Препараты удлиняющие qt интервал: Употребление большого количества грейпфрутового сока удлиняет интервал QT

Содержание

Употребление большого количества грейпфрутового сока удлиняет интервал QT

Известно более 200 препаратов (включая многие антиаритмики, антибиотики, антигистаминные и антипсихотические средства), удлиняющих интервал QT. Как правило, это происходит за счет блокады IKr калиевых каналов в кардиомиоцитах. Сходным эффектом могут обладать некоторые продукты питания. Ранее было показано, что грейпфрут содержит флавоноиды, блокирующие тот же тип калиевых каналов. Употребление здоровыми добровольцами 1 л грейпфрутового сока приводит к небольшому удлинению интервала QT.

На ежегодной научной сессии Heart Rhythm Society в Сан-франциско были доложены результаты небольшой работы, призванной уточнить влияние грейпфрутового сока на интервал QT. В исследовании участвовали 30 здоровых добровольцев и 10 пациентов с врожденным синдромом удлиненного QT. Пациенты госпитализировались в исследовательский центр дважды с интервалом в неделю. В первую госпитализацию они получали 2 л грейпфрутового сока (1 литр сразу после регистрации исходной ЭКГ, еще по 0,5 через 4 и 6 часов), во вторую – 1 дозу антибактериального препарата моксифлоксацина (400 мг).

Пациенты из группы врожденного синдрома удлиненного QT по этическим соображениям моксифлоксацин не получали. У первого же пациента из этой группы отмечалось относительно выраженное удлинение QT на фоне 2 л грейпфрутового сока, поэтому остальные 9 пациентов получили по 1,5л.

Оказалось, что в группе здоровых добровольцев употребление грейпфрутового сока привело к небольшому, но достоверному увеличению QTc, сопоставимому с таковым на фоне приема моксифлоксацина (в среднем, соответственно, на 14 и 17,5 мсек).

В группе пациентов с врожденным синдромом удлиненного QT грейпфрутовый сок увеличил QTc в среднем на 21,8 мсек.

Значимое увеличение QT (более чем на 40 мсек) чаще отмечалось в группе пациентов с врожденным синдромом удлиненного QT.

По-видимому, для здоровых лиц данные находки существенного клинического значения не имеют. А вот для пациентов с синдромом удлиненного QT, а также для пациентов, принимающих лекарственные препараты, удлиняющие QT, целесообразно избегать употребления в пищу грейпфрутового сока.

По материалам:

Chorin E, Hochstadt A, Granot Y, et al. Grapefruit juice prolongs the QT interval of healthy volunteers and patients with long QT syndrome. Heart Rhythm. 2019;Epub ahead of print.

https://www.heartrhythmjournal.com

Текст: к.м.н. Шахматова О.О.

Синдром удлинённого интервала QT и двунаправленная желудочковая тахикардия — Нарушения сердечно-сосудистой системы

Несинхронизированная кардиоверсия постоянного тока при фибрилляции желудочков
Коррекция электролитных нарушений, особенно гипокалиемии
Магния сульфат (MgSO4) в/в
Лечение причины заболевания

Острый эпизод, достаточный по времени, чтобы вызвать недостаточность гемодинамики, купируется посредством несинхронизированной электрической кардиоверсии, начиная с энергии в 100 Дж.

Несмотря на это, ранние рецидивы встречаются часто. Нарушения электролитного баланса (например, гипокалиемия), которые могут усугубить риск возникновения желудочковых аритмий, должны быть скорректированы. Пациенты часто реагируют на введение магнезии, обычно 2 г магния сульфата внутривенно в течение 1–2 минут. При отсутствии эффекта рекомендован 2-й болюс в течение 5–10 минут, и начинают инфузию магнезии в течение 3–20 мг в минуту у пациентов без почечной недостаточности. Лидокаин (класс Ib антиаритмических препаратов) укорачивает интервал QT и может быть эффективным, особенно в лечении лекарственно-индуцированной пируэтной тахикардии. Антиаритмических препаратов класса Ia, Ic и III следует избегать.

Если причиной является лекарственный препарат, он отменяется, но до полного выведения этого препарата пациент с частыми или длинными пробежками желудочковой тахикардии требует лечения препаратами, уменьшающими QT интервал. Поскольку увеличение частоты ритма связано с уменьшением QT интервала, временная электрическая кардиостимуляция, внутривенное введение изопротеренола, применяемые как отдельно, так и совместно, часто являются эффективными.

Пациентам с врожденным синдромом удлиненного QT следует полностью избегать приема препаратов, удлиняющих интервал QT, а пациентам со связанными с физической нагрузкой симптомами (обычно СУИQT1 или СУИQT2) следует избегать силовых упражнений. Варианты лечения включают использование бета-блокаторов, электрическую кардиостимуляцию для поддержания более частого сердечного ритма (что укорачивает QT интервал) и ИКД как в качестве монотерапии, так и в комбинации. Настоящие рекомендации говорят о показаниях к ИКД у пациентов, реанимированных после остановки сердца и пациентов с синкопе вне зависимости от терапии бета-блокаторами.

Клиническое значение удлинения интервалов QT и QTc на фоне приема лекарственных препаратов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ УДЛИНЕНИЯ ИНТЕРВАЛОВ QT И QTC НА ФОНЕ ПРИЁМА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Н. В. Фурман*, С.С. Шматова

Саратовский научно-исследовательский институт кардиологии.

410028, Саратов, ул. Чернышевского, 141

Увеличение длительности интервала QT является предиктором развития жизнеугрожающего нарушения ритма сердца — желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointes). Наряду с врождённым, существует и приобретённый синдром удлиненного интервала QT Известно много лекарственных препаратов, как антиарит-мических, так и «некардиальных», которые могут привести к удлинению интервала QT Список препаратов, вызывающих удлинение интервала QT, постоянно увеличивается и обновляется. В обзоре содержатся современные данные о клиническом значении контроля длительности интервала QT на фоне медикаментозной терапии, приведены примеры состояний, сопровождающихся повышенным риском удлинения интервала QT и, следовательно, развития желудочковой тахикардии типа «пируэт», а также представлен перечень лекарственных препаратов, потенциально могущих привести к увеличению длительности интервала QT Ключевые слова: синдром удлиненного интервала QT, желудочковая тахикардия типа «пируэт», torsade de pointes, жизнеугрожающая аритмия.

Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013;9(3):311-315

Clinical significance of drug-induced intervals QT and QTc prolongation

N.V Furman*, S.S. Shmatova

Saratov Research Institute of Cardiology. Chernyshevsky ul. 141, Saratov, 410028, Russia

Interval QT prolongation is a predictor of the life-threatening cardiac arrhythmias — polymorphic ventricular tachycardia (torsade de pointes). Long QT syndrome may be congenital or acquired. It is known that a wide range of both antiarrhythmic and non-cardiac medications might lead to QT interval prolongation. List of drugs that cause QT prolongation is constantly growing and being updated. The review contains current data on the clinical significance of the control of QT interval duration within drug therapy.

Clinical conditions associated with an increased risk of QT interval prolongation are described. Drugs that can induce QT prolongation are also discussed.

Key words: long QT syndrome, polymorphic ventricular tachycardia, torsade de pointes, life-threatening arrhythmias.

Ration Pharmacother Cardiol 2013;9(3):311-315

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]

Введение

Интервал QT — временной отрезок электрокардиограммы (ЭКГ) от начала зубца Q до возврата нисходящего колена зубца T к изолинии, отражающий процессы деполяризации и реполяризации миокарда желудочков. Интервал QT — общепринятый, и, в то же время, широко обсуждаемый показатель, отражающий электрическую систолу желудочков сердца [1-3].

Он включает в себя комплекс QRS (быстрая деполяризация и начальная реполяризация миокарда межжелудочковой перегородки, стенок левого и правого желудочков), сегмент ST (плато реполяризации), зубец T (конечная реполяризация). Измерение интервала QT имеет большое клиническое значение, главным образом, потому, что его удлинение может ассоциироваться с повышенным риском смерти, в том числе внезапной сердечной смерти [2, 4-12] вследствие развития фатальных желудочковых аритмий, в частности, полиморфной желудочковой тахикардии [желудочковой тахикардии типа «пируэт» — torsade de pointes, (TdP)]. Удлинению интервала QT способствует множество факторов, среди которых особого внимания заслуживает нерациональное использование медикаментов, способных его увеличивать. Так, в частности, в США был изъят из обращения ряд антимикробных препаратов, способных повлиять на продолжительность интервала QT [2].

Сведении об авторах:

Фурман Николай Викторович — к. м.н, зав. лабораторией неотложной кардиологии СарНИИ кардиологии Шматова Светлана Сергеевна — к.м.н, м.н.с. той же лаборатории

Оценка интервала QT

В настоящее время существуют разные подходы к трактовке этого показателя, нет единого стандарта измерения этого интервала [1, 13].

В качестве альтернативы интервалу QT может измеряться интервал J-T — показатель, характеризующий только фазу (процессы) реполяризации желудочков. Началом (точка J) является место перехода конечной части комплекса QRS в сегмент ST. Теоретически (так как из процесса исключается фаза деполяризации — QRS) использование этого интервала более обосновано [4, 13, 14].

В основе определения удлинения интервала QT лежит корректное измерение и интерпретация величины интервала QT относительно значений ЧСС. Длительность интервала QT в норме изменяется в зависимости от ЧСС [1]. Для расчета нормальной величины интервала QT с учетом ЧСС используют различные формулы, таблицы и номограммы. В.Л. Дощицин первым среди отечественных специалистов обратил внимание на то, что многообразные методы расчета должных значений интервала QT затрудняют его реальную оценку [15].

Коррекцию QT проводят при помощи различных формул: Bazett (модифицированная), Fridericia, Фра-мингемской формуле и формуле Hodges [16-19]: Bazett: QTc=QT/RR0,5 (QT и RR в сек)

Fridericia: QTc=QT/RR0,33 (QT и RR в сек)

Framingham: QTc=QT+0,154(1000-RR) (QT и RR в мс) Hodges: QTc=QT+1,75(ЧСС-60) (QT в мс, ЧСС в ударах в мин)

Формула Базетта преимущественно используется для определения корригированного интервала QT в клинических исследованиях [20].

Для подсчета корригированного QT при фибрилляции предсердий (ФП) может использоваться формула, предложенная А. ) № и RR в мс).

Кроме этого, возможно применение номограмм определения увеличения длительности QT, основанных на сопоставлении длительности QT и «парной» длительности RR или ЧСС [19, 21].

К основным проблемам измерения интервала QT относят:

1) затруднения в точности определения начала и конца интервала QT;

2) сложность дифференциации зубцов Т и и.

В большинстве случаев применяют следующий стандарт: интервал QT измеряют от самой ранней точки комплекса QRS до максимально поздней точки зубца Т в месте его перехода в изоэлектрическую линию Т-Р Другой способ — окончание зубца Т определяют как место пересечения изоэлектрической линии Т-Р с касательной, проведенной по максимальному наклону нисходящей части волны Т. Этим же методом пользуются при наслоении на зубец Т волны Р или и. Альтернативным подходом в такой ситуации является определение окончания зубца Т как надира — максимального углубления между зубцами.

В каждом отведении интервал QT и предшествующий ему интервал RR измеряют не менее чем в трех последовательных кардиоциклах с расчётом средних значений. Из анализа следует исключать отведения с нечеткой дифференциацией зубца Т, ЭКГ с блокадой ножек пучка Гиса и, по мнению ряда авторов [22, 23], с ФП, хотя, как говорилось ранее, можно воспользоваться специальной формулой расчета длительности QT. Зубец и следует включить в измерение, если он сливается с зубцом Т

Из-за сложностей идентификации окончания зубца Т предлагалось использовать другие индексы, характеризующие процесс реполяризации желудочков, позволяю-

щие исключить из анализа конечную часть зубца Т — ранее упоминавшийся интервал JT, а также интервал Тпик-Токончание, интервал RTm — расстояние между вершиной зубца R и максимальным пиком волны Т [24-26].

Причины удлинения интервала QT

Удлинение интервала QT на поверхностной ЭКГ прямо указывает на удлинение потенциала действия, по крайней мере, некоторой части желудочков. Дисперсия времени желудочкового восстановления (время актива-ции+время реполяризации), асинхронизм реполяризации желудочков могут являться основой для механизма re-entry и возникновения таких серьезных аритмий, как желудочковая тахикардия, TdP и фибрилляция желудочков [27-34].

Удлинение интервала QT может быть врождённым («первичным», идиопатическим) и приобретенным («вторичным») (табл. 1).

A. Jervella и F. Lange-Nielsen описали синдром, включающий семейную форму врожденной двусторонней глухоты, удлиненный интервал QT, частые случаи синкопе и внезапную смерть. Синдром характеризуется ауто-сомно-рецессивным типом наследования. Похожий синдром, только без врожденной глухоты, наследуемый по аутосомно-доминантному типу, описали независимо друг от друга O. Word и C. Romano [31, 35, 36].

На данный момент известно несколько генотипов врождённого синдрома удлинённого QT. Все они связаны с мутациями генов, кодирующих структурные единицы мембранных каналов кардиомиоцитов [37] (табл. 1).

Приобретённый синдром удлинённого интервала QT вызван воздействием различных причин: лекарственной терапией, синусовой брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, пролапсом митрального клапана, повреждением головного мозга и грудной клетки, атеросклеротическим и постинфарктным кардиосклерозом, после перенесенного мио- или перикардита, у пациентов, находившихся на малобелковой диете, нарушениями электролитного баланса (гипокалиемией, гипокальциемией, гипомагниемией) [1, 7, 27, 37, 38].

При обследовании 7795 мужчин и женщин в исследовании Third National Health and Nutrition Survey не было найдено связи между длиной интервала QT и такими факторами, как употребление кофе, чая, курение и физическая активность, а употребление алкоголя ассоциировалось с удлинением интервала QT у мужчин, но не у женщин [39].

Длительность интервала QT может возрастать при приеме ряда лекарственных препаратов (табл. 2): хи-нидина, амиодарона, новокаинамида, производных фенотиазида, барбитуратов, при отравлении фосфор-органическими соединениями, ртутью и т.д. [7, 19, 31, 32, 37, 40-43]. Для большинства лекарственных препаратов установлена прямая зависимость между уровнем в плазме крови и риском возникновения TdP [32].

Таблица 1. Причины удлинения интервала QT

Врождённые причины (мутация гена) Приобретённые причины

LQT1 (KCNQ1) Лекарственные препараты

LQT2 (KCNh3) Токсические вещества

LQT3 (SCN5A) Алкоголь

LQT4 (ANKB) Нарушение электролитного баланса

LQT5 (KCNE1) Фибрилляция предсердий

LQT6 (KCNE2) Инфаркт миокарда

LQT7 (KCNJ2) Артериальная гипертензия

LQT8 (CACNA1C) Ишемическая болезнь сердца

LQT9 (CAV3) Кардиомиопатии

LQT10 (SCN4B) Миокардиты

LQT11 (AKAP9 Клапанные пороки

LQT12 (ASNTA1 Пролапс митрального клапана

LQT13 (KCNJ5) Сердечная недостаточность Гипертиреоидизм

Таблица 2. Влияние лекарственных препаратов на длительность интервала QT

Влияние на QT Препараты

Очень вероятно (более чем у 50% пациентов обнаруживается удлинение интервала ОТ) Антиаритмики: амиодарон, дизопирамид, дофетилит, ибутилид, прокаинамид, хинидин, соталол Антипсихотические: тиоридазин

Вероятно (у 40-49% пациентов обнаруживается удлинение интервала ОТ) Антипсихотические: пимозидон, зипразидон

Вероятно у пациентов высокого риска (более чем у 40% пациентов высокого риска обнаруживается удлинение интервала ОТ) Антибиотики: кларитромицин, эритромицин, спарфлоксацин Антипсихотические: хлорпромазин, галоперидол, оланзапин, рисперидон Антидепрессанты: амитриптилин, дезипрамин, имипрамин, сертралин, венлафаксин Другие: дроперидол

Маловероятные (у 40-49% пациентов не обнаруживается удлинение интервала ОТ) Антибиотики: флуконазол, левофлоксацин, триметоприм-сульфаметоксазол Антидепрессанты: флуоксетин, пароксетин Средства против мигрени: суматриптан, залмитриптан Другие: метадон

Невозможные (более чем у 50% пациентов нет изменений на ЭКГ) Антибиотики: азитромицин, ципрофлоксацин, клиндамицин Другие: исрадипин, никардипин

Неизвестные (нет данных) Антипсихотические: мезоридазин, кветиапин Антидепрессанты: доксепин Другие: хлороквин, домперидон, фелбомат, фоскармед, фосфенитоин, индапамид, моэксеприл/гидрохлортиазид, октеротид, ондансетрон, хинин, такролим, тамоксифен, вазопрессин

То, что удлинение интервала QT, в том числе, на фоне приёма лекарственных препаратов, является предиктором желудочковых аритмий, не вызывает сомнений [2, 7, 19, 34, 37, 41, 43-46]. Например, в исследовании S.M. Straus и соавт. [47], включающем более 500000 человек, за 8-летний период наблюдений было выявлено 775 случаев внезапной смерти, и в 320 случаях внезапная смерть ассоциировалась с приемом лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT.

Удлинение интервала QT на фоне антиаритмиче-ской терапии связывают с генетически обусловленным снижением «резерва реполяризации» [48] вследствие генетических вариаций, в частности, гена адаптерного белка синтазы оксида азота-1 (NOS1AP) [32, 49].

К пациентам высокого риска относят пациентов пожилого возраста, женщин, пациентов с низкой фракцией выброса, гипертрофией левого желудочка, ишемией, низкой ЧСС, электролитными нарушениями, такими как гипока-лиемия и гипомагниемия и т.д. (табл. 3) [2, 19, 32, 41].

Так как антиаритмические препараты наиболее вероятно вызывают пролонгацию интервала QT, следовательно, и риск развития TdP в первые дни начала терапии высок. Поэтому желательно начинать антиаритми-ческую терапию в условиях стационара, когда возможно пристальное наблюдение (в чём особенно нуждаются пациенты со структурными изменениями сердца), что позволит своевременно предотвратить развитие TdP или оказать экстренную помощь. Имеются исследования, демонстрирующие, что у пациентов с суправент-рикулярной тахикардией экономически обосновано 72-часовое наблюдение перед началом антиаритмиче-ской терапии [50].

«Некардиальные» препараты также могут быть причиной удлинения QT и, следовательно, развития TdP, если

они способны блокировать калиевые каналы или взаимодействовать с другими лекарственными средствами. Это взаимодействие может быть фармакодинамическим (когда оба препарата блокируют калиевые каналы) или фармакокинетическим (когда один препарат влияет на выведение другого, например, замедляя метаболизм в печени из-за дефекта гена, кодирующего цитохром Р-450, что можно считать вариантом наследственной предрасположенности к желудочковым нарушениям ритма) или смешанным фармакодинамическим-фар-макокинетическим [7, 1 9, 32, 34, 37, 42, 50, 51].

Примером чистого фармакодинамического взаимодействия являются хинидин и соталол, которые конкурируют за калиевые каналы.

Взаимодействие между цизапридом и кетоконазолом — пример чистого фармакокинетического взаимодействия. Кетоконазол ингибирует цитохром Р-4503А4, который ме-таболизирует цизаприд. В результате это ингибирует выведение последнего, что может привести к удлинению интервала QT и развитию TdP

Пример смешанного взаимодействия — эритромицин и цизаприд. Оба лекарства не только блокируют калиевые каналы, но эритромицин также ингибирует цитохром Р-4503А4.

Среди факторов, предрасполагающих к развитию TdP гипокалиемия и гипомагниемия особенно значимы и легко поддаются коррекции. Необходимо следить за уровнем калия и магния у пациентов, принимающих медикаменты, которые могут влиять на уровень калия и магния, в частности, диуретики. Например, Ю.М. Лопатин описывает случай развития желудочковой тахикардии на фоне удлинения интервала QT до 0,8 с у пациентки с ранее не выявленным первичным гипер-альдесторонизмом, принимавшей индапамид [52].

Таблица 3. Факторы риска увеличения длительности QT и желудочковой тахикардии типа «пируэт» на фоне применения лекарственных препаратов

Удлинённым считается интервал ОТ, скорректированный по формуле Bazett, длительностью более 450 у мужчин и более 470 мс у женщин, нормальным — менее 430 и 450, пограничным — от 430 до 450 и от 450 до 470, соответственно [7, 41, 45]. По другим данным, величина интервала ОТ>420 мс является предиктором внезапной сердечной смерти [53].

Длительность интервала ОТ более 500 мс ассоциируется с более высоким риском TdP [46-48], поэтому рекомендуется немедленно отменять препараты, вызывающие удлинение ОТ [47, 48]. Другим предиктором развития TdP является удлинение интервала ОТ более 60 мс относительно базового значения.

Заключение

Таким образом, назначая не только антиаритмические, но и целый ряд других препаратов, необходимо помнить о возможности увеличения риска смерти пациентов с учётом возрастания вероятности развития TdP и следить за длительностью интервала ОТ [54].

Например, лекарственные препараты, способные увеличивать длительность интервала ОТ назначаются 2,9%

критически больных пациентов, при этом одновременное назначение нескольких таких препаратов отмечалось у 18,6% больных [55]. По данным обсервационного проспективного исследования Рккпат D. и соавт., у остро заболевших пациентов, находившихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, удлинение интервала ОТ наблюдалось в 24% случаев, в 6% случаев развивалась TdP. Предикторами увеличения длительности ОТ были женский пол, назначение удлиняющих интервал ОТ лекарственных препаратов, гипокалиемия, гипокальциемия, гипергликемия, высокий уровень креатинина, гипотиреоз и инсульт в анамнезе [56].

При назначении препарата, который может увеличивать длительность интервала ОТ, пациенты должны быть предупреждены о необходимости оперативно сообщать лечащему врачу о любых симптомах, могущих быть проявлениями TdP: обмороках, приступообразном, особенно вновь развившемся, сердцебиении и предобморочном состоянии, предобморочном состоянии без сердцебиения, а также интеркуррентных условиях или методах лечения, которые могут привести к гипокалие-мии (например, гастроэнтерите или добавлении мочегонных средств). Необходимо регулярное электрокардиографическое обследование для выявления бессимптомного удлинения интервала ОТ >500 мс.

При определении длительности интервала ОТ целесообразно следовать следующим правилам:

1. Измерения должны быть проведены: вручную по ЭКГ в 12 отведениях; должен быть измерен отрезок от начала комплекса QRS до конца интервала ОТ; необходимо усреднение по 3-5 комплексам в одном отведении;

2. Зубец и следует включить в измерение, если он сливается с зубцом Т;

3. Величина интервала ОТ должна оцениваться на пике концентрации в плазме крови вещества, способного вызвать удлинение ОТ;

4. Величина интервала ОТ должна быть скорректирована с учётом ЧСС.

В случае удлинения интервала ОТ целесообразно пересмотреть стратегию лечения, выбрав альтернативную фармакотерапию, контролировать лекарственные взаимодействия, способные ухудшить прогноз, брадикардию и электролитные нарушения [47, 48].

Доступны электронные ресурсы (например http://www. azcert.org/index.cfm), позволяющие получить список препаратов, способных привести к увеличению длительности ОТ, информацию о влиянии лекарственных препаратов на длительность интервала ОТ, а также оценить риск взаимодействия препаратов.

Конфликт интересов. Все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

• Женский пол

• Пожилой возраст

• Заболевания сердца

Хроническая сердечная недостаточность Гипертрофия левого желудочка Инфаркт миокарда

• Часы после восстановления синусового ритма при фибрилляции предсердий

• Исходно увеличенный интервал ОТ

• Врождённый синдром удлинённого интервала ОТ (м. б. клинически нераспознан)

• Брадикардия и нарушения проводимости

• Увеличение биодоступности препарата (для лекарств, метаболизи-рующихся в печени)

• Генетические вариации

• Полиморфизм ионных каналов

• Одновременное назначение препаратов, потенциально удлиняющих ОТ

• Заболевания печени

• Нарушения выводящей функции печени или почек (для препаратов, выводящихся печенью или почками)

• Быстрое в/в введение препаратов, удлиняющих ОТ

• Использование диуретиков

• Терапия дигоксином

• Электролитный дисбаланс

Гипокалиемия

Гипомагнемия

Гипокальциемия

Литература

1. Rautaharju P.M., Surawicz B., Gettes L.S. AHA/ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and Interpretation of the Electrocardiogram Part IV: The ST Segment, T and U Waves, and the QT Interval A Scientific Statement From the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee, Council on Clinical Cardiology; the American College of Cardiology Foundation; and the Heart Rhythm Society. Circulation 2009;119:e241 -e250

2. Al-Khatib S.M., LaPointe N.M.K., Kramer J.M. What clinicians should know about the QT interval. JAMA 2003;289(4):2120-7.

3. Hannibal G.B. Hasanien A.A., Pickham D. ECG Challenges: Measurement and Rate Correction of the QT Interval. AACN Advanced Critical Care 2013;24(1):90-6.

4. Algra A., Tijssen J.G., Roelandt J.R. et al QTc prolongation measured by standard 12-lead electrocardiography is an independent risk factor for sudden death due to cardiac arrest. Circulation 1991;83:1 888-94.

5. Straus S.M., Kors J.A., De Bruin M.L. et al Prolonged QTc interval and risk of sudden cardiac death in a population of older adults. J Am Coll Cardiol 2006;47:362-7.

6. Chugh S.S., Reinier K., Singh T. Determinants of Prolonged QT Interval and Their Contribution to Sudden Death Risk in Coronary Artery Disease The Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation 2009;1 19:663-70.

7. van Noord C., Eijgelsheim M., Stricker B.H.Ch. Drug- and non-drug-associated QT interval prolongation. British Journal of Clinical Pharmacology 2010;70 (1):16-23.

8. Liew R. Electrocardiogram-Based Predictors of Sudden Cardiac Death in Patients With Coronary Artery Disease. Clin. Cardiol. 2011 ;34(8):466-73.

9. Zhang Y, Post W.S., Blasco-Colmenares E. et al Electrocardiographic QT interval and mortality: a metaanalysis. Epidemiology 2011 ;22(5):660-70.

10. Zhang Y, Post W.S., Dalal D. et al QT-Interval Duration and Mortality Rate. Results From the Third National Health and Nutrition Examination Survey, Arch Intern Med 2011 ;171 (19):1727-33.

11. Williams E.S.B., Thomas K.L.B., Broderick S.B. et al. Race and gender variation in the QT interval and its association with mortality in patients with coronary artery disease: Results from the Duke Databank for Cardiovascular Disease (DDCD). Am Heart J 2012;164(3):434-41.

12. Sauer A.J., Newton-Cheh C. Clinical and Genetic Determinants of Torsade de Pointes Risk Circulation 2012;125:1684-94.

