Антагонисты витамина к препараты: Антагонисты витамина К ускоряют атеросклеротическую кальцификацию

alexxlab Препараты

Содержание

Антагонисты витамина К ускоряют атеросклеротическую кальцификацию

Введение. Варфарин и другие антагонисты витамина К (АВК) — наиболее часто назначаемые препараты при тромбозах и риске тромбоэмболии. АВК блокируют витамин К эпоксид-редуктазного комплекса, который управляет преобразованием определенных глутаматных остатков K витамин зависимых факторов свертывания крови в остатках γ-карбоксиглутаминовой кислоты (ГЛК). Помимо повышенного риска кровотечения АВК-терапия имеет ряд нежелательных побочных эффектов, так как за пределами свертывающей системы для биологической активации множеству белков тоже требуется γ-глютамил-карбоксиляция.

Не имеющий отношение к системе свертываемости крови матричный Gla-белок (MGP) является К витамин зависимым и подвержен влиянию АВК. Исследования на животных моделях показали, что MGP сильный ингибитор кальцификации артериальной стенки сосуда и хряща. В артериях MGP действует как местный ингибитор кальцификации медии сосуда. Хоть ингибиторный механизм до сих пор не полностью изучен, известно, что он включает в себя ингибирование костных морфогенетических белков 2 и 4, подавление остеохондрогенетической трансдифференцировки сосудистых гладкомышечных клеток и прямое торможение роста кристалла кальция. Для реализации любого из этих механизмов требуется активация MGP посредством К витамин зависимого γ-карбоксилирования. Согласно клиническим исследованиям, лечение АВК ассоциируется с артериальной кальцификацией и ап-регуляцией не карбоксилированного MGP (ucMGP).

Исследование на животной модели показало, что при выключении гена, ответственного за экспрессию MGP, ускорялись изменения интимы с атеросклеротической бляшкой, предшествующие разрыву бляшки и развитию атеротромбоза.

В настоящей работе изучили влияние АВК на кальцификацию коронарных атеросклеротических поражений у пациентов с подозрением ИБС и при посредстве МСКТ сердца, позволяющей количественно определить кальцификацию сосудистой ткани.

Материалы и методы. В общей сложности в исследование было включено 266 пациентов, из которых 133 принимали препараты группы АВК (группа АВК) и 133 индивидуально подобранных по возрасту и полу (контрольная группа). Всем пациентам была выполнена 64-спиральная КТ сердца для оценки степени развития ишемической болезни сердца (ИБС). Коронарная кальцификация оценивалась количественно по Agatston.

На момент обследования у 52 пациентов из группы АВК и 41 контрольной группы не было обнаружено атеросклеротических бляшек. Группа АВК была подразделена на подгруппы по длительности использования препаратов. Средняя продолжительность использования АВК составляла 2,5 ± 1,5 месяца в первой подгруппе (T1), 18,7 ± 8,8 месяцев во второй (T2) и 86,4 ± 47,1 месяца в третьей подгруппе (T3). Контрольная группа также автоматически была подразделена на 3 подгруппы, каждому пациенту основной группы соответствовал конкретный пациент из группы контроля.

Результаты и выводы. После количественной оценки коронарной кальцификации по Agatston в контрольной группе не было никаких существенных различий между средними показателями Agatston в подгруппах (р=0,965). В то же время в группе АВК средняя оценка Agatston увеличивалась пропорционально продолжительности использования АВК (р = 0,029).

Далее для оценки морфологии атеросклеротической бляшки и степени стеноза были проанализированы все коронарные сегменты каждого пациента. Бляшки были классифицированы как кальцинированные, смешанные или некальцинированные. В контрольной группе во всех подгруппах морфология бляшек существенно не различались, а в группе АВК, напротив, с увеличением длительности использования препаратов доля кальцинированных коронарных бляшек значительно увеличилась. Пятьдесят процентов бляшек в первой подгруппе принимающих АВК были кальцинированные, по сравнению с 61,5% во второй подгруппе и 68,5% в третьей (р

Результаты показывают, что использование АВК связано с повышенной кальцификацией атеросклеротической бляшки, а размер и локализация отложения кальция являются важными факторами, влияющими на стабильность бляшки.

Leon J. Schurgers, Ivo A. Joosen, Eduard M. Laufer, Martijn L. L. Chatrou, Marjolein Herfs, Mark H. M. Winkens, Ralf Westenfeld, Verena Veulemans, Thilo Krueger, Catherine M. Shanahan, Willi Jahnen-Dechent, Erik Biessen, Jagat Narula,Cees Vermeer, Leonard Hofstra, Chris P. Reutelingsperger. Vitamin K-Antagonists Accelerate Atherosclerotic Calcification and Induce a Vulnerable Plaque Phenotype. PLoS ONE. August 29, 2012

Материал подготовил Ильич Антон Владимирович

Источник: mirvracha.ru

Антагонисты витамина K » Справочник ЛС

Скорость наступления эффекта зависит от особенностей действия АКНД и времени сохранения в крови образовавшихся ранее полноценных факторов свертывания. T1/2 факторов VII, IX и X составляет 6—24 ч, протромбина — от примерно 60 до 72 ч. Антикоагулянтное действие АКНД связывают в основном с уменьшением содержания протромбина. T1/2 белка С составляет около 8 ч, поэтому у больных с дефицитом этого антикоагулянтного белка выраженное снижение его содержания в крови может возникнуть до наступления достаточного антитромботического действия АКНД (уменьшения уровня функционирующих факторов IX, X и II). АКНД быстро и почти полностью всасываются при приеме внутрь и более чем на 90% связываются с белками крови (преимущественно с альбумином). Кумулируются при повторном приеме. Метаболизируются в печени, неактивные метаболиты выводятся почками.

Варфарин хорошо всасывается из пищеварительного тракта. Биодоступность около 100%. Для достижения максимального эффекта требуется около 4 сут. До 97% препарата связывается с белками плазмы крови. Бóльшая часть метаболизируется в печени. Антикоагулянтной активностью метаболиты практически не обладают. Выводятся варфарин и метаболиты преимущественно почками (~92%). Восстановление свертываемости крови после прекращения введения препарата происходит примерно через 4 дня. Непредсказуемость эффекта при использовании фиксированной дозы варфарина, зависимость действия от множества факторов и связанная с этим изменчивость уровня антикоагуляции определяют необходимость коагулологического контроля при применении АКНД (варфарина). Методом контроля эффективности и безопасности является международное нормализованное отношение (МНО), определяемое по формуле:

МНО = (ПВ больного/среднее нормальное ПВ) МИЧ, где

ПВ — протромбиновое время,

МИЧ — международный индекс чувствительности используемого тромбопластина.

Для рассчета МНО необходимо иметь тромбопластин с известным МИЧ (указывается производителем). В зависимости от показаний на практике обычно используют три диапазона значений МНО: 2,5—3,5 (в среднем 3), 2—3 (в среднем 2,5) и в отдельных случаях менее 2. Эффективность и безопасность АКНД напрямую зависит от поддержания терапевтических значений МНО. Риск развития кровотечений растет с увеличением МНО и при МНО более 3 становится особенно высоким.

При МНО менее 2 эффективность АКНД заметно снижается. АКНД без контроля МНО используют крайне редко (минидозы варфарина для профилактики тромбоза катетера, помещенного в центральную вену). АКНД способны достаточно быстро подавить синтез полноценных факторов свертывания крови в печени, однако из- за длительного T

1/2 циркулирующего протромбина полное антикоагулянтное действие проявляется не менее чем через 4 сут. Быстрое снижение содержание в крови антикоагулянтного белка С, обладающего коротким T1/2, может стать причиной гиперкоагуляции и тромботических осложнений в первые 36 ч после начала применения АКНД.

Реальная опасность такого осложнения существует у больных с дефицитом белка С. Предотвратить его позволяет начало применения АКНД с малых доз и одновременное назначение гепарина. Вместе с тем использование гепарина в начале подбора дозы АКНД у больных, не имеющих известного дефицита белка C или другой тромбофилии, считают неоправданным. Высокие начальные дозы АКНД не ускоряют снижение уровня протромбина, но при развитии полного антитромботического эффекта уровень гипокоагуляции чаще оказывается чрезмерным (МНО >3). Поэтому использование нагрузочных (ударных) доз АКНД не рекомендуется.

Что такое антагонист витамина К?

Антагонист витамина К — это лекарство, которое противодействует воздействию витамина К в организме. Эти препараты часто используются в качестве антикоагулянтов, что означает, что они назначаются пациентам для снижения способности крови к свертыванию. Наиболее часто используемый фармацевтический агент в этом классе лекарств — варфарин. Пациентам, принимающим это лекарство, необходимо регулярно проверять свою кровь, чтобы контролировать влияние его применения на кровь. Беременные женщины не должны принимать лекарства в этом классе, потому что у их развивающихся детей могут развиться врожденные дефекты.

Вещества, которые функционируют как антагонист витамина К, действуют путем ингибирования действия витамина К, молекулы, которая обычно помогает облегчить ряд реакций в организме. Возможно, наиболее важно, витамин К помогает создавать ряд различных белков, которые способствуют способности крови к свертыванию. Это важная физиологическая функция, потому что она помогает предотвратить потерю крови от порезов или других повреждений, нанесенных организму. Без активности витамина К в организме выработка этих факторов свертывания снижается, и у крови снижается способность к свертыванию.

Пациентам дают лекарства антагониста витамина K по ряду различных причин. Например, пациентам с механическими сердечными клапанами или кардиостимуляторами эти лекарства назначают в течение продолжительного периода времени, поскольку без них у них может быть повышенный риск образования тромбов в сердце, которые могут разорваться и проникнуть в мозг, вызывая инсульт. Пациенты с аномальными сердечными ритмами также получают эти лекарства, потому что они также подвержены повышенному риску образования тромбов в сердце. Возможно, одной из наиболее распространенных аритмий, которые лечат с помощью этого класса фармацевтических средств, является мерцательная аритмия, состояние, при котором сердце бьется нерегулярно.

Наиболее часто используемый антагонист витамина К — варфарин, препарат, который также известен под названием кумадин. Этот препарат имеет интересную историю, так как его первоначальное применение было как крысиный яд, так как высокие дозы могли вызвать чрезмерное и смертельное кровотечение у этих животных. Людей, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать, чтобы измерить влияние, которое он оказывает на свертывающую способность крови, так как высокие концентрации вещества в крови могут вызвать чрезмерное кровотечение, особенно после травмы. У этих пациентов проверяют анализ крови, называемый международным нормализованным соотношением (МНО), и целевое значение для этого числа обычно составляет от 2 до 3.

Важно, чтобы беременные женщины не принимали никаких лекарств, являющихся антагонистами витамина К, поскольку известно, что эти лекарства вызывают врожденные дефекты. Эти лекарства считаются тератогенами, что является медицинским термином для веществ, которые, как известно, вредят развивающимся детям. При воздействии, особенно на ранних стадиях развития, у них могут развиться аномальные скелеты, укороченные руки или ноги и умственная отсталость.

ДРУГИЕ ЯЗЫКИ

Антикоагулянты в клинической практике. Место антагонистов витамина К на фоне новых оральных антикоагулянтов | Вавилова

1. Pengo V, Pegoraro C, Cucchini U et al. Worldwide management of oral anticoagulant therapy: the ISAM study J Thromb Thrombolysis. 2006; 21(1): 73-77.

2. Hylek EM. Anticoagulation therapy for atrial fibrillation Semin Thromb Hemost. 2013; 39(2): 147-152

3. Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е., Кадинская М.И., Вавилова Т.В., Пчелина С.Н., Шварц Е.И. Аллельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое значение при антикоагулянтной терапии варфарином. Российский кардиологический журнал. 2004; 6: 47-50.

4. Taube J, Halsall D, Baglin T. Influence of cytochrome P-450 CYP2C9 polymorphisms on warfarin sensitivity and risk of over-anticoagu-lation in patients on long-term treatment. Blood. 2000; 96(5): 1816-9.

5. DAndrea G, D’Ambrosio RL, Di Perna P, Chetta M, Santacroce R, Brancaccio V et al. A polymorphism in VKORC1 gene is associated with an interindividual variability in the dose-anticoagulant effect of warfarin. Blood. 2005; 105: 645-9.

6. Lee MT, Klein TE. Pharmacogenetics of warfarin: challenges and opportunities. J Hum Genet. 2013; 58(6): 334-8.

7. Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Kearon C, Elie AA, Anthony CJ [et al.] Chest. 2012; 14(2): 419-494.

8. ГОСТ Р 53133.1-2008. Технологии лабораторные медицинские. Контроль качества клинических лабораторных исследований. Часть 1. Пределы допускаемых погрешностей результатов измерения анализов в клинико-диагностических лабораториях. Доступно на сайте http//www.medlabs.ru/MI/Nrm/Gst/11%20 53133.1-2008.pdf.

9. Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf F, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thromb. Res. 124 (2009): 37-41.

10. Macedo AF et al. Determinants of oral anticoagulation control in new warfarin patients: analysis using data from Clinical Practice Research Datalink, Thromb Res (2015), http// dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2015.06.007.

11. Spivey CA, Qiao Y, Liu X, Mardekian J, Parker RB, Phatak H, qaflin AB, Kachroo S, Abdulsattar Y, Chakrabarti A, Wang J. Discontinuation/ Interruption of Warfarin Therapy in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation J Manag Care Spec Pharm. 2015; 21(7): 596-606.

12. Ment J. Direct oral anticoagulants: key considerations for use to prevent stroke in patients with nonvalvular atrial fibrillation. Vascular Health and Risk Management 2015: 11; 317-332.

13. Adcock DM, Gosselin R. Direct Oral Anticoagulants (DOACs) in the Laboratory: 2015 Review Thrombosis Research 136 (2015): 7-12.

14. Mekaj YH, Makaj AY, Duci SB. Miftari EI. Novel oral anticoagulants: their advantages and disadvantages compared with vitamin K antagonists in the prevention and treatment of patients witn thromboembolic events. Theraputics and Clinical Risk Management 2015, 11: 967-977,

Случай массового отравления антикоагулянтными родентицидами | Галстян

Введение

Родентициды — собирательное название средств, применяемых для борьбы с грызунами. Известно бо­лее 33 действующих веществ, используемых в качестве родентицидов [1]. В Российской Федерации разреше­ны к применению лишь родентициды антикоагулянтного действия (суперварфарины). Всего их 18 препара­тов на основе 6 действующих веществ — производных 4-оксикумарина (бродифакум, бромадиолон и флоку- мафен) и 1,3-индандиона (изопропилфенацин, трифенацин и этилфенацин) [2]. Антикоагулянтные ро­дентициды являются антагонистами витамина К [3]. Они были разработаны в 1970-х годах для преодоления устойчивости к варфарину у крыс. Они легко всасыва­ются из желудочно-кишечного тракта, абсорбируются с поверхности кожи, через респираторный тракт [3]. Попав в организм, родентициды накапливают­ся в различных тканях, прежде всего в печени [3]. С помощью радиоактивной метки установлено их преимущественное распределение: печень > почки > кожа > мышцы > жир > кровь [4]. Родентициды, по­добно варфарину, являются антагонистами витамина К. Антикоагулянтные родентициды ингибируют ви­тамин К 2,3-эпоксид редуктазу и витамин К гуанин редуктазу, нарушая тем самым метаболизм витами­на К и синтез витамин К-зависимых факторов свер­тывания крови (II, VII, IX и Х) и протеина С [3, 5]. Антикоагулянтное действие родентицидов в 100 раз сильнее варфарина. Родентициды — долгоживущие жирорастворимые антикоагулянты [6].

Выводятся родентициды до 90—93% с калом [4]. С мочой в виде различных метаболитов выделяется 1,6 % родентицидов [4], что затрудняет их детекцию с помощью анализа мочи. Элиминация родентицидов из печени имеет двухфазный характер: сначала в тече­ние первых 2—8 дней происходит быстрая фаза элими­нации, затем наступает медленная фаза элиминации [7]. В отличие от варфарина, элиминация родентицидов происходит значительно медленнее. После од­нократного приема в печени животных бродифакум обнаруживают даже через 128 дней [8]. У крыс период полувыведения для бродифакума составляет 156 часов по сравнению с 17 часами для варфарина [9]. У лю­дей период полувыведения бродифакума колеблет­ся от 243 до 1656 часов по сравнению с 17—37 часами для варфарина [10, 11]. В клиническом наблюдении [12] у 52-летнего ВИЧ-инфицированного больного, который с суицидальной целью принял 43 г бродифакума, концентрация родентицида в крови, определяв­шаяся с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, уменьшилась со 170 до 4 нг/мл, т. е. до нижней границы, при которой выявляется токсич­ность препарата, лишь к 46-му дню лечения.

Случаи отравления родентицидами описаны и у жи­вотных, и у людей [13]. Среди всех сообщений об от­равлении домашних животных 63% случаев прихо­дится на собак, 19,4% — на кошек, значительно реже (менее 2—3%) сообщается об отравлении кур, лошадей, кроликов, коз, овец, свиней [13].

Причины отравления родентицидами людей могут быть различными: суицид, случайный прием, от­равление на производстве, умышленный прием ро- дентицидов при психических болезнях, синдроме Мюнхгаузена, криминальные отравления, отравления неустановленным источником [12, 14—16]. Согласно данным Системы наблюдения за острыми отравле­ниями (Toxic Exposure Surveillance System, TESS), принадлежащей Американской ассоциации центров по лечению отравлений, 94,4% случаев возникает вследствие случайного отравления и лишь 5,6% — вследствие преднамеренного приема родентицидов [5]. Эпидемиологических данных о частоте отравле­ния родентицидами населения нет, но, по сообщениям различных лет, с 1988 по 2015 г. ежегодно в мире отрав­ление родентицидами получают от 5133 до 13 423 чело­век [6, 13, 14].

Цель настоящей работы — описать случай массово­го отравления родентицидами в Поволжье. 

Клиническое описание

16—17 июля 2019 г. в два лечебных учреждения Самарской области (ГБУЗ СО «Самарская об­ластная больница им. В. Д. Середавина» и ГБУЗ СО «Тольяттинская городская клиническая больница № 1») одновременно поступили 69 человек (65 мужчин, 3 женщины и 1 ребенок) в связи с внезапно возник­шим геморрагическим синдромом, проявлявшимся гематурией, носовыми и десневыми кровотечениями, подкожными и межмышечными гематомами, желу­дочно-кишечным кровотечением. Все поступившие были трудовыми мигрантами из Узбекистана, прожи­вали в одном из общежитий Самарской области и пер­воначально ни с чем не связывали свое плохое само­чувствие. Однако, поскольку все они питались в одной столовой, через несколько дней возникло подозрение на отравление подсолнечным маслом, которое исполь­зовалось для приготовления пищи. Подсолнечное мас­ло было домашнего производства, куплено на рынке. Учитывая это, у них был установлен диагноз: «Острое отравление неустановленным веществом, тяжелая ток­сическая коагулопатия». В первые же сутки всем боль­ным было проведено токсикохимическое исследование мочи, и в 30% случаев были выявлены кумарин и его метаболиты. Возникло подозрение на отравление вар- фарином или вафариноподобными веществами. Когда спустя 2 недели геморрагический синдром и измене­ния в лабораторных показателях сохранялись, было заподозрено отравление антикоагулянтными родентицидами.

Примерно в это же время, спустя 2—3 недели, со 2 по 9 августа 2019 г. в соседней Ульяновской об­ласти в различные стационары г. Ульяновска в отделе­ния урологии, гастроэнтерологии, гинекологии, педи­атрии, токсикологии поступили 11 местных жителей с различными диагнозами: маточное кровотечение, острый туболоинтерстициальный нефрит, простатит, протекающий с гематурией, мочекаменная болезнь, камни левого мочеточника и обеих почек, почечная колика слева, язвенная болезнь, желудочно-кишечное кровотечение, острое нарушение мозгового крово­обращения, отравление веществом неясной этиологии. Общим у всех у них был геморрагический синдром, но первоначально эти случаи не связывали между со­бой. Позже было обращено внимание на то, что все они были либо членами одной семьи, либо коллега­ми по работе, либо друзьями. В стационары поступи­ли семья М-вых (муж, жена и двое детей 7 и 14 лет), супружеская пара К-вых, супружеская пара В-ных, а также мужчина Д., 63 лет, коллега пострадавше­го М-ва, и женщина Н, 53 лет. При обобщении всех случаев и сборе анамнеза было установлено, что всех больных объединяет употребление в пищу подсол­нечного масла домашнего производства. Позже было установлено, что 3 августа от желудочно-кишечного кровотечения скончалась мать больного М-ва, кото­рая также употребляла в пищу подсолнечное масло. На момент смерти больной о возможном отравлении было не известно. Ее смерть связали с данным про­исшествием ретроспективно. К этому времени стало известно о подобных случаях в соседней Самарской области, что позволило все эти случаи связать между собой. У всех пострадавших в обеих областях имел­ся геморрагический синдром и сходные лабораторные признаки нарушения гемостаза: резкое увеличение МНО, удлинение активированного частичного тром- бинового времени (АЧТВ), нормальные показатели концентрации фибриногена и тромбоцитов.

Проведенное позже следственными органа­ми расследование установило, что пострадавшие в Самарской и в Ульяновской областях отравились подсолнечным маслом. Было установлено, что на сель­хозпредприятии, расположенном в Самарской обла­сти, нарушили правила обращения с агрохимиката­ми и выдали для производства подсолнечного масла протравленные от грызунов родентицидами семечки. Индивидуальный предприниматель произвел из этих семечек 200 литров масла. Часть полученного масла была выставлена на продажу, другая часть была ро­здана знакомым и родственникам, которые оказались жителями Ульяновска [17].

Особенностью данного наблюдения является поло­вой и возрастной состав пострадавших. Среди постра­давших преобладали мужчины (соотношение муж­чины/женщины 9/1), медиана возраста составила 39 (от 3 до 63) лет, было 3 детей (3, 7 и 14 лет).

У всех больных были массивные экхимозы, у 79% — макрогематурия, у 1 больной — маточное кровотече­ние, у 3 — внутрибрюшные кровоизлияния, у 16 че­ловек — носовые кровотечения. У 2 больных было желудочно-кишечное кровотечение, причем в одном случае оно закончилось летальным исходом (рис. 1). У 2 больных, поступивших в стационар с гематурией, десневыми кровотечениями и межмышечными гемато­мами, через 2—3 суток после госпитализации возникло нарушение сознания, и было диагностировано внутримозговое кровоизлияние с прорывом в желудочки моз­га, оба случая закончились летальным исходом.

 

Рисунок 1. Геморрагический синдром у пострадавших от приема родентицидов

Figure 1. Hemorrhagic syndrome in rodenticide poisoned patients

 

Почти у трети больных были массивные межмышечные гематомы, достигавшие значительных раз­меров и приводившие в ряде случаев к анемизации больных (у одного из больных концентрация гемоглобина крови за счет межмышечных гематом уменьши­лась до 38 г/л). Образованию гематом способствовали и внутримышечные инъекции, в частности викасола, применявшиеся у больных, несмотря на геморрагиче­ский синдром (рис. 2).

 

Рисунок 2. Межмышечные и подкожные гематомы у пострадавших

Figure 2. Muscular and subcutaneous hematomas in poisoned patients

 

При поступлении в стационар исследование параме­тров гемостаза выявило у всех больных сходные изме­нения: у 7 из 80 больных из-за того, что не образовался сгусток, определить АЧТВ не удалось, у оставшихся больных медиана АЧТВ составила 65 с (колебания от 16 до 126 с). Международное нормализованное от­ношение (МНО) и протромбин по Квику из-за отсут­ствия образования сгустка не удалось определить у 56 (72,5 %) из 80 больных, у оставшихся больных медиана МНО составила 3,9 (от 1,29 до 16,2), а медиана про­тромбина по Квику — 23% (от 5 до 67,3%). При этом концентрация фибриногена плазмы у больных была от 1,65 до 6 ,02 г/л (медиана 3,53 г/л). У всех больных была нормальная концентрация тромбоцитов крови.

Выявленные изменения гемостаза были характерны для действия препаратов — антагонистов витами­на К. У части больных была исследована плазменная активность других показателей гемостаза (экспресс- лаборатория НМИЦ гематологии): FII — 17,2%, FVII — 2,9%, FIX — 8,9%, FХ — 11,2%, активность протеина С не определялась, антитромбин III — 94,5%. Вышеперечисленные изменения сразу же позволили диагностировать отравление варфариноподобными препаратами.

Для подтверждения версии отравления моча постра­давших в Самарской области и Ульяновске была от­правлена на токсикологические исследования. Лишь в трети случаев в анализах мочи были обнаружены кумарин и производные кумарина. Были исследова­ны образцы крови части пострадавших, в них путем извлечения вещества из крови хлороформом с после­дующей очисткой экстракта на колонке с сорбентом и определении натриевой соли по характерному по­глощению света в ультрафиолетовой области спектра при длине волны λ = 308 нм обнаружены кумарины и их производные [18]. При исследовании масла, ко­торым отравились пострадавшие, помимо кумаринов и их производных были обнаружены инсектициды (крезоксим-метил, пиридабен, фенвалерат, циперметрин) [17].

Состояние большинства пострадавших было тя­желым. О тяжести состояния свидетельствовало то, что из-за анемии, возникшей вследствие геморра­гического синдрома, переливание эритроцитсодержа­щих компонентов крови потребовалось 5 из 80 боль­ных (у некоторых больных до 2500 мл эритроцитной взвеси), а перевод в отделение реанимации и интенсив­ной терапии (ОРИТ) потребовался 17 из 80 больных.

Трансфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) в качестве первой линии лечения получили 76 (95%) из 80 больных. Суммарный объем перелитой СЗП ко­лебался от 2 до 34 л за время лечения (медиана 4,8 л). При поступлении всем больным была начата терапия менадионом (препарат «викасол»), причем вводились большие дозы менадиона (до 100 мг/сут). Несмотря на это у большинства больных сохранялись наруше­ния гемостаза, увеличение МНО, в результате кото­рых через 2—3 суток после поступления в стационар у 2 больных возникло острое нарушение мозгового кровообращения, закончившееся смертельным ис­ходом.

Через 4 недели, учитывая малую эффективность проводимого лечения пострадавших в Самарской области, они были осмотрены специалистом НМИЦ гематологии Минздрава России (Москва), к терапии был добавлен витамин К (фитоменадион), в тяжелых случаях рекомендовано введение концентратов протромбинового комплекса (КПК), рекомбинантного активированного фактора свертывания VII (rFVIIa). В итоге четырехфакторный протромбиновый ком­плекс, (препараты «Октаплекс», «Октафарма», Австрия), «Протромплекс-600» (Takeda, Австрия) по 1000—1200 ME получили 5 больных, антиингибиторный коагулянтный комплекс (препарат «FEIBA», Takeda, Австрия) получил 1 больной, rFVIIa (пре­парат «Коагил», Генериум, Россия) в дозе 4,8-9,6 мг получили 3 больных, фитоменадион (препарат «Конакион» — сначала внутривенно, затем перораль­но) — 59 больных.

Анализ проводимой терапии показал, что больные получали также и другую терапию, эффективность и целесообразность которой вызывает сомнения. В Самарской области глюкокортикостероидные гор­моны получали 69% больных, в качестве обоснова­ния к их назначению фигурировали такие показания, как «гепатит», «нефрит», «реакция на трансфузии плаз­мы» и т. п. В Самарской области пострадавшие также получали другие гемостатические препараты: этамзилат (94% больных), аминокапроновую кислоту (88% больных), транексамовую кислоту (69,5% больных), гордокс (апротинин) (94% больных). Лечащие врачи уверяли, что назначение этих препаратов субъективно уменьшало выраженность геморрагического синдро­ма, хотя изменения в коагулограмме оставались преж­ними. В Ульяновске никто из больных не получал этих препаратов, поскольку врачи закономерно посчитали, что «точек приложения» для них при отравлении ан­тагонистами витамина К нет. В Ульяновске в качест­ве вспомогательного средства больным назначался внутрь отвар крапивы, после приема которого отмеча­ли уменьшение МНО.

Обращало на себя внимание отсутствие у большин­ства больных, даже находящихся на лечении в отде­лении реанимации, надежного сосудистого доступа: у многих больных отсутствовал периферический ве­нозный доступ, у единичных больных была катетери­зирована бедренная вена.

Четверо наиболее тяжелых больных из Самарской области и 2 больных из Ульяновска были переведе­ны в ОРИТ НМИЦ гематологии Минздрава России (Москва). Транспортировка наиболее тяжелых боль­ных в НМИЦ гематологии Минздрава России осу­ществлялась силами санавиации (рис. 3).

