4. Обсуждение

Спазмолитические средства были исследованы для лечения FGID, связанных с болью, на основании предположения, что они уменьшают спазмы гладких мышц в желудочно-кишечном тракте и, следовательно, могут уменьшать такие симптомы, как боль. Подтипами спазмолитиков являются антимускариновые/антихолинергические препараты, релаксанты гладкой мускулатуры и селективные блокаторы кальциевых каналов [13]. Метаанализ 22 исследований, проведенный Фордом и его коллегами по оценке эффективности 12 различных спазмолитиков при лечении СРК, показал, что отилоний, циметропий, гиосцин и пинавериум уменьшают симптомы СРК.Среди этих агентов наиболее квалифицированные доказательства были доступны для гиосцина [14]. Однако этот метаанализ был ограничен данными о других спазмолитических средствах, таких как мебеверин [14]. Недавний метаанализ 27 исследований спазмолитиков, включая мебеверин, проведенный Martínez-Vázquez и его коллегами, показал, что эти препараты эффективны при лечении СРК [12]. Другой метаанализ Poynard et al. также показали такие же результаты [13]. Однако метаанализ Darvish-Damavandi et al., который включал только испытания мебеверина у пациентов с СРК, не выявил статистически значимого влияния мебеверина на клиническое улучшение или облегчение боли в животе [15].Все эти мета-анализы показали очень мало побочных эффектов спазмолитиков. Спорные результаты связаны со значительной неоднородностью между включенными испытаниями.

Несмотря на имеющиеся данные об эффективности и безопасности спазмолитиков у взрослых пациентов с ФГИР, рандомизированных исследований у детей не проводилось. Мы оценили эффективность мебеверина в лечении САП у детей. Основываясь на анализе по протоколу, мы обнаружили относительно более высокую частоту ответа на лечение мебеверином по сравнению с плацебо после 4 недель лечения, а также после 8-недельного наблюдения, но различия не были статистически значимыми.Такие различия не были очевидны в анализе ITT. Эти результаты могут быть связаны с высоким ответом на плацебо и ограниченным размером выборки нашего исследования, а также с высоким уровнем отсева. Следует отметить, что большинство случаев прекращения участия в исследовании в соответствии с протоколом исследования не были связаны с побочными эффектами препарата. Кроме того, следует отметить, что в то время как анализ по протоколу может переоценить эффективность препарата, анализ ITT может ее недооценить. Соответственно, необходимы дальнейшие испытания с большей выборкой пациентов, прежде чем можно будет сделать однозначный вывод.

Имеется только одно сообщение об эффективности спазмолитиков у детей с ФГИР. Клайн и его коллеги оценили эффективность масла мяты перечной у 42 детей с СРК. После 2-недельного лечения авторы обнаружили 76% ответа на масло мяты перечной по сравнению с 19% на плацебо без побочных эффектов [16]. Несколько клинических испытаний до настоящего времени показали эффективность и безопасность масла мяты перечной при лечении СРК у взрослых пациентов [19]. Масло перечной мяты превосходит плацебо по общему улучшению симптомов СРК и уменьшению болей в животе с легкими и преходящими побочными эффектами [19].Основной активный ингредиент масла мяты перечной, ментол, действует как блокатор кальциевых каналов в гладких мышцах кишечника и уменьшает спазмы толстой кишки и связанную с ними боль [20]. Мята также обладает обезболивающим и иммуномодулирующим действием, что может способствовать ее влиянию на симптомы ФГИР [21]. Однако следует отметить, что существуют различия в патофизиологических механизмах САП и СРК, а ответ на спазмолитики также может быть связан с возрастом. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования эффективности и безопасности спазмолитиков, включая мяту перечную, у детей с САП.

В нашем исследовании продолжительность лечения составляла 4 недели, и в течение 8 недель после отмены препарата не наблюдалось ухудшения болей в животе. В предыдущих исследованиях мебеверина у взрослых пациентов с СРК продолжительность лечения составляла от 4 до 16 недель, но о конкретном периоде наблюдения не сообщалось [15]. В соответствии с рекомендациями Римского комитета, для установления долгосрочной эффективности лечения ФГИР требуется наблюдение в течение как минимум 6 месяцев [22]. Хотя не было сообщений об эффективности мебеверина при ФГИР у детей, в нашем исследовании было разумно наблюдать за пациентами в течение более короткого периода времени.Тем не менее, согласно результатам этого исследования, необходимы дальнейшие испытания с более длительным курсом лечения и последующим наблюдением.

Спазмолитики, как правило, безопасны. В метаанализе, проведенном Ford и соавт., около 14% взрослых пациентов, получавших спазмолитики, испытывали нежелательные явления по сравнению с 9% пациентов, получавших плацебо, с общими побочными эффектами, включая сухость во рту, головокружение и нечеткость зрения. Ни в одном из испытаний не сообщалось о каких-либо серьезных нежелательных явлениях [14]. Другой метаанализ испытаний мебеверина при СРК также показал, что этот препарат хорошо переносится и не вызывает значительных побочных эффектов [15].Результаты настоящего исследования побочных эффектов мебеверина у детей сопоставимы с исследованиями, в которых оценивали этот препарат, а также другие спазмолитики у взрослых [14, 15]. Мы обнаружили, что мебеверин в целом безопасен для детей и не вызывает значительных побочных эффектов. Только у 5,3% пациентов не было толерантности к препарату, и сухость во рту была наиболее частым побочным эффектом.

5. Выводы

Мебеверин, по-видимому, эффективен при лечении САП у детей, хотя наше исследование не смогло показать его статистически значимого эффекта по сравнению с плацебо из-за высокого ответа на плацебо и ограниченной выборки исследования.Однако он безопасен у детей и не вызывает значительных побочных эффектов, и в связи с этим рекомендуются дальнейшие испытания с большей выборкой пациентов.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации данной статьи.

Благодарности

Это исследование было поддержано Университетом медицинских наук Исфахана (грант № 3

). Авторы выражают благодарность Шекуфе Никнешан за проведение интервью с пациентами, Азаму Хани за участие в сборе данных и Марзие Тахери за статистические консультации.Это исследование было бы невозможно без сотрудничества детей и их родителей, участвовавших в испытании.

PRIME PubMed | Дюспаталин при функциональных нарушениях сфинктера Одди у больных, перенесших холецистэктомию «[Дюспаталин при функциональных расстройствах сфинктера Одди у пациентов, перенесших холецистэктомию]».

Ильченко А.А., Быстровская Е.В. Дюспаталин при функциональных расстройствах сфинктера Одди у больных, перенесших холецистэктомию. Эксп Клин Гастроэнтерол . 2002.

Ильченко А.А., Быстровская Е.В. (2002). Дюспаталин при функциональных расстройствах сфинктера Одди у больных, перенесших холецистэктомию. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология = Experimental & Clinical Gastroenterology , (4), 21-2, 130.

Ильченко А.А., Быстровская Е.В.Дюспаталин при функциональных расстройствах сфинктера Одди у больных, перенесших холецистэктомию. Эксп Клин Гастроэнтерол. 2002;(4)21-2, 130. PubMed PMID: 12503268.

TY — JOUR T1 — [Дюспаталин при функциональных нарушениях сфинктера Одди у больных, перенесших холецистэктомию]. АУ — Ильченко А А, AU — Быстровская Е В, PY — 2002/12/31/опубликовано PY — 26 марта 2003 г. / Медлайн PY — 2002/12/31/антрез СП — 21-2, 130 JF — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология = Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология ЖО — Эксп Клин Гастроэнтерол ИС — 4 N2 — Обследовано 20 больных, перенесших холецистэктомию и имеющих дисфункциональные нарушения сфинктера Одди.Всем пациентам проводилась монотерапия мебеверином ретард в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Эффективность лечения оценивали по динамике клинической симптоматики, результатам исследования биохимических показателей крови, данным ультразвукового исследования, внутрижелудочного рН-метрии. На фоне приема препарата наблюдалась положительная динамика, выражавшаяся в исчезновении или уменьшении силы болей, диспепсических явлений, нормализации или улучшении биохимических показателей крови, уменьшении ширины просвета холедоха по данным УЗИ. данные экспертизы.СН — 1682-8658 UR — https://www.unboundmedicine.com/medline/citation/12503268/[duspatalin_in_functional_disorders_of_the_oddi’s_sphincter_in_patients_subjected_cholecystectomy]_ L2 — https://medlineplus.gov/gallstones.html ДБ — ПРАЙМ ДП — Свободная медицина Скорая помощь —

Состав, характеристики высвобождения и исследование биодоступности газа

Mohamed A El Nabarawy, ¹ Mahmoud H Teaima, ¹ Rehab A Abd El-Monem, ² Nagla A El Nabarawy, <sup>3 Aalia Gaber 3 A 4

1 Кафедра фармацевтики и промышленной фармации, фармацевтический факультет Каирского университета, Каир, Египет; 2 Кафедра фармацевтики и промышленной фармации, фармацевтический факультет, Университет науки и технологий Миср, 6 октября, Египет; 3 Национальный египетский центр экологических и токсикологических исследований (NECTER), медицинский факультет Каирского университета, Каир, Египет; 4 Департамент контроля качества, Холдинговая компания по биологическим продуктам и вакцинам, Каир, Египет</sup>

Резюме: Продление времени пребывания лекарственных форм в желудочно-кишечном тракте до тех пор, пока все лекарство не будет высвобождено с желаемой скоростью, является одной из реальные проблемы для пероральных систем доставки лекарств с контролируемым высвобождением.Это исследование было разработано для разработки таблеток с плавающей матрицей с контролируемым высвобождением и системы плавающих рафтов мебеверина гидрохлорида (MbH) и оценки различных вспомогательных веществ на предмет их плавающих свойств и профилей контролируемого высвобождения in vitro. Пероральная фармакокинетика оптимальной матричной таблетки, формулы рафта и имеющегося в продаже Дюспаталина ^® ретард 200 мг в качестве эталона изучали на собаках породы бигль. Было обнаружено, что оптимизированная таблетированная формула (FT-10) и формула плотной системы (FRS-11) всплывают в течение 34 ± 5 ​​с и 15 ± 7 с соответственно, и оба остаются плавучими в течение 12 часов в искусственном желудочном соке.FT-10 (Compritol/HPMC K, 100M 1:1) продемонстрировал самое медленное высвобождение лекарственного средства среди всех приготовленных таблеток, высвобождая около 80,2% MbH в течение 8 часов. Напротив, FRS-11 (альгинат натрия 3%/HPMC K, 100M 1%/Precirol 2%) имел наибольшее замедление, обеспечивая замедленное высвобождение 82,1% в течение 8 часов. По сравнению с продаваемым продуктом MbH, C _max FT-10 был почти таким же, в то время как максимальная концентрация FRS-11 была выше. t _max составлял 3,33, 2,167 и 3,0 ч для продаваемого продукта MbH, FT-10 и FRS-11 соответственно.Кроме того, эксперимент по пероральной биодоступности показал, что относительная биодоступность MbH составила 104,76 и 116,01% после перорального введения FT-10 и FRS-11 соответственно по сравнению с имеющимся на рынке продуктом. Эти результаты продемонстрировали, что как таблетка с плавающей матрицей с контролируемым высвобождением, так и рафтинг-система могут быть многообещающими гастроретенционными системами доставки для пролонгирования действия лекарственного средства.