13. Yan G.X., Lankipalli R.S., Burke J.F. et al Ventricular repolarization components on the electrocardiogram. Cellular basis and clinical significance. J Am Coll Cardiol 2001 ;42:401 -9.

14. Zareba W., Moss A.J., La Cessie S. Dispersion of ventricular repolarization and arrhythmic cardiac death in coronary artery disease. Am J Cardiol 1994;74:550-3.

15. Doschitsin VL. Clinical analysis of electrocardiograms. Moscow: Medicine; 1 982. Russian (Дощицин В.Л. Клинический анализ электрокардиограммы. М: Медицина, 1 982).

16. Sagie A., Larson M.G., Goldberg R.J. et al An improved method for adjusting the QT interval for heart rate (the Framingham Heart Study). Am J Cardiol 1 992;70:797-801.

17. Fridericia L.S. The duration of systole in an electrocardiogram in normal humans and in patients with heart disease. Ann Noninvasive Electrocardiol 2003;8:343-51.

18. Meier P., Gloekler1 S., de Marchi S.F. An indicator of sudden cardiac death during brief coronary occlusion: electrocardiogram QT time and the role of collaterals. Eur Heart J 2010; 31:1 197-204.

19. Nachimuthu S., Assar M. D., Schussler J.M. Drug-induced QT Interval Prolongation Mechanisms and Clinical Management. Ther Adv Drug Safe 2012;5(3):241 -53.

20. Makarov L.M., Chuprova S.N., Kiseleva I.I. Comparison of methods for measuring the QT interval and their clinical significance. Cardiology 2004;(5):71 -3. Russian (Макаров Л.М., Чупрова С.Н., Киселева И.И. Сравнение способов измерения интервала Q-T и их клиническое значение. Кардиология 2004;(5):71 -73)

21. Chan A., Isbister G., Kirkpatrick C., Dufful S. Drug-induced QT prolongation and torsades de pointes: evaluation of a QT nomogram. QJM 2007;100:609-1 5.

22. Higham PD., Furniss S.S., Campbell R.W.F. Q-T dispersion and components of the Q-T interval in ischemia and infarction. Br Heart J 1 995;73:32-6.

23. Moss A.J. Measurement of the Q-T interval and the risk associated with Q-Tc interval prolongation: a review. Am J Cardiol 1993;72:23B-25B.

24. Makarov L.M. Features of the dynamics and the measurement of the QT interval in Holter monitoring. Cardiology 2002;(1):98-102. Russian (Макаров Л.М. Особенности динамики и измерения интервала Q-T при холтеровском мониторировании. Кардиология 2002 ;(1 ):98-102)

25. Merri M., Moss A., Benhorin J. et al. Relation between ventricular repolarisation duration and cardiac cycle length during 24-hour Holter recordings: findings in normal patients and patients with long QT syndrome. Circulation 1 992 ;84:1816-21.

26. Panikkath R., Reinier K., Uy-Evanado A. Prolonged Tpeak-to-Tend Interval on the Resting ECG Is Associated With Increased Risk of Sudden Cardiac Death. Circ Arrhythm Electrophysiol 2011 ;4:441 -7.

27. Kuszakowski M.S. Cardiac arrhythmias. St. Petersburg: IKF Foliant; 1998. Russian (Кушаковский М.С Аритмии сердца. СПб.: ИКФ Фолиант; 1998).

28. Shkol’nikova M.A., editor. Long QT interval syndrome. Moscow: Medpractika; 2001. Russian (Школьникова М.А., редактор. Синдром удлиненного интервала Q-T. М.:Медпрактика; 2001).

29. Vatutin N.T., Sklyanov E.V, Gritsenko PV Long QT syndrome. Cardiology 2002;(9):83-9. Russian (Ватутин Н.Т, Склянная Е.В., Гриценко П.В. Синдром удлиненного интервала QT. Кардиология 2002;(9):83-9).

30. Antzelevitch C. Cellular basis for the repolarization waves of the ECG. Ann N Y Acad Sci 2006;1080:268-81.

31. Butaev TD., Treshkur TV, Ovechkin M.A. et al. Congenital and acquired long QT syndrome. St. Petersburg: INKART; 2002. Russian (Бутаев ТД,. Трешкур ТВ. Овечкина М.А. и др. Врожденный и приобретенный синдром удлиненного интервала QT СПб.: ИНКАРТ; 2002).

32. Behr E.R., Roden D. Drug-induced arrhythmia: pharmacogenomic prescribing? Eur Heart J 2013;34:89-95.

33. Boqueria L.A., Boqueria O.L., Glushko L.A. Mechanisms of cardiac arrhythmias. Annals arrhythmol-ogy 2010;(3):69-79. Russian (Бокерия Л. А., Бокерия О. Л., Глушко Л. А. Механизмы нарушений ритма сердца. Анналы аритмологии 2010;(3):69-79).

34. Heist E.K., Ruskin J.N. Drug-Induced Arrhythmia. Circulation 2010;1 22:1 426-35.

35. Goldenberg I. , Moss A.J. Long QT Syndrome. J Am Coll Cardiol 2008;51:2291-300.

36. Kulik V.L., Yabluchansky N.I. The QT interval in the cardiac clinic. Bulletin of Kharkov National University. 2009; 879(18):73-96. Russian (Кулик В.Л., Яблучанский Н.И. Интервал QT в кардиологической клинике. Вісн Харк нац ун-ту 2009;879 (18):73-96).

37. Kannankeril P., Roden D. M., Darbar D. Drug-Induced Long QT Syndrome. Pharmacol Rev 2010;62(4):760-81.

38. Doschitsin V.L., Segal E.S., Sedov V.V. ECG QT interval prolongation: classification, clinical significance. Cardiology 1981 ;(10):22-8. Russian (Дощицин В.Л., Сигал Е.С., Седов В.В. Удлинение интервала Q-T ЭКГ: классификация, клиническое значение. Кардиология 1981 ;(10):22-8).

39. Yiyi Z., Wendy S.P, Darshan D. et al. Coffee, alcohol, smoking, physical activity and QT interval duration: results from the Third national health and nutritional examination survey. PLoS One 2011 ;6(2):e17584.

40. Haverkamp W., Breithardt G., Camm A. J. et al The potential for QT prolongation and pro-arrhythmia by non-anti-arrhythmic drugs: Clinical and regulatory implications. Report on a Policy Conference of the European Society of Cardiology. Cardiovascular Research 2000;47:219-33.

41. Yap Y G., Camm A. J. Drug induced QT prolongation and torsades de pointes. Heart 2003;89:1363-72.

42. Kowey PR., Malik M. The QT interval as it relates to the safety of non-cardiac drugs. Eur Heart J Sup-pl 2007;9 (Supplement G):G3-G8.

43. Gupta A., Lawrence A. T., Krishnan K. et al Current concepts in the mechanisms and management of drug-induced QT prolongation and torsade de pointes. Am Heart J 2007;1 53:891 -9.

44. Roden D. Drug-Induced Prolongation of the QT Interval. N Engl J Med 2004;350:1013-22.

45. Drew B.J., Ackerman M.J., Funk M. et al Prevention of Torsade de Pointes in Hospital Settings: A Scientific Statement From the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. Circulation 2010;121:1 047-60.

46. Zipes D.P, Camm A.J., Borggrefe M. et al ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines (Writing Committee to Develop Guidelines for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death). J Am Coll Cardiol 2006;48:e247- e346.

47. Straus M., Sturkenboom M.C., Bleumink G.S. Non-cardiac QTc-prolonging drugs and the risk of sudden cardiac death. Eur Heart J 2005;26:2007-12.

48. Roden D. M. Long QT syndrome: reduced repolarization reserve and the genetic link. Journal of Internal Medicine 2006;259:59-69.

49. Jamshidi Y, Nolte I.M., Dalageorgou C. et al Common Variation in the NOS1AP Gene Is Associated With Drug-Induced QT Prolongation and Ventricular Arrhythmia. J Am Coll Cardiol 2012;60:841 -50.

50. Simons G.R., Eisenstein E.L., Shaw L..J, Mark D.B. Cost effectiveness of inpatient initiation of antiar-rhythmic therapy for supraventricular tachycardia’s. Am J Cardiol 1 997;80:1 551 -7.

51. Ritter J. M. Cardiac safety, drug-induced QT prolongation and torsade de pointes (TdP). Br J Clin Pharmacol 2012;3(73):331 -4. . Дата доступа : 22.06.2013).

54. Mizusawa Y, Wilde A. A. M. QT Prolongation and Mortality in Hospital Settings: Identifying Patients at High Risk. Mayo Clin Proc 2013;88(4):309-1 1.

55. Freeman B.D., Dixon D.J., Coopersmith C.M. et al Pharmacoepidemiology of QT-interval prolonging drug administration in critically ill patients. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008;17( 10):971 -81.

56. Pickham D., Helfenbein E., Shinn J. A. et al High prevalence of corrected QT interval prolongation in acutely ill patients is associated with mortality: Results of the QT in Practice (QTIP) Study Critical Care Medicine 2012;2(40):394-9.

Поступила: 30.04.2013 Принята в печать: 13.06.2013

Клинико-фармакологические аспекты безопасности применения лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала qt Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

ФАРМАКОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ БЕЗОПАСНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЫЗЫВАЮЩИХ УДЛИНЕНИЕ

ИНТЕРВАЛА QT

О. А. Демидова1, Е. В. Ших1,2, А. Д. Исмагилов2, Ж. М. Сизова2

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, Российская Федерация, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2 2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет), 119991, Российская Федерация, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Статья поступила 04. 03.2017. Принята к печати 15.08.2017

Резюме: Рассматриваются особенности проявления синдрома удлиненного интервала QT, развивающегося на фоне применения лекарственных средств различных фармакотерапевтических групп. Проанализированы данные об опасных комбинациях лекарственных средств, которые удлиняют интервал QT. Проведен обзор данных о клинически значимых взаимодействиях лекарственных средств, с вероятным и условным риском развития пируэтной тахикардии, которые метаболизируются СУР3А4. Показано, что для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии не следует назначать пациентам одновременно препараты, которые удлиняют интервал QT, и не применять лекарственных комбинаций, в которых можно прогнозировать удлинение интервала QT в результате изменения метаболизма одного из лекарственных средств.

Ключевые слова: синдром удлиненного интервала QT; желудочковые аритмии; взаимодействие лекарственных средств.

Библиографическое описание: Демидова ОА, Ших ЕВ, Исмагилов АД, Сизова ЖМ. Клинико-фарма-кологические аспекты безопасности применения лекарственных средств, вызывающих удлинение интервала QT. Безопасность и риск фармакотерапии 2017; 5(3): 117-125.

В настоящее время в клинической кардиологии серьезной медицинской проблемой является синдром удлинения интервала QT (СУИ QT) как фактор риска нарушений сердечного ритма и внезапной смерти. СУИ QT — увеличение интервала QT, превышающего норму, проявляется эпизодами потери сознания и нередко заканчивается фибрилляцией желудочков, являющихся непосредственной причиной внезапной смерти. Интервал QT отражает электрическую систолу желудочков (время в секундах от начала комплекса QRS до конца зубца Его продолжительность меняется в зависимости от частоты сердечных сокращений (ЧСС).

Для нивелирования влияния ЧСС на QT, правильнее пользоваться корригированным интервалом QT-QTc, который рассчитывается по формуле Базетта:

QTc(B) =

_0Г ЛЁН’

где RR — расстояние между соседними зубцами R на ЭКГ в с. Удлинение интервала QT диагностируют в случае, если длительность QTc превышает 0,44 с.

Различают врожденные и приобретенные формы СУИ QT [1].

Риск внезапной смерти при врожденном СУИ QT в отсутствии лечения достигает 85 %, при этом 20 % детей умирают в течение года после первой потери сознания и около 50 % — в первое десятилетие жизни [2].

Врожденный синдром удлинения интервала QT генетически детерминирован, в процесс вовлечены, как минимум, 5 различных локусов хромосом.

В клинической практике чаще встречается приобретенное удлинение QT интервала. СУИ QT может возникнуть при атеросклеро-тическом или постинфарктном кардиосклерозе, при кардиомиопатии, на фоне и после перенесенного миокардита. Увеличение дисперсии интервала QT (более 47 мс) может

также являться предиктором развития арит-могенных синкопальных состояний у больных с аортальными пороками сердца. Удлинение интервала QT может наблюдаться и при синусовой брадикардии, атриовентрику-лярной блокаде, хронической цереброваску-лярной недостаточности и опухоли головного мозга, при нарушениях электролитного баланса.

Самостоятельный и бесконтрольный прием лекарственных средств (ЛС), неблагоприятные комбинации лекарственных препаратов (ЛП) и необходимость их длительного приема создают предпосылки для развития СУИ QT.

Наиболее частой причиной удлинения интервала QT является действие ЛС. ЛП различных фармакотерапевтических групп способны приводить к удлинению интервала QT. К наиболее известным ЛП, обладающим таким эффектом, относятся: антиаритмические, в основном IA и III класса, антибактериальные из групп макролидов и фторхиноло-нов, ряд антидепрессантов, психотропных и седативных средств, некоторые антигиста-минные, диуретические и гиполипидемиче-ские препараты. Перечень ЛС, которые приводят к риску удлинения интервала QT и сердечным аритмиям, постоянно обновляется [3].

Различают 4 категории ЛС с риском развития СУИ QT:

1. ЛС с доказанным риском развития пируэтной тахикардии — ЛС, которые вызывают потенциально опасные желудочковые аритмии torsades de pointes (TdP). Такие ЛС не должны приниматься без согласования с лечащим врачом.

2. ЛС с вероятныъм риском развития пируэтной тахикардии. Сюда относятся ЛС, которые удлиняют интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ), однако, на настоящий момент нет четких данных о том, что данная группа препаратов вызывает пируэтную тахикардию. Организация CredibleMeds® регулярно следит за данными ЛС, оценивая риск развития пируэтной тахикардии. В инструкциях по применению ЛС не рекомендуется использовать два или более ЛС из данной категории одновременно, т.к. в комбинации они могут привести к пируэтной тахикардии.

3. ЛС с условныъм риском развития пируэтной тахикардии. К таким ЛС относятся препараты, прием которых сопряжен

с риском развития пируэтной тахикардии или значительным удлинением интервала QT в определенных случаях, например, при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, передозировке или комбинированном приеме ЛС этой группы.

4. ЛС, прием которых следует избегать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT. В этот список включены ЛС, прием которых нежелателен у больных с диагностированным или предположительным врожденным СУИ QT. В этот перечень ЛС включены препараты, обладающие адренергическими свойствами, которые могут быть опасны для пациентов с данным синдромом. Пациенты с врожденным СУИ QT должны строго соблюдать рекомендации врача, а лечащий врач должен знать о наличии у пациента такой особенности.

Крупное международное исследование SWORD выявило женский пол, как основной фактор риска, связанный с повышенным риском смерти от аритмии после инфаркта миокарда. Результаты обзора литературы и анализа базы сообщений о НПР FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США) показали, что у женщин более часто, чем у мужчин развиваются TdP после приема различных ЛС, таких как антигистаминные препараты (терфена-дин), антибиотики (эритромицин), противомалярийные препараты (галофантрин), антиаритмические препараты (хинидин, D-соталол), нейролептики и другие ЛС. Механизмы, объясняющие предрасположенность женщин к удлинению интервала QT и провоцированию TdP под влиянием ЛС, неизвестны [4].

В настоящее время показано, что удлинение QT и связанные с ним фатальные аритмии могут быть вызваны ЛС и из других фармакологических групп. Так, в конце 1980 — начале 1990 гг. начали поступать сообщения о TdP и внезапных смертях при применении антигистаминных ЛС 2 поколения — терфе-надина и астемизола [5]. Эти серьезные нежелательные явления (СНЯ) развивались преимущественно при передозировке ЛП у больных с врожденным удлинением QT^ нарушениями функции печени или при одновременном применении ингибиторов фермента CYP 3A4 системы цитохрома Р450, который играет ведущую роль в метаболизме

указанных ЛС. Подобные эффекты были обнаружены и у других ЛС, при применении которых наблюдались TdP и внезапные смерти. Механизм развития тяжелых кардиотоксических реакций связывают преимущественно с блокадой гена HERG (human ether a-go-go-related gene), который регулирует ток ионов по калиевым каналам IKr.

Данный риск был по-разному оценен ре-гуляторными органами разных стран. Например, в Великобритании терфенадин и астеми-зол переведены в категорию рецептурных ЛС, а в США оба препарата отозваны с фармацевтического рынка. Этому, в частности, способствовали и результаты специального исследования, проведенного в аптеках Вашингтона. Было показано, что в 16 из 50 аптек, несмотря на предостережения об опасности комбинации этих ЛС, пациентам одновременно выдали терфенадин и эритромицин, даже не предупредив, что сочетанный прием данных ЛС опасен [5-7].

В отношении применения антигистамин-ных препаратов 2 поколения (эбастин, лора-тадин, цетиризин, акривастин, фексофена-дин, мизоластин и др. в настоящее время

рассматривают как групповое свойство фторхинолонов [8].

Результаты III фазы клинических исследований показали, что СНЯ при применении спарфлоксацина развиваются не чаще, чем при применении препаратов сравнения. Однако уже в первые 8 месяцев после его выхода на фармацевтический рынок Франции ре-гуляторные органы получили 7 сообщений о серьезных кардиотоксических реакциях, включая 3 случая обратимой желудочковой тахикардии и 2 случая внезапной смерти у пациентов с другими факторами риска удлинения ОТс.

Грепафлоксацин и спарфлоксацин способны вступать в фармакодинамические взаимодействия с другими препаратами, удлиняющими ОТс, что может приводить к суммированию эффекта и повышению риска аритмий. В то же время, в отличие от анти-гистаминных средств, для них не характерны фармакокинетические взаимодействия, приводящие к удлинению ОТс. Грепафлоксацин, подобно ципрофлоксацину и ряду других фторхинолонов 2 поколения, может угнетать фермент CYP 1A2 Р450, отвечающий за метаболизм теофиллина, однако не вмешивается в метаболизм препаратов, которые взаимодействуют с ферментом CYP 3A4 [8].

Клинические проявления кардиотоксич-ности также наблюдались при применении левофлоксацина. В специальном исследовании при сравнении ЭКГ 23 пациентов до и после приема левофлоксацина в суточной дозе 500 мг у 4 из них было выявлено удлинение интервала ОТс более чем на 30 мсек, а у 2 — более чем на 60 мсек. Абсолютное удлинение интервала до более 500 мсек наблюдалось у 4 пациентов. У одного из них, получавшего одновременно амиодарон, развилась аритмия TdP [9].

Данные сведения послужили основанием для внесения в инструкцию по медицинскому применению препарата предостережения о возможности возникновения в редких случаях TdP

Кардиотоксичность ципрофлоксацина и других фторхинолонов 2 поколения значительно хуже изучена в специальных исследованиях. Однако об их относительно высокой безопасности можно судить на основании многолетнего опыта широкого применения в медицинской практике. Частота постмаркетинговых сообщений о нежелательных явле-

ниях (НЯ) со стороны сердца составляет при применении ципрофлоксацина 9 на 10 млн назначений, норфлоксацина — 22 на 10 млн [10].

Другой группой антибактериальных средств, способных вызывать удлинение QTe и сердечные аритмии, являются макролиды. Наряду с наличием у них собственной (внутренней) аритмогенной активности, некоторые макролиды являются мощными ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450, в связи с чем риск проявления их кардиоток-сичности значительно повышается вследствие лекарственных взаимодействий.

Являясь мощным ингибитором фермента CYP 3A4, эритромицин нарушает метаболизм и повышает концентрации в крови других препаратов, удлиняющих QT^ например, терфенадина и цизаприда. на 25 мсек. Кларит-ромицин выводится из организма двумя путями. В связи с этим создание в крови концентраций, превышающих терапевтические, может наблюдаться при тяжелых нарушениях функции печени и/или почек.

Азалид азитромицин в отличие от эритромицина и кларитромицина не влияет на ферментную систему цитохрома P450, поэтому более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий и кардиотоксичности. Тем не менее, согласно данным FDA, имеется 10 сообщений (на 10 млн назначений) о нежела-

тельных эффектах препарата, связанных с удлинением QTс.

Противогрибковые препараты из группы производных имидазола — кетоконазол, ит-раконазол и флуконазол могут удлинять интервал QTc. Риск развития аритмий при отсутствии факторов, способствующих повышению концентрации производных имидазо-ла в крови, достаточно низкий. Так, при приеме добровольцами кетоконазола в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 4 дней наблюдалось удлинение QTc на 5,5 мсек по сравнению с плацебо (р < 0. 02).

Все 3 вышеуказанные производные ими-дазола способны ингибировать фермент 3А4, однако итраконазол в этом отношении превосходит по активности кетоконазол, который, в свою очередь активнее флуконазола. Для кетоконазола и, особенно, итраконазола основным фактором риска развития аритмий являются лекарственные взаимодействия. TdP наблюдались на фоне взаимодействия итраконазола с терфенадином, астемизолом, цизапридом и хинидином.

Наиболее часто вызывают удлинение интервала QTс антипсихотические препараты. Смертность вследствие сердечно-сосудистых причин среди лиц, страдающих шизофренией, достоверно превышает таковую среди населения в целом [11]. Возможно, что наиболее труднообъяснимые случаи внезапных смертей у этих больных могут быть следствием желудочковых аритмий, развивающихся на фоне применения антипсихотических препаратов и их комбинаций.

Особенно высоким потенциалом аритмо-генного действия обладают тиоридазин, мезо-ридазон, пимозид, сультоприд, дроперидол и в меньшей степени — галоперидол и хлор-промазин. Пируэтная тахикардия описана также при применении трифлуоперазина, перициклина, прохлорперазина и флуфена-зина [12].

Из антидепрессантов кардиотонический эффект в наибольшей степени проявляют трициклические препараты. Удлинение QTс описано при применении амитриптилина, доксепина, дезипрамина, имипрамина и кло-мипрамина. При лечении тремя последними препаратами наблюдались случаи внезапной смерти [5].

В современной клинической практике широко распространено комбинированное применение ЛС, что связано с наличием у паци-

ента нескольких заболеваний или с недостаточной эффективностью монотерапии. При комбинированной терапии возможно взаимодействие ЛС. По данным Д. С. Бородина [13] более одного ЛС принимает примерно 56 % пациентов в возрасте до 65 лет и 73 % пациентов старше 65 лет. Прием двух ЛС приводил к их взаимодействию у 6 % пациентов. Назначение 5 (или 10) ЛС повышало частоту взаимодействий до 50 (или 100) %.

Совместное применение ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT, а также комбинации этих лекарственных препаратов с ЛС, которые могут влиять на активность изоферментов цитохрома Р450, их ме-таболизирующих, требуют от врача особого внимания при назначении [5, 14-16].

По данным обсервационного проспективного исследования [17], ЛС, способные увеличивать длительность интервала QT, назначаются в 2,9 % случаев, при этом одновремен-

ное назначение нескольких таких ЛС отмечалось у 18,6 % больных. У пациентов, находившихся на лечении в отделениях интенсивной терапии, удлинение интервала QT наблюдалось в 24 % случаев, в 6 % случаев развивалась пируэтная тахикардия (TdP). Факторами риска увеличения длительности QT были женский пол, назначение удлиняющих интервал QT ЛП, гипокалиемия, гипокальцие-мия, гипергликемия, высокий уровень креа-тинина, гипотиреоз и инсульт в анамнезе, а также возраст старше 65 лет.

Нами был проведен обзор данных о клинически значимых взаимодействиях ЛС (табл. 1), с вероятным и условным риском развития TdP которые метаболизируются СУР3А4 [3, 14, 19].

Амиодарон может вызывать различные нежелательные реакции при взаимодействии с другими лекарственными препаратами.

Таблица 1. Клинически значимые взаимодействия лекарственных средств с вероятным и условным риском развития пируэтной тахикардии, которые метаболизируются СУР3А4.

Исрадипин Доласетрон Итраконазол

Ранолазин Гидроксизин Ивабрадин

Амиодарон Амиодарон Бепридил Эсциталопрам

Дизопирамид Анагрелид Ранолазин Флуоксетин

Дофетилид Хинидин Дизопирамид Сертралин

Дронедарон Дизопирамид Дофетилид Амитриптилин

Ибутилид Дофетилид Дронедарон Кломипрамин

Хинидин Доласетрон Флекаинид Дезипрамин

Соталол Дронедарон Ибутилид Доксепин

Ивабрадин Гатифлоксацин Прокаинамид Имипрамин

Бепридил Ибутилид Хинидин Нортриптилин

Кларитромицин Ивабрадин Соталол Тримипрамин

Эритромицин Моксифлоксацин Азитромицин Доласетрон

Моксифлоксацин Соталол Бедаквилин Гранисетрон

Телитромицин Спарфлоксацин Ципрофлоксацин Ондансетрон

Циталопрам Кларитромицин Флуконазол

Доластетрон Эритромицин Итраконазол

Флуконазол Гатифлоксацин Кетоконазол

Итраконазол Гемифлоксацин Пентамидин

Кетоконазол Левофлоксацин Позаконазол

Позаконазол Моксифлоксацин Вориконазол

Вориконазол Норфлоксацин Астемизол

Дифенгидрамин Спарфлоксацин Гидроксизин

Эфедрин Телеванцин Терфенадин

Псевдоэфедрин Телитромицин Пробукол

Анагрелид Тразодон Эфедрин

Венлафаксин Псевдоэфедрин

Циталопрам

Не следует назначать комбинацию амио-дарона с ивабрадином [3]. Из-за брадикар-дических эффектов, риск удлинения интервала QT и развития TdP может увеличиться, при применении ивабрадина с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В клинических исследованиях, уровень брадикардии при применении ивабрадина с ЛС, которое удлиняет интервал QT был 6,0 %, против 1,3 %, когда ивабрадин применялся с плацебо. Такой же эффект ивабрадина был в комбинации с соталолом, флуконазолом, ти-занидином.

Не следует назначать совместно амиода-рон с соталолом, а также антиаритмическими ЛС класса IA (дизопирамид, хинидин, про-каинамид) и класса III (амиодарон, дофети-лид, соталол), так как они могут вызвать дозазависимое удлинение интервала QT. В случае необходимости назначения сотало-ла, необходимо отменить другие антиаритмические препараты, и сделать перерыв в лечении, который должен составлять не менее 2-3 периодов TS последних. После отмены амиодарона соталол можно применять только при нормальном значении интервала QT. В случае удлинения интервала QT более 550 мс прием соталола необходимо прекратить. Комбинацию соталола и амитриптили-на не следует назначать, т.к. оба ЛС удлиняют интервал QT.

