Гель гепарин состав: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

alexxlab Разное

Содержание

показания и противопоказания, состав и дозировка – АптекаМос

Лекарственные формы

раствор для инъекций 5000МЕ/мл 10мл
гель 1000МЕ/г 30г
гель 1000МЕ/г 100г
гель 1000МЕ/г 50 г
раствор для инъекций 5000МЕ/мл 5мл
раствор для инъекций 5000МЕ/мл 1мл
раствор для инъекций 5000МЕ/мл 2мл

Международное непатентованное название

?

Гепарин натрия

Состав Гепарин гель 1000МЕ/г 30г

Активное вещество — гепарин натрий.

Группа

?

Антикоагулянты прямого действия

Производители

ТХФП(Россия), Зеленая Дубрава(Россия)

Показания к применению Гепарин гель 1000МЕ/г 30г

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда; тромбоэмболические осложнения при инфаркте миокарда, операциях на сердце и кровеносных сосудах, тромбоэмболия легочных и мозговых сосудов, тромбофлебиты; ДВС-синдром, профилактика микротромбообразования и нарушения микроциркуляции; тромбоз почечных вен; гемолитико-уремический синдром; мерцательная аритмия, митральные пороки сердца; бактериальный эндокардит; гломерулонефрит; волчаночный нефрит; ревматизм; бронхиальная астма; проведение экстракорпоральных методов (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, гемодиализ, перитонеальный диализ, цитаферез), форсированного диуреза; промывание венозных катетеров.

Способ применения и дозировка Гепарин гель 1000МЕ/г 30г

Тромбофлебит конечностей, флебиты после повторных внутривенных инъекций. Гель наносят тонким слоем (0,5-1 г на участок диаметром 3-5см) на область поражения и осторожно втирают гель в кожу. Тромбоз геморроидальных вен. Гель наносят на бязевую или полотняную прокладку, которую накладывают непосредственно на геморроидальные узлы и фиксируют повязкой. С этой же целью можно использовать тампон, пропитанный гепариновым гелем, который вводят в задний проход. Курс 3-4 дня. Гель применяют 2-3 раза в день ежедневно до исчезновения воспалительных явлений, в среднем от 3 до 14 дней. Возможность проведения более длительного курса лечения определяется врачом.

Противопоказания Гепарин гель 1000МЕ/г 30г

Повышенная чувствительность, геморрагический диатез, лейкозы, анемии, повышенная проницаемость сосудов, полипы, злокачественные новообразования и язвенные поражения ЖКТ, тяжелые нарушения функции печени и почек, операции на мозге и позвоночнике.

Фармакологическое действие

Антикоагуляционное, фибринолитическое, антиагрегационное. Комплекс с антитромбином III ингибирует тромбообразование: связывает активированный фактор Х и тормозит превращение протромбина в тромбин. В больших дозах инактивирует тромбин и снижает превращение фибриногена в фибрин, предупреждает активацию фибрин-стабилизирующего фактора. Наиболее высокая биодоступность отмечается при в/в введении; при п/к введении биодоступность низкая, максимальная концентрация достигается через 2-4 часа; период полураспада составляет 1-2 часа; в плазме находится в основном в связанном с белками состоянии. У больных с ИБС (в комбинации с аспирином) уменьшает риск развития острых тромбозов коронарных артерий, инфаркта миокарда и внезапной смерти. Снижает частоту повторных инфарктов и летальность больных, перенесших инфаркт миокарда. В высоких дозах эффективен при эмболиях легочных сосудов и венозном тромбозе, в малых — для профилактики венозных тромбоэмболий, в т.ч. после хирургических операций; при в/в введении свертывание крови замедляется почти сразу, при в/м — через 15-30 минут, при п/к — через 40-60 минут, после ингаляции максимум эффекта — через сутки; продолжительность антикоагуляционного эффекта соответственно — 4-5 ч, 6 ч, 8 ч, 1-2 недели, терапевтический эффект — предотвращение тромбообразования — сохраняется значительно дольше. Дефицит антитромбина III в плазме или в месте тромбоза может ограничить антитромботический эффект гепарина.

Побочное действие Гепарин гель 1000МЕ/г 30г

Головокружение, головные боли, тошнота, анорексия, рвота, диарея, алопеция; ранние (2-4 дни лечения) и поздние (аутоиммунные) тромбоцитопении; геморрагические осложнения — кровотечения в ЖКТ или мочевом тракте, ретроперитонеальные кровоизлияния в яичники, надпочечники (с развитием острой надпочечниковой недостаточности), остеопороз, кальцификация мягких тканей, угнетение синтеза альдостерона, повышение уровня трансаминаз в крови, аллергические реакции (лихорадка, высыпания, бронхиальная астма, анафилактоидная реакция), местное раздражение, гематома, болезненность при введении.

Передозировка

Симптомы: кровотечения различной степени тяжести. Лечение: при небольшом кровотечении — уменьшить дозу или прекратить применение препарата, в случае сильного кровотечения в/в медленно вводят 1% раствор протамина сульфата.

Взаимодействие Гепарин гель 1000МЕ/г 30г

Эффективность усиливается ацетилсалициловой кислотой, декстраном, фенилбутазоном, ибупрофеном, индометацином, варфарином, дикумарином, ослабляется — сердечными гликозидами, тетрациклинами, антигистаминными препаратами, никотиновой кислотой, этакриновой кислотой.

Особые указания

Применение при беременности и кормлении грудью возможно только по строгим показаниям. Необходим постоянный контроль времени свертывания крови; отмена должна проводиться постепенно.

Условия хранения

Хранить при комнатной температуре, защищенном от света месте.

Гепарин-акрихин 1000 гель для наружн примен 1000ме/г 30г

Гепарин-акригель инструкция по применению

Состав 

Гепарин натрия .

Форма выпуска 

Гель для наружного применения .

Фармакологическое действие 

Препарат с антитромботическим действием для наружного применения .

Показание к применению 

Профилактика и терапия: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии (в т.ч. при заболеваниях периферических вен), тромбоз коронарных артерий, тромбофлебиты, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда, мерцательная аритмия (в т.ч. сопровождающаяся эмболией), ДВС-синдром, профилактика и терапия микротромбообразования и нарушения микроциркуляции, тромбоз почечных вен, гемолитикоуремический синдром, митральный порок сердца (профилактика тромбообразования), бактериальный эндокардит, гломерулонефрит, волчаночный нефрит. Профилактика свертывания крови во время операций с использованием экстракорпоральных методов кровообращения, при проведении гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа, цитафереза, форсированного диуреза, при промывании венозных катетеров. 
Приготовление образцов несвертывающейся крови для лабораторных целей и переливания крови. 

Способ применения и дозы 

Наружно. Гель Гепарин-Акригель 1000 наносят тонким слоем на область поражения из расчета 3-5 см геля на участок кожи диаметром 3-5 см и осторожно втирают в кожу. Применяют 1-3 раза в сутки ежедневно до исчезновения воспалительных явлений, в среднем от 3 до 7 дней.  

Противопоказания

Кровотечения, заболевания, сопровождающиеся нарушением процессов  свертывания крови, подозрение на внутричерепное кровоизлияние, аневризма сосудов головного мозга, геморрагический инсульт, расслаивающая аневризма аорты, антифосфолипидный синдром, злокачественная артериальная гипертензия, подострый бактериальный эндокардит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, тяжелые поражения паренхимы печени, цирроз печени с варикозным расширением вен пищевода, злокачественные новообразования в печени, шоковые состояния, недавно проведенные хирургические вмешательства на глазах, мозге, предстательной железе, печени и желчных путях, состояние после пункции спинного мозга, менструация, угрожающий выкидыш, роды (в т.ч. недавние), повышенная чувствительность к гепарину. Не наносят на открытые раны, на слизистые оболочки, не применяют при язвенно-некротических процессах. 

Особые указания 

C осторожностью применять у пациентов, страдающих поливалентной аллергией (в т.ч. при бронхиальной астме), при артериальной гипертензии, стоматологических манипуляциях, сахарном диабете, эндокардите, перикардите, при наличии внутриматочного контрацептива, при активном туберкулезе, лучевой терапии, печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет, особенно женщины). 
Не рекомендуется в/м введение гепарина из-за возможности развития гематомы, а также в/м введение других препаратов на фоне лечения гепарином. С осторожностью применяют наружно при кровотечениях и состояниях повышенной кровоточивости, тромбоцитопении. Во время лечения гепарином необходим контроль показателей свертывания крови. Для разведения гепарина используют только физиологический раствор. При развитии тяжелой тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов в 2 раза от первоначального числа или ниже 100 000/мкл) необходимо срочно прекратить применение гепарина. Риск кровотечения может быть сведен до минимума при тщательной оценке противопоказаний, регулярном лабораторном контроле свертывания крови и адекватном дозировании. 

 Условия хранения 

Хранить при температуре от 15 до 25°С. Срок годности: 2 года. Хранить в местах недоступных для детей.

Примечание

Отпускается без рецепта. 
 

