Анемия фанкони это: Фанкони анемия

alexxlab Разное

Содержание

Фанкони анемия

Суть болезни

Анемия Фанкони (АФ) – генетическое заболевание, проявляющееся в виде целого комплекса симптомов. Наиболее серьезными и опасными среди них являются развивающиеся в ходе этой болезни гематологические нарушения и опухоли.

У большинства больных анемией Фанкони в течение жизни постепенно развивается аплазия кроветворения, которая приводит к панцитопении, то есть к одновременному дефициту различных видов клеток крови. Однако, хотя АФ считается в основном заболеванием кроветворной системы, фактически при ней поражены многие органы и системы органов, причем уже при рождении часто выявляются пороки развития.

У больных АФ резко повышена вероятность возникновения в раннем возрасте гематологических и онкологических заболеваний, включая острый миелоидный лейкоз, миелодиспластические синдромы, а также опухоли пищевода, печени, желудка, верхних дыхательных путей, женских половых органов.

Иногда анемию Фанкони называют «врожденной апластической анемией», хотя проявления АФ и «обычной» (приобретенной) апластической анемии не во всем совпадают.

Частота встречаемости, факторы риска

Анемия Фанкони – редкое заболевание. Частота рождения детей с АФ в среднем составляет приблизительно 1 случай на 350 тысяч новорожденных. АФ возникает с одинаковой частотой у мужчин и у женщин и встречается среди всех национальностей. Анемия Фанкони – врожденное заболевание, которое наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это значит, что если и отец, и мать являются носителями дефектного гена (при этом они могут быть полностью клинически здоровыми), то при каждом деторождении есть 25% риск появления ребенка с этим заболеванием. Поэтому частота возникновения АФ повышена в сообществах людей, где приняты близкородственные браки.

Признаки и симптомы

Дети с анемией Фанкони часто обладают характерными внешними признаками. Среди возможных особенностей известны пороки развития скелета (например, больших пальцев рук, костей запястья, бедер, позвоночника, ребер), низкий рост, «птичье лицо» (недоразвитый подбородок), пятна на коже – светлые или типа «кофе с молоком». Нередки врожденные аномалии глаз, ушей, сердца, почек, мочеполовой системы. Встречается задержка физического развития. Интеллект у больных АФ, как правило, нормален.

Наиболее серьезные проблемы при АФ связаны с постепенно развивающимися нарушениями работы костного мозга. Обычно они становятся заметными с возраста 5-10 лет и затем углубляются с течением времени, хотя иногда болезнь протекает практически бессимптомно в течение многих лет.

Снижение числа тромбоцитов ведет к повышенной кровоточивости (возникают носовые кровотечения, синяки «без причины»), анемия из-за снижения числа эритроцитов – к слабости и утомляемости, а снижение числа лейкоцитов (нейтрофилов) – к плохой сопротивляемости инфекциям. Наконец, как уже говорилось, у многих больных впоследствии развивается лейкоз или миелодиспластический синдром, а также другие онкологические заболевания.

При отсутствии пороков развития и медленном нарастании симптомов болезнь порой впервые диагностируется только тогда, когда уже возникло одно из ее серьезных осложнений в виде лейкоза, миелодиспластического синдрома или другого онкологического заболевания. В этом случае прогноз ухудшается.

Диагностика

Заподозрить АФ у ребенка можно по некоторым внешним признакам, перечисленным выше, в сочетании с изменениями в клиническом анализе крови. Может наблюдаться как недостаток всех клеток крови, так и снижение числа только какого-то одного типа клеток. Для уточнения диагноза полезны исследования клеточного состава костного мозга (миелограмма). Могут использоваться и другие обследования – например, рентгенография для обнаружения и изучения врожденных дефектов костей.

Окончательный диагноз АФ можно установить после цитогенетического исследования клеток крови больного – проба с диэпоксибутаном, митомицином С или аналогичные тесты. Это связано с тем, что хромосомы клеток при АФ характеризуются определенными особенностями – повышенной нестабильностью («ломкость хромосом»). Возможен также молекулярно-генетический анализ для обнаружения конкретных генетических дефектов.

Во всех случаях снижения показателей крови (цитопении) необходимо четко отличать АФ от приобретенной апластической анемии (АА), поскольку подходы к лечению больных АА и АФ, включая тактику трансплантации костного мозга, различаются.

Семьям, где уже были случаи рождения детей с АФ, при всех последующих беременностях рекомендуется пренатальная диагностика с помощью кордоцентеза (исследования крови из пуповинной вены плода – проба с диэпоксибутаном), чтобы узнать о наличии болезни у будущего ребенка еще до его рождения. Также обследование на АФ целесообразно при рождении ребенка с аномалиями скелета, особенно кистей рук.

Лечение

Аллогенная трансплантация костного мозга — единственный шанс достичь нормализации кроветворения у больных АФ. При этом очень желательно произвести трансплантацию, пока пациент еще в молодом возрасте, оптимально — до 10 лет. Если у больного есть здоровые братья и сестры, являющиеся совместимыми потенциальными донорами для него, то предпочтительна трансплантация от них, а не от неродственного донора.

Пациенты с АФ особенно чувствительны к химиотерапии, а также лучевой терапии, и нуждаются в применении специальных протоколов кондиционирования. У них чаще обычного встречаются такие осложнения трансплантации, как токсическое воздействие терапии кондиционирования на различные внутренние органы и реакция «трансплантат против хозяина» — острая и хроническая.

Больные, для которых по тем или иным причинам невозможна трансплантация, могут получать терапию, которая временно улучшит их состояние. Так, выработку клеток крови можно стимулировать андрогенами (мужскими гормонами), а также в ряде случаев факторами роста (эритропоэтин, Г-КСФ). Примерно половина больных положительно отвечает на лечение андрогенами. Порой такая терапия помогает в течение многих лет, но со временем становится менее эффективной и связана с рядом побочных эффектов. С заместительной целью применяются также переливания компонентов крови.

Прогноз

Продолжительность жизни больных анемией Фанкони зависит от того, насколько сильно нарушена функция костного мозга. Некоторые больные живут по 30–40 лет без лечения, но многие погибают еще в детском возрасте или от самой болезни, или от развившихся в связи с ней онкологических заболеваний. Поэтому так важно вовремя провести аллогенную трансплантацию костного мозга – это единственный шанс на восстановление нормального кроветворения и на увеличение продолжительности жизни.

Трансплантация в детском возрасте от здорового совместимого родственного донора (брата или сестры) приводит к успеху у большинства больных АФ, хотя и после такой трансплантации они должны регулярно проходить осмотр для раннего выявления возможных злокачественных опухолей различных органов – вероятность их возникновения остается повышенной даже после трансплантации. Трансплантация от неродственного (или частично совместимого родственного) донора связана с более высоким риском, но результаты таких трансплантаций постепенно улучшаются.

Анемия Фанкони — причины, симптомы, диагностика и лечение

Анемия Фанкони – это генетическое заболевание, которое передается по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется нарушением кроветворения, формированием злокачественных новообразований, пороками развития, ломкостью хромосом. Проявляется частыми кровотечениями, кровоподтеками на коже, вялостью, бледностью, склонностью к инфекциям. Диагностика проводится лабораторными методами, назначаются цитогенетическое, молекулярно-генетическое и клиническое исследования крови, миелограмма. Основные способы лечения – пересадка костного мозга, медикаментозное поддержание кроветворения, переливание крови.

Общие сведения

Синонимичные названия анемии Фанкони – врожденная панмиелопатия Фанкони, наследственная панмиелопатия. Заболевание названо по фамилии швейцарского педиатра Гвидо Фанкони, который в 1927 году описал врожденную апластическую патологию на основе симптомов у трех братьев. Анемия Фанкони является редкой генетической болезнью, наследуется согласно аутосомно-рецессивному принципу. Эпидемиологические показатели низкие – 1 больной ребенок на 350 тысяч новорожденных. Распространенность одинакова среди представителей женского и мужского пола, выше в сообществах с разрешенными близкородственными браками, например, у некоторых южноафриканских народов.

Анемия Фанкони

Причины

Заболевание является наследственным, развивается при передаче дефектного гена от родителей к ребенку. Выявлено 15 генов, мутации которых проявляются анемией Фанкони. Из них 14 расположены в аутосомах и являются рецессивными, 1 тип гена находится в X-хромосоме (сцепленной с полом). Все эти гены отвечают за производство определенного фермента, участвующего в репарации ДНК.

Аутосомно-рецессивное наследование подразумевает, что и отец, и мать должны быть носителями патологической генетической информации. При этом сами они, как правило, здоровы. Вероятность рождения больного ребенка в такой паре составляет 25%. Генетическая панмиелопатия диагностируется у детей и взрослых, получивших от каждого из родителей один и тот же измененный ген. В крайне редких случаях анемия провоцируется передачей дефектной Х-сцепленной хромосомы. Женщины могут быть носительницами мутации, заболевание проявляется только у мальчиков. Риск развития патологии у сына при наличии у матери мутированного гена – 50%.

Патогенез

В норме в клетках организма существуют специальные ферментные системы, которые исправляют разрывы молекул ДНК, поврежденных в процессе биосинтеза или воздействия химических, физических реагентов. При анемии Фанкони обнаруживается генетический дефект в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК, что приводит к повышенной ломкости хромосом. В итоге у пациентов развиваются нарушения функций костного мозга – неоплазии и апластическая анемия. Онкологические заболевания чаще всего представлены острым миелоидным лейкозом – злокачественной опухолью миелоидного ростка крови, провоцирующей накопление измененных белых клеток, подавляющих рост эритроцитов, тромбоцитов и нормальных лейкоцитов. При апластической анемии в результате дисплазии костного мозга резко угнетается рост и созревание всех трех видов клеток крови.

Симптомы анемии Фанкони

Более чем у половины пациентов наблюдаются врожденные аномалии развития внутренних органов и скелета. Костные деформации проявляются специфическим внешним видом: больные низкорослые, с уменьшенным размером головы, отсутствием или заметным укорочением большого пальца на руках, недоразвитием лучевой кости, врожденным вывихом бедра и/или наличием шейного ребра, косолапостью, недоразвитым подбородком («птичьим лицом»). Характерна гиперпигментация кожи в виде светлых и коричневатых пятен.

Неврологические расстройства представлены косоглазием, недоразвитием одного или двух глаз, опущением верхнего века, глазным дрожанием, глухотой, умственной отсталостью. Больные зачастую имеют незрелые половые органы, у них отсутствует одно или оба яичка. К распространенным аномалиям строения органов относятся пороки мочевыделительной системы: удвоение мочеточников или лоханки, подковообразные почки, почечные кисты, смещенное наружное отверстие уретры (гипоспадия). Врожденные пороки сердца включают атрезию трехстворчатого клапана, дефект межпредсердной перегородки, митральный стеноз, дефект межжелудочковой перегородки. Пациенты страдают от почечной и сердечной недостаточности.

Ключевые симптомы связаны с постепенным нарастанием нарушений в работе костного мозга. Чаще они дебютируют в детском возрасте (в 5-10 лет). Из-за снижения количества тромбоцитов развивается повышенная кровоточивость: при ранениях кровь долго не сворачивается, легко возникают носовые кровотечения, выделения при менструациях обильны, на теле обнаруживается много «беспричинных» кровоподтеков. Уменьшение числа эритроцитов проявляется анемией с характерной слабостью, быстрой утомляемостью, головокружениями, обмороками, бледностью кожи, учащенным сердцебиением и одышкой. Недостаток лейкоцитов способствует ухудшению сопротивляемости инфекциям. Впоследствии формируется лейкоз, миелодиспластический синдром, онкологические болезни.

Осложнения

Наиболее распространенным осложнением считаются частые инфекционные заболевания. У пациентов развивается ОРВИ, ангина, ринит, бронхит, грипп, тиф, герпес. Рецидивирующий характер болезней и их тяжелое течение приводят к деструкции органов, сопровождаются риском сепсиса. Другим осложнением наследственной анемии являются злокачественные новообразования – лейкемия, эпителиальные опухоли органов шеи и головы, половых органов. Рак у таких больных тяжело поддается лечению из-за повышенной ломкости и сниженной репарации ДНК. Это явление ограничивает применение лучевой терапии, цитотоксических препаратов. Нарушение свертываемости становится причиной больших кровопотерь.

Диагностика

Обследование больных проводят онкологи, гематологи, педиатры, врачи-генетики. Диагностика начинается с анализа анамнестических данных и жалоб. Врач выясняет, имеется ли данное наследственное заболевание у близких родственников, уточняет время появления первых признаков болезни, ранние обращения к врачам. При осмотре оценивает общее состояние пациента, выявляет наличие аномалий развития, гиперпигментированных пятен, кровотечений, кровоподтеков. В большинстве случаев не составляет труда обнаружить типичные деформации костей, недоразвитие глаз. Для подтверждения диагноза и различения анемии Фанкони с приобретенной анапластической анемией проводится ряд лабораторных исследований:

  • Клинический анализ крови. Характерны изменения клеточного состава крови. На ранних этапах нарушения кроветворения диагностируется тромбоцитопения и лейкопения, на более поздних – панцитопения (резкое снижение объема эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Возможен умеренный гемолиз без гипербилирубинемии, но с ретикулоцитозом. Значение СОЭ увеличено до 60-80 мм/ч.
  • Цитогенетическое исследование клеток. Выполняется проба с диэпоксибутаном, митомицином C, указывающая на частоту и спектр хромосомных аберраций. В пользу генетической анемии рассматриваются показатели ДЭБ-теста более 45%, пограничный уровень – 11-45% (процент клеток с хромосомными разрывами).
  • Молекулярно-генетический анализ. Исследуются гены, мутации в которых могут привести к развитию заболевания. В 60-70% случаев мутации обнаруживаются в паре генов FANCA, в 14% – в аллели FANCC, в 10% – в генах FANCG. Частота мутаций в других парах – 0,2-3%.
  • Миелограмма. По данным исследования определяется увеличение количества плазматических клеток и макрофагов, фагоцитирующих жиры. Содержание недифференцированных клеток – в пределах нормы. Снижена концентрация клеток миелоцитарного ростка, увеличен показатель лимфоцитов.

Лечение анемии Фанкони

Основная терапия направлена на восстановление процесса кроветворения. Методы лечения подбираются индивидуально, зависят от тяжести заболевания, возраста пациента, наличия и выраженности врожденных аномалий. Дополнительно проводится лечение инфекций и онкопатологий, осуществляются реабилитационные мероприятия. Для устранения анемии используются следующие методы:

  • ТКМ. Трансплантация костного мозга является наиболее эффективной в долгосрочной перспективе, но имеет противопоказания, нередко сопровождается развитием осложнений. Оптимальный возраст для проведения операции – до десяти лет. Донорами могут выступать здоровые сестра и братья, подходящие по критериям совместимости. Предварительная интенсивная терапия (кондиционирование) связана с риском токсического воздействия на органы. После трансплантации сохраняется высокая вероятность острого или хронического иммунного конфликта между клетками донора и реципиента.
  • Медикаментозная стимуляция кроветворения. При невозможности проведения трансплантации пациентам показано консервативное лечение, временно улучшающее их состояние. Выработка кровяных клеток стимулируется андрогенами (мужскими половыми гормонами) и гематопоэтическими факторами роста – эритропоэтином, фактором стволовых клеток, интерлейкинами-1-12. Параллельно применяются иммунодепрессанты. Медикаментозная терапия способна на протяжении многих лет поддерживать высокое качество жизни больных, но ее эффективность постепенно снижается.
  • Переливание компонентов крови. При выраженных побочных эффектах или противопоказаниях к этиотропной терапии (трансплантации, стимуляции кроветворения) назначаются процедуры гемотрансфузии. Переливаются отмытые эритроциты – донорские красные кровяные тельца, освобожденные от поверхностных белков. При кровотечениях и снижении уровня тромбоцитов пациентам вводится тромбоцитарная масса.

Прогноз и профилактика

Продолжительность жизни больных определяется степенью нарушения функции костного мозга. Иногда пациенты доживают до 40 лет без лечения, но нередко умирают в детстве от тяжелой анемии или онкологических заболеваний. Прогноз наиболее благоприятен при своевременном проведении аллогенной трансплантации костного мозга, после которой есть шанс полного восстановления нормального кроветворения и увеличения срока жизни. Поскольку заболевание генетическое, предотвратить его развитие невозможно. Профилактика сводится к медико-генетической консультации супружеских пар из групп риска, планирующих беременность, а также к проведению пренатальной диагностики патологии, в ходе которой из пуповинной вены плода производится забор крови и выполняется ДЭБ-тест. При его положительном результате рассматривается вопрос о прерывании беременности.