Амиодарон может вызвать дозазависимое удлинение интервала QT. Взаимодействие диуретических ЛС (фуросемид, гидро-хлортиазид, индапамид, торасемид) с амиода-роном может привести к гипокалиемии, которая является фактором, предрасполагающим к развитию аритмий.

Амитриптилин метаболизируется изо-ферментом CYP2D6P450, кроме того, в метаболизме амитриптилина участвуют изофер-менты CYP2D19 и CYP3A. Изофермент CYP2D6 может ингибироваться амиодаро-ном. Амиодарон может угнетать метаболизм амитриптилина и значительно повышать его концентрацию в плазме крови, что также может привести к удлинению интервала QT. Повышает концентрацию амитриптилина в плазме крови также и флуконазол.

Взаимодействие амиодарона с азольны-ми противогрибковыми препаратами может значительно увеличить его концентрацию в плазме крови. Предполагаемый механизм такого взаимодействия — азольное ингибирова-

ние СУР 3А4 — изофермента, отвечающего за метаболическое выведение амиодарона.

Основные механизмы взаимодействий ЛС связаны с изменением их фармакокинетики или фармакодинамики. Наиболее существенными, согласно современным представлениям, являются изменения фармакокинетики при взаимодействии ЛС на уровне метаболизма с участием цитохромов Р-450, что приводит к изменению концентрации лекарственного средства в области мишеней и/или рецепторов.

СУР3А4 является одним из представителей большой группы ферментов цитохрома Р450, катализирует реакцию сульфоксилиро-вания, приводящую к образованию сульфо-группы. Хотя активность СУР3А4 широко варьирует, он не подвержен генетическому полиморфизму. Расположение СУР3А4 на апикальных мембранах энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитах облегчает его влияние на метаболизм ЛС при первичном прохождении через печень.

Комбинированное применение ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала ОТ, а также комбинации этих лекарственных препаратов с ЛС, которые могут влиять на активность метаболизирующих их изоферментов цитохрома Р450, требуют от врача особой осторожности.

С целью повышения безопасности фармакотерапии не следует применять одновременно препараты, удлиняющие интервал ОТ и лекарственные комбинации, в которых можно прогнозировать удлинение интервала ОТ в результате изменения метаболизма одного из ЛС. Необходимо выбирать ЛС со схожим фармакодинамическим эффектом, но не оказывающих влияния на длительность интервала ОТ.

Таким образом, при назначении ЛС, необходимо помнить о возможности увеличения риска смерти пациентов с учетом возрастания вероятности развития TdP и контролировать длительность интервала ОТ [19].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ имеющихся к настоящему времени данных позволяет считать, что удлинение ОТс является достаточно широко распространенной НР ЛС из разных фармакотерапевти-ческих групп. Нередко врачи не имеют достаточно необходимых сведений о ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала ОТ. Отсутствие такой информации

часто не дает возможности установить причинно-следственную связь между применением ЛС и HP. В клинической практике совместно применяют ЛС с вероятным и условным риском удлинения интервала QT. Опасность таких комбинаций может быть усилена при наличии потенциальной возможности взаимодействия ЛС между собой на уровне метаболизма. Вероятность удлинения интервала QT увеличивается при назначении ЛС с вероятным и условным риском его удлинения у женщин, у больных с гипокалиемией, гипо-кальциемией, гипергликемией, высоким уровнем креатинина, при гипотиреозе и инсульте в анамнезе, а также у больных старше 65 лет.

Для профилактики такого рода осложнений врачи должны учитывать потенциальные риски, связанные с влиянием ЛП на интервал QT. При развитии у пациента во время лечения TdP вызвавший ее препарат должен быть отменен и заменен на другой. Если замена невозможна, то необходимо провести очень тщательный индивидуальный подбор дозы. Пациенты, получающие комбинации ЛС, влияющие на длительность интервала QT, должны быть предупреждены о необходимости оперативно сообщать лечащему врачу о любых симптомах, которые могут быть проявлениями TdP С целью выявления бессимптомного удлинения интервала QT > 500 мс необходимо регулярно проводить электрокардиографическое обследование [20]. В дальнейшем пациенту должно быть рекомендовано не принимать ЛС, влияющих на продолжительность QT интервала.

Прогнозирование удлинения интервала QT в результате взаимодействия ЛС на уровне метаболизма при назначении комбинированной терапии, своевременная оценка продолжительности корригированного интервала QT с первых дней терапии, а также своевременное выявление индивидуального и семейного анамнеза синкопальных состояний позволят повысить безопасность фармакотерапии при применении ЛС с вероятным и условным риском удлинения данного интервала.

ЛИТЕРАТУРА

1. Кэмм АДж, Люшер ТФ, Серруис ПВ. Болезни

сердца и сосудов. М.: «Издательская группа» Гэ-

отар-Медиа»; 2011.

2. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L. et al. The Jer-

vel and LangeNielsen Sundrome: natural history,

molecular basis and clinical putcome. Circulation 2006; 113: 783-790.

3. Combined List of Drugs that Prolong QT and / or cause Torsades de Pointes (TdP). Доступно на: https://www.crediblemeds.org.

4. Лиманкина ИН. Вопросы кардиоаритмологу. Синдром удлиненного QT. [Интернет]. 2017 [дата обращения 14. 02.2017]. Доступно на: http://medlinks.ru.

5. Ушкалова ЕА. Лекарственные средства и интервал QT. Фарматека 2001; (7): 45-53.

6. Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P-450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet. 2000; 38(1): 41-57.

7. Marinucci P Grapefruit juice is source of potentially life threatening adverse drug reactions. Br. Med J. 2001; 322: 46.

8. Iannini P Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones. Br. Med. J. 2001; 244: 22.

9. Iannini PB, Circiumaru I, Byazrova E, Doddamani S, Kramer H, QTc prolongation associated with le-vofloxacin. In: Program and abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobiol Agents and Chemotherapy, Toronto.

10. Qwens RC. Risk assessment for antimicrobial agent induced QTc interval prolongation and torsades de points. Pharmacotherapy 2001; 21: 310-9.

11. Gury C, Canceil O, Iaria P Antipsychotic drugs and cardiovascular safety: current studies of prolonged QT interval and risk of ventricular arrhythmia. Encephale 2000; 26: 62-72.

12. Лиманкина ИН. Синдром удлиненного интервала QT и проблемы безопасности психофармакотерапии. Вестник аритмологии 2008; 52: 66-71.

13. Бордин ДС. Безопасность лечения как критерий выбора ингибитора протонной помпы больному гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Con-silium Medicum 2010; 12; 8.

14. Синдром удлиненного интервала QT. Симптомы и признаки. Доступно на: http://www.medmoon.ru/ bolezni/bol43l. html.

15. Романов Б. К. Кальциевая регуляция активности лизосомальных ферментов миокарда. Биомедицинская химия 2005; 51(6): 634-642.

16. Арсентьева РХ. Синдром удлиненного интервала QT. Вестник современной клинической медицины 2012; 5(3): 72-3.

17. Pickham D, Helfenbein E, Shinn JA, Chan G, Funk M, Weinacker A, et al. High prevalence of corrected QT interval prolongation in acutely ill patients is associated with mortality: Results of the QT in Practice (QTIP) Study. Critical Care Medicine 2012; 2(40): 394-9.

18. Ших ЕВ, Исмагилов АД, Сизова ЖМ, Демидова ОА. Безопасность комбинированной фармакотерапии у пациентов пожилого возраста. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения 2017; 7(1): 47-54.

19. Mizusawa Y, Wilde AA. QT Prolongation and Mortality in Hospital Settings: Identifying Patients at High Risk. Mayo Clin Proc. 2013; 88(4): 309-11.

20. Фурман НВ, Шматова СС. Клиническое значение удлинения интервалов QT и QTc на фоне приема лекарственных препаратов. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2013; 9(3): 311-5.

ОБ АВТОРАХ

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Российская Федерация, 127051, Москва, Петровский бульвар, д. 8, стр. 2.

Демидова Ольга Александровна. Научный сотрудник отдела взаимодействия лекарственных средств и рациональной фармакотерапии Центра клинической фармакологии, канд. фарм. наук.

Ших Евгения Валерьевна. Ведущий научный сотрудник Центра клинической фармакологии, д-р. мед. наук, профессор.

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет). Российская Федерация, 119991, Москва, Трубецкая улица, д. 8, стр. 2.

Исмагилов Артур Дамирович. Аспирант кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии.

Сизова Жанна Михайловна. Заведующая кафедры медико-социальной экспертизы, неотложной и поликлинической терапии, д-р. мед. наук, профессор.

АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ

Демидова Ольга Александровна; [email protected]

CLINICAL-PHARMACOLOGICAL ASPECTS

OF THE SAFE USE OF MEDICINES, CAUSING PROLONGATION OF QT INTERVAL

O. A. Demidova1, E. V Shikh2,2, A. D. Ismagilov2, Zh. M. Sizova2

1 Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation Petrovsky boulevard 8, bld. 2, Moscow 127051, Russian Federation 2 Federal State Autonomous Budgetary Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Trubetskaya street 8, bld. 2, Moscow 119991, Russian Federation

Abstract: Specific aspects of manifestation of prolonged QT syndrome, developed during the use of drugs belonging to different pharmacological groups are discussed. It analyses data on dangerous combinations of drugs that prolong the QT interval. The combination of drugs with the possible and conditional risk of QT interval prolongation and other drugs, which can influence the activity of metabolizing isoenzymes cytochrome P450, require special care from physicians, especially in elderly patients. Taking into account the possibilities of QT prolongation due to drug interactions it is recommended to avoid the use of potentially unsafe drug combinations.

Key words: the long QT syndrome; ventricular arrhythmias; drug interactions.

For citation: Demidova OA, Shikh EV, Ismagilov AD, Sizova ZhM. Clinical-pharmacological aspects of the safe use of medicines, causing prolongation of QT interval. Safety and Risk of Pharmacotherapy 2017; 5(3): 117-125.

REFERENCES

1. Kamm AJ, Lusher TF, Serruis PV Cardiovascular disease. M.: Geotar-Media; 2011.

2. Schwartz PJ, Spazzolini C, Crotti L. et al. The Jer-vel and Lange Nielsen Sundrome: natural history, molecular basis and clinical putcome. Circulation 2006; 113: 783-790.

3. Combined List of Drugs that Prolong QT and/or cause Torsades de Pointes (TdP). Available from: https://www.crediblemeds.org.

4. Limankina IN. Voprosy kardioaritmologu. Sindrom udlinennogo QT. [Internet]. 2017 [cited 2017 Feb 14]. Available from : http://medlinks.ru (in Russian).

5. Ushkalova EA. Medicines and QT interval. Farma-teka 2001; (7): 45-53 (in Russian).

6. Dresser GK, Spence JD, Bailey DG. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P-450 3A4 inhibition. Clin. Pharmacokinet. 2000; 38(1): 41-57.

7. Marinucci P Grapefruit juice is source of potentially life threatening adverse drug reactions. Br. Med J. 2001; 322: 46.

8. Iannini P Prolongation of QT interval is probably a class effect of fluoroquinolones. Br. Med. J. 2001; 244: 22.

10. Qwens RC. Risk assessment for antimicrobial agent induced QTc interval prolongation and torsades de points. Pharmacotherapy 2001; 21: 310-9.

11. Gury C, Canceil O, Iaria P Antipsychotic drugs and cardiovascular safety: current studies of prolonged QT interval and risk of ventricular arrhythmia. Encephale 2000; 26: 62-72.

12. Limankina IN. Long QT Syndrome and safety problems of psychophamacotherapy. Vestnik aritmologii 2008; 52: 66-71 (in Russian).

13. Bordin DS. Safety of treatment as a criterion for choosing a proton pump inhibitor for a patient with gastroesophageal reflux disease. Consilium Medi-cum 2010; 12; 8 (in Russian).

14. Long QT Syndrome. Symptoms and signs. Available from: http://www.medmoon.ru/bolezni/bol43l.html (in Russian).

15. Romanov B. K. Kal’tsievaya regulyatsiya aktivnosti lizosomal’nykh fermentov miokarda. Biomedical chemistry 2005; 51(6): 634-642 (in Russian).

16. Arsentieva RH. Long QT syndrome. Vestnik sovre-mennoy klinicheskoy meditsiny 2012; 5(3): 72-3 (in Russian).

18. Shikh EV Ismagilov AD, Sizova ZhM, Demidova OA, Safety of combination pharmacotherapy in elderly patients. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products 2017; 7(1), 47-54 (in Russian).

19. Mizusawa Y, Wilde AA. QT Prolongation and Mortality in Hospital Settings: Identifying Patients at High Risk. Mayo Clin Proc. 2013; 88(4): 309-11.

20. Furman NV Shmatova SS. Clinical significiance of drug-induced intervals QT and QTc prolongation. Ratcionalnaya farmakoterapiya v kardologii 2013; 9(3): 311-5 (in Russian).

AUTHORS

Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Petrovsky boulevard 8, bld. 2, Moscow 127051, Russian Federation.

Demidova OA. Research associate of the Department of Drug Interactions and Rational Pharmocotherapy of the Clinical Pharmacology Centre. PhD.

Shikh EV. Leading research associate of the Clinical Pharmacology Centre. Doctor of Medical Sciences, professor.

Federal State Autonomous Budgetary Educational Institution of Higher Education I. M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Trubetskaya street 8, bld. 2, Moscow 119991, Russian Federation.

Ismagilov AD. Postgraduate of the Department of Medical and Social Expertise, emergency and outpatient therapy

Sizova ZhM. Head of the Department of Medical and Social Expertise, emergency and outpatient therapy. Doctor of Medical Sciences, professor.

CONTACT E-MAIL

Demidova OA; [email protected]

(PDF) Безопасная лекарственная терапия в психиатрическом стационаре

Среди лекарственных препаратов сNдоказанным риском Torsades

de Pointes, назначенных пациентам психиатрического стационара,

можно выделить следующие: хлорпромазинN— 14Nназнач е ний ( 29 ,7 8%),

тиоридазинN— 13N(27,65%), галоперидолN— 11N(23,40%), ципрофлок-

сацинN — 3N(6,38%), левомепромазинN — 2N(4,25%), сульпиридN —

2N(4,25%), азитромицинN — 1N(2,12%), кларитромицинN — 1N(2,12%).

Лекарственные назначения сNвероятным риском Torsades de Pointes:

клозапинN— 5N(62,50%), офлоксацинN — 2N(25,00%), рисперидонN —

1N(12,5%). Лекарственные препараты сNусловным риском развития

Tor sad es de Pointes: амитриптилинN — 5N(27,77%), оланзапинN —

3N(16,66%), фуросемидN— 3N(16,66%), флувоксаминN— 2N(11,11%), па-

роксетинN— 2N(11,11%), амантадинN— 1N(5,55%), атазанавирN— 1N(5,55%),

метронидазолN— 1N(5,55%).

Как уже было отмечено, удлинение интервала QT, может проис-

ходить вследствие взаимодействия лекарственных средств. Данное

явление может быть связано сNтем, что хотя бы один из препаратов,

вступающих во взаимодействие, должен обладать электрофизиологи-

ческими свойствами. Применение подобного препарата может иNне

вызывать изменений вNэлектрокардиограмме, но вNрезультате межле-

карственного взаимодействия, концентрация его вNплазме крове спо-

собна возрасти. Это может произойти, например, вNслучае ингибиро-

вания печёночных ферментов, отвечающих за метаболизм

«потенциально опасных» препаратов, другими лекарственными сред-

ствами.

В результате проведённого исследования уN19Nпациентов (38%) за-

фиксированы комбинации лекарственных препаратов, способных

привести кNмежлекарственному взаимодействию, клиническим про-

явлением которого является пируэтная тахикардия, тогда как 31Nпаци-

енту (62%) таких комбинаций назначено не было. Всего было выявле-

но 27Nподобных комбинаций. ВNодном случае (3,7%) пациенту была

назначена комбинация «тиоридазинN— пароксетин», использования

которой следует избегать. Данная рекомендация чётко согласуется не

только сN сервисом DrugNInteraction Checker Интернет-ресурса

«Medscape», но иN сNофициальными инструкциями кN применению,

взятыми из Государственн ого реестра лекарственных средств. ВN15Nслу-

чаях (55,55%) назначались комбинации лекарственных препаратов,

способные привести кNудлинению интервала QT, имеющие высокий

уровень клинической значимости сNрекомендацией, по возможности,

Риск желудочковой аритмии при использовании комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для лечения COVID-19

Риск желудочковой аритмии при использовании комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для лечения COVID-19

Публикация кардиологического журнала American College of Cardiology от 29. 03.2020

Соображения безопасности при использовании комбинации гидроксихлорохина и азитромицина в стационаре и амбулаторных условиях. Степень мониторинга интервала QT и аритмий следует рассматривать в контексте уровня риска их развития, наличия ресурсов и соображений карантина. Терапия гидроксихлорохином или хлорохином должна проводиться в контексте клинического испытания или регистра, пока не будет получено достаточно данных для использования в клинической практике. Протоколы, одобренные IRB (Institutional Research Board*), определяют использование гидроксихлорохина или хлорохина для пандемических исследований; предложения для исследователей изложены ниже. Использование гидроксихлорохина или хлорохина вне клинического испытания должно проводиться по назначению эксперта по инфекционным заболеваниям или по COVID-19 с кардиологическим участием в мониторинге ЭКГ, а именно интервала QT.

* Институциональный контрольный совет (IRB) – административный орган, созданный для защиты прав и благосостояния людей, занимающихся научными исследованиям или привлеченных для участия в исследовательской деятельности. В Украине эту функцию выполняют локальные этические комиссии (ЛЭК).

In vitro и предварительные клинические исследования показали, что гидроксихлорохин в виде монотерапии и в сочетании с азитромицином может оказаться эффективным средством лечения COVID-19 (1). Небольшое исследование, проведенное во Франции, с участием 26 пролеченных пациентов и 16 нерандомизированных пациентов группы контроля, показало, что гидроксихлорохин отдельно или в комбинации с азитромицином сокращает время выделения вируса COVID-19. На основании этого исследования клиницисты во многих странах начали использовать эти препараты в клинической практике. Также были запущены несколько рандомизированных клинических исследований. Однако следует помнить, что хлорохин, гидроксихлорохин и азитромицин увеличивают интервал QT, что вызывает опасения по поводу риска аритмической смерти при моно или комбинированной терапией этими препаратами.

При оценке риска смерти от заболевания COVID-19 и риска развития аритмии, следует обратить внимание на следующие важные, смягчающие факторы:

— продолжительность использования этих препаратов для лечения COVID-19 короткая (от 5 до 10 дней для острых заболеваний)

— хотя применение препаратов, пролонгирующих интервал QT связано с повышенным риском смерти, абсолютная величина риска, вероятно, меньше, чем потенциальная выгода от лечения COVID-19 среди определенных групп пациентов с инфекцией COVID-19 (например, госпитализированных в ОИТ пациентов и амбулаторных больных старше 70).

— уменьшение времени выделения вируса COVID-19 дает важные потенциальные преимущества с точки зрения общественного здоровья.

Мы настоятельно рекомендуем включать пациентов в протоколы клинических исследований, когда это возможно. Любое же клиническое использование, которое происходит за пределами исследовательской среды, должно быть взвешенным с точки зрения ожидаемых выгод, сбалансированные с рисками. В настоящее время есть надежда на положительные результаты от комбинации гидроксихлорохин-азитромицин, но пока мало доказательств. Это может быстро измениться, учитывая множество начатых клинических исследований.

Аритмогенность гидроксихлорохина и азитромицина

Медикаментозная пролонгация интервала QT долгое время служила суррогатным признаком повышенного риска возникновения torsades de pointes (TdP), потенциально летальной полиморфной желудочковой тахикардии (или тахикардии пируэта). Однако связь между пролонгацией QT и риском TdP сложна. Риск возникновения TdP не растет линейно с продолжительностью интервала QT или степенью её изменения. Некоторые препараты, которые пролонгируют интервал QT, не связаны с повышенным риском аритмической смерти. (2,3). Хотя TdP развивается только у небольшой части пациентов с удлиненным QTc, медикаментозное увеличение продолжительности QT связано с повышенным риском аритмической и неаритмической смерти и остается важным показателем безопасности лекарственных средств. (4,5) Хлорохин и его более современное производное гидроксихлорохин более полувека используются в клинической практике в качестве эффективной терапии для лечения некоторых видов малярий, волчанки и ревматоидного артрита. Данные препараты ингибируют iKr (калиевый канал отсроченного выпрямления), что вызывает умеренное удлинение интервала QT. Несмотря на этот эффект, в мире было проведено несколько сотен миллионов курсов терапии хлорохина, что делает его одним из наиболее широко используемых препаратов в истории, без сообщений об аритмической смерти, согласно данным фармаконадзора ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) (4). Тем не менее, отсутствие активной системы надзора за безопасностью лекарственных средств в большинстве стран ограничивает достоверность этих наблюдений. Азитромицин, часто используемый макролидный антибиотик, не имеет убедительных фармакодинамических доказательств ингибирования iKr. Хотя эпидемиологические исследования располагают данными о 47 случаях сердечно-сосудистой смерти аритмического генеза на 1 миллион завершенных курсов, более свежие исследования говорят о том, что это может быть переоценкой. (6-7). Имеющиеся в настоящий момент данные по оценке безопасности комбинированной терапии очень ограничены, хотя исследования in vivo не показали синергических аритмических эффектов азитромицина с или без хлорохина (8). Риску развития лекарственного полиморфной желудочковой тахикардии способствует ряд факторов, включая женский пол, структурные заболевания сердца, врожденные синдромы удлиненного QT, электролитные нарушения, печеночную/почечную недостаточность и также прием препаратов, удлиняющих интервал QT6. Безопасность использования таких препаратов должна быть достигнута путем тщательного мониторинга и оптимизации этих факторов. Оценка степени риска была разработана и подтверждена Тисдейлом и соавторами для прогноза появления удлинения интервала QT у пациентов, госпитализированных в кардиологическое отделение (Таблица 1). Оценка Тисдейла ≤ 6 баллов предсказывает низкий риск, 7-10 баллов — средний риск и высокий риск пролонгации — ≥11 баллов. (таблица 2).

Taблица 1. Шкала риска развития медикаментозного удлинения интервала QT⁹

Фактор риска	Балл
Возраст ≥68 лет	1
Женский пол	1
Петлевые диуретики	1
K+ плазмы ≤3. 5 mEq/L	2
Длительность QTc ≥450 ms	2
Острый ИМ	2
≥2 QT-удлинняющих препаратов	3
Сепсис	3
Хроническая сердечная недостаточность	3
Один QT-удлинняющий препарат	3
Максимальный риск	21
K+ — калий; ИМ – инфаркт миокарда.

Tаблица 2. Уровень риска для медикаментозного удлинения QT ⁹

Низкий риск = ≤6 баллов

Средний риск = 7-10 баллов

Высокий риск = ≥11 баллов

Аритмогенность гидроксихлорохина и азитромицина

Хлорохин и его более современное производное гидроксихлорохин более полувека используются в клинической практике в качестве эффективной терапии для лечения некоторых видов малярий, волчанки и ревматоидного артрита. Данные препараты ингибируют iKr (калиевый канал отсроченного выпрямления), что вызывает умеренное удлинение интервала QT. Несмотря на этот эффект, в мире было проведено несколько сотен миллионов курсов терапии хлорохина, что делает его одним из наиболее широко используемых препаратов в истории, без сообщений об аритмической смерти, согласно данным фармаконадзора ВОЗ (Всемирная организация здравоохранения) (4). Тем не менее, отсутствие активной системы надзора за безопасностью лекарственных средств в большинстве стран ограничивает достоверность этих наблюдений.

Азитромицин, часто используемый макролидный антибиотик, не имеет убедительных фармакодинамических доказательств ингибирования iKr. Хотя эпидемиологические исследования располагают данными о 47 случаях сердечно-сосудистой смерти аритмического генеза на 1 миллион завершенных курсов, более свежие исследования говорят о том, что это может быть переоценкой. (6-7). Имеющиеся в настоящий момент данные по оценке безопасности комбинированной терапии очень ограничены, хотя исследования in vivo не показали синергических аритмических эффектов азитромицина с или без хлорохина (8).

Риску развития лекарственного полиморфной желудочковой тахикардии способствует ряд факторов, включая женский пол, структурные заболевания сердца, врожденные синдромы удлиненного QT, электролитные нарушения, печеночную/почечную недостаточность и также прием препаратов, удлиняющих интервал QT6. Безопасность использования таких препаратов должна быть достигнута путем тщательного мониторинга и оптимизации этих факторов. Оценка степени риска была разработана и подтверждена Тисдейлом и соавторами для прогноза появления удлинения интервала QT у пациентов, госпитализированных в кардиологическое отделение (Таблица 1). Оценка Тисдейла ≤ 6 баллов предсказывает низкий риск, 7-10 баллов — средний риск и высокий риск пролонгации — ≥11 баллов. (таблица 2).

Taблица 1. Шкала риска развития медикаментозного удлинения интервала QT⁹

Фактор риска	Балл
Возраст ≥68 лет	1
Женский пол	1
Петлевые диуретики	1
K+ плазмы ≤3. 5 mEq/L	2
Длительность QTc ≥450 ms	2
Острый ИМ	2
≥2 QT-удлинняющих препаратов	3
Сепсис	3
Хроническая сердечная недостаточность	3
Один QT-удлинняющий препарат	3
Максимальный риск	21
K+ — калий; ИМ – инфаркт миокарда.

Tаблица 2. Уровень риска для медикаментозного удлинения QT ⁹

Низкий риск = ≤6 баллов

Средний риск = 7-10 баллов

Высокий риск = ≥11 баллов

Возможный протокол для мониторинга клинического исследования комбинации гидроксихлорохин-азитромицин

Для изучения потенциальной эффективности и безопасности комбинации гидроксихлорохин-азитромицин, мы настоятельно рекомендуем включать всех пациентов, которые являются кандидатами в протоколы клинических исследований, одобренные ЛЭК. Осознавая важность оценки терапевтического подхода, когда не существует эффективных методов лечения, и в то же время, стараясь максимально повысить безопасность использование препаратов, пролонгирующих QT, в исследовательских условиях, мы предлагаем следующий протокол для решения этих вопросов.