Ключевые слова: GRDDS, Прецирол ^® , Компритол ^® , ГПМЦ, альгинат натрия

Введение

Пероральные составы заняли важное место среди различных лекарственных форм благодаря простоте введения, соблюдению пациентом режима лечения и гибкости состава.В большинстве случаев обычные пероральные системы доставки демонстрируют ограниченную биодоступность из-за быстрого опорожнения желудка среди многих других причин. ^1,2 Однако недавнее технологическое развитие привело к появлению слишком большого количества новых фармацевтических продуктов, в основном систем доставки лекарственных средств с контролируемым высвобождением, чтобы помочь решить эту проблему. Системы с контролируемым высвобождением направлены на поддержание стабильного уровня препарата в плазме в течение длительного периода времени, снижение неблагоприятных побочных эффектов и повышение удобства и соблюдения пациентом режима лечения.Гастроретенционная система доставки лекарственного средства (GRDDS) является одним из таких примеров, где такие параметры, как время удержания в желудке в сочетании с высвобождением лекарственного средства в течение длительного времени, значительно улучшили соблюдение пациентом режима лечения. ^3,4

GRDDS может быть достигнут за счет механизмов мукоадгезии, флотации, седиментации, расширения систем модифицированной формы, ^5–7 или путем одновременного введения фармакологических средств, замедляющих опорожнение желудка. ⁸ Плавающие системы доставки лекарственных средств — это системы, объемная плотность которых меньше, чем у желудочного сока, и, таким образом, эти системы остаются плавучими в течение длительного периода времени в желудке, не подвергаясь влиянию скорости опорожнения желудка.Лекарство высвобождается медленно с желаемой скоростью из системы, и после высвобождения препарата остаточная система опорожняется из желудка. ⁹ На рынок выпущено несколько плавающих лекарственных форм. ^10–12

Системы с плавающей матрицей представляются очень привлекательным подходом в системах с контролируемым высвобождением. Плавающие составы матричного типа получают либо из набухающих гидрофильных полимеров, либо из ненабухающих липофильных наполнителей, таких как воски и липиды, с карбонатом или бикарбонатом в качестве газообразующего агента. ^13,14

Техника гелеобразования in situ (также известная как система формирования рафтов) в сочетании с улавливанием пузырьков углекислого газа также была описана как еще один метод соблюдения пациентом режима гастроретенции. Этот тип системы доставки, первоначально в виде раствора, содержит альгинат натрия в качестве гелеобразующего полимера in situ вместе с карбонатами или бикарбонатами в качестве шипучих агентов. Когда они вступают в контакт с желудочным соком, они набухают и образуют вязкий когезивный гель, который содержит захваченные пузырьки углекислого газа, вызывая снижение плотности системы и способствуя ее всплыванию над содержимым желудка. ¹⁵ Эти гели могут оставаться в желудке в течение более длительного периода времени по сравнению с едой, и об этом сообщали другие. ^7,16 Гидрофильные полимеры становятся очень популярными в рецептурах пероральных составов пролонгированного действия, таких как ксантановая камедь, производные целлюлозы, альгинат натрия или карбопол. ¹⁷ Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) является наиболее часто и успешно используемым гидрофильным материалом для пролонгированной доставки лекарств. ¹⁸ Он обладает некоторыми важными характеристиками, включая нетоксичность, независимость от pH и высокую способность к набуханию в воде, которые способствуют желаемому профилю замедленного высвобождения лекарственного средства.В этом исследовании ГПМЦ использовали в качестве носителя с замедленным высвобождением при разработке матричных таблеток с замедленным высвобождением и рафт-системы для мебеверина гидрохлорида (MbH). ¹⁹

Использование липидных и восковых полимеров, по-видимому, имеет особое преимущество при приготовлении лекарственных форм с контролируемым высвобождением из-за их химической инертности по отношению к другим материалам, лучшей характеристики липидных вспомогательных веществ и универсальности состава, а также выбора различных систем доставки лекарств. ²⁰ В последнее время большое внимание уделяется использованию гелюциров ​​в качестве носителей в системах доставки лекарственных средств.Гелюциры, содержащие только глицерид, используются при приготовлении препаратов с контролируемым высвобождением. В частности, Compritol 888 ATO5 (Cr), Precirol ATO5 (Pr) и моностеарат глицерина (GMS) использовали в качестве глицеридной основы для приготовления лекарственных форм с контролируемым высвобождением. ⁴

MbH представляет собой мышечнотропный спазмолитический препарат без атропного побочного действия, основная терапевтическая роль которого заключается в лечении синдрома раздраженного кишечника. Он имеет короткий биологический период полувыведения 2,5 часа, связывание с белками плазмы 75% и быстро всасывается после перорального приема из верхних отделов желудочно-кишечного тракта с максимальной концентрацией в плазме крови через 1-3 часа.Следовательно, MbH был выбран в качестве модельного лекарственного средства, поскольку он удовлетворяет требуемым фармакокинетическим и физико-химическим свойствам для контролируемой доставки. ²¹

Однако, насколько нам известно, нет опубликованных данных для плавающей лекарственной формы MbH, и его фармакокинетика не отслеживалась у гончих собак. Поэтому настоящее исследование было предпринято для изучения эффективности таблеток с плавающей матрицей MbH (FT) и системы плавающих рафтов (FRS) в качестве системы доставки лекарств для лучшего контроля высвобождения MbH с использованием как гидрофильных, так и липидных полимеров в различных соотношениях.Препараты с оптимальными свойствами плавучести и высвобождением лекарственного средства in vitro будут выбраны для фармакокинетического исследования с целью изучения превосходства in vivo по сравнению с имеющимся на рынке продуктом «Дюспаталин ^® ретард» у собак породы бигль.

Материалы и метод

Материалы

MbH (EIPICO, Мансура, Египет), Дюспаталин ^® ретард 200 мг в капсулах, (эталонная) партия № T4171, (Abbott Healthcare SAS, Rungis Cedex, Франция), ГПМЦ различных марок – ГПМЦ K100M и ГПМЦ K15M (Эль Кахера Pharmaceuticals, Каир, Египет), Compritol ^® 888ATO (глицерилбегенат NF; Gattefossé s.a., Лион, Франция), Precirol ^® ATO5 (глицерилпальмитостеарат; Gattefossé s.a.), GMS (Loba Chemie Pvt. Ltd., Мумбаи, Индия), альгинат натрия LF R5/60 (Sisco Research Laboratories Pvt. Ltd., Мумбаи, Индия), цитрат натрия, бикарбонат натрия и карбонат кальция (Adwic Pharmaceuticals, Каир, Египет), ацетонитрил для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (Scharlau Chemie SA, Барселона, Испания), дигидрофосфат натрия (Koch-Light Laboratories, Колнбрук Бакс, Великобритания), а также тальк и стеарат магния были фармацевтической чистоты и использовались в том виде, в каком они были получены.

Метод

Приготовление плавающих лекарственных форм MbH

Препарат ФТ МбХ

Двенадцать плавающих таблеток, каждая из которых содержала 200 мг MbH, были приготовлены методом прямого прессования. Вкратце, 200 мг лекарственного средства, полимера и других добавок, как указано в Таблице 1, смешивали в возрастающих количествах, а затем смесь просеивали через сито 40 меш (425 мкм). Затем добавляли стеарат магния и очищенный тальк. Порошковые смеси прессовали в таблетки с помощью однопуансонной машины для прессования таблеток (Cadmach, Ahmedabad, India), оснащенной пуансонами с вогнутой поверхностью диаметром 10 мм.Сжатие контролировали для получения прочности на раздавливание таблетки 5 кг/см ² . ²²

Подготовка ФРС МбХ

Было приготовлено одиннадцать жидких составов с гелеобразующими и плавающими свойствами in situ. Составы представляли собой жидкие золи альгината, содержащие карбонат кальция в качестве шипучего агента. Различные концентрации HPMC K100M, Cr и Pr были включены в составы на основе альгината для замедления скорости высвобождения лекарственного средства. Состав приготовленного ФРС показан в таблице 2. Рассчитанные количества альгината натрия и ГПМЦ по отдельности диспергировали в деионизированной воде, а затем в цитрате натрия 0.К раствору альгината натрия добавляли 25% мас./об. и нагревали до 90°С при перемешивании до получения однородной вязкой жидкости; затем диспергировали MbH (препарат 200 мг/10 мл) в вязкой жидкости. Затем к приготовленной эмульсии добавляли карбонатную дисперсию с концентрацией 1% масс./об. и тщательно перемешивали гомогенизатором (Homogenizer T-25; IKA, Staufen, Germany) при скорости 2000 об/мин в течение 10 мин до однородного стабильного состояния. получилась эмульсия. Для составов, содержащих липиды, Cr и Pr расплавляли на водяной бане, доводя температуру до 90°C, а затем диспергировали MbH в расплавленном липиде (состав 200 мг/10 мл).Рассчитанный объем гелеобразующего золя in situ, содержащего цитрат натрия 0,25% масс./об. и раствор ГПМЦ, нагревали до той же температуры, что и расплавленный липид, а затем добавляли к липидной дисперсии MbH. Затем к приготовленной эмульсии добавляли карбонат (1% масс./об.) и хорошо перемешивали (как упоминалось ранее). ^23,24

