Цитокины это: Синдром выброса цитокинов (СВЦ) после иммунотерапии

alexxlab Разное

Содержание

Роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при бактериальной пневмонии. Обзор литературы

Е.П. Зинина1, С.В. Царенко2, Д.Ю. Логунов3, А.И. Тухватулин3, А.В. Бабаянц4, А.А. Аврамов1

1 ФГАУ НМИЦ «Лечебно-реабилитационный центр» МЗ РФ, Москва, Россия

2 ГБУЗ города Москвы «Городская клиническая больница № 52 ДЗМ», Москва, Россия

3 НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи, Москва, Россия

4 НИИ Клинической хирургии ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Россия

Для корреспонденции: Зинина Елизавета Павловна — врач анестезиолог-реаниматолог, отделение анестезиологии и реанимации № 1, ФГАУ НМИЦ «Лечебно-реабилитационный центр» МЗ РФ, Москва, Россия; e-mail: [email protected]

Для цитирования: Е.П. Зинина, С.В. Царенко, Д.Ю. Логунов, А.И. Тухватулин, А.В. Бабаянц, А.А. Аврамов. Роль провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при бактериальной пневмонии. Обзор литературы. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2021;1:77–89. DOI: 10.21320/1818-474X-2021-1-77-89


Реферат

Нозокомиальная пневмония — частая причина смертности пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Эффективность лечения зависит от выбора режима антибиотикотерапии. Изменение концентрации цитокинов в крови может являться чувствительным предиктором исхода нозокомиальной пневмонии и ответа на антибактериальную терапию. Анализ литературы показал, что по запросу «pneumonia», «cytokines», «biomarkers» в базе данных Pubmed можно обнаружить 1062 публикации. При сужении поиска с использованием ключевых слов «nosocomial pneumonia», «cytokines» приведено 212 источников. Дополнительный поиск литературных данных о конкретных цитокинах и их роли при пневмонии позволяет обнаружить еще 258 публикаций. Результаты экспериментальных и клинических работ указывают на прогностическую ценность цитокинов при бактериальной пневмонии. В обзоре подробно рассмотрены механизмы развития иммунной реакции и воспаления при пневмонии, связанные с ней цитокины и исследования их практического применения. Рассмотрено значение интерлейкинов, интерферонов, белков суперсемейства фактора некроза опухолей, матриксных металлопротеиназ, колониестимулирующих факторов, хемокинов, противовоспалительных цитокинов. Многие из факторов развития воспаления еще не были изучены как диагностические биомаркеры. Помимо этого, требуются дополнительные исследования возможности применения цитокинов в качестве маркеров эффективности антибиотикотерапии при бактериальной пневмонии.

Ключевые слова: пневмония, бактериальная, биомаркеры, цитокины, интерфероны, воспаление, хемокины, интерлейкины

Поступила: 20.02.2021

Принята к печати: 05.03.2021

Читать статью в PDF


Введение

Пневмонии — группа острых заболеваний, преимущественно бактериальной этиологии, которые характеризуются очаговым поражением респираторных отделов легких и внутриальвеолярной экссудацией [1]. Выделяют два основных типа бактериальной пневмонии: внебольничную пневмонию и внутрибольничную (нозокомиальную) пневмонию. Внебольничная пневмония возникает вне стационара, позднее 4 недель после выписки из него, или диагностируется в первые 48 ч от момента госпитализации [1]. Нозокомиальная пневмония (НП) — инфекционный процесс в паренхиме легких, вызванный внутрибольничной микрофлорой [2]. Нозокомиальной можно назвать пневмонию, возникшую у пациентов, которые находятся в лечебном учреждении более 48 ч. Внутрибольничная пневмония находится на втором месте по частоте встречаемости среди нозокомиальных инфекций [2]. В отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) НП является самой частой причиной смерти пациентов [2]. Среди нозокомиальных инфекций дыхательных путей в отдельную категорию выделяют вентилятор-ассоциированную пневмонию (ВАП), которая развивается в ОРИТ у пациентов, которые находятся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) более 48 ч [3]. Согласно данным Роспотребнадзора частота внутрибольничных инфекций в Российской Федерации составляет около 0,8 на 1000 госпитализаций, однако есть основания полагать, что эти данные сильно занижены. На сегодняшний день эпидемиологические данные о частоте НП и ВАП в России не представлены [2]. В США частота ВАП составляет от 2 до 16 случаев на 1000 дней ИВЛ [4]. Показано, что среди пациентов с ВАП 30–50 % летальных исходов непосредственно связаны с инфекционным процессом. Микрофлора в отделениях реанимации отличается высокой степенью устойчивости к антибиотикам, что создает высокий риск развития полирезистентной инфекции вне зависимости от длительности ИВЛ [5, 6].

При внебольничном лечении начало антибактериальной терапии преимущественно эмпирическое, небольшой части больных требуется ее коррекция в соответствии с микробиологическими исследованиями [1]. При внутрибольничной пневмонии, особенно ВАП, применение стандартных тестов не всегда позволяет своевременно изменять антибактериальную терапию. При лечении ВАП рекомендованы пересмотр и коррекция эмпирической антибиотикотерапии в зависимости от данных микробиологического исследования и динамического наблюдения (3-и сутки от начала заболевания) [7]. Любые эффективные подходы к ранней коррекции антибиотикотерапии позволят избежать длительного использования антибиотиков широкого спектра. Перспективным направлением в оценке антибиотикотерапии считается использование ранних биомаркеров эффективности проводимого лечения. Согласно последним международным рекомендациям по лечению НП/ВАП [7], наибольшее значение при определении прогноза течения заболевания имеет клиническая оценка состояния пациента с применением различных шкал. Для дополнительной оценки могут быть измерены С-реактивный белок, прокальцитонин, копептин и среднерегионарный фрагмент прогормона активного предсердного натрийуретического пептида. Однако не рекомендуется использовать маркеры воспаления в качестве предикторов неблагоприятных исходов и эффективности проводимой терапии на 3-и — 4-е сутки лечения ВАП, поскольку доказательная база рутинного использования биомаркеров при ВАП недостаточна [7]. Следует также отметить, что исследование биомаркеров может привести к значительным финансовым затратам [7]. Кроме того, относительно небольшое количество биомаркеров было исследовано для оценки течения ВАП. Поэтому актуален поиск новых прогностических маркеров именно для этих тяжелых больных. Патогенез развития бактериальной пневмонии хорошо изучен как в целом, так и при инфицировании отдельными возбудителями. Цитокины, связанные с воспалительными процессами при пневмонии, могут оказаться ценными биомаркерами, отражающими эффективность проводимого лечения и общее состояния пациента [8]. В данной обзорной статье проведен подробный разбор механизмов развития воспалительной реакции при бактериальной пневмонии и роли, которую играют основные цитокины.

Материалы и методы

При написании данного обзора литературы было найдено 1062 публикации в поисковой системе Pubmed с использованием ключевых слов «pneumonia», «cytokines», «biomarkers». Для сужения поиска были использованы ключевые слова «nosocomial pneumonia», «cytokines», найдено 212 источников. Далее проведен поиск данных о конкретных цитокинах и их роли при пневмонии, что позволило обнаружить еще 258 публикаций. Было проанализировано 243 статьи, из которых 80 отобраны для включения в данный обзор. Материалы и методы отбора литературных источников приведены в виде схемы на рис. 1. При анализе литературы исключались источники, в которых не было данных о прогностической роли цитокинов при пневмониях различного, в т. ч. вирусного, генеза. Включенные публикации содержали данные о роли цитокинов при пневмонии, а также исследования, показавшие их значимость при диагностике и лечении этой патологии.

Рис. 1. Схема структурирования литературных данных

Fig. 1. Schematic representation of publication inclusion

 

Современные представления о течении воспалительной реакции при пневмонии

Внутрибольничная пневмония, как правило, является бактериальной инфекцией, остро развивающейся в связи с формированием благоприятных условий в дыхательных путях пациента, находящегося в тяжелом, малоподвижном состоянии, в особенности — при ИВЛ [5]. Большая часть бактерий, вызывающих внутрибольничную пневмонию, относится к условно-патогенной микрофлоре, однако они редко являются оппортунистическими обитателями дыхательных путей. Как правило, эти бактерии размножаются в пределах лечебного учреждения и переходят от пациента к пациенту, что обусловливает развивающуюся антибиотикорезистентность [3]. За редкими исключениями, характер иммунного ответа, связанного с внутрибольничной пневмонией, практически не отличается от процессов, протекающих при внебольничной пневмонии. Это позволяет экстраполировать данные, полученные при изучении внебольничной пневмонии, на НП [9, 10]. Пневмония является одним из наиболее характерных примеров острого воспалительного ответа, она развивается через несколько классических стадий и задействует большое количество иммунных процессов. Состояние этих процессов можно оценить по изменению концентрации ассоциированных с ними биомаркеров и использовать в практических целях [11].

Иммунная реакция начинается с неспецифического ответа клеток легочной ткани на попадание чужеродных антигенов, продуктов распада бактериальных клеток, разрушение альвеолоцитов и выделение их содержимого в межклеточное пространство. Молекулы, служащие активаторами на первом этапе иммунного ответа, объединяют в группы, молекулярных паттернов, связанных с патогенами (PAMPs — pathogen-associated molecular patterns) и молекулярных паттернов, связанных с повреждением (DAMPs — damage-associated molecular patterns) [12, 13]. PAMPs — поверхностные и внутриклеточные консервативные молекулы, имеющие общую структуру среди больших групп микроорганизмов. К ним относятся: липополисахарид, бактериальная ДНК, бактериальные белки (например, флагеллин), липотейхоевые кислоты, пептидогликаны [13]. Они связываются с рецепторами семейств TLR (Toll-like receptors), NLR (NOD-like receptors), а также с другими паттерн-распознающими рецепторами, которые присутствуют практически на всех клетках организма и вызывают продукцию хемокинов и провоспалительных цитокинов [14].

DAMPs — молекулы эндогенного происхождения, содержащиеся во всех эукариотических клетках (белки шапероны, фибриноген, митохондриальная ДНК и др.). При попадании в межклеточное пространство в результате повреждения и/или разрушения клеток способны активировать врожденный иммунный ответ [12]. Они активируют рецепторы семейства TLR, NLR, мембранный гликозилфосфатидилинозитол-связанный белок (CD14) и другие рецепторы. При бактериальной инфекции, в т. ч. при пневмонии, DAMPs наряду с PAMPs являются активаторами иммунного ответа, связанного с разрушением клеток под действием бактериальных токсинов [15] (рис 2).

Рис. 2. Взаимодействие PAMPs и DAMPs с рецепторами врожденного иммунитета

Fig. 2. Interaction of PAMPs and DAMPs with receptors of innate imunity

Инициация иммунной реакции на размножение патогенных бактерий связана с резидентными клетками бронхов и альвеол (фибробластами, эпителиальными клетками, клетками гладкой мускулатуры и др.), в т. ч. с тканевыми (альвеолярными) макрофагами. Клетки бронхиального эпителия, а также альвеолоциты 2-го типа содержат рецепторы семейства TLR к PAMP и DAMP, их активация запускает ряд внутриклеточных каскадов, приводящих к продукции цитокинов и хемокинов [16, 17]. Существует два принципиально отличающихся пути, связанных с активацией рецепторов к PAMP и DAMP, они реализуются как в клетках ткани, так и в макрофагах и нейтрофилах (рис. 3).

Рис. 3. Пути активации рецепторов врожденного иммунитета

Fig. 3. Activation pathways of innate immunity receptors

Рецепторы семейства TLR вызывают активацию классических провоспалительных сигнальных каскадов, что приводит к экспрессии основных цитокинов воспаления: интерлейкинов 1β (IL-1β) и 12 (IL-12), фактора некроза опухолей альфа (TNFα) и ряда основных хемокинов [18, 19]. Рецепторы семейства NLR после активации полимеризуются с образованием инфламмасомы — супрамолекулярного мультифункционального белкового комплекса. Инфламмасома расщепляет неактивную прокаспазу 1, с образованием активного фермента — каспазы 1, которая, в свою очередь, проводит протеолиз неактивных форм про-IL-1β и про-IL-18 до образования функционально активных цитокинов (IL-1β и IL-18) с выраженными провоспалительными свойствами. Кроме того, каспаза 1 может запускать специфические типы клеточной гибели: пироптоз, сопровождающийся выделением большого количества цитокинов или некроптоз, наблюдающийся под действием бактериальных токсинов [20–22].

Роль тканевых клеток легких и резидентных макрофагов различна. При распознавании PAMPs и DAMPs советующими паттерн-распознающими рецепторами все клетки организма участвуют в развитии провоспалительных реакций врожденного иммунитета. Альвеолярные макрофаги осуществляют свое противомикробное действие за счет фагоцитоза, секреции свободных радикалов и литических ферментов. Активированные макрофаги наряду с цитокинами выделяют интерфероны 1-го типа, которые запускают иммунный ответ против внутриклеточных патогенов [19, 23, 24]. Ответ альвеолоцитов и эпителиоцитов бронхов в большей степени направлен на секрецию цитокинов и хемокинов [23]. Кроме того, клетки эпителия бронхов секретируют ряд противомикробных пептидов: дефензины, кателицидины, лизоцим, лактоферрин и др. [25]. Роль тканевых клеток легких и резидентных макрофагов в иммунной реакции подробно описана на рис. 4.

Рис. 4. Роль тканевых клеток легких и резидентных макрофагов в реакции иммунитета

Fig. 4. The role of lung tissue cells and tissue-resident macrophages in immune response

Первоначальное выделение цитокинов и хемокинов необходимо для привлечения нейтрофилов и моноцитов в область воспаления. IL-1β, IL-6, IL-12, TNFα и другие цитокины активируют эндотелиальные клетки, в результате чего повышается экспрессия молекул адгезии на поверхности последних [26, 27]. Нейтрофилы фагоцитируют бактерии, выделяют свободные радикалы и протеолитические ферменты, синтезируют цитокины и хемокины, привлекая из кровеносного русла новые нейтрофилы и моноциты [26]. Макрофаги важны для контроля протекания иммунной реакции, переключения стадий иммунного ответа, осуществления эффективного фагоцитоза. Активная иммунная реакция макрофагов поддерживается Т-хелперами 1-го типа (Тh2). Активация Т-хелперов по типу Тh2 обусловлена IL-12, который интенсивно секретируется на ранних стадиях воспаления. Тh2 поддерживают клеточный иммунитет, выделяя интерферон гамма (IFN-γ), который является основным активатором макрофагов, а также секретируют IL-2 и TNFα. Макрофаги, активированные IFN-γ, максимально проявляют цитотоксические свойства. Специфические классы лимфоцитов также участвуют в развитии острого воспаления. NK-клетки (Natural Killer лимфоциты) преимущественно участвуют в иммунных реакциях, связанных с внутриклеточными агентами [11, 19, 28].

Параллельно с врожденным клеточным иммунитетом запускаются первоначальные реакции адаптивного иммунитета. Дендритные клетки (ДК), привлекаемые цитокинами, фагоцитируют части бактерий, после чего мигрируют в лимфатический узел, вызывая активацию лимфоцитов [29] (рис. 3). В1-лимфоциты синтезируют иммуноглобулины классов М и А, способствующие опсонизации (маркировка и удаление патогенов) бактерий и выделяют регуляторные интерлейкины [28–31].

Несмотря на многообразие защитных реакций, возникающих при развитии первичного ответа на бактериальное вторжение в легкие, их не всегда оказывается достаточно, чтобы остановить инфекционный процесс. Типичные возбудители вне- и внутрибольничных пневмоний (например, стафилококки) обладают широким спектром приспособлений, позволяющих им избегать первичного иммунного ответа [19, 32]. Сиалопротеины капсулы делают их устойчивыми к противомикробному действию дефензинов. Бактерии выделяют протеолитические ферменты, расщепляя дефензины, белки комплемента и цитокины. Грамотрицательные бактерии, такие как Pseudomonas aeruginosa, также обладают широким спектром приспособительных реакций, позволяющих им противостоять иммунному ответу [33].

Как правило, возникновение внутрибольничной пневмонии возможно на фоне снижения защитных свойств легких, повреждения дыхательных путей и альвеол, действия искусственной вентиляции, изменения иммунного статуса вследствие тяжелой болезни или операции [6, 10]. Недостаток цитокинов может отражать иммунодефицитное состояние, а избыток — гиперактивацию иммунного ответа, также потенциально опасную для легких. Как правило, лечение пневмонии начинают на раннем этапе воспаления, поэтому маркеры острой фазы имеют большее значение с практической точки зрения [34]. Анализируя изменение концентрации основных цитокинов, хемокинов и ферментов в крови в начале развития пневмонии можно оценить, в какую сторону смещена иммунная реакция. Дисбаланс любого из цитокинов может свидетельствовать о недостаточно сильной или об избыточно сильной реакции иммунной системы, в обоих случаях можно ожидать менее благоприятных исходов пневмонии [35].

Основные классы провоспалительных цитокинов и роль при пневмонии

Провоспалительные интерлейкины

Интерлейкины (IL) — большая группа белковых цитокинов, объединенная связью с лейкоцитами, но гетерогенная по своей структуре. Всего описано около 50 интерлейкинов, основной функцией которых является регуляция иммунитета. Часть интерлейкинов является сильными индукторами воспаления, часть — ингибиторами или переключателями. Наибольшее количество и разнообразие интерлейкинов секретируют Т-хелперы и макрофаги. Основные провоспалительные интерлейкины представлены в табл. 1.

Таблица 1. Характеристика провоспалительных интерлейкинов

Table 1. Characteristics of proinflammatory cytokines

Интерлейкин

Характеристика

Источник

Интерлейкин-1β (IL-1β)

Один из основных медиаторов иммунного ответа. Экспрессируется в ответ на активацию внутриклеточных сигнальных каскадов. Продуцируется в виде неактивного белка множеством клеток иммунной системы (активированными моноцитами и макрофагами) в ответ на PAMP и DAMP. Активная форма образуется в результате модификации каспазой 1, которая активируется инфламмасомой

[17, 18, 25, 42]

Интерлейкин-6 (IL-6)

Вырабатывается лейкоцитами. Индуктор воспалительной реакции. Стимулирует дифференцировку наивных T-лимфоцитов в провоспалительные Th-лимфоциты и ингибирует дифференцировку в противовоспалительные регуляторные Т-лимфоциты. Необходим для дифференцировки В-лимфоцитов, фолликулярных Th-лимфоцитов и образования цитотоксических Т-лимфоцитов. Запускает синтез белков острой фазы в печени (С-реактивного белка, сывороточного амилоида А и др.) и снижает продукцию фибронектина, альбумина и трансферрина

[37]

Интерлейкин-8 (IL-8)

Хемокин. Секретируется в ответ на воспаление макрофагами, тучными клетками и эндотелиоцитами. Выброс приводит к хемотаксису нейтрофилов, базофилов и Т-лимфоцитов к месту воспаления и к неоангиогенезу

[38]

Интерлейкин-12 (IL-12)

Экспрессируется дендритными клетками и макрофагами в ответ на взаимодействие с антигеном. Вызывает дифференцировку наивных T-лимфоцитов в Th2-лимфоциты. Увеличивает продукцию факторов IFN-γ и TNF-α

[46, 47]

 

Интерфероны

Интерфероны — специфические белковые молекулы, выделяемые клетками человека в ответ на инфицирование вирусами и препятствующие репликации вирусных частиц. В настоящее время выделяют три типа интерферонов. Интерфероны 1-го и 3-го типов осуществляют противовирусный ответ и не связаны с иммунной реакцией на типичные бактериальные пневмонии. К интерферонам 2-го типа относится интерферон-γ (IFN-γ), который специфичен для лейкоцитов и активирует клеточные иммунные реакции. IFN-γ синтезируется Т-хелперами, NK-клетками, а также, в меньшей степени, макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами [40, 41]. IFN-γ реализует множество эффектов, действуя на провоспалительные сигнальные каскады [42]. Наиболее важными эффектами IFN-γ являются активация макрофагов и прямое ингибирование вирусной репликации [43, 44]. Gomez J. et al. показали, что IFN-γ синтезируется в 1-е сутки развития искусственно смоделированной пневмонии, вызванной Streptococcus pneumoniae. Значительная роль IFN-γ в активации макрофагов позволяет предположить, что недостаточное выделение IFN-γ может указывать на иммунодефицит и негативный прогноз при пневмонии [45].

Семейство фактора некроза опухолей

Суперсемейство фактора некроза опухолей (TNF) представлено эволюционно древними провоспалительными цитокинами. Все белки суперсемейства TNF являются трансмембранными белками, расположенными преимущественно на мембранах лейкоцитов. Выявлено 19 белков TNF и 29 рецепторов, с которыми они могут взаимодействовать.

Фактор некроза опухолей-α (TNF-α) изначально был описан как противоопухолевый цитокин, однако впоследствии было показано, что TNF-α — один из основных индукторов воспалительного ответа. TNF-α может взаимодействовать с двумя различными рецепторами: рецептором фактора некроза опухоли 1 (TNFR1) и рецептором фактора некроза опухоли 2 (TNFR2). Концентрация TNF-α в плазме крови и других биологических жидкостях повышается как при внебольничной, так и при внутрибольничной пневмонии [46]. В работе D. Jeong et al. среди мышей, нокаутированных по гену TNF-α, была выявлена значительно более высокая летальность после инфицирования S. pneumoniae, чем среди животных дикого типа [46]. Значение большинства белков семейства TNF в развитии иммунного ответа при пневмонии в настоящее время неизвестно.

Матриксные металлопротеиназы

Среди протеолитических ферментов, выделяемых при воспалении, следует выделить матриксные металлопротеиназы (ММР). Эти ферменты не являются цитокинами, но связаны с иммунными процессами, а их концентрация коррелирует с выраженностью воспаления. Наиболее изученными в семействе ММР являются ферменты ММР-2 и ММР-9, относящиеся к подтипу желатиназ. Они участвуют в деградации экстрацеллюлярного матрикса, главными их субстратами являются коллаген IV типа и эластин — основные компоненты базальных мембран. ММР синтезируются преимущественно фибробластами, а также макрофагами и нейтрофилами. Повышенный уровень ММР-2 ассоциирован с менее тяжелым течением интерстициальной пневмонии и более низкой вероятностью формирования необратимого фиброза [47].

J. Hong etal. показали, что оба вида желатиназ участвуют не только в протеолизе компонентов базальной мембраны, но и в модификации молекул хемокинов, предотвращая избыточную миграцию нейтрофилов в ткань легких. Авторы моделировали пневмонию, вызванную S. pneumoniae, у мышей, нокаутных по генам обеих металлопротеиназ, а также у животных дикого типа. По данным исследования, выраженность инфильтративных изменений и смертность были выше в экспериментальной группе мышей с дефицитом ММР-2 и ММР-9 [48].

Факторы пролиферации и дифференциации

У пациентов с бактериальной пневмонией при выраженном воспалении нейтрофилы и макрофаги быстро погибают и развивается лейкопения. Для поддержания эффективного количества лейкоцитов нейтрофилы, макрофаги и Т-хелперы выделяют факторы пролиферации и дифференциации, действующие на плюрипотентные клетки костного мозга на разных стадиях дифференциации. К ним относятся гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF) и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF). Основные характеристики этих факторов представлены в табл 2.

