Эпиген после прижигания эрозии: Противовирусные средства Cheminova Эпиген спрей — «Помог после прижигания эрозии (+ и — спрея)»

alexxlab Разное

Содержание

Прижигание эрозии ш. матки — Вопрос гинекологу

Если вы не нашли нужной информации среди ответов на этот вопрос, или же ваша проблема немного отличается от представленной, попробуйте задать дополнительный вопрос врачу на этой же странице, если он будет по теме основного вопроса. Вы также можете задать новый вопрос, и через некоторое время наши врачи на него ответят. Это бесплатно. Также можете поискать нужную информацию в похожих вопросах на этой странице или через страницу поиска по сайту. Мы будем очень благодарны, если Вы порекомендуете нас своим друзьям в социальных сетях.

Медпортал 03online.com осуществляет медконсультации в режиме переписки с врачами на сайте. Здесь вы получаете ответы от реальных практикующих специалистов в своей области. В настоящий момент на сайте можно получить консультацию по 74 направлениям: специалиста COVID-19, аллерголога, анестезиолога-реаниматолога, венеролога, гастроэнтеролога, гематолога, генетика, гепатолога, гериатра, гинеколога, гинеколога-эндокринолога, гомеопата, дерматолога, детского гастроэнтеролога, детского гинеколога, детского дерматолога, детского инфекциониста, детского кардиолога, детского лора, детского невролога, детского нефролога, детского онколога, детского офтальмолога, детского психолога, детского пульмонолога, детского ревматолога, детского уролога, детского хирурга, детского эндокринолога, дефектолога, диетолога, иммунолога, инфекциониста, кардиолога, клинического психолога, косметолога, липидолога, логопеда, лора, маммолога, медицинского юриста, нарколога, невропатолога, нейрохирурга, неонатолога, нефролога, нутрициолога, онколога, онкоуролога, ортопеда-травматолога, офтальмолога, паразитолога, педиатра, пластического хирурга, подолога, проктолога, психиатра, психолога, пульмонолога, ревматолога, рентгенолога, репродуктолога, сексолога-андролога, стоматолога, трихолога, уролога, фармацевта, физиотерапевта, фитотерапевта, флеболога, фтизиатра, хирурга, эндокринолога.

Мы отвечаем на 96.6% вопросов.

Оставайтесь с нами и будьте здоровы!

Эрозия шейки матки после аборта

Андрей:

На сегодняшний день самым щадящим методом является прижигание эрозии с помощью лазерного луча. Обычно эта услуга оказывается в платных клиниках. Диатермокоагуляция, прижигание жидким азотом, несколько более грубый метод, хотя достаточно эффективный. Его вам может предложить любая женская консультация.

альбина:

Эрозия шейки матки с 20 лет. После первых родов прижигали током, потом через время сказали что не всё дожгли и прижгли солковагином, после этого эрозия зажила. После вторых родов сказали что опять эрозия маленькая и рубцы от предыдущих прежиганий. Предлагают лечить замораживанием жидким азотом или сделать конус. Возможно ли в моём случае прежигание радиоволнами или лазером?

Анастасия (консультант, гинеколог):

Альбина, в вашем случае, с учетом того, что дважды вам уже прижигали шейку матки, решение о дальнейшей тактике лечения и наиболее подходящем для вас методе терапии должен принять ваш лечащий врач. При этом учитываются и цитологические мазки, и результат гистологического исследования, и кольпоскопическая картина.

Наталья:

В августе был аборт. Эрозия на тот момент уже была. Лечила эндометрит антибиотики, противовоспалительные таблетки, счечи, физио,вообщем все что можно было. При этом мазки на флору можно сказать идеальные, а цитология умерено воспалена (несмотря на все лечение) Сказали нужно лечить эрозию,но сначала нужно снять воспаление, назначили ихтиол ВАГИНАЛЬНО (хотя в инструкции ректально), депантол свечи вагинально, эпиген. сейчас я проставила 5 ихтиола и у меня такое ощущение как будь то у меня в матке «закупорка», как будьто они не растворяются, я буквально пропихиваю с трудом депантол, и насадку для эпигенспрея. насадка вся черная а иногда я вытаскиваю прям такие комки черные.сами они не выходят. Скажите пожалуйста можно ли ставить ихтиол вагинально?

Анастасия (консультант, гинеколог):

Наталья, в своей практике для лечения воспалительных процессов я назначаю данное лекарственное средство согласно инструкции, то есть только ректально.

Настя:

здравствуйте, хотелось узнать ваше мнение, после сдачи спец. анализов, мой врач выявил положительный результат на микоплазмоз и назначил следующее лечение: орципол- 2раза в день 10 дней, флузамед однократно на 3 день и 7 день, полиоксиданий свечи ректально 10 дней, вагид свечи 6 дней, лацидофил 2 раза в день 10 дней, дополнительно я пью дол местр 3 раза в день по 30 капель и ле карнита 10 мл 1 раз в день, насколько эффективно данное лечение при инфекции микоплазмоз?

Анастасия (консультант, гинеколог):

Настя, такого лечения должно быть вполне достаточно для лечения микоплазменной инфекции.

Наталья:

24.01 сделали прижигание дисплазии лазером. Назначили депантол 20 дней, полиоксидоний 10 дней, эпиген спрей 1 месяц и не спринцеваться. начала применять все на следующий день. через неделю посмотрела протокол, а том написано что эпиген применять после 1 месячных. Скажите пожалуйста то что я начала пользоваться эпигеном на след. день после прижигания ( в течение недели) чем то черевато, или ничего страшного.

Анастасия (консультант, гинеколог):

Наталья, я думаю, в этом нет ничего страшного. Сделайте перерыв и продолжите использовать данный препарат после менструации.



Задайте свой вопрос


Похожие вопросы

№ 2

У меня появилась эрозия шейки после аборта. Может ли она пройти самостоятельно или нужно лечить?…

№ 4

Месяц назад сделали хирургический аборт. Сейчас начались скудные выделения. Можно ли считать это менструацией? И можно ли, после…

№ 6

Сделала аборт недели 3-4 назад ! Была повторная обработка шейки матки какими то кислотами все делала правильно вставляла свечи…


Врач гинеколог Минкевич Константин Владимирович ответы на вопросы

Вопросы и ответы

Авторские орфография и пунктуация сохранены

 

 

 

 

Вопрос: Что такое кондиломы? и почему они появляются?

Ответ Минкевича К.В. : Кондиломы – это следствие инфицирования вирусом папилломы человека и передается половым путем. Кондиломы бывают в виде гребешковых или слизистых разрастаний.

 

Вопрос: Добрый день! Помогите разобраться чем же кондиломы отличаются от бородавок и папилом? Или это все одно и тоже, просто название зависит от места, где эти штуки появляются?

Ответ Минкевича К.В. : Кондиломы иначе называются генитальные бородавки, то есть следует из названия их локализация генитальная область. В других областях это не кондиломы. Папилломы это сосочковые разрастания и они могут локализоваться где угодно.

 

Вопрос: Добрый день. Удаляли папиллому на половых губах радиоволновым методом. Прошло 3 дня — дорожка из ранки покрылась бело-желтой корочкой, похожей на гной. Подмываюсь раствором марганцовки, пользуясь эпиген спреем. Так должно быть?

Ответ Минкевича К.В. : Не беспокойтесь, процесс эпителизации (заживления) именно так и проходит. «Бело-желтая корочка», которую Вы описываете, называется струп. Лучше используйте не марганцовку, а порошок «Банеоцин» 2 раза в день (утро-вечер).  

 

Вопрос: Добрый день!обнаружили ВПЧ онкогенного типа, назначили лечение свечами Полиоксидоний, отправили на лазерное удаление кондилом и сдачу анализа на определение вирусной нагрузки.После прохождения всех этих процедур как лучше предохраняться и каков шанс заражения партнера этим вирусом после лечения?А так же во время лечения стоит ли вообще вести половую жизнь или лучше воздержаться?Спасибо за ответ.

Ответ Минкевича К.В. : Волноваться не надо, ВПЧ имеет, большую распространенность и в большинстве случаев иммунная система с ним справляется самостоятельно, даже без лечения. Наличие кондилом в области половых органов подлежит удалению, и после этого половая жизнь не рекомендуется до момента эпителизации раневой поверхности, примерно от 2 до 3 недель. В дальнейшем ограничения в половой жизни нет, если у полового партнера нет кондилом на половом члене, если есть, то их тоже надо удалять. Поэтому наличие ВПЧ по анализам, без кондилом, не является отказом от половой жизни. Эффективного метода предохранения (100%) от передачи ВПЧ не существует, считается презерватив наиболее рациональным методом от передачи инфекции. После удаления кондилом риск передачи  ВПЧ бояться не надо.

 

Вопрос: Появился зуд в анусе.Затем почувствовала образование утолщения между анусом и влагалищем. Зудел именно этот участок. Что это? К какому врачу надо обращаться?

Ответ Минкевича К.В. : Обратитесь к гинекологу, с жалобами на появления возможного образования с зудом в области промежности.

 

Вопрос: Здравствуйте. у меня была произведена радиоволновая эксцизия шейки матки в пределах здоровых тканей. В данный момент прохожу лечение свечками. Но пришел анализ на гистологию и патоморфологический диагноз: плоская кондилома.L-SIL. Выписали уколы Аллокин альфа шесть инъекций через день. Уколы дорогие. Подскажите есть ли аналогичный препарат и стоит ли их колоть. Спасибо.

Ответ Минкевича К.В. : Основное лечение заболевания шейки матки (плоская кондилома) Вам выполнили, это ПЭЭ (радиоволновая эксцизия). Противовирусные препараты, к которым относится Аллокин-альфа, это лекарства с не доказанной эффективностью. Диагноз плоская кондилома, это следствие влияния вируса папилломы человека (ВПЧ), поэтому врачи после удаления измененной слизистой, для профилактики рецидива, назначают различные противовирусные препараты. Инъекции, которые Вам прописали, надо еще правильно выполнять – подкожно, в домашних условиях (помощь родственников) этого не сделать, поэтому придется ходить на процедуры, а это дополнительные траты. В своей практике, много лет назад, не получил хорошего результата при лечении кондилом, поэтому от этого препарата отказался. С целью профилактики назначаю противовирусные препараты, но предупреждаю пациентов, что лекарства  без доказанной эффективности. Препаратов выпускаемых в нашей стране много, рекомендую табл.  инозин пранобекс, спрей с  глицирризиновой кислотой.      

 

Вопрос: Здравствуйте! Меня зовут Татьяна, мне 24 года. Подскажите пожалуйста как избавиться от остроконечных кондилом? Каким образом можно это зделать. Есть ли в г. Чите клиника, где можно удалить кондиломы с помощью лазера. Помогите, очень жду ответа

Ответ Минкевича К.В. : Из г. Читы у меня не было врачей на учебе по применению лазера в гинекологии, поэтому порекомендовать врача или клинику не могу. Если не знаете куда обратиться, начните лечение с домашнего метода лечение. К Международным рекомендациям по лечению кондилом наружных половых органов относится применение крема имихимод (не индийского производства). Это противовирусный крем наносится на кожу и на кондиломы находящиеся на ней 3 раза в неделю (например: понед-среда-пятница) на ночь. Утром эту область необходимо вымыть  водой с мылом. Во время лечения исключить половую жизнь. Курс лечения до исчезновения кондилом, но не более 16 недель. Эффект от лечения через 4 недели, но может и позже.

 

Вопрос: здравствуйте. у меня появились остроконечные кандиломы. я их удалила, но очень боюсь рецедива. нужно ли обрабатывать кремом алдара просто поверхность кожи, где они были, чтобы не было рецедива? какое время? и исчезают ли кандиломы внутри влагалища, если обрабатывать только наружные половые губы?

Ответ Минкевича К.В. : После удаления кондилом, наносить крем Алдара на кожу, при их отсутствии не надо. В случае появления новых бородавок (рецидив кондилом) необходимо начать лечение кремом Алдара. Это правильный подход с отличным результатом, не проводящим к рецидиву. Что касается кондилом на слизистой влагалища, то в этом случае наиболее эффективный подход это лазерное удаление.

 

Вопрос: Добрый день! У меня обнаружили и удалили кондиломы около трех месяцев назад. С тех пор они не появлялись. Но я много читала про них и знаю, что они часто рецидивируют. Через какое время они появляются снова? Как часто нужно посещать гинеколога? И что можно предпринять чтобы избежать рецидива? Спасибо заранее!

Ответ Минкевича К.В. : Катя, эффективного средства для профилактики рецидива кондилом не существует. Многие врачи в нашей стране, и я в частности, рекомендуют прием противовирусных препаратов. Их эффективность не доказана, в некоторых случаях есть положительная результат, и у пациентов имеется безрецидивное течение. Этих препаратов достаточно много, предсказать, что сработает невозможно. В этих случаях надо полагаться на опыт гинеколога, у которого наблюдаетесь. Рецидив кондилом зависит от активности ВПЧ (вируса папилломы человека) чаще генотипов 6 или 11 и наступает в течение 6 месяцев.

 

Вопрос: Подскажите, пожалуйста, прочитала , что вы рекомендуете имихимод для лечения кондилом. У меня 2 года назад обнаружили ВПЧ. Кондиломы на коже в паху, а также у уретры мазала алдарой, они ушли почти все, и вирусная нагрузка снизилась. Оставшиеся у уретры прижгли солкодермом 2 раза. Через 3 месяца кондиломы снова появились, там же у уретры, на коже в паху и теперь и внутри влагалища. Поможет ли повторный курс алдары? И могли ли они снова разрастись, из-за прижигания солкодермом? Спасибо

Ответ Минкевича К.В. : Юлия, если первое лечение было эффективным, то и второй курс тоже должен быть результативным. Только в этот раз продлите курс лечения, но не более 16 недель. Солкодерм не вызывает рецидив кондилом. Если у Вас были сексуальные отношения, обратите внимание, нет ли похожих разрастаний на половом члене у партнера, если имеются, то необходимо проходить совместное лечение.

 

Вопрос: здравствуйте! скажите пожалуйста, есть ли что-то общее между кондиломами у мужа и кандидозом у жены?

Ответ Минкевича К.В. :Мария, связь может появиться, если на фоне кандидозного вульвовагинита, у Вас тоже проявятся эти образования. Сексуальные отношения, если у одного из партнеров имеются кондиломы, надо прервать до их излечения. Это вирусное заболевание чаще всего передается половым путем. Надо пройти осмотр у гинеколога и, если у Вас кондилом нет, пройти курс противогрибкового лечения. 

 

Вопрос: Добрый день! Мне 27 лет, не рожавшая, не было обортов и выкидешей. В 2012г. у меня обнаружили ВПЧ тип 11, На тот момент никак себя не проявлявший. До этого мне всегда ставили диагноз-эрозия шейки матки, никаких других заболеваний не было. Но в этом году появились кондиломы шейки матки, это выяснилось при осмотре. Я так думаю из-за сильно сниженного иммунитета, долго лечила воспаление почек. Цитология ничего не показала, как мне сказали результат хороший. Мне назначили циклоферон в/м и во влагалище. Я сделала 2 курса с перерывом 10 дней. После очередного осмотра врач сказал, что кондилом стало меньше и эрозия не такая сильная. Сейчас мне назначили спронцивание тысечелистником, чистотелом и тампоны с алоэ и медом, облипиховые тампоны. Скажите пожалуйста, насколько эффективно данное лечение? Обязательно ли лазерное удаление кондилом или все таки можно лечить медикаментозно? Могут ли сейчас паппиломы появиться на лице, теле? Может ли вирус опять уснуть и себя не проявлять и что для этого нужно еще сделать?

Ответ Минкевича К.В. : Вирус папилломы человека (ВПЧ) 6 или 11 типа чаще всего вызывают рост кондилом в аногенитальной области. Самое эффективный и щадящий способ лечения кондилом у нерожавших девушек, это лазерное воздействие. Консервативное лечение, как у Вас (циклоферон), тоже бывает эффективным. Дальнейший курс терапии спринцевание тысячелистником, чистотелом и тампоны с алоэ и медом, облепиховые тампоны, вряд ли может считаться борьбой с кондиломатозом. Курс лечения прописывает врач, после осмотра и полученных результатов обследования. Поэтому прогнозировать результат Вашего лечения без конкретного понимания проблемы нельзя. Кожные папилломы не имеют связи с кондиломами, располагающимися на половых органах. Лучшая профилактика кондилом, это их удаление и если они рецидивируют крем имихимод (не индийского производства).

 

Вопрос: Добрый день! Пришла на осмотр к гинекологу ,пришла просто провериться ,врач обнаружила у меня кондиломы на обеих стенках влагалища, я даже и не знала что за вирус ВПЧ ,сдала анализы на тип ,уреаплазмоз ,микоплазмоз, и еще на какие то инфекции; жду результатов очень боюсь, откуда с мужем живем 11 лет, хотели планировать второго ребенка, как сейчас быть что делать! Начиталась на форумах не знаю что и думать!

Ответ Минкевича К.В. : Для начала не нервничайте и дождитесь результатов анализов. Иногда врачи путают волнистую структуру слизистой влагалища и разрастания в виде кондилом. Чаще кондиломы образуются на наружных половых органах. Если Вы сомневаетесь что это кондиломы, сходите на прием к другому гинекологу, для подтверждения этого диагноза. 

 

Вопрос : Как избавится от кандилом в интимной зоне?

Ответ Минкевича К.В. : Надо обратиться к гинекологу и он в зависимости от их количества порекомендует метод лечения. Это может быть лазерное удаление, химическое прижигание (ферезол или кондилин), можно в домашних условиях применить крем имихимод. Он наносится на кожу 3 раза в неделю, через день на ночь и только на кожу. Эффект от лечения наступает примерно через 4 недели.

 

Вопрос: Здравствуйте! У меня кондиломы на внешних и внутренних половых губах. Не знаю, есть ли внутри. Подскажите, пожалуйста, лечите ли вы пациентов от вируса папиломы,каким методом и по какой цене возможно у вас их удалить? Заранее благодарю. Город новосибирск.

Ответ Минкевича К.В. : да, занимаюсь лечением патологии шейки матки, влагалища и вульвы в амбулаторных и стационарных условиях. В частности, лазерным, радиоволновым с аргоноплазменной аблацией лечением заболеваний, и кондилом тоже, этих локализаций. Пациентки приезжают на лечение из других регионов, но решение принимается после осмотра и что-то обещать заранее неправильно. Стоимость удаления можно узнать на сайте мед центра «МедЛаб» С-Петербург, где принимаю. 

 

Вопрос: Добрый день! От кондилом пользуюсь прописонным врачем кремом Аладра. Но пока никаких результатов. прошло 2 недели. Сколько мне ждать, чтобы увидеть продвижения в лечении?

Ответ Минкевича К.В. : Эффект от применения крема Алдара (не индийского производства) у каждого пациента наступает в разные сроки от 4 недель до 8 недель от начала применения, в зависимости от размера и количества кондилом. Окончательное избавление может наступить после завершения полного курса лечения – 16 недель.

 

Вопрос: Здравствуйте, у моей дочери именно такая проблема о которой написано в статье, удаляла много раз кандиломы лазером, но они появляются снова и снова, ребёнок в отчаянии, у неё раны в местах удаления, врач посоветовала следующее удаление провести с помощью азота.Я ничего об этом не знаю, как помочь дочери?Что вы посоветуете?

Ответ Минкевича К.В. : Криотерапию, удаление азотом, не посоветую, так как и после лазера могут быть рецидивы. В Вашем случае крем имихимод (не индийского производства) дает больше шансов избавиться от кондилом без удаления в домашних условиях. Крем (1 саше-пакетик) полностью наносится на кожу в области кондилом, если кондиломы локализуются на коже, то их тоже обработать. Нанесения крема проводится вечером, перед сном, 3 раза в неделю (например: понед-среда-пятница). Курс лечения 16 недель, первая положительная реакция может появиться через 4 недели от начала лечения. Обязательно дополнительно прочитайте инструкцию. 

 

Вопрос: Здравствуйте! К какому врачу нужно обратиться с проблемой кондиломы в паху. Спасибо!

Ответ Минкевича К.В. : Вам следует обратиться к гинекологу и если у врача возникнуть сомнения в диагностике, то следующим специалистом будет дерматовенеролог.

 

Вопрос: Здравствуйте! Моему новообразованию уже лет десять, оно находится снаружи на большой губе, на тоненькой ножке, диаметром 1,5 сантиметра — папиллома? или кондилома? , рядом других новообразований нет. Одно из моих хронических заболеваний — гипотиреоз 2ст. Мне 48 лет. Что бы Вы мне посоветовали? Могу ли я воспользоваться для лечения кремом имихимод?

Ответ Минкевича К.В. : Нет, самостоятельно Вы не можете пользоваться кремом имихимод. Необходима консультация дерматолога, потому что это может быть дерматологическое заболевание – невус. При этом заболевании крем не поможет.

 

Вопрос: Здравствуйте. Я лечила кондиломы анального канала. С начало лазером, затем операция , т.к. они были глубоко. Сейчас они появились снова. Скажите возможно ли эндоскопическое лечение без хирургии? Спасибо!

Ответ Минкевича К.В. : Кондиломы часто после удаления рецидивируют. Не волнуйтесь, раз уже было лазерное удаления и оперативное лечение, рекомендую крем имихимод. Это противовирусный препарат с хорошим эффектом, является препаратом 1 линии лечения кондилом в мире. Крем необходимо наносить на кожу в области ануса 3 раза в неделю, на ночь. Перед применением следуйте инструкции. Эффект наступает через 4-8 недель, и кондиломы исчезают.

 

Вопрос: здравствуйте, подскажите пожалуйста чем можно лечить кондиломы, они появились на интимных местах, дискомфорта нет, но немного в панике. В больницу обратиться пока не могу, не дешево это. Пробовала выжигать йодом, вроде стало проходить, может еще есть какие либо терапевтические препараты!? Подскажите пожалуйста! Заранее благодарна.

Ответ Минкевича К.В. : Если Вы не имеете возможность обратиться к гинекологу и Вы уверены что это кондиломы аногенитальной области, то существует домашнее лечение. Если это образование не кондиломы, то лечение не поможет. Обработка кондилом химическими растворами (кондилин или ферезол) или крем имихимод. Кондилином или ферезолом обрабатываются только сами бородавки (кондиломы). Крем наносится на кожу, где расположены кондиломы (можно и на сами кондиломы, если они расположены на коже) 3 раза в неделю, на ночь.  В любом случае лечение лучше не начинать без консультации врача.

 

Вопрос: Возможно ли удаление кондилом не хирургическими методами, а с помощью лекарственных препаратов

Ответ Минкевича К.В. : Возможно. Химическим методом, обработка кондилом кондилином или ферезолом. Более эффективный метод, это обработка кожи, где расположены кондиломы (можно и на сами кондиломы, если они расположены на коже) кремом имихимод. Крем наносится 3 раза в неделю, на ночь и кондиломы исчезают через 4-8 недель. Инструкцию перед применением необходимо изучить.

 

Вопрос: возможно заразиться остроконечными кондиломами во время орального секса? как они могут выглядеть во рту?

Ответ Минкевича К.В. : Если во время орального секса у полового партнера на члене были бородавки (кондиломы), то шанс заразиться высокий. На слизистой ротовой полости появляются разрастания (бородавки). Заражение вирусом папилломы человека при оральном сексе происходит не всегда, поэтому, если во рту не появилось образований волноваться не стоит. В этой ситуации необходима консультация стоматолога.

 

Вопрос: Удалили кондиломы влагалища лазером. Врач сказала подмываться с хлоргексидином-это как обычное подмывание? И как пользоваться бепантеном?

Ответ Минкевича К.В. : после удаления кондилом влагалища лазером обрабатывать влагалище хлоргексидином и бепантеном не надо. Для эпителизации раневой поверхности влагалища лучше подходят вагинальные свечи Гинофлор-Э или ничем не обрабатывайте.

 

Вопрос: Здравствуйте! Подскажите, пожалуйста, эффективные средства для лечения кондилом.

Ответ Минкевича К.В. : быстрый и косметический способ удаления кондилом, это лазерное удаление. Медленный способ, это обработка химическими растворами (кондилин, ферезол). Длительный, но самый эффективный (меньше рецидивов кондилом) крем имихимод.

 

Вопрос: Здравствуйте! У меня год назад обнаружили ВПЧ 16 и 18 типов и остроконечные кондиломы (на малых половых губах), но врач удалять их особо не торопится: говорит, надо сначала разобраться с эрозией шейки матки, а потом уже с кондиломами решать. За последний месяц кондиломы увеличились по размеру, и их стало больше. Меня это очень пугает. Тем более, как мне сказали, эти типы ВПЧ могут вызвать рак. Скажите, действительно связаны ли как-то кондиломы с онкологией? Опасны ли они? Заранее спасибо!

Ответ Минкевича К.В. : Кондиломы очень редко озлокачествляются. Если у Вас цитологический мазок с шейки матки без атипии, надо как можно быстрее приступать к удалению кондилом наружных половых органов. Кондиломы очень быстро растут, и увеличиваются в размерах.

 

Вопрос: Здравствуйте, у меня кондилом нет, но у моего полового партнера (первый секс был месяц назад) обнаружили и удалили кондилому. Что мне делать? пройти обследование? Какова вероятность того, что я тоже заразилась? Можно ли лечить этот вирус до появления самих кондилом?

Ответ Минкевича К.В. : Вирус папилломы человека (ВПЧ) не всегда передается половым путем. Заранее лечиться не надо. Сдайте мазок ПЦР на ВПЧ и, даже если будет обнаружен вирус, лечиться не надо. С ним будет бороться Ваша иммунная система, и у большинства людей она его элиминирует (убивает) без всякого лечения. Лечение необходимо начинать, если появятся бородавки (кондиломы) на половых органах.

 

Вопрос: Добрый день. Подскажите, где можно купить крем, Имихимод! Я проживаю в Москве. Заранее спасибо всем.

Ответ Минкевича К.В. : Не знаю. Я живу в С-Петербурге, и мои пациенты покупают в аптеках. Наверное, о наличии крема узнают в справочном аптек или в интернете (где купить имихимод в Москве).

 

Вопрос: Здравствуйте. У меня обнаружили остроконечные кондиломы. Мой врач обязывает меня сдать анализы на хламидии и уреаплазму, мотивируя тем, что без них не может начать лечения. Обязательно ли их сдавать?

Ответ Минкевича К.В. : Чтобы лечить кондиломы аногенитальной области не обязательно сдавать анализы на скрытые инфекции, к которым относятся хламидии трахоматис и уреаплазма уреалитикум. Может быть, врач диагностировал у Вас воспалительный процесс, и хочет его исключить. Если удалить кондиломы  на фоне воспаления, то процесс эпителизации (заживления) будет длительным.

 

Вопрос: Как убрать кондилому на языке?есть ли какое лечение?

Ответ Минкевича К.В. : На языке кондиломы располагаются сбоку и на его корне (нижняя поверхность), где нежная слизистая. Сходите на прием к хирургу-стоматологу, который владеет лазерным удалением.

 

Вопрос: Здравствуйте. Недавно обнаружила у себя на слизистой около половых губ небольшие образования похожие на бородавки. Дело в том что у моего партнера на лобковой зоне имеются две бородавки, могла ли я заразиться ими от него? Мы вместе год, а у меня появились только недавно, сможем ли мы и дальше вести половую жизнь?

Ответ Минкевича К.В. : Без осмотра трудно оценить, что за образования появились, у Вас и есть у полового партнера. Вам необходима консультация гинеколога, потому что это могут быть не кондиломы, а атерома или воспаление волосяного фолликула или контагиозный моллюск. Любое образование требует диагностики, и может быть не одного специалиста, а нескольких (еще и дерматолога). Для начала сдайте мазок методом ПЦР на ВПЧ (вирус папилломы человека), который является источником роста кондилом. Если врач подтвердит диагноз кондиломатоз половых органов, их необходимо удалить

Вам и Вашему половому партнеру. Половую жизнь на это время необходимо прервать.

 

Вопрос: Здравствуйте. Лечила 6лет назад остроконечную кондилому, они были около уретры и влагалища. Почему опять появились?

Ответ Минкевича К.В. : Возможно 2 варианта рецидива. Первый вариант: видимые кондиломы в прошлый раз удалили, а вирус папилломы (ВПЧ) остался. Ослабление иммунитета (стресс, беременность и другие факторы) способствуют активности вируса и началу роста новых кондилом. Поэтому после лечения необходимо было следить 1 раз в год за наличием ВПЧ в организме (мазок ПЦР на ВПЧ). Второй вариант: Вы заразились вирусом снова.

 

Вопрос: Добрый день. Пару месяцев назад в нижней части ягодиц (не в промежности, а именно на коже- приблизительно в месте, где мы садимся) появились пара прыщиков. Сначала думала, обыкновенные гнойнички, мазала зеленкой, прижигала марганцовкой, спиртовым раствором. Не помогло. Они не чешутся, никак не беспокоят, единственно -увеличились в размере и стали будто ороговевшие. И через месяц еще три таких штучки на лобке появилось. К врачу не ходила, ужасно стесняюсь. Паникую, не при смене ли полового партнера произошло заражение. Проконсультируйте пожалуйста, что это может быть и как от этого избавиться?

Ответ Минкевича К.В. : Вам необходима консультация дерматолога. Судя по Вашему описанию это заболевание, называется контагиозный моллюск, но без осмотра я боюсь ошибиться. Половой партнер здесь не причем, и стесняться осмотра врача не надо. Это вирусное заболевание, заражение происходит бытовым способом, например, через песок на пляже. Лечение: лазерное удаление образований или их выдавливание в сочетании с приемом декариса. Чтобы был эффект от лечения, сначала проконсультируйтесь у специалиста.

 

Вопрос: здравствуйте. я обнаружила у себя какие то наросты в интимных местах. к какому врачу мне обратиться???

Ответ Минкевича К.В. : Вам необходима первичная консультация гинеколога, если врачу будет непонятно заболевание, тогда обратитесь к дерматовенерологу.

 

Вопрос: Здравствуйте, у меня кондилома, гинеколог сказала, что может пройти само, будто образовалось из-за молочницы, стоит ли верить этому или лучше обратиться дерматовенерологу? Спасибо

Ответ Минкевича К.В. : Появление кондилом, это результат инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ). Этот вирус, как правило, передается половым путем. Дрожжевой кольпит (молочница), это следствие нарушения микрофлоры влагалища, что может произойти в результате инфицирования ВПЧ. Дрожжевой кольпит лечится назначением противогрибковых свечей, а кондиломы необходимо удалить. В интимных местах лечением кондилом занимаются в основном гинекологи, но можно лечиться и у дерматовенеролога. Какому врачу Вы доверяете, у того и лечитесь. Действительно в некоторых случаях кондиломы самостоятельно исчезают, но в любом случае врачи рекомендуют противовирусное лечение (местное или общее или комбинированное), чаще настаивают на удалении кондилом.

 

Вопрос: Девушке 20 лет, у нее влагалищные кондиломы, нам сказали их удалять, очень боимся их повторного появления и конечно рубцов. Живем в Санкт-Петербурге. Посоветуйте, что делать

Ответ Минкевича К.В. : Влагалищные кондиломы лучше удалять с помощью лазера. Тогда рубцов не будет, это эффективная косметическая операция. Рецидив не гарантирует любой метод удаления. Можете обратиться для осмотра, я консультирую в Санкт-Петербурге.

 

Вопрос: Здравствуйте! Если кондиломы только на слизистой, то как поможет крем, если его наносить только на кожу рядом? И может ли помочь крем избавиться от самого папиломовируса или только от кондилом? Слышала также, что крем алдара лучше покупать израильский, который в России не продается. В чем отличие от нашего? И где можно его заказать?

Ответ Минкевича К.В. : Крем имихимод действует на рецепторы естественного иммунитета, стимулируя выработку интерферона и привлекая в эту зону и другие клетки иммунной системы. Это приводит к уменьшению и исчезновению кондилом не только в месте нанесения крема, но в значительной зоне окружающее это место. Также крем способствует снижению количества ДНК вируса в клетках, что избавляет организм от ВПЧ. В нашей стране продается крем имихимод шведской и индийской компаний (индийского производства не покупайте). Шведский крем работает хорошо (давно знаю и применяю), про израильский не знаю. 

 

Вопрос: У меня был половой контакт с мужчиной, у которого на половом члене ниже головки была маленькая папилломка, мы не предохранялись, скажите есть ли опасения для меня прошло 2 месяца, может мне сдать анализ какой то?

Ответ Минкевича К.В. : Сдать анализ с шейки матки и вульвы на вирус папилломы человека (ВПЧ) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Наличие вируса папилломы, который действительно передается половым путем, не должен вызвать у Вас панику. Он очень распространен, и с вирусом борется иммунитет самого человека, и в 80% случаев справляется с ним без приема лекарств. Проявление вируса после полового контакта не предсказуемо, в среднем до 6 месяцев.

 

Вопрос: Добрый день, Константин Владимирович! Мне 23 года и недавно возникли образования на гениталиях. Я сходила к врачу, сказали, что это остроконечные кондиломы. Предложили сделать операцию. Но я ужасно боюсь. Хирургические методы для меня — крайность. Прочитала в Вопросах и Ваших ответах про крем Алдара. По Вашему мнению, мазь алдара достаточно эффективный способ удаления кондилом и может служить альтернативой деструктивному методу лечения? Или лучше обратиться к хирургу, который все вырежет за один раз? Также я вычитала, что после операций достаточно часты случаи повторного появления бородавок. Может есть какая-то статистика процента рецидивов после различных методов лечения? Под нож ложится не хочется, но еще меньше хочется быть ходячей заразой. Заранее благодарю за ответ и простите за столько Вопросов. Просто это очень важно для меня.

Ответ Минкевича К.В. : Действительно есть пациентки, которые воздерживаются от деструктивного лечения кондилом. Крем Алдара эффективный препарат и я бы порекомендовал начать с него, потому что после хирургического удаления минимум в 50% случаев возникает рецидив. Если не будет эффекта, то хурургия.

 

Вопрос: Могут быть кондиломы на голове, как лечить?

Ответ Минкевича К.В. : Кондилом на голове быть не может. Необходима консультация дерматолога, так как это может быть другое кожное разрастание, и вероятно связанное с другим типом вирусного  заболевания.

 

Вопрос: мне только 14, но я посмотрела и мне кажется что у меня кандиломы, но я не знаю точно. Я девственница, т.е половых связей естествненно не было. Я боюсь говорить маме даже о подозрениях, ибо физически я уже не девств. и она может не то подумать. помогите мне.

Ответ Минкевича К.В. : Лена, кондиломы, это заболевание, связанное с вирусом папилломы человека (ВПЧ) и передается только половым путем при сексуальных контактах. Пока Вы не живете половой жизнью генитальных кондилом у Вас быть не может. Имеются другие кожные вирусные заболевания, например контагиозный моллюск, которым можно заразиться на пляже, лежа на песке. Бывают кожные высыпания другой природы, Вам надо обратиться к дерматологу, для уточнения диагноза. 

 

Вопрос: Здравствуйте,у меня было очень много кондилом,даже возле ануса,и они резко начали пропадать,даже у входа во влагалище стали совсем маленькие,и я нащупала шишку во влагалище на расстоянии 8 см внизу,при пол.акте неприятные ощущения,что это может быть?очень боюсь,места себе не нахожу(((

Ответ Минкевича К.В. : Эля, трудно без осмотра сказать, что за образование у Вас во влагалище. Необходимо сходить к специалисту гинекологу, и после осмотра сделать вывод и поставить диагноз. От половой жизни, я бы посоветовал пока воздержаться.

 

Вопрос: Здравствуйте. Во время беременности у меня появились кондиломы . Врач выписала лекарства и назначила лечение мне и будущему мужу . Но я прочитала что если их вылечить они все равно могут опять появиться и вирус всегда будет в организме.  Мне хотелось бы знать если я их вылечу сложными ли будут роды и какова вероятность заразить ребенка и на сколько ?

Ответ Минкевича К.В. : Во время беременности действительно вирус папилломы человека активизируется, в результате появляются кондиломы в области гениталий. К сожалению, консервативное лечение во время беременности малоэффективное. Необходимо их удаление пока не разрослись. Метод удаления зависит от наличия аппаратуры (лазер, радиоволна), можно обрабатывать химическими препаратами (ваготил или другие). Наличие кондилом не является показанием к оперативному родоразрешению, но это зависит от их количества. Если будет гигантская сливная кондилома, то роды через естественные родовые пути будет невозможен. Поэтому не доводить до этого состояния и удалять пока они небольшие. Путь передачи вируса ребенку при родах не доказан. В редких случаях передается, но предсказать это невозможно. От половой жизни необходимо воздержаться во время беременности, если появились кондиломы и мужу лечение необходимо проводить, если у него на половом члене есть такие же кондиломы. При отсутствии кондилом на половом члене, лечение проводить не надо.

 

Вопрос: Здравствуйте. У меня нашли кондиломы онкогенного типа 33,35,56. Очень беспокоит зуд,они маленькие но их много. Что посоветуете сделать? хочу записаться к дерматовенерологу на удаление лазером,но думаю очень дорого будет стоить и не дай бог будет рецидив.

Ответ Минкевича К.В. : Обнаруженные у Вас типы кондилом, в большей степени влияют на изменения на шейки матки. Поэтому необходимо сдать мазок на онкоцитологию с шейки матки (Пап-тест). Генитальные кондиломы вызывают 6 и 11 типы. Зуд кондиломы не вызывают, вирус может вызывать дисбактериоз и нарушение микрофлоры. Зуд вызывает, как правило, грибковая инфекция (молочница), необходимо назначение местных противогрибковых препаратов. Мелкие разрастания на входе во влагалище называются папилломами, и удаления не требуют, только с косметической целью, если это Вас беспокоить. Без осмотра окончательно сказать, что у Вас невозможно и надо удалять или нет, не знаю. Своим пациенткам, при наличии папиллом и желании от них избавиться, назначаю крем имихимод. Обработка только кожи в области наружных половых органов в течение 4-х – 8 недель. Обработка 3 раза в неделю, на ночь, через 1 день. 

 

Вопрос: Здравствуйте. Сегодня была на узи по беременности, после на консультации узнала что у меня кондилома.  Хотела узнать может ли это перейти от меня мужу? И не опасно ли прижигать кондилому при беременности?

Ответ Минкевича К.В. : При наличии кондилом от половой жизни необходимо воздержаться. Мужу лечиться не надо, если у него нет разрастаний на половом члене, если есть, то обратиться к урологу или дерматологу. Вам необходимо кондиломы удалить, чем быстрее, тем лучше. Кондиломы очень быстро растут при беременности. Удаление кондилом проводится тем методом, которым владеет то мед учреждение, в котором Вы наблюдаетесь или Вас направят. Удаление проводится лазером или радиоволной, это не опасно при беременности.

 

Вопрос: Добрый день! Скажите пожалуйста….бывая на приёме у гинеколога,он должен был обратить внимание и сказать что у меня..кондилома на одной из малых половых губ….?! Я заметила изменение…после первых родов….но не знала что это и с чем связано…и теперб очень бы хотелось проконсультироваться и избавиться от этого недуга!!!!!

Ответ Минкевича К.В. : Светлана, чтобы сказать, что у Вас на половой губе, необходим осмотр и только после него можно поставить диагноз, и рекомендовать лечение. После родов, кондиломы которые появляется при беременности, как правило, сами исчезают. Если на одной половой губе имеется кондилома, то на противоположной губе (зеркальное отражение) должно появиться  такое же образование. Если такого нет, то вряд ли это кондилома.

