:2426138.

    Артикул Google ученый

  • Торрес-Кастро И., Арройо-Камарена У.Д., Мартинес-Рейес С.П., Гомес-Арауз А.И., Дуэньяс-Андраде Ю., Эрнандес-Руис Х., Бехар Ю.Л., Зага-Клавеллина В., Моралес-Монтор Х., Террасас Л.И., и другие.Моноциты и макрофаги человека подвергаются воспалительной поляризации М1-типа в ответ на высокие уровни глюкозы. Иммунол Летт. 2016; 176:81–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Tu TH, Kim CS, Nam-Goong IS, Nam CW, Kim YI, Goto T, Kawada T, Park T, Yoon Park JH, Ryoo ZY и др. Передача сигналов 4-1BBL способствует пролиферации клеток посредством перепрограммирования метаболизма глюкозы в моноцитах/макрофагах. FEBS J. 2015; 282:1468–80.

    КАС Статья Google ученый

  • Вонг Т.И., Чунг К.М., Ларсен М., Шарма С., Симо Р.Диабетическая ретинопатия. Праймеры Nat Rev Dis. 2016;2:16012.

    Артикул Google ученый

  • Чайковский В., Олислагерс С., Бомер Ф.Д., Вальтенбергер Дж. Сахарный диабет активирует пути передачи сигнала, что приводит к резистентности моноцитов человека к фактору роста эндотелия сосудов. Тираж. 2009; 120:150–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Доренкамп М., Мюллер Дж.П., Шанмуганатан К.С., Шультен Х., Мюллер Н., Лоффлер И., Мюллер Ю.А., Вольф Г., Бомер Ф.Д., Годфри Р., Вальтенбергер Дж.Индуцированное гипергликемией накопление метилглиоксаля потенцирует устойчивость диабетических моноцитов к VEGF посредством аберрантной активации оси передачи сигналов тирозинфосфатазы SHP-2/киназы SRC. Научный доклад 2018; 8: 14684.

    Артикул Google ученый

  • Yue S, Zhang J, Wu J, Teng W, Liu L, Chen L. Использование отношения моноцитов к лимфоцитам для прогнозирования диабетической ретинопатии. Общественное здравоохранение Int J Environ Res. 2015;12:10009–19.

    КАС Статья Google ученый

  • Рак поджелудочной железы характеризуется моноцитами крови с высоким содержанием комплемента и ассоциированными с опухолью макрофагами

    Введение

    Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDA) является летальным злокачественным новообразованием с мрачной 5-летней выживаемостью всего 10% (Siegel et al, 2020).ОАП характеризуется обильной фиброзно-воспалительной стромой. С самого начала канцерогенеза иммунный ответ на рак поджелудочной железы приводит к иммуносупрессивному микроокружению опухоли (TME) (Clark et al, 2007). Миелоидные клетки многочисленны и гетерогенны в ОАП TME и являются ключевым фактором иммуносупрессивной микросреды (Mitchem et al, 2013; Stromnes et al, 2014; Zhang et al, 2017; Zhu et al, 2014, 2017). И первичная опухоль, и метастатические участки характеризуются уклонением опухолевых клеток от иммунного ответа (Hanahan & Weinberg, 2011; Gonzalez et al, 2018).Однако системное изменение иммунной системы первичной опухолью остается малоизученным. Хотя стохастический характер метастазирования сильно ограничивает наши возможности для изучения системных реакций на первичную опухоль, недавние достижения в области инженерии биоматериалов предоставляют новую возможность оценить системный ответ на ОАП с помощью поликапролактоновых каркасов.

    Каркасы из биоматериала использовались в качестве синтетической преметастатической ниши в моделях рака груди и поджелудочной железы (Azarin et al, 2015; Rao et al, 2016; Aguado et al, 2017; Bushnell et al, 2019, 2020).Имплантация каркасов из биоматериала изначально вызывает реакцию на инородное тело как у контрольных мышей, так и у мышей с опухолями. Со временем каркасы у мышей с опухолями развивают микросреду, способствующую колонизации раковых клеток. В последнее время скаффолды использовались в качестве инструмента для получения сигнатур генов, позволяющих прогнозировать заболевание и рецидив в мышиных моделях рака молочной железы и рассеянного склероза, что имеет большое клиническое значение (Oakes et al, 2020; Morris et al, 2020a, 2020b). ). Каркасы, в отличие от крови, позволяют анализировать тканевой иммунный ответ в дистальных участках.

    В этом исследовании мы использовали сконструированные полимерные каркасы, имплантированные иммунокомпетентным мышам с ортотопическими опухолями поджелудочной железы, для создания сигнатуры иммунного гена, связанного с раком поджелудочной железы. Мы обнаружили фундаментальные различия в экспрессии генов клеточных инфильтратов, полученных из каркасов, у мышей с опухолями по сравнению с неопухолевыми мышами, с опухолеспецифической сигнатурой, включая Chil3 , Trem2 , C1qa и C1qb . Секвенирование РНК одиночных клеток выявило изменения, прежде всего, в экспрессии генов макрофагов, и выявило две различные популяции макрофагов, которые были уникальными для животных с опухолями.В то время как одна популяция макрофагов экспрессировала Chil3 , Ly6c2 и Plac8 , другая экспрессировала Trem2 и компоненты комплемента C1qa и C1qb (макрофаги с высоким содержанием комплемента). Популяция макрофагов с высоким содержанием комплемента присутствовала в первичных опухолях мышей и пациентов с ОАП, метастатических поражениях печени, а экспрессия C1QA , C1QB и TREM2 была повышена в опухолях и крови пациентов с ОАП.Таким образом, мы определили две различные системно измененные популяции макрофагов, связанные с ОАП.

    Результаты

    Каркасы из биоматериала содержат иммунную микросреду в ответ на ортотопическую модель ОАП

    Чтобы понять системные иммунные изменения при ОАП, мы сначала оценили иммунную инфильтрацию в печени и периферической крови животных с опухолями по сравнению с элементами управления. Мы использовали ортотопическую сингенную модель с использованием клеток 7940b (Long et al, 2016; Zhang et al, 2017), полученных из чистой версии C57BL/6J (BL/6) LSL Kras G12D/+. ; LSL Trp53 R172H/+ ; Pdx1-Cre (KPC) генно-инженерная мышиная модель рака поджелудочной железы (Hingorani et al, 2005).Мы ортотопически имплантировали клетки 7940b в поджелудочную железу и провели масс-цитометрический (CyTOF) анализ полученных опухолей. Мы обнаружили, что в печени и РВМС мышей с опухолями наблюдалось увеличение миелоидных клеток, предшествующее росту метастазов, аналогично предыдущим сообщениям (Rhim et al, 2012; Sanford et al, 2013; Li et al, 2018; Lee et al, 2019) (рис. S1A и B).

    Рисунок S1. Каркасы из биоматериала содержат иммунную микросреду в ответ на ортотопическую модель протоковой аденокарциномы поджелудочной железы.

    (A) Ручное гейтирование результатов CyTOF для тотальных иммунных клеток (CD45 + ), миелоидных клеток (CD45 + CD11b + ), супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC) (Ly-6C + Ly-6G + ), общее количество макрофагов (CD11b + F4/80 + ) и подмножество макрофагов (F4/80 + CD206 + ) в контрольной печени (n = 4) по сравнению с опухолью- несущая (ТБ) печень (n = 5) из ортотопической мышиной модели рака поджелудочной железы. Результаты представлены в виде процента от общего числа живых синглетов, за исключением макрофагов CD206 + , которые представлены в виде процента от общего числа миелоидных клеток.Статистическую значимость определяли с помощью двусторонних тестов t . Данные, представленные как среднее значение ± стандартная ошибка (SEM) и P <0,05, считались статистически значимыми. (B) Ручное гейтирование CyTOF приводит к статистически значимым изменениям в популяциях иммунных клеток в PBMCS от контрольной (n = 5) и ТБ (n = 5) ортотопических мышей. Результаты представлены в виде процента от общего числа живых синглетов, за исключением MDSC, которые представлены в виде процента от общего числа миелоидных клеток.Статистическую значимость определяли с помощью двусторонних тестов t . Данные, представленные как среднее значение ± стандартная ошибка (SEM) и P <0,05, считались статистически значимыми. (C) Представление размера каркаса. (D) Иерархическая кластеризация и тепловая карта генов воспаления в контрольных каркасах (черный цвет) по сравнению с каркасами туберкулеза (желтый цвет) с течением времени. ж, недели. Красный — высокая экспрессия; синий — низкая экспрессия. (E) Ручное гейтирование результатов CyTOF для общего количества миелоидных клеток (CD45 + CD11b + ), MDSC (Ly-6G + Ly-6C + ), общего количества макрофагов (CD11b + 903 80 + ), NK-клетки (CD45 + NK1.1 + ), общее количество Т-клеток (CD45 + CD3 + ) и Т-клеток CD4 (CD3 + CD4 + ) в контрольных каркасах (n = 10) по сравнению с каркасами TB (n = 9) –10). Результаты представлены в виде процента от общего количества живых синглетов. Статистическую значимость определяли с помощью двусторонних тестов t . Данные, представленные как среднее значение ± стандартная ошибка (SEM) и P <0,05, считались статистически значимыми.