Оценка физико-химических характеристик MbH FT и FRS in vitro

Оценка предкомпрессионных и посткомпрессионных параметров ФТ MbH

Измерены угол естественного откоса, индекс сжимаемости и коэффициент Хауснера порошковой смеси. ²⁵ Прессованные таблетки характеризовались изменением веса, прочностью на раздавливание, диаметром, толщиной, рассыпчатостью и однородностью содержания лекарственного средства. ^26,27

Исследование гелеобразования in vitro FRS MbH

Способность к гелеобразованию определяли путем помещения 1 мл состава в пробирку, содержащую 5 мл гелеобразующей среды (моделированный желудочный сок, рН 1,2). Все они были свежеприготовлены и уравновешены при 37°С и медленно добавлялись. Гелеобразование наблюдали при визуальном осмотре. ²

Плавающее исследование in vitro

Плавучесть in vitro была определена путем исследования времени задержки плавания (FLt) и продолжительности плавания для всех составов. Испытание проводили, помещая каждую из таблеток или 10-мл рафт-систем (помещенных в часовое стекло) в химический стакан на 250 мл, содержащий 200 мл 0,1 N HCl (pH 1,2), и систему поддерживали при 37°C ±0,5°C. С на водяной бане. За их физическим состоянием наблюдали в течение 12 часов. Время между введением лекарственной формы и ее плавучестью на 0.1 N HCl (FLt) и время, в течение которого лекарственная форма остается флотирующей (длительность флотации). Было выполнено три повторных измерения для каждой формулы. ²²

Измерение высвобождения MbH in vitro

Высвобождение MbH из FT и FRS определяли с помощью прибора II для тестирования растворения USP (USP 24). Температуру поддерживали на уровне 37°С с помощью лопастной мешалки при 50 об/мин. В качестве среды растворения использовали 900 мл 0,1 н. HCl (pH 1,2). Одну ФТ MbH или 10 мл FRS (помещенных в часовое стекло) хранили в сосуде для растворения без особых помех.В каждый заданный интервал времени отбирали точно отмеренный образец среды растворения и добавляли такой же объем предварительно подогретой (37°С) свежей среды. Поглощение мебеверина в отобранных образцах измеряли при 362 нм с использованием УФ-спектрофотометра (UV-1601; Shimadzu, Киото, Япония). Все циклы растворения проводили в трех повторностях. ²

Механизм и кинетика высвобождения лекарственного средства

Данные о высвобождении лекарств были проанализированы в соответствии с кинетическими уравнениями нулевого и первого порядка, Хигучи, Хиксона-Кроуэлла, Пеппаса и Вейбулла. ²⁸ Использовалась программа DDSover, надстройка для Microsoft Excel для моделирования и сравнения профилей высвобождения лекарств. Модель с наибольшим коэффициентом детерминации ( R ² ) была признана наиболее подходящей. ²⁹

Статистический анализ

Результаты анализировали с использованием программного обеспечения SPSS 17.0 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс, США) с применением однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) и парного критерия Стьюдента t .Различия между составами считались значимыми при P <0,05.

Фармакокинетическое исследование in vivo на собаках породы бигль

Фармакокинетическое исследование in vivo было проведено в соответствии с этическими принципами исследований на лабораторных животных и было одобрено Институциональным комитетом по этике животных фармацевтического факультета Каирского университета (номер [PI/1535]). Все процедуры и уход за собаками породы бигль соответствовали установленным правилам использования животных в исследованиях.Были использованы шесть самцов биглей весом 11–14,5 кг, которые были разделены на три группы случайным образом (рис. 1), и исследование проводилось в перекрестном экспериментальном дизайне в три фазы с периодом вымывания 1 неделя для устранения эффекта предшествующей терапии. дозу перед следующим введением препарата. Все собаки голодали в течение ночи перед экспериментом; прием пищи не разрешался до тех пор, пока через 2 часа после приема не была подана стандартная еда. Вода была в свободном доступе в течение всего периода исследования. В течение каждого периода собаки получали перорально следующие составы: FT-10 (одна плавающая таблетка), FRS-11 (10 мл эквивалентно 200 мг MbH) и один пролонгированный продукт MbH «Дюспаталин ^® ретард 200 мг». капсула.Пять миллилитров крови брали в пробирку для сбора крови с гепарином с помощью удерживающей иглы перед введением дозы и через 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часа после введения дозы. Фракция плазмы была получена путем центрифугирования образцов при 3500 об/мин в течение 10 мин и хранилась при -20°C до анализа. Концентрацию в плазме определяли с помощью ВЭЖХ. ³⁰

Хроматографическая система

Концентрации лекарственного средства в плазме определяли ранее описанным методом ВЭЖХ. ³¹ Метод позволяет определять метаболит мебеверина (вератиновую кислоту) с использованием сульпирида (SUL) в качестве внутреннего стандарта. Анализ проводили на ВЭЖХ Waters Acquity™ (Waters Corp., Милфорд, Массачусетс, США). Разделение этих соединений было достигнуто на колонке Waters ^® C18 (250 мм, внутренний диаметр 4,6 мм, размер частиц 5 мкм) с использованием изократной подвижной фазы, содержащей смесь ацетонитрила и О.01 М дигидрофосфатный буфер 45:55 (об./об.). Анализ проводили при pH 4, скорости потока 1 мл·мин ^-1 и с детектированием флуоресценции при возбуждении 300 нм и испускании 365 нм. Перед любым анализом подвижную фазу фильтровали с использованием фильтров 0,45 мкм. Перед введением систему уравновешивали подвижной фазой. Все определения проводились при температуре окружающей среды.

Все данные были собраны и проанализированы с использованием программного обеспечения Lynx TMV 4.1 (Waters Corp.). Метод был проверен на селективность, линейность, прецизионность, правильность, переносимость, восстановление экстракции и стабильность незадолго до начала этого исследования, согласно ранее опубликованному анализу. ³¹

Анализ наркотиков

Концентрации метаболита мебеверина (вератиновой кислоты) в плазме измеряли с помощью проверенного специфического и чувствительного метода ВЭЖХ. Вкратце, аликвоты образцов по 200 мкл добавляли в пробирку Эппендорфа на 1,8 мл и добавляли 20 мкл SUL, внутреннего стандарта. Смесь встряхивали (Paramix II; Julabo, Seelbach, Germany) в течение 30 с, затем добавляли 800 мкл ацетонитрила, смесь встряхивали в течение 1 мин и центрифугировали при 20000 об/мин в течение 15 мин при 10°C.Супернатант переносили в чистую стеклянную пробирку и выпаривали досуха в слабом потоке азота. Остаток восстанавливали в 200 мкл элюента для ВЭЖХ, встряхивали в течение 1 мин и 20 мкл этого элюента вводили в систему ВЭЖХ. ^31,32

Расчет параметров MbH и статистический анализ

Фармакокинетические параметры оценивались по зависимости концентрации в плазме от времени. Концентрации вератиновой кислоты в плазме представлены как среднее ± стандартное отклонение.Пиковая концентрация в плазме (C _max ), время достижения максимального пика (t _max ) и время первого появления вератиновой кислоты в плазме (t _lag ) были получены как непосредственно измеренные значения. Константу скорости конечного выведения (K _el ) оценивали с помощью линейного регрессионного анализа конечной части логарифмического профиля зависимости концентрации в плазме от времени вератиновой кислоты. Степень абсорбции (AUC _0–t ) рассчитывали с использованием правил линейных трапеций.Экстраполированные значения AUC (AUC _0–∞ ) определяли по следующему уравнению:

Модель Вагнера-Нельсона использовалась для расчета процент профилей абсорбции дозы мебеверина. ³³

где F _at — доля лекарственного средства, абсорбированного в момент времени t, C _t — концентрация лекарства в плазме в момент времени t, а K _el — константа скорости выведения.Константу скорости элиминации, K _el , рассчитывали по зависимости средней концентрации в плазме от времени для MbH. ³³

Значения относительной биодоступности (F) были рассчитаны с использованием следующей формулы с рыночным продуктом в качестве эталона.

Эксперимент in vivo был заранее спланирован для сравнения различий между средними фармакокинетическими параметрами, полученными после введения каждого из трех видов лечения в каждой группе собак в перекрестной модели.Все статистические различия в данных были оценены с помощью IBM SPSS Statistics 20 (Armonk, NY, USA) с использованием однофакторного дисперсионного анализа с расширенным апостериорным тестом LSD для определенных фармакокинетических параметров, и значение P <0,05 считалось значимым. Непараметрический критерий Крускала-Уоллиса был проведен для сравнения данных t _max , полученных при различных обработках.

Результаты и обсуждение

Оценка FT и FRS для доставки MbH

Характеристика порошковой смеси и физико-химические характеристики ФТ MbH

ФТ были приготовлены одним методом сжатия.Чтобы увеличить время пребывания лекарственного средства в желудке, были разработаны таблетки с плотностью ниже плотности желудочного сока путем включения агента, генерирующего CO ₂ (бикарбонат натрия). Один из следующих липидных полимеров (Cr/Pr/GMS) с ГПМЦ K15M или ГПМЦ K100M использовали в различных соотношениях в качестве агентов с замедленным высвобождением и улавливали образовавшийся газ для поддержания плавучести. Подробная информация о составах представлена ​​в таблице 1.

