Кавинтон и церебролизин совместимость: Смешивание лекарств в одной капельнице

alexxlab Разное

Содержание

Неэффективные лекарства: взгляд клинического фармаколога

АННОТАЦИЯ

В обзоре рассматриваются проблемы неэффективности/эффективности лекарств с привлечением литературных и собственных наблюдений. Большое внимание уделено проблеме плацебо-эффекта. Приводятся сведения о вкладе плацебо-эффекта в конечный фармакотерапевтический эффект антиангинальных, антидепрессивных, противосудорожных препаратов, а также валокордина и корвалола. В качестве примеров выбраны фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы и ноотропы. Рассмотрена поучительная история создания ноотропного и транквилизирующего препарата фенибут, в основе которого лежит простая и замечательная идея структурного сходства с ГАМК. Кавинтон является не только средством для улучшения мозгового кровотока и метаболизма, но еще и обладает собственными противосудорожными свойствами, а также способностью усиливать действие традиционных противоэпилептических препаратов. При использовании иммуномодуляторов необходимо тщательно взвешивать показания к клиническому применению, поскольку «раскачка» иммунной системы не исключает в дальнейшем развития онкологической патологии.

Рассматриваются проблемы и побочные реакции, возникающие при использовании пептидных препаратов и аминокислот. В частности, проблемы связанные с оценкой фармакокинетических параметров и проницаемостью через ГЭБ. Подчеркивается сложность проблемы и необходимость тщательного анализа всех доступных сведений о лекарственном препарате, прежде чем прикреплять к нему ярлык «неэффективности».

ABSTRACT

The review considers the problems of inefficiency / effectiveness of drugs with the involvement of literary and personal observations. Much attention is paid to the placebo effect. Data on the contribution of the placebo effect to the final pharmacotherapeutic effect of antianginal, antidepressant, anticonvulsants, as well as valocordin and corvalol are presented. Examples are Phenibutum, Cavinton, immunomodulators and nootropics drugs. An instructive story of the creation of a nootropic and tranquilizing drug, Phenibut, is based on a simple and remarkable idea of ​​structural similarity with GABA. Cavinton is not only a means to improve cerebral blood flow and metabolism, but also has its own anticonvulsant properties, as well as the ability to enhance the action of traditional antiepileptic drugs. When using immunomodulators, it is necessary to carefully weigh the indications for clinical use, since the «buildup» of the immune system does not exclude the development of oncological pathology in the future. The problems and side reactions that occur when using peptide drugs and amino acids are considered. In particular, the problems associated with the assessment of pharmacokinetic parameters and permeability through the BBB. It emphasizes the complexity of the problem and the need for a thorough analysis of all available information about the medicinal product, before attaching a label of «inefficiency» to it.

 

Ключевые слова: неэффективные лекарства, плацебо, фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы, ноотропы.

Keywords: ineffective drugs, placebo, phenibutum, cavinton, immunomodulators, nootropics.

 

Ко мне неоднократно обращались врачи с просьбой дать разъяснения по поводу «неэффективных» лекарств. Просмотрел информацию в Интернете. Впечатление удручающее. Список неэффективных лекарств составлен кем попало  и с весьма примитивным анализом. Этот список «кочует» из одной публикации в другую практически без изменений, но с тенденцией к нарастанию. Ссылки идут на PubMed и Cochrane Reviews, якобы как на самые надежные источники с позиций доказательной медицины. В свое время я пытался оценить некоторые противоэпилептические препараты, опираясь на Cochrane Reviews. И ничего не понял. У меня при лечении нескольких сотен больных с использованием терапевтического мониторинга получались совсем неплохие результаты [3,4], а Cochrane Reviews доказывали с помощью мета анализа, что пользы от терапевтического мониторинга нет никакой [23]. Вот и получается, что не всегда можно доверять  Cochrane Reviews.

Известный и авторитетный доктор Мясников на своем сайте приводит список лекарств с недоказанной эффективностью (111 наименований). Просто приводит и все. В общем, просмотр нескольких десятков сайтов ничего не прояснил. Доказательной базы с точки зрения профессионала никакой. Зато неэффективных лекарств – море разливанное.

Теперь о неэффективных лекарствах – пользы от них вроде нет. Но есть плацебо эффект, значит, польза есть? Сомневающимся и желающим поглубже ознакомиться с проблемой, могу порекомендовать монографию проф. Лапина Изяслава Петровича [8], одного из авторитетнейших психофармакологов СССР, России и не только[1].

Процитирую некоторые фрагменты из книги: «меня, врача, нередко спрашивают про магов, колду­нов и их коллег: «Они действительно помогают?» Ожида­ют обычно отрицательного ответа. Удивляются ответу: «По­могают». Иногда добавляю: «И глоток воды помогает. И одно доброе слово помогает». Медикам отвечаю, добав­ляя: «И плацебо помогает. Еще как!».

Что такое «плацебо»? Происхождение слова относят к латинскому переводу Библии [22], где оно обозначало предмет или явление, которое нра­вится, приносит удовольствие (от латинского placeo — нравиться, быть довольным). В профессиональном жаргоне, действительно, «плацебо» и «пустышка» используются как синонимы. Все, что мы знаем о кажущихся чудеса­ми мощных плацебо-эффектах, восстает против называ­ния плацебо пустышкой. Одним из наиболее признанных опреде­лений «плацебо» является следующее [22]: «Плацебо — любой компонент лечения, который на­меренно используется ввиду его неспецифического, психо­логического или психофизиологического действия или ко­торый используют ради его ожидаемого, но неизвестного больному и врачующему, направленного неспецифическо­го влияния на больного, симптом или болезнь». Несколько примеров из книги [8].

Урежение и облегчение приступов стенокардии — один из «классических» примеров положительного пла­цебо-эффекта. Величина плацебо-эффекта коле­балась в значительных пределах, составляя в среднем 35-40%. В ряде случаев плацебо-эффект превосходил у тех же больных действие известных антиангинальных лекарств[2].

Антидепрессивный плацебо-эффект колеблется от 30 до 40% случаев; у больных с более короткими и менее глубокими эпизодами он может достигать 50% и быть практически неотличимым от наиболее эффективных антидепрессантов [14]. В целом, улучшение наступает на фоне плацебо у примерно одной трети депрессивных больных, в процессе приема антидепрессантов у примерно двух третей

[3].

Цитата из книги [8]: «ко мне неоднократно обращались пожилые люди, иног­да в очень преклонном возрасте, бывшие сограждане, уже много лет живущие в США, Израиле, Германии, с просьбой прислать… валокордин и корвалол[4], которые раньше «от­лично помогали». Не принималось во внимание, что «раньше» — это двадцать и больше лет тому назад, когда они были намного моложе и здоровее, и им помогали многие лекарства, даже сравнительно «легкие». Старания родных и местных медиков убедить, что сейчас можно применить современные лекарства, которые значительно эффективнее валокордина и корвалола, оказывались тщетными, тем бо­лее, что новейшие современные препараты действительно не помогали просившим эти два «проверенных и верных» лекарства. Не имели успеха и попытки заменить валокор­дин комбинациями его действующих начал — фенобарби­тала и этилбромизовалерианата — с добавлением мятного и хмелевого масел. Нужны были «старые» валокордин или корвалол. Когда же им доставляли «их» лекарства, они их принимали с большим удовольствием и надеждой на быс­трый успех. Оба лекарства продолжали помогать, как было много-много лет тому назад».

Уже к 1991 году накопилось 14 сообщений об оценке плацебо-эффекта у 204 больных эпилепсией в процессе двойного слепого контроля эффективности противосудорожных препаратов [15]. Обна­ружено, что плацебо-эффект составляет половину эффекта

противосудорожных препаратов. У больных с большими припадками и кратковременной потерей сознания не обна­ружили различий в эффективности препаратов и плацебо[5].

Для анализа из обширного списка «неэффективных» препаратов, мной выбраны фенибут, кавинтон, иммуномодуляторы и ноотропы.

Фенибут

Это отечественный препарат ноотропного и транквилизи­рующего действия, в создании которого проф. Лапин принимал участие в начале 60-х годов. Фенибут структурно очень похож на гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Дальше цитирую из книги [8]: «идея о подражании ГАМК, медиатору торможе­ния, оставалась исключительно притягательной, тем бо­лее, что лавинообразно нарастал поток информации о роли ГАМК в функциях ЦНС. ГАМК не проникает в мозг

[6]. Надо исправить этот дефект. И мы поняли, что необходи­мо повысить проникновение ГАМК в мозг. Надо повы­сить ее растворимость в липидах (основной среде мозго­вой ткани). Был известен прием, как это сделать, и мы им воспользовались. Липидорастворимость повышается введением в молекулу фенильного кольца. Мы обрати­лись к химикам-синтетикам с кафедры органической химии, руководимой профессором В. В. Перекалиным, Педагогического института им. А. И. Герцена с просьбой предоставить нам какое-нибудь фенильное производное ГАМК, лучше, как мы ожидали, бета-фенильное произ­водное, то есть иметь фенильное кольцо в бета-положе­нии ГАМК. Так был получен фенибут (сначала назы­вался «фенигама») — препарат принципиально нового типа действия.

 

Рис. 1. Структура ГАМК и фенибута. logP – индикатор гидрофильности/липофильности. Чем он меньше или имеет отрицательные значения, тем более препарат гидрофилен и, соответственно, менее липофилен. Видно, что фенибут более липофилен в сравнение с ГАМК.

 

Препарат был впервые исследован фар­макологически в лаборатории психофармакологии, кли­нически — в отделениях Института им. В. М. Бехтере­ва. Здесь он получил путевку в жизнь. Фенибут проникает в мозг, и это проявляется его разнообразными центральными фармакологическими эффектами. Самым неожиданным в истории фенибута оказалось то, что он не оказывал противосудорожного действия на животных, несмотря на достижение основ­ной цели — проникновения в мозг. Но транквилизиру­ющее и ноотропное действие у него обнаружили. Про­стые, на первый взгляд, вопросы (подражание действию ГАМК, проникновение в мозг) превратились, как обыч­но бывает по мере расширения и углубления исследова­ний, в сложные проблемы: спектр психофармакологи­ческой активности, соотношение мозговых структур, вовлеченных в механизм действия, экстраполяция экс­периментальных данных на клинический уровень и мно­гие другие. Самый длинный путь проделал фенибут в космос, где стал од­ним из основных средств аптечки космонавтов благода­ря своему стабилизирующему эмоциональное состояние и ноотропному действию».

Сомневающимся рекомендую почитать отзывы практикующих врачей, их в Интернете достаточно и почти все дают ему позитивную оценку. От себя добавлю, что препарат малотоксичен, возможно, из-за структурного сходства с ГАМК – естественного тормозного медиатора в мозгу человека и потому вреда организму практически не наносит.

Кавинтон

Он тоже попал в разряд неэффективных лекарств. Поскольку я посвятил этому препарату несколько лет и, как мне кажется не зря, позволю дать некоторые пояснения. В экспериментах препарат оказывал противосудорожное действие, причем, мы использовали стандартные модели общепризнанные в мировой научной практике. Препарат эффективно защищал крыс от электрошоковых судорог, а в комбинации с традиционными антиконвульсантами кавинтон заметно усиливал их противосудорожное действие. Наиболее эффективными оказались его комбинации с фенобарбиталом и карбамазепином [7]. Основой противосудорожного эффекта кавинтона является его вмешательство в нейромедиаторный обмен. Острое (т.е. однократное) введение кавинтона вызывало достоверное повышение уровня норадреналина, серотонина, 5-гидроксииндолуксусной кислоты и ГАМК в мозгу крыс, тогда как концентрация дофамина не изменялась. При хроническом (т.е. многократном) введении эти тенденции сохранялись, за исключением серотонина, уровень которого снижался до исходных значений, уровень же его основного метаболита – 5-гидроксииндолуксусной кислоты – оставался повышенным.

В клинических испытаниях кавинтон (0.5-1 мг/кг) в качестве средства add-on-терапии к базовым противоэпилептическим препаратам, улучшал состояние у 38% пациентов. Надо отметить, что «противосудорожные» дозы заметно выше суточных, рекомендованных для лечения сосудистых церебральных заболеваний – 15-20 мг/сутки (для человека весом 70 кг, это 0.2-0.3 мг/кг). В тот период, а это было 25-30 лет назад, мы не имели возможности оценить фармакокинетику кавинтона, но в экспериментах мы выяснили, что помимо собственного защитного действия от судорог, кавинтон способен увеличивать концентрацию фенобарбитала в мозговой ткани примерно на 20% (экспериментальные данные) [6].        

Несомненным достоинством кавинтона является его высокий терапевтический индекс и соответственно редкое развитие побочных эффектов, которые мы зарегистрировали у 2.8% больных. Один из наших пациентов, желая поскорее вылечиться от эпилепсии, принял за день 50 таблеток (250 мг) и на следующий день еще столько же. После чего пришел к нам попросить еще таблеток. Нашему изумлению не было предела, поскольку никаких побочных реакций у него не было. Этот факт обнадежил нас перед испытаниями кавинтона на новорожденных, перенесших внутричерепную мозговую травму. Потому разовая доза при в/в введении составила 1 мг/кг, а суточная 8-10 мг/кг. Оценивали как ближайшие, так отдаленные последствия включения кавинтона в схемы традиционной терапии. Особенно показательны результаты обследования детей через 1 год, когда был отмечен отчетливый превентивный эффект кавинтона в отношении судорожного синдрома. Если в контрольной группе он имелся у 4 (44%) детей, а судорожная готовность у 3 (33%), то в основной группе судорожного синдрома не было ни в одном случае, а судорожная готовность отмечена только у 1 (5%) ребенка [5]. Эти данные вошли в несколько изданий известного справочника Машковского «Лекарственные средства».

Что касается публикаций по кавинтону в PubMed, то их насчитывается 722 (наши там тоже есть) и отнюдь не все они малозначащие, как уверяют некоторые писатели из Интернета. Недавно выпустили кавинтон форте в таблетках по 10 мг. На мой взгляд, и этого мало, можно было бы по 20 или 25 мг и в такой же дозировке инъекционные формы.

Это я написал то, в чем более или менее разбираюсь, т.е. в нейрофармакологии и в чем принимал личное участие. Дальше выскажу субъективное мнение о некоторых других лекарственных препаратах.

Иммуномодуляторы

Гуморальный иммунитет реализуется с помощью В-лимфоцитов. Клеточный иммунитет реализуется с помощью фагоцитов и Т-лимфоцитов. Гуморальный ответствен за уничтожение бактерий. Клеточный иммунитет оказывает противовирусное, противогрибковое, противоопухолевое действие, надежно защищает организм от проникновения паразитов. Именно клеточный иммунитет принимает активное участие в отторжении разных чужеродных тканей, также в разных видах аллергических реакций.

Если иммунитет активировать (вакцинами, инфекционной болезнью), то за фазой стимуляции следует гораздо более продолжительная фаза угнетения. Опасность в том, что такая периодическая «раскачка» иммунной системы имеет непредсказуемые последствия, особенно по риску развития онкологии и, особенно, в отдаленном периоде. Через много лет, когда о вмешательстве в иммунитет (фармакологические препараты, вакцинация) все давно забыли, не исключается развитие злокачественных опухолей (я неспроста выделил противоопухолевое действие жирным курсивом). Изучение отдаленных последствий фармакологического вмешательства в иммунную систему практически никто не исследовал и справедливости ради надо сказать, что это является необычайно трудной задачей. В соответствии со здравым смыслом, «раскачка» иммунной системы в первую очередь может осложниться заболеваниями крови, например, лейкозами, поскольку кровь это самая активная и постоянно обновляемая ткань и потому самая уязвимая. Потому я с большой осторожностью отношусь к фармакологической интервенции в иммунную систему.

К настоящему времени создано достаточно много препаратов (иммуносупрессоры) и вакцин для лечения онкологических больных, но однозначных и убедительных результатов пока немного. Хотя направление, несомненно, перспективное.

Пожалуй, нигде в мире нет такого разнообразия препаратов, вмешивающихся в иммунную систему – активаторы, модуляторы, супрессоры – несколько десятков наименований. Зачем такое разнообразие – непонятно. Если уж есть желание подкорректировать иммунитет, то вполне достаточно было бы 2-3 наименований, но действительно эффективных. К тому же оценить состояние иммунной системы по лабораторным показателям задача непростая (трактовка результатов сложна и неоднозначна, особенно когда оценивается много показателей). По клиническим признакам тоже не всегда удачно получается, поскольку сильно влияет субъективный фактор.

Уверяют, что тималин[7] и эпиталамин[8]  улучшают показатели сердечнососудистой, эндокринной иммунной и нервной систем, гемостаза и метаболизма [11]. В экспериментах эти и другие пептиды увеличивали продолжительность жизни мышей на 30-40%, а у людей комбинация тималина и эпиталамина снижала уровень смертности в 4,1 раза по сравнению с контролем [11]. Результаты проведенного исследования позволили сделать вывод о том, что тималин и эпиталамин являются высокоэффективными геропротекторами и, несомненно, должны использоваться в медицинской и социальной практике в качестве средств сохранения здоровья и профилактики возрастной патологии у лиц старше 60 лет для увеличения активного периода жизни. Результаты, конечно, интересные, но неплохо бы подтвердить эти результаты многоцентровыми независимыми исследованиями. И уточнить вклад плацебо-эффекта.

Указанные препараты лишены побочных эффектов, как уверяют заинтересованные исследователи, но любой фармаколог знает, что не существует лекарств, полностью лишенных побочных эффектов. Мы наблюдали развитие судорожных синдромов у 8 детей в возрасте от 1 года до 7 лет, получавших кортексин[9] и эпиталамин. Причем, именно в связи с приемом этих препаратов, поскольку судороги развивались через 1-2 дня после начала терапии. Хотя заинтересованные авторы уверяют, что он обладает противосудорожным действием [12]. И в PubMed обнаружилось 3 публикации (cortexin and seizures) из России об эффективности кортексина при эпилепсии (одна экспериментальная и две клинические). Информации о проникновении кортексина и эпиталамина через ГЭБ найти не удалось.

Еще страшнее ситуация с прививками АКДС. В период с 1988 по 1998 мы наблюдали 15 детей в возрасте до 1 года в Областной Детской Клинической Больнице г. Читы. У них развились судороги, у некоторых неоднократные, в тот же или на следующий день после вакцинации. Впоследствии у 4 из 15 детей развилась настоящая эпилепсия, требующая постоянного лечения. В литературе также описаны случаи возникновения инфантильного спазма после противокоревой прививки вакциной, содержащей целые микробные клетки [20].

У меня накопилось много вопросов по пептидным препаратам: а как определяли эффективную дозу? Какие у них фармакокинетические параметры? Например, даже в учебнике биохимии под редакцией Северина приводятся данные о t1/2  некоторых пептидов (АКТГ, инсулин и пр.). Так вот, период полувыведения в пределах 3 – 25 мин. А дальше что? Организм свободен от пептидов или куда они деваются вообще? Проходят ли через ГЭБ, кто-нибудь это исследовал и есть ли принципиальная возможность такого анализа? Как устанавливались интервалы между введениями при курсовом применении, если они должны быть сопоставимы с величиной t1/2.Тогда получается, что их надо чуть ли непрерывно лить в организм? Потому есть определенные сомнения в ноотропных свойствах кортексина и не только. Буду благодарен, если кто-нибудь доброжелательно прояснит ситуацию.

Ноотропы

Ноотропил (пирацетам) структурно сходен с ГАМК, проходит через ГЭБ.

Хотя как проходит? Он еще более полярен, чем ГАМК (logP:-1.73)! Однако с учетом приличных дозировок – 1200-4800 мг в сутки – не исключено попадание части препарата в мозг. Другой препарат – дипептид ноопепт (N-phenylacetyl-L-prolyglycine ethyl ester, logP: 0.54) принимают в дозах 10-30 мг, а t1/2 его 30-60 мин. Т.е. его эффективная доза примерно в 1000 раз меньше в сравнение с пирацетамом [9].

Глицин или аминоуксусная кислота (logP: -1.39) через ГЭБ не проходит. Возможно, частичное проникновение при использовании больших доз сублингвально, например, при лечении ишемического инсульта [16]. Лечение глицином 1-2 г/день сопровождалось тенденцией к снижению смертности в течение 30 дней, т.е. благоприятный клинический эффект минимален. Возможно, из-за недостаточной дозы. При лечении шизофрении глицин применяли в дозах 0.4-0.8 г/кг/сутки или примерно 30-60 г/сутки. Только в этом случае уменьшалась негативная симптоматика. Критический уровень глицина в плазме необходимый для достижения терапевтического эффекта составил 600-1000 mM, что значительно выше нормальной концентрации в 200 mM [18]. Улучшить биодоступность глицина в мозг, можно путем создания его менее полярных производных. Например, N,N-дибензилглицин (logP: 2.97), хорошо проходит через ГЭБ, оказывает противосудорожное действие и проявляет защитный эффект при токсическом стрессе [1]. Здесь использован тот же подход, что и при создании фенибута – получение более липофильных (менее полярных) веществ. Утверждение, что глицин эффективен в качестве вспомогательного лекарственного средства при наличии эпилептических приступов у больного, не имеет серьезных доказательств.

Пиритинол (энцефабол). По структуре пиритинол отличается от ноотропных препаратов ГАМКергической природы. Он может рассматриваться как удвоенная молекула пиридоксина, содержащая дисульфидный «мостик» (-S-S-). Но в отличие от витамина В6 (пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин) обладающего противосудорожным действием, например, при пиридоксин-зависимой эпилепсии [13], среди противопоказаний к использованию пиритинола значатся склонность к судорогам и эпилепсия.

Церебролизин – интересно само название, которое дословно можно перевести как «растворяющий мозг». Его получают ферментативным гидролизом белка мозга животных. Он состоит из аминокислот (85%) и низкомолекулярных пептидов (15%). Препарат регулирует энергообмен, синтез белка в мозге и потребление кислорода, защищает нейроны от ишемических и нейротоксических повреждений [2]. Основное показание к применению – энцефалопатии различного генеза [10]. В общем, сильно похож на тималин, кортексин, эпиталамин и другие пептиды. Основной компонент церебролизина – аминокислоты, среди которых одно из доминирующих мест занимают возбуждающие – глутамат и аспартат, судорожное действие которых в доказательствах не нуждается. Наши собственные наблюдения за 13 детьми с grand mal, свидетельствуют о том, что дополнительное назначение им церебролизина, даже в условиях оптимально подобранной фармакотерапии противосудорожными препаратами, привело к учащению припадков у 11 из них. Известно, что защитная функция ГЭБ менее развита к моменту рождения и в раннем возрасте. Возможно, это и было причиной возникших осложнений, даже с учетом плохой проницаемости возбуждающих нейроаминокислот: в мозгу концентрация всех аминокислот составляет 5-10% от их уровня в плазме, за исключением глутамата – его концентрация в мозгу составляет около 80%  от его уровня в плазме [17].

Мне вообще непонятно, зачем такое разнообразие ноотропов, тем более, что нет никаких доказательств что они улучшают память или повышают IQ. Вот что пишет по этому поводу ИП Лапин (цитата из книги [8]): «в самом деле, какие этапы исследования проходит психотропный препарат? Сначала на лабораторных жи­вотных. Здоровых (!) животных. Потом, после требуемых законом оценок безопасности препарата на животных, он получает разрешение Фармкомитета (в США — Food and Drug Administration — FDA) на клиническое испытание. На больных (!) людях. Такой скачок — от здоровых жи­вотных к больным людям. Выпадают, по крайней мере, два звена: больные животные и здоровые люди. Трудно на здоровых лабораторных животных предсказать дей­ствие нового препарата на больного человека. Так что преклиническая психофармакология априорно имеет принципиальные ограничения. Больные животные? Модели болезней? Если многие заболевания удается со значительными ограничениями моделировать на животных (авитаминозы, инфекцион­ные, воспалительные, наследственные, эндокринные, онкологические, травмы и др.), то психические забо­левания, «душевные болезни», то есть болезни души, как они долгое время назывались, удовлетворительно смоделировать на лабораторных животных вряд ли воз­можно».      

Таким образом, экспериментальных моделей, с помощью которых можно тестировать потенциальные ноотропы, не существует. Да и зачем, если природа уже давно создала самые эффективные ноотропы внутри нас – тиреоидные гормоны. Больше века назад старые профессора с успехом использовали экстракты щитовидной железы животных и сохраняли активность и память до самых преклонных лет.

Приклеить ярлык «неэффективный препарат» особого труда не составляет, особенно когда фармакологические эффекты размытые и нечеткие. И точно также его можно причислить к «эффективным» и доказать с помощью хитрых биохимических манипуляций в эксперименте (на здоровых животных) и в клинике (на больных людях). Проще когда эффекты однозначны. Например, противосудорожные препараты (есть судороги – нет судорог), антиаритмические (есть аритмия – нет аритмии), бронхолитики (есть бронхоспазм – нет бронхоспазма) и т.п.

О БАДах даже говорить не хочется, поскольку они лекарствами не являются, хотя ими завалены все аптеки. И число их нарастает.

Кстати, нарастает количество не только БАДов. Зачем, нам например, несколько десятков b-адреноблокаторов, которые отличаются друг от друга в основном по цене и минимально по клинической эффективности. Или новые малоэффективные противосудорожные препараты, которые в отличие от традиционных, неэффективны в качестве средств монотерапии. Или антидепрессанты, довольно токсичные препараты с массой побочных эффектов и малопонятным механизмом действия. Примеры можно продолжать до бесконечности, а между тем, вполне достаточно иметь 4-6 препаратов из перечисленных групп и всем будет хорошо (кроме фармацевтов). Ну а какие препараты назначать, а от каких воздержаться, думающий доктор решит сам. И грамотный пациент тоже.

 

Список литературы: 

1. Введенский В.Ю., Нефедова Т.В., Дерягина Э.Н., Малышев В.В., Ощепкова О.М., Корытов Л.И., Носкова Л.К., Пивоваров Ю.И. N,N-дибензилглицин и его производные, обладающие способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Патент РФ, номер 2086238, 1997 г.

2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И., Никонов А.А., Лиманова О.А. Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот// Трудный пациент. – 2010. – № 4. – С. 25-31.

3. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Лечение фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина// Неврологический вестник. – 2004. – № 3-4. – С. 40-42.

4. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Монотерапия эпилепсии фенобарбиталом и дифенином: сравнительный анализ// Неврологический вестник. – 2004. – №  1-2. – С. 40-42.

5. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Суханова О.Н., Лаврищева Т.Г., Петров А.П. Кавинтон в профилактике судорожного синдрома у детей, перенесших родовую травму// Ж. невропатол. и психиатрии. – 1991. – № 8. – С. 21-22.

6. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Темникова И.В., Федотова А.А. Кавинтон в терапии и профилактике эпилепсии// Журнал неврологии и психиатрии. – 2001. – № 11. – С. 59-61.

7. Дутов А.А., Карпов В.Н., Толпышев Б.А., Гладун В.Н. Фармакологический анализ противосудорожного действия кавинтона// Фармакол. и токсикол. –  1987. – № 1. С. – 17-20.

8. Лапин И.П. Плацебо и терапия. Серия «Мир медицины». – СПб.: Издательство «Лань», 2000. – 224 с.

9. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт// Экспериментальная и Клиническая Фармакология. – 2002. – №5. – С. 66-72.

10. Петрухин А.С., Пылаева О.А. Перспективы применения препарата церебролизин в неврологии и его место в клинической практике детского невролога// Русский журнал детской неврологии. – 2012. – № 3. – С. 27-40. 

11. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Геропротекторная эффективность тималина и эпиталамина// Успехи геронтол. – 2002. – № 10. – С. 74-84.

12. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные биорегуляторы – Новый класс геропротекторов. Сообщение 2. Результаты клинических исследований// Успехи геронтол. – 2013. – № 1. – С. 20-37.

13. Baxter P. Pyridoxine-dependent and pyridoxine-responses seizures// Developmental Medicine & Child Neurology. – 2001. Vol. 43. – P. 416–420. 

14. Brown W. Predictors of placebo response in depression// Psychopharmacol. Bull. – 1988. Vol. 24. – P. 14-17.

15. Drory V.E., Korczyn A.D. Apparent placebo effect in epilepsy// New Trends Clin Psychopharmacol. – 1991. Vol. 5. – P. 49-56. 

16. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A., Raevskiy K.S., Alekseev A.A., Bashkatova V.G., Kovalenko A.V., Kudrin V.S., Yakovleva E.V. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke// Cerebrovasc Dis. – 2000. Vol. 10. – P. 49-60.

17. Hawkins R.A., O’Kane R.L., Simpson I.A. and Vina J.R. Structure of the Blood–Brain Barrier and Its Role in the Transport of Amino Acids// J. Nutr. – 2006. – Vol. 136. – P. 218–226.

18. Javitt Daniel C. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate interactions// International Review of Neurobiology. – 2007. Vol. 78. – p. 69-108. 

19. LaRoche S.M. and Helmers S.L. The New Antiepileptic Drugs. Scientific Review// JAMA. – 2004. Vol. 291. – P. 605-614. 

20. Miller C.L. Convulsions after meales vaccination (letter)// Lancet. – 1983. Vol. 8343. –  P. 215.

21. Mula M. Investigational new drugs for focal epilepsy// Expert Opin Investig Drugs. – 2016. Vol. 25. – P. 1-5.

22. Shapiro A. The placebo effect. Principles of Psychopharmacology. N. Y.: Academic Press. – 1978. 

23. Tomson T., Dahl M.L. and Kimland E. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy// Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – Vol. 24(1). 

 


[1] Из личного общения с Изяславом Петровичем могу утверждать, что это человек исключительной честности, порядочности и доброты. К сожалению, в 2012 году Изяслав Петрович ушел из жизни.

[2] Безвредный и безопасный валидол тоже попал в разряд неэффективных лекарств. Однако, он способен достаточно эффективно купировать приступы стенокардии. Механизм действия: содержащийся в Валидоле ментол при сублингвальном приеме раздражает холодовые рецепторы, вызывающие рефлекторное расширение коронарных сосудов. Кроме того, валидол не вызывает такого побочного эффекта как головная боль, характерного для нитратов и потому пациенты нередко предпочитают валидол нитроглицерину.

[3] На протяжении всех 30 лет с мо­мента введения в практику первого классического анти­депрессанта имипрамина, остается загадкой, почему первые признаки ос­лабления депрессии появляются не раньше 10-14-го дня от начала лечения. Механизм явления до сих пор неизвестен.

[4] Их тоже включили в список неэффективных лекарств

[5] Новые противоэпилептические препараты, внедренные в период с 1993 по 2000 год, не имеют никаких преимуществ перед традиционными (дифенин, карбамазепин, вальпроат) и в основном применяются как дополнение (add-on) к базовой терапии традиционными препаратами. Частота судорог под их влиянием уменьшается на 30-50%. О полном прекращении приступов речи не идет. Также как о частоте встречаемости фармакорезистентных форм заболевания, которая составляла 20-25% и с внедрением новых препаратов ничего не изменилось [19,21].  

[6] Как и большинство аминокислот, включая простейшую аминоуксусную, т.е. глицин

[7] Препарат вилочковой железы

[8] Эпиталамин — препарат полипептидной природы, выделенный из эпиталамо-эпифизарной области мозга животных

[9] Кортексин — препарат полипептидной природы, выделенный из коры головного мозга животных

 

Список литературы: 

1. Введенский В.Ю., Нефедова Т.В., Дерягина Э.Н., Малышев В.В., Ощепкова О.М., Корытов Л.И., Носкова Л.К., Пивоваров Ю.И. N,N-дибензилглицин и его производные, обладающие способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Патент РФ, номер 2086238, 1997 г.

2. Громова О.А., Торшин И.Ю., Гусев Е.И., Никонов А.А., Лиманова О.А. Молекулярные механизмы воздействия аминокислот в составе церебролизина на нейротрансмиссию. Нейротрофические и нейропротективные эффекты аминокислот// Трудный пациент. – 2010. – № 4. – С. 25-31.

3. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Лечение фармакорезистентной эпилепсии комбинацией фенобарбитала и дифенина// Неврологический вестник. – 2004. – № 3-4. – С. 40-42.

4. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Биктимеров Р.Р., Федотова А.А., Темникова И.В., Левашина Е.Ю. Монотерапия эпилепсии фенобарбиталом и дифенином: сравнительный анализ// Неврологический вестник. – 2004. – №  1-2. – С. 40-42.

5. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Суханова О.Н., Лаврищева Т.Г., Петров А.П. Кавинтон в профилактике судорожного синдрома у детей, перенесших родовую травму// Ж. невропатол. и психиатрии. – 1991. – № 8. – С. 21-22.

6. Дутов А.А., Гольтваница Г.А., Волкова В.А., Темникова И.В., Федотова А.А. Кавинтон в терапии и профилактике эпилепсии// Журнал неврологии и психиатрии. – 2001. – № 11. – С. 59-61.

7. Дутов А.А., Карпов В.Н., Толпышев Б.А., Гладун В.Н. Фармакологический анализ противосудорожного действия кавинтона// Фармакол. и токсикол. –  1987. – № 1. С. – 17-20.

8. Лапин И.П. Плацебо и терапия. Серия «Мир медицины». – СПб.: Издательство «Лань», 2000. – 224 с.

9. Островская Р.У., Гудашева Т.А., Воронина Т.А., Середенин С.Б. Оригинальный ноотропный и нейропротективный препарат ноопепт// Экспериментальная и Клиническая Фармакология. – 2002. – №5. – С. 66-72.

10. Петрухин А.С., Пылаева О.А. Перспективы применения препарата церебролизин в неврологии и его место в клинической практике детского невролога// Русский журнал детской неврологии. – 2012. – № 3. – С. 27-40. 

11. Хавинсон В. Х., Морозов В. Г. Геропротекторная эффективность тималина и эпиталамина// Успехи геронтол. – 2002. – № 10. – С. 74-84.

12. Хавинсон В.Х., Кузник Б.И., Рыжак Г.А. Пептидные биорегуляторы – Новый класс геропротекторов. Сообщение 2. Результаты клинических исследований// Успехи геронтол. – 2013. – № 1. – С. 20-37.

13. Baxter P. Pyridoxine-dependent and pyridoxine-responses seizures// Developmental Medicine & Child Neurology. – 2001. Vol. 43. – P. 416–420. 

14. Brown W. Predictors of placebo response in depression// Psychopharmacol. Bull. – 1988. Vol. 24. – P. 14-17.

15. Drory V.E., Korczyn A.D. Apparent placebo effect in epilepsy// New Trends Clin Psychopharmacol. – 1991. Vol. 5. – P. 49-56. 

16. Gusev E.I., Skvortsova V.I., Dambinova S.A., Raevskiy K.S., Alekseev A.A., Bashkatova V.G., Kovalenko A.V., Kudrin V.S., Yakovleva E.V. Neuroprotective effects of glycine for therapy of acute ischaemic stroke// Cerebrovasc Dis. – 2000. Vol. 10. – P. 49-60.

17. Hawkins R.A., O’Kane R.L., Simpson I.A. and Vina J.R. Structure of the Blood–Brain Barrier and Its Role in the Transport of Amino Acids// J. Nutr. – 2006. – Vol. 136. – P. 218–226.

18. Javitt Daniel C. Glutamate and schizophrenia: phencyclidine, N-methyl-D-aspartate receptors, and dopamine-glutamate interactions// International Review of Neurobiology. – 2007. Vol. 78. – p. 69-108. 

19. LaRoche S.M. and Helmers S.L. The New Antiepileptic Drugs. Scientific Review// JAMA. – 2004. Vol. 291. – P. 605-614. 

20. Miller C.L. Convulsions after meales vaccination (letter)// Lancet. – 1983. Vol. 8343. –  P. 215.

21. Mula M. Investigational new drugs for focal epilepsy// Expert Opin Investig Drugs. – 2016. Vol. 25. – P. 1-5.

22. Shapiro A. The placebo effect. Principles of Psychopharmacology. N. Y.: Academic Press. – 1978. 

23. Tomson T., Dahl M.L. and Kimland E. Therapeutic monitoring of antiepileptic drugs for epilepsy// Cochrane Database Syst. Rev. – 2007. – Vol. 24(1). 

 

Совместимость Кортексина с другими лекарственными препаратами

Говоря о любом лекарстве, возникает вопрос о том, как он будет взаимодействовать с другими средствами. От этого зависит, возможно ли использование препарата в составе комплексной терапии и можно ли им лечить человека, имеющего несколько разных заболевания.

Кортексин – это ноотроп, то есть средство, использующееся для лечения поражений нервной системы. Этот препарат содержит полипептиды коры головного мозга животных (крупного рогатого скота или свиней). Попадая в организм человека, Кортексин активирует пептиды наших собственных нейронов, за счет чего происходит уравновешивание возбуждающих и тормозных медиаторов. Это обуславливает ноотропное, нейропротекторное и антиоксидантное действие препарата. Список показаний к его применению очень большой и включает в себя многие заболевания:

  • Астенические состояния.
  • Специфические нарушения развития языка, речи, учебных навыков.
  • Эпилепсия.
  • Инфаркт мозг и его последствия.
  • Энцефалопатия.
  • Детский церебральный паралич.
  • Энцефалит, миелит, энцефаломиелит.
  • Нарушения когнитивных функций (расстройство памяти, мышления).
  • Травматические поражения нервной системы.

Для лечения вышеперечисленных заболеваний редко используется только один препарат, наиболее эффективна комплексная терапия. Давайте более подробно рассмотрим, с какими препаратами чаще всего используется Кортексин.

Препараты, с которыми чаще всего используется Кортексин:

  • Мексидол.
  • Фезам (пирацетам + циннаризин).
  • Кавинтон.
  • Церебролизин.
  • Цераксон.
  • Пантогам.

Сочетания данных препаратов обычно используются для лечения неврологических заболеваний.

Рассмотрим взаимодействие Кортексина с каждым из этих препаратов отдельно.

Можно ли использовать одновременно Кортексин, Мексидол и Фезам?

Мексидол – это антиоксидант, он обладает мембраностабилизирующим, антигипоксическим, ноотропным, противосудорожным действием, уменьшает образование свободных радикалов. Кроме лечения неврологических заболеваний используется при многих патологических состояниях. Его механизм действия направлен на повышение устойчивости организма к повреждающим факторам.

Фезам – это комбинированное лекарство, состоящие из двух препаратов: пирацетам и циннаризин.

Пирацетам – это ноотроп, структурно являющийся производным ГАМК. ГАМК является естественным медиатором ЦНС, посредством которого часть нервных клеток передает импульсы друг другу. Введение Пирацетама улучшает взаимодействие нейронов, что делает более эффективными процессы мышления, рассуждения, положительно влияет на интеллектуальные способности.

Циннаризин не имеет прямого действия на структуры нервной системы. Этот препарат обладает специфическим действием на сосуды головного мозга – он их расширяет. За счет этого происходит улучшение кровоснабжения головного мозга, что позитивно сказывается на функционировании нервных клеток и способствует более быстрому выздоровлению при заболеваниях нервной системы.

Как мы выяснили, Кортексин, Мексидол и Фезам действуют совершенно с разных сторон, имея при этом одну общую цель. Поэтому, при их одновременном использовании происходит усиление положительного эффекта.

Можно ли использовать одновременно Кортексин и Кавинтон?

Кавинтон также является ноотропом и имеет несколько показаний для применения.

Во-первых, данный препарат улучшает кровоснабжение головного мозга за счет уменьшения вязкости крови и ускорения процесса перехода кислорода в нервные клетки.

Во-вторых, Кавинтон уменьшает повреждающее действие возбуждающих аминокислот на нервные клетки, оказывая нейропротекторный эффект.

Одномоментный прием Кортексина и Кавинтона даст более выраженный эффект, чем при их раздельном применении.

Можно ли использовать одновременно Кортексин и Церебролизин?

Церебролизин является ноотропом и также как Кортексин, содержит пептиды головного мозга животных. Однако при более глубоком анализе становится понятно, что соотношение и состав пептидов, входящих в состав Церебролизина и Кортексина имеет отличия.

Специалисты не считают целесообразным совместное использование данных препаратов, но довольно часто рекомендуют их последовательный прием или чередование курсов.

Можно ли использовать одновременно Кортексин и Цераксон?

Цераксон, как и многие вышеперечисленные препараты, является ноотропом. Однако, механизм его действия совершенно другой. Цераксон является веществом-предшественником жиров, из которых строятся мембраны клеток, в том числе и нервных. За счет этого свойства, применение данного препарата уменьшает повреждающие действия на нервные клетки, способствует ускорению их восстановления.

При одновременном применении Кортексина и Цераксона происходит усиление общего положительного эффекта.

В последнее время появилось много аналогов Цераксона, в их числе – Рекогнан, оказывающий такое же действие, но более доступный по стоимости. При его совместном применении с Кортексином также происходит усиление эффекта.

Можно ли использовать одновременно Кортексин и Пантогам?

Пантогам – это лекарство, которое содержит гопантеновую кислоту. Эта кислота является ноотропом, обладающим мягким стимулирующим действием, что проявляется ускорением процессов, протекающих в мозге. Это обеспечивает нормализацию процессов, протекающих в мозге, способствует быстрому восстановлению нервных структур при их поражении.

При одновременном введении Кортексина и Пантогама лечебный эффект будет выражен сильнее.

Можно ли использовать одновременно Кортексин и Лидокаин?

Стоит отметить, что Кортексин вводится в организм разведенным: в растворах анестетиков, воде для инъекций или физиологическом растворе (0,9% раствор NaCl). Вода для инъекций и физ.раствор не являются лекарственными средствами и используются разведения другого препарата. Их цель – создать необходимую концентрацию действующего вещества.

Однако местные анестетики сами по себе являются лекарствами и обычно обладают рядом других действий, помимо анестезирующего. Поэтому стоит отдельно рассмотреть взаимодействие Кортексина с ними (на примере лидокаина).

Лидокаин обладает анестезирующим действием за счет своей способности снижать возбудимость мембран нервных клеток. Однако, именно эта способность является причиной антиаритмического действия данного препарата. При использовании лидокаина могут развиться такие побочные действия, как уменьшение частоты сердечных сокращений и изменения артериального давления. Кроме этого, часто на введение данного препарата происходит развитие аллергических реакций. Выявлено, что применение местного анестетика лидокаина в качестве растворителя для приготовления раствора ассоциировано с увеличением тяжести проявлений нежелательных реакций, в связи с чем его совместное применение с Кортексином не рекомендуется.

Но вместе с тем есть анестетик, который можно безопасно использовать совместно с Кортексином в качестве растворителя — это прокаин (новокаин).

Одновременное использование нескольких лекарств – сложный вопрос. Необходимо учитывать химическое строение препаратов, их механизмы действия и состояние пациента. Наиболее оптимальный вариант — принимать медикаменты строго по назначению лечащего врача, предварительно ознакомившись с инструкцией по применению каждого средства.

Средства д/улучшения мозгового кровообращения Ever Neuro Pharma Церебролизин — «РЕАЛЬНАЯ помощь при инсульте»

В августе прошлого года у свекра случился инсульт. К сожалению, в этот момент он был на даче один и мы заметили ухудшения его здоровья только к вечеру следующего дня. Как и многие мужчины, он стесняется болеть и просить помощи- а после инсульта самое главное как можно раньше начать лечение, от этого зависит восстановление поврежденных участков мозга и дальнейшая судьба человека- будет или нет он ходить, сидеть, говорить и многое другое…
К сожалению, время мы упустили и в течение считанных дней его парализовало. Две недели систем в больнице, массаж, иглоукалывание не помогли и спустя полтора месяца после инсульта невролог назначила нам Церебролизин через систему. Церебролизин является единственным препаратом улучшающим функции мозга с доказанной терапевтической активностью. Лекарство Церебролизин представляет собой комплекс пептидов из головного мозга свиньи, выпускают ампулы разного объема- 2, 5 и 10 мл (нам назначили как раз по 10 мл). Назначают его взрослым и детям при различных заболеваниях головного мозга и только после консультации врача!
Свекру реально стало лучше от церебролизина- буквально после первых двух-трех систем улучшилась речь, свекр стал кушать самостоятельно. После курса из десяти систем он начал вставать с кровати и учиться ходить. До этого мы применяли другие препараты- Ноотропил, Танакан, Кортексин, Мексидол, Кавинтон, Актовегин, но только после применения Церебролизина заметили настоящие улучшения. Прошло уже несколько месяцев- свекр ходит с палочкой, восстановилась речь, самостоятельно кушает и ходит в туалет, но полное восстановление и возврат к прежней жизни невозможен. Инсульт- тяжелое заболевание, советую всем быть внимательным к своему здоровью и здоровью своих близких и обязательно следить за давлением. Дорогие мужчины!- не стесняйтесь говорить своим родным и любимым женщинам о своем самочувствии, не запускайте свои болячки, этим вы защитите нас от гораздо более сильных переживаний

Актовегин и Церебролизин в комплексном лечении больных с тяжелой черепно-мозговой травмой и полиорганной недостаточностью Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Журнал Национального научного центра хирургии им. А.Н. Сызганова

81

Актовегин и Церебролизин в комплексном лечении больных с тяжелой черепно-мозговой травмой и полиорганной недостаточностью

Шегай Л. В.

Городская клиническая больница №1, г. Алматы

Наиболее тяжелой патологией в реаниматологической практике является сочетанная черепно-мозговая травма с повреждением конечностей. Сложность оказания помощи подобным больным заключается в комплексном поражении жизненно-важных органов и систем и патологических реакций, возникающих в организме пострадавшего.

Нами проведены исследования у 100 больных, получивших черепно-мозговую травму с повреждениями конечностей. Взяты все возрастные группы, однако наибольший процент выпадает на возрастную группу от 18-45лет — 56% случаев, т.е. лица трудоспособного возраста, физически здоровые люди.

Причины сочетанной черепно-мозговой травмы были различными: 1 место занимает транспортный травматизм — 76 больных (76%), 2 место, падение с высоты, — 16 больных (16%), 3 место бытовые травмы — 8 больных (8%).

В работе используются 4 степени тяжести:

1 степень — легкая черепно-мозговая травма (сотрясение головного мозга) в сочетании с мягкими повреждениями конечностей (трещины костей, вывихи, ссадины), имели место у 28 больных, из них 10 находились в состоянии шока.

2 степень — тяжелая черепно-мозговая травма (ушиб, гематома при наличии выраженных общемозговых, стволовых и очаговых симптомов) в сочетании с легкими повреждениями конечностей — у 6 больных, из них 4 в состоянии шока.

3 степень — сочетание легкой черепно-мозговой травмы с тяжелым повреждением конечностей (переломы в одном сегменте одной конечности или множественные) — у 58 больных, из них у 30 были в состянии шока.

4 степень — тяжелая черепно-мозговая травма с тяжелым повреждением конечностей — у 8 больных, из них все они находились в состоянии шока.

Травматический шок возник у 52 больных (52%). У 40 пострадавших черепно-мозговая травма являлась доминирующей и легко диагностировалась, у остальных 60, наоборот, на первый план выступали симптомы повреждения конечностей. В случае, когда травма головного мозга выступает на первый план, возникает реактивное состояние, это затрудняет выявление повреждения и шок, а повреждения конечностей при нетяжелой черепно-мозговой травме может привести к развитию тяжелого травматического шока, на фоне которого трудно распознать повреждение мозга -»синдром взаимного отягощения». По-нашему мнению, в ряде случаев большую помощь оказывают наблюдение в динамике.

Лечение больных основывалось на проведение комплекса мероприятий, направленных на борьбу с кровотечением, гипок-

сией, нарастающим повышением внутричерепного давления, отеком мозга, нарушением дыхания и сердечно-сосудистой системы, нормализацию вегетативных нарушений.

В комплексную терапию больных с первых часов реанимационных мероприятий и противошоковых мероприятий были включены препараты Актовегин и Церебролизин. Основной механизм действия Актовегина направлен на увеличение пенетрации кислорода и глюкозы в клетки и их потребления в патологичесиких условиях гипоксии и ишемии мозга. Церебролизин способствует улучшению обмена веществ в мозговой ткани, находящийся в угнетенном состоянии вследствие ишемии и гипоксии.

Методика применения актовегина и церебролизина

Актовегин применяется внутривенно капельно в дозе 1000 мг до 4000 мг с первых часов нахождения больного в реанимации. Церебролизин назначают внутривенно капельно в дозе от 10-30 мл на физрастворе.

Данная терапия проводилась до 5 дней, до стабилизации положительной динамики.

Определяя неспецифические органопротекторные свойства указанного комплекса препаратов, мы в первую очередь отметили существенное снижение частоты развития синдрома острой полиорганной недостаточности и снижение тяжести его проявления по сравнению с группой больных, не получавших Актовегин и Церебролизин.

Среди результатов применения этих препаратов необходимо отметить нейротропный и нейропротекторный эффект воздействия указанных препаратов, позволяющих значительно снизить постгипоксические и посттравматические поражения центральной нервной системы.

Наш опыт показывает, что раннее включение препаратов Актовегин и Церебролизин в базовую схему лечения больных с сочетанной черепно-мозговой травмой вызывает положительную динамику и приводит к более быстрой стабилизации состояния даже при тяжелой степени поражения, снижению летальности, предупреждения осложнений.

При комплексном применении препаратов Актовегин и Церебролизин можно добиться результатов при снижении количества используемых препаратов, быстрейшему выздоровлению больного, что ведет к уменьшению пребывания больного в отделении реанимации, снижению риска смертности, снижению риска осложнений, снижению процента инвалидизации.

Головные боли напряжения в клинике нервных болезней

Шегай Л.В.

Городская клиническая больница № 1, г. Алматы

Хроническая головная боль является наиболее частой причиной обращаемости пациентов за медицинской помощью к врачу-неврологу. Головная боль может быть единственным ведущим проявлением более чем у 50% заболеваний. Для врача важным является адекватная оценка, правильная диагностика, и, соответственно, правильное лечение. По данным различных эпидемиологических исследований, головная боль наблюдается у 80% трудоспособного населения ,а экономи-

ческие потери, связанные с головной болью, занимают четвертое место после нарушения мозгового кровообращения, заболевания периферической нервной системы и деменции. Чаще всего встречается головная боль напряжения (70%), мигрень (16%), на другие типы головной боли приходится около 14%.

Хроническая головная боль, или периодически повторяющаяся головная боль, чаще является головной болью

Медикаментозное воздействие | Аутизм ФРЦ

Медикаментозное воздействие проводится с учетом не только характера болезненных проявлений, но и работоспособности ребенка. Подбор доз всегда затрудняется из-за высокой чувствительности детей к нейролептикам, а также малой градации в дозах, вызывающих необходимый терапевтический и нежелательный сомнолентный, тормозящий эффект. У детей при приеме нейролептиков легко возникают побочные явления в виде акатизии (беспокойство, непоседливость, потребность в измнении позы), саливации, гиперкинезов. Если в периоде обострения отдается предпочтение нейролептикам, антидепрессантам, транквилизаторам, иминостильбенам, вальпроатам, сосудистым средствам, диуретикам, то в периоде ремиссии и устойчивого аутистического дефекта чаще назначаются ноотропы, аминокислоты, церебролизин,витамины и только в 30% случаев применяют в минимальных дозах нейролептики, антидепрессанты, транквилизаторы и другие упомянутые средства.

Фармакотерапия направлена на купирование позитивных и негативных психопатологических расстройств, определяющих состояние больного, ослабление психической напряженности, активацию ребенка.

1. Нейролептики (тизерцин, неулептил, сонапакс, галоперидол, терален, хлорпротиксен, эглонил, рисполепт и др.) применяются по показаниям, в небольших дозах, преимущественно в активном периоде течения болезни, когда это нужно для купирования обманов восприятия, возбуждения, тревоги, аффективных и других симптомов болезни. Для преодоления и коррекции когнитивных нарушений применяется стелазин, этаперазин. Лечение нейролетиками проводят с учетом состояния ребенка, гибко вводя их на небольшие сроки и отменяя лекарственные средства, как только в этом исчезает необходимость.

2. Широко используются антидепрессанты (азафен, пиразидол, амитриптилин, лудиамил и др.) для купирования аффективных расстройств.

3. Для профилактики и лечения фазных аффективных расстройств в терапию вводятся иминостильбены (карбамазепин и его аналоги – финлепсин, тегретол), вальпроаты(депакин, конвулекс).

4. Транквилизаторы (нозепам, тазепам, лоразепам, мезапам, реланиум, феназепам и др.) применяются редко, на короткие периоды, предпочтительно при нарушениях сна и для купирования состояний острой ажитации. В утренние часы эти средства желательно не давать в связи с выраженным их сомнолентным и миорелаксирующим эффектом. Осторожность в введении этих препаратов также связана с часто вызываемым ими обратным действием в раннем детском и дошкольном возрасте (возбуждением, моторным беспокойством).

5. В стабильных состояниях устойчивого аутистического дефекта, с минимальной выраженностью резидуальных позитивных расстройств, большое внимание уделяется лечению ноотропами (ноотропил, пантогам, пикамилон) и аминокислотами (когитум, глицин, глутаминовая кислота и др.). Особое внимание уделяется церебролизину. Препарат обладает разносторонним нейротропным эффектом: регуляторным действием на мозговой метаболизм, нейропротекторными свойствами и нейротрофической активностью. Олигопептиды церебролизина способны преодолевать гематоэнцефалический барьер и оказывать непосредственное воздействие на нейрональные структуры головного мозга в условиях периферического введения препарата. Церебролизин применяется для купирования, сглаживания задержек психического развития, а отсюда и некоторого смягчения аутистических расстройств.