Гепарин 1000 гель инструкция

%PDF-1.5 % 1 0 obj > endobj 2 0 obj >stream application/pdf

  • Гепарин 1000 гель инструкция
  • 2017-01-31T15:28:16+04:002017-01-31T15:28:16+04:002017-01-31T15:28:16+04:00Adobe Illustrator CS6 (Windows)
  • 256172JPEG/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4ADkFkb2JlAGTAAAAAAf/bAIQABgQEBAUEBgUFBgkGBQYJCwgGBggLDAoKCwoK DBAMDAwMDAwQDA4PEA8ODBMTFBQTExwbGxscHx8fHx8fHx8fHwEHBwcNDA0YEBAYGhURFRofHx8f Hx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8f/8AAEQgArAEAAwER AAIRAQMRAf/EAaIAAAAHAQEBAQEAAAAAAAAAAAQFAwIGAQAHCAkKCwEAAgIDAQEBAQEAAAAAAAAA AQACAwQFBgcICQoLEAACAQMDAgQCBgcDBAIGAnMBAgMRBAAFIRIxQVEGE2EicYEUMpGhBxWxQiPB UtHhMxZi8CRygvElQzRTkqKyY3PCNUQnk6OzNhdUZHTD0uIIJoMJChgZhJRFRqS0VtNVKBry4/PE 1OT0ZXWFlaW1xdXl9WZ2hpamtsbW5vY3R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo+Ck5SVlpeYmZ qbnJ2en5KjpKWmp6ipqqusra6voRAAICAQIDBQUEBQYECAMDbQEAAhEDBCESMUEFURNhIgZxgZEy obHwFMHR4SNCFVJicvEzJDRDghaSUyWiY7LCB3PSNeJEgxdUkwgJChgZJjZFGidkdFU38qOzwygp 0+PzhJSktMTU5PRldYWVpbXF1eX1RlZmdoaWprbG1ub2R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo +DlJWWl5iZmpucnZ6fkqOkpaanqKmqq6ytrq+v/aAAwDAQACEQMRAD8A9U4q7FXYq7FXYq7FXmd7 /wA5A+SbWZ4WtdRd0vJdPDCBEiM8LcGrNJJHCiFtg8jqvWpHFqQ4wy4Cpn/nIDy2LqeBtD1kCA8W nWG1eEu0rwxoJEuWAaWSIheVB+0aKCQ8aeBL5/8AnKP8uYbZZjbalI7R+qIIoreSQKZlhAfjOVjN XBo5FOh+L4cfEC8Bem+WdftfMOg2es2sM1vBex+okFyqrMm5Uq6qzqCCOzHJA2xITPCh3KuxV2Ku xV2KuxVIfMPnryn5cura11rUUs7m8KraxMrs0hYlVChFbclTgJASASg7n81Py/tlZpdZiHCJJyqr K7enIkUqMFVCTVLmJtuzDBxBeEoYfnL+WNWH+ILccIhPJUSDjEwUq7VTYEOCK+OPEE8JdN+cv5Yw SCObX4EZhCU5LKA31mNZYuJ4UYsjhqD6ceILwlOPLPnbyt5oW5bQb9L9bRgtwyLIoUtUAVdVB+ye nTCCCgik7wodiqSeZfO3lXyy1quvajHYNe8/qokDHn6bIrU4hujTIPpwEgJAtLdN/Nr8udT1S20m w123uNRu2ZLe2UPyZkJDDdRTdSN8HEF4SjdR/MDybpqwNf6pFbrc3kmmwM4ejXcT8HiqF6q22+2H iC0Umh/PD8qZ6CHzFBK56RIkzSbOI/sBOX2j4YOMJ4SjtJ/Nb8vNYtdQutM1y3urfSrc3moSJzpD Ao5F2qo7duuIkEcJVB+Z3kM6HNr36Zg/Q9vcLZzXtH9NZ2RZFT7NalZFP04eILwlBp+cv5ZOHK6/ ARHUOeMuxCu5B+DqFiYnwAwcQTwlkegeYdG8waXFqmj3S3lhMXWOdAygtGxRxRgrAhlI3GEG0EUm GFDsVdirF9W0Pz1ca/8AW9O8zLY6QfT/ANxhsoZSOMUqufWb4/jkeN/bjTucBBTYeb69q/nzyMLC Tzv+aVpbR3U8oiUaKspnhjZNv9HSsbcTvtQFv2qZAkjmWYo8gkt5+YWrWUFmlz+c9tFM7SytJJ5f FJY/V+rKvEIKKk0Eo5VFRv0ocHF5rXkov+aUCadPHc/nDZtdSFJYpv8ADpFI2hcMpjMbcvUMyP0r 8NOhOPF5p4fJqD8w9VmvbJE/N61ntJIiJHTy8VmklLuyFVMEi1ZFkHKtAR9li2PF5rXkufzReBYr uP8ANmySWSETSXZ8tIWlgeJpV5H0htW0mkp2p8sb81ryRLfme+kyzxap+cFu7RpJF6aeX2HCVo54 lf8AdxtyMdxxcr/kUOxx4vNHD5O0Hzl5s1jW08v235wW0uume4tUs4tBADOgkKFnkhRQQqcmoeIa q1bYlBPepHkz+18ofnR9QUXXn6IX6wenyj0y1aEy+tIxkcFFY/uiigKVAIOxyVHvY2O56Pk2LsVd irsVdiryX833vv8AEenJZXWoW0ptJeZsdQsbMFSJCFMd6COTSIgWQdOhp1yEmcWGrqWu6hFfiXUN V0q8X0B9Rt9b0owQpJIG4wOkTcVj+wSdgF3oMilTS680erdG3k1qOS4rMYY9e0TlHKZWIhiBj47r Rjy6KRsTjulHSya7a6SZ47rWdYe5iu5vTn1bSUWH6kxkhmgdYR6wnWKiuisEHIGhXZQlp1DzfGyr b6hryI7RR3BOuaI5jiSZELgRj7Tk/ExNAC3hjunZPrDXfMCXGlXcU+qyvcPHFcaTLr2nNFCVljKB mdDLM8qHfgxHEkA8sNopBPqnmXT75Zm1TV7mO2li4W7+YNKQSiNlkCESbsZAxjbkRyCM1R8IIVkX m+TXoPK+hGK91JLpoLt3mGq6dC7xtdQFHe4nT0n+BgY3VSFSoILMuE8kBi9zfeYlvGaO/wBZEq+u 6Wo8waKhDzmRUjQLGzFtg0YYkdK9CuBKsPOHmO60Q6YbTVJkZ0livl1zQnu0kij4uwkEnEj1OElO Ao4rXfjja01ZWPmNdUtGvta1ZILmCFJL79KaMkdtI7RrOAlHZmhilSVqGhp3LKAqpabq3mKKS2Eh 1TUZLIp9Z0b9NaK5uVbhHHBLbxiTmrGNKgOCTIadeIbVFXui/mK13JZWem+bLK2dwVii1LTXhSOo ChGdXQIu4KfbK07CmNFbDf8AhH8yLWSGC2j8zs1xbrdTzR6ho8EQn4KjwOot3C8duNKinjTZorYe xeSINWg8r2EWrCddQVD663bxSzhiSaSSQfunbxK7ZYOTAp5hQ7FXYq7FVGaxsp5o5preOWaKoild FZkDbHixFRX2xV0tjZSxmOW3jkjZShRkUgqTUrQjpiryCPyT+esSNTXtPlkto7JtPD21kFWYQAXs ZKWSkQtMzKnEBuAX4q8srqTOwq3XlL/nIRVSaz8yaQ05QCSGaziCRuogUvE6whvj/fmjdNh4qpqS 2F+ueVPz4lurGbTdX0U/V7VUkaW1jR1uC8iytETBOVVoSgAr12NQCXSJKCGeeTdM8xReXYIvNzWl 5rhMn1ya2jUQsC7FABwj6KafZ+87mQ82J8k9W3t1fmsSK/XkFANenXChUxV2KuxV2KuxV2KvH/zv S5m1XTrdrQ3Fm1rKVJ0Ea4v1gHkig81ZG4IxoQVp1yE2cV+qf8qrt3urC8/L+6nERSK5a30RjA7S vXnHQb/GxJZdx3OO3cu/ei9HP5V6jeW0Nt5Cmgke5LxPc6H9XWOblErTEyIvChZav1+E/wApxFdy m+9Apfflc9wLiL8udTeaNGswP0G6KIrv1WlorhU4NV+bD+ald8du5d+9FWt1+V1+bwD8v7lQluHn 9bRFj9SOOUqsfFgCXDJzVCK0o2O3cu/ehk1f8rI54bpfy51BbiAJcwTDy+3NGRRw4sEqGVYgPoA8 MbHcu/erz335X2s1hqN/5Amt7y89MC5OjK5hDSyWqCaXgOPwxVI7IV7EY7dy796B/MzQbTWrXydH p9hdWmjyQyRLYx6Kl0kEUjWxENwj8ZLUMVUfAK/DXbjgkOSxLy2/8szwyt/pV7FPc+kY3l8qIJTN EZCksKhk/eJ9n4a05bUrvCmdpjrPkbT4tfim/R+oRWJWFv0YfKiXaKIEhWULJGTx9Uqak1oDTYrh IQCgE/L7VruOJTquow2drGjxxv5UVY2HKG0c1LcfhRYy7NQcF5D7NAOFNvRPLupflhoejaRaz+S9 TutQs7cD9InQZI5J7i2CTyyryBKl5I/VUA0BHXbJih0Ym2dz/mpaW08UV35d12FZvRKTfUHeNVmi SWsroWSLgZOD8jswPhkuJjwqd7+bNtBo76pb+Wdfu0Rox9XTT5EmIlMoBVJChP8AcGtOnJK/aGPE vCyTyp5h/wAQ6HBqv6PvNL9cuPqWoxehcpwcp8cdWpWleuEG0EUk35sSvD5KuZ0uJLYwTW8hkhvU 06Tik6FgtzL8Cmm9G60pglyTHm8ii1rzXLbWLw3OuhJfTVOfmHSy3C1VRI7bAs0xHx1ZqMdtvhML LKlkOp+b4BHENV8w3SOnJZE17QeStIvMI3qV5Ps9O1BsDQnHdOyq2r+Y4bi4uXutdmDwy2UN82v6 Iieklx9YEsYVR8RQbs1DwP0htCK0jV/NDahHLLqerRW8FhNNGl9rmktFPOA0lqj/AFcs4MjN6ddh QAmtN0EqgvVvbmP9H+trluscqRmWLzFprAx8Y4nldlfZU+q/ZJ5GpoK1xVH+WNZ83eUtas4bS2vN f0+/Cepdat5jspzG1wIvWXhSsjwPA0fwHiDzpscQSFIBet+btWjk8q39xpV2JJoWgAktLqCFldpI 2CmaU+mvJXFQSOSmg3IywnZgHk1xc+YrezjmOr69chY1d3XXNJjK3EyQv6G6iNnRvUVVPwtxf/Jy tmiE17X307ULmXUdU+s29ukEdvFrOlL6hiltSXQkELL6KyGR260k2BZcNrSAWbzb6V8INV8wTqrs InGu6OeSzRs8ciE/YWkZ4ciPHxoN12XT6r5rbQ7e/uJ9bW5g4W93a2/mHSwgDQQxxSvMKVLy86EU q4YkcTs2VWNq3msRchd6/L8NxEoXzBogJlWUsrVoo5AP06cVpTxbKrBe+areeHUNYuNYm1Aet6sV trmnRwJc3EiPJpwAIZfq4jVhVtxUb1C47q9H/K281i4udTS8mvpoLc+mj3t7Y34c+tLxdDaNyj+H bi6bim9VNZxYyeg5Ji7FXj355rp7X9m94mmNFb2kkrvqN3qFs0Y5GhVbNHRkYji1d9+4yubOLAr+ 78nW2pzXGnXGiyWS3CtaiXUtcQn1hyt1IPOFmkidmC0pQL23EdmW7orzSEmintv0F9TiEN1YFr7W VQrPII7gx8UbmyTSIiIKqFYU41IKqIa68vadzfW5tGs41gW3uWh2PXPrMYSMxKEcoJE+K3dWRd34 /PCq3Urzy/HrdxqkGoaLJqim1v1ml1DWrd2u42SCeSVYAY+IlV05KtGNBxGBV+q2/lObRw91daVa XkEs0Vhyvtar6NjpySRtIp9J0lQJbl1I+wzkHlXkTS7oDWde0G91h/qs+jXss0iR2k76nrMSsFi+ r2vqRRLErc7eMf3Skcq/PASoDPvNN5FZeWvJ96V0mOXTrJru3+sahqAtohbXFkUkWVE5SRK3AP6q FhUKBxL5I9GIedXFz5KbUp57m/0OG3uXur6W6TVvMEr8WkZIpBChiVSZAFbi9adNsjsy3TWx8weX INUurKzn0OK31e0eEepq2sFnn1OELNFDWOnA3sAAkSnFDUUPIYbWkpSPyrDYwy28mgLazGVbEHVt fhD21kFiTgFDlXXkxYDvSniBsqa6vrOk3mn2FndahoIsZHRrVLi81flC17xkv1jDRqSfViPoc915 bcdhhJWkHb3/AJSs9Fsbn69ojako9WNG1jW/Smt41mimYME5MQYYyislBVzt1I2XdM9PM195uvI0 /Qrec579Y5LN9X1hF+sQu93cRcFT0k4PEFUKKMoPXlueq9HtvkHSNb0ry+bfWkt49Rlu7u5ljs5p 54VFxcPKoWS4AkNFcDoB4DLAGspd+bsE1x5Lmijtjecp4fUtxp66rVA9S31VjRuh3u526HBLkmPN 4ZbaNJdX0Ea2Evr2o/0W1l8nqscSPM6q3D6xHF+2DyIP2SetMrr8UztWl0fRyYJrfQLlYbUW8j2k nk9jDITHW5J+KRRzaXkgPIx9ADjX4pVb6qQkVjcaaTcRz2zoR5NiogngRyih5X/eqpUE9inQ9cfx yVPPLNn5e0+2XUNc8rzazAI5YILeHyslvcRgujLUjiSSXcnii8i/2RxwhBZH635PHUEtofIM09w8 C3bumh8vSEiGdUkLIDHIfUainvt4ZLbuRv3rLXXPyqci3g/L+8A013eOJdEVfTeETS/CgFQficpt 1cU3bGx3LR70TqWq6QnkPXj5T8p3mmzJ9RBtG0n0WuFedbZSkJ4F/SjiNehjWjY3tsvV5X9a8wR6 A2lnyvcvexFbiFG8sQC2VoxI0dYl5cXDB/2zUv4ZBkgby+8zC09CLybdmjX6oG8rxHitykbcaGRt ufPevxV9hg+CUZrFv56tUuLOy8ues73Dwulv5bt443isvUhjEpLJVWhjcrRvsMF3BphNoFKWh4Xn C8uLq3k8vXVjb3NvFBLEnliK2WVWnjgT1A0kglSCJmp4LXEWk0t0q68xtdevqnkn66bVlvZSPLKJ HM0ksIkKsXZfUZCS7IqsN2q3AAo9yvo4+QPId/ao9x5bslE041F4ZbaJXFy9GMkgA/vOzZbwhqso /Q/KPlXQHmfQ9HstLe4oLh7O3igMgUkqHMarWnI0riAApKbYUOxV5T+bcd8/mHT1tLu/tAbSVLmW y1GwtEEb8uKPFe8iWkkVQrqp6U23OQkziwvUNQ8xtqtwYLnW3jlUyehba3oixxvNKXEatJx3hRSO IqONOnUxSqW2o6+jaVLHf61KVu47MQ/prRpo5j9YQRNKI0ZmEryemyoQfhoMVQr/AOLrZoW1CfVp NStIIFvEfWtGCeuxDTK6uOdEkUq++4rQ13x3Ts3Br2vxOsj32qyxC29VYJNe0TlNwlSYy7AoFo3p NvSnTc8sbWkUupeboLb98uuwzTqwt4dQ1rSbeVlumaNJEjeIniu5Un+XvjujZTt7zzOJOZl1uZmW Lgr+YNF9IyCQO6BlBcFa8G26VpTY47qyDznc6pJ5d8oyRrqh20W8xrHqunwLNAs1sjfWZT+5nE8R 5Box8Ir3wlASq+tdQu57Oe31i/043mlJFdMmp6SfSubeGQAPRUZ5Ga1UMwIUPLUUCsMCUDBN5ssr eG6vxr7RXlzGlvcrrulLFIsbyxL6bqE+GnGWQLWje3LHdVe2j1d9Cd38w65DdBpEisW1nRTK3MSF 6zLDIiBXgVVq9PjG43xVV1FvOurahd6nC+t2ulsYqLY6xpBjtrn01haFjJE3psxfoGpyrvuMd12a n/SEutS2Vn5j1mTT4nhgF/BreimN6OiOwjeJpFPEtMymnQ06gYqu8ya5eC4gvrXVNXngnVrL0bDW NHULLEpghuWkbcNcJxnqTRSd+vHElQHsHkO4luPKWnSTTy3E/p0mluJ4LqX1ASGDzW5MTMDseOWD kwPNJvzmS2k8iXENxIkSz3VnEjyPcxgSPcoqHnafvVIY9enjglyTHm8UtrfQpNSuNLhhsPrNksn6 bSTUPMPKFJIvW5RFiTIfQgZiNitMrZvUvKOvfkloRvNV0LWKLM0MN1NLc3twga49RolCztIF5fVn +yP2flkwQGJBTqL87PyrmR3h8xW0qxxCd/TEjERtIsQNFQmpkdVp1qcPGEcJT/y55u8u+ZIrmXRL wXiWkno3JCSJwkKhuJ9RU34kHCDaCKTjCh3KpJ511VtK8s3moLLbwtbmJhJdvNHAKzIvxtAGkoa0 oBv0O1cBKQ+bpbjyaIEdZdFadLaFruePVNcZY1iRpbRaxgSceZJLNSgNd8q2bN1S31LRYD6nLRI0 jBueUuqa6gDXcSxzqU4E0WVkUFgftAijVGKpreafpl3ZfXuWj/Wbxrq5vli1bWNmSd47hY1YAoRJ cxqUZVoXJ2oDhVAanqPkuTUJv0U+hT2l1bTG1bUdU1lJDbwyNJ6ioqyhXj9L+8HFqhuJoKkbLui5 Y7S60OY2Mmg3GmW3Jo7g6rrdT6VvDLdu8oAkoicGXfoa9ScKqHmTVPL+o3l1q0FzojWdvNJaxTza lq8aTUs0RwFhUg8LX0WLJQhwxrUE4Coejfkd9UNxrTWT6e9mjRwo9je6hdO0kdWkEi3vwjiZaAoP Y9snBjJ6xk2DsVeQfnVoN/q2u6bbWVqWa8thbS3x0VNUSAPdRxI5neWIRNG0/qAcW2Vm9jCYZxLD NQsNJl1y4t9N0h7T6xcWs1vBc+U47iaIlTBcSVJQCN2CMH/Z3r4mP45MmjoWpaHeWGoR/vEtoYol mt/KEZuZJbdILlZAAVdPjnjdTtR432HE41+KW3R6Yt5fyR6xpl3qOp3tmsEeo3PlFQi3s7RyLeT0 5h3oZA4YgqWO32sfxyVU8veVrt/qkb6UsTS3VnpzJJ5SgReA/eySPK0rfueYUiUn4Sv2ScQPxSkp rZatY37abH5g0m91y4hu7cLLP5aKzrZLbzGCB3kd6COaRnWTtRl3JbDaGPtpNxEqR2mnTmW1IuYZ JvJaSMZbjg/ON/VjVX5U5VOxFKfDtGvxSfxzZX5ttLe48reUrG5C29xLFd2tskvl0SxpxnhHx2hf jawosYbix4tRWr8O8jyQGKXWhjS4ILme1gMJtHaSa08n28giEkMfqQiTmtG9Sd1KlaE8l7ZGvxSb TDUbTUdWt7RHtJI/K2h4do+madF5YE/IvaSPK8SrJQRvJG0lVUgMyL8VaYUIAWlvHpU8H6GnklKy xQL/AIOj5RRGSOZI5Uj5rX4vUKcVDV3C0rg/HJKqmo+ZbeJktLaVdJvVgu72xg8qUjmuZoRcR3cn FhzaJ4RIwFSGogqfiwq3r1ha2Vve6YukRmfTJoJLi/h8nrJFJFJAIWCwmRF4VBbkG5UJQii1Kfxs oQ9vYapb6kEXSJJFt/rMkU8nlAh5/QQ8ufJn5kfDTo/ELWpwfjkr3f8ALyxgsvK1ulvAtrbSyTXF tarZfo4xRTytIkb21TxZVajH9o75bHk1lC/mtcT2/kq5lt5pIbhZ7T0BFdxWMjyG5jCItxMkiKeV DSnxU498EuSx5vC9O1j8xtQ1GZ5JNRsLaZZqvF5m0iVQwBKKCIS5qylAxY9TSmV2WzZ6N5Yu217y 4/l7Vdan0O8tJ0a31BNRsri+uVkjeSSKWSOP0CYnkZCqDoo6d5jdiUTpX5c6az3VtZ+fb+aa6heK 3itbi1Vo0VuXJViSrGMyUr0oR8yiPmt+TILL/DNloFxpb+cWle4kLPqkt9bi7Usy/Csg4qOlPs98 PxQkVl5Lgubg2Vp+aOs3MvGSMW8d9ZSTByRJUUiZvhWvUHbwwV5pvyTbzTDoGqXMIPnmbSDaQyRz 2trfwQLJwJVpJqcZQyOKEo6+GE+9A9y1NHni8qajDpfmPUvMl0xgjM0d5a/WI2Wb1h5SBBFGeEnx BhugHffGtleX+W9Q1xI7s2sOrXbalZz23oTa1ojok8p9FLgLEImaZnWqPvU9NsgGRWNeeaJnITVd WUco7mRZNe0V1eNIZnWKBkVdpZ/Th5MP2g29Md1V7rVfNcckDRw+YCFvZCivrulRA84Y51hoqsrx sQijkT9qvKpFXdXafqGrrpQtDNqMFvFqZkk8w/pvT5JODLH68TLbrw2MMlE4EAK1DyoMVZfceSNC WKd1/M3U4BJ6Yd21G04KEnDgCiLxqD6exFQd69MlXmi/JFab5V0G01jT3X8wNR1C5knihjs7m9gm iuHhYz+m8cSR1ZolZetD1IO2NeaL8mZ+XfLE2jXV/O2sX2pR30jSrbXjQtHBydn4w8I43A+Pj8TH YDJAIJTzCh3KvF/z4/RI1nTG1G402MCyuTBFfX2p2UhKkFmX6hVWQCgPIV+6mVzZweeWy+XZLm0t 4ho0iyRp6txBqeuQAWiFnkkANOUg4rQ1LHflTIsle6m8rXl3Pd6ydFkdbZ0uoLXU9bRxJAJGbgSs arQxHmCOncdS7Kym1/KnzhepHevoOko7vJdIq65q4VXlKArSP4SOCLsDSoIoAclwlHEGceXrL83t I0rStJS10R7WxWO3mke5vXcwJHEP3bMjNVSZAC5Oyr45IWxNI+G5/OQk+tY6AB60QULcXdRAQfWY 1i+2DTiOnjjuuzvrX5wrBp5NjoTzFoxqiLPdBQGnkWRoCU34wek3xDc8h3FXddmJ/nDJb/VvLT+a ZtNsy0E41aKS71KBQpms/Va2lswpIV+P96vcAdWwS80xebeYNZ0FGk1u6OmNHNqs0BUahrtElEnr ypIlsnAScpa8WqtNgaKKQJZALrbVbPzDd2NtD+iEkugl7ZmPUdbT1JZ5zaKpUCKejOy8VCgctq7i rdryROo+YvJA0TShbXmkXLw+usI/SGtRxqs0VtaB2YBn4gCQOWrQhD3ajYWioqnlxrZoXutGi0mz lS1mu01DXZJvUPOSz5RxrD+8mJ/eFX+nagVbub7QJEj0PS20mOC6jknMdzq2uCZ7pfTS7TmI2lMS yWzcWHVV7VNVWdflxreqtqWqaFoM+iW9z6HrzQC5vryYXKxJCG4z8VSMEV2+11IB5ZKJYyD17SG1 ZtNt21eOCLUig+tJas7wh+/BnVWI+YywMGMfm3C8/kyWFbZbv1bq0RoXsl1EFWuEB/0ZiOZyMuTK PN4RoUeo61q0ltHoi/UYrWaWa/uvKduKrbKXkgjpMEIkZGSPluWHE1oWNYZlMdW0aS01y4txCb2W f13ra+UIZYpEvnWFrgSh/wB5w5cn3+JDxGJh5pbZL+Ven2um+blm+oG2mmspfRZfK66ZtHcqkrtL ETIpaNQqpQDfkV7GUeaJcmJ3Hlf0PN+h6XPo1zdm2vJLfVbiDy7aNaS1uTGjTyKyiMMkaSqfiqpU 9aUjW6b2ZJqNtqOj6hYa1o4ax1K8Ajeaz8uQ3kvIJ9VueTRPHKrNLb82rRVUge2SQkTW1lLqWjXW s6Xd3MMpu5tWhHlKBPraFnlXkGLyRMkjMQSDybeh4yP45Jel+RYtP8t/l1+kF097ggRXNylvoptb uf07lo42NpEQpkWKNKcPs050oQMmNgwO5eatZ6zZzQ3aWsjubWG4sbyPyeWmQpO8hRlLfAfVhEiK XHh5eI3yP45M1SfQrKzm1Sa90gy2s1tcSK6+UUZ4lF1RBLK0hSUpwqqhacQDso2a/FLaGktNSn1M 2UFvLJNp7TIjL5OAgh+rxl1mUc/jPp2UMUIDVNF+WD8clTm4s9LTSTYv5fkjCQ3Lerb+V45VKi8a G2YwkGNWhVrkFVqHSX1PhGwKENqtpcafbQWUFokt1qEN42q/V/KEc6SRxSpwgmjjmBUrxRqVaoCH baqfxsqhZ2s1hJbX9po91ZarYSLNc3tv5QjWZmqGJjeKXmrSCNlbgzLR6Ntj+OSXrH5Y6v5nvTqE GvahcXs1qVSl3pZ0tuYLc3i+M+rE2wVuPbqcnElhJneSYuxV5N+aXlq31DzrZ6lPNdW66fpctzG1 vqFtaCWW0kMqWrRTrVhNyYl+QVeIJ6ZCQ3ZxOzzOLy3eXSCyjtfMN3PYzo6TQa/poDwwxcGKowjR 4xwAd6VIG7GlchTK0avlhD5WvUs7zUre+F1HcR6fLrGlyXM8jq9rJbrKHMaKInMm9ftgruMa2W1G fQbCatjG+pW1veXc9wLtNc0uOhk9eSYgMFlosk5qnGoPFvHGltl3krVW8nXHmBdOS4122uJ1Npea hrVhKkqrzKegUqYozyrSSlMkDSDuyzVfzP8AMCahNFoXllda022njin1OLVLFIvTkWgcAuzA+t8H FgCaGmSMmPChR+cOtLczwXPlX6o9sUSWK41SxilMjp9iNWajcZPhY8hsCRU/Dg4l4VDz9qdzqcfl RrmC70+41FLiQ2EGpWEFaPARFJ6peO4Dg0/d1ABIr8QxkkMQ1W711itvFqOoSG3lntZfQ1/TVE9L e3iE0nqr8D+vIxAVaKUNV+IDIlKlcX+tWGrWyDUNTuJHuTaW0h27S6t9TH7yo9A8VuFi9WSprXiP hJ2VVV/Tou7DTpdS1XTbGBlWS/bWdJ4XEF7IzrcgmEc2T1S3ELQhR4g4qy2TydobQmGf8yr9ogjR VN9ZqzM/wq8rBBzccwoqKfZ2rkq80X5JpqHlKzv9RgA873dnEktwEsrK5hiZ39V5/S5Hm3GCJgvA DotT1OGvNF+SAs/KXl6VEg0/8x9QMhEx/cahZl5JLiWYmU8I92ElxxWm3wKKYK8035M+8sW7W2hW lq2qNrT26ek+pOUZ5ShpVym3Lx98kGJY1+dElvb+RJ76cQAWNzbXKS3MlxEkTRzLSQNbJLJyWvw/ CRXqME+SY83hmh615e8rWvPRo/L0Et1dRPMRqOqIv+jVaBma4icLxHqLIg3FBQA7isGmZFo76toV uIbrSZNJbTdSuf0TpV9JquusJoQ3KVXf7KP8AX4fhNePTbFULq115UNnLH5d1fS4ra/t4vrUlxqO tThZbdzLPxkkb4ATFDxLLQbhq900qJt9S8s6RY2usmXR11G1vo3S7fUdUit7qSBba7YwqzuZOP1i IhXBSjL8RoxVVETx+VrLSrWe+i0y3vba4abXeWsasY7W2vg8Q9NlBld2TiFC8lDctlw7KhPN+oP5 j8wX93DqXlq9iEAaKaaXU6m2USJKzBeQIh2p1TieI6HoMB3UbMy8reYLDQPy01bUludOnGljTdNu otNmvjFHIsyxcf3n+kAFJ1C0PE/KuSBoII3eWXeveXX0+2vYdOiYC2to7uFrzzDDFGzELb/Hy5NG yemynjue/Q5C2VJ95S81flEZWuPMqzRXDzRXumQ6bPq0kUcKW8Sj1WkMVSZGOwXjvvtvhBCCCyGL zh/zjha2U1r6+pfV5HVbgNcajIysq3ESgkSs4oksvT/JPULhuKKkt8nL/wA48eZdRsNB0KXWHvLw TW9mXutRRQ0du0sjfFL6asEQEfD9pRTEcJU8Qeq2n5SeSLVWWG3uVDszP/pl1Vi06XFWPqVajwrS v7NV6E5PhDHiKyP8nvIUV0LqO0uEmDB6re3gUsCzVZRLxbdz9oHt4DHhC8RTjyx5L8veWYWi0eGS JXVUcyzzTsyoSVq0zuTTkaeHbCBSCbTzCh3KvJfzj09rjXLKRbWW4Y6fcx1j0IazQFh3ErOqxk13 jpWQbVyEmcWFaRp1xpum6lfaJp8tpqwgRvrbeUPRkdJTMs0YUMjN6kfphlT4QVrQ8jkR+NmSndaN qscK38enNLK101zAYfKEaTxM9uskzlPUZHdo5V+NzXmhUKWoA1+KW220mQ6PoIsdG+rMtxeRF5/K XqSlZTGySyRsyeiy8/TY8irgc9yKY1+KVTPlscLu6fT46R2kcrmXybCKsHgeXlykTdhPXhUcSGPK qsMa/FLaaeWbnWLiGcK/1e0ELG4gXywsa3S6QpkEMTmT967MxkgRV2PIKTQnEIKB1O2uNR1vlqen NczXVyZZHu/KEckskLS8IwH5uKpzcNJJ/MpIFd38cksk83rcTaD5Rt7KBXf6lxtDD5fS69C7inti x+rOwW04+mysvLiG69FwliGG3+lyXUs0p0hrib61JE5uPKAHJ7lEWPcyclVfTPN1WhB6V+Ix/HJk 3pGl3KXy3tlpj2kpWacM3knj6f7pXZRKzRCrBGUGtCSO1cR+Nl/HNFXrxNa6pZXOijUtXs1t7DTZ 4/KhWOzFgWjdgGef1FeM/u9wq17CuFWT+W/y0XzHY6hc3lnpsUz8o7W4vfLcFrOJTIpkkeOR2Ego JQKqPt8qtQYRG2JlSrZfkh5ssriC+tNV8v298jjnJH5ftlKo0XpShXDcjyVmDbDkP5MeArxI/S/y TvrLS7lBd6ONbke1lttUj0WBTG8NybiYOhcmRZOMYHxKV47EbcTwLxM+8n6FdaHoUOn3c1vcXSvL JNPaWyWcTtLIz8vRjJUN8XxHud8kAxJSz81bv6p5JvZ/VmgKNEVntryGwlRvUXiVnuP3Iq1BR9j8 6YJcljzeOTajrj+tdQajrbW6uIVkGuaQJJAY1jRo42jduX2pQo4sakUOwyDYiZdb1C+uJJDd6xpo M9xeFl8xaOI+HMskaxguix1k4BlAO1C3fG0UhrPVfMv1LUYrddYjExjmkYa3oXrpOGeQLHIuyBl+ GQOtWUL0K/E2lnUXl/RL2zMdv+Yt/aXl2ITHCNRsZ2gkYcAkYCU+PmF+HrtTfrKvNjfktfy55ekk kU/mlfendBWhjXULHl+7ehKkowYBpEXptsPDGvNb8kTc+UPLqQXcsv5g38EmpSLOl79es0KRAyRL HCTHT06sV3rVl8RjXmi/JkENpJDo19caLqc/mSUrFElsLi1ChlnaVuLiNo1cxzgEsKlVXevxYUPG k1DzMiWQe+195JqQzWx13QmeIQlWRpDxQEOpK9a+O5XINiIstS8zNNE8Sa48lkILp7WTXNHMciW8 DtLEPSRuSyenVwf+FXHdDNtK0Py61nBPc/mBd+qy8fSfULdTHJKBxjYcUJdA3GjKKncrXJAeaL8l a38p6FG5jtvzI1H6xJBLGD9fsnfY8pZlBiNGVRTYUUVoBjXmt+SMstH0i3uHf/lY1/cM/FXSa/s2 H7plYgKIwFqR8XEA0NOmGvNF+SHfytpqgpJ+ZurBoDE8hOoWalRCGVg/7ofDIX+OvcDwwV5rfkyP ybp9nYz3awea7rzE0oVjBd3FvceiAzMGT0kRlqJANzSgGSCCynCh3KvF/wA8NSt7XzXoSuliZIoJ bwSXt1qdoEFtzatbFJEZaVqrAk+HGuVz5s4vP74eWtPK6rqFxpBjvgl+qQ6prrq6TepDcNBEgIr6 sUgjHU7/AGVpkWSMuLzR18vW2nLeaC9rpt1Z3DxrrGrCK3vH9f00EoRpm9W3hQcN9w+ynjVVBSHT tO1tYLyTRLQ6U17DNbSanrMySJCFR+asD8S8SGDE0K9OmKvSpoPyE1jUm9XVAdS1F6vbxX96heS+ Mk/wqrp9ouxBAoBToABk/Sx3Qest/wA48395d3t7rcgudZSGdljvL9CQ6c45I4kO1VIb7PatNjgP Co4lJ7T/AJx0dJXl1uf0DIwZfr+oxqkrJVt0dG+JIq8WNKCoHWr6U+pR/NM+S00HypPp7WM+kR2u oNp17f3epQhYh6LlluLZvVblKiD4iWP7PfGVLG2J6XFZ6heRx6SdBvbhJVb6vb6zrs7ViVrgleRU Hilq7n4eTUYAfzRS1pF55L1G61PSrv8AR7Lo5a6u2N/roMMZaKG7cSTggUCjgAxB70GIpd0F9T0i 3vxqOqP5etTc2NpcLw1HWy31IH0/ULIeLEy8VC7/ABd2rXFLIYjpt3plsty2kRlrk6dDDFqWrrbX NzBHwSFqxg1Et/R5Kty+HwwoSOC08nx3s9o1xos8izTWcsbatrnqerGphtl+BR/eBmD8Rx3+Hwwb LuidOvdKvZdJmjl0SSG2iupoA+pa6VjjlB4l+SlY41k9RG5bJ1Br8JVfRnlVNJh0O3s9Kk9S0sC9 j/eSS8JLRzBLHzlq54SRsu/hloaylH5pwyz+Tbi3iiWZ5p7WMRvp66qnxXEYq1o7IrD3JHHrglyW PN4ZD5fmtoY/9AeFLhjJYx/4QhmdJrcFx8ZkXYc3Ch2TvxoBXK6/FNlq+pWenJcnThplNTgmiFrc yeUlMMNvM8ToXIYxkxgPV247k+4L+OSqmkWwgtnlfSJUV3e5l06Lyghj+rmT6uYwnwv6hhcpuR8B 5UpUkj8bKzWx/JTUkkW8iu9Ehkim9bTGGg2oeGIRt6CtUg845GU1H8viaiXAx4llz+RGozJb24ut EVPSlF/eHRoXmldppXj9ONmMcQVJuLFftdKUwcC8SZW/5PagGsP0hc6LqUNjBJa/V5tEtlDW5VjD AjBj6UaSuWIVTX9Z4V4kRp/lnV/Jnk6+lurmzmvpZLN3fS9IiQmZbhVqIIyPWbgURCd148vbGqCL svPDommaxqOp6hp9hJp1tI0Mtvp83lUJN6cjpFGE9ZxHP6chWR2VNlXc9MjTK1bU0gEqyaTotxp0 NxYpZTqvlD6wzTrEIpZJDE3L03tpmiCdACwFaEY/jkqEk0dLDVHhi00/Vk1CeNIP8ILI8ywpuEma WrAqDxkb7XvQ41+KTaKvLa/+vXkmmaXJpmmPPLLYWL+UknaHgrLdKzJIvqeojMgda8wxC4/jkhD6 TpsMF1pNxremNcW9zdyt6C+UBDGv1ktbVkJq0UjSLGzVO6jviPxsqDvoLy6tIbyfS55pL1lm1FZf KHrO8Zd+ETFCnNg6FyZNiSrUGwwfjkl6z+VXlefT1uNWaeylivI0hjW202GwnBi+BjK8Lur14ClA BSmWRDCRehZJi7FXkn5uNcHzXplu91fW2n3lhcW8slnqlpYBJHDhWMVwUdqg15q23EUHXIS5s4sS vbrX2v7mz0vVdb1GC3Vjbzx63ojJcQsxX1OMsTyRjh+++IUC/RkUpnd6Z5mv/Mt9HNda7oyWlr6n 1catpfpOLQQOp9JSZU+sel8TSDiDKSaAkMVSTTdT12ydGYardNaFCls2vaO73Ery+vcLMo9OMRss PFqVZg5qK74Eo+/l16XzDe2FtqeryWgCXEmpRalbQwRrMQzRhv3lI0Ae3RuVA/xfExXFDZg1nTbO z53OvLc20jWsukXGvaSsipAFkjerVUsS7IF5bKnxdjiqBsLjXBoNpaPHqafGLlprLWdEM0cjItuf 3knFigWnpniCoh3sVZR5sudfj8o+WuU2q211cWtysqxarp0Nw0hkhkjMs0iehLyVSqulFHOn7Qwn kgc2O6X/AI6kjmlgi8wThpr2S5k0rU9Nkhie4LhI1iSJ5PgIqjdOR3JA2G6dk51rQ/zHmv11Gzs/ MlnHcLCJrC11PTOMciyyRyP+9jl2dIY5WC0FX6daEgoBCHTQ/wAyDeR3B0/zWYxOCtu2q6WAiHjJ xckfFEtTHw3PXcmmNFNhWl0v81ZtGsrWSw8wpNFPLJJcR6lpfryLPGtPVYrwBgkQMvBfHrXHddlD R7H8zYrNpbrTPM8093Bcx+rJqGno6SmF3hkSIK4jevwB2/aoSDiLU06fRvzE1XUJNUfS/NNoObJB YJqemwRBKM7qEUOd2hEYZiPt1WgOzRWw9b8jW2rW3leyi1YXC3wDtKl3Ik06c3ZgkkqM6uVBpyB3 yY5MCxv890iP5c3byzWlvDFc2ckk1/8AW/RULcpQ/wChVnrypSgwT5JhzfPXGeaGGUeY/LV68s0k