    Для этого рисунка доступны исходные данные.

    Изменения иммунных клеток в крови и печени мышей с опухолями свидетельствуют о системном иммунном ответе на опухоль. Затем мы использовали биологически инертные каркасы из поликапролактона для дальнейшего изучения того, как опухоли изменяют системный иммунный ответ при раке поджелудочной железы (рис. S1C). Сначала мы имплантировали каркасы подкожно мышам BL/6. Через 1 неделю клетки 7940b (BL/6) ортотопически трансплантировали в поджелудочную железу с последующим удалением каркасов еженедельно в течение 4 недель (рис. S1D).Контрольным мышам была имплантирована подкожная матрица с последующей имитацией ортотопической хирургии. Мы выделили РНК из контрольных и опухолевых каркасов и использовали массив qRT-PCR (OpenArray, OA) для оценки панели из 632 генов воспаления мыши и 16 эталонных генов (рис. S1D). Интересно, что более ранние контрольные моменты времени были больше похожи на каркасы с опухолью, что свидетельствует о реакции на инородное тело, которая со временем стихает (рис. S1D). Основываясь на изменениях воспалительного гена с течением времени в инфильтрате каркаса, мы провели наши последующие эксперименты в фиксированный момент времени 3 недели.Затем мы ортотопически трансплантировали клетки 7940b мышам BL/6, имплантировали каркасы через 1 неделю, а затем собрали каркасы через 3 недели (рис. 1А). Каркасы от контрольных животных и животных с опухолями исследовали с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания, чтобы определить, какие клеточные популяции колонизировали каркас. Эпителиальные клетки (CK19 + ) были идентифицированы только у мышей с опухолями, что предполагает колонизацию клетками PDA (рис. 1В). Кроме того, мы наблюдали стромальный ответ в опухолевом каркасе, характеризующийся накоплением фибробластов (альфа-актин гладких мышц [α-SMA]) (рис. 1В).

    Рис. 1. Каркасы из биоматериала содержат иммунноплотную микросреду в ответ на ортотопическую модель ОАП.

    (А) Экспериментальная схема. Каркасы имплантировали подкожно, как описано в разделе «Материалы и методы». клетки 7940b (BL/6), полученные из LSL-Kras G12D/+ ; LSL-Trp53 R172H/+ ; Pdx1-Cre (KPC) ортотопически имплантировали в поджелудочную железу. Каркасы собирали через 3 недели после инокуляции опухолевых клеток. (B) Коиммунофлуоресценция каркасов животных, подвергшихся имитации операции (слева), по сравнению с мышами с опухолями (ТБ) (справа). Опухолевые клетки отмечены CK19 (зеленый), макрофаги — F4/80 (красный), фибробласты — αSMA (розовый), а ядра — DAPI (синий). Шкала баров, 50 мкм. (C) Репрезентативные графики t-SNE для инфильтрата каркаса из контрольного и туберкулёзного каркасов. Идентифицированные популяции включают супрессорные клетки миелоидного происхождения (синие), макрофаги Ly-6C + (оранжевые), макрофаги PD-L1 + (зеленые), макрофаги CD206 + (красные), CD8 + Т-клетки (фиолетовые), CD4 + Т-клетки (коричневые), NK-клетки (розовые), эндотелиальные клетки (серые) и фибробласты (светло-зеленые). (D) Ручное гейтирование результатов CyTOF для субпопуляций макрофагов (F4/80 + CD206 + ; F4/80 + PD-L1 + ) в контрольном каркасе (n = 8) по сравнению с каркасом TB (n = 7–8). Результаты представлены в виде процента от общего количества миелоидных клеток (%CD11b + ). Статистическую значимость определяли с помощью двусторонних тестов t . Данные, представленные как среднее значение ± стандартная ошибка (SEM) и P <0,05, считались статистически значимыми. (E) Руководство по созданию результатов Cytof для эндотелиальных клеток (CD45 Pecam1 ), фибробласты (CD45 PDGFRα + T-CD8 + T CD8 + CD8 + CD8 + CD8 + CD8 + CD8 + CD8 + CD8 + CD8 + CD8 + CD8 + ) в контрольном каркасе (n = 10) по сравнению с каркасом TB (n = 10). Результаты представлены в виде процента от общего количества живых синглетов. Статистическую значимость определяли с помощью двусторонних тестов t . Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка (SEM) и P <0.05 считалось статистически значимым.

    Для этого рисунка доступны исходные данные.

    Чтобы определить, отличался ли иммунный ответ в каркасе у мышей с опухолями по сравнению со здоровыми мышами, мы выполнили CyTOF с использованием панели иммунных маркеров (таблица S1). Визуализация каркасного инфильтрата с помощью t-распределенного стохастического встраивания соседей (t-SNE) у контрольных и опухолевых животных выявила обильный стромальный ответ у обоих, при этом большая часть инфильтрата включает различные миелоидные подмножества, включая подмножества макрофагов и миелоидные супрессоры. клетки (MDSC) (рис. 1C).В то время как не было различий в общем миелоидном (CD45 + CD11b + ), MDSC (CD11b + Ly-6G + Ly-6C + ) или общем макрофаге (CD11b + F 9035 + ) инфильтрация, выраженная в процентах от общего числа клеток, мы наблюдали тенденцию к росту для конкретных популяций макрофагов (CD11b + F4/80 + CD206 + ; CD11b + F4/80 + PD + ) в каркасах от животных с опухолями по сравнению с контролем, аналогично увеличению макрофагов в печени с опухолью (рис. S1A, E и 1D).Кроме того, несущие опухоль каркасы имели более высокую долю эндотелиальных клеток (CD45 PECAM1 + ) и фибробластов (CD45 PDGFRα + ), чем контрольные каркасы (рис. 1E). Наконец, мы проанализировали адаптивные иммунные популяции и обнаружили, что несущие опухоль каркасы имеют меньшее количество Т-клеток (CD45 + CD3 + ) и меньше CD8 + Т-клеток по сравнению с контролем (рис. S1E и 1E). Таким образом, данные о составе клеток позволяют предположить, что микроокружение в дистальном участке было изменено у мышей с опухолями.

    Идентификация сигнатуры гена, специфичного для рака поджелудочной железы

    Чтобы понять природу системных изменений у мышей с опухолью, мы выделили РНК из каркасов, имплантированных контрольным мышам и мышам с опухолью, и использовали qRT-PCR воспалительный ОА. Были использованы два вычислительных подхода, чтобы присвоить мышам числовые оценки и отличить здоровых (черные) от больных (красные) (рис. 2А) (Morris et al, 2020a). Неконтролируемый иерархический кластерный анализ показал, что каркасы, несущие опухоли (красные), сгруппированы отдельно от контрольных каркасов (черные) на уровне экспрессии генов (рис. S2A и B).Кроме того, мы заметили, что, хотя воспалительная характеристика контрольных каркасов выглядела довольно однородной, среди опухоленосных каркасов от отдельных мышей наблюдалась отчетливая гетерогенность (рис. S2A). Затем мы проанализировали данные, чтобы определить уникальную сигнатуру 21 гена, указывающую на заболевание (рис. 2В). Опухоленосные каркасы имели более низкую экспрессию интерферона γ ( Ifng ) и рецептора G1, подобного лектину клеток-киллеров ( Klrg1 ), маркеров активации Т-клеток/эффекторных Т-клеток и, наоборот, повышающую регуляцию фактора свертывания крови II. рецептор тромбина ( F2r ), маркер истощенных Т-клеток (Wherry et al, 2007) (рис. 2В).Кроме того, несущие опухоль каркасы имели повышающую регуляцию хитиназа3-подобного-3 ( Chil3 ), гена, повышенного в ассоциированных с опухолью макрофагах (ТАМ) (Georgoudaki et al, 2016) (рис. 2B). Общий анализ РНК показал, что иммунный состав и функциональный статус могут быть системно изменены у мышей с раком поджелудочной железы.

    Рисунок 2. Идентификация сигнатуры гена, специфичного для рака поджелудочной железы.