 

Рисунок 3. Транспортировка пострадавших из Самары в Москву на самолете

Figure 3. Transportation of victims from Samara to Moscow by plane

 

У всех переведенных в Москву больных сохра­нялся геморрагический синдром, увеличение МНО: при поступлении от 2,07 до 5,26 (медиана 3,98). У всех больных определялась гипокоагуляция по данным тромбоэластографии и тромбоэластометрии, при­чем как в тесте INTEM, так и в тесте ЕХТЕМ, т. е. по внешнему и внутреннему путям свертывания (рис. 4).

 

Рисунок 4. ТЭГ (А) и РОТЭМ (Б) у пострадавшего после приема антикоагулянтных родентицидов спустя месяц после отравления — гипокоагуляция по ТЭГ (удлинение R) резкое удлинение интервала СТ в тестах ЕХТЕМ и INTEM

Figure 4. TEG & ROTEM in anticoagulant rodenticide poisoned patient in one month after poisoning — hypocoagulation (long R and long CT in EXTEM & INTEM tests)

 

Всем больным было начато внутривенное лечение витамином К в суточной дозе 20-40 мг, что привело постепенно к нормализации показателей коагулограм- мы, исчезновению геморрагического синдрома, после чего они были переведены на пероральный прием ви­тамина К. Ни одному из них не потребовались транс­фузии СЗП, введение концентратов протромбинового комплекса либо rFVIIa. Граждане Узбекистана пре­кратили принимать витамин К через 2 месяца после отравления, а двое пострадавших из Ульяновска — лишь через 7 месяцев.

Подводя итоги, следует отметить, что в раннем перио­де отравления от геморрагического синдрома умерли 3 (3,75 %) из 80 больных (1 в Тольятти и 2 в Ульяновске). Причинами смерти явились в 2 случаях острое нару­шение мозгового кровообращения, в одном — желу­дочно-кишечное кровотечение. Длительность госпита­лизации больных составила от 1 до 123 дней (медиана 39 дней). К моменту выписки из стационаров у всех больных было нормальное протромбиновое время без заместительной терапии витамином К, отсутство­вал геморрагический синдром.

Обсуждение

Настоящее наблюдение является одним из первых описаний массового отравления родентицидами. Большинство сообщений об отравлениях людей носят казуистический характер [12, 14-16, 19]. Лишь в от­дельных работах сообщается о значительном числе от­равившихся, как, например, 110 человек, отравивших­ся родентицидами в Гонконге, но это были суммарные наблюдения с 2008 по 2012 г. [20]. В настоящем наблю­дении одновременно в двух соседних областях России отравилось 80 человек.

По клиническим проявлениям и изменениям пара­метров гемостаза в первые часы отравление антикоагулянтными родентицидами не отличается от дейст­вия обычного варфарина, однако период полужизни варфарина составляет всего 17 ч, а в настоящем наблю­дении изменения гемостаза сохранялись значительно дольше, что позволило исключить действие варфари- на [6, 19]. Суперварфарины, такие как бромадиолон и бродифакум, поступают в печень, после чего их пе­риод полужизни в печени составляет более 114 дней для бродифакума, от 28 до 318 дней — для бромадиолона, а плазменный период полужизни для бродифакума и бромадиолона составляет соответственно 91,7 и 33,3 дня [21].

Отравление родентицидами следует заподозрить при длительно сохраняющемся удлинении МНО и де­фиците витамин К-зависимых факторов свертыва­ния крови, таких как FII, FVII, FIX и FX [19], а так­же при низкой плазменной активности протеина С, для синтеза которого также необходим витамин К [22]. Уменьшение активности вышеперечисленных факто­ров может возникать также при сепсисе, диссеминиро­ванном внутрисосудистом свертывании [23]. Однако для сепсиса характерны клинические проявления инфекции, тромбоцитопения, гиперфибриногенемия, низкая плазменная активность антитромбина III [24], чего не было в настоящем наблюдении. Уменьшение активности витамин К-зависимых факторов и протеи­на С может возникнуть при тяжелых поражениях пе­чени. Для тяжелой печеночной дисфункции, помимо низкой активности витамин К-зависимых факторов свертывания и протеина С, характерны также повыше­ние плазменной концентрации трансаминаз, гиперби- лирубинемия, умеренная тромбоцитопения, гиперам- мониемия, гипофибриногенемия, низкая плазменная активность антитромбина III [25]. Признаки тяжело­го поражения печени отсутствовали у пострадавших. Поэтому, когда спустя более двух недель после госпи­тализации у пострадавших сохранились геморрагиче­ский синдром и изменения в коагулограмме, основной версией стало отравление антикоагулянтыми родентицидами.

Доказать отравление родентицидами можно с помо­щью выявления их в крови методом высокоэффектив­ной жидкостной хроматографии [3, 6, 12]. Поскольку родентициды выделяются с мочой в незначительном количестве в виде метаболитов [4], неудивительно, что у большей части пострадавших в настоящем на­блюдении они не были выявлены в моче. Диагноз был подтвержден позже при исследовании крови постра­давших и употреблявшегося в пищу растительного масла [17]. Однако даже без токсикологического под­тверждения диагноз отравления родентицидами был очевиден. Помимо варфариноподобных соединений, в растительном масле были обнаружены и инсектици­ды, однако ни у одного из больного не было признаков отравления инсектицидами [17, 26].

Особенностью данного наблюдения был половой и возрастной состав. Поскольку в Самарской области большинство пострадавших были трудовыми мигран­тами, то подавляющее большинство из них составили мужчины, лишь в Ульяновской области соотношение мужчин и женщин было равным. В большинстве со­общений о случайном отравлении родентицидами отмечается, что чаще всего это происходит с детьми. По сообщению Американской ассоциации токсико­логических центров [14], отравление родентицидами у лиц в возрасте 20 лет и старше встречается лишь в 9% случаев, с 13 до 19 лет — в 1%, с 6 до 12 лет — в 2%, а у детей в возрасте 5 лет и младше — в 88% случаев. В описании 110 случаев отравлений родентицидами в Гонконге дети составили 63% [20]. В настоящих на­блюдениях из 80 пострадавших было всего 3 детей.

В отличие от настоящего наблюдения, в котором 21% пострадавших нуждались в реанимационной помо­щи, по данным литературы, при отравлении родентицидами тяжелые клинические проявления возникают редко. По данным наблюдений за 832 отравившимися родентицидами в 2011-2015 гг., тяжелые клинические проявления были лишь у 7,69%, средней тяжести — у 22,12%, а у 69,23% — легкие проявления. Большую тя­жесть состояния в описанных нами наблюдениях мож­но объяснить большей дозой принятого родентицида. Минимальная токсическая доза родентицидов не уста­новлена [5]. При малых дозах их эффект проявляется позже, через дни, недели, при больших дозах — быст­рее [5]. У взрослых пострадавших токсический эффект проявляется уже при приеме 1 мг бродифакума [27]. При остром отравлении антикоагуляционный эффект может проявиться уже через 8-48 ч [5]. В настоящих наблюдениях эффект наступил достаточно быстро — в течение первых дней. Выраженность токсического действия родентицидов определяется, каким именно родентицидом был отравлен человек, массой тела, гене­тическими факторами, исходным состоянием здоровья пострадавших, их вредными привычками [5].

Клиническое течение и прогноз при отравлении родентицидами во многом определяются адекватной те­рапией. В отличие от остальных острых отравлений, не доказана эффективность промывания желудка и приема активированного угля при отравлениях ро- дентицидами: не выявлено различий в исходах среди тех, кому проводили и не проводили эти мероприятия [5]. Более того, неизвестно, связывает ли активиро­ванный уголь родентициды [5]. В одном из наблюде­ний прием в течение одного дня множественных доз активированного угля (по 25 г каждые 4 часа) не по­влиял на длительность терапии витамином К при двух случаях отравления бродифакумом [28]. В этой связи в международных рекомендациях промывание же­лудка и прием активированного угля при остром от­равлении родентицидами не рекомендуются [5].

В настоящем клиническом наблюдении все постра­давшие получали трансфузии СЗП на первом этапе. У некоторых больных объем перелитой плазмы за вре­мя лечения достиг 34 литров. В большинстве стациона­ров России СЗП является основным средством лечения геморрагического синдрома, возникшего в результате приема оральных антикоагулянтов. В то же время СЗП не может рассматриваться как оптимальное средство ни для лечения передозировки варфарином, ни для ле­чения отравления антикоагулянтными родентицида- ми. Во-первых, для трансфузии СЗП требуется время, поскольку необходимо определить группу крови реци­пиента, подобрать плазму по группе крови, разморо­зить ее, а затем в течение какого-то времени перелить ее. У больных с внутричерепными кровоизлияниями, возникшими при лечении варфарином, у которых коррекцию МНО осуществляли трансфузиями СЗП и назначением витамина К , лишь через 24 ч она была достигнута в 75% случаев [29]. Больные, у которых коррекция МНО была достигнута в течение первых суток, начали получать трансфузии СЗП раньше, чем больные, у которых коррекция МНО была достигнута спустя сутки и более (90 мин против 210 мин). Каждые 30 мин отсрочки переливания плазмы ассоциирова­лись с уменьшением на 20% шансов на нормализацию МНО [29]. Кроме того, для коррекции МНО требу­ются трансфузии больших объемов СЗП. Например, для уменьшения МНО с 6 до 1,5 требуется трансфу­зия СЗП в объеме 50 мл/кг массы тела больного [30]. Помимо факторов времени и объема, есть еще одна причина, объясняющая недостаточную эффектив­ность СЗП при отравлении варфарином или родентицидами. Даже уменьшение МНО не гарантирует гемостатического э фф екта СЗП при внутричерепных кровоизлияниях. При использовании СЗП у 45 боль­ных с внутричерепными кровоизлияниями, вызван­ными приемом варфарина, у 4 больных гематома про­должала увеличиваться, несмотря на нормализацию МНО [31]. Этот феномен объясняется недостаточным количеством FIX в СЗП, которое составляет 19 ME/л. Показатель МНО малочувствителен к изменениям FIX [32]. Поэтому при МНО более 5, т. е. при уровне, когда концентрация FIX очень низкая, применение СЗП нецелесообразно [32].

В этой связи следует упомянуть о 2 больных, умер­ших от внутричерепного кровоизлияния. В обоих слу­чаях внутричерепное кровоизлияние развилось у них через несколько дней после поступления в стационар, оба больных получали СЗП. Возможно, более эффек­тивная, чем СЗП, гемостатическая терапия могла бы предотвратить это осложнение.

Эффективно реверсировать действие антагонистов витамина К можно с помощью КПК [21]. Различают трехфакторные КПК (3F-КПК), содержащие факторы свертывания FII, FIX, FX, и четырехфакторные КПК (4F-КПК), в состав которых входят помимо FII, FIX, FX также FVII [33]. При сравнении применения СЗП (n = 5)и СЗП вместе с КПК (n = 8) у больных с вну­тричерепными кровоизлияниями, вызванными прие­мом варфарина, при применении СЗП вместе с КПК коррекция МНО происходила в 3 раза быстрее [34]. M. Makris и соавт. [32] сопоставили эффективность применения СЗП и КПК для лечения угрожающего жизни геморрагического синдрома (кровоизлияния в головной или спинной мозг, желудочно-кишечные кровотечения, внутрибрюшные кровотечения и др.), возникшего на фоне приема варфарина у 41 больного. Из них 29 больных получили КПК в дозе 20-30 МЕ на 1 кг массы тела, 12 больных — СЗП в дозе 800 мл. В обеих группах больным вводили также витамин К в дозе 1-5 мг. В результате лечения у 12 боль­ных, получавших СЗП, МНО так и не достигло це­левых значений, в то время как после введения КПК у 28 из 29 больных МНО нормализовалось.

КПК действуют значительно быстрее, чем СЗП. После введения 4F-КПК (Октаплекс®) повы­шение содержания FII, FVII, FIX, FX и уменьшение МНО достигалось у 93% больных через 10 мин [35]. После введения 4F-КПК при геморрагическом синдро­ме у больных, получавших оральные антикоагулянты, клинический э фф ект был достигнут у 98% больных [36]. При реверсии действия антагонистов витамина К с помощью 4F-КПК коррекция МНО и нормализа­ция плазменной концентрации витамин К-зависимых факторов свертывания была достигнута в течение 20 мин у 79% больных [37].

Предпочтение каким КПК следует отдать для ре­версии действия антагонистов витамина К? С одной стороны, 3F-КПК дешевле, а при их применении у 46 больных с внутричерепными кровоизлияния­ми, вызванными приемом антагонистов витамина К, через 30 мин после введения в дозе 35-50 ед/кг отмети­ли уменьшение МНО с 3,5 до 1,3 [38]. С другой сторо­ны, в экспериментах на крысах [39], в которых для ре­версии действия фенпрокумона животным вводили однократно либо 0,9% раствор натрия хлорида, либо 3F-КПК, либо 4F-КПК, инъекция 4F-КПК приводи­ла к нормализации времени кровотечения и протромбинового времени, в то время как введение 3F-КПК вызывало лишь незначительное укорочение времени кровотечения и протромбинового времени. При ре­версии действия варфарина у больных [40] с помощью 3F-КПК коррекция МНО (< 1,5) достигалась только после дополнительного переливания СЗП, содержа­щей FVII. Авторы объясняют выявленный феномен тем, что связь между содержанием FVII и МНО носит нелинейный характер, и у больных, у которых МНО превышает 4-5, плазменная концентрация FVII нахо­дится в пределах 5-10% [41]. Для обеспечения гемо­стаза требуется лишь 10-15% FVII. Поэтому для кор­рекции нарушений свертывания крови рекомендуется использовать 3F-КПК только у больных с МНО <4, при большем МНО следует отдавать предпочтение 4F-КПК [42]. В тех же случаях, когда в распоряжении имеются только 3F-КПК, рекомендуется обязательно добавлять к терапии СЗП как источник FVII [43].

Имеется еще 4F-КПК, содержащий активирован­ные факторы свертывания, — препарат FEIBA (Factor Eight Inhibitor Bypass Activity). В нем наряду с неак­тивированными факторами свертывания содержатся активированные FID, FVIIa и FXa, что обуславливает его тромбогенность. Этот препарат предназначен толь­ко для лечения больных ингибиторной формой гемо­филии [44], поэтому применение его у одного из по­страдавших с целью лечения носового кровотечения являлось опасным, и как только кровотечение остано­вилось, от дальнейшего введения препарата было ре­шено воздержаться.

Для реверсии действия антикоагулянтных роденти- цидов может использоваться rFVIIa. У здоровых до­бровольцев, принимавших варфарин, введение rFVIIa в дозе от 5 до 80 мкг/кг по сравнению с плацебо приво­дило к укорочению МНО, АЧТВ и протромбинового времени, хотя они и не достигали исходных значений, которые были до приема варфарина [45]. При введении 10-40 мкг/кг rFVIIa 7 больным с внутричерепными кровоизлияниями, обусловленными приемом варфа- рина, МНО уменьшалось с 1,7-6,6 до значений меньше 1,5 уже через 10 мин после инъекции [46]. При срав­нении эффективности реверсии действия варфарина малыми дозами (1 или 1,2 мг) rFVIIa и 3F-КПК в дозе 20 МЕ/кг, целевое МНО <1,5 достигалось у значимо большей части больных после введения rFVIIa, чем 3F-КПК (71,9% против 33,8%; р = 0,001). Таким обра­зом, для срочной реверсии действия антагонистов ви­тамина К можно расположить различные средства в следующей последовательности: 4F-КПК > rFVIIa > 3F-КПК > СЗП [47]. В настоящих наблюдениях, к со­жалению, препараты КПК и rFVIIa стали доступны у большинства больных лишь спустя некоторое время, когда уже имелись 3 летальных исхода. В дальнейшем их применение понадобилось в редких случаях и было эфф ективным. Очевидно, что в стационаре должен быть какой-то запас этих препаратов для экстренной коррекции нарушений свертывания крови, прежде всего у больных с угрожающими жизни геморраги­ческими осложнениями. Хотя надо отдавать отчет, что при таком массовом одномоментном поступле­нии пострадавших, которое произошло в настоящих наблюдениях, такой запас было иметь невозможно. В то же время они были необходимы при двух случаях острого нарушения мозгового кровообращения, кото­рые возникли уже при нахождении больных в стацио­наре, и могли по крайней мере предотвратить леталь­ный исход.

Однако КПК и rFVIIa являются препаратами экс­тренной помощи и не могут рассматриваться при отрав­лении антикоагулянтными родентицидами как базис­ные препараты, применяемые для длительного лечения. В отличие от варфарина, при приеме которого гипо­коагуляция персистирует несколько дней, при отрав­лении родентицидами гипокоагуляция может сохра­няться недели, месяцы, в среднем от 3 до 6 месяцев, описан случай до 1 года [48]. Считается, что лечение необходимо продолжать, пока сохраняется удлинение протромбинового времени [48]. Основным препаратом в этих случаях является витамин К.

В клинической практике используются различные формы витамина К: К — фитоменадион, К — мена- хинон и витамин К — менадион. В России разрешен к применению препарат витамина К викасол (мена- дион). Эффективность его значительно ниже, чем ви­тамина К . Введенный внутривенно менадион в дозах от 64 до 500 мг не приводил к реверсии действия ди- кумарола у 70 больных, в то время как подобные же дозы фитоменадиона приводили к полной реверсии действия антикоагулянтов у 25 из 26 больных [49]. «Не используйте неправильный витамин К» — так называлась статья, опубликованная в США более 40 лет назад J. Udall [5]. Автор показал, что для ней­трализации действия 20 мг варфарина потребовал­ся прием 60 таблеток (300 мг) менадиона, в то время как для нейтрализации действия 300 мг варфарина потребовался прием всего 50 мг (10 таблеток) фитоме- надиона [50]. С 1985 г. по указанию Управления США по контролю за пищевыми продуктами и лекарствен­ными препаратами (Food and Drug Administration — FDA) применение менадиона в США запрещено из-за его низкой эффективности и высокой токсичности (ге­молитическая анемия, поражение печени). В учебнике «Медицинская токсикология» [51], изданном в 2004 г., указано, что менадион не эффективен для лечения токсичности варфарина и суперварфаринов. Для этой цели применяется только витамин К . Этот факт хо­рошо известен любителям домашних животных и ве­теринарам: на многих сайтах сообщается, что если собака отравилась крысиным ядом, то применение викасола неэффективно и единственным средством, которое может помочь, является фитоменадион [52]. Но почему-то до сих пор об этом мало информирова­ны многие врачи. Во многих стационарах до сих пор для реверсии действия варфарина используется викасол, более того, даже при выраженном геморрагиче­ском синдроме препарат назначают внутримышечно, что категорически нельзя делать при большом МНО. В настоящих наблюдениях все больные получали викасол в больших дозах, причем вместе с СЗП, несмотря на это у них длительно сохранялся геморрагический синдром, отсутствовала нормализация показателей гемостаза. Перевод их на втором этапе лечения на фитоменадион привел в большинстве случаев к нормали­зации показателей и прекращению геморрагического синдрома. Фитоменадион можно вводить перорально, подкожно, внутривенно.

В случае если нет пероральной формы фитомена- диона, можно принимать внутрь внутривенную фор­му витамина К . После приема внутрь фитоменадиона уменьшение МНО регистрируется спустя 24 ч, в то время как после внутривенного введения фитоме- надиона МНО начинает уменьшаться через 4 ч [53].

У 75% больных как при пероральном приеме, так и при внутривенном введении витамина К в течение 24 ч МНО снижалось с 10 до 4 и менее [54].

При подкожном введении витамин К менее эффек­тивен. Больные с МНО от 6 до 20 получали витамин К подкожно или внутривенно, спустя 24 ч 95% больных, получавших витамин К внутривенно, имели МНО ниже 5, в то время как среди получавших препарат подкожно такие значения МНО были зарегистрирова­ны лишь у 45% [55]. Кроме того, вводимый подкож­но или внутримышечно витамин К вызывает местное воспаление.

При геморрагическом синдроме, вызванном дей­ствием родентицидов, следует вводить медлен­но внутривенно 20-30 мг фитоменадиона, затем через 3 ч проверяется МНО (протромбиновое время), если нет улучшения, введение фитоменадиона повто­ряют. Допустимая суточная доза фитоменадиона со­ставляет 125-200 мг. Оптимальный режим введения фитоменадиона — каждые 6-8 часов [21]. После на­чальной внутривенной терапии переходят на пероральный прием фитоменадиона, постепенно уменьшая дозу. Критерий прекращения терапии — нормализа­ция протромбинового времени. Обычно требуется ле­чение в течение от 3 до 6 мес, однако описан и случай, при котором лечение потребовалось более 1 года [48]. Причем имеет значение, каким препаратом отравился человек. Показано, что при отравлении бродифакумом был необходим более длительный прием, чем при от­равлении бромадиолоном [56]. В настоящем наблюде­нии не было точно известно, каким родентицидом от­равились пострадавшие.

У пострадавших в Ульяновске был отмечен э фф ект в виде уменьшения МНО при приеме отваров крапи­вы. Конечно, крапиву нельзя назвать «средством пер­вой помощи» при отравлении родентицидами и варфарином, но крапива содержит значительное количество витамин К — 498,6 мг на 100 мг растений [57], что со­ставляет 369,8% суточного потребления его в норме [58] и поэтому может использоваться как вспомога­тельное средство.

В то же время обращало на себя внимание частое применение препаратов, эффективность которых не доказана и которые не имели патогенетического обоснования для применения при отравлении анта­гонистами витамина К. К ним можно отнести этамзилат, дицинон, апротинин, гордокс, транексамовую кислоту. Ни у одного из больных не было признаков активации фибринолиза и объективных показаний к назначению этих препаратов. Ни один из этих пре­паратов не влияет на синтез витамин К-зависимых факторов, но лечащие врачи уверяли, что субъективно их назначение уменьшало выраженность геморраги­ческого синдрома, хотя при этом лабораторные при­знаки нарушения гемостаза оставались прежними. Также неоправданным следует признать и назначе­нием глюкокортикоидных гормонов почти всем боль­ным. Обоснования этому назначению находили раз­ные: у кого-то объясняли, что лечат нефрит, поскольку была гематурия, у других — гепатит, поскольку от­мечалось повышение концентрации сывороточных трансаминаз, у кого-то регулярно назначали глюко­кортикостероидные гормоны для профилактики ал­лергических реакций при переливании СЗП. Следует отметить, что после перевода в федеральный центр все эти «показания» не были выявлены, и ни один больной не получил глюкокортикостероидные гормоны за вре­мя дальнейшего лечения.

При адекватной, вовремя начатой терапии смерт­ность при отравлении родентицидами невысока. Из 79 025 случаев отравления родентицидами, о кото­рых было сообщено за 8-летний период, зарегистри­ровано только 8 (0,08%) летальных исходов [6]. Среди 110 человек, отравившихся в Гонконге, не было ни од­ного случая летального исхода [20]. Не было случаев летального исхода и при отравлении 20 человек родентицидами на Тайване [56].

В настоящих клинических наблюдениях умер­ли 3 из 80 человек, т. е. смертность составила 3,75%. Все они умерли в первые дни госпитализации. В Самарской области смертность была ниже (1/69, или 1,4%), чем в Ульяновске (2/11, или 18%). Подобные различия можно объяснить тем, что в Ульяновской области первоначально все случаи были разрознены, больные поступали в разные стационары, с различ­ными диагнозами, поэтому не было настороженности в отношении возможного отравления зоокумаринами. Лишь по прошествии некоторого времени токсиколо­гом в Ульяновске все эти случаи были объединены, а смерть одной больной в Ульяновске уже ретроспек­тивно связали с данным происшествием. Подобная за­держка в диагностике повлияла на начало патогенети­ческой терапии.

Очевидно, что такое массовое одновременное по­ступление больных, в отличие от других описаний, в которых было меньше пострадавших, и за более дли­тельный период, не позволило всех их одновременно обеспечить достаточным количеством гемостатических препаратов. В дальнейшем, когда была отлаже­на терапия, получены препараты, случаев летального исхода не наблюдалось.

Таким образом, отравление антикоагулянтными родентицидами редкое, но возможное осложнение. По клиническим и лабораторным признакам оно на­поминает передозировку варфарином, однако длится значительно дольше. При угрожающем жизни гемор­рагическом синдроме препаратами выбора являются КПК и rFVIIa. СЗП и викасол (менадион) не могут рассматриваться как препараты выбора в этих ситу­ациях. Для длительной терапии препаратом выбора является витамина К . Адекватная терапия позволяет избежать летальных исходов.

1. Яковлев А.А., Бабич Н.В. Родентициды. СПб.: ВИЗР; 2011: 63.

2. Яковлев А.А., Бабич Н.В. Родентициды. Защита и карантин растений. 2011; (10): 42–4.

3. Tasheva M. Anticoagulant Rodenticides. Geneva: WHO; 1995: 123.

4. Huckle K.R., Hutson D.H., Warburton P.A. Elimination and accumulation of the rodenticide fl ocoumafen in rats following repeated oral administration. Xenobiotica. 1988; 18(12): 1465–79. DOI: 10.3109/00498258809042269.

5. Caravati E.M., Erdman A.R., Scharman E.J., et al. Long-acting anticoagulant rodenticide poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol. 2007; 45(1): 1–22. DOI: 10.1080/15563650600795487.

6. Chua D.J., Friedenberg W.R. Superwarfarin poisoning. Arch Intern Med. 1998; 158: 1929–32. DOI: 10.1016/s0140-6736(05)70808-4.

7. Parmar G., Bratt H., Moore R., et al. Evidence for common binding site in vivo for the retention of anticoagulants in rat liver. Hum Toxicol. 1987; 6: 431–2.

8. Laas F.J., Forss D.A., Goodfrey M.E.R. Retention of brodifacoum in sheep tissues and excretion in faeces. N Z J Agric Res. 1985; 28: 357–9.

9. Bachmann K.A., Sullivan T.J. Dispositional and pharmacodynamic characteristics of brodifacoum in warfarin-sensitive rats. Pharmacology. 1983; 27: 281–8.

10. Weitzel J.N., Sadowski J.A., Furie B.C., et al. Surreptitious ingestion of a long-acting vitamin K antagonist/rodenticide, brodifacoum: Clinical and metabolic studies of three cases. Blood. 1990; 76(12): 2555–9. DOI: 10.1182/blood.v76.12.2555.bloodjournal76122555.

11. Stanton T., Sowray P., Mcwaters D., et al. Prolonged anticoagulation with long-acting Coumadin derivatives: Case report of a brodifacoum poisoning with pharmacokinetic data. Blood. 1988; 72: 310A.

12. Bruno G.R., Howland M.A., McMeeking A., et al. Long-acting anticoagulant overdose: Brodifacoum kinetics and optimal vitamin K dosing. Ann Emerg Med. 2000; 36(3): 262–7. DOI: 10.1067/mem.2000.108317.

13. Lefebvre S., Fourel I., Queffélec S., et al. Poisoning by Anticoagulant Rodenticides in Humans and Animals: Causes and Consequences. In: Malangu N, editor. Poisoning — From Specifi c Toxic Agents to Novel Rapid and Simplifi ed Techniques for Analysis. IntechOpen; 2017: 11–32. DOI: 10.5772/intechopen.69955.

14. Mowry J.B., Spyker D.A., Brooks D.E., et al. 2015 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers’ National Poison Data System (NPDS): 33rd Annual Report. Clinical Toxicology. Toxicology. 2016; 54(10): 925–1109.

15. Колосова И.В., Галстян Г.М., Орел Е.Б. и др. Терапия геморрагического синдрома, вызванного дефицитом витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Гематол. трансфузиол. 2012; 57(2): 22–30.

16. O’Reilly R.A., Aggeler P.M., Gibbs J.O. Hemorrhagic state due to surreptitious ingestion of bishydroxycoumarin. A detailed case study. N Engl J Med. 1962; 267(1): 19–24. DOI: 10.1056/NEJM196207052670105.

17. Андреев Н. За смерть ульяновцев от отравления кустарным маслом может ответить сызранский «Посад». https://73online.ru/r/za_smert_ulyanovcev_ot_otravleniya_kustarnym_maslom_mozhet_otvetit_syzranskiy_posad-72098.

18. Ермаков В.В., Болоховец М.Ф. Методические указания по определению зоокумарина в тканях и крови животных в приманках и препарате (пенокумарин) хроматографическими и спектрофотометрическими методами. № 1550-76 от 20.12.1976 г. В кн. под ред. Клисенко М.А. Методы определения пестицидов в продуктах питания, кормах и внешней среде. Справочное издание. М.: Колос; 1983: 227–30.