6. Витамины, особенно группы В (В1, В6, В12, В15), С, Е, поливитамины (“Ундевит”, “Глутамевит”) испольуются во всех случаях заболевания.

7. Средства, улучшающие мозговое кровообращение (кавинтон-винпоцетин, стугерон-циннаризин), вводятся курсами.

8. Диуретические средства (фуросемид, диакарб, триампур, сульфат магнезии и др.) применяются при гипертензивном синдроме и острых состояниях возбуждения.                                                                                      

Письменная Н.В.

Использовалась следующая литература: Башина В.М. Аутизм в детстве. — Москва. — “Медицина”. — 1999г.; Ковалев В.В. Психиатрия детского возраста. — Москва. — “Медицина”. — 1995г.; Никольская О.С., Баенская Е.Р., Либлинг М.М. Аутичный ребенок. Пути помощи. – Москва. — “Теревинф”. – 1997г.

Почему не надо ставить капельницы

Недавно мне пришло письмо. Настоящее бумажное письмо, каких я не получал довольно давно. Письмо от читательницы моих книг из далекого сибирского города. Я подумал, что 75-летней женщине, которая не поленилась изложить свои мысли от руки на бумаге, я должен ответить подробно и столь же старательно. Вот такая переписка получилась:

«Здравствуйте, уважаемый Антон Владимирович.

Пишет вам пенсионерка С. И. Мне 75 лет, но хочется, очень хочется жить. Жажда жизни с возрастом всё сильнее. Поэтому я купила ваши 4 книги, жду выпуска пятой. Внимательно прочитав все ваши книги и книгу Александра Мясникова «Ржавчина», я пришла в замешательство. Всё, чем лечат меня мои кардиологи и неврологи, вами перечеркнуто. Во второй книге вы и доктор А. Л. Мясников, передачи которого я смотрю всегда, отрицаете лечение пожилых людей капельницами. «Никакого смысла, никакой пользы в таком лечении нет». Вы, Антон Владимирович, и Александр Леонидович считаете бесполезными препараты: актовегин, церебролизин, мексидол, милдронат, кавинтон. А мне уже много лет эти препараты назначали наши врачи. А что же теперь принимать и капать? Какую альтернативу вы можете предложить? Я, прочитав ваши книги, отказалась от дневного стационара и капельниц!!! Сижу и думаю, как лечиться. Кардиолог предложил проводить курс лечения весной и осенью предукталом. Как вы считаете? А.Л.Мясников пишет, что, оказывается, во всем мире, кроме России, не продают в аптеках корвалол и валокордин. А что же нам теперь принимать, если сердце вдруг заболит??? Ума не приложу.

Очень надеюсь на ответ.»

                    

Уважаемая С.И.,

идея лечения сердечно-сосудистых заболеваний курсами уколов и капельниц восходит к середине прошлого века, когда существовали несколько иные представления о физиологии человека и о фармакологии. С тех пор прошло очень много лет, наука очень сильно продвинулась вперед, появилось множество новых групп препаратов. Однако во времена «железного занавеса» и разделения науки на советскую и буржуазную жители СССР фактически были отрезаны от достижений мировой науки вообще и фармакологии в частности. Врачи, выучившиеся в середине прошлого века, продолжали лечить «дедовскими способами» своих пациентов и, что страшнее, обучать следующее поколение студентов и молодых врачей. В 90-х годы XX века «железный занавес» рухнул, все достижения мировой науки стали доступны российским специалистам, казалось бы, самое время наверстать упущенное и привести медицинскую практику в соответствие с лучшими мировыми подходами, но, нет – подавляющее большинство врачей продолжало упорно копировать традиции и ошибки «научных школ» полувековой давности.

Давайте разберемся, в чем заключается ошибочность применения капельниц и уколов в лечении болезней сердца и сосудов. Начнем с того, что пресловутая капельница – это всего лишь способ быстрой доставки лекарственного препарата в кровь. Внутривенное капельное введение препаратов можно применять только в тех случаях, когда надо как можно быстрее доставить высокие дозы препарата в организм (например, антибиотики при воспалении легких, препараты для растворения тромба при инфаркте миокарда, химиотерапию при онкологических заболеваниях). Во всех остальных случаях врачи стараются идти по пути как можно более щадящей доставки препарата в организм – в форме таблеток и капсул. Такое лечение позволяет избежать множество осложнений – вам наверняка не понаслышке знакомы «шишки» и синяки в месте инъекций. Уверяю вас, это далеко не самое страшное, что бывает от капельниц и уколов.

Кроме того, прием лекарств в таблетках позволяет поддерживать концентрацию препарата в крови на практически одинаковом уровне в течение суток, что очень важно для лечения таких заболеваний как гипертония, сахарный диабет и т.д. Вас беспокоят возможные побочные эффекты таблеток со стороны желудка и печени? Уверяю вас, большинство препаратов вполне безопасны в этом отношении; гораздо больше желудок и печень повреждают курение и алкоголь, но об этом никто почему-то не задумывается.

Давайте разберемся, а есть ли вообще смысл в тех препаратах, которые вам и другим нашим пациентам предлагают капать и колоть?

Спазмолитики (магнезия). Идея применения спазмолитиков при гипертонии опять же восходит к представлениям о спазме сосудов начала-середины прошлого века. Сейчас мы понимаем, что механизмы развития гипертонии гораздо сложнее. Более того, чем старше становится человек, тем более жесткими становятся артерии и тем меньше места механизму «спазма» в развитии каких-либо сосудистых заболеваний.

Актовегин, церебролизин, кортексин. Это белковые вытяжки из головного мозга и других тканей скота (коров и свиней). Многочисленными исследованиями доказано, что человеку они ума не прибавляют, но могут вызывать серьезные осложнения (так, актовегин в большинстве стран запрещен из-за угрозы распространения так называемого «коровьего бешенства»).

Кавинтон, танакан. В большинстве стран эти препараты либо зарегистрированы как пищевые (биологические активные) добавки, либо вовсе запрещены. Мы хорошо знаем, что кавинтон (препарат барвинка малого или гроб-травы) может провоцировать нарушения ритма. Танакан (гигнко билоба) также в исследованиях не доказал улучшения памяти и других функций головного мозга.

Мексидол, милдронат, предуктал. Эти препараты, по уверению производителей, созданы для улучшения обменных процессах в тканях сердца и головного мозга. Однако проведенные исследования не дают повода для оптимизма. К тому же, сердце – это не грядка с помидорами. Его не надо подкармливать и унавоживать. Для лечения ишемии и сердечной недостаточности существует огромное количество реально работающих препаратов.

К сожалению, многие пациенты воспринимают сердечно-сосудистую систему как водопроводные трубы, которые нужно время от времени чистить заливкой туда специальных чистящих средств. Разочарую вас, организм гораздо сложнее устроен; атеросклеротическую бляшку невозможно растворить или значимо уменьшить. Главная задача – не дать бляшке расти дальше и не дать образоваться в этом месте тромбу (с этой задачей прекрасно справляются статины и аспирин). В тех случаях, когда бляшка очень сильно нарушает кровоснабжение органа (сердца или головного мозга), прибегают к хирургическому лечению.

Почему же капельницы всё же некоторым помогают? Ответ очень простой. Отчасти это эффект плацебо – добросовестная вера в целительную стену больничных стен и неведомую жидкость в прозрачном пузыре, отчасти – это эффект таблеток, которые в больнице всё же назначают. Однако каждый больной полагает эффект таблеток малозначительным, а весь успех лечения относит на счет капельниц. Если после выписки из стационара пациент бросает принимать таблетки, то, разумеется, достигнутое в больнице улучшение в скором времени проходит.

Почему же врачи продолжают назначать «сосудистые капельницы»? На это существует три варианта ответа.

1. Они сами в них верят. Это самый грустный вариант. К сожалению, такие «специалисты» профнепригодны. Нельзя в XXI веке лечить, руководствуясь добросовестными заблуждениями полувековой давности.

2. Врачи знают, что капельницы бесполезны, но идут на поводу у больных, опасаясь жалоб и конфликтов. К сожалению, существующая система такова, что если пациент нажалуется, что «его не лечат, как полагается, а только пичкают таблетками», то разбираться никто не будет — накажут врача. Поэтому доктор считает, что «проще отдаться», чем объяснять пациенту, почему не надо ничего капать. Это самая частая причина.

3. «Если мы не будем делать капельницы, то нашу больницу закроют, а нас выгонят на улицу, т.к. таблетки пациенты могут пить и дома». Вот такое обоснование я услышал пару недель назад от докторов в одном из городов России. Это самое печальное. Мало того, что врачи сами прекрасно понимают бесполезность капельниц, но они их всё же назначают, чтобы как-то оправдать само существование стационара.

И еще одно важное соображение. Одна из нередких причин смертельных осложнений у пожилых людей – это внутрибольничные инфекции. В мире уже давно посчитали: чем меньше продолжительность нахождения на больничной койки, тем ниже смертность. Следовательно, неоправданные госпитализации для проведения ненужных капельниц – это еще и фактор присоединения внутрибольничных осложнений.

«Так что же предлагаете ВМЕСТО капельниц, доктор?» — спрашивает каждый первый пациент, которому я в очередной раз пересказываю все эти аргументы?

1. Двигайтесь. Движение — это жизнь. Каждый человек, независимо от тяжести своего состояния, должен двигаться. Доказано, что даже у больных с тяжелой сердечной недостаточностью движение продлевает жизнь. Ходьба, прогулки, лыжи, плавание – всё зависит от исходной физической формы.

2. Работайте. Как только человек перестает трудиться и объявляет себя «пенсионером», мозг начинает умирать. Не подумайте, я не о повышении пенсионного возраста. В данном случае «работать» — не значит «ходить на работу и платить налоги до 100 лет». Под работой в данном случае я понимаю любую деятельность, связанную с умственной нагрузкой, пусть и в рамках хобби. Любой врач прекрасно знает, что у 85-летнего ученого мозг работает гораздо лучше, чем у 40-летнего лоботряса.

3. Не смотрите телевизор. Телевизор оглупляет и делает человека «овощем». Читайте, пишите, рисуйте, вышивайте, только не смотрите телевизор. Каждый час, проведенный перед телевизором, необратимо убивает нервные клетки.

4. Не курите и не позволяйте курить в своём присутствии.

5. Ешьте меньше мясных продуктов и больше рыбы.

6. Следите за давлением и, если оно превышает 140/90 мм рт. ст., постоянно принимайте назначенные врачом лекарственные препараты. Таблетки от давления надо пить на протяжение всей жизни, без перерывов, отгулов и выходных.

7. Следите за уровнем холестерина, обсудите с врачом необходимость приема статинов – препаратов, замедляющих развитие атеросклероза.

8. Следите за уровнем глюкозы в крови. Повышение сахара >5,6 ммоль/л – уже тревожный признак. К сожалению, диабет зачастую подкрадывается бессимптомно.

9. Обсудите с врачом необходимость приема препаратов, препятствующих развитию тромбоза – аспирина или антикоагулянтов. В некоторых случаях они необходимы.

P.S. В корвалоле и валокордине нет ничего «сердечного», кроме корня «кор» (cor – по-латыни – сердце). Основу этих препаратов составляет фенобарбитал – старое токсичное лекарство, которое нарушает память, сон, координацию движений и обладает еще дюжиной неприятных побочных эффектов. Что бы сказать, что принимать, когда «болит сердце», надо сначала разобраться, отчего оно болит. Более 90% болей в грудной клетке не имеют отношения к сердцу.

Искренне ваш,

доктор Антон Родионов

Высокое давление? Есть повод для волнения!

(Продолжение. Начало см. в «КП» — Здоровье» от 28 июля c. г.)

— Звоню вам из Подмосковья по поводу своей мамы. Ей 57 лет. Три года назад у нее был микроинсульт из-за физического и нервного напряжения на свой день рождения. Ей стало плохо после некоторого количества вина, она потеряла сознание. Приехали врачи, измерили давление — было за 200.

Сделали укол, ей постепенно стало лучше. Но в течение часа-двух у нее было отсутствие речи. После этого мы провели ей диагностику в госпитале Вишневского, сделали компьютерную томографию. Сказали, что есть нарушение кровообращения головного мозга, прописали таблетки. Год-полтора прошло после этого, и у нее давление стало нормализоваться.

Она раньше принимала большую дозу энапа. Сейчас она пьет 0,5 таблетки по 10 мг. Состояние удовлетворительное, но она плохо спит, очень подвержена стрессам…

— Самое главное для вашей мамы — держать в «узде» гипертонию. Диета нужна, обязательно ограничить соленую пищу. Люди, страдающие гипертонией, должны употреблять не более 5 мг соли в день. Это чайная ложечка без верха. И пищу нужно не солить, а присаливать. Снижение потребления соли будет способствовать снижению артериального давления, уменьшению спазма сосудов. И нужен повторный курс так называемой метаболической и вазоактивной терапии. Трудно заочно что-то советовать, но общие рекомендации я могу дать. Нужны препараты вазоактивного действия, например, кавинтон форте. Таблетки по 10 мг — по 1 таблетке 3 раза в день, двухмесячный курс. Этот препарат улучшает и мозговое кровообращение, и состояние сосудистой стенки. Но важно, чтобы были повторные курсы, достаточно продолжительные — 2 раза в год по 2 месяца. У нас больные страдают тем, что начинают принимать препарат — становится лучше, они его тут же отменяют. А эффект должен накопиться, и затем он сохраняется даже после завершения приема препарата. Это должно быть принципом лечения. Кроме того, применяют препараты, улучшающие обмен веществ мозга.

Исследования, выполненные у нас в институте неврологии, показали, что ежегодный курс препарата церебролизина по 10 миллилитров внутривенно капельно в течение 3 — 4 недель улучшает память и приостанавливает процесс нарушения высших психических функций.

Подумайте о возможности проведения такого курса. Но лучше это сделать в стационаре, поскольку это внутривенное введение лекарств. Я думаю, что состояние вашей мамы улучшится. И главное — следить за артериальным давлением, чтобы оно не повышалось. Давление должно быть стабильно устойчивым — 120/80, 130/90 мм рт. ст., не выше.

— У нее 150 мм рт. ст.

— Это высоко. Постарайтесь увеличить дозы энапа, добавить арифон ретард 1 раз в день.

— А кавинтон форте можно вместе с энапом?

— Можно. Энап и арифон — это базовая терапия, которая принимается постоянно. Плюс к этому повторные курсы вазоактивной и метаболической терапии. Желаю вам успеха.

— Меня зовут Раиса Алексеевна, мне 59 лет, москвичка. Вчера в 6 часов вечера, впервые за всю мою жизнь, я почувствовала сильную головную боль в висках и в целом в голове, и левая рука онемела. Я приняла темпалгин, кавинтон и еще спазмалгон. Головная боль прошла, но меня это насторожило. Как мне быть, если у меня произойдет то же самое?

— Скажите, вы артериальное давление не померили?

— Померила. У меня было 115/75.

— Ранее таких эпизодов не было никогда?

— Никогда.

— Скажите, а в семье были заболевания сосудистой системы — инсульты, инфаркты?

— Да, инфаркт у мамы.

— Артериальное давление у вас всегда стабильно? А таких состояний, как мигренозные головные боли, у вас в юности не было?

— Нет.

— У вас сейчас такой возраст, который не исключает возможности развития церебро-васкулярной патологии. Вы нуждаетесь в хорошем обследовании.

Выберите время, обратитесь сначала к своему терапевту. Нужно посмотреть электрокардиограмму, померить артериальное давление в динамике, даже промониторировать, то есть понаблюдать на протяжении определенного времени, может быть, даже суток. Я думаю, что уместен будет визит и к неврологу, потому что та симптоматика, которую вы описали, может сопровождать преходящие нарушения мозгового кровообращения. И к этому нужно отнестись серьезно. Самолечение здесь неуместно.

— Здравствуйте. Наталья Алексеевна Клишина, 45 лет, Мурманск. В ноябре я обратилась к невропатологу в поликлинику с головной болью. Сделали рентгеновский снимок черепа. Он показал повышенное черепно-мозговое давление. Врач сказал, что это давление может вызываться опухолью головного мозга. Сделали МРТ сосудов головного мозга. Исследование показало, что опухоли нет, но сосуды очень сужены. Доктора сказали, что мои сосуды выглядят минимум на 55 лет. А какое лечение — никто ничего не говорит.

— Сужение сосудов вследствие их атеросклеротического поражения?

— Да.

— Сейчас широко используются препараты при атеросклеротическом поражении сосудов, которые называются статины. Они нормализуют липидный обмен. И не только приостанавливают развитие атеросклероза, но и способствуют его обратному развитию. Но об этом обязательно нужно посоветоваться с вашим кардиологом. Есть определенные схемы лечения, различные препараты из этой группы. Но сначала нужно сделать биохимический анализ крови, посмотреть липидный спектр. Потому что у вас действительно это раннее развитие атеросклероза, нужно выяснить его причину.

— Спасибо большое.

ЦИФРЫ

Среди 30-летних 20% гипертоников, среди 50-летних — 40 — 50%. Среди людей старше 60 лет проблемы с повышенным давлением испытывают 80%.

В целом среди взрослого населения гипертония встречается у 40% людей.

Долгосрочное когнитивное нарушение после критического заболевания — определение, частота, патофизиология и гипотеза нейротрофического лечения

Когнитивное нарушение (ДИ) часто связано с критическим заболеванием и может быть определено как потеря или снижение высших психических функций (памяти, внимания , расчет, язык, ориентация и скорость обработки информации), которые изменяют деятельность человека и социальное взаимодействие. КИ дополнительно определяется как самооценка и / или сообщение информатора, включающая снижение способности к когнитивным задачам и / или сохранение основных видов повседневной активности / минимальное нарушение сложных инструментальных функций.Снижение когнитивных функций может развиваться. Пациент имеет возможность выполнять повседневную жизнедеятельность, за исключением тех, которые требуют сложных когнитивных инструментов. Долгосрочное когнитивное нарушение после критического заболевания (CIACI) — это новая медицинская концепция, которая была впервые описана в 1999 году в отчете группы из 55 пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ARDS), среди которых 78% имели CI (снижение памяти, внимания и концентрация или более низкая умственная скорость) в 1 год. 1

Цель данной статьи — обрисовать текущие знания о CIACI и представить гипотезу нового лечения для предотвращения CIACI на основе соответствующих исследований и клинических данных.Авторы рассмотрели основные клинические особенности CIACI. Мы также обрисовали в общих чертах возможные основные патологические механизмы, а также эндогенные процессы биологической защиты, которые являются потенциальными мишенями для новых методов лечения. Наконец, мы рассмотрели современные терапевтические подходы, а также предложили новую стратегию лечения, основанную на гипотезе о том, что вмешательство на уровне нейротрофической регуляции потенциально может затрагивать как нейрозащиту, так и нейрорепарацию в период интенсивной терапии и в последующий период, противодействуя и / или предотвращая развитие CIACI. .Недавно опубликованные данные, указывающие на то, что делирий является независимым фактором риска CIACI2, позволяют предположить, что этой группе пациентов может быть полезно своевременно назначенное профилактическое лечение.

Основные клинические особенности заболеваемости CIACI

В различных исследованиях сообщалось, что КИ является частым последствием критического заболевания. 3 Одним из примеров было большое проспективное когортное исследование 821 пациента с дыхательной недостаточностью или шоком, проведенное в США. 1

Возникновение делирия во время госпитализации оценивали с помощью метода оценки замешательства для отделения интенсивной терапии (CAM-ICU) и оценивали общую когнитивную и исполнительную функцию через 3 и 12 месяцев после выписки с использованием батареи когнитивных тестов RBANS (повторяемая батарея для оценки состояния здоровья). Нейропсихологический статус) и часть B теста на создание следов, соответственно. Это показало, что 66% пациентов имели КИ через 3 месяца. Среди них 40% имели общие оценки когнитивных функций, совместимые с легкой степенью КИ, а 26% имели баллы, хорошо согласованные с легкой деменцией.Дефицит наблюдался как у пожилых, так и у молодых пациентов и сохранялся с частотой 34% и 24% при оценке через 12 месяцев.

Основная патология

Имеются неполные сведения о патологических событиях, лежащих в основе развития CIACI. Здесь освещены лишь несколько важных аспектов этой сложной темы. Исследования патологии головного мозга при критических состояниях сосредоточены в основном на наблюдениях, связанных с сепсисом. 4,5 Патологоанатомические исследования людей, перенесших септический шок, демонстрируют отек мозга, ишемические поражения, кровотечение, микротромбы, микроабсцессы и лейкоэнцефалопатию (см. Рисунок 1). 6,7 Эти аномалии указывают на те, которые описаны после инсульта и черепно-мозговой травмы, а также при различных нейродегенеративных расстройствах, и частично совпадают с ними. 8–11 Значительный апоптоз также наблюдается в секторах центральной нервной системы (ЦНС), деятельность которых связана с вегетативной функцией сердечно-сосудистой системы. 6,7 Эти данные свидетельствуют о существовании другого основного механизма циркуляторного коллапса при сепсисе, вероятно, опосредованного повреждением головного мозга.

Модели на животных с использованием липополисахаридной провокации, введения провоспалительных цитокинов или лигирования слепой кишки предоставили доказательства изменения функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и проникновения медиаторов воспаления в ЦНС.Они также показали активацию врожденной и адаптивной иммунной систем мозга 12 и индукцию нейрональной и глиальной дисфункции и гибели. 13 Эти процессы сопровождаются экспрессией toll-подобных рецепторов и рецептора-1 фактора некроза опухоли (TNF), которые имеют большое значение для усиления периферических воспалительных сигналов в головном мозге. 14

Визуализация мозга

Недавно проблема отсутствия неврологических изображений пациентов в отделениях интенсивной терапии была рассмотрена в нескольких клинических исследованиях.Одно из них, исследование VISualizing ICU SurvivOrs Neuroradiological Sequelae (VISIONS), было проспективным наблюдательным исследованием, в котором анализировалась связь между продолжительностью делирия, объемами мозга и CIACI. 15 Пациенты с более длительным делирием демонстрировали большую атрофию головного мозга при выписке из больницы и при последующем наблюдении через 3 месяца и были связаны с ухудшением когнитивных функций через 12 месяцев. Меньшие объемы верхних лобных долей, таламуса и мозжечка через 3 месяца были связаны с ухудшением исполнительной функции и зрительного внимания через 12 месяцев (см. Рисунок 2).Более длительная продолжительность делирия также была связана с нарушением белого вещества в коленях, на звездочке мозолистого тела и на переднем конце внутренней капсулы при выписке (см. Рис. 3). Более низкая фракционная анизотропия в переднем конце внутренней капсулы при выписке и в коленном мозолистом теле через 3 месяца была связана с более низкими когнитивными оценками. 16

В другом исследовании структурные изменения в изображениях мозга и когнитивные результаты были ретроспективно оценены в когорте из 64 пациентов в критическом состоянии, у которых развились неврологические изменения во время пребывания в ОИТ. 17 CIACI произошла у 48% выживших, у которых были отклонения от нормы на рентгеновской компьютерной томографии (КТ), и у 64% из них с поражениями, обнаруженными на магнитно-резонансной томографии (МРТ). Местоположение поражения было неоднородным. В исследование были включены 19 пациентов с гиперинтенсивностью белого вещества, которые, по мнению Американской кардиологической ассоциации, следует интерпретировать как тихие инфаркты. 18

Факторы риска депрессии CIACI, связанные с пациентом

Некоторые данные предполагают, что депрессия в период после ОИТ связана с КИ. 19–23 Это было подчеркнуто в поперечном исследовании 102 лиц, длительное время переживших ОРДС, в котором у 66% были психиатрические симптомы (депрессия, тревога или посттравматическое стрессовое расстройство), а сопутствующие КН были в значительной степени связаны с этими симптомами. (р = 0,04). 24 Анализ 109 выживших после ОРДС через 3, 6 и 12 месяцев после выписки из ОИТ с использованием Краткого опроса общего состояния здоровья из 36 пунктов (SF-36) показал, что баллы по общему состоянию здоровья, жизнеспособности, социальному функционированию и психическим заболеваниям были низкими и оставались низкими через 1 год. 25 Более длительная искусственная вентиляция легких и отсроченное восстановление после органной недостаточности предсказывали худшие результаты по шкале депрессии Бека (BDI-II) в следующие 5 лет. 26,27 Систематический обзор 14 исследований депрессии у выживших в критическом состоянии показал, что каждый третий пациент имел умеренные или тяжелые симптомы депрессии и раннее начало депрессии при выписке, а также был высокий риск более поздних депрессивных симптомов. . 28

Аполипопротеин E4 и другие маркеры болезни Альцгеймера

Обнаружение биомаркеров, используемых при болезни Альцгеймера (БА), таких как аполипопротеин E (APOE), может быть полезным для выявления пациентов с повышенным риском когнитивных изменений после операции и госпитализации в отделение интенсивной терапии. 29 Одно исследование показало, что наличие APOE4 имеет более сильную связь с продолжительностью делирия, чем возраст, тяжесть заболевания, сепсис или употребление бензодиазепинов 30 , хотя эта связь не была подтверждена другими исследованиями. 2

Независимые факторы риска делирия CIACI

Делирий — это резкое изменение психического статуса с колеблющимся течением, характеризующееся невниманием, неорганизованным мышлением или измененными состояниями сознания.Это очень распространено при остром заболевании и было зарегистрировано у 74% пациентов в критическом состоянии. Более длительная продолжительность делирия является независимым фактором риска ИК и нарушения исполнительной функции через 3 и 12 месяцев после выписки из отделения интенсивной терапии. 2

На сегодняшний день ни одной причины делирия не выявлено. Известные факторы риска включают пожилой возраст, ранее существовавшие КИ, лекарства (особенно бензодиазепины и холинолитики), лишение сна, гипоксию, метаболические нарушения и злоупотребление алкоголем или наркотиками в анамнезе.Было предложено несколько теорий для объяснения развития делирия, большинство из которых дополняют друг друга (см. Таблицу 1). 31

Воздействие наркотиков

пациентов в отделении интенсивной терапии, вероятно, будут получать несколько фармакологических агентов, многие из которых могут влиять на функцию нервов. Например, бензодиазепины (в основном мидазолам и лоразепам) широко используются для седативного эффекта у пациентов, получающих искусственную вентиляцию легких. Когортное исследование 198 пациентов с ИВЛ показало, что лоразепам был независимым фактором риска делирия.Фентанил, морфин и пропофол были связаны с повышенным, но незначительным риском делирия. Кроме того, увеличение возраста и баллов по оценке острой физиологии и хронического здоровья II (APACHE II) также были независимыми прогностическими факторами перехода к делирию (p32 Исследование BRAIN-ICU, 2 , однако, показало, что использование седативных или анальгетических средств было непостоянным. ассоциирована с КИ через 3 и 12 месяцев. Лекарства с потенциальными центральными антихолинергическими эффектами (трициклические антидепрессанты, блокаторы h3, опиаты, фуросемид и бензодиазепины) могут влиять на нейротрансмиссию и вызывать делирий, но, как сообщается, влияют только на краткосрочные результаты у пациентов с искусственной вентиляцией легких. . 33–36

Текущие протоколы профилактики и лечения CIACI

Профилактика боли, возбуждения и делирия

Стратегии профилактики боли, возбуждения и делирия в отделении интенсивной терапии с помощью протоколов приостановки седации, анализа спонтанной вентиляции, ранней мобильности и программ гигиены сна связаны со значительным улучшением производительности и снижением затрат на лечение. Этот «комплекс лечения делирия» подробно описан в рекомендациях Общества реаниматологии от 2013 года. 37

Физическая и психическая реабилитация

У пациентов с деменцией упражнения связаны с усилением мозгового кровотока, нейрогенеза и объема мозга, что может быть связано с улучшением когнитивного уровня. Эти эффекты также проявляются у выживших после тяжелых травм головы, что основано на принципах неврологической компенсации или неврологического восстановления. Такие данные свидетельствуют о том, что человеческий мозг восстанавливается после травм в разной степени. 38

Обзор, проведенный Институтом медицины и неотложной помощи, показал, что когнитивная реабилитационная терапия эффективна для устранения некоторых недостатков, связанных с черепно-мозговой травмой (ЧМТ), но в целом данных было недостаточно для определения полной терапевтической ценности этой терапии. 39 Два небольших, но убедительных исследования показали важность когнитивной реабилитации при интенсивной терапии. Исследование «Возвращение к повседневным задачам с использованием реабилитационных сетей» (RETURN) 40 представляло собой одиночное рандомизированное исследование с участием 21 выжившего терапевта / хирургического отделения интенсивной терапии (восемь контрольных пациентов и 13 пациентов, подвергшихся вмешательству) с когнитивными или функциональными нарушениями на момент выписки из больницы. При контрольном наблюдении через 3 месяца пациенты, прошедшие когнитивную, физическую и функциональную реабилитацию на дому, продемонстрировали значительно улучшенные когнитивные исполнительные функции по сравнению с контрольной группой, получавшей стандартную помощь.Следовательно, многокомпонентная программа реабилитации для выживших в ОИТ может быть эффективным подходом к улучшению когнитивных функций и функциональных результатов.