Начальный этап:

1. Исключите и избегайте всех других некритических препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QT

2. Оцените исходную ЭКГ и функцию почек, функцию печени, уровень калия и магния плазмы. По возможности подключите опытного кардиолога/электрофизиолога измерить QTc и оцените степень острой почечной или печеночной недостаточности. Оцените базовый риск удлинения интервала QT, используя оценку риска по шкале Тисдейла

Включение. Установите противопоказания к включению в связи с чрезмерным риском развития аритмий. Потенциальные абсолютные или относительные противопоказания к применению комбинации гидроксихлорохин-азитромицин в клинических исследованиях включают:

1. Наличие диагностированного сопутствующего синдрома удлиненного интервала QT

— для стационарных больных: базовый интервал QT > 500 мсек (или> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек) или риск по Тисдейлу ≥11 + невозможность дальнейшего контроля ЭКГ

— для амбулаторных больных: базовый интервал QTc> 480 мс (или> 510-530 мс, если QRS> 120 мс), или риск по Тисдейлу ≥11

2. Постоянный мониторинг, корректировка дозы и прекращение приема препаратов:

— мониторинг и коррекция сыворотки калия и магния

— контроль использования лекарств, которые могут ускорить сдвиги электролитов, таких как петлевые и тиазидные диуретики

— план непрерывной кардиологической телеметрии и/или интервальной ЭКГ для мониторинга QT с положениями для баз с хорошими и слабыми ресурсами

— в случае развития полиморфной желудочковой тахикардии или обморока с подозрением на аритмическую этиологию терапия должна быть немедленно прекращена

— прописанная стратегия снижения дозы для пациентов, у которых регистрируется удлинение интервала QT при терапии (QTc> 500 мсек с нормальным QRS;> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек, или увеличение QTc> 30-60 мсек после начала лечения)

Предлагаемый мониторинг для клинического использования комбинации гидроксихлорохин-азитромицин у стационарных больных

Пациенты, госпитализированные с COVID-19, вероятно, чаще могут иметь более длительный исходный QT и более высокий потенциальный аритмический риск в результате метаболических и физиологических последствий их заболевания, а также, как правило, наличия сопутствующих заболеваний. Однако, учитывая тяжесть заболевания, госпитализированные пациенты и больные в критическом состоянии могут получить наибольшую пользу от потенциально эффективных методов лечения. Целью скрининга QT в этой ситуации является выявление тех пациентов, кто подвергается повышенному риску развития полиморфной желудочковой тахикардии и к которым могут быть применены агрессивные контрмеры.

1.Исключите и избегайте всех других некритических препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QT

2.Оцените исходную ЭКГ и функцию почек, функцию печени, уровень калия и магния плазмы. По возможности подключите опытного кардиолога / электрофизиолога измерить QTc и оцените степень острой почечной или печеночной недостаточности. Оцените базовый риск удлинения интервала QT, используя оценку риска по шкале Тисдейла

3.Относительные противопоказания (возможны модификации с учетом потенциальных преимуществ терапии) к назначению комбинации гидрохлорохин-азитромицин:

— время исходного интервала QT> 500 мсек (или> 530-550 мсек у пациентов с QRS более 120 мсек)
— наличие синдрома удлиненного интервала QT, или

4. Постоянный мониторинг, корректировка дозы и прекращение приема лекарств:

— телеметрический контроль до начала терапии
— мониторинг и коррекция сыворотки калия ежедневно
— ЭКГ-контроль через 2-3 часа после второй дозы гидроксихлорохина и далее ежедневно
— если QT увеличивается на> 60 мсек или абсолютный QT> 500 мсек (или> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек), прекратить прием азитромицина (если используется) и/или уменьшить дозу гидроксихлорохина под контролем ЭКГ ежедневно
— если QT остается увеличенным> 60 мсек и/или абсолютным QTc> 500 мсек (или> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек), переоценить риск/пользу проводимой терапии, рассмотреть возможность консультации с электрофизиологом и прекращения приема гидроксихлорохина.

Предлагаемый мониторинг для амбулаторного клинического использования комбинации гидроксихлорохин-азитромицин

Пациенты, которые достаточно стабильны для амбулаторной терапии, менее подвержены риску осложнений, но в тоже время будут монитор менее тщательно. Рассмотрим следующий, менее интенсивный протокол мониторинга.
1.Исключите и избегайте всех других некритических препаратов, увеличивающих продолжительность интервала QT

2.Оцените исходную ЭКГ и функцию почек, функцию печени, уровень калия и магния плазмы. По возможности подключите опытного кардиолога / электрофизиолога измерить QTc и оцените степень острой почечной или печеночной недостаточности. Оцените базовый риск удлинения интервала QT, используя оценку риска по шкале Тисдейла

3.Относительные противопоказания (возможны модификации с учетом потенциальных преимуществ терапии):

— наличие синдрома удлинённого интервала QT, или
— время исходного QT> 480 мс (или> 510-530 мс, если QRS> 120 мс), или оценка риска по шкале Тисдейла ≥11

4. Постоянный мониторинг, корректировка дозы и прекращение приема лекарств:
— если карантинные или ресурсные ограничения являются недопустимыми, не следует проводить дополнительную оценку ЭКГ / телеметрии, если показатель риска по Тисдейлу ≤6. Также возможно использование альтернативных механизмов оценки QT и аритмии, описанных ниже
— если возможно, повторить ЭКГ через 2-3 часа после введения дозы на 3-й день терапии. Если QT увеличивается на> 30-60 мсек или абсолютный QTc> 500 мсек (или> 530-550 мсек, если QRS> 120 мсек), рассмотреть возможность прекращения терапии.

Модификации протокола в условиях ограниченных ресурсов или карантина

Прием препаратов, пролонгирующих интервал QT, может быть рассмотрен для пациентов с показателем риска по шкале Тисдейла ≤6 при отсутствии ЭКГ, телеметрии или стационарного обследования в условиях дефицита ресурсов. На это может влиять:

1.Нехватка средств индивидуальной защиты (СИЗ). Чтобы свести к минимуму использование СИЗ, контроль ЭКГ можно провести так, чтобы он совпал с другими элементами ухода за пациентом через 2–4 часа после введения дозы. Для дополнительного уменьшения времени пребывания с пациентом или сохранения ресурсов СИЗ, мониторинг QT может быть выполнен с использованием «заменителей» стандартной 12-канальной ЭКГ, включая стационарную телеметрию, мобильные устройства прямого действия, например, KardiaMobile (6 отведений), KardiaMobile (1 отведение) и Apple Watch (1 отведение) или мобильных амбулаторных телеметрических устройств (например, iRhythm, BioTel и Preventice).

2.Нехватка телеметрии. Если ресурсы телеметрии ограничены, их использование необходимо сортировать в зависимости от клинической значимости. Местные протоколы должны быть созданы для взвешивания рисков аритмии по всему спектру госпитализированных пациентов. Пациенты, уже получающие терапию, со значениями QT в приемлемом диапазоне, могут продолжать терапию гидроксихлорохином и азитромицином без телеметрии. Пациенты, начинающие терапию с показателем риска по шкале Тисдейла ≤6, могут также рассматриваться для продолжения лечения без мониторинга. Однако, в этом контексте телеметрической сортировки, любая потеря сознания должен рассматриваться как проявление возможной полиморфной желудочковой тахикардии и требовать проведение ЭКГ и повторное инициирование телеметрии.

3.Минимизация воздействия/контакта. В случае отсутствия высокого риска (синдром удлинённого QT в анамнезе, сопутствующие препараты, пролонгирующие QT, структурное заболевание сердца или ишемическая болезнь сердца, удлиненный интервал QT на ЭКГ, нарушение почечной функции и/или электролитного обмена), возможно отказаться от скрининга ЭКГ.

4.Максимальная оценка по телефону. Все пациенты должны тщательно следить за симптомами, обращая внимание на симптомы и факторы риска аритмии (обмороки, обезвоживание, прием новых лекарств и ухудшение состояния здоровья).

Литература:
1.Guatret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J of Antimi Agents. DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
2. Rock EP, Finkle J, Fingert HJ, et al. Assessing 13 proarrhythmic potential of drugs when optimal studies 14 are infeasible. Am Heart J. 2009;157(5):827-836.e1. 15 Medline:19376308 doi:10.1016/j.ahj.2009.02.020 16
3. Hohnloser SH, Klingenheben T, Singh BN. Amiodarone-17 associated proarrhythmic effects: a review with special 18 reference to torsade de pointes tachycardia. Ann Intern Med. 1994;121(7):529-535. Medline:8067651 1 doi:10.7326/0003-4819-121-7-199410010-00009
4. Chugh SS, Reinier K, Singh T, et al. Determinants of prolonged QT interval and their contribution to sudden death risk in coronary artery disease: The Oregon Sudden Unexpected Death Study. Circulation. 2009;119:663-670.
5. Simpson T, Salazar J, Vittinghoff E, et al. Association of QT prolonging medications with risk of autopsy causes of sudden death. JAMA Int Med. 2020;180(5):1-9.
6. «The Cardiotoxicity of Antimalarials.» World Health Organization- Malaria Policy Advisory Committee Meeting. 22 Mar, 2017, www.who.int/malaria/mpac/mpac-mar2017-erg-cardiotoxicity-report-session2.pdf
7. Ray W, Murray K, Hall K, Arbogast P, Stein M. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. New Engl J Med. 2012;366:1881-1890.

8. Fossa A, Wisialowski T, Duncan J, et al. Azithromycin/chloroquine combination does not increase cardiac instability despite an increase in monophasic action potential duration in the anesthetized guinea pig. Am J Trop Med Hyg. 2007;77(5): 929-38.

9.Tisdale JE, Jayes HA, Kingery JR, et al. Development and validation of a risk score to predict QT interval prolongation in hospitalized patients. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2013;6:479-487.

Зачем нужна ЭКГ в практике гастроэнтеролога?

Авторы: М.Б. Щербинина

Статья в формате PDF.

В практике врача-гастроэнтеролога велика потребность в применении прокинетиков – лекарственных препаратов, регулирующих моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). И это закономерно, поскольку фактически каждое заболевание органов пищеварения сопровождается нарушением двигательной активности пищеварительного тракта. Клиническая симптоматика таких моторных сбоев разнообразна и зависит от локализации процесса, его характера и первопричины. Они могут проявляться регургитацией, тошнотой или рвотой, болью, дискомфортом в животе с диареей или запором. В ряде случаев диспепсические жалобы определяют клиническое течение заболевания, в других – скрываются на втором плане. Особо следует подчеркнуть, что на фоне дисмоторики любой этиологии неизбежно ухудшаются процессы переваривания и всасывания, а также возникают негативные модуляции кишечной микробиоты. Это, в свою очередь, усугубляет двигательную функцию ЖКТ, замыкая патогенетический «порочный круг». Таким образом, возникая как функциональные, при отсутствии должной коррекции моторные нарушения со временем приводят к органическому поражению, играя ведущую роль в формировании заболеваний пищеварительной системы. К примеру, функциональный гастроэзофагеальный рефлюкс в конечном итоге может стать причиной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), билиарные дискинезии – желчнокаменной болезни, синдром раздраженного кишечника (СРК) – хронического колита. Кроме того, моторные нарушения ЖКТ часто возникают на фоне другой патологии. Так, хорошо известна частота сочетания ишемической болезни сердца (ИБС) и ГЭРБ, гастропарез на фоне сахарного диабета и др.

Современный фармацевтический рынок Украины предлагает нам прокинетики, представленные несколькими международными непатентованными наименованиями – метоклопрамид, домперидон, тегасерод, мозаприд, итоприда гидрохлорид. Однако при выборе прокинетика для обеспечения эффективной и безопасной терапии пациентов нужно принимать во внимание известные ограничения.
Наиболее ярким представителем прокинетиков, который по способности воздействовать на моторику ЖКТ во много раз превосходит другие препараты этой группы, является цизаприд. В Украине в конце 90-х годов цизаприд был зарегистрирован (препарат Координакс) и использовался при лечении функциональной диспепсии и СРК с запорами. Однако в 2000 г. цизаприд был изъят из продажи и до настоящего времени запрещен в ряде стран, в том числе и нашей. Его применение ограничено предписаниями Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) США [1] из-за побочного действия в виде синдрома удлиненного интервала QT (англ. Long QT syndrome, LQTS). Актуальность этой проблемы определяется доказанной связью LQTS с желудочковыми нарушениями ритма сердца, синкопальными состояниями и внезапной сердечной смертью (ВСС) [2]. Сказанное требует понимания этих неблагоприятных кардиальных событий.
Изучение причин и механизмов развития ВСС является одним из наиболее острых вопросов во всем мире. Частота ВСС составляет около 5% от всех случаев смерти детей (1,5-8 на 100 тыс. в год). Так, в США ежегодно внезапно умирают 5-7 тыс. внешне здоровых детей. Среди взрослых этот показатель составляет 3-4 млн случаев в год, а у спортсменов регистрируется 1 случай на 50-100 тыс. населения [3]. В Украине данные такой статистики ограничены. Нам удалось найти источник [4], согласно которому только за 2 мес (октябрь – ноябрь 2008 г.) в Украине внезапно умерло 6 детей. В этот период возник громкий общественный резонанс из-за смерти ребенка на уроке физкультуры, что пытались связать с чрезмерными физическими нагрузками, однако последний из шести случай ВСС 12-летней девочки произошел в актовом зале, где шла репетиция концерта.
Что же представляет собой LQTS? Интервал QT стандартной электрокардиограммы (ЭКГ) отражает продолжительность электрической активности желудочков. Удлинение этого интервала связывают с замедленной и асинхронной реполяризацией миокарда желудочков. Известно, что LQTS является предиктором фатальных нарушений ритма в виде полиморфной желудочковой тахикардии, называемой «пируэт». Пароксизмы типа «пируэт» клинически проявляются эпизодами синкопе и нередко заканчиваются фибрилляцией желудочков – непосредственной причиной ВСС.
Длительность интервала QT зависит от пола (у женщин QT длиннее), возраста (с возрастом QT удлиняется) и частоты сердечных сокращений (обратно пропорциональна). Поэтому для объективной оценки рассчитывают корригированную величину QTc по различным формулам и таблицам. Наиболее часто с этой целью применяется формула Базетта. В норме максимальная величина QTc составляет 0,42 с или 0,44 с. Удлиненным считается интервал QT, превышающий нормативные значения более чем на 50 мс.
Другим предиктором опасных нарушений ритма рассматривают дисперсию величины интервала QT (ΔQT). ΔQT обозначают разницу между максимальным и минимальным значениями длительности интервала QT, ее значение отражает регионарную неоднородность процессов реполяризации желудочков. Величина ΔQT зависит от количества проанализированных отведений ЭКГ. Для устранения этого фактора используют значения нормализованной дисперсии интервала QT (ΔQTс). В норме у здоровых лиц этот показатель не превышает 20-50 мс.
Тахикардия типа «пируэт» характеризуется изменением формы и направления основных зубцов желудочкового комплекса на противоположные в одном отведении. Ее предвестниками являются: резкая тахикардия (150-250 уд/мин) или резкая брадикардия, желудочковая экстрасистолия, ΔQT >55 мс, измененный зубец Т (он может быть острым, двухфазным, инвертированным, его амплитуда – повышенной или сниженной), выраженный зубец U, критическое удлинение интервала QT непосредственно перед приступом. Часто этому предшествует последовательность short-long-short (SLS): чередование суправентрикулярной экстрасистолии, постэкстрасистолической паузы и повторной желудочковой экстрасистолии.
Предполагают, что механизм всех вариантов LQTS замыкается на поломке работы калиевых, натриевых и кальциевых каналов миокардиоцитов. Причины нарушения процессов, ведущие к удлинению интервала QT, разделяют на врожденные и приобретенные [5]. К врожденным относят молекулярно-генетические дефекты ионных каналов миокарда. При этом клинические проявления варьируют от благоприятных, не нуждающихся в лечении, до злокачественных, требующих пожизненной терапии или хирургического вмешательства. Риск ВСС при врожденном LQTS в отсутствие адекватного лечения достигает 85%, при этом 20% детей умирают в течение года после первой потери сознания и более половины – в первое десятилетие жизни [6].
У взрослых пациентов более обширную группу представляют приобретенные формы. Среди их причин – пожилой возраст; заболевания сердца, прежде всего ишемической природы; заболевания и травмы головного мозга; заболевания эндокринной системы, в частности гипофункция щитовидной железы и автономная нейропатия у больных с сахарным диабетом I и II типов; состояния, связанные с нарушениями электролитного и белкового обмена, и др. Приобретенные формы также обусловлены использованием медикаментозных препаратов, удлиняющих интервал QT. К ним относятся отдельные представители разных классов лекарственных средств: антиаритмические (амиодарон, хинидин, дизопирамид, соталол, аймалин, новокаинамид), некоторые психотропные (амитриптилин, аминазин), β-адреномиметики (сальбутамол, фенотерол), артериальные вазодилататоры (дигидропиридин, фентоламин), антигистаминные (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, бисептол), диуретики (фуросемид), несколько прокинетиков и др. Список препаратов, удлиняющих интервал QT, постоянно растет.
По механизму развития желудочковых тахикардий все врожденные синдромы LQTS выделяют в группу адренергически зависимых (желудочковая тахикардия у таких больных развивается на фоне повышенного симпатического тонуса), тогда как приобретенный LQTS составляет группу паузозависимых (желудочковая экстрасистолия, преимущественно пируэтная, возникает после изменения интервала R-R в виде SLS-последовательности). Это разделение довольно условное, так как имеются данные о наличии, например, паузозависимого врожденного LQTS. Кроме того, прием лекарственных средств может приводить к манифестации ранее бессимптомного LQTS.
Как врожденный, так и приобретенный LQTS может обнаруживаться только на ЭКГ и не сопровождаться какими-либо клиническими проявлениями. В таких случаях говорят о «феномене удлиненного интервала QT». Термин «LQTS» используют тогда, когда наряду с увеличением его продолжительности отмечаются характерные клинические проявления. Ими являются приступы усиленного сердцебиения, головокружение, потеря сознания, регистрация на ЭКГ «атак» двунаправленно-веретенообразной желудочковой тахикардии, фибрилляции или асистолии желудочков.
Проблема ятрогенного LQTS наиболее изучена в психиатрии. Антиконвульсанты, антипсихотики, анксиолитики, нормотимики и антидепрессанты способны блокировать определенные типы ионных каналов клеточных мембран, вызывая их функциональную недостаточность. По данным масштабных клинических исследований частота побочных эффектов психотропной терапии достигает 75%, что приводит к достоверно более высокому риску ВСС пациентов с психическими заболеваниями [7]. Так, показано 2-5-кратное увеличение частоты ВСС у больных шизофренией в сравнении с двумя другими группами (больные глаукомой и псориазом) [8]. Описаны случаи ВСС у пациентов, длительно принимавших трициклические антидепрессанты [9]. FDA сообщило об 1,6-1,7-кратном повышении риска ВСС при использовании всех современных антипсихотических препаратов (как классических, так и атипичных) [10]. Одним из предикторов ВСС при терапии психотропными препаратами считают LQTS.
Самостоятельный и бесконтрольный прием лекарственных средств, полифармация, неблагоприятные комбинации препаратов и необходимость их длительного приема приобретают серьезные масштабы как предпосылки для развития LQTS. Поэтому вторичная профилактика ВСС состоит в недопущении назначения лекарственных средств, способных удлинять интервал QT [5]. Формируются базы данных относительно кардиотоксичности препаратов, применяемых в разных областях медицины. В этой связи и для гастроэнтерологов важно понимание возможных опасных осложнений терапии, осознание необходимости своевременной ЭКГ-диагностики с целью выделения пациентов с повышенным риском развития желудочковых аритмий, синкопальных состояний и ВСС, а также использование препаратов с высоким профилем безопасности.
Возвращаясь к группе прокинетиков, необходимо обратить особое внимание на то, что кроме цизаприда из-за кардиотоксических эффектов в США и многих странах Западной Европы тегасерод и мозаприд запрещены для клинического использования. В некоторых странах, включая Украину, эти препараты зарегистрированы и имеются в продаже.
В 2002 г. тегасерод, агонист серотониновых 5-НТ4-рецепторов, был рекомендован для лечения хронического запора у пациентов моложе 65 лет; отмечалась эффективность препарата в отношении увеличения частоты завершенных дефекаций, облегчения натуживания, уменьшения частоты и улучшения консистенции стула. Однако уже в 2007 г. FDA потребовало прекратить производство тегасерода и его продажу в США, поскольку, по результатам 29 рандомизированных клинических испытаний, включивших более 11,6 тыс. пациентов, при приеме тегасерода по сравнению с плацебо был показан риск развития серьезных кардиальных событий (инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии и инсульта) [11, 12].
Мозаприд, также агонист серотониновых 5-НТ4-рецепторов, способен вызывать эозинофилию крови, повышение уровня триглицеридов, печеночных ферментов. Его следует с осторожностью применять одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, холинергическими и антихолинергическими средствами. Что касается кардиальных побочных эффектов, то имеющиеся данные весьма противоречивы. В инструкциях по медицинскому применению мозаприда указано, что он может вызвать тахикардию. Есть мнение, что мозаприд оказывает незначительное влияние на активность ионных каналов, в связи с чем, по сравнению с цизапридом, имеет существенно меньший риск в отношении нарушений сердечного ритма. Тем не менее мозаприд включен в список препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT.
Как наиболее «старый» прокинетик известен метоклопрамид, который является антагонистом D2-рецепторов, а в высоких дозах – и серотониновых (5-НТ3) рецепторов. Препарат стимулирует двигательную активность верхнего отдела ЖКТ, в том числе повышает тонус нижнего пищеводного сфинктера (НПС) с одновременным расслаблением привратникового жома. Тем самым облегчается опорожнение желудка и предотвращается развитие гастроэзофагеального рефлюкса. Препарат купирует проявления тошноты и рвоты различного происхождения. Его использование было бы уместно в терапии ГЭРБ, связанной с недостаточностью НПС. Однако метоклопрамид проникает через гематоэнцефалический барьер. Это ограничивает его применение из-за развития до 30% случаев выраженных побочных эффектов «центрального» характера. Наиболее типичны экстрапирамидные расстройства, возникновение судорог, мышечного гипертонуса и других двигательных нарушений; отмечают появление немотивированного ощущения внутреннего беспокойства, чувства одурманивания, головной боли, головокружений, сонливости, депрессии; наблюдается ряд гормональных сдвигов (гиперпролактинемия с галактореей, гинекомастия, нарушения менструального цикла). Метоклопрамид не удлиняет интервал QT, но при его применении возможны как нарушения ритма сердца (тахикардия/брадикардия, атриовентрикулярная блокада), так и непредсказуемые изменения сосудистого тонуса (гипо-/гипертензия). С учетом субоптимального профиля безопасности применение метоклопрамида в клинической практике ограничено. Согласно рекомендациям Европейского агентства лекарственных средств (EMA), метоклопрамид следует назначать только короткими курсами (не более 5 дней).
Прокинетические свойства домперидона связаны с блокадой периферических D₂-рецепторов, находящихся в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки. В результате этого усиливаются тонус и перистальтическая активность (главным образом верхних отделов ЖКТ), ускоряется опорожнение желудка и улучшается антродуоденальная координация. Однако препарат практически не оказывает никакого влияния на зону НПС [13]. При длительном применении домперидона отмечаются гормональные сдвиги, свойственные метоклопрамиду. Хотя в целом препарат лишен большого количества побочных эффектов своего предшественника, опубликован обзор ЕМА с предупреждением о повышенном риске наступления кардиальных побочных эффектов с потенциально опасными для жизни последствиями у людей, принимающих домперидон [14]. Его использование допустимо для лечения тошноты и рвоты – в этом случае преимущества препарата при краткосрочном применении в минимальной дозе перевешивают риски. При этом домперидон не следует использовать для лечения изжоги, вздутия живота или облегчения дискомфорта в желудке.
В 1995 г. появился итоприда гидрохлорид (далее – итоприд), разработанный японской компанией Hokuriku Seiyaker Co., Ltd. Препарат обладает комбинированным механизмом действия: проявляет свойства антагониста периферических D₂-рецепторов и блокатора ацетилхолинэстеразы. Блокирование D₂-рецепторов способствует увеличению активности аденилатциклазы и уровня циклического аденозинмонофосфата в гладких мышцах пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки с повышением двигательной активности этих отделов. Одновременно наблюдается высвобождение и увеличение периода полураспада эндогенного ацетилхолина, что пролонгирует его влияние и сопровождается повышением перистальтической активности тонкого и толстого кишечника. По результатам проведенных экспериментов, итоприд, в отличие от других прокинетиков, обладает способностью стимулировать как перистальтику, так и сегментарную активность кишечника. Кроме того, благодаря взаимодействию с D₂-хеморецепторами триггерной зоны имеет место противорвотный эффект.
К весомым достоинствам итоприда относят отсутствие опасных побочных эффектов. Это лекарственное вещество практически не проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому у него не проявляются центральные экстрапирамидные и нейроэндокринные влияния. Не оказывает негативного воздействия препарат и на сердечно-сосудистую систему. В экспериментальных и клинических работах было показано, что итоприд не вызывает удлинения интервала QT [15-18]. Этот факт был также подтвержден результатами постмаркетинговых исследований с участием более чем 10 млн больных [19]. В отличие от цизаприда и мозаприда итоприд не обладает сродством к 5-НТ4-рецепторам, что делает его безопаснее других прокинетиков. Об этом необходимо помнить при выборе терапии у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также при удлинении QT на фоне сочетанной лекарственной терапии.
Положительной характеристикой является и то, что итоприд метаболизируется флавинзависимой монооксигеназой. Это дает возможность избежать неблагоприятного лекарственного взаимодействия при сочетании с другими лекарственными средствами, метаболизм которых связан с ферментами системы цитохрома Р450.
Особенности итоприда позволяют добиться быстрого клинического эффекта. Так, у больных ГЭРБ наблюдалось значительное уменьшение частоты возникновения изжоги и степени ее выраженности уже к третьим суткам от начала приема препарата [20]. Применение итоприда сопровождалось достоверно более высокой частотой купирования клинической симптоматики по сравнению с группой плацебо [21]. Препарат характеризуется хорошей переносимостью. Возникновение побочных эффектов отмечается достаточно редко, в т. ч. и при длительном клиническом применении. Так, диарея фиксировалась у 0,7%, боль в животе и головная боль – менее чем у 0,3% обследованных пациентов.
Наличие в арсенале практикующего врача эффективного и безопасного прокинетика (итоприда гидрохлорида) позволяет проводить полноценную патогенетическую терапию многих заболеваний органов пищеварения, в основе которых лежат нарушения моторики ЖКТ. Наиболее выраженный эффект отмечается при лечении функциональных заболеваний пищеварительной системы, в частности функциональной диспепсии, СРК с запорами, при вторичном гастропарезе, например после лапароскопической холецистэктомии. Хорошие результаты достигаются при лечении ГЭРБ, диабетического гастропареза, хронического дуоденита с явлениями дуоденостаза и др. Перспективным направлением использования итоприда считается коррекция гипомоторной дисфункции желчного пузыря и желчевыводящих путей [22].
Ишемическая болезнь сердца и ГЭРБ – одни из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой и пищеварительной систем. Чтобы определить, являются ли заболевания пищевода вероятной причиной загрудинной боли, необходимо оценить временную корреляцию между возникновением болевого приступа и нарушениями работы пищевода, такими как гастроэзофагеальный рефлюкс или тяжелое расстройство моторики. Это возможно осуществить путем одновременного проведения суточного ЭКГ- и рН-мониторирования.
По имеющимся данным, распространенность ГЭРБ среди больных ИБС, верифицированной с помощью коронароангиографии, варьирует от 30 до 50% [23]. Близкое анатомическое положение и общность иннервации сердца и пищевода обусловливают триггерное влияние гастроэзофагеального рефлюкса на возникновение коронарной вазоконстрикции и нарушений ритма сердца у больных ИБС. В этой связи назначение прокинетиков при ИБС и ГЭРБ является патогенетически обоснованным. Принимая во внимание высокую эффективность и безопасность, оптимальным представляется выбор итоприда. В отличие от других прокинетиков препарат можно применять длительно, что важно для лечения пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ. Комбинированная терапия может снизить количество эпизодов загрудинных болей, нарушений ритма сердца, улучшить качество жизни больных ИБС [24]. Кроме того, на сегодняшний день итоприд является наиболее предпочтительным прокинетиком при полиморбидности и лечении ГЭРБ у пациентов пожилого возраста. Безопасность применения препарата у детей до 16 лет не установлена.
Таким образом, разнообразные лекарственные средства самых широких фармакологических групп способны приводить к удлинению интервала QT, но не стоит забывать о необходимости индивидуальной оценки риска развития LQTS. Перед назначением препарата, удлиняющего интервал QT, следует учитывать наличие факторов риска и понимать возможность лекарственных взаимодействий в комплексной терапии. Множественные факторы риска развития LQTS, сочетанная патология, требующая продолжительного лечения несколькими препаратами, диктует необходимость выбора безопасного прокинетика, не оказывающего негативного влияния на течение заболеваний сердца. Выбор итоприда позволяет достичь желаемого эффекта в плане коррекции дисмоторных проявлений ЖКТ и избежать серьезных кардиоваскулярных осложнений.