 

Вопрос: Здравствуйте, доктор. Сегодня у меня обнаружили папиломы у самого влагалища на слизистой. Предложили сразу их убрать, я согласилась. Мне их намазали солкодермом, сказали, что это самое эффективное средство. Сказали, что рецидива быть не должно, если блокировать вирус. Выписали ликопид 10мг 1 раз в день 10 дней и в качестве профилактики эпиген перед контактом с партнером. Вопросы: действительно ли их можно удалить солкодермом? А поможет он от папилом на ладони? Действительно можно блокировать вирус с помощью лекарств? Какова вероятность заражения партнера, если мы всегда предохранялись презервативами?

Ответ Минкевича К.В. : Папилломы, это нежные сосочковые разрастания на слизистой. Эти разрастания на слизистой вульвы (при входе во влагалище) удалять по медицинским показаниям не надо, их удаляют по желанию пациентки с косметической целью. Иногда возникает у врачей путаница между папилломы (удалять не надо) и кондиломами – грубые гребешковые разрастания, их удалять надо. Солкодерм применяется для удаления единичных кондилом или папиллом. Противовирусные препараты Ликопид и Эпиген-спрей применяются, в сочетании с удалением кондилом, в частности и солкодермом, для профилактики рецидива заболевания. Во время лечения солкодермом необходимо воздерживаться от половой жизни. Любые противовирусные препараты не гарантируют от избавления от вируса папилломы человека (ВПЧ). Разрастания на коже ладоней не связаны с папилломами слизистой вульвы. Это тоже вирусное поражение, но другого типа. Выписанные Вам противовирусные препараты (ликопид и эпиген) нецелесообразно применять для лечения разрастаний на коже ладоней, вряд ли это поможет. В этом случае необходима консультация дерматолога, иногда их тоже лечат солкодермом. Наличие папиллом, но не кондилом, не может послужить отказом от половой жизни, даже без лечения.

 

Вопрос: здравствуйте.у меня появились кондиломы около входа во влагалище..гинеколог прописал мне мазь элоком.И ВСЁ..как вы считаете.это нормальное лечение? Спасибо

Ответ Минкевича К.В. : Я считаю, что мазь Элоком при наличии кондилом неправильный вектор лечения. Если это действительно кондиломы, то их необходимо удалять хирургическим методом или назначать местные лекарства, которые обладают противовирусным действием, например крем имихимод.

 

Вопрос: если обнаружены кондилома и эрозия шейки матки. что лечить в первую очередь?

Ответ Минкевича К.В. : В первую очередь надо лечить кондиломы, так как они распространяются, и вызывают дискомфорт. По поводу эрозии шейки матки проконсультируйтесь у другого врача, потому что за эрозию принимают нормальное состояние шейки матки, которое называется эктопией.

 

Вопрос: у меня появилась 1 остроконечная кондилома на половой губе, а потом сама исчезла. Это возможно?

Ответ Минкевича К.В. : Да такое возможно. Организм (иммунная система) самостоятельно борется с вирусом папилломы человека. Кондилома это результат этого вируса. Когда иммунитет справляется с вирусом, без лечения, тогда возможно и элиминация (исчезновения) кондилом. Это бывает не в 100% случаев, но возможно.

 

Вопрос: как вылечить кандиломы?

Ответ Минкевича К.В. : Подходы к лечению кондилом: хирургический в медицинском учреждении и терапия в домашних условиях. У всех методов есть недостатки, это рецидивы кондилом. Хирургический метод предполагает лазерное удаление, на коже это отличный косметический эффект. Может быть применено удаление с помощью аргоновой плазмы, тоже очень выгодно с косметической стороны. Криохирургия, метод хороший, но после него много рецидивов. В домашних условиях можно применить крем имихимод, с хорошим эффектом. Этот крем, применяется только на кожу, где имеются кондиломы в течение 4 недель. Обработка 3 раза в неделю на ночь.  

 

Вопрос: Здравствуйте, два дня назад в вагине хирургическим путем удалили остроконечные кондиломы. (срезали горячим ножом, в деталях не разбираюсь). Сейчас мучает сильный зуд в этой области. Это нормально? И как с ним бороться? может быть, это связано каким то образом с молочницей, котороя у меня периодически появляется?

Ответ Минкевича К.В. : Эта реакция слизистой на воздействие. Ожоговые раны болят, к сожалению, это последствие операции. Надо принимать обезболивающие препараты, например ректальные свечи с индометацином.

 

Вопрос: плоская кондилома-sil?

Ответ Минкевича К.В. : Да это LSIL. Поражение многослойного плоского эпителия низкой степени выраженности или дисплазия 1 степени.

 

Вопрос: Здравствуйте! Мне 20 лет. Ходила к врачу и мне сказали, что у меня кондилома. Опасная ли это болезнь и влияет ли она на беременность?

Ответ Минкевича К.В. : Наличие кондиломы не опасная болезнь, а неприятная. Наличие генитальных бородавок влияет на половое поведение, снижает качество жизни, и возникает озабоченность в плане будущей беременности. Сами кондиломы на плод не влияют, но их наличие при беременности вызывает проблемы. Кондиломы при беременности начинают активно разрастаться, что может вызвать неприятные ощущения в генитальной области и затруднения при ходьбе. Удаление кондилом при беременности могут быть многократными и только хирургическим методом. Поэтому генитальные бородавки должны быть излечены и желательно как можно быстрее, пока их количество не увеличилось.

 

Вопрос: Добрый вечер! Пользуюсь кремом Алдара для удаления кондилом и тут у меня возник Вопрос — а этого достаточно? Может витаминки какие попить или параллельно еще каким средством помазать? Что посоветуете?

Ответ Минкевича К.В. : Лечение кремом Алдара, это правильный выбор терапии. Дополнительного приема лекарств (например, витаминов) не требуется. Если лечение кремом не вызывает никаких местных реакций на коже, то необходимости делать перерыв в лечении или обрабатывать кожу другими мазями или спреями не надо.

 

Вопрос: 3 недели назад была в КВД. Врач удалял мне мне остроконечные кондиломы (влагалищные) жидким азотом. 10 дней назад опять побывала на приеме — врач прижег кондиломы повторно. Сейчас во влагалище (в местах кондилом) сильное жжение, как при ожоге. И я вижу, что кондиломы остались. И влагалище болит. Что можно сделать сейчас? Врач ушел в отпуск. Спасибо!

Ответ Минкевича К.В. : Криотерапия, которую Вам провел врач, один из методов лечения кондилом. Основным недостатком всех существующих методов лечения является то, что ни один из них не гарантирует полного избавления от генитальных бородавок. После криотерапии эффект от лечения наступает не сразу, а через некоторое время. Поэтому в настоящее время никаких повторных операций не выполняйте, а необходимо дождаться заживления раневой поверхности. С целью обезболивания ректальные свечи (в прямую кишку) с индометацином на ночь. Если после эпителизации слизистой влагалища кондиломы останутся, необходимо применить другой способ их лечения.

 

Вопрос: Добрый день! Подскажите как лечится остроконечные кондиломы? Сколько анализов надо сдавать (или определяется только зрительно). Надо ли лечить партнера, если у него нет видимых проявлений?

Ответ Минкевича К.В. : Наличие впервые появившихся остроконечных кондилом в аногенитальной области, является показанием к терапии в домашних условиях. Это лечение проводится по согласованию с Вашим лечащим врачом и под его контролем. К терапии первой линии в домашних условиях, является применение крема имихимод (не индийского производства), и приводит к исчезновению генитальных бородавок у большинства пациентов. Установления типа вируса папилломы человека (ВПЧ) перед началом лечения не обязательна, и не дает дополнительной клинической информации, если у врача нет сомнений, что данные образования кондиломы. Лечения полового партнера не требуется, если у него нет бородавок (кондилом) на половом члене.

 

Вопрос: Год назад моему мужу удалили кондилому в паховой области, использовали криодеструкцию. После чего прошел курс иммунотерапии, а месяц назад заметил новую кондилому, но уже в другом месте. Как быть, неужели нельзя вывести эту инфекцию окончательно? Что могло повлиять на появление нового образования?

Ответ Минкевича К.В. : Недостатком любого метода лечения является то, что ни один из них не гарантирует появление новых кондилом. Рецидивы возникают в месте лечения или в новых местах. Лечение по удалению необходимо повторить. Уровень рецидива зависит от иммунитета конкретного человека, и прием иммунных препаратов без доказателен, с точки зрения борьбы с вирусом. 

 

Вопрос: Во время беременности появилось 2 кондиломы в перианальной области, одна слишком уж «длинная», постоянно задевается. Также потом заметила сколько штук в зоне декольте и возле шеи. Теперь прошло 4месяца после родов, хотелось бы избавиться от них окончательно. Принимала метронидазол 10 дней и ставила параллельно полижинакс. Сдвигов нет. Что делать?

Ответ Минкевича К.В. : Консультацию по лечению кондилом проводит гинеколог, а образований на коже в области шеи и декольте дерматолог. Лечение может быть различным. Основные подходы: хирургическое удаление —  лазерное; электрохирургическое, включая радиоволновое; скальпелем, это быстрое избавление. Второй подход, это химическая обработка бородавок. Третий подход, длительный, это крем имихимод (не индийского производства), он применяется в домашних условиях и меньше всего после этого лечения возникают рецидивы.

 

Вопрос: Здравствуйте! Скажите, так ли принципиально отличается лечение бородавок на интимных местах от лечения бородавок на руках или ногах? Можно ли использовать одно средство? И если да, то тогда какое лучше использовать?

Ответ Минкевича К.В. : Лечение бородавок в аногенитальной области и в других местах хирургическим способом, например с помощью лазера, не отличается, но проводится врачами разных специальностей. Имеются нюансы в применении местных препаратов (например, крема имихимод), в лечении кондилом разных локализаций. Поэтому необходима консультация профильного специалиста.

 

Вопрос: Здравствуйте! Я беременна, и, естественно, грудь постоянно увеличивается, меняет форму и вид.Недавна заметила, что на соске (на самой вершине, она у меня всегда была немного потрескана) появилось что-то очень похожее на кондилому — один из миниатюрных «шариков» на соске увеличился и стал выпирать как-бы капелькой. Может ли быть это кондиломой на груди? Или такие изменения нормальны при беременности?

Ответ Минкевича К.В. : Без осмотра на этот Вопрос не ответить. При беременности в околососковой области происходят изменения кожной структуры, и это может быть вариантом нормы. Достаточно консультации врача на приеме в женской консультации.

 

Вопрос: Добрый день! Если у меня на руках есть бородавки, то я могу их перенести в интимные места? Точнее заразить сама себя? Или партнера, если я рукой докаснусь до органа?

Ответ Минкевича К.В. : Бородавки на руках, это тоже вирусные образования. Распространение этих бородавок действительно может происходить при контакте. Заражение происходит, если этот контакт имеет место между бородавкой и травмированным (поврежденным) участком кожи или слизистой. Это повреждение может быть незаметным для глаз. Поэтому лучше избавиться от бородавок не только с эстетической точки зрения, но и медицинской.

 

Вопрос: Y меня имеются три кондиломы на внутренних сторонах ног рядом с паховыми областями, они не мешают, а просто чисто психологически воспринимаются как бомба замедленного действия, вчера прочла, что у 1 из 100 пациентов кондиломы могут переродиться в злокачественные образования. Лечиться ли мне от них?

Ответ Минкевича К.В. : Образования на внутренних поверхностях бедра, не характерная локализация для кондилом. Поэтому проконсультируйтесь с дерматологом по поводу этих образований. Истинные единичные кондиломы практически не озлокачествляются.

 

Вопрос: Здравствуйте! У меня ВПЧ 39 тип, остроконечные кондиломы. Прохожу курс лечения. У партнера вирус не найден. Как такое может быть, если был и оральный секс и как- то давно (но уже с признаками ВПЧ у меня) незащищенный акт. Нужно ли ему всё равно пройти курс? Спасибо.

Ответ Минкевича К.В. : При отсутствии генитальных кондилом (остроконечных бородавок) на половом органе, половому партнеру проходит курс лечения (прием лекарств) не надо. Это значит, что у партнера иммунитет самостоятельно справляется с ВПЧ. 

 

Вопрос: Добрый день! Врач выписал средство от кондилом, но я что-то не особо могу разобрать название. Там есть слово то ли имиквод, то ли имиквимод. А впереди еще одно короткое слово. Его и не могу понять. Поиск в интернете ничего не дал, или я не умею искать(( Может вы подскажите что это может быть за средство?

Ответ Минкевича К.В. : Врач Вам назначил крем имихимод. Это препарат, который назначается при наличии кондилом в аногенитальной области.

 

Вопрос: Уважаемый Константин Владимирович! У меня к Вам такой Вопрос. У меня на малых губах наростики, похожи на попиломы, Как они могли у меня появиться? Я их обнаружила уже месяца 2 назад, но я боюсь идти к врачу т. к. ни разу там не была. Что мне вы посоветуете? Может можно принимать какие — нибудь лекарства?

Ответ Минкевича К.В. : Без осмотра не могу Вам ничего посоветовать. Это может быть нормой, просто раньше не обращали на это внимание, а может быть доброкачественным образованием. На прием к гинекологу необходимо сходить.

 

Вопрос: Понятно что не излечимо.Но если сделать операцию они исчезнут ,или так и будут всю жизнь появляться?У меня кандиломы в облости гениталий.Прижигала ,сново появляются.Что делать.Спасибо.

Ответ Минкевича К.В. : Кондиломы это не навсегда. С вирусом папилломы человека (ВПЧ), который вызывает рост кондилом, борется иммунная система человека, и в 80% случаев этот вирус побеждает. Любое деструктивное (оперативное) лечение не всегда приводит к полному избавлению от вируса, а убирает только видимые кондиломы, а вирус может находиться рядом в соседнем участке кожи или слизистой. После удаления начинают расти новые кондиломы, на новых местах, поэтому применяют противовирусные препараты для профилактики рецидива новых кондилом. Эти препараты тоже не обладают достаточной эффективностью, и какой препарат поможет, а их в нашей стране разнообразное количество, неизвестно. Эффективным противовирусным препаратом, который давно и успешно применяется за рубежом, а теперь и в нашей стране, крем имихимод (только не индийского производства). Если после удаления кондилом они рецидивируют, то больше удалять не надо, а применить этот крем и будет хороший результат. Наносится только на кожу 3 раза в неделю, через день, на ночь, в течение 4-х недель. 

 

Вопрос: Добрый день. У меня следующая проблема: в апреле месяце, я обратилась к своему геникологу с тем, что у меня в районе влагалища и ануса выросли кондиломы. Доктор взяла у меня анализы, ВПЧ не обнаружили, на 18 мая, назначили удаление. Согласно договоренности в назначенный день все удалили, одну кондилому отправили на гистологию. По результатам гистологии ничего опасного не обнаружили. В течение месяца я обрабатывала Эпиген спреем место, где были кондиломы, плюс еще я колола уколы противовирусные. Но после первой менструации после процедуры удаления, я заметила , что у меня снова появились кондиломы на тех же местах. И не прошло и месяца как случился рецедив, и сейчас их намного больше чем в прошлый раз, и они очень быстро растут. Мой гениколог назначил повторное удаление кондилом, после следующей менструации. У меня Вопрос, может мне нужно обратиться не к геникологу, а дерматологу и по какой причине произошел такой быстрый рецидив.

Ответ Минкевича К.В. : Лечить кондиломы можно у гинеколога или дерматолога, главное, чтобы врач был специалистом, и понимал в этой проблеме. Противовирусные инъекции в этой ситуации не всегда (редко) помогают. В ситуации, когда произошел рецидив кондилом после оперативного лечения, и они быстро разрастаются, необходимо их повторно удалить с назначением лучше до повторного удаления крема имихимод. Продолжить его после удаления в течение 4-х недель. Спросите, как его применять у врача или внимательно прочитайте инструкцию.

 

Вопрос: Здравствуйте, доктор. Сегодня у меня обнаружили папиломы у самого влагалища на слизистой. Предложили сразу их убрать, я согласилась. Мне их намазали солкодермом, сказали, что это самое эффективное средство. Сказали, что рецидива быть не должно, если блокировать вирус. Выписали ликопид 10мг 1 раз в день 10 дней и в качестве профилактики эпиген перед контактом с партнером. Вопросы: действительно ли их можно удалить солкодермом? А поможет он от папилом на ладони? Действительно можно блокировать вирус с помощью лекарств? Какова вероятность заражения партнера, если мы всегда предохранялись презервативами?

Ответ Минкевича К.В. : Папилломы не надо путать с кондиломами. Кондиломы удалять надо, а папилломы удаления не требуют, только по желанию пациентки. Папилломы, это не всегда проблема с вирусом, а особенность строения слизистой.

 

Вопрос: Крем алдара поможет вылечить кандиломы?

Ответ Минкевича К.В. : Хороший консервативный метод лечения кондилом. Наносится на кожу 3 раза в неделю (например: понед-среда-пятница), на ночь, в течение 4-х недель (минимум).

 

Вопрос: Здравствуйте, могут ли остроконечные кандиломы появиться сразу через несколько дней после не защищенного секса с зараженным партнером?

Ответ Минкевича К.В. : Остроконечные кондиломы могут появиться через несколько дней после незащищенного секса с половым партнером, у которого на половом члене имеются остроконечные кондиломы. Носительство вируса папилломы половым партнером, без видимых кондилом, вряд ли приведет к их разрастанию у партнерши через несколько дней. В этом случае сложно говорить, когда и от кого Вы заразились, если до этого были половые контакты с другими партнерами, и даже в презервативе. Половой контакт может спровоцировать вирус, который был уже в слизистых половых путей. 

 

Вопрос: Добрый день! Подскажите, пожалуйста, у меня были обнаружены кондиломы на половых губах и во влагалище. Удаляла в течении 3 месяцев уже три раза. Лазером и два раза электрокоагуляцией, но все равно при следующем осмотре гинеколог находит все новые и новые. После удаления я ставлю свечи генферон или виферон 5000 -10 дней, два раза в день. Пользуюсь спреем Эпиген. Колола уколы циклоферон. Подскажите, что еще можно сделать? Как от них избавиться? Можно ли планировать беременность( очень хотим) и какова вероятность ,что во время беременности они снова появяться?

Ответ Минкевича К.В. : Отсутствие эффекта от физиохирургических методов лечения (лазер, электрокоагуляция) не редкость. Рецидив после них бывает > 50% случаев. Поэтому лучше сочетать один из этих методов с местным применением крема имихимод. В этом случае рецидивов практически не бывает. В Вашем случае надо применить этот крем, который наносится только на кожу. Крем наносится  1 раз в 3 дня (например: понед-среда-пят) на ночь. Одна упаковка содержит 12 саше (пакетиков) на 4 недели, этого вполне хватает. Если ликвидировались не все, то максимальная продолжительность 16 недель. Внимательно прочитайте инструкцию и препарат с хорошим эффектом. Несмотря на то, что он наносится на кожу, кондиломы на слизистой тоже уйдут. Сочетать этот метод с другой симптоматической терапией не надо. Предсказать появятся кондиломы во время беременности не возможно, но бояться этого не надо. Эффект от этой терапии, я думаю гарантирует, что они не проявятся во время беременности.

 

Вопрос: Здраствуйте. Год назад у меня во время беременности появились кондиломы. Лечилась кондилином, отправили в другой гооод чтобы удалили, пока жду, но почему не могу забеременеть, это из за кондилом? Спасибо за Внимание.

Ответ Минкевича К.В. : При наличии кондилом иметь беременность не надо. Во время беременности они очень быстро разрастаются. Имеется крем имихимод, который эффективно удаляет кондиломы. Это лекарственная форма создана для домашнего лечения самим пациентом. С хорошим эффектом и безопасным применением. Хватает 1 упаковки, где имеется 12 саше (пакетиков) крема, который наносится на кожу , через день, на ночь. 

 

Вопрос: Добрый день!!скожити кондиломы и попеломы могут появляться внутри половых путей или только снаружи

Ответ Минкевича К.В. : Кондиломы, это грубые гребешковые разрастания, папилломы – нежные сосочковые образования. Осмотр гинеколога требуется, т.к. они поражают шейку матки, влагалище, наружные половые органы.

 

Вопрос: Здравствуйте! На протяжении уже полу года у меня в области ануса возникла остро кишечная кандилома, я не знала что это и не ходила к в рачам пока сегодня не решила поискать в интернете, почитав уже пару сайтов прихожу в ужас, не знаю что делать, мне 23 года я нахожусь в положении почти на седьмом месяце. На первом сайте увидела что можно прижечь йодом и тут же прижгла, правильно ли я сделала? Дайте совет что мне делать? как быть? Очень страшно после увиденных видео про кандиломы.

Ответ Минкевича К.В. : Лечение кондиломы йодом не показано. У Вас беременность 28 недель, поэтому впереди еще много времени и кондилома может значительно вырасти до родов. Поэтому Вам необходимо обратиться к врачу ЖК, и применить метод удаление кондиломы, тем методом, которым владеет врач или он направит в стационар, где ее удалят. Существуют различные методы лечения при беременности: консервативное – кондилин или хирургическое – лазер или радиоволновое удаление. 

 

Вопрос: Здравствуйте. У меня кондиломы уже 3 месяца на половых губах(только снаружи). Врач сказал удалять (удаляют радиоволнами). Это обязательная процедура или крем может заменить удаление лазером,радиоволнами или крио? И еще имихимод и алдара это одно и то же или нет?

Ответ Минкевича К.В. : Имихимод это действующее вещество крема Алдара (коммерческое название). Радиоволновой удалять не советую, грубо получается. Лазером хорошо, крио малоэффективно. Имихимод золотая середина, рекомендовал начать лечение с него.

 

Вопрос: я живу в калининградской области,в какой аптеке не спрашивала крем алдара такого даже незнают.как и где можно его купить?

Ответ Минкевича К.В. : Не знаю где его можно купить в Калининградской области. В аптеках Петербурга он есть, думаю, и в аптеках Калининграда он должен быть. Наберите в интернете поиск крем имихимод, это действующее вещество крема Алдара.

 

Вопрос: Здравствуйте. Я хотела бы проконсультироваться со специалистом по поводу лечения кондилом. Я обнаружила их примерно 3 недели назад в области влагалища и на внешней части полового органа. На тот момент я была беременна, но вскоре у меня произошло замирание беременности. Подскажите пожалуйста каким методом лучше начать лечение и следует ли принимать какие-либо препараты? За ранее большое спасибо.

Ответ Минкевича К.В. : Появление кондилом во время беременности означает, что Вы инфицированы вирусом папилломы человека (ВПЧ). Беременность снижает иммунную защиту организма женщины, и вирус активируется, когда беременность заканчивается, в Вашем случае прерывается, иммунитет восстанавливается. Организм сам начинает активно бороться с вирусом, и в большом количестве случаев кондиломы исчезают без всякого лечения. Если количество кондилом увеличивается или Вы желаете быстрее от них избавиться, советую крем имихимод. Наносить на кожу в области роста кондилом 3 раза в неделю на ночь в течение 4-х недель. Слизистую влагалища обрабатывать не надо, лечебный эффект будет от нанесения на кожу.  

 

Вопрос: Здравствуйте! Слышала много отзывов, что после удаления кондилом в интимных местах у женщин с помощью сургитрона невозможно вести полноценную половую жизнь (имеется ввиду после нескольких месяцев и даже лет после удаления), потому что очень больно!!!! Почему возникают такие последствия?

Ответ Минкевича К.В. : Сургитрон, это радиоволновое удаление бородавок (электровоздействие). После любого электровоздействия остаются рубцы, которые могут нарушать трофику (питание) тканей. Поэтому могут быть участки кожи или слизистой с повышенной чувствительностью, но со временем питание ткани несколько восстанавливается, и неприятные ощущения постепенно проходят.

 

Вопрос: папилломы везде: под мышками большие, по грудью маленькие, а теперь и на шее выросли. Как от них избавиться, ведь там где они находятся иногда очень сильно чешется.

Ответ Минкевича К.В. : Это вирусное влияние. В этих местах наиболее эффективный метод лечения лазерное удаление. Эффективно и хороший косметический результат. К сожалению, со временем будут появляться новые папилломы на коже, что потребует новых удалений. Это косметические лазерные процедуры.

 

Вопрос: Добрый вечер! Я болею сахарным диабетом уже четыре года (на инсулине) недавно пережила кому ( пять дней). После этих событий появились кондиломы и стали очень быстро расти и распространяться по всем половым органам,образовывая целые наросты, мучает ужасный зуд, но может он связан с высоким сахаром. Пробовала лечить Кондилином, но очень болезненно. Как я понимаю после комы и лекарств иммунитет пропал. Принимала лекарства повышающие иммунную систему. Как можно и вообще возможно избавиться от кандилом при моей болезни не прибегая к хирургическому вмешательству и возможен рак матки, если выявиться риск онкогенности, и высок ли он?

Ответ Минкевича К.В. : Во-первых, при сахарном диабете Вам необходимо отрегулировать сахар крови, тогда и иммунная система немного восстановиться. Во вторых, чтобы понять входите Вы в группу риска по раку шейки матки, надо сдать соскоб на вирус папилломы человека (ВПЧ). Наличие онкогенного типа ВПЧ не обязательно вызовет рак, но в этом случае 1 раз в год необходимо сдавать у гинеколога мазок на цитологию с шейки матки в сочетании с ВПЧ-тестом. Иммунитет может самостоятельно справится с вирусом без всякого лечения. Кондиломы вызывает не онкогенный тип вируса, который не вызывает рак, только рост кондилом. Учитывая наличие сахарного диабета попробуйте начать лечение кондилом кремом имихимод. Наносить его надо только на кожу всего 3 раза в неделю (понедельник-среда-пятница). Перед началом лечения почитайте инструкцию, чтобы правильно им пользоваться и как реагировать, если будет на него реакция.

 

Вопрос: Здравствуйте! У меня как то сразу несколько проблем образовалось. Цистит, нарушение микрофлоры и ВПЧ с кондиломой около влагалища. Врач прописал таблетки для восстановления микрофлоры, цистит вообще игнорируют, а к кондиломе относятся легкомысленно. Причем сказали что партнера я заразить не могу, а я вот читаю что легко переносится. У меня большую часть времени все зудит и чешется, не дождусь когда уже назначат что нибудь. Что мне делать дальше?

Ответ Минкевича К.В. : До начала лечения необходимо сдать анализы на скрытую инфекцию – хламидии, микоплазму гениталиум, при наличии цистита на уреаплазму уреалитикум. Лечение при цистите это антибактериальные препараты, которые надо уточнить у уролога. Жжение и зуд во входе во влагалище и во влагалище это проявление кандидозного вульвовагинита (молочница), необходимо применить противогрибковые препараты (свечи и мазь). Когда острая фаза воспаления немного утихнет, кондилому надо удалить. Если кондиломы начнут разрастаться до стихания острого воспаления, их необходимо начать удалять сразу. Методы удаления лучше лазер или аргоноплазменная аблация. При отсутствии воспаления может быть применен крем имихимод.

 

Лечение после прижигания эрозии шейки матки

Эрозия шейки матки — заболевание, при котором на слизистой оболочке влагалища появляются ранки-язвочки, провоцирующие воспалительный процесс. Болезнь считается довольно распространенной, и по статистике знакома не только рожавшим женщинам, но и юным девушкам. Опасностью данного диагноза, является, предраковое состояние, а значит, отсутствие положенного лечения, может привести к раку шейки матки.

Содержание статьи

Способы устранения эрозии

В качестве радикального способа лечения, проводится в меру безболезненное, безопасное прижигание эрозии шейки матки, которое разделяется на виды:

  1. Воздействие жидким азотом — способствует замерзанию жидкости в поврежденных эрозией клетках. Не образует рубцов на эпителии, реабилитация после прижигания шейки матки азотом происходит в течение 2 месяцев.
  2. Лазерное удаление — самое популярное и безболезненное устранение проблемы. Заключается в прямом воздействии на пораженные участки лазером. Процедура не оставляет после себя повреждений ткани.
  3. Электрический ток — высокоэффективный способ в борьбе с болезнью. После прижигания, процесс заживления эпителия происходит по истечении 60 дней. Подобный способ исключается для нерожавших женщин, так как, может, негативно отразиться во время родов, из-за рубцов на тканях, оставшихся от воздействия тока.
  4. Химический метод прижигания — способствует отсоединению поврежденных клеток. Данный метод считается безопасным в любом возрасте, заживление начинается после 2 процедур.

Весь процесс после прижигания, тщательно отслеживается лечащим врачом, методом гинекологического осмотра. Как быстро произойдет заживление тканей слизистой оболочки, непосредственно зависит от площади пораженной эрозией, и от самой женщины, ее образа жизни.

Общие рекомендации после прижигания

Период восстановления после процедуры прижигания составляет приблизительно 2 месяца. Главной задачей для женщины на вопрос: что делать после прижигания эрозии шейки матки, является, исключение возможного кровотечения из плохо заживших ран.

Поэтому каким бы способом специалисты ни устраняли проблему, каждая пациентка должна знать — что нельзя после прижигания эрозии шейки матки:

  1. Прежде всего, требуется оградить себя от физических нагрузок, поднятие тяжестей.
  2. На месяц (в идеале, лечащий врач, сам скажет срок для возобновления половой жизни) рекомендуется исключить занятие сексом, даже с учетом постоянного партнера.
  3. Чтобы не спровоцировать кровотечение, запрещается принимать горячую ванну (сюда же относится посещение бассейнов, саун, бань). Лучше всего для соблюдения личной гигиены подойдет в меру теплый душ.
  4. Применение тампонов повреждает микрофлору влагалища, поэтому их использование следует исключить на 2 месяца.
  5. Не заниматься активными видами спорта. Лишь спустя месяц, врач, может разрешить легкую гимнастику или йогу.

Рекомендации следует соблюдать до полного выздоровления, которое подтвердит специалист на очередном осмотре.

Рекомендации после электрического, азотного и химического метода прижигания

После проведения процедур подобными способами, у большинства женщин отмечается ноющая боль внизу живота. Для ее устранения врачи рекомендуют принимать обезболивающие препараты: Спазмалгон, Но-шпа.

В процессе регенерации, отмершие ткани будут выходить наружу, мажущими кровянистыми выделениями, со временем, оттенок выделений будет становиться светлей. В идеале, подобные выделения, прекращаются через две недели. Поэтому важно, для предотвращения попадания инфекций в незажившие раны, тщательно соблюдать гигиену интимной области.

Рекомендации после лазерного прижигания

Лазерное устранение эрозии, хоть и считается действенным методом, оставляющим после себя незначительные ранки, все же целесообразно, для лучшего процесса заживления, применять лекарственные препараты: Депантол, Метилурацил.

Положительно воздействуют на процесс восстановления народные средства. Для ежедневных подмываний, можно использовать травяные отвары. Лучше всего подойдут цветки (сухие или свежие) лекарственной ромашки, календулы. На 1 ст. л. трав добавляется пол-литра кипяченой воды, и настаивается в течение получаса.

Разрешается, в экстренных случаях, использование тампонов с лекарственными травами.

Помимо основного лечения после прижигания эрозии шейки матки, стоит уделить внимание общему состоянию организма. С помощью витаминизированных препаратов рекомендуется укреплять иммунную систему.

Лечение после прижигания

Как говорилось ранее, заживление после прижигания, в среднем, происходит по истечении 2 месяцев.

Для более быстрого восстановления организма рекомендуется принимать биологические добавки и использовать вагинальные свечи. Особенно применение противовоспалительных свечей после прижигания эрозии шейки матки, положительно сказывается на организме женщины. Благодаря активным веществам входящих в состав вагинальных свечей, препарат способствует быстрому заживлению после процедуры прижигания. Интенсивно восстанавливается слой эпителия, и ускоряется процесс обменов в организме.

Также в качестве противовоспалительного, противовирусного препарата, специалисты назначают спрей Эпиген, который способствует ускорение регенерации, снимает зуд.

Во время реабилитации, у некоторых пациентов, возможно, выявление заболеваний: бактериальный вагиноз, микоплазмоза. В таком случае врач назначит курс приема антибиотиков.

Стоит помнить, что только специалист имеет право назначать какое-либо лечение после прижигания эрозии шейки матки. Все лекарственные препараты имеют ряд противопоказаний к применению, а значит, самолечение может привести к неприятным последствиям.

Последствия после прижигания

Более часто встречающиеся последствия прижигания — это ноющая боль, выделения и отечность вульвы.

Боль в области живота, считается нормой и, как правило, быстро проходит.

Незначительные жидкие выделения также являются естественным этапом, из-за процесса отторжения разрушенных тканей. Поводом для беспокойства, должны послужить обильные выделения, по возможной причине повреждения кровеносных сосудов шейки матки. В данной ситуации, врач назначает кровоостанавливающие препараты.

Выявление зеленоватых или желтых выделений, сопровождающихся неприятным запахом, после прижигания свидетельствует о развитии воспаления. Поэтому следует незамедлительно обратиться за помощью к специалисту.

Врачи могут выделять неприятные последствия, связанные с образовавшимися рубцами после прижигания, которые могут негативно сказаться на вынашивании ребенка (преждевременные роды, прерывание беременности).

Несмотря на достаточно большой перечень запретов, последствий после прижигания, отказываться от лечения эрозии нельзя. Лечение заболевания в домашних условиях лишь усугубит ситуацию. Поэтому правильным решением будет обращение к специалисту, который назначит должный метод устранения проблемы. А точные следования рекомендаций после прижигания эрозии шейки матки, помогут ускорить этапы выздоровления.

Рекомендации после прижигания эрозии шейки матки — видео

Эрозия, ВПЧ и рак шейки матки: О вирусе папилломы человека

Эрозия, ВПЧ и рак шейки матки: от мифов и слухов до правдивой информации

Часть 2. О вирусе папилломы человека

Все, что слышат и читают современные женщины и мужчины об вирусе ВПЧ, это то, что он всегда вызывает рак шейки матки, а поэтому враг человеческого организма. Иногда проскакивает информация, что этот вирус вызывает рост генитальных бородавок, что тоже якобы предрак. Так как большинство молодых людей имеют ноль знаний в вопросах собственного здоровья, а к тому же у них рациональное мышление не всегда на высоком уровне, многие, получив от врача приговор при обнаружении вируса папилломы человека, впадают в панику и истерию. Некоторые даже готовы покончить жизнь самоубийством, но не мучиться и не страдать от рака, который якобы теперь неизбежен: «Скажите, как долго мне осталось жить? Как я смогу дальше жить с ВПЧ-инфекцией, если она приведет к раку? Что делать? Спасите!». Я получаю массу писем от молодых женщин, в которых они рассказывают о своих страхах, бесконечном обследовании и очень агрессивном лечении.

Почему возник массовый психоз по отношению к вирусу папилломы человека? В 1999 году Др.Волбумерс с коллегами опубликовали статью о вирусе папилломы человека и его связи с возникновением рака шейки матки. Он предоставил данные гистологического исследования тканей шейки матки (ШМ) 932 женщин, страдающих раком шейки матки. У 99.8% этих женщин была обнаружена ДНК вируса папилломы человека. Именно эти проценты вызвали колоссальный ажиотаж среди врачей, в средствах массовой информации, а уже потом среди женщин всего мира. Однако в реальности степень вовлечения вируса папилломы человека в развитие рака ШМ ниже и составляет 75-80% случаев (в ряде публикаций до 90% случаев). Об этом мы поговорим чуть позже. Но на фоне такого открытия были сделаны очень ложные выводы, которые доминируют до сих пор: папиллома вирусная инфекция всегда, то есть в 99.8% случаев, приводит к раку шейки матки. Это неточное утверждение, и им нередко манипулируют, особенно по отношению к здоровью молодых женщин.

Теперь поговорим о вирусе папилломы человека. ВПЧ был обнаружен в 1984 году немецким ученым Харалдом цур Хаусеном, за что он получил в 2008 году Нобелевскую премию, благодаря появлению вакцины, предупреждающей развитие рака шейки матки и предраковых состояний. Вручили ученому только половину суммы премии (1.4 млн. долларов), потому что остальную часть вознаграждения отдали первооткрывателю ВИЧ, французскому вирусологу. Больше 10 лет со дня открытия ВПЧ ушло на поиск связи между этой инфекцией и раком шейки матки.
Вручение Нобелевской премии немецкому ученому повлекло серьезный мировой скандал о продажности комитета по вручению этой престижной награды, так как оказалось, что за выбором лауреатов стояла крупнейшая английская фармакологическая компания Астра-Зенека, имевшая колоссальные ставки в производстве новой вакцины от рака шейки матки и являющаяся спонсором Нобелевской организации-фонда. Пять членов комитета были платными консультантами для компании и получали большие гонорары от нее, в том числе в виде дорогостоящих, шикарных поездок заграницу. В расследование была вовлечена полиция, но Нобелевскому комитету удалось замять это дело, опять же не без помощи всемогущей фармакологической компании.

В природе существуют животные виды вируса папилломы, но на коже и слизистых человека обитают только человеческий вид этого вируса, поэтому его называют вирусом папилломы человека. Само название вируса говорит о том, что он вызывает рост бородавок (папиллом) и именно эта связь вируса с человеком известна давно – с момента его открытия.
Известно более 130 типов вируса папилломы человека. Большинство этих типов весьма безобидные и не приносят вреда человеческому телу. Все типы, которые вовлечены в возникновение генитальных бородавок и рака шейки матки, как и ряда других раков у мужчин и женщин, разделены на две основные группы – онкогенные типы низкого риска и онкогенные типы высокого риска. Больше 40 видов ВПЧ поражают аногенитальный тракт мужчин и женщин.

Вирусы «высокого риска» ассоциируются с высоким относительным риском возникновения рака шейки матки. В эту группу входят следующие типы: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 82. Наиболее часто при умеренных (средних) и тяжелых дисплазиях шейки матки, а также при раке шейки матки, встречаются типы ВПЧ 16 и 18. ВПЧ 18 находят при раковых изменениях цилиндрического эпителия внутреннего канала шейки матки. В 70% случаев рака шейки матки находят ДНК этих двух типов вируса (55% — ВПЧ 16 и 15% — ВПЧ 18). Другие онкогенные типы находят в 5-18% случаев рака шейки матки.

Вирусы «низкого риска» — это группа вирусов, которые редко ассоциируются с предраковыми и раковыми состояниями шейки матки: типы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 61, 72, 73, 81. ВПЧ типы 6 и 11 наиболее часто ассоциируются с генитальными бородавками (condylomaaccuminata) – 90% случаев.

Помимо этой классификации существует классификация вирусов по ДНК-строению (чередованию определенных участков ДНК) на 5 классов: альфа, бета, гамма, дельта и мю. Альфа-вирусы инфицируют слизистые гениталий и ротоглоточной области и включают онкогенные типы, вызывающие рак шейки матки, поэтому изучены лучше и больше, чем другие представители ВПЧ.
Важно также знать, что выделено три вариации ВПЧ 16: Европейский (Е), Африканский (Af-1, Af-2) и Азиатский-Американский (Аа), а также три разновидности ВПЧ 18: Европейский (Е), Африканский (Af) и Азиатский-Америкоиндийский (AsAi). Забегая наперед в тему вакцинации от ВПЧ, у меня нередко возникает вопрос, на который я пока что не нашла удовлетворительного ответа: играет ли такая разновидность вирусов в создании ВПЧ-вакцины или нет? Если да, то насколько вакцина, созданная на основе одной разновидности вируса, будет эффективна в профилактике ВПЧ-инфекции в том регионе, где доминирует другой вариант вируса? Почему я задаю (фактически, сама себе) этот вопрос? Потому что такой же вопрос возникал у многих ученых, когда речь заходила о прививках против гриппа, при изготовлении которых использовались разные штаммы вирусов гриппа, но не специфичных для тех регионов, где потом продавались и внедрялись эти вакцины.

Как передаются ВПЧ? Только путем тесного телесного контакта (тело-к-телу или кожа-к-коже), что обычно происходит при половом акте, включая анальный и оральный секс. Вирус не передается через касание половых органов руками, а также через мастурбацию руками. Он также не передается через предметы интимной гигиены и сексуальные игрушки и приспособления.