AS6m1dwv1uLhH6Z41rIPVA2HH+Y02qbFurPY6sUbVNf8r/WEpHOWm1SM0ltY4iEokfwmMRjYUHxB 6/EMSrJPy50/UNP8428vlDXPL0ur362tvdqj388s0Dwi6veL3HJC3qQPIn7RXeu9MMeeyDy3evWV t+eo1mJry70c6NW29SNA5uaB4PrJ5cFQ1X1uNB/L9E/Uw2Sy8sP+ck5oryKDUdCtxJHxtplEnqpI Y6My8omTgJKleSsaUr3x9SfSir+1/wCchxcxPp95obRGOQTxz+oAJeRCGMpFy40oQG37E13x9S+l n2uvqK6S72XorfhojCszusRf1V+DkrRk8vsqK0JNDsaZIsQ+YOfl6RndLnQYIxb27Twpquu1MT8Y EPPiK/u54/fkanxyptRyxQQXR1V49HW+09P05NZS6r5h9WC1hA4SPBxl5UYrWidNhUbhQnPl+2/L a6vfR8zPBDc3Nmt5w0rUNZYgCMXyBuRhYcradZPs1rUHcCpFdUG08tNV/wCcchapJFqzxK8Etzye 51FZfRuYysoLMefGkn2K7GhpUDDcUep10/8Azjk19fXl1rbPNLJ9bula+v8A01FyojqEDcVjf1wa 9PiG9KY+lfUiNXtv+ce9La3S/wBQa2FvdXMUfG81DgJwzpOh5OVPBkKjstKDE8K7sp/LFvy1lFxc +SL9riKaGI3EJmnkUqpaOOThcElTVHUlerVr8WSjXREr6s8yTF2KvDfz6g1O5806RFbaKNSiS35G 4bSY9SVC7S8lMjEFahBRelaHeuVz5tkHmuj/AKetoY9Nn8umeee3l+rSJ5dtGmiaCUwxG4KtwZUK kgr9oUO2QDJN5Nf803d5rGqDyjq8S3MIsbl20KD15LAicfVPULLNIHhEKM5LUEfiwqbKKRnlHyv5 g83zJYtotpo10qXFzd32q+WIY4pQOEEKKGPD1UG5FaMrV/ZoEC1Jp615P/K3TtHtdUttbtdHvoL9 1jT6tpsNmGh5iThOq8lcmbcDpsPkLBFgZMgufInke51Ga/n0OwfU7gMZ7wwRi4cMOLFpAOZ6+OGg iyhX/Kv8t3W3WXy3p8q2nP6uJbdJOIkJLL8YPw1Y0U7Dt0GDhC8Ref8A52+UbV4tCtLOCaPTLW31 Eiys9Ih2VauYXCAOQ8NXoVCbfD2oMjMMoliPlLStS0XzJBF5e1zVIbOaNrm5srXy4LeEGdAypcMh j9NgjfAGXqop1wAMirWnmDzzeXS27+Z/MfG1s2VoYdClSYzJCFeV/wB5yLLKhYIV7gb1xsrQTzy7 5l826RrEWr6zq3mDUdJR4optLk0KdXl+tQyRxyCkjslJ4eRATYuFpQrQglBAZ3bfm5ptxTh5e8xL WSOL95pU8fxSglSeVKKKbt0HjuMlxMeFqf8ANm3TQX1iDyx5hnWOZYGsv0e8d1VwTyWKQqzL8NKj atBjxLwoNvznAgsJR5N8yFr5A4jFjvEDLLHxlJeiuPRrx/yl8cHF5LwvQbG6F3ZW92I5IRcRpKIp l4yIHUNxdd6MK0IybFjH5pXD2/ky6mjF4ZUlg9IafPFa3HNplUMss37scK86NsaUyMuSY83i+mDz MLgyHUdVhtpdQdhZRa5opMMTu7rKSUk5I0bVI5hga05VByDYnHmkXv1p7rR7zUYBqTQ3M1jb6xpl l9XuZZGWSC2idQsrERBg8hKlTySpoMSgMgtPNOu3MQ0COxnhW5nk0+HWBq2mPeLHczFBexqgZj6C uQig1p8NCaHJWimM6nqWsWqxfU9f127W6tZ2e6OuaYix3FrPInpPyiCK0nBFDCi7/wA3ImKVn6R1 QaeZ5PMGtT6i/wC6l0yDzBpfONQIZVk5gcAzc3jY7L8J40qmKt655m8zateXGp2c+t6baTOVhsrb XNJhRUigVY5F+scyEnWjgHfkS1accSVATgeYtZsfyz8xeYReX7TJLYJGb7VrOWOMvPGZTFc23ERc frHB1b7XAcftYb2RW7ziTXPzI0i6nGvPdiDTFW01C5k1mzb0ZruJbhIpBHHFKGRU6IQPh3JArkLL Oglzef8Azu2o3T22o3A1SZ4oHtk1jTYZZEigEKzMWi35/C3p02ap6GmPEVoJ7qeueYtM8seXdRPm K8u9T1O1kOoWF5qdsltFbzmRYWaRYuEvKHk9d9o+lNsN7IpqTzxqV9oOhzWuv3E2qzfXbS+0+LVb Z6HnI1nQpGnqvMZ0jpT4QEqAera0pRed/wAy9G1TT9Va5k1i1uVmuILO41SxktpoIyIHYqkULPwL PzVa8WUn3DZTQZMP+cjNYkumi1Ty9o8UILyW9w+pWz1Cwu4bhUmvFlNKg78f2qg8bHgehflF+YOp +cDqhOnWVto9g4gsryxnjkWRg7jg0aM5T90Ef/ZU7ZKMrYyFPRsmxdirxf8APOfRIfMWlG/utLs5 pLO4iWXULy/tHMcivEygWilHT95+0wYGlMrmziw2eXyiYZNN0ibRV069SwUCTVNcjf1RYlbVRwX4 VeaRwKMOafEQW6R2Zboe1vdE0m3TULW68upb3dqYrN31PW5VkS2dZrlKEGnGYD4+47dRirV5a+Vp zcT2TaONCsHs45tTk1XXlfhcQO7qxShd1EMnD4qcaY7K1Zaj5buUsNP1240KPTI7wzzpHqesy3Au nAiEiOdyOFtFQN4k9a4qoaXD5Z1KNrtZNG/TVxfRxactvq+ttFPOzh2oC4TZXHB0Sp+1uRXFUXJq +iPdV1FtChvNNdbC2R9R1iqtpEFKExhv7usayEmhHNiW7tqyjzld20XlXyLe3c+hi6htpJNNea+1 MxMPWtBGbe5i/fOnpEep6u/LiOnLJHkEDqxXRE8kXskflyCXRrBrq6vItKt4tR1cySXFxJFHCzJC 8dRKYuLKXXiRtsSMiKSbbstX8tWTa1NA/l+PW769N1dq95qoQNCJprsMQHYSQyiOrKOLKzfS2qP0 seX5tW15kfQ0e1s76e9Fjd6snoqjyxMZDHGkfp/6VITQV57gsaNhVL/Mun+UdL12+sI7jTVe0kk5 Rzat5ge4AW8MZebg6ItEUNIQxo9adiQaUWhLe2sdRb6jpzaMt+9tO1uDreuyUaeBrhKL8fPjCvqE bA9iTir0dPzqeFLm0stR0CdrWb0bGL1r4yNBDFN6nrcofhkR0iJ6/BzPXiDLjY8L0ryV5h/xB5as 9Uaa2nkmBEsliZWti6khhE0yxuQDtuvXJg2xISz82bUXXkW/gMbyh3hBWKx/SclPVXkUtqrVuNaN X4euCXJMebwu20sR3L20li1xexSRC7ij8mcxWAyiB33CxuVcUY9ga7ZX+OTNNLJqajpk+taJcanH Zxhrm2HlBreRvS5JWG5heQwtDGqcFHXitCA2x/HJUde6HfWl3b6npmmrpFpqJEelWsXleGeWxEdy aJNKsiSDlIvq1ZKb8qjGkWoJ5Ov7zT7K8KetPrlw9rwv/K8C+jC12iD6zCx5xqskokHxcSF5diS0 tpzf+XYdYvtO0aw0g2+rRz30F/r995ei+rzJEK9C0UQRx8KGp5EA0rvhpFsa1CDU9SurKa5sZNTs UWMqZPKHPjZJGF9OOsrLVlVV+BK9KbADB+OTJN49F1TUPyn8yWxs5Eur1dPmeCDy4lo7zJenmwtZ WAuP3cSD46cAOf7VA1si92E33lzzJq93qDT6zrVxBqUsc1yT5S5xTyNE0cclS7c+EZIDnoD13rka /FMrev6Yfyv1i89BfIV5bzpbM63Nzor29IwrTcFnZRR69AGryPjlm3cw370N/i38s4NOtwfI2rfU 1tXSMHRZX9KOGSSAwNszIV+PY7BT9GNjuWj3q2ip+WcNpdXGmfl/cxS6PJbTxxyaWonZnuPTSSEs WZmi4epSvIKAfDEV3Kb71C48yflddJFZz+QNUlS0hmjt7dtAlISEzAyLGvD7MjkMQPh5upxsdy0e 9vzK35deXNZXRF/LC41CLnC63en6TBNa8ivFWDilGQSEdK7NiaHRRZ6sy8oReUrHVdU0fQfLr6K1 o/K5uFsPqltOz7VhmCqsv2e2EUxNsrySHYq8w/NO5vYtf0945bmK3tbSS6CW2o2dkZZhKsIj9O5W v93M7c1ZenHvkJMosITV9Xl+owT32sWksYuXuC2uaOro9jIzyJMAiKeRuEiqOihDQA/FG2SXalqW pabcJc38uvRzE3EMMsus6SSDcRKLej8KhCWV43rwVj8XhilkPlbz7qfl231GKTSLvWJ7t7e5d9Q1 rR2NZIhCEiMZhTgqw02Xr9+EGkEWns/5mTpchdN8oWr3VtBF6sjahpyBI1l/eQI4cVKW6+tseI77 9TxI4UXB+ZY+s3FnJ5bsohaxfWVlGqaaYTNT1FUVZZFrLxAcxjff5vEjhQz/AJsatDdiMeSFa6mL F/T1TS+Xr8vTEUhaRf3jIimlS1O3wmjxeSeHzQn5i63rd9a+Wb2IXekTX0V1INPt9VsbRyIinpj1 JPUhlEgZT8B2qu4h3hIqAlfkvzfrmj6g63ttd6lC7xwpNqOtaTJ6YldWZ24SIzFanjxjBNO9dkFJ Ccn85b6UvG3k2N2J4+mdX0mrKZDExo8q1Gw9t/CjE8XkjhZV5U8521/Hcx6ppVv5dhijhMKTXtjM JVnDMQBbSOFULwO/2ue2EFBCa3nmjyPaJ9fu9U06NSfRNy00PWQmic6/tNH07keOGwiijNOvvLuq tdPp81retBI1peNCUkKvEWVonIr9kswoffFUaLS1HSGMdtlHSlPDwwoXRQwwp6cKLGlS3FAFFWJZ jQeJJJxVhf5ykf4EnXjFJzu7IelM9xGr0uoyU52pWRSwGxrx8dsjLkyjzeGtLoBaKeR/LqQ3JrbG HVtdYF7VJUgChI1AUstHAFDQmhamVs0XJf8Al+bTJtKNz5eaPU3Fzbqup63G0l1PcpC7RVUsqMYW ACNQMN9q4qoRT+VkuYZINQ0Wa7ileSS3Ora0IkNtbieTgEXkxEity5htuwJKl2VC+Xh5fjv9JUa3 ol3qs8axq41XVWIneqwLGjrwkRpSCVkQ8e/IDEJKcWuv+QrnzE+o69daPbxSXzancXEGoar9Z9GX kwYEBY95So9EEpT5DDYRRZhpcv8Azj5pEp1CLVnf9FyTWwnnuL6RIZLkujIXbZn+0ELEsBuD3w+l jui5bT8v9M/LTXtL8pyveWlvNa213Fc3moBVmaaKFCJQWkjFKbwDjt0pth3rZd73eUHVvJ9vYhZX 0UXsaQCGb9KasouLciSG7PqMYnZ43iQR1FPt0pXIWGe6JV/K66kthqb6PZ8J3t76BNT1t3jtLUPC zKyepEkqxJMTVuq7k12dkK+oS2S6Vb25k0QW0UK6nct+mtciEYuY4IVd3IaRonLwCla1au3xHFVK XUPLdzeyzS3Pl+K6uWM8kEOqa0FMsAeKMycURiAyor8QAdzQ0WirKvLdr+UQ0S3u/M9zFaXF4sUM EtpqOsyWzpyAi9Nrgpuxi+0BvvvStSK6oNp/+m/+cforWNF1ZYrdlkkhVZ75U43LJasVUHiAWslU UGxBIpyJMriiiyj8u7n8tbm81Wfydqh2ye4f19RT6zczANLLIeSxTsyoDJz+wowxrog31ZvkmLsV ePfnbbyS6/oqrYyzpJG0c1wuhw60gSrSGEVImVpOHRaigrTvlc2cWLeZdMu9IgFvqVol83K3uobu 28pxNBGbkl7itHlAkJEHIdeSUHsCkJO5mMiXL2ztFZwiK5mj8nREs6PKXHxM/pVURK3I0+Ht3h55 JZ55asfytW6tdBm/L+ZtQMn1C41NtA9G2d4wqtK0rBuEb9ak/PJCu5ib71a9vPynhvNQtv8AlXd9 NcpJJBdPb6IW5UjMbUlUAcWhfb4hVWp1NMO3cu/eraRcflN5hZLCLyJcpb6jILdprnRjDCQ6l1dp CuyfuvtfsmlabYij0XcdWpdV/KcXN6svkW6R7O5jvLib9ClV9dZUCz8wv7PqcuR6py6iuNjuXfvQ 35mNZT+X/KVxo+nG305Y1ubS0OjLevDGJrXhGsPJHikBYUVAeVD1oMEliw+SF7OO3vtWsPWYwmLT 2Hk6NDC6CW3teK+rJJygl4SRqKD069eQIh55Mml8sXGo6ra2mk6Z+j7C5v3aOS58qlPQLTMUDkS/ YAejNJRdun7IaW2b3H5LeZHNykOq6GkE8UdsUl0C1kdoYV9OJXdHhBCIFVV40CgAeOS4GPEqRfk3 rUIu1in0KO29NorGzTR4FjBNrNHzdhvQ3FwZuABUCq/tbPCvEmtt5D/MaG9ub+PzZaQ3V0peT0tL iFbhofS5SMHUyqpVCoYV2xoosJ3omifmBa6mtxq3maDUbLYPZR6eluD8NCVcSO4PLfcnCAUEhlWS QxT8z3nXyfciCaaCVpIVD29zbWb8fVXnWa7V4gnCpcFTVa0GRlyTHm8hnOtXphtru91i3ghMMZkj 13RGCVmedrg1Sv7jmsfQfDx69RBmpGbXZZDBE+traxpbyxQQa9pCQiEwFlQOebMQxANXoW4tUI2K qlpPrsMSqtzralknaaQ69ozcphvGHJTrOI+AI6K23TZVRGvecW02G3t31eNrZoJZbqXXdCMsnpiZ 3hVwCu63ANSu/Bfs03bKaCtYw6nbJZWTvrtmlox02aSfXtJZnPxcpHVmfe2UgkDi3QEEAjFCEutT 83uby6uJdWtbecD6vYS65pli/rqZklMSMHaiyKOKSk1OxJoRjunZ6F5fudUbyfry3c2qCVLi29Ke fUbJmAYRAtDeQBY03BZ0ck77D4xWQ5MTzYReJqOn3bmS+1XWYLDj9SuG1vSI1vlt71bhOIYc1rGi 81Joyfs8silQkTzTaLOLS+1e6VDaC1kOuaNNIJFBjk4tIOjMxUnkrMQyhqMau6U9stV1PVRd6Zey 6lplu1reAXlzrGjyjl6Vu6RcIGY042rHfZfUk3pTibQklpcebvrCmW51m5Bmla2t01rSRzUxp6CO G58lkYUQrQ8616ig3TsrahqOtTyTXZvdZjtpDDJDF+ntEEUPrzC55xhgeIgK+mCabfZr1xQjfMV5 qq3V3aaedW1NYrQaVDqVjrOlK8j2twLj1hA9Ctw5k4t8FeNBTfZKhlX5Qvqz6vqom/SP6PjjRbdb vUdPvrdSXIAhjshWOgWg5HoOla1lFEnqWTYOxV4N/wA5Aa1pFn5nsY723tpJ7bThdQSz3ep2xUPd egwYWJVCh5gkk1HyyuZ3bIBgvlj8x/ImrWw8t69bwW/l6e5N1qENtd6xcXLTPC0C0eURkIKjknJl I2odhkBIMjEsv03XP+cf54rDT7OLU7uC6ZZ4p/rNyP31rHbKiyN66b0nWq/Z5BqitKyuLGiraL58 /wCcf5LF/LNrLqi22v3FtGLaWS+PKUPG0Rjf1GMVfVVnKkch9quIMVIKd+dNO/J6KyvdX1eXU4od MubbR7p7e6vFJkhCRxqEEn/FYDPQMaVrvUk0gWxW68xf847WdsI9Ti1qC3m+FTdPqC7SM0lKerzO /L4yCw6cthQXFNSTZNe/IC38gXfmBYb4+Xta1RLa6YvdtK97FG8ifC0nJVVSdxQVphuNLRtNfzQX yva2nlb1brT00ZYLi1K6pd3wmMEb27P6MsBlYyxel8RcltqVpyxlSIsQ8reaH8oXM13puq6AtrqN wkNxcXmoatOvwAXE3wyoIVZUuFK049T74AaZEWymx/OLzbqN5p9lp9z5ZnutUdvqKLNqDJKoDhUE voBOfOMqfb4uNNsPEWPCGZXt5+cgmuxZaboTRK0LWXrXV0C0ZVvWRysX21YLxNKEH50lujZZb3f5 1vbyvNp+gRXCikUh2i7ZWb11BJkCbL6HIj4K8qe4x3XZUiufzk9G5MtjoBmB/wBERbi7VSOcX943 psd0MvReoXxOO67Lkm/OIcfUttBf98isVlu0/cUBd6FX+MGoVeh7kY7rsyLy6/mF9Ht28xR2sWsH n9aSwaR7YfG3D02lCuax8a1HWuEILHPzfjaXyRcQrCtwZbi1T6u1mdQD1uE+E24+1X36dcEuSY83 lNj5XfVbmwsY7CSK9vri8WW/1DyrB9WeExjgs7F+ahHhJ5s37yoHQA5CmVoQWsV/qFvHq9rLPE9z ZWFyR5QEBka3lgb0mcuzCJoYEj8BQEbADH8ckquneSlubLUbyaNf9Hm0+K6guvK4t/VMzG0RbcK/ xBVKjmlfRWp3rjS2gdX0+0u4je2WhvHHcG6e1tpfKAljRHMXoBqcmdoYmC+pwPLfpRsB/GyptY6X Bc+YPWuNLnmhuLyIXkUvlNOLXF9xW6kE1fhikhQrITWhNT4EoX6zZXVhfX0F3YS6jcRxtbySxeVI zBIXvAJ5Ek5FXEvrztxLCvLlWn2kqE+0S2jH5d+ZLc6cJvjsmew/QMVrLJb8IOIa15lZ14Kyqxpw oR+xTCOSDzYnoen6Vd6jpUdzp8l5pVpNbrElr5UEaMwosvG5BkIieihiCfs74AyKne2FnayEfVWt DZEw2Mk3lCJxB6Dc+ZkZ+XB5WZomBHJm/aNTj+OSouz0ay0XX3hv9IGqyxzXsU8dr5RCRPJKHtVc zo8xjRmCvUbPHvT4gca/FItLtJ0H0JINROlTC+ihIi9PyZHEsdzac5llXnxdARItPsF2XY/s4APx Sb/Fo+TQ9Eg0vSNNn0FpLi6VL2/MXlMKJrWS6WsHFXJt3iJflRvh5g7AYaRaGie+uLqOKwsZLdIN TnayV/JqFbZbgRCRnEkiMjOzpyZWqVG/s/jkl6R+Tmj/AKMvdbge3SOWN1h9VNC/QqMsckgIjkBZ Z0L8mG+wI61OSiGEnp+TYuxV5Z+aH5f6l5o826cY/wBLw6bNai0vL7TL22tkh/f8+UkMyNI+29UP gKZCUbLOJoMQ1v8ALXV4p7y107Q9fvba0eSG2uv0jZIZ42SeOo9ekjBfXrV9zxXrTImKRJA3vkHz QTLYQaF5ntFvTMWeHUrApRXmm4hlR0jD/WCAWofgUdaHHhKbT/QPyo1O38q6pDeQa8bsMbqG2k1S 1mnneWKSF4o5wkaxlBRgx7nbuMIjsgyY/b+Q/M80byS+XPMU1jIsdqlpc31j6h5eon1lg7OeaNI1 ZGAYrTtU4KKbQk35PeaWtBSw83loYyY4xrenVJEwXjutFYovqbGlNq12wcJ814ntep635j07y7ps lr5On1S4nb0rzTVubUSQAHgsju5EcnLavE7d9q5ZfkwpJ/zB0zzTrdt5fu7HTNTt7lYp2vLSyv7a 2ktnlSNOLMwmikZVaTiVNNvfBK1DCR5f/Mbhym0vzRfQtOjvYzanpJiYxULFvVhqVLRAdfiB2yNF lYVpPLH5nRSFZE8zfV0iUCSDVrJ5GdoUmFD6akFJ3kiO1DsxNBhorYZbovmn8x9N0lLH/Bep6lNZ lVku77ULL15VkVpS3NaLIY9o9u/0nCCe5iQHpFtJLLbRSTRGCV0VpISQxRiKlajY0ybFUxV2KuxV gf53y2kP5c6hLdtGkCyW9XmkuoUVmnRUf1LMNMvByG2U9OmRnyZR5vDrO/8ALy3sNzHeaJJE86pA /wCldZYwvLy9L0o5IdzIE6uxh3hlbNWsNS8nNbF7zVtFkEJP1WzTUtacGaMTm29ckGQ1ln4uKfZP fiMdl3ZT5Qmv9U07VfK/lhvLt8ZQlzf2sV7q6kNG0KfC7jkiqF/YfrQEbk4R3BBRM/5Ja7Bp9ulj pGmSzxq1o8MuqaqkYt1dhE0bIfg/dPxKFWpT7TYeBeJlP5dfljd6Lrl3rGsWlvDdFxJZNaX9/dBT xlibmt0eNGjlqABQH5LQxixMk11P8mfIOp3lzdXtrcSPdSTyyxreXUcdbkfvQI45EWjEltx1J7bY eELxFLvO3ljQfKf5deZH0+Q2dhcSR3l4tzPcyRIfXj9ZoyheZWeMcVVaryC/DStQRQUGy8HXQLK0 0OCS+17Q44JbP0LJYrvVUjZY445iaEcvh5xEFKGhFarzBrpstV1m3tp7qKdPNGjWwLT1El1qzepD 9Ylu4m9NCvT1FFQaBWPbbEqEPa6SYb64g1vzDoAFsYWnjhv9WbgVuoUctzqU+AgLxoteNdsaVFWl npMuqW0ieY9GMzvHIYIb7VOIe0FvJO/pp8HI+ncVPf4D3Y4qzXT/AMm/zCtpdIgtYtMOnxxXP1yY Xt+y0uy0BEH7zlVrPjXbjzJYfFvkuEseIMj8j/k9q8t1ql3+YEVvNc3PM2z6de3oBkupZZLpyhZF jqDHwC14nlSmwBEe9Bl3PUdB0LTtB0qDS9OWRLK3BESSyyTMATU/HKzudz3OTApiSmGFDsVY55pn /MCG7s28sWum3VmQ4v0vpJY5eRKiP02SqhQCxYkE+AwG+iRSSat5l/M7SrC71PUNN0O106zCvLLL fXVeAVebDhbPX4uQQU5NtsDsQSU0GK2/51a9PI7R3/lOYRQzOLWDULl3meELI1H9AIirEr7/ABVJ GR408LtJ/Pa6uop3vNR8rWxW1kaHjqM7/wCk/F6QkHoikRoOTCpHz2xE14VIfnF5vTU5pp9V8oro kPpuwhlvpp1W4iL268ysUZMnJOqr8u4eI+S8ITPUPzZ1+yuLpje+V5LFZn+rzS39zblYWMckIlpD OvqehPGzFTQk7bDDxLwu1D83tatvSU3PluO6ik9C+tZb644iWY87f05RDyVWj684tyCRtSrxLwob /ldGvrdiB5fLFD++jpqVyZJLYwJcrIqC2NOUMnIcj9G24414Xaf+eMs2rKkmqeV59PERaSG2v5/r JeKAyTlGkiWPiH+zzAHEE8seNeFFXP5tax9btZrTU/LD6U8Uf1sS3N0lwJmduRg+DhKhSJ+APCpB 3AGHiXhSlfz71RpUj+t+VVkeFpDGdSuqpIsgUxsRanfi4oKfEfs4ONPAmt1+dRY6ilvqPl+zkjEA 04Xd1NISxIaYzLCvHiEDqrI53HI7bYeNHChbL86Nevbuz0+2uPLE+qXkq28dnDfXkr+oUkZqhLYl QvFPtUG9CQcHGvCz23vvzFlVo5tL062mFvcFZ/rMksX1nkptVChEcoUJEpNCGHw1HWe7HZPtMOpH TrY6msSaj6a/W1tyzQ+rT4/TLgNxr0rvhQkn5hWup3PliZNMt7u6vUlhligsJ47aZjHIrD95IVXi KVZa7jBLkkPK08s/mRLp9pbRWHmOxkS4MbzHUtKHJbgl3uJPSTYRMfh5777ht8hRZ2FSLQPzOFvb yNa+ZGmt2dZLYarpaxSm3ImjbeEsFmb93sVoKfPGithQs9J/M26nMpsfN1ktxOxL/pPS19JZ2WJk oVZ2SAgyIaDbrXY40V2RVtY/mgYPrZsvNnrHhcNZtq2l0DwTNCbYFo1qsifvWPcUofF3XZXi0T8y 7lLmSVfM9qssgmjj/S2nlxSCaX0VCxUVC/CKvLlUqeimrRRYQtzo35qevE0Vt5qj9R1lZota0xxH zJJjdJoynGMScfh5V4/TjRTYTvS/LnnPVfKuuaVrcOspHPbWi2n17ULNrtpY7ueSbhLboY0PARbk EMtAKUOGjSLCQ33lXz7bXXwW/mXUFkummnt11HTzb+msssSL++hAKywwIxVaceS7juKKbDILPS/O Wi6XdJDYaxqsl1Ba6fDDcXlkgt+VlErXMXpwkoyTSFHPFh8DNSlATujZJZfK/wCYFtazXkcXmme7 munje2XU9K5cESOOO4VmiIKv6jEK5qClSBXBRTYTjyXYee7G7uZLrStbeOWO4Cx6rqdjPGjSRB1M fpLI4YS26qu/EeqTvQ4RaDSj5d/5WVpfrpNonmC9E7C2re6tp0ohjnVQ08RQBj6Bi+Gu55E08EWp pTs7T8wdF16O/j0TzBrI08XUUcUmrWS2lyHmkZXMDsCK+sWTkxKqqrU8Rg3XZk3kjS/NFn5t1c6m 2rvpxDtaTajd21xA5ldW4wxwhWQR8CF5Dap61FJC7QeTPckxdirsVSjzP5em12wS0j1e+0fi5Zrj TXjilYNG8fAtJHLQfHyHGhDAEHbARaQWJaH+TkejfWhbeaNalW7t3tpBNcK/p+pEYmmgPEGObcMJ NzUb12oBFJkrxflZeQw+hD5x1uK3A4pEv1A8V4hQOT2rtsq0rX8d8eHzXiVJfyyunlmli80anaNc FnnjtxbCIytUhlSWKXgEJ+FQegA33q8K8TC7mx1TQ9btLG21/VdX0qFo47u7tr3RIYoriF40nt57 eaKNkEUaI3wksefE+JjyShvLmp+bLaFRdJrj+u6STvfalo84RY5mDmFwVZV4FWYqOPpmi9mxFpLH h2fzskmoz+XodUntLmZ5ZgvmHSGS3DPH6ohRoXkjMfEw8ZKhOwrusbKdmQWn+J7LULh5NSvn43RV 3ub/AEdUMdxHEhkliMdtPyAEhQFhUx7ntkt0Mm8oaL5i8yaCv6T1TVPLusWU04jjjvrG9eWG4WGV JJBFD6RQfZjUryUV3+KuEC0E0mcX5ValHawRL5z1cSQ0PqKtkAWLK0h5fV6fHRvtctzU17nh80cS ofytvPtL5v1lZWREklh2LkRGKLv9W7fF/wAERjw+a8SvB+XOoRacNOHmrVBbJDJDHKjRLcgyypKJ Gn4Fi8fAonSiHjv1x4VtmiKyoqsxdgAC5oCSO+1BkmLeKuxV2KuxV2KsN88eSvM3mC/s5tK803Wg WsSql1DaBuUi+qHcq3NVVyg4glTT8MiRbIFjd5+Vv5my2fow/mHdRTeiIxP6UlRKJGZpqCYVLq3E r9lf2QKDBwnvTxDuQ9x+Vf5tPJZpD+YtxFDAjLcS+m5eRmiCByhfieLKKCtD1+0WJeE968Q7kRf/ AJVfmNNZXENt+YN7b3MkgkgueMzcAJpn9PgZ6EenKif7AHHhPevEO5ObryR5+udQtbw+cpYhGLU3 VvFb8I5WhQrLRRIAod/3m3Uni3JQBho96LC1vJP5i/UdNtY/OhQWTiSeX6qXllb1pZKNI0xLII5E jCuDXhVqk40e9bCB+q/mP5b1CyvvMfn2G80qSb03sho8SGTgjzuokifkhMUL0an0YNx1XY9EzP51 /l4Laa4N9J6UDTJIfq82xt0uJJNuPZbGX7vcYeMLwlFx/mv5JkvbOyS8c3F9CLi2X0ZaNGfToSeN B/fp1x4gjhLJ9Ov7XUdPtdQtGL2t5DHcQOQVJjlUOhodxsckhEYq7FXYq7FXYq7FXYq7FWM6z+W/ knVI7l59B0ya9maWZbm5s4Z6XEwHKVgw+KrIpbfemAxCRIsQv/ye1m9Ms9xdeXp7wgehNLoEbcWU oAW5XD8v3cYX6BSmR4WXEldv+QN9aSSNaSeXI61kjL6EJv3j8gV/e3DssY+ErxbY7fZ2I4F4050f 8l4bNbeC+i0G8sku5J7qBdFihEkTrRUA9WQKycpADSlGpxFBhEFMme6X5Y8u6TMZ9L0y2spmiS3a S3iSNjDEKRx1UD4VAoBkqY2x6X85Py3i/vNX40iln/3muj+7t7aK8lbaL9mC4jf6aDcEYOIJ4S5f zk/LdrpbUavWdmiVU+rXXWa3+tR7+lT4ofi/DrtjxBeEo/S/zH8mapDbTWGo+tHeLG1s3ozryEss EKbPGtKyXcQ3/m8AaHiCOEslwodirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirBPze/45Glf8xsv/dNvMjJl F81yf8cDVP8AjPqv/UHr2UtrJ9P/AOUv8q/9stP1WGS6sX0X5B/5QXy5/wBsuy/6h0y0cms809wo dirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVfGGq9W/wC2Xq3/AIjOmZjlvag/5SiD/jNpv/iPnHqrPPyv /wCOP5a/4wWH/dT0XJxYyfSmWtTsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVULz6hwT656XDkeHrcacuLV py78OX0VxVLD/gz02r+jvTq/P+441pJzr/sfUr/svfBsndVX/C3rRcfqPrcf3FPR5cPh+x3p9np7 Y7KmVv6HoR/V+P1fivo+nThwp8PGm1KdKYUL8VdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVYxJ/yrL/ AHZ+hf7uT7X1T+79CP1ev7P1f0+XbhxrtTBsndw/5Vl9YFP0L9YqnGn1TnX0f3dO9fQ+z/ke2Oy7 ouw/wR6UH6P/AEZ6VE+rfV/q/GnqRcPT4bU9T0uNP2uHemOy7p5hQ7FX/9k=
  • uuid:e06b6084-e8a8-49a0-a30d-b2148c6d7ed9xmp.did:5A4F2358A8E7E6118F9BD11AE90CDE80uuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdfuuid:eef9e0c5-d438-4614-8b0a-e46ee16aa446xmp.did:22B792473925E511B294BA57F2BEDD88uuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdf
  • savedxmp.iid:4EB6E362864EE21191B7DF332FD600E42012-12-25T15:06+02:59Adobe Illustrator CS5/
  • savedxmp.iid:5A4F2358A8E7E6118F9BD11AE90CDE802017-01-31T15:28:10+04:00Adobe Illustrator CS6 (Windows)/
  • PrintTrueFalse1236.000065160.000053Millimeters
  • Arial-BoldMTArialBoldOpen TypeVersion 3.00FalseARIALBD.TTF
  • ArialMTArialRegularOpen TypeVersion 3.00FalseARIAL.TTF
  • Cyan
  • Magenta
  • Yellow
  • Black
  • Группа образцов по умолчанию0
  • БелыйRGBPROCESS255255255
  • ЧерныйRGBPROCESS373028
  • CMYK красныйRGBPROCESS197024
  • CMYK желтыйRGBPROCESS2552400
  • CMYK зеленыйRGBPROCESS015275
  • CMYK голубойRGBPROCESS0159230
  • CMYK синийRGBPROCESS3537132
  • CMYK пурпурныйRGBPROCESS1940123
  • C=15 M=100 Y=90 K=10RGBPROCESS1672139
  • C=0 M=90 Y=85 K=0RGBPROCESS2005945
  • C=0 M=80 Y=95 K=0RGBPROCESS2048532
  • C=0 M=50 Y=100 K=0RGBPROCESS22115015
  • C=0 M=35 Y=85 K=0RGBPROCESS23118162
  • C=5 M=0 Y=90 K=0RGBPROCESS24623754
  • C=20 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS21922326
  • C=50 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS15919456
  • C=75 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS10017068
  • C=85 M=10 Y=100 K=10RGBPROCESS6814466
  • C=90 M=30 Y=95 K=30RGBPROCESS4610458
  • C=75 M=0 Y=75 K=0RGBPROCESS99172107
  • C=80 M=10 Y=45 K=0RGBPROCESS81161153
  • C=70 M=15 Y=0 K=0RGBPROCESS101166222
  • C=85 M=50 Y=0 K=0RGBPROCESS63110180
  • C=100 M=95 Y=5 K=0RGBPROCESS3546132
  • C=100 M=100 Y=25 K=25RGBPROCESS313396
  • C=75 M=100 Y=0 K=0RGBPROCESS8431130
  • C=50 M=100 Y=0 K=0RGBPROCESS12515128
  • C=35 M=100 Y=35 K=10RGBPROCESS1401992
  • C=10 M=100 Y=50 K=0RGBPROCESS184080
  • C=0 M=95 Y=20 K=0RGBPROCESS19728112
  • C=25 M=25 Y=40 K=0RGBPROCESS196187156
  • C=40 M=45 Y=50 K=5RGBPROCESS156138120
  • C=50 M=50 Y=60 K=25RGBPROCESS11710687
  • C=55 M=60 Y=65 K=40RGBPROCESS917866
  • C=25 M=40 Y=65 K=0RGBPROCESS189159102
  • C=30 M=50 Y=75 K=10RGBPROCESS16512976
  • C=35 M=60 Y=80 K=25RGBPROCESS1359758
  • C=40 M=65 Y=90 K=35RGBPROCESS1158041
  • C=40 M=70 Y=100 K=50RGBPROCESS956019
  • C=50 M=70 Y=80 K=70RGBPROCESS603824
  • Оттенки серого1
  • C=0 M=0 Y=0 K=100RGBPROCESS373028
  • C=0 M=0 Y=0 K=90RGBPROCESS646160
  • C=0 M=0 Y=0 K=80RGBPROCESS898888
  • C=0 M=0 Y=0 K=70RGBPROCESS113112113
  • C=0 M=0 Y=0 K=60RGBPROCESS135135136
  • C=0 M=0 Y=0 K=50RGBPROCESS158158159
  • C=0 M=0 Y=0 K=40RGBPROCESS180180180
  • C=0 M=0 Y=0 K=30RGBPROCESS200200201
  • C=0 M=0 Y=0 K=20RGBPROCESS220220220
  • C=0 M=0 Y=0 K=10RGBPROCESS238239239
  • C=0 M=0 Y=0 K=5RGBPROCESS247247247
  • Яркие тона1
  • C=0 M=100 Y=100 K=0RGBPROCESS197024
  • C=0 M=75 Y=100 K=0RGBPROCESS2079722
  • C=0 M=10 Y=95 K=0RGBPROCESS24822527
  • C=85 M=10 Y=100 K=0RGBPROCESS7315371
  • C=100 M=90 Y=0 K=0RGBPROCESS3352140
  • C=60 M=90 Y=0 K=0RGBPROCESS11052138
  • Adobe PDF library 10.01 endstream endobj 3 0 obj > endobj 5 0 obj >/Font>/ProcSet[/PDF/Text]/Properties>>>/TrimBox[0. yIߧ]˲k5*ּM[OrpMp-?I5:4քe#i|`E.\o/򥒺y.dPx~