    (A) График предсказания разложения Bagged Tree/singular value, полученного из воспалительного гена OpenArray.На графике показано расхождение каркасов, несущих опухоль (TB) (красный), и каркасов здорового контроля (HC) (черный). n = 6 для контроля и n = 6 для туберкулёзных каркасов. Каждая точка представляет одну мышь. Черная линия указывает на доверительные интервалы 99,5%. Закрашенные овалы обозначают среднее значение для контрольных (черный) и ТБ (красный) каркасов для объединенного контроля или ТБ каркасов. (B) Иерархическая кластеризация и тепловая карта 21 представляющего интерес воспалительного гена в контрольных (n = 6) каркасах по сравнению с туберкулёзными каркасами (n = 6). (C) Визуализация UMAP контрольных каркасов (n = 1) и каркасов TB (n = 1) из ортотопической мышиной модели рака поджелудочной железы. (D) Точечный график показывает среднюю экспрессию сигнатуры каркаса в объединенном контроле и инфильтрате каркаса ТБ. Размер точки представляет выраженный процент. Цвет точки соответствует среднему выражению.

    Рисунок S2. Идентификация сигнатуры гена, специфичного для рака поджелудочной железы.

    (A) Иерархическая кластеризация и анализ тепловой карты всех значений экспрессии генов из анализа OpenArray.Черные прямоугольники обозначают контрольные каркасы (n = 6), а красные прямоугольники указывают каркасы с опухолями (ТБ) (n = 6). (B) Анализ графика вулкана на основе всех данных экспрессии генов OpenArray. Черные линии указывают на кратность изменения ± 2. Красная линия указывает на P = 0,05, определенное двусторонними тестами t . (C) Точечный график избранных маркеров линии, используемых для определения захваченных клеточных популяций. Цвет точки соответствует среднему выражению. Размер точки представляет частоту экспрессии. (D) Репрезентативный иммуногистохимический анализ Ym1 в контрольной печени и туберкулёзной печени мышей с ортотопически трансплантированными опухолями аденокарциномы протоков поджелудочной железы. Масштабные линейки, 100 мкм. (E) Количественное определение %Ym1-положительных клеток в 20-кратном поле в контрольной (n = 3) и туберкулёзной печени (n = 3). Статистическую значимость определяли с помощью двусторонних тестов t .

    Для этого рисунка доступны исходные данные.

    Чтобы понять изменения экспрессии генов на клеточном уровне, мы провели секвенирование одноклеточной РНК на клетках, выделенных из каркасов, полученных от контрольных мышей и мышей с опухолями.Используя опубликованные маркеры происхождения, мы определили захваченные клетки (Elyada et al, 2019) (рис. S2C). Мы провели анализ всех захваченных стромальных клеток, включая субпопуляции раковых фибробластов (CAF) (миофибробластические CAF [myCAF] и воспалительные CAF [iCAF]) (Ohlund et al, 2017), периваскулярные клетки, NK-клетки, T- подмножества клеток (CD4, CD8, дважды негативные [DN] Т-клетки и регуляторные Т-клетки [Treg]), плазматические клетки, тучные клетки, DC и подмножества миелоидных клеток (гранулоциты и макрофаги) (рис. 2C).Анализ профиля гена каркаса дополнительно выявил генные сигнатуры, специфичные для типа клеток (рис. 2D). Учитывая изменения в миелоидных клетках и макрофагах в печени и крови мышей с опухолями (рис. S1A и B), мы впоследствии сосредоточились на макрофагах, связанных с каркасом (SAM). Мы обнаружили экспрессию Chil3 и рецептора интерлейкина 6 ( Il6ra ) (рис. 2D), которые, как было установлено, играют роль в поляризации альтернативно активированных макрофагов (Mauer et al, 2014; Roszer, 2015; Liou et al. , 2017).С помощью иммуноокрашивания мы обнаружили увеличение количества клеток Ym1 + (Chil3) в печени мышей с опухолями по сравнению с контрольными мышами, что является дополнительным свидетельством того, что изменения в компоненте иммунных клеток происходят как в каркасах, так и в естественном месте метастазирования и предшествуют явному развитию метастазов (рис. S2D и E).

    Идентификация двух различных субпопуляций макрофагов в инфильтрате каркаса

    Затем мы сравнили профиль экспрессии генов SAM у мышей с опухолями по сравнению с контрольной группой.Дифференциально экспрессируемые гены подтверждают сигнатуру каркаса с более низкой экспрессией регуляторного фактора интерферона 7 ( Irf7 ) и преобразователя сигнала и активатора транскрипции 1 ( Stat1 ), а также повышенной экспрессией Chil3 (рис. 3A–C и 2В и Таблицу S2). Кроме того, SAM, несущие опухоль, демонстрировали высокую экспрессию цепи комплемента C1q A и цепи B ( C1qa и C1qb ) и триггерного рецептора, экспрессируемого на миелоидных клетках 2 ( Trem2 ), и низкую экспрессию главной гистосовместимости. комплексы ( Cd74 , h3-D1 , h3-Aa и h3-Eb1 ) по сравнению с контрольными SAM (рис. 3A и B).Таким образом, SAM от мышей с опухолями в дистальном участке имеют отличную экспрессию генов по сравнению с контролем. В то время как C1qa , C1qb и Trem2 являются известными драйверами альтернативно активированной поляризации макрофагов в модели воспаления, вызванного ЛПС (Turnbull et al, 2006; Benoit et al, 2012), мало что известно об их участии в панкреатических заболеваниях. рак.

    Рисунок 3. Идентификация двух различных подмножеств макрофагов в инфильтрате каркаса.

    (A) Средняя тепловая карта экспрессии для выбора дифференциально экспрессируемых генов между макрофагами из контрольных и опухоленосных (TB) каркасов.Низкая экспрессия показана синим цветом, а высокая — красным. Все нанесенные на график гены являются статистически значимыми, что определено с использованием непараметрического критерия суммы рангов Уилкоксона с отсечением P по значению P <0,05. (B, C) Скрипичный график нормализованной экспрессии генов выбранных генов с повышенной и (C) отрицательной регуляцией в макрофагах из контрольных (черный) и ТБ (синий) каркасов. Статистически значимые гены определяли с использованием непараметрического критерия суммы рангов Уилкоксона с пороговым значением P P <0.05. (D) UMAP-визуализация подмножеств макрофагов, ассоциированных с каркасом (SAM) 1 (темно-синий) и SAM 2 (розовый), в контрольных и туберкулёзных каркасах. (e, f) Скрипка с ними нормализованные экспрессии C1QA , C1QB , и Trem2 в Сэм 1 и (F) Chil3 , Plac8 , и LY6C2 в Сэм 2.

    Используя однородный многообразный анализ аппроксимации и проекции (UMAP) на SAM, мы идентифицировали две транскрипционно разные популяции макрофагов в контрольном инфильтрате и инфильтрате каркаса, несущем опухоль (рис. 3D и S3A).Беспристрастный анализ главных генов, определяющих каждый кластер, идентифицировал C1qa , C1qb и Trem2 как маркеры популяции SAM 1, тогда как Chil3 , ассоциированный с плацентой 8 ( Plac8 ), и

    10 появился как 63 Lyc 73. маркеры SAM 2 (рис. S3B и C и 3E и F). SAM 1 также имел высокую экспрессию Cd74 , h3-Eb1 и h3-Aa (рис. S3D). Взятые вместе, SAM разделились на две основные популяции и имеют другой паттерн экспрессии генов у мышей с опухолями по сравнению с SAM от здоровых мышей.

    Рисунок S3. Идентификация двух различных подмножеств макрофагов в инфильтрате каркаса.

    (A) UMAP-визуализация подмножеств макрофагов, связанных с каркасом (SAM) 1 и SAM 2, в объединенных контрольных (серый) и несущих опухоль каркасах (оранжевый). (B) Визуализация тепловой карты с разрешением одной клетки для 20 лучших генов, которые беспристрастно определяют каждое подмножество каркасных макрофагов. Низкая экспрессия показана фиолетовым цветом, а высокая экспрессия — желтым. (C) Скрипичные графики нормализованной экспрессии для избранных маркеров макрофагов в подмножествах макрофагов, связанных с каркасом. (D) Визуализация тепловой карты средней экспрессии дифференциально экспрессируемых генов макрофагов между контрольными и опухолевыми каркасами в подмножествах SAM 1 и SAM 2.