Все порошки компонентов рецептуры были сыпучими.Угол естественного откоса порошковой смеси для всех составов (ФТ-1–ФТ-12) составлял ≤29°C, что указывает на отличные свойства текучести. Коэффициенты Хауснера и индексы сжимаемости колебались от 1,2 до 1,27 и от 8,52% до 11,15% соответственно. Результаты текучести приемлемы для всех порошковых смесей; данные не показаны. ³⁴

Плавающие таблетки беловато-желтого или белого цвета, все круглые, вогнутые, с гладкой поверхностью с обеих сторон, видимых трещин не наблюдается. Средний диаметр плавающих таблеток равнялся 10.0±0,0 мм, а средняя толщина колебалась от 3,2 до 3,4 мм. Средняя твердость находилась в диапазоне 4-6 кг/см ² , что указывает на то, что плавающие таблетки имеют достаточную прочность, чтобы противостоять физическому истиранию. ³⁵ Процент рассыпчатости для всех составов был менее 1%, что свидетельствует об удовлетворительной механической стойкости. Все приготовленные продукты соответствуют требованиям фармакопеи ±5% по изменению веса. Процент среднего содержания наркотиков колебался от 98.от 6% до 100,5%, что соответствует фармакопейному стандарту. ³⁶

Физико-химические признаки ФРС MbH

Составы одиннадцати исследованных составов представлены в таблице 2. Визуальная оценка составов показала, что они были жидкими при приготовлении и не вызывали проблем при глотании. Низкомолекулярный альгинат LFR5/60, использованный в этом исследовании, давал гели большего объема и толщины, чем другие альгинаты. ³⁷

Чтобы соответствовать ожидаемым требованиям к плаванию, система плотов, сформированная на месте, должна сохранять свою целостность, не растворяясь и не разрушаясь, при плавании в течение длительного периода, чтобы способствовать устойчивому высвобождению наркотиков.В присутствии двухвалентных или одновалентных катионов в среде происходит превращение альгината из золя в гель; о механизме перехода этих полимеров из золя в гель сообщалось многими авторами. ³⁸ В безионной водной среде альгинат натрия образует двойные спирали, причем спирали лишь слабо связаны друг с другом за счет ван-дер-ваальсова притяжения, а раствор имеет низкую вязкость. Когда присутствуют катионы, способствующие гелеобразованию, некоторые из спиралей объединяются в опосредованные катионами агрегаты, которые сшивают полимер.В исследовании Tang et al., ¹⁵ , сообщается, что двухвалентные ионы, такие как кальций, превосходят одновалентные катионы в стимулировании гелеобразования полисахарида. В настоящем исследовании CaCO ₃ использовали в качестве источника кальция, а также в качестве газогенерирующего агента. При контакте состава с кислым pH желудка диспергированный CaCO ₃ растворяется и высвобождает углекислый газ, повышая плавучесть геля.

Желирующие свойства ФРС MbH

Гелеобразующие свойства рафт-систем важны для их предлагаемого перорального введения.Концентрация гелеобразующего полимера должна быть достаточно высокой для образования гелей с удовлетворительной прочностью геля для использования в качестве средства доставки и достаточно низкой для поддержания приемлемой вязкости для облегчения проглатывания.

Карбонат кальция, присутствующий в составе в виде нерастворимой дисперсии, высвобождает ионы кальция в кислой среде, которые соединяются с золем полимера, вызывая гелеобразование ФРС. ³⁹ Исследования показали, что бикарбонат натрия предпочтительнее в качестве газообразующего агента и что CaCO ₃ показал внутреннее ионотропное гелеобразование при хранении. ² Таким образом, в нашем исследовании цитрат натрия был добавлен для предотвращения преждевременного гелеобразования, которое может произойти во время хранения, поскольку цитрат натрия образует комплексы со свободными ионами Ca ²⁺ и высвобождает их только в кислой среде желудка. Таким образом, состав остается в жидкой форме до тех пор, пока не достигнет желудка, где гелеобразование происходит мгновенно. Ранее сообщалось об оптимальном количестве цитрата натрия, которое поддерживало текучесть состава перед введением, а затем гелеобразование после введения состава. ^23,39 HPMC K100 M был включен для улучшения гелеобразующей способности альгината, а в качестве материалов пролонгированного высвобождения амфифильные липиды (Cr, Pr) были включены в составы на основе альгината для увеличения замедления высвобождения лекарственного средства.

Исследование гелеобразования проводилось в 0,1 N HCl, pH 1,2 (имитация желудочного сока [SGF]). Все составы, кроме FRS-1, демонстрировали быстрое гелеобразование при контакте с SGF. Увеличение концентрации альгината с 1% до 3% увеличивало способность к гелеобразованию, так как время гелеобразования уменьшалось, а прочность геля увеличивалась.Препараты с низким содержанием альгината натрия (ФРС-1 и ФРС-2) образовывали слабые гели, оставляя после себя мутные растворы, которые быстро растворялись в течение 2 и 4 часов соответственно. Такие системы не подходят в качестве пероральных жидких составов, поскольку они будут раньше удаляться из желудка за счет перистальтических движений. ²⁴ FRS-3 с более высокой концентрацией альгината образует твердый гель за короткое время гелеобразования. Результаты также показали, что включение ГПМЦ в систему привело к адекватной прочности геля при нажатии парой тонких щипцов, что указывает на то, что сформированный гель выдерживает сдвигающие усилия, которые могут возникнуть в желудке.Как показано в таблице 2, включение липидов в рафт-систему не показало значительного изменения способности к гелеобразованию.

Плавающие свойства in vitro

Плавающие свойства FT

Плавающая способность приготовленных составов оценивалась в SGF (рис. 2). Более быстрое начало действия и непрерывная флотация могут предотвратить преждевременную эвакуацию лекарственных форм из желудка. Таким образом, исследование плавающих свойств лекарственной формы in vitro поможет разработать оптимизированный лекарственный продукт с желаемыми характеристиками.Время, необходимое составу для появления на поверхности среды (FLt), и время, в течение которого состав постоянно плавал на поверхности растворяющей среды (продолжительность плавания), были оценены и показаны в таблице 1. Бикарбонат натрия (NaHCO ₃ ) и лимонная кислота кислоту использовали в соотношении 2:1 в качестве газообразующей смеси. ⁴⁰ Лимонная кислота была добавлена, чтобы свести на нет влияние разницы кислотности in vivo. Бикарбонат натрия образует CO ₂ в присутствии среды растворения (0.1 н. HCl). Образовавшийся газ улавливается и защищается гелем, образованным гидратацией полимера, что снижает плотность таблетки, и поэтому таблетка становится плавучей.

Как видно из табл. 1, все таблетки могли плавать более 12 ч, но их FLt было разным.Результат показал, что образовавшиеся пузырьки CO ₂ могут эффективно улавливаться слоями полимерного геля. ГПМЦ использовала материал с замедленным высвобождением, и его плотность становилась ниже, когда полимер набухал в жидкости. ⁴¹ Результаты показали, что FLt колебалась в пределах от 32 до 41 с, и наблюдалось увеличение FLt с увеличением вязкости ГПМЦ, что позволяет предположить, что процесс гидратации и газообразования таблетки продлевается, но это не было значительным при P <0.5. Включение липидного полимера не показало существенной разницы ( P <0,5) в продолжительности FLt или флотации между различными препаратами.

Плавающие свойства FRS

В нашем исследовании карбонат кальция использовался в качестве газообразующего агента, в кислой среде желудка углекислый газ будет высвобождаться и захватываться сформированной гелевой сетью, образуя плавучий состав. ⁴¹ Увеличение концентрации альгината привело к снижению FLt и увеличению продолжительности флотации приготовленных систем. ⁴² Использование HPMC в концентрации 1 и 2% (FRS-4, FRS-5) не показало значительного влияния ( P <0,05) на FLt или продолжительность. Увеличение содержания липидного полимера повышало флотирующую способность, при этом снижение FLt было достигнуто в FRS-10 и FRS-11 (таблица 2). Это улучшение плавучести было связано с низкой плотностью используемых липидов в дополнение к трехмерной сетке кубической фазы используемых липидов, что еще больше снижает проницаемость сформированного геля, что приводит к уменьшению диффузии липидов. захваченный углекислый газ, что приводит к превосходной плавучести. ⁴³

Исследование высвобождения in vitro

Исследование выпуска in vitro FT

Эксперименты по высвобождению лекарственного средства in vitro были проведены для изучения вероятности использования HPMC K15M и HPMC K100M в качестве матрицы для внутрижелудочной плавающей доставки лекарственного средства, а также для оценки влияния использования Cr, Pr и GMS в двух различных соотношениях на замедление высвобождения лекарственного средства. . Профили растворения MbH in vitro из ФТ в 0,1 н. HCl в течение 8 ч показаны на рисунках 3–7. Профили высвобождения отображают процент кумулятивного количества препарата, высвобожденного в 0.1 N HCl против времени. Композиции с плавающими таблетками (FT-1–FT-12) сохраняли свою целостность на протяжении всех исследований высвобождения с медленным уменьшением толщины матрицы из-за растворения полимера. Было замечено, что полимеры в матрице подвергаются одновременному набуханию, растворению и диффузии в объемную среду, что приводит к эрозии и снижению прочности матрицы. Также считается, что пузырьки газа, рассеивающиеся изнутри наружу матрицы, разрушают структуру матрицы. ⁴⁴ Уменьшение размера FT на основе HPMC K15M было больше, чем у FT HPMC K100M.

На рис. 3 показаны профили высвобождения MbH из плавающей матрицы на основе HPMC K15M. FT-1, FT-2 и FT-3 демонстрировали взрывное высвобождение, поскольку примерно 23%, 28% и 32% MbH высвобождались за 30 минут соответственно. Первоначальный взрывной эффект может быть связан с быстрым растворением лекарственного средства с поверхности, в то время как HPMC K15M подвергается гидратации с образованием защитного гелевого слоя. ⁴⁵ T50 (время, необходимое для высвобождения 50% препарата) составляло 2,1 ч, 1,1 ч и 1,00 ч для FT-1, FT-2 и FT-3 соответственно, и высвобождалось почти 100% препарата в течение 4 ч. Таким образом, F1, F-2 и F-3 не показали ожидаемых характеристик пролонгированного высвобождения, тогда как составы F7, F8 и F9, содержащие более высокое соотношение липидного полимера, высвобождали 20%, 24% и 30% MbH соответственно. через 30 мин. Снижение содержания ГПМЦ при сопутствующем увеличении содержания липидного полимера в матричных таблетках (ФТ-7, ФТ-8) приводит к значительному снижению высвобождения лекарственного средства ( P <0.5) в кислой среде за счет образования гидрофобной нерастворимой массы, препятствующей диффузии лекарства, ⁴⁶ и, как следствие, начальный взрывной эффект и скорость высвобождения снижались. Результаты показали, что высвобождение MbH из приготовленных составов происходило в следующем порядке: FT-3> FT-1> FT-2> FT-9> FT-8> FT-7. Более медленная скорость высвобождения MbH при сниженном содержании ГПМЦ может быть связана с более медленным проникновением воды в матрицу и/или большей эрозией матрицы в дополнение к увеличению гидрофобной массы.Это можно объяснить осевым расширением таблеток. ⁴⁷ Тщательное исследование таблеток показало, что степень их деформации была выше у таблеток с более высоким содержанием ГПМЦ. Это растворение лекарственного средства делает больше пор в структуре матрицы, что облегчает проникновение воды внутрь матрицы, способствуя диффузии большего количества лекарственного средства из таблеток. Это может быть основной причиной того, что снижение содержания ГПМЦ в таблетках значительно продлевает растворение лекарственного средства и, таким образом, соответствует нашим целям проектирования.Различие в высвобождении между таблетками Cr, Pr и GMS можно интерпретировать как результат значения гидрофильно-липофильного баланса (HLB) липидных полимеров. GMS с более высоким значением HLB, равным 3,8, обладал меньшей способностью поддерживать высвобождение лекарственного средства по сравнению с Pr и Cr, которые имели более низкие значения HLB, равные 2. Липиды с более низким значением HLB легко превращаются из ламеллярной фазы в кубическую фазу, которая является одной из основных причин длительного высвобождения лекарств. ⁴⁸

Замена HPMC K15M на HPMC K100M с тем же соотношением привела к получению FT-4, 5 и 6 и FT-10, 11 и 12, которые производили значительно ( P <0.05) более низкая скорость высвобождения по сравнению с таблетками на основе HPMC K15M (рис. 4). Можно предположить, что относительно более высокая вязкость полимера может приводить к образованию более вязкой матрицы, обеспечивающей большее диффузионное сопротивление по сравнению с менее вязким полимером. Аналогичное объяснение было сообщено и другими. ⁴⁹

Что касается профилей высвобождения FT4, FT-5 и FT-6, было замечено, что скорость высвобождения лекарственного средства была различной; 50% препарата высвобождается через 4.0 ч, 2,7 ч и 2 ч для FT-4, FT-5 и FT-6 соответственно, что можно объяснить на основе значений HLB липидных полимеров (как обсуждалось ранее).