Анемия Фанкони — причины, симптомы, диагностика и лечение

Анемия Фанкони – это генетическое заболевание, которое передается по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется нарушением кроветворения, формированием злокачественных новообразований, пороками развития, ломкостью хромосом. Проявляется частыми кровотечениями, кровоподтеками на коже, вялостью, бледностью, склонностью к инфекциям. Диагностика проводится лабораторными методами, назначаются цитогенетическое, молекулярно-генетическое и клиническое исследования крови, миелограмма. Основные способы лечения – пересадка костного мозга, медикаментозное поддержание кроветворения, переливание крови.

Общие сведения

Синонимичные названия анемии Фанкони – врожденная панмиелопатия Фанкони, наследственная панмиелопатия. Заболевание названо по фамилии швейцарского педиатра Гвидо Фанкони, который в 1927 году описал врожденную апластическую патологию на основе симптомов у трех братьев. Анемия Фанкони является редкой генетической болезнью, наследуется согласно аутосомно-рецессивному принципу. Эпидемиологические показатели низкие – 1 больной ребенок на 350 тысяч новорожденных. Распространенность одинакова среди представителей женского и мужского пола, выше в сообществах с разрешенными близкородственными браками, например, у некоторых южноафриканских народов.

Анемия Фанкони

Причины

Заболевание является наследственным, развивается при передаче дефектного гена от родителей к ребенку. Выявлено 15 генов, мутации которых проявляются анемией Фанкони. Из них 14 расположены в аутосомах и являются рецессивными, 1 тип гена находится в X-хромосоме (сцепленной с полом). Все эти гены отвечают за производство определенного фермента, участвующего в репарации ДНК.

Аутосомно-рецессивное наследование подразумевает, что и отец, и мать должны быть носителями патологической генетической информации. При этом сами они, как правило, здоровы. Вероятность рождения больного ребенка в такой паре составляет 25%. Генетическая панмиелопатия диагностируется у детей и взрослых, получивших от каждого из родителей один и тот же измененный ген. В крайне редких случаях анемия провоцируется передачей дефектной Х-сцепленной хромосомы. Женщины могут быть носительницами мутации, заболевание проявляется только у мальчиков. Риск развития патологии у сына при наличии у матери мутированного гена – 50%.

Патогенез

В норме в клетках организма существуют специальные ферментные системы, которые исправляют разрывы молекул ДНК, поврежденных в процессе биосинтеза или воздействия химических, физических реагентов. При анемии Фанкони обнаруживается генетический дефект в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК, что приводит к повышенной ломкости хромосом. В итоге у пациентов развиваются нарушения функций костного мозга – неоплазии и апластическая анемия. Онкологические заболевания чаще всего представлены острым миелоидным лейкозом – злокачественной опухолью миелоидного ростка крови, провоцирующей накопление измененных белых клеток, подавляющих рост эритроцитов, тромбоцитов и нормальных лейкоцитов. При апластической анемии в результате дисплазии костного мозга резко угнетается рост и созревание всех трех видов клеток крови.

Симптомы анемии Фанкони

Более чем у половины пациентов наблюдаются врожденные аномалии развития внутренних органов и скелета. Костные деформации проявляются специфическим внешним видом: больные низкорослые, с уменьшенным размером головы, отсутствием или заметным укорочением большого пальца на руках, недоразвитием лучевой кости, врожденным вывихом бедра и/или наличием шейного ребра, косолапостью, недоразвитым подбородком («птичьим лицом»). Характерна гиперпигментация кожи в виде светлых и коричневатых пятен.

Неврологические расстройства представлены косоглазием, недоразвитием одного или двух глаз, опущением верхнего века, глазным дрожанием, глухотой, умственной отсталостью. Больные зачастую имеют незрелые половые органы, у них отсутствует одно или оба яичка. К распространенным аномалиям строения органов относятся пороки мочевыделительной системы: удвоение мочеточников или лоханки, подковообразные почки, почечные кисты, смещенное наружное отверстие уретры (гипоспадия). Врожденные пороки сердца включают атрезию трехстворчатого клапана, дефект межпредсердной перегородки, митральный стеноз, дефект межжелудочковой перегородки. Пациенты страдают от почечной и сердечной недостаточности.

Ключевые симптомы связаны с постепенным нарастанием нарушений в работе костного мозга. Чаще они дебютируют в детском возрасте (в 5-10 лет). Из-за снижения количества тромбоцитов развивается повышенная кровоточивость: при ранениях кровь долго не сворачивается, легко возникают носовые кровотечения, выделения при менструациях обильны, на теле обнаруживается много «беспричинных» кровоподтеков. Уменьшение числа эритроцитов проявляется анемией с характерной слабостью, быстрой утомляемостью, головокружениями, обмороками, бледностью кожи, учащенным сердцебиением и одышкой. Недостаток лейкоцитов способствует ухудшению сопротивляемости инфекциям. Впоследствии формируется лейкоз, миелодиспластический синдром, онкологические болезни.

Осложнения

Наиболее распространенным осложнением считаются частые инфекционные заболевания. У пациентов развивается ОРВИ, ангина, ринит, бронхит, грипп, тиф, герпес. Рецидивирующий характер болезней и их тяжелое течение приводят к деструкции органов, сопровождаются риском сепсиса. Другим осложнением наследственной анемии являются злокачественные новообразования – лейкемия, эпителиальные опухоли органов шеи и головы, половых органов. Рак у таких больных тяжело поддается лечению из-за повышенной ломкости и сниженной репарации ДНК. Это явление ограничивает применение лучевой терапии, цитотоксических препаратов. Нарушение свертываемости становится причиной больших кровопотерь.

Диагностика

Обследование больных проводят онкологи, гематологи, педиатры, врачи-генетики. Диагностика начинается с анализа анамнестических данных и жалоб. Врач выясняет, имеется ли данное наследственное заболевание у близких родственников, уточняет время появления первых признаков болезни, ранние обращения к врачам. При осмотре оценивает общее состояние пациента, выявляет наличие аномалий развития, гиперпигментированных пятен, кровотечений, кровоподтеков. В большинстве случаев не составляет труда обнаружить типичные деформации костей, недоразвитие глаз. Для подтверждения диагноза и различения анемии Фанкони с приобретенной анапластической анемией проводится ряд лабораторных исследований:

  • Клинический анализ крови. Характерны изменения клеточного состава крови. На ранних этапах нарушения кроветворения диагностируется тромбоцитопения и лейкопения, на более поздних – панцитопения (резкое снижение объема эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Возможен умеренный гемолиз без гипербилирубинемии, но с ретикулоцитозом. Значение СОЭ увеличено до 60-80 мм/ч.
  • Цитогенетическое исследование клеток. Выполняется проба с диэпоксибутаном, митомицином C, указывающая на частоту и спектр хромосомных аберраций. В пользу генетической анемии рассматриваются показатели ДЭБ-теста более 45%, пограничный уровень – 11-45% (процент клеток с хромосомными разрывами).
  • Молекулярно-генетический анализ. Исследуются гены, мутации в которых могут привести к развитию заболевания. В 60-70% случаев мутации обнаруживаются в паре генов FANCA, в 14% – в аллели FANCC, в 10% – в генах FANCG. Частота мутаций в других парах – 0,2-3%.
  • Миелограмма. По данным исследования определяется увеличение количества плазматических клеток и макрофагов, фагоцитирующих жиры. Содержание недифференцированных клеток – в пределах нормы. Снижена концентрация клеток миелоцитарного ростка, увеличен показатель лимфоцитов.

Лечение анемии Фанкони

Основная терапия направлена на восстановление процесса кроветворения. Методы лечения подбираются индивидуально, зависят от тяжести заболевания, возраста пациента, наличия и выраженности врожденных аномалий. Дополнительно проводится лечение инфекций и онкопатологий, осуществляются реабилитационные мероприятия. Для устранения анемии используются следующие методы:

  • ТКМ. Трансплантация костного мозга является наиболее эффективной в долгосрочной перспективе, но имеет противопоказания, нередко сопровождается развитием осложнений. Оптимальный возраст для проведения операции – до десяти лет. Донорами могут выступать здоровые сестра и братья, подходящие по критериям совместимости. Предварительная интенсивная терапия (кондиционирование) связана с риском токсического воздействия на органы. После трансплантации сохраняется высокая вероятность острого или хронического иммунного конфликта между клетками донора и реципиента.
  • Медикаментозная стимуляция кроветворения. При невозможности проведения трансплантации пациентам показано консервативное лечение, временно улучшающее их состояние. Выработка кровяных клеток стимулируется андрогенами (мужскими половыми гормонами) и гематопоэтическими факторами роста – эритропоэтином, фактором стволовых клеток, интерлейкинами-1-12. Параллельно применяются иммунодепрессанты. Медикаментозная терапия способна на протяжении многих лет поддерживать высокое качество жизни больных, но ее эффективность постепенно снижается.
  • Переливание компонентов крови. При выраженных побочных эффектах или противопоказаниях к этиотропной терапии (трансплантации, стимуляции кроветворения) назначаются процедуры гемотрансфузии. Переливаются отмытые эритроциты – донорские красные кровяные тельца, освобожденные от поверхностных белков. При кровотечениях и снижении уровня тромбоцитов пациентам вводится тромбоцитарная масса.

Прогноз и профилактика

Продолжительность жизни больных определяется степенью нарушения функции костного мозга. Иногда пациенты доживают до 40 лет без лечения, но нередко умирают в детстве от тяжелой анемии или онкологических заболеваний. Прогноз наиболее благоприятен при своевременном проведении аллогенной трансплантации костного мозга, после которой есть шанс полного восстановления нормального кроветворения и увеличения срока жизни. Поскольку заболевание генетическое, предотвратить его развитие невозможно. Профилактика сводится к медико-генетической консультации супружеских пар из групп риска, планирующих беременность, а также к проведению пренатальной диагностики патологии, в ходе которой из пуповинной вены плода производится забор крови и выполняется ДЭБ-тест. При его положительном результате рассматривается вопрос о прерывании беременности.

Анемия Фанкони — причины, симптомы, диагностика и лечение

Анемия Фанкони – это генетическое заболевание, которое передается по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется нарушением кроветворения, формированием злокачественных новообразований, пороками развития, ломкостью хромосом. Проявляется частыми кровотечениями, кровоподтеками на коже, вялостью, бледностью, склонностью к инфекциям. Диагностика проводится лабораторными методами, назначаются цитогенетическое, молекулярно-генетическое и клиническое исследования крови, миелограмма. Основные способы лечения – пересадка костного мозга, медикаментозное поддержание кроветворения, переливание крови.

Общие сведения

Синонимичные названия анемии Фанкони – врожденная панмиелопатия Фанкони, наследственная панмиелопатия. Заболевание названо по фамилии швейцарского педиатра Гвидо Фанкони, который в 1927 году описал врожденную апластическую патологию на основе симптомов у трех братьев. Анемия Фанкони является редкой генетической болезнью, наследуется согласно аутосомно-рецессивному принципу. Эпидемиологические показатели низкие – 1 больной ребенок на 350 тысяч новорожденных. Распространенность одинакова среди представителей женского и мужского пола, выше в сообществах с разрешенными близкородственными браками, например, у некоторых южноафриканских народов.

Анемия Фанкони

Причины

Заболевание является наследственным, развивается при передаче дефектного гена от родителей к ребенку. Выявлено 15 генов, мутации которых проявляются анемией Фанкони. Из них 14 расположены в аутосомах и являются рецессивными, 1 тип гена находится в X-хромосоме (сцепленной с полом). Все эти гены отвечают за производство определенного фермента, участвующего в репарации ДНК.

Аутосомно-рецессивное наследование подразумевает, что и отец, и мать должны быть носителями патологической генетической информации. При этом сами они, как правило, здоровы. Вероятность рождения больного ребенка в такой паре составляет 25%. Генетическая панмиелопатия диагностируется у детей и взрослых, получивших от каждого из родителей один и тот же измененный ген. В крайне редких случаях анемия провоцируется передачей дефектной Х-сцепленной хромосомы. Женщины могут быть носительницами мутации, заболевание проявляется только у мальчиков. Риск развития патологии у сына при наличии у матери мутированного гена – 50%.

Патогенез

В норме в клетках организма существуют специальные ферментные системы, которые исправляют разрывы молекул ДНК, поврежденных в процессе биосинтеза или воздействия химических, физических реагентов. При анемии Фанкони обнаруживается генетический дефект в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК, что приводит к повышенной ломкости хромосом. В итоге у пациентов развиваются нарушения функций костного мозга – неоплазии и апластическая анемия. Онкологические заболевания чаще всего представлены острым миелоидным лейкозом – злокачественной опухолью миелоидного ростка крови, провоцирующей накопление измененных белых клеток, подавляющих рост эритроцитов, тромбоцитов и нормальных лейкоцитов. При апластической анемии в результате дисплазии костного мозга резко угнетается рост и созревание всех трех видов клеток крови.

Симптомы анемии Фанкони

Более чем у половины пациентов наблюдаются врожденные аномалии развития внутренних органов и скелета. Костные деформации проявляются специфическим внешним видом: больные низкорослые, с уменьшенным размером головы, отсутствием или заметным укорочением большого пальца на руках, недоразвитием лучевой кости, врожденным вывихом бедра и/или наличием шейного ребра, косолапостью, недоразвитым подбородком («птичьим лицом»). Характерна гиперпигментация кожи в виде светлых и коричневатых пятен.

Неврологические расстройства представлены косоглазием, недоразвитием одного или двух глаз, опущением верхнего века, глазным дрожанием, глухотой, умственной отсталостью. Больные зачастую имеют незрелые половые органы, у них отсутствует одно или оба яичка. К распространенным аномалиям строения органов относятся пороки мочевыделительной системы: удвоение мочеточников или лоханки, подковообразные почки, почечные кисты, смещенное наружное отверстие уретры (гипоспадия). Врожденные пороки сердца включают атрезию трехстворчатого клапана, дефект межпредсердной перегородки, митральный стеноз, дефект межжелудочковой перегородки. Пациенты страдают от почечной и сердечной недостаточности.

Ключевые симптомы связаны с постепенным нарастанием нарушений в работе костного мозга. Чаще они дебютируют в детском возрасте (в 5-10 лет). Из-за снижения количества тромбоцитов развивается повышенная кровоточивость: при ранениях кровь долго не сворачивается, легко возникают носовые кровотечения, выделения при менструациях обильны, на теле обнаруживается много «беспричинных» кровоподтеков. Уменьшение числа эритроцитов проявляется анемией с характерной слабостью, быстрой утомляемостью, головокружениями, обмороками, бледностью кожи, учащенным сердцебиением и одышкой. Недостаток лейкоцитов способствует ухудшению сопротивляемости инфекциям. Впоследствии формируется лейкоз, миелодиспластический синдром, онкологические болезни.

Осложнения

Наиболее распространенным осложнением считаются частые инфекционные заболевания. У пациентов развивается ОРВИ, ангина, ринит, бронхит, грипп, тиф, герпес. Рецидивирующий характер болезней и их тяжелое течение приводят к деструкции органов, сопровождаются риском сепсиса. Другим осложнением наследственной анемии являются злокачественные новообразования – лейкемия, эпителиальные опухоли органов шеи и головы, половых органов. Рак у таких больных тяжело поддается лечению из-за повышенной ломкости и сниженной репарации ДНК. Это явление ограничивает применение лучевой терапии, цитотоксических препаратов. Нарушение свертываемости становится причиной больших кровопотерь.

Диагностика

Обследование больных проводят онкологи, гематологи, педиатры, врачи-генетики. Диагностика начинается с анализа анамнестических данных и жалоб. Врач выясняет, имеется ли данное наследственное заболевание у близких родственников, уточняет время появления первых признаков болезни, ранние обращения к врачам. При осмотре оценивает общее состояние пациента, выявляет наличие аномалий развития, гиперпигментированных пятен, кровотечений, кровоподтеков. В большинстве случаев не составляет труда обнаружить типичные деформации костей, недоразвитие глаз. Для подтверждения диагноза и различения анемии Фанкони с приобретенной анапластической анемией проводится ряд лабораторных исследований:

  • Клинический анализ крови. Характерны изменения клеточного состава крови. На ранних этапах нарушения кроветворения диагностируется тромбоцитопения и лейкопения, на более поздних – панцитопения (резкое снижение объема эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Возможен умеренный гемолиз без гипербилирубинемии, но с ретикулоцитозом. Значение СОЭ увеличено до 60-80 мм/ч.
  • Цитогенетическое исследование клеток. Выполняется проба с диэпоксибутаном, митомицином C, указывающая на частоту и спектр хромосомных аберраций. В пользу генетической анемии рассматриваются показатели ДЭБ-теста более 45%, пограничный уровень – 11-45% (процент клеток с хромосомными разрывами).
  • Молекулярно-генетический анализ. Исследуются гены, мутации в которых могут привести к развитию заболевания. В 60-70% случаев мутации обнаруживаются в паре генов FANCA, в 14% – в аллели FANCC, в 10% – в генах FANCG. Частота мутаций в других парах – 0,2-3%.
  • Миелограмма. По данным исследования определяется увеличение количества плазматических клеток и макрофагов, фагоцитирующих жиры. Содержание недифференцированных клеток – в пределах нормы. Снижена концентрация клеток миелоцитарного ростка, увеличен показатель лимфоцитов.