В исследовании «Активная и когнитивная терапия в отделении интенсивной терапии» 87 пациентов медицинского и хирургического отделений интенсивной терапии с дыхательной недостаточностью и / или шоком были рандомизированы в соотношении 1: 1: 2 к обычному уходу, ранней физиотерапии один раз в день или ранней физической терапии один раз в день. терапия плюс новый прогрессивный протокол когнитивной терапии два раза в день.Функциональные и связанные со здоровьем показатели качества жизни не различались между группами через 3 месяца наблюдения, но исследование продемонстрировало, что ранняя реабилитация может быть расширена за пределы физиотерапии, включая когнитивную терапию. 41

Ключевые предпосылки для разработки новых методов лечения для CIACI

CIACI вместе с возрастной деменцией и когнитивными расстройствами
, связанными с множеством других этиологических факторов, представляет собой
растущую проблему для медицины и общества.Несмотря на долгую историю
неудач в клинических испытаниях, особенно в так называемой области нейрозащиты
, растет понимание ключевых требований, которые необходимо выполнить
для разработки новых методов лечения в неврологии.
Здесь мы пытаемся обрисовать некоторые из этих предпосылок:

  1. Определение биологически точных целей лечения.
  2. Идентификация подходящих / адекватных терапевтических агентов и схем.
  3. Стратификация пациентов и продуманный дизайн клинических испытаний.

Нейроваскулярное отделение как биологически значимая цель лечения

Некоторые патологические признаки и механизмы, предшествующие или сопровождающие CIACI, соответствуют тем, которые идентифицированы при других неврологических расстройствах. Соответственно, некоторые из потенциальных целей лечения можно считать такими же или аналогичными тем, которые описаны при сосудистой деменции, ЧМТ и инсульте (например, предотвращение запрограммированной гибели клеток, апоптоз). Однако мы считаем, что новые эффективные методы лечения должны быть нацелены на биологически значимые структуры и процессы, а не на отдельные патологические события (например,г. эксайтотоксичность). Основные структурные и функциональные составляющие головного мозга представлены концепцией сосудисто-нервной единицы (НВУ), и в будущем лечение должно быть сосредоточено на защите НВУ, а также на способности стимулировать его восстановление.

«Нервно-сосудистая единица» — это концепция, связывающая функции микрососудов и нейронов, а также реакции этих компартментов на повреждение. 42 NVU представляет собой динамическую структуру, собранную эндотелиальными клетками, заключенными в базальную пластинку и окруженную астроцитарными концевыми отростками, перицитами и нейронами (см. Рисунок 4). 43–46 Ключевая функция NVU — регулирование компонентов плазмы и клеточных элементов внутрисосудистого прохода головного мозга. Эта барьерная функция, также известная как ГЭБ, определяется не только целостностью эндотелия, но, в частности, функциональным взаимодействием между эндотелиальными клетками, базальной пластинкой и периваскулярными астроцитами. 47 Эндотелиальная проницаемость ограничена соединительными комплексами, собранными адгезивами и белками плотных контактов (TJ). Набор дополнительных белков, известных как zonula occludens, связывает эти белки с цитоскелетом. 48 В NVU именно белки TJ придают низкую параклеточную проницаемость и высокое электрическое сопротивление, характерные для цереброваскулярного эндотелия. NVU выделяется по всему мозгу, включая серое и белое вещество. Дисфункция NVU участвует в нескольких состояниях мозга, таких как инсульт, сосудистая деменция, мигрень, травмы, все нейродегенеративные расстройства и даже нормальное старение. 48 Как обсуждалось ранее, критическое заболевание может приводить к аналогичным патологическим проявлениям.Следовательно, поддержание и восстановление функций NVU также представляют собой подходящие цели для потенциальных методов лечения для предотвращения CIACI.

Механизмы гибели клеток и восстановления мозга связаны

Генерация, функция и смерть клеток мозга связаны с четырьмя ключевыми понятиями. Нейротрофность описывает клеточные процессы, направленные на поддержание правильной экспрессии ДНК и фенотипа клетки / ткани. Нейропротекция — это краткосрочный эндогенный нейробиологический процесс, который включает в себя все механизмы, направленные против вредных факторов.Нейропластичность описывает способность мозга изменять существующие структуры в ответ на раздражители окружающей среды, такие как обучение, новый опыт или травмы. Нейрогенез — это процесс, при котором из стволовых клеток образуются новые клетки нервной ткани, такие как нейроны, астроциты и олигодендроциты. 49,50 Эти процессы одновременно регулируются и интегрируются как в здоровом, так и в больном мозге и могут быть активированы эндогенно или фармакологически, что позволяет пациентам преодолевать травмы и стимулировать выздоровление. 51

Результаты снижения нейропластичности включают невропатическую боль, рассеянный склероз, шум в ушах, двигательные расстройства и обсессивно-компульсивное расстройство. 52 Изменения в нейрогенезе могут также вызывать патологические состояния, такие как AD (подавление) и нейропролиферативные расстройства (повышенная регуляция).

Эксайтотоксичность возникает из-за избытка глутамата или подобных веществ. Когда рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDAR) стимулируются кальцием с низкой интенсивностью, они участвуют в протеолитических системах, влияя на нейротрофизм и нейропластичность. 50,53 Однако при чрезмерной активации (как после оскорбления) они играют деструктивную роль.

Воспаление регулирует эти процессы и, следовательно, влияет как на нейрозащиту, так и на нейропластичность. Следовательно, NMDAR может играть как защитную, так и повреждающую роль в патологических процессах. Апоптоз — это положительный процесс (только когда он контролируется), но апоптозоподобные процессы (неконтролируемый апоптоз), вызванные сверхактивацией NMDAR, всегда отрицательны и требуют терапевтического вмешательства. 54

Мы знаем, что в ЦНС все эти процессы частично регулируются нейротрофическими факторами (NTF). Их положительное или отрицательное влияние на NVU зависит от баланса между эндогенными защитными действиями (EDA) и механизмами повреждения (DM) (см. Таблицу 2), которые, в свою очередь, зависят от нейротрофической регуляции. 50 Эти соображения важны для определения свойств / фармакологических профилей потенциальных терапевтических агентов.

NTF как терапевтические агенты в CIACI

В 1951 году Коэн, Леви-Монтальчини и Гамбургер продемонстрировали, что саркома мыши может стимулировать рост симпатических и сенсорных нейронов, и выделили фактор роста нервов (NGF). 55

Было показано, что

NGF препятствует миграции олигодендроцитов в ЦНС и миграции клеток Шванна в периферической нервной системе. Это привело к более тщательному исследованию специфических цитокинов нервной системы (NTF мозга [BDNF], NTF глиального происхождения [GDNF]), и исследователи были удостоены Нобелевской премии за это исследование в 1986 году. 56 Концепция нейротрофического лечения была хорошо описана Aloe et al. 2012 г. (см. Рисунок 5). 57

Нейротрофины (NGF, BDNF, нейротрофин-3 [NT-3] и нейротрофин 4 [NT-4]) представляют интерес из-за их участия в нормальном развитии ЦНС и в нормальном или патологическом старении. 58 Эти факторы оказывают свое действие через рецепторы, связанные с тропомиозинкиназой (TRK), и активацию сигнальных каскадов, включая инозитолтрифосфатдиацилглицерин (IP3-DAG), фосфатидилинозитол-3 киназу (PI3K) / Akt и митоген-активируемые протеинкиназы. регулируемые киназы (MAPK / ERK). Они также с низким сродством взаимодействуют с p75NTR, рецептором TNF, который при активации приводит к апоптозу в нейрональных и ненейрональных клетках. 58

На сегодняшний день наиболее изученным примером является BDNF, который, как было установлено, участвует почти во всех стадиях развития нейронных цепей, включая: 59–61

  • выживание стволовых клеток и предшественников;
  • нейрогенез и дифференцировка нейронов;
  • поляризация и нейрональное наведение;
  • ветвление и выживаемость дифференцированных нейронов; и
  • образование и созревание шипов и синапсов.

В зрелой нервной системе BDNF способствует развитию и совершенствованию структуры нейронных цепей, модулирует синаптическую пластичность и, следовательно, регулирует когнитивные функции мозга (включая обучение и память). Изменения уровней BDNF связаны с нейродегенеративными расстройствами (включая AD, болезнь Хантингтона и эпилепсию), психоневрологическими расстройствами (включая депрессию, тревожные расстройства, биполярные расстройства, шизофрению и зависимость) и ожирением. 62–65 Отличительным признаком дефицита BDNF является синаптическая дегенерация, и это согласуется с открытием, что повышенные уровни BDNF способствуют синаптическому восстановлению в доклинических моделях.BDNF играет важную роль в регулировании выживания, роста и поддержания нейронов и играет важную роль в процессах обучения и памяти. 66,67 Низкие уровни BDNF были обнаружены у пациентов с БА и большой депрессией и

считаются биомаркером нарушений памяти, когнитивной функции и повышенного риска смерти у пожилых женщин. BDNF также снижается при диабете II типа. Энергичные упражнения повышают уровень BDNF в мышцах, а также уровни спинномозговой жидкости (CSF), демонстрируя аутокринный и, возможно, паракринный эффект.Существует четкая взаимосвязь между повышенным уровнем интерлейкина 6 (IL6), BDNF, физическими упражнениями и улучшением когнитивных функций. 66–69 BDNF — это сильно заряженный белок, который нелегко пересекает ГЭБ, поэтому эффективная доставка в ЦНС является проблемой. 70

GDNF оказывает нейропротекторное действие в культурах дофаминергических нейронных клеток. NTF, происходящий из мезэнцефальных астроцитов, и консервативный дофаминовый NTF являются членами семейства NTF со специфическими защитными свойствами в отношении дофаминергических нейронов.Это было показано на животных моделях болезни Паркинсона с 6-гидроксидофамином. 71 Семейство инсулиноподобных пептидов (факторы роста инсулина [IGFs] 1 и 2) генерируются в головном мозге или проникают в мозг через ГЭБ, присоединенный к рецептору белка 1, связанного с липопротеинами низкой плотности (LRP1). 72 Они концентрируются в гиппокампе и гипоталамусе, оказывая регулирующее действие на выживание нейронов, нейрогенез, ангиогенез, тормозную или возбуждающую нейротрансмиссию и познание.Таким образом, тканевый уровень IGF-1 является важным элементом здоровой нервной ткани; аберрантное снижение IGF-1 может играть роль в AD. 72 Недавние исследования показали прямую взаимосвязь между IGF 1/2 и миогенными регуляторными факторами, которые позволяют миогенный стимул (гипертрофия, атрофия или восстановление) и высвобождение IGF. 73,74

Природные NTFs кажутся многообещающими молекулами для лечения неврологических расстройств, особенно с учетом их регуляторных функций в балансировании эндогенной клеточной гибели и процессов нейровосстановления.Они также несут ответственность за поддержание структуры и функций NVU, но, несмотря на эти роли, до сих пор ни одно крупномасштабное клиническое испытание NTF не было успешным. 75–77 Фармакологические свойства NTF затрудняют их клиническое применение. Одним из основных препятствий при терапевтическом использовании NTF является BBB, который обычно останавливает белки размером более 20 кДа. 43,47,78 Проблема делает необходимым применение инвазивных стратегий, таких как интрацеребровентрикулярная инфузия.Более того, в начальных клинических испытаниях сообщалось о нескольких нежелательных побочных эффектах (например, гипералгезия, потеря веса). Разработка альтернативных нейротрофических методов лечения с использованием небольших молекул, которые могут имитировать NTF или иным образом стимулировать отдельные элементы их путей передачи сигнала, остается важной целью в неврологии.

Экспериментальные нейротрофические методы лечения и нейротрофические агенты, доступные для клинического использования

Категория «нейротрофическое лечение» в настоящее время считается экспериментальной из-за того, что в клинической практике нет лекарства, которое было бы зарегистрировано / одобрено как «нейротрофическое лечение» как таковое.

Глатирамера ацетат (GA), иммуномодулирующее средство, одобренное для лечения рассеянного склероза, препятствует передаче нейротрофических сигналов, 79 , хотя четкого механизма действия этого средства не установлено. Он состоит из случайно синтезированной смеси пептидов (средний размер 6,4 кДа), полученных из четырех аминокислот, которые в изобилии присутствуют в основном белке миелина: глутаминовой кислоты, лизина, аланина и тирозина. GA вводится периферически в виде подкожной инъекции.

Экспериментальные методы лечения, широко описываемые как нейровосстановительные, включая клеточные и фармакологические методы лечения, в настоящее время находятся на разных этапах доклинической и клинической разработки. 80,81 Было показано, что эти подходы стимулируют ангиогенез, нейрогенез, ремиелинизацию, миграцию клеток, подавление апоптотических процессов и восстановление функциональных NVU. Результаты на молекулярном и клеточном уровне привели к улучшению функциональных результатов на различных животных моделях неврологических заболеваний.Было показано, что они действуют через звуковой еж (Shh) и нейротрофические пути передачи сигналов, которые являются частью эндогенных механизмов нейрозащиты и нейроремонта, описанных ранее. 82–84

Церебролизин — еще один нейропептидный препарат (далее именуемый «препарат нейротрофического фактора» [NTF-преп]), продуцируемый ферментативным расщеплением очищенных белков головного мозга свиньи и содержащий сложную смесь 85 В экспериментальных моделях инсульта, ЧМТ и деменции Препарат NTF действует аналогично эндогенным NTF, но, что благоприятно, он способен пересекать ГЭБ.Кроме того, недавно было установлено, что препарат NTF усиливает эндогенные процессы восстановления после инсульта и ЧМТ, а также противодействует нейродегенеративным процессам в экспериментальных моделях БА. 86–90 В моделях черепно-мозговой травмы это действие было отменено с помощью селективного ингибитора Shh (циклопамина), подтверждая, что NTF-преп представляет собой уникальную возможность для разработки новых клинических протоколов наряду с упомянутой ранее группой экспериментальных нейровосстановительных методов лечения. . 90 Препарат NTF проявляет плейотропные эффекты после периферического внутривенного введения, действуя на уровне NVU, предотвращая дегенерацию нейронов, восстанавливая структуру нейрональных клеток, увеличивая синаптическую плотность и стимулируя нейрогенез и ремиелинизацию. Было показано, что эти фармакологические свойства способствуют обучению и памяти, а также функциональному восстановлению, что было проверено в различных экспериментальных установках. 91–93 Теоретическим преимуществом препарата является то, что его фармакодинамическое действие длится от часов до месяцев.Механизм действия NTF-препа описан в недавних обзорах. 94,95 Препарат NTF одобрен Национальной технологией лекарств и пищевых продуктов Аргентины для использования при БА, сосудистой деменции, инсульте и ЧМТ, а также одобрен по этим показаниям в нескольких странах Латинской Америки, Европы и Азии.

Насколько известно авторам, NTF-преп является единственным одобренным препаратом с нейротрофическим механизмом действия, установленным в ходе обширных экспериментальных исследований. Мы рассмотрели основные доступные клинические данные по этому нейротрофическому агенту, чтобы оценить его потенциал для профилактики / лечения CIACI.Поиск литературы в PubMed / Medline дал 289 статей, в которых сообщалось об использовании NTF-преп в различных областях, включая 32 рандомизированных контрольных испытания. Наиболее важными из них являются те, которые связаны с БА и сосудистой деменцией, а также те, которые исследуют терапевтические эффекты при травмах головного мозга.

Препарат NTF при болезни Альцгеймера и родственных деменциях

Обширный обзор препарата NTF при БА и сосудистой деменции 96,97 выявил 12 международных многоцентровых рандомизированных контрольных исследований, изучающих терапевтическую эффективность препарата NTF при этих заболеваниях. 98–110 Они продемонстрировали статистически значимые и клинически значимые лечебные эффекты препарата NTF на когнитивные, глобальные и функциональные области при легкой и умеренно тяжелой стадиях деменции.

В недавнем Кокрановском обзоре сделан вывод, что препарат NTF может иметь положительное влияние на когнитивные и глобальные функции у пожилых пациентов с сосудистой деменцией от легкой до средней степени тяжести. Однако он пришел к выводу, что недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать NTF-преп в качестве рутинного лечения сосудистой деменции из-за ограниченного числа включенных испытаний, большого разнообразия продолжительности лечения и краткосрочного наблюдения в большинстве исследований. 111

Новый метаанализ шести рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) по БА подтвердил благоприятную взаимосвязь пользы и риска NTF-препарата у пациентов с БА легкой и средней степени тяжести, получавших суточную дозу 30 мл. 103 Анализ показал значительное преимущество NTF-преп в когнитивных и глобальных конечных точках по сравнению с плацебо, с числом, необходимым для лечения (NNT) для пользы, 2,9 по сравнению с 6-месячным глобальным клиническим изменением и рассчитанным NNT для ущерб 501 по отношению к риску («пациенты с преждевременным прекращением приема из-за побочных эффектов [AE]»).

NTF-преп при травмах головного мозга

Обширный обзор выявил пять рандомизированных контролируемых исследований, изучающих терапевтическую эффективность препарата NTF при инсульте. 112–116 Одно из них, исследование Cerebrolysin Acute Stroke Trial Asia (CASTA), включало 1070 пациентов с острым ишемическим инсультом в полушарии. 114 Не было значительных различий в модифицированной шкале Рэнкина, индексе Бартеля и шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS) через 90 дней после начала инсульта между пациентами, получавшими препарат NTF или плацебо.Однако ретроспективный анализ показал тенденцию в пользу NTF-приготов у пациентов с оценкой NIHSS> 12 (совокупная смертность через 90 дней составила 20,2% в группе плацебо и 10,5% в группе лечения; заболеваемость был ниже в группе лечения с улучшением на 4,8 балла по шкале NIHSS по сравнению с 1,8 балла в группе плацебо). В последнем рандомизированном контролируемом исследовании, посвященном изучению когнитивных эффектов препарата NTF у пациентов с легкой ЧМТ, было обнаружено, что быстрое введение препарата NTF привело к восстановлению когнитивного ухудшения, которое оценивалось через 1 и 3 месяца после травмы. . 117 Эти результаты подтвердили предыдущие выводы 118 и независимо предполагают, что гипотеза нейротрофического лечения для предотвращения CIACI заслуживает специального исследования. Pandharipande et al. 2 заметил, что CIACI представляет клиническую картину, аналогичную наблюдаемой у пациентов с умеренной ЧМТ, что предполагает участие перекрывающихся патологических механизмов.

NTF-подготовка и безопасность

В недавних всесторонних обзорах NTF -pap при AD была проанализирована безопасность лечения в клинических исследованиях с хорошим научным качеством. 94,103 Все исследования продемонстрировали безопасность лечения без значительных побочных эффектов по сравнению с плацебо и значительное улучшение клинической и когнитивной функции в группах, получавших NTF-преп. В нескольких клинических испытаниях побочные эффекты, произведенные NTF-prepare, в целом были легкими и преходящими, включая головокружение, дрожь и ощущение жара. Прописывая

информация предупреждает о гиперчувствительности или аллергических реакциях в 100,116

Стратификация пациентов и обоснованный дизайн клинических испытаний в CIACI

Растущее значение стратификации пациентов в неврологии является прямым следствием нескольких десятилетий неудач в разработке эффективных методов лечения основных заболеваний.Стратификация имеет смысл даже в тех случаях, когда преимущества конкретного лечения для пациентов были подтверждены в специальных РКИ и одобрены. Например, только каждый седьмой пациент с ишемическим инсультом получает пользу от лечения тромболизисом. Ключевыми факторами, способствующими стратификации популяции пациентов, являются генетическое тестирование и более широкое использование различных биомаркеров. Считается, например, что прогресс в лечении AD зависит от развития маркеров, позволяющих проводить профилактическое лечение в группе высокого риска здоровых / умеренно пораженных людей, задолго до того, как клинические симптомы AD могут быть обнаружены.Однако дополнительные демографические, клинические и ориентированные на пациента факторы также могут внести важный (а иногда и доминирующий) вклад в разработку эффективных новых клинических протоколов. 119

В этом контексте открытие Pandharipande et al. 2 , что развитие КИ может быть связано с делирием и интубацией как независимыми факторами риска, оправдывает тестирование уже имеющихся и новых методов лечения в этой выбранной группе пациентов. При выборе наиболее подходящей стратегии лечения необходимо учитывать патологические особенности, лежащие в основе развития КИ у этой группы пациентов, прошлый опыт клинических разработок в неврологии, а также последние достижения в понимании биологии мозга.Авторы считают, что доступные исследования и клинические данные указывают на нейротрофический подход как на убедительный терапевтический вариант для профилактики / лечения CIACI.

Заключение

CIACI представляет собой пример патофизиологического механизма, при котором вторичное повреждение вызывает неврологические поражения в ранее здоровом мозге. Это повреждение можно увидеть как в патологических исследованиях 2,5–7,12,120 , так и в исследованиях ядерно-магнитного резонанса (ЯМР). 14–17 Церебральная атрофия, гиперинтенсивность белого вещества и лейкоареоз так же часто встречаются при сосудистой и смешанной деменции, как и при CIACI, тогда как расширение и атрофия желудочков, особенно гиппокампа, выявляются как при CIACI, так и при AD.Эта взаимосвязь заставила некоторых предположить, что повышенная частота БА частично обусловлена ​​последствиями тяжелого заболевания и его лечения. 121 Эти данные следует анализировать не только с точки зрения механизмов повреждения клеток, источников эксайтотоксичности, воспаления, некроза, апоптоза, но и с точки зрения эндогенных процессов восстановления мозга. Для лучшего понимания состояния и, как следствие, для разработки новых методов лечения, необходимо всегда наблюдать за ситуацией, связанной с NVU. 49,50

Более длительная продолжительность делирия связана с ухудшением общего познания и ухудшением исполнительной функции. 2 Это открытие указывает на значительный прогресс в стратификации пациентов отделения интенсивной терапии для улучшения клинических протоколов. Гипотеза возникновения делирия включает более одного DM и может поддерживать использование плейотропных терапевтических агентов (см. Рисунок 6) с нейропротекторными и нейровосстановительными свойствами. 94,122

Современные профилактические стратегии и методы лечения, включая тесты на пробуждение и физическую и когнитивную реабилитацию, представляют собой терапевтические подходы, которые способствуют нейропротекции и нейрореабилитации.Эндогенные процессы восстановления можно стимулировать с помощью методов возбуждения, когнитивной стимуляции и нервно-мышечной активности, которые активируют высвобождение NTF. 66–69,72–74,123,124 Нейротрофические агенты можно вводить, когда пациент поступает в отделение интенсивной терапии и в критический период; их фармакологические и физиологические свойства делают их пригодными для использования в профилактике и лечении CIACI. Временные рамки DM головного мозга у пациентов в критическом состоянии и терапевтические окна возможностей, которые могут быть использованы таким лечением, представлены на рисунке 7.Растущее понимание и признание CIACI и достижения в области интенсивной терапии поддерживают начало соответствующих рандомизированных проспективных исследований. Такие исследования крайне необходимы, поскольку в настоящее время не существует доказанного лечения этого заболевания, которое представляет собой существенную и растущую проблему общественного здравоохранения.

Раскрытие

Игнасио Дж. Превильяно получил гонорары в качестве докладчика. Бадер Андрес не заявляет о конфликте интересов.Павел Цесельчик — сотрудник EVER
Neuro Pharma.

Переписка

Игнасио Дж. Превильяно, Больница Хуана А Фернандеса, Буэнос-Айрес, Аргентина. [email protected]

Поддержка

Публикация данной статьи поддержана EVER Neuro Pharma. Выраженные взгляды и мнения принадлежат авторам и не обязательно принадлежат
EVER Neuro Pharma.

Доступ

Эта статья опубликована под некоммерческой лицензией Creative Commons с указанием авторства, которая разрешает любое некоммерческое использование, распространение, адаптацию и воспроизведение
при условии надлежащего указания автора (авторов) и источника.

Благодарности

Редакционную помощь оказал Джеймс Гилбарт, Touch Medical Media.