Частота половых партнеров играет очень важную роль как фактор риска передачи вируса, поэтому с каждым новым партером риск заражения ВПЧ возрастает. Чем больше половых партнеров, тем выше риск заращения ВПЧ инфекцией, причем несколькими типами этого вируса. Нередко папиллома вирусную инфекцию относят к инфекциям, передающимся половым путем, потому что пик заражения ВПЧ вирусом выпадает на подростков и молодых людей, начавших и ведущих активную половую жизнь (70-80% инфицированных мужчин и женщин).
Около 10-12% женщин по всему миру заражены вирусом папилломы человека. Самая высокая частота инфицирования выпадает на страны Африки (24%), Восточной Европы (21.4%) и Латинской Америки (16.1%). Такие высокие показатели по сравнению со средне-статистическими мировыми показателями связаны с плохой гигиеной половых органов, низким уровнем использования презервативов и высоким уровнем беспорядочной половой жизни с частой сменой партнеров. До 30 лет более 70% женщин и мужчин были заражены ВПЧ хотя бы один раз в жизни, 45-50% женщин в возрасте 20-24 лет имеют ВПЧ-инфекцию. Чаще всего – это студенты училищ и высших учебных заведений. У 64% городских женщин-подростков в течение 2 лет от начала половой жизни находят ДНК вируса ВПЧ в выделениях. После первого полового акта инфекцией ВПЧ заражается почти одна треть женщин. После 30 лет уровень ВПЧ-инфекции кардинально понижается.

Многочисленные исследования показывают, что вирус папилломы человека исчезает и его ДНК невозможно определить во влагалищных выделениях у почти 60% женщин в течение 15 месяцев без негативных последствий для здоровья. Это важно запомнить, потому что это ключ к пониманию того, что вирус папилломы человека не так страшен, как о нем говорят многие люди, не имеющие абсолютно никаких современных знаний об этой инфекции.

Какой механизм воздействия ВПЧ на человека? Наибольший интерес представляют онкогенные типы вируса, которые причастны к раку шейки матки, ануса, головки полового члена, а также слизистой ротовой полости и горла. Все слизистые человека покрыты многослойным плоским эпителием или другими видами эпителия. Каждая эпителиальная клетка через деление порождает всего несколько поколений. Выделено 8 генов, входящих в состав ДНК вируса, которые выполняют определенную функцию в жизненном цикле вируса. Два гена — Е6 и Е7 отвечают за выработку белков, которые нарушают процесс правильного деления клетки при внедрении в нее вируса и подавляют защитные механизмы клетки, в частности функцию клеточного белка р53, отвечающего за подавление роста опухолей у человека. Таким образом, клетки эпителия начинают делиться «не по правилам», а хаотично — так возникает пролиферация эпителия.

Слово «пролиферация» означает процесс размножения клеток через деление, что наблюдается в жизни человека постоянно, но чаще всего от момента его зачатия (у эмбрионов и плодов), после рождения и в ходе роста в молодом возрасте. Пролиферация – это хороший признак восстановления и возобновления тканей после повреждения и воспаления. Но когда этот процесс становится неконтролируемым, что наблюдается при злокачественных образованиях, пролиферация неуправляемых клеток становится опасной и вредной для всего организма.
Несмотря на такую мрачную картину, чаще всего папиллома вирусная инфекция протекает без вреда для женского организма и не вызывает какие-либо изменения в клетках слизистой оболочки или кожи. Большинство женщин не знают, что они были заражены вирусом папилломы человека, и даже те, кто заражен, не имеют никаких жалоб со стороны репродуктивной системы, которые можно связать с наличием ВПЧ. Когда женщины жалуются на влагалищные выделения или неприятный запах и врачи объясняют это наличием ВПЧ-инфекции, это смело можно назвать проявлением врачебной малограмотности. ВПЧ-инфекция не протекает с запахами или выделениями.

Хочу поделиться с вами очень важным открытием ученых-вирусологов. Натуральный цикл вируса в организме человека (фактически его симбиоз с человеком), или как говорят по-научному, нормальный жизненный цикл ВПЧ не заканчивается раковым процессом, потому что этот мрачный финал является «мертвым концом» и для самого вируса. Такой исход ассоциируется только с чрезвычайно небольшим количеством определенных типов вируса, и даже не всего типа, а определенных штаммов вируса одного типа. То есть, среди ВПЧ 16 и 18, которых так боятся женщины, преимущественное большинство вирусов – дружелюбные сожители человеческого организма (как и вирусы простого герпеса, цитомегаловирусы, вирусы Эпштейна-Барра, ветрянки и т.д.). Они приходят в человеческую жизнь (тело) весьма тихо и незаметно, и точно также исчезают или живут в этом теле пожизненно, не принося никакого вреда. Эту положительную информацию о норме жизни очень трудно принять и понять тем, что живет постоянными страхами о всякого рода инфекциях .

Что важно помнить? Что у 90% женщин, зараженных ВПЧ, от инфекции не остается и следа в течение последующих 2 лет (чаще всего на очищение при отсутствии дисбактериоза влагалища и половых инфекций уходит три месяца). Только в 10% случаев инфекция может протекать дольше и тогда мы говорим о персистентной ВПЧ-инфекции. Но даже в таком состоянии изменения на слизистых шейки матки бывают не часто. Почему у большинства женщин происходит очищение организма от ВПЧ, а у небольшого количества инфекция продолжает прогрессировать, неизвестно. Другими словами, механизм возникновения предрака и рака шейки матки все же не изучен и не понятен. Очевидно, важную роль играет наличие факторов риска по образованию рака шейки матки, о которых мы поговорим позже, и агрессивность штаммов ВПЧ, что тоже является определенной поломкой-мутацией на уровне ДНК вируса, а также состояние защитных сил человеческого организма.
У 20% молодых девушек, никогда не имевших половых контактов через влагалище, находят ВПЧ во влагалищных выделениях и на вульве. Однако значение выявления ДНК вируса в развитии инфекционного процесса в таких случаях не выяснено до конца.

Чем опасна ВПЧ инфекция, если ее так боятся современные люди, как когда-то боялись чумы жители Средневековья? В первую очередь, всех женщин пугают развитием рака ШМ. Комбинация «эрозия+ВПЧ» для многих звучит как смертный приговор, что хоть петлю на шею, лишь бы не думать о страшных последствиях. Но вы должны понять очень важный факт: рак шейки матки относится к редким заболеваниям и до 30 лет встречается чрезвычайно редко, после 30 лет в 3-4 случаях на 100 000 женщин. Если ваш гинеколог принимает в день по 20 человек, ему понадобится минимум 20 лет (!), чтобы выявить всего один диагностический подтвержденный случай рака шейки матки. Многие добросовестные и честные гинекологи могут подтвердить, что за их всю практику в течение 20-30 лет, если они не специализировались в женской онкологии, подтвержденные случаи рака ШМ встречались всего 2-4 раза, не чаще. И это не байки. Это реальная статистика, которую нужно принимать и понимать.
Так откуда же появилось это нелепое утверждение, что чуть ли не каждой женщине с эрозий, да еще с ВПЧ, гарантирован рак? Мне трудно найти точное объяснение: то ли сами женщины распространяют эти слухи, то ли врачи имеют низкую квалификацию или же заинтересованы в вознаграждении, потому что тут же срочно начнут лечить таких женщин. Не важно, какова мотивация в распространении этого слуха, но факт остается фактом – страх блокирует сознание многих людей, особенно молодых женщин, и приводит к ненужному вмешательству и даже вреду необоснованным лечением.
ВПЧ 6 и 11 вызывают рост генитальных бородавок, которые никогда не переходят в рак – это доброкачественная опухоль кожи, хотя у некоторых людей может сопровождаться неприятными симптомами, а также присоединением бактериальной инфекции, если бородавки постоянно травмировать. Более 1% сексуально активных мужчин и женщин имели или имеют генитальные бородавки. При наличии ВИЧ или других состояний подавленного иммунитета лечить генитальные бородавки становится трудно и даже невозможно.
У мужчин ВПЧ инфекция онкогенных типов может вызвать развитие рака кожи головки полового члена, однако частота такого вида рака очень низкая и вот уже в течение 40 лет составляет приблизительно 6 случаев на 1 млн.мужчин. В 36% случаев такого рака находят ВПЧ 16 и/или 18.

ВПЧ-инфекция также может быть вовлечена в развитие рака прямой кишки (точнее, ануса) и диагностируется приблизительно в 1.6 на 100 000 мужчин и женщин по всему миру. В 93% случаев находят ВПЧ 16 и 18. У бисексуальных мужчин и геев шанс развития анального рака в 17 раз выше, чем у гетеросексуальных мужчин.

В течение 3 лет у 25-33% ДНК-положительных женщин будут изменения в цитологическом мазке. Только у 4-15% ВПЧ ДНК-отрицательных женщин находят изменения в цитологическом мазке, в основном, атипичные клетки. Хотя вы часто слышите от врачей, что атипия встречается при раке, это не совсем точное утверждение. Атипичные клетки встречаются во всех тканях человеческого организма и это чаще всего не рак или злокачественное перерождение. В медицине термин «атипичные клетки» означает «не соответствуют ни одному диагнозу». Это может быть норма, может быть отклонение от нормы, но не настолько значительное, что нужно срочно бить тревогу. Чаще всего это результат воспалительного процесса и инфекции (ВПЧ, трихомониаз и др.). Что обычно делают в таких случаях? Лечат воспаление, если такое существует, и проводят повторное цитологическое исследование через несколько месяцев. Поймите также, что для характеристики раковых клеток, которые тоже атипичные, имеется отдельная категория или класс в классификации цитологических мазков. Поэтому «атипичные клетки» в мазке не означают рак, ничего общего не имеют с раком. Если у врача-лаборанта возникнет подозрение на рак или он увидит раковые изменения, то он так и напишет в заключении: подозрение на рак, рак на месте, рак.

Однако в отношении рака врачей и женщин интересует обнаружение интраэпителиального поражения высокой степени (тяжелой дисплазии), что есть предрак, и рака. 3-10% ДНК-положительных и 0,7% ДНК-отрицательных женщин имеют изменения в цитологическом мазке в виде умеренной и тяжелой дисплазий плоскоклеточного эпителия. Таким образом, на то огромное количество зараженных ВПЧ-женщин, показатели изменений в цитологическом мазке низкие. Другими словами, давайте все же не будем делать из мухи слона, пугая женщин развитием рака шейки матки у всех, у кого обнаружена эта инфекция.

Как диагностируется ВПЧ-инфекция? На современном этапе обследования существует три основных метода определения специфических типов ВПЧ в организме человека: (1) методы гибридизации, (2) методы полимеразной цепной реакции и (3) методы insitu гибридизации. У каждой группы методов есть свои преимущества и ограничения. Чаще всего используют метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), которым определяют наличие ДНК вируса ВПЧ во влагалищных выделениях, то есть тип вируса. Методом гибридизации можно определить группы высокого и низкого риска, но не конкретный тип вируса. Если ваш врач ищет вирусы ВПЧ в крови или по анализу крови заявляет вам об инфицировании ВПЧ, гоните такого врача в шею.

Конечно, в сыворотке крови можно обнаружить антитела к ВПЧ, однако определяют их не с целью диагностики этой инфекции, а в экспериментальных целях, чтобы узнать, возникает ли иммунитет после перенесенной инфекции ВПЧ, а также как реагируют защитные силы организма на введение вакцины. Многих женщин, как и врачей, интересует вопрос: возникает ли длительная или пожизненная защита после того, как произошло заражение ВПЧ и организм очистился от вируса, или возможно повторное заражение одним и тем же типом ВПЧ? Как раз ответную защитную реакцию можно определить по уровню определенных антител в сыворотке крови, но результаты в этом направлении исследований пока что не утешительны. Очевидно, что женщины и мужичины могут заражаться ВПЧ несколько раз. Если снова находят один и тот же тип вируса у ДНК-отрицательного человека, который раньше имел ДНК-положительный результат, неизвестно, произошло ли повторное заражение или реактивация старой инфекции, которую в скрытом состоянии известными науке методами диагностики определить до этого не удавалось.

Если диагностирована ВПЧ-инфекция, что делать? О рекомендациях по скринингу рака шейки матки мы поговорим в конце статьи. Вы должны понять простую истину: лечения от ВПЧ-инфекции не существует и никогда не существовало. Да, вы правильно поняли написанное мною: нет лечения. А как же тогда объяснить поголовное лечение наших женщин препаратами интерферона, даже антибиотиками, многоэтажными схемами лечения с применением десятков препаратов для «корректировки того-сего», зверские пытки с введением лекарств в шейку матки, хирургическое лечение в виде прижиганий, замораживания, лазера якобы для профилактики рака? Как хотите, так и объясняйте, я же называю это или малограмотностью врача, или его чрезмерной коммерческой специализацией, или первым и вторым вместе взятыми.

Конечно, когда женщина запугана-зашугана, к тому же молодая-зеленая, толком еще не знавшая жизни, то ею легко манипулировать и она согласна на все, что угодно, лишь бы избавиться от ВПЧ. Она, глупая, не знает, что через год или два у нее ДНК вируса не найдут и без всякого лечения. Даже если ей суждено быть в 10% женщин с длительной хронической инфекцией, то никакое лечение не поможет, хотя плохих изменений на шейке матки может и не быть вообще. Но страх делает свое дело. И мне, как врачу, очень больно и печально наблюдать такое. Хуже всего, что даже успокоительные и разъяснительные беседы с таким ошарашенно-перепуганным субъектом, нередко бесполезны – на фоне страха мои слова до сознания этой бедолаги не доходят. У нее в голове грохот постоянно: рак, рак, рак, рак, рак… Я уверена, что многие женщины, прочитав эту статью (частично или до конца) так ничего толком и не поймут, а дальше будут в ужасе говорить: «А вдруг у меня рак будет, а вы тут пишете, что не так все страшно, что лечения нет… Что же, по-вашему, мне ничего не делать, а ждать своей смерти? А у нас все врачи говорят и делают противоположное, спасая нас!» Увы, печально, но факт.

Поделиться ссылкой:

Почитать еще

Ведение и наблюдение беременности в Москве. Гинекология. / Диламед

 

Наша клиника обеспечивает:

  • постоянную связь с лечащим врачом;
  • полное обследование;
  • услуги дневного стационара;
  • выдачу необходимой документации (обменной карты, больничного листа).

Ведение беременности

Ведение беременности — существенный этап в жизни женщины. Для квалифицированного наблюдения за течением беременности мало одного опыта — надо также излучать искреннюю заботу. Только в доброжелательной обстановке и с чувством полной уверенности женщина сможет подготовиться к нормальным родам.

Ваш лечащий врач поможет выяснить все связанные с ведением беременности нюансы, устранить риск возникновения проблем или решить существующие, выбрать родильный дом и продолжить наблюдение за состоянием здоровья после родов. Если необходимо, то после родов врач поможет подобрать наиболее подходящее вам средство контрацепции.

Профилактика и лечение

Профилактика и лечение – еще одно направление работы нашей клиники. Немалую роль в сохранении здоровья женщины играет своевременное выявление и лечение гинекологических заболеваний, нарушений в работе молочных желез, щитовидной железы.

Кроме того, направление «Профилактика и лечение» включает в себя планирование беременности. Специалистами нашего Центра разработаны методики подготовки к беременности. В рамках программы подготовки исключают половые инфекции у супругов (если такие имеются), проводится УЗИ, гормональные и, когда возникает необходимость, иммунологические исследования.

Женщины с неблагоприятным анамнезом (самопроизвольные выкидыши, прерывание беременности по типу замершей, рождение ребенка, имеющего пороки развития или с болезнью Дауна) проходят генетическое обследование.

Кроме того, в нашей клинике женщины могут пройти лечение различных гинекологических заболеваний, таких как: нарушение менструального цикла, воспалительные заболевания, эрозия шейки матки, бесплодие.

По ряду этих заболеваний нашими специалистами также разработаны программы по обследованию и лечению.

Нежелательная беременность

При наступлении нежелательной беременности ваш лечащий врач поможет выбрать наиболее безопасный для вас вариант прерывания беременности (операционный или медикаментозный) и затем порекомендует оптимальный метод контрацепции.

Двери нашего Медицинского Центра всегда открыты для вас. У нас вы получите квалифицированную помощь и искреннюю заботу о здоровье!

Женщине, для того чтобы всегда чувствовать себя уверено, необходимо множество вещей. Любая дама  мечтает, прежде всего, источать божественный аромат, сравнимый с запахом райского цветка. Но, к сожалению, не всегда возможно сохранить свежесть и чистоту в интимных зонах на протяжении длительного времени. Причиной этого являются, конечно же, бактерии, размножающиеся в благоприятной среде. Бороться с неприятностью можно при помощи обычного туалетного мыла, однако в этом случае разрушается полезная микрофлора. Как следствие, появляются такие неприятные симптомы как сухость, зуд, раздражение. Как же отыскать компромисс? В этом случае на помощь приходят гели для интимной гигиены.
Надо сказать, что очень многие представительницы прекрасного пола уже давно оценили по достоинству преимущества этого косметического средства. Но в настоящее время разработаны гели нового поколения, сочетающие в себе возможности ежедневного ухода и профилактики различных заболеваний, передающихся половым путем. В том числе и таких опасных, как папиллома вирус человека.

Современный препарат «Эпиген гель» для интимной гигиены в своем составе имеет
глицирризиновую кислоту, которая является признанным противовирусным средством наружного применения. Клинически доказано, что глицирризиновая кислота активна в отношении штаммов вируса герпеса и папилломы человека. Данное вещество эффективно препятствует проникновению вирусных частиц через клеточную мембрану, а также подавляет их дальнейшее размножение.
Помимо этого глицирризиновая кислота обладает обезболивающим, противовоспалительным и ранозаживляющим эффектом. Хотелось бы отметить, что глицирризиновая кислота является веществом абсолютно натуральным, поскольку получается методом экстракции из корня солодки.

Для того чтобы правильно использовать «Эпиген гель», инструкция вам вряд ли потребуется. Ведь он ничем не отличается от прочих средств для интимной гигиены.
Конечно, «Эпиген гель» вряд ли можно отнести к разряду лекарственных препаратов. Он не поможет вам избавиться от папилломы (тем более что на сегодняшний день это заболевание считается неизлечимым), молочницы или генитального герпеса. Интимный гель служит, в основном, средством профилактики. Используя его после посещения бассейна, спортивного зала, а также до и после акта близости, вы обезопасите себя от нежелательных инфекций.
Особенно рекомендован «Эпиген гель» при беременности и во время критических дней, поскольку в этот период женские половые органы особенно уязвимы. К тому же на фоне гормональных изменений, сопровождающих беременность, вполне может развиваться вагиноз. При этом нарушается нормальная структура слизистой, ткани становятся более рыхлыми. Отсюда и многочисленные «разрывы» во время родов.
Натуральная основа средства позволяет использовать его неоднократно в течение дня, не вызывая при этом пересушивания слизистой.

Помимо гелей в аптечной сети имеются в продаже спреи «Эпиген интим», с более высокой концентрацией активного вещества. Эта форма препарата более эффективна, нежели Эпиген гель. Отзывы специалистов и потребителей это подтверждают.
Сегодня специалисты все чаще назначают спрей «Эпиген» для заживления слизистой после прижигания очага эрозии.
При кандидозе «Эпиген гель» или спрей могут использоваться в сочетании с препаратами, принимаемыми перорально. Как правило, это лекарства нового поколения, такие как «Дифлюкан» или «Флюкостат».


Мягкий и нежный «Эпиген гель» подходит также для восстановления естественной микрофлоры, нарушенной приемом антибиотиков.
Помимо прочего, в сочетании со спреем «Эпиген гель» может быть использован для профилактики рецидивов генитального герпеса, кандидоза и даже цистита.
«Эпиген гель» — незаменимый спутник любой современной барышни при поездке в жаркие страны, ведь в чистоте местных водоемов никак нельзя быть уверенным. Кстати, гели и спреи «Эпиген» подходят не только дамам, но и представителям сильного пола.

Колоректальный рак: патологические аспекты — PMC

J Gastrointest Oncol. 2012 сен; 3(3): 153–173.

Кафедра патологии и лабораторной медицины, Медицинская школа Дэвида Геффена Калифорнийского университета, Лос-Анджелес, Калифорния, США

Автор, ответственный за переписку.

* Равные взносы

Соответствует: Hanlin L. Wang, MD, PhD. Департамент патологии и лабораторной медицины Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. 10833 Le Conte Avenue, Лос-Анджелес, Калифорния

, США.Тел: (310) 206-1763; Факс: (310) 267-2058. Электронная почта: [email protected]

Поступила в редакцию 6 апреля 2012 г.; Принято 23 апреля 2012 г.

Copyright 2012 Pioneer Bioscience Publishing Company. Все права защищены. Эта статья цитировалась в других статьях PMC.

Abstract

Колоректальная карцинома является одним из наиболее распространенных видов рака и одной из ведущих причин смерти от рака в Соединенных Штатах. Патологическое исследование образцов биопсии, полипэктомии и резекции имеет решающее значение для правильного ведения пациента, оценки прогноза и семейного консультирования.Молекулярное тестирование играет все более важную роль в эпоху персонализированной медицины. В этой обзорной статье основное внимание уделяется гистопатологии и молекулярной патологии колоректальной карциномы и ее предшествующих поражений с акцентом на их клиническую значимость.

Ключевые слова: Колоректальная карцинома, патология, аденома, молекулярная, MSI, KRAS, BRAF и рак легких/бронхов у женщин.Это также третья ведущая причина смерти от рака в Соединенных Штатах после рака легких/бронхов и простаты у мужчин и после рака легких/бронхов и молочной железы у женщин (1). В 2011 г. в Соединенных Штатах было диагностировано около 141 210 новых случаев колоректальной карциномы, при этом погибло около 49 380 человек, что составляет примерно 9% всех впервые диагностированных видов рака и всех смертей, связанных с раком (исключая базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи).

Благодаря быстрому терапевтическому прогрессу в эпоху персонализированной медицины роль патологов в лечении пациентов с колоректальным раком значительно расширилась от традиционных морфологов до клинических консультантов для гастроэнтерологов, колоректальных хирургов, онкологов и медицинских генетиков.В дополнение к предоставлению точного гистопатологического диагноза патологоанатомы несут ответственность за точную оценку патологической стадии, анализ хирургических краев, поиск прогностических параметров, которые не включены в стадию, таких как лимфоваскулярная и периневральная инвазия, и оценку терапевтического эффекта у пациентов, получивших неоадъювантную терапию. . Патологи также играют центральную роль в анализе гистологических особенностей опухолей, указывающих на микросателлитную нестабильность (MSI), выборе соответствующих срезов тканей для тестирования MSI и анализа мутаций KRAS и BRAF, а также в интерпретации результатов этих важных терапевтических и прогностических тестов. 2).

Эта обзорная статья посвящена гистопатологии колоректальной карциномы и предшествующих ей поражений. Обсуждаются последние достижения в области молекулярной патологии и молекулярных тестов. Подчеркивается их клиническая значимость.

Гистопатологический диагноз колоректальной карциномы

Более 90% колоректальных карцином являются аденокарциномами, происходящими из эпителиальных клеток слизистой оболочки толстой кишки (3). Другие редкие типы колоректальных карцином включают нейроэндокринные, плоскоклеточные, аденосквамозные, веретеноклеточные и недифференцированные карциномы.Обычная аденокарцинома характеризуется железистым образованием, которое является основой для гистологической классификации опухоли. При хорошо дифференцированной аденокарциноме более 95% опухоли являются железистыми. Умеренно дифференцированная аденокарцинома показывает образование 50-95% желез. Низкодифференцированная аденокарцинома в основном солидная с образованием менее 50% желез. На практике большинство колоректальных аденокарцином (около 70%) диагностируются как умеренно дифференцированные (4). На хорошо и низкодифференцированные карциномы приходится 10% и 20% соответственно.

Пример умеренно дифференцированной аденокарциномы со сложными железистыми структурами в десмопластической строме (исходное увеличение ×200)

Очевидно, что определение степени опухоли является субъективным. Многие исследования продемонстрировали, что двухуровневая система классификации, которая сочетает в себе хорошо и умеренно дифференцированную и низкую степень (образование 50% желез) и определяет низкодифференцированную как высокую степень (образование <50% желез), снижает вариабельность между исследователями и улучшает прогностическую значимость. 4,5).Несмотря на противоречивость, степень опухоли обычно рассматривается как независимая от стадии прогностическая переменная, а высокая степень или низкодифференцированная гистология связаны с плохой выживаемостью пациентов (6-8). Однако следует подчеркнуть, что гистологическая классификация должна применяться только к обычной аденокарциноме. Некоторые из гистологических вариантов, которые будут обсуждаться позже, могут демонстрировать морфологию высокой степени злокачественности, но вести себя как опухоли низкой степени злокачественности из-за их статуса MSI.

Подавляющее большинство колоректальных карцином первоначально диагностируется с помощью эндоскопической биопсии или полипэктомии.Ключевым аспектом микроскопического исследования является поиск признаков инвазии. Однако это может быть затруднительно, если биопсия поверхностная или плохо ориентированная. Если удается идентифицировать мышечную оболочку слизистой оболочки, важно определить, не повреждена ли она опухолевыми клетками. Инвазивная карцинома обычно проникает через мышечную оболочку слизистой оболочки в подслизистую оболочку и иногда наблюдается в непосредственной близости от подслизистых кровеносных сосудов. Еще одним важным признаком инвазии является наличие десмоплазии или десмопластической реакции (1), типа фиброзной пролиферации, окружающей опухолевые клетки, вторичной по отношению к инвазивному росту опухоли.Инвазивная колоректальная карцинома также часто показывает характерный некротический детрит в просвете желез, так называемый «грязный некроз» (4). Эта уникальная особенность может быть весьма полезной для предположения первичного колоректального рака при обнаружении метастазов неизвестного происхождения.

Десмопластическая реакция, характеризующаяся пролиферацией веретенообразных клеток вокруг аденокарциноматозной железы (исходное увеличение ×400)

Некротический мусор («грязный некроз») в просвете аденокарциноматозной железы (исходное увеличение ×400)

Следует отметить, что при ставится диагноз инвазивной карциномы, это означает, что карцинома по крайней мере проникла в подслизистую оболочку толстой кишки.Это отличается от концепции инвазии в других частях желудочно-кишечного тракта (пищеводе, желудке и тонкой кишке), где наличие инвазии слизистой достаточно для диагностики инвазивной карциномы (pT1). В толстой кишке для диагностики опухоли pT1 требуется подслизистая инвазия. По причинам, которые не совсем ясны, но обычно считают, что они связаны с относительной малочисленностью лимфатических сосудов, инвазия, ограниченная собственной пластинкой слизистой оболочки и мышечной оболочкой, не имеет риска узловых или отдаленных метастазов.Таким образом, внутрислизистая карцинома предпочтительнее называть дисплазией высокой степени (обсуждается позже) патологоанатомами, чтобы избежать ненужного хирургического вмешательства. В Руководстве по стадированию рака Американского объединенного комитета по раку (AJCC) (9) инвазия слизистой классифицируется как карцинома in situ (Tis). Тем не менее, термин внутрислизистая карцинома все еще может использоваться некоторыми патологоанатомами. Независимо от того, какой термин используется патологами, выявление дисплазии высокой степени или внутрислизистой карциномы в образце биопсии или полипэктомии не должно влиять на принятие решения о ведении пациента.Решение о проведении хирургической резекции в конечном итоге должно определяться грубым видом поражения, результатами эндоскопического ультразвукового исследования и эндоскопической резектабельностью.

Гистологические варианты

В классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) указан ряд гистологических вариантов колоректального рака, таких как муцинозный, перстневидно-клеточный, медуллярный, микропапиллярный, зазубренный, решетчато-комедовидный, аденосквамозный, веретеноклеточный, и недифференцированный. Здесь обсуждаются только первые 3 варианта.

Муцинозная аденокарцинома

Этот особый тип колоректальной карциномы характеризуется >50% объема опухоли, состоящей из внеклеточного муцина (3). Опухоли со значительным муцинозным компонентом (>10%), но <50% обычно называют аденокарциномой с муцинозными признаками или муцинозной дифференцировкой. Муцинозная аденокарцинома обычно имеет крупные железистые структуры с скоплениями внеклеточного муцина (1). Можно увидеть различное количество отдельных опухолевых клеток, включая перстневидные клетки.Прогноз муцинозной аденокарциномы по сравнению с обычной аденокарциномой был противоречивым в различных исследованиях (10,11). Многие муцинозные аденокарциномы встречаются у пациентов с наследственным неполипозным колоректальным раком (HNPCC или синдром Линча) и, таким образом, представляют собой опухоли высокого уровня MSI (MSI-H) (12). Ожидается, что эти опухоли будут вести себя низкодифференцированным образом. Напротив, ожидается, что муцинозные аденокарциномы, которые являются микросателлитно-стабильными (MSS), будут вести себя более агрессивно, особенно при обнаружении на поздней стадии.

Муцинозная аденокарцинома с обильным внеклеточным муцином (исходное увеличение ×200)

Перстневидноклеточная аденокарцинома

В отличие от желудка перстневидноклеточная аденокарцинома редко встречается в толстой кишке, составляя <1% всех колоректальных карцином. Подобно муцинозной карциноме, перстневидно-клеточная карцинома определяется наличием более 50% опухолевых клеток с признаками перстневидно-клеточных клеток, характеризующихся выраженной внутрицитоплазматической муциновой вакуолью, которая оттесняет ядро ​​к периферии (11).Перстневидные клетки могут иметь инфильтративный характер роста или присутствовать в пулах внеклеточного муцина. По определению перстневидно-клеточная карцинома плохо дифференцирована (высокая степень злокачественности) и имеет худший исход, чем обычная аденокарцинома (11,13,14). Тем не менее, некоторые перстневидно-клеточные карциномы могут быть опухолями MSI-H и, таким образом, биологически вести себя как опухоли низкой степени злокачественности (3).

Перстневидно-клеточная карцинома (исходное увеличение ×400)

Медуллярная карцинома

Медуллярная карцинома встречается крайне редко, составляя примерно 5-8 случаев на каждые 10 000 диагностированных колоректальных раков, со средней годовой заболеваемостью 3.47 (±0,75) на 10 миллионов населения (15). Эта опухоль характеризуется пластами эпителиоидных неопластических клеток с крупными везикулярными ядрами, выраженными ядрышками и обильной цитоплазмой. Он обычно имеет раздвинутые границы на образцах резекции (1) и характерно ассоциирован с выраженными лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (12). Медуллярная карцинома представляет собой особый гистологический подтип, тесно связанный с MSI-H (16,17). Обычно он имеет благоприятный прогноз, несмотря на плохо дифференцированную или недифференцированную гистологию.

Медуллярная карцинома с раздвигающейся границей края опухоли (исходное увеличение ×40)

Медуллярная карцинома с низкодифференцированной гистологией и опухоль-инфильтрирующими лимфоцитами (исходное увеличение ×400)

Иммуногистохимический фенотип

Наиболее широко используемый иммуногистохимический фенотип колоректальной аденокарциномой являются цитокератин (CK) 20, CK7 и CDX2. Наиболее распространенным иммунофенотипом колоректальной аденокарциномы является положительный результат на CK20 и отрицательный результат на CK7, что является относительно специфическим паттерном окрашивания для колоректального происхождения (18).Однако до 20% опухолей могут иметь CK7-положительный/CK20-отрицательный или CK7-отрицательный/CK20-отрицательный характер окрашивания. Было высказано предположение, что сниженная или отсутствующая экспрессия CK20 при колоректальной карциноме связана с MSI-H (19). CDX2 является маркером кишечной дифференцировки и является положительным в >90% колоректальных аденокарцином (20,21). Однако CDX2 может быть положительным при любой карциноме, которая демонстрирует кишечную дифференцировку, и, таким образом, не является полностью специфичной для колоректального рака. Интересно, что медуллярные карциномы толстой кишки часто являются CK20-отрицательными и CDX2-отрицательными, что соответствует концепции MSI (16,19).

Патологическая стадия

Стадия опухоли на сегодняшний день является наиболее важным прогностическим предиктором клинического исхода для пациентов с колоректальной карциномой. Гистологическое исследование резецированных хирургическим путем образцов играет незаменимую роль в определении глубины инвазии опухоли (Т) и степени метастазирования в лимфатические узлы (N). Гистологическое определение Т1 (опухоль прорастает в подслизистый слой), Т2 (опухоль прорастает в мышечную оболочку) и Т3 (опухоль прорастает через мышечную оболочку в периколоректальные ткани) обычно не вызывает затруднений при использовании системы стадирования AJCC TNM (9).Однако определение T4a (опухоль проникает на поверхность висцеральной брюшины) и T4b (опухоль непосредственно прорастает или спаяна с другими органами или структурами) иногда может быть проблематичным. Во-первых, вовлечение серозной поверхности (висцеральной брюшины) можно не заметить, если образец не был надлежащим образом отобран для гистологического исследования. Во-вторых, серозную поверхность можно спутать с периферическим (радиальным) или брыжеечным краем, который представляет собой неперитонеальную поверхность, созданную хирургическим путем путем тупой или острой диссекции.Опухоль T3 может включать лучевой край, а опухоль T4 может иметь отрицательный лучевой край. В-третьих, хирургически индуцированную перфорацию в месте опухоли можно спутать с истинной перфорацией опухоли, что требует уточнения у хирургов. В-четвертых, присоединение других органов или структур к месту опухоли не обязательно соответствует критериям T4b. Гистологически в сращенном участке могут быть видны только воспалительные изменения, образование абсцесса и/или фиброза, но без непосредственного вовлечения опухоли. Наконец, существует некоторая путаница в определении вовлечения висцеральной брюшины.Ясно, что интерпретация T4a может быть однозначной, если (I) опухолевые клетки присутствуют на серозной поверхности с воспалительной реакцией, мезотелиальной гиперплазией и/или эрозией; или (II) свободные опухолевые клетки видны на серозной поверхности с подлежащим изъязвлением висцеральной брюшины. Однако идентификация опухолевых клеток вблизи серозной поверхности, но не на ней, некоторыми исследователями расценивается как T4a, если имеются сопутствующие мезотелиальные воспалительные и/или гиперпластические реакции (22).По-видимому, применение этого третьего критерия подвержено субъективным суждениям и не воспроизводимо. Отмечено, что в обновленных онкологических протоколах и контрольных списках Колледжа американских патологов (CAP) в качестве диагностических признаков T4a указаны только первые два критерия, а третий критерий исключен (23).

Опухолевые клетки вблизи серозной поверхности, но не на ней, с мезотелиальными воспалительными и гиперпластическими реакциями, которые некоторые исследователи могут рассматривать как T4a (исходное увеличение ×40)

Патологоанатомы обязаны извлечь как можно больше лимфатических узлов возможно из хирургических образцов.Подавляющее большинство патологоанатомов следуют рекомендациям минимум в 12 узлов (24). Дополнительные усилия будут предприняты, если будет извлечено <12 узлов, хотя это увеличит время обработки отчетов о патологии. Дополнительные усилия могут включать в себя повторный поиск вручную, отправку большего количества разделов, использование методов удаления жира (25, 26) или инъекцию метиленового синего ex vivo (27, 28). Применение методов очистки от жира имеет несколько потенциальных недостатков, таких как дальнейшая задержка в выдаче отчетов о патологии, стоимость, токсичность и удаление очищающих растворов, а также неизвестное влияние на иммуногистохимию.В результате обезжиривание не стало стандартной практикой в ​​патологоанатомических лабораториях. Инъекция метиленового синего — относительно новый метод лечения колоректального рака. В этой области было всего несколько публикаций, в основном из той же исследовательской группы (27,28). Его клиническое применение требует дальнейшего изучения.

Следует понимать, что общее количество извлеченных узлов не только зависит от диссектора, но также зависит от ряда переменных образца и пациента. Исследования показали положительную корреляцию с длиной образца, шириной периколоректального жира, женским полом и размером опухоли; и отрицательная корреляция с возрастом пациента и ректосигмовидным расположением опухолей (29,30).Неудивительно, что можно ожидать менее 12 узлов, если пациенты получали предоперационную неоадъювантную терапию (31,32). Рекомендуется, чтобы патологоанатомы документировали степень усердия своих усилий по поиску лимфатических узлов в образце в отчетах о патологии, если извлекаются <12 узлов.

Одним из интересных вопросов при стадировании узлов является интерпретация дискретных опухолевых отложений в периколоректальном жире вдали от основной опухоли, но без идентифицируемой остаточной ткани лимфатических узлов.В AJCC Cancer Staging Manual 5 th edition опухолевый узел >3 мм считался положительным узлом, тогда как узел ≤3 мм классифицировался как прерывистое распространение (T3). В издании 6 th опухолевые отложения считались положительными узлами, если они были округлыми и имели ровный контур независимо от размера, но относились к категории Т, а также к венозной инвазии, если они имели неправильную форму. Текущее издание (издание 7 th ) признает тот факт, что опухолевые отложения могут представлять собой прерывистое распространение, венозную инвазию с внесосудистым распространением или действительно полностью замещенные лимфатические узлы.Учитывая их связь со сниженной безрецидивной и общей выживаемостью (33,34), эти опухолевые отложения теперь считаются узловыми метастазами, независимо от размера или контура, и обозначаются как N1c при отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы, что способствует дополнительному послеоперационному лечению. Однако, если также определяется один положительный лимфатический узел, стадия N будет изменена с N1c на N1a. Наличие прерывистых опухолевых отложений не меняет стадию Т в редакции 7 th (9).

Прогностическое значение изолированных опухолевых клеток (ИТК), определяемых как одиночные опухолевые клетки или небольшие скопления опухолевых клеток ≤0,2 мм, обнаруженных либо иммуногистохимическим окрашиванием, либо стандартным окрашиванием гематоксилином и эозином в регионарных лимфатических узлах, в настоящее время остается неясным. При отсутствии явных узловых метастазов ITC классифицируются как N0, но аннотируются как N0 (i+), где «i» означает «изолированные опухолевые клетки». С другой стороны, микрометастазы (> 0,2 мм, но ≤ 2,0 мм) регистрируются как N1 (микроскоп).Следует указать количество лимфатических узлов, пораженных ITC или микрометастазами (9,23).

Отчет о патологии

Большинство патологов используют стандартизированный синоптический отчет о колоректальной карциноме, следуя контрольному списку, рекомендованному CAP (23). Детали, которые должны быть включены в отчет, включают тип образца, локализацию опухоли, размер опухоли, макроскопическую перфорацию опухоли, гистологический тип, гистологическую степень, микроскопическое распространение опухоли, края (проксимальный, дистальный и радиальный), эффект лечения (для опухолей, леченных неоадъювантной терапией). терапия), лимфоваскулярная инвазия, периневральная инвазия, опухолевые отложения (прерывистое экстрамуральное распространение), стадирование TNM (включая общее количество исследованных лимфатических узлов и общее количество пораженных узлов).Некоторые отчеты о патологии могут также включать передний край опухоли (инфильтративный или экспансивный), наличие или отсутствие почкования опухоли, а также оценку гистологических признаков, указывающих на MSI, таких как опухоль-инфильтрирующие лимфоциты, перитуморальный Кроноподобный лимфоидный ответ и процент муцинозного компонента.