Таблица 2. Характеристика факторов пролиферации и дифференциации (G-CSF и GM-CSF)

Table 2. Characteristics of proliferation and differentiation factors (G-CSF и GM-CSF)

Фактор

Характеристика

Источник

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF)

Гликопротеин. Стимулирует развитие гранулоцитов костным мозгом, их выход в кровоток. Стимулирует выживание, пролиферацию, дифференцировку и функционирование предшественников нейтрофилов, зрелых нейтрофилов. Продуцируется эндотелиальными клетками, макрофагами, Т-лимфоцитами и др.

[49]

Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF)

Секретируется макрофагами, Т-лимфоцитами, тучными клетками, NK-клетками, эндотелиальными клетками и фибробластами. В отличие от G-CSF воздействует на различные клетки, включая макрофаги и эозинофилы

[50]

 

H. Ishikawa etal. описали иммунологические аспекты развития вторичной бактериальной инфекции, возникающей на фоне гриппа. Подопытные мыши были инфицированы вирусом гриппа А, а 4 дня спустя им вводили интраназально взвесь с P. aeruginosa. Нейтрофилы инфицированных вирусом животных продемонстрировали снижение активности миелопероксидазы, в результате чего уменьшалась эффективность фагоцитоза и последующего лизиса бактерий. Было показано, что синтез G-CSF в легких у инфицированных вирусом мышей был ниже, чем у таковых из группы контроля. При введении G-CSF непосредственно перед развитием вторичной бактериальной инфекции активность миелопероксидазы у животных восстанавливалась до уровня такового у неинфицированных вирусом мышей. Это приводило к более эффективному удалению бактерий, что позволяет сделать вывод о важной роли G-CSF в развитии адекватного иммунного ответа [51].

R. Subramaniam etal. обнаружили, что мыши, у которых наблюдалась повышенная экспрессия GM-CSF, выживали после развития пневмонии, вызванной S. aureus после инфицирования сублетальными дозами вирусом гриппа А, в то время как животные дикого типа погибали. Иммунная реакция была опосредована альвеолярными макрофагами и нейтрофилами и ассоциировалась с увеличенной продукцией активных форм кислорода [52].⁠

Хемокины

Хемокины — большая группа цитокинов, вызывающих хемотаксис лейкоцитов и других клеток по градиенту их концентрации. Большинство этих молекул действует на моноциты/макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки, лимфоциты [53]. Основные характеристики рассмотренных хемокинов представлены в табл. 3.

Таблица 3. Характеристики хемокинов

Table 3. Characteristics of chemokines

Хемокин

Характеристика

Источник

Индуцируемый гамма-интерфероном белок 10 (IP-10)

Секретируется моноцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами в ответ на действие IFN-γ. Хемоаттрактант для моноцитов, макрофагов, Т-лимфоцитов, NK-клеток и дендритных клеток. Способствует адгезии Т-лимфоцитов к эндотелиальным клеткам, ингибирует образование колониеобразующих клеток костного мозга, блокирует ангиогенез

[54]

Макрофагальный воспалительный белок 1α (MIP-1α)

Продуцируется макрофагами в ответ на стимуляцию липополисахаридами. Участвует в активации гранулоцитов. Индуцирует синтез и выброс провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6 и TNF-α) из фибробластов и макрофагов

[55]

Макрофагальный воспалительный белок 1β (MIP-1β)

Продуцируется моноцитами, В-лимфоцитами, Т-лимфоцитами, фибробластами, эндотелиальными и эпителиальными клетками. Хемоаттрактант для NK-клеток, моноцитов и других клеток

[56]

 

В работе Х. Zeng et al. у мышей, инфицированных Klebsiella pneumonia, было показано, что IP-10 является важным компонентом врожденного иммунитета, направленного в т. ч. на элиминацию бактерий в легких. По мнению авторов, IP-10 может быть потенциальным иммунотерапевтическим агентом для лечения пневмонии [57].

В работе, проведенной Х. Sun et al. в 2006 г., было продемонстрировано увеличение экспрессии мРНК MIP-1α и MIP-1β у мышей, инфицированных Mycoplasma pneumoniae, и последующее накопление T-лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к MIP-1α и MIP-1β, в легких [58].⁠ В настоящее время роль MIP-1β в патогенезе пневмонии остается малоизученной. R. Jia et al. показали, что MIP-1β является цитокином, ассоциированным с развитием пневмонии, вызванной грамположительными бактериями [59].

Противовоспалительные цитокины

При бактериальной пневмонии в ОРИТ на этапе перехода к процессу регенерации значительной становится роль регулирующих и противовоспалительных цитокинов, уменьшающих активность гранулоцитов и цитотоксическую активность лимфоцитов. Противовоспалительные цитокины на ранних этапах развития воспаления ограничивают повреждение здоровой ткани и обеспечивают баланс между необходимым и патологическим воспалением. Ключевым противовоспалительным цитокином является IL-10, который противодействует эффекту основных провоспалительных цитокинов. Противовоспалительные эффекты также оказывает антагонист рецептора IL-1 — IL-1RA [60]. Подробное описание основных характеристик противовоспалительных цитокинов представлено в табл. 4.

Таблица 4. Основные характеристики противовоспалительных цитокинов

Table 4. The main characteristics of anti-inflammatory cytokines

Цитокин

Характеристика

Источник

Антагонист рецептора интерлейкина-1 (IL-1RA)

Экспрессируется клетками иммунной системы, эпителиальными клетками и адипоцитами. Ингибитор провоспалительного действия IL-1α и IL-1β. Участвует в модуляции воспаления

[60]

Интелейкин-10 (IL-10)

Ключевой противовоспалительный фактор. Ингибирует продукцию TNFα, IL-1β и IL -6. Препятствует созреванию дендритных клеток, блокируя экспрессию IL-12. Препятствует экспрессии главного комплекса гистосовместимости II класса

[61]

 

В 2018 г. группой H. Penaloza et al. был опубликован обзор имеющихся в настоящий момент научных данных о роли IL-10 при различных инфекциях. Авторы пришли к выводу, что уровень IL-10 в плазме различается при контаминации восприимчивыми к антибиотикам организмами и бактериями, обладающими полирезистентностью. Так, исследователи отмечают, что секреция IL-10 при пневмонии, вызванной полирезистентной бактерией Acinetobacter baumannii, ниже, чем в случае, если возбудителем является восприимчивый к антибиотикам организм. Снижение экспрессии IL-10 было ассоциировано с более высокой смертностью. Эти данные указывают на перспективность использования IL-10 не только как маркера развития инфекции, но и в качестве предиктора эффективности антимикробной терапии [62].

Практическое значение измерения концентрации цитокинов при внутрибольничной пневмонии

Какова практическая значимость цитокинов при пневмонии в ОРИТ? Изменение концентрации цитокинов в крови и аспирате трахеобронхиального дерева отражает интенсивность отдельных иммунных процессов, что может послужить прогностическим фактором течения пневмонии. В 2014 г. V. Grover et al. продемонстрировали, что уровень IL-1β в бронхоальвеолярном лаваже в совокупности с другими клеточными и растворимыми (IL-6, IL-8) маркерами, позволяет с высокой чувствительностью оценить наличие пневмонии у больных, пребывающих на ИВЛ [63]. T. Hellyer et al. исследовали возможность использования IL-1β и IL-8 в качестве маркера ВАП. В этом рандомизированном исследовании (210 пациентов с ВАП) оценивалась концентрация IL-1β и IL-8 в бронхоальвеолярном лаваже для определения возможности более ранней отмены эмпирической антибиотикотерапии. Исследователи пришли к выводу, что низкие концентрации IL-1β и IL-8 в аспирате трахеобронхиального дерева позволяют исключить диагноз ВАП. Однако измерение концентрации цитокинов не повлияло на длительность применения антибиотиков [64]. K. Zobel et al. изучили предикторную силу IL-6, IL-10 и липополисахарид-связывающего белка в сравнении с клиническими шкалами оценки тяжести внебольничной пневмонии (CRB и CRB-65). Авторы установили, что уровни IL-6, IL-10 и липополисахарид-связывающего белка значимо возрастают у пациентов с 3–4 баллами по шкале CRB-65 и тяжелым течением внебольничной пневмонии. Кроме того, концентрация IL-6, IL-10 и липополисахарид-связывающего белка была выше среди больных, у которых пневмония была вызвана типичными бактериальными патогенами [65]. A. Franz et al. изучили IL-8 в качестве раннего маркера нозокомиальных инфекций. Они установили, что сочетание указанного хемокина с С-реактивным белком является предиктором развития инфекции с 96%-й специфичностью [66]. J. Weitkamp et al. сравнили IL-8 и IL-6 в качестве маркеров нозокомиальных инфекций у новорожденных, находящихся в ОРИТ. Они показали, что IL-8 является более чувствительным и специфичным предиктором как развития самой инфекции, так и успешности проводимой антимикробной терапии [67]. Опубликовано большое число исследований, рассматривающих IL-8 в качестве маркера при пневмониях. S. Ding et al. показали, что концентрации IL-8, -10 и -18 значительно повышаются у детей с пневмонией [68]. A. Morris et al. показали эффективность использования IL-8 и IL-1β, полученных из бронхоальвеолярном лаваже в качестве маркеров ответа на антибиотикотерапию среди больных ВАП [69].

M. Paats etal. сопоставили плазменные концентрации различных цитокинов и тяжесть заболевания у пациентов с внебольничной пневмонией. Оценка тяжести заболевания производилась при помощи валидированных шкал PSI и CRB-65. Уровни факторов IL-6, -8, -10, -1β, TNF-α, IFN-γ, IL-22, IL-17A и IL-4 определяли в бронхоальвеолярном лаваже, а также в сыворотке крови у указанной категории пациентов при поступлении, а также на седьмой и тридцатый день с момента прибытия в стационар. Уровни IL-6, IL-8 и IFN-γ были значимо выше в аспирате трахеобронхиального дерева у больных с внебольничной пневмонией по сравнению со здоровыми людьми, однако корреляции с тяжестью заболевания обнаружено не было. Концентрации IL-6, IL-10 и IFN-γ в сыворотке крови были выше среди пациентов с тяжелой формой внебольничной пневмонии, чем у больных с легкой формой внебольничной пневмонии и здоровых людей. Кроме того, была обнаружена выраженная корреляция уровня IL-6, IL-10 и IFN-γ с индексом тяжести пневмонии. Данные находки указывают на возможность использования сывороточной концентрации IFN-γ в качестве маркера тяжести заболевания и ответа на проводимую антимикробную терапию [70].

Активность как ММР-2, так и ММР-9 возрастает при воспалительных заболеваниях легких. H. Bircan et al. изучили сывороточные концентрации указанных металлопротеиназ среди больных с внебольничными пневмониями. В исследование вошли 62 пациента с установленной внебольничной пневмонией, которым оценивали тяжесть заболевания, ответ на терапию, время до стабилизации состояния, а также наличие осложнений и исход. Авторы установили, что тяжесть состояния пациентов была напрямую связана с сывороточной концентрацией ММР-2. Кроме того, рост экспрессии данного маркера был ассоциирован с более негативными исходами. Авторам не удалось подтвердить предиктивную силу маркера ММР-2 для оценки ответа на антимикробную терапию, что обусловливает необходимость дальнейших исследований [71]. I. Puljiz et al. продемонстрировали снижение уровня ММР-2 во время острой фазы внебольничной пневмонии, вызванной M. Pneumoniae, в то время как в ходе реконвалесценции плазменная концентрация данного фермента значимо возрастала. В исследовании приняли участие 40 больных и 20 человек в группе контроля [72].

I. Martin-Loeches etal. предложили использование G-CSF в качестве диагностического маркера ВАП. Авторы обнаружили, что концентрация TNFR1 и ингибитора активатора плазминогена-1, а также динамика плазменной концентрации ингибитора активатора плазминогена-1 и IL-10 могут быть использованы для предикции ВАП в среднем за 3дня до постановки клинического диагноза. Кроме того, исследователи утверждают, что TNFR1 и G-CSF могут быть использованы для исключения этого диагноза [73]. C. Overgaard et al. измерили концентрацию GM-CSF и трансформирующего фактора роста — β1 в бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с ВАП. Содержание указанных факторов коррелировало с частотой возникновения отека легких и исходами лечения, а также с летальностью; выжившие пациенты имели значительно более высокое соотношение GM-CSF/ трансформирующего фактора роста — β1 [74]. MIP-1α был предложен в качестве потенциального диагностического маркера инфекций нижних дыхательных путей, в т. ч. пневмонии. Согласно результатам исследованияM. Relster et al., концентрация MIP-1α в плазме крови была значительно выше у пациентов, получивших более 3 баллов по шкале CURB-65, однако прогностическая ценность данного измерения была низкой, в связи с чем авторы рекомендовали проведение дальнейших исследований [75].

TNF-α является важным воспалительным маркером, однако его диагностическая ценность является спорной. E. Salehifar et al. показали, что при проведении дифференциальной диагностики между ВАП и синдромом системного воспалительного ответа, не обусловленного инфекционной этиологией, TNF-α является маркером с крайне низкой специфичностью [76]. M. Bacci et al. продемонстрировали, что повышенный уровень TNF-α у пациентов с внебольничной пневмонией ассоциирован с более высокой вероятностью летального исхода в течение 7 дней [77]. M. Lorenzo et al. изучили цитокиновый профиль больных с внебольничной пневмонией. В отдельные группы были выделены пациенты, получавшие макролиды и другие антибиотики. Было показано, что у больных, получавших антибиотики по схемам, содержащим макролиды, уровни TNF-α в аспирате трахеобронхиального дерева были ниже, чем у получавших другие антимикробные препараты. Период стабилизации состояния и длительной госпитализации оказался ниже среди пациентов, получавших макролиды [78].

Противовоспалительные цитокины также были исследованы в качестве маркеров течения пневмонии. L. Zhao et al. показали возможную взаимосвязь между пневмонией у пожилых людей и низким уровнем IL-1RA. По результатам работы установлено, что число лимфоцитов в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже было значительно выше у пожилых пациентов, чем у молодых. Кроме того, уровни IL-1RA в сыворотке крови и бронхоальвеолярном лаваже у больных старшей возрастной группы были значительно ниже, чем у молодых. Таким образом, по мнению авторов, снижение уровня IL-1RA в аспирате трахеобронхиального дерева может потенциально служить маркером пневмонии у пожилых людей и быть дополнительным диагностическим маркером у данной группы пациентов [79]. В крупном исследовании, проведенном H. Endeman et al., было показано, что уровни IL-1RA, -6, -8 и -10 были выше в день поступления пациентов с внебольничной пневмонией в стационар, а затем быстро снижались. Авторы указывают, что на снижение уровней цитокинов влияет в т. ч. начало терапии глюкокортикостероидами. Кроме того, установлено, что данные цитокины экспрессируются в значительно большем количестве при пневмококковой пневмонии в сравнении с другими этиологическими факторами [80].

Заключение

В настоящее время рутинное исследование биомаркеров для оценки эффективности антибактериальной терапии и прогнозирования исходов при внутрибольничной пневмонии не рекомендуется. Вместе с тем в ряде научных работ была установлена связь тяжести течения как вне-, так и внутрибольничной пневмонии с изменением концентрации провоспалительных (IL-1β, -6, -8, TNFα, IFN-γ) и противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-1RA). В патогенезе пневмонии выявлена роль целого ряда других цитокинов (IL-12, IL-17), хемокинов, протеолитических ферментов и факторов пролиферации и дифференциации. Наряду с этим изменения плазменной концентрации данных цитокинов и их концентрации в бронхоальвеолярном лаваже на сегодняшний день мало изучены.

Проблема эмпирического подхода к назначению антибиотиков у пациентов с внутрибольничной пневмонией и ВАП и длительности приема препаратов широкого спектра действия остается нерешенной. Таким образом, поиск новых биомаркеров для оценки эффективности антибактериальной терапии НП и ВАП в более ранние сроки представляется актуальной задачей, для решения которой необходимо проведение клинических исследований.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Зинина Е.П., Царенко С.В., Логунов Д.Ю., Тухватулин А.И., Бабаянц А.В., Аврамов А.А. — разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

ORCID авторов

Зинина Е.П. 

Царенко С.В. 

Логунов Д.Ю. 

Тухватулин А.И. 

Бабаянц А.В. 

Аврамов А.А. 