Поступило

2015-05-27T00: 00: 00

Список литературы

1. Хопкинс Р.О., Уивер Л.К., Поуп Д. и др., Нейропсихологические исследования. последствия и ухудшение состояния здоровья у лиц, переживших тяжелые острый респираторный дистресс-синдром, Am J Respir Crit Care Мед, 1999; 160: 50–6.
2. Пандхарипанде П.П., Жирар Т.Д., Джексон Дж.С. и др., Долгосрочный когнитивные нарушения после тяжелой болезни, N Engl J Med, 2013; 369: 1306–16.
3. Wilcox ME, Brummel NE, Archer K и др., Cognitive дисфункция у пациентов ОИТ: факторы риска, предикторы и реабилитационные вмешательства, Crit Care Med, 2013; 41: S81–98.
4. Адам Н., Канделман С., Манц Дж. И др., Сепсис-индуцированный мозг. дисфункция, Expert Rev Anti Infect Ther, 2013; 11: 211–21.
5. Шаршар Т., Аннан Д., де ла Гранмезон Г.Л. и др., The невропатология септического шока, Brain Pathol, 2004; 14: 21–33.
6. Шаршар Т., Грей Ф., Лорин де ла Гранмезон Дж. И др., Апоптоз нейронов вегетативных сердечно-сосудистых центров запускается индуцибельной синтазой оксида азота после смерти от септический шок, Ланцет, 2003; 362: 1799–805.
7. Шаршар Т., Грей Ф., Порон Ф. и др., Мультифокальная некротизация. лейкоэнцефалопатия при септическом шоке, Crit Care Med, 2002; 30: 2371–5.
8. Доннан Г.А., Фишер М., Маклеод М. и др., Stroke, Lancet, 2008; 371: 1612–23.
9.Мини Д.Ф., Моррисон Б., Дейл Басс С., Механика черепно-мозговая травма: обзор того, что мы знаем и что нам нужно знать, чтобы уменьшить его социальное бремя, J Biomech Анг, 2014; 136: 021008.
10. Мергенталер П., Мейзел А., Моделируют ли инсульты инсульт ?, Dis Model Mech, 2012; 5: 718–25.
11. Венкат П., Чопп М., Чен Дж. Модели и механизмы сосудистая деменция, Exp Neurol, 2015 [Epub до печати].
12. Зиаджа М., Септическая энцефалопатия, Curr Neurol Neurosci Rep, 2013; 13: 383.
13. Консман Дж. П., Парнет П., Данцер Р., Цитокин-индуцированная болезнь. поведение: механизмы и последствия, Trends Neurosci, 2002; 25: 154–9.
14. Александр Дж. Дж., Джейкоб А., Каннингем П. и др., TNF является ключевым фактором медиатор септической энцефалопатии, действующий через ее рецептор, рецептор TNF-1, Neurochem Int, 2008; 52: 447–56.
15. Гюнтер М.Л., Моранди А., Краускопф Э. и др., The Association между объемами мозга, продолжительностью делирия и когнитивными исходы у выживших в отделениях интенсивной терапии: ВИДЕНИЯ когортное магнитно-резонансное исследование *, Crit Care Med, 2012; 40: 2022–32.
16. Моранди А., Роджерс Б. П., Гюнтер М. Л. и др., Взаимосвязь между продолжительностью делирия, целостностью белого вещества и когнитивные нарушения у выживших в отделении интенсивной терапии как определено с помощью визуализации тензора диффузии: VISIONS проспективное когортное магнитно-резонансное исследование *, Crit Care Med, 2012; 40: 2182–9.
17. Сучита М.Р., Джефсон А., Хопкинс Р.О. Неврологические изменения во время критическое заболевание: результаты визуализации мозга и нейроповеденческие результаты, Brain Imaging Behav, 2010; 4: 22–34.
18. Сакко Р.Л., Каснер С.Е., Бродерик Дж. П. и др. Обновленное определение. инсульта в 21 веке: заявление для здравоохранения профессионалы Американской кардиологической ассоциации / American Stroke Association, Stroke, 2013; 44: 2064–89.
19. Бьенвену О.Дж., Колантуони Э., Мендес-Теллез П.А. и др., Депрессивные симптомы и нарушение физических функций после острое повреждение легких: двухлетнее продольное исследование, Am J Respir Crit. Care Med, 2012; 185: 517–24.
20.Дауди Д.В., Эйд М.П., ​​Деннисон С.Р. и др., Качество жизни после острый респираторный дистресс-синдром: метаанализ, Intensive Care Med, 2006; 32: 1115–24.
21. Дауди Д.В., Курбан-байрам М.П., ​​Седракян А. и др., Качество жизни в взрослые, пережившие критическое заболевание: систематический обзор литература, Intensive Care Med, 2005; 31: 611–20.
22. Хопкинс Р.О., Сухита М.Р., Фаррер Т.Дж. и др., Улучшение нейропсихиатрические исходы отделения интенсивной терапии: понимание когнитивных эффектов физической активности, Am J Respir Crit Care Med, 2012; 186: 1220–8.
23. Нидхэм Д.М., Дэвидсон Дж., Коэн Х. и др., Улучшение долгосрочного исходы после выписки из реанимации: отчет с конференции заинтересованных сторон Crit Care Med, 2012; 40: 502–9.
24. Миккельсен М.Э., Кристи Д.Д., Ланкен П.Н. и др., Взрослый. Исследование когнитивных исходов респираторного дистресс-синдрома: долгосрочная нейропсихологическая функция у лиц, переживших острый травма легких, Am J Respir Crit Care Med, 2012; 185: 1307–15.
25. Херридж М.С., Чунг А.М., Танси С.М. и др., Один год исходы у лиц, переживших острый респираторный дистресс-синдром синдром, N Engl J Med, 2003; 348: 683–93.
26. Адхикари Н.К., МакЭндрюс М.П., ​​Танси С.М. и др., Самооценка симптомы депрессии и нарушения памяти в выжившие после ОРДС, Сундук, 2009; 135: 678–87.
27. Адхикари Н.К., Танси С.М., МакЭндрюс М.П. и др., Самооценка депрессивные симптомы и жалобы на память у выживших через пять лет после ARDS, Chest, 2011; 140: 1484–93.
28. Davydow DS, Gifford JM, Desai SV, et al., Депрессия в выжившие в отделениях интенсивной терапии: систематический обзор, Intensive Care Med, 2009; 35: 796–809.
29. Xie Z, McAuliffe S, Swain CA и др., Спинномозговая жидкость abeta. к соотношению тау и послеоперационных когнитивных изменений, Энн Сург, 2013; 258: 364–9.
30. Ely EW, Girard TD, Shintani AK и др., Аполипопротеин E4. полиморфизм как генетическая предрасположенность к делирию у тяжелобольные пациенты, Crit Care Med, 2007; 35: 112–7.
31. Мальдонадо Дж. Р., Нейропатогенез делирия: обзор текущие этиологические теории и общие пути, Am J Гериатрическая психиатрия, 2013; 21: 1190–222.
32. Карраско М., Хойл Т., Марин П.П. и др. [Бред в чилийском пожилые стационарные пациенты: проблема, которую упускают из виду], Rev Med Chil, 2005; 133: 1449–54.
33. Браммель Н.Е., Жирар Т.Д., Профилактика делирия в интенсивной терапии. отделение, Crit Care Clin, 2013; 29: 51–65.
34. Клегг А., Янг Дж. Б., Какие лекарства следует избегать людям. в группе риска делирия: систематический обзор, Age Aging, 2011; 40: 23–9.
35. Hipp DM, Ely EW, Фармакологические и нефармакологические ведение делирия у пациентов в критическом состоянии, Нейротерапия, 2012; 9: 158–75.
36. Пандхарипанде П.П., Патель М.Б., Барр Дж., Управление болью, возбуждение и делирий у тяжелобольных, Pol Arch Med Wewn, 2014; 124: 114–23.
37. Барр Дж., Пандхарипанде П.П., Боль, возбуждение и бред. пакет услуг по уходу: синергетические преимущества внедрения программы 2013 г. Рекомендации по боли, возбуждению и делирию в интегрированном и междисциплинарная мода, Crit Care Med, 2013; 41: S99–115.
38. Cicerone KD, Dahlberg C, Kalmar K, et al., Доказательная база данных. когнитивная реабилитация: рекомендации по клинической практика, Arch Phys Med Rehabil, 2000; 81: 1596–615.
39. Институт ECRI, Когнитивная реабилитация для лечения черепно-мозговая травма, 2009 г. Доступно на: http: //www.tricare. mil / tma / privacy / FOIAReadingRoom / docs% 5CTraumatic% 20 Мозг% 20 Травма% 5Cdocs_Traumatic% 20 Мозг% 20 Травма_ H94002-05-D-0003% 20TaskOrder-33% 20Cognitive% 20 Реабилитация% 20Лечение% 20для% 20Травматическое% 20 Мозг% 20 Травма% 20-% 20TRICARE% 20Final% 2010-2-09.pdf (по состоянию на 16 февраля 2015 г.).
40. Jackson JC, Ely EW, Morey MC и др., Познавательные и физические реабилитация переживших реанимацию: результаты RETURN рандомизированное контролируемое пилотное исследование, Crit Care Мед, 2012; 40: 1088–97.
41. Brummel NE, Girard TD, Ely EW и др., Выполнимость и безопасность ранней комбинированной когнитивной и физиотерапии для тяжелобольные лечебно-хирургические больные: деятельность и Когнитивная терапия в исследовании ICU (ACT-ICU), Intensive Care Med, 2014; 40: 370–9.
42. Del Zoppo GJ, К нервно-сосудистому блоку.Путешествие в клиническом переводе: Лекция Томаса Уиллиса, 2012 г., Инсульт, 2013; 44: 263–9.
43. del Zoppo GJ, Сосудисто-нервная единица, матричные протеазы и врожденное воспаление, Ann N Y Acad Sci, 2010; 1207: 46–9.
44. Иадекола С., Горелик П.Б., Конвергентные патогенные механизмы. при сосудистой и нейродегенеративной деменции, инсульте, 2003. 34: 335–7.
45. Iadecola C, Nedergaard M, Глиальная регуляция церебрального микрососудов, Nat Neurosci, 2007; 10: 1369–76.
46. ​​Yepes M, TWEAK и Fn14 в сосудисто-нервном отделении, Front Иммунол, 2013; 4: 367.
47. Дирнагл У. Патобиология травм после инсульта: нервно-сосудистое отделение и не только, Ann N Y Acad Sci, 2012; 1268: 21–5.
48. del Zoppo GJ, Старение и нервно-сосудистое отделение, Ann N Y Acad. Sci, 2012; 1268: 127–33.
49. Мурешану Д. Ф., Нейропротекция и нейропластичность — а целостный подход и перспективы на будущее, J Neurol Sci, 2007; 257: 38–43.
50.Муресану Д.Ф., Бузояну А., Флориан С.И. и др., На пути к дорожная карта в области защиты и восстановления мозга, J Cell Mol Med, 2012; 16: 2861–71.
51. Enciu AM, Nicolescu MI, Manole CG и др., Neuroregeneration. при нейродегенеративных расстройствах, BMC Neurol, 2011; 11: 75.
52. Мурешану Д. Ф., Восстановление мозга — единая теория, J. Cell Mol. Мед, 2010; 14: 455–6.
53. Нистико Р., Флоренцано Ф, Манго Д. и др., Presynaptic c-Jun. N-концевая киназа 2 регулирует рецептор NMDA-зависимых высвобождение глутамата, Sci Rep, 2015; 5: 9035.
54. Tait SW, Green DR, Митохондрии и гибель клеток: внешний мембранная проницаемость и не только, Nat Rev Mol Cell Биол, 2010; 11: 621–32.
55. Коэн С., Леви-Монтальчини Р., Гамбург В. Стимулирование роста нервов. фактор, выделенный из саркома как 37 и 180, Proc Национальная академия наук США, 1954; 40: 1014–8.
56. Nobelprize.org, Нобелевская премия по физиологии и медицине, 1986. Доступно по адресу: http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/. Medicine / laureates / 1986 / (по состоянию на 26 августа 2015 г.).
57. Алоэ Л., Рокко М.Л., Бьянки П. и др. Фактор роста нервов: от ранние открытия для потенциального клинического использования, J Transl Мед, 2012; 10: 239.
58. Оливейра С.Л., Пиллат М.М., Чеффер А. и др. Функции нейротрофины и факторы роста в нейрогенезе и головном мозге ремонт, Cytometry A, 2013; 83: 76–89.
59. Адачи Н., Нумакава Т., Ричардс М. и др., New Insight. в экспрессии, транспортировке и секреции мозговых нейротрофический фактор: влияние на заболевания головного мозга, Всемирный журнал J Biol Chem, 2014; 5: 409–28.
60. Анастасия А., Хемпстед Б.Л., Функция BDNF в здоровье и болезнь, Nat Rev Neurosci, 2014; 15.
61. Калабрезе Ф., Россетти А.С., Раканьи Дж. И др., Полученные из мозга нейротрофический фактор: мост между воспалением и нейропластичность, Front Cell Neurosci, 2014; 8: 430.
62. Harte-Hargrove LC, Maclusky NJ, Scharfman HE, Brain-производное взаимодействия нейротрофического фактора и эстрогена в гиппокампе Путь мшистых волокон: значение для нормальной работы мозга и болезни, Неврология, 2013; 239: 46–66.
63. Ланг У. Э., Боргвардт С. Молекулярные механизмы депрессии: перспективы новых терапевтических стратегий, Cell Physiol Биохимия, 2013; 31: 761–77.
64. Моккетти И., Бачис А., Кэмпбелл Л.А. и др., Осуществление нейрональная пластичность в NeuroAIDS: опыт нейротрофический фактор и другие нейротрофические факторы, J Neuroimmune Pharmacol, 2014; 9: 80–91.
65. Whittington RA, Bretteville A, Dickler MF и др., Анестезия. и тау-патология, Prog Neuropsychopharmacol Biol Психиатрия, 2013; 47: 147–55.
66. Педерсен Б.К., Эдвард Ф. Адольф выдающаяся лекция: мышцы как эндокринный орган: ИЛ-6 и другие миокины, J Appl. Physiol (1985), 2009; 107: 1006–14.
67. Педерсен Б.К., Педерсен М., Краббе К.С. и др., Роль физических упражнений производство нейротрофических факторов головного мозга в регуляция энергетического гомеостаза у млекопитающих, Exp Physiol, 2009; 94: 1153–60.
68. Островски К., Шерлинг П., Педерсен Б.К., Физическая активность. и плазменный интерлейкин-6 у человека — влияние интенсивности упражнения, Eur J Appl Physiol, 2000; 83: 512–5.
69. Воган С., Уоллис М., Полит Д. и др. Эффекты мультимодальных перевозок. упражнения на когнитивные и физические функции и умственные способности нейротрофический фактор у пожилых женщин: рандомизированный контролируемое испытание, Age Aging, 2014; 43: 623–9.
70. Нагахара А.Х., Тушински М.Х., Возможные терапевтические применения BDNF при неврологических и психических расстройствах, Nat Rev Drug Дисков, 2011; 10: 209–19.
71. Voutilainen MH, Back S, Porsti E, et al., Mesencephalic. Нейротрофический фактор, происходящий из астроцитов, оказывает нейровосстановительное действие при крысиная модель болезни Паркинсона, J. ​​Neurosci, 2009; 29: 9651–9.
72. Вернер Х., Леройт Д., Инсулин и инсулиноподобный фактор роста. рецепторы в головном мозге: физиологические и патологические аспекты, Eur Neuropsychopharmacol, 2014; 24: 1947–53.
73. Грин К.Дж., Холли Дж. М., Байер А. и др., Роль IGF-I, IGF-II, и IGFBP-3 при когнитивном старении мужчин и риске деменции: Проспективное исследование Caerphilly, J. Alzheimers Dis, 2014; 41: 867–75.
74. Зану Н., Гейли П. Гипертрофия скелетных мышц и регенерация: взаимодействие миогенных регуляторных факторы (MRF) и инсулиноподобные факторы роста (IGF) пути, Cell Mol Life Sci, 2013; 70: 4117–30.
75. Альберини С.М., Чен Д.Й., Улучшение памяти: консолидация. реконсолидация и инсулиноподобный фактор роста 2, тенденции Neurosci, 2012; 35: 274–83.
76. Бо Л., Ван Ф., Чжу Дж. И др., Стимулирование колоний гранулоцитов. фактор (G-CSF) и колония гранулоцитов-макрофагов стимулирующий фактор (GM-CSF) при сепсисе: метаанализ, Crit Забота, 2011; 15: R58.
77. Соренсон EJ, Windbank AJ, Mandrekar JN, et al., Subcutaneous IGF-1 не оказывает положительного воздействия на 2-летнее испытание БАС, неврология, 2008; 71: 1770–5.
78. Хокинс Б.Т., Дэвис Т.П., Гематоэнцефалический барьер / нервно-сосудистая система. подразделение по здоровью и болезням, Pharmacol Rev, 2005; 57: 173–85.
79. Cruz Y, Lorea J, Mestre H, et al., Сополимер-1 способствует нейрогенез и улучшает функциональное восстановление после острого ишемический инсульт у крыс, PLoS One, 2015; 10: e0121854.
80. Чопп М., Ли Й. Стимуляция пластичности и функциональности. восстановление после инсульта — клеточное и фармакологическое терапия, Eur Neurol Rev, 2011; 6: 97–100.
81. Чжан З.Г., Чопп М. Нейровосстановительные методы лечения инсульта: лежащие в основе механизмы и перевод в клинику, Ланцет Neurol, 2009; 8: 491–500.
82. Файгл Р., Сонг Х., Сигнальные механизмы, регулирующие взрослый. нервные стволовые клетки и нейрогенез, Biochim Biophys Acta, 2013; 1830: 2435–48.
83. Teng H, Chopp M, Hozeska-Solgot A, et al., Tissue. активатор плазминогена и ингибитор активатора плазминогена 1 способствуют индуцированному звуком ежа in vitro церебральному ангиогенез, PLoS One, 2012; 7: e33444.
84. Ван Л., Чжан З.Г., Грегг С.Р. и др., Соник-ежик. путь опосредует карбамилированный эритропоэтин-усиленный пролиферация и дифференциация взрослых нейральных предшественников клетки, J Biol Chem, 2007; 282: 32462–70.
85. Чен Х., Тунг Ю.С., Ли Б. и др., Трофические факторы противодействуют повышенное ингибирование нейрогенеза у взрослых, индуцированное FGF-2, Neurobiol Aging, 2007; 28: 1148–62.
86. Hanson LR, Liu XF, Ross TM и др., Церебролизин снижает объем инфаркта в модели фокальной церебральной ишемии на крысах повреждение, Am J Neuroprotec Neuroregen, 2009; 1: 60–6.
87. Ren J, Sietsma D, Qiu S и др., Церебролизин усиливает функциональное восстановление после очагового инфаркта мозга у крыс, Restor Neurol Neurosci, 2007; 25: 25–31.
88. Убхи К., Рокенштейн Э, Васкес-Рок Р. и др., Церебролизин. модулирует соотношение фактор роста пронервов / фактор роста нервов и уменьшает холинергический дефицит в трансгенной модели болезни Альцгеймера, J Neurosci Res, 2013; 91: 167–77.
89. Zhang C, Chopp M, Cui Y, et al., Церебролизин усиливает нейрогенез в ишемизированном мозге и улучшает функциональные исход после инсульта, J Neurosci Res, 2010; 88: 3275–81.
90. Чжан Л., Чопп М., Мейер Д.Х. и др. Передача сигналов Sonic hedgehog. путь опосредует церебролизин-улучшенный неврологический функция после инсульта, Инсульт, 2013; 44: 1965–72.
91. Hartbauer M, Hutter-Paier B, Skofitsch G, et al., Antiapoptotic действие пептидергического препарата церебролизина на первичный культуры корковых нейронов эмбриона цыплят, J Neural Трансм, 2001; 108: 459–73.
92. Рокенштейн Э., Мант М., Адам А. и др., Эффекты Церебролизин на нейрогенез в трансгенной модели APP Болезнь Альцгеймера, Acta Neuropathol, 2007; 113: 265–75.
93. Вейнбергс И., Мант М., Мэллори М. и др. Нейротрофические эффекты. церебролизина на животных моделях эксайтотоксичности, J Neural Transm Suppl, 2000; 59: 273–80.
94. Bornstein N, Poon WS, Allegri RF и др., Cerebrolysin: обзор стратегия нейротрофического лечения при острых и хронических неврологических заболеваниях. расстройства, Drugs Today (Barc), 2012; 48 (Suppl.А): 1–69.
95. Убхи К., Маслиах Э., Современное состояние доклинических исследований. исследования болезни Альцгеймера — акцент на способ действия в фармакологических и нефармакологических подходах, Eur Neurol Rev, 2012; 7: 216–23.
96. Альварес XA, Фуэнтес П., Церебролизин при болезни Альцгеймера, Наркотики сегодня (Barc), 2011; 47: 487–513.
97. Masliah E, Diez-Tejedor E, Фармакология нейротрофического лечение церебролизином: защита мозга и восстановление противодействуют патологиям острой и хронической неврологической расстройства, Drugs Today (Barc), 2012; 48 (Suppl.А): 3–24.
98. Альварес XA, Какабелос Р., Ларедо М. и др., 24-недельный, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование трех дозировок Церебролизин у пациентов с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести болезнь, Eur J Neurol, 2006; 13: 43–54.
99. Альварес XA, Какабелос Р., Сампедро С. и др., Эффективность и безопасность церебролизина при средней и средней степени тяжести Болезнь Альцгеймера: результаты рандомизированного двойного слепого исследования. контролируемое испытание по изучению трех доз Церебролизина, Eur J Neurol, 2011; 18: 59–68.
100. Альварес XA, Какабелос Р., Сампедро С. и др., Комбинация лечение болезни Альцгеймера: результаты рандомизированного, контролируемое исследование церебролизина и донепезила, Curr Alzheimer Res, 2011; 8: 583–91.
101. Альварес XA, Сампедро С., Какабелос Р. и др., Пониженный TNF-альфа и повышенный уровень IGF-I в сыворотке крови при болезни Альцгеймера пациенты с заболеванием, получавшие нейротрофический агент церебролизин, Int J Neuropsychopharmacol, 2009; 12: 867–72.
102.Bae CY, Cho CY, Cho K и др., Двойной слепой, плацебо-контролируемый, многоцентровое исследование Церебролизина при болезни Альцгеймера болезнь, J Am Geriatr Soc, 2000; 48: 1566–71.
103. Gauthier S, Narvaez J, Jia J и др., Церебролизин в мягком умереть болезнь Альцгеймера: метаанализ рандомизированные клинические испытания, Dement Geriatr Cogn Disord, 2015; 39: 340–35.
104. Гаврилова С.И., Колыхалов И.В., Федорова Я.Б. и др. [Возможности профилактического лечения болезни Альцгеймера: результаты 3-летнее открытое проспективное сравнительное исследование эффективности и безопасность курсовой терапии церебролизином и кавинтон у пожилых пациентов с синдромом легкой когнитивные нарушения. Ж. Неврол Психиатр Им С. С. Корсакова. 2010; 110: 62–9.
105. Guekht AB, Moessler H, Novak PH и др., Церебролизин в сосудистая деменция: улучшение клинического исхода в рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый, многоцентровый испытание, J Stroke Cerebrovasc Dis, 2011; 20: 310–8.
106. Muresanu DF, Alvarez XA, Moessler H, et al., Persistence of влияние церебролизина на познание и замедление qEEG в пациенты с сосудистой деменцией: результаты продления на 3 месяца исследование, J Neurol Sci, 2010; 299: 179–83.
107.Паниссет М., Готье С., Месслер Х. и др., Церебролизин в Болезнь Альцгеймера: рандомизированный, двойной слепой, плацебоконтролируемый испытание с нейротрофическим агентом, J Neural Transm, 2002; 109: 1089–104.
108. Рощина И.Ф., Гаврилова С.И., Жариков Г.А. и др., [Нейропсихологическая оценка длительной терапии Болезнь Альцгеймера с использованием разных доз церебролизина], Ж. Неврол Психиатр Им С. С. Корсакова, 2005; 105: 52–5.
109. Ruether E, Alvarez XA, Rainer M, et al., Устойчивый улучшение когнитивных и глобальных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера средней степени тяжести: двойная слепота, плацебо-контролируемое исследование с нейротрофическим агентом Церебролизин, J Neural Transm Suppl, 2002; 265–75.
110. Ruether E, Husmann R, Kinzler E, et al., 28 недель, двойное слепое плацебо-контролируемое исследование церебролизина в пациенты с болезнью Альцгеймера легкой и средней степени тяжести, Int Clin Psychopharmacol, 2001; 16: 253–63.
111.Чен Н., Ян М., Го Дж и др., Церебролизин для сосудистых заболеваний. деменция, Кокрановская база данных Syst Rev, 2013; 1: CD008900.
112. Bajenaru O, Tiu C, Moessler H, et al., Эффективность и безопасность церебролизин у пациентов с геморрагическим инсультом, J Med Life, 2010; 3: 137–43.
113. Борнштейн Н., Пун В.С., Ускоренное выздоровление от острого приступа. травмы головного мозга: клиническая эффективность нейротрофического лечения при инсульте и черепно-мозговой травме, Drugs Today (Barc), 2012; 48 (Прил.А): 43–61.
114. Heiss WD, Brainin M, Bornstein NM и др., Cerebrolysin in пациенты с острым ишемическим инсультом в Азии: результаты двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, Инсульт, 2012; 43: 630–6.
115. Ladurner G, Kalvach P, Moessler H, et al., Neuroprotective. лечение церебролизином у пациентов с острым инсультом: рандомизированное контролируемое исследование, J Neural Transm, 2005; 112: 415–28.
116. Lang W, Stadler CH, Poljakovic Z, et al., Перспектива, рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование безопасность и эффективность комбинированного лечения альтеплазой (rt-PA) и церебролизин при острой ишемии полушария инсульт, Int J Stroke, 2013; 8: 95–104.
117. Chen CC, Wei ST, Tsaia SC и др., Церебролизин усиливает когнитивное восстановление пациентов с черепно-мозговой травмой легкой степени тяжести: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, Br J Нейрохирург, 2013; 27: 803–7.
118. König P, Wannders R, Witzmann A, Церебролизин в травматическом черепно-мозговая травма — экспериментальное исследование нейротрофических и нейрогенных средство при лечении острой черепно-мозговой травмы, Журнал Neurol Neurochirurgie Psychiatrie, 2006; 7: 12–20.
119. Мэтьюз П.М., Эдисон П., Джерати О.К. и др., The Emergency повестка дня стратифицированной медицины в неврологии, Nat Rev Neurol, 2014; 10: 15–26.
120. Семмлер А., Окулла Т., Састре М. и др. Системное воспаление. вызывает апоптоз с переменной уязвимостью разного мозга регионах, J Chem Neuroanat, 2005; 30: 144–57.
121. Джексон Дж. К., Эли Э. У., Когнитивные нарушения после тяжелой болезни: этиологии, факторы риска и направления на будущее, Semin Respir Crit Care Med, 2013; 34: 216–22.
122. Альварес XA, Фигероа Дж., Муресану Д., Пептидергические препараты. для лечения черепно-мозговой травмы Future Neurol, 2013; 8: 175-192.
123. Гомес-Пинилья Ф., Хиллман С. Влияние физических упражнений на когнитивные способности, Compr Physiol, 2013; 3: 403–28.
124. Педерсен BK, Мышцы как секреторный орган, Compr Physiol, 2013; 3: 1337–62.