19. Spahr J.E., Maul J.S., Rodgers G.M. Superwarfarin Poisoning: A Report of Two Cases and Review of the Literature. Am J Hematol. 2007; 82(9): 656–60. DOI: 10.1002/ajh.20784.

20. Othman N., Chan C.K., Lau F.L. The epidemiology of household rodenticides poisoning in Hong Kong and its risk factors for developing coagulopathy. Hong Kong J Emerg Med. 2014; 21(6): 339–45. DOI: 10.1177/102490791402100601.

21. Chong Y.-K., Mak T.W.-L. Superwarfarin (Long-Acting Anti-coagulant Rodenticides) Poisoning: from Pathophysiology to Laboratory-Guided Clinical Management. Clin Biochem Rev. 2019; 40(4): 175–85. DOI: 10.33176/aacb19-00029.

22. Goldenberg N.A., Manco-Johnson M.J. Protein C defi ciency. Haemophilia. 2008; 14(6): 1214–21. DOI: 10.1111/j.1365-2516.2008.01838.x.

23. Umemura Y., Yamakawa K., Kiguchi T., et al. Design and evaluation of new unifi ed criteria for disseminated intravascular coagulation based on the Japanese Association for acute medicine criteria. Clin App Thromb Hemost. 2016; 22(2): 153–60. DOI: 10.1177/1076029615591169.

24. Hayakawa M., Yamakawa K., Kudo D., et al. Optimal Antithrombin Activity Threshold for Initiating Antithrombin Supplementation in Patients With SepsisInduced Disseminated Intravascular Coagulation: A Multicenter Retrospective Observational Study. Clin App Thromb Hemost. 2018; 24(6): 874–83. DOI: 10.1177/1076029618757346.

25. Saja M.F., Abdo A.A., Sanai F.M., et al. The coagulopathy of liver disease: Does vitamin K help? Blood Coagul Fibrinolysis. 2013; 24(1): 10–7. DOI: 10.1097/MBC.0b013e32835975ed.

26. Roberts J.R., Reigart J.R. Recognition and management of pesticide poisonings. 6th ed. Washington: EPA; 2013: 272.

27. Chen T.W., Deng J.F. A brodifacoum intoxication case of mouthful amount. Vet Hum Toxicol. 1986; 22: 488.

28. Donovan J.W., Ballard J.O., Murphy M.J. Brodifacoum therapy with activated charcoal: effect on elimination kinetics. Vet Hum Toxicol. 1990; 32: 350.

29. Goldstein J.N., Thomas S.H., Frontiero V., et al. Timing of fresh frozen plasma administration and rapid correction of coagulopathy in warfarin-related intracerebral hemorrhage. Stroke. 2006; 37(1): 151–5. DOI: 10.1161/01.STR.0000195047.21562.23.

30. Holland L.L., Brooks J.P. Toward rational fresh frozen plasma transfusion: The effect of plasma transfusion on coagulation test results. Am J Clin Pathol. 2006; 126(1): 133–9. DOI: 10.1309/NQXHUG7HND78LFFK.

31. Lee S.B., Manno E.M., Layton K.F., et al. Progression of warfarin-associated intracerebral hemorrhage after INR normalization with FFP. Neurology. 2006; 67(7): 1272–4. DOI: 10.1212/01.wnl.0000238104.75563.2f.

32. Makris M., Greaves M., Phillips W.S., et al. Emergency oral anticoagulant reversal: The relative effi cacy of infusions of fresh frozen plasma and clotting factor concentrate on correction of the coagulopathy. Thromb Haemost. 1997; 77(3): 477–80. DOI: 10.1055/s-0038-1655992.

33. Hellstern P. Production and composition of prothrombin complex concentrates: correlation between composition and therapeutic effi ciency. Thromb Res. 1999; 95(4, suppl 1): S7–S12.

34. Boulis N.M., Bobek M.P., Schmaier A., et al. Use of factor IX complex in warfarin-related intracranial hemorrhage. Neurosurgery. 1999; 45(5): 1113–8.

35. Riess H.B., Meier-Hellmann A., Motsch J., et al. Prothrombin complex concentrate (Octaplex®) in patients requiring immediate reversal of oral anticoagulation. Thromb Res. 2007; 121(1): 9–16. DOI: 10.1016/j.thromres.2007.02.009.

36. Pabinger I., Brenner B., Kalina U., et al. Prothrombin complex concentrate (Beriplex® P/N) for emergency anticoagulation reversal: a prospective multinational clinical trial. J Thromb Haemost. 2008; 6(4): 622–31. DOI: 10.1111/j.1538-7836.2008.02904.x.

37. Preston F.E., Laidlaw S.T., Sampson B., et al. Rapid reversal of oral anticoagulation with warfarin by a prothrombin complex concentrate (Beriplex): effi cacy and safety in 42 patients. Br J Haematol. 2002; 116(3): 619–24.

38. Imberti D., Barillari G., Biasioli C., et al. Emergency reversal of anticoagulation with a three-factor prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage. Blood Transfus. 2011; 9(2): 148–55. DOI: 10.2450/2011.0065-10.

39. Herzog E., Kaspereit F., Krege W., et al. Four-Factor Prothrombin Complex Concentrate (4F-PCC) Is Superior to Three-Factor Prothombin Comlex Concentrates (3F-PCC) for Reversal of Coumarin Anticoagulation. Blood. 2014; 124(21): 1472.

40. Holland L., Warkentin T.E., Refaai M., et al. Suboptimal effect of a threefactor prothrombin complex concentrate (Profi lnine-SD) in correcting supratherapeutic international normalized ratio due to warfarin overdose. Transfusion. 2009; 49(6): 1171–7. DOI: 10.1111/j.1537-2995.2008.02080.x.

41. Yuan S., Ferrell C., Chandler W.L. Comparing the prothrombin time INR versus the APTT to evaluate the coagulopathy of acute trauma. Thromb Res. 2007; 120(1): 29–37. DOI: 10.1016/j.thromres.2006.07.002.

42. Makris M., Van Veen J.J. Three or four factor prothrombin complex concentrate for emergency anticoagulation reversal? Blood transfus. 2011; 9(2): 117–9. DOI: 10.2450/2011.0111-10.

43. Blacker D.J. Warfarin reversal: consensus guidelines, on behalf of the Australasian Society of Thrombosis and Haemostasis. Med J Aust. 2005; 182(7): 365.

44. Negrier C., Gomperts E., Oldenburg J. The history of FEIBA: a lifetime of success in the treatment of haemophilia complicated by an inhibitor. Haemophilia. 2006; 12(S5): 4–13.

45. Skolnick B.E., Mathews D.R., Khutoryansky N.M., et al. Exploratory study on the reversal of warfarin with rFVIIa in healthy subjects. Blood. 2010; 116(5): 693–701. DOI: 10.1182/blood-2009-11-253492.

46. Sørensen B., Johansen P., Nielsen G.L., et al. Reversal of the International Normalized Ratio with recombinant activated factor VII in central nervous system bleeding during warfarin thromboprophylaxis: clinical and biochemical aspects. Blood Coagul Fibrinol. 2003; 14(5): 469–77. DOI: 10.1097/00001721-200307000-00007.

47. Галстян Г.М. Применение концентратов протромбинового комплекса по утвержденным и неутвержденным показаниям: новые перспективы старых препаратов. Гематол трансфузиол. 2018; 63(1): 78–91. DOI: 10.25837/HAT.2018.30.1.008.

48. Schulman S., Furie B. How I treat poisoning with vitamin K antagonists. Blood. 2015; 125(3): 438–42. DOI: 10.1182/blood-2014-08-597781.

49. James D.F. Clinical studies on dicumarol hypoprothrombinemia and vitamin K preparations. Arch Intern Med. 1949; 83(6): 632–56.

50. Udall J.A. Don вЂTM t Use the Wrong Vitamin K. Calif Med. 1970; 112(4): 65–7.

51. Dart R. Medical Toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004: 1914.

52. Переслегина И.О., Дубровина Т.С., Зотова С.Н. Клинический случай отравления собаки антикоагулянтным родентицидом. Ветеринария и кормление. 2018; (5): 48–50. DOI: 10.30917/att-vk-1814-9588-2018-5-17.

53. Watson H.G., Baglin T., Laidlaw S.L., et al. A comparison of the effi cacy and rate of response to oral and intravenous Vitamin K in reversal of over-anticoagulation with warfarin. Br J Haematol. 2001; 115(1): 145–9. DOI: 10.1046/j.1365-2141.2001.03070.x.

54. DeZee K.J., Shimeall W.T., Douglas K.M., et al. Treatment of excessive anticoagulation with phytonadione (vitamin K): A meta-analysis. Arch Intern Med. 2006; 166(4): 391–7. DOI: 10.1001/.391.

55. Nee R., Doppenschmidt D., Donovan D.J., et al. Intravenous versus subcutaneous vitamin K1 in reversing excessive oral anticoagulation. Am J Cardiol. 1999; 83(2): 286–8. DOI: 10.1016/S0002-9149(98)00842-X.

56. Hou Y.C., Lin J.L., Huang W.H., et al. Outcomes of patients with acetaminophen-associated toxic hepatitis at a far east poison center. SpringerPlus. 2013; 2(1): 1–7. DOI: 10.1186/2193-1801-2-674.

57. Basic report 35205. Stinging nettles, blanched (Northern Plains Indians). National Nutrient Database for Standard Reference Legacy. USDA website. https: //ndb.nal.usda.gov/ndb/foods/show/306720. 2018.

58. Bauman H., Perez J. Food as Medicine: Stinging Nettle (Urtica dioica, Urticaceae). HerbalEGram. 2018; 15(7).


Как принимать препараты против тромбозов при COVІD-19?

Против тромбоза я принимаю «варфарин», но когда заболел ковидом, врач назначил другой препарат. Был ли он прав? И надо ли мне еще принимать «Варфарин»?

Иван Александрович, Смолевичский район.


Отвечает врач-инфекционист 13-й городской поликлиники Андрей Макаревич:

— Согласно рекомендациям по проблемам антикоагулянтной терапии, если пациент уже принимает «Варфарин», следует проверить показания, чтобы определить, необходима ли еще дополнительная антикоагулянтная терапия. Если это так, врачи должны учитывать, могут ли пациенты переходить на прямые оральные антикоагулянты или пациент может самостоятельно контролировать свое ІNR (одно из исследований на протромбин, с его помощью определяется состояние системы свертывания крови).

Пациенты могут быть переведены из «Варфарина» на DOAC (пероральные коагулянты прямого действия), если они являются подходящими кандидатами и согласны на переход. Терапию «Варфарином» следует прекратить до начала приема DOAC. Стабильным пациентам, принимающим «Варфарин», можно предложить расширенное исследование ІNR, подходящий интервал составляет до 12 недель.

Великобритания выпустила предупреждение о безопасности в отношении пациентов с механическими сердечными клапанами, принимающими антикоагулянтную терапию. Им требуется пожизненное лечение антагонистом витамина К, обычно «Варфарином». Их нельзя переключать на DOAC или низкомолекулярный гепарин (НМГ). Известно о случаях тромбоза клапана, требующего экстренного хирургического вмешательства, и о случаях тяжелой анемии у пациентов с механическими сердечными клапанами, у которых во время пандемии антикоагулянтная терапия была переключена неправильно.

Может потребоваться назначение антикоагулянтной терапии, если пациент госпитализирован по любой причине, в том числе и с диагнозом COVІD-19. согласно инструкции США пациентам, получающим антикоагулянтную или антиагрегантную терапию в связи с основными состояниями, следует продолжать принимать это лекарство, если у них диагностируют COVІD-19. для пациентов, принимающих «Варфарин» или другие антагонисты витамина К, у которых есть подозрение или подтверждение инфекции COVІD-19, важно постоянное наблюдение ІNR. Может быть показан подбор обычных антикоагулянтов, особенно если пациент получает антибиотики или противовирусные препараты.

Рекомендации Великобритании утверждают, что пациенты, госпитализированные с COVІD-19 и получающие антикоагулянтную терапию вследствие другого заболевания, должны продолжать принимать антикоагулянт в текущей дозе, если только этому не противоречит изменение клинических обстоятельств. Если их клиническое состояние ухудшается и антикоагулянт, который они принимают в данный момент, не является низкомолекулярным гепарином (НМГ), клиницисты могут рассмотреть возможность перехода на НМГ.

Елена КРАВЕЦ

Антагонисты витамина К | DrugBank Online

0

4-Hydroxycoumarin

0

Варфарин Антагонист витамина К, используемый для лечения венозной тромбоэмболии, легочной эмболии, тромбоэмболии с фибрилляцией предсердий, тромбоэмболии с заменой сердечного клапана и тромбоэмболических событий после инфаркта миокарда.
Дикумарол Для снижения свертываемости крови. Часто используется вместе с гепарином для лечения тромбоза глубоких вен.
Фениндион Для лечения легочной эмболии, кардиомиопатии, фибрилляции и трепетания предсердий, церебральной эмболии, пристеночного тромбоза и тромбофилии.Также используется для антикоагулянтной профилактики.
Фенпрокумон Антикоагулянтный препарат, используемый для профилактики тромбоза.
Аценокумарол Антикоагулянтный препарат, применяемый для профилактики тромбоэмболических заболеваний при инфаркте и транзиторных ишемических атаках, а также для лечения тромбоза глубоких вен и инфаркта миокарда.
Этилбискумацетат Этилбискумацетат представляет собой кумарин, используемый в качестве антикоагулянта.По действию аналогичен варфарину. (Из Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 30th ed, p226)
Fluindione Fluindione исследуется для лечения венозного тромбоза, тромбоэмболии легочной артерии, перманентной фибрилляции предсердий и антикоагулянтной терапии продолжительностью не менее 12- месячный Супериор. Флуиндион был исследован на…
Клориндион Клориндион является антагонистом витамина К, который может быть полезен для снижения уровня протромбина у людей.
Diphenadione не аннотированы
Tioclomarol не аннотированы
не доступны
(R) -warfarin Warfarin рацемической смеси двух активных энантиомеров — R- и S-форм, каждый из которых выводится разными путями. S-варфарин в 2-5 раз более эффективен, чем R-изомер…
(S)-варфарин Варфарин состоит из рацемической смеси двух активных энантиомеров — R- и S-форм, каждый из которых выводится разными путями. S-варфарин в 2-5 раз более эффективен, чем R-изомер в…
Кумарин Нет в наличии

Применение антагонистов витамина К: свидетельство трудности достижения и поддержания целевого диапазона МНО и последующие последствия | Thrombosis Journal

  • Информация о назначении таблеток кумадина (варфарина натрия).Бристоль-Майерс Сквибб, Принстон, Нью-Джерси. Доступно по адресу: http://packageinserts.bms.com/pi/pi_coumadin.pdf (последний доступ 4 августа 2014 г.).

  • You JJ, Singer DE, Howard PA, Lane DA, Eckman MH, Fang MC, Hylek EM, Schulman S, Go AS, Hughes M, Spencer FA, Manning WJ, Halperin JL, Lip GY. Антитромботическая терапия мерцательной аритмии: Антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Доказательные клинические рекомендации Американского колледжа врачей-пульмонологов. Грудь.2012; 141 (2 Дополнение): e531S–75.

  • Kearon C, Akl EA, Ornelas J, Blaivas A, Jimenez D, Bounameaux H, Huisman M, King CS, Morris TA, Sood N, Stevens SM, Vintch JR, Wells P, Woller SC, Moores L. Antithrombotic Терапия ВТЭ: руководство CHEST и отчет экспертной группы. Грудь. 2016; 149:315–52.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Харт Р.Г., Пирс Л.А., Агилар М.И. Мета-анализ: Антитромботическая терапия для предотвращения инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.Энн Интерн Мед. 2007; 146: 857–67.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Бранджес Д.П., Хейбур Х., Бюллер Х.Р., де Рийк М., Ягт Х., тен Кейт Дж.В. Аценокумарол и гепарин по сравнению с монотерапией аценокумаролом в начальной терапии тромбоза проксимальных вен. N Engl J Med. 1992; 327:1485–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Галлус А., Джекаман Дж., Тиллетт Дж., Миллс В., Уичерли А.Безопасность и эффективность варфарина начинались рано после субмассивного венозного тромбоза или тромбоэмболии легочной артерии. Ланцет. 1986; 2: 1293–1296.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Январь CT, Ванн Л.С., Альперт Дж.С., Калкинс Х., Кливленд Дж.С. младший, Сигарроа Дж.Е., Конти Дж.Б., Эллинор П.Т., Эзековиц М.Д., Филд М.Э., Мюррей К.Т., Сакко Р.Л., Стивенсон В.Г., Чу П.Дж., Трейси К.М., Янси CW. Руководство AHA/ACC/HRS 2014 г. по ведению пациентов с фибрилляцией предсердий: краткое изложение: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов/Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям и Общества сердечного ритма.J Am Coll Кардиол. 2014. doi:10.1016/j.jacc.2014.03.021. [Epub перед печатью].

  • Европейская ассоциация сердечного ритма, Европейская ассоциация сердечно-торакальной хирургии, Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, Schotten U, Savelieva I, et al. Рекомендации по лечению мерцательной аритмии: Целевая группа по лечению мерцательной аритмии Европейского общества кардиологов (ESC). Европас. 2010;12(10):1360–420. doi: 10.1093/europace/euq350.

  • Мирнс Э.С., Хоторн Дж., Сонг Дж.С., Коулман К.И.Меры контроля антагонистов витамина К, описанные в исследованиях мерцательной аритмии и венозной тромбоэмболии: систематический обзор. Открытый БМЖ. 2014;4(6):e005379. doi: 10.1136/bmjopen-2014-005379.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фитцморис Д.А., Кестевен П., Джи К.М., Мюррей Э.Т., Макманус Р. Систематический обзор показателей результатов, сообщаемых для терапевтической эффективности пероральных антикоагулянтов. Джей Клин Патол.2003; 56: 48–51.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Rosendaal FR, Cannegieter SC, van der Meer FJ, Briet E. Метод определения оптимальной интенсивности пероральной антикоагулянтной терапии. Тромб Хемост. 1993; 69: 236–239.

    КАС пабмед Google ученый

  • Агено В., Галлус А.С., Витковски А., Кроутер М., Хайлек Э.М., Паларети Г., Американский колледж торакальных врачей.Пероральная антикоагулянтная терапия: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на фактических данных, клинические практические рекомендации. Грудь. 2012; 141 (2 Дополнение): e44S–88.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Коннолли С.Дж., Поуг Дж., Эйкельбум Дж., Флакер Дж., Коммерфорд П., Францози М.Г., Хили Дж.С., Юсуф С.; АКТИВНЫЙ W Следователи. Преимущество пероральных антикоагулянтов по сравнению с антитромбоцитарной терапией при фибрилляции предсердий зависит от качества контроля международного нормализованного отношения, достигнутого центрами и странами, измеряемого по времени в терапевтическом диапазоне.Тираж. 2008;118:2029–37.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Апостолакис С., Салливан Р.М., Ольшанский Б., Лип Г.Ю. Факторы, влияющие на качество антикоагулянтного контроля у пациентов с фибрилляцией предсердий, принимающих варфарин: шкала SAMe-TT 2 R 2 . Грудь. 2013; 144:1555–63.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Costa GL, Lamego RM, Colosimo EA, Valacio RA, Moreira MC.Выявление потенциальных предикторов высококачественной пероральной антикоагулянтной терапии, оцениваемой по времени в диапазоне терапевтического международного нормализованного отношения: проспективное, долгосрочное, одноцентровое, обсервационное исследование. Клин Тер. 2012;34:1511–20.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Мирнс Э.С., Уайт К.М., Кон К.Г., Хоторн Дж., Сонг Дж.С., Мэн Дж., Шейн Дж.Р., Раут М.К., Коулман К.И. Качество контроля антагонистов витамина К и исходы у пациентов с мерцательной аритмией: метаанализ и метарегрессия.Тромб Дж. 2014; 12:14.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мирнс Э.С., Кон К.Г., Сонг Дж.С., Хоторн Дж., Менг Дж., Уайт К.М., Раут М.К., Шейн Дж.Р., Коулман К.И. Метаанализ для оценки качества контроля международного нормализованного отношения и связанных с ним исходов у пациентов с венозной тромбоэмболией. Рез. Тромб. 2014; 134:310–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Erkens PM, ten Cate H, Büller HR, Prins MH.Критерий времени в терапевтическом диапазоне при венозной тромбоэмболии: систематический обзор и метаанализ. ПЛОС Один. 2012;7(9):e42269.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wan Y, Heneghan C, Perera R, Roberts N, Hollowell J, Glasziou P, Bankhead C, Xu Y. Антикоагулянтный контроль и прогнозирование нежелательных явлений у пациентов с мерцательной аритмией: систематический обзор. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2008; 1:84–91.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Cios DA, Baker WL, Sander SD, Phung OJ, Coleman CI. Оценка влияния факторов уровня исследования на контроль над варфарином в первичных исследованиях в США: метаанализ. Am J Health Syst Pharm. 2009;66:916–25.

    Артикул пабмед Google ученый

  • ван Уолравен С., Дженнингс А., Оук Н., Фергюссон Д., Форстер А.Дж.Влияние условий исследования на антикоагулянтный контроль: систематический обзор и метарегрессия. Грудь. 2006; 129:1155–66.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Reynolds MW, Fahrbach K, Hauch O, Wygant G, Estok R, Cella C, Nalysnyk L. Антикоагулянтная терапия варфарином и исходы у пациентов с мерцательной аритмией: систематический обзор и метаанализ. Грудь. 2004; 126: 1938–45.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Патель М.Р., Махаффи К.В., Гарг Дж., Пан Г., Сингер Д.Э., Хаке В., Брейтхардт Г., Гальперин Д.Л., Хэнки Г.Дж., Пиччини Д.П., Беккер Р.К., Нессель К.С., Паолини Д.Ф., Берковиц С.Д., Фокс К.А., Калифорния РМ; РАКЕТ AF Следователи.Ривароксабан в сравнении с варфарином при неклапанной фибрилляции предсердий. N Engl J Med. 2011; 365:883–91.

  • Коннолли С.Дж., Езековиц М.Д., Юсуф С., Эйкельбум Дж., Олдгрен Дж., Парех А., Пог Дж., Рейли П.А., Темелес Э., Варроне Дж., Ван С., Алингс М., Ксавье Д., Чжу Дж., Диаз Р., Льюис Б.С., Дариус Х., Динер Х.К., Джойнер К.Д., Валлентин Л., Руководящий комитет RE-LY и следователи. Дабигатран в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2009; 361:1139–51.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Джулиано Р.П., Рафф К.Т., Браунвальд Э., Мерфи С.А., Вивиотт С.Д., Гальперин Дж.Л., Уолдо А.Л., Эзековиц М.Д., Вейц Дж.И., Шпинар Дж., Рузилло В., Руда М., Корецунэ Й., Бетчер Дж., Ши М., Грип LT, Patel SP, Patel I, Hanyok JJ, Mercuri M, Antman EM; ПРИВЛЕЧЬТЕ следователей AF-TIMI 48.Эдоксабан в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2013;369:2093–104.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Грейнджер CB, Александр Дж. Х., МакМюррей Дж. Дж., Лопес Р. Д., Хайлек Э. М., Ханна М., Аль-Халиди Х. Р., Анселл Дж., Атар Д., Авезум А., Бахит М. С., Диаз Р., Истон Д. Д., Эзековиц Д. А., Флакер Г. , Гарсия Д., Джеральдес М., Герш Б.Дж., Голицын С., Гото С., Эрмосильо А.Г., Хонлозер С.Х., Горовиц Дж., Мохан П., Янски П., Льюис Б.С., Лопес-Сендон Дж.Л., Паис П., Пархоменко А., Ферхойт Ф.В., Чжу Дж. , Валлентин Л; Аристотель Комитеты и следователи.Апиксабан в сравнении с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией. N Engl J Med. 2011; 365:981–92.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Шульман С., Кирон С., Каккар А.К., Мисметти П., Шеллонг С., Эрикссон Х. и др. Дабигатран против варфарина в лечении острой венозной тромбоэмболии. N Engl J Med. 2009; 361: 2342–52.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Шульман С., Каккар А.К., Гольдхабер С.З., Шеллонг С., Эрикссон Х., Мисметти П., Кристиансен А.В., Фридман Дж., Ле Маульф Ф., Питер Н., Кирон С.; RE-COVER II Судебные следователи.Лечение острой венозной тромбоэмболии дабигатраном или варфарином и объединенный анализ. Тираж. 2014; 129:764–72.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Следователи EINSTEIN. Пероральный ривароксабан при симптоматической венозной тромбоэмболии. N Engl J Med. 2010;363:2499–510.

    Артикул Google ученый

  • Исследователи EINSTEIN-PE. Пероральный ривароксабан для лечения симптоматической легочной эмболии.N Engl J Med. 2012; 366:1287–97.

    Артикул Google ученый

  • Аньелли Г., Буллер Х.Р., Коэн А., Курто М., Галлус А.С., Джонсон М., Масюкевич У., Пак Р., Томпсон Дж., Раскоб Г.Е., Вейц Д.И.; УСИЛЕНИЕ Следователи. Пероральный апиксабан для лечения острой венозной тромбоэмболии. N Engl J Med. 2013; 369: 799–808.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Hokusai-VTE Investigators, Büller HR, Décousus H, Grosso MA, Mercuri M, Middeldorp S, Prins MH, Raskob GE, Schellong SM, Schwocho L, Segers A, Shi M, Verhamme P, Wells P.Эдоксабан в сравнении с варфарином для лечения симптоматической венозной тромбоэмболии. N Engl J Med. 2013; 369:1406–15.

    Артикул Google ученый

  • Разуки З., Озонофф А., Чжао С. и др. Улучшение измерения качества антикоагулянтной терапии: добавление вариабельности международного нормализованного отношения к процентам времени в терапевтическом диапазоне. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2014;7:Doi:10.1161/circoutcomes.114.00804/-/DCI.

  • Нельсон В.В., Десаи С., Дамараджу К.В. и др.Стабильность международного нормализованного отношения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получавших варфарин. Am J Cardiovasc Drugs. 2015;15:205–11.

    КАС Статья пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Pokorney S, Simon DN, Thomas L, et al. Миф о пациенте со стабильным МНО: результаты ORBIT-AF. J Am Coll Кардиол. 2015; 65 (Приложение 10S): A344.

    Артикул Google ученый

  • Оук Н., Фергюссон Д.А., Форстер А.Дж., ван Уолравен К.Частота нежелательных явлений у пациентов с плохой антикоагулянтной терапией: метаанализ. CMAJ. 2007; 176:1589–94.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Oake N, Jennings A, Forster AJ, Fergusson D, Doucette S, van Walraven C. Интенсивность антикоагулянтной терапии и исходы у пациентов, которым назначена пероральная антикоагулянтная терапия: систематический обзор и метаанализ. CMAJ. 2008; 179: 235–44.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нельсон В.В., Ван Л., Басер О., Дамараджу К.В., Шейн Дж.Р.Значения МНО вне допустимого диапазона и исходы у новых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, получающих варфарин. Int J Клин Фарм. 2014. doi: 10.1007/s11096-014-0038-3.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ньювлаат Р., Коннолли Б.Дж., Хуберс Л.М., Кадди С.М., Эйкельбум Д.В., Юсуф С., Коннолли С.Дж.; АКТИВНЫЕ Следователи. Качество индивидуального контроля МНО и риск развития инсульта и кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий: вложенный анализ случай-контроль исследования ACTIVE W.Рез. Тромб. 2012;129:715–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Нельсон В.В., Десаи С., Дамараджу К.В., Лу Л., Филдс Л.Е., Уайлдгуз П., Шейн Дж.Р. Стабилизация международного нормализованного отношения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, впервые начавших прием варфарина. Curr Med Res Opin. 2014;30(12):2437–42.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Лалиберте Ф., Клотье М., Нельсон В.В. и др.Сравнительная эффективность и безопасность ривароксабана и варфарина в реальных условиях у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Curr Med Res Opin. 2014; 1:1–9. дои: 10.1.1185/03007995.2014.

    0.