    Гель Гепарин с бадягой — отзывы, инструкция, цена

    Гель Гепарин с бадягой содержит Гепарин — прямой антикоагулянт для наружного применения. Гель оказывает антикоагулянтное, противовоспалительное, противоотечное и анальгезирующее действия. Препятствует образованию тромбов, улучшaет микроциркуляцию и активизирует тканевой обмен, ускоряет процессы рассасывания гематом.

     Экстракт конского каштана — венотонизирующее средство растительного происхождения для местного и системного применения при нарушениях венозного кровообращения, и, в первую очередь, — при венозной недостаточности. Действие экстракта конского каштана  связано с присутствием в нем флавонового гликозида эскулина и сапонина эсцина.

    Эскулин уменьшает проникаемость капилляров, стимулирует антитромбозную активность сыворотки крови, увеличивает выработку антитромбина в системе сосудов, усиливает кровенаполнение вен, особенно если в них есть патологические изменения.

    Эсцин обладает выраженной капилляропротекторной активностью и оказывает противовоспалительное действие.


    Экстракт арники стимулирует кровообращение в коже, активизирует тканевое дыхание. Обладает противовоспалительным свойством. Гликозиды, которые входят в состав экстракта, способствуют успокаивающему и обезболивающему действию.
      

    Экстракт бадяги обладает  противовоспалительным и противоотечным действиями, ослабляет местную боль.
    Эфирное масло кипариса снимает усталость, борется с припухлостью, способствует устранению капиллярного рисунка.
      

    Свойства геля «Гепарин с бадягой»:
    — оказывает антитромботическое, антикоагулянтное, противоотечное и противовоспалительное действия;
    — нормализует кровообращение в венах и мелких сосудах;
    — активизирует тканевое дыхание;
    — предупреждает образование новых тромбов.
        
    Гель рекомендуется применять при:

    — варикозном расширении вен;
    — тромбофлебитах;
    — тромбозах;
    — венозной недостаточности;
    — спортивных травмах;
    — местных воспалительных (неинфекционных) процессах кожи и мягких тканей.

    Способ применения: нанести тонким слоем и осторожно распределить гель на проблемном участке кожи 1-3 раза в сутки. После применения геля тщательно вымыть руки. Избегать попадания геля на открытые раны, глаза и другие слизистые оболочки. Продолжительность курса не должна превышать 7 дней.

     Состав: экстракты арники, конского каштана и бадяги, гепарин натрия, эфирное масло кипариса.

     

     

    Гепариновая мазь — от чего помогает и как применяется

    Обновлено 22 июля 2021 Просмотров: 102 443 Автор: Дмитрий Петров
    1. Как действует мазь
    2. Использование при геморрое
    3. Заживляем синяки
    4. Как лечить варикоз гепариновой мазью
    5. Шишки после инъекций
    6. Применение в косметологии
      1. Как использовать мазь для омоложения лица
      2. Мешки под глазами — поможет ли гепарин
      3. От отеков на лице
      4. Можно ли избавиться от пигментных пятен на лице
      5. Проблемная кожа лица и гепариновая мазь

    Здравствуйте, уважаемые читатели блога KtoNaNovenkogo.ru. Если в вашей домашней аптечке нет гепариновой мази, появился повод узнать о лекарстве больше.

    Чаще всего препарат «спасает» при ушибах и гематомах. Однако это далеко не все, на что способно бюджетное лекарственное средство.

    Чтобы узнать, от чего еще помогает гепариновая мазь, стоит обратиться к фармакологии.


    Как действует мазь

    Речь идет о густой мази, которая наносится на кожный покров. По мере медленного проникновения действующих компонентов лекарства, последние вступают в реакцию с белковыми структурами кровяной плазмы.

    На этом этапе проявляются антикоагулянтные и обезболивающие свойства чудотворной мази.

    Гепарин противостоит процессу образования тромбов, локализует воспалительные очаги. Бензилникотинат расширяет сосуды, бензокаин обезболивает проблемные ткани. Выводится препарат из организма естественным путем.

    Гепариновая мазь при геморрое

    Мазь при геморрое применяется в случае тромбоза кавернозных образований. При патологии вены не справляются с кровяным оттоком по причине низкого тонуса – на отдельных участках наблюдаются застои, кровь густеет, формируются тромбы.

    Если лечить геморрой гепариновой мазью, можно рассчитывать на достаточно оперативный эффект: по мере разжижения крови тромбы начинают рассасываться.

    При внутренних узлах тампоны с лекарством помогают унять воспаление, боль и устранить дискомфорт в локальной зоне. Если у пациента внешний геморрой, мазь наносится прямо на узлы.

    Синяки

    Гепарин ускоряет процесс заживления синяков.

    Наносить мазь нужно прямо на пораженную область и слегка втирать. Кожа в месте применения немного краснеет, больной ощущает тепло. Эффект местного разжижения крови сопровождается сокращением болевых ощущений.

    Внимание! Использовать гепариновую мазь сразу после ушиба не следует, это может привести к усилению побочного эффекта. Наносить состав стоит на следующий день.

    Как лечить варикоз гепариновой мазью

    Помимо варикоза, гепариновой мазью лечат тромбофлебит поверхностных вен. Гепарин повышает эластичность сосудов, способствует устранению кровеносных сгустков.

    С использованием мази выступающие на ногах вены начинают исчезать, это же происходит и с сосудистыми звездочками.

    Врачи рекомендуют применять состав на начальном этапе развития патологий или в послеоперационный период. Наносить препарат на кожу можно только при отсутствии открытых ран и кровотечений.

    Действие лекарственного средства обычно пролонгируется (что это значит?) на 8 часов. Эффект терапии можно заметить уже на третий день курса, длительность которого определяется особенностями болезни.

    Внимание! Поскольку гепариновая мазь густая, многие стараются втереть состав, интенсивно воздействуя на сосудистые стенки. Этого делать не стоит: велика вероятность воспаления сосудов и отрыва тромба (при его наличии).

    Шишки после инъекций

    Нередко препарат используют при шишках после уколов. Мазь втирается в локальную зону 2-3 раза в сутки.