Профили высвобождения in vitro FT-10, FT-11 и FT-12 показаны на рисунке 4. Как видно из рисунка, FT на основе GMS (FT-12) показал самую высокую скорость высвобождения (t50, 2,9 ч и t85,4 ч), в то время как препарат на основе хрома показал самое медленное высвобождение (t50, 5,2 ч и t85, 8 ч). Выпуск MbH шел в следующем порядке FT-12 > FT-11 > FT-10.Более быструю скорость высвобождения из ФТ-11 по сравнению с ФТ-10 можно объяснить на основании температуры плавления обоих полимеров, а также тем, что Cr имеет более высокий интервал плавления, чем Pr, и большей потерей структуры и ослаблением связей между частицами при 37°С возникают при сжатии матриц на основе Pr. Наше исследование показало, что комбинированное использование полимера на липидной основе и ГПМЦ K100M значительно продлевает высвобождение лекарственного средства. Гидрофильные полимеры, такие как ГПМЦ K100M, зависят от водопоглощения, вызывающего набухание геля и релаксацию матрицы, что впоследствии способствует растворению и диффузии лекарственного средства из матрицы.Когда вспомогательное вещество на основе липидов одновременно присутствует в той же матрице, его липофильность способна снизить скорость поглощения воды матрицей. Следовательно, растворение и диффузия лекарственного средства из матрицы таблетки уменьшаются, что приводит к пролонгированному высвобождению в течение длительного периода времени. Tiwari и Rajabi-Siahboomi ⁴⁵ обнаружили, что комбинированное использование гидрофильных и гидрофобных наполнителей нежелательно, поскольку происходит немедленная дезинтеграция таблетки и растворение лекарственного средства. В наших исследованиях растворения мы не наблюдали подобных явлений.В другом исследовании, проведенном Xiaochen et al. ⁵⁰ , сообщалось, что комбинированное использование Cr на основе липидов и гидрофильного Methocel значительно поддерживает высвобождение высокорастворимого псевдоэфедрина по сравнению с любым составом, состоящим только из одних вспомогательных веществ матрицы. Принимая во внимание всплывающее поведение вместе с характером высвобождения, оптимальным составом считается FT-10. Матрицу этой композиции использовали для дальнейшего исследования фармакокинетических параметров in vivo у собак породы бигль.

Исследование высвобождения in vitro из системы рафтов

В этом исследовании были приготовлены FRS с различными комбинациями альгината натрия с HPMC K100 M и липидными полимерами (Cr и Pr).Альгинат натрия использовали в трех различных концентрациях: 1, 2 и 3% мас./об. HPMC K100 использовали в концентрациях 1% и 2%, тогда как Cr и Pr использовали в двух концентрациях, 1 и 2%, для приготовления одиннадцати композиций плавающих плотов (FRS-1–FRS-11). Высвобождение лекарственного средства из FRS альгината показано на рисунке 5. Значительное снижение ( P <0,05) скорости и степени высвобождения лекарственного средства наблюдалось при повышении концентрации альгината от 1 до 3%, что может быть объясняется на основе плотности полимерной матрицы и увеличения длины диффузионного пути, который должны пройти молекулы лекарственного средства с увеличением концентрации полимера.Препараты, сформированные из альгината и ГПМЦ К100М (ФРС-4 и ФРС-5), не показали значительного замедления высвобождения лекарственного средства по сравнению с ФРС-3. T50, T85 были (1,0 ч, 3 ч), (1,2 ч, 3,2 ч) и (1,1 ч, 3,5 ч) для FRS-3, FRS-4 и FRS-5 соответственно, что можно было интерпретировать на на основе гидрофильной природы как альгината, так и ГПМЦ, а также того факта, что образованная матрица не способна обеспечить ожидаемое замедление.

На рисунках 6 и 7 показано влияние включения Cr и Pr на двух уровнях в FRS альгината на высвобождение MbH.Профили высвобождения FRS-6 и FRS-7 показали значительное замедление ( P <0,5) высвобождения MbH по сравнению с FRS-5, что доказывает, что использование липидных полимеров значительно снижает скорость и степень высвобождения лекарственного средства. Исследования показали, что когда полярные амфифильные липиды, помещенные в желудочный сок, реорганизуются в липидные бислои, образуя обращенную мицеллярную фазу, кубическая фаза является преобладающей фазой. Жесткость и высокая вязкость кубической фазы могут обеспечить медленное пролонгированное высвобождение включенного лекарственного средства за счет замедления его диффузии. ⁴³ Pr оказывает более выраженное влияние как на скорость, так и на степень высвобождения MbH, что можно объяснить вязкостью полимера. Хотя и Cr, и Pr являются полярными амфифильными липидными полимерами и оба обладают способностью контролировать высвобождение лекарственного средства за счет образования кубической структуры, более высокая скорость высвобождения лекарственного средства, полученная из состава Cr- по сравнению с составом на основе Pr, объясняется его более низкой вязкостью и неполным превращением в гель кубической фазы. ⁵¹

Использование 1% Cr и Pr при снижении ГПМЦ до 1% в FRS-8 и FRS-9 показало лучший контроль высвобождения лекарственного средства, что можно интерпретировать на основании быстрой гидратации ГПМЦ и более быстрого проникновения воды в матрица с более высокой скоростью высвобождения MbH.Более того, при увеличении Cr до 2% (FRS-10) скорость высвобождения лекарственного средства снижалась, но это снижение было незначительным при P <0,05 по сравнению с FRS-8, в то время как замедление высвобождения лекарственного средства было значительным при Pr содержание увеличилось с 1% (ФРС-9) до 2% (ФРС-11). Результаты также показали, что высвобождение из FRS-11 значительно медленнее, чем высвобождение из FRS-10 ( P <0,5), что можно объяснить на основе вязкости липидов, как упоминалось ранее. Наши исследования показали, что растворение MbH в значительной степени продлевается при использовании гидрофильной матрицы ГПМЦ К100М с липофильным полимером (Pr).Кроме того, увеличение концентрации Pr при снижении содержания ГПМЦ приводило к замедленному высвобождению в течение длительного периода времени. Основываясь на этих результатах, FRS-11 был использован для дальнейшего исследования собак породы бигль.

Кинетика выпуска

Для исследования кинетики высвобождения MbH из FT и FRS данные экспериментов по высвобождению оптимальных составов in vitro были обработаны в соответствии с модельно-зависимыми методами, нулевым порядком, первым порядком, моделью Хигучи, моделью Корсмейера-Пеппаса и Модель Хиксона–Кроуэлла (табл. 3).Критерий выбора наиболее подходящей модели основывался на наилучшем соответствии, указанном значением коэффициента детерминации ( R ² ) ближе к 1. ⁵² Что касается FT-10, FT-11 и FT-12, самые высокие значения R ² были получены после подгонки данных к уравнению Пеппаса. Значение «n» было рассчитано для характеристики высвобождения либо как фиковская диффузия n≤0, либо как аномальная диффузия (не фиковская), 0,5 52 Значения n для FT-11 и F-12 были равны 0.59 и 0,61 соответственно, что указывает на нефиковский механизм диффузии и на то, что высвобождение лекарственного средства регулируется как диффузией, так и эрозией матрикса, ⁵³ , тогда как значение n в случае FT-10 (n=0,43) выявило Фиковский диффузионный механизм высвобождения MbH из этой ФТ.

Коэффициент регрессии ( R ² ) FRS FRS-10 и FRS-11 показал, что уравнение степенного закона Пеппа лучше всего соответствует экспериментальным данным для обеих оцениваемых формулировок. Значения показателя степени высвобождения (n) составляли 0,44 и 0,39 для FRS-10 и FRS-11 соответственно, что указывает на то, что механизм высвобождения MbH из гелей контролируется диффузией Фика и что скорость высвобождения MbH из этих систем контролируется диффузией по каналам внутри структуры гидрогелей.Эти результаты согласуются с кинетической моделью, представленной Рао и Шеларом. ⁵⁴ Abou Youssef et al. ² сообщили о тех же результатах относительно высвобождения метронидазола из альгината натрия и гелановой камеди в гелеобразующих системах in situ.

Фармакокинетическое исследование

После перорального приема 200 мг препарата было проведено фармакокинетическое исследование оптимизированной FT (FT-10) и системы рафтов in situ (FRS-11) MbH по сравнению с имеющимся на рынке продуктом MbH (Дюспиталин ^® ретард 200 мг). у биглей в три фазы.Средние профили концентрация-время для FT (FT-10), FRS (FRS-11) и коммерческого продукта показаны на рисунке 8. Фармакокинетические параметры показаны в таблице 4. Исследования показали, что после перорального введения MbH только в плазме обнаружены следы мебеверина с одновременным появлением вератиновой кислоты; следовательно, концентрации вератиновой кислоты в плазме определяли для мониторинга терапевтической эффективности MbH. Хроматограммы ВЭЖХ вератиновой кислоты и SUL (внутренний стандарт) после 12 ч перорального введения FRS FRS-11 показаны на рисунке 9.