Литература

  1. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике (пособие для врачей). Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2010; 12(3): 186–225. [Community-acquired pneumonia in adults: practical recommendations for diagnosis, treatment and prevention. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy [Klinicheskaya Mikrobiologiya i Antimikrobnaya Khimioterapiya] 2010; 12(3): 186–225. (In Russ)]
  2. Нозокомиальная пневмония у взрослых: Российские национальные рекомендации / под ред. акад. РАН Б.Р.Гельфанда; 2-е изд. М.: Медицинское информационное агентство, 2016. [Nosocomial pneumonia of adults: Russian national guidelines / Main editor B.R. Gelfand; 2nd ed. Moscow: Medical information agency, 2016. (In Russ)]
  3. Leone M., Bouadma L., Bouhemad B., et al. Hospital-acquired pneumonia in ICU. Anaesth Crit Care Pain Med. 2018; 37(1): 83–98. DOI: 10.1016/j.accpm.2017.11.006
  4. Lanks C.W., Musani A.I., Hsia D.W. Community-acquired Pneumonia and Hospital-acquired Pneumonia. Med Clin North Am. 2019; 103(3): 487– DOI: 10.1016/j.mcna.2018.12.008
  5. Ferrer M., Torres A. Epidemiology of ICU-acquired pneumonia. Curr Opin Crit Care. 2018; 24(5): 325–331. DOI: 10.1097/MCC.0000000000000536
  6. Barbier F., Andremont A., Wolff M., et al. Hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia: Recent advances in epidemiology and management. Curr Opin Pulm Med. 2013; 19(3): 216–228. DOI: 10.1097/MCP.0b013e32835f27be
  7. Torres A., Niederman M.S., Chastre J., et al. International ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of hospital-acquired pneumonia and ventilator-associated pneumonia. Eur Respir J. 2017; 50(3). DOI: 10.1183/13993003.00582-2017
  8. Karakioulaki M., Stolz D. Biomarkers in pneumonia-beyond procalcitonin. Int J Mol Sci. 2019; 20(8). DOI: 10.3390/ijms20082004
  9. Wu B.G., Segal L.N. The Lung Microbiome and Its Role in Pneumonia. Clin Chest Med. 2018; 39(4): 677–689. DOI: 10.1016/j.ccm.2018.07.003
  10. Mizgerd J.P. Inflammation and Pneumonia: Why Are Some More Susceptible than Others? Clin Chest Med. 2018; 39(4): 669–676. DOI: 10.1016/j.ccm.2018.07.002
  11. Cazzola M., Matera M.G., Pezzuto G. Inflammation — A new therapeutic target in pneumonia. Respiration. 2005; 72(2): 117–126. DOI: 10.1159/000084039
  12. Pandolfi F., Altamura S., Frosali S., et al. Key Role of DAMP in Inflammation, Cancer, and Tissue Repair. Clin Ther. 2016; 38(5): 1017–1028. DOI: 10.1016/j.clinthera.2016.02.028
  13. Nicaise V., Roux M., Zipfel C. Recent advances in PAMP-Triggered immunity against bacteria: Pattern recognition receptors watch over and raise the alarm. Plant Physiol. 2009; 150(4): 1638–1647. DOI: 10.1104/pp.109.139709
  14. Zipfel C. Early molecular events in PAMP-triggered immunity. Curr Opin Plant Biol. 2009; 12(4): 414–420. DOI: 10.1016/j.pbi.2009.06.003
  15. Gong T., Liu L., Jiang W., et al. DAMP-sensing receptors in sterile inflammation and inflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2020; 20(2): 95–112. DOI: 10.1038/s41577-019-0215-7
  16. Suwara M.I., Green N.J., Borthwick L.A., et al. IL-1a released from damaged epithelial cells is sufficient and essential to trigger inflammatory responses in human lung fibroblasts. Mucosal Immunol. 2014; 7(3): 684–693. DOI: 10.1038/mi.2013.87
  17. Pichavant M., Taront S., Jeannin P., et al. Impact of Bronchial Epithelium on Dendritic Cell Migration and Function: Modulation by the Bacterial Motif KpOmpA. J Immunol. 2006; 177(9): 5912–5919. DOI: 10.4049/jimmunol.177.9.5912
  18. Marongiu L., Gornati L., Artuso I., et al. Below the surface: The inner lives of TLR4 and TLR9. J Leukoc Biol. 2019; 106(1): 147–160. DOI: 10.1002/JLB.3MIR1218-483RR
  19. Koppe U., Suttorp N., Opitz B. Recognition of Streptococcus pneumoniae by the innate immune system. Cell Microbiol. 2012; 14(4): 460–466. DOI: 10.1111/j.1462-5822.2011.01746.x
  20. Rabes A., Suttorp N., Opitz B. Inflammasomes in pneumococcal infection: Innate immune sensing and bacterial evasion strategies. In: Current Topics in Microbiology and Immunology. Springer Verlag. 2016; 397: 215–227. DOI: 10.1007/978-3-319-41171-2_11
  21. Fang R., Tsuchiya K., Kawamura I., et al. Critical Roles of ASC Inflammasomes in Caspase-1 Activation and Host Innate Resistance to Streptococcus pneumoniae Infection . J Immunol. 2011; 187(9): 4890–4899. DOI: 10.4049/jimmunol.1100381
  22. Kumar S.R., Paudel S., Ghimire L., et al. Emerging roles of inflammasomes in acute pneumonia. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197(2): 160–171. DOI: 10.1164/rccm.201707-1391PP
  23. Grousd J.A., Rich H.E., Alcorn J.F. Host-pathogen interactions in gram-positive bacterial pneumonia. Clin Microbiol Rev. 2019; 32(3). DOI: 10.1128/CMR.00107-18
  24. Ugolini M., Sander L.E. Dead or alive: how the immune system detects microbial viability. Curr Opin Immunol. 2019; 56: 60–66. DOI: 10.1016/j.coi.2018.09.018
  25. Herr C., Shaykhiev R., Bals R. The role of cathelicidin and defensins in pulmonary inflammatory diseases. Expert Opin Biol Ther. 2007; 7(9): 1449–1461. DOI: 10.1517/14712598.7.9.1449
  26. Potey P.M.D., Rossi A.G., Lucas C.D., et al. Neutrophils in the initiation and resolution of acute pulmonary inflammation: understanding biological function and therapeutic potential. J Pathol. 2019; 247(5): 672–685. DOI: 10.1002/path.5221
  27. Teoh C., Tan S., Tran T. Integrins as Therapeutic Targets for Respiratory Diseases. Curr Mol Med. 2015; 15(8): 714–734. DOI: 10.2174/1566524015666150921105339
  28. Chiu C., Openshaw P.J. Antiviral B cell and T cell immunity in the lungs. Nat Immunol. 2015; 16(1): 18–26. DOI: 10.1038/ni.3056
  29. Aziz M., Holodick N.E., Rothstein T.L., et al. The role of B-1 cells in inflammation. Immunol Res. 2015; 63(1–3): 153–166. DOI: 10.1007/s12026-015-8708-3
  30. Gustafson C.E., Weyand C.M., Goronzy J.J. T follicular helper cell development and functionality in immune ageing. Clin Sci. 2018; 132(17): 1925–1935. DOI: 10.1042/CS20171157
  31. Chalifour A., Jeannin P., Gauchat J.F., et al. Direct bacterial protein PAMP recognition by human NK cells involves TLRs and triggers α-defensin production. Blood. 2004; 104(6): 1778–1783. DOI: 10.1182/blood-2003-08-2820
  32. Habets M.G.J.L., Rozen D.E., Brockhurst M.A. Variation in Streptococcus pneumoniae susceptibility to human antimicrobial peptides may mediate intraspecific competition. Proc R Soc B Biol Sci. 2012; 279(1743): 3803–3811. DOI: 10.1098/rspb.2012.1118
  33. Riquelme S.A., Ahn D., Prince A. Pseudomonas aeruginosa and Klebsiella pneumoniae Adaptation to Innate Immune Clearance Mechanisms in the Lung. J Innate Immun. 2018; 10(5–6): 442–454. DOI: 10.1159/000487515
  34. Inforzato A., Bottazzi B., Garlanda C., et al. Pentraxins in humoral innate immunity. Adv Exp Med Biol. 2012; 946: 1–20. DOI: 10.1007/978-1-4614-0106-3_1
  35. Johnston L.K., Rims C.R., Gill S.E., et al. Pulmonary macrophage subpopulations in the induction and resolution of acute lung injury. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012; 47(4): 417–426. DOI: 10.1165/rcmb.2012-0090OC
  36. Dinarello C.A. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity. Immunol Rev. 2018; 281(1): 8–27. DOI: 10.1111/imr.12621
  37. Hamza T., Barnett J.B., Li B. Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in infection applications. Int J Mol Sci. 2010; 11(3): 789–806. DOI: 10.3390/ijms11030789
  38. Brat D.J., Bellail A.C., Van Meir E.G. The role of interleukin-8 and its receptors in gliomagenesis and tumoral angiogenesis. Neuro Oncol. 2005; 7(2): 122–133. DOI: 10.1215/S1152851704001061
  39. Steinhauser M.L., Hogaboam C.M., Lukacs N.W., et al. Multiple roles for IL-12 in a model of acute septic peritonitis. J Immunol. 1999; 162(9): 5437–5443.
  40. Billiau A., Matthys P. Interferon-gamma: a historical perspective. Cytokine Growth Factor Rev. 2009; 20(2): 97–113. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2009.02.004
  41. Meyer O. Interferons and autoimmune disorders. Joint Bone Spine. 2009; 76(5): 464–473. DOI: 10.1016/j.jbspin.2009.03.012
  42. Hertzog P., Forster S., Samarajiwa S. Systems biology of interferon responses. J Interferon Cytokine Res. 2011; 31(1): 5–11. DOI: 10.1089/jir.2010.0126
  43. Hu X., Ivashkiv L.B. Cross-regulation of signaling pathways by interferon-gamma: implications for immune responses and autoimmune diseases. Immunity. 2009; 31(4): 539–550. DOI: 10.1016/j.immuni.2009.09.002
  44. Baudino L., Azeredo da Silveira S., Nakata M., et al. Molecular and cellular basis for pathogenicity of autoantibodies: lessons from murine monoclonal autoantibodies. Springer Semin Immunopathol. 2006; 28(2): 175–184. DOI: 10.1007/s00281-006-0037-0
  45. Gomez J.C., Yamada M., Martin J.R., et al. Mechanisms of interferon-gamma production by neutrophils and its function during Streptococcus pneumoniae pneumonia. Am J Respir Cell Mol Biol. 2015; 52(3): 349–364. DOI: 10.1165/rcmb.2013-0316OC
  46. Jeong D.-G., Seo J.-H., Heo S.-H., et al. Tumor necrosis factor-alpha deficiency impairs host defense against Streptococcus pneumoniae . Lab Anim Res. 2015; 31(2): 78. DOI: 10.5625/lar.2015.31.2.78
  47. Suga M., Iyonaga K., Okamoto T., et al. Characteristic elevation of matrix metalloproteinase activity in idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162(5): 1949–1956. DOI: 10.1164/ajrccm.162.5.9906096
  48. Hong J.-S., Greenlee K.J., Pitchumani R., et al. Dual protective mechanisms of matrix metalloproteinases 2 and 9 in immune defense against Streptococcus pneumoniae. J Immunol. 2011; 186(11): 6427–6436. DOI: 10.4049/jimmunol.1003449
  49. Deotare U., Al-Dawsari G., Couban S., et al. G-CSF-primed bone marrow as a source of stem cells for allografting: revisiting the concept. Bone Marrow Transplant. 2015; 50: 1150. DOI: 10.1038/bmt.2015.80
  50. Becher B., Tugues S., Greter M. GM-CSF: From Growth Factor to Central Mediator of Tissue Inflammation. Immunity. 2016; 45(5): 963–973. DOI: 10.1016/j.immuni.2016.10.026
  51. Ishikawa H., Fukui T., Ino S., et al. Influenza virus infection causes neutrophil dysfunction through reduced G-CSF production and an increased risk of secondary bacteria infection in the lung. Virology. 2016; 499: 23–29. DOI: 10.1016/j.virol.2016.08.025
  52. Subramaniam R., Barnes P.F., Fletcher K., et al. Protecting against post-influenza bacterial pneumonia by increasing phagocyte recruitment and ROS production. J Infect Dis. 2014; 209(11): 1827–1836. DOI: 10.1093/infdis/jit830
  53. Ley K. Weird and weirder: How circulating chemokines coax neutrophils to the lung. Am J Physiol — Lung Cell Mol Physiol. 2004; 286(3): 463–464. DOI: 10.1152/ajplung.00386.2003
  54. Gotsch F., Romero R., Friel L., et al. CXCL10/IP-10: a missing link between inflammation and anti-angiogenesis in preeclampsia? J Matern neonatal Med Off J Eur Assoc Perinat Med Fed Asia Ocean Perinat Soc Int Soc Perinat Obstet. 2007; 20(11): 777–792. DOI: 10.1080/14767050701483298
  55. Baba T., Mukaida N. Role of macrophage inflammatory protein (MIP)-1α/CCL3 in leukemogenesis. Mol Cell Oncol. 2014; 1(1): DOI: 10.4161/mco.29899
  56. Menten P., Wuyts A., Van Damme J. Macrophage inflammatory protein-1. Cytokine Growth Factor Rev. 2002; 13(6): 455–481.
  57. Zeng X., Moore T.A., Newstead M.W., et al. Interferon-inducible protein 10, but not monokine induced by gamma interferon, promotes protective type 1 immunity in murine Klebsiella pneumoniae pneumonia. Infect Immun. 2005; 73(12): 8226–8236. DOI: 10.1128/IAI.73.12.8226-8236.2005
  58. Sun X., Jones H.P., Hodge L.M., et al. Cytokine and chemokine transcription profile during Mycoplasma pulmonis infection in susceptible and resistant strains of mice: macrophage inflammatory protein 1beta (CCL4) and monocyte chemoattractant protein 2 (CCL8) and accumulation of CCR5+ Th cells. Infect Immun. 2006; 74(10): 5943–5954. DOI: 10.1128/IAI.00082-06
  59. Jia R., Yang J., Cui Y., et al. Gene expression analysis for pneumonia caused by Gram-positive bacterial infection. Exp Ther Med. 2018; 15(4): 3989–3996. DOI: 10.3892/etm.2018.5904
  60. Dayer J.-M., Oliviero F., Punzi L. A Brief History of IL-1 and IL-1 Ra in Rheumatology. Front Pharmacol. 2017; 8: DOI: 10.3389/fphar.2017.00293
  61. Walter M.R. The molecular basis of IL-10 function: from receptor structure to the onset of signaling. Curr Top Microbiol Immunol. 2014; 380: 191–212. DOI: 10.1007/978-3-662-43492-5_9
  62. Peñaloza H.F., Noguera L.P., Riedel C.A., et al. Expanding the Current Knowledge About the Role of Interleukin-10 to Major Concerning Bacteria. Front Microbiol. 2018; 9: 2047. DOI: 10.3389/fmicb.2018.02047
  63. Grover V., Pantelidis P., Soni N., et al. A biomarker panel (Bioscore) incorporating monocytic surface and soluble TREM-1 has high discriminative value for ventilator-associated pneumonia: a prospective observational study. PLoS One. 2014; 9(10): DOI: 10.1371/journal.pone.0109686
  64. Hellyer T.P., Anderson N.H., Parker J., et al. Effectiveness of biomarker-based exclusion of ventilator-acquired pneumonia to reduce antibiotic use (VAPrapid-2): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2016; 17(1): 318. DOI: 10.1186/s13063-016-1442-x
  65. Zobel K., Martus P., Pletz M.W., et al. Interleukin 6, lipopolysaccharide-binding protein and interleukin 10 in the prediction of risk and etiologic patterns in patients with community-acquired pneumonia: results from the German competence network CAPNETZ. BMC Pulm Med. 2012; 12: 6. DOI: 10.1186/1471-2466-12-6
  66. Franz A.R., Steinbach G., Kron M., et al. Reduction of unnecessary antibiotic therapy in newborn infants using interleukin-8 and C-reactive protein as markers of bacterial infections. Pediatrics. 1999; 104(3 Pt 1): 447–453. DOI: 10.1542/peds.104.3.447
  67. Weitkamp J.-H., Reinsberg J., Bartmann P. Interleukin-8 (IL-8) preferable to IL-6 as a marker for clinical infection. Clin Diagn Lab Immunol. 2002; 9(6): DOI: 10.1128/cdli.9.6.1401.2002
  68. Ding S., Wang X., Chen W., et al. Decreased Interleukin-10 Responses in Children with Severe Mycoplasma pneumoniae Pneumonia. PLoS One. 2016; 11(1): e0146397. DOI: 10.1371/journal.pone.0146397
  69. Conway Morris A., Kefala K., Wilkinson T.S., et al. Diagnostic importance of pulmonary interleukin-1beta and interleukin-8 in ventilator-associated pneumonia. Thorax. 2010; 65(3): 201–207. DOI: 10.1136/thx.2009.122291
  70. Liu M., Li H., Xue C.X., et al. Differences in inflammatory marker patterns for adult community-acquired pneumonia patients induced by different pathogens. Clin Respir J. 2018; 12(3): 974–985. DOI: 10.1111/crj.12614
  71. Bircan H.A., Cakir M., Yilmazer Kapulu I., et al. Elevated serum matrix metalloproteinase-2 and -9 and their correlations with severity of disease in patients with community-acquired pneumonia. Turkish J Med Sci. 2015; 45(3): 593–599. DOI: 10.3906/sag-1402-51
  72. Puljiz I., Markotic A., Cvetko Krajinovic L., et al. Mycoplasma pneumoniae in adult community-acquired pneumonia increases matrix metalloproteinase-9 serum level and induces its gene expression in peripheral blood mononuclear cells. Med Sci Monit. 2012; 18(8): CR500–505.
  73. Martin-Loeches I., Bos L.D., Povoa P., et al. Tumor necrosis factor receptor 1 (TNFRI) for ventilator-associated pneumonia diagnosis by cytokine multiplex analysis. Intensive care Med Exp. 2015; 3(1): 26. DOI: 10.1186/s40635-015-0062-1
  74. Overgaard C.E., Schlingmann B., Dorsainvil White S., et al. The relative balance of GM-CSF and TGF-beta1 regulates lung epithelial barrier function. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2015; 308(12): L1212–1223. DOI: 10.1152/ajplung.00042.2014
  75. Relster M.M., Holm A., Pedersen C. Plasma cytokines eotaxin, MIP-1alpha, MCP-4, and vascular endothelial growth factor in acute lower respiratory tract infection. APMIS. 2017; 125(2): 148–156. DOI: 10.1111/apm.12636
  76. Salehifar E., Tavakolian Arjmand S., Aliyali M., et al. Role of C-reactive Protein and Tumor Necrosis Factor-Alpha in Differentiating between Ventilator-Associated Pneumonia and Systemic Inflammatory Response Syndrome without Infectious Etiology. Tanaffos. 2016; 15(4): 205–212.
  77. Bacci M.R., Leme R.C.P., Zing N.P.C., et al. IL-6 and TNF-alpha serum levels are associated with early death in community-acquired pneumonia patients. Brazilian J Med Biol Res = Rev Bras Pesqui medicas e Biol. 2015; 48(5): 427–432. DOI: 10.1590/1414-431X20144402
  78. Lorenzo M.-J., Moret I., Sarria B., et al. Lung inflammatory pattern and antibiotic treatment in pneumonia. Respir Res. 2015; 16(1): 15. DOI: 10.1186/s12931-015-0165-y
  79. Zhao L., Wang L., Zhang X., et al. Reduced levels of interleukin1 receptor antagonist act as a marker for pneumonia in the elderly. Mol Med Rep. 2014; 10(2): 959–964. DOI: 10.3892/mmr.2014.2284
  80. Endeman H., Meijvis S.C.A., Rijkers G.T., et al. Systemic cytokine response in patients with community-acquired pneumonia. Eur Respir J. 2011; 37(6): 1431–1438. DOI: 10.1183/09031936.00074410

Провоспалительные цитокины у больных раком эндометрия

К настоящему времени пересмотрена точка зрения в отношении рака эндометрия (РЭ) как онкологического заболевания с благоприятным течением и прогнозом. Увеличивается как общая заболеваемость РЭ, так и заболеваемость среди женщин репродуктивного возраста [1].

Многие исследователи [2, 3] до сих пор отводят основную роль в патогенезе заболевания избыточной эстрогенной стимуляции эндометрия, сочетающейся с недостаточностью прогестерона. Но несмотря на то что эстрогенная теория сохраняет свое ведущее значение, появляется все больше работ, выходящих за пределы такой точки зрения и исследующих иные факторы риска возникновения РЭ. Особый интерес представляет вопрос о взаимоотношениях таких двух частых процессов в патологии человека, как воспаление и опухолевый рост. Высказываются различные гипотезы о механизмах влияния воспаления на канцерогенез. Показано, что такие факторы воспаления, как перекисное окисление липидов в тканях, активация сосудистого эндотелиального фактора роста и нуклеарного фактора NF-κB, местная иммуносупрессия, обладают проканцерогенными свойствами [4—7].

Большое значение в воспалительном процессе имеет воздействие на ткани цитокинов. Как известно, в зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины разделяют на две группы: провоспалительные — интерлейкины (ИЛ-1, -6, -8), фактор некроза опухолей (ФНО-α) и др. и противовоспалительные — ИЛ-4, ИЛ-10, интерфероны и др. [8, 9].

Цель настоящего исследования — изучение секреции таких провоспалительных цитокинов, как ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α, в тканях эндометрия и периферической крови у здоровых женщин и пациенток с РЭ и атипической гиперплазией эндометрия и выявление закономерности ее изменений в зависимости от перенесенных воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ). Также изучалась зависимость концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α в тканях эндометрия от степени дифференцировки опухоли.

Материал и методы

Исследование проводилось среди женщин основной группы и группы сравнения. В основную группу были включены 60 пациенток, находившихся на лечении в гинекологическом отделении Республиканского онкологического диспансера Чувашской Республики с гистологически установленными диагнозами РЭ и атипической гиперплазии эндометрия. Средний возраст женщин этой группы составил 56 лет. К группе сравнения отнесли женщин без патологии эндометрия (средний возраст 51,8 года).

Женщины обеих групп в свою очередь были разделены на две подгруппы. 1-ю подгруппу составили пациентки с хроническими и острыми воспалительными заболеваниями органов малого таза в анамнезе, 2-ю — не имевшие воспалительных заболеваний внутренних половых органов. Обследование пациенток на ВЗОМТ проводилось путем выяснения жалоб, тщательного сбора анамнеза, гинекологического осмотра и ультразвукового исследования.

У пациенток обеих групп брали пробы ткани эндометрия из полости матки с помощью аспирационных зондов для определения в аспирационном содержимом ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α. Эти показатели определяли также в сыворотке крови пациенток, для чего был произведен забор венозной крови из локтевой вены.

Уровень цитокинов в сыворотке крови определяли с помощью метода твердофазного иммуноферментного анализа с применением моно- и поликлональных антител к ИЛ-1β, ФНО-α и моноклональных антител к ИЛ-6 при помощи реагентов производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск, Россия). Материал, полученный при аспирации эндометрия, сначала обрабатывался по методике Т.Е. Белокринцкой и соавт. (патент на изобретение №2369873 от 10.10.09), затем подвергался стандартному иммуноферментному анализу, описанному выше.

По полученным количественным данным рассчитывались средние арифметические величины и их стандартные ошибки. Достоверность различий определялась с помощью параметрического t-критерия Стьюдента и по однофакторному дисперсионному анализу. Достоверными считали отличия при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Среди пациенток основной группы обращает внимание более высокий процент (55%) перенесенных ВЗОМТ, чем в группе сравнения (38%). Данный процент выше и среднестатистических показателей в популяции, приведенных рядом авторов [10, 11].

Результаты исследования концентрации цитокинов представлены в табл. 1.

При сопоставлении показателей пациенток с РЭ и атипической гиперплазией и пациенток группы сравнения видно достоверное увеличение содержания всех трех видов цитокинов в тканях эндометрия, пораженных опухолевым процессом. Причем в большей степени это касается ИЛ-6 (увеличение показателя в 24 раза) и ФНО-α (увеличение показателя в 25 раз), чем ИЛ-1β (увеличение показателя в 4,5 раза).

ИЛ-6 является наиболее изученным «проопухолевым» цитокином. Клетки опухолей различных экспериментальных линий способны продуцировать ИЛ-6 и экспрессировать его рецепторы. Показано, что ИЛ-6 стимулирует рост ряда экспериментальных опухолей: рака шейки матки, почки, толстой кишки, молочной и предстательной желез. Имеющиеся данные литературы [12, 13] показывают, что при большинстве злокачественных новообразований выявляется увеличение уровня экспрессии ИЛ-6, что сопровождается неблагоприятным клиническим течением заболевания. ИЛ-1β усиливает пролиферацию тканей и стимулирует у онкологических больных развитие метастазов. Это происходит потому, что ИЛ-1β усиливает продукцию простагландина Е2, увеличивает экспрессию рецепторов маннозы на эндотелиальных клетках и продукцию фактора роста опухоли. Также ИЛ-1β способен активно ингибировать последовательность экспрессии на клетках антигенов гистосовместимости II класса, что нарушает реализацию противоопухолевого иммунного ответа [14, 15]. ФНО-α, напротив, относят к цитокинам с противоопухолевыми свойствами. Его влияние обусловлено активацией противоопухолевого иммунитета за счет стимуляции Т-клеточного звена и прямым антипролиферативным действием за счет блокады клеточного цикла и индукции апоптоза [16, 17]. Таким образом, данные биоактивные вещества активно участвуют в опухолевом процессе, следовательно, полученные нами показатели закономерны и объяснимы.

Сравнивая результаты между подгруппами, можно наблюдать, что у женщин с ВЗОМТ в анамнезе содержание всех трех видов изучаемых цитокинов в тканях эндометрия выше, чем у пациенток 2-й подгруппы. Данная закономерность одинаково характерна как для пациенток с РЭ, так и для женщин группы сравнения. По данным некоторых авторов [9], ИЛ-6 можно считать медиатором хронического воспалительного процесса.

В то же время видно, что концентрация ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α в сыворотке крови значительно ниже, чем в аспирате из полости матки, и практически не выходят за пределы допустимых значений в сыворотке крови здоровых доноров (0—10 пг/мл для ИЛ-1β, 0—11 пг/мл для ИЛ-6; 0—6 пг/мл для ФНО-α). Также не выявлено достоверных различий данного параметра между исследуемыми группами. Эти данные позволяют говорить о выраженной секреции цитокинов на местном уровне и преимущественном локальном воздействии их на ткань.

Из табл. 2 видно, что концентрации цитокинов в ткани растет параллельно снижению степени дифференцировки опухоли. Наибольший рост отмечается у ФНО-α.

Результаты исследования показывают, что цитокины ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α, сопровождающие любое воспаление, в частности ВЗОМТ, принимают участие и в развитии неопластических изменений, таких как РЭ. При этом преобладает местная продукция цитокинов в ткани. Можно предположить, что воздействие цитокинов на эндометрий является механизмом, благодаря которому ВЗОМТ являются фактором риска в развитии рака тела матки.

Цитокины в препарате Репарин-Хелпер®

5 лет клинических испытаний

Препарат Репарин-Хелпер® в течение 5 лет проходил клинические испытания в ветеринарной академии им. К.И. Скрябина, а также в нескольких десятках клиник, конюшен и животноводческих хозяйств в России. Проведенные исследования подтвердили клиническую эффективность препарата при отсуствии побочных эффектов. В одном из исследований было задействовано более 1000 животных, причем 200 из них получали Репарин-Хелпер® ежедневно в качестве профилактического средства в течение 6 месяцев.

Безвредность

Исследования подтвердили, что Репарин-Хелпер® не раздражает кожу, слизистые оболочки, конъюнктиву и роговицу, его применение не вызывает болевых ощущений или дискомфорта и не приводит к привыканию или зависимости. Репарин-Хелпер® не обладает мутагенным, эмбриотоксическим, тератогенным, сенсибилизирующим действием или кумулятивным эффектом. Согласно ГОСТ 12.1.007-76 Репарин-Хелпер® относится к 4 классу опасности (малоопасные вещества).

Нетоксичность

Определение острой, подострой и хронической токсичности препарата показало, что он относится к нетоксичным веществам. Исследования не выявили летальной токсической дозы (ЛД50 оценивается в более 50 000 мг/кг). Таким образом, передозировка препарата невозможна. Препарат безопасен при случайном проглатывании.

Не влияет на показатели крови

Препарат Репарин-Хелпер® не влияет на биохимические и гематологические показатели крови даже при многократном внутривенном введении (гемоглобин, количество палочкоядерных, сегментоядерных нейтрофилов, эозинофилов, моноцитов, тромбоцитов, базофилов и лимфоцитов, общий белок, мочевина, креатинин, уровень активности ферментов АЛТ и АСТ и др.).

Провоспалительные и противовоспалительные цитокины у недоношенных новорождённых с ОРДС | Перепелица

1. Ганковская Л. В., Макаров О. В., Ковальчук Л. В. и соавт.

2. Казюкова Т. В., Левина А. А., Сергеева А. И. и соавт.Феррокине-тика и цитокины в раннем онтогенезе человека. Педиатрия 2008; 87 (1): 16.

3. Никитина Л. А., Демидова Е. М., Радзинский В. Е. и соавт.Роль ма-триксных белков, цитокинов и факторов ангиогенеза маточно-пла-центарного комплекса в регуляции имплантации и плацентации. Акушерство и гинекология 2007; 3: 6.