    Гепарин снимает отек, уменьшает воспаление. Уплотнения сходят на 3-4 день лечения.

    Застарелые шишки предстоит мазать на протяжении 14-ти дней.

    Применение гепариновой мази в косметологии

    Гепариновая мазь для лица в косметологии используется в борьбе с эстетическими дефектами: морщинками, мешками под глазами, отеками, прыщами и угрями.

    Эффективность лекарственного средства в косметологии объясняется присутствием в составе мази гепарина, способного омолаживать верхние слои кожного покрова.

    Регулярное использование средства позволит добиться сразу нескольких терапевтических эффектов, а именно:

    1. устранит воспаление;
    2. запустит процесс обновления кожных клеток;
    3. активизирует обменные процессы;
    4. поспособствует лучшему проникновению полезных микроэлементов в клетки;
    5. улучшит внешний вид кожного покрова;
    6. сделает кожу более упругой и эластичной;
    7. сузит поры;
    8. уменьшит выраженность пигментации на лице.

    Внимание! Перед тем как использовать гепариновую мазь обособленно или в комбинации с прочими компонентами, необходимо провести аллергическую пробу на запястье или локтевом сгибе.

    Как использовать мазь для омоложения лица

    Гепариновую мазь от морщин следует применять по следующему алгоритму:

    1. Очистить кожный покров от декоративной косметики, излишнего кожного сала.
    2. Немного мази размять между пальцами и тонким слоем нанести на локальные зоны лица.
    3. «Вбить» состав в кожный покров легкими движениями.
    4. Лишнюю мазь удалить салфеткой.

    Процедуру предстоит повторять утром и вечером. Лучшего эффекта стоит ожидать после применения гепариновой мази в комбинации с антивозрастной косметикой.

    Не рекомендуется использовать состав обладателям чувствительной кожи. Чтобы немного смягчить действие мази, можно смешать ее с любым омолаживающим кремом в пропорции 1:2.

    Мешки под глазами — поможет ли гепарин

    Гепариновую мазь заслуженно считают хорошим помощником в борьбе с синяками и мешками под глазами. Для этих целей состав наносят на кожу легкими постукивающими движениями, двигаясь от внутреннего угла глаза к внешнему. Пользоваться мазью можно 1 раз в день. Чтобы добиться явного эффекта посоветую вам «домашнюю» маску:

    1. Смешать равные доли пшеничных отрубей и экстракта шиповника.
    2. Добавить 3-5 капель настойки из крапивы.
    3. Нанести состав на область под глазами, подождать 30 минут.
    4. Смыть маску теплой водой.

    Внимание! Применять гепариновую мазь в области под глазами следует крайне осторожно. Если состав попадет в органы зрения, разовьется воспаление слизистой оболочки.

    От отеков на лице

    Поскольку действующие компоненты лекарственного средства способствуют разжижению крови и оттоку лимфы, препарат эффективен при отеках на лице.

    Использовать состав в описанных целях предстоит в форме компрессов. Для этого необходимо нанести немного гепарина на бинт или марлю.

    Приложить компресс к локальной зоне. По истечении получаса средство можно убрать, остатки мази смыть теплой водой. Должного эффекта предстоит ожидать примерно через неделю ежедневных процедур.

    Купероз и кровоподтеки: как лечиться мазью

    Чтобы избавиться от непривлекательных явлений, придется обработать пораженные участки очень тонким слоем средства.

    Втирать мазь или массировать лицо не нужно – просто оставляем гепарин на коже, пока он полностью не впитается.

    К процедурам советуют прибегать не более 3-х раз в сутки. Заметить уменьшение проявлений можно уже на 3-й день терапии.

    Можно ли избавиться от пигментных пятен на лице

    Метод использования гепариновой мази при излишней пигментации аналогичен предыдущему: пигментные пятна предстоит обработать тонким слоем средства, немного выходя за пределы образования. Прибегать к процедуре советуют 2 раза в сутки.

    Чтобы обеспечить максимально приятный результат и дополнительно отбелить кожу, можно воспользоваться натуральным йогуртом: нанести его на локальную зону после гепарина и оставить на 10 минут.

    Проблемная кожа лица и гепариновая мазь

    Препарат широко применим в борьбе с прыщами на лице. Для этих целей небольшое количество состава наносят точечно – на воспаленные прыщи. Повторять действие стоит 3 раза в день.

    Внимание! Лечение мазью лучше проводить весной или осенью – при условиях минимального ультрафиолетового воздействия.

    Если пользоваться препаратом регулярно, забыть о прыщах можно уже через 7 дней после начала терапии.

    Пользователи привыкли ускорять процесс избавления от прыщей на лице, используя мазь в комбинации с натуральными средствами. Одним из таких «помощников» выступает маска, которую легко приготовить в домашних условиях:

    1. Небольшой огурец натереть на мелкой терке.
    2. Добавить немного лекарственного средства.
    3. Равномерно нанести состав на лицо, подождать ¼ часа.
    4. Смыть маску теплой водой.

    Такой вариант поддержки подойдет обладателям жирной и комбинированной кожи.

    Заключение

    Если судить по отзывам о гепариновой мази, препарат можно смело назвать эффективным не только в области медицины, но и в борьбе с косметическими дефектами на лице.

    Мазь крайне редко «отзывается» побочными явлениями, имеет не слишком широкий перечень противопоказаний. Однако не стоит забывать, что речь идет о медицинском препарате и его бесконтрольное использование способно привести к неприятным последствиям.

    На этом свой рассказ о действенном и недорогом препарате я, пожалуй, закончу и пожелаю вам, друзья, всегда оставаться здоровыми и привлекательными. До скорого!

    Автор статьи: детский врач-хирург Ситченко Виктория Михайловна

    Удачи вам! До скорых встреч на страницах блога KtoNaNovenkogo.ru

    Эта статья относится к рубрикам:

    Гепариновая мазь при геморрое, геморрой гепариновая – Medaboutme.ru

    Гепариновая мазь при геморрое — недорогое проверенное средство, активно применяющееся в симптоматической терапии. Использование гепариновой мази относится к консервативным методам лечения геморроя, и на ранних стадиях при комплексном подходе, помогает избежать прогрессирования заболевания.

    Состав и механизм действия

    Основные компоненты гепариновой мази — гепарин, бензокаин и бензилникотинат. Гепарин является антикоагулянтом, то есть веществом, обладающим способностью оказывать угнетающее влияние на свертывающую систему крови, и тем самым предотвращать образование тромбов.

    Геморрой — состояние, для которого характерно увеличение геморроидальных узлов, расположенных по периметру прямой кишки. Причиной развития патологии может явиться венозный застой крови, воспалительный процесс, или генетическая предрасположенность.

    Гепарин проникает в ткани, снимает воспаление, рассасывает существующие тромбы и предотвращает образование новых.

    Бензилникотинат способствует расширению сосудов и всасыванию гепарина. Бензокаин, входящий в состав гепариновой мази, являясь анестетиком, уменьшает боли.

    Показания и способ применения

    Гепариновая мазь при геморрое проявляет достаточно высокую эффективность на ранних стадиях болезни и может применяться как при внутренней, так и при наружной локализации геморроидальных узлов. Лечение препаратом допустимо во время беременности и в период кормления грудью. Терапию с применением гепариновой мази можно продолжать до двух недель (другие аналогичные средства для лечения геморроя, как правило, не рекомендуется использовать больше 5-7 дней).

    Мазь можно задействовать как в виде аппликаций на аноректальную область, так и для введения в анус. Перед применением необходимо очистить, а затем просушить салфеткой область заднего прохода (гигиенические процедуры). При наружном использовании препарат втирается в пораженную зону или же накладывается в виде аппликаций с использованием марлевой салфетки. При внутреннем применении препарат вводится в задний проход вместе с тампоном или аппликатором.

    Гепариновую мазь используют каждый раз после дефекации или же два-три раза в сутки. Когда симптоматика заболевания утихает, переходят на использование средства один раз в день.

    Препарат выпускается в алюминиевых тубах по 25 и 10 грамм, которые удобно носить с собой.

    Важно! Вылечить геморрой гепариновая мазь при монотерапии не способна, равно как и любое другое местное средство. Эффекта можно добиться только при комплексной терапии. Лекарство не следует применять при геморроидальных кровотечениях, а также при индивидуальной гиперчувствительности к гепарину. И самое главное — не занимайтесь самолечением и не затягивайте с обращением к врачу!

    Обзор средств от геморроя для лечения дома

    Геморрой и гепарин: как применять, механизм работы

    Широкое применение нашла гепариновая мазь от геморроя. Основным компонентом лекарства выступает гепарин, обладающий способностью разжижать кровь и препятствовать образованию кровяных сгустков в просвете сосуда. Гепарин помогает быстро вылечить геморрой путем нормализации кровотока в геморроидальных узлах, в результате чего практически сразу стихают боли и уменьшается очаг воспаления. Пользоваться гепариновой мазью против геморроя рекомендуется по назначению врача, придерживаясь назначенных им дозировок.

    Состав и форма выпуска

    Актвинодейстующее вещество — гепарин, в медицине используют, чтобы изготовить гель, мазь, таблетки и свечи от геморроя. Высокой эффективностью пользуется именно гепариновая мазь, которую можно использовать как при наружном геморрое, так и внутреннем. Помимо основного компонента, в составе лекарства находятся и такие вспомогательные ингредиенты:

    • эмульгатор № 1;
    • дистиллированная вода;
    • глицерин;
    • вазелин;
    • октадекановая кислота;
    • масло подсолнечное;
    • консерванты Е216, Е218.
    Вернуться к оглавлению

    Механизм работы

    Гепариновая мазь отлично лечит геморрой, потому как компоненты из ее состава, проникая в человеческий организм, оказывают следующие терапевтические действия:

    • Мазь препятствует дальнейшему увеличению тромба.

      Рассасывает тромбы путем снижения в крови количества белка — основной составляющей тромба. Следует обратить внимание, что гепарин не может растворить кровяной сгусток, он способен лишь притормозить его рост, после чего он сам постепенно рассосется.

    • За короткое время купирует болевой синдром.
    • Ликвидирует воспалительный очаг в сосудистых образованиях прямой кишки, который является первопричиной дискомфортных ощущений в области заднего прохода и высокой температуры тела.
    • Препятствует появлению новых тромбов за счет способности приводить в норму кровообращение и устранять факторы, ведущие к образованию сгустков крови.
    • Снимает отечность и ощущение распирания вокруг ануса.

    Лечебный эффект, который обеспечивает гепариновая мазь при геморрое, достигается уже после первых применений лекарства. Больные могут отмечать уменьшение геморроидальных узлов и ослабление болезненной симптоматики в заднепроходном отверстии. Считается, что гепарин лучше поможет от наружного геморроя, однако, и внутренний также можно лечить этим медсредством, но только соблюдая повышенную осторожность.

    Вернуться к оглавлению

    Показания и ограничения к приему

    Инструкция указывает следующие патологии, при которых целесообразно применять лекарство на основе гепарина:

    Препарат эффективен при гематомах.
    • тромбоз поверхностных вен;
    • закупорка сосудов, препятствующая нормальному току кровяной жидкости;
    • воспаление геморроидальных шишек, возникшее после родов;
    • наружный геморрой;
    • гематомы, травмы.

    Применять гепариновую мазь для лечения геморроя допускается не всем. Противопоказано ее использование при индивидуальной непереносимости какого-либо компонента из состава, а также при следующих патологических состояниях:

    • повреждение поверхностного слоя кожного покрова;
    • недостаток тромбоцитов;
    • цирроз печени;
    • нарушенная свертываемость крови;
    • повышенное кровяное давление;
    • омертвение тканей в области геморроидальных сосудов;
    • нагноившиеся ранки в нижней оконечности заднепроходного канала;
    • язвенное поражение желудка.
    Вернуться к оглавлению

    Как применять Гепарин при лечении геморроя?

    Устранение геморроя гепариновой мазью показывает отличные результаты, но при условии, что лекарство правильно применяется. От шишек геморроя, располагающихся снаружи, поможет препарат, если мазать им проблемное место 2—3 раза в сутки. Для этого потребуется нанести 1—2,5 г мази на участок кожного покрова размером 3—5 см.

    Для обработки внутренних узлов нужно воспользоваться марлевым тампоном.

    Чтобы устранить внутренние узлы, потребуется мазью пропитать марлевый тампончик и аккуратными движениями ввести его в анальное отверстие. Повторяют процедуру 1 раз в сутки до тех пор, пока полностью не исчезнут признаки недуга. Обычно лечение занимает от 3-х до 14-ти суток. Если сразу появилось чувство жжения или прочий дискомфорт, пугаться не стоит, это явление временное и вскоре самостоятельно пройдет.

    Вернуться к оглавлению

    Использование при беременности

    Гормональные изменения в организме женщины, происходящие во время беременности, могут стать причиной запоров, которые, в свою очередь, повлекут за собой обострение хронической формы геморроя и образования новых шишек.

    Справиться с этой проблемой поможет беременным гепариновая мазь, однако, использовать ее будущим матерям следует строго по назначению высококвалифицированного медика, и только после проверки реакции организма на входящие в состав лекарственные компоненты. Плюс ко всему, при беременности нередко применяется фармпрепарат с гепарином и для предупреждения стрий на кожных покровах.

    Вернуться к оглавлению

    Аналогичные средства

    Заменить гепариновую мазь можно сходными по действующему веществу и лечебному эффекту препаратами: «Виатромбом», «Тромблессом», «Лавенумом», «Тромбофобом». Но стоит учитывать, что каждый медикамент, являющийся аналогом рассматриваемой мази, имеет свои противопоказания и показания к применению, а также терапевтическую схему и прочие особенности использования того или иного лекарства, узнать о которых можно у лечащего врача или в инструкции.

    Использование, побочные эффекты, взаимодействие, дозировка / Pillintrip

    Следует соблюдать осторожность при введении Heparin Gel-Eu Rho пациентам с риском кровотечения.

    Heparin Gel-Eu Rho следует применять с осторожностью у пациентов с повышенной чувствительностью к низкомолекулярным гепаринам Gel-Eu Rho.

    Следует соблюдать осторожность при назначении Heparin Gel-Eu Rho пациентам с повышенным риском геморрагических осложнений, артериальной гипертензией, почечной или печеночной недостаточностью. Этот список не является исчерпывающим.

    Следует избегать или тщательно контролировать комбинацию с лекарственными средствами, влияющими на функцию тромбоцитов или систему свертывания крови.

    У пациентов, подвергающихся перидуральной или спинальной анестезии или спинномозговой пункции, профилактическое применение Гепарина Гель-Еу Ро очень редко может быть связано с эпидуральной или спинальной гематомой, приводящей к длительному или постоянному параличу. Риск увеличивается при использовании перидурального или спинального катетера для анестезии, при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы тромбоцитов или антикоагулянты, а также при травматических или повторных пункциях.

    При принятии решения об интервале между последним введением Heparin Gel-Eu Rho в профилактических дозах (≤15 000 МЕ/сут) и установкой или удалением перидурального или спинномозгового катетера следует учитывать характеристики препарата и профиль пациента. приниматься во внимание. Размещение или удаление перидурального или спинального катетера не должно быть разрешено ранее, чем через 4-6 часов после последнего введения Гепарин Гель-Эу Ро, а последующая доза не должна производиться ранее, чем через 1 час после процедуры.Для лечебных доз (>15 000 МЕ/день) размещение или удаление перидурального или спинального катетера не должно быть разрешено ранее, чем через 4–6 часов после последнего внутривенного введения Heparin Gel-Eu Rho или через 8–12 часов после последнего подкожного введения Heparin Gel-Eu. Администрация Ро. Повторное введение следует отложить до завершения хирургической процедуры или по крайней мере через 1 час после процедуры.

    Если врач решит назначить антикоагулянтную терапию в контексте перидуральной или спинальной анестезии, необходимо проявлять крайнюю бдительность и проводить частый мониторинг для выявления любых признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, нарушения чувствительности и моторики, нарушение функции кишечника или дисфункция мочевого пузыря.Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщить медсестре или врачу, если они испытывают какие-либо из этих симптомов. При подозрении на наличие признаков или симптомов эпидуральной или спинальной гематомы следует начать срочную диагностику и лечение, включая декомпрессию спинного мозга.

    Heparin Gel-Eu Rho не следует вводить внутримышечно из-за риска образования гематомы. Из-за риска образования гематомы также следует избегать одновременных внутримышечных инъекций.

    Из-за риска иммуноопосредованной тромбоцитопении, вызванной гепариновым гелем-Eu Rho (тип II), количество тромбоцитов следует измерять до начала лечения и периодически после этого.Heparin Gel-Eu Rho следует прекратить у пациентов, у которых развивается иммуноопосредованная Heparin Gel-Eu Rho индуцированная тромбоцитопения (тип II). Количество тромбоцитов обычно нормализуется в течение 2–4 недель после отмены.

    Низкомолекулярный Heparin Gel-Eu Rho не следует использовать в качестве альтернативы Heparin Gel-Eu Rho в случае индуцированной Heparin Gel-Eu Rho тромбоцитопении (тип II). Тромбоцитопения, индуцированная гепарином Gel-Eu Rho, и тромбоцитопения, индуцированная гепарином Gel-Eu Rho, могут возникать в течение нескольких недель после прекращения терапии гепарином Gel-Eu Rho.Пациенты с тромбоцитопенией или тромбозом после прекращения приема Гепарин Гель-Еу Ро должны быть обследованы на ГИТ и ГИТТ.

    Препараты Heparin Gel-Eu Rho могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии. Факторы риска включают сахарный диабет, хроническую почечную недостаточность, ранее существовавший метаболический ацидоз, повышение уровня калия в плазме до лечения, сопутствующую терапию препаратами, которые могут повышать уровень калия в плазме, и длительное применение Гепарин Гель-Эу Ро.

    У пациентов из группы риска уровень калия следует измерять до начала приема Гепарин Гель-Эу Ро и регулярно контролировать после этого, особенно если лечение продолжается более 7 дней.Гиперкалиемия, связанная с Гепарином Гель-Эу Ро, обычно обратима после прекращения лечения, хотя может потребоваться рассмотрение других подходов, если лечение Гепарином Гель-Эу Ро считается жизненно важным (например, снижение потребления калия, прекращение приема других препаратов, которые могут повлиять на баланс калия).

    Heparin Gel-Eu Rho содержит бензиловый спирт, метил- и пропилгидроксибензоат и натрий в качестве вспомогательных веществ. Метил- и пропилгидроксибензоат могут вызывать аллергические реакции (возможно замедленного действия) и, в исключительных случаях, бронхоспазм.

    Бензиловый спирт может вызывать токсические реакции и анафилактоидные реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет.

    Гепариновый гель-Eu Rho (слизистый) для инъекций BP 1000 ЕД/мл: Гепариновый гель-Eu Rho содержит 1,2 ммоль натрия (или 27 мг) на 10 мл флакона, и это следует учитывать пациентам, получающим контролируемую дозу натрия рацион питания.

    Гепариновый гель-Eu Rho (слизистый) для инъекций BP 5000 ЕД/мл: Этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 5 мл флакон, т.е.е. по существу «без натрия».

    Количество тромбоцитов следует измерять у пациентов, получающих лечение гепарином более 5 дней, и лечение следует немедленно прекратить у тех, у кого развилась тромбоцитопения.

    У пациентов с прогрессирующим заболеванием почек или печени может потребоваться снижение дозы. Риск кровотечения повышается при тяжелой почечной недостаточности и у пожилых людей (особенно пожилых женщин).

    Хотя гиперчувствительность к гепарину встречается редко, рекомендуется ввести пробную дозу 1000 МЕ.У. у пациентов с аллергией в анамнезе. Следует соблюдать осторожность у пациентов с известной гиперчувствительностью к низкомолекулярным гепаринам.

    Гепарин для инъекций содержит бензиловый спирт (10 мг/мл) и метилпарагидроксибензоат в качестве консервантов. Следует соблюдать осторожность при назначении инъекций гепарина восприимчивым пациентам. Бензиловый спирт может вызывать токсические реакции и анафилактоидные реакции у младенцев и детей в возрасте до трех лет. Метилпарагидроксибензоат может вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные) и, в исключительных случаях, бронхоспазм.

    У большинства пациентов рекомендованный режим низких доз не вызывает изменения времени свертывания крови. Тем не менее, у пациентов наблюдается индивидуальная реакция на гепарин, и поэтому важно контролировать влияние терапии на время свертывания крови у пациентов, перенесших обширное хирургическое вмешательство.

    Рекомендуется соблюдать осторожность при спинальной или эпидуральной анестезии (риск гематомы позвоночника).

    Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, ранее существовавшим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме или принимающих калийсберегающие препараты.Риск гиперкалиемии увеличивается с увеличением продолжительности терапии, но обычно является обратимым. Уровень калия в плазме следует измерять у пациентов из группы риска перед началом терапии гепарином и у всех пациентов, получающих лечение более 7 дней.

    Резистентность к гепарину

    Существуют значительные различия в индивидуальной антикоагулянтной реакции на гепарин.

    Резистентность к гепарину, определяемая как неадекватный ответ на стандартную дозу гепарина для достижения терапевтической цели, возникает примерно у 5–30% пациентов.

    Факторы, предрасполагающие к развитию резистентности к гепарину, включают:

    — Активность антитромбина III менее 60% от нормы (антитромбин III-зависимая резистентность к гепарину):

    Снижение активности антитромбина III может быть наследственным или, чаще, приобретенным (вторичным предоперационной терапии гепарином в основном, хроническом заболевании печени, нефротическом синдроме, искусственном кровообращении, диссеминированном внутрисосудистом свертывании низкой степени или индуцированном лекарствами, например, апротинином, эстрогеном или, возможно, нитроглицерином)

    — Пациенты с нормальным или сверхнормальным уровнем антитромбина III (антитромбина III -Иджезантное сопротивление гепарином)

    — Троморбоэмболические расстройства

    — Увеличение оформления гепарина

    — повышенные уровни белков гепарина, фактор VIII, фон фон Виллебранд, фибриноген, коэффициент тромбоцита. 4 или гистидин богатый гликопротеином

    9009

    — активная инфекция (сепсис или эндокардит)

    — предоперационные внутри аортальные воздушные шар. — Относительная гиповолемия

    Гепаринорезистентность также часто встречается у больных в остром периоде, у больных со злокачественными новообразованиями, во время беременности или в послеродовом периоде.

    Тюбик с гелем Тромбофоб 20 г: применение, побочные эффекты, цена, дозировка и состав

    В: Как использовать гель Тромбофоб?

    О: Вы должны использовать гель Тромбофоб по указанию врача. Перед использованием внимательно прочтите инструкции на этикетке. Тщательно очистите и высушите пораженный участок и нанесите тонкий слой на пораженную кожу, свободную от порезов и ран. Не трите и не массируйте, а также тщательно мойте руки, за исключением случаев, когда нужно обрабатывать руки.

    В: Могу ли я самостоятельно прекратить использование геля Тромбофоб?

    О: Нет, самостоятельно пользоваться гелем Тромбофоб нельзя. Используйте его в течение предписанной продолжительности для эффективного лечения.