Результаты показали, что после перорального введения FT-10, FRS-11 и рыночного продукта гончим собакам препарат появлялся в плазме через 0,53±0,12 ч, 0,51±0,1 ч и 0,70±0,24 ч соответственно. Средняя пиковая концентрация препарата FRS-11 C _max (2,37 ± 0,15 мкг/мл) была выше, чем у имеющегося на рынке продукта «Дюспаталин ^® SR» (2,37 ± 0,15 мкг/мл).309±0,51 мкг/мл) и FT-10 (2,306±0,42 мкг/мл). Среднее время достижения пиковой концентрации (t _max ) было сопоставимо, и между значениями t _max трех образцов не наблюдалось статистически значимой разницы ( P >0,05). Кроме того, не было существенной разницы ( P >0,05) в константе конечной скорости элиминации между тремя продуктами. Значение AUC _0–24 составляло 68,89 ± 6,36, 72,17 ± 8,17 и 79,92 ± 10,12 (мкг·ч·мл ^-1 ) для рыночного продукта, FT-10 и FRS-11, соответственно, что позволяет предположить, что FRS (FRS-11) показал самую высокую скорость и степень абсорбции лекарственного средства, тогда как рыночный продукт показал самую низкую скорость и степень абсорбции лекарственного средства.Относительная биодоступность FT-10 и FRS-11 составляла 104,76% и 116,01% соответственно.

Более высокая биодоступность рафт-системы может быть интерпретирована на основании: 1) более высокой вязкости полимера Precirol и образования плотной внутренней структурной матрицы, что увеличивает способность рафт-системы улавливать лекарство и снижает его потерю в отверждающей среды и 2) более высокой концентрации полимера в рафт-системе, что увеличивает вязкость и набухание полимерной матрицы, а также образование набухшего геля с большей длиной пути диффузии, что может существенно уменьшить проникновение растворяющей среды , поэтому высвобождение препарата было задержано.Дисперсионный анализ, примененный к данным log AUC _0–∞ и log C _max в соответствии с рекомендациями USP 24, показан в таблице 5. Статистически значимых различий между рассчитанными значениями AUC _0–∞ и C _max не обнаружено. для обеих формулировок.

Заключение

Это исследование продемонстрировало пригодность использования гидрофильных полимеров с липидным полимером для поддержания высвобождения лекарственного средства из систем ФТ и рафтов. Согласно приведенным выше результатам, оптимальные составы как из FT, так и из FRS были способны контролировать высвобождение лекарственного средства наряду с приемлемым FLt и общим временем плавания > 12 часов. Профиль высвобождения лекарственного средства in vitro модифицировали, используя различные липидные полимеры в различных соотношениях. Анализ профилей высвобождения показал, что высвобождение лекарственного средства из оптимальных составов происходило посредством диффузии в соответствии с механизмом диффузионного высвобождения Фика.И плавающая матрица, и рафт-система показали более высокую относительную биодоступность MbH, чем эталонный «Дюспаталин ^® 200 SR». Эти результаты показали, что как FT с контролируемым высвобождением, так и рафт-система с использованием гидрофильного и липидного полимера могут быть многообещающими гастроретенционными системами доставки для пролонгирования действия лекарственного средства. Однако плавающая система плота показала более высокую концентрацию и степень абсорбции лекарственного средства in vivo.

Раскрытие информации

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки

Обзор вариантов лечения

Фарм. 2017;42(12):20-26.

ВЫДЕРЖКА: Синдром раздраженного кишечника (СРК) представляет собой сложное желудочно-кишечное заболевание, патофизиология которого изучена недостаточно. Немедикаментозные варианты лечения являются основой терапии, и вмешательства должны быть сосредоточены на диетических изменениях и физической активности в начале и на протяжении всего лечения.Медикаментозная терапия довольно ограничена, но направлена ​​на преобладающие симптомы СРК — запор или диарею, а также на уменьшение болей в животе. Фармацевты играют жизненно важную роль в обучении пациентов и назначении медикаментозной терапии при СРК, и они могут помочь обеспечить безопасность и эффективность лечения.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) включает в себя группу желудочно-кишечных (ЖКТ) состояний, которые характеризуются болью и ненормальным режимом работы кишечника, не имеющими идентифицируемой первопричины.Патофизиология СРК до конца не выяснена, но считается, что в нее вовлечен широкий спектр факторов. Данные противоречивы и не выявили специфической патологии, которая могла бы объяснить, почему возникает СРК, или указать на конкретный способ терапии. Многие используемые в настоящее время методы лечения СРК направлены на моторику ЖКТ, висцеральную и диетическую чувствительность, воспаление и изменения флоры ЖКТ. Одной из недавно изученных этиологий является роль серотонина в перистальтическом рефлексе кишечника, где аномалия может привести к увеличению или уменьшению моторики. ¹ Исследование, проведенное в 2014 году, показало, что от 5% до 15% людей во всем мире испытывают симптомы СРК, что делает это расстройство частым на практике. ²

Расплывчатая патофизиология СРК еще больше подпитывает неясную картину симптоматики заболевания. Как правило, считается, что СРК проявляется болью и дискомфортом в животе, вздутием живота, диареей и запорами. ² Хотя эта характеристика может быть точной для некоторых пациентов, СРК может также включать психологические и соматические симптомы, такие как утомляемость, снижение либидо, депрессия, тревога и повышенный ежедневный стресс. ³ Сложность и разнообразие СРК, вероятно, повлияли на подход к лечению симптомов, обычно принятый для лечения пациентов.

Пациенты с СРК имеют широкий спектр симптомов, которые могут быть как специфическими, так и неспецифическими для желудочно-кишечного тракта. Несмотря на это, два наиболее широко используемых диагностических инструмента для СРК, критерии Мэннинга и Римские критерии, считают боль в животе и аномальные привычки кишечника основными критериями. ^4,5 Краткий обзор этих диагностических инструментов см. ТАБЛИЦА 1 .

При СРК боль в животе может проявляться по-разному. Пациенты испытывают разную степень боли, от легкого дискомфорта до тяжелых, изнурительных обострений. ^4,5 Могут быть облегчающие действия, такие как дефекация, а стресс и прием пищи могут усилить боль. Диарея, вторичная по отношению к СРК, обычно бывает часто и имеет небольшой или умеренный объем. ^4,5 У пациентов эти приступы чаще возникают после приема пищи или рано утром.Более половины пациентов с диареей, связанной с СРК, сообщают о слизистых выделениях в стуле. ³ Запор, как и боль в животе, может проявляться по-разному и у разных пациентов может проявляться в различных формах и степени тяжести. Ощущение неполной эвакуации характерно для всех типов СРК. ³

Из-за различных проявлений диареи и запоров у пациентов СРК подразделяют на несколько подтипов: СРК с преобладанием запоров (СРК-З), СРК с преобладанием диареи (СРК-Д) и смешанный или чередующийся СРК ( ИБС-А).Четвертый подтип, постинфекционный СРК, связан с желудочно-кишечной инфекцией и встречается редко. ³ В этом обзоре будет обсуждаться лечение СРК-З и СРК-Д.

Поскольку СРК может проявляться по-разному у разных пациентов, диагноз следует ставить только тогда, когда исключены все другие причины. Первоначально следует провести медицинский осмотр и рутинные лабораторные анализы. Пациентов с диареей следует обследовать на целиакию, контролировать на предмет мальабсорбции и рассмотреть возможность проведения эндоскопии; в редких случаях следует собрать посев кала.Если диагноз запора неясен, рентгенография может быть использована для обнаружения задержки стула, а эндоскопия, вероятно, необходима для проверки структурных повреждений. Если у пациента есть один из других подтипов СРК, процедуры, выполняемые для исключения других причин, должны быть персонализированы для пациента. Некоторые симптомы должны сигнализировать медицинскому работнику о том, что диагноз, скорее всего, не связан с СРК, например, кровь в стуле, анорексия, недоедание, потеря веса, боль, которая ограничивает или изменяет привычки сна, и жирный стул. ^1,3 Эти симптомы требуют дальнейшего изучения других причинных факторов.

Большинство фармакологических средств для пациентов с СРК лечат симптомы, а не устраняют основную причину. Поэтому полезно изначально внести изменения в образ жизни и диету. ³ В более тяжелых случаях или у пациентов, которые продолжают испытывать симптомы, несмотря на эти модификации, может быть оправдана фармакотерапия.

Физическая активность должна быть рекомендована в зависимости от характеристик и возможностей пациента. В исследовании 2011 года, в котором изучалось влияние ежедневных упражнений от 20 до 60 минут на симптомы желудочно-кишечного тракта, было отмечено значительное улучшение симптомов и общего контроля заболевания у физически активных пациентов. ⁶ В любом случае повышенная активность вряд ли усугубит симптомы.

Модификация пищевых привычек также должна быть рассмотрена в первую очередь. Избегание продуктов, вызывающих газообразование и содержащих ферментируемые олигосахариды, дисахариды, моносахариды и полиолы (т.e., FODMAP) и у которых в анамнезе усугубляющие симптомы могут принести пользу. Исследование 2015 года показало, что как рекомендации по питанию, так и соблюдение диеты при СРК помогают уменьшить симптомы СРК. ⁷ Мониторинг диеты и симптомов также может помочь выявить проблемные продукты. Одним из продуктов, который может быть полезным или вредным, в зависимости от потребляемого типа, является клетчатка. Клетчатка считается основой терапии СРК, несмотря на ограниченные данные, подтверждающие ее использование. Нерастворимая клетчатка чаще вызывает симптомы, тогда как растворимая клетчатка, такая как псиллиум, может принести пользу.Чувствительность к глютену и глютеновая болезнь были связаны с СРК. ⁸ Хотя данные показывают, что диетические вмешательства могут быть эффективными, противоречивые данные о конкретных пищевых продуктах, а также индивидуальные предпочтения пациента могут затруднить реализацию этого варианта лечения. Рекомендации поощряют индивидуальный подход и содержат мало дополнительных указаний. ⁹

Противодиарейные средства: Лоперамид, препарат, наиболее часто используемый для лечения диареи, действует на опиоидные рецепторы, замедляя время кишечного транзита и останавливая перистальтику. ¹⁰ Он также изменяет образование стула, уменьшая объем стула и останавливая потерю жидкости. ¹¹ Элуксадолин — еще один препарат, одобренный для лечения СРК-Д. Этот препарат действует на дельта-опиоидные рецепторы как антагонист и на каппа- и мю-рецепторы как агонист. ¹² Наиболее частыми побочными эффектами (НЯ) этих препаратов являются головокружение, утомляемость, запор и боль в животе. ¹¹ В общем, рекомендации предполагают, что лоперамид лучше, чем отсутствие терапии, но это не продемонстрировало глобального преимущества. ¹³ Место элуксадолина в терапии недостаточно изучено, и его стоимость может препятствовать его использованию у некоторых пациентов.