4. Прямкова Ю. В., Самсыгина Г. А.Фетальный иммунный ответ на протяжении 22—40 недель гестации. Педиатрия 2007; 86 (1): 7—1

5. Посисеева Л. В., Сотникова Н. Ю.Иммунология беременности. Акушерство и гине-кология 2007; 5: 42—44.

6. Laham N., Brennecke S. P., Bendtzen K., Rice G. E.Tumour necrosis factor alpha during human pregnancy and labour: maternal plasma and amniotic fluid concentrations and release from intrauterine tissues. Eur. J. Endocrinol. 1994; 131 (6): 607—614.

7. Steinborn A., von Gall C., Hildenbrand R. et al.Identification of placen-tal cytocine — producing cells in term and preterm labor. Obstet. Gynecol. 1998; 91 (3): 329—335.

8. Wegmann T. G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T. R.Bidirectional cytokine in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th3 phenomenon? Immunol. Today 1993; 14 (7): 353—356.

9. Szekeres-Bartho J., Wegmann T. G.A progesteronedependent immunomodulatory protein alters the Th2/Th3 balance. J. Reprod. Immunol. 1996; 31 (1—2): 81—95.

10. КетлинскийС. А., СимбирцевА. С.Цитокины. СПб.; 2008.

11. Сельков С. А., Павлов О. В.Плацентарные макрофаги. М.; Товарищество научных изданий КМК: 2007.

12. Romero R., Mazor M., Sepulveda W. et al.Tumor necrotic factor in preterm and term labor. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992; 166 (5): 1576—1587.

13. Opsjin S. L., Wathen N. C., Tingulstad S. et al.Tumor necrotic factor, interleikin-1, and interleikin-6 in normal human pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 169 (2): 397—404.

14. Laham N., Brennecke S. P., Bendtzen K. et al.Tumor necrotic factor ? during human pregnancy and labor: maternal plasma and amniotic fluid concentrations and release from intrauterine tissues. Eur. J. Endocrinol. 1994; 131 (6): 607—6

15. Макаров О. В., Ковальчук Л. В., Ганковская Л. В.Невынашивание беременности, инфекция, врождённый иммунитет. М.; ГЭОТАР-Ме-диа: 2007.

16. Бирюкова Т. В., Солдатова И. Г., Володин Н. Н., и соавт.Сравнительная информативность определения уровней прокальцитонина, ин-терлейкина 8 и С-реактивного белка в сыворотке крови как критериев системного воспалительного ответа при раннем неонатальном сепсисе. Педиатрия 2007; 86 (4): 43—50.

17. Глуховец Б. И., Глуховец Н. И.Восходящее инфицирование фетопла-центарной системы. М.; МЕДпресс-информ: 2006.

18. Дегтярёва М. В, Дегтярёв Д. Н., Володин В. В. и соавт.Роль интер-лейкина 1 и фактора некроза опухолей у новорождённых детей в норме и патологии. Педиатрия 1996; 75 (1): 93—96.

19. Marret H., Deskamps P., Fignon A. et al.Management of premature rupture of membranes in a monofetal pregnancy before 28 weeks gestation. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. (Paris) 1998; 27 (7): 665—675.

20. Romero R., Yoon B. H., Mazor M. et al.A comparative study of the diagnostic performance of amniotic fluid glucose, white bood cell count, interkeikin-6, and gram stain in the detection of microbial invasion in patients with preterm premature rupture of membranes. Am J. Gynecol. Obstet. 1993; 169 (4): 839—851.

21. Holst R. M., Mattshy-Balter I., Wennerholm U. B. et al.Interleukin-6 in cervical fluid of Swedish women in preterm labor relationship to microbial invasion of amniotic fluid, intra-amniotic inflammation, and preterm delivery. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2005; 84 (6): 551—557.

22. Shaarawy M., Nagui A. R.Enhanced expression of cytokines may play a fundamental role in the mechanisms of immunologically mediated recurrent spontaneous abortion. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1997; 76 (3): 205—211.

23. Shobokshi A., Shaarawy M.Maternal serum and amniotic fluid cytokines in patients with preterm premature rupture of membranes with and without intrauterine infection. Int. J. Gynecol. Obstet. 2002; 79 (3): 209—215.

24. Внутриутробное развитие человека. Милованов А. П., Савельева С. В. (ред.). М.: МВД; 2006.

25. Runic R., Lockwood C.J., Ma Y. et al.Expression of Fas ligand by human cytotrophoblasts: implications in placentation and fetal survival. J. Clin. Endokrinol. Metab. 1996; 81 (8): 3119—3122.

цитокин — список препаратов фармако-терапевтической группы (ФТГ) в справочнике лекарственных средств Видаль

Альтевир®

Р-р д/инъекц. 1 млн.МЕ/1 мл: амп. 5 или 10 шт., фл. 1 или 5 шт., шприцы 1, 3 или 9 шт.

рег. №: ЛС-001950 от 25.08.06

Р-р д/инъекц. 1 млн.МЕ/0.5 мл: амп. 5 или 10 шт., фл. 1 или 5 шт., шприцы 1, 3 или 9 шт.

рег. №: ЛС-001950 от 25.08.06

Р-р д/инъекц. 3 млн.МЕ/1 мл: амп. 5 или 10 шт., фл. 1 или 5 шт., шприцы 1, 3 или 9 шт.

рег. №: ЛС-001950 от 25.08.06

Р-р д/инъекц. 3 млн.МЕ/0.5 мл: амп. 5 или 10 шт., фл. 1 или 5 шт., шприцы 1, 3 или 9 шт.

рег. №: ЛС-001950 от 25.08.06

Р-р д/инъекц. 5 млн.МЕ/0.5 мл: амп. 5 или 10 шт., фл. 1 или 5 шт., шприцы 1, 3 или 9 шт.

рег. №: ЛС-001950 от 25.08.06

Р-р д/инъекц. 5 млн.МЕ/1 мл: амп. 5 или 10 шт., фл. 1 или 5 шт., шприцы 1, 3 или 9 шт.

рег. №: ЛС-001950 от 25.08.06

Р-р д/инъекц. 10 млн.МЕ/0.5 мл: амп. 5 или 10 шт., фл. 1 или 5 шт., шприцы 1, 3 или 9 шт.

рег. №: ЛС-001950 от 25.08.06

Р-р д/инъекц. 10 млн.МЕ/1 мл: амп. 5 или 10 шт., фл. 1 или 5 шт., шприцы 1, 3 или 9 шт.

рег. №: ЛС-001950 от 25.08.06

Р-р д/инъекц. 15 млн.МЕ/0.5 мл: амп. 5 или 10 шт., фл. 1 или 5 шт., шприцы 1, 3 или 9 шт.

рег. №: ЛС-001950 от 25.08.06

Р-р д/инъекц. 15 млн.МЕ/1 мл: амп. 5 или 10 шт., фл. 1 или 5 шт., шприцы 1, 3 или 9 шт.

рег. №: ЛС-001950 от 25.08.06
Беталейкин®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и п/к введения 0.05 мкг: амп. 5 шт.

рег. №: Р N000222/01 от 20.12.07

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и п/к введения 0.5 мкг: амп. 5 шт.

рег. №: Р N000222/01 от 20.12.07

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/в и п/к введения 1 мкг: амп. 5 шт.

рег. №: Р N000222/01 от 20.12.07
Генфаксон

Р-р д/п/к введен. 22 мкг/0.5 мл: шприц 1 шт.

рег. №: ЛСР-003037/10 от 09.04.10
Произведено: MR PHARMA (Аргентина)
Генфаксон

Р-р д/п/к введен. 44 мкг/0.5 мл: шприц 1 шт.

рег. №: ЛСР-003037/10 от 09.04.10
Произведено: MR PHARMA (Аргентина)
Герпферон®

Мазь д/местн. и наружн. прим.: 5 г, 10 г или 30 г тубы

рег. №: Р N003324/01 от 20.03.09 Дата перерегистрации: 20.02.19
Гриппферон®

Капли назальные 10 тыс.МЕ/1 мл: фл. 5 мл или 10 мл

рег. №: Р N000089/01 от 05.01.11 Дата перерегистрации: 14.02.19
Гриппферон®

Спрей назальный дозиров. 10000 МЕ/1 мл: фл. 10 мл с дозирующим устройством

рег. №: ЛП-001503 от 15.02.12 Дата перерегистрации: 19.02.19
Ингарон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введения 1 млн.МЕ: фл. 1, 5,10 или 20 шт.

рег. №: ЛС-000924 от 27.08.10

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введения 2 млн.МЕ: фл. 1, 5,10 или 20 шт.

рег. №: ЛС-000924 от 27.08.10

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введения 100 тыс.МЕ: фл. 1, 5,10 или 20 шт.

рег. №: ЛС-000924 от 27.08.10

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введения 500 тыс.МЕ: фл. 1, 5,10 или 20 шт.

рег. №: ЛС-000924 от 27.08.10
Интерфераль®

Аэрозоль д/местн. прим. 100000 МЕ: 10 мл баллоны

рег. №: ЛП-001989 от 30.01.13
Интерфераль®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. 1 млн.МЕ: амп. 5 шт.

рег. №: ЛСР-007454/10 от 30.07.10
Интерфераль®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. 3 млн.МЕ: амп. 5 шт.

рег. №: ЛСР-007454/10 от 30.07.10
Интерфераль®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. 5 млн.МЕ: амп. 5 шт.

рег. №: ЛСР-007454/10 от 30.07.10
Интерферон Лейкоцитарный человеческий жидкий

Р-р д/местн. прим. и ингаляций 1 тыс.МЕ/мл: 2 мл. амп. 5 или 10 шт.; фл. 1, 5 или 10 шт, 5 мл фл.

рег. №: Р N002335/01 от 26.05.08
Интерферон Лейкоцитарный человеческий сухой

Лиофилизат д/пригот. назального р-ра 1 тыс.МЕ: амп. 10 шт.

рег. №: Р N002278/01 от 19.05.08
Инфагель®

Гель д/местн. и наружн. прим. 10000 МЕ/1 г: фл. 2 г, 3 г, 5 г или 10 г, тубы 2 г, 3 г, 5 г или 10 г

рег. №: Р N000647/01 от 21.05.07 Дата перерегистрации: 08.04.20
Кипферон®

Супп. вагинальные или ректальные 200 мг+500000 МЕ: 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000126/01 от 28.02.11 Дата перерегистрации: 20.07.20
Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: БИННОФАРМ (Россия)
Лайфферон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м, субконъюнктивального введ. и закапывания в глаз 1 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: ЛС-001989 от 16.09.11

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м, субконъюнктивального введ. и закапывания в глаз 3 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: ЛС-001989 от 16.09.11

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м, субконъюнктивального введ. и закапывания в глаз 5 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: ЛС-001989 от 16.09.11

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м, субконъюнктивального введ. и закапывания в глаз 500 тыс.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: ЛС-001989 от 16.09.11
Лайфферон®

Р-р д/в/м, субконъюнктивального введ. и закапывания в глаз 1 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: ЛСР-000091 от 31.05.07

Р-р д/в/м, субконъюнктивального введ. и закапывания в глаз 3 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: ЛСР-000091 от 31.05.07

Р-р д/в/м, субконъюнктивального введ. и закапывания в глаз 5 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: ЛСР-000091 от 31.05.07

Р-р д/в/м, субконъюнктивального введ. и закапывания в глаз 500 тыс.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: ЛСР-000091 от 31.05.07
Локферон

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/местн. прим. 8 тыс.МЕ: фл. 1 шт.

рег. №: Р N001878/01-2002 от 19.12.08
ПегАльтевир

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 50 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: ЛП-002542 от 23.07.14

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 80 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: ЛП-002542 от 23.07.14

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 100 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: ЛП-002542 от 23.07.14

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 120 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: ЛП-002542 от 23.07.14

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 150 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: ЛП-002542 от 23.07.14
Пегасис®

Р-р д/п/к введения 135 мкг/1 мл: фл. 1 или 4 шт.

рег. №: П N013704/01 от 25.12.07
Пегасис®

Р-р д/п/к введения 135 мкг/0.5 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. с иглой д/и стерильной

рег. №: П N013704/01 от 25.12.07

Р-р д/п/к введения 135 мкг/0.5 мл: автоинжектор ПроКлик

рег. №: П N013704/01 от 25.12.07

Р-р д/п/к введения 180 мкг/0.5 мл: автоинжектор ПроКлик

рег. №: П N013704/01 от 25.12.07

Р-р д/п/к введения 180 мкг/0.5 мл: шприц-тюбики 1 шт. в компл. с иглой д/и стерильной

рег. №: П N013704/01 от 25.12.07
Пегасис®

Р-р д/п/к введения 180 мкг/1 мл: фл. 1 или 4 шт.

рег. №: П N013704/01 от 25.12.07
Пегасис®

Р-р д/п/к введения 180 мкг/1 мл: фл. 1 или 4 шт.

рег. №: П N013704/01 от 25.12.07
Пирогенал

Р-р д/в/м введ. 10 мкг: 1 мл амп. 10 шт.

рег. №: Р N003478/01 от 17.05.13

Р-р д/в/м введ. 25 мкг: 1 мл амп. 10 шт.

рег. №: Р N003478/01 от 17.05.13

Р-р д/в/м введ. 50 мкг: 1 мл амп. 10 шт.

рег. №: Р N003478/01 от 17.05.13

Р-р д/в/м введ. 100 мкг: 1 мл амп. 10 шт.

рег. №: Р N003478/01 от 17.05.13
Пирогенал

Супп. ректальные 100 мкг: 10 шт.

рег. №: Р N001487/01 от 25.03.08
Пирогенал

Супп. ректальные 150 мкг: 10 шт.

рег. №: Р N001487/01 от 25.03.08
Пирогенал

Супп. ректальные 200 мкг: 10 шт.

рег. №: Р N001487/01 от 25.03.08
Пирогенал

Супп. ректальные 50 мкг: 10 шт.

рег. №: Р N001487/01 от 25.03.08
Реаферон-ЕС

Лиоф. д/пригот. р-ра д/инъекц. и местного прим. 1 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт. фл. 5 шт.

рег. №: Р N000642/01 от 22.07.08

Лиоф. д/пригот. р-ра д/инъекц. и местного прим. 3 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: Р N000642/01 от 22.07.08

Лиоф. д/пригот. р-ра д/инъекц. и местного прим. 5 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: Р N000642/01 от 22.07.08

Лиоф. д/пригот. р-ра д/инъекц. и местного прим. 500 тыс.МЕ: амп. 5 или 10 шт., фл. 5 шт.

рег. №: Р N000642/01 от 22.07.08
Реаферон-ЕС-Липинт®

Лиофилизат д/пригот. суспензии д/приема внутрь 1 млн.МЕ: фл. 1, 3, 5, 6, 10 или 12 шт.

рег. №: Р N000821/01 от 26.06.13

Лиофилизат д/пригот. суспензии д/приема внутрь 1 млн.МЕ: фл. 1, 3, 5, 6, 10 или 12 шт.

рег. №: ЛСР-000011 от 20.03.07

Лиофилизат д/пригот. суспензии д/приема внутрь 250 тыс.МЕ: фл. 1, 3, 5, 6,10 или 12 шт.

рег. №: Р N000821/01 от 26.06.13

Лиофилизат д/пригот. суспензии д/приема внутрь 250 тыс.МЕ: фл. 1, 3, 5, 6,10 или 12 шт.

рег. №: ЛСР-000011 от 20.03.07

Лиофилизат д/пригот. суспензии д/приема внутрь 500 тыс.МЕ: фл. 1, 3, 5, 6,10 или 12 шт.

рег. №: ЛСР-000011 от 28.03.07

Лиофилизат д/пригот. суспензии д/приема внутрь 500 тыс.МЕ: фл. 1, 3, 5, 6, 10 или 12 шт.

рег. №: Р N000821/01 от 26.06.13
Реаферон-Липинт®

Капс. 500 тыс.МЕ: 10 или 20 шт.

рег. №: ЛП-001611 от 28.03.12 Дата перерегистрации: 26.12.19
Ронколейкин®

Р-р д/инф. и п/к введения 1 мг/1 мл: амп. 3 или 5 шт.

рег. №: ЛС-001810 от 27.07.11

Р-р д/инф. и п/к введения 250 мкг/1 мл: амп. 3 или 5 шт.

рег. №: ЛС-001810 от 27.07.11

Р-р д/инф. и п/к введения 500 мкг/1 мл: амп. 3 или 5 шт.

рег. №: ЛС-001810 от 27.07.11
СинноВекс

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м введения 30 мкг: фл. 4 шт. в компл. с растворителем

рег. №: ЛСР-009100/10 от 31.08.10
Произведено: CINNAGEN (Иран) Вторичная упаковка: CINNAGEN (Иран)
Суперлимф

Супп. вагинальные 10 ЕД: 10 шт.

рег. №: ЛС-000148 от 02.06.10

Супп. вагинальные 25 ЕД: 10 шт.

рег. №: ЛС-000148 от 02.06.10
Авонекс

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м введения 30 мкг: фл. 4 шт. в компл. с растворителем

рег. №: П N016250/01 от 18.02.10
Произведено: BIOGEN IDEC (Нидерланды)
Авонекс

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м введения 30 мкг: фл. 4 шт. в компл. с растворителем

рег. №: П N016250/01 от 18.02.10
Альфаферон

Р-р д/инъекц. 1 млн.МЕ/1 мл: амп. 1 шт.

рег. №: П N015743/01 от 20.05.09 Дата перерегистрации: 30.06.10
Альфаферон

Р-р д/инъекц. 3 млн.МЕ/1 мл: амп. 1 шт.

рег. №: П N015743/01 от 20.05.09 Дата перерегистрации: 30.06.10
Альфаферон

Р-р д/инъекц. 6 млн.МЕ/1 мл: амп. 1 шт.

рег. №: П N015743/01 от 20.05.09 Дата перерегистрации: 30.06.10
Аффинолейкин®

Лиофилизат д/приготов. р-ра д/п/к введения 0.5 ед: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-005203/08 от 03.07.08

Лиофилизат д/приготов. р-ра д/п/к введения 1 ед: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-005203/08 от 03.07.08

Лиофилизат д/приготов. р-ра д/п/к введения 2 ед: амп. 10 шт.

рег. №: ЛСР-005203/08 от 03.07.08
Интераль-П

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. 1 млн.МЕ: амп. 5 шт.

рег. №: Р N000697/01 от 18.08.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. 3 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000697/01 от 18.08.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. 5 млн.МЕ: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000697/01 от 18.08.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. 500 тыс.МЕ: амп. 5 или 10 шт.

рег. №: Р N000697/01 от 18.08.08
Интерферон человеческий лейкоцитарный

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/интраназального введения и ингаляций 1 тыс.МЕ: амп. 10 шт.

рег. №: ЛС-001078 от 13.07.11
Интрон® А

Р-р д/в/в и п/к введения 10 млн.МЕ/1 мл: фл. 1 доза

рег. №: П N014632/01 от 15.01.09 Дата перерегистрации: 04.02.15
Интрон® А

Р-р д/в/в и п/к введения 18 млн.МЕ/1.2 мл: шприц-ручки 6 доз в компл. с иглами и салфетками

рег. №: П N014632/01 от 15.01.09
Интрон® А

Р-р д/в/в и п/к введения 18 млн.МЕ/3 мл: фл. 6 доз

рег. №: П N014632/01 от 15.01.09
Интрон® А

Р-р д/в/в и п/к введения 25 млн.МЕ/2.5 мл: фл. 5 доз

рег. №: П N014632/01 от 15.01.09
Интрон® А

Р-р д/в/в и п/к введения 30 млн.МЕ/1.2 мл: шприц-ручки 6 доз в компл. с иглами и салфетками

рег. №: П N014632/01 от 15.01.09
Интрон® А

Р-р д/в/в и п/к введения 60 млн.МЕ/1.2 мл: шприц-ручки 6 доз в компл. с иглами и салфетками

рег. №: П N014632/01 от 15.01.09
Инферон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м введения 10 тыс.МЕ: амп. 5 или 10 шт. в компл. с растворителем

рег. №: Р N003886/01 от 16.03.10 Дата перерегистрации: 05.11.15
Лейкинферон

Суппозитории рект. 40 тыс.МЕ: 10 шт.

рег. №: Р N000618/02 от 15.12.04
Ньюмега

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 5 мг: фл. 1 шт. в компл. с растворителем

рег. №: П N014399/01-2002 от 27.09.02
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 100 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: П N012844/02 от 20.07.11
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 100 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: П N012844/02 от 25.12.12
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 100 мкг: шприц-ручки 2-камерные с растворителем в компл. с иглой и салфетками

рег. №: П N012844/02 от 20.07.11
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 100 мкг: шприц-ручки 2-камерные с растворителем в компл. с иглой и салфетками

рег. №: П N012844/02 от 25.12.12
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 120 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: П N012844/02 от 20.07.11
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 120 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: П N012844/02 от 25.12.12
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 120 мкг: шприц-ручки 2-камерные с растворителем в компл. с иглой и салфетками

рег. №: П N012844/02 от 20.07.11
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 120 мкг: шприц-ручки 2-камерные с растворителем в компл. с иглой и салфетками

рег. №: П N012844/02 от 25.12.12
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 150 мкг: шприц-ручки 2-камерные с растворителем в компл. с иглой и салфетками

рег. №: П N012844/02 от 20.07.11
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 150 мкг: шприц-ручки 2-камерные с растворителем в компл. с иглой и салфетками

рег. №: П N012844/02 от 25.12.12
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 50 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: П N012844/02 от 20.07.11
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 50 мкг: шприц-ручки 2-камерные с растворителем в компл. с иглой и салфетками

рег. №: П N012844/02 от 20.07.11
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 50 мкг: шприц-ручки 2-камерные с растворителем в компл. с иглой и салфетками

рег. №: П N012844/02 от 25.12.12
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 80 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: П N012844/02 от 20.07.11
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 80 мкг: фл. в компл. с растворителем

рег. №: П N012844/02 от 25.12.12
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 80 мкг: шприц-ручки 2-камерные с растворителем в компл. с иглой и салфетками

рег. №: П N012844/02 от 20.07.11
ПегИнтрон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 80 мкг: шприц-ручки 2-камерные с растворителем в компл. с иглой и салфетками

рег. №: П N012844/02 от 25.12.12
Пролейкин

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к и в/в введен. 18 млн.МЕ/мл: фл. 1 шт.

рег. №: П N016117/01 от 05.10.09
Реальдирон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 18 млн.МЕ: фл. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08
Произведено: LEMERY (Мексика)
Реальдирон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 3 млн.МЕ: фл. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08
Произведено: LEMERY (Мексика)
Реальдирон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 1 млн.МЕ: фл. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 1 млн.МЕ: амп. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 3 млн.МЕ: фл. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 3 млн.МЕ: амп. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 5 млн.МЕ: фл. 5 шт.

рег. №: ЛСР-001492/08 от 14.03.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 5 млн.МЕ: амп. 5 шт.

рег. №: ЛСР-001492/08 от 14.03.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 6 млн.МЕ: фл. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 6 млн.МЕ: амп. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 9 млн.МЕ: фл. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 9 млн.МЕ: амп. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 18 млн.МЕ: фл. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 18 млн.МЕ: амп. 5 шт.