    Google ученый

  • Нельсон В.В., Сонг Х, Томсон Э., Коулман С.И., Дамараджу К.В., Шейн М.Р. Прием лекарств и прекращение терапии ривароксабаном и варфарином у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Curr Med Res Opin. 2014;30:2461–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Лип Г.Ю., Ньювлаат Р., Пистерс Р., Лейн Д.А., Крийнс Х.Дж. Уточнение стратификации клинического риска для прогнозирования инсульта и тромбоэмболии при мерцательной аритмии с использованием нового подхода, основанного на факторах риска: европейского сердечного исследования мерцательной аритмии. Грудь. 2010;137(2):263–72.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Лалиберте Ф., Раут М.К., Нельсон В.В. и др.Продолжительность пребывания в стационаре: связан ли ривароксабан с более коротким пребыванием в стационаре по сравнению с варфарином у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий? Curr Med Res Opin. 2014;30:645–53.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Лалиберте Ф., Пилон Д., Раут М.К. и др. Связан ли ривароксабан с меньшими затратами на стационарное лечение по сравнению с варфарином у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий? Curr Med Res Opin.2014;8:1521–8.

    Артикул Google ученый

  • Нельсон В.В., Ван Л., Басер О., Дамараджу К.В., Шейн Дж.Р. Значения международного нормализованного отношения вне допустимого диапазона и стоимость медицинской помощи среди новых пациентов, получающих варфарин, с неклапанной фибрилляцией предсердий. J Med Econ. 2015;18:333–40.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Нельсон В.В., Чой Дж.С., Вандерпул Дж., Дамараджу К.В., Уайлдгуз П., Филдс Л.Е., Шейн Дж.Р.Влияние сопутствующих заболеваний и характеристик пациента на контроль международного нормализованного отношения с течением времени у пациента с неклапанной фибрилляцией предсердий. Ам Джей Кардиол. 2013; 112: 509–12.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Роуз А.Дж., Хайлек Э.М., Озонофф А., Эш А.С., Рейсман Д.И., Берловиц Д.Р. Характеристики пациентов, связанные с контролем приема пероральных антикоагулянтов: результаты исследования по улучшению антикоагуляции по делам ветеранов (VARIA).Джей Тромб Хемост. 2010;8:2182–91.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Нутеску Э.А., Батия С., Шарп Л.К., Гербер Б.С., Шумок Г.Т., Фитцгиббон ​​М.Л. Антикоагулянтный самоконтроль пациентов в Соединенных Штатах: соображения по внедрению в клиническую практику. Фармакотерапия. 2011;31:1161–74.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Ваделиус М., Чен Л.И., Эрикссон Н., Бампстед С., Гори Дж., Ваделиус С., Бентли Д., МакГиннис Р., Делоукас П.Связь дозы варфарина с генами, участвующими в его действии и метаболизме. Хам Жене. 2007; 121:23–34.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Кринецкий Э., Макдоннелл П. Построение индивидуализированной медицины: профилактика побочных реакций на варфариновую терапию. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 322: 427–34.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Ридер М.Дж., Райнер А.П., Гейдж Б.Ф., Никерсон Д.А., Эби К.С., Маклеод Х.Л., Блау Д.К., Таммел К.Е., Веенстра Д.Л., Ретти А.Е.Влияние гаплотипов VKORC1 на регуляцию транскрипции и дозу варфарина. N Engl J Med. 2005; 352: 2285–93.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Мушкат М., Блотник С., Элами А., Красильников И., Карако Ю. Метаболизм варфарина и антикоагулянтный эффект: проспективное обсервационное исследование влияния генетического полиморфизма CYP2C9 на наличие лекарственного заболевания и лекарственного взаимодействия. Клин Тер. 2007; 29: 427–37.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Aithal GP, Day CP, Kesteven PJ, Daly AK. Ассоциация полиморфизмов цитохрома P450 CYP2C9 с потребностью в дозе варфарина и риском геморрагических осложнений. Ланцет. 1999; 353: 717–9.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Хигаси М.К., Веенстра Д.Л., Кондо Л.М., Витковский А.К., Сриноуанпрачан С.Л., Фарин Ф.М., Ретти А.Е.Связь между генетическими вариантами CYP2C9 и исходами, связанными с антикоагулянтами, во время терапии варфарином. ДЖАМА. 2002; 287:1690–8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. FDA утверждает обновленную информацию о назначении варфарина (кумадина). 16 августа 2007 г. Доступно по адресу: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/2007/ucm108967.htm (последний доступ 4 августа 2014 г.).

  • Экман М.Х., Розанд Дж., Гринберг С.М., Гейдж Б.Ф.Экономическая эффективность использования фармакогенетической информации при дозировании варфарина у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий. Энн Интерн Мед. 2009; 150:73–83.

    Артикул пабмед Google ученый

  • Оренский И.А., Холдфорд Д.А. Предикторы несоблюдения режима терапии варфарином в амбулаторной антикоагулянтной клинике. Фармакотерапия. 2005; 25:1801–8.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Platt AB, Localio AR, Brensinger CM, Cruess DG, Christie JD, Gross R, Parker CS, Price M, Metlay JP, Cohen A, Newcomb CW, Strom BL, Laskin MS, Kimmel SE.Факторы риска несоблюдения режима приема варфарина: результаты исследования IN-RANGE. Фармакоэпидемиол Препарат Саф. 2008; 17: 853–60.

    Артикул пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мориски Д.Э., Анг А., Кроусел-Вуд М., Уорд Х.Дж. Прогностическая валидность показателя приверженности к лечению в амбулаторных условиях. J Clin Hypertens (Гринвич). 2008; 10: 348–54.

    Артикул Google ученый

  • Коулман С.И., Коулман С.М., Вандерпул Дж., Нельсон В., Колби Дж.А., Шолле Дж.М., Клугер Дж.Удовлетворенность пациентов варфаринсодержащими и не варфаринсодержащими схемами тромбопрофилактики мерцательной аритмии. J Исследовательская Мед. 2013;61:878–81.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Бамбер Л., Ван М.Ю., Принс М.Х., Чинильо К., Бауэрсакс Р., Ленсинг А.В., Кано С.Дж. Пациенты сообщили об удовлетворенности лечением пероральным ривароксабаном по сравнению со стандартной терапией при лечении острого симптоматического тромбоза глубоких вен. Тромб Хемост.2013; 110:732–41.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Kimmel SE, Chen Z, Price M, Parker CS, Metlay JP, Christie JD, Brensinger CM, Newcomb CW, Samaha FF, Gross R. Влияние приверженности пациентов на антикоагулянтный контроль с помощью варфарина: результаты Международного нормализованного исследования Исследование соотношения приверженности и генетики (IN-RANGE). Arch Intern Med. 2007; 167: 229–35.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Поллер Л., Киоун М., Ибрагим С. и др.Международное многоцентровое рандомизированное исследование компьютеризированной дозировки пероральных антикоагулянтов в сравнении с дозировкой медицинского персонала. Джей Тромб Хемост. 2008; 6: 935–43.

    КАС Статья пабмед Google ученый

  • Кристенсен Т.Д., Ларсен Т.Б. Точность и достоверность коагулометров, используемых для самотестирования и самоконтроля пероральной антикоагулянтной терапии. Джей Тромб Хемост. 2011;10:251–60.

    Артикул Google ученый

  • Грунау, Бельгия, Вена, Миссури, Хардер, К.К.Самостоятельное управление пациентом терапии варфарином: практическое технико-экономическое обоснование в канадской первичной медико-санитарной помощи. Кан Фам Врач. 2011;57:e292–8.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Оптимизация качества ухода за пероральными антагонистами витамина К (АВК) | Гематология, Образовательная программа ASH

    Начало терапии варфарином является одним из наиболее деликатных аспектов долгосрочного лечения антагонистами витамина К.Это требует соответствующей начальной дозы, частого мониторинга МНО и надлежащего сочетания с подкожным низкомолекулярным гепарином (НМГ), если требуется немедленный антикоагулянтный эффект (например, при венозной тромбоэмболии). Для антитромботического действия АВК требуется до 5 и более дней в зависимости от времени, необходимого для полного восстановления витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X). Для достижения быстрого антитромботического эффекта необходим промежуточный прием НМГ (вводимых одновременно) в течение не менее 5 дней, пока МНО не достигнет терапевтического уровня.Достижение терапевтического МНО в первые 2–3 дня не свидетельствует об эффективном антитромботическом лечении. Были предложены различные схемы начала терапии с учетом возраста и пола, 20 показаний к антикоагулянтной терапии, 21,22 и сопутствующих заболеваний. Начало терапии варфарином в дозе 5 мг, по крайней мере, у госпитализированных пожилых пациентов, приводило к лучшим результатам с точки зрения избыточной антикоагулянтной терапии на 4-й или 5-й день, чем протокол 10 мг. 23,24  Доза варфарина 10 мг оказалась более эффективной для более быстрого достижения терапевтического диапазона без чрезмерной антикоагулянтной терапии у пациентов с венозной тромбоэмболией; однако в исследование было включено несколько пожилых пациентов. 22  Для пациентов с протезами клапанов сердца показаны более низкие начальные дозы. 21  Мы принимаем протокол 5 мг для начала терапии варфарином. В предыдущем наблюдении мы обнаружили, что протокол приема 10 мг в течение 2 дней подряд приводил к избыточной антикоагулянтной терапии к 3-му дню, особенно у пожилых пациентов. 25  Поэтому мы перешли на протокол 5 мг в течение 4 дней, что привело к более постепенному увеличению значений МНО. Интересно, что мы обнаружили корреляцию между МНО, достигнутым на 5-й день, и ожидаемой поддерживающей дозой. 26  Используя наиболее подходящую кривую нелинейной регрессии, можно было рассчитать недельную поддерживающую дозу варфарина на основе МНО на 5-й день после 4 последовательных дней приема варфарина (5 мг/сут). Например, если МНО на 5-й день составляет 1,5, то еженедельная поддерживающая доза составляет 35 мг/неделю (5 мг/сут).

    Различный ответ с точки зрения МНО на фиксированную дозу варфарина зависит от нескольких факторов, включая генетику. В частности, известно, что участие CYP2C9 и VKORC1 в фармакологии варфарина влияет на индивидуальную реакцию на варфарин.Исходя из этих предпосылок, в нескольких исследованиях была предпринята попытка изучить влияние дозирования варфарина на основе генотипа на улучшение алгоритмов дозирования варфарина. Два рандомизированных контролируемых испытания дали разные результаты. Исследование «Разъяснение оптимальной антикоагулянтной терапии с помощью генетики» 27 сравнило алгоритм с клиническими переменными и алгоритм с клиническими переменными и генотипированием. Генетический алгоритм существенно не превзошел алгоритм клинических переменных. В европейском исследовании фармакогенетики антикоагулянтной терапии и варфарина, 28  , сравнивали стандартный алгоритм загрузки с фиксированной дозой с алгоритмом, управляемым генетически.Алгоритм с генетическим управлением превзошел алгоритм фиксированной дозы с точки зрения более быстрого достижения стабильной дозы варфарина. Несколько факторов могут объяснить эти контрастирующие результаты, в том числе сравнение с генетическим дозированием. 29  Алгоритм с фиксированной дозой может работать хуже, чем алгоритм, включая клинические характеристики пациентов. Мы провели исследование, целью которого было определить, превосходит ли алгоритм фармакогенетики (на основе определения полиморфизма CYP2C9-VKORC1-CYP4F2) 30 нашу схему лечения со стандартным фиксированным дозированием. 26  Значимых различий в количестве МНО вне диапазона (МНО < 2,0 или > 3,0) ( P = 0,79) и среднем проценте времени, проведенном в терапевтическом диапазоне (TTR) после 19 дней в фармакогенетической (51,9%) и контрольной группе (53,2%, P = 0,71). 31  Дозирование варфарина в зависимости от генотипа не было лучше в отношении общего антикоагулянтного контроля по сравнению с нашим стандартным фармакодинамическим методом. Имея данные в наших руках, осуществимость и экономическая эффективность 32  не оправдывают широкого использования алгоритмов лечения на основе генотипа.Их использование может быть ограничено несколькими конкретными ситуациями. 29,31 

    Обзор, применение, побочные эффекты, меры предосторожности, взаимодействие, дозировка и обзоры ., Marchesi, C. и Venco, A. Низкие дозы перорального витамина K для устранения коагулопатии, вызванной аценокумаролом: рандомизированное контролируемое исследование. Тромб.Гемост. 2002;88(1):48-51. Посмотреть реферат.

    Агено, В., Гарсия, Д., Силингарди, М., Галли, М., и Кроутер, М. Рандомизированное исследование, сравнивающее 1 мг перорального приема витамина К с отсутствием лечения при лечении варфарин-ассоциированной коагулопатии у пациентов с механическими клапанами сердца. J.Am.Coll.Кардиол. 8-16-2005;46(4):732-733. Посмотреть реферат.

    Andersen, P. and Godal, H.C. Предсказуемое снижение антикоагулянтной активности варфарина небольшими количествами витамина K. Acta Med.Scand. 1975;198(4):269-270. Посмотреть реферат.

    Бахши С., Деорари А.К., Рой С., Пол В.К. и Сингх М. Профилактика субклинического дефицита витамина К на основе уровней PIVKA-II: пероральный или внутримышечный путь введения. Индийский педиатр. 1996;33(12):1040-1043. Посмотреть реферат.

    Бекер, Л. Т., Аренс, Р. А., Финк, Р. Дж., О’Брайен, М. Э., Дэвидсон, К. В., Соколл, Л. Дж., и Садовски, Дж. А. Влияние добавок витамина К1 на статус витамина К у пациентов с муковисцидозом. J.Педиатр.Гастроэнтерол.Нутр. 1997;24(5):512-517. Посмотреть реферат.

    Болтон-Смит, К., МакМердо, М.Э., Патерсон С.Р., Моул П.А., Харви Дж.М., Фентон С.Т., Принн С.Дж., Мишра Г.Д. и Ширер М.Дж. Двухлетнее рандомизированное контролируемое исследование витамина К1 (филлохинон) и витамина D3 плюс кальций на здоровье костей пожилых женщин. J.Bone Miner.Res. 2007;22(4):509-519. Посмотреть реферат.

    Бут, С. Л., Бро, К. Э., Ганьон, Д. Р., Такер, К. Л., Ханнан, М. Т., Маклин, Р. Р., Доусон-Хьюз, Б., Уилсон, П. В., Капплс, Л. А., и Киль, Д. П. Потребление витамина К и кости минеральная плотность у женщин и мужчин.Am.J.Clin.Nutr. 2003;77(2):512-516. Посмотреть реферат.

    Бут, С. Л., О’Брайен-Морс, М. Э., Даллал, Г. Е., Дэвидсон, К. В., и Гундберг, К. М. Реакция статуса витамина К на различные уровни потребления и источники продуктов, богатых филлохиноном: сравнение молодых и пожилых людей. Am.J.Clin.Nutr. 1999;70(3):368-377. Посмотреть реферат.

    Булис, Н. М., Бобек, М. П., Шмайер, А., и Хофф, Дж. Т. Использование комплекса фактора IX при внутричерепном кровоизлиянии, связанном с варфарином. Нейрохирургия 1999;45(5):1113-1118.Посмотреть реферат.

    Браам, Л. А., Кнапен, М. Х., Гейзенс, П., Браунс, Ф., и Вермеер, К. Факторы, влияющие на потерю костной массы у спортсменок, занимающихся выносливостью: двухлетнее последующее исследование. Am.J.Sports Med. 2003;31(6):889-895. Посмотреть реферат.

    Браам, Л. А., Кнапен, М. Х., Гейсенс, П., Браунс, Ф., Хамуляк, К., Гериххаузен, М. Дж., и Вермеер, С. Добавка витамина К1 замедляет потерю костной массы у женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 60 лет. . Calcif.Tissue Int. 2003;73(1):21-26. Посмотреть реферат.

    Брофи, М. Т., Фиоре, Л. Д., и Дейкин, Д. Терапия низкими дозами витамина К у пациентов с избыточной антикоагулянтной терапией: исследование по подбору дозы. J. Тромб. Тромболизис. 1997;4(2):289-292. Посмотреть реферат.

    Brousson, M.A. и Klein, M.C. Споры вокруг введения витамина K новорожденным: обзор. CMAJ. 2-1-1996; 154(3):307-315. Посмотреть реферат.

    Берд, Д. К., Стивенс, М. А., Хаманн, Г. Л., и Дорко, К. Подкожный фитонадион для устранения вызванного варфарином повышения международного нормализованного отношения.Am.J.Health Syst.Pharm. 11-15-1999;56(22):2312-2315. Посмотреть реферат.

    Картмилл М., Долан Г., Бирн Дж. Л. и Бирн П. О. Концентрат протромбинового комплекса для реверсии пероральных антикоагулянтов в нейрохирургических неотложных состояниях. Бр.Дж.Нейрохирург. 2000;14(5):458-461. Посмотреть реферат.

    Чунг, А. М., Тайл, Л., Ли, Ю., Томлинсон, Г., Хоукер, Г., Шер, Дж., Ху, Х., Вит, Р., Томпсон, Л., Джамал, С. , и Josse, R. Добавки витамина К женщинам в постменопаузе с остеопенией (испытание ECKO): рандомизированное контролируемое исследование.ПЛоС.Мед. 14.10.2008;5(10):e196. Посмотреть реферат.

    Чоу, С. К. Потребление менахинонов с пищей и риск заболеваемости и смертности от рака. Am.J.Clin.Nutr. 2010;92(6):1533-1534. Посмотреть реферат.

    Cornelissen, E.A., Kollee, L.A., De Abreu, R.A., Motohara, K., и Monnens, L.A. Профилактика дефицита витамина K в младенчестве путем еженедельного введения витамина K. Acta Paediatr. 1993;82(8):656-659. Посмотреть реферат.

    Корнелиссен, Э. А., Колли, Л. А., Де Абреу, Р.А., Ван Баал, Дж. М., Мотохара, К., Вербрюгген, Б., и Монненс, Л. А. Влияние пероральной и внутримышечной профилактики витамина К на витамин К1, PIVKA-II и факторы свертывания крови у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Arch.Dis.Child 1992;67(10):1250-1254. Посмотреть реферат.

    Cornelissen, E.A., Kollee, L.A., van Lith, T.G., Motohara, K., и Monnens, L.A. Оценка суточной дозы 25 мкг витамина K1 для предотвращения дефицита витамина K у детей, находящихся на грудном вскармливании. J.Педиатр.Гастроэнтерол.Нутр. 1993;16(3):301-305.Посмотреть реферат.

    Крозье, М. Д., Питер, И., Бут, С. Л., Беннетт, Г., Доусон-Хьюз, Б., и Ордовас, Дж. М. Ассоциация вариаций последовательностей в генах эпоксидредуктазы витамина К и гамма-глутамилкарбоксилазы с биохимическими показателями статус витамина К. J.Nutr.Sci.Vitaminol.(Токио) 2009;55(2):112-119. Посмотреть реферат.

    Crowther, C.A., Crosby, D.D., и Henderson-Smart, D.J. Витамин К перед преждевременными родами для предотвращения неонатального перивентрикулярного кровотечения. Кокрейн.База данных.Syst.Rev. 2010;(1):CD000229. Посмотреть реферат.

    Кроутер, М. А., Донован, Д., Харрисон, Л., МакГиннис, Дж., и Гинзберг, Дж. Низкие дозы перорального витамина К надежно устраняют избыточную антикоагуляцию, вызванную варфарином. Тромб.Гемост. 1998;79(6):1116-1118. Посмотреть реферат.

    Кроутер, М. А., Дукетис, Дж. Д., Шнурр, Т., Стейдл, Л., Мера, В., Ультори, К., Венко, А. и Агено, В. Пероральный прием витамина К быстрее снижает международное нормализованное отношение чем подкожное введение витамина К при лечении варфарин-ассоциированной коагулопатии.Рандомизированное контролируемое исследование. Энн.Интерн.Мед. 8-20-2002;137(4):251-254. Посмотреть реферат.

    Кроутер, М. А., Джулиан, Дж., Маккарти, Д., Дукетис, Дж., Ковач, М., Биагони, Л., Шнурр, Т., МакГиннис, Дж., Гент, М., Хирш, Дж. и Гинзберг Дж. Лечение коагулопатии, связанной с варфарином, пероральным приемом витамина К: рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 11-4-2000;356(9241):1551-1553. Посмотреть реферат.

    Деннис В.К., Рипли Т.Л., Планас Л.Г. и Бич П. Диетический витамин К у пациентов, принимающих пероральные антикоагулянты: практика и знания клинициста в амбулаторных условиях.J Pharm Technol 2008;24(2):69-76.

    Dentali, F. and Ageno, W. Лечение кумарин-ассоциированной коагулопатии у пациентов без кровотечений: систематический обзор. Гематология 2004;89(7):857-862. Посмотреть реферат.

    Dentali, F., Ageno, W. и Crowther, M. Лечение кумарин-ассоциированной коагулопатии: систематический обзор и предлагаемые алгоритмы лечения. J.Тромб.Гемост. 2006;4(9):1853-1863. Посмотреть реферат.

    Деверас, Р. А. и Кесслер, К. М. Отмена чрезмерной антикоагуляции, вызванной варфарином, с помощью концентрата рекомбинантного человеческого фактора VIIa.Энн.Интерн.Мед. 12-3-2002;137(11):884-888. Посмотреть реферат.

    Dezee, KJ, Shimeall, WT, Douglas, KM, Shumway, NM, и O’malley, PG Лечение чрезмерной антикоагуляции фитонадионом (витамин K): метаанализ. Арх.интерн.мед. 2-27-2006;166(4):391-397. Посмотреть реферат.

    Диксон, Р. К., Стаббс, Т. М., и Лазарчик, Дж. Антенатальная терапия витамином К для младенцев с низкой массой тела при рождении. Am.J.Obstet.Gynecol. 1994; 170(1 часть 1):85-89. Посмотреть реферат.

    Догерти, К.А., Шалл Дж. И. и Столлингс В. А. Субоптимальный статус витамина К, несмотря на добавки у детей и молодых людей с муковисцидозом. Am.J.Clin.Nutr. 2010;92(3):660-667. Посмотреть реферат.

    Друри Д., Грей В.Л., Ферланд Г., Гундберг С. и Лэндс Л.С. Эффективность высоких доз филлохинона в коррекции дефицита витамина К при муковисцидозе. J.Cyst.Fibros. 2008;7(5):457-459. Посмотреть реферат.

    Duong, T.M., Plowman, B.K., Morreale, A.P., and Janetzky, K. Ретроспективный и проспективный анализ лечения пациентов с избыточным содержанием антикоагулянтов.Фармакотерапия 1998;18(6):1264-1270. Посмотреть реферат.

    Эйсай общество с ограниченной ответственностью. Eisai объявляет о промежуточном анализе постмаркетинговых исследований по лечению остеопороза для изучения преимуществ менатетренона в рамках программы Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения по проверке фармакоэпидемиологических препаратов. 2005 г.;

    Evans, G., Luddington, R., and Baglin, T. Beriplex P/N немедленно и полностью устраняет тяжелую варфарин-индуцированную избыточную антикоагуляцию у пациентов с массивным кровотечением.Бр.Дж.Гематол. 2001;115(4):998-1001. Посмотреть реферат.

    Fetrow, C.W., Overlock, T., and Leff, L. Антагонизм гипопротромбинемии, вызванной варфарином, при применении низких доз витамина K1 подкожно. J.Clin.Pharmacol. 1997;37(8):751-757. Посмотреть реферат.

    Fondevila, C.G., Grosso, S.H., Santarelli, M.T., and Pinto, MD. Отмена чрезмерного перорального антикоагулянта с низкой пероральной дозой витамина K1 по сравнению с прекращением приема аценокумарина. Проспективное рандомизированное открытое исследование.Коагул крови. Фибринолиз 2001;12(1):9-16. Посмотреть реферат.

    Гийсберс Б.Л., Джи К.С. и Вермеер К. Влияние состава пищи на усвоение витамина К у добровольцев. Бр.Дж.Нутр. 1996;76(2):223-229. Посмотреть реферат.

    Гловер, Дж. Дж. и Моррилл, Г. Б. Консервативное лечение пациентов с избыточным содержанием антикоагулянтов. Грудь 1995;108(4):987-990. Посмотреть реферат.

    Гольдштейн, Дж. Н., Томас, С. Х., Фронтьеро, В., Джозеф, А., Энгель, К., Снайдер, Р., Смит, Э. Э., Гринберг, С.М. и Розанд Дж. Сроки введения свежезамороженной плазмы и быстрая коррекция коагулопатии при внутримозговом кровоизлиянии, связанном с варфарином. Инсульт 2006;37(1):151-155. Посмотреть реферат.

    Грир, Ф. Р., Маршалл, С. П., Северсон, Р. Р., Смит, Д. А., Ширер, М. Дж., Пейс, Д. Г., и Жубер, П. Х. Новый смешанный мицеллярный препарат для пероральной профилактики витамина К: рандомизированное контролируемое сравнение с внутримышечным введением в грудь кормили младенцев. Arch.Dis.Child 1998;79(4):300-305.Посмотреть реферат.

    Хабу, Д., Сиоми, С., Тамори, А., Такеда, Т., Танака, Т., Кубо, С., и Нишигучи, С. Роль витамина К2 в развитии гепатоцеллюлярной карциномы у женщин с вирусный цирроз печени. JAMA 7-21-2004;292(3):358-361. Посмотреть реферат.

    Hathaway, W.E., Isarangkura, P.B., Mahasandana, C., Jacobson, L., Pintadit, P., Pung-Amritt, P., and Green, G.M. Сравнение перорального и парентерального витамина K для профилактики поздних геморрагических заболеваний новорожденного.J.Педиатр. 1991;119(3):461-464. Посмотреть реферат.

    Hogenbirk, K., Peters, M., Bouman, P., Sturk, A., and Buller, H.A. Влияние смеси по сравнению с грудным вскармливанием и экзогенным добавлением витамина K1 на циркулирующие уровни витамина K1 и витамин K-зависимую свертываемость крови факторов у новорожденных. Eur.J.Pediatr. 1993;152(1):72-74. Посмотреть реферат.

    Hosoi, T. [Лечение первичного остеопороза витамином K2]. Clin.Calcium 2007;17(11):1727-1730. Посмотреть реферат.

    Хотта, Н., Аяда М., Сато К., Исикава Т., Окумура А., Мацумото Э., Охаши Т. и Какуму С. Влияние витамина К2 на рецидив у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Гепатогастроэнтерология 2007;54(79):2073-2077. Посмотреть реферат.

    Хунг А., Сингх С. и Тейт Р. К. Проспективное рандомизированное исследование по определению оптимальной дозы внутривенного введения витамина К для устранения чрезмерной варфаринизации. Бр.Дж.Гематол. 2000;109(3):537-539. Посмотреть реферат.

    Хайлек, Э. М., Чанг, Ю. К., Скейтс, С.Дж., Хьюз, Р.А., и Сингер, Д.Е. Проспективное исследование исходов амбулаторных пациентов с чрезмерной антикоагулянтной терапией варфарином. Арх.интерн.мед. 6-12-2000; 160(11):1612-1617. Посмотреть реферат.

    Иноуэ Т., Фудзита Т., Кисимото Х., Макино Т., Накамура Т., Накамура Т., Сато Т. и Ямадзаки К. Рандомизированное контролируемое исследование по профилактике остеопороза переломы (исследование OF): клиническое исследование фазы IV капсул менатетренона 15 мг. J.Bone Miner.Metab 2009;27(1):66-75.Посмотреть реферат.

    Исида, Ю. [Витамин К2]. Clin.Calcium 2008;18(10):1476-1482. Посмотреть реферат.

    Исида Ю. и Каваи С. Сравнительная эффективность заместительной гормональной терапии, этидроната, кальцитонина, альфакальцидола и витамина К у женщин в постменопаузе с остеопорозом: исследование профилактики остеопороза Ямагути. Am.J.Med. 15.10.2004; 117(8):549-555. Посмотреть реферат.

    Ивамото, Дж. [Эффективность витамина К против переломов]. Clin.Calcium 2009;19(12):1805-1814. Посмотреть реферат.

    Ивамото Дж., Мацумото Х. и Такеда Т. Эффективность менатетренона (витамин К2) при переломах костей позвоночника и бедра у пациентов с неврологическими заболеваниями: метаанализ трех рандомизированных контролируемых исследований. Clin.Drug Investig. 2009;29(7):471-479. [ОТМЕНЕНО]. Посмотреть реферат.

    Ивамото Дж., Сато Ю., Такеда Т. и Мацумото Х. Добавки с высокими дозами витамина К снижают частоту переломов у женщин в постменопаузе: обзор литературы. Нутр.Рес. 2009;29(4):221-228.Посмотреть реферат.