5-гидрокситриптамин ₃ (5-HT ₃ ) Антагонист рецепторов: Алосетрон является антагонистом 5-HT ₃ рецепторов, который действует на ионные каналы по всему желудочно-кишечному тракту. ¹⁴ Эти каналы контролируют восприятие боли, кишечный транзит и секрецию. У алосетрона есть несколько серьезных НЯ, включая ишемический колит, и он был изъят из продажи в 2000 году. ¹¹ В настоящее время он доступен только в рамках программ ограниченного назначения и предназначен только для женщин, у которых симптомы наблюдаются в течение как минимум 6 месяцев и которые не получают пользы от других методов лечения. ¹³ Доза, которая составляет 0,5 мг два раза в день в течение 4 недель, может быть увеличена до 1 мг два раза в день, если ответ неадекватен. ¹¹ Руководящие принципы рекомендуют рассматривать алосетрон для женщин с СРК-Д, но его ограниченные доказательства и умеренная польза делают его вариантом последней линии. ¹³

Рифаксимин: Использование антибиотиков при СРК вызывает споры, особенно с учетом большего внимания, которое уделяется рациональному использованию. Рифаксимин связывается с ДНК-зависимой РНК-полимеразой, блокируя тем самым синтез РНК бактерий. ¹⁵ Рекомендуемая доза составляет 550 мг три раза в день в течение 14 дней. ¹¹ Как правило, рифаксимин используется в первую очередь у пациентов, у которых нет СРК-З и которые испытывают желудочно-кишечные симптомы, такие как боль в животе и вздутие живота.Руководящие принципы предполагают, что противомикробное лечение рифаксимином лучше, чем отсутствие лечения, и что оно может способствовать общему лечению заболевания. ¹³ Важно отметить, что нет доказательств в поддержку повторного лечения и что стоимость лечения может препятствовать лечению. Важными НЯ являются периферические отеки, головокружение, утомляемость, асцит и, возможно, головная боль и депрессия. ¹¹ Рифаксимин следует рекомендовать только в рефрактерных случаях СРК-Д.

Лубипростон: Лубипростон активирует хлоридные каналы в желудочно-кишечном тракте, увеличивая количество жидкости, выделяемой в стул, что, в свою очередь, увеличивает транзит.НЯ включают головную боль, тошноту, отек, головокружение и желудочно-кишечные расстройства. ¹¹ Дозировка составляет 8 мкг два раза в день, что значительно меньше, чем доза 24 мкг два раза в день, рекомендуемая при хронических идиопатических запорах. ^11,15 При СРК-З любипростон показан только женщинам в возрасте 18 лет и старше. ⁹ Основываясь на доказательствах обнадеживающих результатов, руководства обычно рекомендуют лубипростон для лечения СРК-З. В нескольких исследованиях было обнаружено, что лубипростон более эффективен, чем плацебо, хотя его никогда не изучали в лобовом сравнении с другими агентами, используемыми при СРК-З. ¹³ Это лекарство более дорогое, и следует ожидать более высоких личных расходов.

Агонисты гуанилатциклазы: Линаклотид и его метаболит действуют как агонисты гуанилатциклазы-С в эпителии кишечника, вызывая увеличение циклического гуанинмонофосфата (цГМФ). ⁹ Повышение цГМФ приводит к секреции хлоридов и бикарбонатов в просвет, уменьшая время прохождения. Уровень внеклеточного цГМФ также увеличивается, и он может уменьшать висцеральную боль за счет снижения активности болевых рецепторов.Дозировка при СРК-З составляет 290 мкг в день, первичным НЯ является диарея, которая может быть тяжелой. ¹¹ Результаты исследований линаклотида были положительными, и у большинства пациентов наблюдалось как минимум умеренное улучшение; однако стоимость может быть проблемой для некоторых пациентов и может ограничивать ее доступность по сравнению с менее дорогими вариантами.

Полиэтиленгликоль (ПЭГ): ПЭГ — это широко используемое и хорошо переносимое осмотическое слабительное, которое способствует задержке воды в стуле. ¹⁶ Обычная доза составляет 17 г, смешанных с 4–8 унциями напитка. ¹¹ Обычно НЯ, такие как спазмы в животе, тошнота, вздутие живота, диарея и метеоризм, ограничивают постоянное использование. Руководства не поддерживают использование ПЭГ при СРК из-за низкого качества доказательств и отсутствия облегчения симптомов. ¹³

5-гидрокситриптамин ₄ (5-HT ₄ ) Агонисты рецепторов: и увеличить транзит. ⁹ Тегасерод был одобрен в 2002 г., но позже был изъят из продажи из-за нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Различные антагонисты 5-HT ₄ продаются в других странах, но ни один из них не одобрен в США.

Дополнительное лечение болей в животе

Спазмолитики: Гиосциамин, пинавериум, мебеверин и дицикломина гидрохлорид являются спазмолитиками, которые показали преимущества при СРК. ⁹ Доказательства в отношении спазмолитиков слабые и крайне ограниченные, что следует учитывать при рекомендации этих препаратов.Если назначен спазмолитик, рекомендуется краткосрочное применение или применение по мере необходимости, и его не следует рассматривать как долгосрочное решение. ⁶ Спазмолитики, используемые при СРК, действуют либо за счет прямого расслабления гладкой мускулатуры кишечника, либо за счет их антихолинергических или антимускариновых свойств. ¹¹ В руководствах рассматривается важность спазмолитиков и их роль в терапии СРК, но большинство исследований устарели или методологически ошибочны, а некоторые из исследованных препаратов больше не доступны в США.S. ^9,13 Ограничивающие НЯ этих препаратов, как правило, антихолинергические, и выбор препарата, вероятно, будет зависеть от предпочтений врача.

Антидепрессанты: Как трициклические антидепрессанты (ТЦА), так и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и ингибиторы обратного захвата серотонина-норэпинефрина (СИОЗСН) оказались полезными для общих симптомов СРК и облегчения боли. Большинство исследований антидепрессантов у пациентов с СРК были сосредоточены на ТЦА, вероятно, из-за антихолинергических эффектов, которые помогают замедлить время транзита при СРК-Д, наряду с эффектами улучшения настроения. ⁹ Возможные варианты: амитриптилин, нортриптилин, имипрамин и дезипрамин. ⁹ Важными нежелательными явлениями ТЦА являются удлинение интервала QT и антихолинергические эффекты, такие как запор и седативный эффект. ¹¹ Данные по СИОЗС и СИОЗСН противоречивы. ¹⁷ Применение СИОЗС и СИОЗСН следует рассматривать у пациентов с СРК-З, у которых также есть симптомы депрессии или сопутствующий диагноз депрессии.

Пробиотики и альтернативные методы лечения: Многие пациенты пробовали безрецептурные препараты и альтернативные методы лечения, которые могут подтверждаться или не подтверждаться доказательствами.Пациенты с СРК часто рассматривают пробиотики, но из-за отсутствия доказательств и знаний о том, какие штаммы эффективны, рекомендации не поддерживают их использование. ^9,18 Масло перечной мяты продемонстрировало спазмолитический эффект и может быть эффективным при висцеральной боли, но данные ограничены и противоречивы. ^13,19 Существуют тренировки осознанности, когнитивно-поведенческая терапия и другие варианты дополнительной и альтернативной медицины; однако доказательства ограничены, и эти методы лечения следует рекомендовать с осторожностью. ^8,9 Хотя эти методы лечения вряд ли представляют большой риск, другие варианты более эффективны.

Сложность СРК делает необходимым частый мониторинг и корректировку терапии для обеспечения эффективного ухода за пациентами. Хотя фармакологическую терапию не следует рекомендовать в качестве лечения первой линии, фармацевты могут служить частью системы поддержки пациентов и должны быть готовы дать рекомендации в случае необходимости дополнительной терапии.Давая рекомендации против методов лечения, которые не имеют доказательств в поддержку использования, и выявляя симптомы, которые можно эффективно лечить, фармацевты могут быть неотъемлемой частью команды по уходу и активом поставщика первичной медико-санитарной помощи в управлении лекарственной терапией. Будь то в больнице или по месту жительства, фармацевт должен согласовать списки лекарств, чтобы дать рекомендации по терапии, которые могут помочь улучшить лечение заболевания и улучшить качество жизни.

СРК представляет собой сложное заболевание с малоизученной патофизиологией.Учитывая широкий спектр симптомов, от запора до диареи, и множество возможных проявлений, универсальный подход к лечению не подходит для большинства пациентов. Вместо этого первоначальный подход к лечению СРК должен включать немедикаментозное лечение, а затем сосредоточить внимание на медикаментозной терапии преобладающих симптомов у отдельного пациента в соответствии с ограниченной доказательной медициной, поддерживающей конкретные препараты для лечения симптоматики СРК. Мониторинг, обучение и поддержка пациентов, которые обеспечивают фармацевты, делают их роль жизненно важной в лечении СРК.