    В: Можно ли использовать гель Тромбофоб для младенцев?

    О: Информация о применении геля Тромбофоб у младенцев и детей отсутствует. Совет педиатра является обязательным, прежде чем давать ребенку какие-либо лекарства.

    В: Могу ли я использовать гель Тромбофоб при отеках?

    О: Нет, гель Тромбофоб не эффективен для контроля отека.Не используйте этот гель для каких-либо других целей, кроме тех, для которых он предписан.

    В: Каковы побочные эффекты геля Тромбофоб?

    A: Общие побочные эффекты, наблюдаемые после применения геля Тромбофоб: покраснение, зуд, жжение и раздражение в месте нанесения. Немедленно обратитесь к врачу, если эти побочные эффекты являются серьезными.

    В: Для чего используется гель Тромбофоб?

    А: Тромбофоб гель применяют для улучшения состояния при локализованных кровотечениях и тромбообразовании вне кровеносных сосудов при поверхностных тромбофлебитах, тромбозах, тендовагинитах и ​​поверхностных ушибах.

    В: Что делать, если в глаза попал гель Тромбофоб?

    О: Если какое-либо лекарство для местного применения (крем, гель, лосьон) попало в глаза, немедленно промойте их водой. Держите глаза открытыми, когда промываете. Если вы испытываете какой-либо дискомфорт, немедленно обратитесь к врачу.

    В: Сколько дней я должен использовать Тромбофоб?

    О: Ваш врач определит продолжительность применения геля Тромбофоб. Не прекращайте применять этот гель самостоятельно.Если нет улучшения вашей инфекции, обратитесь к врачу.

    Гепарин натрия 1000 МЕ/мл, раствор для инъекций или концентрат для приготовления раствора для инфузий (с консервантом) (PL 29831/0109) — Краткое описание характеристик продукта (ОХЛП)

    Эта информация предназначена для медицинских работников

    Мультипарин 1000 МЕ/мл раствор для инъекций или концентрат для раствора для инфузий или Гепарин натрия 1000 МЕ/мл раствор для инъекций или концентрат для раствора для инфузий

    Гепарин натрия 1000 л.ЕД/мл (5000 МЕ в 5 мл)

    Полный список вспомогательных веществ см. в разделе 6.1.

    Раствор для инъекций или концентрат для приготовления раствора для инфузий

    Жидкость бесцветного или соломенного цвета, без помутнений и без примесей, которые осаждаются при стоянии.

    Лечение тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, нестабильной стенокардии и острой окклюзии периферических артерий.

    При экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе.

    Путь введения

    Путем непрерывной внутривенной инфузии в 5% глюкозе или 0,9% растворе хлорида натрия или прерывистой внутривенной инъекции.

    Объем внутривенной инъекции гепарина не должен превышать 15 мл.

    Поскольку эффекты гепарина кратковременны, внутривенное введение предпочтительнее прерывистых внутривенных инъекций.

    Рекомендуемая дозировка

    Лечение тромбоза глубоких вен, легочной эмболии, нестабильной стенокардии, острой окклюзии периферических артерий:

    Взрослые:

    Ударная доза:

    5000 ЕД внутривенно (10 000 ЕД может потребоваться при тяжелой легочной эмболии)

    Техническое обслуживание:

    1000-2000 ЕД/час внутривенно,
    или 5000-10000 ЕД каждые 4 часа внутривенно.

    Пожилые люди:

    Может быть целесообразно снижение дозировки.

    Дети и маленькие взрослые:

    Ударная доза:

    50 ЕД/кг внутривенно

    Техническое обслуживание:

    15-25 ЕД/кг/час внутривенно,
    или 100 ЕД/кг через 4 часа внутривенно

    Ежедневный лабораторный мониторинг (в идеале в одно и то же время каждый день, начиная с 4-6 часов после начала лечения) необходим во время лечения полной дозой гепарина с коррекцией дозы для поддержания значения АЧТВ 1.5-2,5 x середина нормального диапазона или контрольного значения.

    При экстракорпоральном кровообращении и гемодиализе

    Взрослые:

    Сердечно-легочный шунт:

    Начальная доза 300 ЕД/кг внутривенно, затем корректируется для поддержания активированного времени свертывания крови (ACT) в диапазоне 400-500 секунд.

    Гемодиализ и гемофильтрация:

    Первоначально 1000-5000 единиц,

    Техническое обслуживание: 1000–2000 ЕД/час с поправкой на поддержание времени свертывания крови >40 минут.

    Устойчивость к гепарину

    Пациентам с измененной чувствительностью к гепарину или резистентностью к гепарину могут потребоваться непропорционально более высокие дозы гепарина для достижения желаемого эффекта. Также см. раздел 4.4, Особые предупреждения и меры предосторожности при использовании.

    Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

    Не следует давать недоношенным детям или новорожденным (содержит бензиловый спирт).

    Гепарин нельзя вводить внутримышечно или после серьезной травмы.

    Пациенты, употребляющие большое количество алкоголя, чувствительные к препарату, с активным кровотечением или гемофилией или другими нарушениями свертываемости крови, тяжелыми заболеваниями печени (включая варикозное расширение вен пищевода), пурпурой, тяжелой гипертонией, активным туберкулезом или повышенной проницаемостью капилляров.

    Пациенты с тромбоцитопенией в настоящее время или в анамнезе. Редкое возникновение некроза кожи у пациентов, получающих гепарин, является противопоказанием к дальнейшему применению гепарина как подкожно, так и внутривенно из-за риска тромбоцитопении.Из-за особой опасности послеоперационного кровотечения гепарин противопоказан при операциях на головном, спинном мозге и глазах, при процедурах в местах, где есть риск кровотечения, у пациентов, недавно перенесших операцию, и при пациентам, перенесшим люмбальную пункцию или регионарную анестезию.

    Относительные риски и преимущества гепарина следует тщательно оценивать у пациентов с тенденцией к кровотечениям или у пациентов с фактическим или потенциальным местом кровотечения, например.грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, пептическая язва, новообразование, бактериальный эндокардит, ретинопатия, кровоточащий геморрой, подозрение на внутричерепное кровоизлияние, церебральный тромбоз или угроза аборта.

    У пациентов, получающих гепарин для лечения, а не для профилактики, локорегионарная анестезия при плановых хирургических вмешательствах противопоказана, поскольку использование гепарина очень редко может быть связано с эпидуральной или спинальной гематомой, приводящей к длительному или постоянному параличу. Если планируется такая процедура, следует прекратить введение гепарина и отложить процедуру до тех пор, пока АЧТВ не вернется к норме.Использование эпидуральной анестезии во время родов у беременных женщин, получающих гепарин, противопоказано (см. раздел 4.6).

    Менструация не является противопоказанием.

    Одновременное внутривенное введение диклофенака с гепарином (включая низкие дозы гепарина) противопоказано.

    Количество тромбоцитов следует измерять у пациентов, получающих лечение гепарином более 5 дней, и лечение следует немедленно прекратить у тех, у кого развилась тромбоцитопения.

    Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) и гепарин-индуцированная тромбоцитопения с тромбозом (ГИТТ) могут возникать в течение нескольких недель после прекращения терапии гепарином. Пациентов с тромбоцитопенией или тромбозом после отмены гепарина следует обследовать на ГИТ или ГИТТ.

    У пациентов с прогрессирующим заболеванием почек или печени может потребоваться снижение дозы. Риск кровотечения повышается при тяжелой почечной недостаточности и у пожилых людей (особенно пожилых женщин).

    Хотя гиперчувствительность к гепарину встречается редко, рекомендуется дать пробную дозу 1000 МЕ. у пациентов с аллергией в анамнезе. Следует соблюдать осторожность у пациентов с известной гиперчувствительностью к низкомолекулярным гепаринам.

    У большинства пациентов рекомендованный режим низких доз не приводит к изменению времени свертывания крови. Тем не менее, у пациентов наблюдается индивидуальная реакция на гепарин, и поэтому важно контролировать влияние терапии на время свертывания крови у пациентов, перенесших обширное хирургическое вмешательство.

    Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов, получающих гепарин профилактически и подвергающихся спинальной или эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции (риск спинальной или эпидуральной гематомы, приводящей к длительному или постоянному параличу). Риск увеличивается при использовании перидурального или спинального катетера для анестезии, при одновременном применении препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы тромбоцитов или антикоагулянты, а также при травматических или повторных пункциях.

    При принятии решения об интервале между последним введением гепарина в профилактических дозах и установкой или удалением перидурального или спинномозгового катетера следует учитывать характеристики препарата и профиль пациента. Последующую дозу следует вводить не ранее, чем через четыре часа. Повторное введение следует отложить до завершения хирургической процедуры.

    Если врач решит назначить антикоагулянтную терапию в контексте перидуральной или спинальной анестезии, необходимо проявлять крайнюю бдительность и проводить частый мониторинг для выявления любых признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, нарушения чувствительности и моторики, дисфункция кишечника или мочевого пузыря.Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщить медсестре или врачу, если они испытывают какие-либо из них.

    Гепарин может подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, ранее существовавшим метаболическим ацидозом, повышенным уровнем калия в плазме или принимающих калийсберегающие препараты. Риск гиперкалиемии увеличивается с увеличением продолжительности терапии, но обычно является обратимым. Уровень калия в плазме следует измерять у пациентов из группы риска перед началом терапии гепарином и у всех пациентов, получающих лечение более 7 дней.

    Устойчивость к гепарину

    Существуют значительные различия в индивидуальной антикоагулянтной реакции на гепарин.

    Резистентность к гепарину, определяемая как неадекватный ответ на стандартную дозу гепарина для достижения терапевтической цели, возникает примерно у 5–30% пациентов.

    Факторы, предрасполагающие к развитию резистентности к гепарину, включают:

    • Активность антитромбина III менее 60% от нормы (антитромбин III-зависимая резистентность к гепарину):

    Снижение активности антитромбина III может быть наследственным или, чаще, приобретенным (вторичным по отношению к предоперационной терапии гепарином в основном, хроническим заболеванием печени, нефротическим синдромом, сердечно-легочным шунтированием, диссеминированным внутрисосудистым свертыванием низкой степени или вызванным лекарственными препаратами, например.грамм. апротинином, эстрогеном или, возможно, нитроглицерином)

    • Пациенты с нормальным или сверхнормальным уровнем антитромбина III (антитромбин III-независимая резистентность к гепарину)

    • Тромбоэмболические заболевания

    • Повышенный клиренс гепарина

    • Повышенные уровни белков, связывающих гепарин, фактора VIII, фактора фон Виллебранда, фибриногена, тромбоцитарного фактора 4 или богатого гистидином гликопротеина

    • Активная инфекция (сепсис или эндокардит)

    • Предоперационная внутриаортальная баллонная контрпульсация

    • Тромбоцитопения

    • Тромбоцитоз

    • Преклонный возраст

    • Концентрация альбумина в плазме ≤ 35 г/дл

    • Относительная гиповолемия

    Резистентность к гепарину также часто встречается у пациентов с острыми заболеваниями, у пациентов со злокачественными новообразованиями и во время беременности или в послеродовом периоде.

    Препараты, влияющие на функцию тромбоцитов или систему свертывания крови, как правило, не следует назначать одновременно с гепарином (см. раздел 4.5).

    Гепарин для инъекций содержит бензиловый спирт и метилпарагидроксибензоат

    Бензиловый спирт

    Это лекарство содержит 10 мг/мл бензилового спирта. Бензиловый спирт может вызывать аллергические реакции.

    Бензиловый спирт был связан с риском серьезных побочных эффектов, включая проблемы с дыханием (так называемый «синдром удушья») у маленьких детей.

    Не давайте новорожденному ребенку (в возрасте до 4 недель), если это не рекомендовано врачом.

    Не используйте более недели у маленьких детей (младше 3 лет), если это не рекомендовано врачом.

    Большое количество бензилового спирта может накапливаться у беременных или кормящих женщин, что может вызывать побочные эффекты (так называемый «метаболический ацидоз»). Этот побочный эффект также можно наблюдать у людей с заболеваниями печени или почек.

    Метилпарагидроксибензоат

    Метилпарагидроксибензоат в составе гепарина для инъекций может вызывать аллергические реакции (возможно, замедленные) и, в исключительных случаях, бронхоспазм.

    Анальгетики: препараты, препятствующие агрегации тромбоцитов, т.е. аспирин и другие НПВП следует использовать с осторожностью. Повышенный риск кровотечения при;

    — Кеторолак

    — Диклофенак внутривенно (см. раздел 4.3)

    Избегайте одновременного применения кеторолака или внутривенного диклофенака, даже с низкими дозами гепарина.

    Антикоагулянты, ингибиторы тромбоцитов и т. д.: повышенный риск кровотечения при приеме пероральных антикоагулянтов, эпопростенола, клопидогреля, тиклопидина, стрептокиназы, дипиридамола, растворов декстрана, абциксимаба, эптифибатида или любых других препаратов, которые могут препятствовать свертыванию крови.

    Цефалоспорины: Некоторые цефалоспорины, напр. цефаклор, цефиксим и цефтриаксон могут влиять на процесс свертывания крови и, следовательно, могут повышать риск кровотечения при одновременном применении с гепарином.

    Ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина-II или ингибитор ренина алискирен: при одновременном применении может возникнуть гиперкалиемия.

    Нитраты: сообщалось о снижении активности гепарина при одновременном внутривенном введении глицерилтринитрата.

    Пробенецид: может усиливать антикоагулянтное действие гепарина.

    Табачный дым: никотин может частично нейтрализовать антикоагулянтный эффект гепарина. Курильщикам может потребоваться повышенная доза гепарина.

    Помехи в диагностических тестах могут быть связаны с псевдогипокальциемией (у пациентов, находящихся на гемодиализе), искусственным повышением общего тироксина и трийодтиронина, моделированным метаболическим ацидозом и ингибированием анализа хромогенного лизата на эндотоксин. Гепарин может мешать определению аминогликозидов с помощью иммуноанализа.

    Гепарин не противопоказан при беременности. Гепарин не проникает через плаценту и не появляется в грудном молоке. Решение об использовании гепарина во время беременности следует принимать после оценки соотношения риск/польза в любых конкретных обстоятельствах.

    Сообщалось об остеопорозе при длительном лечении гепарином во время беременности.

    При доставке требуется особая осторожность. Из-за риска маточно-плацентарного кровотечения лечение гепарином следует прекратить в начале родов.

    Если предусматривается эпидуральная анестезия, лечение гепарином следует по возможности приостановить.

    Применение у женщин с угрозой прерывания беременности противопоказано (см. раздел 4.3).

    Болезни крови:

    Кровотечение (см. также Специальные предупреждения и меры предосторожности и Информация о передозировке).

    Иногда наблюдалась тромбоцитопения (см. также Особые меры предосторожности и предупреждения). Сообщалось, что тромбоцитопения чаще возникает при использовании гепарина бычьего происхождения, чем гепарина свиного происхождения.Были определены два типа гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Тип I — частый, легкий (обычно >50 x 10 9 /л) и транзиторный, возникающий в течение 1–5 дней после введения гепарина. Тип II встречается реже, но часто связан с тяжелой тромбоцитопенией (обычно <50 x 10 9 /л). Он является иммуноопосредованным и возникает через неделю и более (ранее у пациентов, ранее получавших гепарин). Это связано с продукцией антител, агрегирующих тромбоциты, и тромбоэмболическими осложнениями из-за богатых тромбоцитами тромбов («синдром белого сгустка»), которые могут предшествовать возникновению тромбоцитопении.Сообщалось о легочной эмболии как тромбоэмболическом осложнении гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Гепарин следует немедленно прекратить у пациентов, у которых развивается тромбоцитопения.

    Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ) и гепарин-индуцированная тромбоцитопения и тромбоз (ГИТТ) могут возникать в течение нескольких недель после прекращения терапии гепарином. Пациентов с тромбоцитопенией или тромбозом после отмены гепарина следует обследовать на ГИТ и ГИТТ.

    Эндокринные расстройства:

    Надпочечниковая недостаточность, вторичная по отношению к кровоизлиянию в надпочечники, была связана с гепарином (редко). Препараты гепарина могут вызывать гипоальдостеронизм, что может привести к повышению уровня калия в плазме. В редких случаях может наблюдаться клинически значимая гиперкалиемия, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И МЕРЫ ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ).

    Заболевания печени:

    Может наблюдаться повышение уровня трансаминаз в сыворотке, но обычно оно проходит после прекращения приема гепарина.

    Нарушения иммунной системы:

    Реакции гиперчувствительности на гепарин встречаются редко. К ним относятся крапивница, конъюнктивит, ринит, астма, цианоз, тахипноэ, чувство стеснения, лихорадка, озноб, ангионевротический отек и анафилактический шок.

    В некоторых случаях осаждающим агентом может оказаться консервант, а не сам гепарин.

    Нарушения обмена веществ:

    Введение гепарина связано с высвобождением липопротеинлипазы в плазму; рикошетная гиперлипидемия может следовать за отменой гепарина.

    Заболевания мышц и тканей:

    Имеются некоторые данные о том, что длительный прием гепарина (т.е. в течение многих месяцев) может вызывать остеопороз и переломы позвонков и ребер. Сообщалось о значительной деминерализации костей у женщин, принимавших более 10 000 МЕ. в день гепарина в течение трех месяцев или дольше.

    Нарушения репродуктивной функции и молочных желез:

    Сообщалось о приапизме.

    Болезни кожи и подкожной клетчатки:

    Может возникнуть местное раздражение и некроз кожи, но это происходит редко. Имеются некоторые свидетельства того, что длительный прием гепарина (т.е. в течение многих месяцев) может вызывать алопецию.

    Зуд

    Сыпь (включая эритематозную и пятнисто-папулезную)

    Сосудистые заболевания:

    Гематома .Сообщалось об очень редких случаях эпидуральной и спинальной гематомы у пациентов, получавших гепарин для профилактики при спинальной или эпидуральной анестезии или спинномозговой пункции.

    Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

    Важно сообщать о предполагаемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через схему желтой карточки на сайте www.mhra.gov.uk/yellowcard или найдите желтую карточку MHRA в Google Play или Apple App Store

    .

    Потенциальной опасностью терапии гепарином является кровотечение, но это обычно связано с передозировкой, и риск минимизирован строгим лабораторным контролем. Небольшое кровотечение обычно можно лечить путем отмены препарата. Если кровотечение более сильное, следует определить время свертывания крови и количество тромбоцитов. Длительное время свертывания указывает на наличие чрезмерного антикоагулянтного эффекта, требующего нейтрализации внутривенным введением протамина сульфата в дозе 1 мг на каждые 100 мкл.ЕД гепарина для нейтрализации. Болюсную дозу протамина сульфата следует вводить медленно в течение примерно 10 минут, но не более 50 мг. Если с момента инъекции гепарина прошло более 15 минут, потребуются более низкие дозы протамина.

    Гепарин является антикоагулянтом и действует путем ингибирования тромбина и потенцирования встречающихся в природе ингибиторов активированного фактора X (Ха).

    Поскольку гепарин не всасывается из желудочно-кишечного тракта и под язык, его вводят в виде инъекций.После инъекции гепарин экстенсивно связывается с белками плазмы.

    Гепарин метаболизируется в печени, неактивные продукты метаболизма выводятся с мочой.

    Период полувыведения гепарина зависит от дозы.

    Отсутствуют доклинические данные, имеющие значение для врача, которые являются дополнительными к тем, которые уже включены в другие разделы.

    Бензиловый спирт

    Метилпарагидроксибензоат (Е218)

    Вода для инъекций

    Раствор гидроксида натрия

    Кислота соляная

    Гепарин несовместим со многими инъекционными препаратами e.грамм. некоторые антибиотики, опиоидные анальгетики и антигистаминные препараты.

    Следующие препараты несовместимы с гепарином;

    Альтеплаза, амикацина сульфат, амиодарона гидрохлорид, ампициллин натрия, апротинин, бензилпенициллин калия или натрия, цефалотин натрия, хлорпромазина гидрохлорид, ципрофлоксацина лактат, цисатракурия безилат, цитарабин, дакарбазин, даунорубицина гидрохлорид, диазепам, доксорубицина гидрохлорид, дроперомицингентинионат, эритионат , галоперидола лактат, гиалуронидаза, гидрокортизона натрия сукцинат, канамицина сульфат, лабетолола гидрохлорид, левофлоксацин, метициллин натрия, метотримепразин, нетилмицина сульфат, никардипина гидрохлорид, окситетрациклина гидрохлорид, петидина гидрохлорид, полимиксина В сульфат, прометазина гидрохлорид, стрептомицина сульфат, тобрамазина гидрохлорид, трифлупромазина гидрохлорид , ванкомицина гидрохлорид, винбластина сульфат и винорельбина тартрат .

    Добутамина гидрохлорид и гепарин нельзя смешивать или вводить через одну и ту же внутривенную капельницу, так как это вызывает преципитацию.

    Гепарин и ретеплаза несовместимы при смешивании в растворе.

    Если ретеплазу и гепарин вводят через одну и ту же катетеризацию, ее вместе с любыми Y-контурами необходимо тщательно промыть 0,9% физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы до и после инъекции ретеплазы.

    3 года

    После отмены первой дозы оставшуюся часть следует использовать в течение 28 дней.По истечении этого периода любой неиспользованный материал следует утилизировать.

    Не хранить при температуре выше 25°C

    Хранить в оригинальной упаковке

    Химическая и физическая стабильность при использовании продемонстрирована в течение 28 дней при 25°C.

    С микробиологической точки зрения, после вскрытия продукт можно хранить не более 28 дней при температуре 25°C. Прочие сроки и условия хранения во время использования являются обязанностью пользователя.

    Многодозовый флакон из нейтрального стекла на 5 мл (тип 1, европейский Ph).В картонной упаковке 10 флаконов.

    Использование каждого многодозового флакона должно быть ограничено одним пациентом.

    Wockhardt UK Ltd

    Эш Роуд Север

    Рексхэм

    ЛЛ13 9УФ

    Великобритания.

    Дата первой авторизации: 07.01.1991

    Дата последнего обновления: 20.09.2006

    Товары » HASCO-LEK

    Тип Косметика Лекарственная форма Мази и гели Упаковка Туба 100 г

    Доступность категории Косметические средства

    Сочинение:

    вода, пропиленгликоль, лецитин, диосмин, карбомер, ментол, гидроксид натрия, отдушка, гепарин натрия, метилпарабен, пропилпарабен, динатрий ЭДТА, лимонен, цитраль

    Свойства и применение:
    DIH Lipogel — ухаживающий липогель с диосмином и гепарином — это специальный гель липосомальной структуры, предназначенный для ухода за нежной и чувствительной кожей ног с проблемой расширенных капилляров и склонной к образованию гиперемии. так называемые «сосудистые звездочки».

    Липосомы, содержащиеся в DIH Lipogel, представляют собой микрочастицы фосфолипидов, которые облегчают проникновение активных ингредиентов через кожу, действуя как стимуляторы абсорбции.