    Макрофаги в мышке поджелудочной железы Overexpress

    Trem2 и комплемент генов

    , выявленные Chil3 , Trem2 , Trem2 , а также гены комплемента, C1QA и C1QB в качестве маркеров SAMS в опухолевых мышах, мы следующим исследовали, существуют ли эти подмножества макрофагов также в первичных опухолях.С этой целью мы провели секвенирование одноклеточной РНК на двух первичных ортотопических опухолях PDA у мышей. Мы идентифицировали популяции эпителиальных клеток, ацинарных клеток, фибробластов и шесть популяций иммунных клеток, включая макрофаги (рис. 4A и S4A). По сравнению с другими иммунными клетками макрофаги в первичной опухоли (т.е. ТАМ) демонстрировали исключительно высокую экспрессию сигнатурных генов SAM ( Chil3 , Trem2 , C1qa и C1qb ), тогда как Plac8 и Ly6c2 широко экспрессировались во всех типах клеток (рис. 4В).Непредвзятая кластеризация выявила 2 отдельные популяции макрофагов в первичной опухоли (рис. 4C и S4B). Подобно SAM, ТАМ в первичной опухоли разделились на две популяции: одна с высокой экспрессией Chil3 , Plac8 и Ly6c2 (Chil-TAM), а другая с высокой экспрессией C1qa , C1qb и Trem2 (Cq-TAM) (рис. 4D). Chil-ТАМ имели более высокую экспрессию маркеров воспалительных макрофагов синтазы оксида азота 2 ( Nos2 ) и фактора некроза опухоли ( Tnf ) (Murray & Wynn, 2011), тогда как Cq-ТАМ имели более высокую экспрессию альтернативно активированных маркеров макрофагов. Mrc1 и Cd163 (Roszer, 2015) (рис. S4C).

    Рисунок 4. Макрофаги в опухолях поджелудочной железы мышей сверхэкспрессируют TREM2 и гены комплемента.

    (A) UMAP-визуализация ортотопических опухолей поджелудочной железы у мышей (n = 2). (B) Точечный график сигнатуры ассоциированных с каркасом макрофагов, Chil3 , Plac8, Ly6c2 , C1qa , C1qb и Trem2 в выявленных ортотопических клеточных популяциях. Цвет представляет среднее выражение, тогда как размер точки представляет выраженный процент. (C) UMAP-визуализация субпопуляций макрофагов, ассоциированных с опухолью Chil (TAM) (розовый) и Cq-TAM (темно-синий) в ортотопических опухолях поджелудочной железы у мышей. (D) Участки скрипки C1qa , C1qb , Trem2 , Chil3 , Plac8 и Ly6c2 и Chil-TAMs. (E) UMAP-визуализация субпопуляций макрофагов Chil-TAM (розовый), Cq-TAM (темно-синий) и TAM (зеленый) в нормальной поджелудочной железе (n = 1) и ортотопических опухолях (n = 2). (f) Участок скрипки о нормализованном выражении гена Chil3 , Plac8 , LY6C2 , C1QA , C1QB , C1QB и Trem2 в макрофагах от обычной поджелудочной железы (серые) и ортотопные опухоли (ВМС) . Статистически значимые гены определяли с использованием непараметрического критерия суммы рангов Уилкоксона с пороговым значением P для P <0,05. (G) Коиммунофлуоресценция образцов поджелудочной железы нормальной мыши (N Panc), опухоли KPC и метастазов в печени KPC C1q (зеленый), F4/80 (красный), E-кадгерина (розовый) и DAPI (синий).Красная стрелка обозначает макрофаги C1q F4/80 + в нормальной поджелудочной железе. Желтые стрелки обозначают макрофаги C1q + F4/80 + в опухоли KPC и метастазах KPC в печень. Впускные отверстия показывают большее увеличение отдельных макрофагов в рамочной области. Шкала баров, 50 мкм.

    Рисунок S4. Макрофаги в опухолях поджелудочной железы человека и мыши сверхэкспрессируют TREM2 и гены комплемента.

    (A) Точечный график избранных маркеров линии, используемых для определения захваченных клеточных популяций в ортотопических опухолях KPC у мышей (n = 2).Цвет точки соответствует среднему выражению. Размер точки представляет частоту экспрессии. (B) Визуализация тепловой карты с разрешением одной клетки для 10 основных генов, определяющих макрофаги, ассоциированные с опухолью Chil (ТАМ), и Cq-ТАМ. Низкая экспрессия показана фиолетовым, а высокая экспрессия — желтым. (C) DOT DET NOS2 , TNF , CHIL3 , LY6C2 , PLA6C2 , C1QA , C1QA , C1QB , Trem2 , MRC1 и CD163 в CQ -TAM и Chil-TAM из ортотопических опухолей KPC.Цвет точки соответствует среднему выражению. Размер точки представляет частоту экспрессии. (d) Сюжеты скрипки на CCR2 , CD74 , H3-EB1 , CHIL3 , Chil3 , Plac8 , LY6C2 , C1QA , C1QB и Trem2 в Chil-Tam2 (розовый), Cq-TAM (темно-синий) и TAM (зеленый) подмножества. (E) Тепловая карта средней экспрессии для выбранных дифференциально экспрессируемых генов между макрофагами из ортотопических каркасов и ортотопических первичных опухолей мыши.Низкая экспрессия показана синим цветом, а высокая — красным. Все нанесенные на график гены являются статистически значимыми, что определено с использованием непараметрического критерия суммы рангов Уилкоксона с отсечением P по значению P <0,05. (f) Скриптурные участки нормализованного выражения для arg1 , IL1A , RGS1 , RGS1 , CXCL3 , MIF и IFITM1 и IFITM1 в макрофагах от ортотопных лесов и мышей ортотопические первичные опухоли.

    Затем мы сравнили ТАМ в ортотопических опухолях KPC (опухоль) с нормальной поджелудочной железой мыши (N Panc) (рис. 4E).В обоих условиях мы обнаружили Chil-TAM, Cq-TAM и дополнительную популяцию макрофагов (TAM) (рис. 4E и S4D). Экспрессия маркеров Chil-TAM и Cq-TAM в соответствующих популяциях была повышена в ортотопических опухолях по сравнению с нормальной поджелудочной железой (рис. 4F). С помощью коиммунофлуоресценции мы обнаружили увеличение Cq-ТАМ (C1q + F4/80 + ) в опухолях KPC и метастазах в печени KPC по сравнению с нормальной поджелудочной железой (рис. 4G). В совокупности мы обнаружили увеличение Cq-TAM и увеличение экспрессии Chil3 , Trem2 , C1qa и C1qb в опухоли по сравнению с нормальной поджелудочной железой.

    Затем мы сравнили макрофаги из каркасов с макрофагами из ортотопических опухолей мыши (рис. S4E) и нанесли на график дифференциально экспрессируемые гены. Мы наблюдали более высокую экспрессию Arg1 , Il1a и Rgs1 в макрофагах из каркасов по сравнению с макрофагами из первичной опухоли (рис. S4F). Таким образом, макрофаги в первичном и отдаленном участках сходны, но сохраняют различные черты. Таким образом, эти две различные популяции макрофагов (Chil-TAM и Cq-TAM) преобладают как в первичной опухоли, так и системно в ответ на рак поджелудочной железы у мышей.

    Затем мы попытались подтвердить наличие Chil-TAM и Cq-TAM в модели спонтанного рака поджелудочной железы на мышах. Мы использовали iKras* и iKras* p53* генно-инженерные мышиные модели рака поджелудочной железы, которые экспрессируют онкогенный Kras G12D в эпителии поджелудочной железы индуцируемым и обратимым образом (Collins et al, 2012a, 2012b). Мыши iKras* представляют собой раннюю временную точку поражения, тогда как мыши iKras* p53*, которые имеют специфичный для поджелудочной железы мутантный p53, представляют собой позднюю временную точку поражения, что позволяет нам оценивать Chil-TAM и Cq-TAM во время прогрессирования PDA.Сначала мы подкожно имплантировали каркасы контрольным мышам и мышам iKras* p53*, которые имели онкогенную экспрессию Kras в течение 15 недель. Онкогенный Kras продолжал экспрессироваться в течение всего эксперимента. Мы собрали каркасы через 3 недели и провели секвенирование одноклеточной РНК на инфильтрате каркаса (рис. 5A и S5A и B). Мы наблюдали увеличение C1qa , C1qb и Chil3 , но не Trem2 , в инфильтрате каркаса iKras* p53* по сравнению с контролем (рис. 5B). популяции (рис. 5C).SAM 1 определялся экспрессией C1qa , C1qb и Trem2 , тогда как SAM 2 определялся экспрессией Chil3 , Plac8 и Ly6c2 (рис. 1).

    Рис. 5. Маркеры Cq-опухолеассоциированных макрофагов (ТАМ) и Chil-ТАМ повышены в модели рака поджелудочной железы iKras* p53*.