Лечение анемии Фанкони

Основная терапия направлена на восстановление процесса кроветворения. Методы лечения подбираются индивидуально, зависят от тяжести заболевания, возраста пациента, наличия и выраженности врожденных аномалий. Дополнительно проводится лечение инфекций и онкопатологий, осуществляются реабилитационные мероприятия. Для устранения анемии используются следующие методы:

  • ТКМ. Трансплантация костного мозга является наиболее эффективной в долгосрочной перспективе, но имеет противопоказания, нередко сопровождается развитием осложнений. Оптимальный возраст для проведения операции – до десяти лет. Донорами могут выступать здоровые сестра и братья, подходящие по критериям совместимости. Предварительная интенсивная терапия (кондиционирование) связана с риском токсического воздействия на органы. После трансплантации сохраняется высокая вероятность острого или хронического иммунного конфликта между клетками донора и реципиента.
  • Медикаментозная стимуляция кроветворения. При невозможности проведения трансплантации пациентам показано консервативное лечение, временно улучшающее их состояние. Выработка кровяных клеток стимулируется андрогенами (мужскими половыми гормонами) и гематопоэтическими факторами роста – эритропоэтином, фактором стволовых клеток, интерлейкинами-1-12. Параллельно применяются иммунодепрессанты. Медикаментозная терапия способна на протяжении многих лет поддерживать высокое качество жизни больных, но ее эффективность постепенно снижается.
  • Переливание компонентов крови. При выраженных побочных эффектах или противопоказаниях к этиотропной терапии (трансплантации, стимуляции кроветворения) назначаются процедуры гемотрансфузии. Переливаются отмытые эритроциты – донорские красные кровяные тельца, освобожденные от поверхностных белков. При кровотечениях и снижении уровня тромбоцитов пациентам вводится тромбоцитарная масса.

Прогноз и профилактика

Продолжительность жизни больных определяется степенью нарушения функции костного мозга. Иногда пациенты доживают до 40 лет без лечения, но нередко умирают в детстве от тяжелой анемии или онкологических заболеваний. Прогноз наиболее благоприятен при своевременном проведении аллогенной трансплантации костного мозга, после которой есть шанс полного восстановления нормального кроветворения и увеличения срока жизни. Поскольку заболевание генетическое, предотвратить его развитие невозможно. Профилактика сводится к медико-генетической консультации супружеских пар из групп риска, планирующих беременность, а также к проведению пренатальной диагностики патологии, в ходе которой из пуповинной вены плода производится забор крови и выполняется ДЭБ-тест. При его положительном результате рассматривается вопрос о прерывании беременности.

Анемия Фанкони — причины, симптомы, диагностика и лечение

Анемия Фанкони – это генетическое заболевание, которое передается по аутосомно-рецессивному типу и характеризуется нарушением кроветворения, формированием злокачественных новообразований, пороками развития, ломкостью хромосом. Проявляется частыми кровотечениями, кровоподтеками на коже, вялостью, бледностью, склонностью к инфекциям. Диагностика проводится лабораторными методами, назначаются цитогенетическое, молекулярно-генетическое и клиническое исследования крови, миелограмма. Основные способы лечения – пересадка костного мозга, медикаментозное поддержание кроветворения, переливание крови.

Общие сведения

Синонимичные названия анемии Фанкони – врожденная панмиелопатия Фанкони, наследственная панмиелопатия. Заболевание названо по фамилии швейцарского педиатра Гвидо Фанкони, который в 1927 году описал врожденную апластическую патологию на основе симптомов у трех братьев. Анемия Фанкони является редкой генетической болезнью, наследуется согласно аутосомно-рецессивному принципу. Эпидемиологические показатели низкие – 1 больной ребенок на 350 тысяч новорожденных. Распространенность одинакова среди представителей женского и мужского пола, выше в сообществах с разрешенными близкородственными браками, например, у некоторых южноафриканских народов.

Анемия Фанкони

Причины

Заболевание является наследственным, развивается при передаче дефектного гена от родителей к ребенку. Выявлено 15 генов, мутации которых проявляются анемией Фанкони. Из них 14 расположены в аутосомах и являются рецессивными, 1 тип гена находится в X-хромосоме (сцепленной с полом). Все эти гены отвечают за производство определенного фермента, участвующего в репарации ДНК.

Аутосомно-рецессивное наследование подразумевает, что и отец, и мать должны быть носителями патологической генетической информации. При этом сами они, как правило, здоровы. Вероятность рождения больного ребенка в такой паре составляет 25%. Генетическая панмиелопатия диагностируется у детей и взрослых, получивших от каждого из родителей один и тот же измененный ген. В крайне редких случаях анемия провоцируется передачей дефектной Х-сцепленной хромосомы. Женщины могут быть носительницами мутации, заболевание проявляется только у мальчиков. Риск развития патологии у сына при наличии у матери мутированного гена – 50%.

Патогенез

В норме в клетках организма существуют специальные ферментные системы, которые исправляют разрывы молекул ДНК, поврежденных в процессе биосинтеза или воздействия химических, физических реагентов. При анемии Фанкони обнаруживается генетический дефект в кластере белков, ответственных за репарацию ДНК, что приводит к повышенной ломкости хромосом. В итоге у пациентов развиваются нарушения функций костного мозга – неоплазии и апластическая анемия. Онкологические заболевания чаще всего представлены острым миелоидным лейкозом – злокачественной опухолью миелоидного ростка крови, провоцирующей накопление измененных белых клеток, подавляющих рост эритроцитов, тромбоцитов и нормальных лейкоцитов. При апластической анемии в результате дисплазии костного мозга резко угнетается рост и созревание всех трех видов клеток крови.

Симптомы анемии Фанкони

Более чем у половины пациентов наблюдаются врожденные аномалии развития внутренних органов и скелета. Костные деформации проявляются специфическим внешним видом: больные низкорослые, с уменьшенным размером головы, отсутствием или заметным укорочением большого пальца на руках, недоразвитием лучевой кости, врожденным вывихом бедра и/или наличием шейного ребра, косолапостью, недоразвитым подбородком («птичьим лицом»). Характерна гиперпигментация кожи в виде светлых и коричневатых пятен.

Неврологические расстройства представлены косоглазием, недоразвитием одного или двух глаз, опущением верхнего века, глазным дрожанием, глухотой, умственной отсталостью. Больные зачастую имеют незрелые половые органы, у них отсутствует одно или оба яичка. К распространенным аномалиям строения органов относятся пороки мочевыделительной системы: удвоение мочеточников или лоханки, подковообразные почки, почечные кисты, смещенное наружное отверстие уретры (гипоспадия). Врожденные пороки сердца включают атрезию трехстворчатого клапана, дефект межпредсердной перегородки, митральный стеноз, дефект межжелудочковой перегородки. Пациенты страдают от почечной и сердечной недостаточности.

Ключевые симптомы связаны с постепенным нарастанием нарушений в работе костного мозга. Чаще они дебютируют в детском возрасте (в 5-10 лет). Из-за снижения количества тромбоцитов развивается повышенная кровоточивость: при ранениях кровь долго не сворачивается, легко возникают носовые кровотечения, выделения при менструациях обильны, на теле обнаруживается много «беспричинных» кровоподтеков. Уменьшение числа эритроцитов проявляется анемией с характерной слабостью, быстрой утомляемостью, головокружениями, обмороками, бледностью кожи, учащенным сердцебиением и одышкой. Недостаток лейкоцитов способствует ухудшению сопротивляемости инфекциям. Впоследствии формируется лейкоз, миелодиспластический синдром, онкологические болезни.

Осложнения

Наиболее распространенным осложнением считаются частые инфекционные заболевания. У пациентов развивается ОРВИ, ангина, ринит, бронхит, грипп, тиф, герпес. Рецидивирующий характер болезней и их тяжелое течение приводят к деструкции органов, сопровождаются риском сепсиса. Другим осложнением наследственной анемии являются злокачественные новообразования – лейкемия, эпителиальные опухоли органов шеи и головы, половых органов. Рак у таких больных тяжело поддается лечению из-за повышенной ломкости и сниженной репарации ДНК. Это явление ограничивает применение лучевой терапии, цитотоксических препаратов. Нарушение свертываемости становится причиной больших кровопотерь.

Диагностика

Обследование больных проводят онкологи, гематологи, педиатры, врачи-генетики. Диагностика начинается с анализа анамнестических данных и жалоб. Врач выясняет, имеется ли данное наследственное заболевание у близких родственников, уточняет время появления первых признаков болезни, ранние обращения к врачам. При осмотре оценивает общее состояние пациента, выявляет наличие аномалий развития, гиперпигментированных пятен, кровотечений, кровоподтеков. В большинстве случаев не составляет труда обнаружить типичные деформации костей, недоразвитие глаз. Для подтверждения диагноза и различения анемии Фанкони с приобретенной анапластической анемией проводится ряд лабораторных исследований:

  • Клинический анализ крови. Характерны изменения клеточного состава крови. На ранних этапах нарушения кроветворения диагностируется тромбоцитопения и лейкопения, на более поздних – панцитопения (резкое снижение объема эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Возможен умеренный гемолиз без гипербилирубинемии, но с ретикулоцитозом. Значение СОЭ увеличено до 60-80 мм/ч.
  • Цитогенетическое исследование клеток. Выполняется проба с диэпоксибутаном, митомицином C, указывающая на частоту и спектр хромосомных аберраций. В пользу генетической анемии рассматриваются показатели ДЭБ-теста более 45%, пограничный уровень – 11-45% (процент клеток с хромосомными разрывами).
  • Молекулярно-генетический анализ. Исследуются гены, мутации в которых могут привести к развитию заболевания. В 60-70% случаев мутации обнаруживаются в паре генов FANCA, в 14% – в аллели FANCC, в 10% – в генах FANCG. Частота мутаций в других парах – 0,2-3%.
  • Миелограмма. По данным исследования определяется увеличение количества плазматических клеток и макрофагов, фагоцитирующих жиры. Содержание недифференцированных клеток – в пределах нормы. Снижена концентрация клеток миелоцитарного ростка, увеличен показатель лимфоцитов.

Лечение анемии Фанкони

Основная терапия направлена на восстановление процесса кроветворения. Методы лечения подбираются индивидуально, зависят от тяжести заболевания, возраста пациента, наличия и выраженности врожденных аномалий. Дополнительно проводится лечение инфекций и онкопатологий, осуществляются реабилитационные мероприятия. Для устранения анемии используются следующие методы:

  • ТКМ. Трансплантация костного мозга является наиболее эффективной в долгосрочной перспективе, но имеет противопоказания, нередко сопровождается развитием осложнений. Оптимальный возраст для проведения операции – до десяти лет. Донорами могут выступать здоровые сестра и братья, подходящие по критериям совместимости. Предварительная интенсивная терапия (кондиционирование) связана с риском токсического воздействия на органы. После трансплантации сохраняется высокая вероятность острого или хронического иммунного конфликта между клетками донора и реципиента.
  • Медикаментозная стимуляция кроветворения. При невозможности проведения трансплантации пациентам показано консервативное лечение, временно улучшающее их состояние. Выработка кровяных клеток стимулируется андрогенами (мужскими половыми гормонами) и гематопоэтическими факторами роста – эритропоэтином, фактором стволовых клеток, интерлейкинами-1-12. Параллельно применяются иммунодепрессанты. Медикаментозная терапия способна на протяжении многих лет поддерживать высокое качество жизни больных, но ее эффективность постепенно снижается.
  • Переливание компонентов крови. При выраженных побочных эффектах или противопоказаниях к этиотропной терапии (трансплантации, стимуляции кроветворения) назначаются процедуры гемотрансфузии. Переливаются отмытые эритроциты – донорские красные кровяные тельца, освобожденные от поверхностных белков. При кровотечениях и снижении уровня тромбоцитов пациентам вводится тромбоцитарная масса.

Прогноз и профилактика

Продолжительность жизни больных определяется степенью нарушения функции костного мозга. Иногда пациенты доживают до 40 лет без лечения, но нередко умирают в детстве от тяжелой анемии или онкологических заболеваний. Прогноз наиболее благоприятен при своевременном проведении аллогенной трансплантации костного мозга, после которой есть шанс полного восстановления нормального кроветворения и увеличения срока жизни. Поскольку заболевание генетическое, предотвратить его развитие невозможно. Профилактика сводится к медико-генетической консультации супружеских пар из групп риска, планирующих беременность, а также к проведению пренатальной диагностики патологии, в ходе которой из пуповинной вены плода производится забор крови и выполняется ДЭБ-тест. При его положительном результате рассматривается вопрос о прерывании беременности.

Анемия Фанкони

Анемия Фанкони (АФ), или панцитопения Фанкони, является синдромом нестабильности генома. Это редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с вариабельной пенетрантностью и генетической гетерогенностью. АФ была впервые описана в 1927 г. швейцарским педиатром Гвидо Фанкони, который сообщил о 3 братьях с панцитопенией и пороками физического развития. Термин «анемия Фанкони» был предложен Негели в 1931 г. для обозначения комбинации семейной анемии Фанкони и врожденных физических пороков. По настоящее время описано чуть более 2000 случаев АФ. Частота гетерозиготного носительства существенно различается в разных популяциях. Традиционно указывалась цифра 1:300, по последним данным североамериканского регистра, она составляет 1:181, в Израиле — 1:93. Следует заметить, что около 6 % больных не имеют никаких аномалий развития. Некоторые мутации этнически закреплены, в основе их распространения лежит «эффект основателя» — потеря генетической вариабельности в популяциях, основанных малым количеством предков, что свойственно для относительно небольших популяций. Эти мутации встречаются у евреев-ашкенази, испанских цыган, голландцев, выходцев с Канарских островов, у жителей Южной Африки и Кореи. В некоторых из этих популяций частота носительства этнически закрепленных мутаций довольно высока и оценена приблизительно как 1:100. Частота встречаемости тех или иных мутаций в РФ не изучена.

Этиология и патогенез

Нарушение структуры ДНК является результатом воздействия как внутренних (депуринизация, дезаминирование, воздействие эндогенных альдегидов, особенно формальдегида, и активных форм кислорода), так и внешних факторов (ионизирующее и УФ облучение, химические мутагены). При воздействии этих факторов происходят реакции алкилирования, окисления, восстановления, связывания с формальдегидными группами азотистых оснований. В итоге возникают изменения одного или нескольких оснований, вставки и делеции, образование тиминовых димеров, одно- и двухцепочечные разрывы ДНК, образование сшивок между основаниями одной цепи или комплементарными цепями ДНК, между ДНК и белковыми молекулами. Несмотря на это, в целом геном остается свободным от «ошибок», так как клетка имеет механизмы детекции и репарации поврежденной ДНК. Поврежденное основание может быть восстановлено непосредственно его заменой или обратной химической реакцией (direct repair), в других случаях необходимы более сложные процессы, обеспечивающие удаление поврежденного участка ДНК и достраивание правильной последовательности с использованием комплементарной цепи, редко — гомологичной хромосомы. Такая репарация ДНК — сложный многоступенчатый процесс взаимодействия нескольких каскадных путей. Процесс репарации происходит на разных этапах клеточного цикла. При АФ нарушается способность клетки исправлять определенный тип повреждений ДНК — поперечные межхроматидные сшивки (DNA interstrand crosslink), которые препятствуют работе репликационной вилки. Поперечные межхроматидные сшивки формируются как под воздействием продуктов естественного метаболизма клетки (в первую очередь эндогенных альдегидов, но также и активных форм кислорода), так и под воздействием химических веществ, в частности химиотерапевтических препаратов. К такому типу химических веществ относятся алкилирующие соединения, имеющие в своем составе две активные алкильные группы, обеспечивающие им активное связывание с определенными основаниями: цисплатин, митомицин С, азотистый иприт, псорален, диэпоксибутан, мелфалан, циклофосфамид, мустарген, стрептозоцин. Протеины, функция которых нарушается при АФ, задействованы во всех этапах репарации межхроматидной поперечной сшивки. Этот сложный многоступенчатый процесс получил название FA-pathway, а протеины, задействованные в нем, — АФ-протеины. Ключевую роль в этом процессе играет моноубиквитинирование гена FANCD2, который координирует процессы вырезки поврежденных нуклеотидов, прямое достраивание поврежденного участка и гомологичную рекомбинацию. При АФ клетка не способна адекватно исправлять повреждения ДНК, накопление поломок которой может приводить к костномозговой недостаточности, аномалиям физического развития и предрасположенности к развитию опухолей.