Работа с образцами и отбор проб

В патологоанатомических лабораториях хирургически резецированные образцы систематически обрабатываются для обеспечения полноты и точности патологоанатомического отчета.Внешняя поверхность образца осматривается перед вскрытием на предмет возможного вовлечения серозной оболочки, вовлечения радиального края, перфорации опухоли и отдаленных опухолевых имплантатов. При ректальных резекциях исследуют целостность брыжейки прямой кишки. После того, как образец ориентирован и образец измерен, радиальный край вокруг опухоли окрашивается краской. Затем образец вскрывают, обычно вдоль противобрыжеечного края, стараясь не прорезать опухоль. Регистрируют расположение и размер опухоли, а также ее расстояние от ближайшего края.Небольшие порции свежей опухоли и неопухолевых тканей могут быть закуплены для банка тканей, но это не должно снижать количество опухоли для диагностики.

Вскрытый и очищенный образец прикрепляют к восковой доске и погружают в достаточный объем формалина для фиксации на ночь. Затем опухоль разрезают с интервалом 3-4 мм для оценки глубины инвазии. Остальную часть образца также исследуют на наличие дополнительных повреждений. Адекватные срезы опухоли (обычно 5 срезов в зависимости от размера опухоли) должны быть представлены для микроскопического исследования, чтобы включить область самой глубокой инвазии и максимально увеличить вероятность обнаружения лимфоваскулярной и периневральной инвазии.Включение как опухоли, так и прилегающей непораженной толстой кишки в одни и те же срезы желательно, поскольку всегда существует вероятность того, что случай может быть использован для исследований в будущем. Дополнительные срезы должны включать проксимальный и дистальный края, радиальный край (если он не включен в срезы опухоли), любые дополнительные полипы или поражения и случайную непораженную толстую кишку.

После взятия вышеуказанных срезов мезентериальный жир или периколоректальные мягкие ткани отделяют и рассекают для лимфатических узлов.Все резко отрицательные лимфатические узлы целиком подлежат микроскопическому исследованию. Грубо положительные лимфатические узлы могут быть представлены частично или полностью в зависимости от их размера.

Образец полипэктомии окрашен чернилами на прижигаемом основании, но ножка может втягиваться, и поэтому ее трудно идентифицировать. Образец либо разрезают пополам, либо серийно, в зависимости от его размера, и отправляют целиком. Срезы должны следовать вертикальной плоскости стебля, чтобы максимизировать гистологическую оценку края полипэктомии и вовлечения подслизистой оболочки.Однако, если образец получен несколькими частями, оценка границ может стать невозможной.

Предшествующие поражения

Хорошо известно, что подавляющее большинство колоректальных аденокарцином происходят из предвестников поражений, таких как аденомы и дисплазия. Остаточная аденома является частой находкой при колоректальных аденокарциномах. Эндоскопическая полипэктомия снижает заболеваемость колоректальным раком у пролеченного населения и предотвращает смерть от колоректального рака (35,36). Здесь обсуждаются некоторые распространенные предшествующие поражения.

Аденомы

По крайней мере, у половины взрослых в западных странах в течение жизни выявляется аденоматозный полип, и одна десятая часть этих поражений прогрессирует до аденокарциномы (37). Риск возрастает после 50 лет. Эндоскопически аденомы могут быть на ножке или сидячие. По определению, аденомы представляют собой клональные поражения, которые демонстрируют, по крайней мере, дисплазию низкой степени, характеризующуюся увеличенными, гиперхромными и удлиненными (карандашными) ядрами, расположенными в многослойной конфигурации вдоль базальной мембраны.В аденоматозных клетках может наблюдаться истощение муцина и повышенная апоптотическая активность. Интересно, что аденоматозные полипы, по-видимому, развиваются по механизму «сверху вниз» (38). Таким образом, небольшие поражения часто имеют аденоматозный эпителий только в своих поверхностных частях.

Обычные аденомы подразделяются на тубулярные, тубулярно-ворсинчатые и ворсинчатые в зависимости от особенностей их строения (). Тубулярные аденомы состоят из простых криптоподобных диспластических желез и содержат менее 25% ворсинчатого компонента.Ворсинчатые аденомы состоят из более чем 75% ворсинчатого компонента, напоминающего пальцевидные выросты. Тубуловорсинчатые аденомы представляют собой промежуточные образования с 25-75% ворсинчатого компонента. Аденомы большого размера (> 1 см) или преимущественно ворсинчатые, или содержащие дисплазию высокой степени (обсуждается ниже), считаются «продвинутыми аденомами» (39), которые требуют более интенсивного эндоскопического наблюдения.

Примеры тубулярной аденомы (A. Исходное увеличение ×200) и тубулярно-ворсинчатой ​​аденомы (B. Исходное увеличение ×100)

Зазубренные полипы

Зазубренный полип — это общий термин для любого полипа, который имеет зубчатую (пилообразную или звездчатую) форму. Архитектура эпителиального компартмента.Это гетерогенная группа поражений, которая в основном включает гиперпластический полип, сидячую зубчатую аденому/полип и традиционную зубчатую аденому (40).

Гиперпластические полипы (ГП) представляют собой наиболее распространенные зубчатые поражения, которые чаще обнаруживаются в дистальном отделе толстой кишки и обычно имеют небольшие размеры (<5 мм). Только редкие НР > 1 см. Эндоскопически HP бывает трудно отличить от аденомы (41). Гистологически HP характеризуются простой трубчатой ​​архитектурой с удлиненными и прямыми криптами и люминальной зубчатостью, которая более выражена в верхних частях крипт с появлением поверхностного созревания.Зона пролиферации ограничивается базальной частью крипт, которая остается узкой и не зазубренной (42). ГП могут быть далее разделены на микровезикулярные, бокаловидные клетки и бедные муцином подтипы (43), но эта гистологическая подклассификация, по-видимому, не имеет клинической значимости.

Гиперпластический полип (исходное увеличение ×100)

Зубчатая аденома на широком основании (SSA) и зубчатый полип на широком основании (SSP) относятся к одному и тому же зубчатому поражению и в настоящее время используются взаимозаменяемо.SSA/P чаще встречаются в проксимальном отделе толстой кишки и обычно больше, чем HP (44). Гистологический диагноз SSA/Ps полностью основан на архитектурных особенностях, характеризующихся преувеличенной зубчатостью крипты, зубчатостью по всей длине крипты, гипермуцинозным эпителием, дилатацией крипты, ветвлением крипты, горизонтальными расширениями крипты в основании крипты и аберрантной пролиферацией (45). Несмотря на название, SSA/P не имеют диспластических ядерных изменений, характерных для обычных аденом. Следует помнить, что SSA/P — это относительно новый объект, который в прошлом классифицировался как HP.Таким образом, патологоанатомам может быть трудно отличить SSA/P от HP на гистологическом основании (46-48). В случаях, когда разделение затруднено, может быть поставлен описательный диагноз «зазубренный полип» с комментарием.

Тем не менее, отделение SSA/P от HP представляется важным, поскольку в настоящее время считается, что SSA/P является поражением-предшественником колоректального рака с MSI и, вероятно, также для карцином MSS с метилированным CpG-островком (40), в то время как обычно считается, что HP быть безобидным.Наиболее надежными признаками SSA/P, позволяющими отличить их от HP, являются расширение крипт у основания, часто принимающее L-образную, перевернутую Т-образную или якореобразную конфигурацию (4). Эти необычные формы («архитектурная дисплазия») часто наблюдаются в двух или более смежных криптах и, как полагают, являются результатом аномальной пролиферации и/или сниженного апоптоза (42-44). Учитывая предполагаемый предраковый потенциал, пациентам с САС/ПС, вероятно, необходимо пройти эндоскопическое наблюдение, аналогичное пациентам с обычными аденомами.Кроме того, часть этих поражений потенциально может прогрессировать в карциному быстрее, чем обычные аденомы. Таким образом, пациенты с такими поражениями могут нуждаться в еще более интенсивном эндоскопическом наблюдении (49, 50).

Малое увеличение (A. Исходное увеличение ×40) и высокое увеличение (B. Исходное увеличение ×200) на сидячем зубчатом полипе. Обратите внимание на наличие базальной зубчатости

Традиционная зубчатая аденома (TSA) представляет собой уникальный и необычный тип истинной аденомы, который демонстрирует ядерную дисплазию низкой степени, аналогичную той, что наблюдается при обычной аденоме, а также имеет зубчатую архитектуру, аналогичную той, что наблюдается для HP и ССА/П.Характерны выраженная цитоплазматическая эозинофилия и характер роста ворсинок (4).

Пример традиционной зубчатой ​​аденомы (исходное увеличение ×400). Обратите внимание на наличие люминальной зубчатости, цитологической дисплазии низкой степени и цитологической эозинофилии

Дисплазия при воспалительном заболевании кишечника

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) является хорошо известным фактором риска развития дисплазии и карциномы. Диспластические поражения при ВЗК могут быть плоскими (эндоскопически невидимыми) или приподнятыми (51, 52), которые классифицируются как неопределенные для дисплазии, дисплазии низкой степени или дисплазии высокой степени.Возвышающиеся поражения обычно называют поражениями или образованиями, связанными с дисплазией (DALM), и их бывает трудно или невозможно отличить от спорадических аденом. Тем не менее, несколько исследований показали, что аденомоподобные поражения у пациентов с ВЗК, независимо от того, представляют ли они собой поражение DALM, связанное с ВЗК, или спорадическую аденому, можно адекватно лечить с помощью полипэктомии и продолжения эндоскопического наблюдения, если нет сопутствующей плоской дисплазии (53). -55).

Учитывая последствия лечения, рекомендуется, чтобы диагноз дисплазии в условиях ВЗК был подтвержден опытным патологом (56).Диагноз неопределенной дисплазии не должен превращаться в мусорную корзину, и его следует зарезервировать для случаев, демонстрирующих тревожные цитологические и архитектурные изменения, но также демонстрирующих поверхностное созревание или сильное воспаление. Диагноз также уместен, если поверхность слизистой оболочки невозможно оценить из-за тангенциального разреза ткани, наличия выраженного прижигающего эффекта или наличия других артефактов обработки.

Синдром Линча

Синдром Линча является наиболее частым наследственным синдромом колоректального рака (57).Он характеризуется повышенным риском рака в течение жизни, прежде всего желудочно-кишечного и гинекологического трактов, при этом наиболее распространены колоректальные карциномы и карциномы эндометрия. Кумулятивный риск развития колоректального рака в течение жизни оценивается в 66% для мужчин и 43% для женщин (58). У пациентов с синдромом Линча, как правило, развиваются муцинозные, низкодифференцированные, недифференцированные или медуллярные карциномы правой толстой кишки в относительно молодом возрасте. Могут быть выражены инфильтрирующие опухоль лимфоциты и перитуморальная лимфоидная реакция по типу Крона.

Синдром Линча возникает в результате зародышевой мутации в одном из четырех генов репарации несоответствия ДНК (MMR) ( MLh2, MSh3, MSH6, PMS2 ) и наследуется по аутосомно-доминантному типу. Почти 90% пациентов имеют мутации либо в гене MLh2 , либо в гене MSh3 (57,59). Значительно реже встречаются мутации в генах MSH6 и PMS2 . Диагноз устанавливается в соответствии с Амстердамскими критериями II () (60) и тестированием MSI в соответствии с пересмотренными рекомендациями Bethesda () (61).Пациенты с опухолью MSI, но без идентифицируемого дефекта зародышевой линии в гене MMR, могут по-прежнему иметь синдром Линча, если исключены другие причины MSI, такие как метилирование промотора MLh2 .

Таблица 1

Амстердамские критерии II для синдрома Линча (60)
Должно быть не менее трех родственников с раком, ассоциированным с синдромом Линча (колоректальный рак, рак эндометрия, тонкой кишки, мочеточника или почечной лоханки). )
    Должны присутствовать все следующие критерии
    1.Один должен быть родственником первой степени родства двух других
    2. Должны быть поражены не менее двух последовательных поколений
    3. По крайней мере, одно должно быть диагностировано в возрасте до 50 лет
    4. Семейный аденоматозный полипоз следует исключить из случая(ев) колоректального рака, если таковой имеется )
    1.Колоректальный рак, диагностированный у пациента моложе 50 лет
    2. Наличие синхронных, метахронных колоректальных опухолей или других опухолей, связанных с синдромом Линча*, независимо от возраста
    3. Колоректальный рак с гистологическим исследованием MSI-H**, диагностированным у пациента моложе 60 лет рак, диагностированный в возрасте до 50 лет
    5.Колоректальный рак, диагностированный у двух или более родственников первой или второй степени родства с опухолями, связанными с синдромом Линча, независимо от возраста

Семейный аденоматозный полипоз

Семейный аденоматозный полипоз (САП) является редким аутосомно-доминантным наследственным синдромом колоректального рака. 62,63), характеризующийся ранним развитием от сотен до тысяч аденоматозных полипов в толстой кишке (). Если не лечить, в среднем в возрасте 35-40 лет происходит почти неизбежное прогрессирование колоректального рака (63,64).Эти пациенты также подвержены риску развития аденоматозных полипов в тонкой кишке (65) и полипов фундальных желез в желудке (66). Хотя синдромальные полипы фундальной железы чаще демонстрируют дисплазию низкой степени, чем спорадические аналоги (67-69), вероятность прогрессирования до дисплазии высокой степени или инвазивной карциномы чрезвычайно низка.

Случай семейного аденоматозного полипоза. Обратите внимание на наличие бесчисленных полипов в толстой кишке

Диагностические критерии САП включают: (I) 100 колоректальных аденоматозных полипов; (II) мутация зародышевой линии гена аденоматозного полипоза толстой кишки ( APC ); или (III) семейный анамнез САП и любое количество аденом в молодом возрасте (70).Пациенты с аттенуированным FAP имеют <100 колоректальных аденоматозных полипов, обычно в среднем около 30. Риск развития колоректального рака в течение жизни у них снижается примерно до 70%, и у большинства пациентов рак развивается в более позднем возрасте (63,71). Синдром Гарднера является вариантом FAP. У пациентов с этим синдромом также обнаруживаются эпидермоидные кисты, остеомы, зубные аномалии и десмоидные опухоли. Синдром Тюрко является еще одним вариантом, который включает опухоли головного мозга, обычно медуллобластому (70).

Ген-супрессор опухоли APC представляет собой большой ген, который содержит 21 экзон, охватывающий область размером 120 т.п.н. и кодирующий белок из 2843 аминокислот.Большинство зародышевых мутаций являются бессмысленными и мутациями со сдвигом рамки считывания и кластеризуются в «горячей точке» в самом большом экзоне 15 (72,73), что приводит к синтезу укороченного белка, что, в свою очередь, приводит к аберрантному ядерному накоплению β -катенин и последующую активацию комплекса фактора транскрипции β-катенин/Tcf, чтобы способствовать неконтролируемой активации пути передачи сигналов Wnt онкогенеза (74).

Синдром Пейтца-Егерса

Это аутосомно-доминантный наследственный раковый синдром, характеризующийся гамартомными полипами в желудочно-кишечном тракте, пигментированными кожно-слизистыми поражениями и повышенным риском желудочно-кишечных и внекишечных злокачественных новообразований (75).Совокупный пожизненный риск развития колоректального рака приближается к 40% (76). Однако остается сомнительным, возникают ли злокачественные новообразования в кишечнике в результате прямой трансформации гамартомных полипов, поскольку дисплазия в этих полипах встречается крайне редко. Пациенты с синдромом Пейтца-Егерса имеют зародышевые мутации в гене LKB1/STK11 (77-79). Гамартоматозные полипы при синдроме Пейтца-Егерса чаще всего наблюдаются в тонкой кишке, но могут встречаться и в толстой кишке.Они состоят из пролиферативного эпителия, стромы и гладкой мускулатуры, расположенных в виде разветвленной структуры.

Полип Пейтца-Егерса в толстой кишке. Обратите внимание на дольчатый рисунок крипт толстой кишки, разделенных пучками гладких мышц (исходное увеличение ×100)

Синдром ювенильного полипоза

Это также аутосомно-доминантный наследственный раковый синдром, диагностированный, если (I) 5 ювенильных полипов в толстой кишке; (II) ювенильные полипы по всему желудочно-кишечному тракту; или (III) любое количество ювенильных полипов и семейный анамнез ювенильного полипоза (80).Подобно синдрому Пейтца-Егерса, кумулятивный пожизненный риск развития колоректального рака у пациентов с синдромом ювенильного полипоза также приближается к 40% (80,81). Однако, в отличие от синдрома Пейтца-Егерса, считается, что колоректальный рак у пациентов с синдромом ювенильного полипоза развивается непосредственно в результате неопластической трансформации внутри ювенильного полипа, поскольку в этих полипах часто обнаруживают дисплазию. Приблизительно 50-60% пациентов имеют зародышевые мутации в генах SMAD4 или BMPR1A (82).Гистологически ювенильные полипы представляют собой кистозно расширенные крипты с отечной и воспаленной стромой. Поверхность полипа может быть эрозирована, с грануляционной тканью и регенеративными изменениями эпителия.

Ювенильный полип с расширенными криптами и воспаленной стромой (исходное увеличение ×40)

Следует отметить, что синдромальные ювенильные полипы невозможно отличить от спорадических аналогов, и их можно спутать с воспалительными полипами на гистологическом основании. Несмотря на название, ювенильные полипы могут возникать у взрослых и даже пожилых людей.Пациенты со спорадическими ювенильными полипами не имеют повышенного риска малигнизации (83).

MUTYH- -ассоциированный полипоз

MUTYH -ассоциированный полипоз (MAP) представляет собой синдром аутосомно-рецессивного полипоза, который несет в себе повышенный риск развития колоректального рака (84,85). Это вызвано биаллельными мутациями зародышевой линии в гене MUTYH (также известном как ген MYH ), который кодирует фермент эксцизионной репарации оснований (BER), ответственный за предотвращение мутаций после окислительного повреждения ДНК.Наиболее распространенными мутациями являются миссенс-варианты Y165C и G382D, на долю которых приходится >70% всех мутантных аллелей (86,87). Пациенты с MAP обычно имеют более 10 синхронных колоректальных аденом и могут иметь несколько сотен или даже до 1000 полипов. Однако у большинства пациентов на момент постановки диагноза имеется менее 100 полипов (88). Следовательно, MAP часто фенотипически неотличим от аттенуированного FAP. Однако, в отличие от FAP, у пациентов с MAP отсутствуют мутаций гена APC . Кроме того, зубчатые полипы (гиперпластические и сидячие зубчатые полипы) часто встречаются у пациентов с MAP (89), которые можно спутать с зубчатым полипозом (описанным ниже).Кроме того, из-за рецессивного типа наследования MAP имеет тенденцию пропускать поколения, что затрудняет идентификацию пациентов с MAP, поскольку многие пациенты, по-видимому, проявляются как спорадические случаи.

Зубчатый полипоз

Зубчатый полипоз — это новый термин, используемый ВОЗ, который исторически назывался гиперпластическим полипозом (40). Это определяется: (I) по крайней мере 5 зубчатых полипов проксимальнее сигмовидной кишки с 2 или более полипов >1 см; (II) любое количество зубчатых полипов проксимальнее сигмовидной кишки у человека, у которого есть родственник первой степени родства с зубчатым полипозом; или (III) >20 зазубренных полипов любого размера по всей толстой кишке.Полипы могут быть либо SSA/P, либо HP.

Дисплазия высокой степени

Патологическая оценка аденоматозного полипа и дисплазии включает определение наличия или отсутствия дисплазии высокой степени, которая представляет собой непосредственный предшественник инвазивной колоректальной аденокарциномы. Дисплазия высокой степени проявляется сочетанием архитектурной сложности и цитологической атипии, которые выглядят более злокачественными, чем те, которые наблюдаются при обычной аденоме (14). С архитектурной точки зрения области с высокой степенью злокачественности обычно демонстрируют повышенную плотность желез с переполненными железами, которые имеют крибриформный или встречный рост.Цитологически клетки с дисплазией высокой степени демонстрируют округлые ядра, грубый хроматин, заметные ядрышки и потерю ядерной полярности с ядрами, которые больше не ориентированы перпендикулярно базальной мембране. В просвете диспластических желез можно увидеть некротические остатки.

Дисплазия высокой степени со сложной архитектурой и выраженной ядерной атипией (исходное увеличение ×400)

Дисплазия высокой степени обычно очаговая и локализуется в поверхностной части полипа и, таким образом, не требует дополнительного лечения, кроме полипэктомии, если полип полностью удален эндоскопически.Как обсуждалось ранее, дисплазия высокой степени в колоректальной области является синонимом карциномы in situ или внутриэпителиальной карциномы. Внутрислизистая аденокарцинома, определяемая инвазией lamina propria, включая инвазию в мышечную оболочку слизистой оболочки (но не через нее), по-прежнему относится к категории дисплазии высокой степени из-за незначительного потенциала метастазирования и все еще может успешно лечиться только полипэктомией (90).

Злокачественный полип

Термин злокачественный полип используется для описания полипа, содержащего инвазивную аденокарциному в подслизистом слое.Предыдущие исследования показали распространенность эндоскопически удаленных аденом в 2-5% (91). При обнаружении злокачественного полипа необходимо оценить несколько важных гистологических признаков, в том числе состояние края резекции, гистологическую степень и наличие или отсутствие лимфоваскулярной инвазии. Эти факторы связаны с риском неблагоприятных исходов, таких как узловое метастазирование и/или локальный рецидив после полипэктомии. Полипы с отрицательным краем полипэктомии, низкой степенью гистологии и отсутствием лимфоваскулярной инвазии можно безопасно лечить с помощью эндоскопической полипэктомии.Было показано, что повышенный риск неблагоприятных исходов связан с положительным краем (определяемым как <2 мм от глубокого прижигаемого края) (), высокой степенью (плохо дифференцированной) гистологией и лимфоваскулярной инвазией. При наличии любого из этих признаков показана хирургическая резекция [91–93]. Поэтому важно, чтобы образцы полипэктомии были получены одним неповрежденным фрагментом, чтобы патологи могли точно оценить края. Невозможность оценить состояние края из-за фрагментарной резекции также следует рассматривать как фактор риска (91, 93), и хирургическая резекция может быть рекомендована клинически здоровым пациентам.

Злокачественный полип, показывающий наличие аденокарциноматозных желез в пределах 1 мм от края полипэктомии (исходное увеличение ×100) как скручивание и кручение стебля (). Гистологические признаки, которые помогают отличить от истинной инвазии, включают дольчатую конфигурацию грыжевых элементов, отсутствие выраженной архитектурной и цитологической атипии высокой степени, наличие ободка воспалительных клеток собственной пластинки вокруг захваченных элементов, отсутствие десмопластической реакции, отсутствие прямого контакта с подслизистой оболочкой. мышечные сосуды и наличие гемосидерина или кровоизлияния.Иногда грыжи аденоматозных желез демонстрируют высокую степень гистологии, которую еще труднее отличить от инвазивной аденокарциномы. Однако другие гистологические признаки, свидетельствующие в пользу псевдоинвазии, все же могут присутствовать. В редких случаях, когда невозможно провести четкое различие, может быть рассмотрена полная полипэктомия или хирургическая резекция, исходя из клинических и эндоскопических обстоятельств пациента.

Низкое увеличение (A. исходное увеличение ×40) и высокое увеличение (B.исходное увеличение ×200) виды псевдоинвазии тубулярной аденомы. Обратите внимание на наличие кровоизлияния и гемосидерина

Патогенез и молекулярная классификация

Колоректальный рак представляет собой гетерогенную группу заболеваний с характерным генетическим и эпигенетическим фоном (94). Чтобы улучшить клиническое ведение и лучше прогнозировать исход заболевания, были предприняты попытки классифицировать колоректальный рак на основе локализации, гистологии, этиологических факторов и молекулярных механизмов онкогенеза.Еще в 1980-х годах было признано, что рак, возникающий в проксимальном и дистальном отделах толстой кишки, включает различные генетические механизмы (95,96). Например, при синдроме Линча преимущественно поражается проксимальный отдел толстой кишки, тогда как при САП больше полипов выявляется в левой части толстой кишки. Эти семейные формы колоректального рака послужили прототипами для понимания различных молекулярных механизмов онкогенеза. Как обсуждалось ранее, синдром Линча возникает в результате потери функции одного из генов MMR и следует пути MSI («мутаторный» путь).Напротив, FAP возникает у пациентов с унаследованными мутациями в гене APC , который был центром оригинальной модели Fearon-Vogelstein колоректального онкогенеза (97), которая формирует основу пути хромосомной нестабильности (CIN) («супрессор» путь).

Пути MSI и CIN описывают патогенез колоректального рака, основанный на генетических аномалиях, которые приводят к потере функции генов-супрессоров опухоли и/или усилению функции онкогенов. В последнее десятилетие большое внимание привлекла эпигенетическая нестабильность, и в настоящее время считается, что она участвует в патогенезе почти одной трети колоректального рака (49).В дополнение к последовательности и структуре ДНК, экспрессия генов контролируется рядом эпигенетических модификаций, которые включают метилирование ДНК, изменения гистонов и ремоделирование хроматина (98). Одной из наиболее хорошо охарактеризованных эпигенетических модификаций, связанных с колоректальным онкогенезом, является молчание генов (опухолевых супрессоров и/или генов MMR) посредством гиперметилирования их промоторных областей. Хотя обсуждалось, является ли явление эпигенетической нестабильности адаптивным клеточным механизмом во время канцерогенеза, направленным на прекращение клеточной пролиферации, вторичным изменением еще не идентифицированных генетических мутаций, явлением, которое ожидается во время старения опухолевых клеток, или просто артефактом (99-104). ), подавление транскрипции определенных генов путем гиперметилирования, несомненно, приводит к развитию опухоли (105-110).В частности, гиперметилирование промотора MLh2 , одного из генов MMR, продемонстрировано в большинстве случаев спорадического колоректального рака с фенотипом MSI (108, 111, 112). Поскольку многие гены богаты цитозиновыми и гуаниновыми динуклеотидами (CpG-островками) в своих промоторах, метилирование остатков цитозина в CpG-островках является обычным явлением, которое приводит к изменениям структуры хромосом и подавлению экспрессии генов. Колоректальный рак с фенотипом метилатора CpG-островков (CIMP) характеризуется эпигенетической потерей функции генов-супрессоров опухолей без мутаций (49, 113).

обобщает современное понимание молекулярных путей, участвующих в колоректальном онкогенезе. Путь CIN вовлечен как в спорадический, так и в синдромальный колоректальный рак. Опухоли CIN характеризуются кариотипическими аномалиями и хромосомными приобретениями и потерями, которые можно оценить с помощью анализов плоидности ДНК или потери гетерозиготности (LOH). Эти опухоли почти всегда содержат мутации APC , часто обнаруживают мутации KRAS и p53 и часто имеют аллельную потерю 18q (3,94).Путь MSI также вовлечен как в спорадический, так и в синдромальный колоректальный рак и имеет тенденцию быть взаимоисключающим с CIN. Как обсуждалось ранее, опухоли MSI характеризуются потерей функции репарации несоответствия ДНК. При спорадическом колоректальном раке потеря функции в первую очередь связана с метилированием промотора гена MLh2 , что приводит к эпигенетическому ингибированию экспрессии белка MLh2 и его партнера по связыванию PMS2. Эти опухоли часто обнаруживают мутацию BRAF , но лишь изредка мутации KRAS .При синдроме Линча потеря функции обычно возникает в результате мутаций зародышевой линии в одном из генов MMR. Эти опухоли никогда не содержат мутаций BRAF . Наконец, путь CIMP представляет собой уникальный молекулярный механизм колоректального онкогенеза, который может возникать как в опухолях MSI-H, так и в опухолях MSS.

Молекулярные пути колоректального онкогенеза. CRC, колоректальный рак; MSS, стабильный микроспутник; MSI-H, микросателлитная нестабильность высокого уровня; САП — семейный аденоматозный полипоз; AFAP, ослабленный FAP; PJS, синдром Пейтца-Егерса; JPS, синдром ювенильного полипоза; MAP, MUTYH-ассоциированный полипоз; CIN, путь хромосомной нестабильности; MSI, микросателлитная нестабильность; CIMP, фенотип метилатора CpG-островков; ?, пути еще не определены

Молекулярно-генетическое тестирование

С быстрым прогрессом в понимании колоректального онкогенеза и фармакогенетики требуется все больше и больше молекулярно-генетических тестов для оптимальной разработки персонализированной терапии для отдельных пациентов, чтобы лучше прогнозировать прогноз пациента, и более точно определить необходимость семейного консультирования.В настоящее время MSI, KRAS и BRAF являются наиболее часто выполняемыми тестами в патологоанатомических лабораториях.

Тестирование MSI

Как обсуждалось ранее, опухоли MSI составляют около 15% колоректальных аденокарцином. Эти опухоли, как правило, демонстрируют уникальные клинико-патологические особенности, имеют тенденцию к лучшему прогнозу с поправкой на стадию по сравнению с опухолями MSS и, по-видимому, устойчивы к лечению 5-фторурацилом (114).

Микросателлиты представляют собой повторяющиеся последовательности ДНК, которые подвержены ошибкам во время репликации ДНК, если система MMR неисправна.MSI определяется как изменение длины микросателлитных последовательностей. Обычно его оценивают путем анализа двух мононуклеотидных повторов (BAT-25 и BAT-26) и трех динуклеотидных повторов (D2S123, D5S346 и D17S250), известных как панель Bethesda (61, 115), путем сравнения образцов ДНК, выделенных из нормальных и опухолевых ткани от одного и того же больного. Тест основан на полимеразной цепной реакции (ПЦР) и может быть выполнен на фиксированных формалином тканях, залитых парафином. Опухоль обозначается как MSI-H, если два или более (> 40%) из пяти микросателлитных маркеров демонстрируют нестабильность, MSI-L (низкий уровень), если только один маркер демонстрирует нестабильность, или MSS, если ни один из маркеров не демонстрирует нестабильность.Клиническое значение MSI-L остается неясным и противоречивым (116), и может быть полезно проверить дополнительные микросателлитные маркеры для повышения точности классификации MSI.

Косвенный анализ статуса MSI может быть проведен с помощью иммуногистохимического окрашивания белков MMR. Эти белки повсеместно присутствуют в нормальных клетках, но демонстрируют потерю экспрессии в опухолевых клетках MSI. Можно наблюдать несколько паттернов окрашивания, основанных на лежащих в основе генетических или эпигенетических аномалиях.Интересно отметить, что потеря экспрессии белка MLh2 всегда сопровождается потерей его партнера по связыванию PMS2 (1), но потеря экспрессии PMS2 может происходить сама по себе. То же самое верно для MSh3 и его партнера по связыванию MSH6.

Таблица 3

иммуногистохимического окрашивания модели и интерпретации для MMR белков

MLh2 MSh3 MSH6 PMS2 Интерпретация
+
+
+
+
неповрежденный MMR *

+
+

MLh2 зародышевая мутация или гиперметилирование
+


+
MSh3 зародышевой мутацией
+
+

+
MSH6 зародышевой мутацией
+ + + Мутация зародышевой линии PMS2

Опухоль MSI r показывает потерю экспрессии белков MLh2 (A) и PMS2 (D) и нормальную экспрессию MSh3 (B) и MSH6 (C).Обратите внимание на наличие положительного окрашивания доброкачественных крипт толстой кишки и воспалительных клеток, которые служат хорошим внутренним контролем для окрашивания (исходное увеличение ×200)

Чувствительность теста MSI на основе ПЦР с использованием панели Bethesda колеблется от 55% до 84%. для обнаружения мутаций в различных генах MMR. Чувствительность повышается при использовании трех и более маркеров мононуклеотидных повторов. Специфичность теста MSI составляет 90%. Иммуногистохимия была признана надежной заменой MSI с уровнем соответствия > 90%.Он также предоставляет дополнительную информацию по сравнению с тестом MSI на основе ПЦР, поскольку он позволяет проводить анализ последовательности ДНК, специфичной для гена, на основе картины окрашивания. Однако иммуногистохимия может пропустить редкие случаи MSI, вызванные мутациями зародышевой линии другими генами, и не отличает мутацию зародышевой линии от эпигенетических изменений при обнаружении потери экспрессии белка MLh2. Таким образом, самой последней рекомендацией является проведение как теста MSI на основе ПЦР, так и иммуногистохимии, чтобы свести к минимуму вероятность пропуска диагноза синдрома Линча (117).Также в последнее время рекомендуется проводить тестирование всех впервые диагностированных случаев колоректального рака, независимо от возраста пациента и семейного анамнеза, поскольку примерно 25% пациентов с синдромом Линча не соответствуют Амстердамским критериям II или рекомендациям Bethesda (117). В этом случае может быть выполнен только один тест, либо иммуногистохимический, либо анализ MSI, потому что стоимость тестов станет проблемой.

Тестирование KRAS

Мутации в гене KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы Кирстена) приводят к экспрессии конститутивно активированного белка KRAS, который обнаруживается примерно в 40% случаев колоректального рака (2,118).Мутант KRAS в качестве критической нижестоящей молекулы в сигнальном пути рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) делает опухоли устойчивыми к терапии, направленной на EGFR (2,119-121). В результате Американское общество клинической онкологии (ASCO) и Национальная всесторонняя онкологическая сеть (NCCN) рекомендовали анализ мутаций гена KRAS для пациентов-кандидатов, которые будут получать анти-EGFR-терапию (122, 123).

Более 95% из мутаций KRAS происходят в кодонах 12 и 13 в экзоне 2 (118,124,125), и, таким образом, методики на основе ПЦР, предназначенные для обнаружения мутаций KRAS , в первую очередь предназначены для этих мутаций.Мутации также могут возникать в других локусах, таких как кодоны 61 и 146 (126), но они, как правило, не подвергаются скринингу из-за редкости. Клинически доступные методы, основанные на ПЦР в реальном времени, включают аллель-специфический анализ амплификации и анализ кривой плавления после ПЦР. Метод аллель-специфичной ПЦР в реальном времени обнаруживает семь наиболее распространенных мутаций в кодонах 12 и 13 (127), тогда как анализ кривой плавления обнаруживает все возможные мутации в этих двух кодонах (128, 129).

Другим методом обнаружения является секвенирование ДНК, которое может обнаружить все возможные мутации в гене KRAS , а не только кодоны 12 и 13.По сравнению с традиционным методом секвенирования по Сэнгеру технология пиросеквенирования обеспечивает более высокую аналитическую чувствительность и более выгодна для анализа образцов ДНК, извлеченных из блоков тканей, залитых парафином (130, 131).

Тестирование BRAF

В дополнение к KRAS мутации в других звеньях сигнального пути EGFR также могут вызывать резистентность к анти-EGFR терапии. Хорошим примером является генная мутация BRAF (v-raf мышиного вирусного онкогена гомолога B1), о которой сообщалось примерно в 10% случаев колоректального рака (132-134).Есть несколько интересных фактов о мутации BRAF при колоректальном раке. Во-первых, активирующие мутации BRAF и KRAS почти всегда являются взаимоисключающими (135, 136), и поэтому после отрицательного анализа мутации KRAS следует рассмотреть возможность тестирования мутации гена BRAF . Фактически, многие лаборатории предлагают тест рефлекса BRAF , если в образце не обнаружена мутация KRAS . Во-вторых, почти все мутаций BRAF идентичны точечной мутации V600E (134), которую можно легко обнаружить с помощью ряда коммерчески доступных анализов на основе ПЦР (137).В-третьих, мутация BRAF наблюдается почти исключительно в спорадических опухолях MSI, которые, как предполагается, развиваются зубчатым онкогенным путем, но никогда не сообщалось о синдроме Линча (138). В частности, активирующая мутация гена BRAF связана с высоким уровнем глобального метилирования ДНК и эпигенетическим молчанием гена MLh2, обнаруживаемым в 70-90% спорадических колоректальных опухолей с микросателлитным нестабильным фенотипом (136,139). Следовательно, дальнейшее тестирование мутации BRAF в опухоли MSI поможет уточнить спорадический или синдромальный характер опухоли (140).В-четвертых, влияние мутации BRAF на прогноз, по-видимому, зависит от MSI. Как и ожидалось, опухоли MSI-H дикого типа BRAF имеют наилучший прогноз, тогда как опухоли MSS с мутацией BRAF связаны с наихудшим исходом. Опухоль MSI-H с мутацией BRAF и опухоль MSS дикого типа BRAF являются промежуточными с точки зрения прогноза (132,133). Таким образом, тестирование как на аномалии MMR, так и на мутации BRAF дает дополнительную прогностическую информацию.

Выводы

Колоректальная аденокарцинома представляет собой гетерогенное заболевание, включающее множественные онкогенные пути. Патологический анализ предоставляет гистологическую и молекулярную информацию, необходимую для надлежащего лечения пациента, оценки прогноза и семейного консультирования. Дальнейшее понимание молекулярных механизмов онкогенеза, безусловно, приведет к разработке новых таргетных методов лечения и новых молекулярных тестов, которые в конечном итоге принесут пользу пациентам и их семьям.