Литература
1. Wysowski D.K., Corken A., Gallo Т.Н. et al. Post-marketing reports of ОТ prolongation & ventricular arrhythmias in association with cisapride and food and drug administration regulatory actions // Am. J. Gastroenterol. – 2001. – Vol. 96. – P. 1698-1703.
2. Priori S.G., Aliot E., Blomstrom-Lundqvist C. et al. Task Force on Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology // Eur Heart J. – 2001. – Aug; 22 (16). – Р.1374-1450.
3. Jouven X., Desnos M., Guerot C., Ducimetiere P. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study I // Circulation. – 1999. – Vol. 99. – P. 1978-1983.
4. Нагорная Н.В., Пшеничная Е.В., Конопко Н.Н. Внезапная сердечная смерть у детей: причины и возможные пути профилактики // Новости медицины и фармации. – 2009. – № 1-2. – С. 267-268.
5. Амосова Е.Н. Клиническая кардиология: в 2 т. – К.: Здоров’я, 2002. – Т. 2. – 992 с.
6. Schwartz P.J., Spazzolini C., Crotti L. et al. The Jervell and LangeNielsen Sundrome: natural history, molecular basis and clinical outcome // Circulation. – 2006. – Vol. 113. – Р. 783-790.
7. Abdelmawla N., Mitchel A.J. Sudden cardiac death and antipsychotics drugs // Advances in Psychiatric Treatment. – 2006. – Vol. 12. – Р. 35-44.
8. Herxheimer A., Healy D. Arrythmias and sudden death in patients taking antipsychotic drugs // BMI. – 2002. – Vol. 325. – Р. 1253-1254.
9. Swanson J.R., Jones G.R., Krasselt W. et al. Death of two subjects due to imipramine and desipramine metabolite accumulation during chronic therapy: a review of the literature and possible mechanisms // J. Forensic. Sci. – 1997. – Vol. 42. – Р. 335-339.
10. FDA issues public health advisory for antipsychotic drugs used for treatment of behavioral disorders in elderly patients (FDA talk Paper) Rochvill (MD): US Food and Drug Adminstration, 2006.
11. Brandt L.J., Prather C.M., Quigley E.M.M. et al. Systematic review on the management of chronic constipation in North America // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 100 (suppl. 1). – P. S5-S22.
12. Sun S.X., Xu Y., Baum C. et al. Switching pattern and associated clinical outcome and healthcare cost in constipation patients after the withdrawal of tegaserod from the US market // Gastroenterology. – 2009. – Vol. 136 (suppl 1). – P. A483.Abstract T1027.
13. De Caestecker J. Prokinetics and reflux: a promise unfulfilled // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. – 2002. – Vol. Ns 14. – P. 5-7.
14. http://www.ema.europa.eu/ema/index. jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Domperidone-containing_medicines
15. Takuma K., Ohtani K., Kotaki H., Iga T. Comparative studies of drug induced arrhythmia in guinea pigs by cisapride and itopride hydrochloride: prolongation of QT interval and search for alternative drugs to avoid side effect. The Annual meeting of Hospital and Pharmaceutical society of Japan. – Nagoya, Sep. 13-14, 1997.
16. Kim J.K., Moon S.B., Choi H. et al. An effectiveness and safety of Itopride versus Cisapride in functional dyspepsia // Kor. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 33. – P. 749-756.
17. Kamath V. K., Verghese J., Bhatia S. Comparative evaluation of the efficacy and tolerability of Itopride and Metoclopramide in patients with NUD // JAMA. – 2003. – Vol. 2, № 8. – P. 95-98.
18. Gupta S., Kapoor V. B.M., Gupta B. et al. Effect of itopride HC1 on QT interval in healthy adult volunteers // Clin. Pharmacol. JK-Practitioner. – 2005. – Vol. 12, № 4. – P. 207-210.
19. Ganaton Post Marketing Surveillance Study Group // Gastroenterology Today. – 2004. – Vol. 8. – P. 1-8.
20. Walwaikar P.P., Kulkarni S.S., Bargaje R.S. Evaluation of new gastrointestinal prokinetic (ENGIP-I) study // J. Indian. Med. Assoc. – 2005. – Vol. 103. № 10. – P. 559-560.
21. Holtmann G., Talley N.J., Liebregts T. et al. A placebo-controlled trial of itopride in functional dyspepsia // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354, № 8. – P. 832-840.
22. Трухан Д.И., Тарасова Л.В., Гришечкина И.А. Прокинетики: в фокусе внимания итоприда гидрохлорид // Российские медицинские вести. – 2013. – Т. XVIII, № 3. – С. 39-40.
23. Лазебник Л.Б., Машарова А.А., Бордин Д.С. и др. Многоцентровое исследование «Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни в России» (МЭГРЕ): первые итоги // Экспер. клин. гастроэнтерол. – 2009. – № 6. – С. 4-12.
24. Беленков Ю.Н., Привалова Е.В., Юсупова А.О., Кожевникова М.В. Ишемическая болезнь сердца и рефлюкс-эзофагит: сложности дифференциального диагноза и лечения больных РЖГГК. – 2011. – Т. 21, № 3. – С. 4-12.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Гастроентерологія

03.02.2021 Гастроентерологія Сучасні погляди на стеатоз печінки: ігнорувати чи лікувати?

Печінка належить до найважливіших органів людини, про що відомо ще з прадавніх часів. У Стародавньому Єгипті для зберігання печінки під час виготовлення мумії використовували спеціальну ємність – канопу, котру, на відміну від інших подібних пристосувань, прикрашала голова бога Амсета – сина бога Гора (рис. 1). Особливу увагу в сучасній медицині привертає стеатоз печінки (СП) – акумуляція ліпідів у гепатоцита [1], що триває безсимптомно роками, але невідомо, коли та чому може спричиняти гепатит, цироз і гепатоцелюлярну карциному. …

03.02.2021 Гастроентерологія Наявні підходи до лікування необстеженої диспепсії в Україні: результати післямаркетингового дослідження ROMA IV 40 DSR

Диспепсія – один із найчастіших симптомокомплексів, які трапляються в практиці внутрішньої медицини; ця проблема є глобальною, проте її розповсюдженість істотно різниться залежно від географічного регіону. Систематичні огляди свідчать, що симптоми диспепсії в усьому світі має близько 20% населення; в різних країнах вони є причиною 4-10% усіх звернень по медичну допомогу. Загалом захворюваність на диспепсію є вищою в західних популяціях порівняно зі східними. …

02.02.2021 Гастроентерологія Інфекційні захворювання Проблеми гастроентерології під час пандемії COVID-19

Нещодавно в м. Дніпро відбулася міжнародна науково-практична онлайн-конференція «VIII Наукова сесія Інституту гастроентерології НАМН України. Новітні технології в теоретичній і клінічній гастроентерології». У ній узяли участь провідні гастроентерологи України й інших країн Європи. Доповіді науковців було присвячено патології органів травлення, в тому числі профілактиці, діагностиці й лікуванню захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ) під час пандемії коронавірусної хвороби (COVID-19)….

24.01.2021 Гастроентерологія Основні напрями використання ітоприду гідрохлориду в лікуванні патології шлунково-кишкового тракту

Актуальність проблеми порушень моторної функції шлунково-кишкового тракту (ШКТ) за останні десятиліття значно зросла, що пов’язано з великою поширеністю у світі та в Україні цієї патології. Удосконалення фармакотерапії порушень моторики ШКТ і широке впровадження сучасних лікарських засобів у клінічну практику є на сьогодні важливим завданням внутрішньої медицини….

Интервал QT и лекарственная терапия

Бюллетень по лекарствам и терапии1

¹ Бюллетень по лекарственным средствам и терапии , редакция, Лондонский WC1H 9JR, Великобритания

dtbeditor {at} bmbditor {at}

Интервал QT измеряется от начала комплекса QRS до конца зубца Т на поверхностной электрокардиограмме и представляет собой период от начала деполяризации до завершения реполяризации миокарда желудочков.1 Интервал сильно различается и зависит от возраста, пола, симпатического тонуса и суточного характера. 2 Поскольку он увеличивается по мере снижения частоты сердечных сокращений, измерения интервала QT обычно корректируются с учетом частоты сердечных сокращений (QTc). Было использовано несколько методов (вставка 1), но, поскольку связь между интервалом QT и частотой сердечных сокращений варьируется у разных людей, руководящие принципы рекомендуют использовать функции линейной регрессии, такие как метод Фрамингема, а не метод Базетта или Фридерисии4.

Вставка 1: Формулы. используется для коррекции интервала QT для частоты сердечных сокращений3

Метод Базетта: QTc = QT / (√RR)
Метод Фридериции: QTc = QT / (RR / 3)
Метод Фремингема: QTc = QT +0.154 (1-RR)

Измерение интервала QT непросто и связано со значительной внутрииндивидуальной и межиндивидуальной вариабельностью. В настоящее время нет единого мнения о том, как измерять интервал QT у пациентов с обширными комплексными нарушениями желудочковой проводимости или желудочковым ритмом с кардиостимуляцией, а измерение у пациентов с фибрилляцией предсердий требует особого рассмотрения. Интервал QT также различается между отведениями электрокардиографа (ЭКГ), и неясно, связаны ли нормальные значения, исторически полученные на основе измерений в одном отведении, напрямую с данными, полученными при записи ЭКГ в нескольких отведениях.Кроме того, не всегда доступны подробные сведения об алгоритмах, используемых в полуавтоматических аппаратах ЭКГ. Интервалы QTc, составляющие 450 мс и 460 мс, обычно считаются верхними пределами нормы для взрослых мужчин и женщин соответственно.4

Хотя удлинение QT связано с torsades de pointes (TdP) и внезапной сердечной смертью, 5 это несовершенно. предсказатель. Многие пациенты с удлиненным QT никогда не испытывают TdP, тогда как многие пациенты с TdP имеют нормальный QT перед приступом. Точно так же некоторые лекарства (например, амиодарон) могут заметно удлинять QT, но…

Что клиницисты должны знать об интервале QT | Кардиология | JAMA

Контекст Из нескольких факторов, влияющих на удлинение интервала QT и torsades de pointes, ошибки в использовании лекарств, которые могут продлить этот интервал заслуживает особого внимания.

Цель Систематически обобщить имеющиеся клинические данные по интервалу QT и предложить улучшенные рекомендации по использованию препаратов, удлиняющих интервал QT.

Источники данных Мы провели поиск в MEDLINE с 1966 по 2002 год для всех англоязычных статьи, связанные с интервалом QT. Дополнительные источники данных включали библиографии статей, указанных в MEDLINE, опрос экспертов и представленные данные на встрече специалистов по синдрому удлиненного интервала QT.

Выбор исследования Мы выбрали для обзора реестры и серии клинических случаев исходы пациентов с удлиненным интервалом QT и влияние различных методы измерения интервала QT по результатам лечения пациентов. Десять исследований были идентифицированы, из которых 6 были включены в анализ.

Извлечение данных Качество данных определялось публикацией в рецензируемой литературе.

Синтез данных Оптимальное измерение интервала QT проблематично из-за отсутствия стандартизации и отсутствие данных о том, как лучше всего приспособиться к сердцу показатель.Надежная информация о правильном применении препаратов, удлиняющих интервал QT. мало. Хотя интервал QT не менее 500 миллисекунд обычно имеет было показано, что коррелирует с более высоким риском пуантах де torsades, есть нет установленного порога, ниже которого считается продление интервала QT без проаритмического риска. Следует оценить риск пуантах. у пациентов, которые собираются начать прием препаратов, удлиняющих интервал QT. Несмотря на то что неадекватные клинические исследования не позволяют предсказать абсолютный риск для отдельных пациенты, ситуации особенно высокого риска могут быть определены на основе клинических переменные.Предлагаем рекомендации по правильному мониторингу интервала QT. у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT.

Заключение Хотя использование препаратов, удлиняющих интервал QT, может предрасполагать к торсадам де пуанты, существует относительный недостаток информации, которая может помочь клиницистам и пациенты принимают оптимальные информированные решения о том, как лучше всего минимизировать риск этого серьезного осложнения.

Интервал QT на электрокардиограмме (ЭКГ) приобрел клиническое значение, в первую очередь потому, что увеличение этого интервала может предрасполагать к потенциально фатальная желудочковая аритмия, известная как пуанты.Множественные факторы причастны к удлинению интервала QT и torsades de pointes. Среди эти, неправильное использование препаратов, удлиняющих интервал QT, заслуживает особого внимания. внимание. Недавно цизаприд и грепафлоксацин были удалены из США. рынок лекарств из-за риска удлинения интервала QT и фатальных аритмий. ¹ ^{, 2} Необходимость удаления этих агентов из рынок был связан не только с неотъемлемыми свойствами лекарств, но и также к продемонстрированному отказу от правительственных предупреждений черного ящика и письма «Уважаемый доктор» для смягчения последствий неправильного назначения врачом.³

Чтобы снизить риск пуантах де torsades, поставщики медицинских услуг должны понять, что известно об интервале QT. В этой статье мы обращаемся к значение и измерение интервала QT, опишите факторы, влияющие на интервал QT, и оценить баланс риска и пользы от удлинения QT лекарства. Мы также оцениваем шаги, которые были предприняты для улучшения надлежащего управление риском, связанным с использованием удлинения интервала QT лекарства.

Литература для этого обзора систематически определялась поиском MEDLINE для всех англоязычных статей, опубликованных с 1966 по 2002 гг. связанные с интервалом QT (поисковые запросы: синдром удлиненного QT , смерть , исходы , регистры , серия случаев , интервал QT и измерение ), просмотр библиографий статей, указанных в MEDLINE, опрос экспертов, и рассмотрение данных, представленных на совещании экспертов по синдрому удлиненного интервала QT (LQTS).Мы выбрали для обзора реестры и серии случаев, изучающих клинические исходы пациентов с удлиненным интервалом QT и влияние различных методов измерения интервала QT на исходы пациентов. Было отобрано десять исследований поиском, из которых 6 были включены в анализ. ⁴ ^-9 Данные качество определялось публикациями в рецензируемой литературе.

Что такое интервал qt и как его следует измерять?

Интервал QT на поверхностной ЭКГ измеряется от начала комплекс QRS до конца зубца T.Таким образом, это электрокардиографический проявление деполяризации и реполяризации желудочков. Этот электрический деятельность сердца опосредуется через каналы, сложные молекулярные структуры внутри клеточной мембраны миокарда, которые регулируют поток ионов и вне сердечных клеток. Быстрый приток положительно заряженных ионов (натрия и кальций) приводит к нормальной деполяризации миокарда. Когда этот приток превышается отток ионов калия, происходит реполяризация миокарда.Нарушение работы ионных каналов приводит к внутриклеточному избытку положительно заряженные ионы из-за неадекватного оттока ионов калия или избыточного притока ионов натрия. Этот внутриклеточный избыток положительно заряженных ионов распространяется реполяризация желудочков и приводит к удлинению интервала QT. ¹⁰

В клинических условиях широко признано, что типичное измерение интервала QT подвержен существенной изменчивости, которая может затуманивать интерпретация.¹¹ ^{, 12} Эта изменчивость в результатах измерения интервала QT от биологических факторов, таких как суточный эффекты, различия в вегетативном тонусе, электролитах и лекарствах; технический факторов, включая окружающую среду, обработку записи и получение записи ЭКГ; и вариабельность внутри и между наблюдателями, в результате вариаций морфологии зубца Т, зашумленной исходной линии и наличия U-волн. Вариабельность между наблюдателями также является следствием отсутствия согласия среди экспертов о стандартизации подходов к измерению интервала QT.¹¹ ^{, 12} Хотя специалисты по интервалу QT утверждают, что вариабельность и погрешность измерения внутри и между наблюдателями выше, если скорректированный интервал QT (QTc) взят из компьютеризированного Алгоритмы ЭКГ, а не тщательные ручные измерения с высоким разрешением, автоматические считывания могут быть полезны для быстрой оценки безопасности пациента. ¹³ К сожалению, достоверных эмпирических данных нет. чтобы поддержать эту точку зрения. Кроме того, как показали недавние исследования состояния здоровья практикующих врачей, многие клиницисты просто не знают, как измерить Интервал QT.Тогда как 61% респондентов смогли определить, что такое QT интервал, отображаемый на ЭКГ, правильно измерили его только 36%. ¹⁴

Хотя стандартной практикой является измерение интервала QT по от начала комплекса QRS до конца зубца Т, актуальные методы измерения не стандартизированы. Поскольку интервал QT удлиняется при более низкой частоте сердечных сокращений и сокращении при более высокой частоте сердечных сокращений многие формулы имеют было предложено скорректировать эти вариации.Но существуют разногласия по поводу наиболее полезной коррекции пульса. ¹⁵ ^-18 Один из часто используемых формул является формула Базетта, в которой интервал QT настраивается на частоту сердечных сокращений путем деления ее на квадратный корень из интервала R-R (Рисунок 1, А). Однако эта формула подвергался критике за неточность при высокой частоте сердечных сокращений. ¹⁹ Другое формулы — это поправка кубического корня Фридерисии (интервал QT, деленный на кубический корень из интервала R-R) и уравнение линейной регрессии Фрамингема.¹⁶ ^{, 17} С эпидемиологической точки зрения, подход Фрамингема является наиболее обоснованным, поскольку он основан на эмпирических данные из большой выборки населения, а не на гипотетических рассуждениях. К сожалению, ни одно из этих исправлений не было изучено в сравнении с определить наиболее эффективную формулу для прогнозирования наиболее сильных риск для пуантах де torsades.

Группа экспертов по LQTS недавно признала отсутствие эмпирических данные для определения наилучшего подхода к измерению интервала QT.Эта группа созван в августе 2000 года для обсуждения текущих знаний о LQTS (см. Благодарность). В результате этой встречи комиссия предложила следующие 4 руководства ¹³ для измерения интервала QT, основанные на мнении экспертов:

Интервал QT следует измерять вручную, желательно используя один из отведений от конечностей, который лучше всего показывает конец зубца T на ЭКГ в 12 отведениях.
Интервал QT следует измерять с самого начала комплекса QRS до конца зубца Т и составляет в среднем от 3 до 5 ударов.Зубцы U, возможно, соответствующие поздней реполяризации клеток в средний миокард следует включать в измерение, только если они большие достаточно, чтобы казаться сливающимся с зубцом T.
Интервал QT следует измерять во время пика концентрация в плазме препарата, удлиняющего интервал QT.
Интервал QT следует скорректировать с учетом частоты сердечных сокращений. Поскольку лучший способ корректировки частоты сердечных сокращений не был определен предполагаемым исследований, комиссия не смогла дать окончательных рекомендаций в этом отношении.

Измерение интервала QT особенно сложно, если у пациента находится в фибрилляции предсердий, потому что интервал QT меняется от удара к удару в зависимости от интервала между последовательными зубцами R. К сожалению, там Нет единого мнения о том, как измерить интервал QT в этом случае. Немного врачи предлагают использовать те же шаги в вышеупомянутых рекомендациях. но в дальнейшем советуют усреднять измеренный интервал QT по 10 ударам.Другие предпочитают измерять интервалы QT, следующие за самым коротким и длинным R-R интервалов и разделите каждый на квадратный корень из интервала R-R, предшествующего Это. Среднее значение этих интервалов затем будет использоваться как скорректированный интервал QT. (Рисунок 1, Б).

Измерение интервала QT также затруднено при настройке широкий комплекс QRS, связанный либо с дефектами желудочковой проводимости, либо с стимуляцией Комплекс QRS. Это в первую очередь из-за отсутствия стандартного метода измерить интервал QT в этой настройке; данные о том, как лучше всего это сделать измерения не существует.Программа Pfizer Tikosyn указывает, что пока QTc должен быть не более 440 миллисекунд (мс) для запуска дофетилида в установка узкого комплекса QRS, QTc должен быть не более 500 мс при нарушении желудочковой проводимости. ²⁰ Это руководство может использоваться с другими препаратами, удлиняющими интервал QT, пока метод измерения интервала QT при желудочковой проводимости выявлена аномалия.

Некоторые утверждают, что интервал QT должен измеряться только кардиологами, но это предложение непрактично.В свете количества лекарств которые могут продлить интервал QT, другие врачи, особенно терапевты, семейные врачи и психиатры должны знать, как для измерения интервала QT или разработки систематических подходов к обеспечению точные измерения производятся в нужное время специалистами. Действительно, медсестры, фельдшеры и клинические фармацевты могут важная роль в этом отношении; при правильном обучении вполне вероятно, что они можно положиться для измерения интервала QT.Однако использование нескольких практикующие врачи измеряют интервал QT для принятия клинического решения создание нуждается в проверке в проспективных исследованиях.

Важно понимать, что предложенные методы исправления Интервал QT в первую очередь оценивался на предмет их корреляции с сердцем. показатель. Считается, что формула с наилучшей корреляцией с частотой сердечных сокращений быть максимально точным. Было бы очень важно, если бы эти формулы были проверены проспективно, а затем сравнены друг с другом в масштабные проспективные исследования.Таким образом можно было определить, какой из них наиболее сильно коррелирует с повышенным риском нежелательных клинических явлений (особенно смерть). Однако это будет непросто, потому что это может быть сложно. для выявления группы пациентов с достаточно высокой частотой событий, чтобы обеспечить адекватная статистическая мощность. В отсутствие таких исследований практикующие врачи должны осознавать сохраняющуюся неопределенность относительно наилучшего способа корректировки Интервал QT.

Факторы, влияющие на интервал qt

Хотя удобно думать, что удлинение интервала QT происходит из-за врожденных или приобретенных аномалий, это явление, вероятно, наиболее часто включает взаимодействие гена и окружающей среды.Чистое врожденное продление характеризующийся пожизненным удлинением интервала QT в окружающей среде, встречается редко, но несет высокий риск внезапной смерти. Сообщалось о нескольких формах врожденного LQTS, и 3 формы ( LQT1 , LQT2 , и LQT3 ) были хорошо охарактеризованы в предыдущих исследования. ²¹ Было обнаружено, что эти формы имеют отчетливо разные клинические исходы и клинические проявления, в том числе факторы, вызывающие клинические события и особенности ЭКГ.⁶ ^{, 22} Для Например, физическая активность имеет тенденцию запускать события в LQT1 , слуховые стимулы в LQT2 и отдых или сон в LQT3 . ⁷ ^{, 23} ^{, 24} каждый форма также была охарактеризована электрокардиографически определенной структурой зубцов T. ²⁵ Зубец T длительный в LQT1 , маленький и / или с выемкой в LQT2 и необычно долгое начало в LQT3 .²² Более важно то, что генотип LQTS, по-видимому, имеет значительное влияние на результат. ⁴ В исследовании используя большой международный реестр LQTS, было отмечено, что хотя риск сердечных событий был значительно выше среди пациентов с LQT1 и LQT2 , чем с LQT3 , частота летальных сердечных событий была значительно выше. выше в группе LQT3 . ⁶

При контакте с препаратами, удлиняющими интервал QT, люди без пожизненного При удлинении интервала QT может развиться удлинение интервала QT с или без torsades de pointes. или может вообще не развиться удлинение интервала QT.Даже после корректировки на другие факторы, которые могут продлить интервал QT, некоторые пациенты более вероятны чем другие, чтобы иметь удлинение QT при данной дозе препарата. Это наблюдение побудили исследователей предположить, что пациенты с приобретенным удлинением QT может иметь генетическую предрасположенность к этому. ⁸ ^{, 10} ^{, 26} Последние исследования показывают, что у таких пациентов может быть клинически скрытый ген мутации, которые приводят к явному удлинению интервала QT только при воздействии удлинения интервала QT лекарства.⁸ ^{, 10} ^{, 26}

Важно отметить, что у большинства пациентов с задокументированным приобретенные LQTS никогда не испытывали torsades de pointes, и многие пациенты с torsades de pointes имеют нормальный интервал QT незадолго до события. Это оказывается, что множество совпадающих обстоятельств, включая генетическую предрасположенность и удлиненный интервал QT (который может возникать внезапно и временно), необходимы для осаждения пуантах.