Спектр мутаций, которые приводят к АФ:

1) FANCA.
Мутации в этом гене — самые распространенные и встречаются в 60–70 % случаев АФ. Известно более 100 мутаций, из которых около трети приходится на точечные, еще треть представляют собой микроделеции, и около 40 % представлены крупными делециями. Описаны также и малые дупликации. По действию мутации в гене FANCA могут быть гипоморфными, т. е. приводить к частичной потере функции белка; они характеризуются более мягкими клиническими проявлениями, однако большая часть мутаций вызывает полную потерю функции. Ряд мутаций в гене FANCA имеет повышенную частоту распространения. Так, микроделеция в 38-м экзоне с.3788_3790delTCT — самая распространенная мутация при АФ в мире (20,7 % всех аллелей с мутацией). При этом она встречается у 80 % пациентов с АФ с Канарских островов, где частота встречаемости АФ достигает 1:16000 новорожденных. Кроме того, эта мутация встречается в 51 % случаев АФ в Бразилии. Для подтверждения «эффекта основателя» для данной мутации был проведен анализ гаплотипа пациентов путем изучения вариабельных тандемных повторов и однонуклеотидных полиморфизмов гена FANCA у 28 пациентов с мутацией с.3788_3790delTCT из различных частей света. Все, за исключением одного пациента, имели общего предка. По всей видимости, Канарские острова послужили местом происхождения и распространения заболевания из Европы в Америку, так как несколько веков назад практически все суда из Испании в Америку шли через Канарские острова. Однако, учитывая, что эта мутация тем не менее составляет 2–5 % всех FANCA-мутаций, существует также и мнение, что она связана с явлением существования определенных участков генома с повышенной мутационной способностью, так называемых hotspot. Другой пример «эффекта основателя» — мутация с.295С>Т, которую выявляют почти во всех случаях АФ у испанских цыган. При этом носительство этой мутации среди испанских цыган определено как 1:67. Функционально и фенотипически варианты мутаций в гене FANCA проявляются одинаково.

2) FANCC.
Мутации в гене FANCC встречаются в 10–15 % случаев АФ, почти 90 % случаев представлено двумя мутациями — с.711+4А>Т и delG332. Самая частая мутация в гене FANCC — с. 711+4А>Т, ее выявляют в гомозиготном состоянии в 80 % случаев АФ у евреев-ашкенази. Частота гетерозиготного носительства этой мутации среди евреев-ашкенази достигает 40 %. При этом встречаются и спорадические случаи. Генотип FANCC с.711+4А>Т также распространен среди больных АФ в Японии. В Нидерландах более чем 50 % случаев АФ — это гомозиготные носители мутации с.67delG (также известна как delG332), приводящей к сдвигу рамки считывания в гене FANCC.

3) FANCG.
FANCG задействован в 10 % случаев АФ. Встречаются практически все типы мутаций, за исключением крупных делеций. Клинически характеризуются более частым и быстрым развитием миелодисплазии или лейкоза. Встречаются как спорадические случаи, так и этнически ассоциированный вариант — около 80 % случаев АФ у чернокожих южноафриканцев (Bantu-speakers) (Южная Африка, Свазиленд, Малави и Мозамбик) имеют мутацию 637_643delTACCGCC. Заболевание характеризуется частыми нарушениями пигментации кожи, слабовыраженными аномалиями развития и сравнительно поздними, но тяжелыми гематологическими проявлениями, обусловленными в том числе и поздним обращением к врачу.

Развитие костномозговой недостаточности связывают с повышенным апоптозом гемопоэтических клеток, однако истинные патогенетические механизмы костномозговой недостаточности при АФ мало изучены из-за сложности получения адекватной биологической модели развития заболевания. Последние исследования на ксенографтных моделях и in vitro показали, что в ответ на накопление нерепарированных повреждений ДНК происходит активация р53 проапоптотического пути и запуск поздней р21(Cdkn1a)-зависимой блокировки клеточного цикла в фазе G0/G1 с последующей элиминацией ранних гемопоэтических предшественников из костного мозга. Этот механизм запускается в пренатальном периоде на этапе формирования пула стволовых клеток и ранних клеток-предшественников гемопоэза, что приводит к значительному снижению их количества. Накопление дефектов ДНК после рождения в результате различных физико-химических воздействий усугубляет нарушение гемопоэза. Кроме выраженного апоптоза ранних клеток-предшественников происходит нарушение базовых свойств стволовых кроветворных клеток — способности к самоподдержанию собственной популяции, пролиферации и дифференцировке в различные линии гемопоэза. Генетическая нестабильность при АФ реализуется в повышенной частоте развития ряда опухолей, наиболее частые — ОМЛ и плоскоклеточный рак кожи головы и шеи, слизистых оболочек рта и мочеполового тракта — то есть тканей, характеризующихся высокой пролиферативной активностью.

Клиническая картина

Признаки и симптомы, а также частота их встречаемости указаны в таблице 1.

Таблица 1 | Признаки и симптомы анемии Фанкони

Рисунки 1–5 | Пороки развития, наблюдаемые при анемии Фанкони.

Диагностика

Помимо тщательного физикального осмотра, сбора семейного анамнеза, общего анализа крови и пункции костного мозга для более точной диагностики используются такие методы лабораторной диагностики, как тест на ломкость хромосом, метод MLPA, высокопроизводительное секвенирование и секвенирование по Сэнгеру.

1) Тест на ломкость хромосом.
«Золотым стандартом» скрининга для выявления АФ был и остается тест с диэпоксибутаном (1,3-butadienediepoxide) и его вариант с митомицином С (MMC). Еще в начале изучения АФ было отмечено, что фибробласты и лимфоциты больных АФ в культуре клеток демонстрируют спонтанную повышенную ломкость хромосом. Значительные различия в уровне спонтанных аберраций у больных (вплоть до отсутствия таковых) требовали унифицированного и точного метода детекции. Позже была показана повышенная чувствительность клеток больных АФ к действию алкилирующих агентов, вызывающих поперечные сшивки между нуклеотидами, что препятствует образованию нормальной репликативной вилки для запуска процесса репарации ДНК, позже получивших общее название interstrand cross-link agent. На основании этого был предложен цитогенетический метод диагностики АФ: после обработки лимфоцитов или фибробластов алкилирующим веществом (в нелетальной для клеток концентрации) определяют частоту и спектр спонтанных и индуцированных in vitro хромосомных аберраций. Обычно ставится несколько параллельных клеточных культур, стимулированных фитогемагглютинином лимфоцитов периферической крови: без добавления алкилирующего агента (для определения спонтанного уровня аберраций) и с его добавлением в разной концентрации. Затем в метафазных пластинках подсчитывают число хромосомных разрывов. Для АФ характерны разрывы хромосом с образованием радиальных фигур, фрагментов, хромосомных и хроматидных разрывов, а также три- и тетрарадикалов. При анализе результатов учитывают число разрывов по отношению к числу проанализированных метафаз, процент клеток с разрывами и ряд других показателей. Необходимо отметить, что значения, при которых тест на ломкость хромосом считается положительным, в различных лабораториях варьируются. Тест не имеет 100 % специфичности. Положительный тест на ломкость хромосом бывает у пациентов с синдромом Ниймеген (мутации в гене NBS1), синдромом Робертса (мутации в гене ESCO2), Warsaw breakage syndrome (мутации в гене DDX11), синдромом Блюма (ген BLM), врожденном дискератозе и некоторых других синдромах. В то же время АФ-подобные синдромы могут оказаться действительно АФ с соответствующим генетическим дефектом.

2) Секвенирование по Сэнгеру долгие годы было основным методом определения мутаций при АФ. Учитывая значительные размеры генов, секвенирование каждого из них представляет собой довольно трудоемкий и дорогостоящий процесс. Его обычно проводили после анализа на группу комплементации, предварительно определив вероятный ген. Анализ нуклеотидной последовательности для всех известных АФ-генов затруднен количеством возможных мутаций в каждом, их разнообразием, в том числе в виде крупных инсерций или делеций (indel-мутации). Их длина может варьировать от одного до нескольких сотен и даже тысяч нуклеотидных оснований, что подразумевает использование совершенно разных методов молекулярно-генетического исследования.

3) Метод MLPA (мультиплексная амплификация лигазносвязанных проб) предназначен для определения делеций и амплификаций определенных последовательностей гена длиной до нескольких десятков нуклеотидов. Одновременно может быть исследовано до 60 таких последовательностей, что позволяет выявить как сравнительно небольшие делеции, так и делеции отдельных экзонов и целого гена. Метод MLPA используют для инициального скрининга делеции в гене FANCA, параллельно ген FANCA полностью секвенируют. Если пациент мужского пола, его исследуют на наличие делеций ген FANCB. Выявленные делеции желательно подтвердить другим методом. При этом методы, которые могут быть использованы, требуют индивидуальной разработки в каждом конкретном случае: количественная ПЦР, ПЦР длинных фрагментов (long range PCR) и хромосомный микроматричный анализ.

4) Высокопроизводительное секвенирование.
Метод, который позволяет одномоментно анализировать от нескольких генов до полного генома, является наиболее подходящим для определения мутаций при АФ. Возможны несколько вариантов теста. Первый — секвенирование экзома, позволяет получить максимальный объем информации. Второй — секвенирование ограниченного числа интересующих и уже описанных в литературе генов (таргетное ресеквенирование), список которых можно дополнять или моделировать в соответствии с потребностями исследования. Современные коммерческие панели генов, как правило, помимо генов АФ включают большое число генов, ответственных за развитие других врожденных синдромов, в том числе и АФ-подобных. Внедрение в практику высокопроизводительного секвенирования позволяет избежать последовательного трудоемкого исследования каждого из известных генов методом секвенирования по Сэнгеру, однако пока не позволяет с должной уверенностью выявить крупные делеции и дупликации. Найденные мутации требуют подтверждения одним из других подходящих методов. При обнаружении новых мутаций необходимо подтверждение их патогенности в функциональном тесте и др.

Пренатальная и преимплантационная диагностика должна проводиться в первую очередь в семьях, где ранее были установлены патогенетические мутации. В этом случае проводится целенаправленный поиск известной мутации. Материалом для диагностики служат клетки плода, получаемые путем биопсии ворсин хориона на 10–12 неделе беременности. Следует помнить, что генетический анализ занимает не менее 2–3 недель. Если нет возможности провести молекулярно-генетическое исследование, возможно выполнение теста на ломкость хромосом клеток ворсин хориона на 10–12 неделе беременности либо при амниоцентезе на 15–18 неделе. Однако молекулярно-генетическое исследование предпочтительнее.

Лечение

Основной метод лечения АФ — аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
Из медикаментозного лечения в настоящий момент применяют андрогены. Препараты этой группы (оксиметалон, метандростенолон) позволяют достичь гематологического ответа примерно у 50 % больных. Также применение андрогенов значимо увеличивает продолжительность жизни у ответивших на лечение пациентов: медиана продолжительности жизни составляет 9 лет после установления диагноза против 2,5 лет соответственно для тех пациентов, у которых лечение андрогенами не было эффективным.

При возникновении сопутствующих заболеваний, например, инфекций, обосновано применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, который способен временно увеличить количество нейтрофилов и облегчить протекание заболевания.

В 2015 году коллективу ученых удалось успешно применить технологию Crispr/Cas9 для редактирования мутации с.67delG гена FANCC.

Источники:

Анемия Фанкони — это… Что такое Анемия Фанкони?

Анеми́я Фанко́ни — редкое наследственное заболевание. Встречается с частотой 1 на 350 000 новорождённых. Чаще выявляется среди евреев-ашкеназов и у народов Южной Африки[1].

Анемия Фанкони возникает при наличие дефекта в кластере белков, отвечающих за репарацию ДНК. Характерна повышенная ломкость хромосом. В результате этого в среднем к 40 годам у больных развивается неопластический процесс (чаще всего острая миелоидная лейкемия) и апластическая анемия.

У 60—75 % больных также встречаются врожденные дефекты, такие как низкорослость, ненормальная пигментация, маленькая голова, аномалии скелета (отсутствие или укорочение большого пальца рук, недоразвитие лучевой кости, врождённый вывих бедра, шейное ребро, косолапость). Кроме этого, определяется ряд неврологических расстройств (косоглазие, недоразвитие одного или обоих глаз, опущение века, глазное дрожание, глухота, умственная отсталость), поражения половых органов (недоразвитие половых органов, отсутствие одного или обоих яичек, гипоспадия), почечные аномалии (недоразвитие почек, удвоение лоханки или мочеточника, подковообразная почка, множественные кисты в тканях почек), врождённые пороки сердца. Средняя продолжительность жизни у больных анемией Фанкони составляет около 30 лет.

Генетика

Анемия Фанкони в большинстве случаев имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Это означает, что две копии гена (одна от матери и одна от отца) несут в себе мутации. При этом вероятность рождения больного ребенка у таких родителей составляет 25 %. В редких случаях анемия Фанкони имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. При этом только мать является носителем мутации, а вероятность заболевания у сыновей составляет 50 %.

В настоящее время известно 15 генов, связанных с анемией Фанкони. Только один из них — FANCB — находится на Х-хромосоме. Остальные гены расположены на аутосомах. Каждый из этих генов отвечает за синтез определённого фермента. Клетки от двух больных, выращенные в клеточной культуре в лабораторных условиях, могут дополнять друг друга и функционировать нормально, если они несут нарушения в разных генах. При наличии мутаций в одном и том же гене этого не происходит, и клетки не дополняют друг друга. По этому принципу выделяют группы комплиментации: A, B, C, D…, каждой из которых соответствует определенный ген: FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (BRCA2), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM, FANCN, FANCP и RAD51C. В каждой этнической группе есть мутации, характерные для неё. Так среди ашкеназов чаще всего встречается мутация в гене FANCC.

Лечение

Для лечения применяются андрогены и гематопоэтические факторы роста, но только у 50—75 % пациентов при этом наступает улучшение, исчезающее при отмене препаратов. При значительной анемии проводят переливание крови. Известны случаи успешной пересадки костного мозга. При этом из-за повышенной ломкости хромосом для этих больных опасно облучение, применяемое перед пересадкой.

Примечания

Анемия Фанкони: MedlinePlus Genetics

Анемия Фанкони — это состояние, поражающее многие части тела. У людей с этим заболеванием может быть недостаточность костного мозга, физические отклонения, дефекты органов и повышенный риск некоторых видов рака.

Основной функцией костного мозга является производство новых клеток крови. К ним относятся эритроциты, которые переносят кислород к тканям организма; лейкоциты, которые борются с инфекциями; и тромбоциты, необходимые для нормального свертывания крови.Примерно у 90 процентов людей с анемией Фанкони нарушена функция костного мозга, что приводит к снижению продукции всех клеток крови (апластическая анемия). Больные испытывают крайнюю усталость (усталость) из-за низкого количества эритроцитов (анемия), частые инфекции из-за низкого количества лейкоцитов (нейтропения) и проблемы со свертываемостью крови из-за низкого количества тромбоцитов (тромбоцитопения). У людей с анемией Фанкони также может развиться миелодиспластический синдром — состояние, при котором незрелые клетки крови не могут нормально развиваться.

Более половины людей с анемией Фанкони имеют физические отклонения. Эти аномалии могут включать неравномерную окраску кожи, такую ​​как необычно светлая кожа (гипопигментация) или пятна цвета кофе с молоком, которые представляют собой плоские пятна на коже, которые темнее окружающей области. Другие возможные симптомы анемии Фанкони включают деформацию больших пальцев или предплечий и другие проблемы со скелетом, включая низкий рост; неправильно сформированные или отсутствующие почки и другие дефекты мочевыводящих путей; желудочно-кишечные аномалии; пороки сердца; аномалии глаз, такие как маленькие глаза или глаза неправильной формы; и деформированные уши и потеря слуха.Люди с этим заболеванием могут иметь аномальные гениталии или пороки развития репродуктивной системы. В результате большинство больных мужчин и около половины больных женщин не могут иметь биологических детей (бесплодны). Дополнительные признаки и симптомы могут включать аномалии головного и спинного мозга (центральной нервной системы), в том числе повышенное содержание жидкости в центре головного мозга (гидроцефалия) или необычно маленький размер головы (микроцефалия).

Лица с анемией Фанкони имеют повышенный риск развития рака кроветворных клеток костного мозга, называемого острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), или опухолей головы, шеи, кожи, желудочно-кишечного тракта или половых путей.Вероятность развития одного из этих видов рака у людей с анемией Фанкони составляет от 10 до 30 процентов.

Анемия Фанкони — NORD (Национальная организация редких заболеваний)

УЧЕБНИКИ
Alter BP. Анемия Фанкони. Руководство NORD по редким заболеваниям. Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2003:366.