Благодарности

Раскрытие информации: Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Siegel R, Ward E, Brawley O, et al. Статистика рака, 2011 г.: влияние ликвидации социально-экономических и расовых различий на преждевременную смертность от рака. CA Cancer J Clin 2011; 61: 212-36 [PubMed] [Google Scholar]2. Ван Х.Л., Лопатеги Дж., Амин М.Б. и др. Тестирование мутаций KRAS при раке человека: роль патологоанатома в эпоху персонализированной медицины. Adv Anat Pathol 2010; 17:23-32 [PubMed] [Google Scholar]3.Гамильтон С.Р., Босман Ф.Т., Боффетта П. и др. Рак толстой и прямой кишки. В: Классификация ВОЗ опухолей пищеварительной системы. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, ред. Лион: IARC Press, 2010: 134–46. [Google Академия]4. Compton CC, Fielding LP, Burgart LJ и др. Прогностические факторы колоректального рака. Заявление о консенсусе Колледжа американских патологоанатомов, 1999 г. Arch Pathol Lab Med 2000; 124:979-94 [PubMed] [Google Scholar]5. Комптон СС. Обновленный протокол исследования образцов от пациентов с карциномами толстой и прямой кишки, за исключением карциноидных опухолей, лимфом, сарком и опухолей червеобразного отростка: основа для контрольных списков.Раковый комитет. Arch Pathol Lab Med 2000;124:1016-25 [PubMed] [Google Scholar]7. Джасс Дж.Р., Аткин В.С., Кьюзик Дж. и др. Классификация рака прямой кишки: исторические перспективы и многофакторный анализ 447 случаев. Histopathology 1986; 10:437-59 [PubMed] [Google Scholar]8. Комптон СС. Отчет о патологии при раке толстой кишки: что прогностически важно? Dig Dis 1999; 17:67-79 [PubMed] [Google Scholar]9. Эдж С.Б., Берд Д.Р., Комптон С.К. и др. Справочник по стадированию рака AJCC, 7-е издание. Нью-Йорк: Спрингер, 2010: 173–206.[Google Академия] 10. Verhulst J, Ferdinande L, Demetter P, et al. Муцинозный подтип как прогностический фактор колоректального рака: систематический обзор и метаанализ. J Clin Pathol 2012;65:381-8 [PubMed] [Google Scholar]11. Канг Х., О’Коннелл Дж. Б., Маггард М. А. и др. 10-летняя оценка исходов муцинозного и перстневидно-клеточного рака толстой и прямой кишки. Dis Colon Rectum 2005; 48:1161-8 [PubMed] [Google Scholar]12. Леопольдо С., Лорена Б., Чинция А. и др. Два подтипа муцинозной аденокарциномы толстой кишки: клинико-патологические и генетические особенности.Ann Surg Oncol 2008;15:1429-39 [PubMed] [Google Scholar]13. Chen JS, Hsieh PS, Chiang JM, et al. Клинический исход перстневидно-клеточной карциномы и муцинозной аденокарциномы толстой кишки. Chang Gung Med J 2010; 33:51-7 [PubMed] [Google Scholar]14. Макино Т., Цудзинака Т., Мисима Х. и др. Первичная перстневидно-клеточная карцинома толстой и прямой кишки: отчет о восьми случаях и обзор 154 случаев в Японии. Гепатогастроэнтерология 2006; 53:845-9 [PubMed] [Google Scholar]15. Тирунавукарасу П., Сатайя М., Сингла С. и др.Медуллярная карцинома толстой кишки: популяционный анализ. Int J Oncol 2010;37:901-7 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Хиной Т., Тани М., Лукас П.С. и др. Потеря экспрессии CDX2 и микросателлитная нестабильность являются характерными признаками крупноклеточных минимально дифференцированных карцином толстой кишки. Am J Pathol 2001;159:2239-48 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]17. Александр Дж., Ватанабэ Т., Ву Т.Т. и др. Гистопатологическая идентификация рака толстой кишки с микросателлитной нестабильностью.Am J Pathol 2001;158:527-35 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]18. Чу П.Г., Вайс Л.М. Экспрессия кератина в тканях и новообразованиях человека. Histopathology 2002; 40:403-39 [PubMed] [Google Scholar]19. МакГрегор Д.К., Ву Т.Т., Рашид А. и др. Снижение экспрессии цитокератина 20 при колоректальных карциномах с высоким уровнем микросателлитной нестабильности. Am J Surg Pathol 2004; 28:712-8 [PubMed] [Google Scholar]20. Верлинг Р.В., Язиджи Х., Бакки К.Э. и др. CDX2, высокочувствительный и специфичный маркер аденокарцином кишечного происхождения: иммуногистохимическое исследование 476 первичных и метастатических карцином.Am J Surg Pathol 2003;27:303-10 [PubMed] [Google Scholar]21. Каймакчиев В., Терраччано Л., Торнилло Л. и др. Гомеобоксный фактор кишечной дифференцировки CDX2 избирательно экспрессируется в аденокарциномах желудочно-кишечного тракта. Mod Pathol 2004;17:1392-9 [PubMed] [Google Scholar]22. Шеперд Н.А., Бакстер К.Дж., Лав С.Б. Прогностическое значение поражения брюшины при раке толстой кишки: проспективная оценка. Gastroenterology 1997;112:1096-102 [PubMed] [Google Scholar]24. Нельсон Х., Петрелли Н., Карлин А. и др.Руководство 2000 г. по хирургии рака толстой и прямой кишки. J Natl Cancer Inst 2001; 93:583-96 [PubMed] [Google Scholar]25. Ван Х., Сафар Б., Векснер С.Д. и др. Клиническое значение сбора лимфатических узлов для очистки от жира при инвазивной аденокарциноме прямой кишки после неоадъювантной терапии. Dis Colon Rectum 2009; 52:1767-73 [PubMed] [Google Scholar]26. Hernanz F, García-Somacarrera E, Fernández F. Оценка лимфатических узлов, пропущенных в брыжеечной ткани после стандартного вскрытия образцов колоректального рака.Colorectal Dis 2010;12:e57-e60 [PubMed] [Google Scholar]27. Маркл Б., Кервел Т.Г., Йениг Х.Г. и др. Диссекция лимфатических узлов с помощью метиленового синего в образцах толстой кишки: проспективное рандомизированное исследование. Am J Clin Pathol 2008;130:913-9 [PubMed] [Google Scholar]28. Кервел Т.Г., Спац Дж., Антубер М. и др. Инъекция метиленового синего в нижнюю брыжеечную артерию обеспечивает адекватный сбор лимфатических узлов и устраняет вариабельность патологоанатомов в узловой стадии рака прямой кишки. Dis Colon Rectum 2009; 52:935-41 [PubMed] [Google Scholar]29.Фан Л., Леви М., Агилар К.Э. и др. Извлечение лимфатических узлов из образцов колоректальной резекции по поводу аденокарциномы: стоит ли прилагать дополнительные усилия, чтобы найти по крайней мере 12 узлов? Colorectal Dis 2011;13:1377-83 [PubMed] [Google Scholar]30. Shen SS, Haupt BX, Ro JY и др. Количество исследованных лимфатических узлов и связанные с ними клинико-патологические факторы при колоректальной карциноме. Arch Pathol Lab Med 2009;133:781-6 [PubMed] [Google Scholar]31. Моркос Б., Бейкер Б., Аль Масри М. и др. Выход лимфатических узлов при хирургии рака прямой кишки: эффект предоперационной химиолучевой терапии.Eur J Surg Oncol 2010;36:345-9 [PubMed] [Google Scholar]32. Маркс Дж. Х., Валсдоттир Э. Б., Разер А. А. и соавт. В операционном образце после высокодозной химиолучевой терапии рака прямой кишки можно ожидать менее 12 лимфатических узлов. Dis Colon Rectum 2010; 53:1023-9 [PubMed] [Google Scholar]33. Ло Д.С., Поллетт А., Сиу Л.Л. и соавт. Прогностическое значение опухолевых узлов брыжейки у больных колоректальным раком III стадии. Cancer 2008;112:50-4 [PubMed] [Google Scholar]34. Puppa G, Maisonneuve P, Sonzogni A и др.Патологическая оценка периколонических опухолевых отложений при распространенной карциноме толстой кишки: актуальность для прогноза и стадии опухоли. Mod Pathol 2007; 20:843-55 [PubMed] [Google Scholar]35. Winawer SJ, Zauber AG, Ho MN, et al. Профилактика колоректального рака с помощью колоноскопической полипэктомии: Национальная рабочая группа по изучению полипов. N Engl J Med 1993;329:1977-81 [PubMed] [Google Scholar]36. Zauber AG, Winawer SJ, O’Brien MJ, et al. Колоноскопическая полипэктомия и долгосрочная профилактика смерти от колоректального рака. N Engl J Med 2012;366:687-96 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37.Кинзлер К.В., Фогельштейн Б. Уроки наследственного колоректального рака. Cell 1996; 87:159-70 [PubMed] [Google Scholar]39. Heitman SJ, Ronksley PE, Hilsden RJ и др. Распространенность аденом и колоректального рака у лиц среднего риска: систематический обзор и метаанализ. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7:1272-8 [PubMed] [Google Scholar]40. Сновер Д.К., Анен Д.Дж., Берт Р.В. и др. Зубчатые полипы толстой и прямой кишки и зубчатый полипоз. В: Классификация ВОЗ опухолей пищеварительной системы.Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, ред. Лион: IARC Press, 2010: 160-5. [Google Академия] 41. Цай СиДжей, Лу ДК. Мелкие колоректальные полипы: гистопатология и клиническое значение. Am J Gastroenterol 1995;90:988-94 [PubMed] [Google Scholar]42. Snover DC, Jass JR, Fenoglio-Preiser C, et al. Зазубренные полипы толстой кишки: морфологический и молекулярный обзор развивающейся концепции. Am J Clin Pathol 2005;124:380-91 [PubMed] [Google Scholar]43. Torlakovic E, Skovlund E, Snover DC, et al. Морфологическая переоценка зубчатых колоректальных полипов.Am J Surg Pathol 2003; 27:65-81 [PubMed] [Google Scholar]44. Гольдштейн Н.С., Бханот П., Одиш Э. и соавт. Гиперпластические полипы толстой кишки, которые предшествовали микросателлитно-нестабильным аденокарциномам. Am J Clin Pathol 2003;119:778-96 [PubMed] [Google Scholar]45. Ист Дж.Э., Сондерс Б.П., Джасс Дж.Р. Спорадические и синдромальные гиперпластические полипы и зубчатые аденомы толстой кишки: классификация, молекулярная генетика, естественное течение и клиническое лечение. Gastroenterol Clin North Am 2008; 37:25-46 [PubMed] [Google Scholar]46.Глатц К., Притт Б., Глатц Д. и др. Многонациональная интернет-оценка изменчивости наблюдателей в диагностике зазубренных колоректальных полипов. Am J Clin Pathol 2007;127:938-45 [PubMed] [Google Scholar]47. Фаррис А.Б., Мисдраджи Дж., Шривастава А. и др. Зазубренная аденома на широком основании: сложно отличить от других зубчатых полипов толстой кишки. Am J Surg Pathol 2008; 32:30-5 [PubMed] [Google Scholar]48. Вонг Н.А., Хант Л.П., Новелли М.Р. и соавт. Согласие наблюдателей в диагностике зубчатых полипов толстой кишки.Histopathology 2009; 55:63-6 [PubMed] [Google Scholar]49. Сновер, округ Колумбия. Обновление зубчатого пути к колоректальной карциноме. Hum Pathol 2011; 42:1-10 [PubMed] [Google Scholar]50. Vu HT, Lopez R, Bennett A, et al. Лица с сидячими зазубренными полипами проявляют агрессивный колоректальный фенотип. Dis Colon Rectum 2011; 54:1216-23 [PubMed] [Google Scholar]51. Блэкстоун М.О., Ридделл Р.Х., Роджерс Б.Х. и др. Связанное с дисплазией поражение или образование (DALM), обнаруженное при колоноскопии при длительном язвенном колите: показание к колэктомии.Gastroenterology 1981; 80:366-74 [PubMed] [Google Scholar]52. Батт Дж. Х., Кониши Ф., Морсон Б. С. и др. Макроскопические поражения при дисплазии и карциноме, осложняющей язвенный колит. Dig Dis Sci 1983; 28:18-26 [PubMed] [Google Scholar]53. Рубин П.Х., Фридман С., Харпаз Н. и соавт. Колоноскопическая полипэктомия при хроническом колите: консервативное лечение после эндоскопической резекции диспластических полипов. Gastroenterology 1999;117:1295-300 [PubMed] [Google Scholar]54. Энгельсджерд М., Фаррай Ф.А., Одзе Р.Д. Полипэктомия может быть адекватным лечением аденомоподобных диспластических поражений при хроническом язвенном колите.Gastroenterology 1999;117:1288-94 [PubMed] [Google Scholar]55. Odze RD, Farraye FA, Hecht JL, et al. Долгосрочное наблюдение после лечения полипэктомии по поводу аденомоподобных диспластических поражений при язвенном колите. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:534-41 [PubMed] [Google Scholar]56. Ицковиц С.Х., Настоящий Д.Х. Консенсусная конференция: скрининг колоректального рака и наблюдение при воспалительных заболеваниях кишечника. Inflamm Bowel Dis 2005;11:314-21 [PubMed] [Google Scholar]57. Линч Х.Т., де ла Шапель А. Наследственный колоректальный рак.N Engl J Med 2003; 348:919-32 [PubMed] [Google Scholar]58. Стоффель Э., Мукерджи Б., Раймонд В.М. и др. Расчет риска колоректального рака и рака эндометрия у пациенток с синдромом Линча. Gastroenterology 2009;137:1621-7 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Hampel H, Frankel WL, Martin E, et al. Скрининг синдрома Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак). N Engl J Med 2005; 352:1851-60 [PubMed] [Google Scholar]60. Vasen HF, Watson P, Mecklin JP, et al. Новые клинические критерии наследственного неполипозного колоректального рака (HNPCC, синдром Линча), предложенные Международной совместной группой по HNPCC.Gastroenterology 1999;116:1453-6 [PubMed] [Google Scholar]61. Умар А., Боланд Ч.Р., Тердиман Дж.П. и др. Пересмотренные рекомендации Bethesda по наследственному неполипозному колоректальному раку (синдром Линча) и микросателлитной нестабильности. J Natl Cancer Inst 2004;96:261-8 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]62. Бьорк Дж., Акербрант Х., Изелиус Л. и др. Эпидемиология семейного аденоматозного полипоза в Швеции: изменения с течением времени и различия фенотипа между мужчинами и женщинами. Scand J Gastroenterol 1999; 34:1230-5 [PubMed] [Google Scholar]64.Галиатсатос П., Фоулкс В.Д. Семейный аденоматозный полипоз. Am J Gastroenterol 2006;101:385-98 [PubMed] [Google Scholar]66. Берт РВ. Полипы фундальной железы желудка. Gastroenterology 2003;125:1462-9 [PubMed] [Google Scholar]67. Бьянки Л.К., Берк К.А., Беннет А.Е. и соавт. Дисплазия полипов фундальной железы часто встречается при семейном аденоматозном полипозе. Clin Gastroenterol Hepatol 2008; 6:180-5 [PubMed] [Google Scholar]68. Ву Т.Т., Корнацкий С., Рашид А. и др. Дисплазия и нарушение регуляции пролиферации в фовеолярном и поверхностном эпителиях полипов фундальных желез у больных семейным аденоматозным полипозом.Am J Surg Pathol 1998;22:293-8 [PubMed] [Google Scholar]69. Хассан А., Ериан Л.М., Куан С.Ф. и др. Иммуногистохимическая оценка экспрессии аденоматозного полипоза толстой кишки, бета-катенина, c-Myc, циклина D1, p53 и белка ретинобластомы в синдромальных и спорадических полипах фундальной железы. Hum Pathol 2004; 35:328-34 [PubMed] [Google Scholar]70. Giardiello FM, Burt RW, Jävinen HJ и др. Семейный аденоматозный полипоз. В: Классификация ВОЗ опухолей пищеварительной системы. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND, ред.Лион: IARC Press, 2010: 147-51. [Google Академия] 71. Берт Р.В., Лепперт М.Ф., Слэттери М.Л. и др. Генетическое тестирование и фенотип в большом родстве с ослабленным семейным аденоматозным полипозом. Gastroenterology 2004; 127:444-51 [PubMed] [Google Scholar]72. Laurent-Puig P, Béroud C, Soussi T. Ген APC: база данных зародышевых и соматических мутаций в опухолях и клеточных линиях человека. Nucleic Acids Res 1998; 26:269-70 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]73. Миёси Ю., Андо Х., Нагасэ Х. и др. Мутации зародышевой линии гена APC у 53 больных семейным аденоматозным полипозом.Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:4452-6 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]74. Аоки К., Такето М.М. Аденоматозный полипоз толстой кишки (APC): многофункциональный ген-супрессор опухоли. J Cell Sci 2007;120:3327-35 [PubMed] [Google Scholar]75. Копакова М., Тачечи И., Рейхрт С. и соавт. Синдром Пейтца-Егерса: диагностический и терапевтический подход. World J Gastroenterol 2009;15:5397-408 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Ван Лиер М.Г., Вагнер А., Матус-Флиген Э.М. и соавт. Высокий риск рака при синдроме Пейтца-Егерса: систематический обзор и рекомендации по наблюдению.Am J Gastroenterol 2010;105:1258-64 [PubMed] [Google Scholar]77. Хемминки А., Марки Д., Томлинсон И. и др. Ген серин/треонинкиназы дефектен при синдроме Пейтца-Егерса. Nature 1998; 391:184-7 [PubMed] [Google Scholar]78. Jenne DE, Reimann H, Nezu J, et al. Синдром Пейтца-Егерса вызывается мутациями новой серинтреонинкиназы. Nat Genet 1998; 18:38-43 [PubMed] [Google Scholar]79. Каруман П., Гозани О., Одзе Р.Д. и др. Продукт гена Пейтца-Егера LKB1 является медиатором р53-зависимой гибели клеток.Mol Cell 2001;7:1307-19 [PubMed] [Google Scholar]82. ван Хаттем В.А., Бросенс ​​Л.А., де Ленг В.В. и соавт. Крупные геномные делеции SMAD4, BMPR1A и PTEN при ювенильном полипозе. Gut 2008; 57: 623-7 [PubMed] [Google Scholar]83. Nugent KP, Talbot IC, Hodgson SV, et al. Одиночные ювенильные полипы: не являются маркером последующей малигнизации. Gastroenterology 1993; 105:698-700 [PubMed] [Google Scholar]84. Аль-Тассан Н., Чмиэль Н.Х., Мейнард Дж. и др. Наследственные варианты MYH, ассоциированные с соматическими мутациями G : C→T : A при колоректальных опухолях.Nat Genet 2002; 30:227-32 [PubMed] [Google Scholar]85. Фаррингтон С.М., Тенеса А., Барнетсон Р. и соавт. Восприимчивость зародышевой линии к колоректальному раку из-за дефектов гена репарации основания. Am J Hum Genet 2005;77:112-9 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]86. Липтон Л., Томлинсон И. Фенотип множественной колоректальной аденомы и MYH: базовый ген эксцизионной репарации. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2:633-8 [PubMed] [Google Scholar]87. Чидл Дж.П., Сэмпсон Дж.Р. MUTYH-ассоциированный полипоз: от дефекта эксцизионной пластики основания до клинического генетического тестирования.Ремонт ДНК (Amst) 2007; 6: 274-9 [PubMed] [Google Scholar] 88. Сэмпсон Дж.Р., Джонс Н. MUTYH-ассоциированный полипоз. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2009; 23:209-18 [PubMed] [Google Scholar]89. Бопараи К.С., Деккер Э., Ван Иден С. и др. Гиперпластические полипы и сидячие зубчатые аденомы как фенотипическое выражение полипоза, связанного с MYH. Gastroenterology 2008;135:2014-8 [PubMed] [Google Scholar]90. Левин М.Р., Фентон Х., Беркарт А.Л. и др. Низкодифференцированная колоректальная карцинома с инвазией, ограниченной собственной пластинкой (внутрислизистая карцинома): последующее исследование 15 случаев.Am J Surg Pathol 2007; 31:1882-6 [PubMed] [Google Scholar]92. Купер ХС. Патологические вопросы лечения эндоскопически удаленных злокачественных колоректальных полипов. J Natl Compr Canc Netw 2007; 5:991-6 [PubMed] [Google Scholar]93. Бьютт Дж. М., Тан П., Гонен М. и др. Частота остаточной болезни после полной эндоскопической резекции злокачественного полипа толстой кишки. Dis Colon Rectum 2012; 55:122-7 [PubMed] [Google Scholar]95. Буфилл Дж.А. Колоректальный рак: доказательства существования различных генетических категорий в зависимости от проксимального или дистального расположения опухоли.Ann Intern Med 1990; 113:779-88 [PubMed] [Google Scholar]96. Beart RW, Melton LJ, III, Maruta M, et al. Тенденции в правостороннем и левостороннем раке толстой кишки. Dis Colon Rectum 1983; 26:393-8 [PubMed] [Google Scholar]97. Фирон Э.Р., Фогельштейн Б. Генетическая модель колоректального онкогенеза. Cell 1990;61:759-67 [PubMed] [Google Scholar]98. Портела А., Эстеллер М. Эпигенетические модификации и болезни человека. Nat Biotechnol 2010; 28:1057-68 [PubMed] [Google Scholar]99. Ямасита К., Дай Т., Дай Ю. и др. Генетика заменяет эпигенетику в фенотипе рака толстой кишки.Раковая клетка 2003; 4: 121-31 [PubMed] [Google Scholar] 100. Бейлин С., Бестор Т.Х. Измененные паттерны метилирования в геномах раковых клеток: причина или следствие? Раковая клетка 2002; 1: 299-305 [PubMed] [Google Scholar] 101. Norrie MW, Hawkins NJ, Todd AV, et al. Роль метилирования hMLh2 в развитии синхронных спорадических колоректальных карцином. Dis Colon Rectum 2002; 45:674-80 [PubMed] [Google Scholar]103. Ахуджа Н., Исса Дж.П. Старение, метилирование и рак. Histol Histopathol 2000;15:835-42 [PubMed] [Google Scholar]104.Xiong Z, Wu AH, Bender CM, et al. Дефицит репарации несоответствия и гиперметилирование CpG-островков при спорадических аденокарциномах толстой кишки. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001;10:799-803 [PubMed] [Google Scholar]105. Chen WY, Zeng X, Carter MG, et al. Гетерозиготное нарушение Hic1 предрасполагает мышей к зависящему от пола спектру злокачественных опухолей. Nat Genet 2003; 33:197-202 [PubMed] [Google Scholar]106. Кейн М.Ф., Лода М., Гайда Г.М. и др. Метилирование промотора hMLh2 коррелирует с отсутствием экспрессии hMLh2 в спорадических опухолях толстой кишки и линиях опухолевых клеток человека с дефектом репарации.Cancer Res 1997; 57:808-11 [PubMed] [Google Scholar]107. Ма А.Х., Ся Л., Литтман С.Дж. и соавт. Соматическая мутация hPMS2 как возможная причина спорадического рака толстой кишки человека с микросателлитной нестабильностью. Oncogene 2000;19:2249-56 [PubMed] [Google Scholar]108. Veigl ML, Kasturi L, Olechnowicz J, et al. Биаллельная инактивация hMLh2 путем эпигенетического молчания генов, новый механизм, вызывающий рак человека MSI. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:8698-702 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]109. Шен Л., Кондо Ю., Рознер Г.Л. и др.Метилирование промотора MGMT и дефект поля при спорадическом колоректальном раке. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1330-8 [PubMed] [Google Scholar]110. Бевилакуа Р.А., Симпсон А.Дж. Метилирование промотора hMLh2, но отсутствие мутаций hMLh2 в спорадических карциномах желудка с микросателлитной нестабильностью высокого уровня. Int J Cancer 2000; 87: 200-3 [PubMed] [Google Scholar] 111. Герман Дж.Г., Умар А., Поляк К. и др. Частота и функциональные последствия гиперметилирования промотора hMLh2 при колоректальной карциноме. Proc Natl Acad Sci USA 1998;95:6870-5 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]113.Джасс младший. Классификация колоректального рака на основе соотношения клинических, морфологических и молекулярных признаков. Histopathology 2007; 50:113-30 [PubMed] [Google Scholar]114. Sinicrope FA, Сарджент DJ. Молекулярные пути: микросателлитная нестабильность при колоректальном раке: прогностические, прогностические и терапевтические последствия. Clin Cancer Res 2012;18:1506-12 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]115. Боланд Ч.Р., Тибодо С.Н., Гамильтон С.Р. и др. Семинар Национального института рака по микросателлитной нестабильности для выявления рака и семейной предрасположенности: разработка международных критериев для определения микросателлитной нестабильности при колоректальном раке.Cancer Res 1998; 58:5248-57 [PubMed] [Google Scholar]116. Шнайдер Р., Шнайдер С., Клоор М. и др. Синдром Линча: клиническое, патологическое и генетическое понимание. Langenbecks Arch Surg 2012; 397: 513-25 [PubMed] [Google Scholar] 117. Вайсман С.М., Берт Р., Черч Дж. и др. Выявление лиц, подверженных риску синдрома Линча, с использованием целевых оценок и генетического тестирования: Национальное общество консультантов-генетиков и Американская совместная группа по совместному практическому руководству по наследственному колоректальному раку.J Genet Couns 2012, 21: 484-93 [PubMed] [Google Scholar] 118. Brink M, de Goeij AF, Weijenberg MP, et al. Мутации онкогена K-ras при спорадическом колоректальном раке в когортном исследовании Нидерландов. Carcinogenesis 2003;24:703-10 [PubMed] [Google Scholar]119. Lièvre A, Bachet JB, Le Corre D, et al. Статус мутации KRAS является предиктором ответа на терапию цетуксимабом при колоректальном раке. Cancer Res 2006; 66:3992-5 [PubMed] [Google Scholar]120. Khambata-Ford S, Garrett CR, Meropol NJ, et al. Экспрессия эпирегулина и амфирегулина и статус мутации K-ras предсказывают контроль заболевания у пациентов с метастатическим колоректальным раком, получающих цетуксимаб.J Clin Oncol 2007; 25:3230-7 [PubMed] [Google Scholar]121. Амадо Р.Г., Вольф М., Питерс М. и др. KRAS дикого типа необходим для эффективности панитумумаба у пациентов с метастатическим колоректальным раком. J Clin Oncol 2008; 26:1626-34 [PubMed] [Google Scholar]122. Allegra CJ, Jessup JM, Somerfield MR, et al. Предварительное клиническое заключение Американского общества клинической онкологии: тестирование мутаций гена KRAS у пациентов с метастатической колоректальной карциномой для прогнозирования ответа на терапию моноклональными антителами к рецептору эпидермального фактора роста.J Clin Oncol 2009; 27:2091-6 [PubMed] [Google Scholar]123. Национальная комплексная онкологическая сеть. Клинические рекомендации NCCN по онкологии: Рак толстой кишки, версия 2.2009. Форт Вашингтон, Пенсильвания: Национальная всесторонняя онкологическая сеть. 2009. [Google Академия] 124. Бос Дж.Л. Онкогены Ras при раке человека: обзор. Cancer Res 1989; 49:4682-9 [PubMed] [Google Scholar]125. Pritchard CC, Akagi L, Reddy PL, et al. COLD-PCR улучшенный анализ кривой плавления повышает точность диагностики мутаций KRAS при колоректальной карциноме.BMC Клин Патол 2010; 10:6. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]126. Лупакис Ф., Руццо А., Кремолини С. и др. Мутации в кодонах 61, 146 KRAS и BRAF предсказывают резистентность к цетуксимабу плюс иринотекану при метастатическом колоректальном раке дикого типа в кодонах 12 и 13 KRAS. Br J Cancer 2009;101:715-21 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]127. Клейтон С.Дж., Скотт Ф.М., Уокер Дж. и др. Обнаружение точечной мутации K-ras при раке легкого: сравнение двух подходов к обнаружению соматических мутаций с использованием аллель-специфической амплификации ARMS.Clin Chem 2000; 46:1929-38 [PubMed] [Google Scholar]128. Elenitoba-Johnson KS, Bohling SD, Wittwer CT, et al. Мультиплексная ПЦР с помощью многоцветной флуориметрии и анализа кривой плавления флуоресценции. Nat Med 2001; 7: 249-53 [PubMed] [Google Scholar] 129. Монзон Ф.А., Огино С., Хаммонд М.Э. и соавт. Роль тестирования мутации KRAS в лечении пациентов с метастатическим колоректальным раком. Arch Pathol Lab Med 2009;133:1600-6 [PubMed] [Google Scholar]130. Огино С., Кавасаки Т., Брахмандам М. и др. Чувствительный метод секвенирования для обнаружения мутаций KRAS с помощью пиросеквенирования.J Mol Diagn 2005;7:413-21 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]131. Дюфорт С., Ричард М.Дж., де Фрайпон Ф. Метод пиросеквенирования для выявления мутации KRAS в опухолевых тканях, фиксированных формалином и залитых парафином. Anal Biochem 2009; 391: 166-8 [PubMed] [Google Scholar] 132. Самовиц В.С., Суини С., Херрик Дж. и др. Плохая выживаемость, связанная с мутацией BRAF V600E при микросателлитно-стабильном раке толстой кишки. Cancer Res 2005; 65: 6063-9 [PubMed] [Google Scholar] 133. Огино С., Шима К., Мейерхардт Дж. А. и др.Прогностическая и прогностическая роль мутации BRAF при раке толстой кишки III стадии: результаты межгруппового исследования CALGB 89803. Clin Cancer Res 2012;18:890-900 [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]134. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al. Мутации гена BRAF при раке человека. Nature 2002;417:949-54 [PubMed] [Google Scholar]135. Раджагопалан Х., Барделли А., Ленгауэр С. и др. Онкогенез: онкогены RAF/RAS и статус репарации несоответствия. Природа 2002;418:934. [PubMed] [Google Scholar] 136. Коинума К., Шито К., Миякура Ю. и др.Мутации BRAF связаны с обширным метилированием промотора hMLh2 при спорадических колоректальных карциномах. Int J Cancer 2004; 108:237-42 [PubMed] [Google Scholar]137. Lea A, Allingham-Hawkins D, Levine S.BRAF p.Val600Glu (V600E) Тестирование для оценки вариантов лечения метастатического колоректального рака. Версия 2. PLoS Curr 2010;2:RRN1187. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]138. Weisenberger DJ, Siegmund KD, Campan M, et al. Фенотип метилатора CpG-островков лежит в основе спорадической микросателлитной нестабильности и тесно связан с мутацией BRAF при колоректальном раке.Nat Genet 2006; 38: 787-93 [PubMed] [Google Scholar] 139. Каннингем Дж.М., Кристенсен Э.Р., Тестер Д.Дж. и др. Гиперметилирование промотора hMLh2 при раке толстой кишки с микросателлитной нестабильностью. Cancer Res 1998; 58:3455-60 [PubMed] [Google Scholar]140. Лагерштедт Робинсон К., Лю Т., Вандровцова Дж. и соавт. Диагностика синдрома Линча (наследственного неполипозного колоректального рака). J Natl Cancer Inst 2007;99:291-9 [PubMed] [Google Scholar]

Margin Analysis in Head and Neck Cancer: State of the Art and Future Directions

Ann Surg Oncol.Авторская рукопись; доступно в PMC 2020 1 ноября. MD, Matthew O. Old, MD, James W. Rocco, MD, PhD, и Stephen Y. Kang, MD

Отделение онкологии головы и шеи, Отделение отоларингологии — Хирургия головы и шеи, Онкологическая больница имени Джеймса и Исследовательский институт Солове , Университет штата Огайо, Колумбус, Огайо,

Окончательная отредактированная версия этой статьи доступна по адресу Ann Surg Oncol См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Абстрактный

Фон.

Состояние хирургических краев является наиболее важным прогностическим фактором для пациентов, перенесших хирургическую резекцию плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC). Несмотря на это, анализ хирургических краев чреват несоответствиями, в том числе способами отбора и интерпретации краев. По сути, даже определение того, что представляет собой «чистый» (или отрицательный) край, может варьироваться в зависимости от учреждения, хирурга и патологоанатома.

Методы.

В базу данных PubMed были запрошены статьи, относящиеся к теме, и были проведены консультации с экспертами в этой области относительно ключевых статей для включения. Тезисы были проанализированы, а полные тексты статей, представляющих особый интерес, были доступны.

Результаты.

Данные о различных подходах к традиционному анализу маржи были опубликованы без единого мнения. В последние годы появилось несколько многообещающих технологий следующего поколения.

Заключение.

Представлен обзор и оценка традиционных методов анализа маржи.Кроме того, мы изучаем новые технологии, которые могут помочь в более точной оценке края, определять объем хирургических резекций во время операции и принимать решения относительно адъювантного лечения после операции.

Состояние края хирургического вмешательства является наиболее важным прогностическим фактором при хирургическом лечении рака головы и шеи. 1,2 Традиционно состояние края определяется интраоперационно с использованием замороженных срезов, с идентификацией положительного края при замороженном гистопатологическом анализе, требующем дополнительной резекции; конечной целью является отрицательный интраоперационный замороженный край. 3 В послеоперационном периоде окончательный гистопатологический анализ определяет адъювантную терапию и имеет существенное прогностическое значение; Связь между положительными границами и снижением выживаемости, а также повышенной частотой локорегионарных рецидивов была хорошо установлена ​​для всех областей головы и шеи. 4,5 Положительный хирургический край может увеличить вероятность местного рецидива на 90% и, как было показано, увеличивает риск смертности от всех причин через 5 лет на 90% при раке полости рта. 5,6 Кроме того, в отличие от других прогностических факторов, таких как стадия T или N, состояние хирургического края находится под хирургическим контролем.

Несмотря на важность статуса края, многие вопросы остаются без ответа, в том числе определение отрицательного или «близкого» края и следует ли получать окончательный статус края по основному операционному образцу или хирургически резецированному раневому ложу. Кроме того, существует контраст между количеством ткани, необходимой для получения отрицательного хирургического края между участками головы и шеи, такими как полость рта, ротоглотка и гортань.Дополнительные проблемы существуют при оценке хирургических краев в условиях канцеризации поля, подслизистого распространения и инвазии кости. 7,8 Для решения этих проблем в последние годы появились различные технологии, способные оптимизировать интраоперационный и послеоперационный анализ границ. Среди них оптическая визуализация, часто усиленная флуоресцентной молекулой, конъюгированной с антителом, имеет значительные перспективы в управлении интраоперационной резекцией, но крупномасштабные клинические исследования еще предстоит провести.Точно так же было проведено несколько клинических исследований в области молекулярных краев, в которых проводится опрос на предмет конкретных мутаций, транслокаций или других генетических изменений. Хотя этот метод еще более ограничен по стоимости, такой генетический анализ может дать рекомендации для послеоперационного адъювантного лечения, особенно в условиях диспластических или «закрытых» краев. В этом обзоре мы представляем обзор современных методов анализа хирургического края и технологий следующего поколения в анализе хирургического края.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО КРАЯ

Широко распространен принцип, что хирургическая резекция с четкими краями остается наиболее важной целью успешной экстирпационной хирургии головы и шеи. 9 Несмотря на это, отсутствует консенсус в отношении определения «чистого» или отрицательного хирургического края, с высокой степенью вариабельности в том, как края оцениваются как во время операции, так и в послеоперационном периоде. В опросе членов Американского общества головы и шеи, множество (46%) хирургов определили четкий край как > 5 мм при микроскопическом исследовании.Тем не менее, что поразительно, оставшиеся 54% хирургов — более половины опрошенных — использовали разные интерпретации при определении четкого края, с ответами в диапазоне от > 1 поля при высоком увеличении до > 1 см до отсутствия чернил на поверхности. образец опухоли. 3 Эти неоднородные ответы отражают сложность и сложную реальность краевой выборки с различными интерпретациями как хирургами, так и патологами. В то время как алгоритмы забора хирургической ткани и гистопатологической оценки зависят от типа опухоли и анатомической локализации, методы анализа этих краев сильно влияют на необходимость повторной резекции.В отличие от так называемых срезов «хлебного хлеба», при которых оцениваются серийные поперечные срезы ткани, недавние достижения в полной оценке периферических и глубоких краев (CCPDMA) значительно снизили частоту рецидивов, особенно для немеланомных раков кожи. 10–12 В отличие от анализа поперечных сечений, CCPDMA позволяет всесторонне исследовать весь хирургический край. Было продемонстрировано, что микрографическая хирургия Мооса, форма CCPDMA, превосходит стандартные гистопатологические срезы, особенно когда первостепенное внимание уделяется методам сохранения тканей и косметике, с уменьшением частоты рецидивов кожной базальноклеточной и плоскоклеточной карциномы. 11,13

Еще один важный источник изменчивости связан с источником ткани, а именно с тем, берется ли образец ткани из операционной раны или из самой опухоли. Семьдесят шесть процентов хирургов сообщили о взятии образцов из ложа опухоли (отбор образцов по дефектам), а не из самого резецированного образца (отбор образцов). 3 При раке полости рта на ранней стадии Amit et al. сообщили о значительном увеличении частоты отрицательных окончательных полей при использовании подхода, ориентированного на образец, по сравнению с подходом, ориентированным на дефекты (84% против 0,5%).55% соответственно). 14 Аналогичным образом, Varvares и коллеги пришли к выводу, что подход, основанный на использовании образца, может быть более точным отражением адекватности резекции и, таким образом, лучшим предиктором местного контроля. 15 Другие выступали за выборку образцов резекций en bloc с передачей данных лицом к лицу между хирургом и патологоанатомом для обеспечения адекватного и точного гистопатологического отбора проб. 16 Одним из потенциальных преимуществ забора образцов с помощью образца может быть повышенная точность во время повторной резекции; когда хирургов попросили идентифицировать и впоследствии повторно идентифицировать места взятия проб при дефект-ориентированном подходе через 5 минут, средняя ошибка для краев слизистой оболочки составила 9 мм и 12 мм для глубоких краев. 17 Таким образом, несмотря на то, что большинство хирургов отдают предпочтение выборке, ориентированной на дефекты, данные свидетельствуют о том, что выборка края, ориентированная на образец, может давать четкие края с большей частотой.

ГЛУБОКИЕ ХИРУРГИЧЕСКИЕ КРАЯ

Анализ глубокого хирургического края представляет дополнительную сложность в анализе края. Во время резекции en bloc периферические края слизистой оболочки легче оценить посредством визуализации и пальпации по сравнению с глубокими краями. Кроме того, резекция по глубокому краю может быть ограничена анатомическими ограничениями в отдельных участках, включая ротоглотку и ретромолярный треугольник.Теоретически, такие особенности, как лимфоваскулярная инвазия (LVI) и периневральная инвазия (PNI), допускают глубокую инфильтрацию опухоли. Эти особенности не распознаются во время операции при визуальном осмотре и пальпации и, таким образом, могут затмевать опухоль при постоянном гистопатологическом анализе. 18 Отбор проб у глубокого края может быть невозможен в некоторых подсайтах (например, в ротоглотке, парафарингеальном пространстве) из-за наличия непосредственно примыкающих сосудисто-нервных структур. Эти практические ограничения могут способствовать более высоким показателям положительности края при отборе проб из глубокого хирургического края.При исследовании 301 образца плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки (SCC) 70 (23,3%) резекций имели положительные края; из этих образцов у 61 (87,1%) обнаружен положительный глубокий край. 19 Исследование также показало, что только глубокий край был причиной положительного края в 50 из 70 (71,4%) резекций. Учитывая связь между положительным хирургическим краем и худшими онкологическими исходами, особое внимание следует уделять глубокому краю.

Некоторые авторы предположили, что так называемая частичная резекция может привести к более высокой частоте отрицательных краев в глубоком крае.Частичная резекция обычно включает поэтапную резекцию с последовательным гистопатологическим анализом. 20,21 В группе из 42 пациентов комбинация узкоспектральной визуализации (NBI) и лазера на углекислом газе использовалась для выполнения частичной резекции опухолей ротовой полости и ротоглотки, что выявило повышенную частоту четких краев в группе частичной резекции. 21 В этом исследовании авторы проанализировали интраоперационные края каждого резецированного сегмента до тех пор, пока не был достигнут отрицательный край, и утверждают, что по сравнению с традиционной резекцией en bloc частичная резекция позволяет проводить более полный анализ края, особенно глубокого края. 21 Аналогичные данные были получены Choi et al. которые продемонстрировали полезность трансоральной резекции пополам (TBR) среди 75 пациентов с плоскоклеточным раком языка cT1-T2N0 в качестве формы частичной резекции. В этом исследовании средняя часть опухоли была глубоко надрезана до тех пор, пока не была обнаружена здоровая нативная ткань, с последующим оконтуриванием периферических краев, необходимых для трансоральной экстирпации en bloc . 20 Авторы утверждают, что аналогичные методы могут обеспечить более адекватный край глубокой резекции, особенно при плоскоклеточном раке языка на ранней стадии.В то время как методы частичной резекции позволяют картировать края в трехмерной (3D) ориентации, необходимы подтвержденные проспективные исследования для полной оценки долгосрочной эффективности этих методов, включая данные о дополнительном хирургическом времени для подходов, которые основаны на обширных, интраоперационных, анализы замороженных срезов.

КОСТНЫЕ КРАЯ

Анализ краев кости представляет собой ортогональную проблему для интраоперационного анализа замороженных срезов. При запущенных опухолях полости рта, которые часто проявляются костной эрозией кортикального слоя нижней челюсти, такой анализ представляет собой основу успешной онкологической хирургии.Однако, в отличие от краев слизистой оболочки, замороженный анализ кортикальной кости не может быть надежно выполнен, поскольку образцы требуют декальцинации и специального анализа при постоянном патологическом исследовании. На этот процесс требуется 7 дней — после того, как онкологическая операция и комплексная реконструкция уже завершены. 22,23 В результате хирурги могут взять образец губчатой ​​кости из остеотомированного края нижней челюсти. Несмотря на то, что это обычная техника, серия Bilodeau et al. сравнение образца костного мозга из кюретки и образца нижнего альвеолярного нерва с окончательным гистопатологическим анализом показало специфичность 50% с чувствительностью 100%. 24 Напротив, Forrest и коллеги сообщили о 98,3% совпадении между анализом замороженных срезов губчатой ​​кости и окончательным патологическим анализом кортикального слоя кости. 25 Стремясь ускорить анализ кортикального слоя кости, Weisberger et al. экспериментировали с разогревом в микроволновой печи ткани, погруженной в формалин, и резкой с помощью ленточной пилы с алмазным лезвием, тем самым сократив время обработки до двух часов. Эта группа сообщила о 100% корреляции между этим методом и обычной декальцинацией в выборке из 10 образцов. 26 Ниберлер и др. дальнейший ускоренный анализ кортикального слоя кости с использованием цитопатологического анализа соскобов кортикального слоя кости, полученных с помощью скальпеля или цитощетки. В целом цитопатологический анализ показал чувствительность 95% и специфичность 96% по сравнению с гистопатологическим анализом. 27 Возможно, из-за небольшого размера выборки в этих исследованиях и разной чувствительности при использовании замороженного анализа краев кости только 21% хирургов сообщили об использовании анализа замороженных срезов для оценки краев костей. 3 Пытаясь упростить проблему, Singh et al. предложили выполнять остеотомию нижней челюсти на расстоянии не менее 15 мм от четко визуализируемого поражения кости или слизистой оболочки, чтобы обеспечить четкие края кости. 28 Независимо от метода интраоперационный забор костного края следует проводить при обнаружении вовлечения кости.