Факторы, предрасполагающие к удлинению интервала QT и повышенному риску торсадов де пуанты включают пожилой возраст, женский пол, низкую фракцию выброса левого желудочка, гипертрофия левого желудочка, ишемия, медленное сердцебиение и электролитные нарушения включая гипокалиемию и гипомагниемию. ⁵ ^{, 27} ^-34 Определенные лекарства также предрасполагают к удлинению интервала QT (затрагивают основные вопросы, связанные с окончанием жизни и для уточнения целей лечения (вставка).Обширный список этих препаратов можно найти на http://www.torsades.org. Что касается антиаритмических препаратов, удлиняющих интервал QT, риск торсадов де пуанты, кажется, наиболее высоки в течение первых нескольких дней после начала терапии. ³⁵ ^-37 По этой причине, врачи должны рассмотреть возможность приема пациентов в больницу перед началом такие препараты, практика, наиболее оправданная среди пациентов со структурным сердечным болезнь. За госпитализированными пациентами можно лучше наблюдать по предупреждающим признакам которые предшествуют пуантам torsades.При тщательном исследовании пациентов с суправентрикулярным тахикардии, исследователи сообщили, что 72-часовая госпитализация для начала антиаритмической терапии оказалась рентабельной. ³⁸

Коробчатая секция Ref IDBox. Потенциал некоторых лекарств в отношении удлинения интервала QT На основе опроса экспертов *

ОЧЕНЬ ВЕРОЯТНО

Антиаритмические средства
Амиодарон
Дизопирамид
Дофетилид
Ибутилид
Прокаинамид
Хинидин
Соталол

Антипсихотические средства
Тиоридазин

ВЕРОЯТНО

Антипсихотические средства
Пимозид
Зипразидон

ВОЗМОЖНО У ПАЦИЕНТОВ ВЫСОКОГО РИСКА

Противоинфекционные средства
Кларитромицин
Эритромицин
Гатифлоксацин
Пентамидин
Спарфлоксацин

Антипсихотические средства
Хлорпромазин
Галоперидол
Оланзапин
Рисперидон

Антидепрессанты
Амитриптилин
Дезипрамин
Имипрамин
Сертралин
Венлафаксин

Прочие
Дроперидол

НЕВЕРОЯТНО

Противомикробные препараты
Флуконазол
Левофлоксацин
Триметоприм-сульфаметоксазол

Антидепрессанты
Флуоксетин
Пароксетин

Препараты от мигрени
Суматриптан
Золмитриптан

Прочие
Метадон

ОЧЕНЬ НЕВЕРОЯТНО

Противомикробные препараты
Азитромицин
Ципрофлоксацин
Клиндамицин

Прочие
Исрадипин
Никардипин

НЕИЗВЕСТНО

Антипсихотические средства
Мезоридазин
Кветиапин

Антидепрессанты
Доксепин

Другое
Хлорохин
Домперидон
Фелбамат
Фоскарнет
Фосфенитоин
Индапамид
Моэксиприл / гидрохлоротиазид
Октреотид
Ондансетрон
Хинин
Такролимоксин
Тамролимоксин
Тамролимоксин

* «Очень вероятно» означает, что более 50% респондентов заявили, что они всегда проверял электрокардиограмму (ЭКГ) перед началом приема этого лекарства; «вероятно», 40% -49% респондентов заявили, что всегда будут проверять ЭКГ, когда начало приема этого лекарства; «возможно у пациентов из группы высокого риска» более 40% респондентов заявили, что всегда будут проверять ЭКГ у пациентов из группы высокого риска; «невероятно», 40–49% респондентов заявили, что никогда не будут проверять ЭКГ. при запуске этого лекарства; «очень маловероятно», более 50% респондентов заявили, что никогда не будут проверять ЭКГ при приеме этого лекарства; и «неизвестно» ответы на опрос не подходили ни к одной из других категорий.

Некоторые некардиальные препараты могут вызывать пуантах. напрямую блокируя токи калия или взаимодействуя с другими лекарствами (Таблица 1). Эти взаимодействия может быть чисто фармакодинамическим (оба препарата блокируют исходящие калиевые токи), чисто фармакокинетический (один препарат мешает клиренсу другого), или смешанного фармакодинамического и фармакокинетического происхождения. Пример чисто фармакодинамическое взаимодействие — взаимодействие хинидина и соталола — оба блокируют выходящие калиевые токи.Взаимодействие цизаприда и кетоконазола представляет собой пример чисто фармакокинетического взаимодействия. Кетоконазол ингибирует изофермент цитохрома P-450 3A4, который метаболизирует цизаприд, и это ингибирование приводит к повышению уровня цизаприда, который может увеличить QT продление и привести к пуантам де torsades. Пример смешанного взаимодействия это эритромицин и цизаприд. Оба препарата не только блокируют калий. тока, но эритромицин также ингибирует цитохром P-450 3A4.

Оценка баланса риска и пользы от продления интервалов

При использовании препаратов, удлиняющих интервал QT, врачи должны: убедиться, что потенциальные преимущества клинически важны, а риски сведены к минимуму. В частности, они должны определить, является ли вероятная выгода обосновывает потенциальный риск и должно делать это в свете излеченного состояния, конкретные обстоятельства пациента и другие доступные терапевтические опции.Например, лечение, увеличивающее интервал QT, является подходящим выбор, если он оказывает благотворное влияние на выживание. Однако большинство не доказано, что эти препараты улучшают выживаемость. Еще один сильный Причина использования такого лекарства в том, что оно значительно улучшит симптомы и заболеваемость по сравнению с другими вариантами лечения. В связи с этим лекарства которые обычно вызывают значительное удлинение интервала QT, следует использовать, только если нет других лекарства имеют сопоставимый положительный эффект при лечении того же состояния, если известно, что они превосходят другие доступные лекарства или потенциально превосходят их, или если другие лекарства несут другие более значительные риски.

Например, преимущества антиаритмической терапии наиболее очевидны, когда это приводит к немедленному прекращению устойчивой желудочковой аритмии. При применении антиаритмической терапии пациентам с симптомами хронического аритмии, риск может перевесить пользу, потому что немногие исследования показали значительный эффект от антиаритмической терапии в этой ситуации. ⁴³ Риски особенно сбивают с толку при применении антиаритмических средств. лекарства, которые ухудшают выживаемость.⁴⁴ ^-46

Риск torsades de pointes следует оценивать у пациентов, которые собираетесь начать прием препаратов, удлиняющих интервал QT. Хотя неадекватный клинические исследования не позволяют прогнозировать абсолютный риск для отдельных пациентов, Ситуации особо высокого риска могут быть определены на основе клинических переменных. Эта оценка требует знания свойств препарата, включая маршрут элиминации и лекарственных взаимодействий, знакомство с факторами, которые предрасполагают torsades de pointes и базовое измерение интервала QT.Например, соталол и дофетилид выводятся почками; таким образом, важно контролировать функция почек у пациентов, начинающих принимать эти лекарства, и уменьшить доза при нарушении функции почек. Чтобы избежать риска пуантах, врачи должны знать, что дофетилид значительно взаимодействует с часто используемые препараты, такие как верапамил и триметоприм-сульфаметоксазол.

Среди факторов, которые могут предрасполагать к torsades de pointes, гипокалиемия. и гипомагниемия особенно серьезны и поддаются лечению.Врачи следует контролировать уровень калия и магния у пациентов, которые начинают антиаритмические препараты. Лекарства, удлиняющие интервал QT, и дополнять их по мере необходимости, особенно у пациентов прием других лекарств, которые могут вызвать гипокалиемию или гипомагниемию.

Измерение исходного интервала QT также может иметь решающее значение при оценке риска возникновения пуантах де torsades у конкретного пациента. Однако, со многими лекарствами, которые могут вызвать удлинение интервала QT, риск торсадов де пуанты настолько низки, что большинство экспертов не рассматривают измерение интервала QT, чтобы быть рентабельным.Для некоторых из этих препаратов интервал QT необходимо измерить в тысячах пациентов, чтобы определить 1 человека с риском значительное удлинение интервала QT. Стоимость такой практики, на наш взгляд, превышает выгоды. Согласно опросу, проведенному экспертами LQTS, большинство всегда проверить ЭКГ до и после начала приема антиаритмических препаратов, одна треть до половины всегда проверяли ЭКГ до и после начала приема антипсихотиков препарата, и менее одной трети всегда проверяли бы ЭКГ до и после начала противоинфекционное средство или антидепрессант (вставка).По результатам этого опроса, предлагаем следующие рекомендации по правильному мониторингу QT интервал у пациентов, получающих препараты, удлиняющие интервал QT. Во-первых, ЭКГ должна регулярно проверяться до и после начала приема антиаритмических средств, которые может увеличивать интервал QT (таблица 1). Если у пациента исходно удлиненный QTc (> 450 мс у мужчин и> 460 мсек. у женщин при отсутствии дефектов межжелудочковой проводимости) важно стараться избегать приема всех препаратов, удлиняющих интервал QT.⁴⁷ Хотя это не абсолютное противопоказание к назначению препаратов, удлиняющих интервал QT, перед началом приема таких препаратов следует запросить мнение экспертов. Если пациент уже принимает антиаритмическое средство с этим потенциалом и еще необходимо добавить препарат, важно знать, может ли новый препарат также удлиняет интервал QT (рамка) или может взаимодействовать с антиаритмическими препаратами (Таблица 1). Если одно из этих событий есть возможность, следует рассмотреть альтернативный агент.Если нет альтернативы имеется в наличии и необходимо добавление препарата, следует провести ЭКГ для контроля интервала QT до и после начала приема нового препарата. Действительно, одновременное назначение препаратов, удлиняющих интервал QT, часто встречается в амбулаторных условиях. установка; однако клинические последствия такой практики неизвестны. ⁴⁸

Во-вторых, необходимо проверить ЭКГ до и после начала приема препарата, если этот препарат был признан экспертами LQTS очень вероятным, вероятный или возможный потенциал для удлинения интервала QT (Коробка).Если препарат был признан экспертами LQTS маловероятным или очень маловероятным. возможность вызвать удлинение интервала QT, проверка ЭКГ до и после начала препарат, особенно у пациентов с низким риском, может не понадобиться (Коробка).

Несмотря на эти рекомендации, остается неопределенность относительно конкретных взаимосвязь между степенью удлинения QT и риском угрозы жизни аритмии при приеме каждого отдельного препарата. Интервал QT не менее 500 мс обычно было показано, что коррелирует с более высоким риском пуантах де torsades, но нет установленного порога, ниже которого удлинение интервала QT считается свободным от проаритмического риска.⁹ ^{, 49} Таким образом, врачи остаются в большой неуверенности относительно того, когда остановить удлинение интервала QT. медикамент. Респонденты опроса LQTS с большей вероятностью остановили удлинение интервала QT. лекарства для QT 520 мс, чем для QT 500 мс. Однако следует Следует подчеркнуть, что нет четкого консенсуса относительно степени лекарственного Удлинение интервала QT, которое требует отмены препарата.

Несмотря на клиническую важность интервала QT, окончательная информация по клинической эпидемиологии интервала QT и его удлинению медикаментами на удивление не хватает.В нескольких исследованиях оценивалась взаимосвязь между интервал QT и исходы для пациентов. Даже для часто используемых антиаритмических таких препаратов, как соталол и амиодарон, эта связь не была адекватно исследовал. Недавно выпущенный на рынок состав дофетилид — единственный препарат от о которых такая взаимосвязь широко исследовалась и сообщалась. ²⁰ ^{, 50} Было продемонстрировано, что линейная существует связь между концентрацией дофетилида в плазме и среднее изменение от исходного уровня QTc.Также было показано, что отношения существует между дозой и концентрацией дофетилида и его эффективностью как а также риск torsades de pointes, связанный с его использованием. ²⁰ А прямая корреляция между частотой пуантах де торсад и увеличением от исходного уровня QTc также был доказан для дофетилида. ²⁰ Знание этих отношений должны позволить проницательному врачу сделать полуколичественный решение об использовании и дозировке дофетилида путем взвешивания рисков и предлагаемые преимущества предотвращения повторной фибрилляции или трепетания предсердий.Точно так же подробные рекомендации по дозированию и мониторингу являются частью продукта. маркировка двух последних одобренных антиаритмических средств, дофетилида и соталол. Маркировка лекарств, которые могут продлить интервал QT interval содержит предупреждения об их влиянии на интервал QT, которые клиницисты, назначающие эти препараты, должны знать об этом.

Было показано, что некоторые антипсихотические препараты удлиняют интервал QT. ⁵¹ ^{, 52} Недавние клинические эпидемиологические исследования. исследование продемонстрировало прямую зависимость между дозой пожилых антипсихотические препараты и риск внезапной смерти, но интервал QT был не измеряли в этом исследовании, чтобы изучить его корреляцию с внезапной смертью.⁵³ Недавно проведенное популяционное исследование подтвердило что антипсихотические препараты, которые, как известно, вызывают большее удлинение интервала QT, чем другие антипсихотические препараты были связаны с более высоким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. ⁵⁴ Следует отметить, что нет единого мнения относительно относительной вероятности torsades de pointes среди пациентов, получавших различные антипсихотические препараты лекарств, а также нет проспективных исследований, определяющих абсолютный риск аритмии. Этот недостаток данных оставляет практикующего врача в беде относительно терапевтических средств: необходимость антипсихотической терапии нельзя игнорировать, а пациенты с самые тяжелые психозы могут нуждаться в самых высоких дозах лекарств.Эти же пациенты также подвергаются более высокому риску несоблюдения предписанных методов лечения (включая пропуск и прием чрезмерного количества необходимых терапий) и развитию других состояний, таких как истощение электролитов или повышенная симпатическая активность, это может предрасполагать к torsades de pointes.

Кроме того, нет данных о том, как и когда контролировать интервал QT. при применении различных антипсихотических препаратов. Пока не будет получено больше данных, Вставка должна содержать некоторые рекомендации по этому поводу.Следует отметить, что из-за беспокойства подняли вопрос о риске удлинения интервала QT при приеме зипразидона, было начато исследование который случайным образом назначит более 15 000 пациентов с шизофренией к зипразидону и оланзапину. Основная конечная точка этого исследования — наличие всех причин смертность (Brian Strom, MD, неопубликованные данные, 2002).

Хинолоновые антибиотики также представляют собой сложную дилемму. Они используются на широкий спектр распространенных инфекций без проверки ЭКГ, обычно подход согласованные вышеупомянутыми экспертами LQTS (вставка).Тем не менее, единичные эпизоды torsades de pointes сообщалось в сочетании с хинолонами, ⁵⁵, и есть доказательства того, что хинолоны обычно Совместно с другими препаратами, удлиняющими интервал QT. ⁴⁸ Потому что огромной неуверенности в отношении эффектов одновременного использования удлинителя интервала QT лекарства, в настоящее время не рекомендуется никаких профилактических подходов, кроме попыток Избегайте приема хинолонов у пациентов, принимающих другие препараты, удлиняющие QT, или с факторы риска.

Управление рисками приема лекарств, удлиняющих интервал qt

До сих пор мы обсуждали роль практикующих врачей в управление риском приема препаратов, удлиняющих интервал QT, при лечении пациенты. Однако сфера управления рисками выходит за рамки здравоохранения. практикующих и включает регулирующие органы, фармацевтические компании и следователей.Например, регуляторы осознали потенциал несердечно-сосудистых заболеваний. препараты для удлинения интервала QT и потенциально опасные для жизни аритмии. Таким образом, нормативные документы по разработке лекарственных средств советуют, что все новые препараты должны быть оценены на предмет возможного воздействия на реполяризацию сердца. ⁵⁶

Рекомендации в этом отношении до недавнего времени были отрывочными. Еда США и Международная конференция Управления лекарственных средств (FDA) по гармонизации (ICH) Руководство S7A включает только общее упоминание сердечно-сосудистого тестирования. новых препаратов, что привело к отсутствию стандартизации доклинических и клинических сердечно-сосудистые препараты.⁵⁷ Например, не было указано, должно ли тестирование на наркотики исследовать эффект препарат на QTc или нескорректированном интервале QT. На этикетке дофетилида указано: на QTc (с использованием формулы Базетта), тогда как этикетка для соталола использует нескорректированный интервал QT.

В феврале 2002 г. было предложено руководство ICHS7B, и хотя оно еще не доработан, дает более конкретные указания по сердечной безопасности тестирование новых препаратов.⁵⁶ ICHS7B определяет что новые препараты должны быть протестированы в трех доклинических исследованиях: человеческий эфир-идет-идет анализ генных каналов для проверки блокады канала IKr, потенциала действия анализ продолжительности (APD), в котором используются собачьи волокна Пуркинье для проверки значительных Продление APD и ЭКГ грызунов in vivo с подробным описанием методы испытаний. В руководстве также говорится, что если показан исследуемый препарат в доклинических исследованиях вызвать некоторую блокаду канала IKr или продление APD, его потенциальные клинические риски должны быть тщательно оценены разработанные клинические испытания.Эти исследования должны иметь адекватные размеры выборки и следует обеспечить частую запись ЭКГ.

Хотя в предварительном руководстве ICHS7B отсутствуют данные о стандартах клинической оценки, есть надежда, что окончательная версия предоставит конкретные информация о стандартах клинической оценки соединений с и без опасные сигналы QT в доклинических испытаниях. Как известно, многие компании проверяют соединения и прекращают прием тех, в отношении которых поднят флаг на доклиническом уровне.Потенциальное преимущество такого подхода очевидно: побуждает остановить разработку препарата до сложных клинических проявлений стать проблемой. Однако в список препаратов, удлиняющих интервал QT, входит несколько которые обеспечивают существенную пользу для здоровья, и было бы неудачно, если бы лекарства с потенциалом очень положительного общего воздействия были отброшены раньше в развитии.

ICHS7B — одна из многих инициатив, недавно разработанных для улучшения кардиологическая безопасность новых препаратов.В ноябре 2001 года FDA объявило, что с осени 2002 года спонсоры должны предоставлять необработанные данные ЭКГ в цифровом формате. с аннотациями, позволяющими FDA независимо оценивать сердечную безопасность профиль новых препаратов. ⁵⁸ FDA также работает совместно с Министерством здравоохранения Канады разработать руководство по оценке удлинения интервала QT во время клинических испытаний. ⁴⁷ Окончательное руководство все еще ожидает рассмотрения. Благодаря этим инициативам регулирующие органы надеются стандартизировать доклинические и клинические исследования сердечно-сосудистой системы всех лекарств, что является важным приложить усилия для управления рисками, связанными с приемом препаратов, удлиняющих интервал QT.Однако не менее важным является четкое распространение этих рекомендаций. и четкая маркировка лекарств с потенциалом удлинения интервала QT, в частности, как они относятся к взаимодействиям, которые могут увеличить продолжительность.

В этой статье мы представляем обновление текущих знаний о Интервал QT и предлагаемые способы улучшения управления рисками удлинения QT лекарства. По мере накопления большего количества знаний по этой важной теме важно, чтобы эти знания распространялись своевременно и в стиль, легко понятный клиницистам.Пожалуй, самое удивительное вывод нашего обзора — относительная скудность информации, которая может помочь врачи и пациенты принимают информированные решения о лекарствах, которые могут продлить интервал QT.

3.Smalley W, Shatin D, Wysowski DK. и другие. Противопоказанное использование цизаприда: влияние Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов регулирующее действие. JAMA. 2000; 284: 3036-3039.Google Scholar4.Moss AJ, Zareba W, Kaufman ES. и другие.Повышенный риск аритмических событий при синдроме удлиненного интервала QT с мутациями в области пор калиевого канала человеческого гена ether-a-go-go. Тираж. 2002; 105: 794-799. Google Scholar 5. Локати Э. Х., Зареба В., Мосс А. Дж. и другие. Возрастные и половые различия клинических проявлений у пациентов с врожденным синдромом log QT: данные международного реестра LQTS. Тираж. 1998; 97: 2237-2244.Google Scholar 6. Zareba W, Moss AJ, Schwartz PJ. и другие.Влияние генотипа на клиническое течение синдрома удлиненного интервала QT. N Engl J Med. 1998; 339: 960-965.Google Scholar 7. Шварц П.Дж., Приори С.Г., Спаццолини К. и другие. Генотип-фенотипическая корреляция при синдроме удлиненного QT: геноспецифическая триггеры опасных для жизни аритмий. Тираж. 2001; 103: 89-95.Google Scholar8.Priori SG, Napolitano C, Schwartz PJ. Низкая пенетрантность при синдроме удлиненного QT: клиническое влияние. Тираж. 1999; 99: 529-533.Google Scholar 9.Мосс А.Дж., Шварц П.Дж., Крэмптон Р.С. и другие. Синдром удлиненного интервала QT: проспективное продольное исследование 328 семей. Тираж. , 1991; 84: 1136-1144.Google Scholar, 10. Вискин С. Синдромы удлиненного интервала QT и torsade de pointes. Ланцет. 1999; 354: 1625-1633. Google Scholar. 11. Морганрот Дж., Брозович Ф. В., Макдональд Дж. Т., Якобс Р. А.. Вариабельность измерения QT у здоровых мужчин, с последствиями для выбора аномального значения QT для прогнозирования токсичности лекарств и проаритмий. Am J Cardiol., 1991; 67: 774-776.Google Scholar, 12. Молнар Дж., Чжан Ф., Вайс Дж., Элерт Ф.А., Розенталь Дж. Суточный характер интервала QTc: как долго он продлен? возможное отношение к циркадным триггерам сердечно-сосудистых событий. J Am Coll Cardiol. 1996; 27: 76-83.Google Scholar 13. Андерсон М.Э., Аль-Хатиб С.М., Роден Д.М., Калифф Р.М. Реполяризация сердца: текущие знания, критические пробелы и новые подходы разработке лекарств и ведению пациентов. Am Heart J. 2002; 144: 769-781.Google Scholar14.Аллен ЛаПойнт, Аль-Хатиб С.М., Крамер Дж. М., Баттл Дж., Калифф Р.М. Недостаток знаний об интервале QT, который может повлиять на безопасность пациентов [аннотация]. J Am Coll Cardiol. 2002; 39: 125A. 15. Funck-Brentano C, Jaillon P. Интервал QT с коррекцией частоты: методы и ограничения. Am J Cardiol. 1993; 72: 17B-22B.Google Scholar 16. Гнаткова К., Малик М. «Оптимальные» формулы для коррекции сердечного ритма интервала QT. Pacing Clin Electrophysiol. 1999; 22: 1683-1687.Google Scholar17.Aytemir K, Maarouf N, Gallagher MM, Yap YG, Waktare JE, Malik M. Сравнение формул для коррекции сердечного ритма интервала QT в электрокардиограммы с упражнениями. Pacing Clin Electrophysiol. 1999; 22: 1397-1401.Google Scholar 18. Малик М. Проблемы коррекции сердечного ритма при оценке лекарственно-индуцированного QT продление интервала. J Cardiovasc Electrophysiol. 2001; 12: 411-420. Google Scholar, 19. Милне Дж. Р., Уорд Д. Е., Спуррелл Р. А., Камм А. Дж. Интервал QT с желудочковой стимуляцией: влияние частоты и упражнений. Pacing Clin Electrophysiol. 1982; 5: 352-358. Google Scholar, 20.

Монография по продукту дофетилида и подтверждение образования. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Pfizer Inc; Март 2000.

21. Цзян К.Э., Роден Д.М. Синдромы удлиненного интервала QT: генетические основы и клинические последствия. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 1-12. Google Scholar 22, Мосс А.Дж., Зареба В., Бенхорин Дж. и другие. Паттерны зубца Т на ЭКГ при генетически различных формах наследственного синдром удлиненного интервала QT. Тираж. 1995; 92: 2929-2934.Google Scholar23.Wilde AA, Jongbloed RJ, Doevendans PA. и другие. Слуховые стимулы как триггер аритмических событий позволяют дифференцировать связанные с HERG (LQTS2) от пациентов, связанных с KVLQT1 (LQTS1). J Am Coll Cardiol. 1999; 33: 327-332. Google Scholar, 24, Шварц П.Дж., Приори С.Г., Локати Э. и другие. Пациенты с синдромом удлиненного интервала QT с мутациями генов SCN5A и HERG имеют дифференциальную реакцию на блокаду каналов Na ⁺ и на повышение в частоте сердечных сокращений: значение для генной терапии. Тираж. 1995; 92: 3381-3386.Google Scholar 25. Чжан Л., Тимоти К.В., Винсент Г.М. и другие. Спектр паттернов ST-T и параметры реполяризации у врожденных Синдром удлиненного интервала QT: данные ЭКГ определяют генотипы. Тираж. 2000; 102: 2849-2855.Google Scholar 26 Донгер К., Данжой И., Бертет М. и другие. С-концевая миссенс-мутация KVLQT1 вызывает формальный синдром удлиненного интервала QT. Тираж. 1997; 96: 2778-2781.Google Scholar 27. Рирдон М., Малик М. Изменение интервала QT с возрастом у явно здорового пожилого населения. Clin Cardiol. 1996; 19: 949-952. Google Scholar. 28. Анве С. Удлинение интервала QT при остром инфаркте миокарда. Eur Heart J. 1985; 6 (приложение D): 85-95.Google Scholar 29.Rebeiz AG, Al-Khatib SM. Случай тяжелого удлинения интервала QT, вызванного ишемией. Clin Cardiol. 2001; 24: 750.Google Scholar 30. Хан И.А. Клинические и терапевтические аспекты врожденного и приобретенного удлиненного интервала QT синдром. Am J Med. 2002; 112: 58-66. Google Scholar. 31. Кей Г.Н., Пламб В.Дж., Арчиниегас Дж. Г., Хенторн Р.В., Уолдо А.Л.Torsade de pointes: длинная-короткая инициирующая последовательность и другие клинические Особенности: наблюдение у 32 больных. J Am Coll Cardiol. 1983; 2: 806-817.Google Scholar32.Roden DM. Риски и преимущества антиаритмической терапии. N Engl J Med. 1994; 331: 785-791.Google Scholar 33.Roden DM. Механизмы и лечение проаритмий. Am J Cardiol. 1998; 82: 49I-57I. Google Scholar 34.Makkar RR, Fromm BS, Steinmen RT, Meissner MD, Lehmann MH. Женский пол как фактор риска torsades de pointes, связанных с сердечно-сосудистые препараты. JAMA. 1993; 270: 2590-2597. Google Scholar, 35. Майзель У.Х., Кунц К.М., Реймольд С.К. и другие. Риск начала антиаритмической лекарственной терапии при фибрилляции предсердий у пациентов, поступивших в университетскую больницу. Ann Intern Med. 1997; 127: 281-284.Google Scholar 36. Chung MK, Schweikert RA, Wilkoff BL. и другие. Госпитализация для начала антиаритмической терапии с соталол при предсердной аритмии требуется? результативность стационарного мониторинга и прогнозирование риска серьезных осложнений аритмии. J Am Coll Cardiol. 1998; 32: 169-176.Google Scholar 37. Торп-Педерсен С., Моллер М., Блох-Томсен PE. и другие. Дофетилид у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и левожелудочковым дисфункция. N Engl J Med. 1999; 341: 857-865.Google Scholar 38, Саймонс Г.Р., Эйзенштейн Е.Л., Шоу Л.Дж., Марк ДБ, Притчетт Е.Л. Экономическая эффективность начала антиаритмической терапии в стационаре при суправентрикулярной тахикардии. Am J Cardiol. 1997; 80: 1551-1557. Google Scholar, 39. Клиническая фармакология [база данных онлайн].Тампа, Флорида: Gold Standard Multimedia Inc; 2002. Доступно по адресу: http://cp.gsm.com. Проверено 17 сентября 2002 г. 40. Рекомендации USPDI для пациента. МИКРОМЕДЭКС [база данных онлайн]. Стэмфорд, Коннектикут: Thomson Corp. Healthcare Series Vol 114. Срок действия: Декабрь 2002 г. Доступно по адресу: http://www.micromedex.com. Доступно 2 апреля 2003 г. 41.