Байсе МЛ. Главный редактор. Энциклопедия врожденных дефектов. Довер, Массачусетс: Научные публикации Блэквелла. Центр информационных служб по врожденным дефектам, Inc.; 1990:1359-61,1784.

СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
Ebens CL, MacMillan ML, Wagner JE. Трансплантация гемопоэтических клеток при анемии Фанкони: современные данные, проблемы и рекомендации. Эксперт преподобный Гематол. 2017 Янв;10(1):81-97. дои: 10.1080/17474086.2016.1268048.

Schneider M, Chandler K, Tischkowitz M, Meyer S. Анемия Фанкони: генетика, молекулярная биология и рак – значение для клинического ведения детей и взрослых. Клин Жене. 2015 июль;88(1):13-24. doi: 10.1111/cge.12517.

Triemstra J, Pham A, Rhodes L, Wagoner DJ, Onel K. Обзор анемии Fanconi для практикующего педиатра. Педиатр Энн. 2015 Oct;44(10):444-5, 448, 450 passim. doi: 10.3928/001-20151012-11.

Хинча П.П., Сэвидж С.А. Геномная характеристика наследственных синдромов недостаточности костного мозга. Семин Гематол. 2013 окт; 50 (4): 333-47. doi: 10.1053/j.seminhematol.2013.09.002.

Ки Ю., Д’Андреа А.Д. Молекулярный патогенез и клиническое лечение анемии Фанкони.Джей Клин Инвест. 2012 ноябрь; 122(11):3799-806. DOI: 10.1172/JCI58321.

Tolar J, Becker PS, Clapp DW, Hanenberg H, de Heredia CD, Kiem HP, Navarro S, Qasba P, Rio P, Schmidt M, Sevilla J, Verhoeyen E, Thrasher AJ, Bueren J. Генная терапия анемии Фанкони : на шаг ближе к клинике. Гул Джин Тер. 23 февраля 2012 г. (2): 141-4. doi: 10.1089/hum.2011.237.

Розенберг П.С., Тамари Х., Альтер Б.П. Насколько высока частота носительства редких рецессивных синдромов? Оценки анемии Фанкони в США и Израиле.Американский журнал медицинской генетики, часть A. 2011; 155:1877-1883.

Alter BP, Giri N, Savage SA, Peters JA, Loud JT, Leathwood L, Carr A, Greene MH, Rosenberg PS. Злокачественные новообразования и модели выживания в когортном исследовании наследственных синдромов недостаточности костного мозга Национального института рака. Британский журнал гематологии. 2010;150:179-188.

Шимамура А., Альтер Б.П. Патофизиология и лечение наследственных синдромов недостаточности костного мозга. Обзоры крови. 2010; 24:101-122.

Молдова Г-Л и Д’Андреа АД.Как путь анемии Фанкони охраняет геном. Ежегодный обзор генетики. 2009; 43: 223-249.

Танигучи Т., Д’Андреа А.Д. Молекулярный патогенез анемии Фанкони: последние достижения. Кровь. 2006;107:4223-3.

Bagby GC, Lipton JM, Sloand EM, Schiffer CA. Мозговая недостаточность. Гематология Программа Am Soc Hematol Educ. 2004; 318-36.

Бэгби ГК. Генетическая основа анемии Фанкони. Карр Опин Гематол. 2003; 10:1:68-76.

D’Andrea AD, Grompe M. Путь анемии Fanconi/BRCA.Нат Рев Рак. 2003:3:23-34.

Meetei AR, de Winter JP, Medhurst AL, et al., Дефицит новой убиквитинлигазы при анемии Фанкони. Нат Жене. 2003;35:165-70.

Тишковитц, доктор медицины, Ходжсон С.В. Анемия Фанкони. J Med Genet. 2003;40:1-10.

Джоэнье Х., Патель К.Дж. Новые генетические и молекулярные основы анемии Фанкони. Нат Рев Жене. 2001;2:446-57.

ИНТЕРНЕТ
Мехта П.А., Толар Дж. Фанкони Анемия. 14 февраля 2002 г. [Обновлено 8 марта 2018 г.]. В: Адам М.П., ​​Ардингер Х.Х., Пагон Р.А. и др., редакторы. GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2020 гг. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1401/ По состоянию на 4 мая 2020 г.

Frohnmayer D, Frohnmayer L, Guinan E, Kennedy T, Larsen K, Editors. Анемия Фанкони: Руководство по диагностике и лечению, четвертое издание, 2014 г. Fanconi Anemia Research Fund, Inc. Доступно по адресу: https://www.fanconi.org/images/uploads/other/Guidelines_4th_Edition.pdf По состоянию на 4 мая 2020 г.

Мустакки Э.Анемия Фанкони. сирота. Последнее обновление: ноябрь 2011 г. https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=84 По состоянию на 4 мая 2020 г.

Национальные институты здравоохранения. Что такое анемия Фанкони? Последнее обновление 1 ноября 2011 г. https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/fanconi-anemia По состоянию на 4 мая 2020 г. редкое генетическое заболевание, поражающее все три линии клеток крови.Это наиболее частая причина наследственной недостаточности костного мозга, характеризующаяся панцитопенией. В этом мероприятии рассматривается оценка и лечение анемии Фанкони, а также подчеркивается роль межпрофессиональной команды в улучшении ухода за пациентами с этим заболеванием.

Цели:

  • Определите этиологию анемии Фанкони.

  • Опишите соответствующую оценку анемии Фанкони.

  • Опишите возможные варианты лечения анемии Фанкони.

  • Кратко опишите межпрофессиональные групповые стратегии по улучшению координации помощи и коммуникации, чтобы улучшить лечение анемии Фанкони и улучшить результаты.

Доступ к бесплатным вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Анемия Фанкони (ФА) — редкое генетическое заболевание, поражающее все три линии клеток крови. Это наиболее частая причина наследственной недостаточности костного мозга, характеризующаяся панцитопенией. Кроме того, он поражает почти все органы тела.[1] Анемия Фанкони в основном основана на молекулярном механизме, включающем дефектный путь репарации ДНК с гомологичной рекомбинацией, дефекты белков, а также других ферментов, участвующих в репарации поврежденной ДНК после воздействия различных алкилирующих агентов, облучения и цитотоксических препаратов. Ее также называют наследственной формой апластической анемии. Открытие анемии Фанкони имело значение далеко за пределами самой болезни. Обширное изучение других синдромов недостаточности костного мозга и заболеваний, связанных с ломкостью хромосом, расширило научное понимание недостаточности костного мозга при анемии Фанкони.Он в основном связан с другими врожденными деформациями и подвержен гематологическим и солидным опухолям. Обычно это чаще встречается в детстве, при этом средний возраст постановки диагноза – 7 лет. Развитие молекулярно-генетических исследований помогло всестороннему изучению анемии Фанкони.

Этиология

Анемия Фанкони является наследственным аутосомно-рецессивным заболеванием, но около 2% наследуется рецессивно, сцепленным с Х-хромосомой, с гомозиготными или гетерозиготными мутациями.Секвенирование ДНК выявило различные патогенные аллели, включая точечные мутации, дупликации, дефекты сплайсинга и делеции.[2] Мутация генов FA приводит к нарушению репарации двухцепочечной ДНК. На сегодняшний день известно более 23 генов комплемента FA (FANC), и все они участвуют в пути репарации ДНК.[3] Большинство из них являются аутосомно-рецессивными, за исключением нескольких, таких как FANCB, сцепленный с Х-хромосомой, и FANCR (RAD51), который является аутосомно-доминантным.

Эпидемиология

Анемия Фанкони — очень редкий тип анемии.В целом, в среднем 1 из 136 000 новорожденных страдает анемией Фанкони, и она варьируется от 1 на 100 000 до 250 000 новорожденных.[6] Европейские регистры и данные показывают, что распространенность анемии Фанкони составляет всего 4-7 случаев на миллион живорождений.[7] Он был обнаружен у всех рас.[8] Однако этот показатель выше среди африканского населения Южной Африки, чернокожих к югу от Сахары и испанских гиганто – 1 на 40 000 рождений.[9] Частота носительства выше среди евреев-ашкенази США, т. е. 1 случай на 100 человек при рождаемости 1 случай на 30000.[10] Существует небольшое предрасположение мужчин больше, чем женщин, но в целом 99% случаев одинаковы для обоих полов.

Патофизиология

Дефект гомологичной рекомбинации двухцепочечной ДНК является основным механизмом патогенеза анемии Фанкони. Различные белки FA поддерживают стабильность генома за счет репарации межцепочечных поперечных связей (ICL) ДНК. ICL предотвращают разделение цепей ДНК и поддерживают целостность ДНК. Генетические дефекты репарации ДНК присутствуют в пути FA, поэтому клетки не могут правильно репарировать особенно вредные типы повреждений ДНК.Это приводит к нестабильности генома и повышенной восприимчивости к цитотоксическим агентам и предрасположенности к злокачественным новообразованиям. Белки, кодируемые генами FA, включают убиквитинлигазу, моноубиквитинированный белок, геликазу и белки, предрасполагающие к раку молочной железы/яичников. Эти белки отвечают за репарацию ДНК и устойчивость к повреждениям ДНК. Некоторые белки FA похожи на белок BRCA2, например, FANCD1, который работает в сети FA-BRCA. Интерактивная сеть этих белков FA с другими белками отвечает за другие редкие генетические синдромы, такие как атаксия-телеангиэктазия, синдром Блума, рак молочной железы и яичников и т. д.[11][12][13] Эти белки ЖК также выполняют множество других функций. Путь FA включает гены FANC и их продукты для поддержания целостности генома. Клетки Фанкони проявляют гиперчувствительность к сшивающим агентам, таким как митомицин С (MMC), диэпоксибутан (DEB) и цисплатин. Белки FA также участвуют в других путях реакции на стресс. Неспособность пораженных клеток противостоять нормальному окислительному стрессу и свободным радикалам кислорода вызывает окислительное повреждение.[14]

Генетика и нестабильность генома: Идентифицировано большое количество генов жирных кислот (см. выше).Белки, кодируемые этими генами, играют различные роли в пути репарации ДНК FA. Формирование ИЦЛ приводит к формированию комплекса ядра ТВС. Среди них белок FANCD2 играет центральную роль в этом пути. Коровые белки FANC (A, B, C, E, F, G, L, M), более конкретно, компонент FANCL действует как лигаза E3, ответственная за моноубиквитинирование, и другие коровые белки за фосфорилирование и транслокацию белков FANCD2 в ядерные очаги. [6] Моноубиквитинирование и фосфорилирование представляют собой процессы активации после повреждения ДНК различными агентами в нормальном пути репарации ДНК.Моноубиквитинированный FANCD2 накапливается в ядерных очагах вместе с другими белками, такими как BRCA1, FANCD1/BRCA2, RAD51, FANCN/PALB2, которые участвуют в репарации ДНК и устойчивости к сшивке ДНК и повреждающим агентам, таким как ионизирующее излучение, гидроксимочевина и УФ-облучение.

FANCI моноубиквитилируется и фосфорилируется после повреждения ДНК, но его роль незначительна. Генетические дефекты любого компонента этого пути приводят к снижению устойчивости к повреждающим агентам и, в конечном итоге, к хрупкости хромосом.Некоторые из белков сердцевинного комплекса FA FANCC и FANCE локализуются в ядерных очагах вместе с FANCD2, FANCG с BRCA2 и RAD51. Формирование ядерных очагов и моноубиквитинирование белков FANCD2 являются основными этапами пути репарации FA ДНК. Сам белковый комплекс FA и с помощью одного из его белков FANCM стимулировали транслоказу и АТФазу. АТФаза вызывает гидролиз АТФ, который обеспечивает транслоказу энергией для перемещения корового комплекса FA вдоль цепи ДНК, а другой белок FAAP24 связывается с одноцепочечной ДНК и структурами ветвления в поврежденном месте.Кроме того, FANCM содержит геликазный и эндонуклеазный домены, которые разделяют двухцепочечную ДНК и расщепляют фосфодиэфирную связь в месте повреждения для восстановления поврежденной части. FANCJ также является геликазой, которая связывается и взаимодействует с BRCA1. Коровой комплекс FA с другими белками, такими как BLM, RPA и топоизомераза III-альфа, также участвует в пути репарации ДНК. Некоторые из белков FA, например, FANCD1 с BRCA2 и FANCJ с BACh2 и BRIP1, работают ниже по ходу репарации ДНК с помощью гомологичной рекомбинации.В конечном счете, недостаточность костного мозга и другие осложнения возникают из-за дефекта в пути репарации ДНК, повышенного содержания активных форм кислорода и воспалительных цитокинов.[15] Предрасположенность к раку имеет ту же общую причину дефектной системы репарации ДНК.[16]

Гистопатология

Микроскопическое исследование биоптата костного мозга показывает гипоплазию и гипоцеллюлярность с жировым замещением, характерным для апластической анемии. Гипоцеллюлярность часто непропорциональна цитопениям. Биопсия костного мозга в младенчестве может быть нормоцеллюлярной.В некоторых случаях можно увидеть островки гиперпластических эритробластов и эритроидную дисплазию.

Анамнез и физикальное исследование

Анемия Фанкони приводит к панцитопении. Таким образом, в анализе крови очевидна история со снижением всех трех линий клеток крови, включая эритроциты (эритроциты), тромбоциты и лейкоциты. Одышка, боль в груди, головокружение и утомляемость являются частыми проявлениями анемии. Носовое кровотечение, петехии и непрекращающееся кровотечение из раны в анамнезе часто являются следствием тромбоцитопении.Риск рецидивных инфекций увеличивается с увеличением тяжести лейкопении, которая проявляется лихорадкой и гриппоподобным заболеванием. В некоторых случаях присутствует низкая масса тела при рождении в анамнезе, и в случаях, осложненных раком, важно выяснить у пациентов историю потери массы тела. Семейный анамнез и брачный анамнез важны, особенно там, где широко распространена система кровнородственных браков.

Приблизительно 75% случаев анемии Фанкони связаны с врожденными дефектами. При физикальном обследовании рост ребенка может быть невысоким, более чем в 50% случаев выявляются очаги светло-коричневой пигментации кожи («кофе с молоком»).[17] Структурные аномалии конечностей встречаются чаще. Отсутствие, раздвоение, сверхкомплектность, низкое расположение, короткий или гипоплазированный большой палец, отсутствие или гипоплазия лучевой кости и дисплазия локтевой кости являются обычными аномалиями верхних конечностей. Аномалии нижних конечностей включают полидактилию, короткие пальцы ног, косолапость, плоскостопие, вывих бедра, аномалии бедренной кости и остеому бедра. Другие скелетные аномалии включают аномалии головы и лица, микроцефалию и гидроцефалию, лобные выступы, плоскоголовость, микрогнатию, покатый лоб, перепончатую и короткую шею, низкую линию роста волос, расщепление позвоночника, сколиоз, аномальные ребра и дополнительные позвонки.Гипогонадизм распространен у обоих полов и включает в себя менее развитые гениталии, неопущение и отсутствие яичка, фимоз, гипоспадию, микропенис и атрезию влагалища.

Другие дополнительные аномалии включают аномальные эпикантальные складки, экзофтальм, птоз, катаракту, слепоту, эпифору, аномалии уха, такие как отсутствие барабанных перепонок, маленькие или большие ушные раковины и атрезию слухового прохода. Иногда видны физические признаки панцитопении, включая бледность, петехии и синяки, а также похолодание рук и ног.Желудочно-кишечные аномалии, такие как неперфорация заднего прохода, трахеопищеводный свищ, атрезия кишечника, дивертикул Меккеля, мегаколон и пупочная грыжа, встречаются реже.

Оценка

Диагностика может быть отложена до тех пор, пока не разовьется недостаточность костного мозга. В различных исследованиях средний возраст постановки диагноза составляет 7 лет, хотя более ранняя диагностика была увеличена из-за осведомленности о болезни и улучшения диагностики пренатального скрининга. Ранняя диагностика может предотвратить тяжелые осложнения.

Пациентов с признаками и симптомами панцитопении следует обследовать. Общий анализ крови показывает уровень эритроцитов, лейкоцитов (лейкоцитов) и тромбоцитов. Повышенный средний корпускулярный объем (MCV) указывает на макроцитоз, и могут быть высокие уровни гемоглобина плода из-за повышенного стресса. Сывороточный эритропоэтин повышен из-за низкого уровня клеток крови и низкой реакции гемопоэтических стволовых клеток. Аспирация и биопсия костного мозга выявляют гипоцеллюлярность, аплазию с жировым отложением костного мозга и отсутствие линий миелоидных, эритроидных и мегакариоцитарных стволовых клеток.Миелодиспластические случаи демонстрируют гипо- или гиперзернистость, гипосегментацию миелоидных предшественников и гиполобулярные или гиперлобулированные мегакариоциты. Клонические пороки развития наблюдаются при лейкемических трансформациях.