ТОЧНОСТЬ ЗАМОРОЖЕННЫХ СЕКЦОВ

Во время анализа замороженных срезов ткань замораживается, окрашивается гематоксилином и эозином (H&E) и анализируется патологом-хирургом, при этом результаты сообщаются в режиме реального времени для принятия интраоперационных решений и определения необходимости повторный раздел.Проблемы, присущие гистопатологическому анализу замороженных срезов, включают искажение ткани во время взятия образцов, транспортировки, создания срезов, окрашивание тканей и невозможность использования дополнительных окрашиваний, специфичных для опухоли. Другие источники ошибок включают ошибку взятия образца хирургом и интерпретационную ошибку патологоанатома, когда срез неправильно интерпретируется под микроскопом. Несмотря на эти проблемы, многочисленные исследования показали высокий уровень соответствия между замороженными срезами и окончательным анализом основного образца со значениями, обычно превышающими 96% в академических центрах. 29–31 В то время как хирургия в академических учреждениях и увеличивающийся объем помещений были связаны с более низкими показателями положительного края, исследований, изучающих взаимосвязь между этими факторами и соответствием замороженных и окончательных краев, не проводилось. 32 Вместо этого оказывается, что большинство положительных краев возникает в местах, которые не берутся во время операции. 29–31 Кроме того, до 22,1% всех случаев с интраоперационными замороженными срезами, интерпретированными как отрицательные, могут иметь близкую или положительную границу при анализе основного образца, что подразумевает ошибку выборки. 30 Эти данные свидетельствуют о том, что, хотя выборка замороженных срезов является надежной, интерпретируемой и особенно выборочной, ошибки остаются постоянными проблемами, подрывающими ее точность.

При выявлении положительного замороженного края стандартом лечения является повторная резекция с конечной целью достижения отрицательного замороженного края. Примечательно, что Ду и его коллеги сообщили, что в 22,9% случаев наблюдался положительный край, который впоследствии был повторно резецирован до отрицательного; однако было показано, что пациенты с первоначальным положительным краем, даже при повторной резекции на отрицательный, хуже работают по сравнению с теми, у которых во время первоначальной резекции были получены отрицательные края. 30 Эттл и др. показали, что положительный замороженный край при первоначальной резекции — опять же, даже при пересмотре на отрицательный — был самым сильным предиктором локорегионарного рецидива в исследовании 156 пациентов, несмотря на отсутствие связи между начальным положительным краем и выживаемостью, характерной для заболевания (DSS). ). 33 Патель и др. продемонстрировали, что микроскопическое «вырезание» опухоли на начальном замороженном срезе, при пересмотре с отрицательными краями, оказывало независимое неблагоприятное влияние на локорегиональный контроль и DSS при наличии регионарного заболевания. 34 Потенциальным фактором, влияющим на результаты каждого из вышеупомянутых исследований, является наличие или отсутствие адъювантной терапии, которая может влиять на местно-регионарное и DSS и не может контролироваться в ретроспективных исследованиях. Важно отметить, что опухоли с положительными краями при первоначальной резекции редко являются отражением мастерства хирурга или технических ошибок; вместо этого оказывается, что когда получен отрицательный окончательный замороженный край, наличие изначально положительного замороженного края может свидетельствовать об опухоли с более агрессивной биологией, особенно при наличии других неблагоприятных признаков, таких как LVI или PNI.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ «БЛИЖНЕЙ» МАРГИНЫ

На сегодняшний день не достигнуто единого мнения о том, что представляет собой близкая маржа или какие шаги следует предпринять при возникновении такого сценария. Значение близкого края может меняться в зависимости от конкретного анатомического участка, хирургического доступа и патологии заболевания. На ранней стадии (Tis или T1) SCC голосовой щели обычно используется лазерная кордэктомия, учитывая цели функционального сохранения, минимизации повреждений полутеневой ткани и относительной простоты повторной резекции.В этой ситуации исследования показали, что использование 1- или 2-мм отсечки для определения отрицательного хирургического края не влияет на локорегионарный рецидив или ВДП. 35,36

В нескольких исследованиях, посвященных раку полости рта, с использованием 1–5 мм в качестве порога для определения близкого края, анализы не смогли выявить связь между близкими краями и худшим локорегионарным рецидивом (LRR) или DFS. 37–42 Ch’ng et al. не выявили разницы в LRR или DFS при сравнении четких краев с узкими хирургическими краями (≤ 5 мм от края опухоли). 40 Другие повторили этот результат в отношении LRR, но, что интересно, предположили, что отсечка 2,2 мм является прогностическим фактором ухудшения БП, потому что пациенты с границей 2,3–5,0 мм имели такую ​​же выживаемость, как и пациенты с границами ≥ 5 мм. 41 На основании собственных данных и всестороннего обзора Ch’ng et al. обосновано тем, что, хотя малый край сам по себе может не требовать адъювантного лечения, при наличии других неблагоприятных признаков, таких как PNI или LVI, адъювантная терапия может быть оправдана. 40

Очевидно, что при точном анализе маржи существует сложное взаимодействие между биологическими, логистическими и техническими факторами, краткое изложение которого представлено в . Для решения этих проблем возникло несколько технологий «следующего поколения» с целью устранения недостатков. Оставшаяся часть этого обзора будет направлена ​​на предоставление обзора этих технологий и их значения в клинической практике, краткое изложение которых представлено в .

Таблица 1

Таблица 1

Обзор маржинального статуса и резюме ключевых точек

Сам по себе край
Тема Сводка ключевых точек Вывод
Что определяет «четкий» (отрицательный) маржи? > 5 мм, > 1 поле высокого увеличения, > 1 см и отсутствие чернил на опухоли — все это общепринятые определения «чистого» края Многие хирурги принимают > 5 мм от края опухоли как «чистый»
Что определяет четкий край, может различаться в зависимости от локализации и стадии заболевания
Что определяет «близкий» край? Существуют различные определения «близкой» маржи; < 5 мм является наиболее распространенным Нет четкого определения того, что определяет близкий край, и, таким образом, онкологическое значение близкого края не определено.Использование более строгого порога 3 мм может предвещать худшие результаты у пациентов с узкими краями
Какое клиническое значение может иметь узкий край? Сравнение узких краев (< 5 мм) и четких краев не продемонстрировало никакой разницы в частоте местных рецидивов или OS сам по себе может не влиять на выживаемость или местные рецидивы; однако при наличии неблагоприятных признаков (т.g., LVI, PNI), близость краев была связана с более высокой частотой местных рецидивов и ухудшением БСВ
в качестве порогового значения, при котором частота местных рецидивов увеличивается
Что такое выборка, основанная на дефектах, и выборка, ориентированная на образец? Образцы краев можно брать либо из ложа дефекта (например, вызванного дефектом), либо из самой опухоли (например,g., управляемый образцом) Выборка края, управляемая образцом, может улучшить показатели четких краев. Несмотря на это, очная передача между хирургом и патологоанатомом может улучшить
Исследования продемонстрировали улучшение показателей четких краев, когда образцы краев точность отбора образцов
Где находятся положительная маржа наиболее вероятна? Глубокие края, а не края слизистой оболочки, скорее всего, будут положительными Особое внимание следует уделять глубокому краю при выполнении резекции
Глубокие края труднее исследовать и оценивать с помощью пальпации и визуализации
Резекция глубокого края может быть ограничена анатомически (например,g., ротоглотка)
Надежны ли замороженные края? В квалифицированных академических центрах соответствие между замороженными краями и окончательными результатами патологии составляет 96 %. Ошибка выборки возникает чаще, чем ошибка интерпретации. В целом существует хорошее соответствие между замороженными и окончательными патологиями
До 22% замороженных краев могут быть прочитаны как отрицательные, но обнаруживают близкие или положительные края при окончательной патологии
Ошибки могут возникать в любой выборке (т.е.г., образец с положительного края не берется) или при интерпретации (например, положительный край неправильно интерпретируется под микроскопом)
Что делать с замороженным краем, который возвращается как -резекция с отрицательным краем, если это возможно Повторная резекция с отрицательным краем должна быть целью. В то время как первоначальный положительный замороженный
положительный интраоперационно? Положительный край на исходном замороженном срезе, даже при изменении его на отрицательный, был связан с повышенной частотой местных рецидивов и снижением OS не является показанием для адъювантной терапии, хирурги должны знать, что это может быть неверно Базовая агрессивная болезнь

Таблица 2

Сравнение маржинальных методов следующего поколения

9073 9076
Техника Основанные принцип Преимущества Недостатки Другое
5-аминолевулиновая кислота (5 -ALA) 5-ALA является естественным метаболитом пути синтеза гема, который преимущественно накапливается в опухолевых клетках Простота использования Низкая чувствительность и специфичность в некоторых исследованиях полости рта Может использоваться в качестве сенсибилизатора в фотодинамической терапии
Можно использовать дифференциальную флуоресценцию для g резекция во время операции Ограниченное проникновение в мягкие ткани Может быть ограничено аутофлуоресценцией
Микроэндоскопия высокого разрешения (HRME) Флуоресцентный микроскоп, который захватывает изображения при контакте с тканью Быстрый, легко адаптируется к интраоперационному использованию 5 5 Требуется гистопатологическая подготовка для рассмотрения изображений
Плодовые проникновения мягких тканей
9072
Рядом с инфракрасным (NIR) флуоресценция Инфракрасный свет вызывает флуоресценцию от ткани, которые фиксируется камерой Меньше шума от аутофлуоресценции EGFR является наиболее частой мишенью для визуализации под контролем антител и может не экспрессироваться во всех опухолевых тканях
Может использоваться в сочетании с красителями, нацеленными на антитела Глубина проникновения 5 –10 мм
Изображение резецированного образца в закрытом поле может создать «карту границ»
Спектроскопия (рамановская и флуоресцентная) Молекулы возбуждаются падающим светом различается между нормальной тканью и опухолью Ограниченные исследования демонстрируют высокую чувствительность и специфичность Существующие исследования на людях и на голове и шее ограничены, поэтому неизвестно, насколько хорошо RS и FS могут лечить дисплазию Несколько спектроскопических методов могут быть объединены в одно устройство
Интраоперационная оценка данного края может быть проведена менее чем за 10 с
Молекулярные края Края могут содержать лежащие в основе раковые изменения, несмотря на генетические маркеры, могут использоваться для выявления доброкачественных гистопатологических проявлений 5 агрессивное заболевание, которое в противном случае было бы пропущено Получение результатов может занять несколько недель Потенциал для использования в качестве руководства для адъювантного лечения

РАСШИРЕННАЯ ИЗОБРАЖЕНИЕ

В этом разделе мы описываем методы, которые используют передовые методы визуализации и флуоресцентные агенты для оценки состояния края.Из них 5-аминолевулиновая кислота (5-АЛК) является одним из наиболее изученных флуоресцентных агентов, особенно при злокачественной глиоме. 43,44 5-ALA является метаболитом пути синтеза гема, который преимущественно концентрируется в злокачественных клетках и метаболизируется до протопорфирина-IX (PP-IX). PPIX флуоресцирует при воздействии света с длиной волны 405 нм, создавая дифференциальную флуоресценцию между опухолью и нормальной тканью. Несмотря на многообещающие результаты в других контекстах, исследования с использованием 5-АЛК для идентификации опухолей головы и шеи не подтвердили это воодушевление.При использовании 5-АЛК в качестве полоскания рта перед хирургическим вмешательством выявлена ​​флуоресценция как в нормальном, так и в диспластическом эпителии. В трех из четырех случаев в одной серии случаев инвазивная карцинома не флуоресцировала, тогда как покрывающий ее нормальный эпителий флуоресцировал. 45 Энтузиазм по поводу этого подхода был дополнительно ограничен его плохой проникающей способностью в мягкие ткани (1 мм).

В микроэндоскопии высокого разрешения (HRME) используется флуоресцентный микроскоп, позволяющий проводить интраоперационную микроскопическую оценку ткани в режиме реального времени после применения флуоресцентного агента.Полученные изображения оцениваются патологом на наличие гистологических изменений, указывающих на злокачественность. В исследовании 33 пациентов с опухолями полости рта и ротоглотки Miles et al. продемонстрировали точность 95,1% с помощью HRME и местного применения неспецифического флуорофора при дифференциации неопластической и доброкачественной слизистой оболочки с 96% специфичностью и 95% чувствительностью. 46 Ограничения HRME включают недостаточную глубину проникновения, которая ограничена 50–100 микронами, что не позволяет оценить подслизистое распространение и глубокие края.Более того, изображения могут быть искажены автофлуоресценцией тканей и предшествующим облучением. Хотя эта технология остается многообещающей, многие из проблем, возникающих при стандартном анализе H&E замороженных срезов, сохраняются и при HRME, включая наличие систематической ошибки выборки, поскольку хирург определяет, какую ткань брать. Таким образом, вновь возникают вопросы относительно того, следует ли применять подход, основанный на образце или дефекте, наряду с возможностью получения ложноотрицательных результатов, вторичных по отношению к ошибке выборки.В качестве заметного логистического ограничения требуется, чтобы патологоанатом интерпретировал изображение, что ограничивает простоту внедрения технологии HRME для оценки интраоперационного края.

В последние годы флуоресцентная визуализация в ближнем инфракрасном диапазоне (БИК) стала альтернативным методом для увеличения обнаружения остаточной опухоли in vivo. БИК-свет существует в диапазоне 700–900 нм и невидим для нормального человеческого зрения. По сравнению с белым светом NIR имеет большую глубину проникновения в ткани (до 10 мм) и позволяет избежать автофлуоресценции, создавая большее отношение сигнал/шум. 47,48 NIR-изображение выполняется с помощью флуоресцентного агента и камеры с зарядовой связью (ПЗС), которая преобразует флуоресцентный сигнал в полутоновые изображения с высоким разрешением. Существует несколько вариантов флуорофоров, наиболее распространенными из которых являются индоцианиновый зеленый (ICG), Cy5.5, Cy 7 и Irdye800-CW. 48 Доступны различные системы визуализации, от портативных интраоперационных устройств до закрытых систем для визуализации резецированных образцов. Специфичность NIR недавно была повышена за счет конъюгации агентов на основе NIR со специфическими для рака антителами (например,г., цетуксимаб или панитимумаб). 48 Используя IRDye800, конъюгированный с эпидермальным фактором роста, Keereweer и его коллеги продемонстрировали высокий уровень сигнала от опухоли к фоновому сигналу в мышиной модели плоскоклеточного рака ротовой полости. 49 Vandriel et al. подтвердили эту работу в последующих исследованиях, в то время как Atallah et al. продемонстрировали 50% улучшение DFS в мышиной модели SCC ротовой полости с использованием флуоресцентно конъюгированного антитела к интегрину для направления хирургической резекции опухоли. 50,51 В исследовании I фазы конъюгат цетуксимаб-IRDye800CW применялся у девяти пациентов, при этом авторы продемонстрировали сильную корреляцию между иммуногистохимическим анализом EGFR и интенсивностью NIR флуоресценции (т.е., флуоресцентный сигнал точно воспроизводит уровни белка EGFR). 47 Совсем недавно Gao et al. завершили фазу I клинических испытаний с использованием panitumumab-IRDye800CW и NIR, продемонстрировав применимость этой системы визуализации для выявления присутствия опухоли на краях резекции с чувствительностью 100 % и специфичностью 90 %. при использовании системы визуализации открытого поля для получения изображений in situ. 52 Авторы также использовали систему визуализации с закрытым полем для визуализации резецированных образцов опухоли и создания флуоресцентной карты образца, что позволило провести всесторонний анализ состояния края в резецированном образце.В последующем исследовании авторы использовали устройство визуализации закрытой системы для создания оптической карты резецированных образцов, продемонстрировав 95% чувствительность для выявления опухоли в пределах 5 мм от поверхности образца и 100% чувствительность в пределах 2 мм; Следует отметить, что опухоли можно было визуализировать во время операции примерно через 7 минут. 53 Кроме того, были созданы наложения белого света на флуоресцентную карту, что обещает более точную повторную резекцию.

Методы флуоресцентной визуализации под контролем антител не без ограничений.Хотя EGFR экспрессируется во многих опухолях головы и шеи, гетерогенность опухоли может влиять на чувствительность и специфичность методов визуализации. Поскольку EGFR экспрессируется в нормальных тканях, аутофлуоресценция может исказить результаты и привести к ненужной резекции. Кроме того, Де Бур и его коллеги отметили низкую среднюю интенсивность флуоресценции в областях хорошо дифференцированных ороговевающих клеток и некротических областях. 47 Несмотря на то, что NIR обеспечивает улучшенную глубину визуализации по сравнению с такими методами, как HRME, глубина проникновения ограничена 5–10 мм, что может ограничивать анализ крупных анатомически сложных опухолей.Хотя ван Кеулен и соавт. продемонстрировали способность всесторонне визуализировать опухоль вместе с ее глубоким краем, было проведено несколько исследований пациентов с небольшими когортами пациентов с опухолями полости рта и ротоглотки. 53

СПЕКТРОСКОПИЯ

В дополнение к направленной на антитела флуоресцентной визуализации, флуоресцентная спектроскопия (ФС) появилась как еще один вариант анализа границ. FS основан на физическом свойстве молекул излучать свет с определенной длиной волны при возбуждении экзогенным электромагнитным источником.Излучение биологических молекул зависит от концентрации и способности данной молекулы поглощать, а затем излучать энергию, которая оценивается как флуоресценция. 54 При адаптации для использования в анализе тканей устройства FS состоят из источника света и, чаще всего, устройства с зарядовой связью. Спектры излучения раковых и доброкачественных тканей различаются — характеристика, которую можно улучшить, применяя экзогенный флуорофор, повышающий разрешение между различными спектрами.Тесно связаны с FS спектроскопия комбинационного рассеяния (РС) и инфракрасная спектроскопия (ИС). RS и IS являются взаимодополняющими методами, которые исследуют колебательные и вращательные свойства молекул, исследуя рассеяние падающего света. 55 По сравнению с флуоресценцией, управляемой антителами, существует мало литературы по FS и RS для определения состояния края. В исследовании 28 пациентов с карциномой полости рта Francisco et al. обнаружили, что у 2 пациентов с рецидивом заболевания спектры на данном хирургическом крае, полученные интраоперационно и интерпретированные как отрицательные при гистопатологическом анализе, были аналогичны спектрам самой опухоли. 56 Это наблюдение предполагает, что РС может фиксировать лежащие в основе молекулярные изменения в краях опухоли, которые невозможно оценить традиционными методами.

Совсем недавно несколько исследователей объединили спектроскопические методы в одном устройстве. Джермин и др. разработали портативное интраоперационное устройство, сочетающее IS, RS и спектроскопию диффузного отражения (DRS). 57 Используя это устройство, авторы проанализировали 15 опухолей головного мозга (первичные опухоли, метастатическую меланому или метастатический рак толстой кишки) и обнаружили, что точность, чувствительность и специфичность интраоперационного обнаружения рака составляют 97%, 100% и 93% соответственно.Кроме того, было показано, что комбинация трех методов повышает точность и чувствительность по сравнению с каждым методом в отдельности. Примечательно, что каждая спектральная запись была получена за 8 с, что свидетельствует о возможности интраоперационного исследования множества участков. По сравнению с флуоресцентной визуализацией под контролем антител, когда камеру необходимо транспортировать в поле, портативные устройства меньшего размера могут повысить эффективность операции и представляют собой жизнеспособную альтернативу более громоздким и трудоемким методам.

Были разработаны и другие портативные устройства, в том числе масс-спектрометр, который анализирует аэрозольную ткань от монополярного прижигания (т.э., «бови-дым»). В исследовании электрохирургического аэрозоля, полученного из образцов груди ex vivo и in vivo, St. John et al. сообщили о чувствительности 90,9% и специфичности 98,8% со средним временем сбора данных 1,8 с для дифференциации нормальной и раковой ткани. 58 Хотя эти технологии являются многообещающими, исследования на людях ограничены небольшим размером выборки и отсутствием поздних клинических испытаний. Подобно вышеупомянутым методам, спектроскопические методы не могут обеспечить объективную меру краевого расстояния и вместо этого обеспечивают бинарную оценку краев как положительную или отрицательную и, таким образом, не решают клиническую задачу точного прогнозирования пациентов с риском локального рецидива в условиях четкие поля.Такая технология дополнительно ограничена необходимостью прижигания оцениваемого края, что приводит к усадке ткани и мешает результатам иммуногистохимии, которые могут потребоваться для проверки этой технологии.

МОЛЕКУЛЯРНЫЙ АНАЛИЗ КРАЯ

Молекулярный анализ края является многообещающей альтернативой, позволяющей более точно прогнозировать наличие опухоли на операционном поле. В своей основополагающей статье Brennan et al. исследовали полезность мутации белка 53 ( p 53) в качестве молекулярного маркера хирургических краев. 59 Путем анализа мутаций p 53 из 25 гистологически отрицательных краев, авторы обнаружили, что у 13 пациентов была обнаружена мутация p 53 в гистологически отрицательном хирургическом крае. Кроме того, у 5 (38,5%) из этих пациентов с мутациями p 53 местный рецидив возник в течение 7 месяцев, тогда как ни у одного из 12 пациентов с отрицательными гистологическими и мутационными границами рецидива не было ( p = 0,02). Помимо влияния на стадию, эти результаты показывают, что молекулярные границы могут более точно идентифицировать подгруппу пациентов, которым может потребоваться адъювантное лечение, и которые в противном случае не были бы кандидатами на такое лечение.

Исследования, расширяющие эту предыдущую работу, показали смешанные результаты. Пирссенс и др. не обнаружили, что гиперэкспрессия p 53 связана с частотой локальных рецидивов, но вместо этого определили хромосомную нестабильность (измеряемую изменением числа копий с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] на хромосомах 1 и 7) как фактор риска локального рецидива и более тяжелого прогрессирования -свободное выживание. 60 Напротив, van Houten et al. обнаружили, что мутации p 53, а не сверхэкспрессия, были связаны с локальным рецидивом в проспективном исследовании 76 пациентов с HNSCC, которые, как считается, имели гистологически отрицательные края. 61 Хотя основанная на генетических мутациях стратегия определения истинного состояния хирургического края кажется привлекательной, она связана с рядом ограничений. 62 Существует разнообразный спектр p 53 мутаций, что затрудняет разработку простых анализов, способных выявить все возможные мутации. Более того, опухоли без специфических p 53 генетических мутаций могут не обнаруживаться в анализах. Кроме того, феномен полевой канцеризации еще больше усложняет его использование в клинической практике, поскольку в нескольких сериях была обнаружена тесная связь с экспрессией p 53 в диспластических тканях. 63–65 Таким образом, наличие p 53 изменений на хирургических границах может фактически быть предиктором предракового состояния, а не явно положительной границей в некоторых условиях. Наконец, погрешность выборки остается проблемой, поскольку необходимо проверить всю поверхность резекции, чтобы снизить общий уровень ложноотрицательных результатов.

Чтобы преодолеть специфичность и сложность анализа на основе p 53, была изучена полезность более общих молекулярных биомаркеров, включая эукариотический фактор инициации транслокации 4E (eIF4E), который сверхэкспрессируется в большинстве опухолей HNSCC и другие предраковые заболевания полости рта. 66 В исследовании 65 пациентов с ПРГШ Nathan et al. обнаружили повышенные уровни eIF4E во всех опухолях с положительной экспрессией eIF4E у 55,4% пациентов с гистологически отрицательными хирургическими краями. Интересно, что экспрессия eIF4E, по-видимому, имеет прогностическое значение: более чем у половины eIF4E-позитивных пациентов развился локорегиональный рецидив, тогда как только у 7% пациентов с eIF4E-отрицательным краем рецидив возник.

Подобно подходу, основанному на мутациях, недавние разработки были сосредоточены на влиянии молекулярных биомаркеров, включая эпигенетические изменения, микросателлитную нестабильность (MSI) и потерю гетерозиготности, на маргинальный статус опухолей головы и шеи. 67–73 Эпигенетические изменения, а именно наличие метилирования генов, продемонстрировали Hayashi et al. в качестве предиктора плохой безрецидивной выживаемости (отношение рисков [HR] 3,31; 95% доверительный интервал [ДИ] 1,30–8,46; p = 0,012), независимо от стандартных гистологических факторов в образцах глубокого хирургического края. 67 Ро и др. продемонстрировали, что гиперметилирование, присутствующее на тканевых отпечатках, может быть применимо для молекулярного обнаружения остаточного плоскоклеточного рака в глубоком хирургическом крае и может коррелировать с местно-регионарным рецидивом. 73 Было обнаружено, что эпигенетические изменения связаны с канцерогенезом и нестабильностью генома при других болезненных процессах, включая развитие спорадического колоректального рака. 72,74,75 Было показано, что микросателлитные изменения, включая потерю гетерозиготности и MSI, коррелируют с положительностью хирургического края и частотой локорегионарных рецидивов. 69,70 Проспективный анализ Liu et al. исследовали связь между микросателлитными вариациями в свободных от опухоли хирургических краях и рецидивами у 145 пациентов с плоскоклеточным раком полости рта и выявили микросателлитные изменения у 69.0% больных, 85 экз. с потерей гетерозиготности и 55 с МСН. 69 У пациентов с MSI на операционном поле при многопараметрическом анализе был оценен повышенный риск локального рецидива (отношение шансов [ОШ] 7,17; 95% ДИ 3,49–14,73). Таким образом, более универсальные подходы к оценке биологии опухоли могут оказаться более перспективными при рассмотрении вопроса о разработке терапевтических вмешательств. 76

Таким образом, более широкая генетическая оценка отдельных опухолей имеет большие перспективы, поскольку поступательные исследования находятся на переднем крае выявления пациентов с высоким риском.В анализе Атласа генома рака (TCGA) Mroz et al. продемонстрировали, что значения гетерогенности опухоли мутантного аллеля (MATH), рассчитанные на основе полноэкзомного секвенирования (WES) объемной ДНК опухоли, обеспечивают улучшенный прогноз по сравнению с традиционными клиническими и молекулярными характеристиками. 76 Авторы продемонстрировали корреляцию между более высокими показателями MATH (более высокая гетерогенность) и снижением общей выживаемости (ОВ). Кроме того, по сравнению с пациентами с низким уровнем MATH, у пациентов с высокой степенью гетерогенности опухоли вероятность смерти была более чем в два раза выше (HR 2.18; 95% ДИ 1,44–3,30; р < 0,001). Пурам и др. выполнили секвенирование отдельных клеток соответствующих первичных опухолей головы и шеи и метастазов в лимфатических узлах у людей. 77 Авторы профилировали транскриптомы из > 6000 одиночных клеток от 18 пациентов с раком головы и шеи и идентифицировали уникальное подмножество злокачественных клеток внутри и между опухолями, которые выражают частичный эпителиально-мезенхимальный переход (p-EMT), который пространственно локализуется на переднем крае злокачественной опухоли.Наличие программы p-EMT было обнаружено как независимый предиктор узлового метастазирования, степени опухоли и неблагоприятных патологических особенностей, включая экстранодальное распространение и LVI, и эффективно обеспечило более глубокое понимание более широкой экосистемы HNSCC. В то время как подобные исследования остаются в основном в зачаточном состоянии, будущие исследования должны включать специализированный анализ отдельных клеток краев опухоли, чтобы более точно определить гетерогенность, которая может присутствовать в образцах опухоли. Несмотря на многообещающие методы молекулярной маржи, применение этих анализов может быть затруднено несколькими ограничениями, включая высокие финансовые затраты и количество времени, необходимое для полной и точной оценки маржи.Поскольку сложные экстирпации и сложная реконструкция будут завершены до анализа уникальных молекулярных данных данного пациента, необходимы значительные улучшения, прежде чем такие технологии можно будет внедрить в интраоперационные условия.

ВЫВОДЫ

Хотя хирургический край является наиболее важным предиктором исходов при раке головы и шеи, при получении отрицательного края и оценке хирургического края существуют значительные различия и проблемы. Улучшения могут быть сделаны в рамках традиционных методов, включая стандартизацию определений и способов выборки полей.Хотя анализ замороженных сечений надежен, он подвержен ошибкам выборки. Отбор образцов на основе образцов может снизить количество ложноотрицательных результатов. Опухоль в пределах 5 мм от края разреза, если ее часто определяют как «близкий» край; однако более строгое ограничение в 3 мм может предвещать действительно худшие результаты.

Перспективны методы нового поколения, предлагающие быструю интраоперационную оценку состояния края. Методы оптической визуализации, особенно те, которые позволяют создавать флуоресцентные карты образцов опухоли, обладают большим потенциалом для проведения интраоперационной резекции.Другие методы, такие как электрокаутерный анализ аэрозолей, все еще находятся в зачаточном состоянии, также могут стать жизнеспособными методами интраоперационного наблюдения за краями. В послеоперационном периоде область молекулярных краев имеет особые перспективы в улучшении прогнозирования поведения опухоли, но остается ограниченной из-за высокой стоимости и ограниченной обобщаемости таких подходов. Учитывая сложную природу анализа края, вполне вероятно, что комбинация методов расширит возможности точной оценки хирургического края и улучшит хирургические результаты при раке головы и шеи.

Сноски

РАСКРЫТИЕ Авторам нечего раскрывать.

ССЫЛКИ

1. Джесси Р.Х., Шугарбейкер Э.В. Плоскоклеточный рак ротоглотки: почему мы терпят неудачу. Am J Surg. 1976;132(4):435–8. [PubMed] [Google Scholar]2. Лори ТР, Сильный РЭБ. Значение положительных краев плоскоклеточного рака полости рта. Am J Surg. 1990;160(4):410–4. [PubMed] [Google Scholar]3. Мейер Д.Д., Оливер Д.А., Варварес М.А. Определение хирургического края в онкологии головы и шеи: Текущая клиническая практика.Результаты опроса членов Международного американского общества головы и шеи. 2005;27(11):952–8. [PubMed] [Google Scholar]4. МакМахон Дж., О’Брайен С.Дж., Патхак И. и др. Влияние состояния хирургических краев на локальные рецидивы и выживаемость при раке полости рта и ротоглотки. Br J Oral Maxillofac Surg. 2003;41(4):224–31. [PubMed] [Google Scholar]5. Eldeeb H, Macmillan C, Elwell C, Hammod A. Влияние хирургических краев на исход лечения пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи: опыт одного учреждения.Рак Биол Мед. 2012;9(1):29–33. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Бинамед А., Насон Р.В., Абдох А.А. Клиническое значение положительного хирургического края при раке полости рта. Оральный онкол. 2007;43(8):780–4. [PubMed] [Google Scholar]7. Убойный ДП. Хирургическое лечение внутриротового рака. Am J Roentgenol Rad Ther Nucl Med. 1955;73(4):605–10; обсуждение, 635–8. [PubMed] [Google Scholar]8. Слотер Д.П., Саутвик Х.В., Смейкал В. Канцеризация полей в многослойном плоском эпителии полости рта; клинические проявления мультицентрического генеза.Рак. 1953; 6 (5): 963–8. [PubMed] [Google Scholar]9. Looser KG, Shah JP, Strong EW. Значение «положительных» краев при хирургически резецированных эпидермоидных карциномах. 1978; 1 (2): 107–11. [PubMed] [Google Scholar] 10. Лейн JE, Кент DE. Хирургические поля в лечении немеланомного рака кожи и микрографической хирургии Мооса. Карр Сур. 2005;62(5):518–26. [PubMed] [Google Scholar] 11. Минтон Т.Дж. Применение современной хирургии Мооса. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2008;16(4):376–80. [PubMed] [Google Scholar] 12.Коэн Д.К., Голдберг Д.Дж. Микрографическая хирургия Мооса: прошлое, настоящее и будущее. Дерматологический хирург. 2019;45(3):329–39. [PubMed] [Google Scholar] 13. Weinstein MC, Brodell RT, Bordeaux J, Honda K. Искусство и наука хирургических краев для дерматопатолога. Am J Дерматопатол. 2012;34(7):737–45. [PubMed] [Google Scholar] 14. Амит М., Наара С., Лейдер-Трехо Л. и др. Улучшение частоты отрицательных краев после операции по поводу плоскоклеточного рака полости рта: проспективное рандомизированное контролируемое исследование.Шея головы. 2016;38 Приложение 1: E1803–9. [PubMed] [Google Scholar] 15. Варварес М.А., Уокер Р.Дж., Чиосеа С. Может ли анализ границ раннего рака языка на основе образцов лучше прогнозировать локальный контроль? Ларингоскоп. 2016;126(11):2426–7. [PubMed] [Google Scholar] 16. Хинни М.Л., Ферлито А., Брандвейн-Генслер М.С. и соавт. Хирургические поля при раке головы и шеи: современный обзор. Шея головы. 2013;35(9):1362–70. [PubMed] [Google Scholar] 17. Керавала CJ, Онг Т.К. Перемещение участка замороженных участков: есть ли что улучшить? Шея головы.2001;23(3):230–2. [PubMed] [Google Scholar] 18. Berdugo J, Thompson LDR, Purgina B, et al. Измерение глубины инвазии при раннем плоскоклеточном раке языка полости рта: положительный глубокий край, внеопухолевая периневральная инвазия и другие проблемы. Голова шеи патол. апреля 26 2018. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]19. Woolgar JA, Triantafyllou A. Гистопатологическая оценка хирургических краев в образцах резекции рака полости рта и ротоглотки. Оральный онкол. 2005;41(10):1034–3. [PubMed] [Google Scholar] 20.Choi N, Cho JK, Lee EK, Won SJ, Kim BY, Baek CH. Трансоральная резекция пополам при плоскоклеточном раке языка T1–2 полости рта для обеспечения адекватного глубокого края. Оральный онкол. 2017;73:70–6. [PubMed] [Google Scholar] 21. Тирелли Г., Босколо Ната Ф., Гатто А. и др. Интраоперационный контроль края при трансоральном доступе при раке полости рта и ротоглотки. [В паблике] 22. Mayer A, Royer MC, Summerlin DJ и др. Быстрые края нижней челюсти для интраоперационной оценки. Am J Отоларингол. 2015;36(3):324–9. [PubMed] [Google Scholar] 23.Гарсия-Донас Дж.Г., Далтон А., Чаплин И., Краниоти Э.Ф. Пересмотренный метод подготовки образцов сухой кости для гистологического исследования: пять простых шагов. Homo Int Zeitschrift vergleichende Forschung Menschen. 2017;68(4):283–8. [PubMed] [Google Scholar] 24. Bilodeau EA, Chiosea S. Плоскоклеточный рак полости рта с инвазией нижнечелюстной кости: интраоперационная оценка краев кости с помощью обычного замороженного среза. Голова шеи патол. 2011;5(3):216–20. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25.Форрест Л.А., Шуллер Д.Е., Каранфилов Б., Лукас Дж.Г. Обновление интраоперационного анализа краев нижней челюсти. Am J Отоларингол. 1997;18(6):396–9. [PubMed] [Google Scholar] 26. Weisberger EC, Hilburn M, Johnson B, Nguyen C. Интраоперационная микроволновая обработка краев кости во время резекции рака головы и шеи. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2001;127(7):790–3. [PubMed] [Google Scholar] 27. Ниберлер М., Хауслер П., Дреколл Э. и др. Оценка интраоперационной цитологической оценки краев резекции кости у пациентов с плоскоклеточным раком полости рта.Цитопатол рака. 2014;122(9):646–56. [PubMed] [Google Scholar] 28. Сингх А., Майр М., Сингхви Х. и др. Заболеваемость, предикторы и влияние положительных костных краев при хирургическом лечении рака полости рта на стадии Т4. Оральный онкол. 2019;90:8–12. [PubMed] [Google Scholar] 29. Орд Р.А., Эйснер С. Точность замороженных срезов при оценке краев при резекции рака полости рта. J Оральный челюстно-лицевой хирург. 1997;55(7):663–9. [PubMed] [Google Scholar] 30. Du E, Ow TJ, Lo YT и др. Уточнение полезности и роли замороженного среза при резекции плоскоклеточного рака головы и шеи.Ларингоскоп. 2016;126(8):1768–1775. [PubMed] [Google Scholar] 31. ДиНардо Л.Дж., Лин Дж., Караджордж Л.С., Пауэрс К.Н. Точность, полезность и стоимость краев замороженных срезов в хирургии рака головы и шеи. Ларингоскоп. 2000; 110 (10 ч. 1): 1773–1776. [PubMed] [Google Scholar] 32. Nocon CC, Ajmani GS, Bhayani MK. Связь объема помещения с коэффициентом положительного края при хирургическом лечении рака головы и шеи. Связь объема помещения с коэффициентом положительного края при хирургическом лечении рака головы и шеи.Ассоциация объема учреждения с положительной маржой при хирургическом лечении рака головы и шеи. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2018;144(12):1090–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]33. Эттл Т., Эль-Гинди А., Хаутманн М. и др. Положительные края замороженных срезов предсказывают локальный рецидив плоскоклеточного рака головы и шеи с R0-резекцией. Оральный онкол. 2016;55:17–23. [PubMed] [Google Scholar] 34. Патель Р.С., Гольдштейн Д.П., Гиймо Дж. и др. Влияние положительного микроскопического разреза опухоли замороженного среза изменено на отрицательное на контроль карциномы полости рта и показатели выживаемости.Голова Шея 2010;32(11):1444–51. [PubMed] [Google Scholar] 35. Bertino G, Degiorgi G, Tinelli C, Cacciola S, Occhini A, Benazzo M. CO2-лазерная кордэктомия при раке голосовой щели T1–T2: онкологические и функциональные долгосрочные результаты. Евр Арка Ото-Рино-Ларингол. 2015;272(9):2389–95. [PubMed] [Google Scholar] 36. Hendriksma M, Montagne MW, Langeveld TPM, Veselic M, van Benthem PPG, Sjögren EV. Оценка состояния хирургического края у пациентов с ранним раком голосовой щели (Tis-T2), пролеченных с помощью трансоральной лазерной микрохирургии CO (2), под локальным контролем.Eur Arch Оторино-ларингол. 2018;275(9):2333–40. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]37. Вонг Л.С., МакМахон Дж., Девайн Дж. и др. Влияние близких краев резекции на локальные рецидивы и выживаемость при раке полости рта и ротоглотки. Br J Оральный челюстно-лицевой хирург. 2012;50(2):102–8. [PubMed] [Google Scholar] 38. Диллон Дж.К., Браун С.Б., McDonald TM и др. Как тесный хирургический край влияет на рецидивы и выживаемость при лечении плоскоклеточного рака полости рта? J Оральный челюстно-лицевой хирург.2015;73(6):1182–8. [PubMed] [Google Scholar] 39. Барри С.П., Ахмед Ф., Роджерс С.Н. и др. Влияние хирургических краев на локальные рецидивы плоскоклеточного рака полости рта T1/T2. 2015;37(8):1176–80. [PubMed] [Google Scholar]40. Чинг С., Корбетт-Бернс С., Стэнтон Н. и др. Сам по себе узкий край не является основанием для проведения послеоперационной адъювантной лучевой терапии при плоскоклеточном раке полости рта. 2013;119(13):2427–37. [PubMed] [Google Scholar]41. Zanoni DK, Migliacci JC, Xu B, et al. Предложение по переопределению близких хирургических краев при плоскоклеточном раке ротовой полости языка.JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;143(6):555–60. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]42. Таше К.К., Бучакджян М.Р., Пейдждар Н.А., Сперри С.М. Определение «ближнего края» в хирургии рака ротовой полости и связь расстояния края с частотой местных рецидивов. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2017;143(12):1166–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Hadjipanayis CG, Widhalm G, Stummer W. Какова хирургическая польза от использования 5-аминолевулиновой кислоты для флуоресцентной хирургии злокачественных глиом? Нейрохирургия.2015;77(5):663–73. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]44. Мотекаллеми А., Йелтема Х.Р., Метземакерс JDM, ван Дам GM, Crane LMA, Groen RJM. Текущее состояние резекции внутричерепных менингиом под контролем флуоресценции 5-ALA — критический обзор. Нейрохирург Ред. 2015;38(4):619–28. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Лениг А., Мельманн М., Бетц С. и соавт. Флуоресцентное окрашивание рака полости рта с использованием местного применения 5-аминолевулиновой кислоты: флуоресцентные микроскопические исследования. J Фотохим Фотобиол Б.2001;60(1):44–9. [PubMed] [Google Scholar]46. Майлз Б.А., Патсиас А., Куанг Т., Полидоридес А.Д., Ричардс-Кортум Р., Сикора А.Г. Оперативный краевой контроль с помощью оптической микроэндоскопии высокого разрешения при плоскоклеточном раке головы и шеи. Ларингоскоп. 2015;125(10):2308–16. [PubMed] [Google Scholar]47. де Бур Э., Варрам Дж. М., Такер М. Д. и соавт. Флуоресцентная иммуногистохимия in vivo: локализация флуоресцентно меченого цетуксимаба в плоскоклеточном раке. Научный доклад 2015; 5:10169. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]48.Икбал Х., Пан К. Хирургия под визуальным контролем при лечении рака головы и шеи. Оральный онкол. 2016;57:32–9. [PubMed] [Google Scholar]49. Keereweer S, Kerrebijn JD, Mol IM, et al. Оптическая визуализация плоскоклеточного рака полости рта и метастазов в шейные лимфатические узлы. Шея головы. 2012;34(7):1002–8. [PubMed] [Google Scholar]50. ван Дриэль П.Б., ван де Гиссен М., Бунстра М.С. и др. Характеристика и оценка камеры Artemis для флуоресцентной хирургии рака. Мол Визуализация Биол. 2015;17(3):413–23.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]51. Аталла И., Милет С., Колл Дж. Л., Рейт Э., Ригини К. А., Хурбин А. Роль флуоресцентной визуализации в ближней инфракрасной области в хирургии рака головы и шеи: от моделей животных до людей. Eur Arch Оториноларингол. 2015;272(10):2593–600. [PubMed] [Google Scholar]52. Gao RW, Teraphongphom NT, van den Berg NS, et al. Определение границ опухоли с помощью картирования хирургических образцов с использованием флуоресценции в ближней инфракрасной области. Рак рез. 2018;78(17):5144–54. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]53.ван Кеулен С., ван ден Берг Н.С., Нишио Н. и др. Быстрая неинвазивная оценка границ флуоресценции: оптическое картирование образцов плоскоклеточного рака полости рта. Оральный онкол. 2019;88:58–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]55. Auner GW, Koya SK, Huang C, et al. Применение рамановской спектроскопии в диагностике рака. Метастазы рака, ред. Декабрь 19 2018. [Google Академия]56. Франсиско А.Л., Коррер В.Р., Пинто К.А. и др. Анализ хирургических краев при раке полости рта с использованием флуоресцентной спектроскопии in situ.Оральный онкол. 2014;50(6):593–9. [PubMed] [Google Scholar]57. Джермин М., Мерсье Дж., Обертен К. и др. Высокоточное обнаружение рака с помощью интраоперационной мультимодальной оптической спектроскопии без использования меток. Рак рез. 2017;77(14):3942. [PubMed] [Google Scholar]58. Сент-Джон Э.Р., Балог Дж., Маккензи Дж.С. и др. Быстрая испарительно-ионизационная масс-спектрометрия электрохирургических паров для выявления патологии молочной железы: к интеллектуальному ножу для хирургии рака молочной железы. Рак молочной железы Res. 2017;19(1):59.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]59. Бреннан Дж.А., Мао Л., Хрубан Р.Х. и соавт. Молекулярная оценка гистопатологической стадии плоскоклеточного рака головы и шеи. N Engl J Med. 1995;332(7):429–35. [PubMed] [Google Scholar] 60. Пирссенс Д., Боргемейстер М.С., ван дер Хейден С.Дж.Х. и др. Хромосомная нестабильность в краях резекции опухоли при первичном OSCC является предиктором локального рецидива. Оральный онкол. 2017;66:14–21. [PubMed] [Google Scholar]61. van Houten VM, Leemans CR, Kummer JA, et al.Молекулярная диагностика хирургических краев и местного рецидива у пациентов с раком головы и шеи: проспективное исследование. Клин Рак Рез. 2004;10(11):3614–20. [PubMed] [Google Scholar]62. Poeta ML, Manola J, Goldwasser MA, et al. Мутации TP53 и выживаемость при плоскоклеточном раке головы и шеи. N Engl J Med. 2007;357(25):2552–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]63. Ян XH, Дин Л, Фу Ю и др. Положительная экспрессия p53 в диспластических хирургических краях является предиктором рецидива опухоли у пациентов с ранним плоскоклеточным раком полости рта.Рак Управление Res. 2019;11:1465–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]64. Cruz IB, Snijders PJ, Meijer CJ, et al. Экспрессия p53 над базальным клеточным слоем слизистой оболочки полости рта является ранним событием злокачественной трансформации и имеет прогностическое значение для развития плоскоклеточного рака полости рта. Джей Патол. 1998;184(4):360–8. [PubMed] [Google Scholar]65. Сингх Дж., Джаярадж Р., Бакси С. и др. Уровни иммуногистохимической экспрессии маркеров p53 и eIF4E в гистологически отрицательных хирургических краях и их связь с клиническим исходом пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи.Молек Клин Онкол. 2016;4(2):166–72. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]66. Натан К.О., Франклин С., Абрео Ф.В., Нассар Р., Де Бенедетти А., Гласс Дж. Анализ хирургических краев с помощью молекулярного маркера eIF4E: прогностический фактор у пациентов с раком головы и шеи. Дж. Клин Онкол. 1999;17(9):2909–14. [PubMed] [Google Scholar]67. Хаяши М., Ву Г., Ро Дж. Л. и др. Корреляция метилирования генов в отпечатках хирургического края с локорегиональным рецидивом плоскоклеточного рака головы и шеи. Рак.2015; 121(12):1957–65. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]68. Мао Л., Кларк Д. Молекулярный край хирургических резекций — куда мы идем дальше? Рак. 2015; 121(12):1914–196. [PubMed] [Google Scholar]69. Лю С.А., Ван К.С., Цзян Р.С., Ван В.И., Линь Дж.К. Генетический анализ хирургических краев при раке полости рта. Бр Дж Сур. 2018;105(2):e142–9. [PubMed] [Google Scholar]70. Линь Дж. К., Ван К. С., Цзян Р. С., Ван В. Я., Лю С. А. Влияние микросателлитных изменений в хирургических краях на местный рецидив у пациентов с раком полости рта.Eur Arch Оториноларингол. 2017; 274(1):431–9. [PubMed] [Google Scholar]71. Шукала К., Бригер Дж., Брух К. и др. Потеря гетерозиготности по плечу хромосомы 13q у больных раком гортани: анализ опухоли, края и клинически неизмененной слизистой оболочки. Медицинский научный монит. 2004; 10(6):Cr233–40. [PubMed] [Google Scholar]72. Мацудзаки К., Дэн Г., Танака Х., Какар С., Миура С., Ким Ю.С. Взаимосвязь между глобальным уровнем метилирования, потерей гетерозиготности и микросателлитной нестабильностью при спорадическом колоректальном раке.2005;11(24):8564–9. [PubMed] [Google Scholar]73. Ро Дж. Л., Вестра В. Х., Калифано Дж. А., Сидрански Д., Кох В. М. Отпечаток ткани для молекулярного картирования глубоких хирургических краев у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи. Шея головы. 2012;34(11):1529–36. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]74. Laytragoon-Lewin N, Rutqvist LE, Lewin F. Метилирование ДНК в опухоли и нормальной ткани слизистой оболочки пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи (HNSCC): новые подходы к диагностике и лечению. Мед Онкол.2013;30(3):654. [PubMed] [Google Scholar]75. Томас Г.Р., Надимити Х., Регаладо Дж. Молекулярные предикторы клинического исхода у пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи. Int J Exp Pathol. 2005;86(6):347–63. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]76. Мроз Э.А., Твард А.Д., Хаммон Р.Дж., Рен Ю., Рокко Дж.В. Внутриопухолевая генетическая гетерогенность и смертность при раке головы и шеи: анализ данных Атласа генома рака. ПЛОС Мед. 2015;12(2):e1001786. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]77.Пурам С.В., Тирош И., Парих А.С. и др. Одноклеточный транскриптомный анализ первичных и метастатических опухолевых экосистем при раке головы и шеи. Клетка. 2017;171(7):1611–24.e1624. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