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08
Произведено: LEMERY (Мексика)
Реальдирон®

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/в/м и п/к введен. 6 млн.МЕ: фл. 5 шт.1

рег. №: П N012808/01 от 21.01.08
Произведено: LEMERY (Мексика)
Роферон®

Р-р д/инъекц. 18 млн.МЕ/1 мл: фл. 1 или 3 шт.

рег. №: П N014755/01-2003 от 15.12.08
Роферон®

Р-р д/инъекц. 18 млн.МЕ/3 мл: фл. 1 или 3 шт.

рег. №: П N014755/01-2003 от 15.12.08
Роферон®

Р-р д/инъекц. 3 млн.МЕ/1 мл: фл. 1 или 3 шт.

рег. №: П N014755/01-2003 от 15.12.08
Роферон®

Р-р д/инъекц. 4.5 млн.МЕ/1 мл: фл. 1 или 3 шт.

рег. №: П N014755/01-2003 от 15.12.08
Роферон®

Р-р д/инъекц. 6 млн.МЕ/1 мл: фл. 1 или 3 шт.

рег. №: П N014755/01-2003 от 15.12.08
Роферон®

Р-р д/инъекц. 9 млн.МЕ/1 мл: фл. 1 или 3 шт.

рег. №: П N014755/01-2003 от 15.12.08
Роферон®

Р-р д/п/к введения 18 млн.МЕ/0.6 мл: картриджи 1 шт.

рег. №: П N013073/01 от 15.12.06
Роферон®

Р-р д/п/к введения 3 млн.МЕ/0.5 мл: шприц-тюбик 1 шт.

рег. №: П N014755/01 от 15.12.08 Дата перерегистрации: 10.10.18

Р-р д/п/к введения 4.5 млн.МЕ/0.5 мл: шприц-тюбик 1 шт.

рег. №: П N014755/01 от 15.12.08 Дата перерегистрации: 12.04.17

Р-р д/п/к введения 6 млн.МЕ/0.5 мл: шприц-тюбик 1 шт.

рег. №: П N014755/01 от 15.12.08 Дата перерегистрации: 12.04.17

Р-р д/п/к введения 9 млн.МЕ/0.5 мл: шприц-тюбик 1 шт.

рег. №: П N014755/01 от 15.12.08 Дата перерегистрации: 12.04.17
Свеферон

Суппозитории рект. 40 тыс.МЕ: 5 или 10 шт.

рег. №: Р N003888/01 от 18.01.05
Эберон Альфа Р

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. и местн. прим. 3 млн.МЕ: фл. 5 шт.

рег. №: П N009891 от 26.02.06
Эберон Альфа Р

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/инъекц. и местн. прим. 5 млн.МЕ: фл. 5 шт.

рег. №: П N009891 от 26.02.06
Экставиа

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 9.6 млн.МЕ: фл. 5 или 15 шт. в компл. с растворителем

рег. №: ЛСР-008908/09 от 06.11.09
Экставиа

Лиофилизат д/пригот. р-ра д/п/к введения 9.6 млн.МЕ: фл. 5 или 15 шт. в компл. с растворителем

рег. №: ЛСР-008908/09 от 06.11.09

Что такое цитокины

Вопрос по поводу генов цитокинов: «Что это такое?»

Отвечает Игорь Иванович Гузов , акушер-гинеколог, к.м.н., основатель «Центра иммунологии и репродукции».

Это очень интересный вопрос, и очень интересный блок полиморфизмов. Начинали мы его как довесок к обследованию, которое называется иммунограммой. То есть иммунограмма показывает, нет ли у вас, внутри вашего организма, повышенной агрессивности иммунной системы, которая может нарушить имплантацию или плацентацию на ранних сроках.

Вот основная задача, которую выполняет иммунограмма при обследовании при бесплодии, невынашивании беременности или неудачных попытках ЭКО.

Иммунограмма у нас идет в том виде, в каком мы ее делаем, очень давно, то есть это где-то со второй половины 90-х годов.

Во время одной из конференций, на которой я читал лекции, мы общались с нашими друзьями. Была такая группа очень продвинутых генетиков и иммунологов, и мы сели и начали обсуждать вот этот вопрос. И они говорят: «Ребята, почему вы не смотрите вот эти гены цитокинов?» И я тогда задумался.

Что такое цитокины

Цитокины — это факторы иммунной системы, которые вырабатываются клетками иммунной системы. Действуют в основном на коротком расстоянии, то есть это ауто-, паракринный уровень. Но есть небольшое системное действие: они синтезируются определенными клетками иммунной системы. Различных цитокинов очень много, и там же, собственно говоря, в месте иммунного ответа они и потребляются, и рецепторы к ним определенным образом образуются и синтезируется, и так далее.

Анализ на полиморфизм генов цитокинов

И вот, собственно говоря, 4 вида цитокинов мы взяли за основу, где-то с 2003 года у нас эта программа идет в том виде, в каком она сейчас. Туда входят 4 различных гена.

Ген интерлейкина-1.

Мы смотрим провоспалительный вариант гена интерлейкина-1, синтез этого фактора направляет иммунный ответ по клеточному пути. Идет разделение на Th2 лимфоциты-хелперы и Th 2,  в зависимости от того, какой цитокин -интерлейкин-1 или интерлейкин-2  — является для них доминирующим. Если есть высокий синтез интерлейкина-1, то, соответственно, пациентка попадает в группу риска по провоспалительному ответу. И при прочих равных условиях здесь это является очень важным фактором для принятия правильного решения, с точки зрения тех рисков, которые мы должны устранять: нужны или не нужны иммуноглобулины, как часто и в какой дозе их капать и так далее. То есть это очень очень значимый показатель.

Рецепторный антагонист интерлейкина-1

Это второй ген, который мы смотрим внутри нашего блока цитокинов, и это очень интересный показатель, тоже провоспалительный. Дело в том, что есть интерлейкин-1, который когда выделяется, вызывает кучу всяких проблем внутри вашего организма, в частности, он отвечает за подъем температуры, за все эти термически реакции, которые идут. А у этого интерлейкина-1 есть близнец, который называется рецепторный антагонист интерлейкина-1.

По своей структуре он очень похож на интерлейкин-1, и он связывается с рецепторами интерлейкина-1. Но связываясь с рецепторами интерлейкина-1, он полностью выключает действие интерлейкина-1. Он занимает этот рецептор, не пускает туда интерлейкин-1. Это является противодействием эффекта интерлейкина-1. Это та роль, которую выполняет так называемый рецепторный антагонист интерлейкина-1.

И существует вариант гена, когда синтез рецепторного антагониста интерлейкина-1 происходит в гораздо меньшей степени в организме, в ответ на запуск иммунного ответа. И тогда (при прочих равных условиях) рецепторного антагониста интерлейкина-1 меньше, и действие интерлейкина-1 происходит гораздо более активным путем.

И если мы имеем вот этот провоспалительный рецепторного антагониста интерлейкина-1, это тоже является очень важным фактором, который может мешать.

Туморнекротический фактор

И в эту же группу провоспалительных генов цитокинов входит третий фактор из полиморфизмов генов цитокинов — это туморнекротический фактор. То есть это фактор некроза опухолей альфа, это тоже очень интересный фактор, который играет колоссальную роль в запуске провоспалительных реакций. Если у женщины есть более высокие показатели, которые говорят о более высокой активности этого туморнекротического фактора, это тоже является очень значимым моментом, и мы это учитываем.

Интерлейкин-4

И 4-ый ген из этого блока факторов полиморфизма генов цитокинов это интерлейкин-4. Очень интересный фактор. Если вы посмотрите на наш бланк, там написано «противовоспалительный цитокин». Что это означает? У носителей этого противовоспалительного полиморфизма есть целый ряд положительных моментов. Они обладают очень малой вероятностью заболеть системной красной волчанкой, аутоиммунным гепатитом, ревматоидным артритом, хроническим аутоиммунным тиреоидитом и так далее. То есть это тот вариант гена интерлейкина-4 является защитным вариантом, который резко снижает вероятность развития аутоиммунных заболеваний у человека.

Почему мы его туда включили? На том этапе, когда мы делали эту панель, мы просто смотрели статистически те гены, которые ассоциированы с невынашиванием беременности. И по некоторым данным вот этот защитный полиморфизм интерлейкина-4 ассоциирован с невынашиванием беременности.

И сейчас мы переосмысливаем эту панель, скорее всего, эта панель немножко изменится и где-то расширится.

Значение анализа на полиморфизм генов цитокинов

Но что интересно? Когда мы начинаем анализировать эти гены цитокинов вне контекста иммунограммы, получается очень интересная вещь. Дело в том, что при нарушениях беременности, когда идет проблема или с невынашиванием беременности или с бесплодием, или с неудачными попытками ЭКО, как правило, идет комбинация трех факторов: это гемостаз, это сосудистые вещи, которые важны, и различные воспалительные реакции.

То есть, как правило, всегда есть 3 компонента, которые так или иначе в разных комбинациях друг другом связаны, и наша задача это всё правильным образом оценить. Сейчас у нас проводится достаточно большая работа по правильной оценке комбинации тех факторов, которые мы находим по различным генам.

И поэтому, если вы идете куда-то и издаете анализ, который называется «генетическая карта здоровья», или еще как-то называется, и если вы были у меня на консультациях, вы знаете, я даже не смотрю никогда в эту генетическую карту. Потому что это поверхностно: просто по каждому гену есть какой-то выборочный текст, и ты читаешь этот текст, а у тебя «волосы дыбом стоят»: сплошные заболевания, сплошные риски и так далее. Это ни о чем, понимаете? Это просто как статья из учебника, по каждому из этих генов дано 1-2 абзаца  по поводу того, какие проблемы возможны или невозможны. И вы совершенно не имеете возможности применить это к той реальной ситуации, которая есть у вас.

Мы сейчас у себя проводим очень большую работу, и наши врачи научились анализировать эти все показатели в комплексе. То есть вы приходите с этими анализами, и мы смотрим, почему могла у вас случится эта ситуация.

Допустим, у вас 3-я группа крови, значит, более высокая активность фактора фон Виллебранда и VIII фактора. У вас есть полиморфизм по XI фактору? Значит, будет высокая концентрация 11-го фактора. У вас идет активация системы внутреннего пути свертывания крови, одновременно у вас идет неблагоприятный вариант полиморфизма PAI- 1 4G/4G, на который тоже очень часто врачи привыкли не обращать абсолютно никакого внимания, потому что он очень часто встречается. И дальше вдруг мы видим, что у вас еще и неблагоприятный вариант по гену PLAT, то есть это тканевой активатор плазминогена. Мы получаем ещё больший риск проблем, который связан уже с нарушением фибринолиза…

И мы тогда будем получать довольно-таки любопытную ситуацию, которая связана с тем, что у вас будет идти нарушение плацентарной функции, а Д-димер не будет расти, и никто не будет понимать, почему у вас это всё происходит. А если мы видим еще какой-то провоспалительный вариант интерлейкина-1, и еще дополнительный вариант,  допустим, неблагоприятную форму ангиотензин-конвертирующего фермента, тогда становится ситуация понятна.

То есть понятно: почему всё это развивается, как это лечить. Можно сделать анализ крови, мы увидим почти стопроцентно высокие цифры С-реактивного белка во время беременности, гораздо более высокие, чем они обычно бывают, и назначим соответствующее лечение.

Поэтому вот эти гены исключительно важны, они исключительно интересны, но интерпретировать их может только тот специалист, который специально подготовлен в интерпретации этих генов.

Я надеюсь, что наши программы помогут обучению врачей, ради этого, собственно говоря, мы проводим эти наши эфиры: чтобы обучить врачей, чтобы они могли читать эти гены.

Безусловно, по этим всем генам и интерпретациям различных комбинаций факторов мы можем находить и антенатальную смерть плода, и задержку внутриутробного роста плода, и преэклампсию, и бесплодие, и неудачные попытки ЭКО. У нас уже есть стереотипы всех этих конфигураций генов, которые мы обычно видим. И мы достаточно хорошо всё это читаем. А если ты понимаешь, с чем это связано, тогда достаточно легко и предотвращать. Назначаешь соответствующую адекватную терапию, которая позволит это всё дело убирать, и беременность проходит совершенно спокойно.

В нашей лаборатории ЦИР, которая начиналась в 1996 г. как инновационная лабораторная программа для пациентов клиники «Центр иммунологии и репродукции», вы можете сдать анализы на полиморфизм генов цитокинов и полиморфизмы генов сосудистого тонуса,   а также большой спектр анализов, позволяющих оценить участие ауто- и аллоиммунных факторов в нарушении репродуктивной функции у женщин и мужчин.

Цитокины | Кинезиолог

Характеристики отдельных цитокинов

Рецепторы к цитокинам

Определение понятия

Краткое определение: Цитокины — это полипептидные межклеточные медиаторы, регулирующие активность клеток.

Цитокины — это небольшие пептидные сигнальные (управляющие) молекулы, участвующие в биорегуляции, хеморегуляции и  иммунорегуляции, которые секретируются неэндокринными клетками (в основном, иммунными) и оказывают местное воздействие на соседние клетки-мишени.

Цитокины регулируют межклеточные и межсистемные взаимодействия, определяют выживаемость клеток, стимуляцию или подавление их роста, дифференциацию, функциональную активность и апоптоз, а также обеспечивают согласованность действия иммунной, эндокринной и нервной систем на клеточном уровне в нормальных условиях и в ответ на патологические воздействия.

Важная особенность цитокинов, отличающая их от других биолигандов, заключается в том, что они не производятся «в запас», не депонируются, не циркулируют долго по кровеносной системе, а производятся «по требованию», живут короткое время и оказывают местное воздействие на ближайшие клетки-мишени.

Цитокины вместе с продуцирующими их клетками образуют «микроэндокринную систему», которая обеспечивает взаимодействие клеток иммунной, кроветворной, нервной и эндокринной систем. Образно можно сказать, что с помощью цитокинов клетки иммунной системы общаются друг с другом и с остальными клетками организма, передавая от цитокин-продуцирующих клеток команды на изменение состояния клеток-мишеней. И с этой точки зрения цитокины можно назвать для иммунносй системы «цитотрансмиттерами», «цитомедиаторами» или «цитомодуляторами» по аналогии с нейротрансмиттерами, нейромедиаторами и нейромодуляторами нервной системы.

Термин «цитокины» был предложен S. Cohen в 1974 году.

Цитокины вместе с факторами роста относятся к гистогормонам (тканевым гормонам).

Функции цитокинов

1. Провоспалительные, т.е. способствующие воспалительному процессу.

2. Противовоспалительные, т.е. тормозящие воспалительный процесс.

3. Ростовые.

4. Дифференцировочные.

5. Регуляторные.

6. Активирующие.

Виды цитокинов

1. Интерлейкины (ИЛ) и  фактор некроза опухолей (ФНО)
2. Интерфероны.
3. Малые цитокины.
4. Колониестимулирующие факторы  (КСФ).

Функциональная классификация цитокинов

1. Провоспалительные, обеспечивающие мобилизацию воспалительного ответа (интерлейкины 1,2,6,8, ФНОα, интерферон γ).
2. Противовоспалительные, ограничивающие развитие воспаления (интерлейкины 4,10, TGFβ).
3. Регуляторы клеточного и гуморального иммунитета (естественного или специфического), обладающие собственными эффекторными функциями (противовирусными, цитотоксическими).

Механизм действия цитокинов

Цитокины выделяются активированной цитокин-продуцирующей клеткой и взаимодействуют с рецепторами клеток-мишеней, находящихся рядом с ней. Таким образом, от одной клетки к другой в виде пептидного управляющего вещества (цитокина) передается сигнал, который запускает в ней дальнейшие биохимические реакции. Нетрудно заметить, что цитокины по механизму своего действия очень напоминают нейромодуляторы, но только они секретируются не нервными клетками, а иммунными и некоторыми другими.

Цитокины активны в очень малых концентрациях, их образование и секреция происходит кратковременно и строго регулируются.
Цитокинов было известно в 1995 году более 30, а в 2010 — уже более 200.

Цитокины не имеют строгой специализации: один и тот же процесс может стимулироваться в клетке-мишени разными цитокинами. Во многих случаях в действиях цитокинов наблюдается синергизм, т.е. взаимоусиление. Цитокины не имеют антигенной специфичности. Поэтому специфическая диагностика инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний с помощью определения уровня цитокинов невозможна. Но в медицине определение их концентрации в крови даёт информацию о функциональной активности различных типов иммунокомпетентных клеток; о тяжести воспалительного процесса, его переходе на системный уровень и о прогнозе заболевания.
Цитокины действуют на клетки, соединяясь с их поверхностными рецепторами. Связывание цитокина с рецептором приводит через ряд промежуточных этапов к активации соответствующих генов. Чувствительность клеток-мишеней к действию цитокинов изменяется в зависимости от количества цитокиновых рецепторов на их поверхности. Время синтеза цитокина, как правило, бывает коротким: лимитирующим фактором служит нестабильность молекул мРНК. Отдельные цитокины (например, ростовые факторы) продуцируются спонтанно, но большинство цитокинов секретируются индуцированно. 

Синтез цитокинов индуцируется, чаще всего, микробными компонентами и продуктами (например, бактериальным эндотоксином). Кроме того, один цитокин может служить индуктором для синтеза других цитокинов. Так, например, интерлейкин-1 индуцирует продукцию интерлейкинов-6, -8, -12, чем обеспечивается каскадный характер цитокинового контроля. Для биологических эффектов цитокинов характерна полифункциональность, или плейотропность. Это означает, что один и тот же цитокин проявляет разнонаправленную биологическую активность, и в то же время одну и ту же функцию могут выполнять разные цитокины. Этим обеспечивается запас прочности и надёжность системы цитокиновой хеморегуляции. При совместном влиянии на клетки цитокины могут выступать как в качестве синергистов, так и в качестве антагонистов.

Цитокины представляют собой регуляторные пептиды, продуцируемые клетками организма. Такое широкое определение неизбежно в силу гетерогенности цитокинов, но требует дополнительных пояснений. Во-первых, к цитокинам относятся простые полипептиды, более сложные молекулы с внутренними дисульфидными связями и белки, состоящие из двух и более одинаковых либо разных субъединиц, с молекулярной массой от 5 до 50 кДа. Во-вторых, цитокины являются эндогенными медиаторами, которые могут синтезироваться практически всеми ядросодержащими клетками организма, причем гены некоторых цитокинов экспрессируются во всех без исключения клетках организма.
К системе цитокинов в настоящее время относят около 200 индивидуальных полипептидных веществ [6]. Все они имеют ряд общих биохимических и функциональных характеристик, среди которых важнейшими считаются следующие: плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, формирование цитокиновой сети. В связи с этим цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции функций организма, существующую наряду с нервной и гормональной регуляцией [1].
По-видимому, формирование системы цитокиновой регуляции эволюционно проходило вместе с развитием многоклеточных организмов и было обусловлено необходимостью образования посредников межклеточного взаимодействия, к которым могут быть причислены гормоны, нейропептиды и молекулы адгезии. Цитокины в этом плане являются наиболее универсальной системой регуляции, так как способны проявлять биологическую активность как дистантно после секреции клеткой-продуцентом (местно и системно), так и при межклеточном контакте, будучи биологически активными в виде мембранной формы. Этим система цитокинов отличается от молекул адгезии, выполняющих более узкие функции только при непосредственном контакте клеток. В то же время система цитокинов отличается от гормонов, которые в основном синтезируются специализированными органами и оказывают действие после попадания в систему циркуляции.
Цитокины оказывают плейотропные биологические эффекты на различные типы клеток, главным образом, участвуя в формировании и регуляции защитных реакций организма. Защита на местном уровне развивается путем формирования типичной воспалительной реакции после взаимодействия патогенов с паттерн-распознающими рецепторами (мембранными Toll-рецепторами) с последующим синтезом так называемых провоспалительных цитокинов. Синтезируясь в очаге воспаления, цитокины воздействуют практически на все клетки, участвующие в развитии воспаления, включая гранулоциты, макрофаги, фибробласты, клетки эндотелия и эпителиев, а затем на Т- и В-лимфоциты.

В рамках иммунной системы цитокины осуществляют взаимосвязь между неспецифическими защитными реакциями и специфическим иммунитетом, действуя в обоих направлениях. Примером цитокиновой регуляции специфического иммунитета служит дифференцировка и поддержание баланса между Т-лимфоцитами хелперами 1-го и 2-го типов. В случае несостоятельности местных защитных реакций цитокины попадают в циркуляцию, и их действие проявляется на системном уровне, что приводит к развитию острофазового ответа на уровне организма. При этом цитокины оказывают влияние практически на все органы и системы, участвующие в регуляции гомеостаза. Действие цитокинов на ЦНС приводит к изменению всего комплекса поведенческих реакций, меняется синтез большинства гормонов, острофазовых белков в печени, экспрессия генов ростовых и дифференцировочных факторов, изменяется ионный состав плазмы. Однако ни одно из происходящих изменений не носит случайного характера: все они либо нужны для непосредственной активации защитных реакций, либо выгодны в плане переключения энергетических потоков для одной лишь задачи — борьбы с внедрившимся патогеном. На уровне организма цитокины осуществляют связь между иммунной, нервной, эндокринной, кроветворной и другими системами и служат для их вовлечения в организацию и регуляцию единой защитной реакции. Цитокины как раз и служат той организующей системой, которая формирует и регулирует весь комплекс патофизиологических сдвигов при внедрении патогенов.
В последние годы выяснилось, что регуляторная роль цитокинов в организме не ограничивается только иммунным ответом и может быть разделена на четыре основных составляющих:
Регуляция эмбриогенеза, закладки и развития ряда органов, в том числе органов иммунной системы.
Регуляция отдельных нормальных физиологических функций, например нормального кроветворения.
Регуляция защитных реакций организма на местном и системном уровне.
Регуляция процессов регенерации для восстановления поврежденных тканей.
К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы (КСФ), хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей; интерлейкины со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие. Интерлейкины, имеющие порядковые номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе цитокинов, связанных общностью функций. Они в свою очередь могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины. Название «интерлейкин» присваивается вновь открытому медиатору в том случае, если соблюдены следующие критерии, выработанные номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ: молекулярное клонирование и экспрессия гена изучаемого фактора, наличие уникальной нуклеотидной и соответствующей ей аминокислотной последовательности, получение нейтрализующих моноклональных антител [7]. Кроме того, новая молекула должна продуцироваться клетками иммунной системы (лимфоцитами, моноцитами или другими типами лейкоцитов), иметь важную биологическую функцию в регуляции иммунного ответа, а также дополнительные функции, из-за чего ей не может быть дано функциональное название. Наконец, перечисленные свойства нового интерлейкина должны быть опубликованы в рецензируемом научном издании.
Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов, посредством которых цитокины осуществляют свои биологические функции. Классификация цитокинов по строению (табл. 1) учитывает не только аминокислотную последовательность, но прежде всего третичную структуру белка, более точно отражающую эволюционное происхождение молекул [5].