Tatro DS. Факты о лекарственном взаимодействии . Сент-Луис, Миссури: факты и сравнения; 2002.

42.

Hansten PD, Horn JR. Анализ лекарственного взаимодействия Ханстена и Хорна и Управление .Сент-Луис, Миссури: факты и сравнения; 2002.

43. Pacific A, Hohnloser SH, Williams JH. и другие. Профилактика шока имплантируемого дефибриллятора путем лечения соталолом. N Engl J Med. 1999; 340: 1855-1862.Google Scholar 44.Morganroth J, Goin J. Смертность, связанная с хинидином, при краткосрочном и среднесрочном лечении желудочковые аритмии: метаанализ. Тираж. , 1991; 84: 1977-1983. Google Scholar, 45. Коплен С.Е., Антман Е.М., Берлин Дж. А., Хьюитт П., Чалмерс Т.С. Эффективность и безопасность хинидиновой терапии для поддержания синусового ритма после кардиоверсии: метаанализ рандомизированных контрольных исследований. Тираж. 1990; 82: 1106-1116. Google Scholar, 46. Вальдо А.Л., Камм А.Дж., де Руйтер Х. и другие. Влияние d-соталола на смертность пациентов с левым желудочком дисфункция после недавнего и отдаленного инфаркта миокарда. Ланцет. 1996; 348: 7-12. Google Scholar. 48. Куртис Л.Х., Остбай Т., Сендерский В. и другие. Назначение препаратов, удлиняющих интервал QT, в большой национальной амбулатории численность населения. Am J Med. 2003; 114: 135-141.Google Scholar 49.Bednar MM, Harrigan EP, Anziano RJ, Camm AJ, Ruskin JN.Интервал QT. Prog Cardiovasc Dis. 2001; 43: 1-45.Google Scholar 50. Демолис Дж. Л., Фанк-Брентано С., Роперс Дж., Гаданфар М., Николс Д. Д., Джайон П. Влияние дофетилида на продолжительность и дисперсию интервала QT при различных частота сердечных сокращений во время упражнений у человека. Тираж. 1996; 94: 1592-1599.Google Scholar 51.Reilly JG, Ayis SA, Ferrier IN, Jones SJ, Thomas SH. Нарушения интервала QTc и психотропная лекарственная терапия в психиатрии. пациенты. Ланцет. 2000; 355: 1048-1052.Google Scholar52.Glassman AH, Bigger JT. Антипсихотические препараты: удлиненный интервал QTc, пуанты с торсадой и внезапная смерть. Am J Psychiatry. 2001; 158: 1774-1782.Google Scholar 53. Ray WA, Meredith S, Thapa PB, Meador KG, Hall K, Murray KT. Антипсихотики и риск внезапной сердечной смерти. Arch Gen Psychiatry. 2001; 58: 1161-1167. Google Scholar. 54. Хеннесси С., Билкер В. Б., Кнаусс Дж. С. и другие. Остановка сердца и желудочковые аритмии у пациентов, принимающих антипсихотические препараты препараты: когортное исследование с использованием административных данных. BMJ. 2002; 325: 1070-1074.Google Scholar 55. Андерсон М.Э., Мазур А., Ян Т., Роден Д.М. Свойства антагонистов калиевого тока и проаритмические последствия хинолоновых антибиотиков. J Pharmacol Exp Ther. 2001; 296: 806-810.Google Scholar 56.

ICHS7B Фармакологические исследования безопасности для оценки потенциала для отсроченной реполяризации желудочков (удлинения интервала QT) у человека Фармацевтика. Вашингтон, округ Колумбия: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; 2002.

57.

ICHS7A Исследования фармакологии безопасности фармацевтических препаратов для человека. Вашингтон, округ Колумбия: Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США; 2001.

Синдром удлиненного интервала QT

(LQTS) | Johns Hopkins Medicine

Синдром удлиненного интервала QT (LQTS) — это аномальная особенность электрической системы сердца, которая может привести к потенциально опасной для жизни аритмии, называемой torsades de pointes, (произносится torsad de pwant). Torsades de pointes может привести к обмороку (обмороку) или внезапной сердечной смерти.

Что происходит во время LQTS?

Электричество — это то, что заставляет сердечную мышцу биться.Электрический ток, генерируемый химическим процессом в мышечных клетках, заставляет сердце сокращаться и откачивать кровь.

Термин «длинный QT» относится к электрической активности сердца, отображаемой на электрокардиограмме (ЭКГ или ЭКГ). Доктора называют разные волны на графике ЭКГ P, Q, R, S и T. Буквы с Q по T соответствуют «перезарядке» (реполяризации) сердечных клеток после сокращения мышцы. Нарушения в клетках сердца могут замедлить процесс перезарядки электричества, удлиняя интервал QT, как показано на ЭКГ.

Каковы симптомы LQTS?

У некоторых людей симптомы отсутствуют, и им ставят диагноз только тогда, когда они получают ЭКГ по другим причинам. Или они могут быть диагностированы, когда у членов семьи обнаруживается генетический LQTS. Если появляются симптомы, они могут включать:

Сердцебиение (трепетание в груди)
Судорожная активность, вызванная недостаточным притоком крови к мозгу
Обморок (головокружение или обморок)
Внезапная остановка сердца

Каковы осложнения LQTS?

LQTS может вызвать torsades de pointes , нерегулярный ритм в желудочках — нижних камерах сердца.Желудочки сокращаются более 200 раз в минуту, что приводит к внезапному падению артериального давления. Хотя это часто останавливается само по себе, постоянные torsades de pointes могут привести к фибрилляции желудочков, что может вызвать внезапную сердечную смерть.

Что вызывает LQTS?

LQTS можно разделить на врожденный (наследственный, генетический) или приобретенный (вызванный каким-либо заболеванием, лекарством или событием).

Врожденный (унаследованный) LQTS

Люди с врожденным LQTS имеют генетическую мутацию, которая влияет на натриевые или калиевые каналы в сердце.Натрий и калий помогают вырабатывать электричество внутри клеток.

Детям может быть поставлен диагноз в младенчестве или позже, либо из-за приступов судорог или остановки сердца, либо из-за известных членов семьи, у которых есть мутация. У младенцев даже диагностировали внутриутробный диагноз. К 15 годам мальчики чаще, чем девочки заболевают опасным сердечным приступом из-за LQTS.

С другой стороны, есть люди, члены семьи которых имеют LQTS и разделяют генетическую мутацию, но сами никогда не имеют симптомов.Это может быть связано с тем, что их LQTS очень слабый или потому, что они не подвергались воздействию «правильной» комбинации триггерных состояний или лекарств.

Любой, у кого диагностирован врожденный LQTS, должен сообщить об этом членам семьи, чтобы они могли пройти обследование.

Приобретен LQTS

Приобретенный синдром удлиненного интервала QT является результатом состояний, лекарств или событий, которые удлиняют интервал QT. Это чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Прекращение приема лекарств и / или исправление состояния, вызывающего LQTS, часто решает проблему.Иногда симптомы вызваны не одним, а несколькими триггерами — например, генетической мутацией в сочетании с лекарством, удлиняющим интервал QT.

Условия срабатывания

Электролитный дисбаланс

Дефицит калия (гипокалиемия)
Дефицит магния (гипомагниемия)
Дефицит кальция в крови (гипокальциемия)

Другие условия

Недоедание
Гипотиреоз
История болезни сердца, включая сердечную недостаточность, инфаркт, гипертрофию левого желудочка или брадикардию
История инсульта

Лекарства, вызывающие действие

Широкий спектр лекарств может удлинять интервал QT.Если вам был поставлен диагноз LQTS, проконсультируйтесь с врачом, чтобы узнать, какие препараты подвергают вас риску. Наиболее распространенные виды препаратов:

Антибиотики
Противогрибковые
Антиаритмические

Редко грейпфрутовый сок может увеличить риск опасного сердечного приступа в сочетании с провоцирующим лекарством.

Как диагностируется LQTS?

Некоторые диагностические тесты проводятся на месте в кабинете врача или больнице.Другие тесты позволяют следить дома за вашим распорядком дня. Щелкните каждый метод, чтобы узнать больше.

Диагностические тесты на месте

Электрокардиограмма (ЭКГ или ЭКГ) : провода, прикрепленные к различным частям вашего тела, чтобы построить график электрического ритма вашего сердца
Тест с физической нагрузкой : ЭКГ, записанная во время интенсивных тренировок
Испытания возможных триггерных препаратов
Тесты на дефицит магния, калия и кальция в крови (электролитный дисбаланс)
Генетическое тестирование

Домашние диагностические мониторы

Монитор Холтера : портативный ЭКГ, который вы носите непрерывно от одного до семи дней для записи сердечного ритма с течением времени
Монитор событий: портативный ЭКГ, который вы носите в течение одного или двух месяцев, который записывает, только когда запускается ненормальным сердечным ритмом или когда вы активируете его вручную
Имплантируемый монитор: крошечный монитор событий, вставленный под кожу, который носят несколько лет для записи редко происходящих событий

Генетическое тестирование

Если есть подозрение на врожденный LQTS, наши консультанты по генетическим вопросам могут помочь вам с генетическим тестированием для подтверждения основной причины.После выявления генетической причины члены семьи из группы риска могут рассмотреть вопрос о генетическом тестировании, чтобы определить, находятся ли они в группе риска.

Как лечится LQTS?

Лечение LQTS будет зависеть от типа и тяжести симптомов.

Обработка унаследованных LQTS

Прием бета-адреноблокаторов
Прием препаратов для контроля сердечного ритма (антиаритмических)
Избегайте триггеров, таких как плавание или интенсивные упражнения
Установка кардиостимулятора
Установка имплантируемого кардио-дефибриллятора

Обработка приобретенных LQTS

Прекращение приема любых триггерных препаратов
Лечение любых основных состояний или недостатков
Прием препаратов для контроля сердечного ритма (антиаритмических)
Установка кардиостимулятора или имплантируемого кардиодефибриллятора

Узнайте больше об аритмиях или посетите Центр электрофизиологии и аритмии Джонса Хопкинса

Опасности удлинения интервала QTc и лекарства, используемые для лечения рака

25 августа 2011 г.

Читать 5 мин.

ДОБАВИТЬ ТЕМУ В СООБЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ

Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на

Укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать сообщения о публикации новых статей.Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос. Пожалуйста, попробуйте позже. Если проблема не исчезнет, обратитесь по адресу [email protected].
Вернуться к Healio
Интервал QT — изображение электрокардиограммы. деполяризации и реполяризации желудочков. Измеряется с самого начала комплекса QRS до окончания зубца Т на ЭКГ.Потому что пульс может влияют на интервал QT — интервал QT удлиняется с брадикардией и укорачивается при тахикардии — рекомендуется рассчитать скорректированный QT интервал.
Длина скорректированного интервала QT (QTc) имеет много факторы, включая электролитные нарушения, суточный эффект, расовую принадлежность, вегетативную колебания, вариабельность ЭКГ и человеческий фактор. Лекарства также могут вызывать удлинение интервала QTc. Чаще всего принимают лекарства через различные механизмы, блокируют выпрямительный ток калия (выход K, вызывающий реполяризация сердечной ткани).Это вызывает задержку быстрого реполяризация клетки и, таким образом, увеличивает продолжительность потенциала действия. Это увеличение продолжительности потенциала действия отражается как удлинение интервала QTc при чтении ЭКГ. Удлинение QTc — одно из самых распространенные причины, по которым лекарства удаляются с рынка или ограничиваются.