Слизистая оболочка толстой кишки — обзор

Дивертикулярное кровотечение

Дивертикулы толстой кишки представляют собой грыжи слизистой и подслизистой оболочки толстой кишки через мышечные слои толстой кишки. Дивертикулы толстой кишки на самом деле являются патологическими псевдодивертикулами, поскольку истинные дивертикулы содержат все слои кишечной стенки.Дивертикулы толстой кишки, по-видимому, образуются, когда ткань толстой кишки выталкивается внутрипросветным давлением. Дивертикулы возникают в месте входа мелких артерий, кровоснабжающих толстую кишку, vasa recta, поскольку они проникают в круговой мышечный слой стенки толстой кишки (рис. 16.1). Точки входа в прямые сосуды являются областями относительной слабости, через которые слизистая оболочка и подслизистая оболочка могут грыжи при повышенном внутрипросветном давлении. Их диаметр варьируется от нескольких миллилитров до нескольких сантиметров.Наиболее частая локализация — левая часть толстой кишки.

Большинство дивертикулов толстой кишки протекают бессимптомно и не осложняются. Кровотечение может происходить из сосудов шейки или основания дивертикула. 24 Дивертикулы распространены в западных странах, с распространенностью 50% среди пожилых людей. 25 Напротив, менее 1% людей, живущих в континентальной Африке и Азии, имеют дивертикулы. 26 Это открытие привело к гипотезе о том, что региональные различия в распространенности можно объяснить низким содержанием пищевых волокон в западном рационе.Предположительно, диета с низким содержанием клетчатки приводит к меньшему содержанию стула, более длительному времени прохождения фекалий, увеличению сокращения мышц толстой кишки и, в конечном счете, повышению внутрипросветного давления, что приводит к образованию пульсионных дивертикулов. Кроме того, дивертикулы возникают все чаще с пожилым возрастом, что может быть результатом ослабления стенки толстой кишки и мышечного тонуса.

Подсчитано, что у 3-5% пациентов с дивертикулезом развивается дивертикулярное кровотечение. 27 Хотя большинство дивертикулов находится в левой части толстой кишки, несколько исследований показывают, что кровоточащие дивертикулы чаще возникают в правой части толстой кишки. 24,27–29 Пациенты с дивертикулярным кровотечением обычно пожилого возраста и имеют безболезненное кровотечение. Они часто принимали аспирин или НПВП. Не менее чем у 75% больных с дивертикулярным кровотечением кровотечение останавливается спонтанно. 28 Пациентам с остановкой кровотечения обычно требуется менее 4 единиц переливания крови. У пациентов с успешной резекцией кровоточащего дивертикула частота повторных кровотечений составила 4%. 28 Среди пациентов, у которых кровотечение остановилось спонтанно, частота повторных кровотечений из-за дивертикулеза толстой кишки составляла от 25% до 38% в течение следующих 4 лет. 2,28 Срочная колоноскопия после быстрой подготовки кишечника часто показывает, что кровотечение к моменту колоноскопии остановлено, и обнаруживаются только некровоточащие дивертикулы. Этим пациентам ставится диагноз «предполагаемое дивертикулярное кровотечение», поскольку дивертикулы являются единственным вероятным источником кровотечения, хотя стигмы не были идентифицированы.

Иногда при срочной колоноскопии выявляют признаки недавнего кровотечения, такие как активное кровотечение, видимый сосуд, сгусток или кровь, ограниченную одним сегментом толстой кишки (рис.16.2). Вполне возможно, что более ранняя колоноскопия при кровотечении из нижних отделов ЖКТ приведет к большей частоте обнаружения стигматов недавнего дивертикулярного кровотечения. Тем не менее, небольшая серия случаев не выявила каких-либо различий в частоте обнаружения активного кровотечения или кровотечения, если колоноскопия проводилась между 0 и 12 часами, 12 и 24 часами или более чем через 24 часа с момента госпитализации. 22 Были попытки стратифицировать пациентов с дивертикулярным кровотечением с повышенным риском повторного кровотечения, используя те же эндоскопические стигмы, что и при кровотечении из пептической язвы высокого риска (активное кровотечение, видимый сосуд и сгусток), хотя естественное течение для каждого из эти необработанные стигматы неизвестны.«Пигментное выпячивание», обнаруживаемое на краю некоторых дивертикулов при гистопатологии, обычно представляет собой сгусток на краю лопнувшего кровеносного сосуда. 30

Группа UCLA/CURE обнаружила, что среди пациентов со стигматами недавнего дивертикулярного кровотечения (шесть активных кровотечений, четыре видимых сосуда и семь сросшихся тромбов) наблюдалась очень высокая частота повторных кровотечений — 53 % и частота экстренных хирургических вмешательств. 35%. 31 Сообщалось о колоноскопическом гемостазе активно кровоточащих дивертикулов с использованием биполярной коагуляции зонда, инъекции адреналина, металлических зажимов, лигирования резинкой и фибринового клея. 30–37 Если в фокальном сегменте толстой кишки видна свежая красная кровь, мы пытаемся тщательно обследовать этот сегмент кишки, чтобы определить точное место кровотечения. Если кровотечение исходит из края дивертикула или на краю имеется пигментированное выпячивание, мы сначала вводим 1 :10 000 эпинефрина аликвотами по 1 мл с помощью иглы для склеротерапии в четыре квадранта вокруг места кровотечения. Затем мы используем либо эндоскопический зажим, либо биполярный зонд с низкой мощностью (от 10 до 15 Вт) и легким давлением в течение 1-секундного импульса, чтобы прижечь край дивертикула и остановить кровотечение или сплющить видимый сосуд.Если есть некровоточащий слипшийся сгусток, мы вводим вокруг сгустка 1:10 000 адреналина в четыре квадранта по 1 мл на квадрант и удаляем сгусток по частям с помощью холодовой ловушки. Сгусток срезают, пока он не окажется на 3 мм выше дивертикула, а затем лежащее под ним клеймо обрабатывают либо эндоскопическим зажимом, либо коагуляцией биполярным зондом, как обсуждалось ранее. После выполнения эндоскопического гемостаза кровоточащего дивертикула следует поместить постоянную подслизистую татуировку и металлический зажим (если он не был установлен ранее) на прилегающую слизистую оболочку, чтобы определить место на случай, если при повторном кровотечении потребуется колоноскопия, ангиографическая эмболизация или хирургическое вмешательство.Для долгосрочного лечения после колоноскопического гемостаза пациентам рекомендуется избегать НПВП.

В 2000 году Jensen и его коллеги из группы UCLA/CURE 31 опубликовали свои результаты экстренной колоноскопии для диагностики и лечения тяжелого дивертикулярного кровотечения. Исследователи обнаружили, что у 20% пациентов с тяжелой гематохезией были эндоскопические стигмы, указывающие на определенное дивертикулярное кровотечение. По сравнению с исторической контрольной группой со стигмами высокого риска, но без колоноскопического гемостаза, в группе, получавшей колоноскопический гемостаз, частота повторных кровотечений составила 0% по сравнению с 53%, а частота экстренной гемиколэктомии — 0% по сравнению с 35%.Через 3 года наблюдения у пациентов, перенесших колоноскопический гемостаз, эпизодов повторного кровотечения не было. В отличие от опыта Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, в меньшем ретроспективном обзоре Университета Дьюка сообщалось о 13 пациентах с активным кровотечением или стигмами, которые получали эндоскопическое лечение с адреналином или биполярной коагуляцией, или и тем, и другим. 38 Частота повторных кровотечений через 30 дней составила 38%; четверо из этих пациентов были оперированы. Долгосрочная частота повторных кровотечений составила 23% при среднем периоде наблюдения 3 года.

Ангиографическая эмболизация также может быть выполнена в отдельных случаях дивертикулярного кровотечения, но существует риск инфаркта кишечника и почечной недостаточности. Хирургическая резекция дивертикулярного кровотечения обычно проводится при рецидивирующих эпизодах кровотечения. Резекция должна проводиться под контролем колоноскопии, ангиографии или ядерной медицины, показывающей вероятное место кровотечения. Необходимость операции часто обусловлена ​​уверенностью в отношении места кровотечения и сопутствующих заболеваний, поскольку дивертикулезное кровотечение часто бывает легким, а риск хирургических осложнений повышен у пожилых пациентов.

Расширенный поиск | Бентам Наука

Все поля titleabstract, title, keywordsAuthorsAffiliationISSNISBNПолный текст

Включить

Предметы: Аналитическое ChemistryBiotechnologyBioinformaticsAnti-препараты и инфекционный DiseasesCardiology и сердечно-сосудистой ScienceComputational ChemistryDrug DeliveryDrug Дизайн и DiscoveryDrug MetabolismDrug TherapyMedicineNeuroscienceOncologyOrganic ChemistryPharmacologyMolecular MedicineRecent Патенты JournalsEngineeringBiochemistryEarth SciencesPsychiatryInorganic ChemistryLife SciencesComputer & Информация SciencesChemistryMathematics & StatisticsSocial SciencesPhysics & AstronomyPharmaceutical SciencesAgricultureMaterials ScienceBiological SciencesBiomarkersBusinessCardiologyCardiovascular SciencesClinical испытание и регулирования AffairsCombinatorial химия, вычислительная химия и высокая пропускная способность ScreeningEndocrinologyEnergy & FuelsEnzymologyFood Наука и питаниеГеномика и эпигенетическая терапияГинекологияЗдравоохранениеВизуализацияНанонаука, наномедицина и нанобиотехнологияНейронауки и нейрофармакологияФизическая химияФизиологияНауки о белках и пептидахПротеомикаПередача сигналовSt эм Исследования клеток и регенеративной MedicineTechnology передачи и EntrepreneurshipTissue EngineeringDrug Design, Discovery & Therapy Cell BiologyZoologyBotanyMycologyImmunology, Воспаление и AllergyNeurologyRegenerative MedicineOrthopedicsHematologyAnesthesiologyPulmonologyGastroenterology & HepatologyNephrologySurgeryAndrologyCombinatorial Химия и высокая пропускная способность ScreeningErgonomicsGeologyMathematicsComputer SciencesCombinatorial ChemistryEnergy, Топлива, PowerStem cellsImmunologyOphthalmologyNeuropsychologyPathologyDentistryTechnology передачи и EntrepreneurshipBusinessChemical EngineeringBiomedical EngineeringSystems BiologySoftware EngineeringArchitectureEducationAutomation & RoboticsHydraulicsEconomicsManagementLawBanking & FinanceResearchNetworkingFacial RecognitionRoboticsSpeech RecognitionAerospace & АвиацияАрхеологияБиографияКоммуникацииПреступностьДерматологияЭкологияЭкологияЭнергетика и топливоПищевая наукаПсихология и психиатрияОбщая психотерапияГуманитарные наукиГосударственное управление ionTravel & TourismNanomedicineRheumatologySociologyAnthropologyTransportationImaging и OpticsPediatricsOpticsMicrobiologyPsychologyPolitical SciencePhilosophyNetworkingElectronicsTelecommunicationsAerospace & AviationEnvironmental EngineeringBiochemical EngineeringBusiness и экономика и финансы и AccountingPharmaceutical и Лекарственное ChemistryEnergy Наука и TechnologyPolymer ScienceSystems Биология и BioinformaticsSurfaces, интерфейсы, тонкие пленки, коррозия, CoatingsCurrent Environmental EngineeringGenetics & GenomicsHypertensionNanoscience & NanotechnologyFood Наука и питание и DieteticsElectrical & Электроника EngineeringMarine SciencesHealth Науки и сестринское делоЭкологияФизиологияНаука о растенияхЗоология и зоотехникаАнатомияАндрологияАнестезиологияДерматологияГастроэнтерология и гепатологияНефрологияОфтальмологияОртопедияХирургияФизические наукиБиомедицинская инженерияСхемы и системыГражданское проектирование и строительствоВычислительный интеллект и сложностьТранспорт HydraulicsBiomaterials и природные MaterialsCeramics, стекло, композиты и гибридное MaterialsMetallic & Металлургия & Structural MaterialsMathematicsStatisticsPhysics, астрономия, оптика и PhotonicsAnthropologyArchaeologyCriminologyEducationUrban StudiesMedical SciencesToxicologyEnergy Наука, Техник и TechnologyPlant ScienceEarth науки, Наука об окружающей среде и география VirologyArtificial разведка и машина LearningEarth & Environmental SciencesEnvironmental ScienceAgriculture, агрономия и AquacultureMetallurgySocial и Поведенческие наукиПитаниеВычисленияМатериаловедение и нанотехнологииИскусственный интеллектБиологияЭнергетикаСельскохозяйственные наукиУстойчивость к антибиотикам и микробиом человекаИскусственный интеллектАстрономия и астрофизикаХимическая инженерияИнформатикаКоординационная химияКристаллографияУстройства сбора и хранения энергииЭкологическая инженерияПищевая химияИнтеллектуальная робототехникаМедицинская химияНанокомпозитыНаноматериалыОрганический синтез Общественные наукиБизнес, экономика, финансы и бухгалтерский учетФизикаНанотехнологииВетеринария

Журналы: Подростковая психиатрияПротивораковые агенты в медицинской химииПротивоинфекционные агентыПротивоинфекционные агенты в медицинской химииПротивовоспалительные и противоаллергические агенты в медицинской химииПрикладные клинические исследования, клинические испытания и нормативные вопросы (прекращено)Прикладные исследования лекарств, клинические испытания и нормативные вопросыСердечно-сосудистые и гематологические агенты in Медицинская химияСердечно-сосудистые и гематологические расстройства — лекарственные мишени Агенты центральной нервной системы в медицинской химииКлинические противовоспалительные и противоаллергические препараты (прекращено)Клинические лекарства от рака (прекращено)Клиническая иммунология, эндокринные и метаболические препараты (прекращено)ЦНС и неврологические расстройства — лекарственные мишениКомбинаторная химия и высокопроизводительный скринингКоронавирусыТекущие достижения в исследованиях инсультаТекущие исследования старенияТекущие альтернативные источники энергииТекущие исследования болезни АльцгеймераТекущие аналитические химические исследованияТекущие ангиогенез (прекращено)Текущие антитромбоцитарные терапии (снято с производства)Текущие прикладные материалы Lscurrent Применяемый полимер ScienceRent биоактивное соединение биохимической инженерии (прекращенное) Текущее биоинформатизмКурентные биомаркеры (прекращенные) Текущие биомаркеры в клинической исследовании Китайская инженерная наукаТекущая китайская медицинская наука (Снято с производства)Текущая китайская наукаТекущая хроматографияТекущая клиническая фармакологияТекущая компьютерная разработка лекарствТекущая косметическая наукаТекущая стоматологияТекущие обзоры диабетаТекущие обзоры о злоупотреблении наркотикамиТекущая доставка лекарствТекущие технологии открытия лекарствТекущий метаболизм лекарствТекущие обзоры исследований лекарствТекущие безопасность лекарствТекущие цели лекарствТекущие цели лекарств — сердечно-сосудистые и гематологические расстройства Цели — Нарушения ЦНС и неврологические расстройстваТекущие цели для лекарств — иммунные, эндокринные и метаболические расстройстваТекущие цели для лекарств — инфекционные заболеванияТекущие цели для лекарств — воспаление и аллергияТекущая лекарственная терапия (Снято с производства)Current Green ChemistryCurrent HIV ResearchCurrent Hypertension ReviewsCurrent Immunology Reviews (Discontinued)Current Indian ScienceCurrent Inorganic Chemistry (Discontinued)Current MaterialsCurrent Mechanics and Advanced MaterialsCurrent Medical ImagingCurrent Medicinal ChemistryCurrent Medicinal Chemistry — Anti-Cancer AgentsCurrent Medicinal Chemistry — Anti-Current Medicinal Chemistry — Противовоспалительные и противоаллергические средстваCurrent Medicinal Chemistry — Сердечно-сосудистые и гематологические средстваCur Аренда лекарственной химии — Центральная нервная система Агентенскуррентные лекарственные химии — Иммунология, эндокриновые и метаболические агенты) Меланома, исследования и терапия меланомы (прекращены) Текущая метаболомическая метаболомика и системы биологии (прекращены) Текущая микроволновая печь химия и профилактика (Снятые) Текущий NeuropharmacologyCurrent ResearchCurrent NutraceuticalsCurrent нервно-сосудистый Nutrition & Food Research ScienceCurrent Ожирение и терапия (Снятые) Текущая Organic ChemistryCurrent Органические SynthesisCurrent OrganocatalysisCurrent Детская ReviewsCurrent Фармацевтическая AnalysisCurrent Фармацевтическая BiotechnologyCurrent Фармацевтическая DesignCurrent PharmacogenomicsCurrent Pharmacogenomics и персонализированный MedicineCurrent Физическая ChemistryCurrent PhysicsCurrent ProbioticsCurrent Protein & Peptide Науч Cecurrent ProteomicsCurrent Psychiatry Исследования и рецензионные Psyscurent Psymiance Отзывы СПСПУРЕНТА Психофармакологическиеcurrent RadioPharmaceuticalscurent Регенеративная медицина (при реорганизации) нынешняя респираторная медицина Обзор отсюда в клинической и экспериментальной аптеке. (Снято с производства)Актуальные темы в медицинской химииТекущие темы традиционной медициныТекущие сосудистые фармакологииТекущие обзоры женского здоровьяПисьма о доставке лекарствОбзоры дизайна лекарств — онлайн (Снято с производства)Письма о метаболизме лекарствЭндокринные, метаболические и иммунные расстройства — мишени для лекарствЭпигенетическая диагностика и терапия (снято с производства)Рубежи в клеточной наукеИммунология, эндокринная система и Метаболические агенты в медицинской химии (в стадии реорганизации)Инфекционные расстройства — лекарственные мишениВоспаление и все ergy — Drug Targets (Снято с производства)Innovations in Corrosion and Materials Science (Снято с производства)International Journal of Sensors, Wireless Communications and ControlJournal of Environmental Materials and Sustainable EnergyJournal of Fuzzy Logic and Modeling in EngineeringJournal of PhotocatalysisLetters in Drug Design & DiscoveryLetters in Functional FoodsLetters in Organic ХимияМедицинская химияОбзоры медицинской химии — онлайн (снято с производства)Микро- и наносистемыМикроРНКМини-обзоры по медицинской химииМини-обзоры по органической химииНанонаука и нанотехнологии-АзияНеврология и биомедицинская инженерия (снято с производства) -Открытие инфекционных препаратовПоследние достижения в открытии сердечно-сосудистых препаратов (прекращено)Последние достижения в области коммуникаций и сетевых технологий (прекращено)Последние достижения в компьютерных науках d CommunicationsПоследние достижения в области ДНК и последовательностей генов (прекращено)Последние достижения в области доставки и разработки лекарствПоследние достижения в области электротехники и электроникиПоследние достижения в открытии лекарств от воспаления и аллергииПоследние инновации в химической инженерииПоследние патенты и темы по визуализации (прекращено)Последние патенты на противораковые препараты ОткрытиеНедавние патенты на открытие противоинфекционных препаратовНедавние патенты на биомаркерыНедавние патенты на биомедицинскую инженерию (прекращено)Недавние патенты на биотехнологиюНедавние патенты на открытие сердечно-сосудистых препаратовНедавние патенты на катализ (прекращено)Недавние патенты на химическую инженериюНедавние патенты на открытие лекарств для ЦНС (прекращено)Недавние патенты на компьютер НаукаНедавние патенты в области науки о коррозии (прекращено)Недавние патенты в области ДНК и последовательностей геновНедавние патенты в области доставки и приготовления лекарствНедавние патенты в области электротехники и электроникиНедавние патенты в области электротехникиНедавние патенты в области эндокринной системы, метабола Недавние патенты на инженериюНедавние патенты на продукты питания, питание и сельское хозяйствоНедавние патенты на открытие лекарств от воспаления и аллергииНедавние патенты на материаловедениеНедавние патенты на машиностроениеНедавние патенты на медицинскую визуализацию (прекращено)Недавние патенты на наномедицинуНедавние патенты на нанотехнологииНедавние патенты на регенеративную медицинуНедавние патенты на Обработка сигналов (прекращено)Последние патенты на космические технологии (прекращено)Недавние патенты на телекоммуникации (прекращено)Недавний прогресс в области космических технологий (прекращено)Последние достижения в области продовольствия, питания и сельского хозяйстваОтзывы о недавних клинических испытаниях Устойчивое развитие и управление рисками бедствий (прекращено)Передача технологий и Предпринимательство (Снято с производства) Китайский журнал искусственного интеллекта Международный журнал гастроэнтерологии и гепатологии Болезни The Natural Products Journal Предотвращение сосудистых заболеваний (Снято с производства) Яды и токсины