    (A) UMAP-визуализация каркасов от контрольных (n = 1) и мышей iKras* p53* (n = 1). (B) Тепловая карта средней экспрессии Trem2 , C1qb , Chil3 и C1qa в контроле и каркасах iKras* p53*.Высокая экспрессия отмечена красным цветом, а низкая экспрессия — синим. (C) UMAP-визуализация подмножеств макрофагов, связанных с каркасом (SAM) 1 (темно-синий) и SAM 2 (розовый), в контроле и каркасах iKras* p53*. (D) Скрипка C1QA , C1QB , C1QB , CHIL2 , CHIL3 , Plac8 , и LY6C2 и LY6C2 по всему SAM 1 и SAM 2. (E) Somap Визуализация CCR2-TAM (зеленый), субпопуляции макрофагов Chil-TAM (розовый) и Cq-TAM (темно-синий) в контроле, образцах поджелудочной железы iKras* и iKras* p53*. (F) Скрипичные графики Chil3 , Plac8 , Ly6c2 C1qa , C1qb и Trem2 по CCR2-TAM, Chil-set-TAM и CCR2-TAM, Chil-set-TAM и CCR2-TAM. (G) DOT DEST C1QA , C1QB , CHIL2 , Chil3 , Plac8 , LY6C2 , CCR2 , CCR2 , H3-EB1 , и H3-EB1 * и макрофаги iKras* p53*. Цвет представляет собой среднее выражение.Размер точки представляет выраженный процент.

    Рисунок S5. Маркеры Cq-tumor-associated macrophage (TAM) и Chil-TAM повышены в модели iKras* p53* рака поджелудочной железы.

    (A) Схема экспериментального дизайна iKras* и iKras* p53*. (B) Точечный график для маркеров клонов, используемых для определения идентифицированных клеточных популяций в каркасах от мышей iKras* p53*. Цвет точки соответствует среднему выражению. Размер точки представляет выраженный процент. (C) UMAP-визуализация образцов контрольной/нормальной поджелудочной железы (n = 2), iKras* (n = 1) и iKras* p53* образцов поджелудочной железы (n = 2). (D) Точечный график для маркеров клонов, используемых для определения идентифицированных клеточных популяций в образцах контрольной/нормальной поджелудочной железы, iKras* и iKras* p53* поджелудочной железы. Цвет точки соответствует среднему выражению. Размер точки представляет частоту экспрессии. (E) Скрипичные графики для Ccr2 , Cd74 , h3-Eb1 в субпопуляциях CCR2-TAM, Chil-TAM и Cq-TAM в образцах поджелудочной железы мыши. (f) Сюжеты на скрипке на C1QA , C1QB , C1QB , CHIL2 , CHIL3 , Plac8 , LY6C2 , CCR2 , CD74 , H3-EB1 в управлении / нормальный образцы поджелудочной железы iKras* и iKras* p53*.

    С помощью секвенирования одноклеточной РНК мы сравнили распространенность Chil-TAM и Cq-TAM в образцах поджелудочной железы iKras* и iKras* p53* по сравнению с нормальной поджелудочной железой (рис. S5A, C и D). Макрофаги объективно сгруппированы в три отдельные популяции (рис. 5E), включая Chil-TAM и Cq-TAM (рис. 5E и F). Мы дополнительно идентифицировали третью популяцию макрофагов, определяемую высокой экспрессией Ccr2 , Cd74 и h3-Eb1 , причем последний кодирует компоненты комплекса MHC (рис. S5E).Затем мы сравнили образцы iKras* и образцы iKras* p53*, отражающие ранние и поздние стадии прогрессирования ОАП, и наблюдали повышенную экспрессию продуцентов Chil-TAM и Cq-TAM в инфильтрирующих макрофагах наряду с потерей маркеров CCR2-TAM в запущенные поражения (рис. 5G и S5F). Таким образом, со временем специфическая сигнатура макрофагов становится более выраженной.

    Макрофаги при раке поджелудочной железы человека сверхэкспрессируют

    TREM2 и гены комплемента

    Поскольку не существует человеческого ортолога для Chil3 / Ym1 (Kzhyshkowska et al, 2007), или 3, Ly372c2 основное внимание уделялось PLAC8 , TREM2 и компонентам комплемента C1QA и C1QB для анализа образцов пациентов-людей.Чтобы оценить экспрессию TREM2 , C1QA , C1QB и PLAC8 , мы запросили набор данных секвенирования одноклеточной РНК, включая нормальную/прилежащую нормальную поджелудочную железу человека (n = 3) и человеческие опухоли PDA (n = 16) (Стил и др., 2020) (рис. 6А). В соответствии с нашими наблюдениями на мышах, TREM2 , C1QA и C1QB в основном экспрессировались в макрофагах, тогда как PLAC8 экспрессировался во многих типах клеток, включая макрофаги (рис. 6B).Макрофаги разделились на два транскрипционно различных подмножества, которые были одинаковыми у пациентов (рис. 6C и S6A и B). Одна популяция была обогащена экспрессией C1QA , C1QB и TREM2 (CQ-TAM), тогда как другая популяция имела более высокую экспрессию PLAC8 , VCAN , FABP5 ТАМ) (рис. 6D и S6A и C). Параллельно с данными на мышах, C1QA , C1QB и TREM2 повышали экспрессию в макрофагах рака поджелудочной железы человека по сравнению с макрофагами доброкачественной поджелудочной железы (фиг. 6E).

    Рисунок 6. Макрофаги в опухолях поджелудочной железы человека сверхэкспрессируют TREM2 и гены комплемента.

    (A) UMAP-визуализация опухолей Adj/Norm (n = 3) и аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDA) (n = 16). (B) Точечный график TREM2 , C1QB , C1QA , и PLAC8 в популяциях опухолевых клеток PDA человека. Цвет точки представляет среднюю экспрессию, тогда как размер точки представляет частоту экспрессии. (C) UMAP-визуализация ассоциированных с опухолью макрофагов (ТАМ) человека (розовый) и CQ-ТАМ (темно-синий) из соседних нормальных опухолей поджелудочной железы (n = 3) и опухолей ОАП человека (n = 16). (D) Скрипичные графики C1QA , C1QB и TREM2 в TAM и CQ-TAM человека. (E) Скрипичные графики C1QA , C1QB и TREM2 в макрофагах человека из опухолей ОАП человека по сравнению с соседней нормальной поджелудочной железой. Статистические данные были определены с использованием непараметрического критерия суммы рангов Уилкоксона со значением P P <0,0001.

    Рисунок S6. Макрофаги в опухолях поджелудочной железы человека сверхэкспрессируют TREM2 и гены комплемента.

    (A) Визуализация тепловой карты с разрешением одной клетки для 20 основных генов, определяющих макрофаги, ассоциированные с опухолью CQ человека (ТАМ), и ТАМ. Низкая экспрессия показана фиолетовым цветом, а высокая экспрессия — желтым. (B) UMAP-визуализация TAM человека (розовый) и CQ-TAM (темно-синий) из отдельных опухолей аденокарциномы протоков поджелудочной железы человека (n = 16). Четырехзначное число представляет собой деидентифицированный идентификатор пациента. (C) DOT DET C1QA , C1QB , C1QB , Trem2 , Plac8 , VCAN , FabP5 и RETN в CQ-TAMS и TAMS.Цвет точки соответствует среднему выражению. Размер точки представляет частоту экспрессии.

    Макрофаги в метастазах печени человека экспрессируют высокие уровни

    TREM2 и генов комплемента

    Для дальнейшего изучения роли CQ-TAM в системном иммунном ответе мы затем оценили экспрессию сигнатурных генов макрофагов в образцах метастазов печени из ОАП. больных (n = 5). Эти образцы были получены с помощью чрескожной биопсии поражения печени под ультразвуковым контролем у пяти отдельных пациентов с ОАП и обработаны для секвенирования одноклеточной РНК.Секвенирование одноклеточной РНК с последующей визуализацией UMAP выявило глубокую стромальную реакцию, включая значительную популяцию макрофагов в метастатических поражениях печени (рис. 7A и S7A). Подобно нашим данным каркаса и первичной опухоли, макрофаги в метастазах печени имели высокую экспрессию C1QA , C1QB и TREM2 , что согласуется с тем, что эта популяция макрофагов является частью системного ответа на первичную опухоль (рис. 7B). . Кроме того, подмножество макрофагов, ассоциированных с метастазами в печени, подтвердило существование двух транскрипционно различных популяций макрофагов (т.e., CQ-TAM и TAM), сходные с данными, полученными в каркасах у мышей и первичных опухолях у мышей и людей (рис. 7C). Сигнатурные гены C1QA , C1QB и TREM2 имели самую высокую экспрессию в CQ-TAM по сравнению с TAM (рис. 7D и S7B). CQ-ТАМ присутствуют как в первичной опухоли, так и в системных локализациях у людей. Аналогично нашему анализу на мышах, мы затем провели дифференциальный анализ экспрессии макрофагов из метастазов в печень человека по сравнению с макрофагами из первичных опухолей человека (рис. 7E и F). IL1A был обогащен как каркасами, так и метастазами в печени по сравнению с первичной опухолью (рис. 7F и S4F). IL1A был связан с повышенной клеточной инвазией in vitro при ОАП (Melisi et al, 2009).