Рецепторы цитокинов

Источники:

meduniver.com/Medical/Physiology/353.html
ru.wikipedia.org/wiki/Цитокины
www.cytokines.ru/2004/2/Art2.php
kineziolog.su/gistogormony
www.medvuz.com/noz/268.php
betaleukin.ru/obschaya-harakteristika-i-klassifikatsiya-tsitokinov/
http://www.slideshare.net/crasgmu/184-8885727 (Презентация)

Цитокины и их побочные эффекты

Цитокины представляют собой небольшие белки, которые играют решающую роль в контроле роста и активности других клеток иммунной системы и клеток крови. Когда они высвобождаются, они сигнализируют иммунной системе, чтобы она выполняла свою работу. Цитокины влияют на рост всех клеток крови и других клеток, которые помогают иммунным и воспалительным реакциям организма. Они также помогают усилить противораковую активность, посылая сигналы, которые могут способствовать гибели аномальных клеток и увеличению продолжительности жизни нормальных клеток.

Один специфический тип цитокина называется хемокином . Хемокин может заставить иммунные клетки двигаться к цели. Существуют различные виды хемокинов, в том числе интерлейкины , интерфероны, факторы некроза опухоли и факторы роста .

Некоторые цитокины можно получить в лаборатории и использовать для лечения рака. Некоторые из них используются для предотвращения или лечения побочных эффектов химиотерапии. Их вводят либо под кожу, либо в мышцу, либо в вену.Наиболее распространены интерлейкины и интерфероны.

Интерлейкины

Интерлейкины представляют собой группу цитокинов, которые действуют как химические сигналы между лейкоцитами. Интерлейкин-2 (ИЛ-2) помогает клеткам иммунной системы расти и делиться быстрее. Искусственная версия ИЛ-2 одобрена для лечения распространенного рака почки и метастатической меланомы. ИЛ-2 можно использовать в качестве единственного лекарства для лечения этих видов рака, или его можно комбинировать с химиотерапией или другими цитокинами, такими как интерферон-альфа.

Побочные эффекты IL-2 могут включать гриппоподобные симптомы, такие как озноб, лихорадка, усталость и спутанность сознания. У некоторых возникает тошнота, рвота или диарея. У многих людей развивается низкое кровяное давление, которое можно лечить с помощью других лекарств. Редкие, но потенциально серьезные побочные эффекты включают аномальное сердцебиение, боль в груди и другие проблемы с сердцем. Из-за этих возможных побочных эффектов, если ИЛ-2 вводится в высоких дозах, это необходимо делать в больнице.

Другие интерлейкины, такие как IL-7, IL-12 и IL-21, также продолжают изучаться для использования против рака, как в качестве адъювантов, так и в качестве самостоятельных агентов.

Интерфероны

Интерфероны — это химические вещества, которые помогают организму противостоять вирусным инфекциям и раку. Типы интерферонов (ИФН) названы по первым 3 буквам греческого алфавита:

  • ИФН-альфа
  • ИФН-бета
  • ИФН-гамма

Только IFN-alfa используется для лечения рака. Он повышает способность некоторых иммунных клеток атаковать раковые клетки. Это также может замедлить рост раковых клеток, а также кровеносных сосудов, необходимых для роста опухоли.

ИФН-альфа можно использовать для лечения следующих видов рака:

  • Волосатоклеточный лейкоз
  • Хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ)
  • Фолликулярная неходжкинская лимфома
  • Кожная Т-клеточная лимфома
  • Рак почки
  • Меланома
  • Саркома Капоши

Побочные эффекты интерферонов могут включать:

  • Гриппоподобные симптомы (озноб, лихорадка, головная боль, утомляемость, потеря аппетита, тошнота, рвота)
  • Низкий уровень лейкоцитов (увеличивающий риск инфекции)
  • Кожная сыпь
  • Редеющие волосы

Эти побочные эффекты могут быть серьезными и могут затруднить переносимость лечения интерфероном для многих людей.Большинство побочных эффектов не длятся долго после прекращения лечения, но усталость может длиться дольше. Другие редкие долгосрочные последствия включают повреждение нервов, в том числе головного и спинного мозга.

Цитокины, воспаление и боль — PMC

Int Anesthesiol Clin. Авторская рукопись; Доступно в PMC 2009 ноября 30 ноября

Опубликовано в окончательной редактированной форме AS:

PMCID: PMC2785020

NIHMSID: NIHMS151009

, MSC, MC, MD 1 и, MSC, MD 2

Jun-Ming Zhang

1 Кафедра анестезиологии, Университет Цинциннати, 231 Albert Sabin Way, Cincinnati, Ohio, 45267-0531

Jianxiong An

2 Кафедра анестезиологии и медицины боли, ShiJan Road Hospital, Yuquan University #5 Пекин, 100049, Китай

1 Кафедра анестезиологии, Университет Цинциннати, 231 Albert Sabin Way, Цинциннати, Огайо, 45267-0531

2 Кафедра анестезиологии и медицины боли, Больница Шицзянь-Юйцюань, Университет Цинхуа, 5 Road, Beijing, 100049, China

Пожалуйста, направляйте корреспонденцию по адресу: Jun-Ming Zhang, MSc, MD, отделение анестезиологии, Медицинский колледж Университета Цинциннати, 231 Albert Sabin Way, Cincinnati, OH, 45267-0531, тел.: 513-558-2427, факс: 513-558-0995, [email protected] См. другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

Abstract

Цитокины представляют собой небольшие секретируемые белки, высвобождаемые клетками и оказывающие специфическое влияние на взаимодействия и коммуникации между клетками. Цитокин — это общее название; другие названия включают лимфокины (цитокины, вырабатываемые лимфоцитами), монокины (цитокины, вырабатываемые моноцитами), хемокины (цитокины с хемотаксической активностью) и интерлейкины (цитокины, вырабатываемые одним лейкоцитом и действующие на другие лейкоциты).Цитокины могут действовать на клетки, которые их секретируют (аутокринное действие), на близлежащие клетки (паракринное действие) или, в некоторых случаях, на отдаленные клетки (эндокринное действие). Существуют как провоспалительные цитокины, так и противовоспалительные цитокины. Имеются убедительные доказательства того, что определенные цитокины/хемокины участвуют не только в возникновении, но и в сохранении патологической боли путем непосредственной активации ноцицептивных сенсорных нейронов. Некоторые воспалительные цитокины также участвуют в центральной сенситизации, вызванной повреждением нерва/воспалением, и связаны с развитием контралатеральной гипералгезии/аллодинии.Обсуждение, представленное в этой главе, описывает несколько ключевых провоспалительных цитокинов/хемокинов и противовоспалительных цитокинов, их связь с патологической болью у животных и людей и возможные лежащие в их основе механизмы.

Ключевые слова: цитокин, воспаление, боль, гипералгезия

1. Введение

Воспалительные реакции в периферической и центральной нервной системах играют ключевую роль в развитии и персистенции многих патологических болевых состояний [1].Известно, что определенные воспалительные цитокины в спинном мозге, ганглиях задних корешков (DRG), поврежденном нерве или коже связаны с болевым поведением и с генерацией аномальной спонтанной активности поврежденных нервных волокон или сдавленных/воспаленных нейронов DRG.

Цитокины представляют собой небольшие секретируемые белки, высвобождаемые клетками и оказывающие специфическое влияние на взаимодействие и связь между клетками. Цитокин — это общее название; другие названия включают лимфокины (цитокины, вырабатываемые лимфоцитами), монокины (цитокины, вырабатываемые моноцитами), хемокины (цитокины с хемотаксической активностью) и интерлейкины (цитокины, вырабатываемые одним лейкоцитом и действующие на другие лейкоциты).Цитокины могут действовать на клетки, которые их секретируют (аутокринное действие), на близлежащие клетки (паракринное действие) или, в некоторых случаях, на отдаленные клетки (эндокринное действие).

Обычно разные типы клеток секретируют один и тот же цитокин или один и тот же цитокин действует на несколько разных типов клеток (плейотропия). Цитокины избыточны по своей активности, а это означает, что одни и те же функции могут стимулироваться разными цитокинами. Они часто продуцируются каскадом, поскольку один цитокин стимулирует клетки-мишени производить дополнительные цитокины.Цитокины также могут действовать синергически или антагонистически ().

Цитокиновая сеть. Несколько различных типов клеток координируют свои усилия как часть иммунной системы, включая В-клетки, Т-клетки, макрофаги, тучные клетки, нейтрофилы, базофилы и эозинофилы. Каждый из этих типов клеток играет определенную роль в иммунной системе и взаимодействует с другими иммунными клетками с помощью секретируемых цитокинов. Макрофаги фагоцитируют инородные тела и являются антигенпрезентирующими клетками, используя цитокины для стимуляции специфических антигензависимых ответов В- и Т-клеток и неспецифических ответов других типов клеток.Т-клетки секретируют различные факторы для координации и стимуляции иммунных ответов на специфический антиген, например роль Т-хелперов в активации В-клеток в ответ на антиген. Пролиферация и активация эозинофилов, нейтрофилов и базофилов также реагируют на цитокины.

Цитокины вырабатываются многими клеточными популяциями, но преобладающими производителями являются Т-хелперы (Th) и макрофаги. Цитокины могут продуцироваться в периферической нервной ткани и ею во время физиологических и патологических процессов резидентными и рекрутированными макрофагами, тучными клетками, эндотелиальными клетками и шванновскими клетками.После повреждения периферического нерва макрофаги и шванновские клетки, которые собираются вокруг места повреждения нерва, секретируют цитокины и специфические факторы роста, необходимые для регенерации нерва. Локализованное воспалительное раздражение ганглия задних корешков (DRG) не только увеличивает провоспалительные цитокины, но и уменьшает противовоспалительные цитокины [2]. Цитокины также могут синтезироваться и высвобождаться из грыжи студенистого ядра, синтезироваться внутри спинного мозга [3], сомы ДСГ [4] или воспаленной кожи [5].Кроме того, цитокины могут транспортироваться ретроградным образом с периферии через аксональные или неаксональные механизмы в ДСГ и задний рог, где они могут оказывать сильное влияние на активность нейронов [6] и, следовательно, вносить вклад в этиологию различных патологических состояний. болевые состояния.

2. Цитокины и боль

Провоспалительные цитокины

Провоспалительные цитокины продуцируются преимущественно активированными макрофагами и участвуют в усилении воспалительных реакций.Имеются многочисленные доказательства того, что некоторые провоспалительные цитокины, такие как IL-1β, IL-6 и TNF-α, участвуют в процессе патологической боли.

IL-1β высвобождается преимущественно моноцитами и макрофагами, а также неиммунными клетками, такими как фибробласты и эндотелиальные клетки, во время клеточного повреждения, инфекции, инвазии и воспаления. Совсем недавно было обнаружено, что IL-1β экспрессируется в ноцицептивных нейронах DRG [7]. Экспрессия IL-1β усиливается после раздавливания периферического нерва и после травмы микроглии и астроцитов в центральной нервной системе (ЦНС) [8].IL-1β может вызывать гипералгезию после внутрибрюшинной, интрацеребровентрикулярной или интраплантарной инъекции [9, 10]. Кроме того, установлено, что ИЛ-1β увеличивает продукцию субстанции Р и простагландина Е 2 (ПГЕ 2 ) в ряде нейрональных и глиальных клеток [11, 12]. IL-1ra, специфический антагонист рецептора IL-1, конкурентно связывается с тем же рецептором, что и IL-1β, но не передает клеточный сигнал, тем самым блокируя IL-1β-опосредованные клеточные изменения. Было показано, что введение IL-1ra и других противовоспалительных цитокинов предотвращает или ослабляет опосредованную цитокинами воспалительную гипералгезию [13] и механическую аллодинию, вызванную повреждением нерва [14].

Было показано, что ИЛ-6 играет центральную роль в реакции нейронов на повреждение нерва. Подавление IL-6R путем применения in vivo антител против IL-6R приводило к снижению регенеративных эффектов [15]. IL-6 также участвует в активации микроглии и астроцитов, а также в регуляции экспрессии нейрональных нейропептидов [16]. Имеются данные о том, что ИЛ-6 способствует развитию нейропатического болевого поведения после повреждения периферического нерва [17, 18]. Например, крионевролиз седалищного нерва, симпатически-независимая модель нейропатической боли, включающая многократное замораживание и оттаивание участка седалищного нерва, приводит к повышению иммунореактивности IL-6 в спинном мозге [3].Кроме того, интратекальное введение ИЛ-6 индуцирует тактильную аллодинию и термическую гипералгезию у интактных крыс и крыс с поврежденным нервом соответственно.

TNF-α, также известный как кахектин, является еще одним воспалительным цитокином, который играет хорошо зарекомендовавшую себя ключевую роль в некоторых моделях боли. TNF действует на несколько различных сигнальных путей через два рецептора клеточной поверхности, TNFR1 и TNFR2, для регуляции путей апоптоза, активации NF-kB воспаления и активации стресс-активируемых протеинкиназ (SAPK).Рецепторы TNF-α присутствуют как в нейронах, так и в глии [19]. Было показано, что TNF-α играет важную роль как при воспалительной, так и при нейропатической гипералгезии. Внутриподошвенная инъекция полного адъюванта Фрейнда взрослым крысам приводила к значительному повышению уровней TNF-α, IL-1β и фактора роста нервов (NGF) в воспаленной лапе. Однократная инъекция антисыворотки против TNF-α перед CFA значительно отсрочила начало возникающей в результате воспалительной гипералгезии и снизила уровни IL-1β, но не NGF [20].Интраплантарная инъекция TNF-α также вызывает механическую [21] и термическую гипералгезию [10]. Было обнаружено, что инъекция TNF-α в нервы вызывает валлеровскую дегенерацию [20, 22] и вызывает временное проявление поведения и эндоневральных патологий, обнаруживаемых при экспериментально болезненном повреждении нерва [23]. TNF-связывающий белок (TNF-BP), ингибитор TNF, представляет собой растворимую форму трансмембранного TNF-рецептора. При системном введении ФНО-ВР гипералгезия, обычно наблюдаемая после введения липополисахарида (ЛПС), полностью устраняется [9].Интратекальное введение комбинации TNF-BP и антагониста IL-1 ослабляло механическую аллодинию у крыс с перерезкой спинномозгового нерва L 5 [24].

Хемокины

Известно, что ряд цитокинов вызывают хемотаксис. Одна конкретная подгруппа структурно родственных цитокинов известна как хемокины. Термин хемотаксические цитокины (CHEMOtactic CytoKINES) обычно относится к этому. Эти факторы представляют собой семейство низкомолекулярных секретируемых белков, которые главным образом участвуют в активации и миграции лейкоцитов, хотя некоторые из них также обладают рядом других функций.Хемокины имеют консервативные остатки цистеина, что позволяет отнести их к четырем группам: хемокины C-C (RANTES, моноцитарный хемоаттрактантный белок или MCP-1, моноцитарный воспалительный белок или MIP-1α и MIP-1β), C-X-C-хемокины (IL-8, также называемый связанный с ростом онкоген или GRO/KC), хемокины C (лимфотактин) и хемокины CXXXC (фракталкин).

Различные хемокины, включая MIP-1α, MCP-1 и GRO/KC, активируются не только на моделях нейровоспалительных [2, 25] и демилинирующих заболеваний, но и при различных формах травмы ЦНС [26] и при повреждении периферических нерв [27].Рецепторы для MCP-1, MIP-1α и GRO/KC экспрессируются на нейронах DRG [28]. Интересно, что у мышей, лишенных рецептора CCR2, полностью отсутствует механическая аллодиния в модели частичного повреждения седалищного нерва, хотя болевая чувствительность у неповрежденных животных остается нормальной. В том же исследовании нормальные мыши показали устойчивую активацию рецепторов как в DRG, так и в периферических нервах после травмы [29]. Это говорит о том, что хемокины, включая, в частности, MCP-1, играют очень важную роль в нейропатической боли, а также в нейровоспалительных состояниях.

Противовоспалительные цитокины

Противовоспалительные цитокины представляют собой серию иммунорегуляторных молекул, которые контролируют реакцию провоспалительных цитокинов. Цитокины действуют совместно со специфическими ингибиторами цитокинов и растворимыми рецепторами цитокинов, регулируя иммунный ответ человека. Их физиологическая роль в воспалении и патологическая роль в системных воспалительных состояниях все больше признается. Основные противовоспалительные цитокины включают антагонист рецептора интерлейкина (IL)-1, IL-4, IL-10, IL-11 и IL-13.Ингибирующий лейкемию фактор, интерферон-альфа, ИЛ-6 и трансформирующий фактор роста (ТФР)-β классифицируются как противовоспалительные или провоспалительные цитокины при различных обстоятельствах. Специфические рецепторы цитокинов для IL-1, TNF-α и IL-18 также функционируют как ингибиторы провоспалительных цитокинов.

Среди всех противовоспалительных цитокинов ИЛ-10 представляет собой цитокин с мощными противовоспалительными свойствами, подавляющий экспрессию воспалительных цитокинов, таких как ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1, активированными макрофагами.Кроме того, IL-10 может усиливать эндогенные антицитокины и подавлять провоспалительные рецепторы цитокинов. Таким образом, он может противодействовать выработке и функционированию провоспалительных цитокинов на нескольких уровнях. Было хорошо задокументировано, что острое введение белка IL-10 подавляет развитие спинно-опосредованной боли в различных животных моделях, таких как периферический неврит, эксайтотоксическое повреждение спинного мозга и повреждение периферических нервов [30]. С другой стороны, было обнаружено, что блокирование спинального IL-10 предотвращает и даже обращает вспять установившееся нейропатическое болевое поведение [31].Недавние клинические исследования также показывают, что низкий уровень в крови ИЛ-10 и другого противовоспалительного цитокина, ИЛ-4, может быть ключом к хронической боли, поскольку низкие концентрации этих двух цитокинов были обнаружены у пациентов с хронической распространенной болью [32].

Семейство TGF-β включает 5 различных изоформ (от TGF-β1 до -β5). TGF-β1 обнаружен в мозговых оболочках, сосудистых сплетениях, периферических ганглиях и нервах [33]. Известно, что TGF-β подавляет продукцию цитокинов путем ингибирования активности макрофагов и клеток Th2; противодействует ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6 и ФНО; и индуцирует IL-1ra 6 [34].Его мРНК индуцируется после аксотомии и может быть вовлечена в петлю отрицательной обратной связи, чтобы ограничить степень активации глии [35]. TGF-β1 также препятствует выработке оксида азота в макрофагах [36]. Оксид азота сильно вовлечен в конечный общий путь невропатической боли [37]. Ожидается, что благодаря своему антицитокиновому действию TGF-β1 или агенты, которые индуцируют его активность, могут быть эффективными средствами для лечения невропатической боли.

3. Активация глии в ЦНС и ПНС

В ЦНС имеется два типа глиальных клеток, микроглия и астроциты, которые могут активироваться возбуждающими нейротрансмиттерами, высвобождаемыми из близлежащих нейронов.Эти нейротрансмиттеры включают EAA, SP, PGE, аденозинтрифосфат (АТФ) и оксид азота. Новым сигналом от нейронов к глии является фракталкин, белок, экспрессируемый на внеклеточной поверхности нейронов [38]. Фракталкин связан с нейрональной мембраной муциновым стеблем. Когда нейрон достаточно активирован, ножка разрывается, высвобождая фракталкин во внеклеточную жидкость. Будучи иммунокомпетентными клетками, активированная глия высвобождает несколько ключевых провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1β и IL-6 [39, 40].

Было хорошо продемонстрировано, что активация спинальной глии необходима для индукции нейропатического болевого состояния [30, 41, 42]. Спинальное введение глиального активатора фракталкина вызывает кожную гипералгезию, тогда как спинальное введение антагониста рецептора фракталкина блокирует невропатическую боль [1]. Кроме того, блокирование активации глии спинного мозга ингибитором фторцитратом блокирует патологическое болевое состояние у крыс с периферическим невритом седалищного нерва [42].Недавно было обнаружено, что введение нового глиоспецифического ингибитора, миноциклина, блокирует развитие невропатической боли. Миноциклин, жирорастворимое производное тетрациклина с противовоспалительным действием, ингибирует IL-1β-превращающий фермент и индуцируемую активацию синтеза оксида азота. Миноциклин также предотвращает пролиферацию глиальных клеток и ингибирует активацию p38 MAPK [43].

Ненейрональные клетки периферической нервной системы также реагируют на повреждение нерва. В дополнение к гематогенной инфильтрации макрофагов сателлитная глия, окружающая соматы сенсорных нейронов, пролиферирует [44], формирует отростки [45] и становится иммунореактивной в отношении глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) [46].

4. Механизмы, лежащие в основе цитокин-опосредованной патологической боли

Имеются данные о том, что провоспалительные цитокины (например, IL-1β, TNF-α) [6, 47, 48] и хемокины (например, MCP-1) [25 , 28, 49] могут напрямую модулировать активность нейронов в различных классах нейронов периферической и центральной нервной системы. В периферической нервной системе аномальная спонтанная активность может быть вызвана ноцицептивными нейронами путем местного применения TNF-α к периферическим аксонам in vivo [48] или к соматам нейронов DRG in vitro [47].Крупные миелинизированные быстропроводящие нейроны Aβ также могут быть возбуждены местным применением TNF-α к DRG [47] или аутологичным экстрактом HNP [50]. TNF-α может повышать чувствительность сенсорных нейронов к возбуждению, вызываемому капсаицином, и это усиление, вероятно, опосредовано выработкой нейронами простагландинов [51]. Было обнаружено, что TNF-α-индуцированное возбуждение нейронов опосредовано цАМФ-зависимым протеинкиназным (PKA) путем [47]. Митоген-активируемая протеинкиназа p38 (MAPK) также участвует в индуцированной TNF-α гиперчувствительности кожи к механической или термической стимуляции [4].Результаты, полученные на мышах с нокаутом IL-6, показывают, что IL-6 играет облегчающую роль в симпатическом врастании, индуцированном повреждением нерва, и что его влияние на поведение при болевом синдроме косвенно опосредовано симпатическим врастанием в DRG [18]. Совсем недавно сообщалось, что локализованное воспаление DRG активирует ряд провоспалительных цитокинов, включая IL-6, и вызывает аномальное разрастание симпатических нервов при отсутствии повреждения периферических нервов [2]. Это предполагает возможную корреляцию между воспалительными реакциями и симпатическим разрастанием, которые являются двумя хорошо известными механизмами, участвующими в различных состояниях хронической боли.

Таким образом, провоспалительные цитокины участвуют в развитии воспалительной и невропатической боли. Точно так же, как специфические цитокины и их нейтрализующие антитела были введены в клинические испытания для лечения инсульта, болезни Альцгеймера, аутоиммунных заболеваний, заживления ран и бокового амиотрофического склероза, можно использовать местную или системную доставку противовоспалительных цитокинов или антагонистов воспалительных цитокинов. для лечения хронической боли. Эти специфические цитокины или антагонисты могут нарушать цикл повышенной возбудимости, имеющий место в сенсорных нейронах, обеспечивая новый, неопиоидный терапевтический подход к лечению патологической боли, вызванной воспалением или повреждением периферических нервов.