    Благодаря липосомам быстро и глубоко проникает в кожу, что способствует высвобождению и действию косметических ингредиентов, принося облегчение уставшим ногам. При этом липосомы сохраняют свои ценные защитные свойства кожи и способствуют поддержанию должного увлажнения эпидермиса.

    Диосмин, содержащийся в геле, обладает антиоксидантными свойствами. Защищает стенки кровеносных сосудов, тем самым уменьшая покраснение и расширение кровеносных сосудов в виде «сосудистых звездочек». В то же время он сводит к минимуму чувство тяжести в ногах и чувствительность к прикосновениям. Ментол и гепарин снимают усталость и напряжение ног, даря ощущение расслабления, легкости и свежести. Использование этого геля уменьшает видимость расширенных капилляров, что улучшает общий вид кожи на ногах с тенденцией к образованию так называемых «сосудистых звездочек».

    Продукт рекомендуется для нежной и чувствительной кожи ног с расширенными капиллярами. В частности, для ухода за уставшими, опухшими и тяжелыми ногами, для людей, которые подвергаются длительному неподвижному стоянию или сидению, во время путешествий и в жаркую погоду.

     

    Способ применения: Нанесите небольшое количество геля на кожу ног. Использовать по мере необходимости, 3-4 раза в день.

    Патент США на лекарственный препарат для местного применения, содержащий гепарин, и патент на способ лечения (Патент № 5,668,119, выдан 16 сентября 1997 г.)

    ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Настоящее изобретение относится к лекарственным средствам для местного применения, содержащим гепарин, для лечения тромбоза, гематомы, гематомы после цитопении, травматических гематом и поражений, хронической венестазии, диффузных гематомных пятен и т.п.

    ОПИСАНИЕ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

    Гепарин является хорошо известным и часто используемым внутривенным антикоагулянтом. Химически гепарин классифицируется как гликозаминогликан. Гликозаминогликаны представляют собой полисахаридные части протеогликанов. Полисахаридный скелет гепарина состоит из повторяющихся звеньев D-глюкозамина и либо L-идуроновой, либо D-глюкуроновой кислот. Полисахаридная цепь дополнительно включает гетерогенную смесь отрицательно заряженных карбоксилатных и сульфатных функциональных групп, что придает молекуле общий анионный характер при физиологическом рН.Гепарин биосинтезируется и хранится в тучных клетках различных тканей, особенно печени, легких и кишечника. Гепарин оказывает антикоагулянтное действие за счет увеличения скорости образования необратимого комплекса между тромбином и антитромбином III.

    Патентная литература США содержит различные ссылки на фармацевтические композиции, содержащие гепарин в сочетании с другими активными ингредиентами для лечения многих различных заболеваний. Например, патент США. № 3 232 833 на имя Ривьер и У.С. Пат. № 4983580, выданном Gibson, описывают офтальмологические фармацевтические препараты, содержащие гепарин. В патенте Ривьера описан офтальмологический коллириум, содержащий соединение, способное высвобождать ион гепарина, сосудосуживающее средство и третий ингредиент. Этот препарат следует использовать для лечения глазных заболеваний, таких как конъюнктивит, кератит и васкуляризация роговицы. Справочник Gibson описывает раствор для лечения ран стромы роговицы. В данном случае лекарственное средство изготавливают с достаточно высокой вязкостью, чтобы оно удерживалось в ране роговицы в физиологических условиях.Этот фармацевтический препарат в основном используется для ускорения заживления разрезов роговицы, сделанных во время кераторефракционной хирургии.

    Патент США. №4760131 Sundsmo et al. описывает фармацевтический препарат для заживления мягких тканей, который содержит фибриллярный коллаген, гепарин и недегранулированные тромбоциты, диспергированные в водном носителе. Композицию наносят местно на раны мягких тканей. Композиция также может быть включена в твердый носитель, такой как раневая повязка. Применительно к вдавленной ране в этой ссылке описывается приготовление вышеуказанных ингредиентов в виде мази или геля, которые можно наносить непосредственно на рану.

    Раневая повязка, ткань которой содержит гепарин, описана в патенте США No. № 4840626 на имя Linsky et al. Эта раневая повязка предназначена для внутреннего, хирургического применения для профилактики послеоперационных спаек. При хирургическом применении ткань, пропитанная гепарином, образует препятствующий слипанию барьер, который затем в значительной степени рассасывается телом пациента в течение приблизительно тридцати дней. Сообщается, что наличие пропитанной гепарином повязки значительно уменьшает образование хирургических спаек.

    Несколько применений гепарина и гепариноподобных соединений описаны в патенте США No. № 4879282 на имя Saliba, Jr. Среди нескольких применений, описанных в этом патенте, есть применение гепарина для сохранения и заживления клеток и функций клеток, возникающих в результате трансплантации, обрезания, дерматита, трещин и свищей. В этой ссылке описывается местное применение гепарина либо в растворе, либо в форме крема или аэрозоля. Гепарин присутствует в этом препарате в количестве от 1500 до 5000 МЕ на миллилитр при рН около 5.5. В рецептуру не включены никакие другие активные ингредиенты.

    Патент США. В US 5272135 Takruri описан способ ингибирования окисления полипептида в жидком или полутвердом фармацевтическом препарате. Ингибирование окисления таких составов достигается путем добавления в состав аминокислоты метионина. Свободный метионин ингибирует окисление остатков метионина, содержащихся в активном полипептиде. Более конкретно, Такрури описывает использование способа сохранения носителя для хранения роговицы, который включает сульфат гепарина.

    Несколько зарубежных патентных ссылок также описывают использование гепарина в фармацевтических препаратах для местного применения. Например, в британском патенте № 997727 описаны водные растворы гепарина, диспергированные в обычной мазевой основе. В этой ссылке конкретно описана мазь для лечения тромбоза, которая содержит примерно 1 вес.% активного вещества. Эти активные вещества включают гепарин и кальциевый комплекс, натриевую соль сложного эфира полисерной кислоты. Состав также включает п-хлор-м-крезол, метил-п-гидроксибензоат, изопропил-п-гидроксибензоат, глицерин, твин 60, альгинат натрия и белый парафин, стеариловый спирт и изопропилмиристат.

    В патенте

    № 891554 (Великобритания) описан галеновый суппозиторий, содержащий соли гепарина. Здесь соли гепарина включают в обычные полутвердые основы, такие как масло какао, воск или глицериновые эфиры насыщенных жирных кислот. Авторами этой ссылки установлено, что общее антикоагулянтное действие гепарина не проявляется при введении солей в виде суппозиториев. Однако противовоспалительное действие солей гепарина сохраняется.Это делает суппозитории, содержащие гепарин, пригодными для лечения геморроя.

    В патенте Швейцарии №

    № 512246 описан препарат гепаринатов антибиотиков, обладающих пролонгированной антикоагулянтной и антибактериальной активностью при местном применении. Эти антибиотики-гепаринаты особенно активны в отношении грамотрицательных микробов.

    Две ссылки на немецкие патенты Eckertt, DE 30 20 220 и DE 30 49 445, описывают получение солей гепарина с органическими основаниями.В рефератах к этим справочникам на немецком языке отмечается, что соли проявляют хорошие абсорбирующие свойства при местном применении в виде мазей, эмульсий, растворов или гелей.

    В другом немецком источнике Offenlegungsschrift 28 06 515 описано образование аморфных натриевых солей гепарина. Аморфные соли получают осаждением гепарина натрия из водного раствора добавлением избыточного количества изопропанола. Полученный продукт легко распределяется в неводных средах, таких как мази или суппозитории для лечения геморроя.

    В патенте Бельгии № 746855 описано применение гепаринатов пиридоксина в растворах для инъекций, таблетках, суппозиториях и мазях для местного применения. Эти композиции описаны как содержащие приблизительно 5% пиридоксина гепарината.

    В патенте Советского Союза

    1080824А описано лечение сывороточно-положительного первичного сифилиса с использованием пенициллина в сочетании с местным применением мази, содержащей гепарин. Утверждается, что этот курс терапии ускоряет регрессию первичного сифилиса, что приводит к сокращению продолжительности терапии.

    Европейская патентная заявка

    № 154447 описывает композиции для ускорения заживления ран, которые включают суспензию коллагена и глюкозаминогликан, такой как гепарин, сульфат гепарина или альгинат. Предпочтительной композицией является коллоидная суспензия, содержащая 280 мэкв/мл гепарина.

    Ни одна из приведенных выше ссылок, взятая отдельно или в любой комбинации, не рассматривается как описание описываемого в настоящее время лекарственного средства для местного применения.

    СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Основной целью настоящего изобретения является создание фармацевтического препарата для местного применения, эффективного для лечения тромбоза, гематомы, гематомы после цитопении, травматической гематомы, хронической венестазии, участков диффузной гематомы и т.п., который содержит эффективные количества гепарина, аллантоина, тимол и мефенамовая кислота.

    Еще одной целью настоящего изобретения является создание фармацевтического препарата для местного применения для лечения вышеуказанных состояний, который может быть приготовлен в форме крема, мази, геля и т.п.

    Еще одной целью настоящего изобретения является создание фармацевтического препарата для местного применения, который содержит в качестве основного активного ингредиента гепарин, гепаринаты или гепариноиды, диспергированные в фармацевтически подходящем носителе для местного применения.

    Еще одной целью настоящего изобретения является разработка фармацевтического препарата для местного применения, содержащего гепарин, который эффективен для ингибирования тромбоза и гематомы у пациентов-людей, подвергающихся длительному внутривенному лечению, парентеральному питанию и т.п.

    Эти и другие цели и задачи настоящего изобретения станут очевидными после прочтения подробного описания, приведенного ниже.

    Настоящее изобретение относится к лекарственному средству для местного применения, эффективному для лечения тромбоза, гематомы вследствие множественных кровопусканий, венепункции или цитопении, травматической гематомы (т. е. ушибов, поражений и т. преклонного возраста, включающий терапевтически эффективное количество гепарина, аллантоина, тимола и мефенамовой кислоты, диспергированных в фармацевтически приемлемом носителе.

    . Настоящее изобретение также относится к лекарственному средству для местного применения, эффективному для лечения вышеуказанных заболеваний, которое содержит от примерно 100 до примерно 300 МЕ. гепарина на грамм общей массы, от примерно 0,1 до примерно 3,0 мас.% аллантоина, от примерно 0,1 до примерно 1,0 мас.% тимола и от примерно 1,0 до примерно 5,0 мас.% мефенамовой кислоты, диспергированной в фармацевтически приемлемом носителе для местного применения.

    Настоящее изобретение дополнительно включает способ местного лечения тромбоза, гематомы вследствие множественных кровопусканий, венепункции или цитопении, травматической гематомы (т.е., синяки, повреждения и т.п.), хроническая венестазия и пятна гематомы в связи с преклонным возрастом, которые включают внешний контакт пораженного участка с эффективным количеством композиции, содержащей терапевтически эффективное количество гепарина, аллантоина, тимола и мефенамика. кислота, диспергированная в фармацевтически приемлемом носителе для местного применения.

    Как уже отмечалось выше, композиция по настоящему изобретению эффективна для лечения широкого спектра тромбоцитарных состояний.Например, композиция может быть использована для лечения гематом после множественных кровопусканий, тромбоза периферических вен, травматической гематомы, гематомы после тромбоцитопении, хронической венестазии, диффузных участков гематомы и других тромбозов.

    Предпочтительно, чтобы местная композиция по настоящему изобретению обильно наносилась на пораженный участок, по крайней мере, два раза в день в течение нескольких дней. Местное применение препарата до четырех раз в день не изменяет протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ), но значительно ингибирует тромбообразование.

    Как следствие, настоящее лекарственное средство для местного применения очень полезно для пациентов, которые подвергаются множественным венепункциям, флеботомии, многократным внутривенным вливаниям химиотерапии или парентеральному питанию. Описываемый в настоящее время фармацевтический препарат также способствует заживлению различных гематом, а также ингибирует венозное воспаление, тем самым обеспечивая проницаемость вены для внутривенной инъекции.

    ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

    Лекарственный препарат для местного применения, описанный в настоящем документе, обычно имеет следующую форму:

    Для приготовления мази для местного применения обычную безводную мазевую основу нагревают до 60°С.степень. C. вместе с добавлением эмульгатора и консерванта, если это необходимо. Типичным эмульгатором может быть полисорбат 80, хотя известно много эквивалентных эмульгаторов, и их можно использовать с таким же успехом. Типичные консерванты включают бутилированный гидрокситолуол (BHT) и/или бутилированный гидроксианизол (BHA). Вода, нагретая до 60°С. Затем к мазевой основе добавляют С. при постоянном перемешивании до получения однородной и подходящей вязкой консистенции. Затем мазевую основу удаляют от источника тепла и постоянно перемешивают до однородности.

    В этот момент к мазевой основе при постоянном перемешивании добавляют гепарин, аллантоин, тимол и мефенамовую кислоту. Комбинация этих четырех активных ингредиентов приводит к синергетическому действию, которое дает замечательные клинические результаты. Как более подробно обсуждается ниже, аллантоин представляет собой диуреид глиоксалевой кислоты. Аллантоин является продуктом метаболизма пуринов, который выделяется с мочой у многих млекопитающих, но не у Homo sapiens или высших обезьян.

    Тимол представляет собой фенол, извлеченный из масла тимьяна.Он известен как антибактериальное или противогрибковое средство, а также обладает антигельминтным и ветрогонным действием. Мефенамовая кислота является анальгетиком, обладающим также противовоспалительным и жаропонижающим действием. Как отмечалось выше, гепарин является хорошо известным антикоагулянтом.

    Используемый здесь термин «гепарин» относится к любому типу фармацевтически приемлемого гепарина, гепарината или гепариноида. Следовательно, используемый здесь термин «гепарин» включает комплексный и некомплексный гепарин, соли гепарина, такие как гепарин натрия, гепарин калия, гепарин кальция и гепарин магния, сложные эфиры гепарина и гепариновые кислоты.Такие соединения гепарина широко доступны из большого количества коммерческих источников. Например, гепарин кальция продается под торговыми марками CALCIPARINE и ECASOLV, гепарин магния доступен под торговой маркой CUTHEPARINE, а гепарин натрия доступен под многими торговыми марками, включая HEPRINAR и HEPSAL. Коммерчески доступный гепарин выделяют из легких говядины или слизистой оболочки кишечника свинины и обычно имеют молекулярную массу от 6 до 30 кДа.

    Аналогичным образом, аллантоин, тимол и мефенамовая кислота широко доступны на коммерческих рынках.

    Аллантоин ((2,5-диоксо-4-имидазолидинил)мочевина или 5-уреидогидантоин, также известный как глиоксилдиуреид и кодианин) продается под различными торговыми названиями, включая ПСОРАЛОН и СЕПТАЛАН. Это естественный продукт метаболизма пуринов. Его можно получить синтетически путем окисления мочевой кислоты щелочным раствором перманганата калия или нагреванием мочевины с дихлоруксусной кислотой.

    Тимол (5-метил-2-(1-метилэтил)фенол или 1-метил-3-гидрокси-4-изопропилбензол, также известный как камфора тимьяна) представляет собой натуральный продукт, получаемый из эфирного масла Thymus vulgaris и других видов растений. .Его можно получить синтетическим путем из п-цимола, пиперитона или м-крезола. Имеет очень характерный резкий запах и едкий вкус. Тимол известен своими антисептическими и противогрибковыми свойствами и использовался у животных в качестве антигельминтного средства против нематод. Он широко доступен на рынке от ряда поставщиков.

    Мефенамовая кислота (2-[(2,3-диметилфенил)амино]бензойная кислота) имеется в продаже под торговыми названиями BAFHAMERITIN-M, BONABOL, COSLAN, LYSALGO, NAMPHEN, PARKEMED, PONALAR, PONSTAN, PONSTEL, PONSTIL, PONSTYL, ПОНТАЛ, ТАНСТОН и ВИАЛИДОН.Он широко доступен в виде натриевой соли.

    Вышеуказанные ингредиенты добавляют к мазевой основе медленно и при постоянном перемешивании. Затем мази дают нагреться до комнатной температуры и соответствующим образом упаковывают. Асептические условия должны поддерживаться на протяжении всего производственного процесса.

    Комбинация этих активных ингредиентов имеет синергетический эффект, который позволяет активным ингредиентам эффективно проникать в ткани при местном применении.

    В дополнение к составу в виде мази вышеописанные активные ингредиенты также могут быть включены в состав любого известного фармацевтически приемлемого носителя для местного применения, включая кремовые основы, лосьоны, гели, аэрозоли и т.п.Предпочтительными составами являются те, в которых гепарин, аллантоин, тимол и мефенамовая кислота диспергированы в кремовых основах и мазевых основах.

    Типичный носитель в виде крема или мази для местного применения, который можно использовать в настоящем изобретении, включает смесь воды, глицерина, пропиленгликоля и метилпарабена. Носители для местного применения могут также включать другие традиционные эмульгаторы и смягчающие средства, включая альгинаты, глицерилстеарат, стеарат ПЭГ-100, цетиловый спирт, пропилпарабен, бутилпарабен, сорбиты, моностеарат полиэтоксилированного ангидросорбита (TWEEN), белый мягкий парафин (VASELINE), триэтаноламин, экстракт алоэ вера, ланолин, масло какао и тому подобное.Подходящие носители для местного применения хорошо известны специалистам в данной области. Типичная основа мазевого типа, представленная здесь только в иллюстративных целях, чтобы помочь в полном понимании настоящего изобретения, содержит 20 частей глицерина, 12 частей ТВИНА 60, 1 часть альгината натрия, 34 части ВАЗЕЛИНА, 20 частей стеарилового спирта и 10 частей изопропилмиристата, диспергированного примерно в 100 частях воды. В данной области техники известны носители для местного применения с различной вязкостью и ощущением на ощупь.

    Вышеуказанные активные ингредиенты диспергированы в фармацевтически приемлемом носителе в терапевтически эффективных количествах для лечения тромбоза, гематомы, хронической венестазии и других заболеваний, описанных выше.Предпочтительно фармацевтический препарат для местного применения по настоящему изобретению содержит (на грамм общей массы) от примерно 100 до примерно 300 МЕ. гепарина, от примерно 0,1 до примерно 3,0 мас.% аллантоина, от примерно 0,1 до примерно 1,0 мас.% тимола и от примерно 1,0 до примерно 5,0 мас.% мефенамовой кислоты.

    Способ лечения тромбоза, гематомы, постцитопении гематомы, травматической гематомы и поражений, хронической венестазии, участков диффузной гематомы и т.п. включает обильное нанесение вышеописанного лекарственного средства для местного применения на пораженную область не менее двух раз в день в течение нескольких последовательных дней.

    ПРИМЕРЫ

    Крем или мазь с гепарином, приготовленные, как описано выше, применяли в клинических условиях у пациентов с различными тромбозами и гематомами.

    Первоначальное тестирование описываемого лекарственного средства было проведено на 86 добровольцах (в возрасте от 3 до 80 лет). Вышеописанный состав мази наносили местно 4 раза в день в течение 5 дней подряд. Никаких побочных эффектов не наблюдалось, и состав гепарина не изменял протромбиновое время (ПВ) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) испытуемых.Препарат хорошо впитывается за 10-15 минут, после чего кожа остается сухой. Поскольку состав не оставляет жирных следов, он не отвлекает пользователя.

    Особой мотивацией для разработки этого препарата было использование у пациентов, которые подвергаются многократным венепункциям, кровопусканиям, многократным внутривенным вливаниям химиотерапии или парентеральному питанию. Ингибирование тромбоза и гематом, наряду с предотвращением воспаления вен, обеспечивает проходимость вен для дальнейшего лечения.В частности, применение настоящего лекарственного средства для местного применения позволяет поддерживать вены в отличном состоянии у пациентов, подвергающихся многократной химиотерапии. Значительное уменьшение гематом на месте венепункций наблюдалось в следующем исследовании пациентов. Композицию также можно использовать для профилактики и поддержания состояния вен и катетеризации после длительной терапии. Таким образом, вену можно поддерживать в приемлемом состоянии для дальнейшей внутривенной терапии или флеботомии.

    В следующем исследовании приняли участие 271 пациент (в возрасте от 3 до 98 лет). Возрастная структура пролеченных пациентов выглядит следующим образом:

     ТАБЛИЦА А
         ______________________________________
         ДИАПАЗОН ВОЗРАСТА КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ
         ______________________________________
          3-10 11
         10-20 28
         20-30 17
         30-40 78
         40-50 53
         50-60 28
         60-70 37
         70-80 18
         80-98 11
         ______________________________________
     

    Эти пациенты страдали от различных форм венозных поражений и гематом, включая подкожную или внутримышечную инфильтрацию и различные участки гематом.Распределение этих поражений было следующим:

     ТАБЛИЦА Б
         ______________________________________
         ЗАБОЛЕВАНИЕ КОЛИЧЕСТВО БОЛЬНЫХ
         ______________________________________
         Гематома после множественных кровопусканий
                            89
         Периферический венозный тромбоз
                            23
         Гематома травматического происхождения
                            57
         Гематома Посттромбоцитопения
                            39
         Хроническая Венестазия 46
         Диффузные участки гематомы
                            17
         ______________________________________
     

    Лечили гематомы разного размера.Повреждения измеряли до начала терапии. Оценивали размер поражения после венепункции, а также оценивали периферический тромбофлебит. Эти первоначальные измерения приведены в таблице C.

    .
     ТАБЛИЦА С
         ______________________________________
         ГЕМАТОМА В сантиметрах
                           КОЛИЧЕСТВО ПАЦИЕНТОВ
         ______________________________________
         Менее 1 см 49
         1 см-3 см 27
         3 см-5 см 56
         5 см-8 см 41
          8 см-15 см 27
         16 см-20 см 33
         20 см-30 см 38
         ______________________________________
     

    Затем поражения обрабатывали описанным выше мазевым составом.Композицию наносили, покрывая все поражение очень тонким слоем с легким массажем в течение приблизительно 30 секунд. Мазь быстро впитывалась и высыхала примерно через 30 минут. Это повторялось каждые 4 часа в период, когда больной не спал. При тромбозе периферических вен препарат наносили на вену и очень осторожно втирали в кожу. Реакция различных гематом классифицирована в Таблице D:

     ТАБЛИЦА D
         _____________________________________________________________
                         ИСЧЕЗНОВЕНИЕ ПОРАЖЕНИЯ
                     # ИЗ
                         ДЕНЬ ДЕНЬ ДЕНЬ ДЕНЬ ДЕНЬ ДЕНЬ
         НАЗВАНИЕ БОЛЕЗНИ
                     ПТС 1 2 3 4 5 15
         _____________________________________________________________
         Множественная гематома
                     89 72 16 1 0 0 0
         флеботомия
         Периферический венозный
                     23 0 4 8 7 2 2
         Тромбоз
         Гематома травматического
                     57 16 23 10 5 3 0
         Источник
         гематома пост-
                     39 22 7 10 0 0 0
         Тромбоцитопения
         Хроническая Венестазия
                     46 2 8 12 13 6 5
         Диффузные участки гематомы
                     17 6 8 3 0 0 0
         _____________________________________________________________
     

    Лабораторные тесты включали общий анализ крови, определение протромбинового времени (ПВ) и частичного тромбопластинового времени (ЧТВ) в начале и в конце лечения.Не было никаких существенных изменений в значении этих лабораторных тестов ни для одного из протестированных пациентов. Никаких побочных эффектов не наблюдалось.