Электронная книга: Сепаратистское сообщество: психобиология националистической общности1-й Всемирный конгресс по биотехнологиям — 20121-я Международная конференция по разработке и открытию лекарств 4–7 февраля 2008 г., Дубай, ОАЭ250 лет промышленного потребления и трансформации природы: воздействие на глобальные экосистемы и жизнь2-й Всемирный конгресс по биотехнологиям — 20133-й Международная конференция по открытию лекарственных средств и их терапии — 2011 г. 40 ЛЕТ СГС: СЧАСТЛИВАЯ ЗВЕЗДА НАУЧНОГО ОТКРЫТИЯ Презентация с элементами научной лекции4D Эхокардиография плода Открытие лекарств и терапия — 20136G Беспроводная связь и мобильные сети6-я Международная конференция по открытию и терапии лекарств — 20147-я Международная конференция по открытию лекарств и терапии — 4-й Всемирный конгресс по биотехнологиям — 2016 4-й Всемирный конгресс по биотехнологиям 2016A План решения трудной проблемы сознанияВсеобъемлющее руководство по наночастицам в медицинеA Co Подробный учебник по самоэмульгирующимся системам доставки лекарств Быстрое преобразование Фурье и его применение Первый курс искусственного интеллекта Структура распределения и оптимизации бюджета с использованием генетического алгоритма Справочник по синдрому дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) в междисциплинарной перспективе Справочник по физиологии полости рта и биологии полости рта Путешествие по воде: научное исследование самой аномальной жидкости на ЗемлеПутешествие по воде: научное исследование самой аномальной жидкости на ЗемлеБукварь по загрязнению Земли: типы загрязнения и утилизацияБукварь по беспроводной технологии, старое название: Достижения в беспроводной технологииОбзор : Техника охлаждения расплава, теории и приложения. Специальные и сенсорные беспроводные сети: архитектуры, алгоритмы и протоколы. Усовершенствованный подход к смягчению воздействия магнитных полей и вашего здоровья. технологииУсовершенствованные модели геосимуляцииУсовершенствованные материалы для подготовки мембранУсовершенствованные материалы для устойчивого сельского хозяйстваУсовершенствованный нанокатализ для органического синтеза и электроанализаУсовершенствованные численные методы для сложных моделей окружающей среды: потребности и доступностьУсовершенствованное практическое руководство по физической химииУсовершенствованные методы аналитической химииУсовершенствованные темы по трехмерному ультразвуку в акушерстве и гинекологииУлучшения в производственных процессах Исследования болезни АльцгеймераДостижения в области противоопухолевых агентов в медицинской химииДостижения в практике биобанкинга благодаря государственному и частному сотрудничествуДостижения в области биоинформатики, биостатистики и омических наукДостижения в области биомедицинских наук и инженерииДостижения в области биотехнологииДостижения в области лекарственных препаратов для лечения ракаДостижения в нанотераностике рака для экспериментальной и персонализированной медициныДостижения в области передачи сигналов рака и ТерапияДостижения в классической теории поляДостижения в области комбинаторной химии исследования и скрининг с высокой пропускной способностью. Достижения в области синтеза и технологии сжигания. Достижения в области компьютерных коммуникаций и информатики. Достижения в области анализа изображений лиц: теория и приложения. Технология производстваДостижения в области математической химии и приложенийДостижения в области математической химии и приложений Том 1 (пересмотренное издание)Достижения в технологиях переработки мяса: современные подходы к удовлетворению потребительского спросаДостижения в микробном патогенезе желудочно-кишечных заболеванийДостижения в современной медицинеДостижения в многофазных потоках и теплообменеДостижения в нетрадиционных процессах обработкиДостижения в Органический синтезДостижения в области физико-химических свойств биополимеров (Часть 1)Достижения в области физико-химических свойств биополимеров (Часть 2)Достижения в области белков и наук о пептидахДостижения в теории выборки и методе оценки соотношенияУлучшения в определении ксенобиотиков в пищевых продуктахУспехи в разработке холодных материалов для искусственной средыУспехи в прогнозировании временных рядовВычислительная экономика на основе агентов с использованием NetLogoСельскохозяйственные и пищевые биотехнологии Olea europaea и косточковые фрукты. Сельскохозяйственные преимущества выращивания бананов после сбора урожая. Загрязнение воздуха: экономическое моделирование и политика контроля. Амелогенины: многогранные белки для формирования и восстановления зубов и костей. Учет термодинамической энтропии. ПроцессыИллюстрированный глоссарий ботанических терминов Комплексная геофизическая и геотехническая оценка опасностей вокруг церкви Абу СергаВведение в химию неорганических полимеров, новое название: Неорганические и металлоорганические полимеры: синтез, характеристика и применение licationsВведение в современный каротаж ядерных скважинВведение в нефрозащитные растенияВведение в иммунитет растенийВведение в пространства СоболеваВведение в тригонометрию и ее приложенияПроектирование аналоговых схем для связи SOCAАнализ и оптимальное управление системой фазового перехода: методы дробных шаговАналитические методы микроэкстракцииАнатомия, моделирование и изготовление биоматериалов для стоматологических и челюстно-лицевых примененийАнатомия: насущная проблема в физиологии физических упражненийАндрология: текущие и будущие разработкиСиндром Ангельмана: коммуникация, образование и сопутствующие вопросыАнгиогенез и терапевтические мишени при раке Животные модели неврологических расстройствАнимированный атлас онкологии Сибирская язва: история, биология, глобальное распространение, клинические аспекты, иммунология и Молекулярная биологияАнтропология: текущие и будущие разработкиОткрытие и разработка препаратов против ангиогенезаОткрытие и разработка препаратов против ожиренияПрименение антител ns и новые разработкиОткрытие противопротозойных препаратов: задача, которая остается нерешеннойПрименение адсорбентов для контроля загрязнения водыПрименение альтернативных технологий сохранения пищевых продуктов для повышения безопасности и стабильности пищевых продуктовПрименение хаоса и фракталов к компьютерному зрениюПрименение усовершенствованных алгоритмов прямого управления мощностью (DPC) в Active Power Фильтры (APF) Применение современных высокопроизводительных сетейПрименение современной масс-спектрометрииПрименение ЯМР-спектроскопииПрименение электронных таблиц в образовании Удивительная сила простого инструментаПрикладная химия дубления металлических гетерокомплексовПрикладная вычислительная математика в социальных наукахПрикладное машинное обучение и многокритериальное принятие решений в здравоохраненииАрхитектура в Художественная литература: очерки избранных работПроекты на основе Arduino и SCILABArduino встречает Matlab: интерфейсы, программы и SimulinkМы уже там? В поисках теории всего Арт-психотерапия и нарративная терапия: отчет об исследованиях практиковИскусственные адаптивные системы в медицине: новые теории и модели для новых приложений в реальном миреРесурсы искусственного интеллекта в технике управления и автоматизацииИскусственный интеллект: модели, алгоритмы и приложенияИскусственные нейронные системы: Принцип и практика. Текст ASEP по лечебной физкультуре для физиотерапевтов. Оценка и смягчение проблемы радона в помещениях: сборник примеров для специалистов по радону. Методы оценки, аккредитации и ранжирования для высших учебных заведений в Индии: текущие результаты и будущие задачи. Когерентность и ее потенциальные примененияТоракальная хирургия бодрствованияСпина и спинной мозг — цифровой атлас анатомииБактериальные заболеванияБаланс в здравоохраненииБентамские сводки в биомедицине и фармакотерапии Оксидативный стресс и натуральные антиоксидантыЛучшая жизнь nd Business: Универсальные законы клетки, мозга, разума и пола Развитие и тенденции BIM в развивающихся странах: тематические исследованияБиоактивные фитохимические вещества: от открытия лекарств до разработки продуктовБиохимические и биологические эффекты оловоорганических соединенийБиохимические механизмы неврологических расстройств, индуцированных алюминиемБиохимические механизмы неврологических расстройств, индуцированных алюминиемБиохимия: основы и биоэнергетикаБиоразлагаемые полимеры : Концепции и приложенияБиоразнообразие и биогеографические закономерности в Азиатско-Тихоокеанском регионе I: Статистические методы и тематические исследованияБиоразнообразие и средства к существованию: уроки общественных исследований в ИндииСохранение биоразнообразия — задачи на будущееБиоинкапсуляция живых клеток для различных медицинских примененийБиологические модели Название тома: От сетей знаний к биологическим МоделиБиологические системы: сложность и искусственная жизньБиологически активные натуральные продукты из Азии и Африки: подборка темБиология и химия бета-глюкана Том: 1 Бета-глу банки — Механизмы действияБиология и химия бета-глюкана Название тома: Бета-глюкан, структура, химия и конкретное применениеБиомаркеры в медицинеБиофизика и феноменология декомпрессии под водойБиополимеры в доставке лекарств: последние достижения и проблемыБиоремедиация: проблемы и достиженияБиотехнологическое производство натуральных ингредиентов для пищевой промышленностиБиотехнологическое производство вторичных метаболитов растений Модели устройств на биполярных транзисторах и полевых МОП-транзисторах Контурирование тела после бариатрической хирургии и массивной потери веса: постбариатрическое контурирование тела Концентрат аспирата костного мозга и расширенные стволовые клетки. Применение в ортопедии. и распределение: модель, основанная на эволюционных вычислениях. Исчисление: логическое расширение арифметики. Раковые метастазы и раковые стволовые клетки/ниша. Соединения: дар матери-природыКапиталистический реализм в Африке: реалии и мифы в рекламеУход за сердцем и COVID-19: перспективы в медицинской практикеКардиальная ресинхронизирующая терапия: общепризнанная электрокардиостимуляция при сердечной недостаточности и механической диссинхронииКатализ: текущие и будущие разработкиПричинно-следственные связи и научные парадигмы в эпидемиологии Cellular и молекулярная биология расстройств аутистического спектраПроблемы звездной пульсацииИзменение ландшафтов на городских британских кладбищахХимическая модификация твердых поверхностей с помощью добавокПрипадки, вызванные химическими веществами: механизмы, последствия и лечение ПродукцияХемоинформатика: направления борьбы с забытыми заболеваниямиКлассическая механика жидкостиКлассическая механика и квантовая механика: историко-аксиоматический подходКлассические нейротрансмиттеры и нейропептиды, участвующие в шизоаффекте iv расстройствоКлиническая механика в кишечнике: введениеПрибрежные водохранилища: глобальный контекстКогерентная беспроводная зарядка и передача данных для электромобилейСовместное управление и общественные инновации в Северной ЕвропеСинтез горения: новые пути к новым материаламКоммерческий космический туризм: препятствия промышленному развитию и стратегические коммуникационные решенияТеория и Обработка сигналов для кодирования преобразованияСравнительная биоакустика: обзорКомплексный анализ в инженерии, науке и техникеКомплексный челюстно-лицевой остеомиелитКомплексная практическая гепатологияВычислительная биология эмбриональных стволовых клетокВычислительный интеллект для анализа данныхВычислительный интеллект, эволюционные вычисления и эволюционные алгоритмы кластеризацииКомпьютерное моделирование и моделирование зрения в биомедицинских исследованияхКомпьютерные проекты для учебной программы по химииКомпьютеры Модели для автономного наблюденияКомпьютеры: классические, квантовые и другиеConce pts и последние достижения в обобщенных информационных показателях и статистикеВрожденный токсоплазмоз у людей и домашних животныхРодственное родство — его влияние, последствия и управлениеСогласие: практические принципы для клиницистовСовременная эндоскопическая хирургия позвоночникаСовременная медицина сна для пациентовСовременная медицина сна для врачейПолемика в нейроонкологииТеоремы конвергенции для решетчатых групповых показателейМедь : В поисках лекарстваКоронавирусная болезнь-19 (COVID-19): перспектива нового сценарияКоронавирусыНаука о коррозии: современные тенденции и приложенияПодсчет молейCOVID-19 Текущие проблемы и перспективы на будущееCOVID-19: Диагностика и лечение-часть ICOVID-19: Диагностика и управление-часть IIЧерепано-лицевые расстройства — Орофациальные особенности и особенности стоматологического лечения РАЗВИТИЕ ЭМПАТИИ: вдохновляем медицинских работников на более эффективное общениеРазвитие эмпатии: вдохновляем медицинских работников на более эффективное общение (пересмотренное издание)Cultu ral Компетентность в оценке и вмешательстве с этническими меньшинствами: некоторые перспективы психологии и социальной работы. Текущие достижения в исследованиях рака молочной железы: молекулярный подход. Текущие достижения в доставке лекарств с помощью быстро растворяющихся/распадающихся лекарственных форм. в клинической медицинеТекущие и будущие разработки в области искусственного интеллектаТекущие и будущие разработки в области гипертонииТекущие и будущие разработки в области праваТекущие и будущие разработки в области наноматериалов и углеродных нанотрубокТекущие и будущие разработки в области физиологииТекущие и будущие разработки в области протеомикиТекущие и будущие разработки в области хирургииТекущие разработки в области исследований продуктов питания и питанияТекущие разработки в Математические науки Текущие разработки в области инсульта Текущая диагностика туберкулезной инфекции у младенцев Текущие перспективы клинического лечения и управления в сфере труда Национальные дела Текущие технологии для увеличения чрескожной доставки лекарств Текущие темы в менопаузе Текущие темы по 3D / 4D УЗИ плода Текущие тенденции технологии сверхкритических жидкостей в фармацевтической, нутрицевтической и пищевой промышленности Текущие тенденции в области стекла и керамических материалов Передовые методы в биофизике, биохимии и клеточной биологии: от Принцип примененияПередовые методы лечения рака в 21 веке. Передовые методы лечения рака в 21 веке. Матричные теории в квантовой физикеДепрессия: тихий виновник здоровья и болезнейДерматологические методы леченияДизайн аналоговых цепей с помощью символьного анализаРазработка и применение биомедицинских титановых сплавовРазвитие и перспективные применения нанонауки и натрия нотехнологииБиология развития и стволовых клеток в здоровье и болезняхИсследования биоактивных молекул на основе DFTДиабет: текущие и будущие разработкиДиагностика и лечение в ревматологииТехнологии диагностики в офтальмологииТеория дифференциального и интегрального исчисления и клинические случаиЦифровая валюта: руководство по соблюдению международных правовых и нормативных требованийЦифровая обработка сигналов в экспериментальных исследованияхЦифровая обработка сигналов в экспериментальных исследованиях Название исследовательского тома: Методы быстрого преобразования в цифровой обработке сигналовДиморфные грибы: дискретное исчисление по аналогииДискретные неравенства гильбертового типаПроведение качественных исследований сообщества: уроки для преподавателей, студентов и сообществВниз по проселочным дорогам, за заброшенными домамиДети с синдромом Дауна — обновленная информацияРазработка и открытие лекарств при болезни АльцгеймераОбнаружение лекарств Всемирный конгресс по открытию и терапии лекарственных средств, 2017 г. Всемирный конгресс по открытию и терапии лекарственных средств, 2013 г. Всемирный конгресс по открытию и терапии лекарственных средств, 2015 г. и Глобальный конгресс по биотехнологии, 2015 г. t ТуберкулезНаркотики, секс и преступность — эмпирический вкладНадежные идеи в разработке программного обеспечения: концепции, методы и подходы из моего виртуального набора инструментовДинамические процессы в атомной и молекулярной физикеДинамика биологических макромолекул с помощью рассеяния нейтроновЭхография в глазной патологииОценка экологического следа строительства зданийЭкологическое воздействие токсичных химических веществЭкономика пародонта и имплантатов СтоматологияЭкономика: текущее и будущее развитие Экономика: текущее и будущее развитие Том 1 (2-е издание)Обучение гражданина мираОбразовательные технологии для обучения навыкам аргументацииВлияние статических электрических полей на электронные и оптические свойства слоистых полупроводниковых наноструктурЭффективные методы решения эллиптических дифференциальных уравнений в частных производных Революция s: исследование теории объединенияЭлектрокардиография (ЭКГ)Проблемы электромагнитных помех в силовой электронике и энергосистемахЭлектромагнитные поля для Студенты-инженеры (Часть II)Электромагнетизм для студентов-инженеров, часть IЭлектронное проектирование, автоматизация генераторов хаоса с несколькими прокруткамиВстроенная визуальная система и ее применение на роботахНовые болезни ШагасаНовые технологии в сельском хозяйстве и пищевых наукахНовые технологии в области женского здоровья: роботизированная хирургия в гинекологииНовые тенденции в ветеринарной вирусологииЭнциклопедия Нобеля Лауреаты 1901-2017Эндоканнабиноиды: молекулярные, фармакологические, поведенческие и клинические характеристикиЭнергетическая оценка промышленных комплексовРазработанные полимеры для биомедицинских применений Инженерная динамика и вибрация: вибрация и нелинейная динамика пластин и оболочек — применение плоских треугольных конечных элементовАрхитектура предприятия для успеха бизнесаЭкологические проблемы для двадцати- Первый век и их влияние на здоровье человекаФизиология экологического стресса растенийФизиология экологического стресса растений и продуктивность сельскохозяйственных культурЭкологические цеолиты и водные среды: Exa Множество практических решенийФерменты, участвующие в гликолизе, биосинтезе жирных кислот и аминокислот: механизм активного центра и ингибированиеЭпидемиология диабета 2 типаЭпигенетика образа жизниЭргономика безопасности, здоровья и производительностиЭрозия-коррозия: введение в макроклеточную коррозию, вызванную потоком Life Scientists: A Guide to Contemporary Methods and Current Applications with the Protocols: Part IEssential Techniques for Medical and Life Scientists: A Guide to Contemporary Methods and Current Applications- Part IIEssentials of Pediatric SurgeryEvaluation of Cellular Processes by In Vitro AssaysEvaluation of Environmental Contaminants and Natural Products: A Human Health PerspectiveEverything Coming Out of Nothing vs.Конечная, открытая и контингентная ВселеннаяДоказательная окклюзионная терапия при височно-нижнечелюстных расстройствахЛечебная физкультура при синдроме слабостиУпражнения в органическом синтезе на основе синтетических лекарствЭкспериментальное обучение для практики общественного здравоохраненияЭкспериментальный инсультЭкспоненциальная подгонка данных и ее применениеВнешнее исчисление: теория и примерыЗнаменитые пещеры планеты ЗемляОтказоустойчивые системы привода по проводам : Влияние на безопасность и надежность транспортных средств. Сохранение фертильности у больных раком. Датчики на волоконной решетке Брэгга: последние достижения, промышленное применение и эксплуатация на рынке. Полевая двигательная установка для космических путешествий: физика нетрадиционных методов движения для межзвездных путешествий. Поле, сила, энергия и импульс в классической электродинамике ( Пересмотренное издание) Стратегические решения фирм: теоретические и эмпирические результатыМеханика жгутиков и руководство по сперматозоидамОценка и управление рисками наводненийФлуоресцентная микроскопия в медико-биологических наукахFocus Краткий анимированный словарь карточек iologyПищевые добавки и здоровье человекаПищевые продукты для особых диетических режимовВоздействие нормативных требований на регулируемый и развивающийся рынокСвободнорадикальная биомедицина: принципы, клинические корреляции и методологииОт микроба к человекуОт полуклассических полупроводников к новым спинтронным устройствамГраницы между наукой и клиникой в ​​одонтологии Название тома: Фосфорилированные белки внеклеточного матрикса Кости и дентинFrontiers in Aerospace ScienceFrontiers in Aging ScienceFrontiers in AnatomyFrontiers in Anti- Cancer Drug Discovery Frontiers in Anti-infective AgentsFrontiers in Anti-infective Drug Discovery Frontiers in Antimicrobial AgentsFrontiers in ArthritisFrontiers in Bioactive CompoundsFrontiers in BiomaterialsFrontiers in Cancer ImmunologyFrontiers in Cardioсосудистой Drug DiscoveryFrontiers in Ceramics в гражданском строительстве Frontiers in Clinical Drug Research – Болезни АльцгеймераFrontiers in Clinical Drug Research – Anti-Cancer AgentsFrontiers in Clinical Drug Research Исследования – ЦНС и неврологические расстройстваРубежи клинических исследований лекарств – противоаллергические агентыРубежи клинических исследований лекарств – центральная нервная системаРубежи клинических исследований лекарств – слабоумиеРубежи клинических исследований лекарств – диабет и ожирениеРубежи клинических исследований лекарств: противоинфекционные средстваРубежи клинических исследований лекарств: гематология в клинических исследованиях лекарств: ВИЧГраницы в открытии лекарств для ЦНСГраницы в вычислительной химииГраницы в дизайне и открытии лекарствГраницы в открытии лекарствГраницы в безопасности лекарствГраницы в электротехникеГраницы в ингибировании ферментовГраницы в сердечной недостаточностиГраницы в исследованиях ВИЧГраницы в садоводствеГраницы в воспаленииГраницы в информационных системахГраницы в раке легкихГраницы в магнитном резонансе Медицинская химияFrontiers in MyocardiaFrontiers in Nano and Micro-Device Design for Applied Nanophotonica, Biophotonica and NanomedicineFrontiers in NanobiotechnologyFrontiers in НаномедицинаРубежи в химии натуральных продуктовРубежи в нейрохирургииРубежи в ядерной физике и физике элементарных частицРубежи в гигиене труда и технике безопасностиРубежи в науке о болиРубежи в паразитологииРубежи в исследованиях плюрипотентных стволовых клеток и терапевтических потенциалах от кабинета до постелиГраницы в науках о белках и пептидахРубежи в репродуктивной науке; Репродуктивная биология, физиология и биохимия самцов летучих мышейРубежи в респираторной медицинеРубежи в РНКиРубежи в исследованиях стволовых клеток и регенеративной медициныРубежи в структурной биологииРубежи в недавних разработках в науке о растенияхФункциональная молекулярная визуализация в гепатологииФункционализированные полимеры: легкий синтез, характеристика и применениеОсновы вычислительных методов для инженеровФундаментальные проблемы в квантовой механике Теория поляОсновы анализа в физикеОсновы материаловедения — базовое руководствоОсновы системного анализа и моделирования биосистем и метаболизмаБудущие тенденции для лучших материаловГеология: текущие и будущие разработкиГлобальный саммит по новым инновациям (GEIS-2021)Глобальные нейтронные расчетыГмеостаз глюкозы и резистентность к инсулину Надлежащая практика качества ( GQP) в фармацевтическом производстве: справочник Мембранные анкеры GPI – очень нужная ссылкаКатализ наноматериалов на основе графенаВзгляд в будущее: достижения в области электроэнергетики Протезы верхних конечностейВзаимодействия гравитации и сверхпроводников: теория и экспериментЗеленые адсорбентыЗеленая энергия и технологииМодели реактивного транспорта грунтовых водСправочник по разработке мобильных приложений: руководство по выбору правильных технических характеристик и характеристик качества Политика в отношении старения населения: экономическое моделирование вариантов политики в отношении хронических заболеваний в Австралии. Тепловой стресс в продовольственных зерновых культурах: селекция растений и исследование омики Helicobacter Pylori: мировая перспектива 2014 г. Белки гемолимфы и функциональные пептиды Эластография печени с использованием ультразвуковых волн Эластография печени с использованием ультразвуковых волн Пересмотренное издание тома 1 Фитотерапия: Назад в будущееСкрытые марковские модели: теория и примеры Основы математикиВысшая математика для науки, техники и техникиИнтегральные неравенства типа ГильбертаГистопатологические Диагностика проказыБольничные компьютеры для конечных пользователей в Японии Как использовать FileMaker Pro с больничными информационными системамиКак селегилин ((-)-депренил) замедляет старение мозгаКак умные люди могут преодолеть смену часовых поясовКак разработать алгоритмы оптимизации, применяя естественные модели поведенияКак помочь человеку, склонному к суициду, сделать выбор Жизнь: этика заботы и сопереживания как незаменимый инструмент вмешательства Инфекции ВПЧ: диагностика, профилактика и лечениеВзаимодействие человека и компьютера и не только: продвижение к интеллектуальным и взаимосвязанным средам (Часть I)Взаимодействие человека и компьютера и не только: продвижение к интеллектуальным и взаимосвязанным средам Окружающая среда Часть IIГуманитарные кризисы и международные отношения 1959-2013Гидравлические электростанции: учебник для студентов инженерных специальностейПатофизиология и лечение гиперкальциемииГиперчувствительность к витаминамГипотезы и динамика в патогенезе нейродегенеративных расстройствОбработка изображений для встроенных устройствОбработка изображений в возобновляемых источниках энергии: возможность Единства и вызовыИммунный ответ на паразитарные инфекцииИммунология беременности 2013Улучшенный непрямой контроль мощности (IDPC) WECS на основе DFIG в рамках стратегии MPPTУлучшенный косвенный контроль мощности (IDPC) систем преобразования энергии ветра (WECS)In Silico Lead DiscoveryIn-Silico и In-Vitro подходы к Скрининг противотуберкулезной активности аналогов бензотиазолаПромышленное применение лазерного дистанционного зондированияГрипп: столетие исследованийИнформация для психиатров, работающих с детьми с хроническими заболеваниямиИнфракрасная термография Последние достижения и будущие тенденции -Кто решает? Кто платит? Кто может себе это позволить? Внутри нового университета: предпосылки для современного производства знанийИнтегрированное адаптивное проектирование линий радиосвязиИнтегрированное информационное моделирование зданий Комплексная борьба с вредителями цитрусовых в Средиземноморском регионе Базовое руководство по интеллектуальной собственности для исследователей в университетахИнтернет-экономика: модели, механизмы и управлениеМультимедийный интернет-поиск и горное дело Внутрисосудистая фотоакустика и ультразвук Введение в компьютерное представление данныхВведение в цифровую голографиюВведение в молекулярную геномикуВведение в датчики в приложениях IoT и облачных вычисленийВведение в изучение нейронной основы действия и мышленияВводные статистические процедуры с имплантацией и активацией SPSSIonФосфат железа (III): производство и его использование in Organic SynthesisДжек-писатель: вербальный и визуальный анализ переписки потрошителяЙожеф Стефан: его научное наследие к 175-летию со дня его рожденияТрансплантация почки Вызов будущему Инженерия знаний: парадигма процесса Интеграл Курцвейла-Хенстока в пространствах Рисса Уменьшение ламинарного сопротивления Языковые нарушения у взрослых: новые достижения с точки зрения нейролингвистики -3 Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты: от молекулярных механизмов до новых применений в области здравоохранения и болезней. Стили руководства и управление сестринским уходом. Численные методы дифференциальных уравненийСветособирающие наноматериалыЖидкокристаллические модуляторы света: исправленное изданиеМестная анестезия и экстракция для студентов-стоматологов: простые заметки и рекомендацииРак легких: Клинические и хирургические характеристикиФункция легких в норме и патологии: основные понятия физиологии дыхания и патофизиологииМакрофаги легких в норме и болезниМашинное обучение и его применение: краткое руководство для начинающихМагнитный резонанс в изучении природных и синтетических материаловМужское бесплодие: интегративное руководство по западной и китайской медицинеЗлокачественная плевра Мезотелиома: текущее состояние и будущие направленияЧеловек и ракушки: моллюски в историиРуководство по детской неврологии: проблемный подход к распространенным заболеваниямМорская экология: текущее и будущее развитиеРынки, бизнес и устойчивое развитиеСерия MCQ для наук о жизниТехнологии машиностроения и приложенияМеханизмы восстановления ландшафта и устойчивого развитияМехатроника и инновационные приложенияМехатроника Серия I — Интеллектуальные транспортные средстваМедицинское применение бета-глюканаМедицинская химия и химия окружающей среды: экспериментальные достижения и моделирование (Часть I)Медицина и окружающая среда Медицинская химия: экспериментальные достижения и моделирование (Часть II)Медицинская химия — слияние традиционной и западной медициныМедицинская химия в применении к натуральным продуктам при открытии лекарствМедицинская химия для студентов-фармацевтовДемистификация медициныМеланин, основная молекулаПропаганда психического здоровья в школахАктивация мезенхимальных клеток с помощью биомеханической стимуляции и ее клинические перспективыМезенхимальные Стволовые клетки и черепно-лицевая регенерацияМета-воспаление и ожирениеФункционально-градиентные материалы на основе металловТонкие пленки оксинитрида металла методом реактивного распыления и родственные методы осаждения: процесс, свойства и применениеМеталлургия и технология стальных отливокМетоды определения ферментативной активностиМикро- и нанотехнология-размер, модель и комплексный механизмМикроциркуляция и инсулин УстойчивостьДефицит микроэлементов в почвах и растенияхМикроРНК и сердечно-сосудистые заболеванияМикрохирургия в исследованиях печениКарты разума в биохимииКарты разума в клинической химии ry (часть I)Интеллект-карты в клинической химии (часть II)Минимально инвазивные методы лечения пациентов со структурными заболеваниями сердцаСмешанные полимерные мицеллы для терапии остеосаркомы: разработка и характеристикаИнжиниринг бизнес-процессов на основе моделейСовременные приложения высокопроизводительных исследований и разработок в области гетерогенного катализаСовременные методы лечения рака и традиционная медицина: комплексный подход к борьбе с ракомСовременные интеллектуальные инструменты — теория и применениеМолекулярные аспекты гепатоцеллюлярной карциномыМолекулярные аспекты нейродегенерации и нейропротекцииМолекулярные основы нейродегенеративных заболеваний сетчатки Молекулярный механизм и морфология ракаМолекулярная онкология: принципы и последние достиженияМолекулярная термодинамика для разработки фармацевтических процессов и ModelingMore Food: Road to SurvivalMucins – Potential Regulators of Cell Functions Название тома: Гелеобразующие и растворимые муциныМноголекарственная устойчивость: глобальная проблемаМногоцелевая оптимизация T Теория и практика I: Классические методыМногоцелевая оптимизация в теории и практике II: Метаэвристические алгоритмыМногоядерные аппаратно-программные методы разработки и проверкиМультидисциплинарные вмешательства для людей с различными потребностями — учебное пособие для учителей, студентов и специалистовМногодисциплинарные вмешательства для людей с различными потребностями, старые Название: Междисциплинарные вмешательства в уязвимых группах населенияМногофункциональная двух- и трехмерная поликристаллическая рентгеновская дифрактометрияМножественная миелома — новая эра стратегий леченияМикофабрикиМикология: текущие и будущие разработкиНанопокрытия НаносистемыНанотехнологииНаноматериалы и их интерактивное поведение с биомолекулами, клетками и тканямиНаноматериалы: эволюция и развитие терапевтических лекарств Доставка (часть I)Наноматериалы: эволюция и продвижение к терапевтической доставке лекарств (часть II)Наномедицинские подходы к сердечно-сосудистым заболеваниямФитотерапия на основе нанотехнологий от ожогов: от концепции к применениюНанотерапевтические стратегии и новые фармацевтики (часть 1)Нанотерапевтические стратегии и новые фармацевтики (часть 2)Нанотерапевтические препараты для лечения гепатоцеллюлярной карциномыНатуральные биоактивные соединения из фруктов и овощей как стимуляторы здоровья: часть IНатуральные биоактивные соединения из фруктов и овощей как Пропагандисты здорового образа жизни: Часть IIНатуральные кормовые добавки, используемые в птицеводствеНатуральные продукты в клинических испытанияхМетоды вскрытия для исследования образцов диких животныхПереговоры и аргументация в мультиагентных системахНефрология и клиническая химия: основное звеноСетевые подходы к заболеваниям мозгаСетевое взаимодействие людей, роботов и окружающей средыНейробиология расстройств настроенияНейропсихология для Медицинские работникиНейтрофилы при инфекционных заболеванияхНовые аспекты ренин-ангиотензиновой системы при сердечно-сосудистых и почечных заболеванияхНовые разработки в области медицинской химииНовое понимание детской кардиологии: от основ к терапииНовое Методы небесной механикиНовые тенденции в исследованиях биомаркеров и заболеваний: обзорСеквенирование следующего поколения и анализ данных о последовательностиПроцессы удаления азота для очистки сточных водНефармакологические методы лечения остеоартритаБезалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП)Неразрушающая оценка агропродукции с помощью интеллектуальных методов зондированияНормализация и « Outsiderhood»Numberama: рекреационная теория чисел в школьной системеЧисленный анализ для науки, инженерии и технологийПитание и рак от эпидемиологии к биологииПитание: подход к хорошему здоровью и управлению болезнямиПищевая биохимия: от классной комнаты к исследовательскому стендуОжирение и болезни во взаимосвязанном мире: A Системный подход, чтобы превратить огромные проблемы в удивительные возможности line Форумы и услуги в области здравоохранения: преимущества, риски и перспективыСозревание и оплодотворение яйцеклеток: длинная история для короткого мероприятияОткрытая квантовая физика и преобразование тепла окружающей среды в полезную энергиюОфтальмология: текущие и будущие разработкиВозможности и ограничения для биотехнологических инноваций в БразилииОптимальные условия при оптимизации векторовИнфекции полости рта и сердечно-сосудистые заболевания ЗаболеваниеОрганизационное управление: тематические исследования для аспирантовХимия органоселения: между синтезом и биохимиейОрофациальные и системные особенности большой талассемии: управление и профилактика применительно к популяциям в Персидском заливеОртодонтическое лечение прикуса класса IIIМультиплексирование с ортогональным частотным разделением с разнесением для будущих беспроводных системОтоларингология для педиатраРезультаты Оценка терминальной стадии болезни почек – Измерения и применение в клинической практикеРак яичников – вызовы и инновацииОбщие аспекты нетрадиционных подходов al Очки: синтез, свойства и применениеКислород, дыхание жизни: благо и вред для здоровья, болезней и терапии человекаКислород: высокая ферментативная реактивность активных форм кислородаБоль: причины, проблемы и последствияПаразитические сорняки Иордании: виды, хозяева, распространение и управление Патогенные Escherichia coli в Латинской АмерикеПедиатрическая скелетно-мышечная реабилитация: принципы и практикаЛюди, предпочтения и цены: секвенирование экономического генома потребительского сознанияПергалопиридины: синтез и синтетическая полезностьПеринатальная кардиологияПеринатальная кардиология-часть 1Перинатальная кардиология-часть 2Персонализированная иммунотерапия опухолевых заболеваний и не толькоПетрогенные полициклические ароматические углеводороды в воде Окружающая среда: анализ, синтез, токсичность и воздействие на окружающую средуФармакокинетика и фармакодинамика противомалярийных препаратов, используемых в комбинированной терапииФармакотерапевтическое лечение осложнений сердечно-сосудистых заболеваний: Учебник для студентов-медиковФенотип и Ге notypic Разнообразие RhizobiaФотографии во времени: исследования городских ландшафтовФотонные структуры запрещенной зоны Новые технологические платформы для физического, химического и биологического зондированияФизическая активность и здоровье пожилых людейФизическая активность, фитнес, питание и ожирение во время ростаФизика и технология полупроводниковых тонкопленочных активных элементов и устройствФизика Образование для студентов: междисциплинарный подход. Физиологический аутоиммунитет и профилактическая медицина. Физиология восстановительной проктоколэктомии. Физиопатогенез гематологического рака. Фитохимические вещества в овощах: ценный источник биологически активных соединений. Инструменты для производства биотоплива Pleurotus nebrodensis Особый гриб Индекс полярности белков — инструмент биоинформатики Полимерные композиты, армированные натуральными волокнами: Недавние достижения старое название: Достижения в области полимерных и неорганических полимерных композитов, армированных натуральными волокнами. Полимерные наномедицины. Популяции, биосообщества, экосистемы: обзор противоречий в экологическом мышлении. Постбиотики: наука, технология и приложения. PFC) Проблемы и методы смягчения последствийПрактические представления о здоровье и продуктивности рыбПрактический атеросклероз, глобальный сердечно-сосудистый риск и сердечно-сосудистые событияПрогностическая аналитика с использованием статистики и больших данных: концепции и моделированиеНарушения беременности и перинатальные исходыПремиальные и специализированные интраокулярные линзыПремиальное употребление алкоголя и расстройства алкогольного спектра плода: диагностика, оценка и Новые направления в исследованиях и мультимодальное лечениеПодготовьтесь к экзамену на профессиональную практикуПредпосылки для здоровых организационных измененийПрофилактика женских половых факторов Против развития хронического заболевания печени Первичный MATLAB® для наук о жизни: руководство для начинающих. Принципы хирургии печени. Принципы качественного неорганического анализа: осаждение, разделение и идентификация катионов. Теория вероятностей для нечетких квантовых пространств со статистическими приложениями. (PiCP)Прогресс в вычислительной физике (PiCP)Прогресс в зеленой экономикеНарушения неправильного сворачивания белков: путешествие в ERПротоколы, используемые в молекулярной биологииПсихологические и связанные со здоровьем инструменты оценки, разработанные в КитаеПсихологическая оценка и вмешательства для лиц, связанных с радикализацией и терроризмом «одинокий волк»Психофармакологические проблемы в гериатрииQuantum Механика с применением: Queer and Subjugated KnowledgeQuick Guide for Computational Drug DesignQuick Guide for Computational Drug Design (Revised Edition)Rab GTPases and Membrane TraffickingRadial Basis Function Methods For Large Радиационные процессы в кристаллических твердых растворах. Редкие животные Индии. Последние достижения в области острого расслоения аорты типа А. Последние достижения в исследованиях болезни Альцгеймера. Последние достижения в аналитических методах. Последние достижения в анестезиологии. Достижения в гериатрической медицинеПоследние достижения в визуализацииНедавние достижения в моделях продолжительности жизни и надежностиНедавние достижения в медицинской химииНедавние достижения в молекулярной и трансляционной медицине: обновления в точной медицинеПоследние достижения в области нанонауки и технологииНедавние достижения в исследованиях ожиренияПоследние достижения в педиатрической медицинеПоследние достижения в области возобновляемых источников энергииПоследние достижения в области возобновляемых источников энергии 1Недавние достижения Достижения в области возобновляемых источников энергии 2Последние достижения в надежной технологии распознавания речиНедавние достижения в синтезе ИЛИ Ганические соединения для борьбы с забытыми тропическими болезнямиНедавние достижения в лечении нейродегенеративных заболеванийНедавние успехи в улучшении фиторемедиации загрязнения тяжелыми металламиНедавние разработки в области производства роботизированных систем и автоматизацииНедавние технологии улавливания CO2Недавние темы по моделированию полупроводниковых процессов, устройств и схемПоследние тенденции в области QSAR в Восприятие фармацевтикиПереосмысление лидерства университетов в 21 векеПереосмысление корпоративного управления: метафизика корпоративного лидерстваПереосмысление политического управления: метафизика государственного управленияРасчеты надежности с помощью стохастического конечного элементаРепродуктивная физиология, хронобиология и социальная физиологияИсследование корпоративной экологической ответственности в КитаеТемы исследований в области сельскохозяйственной и прикладной экономикиПерестройка университетов для Выживание в 21 веке: новые возможности и парадигмыОбзоры фармацевтического и биомедицинского анализаРицин ТоксинР Вопросы и проблемы обращения с опасными отходами: обзоры и тематические исследованияРоль визуализации у взрослых с врожденными пороками сердца: современное правило обзора, разработка экспериментов: систематический подход к пониманию и разработке потребительского сознанияСельские образы жизни, благополучие общества и социальные изменения : Уроки Австралии для граждан мира. Наука о безопасности: методы предотвращения несчастных случаев и ущерба здоровью работников на рабочем месте. Наука о специях и кулинарных травах — последние лабораторные, доклинические и клинические исследования. Натурфилософия Физика полупроводниковых устройствМетрология деформации полупроводников: принципы и приложенияРазделение экологических технологий для обработки отходов, восстановления почвы и отложенийСерийные убийцы по всему миру: глобальные измерения серийных убийствНаборы и упорядоченные структурыСексстероиды и апоптоз в скелетных мышцах: молекулярные механизмыSi алобиология: структура, биосинтез и функция.Гликоконъюгаты сиаловой кислоты в области здравоохранения и болезнейТонкопленочные солнечные элементы на основе кремнияНаночастицы серебра: синтез, функционализация и применениеМеры подобия для распознавания лицУпрощение сложности: жизнь неопределенна, несправедлива и неравнаОднофазные потоки в химической и биомедицинской инженерииКожа и психикаСон и безопасностьУмные приложения для здравоохраненияУмные наноматериалы для Сенсорное приложениеИнтеллектуальные стимуляторы, реагирующие на микро/наноносители для запрограммированного и контролируемого высвобождения лекарств по требованиюСоциальные детерминанты, справедливость в отношении здоровья и развитие человекаАнализ социальных сетей: введение с обширной реализацией крупномасштабной онлайн-сети с использованием PajekСоциальная ответственность за пределами неолиберализма и благотворительности Том 1: Социальная ответственность — нетехнологический инновационный процессСоциальная ответственность за пределами неолиберализма и благотворительности Том 2: Социальная ответственность — Устойчивое развитие, образование и управление Умэ 3: Социальная ответственность — Методы, дилеммы и надежды АстероидыУединенные волны в жидких средахПроблемы растворимости, доставки и ADME лекарств и лекарств-кандидатовРастворимые факторы, опосредующие врожденный иммунный ответ на ВИЧ-инфекциюРешения проблем контроля длинных волн с помощью инструментов микроструктурыНекоторые последние достижения в уравнениях с частными разностямиПространственная экология: закономерности и процессыСперматозоиды Опосредованный перенос генов: концепции и противоречия. Сплайн-интерполяционное решение одной проблемы теории эластичности. Нержавеющие стали: введение и их последние разработки. Современное состояние и прогресс в производстве биоводорода. Стволовые клетки и регенеративная медицина. ПриложенияСтволовые клетки между регенерацией и опухолегенезомСтохастическое лагранжево моделирование для моделирования больших вихрей дисперсных турбулентных двухфазных потоковПластичность градиента деформации: микромеханически мотивированные модели с приложениямиРеакция на стресс и иммунитет: связи и компромиссыАнализ структурных отказов и методы прогнозирования для аэрокосмических транспортных средств и сооруженийИсследования взаимосвязи структура-активность в разработке лекарств с помощью ЯМР-спектроскопии. Субгармонические функции, обобщения, голоморфные функции, мероморфные функции и свойства.Специализированная помощь больным СПИДом Наркомания, связанная и не связанная с психоактивными веществами: диагностика и лечениеСубволновая оптика: теория и технологияСуицид и затруднительное положение: жизнь — это затруднительное положениеСуицид: глобальная перспективаТеория суммирования и ее приложенияПереохлаждение, кристаллизация и плавление в эмульсиях и разделенных системах: масса, теплопередача и СтабильностьНаблюдение и написание хорошей студенческой диссертацииСпектроскопия комбинационного рассеяния с усилением поверхности: метод биозондирования и диагностики для приложений в здравоохраненииПодгонка поверхности неорганических материалов для биомедицинских приложенийХирургическое воспалениеПрактика устойчивого развития и обучение в университетских городках и за их пределамиУстойчивость: междисциплинарные перспективыУстойчивые системы солнечной энергии: проблемы и экономика для арабского мираПереключение Анализ и проектирование модовых цепей: инновационная методология новой теории уединенных электромагнитных волн. Синтез и биологические приложения гликоконъюгатов. sis Gas: Будущая дорога к топливу и нефтехимииСистемная красная волчанка: систематический подход к артриту при ревматических заболеванияхМетоды биомедицинских наукТелекоммуникацииНаземные и внеземные космические опасности: космические опасности, ракетные риски и последствия для здоровья космической средыЭлектронная книга с тестамиУчебник ятрогенной патологииАнализ нормативных ДНК: текущие разработки, знания и приложения, раскрывающие генную регуляциюАнатомические основы регионарной анестезии и медицины острой боли Макроанатомия Микроанатомия Соноанатомия Функциональная анатомияАнатомия контрразведки: европейская перспективаИскусство и наука о ядахБиохимия виноградной ягодыБуйвол (Bubalus bubalis) — производство и исследование Химия в специях и травах: исследования и разработкиКорреляты одиночестваПандемия COVID-19: эпидемиология, молекулярная биология и терапияДинамичный человекЭкономика альтернативных источников энергии и ГИ Обализация «Формирующееся Я» в психотерапии взрослыхЭтика ухода: моральный компас для канадской сестринской практикиЭтика ухода: моральный компас для канадской сестринской практики (пересмотренное издание)Эволюция радионанонацеливания на клиническую прецизионную онкологию: праздничный сборник в честь Калеви КайремоЭволюция времени: исследования времени в науке, антропологии, теологииОбещание плодородия: факты, стоящие за экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО)Обобщенный относительный порядок и тип Гольдберга: некоторые замечания о функциях комплексных переменныхВлияние катания на лыжах и связанных с ними зимних рекреационных мероприятий на Горная средаВоспалительная среда опухолей: цитокины и хемокины, влияющие на рост и метастазирование опухолиЛабиринт аборигенов: социальная история, латентная и явная идентичность в Гватемале, Гондурасе и СальвадореПоследние тенденции в медицине снаМеханическая вибрация: терапевтические эффекты и применениеМедицинская жизнь Известные люди истории leМолекулярная основа связи между материнским здоровьем и происхождением врожденных аномалий плода: обзор связи с окислительным стрессомПроисхождение жизни в огне и льдуПарадокс в партнерстве: роль конфликта в построении партнерстваРуководство для ученых-фармацевтов по решению кинетических моделей Математические Описание и применение Первобытный разум и современный человекПсихология кинематографической массовой культуры и рефлексивные практики педагоговВзаимосвязь демократии и образованияРоль новых технологий в медицинских микробиологических исследованиях и диагностикеРоль идентичности места в восприятии, понимании и проектировании искусственных средРоль Измерение кортизола в слюне в области здоровья и болезнейСелезенкаСостояние науки в универсальном дизайне: новые исследования и разработкиФеномен Стокса, суммирование Бореля и регуляризация Меллина-БарнсаСвязь между солнцем и климатом за последнее тысячелетие: факты и вопросыСуст Возможная реконструкция зданий и микрорайоновРегистрация ударов по землеТеория и метод проектирования и оптимизации железнодорожных интеллектуальных транспортных систем (РИТС)Теория тонких антенн и ее использование в антенной техникеПереломы большеберцового плато: диагностика и лечениеПигментная система позвоночных: от пигментных клеток до РасстройстваВся история слепых адаптивных эквалайзеров/слепой деконволюцииОшибочное предположениеТеории и теоремы (объяснение общих теорий и законов физики)Теория патофизиологии канцерогенезаТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ РЕВОЛЮЦИЯ История медицинской онкологии с первых дней до создания специализацииТепловые циклы электростанций с рекуперацией теплаПроцветание Через всю жизнь и по всему миру: день из жизни Визуальный исследовательский подходТромбоз и воспаление при острых коронарных синдромахТромбоз при раке: Руководство для медицинских работников по онкологическим тромбозамРак щитовидной железы: клинический обзор и полезный труд Токсичность щитовидной железы Ультрасонография щитовидной железы и тонкоигольная аспирационная биопсия: практическое руководство и атлас изображений Toll-подобные рецепторы при заболеваниях легкихТемы противораковых исследованийТопологическая геометродинамикаНавстречу будущему: новые вызовы клеточной терапии и потенциал регенеративной медициныНа пути к моделирующему синтезу двух или Трехмерные цепи через связь и взаимосвязи субстрата: шумы и паразитыК единой теории механики почвы: использование эффективных напряжений в ненасыщенной почве, исправленное изданиеК единой теории механики почвы: использование эффективных напряжений в ненасыщенных почвахТоксические эффекты наноматериаловТоксикология: сельское хозяйство И окружающая среда: химия пестицидов и токсикология. Токсин-антитоксиновые системы в Pseudomonas aeruginosa. Традиционные оконные конструкции Киркларели, Турция. Факторы транскрипции CREB и NF-κB: участие в синаптической пластичности и формировании памяти. nsformations: Математический подход — фундаментальные концепцииПреобразование сексуального здоровья в Шотландии: культурные, организационные и партнерские подходыТрансляционные модели животных в открытии и разработке лекарствТрансперсональная психология: измененные состояния сознания, биологическая обратная связь и нейротехнологииТранспортные явления в системах твердых частицТранспортные моменты: мобильность, австралийские железные дороги и обученные ОбществоТрактат о доставке лекарств в глазаTrefftz и фундаментальные методы конечных элементов на основе растворовТенденции в рыболовстве и здоровье водных животныхТенденции в области нано- и микрополостейТенденции в рыболовстве и науках о водеТропические болезни: обзор основных заболеваний, встречающихся в АмерикеЛечение туберкулеза: поиск новых лекарствТуберкулез: Клиническое практическое руководствоТеория турбулентного потока и пограничного слоя: избранные темы и решенные проблемыОбновление в инфекционных заболеванияхВакцины от латентных вирусных инфекцийВаскуляризация в тканевой инженерииТеория векторного исчисленияВетерин Разработка лекарственных препаратов: путь нормативного утверждения новых продуктов, старое название: Разработка ветеринарных препаратов: путь нормативного утвержденияВетеринарная ПЦР-диагностикаВиртуальное и аудиторное обучение в высших учебных заведениях: руководство по эффективному онлайн-обучениюВитамин D и объем вашего тела Название: почему витамин D имеет значение? Вольтамперометрия для сенсорных приложенийБыл ли человек в прошлом более водным? Пятьдесят лет спустя после Алистера Харди — Уотерсайдские гипотезы эволюции человека Анализ веб-контекста с использованием вычислительного интеллекта Из чего делаются убежденияЧто нового в гастроэнтерологии и гепатологииЧто делается? Дань уважения профессору Мюррею Гудману Самоисцеление всего человека: наука и искусствоЖенское сердце и эстрогеныВсемирный конгресс по биотехнологиям – 2013Ксенотропизм и пробуждение литературного экспатриата через написание мемуаровДрожжи: от природы к биопроцессамВидение мира молодыми людьмиВзгляды молодых людей на старые болезни

.

Похожие записи

При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.