    Ивамото Дж., Такеда Т. и Ичимура С. Влияние комбинированного введения витамина D3 и витамина К2 на минеральную плотность костей поясничного отдела позвоночника у женщин в постменопаузе с остеопорозом. J.Orthop.Sci. 2000;5(6):546-551. Посмотреть реферат.

    Ивамото Дж., Такеда Т. и Ичимура С. Влияние менатетренона на минеральную плотность костей и частоту переломов позвонков у женщин в постменопаузе с остеопорозом: сравнение с эффектом этидроната. Дж.Ортопология. 2001;6(6):487-492. Посмотреть реферат.

    Ивамото Дж., Такеда Т. и Сато Ю. Роль витамина К2 в лечении постменопаузального остеопороза. Curr.Drug Saf 2006;1(1):87-97. Посмотреть реферат.

    Jie, K.S., Bots, M.L., Vermeer, C., Witteman, JC, and Grobbee, D.E. Потребление витамина К и уровень остеокальцина у женщин с атеросклерозом аорты и без него: популяционное исследование. Атеросклероз 1995;116(1):117-123. Посмотреть реферат.

    Джонс, К.С., Блак, Л.J., Wang, LY, and Coward, WA. Метод стабильных изотопов для одновременного измерения кинетики и абсорбции витамина K1 (филлохинона). Eur.J.Clin.Nutr. 2008;62(11):1273-1281. Посмотреть реферат.

    Йоргенсен Ф. С., Фелдинг П., Винтер С. и Андерсен Г. Е. Витамин К для новорожденных. Пероральное и внутримышечное введение. Acta Paediatr.Scand. 1991;80(3):304-307. Посмотреть реферат.

    Калкварф, Х. Дж., Хури, Дж. К., Бин, Дж., и Эллиот, Дж. Г. Витамин К, обмен костей и костная масса у девочек.Am.J.Clin.Nutr. 2004;80(4):1075-1080. Посмотреть реферат.

    Kazzi, N.J., Ilagan, N.B., Liang, K.C., Kazzi, G.M., Poland, R.L., Grietsell, L.A., Fujii, Y. и Brans, YW. Материнское введение витамина K не улучшает коагуляционный профиль недоношенных детей. Педиатрия 1989;84(6):1045-1050. Посмотреть реферат.

    Ким, Х.С., Парк, Дж.В., Джанг, Дж.С., Ким, Х.Дж., Шин, В.Г., Ким, К.Х., Ли, Дж.Х., Ким, Х.Ю., и Джанг, М.К. Прогностические значения альфа-фетопротеина и белка, индуцированные витамином К отсутствие или антагонист-II в гепатоцеллюлярной карциноме, связанной с вирусом гепатита В: проспективное исследование.J.Clin.Гастроэнтерол. 2009;43(5):482-488. Посмотреть реферат.

    Клебанофф, М. А., Рид, Дж. С., Миллс, Дж. Л., и Шионо, П. Х. Риск развития рака у детей после воздействия витамина К на новорожденных. N.Engl.J.Med. 9-23-1993; 329(13):905-908. Посмотреть реферат.

    Кнапен, М. Х., Шургерс, Л. Дж., и Вермеер, С. Добавка витамина К2 улучшает геометрию бедренной кости и показатели прочности костей у женщин в постменопаузе. Остеопорос.Инт. 2007;18(7):963-972. Посмотреть реферат.

    Кумар, Д., Грир, Ф. Р., Супер, Д. М., Сатти, Дж. В., и Мур, Дж. Дж. Статус витамина К у недоношенных детей: последствия для текущих рекомендаций. Педиатрия 2001;108(5):1117-1122. Посмотреть реферат.

    Liu, J., Wang, Q., Gao, F., He, J.W., and Zhao, J.H. Антенатальное введение матери витамина K1 приводит к повышению активности витамин K-зависимых факторов свертывания в пуповинной крови и уменьшению Частота перивентрикулярно-внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных детей.Ж.Перинат.Мед. 2006;34(2):173-176. Посмотреть реферат.

    Лю Дж., Ван К., Чжао Дж. Х., Чен Ю. Х. и Цинь Г. Л. Комбинированная антенатальная терапия кортикостероидами и витамином К для профилактики перивентрикулярно-внутрижелудочковых кровоизлияний у недоношенных новорожденных с гестацией менее 35 недель. J.Trop.Pediatr. 2006;52(5):355-359. Посмотреть реферат.

    Лусберг, Т. Р., Витт, Д. М., Билл, Д. Г., Картер, Б. Л., и Мэлоун, Д. С. Оценка чрезмерного приема антикоагулянтов в организации по поддержанию здоровья групповой модели.Арх.интерн.мед. 3-9-1998; 158(5):528-534. Посмотреть реферат.

    Любецкий А., Хоффман Р., Зимлихман Р., Элдор А., Цви Дж., Костенко В. и Бреннер Б. Эффективность и безопасность концентрата протромбинового комплекса (октаплекс) для быстрой отмена пероральных антикоагулянтов. Тромб.рез. 2004;113(6):371-378. Посмотреть реферат.

    Любецкий А., Йонат Х., Ольховский Д., Лебштейн Р., Халкин Х. и Эзра Д. Сравнение перорального и внутривенного введения фитонадиона (витамина К1) у пациентов с избыточной антикоагулянтной терапией: проспективный анализ рандомизированное контролируемое исследование.Арх.интерн.мед. 11-10-2003;163(20):2469-2473. Посмотреть реферат.

    Маас, А. Х., ван дер Шоу, Ю. Т., Бейеринк, Д., Деуренберг, Дж. Дж., Мали, В. П., Гробби, Д. Э., и ван дер Грааф, Ю. Потребление витамина К и кальцификация в грудных артериях. Maturitas 3-20-2007;56(3):273-279. Посмотреть реферат.

    Macdonald, H.M., McGuigan, F.E., Lanham-New, S.A., Fraser, W.D., Ralston, S.H., and Reid, D.M. Потребление витамина K1 связано с более высокой минеральной плотностью костей и снижением резорбции костей у шотландских женщин в ранней постменопаузе: нет доказательств взаимодействия генов и питательных веществ с полиморфизмами аполипопротеина Е.Am.J.Clin.Nutr. 2008;87(5):1513-1520. Посмотреть реферат.

    Макрис, М., Гривз, М., Филлипс, В.С., Китчен, С., Розендаал, Ф.Р., и Престон, Э.Ф. Неотложная отмена пероральных антикоагулянтов: относительная эффективность инфузий свежезамороженной плазмы и концентрата факторов свертывания при коррекции коагулопатия. Тромб.Гемост. 1997;77(3):477-480. Посмотреть реферат.

    Малик С., Удани Р. Х., Бичиле С. К., Агравал Р. М., Бахрейнвала А. Т. и Тилайе С. Сравнительное исследование перорального и инъекционного витамина К у новорожденных.Индийский педиатр. 1992;29(7):857-859. Посмотреть реферат.

    Марти-Карвахаль, А. Дж., Кортес-Жофре, М., и Марти-Пена, А. Дж. Витамин К при кровотечениях из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с заболеваниями печени. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2008; (3): CD004792. Посмотреть реферат.

    Мораж, К., Даллул, К., Мусса, Ф., Кара, Б., Дудрань, Д., Лайон, Н., и Амеде-Манесме, О. [Эффективность перорального введения мицеллярного раствора витаминов К в неонатальном периоде]. Арх.Педиатр. 1995;2(4):328-332.Посмотреть реферат.

    Моралес, В. Дж., Энджел, Дж. Л., О’Брайен, В. Ф., Кнуппель, Р. А., и Марсалиси, Ф. Использование антенатального витамина К для профилактики раннего неонатального внутрижелудочкового кровоизлияния. Am.J.Obstet.Gynecol. 1988;159(3):774-779. Посмотреть реферат.

    Мотохара К., Эндо Ф. и Мацуда И. Влияние введения витамина К на уровни акарбоксипротромбина (PIVKA-II) у новорожденных. Ланцет 8-3-1985;2(8449):242-244. Посмотреть реферат.

    Мотохара К., Эндо Ф. и Мацуда И.Дефицит витамина К у детей на грудном вскармливании в возрасте одного месяца. J.Педиатр.Гастроэнтерол.Нутр. 1986;5(6):931-933. Посмотреть реферат.

    Наполитано М., Мариани Г. и Лапекорелла М. Наследственный комбинированный дефицит витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Orphanet.J.Rare.Dis. 2010;5:21. Посмотреть реферат.

    Ни, Р., Доппеншмидт, Д., Донован, Д. Дж., и Эндрюс, Т. С. Внутривенное и подкожное введение витамина К1 в обращение чрезмерного перорального антикоагулянта. Am.J.Кардиол. 1-15-1999;83(2):286-287.Посмотреть реферат.

    Nimptsch, K., Rohrmann, S., and Linseisen, J. Потребление витамина К с пищей и риск рака простаты в гейдельбергской когорте Европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC-Heidelberg). Am.J.Clin.Nutr. 2008;87(4):985-992. Посмотреть реферат.

    Nimptsch, K., Rohrmann, S., Kaaks, R., and Linseisen, J. Потребление витамина К с пищей в связи с заболеваемостью раком и смертностью: результаты когорты Гейдельбергского европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC) — Гейдельберг).Am.J.Clin.Nutr. 2010;91(5):1348-1358. Посмотреть реферат.

    Нисигути С., Симои С., Куроока Х., Тамори А., Хабу Д., Такеда Т. и Кубо С. Рандомизированное пилотное исследование витамина К2 при потере костной массы у пациентов с первичным билиарный цирроз. Дж. Гепатол. 2001;35(4):543-545. Посмотреть реферат.

    Новотны, Дж. А., Курилич, А. С., Бритц, С. Дж., Бэр, Д. Дж., и Клевиденс, Б. А. Поглощение и кинетика витамина К у людей после употребления меченого 13С филлохинона из капусты.Бр.Дж.Нутр. 2010;104(6):858-862. Посмотреть реферат.

    O’Connor, M.E. и Addiego, J.E., Jr. Использование перорального приема витамина K1 для предотвращения геморрагической болезни новорожденных. J.Педиатр. 1986;108(4):616-619. Посмотреть реферат.

    Олсон, Р. Э., Чао, Дж., Грэм, Д., Бейтс, М. В., и Льюис, Дж. Х. Общий филлохинон в организме и его обмен у людей при двух уровнях потребления витамина К. Бр.Дж.Нутр. 2002;87(6):543-553. Посмотреть реферат.

    Патель, Р. Дж., Витт, Д. М., Сасин, Дж.Дж., Тиллман, Д.Дж., и Уилкинсон, Д.С. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование перорального применения фитонадиона при чрезмерной антикоагуляции. Фармакотерапия 2000;20(10):1159-1166. Посмотреть реферат.

    Pathak A, Hamm CR, Eyal FG, Walter K, Rijhsinghani A и Bohlman M. Материнское введение витамина K для предотвращения внутрижелудочкового кровоизлияния у недоношенных детей. Педиатрические исследования 1990;27:219A.

    Пендри, К., Бхавнани, М., и Шве, К. Использование перорального витамина К для отмены чрезмерной варфаринизации.Бр.Дж.Гематол. 2001;113(3):839-840. Посмотреть реферат.

    Pengo, V., Banzato, A., Garelli, E., Zasso, A., and Biasiolo, A. Обратное воздействие чрезмерного эффекта регулярной антикоагулянтной терапии: низкая пероральная доза фитонадиона (витамина K1) по сравнению с прекращением приема варфарина. Blood Coagul.Fibrinolysis 1993;4(5):739-741. Посмотреть реферат.

    Penning-van Beest, FJ, Rosendaal, F.R., Grobbee, D.E., van, Meegen E., and Stricker, BH. Курс международного нормализованного отношения в ответ на пероральный прием витамина K1 у пациентов с избыточной антикоагуляцией фенпрокумоном.Бр.Дж.Гематол. 1999;104(2):241-245. Посмотреть реферат.

    Poli, D., Antonucci, E., Lombardi, A., Gensini, G.F., Abbate, R., and Prisco, D. Безопасность и эффективность перорального приема низких доз витамина K1 у бессимптомных амбулаторных пациентов, получающих варфарин или аценокумарол при избыточной антикоагулянтной терапии. Гематология 2003;88(2):237-238. Посмотреть реферат.

    Померанс, Дж. Дж., Тил, Дж. Г., Гоголок, Дж. Ф., Браун, С., и Стюарт, М. Е. Витамин K1, вводимый матерям в дородовой период: влияние на неонатальную протромбиновую активность, частичное тромбопластиновое время и внутрижелудочковое кровоизлияние.Акушер.Гинекол. 1987;70(2):235-241. Посмотреть реферат.

    Preston, F.E., Laidlaw, S.T., Sampson, B., and Kitchen, S. Быстрая отмена пероральной антикоагулянтной терапии варфарином с помощью концентрата протромбинового комплекса (Beriplex): эффективность и безопасность у 42 пациентов. Бр.Дж.Гематол. 2002;116(3):619-624. Посмотреть реферат.

    Пропранолол предотвращает первое желудочно-кишечное кровотечение у пациентов с циррозом печени без асцита. Заключительный отчет многоцентрового рандомизированного исследования. Итальянский многоцентровый проект по применению пропранолола в профилактике кровотечений.Дж. Гепатол. 1989;9(1):75-83. Посмотреть реферат.

    Пакетт, Р. М. и Оффринга, М. Профилактический прием витамина К при кровотечениях из-за дефицита витамина К у новорожденных. Cochrane.Database.Syst.Rev. 2000;(4):CD002776. Посмотреть реферат.

    Радж Г., Кумар Р. и МакКинни В. П. Динамика изменения антикоагулянтного эффекта варфарина путем внутривенного и подкожного введения фитонадиона. Арх.интерн.мед. 13.12.1999; 159(22):2721-2724. Посмотреть реферат.

    Рашид М., Дюрие П., Андрей М., Калниньш Д., Шин Дж., Кори М., Таллис Э. и Пенчарц П. Б. Распространенность дефицита витамина К при муковисцидозе. Am.J.Clin.Nutr. 1999;70(3):378-382. Посмотреть реферат.

    Рис К., Гуравал С., Вонг Ю. Л., Маджанбу Д. Л., Мавродарис А., Стрейнджес С., Кандала Н. Б., Кларк А. и Франко О. Х. Является ли потребление витамина К связанным с сердечно-сосудистыми заболеваниями? -метаболические нарушения? Систематический обзор. Maturitas 2010;67(2):121-128. Посмотреть реферат.

    Ригерт-Джонсон, Д.Л. и Волчек, Г.В. Частота анафилаксии после внутривенного введения фитонадиона (витамина К1): 5-летний ретроспективный обзор.Ann.Аллергия Астма Иммунол. 2002;89(4):400-406. Посмотреть реферат.

    Сасаки, Н., Кусано, Э., Такахаши, Х., Андо, Ю., Яно, К., Цуда, Э. и Асано, Ю. Витамин К2 ингибирует вызванную глюкокортикоидами потерю костной массы частично за счет предотвращения уменьшения остеопротегерина (ОПГ). J.Bone Miner.Metab 2005;23(1):41-47. Посмотреть реферат.

    Сато Ю., Хонда Ю., Хаяшида Н., Ивамото Дж., Каноко Т. и Сато К. Дефицит витамина К и остеопения у пожилых женщин с болезнью Альцгеймера. Аркафиз.мед.реабилит. 2005;86(3):576-581. [ОТМЕНЕНО]. Посмотреть реферат.

    Сато, Ю., Хонда, Ю., Кадзи, М., Асох, Т., Хосокава, К., Кондо, И., и Сато, К. Уменьшение остеопороза с помощью менатетренона у пожилых женщин, страдающих болезнью Паркинсона, с витамином Дефицит Д. Кость 2002;31(1):114-118. [ОТМЕНЕНО]. Посмотреть реферат.

    Sato, Y., Honda, Y., Kuno, H., и Oizumi, K. Менатетренон улучшает остеопению в конечностях, пораженных бездействием, у пациентов с дефицитом витаминов D и K, перенесших инсульт.Кость 1998;23(3):291-296. [ОТМЕНЕНО]. Посмотреть реферат.

    Sato, Y., Kaji, M., Tsuru, T., Satoh, K. и Kondo, I. Дефицит витамина K и остеопения у пожилых женщин с дефицитом витамина D с болезнью Паркинсона. Arch.Phys.Med.Rehabil. 2002;83(1):86-91. [ОТМЕНЕНО]. Посмотреть реферат.

    Sato, Y., Kanoko, T., Satoh, K., и Iwamoto, J. Менатетренон и витамин D2 с добавками кальция предотвращают внепозвоночные переломы у пожилых женщин с болезнью Альцгеймера. Кость 2005;36(1):61-68.[ОТМЕНЕНО]. Посмотреть реферат.

    Sato, Y., Tsuru, T., Oizumi, K., и Kaji, M. Дефицит витамина K и остеопения в пораженных бездействии конечностях пожилых пациентов с дефицитом витамина D, перенесших инсульт. Am.J.Phys.Med.Rehabil. 1999;78(4):317-322. [ОТМЕНЕНО]. Посмотреть реферат.

    Шарма Р.К., Марваха Н., Кумар П. и Наранг А. Влияние перорального водорастворимого витамина К на уровни PIVKA-II у новорожденных. Индийский педиатр. 1995;32(8):863-867. Посмотреть реферат.

    Ши, М.К., Бут, С.Л., Gundberg, C.M., Peterson, J.W., Waddell, C., Dawson-Hughes, B., и Saltzman, E. Ожирение в зрелом возрасте положительно связано с концентрацией витамина K в жировой ткани и обратно связано с циркулирующими показателями статуса витамина K у мужчин. и женщины. Дж. Нутр. 2010;140(5):1029-1034. Посмотреть реферат.

    Ши, М. К., О’Доннелл, С. Дж., Хоффманн, У., Даллал, Г. Е., Доусон-Хьюз, Б., Ордовас, Дж. М., Прайс, П. А., Уильямсон, М. К., и Бут, С. Л. Добавление витамина К и прогрессирование кальция в коронарных артериях у пожилых мужчин и женщин.Am.J.Clin.Nutr. 2009;89(6):1799-1807. Посмотреть реферат.

    Шетти, Х. Г., Бэкхаус, Г., Бентли, Д. П., и Рутледж, П. А. Эффективное устранение чрезмерной антикоагуляции, вызванной варфарином, с помощью низких доз витамина К1. Тромб.Гемост. 1-23-1992;67(1):13-15. Посмотреть реферат.

    Шираки М. Влияние витамина К2 на риск переломов и минеральную плотность поясничной кости при остеопорозе — рандомизированное проспективное открытое 3-летнее исследование. Остеопорос, 2002; 13: S160.

    Сомекава Ю., Chigughi M., Harada M. и Ishibashi T. Использование витамина K2 (менатетренона) и 1,25-дигидроксивитамина D3 для предотвращения потери костной массы, вызванной лейпролидом. J.Clin.Endocrinol.Metab 1999;84(8):2700-2704. Посмотреть реферат.

    Соренсен Б., Йохансен П., Нильсен Г. Л., Соренсен Дж. К. и Ингерслев Дж. Изменение международного нормализованного отношения с помощью рекомбинантного активированного фактора VII при кровотечениях в центральной нервной системе во время тромбопрофилактики варфарином: клинические и биохимические аспекты.Blood Coagul.Fibrinolysis 2003;14(5):469-477. Посмотреть реферат.

    Стивенсон М., Ллойд-Джонс М. и Папаиоанноу Д. Витамин К для профилактики переломов у пожилых женщин: систематический обзор и экономическая оценка. Health Technol.Assess. 2009;13(45):iii-134. Посмотреть реферат.

    Резюме для пациентов. Полезен ли витамин К людям, принявшим слишком много варфарина? Энн.Интерн.Мед. 3-3-2009;150(5):I25. Посмотреть реферат.

    Сазерленд Дж. М., Глюк Х. И. и Глезер Г. Геморрагическая болезнь новорожденных.Грудное вскармливание как необходимый фактор патогенеза. Am.J.Dis.Child 1967;113(5):524-533. Посмотреть реферат.

    Табб, М. М., Сунь, А., Чжоу, К., Грун, Ф., Эрранди, Дж., Ромеро, К., Фам, Х., Иноуэ, С., Маллик, С., Лин, М. , Forman, B.M., and Blumberg, B. Регуляция гомеостаза костей витамином К2 опосредована стероидным и ксенобиотическим рецептором SXR. J Biol.Chem. 11-7-2003;278(45):43919-43927. Посмотреть реферат.

    Табернер, Д. А., Томсон, Дж. М., и Поллер, Л. Сравнение концентрата протромбинового комплекса и витамина К1 при реверсии пероральных антикоагулянтов.Br.Med.J. 7-10-1976; 2(6027):83-85. Посмотреть реферат.

    Thijssen, HH и Drittij-Reijnders, MJ. Статус витамина K в тканях человека: тканеспецифическое накопление филлохинона и менахинона-4. Бр.Дж.Нутр. 1996;75(1):121-127. Посмотреть реферат.

    Thijssen, H.H., Vervoort, L.M., Schurgers, L.J., and Shearer, M.J. Менадион представляет собой метаболит перорального витамина K. Br.J.Nutr. 2006;95(2):260-266. Посмотреть реферат.

    Торп, Дж. А., Парриотт, Дж., Ферретт-Смит, Д., Мейер, Б.А., Коэн Г.Р. и Джонсон Дж. Дородовой витамин К и фенобарбитал для предотвращения внутрижелудочкового кровоизлияния у недоношенных новорожденных: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Акушер.Гинекол. 1994;83(1):70-76. Посмотреть реферат.

    Улусахин Н., Арсан С. и Эртоган Ф. Влияние пероральной и внутримышечной профилактики витамина К на параметры анализа PIVKA-II у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в Турции. Turk.J.Pediatr. 1996;38(3):295-300. Посмотреть реферат.

    Уркхарт, Д. С., Фитцпатрик, М., Коуп, Дж., и Джаффе, А. Схема назначения витамина К и наблюдение за здоровьем костей у детей в Великобритании с муковисцидозом. J.Hum.Nutr.Diet. 2007;20(6):605-610. Посмотреть реферат.

    ВЬЕТТИ, Т.Дж., МЕРФИ, Т.П., ДЖЕЙМС, Дж.А., и ПРИТЧАРД, Дж.А. Наблюдения за профилактическим использованием витамина К у новорожденных. J.Педиатр. 1960; 56:343-346. Посмотреть реферат.

    Виллин, Т. С., Хацигеоргиу, К., Фейерштейн, И. М., О’малли, П. Г., и Тейлор, А. Дж. Потребление витамина К1 и коронарная кальцификация.Корон. Артерия Dis. 2005;16(3):199-203. Посмотреть реферат.

    Watson, H.G., Baglin, T., Laidlaw, S.L., Makris, M., and Preston, F.E. Сравнение эффективности и скорости реакции на пероральное и внутривенное введение витамина K при устранении чрезмерной антикоагуляции с помощью варфарина. Бр.Дж.Гематол. 2001;115(1):145-149. Посмотреть реферат.

    Weibert, R.T., Le, D.T., Kayser, S.R., and Rapaport, S.I. Коррекция чрезмерной антикоагуляции с помощью пероральных низких доз витамина K1. Энн.Интерн.Мед. 6-15-1997; 126(12):959-962.Посмотреть реферат.

    Wentzien, T.H., O’Reilly, R.A., и Kearns, P.J. Проспективная оценка отмены антикоагулянтов пероральным приемом витамина K1 при продолжении терапии варфарином без изменений. Грудь 1998;114(6):1546-1550. Посмотреть реферат.

    Уайт, Р. Х., МакКиттрик, Т., Такакува, Дж., Каллахан, К., Макдонелл, М. и Фин, С. Лечение и прогноз опасного для жизни кровотечения во время терапии варфарином. Национальный консорциум антикоагулянтных клиник. Арх.интерн.мед. 6-10-1996; 156(11):1197-1201.Посмотреть реферат.

    Уилсон, Д. К., Рашид, М., Дьюри, П. Р., Цанг, А., Калниньш, Д., Эндрю, М., Кори, М., Шин, Дж., Таллис, Э., и Пенчарц, П. Б. Лечение дефицита витамина К при муковисцидозе: эффективность ежедневного приема комбинации жирорастворимых витаминов. J.Педиатр. 2001;138(6):851-855. Посмотреть реферат.

    Ямаути М., Ямагути Т., Навата К., Такаока С. и Сугимото Т. Взаимосвязь между недокарбоксилированным остеокальцином и потреблением витамина К, обменом костной ткани и минеральной плотностью костей у здоровых женщин.Клин.Нутр. 2010;29(6):761-765. Посмотреть реферат.

    Ян, Ю.М., Саймон, Н., Мартенс, П., Бригам, С., и Лю, П. Транспорт витамина К1 от матери к плоду и его влияние на коагуляцию у недоношенных детей. J.Педиатр. 1989;115(6):1009-1013. Посмотреть реферат.

    Ясака М., Саката Т., Минемацу К. и Наритоми Х. Коррекция МНО концентратом протромбинового комплекса и витамином К у пациентов с геморрагическими осложнениями, связанными с варфарином. Тромб.рез. 10-1-2002;108(1):25-30. Посмотреть реферат.

    Ясака, М., Саката, Т., Наритоми, Х., и Минемацу, К. Оптимальная доза концентрата протромбинового комплекса для резкой отмены пероральной антикоагулянтной терапии. Тромб.рез. 2005;115(6):455-459. Посмотреть реферат.

    Ёсидзи Х., Ногучи Р., Тойохара М., Икенака Ю., Китаде М., Кадзи К., Ямадзаки М., Ямао Дж., Миторо А., Савай М. ., Yoshida, M., Fujimoto, M., Tsujimoto, T., Kawaratani, H., Uemura, M. и Fukui, H. Комбинация витамина K2 и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента уменьшает кумулятивный рецидив гепатоцеллюлярной карциномы.Дж. Гепатол. 2009;51(2):315-321. Посмотреть реферат.

    Ивамото И., Коша С., Ногучи С. и др. Продольное исследование влияния витамина К2 на минеральную плотность костной ткани у женщин в постменопаузе, сравнительное исследование с витамином D3 и эстроген-гестагенной терапией. Матуритас 1999;31:161-4. Посмотреть реферат.

    Абдель-Рахман М.С., Алкади Э.А., Ахмед С. Менахинон-7 как новая фармакологическая терапия при лечении ревматоидного артрита: клиническое исследование. Евр Дж Фармакол. 2015;761:273-8. Посмотреть реферат.

    Al-Terkait F, Charalambous H. Тяжелая коагулопатия, вторичная по отношению к дефициту витамина К, у пациента с резекцией тонкой кишки и раком прямой кишки. Ланцет Онкол 2006;7:188. Посмотреть реферат.

    Ansell J, Hirsh J, Hylek E, et al. Фармакология и управление антагонистами витамина К: Американская коллегия врачей-пульмонологов, основанная на фактических данных, клиническая практика (8-е издание). Грудь 2008;133:160S-98S. Посмотреть реферат.

    Беккер Гл. Дело против минерального масла. Am J Digestive Dis 1952;19:344-8.Посмотреть реферат.

    Bendich A, Langseth L. Безопасность витамина A. Am J Clin Nutr 1989;49:358-71.. Посмотреть реферат.

    Beulens JW, Bots ML, Atsma F, et al. Высокое потребление менахинона с пищей связано со снижением коронарной кальцификации. Атеросклероз 2009;203:489-93. Посмотреть реферат.

    Бхат Р.В., Дешмукх Коннектикут. Исследование статуса витамина К у детей, получающих длительную антибактериальную терапию. Индийский педиатр 2003; 40:36-40. Посмотреть реферат.

    Битенски Л., Харт Дж. П., Каттералл А. и др.Уровни циркулирующего витамина К у пациентов с переломами. J Bone Joint Surg Br 1988; 70: 663-4. Посмотреть реферат.

    Блейер, В.А., Скиннер, А.Л. Смертельное неонатальное кровотечение после противосудорожной терапии матери. ЯМА 1976; 235: 626-7.

    Bolton-Smith C, Price RJ, Fenton ST и др. Составление предварительной базы данных Великобритании по содержанию филлохинона (витамина К1) в пищевых продуктах. Бр Дж. Нутр 2000; 83: 389-99. Посмотреть реферат.

    Бользетта Ф., Веронезе Н., Стаббс Б. и др. Взаимосвязь между диетическим витамином К и депрессивными симптомами в позднем взрослом возрасте: перекрестный анализ большого когортного исследования.Питательные вещества. 2019;11(4). пий: E787. Посмотреть реферат.