Таблица 1

Выбранные цитокины и их основные виды деятельности

9-21970 Th2 клетки, NK-клетки 9019 7 IL-11 MHC на всех соматических клетках, индуцирует MHC класса II на APC и соматических клетках
, активирует макрофаги, нейтрофилы, NK-клетки, способствует клеточно-опосредованному иммунитету,
противовирусный эффект КТС
Cytokines Основной источник Основная активность
GM-CSF TH клетки Рост и дифференциация моноцитов и дендритных клеток
ИЛ-1α
ИЛ-β
Макрофаги и другие антигенпредставляющие клетки (АПК) Костимуляция АПК и Т-клеток, воспаление и лихорадка, ответ острой фазы,
гемопоэз
Пролиферация B клетки B и активированные Т-клетки, NK Функции
IL-3 Активированные Т-2 Рост клеток гематопоэтического предшественника
IL-4 Активированные Т-клетки Пролиферация В-клеток, рост и функция эозинофилов и тучных клеток, экспрессия IgE и МНС класса II
На B клетки, ингибирование производства монокинов
IL-5 IL-5 TH3 и тучные клетки Эозинофил рост и функция IL-6 Активированные клетки TH3, APC, другие
Соматические клетки
Острая фаза ответ, пролиферация В-клеток, тромбопоэз, синергизм с ИЛ-1 и ФНО на
Т-клетках
ИЛ-7 Стромальные клетки тимуса и костного мозга Т- и В-лимфопоэз
Соматические клетки Chemoattractant для нейтрофилов и Т-клеток T клетки IL-9 9
IL-10 Активировали клетки TH3, клетки CD8 + T и B
, макрофаги
Ингибирует выработку цитокинов, способствует пролиферации В-клеток и выработке антител,
подавляет клеточный иммунитет, рост тучных клеток
ATROMAL Клетки Синергетические кроветворные и тромбопоэтические эффекты
IL-12 B клетки, макрофаги млн. Разлитка клетки NK, IFN, производства IFN, пропагандирует сотовые иммунные функции
13 TH3 клетки IL-4 подобные виды деятельности
IL-18 MacroОФАЦИЯ мощный индуктор интерферон- + по Т-клеткам и Nk клетки
IFN-α
IFN-β
Макрофаги, нейтрофилы и
некоторые соматические клетки
Противовирусные эффекты, индукция MHC класса I на всех соматических клетках, активация NK-клеток и
макрофагов
IFN-γ Активированные Th2 и NK-клетки I класса
MIP-1α Макрофаги хемотаксиса
MIP-1β Лимфоциты хемотаксиса
ТФР-бета Т-клетки, моноциты хемотаксиса, ИЛ-1 синтез, IgA Синтез, ингибирование пролиферации
TNF-α TNF-α макрофаги, тучные клетки, NK
клетки, сенсорные нейроны
Смерть клеток, воспаление, боль
TNF-β TH2 и Tc-клеток фагоцитоз, нет продукция, гибель клеток

Благодарность

Поддержан грантом NIH/NINDS R01NS045594 (J-M Zhang)

Ссылки

1.Уоткинс Л.Р., Миллиган Э.Д., Майер С.Ф. Глиальные провоспалительные цитокины опосредуют преувеличенные болевые состояния: последствия для клинической боли. Adv Exp Med Biol. 2003; 521:1–21. [PubMed] [Google Scholar]2. Се В.Р., Дэн Х., Ли Х. и др. Сильное повышение кожной чувствительности, продукции цитокинов и симпатического разрастания у крыс с локализованным воспалительным раздражением спинномозговых ганглиев. Неврология. 2006; 142: 809–822. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]3. ДеЛео Дж. А., Колберн Р. В., Николс М. и др. Опосредованная интерлейкином-6 гипералгезия/аллодиния и повышенная спинальная экспрессия IL-6 в модели крысиной мононейропатии.J Интерферон Цитокин Res. 1996; 16: 695–700. [PubMed] [Google Scholar]4. Шаферс М., Свенссон С.И., Соммер С. и соавт. Фактор некроза опухоли-альфа индуцирует механическую аллодинию после перевязки спинномозговых нервов путем активации p38 MAPK в первичных сенсорных нейронах. Дж. Нейроски. 2003; 23: 2517–2521. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]5. Heijmans-Antonissen C, Wesseldijk F, Munnikes RJ, et al. Мультиплексный анализ с матрицей шариков для обнаружения 25 растворимых цитокинов в пузырчатой ​​жидкости пациентов со сложным регионарным болевым синдромом 1 типа.Медиаторы воспаления. 2006;2006:28398. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]6. Озактай А.С., Каллакури С., Такебаяши Т. и др. Влияние интерлейкина-1 бета, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли на чувствительность спинномозгового ганглия и периферических рецептивных полей у крыс. Европейский позвоночник Дж. 2006: 1–9. [PubMed] [Google Scholar]7. Copray JC, Mantingh I, Brouwer N, et al. Экспрессия интерлейкина-1 бета в ганглиях задних корешков крыс. J Нейроиммунол. 2001; 118: 203–211. [PubMed] [Google Scholar]8. Yan HQ, Banos MA, Herregodts P, et al.Экспрессия интерлейкина (IL)-1 бета, IL-6 и их соответствующих рецепторов в нормальном мозге крысы и после травмы. Евр Дж Иммунол. 1992; 22: 2963–2971. [PubMed] [Google Scholar]9. Watkins LR, Wiertelak EP, Goehler LE, et al. Характеристика цитокин-индуцированной гипералгезии. Мозг Res. 1994; 654: 15–26. [PubMed] [Google Scholar] 10. Перкинс М.Н., Келли Д. Интерлейкин-1 бета-индуцированная desArg9брадикинин-опосредованная термическая гипералгезия у крыс. Нейрофармакология. 1994; 33: 657–660. [PubMed] [Google Scholar] 11.Жанжан А.П., Муссауи С.М., Малото Дж.М. и др. Интерлейкин-1 бета индуцирует длительное увеличение аксонально транспортируемых опиатных рецепторов и субстанции П. Неврология. 1995; 68: 151–157. [PubMed] [Google Scholar] 12. Швейцер А., Фейдж У., Фонтана А. и др. Интерлейкин-1 усиливает болевые рефлексы. Опосредовано повышением уровня простагландина Е2. Агенты и действия. 1988; 25: 246–251. [PubMed] [Google Scholar] 13. Maier SF, Wiertelak EP, Martin D, et al. Интерлейкин-1 опосредует поведенческую гипералгезию, вызванную хлоридом лития и эндотоксином.Мозг Res. 1993; 623: 321–324. [PubMed] [Google Scholar] 14. Свейцер С., Мартин Д., Делео Дж.А. Интратекальный антагонист рецептора интерлейкина-1 в сочетании с растворимым рецептором фактора некроза опухоли проявляет антиаллодиническое действие на крысиной модели невропатической боли. Неврология. 2001; 103: 529–539. [PubMed] [Google Scholar] 15. Хирота Х., Кияма Х., Кисимото Т. и др. Ускоренная регенерация нервов у мышей за счет повышенной экспрессии интерлейкина (IL) 6 и рецептора IL-6 после травмы. J Эксперт Мед. 1996;183:2627–2634.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]16. Клейн М.А., Моллер Дж.К., Джонс Л.Л. и соавт. Нарушенная активация нейроглии у мышей с дефицитом интерлейкина-6. Глия. 1997; 19: 227–233. [PubMed] [Google Scholar] 17. ДеЛео Дж.А., Колберн Р.В. Роль цитокинов в ноцицепции и хронической боли. В: Вайнштейн Дж. Н., Гордон С. Л., редакторы. Боль в пояснице: научный и клинический обзор. Американская академия хирургов-ортопедов; 1995. С. 163–185. [Google Академия] 18. Рамер М.С., Мерфи П.Г., Ричардсон П.М. и соавт. Индуцированная поражением спинного мозга механоаллодиния и адренергическое разрастание в сенсорных ганглиях ослаблены у мышей с нокаутом интерлейкина-6.Боль. 1998; 78: 115–121. [PubMed] [Google Scholar] 19. Бока Г., Англад П., Уоллах Д. и др. Иммуноцитохимический анализ фактора некроза опухоли и его рецепторов при болезни Паркинсона. Неврологические письма. 1994; 172: 151–154. [PubMed] [Google Scholar] 20. Вульф С.Дж., Оллчорн А., Сафие-Гарабедян Б. и др. Цитокины, фактор роста нервов и воспалительная гипералгезия: вклад фактора некроза опухоли альфа. Бр Дж. Фармакол. 1997; 121:417–424. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]21. Кунья Ф.К., Пул С., Лоренцетти Б.Б. и др.Ключевая роль фактора некроза опухоли альфа в развитии воспалительной гипералгезии. Бр Дж. Фармакол. 1992; 107: 660–664. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]22. Креанж А., Барловац-Меймон Г., Герарди Р.К. Цитокины и расстройства периферической нервной системы. Европейская сеть цитокинов. 1997; 8: 145–151. [PubMed] [Google Scholar] 23. Вагнер Р, Майерс РР. Эндоневральная инъекция TNF-альфа вызывает нейропатическую боль. Нейроотчет. 1996; 7: 2897–2901. [PubMed] [Google Scholar] 24. Свейцер С., Делео Дж. А., Мартин Д.Интратекальный антагонист рецептора интерлейкина-1 и белок, связывающий фактор некроза опухоли, проявляют антиаллодинический эффект в крысиной модели невропатической боли. Soc Neurosci Abstr. 1999;25 579,4. [Google Академия] 25. Уайт Ф.А., Сан Дж., Уотерс С.М. и др. Передача сигналов возбуждающего хемоаттрактантного белка-1 моноцитов активируется в сенсорных нейронах после хронической компрессии ганглия задних корешков. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102:14092–14097. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]26. Берман Дж.В., Гуида М.П., ​​Уоррен Дж. и др.Локализация экспрессии хемоаттрактантного пептида-1 моноцитов в центральной нервной системе при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите и травме у крыс. Дж Иммунол. 1996; 156:3017–3023. [PubMed] [Google Scholar] 27. Taskinen HS, Roytta M. Повышенная экспрессия хемокинов (MCP-1, MIP-1alpha, RANTES) после перерезки периферического нерва. J Периферийная нервная система. 2000; 5: 75–81. [PubMed] [Google Scholar] 28. О С.Б., Тран П.Б., Гиллард С.Е. и др. Хемокины и гликопротеин120 вызывают гиперчувствительность к боли путем прямого возбуждения первичных ноцицептивных нейронов.Дж. Нейроски. 2001; 21: 5027–5035. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]29. Аббади С., Линдия Дж. А., Кумиски А. М. и др. Нарушение нейропатической болевой реакции у мышей, лишенных хемокинового рецептора CCR2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:7947–7952. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]30. Визелер-Франк Дж., Майер С.Ф., Уоткинс Л.Р. Глиальная активация и патологическая боль. Нейрохим Инт. 2004; 45: 389–395. [PubMed] [Google Scholar] 31. Миллиган Э.Д., Слоан Э.М., Лангер С.Дж. и соавт. Контроль невропатической боли с помощью аденоассоциированного вируса, вызывающего выработку противовоспалительного цитокина интерлейкина-10.Мол Боль. 2005; 1:9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]32. Усейлер Н., Валенца Р., Сток М. и др. Снижение уровня противовоспалительных цитокинов у пациентов с хронической распространенной болью. Ревмирующий артрит. 2006; 54: 2656–2664. [PubMed] [Google Scholar] 33. Unsicker K, Flanders KC, Cissel DS, et al. Трансформирующие бета-изоформы фактора роста в центральной и периферической нервной системе взрослых крыс. Неврология. 1991; 44: 613–625. [PubMed] [Google Scholar] 34. Робертс АБ, Спорн МБ. Физиологические действия и клиническое применение трансформирующего фактора роста-бета (ТФР-бета) Факторы роста.1993; 8: 1–9. [PubMed] [Google Scholar] 35. Кифер Р., Линдхольм Д., Кройцберг Г.В. Интерлейкин-6 и трансформирующий фактор роста-бета-1 мРНК индуцируются в лицевом ядре крысы после аксотомии мотонейрона. Евр Джей Нейроски. 1993; 5: 775–781. [PubMed] [Google Scholar] 36. Дин А., Натан С.Ф., Грейкар Дж. и др. Фактор дезактивации макрофагов и трансформирующие факторы роста -бета 1, бета 2 и -бета 3 ингибируют индукцию синтеза оксида азота макрофагами под действием IFN-gamma. Дж Иммунол. 1990; 145:940–944. [PubMed] [Google Scholar] 37.Меллер С.Т., Гебхарт Г.Ф. Оксид азота (NO) и ноцицептивная обработка в спинном мозге. Боль. 1993; 52: 127–136. [PubMed] [Google Scholar] 38. Чепмен Г.А., Мурс К., Харрисон Д. и др. Отщепление фракталкина от мембран нейронов представляет собой острое событие в воспалительной реакции на эксайтотоксическое повреждение головного мозга. Дж. Нейроски. 2000;20:RC87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]39. Винкельштейн Б.А., Рутковски М.Д., Свейцер С.М. и соавт. Повреждение нерва проксимальнее или дистальнее DRG вызывает сходную активацию спинномозговой глии и избирательную экспрессию цитокинов, но разные поведенческие реакции на фармакологическое лечение.J Комп Нейрол. 2001; 439: 127–139. [PubMed] [Google Scholar]40. Уоткинс Л.Р., Майер С.Ф. Помимо нейронов: доказательства того, что иммунные и глиальные клетки способствуют патологическим болевым состояниям [Обзор] Физиологические обзоры. 2002; 82: 981–1011. [PubMed] [Google Scholar]41. ДеЛео Дж.А., Рутковски М.Д., Сталдер А.К. и соавт. Трансгенная экспрессия TNF астроцитами увеличивает механическую аллодинию в модели нейропатии у мышей. Нейроотчет. 2000; 11: 599–602. [PubMed] [Google Scholar]42. Миллиган Э.Д., Твининг С., Чакур М. и др.Спинномозговая глия и провоспалительные цитокины опосредуют зеркально-отражающую невропатическую боль у крыс. Дж. Нейроски. 2003; 23:1026–1040. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]43. Ву Д.К., Джексон-Льюис В., Вила М. и др. Блокада активации микроглии оказывает нейропротекторное действие на 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридиновой мышиной модели болезни Паркинсона. Дж. Нейроски. 2002; 22: 1763–1771. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]45. Пиявка РВ. Изменения клеток-сателлитов спинномозговых ганглиев крысы при центральном хроматолизе.Электронно-микроскопическое исследование. Неврология. 1967; 17: 349–358. [PubMed] [Google Scholar]46. Вудхэм П., Андерсон П.Н., Надим В. и др. Сателлитные клетки, окружающие аксотомированные клетки ганглия задних корешков крысы, увеличивают экспрессию GFAP-подобного белка. Неврологические письма. 1989; 98:8–12. [PubMed] [Google Scholar]47. Zhang J-M, Li HQ, Liu B, et al. Острое местное применение фактора некроза опухоли альфа вызывает протеинкиназу А-зависимые ответы в сенсорных нейронах крыс. J Нейрофизиол. 2002; 88: 1387–1392.[PubMed] [Google Scholar]48. Соркин Л.С., Сяо В.Х., Вагнер Р. и соавт. Фактор некроза опухоли-альфа индуцирует эктопическую активность в ноцицептивных первичных афферентных волокнах. Неврология. 1997; 81: 255–262. [PubMed] [Google Scholar]49. Сунь Дж. Х., Ян Б., Доннелли Д. Ф. и др. МСР-1 усиливает возбудимость ноцицептивных нейронов в хронически сдавленных ганглиях дорсальных корешков. J Нейрофизиол. 2006 [PubMed] [Google Scholar] 50. Кавано Дж. М. Нервные механизмы поясничной боли. Позвоночник. 1995; 20: 1804–1809. [PubMed] [Google Scholar]51.Никол Г.Д., Лопшир Дж.К., Паффорд К.М. Фактор некроза опухоли повышает чувствительность сенсорных нейронов крыс к капсаицину. Дж. Нейроски. 1997; 17: 975–982. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]

Что такое цитокины? | Живая наука

Цитокины — это молекулы, которые позволяют вашим клеткам общаться друг с другом и имеют решающее значение для здоровой работы иммунной системы. Однако слишком большое количество цитокинов может иметь негативные последствия и привести к так называемому «цитокиновому шторму».

Эти небольшие сигнальные молекулы вырабатываются многими различными иммунными клетками, такими как нейтрофилы (одни из клеток, которые первыми попадают в очаг инфекции), тучные клетки (ответственные за аллергические реакции), макрофаги, В-клетки и Т-клетки, согласно обзору 2014 года, опубликованному в журнале Frontiers in Immunology.

Цитокины излучаются из клеток «как сигнал Wi-Fi», — говорит Джойс Ву, иммунобиолог из Аризонского университета в Тусоне. Затем они связываются со специфическими рецепторами как на иммунных, так и на неиммунных клетках и могут сигнализировать клетке, чтобы она регулировала свой рост или поведение. Почти каждый орган тела содержит клетки с рецепторами цитокинов.

Хемокины — это цитокины, которые действуют как маяк, указывая, куда двигаться иммунным клеткам. Таким образом, хемокины помогают иммунным клеткам находить и уничтожать любых вредоносных захватчиков, проникших в организм.

Хотя цитокины обычно поступают из иммунных клеток, они также могут поступать из неиммунных клеток, говорит Мэнди Форд, иммунолог из Университета Эмори в Атланте, штат Джорджия. Эндотелиальные клетки, представляющие собой клетки, выстилающие внутреннюю часть кровеносных сосудов, и эпителиальные клетки, представляющие собой клетки, покрывающие поверхность органов, кожи и других тканей, также могут посылать цитокины по всему телу.

Как действуют цитокины?

Когда патоген или вредоносное вещество проникает в организм, иммунные клетки, цитокины и органы реагируют, работая вместе, как оркестр, сказал Форд.Первая иммунная клетка, заметившая возбудителя, подобна проводнику. Эта клетка направляет все другие клетки, создавая и отправляя сообщения (цитокины) остальным органам или клеткам тела (членам оркестра), которые затем реагируют в соответствии с указаниями.

«Инициирование секреции цитокинов сообщает остальным иммунным клеткам, а также неиммунным клеткам в организме, что присутствует патоген и должен происходить иммунный ответ», — сказал Форд.

Одним из иммунных ответов, которые могут вызывать цитокины, является воспаление.По словам Форда, цитокины способствуют воспалению ткани, направляя клеточные стенки кровеносных сосудов на то, чтобы они становились более пористыми за счет уменьшения межклеточного контакта. Кровеносные сосуды затем пропускают кровь в окружающие ткани, позволяя иммунным клеткам перемещаться через вытекающую жидкость к поврежденному участку и запускать процесс заживления.

В то время как выработка цитокинов в основном происходит при заражении организма патогеном, воспалительные реакции, вызванные цитокинами, также возникают при физическом повреждении тканей, например, если вы споткнулись и порезали колено на тротуаре.

Являются ли цитокины частью врожденной или адаптивной иммунной системы?

Нашу иммунную систему можно разделить на две категории: врожденная иммунная система и адаптивная иммунная система. Врожденная иммунная система относится к иммунитету, с которым вы родились и который направлен на общие угрозы здоровью, а адаптивный иммунитет относится к приобретенному иммунитету, который нацелен на более конкретные патогены.

Цитокины находятся «на перекрестке мостов между врожденными и адаптивными иммунными реакциями», сказал Форд.Это связано с тем, что количество и тип цитокинов, которые секретируют клетки, различаются в зависимости от типа патогена, и эти различия помогают иммунной системе соответствующим образом адаптировать свой ответ, чтобы он был врожденным или адаптивным. Некоторые цитокины могут стимулировать врожденную иммунную систему, адаптивную или их комбинацию в зависимости от инфекции.

Цитокины также могут направлять клетки мозга на выброс химических веществ, которые сообщают вашему телу, что вы больны, побуждая вас отдыхать и избегать действий, которые могут еще больше подвергнуть вас воздействию патогенов.«Усталость, вялость, недомогание и подобные болезненные ощущения — это воздействие цитокинов на наш организм», — сказал Форд.

Похожие: 11 удивительных фактов об иммунной системе

Без цитокинов врожденная иммунная система не знала бы, когда активироваться, потому что не было бы признаков угрозы. По словам Форда, после активации врожденные иммунные клетки сначала не выделяют цитокины, предназначенные для каких-либо конкретных рецепторов. Согласно исследованию 2007 года, опубликованному в журнале International Anesthesiology Clinics, секретируемые цитокины воздействуют на все тело, вызывая лихорадку, боли в суставах и усталость.Адаптивная иммунная система в конечном итоге будет выделять специфические цитокины, которые нацелены на Т-клетки и активируют их, чтобы точно настроить иммунный ответ на конкретный внедренный патоген, сообщается в исследовании 2010 года, опубликованном в Журнале аллергии и клинической иммунологии.

Цитокины сигнализируют адаптивной иммунной системе об активации, когда врожденная иммунная система не может подавить инфекцию. В то время как врожденная иммунная система хорошо справляется с общими угрозами для здоровья, она может быть не в состоянии уничтожить чужеродные патогены.Цитокины направляют адаптивную иммунную систему на выработку патоген-специфических антигенов, которые быстро идентифицируют патоген, чтобы иммунная система могла его уничтожить.

Реакция цитокинов медленная, и не зря, сказал Ву. В редакционной статье 2020 года, опубликованной в журнале JAMA Internal Medicine, описывается, как быстрый иммунный ответ, при котором высвобождается большое количество цитокинов, может вызвать гипервоспаление, которое может привести к шоку и повреждению органов. Согласно исследованию 2007 года, опубликованному в журнале Nature Public Health Emergency Collection, медленная первоначальная реакция врожденной иммунной системы предотвращает высвобождение слишком большого количества цитокинов за один раз, избегая побочного повреждения организма.Затем точно настроенный ответ Т-клеток может атаковать инфекцию, не причиняя лишнего вреда организму.

Инфографика клетки, секретирующей цитокины в клетку-мишень, которая затем вызывает ответ. Правильная секреция цитокинов имеет решающее значение для функционирования иммунной системы. (Изображение предоставлено Shutterstock)

Когда цитокины вредны?

Цитокины помогают организму бороться с инфекциями и убивать их, но слишком большое количество цитокинов перегружает организм и создает так называемый «цитокиновый шторм».«Это «простая аналогия погодного шторма, когда это слишком хорошо», — сказал Форд.

Цитокиновый шторм может возникнуть, когда в организм одновременно попадает слишком много цитокина в начале иммунного ответа, и в этом случае избыточное количество цитокинов не может точно направить иммунную систему на уничтожение патогена.Поскольку почти каждый орган имеет рецепторы цитокинов, почти каждая часть тела восприимчива к негативным эффектам цитокиновый шторм.

Нормальное высвобождение цитокинов приводит к тому, что стенки кровеносных сосудов становятся менее проницаемыми, что способствует заживлению поврежденных тканей вследствие воспаления, но слишком большое количество цитокинов может привести к тому, что кровеносные сосуды станут чрезмерно пористыми, что приведет к низкому кровяному давлению. Это, в свою очередь, истощает органы кислородом и может в конечном итоге привести к смерти, сказал Форд.