Тест на хромосомный разрыв является диагностическим тестом и показан пациентам с тяжелой панцитопенией, т. е. с абсолютным числом нейтрофилов (АНЧ) менее 100/мл, гемоглобином менее 10 г/дл и ретикулоцитами менее 40000/мл, клеточностью костного мозга менее менее 25% и количество тромбоцитов менее 50000/мл.Тестирование с перекрестными линкерами ДНК, такими как диэпоксибутан или митомицин С, стимулирует разрыв ДНК в отсутствие системы репарации ДНК. Эти агенты увеличивают разрывы, пробелы, редупликации или перестройки хроматид. Культивируемые фибробласты также демонстрируют хрупкость хромосом. Кожные фибробласты предпочтительнее у пациентов с отрицательным тестом на ломкость хромосом Т-лимфоцитов и у тех, кто уже перенес трансплантацию гемопоэтических клеток.[18]

Анализ клеточного цикла Проточная цитометрия является альтернативой тесту на разрыв хромосом.В этом тесте клетки с нарушенной репарацией ДНК подвергаются остановке G2 после воздействия агента, сшивающего ДНК. Иммуноблотинг мутации GANCD2 используется реже. Секвенирование гена FA рекомендуется пациентам с положительным тестом на хромосомный разрыв. Выявление генетических дефектов является подтверждающим и исключает другие синдромы поломки хромосом. Пренатально аномальный разрыв хромосом можно проанализировать с помощью клеток амниотической жидкости или биопсии ворсин хориона. Повышенный уровень сывороточного альфа-протеина является экспресс-диагностическим тестом, но во многих случаях его невозможно выявить.[19]

Дополнительные обследования проводятся для оценки других структурных и врожденных аномалий. Для выявления костных дефектов проводится обследование скелета. Рентгеновские лучи могут определить место и тип точного дефекта. Рентгеновский снимок головы показывает вид стрижки ежиком. УЗИ брюшной полости проводится для контроля размера и формы печени и почек. Магнитно-резонансная томография (МРТ) имеет решающее значение для выявления аномалий ЦНС, таких как отсутствие мозолистого тела, гипоплазия мозжечка и небольшой гипофиз.

Лечение/управление

Поддерживающее лечение: Переливание крови является лучшей поддерживающей терапией при анемии Фанкони. Эритроцитарная масса и переливание тромбоцитов дают немедленный эффект. Следует избегать переливания эритроцитов от членов семьи из-за аллоиммунизации и реакции «трансплантат против хозяина». Лейкопения имеет хороший ответ на гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, но он зарезервирован для пациентов с ANC<200/мл. Обширное переливание имеет плохие результаты у пациентов с трансплантацией гемопоэтических клеток.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HCT): Лечение апластической анемии и профилактика миелодиспластического синдрома могут быть достигнуты путем трансплантации костного мозга, клеток периферической крови и пуповинной крови. Костный мозг является предпочтительным методом по сравнению с другими методами от HLA-совместимых братьев и сестер. Крайне важно провести тестирование на разрыв хромосом братьев и сестер или других родственных доноров, чтобы исключить FA у доноров. Этот метод доступен не всем и предназначен только для пациентов с тяжелым миелодиспластическим синдромом и лейкемией, а также при неэффективности медикаментозного лечения.От 50% до 75% пациентов реагируют, и это более постоянное лечение.[20]

Терапия андрогенами: проводится у тех, кому не подходит HCT. Оксиметолон является наиболее часто используемым андрогеном. Другими менее часто используемыми андрогенами являются даназол и оксандролон. Андрогены стимулируют пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток, но не лечат. Оксиметолон используется в начальной дозе 2-5 мг/кг/день, но дозу уменьшают, чтобы избежать токсичности. Пациенты с выраженной гипоцеллюлярностью костного мозга плохо реагируют на терапию андрогенами.Эритроциты реагируют хорошо, но тромбоциты и лейкоциты реагируют с меньшей вероятностью.

Хирургическое лечение: Операция проводится только для лечения структурных деформаций. Расщепление аномалий кисти следует устранять в раннем возрасте, чтобы избежать функциональных задержек. Другие операции включают хирургию врожденного порока сердца, восстановление трахео-пищеводных свищей и неперфорацию заднего прохода. Операция может потребоваться и при онкологических заболеваниях.

Генная терапия: Замена аномального гена нормальным геном является современной развивающейся техникой.Теперь возможна коррекция CD34+ в пораженных клетках.[21]

Дифференциальный диагноз

Анемия Фанкони напоминает большое разнообразие заболеваний. Следует исключить другие гематологические проблемы, которые проявляются клиническими признаками ФА и врожденными структурными дефектами, связанными с ФА [22].

Приобретенная апластическая анемия: возникает в результате разрушения костного мозга приобретенными гемопоэтическими стволовыми клетками под действием различных токсикогенных агентов. Панцитопения является основным признаком анемии Фанкони из-за недостаточности костного мозга.Гипоклеточность костного мозга достаточна для диагностики приобретенной апластической анемии, при которой хромосомная ломкость не проявляется в тесте на разрыв хромосом. Анемия Фанкони показывает положительный результат теста на хрупкость хромосом, и для подтверждения диагноза требуется секвенирование генов.

Другие наследственные синдромы недостаточности костного мозга: Поскольку недостаточность костного мозга характерна для анемии Фанкони, важно дифференцировать другие причины недостаточности костного мозга. Заболевания с короткой теломеразой, такие как врожденный дискератоз, связаны с аплазией костного мозга.Аплазия костного мозга, обусловленная ретикулярной дисгенезией, представляет собой комбинированное иммунодефицитное заболевание, обусловленное мутацией гена AK2. Однако сенсоневральная тугоухость и адаптивный иммунный дефицит в младенчестве являются характерными признаками ретикулярной дисгенезии. Анемия Даймонда-Блэкфана — это чистая эритроцитарная аплазия, которая обычно проявляется аномалиями костного мозга.[25] Синдром Швахмана-Даймонда представляет собой аплазию костного мозга, первично связанную с нейтропенией в 88–100% случаев.[26] Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения в основном поражает тромбоциты.[27] Все эти заболевания могут проявлять трехлинейную аплазию в костном мозге после длительного периода времени.

Миелодиспластический синдром Деново (МДС): Это клональное миелодиспластическое заболевание, характеризующееся неэффективным гемопоэзом и периферической цитопенией. МДС также связан с анемией Фанкони, но МДС de novo не чувствителен к тесту на разрыв хромосом, не имеет мутации FA или врожденных аномалий. У пациентов с подозрением на МДС и ассоциированной ФА следует проводить тесты на разрыв хромосом фибробластов кожи, а не периферических лимфоцитов.

Лекарственно-индуцированная или инфекционно-ассоциированная панцитопения: Воздействие многих цитотоксических препаратов, главным образом противораковой химиотерапии, вирусных и бактериальных инфекций и химических веществ вызывает преходящую гипоплазию костного мозга и панцитопению у детей, но, в отличие от ФА, при этой панцитопении отсутствуют врожденные аномалии, а также панцитопения обратимо при удалении агентов. Тест на хромосомный разрыв отрицательный.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ): обусловлена ​​мутациями гена PIGA, кодирующего якорный белок гликозилфосфатидилинозитол (GPI), в основном в гемопоэтических клетках-предшественниках, что приводит к ночному гемолизу из-за активации системы комплемента в кислой среде при поверхностном дыхании при ночь.Больные анемичны, имеют повышенный риск тромбоза, гемоглобина в моче, желтухи. Отказ костного мозга в основном обусловлен приобретенным аутоиммунитетом, а не наследственным. Аномальный тест на хромосомный разрыв отсутствует.

Другие редкие синдромы хромосомных поломок (CBS): Ряд болезней хромосомной нестабильности в присутствии облучения, ДНК-сшивателей и химических веществ очевидны, но редки, что имитирует FA и требует их исключения для точного диагноза и плана лечения.Эти расстройства включают синдром Блума [28], синдром LIG4, атаксию-телеангиэктазию, [29] синдром разрыва Неймегена, [30] синдром Секкеля, [31][32] дефицит NHEJ1, синдром варшавского разрыва и когезинопатии, такие как синдром Роберта. 33] Эти заболевания, такие как FA, показывают аномальный тест на хромосомный разрыв, а также врожденные аномалии, такие как низкорослость, микроцефалия, злокачественные новообразования. Поэтому их довольно сложно отличить. Однако недостаточность костного мозга не типична для CBS, а также существуют спектральные различия врожденных аномалий и злокачественных новообразований между FA и CBS.Следовательно, геномное секвенирование мутаций помогает дифференцировать FA от CBS.

Соответствующие исследования и текущие испытания

В настоящее время проводится несколько клинических испытаний для изучения терапии и профилактики анемии Фанкони. Клиницисты должны знать об этих испытаниях и направлять своих пациентов на те, на участие в которых они могут претендовать.

Прогноз

Прогноз при анемии Фанкони плохой. Тяжелая апластическая анемия является основной причиной смертности, приводящей к смерти в возрасте до 10 лет при отсутствии диагноза.Выживаемость улучшилась в развитых странах за счет снижения смертности от кровотечений или инфекционных осложнений. Тем не менее, хорошая жизнь во взрослой жизни увеличивает шансы развития рака. У большинства людей в конечном итоге развивается острый миелогенный лейкоз. Необходим регулярный контроль пациентов на наличие рака у тех, кто перенес трансплантацию костного мозга. Большинство пациентов имеют другие сопутствующие врожденные дефекты, такие как задержка развития, проблемы с почками и микроцефалия.

Осложнения

Основными осложнениями ФА являются апластическая анемия, миелодиспластический синдром (МДС), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) и специфические солидные опухоли.[34]

Склонность к раку: FA связана с различными видами рака, поскольку дефектный ген FA связан с широким спектром рака.[35] Дефекты генов пути ЖК, ответственных за репарацию ДНК и контрольные точки клеточного цикла, вовлечены в гиперчувствительность раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам, вирусам и радиации.Нарушение системы репарации ДНК и отсутствие стабильности контрольных точек клеточного цикла приводит к неконтролируемой пролиферации клеток. Распространенные варианты рака включают плоскоклеточный рак головы, шеи и верхних отделов пищевода, а также рак вульвы, заднего прохода и шейки матки, который имеет в 50 раз более высокий риск по сравнению с отсутствием связи с FA. Миелодиспластический синдром является наиболее распространенным злокачественным новообразованием, вероятность которого в 6000 раз выше, чем в общей популяции. Острый миелогенный лейкоз является вторым наиболее распространенным видом рака, вероятность которого в 700 раз выше, чем у населения в целом.Клональный мозаицизм при анемии Фанкони был продемонстрирован при старении и раке.

Недостаточность костного мозга: Регистры анемии Фанкони показывают, что около 90% пациентов страдают недостаточностью костного мозга к возрасту 40 лет.[37] Отказ костного мозга в конечном итоге приводит к панцитопении.[38]

Эндокринные расстройства. Широкий спектр эндокринных расстройств связан либо с молекулярными дефектами, либо с HCT-ассоциированной и андрогенной терапией. Структурное нарушение оси гипоталамус-гипофиз может привести к низкорослости из-за дефицита гормона роста, гипотиреоз обнаруживается примерно у 60% пациентов, [39] дисфункция надпочечников, которая реагирует на экзогенный АКТГ, и дисфункция островков поджелудочной железы, связанная с непереносимостью глюкозы, дислипидемия и бесплодие вследствие гипогонадизма.Терапия андрогенами вызывает доброкачественные и злокачественные опухоли печени и пелиоз печени.[40]

Предупреждение и обучение пациентов

Информация и понимание анемии Фанкони необходимы членам семьи из-за генетической модели наследования болезни, а пациентом обычно является ребенок на момент клинической картины и постановки диагноза. Генетическое консультирование по этому заболеванию помогает членам семьи получить достаточно знаний о пациентах, чтобы улучшить соблюдение и отношения между пациентом и врачом.Анемия Фанкони у ребенка требует тестирования на заболевание других членов семьи, особенно братьев и сестер, чтобы либо выявить болезнь на ранней стадии, либо предотвратить будущие роды с генетическими дефектами.

Также важно провести тест на аномальный хромосомный разрыв и соответствие HLA братьев и сестер, чтобы оценить возможную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток между братьями и сестрами. Уровень знаний о процессе заболевания, признаках и симптомах, а также о плане лечения должен быть частью обучения родителей.Родители должны быть проинформированы о любых вмешательствах, которые необходимо предпринять, о преимуществах одного из них по сравнению с другими и об опасностях для здоровья. После полного выяснения им должна быть предоставлена ​​возможность выбрать наилучший план лечения.

Улучшение результатов работы команды здравоохранения

Анемия Фанкони, как и другие заболевания, требует подхода межпрофессиональной команды. Результаты лечения улучшаются благодаря совместной работе многих поставщиков медицинских услуг. Распространенность заболевания определяет потребность в ряде медицинских работников разных специальностей.Анемия Фанкони, хотя в основном является гематологической проблемой, связана с множественными заболеваниями, включая врожденные дефекты и солидный, а также гематологический рак. Он требует внимания со стороны клиницистов, онкологов, гематологов, гинекологов, патологоанатомов, рентгенологов, медсестер, генетических аналитиков, фармацевтов, физиотерапевтов, а также поддержки и заботы семьи и друзей.