    Приведенные выше выборки пациентов сравнивали с контрольными группами, состоящими из 6 пациентов с каждой из категорий заболеваний, перечисленных в таблице D (всего 36 контрольных пациентов). В контрольных группах терапия не проводилась, пациенты наблюдались в течение 15 дней. Результаты для контрольных групп представлены в таблице E

    .
     ТАБЛИЦА Е
         ______________________________________
         НАЗВАНИЕ БОЛЕЗНИ
                       ПОЛОЖЕНИЕ ДЕЛ
         ______________________________________
         Множественная гематома
                       5-15 + дней:
         При флеботомии у 3 больных выявлена ​​выраженная гематома.Периферический венозный
                       Один (1) пациент наслаждался спонтанным
         Ремиссия тромбоза. Остальные 5 пациентов
                       произошло заметное ухудшение.
         Гематома травматического
                       6-15+ дней: 2 пациента выздоровели, 4
         У больных происхождения выявляются выраженные гематомы.гематома пост-
                       10-15+ дней: умерло 2 пациента.
         Тромбоцитопения
                       остальные 4 пациента все остались больными.
         Хроническая Венестазия
                       Поражения сохранялись через 15 дней.Диффузные участки гематомы
                       10 дней: исчезло 38% патчей
                       спонтанно у 2 больных; 4 пациента
                       прогрессивно ухудшалось.
         ______________________________________
     

    Сравнение экспериментальной группы пациентов с контрольными группами демонстрирует значительную лечебную активность описываемого препарата.Лекарственное средство для местного применения, описанное и заявленное в настоящем документе, представляет собой успешное лекарственное средство при тромбозах, гематомах и повреждениях вен, вызванных флеботомией или травмами любого происхождения.

    Настоящее изобретение не ограничено вариантами осуществления, описанными выше, но охватывает все их варианты и эквиваленты, подпадающие под объем прилагаемой формулы изобретения.

    Побочные продукты производства гепарина обеспечивают разнообразный источник гепариноподобных и гепарансульфатгликозаминогликанов

    Анионообменная хроматография демонстрирует различные профили сульфатирования побочных продуктов

    Мы получили ряд фракций побочных продуктов для наших исследований и сосредоточили на основных фракциях побочных продуктов, обозначенных AD на рис.1. (в порядке их удаления в процессе производства Hp). Чтобы первоначально охарактеризовать их свойства анионного заряда, мы провели сравнение с помощью анионообменной хроматографии (AEC) на колонке Hitrap Q HP. Фракция А характеризовалась низким уровнем общего сульфатирования (рис. 2). Большая часть фракции А была вытеснена из колонки AEC ранее при 1,0–1,2 М NaCl, хотя небольшое количество остаточного материала элюировалось при 2 М NaCl. В целом это указывало на то, что фракция А может быть преимущественно низко/умеренно сульфатированной, но все же содержать некоторое количество более сульфатированного материала.Для фракций B и C мы наблюдали основной пик при 1,4 M NaCl с дополнительными второстепенными пиками, элюируемыми по всему градиенту соли как при более низких, так и при более высоких концентрациях соли, включая некоторое количество 2 M вещества, которое присутствует на более высоких уровнях во фракции C по сравнению с B. , Эти фракции были удалены на аналогичных стадиях производства Hp, C был получен вторым циклом фильтрации, анионного обмена и осаждения (рис. 1). Поэтому неудивительно, что их профили AEC показали очень похожие модели, указывающие преимущественно на умеренное сульфатирование, но также и на значительную неоднородность.Фракция D, которая является последним побочным продуктом, удаляемым в процессе очистки, отличалась тем, что содержала наибольшую долю материала, элюирующего 2 М, но также и значительную долю, элюирующуюся только при умеренном (1–1,2 М) NaCl. . Эти результаты согласуются с тем, что фракция D содержит наибольшую долю высокосульфатированных Hp-подобных структур. В целом, эти результаты показали, что каждый побочный продукт отличался с точки зрения распространения сульфатированных частиц и что существует широкая корреляция между увеличением общего сульфатирования побочных продуктов и их более поздней стадией удаления в производственном процессе.

    Рисунок 2

    Сильная анионообменная хроматография Hp и побочных продуктов. 200 мкг интактных образцов разделяли ступенчатым увеличением концентрации NaCl (1,0, 1,2, 1,4, 1,6, 1,8 и 2 М, красная линия – проводимость и представляет собой выход AKTA со шкалой относительно максимального пика поглощения ось ординат) при скорости потока 0,5 мл/мин. Образцы обнаруживали с помощью УФ-излучения при 232 нм.

    Углерод-13 ЯМР указывает на различия в побочных продуктах по сравнению с Hp

    Для дальнейшего выяснения структуры побочных продуктов углерода-13 спектроскопия ядерного магнитного резонанса ( 13 C ЯМР) является мощным и неразрушающим методом, с помощью которого исследовать структуру Hp 27,28 .Используя 13 C ЯМР для сравнения Hp и каждого из побочных продуктов, было очевидно, что Hp был значительно более сульфатирован, чем материалы побочных продуктов (рис. 3), что подтверждает результаты хроматографии SAEC (рис. 2). Кроме того, фракция D оказалась наиболее похожей с точки зрения относительно высокого уровня сульфатирования, что согласуется с данными AEC (рис. 2). Однако соотношения N- и O-сульфатирования B также показали уровень сульфатирования, сравнимый с D, с более высокими уровнями N-сульфатирования (1,3 – B и D, таблица 1), и как B, так и D также содержали аналогичные количества 2-О сульфатирование (0.7). Фракция B, по-видимому, содержит больше 6-O сульфатирования, чем D (0,9 против 0,7). Фракция А содержала промежуточное сульфатирование, при этом соотношения всех трех профилей сульфатирования были близки друг к другу (N-0,8, 2-0,9, 6-0,7). Фракция C была наименее сульфатированной пробой, все позиции сульфатов находились в одинаковом количестве (N-0,7, 2-0,8, 6-0,8). В предыдущей работе остатки N-незамещенного глюкозамина были идентифицированы в некоторых коммерческих образцах HS слизистой оболочки свиней 32 , но здесь мы не наблюдали значительных характерных сигналов при 96 ppm для таких остатков ни в одном из побочных продуктов или Hp (рис. .3). В целом данные ЯМР подтверждают мнение о том, что каждый побочный продукт отличается, но также указывают на то, что ранг побочных продуктов с точки зрения долей сульфатирования в ключевых положениях N, 2 и 6 был D > B > A > C

    Рисунок 3

    Одномерный 13 C ЯМР Hp и побочных продуктов. ( A ) Спектры ЯМР 20 мг образцов в D 2 O были записаны при 313 K на спектрометре Bruker 600 MHz с DSS в качестве внешнего стандарта (0 ppm). Сигналы были назначены в соответствии с Yates и др. . 23 . Сульфатирование в положении 6 глюкозамина обозначается как «A6-6S», в положении 2 глюкозамина — A2-NS и в положении 2 идуроната — как I2-2S.

    Таблица 1 Соотношения высоты пиков сульфатированных/несульфатированных остатков в точках A-6, A-2 и I-2 для Hp и побочных продуктов. 2-О сульфатирование идуроновой кислоты наиболее четко идентифицируется по химическому сдвигу углерода 1 при 102 м.д.

    Анализ дисахаридов показывает, что побочные продукты структурно отличаются от Hp и друг от друга

    Образцы сравнивали с Hp на уровне дисахаридов.Hp характеризуется низким уровнем несульфатированного дисахарида UA-GlcNAc (<5%) и высоким уровнем трисульфатного дисахарида UA(2S)-GlcNS(6S) (обычно >60–70% в PMH), что приводит к высокой средняя сульфатация (~2,5 сульфата на дисахарид). Чтобы сравнить дисахаридный состав побочных продуктов с Hp, образцы подвергали исчерпывающему расщеплению лиазой, а продукты расщепления разделяли методом сильного анионообмена (SAX)-HPLC на колонке Propac PA1 с использованием 0–2 M Градиент NaCl с обнаружением материала по УФ-поглощению при 232 нм.Композиционный анализ на уровне дисахаридов продемонстрировал значительные различия между каждым из побочных продуктов, а также с Hp в качестве сравнения (рис. 4a). Фракции B и D содержали наибольшее количество трисульфатированного дисахарида (~60 и ~62% соответственно), а Hp — ~68%. Фракции A и C показали статистически значимое снижение доли трисульфатированного дисахарида ∆UA(2S)-GlcNS(6S), который характерно является наиболее распространенным дисахаридом в Hp (таблица 2). Фракции B и C показали самые большие различия на этом уровне по сравнению с Hp.Фракция С в целом демонстрировала низкие уровни сульфатирования со значительным снижением содержания трисульфатированного дисахарида и сопутствующим увеличением всех моно- и дисульфатных структур, за исключением ∆UA-GlcNS(6S). Также наблюдалось достоверное снижение несульфатированного дисахарида ∆UA-GlcNAc и, как и во фракции С, достоверное увеличение всех моно- и дисульфатированных дисахаридов, кроме ∆UA-GlcNS(6S).

    Рисунок 4

    Анализ дисахаридов Hp и побочных продуктов. ( a ) После ферментативного расщепления гепариназой I, II и III образцы разделяли на колонке Dionex PA-1 в градиенте 0–2 M NaCl, продукты идентифицировали с помощью УФ-излучения при 232 нм.Набор из 8 известных структур также был запущен в тех же условиях, и они были использованы для идентификации пиков в образцах (таблица 2). Процент площадей пиков был рассчитан для каждого образца, наряду с SEM и множественными t-тестами, сравнивающими гепарин с другими образцами (p = 0,05, n = 3). ( b ) Анализ уровней и типов сульфатирования по данным дисахаридного состава. Из тех же данных, которые использовались в 4а, площади пиков в процентах для каждого образца были сгруппированы по категориям для определения других структурных составов.Были рассчитаны процентные площади пиков без сульфатов 1 , моно- (3, 2, 4), ди- (5, 7, 8) и три- (6) со средним значением и SEM. Были проведены множественные сравнительные t-тесты (p = 0,05, n = 3) между всеми образцами и Hp. ( c ) Площади пиков в процентах также были сгруппированы для изучения положения сульфатирования; NS 3,4,5,6 , NA 1,2,7,8 , 2S [7, 5, 8, 6] и 6S 2,4,6,8 рассчитаны со средним значением и SEM . Стьюдентный критерий множественного сравнения (p = 0,05, n = 3), сравнивающий все образцы с Hp.

    Таблица 2 Структура 8 стандартных дисахаридов, используемых для сравнения HS/Hp. Эти 8 стандартов имеют определенную структуру и элюируются в воспроизводимом порядке.

    Значительные различия были очевидны в пропорциях N-сульфатированных дисахаридов ∆UA-GlcNS и ∆UA(2S)-GlcNAc(6S) в побочных продуктах на разных стадиях производственного процесса. Фракции A и D демонстрировали наименее значимые отличия от Hp, однако обе показали дополнительное различие в содержании ∆UA-GlcNAc(6S) (p = 0.004) и ∆UA(2S)-GlcNS (p = 0,003).

    Хотя существуют минимальные различия между побочными продуктами и Hp в отношении несульфатированного дисахарида (фракция B имеет значительное снижение, p = 0,01 — рис. 4a и таблица 2), существуют более заметные изменения в уровнях других дисахаридов . Все побочные продукты показали значительное увеличение содержания моносульфатированных дисахаридов по сравнению с Hp, A, p = 0,0005, B, p = 0,001, C, p = 0,0005 и D, p = 0,04. Фракция C также имела повышенную долю дисульфатированных структур (p = 0.0001) и продемонстрировало снижение содержания трисульфатированного дисахарида (таблица 2).

    Все побочные продукты показали более низкую долю дисахаридов, содержащих по крайней мере одну сульфатную группу, по сравнению с Hp. Структуры, содержащие сульфаты N, значительно менее широко представлены во фракциях B (p = 0,0003), C (p < 0,0001) и D (p = 0,05). Сульфатирование 6-O также значительно снижено во фракциях B (p = 0,0003), C (p < 0,0001) и D (p = 0,0005), и, наконец, сульфатирование 2-O во фракции C было значительно ниже, чем в Hp (p = 0 .004). Это свидетельствует о том, что все побочные продукты значительно менее сульфатированы, чем Hp, и производственный процесс постепенно отбирает большее количество сульфатированных соединений на каждой стадии очистки. В целом данные подтвердили, что каждый образец побочного продукта имеет отдельный профиль сульфатирования и что все они отличаются от Hp.

    Побочные продукты различаются по среднему уровню сульфатации, а фракция С является наименее сульфатированной4а; как упоминалось ранее, Hp характеризуется высокой степенью сульфатации, содержащей 2,0 или более сульфатов на дисахарид, и в соответствии с этим мы наблюдали значение ~ 2,2 (рис. 5). Фракции B и D имели такой же уровень сульфатирования, как и Hp, с 2,1 и 2,0 сульфатами на дисахарид, тогда как фракция A была ниже, ~1,8. Фракция C явно была наименее сульфатированной (средняя сульфатация 1,6 на единицу дисахарида). Эти данные, основанные на дисахаридном составе, указывают на то, что ранг побочных продуктов с точки зрения среднего уровня сульфатирования был D > B > A > C, что согласуется с данными, полученными с помощью ЯМР (фиг.3).

    Рисунок 5

    Среднее количество сульфатов на дисахарид в Hp и побочных продуктах. Значения были рассчитаны для каждого образца в трех экземплярах с рис. 4a. Рассчитывали SEM, и все образцы сравнивали с Hp с помощью нескольких t-тестов (p = 0,05, n = 3).

    Побочные продукты более полидисперсны, чем Hp

    Молекулярная масса Hp (~7–20 кДа) отличается от HS; последний содержит большую долю более длинных цепей (20–110  кДа) 33 .Гель-проникающий хроматографический анализ относительно широкого стандартного калибранта позволил определить как массовые, так и среднечисловые молекулярные массы (Mw и Mn) для фракций, а также их распределения в определенных диапазонах; Mw 4–16, 17–28, 29–39 и >40 кДа. Полидисперсность (Mw/Mn) также была рассчитана на основе данных, полученных для рис. 6. Все побочные продукты имели более высокую Mw, чем Hp, в диапазоне ~17–34 кДа (см. рис. 6), и существует значительное изменение как Mw, так и Mn по мере очистки.Полидисперсность, мера степени изменения длины цепи в этих линейных полимерах, в целом снижается по мере прохождения процесса очистки Hp, и все фракции побочных продуктов демонстрируют большую полидисперсность, чем Hp. Любое увеличение молекулярной массы может быть результатом селективных потерь исходного материала (непропорциональные потери различных молекулярных масс). В целом этот анализ побочных продуктов с помощью гель-проникающей хроматографии предполагает, что критерий молекулярной массы не является строго выбранным в процессе очистки Hp.

    Рисунок 6

    Определение молекулярной массы побочных продуктов методом гель-проникающей хроматографии в сравнении с калибровочным раствором Hp. Средняя молекулярная масса (Mw) не предполагает корреляции с чистотой, однако полидисперсность (Pd = Mw/Mn)) снижается вплоть до удаления Hp включительно. Потеря образца ниже 100% в обнаруженном диапазоне была связана с диапазоном разрешения, находящимся между 4 и выше 40 кДа (Hp – 99,7%, A – 94,3%, B – 90,3%, C – 94,4%, D – 98,1%). . *Mn – среднечисловая молекулярная масса.Средняя молекулярная масса (кДа) – Нр 16,6, А 30,6, Б 18,7, С 33,5, Д 26,3. Pd – Hp, 1,2, А, 2,2, Б, 2,0, В, 2,1, Г, 1,7.

    Побочные продукты имеют разные профили антикоагулянтной активности и сниженную эффективность по сравнению с Hp

    В качестве первого шага в характеристике потенциальных функциональных различий мы провели анализ различных антикоагулянтных активностей побочных продуктов по сравнению с Hp как положительный контроль. Мы измеряли активность как внутреннего, так и внешнего антикоагулянтного каскада.Было обнаружено, что все побочные продукты обладают значительно сниженной способностью ингибировать коагуляцию по сравнению с Hp. Анализ АЧТВ, который измеряет внутренние и общие пути, включая факторы II, V, X и фибриноген, показал, что все фракции побочных продуктов в 2,7-9,2 раза менее способны ингибировать коагуляцию, чем Hp, причем D имеет самую высокую, а A — самую низкую способность. самая низкая активность (таблица 3). Специфическая активность HCII, Anti-Xa и IIa в целом соответствовала общей антикоагулянтной активности этих образцов, отраженной в анализе АЧТВ.Все фракции были менее способны ингибировать эти факторы, чем Hp, в том же порядке, что и в анализе АЧТВ (ранговый порядок D > B > C > A), при этом C и A наименее способны ингибировать HCII (A, 16,7-кратное , C, 13,6-кратное) FXa (A, 9,2-кратное, C, 9-кратное) и FIIa (A, 15,6-кратное, C, 11,2-кратное) по сравнению с Hp. Таким образом, все побочные продукты обладали низкой антикоагулянтной активностью и отличались от Hp. Но, кроме того, у каждого из них также был свой профиль относительной активности в разных анализах по сравнению друг с другом.

    Таблица 3 Антикоагулянтная активность международного стандарта 6 th Hp и фракций A-D в глобальном АЧТВ и специфических анализах Xa, IIa и HCII IIa.

    Все побочные продукты сохраняют способность активировать передачу сигналов FGF2 дозозависимым образом. FGF2). В-лимфоидные клетки зависят от успешной активации трансфицированного FGFR1c или рецептора IL-3.В отсутствие IL-3 или FGF1/2 эти клетки не способны индуцировать передачу сигналов, необходимую для их выживания, и поэтому подвергаются апоптозу. Было показано, что HS и Hp необходимы для успешного образования комплекса фактором роста и рецептором

    34 , и, следовательно, этот анализ идентифицирует те сахариды, которые способны индуцировать успешную передачу сигналов и, следовательно, выживание и пролиферацию клеток. По первоначальной оценке все образцы побочных продуктов стимулировали выживаемость и пролиферацию зависимым от концентрации образом, подобно Hp (рис.7). При самой низкой концентрации влияние на пролиферацию клеток было минимальным. Однако значительное увеличение пролиферации наблюдалось при концентрациях от 3 до 30 мкг/мл. Все образцы побочных продуктов показали значительные изменения в индукции пролиферации при нескольких концентрациях по сравнению с Hp (p < 0,05), особенно при 30 и 100 мкг/мл (рис. 7). Образцы B и D показали значительно большую активность при более высоких концентрациях по сравнению с Hp по кривой концентрации (фракция B, 100, 30, 3, 0.1 и 0,03 мкг/мл; Фракция D, 100, 30, 10, 0,3 и 0,1 мкг/мл – рис. 7). Это говорит о том, что они были лучше способны активировать путь FGF2/R1c по сравнению с Hp. Побочный продукт А, хотя и проявляет значительное увеличение пролиферации по сравнению с Hp при нескольких концентрациях (3 мкг/мл и в меньшей степени при 100 и 30 мкг/мл), в целом, по-видимому, обладает активностью, сравнимой с Hp. C был наименее способен индуцировать пролиферацию, хотя более высокие уровни пролиферации, чем Hp, наблюдались при 3 концентрациях (100, 30 и 0.3 мкг/мл).

    Рисунок 7

    Пролиферация клеток BaF3-1c индуцировалась Hp или его побочными продуктами в ответ на FGF2. Клетки инкубировали в присутствии 0,1 нМ FGF2 и ряда образцов побочных продуктов или контроля Hp (1–100 мкг/мл) в течение 72 часов. Пролиферацию определяли с помощью анализа МТТ, измеряя оптическую плотность при 570 нм (n = три повтора из 3 биологических повторов). Рассчитывали среднее значение и стандартную ошибку для каждого образца и проводили множественные t-критерии (p = 0,05) для всех повторов при всех концентрациях, и образцы сравнивали с Hp.Р-значения со значительным увеличением по сравнению с Hp – 100 мкг/мл А, 0,002, Б, <0,0001, В, 0,002, Г, <0,0001, 30 мкг/мл А, 0,005, Б, <0,0001, В, 0,0006, Г , <0,0001, 10 мкг/мл D, 0,01. P-значения со значительным снижением ниже Hp – 3 мкг/мл A, <0,0001, B, 0,002.

    Лиогель 1000 (гепарин) гель 50 г. тюбик купить на Farmasco.info

    Описание

    Лиогель 1000 состав
    действующее вещество: 1 г геля содержит гепарин натрия в пересчете на 100% вещества 1000 МЕ;
    Вспомогательные вещества: этанол 96%, метилпарабен (метилпарагидроксибензоат) (Е 218), карбомеры, трометамол, масло лаванды, масло нероли, вода очищенная.

    Лекарственная форма
    Гель для наружного применения.

    Фармакологические свойства
    Препарат Лиогель 1000 относится к группе капилляростабилизирующих средств, обладает антиэкссудативным, противоотечным и противовоспалительным действием. Лечебные свойства препарата способствуют повышению тонуса венозной стенки, уменьшению периферических отеков, напряжения, болей, зуда, усталости и тяжести в ногах.

    Показания к применению
    Показаниями к применению препарата Лиогель 1000 являются острая и хроническая венозная недостаточность (отеки ног, варикозное расширение вен, судороги икроножных мышц, боли в нижних конечностях, чувство тяжести) , поверхностные флебиты, тромбофелиты, а также отеки и гематомы после растяжений.

    Противопоказания
    Применение препарата противопоказано в детском возрасте, при наличии индивидуальной непереносимости компонентов, входящих в состав, любых поражениях кожи, например, ожогах, открытых ранах или экземах, а также при трофических кровотечениях язвы нижних конечностей, геморрагический диатез, тромбоцитопения, пурпура, гемофилия и склонность к кровотечениям.

    Дети
    В связи с ограниченным опытом препарат не следует назначать детям.

    Беременность и период грудного вскармливания
    Препарат можно применять женщинам в период беременности и кормления грудью, но только по рекомендации лечащего врача.

    Способ применения
    Препарат Лиогель 1000 предназначен для наружного применения.
    Гель необходимо наносить ровным тонким слоем на пораженные участки кожи 1-3 раза в день.
    Продолжительность терапии определяет врач в зависимости от тяжести заболевания.Если применение не дает положительного результата, появляются признаки инфицирования кожи или симптомы усиливаются, следует отменить препарат и проконсультироваться с врачом о целесообразности дальнейшего применения.
    Не наносить гель во время согревающих процедур или под окклюзионную повязку, эластичные чулки, повязку, а также на поврежденные участки кожи.
    Если прием был пропущен, не следует применять двойную дозу, а продолжать лечение в соответствии с инструкциями или рекомендациями врача.
    После нанесения препарата руки следует вымыть теплой водой с мылом.

    Похожие записи

    При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

    Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

    Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

    Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

    Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

    Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.