границ | Эффекты Церебролизина® у пациентов с минимальным сознанием после инсульта: обсервационное ретроспективное клиническое исследование

Введение

Инсульт — вторая по значимости причина смерти в мире.В 2016 году во всем мире было зарегистрировано около 14 миллионов случаев первого инсульта, из которых 5,7 миллиона умерли (1, 2), а к 2035 году ожидается удвоение случаев заболеваний, расстройств и преждевременных смертей, связанных с инсультом (3). Социальные последствия инсульта для экономики США в период с 2005 по 2050 год оцениваются в 2,2 триллиона долларов (4). Учитывая огромное социально-экономическое бремя, которое, как ожидается, будет расти в связи с постоянным увеличением продолжительности жизни и доли пожилых людей, важно как можно раньше предотвратить или уменьшить осложнения, связанные с инсультом.Неврологические осложнения инсульта включают отек мозга, геморрагическую трансформацию, эпилепсию, рецидивирующий инсульт и нарушение сознания. Хотя это не всегда опасно для жизни, они могут привести к отсроченной реабилитации, длительной госпитализации, плохому функциональному результату и увеличению затрат на здравоохранение. По данным различных регистров инсультов, у 4–38% пациентов с инсультом наблюдается снижение уровня сознания или психического статуса (5). Исследования показали, что существуют возможные факторы риска нарушения сознания после инсульта, включая возраст, пол, перенесенный инсульт, фибрилляцию предсердий, сахарный диабет, потребление алкоголя, тяжесть инсульта, анатомическое расположение места повреждения, массивный инфаркт головного мозга и множественные инфаркты головного мозга. (6).

В нескольких сообщениях предполагалось, что введение гормонов роста и нейротрофических факторов, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), нейротрофический фактор линии глиальных клеток (GDNF), фактор роста нервов (NGF) и цилиарный нейротрофический фактор (CNTF) может быть связано с улучшением регенерации нервов после повреждения центральной нервной системы (7). Церебролизин (EVER Neuro Pharma GmbH, АВСТРИЯ) состоит из низкомолекулярных пептидов и аминокислот и, как было показано, оказывает нейропротекторное и нейротрофическое действие, подобное эндогенным нейротрофическим факторам (8).

Предыдущие клинические исследования острого инсульта с участием более 1500 пациентов подтвердили безопасность и хорошую переносимость церебролизина (9, 10). Исследование CASTA показало значительное снижение смертности и инвалидности по сравнению с плацебо у серьезно пораженных пациентов (NIHSS> 12) (11). Недавний метаанализ девяти рандомизированных контролируемых исследований церебролизина подтвердил клинически значимое и статистически значимое влияние препарата на улучшение неврологической функции и клинических исходов после инсульта (12).

Хотя существуют убедительные доказательства того, что церебролизин улучшает восстановление нейронов после травм головного мозга, влияние препарата на восстановление сознания после тяжелого инсульта еще не изучено. Соответственно, это ретроспективное исследование было направлено на изучение влияния церебролизина на восстановление сознания у постинсультных пациентов с минимальным сознанием (MCS).

Материалы и методы

Критерии зачисления

В наше исследование были включены пациенты взрослого, мужского и женского пола

— с подтвержденным ходом

— кто соответствовал критериям MCS в соответствии с пересмотренной шкалой восстановления комы (CRS-R) (13)

— лечился Церебролизином не менее 20 дней; Церебролизин вводили внутривенно в суточной дозе 10 мл; Пациенты, не получавшие Церебролизин, были отнесены к контрольной группе.

— с полными медицинскими картами и оценками CRS-R при поступлении и выписке.

Мы не включали пациентов

— с диагнозом поражения головного мозга, отличным от инсульта, например черепно-мозговой травмы (ЧМТ) или гипоксической травмы головного мозга (ГБЖ)

— с ранее существовавшим или активным основным неврологическим заболеванием, включая ЧМТ

— с прогрессивным или нестабильным ходом

— со значительным злоупотреблением алкоголем или наркотиками в анамнезе и тяжелым заболеванием печени, почек, сердца или легких (аномальные значения ферментов печени: общий билирубин в сыворотке> 4 мг / дл, щелочная фосфатаза> 250 Ед / л, SGOT / AST> 150 Ед / л, SGPT / ALT> 150 Ед / л, креатинин> 3.5 мг / дл)

— с медицинским диагнозом ожидаемая выживаемость <1 года

— лечится препаратами традиционной восточной медицины, вазодилататорами, такими как нафтидрофурил, циннаризин, флунаризин или нимодипин

— при любых состояниях, которые могут быть противопоказанием для Церебролизина

.

— с историей лечения Церебролизином

— которые участвовали в других терапевтических исследованиях.

Все лица, осуществляющие уход, были проинформированы о риске и пользе применения церебролизина, включая возможные серьезные побочные эффекты, когда пациент соответствовал критериям MCS, а затем они решали, следует ли вводить церебролизин пациентам.Контрольную группу составили пациенты, опекуны которых решили не вводить его пациентам.

Протокол этого исследования был одобрен институциональным наблюдательным советом (IRB) Университета Йонсей.

Статистический анализ

Данные медицинских карт были введены в компьютерную базу данных и дополнительно проанализированы с помощью Статистического пакета для социальных наук (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) версии 25. Данные выражены как среднее ± стандартное отклонение (SD), медиана ± межквартильный размах (IQR) и пропорции в зависимости от типа распределения данных.Для сравнения исходных демографических и клинических данных использовались тесты χ 2 и точные тесты Фишера для категориальных переменных, а независимый тест t использовался для параметрических непрерывных переменных, соответственно. Переменные, которые, как предполагается, обычно нормально распределены в группе населения, рассматривались как параметрические переменные, поскольку количество пациентов в каждой группе превышало 30. Парный тест t использовался для сравнения параметрических переменных внутри групп.Также использовалась линейная смешанная модель (LMM), в которой общий CRS-R и промежуточные баллы при поступлении и выписке были определены как зависимые переменные, а другие возможные эффекторы — как факторы, чтобы скорректировать влияние ковариант. Для определения влияния ковариант также использовались простые и множественные пошаговые регрессионные анализы. Двусторонний p <0,05 считался статистически значимым.

Результаты

В результате анализа медицинских карт был идентифицирован 1531 пациент.Из них 75 пациентов были включены в наше исследование, из которых 43 (57,3%) пациента были отнесены к группе церебролизина, а 32 (42,7%) пациента были отнесены к группе контроля (рисунок 1).

Рисунок 1 . Блок-схема включения и размещения предметов.

Возраст пациентов составил 69,0 ± 14,9 (от 23 до 93) лет; 46 (61,3%) были мужчинами и 29 (38,7%) женщинами. Инсульт был вызван внутримозговым кровоизлиянием ( n = 26), инфарктом мозга ( n = 45) и инфарктом мозга с кровоизлиянием ( n = 4).Дальнейшие исходные характеристики приведены в таблице 1. Статистически значимой разницы в исходных характеристиках не было.

Таблица 1 . Исходные характеристики испытуемых.

В обеих группах общий балл CRS-R значительно увеличился между поступлением и выпиской ( p ≤ 0,001; рис. 2) на 4,2 балла в группе церебролизина и на 2,3 балла в контрольной группе. В межгрупповом анализе с использованием LMM увеличение общего балла CRS-R было статистически значимо выше в группе церебролизина за счет взаимодействия времени и использования церебролизина ( p = 0.010) с поправкой на возраст, пол, рецидив инсульта, продолжительность пребывания в больнице, продолжительность от начала, одновременный прием нейростимуляторов, этиологию инсульта, расположение поражений и латеральность поражений. Анализ по подшкале CRS-R также показал более высокое улучшение оромоторной функции при использовании церебролизина ( p = 0,003) и возбуждения ( p = 0,038; таблица 2) после корректировки. Тенденция в пользу церебролизина наблюдалась и по подшкале зрительных функций ( p = 0.061). По другим подшкалам (слуховая функция, двигательная функция и коммуникация) улучшение от поступления до выписки было описательно больше в группе церебролизина. Использование церебролизина было единственной переменной, которая показала значительную объясняющую силу с помощью множественной ступенчатой ​​регрессии ( p = 0,010), а другие переменные не оказали значимого влияния (таблица 3).

Рисунок 2 . Изменения общих баллов JFK-CRS в обеих группах от поступления до выписки. * p <0,05 при сравнении общих баллов CRS-R при выписке с баллами при поступлении в каждой группе с помощью парного t -теста и сравнения группы церебролизина с контрольной группой во времени с помощью линейной смешанной модели (LMM).

Таблица 2 . Сравнение показателей CRS-R при поступлении и выписке между Церебролизином и контрольной группой.

Таблица 3 . Результаты простого и множественного регрессионного анализа улучшения CRS-R у всех субъектов.

Ни у одного из пациентов не было серьезных побочных реакций (SAE), связанных с приемом церебролизина.

Обсуждение

Наше ретроспективное исследование показало, что Церебролизин значительно улучшал уровень сознания пациентов с MCS после острого инсульта по сравнению с контрольной группой. По нашему мнению, улучшение показателя CRS-R, наблюдаемое в группе церебролизина, клинически значимо и почти вдвое выше, чем в контрольной группе.Увеличение общего балла CRS-R было статистически значимо выше в группе церебролизина за счет взаимодействия времени и использования анализа церебролизина даже после поправки на искажающие факторы с использованием LMM. Использование церебролизина также было значимым при множественном регрессионном анализе, и ни один из возможных искажающих параметров не оказал существенного влияния на результат. Таким образом, лечение церебролизином было единственным эффективным фактором улучшения показателей CRS-R независимо от возраста, пола, латеральности поражения, локализации поражений и этиологии инсульта.Поэтому мы считаем наши результаты очень надежными и интересными, и результаты также согласуются с предыдущим клиническим исследованием церебролизина, которое показало улучшение когнитивных функций у пациентов после ишемического инсульта, хотя и в менее пораженной инсультом популяции (9).

Возможное объяснение наших результатов заключается в том, что лечение церебролизином могло повысить уровень нейротрофических факторов, таких как BDNF. Мозг человека с более высоким BDNF более устойчив к повреждениям; таким образом, пациенты с более высоким уровнем BDNF могут иметь более высокую способность к восстановлению сознания (14).Положительные ассоциации между уровнями BDNF в плазме и когнитивными функциями, такими как способность к обучению, вербальная отложенная память, абстрактное вербальное мышление и скорость обработки, также были показаны при первом эпизоде ​​психоза (FEP) (15).

Кроме того, было показано, что церебролизин вмешивается в несколько этапов ишемического каскада и способствует нейропластическим процессам in vivo, и in vitro, (16, 17), что также могло способствовать наблюдаемому улучшению.

На уровне сознания задействованы два репрезентативных контура: ретикулярная активирующая система (РАС) и таламокортикальные петли (TCL).Повреждение головного мозга может привести к дисфункции этих нейронных цепей, которые мешают сознанию (18). Сознание зависит от нервных импульсов, на которые могут влиять нейротрансмиттеры и их гомеостаз. Самыми распространенными и универсальными нейротрансмиттерами в головном мозге являются аминокислоты и моноамины. К ним относятся аминокислоты на основе кислорода, такие как глутамат и γ-аминомасляная кислота (ГАМК), и моноамины, такие как дофамин, норадреналин, адреналин и серотонин (19). Предполагается, что недостаточная осведомленность о вегетативном состоянии (VS) и MCS продолжается, когда восстановление резервов нейромедиаторов остается неполным в частях мозга (20).Поэтому нейротрансмиттеры, такие как кислородсодержащие аминокислоты и моноамины, были предложены в качестве потенциальных фармакологических агентов для улучшения сознания (19). В открытом исследовании, проведенном с пероральным приемом 10 мг золпидема перорально с участием 60 пациентов, страдающих нарушением сознания, 20% из них показали улучшение поведения и / или показатели CRS-R через 1 час после приема, но у одного пациента наблюдались значительные улучшения. только (использование функциональных предметов) (21). Метилфенидат, как известно, улучшает действие катехоламинов в головном мозге, блокируя обратный захват дофамина и норадреналина нейронами.Ранее сообщалось о влиянии метилфенидата на восстановление сознания в ранний период после черепно-мозговой травмы (22). Амантадин — один из наиболее часто назначаемых препаратов для пациентов с нарушением сознания после травмы головного мозга (23), действующий как непрямой агонист дофамина с антагонистом N -метил-D-аспартата (24). Амантадин оказался эффективным в трех рандомизированных исследованиях с участием пациентов, страдающих нарушениями сознания после черепно-мозговой травмы (25–27).Однако большинство этих исследований были связаны с нарушениями сознания после ЧМТ, а не с инсультом. Однако в этих исследованиях после отмены препарата не наблюдалось дальнейшего улучшения уровня сознания.

В нашем исследовании мы не обнаружили значительных эффектов дофаминергических препаратов, метилфенидата и ингибиторов ацетилхолинэстеразы. Это согласуется с недавним многоцентровым исследованием по выявлению предикторов изменений сознания у 364 пациентов с нарушением сознания после повреждения головного мозга (28).Они показали, что физическое и когнитивное лечение, возраст и использование психолептических препаратов были значительными предикторами, а использование противопаркинсонических препаратов, психоаналептиков и миорелаксантов — нет.

Это исследование показало, что баллы Оромоторного и Возбуждения были улучшены, особенно среди промежуточных баллов. Однако лежащие в основе молекулярные механизмы все еще неясны. Основываясь на нейроанатомии, связанной с сознанием, мы также предлагаем гипотезу о механизме, лежащем в основе статистически значимой разницы в количестве приращений подуровней пробуждения, которая показывает бодрствование, важный элемент сознания.РАС распространяется от среднего мозга с восходящими проекциями к базальному комплексу переднего мозга (BFC) двумя путями, дорсально через таламус и вентрально через гипоталамус (19). Предыдущие исследования показали, что NGF, один из компонентов церебролизина, играет важную роль в выживании и функционировании холинергических нейронов в BFC (29). BFC — это область мозга, отвечающая за внимание, возбуждение, мотивацию, память и сознание. В частности, NGF является фундаментальным для функциональной целостности холинергических нейронов в центральной нервной системе (30), а также играет роль в регуляции фенотипических особенностей норадренергических ядер гипоталамуса (31, 32).Таким образом, NGF, содержащийся в церебролизине, возможно, оказал положительное влияние на улучшение уровня сознания, усиливая два важных компонента цепи РАС, регулируя фенотипические особенности норадренергических ядер гипоталамуса и функцию холинергических нейронов BFC. Хотя уровень сознания мог быть повышен за счет роли NGF, необходимы дальнейшие фундаментальные исследования, чтобы объяснить терапевтический механизм, лежащий в основе церебролизина.

Результаты настоящего исследования имеют несколько ограничений, таких как ретроспективный дизайн и отсутствие контроля одновременного приема нейростимуляторов при госпитализации.

Несмотря на то, что это исследование показало, что Церебролизин был эффективен в повышении уровня сознания после поправки на вмешивающиеся факторы, а множественный регрессионный анализ не показал значительной связи других препаратов с исходами сознания, мы не можем полностью исключить возможные воздействия, поскольку контролировать его было невозможно. возможные взаимодействия лекарств или влияние дозировки. Кроме того, уровень внимания опекунов к уходу за пациентом и / или текущая степень тяжести состояния пациента могли повлиять на отнесение к контрольной или экспериментальной группе, что могло действовать как систематическая ошибка отбора.Кроме того, пациенты с диагнозом ВС не были включены в исследование, поскольку их количество было слишком маленьким, чтобы отражать характеристики пациентов ВС. Кроме того, из-за небольшого числа включенных пациентов многомерная модель могла не иметь достаточной мощности для корректировки более сложных переменных. Поэтому в будущих исследованиях следует рассмотреть возможность включения большего количества пациентов с более длительными периодами наблюдения. Также мы набирали пациентов, получавших Церебролизин в течение 20 дней и более и не имевших противопоказаний к применению.Таким образом, мы не смогли полностью определить профиль безопасности препарата или дозовую зависимость ответа на лечение.

В будущем потребуются проспективные двойные слепые рандомизированные контролируемые исследования с участием пациентов, контролирующих смешивающие факторы, упомянутые выше, и методы нейровизуализации, такие как функциональная магнитно-резонансная томография в состоянии покоя или сканирование мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии, будут полезны для объяснения основных причин. механизмы.

Поскольку в предыдущих исследованиях уровень сознания не оценивался как параметр результата, наши результаты ценны для представления другого взгляда на терапевтическую ценность церебролизина.Мы считаем наши результаты очень многообещающими, в частности потому, что нам удалось добиться значительного улучшения состояния сознания в популяции пациентов, у которых значимые клинические эффекты редко наблюдаются в клинической практике.

Заключение

Результаты этого исследования позволяют предположить, что Церебролизин может оказывать положительное влияние на улучшение уровня сознания у пациентов с постинсультным MCS. Проблем с безопасностью церебролизина не наблюдалось; таким образом, могут быть рассмотрены дальнейшие исследования, которые могут включать методы визуализации для изучения также изменений функциональной связности и метаболизма мозга под действием церебролизина.

Доступность данных

Наборы данных для этой рукописи не являются общедоступными, поскольку данные являются собственностью больницы и содержат личную информацию о пациенте. Однако в любое время анонимный набор данных может быть отправлен по почте, когда рецензент пожелает. Запросы на доступ к наборам данных следует направлять на JK [email protected]

Заявление об этике

Протокол был одобрен институциональным наблюдательным советом (IRB) Университета Йонсей.Письменное информированное согласие было отклонено, поскольку это ретроспективное исследование. Чтобы защитить уязвимых пациентов, которые не могли правильно сцеживать из-за ухудшения когнитивной функции, польза и побочные эффекты лекарств были объяснены лицу, осуществляющему уход, до введения и вводились только после получения согласия лица, осуществляющего уход.

Авторские взносы

DK и JK представили цели и дизайн этого исследования. SP и HC собрали клинические данные этого исследования.JK систематизировал данные этого исследования и использовал их для статистического анализа и интерпретации. JK написал рукопись и провел анализ данных. DK и HK участвовали в критическом пересмотре этой статьи. Д.К. провел окончательную рецензию и одобрил отправку рукописи.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Институт показателей и оценки здоровья. Инструмент результатов глобального бремени болезней . (2016).

PubMed Аннотация

2. Организация WH. 10 основных причин смерти . (2017).

3. Фейгин В.Л., Форузанфар М.Х., Кришнамурти Р., Менсах Г.А., Коннор М., Беннетт Д.А. и др. Глобальное и региональное бремя инсульта в 1990–2010 гг .: результаты исследования глобального бремени болезней 2010 г. Lancet. (2014) 383: 245–54.DOI: 10.1016 / S0140-6736 (13) 61953-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

5. Ли Дж., Ван Д., Тао В., Донг В., Чжан Дж., Ян Дж. И др. Расстройство раннего сознания при остром ишемическом инсульте: частота, факторы риска и исход. BMC Neurol. (2016) 16: 140. DOI: 10.1186 / s12883-016-0666-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7. Маслиах Э., Диез-Техедор Э. Фармакология нейротрофического лечения церебролизином: защита и восстановление мозга для противодействия патологиям острых и хронических неврологических расстройств. Наркотики сегодня (Barc). (2012) 48 (Приложение A): 3–24. DOI: 10.1358 / dot.2012.48 (Дополнение A) .1739716

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Ladurner G, Kalvach P, Moessler H. Исследование церебролизина G. Нейропротекторное лечение церебролизином у пациентов с острым инсультом: рандомизированное контролируемое исследование. J Neural Transm (Вена). (2005) 112: 415–28. DOI: 10.1007 / s00702-004-0248-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Гарагозли К., Харанди А.А., Хаушманд С., Акбари Н., Муресану Д.Ф., Вестер Дж. И др. Эффективность и безопасность лечения церебролизином при раннем выздоровлении после острого ишемического инсульта: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое многоцентровое клиническое исследование. J Med Life. (2017) 10: 153–60.

PubMed Аннотация | Google Scholar

11. Heiss WD, Brainin M, Bornstein NM, Tuomilehto J, Hong Z. Лечение острого инсульта церебролизином в Азии I. Церебролизин у пациентов с острым ишемическим инсультом в Азии: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого рандомизированного исследования. Инсульт. (2012) 43: 630–6. DOI: 10.1161 / STROKEAHA.111.628537

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

12. Борнштейн Н.М., Гехт А., Вестер Дж., Хейсс В.Д., Гусев Е., Хомберг В. и др. Безопасность и эффективность церебролизина в раннем выздоровлении после инсульта: метаанализ девяти рандомизированных клинических исследований. Neurol Sci. (2018) 39: 629–40. DOI: 10.1007 / s10072-017-3214-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

13.Джачино Дж. Т., Кальмар К., Уайт Дж. Пересмотренная шкала восстановления комы JFK: характеристики измерения и диагностическая полезность. Arch Phys Med Rehabil. (2004) 85: 2020–9. DOI: 10.1016 / j.apmr.2004.02.033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Чжан С., Чопп М., Цуй И, Ван Л., Чжан Р., Чжан Л. и др. Церебролизин усиливает нейрогенез в ишемизированном мозге и улучшает функциональный исход после инсульта. J Neurosci Res. (2010) 88: 3275–81.DOI: 10.1002 / jnr.22495

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

15. Руис де Асуа С., Матуте С., Стертц Л., Москера Ф., Паломино А., де ла Роса I и др. Уровни нейротрофических факторов мозга, полученных из плазмы, способности к обучению и познания у пациентов с первым эпизодом психоза. BMC Psychiatry. (2013) 13:27. DOI: 10.1186 / 1471-244X-13-27

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Акаи Ф, Хирума С., Сато Т., Ивамото Н., Фудзимото М., Иоку М. и др.Эффект FPF1070, подобный нейротрофическому фактору, на холинергические нейроны перегородки после перерезки фимбрии-свода в головном мозге крысы. Histol Histopathol. (1992) 7: 213–21.

PubMed Аннотация | Google Scholar

17. Вронски Р., Кронаветтер С., Хаттер-Пайер Б., Крейльсхайм К., Виндиш М. Пептидный препарат, полученный из мозга, снижает зависимую от трансляции потерю цитоскелетного белка в первичных культивируемых куриных нейронах. J Neural Transm Suppl. (2000) 59: 263–72.DOI: 10.1007 / 978-3-7091-6781-6_28

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

19. Клаусс Р. Нарушения сознания и лекарственные препараты, которые действуют на кислородные аминокислотные и моноаминовые нейромедиаторные пути мозга. Curr Pharm Des. (2014) 20: 4140–53. DOI: 10.2174/13816128113196660656

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Клаус Р.П. Нейротрансмиттеры в коме, вегетативном и минимальном сознании, фармакологические вмешательства. Med Hypotheses. (2010). 75: 287–90. DOI: 10.1016 / j.mehy.2010.03.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

21. Thonnard M, Gosseries O, Demertzi A, Lugo Z, Vanhaudenhuyse A, Bruno MA, et al. Эффект золпидема при хронических расстройствах сознания: проспективное открытое исследование. Funct Neurol. (2013) 28: 259–64. DOI: 10.11138 / FNeur / 2013.28.4.259

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

22.Worzniak M, Fetters MD, Comfort M. Метилфенидат в лечении комы. J Fam Pract. (1997) 44: 495–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

23. Уайт Дж., Кац Д., Лонг Д., ДиПаскуале М.С., Полански М., Кальмар К. и др. Предикторы исхода при длительных посттравматических расстройствах сознания и оценка эффектов лекарств: многоцентровое исследование. Arch Phys Med Rehabil. (2005) 86: 453–62. DOI: 10.1016 / j.apmr.2004.05.016

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

24.Peeters M, Page G, Maloteaux JM, Hermans E. Повышенная чувствительность передачи дофамина в полосатом теле крысы после лечения антагонистом рецепторов NMDA амантадином. Brain Res. (2002) 949: 32–41. DOI: 10.1016 / S0006-8993 (02) 02961-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Шнайдер В.Н., Дрю-Кейтс Дж., Вонг Т.М., Домбовый М.Л. Когнитивная и поведенческая эффективность амантадина при острой черепно-мозговой травме: начальное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Brain Inj. (1999) 13: 863–72. DOI: 10.1080 / 0269121061

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

26. Мейталер Дж. М., Бруннер Р. К., Джонсон А., Новак Т. А.. Амантадин для улучшения восстановления нервной системы при диффузном повреждении аксонов, вызванном черепно-мозговой травмой: пилотное двойное слепое рандомизированное исследование. J Head Trauma Rehabil. (2002) 17: 300–13. DOI: 10.1097 / 00001199-200208000-00004

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27.Джачино Дж. Т., Уайт Дж., Багиелла Э., Кальмар К., Чайлдс Н., Хадеми А. и др. Плацебо-контролируемое испытание амантадина при тяжелой черепно-мозговой травме. N Engl J Med. (2012) 366: 819–26. DOI: 10.1056 / NEJMoa1102609

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28. Саттин Д., Леонарди М., Гвидо Д., Консорциум по функционированию и инвалидности у пациентов с DOC. Влияние на изменение диагноза и на степень инвалидности лиц с расстройством сознания: какие предикторы? Int Clin Psychopharmacol. (2018) 33: 163–71. DOI: 10.1097 / YIC.0000000000000214

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Spillantini MG, Aloe L, Alleva E, De Simone R, Goedert M, Levi-Montalcini R. Увеличение мРНК фактора роста нервов и белка в гипоталамусе на мышиной модели агрессии. Proc Natl Acad Sci USA. (1989) 86: 8555–9. DOI: 10.1073 / pnas.86.21.8555

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

30. Алоэ Л., Браччи-Лаудьеро Л., Бонини С., Манни Л.Возрастающая роль фактора роста нервов: от нейротрофической активности до иммунологических заболеваний. Аллергия. (1997) 52: 883–94. DOI: 10.1111 / j.1398-9995.1997.tb01247.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

31. Scaccianoce S, Cigliana G, Nicolai R, Muscolo LA, Porcu A, Navarra D, et al. Вовлечение гипоталамуса в активацию гипофизарно-надпочечниковой оси фактором роста нервов. Нейроэндокринология. (1993) 58: 202–9. DOI: 10.1159/000126534

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Использование нейропротекторов в лечении поздней депрессии

Поздняя депрессия является важной проблемой общественного здравоохранения, учитывая растущую долю пожилых людей по сравнению с населением в целом в развитом мире. Целью этого исследования было изучить эффективность антидепрессантов для лечения большого депрессивного расстройства (БДР) у пожилых пациентов. В PubMed / MEDLINE был проведен поиск рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний антидепрессантов для лечения как взрослых (не пожилых) БДР (пациенты в возрасте <65 лет), так и пожилых людей (пациенты в возрасте ≥ 55 лет).Поиск ограничивался статьями, опубликованными с 1 января 1980 г. по 3 марта 2010 г. (включительно). 1980 год использовался в качестве границы в нашем поиске для уменьшения диагностической вариабельности, так как DSM-III был представлен в 1980 году. В нашем поиске термин плацебо был сопоставлен с каждым из следующих антидепрессантов: амитриптилин, нортриптилин, имипрамин, дезипрамин, кломипрамин. , тримипрамин, протриптилин, дотиепин, доксепин, лофепрамин, амоксапин, мапротилин, аминептин, номифензин, бупропион, фенелзин, транилципромин, изокарбоксазид, моклобемид, брофаромин, флуоксопин, серетрамин, цаптрамин, пароксетин, серетрамин, пародилен , агомелатин, венлафаксин, десвенлафаксин, дулоксетин, милнаципран, ребоксетин, миртазапин и миансерин.Мы также рассмотрели списки литературы всех исследований, выявленных с помощью поиска PubMed / MEDLINE. Были отобраны статьи, в которых сообщалось о рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых испытаниях антидепрессантов, используемых в качестве монотерапии для лечения БДР, и которые отвечали многочисленным априорным критериям, относящимся к критериям диагностики БДР, продолжительности исследования, дизайну исследования, составу препарата, исходным данным, возрастные пороги, первичные и вторичные критерии оценки и исключения других расстройств. Окончательное включение статей определялось консенсусом между авторами.Было обнаружено, что 74 статьи подходят для включения в наш анализ (15 исследований БДР в позднем возрасте и 59 исследований БДР у взрослых). Было обнаружено, что антидепрессанты эффективны при БДР в позднем возрасте (возраст 55 и старше; P <0,0001), хотя в исследованиях были доказательства неоднородности (Q22 = 67,302, P <0,001). Однако эффективность антидепрессантов не была обнаружена в подгруппе исследований, в которых использовались возрастные пороги 65 лет и старше (пожилые люди с тяжелым депрессивным расстройством) (P = 0,265). Наконец, когда мы контролировали характеристики дизайна исследования, показатели ответа на антидепрессанты, но не на плацебо, были ниже среди пациентов с тяжелым депрессивным расстройством, чем среди взрослых пациентов с тяжелым депрессивным расстройством.Настоящий метаанализ предполагает, что антидепрессанты эффективны при БДР в позднем возрасте, но значительная неоднородность исследований предполагает, что на эти результаты могут влиять другие факторы. Вторичный анализ повышает вероятность того, что эффективность этих агентов может быть снижена в исследованиях с участием пациентов в возрасте 65 лет и старше. Почему антидепрессанты могут быть менее эффективными у пожилых людей по сравнению с более молодыми, остается неясным.