    Рисунок 7. Макрофаги в метастазах печени человека экспрессируют высокие уровни TREM2 и генов комплемента.

    (A) UMAP-визуализация образцов метастазов в печень человека (n = 5) от пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы. (B) Скрипичные графики нормализованной экспрессии C1QA , C1QB и TREM2 в идентифицированных клеточных популяциях в метастазах в печени у пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы (n = 5). (C) Визуализация UMAP макрофагов, ассоциированных с CQ-опухолью (ТАМ) (темно-синий) и ТАМ (розовый), идентифицированных в образцах метастазов печени человека. (D) Скрипичные графики нормализованной экспрессии для C1QA , C1QB и TREM2 в CQ-TAM и TAM из образцов метастазов в печени. (E) Тепловая карта средней экспрессии для выбранных дифференциально экспрессируемых генов между макрофагами из метастазов печени человека и первичных опухолей человека. Низкая экспрессия показана синим цветом, а высокая — красным.Все нанесенные на график гены являются статистически значимыми, что определяется с использованием непараметрического критерия суммы рангов Уилкоксона с пороговым значением P P <0,05. (F) Скрипичные графики нормализованной экспрессии IL1A , IL1B , PLAC8 , RGS1 , MRC1 и TREM2 в образцах первичных макрофагов печени и TREM2 903 .

    Рисунок S7. Макрофаги в метастазах печени человека экспрессируют высокие уровни TREM2 и генов комплемента.

    (A) Точечный график маркеров происхождения, используемых для определения популяций метастазов в печени человека у пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы (n = 5). Цвет точки представляет среднюю экспрессию, тогда как размер точки представляет частоту экспрессии. (B) Характеристические графики C1QA , C1QB и TREM2 в метастазах в печень человека. Синий — это высокая экспрессия, а серый — низкая экспрессия.

    Миелоидные клетки с высоким содержанием комплемента повышены в крови больных раком поджелудочной железы

    Понятие о том, что системные изменения в сигнатуре экспрессии иммунных/миелоидных генов могут отражать наличие первичной опухоли, потенциально важно добавить в набор диагностических/прогностических инструментов .Имея это в виду, мы оценили сигнатуру экспрессии генов макрофагов в крови человека. Мы использовали опубликованный набор данных секвенирования одноклеточной РНК на PBMC от здоровых доноров (n = 4) и пациентов с ОАП (n = 16) (Steele et al, 2020) и запросили его на предмет экспрессии наших сигнатурных генов: C1QA , C1QB и TREM2 (рис. S8A). Мы наблюдали самую высокую экспрессию C1QA , C1QB и TREM2 в циркулирующих моноцитах в PBMC человека (фиг. 8A).Мы идентифицировали четыре популяции циркулирующих моноцитов на основе экспрессии CD14 и CD16 ( FCGR3A/B ), как определено ранее (Wong et al, 2011) (рис. 8B и S8B). Подобно каркасу, печени и первичной опухоли, C1QA , C1QB и TREM2 маркировали только одну субпопуляцию моноцитов (CQ-моноциты) в PBMC человека (рис. 8C и S8B-D). Интересно, что PLAC8 был самым высоким в популяциях моноцитов 2 и 3, что позволяет предположить, что он маркирует популяции, отличные от CQ-моноцитов (рис. 8C и S8D).Чтобы оценить, активируются ли эти гены в крови пациентов с ОАП, мы дополнительно сравнили РВМС здоровых доноров и пациентов с ОАП и обнаружили более высокую нормализованную экспрессию C1QA и C1QB у пациентов, предполагая, что активация этих маркеров также относится к циркулирующим моноцитам (рис. 8D и S8E).

    Рисунок S8. В крови больных раком поджелудочной железы повышены маркеры моноцитов с высоким уровнем комплемента.

    (A) UMAP-визуализация аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDA) PBMC (n = 16) и здоровых PBMC (n = 4). (B) Точечный анализ маркеров клонов, используемых для определения субпопуляций моноцитов человека в крови. Цвет точки представляет среднюю экспрессию, тогда как размер точки представляет частоту экспрессии. (C) Визуализация тепловой карты с разрешением одной клетки для 10 основных генов, определяющих подмножества моноцитов человека. Низкая экспрессия показана фиолетовым цветом, а высокая экспрессия — желтым. (D) Характеристический график C1QA , C1QB , TREM2 и PLAC8 в субпопуляциях моноцитов человека в крови здоровых доноров и пациентов с ОАП.Синий — это высокая экспрессия, а серый — низкая экспрессия. (E) Скрипичные графики C1QA , C1QB и TREM2 в человеческих циркулирующих моноцитах от пациентов с ОАП по сравнению со здоровыми донорами. Статистические данные были определены с использованием непараметрического критерия суммы рангов Уилкоксона.

    Рисунок 8. Маркеры моноцитов с высоким уровнем комплемента повышены в крови больных раком поджелудочной железы.

    (A) Точечный график C1QA , C1QB и TREM2 в идентифицированных популяциях в РВМС человека.Цвет точки представляет среднюю экспрессию, тогда как размер точки представляет частоту экспрессии. (B) UMAP-визуализация CQ-моноцитов (темно-синий), моноцита 1 (розовый), моноцита 2 (зеленый) и моноцита 3 (фиолетовый) в PBMC человека при аденокарциноме протоков поджелудочной железы (n = 16) и здоровых (n = 4). (C) Характеристический график C1QA , C1QB , TREM2 и PLAC8 в субпопуляциях моноцитов человека в крови. Синий — это высокая экспрессия, а серый — низкая экспрессия. (D) Точечный график C1QA , C1QB и TREM2 в PBMC от здоровых доноров и пациентов с аденокарциномой протоков поджелудочной железы. Высокое выражение выделено синим цветом, низкое — серым. Размер точки представляет частоту экспрессии.

    Таким образом, мы идентифицировали популяцию макрофагов с высоким содержанием комплемента, CQ-TAM, которая существует как в первичной опухоли, так и системно при раке поджелудочной железы мыши и человека. Экспрессия маркера CQ-TAM повышена в первичной опухоли и в кровотоке у пациентов с ОАП, представляя новую популяцию моноцитов/макрофагов, которые потенциально могут служить индикаторами болезненного состояния.

    Обсуждение

    В этом исследовании мы использовали биоинженерные каркасы в качестве инструмента для обнаружения новой генной сигнатуры, связанной с мышами с опухолями, включая повышенную экспрессию C1qa , C1qb и Trem2 . С помощью секвенирования одноклеточной РНК мы сопоставили эту сигнатуру с популяцией SAM и определили, что соответствующая популяция TAM (Cq-TAM) присутствует в первичной опухоли на нескольких мышиных моделях PDA. Затем мы проанализировали данные секвенирования одноклеточной РНК из опухолей пациентов (Steele et al, 2020) и новые данные секвенирования одноклеточной РНК из метастазов в печень и идентифицировали макрофаги, экспрессирующие высокие уровни C1QA , C1QB и TREM2 в как первичная опухоль, так и метастазы.Наконец, мы определили, что экспрессия C1QA и C1QB повышена в крови пациентов с раком поджелудочной железы по сравнению со здоровыми людьми, предполагая, что повышение этих маркеров может служить новым предиктором заболевания у пациентов с ОАП.

    Каркасы из биоматериала моделируют преметастатическую нишу (Azarin et al, 2015; Rao et al, 2016; Bushnell et al, 2019) и позволяют проводить повторный отбор проб и, таким образом, продольный анализ. Кроме того, каркасы моделируют естественные вторичные места метастазирования и отличаются от крови, как недавно было установлено (Oakes et al, 2020; Morris et al, 2020a).Что касается нашего исследования, миелоидные клетки, входящие в каркасы, дифференцируются в макрофаги, отличные от моноцитов периферической крови.