    Бут С.Л., Даллал Г., Ши М.К. и др. Влияние добавок витамина К на потерю костной массы у пожилых мужчин и женщин. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:1217-23. Посмотреть реферат.

    Бут С.Л., Голли И., Сачек Дж.М. и др. Влияние добавок витамина Е на статус витамина К у взрослых с нормальным статусом коагуляции. Am J Clin Nutr. 2004;80(1):143-8. Посмотреть реферат.

    Бут С.Л., Такер К.Л., Чен Х. и др. Потребление витамина К с пищей связано с переломом шейки бедра, но не с минеральной плотностью костей у пожилых мужчин и женщин.Ам Дж. Клин Нутр 2000; 71: 1201-8. Посмотреть реферат.

    Калуве Р., Вандекастил С., Ван Влем Б., Вермеер С., Де Вриз А.С. Добавление витамина К2 у пациентов, находящихся на гемодиализе: рандомизированное исследование по подбору дозы. Трансплантация нефролового циферблата. 2014;29(7):1385-90. Посмотреть реферат.

    Камачо-Барсия М.Л., Булло М., Гарсия-Гавилан Х.Ф. и др. Связь потребления витамина К1 с пищей и частотой операций по удалению катаракты у взрослого населения Средиземноморья: вторичный анализ рандомизированного клинического исследования.JAMA Офтальмол. 2017;135(6):657-61. Посмотреть реферат.

    Карабальо П.Дж., Хейт Дж.А., Аткинсон Э.Дж. и др. Длительное применение пероральных антикоагулянтов и риск переломов. Arch Intern Med 1999; 159: 1750-6. Посмотреть реферат.

    Чен Х.Г., Шэн Л.Т., Чжан Ю.Б. и др. Связь витамина К с сердечно-сосудистыми событиями и смертностью от всех причин: систематический обзор и метаанализ. Евр Дж Нутр 2019;58(6):2191-205. doi: 10.1007/s00394-019-01998-3. Посмотреть реферат.

    Кокейн С., Адамсон Дж., Лэнхэм-Нью С. и др.Витамин К и профилактика переломов. систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Arch Intern Med 2006; 166: 1256-61. Посмотреть реферат.

    Conly JM, Stein K, Worobetz L, Rutledge-Harding S. Вклад витамина K2 (менахинонов), вырабатываемого кишечной микрофлорой, в потребности человека в витамине K. Am J Gastroenterol 1994;89:915-23. Посмотреть реферат.

    Cornelissen M, Steegers-Theunissen R, Kollee L, et al. Дополнительный прием витамина К беременными женщинами, получающими противосудорожную терапию, предотвращает дефицит витамина К у новорожденных.Am J Obstet Gynecol 1993;168:884-8. Посмотреть реферат.

    Cornelissen M, Steegers-Theunissen R, Kollee L, et al. Повышенная частота неонатального дефицита витамина К в результате противосудорожной терапии матери. Am J Obstet Gynecol 1993;168:923-8. Посмотреть реферат.

    Корриган Дж. Дж. Младший, Маркус Ф.И. Коагулопатия, связанная с приемом внутрь витамина Е. ЯМА 1974; 230:1300-1. Посмотреть реферат.

    Crowther MA, Ageno W, Garcia D, et al. Пероральный прием витамина К в сравнении с плацебо для коррекции чрезмерной антикоагулянтной терапии у пациентов, получающих варфарин: рандомизированное исследование.Энн Интерн Мед. 2009;150(5):293-300. Посмотреть реферат.

    Дэвидсон М.Х., Гауптман Дж., ДиДжироламо М. и др. Контроль веса и снижение факторов риска у пациентов с ожирением, получавших орлистат в течение 2 лет. ДЖАМА 1999; 281:235-42. Посмотреть реферат.

    Дэвис В.А., Ротберг А.Д., Арджент А.С., Аткинсон П.М., Стауб Х., Пиенаар Н.Л. Статус предшественников протромбина у пациентов, получающих противосудорожные препараты. Ланцет 1985; 1:126-8. Посмотреть реферат.

    Рекомендации по приему витамина К с пищей: эффективная стратегия для стабильного контроля приема пероральных антикоагулянтов? Нутр Рев.2010;68(3):178-81. Посмотреть реферат.

    Дуглас А.С., Робинс С.П., Хатчисон Д.Д. и др. Карбоксилирование остеокальцина у женщин в постменопаузе с остеопорозом после приема витаминов К и D. Кость 1995;17:15-20. Посмотреть реферат.

    Дауд П., Чжэн З.Б. О механизме противосвертывающего действия хинона витамина Е. Proc Natl Acad Sci U S A 1995;92:8171-5. Посмотреть реферат.

    Дагган П., О’Брайен М., Кили М. и др. Статус витамина К у пациентов с болезнью Крона и связь с метаболизмом костной ткани.Am J Gastroenterol 2004;99:2178-85. Посмотреть реферат.

    Feskanich D, Weber P, Willett WC, et al. Потребление витамина К и переломы бедра у женщин: проспективное исследование. Ам Дж. Клин Нутр 1999; 69:74-9. Посмотреть реферат.

    Совет по пищевым продуктам и питанию, Медицинский институт. Рекомендуемые нормы потребления витамина А, витамина К, мышьяка, бора, хрома, меди, йода, железа, марганца, молибдена, никеля, кремния, ванадия и цинка. Вашингтон, округ Колумбия: National Academy Press, 2002. Доступно на: www.nap.edu/books/030

    94/html/.

    Ганбат Д., Джагдер Б.Э., Ганбат Л. и др. Эффективность витамина К, входящего в состав нафтохинонов, при лечении рака: систематический обзор и метаанализ. Цели лекарств против рака Curr. 2021. Посмотреть тезисы.

    Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, et al. Диетическое потребление менахинона связано со снижением риска ишемической болезни сердца: Роттердамское исследование. Дж. Нутр 2004; 134:3100-5. Посмотреть реферат.

    Голдин Б.Р., Лихтенштейн А.Х., Горбач С.Л.Пищевая и метаболическая роль кишечной флоры. В: Шилс М.Е., Олсон Дж.А., Шике М., ред. Современное питание в области здоровья и болезней, 8-е изд. Малверн, Пенсильвания: Lea & Febiger, 1994.

    Hardman JG, Limbird LL, Molinoff PB, ред. «Фармакологические основы терапии» Гудмана и Гиллмана, 9-е изд. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: McGraw-Hill, 1996.

    Hart JP, Shearer MJ, Klenerman L, et al. Электрохимическое обнаружение сниженного уровня циркулирующего витамина К1 при остеопорозе. J Clin Endocrinol Metab 1985;60:1268-9.Посмотреть реферат.

    Хашимото Х., Иваса С., Янаи-Такахаши Т. и др. Рандомизированная, двойная слепая, плацебо-контролируемая фаза? Исследование эффективности и безопасности мази с витамином К1 для лечения цетуксимаба или панитумумаба, вызванных угревой сыпью — исследование VIKTORIA. Ган То Кагаку Риохо. 2020;47(6):933-939. Посмотреть реферат.

    Haubenstock A, Schmidt P, Zazgornik J, Balcke P, Kopsa H. Гипопротромбобинемическое кровотечение, связанное с цефтриаксоном. Ланцет 1983; 1:1215-6. Посмотреть реферат.

    Хек А.М., ДеВитт Б.А., Люкс А.Л.Возможные взаимодействия между альтернативными методами лечения и варфарином. Am J Health Syst Pharm 2000;57:1221-7. Посмотреть реферат.

    Хилл М.Дж. Кишечная флора и эндогенный синтез витаминов. Eur J Cancer Prev 1997; 6: S43-5. Посмотреть реферат.

    Hodges SJ, Akesson K, Vergnaud P, et al. Циркулирующие уровни витаминов К1 и К2 снижались у пожилых женщин с переломом шейки бедра. J Bone Miner Res 1993; 8: 1241-5. Посмотреть реферат.

    Холбрук А., Шульман С., Витт Д.М. и др. Доказательное управление антикоагулянтной терапией: антитромботическая терапия и профилактика тромбоза, 9-е изд.: Американская коллегия торакальных врачей, основанные на доказательствах клинические рекомендации.Грудь 2012;141:e152S-e184S. Посмотреть реферат.

    Хупер К.А., Хейни Б.Б., Стоун Х.Х. Желудочно-кишечные кровотечения из-за дефицита витамина К у пациентов, получающих цефамандол парентерально. Ланцет 1980; 1:39-40. Посмотреть реферат.

    Хуан З.Б., Ван С.Л., Лу Ю.Дж., Нин Л., Лю С., Фан С.В. Играет ли витамин К2 роль в профилактике и лечении остеопороза у женщин в постменопаузе: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Остеопорос Инт. 2015;26(3):1175-86. Посмотреть реферат.

    Джаганнатх В.А., Федорович З., Такер В., Чанг А.Б.Добавки витамина К при муковисцидозе. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(1):CD008482. Посмотреть реферат.

    Джаганнатх В.А., Такер В., Чанг А.Б., Прайс А.И. Добавки витамина К при муковисцидозе. Cochrane Database Syst Rev. 2020;6(6):CD008482. Посмотреть реферат.

    Джамал С.А., Браунер В.С., Бауэр Д.К., Каммингс С.Р. Применение варфарина и риск развития остеопороза у пожилых женщин. Исследование группы исследования остеопоротических переломов. Энн Интерн Мед 1998;128:829-832. Посмотреть реферат.

    Джи К.Г., Ботс М.Л., Вермеер С. и др.Статус витамина К и костная масса у женщин с атеросклерозом аорты и без него: популяционное исследование. Calcif Tissue Int 1996; 59:352-6. Посмотреть реферат.

    Хуанола-Фальгарона М., Салас-Сальвадо Х., Мартинес-Гонсалес М.А., Корелла Д., Эструч Р., Рос Э., Фито М., Арос Ф., Гомес-Грация Э., Фиол М., Лапетра Х., Басора Х., Ламуэла-Равентос Р.М. , Serra-Majem L, Pintó X, Muñoz MÁ, Ruiz-Gutiérrez V, Fernández-Ballart J, Bulló M. Диетическое потребление витамина К обратно связано с риском смертности. Дж Нутр.2014;144(5):743-50. Посмотреть реферат.

    Канаи Т., Такаги Т., Масухиро К. и др. Уровень витамина К в сыворотке и минеральная плотность костей у женщин в постменопаузе. Int J Gynaecol Obstet 1997; 56:25-30. Посмотреть реферат.

    Кит Д.А., Гундберг С.М., Джапур А. и др. Витамин К-зависимые белки и противосудорожные препараты. Clin Pharmacol Ther 1983;34:529-32. Посмотреть реферат.

    Ким Дж. С., Нафзигер А. Н., Гедигк А. и др. Влияние перорального приема витамина К на фармакокинетику и фармакодинамику S- и R-варфарина: повышенная безопасность варфарина в качестве зонда CYP2C9.Дж. Клин Фармакол. 2001 июль; 41 (7): 715-22. Посмотреть реферат.

    Кнапен М.Х., Хамуляк К., Вермеер С. Влияние добавок витамина К на циркулирующий остеокальцин (костный белок Gla) и экскрецию кальция с мочой. Энн Интерн Мед 1989;111:1001-5. Посмотреть реферат.

    Кнодель Л.С., Талберт Р.Л. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов. Мед Токсикол 1987; 2:10-32. Посмотреть реферат.

    Кобаяши К., Харута Т., Маэда Х. и др. Кровоизлияние в мозг, связанное с дефицитом витамина К, при врожденном туберкулезе, леченном изониазидом и рифампином.Pediatr Infect Dis J 2002;21:1088-90. Посмотреть реферат.

    Kuang X, Liu C, Guo X, Li K, Deng Q, Li D. Комбинированное влияние витамина K и витамина D на качество костей человека: метаанализ рандомизированных контролируемых испытаний. Функция питания 2020;11(4):3280-3297. Посмотреть реферат.

    Курник Д., Лобестайн Р., Рабиновиц Х. и др. Безрецептурные поливитаминные добавки, содержащие витамин К1, нарушают антикоагулянтную активность варфарина у пациентов с дефицитом витамина К1. Тромб Хемост 2004; 92:1018-24.Посмотреть реферат.

    Lanzillo R, Moccia M, Carotenuto A, Vacchiano V, Satelliti B, Panetta V, Brescia Morra V. Крем с витамином К уменьшает реакции в месте инъекции у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, получавших подкожное введение бета-интерферона — исследование VIKING. Мульт Склер. 2015;21(9):1215-6. Посмотреть реферат.

    Löwensteyn YN, Jansen NJG, van Heerde M, et al. Увеличение дозы перорального витамина К для профилактики и его влияние на риск кровотечения. Eur J Pediatr 2019;178(7):1033-42.doi: 10.1007/s00431-019-03391-y. Посмотреть реферат.

    МакУолтер Р.С., Фрейзер Х.В., Армстронг К.М. Орлистат усиливает действие варфарина. Энн Фармакотер 2003;37:510-2. Посмотреть реферат.

    Мартин-Лопес, Дж. Э., Карлос-Хил, А. М., Родригес-Лопес, Р., Вильегас-Портеро, Р., Луке-Ромеро, Л., и Флорес-Морено, С. [Профилактический прием витамина К при дефиците витамина К кровотечение новорожденного.]. Ферма.Хосп. 2011;35(3):148-55. Посмотреть реферат.

    Мацунага С., Ито Х., Саку Т. Влияние добавок витаминов К и D на потерю костной массы, вызванную овариэктомией.Calcif Tissue Int 1999;65:285-9. Посмотреть реферат.

    McDuffie JR, Calis KA, Booth SL, et al. Влияние орлистата на жирорастворимые витамины у подростков с ожирением. Фармакотерапия 2002;22:814-22.. Посмотреть реферат.

    Макфарлин Б.К., Хеннинг А.Л., Венейбл А.С. Пероральное потребление витамина К2 в течение 8 недель связано с увеличением максимального сердечного выброса во время физической нагрузки. Altern Ther Health Med. 2017;23(4):26-32. Посмотреть реферат.

    Миснер А.Р., Салливан Т.С. Повышенное международное нормализованное отношение при прекращении приема добавок с витамином К.Энн Фармакотер 2011;45:e2. Посмотреть реферат.

    Мотт А., Брэдли Т., Райт К. и др. Влияние витамина К на минеральную плотность костей и переломы у взрослых: обновленный систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Osteoporos Int 2019;30(8):1543-59. doi: 10.1007/s00198-019-04949-0. Посмотреть реферат.

    Нагасава Ю., Фуджи М., Каджимото Ю. и др. Витамин К2 и уровень холестерина в сыворотке крови у пациентов, находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе. Ланцет 1998;351:724. Посмотреть реферат.

    О’Коннор Э.М., Грили Г., Маккарти Дж., Десмонд А., Крейг О., Шанахан Ф., Кэшман К.Д. Влияние добавок филлохинона (витамина К1) в течение 12 месяцев на показатели статуса витамина К и здоровья костей у взрослых пациентов с болезнью Крона. Бр Дж Нутр. 2014;112(7):1163-74. Посмотреть реферат.

    Ойкономаки Т., Папасотириу М., Нтриниас Т. и др. Влияние добавок витамина К2 на кальцификацию сосудов у пациентов, находящихся на гемодиализе: последующее рандомизированное исследование в течение 1 года. Int Urol Nephrol 2019;51(11):2037-44.doi: 10.1007/s11255-019-02275-2. Посмотреть реферат.

    Олсон RE. Остеопороз и прием витамина К. Ам Дж. Клин Нутр 2000; 71: 1031-2. Посмотреть реферат.

    Оздемир М.А., Йылмаз К., Абдулреззак У., Мухтароглу С., Патироглу Т., Каракукку М., Унал Э. Эффективность комбинации витамина К2 и кальцитриола при талассемии. J Pediatr Hematol Oncol. 2013;35(8):623-7. Посмотреть реферат.

    Пинта Ф., Понцетти А., Спади Р., Фанчини Л., Занини М., Мекка С., Сонетто С., Чуффреда Л., Ракка П.Пилотное клиническое исследование эффективности профилактического применения крема на основе витамина К1 (Вигорскин) для предотвращения кожной сыпи, вызванной цетуксимабом, у пациентов с метастатическим колоректальным раком. Клин Колоректальный рак. 2014;13(1):62-7. Посмотреть реферат.

    Цена ПА. Питание витамином К и постменопаузальный остеопороз. Дж. Клин Инвест, 1993; 91:1268. Посмотреть реферат.

    Рахими Сакак Ф., Мослехи Н., Нируоманд М., Мирмиран П. Улучшение гликемического контроля у лиц с диабетом 2 типа при приеме добавок витамина К2: рандомизированное контролируемое исследование.Евр Дж Нутр. 2020. Посмотреть тезисы.

    Reese AM, Farnett LE, Lyons RM, et al. Низкие дозы витамина К для усиления антикоагулянтного контроля. Фармакотерапия 2005;25:1746-51. Посмотреть реферат.

    Рейнмарк Л., Вестергаард П., Чарльз П. и др. Отсутствие влияния потребления витамина К(1) на минеральную плотность костей и риск переломов у женщин в перименопаузе. Osteoporos Int 2006;17:1122-32. Посмотреть реферат.

    Рензулли П., Тухшмид П., Эйх Г. и др. Раннее кровотечение из-за дефицита витамина К после приема фенобарбитала матерью: лечение массивного внутричерепного кровоизлияния с помощью минимального хирургического вмешательства.Eur J Pediatr 1998;157:663-5. Посмотреть реферат.

    Роберт Д., Джоргетти В., Леклерк М. и др. Вызывает ли избыток витамина К эктопические кальцификации у пациентов, находящихся на гемодиализе? Клин Нефрол 1985; 24:300-4. Посмотреть реферат.

    Рош, Инк. Ксеникал-вкладыш. Натли, Нью-Джерси. Май 1999 г.

    Rombouts EK, Rosendaal FR. Ван Дер Меер Ф.Дж. Ежедневный прием витамина К улучшает антикоагулянтную стабильность. Дж. Тромб Хемост 2007; 5:2043-8. Посмотреть реферат.

    Ронн С.Х., Харслоф Т., Оэй Л., Педерсен С.Б., Лангдал Б.Л.Влияние витамина МК-7 на минеральную плотность и микроархитектуру костей у женщин в постменопаузе с остеопенией, 3-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. Остеопорос Инт. 2021;32(1):185-191. Посмотреть реферат.

    Саттлер Ф.Р., Вайтекамп М.Р., Баллард Д.О. Возможность кровотечения при приеме новых бета-лактамных антибиотиков. Энн Интерн Мед 1986;105:924-31. Посмотреть реферат.

    Schade RWB, van’t Laar A, Major CLH, Jansen AP. Сравнительное исследование эффектов холестирамина и неомицина при лечении гиперлипопротеинемии II типа.Acta Med Scand 1976;199:175-80.. Посмотреть реферат.

    Schoon EJ, Muller MC, Vermeer C, et al. Низкий статус витамина К в сыворотке и костях у пациентов с длительно существующей болезнью Крона: еще один патогенетический фактор остеопороза при болезни Крона? Гут 2001;48:473-7. Посмотреть реферат.

    Schurgers LJ, Disssel PE, Spronk HM и др. Роль витамина К и витамин К-зависимых белков в кальцификации сосудов. З Кардиол 2001;90(прил.3):57-63. Посмотреть реферат.

    Schwarz KB, Goldstein PD, Witztum JL, et al.Концентрации жирорастворимых витаминов у детей с гиперхолестеринемией, получавших колестипол. Педиатрия 1980;65:243-50. Посмотреть реферат.

    Сконс ​​Э., Эйвери П., Винн Х., Камали Ф. Добавка витамина К может улучшить стабильность антикоагуляции у пациентов с необъяснимой вариабельностью реакции на варфарин. Кровь 2007;109:2419-23. Посмотреть реферат.

    Сконс ​​Э., Хан Т., Мейсон Дж. и др. Пациенты с нестабильным контролем имеют меньшее потребление витамина К с пищей по сравнению с пациентами со стабильным контролем антикоагулянтной терапии.Тромб Хемост 2005; 93:872-5. Посмотреть реферат.

    Ши М.К., Баргер К., Бут С.Л. и др. Статус витамина К, сердечно-сосудистые заболевания и смертность от всех причин: метаанализ на уровне участников 3 когорт США. Am J Clin Nutr. 2020;111(6):1170-1177. Посмотреть реферат.

    Ширер М.Дж., Бах А., Кольмайер М. Химия, источники питания, распределение в тканях и метаболизм витамина К с особым акцентом на здоровье костей. Дж. Нутр 1996; 126:1181S-6S. Посмотреть реферат.

    Ширер М.Дж.Роль витаминов D и K в здоровье костей и профилактике остеопороза. Proc Nutr Sci 1997; 56:915-37. Посмотреть реферат.

    Shiraki M, Shiraki Y, Aoki C, Miura M. Витамин K2 (менатетренон) эффективно предотвращает переломы и поддерживает минеральную плотность поясничной кости при остеопорозе. J Bone Miner Res 2000; 15: 515-21. Посмотреть реферат.

    Шишаван Н.Г., Гаргари Б.П., Джафарабади М.А., Колахи С., Хаггифар С., Норузи С. Добавка витамина К(1) не влияла на маркеры воспаления и клиническое состояние у пациентов с ревматоидным артритом.Int J Vitam Nutr Res. 2018;88(5-6):251-257. Посмотреть реферат.

    Спигсет О. Снижение эффекта варфарина, вызванное убидекареноном. Ланцет 1994;334:1372-3. Посмотреть реферат.

    Шульц П., Менье П.Дж. Является ли дефицит витамина К фактором риска развития остеопороза при болезни Крона? Ланцет 2001;357:1995-6. Посмотреть реферат.

    Тэм Д.А. младший, Майер Э.К. Витамин К-зависимая коагулопатия у ребенка, получающего противосудорожную терапию. Дж. Чайлд Нейрол 1996; 11: 244-6. Посмотреть реферат.

    Таматани М., Моримото С., Накадзима М. и др.Снижение циркулирующих уровней витамина К и 25-гидроксивитамина D у пожилых мужчин с остеопенией. Метаболизм 1998;47:195-9. Посмотреть реферат.

    Таркеш Ф., Намавар Джахроми Б., Хеджази Н., Табатабаи Х. Благотворное влияние менахинона-7 на здоровье на состав тела, гликемические индексы, липидный профиль и эндокринные маркеры у пациентов с синдромом поликистозных яичников. Food Sci Nutr. 2020;8(10):5612-5621. Посмотреть реферат.

    Торп Дж.А., Гастон Л., Касперс Д.Р., Пал М.Л. Современные концепции и противоречия в использовании витамина К.Наркотики 1995;49:376-87. Посмотреть реферат.

    Терк Д., Брессон Дж.Л., Бурлингейм Б. и др. Референтные значения витамина К в рационе. EFSA J. 2017;15(5):e04780. Посмотреть реферат.

    Van Steenbergen W, Vermylen J. Обратимая гипопротромбинемия у пациента с первичным билиарным циррозом печени, получавшего рифампицин. Am J Gastroenterol 1995;90:1526-8. Посмотреть реферат.

    Vermeer C, Gijsbers BL, Craciun AM, et al. Влияние витамина К на костную массу и костный метаболизм. Дж. Нутр 1996; 126:1187S-91S.Посмотреть реферат.

    Vermeer C, Schurgers LJ. Всесторонний обзор витамина К и антагонистов витамина К. Hematol Oncol Clin North Am 2000;14:339-53. Посмотреть реферат.

    Vroonhof K, van Rijn HJ, van Hattum J. Дефицит витамина K и кровотечение после длительного применения холестирамина. Neth J Med 2003; 61:19-21. Посмотреть реферат.

    Вебер П. Лечение остеопороза: роль витамина К? Int J Vitam Nutr Res 1997;67:350-356. Посмотреть реферат.

    Вест Р.Дж., Ллойд Дж.К.Влияние холестирамина на кишечную абсорбцию. Гут 1975;16:93-8. Посмотреть реферат.

    Wostmann BS, Knight PL. Антагонизм между витаминами А и К у бесмикробной крысы. Дж Нутр. 1965;87(2):155-60. Посмотреть реферат.

    Xiong Z, Liu Y, Chang T и др. Влияние витамина К1 на выживаемость пациентов с хронической печеночной недостаточностью: ретроспективное когортное исследование. Медицина (Балтимор). 2020;99(13):e19619. Посмотреть реферат.

    Йонемура К., Кимура М., Мияджи Т., Хисида А. Краткосрочное влияние приема витамина К на вызванную преднизолоном потерю минеральной плотности костей у пациентов с хроническим гломерулонефритом.Calcif Tissue Int 2000;66:123-8. Посмотреть реферат.

    Yoshikawa H, Yamazaki S, Watanabe T, Abe T. Дефицит витамина К у детей с тяжелыми формами инвалидности. Дж. Чайлд Нейрол 2003; 18:93-7. Посмотреть реферат.

    Молодой Д.С. Влияние лекарств на клинические лабораторные тесты, 4-е изд. Washington: AACC Press, 1995.

    Пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, и риск серьезного повреждения печени

    Введение

    фибрилляция (NVAF) (1).НОАК являются прямыми ингибиторами ферментов свертывания крови, при этом дабигатран ингибирует фактор IIa, а ривароксабан, апиксабан и эдоксабан ингибируют фактор Xa.

    Хотя было показано, что различные НОАК имеют такие же или лучшие профили риска кровотечения, как и антагонисты витамина К (АВК) (2), в отчетах о клинических случаях и анализах фармаконадзора возникают опасения относительно возможного гепатотоксического риска, связанного с использованием НОАК ( 3,4). Более того, все НОАК были связаны с повышением активности трансаминаз (5–7).Кроме того, ксимелагатран, ингибитор фактора IIa, не получил разрешения на продажу из-за опасений по поводу нежелательных явлений со стороны печени (8,9). Таким образом, текущие рекомендации Европейского общества кардиологов по применению НОАК рекомендуют ежегодный мониторинг функции печени (10).

    На сегодняшний день в 1 обсервационном исследовании оценивался риск повреждения печени, связанный с применением НОАК, который показал снижение риска по сравнению с АВК (11). Однако неясно, являются ли эти результаты результатом методологических ограничений, таких как направление препаратов класса сравнения (т.э., АВК) для пациентов с высоким риском или предвзятость информации (12). Более того, поскольку исследуемая популяция состояла из пациентов с предшествующим заболеванием печени и без него, нельзя сделать никаких выводов относительно гепатотоксичности в зависимости от исходного состояния печени. Поэтому необходимы дальнейшие исследования для решения этого важного вопроса безопасности.

    Таким образом, цель этого популяционного исследования состояла в том, чтобы определить, связано ли использование НОАК с повышенным риском серьезного повреждения печени по сравнению с использованием АВК у пациентов с НВАФ с предшествующим заболеванием печени и без него.

    Методы

    Источник данных

    В этом исследовании использовались компьютеризированные базы данных медицинского страхования канадской провинции Квебек (Régie de l’assurance maladie du Québec [RAMQ]), «Техническое обслуживание и эксплуатация фондов для исследования клиентов». Hospitalière (MEDÉCHO) и Институт статистики Квебека (ISQ). Эти базы данных широко использовались в исследовательских целях в прошлом (13–15), в том числе для изучения пероральной антикоагулянтной терапии у пациентов с НВАФ (16).

    RAMQ отвечает за управление универсальными услугами здравоохранения для всех своих жителей, проживающих в настоящее время в канадской провинции Квебек. Поскольку медицинское страхование является обязательным для жителей Квебека, эта база данных содержит несколько миллионов бенефициаров (например, 7 875 427 застрахованных в 2013 г.). RAMQ имеет 3 компьютеризированные базы данных: 1) демографическую базу данных, содержащую возраст, пол и почтовый индекс всех зарегистрированных лиц; 2) базу данных медицинских услуг, содержащую информацию о программе медицинских услуг, в том числе характер оказываемой услуги, специальность лечащего и направляющего врача, дату и местонахождение, а также диагностический код услуги; и 3) базу данных рецептов, содержащую информацию об амбулаторных рецептах, включая название, дозу и количество выданного лекарства, дату, назначенное количество дней лечения, а также то, был ли это повторный рецепт или новый рецепт.Эта программа охватывает всех лиц в возрасте 65 лет и старше, получателей социальных пособий и всех жителей Квебека, не имеющих доступа к частной программе медицинского страхования (примерно от 40% до 45% населения Квебека).