Пол Моралес
Пациенты с удлиненным интервалом QTc находятся на риск развития torsade de pointes (торсады).Torsade de pointes — это желудочковая тахикардия, характеризующаяся колебанием QRS комплексы вокруг электрокардиографического фона. Торсадес — это опасная для жизни аритмия, но не у всех пациентов с удлиненным QTc развивает торсады. Пациенты с большей вероятностью испытают торсады, если: до удлинения QTc у них есть факторы риска лекарственно-индуцированного QTc продление. Эти факторы риска включают женский пол, структурное повреждение сердца. (инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, порок клапана сердца или кардиомиопатия), гипокалиемия, несколько препаратов или агентов, удлиняющих интервал QT, удлинение исходного QTc (> 450 мс), в семейном анамнезе врожденное удлинение QTc и ранее торсады, вызванные лекарствами.Факторы риска лекарственно-индуцированного удлинения QTc у пациентов имеют более высокий риск развития торсадов, если у них удлиненный интервал QTc.
интервалов QTc менее 440 мс считаются в норме у здоровых пациентов. Интервалы QTc от 440 мс до 460 мс у мужчин и 440 мсек. до 470 мс у женщин считаются пограничными.
Антрациклиновая химиотерапия связана с ЭКГ изменения, в том числе снижение напряжения QRS; Изменения ST-T; продление интервала QTc; развитие поздних потенциалов желудочков; и различные аритмии.Факторы риска, которые были выявлены для развития сердечной токсичность при терапии антрациклинами включает кумулятивную дозу; возраст, сердце облучение; одновременный прием других кардиотоксических препаратов; и лежащие в основе сердечные заболевания. Клетки сердца имеют пониженное количество антиоксидантных ферментов, и предполагается, что это делает сердечную ткань более уязвимой для свободных радикалы, образованные антрациклинами, вызывающие гибель сердечных клеток.
5-FU имеет сердечную токсичность, связанную с его администрация в виде непрерывной инфузии.У этого агента очень мало факторов риска при сердечной токсичности, включая ишемическую болезнь сердца и облучение в анамнезе. Механизм сердечной токсичности еще не установлен.
Триоксид мышьяка, используемый при лечении острых промиелоцитарный лейкоз, имеет очень высокую частоту удлинения QTc, но низкую частота возникновения торсад. Мышьяк блокирует реполяризацию K, а также вызывает снижение экспрессии К-каналов клеточной поверхности. Несмотря на высокий частота увеличения интервала QTc, низкая частота торсадов может быть объясняется активацией препарата К-АТФазы, которая способствует реполяризация.
Сунитиниб (Сутент, CPPI CV), дазатиниб (Sprycel, Bristol-Myers Squibb), вандетаниб (IPR Pharms), сорафениб (Nexavar, Bayer), лапатиниб (Tykerb, SmithKline Beecham) и нилотиниб (Tasigna, Novartis) имеют все показали, что удлиняют интервал QTc. Хотя еще не было установлено, как эти препараты удлиняют QTc, сунитиниб показал взаимодействуют с геном hERG . Ген hERG кодирует ион K каналы, ответственные за реполяризацию сердечной ткани.
Мезилат эрибулина (Halaven, Eisai) не является таксаном. ингибитор микротрубочек, используемый у пациентов с метастатическим раком молочной железы, у которых есть получил как минимум две предыдущие схемы химиотерапии. В открытых исследованиях у пациентов, принимавших эрибулин, наблюдалось удлинение интервала QT, независимо от полученная дозировка. Механизм действия этого взаимодействия не изучен. на данный момент.
Соединения платины (цисплатин и карбоплатин), а также поскольку таксаны могут быть связаны с удлинением QTc.Это сложно для установить, вызывают ли эти агенты удлинение QTc или они способствуют Удлинение интервала QT, вызванное одновременным проведением химиотерапии.
Несколько лекарств, используемых в качестве поддерживающей терапии в пациенты, получающие химиотерапию, также могут вызывать удлинение интервала QTc. За Например, метадон, используемый для лечения хронической боли у онкологических больных, блокирует K реполяризация. Блокада реполяризации метадоном зависит от дозы. блокада. Антагонисты 5-HT3 — ондансетрон, гранисетрон и доласетрон (Анземет, Санофи-Авентис) — также было показано, что они удлиняют QTc. интервал.Фторхинолоны, используемые для лечения пациентов с нейтропенической лихорадкой, могут также вызывают удлинение интервала QT.
Клиницисты должны оценивать риски по сравнению с преимуществами и снижать модифицируемые факторы риска для пациентов, начинающих химиотерапию, известные несут риск удлинения интервала QTc. Это включает в себя тщательное обзор профиля для препаратов, удлиняющих QTc и корректирующих электролиты аномалии.
Нет конкретных указаний относительно того, как руководство по терапии у пациентов с риском удлинения интервала QT с антрациклинами / 5-ФУ или пациенты, у которых наблюдается удлинение интервала QT на фоне активной терапии.Следовать общие рекомендации и оценка риска и пользы.
Вкладыш мышьяка в упаковку содержит следующее: Рекомендации: Перед терапией выполните ЭКГ в 12 отведениях, скорректируйте уже существующие электролитные нарушения и, если возможно, препараты, которые, как известно, продлевают Интервал QT следует прекратить. Для базового QTc более 500 мс, корректирующие меры должны быть завершены, затем повторно оценить ЭКГ перед с учетом начала терапии. Во время терапии поддерживайте уровень калия на уровне более 4 мг-экв / л и уровень магния более 1.8 мг / дл. Пациенты, которые достижение абсолютного значения интервала QT более 500 мс, необходимо провести повторную оценку, и следует принять немедленные меры для устранения любого возможного сопутствующего риска. факторы.
Риск / польза от продолжения приема мышьяка по сравнению с приостановкой приема Следует рассмотреть возможность лечения триоксидом. Если обморок, учащенное или нерегулярное сердцебиение развивается, больного необходимо госпитализировать для наблюдения; электролитные лаборатории должны быть оценены; терапию триоксидом мышьяка следует временно прекратить пока интервал QTc не уменьшится до менее 460 мс и электролит исправлены отклонения; прекращаются обмороки и нерегулярное сердцебиение.
Данные недоступны для принятия терапевтических решений, если у пациента наблюдается удлинение интервала QT при приеме TKI. Можно использовать дазатиниб если клинически целесообразно. Было показано, что дазатиниб увеличивает интервал QTc до в меньшей степени по сравнению с другими TKI (7-13,4 мс в одной фазе 2 клинических испытание). Это привело к предположению, что дазатиниб безопаснее для пациентов в риск удлинения QTc.
Вкладыш эрибулина в упаковку содержит следующее: рекомендации: мониторинг ЭКГ рекомендуется, если терапия начата в пациенты с застойной сердечной недостаточностью; брадиаритмии; наркотики, известные увеличивают интервал QT, включая антиаритмические препараты класса Ia и III; и электролитные нарушения.Устраните аномалии электролитов перед началом эрибулина и периодически контролируйте эти электролитные лаборатории во время лечения. Избегайте применения эрибулина у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
Доступны несколько онлайн-ресурсов, которые помогут определить принимает ли пациент лекарства, которые могут увеличить риск QT продление. Эти ресурсы включают Центр образования Аризоны и Исследования в области терапии (www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm) и Фармацевт США (www.uspharmacist.com/content/d/health_systems/c/26648/).
Поль Моралес, PharmD, специализируется на аптеке. онколог в Медицинском центре Университета Миннесоты, Фэрвью, и Медицинский центр Мейпл-Гроув, Фэрвью, Миннесота. Он не сообщает раскрытие финансовой информации.
Для дополнительной информации:
Bagnes C. Curr Drug Saf. 2010; 5: 93-96.
Гупта А. Am Heart J. 2007; 153: 891-899.
Strevel EL. J Clin Oncol. 2007; 25: 3362-3371.
ДОБАВИТЬ ТЕМУ В СООБЩЕНИЯ ПО ЭЛЕКТРОННОЙ ПОЧТЕ
Получать электронное письмо, когда новые статьи публикуются на
Укажите свой адрес электронной почты, чтобы получать сообщения о публикации новых статей. Подписаться Нам не удалось обработать ваш запрос.Пожалуйста, попробуйте позже. Если проблема не исчезнет, обратитесь по адресу [email protected].
Вернуться к Healio
Какие препараты удлиняют интервал QT и могут привести к torsade de pointes?
Автор
Джатин Дэйв, доктор медицины, магистр здравоохранения Клинический инструктор по совместительству, медицинский факультет Гарвардской медицинской школы; Лечащий врач отделения старения отделения медицины больницы Бригама и женщин; Медицинский директор по гериатрии, Tufts Health Plan
Раскрытие информации: Служить (d) в качестве директора, должностного лица, партнера, сотрудника, советника, консультанта или попечителя для: Tufts Health Plan, некоммерческой организации.
Соавтор (ы)
Майкл Дж. Бессетт, доктор медицины, FACEP Директор отделения неотложной медицины, Медицинский центр Джерси-Сити
Майкл Дж. Бессетт, доктор медицины, FACEP является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей неотложной помощи
Раскрытие информации: не раскрывать.
Гэри Сетник, доктор медицины , заведующий отделением неотложной медицины, больница Маунт-Оберн; Доцент кафедры неотложной медицины Гарвардской медицинской школы
Гэри Сетник, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа врачей неотложной помощи, Общества академической неотложной медицины, Национальной ассоциации врачей скорой помощи
Раскрытие информации: медицинский директор : SironaHealth.
Теодор Дж. Гаэта, DO, MPH, FACEP Клинический адъюнкт-профессор, кафедра неотложной медицины, Медицинский колледж Вайля Корнелла; Заместитель председателя и программный директор резидентуры по неотложной медицине, Департамент неотложной медицины, Методистская больница Нью-Йорка; Академический председатель, адъюнкт-профессор кафедры неотложной медицины, медицинский факультет Университета Святого Георгия
Теодор Дж. Гаэта, DO, MPH, FACEP является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж врачей скорой помощи, Нью-Йоркская медицинская академия, Общество по академической неотложной медицине, Совет директоров резидентуры по неотложной медицине, клерк-директор по неотложной медицине, Альянс клинического образования
Раскрытие: нечего раскрывать.
Реват Лакхиа, доктор медицины Посещающий персонал, отделение внутренней медицины, Бригам и женская больница; Аспирант в области общественного здравоохранения, Департамент здравоохранения, Университет Вест-Честера, Пенсильвании,
Реват Лакхиа, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Медицинский совет Индии
Раскрытие информации: не подлежит разглашению.
Специальная редакционная коллегия
Франсиско Талавера, фармацевт, доктор философии Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference
Раскрытие информации: Получил зарплату от Medscape за работу.для: Medscape.
Брайан Ольшанский, доктор медицины Заслуженный профессор медицины, кафедра внутренней медицины, Медицинский колледж Университета Айовы
Брайан Ольшанский, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американского кардиологического колледжа, Американской кардиологической ассоциации, Общества кардиоэлектрофизиологов , Heart Rhythm Society
Раскрытие информации: Служить (г) в качестве директора, должностного лица, партнера, сотрудника, советника, консультанта или попечителя для: On-X Cryolife; Лундбек
Выступать (г) в качестве докладчика или члена бюро докладчиков для: On-X Cryolife; Lundbeck
Amarin — председатель DSMB для: Boehringer Ingelheim — национального координатора GLORIA AF.
Главный редактор
Михаэль Ф. Эль-Чами, доктор медицины Доцент, кафедра медицины, отделение кардиологии, отделение электрофизиологии, медицинский факультет Университета Эмори
Майкл Ф. Эль-Чами, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Alpha Omega Alpha, Американский колледж кардиологии, Американская кардиологическая ассоциация, Общество сердечного ритма
Раскрытие информации: Служить (d) в качестве директора, должностного лица, партнера, сотрудника, советника, консультанта или попечителя для: Medtronic; Boston Scientific
Получил грант / средства на исследования от Medtronic Inc для главного исследователя.
Дополнительные участники
Джастин Д. Перлман, доктор медицины, мед. Калифорния, Лос-Анджелес, Медицинская школа Дэвида Геффена
Джастин Д. Перлман, доктор медицинских наук, магистр медицины, доктор философии, FACC, MA является членом следующих медицинских обществ: Американского колледжа кардиологии, Международного общества магнитного резонанса в медицине, Американского колледжа Врачи, Американская федерация медицинских исследований, Радиологическое общество Северной Америки
Раскрытие: Ничего не говорится.
Благодарности
Авторы и редакторы Medscape Reference с благодарностью признают вклад предыдущих авторов Джона Майкла Газиано, доктора медицины, магистра здравоохранения, и Шелдона Якобсона, доктора медицины, в разработку и написание исходных статей.
В центре внимания анестезиологическое лечение
ВВЕДЕНИЕ
Синдром удлиненного интервала QT (LQTS) — это нарушение сердечной проводимости, характеризующееся удлинением и повышенной дисперсией реполяризации желудочков, проявляющейся удлинением интервала QT на поверхностной электрокардиографии (ЭКГ).Эта ненормальная реполяризация, когда она усиливается симпатической активностью, может привести к образованию цепей повторного входа и может проявляться обмороками, судорогами или torsades de pointes (TdP), фибрилляцией желудочков и, следовательно, внезапной сердечной смертью ^[ ¹ ^]. Кроме того, есть и другие признаки торсадогенного свойства лекарства: дисперсия QT (разница между самым длинным и самым коротким интервалом QT) и трансмуральная дисперсия реполяризации (TDR) (время между пиком и концом зубца T в прекардиальный отведение) ^[ ² ^].Традиционно LQTS делится на врожденную (c-LQTS) и приобретенную (a-LQTS) формы. LQTS, вызванный лекарствами, является наиболее частой причиной a-LQTS; Фактически, исследование Schwartz et al. ^[ ³ ^] из 670 пациентов в Международном регистре LQTS показало, что анестезия может вызвать LQTS.
Девяносто пять процентов LQTS, вызванного лекарствами, вызваны блокированием быстрого компонента позднего корректирующего калиевого тока (I _k -r), который физиологически обеспечивает быстрый отток калия ^[ ⁴ ^].I _kr и медленный компонент того же канала (I _k -s) ответственны за реполяризацию кардиомиоцитов. Некоторые анестетики и некоторые препараты, используемые для премедикации, могут привести к удлинению интервала QT. Доступные данные о предотвращении летального TdP во время анестезии у пациентов с c-LQTS скудны и противоречивы: были опубликованы только отчеты о клинических случаях и небольшие серии случаев с разными исходами, даже при использовании одного и того же анестетика ^[ ² ^, ⁵ ^— ¹⁹ ^].Хотя a-LQTS представляет значительный интерес, этот обзор сосредоточен на рекомендациях по анестезии для пациентов с диагнозом c-LQTS. Наша цель — предоставить некоторые ключевые моменты, которые могли бы помочь как кардиологам, так и анестезиологам при приближении к пациенту с кандидатом LQTS для анестезиологических процедур. Сначала мы описываем, каких препаратов следует избегать в LQTS, а затем переходим к конкретной теме обзора, описывающей анестезиологическое лечение пациентов с LQTS.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, КОТОРЫЕ НЕОБХОДИМО ИЗБЕЖАТЬ В LQTS
Известно, что некоторые лекарства, в том числе некоторые анестетики, способствуют удлинению интервала QT.Учитывая, что не все агенты, удлиняющие интервал QT, увеличивают TDR, лекарства можно разделить на следующие группы в зависимости от их одновременного воздействия на QT, скорректированный с использованием интервала QTc по формуле Баззета, и TDR ^[ ²⁰ ^] : (1) препараты, вызывающие как удлинение QTc, так и увеличение TDR, характеризующиеся высоким торсадогенным потенциалом; (2) препараты, вызывающие удлинение QTc, но с небольшим эффектом на TDR и небольшой способностью, если таковая имеется, индуцировать TdP; и (3) препараты, вызывающие как удлинение QTc, так и увеличение TDR ниже определенной концентрации, но индуцирующие TdP при превышении критического значения TDR.
Лекарства, которые удлиняют интервал QT и / или вызывают Torsades de Pointes у пациентов с диагностированным или подозреваемым c-LQTS, показаны в Таблице 1 ^[ ²¹ ^] и их можно найти на веб-страницах http: // www.torsades.org. Некоторые из этих препаратов доступны не во всех странах (многие из них сняты с продажи в нескольких странах). Однако в этот список не включены некоторые анестетики, которые влияют на сердечную проводимость и могут привести к интраоперационному TdP; следовательно, они обсуждаются на протяжении всего текста.
Таблица 1 Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT и / или вызывающие пуантинное торсирование.1044 Анестетик , Фелбамате Никардипин Никардипин Никардипин Никардипин Никардипин
844 Никардипин
Лекарства, которых следует избегать у пациентов с синдромом c-удлиненного интервала QT
Класс
Общее название
Анестетик
Ранолазин, Bepridil
антиаритмические соталол, Хинидин, Амиодарон, Ibutilide, дизопирамид, прокаинамид, Противоаритмического, Дофетилид, Дронедарон
Антибиотик Моксифлоксацин, кларитромицин, ципрофлоксацин, Gemifloxacin, Офлоксацин Телитромицин, левофлоксацин , Рокситромицин, Триметоприм-Сульфа, Гатифлоксацин, Спарфлоксацин, Азитромицин Эритромицин
Противораковые Тамоксифен, Лапатиниб, Нилотиниб, Триоксид мышьяка, Эрибулин
5
5
5 5 5
Антидепрессант Миртазапин, Циталопрам, Венлафаксин, Пароксетин, Флуоксетин, Сертралин, Тразодон, Эсциталопрам, Кломипрамин, Амитриптилин, Имипрамин, Нортриптилин, Дезипрамин 84445, Доксипрамин 9084, Дезипрамин 9084, Доксипрамин 9084 , Флуконазол, Кетоконазол, Итраконазол
Антигистаминный препарат Астемизол, Терфенадин, Дифенгидрамин, Дифенгидрамин
Антигипертензивное средство Антигистаминное средство 9108Z 9104 Инфективное 5 Никардипин 5 9084 Никардипин 5 4 4 4 4 4 9084 Антилипемический Пробукол
Антималярийный Артенимол + пиперакин, хлорохин, галофантрин
Антимания Литий
Анти-ноузетрон 9044 Anti-nausetrona 9044 Анти -психотический Клозапин, Зипразидон, Тиоридазин, Рисперидон, Мезоридазин, Кветиапин, Галоперидол, Пимозид, Амисульприд, Сертиндол, Сертиндол, Илоперидон, Палиперидон, Хлорпромазин 49, Апперидон, Хлорпромазин 5845 подавитель фентермина, Фенфлурамин, Сибутрамин
мочевого пузырь Спазмолитического толтеродина
α1-блокатор Альфузозин
Бронхолитические / противозастойный альбутерола, сальметерол, метапротеренол, тербуталин, метапротеренол, Левальбутерол, Эфедрин, Фенилпропаноламин, псевдоэфедрин
Ингибитор холинэстеразы Галантамин
Стимулятор ЦНС Амфетамин
Амфетамин 45
Метилфенидат
Метилфенидат
ylphenidate
метилфенидат
Lisdexamfetamine
Мочегонное индапамид
дофаминергической / анти-вирусные / антибактериальное / амантадина
Эндокринные Ocreotide
Стимулятор желудочно-кишечного тракта Цизаприд
антагонист h3-рецепторов Фамотидин
Контрастное средство для визуализации Липидные микросферы перфлутрена
Иммуносупрессор Изопротеренол, добутамин, эпинефрин, норэпинефрин, фенилэфрин
Местный анестетик Кокаин
Анатагонист мускариновых рецепторов Солифенацин
Солифенацин
релаксант е
ингибитор обратного захвата норэпинефрина Атомоксетин
Опиатной агонист Метадон, Levomethadyl
окситоцина Окситоцина
ингибитор фосфодиэстеразы / вазодилататор варденафило
Седативных Хлоралгидрат
Седативное средство; Дополнительное средство против тошноты / анестезии Дроперидол
Релаксант матки Ритодрин
Vasconstrictor Мидодрин
АНЕСТЕТИКИ В LQTS
Несмотря на адекватную β-блокировку, пациенты с LQTS-кандидатом на хирургические или анестезиологические процедуры имеют повышенный риск развития периоперационных желудочковых аритмий.Вероятность развития этих аритмий значительно снижается при тщательном пред-, интра- и послеоперационном лечении.
Предоперационное ведение
Хорошее анестезиологическое предоперационное физикальное обследование должно быть краеугольным камнем, особенно в детском и подростковом возрасте. Более того, ЭКГ в покое всегда необходима, чтобы выявить удлинение интервала QT. Пациенты, принимающие бета-адреноблокаторы, должны продолжать прием лекарств в течение периоперационного периода до операционного дня.Электролиты следует нормализовать. Препараты, о которых известно, что они индуцируют TdP (таблица 1), следует прекратить или снизить дозу, если их нельзя отменить. Необходимо проверить наличие кардиостимулятора или имплантируемого кардиовертера-дефибриллятора.
Периоперационное ведение
Некоторые анестетики и некоторые препараты, используемые для премедикации, могут привести к удлинению интервала QT. Торсадогенный эффект связан как с препаратом, так и с анестезиологическими и хирургическими приемами.
Лекарственные средства, используемые для премедикации и седации
Поскольку тревога и боль могут вызывать аритмию у пациентов с LQTS, рекомендуется предварительная анестезия.Премедикация анестезией обычно проводится с использованием ваголитических и седативных / анальгетических препаратов. Среди этих препаратов атропин вызывает удлинение интервала QT, и его не следует использовать ^[ ²² ^]. С другой стороны, многие исследования показали, что мидазолам не изменяет ни QT _c, ни TDR ^[ ²³ ^, ²⁴ ^]; следовательно, его следует использовать для премедикации у пациентов с c-LQTS. Мидазолам снижает симпатическую активность у нестимулированных пациентов, но не притупляет гемодинамический ответ на оральную или назальную интубацию ^[ ²³ ^].Несколько авторов подтвердили полезность различных препаратов для предотвращения удлинения интервала QTc, связанного с интубацией: Owczuk et al ^[ ²⁵ ^] продемонстрировали, что использование лидокаина внутривенно (1,5 мг / кг) перед ларингоскопией и интубацией предотвращает удлинение интервала QTc, вызванное маневром. Таким образом, представляется полезным сочетание мидазолама в премедикации и лидокаина перед интубацией.
Дроперидол, используемый для нейролептаналгезии в отделениях интенсивной терапии с 1970 года, удлиняет интервал QTc за счет текущей блокады IKr через канал HERG; из-за этого эффекта на QTc это лекарство было снято с рынка в 2001 г. ^[ ²⁶ ^, ²⁷ ^].Это решение было предметом обсуждения, поэтому в 2008 году препарат снова получил лицензию и используется в премедикации как для седативных, так и противорвотных препаратов. ^[ ²⁸ ^— ³¹ ^]. Однако в недавнем обзоре Staikou и др. ^[ ³² ^] не рекомендуют использовать дроперидол у пациентов с LQTS.
Наконец, адекватная седоанальгезия снижает выброс катехоламинов; наиболее часто используемые препараты — морфин, меперидин и фентанил.Хотя эффекты фентанила на интервал QTc противоречивы, фентанил и морфин использовались у пациентов с c-LQTS без каких-либо побочных эффектов ^[ ¹⁷ ^, ³³ ^— ³⁶ ^]. С другой стороны, Сонг и др. ^[ ³⁷ ^] недавно сообщили, что внутривенная инъекция меперидина привела к удлинению QTc, полиморфной желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков у 16-летнего мальчика без какого-либо основного заболевания. сердечное заболевание или мутации в генах LQTS , но с однонуклеотидным полиморфизмом, включая H558R в SCNA5A и K897T в KCNh3 .Альфентанил не увеличивает время реполяризации ^[ ² ^]. Напротив, суфентанил удлиняет интервал QTc ^[ ³⁸ ^].
Общая анестезия
Индукция и поддержание: Индукция анестезии может выполняться с использованием галогенированных летучих анестетиков или внутривенных средств, которые различаются по барбитуратам (тиопентал натрия) и небарбитуратам (пропофол или кетамин). Поддержание анестезии обычно достигается путем предоставления пациенту возможности дышать тщательно контролируемой смесью кислорода, закиси азота и летучего анестетика или путем проведения тотальной внутривенной анестезии (TIVA) с использованием внутривенных средств в виде инфузии вместе с анальгезией.
Галогенированные летучие анестетики (галотан, энфлуран, изофлуран, десфлуран и севофлуран) удлиняют интервал QTc, даже если данные по некоторым из них противоречивы ^[ ³⁹ ^— ⁴³ ^]. Изофлуран безопасно использовался у пациентов с LQTS ^[ ¹³ ^, ⁴⁴ ^]. Севофлуран вызывал значительные аритмии у педиатрического пациента с c-LQTS ^[ ¹⁰ ^]; кроме того, это вызывает удлинение интервала QTc как у молодых, так и у взрослых ^[ ⁵ ^, ⁴⁵ ^— ⁴⁹ ^].Клиническое значение этих результатов у пациентов с LQTS неясно ^[ ⁵⁰ ^], но рекомендуется избегать этих агентов.
Тиопентал (тиопентал натрия) безопасно используется у пациентов с c-LQTS, даже если он вызывает удлинение QTc у людей ^[ ¹³ ^, ⁵¹ ^— ⁵³ ^]. Тиопентал может снизить TDR за счет более длительного увеличения продолжительности потенциала действия в эндокардиальных и эпикардиальных клетках по сравнению с M-клетками и теоретически может предотвратить спонтанное начало TdP ^[ ⁵¹ ^, ⁵⁴ ^].
Данные о влиянии пропофола на QTc противоречивы, хотя мы точно знаем, что этот препарат не изменяет TDR ^[ ⁵⁵ ^— ⁵⁸ ^]. Более того, пропофол быстро отменяет вызванное севофлураном удлинение интервала QT у здоровых пациентов и, следовательно, может быть полезным ^[ ⁵⁹ ^]. Хотя кетамин использовался в премедикации у детей с недиагностированным c-LQTS, он не рекомендуется пациентам с LQTS, поскольку его симпатомиметические свойства могут способствовать возникновению TdP ^[ ⁵¹ ^].Этомидат не влияет на продолжительность реполяризации желудочков ^[ ²⁵ ^, ⁶⁰ ^]. Тем не менее, Erdil и др. ^[ ⁶¹ ^] сравнили эффект пропофола и этамидата во время электросудорожной терапии, которая может вызвать резкое увеличение дисперсии QT, и они обнаружили, что этамидат увеличивает QT больше, чем пропофол.
Анестезиологические приемы
Интубация и экстубация: Обычно профилактическое введение миорелаксантов облегчает интубацию.Сукцинилхолин использовался у некоторых пациентов с c-LQTS, но он может либо удлинять интервал QT у пациентов с c-LQTS, особенно во время интубации трахеи, либо определять стимуляцию блуждающего нерва или приводить к асистолии после подавления кардиостимулятора фасцикуляциями; по этим причинам его следует избегать ^[ ¹⁹ ^, ²² ^, ⁶² ^— ⁶⁴ ^]. Действие сукцинилхолина на QTc может быть отменено альфентанилом; то же самое невозможно с фентанилом ^[ ⁶⁵ ^].Более того, альфентанил лучше, чем эсмолол, предотвращал увеличение QTi, вызванное сукцинилхолином во время интубации трахеи ^[ ⁶⁶ ^]. Рокуроний, векуроний, атракуриум и цисатракуриум не увеличивают интервал QTc и могут использоваться при c-LQTS, в то время как панкуроний следует избегать из-за его ваголитических свойств и из-за того, что он вызывает фибрилляцию желудочков в отчете о случае ^[ ¹⁴ ^, ²³ ^, ³⁵ ^, ⁵¹ ^, ⁵² ^].
Как интубация, так и экстубация могут вызвать TdP у пациентов с c-LQTS: следовательно, во время этих маневров следует проявлять дополнительную осторожность и перед ними следует вводить анальгетики или бета-блокаторы. Как упоминалось выше, использование лидокаина перед интубацией оказалось безопасным для предотвращения аритмий ^[ ²⁵ ^]. Наконец, во время вентиляции с положительным давлением анестезиологи должны избегать высоких пиков инспираторного давления и широкого соотношения вдох / выдох, поскольку маневр Вальсальвы также удлиняет интервал QTc ^[ ⁶⁵ ^].
Послеоперационное ведение
Послеоперационное ведение пациентов с c-LQTS должно включать постоянное пребывание в послеоперационном отделении интенсивной терапии в течение как минимум 24 часов, избегая стимулов, которые могут вызвать TdP. Должна быть гарантирована адекватная послеоперационная анальгезия и бета-блокировка. Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР) не может быть проведена с помощью сетронов (ондансетрон, гранисетрон и доласетрон) у пациентов с c-LQTS, потому что эти препараты блокируют не только рецепторы 5HT ₃, но и канал HERG, определяя продление реполяризации. .Исследование Charbit и соавт. ^[ ⁶⁷ ^] продемонстрировало, что 4 мг ондансетрона вызывал удлинение QTc, аналогично эффекту 0,75 мг дроперидола, что ставит под сомнение большую безопасность ондансетрона по сравнению с дроперидолом. при лечении ПОТ; Соответственно, Стайку и др. ^[ ³² ^] рекомендуют не использовать его у пациентов с c-LQTS.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Распространенность синдрома удлиненного интервала QT близка к 1 / 3000–1 / 5000 ^[ ⁶⁸ ^, ⁶⁹ ^].Продолжительность интервала QT физиологически вариабельна: QTc рассчитывается с использованием формулы Базетта [(QTc = QT / √RR), таблица 2 ^] ^[ ⁷⁰ ^, ⁷¹ ^]. Генетическое тестирование может помочь распознать определенные подтипы c-LQTS. Наиболее распространенными фенотипами являются LQT1, LQT2 и LQT3. Люди с LQT1, наиболее распространенным вариантом LQTS, с большей вероятностью будут иметь сердечный приступ во время упражнений, чем пациенты с LQT2 или LQT3. LQT1 связан с мутацией в гене KvLQT1 (также известном как KCNQ1), который кодирует белок, который собирается вместе с другим белком (minK) с образованием I _k -s ^[ ⁷² ^].У пациентов с LQT2 аритмические события обычно запускаются слуховыми стимулами или внезапным испугом ^[ ⁷³ ^]. LQT2 вызвано потерей ^{иракских крон [} ⁷² ^]. Пациенты с LQT3 склонны к обморокам или остановке сердца в покое или во время сна; Фактически, их электрокардиографические отклонения становятся менее выраженными при увеличении частоты сердечных сокращений ^[ ⁷² ^, ⁷⁴ ^]. В таблице 3 показаны электрокардиографические картины наиболее распространенных фенотипов LQTS.Как в a-LQTS, так и в c-LQTS, блокада ионных каналов, удлинение интервала QT и усиление QTD могут спровоцировать индукцию TdP ^[ ⁷⁵ ^]. Пациентам с этим синдромом необходимо тщательное пред-, пери- и послеоперационное ведение из-за риска развития TdP и злокачественных аритмий. Мы предполагаем, что генетический подтип пациентов с LQTS может помочь адаптировать анестезиологическую терапию для этих пациентов с высоким риском.
Таблица 2 Нормальный QT, скорректированный с использованием формулы Баззета, продолжительности по возрасту и полу.
QT, скорректированный по формуле Баззета
Значение (я) QTc
Дети (1-15 лет)
Мужчины> Женский (> 15 лет)
Нормальный <0,44 <0,43 <0,45
Граница 0.44-0,46 0,43-0,45 0,45-0,46
Продленный > 0,46 > 0,45 > 0,46
Таблица 3 Картина электрокардиограммы при синдроме удлиненного интервала QT.
ЭКГ в LQTS
LQT1 Удлиненный QT, зубец Т в норме или с повышенной амплитудой с широким основанием
Амплитуда LQT2 с удлиненным и часто удлиненным
LQT3 Позднее начало зубца Т, удлиненный изоэлектрический сегмент
На самом деле не существует окончательных руководств по пред-, пери- и послеоперационному анестезиологическому лечению c-LQTS.Изучив литературу, мы предлагаем некоторые ключевые моменты предоперационной оптимизации, интраоперационные анестетики и план послеоперационного ухода, которые могут быть лучшими для пациентов с c-LQTS, перенесших операцию. В предоперационном периоде необходимо рассчитать QTc, выполнить ЭКГ в 12 отведениях в покое, прекратить или уменьшить дозу препаратов, которые могут увеличить интервал QTc и вызвать TdP у этих пациентов (Таблица 1), продолжить терапию бета-блокатором до тех пор, пока рабочий день и поддерживать спокойную и тихую обстановку.Дефибриллятор должен быть доступен для немедленного использования в периоперационном периоде.
В периоперационном периоде было бы лучше проводить премедикацию мидазоламом, седоаналгезию морфином или фентанилом, индукцию и поддержание анестезии тиопенталом или пропофолом TIVA, избегая галогенсодержащих летучих анестетиков и кетамина. Перед интубацией и экстубацией можно рекомендовать использование местного анестетика, анальгетика или бета-блокатора. Среди миорелаксантов следует отдавать предпочтение векуронию и атракуриуму.Важно контролировать не только частоту сердечных сокращений, артериальное давление, оксиметрию, капнометрию, но и ЭКГ по крайней мере в двух отведениях, поскольку короткие эпизоды TdP едва ли можно отличить от мономорфной ЖТ, когда они отслеживаются в одном отведении. В послеоперационном периоде за пациентом необходимо наблюдать, и ЭКГ должна длиться до тех пор, пока пациент не выйдет из наркоза и QTc не перейдет в предоперационные значения. Следует избегать любых раздражителей, поскольку они могут вызвать TdP, а боль необходимо адекватно контролировать.
Клинический обзор длинного QT и торсадов
Обзор синдрома удлиненного интервала QT и торсадов Пуэнтес
Начальная публикация 29 октября 2010 г. (Последняя редакция: 28 сентября 2019 г.)
Лекарственный синдром удлиненного интервала QT (diLQTS) и torsades de pointes (TdP) являются важными клиническими проявлениями, которые все врачи и медицинские работники должны распознавать и уметь управлять, поскольку они могут возникать как побочный эффект более 200 лекарств и, в некоторых случаях может быть смертельным.
Распознавание пуантах и пуантах:

Для распознавания и диагностики torsades de pointes (TdP) требуется запись ЭКГ, которая показывает возникновение полиморфной желудочковой тахикардии с характерным паттерном чередования направлений деполяризации желудочков, а также то, что у пациента был аномально длинный интервал QT непосредственно перед развитием аритмии. . Есть и другие электрокардиографические особенности, часто связанные с TdP, включая лабильные или чередующиеся интервалы QT, выраженные зубцы U и характерный «короткий-длинный» цикл в начале аритмии.
Определение diLQTS варьируется, но для целей данного обсуждения относится к пациентам, у которых развилось заметное удлинение интервала QTc до ≥ 500 мс или изменение на> 60 мс от исходного уровня. Многочисленные исследования показали, что эти пациенты подвержены высокому риску TdP и нуждаются в экстренной коррекции или лечении
Симптомы:
TdP — это одна из аритмий сердца (например, фибрилляция желудочков и асистолия), которая приводит к неэффективному сердечному выбросу и гипоксии тканей.Следовательно, если эпизоды длятся более 10 секунд, то «симптомом», который они вызывают, является обморок (коллапс с потерей сознания), иногда приводящий к тонико-клонической судорожной активности из-за гипоксии мозга. Если аритмия не приходит в норму в течение минуты или двух, результатом является смерть; если аритмия все же прекратилась сама собой, как это часто бывает, пациент обычно быстро приходит в сознание.
Некоторые эпизоды TdP могут длиться всего несколько секунд. В этом случае аритмия может не вызывать потерю сознания, но может вызвать у пациента любой из следующих симптомов:
легкомысленность
головокружение
сердцебиения (осознание ненормального сердечного ритма
преходящая одышка
изъятия
Факторы риска:

Предшествующий удлиненный интервал QT на ЭКГ требуется для диагностики TdP.Однако сам по себе удлиненный QT может не приводить к TdP у большинства людей. Риск TdP увеличивается, когда интервал QT заметно удлиняется (> 500 мсек) или когда удлинение QT сочетается с другими факторами риска, такими как:
Женский пол
Врожденный синдром удлиненного интервала QT (cLQTS)
Брадикардия
Гипокалиемия
Гипомагниемия
Гипокальциемия
Использование препаратов, удлиняющих интервал QT, и / или препаратов, блокирующих выведение препаратов, удлиняющих QT
На веб-сайте CredibleMeds есть списки лекарств и клинических факторов, связанных с удлинением интервала QT и / или TdP.Список немедикаментозных клинических факторов включает оценку силы доказательств для каждого фактора и ссылку на соответствующую опубликованную литературу.

Скрининг ЭКГ на удлинение интервала QT
Скрининг на удлинение интервала QT рекомендуется, когда:
У пациента был эпизод (иначе необъяснимой) остановки сердца, потери сознания, судорог или обморока
Эпизоды (иначе необъяснимые) головокружения, головокружения, учащенного сердцебиения или преходящей одышки,
Пациенты с медленным пульсом (менее 50 ударов в минуту)
Пациенты с низким содержанием калия, кальция или магния
Пациенты, получающие петлевые диуретики)
Пациенты с семейным анамнезом врожденного синдрома удлиненного интервала QT
Если симптомы у пациента эпизодические и относительно нечастые, может потребоваться заказать многодневный монитор, который пациент может носить с собой — монитор Холтера или монитор событий (также известный как петлевого регистратора или транстелефонного монитора), если симптомы возникают реже, чем ежедневно.Устройства, которые передают данные сердечного ритма на смартфоны, могут быть полезны для диагностики аритмии, особенно фибрилляции предсердий или брадикардии.
Необходимо тщательно рассмотреть возможность проведения скрининговых ЭКГ, прежде чем пациенты с факторами риска будут принимать препараты, которые, как известно, вызывают TdP (см. Список с известным риском). Информация о препарате на этом веб-сайте CredibleMeds и в приложениях для смартфонов включает информацию о том, содержит ли этикетка FDA рекомендации по скринингу или мониторингу интервала QT во время использования препарата.
Лечение TdP и LQTS

Острое лечение TdP включает:
Кардиоверсионный шок постоянного тока для прекращения длительных эпизодов (вызывающих потерю сознания),
Магний для внутривенного введения
Меры по стимулированию относительно быстрого и регулярного сердечного ритма — кардиостимуляция или инфузия изопротеренола
Тогда соответствующее вторичное профилактическое управление включает:
Коррекция основных электролитных нарушений,
отмена любых нежелательных препаратов, удлиняющих интервал QT.
Рассмотрение возможности постоянной стимуляции и / или имплантируемого дефибриллятора для рефрактерных пациентов с TdP или пациентов с cLQTS
Какие препараты могут продлить интервал QT?

Наиболее сильные препараты, удлиняющие интервал QT, которые, как известно, вызывают TdP, как это ни парадоксально, это два класса антиаритмических препаратов: класс Ia (например, хинидин и прокаинамид) и препараты класса III (например, дофетилид, ибутилид, соталол и амиодарон). .
Другие препараты, способные удлинять интервал QT, были обнаружены почти во всех других классах терапевтических агентов, включая антигистаминные, антибиотики, противораковые препараты, желудочно-кишечные прокинетики, нейролептики и т. Д. Не все препараты подвергались одинаковому уровню тестирования на предмет их наличия. влияние на интервал QT либо во время разработки, либо после продажи, поэтому точная количественная оценка риска для большинства лекарств может быть затруднена. Большинство препаратов, разработанных с 1995 года, были протестированы на нормальных волентерах, но эти «тщательные исследования QT» имеют лишь ограниченную ценность, поскольку они не точно отражают клиническую среду и реакцию многих пациентов с известными факторами риска, такими как перечисленные выше.
AZCERT составил и поддерживает списки лекарств, которые имеют риск удлинения интервала QT и / или TdP, которые медицинские работники могут использовать в качестве независимого справочника. Поскольку доказательства риска различаются по качеству, мы разделили препараты на четыре категории на основе их относительного риска индукции удлинения интервала QT и / или TdP. Комитет по научному обзору AZCERT анализирует имеющиеся доказательства, используя процесс, называемый ADECA, который подробно описан на этой веб-странице и в рецензируемой медицинской литературе.Дополнения или изменения в списках лекарств рассматриваются Научно-консультативным советом AZCERT.
Если я подозреваю TdP, могу ли я посоветовать моим пациентам прекратить прием препарата, уменьшить дозу или просто устранить другие факторы риска?

На этот вопрос можно ответить только в индивидуальном порядке. Риски (изменяемые и немодифицируемые) конкретного препарата для конкретного пациента должны быть сбалансированы с учетом потенциальной или ожидаемой пользы от этого препарата, а также возможной доступности альтернатив, не удлиняющих QT.Например, пациент в отделении интенсивной терапии с острым сепсисом, чувствительным только к определенному антибиотику, удлиняющему интервал QT, должен получать этот антибиотик, но при тщательном мониторинге ЭКГ / QT и готовности к лечению TdP, если это произойдет. С другой стороны, пациенту, который пережил остановку сердца при приеме антибиотика, удлиняющего интервал QT, который был прописан при легком бронхите, следует прописать антибиотик, не удлиняющий интервал QT, если он вообще явно необходим. Пациент с удлиненным интервалом QT в отсутствие каких-либо лекарств или других изменяемых факторов риска, а также с личным или семейным анамнезом остановки сердца должен быть осмотрен специалистом по аритмии и обследован на предмет возможного диагноза врожденного синдрома удлиненного интервала QT.
No related posts.