    ОАП характеризуется плотной фиброзно-воспалительной стромой, которая содержит обширную инфильтрацию иммуносупрессивных миелоидных клеток. Миелоидные клетки представляют собой гетерогенную популяцию, состоящую из MDSC и ТАМ, которые способствуют прогрессированию опухоли и метастазированию (Qian & Pollard, 2010). Хотя ТАМ хорошо описаны как факторы, способствующие прогрессированию опухоли ОАП, ни одно из предшествующих исследований не изучало их системную роль в ответ на первичную опухоль.Здесь мы использовали анализ секвенирования одноклеточной РНК для выявления двух различных системно индуцированных популяций макрофагов, специфичных для рака поджелудочной железы мыши и человека. У мышей одна популяция макрофагов активировала Chil3 (Chil-TAM) в ответ на заболевание, тогда как другая популяция активировала C1qa , C1qb и Trem2 (Cq-TAM) у мышей и пациентов с ОАП. . Роль этих генов в развитии рака поджелудочной железы неизвестна.

    C1QA и C1QB являются компонентами каскада комплемента.Каскад комплемента является важнейшим медиатором врожденного иммунитета и может быть задействован компонентами адаптивной иммунной системы для борьбы с микробной инфекцией, но недавно была изучена его роль в развитии рака и микроокружения опухоли (Bonavita et al, 2015; Afshar-Kharghan, 2017). Сообщалось о повышающей регуляции C1QB в РВМС пациентов с меланомой (Luo et al, 2011). Хотя C1QA и C1QB широко не изучались, в недавнем отчете изучалась роль каскада комплемента в PDA.Zhang et al (2019) сообщили, что ТАМ помогают опухолевым клеткам избежать гибели клеток, опосредованной комплементом, обеспечивая механистическое представление о перекрестных помехах ТАМ и компонентов комплемента при раке поджелудочной железы (Zhang et al, 2019). Наши данные свидетельствуют о системной активизации компонентов комплемента C1QA и C1QB в ТАМ PDA. Необходима дальнейшая работа, чтобы определить, является ли активация компонентов комплемента побочным эффектом системного воспаления, вызванного PDA, или он функционально способствует канцерогенезу (Bettac et al, 2017).

    Насколько нам известно, TREM2 не оценивался при раке поджелудочной железы, но было показано, что он играет иммуносупрессивную роль при других типах опухолей (Katzenelenbogen et al, 2020; Molgora et al, 2020). Однако член его семейства, запускающий рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках 1 (TREM1), способствует снижению опухолевой нагрузки при ОАП (Shen & Sigalov, 2017). В то время как недостаточно изученный в PDA, TREM2 был тщательно изучен при болезни Альцгеймера, нейродегенеративном заболевании, которое, как и рак, характеризуется хронической воспалительной реакцией (Kinney et al, 2018).TREM2 является фактором риска болезни Альцгеймера и, как полагают, модулирует поведение микроглии, усиливая воспалительную реакцию.

    Подход к секвенированию отдельных клеток, аналогичный нашему, ранее выявил две различные подгруппы макрофагов в нормальной почечной ткани у нескольких видов (Zimmerman et al, 2019). Авторы сообщили о популяции воспалительных макрофагов, определяемой высокой экспрессией Ly6c , Plac8 и Chil3 , а также подмножестве резидентных макрофагов, определяемой высокой экспрессией Cd81 , C1qa , C17c,

    C32qb. .Учитывая сходство их результатов с нашими, эти популяции макрофагов, вероятно, имеют отношение к другим модельным системам. Представленная здесь сигнатура гена идентифицировала маркеры, которые определяют субпопуляции макрофагов/моноцитов при раке поджелудочной железы мыши и человека. Идентификация связанной с опухолью сигнатуры в моноцитах крови потенциально может быть использована для диагностических и прогностических целей у пациентов с раком поджелудочной железы.

    Материалы и методы

    Разрешения на исследования

    Все процедуры и исследования на животных проводились в Мичиганском университете (номер протокола PRO00007983) в соответствии с рекомендациями Институционального комитета по уходу и использованию животных (IACUC).Для исследований на людях это исследование включало набор данных, включающий пациентов в возрасте старше 18 лет, которые прошли диагностическое эндоскопическое ультразвуковое исследование по поводу подозрения на новообразование поджелудочной железы, которые получили согласие в соответствии с Институциональным наблюдательным советом HUM00041280 (Два дополнительных прохода с использованием иглы SharkCore 22 калибра были выполнены для после получения биопсии для клинического использования). Для хирургически резецированной ткани пациенты, перенесшие либо дистальную резекцию поджелудочной железы, либо Уиппла, получили согласие в соответствии с Институциональным наблюдательным советом HUM00025339.Для сбора РВМС до и во время операции у всех пациентов, давших согласие, было собрано до 40 мл цельной крови. Все пациенты предоставили письменное согласие, а процедуры и исследования проводились в соответствии с этическими стандартами. Для образцов метастазов в печени пациенты старше 18 лет, направленные на чрескожную биопсию печени с подозрением на метастатический ОАП, получали согласие в соответствии с HUM00025339. Для исследования было взято до 2 дополнительных биопсий.

    Изготовление каркасов

    Имплантируемые каркасы из биоматериала были сформированы путем смешивания микросфер поликапролактона с частицами NaCl (250–425 мкм) в соотношении 1:30 (вес/вес), как описано ранее (Rao et al, 2016).Затем эту смесь прессовали в диск размером 5 мм (диаметр) и 2 мм (высота), нагревали при 60°C в течение 5 минут с каждой стороны и погружали в воду для удаления частиц соли, оставляя пористую структуру. Затем каркасы стерилизовали в 70% этаноле и хранили при температуре -80°C до хирургической имплантации.

    Эксперименты на животных

    Мыши

    Мыши C57/BL6J (инвентарный номер #000664; лаборатория Джексона), KPC (Hingorani et al, 2005), iKras* (Collins et al, 2012a) и iKras* p53* (Collins et al. al, 2012b) мышей использовали для экспериментов на мышах.Все мыши содержались в виварии Rogel Cancer Center Мичиганского университета. За экспериментальными мышами ежедневно наблюдали.

    Лечение доксициклином

    Мышам iKras* и iKras* p53* вводили корм с доксициклином в возрасте 8 недель (F3949; BioServ) для индукции экспрессии Kras G12D в течение 2,8 дней из восьми, затем внутрибрюшинные инъекции церулеина (75 мкг/кг; Sigma-Aldrich) для индукции панкреатита, как описано ранее (Collins et al, 2012a).У контрольных мышей отсутствовал полный набор аллелей, и им вместе с экспериментальными животными вводили доксициклиновый корм и церулеин. Для образцов с ранним поражением мышам iKras* непрерывно вводили доксициклин в течение 3 недель после введения церулеина. Что касается образцов опухоли, мышам iKras* p53* непрерывно вводили доксициклин в течение 14 недель. Каркасы подкожно имплантировали мышам iKras* p53*, которым вводили доксициклин в течение 15 недель и собирали через 3 недели.

    Имплантация каркаса

    Мышей анестезировали изофлураном, а хирургическую область готовили с использованием асептической техники.Перед имплантацией каркасы прогревали при комнатной температуре в течение 30 с, а затем имплантировали подкожно мышам C57/BL6J или iKras* p53*. Место разреза было закрыто с помощью рассасывающихся швов (#J303H; Ethicon). Во всех экспериментах каждой мыши имплантировали до восьми каркасов, чтобы обеспечить достаточное количество клеток для последующего анализа. Для исследований ортотопических опухолей использовали клетки 7940b (BL/6), полученные из LSL-Kras G12D/+ ; LSL-Trp53 R172H/+ ; Pdx1-Cre (KPC) модель рака поджелудочной железы (подарок от Dr.Gregory Beatty, University of Pennsylvania) были ортотопически трансплантированы в поджелудочную железу через 1 неделю после имплантации каркаса.

    Модель ортотопической трансплантации

    Ортотопическую трансплантацию в поджелудочную железу выполняли, как описано ранее (Aiello et al, 2016). Вкратце, 5 × 10 клеток 4 7940b KPC (BL/6) готовили в соотношении 1:1 Matrigel с уменьшенным фактором роста и среды (DMEM с добавлением 10% FBS). Мышей анестезировали изофлураном, и операционное поле готовили с использованием асептической техники.Суспензию опухолевых клеток объемом 50 мкл вводили непосредственно в поджелудочную железу с помощью инсулинового шприца. Контрольным мышам без опухолей в экспериментах с каркасом вводили 50 мкл 50% Matrigel в среде.