    MEDÉCHO поддерживает базу данных стационарных пациентов с 1980 года и содержит данные, относящиеся ко всем госпитализациям в Квебеке, включая дату и тип госпитализации и выписки, тип учреждения, первичный и вторичный диагнозы и коды процедур (с соответствующими датами процедур).С 2006 года диагнозы кодируются на основе расширенной версии Международной классификации болезней 10-го пересмотра для Канады (ICD-10-CA), а процедуры кодируются на основе Канадской классификации медицинских вмешательств.

    Наконец, ISQ управляет базой данных причин смерти, которая содержит статистику естественного движения населения, такую ​​как дата смерти, медицинский код, соответствующий основной причине смерти, и учреждение, где произошла смерть. Каждая из этих баз данных содержит (псевдонимизированный) номер медицинского страхования человека, который приобретается при рождении или во время проживания, остается неизменным на протяжении всей жизни человека и используется для связи записей в базах данных RAMQ и MEDÉCHO.Общая точность связи между базой данных рецептов и базой данных медицинских услуг составила 98% (17,18).

    Исследуемая популяция

    Мы определили всех пациентов в возрасте ≥40 лет с первым стационарным или амбулаторным диагнозом фибрилляции предсердий (код МКБ-10: I48) в период с 1 января 2011 г., когда дабигатран был первым НОАК, введенным для лечения NVAF в Квебеке (датами утверждения ривароксабана и апиксабана в Квебеке были январь 2012 г. и декабрь 2012 г. соответственно) и 31 декабря 2014 г.Включение когорты определялось как дата первого стационарного или амбулаторного диагноза фибрилляции предсердий. Если диагноз был поставлен во время госпитализации, запись в когорту определялась как дата выписки из стационара. Все члены когорты должны были иметь страховое покрытие лекарств RAMQ в течение как минимум 1 года до включения в когорту, чтобы предоставить достаточную исходную информацию о сопутствующих заболеваниях и предшествующем использовании лекарств. Чтобы подтвердить случайный характер диагноза фибрилляции предсердий и включить только пациентов с NVAF, мы исключили всех пациентов с любым упоминанием фибрилляции предсердий до включения в когорту, а также тех, у кого в анамнезе были митральные или аортальные пороки сердца, восстановление клапанов. или гипертиреоз.Чтобы рассмотреть только новых пользователей пероральных антикоагулянтов, мы также исключили пациентов, которым был назначен какой-либо пероральный антикоагулянт за год до включения в когорту. Наконец, мы исключили пациентов, проходящих антиретровирусную терапию или лечение изониазидом или амоксициллином/клавулановой кислотой за 3 месяца до включения в когорту, поскольку эти препараты были связаны с сильно повышенным гепатотоксическим риском (19); однако распространенность их использования до включения когорты была низкой (рис. 1).

    Рис 1.

    Схема исследования пациентов с неклапанной предсердной фибрилляцией предсердий с предшествующим заболеванием печени и без него

    NVAF = неклапанная фибрилляция предсердий.

    В этой когорте мы выделили 2 отдельные подгруппы на основе состояния печени при включении в когорту: 1) подгруппа с предшествующим заболеванием печени включала всех пациентов с NVAF с любым анамнезом инфекционного гепатита, холангита, синдрома Бадда-Киари, болезни Вильсона, гемохроматоза, алкогольное или другое токсическое заболевание печени, фиброз печени, цирроз печени, печеночная недостаточность, злокачественные или доброкачественные опухоли печени или трансплантация печени; и 2) подгруппа без предшествующего заболевания печени включала оставшихся пациентов с NVAF.За всеми членами когорты наблюдали до наступления исхода исследования (определенного в следующем тексте), даты эмиграции пациента, выхода из программы рецептурных препаратов, смерти, не связанной с печенью, или окончания периода исследования (т. е. 31 декабря). , 2014), в зависимости от того, что произошло раньше.

    Воздействие

    Были идентифицированы все амбулаторные рецепты на НОАК и АВК, одобренные для NVAF в Квебеке в течение периода исследования и выданные во время последующего наблюдения. Было использовано определение воздействия в зависимости от времени, в котором каждый человеко-день наблюдения был классифицирован в 1 из следующих 4 взаимоисключающих категорий: текущее использование НОАК в монотерапии (дабигатран, ривароксабан или апиксабан), текущее использование АВК в монотерапии, текущее использование 2 или более пероральных антикоагулянтов и отсутствие текущего использования.Для всех категорий человеко-время воздействия определялось продолжительностью предписания плюс 30-дневный льготный период. Таким образом, пациенты считались постоянно подвергающимися воздействию, если продолжительность одного назначения совпадала с датой следующего назначения, с использованием льготного периода в случае 2 непересекающихся последовательных назначений. Поскольку НОАК представляют собой альтернативу АВК (1), эталонная категория для всех анализов состояла из текущего использования АВК.

    Исход

    Исходом, представляющим интерес, было серьезное повреждение печени, определяемое как госпитализация с повреждением печени или смерть из-за повреждения печени с использованием соответствующих кодов МКБ-10 (K71, K72, K74.6, K75.9, K76.2, K76.9, Z944) в MEDÉCHO (в любом месте в карте госпитализации) и ISQ (в качестве основной причины смерти). Коды Международной классификации болезней успешно использовались для оценки неблагоприятных исходов со стороны печени в прошлом (20,21).

    Ковариаты

    Все модели были скорректированы с учетом факторов риска, которые, как известно, связаны с повреждением печени и могут также повлиять на решение о начале лечения пероральными антикоагулянтами.Демографические характеристики измерялись при включении в когорту и состояли из возраста, пола и года включения в когорту. Возраст гибко моделировался как непрерывная переменная с использованием ограниченных кубических сплайнов с 5 внутренними узлами для учета потенциально нелинейной связи с результатом (22). Модели также были скорректированы с учетом застойной сердечной недостаточности, дислипидемии и сахарного диабета, зарегистрированных в любое время до включения в когорту, поскольку эти состояния были связаны с заболеванием печени (23, 24).Кроме того, мы скорректировали использование ацетаминофена за год до включения в когорту, поскольку гепатотоксичность, связанная с ацетаминофеном, является наиболее распространенной причиной лекарственного поражения печени, и распространенность его использования в нашей когорте была высокой (таблица 1) (25). ). Наконец, мы скорректировали количество неантикоагулянтных препаратов за год до включения в когорту в качестве косвенного показателя общего состояния здоровья.

    119 Таблица 1. Базовые демографические и клинические характеристики пациентов с предыдущими заболеваниями печени и стратифицированные наркотиками на наркотики в Cohort вход

    919 (25.3) (55.1)
    Всю когорт Использование в Cohort Extry *

    Использование NOAC Использование VKA
    пациентов без предварительной болезни печени
    6 Всего 48109 7 5809 7580 11 928
    Age, YRS 76.1 ± 10.7 75.6 ± 811 78.9 78.3 ± 809
    мужчина 23 244 (48.3) 3 729 (49.2) 5 662 (47.5)
    год когорты
    2011 14 70007 14,751 (30.7) 1,126 (14.9) 4,390 (36,8)
    2012 14 948 (31.1) 1 818 (24.0) 4 122 (34.6)
    2013 14 695 (30.6) 3,505 (46.2) 2,860 (24.0)
    2014 3,715 (7,7) 1,131 (14.9) 556 (4.7)
    Застойная сердечная недостаточность 7 796 (16.2) 856 (11.3) 856 (11.3) 2 427 (20.4)
    14376 (29.9) 1 827 (24.1) 3 848 (32.3)
    Диабет Mellitus 12 714 (26.4) 1 850 (24.4) 3,729 (31,3)
    Acetaminophen 11 695 (24.3) 1 459 (19.3) 3 019 (25.3)
    Количество неагулянтных препаратов 10,4 ± 6.6 9,4 ± 5,8 11.0 ± 6.4
    Пациенты с предыдущей болезнью печени
    6
    Всего 3778 285 735
    Age, Yrs 75,3 ± 10.7 75.2 ± 9.9 76.9 76.5 ± 9.4
    159 (55.8) 398 (54.2)
    год когорты
    2011 1 068 (28,3) 41 (14.4) 230 (31.3)
    2012 1,207 (32,0) 55 (19.3) 55 (19.3) 251 (34.2)
    2013 1,222 ( 32.4) 134 (47.0) 212 (28.8)
    2014 281 (7.4) 55 (19.3) 42 (5.7)
    Застойные сердечные сбой 1,129 (29.9) 77 (27,0) 275 (374)
    Dyslipidemia 1,677 (44.4) 128 (44.9) 412 (56.1)
    Диабет Mellitus 1,510 (40,0) 102 (35.8) 335 (45.6)
    Ацетаминофен 1,315 (34.8) 86 (30.2) 256 (34.8)
    Количество неагулянтных препаратов 13,3 ± 7,8 11,8 ± 7,0 11,8 ± 7,0 14,2 ± 7,0115

    Статистический анализ

    Мы использовали описательную статистику чтобы обобщить характеристики всей когорты и 2 подгрупп, определенных предшествующим статусом заболевания печени. Для каждой группы воздействия были рассчитаны общие показатели заболеваемости серьезными повреждениями печени с 95% доверительным интервалом (ДИ), основанные на распределении Пуассона.Мы использовали модели пропорциональных рисков Кокса, зависящие от времени, для оценки отношения рисков (ОР) и 95% ДИ серьезного повреждения печени, связанного с текущим использованием НОАК, по сравнению с АВК. Модели были скорректированы с учетом перечисленных выше потенциальных искажающих факторов. Все анализы проводились отдельно в 2 подгруппах.

    Вторичные анализы

    Мы провели 4 вторичных анализа. Во-первых, мы оценили, существовала ли связь между продолжительностью и реакцией между текущим использованием НОАК и риском серьезного повреждения печени, классифицировав текущее использование в соответствии с 3 заранее определенными сроками (<3, от 3 до 6 и> 6 месяцев).Во-вторых, мы оценили, было ли текущее использование каждого отдельного НОАК связано с повышенным риском серьезного повреждения печени по сравнению с текущим использованием АВК. Для этого анализа в подгруппе с предшествующим заболеванием печени ингибиторы фактора Ха ривароксабан и апиксабан были сгруппированы вместе из-за проблем с мощностью. В-третьих, чтобы исследовать возможную модификацию эффекта в зависимости от возраста, мы оценили, различался ли риск серьезного повреждения печени, связанного с НОАК, у пациентов ≤75 лет и пациентов старше 75 лет.Наконец, чтобы исследовать возможную модификацию эффекта в зависимости от пола, мы оценили, различается ли риск серьезного повреждения печени, связанного с НОАК, между полами.

    Анализ чувствительности

    Мы провели 8 анализов чувствительности, чтобы оценить надежность наших результатов. Во-первых, чтобы оценить возможную неправильную классификацию воздействия, мы повторили первичный анализ, используя льготные периоды в 60 дней и 180 дней между последовательными назначениями. Во-вторых, мы использовали более строгое определение исхода, рассматривая только диагнозы печеночной недостаточности (код МКБ-10: K72).В-третьих, мы скорректировали 16 дополнительных ковариат, чтобы оценить возможность остаточного смешения (онлайн-методы 1). В-четвертых, мы использовали подход оценки риска заболевания в качестве альтернативного средства контроля за вмешивающимися факторами (26). Оценка риска заболевания была рассчитана с использованием исторической когорты пациентов с диагнозом NVAF в период с 1 января 2007 г. по 31 декабря 2010 г. Мы провели многомерную логистическую регрессию, чтобы оценить связь между каждой ковариантой, использованной в первичном анализе, и повреждением печени, а затем оценили исходный риск повреждения печени для каждого члена исследуемой когорты.Окончательная модель результатов затем была стратифицирована по квинтилям оценки риска заболевания. В-пятых, мы провели анализ на основе оценки склонности в качестве дополнительной меры по контролю искажения (27). Мы определили пациентов в нашей когорте, начавших пероральную антикоагулянтную терапию с помощью НОАК или АВК, и определили начало когорты как дату первого НОАК или АВК после постановки диагноза NVAF. Затем мы выполнили многофакторную логистическую регрессию для оценки вероятности получения НОАК по сравнению с АВК, обусловленную всеми переменными, перечисленными в статье, плюс «время от постановки диагноза NVAF до начала лечения» в качестве дополнительной ковариации.Затем мы обрезали пациентов с неперекрывающимися распределениями оценок предрасположенности. Остальные пациенты наблюдались с момента включения в когорту до тех пор, пока они не перешли с НОАК на АВК или наоборот, не прекратили лечение или не достигли результата, в зависимости от того, что наступило раньше. Пациентам разрешалось переключаться между различными НОАК (например, с дабигатрана на ривароксабан) или АВК во время последующего наблюдения. Наконец, ОР повреждения печени оценивали с использованием модели пропорциональных рисков Кокса, скорректированной по квинтилям оценки предрасположенности, отдельно для пациентов с предшествующим заболеванием печени и без него.В-шестых, чтобы оценить потенциальное влияние изменяющегося во времени смешения, мы повторили первичный анализ с использованием маргинальной структурной модели пропорциональных рисков Кокса (онлайн-методы 2) (28). Наконец, был проведен дополнительный анализ с учетом конкурирующего риска смерти с использованием модель субраспределения, предложенная Файном и Греем (29). Все анализы проводились с помощью SAS версии 9.4 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина) и R (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия).

    Результаты

    Среди 48 109 пациентов без заболеваний печени в анамнезе 319 были госпитализированы с повреждением печени или умерли из-за него (общий коэффициент заболеваемости: 4.9 событий на 1000 человек в год). За время наблюдения 9 137 пациентов начали лечение НОАК, а 13 899 пациентов начали лечение АВК. Среди инициаторов НОАК 489 (5,4%) перешли на АВК, тогда как 3128 (22,5%) инициаторов АВК перешли на НОАК. Кроме того, было 266 госпитализаций с повреждением печени или летальных исходов из-за повреждения печени среди 3778 пациентов с предшествующим заболеванием печени (общий показатель заболеваемости: 69,4 случая на 1000 человек в год). Во время наблюдения 347 пациентов начали лечение НОАК, а 859 пациентов начали лечение АВК.Среди инициаторов НОАК 14 (4,0%) перешли на АВК, тогда как 167 (19,4%) инициаторов АВК перешли на НОАК.

    В таблице 1 представлены характеристики пациентов с NVAF, которые получали НОАК по сравнению с АВК при включении в когорту, в соответствии с предшествующим статусом заболевания печени. В обеих подгруппах пользователи НОАК были моложе; реже имели в анамнезе застойную сердечную недостаточность, дислипидемию или сахарный диабет; и с меньшей вероятностью использовали ацетаминофен по сравнению с пользователями АВК. Более того, они с большей вероятностью вошли в когорту в последние 2 года периода исследования.

    В таблице 2 представлены результаты, связанные с применением НОАК и риском серьезного повреждения печени в подгруппе без предшествующего заболевания печени. Текущее использование НОАК не было связано с более высоким риском серьезного повреждения печени по сравнению с текущим использованием АВК в целом (общие показатели заболеваемости: 3,9 против 4,5 на 1000 человек в год; скорректированный HR: 0,99; 95% ДИ: 0,68 до 1,45) , а также для 3 предварительно указанных категорий продолжительности использования. Кроме того, анализ конкретных препаратов выявил аналогичные риски для дабигатрана, ривароксабана и апиксабана.Возраст и пол не влияли на связь между применением НОАК и риском серьезного повреждения печени (онлайн-таблицы 1 и 2). Результаты анализа чувствительности обобщены на центральной иллюстрации и подробно представлены в онлайн-таблицах с 3 по 10. В целом результаты остались соответствующими результатам первичного анализа, за исключением анализа чувствительности, где в качестве исхода рассматривалась только печеночная недостаточность. определение (скорректированный HR: 0,59; 95% ДИ: от 0,30 до 1,16) (онлайн-таблица 5). Однако этот более строгий анализ определения исхода был основан на нескольких выявленных событиях.

    1,00 (ссылка) (ссылка)

    Таблица 2. Сырые и скорректированные HRS для ассоциации между использованием NOACS и риск серьезных повреждений печени у пациентов без предыдущих заболеваний печени

    экспозиция * События Годы Уровень заболеваемости (95% CI) † CORULE HR (95% CI) Регулированный HR (95% CI) ‡
    Текущее использование ВКАС 73 16 063 4.5 (3.6-5.7)
    Текущее использование NOACS 44 11,180 3.9 (2.9-5.3) 0,89 (0.61-1.29) 0,99 (0.68-1.45)
    Продолжительность NOAC Использование
    <3 месяца <3 месяца 17 2,967 5,7 (3.3-9.2) 0.84 (0,49-1,43) 0,95 (0,55-1,63 )
    3–6 месяцев 12 2 179 5.5 (2.8-9.6) 1.44 (0.77-2.70) 1.60 (0,85-3,01)
    > 6 месяцев 15 6 035 2,5 (1.4-4.1) 0.71 (0,40-1,26 ) 0.79 (0.45-1.39)
    Тип NOAC
    DABIGATRAN 26 7579 7579 3.4 (2.2-5.0) 0.83 (0,53-1,30) 0,92 (0.59-1.44 )
    Ривароксабан 16 3,297 4.9 (2.8-7.9) 0,9000 (0.57-1.69) 1.13 (0.65-1.97)
    Apixaban 2 301 6.6 (0,8-24,0) 0,95 (0.23-3.88) 1,05 (0,25–4,34)
    Центральный рисунок.

    НОАК и повреждение печени: лесные графики с первичным анализом и всеми анализами чувствительности

    (A) Лесная диаграмма с HR для повреждения печени, связанного с текущим использованием НОАК, по сравнению с текущим использованием АВК в первичном анализе и всей чувствительности анализы у пациентов без предшествующих заболеваний печени. (B) Лесная диаграмма с HR для повреждения печени, связанного с текущим использованием НОАК, по сравнению с текущим использованием АВК в первичном анализе и всех анализах чувствительности у пациентов с предшествующим заболеванием печени. ДИ = доверительный интервал; HR = отношение рисков; NOAC = пероральный антикоагулянт, не являющийся антагонистом витамина К; АВК = антагонист витамина К.

    В таблице 3 представлены результаты, связанные с применением НОАК в подгруппе с предшествующим заболеванием печени. Текущее использование НОАК было связано с численно сниженным, но не статистически значимым риском серьезного повреждения печени по сравнению с текущим использованием АВК в целом (общие показатели заболеваемости: 24.5 против 44,8 на 1000 человек в год; скорректированная ЧСС: 0,68; 95% ДИ: от 0,33 до 1,37), а также для продолжительности использования <3 и от 3 до 6 месяцев, но не для продолжительности использования >6 месяцев. Численно сниженные, но не статистически значимые риски также наблюдались при анализе конкретных препаратов для дабигатрана и ингибиторов 2 фактора Ха, ривароксабана и апиксабана. Однако анализ зависимости «длительность-реакция» и специфических эффектов препарата основывался на очень небольшом числе экспозиционных событий. Возраст и пол не влияли на связь между применением НОАК и риском серьезного повреждения печени (онлайн-таблицы 11 и 12).Результаты анализа чувствительности остались такими же, как и при первичном анализе (обобщенные на центральной иллюстрации, подробно представленные в онлайн-таблицах 13–20).

    9 Таблица 3. Сырая и скорректированные HRS для ассоциации между использованием NOACS и риск серьезных повреждений печени у пациентов с предыдущей болезнью печени

    экспозиция * события Годы Уровень заболеваемости (95% CI) † Грубый HR (95% CI) Регулированный HR (95% CI) ‡
    Текущее использование ВКАС 36 804 44.8 (31.4-62.0) 1.00 (ссылка) 1,00 (ссылка)
    Текущее использование NOACS 10 10 409 24.5 (11.7-45.0) 0.61 (0,30-1,23) 0,68 (0.33-1.37)
    Продолжительность NOAC Использование
    <3 месяца 3 119 25.2 (5.2-73.7) 0.34 (0.11-1.11) 0,38 (0,12–1,24)
    3–6 месяцев 2 84 23.8 (2.9-86.0) 0,79 (0.19-3.32) 0.87 (0.21-3.64)
    > 6 месяцев 5 206 24.3 (7.9-56.6) 0.99 (0.38-2,57 ) 1.11 (0.43-2.87)
    Тип NOAC Dabigatran Dabigatran 5 5 272 18.4 (6.0-42.9) 0.51 (0.20-1,30) 0,57 (0,22–1,45)
    Ривароксабан/апиксабан 5 138 36.2 (11,8–84,6) 0,75 (0,30–1,92) 0,84 (0,33–2,16)

    Обсуждение

    Пациенты с NVAF без предшествующего заболевания печени и пациенты с NVAF с предшествующим заболеванием печени. По сравнению с использованием АВК, применение НОАК не было связано с повышенным риском серьезного повреждения печени независимо от состояния печени на исходном уровне, ни в целом, ни в зависимости от продолжительности использования, ни в отношении отдельных препаратов.Результаты первичных анализов оставались согласованными в нескольких анализах чувствительности.

    На сегодняшний день существуют противоречивые результаты относительно гепатотоксического потенциала НОАК (3,4,11). Сообщения о клинических случаях и анализ данных фармаконадзора свидетельствуют о повышенном риске применения НОАК, особенно ривароксабана (3,4). Однако такие проблемы, как общее занижение сведений о нежелательных явлениях, выборочное увеличение количества сообщений о недавно одобренных препаратах, таких как НОАК, и часто неполные данные, содержащиеся в базах данных фармаконадзора, могут ограничивать достоверность этих результатов (30).

    Недавнее обсервационное исследование показало снижение риска повреждения печени на 43%, 12% и 30%, связанное с приемом дабигатрана, ривароксабана и апиксабана, соответственно, по сравнению с АВК у пациентов с НВАФ (11). Однако авторы использовали популяцию, состоящую из пациентов с предшествующим заболеванием печени и без него (примерно у 5% пациентов ранее было диагностировано заболевание печени), исключая только пациентов с госпитализацией из-за повреждения печени за 3 месяца до когортный вход.Таким образом, эти результаты могли быть связаны с модификацией эффекта из-за основного заболевания печени или направления АВК к пациентам с основным заболеванием печени и, следовательно, с более высоким риском развития повреждения печени (12). Более того, использование определения воздействия с намерением лечить могло привести к неправильной классификации воздействия. Подход «намерение лечить» обычно приводит к недифференцированной неправильной классификации воздействия, что приводит к смещению оценок риска в сторону нулевого эффекта. Однако, поскольку переход с АВК на НОАК наблюдается чаще, чем переход с НОАК на АВК (31, 32), нельзя исключить дифференциальную неправильную классификацию воздействия, приводящую к смещенным оценкам риска, отличным от нулевого эффекта.Наконец, определение поражения печени на основе симптомов с низкой специфичностью, таких как желтуха, и потенциально внепеченочных состояний, таких как расстройства желчевыводящих путей, могло привести к неправильной классификации исхода, что является еще одним потенциальным источником систематической ошибки в обсервационных исследованиях.

    В нашем исследовании оценивался риск серьезного повреждения печени, связанного с применением НОАК, у пациентов с НВАФ с предшествующим заболеванием печени и без него отдельно. Таким образом, результаты анализа каждой подгруппы могут быть распространены на соответствующие группы населения.Кроме того, мы использовали определение воздействия, зависящее от времени, что смягчило ошибочную классификацию воздействия. Однако, чтобы учесть возможность возникновения или диагностики повреждения печени после прекращения приема препарата, мы также использовали расширенный льготный период в 60 и 180 дней при анализе чувствительности. Наконец, наше определение серьезного повреждения печени было основано исключительно на специфических заболеваниях печени, ведущих к госпитализации или смерти, что уменьшило ошибочную классификацию исхода.

    У пациентов с NVAF без предшествующего заболевания печени мы наблюдали, что НОАК не были связаны с повышенным риском серьезного повреждения печени по сравнению с АВК.У пациентов с NVAF с предшествующим заболеванием печени мы наблюдали численно сниженный, но не статистически значимый риск серьезного повреждения печени, связанного с использованием НОАК. Учитывая небольшой размер этой подгруппы, приводящий к более низкой точности при относительно широком 95% ДИ, невозможно сделать однозначный вывод относительно потенциальной безопасности НОАК по сравнению с АВК. Снижение риска поражения печени при приеме НОАК может быть связано с более низкой степенью их печеночного метаболизма и элиминации по сравнению с АВК (3), поскольку препараты с меньшим участием печени в их фармакокинетике связаны со сниженной гепатотоксичностью (33).Однако вышеупомянутое направление АВК пациентам с высоким риском также могло быть причиной результатов. Действительно, учитывая недавние опасения по поводу потенциальной гепатотоксичности НОАК в отличие от хорошо известного профиля безопасности АВК, которые лишь в редких случаях ассоциировались с побочными эффектами со стороны печени (34, 35), врачи могут предпочтительно назначать АВК пациентам с более высоким воспринимаемый риск. Более того, пациенты, которым недавно были назначены НОАК, как правило, моложе и здоровее, чем те, которым недавно были назначены АВК (36, 37), что также имело место в нашем исследовании.

    Сильные стороны и ограничения исследования

    Наше исследование имеет ряд сильных сторон. Во-первых, мы отдельно оценили риск серьезного повреждения печени, связанного с применением НОАК, у пациентов с НВАФ с предшествующим заболеванием печени и без него. Таким образом, предоставляя доказательства того, что гепатотоксический риск НОАК у пациентов со здоровой функцией печени сравним с АВК, наши результаты также вносят ценный вклад в профиль риска НОАК у пациентов с нарушением функции печени, учитывая недостаток данных о безопасности лекарств в наличие основного заболевания печени (38).Во-вторых, популяционная обстановка и несколько критериев исключения, примененных при формировании нашей исследовательской когорты, делают результаты этого исследования весьма обобщаемыми.

    Наше исследование также имеет некоторые ограничения. Во-первых, поскольку RAMQ не содержит лабораторных значений, наше определение исхода основывалось только на кодах МКБ-10, и мы не могли учитывать повышение активности печеночных ферментов. Хотя это могло снизить чувствительность нашего определения исхода, мы включили только случаи повреждения печени, требующие госпитализации или приведшие к смерти, которые с большей вероятностью будут достоверными в базах данных (39).Поэтому мы не ожидаем какой-либо существенной неправильной классификации результатов. Во-вторых, учитывая наблюдательный характер исследования, возможно остаточное смешение. В частности, направление пациентов из группы высокого риска в АВК может быть источником систематической ошибки. Действительно, пациенты с АВК были старше и имели более высокую распространенность гепатотоксических факторов риска в начале исследования. Чтобы смягчить это потенциальное ограничение, мы разделили пациентов на основе состояния печени на исходном уровне и скорректировали с учетом хорошо установленных потенциальных искажающих факторов.Кроме того, мы провели несколько анализов чувствительности, таких как поправка на 16 дополнительных ковариат, с использованием оценки риска заболевания и оценки склонности в качестве альтернативных средств контроля вмешивающихся факторов, а также с использованием модели маргинальных структурных пропорциональных рисков Кокса для оценки потенциального изменяющегося во времени вмешивающегося фактора; эти анализы привели к результатам, согласующимся с результатами первичного анализа. Наконец, из-за относительно небольшого размера подгруппы с предшествующим заболеванием печени мы не можем исключить снижение риска серьезного повреждения печени, связанного с использованием НОАК в этой популяции.Более того, оценки эффекта для конкретных НОАК, и особенно для ингибиторов 2-фактора Ха ривароксабана и апиксабана, требуют повторения из-за небольшого числа случаев воздействия.

    Выводы

    Наши результаты подтверждают безопасность НОАК для печени. По сравнению с АВК, НОАК не ассоциировались с повышенным риском серьезного поражения печени у пациентов с НВАФ с ранее диагностированным заболеванием печени или без него. Таким образом, состояние печени не должно быть центральной частью принятия врачами решения о подходящей пероральной антикоагулянтной терапии для профилактики инсульта при НВАФ.

    Перспективы

    КОМПЕТЕНТНОСТЬ В МЕДИЦИНСКИХ ЗНАНИЯХ: У пациентов с впервые выявленной фибрилляцией предсердий таргет-специфические пероральные антикоагулянты не связаны с большим риском повреждения печени, чем АВК, независимо от предшествующего заболевания печени.

    ТРАНСЛЯЦИОННЫЙ ПРОГНОЗ: Необходимы более масштабные исследования для сравнения влияния отдельных таргет-специфических пероральных антикоагулянтов на функцию печени.