1. Саха Л. Синдром раздраженного кишечника: патогенез, диагностика, лечение, доказательная медицина. Мир J Гастроэнтерол. 2014;20:6759-6773.
2. Ловелл Р.М., Ford AC. Глобальная распространенность и факторы риска синдрома раздраженного кишечника: метаанализ. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2012;10:712-721.
3. Окчипинти К., Смит Дж.В. Синдром раздраженного кишечника: обзор и обновление. Clin Colon Rectal Surg. 2012;25:46-52.
4. Мэннинг А.П., Томпсон В.Г., Хитон К.В., Моррис А.Ф. К положительному диагнозу раздраженного кишечника. Br Med J. 1978; 2:653-654.
5. Ford AC, Bercik P, Morgan DG, et al. Валидация Римских критериев III для диагностики синдрома раздраженного кишечника при вторичной медицинской помощи. Гастроэнтерология. 2013;145:1262-1270.
6. Johannesson E, Simrén M, Strid H, et al. Физическая активность улучшает симптомы синдрома раздраженного кишечника: рандомизированное контролируемое исследование. Am J Гастроэнтерол. 2011;106:915-922.
7. Бён Л., Стерсруд С., Лильебо Т. и соавт. Диета с низким содержанием FODMAP уменьшает симптомы синдрома раздраженного кишечника, а также традиционные диетические рекомендации: рандомизированное контролируемое исследование. Гастроэнтерология. 2015;149(6):1399.
8. Moayyedi P, Quigley EM, Lacy BE, et al. Влияние добавок клетчатки на синдром раздраженного кишечника: систематический обзор и метаанализ. Am J Гастроэнтерол. 2014;109:1367-1374.
9. Ford AC, Moayyedi P, Lacy BE, et al.Монография Американского колледжа гастроэнтерологов о лечении синдрома раздраженного кишечника и хронических идиопатических запоров. Am J Гастроэнтерол. 2014;109(доп.1):S2-S26.
10. Лаво Б., Стенстам М., Нильсен А.Л. Лоперамид в лечении синдрома раздраженного кишечника — двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Scand J Gastroenterol Suppl. 1987;130:77-80.
11. Лексикомп Онлайн. Lexi-Drugs, Хадсон, Огайо: Lexi-Comp, Inc; 2017. http://online.lexi.com. По состоянию на 30 августа 2017 г.
12. Лембо А.Дж., Лейси Б.Е., Цукерман М.Дж. и соавт. Элуксадолин при синдроме раздраженного кишечника с диареей. N Английский J Med . 2016;374:242-253.
13. Чанг Л., Лембо А., Султан С. Технический обзор института Американской гастроэнтерологической ассоциации по фармакологическому лечению синдрома раздраженного кишечника. Гастроэнтерология . 2014; 147:1149-1172.
14. Cremonini F, Nicandro JP, Atkinson V, et al. Рандомизированное клиническое исследование: алосетрон улучшает качество жизни и уменьшает ограничение повседневной активности у женщин с тяжелой диареей с преобладанием СРК. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36:437-448.
15. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, et al. Терапия рифаксимином у больных с синдромом раздраженного кишечника без запоров. N Английский J Med . 2011;364:22-32.
16. Chapman RW, Stanghellini V, Geraint M, Halphen M. Рандомизированное клиническое исследование: макрогол/ПЭГ 3350 плюс электролиты для лечения пациентов с запорами, связанными с синдромом раздраженного кишечника. Am J Гастроэнтерол . 2013;108:1508-1515.
17.Ford AC, Talley NJ, Schoenfeld PS и др. Эффективность антидепрессантов и психологической терапии при синдроме раздраженного кишечника: систематический обзор и метаанализ. Гут. 2009;58:367-378.
18. Ford AC, Quigley EM, Lacy BE, et al. Влияние пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков на синдром раздраженного кишечника и хронический идиопатический запор: систематический обзор и метаанализ. Am J Гастроэнтерол. 2014;109:1547-1561.
19. Cappello G, Spezzaferro M, Grossi L, et al.Масло перечной мяты (Mintoil) при лечении синдрома раздраженного кишечника: проспективное двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование. Раскопать печень Dis. 2007;39:530-536.

Чтобы прокомментировать эту статью, обращайтесь по адресу [email protected]

Быстрый и чувствительный метод ВЭЖХ-МС/МС для определения метаболитов мебеверина в плазме крови человека

Александр Леонидович Хохлов ^1,2 , Юрий Александрович Джурко ² , Илья Игоревич Яйчков ^1,2 *, Леонид Николаевич Шитов ^1,2 , Анастасия Михайловна Шитва ^2,3 , Лидия Александровна Хозова ² , Мирошников Алексей Евгеньевич ¹

¹ ГБОУ ВПО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, Ярославль, Россия

² ООО «Квинта-Аналитика Ярославль», г. Ярославль, Россия.

³ Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ярославский государственный университет им. П. Г. Демидова» Министерства образования и науки Российской Федерации, г. Ярославль, Россия.

Автор, ответственный за переписку: Яичков Илья Игоревич, 150043, ул. Автозаводская, 29-97, г. Ярославль, Россия, Тел: 877498;  Электронная почта:   [электронная почта защищена]

Дата получения:  10 февраля 2017 г.
Дата принятия:  14 февраля 2017 г.  
Дата публикации:  27 февраля 2017 г.

Copyright ©  2017 Яичков И.И.

Образец цитирования: Хохлов А.Л., Джурко Ю.А., Яичков И.И., Шитов Л.Н.(2017). Быстрый и чувствительный метод ВЭЖХ-МС/МС для определения метаболитов мебеверина в плазме человека. Mathews J Pharm Sci. 2(1): 010.

РЕЗЮМЕ:

Быстрый и чувствительный метод количественного определения метаболитов мебеверина в плазме человека был разработан с использованием ВЭЖХ-МС/МС. В качестве внутренних стандартов использовали мебевериновую кислоту-D5 и десметилмебевериновую кислоту-D5. Пробоподготовку проводили методом белковой преципитации. Хроматографическое разделение было достигнуто на Phenomenex Luna C8 Mercury (20 x 4.0 мм, 5 мкм) и Phenomenex Luna 5u C8 (150 x 4,6 мм, 5 мкм) в условиях градиента подвижной фазы. Диапазон калибровки мебевериновой кислоты и дезметилмебевериновой кислоты составлял 10–2000 нг/мл. Метод применен для проведения фармакокинетического исследования капсул пролонгированного действия Дюспаталин 200 мг на 24 здоровых добровольцах.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА:

ВЭЖХ-МС/МС; мебевериновая кислота; десметилмебевериновая кислота; Фармакокинетика.

In-vitro и in-vivo Наличие суппозиториев мебеверина гидрохлорида | Аль-Доссари

Авторы

Аннотация

Ключевые слова

Мебеверина гидрохлорид, суппозитории, наличие in vitro и in vivo, усилители, ВЭЖХ.

Ичиза «Дюспаталин» Имиялело Себензиса

Препарат «Дюспаталин» — Миотропный спазмолитик, ифуманека неджезингохобо твердый желатин, эмксхолвени-укухулулва, эмхлофе, нгафайя кваво.Ngaphakathi kwabo гранулы phantse omhlophe okanye emhlophe.

Le Philisi IQulathe Ezimakhulu Mabini NeimiliMamam Mebeverine Гидрохлорид Kunye Вспомогательные вещества: Wemagniziyam Stearate, тальк, сополимер этила акрилата Куньём Иметил Eqobekayo बिट्स Xa Kukho Umlinganiselo omnee ukuya Kwemibini, сополимер этакрилат Куньые метакриловая кислота Umlinganiselo omnee komnee.

Ukubunjwa iqokobhe — желатин kunye диоксид титана, ukwakhiwa kweengongoma ezahlukileyo ze-inki elolo hlobo — оксид ensimbi амняма, шеллак, лецитин zesoya, ло пеногаситель.Le njengezingxobo zipakishwe ngendlela namadyungudyungu amaqhosha ezilishumi elinesihlanu.

Исенцо амайеза безийобиси «Дюспаталин» умьялело нквади йемигако ичаза нголу хлобо луланделайо:

Yena nefuthe ngqo kwi kwizihlunu agudileyo lokugaya. Uyakwazi ukususa спазм ngaphandle kokuchaphazela перистальтика eziqhelekileyo emathunjini.

Ле Фармакокинетика beziyobisi «Duspatalin» abstract ichaza ngaye ngolu hlobo lulandelayo:

Mebeverin ukwazi ukuba ukugaya ngokupheleleyo emzimbeni womntu.Inqanaba lokuqala sikuko haidrolisis yayo. Izinto ezingundoqo ukhandwa processing lithethha «Duspatalin» kwi umzimba деметилированной карбоновой кислоты. Bawo zobomi ezintandathu iiure. A ixesha ukufikelela yoxinaniso ngokusemthethweni ng elinamanci asibhozo anesine, kwaye, ngenxa yoko, iziphumo kwiyure eziyi ezintathu zamalungiselelo.

Метаболиты мебеверина бекала квазона нгокузебензиса изинцо нгокуфелелейо деметилированного уквенза и карбоновой кислоты. Le ekuqulunqeni на ipropati isenzo ngokwaneleyo ixesha elide, njengoko kuboniswa phantsi eyavela eliphezulu nolufikelelekayo, ixesha elide ukufezekisa yayo emide nakwisiqingatha ubomi lo gama kugcinwe биодоступность kangangoko.

Esithathwa ichiza «Duspatalin» umyalelo manual inika oku kulandelayo:

Двухсотмиллиграммовая филизи омные кабины нгемини, кусаса нангокулва, имидзузу энгамашуми амабини фамби кокуба ндженгезингхобо исидло куфунека укуба угинье лонке, муса укухлафуна, ндиселе нгафезу квехулу нгэмилилита яманзи.

Либанда, «Дюспаталин» емиялезо ичаза итала.

Ngenxa libanda, beziyobisi yi ukwanda возбудимость kwenkqubo luvo. Unyango kule meko лаваж esiswini nokuqhuba unyango nomqondiso.

Iimpawu ukusetyenziswa ngexa lokukhulelwa kunye lokwaphusa iziyobisi «Duspatalin» imiyalelo yosetyenziso ezichazwe ngolu hlobo lulandelayo:

Ekubeni data zonyango kwi unyango abakhulelweyo abanayo, ngoko abele ukuba ngononophelo kwaye kuphela ukuba iinzuzo unyango umama elizayo zinkulu kakhulu umngcipheko wenkukuma olungekazalwa. Neziyobisi abasayi kwenziwa ngexesha lokuncancisa.

Iziphumo ezingalindelkanga xa usebenzisa ichiza «Duspatalin» ziphawulwe ngolu hlobo lulandelayo:

Крапивница, гиперчувствительность, ирхашалала, укудумба, ангионевротический.

Lokulungiselela «Duspatalin» isicelo ochazwe imiyalelo ngolu hlobo lulandelayo:

Oku kuboniswa ukuba unyango kwangumqondiso intlungu, ubuhlungu судороги kunye nokuphazamiseka ethunjini ezinxulumene синдром ubuhlungu yayo, ukunyanga ziba kwisiqwenga wokudla, nokuba okubangelwa ukuphazamiseka Organic.

• Фото грыжи паховой у женщин: Ошибка 404! Страница не найдена!

• Боли в лодыжке причины: Боль в стопе — причины и лечение

Похожие записи