    Гистопатологический анализ

    Каркасы извлекали при температуре -80°C и хранили на сухом льду до заливки. Для замороженных срезов каркасы заделывали при оптимальной температуре резки и давали затвердеть над сухим льдом, а затем хранили при -80°C до изготовления срезов. Замороженные срезы вырезали толщиной 10 мкм.Для иммунофлуоресцентного окрашивания при оптимальной температуре резки встроенные каркасы предметные стекла доводили до комнатной температуры, затем погружали в 4% PFA на 12 минут при комнатной температуре, а затем промывали тремя сменами PBS. Затем каркасы блокировали 1% BSA в PBS в течение 1 ч при комнатной температуре, затем инкубировали первичные антитела в течение ночи при 4°C и инкубировали вторичные антитела в течение 45 мин при комнатной температуре. Ядра клеток докрашивали Prolong Diamond Antifade Mountant с DAPI (Invitrogen). Ткани фиксировали в течение ночи в 10% забуференном формалине, затем переносили в 70% этанол для заливки в парафин.Иммуногистохимическое окрашивание срезов тканей выполняли с использованием автоматического красителя Ventana Discovery Ultra XT с контрастным окрашиванием гематоксилином. Каркасы и ткани визуализировали на микроскопе Olympus BX53F с цифровой камерой Olympus DP80 и программным обеспечением CellSens Standard с использованием объективов 20× и 40×. Количественную оценку положительного иммуногистохимического окрашивания проводили с использованием Image J, Fiji V2.0.0-rc-69/1.52p по меньшей мере в трех полях 20-кратного увеличения на образец. Для совместной иммунофлуоресценции для окрашивания C1q использовали набор Alexa Fluor 488 Tyramide SuperBoost (Invitrogen) с раствором SignalStain EDTA (Cell Signaling) для окрашивания C1q в соответствии с протоколами производителя, затем вторичные антитела Alexa Fluor (Invitrogen) использовали для F4/80 и E- хамЯдра клеток докрашивали Prolong Diamond Antifade Mountant с DAPI (Invitrogen). Изображения были получены с использованием микроскопа Olympus BX53F, цифровой камеры Olympus DP80 и программного обеспечения CellSens Standard. Список используемых антител и соответствующих разведений можно найти в таблице S3.

    Масс-цитометрия (CyTOF)

    Для получения суспензии одиночных клеток каркасы сначала ферментативно расщепляли 1 мг/мл коллагеназы Р в среде DMEM в течение 10 мин при 37°C при постоянном перемешивании. Затем каркасы механически расщепляли и допускали дальнейшее ферментативное расщепление в течение дополнительных 10 мин.Затем клетки фильтруют через сетку 40 мкм. Подготовку ткани мыши для CyTOF проводили, как описано ранее (Zhang et al, 2020). Печень мышей подвергали механическому и ферментативному расщеплению в течение 10 мин при 37°С при перемешивании и фильтровали через сетку 40 мкМ для получения одиночных клеток. Для мышиных РВМС до 1 мл цельной крови получали путем пункции сердца в шприцы, покрытые ЭДТА, и переносили в 1,5-мл пробирки. Пробирки переворачивали 10 раз и центрифугировали при комнатной температуре при 1700 g в течение 20 мин.Затем сыворотку удаляли и слой РВМС переносили в новую пробирку. PBMC промывали, подвергали лизису хлоридом аммония-калия (АСК) в течение 10 минут при комнатной температуре, а затем центрифугировали при 300 g в течение 5 минут. Для обоих каркасов, РВМС и тканей до 1 × 10 7 клеток из суспензии одиночных клеток окрашивали маркером живых/мертвых клеток Cell-ID Cisplatin (#201064; Fluidigm) в течение 5 мин при комнатной температуре. Следовали протоколу окрашивания клеточной поверхности Maxpar (PN 400276 A4). Клетки окрашивали панелью поверхностных антител (дополнительные сведения можно найти в таблице S1) в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем хранили в интеркаляторе Cell-ID Intercalator-IR (201192A; Fluidigm) до отправки и получения на масс-цитометре CyTOF2 в Медицинский центр Университета Рочестера.Последующий анализ нормализованных файлов FCS выполняли с использованием программного обеспечения Premium CytoBank V7.3.0 (cytobank.org).

    Матрица генов воспаления и сигнатура

    Каркасы удаляли из подкожного пространства и мгновенно замораживали в жидком азоте, затем хранили при -80°C. Каркасы погружали в реагент TRI (№ R2050-1-50) и механически гомогенизировали. РНК экстрагировали с использованием минипрепарата Direct-zol RNA (#R2051) с обработкой ДНКазой I на колонке. Качество РНК определяли с использованием как результатов NanoDrop по концентрации и чистоте, так и числа целостности РНК (RIN).Образцы с RIN больше семи подвергались обратной транскрипции для синтеза кДНК. Центр Advanced Genomics Core Мичиганского университета измерил экспрессию генов с помощью Mouse Inflammation Taqman OpenArray (№ 4475373), высокопроизводительной qRT-PCR 648 воспалительных генов.

    Выбор генов для сигнатуры гена каркаса

    После анализа OpenArray значения Cq были проанализированы в MATLAB для создания сигнатуры гена способом, аналогичным тому, который использовался ранее (Oakes et al, 2020; Morris et al, 2020a).Во-первых, любые гены, которые не были обнаружены более чем у двух мышей в любой группе, были удалены из дальнейшего анализа, и для этого исследования были использованы 549 из 648 генов на чипе OA. Для некоторого последующего анализа (который требует полных матриц, таких как разложение по сингулярным числам [SVD]), образцы, в которых отсутствовали данные для определенного гена, были заполнены медианой всего набора данных. Были выбраны три эталонных гена: Hmbs , Ubc и Ywhaz , и значения ΔC q были рассчитаны для каждого гена из среднего значения эталонных генов для этого образца.Изменение кратности и значения P рассчитывали для больных по сравнению с контрольными образцами для каждого гена. Для создания сигнатуры каркасного гена были отобраны гены с кратностью изменения >1,5 и P <0,1. Это включало: IFNG , Stat1 , CCR2 , irf7 , Klrg7 , CX3CR1 , CCl4 , IL12B , CXCL10 , Ccl11 , Cxcl14 , Csf3 , TNFSF11 , NFATC4 , F2R , F2R , NOx4 , CXCR4 , IL6RA , IL18BP , CHI3L3 и CCRLL1 / ACKR4 .

    Оценка и анализ сигнатур генов

    Неконтролируемая иерархическая кластеризация была выполнена с использованием инструмента clustergram в MATLAB для построения дендрограмм. Этот процесс позволяет проводить кластерный анализ генов, которые группируются вместе, а также образцов и может указывать, отличаются ли больные каркасы от здоровых. Затем были применены вычислительные подходы для создания двух показателей, определенных на основе каркасов, чтобы указать, была ли мышь больна или здорова. Сначала мы создали счет с помощью неконтролируемой техники, SVD, используя функцию svds в MATLAB.Затем мы обучили ансамбль агрегированных деревьев решений начальной загрузки (Bagged Tree) со 100 циклами обучения, используя функцию MATLAB fitcensemble с методом Bag для классификации образцов как здоровых или больных. Ансамблю деревьев в мешках вводили значения ΔCq, преобразованные в log2, с центром в здоровом контроле, а также классификацию заболеваний. Это создало нашу вторую оценку, контролируемую метрику машинного обучения, которая указывала на вероятность заболевания.

    Секвенирование одноклеточной РНК

    Каркасы и ткани человека и мыши механически и ферментативно расщепляли коллагеназой Р (1 мг/мл) и фильтровали через сетку 40 мкм для получения отдельных клеток.Мертвые клетки удаляли с использованием набора для удаления мертвых клеток MACS (Miltenyi Biotec Inc.). Библиотеки одноклеточной кДНК были приготовлены с использованием платформы 10x Genomics в Мичиганском университете, Advanced Genomics Core. Все образцы секвенирования РНК одиночных клеток были обработаны с использованием парных чтений в конце 50 циклов либо на HiSeq 4000, либо на NovaSeq 6000 (Illumina) до глубины 100 000 чтений. Необработанные данные были приведены в соответствие с mm10 или hg19 для мыши и человека соответственно. Затем данные были отфильтрованы с использованием счетчика Cellranger V3.0.0 с настройками по умолчанию в Мичиганском университете, Advanced Genomics Core. Последующий анализ выполнялся с использованием R Studio V3.5.1 и пакета R Seurat V3.0. Пакетная коррекция по образцам выполнялась с использованием пакета R Harmony V1.0 (https://github.com/immunogenomics/harmony). Необработанные данные о людях из исследования Steele et al (Steele et al, 2020) доступны в базе данных dbGaP Национального института здравоохранения (NIH) под регистрационным номером phs002071.

    Похожие записи

    При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

    Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

    Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

    Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

    Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

    Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.