Связанный: У женщины с COVID-19 развилось редкое заболевание головного мозга. Врачи подозревают связь.  

Пациенты с сепсисом или неконтролируемыми бактериальными инфекциями обычно испытывают цитокиновый шторм, который также является симптомом некоторых заболеваний, таких как COVID-19, как описано в редакционной статье JAMA Internal Medicine.По словам Форда, цитокиновый шторм — это, по сути, неконтролируемый иммунный ответ, который приводит к снижению содержания кислорода в крови, накоплению жидкости в легких, затрудненному дыханию и многим другим симптомам, наблюдаемым при заболеваниях COVID-19.

Независимо от того, вызваны ли они COVID-19 или нет, цитокиновые бури также могут вызывать неврологические проблемы. Мозг естественным образом защищен от вредных химических веществ благодаря гематоэнцефалическому барьеру. Но цитокины намного меньше клеток, поэтому они могут проникать через защитную мембрану мозга.Известно, что цитокиновые бури вызывают такие симптомы, как головная боль, мигрень, снижение аппетита, повышенная потребность во сне и сильная усталость, согласно обзору 2009 года, опубликованному в журнале Psychiatry.

Лечение цитокиновых бурь при COVID-19

Некоторые исследования показывают, что цитокиновые бури являются основной причиной заболеваний и смерти пациентов с COVID-19, согласно редакционной статье JAMA Internal Medicine. Исследование 2020 года, опубликованное в журнале Clinical Infectious Diseases, показало, что препарат, ингибирующий цитокины, тоцилизумаб, снижает смертность у пациентов с COVID-19, находящихся на искусственной вентиляции легких, на 45%.

Связанный: Лечение COVID-19: Препараты, тестируемые против коронавируса

Уровни цитокинов также могут влиять на лечение пациентов с COVID-19. Наличие и количество определенных цитокинов может предсказать выживаемость пациентов с COVID-19, сообщается в недавнем исследовании, опубликованном в журнале Nature Medicine (opens in new tab). Это может помочь врачам создать эффективный протокол лечения в зависимости от степени тяжести цитокинов. Хотя механизмы, лежащие в основе тяжести COVID-19, до сих пор плохо изучены, недавний обзор, опубликованный в журнале Cardiorenal Medicine, показал, что правильно рассчитанные противовоспалительные стратегии могут помочь уменьшить тяжесть цитокиновых штормов и могут улучшить здоровье пациента при заражении.

Дополнительные ресурсы:

Роль цитокинов в организме

Цитокины — это белки, вырабатываемые клетками, и они служат молекулярными посредниками между клетками. При артрите цитокины регулируют различные воспалительные реакции. Являясь частью иммунной системы, цитокины регулируют реакцию организма на болезни и инфекции, а также опосредуют нормальные клеточные процессы в организме.

Терри Вайн / Getty Images

Типы цитокинов

Цитокины разнообразны и выполняют ряд функций в организме.Они:

  • Стимулирует выработку клеток крови
  • Помощь в развитии, поддержании и восстановлении тканей
  • Регулирует иммунную систему
  • Стимулирует воспаление с помощью интерферонов, интерлейкинов и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α)

В то время как «цитокин» является общим термином, который включает многие типы белковых мессенджеров, цитокинам даются более конкретные названия, основанные либо на типе клеток, которые их производят, либо на их действии в организме:

  • Лимфокины, вырабатываемые лимфоцитами, привлекают иммунные клетки, такие как макрофаги
  • Монокины, вырабатываемые моноцитами, привлекают нейтрофилы
  • Хемокины связаны с хемотаксическими действиями
  • Интерлейкины вырабатываются одним лейкоцитом, но действуют на другие лейкоциты, опосредуя связь между клетками.Специфические интерлейкины могут оказывать большое влияние на коммуникацию между клетками.

Как работают цитокины

Иммунная система сложна — разные типы иммунных клеток и белков выполняют разную работу. Цитокины входят в число этих белков. Чтобы понять воспаление, вы должны понять роль, которую играют цитокины.

Клетки выделяют цитокины в кровоток или непосредственно в ткани. Цитокины обнаруживают иммунные клетки, на которые они нацелены, и связываются с клеточными рецепторами.Это взаимодействие запускает или стимулирует специфические ответы клеток-мишеней.

Гиперпродукция цитокинов

Перепроизводство или неправильное производство некоторых цитокинов организмом может привести к заболеванию.

Например, интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6) и ФНО-α вырабатываются в избытке при ревматоидном артрите, где они участвуют в воспалении и разрушении тканей.

Биологические ингибиторы цитокинов

Некоторые биологические препараты ингибируют IL-1 или TNF-α.

Некоторые биологические препараты, такие как энбрел и кинерет (анакинра), связываются с рецепторами цитокинов, тем самым блокируя связывание цитокина с его рецептором и ингибируя цитокиновый ответ. Актемра (тоцилизумаб) и Кевзара (сарилумаб) действуют аналогично, но связывают ИЛ-6.

Другие биологические препараты связывают цитокины, предотвращая их связывание с назначенными им рецепторами. Например, ингибиторы TNF-α (также называемые блокаторами TNF) связываются с TNF и предотвращают его присоединение к рецепторам клеточной поверхности.Ингибиторы TNF-α на рынке:

Основы цитокинов

Провоспалительные цитокины играют роль в развитии воспалительной и невропатической боли.

Противовоспалительные цитокины на самом деле являются антагонистами воспалительных цитокинов.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что хемокины участвуют в возникновении и сохранении боли.

Часто задаваемые вопросы

  • Что такое воспалительные цитокины?

    Существует два различных типа воспалительных цитокинов:

    • Провоспалительные цитокины: участвуют в воспалительных реакциях (например, при повреждении тканей бактериями, травмами или по любой другой причине)
    • Противовоспалительные цитокины: регулируют или контролируют провоспалительный цитокиновый ответ
  • Что такое тромбоциты?

    Тромбоциты (тромбоциты) представляют собой клетки крови, которые контролируют свертывание крови в ответ на повреждение.Цитокины содержатся в тромбоцитах и ​​играют важную роль в заживлении ран, а также в содействии гомеостазу или потребности организма в поддержании состояния равновесия (уровни температуры, сна, голода, жажды и т. д.).

  • Что означает высокий уровень тромбоцитов?

    Тромбоцитоз — это состояние, которое относится к опасно высокому количеству тромбоцитов в крови. Без лечения тромбоцитоз может привести к таким состояниям, как инсульт или сердечный приступ.Высокий уровень тромбоцитов может быть вызван многими различными состояниями, такими как железодефицитная анемия, инфекция или вторичный эффект рака.

  • Что такое интерлейкины?

    Интерлейкины — это тип цитокинов, вырабатываемых лейкоцитами (разновидностью лейкоцитов), но они также могут вырабатываться другими клетками организма. Лейкоциты используют интерлейкины для клеточной коммуникации. Интерлейкины также помогают контролировать рост и активацию иммунных клеток.

  • Что такое хемокины?

    Хемокины представляют собой тип цитокинов, которые регулируют миграцию клеток между тканями.Они также контролируют взаимодействие клеток в этих тканях и их расположение.

Что такое цитокины?

Термин «цитокин» происходит от сочетания двух греческих слов: «цито» означает «клетка» и «кинос» означает движение. Цитокины представляют собой клеточные сигнальные молекулы, которые способствуют межклеточному взаимодействию в иммунных реакциях и стимулируют движение клеток к местам воспаления, инфекции и травмы.

Цитокины. Кредит изображения: Designua / Shutterstock

Цитокины существуют в форме пептидов, белков и гликопротеинов (белки с присоединенным сахаром).Цитокины представляют собой большое семейство молекул, которые классифицируются по-разному из-за отсутствия единой системы классификации.

Примеры цитокинов включают агенты интерлейкин и интерферон, которые участвуют в регуляции реакции иммунной системы на воспаление и инфекцию.

Среди экспертов ведутся споры о том, следует ли называть определенные молекулы гормонами или цитокинами. Например, считается, что классические белки циркулируют в наномолярных концентрациях и не отличаются друг от друга более чем на порядок.Однако цитокины циркулируют в пикомолярных концентрациях и могут увеличиваться почти в тысячу раз в ответ на инфекцию или воспаление.

Кроме того, цитокины имеют гораздо более широкий спектр источников для их продукции, причем почти все клетки, имеющие ядро, способны продуцировать интерлейкин 1 (ИЛ-1), интерлейкин 6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли альфа (ФНО). -α), особенно эндотелиальные клетки, эпителиальные клетки и резидентные макрофаги. С другой стороны, классические гормоны выделяются отдельными железами, такими как поджелудочная железа, которая выделяет инсулин.

Другим фактором, усложняющим различение цитокинов и гормонов, является то, что цитокины могут оказывать как системное, так и местное действие. Действие цитокина может воздействовать на ту же клетку, из которой он был секретирован, на другие соседние клетки или может действовать более эндокринным образом и оказывать воздействие на весь организм, например, в случае лихорадки.

Самая современная терминология, используемая для описания цитокинов, — это «иммуномодулирующие агенты» или агенты, которые модулируют или изменяют реакцию иммунной системы.Цитокины являются важными регуляторами как врожденного, так и адаптивного иммунного ответа.

Дополнительное чтение

Цитокины для оценки хронического воспалительного статуса в исследованиях старения: достоверность и фенотипическая характеристика | Иммунитет и старение

В этом исследовании, проведенном среди преимущественно здоровых людей, мы оценили надежность циркулирующих концентраций десяти цитокинов, измеренных с помощью новой платформы MSD в течение 4-месячного периода времени. В целом, большинство цитокинов были выше предела обнаружения (по крайней мере, в 85.3% образцов). Оценки надежности варьировались от хороших до плохих. Цитокины IL-6, IL-8, TNF-α, IL-10, IL-13 и IFN-γ показали в целом хорошую надежность (ICC > 0,40), тогда как IL-1β, IL-2, IL-4 и IL -12p70 показал низкую надежность (ICC < 0,40). На оценки достоверности существенно не влияли возраст участников, пол, статус ожирения (нормальный или избыточный) и исходные уровни СРБ. Концентрации цитокинов повышались с возрастом, наиболее выраженно для IL-6, IL-8, IL-2, IFN-γ и TNF-α.Кроме того, повышенные концентрации IL-6, TNF-α, IL-10 и IFN-γ были связаны с избыточной массой тела и ожирением (ИМТ выше 25).

Несколько исследований представили доказательства временной стабильности панелей циркулирующих цитокинов у человека, измеренных с помощью ELISA и мультиплексных иммуноанализов, как показано в таблице 4 [11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]. . Среди этих исследований наиболее часто применялся анализ на основе шариков Luminex. Среди различных цитокинов наиболее часто оцениваемыми биомаркерами были ИЛ-6, ФНО-α, ИЛ-8 и ИЛ-10.Однако сравнение с результатами предыдущих исследований было затруднено из-за различий в исследуемой популяции, периодах времени между измерениями, материале биопробы и панелях цитокинов (дополнительный файл 4).

Таблица 4 ИКК с 95% ДИ воспалительных цитокинов у преимущественно здоровых участников, ранее опубликованные в литературе

Недавно платформа MSD была применена в двух исследованиях, направленных на оценку индивидуальной надежности измерений цитокинов в течение короткого и длительного периода времени [11, 12].По сравнению с нашими результатами в этих исследованиях сообщалось о более низкой частоте обнаружения и более низких оценках надежности для IL-1β, IL-2, IL-4 и IL-13. Первое исследование было основано на 250 молодых мужчинах, подверженных риску заражения ВИЧ, с повторным забором образцов крови в течение 15 лет [11]. За исключением IFN-γ и IL-2, большинство других цитокинов обнаруживались в > 80% образцов и имели корреляцию между людьми от умеренной до сильной (ICC > 0,40) до 15  лет. Например, ICC для IL-6, IL-10, IL-12p70 и TNF-α от первого до последнего образцов были равны 0.46, 0,71, 0,73 и 0,49 соответственно [11]. Во втором исследовании, основанном на данных 10 здоровых контролей с повторными заборами крови в течение 30-недельного периода, ИКК для IFN-γ, IL-6, IL-8 и IL-10 составили 0,07, 0,04, 0,01 и 0,11. соответственно [12]. Возможные причины более низкой частоты обнаружения и различий в оценках надежности между разными исследованиями можно было бы искать в низких уровнях циркулирующих этих биомаркеров преимущественно у молодых мужчин [11], небольшом размере выборки [12], различиях в краткосрочной и долгосрочной перспективе. интервалы или потенциальная деградация определенных белков во время (длительного) хранения [19].

Наши результаты могут помочь исследователям будущих проспективных исследований цитокинов плазмы оценить истинный относительный риск с учетом наблюдаемого относительного риска. В частности, ICC можно использовать для корректировки относительных рисков или коэффициентов корреляции и их доверительных интервалов для случайных вариаций внутри человека, чтобы учесть затухание, вызванное ошибкой измерения [21]. Коррекция ошибки измерения окажет существенное влияние на окончательную оценку цитокинов со скромными ICC, как показано в других исследованиях биомаркеров [22].

На уровень циркулирующих цитокинов может влиять широкий спектр факторов. К ним относятся возраст, пол, статус ожирения и общее состояние воспаления. Поэтому мы оценили, могут ли некоторые из этих факторов повлиять на наблюдаемые результаты надежности измеренных цитокинов. Наши данные не выявили выраженных различий по стратам по возрасту, полу, ожирению и уровням СРБ, что свидетельствует о возможном влиянии любого из этих факторов на наблюдаемые оценки достоверности. Различия между концентрациями циркулирующих цитокинов у людей также могут существовать из-за сезонной, гормональной или циркадной физиологической изменчивости.Концентрации цитокинов были выше при дневных измерениях по сравнению с утренними измерениями, предположительно отражающими влияние циркулирующего кортизола [23]. Эти результаты согласуются с предыдущей работой, показывающей дневную регуляцию медиаторов воспаления, включая IL-6, у здоровых людей [24]. Однако в нашем исследовании вариации могли быть ограничены из-за ограниченного временного интервала, когда были взяты образцы.

Годовая сезонность также считалась важным экологическим фактором, влияющим на продукцию цитокинов [25].Сезонные колебания могут отражать физиологическую реакцию на изменения продолжительности светового дня, температуры в помещении или на улице или колебания физической активности в зимнее и летнее время года. Например, в когорте из 530 здоровых лиц продукция ряда цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α) демонстрировала значительные пики летом по сравнению с другими сезонами [25]. Поскольку первое и второе измерения проводились в разные сезоны, между октябрем-мартом (осень/зима) и февралем-июлем (зима/весна/лето), и у нас был только один образец крови в каждый момент времени, мы не можем определить, являются ли вариации зависят от сезонности.Однако, поскольку мы не обнаружили существенных различий между двумя измерениями, мы могли исключить значительное влияние сезонности на стабильность биомаркеров. Подобно нашим выводам, предыдущее исследование надежности, оценивающее сезонную изменчивость IL-1β, IL-6, IL-8 и TNF-α ( n  = 48), не выявило существенных сезонных изменений [20].

В то время как основной целью нашего исследования было обеспечение методологической основы для исследователей при планировании будущих анализов с использованием измерений цитокинов, наши данные также позволили изучить ассоциации между диапазоном цитокинов и отдельными фенотипами.Наш основной интерес был связан с цитокинами как потенциальными биомаркерами воспаления [26]. Более высокие уровни цитокинов связаны с возрастными заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания и снижение когнитивных функций [27]. Системные эффекты цитокинов и сложные биохимические взаимодействия с другими патофизиологическими путями недостаточно хорошо описаны [28]. Несмотря на узкий возрастной диапазон в нашем исследовании (40–64  года), мы могли наблюдать четкую тенденцию к увеличению концентрации цитокинов с увеличением возраста, которая была наиболее выражена для ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-2, ИФН-γ, и TNF-α (дополнительный файл 3).Кроме того, в соответствии с предыдущими данными TNF-α и IL-6 положительно коррелировали с ИМТ, ОТ и СРБ [15, 29]. Наши данные также свидетельствуют о положительной связи между IFN-γ и IL-10 с CRP. Хотя ИЛ-10 можно отнести к противовоспалительным, а СРБ — к провоспалительным, эти цитокины активируются как при острой фазе воспаления, так и при хронических воспалительных заболеваниях. Связь, которую мы обнаружили между IFN-γ и CRP, сопоставима с ранее опубликованной работой, где прокси-маркер продукции IFN-γ (неоптерин) был положительно связан с CRP и другими метаболическими биомаркерами в подгруппе здоровых участников EPIC [30].Эти результаты расширяют наши знания о взаимодействии иммунных реакций и метаболизма. Однако в будущем потребуются исследования с большим размером выборки, чтобы охарактеризовать модели образа жизни, потенциально связанные с профилями цитокинов. Будет ли измерение полного спектра биомаркеров полезным для оценки роли воспаления в эпидемиологических исследованиях, остается под вопросом.

У нашего исследования есть несколько сильных сторон. Мы применили платформу электрохемилюминесцентного мультиплексного иммуноанализа (Meso Scale Discovery, MSD) в качестве нового удобного метода, который может быть полезен для будущих эпидемиологических исследований с участием большого числа участников.Наша исследуемая группа включала представителей обоих полов, и размер нашей выборки был относительно большим для проверочного исследования по сравнению с большинством исследований надежности в литературе (см. Дополнительный файл 4). Биомаркеры, которые мы измерили, представляли различные аспекты иммунно-воспалительных путей во время адаптивных и врожденных иммунных ответов, обладая провоспалительными (IL-1β, IL-2, IL-8, IL-12p70, TNF-α, IFN-γ) или антигенами. -воспалительные (ИЛ-4, ИЛ-10) эффекты или оба (ИЛ-6, ИЛ-13).

Следует учитывать некоторые ограничения анализа.Во-первых, в исследуемую популяцию входили преимущественно здоровые взрослые люди, проживающие в определенной географической области (Потсдам, Германия), что потенциально ограничивало возможность обобщения на другие группы населения. Однако, основываясь на измерениях вчСРБ, который можно было бы использовать в качестве прокси-маркера системного воспалительного ответа, результаты оставались надежными. На концентрации цитокинов могут влиять методы отбора проб и условия хранения. Мы измерили содержание цитокинов в ЭДТА в плазме, используя образцы, собранные за несколько лет до измерения.Предыдущие исследования, в которых сравнивались результаты количественного определения цитокинов в различных средах, то есть в плазме и сыворотке, не выявили значительных различий, особенно при низких концентрациях биомаркеров, как в нашем исследовании [12, 31, 32]. Образцы плазмы могут быть более воспроизводимыми из-за антикоагулянтов (например, ЭДТА), которые контролируют активность образца крови, и предыдущее проверочное исследование показало превосходную надежность внутри и между анализами, а также высокую эффективность извлечения белка платформой MSD в плазме человека [33]. .Было показано, что время хранения и количество циклов оттаивания-замораживания также влияют на измерения цитокинов [32], и наши результаты следует интерпретировать с учетом этих факторов. Мы оценили надежность цитокинов в течение 4-месячного периода, и в будущем необходимы дальнейшие исследования, подходящие для оценки долгосрочной надежности цитокинов.

Цитокины: Введение | Британское общество иммунологии

Для обеспечения и координации эффективного иммунного ответа необходим механизм, с помощью которого лимфоциты, воспалительные клетки и гемопоэтические клетки могут взаимодействовать друг с другом.Эту функцию выполняют цитокины. Цитокины представляют собой большое разнообразное семейство малых белков или гликопротеинов (обычно менее 30 кДа). Хотя первоначально они были описаны как иммуномодуляторы, также задокументированы дополнительные роли, отличные от иммунной системы, в процессах развития, такие как дифференцировка клеток и направленная миграция. Влияя как на врожденный, так и на адаптивный иммунный ответ, двумя основными продуцентами цитокинов являются хелперные Т-клетки (Th-клетки) и макрофаги , хотя они могут временно индуцироваться и секретироваться практически всеми ядросодержащими клетками.

Последующие эффекты конкретного цитокина реализуются за счет его высокоаффинного связывания с его рецептором, экспрессируемым на поверхности клетки-мишени. Это действие может происходить аутокринным (воздействует на ту же клетку), паракринным (действует на близлежащие клетки) или эндокринным (действует на отдаленные клетки; ненормальным образом для цитокиновых ответов). Взаимодействие с рецептором запускает внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к изменению экспрессии генов в клетке-мишени, что приводит к биологическому эффекту (, рис. 1, ).Дифференцировка, пролиферация и активация клетки-мишени — все это эффекты, которые можно обнаружить после стимуляции цитокинами.

Рисунок 1. Механизм действия цитокинов с конкретными примерами.

Множественные цитокины, обнаруживаемые во внеклеточной среде в любой момент времени в ходе иммунологического ответа, могут взаимодействовать в плейотропном (различное воздействие на разные типы клеток-мишеней), избыточном (несколько цитокинов имеют одинаковый эффект), синергическом (кооперативном эффект нескольких цитокинов), антагонистический (ингибирование эффектов одного цитокина другим) и каскадная индукция (многоэтапный механизм прямой связи для усиленной продукции определенного цитокина) способами.Эти взаимодействия делают возможным скоординированное рекрутирование и активацию всей сети иммунных клеток относительно небольшим количеством цитокинов, продуцируемых одним типом клеток (например, макрофагами или Th-клетками).

Активация цитокинами происходит антиген-неспецифическим образом и поэтому должна регулироваться, чтобы избежать неадекватных реакций в организме хозяина, которые могут нанести вред здоровью. У здоровых людей действие цитокинов регулируется их временной продукцией только в ответ на антиген или мощные воспалительные стимулы, коротким периодом полужизни цитокинов во внеклеточных жидкостях и компартментах и ​​ограниченными профилями экспрессии рецепторов на поверхности как активированных, так и неактивированных клеток. клетки-мишени, а также другие механизмы.Конечно, есть примеры нарушения регуляции цитокинов, которые приводят к патологическим заболеваниям. Таким примером является роль фактора некроза опухоли альфа ( TNFα ) в развитии ревматоидного артрита ; Блокирование эффекта этого цитокина посредством введения рекомбинантного растворимого TNF-рецептора также является примером того, как понимание этих молекул можно использовать с пользой для здоровья.

Примеры трех цитокинов и их действия

Колониестимулирующие факторы ( CSF ) являются частью гемопоэтинового семейства цитокинов. Macrophage-CSF ( M-CSF ) и гранулоцитов/макрофагов CSF ( GM-CSF ) индуцируют пролиферацию наивных предшественников костного мозга и их дифференцировку в колонии макрофагов и колонии гранулоцитов и макрофагов соответственно (рис. 903). 2 ).

CXCL10 (также известный как IP-10 ) представляет собой хемокин , секретируемый клетками, стимулированными IFNγ. Только Т-хелперов 1 ( Th2 ) клеток, экспрессирующих CXCR3, рецептор, с которым связывается CXCL10, способны обнаруживать этот хемокин и мигрировать к нему.CXCL10 индуцирует миграцию клеток Th2 из областей с низкой концентрацией CXCL10 в области с высокой концентрацией молекулы, такие как очаги инфекции и воспаления (, рис.

Похожие записи

При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.