Влияние церебролизина на функциональный исход пациентов с травмой

Фариборз Гаффарпасанд, 1 Саид Тораби, 2 Али Расти, 3 Мохаммад Хади Ниакан, 4 , , Сарай Агабакл, , 4 , Сарай Агабакл, Марьям Садат Бехештиан, 7 Реза Тебризи 8

1 Исследовательский центр нейромодуляции и боли, Ширазский университет медицинских наук, Шираз, Иран; 2 Отделение анестезиологии и интенсивной терапии, Университетская клиника Кельна, Кельн, Германия; 3 Офтальмологический исследовательский центр Пустчи, Ширазский университет медицинских наук, Шираз, Иран; 4 Центр исследования травм, Травматологическая больница Раджаи, Ширазский университет медицинских наук, Шираз, Иран; 5 Отделение нейрохирургии Тегеранского университета медицинских наук, Тегеран, Иран; 6 Кафедра анестезиологии, Ширазский университет медицинских наук, Шираз, Иран; 7 Отделение нейрохирургии, Университет медицинских наук Шахида Бехешти, Тегеран, Иран; 8 Центр исследований политики в области здравоохранения, Институт здравоохранения, Студенческий исследовательский комитет, Ширазский университет медицинских наук, Шираз, Иран

Справочная информация: Травма головного мозга (ЧМТ) остается основной проблемой общественного здравоохранения, связанной с высокой смертностью и заболеваемостью .Функциональный исход ЧМТ остается неблагоприятным, несмотря на несколько хирургических и медикаментозных методов лечения. Церебролизин — нейропептид с потенциальными нейрорегенеративными образованиями.
Цель: Целью текущего систематического обзора и метаанализа было изучить влияние церебролизина на функциональный результат у пациентов с умеренной и тяжелой ЧМТ.
Источники данных: использованные онлайн-базы данных включали Medline, Scopus, EMBASE, Google Scholar, Web of Science и Cochrane Library.
Критерии отбора в исследование: Были включены все соответствующие исследования с рандомизированным клиническим исследованием и когортным дизайном, оценивающие влияние внутривенного церебролизина по сравнению с плацебо на функциональный исход пациентов с ЧМТ, описанные в английской литературе до октября 2018 года.
Методы оценки и синтеза исследований: Статьи были рецензированы двумя независимыми авторами, а данные были перенесены в таблицу данных. I 2 и статистика Кокрана Q были использованы для оценки неоднородности.На основании наличия значительной неоднородности во всех включенных исследованиях данные были объединены с использованием модели случайных эффектов с методом Дерсимонона – Лэрда и представлены в виде стандартизированных средних различий (SMD) и соответствующего 95% доверительного интервала.
Результаты: Пять статей (5 685 участников) были включены в текущий мета-анализ. Общие объединенные результаты с использованием моделей случайных эффектов среди пациентов с ЧМТ показали, что внутривенное введение церебролизина значительно увеличивало балл по шкале результатов Глазго (SMD = 0.30; 95% ДИ: от 0,18 до 0,42; P <0,001; I 2 : 87,8%) и снижение показателя по модифицированной шкале Рэнкина (SMD = -0,29; 95% ДИ: от -0,42 до 0,16; P = 0,05; I 2 : 89,6%).
Ограничения: Результаты в основном основаны на когортных исследованиях, и в литературе отсутствуют данные о клинических испытаниях. Исследования также неоднородны в отношении дозировки и продолжительности приема, а также измерения функционального результата.
Заключение: Результаты текущего исследования показали, что внутривенное введение церебролизина связано с улучшением функционального результата у пациентов с ЧМТ, измеренным по шкале результатов Глазго и модифицированной шкале Рэнкина.

Ключевые слова: черепно-мозговая травма, ЧМТ, церебролизин, функциональный результат, шкала комы Глазго, GOS, модифицированная шкала Ренкина, mRS

Введение

Черепно-мозговая травма (ЧМТ) является одной из наиболее распространенных проблем общественного здравоохранения как в развитых, так и в развивающихся странах, поскольку связана с высокой смертностью и заболеваемостью, а также тяжелым бременем болезней во всех возрастных группах. 1,2 По данным Центра по контролю за заболеваниями, на ЧМТ приходится ~ 2,5 миллиона обращений в отделения неотложной помощи, ~ 282000 госпитализаций по поводу ЧМТ и ~ 56000 смертей, связанных с ЧМТ. 3 Уровень заболеваемости достигает 1,9% в развитых странах, а в развивающихся странах он даже выше, где коэффициент смертности от ЧМТ составляет 37,7–48,4 на 100 000 населения. 4–6 Прямое и косвенное экономическое бремя ЧМТ также является серьезной и растущей проблемой для политиков и акционеров, количество которых оценивается в 4 человека.Потери валового внутреннего продукта в развивающихся странах в 2015–2030 годах составили 4 триллиона долларов США. 7 Текущее лечение и лечение ЧМТ в основном сосредоточено на профилактике вторичных травм головного мозга, определяемых как ишемия, инфаркт, инфекция и гидроцефалия, а также на реабилитации, когнитивной и физиотерапии. 8,9 Несколько хирургических и медицинских вмешательств были внедрены и клинически испытаны у пациентов с ЧМТ с различными результатами; однако ни один из них не достиг благоприятного функционального результата и выздоровления. 10–14 Исследования в этой области продолжаются: вводятся и разрабатываются новые методы и приемы для улучшения функционального результата у пациентов с ЧМТ.

Церебролизин — низкомолекулярный нейропептид с нейрорегенеративными свойствами, который получают из экстракта ткани головного мозга свиньи с учетом специальных лабораторных и производственных требований. Исследования in vitro и in vivo продемонстрировали несколько полезных эффектов церебролизина, включая снижение эксайтотоксичности, ингибирование образования свободных радикалов, активацию микроглии / нейровоспаление и активацию / апоптоз кальпаина. 15 К другим интересным эффектам церебролизина на нервную ткань относятся индукция прорастания нервов в культуре ткани, нейротропные эффекты и увеличение выживаемости нервных клеток в ишемических условиях. 16,17 Многообещающие эффекты церебролизина на регенерацию нервной ткани наряду с улучшением клинических и функциональных результатов у пациентов с ишемическим инсультом и нейродегенеративными расстройствами, 10,18 послужили гипотезой для его применения при ЧМТ. В течение предыдущего десятилетия в нескольких исследованиях, в основном экспериментальных, пытались изучить влияние церебролизина на функциональные и клинические исходы различных степеней ЧМТ. 19–22 Несмотря на то, что данные исследований на животных были многообещающими на моделях ЧМТ, клинические исследования дали противоречивые результаты. 23–27 Кроме того, существует мало качественных клинических испытаний и когортных исследований, что затрудняет предоставление доказательств для применения церебролизина при ЧМТ. Целью текущего систематического обзора и метаанализа является обзор всех доступных клинических данных о влиянии церебролизина на функциональные результаты пациентов с ЧМТ, а также анализ результатов когортных исследований для достижения четкого заключения и уровня доказательности.Участниками являются пациенты с ЧМТ, вмешательство — введение церебролизина внутривенно, сравнение — плацебо, результат — функциональный результат, а дизайн исследования — клиническое испытание и когортные исследования по данному предмету (пациенты, вмешательство, сравнение, исход, дизайн исследования ).

Материалы и методы

Наше исследование было выполнено и опубликовано на основе рекомендаций, изложенных в PRISMA.

Стратегия поиска и выбор исследований

Для выявления перспективных исследований, изучающих влияние использования церебролизина на функциональные результаты, два автора (F-GH и RT) независимо друг от друга провели поиск в онлайн-базах данных, включая Medline, Scopus, EMBASE, Google Scholar, базы данных Web of Science и Кокрановскую библиотеку. с момента их создания до 3 октября 2018 г.Следующие ключевые термины использовались для поиска в базе данных; пациенты («черепно-мозговая травма [ЧМТ]», или «черепно-мозговая травма», или «черепно-мозговая травма», или «легкая черепно-мозговая травма», или «умеренная черепно-мозговая травма», или «тяжелая черепно-мозговая травма», или «черепно-мозговая травма», или «черепно-мозговая травма»), вмешательство (« церебролизин »и« потребление », или« использование », или« введение », или« применение »), а также функциональные результаты (« Шкала результатов Глазго [GOS] »или« модифицированная шкала Рэнкина [mRS] »или« Расширенная шкала результатов Глазго [GOSE]) »). Списки ссылок включенных статей и предыдущих обзоров были проверены вручную, чтобы получить любые дальнейшие релевантные исследования, не попавшие в электронный поиск.

Критерии включения и исключения

В наш метаанализ было включено

статей, которые соответствовали следующим критериям включения: исследования, опубликованные в рецензируемых журналах, оригинальные проспективные статьи и проведенные на людях, изучали влияние использования церебролизина на функциональные результаты у пациентов с любыми формами ЧМТ. . ЧМТ недавно была определена как «изменение функции мозга или другое свидетельство патологии мозга, вызванное внешней силой». 28 Классификация проводилась по шкале комы Глазго (GCS) при поступлении: легкая (14 и 15), умеренная (9–13) и тяжелая (3–8).В исследованиях было получено достаточно данных для расчета средних изменений шкал, включая GOS и mRS с соответствующими SD между экспериментальной и контрольной группами. Все статьи, включая исследования на животных или in vitro, протоколы без результатов, тезисы конгрессов без полных текстов и статьи, опубликованные на языке, отличном от английского, были исключены из текущего метаанализа.

Извлечение данных и статистический анализ

Два независимых автора (F-GH и RT) извлекли описательные и числовые данные из каждой включенной предполагаемой статьи, используя стандартную форму абстракции Excel Sheet.Данные, извлеченные для этого метаанализа, включали имя первых авторов, год публикации и размеры выборки в экспериментальной и контрольной группах, места проведения исследования, характеристики пациентов, дизайн исследования, дозировку церебролизина, продолжительность приема церебролизина. , тип основного заболевания и представляющие интерес функциональные исходы, включая средства измерения GOS и / или mRS и SD для групп лечения и контроля.

Схема обучения

Блок-схема текущего процесса идентификации и отбора для систематического обзора представлена ​​на Рисунке 1.В целом наш первоначальный поиск перспективных статей дал в общей сложности 29 отчетов. После пошагового скрининга и анализа пять перспективных статей в конечном итоге соответствовали критериям включения в наш систематический обзор и метаанализ. 23,29–32 Пять включенных статей включали 5 685 пациентов, которые были распределены на 765 участников в группе случаев и 4 920 участников в контрольной группе. В четырех из этих статей использовался когортный дизайн 23,29,30,32 , а в одной — рандомизированный дизайн клинических исследований. 31 Дозировка церебролизина варьировала от 10 до 30 мл / день. Включенные проспективные исследования были опубликованы в период с 2005 по 2017 год. Продолжительность применения церебролизина варьировала от 10 дней до 12 месяцев. В исследовании Muresanu et al. 29 сообщалось о влиянии использования церебролизина на функциональные исходы в различных условиях, в зависимости от продолжительности, дозировки и основного заболевания среди участников; поэтому мы включили эту статью как несколько разных исследований. Подробные характеристики включенных перспективных статей представлены в таблице 1.

Рис. 1 Блок-схема процесса идентификации и отбора исследования.
Сокращение: РКИ, рандомизированное контролируемое исследование.

Таблица 1 Характеристики включенных исследований
Сокращения: GOS, Шкала результатов Глазго; mRS, модифицированная шкала Ренкина; ЧМТ, черепно-мозговая травма.

Статистический анализ

После извлечения требуемые данные, средние различия с SD функциональных результатов между интервенционной и контрольной группами были использованы для объединения данных.Стандартизированные средние различия (SMD) с соответствующим 95% доверительным интервалом при корректировке методом Hedges g были оценены как размеры эффекта с использованием модели случайных эффектов с методом Дерсимонона – Лэрда в соответствии с вероятным присутствием значительной неоднородности во всех включенных первичных исследованиях. . I 2 и статистика Кокрана Q были использованы для оценки неоднородности. Анализ чувствительности был проведен для оценки влияния индивидуального исследования на надежность общих комбинированных SMD для каждого из функциональных исходов.Кроме того, был проведен анализ в подгруппах для оценки источника гетерогенности на основе возможных переменных-модераторов, включая следующие: тип заболевания (пациенты с легкой ЧМТ по сравнению с пациентами с ЧМТ от умеренной до тяжелой), дозировка церебролизина (≤20 против> 20 мл. в день) и продолжительности исследования (≤10 против 10–30 против> 30 дней). Тесты Эггера и Бегга применялись для проверки любых потенциальных предвзятостей публикации в текущем метаанализе. Все связанные статистические анализы были рассчитаны с помощью программного обеспечения STATA версии 12.0 (Stata Corp., Колледж-Стейшн, Техас, США).

Результаты

Связь между применением церебролизина и функциональными результатами

Лесные участки, демонстрирующие влияние использования церебролизина на функциональные результаты, показаны на рисунке 2. Наши результаты показали, что использование церебролизина у пациентов с ЧМТ значительно увеличивало GOS (SMD = 0,30; 95% ДИ: 0,18–0,42; P <0,001; I 2 : 87,8%) и снижение mRS (SMD = -0,29; 95% ДИ: от -0,42 до 0.16; P = 0,05; I 2 : 89,6%) (Таблица 2).

Рис. 2 Метаанализ клинических исходов (оценки SMD [95% ДИ]) для показателей GOS ( A ) и mRS ( B ) для пациентов, получавших церебролизин, и контрольных групп.
Примечание. Веса получены из анализа случайных эффектов.
Сокращения: GOS, Шкала результатов Глазго; mRS, модифицированная шкала Ренкина; SMD, стандартизованная разница средних значений.

Таблица 2 Общий объединенный SMD для лечения церебролизином во всех включенных исследованиях
Сокращения: GOS, Шкала результатов Глазго; mRS, модифицированная шкала Ренкина; SMD, стандартизованная разница средних значений.

Чувствительность / анализ подгрупп

Анализ чувствительности существенно не изменил общие комбинированные SMD на функциональные результаты. Таким образом, нижний и верхний объединенные SMD для GOS в анализе чувствительности были равны 0.27 (95% ДИ: от 0,15 до 0,39) после удаления исследования Muresanu et al. 29 и 0,33 (95% ДИ: от 0,21 до 0,44) после удаления исследования Asghari et al. 31 Для mRS нижний совокупный SMD в анализе чувствительности составил -0,34 (95% ДИ: от -0,46 до 0,22) после удаления исследования Асгари и др. 31 и выше был -0,26 (95% ДИ: — От 0,39 до 0,13) после удаления исследования Khalili et al. 32 Результаты анализа подгрупп показали, что гетерогенность между включенными исследованиями не была значительной как до, так и после анализа подгрупп.Однако подробные результаты анализа подгрупп по типу заболевания, дозировке церебролизина и продолжительности исследования приведены в таблице 3.

Таблица 3 Связь между использованием церебролизина и клиническими исходами у пациентов с черепно-мозговой травмой на основе анализа подгрупп
Примечание: a K обозначает количество включенных SMD.
Сокращения: GOS, Шкала результатов Глазго; mRS, модифицированная шкала Ренкина; SMD — стандартизованные разности средних значений; ЧМТ, черепно-мозговая травма.

Смещение публикации

Статистика Эггера и Бегга не показала значимых доказательств потенциальной систематической ошибки публикации для метаанализа, оценивающего влияние использования церебролизина на функциональные результаты, включая GOS (тест Бегга P = 0,97 и тест Эггера P = 0,73) и mRS (тест Бегга). тест P = 0,50, тест Эггера P = 0,32).

Обсуждение

Мы провели этот систематический обзор и метаанализ для оценки эффективности лечения церебролизином на функциональный результат у пациентов с ЧМТ.Результаты настоящего исследования демонстрируют, что внутривенное введение церебролизина после ЧМТ связано с улучшенным функциональным восстановлением у пациентов с различными степенями ЧМТ (от легкой до тяжелой). Функциональным результатом во включенных исследованиях было GOS и mRS, а другие показатели, такие как когнитивные функции и память, не могли быть включены в объединенный анализ из-за отсутствия однородности и доступности. Исследование демонстрирует большую неоднородность проведенных исследований и опубликованных результатов.Кроме того, отсутствие стандартных клинических испытаний снижает уровень доказательности этой терапии у пациентов с ЧМТ. Эффективность и безопасность церебролизина для лечения ЧМТ была проверена в нескольких исследованиях на животных с благоприятными результатами. 19–22 Однако клинических исследований по этому вопросу мало, а литература включает лишь ограниченное количество стандартных исследований, посвященных эффективности церебролизина в отношении функционального восстановления после различных степеней ЧМТ. 23–25,29,30,32 Исследования в основном являются проспективными или ретроспективными когортами, и доступны только ограниченные рандомизированные клинические испытания. 27,31 В настоящее время проводится крупное многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование, посвященное этой теме, но результаты еще не доступны. 33

Неоднородность клинических исследований можно разделить на несколько областей. Во-первых, критерии включения пациентов с ЧМТ различаются между этими исследованиями. В то время как некоторые авторы включали только пациентов с тяжелой ЧМТ, 32 другие включали пациентов с ЧМТ средней и тяжелой степени 23,29–31 и Chen et al 27 изучали только пациентов с легкой ЧМТ.Эти неоднородные критерии включения привели к ограниченным возможностям анализа, поскольку лечение и исход пациентов зависят от тяжести ЧМТ. Было продемонстрировано, что исходный уровень GCS является наиболее важным предиктором функционального результата у пациентов с ЧМТ. 34 Таким образом, церебролизин может по-разному влиять на исходы у пациентов с разными степенями ЧМТ. Другой фактор, способствующий неоднородности исследований, — это дозировка и продолжительность лечения. В некоторых исследованиях церебролизин применялся в дозировке 10 мл / день 23,31,32 , в то время как в других использовались дозы 20–30 мл / день. 27,29 Наивысшая дозировка (50 мл / день) была дана Wong et al. 30 Продолжительность также варьировалась от 5 до 30 дней. Поскольку церебролизин является недавно исследованным лекарством, соответствующую дозировку и продолжительность следует уточнить в соответствии с фармакокинетикой и клиническими исследованиями. 15,25 Текущие схемы лечения в основном основаны на схемах, которые назначают пациентам с ишемическим инсультом, 16,18 с болезнью Альцгеймера, 35 и с болезнью Паркинсона. 36 König et al. 25 также сообщили о положительных эффектах церебролизина в дозе 50 мл / день в течение 21 дня у пациентов с различными степенями ЧМТ, измеренными с помощью серийных ГКС и когнитивных тестов. Таким образом, стандартный протокол лечения ЧМТ должен быть установлен на основе продолжающихся исследований. В азиатско-тихоокеанском испытании церебролизина по лечению острых повреждений мозга и нейровосстановления, которое продолжается, используется доза 50 мг / день в течение 10-дневного периода. 33 И, наконец, показатели функционального восстановления в разных исследованиях неоднородны.Большинство исследований сообщают о GOS, GOSE и mRS 24,29–32 , в то время как Chen et al. 27 сообщают о кратком обследовании психического состояния (MMSE) и инструменте скрининга когнитивных способностей (CASI). Это связано с тем, что в исследование были включены пациенты с легкой ЧМТ, а GOS и mRS имеют ограниченное значение при оценке функционального восстановления у этих пациентов. Таким образом, результаты когнитивных измерений, такие как MMSE и CASI, должны быть включены. Кроме того, в некоторых других исследованиях использовались результаты ЭЭГ для определения влияния церебролизина на исход у пациентов с легкой ЧМТ. 23,24 Эти вариации сократили количество исследований, которые можно было включить в метаанализ, хотя между исследованиями была неоднородность. Результаты анализа подгрупп показали, что неоднородность включенных исследований не оказала значительного влияния на показатели результатов до и после анализа подгрупп. Кроме того, все исследования, которые не были включены в обзор, продемонстрировали, что терапия церебролизином связана с улучшением функциональных, когнитивных и электрических показателей у пациентов с легкой, средней и тяжелой ЧМТ.

Нейропротекторные и нейрорегенеративные свойства церебролизина увеличили его использование в различных неврологических и нейрохирургических состояниях. Недавно Hassanein et al. 37 продемонстрировали, что введение церебролизина резко улучшило коммуникативные дефекты у новорожденных с тяжелыми перинатальными поражениями головного мозга. Эти результаты наряду с ранее сообщенными об эффективности церебролизина в отношении регенерации поврежденных нервов 38 предполагают, что предлагаемое лечение можно использовать вместе с терапией стволовыми клетками для индукции нейрорегенерации.Горизонты нейротерапии стволовыми клетками и регенеративной медицины могут быть открыты с помощью церебролизина. Совсем недавно Zhang et al., , 20, сообщили о результатах проспективного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования дозозависимых эффектов церебролизина на животных моделях легкой ЧМТ. Они продемонстрировали, что введение церебролизина в дозах 0,8–7,5 мл / кг через 4 часа после легкой ЧМТ, а затем один раз в день в течение 10 дней подряд улучшало функциональные результаты через 3 месяца после травмы. 20 В аналогичном исследовании Sharma et al. 19 изучали положительное влияние терапии церебролизином на патофизиологические аспекты ЧМТ. Они продемонстрировали, что введение церебролизина через 5 минут или 1 час после ЧМТ снижало гематоэнцефалический барьер и гематоэнцефалический барьер, а также изменения проницаемости, ослабляло патологию головного мозга и отек головного мозга, а также смягчало функциональный дефицит. Однако введение церебролизина через 2 часа после травмы не дало положительного эффекта.Эти данные свидетельствуют о своевременном назначении церебролизина для достижения соответствующего функционального результата. 19 Взяв все это вместе, можно сделать вывод, что своевременные и дозозависимые эффекты церебролизина следует учитывать при планировании исследований при ЧМТ. Результаты текущего метаанализа также подтверждают эффективность терапии церебролизином в улучшении функционального результата у пациентов с различной степенью ЧМТ.

Заключение

Внутривенное введение церебролизина было связано с улучшенным функциональным восстановлением после ЧМТ, измеренным с помощью mRS и GOS.Существует значительная неоднородность дозировки и продолжительности терапии, а также интервал между травмой и применением лечения, что ограничивает анализ эффекта. Кроме того, при различных степенях ЧМТ (легкой, средней и тяжелой) терапия церебролизином после травмы, по-видимому, приносит пользу с точки зрения показателей функционального результата. Отсутствие стандартных и высококачественных рандомизированных клинических исследований ограничивает клиническое применение и окончательные выводы об эффективности церебролизина у пациентов с ЧМТ, а уровень доказательности результатов остается низким.Основываясь на результатах настоящего исследования, внутривенное введение может быть рекомендовано для лечения пациентов с различными степенями ЧМТ с уровнем доказательности II. Для выяснения этого вопроса рекомендуется провести более рандомизированные клинические испытания.

Благодарность

Мы хотели бы поблагодарить Исследовательский институт Диба Негара за помощь в редактировании и улучшение стиля и английского языка в рукописи.

Раскрытие

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.


Список литературы

1.

Thurman DJ. Эпидемиология черепно-мозговой травмы у детей и молодежи: обзор исследований с 1990 года. J Child Neurol . 2016; 31 (1): 20–27.

2.

Коул ТБ. Искомое решение глобального кризиса в области безопасности дорожного движения: ежегодно 1,2 миллиона убитых и 50 миллионов раненых. JAMA . 2004. 291 (21): 2531–2532.

3.