    • 1. Кирххоф П., Бенусси С., Котеча Д. и др. : «Рекомендации ESC 2016 г. по лечению мерцательной аритмии, разработанные в сотрудничестве с EACTS». Европейское сердце J 2016; 37 : 2893.

    • 2. Ruff C.T., Giugliano R.P., Braunwald E.et al. : «Сравнение эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов с варфарином у пациентов с мерцательной аритмией: метаанализ рандомизированных исследований». Ланцет 2014; 383 : 955.

    • 3. Лиакони Э., Рац Браво А.Е. и Крахенбуль С.: «Гепатотоксичность новых пероральных антикоагулянтов (НОАК)». Безопасность наркотиков 2015; 38 : 711.

    • 4. Raschi E., Poluzzi E., Koci A.et al. : «Повреждение печени новыми пероральными антикоагулянтами: оценка постмаркетинговых отчетов в системе сообщений о нежелательных явлениях Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США». Br J Clin Pharmacol 2015; 80 : 285.

    • 5. ЭМА. Ксарелто: Приложение I: краткое описание характеристик продукта. 2017. Доступно по адресу: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.пдф. По состоянию на 15 января 2018 г.

    • 6. EMA. Eliquis: Приложение I: краткое описание характеристик продукта. 2017. Доступно по адресу: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf. По состоянию на 15 января 2018 г.

    • 7. EMA. Pradaxa: Приложение I: краткое описание характеристик продукта. 2017. Доступно по адресу: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf. По состоянию на 15 января 2018 г.

    • 8. Albers G.W., Diener H.C., Frison L.et al. : «Ксимелагатран против варфарина для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий: рандомизированное исследование». ЯМА 2005; 293 : 690.

    • 9. ЕМА. Компания «АстраЗенека» отзывает заявку на препарат Ксимелагатран 36 мг в таблетках, покрытых пленочной оболочкой. 2006. Доступно по адресу: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2010/02/WC500074073.pdf. По состоянию на 15 января 2018 г.

    • 10.Хайдбухель Х., Верхамме П., Алингс М. и др. : «Обновленное практическое руководство Европейской ассоциации сердечного ритма по использованию антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К, у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий». Европас 2015; 17 : 1467.

    • 11. Alonso A., MacLehose R.F., Chen L.Y.et al. : «Проспективное исследование пероральных антикоагулянтов и риска повреждения печени у пациентов с мерцательной аритмией». Сердце 2017; 103 : 834.

    • 12.Раши Э. и Понти Ф.Д. : «Поражение печени антикоагулянтами прямого действия: туман рассеялся?». Сердце 2017; 103 : 2010.

    • 13. Brassard P., Lowe A.M., Bernatsky S., Kezouh A. и Suissa S.: «Ревматоидный артрит, его лечение и риск туберкулеза в Квебеке, Канада». Артрит и ревматизм 2009; 61 : 300.

    • 14. Эрнст П., Гонсалес А.В., Брассард П. и Суисса С.: «Использование ингаляционных кортикостероидов при хронической обструктивной болезни легких и риск госпитализации по поводу пневмонии».Am J Respir Crit Care Med 2007; 176 : 162.

    • 15. Garbe E., LeLorier J., Boivin J.F. и Suissa S.: «Ингаляционные и назальные глюкокортикоиды и риск глазной гипертензии или открытоугольной глаукомы». ЯМА 1997; 277 : 722.

    • 16. Renoux C., Coulombe J. и Suissa S.: «Продолжительное лечение антагонистами витамина К неклапанной фибрилляции предсердий (NVAF): популяционное когортное исследование» . BMC Cardiovasc Disord 2016; 16 : 84.

    • 17. Tamblyn R., Lavoie G., Petrella L. и Monette J.: «Использование баз данных рецептурных заявлений в фармакоэпидемиологических исследованиях: точность и полнота базы данных рецептурных заявлений в Квебеке». Дж. Клин Эпидемиол, 1995 г .; 48 : 999.

    • 18. Вильчески М., Тамблин Р.М. и Хуан А.: «Подтверждение диагностических кодов в заявлениях о медицинских услугах». Дж. Клин Эпидемиол, 2004 г .; 57 : 131.

    • 19.Хуссаини С.Х. и Фаррингтон Э.А. : «Идиосинкразическое лекарственное поражение печени: обзор». Экспертное заключение по лекарственным препаратам 2007 г.; 6 : 6731.

    • 20. Bui C.L., Kaye J.A., Castellsague J.et al. : «Подтверждение случаев острого повреждения печени в популяционном когортном исследовании пользователей пероральных противомикробных препаратов». Curr Drug Saf 2014; 9 : 23.

    • 21. Нехра М.С., Ма Ю., Кларк С., Амарасингем Р., Рокки Д.К. и Сингал А.Г.: «Использование данных административных требований для выявления пациентов с циррозом печени».J Clin Gastroenterol 2013; 47 : e50.

    • 22. Даррлеман С. и Саймон Р.: «Гибкие регрессионные модели с кубическими сплайнами». Stat Med 1989; 8 : 551.

    • 23. Шет С.Г., Гордон Ф.Д. и Чопра С.: «Неалкогольный стеатогепатит». Энн Интерн Мед 1997; 126 : 137.

    • 24. Гиаллуракис С.С., Розенберг П.М. и Фридман Л.С. : «Печень при сердечной недостаточности». Clin Liver Dis 2002; 6 : 947.VIII–IX.

    • 25. Остапович Г., Фонтана Р.Дж., Шиодт Ф.В. и др. : «Результаты проспективного исследования острой печеночной недостаточности в 17 центрах третичной медицинской помощи в США». Энн Интерн Мед 2002; 137 : 947.

    • 26. Арбогаст П.Г. и Рэй В.А.: «Характеристики показателей риска заболевания, показателей предрасположенности и традиционной многофакторной регрессии исходов при наличии нескольких искажающих факторов». Am J Epidemiol 2011; 174 : 613.

    • 27.Рубин Д.Б. : «Дизайн по сравнению с анализом обсервационных исследований причинно-следственных связей: параллели с дизайном рандомизированных испытаний». Стат-Мед 2007; 26 : 20.

    • 28. Робинс Дж. М., Эрнан М. А. и Брамбак Б.: «Предельные структурные модели и вывод о причинно-следственных связях в эпидемиологии». Эпидемиология 2000; 11 : 550.

    • 29. Файн Дж.П. и Грей Р.Дж. : «Модель пропорциональных опасностей для распределения конкурирующего риска». Ассоциация J Am Stat, 1999 г.; 94 : 496.

    • 30. Almenoff J., Tonning J.M., Gould A.L.et al. : «Перспективы использования интеллектуального анализа данных в фармаконадзоре». Безопасность наркотиков 2005; 28 : 981.

    • 31. Forslund T., Wettermark B. и Hjemdahl P.: «Сравнение стойкости лечения различными пероральными антикоагулянтами у пациентов с мерцательной аритмией». Евро J Clin Pharmacol 2016; 72 : 329.

    • 32. Lamberts M., Staerk L., Olesen J.B.et al. : «Крупные геморрагические осложнения и персистенция пероральных антикоагулянтов при неклапанной фибрилляции предсердий: современные данные у реальных датских пациентов».Ассоциация J Am Heart, 2017 г.; 6 : e004517.

    • 33. Lammert C., Bjornsson E., Niklasson A. и Chalasani N.: «Пероральные препараты со значительным метаболизмом в печени с повышенным риском побочных эффектов со стороны печени». Гепатология 2010; 51 : 615.

    • 34. Эренфорт С., Шенк Дж. Ф. и Шаррер И.: «Поражение печени, вызванное кумариновыми антикоагулянтами». Семин Тромб Хемост 1999; 25 : 79.

    • 35. Доурос А., Брондер Э., Андерсон Ф. и соавт. : «Лекарственное поражение печени: результаты берлинского исследования по наблюдению за случаями и контролем в больнице». Br J Clin Pharmacol 2015; 79 : 988.

    • 36. Loo S.Y., Dell’Aniello S., Huiart L. и Renoux C.: «Тенденции в назначении новых пероральных антикоагулянтов в первичной медико-санитарной помощи Великобритании». Br J Clin Pharmacol 2017; 83 : 2096.

    • 37. Yao X., Abraham N.S., Alexander G.C.et al. : «Влияние приверженности пероральным антикоагулянтам на риск инсульта и больших кровотечений у пациентов с мерцательной аритмией».Ассоциация J Am Heart, 2016 г.; 5 : e003074.

    • 38. Тешке Р. и Данан Г.: «Лекарственное поражение печени: является ли хроническое заболевание печени фактором риска и клинической проблемой?». Экспертное заключение Drug Metab Toxicol 2017; 13 : 425.

    • 39. Garbe E., Kloss S., Suling M., Pigeot I. and Schneeweiss S.: «Высокоразмерные и обычные показатели склонности в сравнительном исследовании эффективности коксибов и редуцированных верхних желудочно-кишечные осложнения».Евр. Дж. Клин Фармакол, 2013 г.; 69 : 549.

    • 9197 9

      сокращения и аббревиатуры

      9

      0

      CI
      CI

      Доверительный интервал

      HR

      Коэффициент опасности

      ICD-10-CA

      Международная классификация Заболевания — 10-я редакция, для Canada

      ISQ
      ISQ

      ISQ

      Medécho
      Medécho

      19 Техническое обслуживание ET Эксплуатация Des Données Say L’étude de la Clientèle Hospitalière

      NOAC

      Non-Vitamin K Антагонист Оральный антикоагулянт

      NVAF
      NVAF

      NVAF

      19 NVAF

      REMQ
      RÉGIE

      Régie De L’Assurance Maladie du Québec (Canadian провинция Health Insurance)

      VKA

      витамин К анта гонист

      Сноски

      Эта работа была поддержана инфраструктурным грантом Канадского фонда инноваций, а база данных была приобретена благодаря неограниченному финансированию со стороны Bayer Pharma AG.Спонсоры не играли никакой другой роли в исследовании. Доктор Дурос получил исследовательскую стипендию от Немецкого исследовательского фонда (Deutsche Forschungsgemeinschaft). Доктор Азуле получил премию Шершёра-Бурсье от Фонда исследований Квебека-Санте и награду стипендиата Уильяма Доусона от Университета Макгилла. Доктор Суисса получил профессорскую награду Джеймса Макгилла; получил исследовательские гранты от Bayer Pharma, Boehringer Ingelheim и Bristol-Myers Squibb; и участвовал в заседаниях консультативного совета или в качестве докладчика для AstraZeneca, Boehringer Ingelheim и Novartis.Все другие авторы сообщили, что они не имеют отношения, относящиеся к содержанию этой статьи, чтобы раскрывать.

      Прослушайте аудиозапись этой рукописи по номеру JACC , главный редактор д-р Валентин Фустер .

      Гостевая редакционная статья: Дивный новый мир для пероральных антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К: мы видели последний варфарин?

      Использование пероральных антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К (NVKA), произвело революцию в антитромботическом лечении пациентов с мерцательной аритмией (ФП), избавив их от неудобств и затрат на измерение международного нормализованного отношения.Однако если добавить к уравнению наличие ишемической болезни сердца, требующей чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) с установкой стента, перед врачом встанет вопрос, какой антиагрегантный режим назначить. Хотя, по оценкам, примерно 1–2 миллиона человек в США и Европе страдают ФП и ишемической болезнью сердца, рандомизированных клинических исследований в этой популяции по-прежнему мало. В исследовании «Какова оптимальная антитромбоцитарная и антикоагулянтная терапия у пациентов с пероральными антикоагулянтами и коронарным стентированием» (WOEST) изучались антитромботические стратегии у пациентов с ФП после ЧКВ. 1 Это исследование доказало, что использование двойной терапии варфарином и клопидогрелем значительно снижает риск геморрагических осложнений без повышения частоты тромботических событий. Несмотря на результаты WOEST, в клинической практике по-прежнему существует большая неоднородность в выборе антитромботических режимов.

      Роль NVKA в этой ситуации четко не определена. Несколько исследований у пациентов с ФП доказали, что НВКА снижают риск кровотечения при сохранении адекватной антитромботической эффективности.Эти результаты свидетельствуют о более широком терапевтическом окне NVKA, чем у варфарина, что может быть особенно полезным у стентированных пациентов с ФП. Тем не менее, эта гипотеза не была подтверждена какими-либо научными доказательствами до тех пор, пока не были получены годичные результаты исследования двух стратегий лечения ривароксабаном и стратегии лечения пероральными антагонистами витамина К с поправкой на дозу у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (PIONEER AF-PCI). ) испытания были наконец опубликованы. 2 Исследование PIONEER AF-PCI было первым рандомизированным клиническим исследованием, в котором изучалась безопасность и эффективность NVKA у пациентов с ФП, получавших ЧКВ.В этом исследовании 2124 пациента были рандомизированы для получения одной из следующих стратегий лечения: 1) двойная терапия низкими дозами (15 мг в день) ривароксабана плюс ингибитор P 2 Y12 в течение 12 месяцев; 2) тройная терапия очень низкими дозами ривароксабана (2,5 мг, два раза в день) плюс двойная антитромбоцитарная терапия (DAPT) с аспирином и ингибитором P 2 Y12 в течение 1, 6 или 12 месяцев; и 3) тройная терапия варфарином плюс ДАТТ (рука, аналогичная WOEST) в течение 1, 6 или 12 месяцев. Первичной конечной точкой было клинически значимое кровотечение, сочетание большого или малого кровотечения в соответствии с критериями тромболизиса при инфаркте миокарда (TIMI) или кровотечение, требующее медицинской помощи.Через 1 год наблюдения как двойная, так и тройная терапия ривароксабаном превосходили тройную терапию варфарином в снижении частоты кровотечений. Хотя исследование PIONEER AF-PCI было недостаточно мощным для выявления различий в ишемических осложнениях, недавний ретроспективный анализ показал значительное снижение частоты госпитализаций как по сердечно-сосудистым, так и по кровотечениям в группах исследования, основанных на ривароксабане, таким образом исключая потенциальный вред ривароксабана в сочетании с одним или двумя антиагрегантными препаратами. 3 Интересно, что стратегии на основе ривароксабана с низкой и очень низкой дозой оказались эквивалентными по безопасности и эффективности. Хотя нельзя сделать определенных выводов относительно тромбоэмболической защиты этих доз ривароксабана не по назначению в сочетании с антиагрегантами, результаты исследования PIONEER AF-PCI предоставляют важную, долгожданную информацию об использовании NVKA у пациентов с ФП после ЧКВ, которая, безусловно, повлияет клиническая практика.

      Потенциальная роль NVKA в комбинации с антитромбоцитарными препаратами уже изучалась для лечения пациентов с синусовым ритмом после ЧКВ.В исследовании Apixaban for Prevention of Acute Ischemic Events 2 (APPRAISE 2) изучалось применение полных доз апиксабана в дополнение к ДАТТ у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС). 4 Обеспечивая защиту в отношении ишемических исходов через 1 год, полная антикоагулянтная доза апиксабана привела к неприемлемому увеличению частоты внутричерепных кровоизлияний и фатальных кровотечений, что привело к преждевременному прекращению исследования. И наоборот, в исследовании «Терапия анти-Ха для уменьшения частоты сердечно-сосудистых событий в дополнение к стандартной терапии у субъектов с острым коронарным синдромом – тромболизисом при инфаркте миокарда 51» (ATLAS ACS 2-TIMI 51) тестировались неполностью антикоагулянтные дозы ривароксабана 5 мг или 2 мг.5 мг два раза в день (группа PIONEER-AF-PCI-подобная) в комбинации с ДАТТ у пациентов с ОКС. 5 В этом исследовании ривароксабан в очень низких дозах (2,5 мг, два раза в день), добавленный к ДАТТ, значительно снижал показатели смертности и частоты повторных инфарктов миокарда по сравнению с плацебо. Несмотря на то, что наблюдалась более высокая частота больших кровотечений, не было значительного увеличения частоты фатальных кровотечений при лечении ривароксабаном. Различия между клиническими исходами в этом исследовании и в исследовании APPRAISE 2 могут быть частично объяснены меньшей дозой тестируемого NVKA, а частично тем фактом, что, в отличие от исследования APPRAISE 2, в исследование ATLAS ACS 2-TIMI 51 не включались пациенты с история ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки.

      В целом, оглядываясь назад на испытания NVKA или варфарина, проведенные за последние несколько лет, становится очевидным, что основной целью является снижение частоты кровотечений, тогда как приемлемая тромбоэмболическая защита обычно достигается при большинстве схем лечения. Другими словами, мы можем довольно хорошо предотвращать ишемические инсульты всеми имеющимися в нашем распоряжении препаратами, но предотвращение геморрагических инсультов и других крупных кровотечений в настоящее время представляет собой нашу основную задачу. В этом отношении исследование PIONEER AF-PCI, безусловно, знаменует собой победу двойной или тройной терапии ривароксабаном над варфарином.Текущие исследования предоставят информацию об использовании дабигатрана, апиксабана и эдоксабана у пациентов с ФП после ЧКВ. Тем не менее, учитывая низкую частоту тромбоэмболических осложнений в этой популяции, маловероятно, что эти исследования смогут продемонстрировать не меньшую эффективность NVKA по сравнению с варфарином в отношении предотвращения ишемических осложнений.

      Является ли NVKA ключом к поиску универсального режима, который упростит принятие решения о лечении после ЧКВ у пациентов с ФП? Возможно, но впереди еще долгий путь.Пациенты с высоким риском обычно исключаются из клинических испытаний, что ограничивает возможность обобщения результатов. Например, в исследовании PIONEER-AF-PCI медианы показателей CHADS 2 , CHA 2 DS 2 — VASc и HAS-BLED составляли только 2, 4 и 3 соответственно. Какое лечение лучше всего подходит для пациентов с высоким или очень высоким риском тромбоэмболий и кровотечений, а также для пациентов с комплексным заболеванием коронарных артерий, требующих применения новых ингибиторов P 2 Y12, которые никогда широко не изучались в сочетании с NVKA? Имея в виду эти вопросы, мы должны признать, что более безопасный профиль риска, показанный ривароксабаном, может быть ключом к решению этой загадки и может полностью изменить наш подход к лечению пациентов с ФП, подвергающихся ЧКВ в ближайшие несколько лет.

      Thieme E-Journals — Тромбоз и гемостаз / Реферат

      Антагонисты витамина К

      используются для профилактики артериальных и венозных тромбозов уже более 60 лет и были наиболее широко назначаемыми антикоагулянтами в мире.[1] Несмотря на их непревзойденную эффективность, узкое терапевтическое окно связано со многими проблемами в клинической практике.

      Варфарин, рацемическая смесь (R)- и (S)-энантиомеров, метаболизируется семью различными изоферментами системы цитохрома Р450, что делает его подверженным многим взаимодействиям с пищей и лекарствами.Кроме того, другие факторы, такие как генетические полиморфизмы (особенно варианты CYP2C9), возраст, сопутствующие заболевания и функция почек, могут снижать эффективность препарата и повышать вероятность передозировки и недостаточной дозировки, что связано с повышенным риском кровотечения или тромботических осложнений преимущественно в ранняя фаза терапии варфарином.[2] Не в последнюю очередь неудобная потребность в тщательном мониторинге международного нормализованного отношения (МНО) стимулировала разработку новых антикоагулянтов.[3]

      В отличие от антагонистов витамина К, прямые пероральные антикоагулянты нацелены на один конкретный фактор, в настоящее время либо на фактор IIa, либо на фактор Xa, и их более удобно вводить из-за фиксированной дозы без рутинного мониторинга [4]. Тем не менее, в некоторых критических обстоятельствах, например, при неотложной хирургии или острой почечной недостаточности, может возникнуть необходимость в измерении уровня препарата и антикоагулянтного эффекта.[5]

      В то время как пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К, столь же эффективны, как и варфарин, для предотвращения инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий [6], начало лечения апиксабаном и дабигатраном было связано со значительно меньшим количеством серьезных геморрагических осложнений, чем варфарин на ранней стадии.В отличие от апиксабана, начальный прием ривароксабана приводил к более высокому риску кровотечения [7]. Примечательно, что некоторые из новых агентов связаны с более высокой частотой желудочно-кишечных кровотечений, которые, однако, часто можно контролировать путем временного прекращения лечения из-за их относительно короткого периода полувыведения. Дабигатран был менее эффективен, чем варфарин, у пациентов с механическими клапанами сердца [8], а также ассоциировался с повышенной частотой кровотечений [9].

      В целом, минимизация риска кровотечения включает такие меры предосторожности, как снижение дозы у групп повышенного риска (например,g., почечная недостаточность) и избегать пероральных антикоагулянтов, не являющихся антагонистами витамина К, у пациентов с противопоказаниями, такими как тяжелая хроническая болезнь почек (скорость клиренса креатинина [CrCl] < 15 мл/мин, для дабигатрана < 30 мл/мин) [5]. ]

      Хроническая болезнь почек является обстоятельством, которое само по себе осложняет антикоагулянтную терапию. С одной стороны, чаще встречается у больных с венозной тромбоэмболией и артериальной фибрилляцией. С другой стороны, низкая скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) < 60 мл/мин/л.73 м 2 наоборот увеличивает риск инсульта и венозной тромбоэмболии. Известно, что пероральные антикоагулянты эффективны у пациентов с хроническим заболеванием почек, но, несмотря на рекомендацию использовать антагонисты витамина К при тяжелой ХБП, существует ряд опасений относительно их безопасности у этой группы пациентов. Среди прочего, сопутствующие заболевания могут увеличить риск тромботических осложнений и кровотечений, а сопутствующие препараты и уремические токсины, вероятно, нарушают метаболизм (S)- и (R,S)-варфарина, опосредованный системой CYP450, что требует адаптации дозы в соответствии с алгоритмам, зависящим от СКФ.Учитывая все эти недостатки, существует острая необходимость в альтернативе варфарину в данных клинических условиях.[10]

      Одна возможная альтернатива представлена ​​в этом выпуске журнала Thrombosis and Haemostasis: Albrecht и его коллеги описывают фармакокинетику текарфарина — нового разрабатываемого антагониста витамина К — у пациентов с тяжелой хронической болезнью почек.[10]

      Текарфарин (ATI-5923) — структурный аналог варфарина с таким же механизмом и продолжительностью действия.В качестве неконкурентного антагониста эпоксидредуктазы витамина К (ВКОР) текарфарин нарушает активацию витамин К-зависимых факторов свертывания крови II, VII, IX и X. Как и в случае варфарина, антикоагулянтная эффективность контролируется с помощью МНО. В отличие от варфарина, который метаболизируется посредством CYP450, текарфарин подвергается гидролизу, опосредованному человеческой карбоксиэстеразой 2 (hCE-2), с образованием одного неактивного метаболита карбоновой кислоты (ATI-5900) [3]. [11], который выводится почками. Поскольку hCE-2 вряд ли ингибируется почечной недостаточностью, а хроническая почечная недостаточность не влияет на клиренс текарфарина, возможно, более стабильная антикоагулянтная терапия может быть достигнута в этой конкретной популяции пациентов [10], в то время как лекарственные взаимодействия, опосредованные системой CYP450, могут быть устранены. .[11]

      Кроме того, на антикоагулянтную активность текарфарина не влияют генетические вариации CYP2C9. Снижая межсубъектную вариабельность уровней в плазме крови и терапевтического ответа на ранних этапах дозирования, текарфарин может снизить риск кровотечения и свести к минимуму побочные эффекты, связанные с передозировкой и недостаточной дозировкой. Хотя не было существенной разницы в поддерживающих дозах между генотипами CYP2C9, дозы различались между генотипами VKORC1. Концентрации текарфарина в плазме коррелировали с генотипом VKORC1, при этом генотип GG имел в два раза более высокие концентрации в плазме, чем генотип AA, что приводило к двукратной разнице в поддерживающей дозе.Важно отметить, что не было никакой связи между концентрациями текарфарина в плазме крови и МНО. Таким образом, текарфарин, по-видимому, не имеет каких-либо особых преимуществ перед варфарином у субъектов с полиморфизмом VKORC1, и начальное дозирование с учетом генотипа может быть полезным для этой подгруппы пациентов [12].

      Помимо сниженной вероятности лекарственного взаимодействия, опосредованного CYP450, и многообещающих результатов при хроническом заболевании почек остается сомнительным, проявляет ли текарфарин какие-либо дополнительные преимущества перед варфарином ([Таблица 1]).В исследовании EmbraceAC текарфарин не соответствовал первичной конечной точке, поэтому превосходство текарфарина над варфарином в отношении времени пребывания в терапевтическом диапазоне (TTR) не было продемонстрировано у пациентов, которым требуется постоянная пероральная антикоагулянтная терапия. Нежелательные явления, возникшие после лечения, были зарегистрированы у 88% пациентов, принимавших варфарин, и у 90% пациентов, принимавших текарфарин. Оба препарата показали сопоставимый TTR, который коррелирует с клиническим исходом, и отсутствие различий в частоте клинических событий, что позволяет сделать вывод о том, что только пациенты с аллелями варианта CYP2C9 или принимающие препараты, взаимодействующие с CYP2C9, могут получить пользу от текарфарина.[13]

      Таблица 1

      Основные различия между пероральными антикоагулянтами текарфарином и варфарином

      Текарфарин

      Варфарин

      Структурная формула

      Мониторинг

      Международное нормализованное отношение (INR)

      индийских рупий

      Метаболизм

      Гидролиз, опосредованный hCE-2

      Путь CYP450 (семь различных ферментов)

      Генетические вариации

      Соответствующие варианты неизвестны

      CYP2C9

      Взаимодействие с пищевыми продуктами и лекарствами

      Маловероятно

      Склонен ко многим взаимодействиям

      Сокращения: CYP450, цитохром P450; CYP2C9, цитохром P450 2C9; hCE-2, человеческая карбоксиэстераза 2.


      Второе исследование, проведенное Альбрехтом и его коллегами и опубликованное в журнале Thrombosis and Haemostasis, описывает фармакокинетику и фармакодинамику текарфарина после однократного и многократного введения здоровым добровольцам. Разовые дозы текарфарина до 40 мг связаны с пропорциональностью дозы в концентрациях препарата и периоде полувыведения. Поддерживающая доза, необходимая для поддержания целевого диапазона МНО от 1,7 до 2, варьируется от 10 до 20 мг, а МНО снижается в течение 1–3 дней после прекращения приема текарфарина.[14] Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования для изучения эффектов текарфарина после многократного приема при хроническом заболевании почек и у пациентов с механическими клапанами сердца. Неактивный метаболит (ATI-5900), который выводится почками, присутствовал в концентрациях примерно 10% исходного препарата у здоровых добровольцев [14] и в два раза выше при хроническом заболевании почек по сравнению со здоровыми добровольцами [10]. ] Следовательно, необходимо охарактеризовать его подробный профиль и исключить любое токсическое действие метаболита, особенно после многократного введения в группах высокого риска, таких как пациенты с хронической почечной недостаточностью.

      Кроме того, известно, что текарфарин ингибирует CYP2C9-опосредованный метаболизм, по крайней мере, в трансфицированных клетках [12], и еще предстоит выяснить, оказывает ли метаболит также ингибирующее действие на ферменты CYP450. Таким образом, не следует забывать, что для текарфарина нельзя окончательно исключить вероятность взаимодействия между лекарственными средствами каким-либо образом.

      После того, как все эти вопросы будут решены в последующих исследованиях, текарфарин может стать интересной альтернативой для достижения стабильной антикоагулянтной терапии у пациентов, которых нельзя удовлетворительно лечить старым добрым варфарином.

      Приглашенная редакция В центре внимания Albrecht et al. Thromb Haemost 2017; 117:2026–2033.

      Похожие записи

      Мочегонные препараты для похудения: Народные мочегонные средства при отеках, беременности, гипертонии, для похудения

      Содержание Что нужно знать, чтобы эффективно использовать мочегонные средства для похуденияЧто такое мочегонные средства?Почему их используют при похудении?Плюсы и минусы […]

      При инсульте какие препараты назначают: эффективные препараты для лечения и восстановления после инсульта головного мозга, стоимость терапии

      Содержание эффективные препараты для лечения и восстановления после инсульта головного мозга, стоимость терапии Препараты при инсульте Лечение инсульта головного мозга: […]

      Нестероидные противовоспалительные препараты в уколах для лечения суставов: Нестероидные противовоспалительные препараты для лечения суставов

      Содержание Уколы для суставов — виды и названия лучших препаратов от болиВ каких случаях показаны уколы для суставовРазновидности уколовГруппы лекарствГлавные […]

      Добавить комментарий

      Ваш адрес email не будет опубликован.