Каталожные номера

1.
Bagby GC, Alter BP. Анемия Фанкони. Семин Гематол. 2006 г., июль; 43 (3): 147–56.[PubMed: 16822457]
2.
Chandrasekharappa SC, Lach FP, Kimble DC, Kamat A, Teer JK, Donovan FX, Flynn E, Sen SK, Thongthip S, Sanborn E, Smogorzewska A, Auerbach AD, Ostrander EA. , Программа сравнительного секвенирования NISC. Массивно-параллельное секвенирование, технологии aCGH и RNA-Seq обеспечивают комплексную молекулярную диагностику анемии Фанкони. Кровь. 2013 г. 30 мая; 121 (22): e138-48. [Бесплатная статья PMC: PMC3668494] [PubMed: 23613520]
3.
Velleuer E, Carlberg C.Влияние эпигенетики на осложнения анемии Фанкони: роль иммунитета, модулированного витамином D. Питательные вещества. 2020 May 09;12(5) [Бесплатная статья PMC: PMC7285109] [PubMed: 32397406]
4.
Ван В. Появление сети ответа на повреждение ДНК, состоящей из анемии Фанкони и белков BRCA. Нат Рев Жене. 2007 г., октябрь; 8 (10): 735-48. [PubMed: 17768402]
5.
Meetei AR, Levitus M, Xue Y, Medhurst AL, Zwaan M, Ling C, Rooimans MA, Bier P, Hoatlin M, Pals G, de Winter JP, Wang W, Joenje H .Х-сцепленное наследование анемии Фанкони комплементарной группы В. Nat Genet. 2004 ноябрь; 36 (11): 1219-24. [PubMed: 15502827]
6.
Че Р., Чжан Дж., Непал М., Хан Б., Фей П. Многогранная сигнализация анемии Фанкони. Тенденции Жене. 2018 март; 34(3):171-183. [Бесплатная статья PMC: PMC5858900] [PubMed: 29254745]
7.
Гулбис Б., Элефтериу А., Ангастиниотис М., Болл С., Сурраллес Дж., Кастелла М., Хеймпель Х., Хилл А., Корронс Дж.Л. Эпидемиология редких анемий в Европе. Adv Exp Med Biol.2010;686:375-96. [PubMed: 20824457]
8.
Schroeder TM, Tilgen D, Krüger J, Vogel F. Формальная генетика анемии Фанкони. Хам Жене. 1976 29 июня; 32 (3): 257–88. [PubMed: 939547]
9.
Типпинг А.Дж., Пирсон Т., Морган Н.В., Гибсон Р.А., Куйт Л.П., Хавенга С., Глюкман Э., Джоендже Х., де Равель Т., Янсен С., Мэтью К.Г. Молекулярные и генеалогические доказательства эффекта основателя в семьях с анемией Фанкони африканерского населения Южной Африки. Proc Natl Acad Sci U S A.2001 г. 08 мая; 98 (10): 5734-9. [Бесплатная статья PMC: PMC33282] [PubMed: 11344308]
10.
Розенберг П.С., Тамари Х., Альтер Б.П. Насколько высока частота носительства редких рецессивных синдромов? Современные оценки анемии Фанкони в США и Израиле. Am J Med Genet A. 2011 Aug; 155A(8):1877-83. [Бесплатная статья PMC: PMC3140593] [PubMed: 21739583]
11.
Танигучи Т., Д’Андреа А.Д. Молекулярный патогенез анемии Фанкони: последние достижения. Кровь. 01 июня 2006 г .; 107 (11): 4223-33.[PubMed: 16493006]
12.
Кеннеди Р.Д., Чен К.С., Штукерт П., Арчила Э.М., Де ла Вега М.А., Моро Л.А., Шимамура А., Д’Андреа А.Д. Опухолевые клетки с дефицитом пути анемии Фанкони гиперчувствительны к ингибированию мутировавшей атаксии телеангиэктазии. Джей Клин Инвест. 2007 г., май; 117(5):1440-9. [Статья PMC бесплатно: PMC1847538] [PubMed: 17431503]
13.
D’Andrea AD, Grompe M. Путь анемии Fanconi/BRCA. Нат Рев Рак. 2003 Январь; 3 (1): 23-34. [PubMed: 12509764]
14.
Лонгерих С., Ли Дж., Сюн Ю., Сун П., Купфер Г.М. Биология стресса и репарации ДНК пути анемии Фанкони. Кровь. 2014 30 октября; 124 (18): 2812-9. [Бесплатная статья PMC: PMC4314529] [PubMed: 25237197]
15.
Green AM, Kupfer GM. Анемия Фанкони. Hematol Oncol Clin North Am. 23 апреля 2009 г. (2): 193–214. [Бесплатная статья PMC: PMC5912671] [PubMed: 19327579]
16.
Kennedy RD, D’Andrea AD. Пути репарации ДНК в клинической практике: уроки синдромов предрасположенности к раку у детей.Дж. Клин Онкол. 2006 10 августа; 24 (23): 3799-808. [PubMed: 16896009]
17.
Ogilvie P, Hofmann UB, Bröcker EB, Hamm H. [Кожные проявления анемии Фанкони]. Hautarzt. 2002 г., апрель; 53 (4): 253-7. [PubMed: 12053693]
18.
Ауэрбах AD. Анемия Фанкони и ее диагностика. Мутат рез. 2009 г., 31 июля; 668 (1–2): 4–10. [Статья бесплатно PMC: PMC2742943] [PubMed: 19622403]
19.
Alter BP, Giri N. Уровни альфа-фетопротеина в сыворотке крови при анемии Фанкони. Бр Дж Гематол.2019 март; 184(6):1074-1076. [Бесплатная статья PMC: PMC6383512] [PubMed: 30125993]
20.
Ebens CL, MacMillan ML, Wagner JE. Трансплантация гемопоэтических клеток при анемии Фанкони: современные данные, проблемы и рекомендации. Эксперт преподобный Гематол. 2017 Янв;10(1):81-97. [Бесплатная статья PMC: PMC6089510] [PubMed: 27929686]
21.
Río P, Navarro S, Bueren JA. Достижения в области генной терапии анемии Фанкони. Гул Джин Тер. 2018 Октябрь; 29 (10): 1114-1123. [PubMed: 30117331]
22.
Девирен А., Ялман Н., Хаджиханефиоглу С. Дифференциальный диагноз анемии Фанкони азотистым ипритом и диэпоксибутаном. Энн Хематол. 2003 г., апрель; 82 (4): 223-7. [PubMed: 12707724]
23.
Хоу JW, Ван TR. Дифференциация анемии Фанкони от апластической анемии с помощью теста на разрыв хромосом. Чжунхуа Мин Го Сяо Эр Кэ И Сюэ Хуэй За Чжи. 1997 март-апрель;38(2):121-6. [PubMed: 9151465]
24.
Талмуди Ф., Килани О., Айед В., Бен Халим Н., Меллули Ф., Торджмане Л., Айссауи Л., Бен Юссеф Ю., Каммун Л., Бен Отман Т., Бежауи М., Бен Ромдан Н. , Эллуми М., Хадиджи С., Хентати С., Чемхи И., Абидли Н., Германи Х., Абдельхак С., Амури А.Дифференциация анемии Фанкони и апластической анемии с помощью теста с митомицином С в Тунисе. C R Биол. 2013 янв; 336(1):29-33. [PubMed: 23537767]
25.
Гадхия К., Будх Д.П. StatPearls [Интернет]. Издательство StatPearls; Остров сокровищ (Флорида): 2 июня 2021 г. Анемия Даймонда Блэкфана. [PubMed: 31424886]
26.
Берроуз Л., Вулфри А., Шимамура А. Синдром Швахмана-Даймонда: обзор клинических проявлений, молекулярного патогенеза, диагностики и лечения.Hematol Oncol Clin North Am. 23 апреля 2009 г. (2): 233–48. [Бесплатная статья PMC: PMC2754297] [PubMed: 19327581]
27.
Аль-Кахтани FS. Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения: краткий обзор литературы. Clin Med Insights Pathol. 2010 04 июня;3:25-30. [Бесплатная статья PMC: PMC2999995] [PubMed: 21151552]
28.
Арора Х., Чакон А.Х., Чоудхари С., Маклеод М.П., ​​Мешков Л., Нури К., Изакович Дж. Синдром Блума. Int J Дерматол. 2014 июль; 53 (7): 798-802. [PubMed: 24602044]
29.
Коллинз Н.Б., Уилсон Дж.Б., Буш Т., Томашевски А., Робертс К.Дж., Джонс Н.Дж., Купфер Г.М. ATR-зависимое фосфорилирование FANCA по серину 1449 после повреждения ДНК важно для функции пути FA. Кровь. 2009 05 марта; 113 (10): 2181-90. [Статья бесплатно PMC: PMC2652366] [PubMed: 19109555]
30.
Цучида К., Комацу К. Нарушение удаления межцепочечной поперечной связи ДНК при синдроме разрыва Неймегена и анемии Фанкони, но не в BRCA-дефектной группе. Онкологические науки. 2008 ноябрь; 99 (11): 2238-43.[PubMed: 18771529]
31.
Abou-Zahr F, Bejjani B, Kruyt FA, Kurg R, Bacino C, Shapira SK, Youssoufian H. Нормальная экспрессия белков анемии Fanconi FAA и FAC и чувствительность к митомицину C в два пациента с синдромом Секкеля. Am J Med Genet. 1999 23 апреля; 83 (5): 388-91. [PubMed: 10232749]
32.
Лилейман Дж.С. Конституциональная гипопластическая анемия, ассоциированная с семейной «птичьей головой» карликовости (синдром Секкеля). Am J Pediatr Hematol Oncol. Лето 1984 г .; 6 (2): 207–9.[PubMed: 6465473]
33.
ван дер Лелий П., Оостра А.Б., Руиманс М.А., Йоендже Х., де Винтер Дж.П. Диагностическое совпадение между анемией Фанкони и когезинопатиями: синдромом Робертса и синдромом Варшавского разрыва. Анемия. 2010;2010:565268. [Бесплатная статья PMC: PMC3065841] [PubMed: 21490908]
34.
Изменить BP. Анемия Фанкони и развитие лейкемии. Best Pract Res Clin Haematol. 2014 сен-декабрь; 27(3-4):214-21. [Бесплатная статья PMC: PMC4254647] [PubMed: 25455269]
35.
Непал М., Че Р., Чжан Дж., Ма С., Фей П. Фанкони Сигнализация анемии и рак. Тенденции Рак. 2017 Декабрь;3(12):840-856. [Бесплатная статья PMC: PMC5819365] [PubMed: 29198440]
36.
Рейна-Кастильон Дж., Пухоль Р., Лопес-Санчес М., Родригес-Сантьяго Б., Аза-Кармона М., Гонсалес Дж. Р., Касадо Дж. А., Бюрен Дж. А., Sevilla J, Badel I, Català A, Beléndez C, Dasí MÁ, Díaz de Heredia C, Soulier J, Schindler D, Pérez-Hurado LA, Surrallés J. Обнаруживаемый клональный мозаицизм в крови как биомаркер риска рака при анемии Фанкони.Кровь Adv. 2017 24 января; 1 (5): 319-329. [Бесплатная статья PMC: PMC5744036] [PubMed: 29296947]
37.
Катлер Д.И., Сингх Б., Сатагопан Дж., Батиш С.Д., Бервик М., Джампьетро П.Ф., Ханенберг Х., Ауэрбах А.Д. 20-летняя перспектива Международного регистра анемии Фанкони (IFAR). Кровь. 2003 г., 15 февраля; 101(4):1249-56. [PubMed: 12393516]
38.
Келаиди С., Макис А., Петриккос Л., Антониади К., Селенти Н., Цоцола В., Иоанниду Э.Д., Цицикас К., Китра В., Калпини-Мавру А., Фриссира Х., Полихронопулу С.Отказ костного мозга при анемии Фанкони: клинический и генетический спектр в когорте из 20 педиатрических пациентов. J Pediatr Hematol Oncol. 2019 ноябрь;41(8):612-617. [PubMed: 31259830]
39.
Роуз С.Р., Майерс К.С., Раттер М.М., Мюллер Р., Хури Дж.К., Мехта П.А., Харрис Р.Э., Дэвис С.М. Эндокринный фенотип детей и взрослых с анемией Фанкони. Детский рак крови. 2012 Октябрь; 59 (4): 690-6. [PubMed: 22294495]
40.
Петрик А., Канакатти Шанкар Р., Гири Н., Холленберг А.Н., Руттер М.М., Натан Б., Лодиш М., Альтер Б.П., Стратакис К.А., Роуз С.Р.Эндокринные нарушения при анемии Фанкони: рекомендации по обследованию и лечению. J Clin Endocrinol Metab. 2015 март; 100(3):803-11. [Бесплатная статья PMC: PMC4333044] [PubMed: 25575015]

Анемия Фанкони у детей | Кедры-Синай

Не то, что вы ищете?

Что такое анемия Фанкони у детей?

Анемия Фанкони — заболевание крови. При этом состоянии костный мозг не вырабатывает достаточное количество клеток крови.Или это делает дефектные клетки крови.

Костный мозг представляет собой губчатое вещество внутри костей. Он производит белые и красные кровяные тельца, а также тромбоциты.

  • Красный клетки крови переносят кислород по телу.
  • Белый клетки крови помогают бороться с инфекцией.
  • Тромбоциты способствуют свертыванию крови.

Все эти клетки умирают через определенное время. Их постоянно нужно заменять.

Анемия Фанкони — очень редкое генетическое состояние. Это означает, что это передается по наследству. передается от родителей к дети. Состояние может повлиять на все тело вашего ребенка. Это может вызвать физическое проблемы, недостаточность костного мозга и дефекты органов. Это также увеличивает вероятность некоторые виды рака, особенно крови (лейкемия).

Что вызывает анемию Фанкони у ребенка?

Дефекты как минимум 15 генов связаны с заболеванием.

Какие дети подвержены риску анемии Фанкони?

Люди с повышенным риском К анемии Фанкони относятся:

  • Ашкенази или восточноевропейские евреи
  • Африканеры или черные южноафриканцы
  • Цыгане из Испании

Каковы симптомы анемии Фанкони у ребенка?

Симптомы вашего ребенка могут включают:

  • Симптомы, связанные с поражением костного мозга. Они могут включать усталость или усталость, частые инфекции и кровотечения. проблемы.
  • Физические отклонения. Они могут поражать кожу, кости, почки, желудочно-кишечный тракт, головной мозг, спинной мозг, глаза, уши и репродуктивная система.

В младенчестве у вашего ребенка может быть много признаков, включая:

  • Неравномерная окраска кожи
  • короче обычного
  • Аномальные большие пальцы или предплечья
  • Увеличение жидкости в головном мозге (гидроцефалия)
  • Увеличение жидкости в головном мозге
  • Маленькая голова
  • Аномальная форма глаз или ушей
  • Проблемы с почками
  • Проблемы с сердцем, присутствующие при рождении (врожденные пороки сердца)

Как диагностируется анемия Фанкони у ребенка?

Диагностика анемии Фанкони трудный.Специального теста для него нет. И знаки могут быть найдены в других условия. Детям с физическими признаками (например, аномально развитые большие пальцы). Но примерно у 1 из 4 младенцев нет физических признаков. Можно больше тестов проводится ребенку с другими проблемами со здоровьем. Лечащий врач вашего ребенка направит вам к специалисту по крови, называемому гематологом или генетиком. Эти специалисты будут иметь опыт диагностики анемии Фанкони.Диагностика включает:

  • История болезни, включая предыдущую проблемы со здоровьем и прогресс роста и развития
  • Физический осмотр
  • Семейный анамнез, в том числе другие с симптомы анемии Фанкони и является ли семья частью 1 из группы высокого риска

У вашего ребенка могут быть такие тесты как:

  • Гемоглобин и гематокрит. Это анализ крови, который измеряет количество гемоглобин (часть эритроцитов, которая переносит кислород) и эритроциты в крови.
  • Общий анализ крови (ЦБК). Общий анализ крови проверяет красные и белые кровяные тельца, клетки свертывания крови (тромбоциты), а иногда и молодые эритроциты (ретикулоциты). Он включает гемоглобин и гематокрит, а также более подробную информацию о красные кровяные клетки.
  • Мазок периферической крови. А небольшой образец крови исследуют под микроскопом. Клетки крови проверяются на посмотрите, нормальные они или нет.
  • Анализы крови на гены и хромосомы. Образцы крови берутся и проверяются на наличие аномальных генов и хромосомы. Это тест, называемый анализом хромосомного разрыва.
  • Анализы костного мозга. Образцы костного мозга берут и проверяют на наличие уменьшенных и аномальных клеток крови.

Как лечить анемию Фанкони у ребенка?

Для лечения анемии Фанкони может потребоваться много разных врачей-специалистов. Ваш ребенок получит лечение в зависимости от его или ее признаков и симптомов.Трансплантация стволовых клеток предлагает единственное лекарство от анемии Фанкони. Лечение может также включать:

  • Переливание крови. Это делается при низких показателях крови.
  • Лекарства. Это сделано при низких показателях крови, инфекциях и других проблемах.
  • Хирургия. Это может быть сделано, например, для исправления деформированных костей.

Какие возможны осложнения анемии Фанкони у ребенок?

Анемия Фанкони может привести к:

  • Задержка роста или развития
  • Некоторые виды рака, такие как лейкемия, рак головы и шеи и рак женской репродуктивной системы
  • Проблемы с беременностью (женское и мужское бесплодие)
  • Потеря слуха
  • Анемии, низкий уровень эритроцитов
  • Инфекции
  • Проблемы с кровотечением
  • Желудочно-кишечная система и проблемы с питанием
  • Проблемы с сахаром в крови (глюкозой) и инсулином
  • Смерть

Как я могу помочь моему ребенку выжить с анемией Фанкони?

За вашим ребенком будут очень внимательно следить.У него или у нее будет:

  • Частые медицинские осмотры, лабораторные и другие диагностические тесты
  • Более частые обследования на рак
  • Генетическая консультация для вас, вашего ребенка и других братьев и сестер. Это очень важно перед любой беременностью.
  • Особые меры предосторожности при обращении с лекарствами и диагностическими тестами или лечением с помощью рентгеновских лучей или облучения

Анемия Фанкони — пожизненное заболевание, которое может быть опасным для жизни.Работайте с лечащим врачом вашего ребенка, чтобы разработать план лечения для вашего ребенка, который поможет ему или ей жить как можно более нормальной жизнью. Для этого:

  • Тесно сотрудничайте со школой вашего ребенка, чтобы он или она получали все необходимое. Ваш ребенок может иметь право на участие в специальных программах в соответствии с разделом 504 Закона о реабилитации от 1973 года. 
  • Вы и ваша семья можете получить консультацию или посетить группы поддержки. Это может помочь вам справиться с опасным для жизни заболеванием.
  • Подумайте о сотрудничестве с социальным работником, чтобы получить поддержку, в том числе финансовую.
  • Не забывайте также уделять внимание другим детям в семье.

Когда мне следует позвонить лечащему врачу моего ребенка?

Вы знаете своего ребенка лучше, чем кто-либо другой. Если вы сомневаетесь или у вас есть вопросы или опасения, обратитесь к врачу вашего ребенка.

Кроме того, тесно сотрудничайте с лечащим врачом вашего ребенка, чтобы знать, о чем сообщать.Это зависит от возраста вашего ребенка, лечения и других факторов. Например, лечащий врач вашего ребенка расскажет вам, на что следует обратить внимание, если вашему ребенку сделали трансплантацию стволовых клеток. Или, если ваш ребенок принимает определенное лекарство, врач сообщит вам, какие побочные эффекты могут возникнуть.

Основные положения об анемии Фанкони у детей

  • Анемия Фанкони — очень редкое генетическое заболевание.
  • У ребенка с этим заболеванием могут быть физические отклонения, недостаточность костного мозга, дефекты органов и повышенный риск развития некоторых видов рака.
  • Для лечения может потребоваться много разных медицинских специалистов.
  • Трансплантация стволовых клеток – единственное лекарство от анемии Фанкони.
  • Тщательное наблюдение, частые осмотры, включая скрининг рака, и генетическое консультирование являются важными составляющими лечения.

Следующие шаги

Советы, которые помогут вам получить максимальную отдачу от визита к поставщику медицинских услуг вашего ребенка:

  • Знайте причину визита и то, что вы хотите, чтобы произошло.
  • Перед визитом запишите вопросы, на которые вы хотите получить ответы.
  • При посещении запишите название нового диагноза и любые новые лекарства, методы лечения или тесты. Также запишите все новые инструкции, которые ваш поставщик дает вам для вашего ребенка.
  • Знайте, почему прописывается новое лекарство или лечение и как оно поможет вашему ребенку. Также знайте, каковы побочные эффекты.
  • Спросите, можно ли лечить состояние вашего ребенка другими способами.
  • Знайте, почему рекомендуется тест или процедура и что могут означать результаты.
  • Знайте, чего ожидать, если ваш ребенок не примет лекарство или не пройдет тест или процедуру.
  • Если у вашего ребенка запланирована повторная встреча, запишите дату, время и цель этой встречи.
  • Знайте, как вы можете связаться с врачом вашего ребенка в нерабочее время. Это важно, если ваш ребенок заболел и у вас есть вопросы или вам нужен совет.
Не то, что вы ищете?

Анемия Фанкони: причины, симптомы, диагностика, лечение

Внутри ваших костей находится гибкая губчатая сеть соединительной ткани, называемая костным мозгом. Он производит переносящие кислород эритроциты, борющиеся с болезнями лейкоциты и тромбоциты, обеспечивающие свертывание крови. Но иногда костный мозг может дать сбой. Одной из причин этого расстройства является генетическое заболевание, называемое анемией Фанкони, также известное как FA.

FA препятствует нормальной работе костного мозга и выработке здоровых клеток крови, состояние, известное как апластическая анемия. Он отвечает за различные физические и психические врожденные дефекты, включая проблемы со скелетом и необычную окраску кожи.

Если у вас есть FA, ваши шансы на развитие некоторых видов рака, включая рак крови, называемый острым миелоидным лейкозом (ОМЛ),     , повышаются. А FA может сделать вас слабым и снизить вашу способность бороться с болезнями. Эффекты FA могут даже привести к отключению ваших органов.

Как получить FA?

ФА является рецессивным генетическим заболеванием, что означает, что для того, чтобы получить его, вы должны унаследовать аномальный ген от обоих родителей. Его могут вызывать по крайней мере 13 дефектных генов, поэтому вы можете унаследовать любой из этих мутировавших генов, чтобы получить FA.

Чтобы быть носителем АФ, вы должны унаследовать один нормальный ген и один аномальный ген от своих родителей. Чтобы ваш ребенок получил FA, и вы, и другой родитель должны передать дефектный ген.

Если у вас нет анемии Фанкони, скорее всего, вы ею не заболеете.Заболевание встречается редко и обычно впервые диагностируется у детей в возрасте от 2 до 15 лет. Только у 10 % людей оно диагностируется во взрослом возрасте.

Симптомы и диагностика

Врачи часто могут диагностировать FA на ранней стадии из-за физических проблем, которые она может вызывать, в том числе:

  • Аномалии половых органов
  • Проблемы со скелетом
  • Голова меньше нормы, называемая микроцефалией
  • Участки светлой кожи

Проблемы с сердцем и аномалии почек также часто встречаются у детей с ФА.Взрослые с ФА могут заболеть раком головы, шеи, желудочно-кишечного тракта и гинекологии в гораздо более раннем возрасте, чем большинство людей.

Независимо от возраста, почти у всех пациентов с FA возникает недостаточность костного мозга, хотя ее прогрессирование может варьироваться от человека к человеку. Болезнь также оставляет большинство взрослых мужчин и половину женщин бесплодными. Люди с FA более склонны к гидроцефалии или жидкости в головном мозге.

Как лечить?

Большинство методов лечения FA сосредоточены на симптомах и зависят от нескольких факторов, включая тяжесть заболевания, историю болезни, возраст и общее состояние здоровья.К вашему лечению может быть привлечена команда педиатров, хирургов, кардиологов, онкологов, урологов, специалистов по заболеваниям почек и других специалистов.

Трансплантация стволовых клеток костного мозга. Одним из способов лечения FA является замена поврежденных клеток костного мозга здоровыми клетками посредством трансплантации костного мозга. Во время этой процедуры дефектный костный мозг разрушается с помощью облучения и химиотерапии. Затем его заменяют костным мозгом здорового донора.

Андрогенная терапия. Ваш врач также может решить использовать мужские гормоны, называемые андрогенами. Эти гормоны могут помочь вашему телу производить больше клеток крови. Однако лечение не является длительным. Со временем ваше тело может потерять способность производить больше клеток крови. Таким образом, вам, возможно, придется иметь другие формы лечения. Гормональная терапия также может вызывать заболевания печени и другие проблемы.

Факторы роста. Врачи также могут лечить ФА с помощью синтетических факторов роста, которые представляют собой искусственные вещества, стимулирующие рост клеток крови.

Хирургия. Если у вашего ребенка ФА, хирургическое вмешательство может помочь исправить некоторые из его физических аномалий, проблемы с пищеварением и другие дефекты.

Генная терапия. Врачи заменяют мутировавший ген FA нормальной копией. Это все еще экспериментально, но исследователи надеются, что новые гены смогут производить белки, способные восстанавливать костный мозг.

Можно ли предотвратить FA?

Поскольку АФ является наследственным заболеванием, полностью предотвратить его невозможно.Однако генетические скрининговые тесты могут определить, являетесь ли вы и ваш партнер носителями поврежденного гена FA. Таким образом, вы сможете получить полную информацию, прежде чем решите завести детей.

Анемия Фанкони | Children’s Hospital of Philadelphia

Анемия Фанкони (ФА) — это редкое генетическое заболевание, приводящее к нарушению реакции на повреждение ДНК и потере кроветворных стволовых клеток в костном мозге в раннем возрасте. Отказ костного мозга при ФА затрагивает все линии клеток крови; иногда первые симптомы включают низкое количество тромбоцитов и большой размер эритроцитов (макроцитоз).Иногда у пациентов возникают инфекции из-за низкого количества лейкоцитов. Пожилые пациенты могут бороться с раком, в том числе раком рта и горла и острым миелогенным лейкозом. Педиатрический комплексный центр недостаточности костного мозга при Детской больнице Филадельфии (CHOP) активно участвует в исследованиях, направленных на определение причин этой недостаточности костного мозга и потенциального лечения генной терапией.

Каковы симптомы анемии Фанкони?

Дети с FA могут иметь:

  • Аномалии кожи, рук, головы, глаз, почек и/или ушей
  • Аномалии больших пальцев
  • Порок развития костей предплечья
  • Родинки на коже
  • Аномалии репродуктивных органов
  • Проблемы с почками
  • Низкорослый

Как диагностируется анемия Фанкони?

Клетки детей с ФА обычно имеют хрупкие хромосомы, и исследование хромосомных поломок остается золотым стандартом в диагностике ФА.Если тест на хромосомный разрыв положительный, также рекомендуется генетическое тестирование на определенный тип FA. По состоянию на 2021 год в настоящее время известно 23 гена, ответственных за FA. Врач вашего ребенка выполнит аспирацию костного мозга и биопсию, чтобы подтвердить диагноз и определить любые дополнительные отклонения, указывающие на миелодисплазию, раннюю форму лейкемии. В редких случаях биопсия кожи может помочь в постановке диагноза.

Как лечится анемия Фанкони?

В CHOP за пациентами с FA ухаживает многопрофильная группа экспертов из отделения гематологии; Отделение гастроэнтерологии, гепатологии и питания; отделение эндокринологии; Отделение пульмонологии и медицины сна; и Служба нейропсихологии и оценки.Пациентам с ФА могут потребоваться переливания эритроцитов или тромбоцитов, чтобы свести к минимуму влияние анемии или кровотечения на рост и самочувствие. Некоторые пациенты могут также реагировать на терапию андрогенами или гормонами роста. Трансплантация костного мозга может быть рекомендована для лечения гематологических аспектов ФА.

Анемия Фанкони (FA)

Обзор

Что такое анемия Фанкони (ФА)?

Анемия Фанкони (ФА) — это редкая наследственная недостаточность костного мозга, губчатой ​​ткани в центре костей, для производства достаточного количества клеток крови.В норме стволовые клетки костного мозга производят эритроциты, лейкоциты и тромбоциты.

  • Эритроциты — это клетки крови, которые переносят кислород в организм.
  • Лейкоциты — клетки крови, борющиеся с инфекциями.
  • Тромбоциты представляют собой дискообразные клетки, необходимые для свертывания крови в ответ на повреждение.

Дефицит выработки эритроцитов, клеток крови, которые переносят кислород в организм, называется анемией. При ФА эритроциты также могут быть аномально большими, что нарушает их функцию.

Иногда костный мозг вырабатывает незрелые лейкоциты (миобласты, обычно называемые бластами) вместо здоровых лейкоцитов. Бласты препятствуют выработке нормальных клеток крови.

Из-за отказа костного мозга при FA пациенты с этим заболеванием подвергаются повышенному риску развития лейкемии, типа рака крови. У доживших до зрелого возраста чаще развиваются солидные опухоли.

Около 75 процентов детей, унаследовавших FA, имеют врожденные дефекты, в том числе аномальную пигментацию, низкий рост и аномалии больших пальцев.

Кто подвержен риску развития анемии Фанкони (ФА)?

Примерно один человек из 360 000 человек в США рождается с FA; один из каждых 300 является носителем. Евреи восточноевропейского происхождения (евреи-ашкенази) имеют один шанс из 90 быть носителем, и один из 30 000 рождается с ним. Другая этническая группа, подверженная более высокому риску, — это жители Южной Африки.

Симптомы и причины

Что является причиной анемии Фанкони (ФА)?

Известно, что по крайней мере 19 генов ответственны за FA.Наследование аномального гена от обоих родителей вызывает расстройство. Если оба родителя имеют один и тот же аномальный ген, вероятность того, что ребенок унаследует FA, составляет около 25 процентов. Люди, унаследовавшие одну копию аномального гена, но не страдающие FA, все же могут передать этот ген своим детям.

Каковы признаки и симптомы анемии Фанкони (ФА)?

  • Врожденные дефекты могут быть ранним признаком. Они могут включать аномалии больших пальцев, такие как отсутствие больших пальцев, более двух больших пальцев или большие пальцы странной формы.
  • Изменение цвета кожи, которое может включать пятна цвета кофе с молоком (кофейные пятна на коже)
  • Необычно низкий рост, аномальные уши или дефекты почек
  • Низкий вес при рождении и/или медленное развитие
  • Первые признаки поражения костного мозга: кровоподтеки и петехии или небольшие пурпурно-красные пятна, вызванные кровотечением в сосудах непосредственно под кожей. Усталость от анемии также распространена, как и инфекции из-за недостаточного количества вырабатываемых лейкоцитов.
  • Другие аномалии головы и лица, шеи, позвоночника, глаз, ушей, сердца и легких

Взрослые с FA могут иметь недоразвитые половые органы. У женщин могут начаться поздние менструации, у них могут возникнуть трудности с беременностью, а менопауза наступит раньше, чем у женщин без ФА.

Диагностика и тесты

Как диагностируется анемия Фанкони (ФА)?

Для установления диагноза ФА необходим генетический тест. Эти тесты включают:

  • Тест на разрыв хромосом , который обрабатывает лейкоциты или иногда клетки кожи определенными химическими веществами, чтобы увидеть, как реагируют хромосомы в этих клетках
  • Скрининг мутаций, который ищет аномалии в определенных генах, ответственных за FA
  • Если у вас есть семейный анамнез FA и вы забеременели, следующие два теста могут определить наличие FA у плода:
  • Амниоцентез , , при котором исследуются хромосомы из образца жидкости амниотического мешка (заполненного жидкостью мешка вокруг плода)
  • Отбор проб ворсин хориона , при котором образец ткани, взятый из плаценты, исследуют на наличие генетических дефектов, связанных с FA

Новорожденных обследуют на наличие врожденных дефектов, упомянутых выше.

Отказ костного мозга обычно становится очевидным ко второму десятилетию жизни, хотя может возникнуть и позже. Апластическая анемия развивается при недостаточности костного мозга. Апластическая анемия — это заболевание, при котором костный мозг не может производить достаточное количество клеток крови всех типов. Поэтому ваш врач захочет сделать полный анализ крови (CBC). CBC включает меры:

  • Гемоглобин, белок, переносящий кислород в красных кровяных тельцах
  • Гематокрит, который представляет собой объем эритроцитов в крови
  • Количество (и размер) эритроцитов
  • Количество лейкоцитов
  • Количество тромбоцитов

Низкий уровень любого из этих компонентов крови может указывать на анемию.

Количество ретикулоцитов, мера молодых эритроцитов, может указывать на то, что ваш костный мозг не производит достаточного количества эритроцитов.

Аспирация костного мозга (удаление небольшого количества жидкой части костного мозга через иглу) и биопсия костного мозга (удаление небольшого образца ткани костного мозга через иглу) могут подтвердить диагноз. Если количество клеток в этих образцах аномально низкое, ставится диагноз апластическая анемия.

Ультразвуковое исследование или магнитно-резонансная томография (МРТ) могут быть выполнены для определения размера и расположения почек, выявления опухолей печени и выявления сердечных аномалий.

Управление и лечение

Какие существуют варианты лечения анемии Фанкони (ФА)?

Пересадка костного мозга. Если диагностирована недостаточность костного мозга или имеется предлейкемия или лейкемия, наиболее эффективным методом лечения является трансплантация костного мозга от совместимого родственного донора. Для большинства людей с ФА трансплантация костного мозга является окончательным методом лечения дисфункции костного мозга.

Терапия андрогенами. Андрогены — это мужские гормоны, которые могут стимулировать выработку эритроцитов при анемиях, вызванных дефицитом выработки эритроцитов.Они также могут увеличить количество тромбоцитов, но менее эффективны в производстве лейкоцитов. Если выбрана терапия андрогенами, необходимо постоянное лечение.

Факторы роста – это встречающиеся в организме вещества, которые стимулируют костный мозг производить больше красных и белых кровяных телец. Синтетические версии этих веществ могут использоваться у пациентов с ФА.

Хирургия. Хирургия кисти в раннем возрасте может улучшить функцию, если ФА вызвала аномалии большого пальца.Операция на сердце также может потребоваться при определенных пороках сердца, если они существуют. Некоторые проблемы с пищеварением, такие как дефект в области, где трахея соединяется с пищеводом, также могут потребовать хирургического вмешательства.

Жить с

Какая постоянная медицинская помощь потребуется человеку с анемией Фанкони (ФА)?

Примерно раз в три месяца вам потребуется сдавать анализы крови и время от времени проводить исследование костного мозга. В зависимости от результатов этих тестов потребуются трансплантация стволовых клеток и переливание.Если у вас низкий уровень тромбоцитов, вам, возможно, придется избегать определенных действий, которые могут вызвать синяки и кровотечения.

Название «анемия Фанкони» может вводить в заблуждение как врачей, так и пациентов, поскольку аспект нарушения крови при ФА не единственная проблема для пациентов с ФА. Многие вещи должны контролироваться, включая оценку слуха, оценку проблем эндокринной системы и желудочно-кишечного тракта, а также долгосрочное наблюдение за раком, потому что признаки FA могут быть очень изменчивыми.

FA — заболевание, склонное к раку.Тщательный мониторинг, особенно при высокой заболеваемости раком кожи, важен на протяжении всей жизни пациента, даже после трансплантации костного мозга. Внутренняя генетическая нестабильность клеток ФА означает, что воздействие ионизирующего излучения, канцерогенов окружающей среды и химиотерапевтических агентов, вероятно, представляет особый риск для людей с ФА. Таким образом, употребление табака и алкоголя вполне может иметь серьезные неблагоприятные последствия, выходящие за рамки тех, с которыми сталкивается население в целом.

Похожие записи

При гормональном сбое можно ли похудеть: как похудеть при гормональном сбое

Содержание Как похудеть после гормональных таблетокЧто такое гормональные таблеткиПочему прием гормонов ведет к избыточному весу (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({}); […]

Гипотензивные средства при гиперкалиемии: Гипотензивные средства при гиперкалиемии — Давление и всё о нём

Содержание Препараты, применяемые для лечения гипертонической болезни | Илларионова Т.С., Стуров Н.В., Чельцов В.В.Основные принципы антигипертензивной терапииКлассификация Агонисты имидазолиновых I1–рецепторов […]

Прикорм таблица детей до года: Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственном

Содержание Прикорм ребенка — таблица прикорма детей до года на грудном вскармливании и искусственномКогда можно и нужно вводить прикорм грудничку?Почему […]

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.