Тейлор К.А., Белл Дж. М., Брейдинг М. Дж., Сюй Л. Посещения отделений неотложной помощи в связи с черепно-мозговой травмой, госпитализации и смерти — США, 2007 и 2013 гг. MMWR Surveill Summ . 2017; 66 (9): 1–16.

4.

Heydari ST, Hoseinzadeh A, Ghaffarpasand F, et al. Эпидемиологические характеристики дорожно-транспортных происшествий со смертельным исходом в провинции Фарс, Иран: исследование на уровне сообществ. Общественное здравоохранение .2013; 127 (8): 704–709.

5.

Heydari ST, Hoseinzadeh A, Sarikhani Y, et al. Анализ времени дорожно-транспортных происшествий со смертельным исходом в провинции Фарс, Иран. Травматология подбородка . 2013. 16 (2): 84–88.

6.

Пеймани П., Хейдари С.Т., Хосейнзаде А. и др. Эпидемиологические характеристики дорожно-транспортных происшествий со смертельным исходом на пешеходах в провинции Фарс, Иран: исследование на уровне сообществ. Травматология подбородка . 2012. 15 (5): 279–283.

7.

Rudolfson N, Dewan MC, Park KB, Shrime MG, Meara JG, Alkire BC. Экономические последствия нейрохирургических заболеваний в странах с низким и средним уровнем доходов. Дж. Нейросург . Epub 18 мая 2018.

8.

Карни Н., Тоттен А.М., О’Рейли К. Руководство по ведению тяжелой черепно-мозговой травмы, четвертое издание. Нейрохирургия . 2017; 80 (1): 6–15.

9.

Цзя К., Тонг X, Лян Ф. Влияние последовательной нутритивной поддержки на статус питания и экспрессию регуляторных Т-лимфоцитов у пациентов с ранней тяжелой черепно-мозговой травмой. Нейропсихиатр Dis Treat . 2018; 14: 1561–1567.

10.

Эль-Сайед И., Заки А., Файед А.М., Шехата Г.М., Абдельмонем С.Метаанализ действия различных нейропротекторных препаратов при ведении пациентов с черепно-мозговой травмой. Нейрохирург Ред. . 2018; 41 (2): 427–438.

11.

Sun HT, Zheng M, Wang Y, Diao Y, Zhao W., Wei Z. Мониторинг внутричерепного давления с использованием новой модели мультипараметров мозга при лечении тяжелой черепно-мозговой травмы. Нейропсихиатр Dis Treat . 2016; 12: 1517–1523.

12.

Фарзанеган Г.Р., Дерахшан Н., Халили Х., Гаффарпасанд Ф., Пайдар С. Влияние аторвастатина на объем ушиба головного мозга и функциональный исход пациентов со средней и тяжелой черепно-мозговой травмой; рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Дж. Clin Neurosci . 2017; 44: 143–147.

13.

Халили Х., Дерахшан Н., Ниакан А. и др. Влияние перорального глибенкламида на объем ушиба головного мозга и функциональный результат у пациентов с умеренными и тяжелыми черепно-мозговыми травмами: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Мир Neurosurg . 2017; 101: 130–136.

14.

Халили Х, Ниакан А., Гаффарпасанд Ф, Киани А., Бехджат Р. Детерминанты исхода декомпрессивной краниэктомии у пациентов с черепно-мозговой травмой; опыт единого центра из южного Ирана. Смертельная травма быка . 2017; 5 (3): 190–196.

15.

Masliah E, Díez-Tejedor E. Фармакология нейротрофического лечения церебролизином: защита и восстановление мозга для противодействия патологиям острых и хронических неврологических расстройств. Наркотики сегодня . 2012; 48 (Приложение A): 3–24.

16.

Zhang L, Chopp M, Meier DH, et al. Сигнальный путь Sonic hedgehog опосредует улучшенную церебролизином неврологическую функцию после инсульта. Инсульт . 2013; 44 (7): 1965–1972.

17.

Руози Б., Беллетти Д., Шарма Х.С. и др. Церебролизин, нагруженный наночастицами PLGA: исследования по их получению и изучение эффекта хранения и стабильности сыворотки в отношении черепно-мозговой травмы. Мол Нейробиол . 2015; 52 (2): 899–912.

18.

Амири-Никпур М.Р., Назарбаги С., Ахмади-Салмаси Б., Мокари Т., Тахамтан Ю., Резаи Ю. Влияние церебролизина на неврологические исходы и церебральный кровоток при остром ишемическом инсульте. Нейропсихиатр Dis Treat . 2014; 10: 2299–2306.

19.

Sharma HS, Zimmermann-Meinzingen S, Johanson CE. Церебролизин снижает изменение проницаемости гематоэнцефалического барьера, патологию головного мозга и функциональные нарушения после черепно-мозговой травмы у крыс. Энн Н. Ю. Акад. Наук . 2010; 1199: 125–137.

20.

Zhang Y, Chopp M, Gang Zhang Z. Проспективное, рандомизированное, слепое и плацебо-контролируемое исследование влияния дозы церебролизина на долгосрочные функциональные результаты на крысиной модели легкая черепно-мозговая травма. Дж. Нейросург . Epub 5 января 2018 г.

21.

Zhang Y, Chopp M, Meng Y, et al.Улучшение функционального восстановления при введении церебролизина после экспериментальной закрытой черепно-мозговой травмы. Дж. Нейросург . 2013. 118 (6): 1343–1355.

22.

Zhang Y, Chopp M, Meng Y, et al. Церебролизин улучшает когнитивные функции у крыс после легкой черепно-мозговой травмы. Дж. Нейросург . 2015; 122 (4): 843–855.

23.

Альварес XA, Сампедро С., Фигероа Дж. И др.Снижение замедления qEEG в течение 1 года и после лечения Церебролизином у пациентов с черепно-мозговой травмой средней и тяжелой степени тяжести. Дж. Нейронная передача . 2008. 115 (5): 683–692.

24.

Альварес XA, Сампедро С., Перес П. и др. Положительные эффекты церебролизина на замедление электроэнцефалограммы, когнитивные функции и клинические исходы у пациентов с послеострой черепно-мозговой травмой: исследовательское исследование. Int Clin Psychopharmacol .2003. 18 (5): 271–278.

25.

Кениг П., Вандерс Р., Витцманн А. Церебролизин при черепно-мозговой травме — пилотное исследование нейротрофического и нейрогенного агента в лечении острой черепно-мозговой травмы. J Neurol Neurochir Psychiatr . 2006; 7: 12–20.

26.

Onose G, Mureşanu DF, Ciurea AV, et al. Нейропротективные и последующие нейрореабилитационные клинические результаты у пациентов, получавших плейотропный препарат церебролизин. Дж. Мед Жизнь . 2009. 2 (4): 350–360.

27.

Chen CC, Wei ST, Tsaia SC, Chen XX, Cho DY. Церебролизин ускоряет когнитивное восстановление у пациентов с легкой черепно-мозговой травмой: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Бр. Дж. Нейросург . 2013. 27 (6): 803–807.

28.

Menon DK, Schwab K, Wright DW, Maas AI. Рабочая группа по демографии и клинической оценке Международной и межведомственной инициативы по созданию общих элементов данных для исследований черепно-мозговой травмы и психологического здоровья.Изложение позиции: определение черепно-мозговой травмы. Arch Phys Med Rehabil . 2010. 91 (11): 1637–1640.

29.

Муресану Д.Ф., Чуреа А.В., Горган Р.М. и др. Ретроспективное многоцентровое когортное исследование, посвященное оценке влияния лечения церебролизином на клинические исходы черепно-мозговой травмы, связанных с серьезностью. Наркотики, вызывающие нервное расстройство ЦНС, нацелены на . 2015; 14 (5): 587–599.

30.

Вонг Г.К., Чжу XL, Пун В.С. Благоприятное влияние церебролизина на пациентов с травмами головы средней и тяжелой степени: результат когортного исследования. Acta Neurochir Suppl . 2005; 95: 59–60.

31.

Асгари М., Мешкини А., Салехпур Ф. и др. Исследование действия церебролизина на пациентов с травмой головы и диффузным повреждением аксонов. Int J Curr Res Acad Rev . 2014; 2: 1–8.

32.

Халили Х., Ниакан А., Гаффарпасанд Ф. Влияние церебролизина на функциональное восстановление у пациентов с тяжелой инвалидностью после черепно-мозговой травмы: историческое когортное исследование. Clin Neurol Neurosurg . 2017; 152: 34–38.

33.

Пун В., Вос П., Муресану Д. и др. Азиатско-Тихоокеанское испытание церебролизина в лечении острой черепно-мозговой травмы и нейровосстановления: дизайн и методы. J Нейротравма .2015; 32 (8): 571–580.

34.

Mcnett M, Amato S, Gianakis A, et al. Оценка FOUR и GCS как предикторы исхода после черепно-мозговой травмы. Neurocrit Care . 2014. 21 (1): 52–57.

35.

Gauthier S, Proaño JV, Jia J, Froelich L, Vester JC, Doppler E. Церебролизин при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести: метаанализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний. Демент Гериатр Cogn Disord . 2015. 39 (5–6): 332–347.

36.

Нур Н.А., Мохаммед Х.С., Мурад И.М., Хадрави Я.А., Абул Эзз Х.С. Многообещающий терапевтический потенциал церебролизина в модели болезни Паркинсона на крысах с 6-OHDA. Life Sci . 2016; 155: 174–179.

37.

Hassanein SM, Deifalla SM, El-Houssinie M, Mokbel SA. Безопасность и эффективность церебролизина у младенцев с коммуникативными дефектами из-за тяжелого перинатального инсульта головного мозга: рандомизированное контролируемое клиническое исследование. Дж. Клин Нейрол . 2016; 12 (1): 79–84.

38.

Степаничев М, Онуфриев М, Аниол В и др. Влияние церебролизина на систему факторов роста нервов в стареющем мозге крыс. Рестор Neurol Neurosci . 2017; 35 (6): 571–581.

Метилирование как ключевой регулятор агрегации тау-белка и здоровья нейронов при болезни Альцгеймера

Посттрансляционные модификации (ПТМ) тау-белка давно признаны влияющими на функцию белков и способствующими нейродегенерации.Всплеск информации о потенциальных и наблюдаемых ПТМ на тау дает возможность лучше понять эти модификации в контексте гомеостаза тау, который нарушается при старении и болезнях. Преобладающие взгляды рассматривают тау как белок, который подвергается аномальному фосфорилированию до его накопления в токсичных агрегатах, вызывающих болезнь Альцгеймера (БА) и другие таупатии. Однако фосфорилирование тау может фактически являться частью нормальной, но прерванной функции и катаболизма белка.Помимо фосфорилирования, тау претерпевает другие формы посттрансляционной модификации, включая (но не ограничиваясь ими), ацетилирование, убиквитинирование, гликирование, гликозилирование, SUMOилирование, метилирование, окисление и нитрование. Целостная оценка того, как эти PTM регулируют тау во время здоровья и потенциально могут быть задействованы при болезни, остается неуловимой. Недавние исследования подтвердили идею о том, что PTM играют критическую роль в локализации тау, белок-белковых взаимодействиях, поддержании уровней и изменении структуры агрегатов.Эти исследования также предоставляют соблазнительные ключи к разгадке возможности того, что нейроны активно выбирают способ посттрансляционной модификации тау-белка потенциально конкурентным и комбинаторным способами для достижения широких клеточных программ, соизмеримых с характерными условиями окружающей среды, обнаруживаемыми во время развития, старения, стресса и болезней. . Здесь мы рассматриваем тау-ПТМ и описываем то, что в настоящее время известно об их функциональном воздействии. Кроме того, мы классифицируем эти ПТМ с точки зрения локализации белка, электростатики и стабильности, которые способствуют нормальной функции тау и гомеостазу.Наконец, мы оцениваем потенциальное влияние тау-ПТМ на растворимость и агрегацию тау-белка. Тау занимает несомненно важное место в биологии нейродегенеративных заболеваний. Этот обзор направлен на предоставление комплексной перспективы того, как посттрансляционные модификации активно, целенаправленно и динамически модифицируют функцию, клиренс и агрегацию тау. Тем самым мы надеемся дать более полное представление о тау-ПТМ, что положительно повлияет на будущие исследования.

Эффективные препараты для улучшения мозга и памяти

Человеческий мозг — одно из загадочных творений природы.Его возможности еще полностью не исследованы; В научном сообществе по этому поводу ведутся постоянные исследования, дискуссии и дискуссии. Без сомнения, наука достаточно знает о работе человеческого мозга, но все же остается много нерешенных загадок.

Мозг можно сравнить с центром управления, который направляет и контролирует работу всего организма. Оказывается, качество выполнения этого контроля напрямую зависит от нашего образа жизни, распорядка дня, питания и многих других факторов.

Каждому из нас знакома ситуация, когда создается ощущение, что голова совершенно не понимает. Это совершенно нормальное состояние в тех случаях, когда вашему мозгу нужен отдых, он просто устал от нагрузок и ему нужен перерыв.

Как мы можем помочь главному органу нашего тела?

Факторы, влияющие на работу мозга

Мозг не может думать сам по себе, это происходит по воле нашего сознания. Исходя из ритма современной жизни, достаточно легко «потерять голову», потому что существует слишком много факторов, влияющих на работу нашего мозга.Среди них следующие:

  1. Вредные привычки. Каждая порция никотина сужает кровеносные сосуды головного мозга, что нарушает поставку питательных веществ и кислорода, а это обязательно приведет к тому, что вам потребуются лекарства для улучшения работы мозга и памяти. С другой стороны, алкоголь приводит к истощению мозговой ткани и гибели нейронов.
  2. Хроническое недосыпание.
  3. Игнорирование завтрака. Этот прием пищи обеспечивает организм энергией на целый день.Если его регулярно пропускать, то мозгу не хватает глюкозы, что обязательно сказывается на его работоспособности в течение дня.
  4. Много сладкого. Это правда, что углеводы просто необходимы для работы мозга, но избыток сахаров в виде конфет, пирожных и сладких булочек мешает усвоению полезных белков, что опять же приводит к недоеданию нейронов.
  5. Постоянное воздействие стресса. Кратковременная встряска для тела даже полезна, адреналин, который выбрасывается, активизирует работу и улучшает память.Слишком длительное нервное и умственное перенапряжение дает обратный эффект. Иногда бывает, что для улучшения работы мозга нужно срочное средство.
  6. Прием антидепрессантов и снотворного. Длительный курс этих препаратов вызывает привыкание, нарушение памяти и общее поражение мозга.
  7. Недостаток солнечного света. Все, наверное, замечали, насколько снижается наша работоспособность в пасмурные осенние дни. Длительное отсутствие солнца не только ухудшает настроение, но и влияет на способности клеток нашего мозга.
  8. Недостаточный забор воды. Эта жидкость просто жизненно необходима для нормального функционирования всего организма. При его отсутствии могут наблюдаться общие проблемы со здоровьем, а также уменьшение объема мозга.
  9. Много информации. На современного человека ежедневно сваливается множество вещей, которые нужно запомнить и обработать. С некоторых пор это благо для мозга, это тренировки, память улучшается. Но когда информации становится слишком много, наш руководящий орган начинает бунтовать.Это может проявляться провалами в памяти, забывчивостью и снижением работоспособности.

Сколько существует факторов, от которых зависит работа нашего тела. Современная медицина всегда может прийти к нам на помощь, чтобы улучшить работу мозга и память. Если знать, что значит и когда принимать, то эффект ощутить вполне можно.

Как помочь своему мозгу

Мозг — это не простое наполнение черепа, а образование, без которого невозможно представить нашу жизнь.Именно он дает нам возможность принимать важные и своевременные решения, определяющие всю нашу жизнь.

Не все от природы наделены одинаковыми умственными способностями, но это вовсе не означает, что вы не можете помочь своему мозгу в работе. Это возможно даже, если подойти к этому вопросу комплексно. В перечень приоритетных действий могут входить:

  • Лекарства для улучшения работы мозга и памяти.
  • Изменение образа жизни.
  • Правильное питание.

Только в совокупности эти меры могут дать значительный эффект.

Назначение препаратов для мозга

Если у вас проблемы с памятью, и вы начали замечать, что ваш мозг работает совсем не так, как вам хотелось бы, придется обратиться к врачу. Он назначит ряд препаратов, после их приема вы должны почувствовать улучшение работы мозга. Лекарства в первую очередь усиливают кровообращение в этом органе, что сразу положительно сказывается на его работе.

Что наблюдается в организме при приеме таких препаратов:

  • Улучшается передача нервных импульсов.
  • Разрушаются свободные радикалы, разрушающие клеточные стенки.
  • Кровоснабжение мозга заметно улучшается.
  • Улучшение памяти и производительности.
  • Происходит более активное и быстрое восстановление после травм головы, инсультов.

Усилители памяти

Проблемы с запоминанием информации наблюдаются абсолютно у каждого человека.Обычно это начинает происходить с возрастом, появляется так называемая забывчивость.

Но бывает и так, что проблемы с памятью могут привести к серьезным последствиям, когда, например, человек выходит из дома и забывает, где живет. В этом случае только врач сможет дать рекомендации, какие лекарства для памяти помогут привести все в норму.

На вооружении медицины существуют две группы препаратов для улучшения работы мозга:

  1. Ноотропы.Специально разработан для укрепления стенок кровеносных сосудов и стимуляции тканей головного мозга. Их назначают не только как лекарство на память о пожилых людях, но и как лекарства, которые могут помочь психически неуравновешенным людям.
  2. Натуральные стимуляторы. Их получают из растения гинкго билоба. Эти препараты чаще всего выпускают в виде капель.

После разговора с пациентом врач уже решит, какой группе назначить препараты, улучшающие память.

Популярные препараты для мозга и памяти

В любой аптеке фармацевт всегда может предложить препараты из этой группы без рецепта врача. В некоторых случаях это не так важно, если вы приобретаете витаминные препараты или какие-то безвредные средства, например, «Глицин». При серьезных проблемах в этой сфере не занимайтесь самолечением.

Среди всех препаратов самые известные:

  1. Ноотропил. Иногда его назначают полностью здоровым людям, желающим повысить работоспособность своего мозга.
  2. Часто назначают «Интеллан» как лекарство от памяти пожилых людей (особенно при сильном нервном истощении, расстройствах, бессоннице).
  3. Фезам. Актуален его прием при нарушении памяти, мышления. Принимать препарат необходимо курсами по 1-3 месяца в зависимости от состояния. Как лекарство на память о детях его обычно не назначают, так как дает серьезные побочные эффекты.
  4. Пирацетам. Достаточно популярный препарат даже среди студентов, особенно во время занятий.
  5. «Фенотропил». Он увеличивает не только память, но и работоспособность, поэтому его активно принимают спортсмены.
  6. Витрум Мемори — препарат для сбора фито-коллекций, поэтому рекомендуется длительное применение.
  7. Кавинтон улучшает кровообращение, снабжая мозг кислородом, а также положительно влияет на нарушение памяти и внимания.
  8. «Пикамилон». Улучшает работу мозга, умственную деятельность, повышает сопротивляемость организма большим нагрузкам.
  9. «Церебролизин» в своем составе содержит много незаменимых для мозга аминокислот, поэтому положительно влияет на нарушения памяти.
  10. Гинкго билоба зарекомендовал себя как отличный антиоксидант.
  11. «Глицин». Распространен при приеме препарата как детьми, так и взрослыми. Улучшает мозговую деятельность, память.

Список можно продолжить, но если вы точно не знаете, что вам нужно, не покупайте препарат самостоятельно. Ведь только врач может посоветовать вам, какое лекарство более эффективно улучшает память. В каждом случае лечение может существенно различаться.

Детские препараты для мозга

Наши дети подвергаются серьезному стрессу в школе.Учебная программа сейчас достаточно сложная, с ней справится далеко не каждый ребенок. Даже у сильных учеников иногда возникают проблемы с запоминанием большого количества информации, но что уж говорить о среднем троечнике?

К сожалению, преданность компьютерам, их изобилие и Интернет отрицательно сказываются на работе детского мозга. Теперь не нужно много думать, чтобы написать сочинение по литературе, выполнить задание по алгебре. Достаточно открыть Интернет и найти ответы на все вопросы.Клетки мозга учатся работать независимо, поэтому их способность долго хранить информацию постепенно ослабевает.

В этом случае на помощь могут прийти витаминные препараты, как лекарство на память о детях. Родители могут самостоятельно определить симптомы авитаминоза у своего ребенка. Признаки этого состояния:

  • Быстрая утомляемость.
  • Невозможность запоминать учебный материал.
  • Слабое произвольное внимание.
  • Нарушение памяти.
  • Беспокойство.

Среди препаратов достаточно обширный список витаминов, который можно подобрать ребенку любого возраста. Если говорить о школьниках, то чаще всего берут следующие комплексы:

  1. «Пиковит». Помогает младшим школьникам быстрее адаптироваться к учебным нагрузкам. Содержащиеся в нем минералы и витамины улучшают умственную деятельность и память.
  2. «Азбука». Популярный препарат для родителей и детей. В каждой таблетке грамотно подобраны витамины и минералы с учетом их совместимости между собой.
  3. «Витамишки». Начать принимать детей можно с 3-х лет. Препарат не только стимулирует мозг, улучшает память, но и укрепляет иммунную систему.

Все детские витамины не содержат вредных добавок, поэтому полностью безопасны для детей. В результате их приема могут наблюдаться следующие изменения:

  1. У ребенка повышенный интеллект.
  2. Улучшается качество запоминания материала, а значит, улучшается успеваемость.
  3. Ребенок самостоятельно может выполнять домашнее задание.
  4. Школьник становится более усидчивым и внимательным.

Желательно начинать прием витаминных комплексов до начала занятий, а не ждать появления проблем.

Продукты для мозга

Наш мозговой центр, как никакой другой орган, нуждается в постоянном поступлении питательных веществ. Вот почему качество нашего питания оставляет отпечаток в мозгу.

Следующие продукты могут улучшать работу мозга.

  1. Злаки — источник витаминов группы В, без которых можно забыть о нормальном функционировании мозга. Начните свой день с хлопьев или хлопьев, и ваша память никогда вас не подведет.
  2. Семена, орехи, яйца содержат большое количество витамина Е. И он влияет не только на память, но и улучшает зрение.
  3. Свежие фрукты, ягоды, особенно смородина и черника.
  4. Рыба. Его необходимо включать в рацион не реже 3 раз в неделю. Если вы будете следовать этому простому правилу, то болезнь Альцгеймера вам не грозит.
  5. Брокколи. Этот сорт капусты содержит много витамина К, который стимулирует познавательную деятельность мозга.
  6. Яблоки Самый доступный и очень полезный фрукт. Предупреждает образование бляшек в сосудах головного мозга. Достаточно съедать всего половину яблока в день.

Все эти продукты вполне доступны по цене, поэтому при желании вы всегда можете включить их в свой рацион, тогда лекарства для улучшения работы мозга и памяти вам не потребуются.

этнонаука

Советы врачей можно использовать в борьбе со многими недугами, а если речь идет о работе нашего мозга и плохой памяти, можно ожидать положительного эффекта от приложения.

Среди основных методов можно выделить следующие:

  • Продукты питания.
  • Brain Training
  • Прием травяных сборов.
  • Массаж.
  • Использование меда и продуктов пчеловодства.

Многие скептически относятся к народным рецептам, но зря. Самое главное — регулярное и длительное использование, только в этом случае можно ожидать эффекта от применения.

Травы для мозга

Среди растительных организмов немало тех, кто готов прийти к нам на помощь в различных ситуациях.Человек издревле использовал дары природы для лечения болезней. Теперь, учитывая обилие лекарств в аптеках, об этом стали забывать.

Для улучшения работы мозга рекомендуется использовать следующие травы:

  1. Девясил. Его настойка используется для ослабления памяти. Можно купить готовое в аптеке или приготовить самостоятельно из корней этого растения.
  2. Почки сосновые. Из них готовят настой, который рекомендуется принимать трижды в день по 2 столовых ложки после еды.
  3. Шалфей. Не только улучшает память, но и повышает работоспособность, держит нервную систему в тонусе. Следует заварить листья растения, можно добавить мяту и принимать по 50 мл 4 раза в день.
  4. Клевер. Его головы необходимо настоять на водке 2 недели, а затем принимать по 1 столовой ложке в день, можно это делать перед сном. Такой настой отлично справляется со слабой памятью, избавляет от склероза сосудов, головной боли и шума в ушах.

Народные средства имеют ряд преимуществ: они действуют мягко и практически не вызывают побочных эффектов.

Советы для оплаты билетов Medio и LTV в ресторане

En términos generales, existen una serie de

estrategias para aumentar el ticket medio:
Buena presentación de la carta.

La carta es el primer elemento que visualiza el cliente. Es la herramienta a través de la que el consumidor resolve qué pedir y qué no pedir. Por ello, una buena presentación de la carta es clave a la hora de aumentar el ticket medio.

Asimismo, рекомендуется que la carta sea varada y disponga de distintas opciones de elección para el cliente.

Venta adicional o «up-sale».

Se trata de la estrategia más clásica. Consiste en la oferta, por parte del camarero, de algún servicio complementario al pedido por el cliente. Es decir, el personal de mesa ofrece al cliente un producto adicional con el que completesu menú. De esta forma, se busca un incremento en el ticket medio del cliente.

Confianza

Desde el momento en el que el cliente entra en el local, se establece una relación con el personal del mismo. Una de las claves для удовлетворения требований клиентов, которые находятся в основе en la confianza que le otorga el personal de mesa. Así, el usuario del restaurant establece una posición de comodidad que le empuja a pedir más productos.

Destacar los productos más vendidos.

Se trata de una de las estrategias más efectivas.Consiste en recomendar al comensal los productos más vendidos y con más popularidad. Con esta herramienta se busca Crear en el consumidor la curiosidad de probar dichos productos.

Puntos, Compensas y ofertas

Una técnica infalible para asegurarse un buen ticket medio es el lanzamiento de descuentos basados ​​en el volumen de compra. La estrategia consiste en ofrecer al cliente unacompensa por consumir, cuanto más take más es lacompensa. También es posible ofrecer la entrega gratuita a domicilio si el pedido alcanza la cifra propuesta.Todo ello hace que el cliente consuma más para llegar a aprovechar todos estos cupones, puntos y ofertas que se le ponen a disición.

Fidelización.

Una buena manera de asegurar la permanencia de un cliente es el lanzamiento de campaignñas de fidelización.

Por ejemplo, anunciar esdevenimentos en tu local, ofrecer un cupón de fidelización digital, puntos y rempensas como comentábamos antes, premiando su confianza mediante la acumulación de dinero por cada pedido, la realización sorte de concursos.

Otra estrategia de fidelización consiste en el envío de novedades, ofertas y descuentos por mail, así como recordatorios especiales por su cumpleaños.

Похожие записи

При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *