Медикаментозное лечение атеросклероза: Профилактика и лечение атеросклероза — ГУЗ ТО Тульская областная клиническая больница

alexxlab Атеросклероз

Содержание

Профилактика и лечение атеросклероза — ГУЗ ТО Тульская областная клиническая больница

Атеросклероз – это распространенное прогрессирующее заболевание, поражающее крупные и средние артерии в результате накопления в них холестерина, приводящее к нарушению кровообращения. В экономически развитых странах атеросклероз является самой частой причиной заболеваемости и общей смертности.

Причины атеросклероза

В возникновении и формировании атеросклероза играют роль:

  • нарушения липидного (жирового) обмена;
  • наследственный генетический фактор;
  • состояние сосудистой стенки.

Холестерин относится к липидам (жирам) и выполняет множество важных функций в организме человека. Он является строительным материалом для стенок клеток организма, входит в состав гормонов, витаминов, без которых невозможно нормальное существование человека. До 70% холестерина в организме синтезируется в печени, остальная часть поступает с пищей. В организме холестерин находится не в свободном состоянии, а входит в состав липопротеинов (комплексные соединения белка и жиров) которые переносят его по кровотоку из печени в ткани, а при избытке холестерина – из тканей обратно в печень, где лишний холестерин утилизируется. В случае нарушения этого процесса и развивается атеросклероз.

Начальные изменения в стенке артерий большого и среднего калибра возникают в молодом возрасте и эволюционируют до фиброаденоматозных бляшек, которые часто развиваются после 40 лет. Атеросклеротическое поражение сосудов имеет место уже у лиц до 20 лет в 17% случаев, до 39 лет в 60% случаев, а в 50 лет и старше в 85% случаев.

В развитии и прогрессировании атеросклероза играют роль факторы:

  • модифицируемые (которые можно устранить или откорректировать)
  • не модифицируемые (изменить их нельзя).

К модифицируемым факторам относят:

  1. Образ жизни:
  • гиподинамия,
  • злоупотребление жирной, богатой холестерином пищей,
  • особенности личности и поведения – стрессовый тип характера,
  • злоупотребление алкоголем,
  • курение.
  • Артериальная гипертензия, артериальное давление 140/90мм.рт.ст. и выше.
  • Сахарный диабет, уровень глюкозы в крови натощак более 6ммоль/л.
  • Гиперхолестеринемия (повышение уровня холестерина в крови).
  • Абдоминальное ожирение (объем талии у мужчин более102см и более 88см у женщин).
  • К не модифицируемым факторам относят:

    1. Возраст: мужчины старше 45 лет и женщины старше 55 лет или с ранней менопаузой.
    2. Мужской пол (мужчины раньше женщин на 10 лет заболевают атеросклерозом).
    3. Наличие в семейном анамнезе случаев раннего атеросклероза. Семейные гиперхолестеринемии, имеющие генетическую основу. Инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть у ближайших родственников в возрасте до 55 лет мужчины и 65 лет женщины.

    Симптомы атеросклероза.

    Отложение холестерина в стенке артерий сопровождается компенсаторным ее выбуханием наружу, благодаря этому длительное время явные симптомы атеросклероза отсутствуют. Но с течением времени происходит трансформация атеросклеротической бляшки от стабильной до нестабильной под воздействием системных факторов: физическая нагрузка, эмоциональный стресс, артериальная гипертензия, нарушение сердечного ритма. Они приводят к возникновению трещин или разрыву бляшки. На поверхности нестабильной атеросклеротической бляшки образуются тромбы – формируется атеротромбоз, ведущий к прогрессирующему сужению сосудов. Происходит нарушение кровообращения в органах и тканях, появляются клинические симптомы, заметные для пациента.

    В зависимости от локализации в сосудистой системе, атеросклероз является основой таких заболеваний:

    1. Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, аритмии, сердечная недостаточность).
    2. Цереброваскулярные заболевания (транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт).
    3. Атеросклероз артерий нижних конечностей (перемежающая хромота, гангрена стоп и голеней).
    4. Атеросклероз аорты.
    5. Атеросклероз почечных артерий.
    6. Атеросклероз мезентериальных артерий (инфаркт кишечника).

    Лечение атеросклероза.

    1. Без клинических проявлений атеросклероза пациенту с умеренным риском (до 5% по шкале SCORE) и уровнем общего холестерина выше 5 ммоль/л рекомендована модификация образа жизни. Она включает в себя: отказ от курения, употребления алкоголя, антиатеросклеротическая диета, повышение физической активности. При достижении целевого уровня холестерина (общий холестерин до 5 ммоль/л, холестерина ЛПНП ниже 3 ммоль/л) повторный осмотр следует проводить не реже 1 раза в 5 лет.
      Начало лечения пациента с высоким риском (выше 5% по шкале SCORE) и уровнем общего холестерина выше 5 ммоль/л также следует начать с рекомендаций по изменению образа жизни на 3 месяца и провести повторное обследование по окончании этого периода. При достижении пациентом целевых уровней общего холестерина до 5 ммоль/л и холестерина ЛПНП ниже 3 ммоль/л в дальнейшем проводят ежегодный контроль уровня липидов. Если риск остается высоким (выше 5% по шкале SCORE), назначают медикаментозную терапию.
    2. Пациентам имеющие признаки атеросклеротического поражения любой локализации рекомендована модификация образа жизни и медикаментозная терапия.

    Антиатеросклеротическая диета.

    Потребление общего жира не должно превышать 30% калорийности пищевого рациона. Рекомендуется ограничить потребление животных жиров (масло, сливки, мясо, сало), заменяя их растительными жирами. Ежедневное потребление свежих овощей и фруктов должно составлять не менее 400г в сутки.

    Рекомендуется потребление нежирного мяса и птицы без кожи, кисломолочные продукты, нежирный творог, хлеб зерновой, с отрубями, продуктов, обогащенных ω3-ненасыщенными жирными кислотами (морская и океаническая рыба – лосось, скумбрия, тунец и др.). Ограничение потребления поваренной соли до 6г в сутки, что соответствует 1 чайной ложке. Соблюдение диеты позволяет снизить уровень холестерина до 10%.

    Нормализация показателей массы тела.

    Избыточная масса тела и ожирение, особенно абдоминальное (объем талии у мужчин более102см и более 88см у женщин), повышают риск развития кардиоваскулярных заболеваний. Для снижения веса подбирается индивидуальная диета с учетом возраста и сопутствующих заболеваний.

    Физические нагрузки при атеросклерозе.

    Увеличение физической активности дает положительный эффект для больных атеросклерозом. Пациентам без клинических проявлений атеросклероза показаны физические нагрузки в течение 40 мин, ежедневно. Интенсивность нагрузок должна составлять 60% максимальной частоты сердечных сокращений (рассчитывается = 220 – возраст).

    Больным сердечно — сосудистыми заболеваниями необходим постоянный режим динамических физических нагрузок с учетом результатов нагрузочных тестов. Полезны ходьба, плавание, танцы — умеренной интенсивности 60-90минут в неделю. Недопустимы изометрические (силовые) нагрузки. Рекомендовано использовать любые возможности для физических нагрузок: ходить пешком, реже пользоваться автомобилем.

    Прекращение курения.

    Курение (активное и пассивное), в результате резкого снижения ЛПВП (антиатерогенного класса липопротеидов), патологического воздействия на сосудистую систему, нарушения реологических свойств крови — увеличивает на 20% риск заболеваемости и смертности от кардиоваскулярных осложнений. У курильщиков риск развития ишемического инсульта в 2 раза выше, чем у некурящих.

    Медикаментозное лечение атеросклероза.

    Медикаментозная терапия при атеросклерозе предусматривает применение 4 групп гиполипидемических (снижающих уровень липидов) препаратов: секвестранты желчных кислот, никотиновая кислота, фибраты, статины. Эти средства оказывают стабилизирующее действие на атеросклеротическую бляшку, улучшают функцию эндотелия (внутренней оболочки сосудов), тормозят развитие атеросклероза, отличаясь при этом выраженностью влияния на различные показатели липидного обмена.

    Только лечащий врач порекомендует необходимый препарат и его дозировку. Наиболее часто применяют статины. Лечение статинами способствует существенному снижению смертности и предотвращает сердечно – сосудистые осложнения. Необходимую дозу статинов подбирают индивидуально для каждого пациента. Препарат принимают один раз в день – вечером перед сном. Вспомогательное значение имеют препараты на основе рыбьего жира, эссенциальные фосфолипиды. Их применяют только в комплексе со статинами.

    Хирургическое лечение атеросклероза.

    При угрозе развития осложнений атеросклероза показано оперативное лечение, которое восстанавливает проходимость артерий (реваскуляризация). При ишемической болезни сердца для предотвращения развития инфаркта проводят стентирование или шунтирование коронарных артерий. При церебральном атеросклерозе, для предупреждения развития инсульта проводят стентирование сонных артерий. Для предотвращения развития гангрены нижних конечностей осуществляют протезирование магистральных артерий. Необходимость и объем оперативного вмешательства устанавливает хирург (кардиохирург, сосудистый хирург). Показания к выполнению реконструктивных операций при поражении артерий нижних конечностей и артерий, кровоснабжающих головной мозг, в Тульской области определяет сосудистый хирург. Консультативный прием сосудистого хирурга осуществляется ежедневно в каб. №109 Клинико-диагностического центра с 8.00 до 16.00 кроме субботы и воскресенья.

    Атеросклероз сонных артерий — Официальный сайт ФГБУЗ КБ №85 ФМБА России

    Атеросклероз – поражение артерий, сопровождающееся холестериновыми отложениями во внутренних оболочках сосудов, сужением их просвета и нарушением питания кровоснабжаемого органа. Атеросклероз сосудов сердца проявляется главным образом приступами стенокардии. Ведет к развитию ишемической болезни сердца (ИБС), инфаркта миокарда, кардиосклероза, аневризмы сосудов. Атеросклероз может привести к инвалидизации и преждевременной смерти.

    При атеросклерозе происходит поражение артерий среднего и крупного калибра, эластического (крупные артерии, аорта) и мышечно-эластического (смешанного: сонные, артерии головного мозга и сердца) типов. Поэтому атеросклероз является наиболее частой причиной инфаркта миокарда, ИБС, мозгового инсульта, нарушений кровообращения нижних конечностей, брюшной аорты, мезентериальных и почечных артерий.

    В последние годы заболеваемость атеросклерозом приобрела угрожающие масштабы, опередив по риску развития потери работоспособности, инвалидизации и смертности такие причины как травмы, инфекционные и онкологические заболевания. С наибольшей частотой атеросклероз поражает мужчин старше 45-50 лет (в 3-4 раза чаще, чем женщин), но встречается у пациентов более молодого возраста.

    При атеросклерозе чаще страдают грудной и брюшной отделы аорты, коронарные, мезентериальные, почечные сосуды, а также артерии нижних конечностей и головного мозга. В развитии атеросклероза различают доклинический (бессимптомный) и клинический периоды. В бессимптомном периоде в крови обнаруживается повышенное содержание β-липопротеидов или холестерина при отсутствии симптомов заболевания. Клинически атеросклероз начинает себя проявлять, когда происходит сужение артериального просвета на 50% и более. В течении клинического периода выделяют три стадии: ишемическую, тромбонекротическую и фиброзную.

    В стадии ишемии развивается недостаточность кровоснабжения того или иного органа (например, ишемия миокарда вследствие атеросклероза коронарных сосудов проявляется стенокардией). В тромбонекротической стадии присоединяется тромбоз измененных артерий (так, течение атеросклероза коронарных сосудов может осложниться инфарктом миокарда). На стадии фиброзных изменений происходит разрастание соединительной ткани в плохо кровоснабжаемых органах (так, атеросклероз коронарных артерий приводит к развитию атеросклеротического кардиосклероза).

    Клинические симптомы атеросклероза зависят от вида пораженных артерий. Проявлением атеросклероза коронарных сосудов служат стенокардия, инфаркт миокарда и кардиосклероз, последовательно отражающие стадии недостаточности кровообращения сердца.

    Течение атеросклероза аорты длительное и долгое время бессимптомное, даже в тяжелых формах. Клинически атеросклероз грудной аорты проявляется аорталгией – давящими или жгучими болями за грудиной, иррадиирующими в руки, спину, шею, верх живота. В отличие от болей при стенокардии аорталгия может длиться по несколько часов и дней, периодически ослабевая или усиливаясь. Снижение эластичности стенок аорты вызывает усиление работы сердца, приводя к гипертрофии миокарда левого желудочка.

    Атеросклеротическое поражение брюшной аорты проявляется болями в области живота различной локализации, метеоризмом, запорами. При атеросклерозе бифуркации брюшной аорты наблюдается онемение и похолодание ног, отек и гиперемия стоп, некрозы и язвы пальцев ног, перемежающаяся хромота.

    Проявлениями атеросклероза мезентериальных артерий служат приступы «брюшной жабы» и нарушение пищеварительной функции вследствие недостаточности кровоснабжения кишечника. У пациентов отмечается появление резких болей спустя несколько часов после еды. Боли локализуются в области пупка или верхних отделах живота. Продолжительность болевого приступа от нескольких минут до 1-3 часов, иногда болевой синдром купируется приемом нитроглицерина. Появляются вздутие живота, отрыжка, запор, сердцебиение, повышение артериального давления. Позднее присоединяются зловонные поносы с фрагментами непереваренной пищи и неусвоенным жиром.

    Атеросклероз почечных артерий ведет к развитию вазоренальной симптоматической артериальной гипертензии. В моче определяются эритроциты, белок, цилиндры. При одностороннем атеросклеротическом поражении артерий отмечается медленное прогрессирование гипертонии, сопровождающееся стойкими изменениями в моче и стойко высокими цифрами АД. Двустороннее поражение почечных артерий вызывает злокачественную артериальную гипертонию.

    При атеросклерозе сосудов головного мозга отмечается снижение памяти, умственной и физической работоспособности, внимания, интеллекта, головокружение, нарушения сна. В случаях выраженного атеросклероза сосудов мозга изменяется поведение и психика пациента. Атеросклероз артерий мозга может осложняться острым нарушением мозгового кровообращения, тромбозами, кровоизлияниями.

    Проявлениями облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей служат слабость и боли в икроножных мышцах голени, онемение и зябкость ног. Характерно развитие синдрома «перемежающейся хромоты» (боли в икроножных мышцах возникают при ходьбе и стихают в покое). Отмечаются похолодание, бледность конечностей, трофические нарушения (шелушение и сухость кожи, развитие трофических язв и сухой гангрены).

     

    Диагностика атеросклероза

    Первоначальные данные за атеросклероз устанавливаются путем выяснения жалоб пациента и факторов риска. Рекомендована консультация кардиолога. При общем осмотре выявляются признаки атеросклеротического поражения сосудов внутренних органов: отеки, трофические нарушения, снижение веса, множественные жировики на теле и др. Аускультация сосудов сердца, аорты выявляет систолические шумы. За атеросклероз свидетельствуют изменение пульсации артерий, повышение АД и т. д.

    Данные лабораторных исследований указывают на повышенный уровень холестерина крови, липопротеидов низкой плотности, триглицеридов. Рентгенологически на аортографии выявляются признаки атеросклероза аорты: ее удлинение, уплотнение, кальциноз, расширение в брюшном или грудном отделах, наличие аневризм. Состояние коронарных артерий определяют путем проведения коронарографии.

    Нарушения кровотока по другим артериям определяется проведением ангиографии – контрастной рентгенографии сосудов. При атеросклерозе артерий нижних конечностей по данным ангиографии регистрируется их облитерация. С помощью УЗДГ сосудов почек выявляется атеросклероз почечных артерий и соответственные нарушения функции почек.

    Методы ультразвуковой диагностики артерий сердца, нижних конечностей, аорты, сонных артерий регистрируют снижение магистрального кровотока по ним, наличие атероматозных бляшек и тромбов в просветах сосудов. Снижение кровотока может быть диагностировано при помощи реовазографии нижних конечностей.

    Лечение атеросклероза

    При лечении атеросклероза придерживаются следующих принципов:

    • ограничение поступающего в организм холестерина и уменьшение его синтеза клетками тканей;
    • усиление выведения холестерина и его метаболитов из организма;
    • использование заместительной терапии эстрогенами у женщин в менопаузу;
    • воздействие на инфекционных возбудителей.

    Ограничение поступающего с пищей холестерина производится назначением диеты, исключающей холестеринсодержащие продукты.

    Для медикаментозного лечения атеросклероза используют следующие группы препаратов:

    • Никотиновая кислота и ее производные – эффективно снижают содержание триглицеридов и холестерина в крови, повышают содержание липопротеидов высокой плотности, обладающих антиатерогенными свойствами. Назначение препаратов никотиновой кислоты противопоказано пациентам, страдающим заболеваниями печени.
    • Фибраты (клофибрат) — снижают синтез в организме собственных жиров. Также могут вызывать нарушения в работе печени и развитие желчнокаменной болезни.
    • Секвестранты желчных кислот (холестирамин, колестипол) – связывают и выводят желчные кислоты из кишечника, понижая тем самым количество жиров и холестерина в клетках. При их применении могут отмечаться запоры и метеоризм.
    • Препараты группы статинов (ловастатин, симвастатин, правастатин) – наиболее эффективны для снижения холестерина, т. к. уменьшают его производство в самом организме. Применяют статины на ночь, т. к. ночью синтез холестерина усиливается. Могут приводить к нарушениям в работе печени.

    Проведение хирургического лечения при атеросклерозе показано в случаях высокой угрозы или развития окклюзии артерии бляшкой или тромбом. На артериях проводятся как открытые операции (эндартеректомия), так и эндоваскулярные — с дилатацией артерии при помощи баллонных катетеров и установкой стента в месте сужения артерии, препятствующего закупорке сосуда.

    При выраженном атеросклерозе сосудов сердца, угрожающем развитием инфаркта миокарда, проводят операцию аортокоронарного шунтирования.

    Методы лечения атеросклероза

    Интервенционные и хирургические методы лечения

    Помимо медикаментозного лечения, существуют и другие более радикальные методы лечения атеросклероза. Чтобы принять решение о целесообразности их проведения, больным проводится диагностическое исследование – ангиография. 

    Что такое ангиография?
    Ангиография – процедура визуализации (рентгеновской диагностики) сердца и кровеносных сосудов после введения специального рентгеноконтрастного вещества. Ангиография включает в себя аортографию (визуализация аорты и аортального клапана), коронарографию (визуализация коронарных артерий), вентрикулографию (визуализация правого или левого желудочков и их клапанов), ангиографию (визуализация артерий конечностей, головного мозга, почек). Введение контрастного вещества проводят с помощью катетера (длинной гибкой трубочки), которую вводят в соответствующую артерию через разрез на плече (плечевую артерию) или разрез в паху (бедренную артерию) пациента.
    Коронарография позволяет оценить степень поражения коронарных артерий атеросклерозом, точно определить локализацию и размер атеросклеротической бляшки, степень сужения коронарной артерии, а также количество наиболее пораженных артерий.

    Баллонная ангиопластика и стентирование

    Баллонная ангиопластика (полное название чрезкожная транслюминальная коронароангиопластика) – это рентгенохирургическое (его еще называют интервенционное) вмешательство, в ходе которого очень тонкий синтетический катетер с крошечным баллончиком на конце вводится через бедренную артерию в аорту, а оттуда в пораженную атеросклерозом коронарную артерию. Когда баллончик устанавливают (под рентгенологическим контролем) в наиболее суженный участок артерии, его раздувают и сдувают несколько раз. Благодаря вмешательству просвет пораженной артерии расширяется, а проходимость ее восстанавливается. Баллонная ангиопластика дает положительный клинический результат: уменьшается частота и тяжесть приступов стенокардии. Однако в 2-5% случаев возможны осложнения – внезапный спазм или спадение стенок артерии, которые могут привести к развитию инфаркта миокарда. Кроме того, у 30 – 45% больных,  перенесших баллонную ангиопластику, примерно через полгода после вмешательства наблюдается рецидив стеноза.

    Для предотвращения осложнений и повторного стеноза коронарной артерии многим больным в ходе баллонной ангиопластики устанавливают стенты. Стент — это маленький стальной проволочный каркас (до 2,5 см), который устанавливается в коронарной артерии с целью укрепления ее стенок. Одному больному можно, при необходимости, установить несколько стентов. К сожалению, у части больных наблюдается рестенозы (повторные стенозы) самих стентов.  В последние годы большие надежды связываются с использованием стентов со специальным покрытием, уменьшающим вероятность тромбообразования, а также качественно новых стентов, продуцирующих препараты (рапамицин, актиномицин, статины), которые снижают вероятность рецидива стеноза.

    Операция аортокоронарного шунтирования 

     

    На сегодняшней день наиболее радикальным методом лечения ишемической болезни сердца является операция аортокоронарного шунтирования (АКШ). Суть операции заключается в создании нового, окольного пути для сердечного кровотока, в обход блокированного участка пораженной атеросклерозом коронарной  артерии (или артерий). Нередко шунтируется не одна, а сразу 3 – 5 артерий. В качестве шунта обычно используется большая подкожная вена бедра самого больного. При этом один конец венозного трансплантата вшивается в отверстие, сделанное в стенке аорты, а другой – в коронарную артерию ниже места ее поражения.
    Еще один метод шунтирования – использование внутренней грудной (маммарной) артерии, конец которой вшивается в коронарную артерию (это маммарокоронарное шунтирование). Таким образом, питание мышцы сердца в области ранее суженного или тромбированного сосуда осуществляется частично за счет питания грудной клетки. Если операция производится больному, ранее перенесшему инфаркт миокарда с аневризмой (мешковидным расширением) желудочка сердца на месте образовавшегося истонченного дефекта (рубца), то одновременно с шунтирующими операциями производят иссечение этой аневризмы и ушивание дефекта сердечной мышцы.
    Благодаря прогрессу оперативной техники летальность при аортокоронарном шунтировании в крупных специализированных медицинских центрах не превышает 3% (как при операциях по удалению желчного пузыря). Однако исход операции зависит не только от техники хирурга, но и возраста больного, количества и тяжести сопутствующих заболеваний.
    Операция аортокоронарного шунтирования избавляет большинство больных от изнурительных приступов стенокардии, от необходимости постоян­ного приема нитроглицерина и других лекарств. Вместе с тем в отдаленном периоде нередко наблюдается рецидив стенокардии. У 3 – 4% больных рецидив наступает в течение года после операции, что связано, как правило, с техническими проблемами наложения шунтов. Через 5 лет после операции рецидив стенокардии наступает  примерно у 35% оперированных, а спустя 10 лет – у  50% больных. Причиной рецидива в этих случаях является прогрессирование все того же атеросклеротического процесса. Очевидно, прогрессированием атеросклероза объясняется тот факт, что исследования, сравнивающие продолжительность жизни больных, перенесших аортокоронарное шунтирование, и больных, получавших медикаментозное лечение, не смогли установить преимуществ хирургического метода лечения. Нет доказательств того, что операция  удлиняет жизнь или снижает вероятность инфаркта миокарда за исключением отдельных категорий больных.
    Даже в  случае безупречной выполненной операции наложенные шунты, равно как и собственные коронарные артерии больного, могут закупориться, и тогда больной оказывается перед необходимостью повторной операции. Повторное АКШ протекает, как правило, тяжелее, риск осложнений во время и сразу после операции гораздо выше, а клинический эффект не столь явный, как при первом шунтировании. Поэтому лучше предотвратить такой ход событий.
    Главное, чтобы больные осознали, что операция АКШ не излечивает от атеросклероза, а лишь устраняет его клинические проявления. Прогрессирование атеросклероза после операции  можно замедлить тем же способом, что и первичный атеросклероз, – изменением образа жизни, модификацией факторов риска и регулярным приемом рекомендованного лечения.

    Реконструктивные операции на артериях, обеспечивающих мозговое кровообращение

    Атеросклеротическое стенозирование мозговых артерий клинически проявляется нарушениями мозгового кровообращения разной степени тяжести. Чаще всего очаги стенозов располагаются в общих сонных артериях (в месте разветвления на внутреннюю и наружную сонные артерии), позвоночных артериях (в месте, где они отходят от подключичных артерий), а также в левой общей сонной и левой подключичной артериях.
    Причиной нарушения мозгового кровообращения могут быть не только стенозы мозговых артерий, но и их закупорка эмболами. Фрагменты пристеночного тромба или даже жировые отложения атеросклеротической бляшки могут оторваться, попасть с током крови в мелкие сосуды мозга и закупорить их. Этот процесс называется эмболией мозга.
    Хирургическое лечение атеросклероза артерий, обеспечивающих мозговое кровообращение, направлено на предотвращение ишемического повреждения головного мозга. При выраженном стенозировании мозговых артерий может быть проведена реконструктивная операция – эндартерэктомия. Суть операции заключается в удалении атеросклеротической бляшки (ее отслаивают от стенки артерии) и последующей ангиопластике с помощью специальной заплаты.

    Операции при аневризмах аорты и поражении ее ветвей
    Аневризма аорты и ее ветвей — локальное расширение или растягивание стенки аорты или крупных артерий. Разрыв аневризмы из-за массивной кровопотери чрезвычайно опасен.
    Чаще аневризмы располагаются в брюшном отделе аорты, клинически проявляясь болями в животе или пояснице, ощущением пульсации.
    Консервативного лечения нет. Хирургическое лечение заключается в краевой резекции при мешковидных аневризмах, либо в шунтировании или резекции аорты с ее протезированием при диффузных аневризмах.
    При поражении подвздошных сосудов и артерий конечностей выполняется шунтирование или эндартерэктомии. 

    Все описанные выше операции, включая операцию аортокоронарного шунтирования, направлены на устранение последствий атеросклеротического поражения артерий, а не саму первопричину атеросклероза – нарушение липидного обмена. Однако существуют и такие операции.

    Операции, корригирующие нарушенный липидный обмен

    Операция частичного шунтирования тонкой кишки (операция частичного илеошунтирования) была разработана в США Генри Баквальдом (H. Buchwald)
    в 1963 году. Вмешательство заключается в выключении из пищеварения конечной трети тонкой кишки.
    Тонкая кишка в начальной своей части называется тощей кишкой, вторая же ее часть называется подвздошной кишкой. Именно подвздошная кишка играет основную роль во всасывании холестерина из пищи и желчных кислот. Причем, чем ближе к конечной части тонкой кишки (то есть чем ближе к толстой кишке), тем более активно происходит всасывание (абсорбция).  
    Операция частичного илеошунтирования нарушает этот механизм: холестерин, поступающий с пищей, и желчные кислоты не успевают в всасываться в коротком тонком кишечнике и выводятся с фекалиями наружу. Из побочных эффектов этой операции можно отметить временную диарею и дефицит витамина В12 у некоторых пациентов.
    С 1977 года эти операции выполняются в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И. П. Павлова. В последние годы при этих операциях используется лапароскопическая методика, что существенно снижает операционный риск и не оставляет больших послеоперационных рубцов. Наш 25-летний опыт выполнения операций частичного илеошунтирования при атеросклерозе и нарушениях липидного обмена свидетельствует о стабильном гиполипидемическом эффекте и обратном развитии атеросклеротических бляшек у некоторых больных с ишемической болезнью сердца.
    Операция портокавального шунтирования для лечения гиперхолестеринемии применяется с 1973 года и заключается в создании соустья между воротной и нижней полой венами. Механизм гиполипидемического действия портокавального шунтирования связан со снижением синтеза холестерина и атерогенных липопротеидов низкой плотности.
    Пересадка печени способствует нормализации обмена липопротеидов и  применяется при выраженной врожденной гиперхолестеринемии. Впервые в 1984 году T. Starzl выполнил пересадку печени при врожденной гиперхолестеринемии семилетней девочке. Уровень холестерина плазмы крови был у нее 25 ммоль/л (в 5 раза выше нормы). При врожденной гиперхолестеринемии очень рано развивается атеросклероз и его клинические осложнения. В частности, к шести годам девочка перенесла инфаркт миокарда. Несмотря на проведенное аортокоронарное шунтирование, у ребенка сохранялись частые приступы стенокардии и развилась сердечная недостаточность. Поэтому одновременно с трансплантацией печени ей была выполнена и пересадка сердца. Приступы стенокардии прекратились, уровень общего холестерина плазмы крови снизился с 25 ммоль/л до 7 ммоль/л.

    Описанные в этом разделе операции, корригирующие нарушенный липидный обмен, несмотря на свою очевидную эффективность, применяются ограниченно.

    Дополнительные методы 

    Экстракорпоральные методы
    Существуют так называемые экстракорпоральные методы коррекции липидного обмена. Суть заключается в коррекции состава биологических жидкостей (крови, лимфы) посредством их очищения вне организма. Методик несколько.
    Гемосорбция — кровь пропускается через фильтры (адсорбенты), находящиеся в специальном аппарате вне организма. Применение особых сорбентов позволяет удалить из крови атерогенные липопротеиды плазмы. К сожалению при этом адсорбируются и другие липопротеиды, а также элементы крови. В этом отношении предпочтительнее иммуносорбция.
    Иммуносорбция — применение иммуносорбента позволяет извлечь из крови только атерогенные липопротеиды низкой и очень низкой плотности.
    Плазмаферез — замена плазмы крови больного препаратами крови и (или) кровозаменителями.
    Плазмосорбция — очищение плазмы крови сорбентами с последующим возвращением в организм больного.
    Использование этих методов позволяет добиться временного улучшения состояния показателей липидного состава крови. Общим недостатком перечисленных методов является их неизбирательность, поскольку наряду с атерогенными компонентами происходит удаление из организма факторов иммунитета, полноценных белков. Если применять эти методы постоянно, то изменяется белковый состав крови, а это чревато развитием осложнений.
    Из перечисленных методов в настоящее время для коррекции нарушенного липидного состава крови наиболее часто используется аппаратный плазмаферез. Этот метод основан на разделении крови с помощью аппаратов на клеточную (эритроциты, лейкоциты, лимфоциты, моноциты, тромбоциты) и жидкую часть (плазма крови) с одновременным замещением плазмы крови больного препаратами крови и возвращением в организм форменных элементов, обработанных специальными растворами.
    Установлено, что эта процедура, производимая 2–4 раза в месяц в течение 10 лет больным тяжелой семейной гиперхолестеринемией, приводит к значительному клиническому улучшению и даже увеличению продолжительности жизни больных.
    Очевидными недостатками описанных методов является их краткосрочный эффект, необходимость многократного повторения процедур (2 и более раз в месяц), что затруднительно для больных, и высокая стоимость.  

    Лазерное облучение крови
    Биологическое действие лазерного излучения сводится к эффекту фотобиоактивации. В ряде исследований показано, что под действием лазерного облучения крови улучшается сократительная способность сердечной мышцы, уменьшается интенсивность и частота приступов стенокардии, а также улучшаются липидные показатели крови. Лазерное облучение крови может быть внутривенным, внутриартериальным и чрезкожным.
    Необходимо еще раз отметить, что все вышеописанные методы  являются дополнительными и могут применяться только как компонент в комплексном лечении атеросклероза. 

    Новые методы лечения

    В последние несколько лет применяются новые аппаратные методы лечения ишемической болезни сердца. К числу этих методов относится усиленная наружная контрпульсация и ударно-волновая терапия. Эти методы внедрены в практику в ряде ведущих кардиологических клиник страны и многие клиницисты позитивно оценивают результаты их применения.

    Усиленная наружная контрпульсация
    Новый метод лечения ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности. В настоящее время усиленная наружная контрпульсация проводится больным ишемической болезнью сердца с тяжелой стенокардией (III-IV функционального класса), у которых медикаментозное лечение недостаточно эффективно, а проведение баллонной ангиопластики или аортокоронарного шунтирования не представляется возможным в силу разных причин.
    Система усиленной наружной контрпульсации представляет собой конфигурацию из трех надувных манжет,  которые оборачивают вокруг конечностей и ягодиц пациента. Манжеты последовательно надувают от икр к бедрам и ягодицам, в результате чего повышается диастолическое давление в аорте и венозный возврат крови к сердцу. Затем до начала систолы воздух из манжет выпускают, что способствует значительной разгрузке левого желудочка с сопутствующим снижением нагрузки на сердце. Сдувание и надувание манжет синхронизируется с фазами сердечного цикла согласно получаемой кардиограмме пациента.
    Сущность метода состоит в постоянном поддержании диастолического кровотока, за счет чего происходит стимуляция образования коллатералей (дополнительных сосудов) в ишемизированных областях сердечной мышцы. В результате уменьшаются признаки ишемии миокарда: снижается частота и выраженность приступов стенокардии, потребность в нитроглицерине, улучшается физическая работоспособность и общее самочувствие пациентов.
    Существует ряд противопоказаний к проведению данного вида лечения. К их числу относится плохо контролируемая артериальная гипертония, тяжелые аритмии, поражения клапанного аппарата сердца, тромбофлебиты и ряд других.

    Ударно-волновая терапия сердца

    Низкоинтенсивные ударные волны, создаваемые специальным генератором ударных волн, вызывают напряжение сдвига в сосудистой стенке. Это стимулирует высвобождение факторов сосудистого роста (образование новых сосудов) и улучшение микроциркуляции сердечной мышцы. Клиническим результатом курса лечения является уменьшение функционального класса стенокардии и увеличение переносимости физической нагрузки.

    Публикации медицинской клиники Детство Плюс — атеросклероз сосудов

    Атеросклероз сосудов головного мозга — заболевание, вызванное образованием атеросклеротических бляшек в сосудах мозга. На его фоне часто развивается инсульт. Это коварный недуг, поскольку о его наличии на начальных стадиях развития болезни невозможно догадаться из-за отсутствия серьезных симптомов.

    Распространенные причины атеросклероза

    Причина развития атеросклероза может крыться во множестве факторов, но основную роль в этом играет повышенный уровень холестерина. Однако единого мнения о том, что вызывает атеросклероз, у специалистов нет. Существует несколько теорий, которые объясняют, почему возникает заболевание сосудов. На основе этих теорий можно выделить причины, играющие основную роль:

    • патология липидного или углеводного обмена;
    • наследственность;
    • ожирение;
    • гипертония, сахарный диабет, стрессы;
    • сидячая работа и отсутствие физических нагрузок;
    • курение и злоупотребление алкоголя;
    • употребление большого количества фастфуда и продуктов с быстрыми углеводами.

    Симптомы заболевания

    Симптомы атеросклероза сосудов разнообразны. Причем часть из них проявляется не сразу. Рост атеросклеротических бляшек происходит постепенно, поэтому и проявления заболевания нарастают поэтапно.

    Симптомы и лечение атеросклероза зависят от стадии заболевания:

    1. Начальная. Человек испытывает периодические головокружения, шум в ушах, снижение работоспособности и памяти, болит голова. После отдыха эти явления проходят.
    2. Прогрессирование. Перечисленные признаки усиливаются и дополняются новыми. Появляется такой признак, как дрожание рук, шаткость походки, поперхивание во время приема пищи, ухудшается речь. Больной начинает переоценивать свои силы.
    3. Декомпенсация. Значительно ухудшаются функции мозговой деятельности, человек теряет память, возникают трудности с самообслуживанием, ему требуется посторонняя помощь. При таком состоянии высока вероятность развития инсульта или паралича.

    Лечение

    Атеросклероз сосудов лечат терапевты, невропатологи и кардиологи, а также другие специалисты. Важная роль в процессе терапии отводится корректировке образа жизни и системы питания человека. Необходимо побольше гулять на свежем воздухе, ввести в режим дня физические нагрузки (бег, йога, ходьба, плавание), избегать стрессов и отрицательных эмоций.


    Защитить головной мозг от развития заболевания помогает диета. Следует ограничить употребление содержащих холестерин продуктов, отказаться от животных жиров, жирного мяса, желтков яиц, сала. Есть больше овощей и фруктов, а также морепродуктов и рыбы.

    Что касается более эффективных методов, то в зависимости от стадии развития заболевания лечение атеросклероза сосудов головного мозга осуществляют медикаментами или хирургическим путем.

    Медикаментозное

    Используются следующие группы медикаментов:

    • статины — для уменьшения холестерина;
    • фибраты — для уменьшения уровня триглицеридов;
    • антиагреганты — способствуют разжижению крови и снижают вероятность тромбообразования;
    • комплекс общеукрепляющих витаминов;
    • холестиды — не дающие жирным кислотам впитаться в кровь;
    • лекарства для снижения артериального давления;
    • другие препараты, снимающие индивидуальный симптом болезни.

    Хирургическое

    Если медикаментозная терапия не производит нужного эффекта или уже бесполезна, может быть показана одна из следующих операций:

    • эндартерэктомия — бляшки удаляются открытым способом, для чего делается разрез кожи, перекрывается кровоток и рассекается стенка сосуда;
    • эндоскопические операции — в место сужения сосуда с помощью эндоскопа вводится стент, который расширяет просвет сосуда.

    Обратите внимание: предупредить атеросклероз намного легче, чем лечить. Но ждать первых «звоночков» не стоит. Следует начинать применять меры профилактики смолоду, поскольку до 45 лет эта болезнь может вообще себя не проявлять


    Дата публикации: 22.09.2017  |  Дата изменения: 14.08.2020


    ABC-медицина

    Атеросклероз – это хроническое заболевание артерий, которое возникает из-за нарушения жирового и белкового обмена и сопровождается отложением холестерина и липопротеидов на внутренних стенках сосудов. Эти отложения формируются в виде бляшек. Из-за последующего разрастания в них  соединительной ткани (склероза) и кальциноза стенок сосудов происходит деформация и сужение просвета вплоть до закупорки сосуда. Основная опасность атеросклероза – это существенное повышение риска развития ишемической болезни сердца. Из-за того что заболевание становится главной причиной этой и других серьезных проблем со здоровьем, профилактике и лечению атеросклероза нужно уделить должное внимание.

    Лечение атеросклероза является комплексным и включает целый ряд мероприятий, связных с коррекцией образа жизни, изменением питания, отказом от вредных привычек, а также проведением медикаментозного лечения, способствующего восстановлению нормального обмена веществ в организме. 

    Причины и факторы риска атеросклероза

    Корнем проблемы атеросклероза врачи называют нарушение обмена холестерина. В современном мире формирование атеросклероза начинается естественным образом примерно с 10–15 лет. С возрастом этот процесс может замедляться, а может ускоряться. Существует также целый ряд факторов риска развития атеросклероза, которые ускоряют образование бляшек.

    Пол. Мужчины в большей степени подвержены развитию атеросклероза, чем женщины. Первые симптомы данной проблемы могут быть заметны уже с 45 лет или ранее, у женщин – только с 55 лет. Предположительно это связано с более активным участием эстрогенов и липопротеидов низкой и очень низкой плотности в обмене холестерина.

    Возраст. С возрастом проявления атеросклероза становится заметнее, это естественный фактор риска.

    Наследственность. В увеличении интенсивности развития атеросклероза значительную роль играют такие наследственные факторы, как уровень гормонального фона, активность иммунной системы, наследственная дислипопротеидемия (нарушение липидного профиля плазмы).

    Вредные привычки. Доказано, что курение способствует формированию холестериновых бляшек на стенках сосудов. Как и алкоголь, оно приводит к регулярному и систематическому повышению артериального давления, которое усугубляет течение атеросклероза и негативно сказывается на работе сердца.

    Лишний вес. У людей с избыточной массой тела в крови повышена концентрация холестерина. В итоге на ослабленных участках сосудов образуются атеросклеротические бляшки.

    Сахарный диабет. Атеросклероз при диабете имеет ряд особенностей: он протекает более агрессивно, имеется склонность к осложненным поражениям с образованием аневризм, развивается при диабете в более раннем в возрасте.

    Питание. Питаться следует рационально и адекватно своим потребностям и энергетическим затратам. Накоплению холестерина способствует употребление таких продуктов, как сливочное масло, жирное мясо, молоко с жирностью выше 2 % и др., а растительное масло, рыба, зелень, зерновые, овощи, напротив, уменьшают развитие атеросклероза. Во многом из-за особенностей питания риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у представителей восточных народов (китайцев, японцев) ниже, чем у европейцев, а продолжительность жизни больше. 

    Симптомы атеросклероза

    Симптомами атеросклероза (нарушенного кровоснабжения тканей) являются:

    • холодные конечности и изменение их цвета на синюшно-белый;
    • неприятные ощущения в области сердца, учащенное сердцебиение;
    • ухудшение памяти и плохая концентрация внимания;
    • изменение настроения на преобладающее нервное и раздражительное;
    • ощущение общей усталости и разбитости.

    Симптомами атеросклероза мозга являются ишемия мозга и ухудшение мозговых функций, что проявляется ослаблением памяти, снижением интеллектуальных способностей, изменением психики. Атеросклероз почечных артерий вызывает ишемию почек и артериальную гипертензию. Симптомами атеросклероза артерий ног являются похолодание ног, болевые ощущения в икрах во время ходьбы. Кроме того, возможно появление язв и – в тяжелых случаях – развитие гангрены. Атеросклероз мезентериальных артерий проявляется нарушениями функций ЖКТ и некрозами кишечника, выражающимися в том числе и болями в верхней части живота.

    При появлении первых признаков атеросклероза следует сразу обратиться к врачу, так как на ранней стадии развития процесс можно остановить, изменив свой образ жизни. 

    Последствия атеросклероза

    Поскольку в основе атеросклероза лежит расстройство липидного (жирового) обмена в организме, приводящее к поражению стенок кровеносных сосудов, заболевание может способствовать частичному или полному нарушению функций любого органа. Последствия атеросклероза могут предс  тавлять серьезную опасность для здоровья и жизни человека. К числу основных возможных осложнений относятся следующие.

    Коронарная болезнь сердца. Атеросклероз может привести к развитию нарушений сердечного ритма, стенокардии, инфаркту миокарда и внезапной остановке сердца, поскольку сужение коронарных сосудов приводит к тому, что сердечная мышца недополучает кислород, и сердце, компенсируя его дефицит, усиливает свою работу.

    Нарушение работы мозга. Без лечения атеросклероз головного мозга может привести к ухудшению кровоснабжения мозга и, как следствие, инсульту, параличам, систематическим головным болям, головокружениям, расстройству зрения и слуха, нарушению глотания и речи и др. Ухудшение кровообращения в тканях глаз приводит к постепенному снижению остроты зрения, которое не получается компенсировать. Поэтому важно вовремя уделить внимание лечению атеросклероза мозга.

    Тромбоз брыжеечных артерий. Атеросклероз может спровоцировать острую закупорку артерий, обеспечивающих кровоснабжение кишок, о чем свидетельствуют сильные боли в животе.

    Сморщенная почка. Нехватка кислорода в тканях может привести к постепенному разрушению почечной ткани, на месте которой образуется соединительная рубцовая ткань. Почка уменьшается в размерах и частично теряет свои функции. 

    Диагностика атеросклероза

    Для диагностики атеросклероза выполняется полное обследование, в которое входят сбор жалоб врачом, определение наличия факторов риска, непосредственный осмотр пациента с измерением артериального давления и выявлением наличия или отсутствия:

    • нарушений сердечного ритма;
    • нарушений липидного обмена;
    • шумов в области сердца.

    Для диагностики атеросклероза и определения наличия проводимости импульсов и нарушений сердечного ритма зачастую выполняется электрокардиограмма (ЭКГ). Обследование может включать ультразвуковое исследование (УЗИ) сердца и органов брюшной полости, измерение уровня холестерина в крови, допплерографию сосудов конечностей. 

    Профилактика и лечение атеросклероза

    К лечению атеросклероза сосудов мозга и другим разновидностям заболевания следует подходить комплексно и проводить его по нескольким направлениям.

    Немедикаментозная терапия. Ее можно рассматривать и в качестве профилактики заболевания. Суть процесса сводится к устранению факторов риска и коррекции образа жизни пациента. Человек должен правильно питаться, поддерживать оптимальную массу тела, повысить физическую активность, отказаться от вредных привычек, минимизировать стрессовые факторы.

    Медикаментозная терапия. Ее применяют, если снизить уровень холестерина в крови не удается за счет изменения образа жизни и диеты. В лечении используются такие группы препаратов, как статины (тормозят синтез холестерина), фибраты (ускоряют ферменты для расщепления липидов в крови), секвестры желчных кислот (препятствуют всасыванию холестерина из продуктов), никотиновая кислота и ее производные (ускоряют превращения жиров) и др.

    Терапия сопутствующих заболеваний. Лечение атеросклероза сосудов нерационально без лечения заболеваний, провоцирующих его развитие: сахарного диабета, артериальной гипертонии, ожирения и др.

    Хирургическое лечение. Оно применяется при наличии поражений стенок артерий, которые нарушают кровоснабжение определенной части тела и не могут быть устранены иными путями. Зачастую методы хирургического лечения атеросклероза сосудов предусматривает удаление пораженных тканей или тромба, протезирование сосуда.

    Атеросклероз является серьезной проблемой, которую необходимо вовремя устранить для предотвращения более серьезных последствий. Если Вы хотите пройти обследование для выявления причин и лечения атеросклероза, Вы можете обратиться за помощью к специалистам «ABC-Медицина». Чтобы задать любой вопрос или записаться на прием для диагностики атеросклероза в клинике, звоните нам по телефону +7 (495) 223-38-83.

    Атеросклероз. Лечение атеросклероза сосудов головного мозга, причины и симптомы, СПБ, цены

    Принимая во внимание, что атеросклероз является основной причиной появления многих тяжелых и опасных заболеваний таких как: ишемическая болезнь сердца (ИБС), инфаркт миокарда, инсульты головного мозга и так далее, то всевозможной профилактике и своевременному лечению такого заболевания как атеросклероз, следует уделить необходимое внимание. Лечение недуга под названием атеросклероз, как правило, комплексное и включает в себя целый ряд разнообразных мероприятий по изменению образа жизни пациента, корректированию стиля его питания, обязательный отказ от имеющихся вредных привычек, а также необходимо и медикаментозное лечение, которое вам назначит ваш лечащий врач.

    Наука на страже вашего здоровья

    Новейшие клинические и лабораторные исследования доказывают, что каждый из факторов риска атеросклероза (таких, как ожирение различных степеней, активное и пассивное курение, определенный недостаток движения, имеющаяся гипертония) повышает возможность развития атеросклероза и его различных осложнений в два раза, а при наличии у пациента нескольких факторов риска увеличивает шансы получить ишемическую болезнь сердца, инфаркт или инсульт в пять раз! Поэтому тут сам собой напрашивается определенный вывод: исключение факторов риска болезни атеросклероз замедляет развитие самой болезни и снижает возможный риск возникновения чрезвычайно опасных осложнений. Лечение такой болезни, как атеросклероз, а так же ее осложнений является одним из основных направлений деятельности нашего медицинского центра «Долголетие».

    Почему именно мы?

    Прием в нашей клинике проводится врачами высшей категории, докторами медицинских наук, которые имеют большую практику обследования пациентов на предмет выявления такого заболевания, как атеросклероз и, затем лечения. Квалифицированные врачи нашего медицинского центра «Долголетие» помогут вам в борьбе с данным недугом при этом, применяя только новейшие виды оборудования, которые включают в себя самые современные достижения медицинской науки и так же техники. Не нужно думать, что атеросклероз — это болезнь пожилых людей. Последние исследования Всемирной Организации Здравоохранения доказывают обратное. Атеросклероз является чрезвычайно опасным и довольно коварным заболеванием, которое длительное время может протекать бессимптомно, а затем проявиться в виде довольно опасных, а порой и смертельных осложнениях. По этой причине необходимо периодически показываться специалистам и проводить ряд назначаемых ими исследований, что бы быть уверенным в своем здоровье и в случае необходимости вовремя лечить атеросклероз. Высококлассные специалисты, работающие в нашем медицинском центре «Долголетие», помогут вам в этом и с присущим им профессионализмом грамотно объяснят способы предотвращения данного заболевания. В нашей клинике атеросклероз с большим успехом лечится помимо диеты и различной медикаментозной терапии различными другими методами. В результате этих действий происходит значительное уменьшение размера бляшек, происходит улучшение эластичности кровеносных сосудов и соответственно восстанавливается нормальный кровоток в различных тканях и органах, таких, как головной мозг, сердце, почки, мышцы, кожа. Атеросклероз довольно успешно лечится. В результате проводимого лечения, как правило, исчезают разнохарактерные боли в области сердца, происходит значительное улучшение памяти и сна, нормализуется функция почек и печени, стабилизируется артериальное давление.

    Мировой опыт, эффективность и высокий профессионализм

    Многочисленные медицинские центры проводят прием пациентов по поводу лечения довольно распространенного заболевания атеросклероз и вызванных им же осложнений. В нашем современном и превосходно оснащенном медицинском центре «Долголетие» используется уникальнейший диагностический способ лечения заболевания атеросклероз, при котором возможен процесс непосредственно прогнозирования возможности развития такого заболевания, как склероз, а так же возможность развития различных клинических проявлений заболевания атеросклероз. Чрезвычайно большой опыт работы, который был накоплен за многие годы теоретического и практического труда нашего высокопрофессионального коллектива, доказывает практическую эффективность используемого метода в лечении заболевания под названием атеросклероз. Наши пациенты находятся под пристальным динамическим медицинским наблюдением на протяжении всего периода лечения. Существует ряд признаков, помогающих вовремя обнаружить, например, атеросклероз сосудов головного мозга. К таким признакам относятся: шум в ушах, определенная пульсация и так далее. О присутствии такого заболевания, как атеросклероз нижних конечностей свидетельствует некоторая боль при ходьбе. При обнаружении у себя таких симптомов необходимо срочно обратиться к соответствующему специалисту, который назначит вам после соответствующих исследований необходимое лечение. При вовремя начатом лечении атеросклероз может отступить. Атеросклероз диагностируется путем проведения различных исследований сердца (например, ультразвуковым исследованием, доплерографией сосудов), определением уровня холестерина в циркулирующей крови, и так далее. Атеросклероз сосудов головного мозга вполне можно определить при помощи дуплексного сканирования сосудов головы и шеи. При постановке диагноза специалисты нашего медицинского центра анализируют не только пол пациента, его возраст, имеющиеся вредные привычки (что, как правило, используется в общепринятых системах), но и определенную взаимосвязь обмена веществ в организме, ряда многочисленных биохимических величин, полученных клинических данных.

    «Долголетие» — залог вашего долголетия

    Обратившись за помощью к нам, пациент узнает не только величину собственного риска возможного развития многочисленных клинических проявлений такого заболевания как атеросклероз, но также и детальные рекомендации по нормализации образа жизни, индивидуально разработанную диету питания, подробный план лечебных и профилактических мероприятий. Обращаясь в нашу клинику, пациенты получают профессиональную медицинскую помощь в решении имеющихся проблем со здоровьем!

    Лечение атеросклероза сонных артерий. Случай Валерия | Взгляд Лимфолога

    Клинический случай лекарственного лечения атеросклероза общих сонных и коронарных артерий со стенозом до 73%! Всего 10 сеансов лечения могут обратить процесс роста атеросклеротических бляшек.

    Видео вебинара по атеросклерозу

     

    Случай лечения Валерия.

    Валерий приехал в Лимфатек из г. Орск в Оренбургской области в ноябре 2017 по поводу лечения атеросклероза. Из анамнеза: «45 лет, гипертоническая болезнь, нарушения сна, ишемическая болезнь сердца. В течение нескольких лет находится на антигипертензивной терапии и принимает статины».

    Мы сразу же провели обследование. По данным УЗ-допплерографии брахиоцефальных артерий: атеросклероз общих сонных артерий, стенозирующий просвет сосуда до 51% слева и до 40% — справа. МСКТАГ коронарных артерий показала наличие приустьевой атеросклеротической бляшки передней межжелудочковой ветви и диагональной ветви со стенозом в 73% и площадью в 93%!

    Что означает процент стеноза?

    Сонные артерии отвечают за кровоснабжение головного мозга и органов зрения. Атеросклеротические бляшки в этих сосудах приводят к тому, что головной мозг не получает необходимого притока крови. Такие нарушения кровообращения могут вызывать общую слабость, частичную потерю зрения, нарушения речи, нарушения движения рук или ног. Более того, возникает риск развития инсульта головного мозга и реальная угроза для жизни. При наличии симптомов, стеноз сонных артерий от 50% является показанием к постановке стента, то есть операции по искусственному расширению просвета сосуда.

    Аналогично для коронарных артерий  страдает сердце, создается риск тромбоза и развития инфаркта. И снова основной метод лечения — дождаться,  пока бляшка «дорастет» до показаний к постановке стента.

    Итак, ситуация очень серьезная. Угроза жизни и единственный путь — ряд хирургических вмешательств с «пожизненным» приемом препаратов, связывающих холестерин — статинов. Или не единственный?

    Лечение атеросклероза по методу Лимфатек

    Мы сразу начали лечение по нашей запатентованной технологии. Курс терапии состоял из 3 частей:

    1. Системной внутривенной терапией мы активировали метаболизм и запустили естественную очистку околоклеточного пространства.
    2. Провели лечение генерализованного атеросклероза внутривенно.
    3. Лимфотропной терапией с использованием инфузионного насоса провели лечение атеросклероза брахиоцефальных артерий.

    За период с декабря 2017 по сентябрь 2019 года Валерий прошел 4 курса лечения. Каждый курс состоял из 10 дней лекарственной терапии по описанной схеме. С момента начала лечения мы отменили прием статинов.

    Результат лечения атеросклероза сонных артерий после 4 курсов лечения.

    Уже после первого курса стеноз справа уменьшился на 2%, слева — на 16%! Валерий отметил значительное улучшение самочувствия, нормализовался сон, прошла быстрая утомляемость. Он почувствовал прилив сил и начал больше ходить пешком. Он постепенно увеличивал нагрузку, и, когда он приехал на 4 курс лечения, уже ежедневно проходил по 10 км. Всего за 40 дней лечения за период в 21 месяц мы добились потрясающих результатов: стеноз правой общей сонной артерии уменьшился с 40% до 15%, левой — с 51% до 10%! 

    Также по результатам 4 курса мы провели контроль МСКТАГ коронарных артерий. Стеноз уменьшился с 73% до 29% в диаметре и с 93% до 51% по площади!

    Результат лечения атеросклероза коронарных артерий после 4 курсов лечения.

    Знаете человека с похожей проблемой? Нажимайте на кнопку и узнавайте как можно записаться на лечение

    УЗНАТЬ ПРО ВОЗМОЖНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ  

     

    Друзья, подписывайтесь на нас в Instagram, Facebook и Youtube. Новые истории пациентов, вебинары врачей Клиники каждую неделю.

     

    Артериосклероз / атеросклероз — Уход в клинике Мэйо

    Уход за атеросклерозом в клинике Майо

    Ваша команда в клинике Майо

    Врачи клиники Майо, прошедшие подготовку в области лечения сердечных заболеваний (кардиологи), кардиохирурги (сердечно-сосудистые хирурги) и другие медицинские специалисты, работают вместе, как команда, чтобы оценивать и лечить людей с атеросклерозом.

    Коллективный подход

    В клинике Mayo специалисты по сердечно-сосудистой системе, специализирующиеся на вашем заболевании, работают вместе, чтобы определить наиболее подходящее лечение для вас.Сосредоточение всей этой помощи в одном месте, ориентированной на вас, означает, что ваши врачи часто могут оценить вас и разработать план лечения в течение двух или трех дней.

    Экспертная помощь

    Врачи клиники Mayo Clinic клиники раннего атеросклероза в кампусе Mayo Clinic в Миннесоте имеют опыт оценки и лечения людей с риском раннего атеросклероза.

    Расширенная диагностика и лечение

    Ученые клиники Мэйо уже давно участвуют в разработке множества передовых технологий для ухода за пациентами.Благодаря современным исследовательским и лабораторным объектам эксперты Mayo Clinic постоянно ищут новые медицинские знания и индивидуальные инновации для людей с атеросклерозом, включая различные клинические испытания, которые могут быть доступны вам.

    Специалисты

    Mayo Clinic в области сердечно-сосудистой системы используют новейшие технологические достижения, доступные им, включая ультразвук, ангиограмму, компьютерную томографию (КТ), ангиограмму и магнитно-резонансную ангиограмму, для точной диагностики атеросклероза.

    Опыт клиники Майо и истории пациентов

    Наши пациенты говорят нам, что качество их общения, наше внимание к деталям и эффективность их посещений означают такое медицинское обслуживание, которого они никогда не получали. Посмотрите истории довольных пациентов клиники Мэйо.

    Опыт и рейтинги

    Врачи клиники Мэйо ежегодно проводят обследование и лечение более 44 000 человек с атеросклерозом.

    Национально признанный опыт

    Кампусы клиники Мэйо признаны на национальном уровне за профессионализм в области кардиологии и сердечно-сосудистой хирургии:

    • Клиника Мэйо в Рочестере, штат Миннесота, вошла в рейтинг лучших больниц для кардиохирургии по версии U.S. News & World Report.
    • Детский центр клиники Мэйо в Рочестере считается больницей №1 в Миннесоте и пяти штатах Айовы, Миннесоты, Северной Дакоты, Южной Дакоты и Висконсина, согласно U.Рейтинг лучших детских больниц S. News & World Report 2021-2022.
    • Клиника
    • Mayo в Фениксе / Скоттсдейле, штат Аризона, вошла в число лучших больниц для кардиохирургии по версии U.S. News & World Report.

    Поскольку Mayo Clinic делает упор на совместную помощь, специалисты в каждом кампусе — Миннесоте, Аризоне и Флориде — очень тесно взаимодействуют с коллегами из других кампусов и системы здравоохранения Mayo Clinic Health System.

    Узнайте больше об опыте и рейтингах отделений сердечно-сосудистой медицины и сердечно-сосудистой хирургии Mayo Clinic.

    Расположение, поездки и проживание

    Mayo Clinic имеет крупные кампусы в Фениксе и Скоттсдейле, штат Аризона; Джексонвилл, Флорида; и Рочестер, Миннесота. Система здравоохранения клиники Мэйо имеет десятки отделений в нескольких штатах.

    Для получения дополнительной информации о посещении клиники Mayo выберите свое местоположение ниже:

    Расходы и страхование

    Клиника Мэйо работает с сотнями страховых компаний и является поставщиком услуг внутри сети для миллионов людей.

    В большинстве случаев клиника Мэйо не требует направления к врачу. Некоторые страховщики требуют направления или могут иметь дополнительные требования для определенного медицинского обслуживания. Приоритет всех посещений определяется медицинской потребностью.

    Узнайте больше о приемах в клинике Мэйо.

    Пожалуйста, свяжитесь со своей страховой компанией, чтобы подтвердить медицинское страхование и получить необходимое разрешение до вашего визита. Часто номер службы поддержки вашего страховщика напечатан на обратной стороне вашей страховой карты.

    Дополнительная информация о выставлении счетов и страховании:

    Клиника Майо в Аризоне, Флориде и Миннесоте

    Система здравоохранения клиники Мэйо

    Артериосклероз / атеросклероз — Врачи и отделения

    Хирургия аневризмы грудной аорты, Удаление варикозного расширения вен, Установка фильтра нижней полой вены, Восстановление периферической артериальной аневризмы, Тромболизис, Удаление фильтра нижней полой вены, Эндоваскулярная реконструкция, Ангиограмма, Эндоваскулярное лечение, Торако-феморальное шунтирование, Ангиопластика, эндопротезирование верхних конечностей Восстановление аневризмы, Процедура бедренного стента, Тромбэктомия, Каротидно-каротидное шунтирование, Реконструкция сонной артерии, Каротидная ангиопластика и стентирование, Хирургия аневризмы, Шунтирование брыжеечной артерии, Процедура стентирования периферических сосудов, Бедренная эндартерэктомия, Аортобассеморальное шунтирование , Бедренно-подколенное шунтирование, Каротидная эндартерэктомия, Хирургия артериовенозной мальформации, Восстановление аорто-кишечной фистулы, Хирургия торакоабдоминальной аневризмы, Процедура подколенного стента, Транскаротидная реваскуляризация артерии, Каротидно-подключичное шунтирование, Эндоваскулярная аневроскопия, трепанация тромбоэмболии тромбоэмболии Восстановление аневризмы, Декомпрессия грудного выхода, Абляция варикозного расширения вен, Подколенно-педальное шунтирование, Фистулограмма, Восстановление аортокавального свища, Бедренно-большеберцовый обход, Шунтирование почечной артерии, Пластика аневризмы сонной артерии, Хирургия артериовенозной фистулы, Тромбоз аорты, Глубокий тромбоз вен Расслоение чревной артерии, аневризма СМА, мезентериальная окклюзия, аневризма грудной аорты, синдром Клиппеля-Тренаунай, венозная аневризма, тромб, тромбофлебит, подколенная аневризма, варикозная вена, мезентериальная ишемия, артериальная мальформация артерий аномалия, венозная недостаточность, расслоение сонной артерии, расслоение СМА, синдром выхода грудной клетки, цереброваскулярное заболевание, венозная мальформация, синдром Элерса-Данлоса, дивертикул Коммерелла, аневризма торакоабдоминальной аорты, аневризма артерии, псевдоаневризма, заболевание почечной артерии, заболевание периферической артерии клапанная болезнь, Венозный тромбоз, Сосудистый порок развития, венозное расстройство, артериосклероз / атеросклероз, расслоение аорты, синдром Марфана, синдром Щелкунчика, стеноз центральной вены, аневризма брюшной аорты, критическая ишемия конечностей, синдром средней дугообразной связки, артериовенозная фистула, лимфедема, лимфедема, аортальная порода клапана , Инфекция сосудистого трансплантата, синдром ущемления подколенной артерии, аневризма чревной артерии, аневризма аорты, аневризма почечной артерии, аортоэнтерический свищ, кишечная ишемия, фибромышечная дисплазия

    Показать больше областей внимания для Тодда Э.Расмуссен, доктор медицины

    от биологии до фармакологического лечения

    J Гериатр Кардиол. 2012 сен; 9 (3): 305–317.

    Грациано Риччони

    1 Отделение кардиологии, Больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Виа Изонцо 71043 Манфредония (ФГ), Италия

    Валериана Сблендорио

    2 Отделение общей хирургии и хирургического профиля Университета Медицинская школа Реджо-Эмилии, хирургическая клиника, Via Università, 41121 Модена, Италия

    1 Кардиологическое отделение, больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Via Isonzo 71043 Манфредония (FG), Италия

    2 Отделение общей хирургии и Хирургические специальности, Медицинская школа Университета Модены и Реджио-Эмилия, Хирургическая клиника, Via Università, 41121 Модена, Италия

    Для корреспонденции: Грациано Риччони, доктор медицины, доктор медицинских наук, кардиологическое отделение, больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Via Isonzo, 71043 Манфредония (ФГ), Италия.Электронная почта: [email protected]

    Получено 13 февраля 2012 г .; Пересмотрено 23 мая 2012 г .; Принято 1 июня 2012 г.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями непортированной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 3.0, которая позволяет читателям изменять, преобразовывать или дополнять статью, а затем распространять полученную работу. под той же или аналогичной лицензией. Ссылка на произведение должна быть указана на автора, и коммерческое использование без специального разрешения не допускается.

    Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

    Abstract

    Недавний всплеск сердечно-сосудистого риска прокатился по всему миру. Первичная профилактика — предпочтительный метод снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение распространенности ожирения является наиболее неотложным и плейотропным вопросом, поскольку влияет на артериальное давление, липидный профиль, метаболизм глюкозы, воспаление и прогрессирование атеротромботических заболеваний. Учитывая существующие препятствия, успех первичной профилактики остается неопределенным.В то же время последствия промедления и бездействия неизбежно будут катастрофическими, и чувство безотлагательности будет усиливаться. Патологические и эпидемиологические данные подтверждают, что атеросклероз начинается в раннем детстве и постепенно и неумолимо прогрессирует на протяжении всей жизни. Факторы риска в детстве аналогичны факторам риска у взрослых и отслеживаются между этапами жизни. При наличии показаний агрессивное лечение следует начинать при первых показаниях и продолжать в течение многих лет. Для пациентов с промежуточным риском в соответствии с глобальными оценками риска для дальнейшей стратификации доступны С-реактивный белок, кальций коронарной артерии и толщина интима-медиа сонной артерии.Использование статинов для первичной профилактики рекомендуется руководящими принципами, они широко распространены, но по-прежнему не назначаются. Статины — это не имеющее аналогов, основанное на фактических данных, основное оружие для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Даже при достижении целевых показателей холестерина липопротеинов низкой плотности более половины пациентов продолжают иметь прогрессирование заболевания и клинические проявления. Хотя клинические данные являются неполными, изменение или повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови продолжается. Цель этого обзора — привлечь внимание к ключевым аспектам уязвимых бляшек с точки зрения их патогенеза и лечения.

    Ключевые слова: Атеросклероз, Ишемическая болезнь сердца, Статины, Метаболический синдром, Толщина интимы-медиа сонных артерий, Гипертония

    1. Введение

    Атеросклероз — это хроническая воспалительная реакция сосудистой стенки в ответ на дислипидемию и эндотелиальный дистресс, воспалительное рекрутирование лейкоцитов и активация резидентных сосудистых клеток. [1] Хроническое воспаление сосудистой стенки артерии, приводящее к развитию мультифокальной бляшки. [2] , [3] Большинство бляшек остаются бессимптомными (субклиническое заболевание), некоторые становятся обструктивными (стабильная стенокардия), но некоторые становятся склонными к тромбозу (уязвимыми) и приводят к атеротромботическим явлениям, таким как острый инфаркт миокарда. (AMI), [3] инсульт [4] и ишемия нижних конечностей. [5]

    Атеротромботическое сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) является ведущей причиной смерти и инвалидности не только в богатых странах, но и во всем мире и, как таковое, оказывает большое влияние на экономику и общественное здравоохранение. [6] Смертность от атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний резко снизилась за последние десятилетия, а длительная выживаемость с хроническим заболеванием объясняет, почему распространенность, бремя и стоимость этого заболевания остаются высокими. [7] , [8]

    Из-за бремени сердечно-сосудистых заболеваний требуется идентификация пациентов с риском сердечно-сосудистых событий. Биомаркеры сыворотки, касающиеся уязвимой бляшки, содержат важную прогностическую информацию для будущих сердечно-сосудистых событий, в том числе на территориях сосудистого дерева. [5] Новые циркулирующие биомаркеры могут предоставить дополнительную прогностическую информацию, [9] , [10] , но их клиническое применение еще предстоит установить. [11] , [12] Несмотря на большие надежды, генетическое тестирование на «предрасположенность» еще не доказало свою полезность для стратификации риска в клинической практике. [13]

    Альтернативной стратегией потенциально большего воздействия может быть оценка субклинического (бессимптомного) атеросклероза, как предложено в последних рекомендациях, и, в частности, выявление активности заболевания и бляшек «уязвимого» типа высокого риска. [5] , [14] [16] Такие поражения чаще всего скрыты в стенке артерии и не диагностируются, пока не становится слишком поздно. [17]

    Концепция стабилизации бляшек была введена несколько лет назад, чтобы объяснить, как можно уменьшить острые коронарные события с помощью гиполипидемической терапии без сопутствующего регресса коронарного атеросклероза, оцениваемого с помощью ангиографии. [18] В настоящее время хорошо известно, что риск тромбоза в большей степени зависит от состава бляшки, чем от степени обструкции просвета, наблюдаемой при ангиографии.Однако еще предстоит доказать, удастся ли проспективно обнаружить бляшки с риском тромбоза, направить терапию на эти поражения и в конечном итоге снизить риск клинических событий. [19]

    В последние годы исследования с использованием передовых технологий визуализации позволили понять развитие атеросклеротической бляшки и ее прогрессирование до уязвимой бляшки и разрыва как причины острого атеротромбоза, ведущего к ОИМ или инсульту. [20] [23] Воспалительную активность можно оценить на суб (клеточном) уровне с помощью in vivo молекулярной магнитно-резонансной томографии (МРТ).Недавний прогресс в области молекулярной МРТ с контрастным усилением для визуализации воспаления атеросклеротических бляшек с использованием различных контрастных агентов был достигнут. Передача этой молекулярной информации МРТ в клинику важна для разработки новых диагностических инструментов и потенциальных методов лечения. [24]

    2. Воспаление

    Атеросклероз — это воспалительное заболевание, при котором воспалительная активность не ограничивается только несколькими атеросклеротическими поражениями, но присутствует в большей или меньшей степени во всех таких поражениях по всему сосудистому дереву.Напротив, уязвимые бляшки относительно редки, и воспаление может играть причинную роль в разрыве бляшки, только если оно расположено внутри тонкого фиброзного колпачка, то есть микроструктура бляшки должна быть допустимой для разрыва. Таким образом, хотя воспаление бляшек может быть полезным в качестве маркера активности заболевания, оно, вероятно, не может использоваться в качестве автономного маркера уязвимости бляшек.

    2.1. Воспалительные клетки в атеросклеротических поражениях

    Фиброзные капсулы уязвимых бляшек содержат большое количество лейкоцитов, полученных из крови, включая моноциты, макрофаги и Т-лимфоциты.Из Т-клеток наиболее заметными являются CD4 + Т-хелперные (Th) лимфоциты. [25] Первоначально присутствующие в основном состоянии Th0, после взаимодействия с Т-клеточным рецептором наивные Т-клетки могут дифференцироваться в клетки Th2, которые секретируют и отвечают на интерферон-γ (IFN-γ) или на клетки Th3, которые секретируют интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин 10 (IL-10) и интерлейкин 13 (IL-13) и отвечают на них. Интересно, что IFN-γ блокирует дифференцировку Th3, в то время как IL-4 блокирует дифференцировку Th2, поэтому существует тенденция к поляризации Т-хелперного ответа. [26] Напротив, несколько популяций регуляторных Т-клеток (Treg) и их характерных цитокинов, включая IL-10 и трансформирующий фактор роста (TGF) -β, последовательно снижают атеросклероз и способствуют стабильной морфологии бляшек. Таким образом, иммуномодуляция, направленная на изменение среды Т-хелперных клеток и стимулирование Treg, кажется привлекательной возможностью. Т-клетки способствуют уязвимости бляшек на местном уровне за счет своего воздействия на макрофаги и макрофаги пенистых клеток, которые в конечном итоге в основном происходят из моноцитов крови.Классическая активация провоспалительными цитокинами, включая IFN-γ, усиливает продукцию провоспалительных медиаторов, антигенов, связанных с MHC-II, и внеклеточных протеаз, тем самым способствуя воспалению и разрушению тканей. [27] , [28] Напротив, альтернативная активация макрофагов с помощью IL-4 или IL-13 подавляет выработку провоспалительных цитокинов, антигенов и протеаз, связанных с MHC-II, и увеличивает секрецию соединительной ткани. факторы роста, тем самым способствуя образованию гранулемы и восстановлению тканей.

    2.2. Воспалительные и противовоспалительные цитокины

    В настоящее время все больше осознается, что иммунный ответ, помимо того, что он «атеропрогрессивный», может уравновешиваться «атеропротекторными» цитокинами. Например, ингибирование передачи сигналов TGF-β с помощью блокирующих антител ускоряет атеросклероз и индуцирует уязвимый фенотип бляшек у мышей. [29] В атеросклеротических бляшках сонных артерий человека повышенная экспрессия сигнального пути TGF-β была связана с более высоким содержанием коллагена и гладкомышечных клеток (SMC) и более стабильным фенотипом бляшек. [30]

    2.3. Хемокины и факторы роста

    Хемокины — это большое семейство небольших родственных цитокинов, которые регулируют перенос клеток лейкоцитов в области повреждения. На сегодняшний день идентифицировано 42 хемокина и 18 хемокиновых рецепторов. Хемокины были сгруппированы в четыре подсемейства: хемокины CXC, CC, CX3C и C. Ряд независимых исследований убедительно показал, что CCR5, рецептор тромбоцитарного хемокина RANTES / CCL5, вызывает провоспалительный иммунный ответ Th2-типа и поддерживает развитое образование атеросклеротических бляшек, тогда как его дефицит является атеропротекторным и придает свойства бляшки. стабильность — эффект, вероятно, присущий клеткам костного мозга.Поражения с дефицитом CCR5 показали заметное снижение экспрессии матриксной металлопротеиназы (MMP) -9 и увеличение накопления коллагена. [31] , [32]

    Экспрессия IL-8 и IL-6 также коррелировала с фенотипом уязвимых бляшек в образце атерэктомии сонной артерии человека. [33] Этот эффект, вероятно, опосредован локальной активацией периваскулярных тучных клеток, поскольку они увеличивают сосудистую утечку, вызывают кровоизлияние в бляшки, апоптоз макрофагов и инфильтрацию лейкоцитов через рецептор IL-8 CXCR2. [34] Примечательно, что плейотропный хемокиноподобный цитокин и фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) агониста CXCR2 активируются во время атеропрогрессии, в большом количестве присутствует в запущенных сложных поражениях и может индуцировать экспрессию MMP-9. [35] В этом контексте следует отметить, что экспрессия MIF в образцах атерэктомии сонной артерии человека была определена как один из самых мощных предикторов системных сердечно-сосудистых событий. [36] Другой важный медиатор, хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1 / CCL2), также экспрессируется в атеросклеротических поражениях, где он участвует в рекрутировании моноцитов. [37] Помимо своей важности в ангиогенезе, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) экспрессируется вместе со своими рецепторами в атеросклеротических бляшках, [38] и может способствовать прогрессированию бляшек и расширению уязвимого фенотипа после системного применения. [39] , [40]

    3. Тромбоциты

    Адгезия тромбоцитов в условиях высокого напряжения сдвига, как это происходит в стенозированных атеросклеротических артериях, является центральным фактором развития артериального тромбоза; поэтому необходим точный контроль адгезии тромбоцитов для поддержания текучести крови и предотвращения тромботических или геморрагических осложнений. [41] Помимо своей огромной роли в гемостазе и тромбозе, тромбоциты способствуют образованию, прогрессированию и обострению атеросклеротических бляшек за счет своих секреторных функций и являются важными модуляторами воспалительных и иммунных реакций, [42] но роль тромбоцитов и коагуляция в стабильности бляшки еще предстоит выяснить. [43] В частности, прогрессированию бляшек и воспалению способствуют отложение и синергетические функции хемокинов тромбоцитов, например.g., RANTES / CCL5, на поверхности артерии, вызывая остановку моноцитов и инфильтрацию макрофагов. Клинически повышенные уровни CCL5 в плазме специфически предсказывают рефрактерные симптомы и будущие события при нестабильной стенокардии. [44] Таким образом, тромбоциты и коагуляция, по-видимому, до сих пор недооценивали влияние на стабильность бляшек и последующие осложнения. Однако экспериментальные исследования убедительно подтверждают действенность противовоспалительных подходов к повышению стабильности бляшек.

    4.Эндотелиальная дисфункция

    В течение последних двух десятилетий накапливались доказательства, описывающие сосудистый эндотелий как активный эндокринный, паракринный и аутокринный орган, незаменимый для поддержания сосудистого гомеостаза. Измененный гомеостаз, вызванный различными стимулами, может вызывать локальные изменения или «эндотелиальную дисфункцию» антигемостатических свойств, сосудистого тонуса, повышенной адгезии лейкоцитов и повышенной продукции цитокинов и фактора роста. Дисфункциональное состояние эндотелия связано с повышенной проницаемостью частиц, таких как холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), и воспалением сосудистой стенки. [45] Основываясь только на этих двух процессах, можно предположить, что дисфункциональный эндотелий способствует развитию богатых липидами и воспаленных бляшек. Многие из этих изменений были приписаны влиянию биологических и физических факторов риска, таких как гиперхолестеринемия и напряжение сдвига, соответственно, что привело к изменению профиля экспрессии эндотелиальных генов. Это приводит к активации путей окислительного стресса, таких как никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидаза, эндогенной эндотелиновой системы и, что наиболее важно, к подавлению биодоступности оксида азота (NO).NO возникает в результате превращения L -аргинина в L -цитрулина в присутствии NADPH, реакции, катализируемой NO-синтазой (NOS), которая существует в виде трех изоформ. Анионы супероксида реагируют с NO с образованием пероксинитрита, который затем взаимодействует с тетрагидроптерином (Bh5), уменьшая его доступность в качестве кофактора для eNOS. В этих условиях eNOS больше не становится источником NO, а становится источником супероксид-анионов (так называемое «разобщение eNOS»). [46] Таким образом, стимуляция пути окислительного стресса приводит к самовоспроизводящемуся циклу истощения NO.Сердечно-сосудистые последствия этого процесса были хорошо установлены на экспериментальных моделях фармакологического ингибирования NO-синтазы, которые продемонстрировали усиление образования атеросклеротических бляшек. [47] Напротив, вмешательство, направленное на активацию пути NO, продемонстрировало ослабление процесса атеросклероза в предрасполагающей среде. [48]

    Популяционные исследования определили коронарную эндотелиальную дисфункцию как независимый предиктор серьезных неблагоприятных сердечных событий и отметили, что сохраненная эндотелиальная функция снижает риск будущих событий у пациентов с высокой бляшкой. [49] [51] Причинный аспект этой связи усиливается тем фактом, что острые триггеры сердечно-сосудистых событий в значительной степени связаны с эндотелиальной дисфункцией. Например, сердечно-сосудистые события имеют циркадную периодичность с пиком заболеваемости в ранние утренние часы. Интересно, что пациенты с ССЗ, страдающие острым коронарным синдромом (ОКС), демонстрируют потерю суточных вариаций эндотелий-зависимой вазодилатации, что может противодействовать потенциально неблагоприятным суточным колебаниям других биологических факторов. [52]

    В присутствии активированного и дисфункционального эндотелия активация и агрегация тромбоцитов усиливаются из-за снижения продукции NO, простациклина (PGI2) и, вероятно, эктоаденозинфосфатазы (АДФаза) / нуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы (NTPDase- 1) / CD39. [53] , [54] Высвобождение пептидов, таких как серотонин и тромбин, из активированных тромбоцитов приводит к дальнейшему сильному сужению сосудов и усиливает описанную динамику.Кроме того, острой тромботической окклюзии способствует сниженная продукция тканевого активатора плазминогена и тромбомодулина и повышенная продукция тканевого фактора дисфункциональным эндотелием. [55] , [56]

    В частности, в условиях сильной вазоконстрикции, силы сдвига в бляшке могут возрасти до такого уровня, что это вызовет заметное эндотелиальное повреждение с последующим отложением тромбоцитов и образованием тромба. [57] Отделению эндотелиальных клеток от богатой коллагеном IV базальной мембраны в этих областях способствует выработка коллагеназ типа IV (ММР-2 и ММР-9) активированными эндотелиальными клетками и воспалительными клетками. [58] , [59] Наконец, низкое и колебательное напряжение сдвига в нижележащей части атеросклеротической бляшки может вызвать апоптоз и отслоение эндотелиальных клеток с образованием тромба на стенке путем модуляции экспрессии α- / β-интегрина и активность каспазы-3. [60] , [61]

    5. Ангиогенез и нестабильность бляшек

    Развитие атеросклеротических бляшек связано с появлением и ростом vasa vasorum.У людей содержание микрососудов в бляшках увеличивается с прогрессированием бляшек и, вероятно, стимулируется гипоксией бляшек, передачей сигналов фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), реактивными формами кислорода (ROS) или другими воспалительными сигналами. [62] Наличие гипоксии бляшек в первую очередь определяется воспалением бляшек (повышением потребности в кислороде), в то время как влияние толщины бляшек (уменьшение поступления кислорода), по-видимому, является второстепенным фактором. Микрососуды бляшек незрелые и хрупкие, а нарушенная целостность эндотелия микрососудов, вероятно, приводит к кровоизлиянию внутри бляшек и повышенному риску разрыва бляшек. [63]

    Гистологическое обнаружение кровоизлияния внутри бляшки связано с разрывом бляшки. [64] Однако еще предстоит продемонстрировать, вызывает ли кровоизлияние внутри бляшки из новых сосудов разрыв бляшки или наоборот. Тем не менее адвентициальные микрососуды явно связаны с атеросклеротическим заболеванием и в настоящее время представляют собой единственный приемлемый вариант для изучения антиангиогенных вмешательств на животных моделях атеросклероза. Ингибирование ангиогенеза с использованием двух независимых ингибиторов ангиогенеза эндостатина и TNP-470 привело к ослаблению роста бляшек у мышей ароЕ — / — . [65] Было предложено использовать антиангиогенную терапию для стабилизации бляшек у людей. [66]

    6. Биомаркеры сердечно-сосудистого риска

    Хороший биомаркер должен быть специфичным для развития или прогрессирования заболевания, иметь высокую прогностическую ценность для событий и, по возможности, отражать успешное лечение. Атеросклероз — это многофакторное заболевание, поэтому одного биомаркера вряд ли хватит для достижения всех этих целей.Однако с доступными в настоящее время циркулирующими биомаркерами даже использование нескольких биомаркеров добавляет лишь умеренную прогностическую ценность к традиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    6.1. С-реактивный белок высокой чувствительности

    Большое количество литературы поддерживает идею о том, что воспаление [и, в частности, С-реактивный белок (СРБ)] играет ключевую роль во всех фазах атеросклероза, от образования жировых полосок до острой коронарной артерии. событие из-за разрыва уязвимой бляшки.Действительно, сосудистое воспаление вносит свой вклад в патогенез атеросклероза, а позднее в процессе болезни оно является основным фактором, определяющим ОКС. Доказано, что существуют различные воспалительные маркеры для прогнозирования сердечно-сосудистых событий. К ним относятся высокочувствительный СРБ (hs-CRP), простой нижестоящий маркер воспаления, который недавно стал основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. [67] Повышенные исходные концентрации hs-CRP связаны с риском атеросклеротических событий в общей популяции и обладают прогностической ценностью даже с точки зрения вторичной профилактики как у пациентов с хронической стабильной стенокардией, так и у пациентов с ОКС. [68] , [69] Если CRP является просто биомаркером или также причинно участвует в образовании бляшек, все еще обсуждается. [70] , [71]

    6.2. Хемокины и цитокины

    Хемокины и цитокины кажутся очень многообещающими мишенями, [72] , и есть также другие интересные сообщения в этом отношении, например, о тканевых металлопротеиназах, гомеостатических факторах и миелопероксидазе, [73] [75 ] , но все они все еще нуждаются в проверке и подтверждении.Учитывая эти результаты, существует острая необходимость в добавлении более конкретных и прогностических биомаркеров к установленным факторам риска для оптимизации прогнозирования риска. В настоящее время продолжаются исследования с использованием альтернативных источников для обнаружения биомаркеров прогрессирования атеросклеротического заболевания. Локальная атеросклеротическая бляшка считается источником биомаркеров для прогнозирования системных нежелательных явлений в будущем. [76]

    7. Стабилизация бляшек: клинические испытания, текущие методы лечения и перспективы на будущее

    Несколько терапевтических стратегий были протестированы для фармакологической стабилизации уязвимых бляшек, и некоторые из них вошли в действующие руководства по лечению. [77] Например, знакомое исследование лечения атеросклероза (FATS) продемонстрировало только очень умеренное снижение ангиографических стенозов у ​​пациентов, получавших ловастатин плюс колестипол, и у пациентов, рандомизированных на ниацин плюс колестипол, по сравнению с пациентами, получавшими стандартную помощь. [78] В отличие от этих ангиографических результатов, у пациентов, которым была назначена стратегия снижения уровня липидов, наблюдалось общее снижение событий сердечно-сосудистых заболеваний (смерть, ОИМ или ишемические события, требующие вмешательства) на 73% по сравнению с обычным уходом.Сходные данные были обнаружены в исследовании регрессии атеросклероза Св. Томаса (STAR), в котором пациенты получали холестирамин случайным образом. [79] На основании этих данных была выдвинута гипотеза, что гиполипидемическая терапия может стабилизировать артериосклеротические поражения и снизить вероятность разрыва бляшек, таким образом, например, снижая частоту ОИМ. Однако в отношении терапевтических стратегий для стабилизации таких поражений современные знания все еще ограничены.

    Статины представляют собой первичную терапию, используемую для уменьшения атеросклероза и сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, транзиторные ишемические атаки (ТИА), а также у пациентов, перенесших каротидную эндоартерэктомию. [80] Было показано, что статины стабилизируют атеросклеротические бляшки за счет снижения липидов бляшек и тромбогенности, улучшения эндотелиальной функции и их противовоспалительного действия. На сегодняшний день в двух исследованиях изучалось влияние терапии статинами на воспаление бляшек и стабильность бляшек. В первом исследовании пациенты получали правастатин или не получали лечения за три месяца до операции. Затем бляшки удаляли и анализировали на содержание липидов, воспалительных клеток и коллагена. Это исследование продемонстрировало, что пациенты, получавшие правастатин, демонстрировали значительно более высокое содержание коллагена и меньше воспалительных клеток, предполагая, что эти бляшки были более стабильными, чем бляшки от нелеченных пациентов. [81] В исследовании аторвастатина и тромбогенности атеросклеротической бляшки сонной артерии (ATROCAP) рандомизировались пациенты, которым соответствовали двухэтапные двусторонние каротидные эндатерэктомии с назначением аторвастатина или плацебо в течение 4–6 месяцев после первой процедуры. В этом исследовании бляшки после лечения у пациентов, получавших аторвастатин, показали тенденцию к уменьшению количества макрофагов и воспалительных клеток, чем бляшки, подвергшиеся предварительной обработке, тогда как у пациентов, получавших плацебо, изменений не наблюдалось. Кроме того, у пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалось меньшее содержание тканевого фактора в бляшках после лечения, что свидетельствует о дополнительных антитромботических эффектах аторвастатина.Однако многие из этих изменений не достигли значимости, скорее всего, из-за небольшого размера выборки и высокой внутри- и межиндивидуальной вариабельности. [82] Тем не менее, результаты этих двух исследований согласуются с экспериментальными данными о том, что статины, в дополнение к их гиполипидемическим свойствам, проявляют плейотропные противовоспалительные эффекты, которые могут способствовать стабилизации бляшек у пролеченных пациентов. [83]

    Такие механизмы могут сыграть роль в значительном сокращении случаев сердечно-сосудистых заболеваний в клинических испытаниях.В целом, иммуно- и истохимические исследования образцов после эндатерэктомии способствовали нашему пониманию стабилизации бляшек, но из-за небольшого числа пациентов и ограничений метода этот подход трудно доказать эффект стабилизации бляшек одним лекарством.

    В других исследованиях использовалось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) для инвазивной характеристики бляшек у пролеченных пациентов. Немецкое внутрисосудистое ультразвуковое исследование аторвастатина (GAIN) продемонстрировало, что гиперэхогенность бляшек значительно увеличилась у пациентов, получавших статины, через 12 месяцев по сравнению с обычным лечением. [84] Однако снижение роста бляшек и снижение гипоэхогенности под действием аторвастатина не достигло значимости, вероятно, из-за небольшого размера выборки. Используя виртуальную гистологию-внутрисосудистое ультразвуковое исследование (VH-IVUS), некоторые испытания показали, что терапия статинами может увеличивать объем фиброзной ткани, уменьшать липидное ядро ​​и увеличивать объем фибро-жировых бляшек, что снова указывает на то, что терапия статинами может стабилизировать атеросклеротические поражения. [85]

    Крупные испытания, оценивающие эффекты агрессивного снижения липидов с помощью статинов, показали положительный эффект на размер бляшек и частоту сердечно-сосудистых заболеваний.В исследовании REVERSAL агрессивное снижение липидов с помощью 80 мг аторвастатина в день снижало уровни hs-CRP и регрессировало атерому, как показано с помощью ВСУЗИ. [86] Подобные результаты были получены для различных статинов и были получены с помощью других методов, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) и ангиография. Более того, агрессивное снижение липидов показывает даже клиническую пользу при первичной профилактике при нормальном уровне холестерина: исследование JUPITER рандомизировало 17 802 здоровых субъекта с ХС ЛПНП менее 3.От 4 ммоль / л и hs-CRP от 2 мг / л до 20 мг розувастатина или плацебо. [67] Розувастатин значительно снизил частоту серьезных сердечно-сосудистых событий в этой группе низкого риска.

    ОКС является наиболее неотложным клиническим показанием для стабилизации зубного налета. В исследовании PROVE-IT 4 162 пациента с ОКС были рандомизированы в группы правастатина (40 мг в день) или аторвастатина (80 мг в день) и наблюдались в течение 24 месяцев. [87] Частота первичной конечной точки, состоящей из смерти, ОИМ, нестабильной стенокардии и реваскуляризации, снизилась на 16% в группе агрессивного лечения.

    Наибольшую пользу получили пациенты, у которых снизились уровни как LDL-C, так и hs-CRP. В исследовании ARMYDA-ACS рандомизировали 171 пациента с ОКС без подъема сегмента ST, получавших аторвастатин или плацебо перед чрескожным коронарным вмешательством. [88] Контрольное наблюдение через месяц выявило значительное снижение числа серьезных сердечно-сосудистых событий в группе, принимавшей статины. Эти исследования способствуют нашему пониманию положительного воздействия статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

    8. Варианты стратегии повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний

    Концепция факторов риска, представленная первыми исследователями Фрамингема в 1961 году, по сути, положила начало профилактической кардиологии.Факторы риска в настоящее время считаются предшественниками атеросклероза, уровни которых позволяют прогнозировать последующие сердечно-сосудистые события и являются мишенями для лечения. Текущий подход к скринингу риска сердечно-сосудистых заболеваний резюмируется в новейшей статье Бергера и соавторов. [27]

    В течение последних нескольких лет была проведена переоценка снижения риска среди населения в целом, и центральный вопрос без ответа таков: как можно идентифицировать людей, у которых в конечном итоге будут сердечно-сосудистые события, и снизить их риск? Не существует идеального или «золотого стандарта» уравнения риска для оценки, равно как и уравнения реакции на лекарства для лечения.

    Актуальные вопросы первичной профилактики ишемической болезни сердца включают длительный инкубационный период; методы оценки риска у населения; на основе населения против . индивидуальные подходы, основанные на оценке риска; роль и уточнение оценок глобальных факторов риска; выбор и достоинства нетрадиционных факторов риска; несколько панелей биомаркеров; методы визуализации при оценке и продолжающейся терапии; ценность расширенного тестирования липидов; веса, присвоенные традиционным факторам риска, пороговым значениям и целевым показателям лечения, особенно целевым показателям ХС-ЛПНП в руководящих принципах; использование статинов в первичной профилактике; причины низкой приверженности пациентов методам лечения, основанным на доказательствах; причины «клинической инерции» и несоблюдения врачом рекомендаций; а также этиологию, степень и минимизацию остаточного риска.В течение этого периода было внесено несколько предложений, основанных на моделях, предложениях и клинических протоколах, способствующих диалогу, перечисленных ниже с дополнительными комментариями.

    9. Антитромбоцитарная терапия

    Антитромбоцитарная терапия может стабилизировать уязвимого пациента за счет уменьшения количества местного тромбообразования, а также уменьшения воспаления сосудов. [89] Было показано, что аспирин эффективен для вторичной профилактики у пациентов с установленным атеросклеротическим сосудистым заболеванием.Из четырех обычно рекомендуемых терапий для вторичной профилактики (статин, аспирин, β-блокатор, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) комбинация статина и аспирина ассоциируется с наибольшим снижением смертности в анализе случай-контроль. Помимо аспирина, имеются также положительные данные о применении других антиагрегантов, таких как клопидогрель, прасугрел и тикагрелор. Исследование клопидогреля при нестабильной стенокардии для предотвращения рецидивов (CURE) показало значительное снижение частоты сердечно-сосудистых событий при добавлении клопидогреля к аспирину у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.Положительные эффекты прасугрела по сравнению с клопидогрелом (исследование TRITON), [90] и тикагрелором (исследование PLATO) [91] на сердечно-сосудистые заболевания были даже сильнее.

    10. Антигипертензивная терапия

    -адреноблокаторы снижают рецидивный ОИМ, внезапную сердечную смерть и общую смертность у пациентов с ОИМ в нескольких клинических испытаниях. [92] Они снижают частоту сердечных сокращений и скорость кровотока, что приводит к меньшему турбулентному потоку и меньшему напряжению стенок. Недавний объединенный анализ четырех исследований ВСУЗИ показал, что β-адреноблокаторы замедляют прогрессирование атеросклероза. [93]

    Ангиотензин II является провоспалительным цитокином и увеличивает выработку АФК. Было показано, что блокирование ангиотензина II снижает признаки воспаления у атеросклеротических животных. [94] Ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС) также улучшает функцию эндотелия. Клинические испытания, такие как исследования HOPE и ONTARGET, показали снижение коронарных событий непропорционально их снижению артериального давления, что подтверждает концепцию эффектов стабилизации бляшек. [95] , [96]

    11. Другие антиатеросклеротические методы лечения

    Терапевтический вариант снижения Х-ЛПНП и ЛПОНП при одновременном повышении холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) с использованием никотиновой кислоты недавно получил новый акцент, учитывая сильную обратную связь между риском сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем холестерина ЛПВП. [97] Ниацин снижает сердечно-сосудистые заболевания и прогрессирование атеросклероза. Идентификация рецептора никотиновой кислоты, сопряженного с G-белком, может дать представление о том, как это соединение приводит к благоприятному изменению HDL-C и к плейотропным противовоспалительным эффектам, и может обеспечить платформу для разработки молекул-кандидатов без побочных эффектов.Недавно два клинических испытания действительно показали, что у пациентов, получавших статины с низким уровнем ХС-ЛПВП, высокие дозы никотиновой кислоты с модифицированным высвобождением, по сравнению с плацебо, значительно снижали атеросклероз сонных артерий в течение 12 месяцев, [98] и что использование Ниацин с пролонгированным высвобождением вызывал значительную регрессию толщины интима-медиа сонной артерии в сочетании со статином, демонстрируя, что ниацин превосходит эзетимиб. [99]

    Было показано, что искусственные ЛПВП-подобные комплексы апоА1, особенно апоА1-Milano, уменьшают атеросклеротические бляшки. [100] Недавно крупное исследование Gruppo Italiano Studio sulla Sopravvivenza dall’Infarto – Prevenzione (GISSI-P) показало, что добавки омега-3 имеют дополнительный эффект на снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний. [101] Аналогичным образом агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), продемонстрировали стабилизирующие бляшки эффекты в нескольких исследованиях, хотя клинические данные противоречивы. [102] Изучено влияние антидиабетических тиазолидиндионов на стабильность бляшек.В одном исследовании пациенты, не страдающие диабетом, были рандомизированы для получения плацебо или розиглитазона в течение шести недель до каротидной эндатерэктомии, а после операции анализировались бляшки. Розиглитазон значительно снижал содержание CD4-положительных лимфоцитов, не влияя на количество макрофагов в бляшках. Однако активация макрофагов, по оценке окрашивания HLA-DR, была значительно снижена, что привело к увеличению содержания коллагена I типа, что свидетельствует о том, что лечение розиглитазоном может превращать нестабильные бляшки в более стабильные бляшки.Интересно, что наблюдаемые результаты не зависели от понижающих уровень глюкозы и липидомодифицирующих свойств этого препарата. [103] Однако крупные клинические испытания, например, исследование розиглитазона, оцениваемое по сердечным исходам и регуляции гликемии при диабете (РЕКОРД), не продемонстрировали снижения частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа, получавших розиглитазон, что ставит под сомнение общие результаты. Польза от таких стабилизирующих бляшек эффектов розиглитазона. [104]

    Новый подход к лечению воспаления бляшек заключается в нацеливании на активность липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 (Lp-PLA2), которая в первую очередь действует на окисленные LDL (Ox-LDL). [105] Ox-LDL в уязвимых бляшках, как известно, генерирует проатерогенные соединения, такие как лизофосфатидилхолин, и связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. Действительно, избирательное ингибирование Lp-PLA2 с помощью дарапладиба уменьшало развитие прогрессирующего коронарного атеросклероза у свиней с диабетом и гиперхолестеринемией, уменьшая содержание лизофосфатидилхолина, площадь ядра некроза и частоту поражений с нестабильным фенотипом. [106] Дарапладиб оказывает противовоспалительное действие, снижая экспрессию генов, связанных с функцией макрофагов и Т-клеток, таких как CCL5 и катепсин S.У пациентов, получавших лечение по высоким стандартам лечения, влияние дарапладиба на коронарный атеросклероз сравнивали с плацебо. В то время как размер ядра некроза как вторичный конечный результат и ключевой детерминант уязвимости бляшек продолжал увеличиваться у пациентов, получавших плацебо, этому препятствовало ингибирование Lp-PLA2 дарапладибом. [107] В качестве сопутствующей первичной конечной точки изменения количества и площади областей с высокой деформацией не различались в общем исследовании, но показали значительное снижение у пациентов, получавших дарапладиб.При отсутствии опасений по поводу безопасности дарапладиб может быть ценным вариантом для будущих исследований для определения благоприятного воздействия на сердечно-сосудистые заболевания.

    12. Текущие терапевтические стратегии

    Недавние исследования выявили сильную экспрессию различных матриксных металлопротеиназ (ММП) в атеросклеротических поражениях и их вклад в истончение фиброзной капсулы за счет разрушения внеклеточного матрикса. Этот процесс контролируется транскрипцией, обработкой ферментов, активацией ферментов и специфическим ингибированием тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП).Например, сверхэкспрессия ММР-9 в очагах поражения вызывает острое разрушение бляшек и способствует кровоизлиянию внутри бляшек в запущенных очагах поражения мышей ApoE — / — . [108] Таким образом, разработка лекарств, специфически нацеленных на пораженные ММП, а именно ММП-9, может быть ценным терапевтическим методом для предотвращения прогрессирования бляшек и стабилизации бляшек, склонных к разрыву.

    Мощный эластазный катепсин S, который локализуется совместно с участками деградации эластина в коронарных бляшках человека, также вовлечен в первичный атеросклероз, о чем свидетельствует уменьшение размера бляшек, интима-макрофаги и содержание липидов в катепсин-S-дефицитных ЛПНП — / — рецепторов липопротеинов низкой плотности) мышей. [109] Более того, бляшки в брахиоцефальных артериях мышей ApoE — / — с дефицитом катепсина S, получавших жир, показали меньшее количество разрывов и более стабильный фенотип бляшек. Используя биотинилированную форму его эндогенного ингибитора цистатина, активный катепсин S был обнаружен в бляшках, особенно в макрофагах плечевых областей. Помимо выявления роли катепсина S в образовании, дестабилизации и разрыве бляшек, эти исследования открывают интересный вариант терапевтического воздействия цистатинов.

    Высокоселективный подход к подавлению атерогенных и дестабилизирующих функций лиганда CCR5 CCL5 без клинически значимых побочных эффектов был недавно введен путем нарушения синергетического образования гетеромеров производных тромбоцитов хемокинов CCL5 и его партнера по взаимодействию CXCL4 с использованием подхода циклических пептидов. . [110] Обработка пептидом приводила к заметному ингибированию атеропрогрессии и содержания воспалительных клеток, а также, по-видимому, оказывала положительные эффекты на ишемию-реперфузию миокарда.Это соединение прошло обширные токсикологические испытания и в настоящее время проходит клинические испытания на сердечно-сосудистые заболевания. Хемокиноподобный фактор ингибитора миграции цитокинов (MIF) вовлечен в атеропрогрессию и образование нестабильных бляшек с экспрессией MMP-9 у мышей и людей. [35] Следовательно, ингибирование MIF биологическими препаратами, например пептидами, или низкомолекулярными антагонистами, нацеленными на его агонизм хемокинового рецептора CXCR2, как это разработано в настоящее время, может аналогичным образом подходить для опосредования регрессии атеросклероза и стабилизации прогрессирующих бляшек, как видно с моноклональным антителом на моделях мышей. [36] Очевидно, что проверка его эффективности, как и для других лекарств и кандидатов, потребует тщательного тестирования и соответствующих настроек клинических исследований, например, анализа коронарной атеромы с помощью ВСУЗИ.

    Хорошо известно, что адаптивный иммунитет регулирует степень проатерогенного воспаления и что Т-клетки могут влиять на стабильность атеросклеротических поражений. Иммунизация животных с гиперлипидемией препаратами ХС-ЛПНП или фрагментами апоВ-100 снижает атеросклероз, предполагая, что вакцинация может представлять собой полезную стратегию для предотвращения или модуляции заболевания. [111] , [112] Исследования, в которых применялись стратегии иммунизации с подкожными инъекциями ox-LDL или нативных LDL-C, показали снижение атеросклероза даже независимо от титров антител к окислительным неоэпитопам. Еще неизвестно, является ли oxLDL наиболее подходящим антигеном для вакцинации. Альтернативные варианты включают модифицированные альдегидом пептидные антигены апоВ-100, окисленные фосфолипидные антигены, белки теплового шока или другие антигены, такие как рецептор 2 VEGF.Было показано, что иммунные ответы, вызываемые перенесенными нагруженными антигеном дендритными клетками, направленными на антигены, представленные артериальными SMC, усугубляют атеросклероз. [113] Представляя антигены, такие как LDL-C, ox-LDL или производные пептиды в сосудистой стенке, дендритные клетки могут вызывать или поддерживать воспалительные Т-клеточные ответы, вызывающие атеросклероз. Примечательно, что стратегии вакцинации на основе дендритных клеток были успешными в других контекстах, таких как защита мышей от аутоиммунитета. [114] Эта стратегия может также применяться к лечению атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

    Таким образом, для стабилизации бляшек существуют убедительные клинические данные для статинов, а также положительные результаты для аспирина и других антиагрегантов, β-блокаторов и ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кроме того, есть некоторые клинические данные для агонистов PPAR, ниацина, омега-3 жирных кислот и некоторых препаратов, повышающих уровень ЛПВП, для стабилизации бляшек. Можно ожидать, что соединения, такие как ингибиторы белка-переносчика холестерина (CETP), будут дополнительно усовершенствованы, а другие, такие как ингибиторы PLA2, будут протестированы в более масштабных испытаниях.Появляются новые цели и стратегии, такие как вакцинация, которые требуют подтверждения, в то время как существующие лекарства, такие как ниацин, благодаря новым формулам и обобщенным данным, получат новое внимание.

    13. Выводы

    Альтернативы для улучшения профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, основанные на развивающихся концепциях, новых данных и пересмотренных целях, значительно изменились за последние годы. В первичной профилактике традиционные факторы риска, используемые в сочетании для генерации глобальных баллов, недостаточно хорошо предсказывают риск и не различают в достаточной степени тех, у кого будут сердечно-сосудистые события, и тех, у кого их не будет.Выбор наилучшего сочетания подходов к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время не может основываться на точных данных о конечных точках, а частично на доказательном синтезе с использованием индуктивных рассуждений.

    Даже несмотря на то, что первоначальное мнение о том, что профилактика была неэффективной с точки зрения затрат, теперь опровергнуто, [115] , по крайней мере, для сердечно-сосудистых заболеваний, был достигнут разочаровывающий прогресс в обеспечении успешной первичной профилактики на уровне населения. Для действительно эффективного снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний необходима первичная профилактика в качестве дополнения к стратегии высокого риска, традиционно предлагаемой отдельным пациентам.Уилкинс и Ллойд-Джонс [116] недвусмысленно заявляют, что существующая парадигма выявления лиц с высоким риском в одиночку никогда не сможет снизить бремя риска, даже без учета дальнейшего прогрессирования ожирения и диабета.

    Масштабы проблемы, повсеместное плохое состояние сердечно-сосудистой системы и ее важность, не были полностью оценены. Психосоциальным аспектам поведения при принятии и соблюдении первичной и вторичной профилактики уделяется больше внимания. [117] [124] Согласно одной модели убеждений в отношении здоровья, негативное поведение в отношении здоровья частично объясняется широко распространенной неспособностью людей принимать профилактические меры, когда болезнь протекает бессимптомно. [125] Часть сложной системы убеждений приводит к нереалистичному оптимизму уязвимости. [126] Во время оценки психология и неточность восприятия пациентом риска, а также факторы, приводящие к недооценке врачами риска пациента, являются значительными и не полностью изученными. [127] [130] Что касается оценки бремени риска сердечно-сосудистых заболеваний, пропасть между восприятием и реальностью сохраняется как для врачей, так и для пациентов в Северной Америке, Великобритании и Европе.

    Если ограничить научно обоснованное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний статинами, вопрос сводится к тому, какой сегмент населения будет иметь право на получение статинов или полипиллов. Последние данные свидетельствуют о том, что внимание к педиатрическим пациентам в период формирования привычек и наблюдение за подростками, а также за молодыми людьми должны возрасти.

    В Руководстве ACCF / AHA по оценке сердечно-сосудистого риска у бессимптомных взрослых 2010 г., [12] консенсус экспертов, подтверждена центральная роль глобальной оценки риска в оценке риска у всех взрослых. Точно так же всем пациентам был рекомендован семейный анамнез.

    Из всех биомаркеров вч-СРБ является наиболее изученным циркулирующим биомаркером и предоставляет информацию об активации вышележащих цитокинов, вызывающих воспаление. Высокие уровни hs-CRP связаны с эндотелиальной дисфункцией и предсказывают будущие сердечно-сосудистые события.Использование hs-CRP рекомендуется или допускается в руководствах для конкретных пациентов с промежуточным риском. [131] Недавняя работа предполагает, что повышение уровней hs-CRP предсказывает более высокое бремя коронарных бляшек, особенно смешанных кальцинированных артериальных бляшек, у бессимптомных лиц. [132] Повышение концентрации hs-CRP, по-видимому, связано с уязвимой бляшкой, что еще больше привлекает внимание к важной роли воспаления при атеросклерозе. [67]

    У пациентов с высоким риском агрессивное лечение для снижения факторов риска следует начинать рано и поддерживать в течение многих лет.Поскольку инкубационный период, а также признаки и симптомы атеросклероза охватывают десятилетия, рандомизированные испытания продолжительностью несколько лет дают мало информации об исходах лечения статинами за эти 40–60 лет. Розувастатин и аторвастатин в высоких дозах являются препаратами выбора, даже если исходный уровень ХС-ЛПНП не повышен. Розувастатин дает наибольшее снижение ХС-ЛПНП и улучшение апоА-I / апоВ с благоприятным профилем безопасности. Снижение текущих целевых значений ХС-ЛПНП, несомненно, усилит контроль над рисками и снизит частоту событий.Однако даже если бы все такие пациенты получали статины, сердечно-сосудистые события продолжались бы. Продолжаются поиски дополнительных методов снижения остаточного риска, включая использование не-HDL-C в качестве цели, повышение функциональных уровней HDL-C и анализ вычитаний LDL-C для получения клинически полезной информации. Недавние отрицательные испытания торцетрапиба, фибратов и ниацина с пролонгированным высвобождением значительны и в совокупности обескураживают. Тем не менее, полученные данные подтверждают суть этой статьи: интенсивное, безжалостное улучшение образа жизни и агрессивная статиновая терапия являются двумя столпами управления профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний. [133]

    Ссылки

    2. Hansson GK. Воспаление, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. N Engl J Med. 2005; 352: 1685–1695. [PubMed] [Google Scholar] 4. Фальк Э. Патогенез атеросклероза. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 7–12. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ван Ламмерен Г., Паттерсон А.Дж., Танниклифф Е.М. и др. Биомаркеры атеросклеротической бляшки: за горизонтом уязвимой бляшки. Curr Cardiol Rev.2011; 7: 22–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6.Роджер В.Л., Го А.С., Ллойд-Джонс Д.М. и др. Комитет по статистике Американской кардиологической ассоциации и подкомитет по статистике инсульта: обновление статистики сердечных заболеваний и инсульта-2011: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2011; 123: 18–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Fuster V, Mearns BM. Парадокс ССЗ — смертность и распространенность. Nat Rev Cardiol. 2009; 6: 669. [PubMed] [Google Scholar] 8. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA, et al. Прогнозирование будущего сердечно-сосудистых заболеваний в Соединенных Штатах: политическое заявление Американской кардиологической ассоциации.Тираж. 2011; 123: 933–944. [PubMed] [Google Scholar] 9. Nordestgaard BG, Adourian AS, Freiberg JJ, et al. Факторы риска инфаркта миокарда в ближайшем будущем у практически здоровых мужчин и женщин. Clin Chem. 2010. 56: 559–567. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бланкенберг С., Зеллер Т., Саарела О. и др. Проект MORGAM: вклад 30 биомаркеров в 10-летнюю оценку риска сердечно-сосудистых заболеваний в 2 когортах населения: проект биомаркеров MONICA, риска, генетики, архивирования и монографии (MORGAM). Тираж.2010; 121: 2388–2397. [PubMed] [Google Scholar] 11. Уолд, штат Нью-Джерси, Моррис, Дж. Оценка факторов риска как потенциальных скрининговых тестов: простой инструмент оценки. Arch Intern Med. 2011; 171: 286–291. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гренландия П., Альперт Дж. С., Беллер Г. А. и др. Руководство ACCF / AHA по оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний у бессимптомных взрослых, 2010 г.: Отчет Американского колледжа кардиологов / Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 50–103. [PubMed] [Google Scholar] 13.Manolio TA. Общегеномные ассоциативные исследования и оценка риска заболевания. N Engl J Med. 2010; 363: 166–176. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фальк Э., Шах П.К., Фустер В. Разрушение коронарной бляшки. Тираж. 1995. 92: 657–671. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фустер V, Морено П.Р., Фаяд З.А. и др. Атеротромбоз и зубной налет высокого риска, часть I: развивающиеся концепции. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 937–954. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фальк Э. Патогенез атеросклероза. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 7–12. [PubMed] [Google Scholar] 17.Sanz J, Fayad ZA. Визуализация атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Природа. 2008; 451: 953–957. [PubMed] [Google Scholar] 18. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE и др. Снижение липидов и регресс зубного налета. Новые взгляды на предотвращение разрушения бляшек и клинических проявлений ишемической болезни сердца. Тираж. 1993; 87: 1781–1791. [PubMed] [Google Scholar] 19. Амвросий JA. В поисках «уязвимой бляшки»: можно ли ее локализовать и станет ли когда-либо фокальная региональная терапия вариантом профилактики сердечных заболеваний? J Am Coll Cardiol.2008; 51: 1539–1542. [PubMed] [Google Scholar] 20. Fuster V, Fayad ZA, Moreno PR, et al. Атеротромбоз и бляшки высокого риска: часть II: подходы с помощью неинвазивной компьютерной томографии / магнитно-резонансной томографии. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1209–1218. [PubMed] [Google Scholar] 21. Мотояма С., Сараи М., Харигая Х. и др. Компьютерная томографическая ангиография — характеристика атеросклеротических бляшек, впоследствии приводящих к острому коронарному синдрому. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 49–57. [PubMed] [Google Scholar] 22.Саам Т., Хацуками Т.С., Такая Н. и др. Уязвимая атеросклеротическая бляшка или атеросклеротическая бляшка высокого риска: неинвазивная МРТ для характеристики и оценки. Радиология. 2007. 244: 64–77. [PubMed] [Google Scholar] 23. Радд Дж. Х., Нарула Дж., Штраус Х. В. и др. Визуализация воспаления атеросклеротической бляшки с помощью фтордезоксиглюкозы с помощью позитронно-эмиссионной томографии: готовы к прайм-тайму? J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 2527–2535. [PubMed] [Google Scholar] 24. Boekhorst BC, van Tilborg GA, Strijkers GJ, et al. Молекулярная МРТ при воспалении атеросклероза.Curr Cardiovasc Imaging Rep. 2012; 5: 60–68. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Ханссон Г.К., Либби П. Иммунный ответ при атеросклерозе: палка о двух концах. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 508–519. [PubMed] [Google Scholar] 26. Tedgui A, Mallat Z. Цитокины при атеросклерозе: патогенные и регуляторные пути. Physiol Rev.2006; 86: 515–581. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мартинес Ф.О., Сика А., Мантовани А. и др. Активация и поляризация макрофагов. Передний биоск. 2008; 13: 453–461. [PubMed] [Google Scholar] 28.Ньюби AC. Двойная роль матриксных металлопротеиназ (матриксинов) в утолщении интимы и разрыве атеросклеротической бляшки. Physiol Rev.2005; 85: 1–31. [PubMed] [Google Scholar] 29. Маллат З., Годжова А., Маркиоль-Фурниго С. и др. Ингибирование передачи сигналов трансформирующего фактора роста-β ускоряет атеросклероз и индуцирует нестабильный фенотип бляшек у мышей. Circ Res. 2001; 89: 930–934. [PubMed] [Google Scholar] 30. Чиполлоне Ф, Фазиа М, Минчоне Джи и др. Повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста-β1 как стабилизирующего фактора в атеросклеротических бляшках человека.Гладить. 2004. 35: 2253–2257. [PubMed] [Google Scholar] 31. Браунерсройтер В., Цернеке А., Арно С. и др. Дефицит CCR5, но не CCR1, снижает развитие индуцированного диетой атеросклероза у мышей. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2007. 27: 373–379. [PubMed] [Google Scholar] 32. Potteaux S, Combadière C, Esposito B и др. Роль CC-хемокинового рецептора 5 костного мозга в развитии атеросклероза у мышей с нокаутом рецепторов липопротеинов низкой плотности. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 1858–1863.[PubMed] [Google Scholar] 33. Ионита М.Г., Винк А., Дийке И.Е. и др. Высокие уровни миелоидного белка 14 в атеросклеротических бляшках человека коррелируют с характеристиками склонных к разрыву повреждений. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 1220–1227. [PubMed] [Google Scholar] 34. Bot I, de Jager SC, Zernecke A, et al. Периваскулярные тучные клетки способствуют атерогенезу и вызывают дестабилизацию бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Тираж. 2007. 115: 2516–2525. [PubMed] [Google Scholar] 35. Цернеке А., Бернхаген Дж., Вебер К.Фактор, препятствующий миграции макрофагов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Тираж. 2008. 117: 1594–1602. [PubMed] [Google Scholar] 36. де Клейн Д.П., Молл Флорида, Хеллингс В.Е. и др. Местные атеросклеротические бляшки являются источником прогностических биомаркеров неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 612–619. [PubMed] [Google Scholar] 37. Юля-Херттуала С., Липтон Б.А., Розенфельд М.Э. и др. Экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 в богатых макрофагами областях атеросклеротических поражений человека и кролика.Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 5252–5256. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Рутанен Дж., Леппянен П., Туомисто Т.Т. и др. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов D при атеросклеротических поражениях человека. Cardiovasc Res. 2003; 59: 971–979. [PubMed] [Google Scholar] 39. Рой Х., Бхардвадж С., Бабу М. и др. VEGF-A, VEGF-D, рецептор VEGF-1, рецептор VEGF-2, NF-κB и RAGE при атеросклеротических поражениях у кроликов с наследственной гиперлипидемией, страдающих диабетом Ватанабе. FASEB J. 2006; 20: 2159–2161. [PubMed] [Google Scholar] 40.Люцерна М., Зернеке А., де Нойер Р. и др. Фактор роста эндотелия сосудов-А вызывает разрастание бляшек у мышей с нокаутом ApoE, способствуя рекрутированию лейкоцитов de novo. Кровь. 2007; 109: 122–129. [PubMed] [Google Scholar] 41. Каплан З.С., Джексон СП. Роль тромбоцитов при атеротромбозе. Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol. 2011; 20: 51–61. [PubMed] [Google Scholar] 42. фон Хундельсхаузен П., Вебер С. Тромбоциты как иммунные клетки: преодоление воспаления и сердечно-сосудистых заболеваний. Circ Res. 2007; 100: 27-40.[PubMed] [Google Scholar] 43. Хо Ю., Шобер А., Форлоу С.Б. и др. Циркулирующие активированные тромбоциты обостряют атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Nat Med. 2003; 9: 61–67. [PubMed] [Google Scholar] 44. Kraaijeveld AO, de Jager SC, de Jager WJ, et al. Хемокиновый лиганд СС-5 (CCL5 / RANTES) и хемокиновый лиганд СС-18 (CCL18 / PARC) являются специфическими маркерами рефрактерной нестабильной стенокардии и временно повышаются во время тяжелых ишемических симптомов. Тираж. 2007; 116: 1931–1941. [PubMed] [Google Scholar] 45.Ронг Дж. Х., Рангасвами С., Шен Л. и др. Поражение артерии продуктами окисления холестерина вызывает дисфункцию эндотелия и накопление холестерина в стенках артерий. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 1885–1894. [PubMed] [Google Scholar] 46. Форстерманн У., Мюнцель Т. Эндотелиальная синтаза оксида азота при сосудистых заболеваниях: от чуда к угрозе. Тираж. 2006; 113: 1708–1714. [PubMed] [Google Scholar] 47. Нарус К., Шимицу К., Мурамацу М. и др. Длительное ингибирование синтеза NO способствует атеросклерозу гиперхолестеринемической грудной аорты кролика.PGh3 не способствует нарушению эндотелий-зависимой релаксации. Артериосклер тромб. 1994; 14: 746–752. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ван Б., Зингер А. Х., Цао П. С. и др. Пищевой аргинин предотвращает атерогенез в коронарной артерии кролика с гиперхолестеринемией. J Am Coll Cardiol. 1994; 23: 452–458. [PubMed] [Google Scholar] 49. Сувайди Дж. А., Хамасаки С., Хигано С. Т. и др. Долгосрочное наблюдение за пациентами с легкой ишемической болезнью сердца и эндотелиальной дисфункцией. Тираж. 2000; 101: 948–954.[PubMed] [Google Scholar] 50. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Прогностическое влияние коронарной вазодилататорной дисфункции на отдаленные неблагоприятные исходы ишемической болезни сердца. Тираж. 2000; 101: 1899–1906. [PubMed] [Google Scholar] 51. Halcox JP, Schenke WH, Zalos G и др. Прогностическое значение дисфункции эндотелия коронарных сосудов. Тираж. 2002; 106: 653–658. [PubMed] [Google Scholar] 52. Шоу Дж. А., Чин-Дастинг Дж. П., Кингвелл Б. А. и др. Суточные вариации эндотелий-зависимой вазодилатации не проявляются при ишемической болезни сердца.Тираж. 2001; 103: 806–812. [PubMed] [Google Scholar] 53. Шафер А., Алп Нью-Джерси, Кай С. и др. Снижение биодоступности NO в сосудах при диабете увеличивает активацию тромбоцитов in vivo. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 1720–1726. [PubMed] [Google Scholar] 54. Маркус А.Дж., Брукман М.Дж., Дрозопулос Дж. Х. и др. Роль CD39 (NTPDase-1) в тромборегуляции, церебропротекции и кардиозащите. Semin Thromb Hemost. 2005. 31: 234–246. [PubMed] [Google Scholar] 55. Хоффмайстер Х.М., Юр М., Руф-Леманн М. и др.Высвобождение активатора плазминогена эндотелиального типа при ишемической болезни сердца: временное снижение фибринолитического резерва эндотелия у пациентов с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда. J Am Coll Cardiol. 1998. 31: 547–551. [PubMed] [Google Scholar] 56. Миллер Д.Л., Ярон Р., Еллин М.Дж. Взаимодействия CD40L-CD40 регулируют тканевый фактор на поверхности эндотелиальных клеток и экспрессию тромбомодулина. J Leuk Biol. 1998. 63: 373–379. [PubMed] [Google Scholar] 57. Герц SD, Робертс WC. Гемодинамическая сила сдвига при разрыве атеросклеротических бляшек коронарных артерий.Am J Cardiol. 1990; 66: 1368–1372. [PubMed] [Google Scholar] 58. Белкхири А., Ричардс С., Уэйли М. и др. Повышенная экспрессия активированной матричной металлопротеиназы-2 эндотелиальными клетками человека после сублетального воздействия h3O2. Lab Invest. 1997; 77: 533–539. [PubMed] [Google Scholar] 59. Тараболетти Дж., Д’Аскенцо С., Барсотти П. и др. Выделение матриксных металлопротеиназ MMP-2, MMP-9 и MT1-MMP как компонентов, связанных с мембранными везикулами, эндотелиальными клетками. Am J Pathol. 2002; 160: 673–680. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60.Tricot O, Mallat Z, Heymes C и др. Связь между апоптозом эндотелиальных клеток и направлением кровотока в атеросклеротических бляшках человека. Тираж. 2000; 101: 2450–2453. [PubMed] [Google Scholar] 61. Суми Т., Ямасита А., Мацуда С. и др. Нарушение кровотока вызывает эрозивное повреждение неоинтимы, богатой гладкомышечными клетками, и способствует образованию тромба в бедренной артерии кролика. J Thromb Haemost. 2010; 8: 1394–1402. [PubMed] [Google Scholar] 62. Sluimer JC, Daemen MJ. Новая концепция атерогенеза: ангиогенез и гипоксия при атеросклерозе.J Pathol. 2009; 218: 7–29. [PubMed] [Google Scholar] 63. Sluimer JC, Kolodgie FD, Bijnens AP, et al. Тонкостенные микрососуды в коронарных атеросклеротических бляшках человека показывают неполные эндотелиальные соединения: значимость нарушенной структурной целостности для утечки микрососудов внутри бляшки. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 1517–1527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Вирмани Р., Колоджи Ф. Д., Берк А. П. и др. Развитие атеросклеротической бляшки и уязвимость к разрыву ангиогенеза как источника кровоизлияния в бляшку.Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 2054–2061. [PubMed] [Google Scholar] 65. Моултон К.С., Хеллер Э., Конердинг М.А. и др. Ингибиторы ангиогенеза эндостатин или TNP-470 снижают неоваскуляризацию интимы и рост бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Тираж. 1999; 99: 1726–1732. [PubMed] [Google Scholar] 66. Джейн Р.К., Финн А.В., Колодги Ф.Д. и др. Антиангиогенная терапия для нормализации сосудистой сети атеросклеротических бляшек: потенциальная стратегия стабилизации бляшек. Nat Clin Pract Cardiovasc Med.2007; 4: 491–502. [PubMed] [Google Scholar] 67. Ридкер П.М., Дэниэлсон Э., Фонсека Ф.А. и др. Исследовательская группа ЮПИТЕР. Розувастатин для предотвращения сосудистых событий у мужчин и женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка. N Engl J Med. 2008; 359: 2195–2207. [PubMed] [Google Scholar] 68. Калабро П., Голия Э, Йе Э. СРБ и риск атеросклеротических событий. Semin Immunopathol. 2009; 31: 79–94. [PubMed] [Google Scholar] 69. Сотрудничество с новыми факторами риска. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. Концентрация C-реактивного белка и риск ишемической болезни сердца, инсульта и смертности: метаанализ индивидуального участника.Ланцет. 2010; 375: 132–140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Трион А., депутат де Маат, Джукема Дж. У. и др. Отсутствует влияние C-реактивного белка на раннее развитие атеросклероза у трансгенных мышей с аполипопротеином E * 3-лейден / человеческий C-реактивный белок. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 1635–1640. [PubMed] [Google Scholar] 71. Бизоэндиал RJ, Kastelein JJ, Stroes ES. С-реактивный белок и атерогенез: от жировой полосы до клинического явления. Атеросклероз. 2007; 195: 10–18. [PubMed] [Google Scholar] 72.Kraaijeveld AO, de Jager SC, van Berkel TJ, et al. Хемокины и прогрессирование атеросклеротических бляшек: в сторону терапевтического воздействия? Curr Pharm Des. 2007; 13: 1039–1052. [PubMed] [Google Scholar] 73. Инокубо Й., Ханада Х., Ишизака Х. и др. Плазменные уровни матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 повышены в коронарном кровообращении у пациентов с острым коронарным синдромом. Am Heart J. 2001; 141: 211–217. [PubMed] [Google Scholar] 74. Кансе С.М., Парахулева М., Мюль Л. и др.Фактор VII-активирующая протеаза (FSAP): сосудистые функции и роль в атеросклерозе. Thromb Haemost. 2008. 99: 286–289. [PubMed] [Google Scholar] 75. Наруко Т., Фурукава А., Юноки К. и др. Повышенная экспрессия и уровни миелопероксидазы в плазме тесно связаны с наличием ангиографически определяемой сложной морфологии поражения при нестабильной стенокардии. Сердце. 2010; 96: 1716–1722. [PubMed] [Google Scholar] 76. Верховен Б.А., Велема Э., Шоневельд А.Х. и др. Атероэкспресс: дифференциальная экспрессия мРНК и белка атеросклеротическими бляшками в зависимости от сердечно-сосудистых событий и характеристик пациента.Eur J Epidemiol. 2004; 19: 1127–1133. [PubMed] [Google Scholar] 77. Амвросий JA, Мартинес EE. Новая парадигма стабилизации зубного налета. Тираж. 2002; 105: 2000–2004. [PubMed] [Google Scholar] 78. Браун Дж., Альберс Дж. Дж., Фишер Л. Д. и др. Регресс ишемической болезни сердца в результате интенсивной гиполипидемической терапии у мужчин с высоким уровнем аполипопротеина B. N Engl J Med. 1990; 323: 1289–1298. [PubMed] [Google Scholar] 79. Уоттс Г.Ф., Льюис Б., Брант Дж. Н. и др. Влияние гиполипидемической диеты или диеты с холестирамином на ишемическую болезнь сердца в ланцете исследования регрессии атеросклероза Сент-Томаса (STARS).1992; 339: 563–569. [PubMed] [Google Scholar] 80. Риччони Г. Статины и уменьшение толщины интима-медиа сонных артерий: современный обзор. Curr Med Chem. 2009; 16: 1799–1805. [PubMed] [Google Scholar] 81. Крисби М., Нордин-Фредрикссон Г., Шах П.К. и др. Лечение правастатином увеличивает содержание коллагена и снижает содержание липидов, воспаления, металлопротеиназ и гибели клеток в каротидных бляшках человека: последствия для стабилизации бляшек. Тираж. 2001; 103: 926–933. [PubMed] [Google Scholar] 82. Кортелларо М., Кофранческо Э., Арбустини Э. и др.Аторвастатин и тромбогенность атеросклеротической бляшки сонной артерии: исследование ATROCAP. Thromb Haemost. 2002; 88: 41–47. [PubMed] [Google Scholar] 83. Туомисто Т.Т., Лумивуори Х., Кансанен Э. и др. Симвастатин оказывает противовоспалительное действие на макрофаги за счет активации атеропротекторного фактора транскрипции, Kruppel-подобного фактора 2. Cardiovasc Res. 2008. 78: 175–184. [PubMed] [Google Scholar] 84. Schartl M, Bocksch W., Koschyk DH, et al. Использование внутрисосудистого ультразвука для сравнения эффектов различных стратегий гиполипидемической терапии на объем и состав бляшек у пациентов с ишемической болезнью сердца.Тираж. 2001; 104: 387–392. [PubMed] [Google Scholar] 85. Кавасаки М., Сано К., Окубо М. и др. Объемный количественный анализ тканевых характеристик коронарных бляшек после терапии статинами с использованием трехмерного интегрированного внутрисосудистого ультразвука с обратным рассеянием. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1946–1953. [PubMed] [Google Scholar] 86. Nissen SE. Влияние интенсивного снижения липидов на прогрессирование коронарного атеросклероза: доказательства ранней пользы от исследования «Обращение атеросклероза с помощью агрессивного снижения липидов» (REVERSAL).Am J Cardiol. 2005. 96: 61–68. [PubMed] [Google Scholar] 87. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH и др. Интенсивное и умеренное снижение липидов с помощью статинов после острых коронарных синдромов. N Engl J Med. 2004; 350: 1495–1504. [PubMed] [Google Scholar] 88. Патти Дж., Пассери В., Колонна Дж. И др. Предварительное лечение аторвастатином улучшает исходы у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших раннее чрескожное коронарное вмешательство: результаты рандомизированного исследования ARMYDA-ACS. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1272–1278.[PubMed] [Google Scholar] 89. Юсуф С., Чжао Ф., Мехта С.Р. и др. Эффекты клопидогреля в дополнение к аспирину у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST. N Engl J Med. 2001; 345: 494–502. [PubMed] [Google Scholar] 90. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Прасугрел в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами. N Engl J Med. 2007; 357: 2001–2005. [PubMed] [Google Scholar] 91. Валлентин Л., Беккер Р.К., Будай А. и др. Тикагрелор в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами.N Engl J Med. 2009; 361: 1045–1057. [PubMed] [Google Scholar] 92. Олссон Г., Ренквист Н., Сьегрен А. и др. Длительное лечение метопрололом после инфаркта миокарда: влияние на 3-летнюю смертность и заболеваемость. J Am Coll Cardiol. 1985; 5: 1428–1437. [PubMed] [Google Scholar] 93. Сипахи И., Тузку Э.М., Вольски К.Е. и др. Бета-адреноблокаторы и прогрессирование коронарного атеросклероза: объединенный анализ 4 исследований внутрисосудистого ультразвукового исследования. Ann Intern Med. 2007; 147: 10–18. [PubMed] [Google Scholar] 94. Дол Ф, Мартин Дж., Стэлс Б. и др.Антагонист рецептора AT1 ангиотензина ирбесартан снижает размер поражения, экспрессию хемокинов и накопление макрофагов у мышей с дефицитом аполипопротеина E. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 38: 395–405. [PubMed] [Google Scholar] 95. Юсуф С., Слейт П., Пог Дж и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла на сердечно-сосудистые события у пациентов из группы высокого риска. Исследователи оценочного исследования профилактики сердечных исходов. N Engl J Med. 2000; 342: 145–153. [PubMed] [Google Scholar] 96. Юсуф С., Тео К.К., Погу Дж. И др.Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых событий. N Engl J Med. 2008; 358: 1547–1559. [PubMed] [Google Scholar] 97. Дигби Дж. Э., Ли Дж. М., Чоудхури Р. П.. Никотиновая кислота и профилактика ишемической болезни сердца. Curr Opin Lipidol. 2009. 20: 321–326. [PubMed] [Google Scholar] 98. Ли Дж. М., Робсон М. Д., Ю. Л. М. и др. Влияние высоких доз никотиновой кислоты с модифицированным высвобождением на атеросклероз и функцию сосудов: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование магнитно-резонансной томографии. J Am Coll Cardiol.2009; 54: 1787–1794. [PubMed] [Google Scholar] 99. Тейлор А.Дж., Виллинес Т.К., Станек Э.Дж. и др. Ниацин или эзетимиб с пролонгированным высвобождением и поражение интимы-медиатора сонной артерии. N Engl J Med. 2009; 361: 2113–2122. [PubMed] [Google Scholar] 100. Шах П.К., Яно Дж., Рейес О. и др. Высокие дозы рекомбинантного аполипопротеина A-I (milano) мобилизуют холестерин в тканях и быстро снижают содержание липидов и макрофагов в бляшках у мышей с дефицитом аполипопротеина е. Возможные последствия для стабилизации острой бляшки. Тираж. 2001; 103: 3047–3050.[PubMed] [Google Scholar] 101. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico Пищевые добавки с n-3 полиненасыщенными жирными кислотами и витамином E после инфаркта миокарда: результаты исследования GISSI-Prevenzione. Ланцет. 1999; 354: 447–455. [PubMed] [Google Scholar] 102. Jandeleit-Dahm KA, Calkin A, Tikellis C, et al. Прямые антиатеросклеротические эффекты агонистов PPAR. Curr Opin Lipidol. 2009; 20: 24–29. [PubMed] [Google Scholar] 103. Мейснер Ф., Валчер Д., Гизард Ф. и др.Влияние лечения розиглитазоном на воспаление бляшек и содержание коллагена у пациентов, не страдающих диабетом: данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 845–850. [PubMed] [Google Scholar] 104. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Розиглитазон оценивался на сердечно-сосудистые исходы при комбинированной пероральной терапии диабетом 2 типа (РЕКОРД): многоцентровое рандомизированное открытое исследование. Ланцет. 2009; 373: 2125–2135. [PubMed] [Google Scholar] 105. Хаккинен Т., Луома Дж. С., Хилтунен М. О. и др.Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2, фактор активации тромбоцитов, ацетилгидролаза, экспрессируется макрофагами в атеросклеротических поражениях человека и кролика. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 2909–2917. [PubMed] [Google Scholar] 106. Виленски Р.Л., Ши Й., Молер Э.Р., 3-й и др. Ингибирование липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 снижает развитие сложных коронарных атеросклеротических бляшек. Nat Med. 2008. 14: 1059–1066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Серруйс П.В., Гарсия-Гарсия Х.М., Бусман П. и др.Влияние прямого ингибитора липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A (2) дарапладиба на коронарную атеросклеротическую бляшку человека. Тираж. 2008. 118: 1172–1182. [PubMed] [Google Scholar] 108. de Nooijer R, Verkleij CJ, von der Thüsen JH, et al. Поврежденная сверхэкспрессия матриксной металлопротеиназы-9 способствует внутрибляшечному кровоизлиянию в запущенных очагах поражения, но не на более ранних стадиях атерогенеза. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006. 26: 340–346. [PubMed] [Google Scholar] 109. Сухова Г.К., Чжан Ю., Пань Дж. Х. и др.Дефицит катепсина S снижает атеросклероз у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП. J Clin Invest. 2003; 111: 897–906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Коенен Р.Р., фон Хундельсхаузен П., Несмелова И.В. и др. Нарушение функционального взаимодействия между хемокинами тромбоцитов подавляет атеросклероз у мышей с гиперлипидемией. Nat Med. 2009; 15: 97–103. [PubMed] [Google Scholar] 111. Binder CJ, Chang MK, Shaw PX и др. Врожденный и приобретенный иммунитет при атерогенезе. Nat Med. 2002; 8: 1218–1226. [PubMed] [Google Scholar] 112.Нильссон Дж., Ханссон Г.К., Шах П.К. Иммуномодуляция атеросклероза: значение для разработки вакцины. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 18–28. [PubMed] [Google Scholar] 113. Людвиг Б., Фрейган С., Ягги М. и др. Связывание иммуноопосредованного артериального воспаления и холестерин-индуцированного атеросклероза на модели трансгенных мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12752–12757. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 114. Menges M, Rößner S, Voigtländer C и др. Повторные инъекции дендритных клеток, созревших с фактором некроза опухоли альфа, индуцируют антиген-специфическую защиту мышей от аутоиммунитета.J Exp Med. 2002; 195: 15–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 115. Maciosek MV, Coffield AB, Flottemesch TJ, et al. Более широкое использование профилактических услуг в системе здравоохранения США может спасти жизни с небольшими затратами или бесплатно. Health Aff (Миллвуд) 2010; 29: 1656–1660. [PubMed] [Google Scholar] 116. Уилсон JT, Ллойд-Джонс DM. Биомаркеры для прогнозирования клинического риска ишемической болезни сердца: критическая оценка. Ранее Cardiol. 2010. 13: 160–165. [PubMed] [Google Scholar] 117. Катч Х, Мид Х. Роль самоэффективности в самоуправлении сердечно-сосудистыми заболеваниями: обзор эффективных программ.Терпеливый интеллект. 2010; 2: 33–44. [Google Scholar] 118. Босуорт HB. Вызовы и стратегии повышения уровня грамотности и компетентности пациентов в области здравоохранения. Терпеливый интеллект. 2010; 2: 19–25. [Google Scholar] 119. McNeal TM, Colbert CY, Cable C и др. Внимание пациентов и понимание предупреждений о побочных реакциях на лекарства. Терпеливый интеллект. 2010; 2: 59–68. [Google Scholar] 121. Моска Л., Мочари-Гринбергер Х., Долор Р.Дж. и др. Двенадцатилетнее наблюдение за осведомленностью американских женщин о риске сердечно-сосудистых заболеваний и препятствиях для здоровья сердца.Результаты Circ Cardiovasc Qual. 2010; 3: 120–127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 122. Панчоли А.М., Бродерик Дж., Котари Р. и др. Общественное восприятие предупреждающих знаков об инсульте и знание потенциальных факторов риска. ДЖАМА. 1998; 279: 1288–1292. [PubMed] [Google Scholar] 123. Ричи Дж. Э., Гершович Ф, Норфор Дж. Б. Убеждения «синих воротничков» относительно поведения, связанного с риском коронарных заболеваний. Health Education Res. 1994; 9: 95–103. [Google Scholar] 124. Norcross JC, Krebs PM, Prochaska JO. Этапы изменения. J Clin Psychol.2011; 67: 143–154. [PubMed] [Google Scholar] 125. Янц Н.К., Беккер М.Х. Модель веры в здоровье: десятилетие спустя. Health Education Q. 1984; 11: 1–47. [PubMed] [Google Scholar] 126. Вайнштейн Н.Д. Нереалистичный оптимизм по поводу предрасположенности к проблемам со здоровьем: выводы из выборки в масштабе всего сообщества. J Behav Med. 1987; 10: 481–500. [PubMed] [Google Scholar] 127. Де Конинг Дж. С., Клазинга Н. С., Коудстал П. Дж. И др. Качество помощи при профилактике инсульта: результаты аудиторского исследования среди врачей общей практики. Предыдущая Мед. 2004. 38: 129–136.[PubMed] [Google Scholar] 128. Де Мюльдер Р., Лорант В., Паулюс Д. и др. Препятствия к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в общей практике. Acta Cardiol. 2004. 59: 119–125. [PubMed] [Google Scholar] 129. Eaton CB, Galliher JM, McBride PE и др. Знания, убеждения и практики семейного врача в отношении гиперлипидемии: опрос Национальной исследовательской сети (NRN). J Am Board Fam Med. 2006; 19: 46–53. [PubMed] [Google Scholar] 130. Грэм И.М., Стюарт М., Хертог М.Г. Факторы, препятствующие внедрению рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: результаты исследования, проведенного Европейским обществом кардиологов.Eur J Cardiovasc Назад Rehabil. 2006; 13: 839–845. [PubMed] [Google Scholar] 131. Конес Р. Розувастатин, воспаление, С-реактивный белок, ЮПИТЕР и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — перспектива. Drug Des Devel Ther. 2010; 4: 383–413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 132. Рубин Дж., Чанг Х.-Дж., Насир К. и др. Связь между высокочувствительным C-реактивным белком и подтипами коронарных бляшек, оцененная с помощью 64-срезовой коронарной компьютерной томографии ангиографии в бессимптомной популяции.Circ Cardiovasc Imaging. 2011; 4: 201–209. [PubMed] [Google Scholar] 133. Риччони Г. Комплексный контроль артериальной гипертензии, дислипидемии и атеросклероза сонных артерий в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний. Exp Rev Card Ther. 2007. 5: 371–374. [PubMed] [Google Scholar]

    от биологии к фармакологическому лечению

    J Geriatr Cardiol. 2012 сен; 9 (3): 305–317.

    Грациано Риччони

    1 Отделение кардиологии, Больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Виа Изонцо 71043 Манфредония (ФГ), Италия

    Валериана Сблендорио

    2 Отделение общей хирургии и хирургического профиля Университета Медицинская школа Реджо-Эмилии, хирургическая клиника, Via Università, 41121 Модена, Италия

    1 Кардиологическое отделение, больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Via Isonzo 71043 Манфредония (FG), Италия

    2 Отделение общей хирургии и Хирургические специальности, Медицинская школа Университета Модены и Реджио-Эмилия, Хирургическая клиника, Via Università, 41121 Модена, Италия

    Для корреспонденции: Грациано Риччони, доктор медицины, доктор медицинских наук, кардиологическое отделение, больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Via Isonzo, 71043 Манфредония (ФГ), Италия.Электронная почта: [email protected]

    Получено 13 февраля 2012 г .; Пересмотрено 23 мая 2012 г .; Принято 1 июня 2012 г.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями непортированной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 3.0, которая позволяет читателям изменять, преобразовывать или дополнять статью, а затем распространять полученную работу. под той же или аналогичной лицензией. Ссылка на произведение должна быть указана на автора, и коммерческое использование без специального разрешения не допускается.

    Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

    Abstract

    Недавний всплеск сердечно-сосудистого риска прокатился по всему миру. Первичная профилактика — предпочтительный метод снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение распространенности ожирения является наиболее неотложным и плейотропным вопросом, поскольку влияет на артериальное давление, липидный профиль, метаболизм глюкозы, воспаление и прогрессирование атеротромботических заболеваний. Учитывая существующие препятствия, успех первичной профилактики остается неопределенным.В то же время последствия промедления и бездействия неизбежно будут катастрофическими, и чувство безотлагательности будет усиливаться. Патологические и эпидемиологические данные подтверждают, что атеросклероз начинается в раннем детстве и постепенно и неумолимо прогрессирует на протяжении всей жизни. Факторы риска в детстве аналогичны факторам риска у взрослых и отслеживаются между этапами жизни. При наличии показаний агрессивное лечение следует начинать при первых показаниях и продолжать в течение многих лет. Для пациентов с промежуточным риском в соответствии с глобальными оценками риска для дальнейшей стратификации доступны С-реактивный белок, кальций коронарной артерии и толщина интима-медиа сонной артерии.Использование статинов для первичной профилактики рекомендуется руководящими принципами, они широко распространены, но по-прежнему не назначаются. Статины — это не имеющее аналогов, основанное на фактических данных, основное оружие для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Даже при достижении целевых показателей холестерина липопротеинов низкой плотности более половины пациентов продолжают иметь прогрессирование заболевания и клинические проявления. Хотя клинические данные являются неполными, изменение или повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови продолжается. Цель этого обзора — привлечь внимание к ключевым аспектам уязвимых бляшек с точки зрения их патогенеза и лечения.

    Ключевые слова: Атеросклероз, Ишемическая болезнь сердца, Статины, Метаболический синдром, Толщина интимы-медиа сонных артерий, Гипертония

    1. Введение

    Атеросклероз — это хроническая воспалительная реакция сосудистой стенки в ответ на дислипидемию и эндотелиальный дистресс, воспалительное рекрутирование лейкоцитов и активация резидентных сосудистых клеток. [1] Хроническое воспаление сосудистой стенки артерии, приводящее к развитию мультифокальной бляшки. [2] , [3] Большинство бляшек остаются бессимптомными (субклиническое заболевание), некоторые становятся обструктивными (стабильная стенокардия), но некоторые становятся склонными к тромбозу (уязвимыми) и приводят к атеротромботическим явлениям, таким как острый инфаркт миокарда. (AMI), [3] инсульт [4] и ишемия нижних конечностей. [5]

    Атеротромботическое сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) является ведущей причиной смерти и инвалидности не только в богатых странах, но и во всем мире и, как таковое, оказывает большое влияние на экономику и общественное здравоохранение. [6] Смертность от атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний резко снизилась за последние десятилетия, а длительная выживаемость с хроническим заболеванием объясняет, почему распространенность, бремя и стоимость этого заболевания остаются высокими. [7] , [8]

    Из-за бремени сердечно-сосудистых заболеваний требуется идентификация пациентов с риском сердечно-сосудистых событий. Биомаркеры сыворотки, касающиеся уязвимой бляшки, содержат важную прогностическую информацию для будущих сердечно-сосудистых событий, в том числе на территориях сосудистого дерева. [5] Новые циркулирующие биомаркеры могут предоставить дополнительную прогностическую информацию, [9] , [10] , но их клиническое применение еще предстоит установить. [11] , [12] Несмотря на большие надежды, генетическое тестирование на «предрасположенность» еще не доказало свою полезность для стратификации риска в клинической практике. [13]

    Альтернативной стратегией потенциально большего воздействия может быть оценка субклинического (бессимптомного) атеросклероза, как предложено в последних рекомендациях, и, в частности, выявление активности заболевания и бляшек «уязвимого» типа высокого риска. [5] , [14] [16] Такие поражения чаще всего скрыты в стенке артерии и не диагностируются, пока не становится слишком поздно. [17]

    Концепция стабилизации бляшек была введена несколько лет назад, чтобы объяснить, как можно уменьшить острые коронарные события с помощью гиполипидемической терапии без сопутствующего регресса коронарного атеросклероза, оцениваемого с помощью ангиографии. [18] В настоящее время хорошо известно, что риск тромбоза в большей степени зависит от состава бляшки, чем от степени обструкции просвета, наблюдаемой при ангиографии.Однако еще предстоит доказать, удастся ли проспективно обнаружить бляшки с риском тромбоза, направить терапию на эти поражения и в конечном итоге снизить риск клинических событий. [19]

    В последние годы исследования с использованием передовых технологий визуализации позволили понять развитие атеросклеротической бляшки и ее прогрессирование до уязвимой бляшки и разрыва как причины острого атеротромбоза, ведущего к ОИМ или инсульту. [20] [23] Воспалительную активность можно оценить на суб (клеточном) уровне с помощью in vivo молекулярной магнитно-резонансной томографии (МРТ).Недавний прогресс в области молекулярной МРТ с контрастным усилением для визуализации воспаления атеросклеротических бляшек с использованием различных контрастных агентов был достигнут. Передача этой молекулярной информации МРТ в клинику важна для разработки новых диагностических инструментов и потенциальных методов лечения. [24]

    2. Воспаление

    Атеросклероз — это воспалительное заболевание, при котором воспалительная активность не ограничивается только несколькими атеросклеротическими поражениями, но присутствует в большей или меньшей степени во всех таких поражениях по всему сосудистому дереву.Напротив, уязвимые бляшки относительно редки, и воспаление может играть причинную роль в разрыве бляшки, только если оно расположено внутри тонкого фиброзного колпачка, то есть микроструктура бляшки должна быть допустимой для разрыва. Таким образом, хотя воспаление бляшек может быть полезным в качестве маркера активности заболевания, оно, вероятно, не может использоваться в качестве автономного маркера уязвимости бляшек.

    2.1. Воспалительные клетки в атеросклеротических поражениях

    Фиброзные капсулы уязвимых бляшек содержат большое количество лейкоцитов, полученных из крови, включая моноциты, макрофаги и Т-лимфоциты.Из Т-клеток наиболее заметными являются CD4 + Т-хелперные (Th) лимфоциты. [25] Первоначально присутствующие в основном состоянии Th0, после взаимодействия с Т-клеточным рецептором наивные Т-клетки могут дифференцироваться в клетки Th2, которые секретируют и отвечают на интерферон-γ (IFN-γ) или на клетки Th3, которые секретируют интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин 10 (IL-10) и интерлейкин 13 (IL-13) и отвечают на них. Интересно, что IFN-γ блокирует дифференцировку Th3, в то время как IL-4 блокирует дифференцировку Th2, поэтому существует тенденция к поляризации Т-хелперного ответа. [26] Напротив, несколько популяций регуляторных Т-клеток (Treg) и их характерных цитокинов, включая IL-10 и трансформирующий фактор роста (TGF) -β, последовательно снижают атеросклероз и способствуют стабильной морфологии бляшек. Таким образом, иммуномодуляция, направленная на изменение среды Т-хелперных клеток и стимулирование Treg, кажется привлекательной возможностью. Т-клетки способствуют уязвимости бляшек на местном уровне за счет своего воздействия на макрофаги и макрофаги пенистых клеток, которые в конечном итоге в основном происходят из моноцитов крови.Классическая активация провоспалительными цитокинами, включая IFN-γ, усиливает продукцию провоспалительных медиаторов, антигенов, связанных с MHC-II, и внеклеточных протеаз, тем самым способствуя воспалению и разрушению тканей. [27] , [28] Напротив, альтернативная активация макрофагов с помощью IL-4 или IL-13 подавляет выработку провоспалительных цитокинов, антигенов и протеаз, связанных с MHC-II, и увеличивает секрецию соединительной ткани. факторы роста, тем самым способствуя образованию гранулемы и восстановлению тканей.

    2.2. Воспалительные и противовоспалительные цитокины

    В настоящее время все больше осознается, что иммунный ответ, помимо того, что он «атеропрогрессивный», может уравновешиваться «атеропротекторными» цитокинами. Например, ингибирование передачи сигналов TGF-β с помощью блокирующих антител ускоряет атеросклероз и индуцирует уязвимый фенотип бляшек у мышей. [29] В атеросклеротических бляшках сонных артерий человека повышенная экспрессия сигнального пути TGF-β была связана с более высоким содержанием коллагена и гладкомышечных клеток (SMC) и более стабильным фенотипом бляшек. [30]

    2.3. Хемокины и факторы роста

    Хемокины — это большое семейство небольших родственных цитокинов, которые регулируют перенос клеток лейкоцитов в области повреждения. На сегодняшний день идентифицировано 42 хемокина и 18 хемокиновых рецепторов. Хемокины были сгруппированы в четыре подсемейства: хемокины CXC, CC, CX3C и C. Ряд независимых исследований убедительно показал, что CCR5, рецептор тромбоцитарного хемокина RANTES / CCL5, вызывает провоспалительный иммунный ответ Th2-типа и поддерживает развитое образование атеросклеротических бляшек, тогда как его дефицит является атеропротекторным и придает свойства бляшки. стабильность — эффект, вероятно, присущий клеткам костного мозга.Поражения с дефицитом CCR5 показали заметное снижение экспрессии матриксной металлопротеиназы (MMP) -9 и увеличение накопления коллагена. [31] , [32]

    Экспрессия IL-8 и IL-6 также коррелировала с фенотипом уязвимых бляшек в образце атерэктомии сонной артерии человека. [33] Этот эффект, вероятно, опосредован локальной активацией периваскулярных тучных клеток, поскольку они увеличивают сосудистую утечку, вызывают кровоизлияние в бляшки, апоптоз макрофагов и инфильтрацию лейкоцитов через рецептор IL-8 CXCR2. [34] Примечательно, что плейотропный хемокиноподобный цитокин и фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) агониста CXCR2 активируются во время атеропрогрессии, в большом количестве присутствует в запущенных сложных поражениях и может индуцировать экспрессию MMP-9. [35] В этом контексте следует отметить, что экспрессия MIF в образцах атерэктомии сонной артерии человека была определена как один из самых мощных предикторов системных сердечно-сосудистых событий. [36] Другой важный медиатор, хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1 / CCL2), также экспрессируется в атеросклеротических поражениях, где он участвует в рекрутировании моноцитов. [37] Помимо своей важности в ангиогенезе, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) экспрессируется вместе со своими рецепторами в атеросклеротических бляшках, [38] и может способствовать прогрессированию бляшек и расширению уязвимого фенотипа после системного применения. [39] , [40]

    3. Тромбоциты

    Адгезия тромбоцитов в условиях высокого напряжения сдвига, как это происходит в стенозированных атеросклеротических артериях, является центральным фактором развития артериального тромбоза; поэтому необходим точный контроль адгезии тромбоцитов для поддержания текучести крови и предотвращения тромботических или геморрагических осложнений. [41] Помимо своей огромной роли в гемостазе и тромбозе, тромбоциты способствуют образованию, прогрессированию и обострению атеросклеротических бляшек за счет своих секреторных функций и являются важными модуляторами воспалительных и иммунных реакций, [42] но роль тромбоцитов и коагуляция в стабильности бляшки еще предстоит выяснить. [43] В частности, прогрессированию бляшек и воспалению способствуют отложение и синергетические функции хемокинов тромбоцитов, например.g., RANTES / CCL5, на поверхности артерии, вызывая остановку моноцитов и инфильтрацию макрофагов. Клинически повышенные уровни CCL5 в плазме специфически предсказывают рефрактерные симптомы и будущие события при нестабильной стенокардии. [44] Таким образом, тромбоциты и коагуляция, по-видимому, до сих пор недооценивали влияние на стабильность бляшек и последующие осложнения. Однако экспериментальные исследования убедительно подтверждают действенность противовоспалительных подходов к повышению стабильности бляшек.

    4.Эндотелиальная дисфункция

    В течение последних двух десятилетий накапливались доказательства, описывающие сосудистый эндотелий как активный эндокринный, паракринный и аутокринный орган, незаменимый для поддержания сосудистого гомеостаза. Измененный гомеостаз, вызванный различными стимулами, может вызывать локальные изменения или «эндотелиальную дисфункцию» антигемостатических свойств, сосудистого тонуса, повышенной адгезии лейкоцитов и повышенной продукции цитокинов и фактора роста. Дисфункциональное состояние эндотелия связано с повышенной проницаемостью частиц, таких как холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), и воспалением сосудистой стенки. [45] Основываясь только на этих двух процессах, можно предположить, что дисфункциональный эндотелий способствует развитию богатых липидами и воспаленных бляшек. Многие из этих изменений были приписаны влиянию биологических и физических факторов риска, таких как гиперхолестеринемия и напряжение сдвига, соответственно, что привело к изменению профиля экспрессии эндотелиальных генов. Это приводит к активации путей окислительного стресса, таких как никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидаза, эндогенной эндотелиновой системы и, что наиболее важно, к подавлению биодоступности оксида азота (NO).NO возникает в результате превращения L -аргинина в L -цитрулина в присутствии NADPH, реакции, катализируемой NO-синтазой (NOS), которая существует в виде трех изоформ. Анионы супероксида реагируют с NO с образованием пероксинитрита, который затем взаимодействует с тетрагидроптерином (Bh5), уменьшая его доступность в качестве кофактора для eNOS. В этих условиях eNOS больше не становится источником NO, а становится источником супероксид-анионов (так называемое «разобщение eNOS»). [46] Таким образом, стимуляция пути окислительного стресса приводит к самовоспроизводящемуся циклу истощения NO.Сердечно-сосудистые последствия этого процесса были хорошо установлены на экспериментальных моделях фармакологического ингибирования NO-синтазы, которые продемонстрировали усиление образования атеросклеротических бляшек. [47] Напротив, вмешательство, направленное на активацию пути NO, продемонстрировало ослабление процесса атеросклероза в предрасполагающей среде. [48]

    Популяционные исследования определили коронарную эндотелиальную дисфункцию как независимый предиктор серьезных неблагоприятных сердечных событий и отметили, что сохраненная эндотелиальная функция снижает риск будущих событий у пациентов с высокой бляшкой. [49] [51] Причинный аспект этой связи усиливается тем фактом, что острые триггеры сердечно-сосудистых событий в значительной степени связаны с эндотелиальной дисфункцией. Например, сердечно-сосудистые события имеют циркадную периодичность с пиком заболеваемости в ранние утренние часы. Интересно, что пациенты с ССЗ, страдающие острым коронарным синдромом (ОКС), демонстрируют потерю суточных вариаций эндотелий-зависимой вазодилатации, что может противодействовать потенциально неблагоприятным суточным колебаниям других биологических факторов. [52]

    В присутствии активированного и дисфункционального эндотелия активация и агрегация тромбоцитов усиливаются из-за снижения продукции NO, простациклина (PGI2) и, вероятно, эктоаденозинфосфатазы (АДФаза) / нуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы (NTPDase- 1) / CD39. [53] , [54] Высвобождение пептидов, таких как серотонин и тромбин, из активированных тромбоцитов приводит к дальнейшему сильному сужению сосудов и усиливает описанную динамику.Кроме того, острой тромботической окклюзии способствует сниженная продукция тканевого активатора плазминогена и тромбомодулина и повышенная продукция тканевого фактора дисфункциональным эндотелием. [55] , [56]

    В частности, в условиях сильной вазоконстрикции, силы сдвига в бляшке могут возрасти до такого уровня, что это вызовет заметное эндотелиальное повреждение с последующим отложением тромбоцитов и образованием тромба. [57] Отделению эндотелиальных клеток от богатой коллагеном IV базальной мембраны в этих областях способствует выработка коллагеназ типа IV (ММР-2 и ММР-9) активированными эндотелиальными клетками и воспалительными клетками. [58] , [59] Наконец, низкое и колебательное напряжение сдвига в нижележащей части атеросклеротической бляшки может вызвать апоптоз и отслоение эндотелиальных клеток с образованием тромба на стенке путем модуляции экспрессии α- / β-интегрина и активность каспазы-3. [60] , [61]

    5. Ангиогенез и нестабильность бляшек

    Развитие атеросклеротических бляшек связано с появлением и ростом vasa vasorum.У людей содержание микрососудов в бляшках увеличивается с прогрессированием бляшек и, вероятно, стимулируется гипоксией бляшек, передачей сигналов фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), реактивными формами кислорода (ROS) или другими воспалительными сигналами. [62] Наличие гипоксии бляшек в первую очередь определяется воспалением бляшек (повышением потребности в кислороде), в то время как влияние толщины бляшек (уменьшение поступления кислорода), по-видимому, является второстепенным фактором. Микрососуды бляшек незрелые и хрупкие, а нарушенная целостность эндотелия микрососудов, вероятно, приводит к кровоизлиянию внутри бляшек и повышенному риску разрыва бляшек. [63]

    Гистологическое обнаружение кровоизлияния внутри бляшки связано с разрывом бляшки. [64] Однако еще предстоит продемонстрировать, вызывает ли кровоизлияние внутри бляшки из новых сосудов разрыв бляшки или наоборот. Тем не менее адвентициальные микрососуды явно связаны с атеросклеротическим заболеванием и в настоящее время представляют собой единственный приемлемый вариант для изучения антиангиогенных вмешательств на животных моделях атеросклероза. Ингибирование ангиогенеза с использованием двух независимых ингибиторов ангиогенеза эндостатина и TNP-470 привело к ослаблению роста бляшек у мышей ароЕ — / — . [65] Было предложено использовать антиангиогенную терапию для стабилизации бляшек у людей. [66]

    6. Биомаркеры сердечно-сосудистого риска

    Хороший биомаркер должен быть специфичным для развития или прогрессирования заболевания, иметь высокую прогностическую ценность для событий и, по возможности, отражать успешное лечение. Атеросклероз — это многофакторное заболевание, поэтому одного биомаркера вряд ли хватит для достижения всех этих целей.Однако с доступными в настоящее время циркулирующими биомаркерами даже использование нескольких биомаркеров добавляет лишь умеренную прогностическую ценность к традиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    6.1. С-реактивный белок высокой чувствительности

    Большое количество литературы поддерживает идею о том, что воспаление [и, в частности, С-реактивный белок (СРБ)] играет ключевую роль во всех фазах атеросклероза, от образования жировых полосок до острой коронарной артерии. событие из-за разрыва уязвимой бляшки.Действительно, сосудистое воспаление вносит свой вклад в патогенез атеросклероза, а позднее в процессе болезни оно является основным фактором, определяющим ОКС. Доказано, что существуют различные воспалительные маркеры для прогнозирования сердечно-сосудистых событий. К ним относятся высокочувствительный СРБ (hs-CRP), простой нижестоящий маркер воспаления, который недавно стал основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. [67] Повышенные исходные концентрации hs-CRP связаны с риском атеросклеротических событий в общей популяции и обладают прогностической ценностью даже с точки зрения вторичной профилактики как у пациентов с хронической стабильной стенокардией, так и у пациентов с ОКС. [68] , [69] Если CRP является просто биомаркером или также причинно участвует в образовании бляшек, все еще обсуждается. [70] , [71]

    6.2. Хемокины и цитокины

    Хемокины и цитокины кажутся очень многообещающими мишенями, [72] , и есть также другие интересные сообщения в этом отношении, например, о тканевых металлопротеиназах, гомеостатических факторах и миелопероксидазе, [73] [75 ] , но все они все еще нуждаются в проверке и подтверждении.Учитывая эти результаты, существует острая необходимость в добавлении более конкретных и прогностических биомаркеров к установленным факторам риска для оптимизации прогнозирования риска. В настоящее время продолжаются исследования с использованием альтернативных источников для обнаружения биомаркеров прогрессирования атеросклеротического заболевания. Локальная атеросклеротическая бляшка считается источником биомаркеров для прогнозирования системных нежелательных явлений в будущем. [76]

    7. Стабилизация бляшек: клинические испытания, текущие методы лечения и перспективы на будущее

    Несколько терапевтических стратегий были протестированы для фармакологической стабилизации уязвимых бляшек, и некоторые из них вошли в действующие руководства по лечению. [77] Например, знакомое исследование лечения атеросклероза (FATS) продемонстрировало только очень умеренное снижение ангиографических стенозов у ​​пациентов, получавших ловастатин плюс колестипол, и у пациентов, рандомизированных на ниацин плюс колестипол, по сравнению с пациентами, получавшими стандартную помощь. [78] В отличие от этих ангиографических результатов, у пациентов, которым была назначена стратегия снижения уровня липидов, наблюдалось общее снижение событий сердечно-сосудистых заболеваний (смерть, ОИМ или ишемические события, требующие вмешательства) на 73% по сравнению с обычным уходом.Сходные данные были обнаружены в исследовании регрессии атеросклероза Св. Томаса (STAR), в котором пациенты получали холестирамин случайным образом. [79] На основании этих данных была выдвинута гипотеза, что гиполипидемическая терапия может стабилизировать артериосклеротические поражения и снизить вероятность разрыва бляшек, таким образом, например, снижая частоту ОИМ. Однако в отношении терапевтических стратегий для стабилизации таких поражений современные знания все еще ограничены.

    Статины представляют собой первичную терапию, используемую для уменьшения атеросклероза и сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, транзиторные ишемические атаки (ТИА), а также у пациентов, перенесших каротидную эндоартерэктомию. [80] Было показано, что статины стабилизируют атеросклеротические бляшки за счет снижения липидов бляшек и тромбогенности, улучшения эндотелиальной функции и их противовоспалительного действия. На сегодняшний день в двух исследованиях изучалось влияние терапии статинами на воспаление бляшек и стабильность бляшек. В первом исследовании пациенты получали правастатин или не получали лечения за три месяца до операции. Затем бляшки удаляли и анализировали на содержание липидов, воспалительных клеток и коллагена. Это исследование продемонстрировало, что пациенты, получавшие правастатин, демонстрировали значительно более высокое содержание коллагена и меньше воспалительных клеток, предполагая, что эти бляшки были более стабильными, чем бляшки от нелеченных пациентов. [81] В исследовании аторвастатина и тромбогенности атеросклеротической бляшки сонной артерии (ATROCAP) рандомизировались пациенты, которым соответствовали двухэтапные двусторонние каротидные эндатерэктомии с назначением аторвастатина или плацебо в течение 4–6 месяцев после первой процедуры. В этом исследовании бляшки после лечения у пациентов, получавших аторвастатин, показали тенденцию к уменьшению количества макрофагов и воспалительных клеток, чем бляшки, подвергшиеся предварительной обработке, тогда как у пациентов, получавших плацебо, изменений не наблюдалось. Кроме того, у пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалось меньшее содержание тканевого фактора в бляшках после лечения, что свидетельствует о дополнительных антитромботических эффектах аторвастатина.Однако многие из этих изменений не достигли значимости, скорее всего, из-за небольшого размера выборки и высокой внутри- и межиндивидуальной вариабельности. [82] Тем не менее, результаты этих двух исследований согласуются с экспериментальными данными о том, что статины, в дополнение к их гиполипидемическим свойствам, проявляют плейотропные противовоспалительные эффекты, которые могут способствовать стабилизации бляшек у пролеченных пациентов. [83]

    Такие механизмы могут сыграть роль в значительном сокращении случаев сердечно-сосудистых заболеваний в клинических испытаниях.В целом, иммуно- и истохимические исследования образцов после эндатерэктомии способствовали нашему пониманию стабилизации бляшек, но из-за небольшого числа пациентов и ограничений метода этот подход трудно доказать эффект стабилизации бляшек одним лекарством.

    В других исследованиях использовалось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) для инвазивной характеристики бляшек у пролеченных пациентов. Немецкое внутрисосудистое ультразвуковое исследование аторвастатина (GAIN) продемонстрировало, что гиперэхогенность бляшек значительно увеличилась у пациентов, получавших статины, через 12 месяцев по сравнению с обычным лечением. [84] Однако снижение роста бляшек и снижение гипоэхогенности под действием аторвастатина не достигло значимости, вероятно, из-за небольшого размера выборки. Используя виртуальную гистологию-внутрисосудистое ультразвуковое исследование (VH-IVUS), некоторые испытания показали, что терапия статинами может увеличивать объем фиброзной ткани, уменьшать липидное ядро ​​и увеличивать объем фибро-жировых бляшек, что снова указывает на то, что терапия статинами может стабилизировать атеросклеротические поражения. [85]

    Крупные испытания, оценивающие эффекты агрессивного снижения липидов с помощью статинов, показали положительный эффект на размер бляшек и частоту сердечно-сосудистых заболеваний.В исследовании REVERSAL агрессивное снижение липидов с помощью 80 мг аторвастатина в день снижало уровни hs-CRP и регрессировало атерому, как показано с помощью ВСУЗИ. [86] Подобные результаты были получены для различных статинов и были получены с помощью других методов, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) и ангиография. Более того, агрессивное снижение липидов показывает даже клиническую пользу при первичной профилактике при нормальном уровне холестерина: исследование JUPITER рандомизировало 17 802 здоровых субъекта с ХС ЛПНП менее 3.От 4 ммоль / л и hs-CRP от 2 мг / л до 20 мг розувастатина или плацебо. [67] Розувастатин значительно снизил частоту серьезных сердечно-сосудистых событий в этой группе низкого риска.

    ОКС является наиболее неотложным клиническим показанием для стабилизации зубного налета. В исследовании PROVE-IT 4 162 пациента с ОКС были рандомизированы в группы правастатина (40 мг в день) или аторвастатина (80 мг в день) и наблюдались в течение 24 месяцев. [87] Частота первичной конечной точки, состоящей из смерти, ОИМ, нестабильной стенокардии и реваскуляризации, снизилась на 16% в группе агрессивного лечения.

    Наибольшую пользу получили пациенты, у которых снизились уровни как LDL-C, так и hs-CRP. В исследовании ARMYDA-ACS рандомизировали 171 пациента с ОКС без подъема сегмента ST, получавших аторвастатин или плацебо перед чрескожным коронарным вмешательством. [88] Контрольное наблюдение через месяц выявило значительное снижение числа серьезных сердечно-сосудистых событий в группе, принимавшей статины. Эти исследования способствуют нашему пониманию положительного воздействия статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

    8. Варианты стратегии повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний

    Концепция факторов риска, представленная первыми исследователями Фрамингема в 1961 году, по сути, положила начало профилактической кардиологии.Факторы риска в настоящее время считаются предшественниками атеросклероза, уровни которых позволяют прогнозировать последующие сердечно-сосудистые события и являются мишенями для лечения. Текущий подход к скринингу риска сердечно-сосудистых заболеваний резюмируется в новейшей статье Бергера и соавторов. [27]

    В течение последних нескольких лет была проведена переоценка снижения риска среди населения в целом, и центральный вопрос без ответа таков: как можно идентифицировать людей, у которых в конечном итоге будут сердечно-сосудистые события, и снизить их риск? Не существует идеального или «золотого стандарта» уравнения риска для оценки, равно как и уравнения реакции на лекарства для лечения.

    Актуальные вопросы первичной профилактики ишемической болезни сердца включают длительный инкубационный период; методы оценки риска у населения; на основе населения против . индивидуальные подходы, основанные на оценке риска; роль и уточнение оценок глобальных факторов риска; выбор и достоинства нетрадиционных факторов риска; несколько панелей биомаркеров; методы визуализации при оценке и продолжающейся терапии; ценность расширенного тестирования липидов; веса, присвоенные традиционным факторам риска, пороговым значениям и целевым показателям лечения, особенно целевым показателям ХС-ЛПНП в руководящих принципах; использование статинов в первичной профилактике; причины низкой приверженности пациентов методам лечения, основанным на доказательствах; причины «клинической инерции» и несоблюдения врачом рекомендаций; а также этиологию, степень и минимизацию остаточного риска.В течение этого периода было внесено несколько предложений, основанных на моделях, предложениях и клинических протоколах, способствующих диалогу, перечисленных ниже с дополнительными комментариями.

    9. Антитромбоцитарная терапия

    Антитромбоцитарная терапия может стабилизировать уязвимого пациента за счет уменьшения количества местного тромбообразования, а также уменьшения воспаления сосудов. [89] Было показано, что аспирин эффективен для вторичной профилактики у пациентов с установленным атеросклеротическим сосудистым заболеванием.Из четырех обычно рекомендуемых терапий для вторичной профилактики (статин, аспирин, β-блокатор, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) комбинация статина и аспирина ассоциируется с наибольшим снижением смертности в анализе случай-контроль. Помимо аспирина, имеются также положительные данные о применении других антиагрегантов, таких как клопидогрель, прасугрел и тикагрелор. Исследование клопидогреля при нестабильной стенокардии для предотвращения рецидивов (CURE) показало значительное снижение частоты сердечно-сосудистых событий при добавлении клопидогреля к аспирину у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.Положительные эффекты прасугрела по сравнению с клопидогрелом (исследование TRITON), [90] и тикагрелором (исследование PLATO) [91] на сердечно-сосудистые заболевания были даже сильнее.

    10. Антигипертензивная терапия

    -адреноблокаторы снижают рецидивный ОИМ, внезапную сердечную смерть и общую смертность у пациентов с ОИМ в нескольких клинических испытаниях. [92] Они снижают частоту сердечных сокращений и скорость кровотока, что приводит к меньшему турбулентному потоку и меньшему напряжению стенок. Недавний объединенный анализ четырех исследований ВСУЗИ показал, что β-адреноблокаторы замедляют прогрессирование атеросклероза. [93]

    Ангиотензин II является провоспалительным цитокином и увеличивает выработку АФК. Было показано, что блокирование ангиотензина II снижает признаки воспаления у атеросклеротических животных. [94] Ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС) также улучшает функцию эндотелия. Клинические испытания, такие как исследования HOPE и ONTARGET, показали снижение коронарных событий непропорционально их снижению артериального давления, что подтверждает концепцию эффектов стабилизации бляшек. [95] , [96]

    11. Другие антиатеросклеротические методы лечения

    Терапевтический вариант снижения Х-ЛПНП и ЛПОНП при одновременном повышении холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) с использованием никотиновой кислоты недавно получил новый акцент, учитывая сильную обратную связь между риском сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем холестерина ЛПВП. [97] Ниацин снижает сердечно-сосудистые заболевания и прогрессирование атеросклероза. Идентификация рецептора никотиновой кислоты, сопряженного с G-белком, может дать представление о том, как это соединение приводит к благоприятному изменению HDL-C и к плейотропным противовоспалительным эффектам, и может обеспечить платформу для разработки молекул-кандидатов без побочных эффектов.Недавно два клинических испытания действительно показали, что у пациентов, получавших статины с низким уровнем ХС-ЛПВП, высокие дозы никотиновой кислоты с модифицированным высвобождением, по сравнению с плацебо, значительно снижали атеросклероз сонных артерий в течение 12 месяцев, [98] и что использование Ниацин с пролонгированным высвобождением вызывал значительную регрессию толщины интима-медиа сонной артерии в сочетании со статином, демонстрируя, что ниацин превосходит эзетимиб. [99]

    Было показано, что искусственные ЛПВП-подобные комплексы апоА1, особенно апоА1-Milano, уменьшают атеросклеротические бляшки. [100] Недавно крупное исследование Gruppo Italiano Studio sulla Sopravvivenza dall’Infarto – Prevenzione (GISSI-P) показало, что добавки омега-3 имеют дополнительный эффект на снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний. [101] Аналогичным образом агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), продемонстрировали стабилизирующие бляшки эффекты в нескольких исследованиях, хотя клинические данные противоречивы. [102] Изучено влияние антидиабетических тиазолидиндионов на стабильность бляшек.В одном исследовании пациенты, не страдающие диабетом, были рандомизированы для получения плацебо или розиглитазона в течение шести недель до каротидной эндатерэктомии, а после операции анализировались бляшки. Розиглитазон значительно снижал содержание CD4-положительных лимфоцитов, не влияя на количество макрофагов в бляшках. Однако активация макрофагов, по оценке окрашивания HLA-DR, была значительно снижена, что привело к увеличению содержания коллагена I типа, что свидетельствует о том, что лечение розиглитазоном может превращать нестабильные бляшки в более стабильные бляшки.Интересно, что наблюдаемые результаты не зависели от понижающих уровень глюкозы и липидомодифицирующих свойств этого препарата. [103] Однако крупные клинические испытания, например, исследование розиглитазона, оцениваемое по сердечным исходам и регуляции гликемии при диабете (РЕКОРД), не продемонстрировали снижения частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа, получавших розиглитазон, что ставит под сомнение общие результаты. Польза от таких стабилизирующих бляшек эффектов розиглитазона. [104]

    Новый подход к лечению воспаления бляшек заключается в нацеливании на активность липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 (Lp-PLA2), которая в первую очередь действует на окисленные LDL (Ox-LDL). [105] Ox-LDL в уязвимых бляшках, как известно, генерирует проатерогенные соединения, такие как лизофосфатидилхолин, и связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. Действительно, избирательное ингибирование Lp-PLA2 с помощью дарапладиба уменьшало развитие прогрессирующего коронарного атеросклероза у свиней с диабетом и гиперхолестеринемией, уменьшая содержание лизофосфатидилхолина, площадь ядра некроза и частоту поражений с нестабильным фенотипом. [106] Дарапладиб оказывает противовоспалительное действие, снижая экспрессию генов, связанных с функцией макрофагов и Т-клеток, таких как CCL5 и катепсин S.У пациентов, получавших лечение по высоким стандартам лечения, влияние дарапладиба на коронарный атеросклероз сравнивали с плацебо. В то время как размер ядра некроза как вторичный конечный результат и ключевой детерминант уязвимости бляшек продолжал увеличиваться у пациентов, получавших плацебо, этому препятствовало ингибирование Lp-PLA2 дарапладибом. [107] В качестве сопутствующей первичной конечной точки изменения количества и площади областей с высокой деформацией не различались в общем исследовании, но показали значительное снижение у пациентов, получавших дарапладиб.При отсутствии опасений по поводу безопасности дарапладиб может быть ценным вариантом для будущих исследований для определения благоприятного воздействия на сердечно-сосудистые заболевания.

    12. Текущие терапевтические стратегии

    Недавние исследования выявили сильную экспрессию различных матриксных металлопротеиназ (ММП) в атеросклеротических поражениях и их вклад в истончение фиброзной капсулы за счет разрушения внеклеточного матрикса. Этот процесс контролируется транскрипцией, обработкой ферментов, активацией ферментов и специфическим ингибированием тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП).Например, сверхэкспрессия ММР-9 в очагах поражения вызывает острое разрушение бляшек и способствует кровоизлиянию внутри бляшек в запущенных очагах поражения мышей ApoE — / — . [108] Таким образом, разработка лекарств, специфически нацеленных на пораженные ММП, а именно ММП-9, может быть ценным терапевтическим методом для предотвращения прогрессирования бляшек и стабилизации бляшек, склонных к разрыву.

    Мощный эластазный катепсин S, который локализуется совместно с участками деградации эластина в коронарных бляшках человека, также вовлечен в первичный атеросклероз, о чем свидетельствует уменьшение размера бляшек, интима-макрофаги и содержание липидов в катепсин-S-дефицитных ЛПНП — / — рецепторов липопротеинов низкой плотности) мышей. [109] Более того, бляшки в брахиоцефальных артериях мышей ApoE — / — с дефицитом катепсина S, получавших жир, показали меньшее количество разрывов и более стабильный фенотип бляшек. Используя биотинилированную форму его эндогенного ингибитора цистатина, активный катепсин S был обнаружен в бляшках, особенно в макрофагах плечевых областей. Помимо выявления роли катепсина S в образовании, дестабилизации и разрыве бляшек, эти исследования открывают интересный вариант терапевтического воздействия цистатинов.

    Высокоселективный подход к подавлению атерогенных и дестабилизирующих функций лиганда CCR5 CCL5 без клинически значимых побочных эффектов был недавно введен путем нарушения синергетического образования гетеромеров производных тромбоцитов хемокинов CCL5 и его партнера по взаимодействию CXCL4 с использованием подхода циклических пептидов. . [110] Обработка пептидом приводила к заметному ингибированию атеропрогрессии и содержания воспалительных клеток, а также, по-видимому, оказывала положительные эффекты на ишемию-реперфузию миокарда.Это соединение прошло обширные токсикологические испытания и в настоящее время проходит клинические испытания на сердечно-сосудистые заболевания. Хемокиноподобный фактор ингибитора миграции цитокинов (MIF) вовлечен в атеропрогрессию и образование нестабильных бляшек с экспрессией MMP-9 у мышей и людей. [35] Следовательно, ингибирование MIF биологическими препаратами, например пептидами, или низкомолекулярными антагонистами, нацеленными на его агонизм хемокинового рецептора CXCR2, как это разработано в настоящее время, может аналогичным образом подходить для опосредования регрессии атеросклероза и стабилизации прогрессирующих бляшек, как видно с моноклональным антителом на моделях мышей. [36] Очевидно, что проверка его эффективности, как и для других лекарств и кандидатов, потребует тщательного тестирования и соответствующих настроек клинических исследований, например, анализа коронарной атеромы с помощью ВСУЗИ.

    Хорошо известно, что адаптивный иммунитет регулирует степень проатерогенного воспаления и что Т-клетки могут влиять на стабильность атеросклеротических поражений. Иммунизация животных с гиперлипидемией препаратами ХС-ЛПНП или фрагментами апоВ-100 снижает атеросклероз, предполагая, что вакцинация может представлять собой полезную стратегию для предотвращения или модуляции заболевания. [111] , [112] Исследования, в которых применялись стратегии иммунизации с подкожными инъекциями ox-LDL или нативных LDL-C, показали снижение атеросклероза даже независимо от титров антител к окислительным неоэпитопам. Еще неизвестно, является ли oxLDL наиболее подходящим антигеном для вакцинации. Альтернативные варианты включают модифицированные альдегидом пептидные антигены апоВ-100, окисленные фосфолипидные антигены, белки теплового шока или другие антигены, такие как рецептор 2 VEGF.Было показано, что иммунные ответы, вызываемые перенесенными нагруженными антигеном дендритными клетками, направленными на антигены, представленные артериальными SMC, усугубляют атеросклероз. [113] Представляя антигены, такие как LDL-C, ox-LDL или производные пептиды в сосудистой стенке, дендритные клетки могут вызывать или поддерживать воспалительные Т-клеточные ответы, вызывающие атеросклероз. Примечательно, что стратегии вакцинации на основе дендритных клеток были успешными в других контекстах, таких как защита мышей от аутоиммунитета. [114] Эта стратегия может также применяться к лечению атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

    Таким образом, для стабилизации бляшек существуют убедительные клинические данные для статинов, а также положительные результаты для аспирина и других антиагрегантов, β-блокаторов и ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кроме того, есть некоторые клинические данные для агонистов PPAR, ниацина, омега-3 жирных кислот и некоторых препаратов, повышающих уровень ЛПВП, для стабилизации бляшек. Можно ожидать, что соединения, такие как ингибиторы белка-переносчика холестерина (CETP), будут дополнительно усовершенствованы, а другие, такие как ингибиторы PLA2, будут протестированы в более масштабных испытаниях.Появляются новые цели и стратегии, такие как вакцинация, которые требуют подтверждения, в то время как существующие лекарства, такие как ниацин, благодаря новым формулам и обобщенным данным, получат новое внимание.

    13. Выводы

    Альтернативы для улучшения профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, основанные на развивающихся концепциях, новых данных и пересмотренных целях, значительно изменились за последние годы. В первичной профилактике традиционные факторы риска, используемые в сочетании для генерации глобальных баллов, недостаточно хорошо предсказывают риск и не различают в достаточной степени тех, у кого будут сердечно-сосудистые события, и тех, у кого их не будет.Выбор наилучшего сочетания подходов к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время не может основываться на точных данных о конечных точках, а частично на доказательном синтезе с использованием индуктивных рассуждений.

    Даже несмотря на то, что первоначальное мнение о том, что профилактика была неэффективной с точки зрения затрат, теперь опровергнуто, [115] , по крайней мере, для сердечно-сосудистых заболеваний, был достигнут разочаровывающий прогресс в обеспечении успешной первичной профилактики на уровне населения. Для действительно эффективного снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний необходима первичная профилактика в качестве дополнения к стратегии высокого риска, традиционно предлагаемой отдельным пациентам.Уилкинс и Ллойд-Джонс [116] недвусмысленно заявляют, что существующая парадигма выявления лиц с высоким риском в одиночку никогда не сможет снизить бремя риска, даже без учета дальнейшего прогрессирования ожирения и диабета.

    Масштабы проблемы, повсеместное плохое состояние сердечно-сосудистой системы и ее важность, не были полностью оценены. Психосоциальным аспектам поведения при принятии и соблюдении первичной и вторичной профилактики уделяется больше внимания. [117] [124] Согласно одной модели убеждений в отношении здоровья, негативное поведение в отношении здоровья частично объясняется широко распространенной неспособностью людей принимать профилактические меры, когда болезнь протекает бессимптомно. [125] Часть сложной системы убеждений приводит к нереалистичному оптимизму уязвимости. [126] Во время оценки психология и неточность восприятия пациентом риска, а также факторы, приводящие к недооценке врачами риска пациента, являются значительными и не полностью изученными. [127] [130] Что касается оценки бремени риска сердечно-сосудистых заболеваний, пропасть между восприятием и реальностью сохраняется как для врачей, так и для пациентов в Северной Америке, Великобритании и Европе.

    Если ограничить научно обоснованное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний статинами, вопрос сводится к тому, какой сегмент населения будет иметь право на получение статинов или полипиллов. Последние данные свидетельствуют о том, что внимание к педиатрическим пациентам в период формирования привычек и наблюдение за подростками, а также за молодыми людьми должны возрасти.

    В Руководстве ACCF / AHA по оценке сердечно-сосудистого риска у бессимптомных взрослых 2010 г., [12] консенсус экспертов, подтверждена центральная роль глобальной оценки риска в оценке риска у всех взрослых. Точно так же всем пациентам был рекомендован семейный анамнез.

    Из всех биомаркеров вч-СРБ является наиболее изученным циркулирующим биомаркером и предоставляет информацию об активации вышележащих цитокинов, вызывающих воспаление. Высокие уровни hs-CRP связаны с эндотелиальной дисфункцией и предсказывают будущие сердечно-сосудистые события.Использование hs-CRP рекомендуется или допускается в руководствах для конкретных пациентов с промежуточным риском. [131] Недавняя работа предполагает, что повышение уровней hs-CRP предсказывает более высокое бремя коронарных бляшек, особенно смешанных кальцинированных артериальных бляшек, у бессимптомных лиц. [132] Повышение концентрации hs-CRP, по-видимому, связано с уязвимой бляшкой, что еще больше привлекает внимание к важной роли воспаления при атеросклерозе. [67]

    У пациентов с высоким риском агрессивное лечение для снижения факторов риска следует начинать рано и поддерживать в течение многих лет.Поскольку инкубационный период, а также признаки и симптомы атеросклероза охватывают десятилетия, рандомизированные испытания продолжительностью несколько лет дают мало информации об исходах лечения статинами за эти 40–60 лет. Розувастатин и аторвастатин в высоких дозах являются препаратами выбора, даже если исходный уровень ХС-ЛПНП не повышен. Розувастатин дает наибольшее снижение ХС-ЛПНП и улучшение апоА-I / апоВ с благоприятным профилем безопасности. Снижение текущих целевых значений ХС-ЛПНП, несомненно, усилит контроль над рисками и снизит частоту событий.Однако даже если бы все такие пациенты получали статины, сердечно-сосудистые события продолжались бы. Продолжаются поиски дополнительных методов снижения остаточного риска, включая использование не-HDL-C в качестве цели, повышение функциональных уровней HDL-C и анализ вычитаний LDL-C для получения клинически полезной информации. Недавние отрицательные испытания торцетрапиба, фибратов и ниацина с пролонгированным высвобождением значительны и в совокупности обескураживают. Тем не менее, полученные данные подтверждают суть этой статьи: интенсивное, безжалостное улучшение образа жизни и агрессивная статиновая терапия являются двумя столпами управления профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний. [133]

    Ссылки

    2. Hansson GK. Воспаление, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. N Engl J Med. 2005; 352: 1685–1695. [PubMed] [Google Scholar] 4. Фальк Э. Патогенез атеросклероза. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 7–12. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ван Ламмерен Г., Паттерсон А.Дж., Танниклифф Е.М. и др. Биомаркеры атеросклеротической бляшки: за горизонтом уязвимой бляшки. Curr Cardiol Rev.2011; 7: 22–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6.Роджер В.Л., Го А.С., Ллойд-Джонс Д.М. и др. Комитет по статистике Американской кардиологической ассоциации и подкомитет по статистике инсульта: обновление статистики сердечных заболеваний и инсульта-2011: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2011; 123: 18–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Fuster V, Mearns BM. Парадокс ССЗ — смертность и распространенность. Nat Rev Cardiol. 2009; 6: 669. [PubMed] [Google Scholar] 8. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA, et al. Прогнозирование будущего сердечно-сосудистых заболеваний в Соединенных Штатах: политическое заявление Американской кардиологической ассоциации.Тираж. 2011; 123: 933–944. [PubMed] [Google Scholar] 9. Nordestgaard BG, Adourian AS, Freiberg JJ, et al. Факторы риска инфаркта миокарда в ближайшем будущем у практически здоровых мужчин и женщин. Clin Chem. 2010. 56: 559–567. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бланкенберг С., Зеллер Т., Саарела О. и др. Проект MORGAM: вклад 30 биомаркеров в 10-летнюю оценку риска сердечно-сосудистых заболеваний в 2 когортах населения: проект биомаркеров MONICA, риска, генетики, архивирования и монографии (MORGAM). Тираж.2010; 121: 2388–2397. [PubMed] [Google Scholar] 11. Уолд, штат Нью-Джерси, Моррис, Дж. Оценка факторов риска как потенциальных скрининговых тестов: простой инструмент оценки. Arch Intern Med. 2011; 171: 286–291. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гренландия П., Альперт Дж. С., Беллер Г. А. и др. Руководство ACCF / AHA по оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний у бессимптомных взрослых, 2010 г.: Отчет Американского колледжа кардиологов / Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 50–103. [PubMed] [Google Scholar] 13.Manolio TA. Общегеномные ассоциативные исследования и оценка риска заболевания. N Engl J Med. 2010; 363: 166–176. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фальк Э., Шах П.К., Фустер В. Разрушение коронарной бляшки. Тираж. 1995. 92: 657–671. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фустер V, Морено П.Р., Фаяд З.А. и др. Атеротромбоз и зубной налет высокого риска, часть I: развивающиеся концепции. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 937–954. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фальк Э. Патогенез атеросклероза. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 7–12. [PubMed] [Google Scholar] 17.Sanz J, Fayad ZA. Визуализация атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Природа. 2008; 451: 953–957. [PubMed] [Google Scholar] 18. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE и др. Снижение липидов и регресс зубного налета. Новые взгляды на предотвращение разрушения бляшек и клинических проявлений ишемической болезни сердца. Тираж. 1993; 87: 1781–1791. [PubMed] [Google Scholar] 19. Амвросий JA. В поисках «уязвимой бляшки»: можно ли ее локализовать и станет ли когда-либо фокальная региональная терапия вариантом профилактики сердечных заболеваний? J Am Coll Cardiol.2008; 51: 1539–1542. [PubMed] [Google Scholar] 20. Fuster V, Fayad ZA, Moreno PR, et al. Атеротромбоз и бляшки высокого риска: часть II: подходы с помощью неинвазивной компьютерной томографии / магнитно-резонансной томографии. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1209–1218. [PubMed] [Google Scholar] 21. Мотояма С., Сараи М., Харигая Х. и др. Компьютерная томографическая ангиография — характеристика атеросклеротических бляшек, впоследствии приводящих к острому коронарному синдрому. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 49–57. [PubMed] [Google Scholar] 22.Саам Т., Хацуками Т.С., Такая Н. и др. Уязвимая атеросклеротическая бляшка или атеросклеротическая бляшка высокого риска: неинвазивная МРТ для характеристики и оценки. Радиология. 2007. 244: 64–77. [PubMed] [Google Scholar] 23. Радд Дж. Х., Нарула Дж., Штраус Х. В. и др. Визуализация воспаления атеросклеротической бляшки с помощью фтордезоксиглюкозы с помощью позитронно-эмиссионной томографии: готовы к прайм-тайму? J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 2527–2535. [PubMed] [Google Scholar] 24. Boekhorst BC, van Tilborg GA, Strijkers GJ, et al. Молекулярная МРТ при воспалении атеросклероза.Curr Cardiovasc Imaging Rep. 2012; 5: 60–68. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Ханссон Г.К., Либби П. Иммунный ответ при атеросклерозе: палка о двух концах. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 508–519. [PubMed] [Google Scholar] 26. Tedgui A, Mallat Z. Цитокины при атеросклерозе: патогенные и регуляторные пути. Physiol Rev.2006; 86: 515–581. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мартинес Ф.О., Сика А., Мантовани А. и др. Активация и поляризация макрофагов. Передний биоск. 2008; 13: 453–461. [PubMed] [Google Scholar] 28.Ньюби AC. Двойная роль матриксных металлопротеиназ (матриксинов) в утолщении интимы и разрыве атеросклеротической бляшки. Physiol Rev.2005; 85: 1–31. [PubMed] [Google Scholar] 29. Маллат З., Годжова А., Маркиоль-Фурниго С. и др. Ингибирование передачи сигналов трансформирующего фактора роста-β ускоряет атеросклероз и индуцирует нестабильный фенотип бляшек у мышей. Circ Res. 2001; 89: 930–934. [PubMed] [Google Scholar] 30. Чиполлоне Ф, Фазиа М, Минчоне Джи и др. Повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста-β1 как стабилизирующего фактора в атеросклеротических бляшках человека.Гладить. 2004. 35: 2253–2257. [PubMed] [Google Scholar] 31. Браунерсройтер В., Цернеке А., Арно С. и др. Дефицит CCR5, но не CCR1, снижает развитие индуцированного диетой атеросклероза у мышей. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2007. 27: 373–379. [PubMed] [Google Scholar] 32. Potteaux S, Combadière C, Esposito B и др. Роль CC-хемокинового рецептора 5 костного мозга в развитии атеросклероза у мышей с нокаутом рецепторов липопротеинов низкой плотности. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 1858–1863.[PubMed] [Google Scholar] 33. Ионита М.Г., Винк А., Дийке И.Е. и др. Высокие уровни миелоидного белка 14 в атеросклеротических бляшках человека коррелируют с характеристиками склонных к разрыву повреждений. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 1220–1227. [PubMed] [Google Scholar] 34. Bot I, de Jager SC, Zernecke A, et al. Периваскулярные тучные клетки способствуют атерогенезу и вызывают дестабилизацию бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Тираж. 2007. 115: 2516–2525. [PubMed] [Google Scholar] 35. Цернеке А., Бернхаген Дж., Вебер К.Фактор, препятствующий миграции макрофагов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Тираж. 2008. 117: 1594–1602. [PubMed] [Google Scholar] 36. де Клейн Д.П., Молл Флорида, Хеллингс В.Е. и др. Местные атеросклеротические бляшки являются источником прогностических биомаркеров неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 612–619. [PubMed] [Google Scholar] 37. Юля-Херттуала С., Липтон Б.А., Розенфельд М.Э. и др. Экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 в богатых макрофагами областях атеросклеротических поражений человека и кролика.Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 5252–5256. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Рутанен Дж., Леппянен П., Туомисто Т.Т. и др. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов D при атеросклеротических поражениях человека. Cardiovasc Res. 2003; 59: 971–979. [PubMed] [Google Scholar] 39. Рой Х., Бхардвадж С., Бабу М. и др. VEGF-A, VEGF-D, рецептор VEGF-1, рецептор VEGF-2, NF-κB и RAGE при атеросклеротических поражениях у кроликов с наследственной гиперлипидемией, страдающих диабетом Ватанабе. FASEB J. 2006; 20: 2159–2161. [PubMed] [Google Scholar] 40.Люцерна М., Зернеке А., де Нойер Р. и др. Фактор роста эндотелия сосудов-А вызывает разрастание бляшек у мышей с нокаутом ApoE, способствуя рекрутированию лейкоцитов de novo. Кровь. 2007; 109: 122–129. [PubMed] [Google Scholar] 41. Каплан З.С., Джексон СП. Роль тромбоцитов при атеротромбозе. Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol. 2011; 20: 51–61. [PubMed] [Google Scholar] 42. фон Хундельсхаузен П., Вебер С. Тромбоциты как иммунные клетки: преодоление воспаления и сердечно-сосудистых заболеваний. Circ Res. 2007; 100: 27-40.[PubMed] [Google Scholar] 43. Хо Ю., Шобер А., Форлоу С.Б. и др. Циркулирующие активированные тромбоциты обостряют атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Nat Med. 2003; 9: 61–67. [PubMed] [Google Scholar] 44. Kraaijeveld AO, de Jager SC, de Jager WJ, et al. Хемокиновый лиганд СС-5 (CCL5 / RANTES) и хемокиновый лиганд СС-18 (CCL18 / PARC) являются специфическими маркерами рефрактерной нестабильной стенокардии и временно повышаются во время тяжелых ишемических симптомов. Тираж. 2007; 116: 1931–1941. [PubMed] [Google Scholar] 45.Ронг Дж. Х., Рангасвами С., Шен Л. и др. Поражение артерии продуктами окисления холестерина вызывает дисфункцию эндотелия и накопление холестерина в стенках артерий. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 1885–1894. [PubMed] [Google Scholar] 46. Форстерманн У., Мюнцель Т. Эндотелиальная синтаза оксида азота при сосудистых заболеваниях: от чуда к угрозе. Тираж. 2006; 113: 1708–1714. [PubMed] [Google Scholar] 47. Нарус К., Шимицу К., Мурамацу М. и др. Длительное ингибирование синтеза NO способствует атеросклерозу гиперхолестеринемической грудной аорты кролика.PGh3 не способствует нарушению эндотелий-зависимой релаксации. Артериосклер тромб. 1994; 14: 746–752. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ван Б., Зингер А. Х., Цао П. С. и др. Пищевой аргинин предотвращает атерогенез в коронарной артерии кролика с гиперхолестеринемией. J Am Coll Cardiol. 1994; 23: 452–458. [PubMed] [Google Scholar] 49. Сувайди Дж. А., Хамасаки С., Хигано С. Т. и др. Долгосрочное наблюдение за пациентами с легкой ишемической болезнью сердца и эндотелиальной дисфункцией. Тираж. 2000; 101: 948–954.[PubMed] [Google Scholar] 50. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Прогностическое влияние коронарной вазодилататорной дисфункции на отдаленные неблагоприятные исходы ишемической болезни сердца. Тираж. 2000; 101: 1899–1906. [PubMed] [Google Scholar] 51. Halcox JP, Schenke WH, Zalos G и др. Прогностическое значение дисфункции эндотелия коронарных сосудов. Тираж. 2002; 106: 653–658. [PubMed] [Google Scholar] 52. Шоу Дж. А., Чин-Дастинг Дж. П., Кингвелл Б. А. и др. Суточные вариации эндотелий-зависимой вазодилатации не проявляются при ишемической болезни сердца.Тираж. 2001; 103: 806–812. [PubMed] [Google Scholar] 53. Шафер А., Алп Нью-Джерси, Кай С. и др. Снижение биодоступности NO в сосудах при диабете увеличивает активацию тромбоцитов in vivo. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 1720–1726. [PubMed] [Google Scholar] 54. Маркус А.Дж., Брукман М.Дж., Дрозопулос Дж. Х. и др. Роль CD39 (NTPDase-1) в тромборегуляции, церебропротекции и кардиозащите. Semin Thromb Hemost. 2005. 31: 234–246. [PubMed] [Google Scholar] 55. Хоффмайстер Х.М., Юр М., Руф-Леманн М. и др.Высвобождение активатора плазминогена эндотелиального типа при ишемической болезни сердца: временное снижение фибринолитического резерва эндотелия у пациентов с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда. J Am Coll Cardiol. 1998. 31: 547–551. [PubMed] [Google Scholar] 56. Миллер Д.Л., Ярон Р., Еллин М.Дж. Взаимодействия CD40L-CD40 регулируют тканевый фактор на поверхности эндотелиальных клеток и экспрессию тромбомодулина. J Leuk Biol. 1998. 63: 373–379. [PubMed] [Google Scholar] 57. Герц SD, Робертс WC. Гемодинамическая сила сдвига при разрыве атеросклеротических бляшек коронарных артерий.Am J Cardiol. 1990; 66: 1368–1372. [PubMed] [Google Scholar] 58. Белкхири А., Ричардс С., Уэйли М. и др. Повышенная экспрессия активированной матричной металлопротеиназы-2 эндотелиальными клетками человека после сублетального воздействия h3O2. Lab Invest. 1997; 77: 533–539. [PubMed] [Google Scholar] 59. Тараболетти Дж., Д’Аскенцо С., Барсотти П. и др. Выделение матриксных металлопротеиназ MMP-2, MMP-9 и MT1-MMP как компонентов, связанных с мембранными везикулами, эндотелиальными клетками. Am J Pathol. 2002; 160: 673–680. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60.Tricot O, Mallat Z, Heymes C и др. Связь между апоптозом эндотелиальных клеток и направлением кровотока в атеросклеротических бляшках человека. Тираж. 2000; 101: 2450–2453. [PubMed] [Google Scholar] 61. Суми Т., Ямасита А., Мацуда С. и др. Нарушение кровотока вызывает эрозивное повреждение неоинтимы, богатой гладкомышечными клетками, и способствует образованию тромба в бедренной артерии кролика. J Thromb Haemost. 2010; 8: 1394–1402. [PubMed] [Google Scholar] 62. Sluimer JC, Daemen MJ. Новая концепция атерогенеза: ангиогенез и гипоксия при атеросклерозе.J Pathol. 2009; 218: 7–29. [PubMed] [Google Scholar] 63. Sluimer JC, Kolodgie FD, Bijnens AP, et al. Тонкостенные микрососуды в коронарных атеросклеротических бляшках человека показывают неполные эндотелиальные соединения: значимость нарушенной структурной целостности для утечки микрососудов внутри бляшки. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 1517–1527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Вирмани Р., Колоджи Ф. Д., Берк А. П. и др. Развитие атеросклеротической бляшки и уязвимость к разрыву ангиогенеза как источника кровоизлияния в бляшку.Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 2054–2061. [PubMed] [Google Scholar] 65. Моултон К.С., Хеллер Э., Конердинг М.А. и др. Ингибиторы ангиогенеза эндостатин или TNP-470 снижают неоваскуляризацию интимы и рост бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Тираж. 1999; 99: 1726–1732. [PubMed] [Google Scholar] 66. Джейн Р.К., Финн А.В., Колодги Ф.Д. и др. Антиангиогенная терапия для нормализации сосудистой сети атеросклеротических бляшек: потенциальная стратегия стабилизации бляшек. Nat Clin Pract Cardiovasc Med.2007; 4: 491–502. [PubMed] [Google Scholar] 67. Ридкер П.М., Дэниэлсон Э., Фонсека Ф.А. и др. Исследовательская группа ЮПИТЕР. Розувастатин для предотвращения сосудистых событий у мужчин и женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка. N Engl J Med. 2008; 359: 2195–2207. [PubMed] [Google Scholar] 68. Калабро П., Голия Э, Йе Э. СРБ и риск атеросклеротических событий. Semin Immunopathol. 2009; 31: 79–94. [PubMed] [Google Scholar] 69. Сотрудничество с новыми факторами риска. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. Концентрация C-реактивного белка и риск ишемической болезни сердца, инсульта и смертности: метаанализ индивидуального участника.Ланцет. 2010; 375: 132–140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Трион А., депутат де Маат, Джукема Дж. У. и др. Отсутствует влияние C-реактивного белка на раннее развитие атеросклероза у трансгенных мышей с аполипопротеином E * 3-лейден / человеческий C-реактивный белок. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 1635–1640. [PubMed] [Google Scholar] 71. Бизоэндиал RJ, Kastelein JJ, Stroes ES. С-реактивный белок и атерогенез: от жировой полосы до клинического явления. Атеросклероз. 2007; 195: 10–18. [PubMed] [Google Scholar] 72.Kraaijeveld AO, de Jager SC, van Berkel TJ, et al. Хемокины и прогрессирование атеросклеротических бляшек: в сторону терапевтического воздействия? Curr Pharm Des. 2007; 13: 1039–1052. [PubMed] [Google Scholar] 73. Инокубо Й., Ханада Х., Ишизака Х. и др. Плазменные уровни матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 повышены в коронарном кровообращении у пациентов с острым коронарным синдромом. Am Heart J. 2001; 141: 211–217. [PubMed] [Google Scholar] 74. Кансе С.М., Парахулева М., Мюль Л. и др.Фактор VII-активирующая протеаза (FSAP): сосудистые функции и роль в атеросклерозе. Thromb Haemost. 2008. 99: 286–289. [PubMed] [Google Scholar] 75. Наруко Т., Фурукава А., Юноки К. и др. Повышенная экспрессия и уровни миелопероксидазы в плазме тесно связаны с наличием ангиографически определяемой сложной морфологии поражения при нестабильной стенокардии. Сердце. 2010; 96: 1716–1722. [PubMed] [Google Scholar] 76. Верховен Б.А., Велема Э., Шоневельд А.Х. и др. Атероэкспресс: дифференциальная экспрессия мРНК и белка атеросклеротическими бляшками в зависимости от сердечно-сосудистых событий и характеристик пациента.Eur J Epidemiol. 2004; 19: 1127–1133. [PubMed] [Google Scholar] 77. Амвросий JA, Мартинес EE. Новая парадигма стабилизации зубного налета. Тираж. 2002; 105: 2000–2004. [PubMed] [Google Scholar] 78. Браун Дж., Альберс Дж. Дж., Фишер Л. Д. и др. Регресс ишемической болезни сердца в результате интенсивной гиполипидемической терапии у мужчин с высоким уровнем аполипопротеина B. N Engl J Med. 1990; 323: 1289–1298. [PubMed] [Google Scholar] 79. Уоттс Г.Ф., Льюис Б., Брант Дж. Н. и др. Влияние гиполипидемической диеты или диеты с холестирамином на ишемическую болезнь сердца в ланцете исследования регрессии атеросклероза Сент-Томаса (STARS).1992; 339: 563–569. [PubMed] [Google Scholar] 80. Риччони Г. Статины и уменьшение толщины интима-медиа сонных артерий: современный обзор. Curr Med Chem. 2009; 16: 1799–1805. [PubMed] [Google Scholar] 81. Крисби М., Нордин-Фредрикссон Г., Шах П.К. и др. Лечение правастатином увеличивает содержание коллагена и снижает содержание липидов, воспаления, металлопротеиназ и гибели клеток в каротидных бляшках человека: последствия для стабилизации бляшек. Тираж. 2001; 103: 926–933. [PubMed] [Google Scholar] 82. Кортелларо М., Кофранческо Э., Арбустини Э. и др.Аторвастатин и тромбогенность атеросклеротической бляшки сонной артерии: исследование ATROCAP. Thromb Haemost. 2002; 88: 41–47. [PubMed] [Google Scholar] 83. Туомисто Т.Т., Лумивуори Х., Кансанен Э. и др. Симвастатин оказывает противовоспалительное действие на макрофаги за счет активации атеропротекторного фактора транскрипции, Kruppel-подобного фактора 2. Cardiovasc Res. 2008. 78: 175–184. [PubMed] [Google Scholar] 84. Schartl M, Bocksch W., Koschyk DH, et al. Использование внутрисосудистого ультразвука для сравнения эффектов различных стратегий гиполипидемической терапии на объем и состав бляшек у пациентов с ишемической болезнью сердца.Тираж. 2001; 104: 387–392. [PubMed] [Google Scholar] 85. Кавасаки М., Сано К., Окубо М. и др. Объемный количественный анализ тканевых характеристик коронарных бляшек после терапии статинами с использованием трехмерного интегрированного внутрисосудистого ультразвука с обратным рассеянием. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1946–1953. [PubMed] [Google Scholar] 86. Nissen SE. Влияние интенсивного снижения липидов на прогрессирование коронарного атеросклероза: доказательства ранней пользы от исследования «Обращение атеросклероза с помощью агрессивного снижения липидов» (REVERSAL).Am J Cardiol. 2005. 96: 61–68. [PubMed] [Google Scholar] 87. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH и др. Интенсивное и умеренное снижение липидов с помощью статинов после острых коронарных синдромов. N Engl J Med. 2004; 350: 1495–1504. [PubMed] [Google Scholar] 88. Патти Дж., Пассери В., Колонна Дж. И др. Предварительное лечение аторвастатином улучшает исходы у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших раннее чрескожное коронарное вмешательство: результаты рандомизированного исследования ARMYDA-ACS. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1272–1278.[PubMed] [Google Scholar] 89. Юсуф С., Чжао Ф., Мехта С.Р. и др. Эффекты клопидогреля в дополнение к аспирину у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST. N Engl J Med. 2001; 345: 494–502. [PubMed] [Google Scholar] 90. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Прасугрел в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами. N Engl J Med. 2007; 357: 2001–2005. [PubMed] [Google Scholar] 91. Валлентин Л., Беккер Р.К., Будай А. и др. Тикагрелор в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами.N Engl J Med. 2009; 361: 1045–1057. [PubMed] [Google Scholar] 92. Олссон Г., Ренквист Н., Сьегрен А. и др. Длительное лечение метопрололом после инфаркта миокарда: влияние на 3-летнюю смертность и заболеваемость. J Am Coll Cardiol. 1985; 5: 1428–1437. [PubMed] [Google Scholar] 93. Сипахи И., Тузку Э.М., Вольски К.Е. и др. Бета-адреноблокаторы и прогрессирование коронарного атеросклероза: объединенный анализ 4 исследований внутрисосудистого ультразвукового исследования. Ann Intern Med. 2007; 147: 10–18. [PubMed] [Google Scholar] 94. Дол Ф, Мартин Дж., Стэлс Б. и др.Антагонист рецептора AT1 ангиотензина ирбесартан снижает размер поражения, экспрессию хемокинов и накопление макрофагов у мышей с дефицитом аполипопротеина E. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 38: 395–405. [PubMed] [Google Scholar] 95. Юсуф С., Слейт П., Пог Дж и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла на сердечно-сосудистые события у пациентов из группы высокого риска. Исследователи оценочного исследования профилактики сердечных исходов. N Engl J Med. 2000; 342: 145–153. [PubMed] [Google Scholar] 96. Юсуф С., Тео К.К., Погу Дж. И др.Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых событий. N Engl J Med. 2008; 358: 1547–1559. [PubMed] [Google Scholar] 97. Дигби Дж. Э., Ли Дж. М., Чоудхури Р. П.. Никотиновая кислота и профилактика ишемической болезни сердца. Curr Opin Lipidol. 2009. 20: 321–326. [PubMed] [Google Scholar] 98. Ли Дж. М., Робсон М. Д., Ю. Л. М. и др. Влияние высоких доз никотиновой кислоты с модифицированным высвобождением на атеросклероз и функцию сосудов: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование магнитно-резонансной томографии. J Am Coll Cardiol.2009; 54: 1787–1794. [PubMed] [Google Scholar] 99. Тейлор А.Дж., Виллинес Т.К., Станек Э.Дж. и др. Ниацин или эзетимиб с пролонгированным высвобождением и поражение интимы-медиатора сонной артерии. N Engl J Med. 2009; 361: 2113–2122. [PubMed] [Google Scholar] 100. Шах П.К., Яно Дж., Рейес О. и др. Высокие дозы рекомбинантного аполипопротеина A-I (milano) мобилизуют холестерин в тканях и быстро снижают содержание липидов и макрофагов в бляшках у мышей с дефицитом аполипопротеина е. Возможные последствия для стабилизации острой бляшки. Тираж. 2001; 103: 3047–3050.[PubMed] [Google Scholar] 101. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico Пищевые добавки с n-3 полиненасыщенными жирными кислотами и витамином E после инфаркта миокарда: результаты исследования GISSI-Prevenzione. Ланцет. 1999; 354: 447–455. [PubMed] [Google Scholar] 102. Jandeleit-Dahm KA, Calkin A, Tikellis C, et al. Прямые антиатеросклеротические эффекты агонистов PPAR. Curr Opin Lipidol. 2009; 20: 24–29. [PubMed] [Google Scholar] 103. Мейснер Ф., Валчер Д., Гизард Ф. и др.Влияние лечения розиглитазоном на воспаление бляшек и содержание коллагена у пациентов, не страдающих диабетом: данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 845–850. [PubMed] [Google Scholar] 104. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Розиглитазон оценивался на сердечно-сосудистые исходы при комбинированной пероральной терапии диабетом 2 типа (РЕКОРД): многоцентровое рандомизированное открытое исследование. Ланцет. 2009; 373: 2125–2135. [PubMed] [Google Scholar] 105. Хаккинен Т., Луома Дж. С., Хилтунен М. О. и др.Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2, фактор активации тромбоцитов, ацетилгидролаза, экспрессируется макрофагами в атеросклеротических поражениях человека и кролика. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 2909–2917. [PubMed] [Google Scholar] 106. Виленски Р.Л., Ши Й., Молер Э.Р., 3-й и др. Ингибирование липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 снижает развитие сложных коронарных атеросклеротических бляшек. Nat Med. 2008. 14: 1059–1066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Серруйс П.В., Гарсия-Гарсия Х.М., Бусман П. и др.Влияние прямого ингибитора липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A (2) дарапладиба на коронарную атеросклеротическую бляшку человека. Тираж. 2008. 118: 1172–1182. [PubMed] [Google Scholar] 108. de Nooijer R, Verkleij CJ, von der Thüsen JH, et al. Поврежденная сверхэкспрессия матриксной металлопротеиназы-9 способствует внутрибляшечному кровоизлиянию в запущенных очагах поражения, но не на более ранних стадиях атерогенеза. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006. 26: 340–346. [PubMed] [Google Scholar] 109. Сухова Г.К., Чжан Ю., Пань Дж. Х. и др.Дефицит катепсина S снижает атеросклероз у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП. J Clin Invest. 2003; 111: 897–906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Коенен Р.Р., фон Хундельсхаузен П., Несмелова И.В. и др. Нарушение функционального взаимодействия между хемокинами тромбоцитов подавляет атеросклероз у мышей с гиперлипидемией. Nat Med. 2009; 15: 97–103. [PubMed] [Google Scholar] 111. Binder CJ, Chang MK, Shaw PX и др. Врожденный и приобретенный иммунитет при атерогенезе. Nat Med. 2002; 8: 1218–1226. [PubMed] [Google Scholar] 112.Нильссон Дж., Ханссон Г.К., Шах П.К. Иммуномодуляция атеросклероза: значение для разработки вакцины. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 18–28. [PubMed] [Google Scholar] 113. Людвиг Б., Фрейган С., Ягги М. и др. Связывание иммуноопосредованного артериального воспаления и холестерин-индуцированного атеросклероза на модели трансгенных мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12752–12757. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 114. Menges M, Rößner S, Voigtländer C и др. Повторные инъекции дендритных клеток, созревших с фактором некроза опухоли альфа, индуцируют антиген-специфическую защиту мышей от аутоиммунитета.J Exp Med. 2002; 195: 15–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 115. Maciosek MV, Coffield AB, Flottemesch TJ, et al. Более широкое использование профилактических услуг в системе здравоохранения США может спасти жизни с небольшими затратами или бесплатно. Health Aff (Миллвуд) 2010; 29: 1656–1660. [PubMed] [Google Scholar] 116. Уилсон JT, Ллойд-Джонс DM. Биомаркеры для прогнозирования клинического риска ишемической болезни сердца: критическая оценка. Ранее Cardiol. 2010. 13: 160–165. [PubMed] [Google Scholar] 117. Катч Х, Мид Х. Роль самоэффективности в самоуправлении сердечно-сосудистыми заболеваниями: обзор эффективных программ.Терпеливый интеллект. 2010; 2: 33–44. [Google Scholar] 118. Босуорт HB. Вызовы и стратегии повышения уровня грамотности и компетентности пациентов в области здравоохранения. Терпеливый интеллект. 2010; 2: 19–25. [Google Scholar] 119. McNeal TM, Colbert CY, Cable C и др. Внимание пациентов и понимание предупреждений о побочных реакциях на лекарства. Терпеливый интеллект. 2010; 2: 59–68. [Google Scholar] 121. Моска Л., Мочари-Гринбергер Х., Долор Р.Дж. и др. Двенадцатилетнее наблюдение за осведомленностью американских женщин о риске сердечно-сосудистых заболеваний и препятствиях для здоровья сердца.Результаты Circ Cardiovasc Qual. 2010; 3: 120–127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 122. Панчоли А.М., Бродерик Дж., Котари Р. и др. Общественное восприятие предупреждающих знаков об инсульте и знание потенциальных факторов риска. ДЖАМА. 1998; 279: 1288–1292. [PubMed] [Google Scholar] 123. Ричи Дж. Э., Гершович Ф, Норфор Дж. Б. Убеждения «синих воротничков» относительно поведения, связанного с риском коронарных заболеваний. Health Education Res. 1994; 9: 95–103. [Google Scholar] 124. Norcross JC, Krebs PM, Prochaska JO. Этапы изменения. J Clin Psychol.2011; 67: 143–154. [PubMed] [Google Scholar] 125. Янц Н.К., Беккер М.Х. Модель веры в здоровье: десятилетие спустя. Health Education Q. 1984; 11: 1–47. [PubMed] [Google Scholar] 126. Вайнштейн Н.Д. Нереалистичный оптимизм по поводу предрасположенности к проблемам со здоровьем: выводы из выборки в масштабе всего сообщества. J Behav Med. 1987; 10: 481–500. [PubMed] [Google Scholar] 127. Де Конинг Дж. С., Клазинга Н. С., Коудстал П. Дж. И др. Качество помощи при профилактике инсульта: результаты аудиторского исследования среди врачей общей практики. Предыдущая Мед. 2004. 38: 129–136.[PubMed] [Google Scholar] 128. Де Мюльдер Р., Лорант В., Паулюс Д. и др. Препятствия к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в общей практике. Acta Cardiol. 2004. 59: 119–125. [PubMed] [Google Scholar] 129. Eaton CB, Galliher JM, McBride PE и др. Знания, убеждения и практики семейного врача в отношении гиперлипидемии: опрос Национальной исследовательской сети (NRN). J Am Board Fam Med. 2006; 19: 46–53. [PubMed] [Google Scholar] 130. Грэм И.М., Стюарт М., Хертог М.Г. Факторы, препятствующие внедрению рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: результаты исследования, проведенного Европейским обществом кардиологов.Eur J Cardiovasc Назад Rehabil. 2006; 13: 839–845. [PubMed] [Google Scholar] 131. Конес Р. Розувастатин, воспаление, С-реактивный белок, ЮПИТЕР и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — перспектива. Drug Des Devel Ther. 2010; 4: 383–413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 132. Рубин Дж., Чанг Х.-Дж., Насир К. и др. Связь между высокочувствительным C-реактивным белком и подтипами коронарных бляшек, оцененная с помощью 64-срезовой коронарной компьютерной томографии ангиографии в бессимптомной популяции.Circ Cardiovasc Imaging. 2011; 4: 201–209. [PubMed] [Google Scholar] 133. Риччони Г. Комплексный контроль артериальной гипертензии, дислипидемии и атеросклероза сонных артерий в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний. Exp Rev Card Ther. 2007. 5: 371–374. [PubMed] [Google Scholar]

    от биологии к фармакологическому лечению

    J Geriatr Cardiol. 2012 сен; 9 (3): 305–317.

    Грациано Риччони

    1 Отделение кардиологии, Больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Виа Изонцо 71043 Манфредония (ФГ), Италия

    Валериана Сблендорио

    2 Отделение общей хирургии и хирургического профиля Университета Медицинская школа Реджо-Эмилии, хирургическая клиника, Via Università, 41121 Модена, Италия

    1 Кардиологическое отделение, больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Via Isonzo 71043 Манфредония (FG), Италия

    2 Отделение общей хирургии и Хирургические специальности, Медицинская школа Университета Модены и Реджио-Эмилия, Хирургическая клиника, Via Università, 41121 Модена, Италия

    Для корреспонденции: Грациано Риччони, доктор медицины, доктор медицинских наук, кардиологическое отделение, больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Via Isonzo, 71043 Манфредония (ФГ), Италия.Электронная почта: [email protected]

    Получено 13 февраля 2012 г .; Пересмотрено 23 мая 2012 г .; Принято 1 июня 2012 г.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями непортированной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 3.0, которая позволяет читателям изменять, преобразовывать или дополнять статью, а затем распространять полученную работу. под той же или аналогичной лицензией. Ссылка на произведение должна быть указана на автора, и коммерческое использование без специального разрешения не допускается.

    Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

    Abstract

    Недавний всплеск сердечно-сосудистого риска прокатился по всему миру. Первичная профилактика — предпочтительный метод снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение распространенности ожирения является наиболее неотложным и плейотропным вопросом, поскольку влияет на артериальное давление, липидный профиль, метаболизм глюкозы, воспаление и прогрессирование атеротромботических заболеваний. Учитывая существующие препятствия, успех первичной профилактики остается неопределенным.В то же время последствия промедления и бездействия неизбежно будут катастрофическими, и чувство безотлагательности будет усиливаться. Патологические и эпидемиологические данные подтверждают, что атеросклероз начинается в раннем детстве и постепенно и неумолимо прогрессирует на протяжении всей жизни. Факторы риска в детстве аналогичны факторам риска у взрослых и отслеживаются между этапами жизни. При наличии показаний агрессивное лечение следует начинать при первых показаниях и продолжать в течение многих лет. Для пациентов с промежуточным риском в соответствии с глобальными оценками риска для дальнейшей стратификации доступны С-реактивный белок, кальций коронарной артерии и толщина интима-медиа сонной артерии.Использование статинов для первичной профилактики рекомендуется руководящими принципами, они широко распространены, но по-прежнему не назначаются. Статины — это не имеющее аналогов, основанное на фактических данных, основное оружие для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Даже при достижении целевых показателей холестерина липопротеинов низкой плотности более половины пациентов продолжают иметь прогрессирование заболевания и клинические проявления. Хотя клинические данные являются неполными, изменение или повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови продолжается. Цель этого обзора — привлечь внимание к ключевым аспектам уязвимых бляшек с точки зрения их патогенеза и лечения.

    Ключевые слова: Атеросклероз, Ишемическая болезнь сердца, Статины, Метаболический синдром, Толщина интимы-медиа сонных артерий, Гипертония

    1. Введение

    Атеросклероз — это хроническая воспалительная реакция сосудистой стенки в ответ на дислипидемию и эндотелиальный дистресс, воспалительное рекрутирование лейкоцитов и активация резидентных сосудистых клеток. [1] Хроническое воспаление сосудистой стенки артерии, приводящее к развитию мультифокальной бляшки. [2] , [3] Большинство бляшек остаются бессимптомными (субклиническое заболевание), некоторые становятся обструктивными (стабильная стенокардия), но некоторые становятся склонными к тромбозу (уязвимыми) и приводят к атеротромботическим явлениям, таким как острый инфаркт миокарда. (AMI), [3] инсульт [4] и ишемия нижних конечностей. [5]

    Атеротромботическое сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) является ведущей причиной смерти и инвалидности не только в богатых странах, но и во всем мире и, как таковое, оказывает большое влияние на экономику и общественное здравоохранение. [6] Смертность от атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний резко снизилась за последние десятилетия, а длительная выживаемость с хроническим заболеванием объясняет, почему распространенность, бремя и стоимость этого заболевания остаются высокими. [7] , [8]

    Из-за бремени сердечно-сосудистых заболеваний требуется идентификация пациентов с риском сердечно-сосудистых событий. Биомаркеры сыворотки, касающиеся уязвимой бляшки, содержат важную прогностическую информацию для будущих сердечно-сосудистых событий, в том числе на территориях сосудистого дерева. [5] Новые циркулирующие биомаркеры могут предоставить дополнительную прогностическую информацию, [9] , [10] , но их клиническое применение еще предстоит установить. [11] , [12] Несмотря на большие надежды, генетическое тестирование на «предрасположенность» еще не доказало свою полезность для стратификации риска в клинической практике. [13]

    Альтернативной стратегией потенциально большего воздействия может быть оценка субклинического (бессимптомного) атеросклероза, как предложено в последних рекомендациях, и, в частности, выявление активности заболевания и бляшек «уязвимого» типа высокого риска. [5] , [14] [16] Такие поражения чаще всего скрыты в стенке артерии и не диагностируются, пока не становится слишком поздно. [17]

    Концепция стабилизации бляшек была введена несколько лет назад, чтобы объяснить, как можно уменьшить острые коронарные события с помощью гиполипидемической терапии без сопутствующего регресса коронарного атеросклероза, оцениваемого с помощью ангиографии. [18] В настоящее время хорошо известно, что риск тромбоза в большей степени зависит от состава бляшки, чем от степени обструкции просвета, наблюдаемой при ангиографии.Однако еще предстоит доказать, удастся ли проспективно обнаружить бляшки с риском тромбоза, направить терапию на эти поражения и в конечном итоге снизить риск клинических событий. [19]

    В последние годы исследования с использованием передовых технологий визуализации позволили понять развитие атеросклеротической бляшки и ее прогрессирование до уязвимой бляшки и разрыва как причины острого атеротромбоза, ведущего к ОИМ или инсульту. [20] [23] Воспалительную активность можно оценить на суб (клеточном) уровне с помощью in vivo молекулярной магнитно-резонансной томографии (МРТ).Недавний прогресс в области молекулярной МРТ с контрастным усилением для визуализации воспаления атеросклеротических бляшек с использованием различных контрастных агентов был достигнут. Передача этой молекулярной информации МРТ в клинику важна для разработки новых диагностических инструментов и потенциальных методов лечения. [24]

    2. Воспаление

    Атеросклероз — это воспалительное заболевание, при котором воспалительная активность не ограничивается только несколькими атеросклеротическими поражениями, но присутствует в большей или меньшей степени во всех таких поражениях по всему сосудистому дереву.Напротив, уязвимые бляшки относительно редки, и воспаление может играть причинную роль в разрыве бляшки, только если оно расположено внутри тонкого фиброзного колпачка, то есть микроструктура бляшки должна быть допустимой для разрыва. Таким образом, хотя воспаление бляшек может быть полезным в качестве маркера активности заболевания, оно, вероятно, не может использоваться в качестве автономного маркера уязвимости бляшек.

    2.1. Воспалительные клетки в атеросклеротических поражениях

    Фиброзные капсулы уязвимых бляшек содержат большое количество лейкоцитов, полученных из крови, включая моноциты, макрофаги и Т-лимфоциты.Из Т-клеток наиболее заметными являются CD4 + Т-хелперные (Th) лимфоциты. [25] Первоначально присутствующие в основном состоянии Th0, после взаимодействия с Т-клеточным рецептором наивные Т-клетки могут дифференцироваться в клетки Th2, которые секретируют и отвечают на интерферон-γ (IFN-γ) или на клетки Th3, которые секретируют интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин 10 (IL-10) и интерлейкин 13 (IL-13) и отвечают на них. Интересно, что IFN-γ блокирует дифференцировку Th3, в то время как IL-4 блокирует дифференцировку Th2, поэтому существует тенденция к поляризации Т-хелперного ответа. [26] Напротив, несколько популяций регуляторных Т-клеток (Treg) и их характерных цитокинов, включая IL-10 и трансформирующий фактор роста (TGF) -β, последовательно снижают атеросклероз и способствуют стабильной морфологии бляшек. Таким образом, иммуномодуляция, направленная на изменение среды Т-хелперных клеток и стимулирование Treg, кажется привлекательной возможностью. Т-клетки способствуют уязвимости бляшек на местном уровне за счет своего воздействия на макрофаги и макрофаги пенистых клеток, которые в конечном итоге в основном происходят из моноцитов крови.Классическая активация провоспалительными цитокинами, включая IFN-γ, усиливает продукцию провоспалительных медиаторов, антигенов, связанных с MHC-II, и внеклеточных протеаз, тем самым способствуя воспалению и разрушению тканей. [27] , [28] Напротив, альтернативная активация макрофагов с помощью IL-4 или IL-13 подавляет выработку провоспалительных цитокинов, антигенов и протеаз, связанных с MHC-II, и увеличивает секрецию соединительной ткани. факторы роста, тем самым способствуя образованию гранулемы и восстановлению тканей.

    2.2. Воспалительные и противовоспалительные цитокины

    В настоящее время все больше осознается, что иммунный ответ, помимо того, что он «атеропрогрессивный», может уравновешиваться «атеропротекторными» цитокинами. Например, ингибирование передачи сигналов TGF-β с помощью блокирующих антител ускоряет атеросклероз и индуцирует уязвимый фенотип бляшек у мышей. [29] В атеросклеротических бляшках сонных артерий человека повышенная экспрессия сигнального пути TGF-β была связана с более высоким содержанием коллагена и гладкомышечных клеток (SMC) и более стабильным фенотипом бляшек. [30]

    2.3. Хемокины и факторы роста

    Хемокины — это большое семейство небольших родственных цитокинов, которые регулируют перенос клеток лейкоцитов в области повреждения. На сегодняшний день идентифицировано 42 хемокина и 18 хемокиновых рецепторов. Хемокины были сгруппированы в четыре подсемейства: хемокины CXC, CC, CX3C и C. Ряд независимых исследований убедительно показал, что CCR5, рецептор тромбоцитарного хемокина RANTES / CCL5, вызывает провоспалительный иммунный ответ Th2-типа и поддерживает развитое образование атеросклеротических бляшек, тогда как его дефицит является атеропротекторным и придает свойства бляшки. стабильность — эффект, вероятно, присущий клеткам костного мозга.Поражения с дефицитом CCR5 показали заметное снижение экспрессии матриксной металлопротеиназы (MMP) -9 и увеличение накопления коллагена. [31] , [32]

    Экспрессия IL-8 и IL-6 также коррелировала с фенотипом уязвимых бляшек в образце атерэктомии сонной артерии человека. [33] Этот эффект, вероятно, опосредован локальной активацией периваскулярных тучных клеток, поскольку они увеличивают сосудистую утечку, вызывают кровоизлияние в бляшки, апоптоз макрофагов и инфильтрацию лейкоцитов через рецептор IL-8 CXCR2. [34] Примечательно, что плейотропный хемокиноподобный цитокин и фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) агониста CXCR2 активируются во время атеропрогрессии, в большом количестве присутствует в запущенных сложных поражениях и может индуцировать экспрессию MMP-9. [35] В этом контексте следует отметить, что экспрессия MIF в образцах атерэктомии сонной артерии человека была определена как один из самых мощных предикторов системных сердечно-сосудистых событий. [36] Другой важный медиатор, хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1 / CCL2), также экспрессируется в атеросклеротических поражениях, где он участвует в рекрутировании моноцитов. [37] Помимо своей важности в ангиогенезе, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) экспрессируется вместе со своими рецепторами в атеросклеротических бляшках, [38] и может способствовать прогрессированию бляшек и расширению уязвимого фенотипа после системного применения. [39] , [40]

    3. Тромбоциты

    Адгезия тромбоцитов в условиях высокого напряжения сдвига, как это происходит в стенозированных атеросклеротических артериях, является центральным фактором развития артериального тромбоза; поэтому необходим точный контроль адгезии тромбоцитов для поддержания текучести крови и предотвращения тромботических или геморрагических осложнений. [41] Помимо своей огромной роли в гемостазе и тромбозе, тромбоциты способствуют образованию, прогрессированию и обострению атеросклеротических бляшек за счет своих секреторных функций и являются важными модуляторами воспалительных и иммунных реакций, [42] но роль тромбоцитов и коагуляция в стабильности бляшки еще предстоит выяснить. [43] В частности, прогрессированию бляшек и воспалению способствуют отложение и синергетические функции хемокинов тромбоцитов, например.g., RANTES / CCL5, на поверхности артерии, вызывая остановку моноцитов и инфильтрацию макрофагов. Клинически повышенные уровни CCL5 в плазме специфически предсказывают рефрактерные симптомы и будущие события при нестабильной стенокардии. [44] Таким образом, тромбоциты и коагуляция, по-видимому, до сих пор недооценивали влияние на стабильность бляшек и последующие осложнения. Однако экспериментальные исследования убедительно подтверждают действенность противовоспалительных подходов к повышению стабильности бляшек.

    4.Эндотелиальная дисфункция

    В течение последних двух десятилетий накапливались доказательства, описывающие сосудистый эндотелий как активный эндокринный, паракринный и аутокринный орган, незаменимый для поддержания сосудистого гомеостаза. Измененный гомеостаз, вызванный различными стимулами, может вызывать локальные изменения или «эндотелиальную дисфункцию» антигемостатических свойств, сосудистого тонуса, повышенной адгезии лейкоцитов и повышенной продукции цитокинов и фактора роста. Дисфункциональное состояние эндотелия связано с повышенной проницаемостью частиц, таких как холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), и воспалением сосудистой стенки. [45] Основываясь только на этих двух процессах, можно предположить, что дисфункциональный эндотелий способствует развитию богатых липидами и воспаленных бляшек. Многие из этих изменений были приписаны влиянию биологических и физических факторов риска, таких как гиперхолестеринемия и напряжение сдвига, соответственно, что привело к изменению профиля экспрессии эндотелиальных генов. Это приводит к активации путей окислительного стресса, таких как никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидаза, эндогенной эндотелиновой системы и, что наиболее важно, к подавлению биодоступности оксида азота (NO).NO возникает в результате превращения L -аргинина в L -цитрулина в присутствии NADPH, реакции, катализируемой NO-синтазой (NOS), которая существует в виде трех изоформ. Анионы супероксида реагируют с NO с образованием пероксинитрита, который затем взаимодействует с тетрагидроптерином (Bh5), уменьшая его доступность в качестве кофактора для eNOS. В этих условиях eNOS больше не становится источником NO, а становится источником супероксид-анионов (так называемое «разобщение eNOS»). [46] Таким образом, стимуляция пути окислительного стресса приводит к самовоспроизводящемуся циклу истощения NO.Сердечно-сосудистые последствия этого процесса были хорошо установлены на экспериментальных моделях фармакологического ингибирования NO-синтазы, которые продемонстрировали усиление образования атеросклеротических бляшек. [47] Напротив, вмешательство, направленное на активацию пути NO, продемонстрировало ослабление процесса атеросклероза в предрасполагающей среде. [48]

    Популяционные исследования определили коронарную эндотелиальную дисфункцию как независимый предиктор серьезных неблагоприятных сердечных событий и отметили, что сохраненная эндотелиальная функция снижает риск будущих событий у пациентов с высокой бляшкой. [49] [51] Причинный аспект этой связи усиливается тем фактом, что острые триггеры сердечно-сосудистых событий в значительной степени связаны с эндотелиальной дисфункцией. Например, сердечно-сосудистые события имеют циркадную периодичность с пиком заболеваемости в ранние утренние часы. Интересно, что пациенты с ССЗ, страдающие острым коронарным синдромом (ОКС), демонстрируют потерю суточных вариаций эндотелий-зависимой вазодилатации, что может противодействовать потенциально неблагоприятным суточным колебаниям других биологических факторов. [52]

    В присутствии активированного и дисфункционального эндотелия активация и агрегация тромбоцитов усиливаются из-за снижения продукции NO, простациклина (PGI2) и, вероятно, эктоаденозинфосфатазы (АДФаза) / нуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы (NTPDase- 1) / CD39. [53] , [54] Высвобождение пептидов, таких как серотонин и тромбин, из активированных тромбоцитов приводит к дальнейшему сильному сужению сосудов и усиливает описанную динамику.Кроме того, острой тромботической окклюзии способствует сниженная продукция тканевого активатора плазминогена и тромбомодулина и повышенная продукция тканевого фактора дисфункциональным эндотелием. [55] , [56]

    В частности, в условиях сильной вазоконстрикции, силы сдвига в бляшке могут возрасти до такого уровня, что это вызовет заметное эндотелиальное повреждение с последующим отложением тромбоцитов и образованием тромба. [57] Отделению эндотелиальных клеток от богатой коллагеном IV базальной мембраны в этих областях способствует выработка коллагеназ типа IV (ММР-2 и ММР-9) активированными эндотелиальными клетками и воспалительными клетками. [58] , [59] Наконец, низкое и колебательное напряжение сдвига в нижележащей части атеросклеротической бляшки может вызвать апоптоз и отслоение эндотелиальных клеток с образованием тромба на стенке путем модуляции экспрессии α- / β-интегрина и активность каспазы-3. [60] , [61]

    5. Ангиогенез и нестабильность бляшек

    Развитие атеросклеротических бляшек связано с появлением и ростом vasa vasorum.У людей содержание микрососудов в бляшках увеличивается с прогрессированием бляшек и, вероятно, стимулируется гипоксией бляшек, передачей сигналов фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), реактивными формами кислорода (ROS) или другими воспалительными сигналами. [62] Наличие гипоксии бляшек в первую очередь определяется воспалением бляшек (повышением потребности в кислороде), в то время как влияние толщины бляшек (уменьшение поступления кислорода), по-видимому, является второстепенным фактором. Микрососуды бляшек незрелые и хрупкие, а нарушенная целостность эндотелия микрососудов, вероятно, приводит к кровоизлиянию внутри бляшек и повышенному риску разрыва бляшек. [63]

    Гистологическое обнаружение кровоизлияния внутри бляшки связано с разрывом бляшки. [64] Однако еще предстоит продемонстрировать, вызывает ли кровоизлияние внутри бляшки из новых сосудов разрыв бляшки или наоборот. Тем не менее адвентициальные микрососуды явно связаны с атеросклеротическим заболеванием и в настоящее время представляют собой единственный приемлемый вариант для изучения антиангиогенных вмешательств на животных моделях атеросклероза. Ингибирование ангиогенеза с использованием двух независимых ингибиторов ангиогенеза эндостатина и TNP-470 привело к ослаблению роста бляшек у мышей ароЕ — / — . [65] Было предложено использовать антиангиогенную терапию для стабилизации бляшек у людей. [66]

    6. Биомаркеры сердечно-сосудистого риска

    Хороший биомаркер должен быть специфичным для развития или прогрессирования заболевания, иметь высокую прогностическую ценность для событий и, по возможности, отражать успешное лечение. Атеросклероз — это многофакторное заболевание, поэтому одного биомаркера вряд ли хватит для достижения всех этих целей.Однако с доступными в настоящее время циркулирующими биомаркерами даже использование нескольких биомаркеров добавляет лишь умеренную прогностическую ценность к традиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    6.1. С-реактивный белок высокой чувствительности

    Большое количество литературы поддерживает идею о том, что воспаление [и, в частности, С-реактивный белок (СРБ)] играет ключевую роль во всех фазах атеросклероза, от образования жировых полосок до острой коронарной артерии. событие из-за разрыва уязвимой бляшки.Действительно, сосудистое воспаление вносит свой вклад в патогенез атеросклероза, а позднее в процессе болезни оно является основным фактором, определяющим ОКС. Доказано, что существуют различные воспалительные маркеры для прогнозирования сердечно-сосудистых событий. К ним относятся высокочувствительный СРБ (hs-CRP), простой нижестоящий маркер воспаления, который недавно стал основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. [67] Повышенные исходные концентрации hs-CRP связаны с риском атеросклеротических событий в общей популяции и обладают прогностической ценностью даже с точки зрения вторичной профилактики как у пациентов с хронической стабильной стенокардией, так и у пациентов с ОКС. [68] , [69] Если CRP является просто биомаркером или также причинно участвует в образовании бляшек, все еще обсуждается. [70] , [71]

    6.2. Хемокины и цитокины

    Хемокины и цитокины кажутся очень многообещающими мишенями, [72] , и есть также другие интересные сообщения в этом отношении, например, о тканевых металлопротеиназах, гомеостатических факторах и миелопероксидазе, [73] [75 ] , но все они все еще нуждаются в проверке и подтверждении.Учитывая эти результаты, существует острая необходимость в добавлении более конкретных и прогностических биомаркеров к установленным факторам риска для оптимизации прогнозирования риска. В настоящее время продолжаются исследования с использованием альтернативных источников для обнаружения биомаркеров прогрессирования атеросклеротического заболевания. Локальная атеросклеротическая бляшка считается источником биомаркеров для прогнозирования системных нежелательных явлений в будущем. [76]

    7. Стабилизация бляшек: клинические испытания, текущие методы лечения и перспективы на будущее

    Несколько терапевтических стратегий были протестированы для фармакологической стабилизации уязвимых бляшек, и некоторые из них вошли в действующие руководства по лечению. [77] Например, знакомое исследование лечения атеросклероза (FATS) продемонстрировало только очень умеренное снижение ангиографических стенозов у ​​пациентов, получавших ловастатин плюс колестипол, и у пациентов, рандомизированных на ниацин плюс колестипол, по сравнению с пациентами, получавшими стандартную помощь. [78] В отличие от этих ангиографических результатов, у пациентов, которым была назначена стратегия снижения уровня липидов, наблюдалось общее снижение событий сердечно-сосудистых заболеваний (смерть, ОИМ или ишемические события, требующие вмешательства) на 73% по сравнению с обычным уходом.Сходные данные были обнаружены в исследовании регрессии атеросклероза Св. Томаса (STAR), в котором пациенты получали холестирамин случайным образом. [79] На основании этих данных была выдвинута гипотеза, что гиполипидемическая терапия может стабилизировать артериосклеротические поражения и снизить вероятность разрыва бляшек, таким образом, например, снижая частоту ОИМ. Однако в отношении терапевтических стратегий для стабилизации таких поражений современные знания все еще ограничены.

    Статины представляют собой первичную терапию, используемую для уменьшения атеросклероза и сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, транзиторные ишемические атаки (ТИА), а также у пациентов, перенесших каротидную эндоартерэктомию. [80] Было показано, что статины стабилизируют атеросклеротические бляшки за счет снижения липидов бляшек и тромбогенности, улучшения эндотелиальной функции и их противовоспалительного действия. На сегодняшний день в двух исследованиях изучалось влияние терапии статинами на воспаление бляшек и стабильность бляшек. В первом исследовании пациенты получали правастатин или не получали лечения за три месяца до операции. Затем бляшки удаляли и анализировали на содержание липидов, воспалительных клеток и коллагена. Это исследование продемонстрировало, что пациенты, получавшие правастатин, демонстрировали значительно более высокое содержание коллагена и меньше воспалительных клеток, предполагая, что эти бляшки были более стабильными, чем бляшки от нелеченных пациентов. [81] В исследовании аторвастатина и тромбогенности атеросклеротической бляшки сонной артерии (ATROCAP) рандомизировались пациенты, которым соответствовали двухэтапные двусторонние каротидные эндатерэктомии с назначением аторвастатина или плацебо в течение 4–6 месяцев после первой процедуры. В этом исследовании бляшки после лечения у пациентов, получавших аторвастатин, показали тенденцию к уменьшению количества макрофагов и воспалительных клеток, чем бляшки, подвергшиеся предварительной обработке, тогда как у пациентов, получавших плацебо, изменений не наблюдалось. Кроме того, у пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалось меньшее содержание тканевого фактора в бляшках после лечения, что свидетельствует о дополнительных антитромботических эффектах аторвастатина.Однако многие из этих изменений не достигли значимости, скорее всего, из-за небольшого размера выборки и высокой внутри- и межиндивидуальной вариабельности. [82] Тем не менее, результаты этих двух исследований согласуются с экспериментальными данными о том, что статины, в дополнение к их гиполипидемическим свойствам, проявляют плейотропные противовоспалительные эффекты, которые могут способствовать стабилизации бляшек у пролеченных пациентов. [83]

    Такие механизмы могут сыграть роль в значительном сокращении случаев сердечно-сосудистых заболеваний в клинических испытаниях.В целом, иммуно- и истохимические исследования образцов после эндатерэктомии способствовали нашему пониманию стабилизации бляшек, но из-за небольшого числа пациентов и ограничений метода этот подход трудно доказать эффект стабилизации бляшек одним лекарством.

    В других исследованиях использовалось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) для инвазивной характеристики бляшек у пролеченных пациентов. Немецкое внутрисосудистое ультразвуковое исследование аторвастатина (GAIN) продемонстрировало, что гиперэхогенность бляшек значительно увеличилась у пациентов, получавших статины, через 12 месяцев по сравнению с обычным лечением. [84] Однако снижение роста бляшек и снижение гипоэхогенности под действием аторвастатина не достигло значимости, вероятно, из-за небольшого размера выборки. Используя виртуальную гистологию-внутрисосудистое ультразвуковое исследование (VH-IVUS), некоторые испытания показали, что терапия статинами может увеличивать объем фиброзной ткани, уменьшать липидное ядро ​​и увеличивать объем фибро-жировых бляшек, что снова указывает на то, что терапия статинами может стабилизировать атеросклеротические поражения. [85]

    Крупные испытания, оценивающие эффекты агрессивного снижения липидов с помощью статинов, показали положительный эффект на размер бляшек и частоту сердечно-сосудистых заболеваний.В исследовании REVERSAL агрессивное снижение липидов с помощью 80 мг аторвастатина в день снижало уровни hs-CRP и регрессировало атерому, как показано с помощью ВСУЗИ. [86] Подобные результаты были получены для различных статинов и были получены с помощью других методов, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) и ангиография. Более того, агрессивное снижение липидов показывает даже клиническую пользу при первичной профилактике при нормальном уровне холестерина: исследование JUPITER рандомизировало 17 802 здоровых субъекта с ХС ЛПНП менее 3.От 4 ммоль / л и hs-CRP от 2 мг / л до 20 мг розувастатина или плацебо. [67] Розувастатин значительно снизил частоту серьезных сердечно-сосудистых событий в этой группе низкого риска.

    ОКС является наиболее неотложным клиническим показанием для стабилизации зубного налета. В исследовании PROVE-IT 4 162 пациента с ОКС были рандомизированы в группы правастатина (40 мг в день) или аторвастатина (80 мг в день) и наблюдались в течение 24 месяцев. [87] Частота первичной конечной точки, состоящей из смерти, ОИМ, нестабильной стенокардии и реваскуляризации, снизилась на 16% в группе агрессивного лечения.

    Наибольшую пользу получили пациенты, у которых снизились уровни как LDL-C, так и hs-CRP. В исследовании ARMYDA-ACS рандомизировали 171 пациента с ОКС без подъема сегмента ST, получавших аторвастатин или плацебо перед чрескожным коронарным вмешательством. [88] Контрольное наблюдение через месяц выявило значительное снижение числа серьезных сердечно-сосудистых событий в группе, принимавшей статины. Эти исследования способствуют нашему пониманию положительного воздействия статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

    8. Варианты стратегии повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний

    Концепция факторов риска, представленная первыми исследователями Фрамингема в 1961 году, по сути, положила начало профилактической кардиологии.Факторы риска в настоящее время считаются предшественниками атеросклероза, уровни которых позволяют прогнозировать последующие сердечно-сосудистые события и являются мишенями для лечения. Текущий подход к скринингу риска сердечно-сосудистых заболеваний резюмируется в новейшей статье Бергера и соавторов. [27]

    В течение последних нескольких лет была проведена переоценка снижения риска среди населения в целом, и центральный вопрос без ответа таков: как можно идентифицировать людей, у которых в конечном итоге будут сердечно-сосудистые события, и снизить их риск? Не существует идеального или «золотого стандарта» уравнения риска для оценки, равно как и уравнения реакции на лекарства для лечения.

    Актуальные вопросы первичной профилактики ишемической болезни сердца включают длительный инкубационный период; методы оценки риска у населения; на основе населения против . индивидуальные подходы, основанные на оценке риска; роль и уточнение оценок глобальных факторов риска; выбор и достоинства нетрадиционных факторов риска; несколько панелей биомаркеров; методы визуализации при оценке и продолжающейся терапии; ценность расширенного тестирования липидов; веса, присвоенные традиционным факторам риска, пороговым значениям и целевым показателям лечения, особенно целевым показателям ХС-ЛПНП в руководящих принципах; использование статинов в первичной профилактике; причины низкой приверженности пациентов методам лечения, основанным на доказательствах; причины «клинической инерции» и несоблюдения врачом рекомендаций; а также этиологию, степень и минимизацию остаточного риска.В течение этого периода было внесено несколько предложений, основанных на моделях, предложениях и клинических протоколах, способствующих диалогу, перечисленных ниже с дополнительными комментариями.

    9. Антитромбоцитарная терапия

    Антитромбоцитарная терапия может стабилизировать уязвимого пациента за счет уменьшения количества местного тромбообразования, а также уменьшения воспаления сосудов. [89] Было показано, что аспирин эффективен для вторичной профилактики у пациентов с установленным атеросклеротическим сосудистым заболеванием.Из четырех обычно рекомендуемых терапий для вторичной профилактики (статин, аспирин, β-блокатор, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) комбинация статина и аспирина ассоциируется с наибольшим снижением смертности в анализе случай-контроль. Помимо аспирина, имеются также положительные данные о применении других антиагрегантов, таких как клопидогрель, прасугрел и тикагрелор. Исследование клопидогреля при нестабильной стенокардии для предотвращения рецидивов (CURE) показало значительное снижение частоты сердечно-сосудистых событий при добавлении клопидогреля к аспирину у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.Положительные эффекты прасугрела по сравнению с клопидогрелом (исследование TRITON), [90] и тикагрелором (исследование PLATO) [91] на сердечно-сосудистые заболевания были даже сильнее.

    10. Антигипертензивная терапия

    -адреноблокаторы снижают рецидивный ОИМ, внезапную сердечную смерть и общую смертность у пациентов с ОИМ в нескольких клинических испытаниях. [92] Они снижают частоту сердечных сокращений и скорость кровотока, что приводит к меньшему турбулентному потоку и меньшему напряжению стенок. Недавний объединенный анализ четырех исследований ВСУЗИ показал, что β-адреноблокаторы замедляют прогрессирование атеросклероза. [93]

    Ангиотензин II является провоспалительным цитокином и увеличивает выработку АФК. Было показано, что блокирование ангиотензина II снижает признаки воспаления у атеросклеротических животных. [94] Ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС) также улучшает функцию эндотелия. Клинические испытания, такие как исследования HOPE и ONTARGET, показали снижение коронарных событий непропорционально их снижению артериального давления, что подтверждает концепцию эффектов стабилизации бляшек. [95] , [96]

    11. Другие антиатеросклеротические методы лечения

    Терапевтический вариант снижения Х-ЛПНП и ЛПОНП при одновременном повышении холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) с использованием никотиновой кислоты недавно получил новый акцент, учитывая сильную обратную связь между риском сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем холестерина ЛПВП. [97] Ниацин снижает сердечно-сосудистые заболевания и прогрессирование атеросклероза. Идентификация рецептора никотиновой кислоты, сопряженного с G-белком, может дать представление о том, как это соединение приводит к благоприятному изменению HDL-C и к плейотропным противовоспалительным эффектам, и может обеспечить платформу для разработки молекул-кандидатов без побочных эффектов.Недавно два клинических испытания действительно показали, что у пациентов, получавших статины с низким уровнем ХС-ЛПВП, высокие дозы никотиновой кислоты с модифицированным высвобождением, по сравнению с плацебо, значительно снижали атеросклероз сонных артерий в течение 12 месяцев, [98] и что использование Ниацин с пролонгированным высвобождением вызывал значительную регрессию толщины интима-медиа сонной артерии в сочетании со статином, демонстрируя, что ниацин превосходит эзетимиб. [99]

    Было показано, что искусственные ЛПВП-подобные комплексы апоА1, особенно апоА1-Milano, уменьшают атеросклеротические бляшки. [100] Недавно крупное исследование Gruppo Italiano Studio sulla Sopravvivenza dall’Infarto – Prevenzione (GISSI-P) показало, что добавки омега-3 имеют дополнительный эффект на снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний. [101] Аналогичным образом агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), продемонстрировали стабилизирующие бляшки эффекты в нескольких исследованиях, хотя клинические данные противоречивы. [102] Изучено влияние антидиабетических тиазолидиндионов на стабильность бляшек.В одном исследовании пациенты, не страдающие диабетом, были рандомизированы для получения плацебо или розиглитазона в течение шести недель до каротидной эндатерэктомии, а после операции анализировались бляшки. Розиглитазон значительно снижал содержание CD4-положительных лимфоцитов, не влияя на количество макрофагов в бляшках. Однако активация макрофагов, по оценке окрашивания HLA-DR, была значительно снижена, что привело к увеличению содержания коллагена I типа, что свидетельствует о том, что лечение розиглитазоном может превращать нестабильные бляшки в более стабильные бляшки.Интересно, что наблюдаемые результаты не зависели от понижающих уровень глюкозы и липидомодифицирующих свойств этого препарата. [103] Однако крупные клинические испытания, например, исследование розиглитазона, оцениваемое по сердечным исходам и регуляции гликемии при диабете (РЕКОРД), не продемонстрировали снижения частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа, получавших розиглитазон, что ставит под сомнение общие результаты. Польза от таких стабилизирующих бляшек эффектов розиглитазона. [104]

    Новый подход к лечению воспаления бляшек заключается в нацеливании на активность липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 (Lp-PLA2), которая в первую очередь действует на окисленные LDL (Ox-LDL). [105] Ox-LDL в уязвимых бляшках, как известно, генерирует проатерогенные соединения, такие как лизофосфатидилхолин, и связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. Действительно, избирательное ингибирование Lp-PLA2 с помощью дарапладиба уменьшало развитие прогрессирующего коронарного атеросклероза у свиней с диабетом и гиперхолестеринемией, уменьшая содержание лизофосфатидилхолина, площадь ядра некроза и частоту поражений с нестабильным фенотипом. [106] Дарапладиб оказывает противовоспалительное действие, снижая экспрессию генов, связанных с функцией макрофагов и Т-клеток, таких как CCL5 и катепсин S.У пациентов, получавших лечение по высоким стандартам лечения, влияние дарапладиба на коронарный атеросклероз сравнивали с плацебо. В то время как размер ядра некроза как вторичный конечный результат и ключевой детерминант уязвимости бляшек продолжал увеличиваться у пациентов, получавших плацебо, этому препятствовало ингибирование Lp-PLA2 дарапладибом. [107] В качестве сопутствующей первичной конечной точки изменения количества и площади областей с высокой деформацией не различались в общем исследовании, но показали значительное снижение у пациентов, получавших дарапладиб.При отсутствии опасений по поводу безопасности дарапладиб может быть ценным вариантом для будущих исследований для определения благоприятного воздействия на сердечно-сосудистые заболевания.

    12. Текущие терапевтические стратегии

    Недавние исследования выявили сильную экспрессию различных матриксных металлопротеиназ (ММП) в атеросклеротических поражениях и их вклад в истончение фиброзной капсулы за счет разрушения внеклеточного матрикса. Этот процесс контролируется транскрипцией, обработкой ферментов, активацией ферментов и специфическим ингибированием тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП).Например, сверхэкспрессия ММР-9 в очагах поражения вызывает острое разрушение бляшек и способствует кровоизлиянию внутри бляшек в запущенных очагах поражения мышей ApoE — / — . [108] Таким образом, разработка лекарств, специфически нацеленных на пораженные ММП, а именно ММП-9, может быть ценным терапевтическим методом для предотвращения прогрессирования бляшек и стабилизации бляшек, склонных к разрыву.

    Мощный эластазный катепсин S, который локализуется совместно с участками деградации эластина в коронарных бляшках человека, также вовлечен в первичный атеросклероз, о чем свидетельствует уменьшение размера бляшек, интима-макрофаги и содержание липидов в катепсин-S-дефицитных ЛПНП — / — рецепторов липопротеинов низкой плотности) мышей. [109] Более того, бляшки в брахиоцефальных артериях мышей ApoE — / — с дефицитом катепсина S, получавших жир, показали меньшее количество разрывов и более стабильный фенотип бляшек. Используя биотинилированную форму его эндогенного ингибитора цистатина, активный катепсин S был обнаружен в бляшках, особенно в макрофагах плечевых областей. Помимо выявления роли катепсина S в образовании, дестабилизации и разрыве бляшек, эти исследования открывают интересный вариант терапевтического воздействия цистатинов.

    Высокоселективный подход к подавлению атерогенных и дестабилизирующих функций лиганда CCR5 CCL5 без клинически значимых побочных эффектов был недавно введен путем нарушения синергетического образования гетеромеров производных тромбоцитов хемокинов CCL5 и его партнера по взаимодействию CXCL4 с использованием подхода циклических пептидов. . [110] Обработка пептидом приводила к заметному ингибированию атеропрогрессии и содержания воспалительных клеток, а также, по-видимому, оказывала положительные эффекты на ишемию-реперфузию миокарда.Это соединение прошло обширные токсикологические испытания и в настоящее время проходит клинические испытания на сердечно-сосудистые заболевания. Хемокиноподобный фактор ингибитора миграции цитокинов (MIF) вовлечен в атеропрогрессию и образование нестабильных бляшек с экспрессией MMP-9 у мышей и людей. [35] Следовательно, ингибирование MIF биологическими препаратами, например пептидами, или низкомолекулярными антагонистами, нацеленными на его агонизм хемокинового рецептора CXCR2, как это разработано в настоящее время, может аналогичным образом подходить для опосредования регрессии атеросклероза и стабилизации прогрессирующих бляшек, как видно с моноклональным антителом на моделях мышей. [36] Очевидно, что проверка его эффективности, как и для других лекарств и кандидатов, потребует тщательного тестирования и соответствующих настроек клинических исследований, например, анализа коронарной атеромы с помощью ВСУЗИ.

    Хорошо известно, что адаптивный иммунитет регулирует степень проатерогенного воспаления и что Т-клетки могут влиять на стабильность атеросклеротических поражений. Иммунизация животных с гиперлипидемией препаратами ХС-ЛПНП или фрагментами апоВ-100 снижает атеросклероз, предполагая, что вакцинация может представлять собой полезную стратегию для предотвращения или модуляции заболевания. [111] , [112] Исследования, в которых применялись стратегии иммунизации с подкожными инъекциями ox-LDL или нативных LDL-C, показали снижение атеросклероза даже независимо от титров антител к окислительным неоэпитопам. Еще неизвестно, является ли oxLDL наиболее подходящим антигеном для вакцинации. Альтернативные варианты включают модифицированные альдегидом пептидные антигены апоВ-100, окисленные фосфолипидные антигены, белки теплового шока или другие антигены, такие как рецептор 2 VEGF.Было показано, что иммунные ответы, вызываемые перенесенными нагруженными антигеном дендритными клетками, направленными на антигены, представленные артериальными SMC, усугубляют атеросклероз. [113] Представляя антигены, такие как LDL-C, ox-LDL или производные пептиды в сосудистой стенке, дендритные клетки могут вызывать или поддерживать воспалительные Т-клеточные ответы, вызывающие атеросклероз. Примечательно, что стратегии вакцинации на основе дендритных клеток были успешными в других контекстах, таких как защита мышей от аутоиммунитета. [114] Эта стратегия может также применяться к лечению атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

    Таким образом, для стабилизации бляшек существуют убедительные клинические данные для статинов, а также положительные результаты для аспирина и других антиагрегантов, β-блокаторов и ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кроме того, есть некоторые клинические данные для агонистов PPAR, ниацина, омега-3 жирных кислот и некоторых препаратов, повышающих уровень ЛПВП, для стабилизации бляшек. Можно ожидать, что соединения, такие как ингибиторы белка-переносчика холестерина (CETP), будут дополнительно усовершенствованы, а другие, такие как ингибиторы PLA2, будут протестированы в более масштабных испытаниях.Появляются новые цели и стратегии, такие как вакцинация, которые требуют подтверждения, в то время как существующие лекарства, такие как ниацин, благодаря новым формулам и обобщенным данным, получат новое внимание.

    13. Выводы

    Альтернативы для улучшения профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, основанные на развивающихся концепциях, новых данных и пересмотренных целях, значительно изменились за последние годы. В первичной профилактике традиционные факторы риска, используемые в сочетании для генерации глобальных баллов, недостаточно хорошо предсказывают риск и не различают в достаточной степени тех, у кого будут сердечно-сосудистые события, и тех, у кого их не будет.Выбор наилучшего сочетания подходов к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время не может основываться на точных данных о конечных точках, а частично на доказательном синтезе с использованием индуктивных рассуждений.

    Даже несмотря на то, что первоначальное мнение о том, что профилактика была неэффективной с точки зрения затрат, теперь опровергнуто, [115] , по крайней мере, для сердечно-сосудистых заболеваний, был достигнут разочаровывающий прогресс в обеспечении успешной первичной профилактики на уровне населения. Для действительно эффективного снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний необходима первичная профилактика в качестве дополнения к стратегии высокого риска, традиционно предлагаемой отдельным пациентам.Уилкинс и Ллойд-Джонс [116] недвусмысленно заявляют, что существующая парадигма выявления лиц с высоким риском в одиночку никогда не сможет снизить бремя риска, даже без учета дальнейшего прогрессирования ожирения и диабета.

    Масштабы проблемы, повсеместное плохое состояние сердечно-сосудистой системы и ее важность, не были полностью оценены. Психосоциальным аспектам поведения при принятии и соблюдении первичной и вторичной профилактики уделяется больше внимания. [117] [124] Согласно одной модели убеждений в отношении здоровья, негативное поведение в отношении здоровья частично объясняется широко распространенной неспособностью людей принимать профилактические меры, когда болезнь протекает бессимптомно. [125] Часть сложной системы убеждений приводит к нереалистичному оптимизму уязвимости. [126] Во время оценки психология и неточность восприятия пациентом риска, а также факторы, приводящие к недооценке врачами риска пациента, являются значительными и не полностью изученными. [127] [130] Что касается оценки бремени риска сердечно-сосудистых заболеваний, пропасть между восприятием и реальностью сохраняется как для врачей, так и для пациентов в Северной Америке, Великобритании и Европе.

    Если ограничить научно обоснованное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний статинами, вопрос сводится к тому, какой сегмент населения будет иметь право на получение статинов или полипиллов. Последние данные свидетельствуют о том, что внимание к педиатрическим пациентам в период формирования привычек и наблюдение за подростками, а также за молодыми людьми должны возрасти.

    В Руководстве ACCF / AHA по оценке сердечно-сосудистого риска у бессимптомных взрослых 2010 г., [12] консенсус экспертов, подтверждена центральная роль глобальной оценки риска в оценке риска у всех взрослых. Точно так же всем пациентам был рекомендован семейный анамнез.

    Из всех биомаркеров вч-СРБ является наиболее изученным циркулирующим биомаркером и предоставляет информацию об активации вышележащих цитокинов, вызывающих воспаление. Высокие уровни hs-CRP связаны с эндотелиальной дисфункцией и предсказывают будущие сердечно-сосудистые события.Использование hs-CRP рекомендуется или допускается в руководствах для конкретных пациентов с промежуточным риском. [131] Недавняя работа предполагает, что повышение уровней hs-CRP предсказывает более высокое бремя коронарных бляшек, особенно смешанных кальцинированных артериальных бляшек, у бессимптомных лиц. [132] Повышение концентрации hs-CRP, по-видимому, связано с уязвимой бляшкой, что еще больше привлекает внимание к важной роли воспаления при атеросклерозе. [67]

    У пациентов с высоким риском агрессивное лечение для снижения факторов риска следует начинать рано и поддерживать в течение многих лет.Поскольку инкубационный период, а также признаки и симптомы атеросклероза охватывают десятилетия, рандомизированные испытания продолжительностью несколько лет дают мало информации об исходах лечения статинами за эти 40–60 лет. Розувастатин и аторвастатин в высоких дозах являются препаратами выбора, даже если исходный уровень ХС-ЛПНП не повышен. Розувастатин дает наибольшее снижение ХС-ЛПНП и улучшение апоА-I / апоВ с благоприятным профилем безопасности. Снижение текущих целевых значений ХС-ЛПНП, несомненно, усилит контроль над рисками и снизит частоту событий.Однако даже если бы все такие пациенты получали статины, сердечно-сосудистые события продолжались бы. Продолжаются поиски дополнительных методов снижения остаточного риска, включая использование не-HDL-C в качестве цели, повышение функциональных уровней HDL-C и анализ вычитаний LDL-C для получения клинически полезной информации. Недавние отрицательные испытания торцетрапиба, фибратов и ниацина с пролонгированным высвобождением значительны и в совокупности обескураживают. Тем не менее, полученные данные подтверждают суть этой статьи: интенсивное, безжалостное улучшение образа жизни и агрессивная статиновая терапия являются двумя столпами управления профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний. [133]

    Ссылки

    2. Hansson GK. Воспаление, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. N Engl J Med. 2005; 352: 1685–1695. [PubMed] [Google Scholar] 4. Фальк Э. Патогенез атеросклероза. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 7–12. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ван Ламмерен Г., Паттерсон А.Дж., Танниклифф Е.М. и др. Биомаркеры атеросклеротической бляшки: за горизонтом уязвимой бляшки. Curr Cardiol Rev.2011; 7: 22–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6.Роджер В.Л., Го А.С., Ллойд-Джонс Д.М. и др. Комитет по статистике Американской кардиологической ассоциации и подкомитет по статистике инсульта: обновление статистики сердечных заболеваний и инсульта-2011: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2011; 123: 18–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Fuster V, Mearns BM. Парадокс ССЗ — смертность и распространенность. Nat Rev Cardiol. 2009; 6: 669. [PubMed] [Google Scholar] 8. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA, et al. Прогнозирование будущего сердечно-сосудистых заболеваний в Соединенных Штатах: политическое заявление Американской кардиологической ассоциации.Тираж. 2011; 123: 933–944. [PubMed] [Google Scholar] 9. Nordestgaard BG, Adourian AS, Freiberg JJ, et al. Факторы риска инфаркта миокарда в ближайшем будущем у практически здоровых мужчин и женщин. Clin Chem. 2010. 56: 559–567. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бланкенберг С., Зеллер Т., Саарела О. и др. Проект MORGAM: вклад 30 биомаркеров в 10-летнюю оценку риска сердечно-сосудистых заболеваний в 2 когортах населения: проект биомаркеров MONICA, риска, генетики, архивирования и монографии (MORGAM). Тираж.2010; 121: 2388–2397. [PubMed] [Google Scholar] 11. Уолд, штат Нью-Джерси, Моррис, Дж. Оценка факторов риска как потенциальных скрининговых тестов: простой инструмент оценки. Arch Intern Med. 2011; 171: 286–291. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гренландия П., Альперт Дж. С., Беллер Г. А. и др. Руководство ACCF / AHA по оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний у бессимптомных взрослых, 2010 г.: Отчет Американского колледжа кардиологов / Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 50–103. [PubMed] [Google Scholar] 13.Manolio TA. Общегеномные ассоциативные исследования и оценка риска заболевания. N Engl J Med. 2010; 363: 166–176. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фальк Э., Шах П.К., Фустер В. Разрушение коронарной бляшки. Тираж. 1995. 92: 657–671. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фустер V, Морено П.Р., Фаяд З.А. и др. Атеротромбоз и зубной налет высокого риска, часть I: развивающиеся концепции. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 937–954. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фальк Э. Патогенез атеросклероза. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 7–12. [PubMed] [Google Scholar] 17.Sanz J, Fayad ZA. Визуализация атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Природа. 2008; 451: 953–957. [PubMed] [Google Scholar] 18. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE и др. Снижение липидов и регресс зубного налета. Новые взгляды на предотвращение разрушения бляшек и клинических проявлений ишемической болезни сердца. Тираж. 1993; 87: 1781–1791. [PubMed] [Google Scholar] 19. Амвросий JA. В поисках «уязвимой бляшки»: можно ли ее локализовать и станет ли когда-либо фокальная региональная терапия вариантом профилактики сердечных заболеваний? J Am Coll Cardiol.2008; 51: 1539–1542. [PubMed] [Google Scholar] 20. Fuster V, Fayad ZA, Moreno PR, et al. Атеротромбоз и бляшки высокого риска: часть II: подходы с помощью неинвазивной компьютерной томографии / магнитно-резонансной томографии. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1209–1218. [PubMed] [Google Scholar] 21. Мотояма С., Сараи М., Харигая Х. и др. Компьютерная томографическая ангиография — характеристика атеросклеротических бляшек, впоследствии приводящих к острому коронарному синдрому. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 49–57. [PubMed] [Google Scholar] 22.Саам Т., Хацуками Т.С., Такая Н. и др. Уязвимая атеросклеротическая бляшка или атеросклеротическая бляшка высокого риска: неинвазивная МРТ для характеристики и оценки. Радиология. 2007. 244: 64–77. [PubMed] [Google Scholar] 23. Радд Дж. Х., Нарула Дж., Штраус Х. В. и др. Визуализация воспаления атеросклеротической бляшки с помощью фтордезоксиглюкозы с помощью позитронно-эмиссионной томографии: готовы к прайм-тайму? J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 2527–2535. [PubMed] [Google Scholar] 24. Boekhorst BC, van Tilborg GA, Strijkers GJ, et al. Молекулярная МРТ при воспалении атеросклероза.Curr Cardiovasc Imaging Rep. 2012; 5: 60–68. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Ханссон Г.К., Либби П. Иммунный ответ при атеросклерозе: палка о двух концах. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 508–519. [PubMed] [Google Scholar] 26. Tedgui A, Mallat Z. Цитокины при атеросклерозе: патогенные и регуляторные пути. Physiol Rev.2006; 86: 515–581. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мартинес Ф.О., Сика А., Мантовани А. и др. Активация и поляризация макрофагов. Передний биоск. 2008; 13: 453–461. [PubMed] [Google Scholar] 28.Ньюби AC. Двойная роль матриксных металлопротеиназ (матриксинов) в утолщении интимы и разрыве атеросклеротической бляшки. Physiol Rev.2005; 85: 1–31. [PubMed] [Google Scholar] 29. Маллат З., Годжова А., Маркиоль-Фурниго С. и др. Ингибирование передачи сигналов трансформирующего фактора роста-β ускоряет атеросклероз и индуцирует нестабильный фенотип бляшек у мышей. Circ Res. 2001; 89: 930–934. [PubMed] [Google Scholar] 30. Чиполлоне Ф, Фазиа М, Минчоне Джи и др. Повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста-β1 как стабилизирующего фактора в атеросклеротических бляшках человека.Гладить. 2004. 35: 2253–2257. [PubMed] [Google Scholar] 31. Браунерсройтер В., Цернеке А., Арно С. и др. Дефицит CCR5, но не CCR1, снижает развитие индуцированного диетой атеросклероза у мышей. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2007. 27: 373–379. [PubMed] [Google Scholar] 32. Potteaux S, Combadière C, Esposito B и др. Роль CC-хемокинового рецептора 5 костного мозга в развитии атеросклероза у мышей с нокаутом рецепторов липопротеинов низкой плотности. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 1858–1863.[PubMed] [Google Scholar] 33. Ионита М.Г., Винк А., Дийке И.Е. и др. Высокие уровни миелоидного белка 14 в атеросклеротических бляшках человека коррелируют с характеристиками склонных к разрыву повреждений. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 1220–1227. [PubMed] [Google Scholar] 34. Bot I, de Jager SC, Zernecke A, et al. Периваскулярные тучные клетки способствуют атерогенезу и вызывают дестабилизацию бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Тираж. 2007. 115: 2516–2525. [PubMed] [Google Scholar] 35. Цернеке А., Бернхаген Дж., Вебер К.Фактор, препятствующий миграции макрофагов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Тираж. 2008. 117: 1594–1602. [PubMed] [Google Scholar] 36. де Клейн Д.П., Молл Флорида, Хеллингс В.Е. и др. Местные атеросклеротические бляшки являются источником прогностических биомаркеров неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 612–619. [PubMed] [Google Scholar] 37. Юля-Херттуала С., Липтон Б.А., Розенфельд М.Э. и др. Экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 в богатых макрофагами областях атеросклеротических поражений человека и кролика.Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 5252–5256. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Рутанен Дж., Леппянен П., Туомисто Т.Т. и др. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов D при атеросклеротических поражениях человека. Cardiovasc Res. 2003; 59: 971–979. [PubMed] [Google Scholar] 39. Рой Х., Бхардвадж С., Бабу М. и др. VEGF-A, VEGF-D, рецептор VEGF-1, рецептор VEGF-2, NF-κB и RAGE при атеросклеротических поражениях у кроликов с наследственной гиперлипидемией, страдающих диабетом Ватанабе. FASEB J. 2006; 20: 2159–2161. [PubMed] [Google Scholar] 40.Люцерна М., Зернеке А., де Нойер Р. и др. Фактор роста эндотелия сосудов-А вызывает разрастание бляшек у мышей с нокаутом ApoE, способствуя рекрутированию лейкоцитов de novo. Кровь. 2007; 109: 122–129. [PubMed] [Google Scholar] 41. Каплан З.С., Джексон СП. Роль тромбоцитов при атеротромбозе. Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol. 2011; 20: 51–61. [PubMed] [Google Scholar] 42. фон Хундельсхаузен П., Вебер С. Тромбоциты как иммунные клетки: преодоление воспаления и сердечно-сосудистых заболеваний. Circ Res. 2007; 100: 27-40.[PubMed] [Google Scholar] 43. Хо Ю., Шобер А., Форлоу С.Б. и др. Циркулирующие активированные тромбоциты обостряют атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Nat Med. 2003; 9: 61–67. [PubMed] [Google Scholar] 44. Kraaijeveld AO, de Jager SC, de Jager WJ, et al. Хемокиновый лиганд СС-5 (CCL5 / RANTES) и хемокиновый лиганд СС-18 (CCL18 / PARC) являются специфическими маркерами рефрактерной нестабильной стенокардии и временно повышаются во время тяжелых ишемических симптомов. Тираж. 2007; 116: 1931–1941. [PubMed] [Google Scholar] 45.Ронг Дж. Х., Рангасвами С., Шен Л. и др. Поражение артерии продуктами окисления холестерина вызывает дисфункцию эндотелия и накопление холестерина в стенках артерий. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 1885–1894. [PubMed] [Google Scholar] 46. Форстерманн У., Мюнцель Т. Эндотелиальная синтаза оксида азота при сосудистых заболеваниях: от чуда к угрозе. Тираж. 2006; 113: 1708–1714. [PubMed] [Google Scholar] 47. Нарус К., Шимицу К., Мурамацу М. и др. Длительное ингибирование синтеза NO способствует атеросклерозу гиперхолестеринемической грудной аорты кролика.PGh3 не способствует нарушению эндотелий-зависимой релаксации. Артериосклер тромб. 1994; 14: 746–752. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ван Б., Зингер А. Х., Цао П. С. и др. Пищевой аргинин предотвращает атерогенез в коронарной артерии кролика с гиперхолестеринемией. J Am Coll Cardiol. 1994; 23: 452–458. [PubMed] [Google Scholar] 49. Сувайди Дж. А., Хамасаки С., Хигано С. Т. и др. Долгосрочное наблюдение за пациентами с легкой ишемической болезнью сердца и эндотелиальной дисфункцией. Тираж. 2000; 101: 948–954.[PubMed] [Google Scholar] 50. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Прогностическое влияние коронарной вазодилататорной дисфункции на отдаленные неблагоприятные исходы ишемической болезни сердца. Тираж. 2000; 101: 1899–1906. [PubMed] [Google Scholar] 51. Halcox JP, Schenke WH, Zalos G и др. Прогностическое значение дисфункции эндотелия коронарных сосудов. Тираж. 2002; 106: 653–658. [PubMed] [Google Scholar] 52. Шоу Дж. А., Чин-Дастинг Дж. П., Кингвелл Б. А. и др. Суточные вариации эндотелий-зависимой вазодилатации не проявляются при ишемической болезни сердца.Тираж. 2001; 103: 806–812. [PubMed] [Google Scholar] 53. Шафер А., Алп Нью-Джерси, Кай С. и др. Снижение биодоступности NO в сосудах при диабете увеличивает активацию тромбоцитов in vivo. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 1720–1726. [PubMed] [Google Scholar] 54. Маркус А.Дж., Брукман М.Дж., Дрозопулос Дж. Х. и др. Роль CD39 (NTPDase-1) в тромборегуляции, церебропротекции и кардиозащите. Semin Thromb Hemost. 2005. 31: 234–246. [PubMed] [Google Scholar] 55. Хоффмайстер Х.М., Юр М., Руф-Леманн М. и др.Высвобождение активатора плазминогена эндотелиального типа при ишемической болезни сердца: временное снижение фибринолитического резерва эндотелия у пациентов с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда. J Am Coll Cardiol. 1998. 31: 547–551. [PubMed] [Google Scholar] 56. Миллер Д.Л., Ярон Р., Еллин М.Дж. Взаимодействия CD40L-CD40 регулируют тканевый фактор на поверхности эндотелиальных клеток и экспрессию тромбомодулина. J Leuk Biol. 1998. 63: 373–379. [PubMed] [Google Scholar] 57. Герц SD, Робертс WC. Гемодинамическая сила сдвига при разрыве атеросклеротических бляшек коронарных артерий.Am J Cardiol. 1990; 66: 1368–1372. [PubMed] [Google Scholar] 58. Белкхири А., Ричардс С., Уэйли М. и др. Повышенная экспрессия активированной матричной металлопротеиназы-2 эндотелиальными клетками человека после сублетального воздействия h3O2. Lab Invest. 1997; 77: 533–539. [PubMed] [Google Scholar] 59. Тараболетти Дж., Д’Аскенцо С., Барсотти П. и др. Выделение матриксных металлопротеиназ MMP-2, MMP-9 и MT1-MMP как компонентов, связанных с мембранными везикулами, эндотелиальными клетками. Am J Pathol. 2002; 160: 673–680. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60.Tricot O, Mallat Z, Heymes C и др. Связь между апоптозом эндотелиальных клеток и направлением кровотока в атеросклеротических бляшках человека. Тираж. 2000; 101: 2450–2453. [PubMed] [Google Scholar] 61. Суми Т., Ямасита А., Мацуда С. и др. Нарушение кровотока вызывает эрозивное повреждение неоинтимы, богатой гладкомышечными клетками, и способствует образованию тромба в бедренной артерии кролика. J Thromb Haemost. 2010; 8: 1394–1402. [PubMed] [Google Scholar] 62. Sluimer JC, Daemen MJ. Новая концепция атерогенеза: ангиогенез и гипоксия при атеросклерозе.J Pathol. 2009; 218: 7–29. [PubMed] [Google Scholar] 63. Sluimer JC, Kolodgie FD, Bijnens AP, et al. Тонкостенные микрососуды в коронарных атеросклеротических бляшках человека показывают неполные эндотелиальные соединения: значимость нарушенной структурной целостности для утечки микрососудов внутри бляшки. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 1517–1527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Вирмани Р., Колоджи Ф. Д., Берк А. П. и др. Развитие атеросклеротической бляшки и уязвимость к разрыву ангиогенеза как источника кровоизлияния в бляшку.Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 2054–2061. [PubMed] [Google Scholar] 65. Моултон К.С., Хеллер Э., Конердинг М.А. и др. Ингибиторы ангиогенеза эндостатин или TNP-470 снижают неоваскуляризацию интимы и рост бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Тираж. 1999; 99: 1726–1732. [PubMed] [Google Scholar] 66. Джейн Р.К., Финн А.В., Колодги Ф.Д. и др. Антиангиогенная терапия для нормализации сосудистой сети атеросклеротических бляшек: потенциальная стратегия стабилизации бляшек. Nat Clin Pract Cardiovasc Med.2007; 4: 491–502. [PubMed] [Google Scholar] 67. Ридкер П.М., Дэниэлсон Э., Фонсека Ф.А. и др. Исследовательская группа ЮПИТЕР. Розувастатин для предотвращения сосудистых событий у мужчин и женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка. N Engl J Med. 2008; 359: 2195–2207. [PubMed] [Google Scholar] 68. Калабро П., Голия Э, Йе Э. СРБ и риск атеросклеротических событий. Semin Immunopathol. 2009; 31: 79–94. [PubMed] [Google Scholar] 69. Сотрудничество с новыми факторами риска. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. Концентрация C-реактивного белка и риск ишемической болезни сердца, инсульта и смертности: метаанализ индивидуального участника.Ланцет. 2010; 375: 132–140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Трион А., депутат де Маат, Джукема Дж. У. и др. Отсутствует влияние C-реактивного белка на раннее развитие атеросклероза у трансгенных мышей с аполипопротеином E * 3-лейден / человеческий C-реактивный белок. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 1635–1640. [PubMed] [Google Scholar] 71. Бизоэндиал RJ, Kastelein JJ, Stroes ES. С-реактивный белок и атерогенез: от жировой полосы до клинического явления. Атеросклероз. 2007; 195: 10–18. [PubMed] [Google Scholar] 72.Kraaijeveld AO, de Jager SC, van Berkel TJ, et al. Хемокины и прогрессирование атеросклеротических бляшек: в сторону терапевтического воздействия? Curr Pharm Des. 2007; 13: 1039–1052. [PubMed] [Google Scholar] 73. Инокубо Й., Ханада Х., Ишизака Х. и др. Плазменные уровни матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 повышены в коронарном кровообращении у пациентов с острым коронарным синдромом. Am Heart J. 2001; 141: 211–217. [PubMed] [Google Scholar] 74. Кансе С.М., Парахулева М., Мюль Л. и др.Фактор VII-активирующая протеаза (FSAP): сосудистые функции и роль в атеросклерозе. Thromb Haemost. 2008. 99: 286–289. [PubMed] [Google Scholar] 75. Наруко Т., Фурукава А., Юноки К. и др. Повышенная экспрессия и уровни миелопероксидазы в плазме тесно связаны с наличием ангиографически определяемой сложной морфологии поражения при нестабильной стенокардии. Сердце. 2010; 96: 1716–1722. [PubMed] [Google Scholar] 76. Верховен Б.А., Велема Э., Шоневельд А.Х. и др. Атероэкспресс: дифференциальная экспрессия мРНК и белка атеросклеротическими бляшками в зависимости от сердечно-сосудистых событий и характеристик пациента.Eur J Epidemiol. 2004; 19: 1127–1133. [PubMed] [Google Scholar] 77. Амвросий JA, Мартинес EE. Новая парадигма стабилизации зубного налета. Тираж. 2002; 105: 2000–2004. [PubMed] [Google Scholar] 78. Браун Дж., Альберс Дж. Дж., Фишер Л. Д. и др. Регресс ишемической болезни сердца в результате интенсивной гиполипидемической терапии у мужчин с высоким уровнем аполипопротеина B. N Engl J Med. 1990; 323: 1289–1298. [PubMed] [Google Scholar] 79. Уоттс Г.Ф., Льюис Б., Брант Дж. Н. и др. Влияние гиполипидемической диеты или диеты с холестирамином на ишемическую болезнь сердца в ланцете исследования регрессии атеросклероза Сент-Томаса (STARS).1992; 339: 563–569. [PubMed] [Google Scholar] 80. Риччони Г. Статины и уменьшение толщины интима-медиа сонных артерий: современный обзор. Curr Med Chem. 2009; 16: 1799–1805. [PubMed] [Google Scholar] 81. Крисби М., Нордин-Фредрикссон Г., Шах П.К. и др. Лечение правастатином увеличивает содержание коллагена и снижает содержание липидов, воспаления, металлопротеиназ и гибели клеток в каротидных бляшках человека: последствия для стабилизации бляшек. Тираж. 2001; 103: 926–933. [PubMed] [Google Scholar] 82. Кортелларо М., Кофранческо Э., Арбустини Э. и др.Аторвастатин и тромбогенность атеросклеротической бляшки сонной артерии: исследование ATROCAP. Thromb Haemost. 2002; 88: 41–47. [PubMed] [Google Scholar] 83. Туомисто Т.Т., Лумивуори Х., Кансанен Э. и др. Симвастатин оказывает противовоспалительное действие на макрофаги за счет активации атеропротекторного фактора транскрипции, Kruppel-подобного фактора 2. Cardiovasc Res. 2008. 78: 175–184. [PubMed] [Google Scholar] 84. Schartl M, Bocksch W., Koschyk DH, et al. Использование внутрисосудистого ультразвука для сравнения эффектов различных стратегий гиполипидемической терапии на объем и состав бляшек у пациентов с ишемической болезнью сердца.Тираж. 2001; 104: 387–392. [PubMed] [Google Scholar] 85. Кавасаки М., Сано К., Окубо М. и др. Объемный количественный анализ тканевых характеристик коронарных бляшек после терапии статинами с использованием трехмерного интегрированного внутрисосудистого ультразвука с обратным рассеянием. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1946–1953. [PubMed] [Google Scholar] 86. Nissen SE. Влияние интенсивного снижения липидов на прогрессирование коронарного атеросклероза: доказательства ранней пользы от исследования «Обращение атеросклероза с помощью агрессивного снижения липидов» (REVERSAL).Am J Cardiol. 2005. 96: 61–68. [PubMed] [Google Scholar] 87. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH и др. Интенсивное и умеренное снижение липидов с помощью статинов после острых коронарных синдромов. N Engl J Med. 2004; 350: 1495–1504. [PubMed] [Google Scholar] 88. Патти Дж., Пассери В., Колонна Дж. И др. Предварительное лечение аторвастатином улучшает исходы у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших раннее чрескожное коронарное вмешательство: результаты рандомизированного исследования ARMYDA-ACS. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1272–1278.[PubMed] [Google Scholar] 89. Юсуф С., Чжао Ф., Мехта С.Р. и др. Эффекты клопидогреля в дополнение к аспирину у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST. N Engl J Med. 2001; 345: 494–502. [PubMed] [Google Scholar] 90. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Прасугрел в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами. N Engl J Med. 2007; 357: 2001–2005. [PubMed] [Google Scholar] 91. Валлентин Л., Беккер Р.К., Будай А. и др. Тикагрелор в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами.N Engl J Med. 2009; 361: 1045–1057. [PubMed] [Google Scholar] 92. Олссон Г., Ренквист Н., Сьегрен А. и др. Длительное лечение метопрололом после инфаркта миокарда: влияние на 3-летнюю смертность и заболеваемость. J Am Coll Cardiol. 1985; 5: 1428–1437. [PubMed] [Google Scholar] 93. Сипахи И., Тузку Э.М., Вольски К.Е. и др. Бета-адреноблокаторы и прогрессирование коронарного атеросклероза: объединенный анализ 4 исследований внутрисосудистого ультразвукового исследования. Ann Intern Med. 2007; 147: 10–18. [PubMed] [Google Scholar] 94. Дол Ф, Мартин Дж., Стэлс Б. и др.Антагонист рецептора AT1 ангиотензина ирбесартан снижает размер поражения, экспрессию хемокинов и накопление макрофагов у мышей с дефицитом аполипопротеина E. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 38: 395–405. [PubMed] [Google Scholar] 95. Юсуф С., Слейт П., Пог Дж и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла на сердечно-сосудистые события у пациентов из группы высокого риска. Исследователи оценочного исследования профилактики сердечных исходов. N Engl J Med. 2000; 342: 145–153. [PubMed] [Google Scholar] 96. Юсуф С., Тео К.К., Погу Дж. И др.Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых событий. N Engl J Med. 2008; 358: 1547–1559. [PubMed] [Google Scholar] 97. Дигби Дж. Э., Ли Дж. М., Чоудхури Р. П.. Никотиновая кислота и профилактика ишемической болезни сердца. Curr Opin Lipidol. 2009. 20: 321–326. [PubMed] [Google Scholar] 98. Ли Дж. М., Робсон М. Д., Ю. Л. М. и др. Влияние высоких доз никотиновой кислоты с модифицированным высвобождением на атеросклероз и функцию сосудов: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование магнитно-резонансной томографии. J Am Coll Cardiol.2009; 54: 1787–1794. [PubMed] [Google Scholar] 99. Тейлор А.Дж., Виллинес Т.К., Станек Э.Дж. и др. Ниацин или эзетимиб с пролонгированным высвобождением и поражение интимы-медиатора сонной артерии. N Engl J Med. 2009; 361: 2113–2122. [PubMed] [Google Scholar] 100. Шах П.К., Яно Дж., Рейес О. и др. Высокие дозы рекомбинантного аполипопротеина A-I (milano) мобилизуют холестерин в тканях и быстро снижают содержание липидов и макрофагов в бляшках у мышей с дефицитом аполипопротеина е. Возможные последствия для стабилизации острой бляшки. Тираж. 2001; 103: 3047–3050.[PubMed] [Google Scholar] 101. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico Пищевые добавки с n-3 полиненасыщенными жирными кислотами и витамином E после инфаркта миокарда: результаты исследования GISSI-Prevenzione. Ланцет. 1999; 354: 447–455. [PubMed] [Google Scholar] 102. Jandeleit-Dahm KA, Calkin A, Tikellis C, et al. Прямые антиатеросклеротические эффекты агонистов PPAR. Curr Opin Lipidol. 2009; 20: 24–29. [PubMed] [Google Scholar] 103. Мейснер Ф., Валчер Д., Гизард Ф. и др.Влияние лечения розиглитазоном на воспаление бляшек и содержание коллагена у пациентов, не страдающих диабетом: данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 845–850. [PubMed] [Google Scholar] 104. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Розиглитазон оценивался на сердечно-сосудистые исходы при комбинированной пероральной терапии диабетом 2 типа (РЕКОРД): многоцентровое рандомизированное открытое исследование. Ланцет. 2009; 373: 2125–2135. [PubMed] [Google Scholar] 105. Хаккинен Т., Луома Дж. С., Хилтунен М. О. и др.Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2, фактор активации тромбоцитов, ацетилгидролаза, экспрессируется макрофагами в атеросклеротических поражениях человека и кролика. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 2909–2917. [PubMed] [Google Scholar] 106. Виленски Р.Л., Ши Й., Молер Э.Р., 3-й и др. Ингибирование липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 снижает развитие сложных коронарных атеросклеротических бляшек. Nat Med. 2008. 14: 1059–1066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Серруйс П.В., Гарсия-Гарсия Х.М., Бусман П. и др.Влияние прямого ингибитора липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A (2) дарапладиба на коронарную атеросклеротическую бляшку человека. Тираж. 2008. 118: 1172–1182. [PubMed] [Google Scholar] 108. de Nooijer R, Verkleij CJ, von der Thüsen JH, et al. Поврежденная сверхэкспрессия матриксной металлопротеиназы-9 способствует внутрибляшечному кровоизлиянию в запущенных очагах поражения, но не на более ранних стадиях атерогенеза. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006. 26: 340–346. [PubMed] [Google Scholar] 109. Сухова Г.К., Чжан Ю., Пань Дж. Х. и др.Дефицит катепсина S снижает атеросклероз у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП. J Clin Invest. 2003; 111: 897–906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Коенен Р.Р., фон Хундельсхаузен П., Несмелова И.В. и др. Нарушение функционального взаимодействия между хемокинами тромбоцитов подавляет атеросклероз у мышей с гиперлипидемией. Nat Med. 2009; 15: 97–103. [PubMed] [Google Scholar] 111. Binder CJ, Chang MK, Shaw PX и др. Врожденный и приобретенный иммунитет при атерогенезе. Nat Med. 2002; 8: 1218–1226. [PubMed] [Google Scholar] 112.Нильссон Дж., Ханссон Г.К., Шах П.К. Иммуномодуляция атеросклероза: значение для разработки вакцины. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 18–28. [PubMed] [Google Scholar] 113. Людвиг Б., Фрейган С., Ягги М. и др. Связывание иммуноопосредованного артериального воспаления и холестерин-индуцированного атеросклероза на модели трансгенных мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12752–12757. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 114. Menges M, Rößner S, Voigtländer C и др. Повторные инъекции дендритных клеток, созревших с фактором некроза опухоли альфа, индуцируют антиген-специфическую защиту мышей от аутоиммунитета.J Exp Med. 2002; 195: 15–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 115. Maciosek MV, Coffield AB, Flottemesch TJ, et al. Более широкое использование профилактических услуг в системе здравоохранения США может спасти жизни с небольшими затратами или бесплатно. Health Aff (Миллвуд) 2010; 29: 1656–1660. [PubMed] [Google Scholar] 116. Уилсон JT, Ллойд-Джонс DM. Биомаркеры для прогнозирования клинического риска ишемической болезни сердца: критическая оценка. Ранее Cardiol. 2010. 13: 160–165. [PubMed] [Google Scholar] 117. Катч Х, Мид Х. Роль самоэффективности в самоуправлении сердечно-сосудистыми заболеваниями: обзор эффективных программ.Терпеливый интеллект. 2010; 2: 33–44. [Google Scholar] 118. Босуорт HB. Вызовы и стратегии повышения уровня грамотности и компетентности пациентов в области здравоохранения. Терпеливый интеллект. 2010; 2: 19–25. [Google Scholar] 119. McNeal TM, Colbert CY, Cable C и др. Внимание пациентов и понимание предупреждений о побочных реакциях на лекарства. Терпеливый интеллект. 2010; 2: 59–68. [Google Scholar] 121. Моска Л., Мочари-Гринбергер Х., Долор Р.Дж. и др. Двенадцатилетнее наблюдение за осведомленностью американских женщин о риске сердечно-сосудистых заболеваний и препятствиях для здоровья сердца.Результаты Circ Cardiovasc Qual. 2010; 3: 120–127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 122. Панчоли А.М., Бродерик Дж., Котари Р. и др. Общественное восприятие предупреждающих знаков об инсульте и знание потенциальных факторов риска. ДЖАМА. 1998; 279: 1288–1292. [PubMed] [Google Scholar] 123. Ричи Дж. Э., Гершович Ф, Норфор Дж. Б. Убеждения «синих воротничков» относительно поведения, связанного с риском коронарных заболеваний. Health Education Res. 1994; 9: 95–103. [Google Scholar] 124. Norcross JC, Krebs PM, Prochaska JO. Этапы изменения. J Clin Psychol.2011; 67: 143–154. [PubMed] [Google Scholar] 125. Янц Н.К., Беккер М.Х. Модель веры в здоровье: десятилетие спустя. Health Education Q. 1984; 11: 1–47. [PubMed] [Google Scholar] 126. Вайнштейн Н.Д. Нереалистичный оптимизм по поводу предрасположенности к проблемам со здоровьем: выводы из выборки в масштабе всего сообщества. J Behav Med. 1987; 10: 481–500. [PubMed] [Google Scholar] 127. Де Конинг Дж. С., Клазинга Н. С., Коудстал П. Дж. И др. Качество помощи при профилактике инсульта: результаты аудиторского исследования среди врачей общей практики. Предыдущая Мед. 2004. 38: 129–136.[PubMed] [Google Scholar] 128. Де Мюльдер Р., Лорант В., Паулюс Д. и др. Препятствия к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в общей практике. Acta Cardiol. 2004. 59: 119–125. [PubMed] [Google Scholar] 129. Eaton CB, Galliher JM, McBride PE и др. Знания, убеждения и практики семейного врача в отношении гиперлипидемии: опрос Национальной исследовательской сети (NRN). J Am Board Fam Med. 2006; 19: 46–53. [PubMed] [Google Scholar] 130. Грэм И.М., Стюарт М., Хертог М.Г. Факторы, препятствующие внедрению рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: результаты исследования, проведенного Европейским обществом кардиологов.Eur J Cardiovasc Назад Rehabil. 2006; 13: 839–845. [PubMed] [Google Scholar] 131. Конес Р. Розувастатин, воспаление, С-реактивный белок, ЮПИТЕР и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — перспектива. Drug Des Devel Ther. 2010; 4: 383–413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 132. Рубин Дж., Чанг Х.-Дж., Насир К. и др. Связь между высокочувствительным C-реактивным белком и подтипами коронарных бляшек, оцененная с помощью 64-срезовой коронарной компьютерной томографии ангиографии в бессимптомной популяции.Circ Cardiovasc Imaging. 2011; 4: 201–209. [PubMed] [Google Scholar] 133. Риччони Г. Комплексный контроль артериальной гипертензии, дислипидемии и атеросклероза сонных артерий в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний. Exp Rev Card Ther. 2007. 5: 371–374. [PubMed] [Google Scholar]

    от биологии к фармакологическому лечению

    J Geriatr Cardiol. 2012 сен; 9 (3): 305–317.

    Грациано Риччони

    1 Отделение кардиологии, Больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Виа Изонцо 71043 Манфредония (ФГ), Италия

    Валериана Сблендорио

    2 Отделение общей хирургии и хирургического профиля Университета Медицинская школа Реджо-Эмилии, хирургическая клиника, Via Università, 41121 Модена, Италия

    1 Кардиологическое отделение, больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Via Isonzo 71043 Манфредония (FG), Италия

    2 Отделение общей хирургии и Хирургические специальности, Медицинская школа Университета Модены и Реджио-Эмилия, Хирургическая клиника, Via Università, 41121 Модена, Италия

    Для корреспонденции: Грациано Риччони, доктор медицины, доктор медицинских наук, кардиологическое отделение, больница Сан-Камилло-де-Леллис, Манфредония, Via Isonzo, 71043 Манфредония (ФГ), Италия.Электронная почта: [email protected]

    Получено 13 февраля 2012 г .; Пересмотрено 23 мая 2012 г .; Принято 1 июня 2012 г.

    Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями непортированной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 3.0, которая позволяет читателям изменять, преобразовывать или дополнять статью, а затем распространять полученную работу. под той же или аналогичной лицензией. Ссылка на произведение должна быть указана на автора, и коммерческое использование без специального разрешения не допускается.

    Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

    Abstract

    Недавний всплеск сердечно-сосудистого риска прокатился по всему миру. Первичная профилактика — предпочтительный метод снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение распространенности ожирения является наиболее неотложным и плейотропным вопросом, поскольку влияет на артериальное давление, липидный профиль, метаболизм глюкозы, воспаление и прогрессирование атеротромботических заболеваний. Учитывая существующие препятствия, успех первичной профилактики остается неопределенным.В то же время последствия промедления и бездействия неизбежно будут катастрофическими, и чувство безотлагательности будет усиливаться. Патологические и эпидемиологические данные подтверждают, что атеросклероз начинается в раннем детстве и постепенно и неумолимо прогрессирует на протяжении всей жизни. Факторы риска в детстве аналогичны факторам риска у взрослых и отслеживаются между этапами жизни. При наличии показаний агрессивное лечение следует начинать при первых показаниях и продолжать в течение многих лет. Для пациентов с промежуточным риском в соответствии с глобальными оценками риска для дальнейшей стратификации доступны С-реактивный белок, кальций коронарной артерии и толщина интима-медиа сонной артерии.Использование статинов для первичной профилактики рекомендуется руководящими принципами, они широко распространены, но по-прежнему не назначаются. Статины — это не имеющее аналогов, основанное на фактических данных, основное оружие для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний. Даже при достижении целевых показателей холестерина липопротеинов низкой плотности более половины пациентов продолжают иметь прогрессирование заболевания и клинические проявления. Хотя клинические данные являются неполными, изменение или повышение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови продолжается. Цель этого обзора — привлечь внимание к ключевым аспектам уязвимых бляшек с точки зрения их патогенеза и лечения.

    Ключевые слова: Атеросклероз, Ишемическая болезнь сердца, Статины, Метаболический синдром, Толщина интимы-медиа сонных артерий, Гипертония

    1. Введение

    Атеросклероз — это хроническая воспалительная реакция сосудистой стенки в ответ на дислипидемию и эндотелиальный дистресс, воспалительное рекрутирование лейкоцитов и активация резидентных сосудистых клеток. [1] Хроническое воспаление сосудистой стенки артерии, приводящее к развитию мультифокальной бляшки. [2] , [3] Большинство бляшек остаются бессимптомными (субклиническое заболевание), некоторые становятся обструктивными (стабильная стенокардия), но некоторые становятся склонными к тромбозу (уязвимыми) и приводят к атеротромботическим явлениям, таким как острый инфаркт миокарда. (AMI), [3] инсульт [4] и ишемия нижних конечностей. [5]

    Атеротромботическое сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) является ведущей причиной смерти и инвалидности не только в богатых странах, но и во всем мире и, как таковое, оказывает большое влияние на экономику и общественное здравоохранение. [6] Смертность от атеротромботических сердечно-сосудистых заболеваний резко снизилась за последние десятилетия, а длительная выживаемость с хроническим заболеванием объясняет, почему распространенность, бремя и стоимость этого заболевания остаются высокими. [7] , [8]

    Из-за бремени сердечно-сосудистых заболеваний требуется идентификация пациентов с риском сердечно-сосудистых событий. Биомаркеры сыворотки, касающиеся уязвимой бляшки, содержат важную прогностическую информацию для будущих сердечно-сосудистых событий, в том числе на территориях сосудистого дерева. [5] Новые циркулирующие биомаркеры могут предоставить дополнительную прогностическую информацию, [9] , [10] , но их клиническое применение еще предстоит установить. [11] , [12] Несмотря на большие надежды, генетическое тестирование на «предрасположенность» еще не доказало свою полезность для стратификации риска в клинической практике. [13]

    Альтернативной стратегией потенциально большего воздействия может быть оценка субклинического (бессимптомного) атеросклероза, как предложено в последних рекомендациях, и, в частности, выявление активности заболевания и бляшек «уязвимого» типа высокого риска. [5] , [14] [16] Такие поражения чаще всего скрыты в стенке артерии и не диагностируются, пока не становится слишком поздно. [17]

    Концепция стабилизации бляшек была введена несколько лет назад, чтобы объяснить, как можно уменьшить острые коронарные события с помощью гиполипидемической терапии без сопутствующего регресса коронарного атеросклероза, оцениваемого с помощью ангиографии. [18] В настоящее время хорошо известно, что риск тромбоза в большей степени зависит от состава бляшки, чем от степени обструкции просвета, наблюдаемой при ангиографии.Однако еще предстоит доказать, удастся ли проспективно обнаружить бляшки с риском тромбоза, направить терапию на эти поражения и в конечном итоге снизить риск клинических событий. [19]

    В последние годы исследования с использованием передовых технологий визуализации позволили понять развитие атеросклеротической бляшки и ее прогрессирование до уязвимой бляшки и разрыва как причины острого атеротромбоза, ведущего к ОИМ или инсульту. [20] [23] Воспалительную активность можно оценить на суб (клеточном) уровне с помощью in vivo молекулярной магнитно-резонансной томографии (МРТ).Недавний прогресс в области молекулярной МРТ с контрастным усилением для визуализации воспаления атеросклеротических бляшек с использованием различных контрастных агентов был достигнут. Передача этой молекулярной информации МРТ в клинику важна для разработки новых диагностических инструментов и потенциальных методов лечения. [24]

    2. Воспаление

    Атеросклероз — это воспалительное заболевание, при котором воспалительная активность не ограничивается только несколькими атеросклеротическими поражениями, но присутствует в большей или меньшей степени во всех таких поражениях по всему сосудистому дереву.Напротив, уязвимые бляшки относительно редки, и воспаление может играть причинную роль в разрыве бляшки, только если оно расположено внутри тонкого фиброзного колпачка, то есть микроструктура бляшки должна быть допустимой для разрыва. Таким образом, хотя воспаление бляшек может быть полезным в качестве маркера активности заболевания, оно, вероятно, не может использоваться в качестве автономного маркера уязвимости бляшек.

    2.1. Воспалительные клетки в атеросклеротических поражениях

    Фиброзные капсулы уязвимых бляшек содержат большое количество лейкоцитов, полученных из крови, включая моноциты, макрофаги и Т-лимфоциты.Из Т-клеток наиболее заметными являются CD4 + Т-хелперные (Th) лимфоциты. [25] Первоначально присутствующие в основном состоянии Th0, после взаимодействия с Т-клеточным рецептором наивные Т-клетки могут дифференцироваться в клетки Th2, которые секретируют и отвечают на интерферон-γ (IFN-γ) или на клетки Th3, которые секретируют интерлейкин-4 (IL-4), интерлейкин 10 (IL-10) и интерлейкин 13 (IL-13) и отвечают на них. Интересно, что IFN-γ блокирует дифференцировку Th3, в то время как IL-4 блокирует дифференцировку Th2, поэтому существует тенденция к поляризации Т-хелперного ответа. [26] Напротив, несколько популяций регуляторных Т-клеток (Treg) и их характерных цитокинов, включая IL-10 и трансформирующий фактор роста (TGF) -β, последовательно снижают атеросклероз и способствуют стабильной морфологии бляшек. Таким образом, иммуномодуляция, направленная на изменение среды Т-хелперных клеток и стимулирование Treg, кажется привлекательной возможностью. Т-клетки способствуют уязвимости бляшек на местном уровне за счет своего воздействия на макрофаги и макрофаги пенистых клеток, которые в конечном итоге в основном происходят из моноцитов крови.Классическая активация провоспалительными цитокинами, включая IFN-γ, усиливает продукцию провоспалительных медиаторов, антигенов, связанных с MHC-II, и внеклеточных протеаз, тем самым способствуя воспалению и разрушению тканей. [27] , [28] Напротив, альтернативная активация макрофагов с помощью IL-4 или IL-13 подавляет выработку провоспалительных цитокинов, антигенов и протеаз, связанных с MHC-II, и увеличивает секрецию соединительной ткани. факторы роста, тем самым способствуя образованию гранулемы и восстановлению тканей.

    2.2. Воспалительные и противовоспалительные цитокины

    В настоящее время все больше осознается, что иммунный ответ, помимо того, что он «атеропрогрессивный», может уравновешиваться «атеропротекторными» цитокинами. Например, ингибирование передачи сигналов TGF-β с помощью блокирующих антител ускоряет атеросклероз и индуцирует уязвимый фенотип бляшек у мышей. [29] В атеросклеротических бляшках сонных артерий человека повышенная экспрессия сигнального пути TGF-β была связана с более высоким содержанием коллагена и гладкомышечных клеток (SMC) и более стабильным фенотипом бляшек. [30]

    2.3. Хемокины и факторы роста

    Хемокины — это большое семейство небольших родственных цитокинов, которые регулируют перенос клеток лейкоцитов в области повреждения. На сегодняшний день идентифицировано 42 хемокина и 18 хемокиновых рецепторов. Хемокины были сгруппированы в четыре подсемейства: хемокины CXC, CC, CX3C и C. Ряд независимых исследований убедительно показал, что CCR5, рецептор тромбоцитарного хемокина RANTES / CCL5, вызывает провоспалительный иммунный ответ Th2-типа и поддерживает развитое образование атеросклеротических бляшек, тогда как его дефицит является атеропротекторным и придает свойства бляшки. стабильность — эффект, вероятно, присущий клеткам костного мозга.Поражения с дефицитом CCR5 показали заметное снижение экспрессии матриксной металлопротеиназы (MMP) -9 и увеличение накопления коллагена. [31] , [32]

    Экспрессия IL-8 и IL-6 также коррелировала с фенотипом уязвимых бляшек в образце атерэктомии сонной артерии человека. [33] Этот эффект, вероятно, опосредован локальной активацией периваскулярных тучных клеток, поскольку они увеличивают сосудистую утечку, вызывают кровоизлияние в бляшки, апоптоз макрофагов и инфильтрацию лейкоцитов через рецептор IL-8 CXCR2. [34] Примечательно, что плейотропный хемокиноподобный цитокин и фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) агониста CXCR2 активируются во время атеропрогрессии, в большом количестве присутствует в запущенных сложных поражениях и может индуцировать экспрессию MMP-9. [35] В этом контексте следует отметить, что экспрессия MIF в образцах атерэктомии сонной артерии человека была определена как один из самых мощных предикторов системных сердечно-сосудистых событий. [36] Другой важный медиатор, хемотаксический белок-1 моноцитов (MCP-1 / CCL2), также экспрессируется в атеросклеротических поражениях, где он участвует в рекрутировании моноцитов. [37] Помимо своей важности в ангиогенезе, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) экспрессируется вместе со своими рецепторами в атеросклеротических бляшках, [38] и может способствовать прогрессированию бляшек и расширению уязвимого фенотипа после системного применения. [39] , [40]

    3. Тромбоциты

    Адгезия тромбоцитов в условиях высокого напряжения сдвига, как это происходит в стенозированных атеросклеротических артериях, является центральным фактором развития артериального тромбоза; поэтому необходим точный контроль адгезии тромбоцитов для поддержания текучести крови и предотвращения тромботических или геморрагических осложнений. [41] Помимо своей огромной роли в гемостазе и тромбозе, тромбоциты способствуют образованию, прогрессированию и обострению атеросклеротических бляшек за счет своих секреторных функций и являются важными модуляторами воспалительных и иммунных реакций, [42] но роль тромбоцитов и коагуляция в стабильности бляшки еще предстоит выяснить. [43] В частности, прогрессированию бляшек и воспалению способствуют отложение и синергетические функции хемокинов тромбоцитов, например.g., RANTES / CCL5, на поверхности артерии, вызывая остановку моноцитов и инфильтрацию макрофагов. Клинически повышенные уровни CCL5 в плазме специфически предсказывают рефрактерные симптомы и будущие события при нестабильной стенокардии. [44] Таким образом, тромбоциты и коагуляция, по-видимому, до сих пор недооценивали влияние на стабильность бляшек и последующие осложнения. Однако экспериментальные исследования убедительно подтверждают действенность противовоспалительных подходов к повышению стабильности бляшек.

    4.Эндотелиальная дисфункция

    В течение последних двух десятилетий накапливались доказательства, описывающие сосудистый эндотелий как активный эндокринный, паракринный и аутокринный орган, незаменимый для поддержания сосудистого гомеостаза. Измененный гомеостаз, вызванный различными стимулами, может вызывать локальные изменения или «эндотелиальную дисфункцию» антигемостатических свойств, сосудистого тонуса, повышенной адгезии лейкоцитов и повышенной продукции цитокинов и фактора роста. Дисфункциональное состояние эндотелия связано с повышенной проницаемостью частиц, таких как холестерин липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), и воспалением сосудистой стенки. [45] Основываясь только на этих двух процессах, можно предположить, что дисфункциональный эндотелий способствует развитию богатых липидами и воспаленных бляшек. Многие из этих изменений были приписаны влиянию биологических и физических факторов риска, таких как гиперхолестеринемия и напряжение сдвига, соответственно, что привело к изменению профиля экспрессии эндотелиальных генов. Это приводит к активации путей окислительного стресса, таких как никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФН) оксидаза, эндогенной эндотелиновой системы и, что наиболее важно, к подавлению биодоступности оксида азота (NO).NO возникает в результате превращения L -аргинина в L -цитрулина в присутствии NADPH, реакции, катализируемой NO-синтазой (NOS), которая существует в виде трех изоформ. Анионы супероксида реагируют с NO с образованием пероксинитрита, который затем взаимодействует с тетрагидроптерином (Bh5), уменьшая его доступность в качестве кофактора для eNOS. В этих условиях eNOS больше не становится источником NO, а становится источником супероксид-анионов (так называемое «разобщение eNOS»). [46] Таким образом, стимуляция пути окислительного стресса приводит к самовоспроизводящемуся циклу истощения NO.Сердечно-сосудистые последствия этого процесса были хорошо установлены на экспериментальных моделях фармакологического ингибирования NO-синтазы, которые продемонстрировали усиление образования атеросклеротических бляшек. [47] Напротив, вмешательство, направленное на активацию пути NO, продемонстрировало ослабление процесса атеросклероза в предрасполагающей среде. [48]

    Популяционные исследования определили коронарную эндотелиальную дисфункцию как независимый предиктор серьезных неблагоприятных сердечных событий и отметили, что сохраненная эндотелиальная функция снижает риск будущих событий у пациентов с высокой бляшкой. [49] [51] Причинный аспект этой связи усиливается тем фактом, что острые триггеры сердечно-сосудистых событий в значительной степени связаны с эндотелиальной дисфункцией. Например, сердечно-сосудистые события имеют циркадную периодичность с пиком заболеваемости в ранние утренние часы. Интересно, что пациенты с ССЗ, страдающие острым коронарным синдромом (ОКС), демонстрируют потерю суточных вариаций эндотелий-зависимой вазодилатации, что может противодействовать потенциально неблагоприятным суточным колебаниям других биологических факторов. [52]

    В присутствии активированного и дисфункционального эндотелия активация и агрегация тромбоцитов усиливаются из-за снижения продукции NO, простациклина (PGI2) и, вероятно, эктоаденозинфосфатазы (АДФаза) / нуклеозидтрифосфатдифосфогидролазы (NTPDase- 1) / CD39. [53] , [54] Высвобождение пептидов, таких как серотонин и тромбин, из активированных тромбоцитов приводит к дальнейшему сильному сужению сосудов и усиливает описанную динамику.Кроме того, острой тромботической окклюзии способствует сниженная продукция тканевого активатора плазминогена и тромбомодулина и повышенная продукция тканевого фактора дисфункциональным эндотелием. [55] , [56]

    В частности, в условиях сильной вазоконстрикции, силы сдвига в бляшке могут возрасти до такого уровня, что это вызовет заметное эндотелиальное повреждение с последующим отложением тромбоцитов и образованием тромба. [57] Отделению эндотелиальных клеток от богатой коллагеном IV базальной мембраны в этих областях способствует выработка коллагеназ типа IV (ММР-2 и ММР-9) активированными эндотелиальными клетками и воспалительными клетками. [58] , [59] Наконец, низкое и колебательное напряжение сдвига в нижележащей части атеросклеротической бляшки может вызвать апоптоз и отслоение эндотелиальных клеток с образованием тромба на стенке путем модуляции экспрессии α- / β-интегрина и активность каспазы-3. [60] , [61]

    5. Ангиогенез и нестабильность бляшек

    Развитие атеросклеротических бляшек связано с появлением и ростом vasa vasorum.У людей содержание микрососудов в бляшках увеличивается с прогрессированием бляшек и, вероятно, стимулируется гипоксией бляшек, передачей сигналов фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), реактивными формами кислорода (ROS) или другими воспалительными сигналами. [62] Наличие гипоксии бляшек в первую очередь определяется воспалением бляшек (повышением потребности в кислороде), в то время как влияние толщины бляшек (уменьшение поступления кислорода), по-видимому, является второстепенным фактором. Микрососуды бляшек незрелые и хрупкие, а нарушенная целостность эндотелия микрососудов, вероятно, приводит к кровоизлиянию внутри бляшек и повышенному риску разрыва бляшек. [63]

    Гистологическое обнаружение кровоизлияния внутри бляшки связано с разрывом бляшки. [64] Однако еще предстоит продемонстрировать, вызывает ли кровоизлияние внутри бляшки из новых сосудов разрыв бляшки или наоборот. Тем не менее адвентициальные микрососуды явно связаны с атеросклеротическим заболеванием и в настоящее время представляют собой единственный приемлемый вариант для изучения антиангиогенных вмешательств на животных моделях атеросклероза. Ингибирование ангиогенеза с использованием двух независимых ингибиторов ангиогенеза эндостатина и TNP-470 привело к ослаблению роста бляшек у мышей ароЕ — / — . [65] Было предложено использовать антиангиогенную терапию для стабилизации бляшек у людей. [66]

    6. Биомаркеры сердечно-сосудистого риска

    Хороший биомаркер должен быть специфичным для развития или прогрессирования заболевания, иметь высокую прогностическую ценность для событий и, по возможности, отражать успешное лечение. Атеросклероз — это многофакторное заболевание, поэтому одного биомаркера вряд ли хватит для достижения всех этих целей.Однако с доступными в настоящее время циркулирующими биомаркерами даже использование нескольких биомаркеров добавляет лишь умеренную прогностическую ценность к традиционным факторам риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    6.1. С-реактивный белок высокой чувствительности

    Большое количество литературы поддерживает идею о том, что воспаление [и, в частности, С-реактивный белок (СРБ)] играет ключевую роль во всех фазах атеросклероза, от образования жировых полосок до острой коронарной артерии. событие из-за разрыва уязвимой бляшки.Действительно, сосудистое воспаление вносит свой вклад в патогенез атеросклероза, а позднее в процессе болезни оно является основным фактором, определяющим ОКС. Доказано, что существуют различные воспалительные маркеры для прогнозирования сердечно-сосудистых событий. К ним относятся высокочувствительный СРБ (hs-CRP), простой нижестоящий маркер воспаления, который недавно стал основным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. [67] Повышенные исходные концентрации hs-CRP связаны с риском атеросклеротических событий в общей популяции и обладают прогностической ценностью даже с точки зрения вторичной профилактики как у пациентов с хронической стабильной стенокардией, так и у пациентов с ОКС. [68] , [69] Если CRP является просто биомаркером или также причинно участвует в образовании бляшек, все еще обсуждается. [70] , [71]

    6.2. Хемокины и цитокины

    Хемокины и цитокины кажутся очень многообещающими мишенями, [72] , и есть также другие интересные сообщения в этом отношении, например, о тканевых металлопротеиназах, гомеостатических факторах и миелопероксидазе, [73] [75 ] , но все они все еще нуждаются в проверке и подтверждении.Учитывая эти результаты, существует острая необходимость в добавлении более конкретных и прогностических биомаркеров к установленным факторам риска для оптимизации прогнозирования риска. В настоящее время продолжаются исследования с использованием альтернативных источников для обнаружения биомаркеров прогрессирования атеросклеротического заболевания. Локальная атеросклеротическая бляшка считается источником биомаркеров для прогнозирования системных нежелательных явлений в будущем. [76]

    7. Стабилизация бляшек: клинические испытания, текущие методы лечения и перспективы на будущее

    Несколько терапевтических стратегий были протестированы для фармакологической стабилизации уязвимых бляшек, и некоторые из них вошли в действующие руководства по лечению. [77] Например, знакомое исследование лечения атеросклероза (FATS) продемонстрировало только очень умеренное снижение ангиографических стенозов у ​​пациентов, получавших ловастатин плюс колестипол, и у пациентов, рандомизированных на ниацин плюс колестипол, по сравнению с пациентами, получавшими стандартную помощь. [78] В отличие от этих ангиографических результатов, у пациентов, которым была назначена стратегия снижения уровня липидов, наблюдалось общее снижение событий сердечно-сосудистых заболеваний (смерть, ОИМ или ишемические события, требующие вмешательства) на 73% по сравнению с обычным уходом.Сходные данные были обнаружены в исследовании регрессии атеросклероза Св. Томаса (STAR), в котором пациенты получали холестирамин случайным образом. [79] На основании этих данных была выдвинута гипотеза, что гиполипидемическая терапия может стабилизировать артериосклеротические поражения и снизить вероятность разрыва бляшек, таким образом, например, снижая частоту ОИМ. Однако в отношении терапевтических стратегий для стабилизации таких поражений современные знания все еще ограничены.

    Статины представляют собой первичную терапию, используемую для уменьшения атеросклероза и сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, транзиторные ишемические атаки (ТИА), а также у пациентов, перенесших каротидную эндоартерэктомию. [80] Было показано, что статины стабилизируют атеросклеротические бляшки за счет снижения липидов бляшек и тромбогенности, улучшения эндотелиальной функции и их противовоспалительного действия. На сегодняшний день в двух исследованиях изучалось влияние терапии статинами на воспаление бляшек и стабильность бляшек. В первом исследовании пациенты получали правастатин или не получали лечения за три месяца до операции. Затем бляшки удаляли и анализировали на содержание липидов, воспалительных клеток и коллагена. Это исследование продемонстрировало, что пациенты, получавшие правастатин, демонстрировали значительно более высокое содержание коллагена и меньше воспалительных клеток, предполагая, что эти бляшки были более стабильными, чем бляшки от нелеченных пациентов. [81] В исследовании аторвастатина и тромбогенности атеросклеротической бляшки сонной артерии (ATROCAP) рандомизировались пациенты, которым соответствовали двухэтапные двусторонние каротидные эндатерэктомии с назначением аторвастатина или плацебо в течение 4–6 месяцев после первой процедуры. В этом исследовании бляшки после лечения у пациентов, получавших аторвастатин, показали тенденцию к уменьшению количества макрофагов и воспалительных клеток, чем бляшки, подвергшиеся предварительной обработке, тогда как у пациентов, получавших плацебо, изменений не наблюдалось. Кроме того, у пациентов, получавших аторвастатин, наблюдалось меньшее содержание тканевого фактора в бляшках после лечения, что свидетельствует о дополнительных антитромботических эффектах аторвастатина.Однако многие из этих изменений не достигли значимости, скорее всего, из-за небольшого размера выборки и высокой внутри- и межиндивидуальной вариабельности. [82] Тем не менее, результаты этих двух исследований согласуются с экспериментальными данными о том, что статины, в дополнение к их гиполипидемическим свойствам, проявляют плейотропные противовоспалительные эффекты, которые могут способствовать стабилизации бляшек у пролеченных пациентов. [83]

    Такие механизмы могут сыграть роль в значительном сокращении случаев сердечно-сосудистых заболеваний в клинических испытаниях.В целом, иммуно- и истохимические исследования образцов после эндатерэктомии способствовали нашему пониманию стабилизации бляшек, но из-за небольшого числа пациентов и ограничений метода этот подход трудно доказать эффект стабилизации бляшек одним лекарством.

    В других исследованиях использовалось внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) для инвазивной характеристики бляшек у пролеченных пациентов. Немецкое внутрисосудистое ультразвуковое исследование аторвастатина (GAIN) продемонстрировало, что гиперэхогенность бляшек значительно увеличилась у пациентов, получавших статины, через 12 месяцев по сравнению с обычным лечением. [84] Однако снижение роста бляшек и снижение гипоэхогенности под действием аторвастатина не достигло значимости, вероятно, из-за небольшого размера выборки. Используя виртуальную гистологию-внутрисосудистое ультразвуковое исследование (VH-IVUS), некоторые испытания показали, что терапия статинами может увеличивать объем фиброзной ткани, уменьшать липидное ядро ​​и увеличивать объем фибро-жировых бляшек, что снова указывает на то, что терапия статинами может стабилизировать атеросклеротические поражения. [85]

    Крупные испытания, оценивающие эффекты агрессивного снижения липидов с помощью статинов, показали положительный эффект на размер бляшек и частоту сердечно-сосудистых заболеваний.В исследовании REVERSAL агрессивное снижение липидов с помощью 80 мг аторвастатина в день снижало уровни hs-CRP и регрессировало атерому, как показано с помощью ВСУЗИ. [86] Подобные результаты были получены для различных статинов и были получены с помощью других методов, таких как магнитно-резонансная томография (МРТ) и ангиография. Более того, агрессивное снижение липидов показывает даже клиническую пользу при первичной профилактике при нормальном уровне холестерина: исследование JUPITER рандомизировало 17 802 здоровых субъекта с ХС ЛПНП менее 3.От 4 ммоль / л и hs-CRP от 2 мг / л до 20 мг розувастатина или плацебо. [67] Розувастатин значительно снизил частоту серьезных сердечно-сосудистых событий в этой группе низкого риска.

    ОКС является наиболее неотложным клиническим показанием для стабилизации зубного налета. В исследовании PROVE-IT 4 162 пациента с ОКС были рандомизированы в группы правастатина (40 мг в день) или аторвастатина (80 мг в день) и наблюдались в течение 24 месяцев. [87] Частота первичной конечной точки, состоящей из смерти, ОИМ, нестабильной стенокардии и реваскуляризации, снизилась на 16% в группе агрессивного лечения.

    Наибольшую пользу получили пациенты, у которых снизились уровни как LDL-C, так и hs-CRP. В исследовании ARMYDA-ACS рандомизировали 171 пациента с ОКС без подъема сегмента ST, получавших аторвастатин или плацебо перед чрескожным коронарным вмешательством. [88] Контрольное наблюдение через месяц выявило значительное снижение числа серьезных сердечно-сосудистых событий в группе, принимавшей статины. Эти исследования способствуют нашему пониманию положительного воздействия статинов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность.

    8. Варианты стратегии повышения риска сердечно-сосудистых заболеваний

    Концепция факторов риска, представленная первыми исследователями Фрамингема в 1961 году, по сути, положила начало профилактической кардиологии.Факторы риска в настоящее время считаются предшественниками атеросклероза, уровни которых позволяют прогнозировать последующие сердечно-сосудистые события и являются мишенями для лечения. Текущий подход к скринингу риска сердечно-сосудистых заболеваний резюмируется в новейшей статье Бергера и соавторов. [27]

    В течение последних нескольких лет была проведена переоценка снижения риска среди населения в целом, и центральный вопрос без ответа таков: как можно идентифицировать людей, у которых в конечном итоге будут сердечно-сосудистые события, и снизить их риск? Не существует идеального или «золотого стандарта» уравнения риска для оценки, равно как и уравнения реакции на лекарства для лечения.

    Актуальные вопросы первичной профилактики ишемической болезни сердца включают длительный инкубационный период; методы оценки риска у населения; на основе населения против . индивидуальные подходы, основанные на оценке риска; роль и уточнение оценок глобальных факторов риска; выбор и достоинства нетрадиционных факторов риска; несколько панелей биомаркеров; методы визуализации при оценке и продолжающейся терапии; ценность расширенного тестирования липидов; веса, присвоенные традиционным факторам риска, пороговым значениям и целевым показателям лечения, особенно целевым показателям ХС-ЛПНП в руководящих принципах; использование статинов в первичной профилактике; причины низкой приверженности пациентов методам лечения, основанным на доказательствах; причины «клинической инерции» и несоблюдения врачом рекомендаций; а также этиологию, степень и минимизацию остаточного риска.В течение этого периода было внесено несколько предложений, основанных на моделях, предложениях и клинических протоколах, способствующих диалогу, перечисленных ниже с дополнительными комментариями.

    9. Антитромбоцитарная терапия

    Антитромбоцитарная терапия может стабилизировать уязвимого пациента за счет уменьшения количества местного тромбообразования, а также уменьшения воспаления сосудов. [89] Было показано, что аспирин эффективен для вторичной профилактики у пациентов с установленным атеросклеротическим сосудистым заболеванием.Из четырех обычно рекомендуемых терапий для вторичной профилактики (статин, аспирин, β-блокатор, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента) комбинация статина и аспирина ассоциируется с наибольшим снижением смертности в анализе случай-контроль. Помимо аспирина, имеются также положительные данные о применении других антиагрегантов, таких как клопидогрель, прасугрел и тикагрелор. Исследование клопидогреля при нестабильной стенокардии для предотвращения рецидивов (CURE) показало значительное снижение частоты сердечно-сосудистых событий при добавлении клопидогреля к аспирину у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST.Положительные эффекты прасугрела по сравнению с клопидогрелом (исследование TRITON), [90] и тикагрелором (исследование PLATO) [91] на сердечно-сосудистые заболевания были даже сильнее.

    10. Антигипертензивная терапия

    -адреноблокаторы снижают рецидивный ОИМ, внезапную сердечную смерть и общую смертность у пациентов с ОИМ в нескольких клинических испытаниях. [92] Они снижают частоту сердечных сокращений и скорость кровотока, что приводит к меньшему турбулентному потоку и меньшему напряжению стенок. Недавний объединенный анализ четырех исследований ВСУЗИ показал, что β-адреноблокаторы замедляют прогрессирование атеросклероза. [93]

    Ангиотензин II является провоспалительным цитокином и увеличивает выработку АФК. Было показано, что блокирование ангиотензина II снижает признаки воспаления у атеросклеротических животных. [94] Ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС) также улучшает функцию эндотелия. Клинические испытания, такие как исследования HOPE и ONTARGET, показали снижение коронарных событий непропорционально их снижению артериального давления, что подтверждает концепцию эффектов стабилизации бляшек. [95] , [96]

    11. Другие антиатеросклеротические методы лечения

    Терапевтический вариант снижения Х-ЛПНП и ЛПОНП при одновременном повышении холестерина липопротеинов высокой плотности (Х-ЛПВП) с использованием никотиновой кислоты недавно получил новый акцент, учитывая сильную обратную связь между риском сердечно-сосудистых заболеваний и уровнем холестерина ЛПВП. [97] Ниацин снижает сердечно-сосудистые заболевания и прогрессирование атеросклероза. Идентификация рецептора никотиновой кислоты, сопряженного с G-белком, может дать представление о том, как это соединение приводит к благоприятному изменению HDL-C и к плейотропным противовоспалительным эффектам, и может обеспечить платформу для разработки молекул-кандидатов без побочных эффектов.Недавно два клинических испытания действительно показали, что у пациентов, получавших статины с низким уровнем ХС-ЛПВП, высокие дозы никотиновой кислоты с модифицированным высвобождением, по сравнению с плацебо, значительно снижали атеросклероз сонных артерий в течение 12 месяцев, [98] и что использование Ниацин с пролонгированным высвобождением вызывал значительную регрессию толщины интима-медиа сонной артерии в сочетании со статином, демонстрируя, что ниацин превосходит эзетимиб. [99]

    Было показано, что искусственные ЛПВП-подобные комплексы апоА1, особенно апоА1-Milano, уменьшают атеросклеротические бляшки. [100] Недавно крупное исследование Gruppo Italiano Studio sulla Sopravvivenza dall’Infarto – Prevenzione (GISSI-P) показало, что добавки омега-3 имеют дополнительный эффект на снижение частоты сердечно-сосудистых заболеваний. [101] Аналогичным образом агонисты рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR), продемонстрировали стабилизирующие бляшки эффекты в нескольких исследованиях, хотя клинические данные противоречивы. [102] Изучено влияние антидиабетических тиазолидиндионов на стабильность бляшек.В одном исследовании пациенты, не страдающие диабетом, были рандомизированы для получения плацебо или розиглитазона в течение шести недель до каротидной эндатерэктомии, а после операции анализировались бляшки. Розиглитазон значительно снижал содержание CD4-положительных лимфоцитов, не влияя на количество макрофагов в бляшках. Однако активация макрофагов, по оценке окрашивания HLA-DR, была значительно снижена, что привело к увеличению содержания коллагена I типа, что свидетельствует о том, что лечение розиглитазоном может превращать нестабильные бляшки в более стабильные бляшки.Интересно, что наблюдаемые результаты не зависели от понижающих уровень глюкозы и липидомодифицирующих свойств этого препарата. [103] Однако крупные клинические испытания, например, исследование розиглитазона, оцениваемое по сердечным исходам и регуляции гликемии при диабете (РЕКОРД), не продемонстрировали снижения частоты сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа, получавших розиглитазон, что ставит под сомнение общие результаты. Польза от таких стабилизирующих бляшек эффектов розиглитазона. [104]

    Новый подход к лечению воспаления бляшек заключается в нацеливании на активность липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A2 (Lp-PLA2), которая в первую очередь действует на окисленные LDL (Ox-LDL). [105] Ox-LDL в уязвимых бляшках, как известно, генерирует проатерогенные соединения, такие как лизофосфатидилхолин, и связан с повышенным риском сердечно-сосудистых событий. Действительно, избирательное ингибирование Lp-PLA2 с помощью дарапладиба уменьшало развитие прогрессирующего коронарного атеросклероза у свиней с диабетом и гиперхолестеринемией, уменьшая содержание лизофосфатидилхолина, площадь ядра некроза и частоту поражений с нестабильным фенотипом. [106] Дарапладиб оказывает противовоспалительное действие, снижая экспрессию генов, связанных с функцией макрофагов и Т-клеток, таких как CCL5 и катепсин S.У пациентов, получавших лечение по высоким стандартам лечения, влияние дарапладиба на коронарный атеросклероз сравнивали с плацебо. В то время как размер ядра некроза как вторичный конечный результат и ключевой детерминант уязвимости бляшек продолжал увеличиваться у пациентов, получавших плацебо, этому препятствовало ингибирование Lp-PLA2 дарапладибом. [107] В качестве сопутствующей первичной конечной точки изменения количества и площади областей с высокой деформацией не различались в общем исследовании, но показали значительное снижение у пациентов, получавших дарапладиб.При отсутствии опасений по поводу безопасности дарапладиб может быть ценным вариантом для будущих исследований для определения благоприятного воздействия на сердечно-сосудистые заболевания.

    12. Текущие терапевтические стратегии

    Недавние исследования выявили сильную экспрессию различных матриксных металлопротеиназ (ММП) в атеросклеротических поражениях и их вклад в истончение фиброзной капсулы за счет разрушения внеклеточного матрикса. Этот процесс контролируется транскрипцией, обработкой ферментов, активацией ферментов и специфическим ингибированием тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (ТИМП).Например, сверхэкспрессия ММР-9 в очагах поражения вызывает острое разрушение бляшек и способствует кровоизлиянию внутри бляшек в запущенных очагах поражения мышей ApoE — / — . [108] Таким образом, разработка лекарств, специфически нацеленных на пораженные ММП, а именно ММП-9, может быть ценным терапевтическим методом для предотвращения прогрессирования бляшек и стабилизации бляшек, склонных к разрыву.

    Мощный эластазный катепсин S, который локализуется совместно с участками деградации эластина в коронарных бляшках человека, также вовлечен в первичный атеросклероз, о чем свидетельствует уменьшение размера бляшек, интима-макрофаги и содержание липидов в катепсин-S-дефицитных ЛПНП — / — рецепторов липопротеинов низкой плотности) мышей. [109] Более того, бляшки в брахиоцефальных артериях мышей ApoE — / — с дефицитом катепсина S, получавших жир, показали меньшее количество разрывов и более стабильный фенотип бляшек. Используя биотинилированную форму его эндогенного ингибитора цистатина, активный катепсин S был обнаружен в бляшках, особенно в макрофагах плечевых областей. Помимо выявления роли катепсина S в образовании, дестабилизации и разрыве бляшек, эти исследования открывают интересный вариант терапевтического воздействия цистатинов.

    Высокоселективный подход к подавлению атерогенных и дестабилизирующих функций лиганда CCR5 CCL5 без клинически значимых побочных эффектов был недавно введен путем нарушения синергетического образования гетеромеров производных тромбоцитов хемокинов CCL5 и его партнера по взаимодействию CXCL4 с использованием подхода циклических пептидов. . [110] Обработка пептидом приводила к заметному ингибированию атеропрогрессии и содержания воспалительных клеток, а также, по-видимому, оказывала положительные эффекты на ишемию-реперфузию миокарда.Это соединение прошло обширные токсикологические испытания и в настоящее время проходит клинические испытания на сердечно-сосудистые заболевания. Хемокиноподобный фактор ингибитора миграции цитокинов (MIF) вовлечен в атеропрогрессию и образование нестабильных бляшек с экспрессией MMP-9 у мышей и людей. [35] Следовательно, ингибирование MIF биологическими препаратами, например пептидами, или низкомолекулярными антагонистами, нацеленными на его агонизм хемокинового рецептора CXCR2, как это разработано в настоящее время, может аналогичным образом подходить для опосредования регрессии атеросклероза и стабилизации прогрессирующих бляшек, как видно с моноклональным антителом на моделях мышей. [36] Очевидно, что проверка его эффективности, как и для других лекарств и кандидатов, потребует тщательного тестирования и соответствующих настроек клинических исследований, например, анализа коронарной атеромы с помощью ВСУЗИ.

    Хорошо известно, что адаптивный иммунитет регулирует степень проатерогенного воспаления и что Т-клетки могут влиять на стабильность атеросклеротических поражений. Иммунизация животных с гиперлипидемией препаратами ХС-ЛПНП или фрагментами апоВ-100 снижает атеросклероз, предполагая, что вакцинация может представлять собой полезную стратегию для предотвращения или модуляции заболевания. [111] , [112] Исследования, в которых применялись стратегии иммунизации с подкожными инъекциями ox-LDL или нативных LDL-C, показали снижение атеросклероза даже независимо от титров антител к окислительным неоэпитопам. Еще неизвестно, является ли oxLDL наиболее подходящим антигеном для вакцинации. Альтернативные варианты включают модифицированные альдегидом пептидные антигены апоВ-100, окисленные фосфолипидные антигены, белки теплового шока или другие антигены, такие как рецептор 2 VEGF.Было показано, что иммунные ответы, вызываемые перенесенными нагруженными антигеном дендритными клетками, направленными на антигены, представленные артериальными SMC, усугубляют атеросклероз. [113] Представляя антигены, такие как LDL-C, ox-LDL или производные пептиды в сосудистой стенке, дендритные клетки могут вызывать или поддерживать воспалительные Т-клеточные ответы, вызывающие атеросклероз. Примечательно, что стратегии вакцинации на основе дендритных клеток были успешными в других контекстах, таких как защита мышей от аутоиммунитета. [114] Эта стратегия может также применяться к лечению атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний.

    Таким образом, для стабилизации бляшек существуют убедительные клинические данные для статинов, а также положительные результаты для аспирина и других антиагрегантов, β-блокаторов и ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кроме того, есть некоторые клинические данные для агонистов PPAR, ниацина, омега-3 жирных кислот и некоторых препаратов, повышающих уровень ЛПВП, для стабилизации бляшек. Можно ожидать, что соединения, такие как ингибиторы белка-переносчика холестерина (CETP), будут дополнительно усовершенствованы, а другие, такие как ингибиторы PLA2, будут протестированы в более масштабных испытаниях.Появляются новые цели и стратегии, такие как вакцинация, которые требуют подтверждения, в то время как существующие лекарства, такие как ниацин, благодаря новым формулам и обобщенным данным, получат новое внимание.

    13. Выводы

    Альтернативы для улучшения профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, основанные на развивающихся концепциях, новых данных и пересмотренных целях, значительно изменились за последние годы. В первичной профилактике традиционные факторы риска, используемые в сочетании для генерации глобальных баллов, недостаточно хорошо предсказывают риск и не различают в достаточной степени тех, у кого будут сердечно-сосудистые события, и тех, у кого их не будет.Выбор наилучшего сочетания подходов к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в настоящее время не может основываться на точных данных о конечных точках, а частично на доказательном синтезе с использованием индуктивных рассуждений.

    Даже несмотря на то, что первоначальное мнение о том, что профилактика была неэффективной с точки зрения затрат, теперь опровергнуто, [115] , по крайней мере, для сердечно-сосудистых заболеваний, был достигнут разочаровывающий прогресс в обеспечении успешной первичной профилактики на уровне населения. Для действительно эффективного снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний необходима первичная профилактика в качестве дополнения к стратегии высокого риска, традиционно предлагаемой отдельным пациентам.Уилкинс и Ллойд-Джонс [116] недвусмысленно заявляют, что существующая парадигма выявления лиц с высоким риском в одиночку никогда не сможет снизить бремя риска, даже без учета дальнейшего прогрессирования ожирения и диабета.

    Масштабы проблемы, повсеместное плохое состояние сердечно-сосудистой системы и ее важность, не были полностью оценены. Психосоциальным аспектам поведения при принятии и соблюдении первичной и вторичной профилактики уделяется больше внимания. [117] [124] Согласно одной модели убеждений в отношении здоровья, негативное поведение в отношении здоровья частично объясняется широко распространенной неспособностью людей принимать профилактические меры, когда болезнь протекает бессимптомно. [125] Часть сложной системы убеждений приводит к нереалистичному оптимизму уязвимости. [126] Во время оценки психология и неточность восприятия пациентом риска, а также факторы, приводящие к недооценке врачами риска пациента, являются значительными и не полностью изученными. [127] [130] Что касается оценки бремени риска сердечно-сосудистых заболеваний, пропасть между восприятием и реальностью сохраняется как для врачей, так и для пациентов в Северной Америке, Великобритании и Европе.

    Если ограничить научно обоснованное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний статинами, вопрос сводится к тому, какой сегмент населения будет иметь право на получение статинов или полипиллов. Последние данные свидетельствуют о том, что внимание к педиатрическим пациентам в период формирования привычек и наблюдение за подростками, а также за молодыми людьми должны возрасти.

    В Руководстве ACCF / AHA по оценке сердечно-сосудистого риска у бессимптомных взрослых 2010 г., [12] консенсус экспертов, подтверждена центральная роль глобальной оценки риска в оценке риска у всех взрослых. Точно так же всем пациентам был рекомендован семейный анамнез.

    Из всех биомаркеров вч-СРБ является наиболее изученным циркулирующим биомаркером и предоставляет информацию об активации вышележащих цитокинов, вызывающих воспаление. Высокие уровни hs-CRP связаны с эндотелиальной дисфункцией и предсказывают будущие сердечно-сосудистые события.Использование hs-CRP рекомендуется или допускается в руководствах для конкретных пациентов с промежуточным риском. [131] Недавняя работа предполагает, что повышение уровней hs-CRP предсказывает более высокое бремя коронарных бляшек, особенно смешанных кальцинированных артериальных бляшек, у бессимптомных лиц. [132] Повышение концентрации hs-CRP, по-видимому, связано с уязвимой бляшкой, что еще больше привлекает внимание к важной роли воспаления при атеросклерозе. [67]

    У пациентов с высоким риском агрессивное лечение для снижения факторов риска следует начинать рано и поддерживать в течение многих лет.Поскольку инкубационный период, а также признаки и симптомы атеросклероза охватывают десятилетия, рандомизированные испытания продолжительностью несколько лет дают мало информации об исходах лечения статинами за эти 40–60 лет. Розувастатин и аторвастатин в высоких дозах являются препаратами выбора, даже если исходный уровень ХС-ЛПНП не повышен. Розувастатин дает наибольшее снижение ХС-ЛПНП и улучшение апоА-I / апоВ с благоприятным профилем безопасности. Снижение текущих целевых значений ХС-ЛПНП, несомненно, усилит контроль над рисками и снизит частоту событий.Однако даже если бы все такие пациенты получали статины, сердечно-сосудистые события продолжались бы. Продолжаются поиски дополнительных методов снижения остаточного риска, включая использование не-HDL-C в качестве цели, повышение функциональных уровней HDL-C и анализ вычитаний LDL-C для получения клинически полезной информации. Недавние отрицательные испытания торцетрапиба, фибратов и ниацина с пролонгированным высвобождением значительны и в совокупности обескураживают. Тем не менее, полученные данные подтверждают суть этой статьи: интенсивное, безжалостное улучшение образа жизни и агрессивная статиновая терапия являются двумя столпами управления профилактикой сердечно-сосудистых заболеваний. [133]

    Ссылки

    2. Hansson GK. Воспаление, атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. N Engl J Med. 2005; 352: 1685–1695. [PubMed] [Google Scholar] 4. Фальк Э. Патогенез атеросклероза. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 7–12. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ван Ламмерен Г., Паттерсон А.Дж., Танниклифф Е.М. и др. Биомаркеры атеросклеротической бляшки: за горизонтом уязвимой бляшки. Curr Cardiol Rev.2011; 7: 22–27. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6.Роджер В.Л., Го А.С., Ллойд-Джонс Д.М. и др. Комитет по статистике Американской кардиологической ассоциации и подкомитет по статистике инсульта: обновление статистики сердечных заболеваний и инсульта-2011: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2011; 123: 18–209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Fuster V, Mearns BM. Парадокс ССЗ — смертность и распространенность. Nat Rev Cardiol. 2009; 6: 669. [PubMed] [Google Scholar] 8. Heidenreich PA, Trogdon JG, Khavjou OA, et al. Прогнозирование будущего сердечно-сосудистых заболеваний в Соединенных Штатах: политическое заявление Американской кардиологической ассоциации.Тираж. 2011; 123: 933–944. [PubMed] [Google Scholar] 9. Nordestgaard BG, Adourian AS, Freiberg JJ, et al. Факторы риска инфаркта миокарда в ближайшем будущем у практически здоровых мужчин и женщин. Clin Chem. 2010. 56: 559–567. [PubMed] [Google Scholar] 10. Бланкенберг С., Зеллер Т., Саарела О. и др. Проект MORGAM: вклад 30 биомаркеров в 10-летнюю оценку риска сердечно-сосудистых заболеваний в 2 когортах населения: проект биомаркеров MONICA, риска, генетики, архивирования и монографии (MORGAM). Тираж.2010; 121: 2388–2397. [PubMed] [Google Scholar] 11. Уолд, штат Нью-Джерси, Моррис, Дж. Оценка факторов риска как потенциальных скрининговых тестов: простой инструмент оценки. Arch Intern Med. 2011; 171: 286–291. [PubMed] [Google Scholar] 12. Гренландия П., Альперт Дж. С., Беллер Г. А. и др. Руководство ACCF / AHA по оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний у бессимптомных взрослых, 2010 г.: Отчет Американского колледжа кардиологов / Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. J Am Coll Cardiol. 2010; 56: 50–103. [PubMed] [Google Scholar] 13.Manolio TA. Общегеномные ассоциативные исследования и оценка риска заболевания. N Engl J Med. 2010; 363: 166–176. [PubMed] [Google Scholar] 14. Фальк Э., Шах П.К., Фустер В. Разрушение коронарной бляшки. Тираж. 1995. 92: 657–671. [PubMed] [Google Scholar] 15. Фустер V, Морено П.Р., Фаяд З.А. и др. Атеротромбоз и зубной налет высокого риска, часть I: развивающиеся концепции. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 937–954. [PubMed] [Google Scholar] 16. Фальк Э. Патогенез атеросклероза. J Am Coll Cardiol. 2006; 47: 7–12. [PubMed] [Google Scholar] 17.Sanz J, Fayad ZA. Визуализация атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Природа. 2008; 451: 953–957. [PubMed] [Google Scholar] 18. Brown BG, Zhao XQ, Sacco DE и др. Снижение липидов и регресс зубного налета. Новые взгляды на предотвращение разрушения бляшек и клинических проявлений ишемической болезни сердца. Тираж. 1993; 87: 1781–1791. [PubMed] [Google Scholar] 19. Амвросий JA. В поисках «уязвимой бляшки»: можно ли ее локализовать и станет ли когда-либо фокальная региональная терапия вариантом профилактики сердечных заболеваний? J Am Coll Cardiol.2008; 51: 1539–1542. [PubMed] [Google Scholar] 20. Fuster V, Fayad ZA, Moreno PR, et al. Атеротромбоз и бляшки высокого риска: часть II: подходы с помощью неинвазивной компьютерной томографии / магнитно-резонансной томографии. J Am Coll Cardiol. 2005; 46: 1209–1218. [PubMed] [Google Scholar] 21. Мотояма С., Сараи М., Харигая Х. и др. Компьютерная томографическая ангиография — характеристика атеросклеротических бляшек, впоследствии приводящих к острому коронарному синдрому. J Am Coll Cardiol. 2009; 54: 49–57. [PubMed] [Google Scholar] 22.Саам Т., Хацуками Т.С., Такая Н. и др. Уязвимая атеросклеротическая бляшка или атеросклеротическая бляшка высокого риска: неинвазивная МРТ для характеристики и оценки. Радиология. 2007. 244: 64–77. [PubMed] [Google Scholar] 23. Радд Дж. Х., Нарула Дж., Штраус Х. В. и др. Визуализация воспаления атеросклеротической бляшки с помощью фтордезоксиглюкозы с помощью позитронно-эмиссионной томографии: готовы к прайм-тайму? J Am Coll Cardiol. 2010; 55: 2527–2535. [PubMed] [Google Scholar] 24. Boekhorst BC, van Tilborg GA, Strijkers GJ, et al. Молекулярная МРТ при воспалении атеросклероза.Curr Cardiovasc Imaging Rep. 2012; 5: 60–68. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Ханссон Г.К., Либби П. Иммунный ответ при атеросклерозе: палка о двух концах. Nat Rev Immunol. 2006; 6: 508–519. [PubMed] [Google Scholar] 26. Tedgui A, Mallat Z. Цитокины при атеросклерозе: патогенные и регуляторные пути. Physiol Rev.2006; 86: 515–581. [PubMed] [Google Scholar] 27. Мартинес Ф.О., Сика А., Мантовани А. и др. Активация и поляризация макрофагов. Передний биоск. 2008; 13: 453–461. [PubMed] [Google Scholar] 28.Ньюби AC. Двойная роль матриксных металлопротеиназ (матриксинов) в утолщении интимы и разрыве атеросклеротической бляшки. Physiol Rev.2005; 85: 1–31. [PubMed] [Google Scholar] 29. Маллат З., Годжова А., Маркиоль-Фурниго С. и др. Ингибирование передачи сигналов трансформирующего фактора роста-β ускоряет атеросклероз и индуцирует нестабильный фенотип бляшек у мышей. Circ Res. 2001; 89: 930–934. [PubMed] [Google Scholar] 30. Чиполлоне Ф, Фазиа М, Минчоне Джи и др. Повышенная экспрессия трансформирующего фактора роста-β1 как стабилизирующего фактора в атеросклеротических бляшках человека.Гладить. 2004. 35: 2253–2257. [PubMed] [Google Scholar] 31. Браунерсройтер В., Цернеке А., Арно С. и др. Дефицит CCR5, но не CCR1, снижает развитие индуцированного диетой атеросклероза у мышей. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2007. 27: 373–379. [PubMed] [Google Scholar] 32. Potteaux S, Combadière C, Esposito B и др. Роль CC-хемокинового рецептора 5 костного мозга в развитии атеросклероза у мышей с нокаутом рецепторов липопротеинов низкой плотности. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 1858–1863.[PubMed] [Google Scholar] 33. Ионита М.Г., Винк А., Дийке И.Е. и др. Высокие уровни миелоидного белка 14 в атеросклеротических бляшках человека коррелируют с характеристиками склонных к разрыву повреждений. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 1220–1227. [PubMed] [Google Scholar] 34. Bot I, de Jager SC, Zernecke A, et al. Периваскулярные тучные клетки способствуют атерогенезу и вызывают дестабилизацию бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Тираж. 2007. 115: 2516–2525. [PubMed] [Google Scholar] 35. Цернеке А., Бернхаген Дж., Вебер К.Фактор, препятствующий миграции макрофагов при сердечно-сосудистых заболеваниях. Тираж. 2008. 117: 1594–1602. [PubMed] [Google Scholar] 36. де Клейн Д.П., Молл Флорида, Хеллингс В.Е. и др. Местные атеросклеротические бляшки являются источником прогностических биомаркеров неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 612–619. [PubMed] [Google Scholar] 37. Юля-Херттуала С., Липтон Б.А., Розенфельд М.Э. и др. Экспрессия моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 в богатых макрофагами областях атеросклеротических поражений человека и кролика.Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 5252–5256. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 38. Рутанен Дж., Леппянен П., Туомисто Т.Т. и др. Экспрессия фактора роста эндотелия сосудов D при атеросклеротических поражениях человека. Cardiovasc Res. 2003; 59: 971–979. [PubMed] [Google Scholar] 39. Рой Х., Бхардвадж С., Бабу М. и др. VEGF-A, VEGF-D, рецептор VEGF-1, рецептор VEGF-2, NF-κB и RAGE при атеросклеротических поражениях у кроликов с наследственной гиперлипидемией, страдающих диабетом Ватанабе. FASEB J. 2006; 20: 2159–2161. [PubMed] [Google Scholar] 40.Люцерна М., Зернеке А., де Нойер Р. и др. Фактор роста эндотелия сосудов-А вызывает разрастание бляшек у мышей с нокаутом ApoE, способствуя рекрутированию лейкоцитов de novo. Кровь. 2007; 109: 122–129. [PubMed] [Google Scholar] 41. Каплан З.С., Джексон СП. Роль тромбоцитов при атеротромбозе. Образовательная программа Hematology Am Soc Hematol. 2011; 20: 51–61. [PubMed] [Google Scholar] 42. фон Хундельсхаузен П., Вебер С. Тромбоциты как иммунные клетки: преодоление воспаления и сердечно-сосудистых заболеваний. Circ Res. 2007; 100: 27-40.[PubMed] [Google Scholar] 43. Хо Ю., Шобер А., Форлоу С.Б. и др. Циркулирующие активированные тромбоциты обостряют атеросклероз у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Nat Med. 2003; 9: 61–67. [PubMed] [Google Scholar] 44. Kraaijeveld AO, de Jager SC, de Jager WJ, et al. Хемокиновый лиганд СС-5 (CCL5 / RANTES) и хемокиновый лиганд СС-18 (CCL18 / PARC) являются специфическими маркерами рефрактерной нестабильной стенокардии и временно повышаются во время тяжелых ишемических симптомов. Тираж. 2007; 116: 1931–1941. [PubMed] [Google Scholar] 45.Ронг Дж. Х., Рангасвами С., Шен Л. и др. Поражение артерии продуктами окисления холестерина вызывает дисфункцию эндотелия и накопление холестерина в стенках артерий. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1998; 18: 1885–1894. [PubMed] [Google Scholar] 46. Форстерманн У., Мюнцель Т. Эндотелиальная синтаза оксида азота при сосудистых заболеваниях: от чуда к угрозе. Тираж. 2006; 113: 1708–1714. [PubMed] [Google Scholar] 47. Нарус К., Шимицу К., Мурамацу М. и др. Длительное ингибирование синтеза NO способствует атеросклерозу гиперхолестеринемической грудной аорты кролика.PGh3 не способствует нарушению эндотелий-зависимой релаксации. Артериосклер тромб. 1994; 14: 746–752. [PubMed] [Google Scholar] 48. Ван Б., Зингер А. Х., Цао П. С. и др. Пищевой аргинин предотвращает атерогенез в коронарной артерии кролика с гиперхолестеринемией. J Am Coll Cardiol. 1994; 23: 452–458. [PubMed] [Google Scholar] 49. Сувайди Дж. А., Хамасаки С., Хигано С. Т. и др. Долгосрочное наблюдение за пациентами с легкой ишемической болезнью сердца и эндотелиальной дисфункцией. Тираж. 2000; 101: 948–954.[PubMed] [Google Scholar] 50. Schachinger V, Britten MB, Zeiher AM. Прогностическое влияние коронарной вазодилататорной дисфункции на отдаленные неблагоприятные исходы ишемической болезни сердца. Тираж. 2000; 101: 1899–1906. [PubMed] [Google Scholar] 51. Halcox JP, Schenke WH, Zalos G и др. Прогностическое значение дисфункции эндотелия коронарных сосудов. Тираж. 2002; 106: 653–658. [PubMed] [Google Scholar] 52. Шоу Дж. А., Чин-Дастинг Дж. П., Кингвелл Б. А. и др. Суточные вариации эндотелий-зависимой вазодилатации не проявляются при ишемической болезни сердца.Тираж. 2001; 103: 806–812. [PubMed] [Google Scholar] 53. Шафер А., Алп Нью-Джерси, Кай С. и др. Снижение биодоступности NO в сосудах при диабете увеличивает активацию тромбоцитов in vivo. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2004; 24: 1720–1726. [PubMed] [Google Scholar] 54. Маркус А.Дж., Брукман М.Дж., Дрозопулос Дж. Х. и др. Роль CD39 (NTPDase-1) в тромборегуляции, церебропротекции и кардиозащите. Semin Thromb Hemost. 2005. 31: 234–246. [PubMed] [Google Scholar] 55. Хоффмайстер Х.М., Юр М., Руф-Леманн М. и др.Высвобождение активатора плазминогена эндотелиального типа при ишемической болезни сердца: временное снижение фибринолитического резерва эндотелия у пациентов с нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда. J Am Coll Cardiol. 1998. 31: 547–551. [PubMed] [Google Scholar] 56. Миллер Д.Л., Ярон Р., Еллин М.Дж. Взаимодействия CD40L-CD40 регулируют тканевый фактор на поверхности эндотелиальных клеток и экспрессию тромбомодулина. J Leuk Biol. 1998. 63: 373–379. [PubMed] [Google Scholar] 57. Герц SD, Робертс WC. Гемодинамическая сила сдвига при разрыве атеросклеротических бляшек коронарных артерий.Am J Cardiol. 1990; 66: 1368–1372. [PubMed] [Google Scholar] 58. Белкхири А., Ричардс С., Уэйли М. и др. Повышенная экспрессия активированной матричной металлопротеиназы-2 эндотелиальными клетками человека после сублетального воздействия h3O2. Lab Invest. 1997; 77: 533–539. [PubMed] [Google Scholar] 59. Тараболетти Дж., Д’Аскенцо С., Барсотти П. и др. Выделение матриксных металлопротеиназ MMP-2, MMP-9 и MT1-MMP как компонентов, связанных с мембранными везикулами, эндотелиальными клетками. Am J Pathol. 2002; 160: 673–680. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 60.Tricot O, Mallat Z, Heymes C и др. Связь между апоптозом эндотелиальных клеток и направлением кровотока в атеросклеротических бляшках человека. Тираж. 2000; 101: 2450–2453. [PubMed] [Google Scholar] 61. Суми Т., Ямасита А., Мацуда С. и др. Нарушение кровотока вызывает эрозивное повреждение неоинтимы, богатой гладкомышечными клетками, и способствует образованию тромба в бедренной артерии кролика. J Thromb Haemost. 2010; 8: 1394–1402. [PubMed] [Google Scholar] 62. Sluimer JC, Daemen MJ. Новая концепция атерогенеза: ангиогенез и гипоксия при атеросклерозе.J Pathol. 2009; 218: 7–29. [PubMed] [Google Scholar] 63. Sluimer JC, Kolodgie FD, Bijnens AP, et al. Тонкостенные микрососуды в коронарных атеросклеротических бляшках человека показывают неполные эндотелиальные соединения: значимость нарушенной структурной целостности для утечки микрососудов внутри бляшки. J Am Coll Cardiol. 2009; 53: 1517–1527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 64. Вирмани Р., Колоджи Ф. Д., Берк А. П. и др. Развитие атеросклеротической бляшки и уязвимость к разрыву ангиогенеза как источника кровоизлияния в бляшку.Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 2054–2061. [PubMed] [Google Scholar] 65. Моултон К.С., Хеллер Э., Конердинг М.А. и др. Ингибиторы ангиогенеза эндостатин или TNP-470 снижают неоваскуляризацию интимы и рост бляшек у мышей с дефицитом аполипопротеина E. Тираж. 1999; 99: 1726–1732. [PubMed] [Google Scholar] 66. Джейн Р.К., Финн А.В., Колодги Ф.Д. и др. Антиангиогенная терапия для нормализации сосудистой сети атеросклеротических бляшек: потенциальная стратегия стабилизации бляшек. Nat Clin Pract Cardiovasc Med.2007; 4: 491–502. [PubMed] [Google Scholar] 67. Ридкер П.М., Дэниэлсон Э., Фонсека Ф.А. и др. Исследовательская группа ЮПИТЕР. Розувастатин для предотвращения сосудистых событий у мужчин и женщин с повышенным уровнем С-реактивного белка. N Engl J Med. 2008; 359: 2195–2207. [PubMed] [Google Scholar] 68. Калабро П., Голия Э, Йе Э. СРБ и риск атеросклеротических событий. Semin Immunopathol. 2009; 31: 79–94. [PubMed] [Google Scholar] 69. Сотрудничество с новыми факторами риска. Kaptoge S, Di Angelantonio E, Lowe G, et al. Концентрация C-реактивного белка и риск ишемической болезни сердца, инсульта и смертности: метаанализ индивидуального участника.Ланцет. 2010; 375: 132–140. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 70. Трион А., депутат де Маат, Джукема Дж. У. и др. Отсутствует влияние C-реактивного белка на раннее развитие атеросклероза у трансгенных мышей с аполипопротеином E * 3-лейден / человеческий C-реактивный белок. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 1635–1640. [PubMed] [Google Scholar] 71. Бизоэндиал RJ, Kastelein JJ, Stroes ES. С-реактивный белок и атерогенез: от жировой полосы до клинического явления. Атеросклероз. 2007; 195: 10–18. [PubMed] [Google Scholar] 72.Kraaijeveld AO, de Jager SC, van Berkel TJ, et al. Хемокины и прогрессирование атеросклеротических бляшек: в сторону терапевтического воздействия? Curr Pharm Des. 2007; 13: 1039–1052. [PubMed] [Google Scholar] 73. Инокубо Й., Ханада Х., Ишизака Х. и др. Плазменные уровни матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора металлопротеиназы-1 повышены в коронарном кровообращении у пациентов с острым коронарным синдромом. Am Heart J. 2001; 141: 211–217. [PubMed] [Google Scholar] 74. Кансе С.М., Парахулева М., Мюль Л. и др.Фактор VII-активирующая протеаза (FSAP): сосудистые функции и роль в атеросклерозе. Thromb Haemost. 2008. 99: 286–289. [PubMed] [Google Scholar] 75. Наруко Т., Фурукава А., Юноки К. и др. Повышенная экспрессия и уровни миелопероксидазы в плазме тесно связаны с наличием ангиографически определяемой сложной морфологии поражения при нестабильной стенокардии. Сердце. 2010; 96: 1716–1722. [PubMed] [Google Scholar] 76. Верховен Б.А., Велема Э., Шоневельд А.Х. и др. Атероэкспресс: дифференциальная экспрессия мРНК и белка атеросклеротическими бляшками в зависимости от сердечно-сосудистых событий и характеристик пациента.Eur J Epidemiol. 2004; 19: 1127–1133. [PubMed] [Google Scholar] 77. Амвросий JA, Мартинес EE. Новая парадигма стабилизации зубного налета. Тираж. 2002; 105: 2000–2004. [PubMed] [Google Scholar] 78. Браун Дж., Альберс Дж. Дж., Фишер Л. Д. и др. Регресс ишемической болезни сердца в результате интенсивной гиполипидемической терапии у мужчин с высоким уровнем аполипопротеина B. N Engl J Med. 1990; 323: 1289–1298. [PubMed] [Google Scholar] 79. Уоттс Г.Ф., Льюис Б., Брант Дж. Н. и др. Влияние гиполипидемической диеты или диеты с холестирамином на ишемическую болезнь сердца в ланцете исследования регрессии атеросклероза Сент-Томаса (STARS).1992; 339: 563–569. [PubMed] [Google Scholar] 80. Риччони Г. Статины и уменьшение толщины интима-медиа сонных артерий: современный обзор. Curr Med Chem. 2009; 16: 1799–1805. [PubMed] [Google Scholar] 81. Крисби М., Нордин-Фредрикссон Г., Шах П.К. и др. Лечение правастатином увеличивает содержание коллагена и снижает содержание липидов, воспаления, металлопротеиназ и гибели клеток в каротидных бляшках человека: последствия для стабилизации бляшек. Тираж. 2001; 103: 926–933. [PubMed] [Google Scholar] 82. Кортелларо М., Кофранческо Э., Арбустини Э. и др.Аторвастатин и тромбогенность атеросклеротической бляшки сонной артерии: исследование ATROCAP. Thromb Haemost. 2002; 88: 41–47. [PubMed] [Google Scholar] 83. Туомисто Т.Т., Лумивуори Х., Кансанен Э. и др. Симвастатин оказывает противовоспалительное действие на макрофаги за счет активации атеропротекторного фактора транскрипции, Kruppel-подобного фактора 2. Cardiovasc Res. 2008. 78: 175–184. [PubMed] [Google Scholar] 84. Schartl M, Bocksch W., Koschyk DH, et al. Использование внутрисосудистого ультразвука для сравнения эффектов различных стратегий гиполипидемической терапии на объем и состав бляшек у пациентов с ишемической болезнью сердца.Тираж. 2001; 104: 387–392. [PubMed] [Google Scholar] 85. Кавасаки М., Сано К., Окубо М. и др. Объемный количественный анализ тканевых характеристик коронарных бляшек после терапии статинами с использованием трехмерного интегрированного внутрисосудистого ультразвука с обратным рассеянием. J Am Coll Cardiol. 2005; 45: 1946–1953. [PubMed] [Google Scholar] 86. Nissen SE. Влияние интенсивного снижения липидов на прогрессирование коронарного атеросклероза: доказательства ранней пользы от исследования «Обращение атеросклероза с помощью агрессивного снижения липидов» (REVERSAL).Am J Cardiol. 2005. 96: 61–68. [PubMed] [Google Scholar] 87. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH и др. Интенсивное и умеренное снижение липидов с помощью статинов после острых коронарных синдромов. N Engl J Med. 2004; 350: 1495–1504. [PubMed] [Google Scholar] 88. Патти Дж., Пассери В., Колонна Дж. И др. Предварительное лечение аторвастатином улучшает исходы у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших раннее чрескожное коронарное вмешательство: результаты рандомизированного исследования ARMYDA-ACS. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1272–1278.[PubMed] [Google Scholar] 89. Юсуф С., Чжао Ф., Мехта С.Р. и др. Эффекты клопидогреля в дополнение к аспирину у пациентов с острыми коронарными синдромами без подъема сегмента ST. N Engl J Med. 2001; 345: 494–502. [PubMed] [Google Scholar] 90. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Прасугрел в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами. N Engl J Med. 2007; 357: 2001–2005. [PubMed] [Google Scholar] 91. Валлентин Л., Беккер Р.К., Будай А. и др. Тикагрелор в сравнении с клопидогрелом у пациентов с острыми коронарными синдромами.N Engl J Med. 2009; 361: 1045–1057. [PubMed] [Google Scholar] 92. Олссон Г., Ренквист Н., Сьегрен А. и др. Длительное лечение метопрололом после инфаркта миокарда: влияние на 3-летнюю смертность и заболеваемость. J Am Coll Cardiol. 1985; 5: 1428–1437. [PubMed] [Google Scholar] 93. Сипахи И., Тузку Э.М., Вольски К.Е. и др. Бета-адреноблокаторы и прогрессирование коронарного атеросклероза: объединенный анализ 4 исследований внутрисосудистого ультразвукового исследования. Ann Intern Med. 2007; 147: 10–18. [PubMed] [Google Scholar] 94. Дол Ф, Мартин Дж., Стэлс Б. и др.Антагонист рецептора AT1 ангиотензина ирбесартан снижает размер поражения, экспрессию хемокинов и накопление макрофагов у мышей с дефицитом аполипопротеина E. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 38: 395–405. [PubMed] [Google Scholar] 95. Юсуф С., Слейт П., Пог Дж и др. Влияние ингибитора ангиотензинпревращающего фермента рамиприла на сердечно-сосудистые события у пациентов из группы высокого риска. Исследователи оценочного исследования профилактики сердечных исходов. N Engl J Med. 2000; 342: 145–153. [PubMed] [Google Scholar] 96. Юсуф С., Тео К.К., Погу Дж. И др.Телмисартан, рамиприл или оба препарата у пациентов с высоким риском сосудистых событий. N Engl J Med. 2008; 358: 1547–1559. [PubMed] [Google Scholar] 97. Дигби Дж. Э., Ли Дж. М., Чоудхури Р. П.. Никотиновая кислота и профилактика ишемической болезни сердца. Curr Opin Lipidol. 2009. 20: 321–326. [PubMed] [Google Scholar] 98. Ли Дж. М., Робсон М. Д., Ю. Л. М. и др. Влияние высоких доз никотиновой кислоты с модифицированным высвобождением на атеросклероз и функцию сосудов: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование магнитно-резонансной томографии. J Am Coll Cardiol.2009; 54: 1787–1794. [PubMed] [Google Scholar] 99. Тейлор А.Дж., Виллинес Т.К., Станек Э.Дж. и др. Ниацин или эзетимиб с пролонгированным высвобождением и поражение интимы-медиатора сонной артерии. N Engl J Med. 2009; 361: 2113–2122. [PubMed] [Google Scholar] 100. Шах П.К., Яно Дж., Рейес О. и др. Высокие дозы рекомбинантного аполипопротеина A-I (milano) мобилизуют холестерин в тканях и быстро снижают содержание липидов и макрофагов в бляшках у мышей с дефицитом аполипопротеина е. Возможные последствия для стабилизации острой бляшки. Тираж. 2001; 103: 3047–3050.[PubMed] [Google Scholar] 101. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico Пищевые добавки с n-3 полиненасыщенными жирными кислотами и витамином E после инфаркта миокарда: результаты исследования GISSI-Prevenzione. Ланцет. 1999; 354: 447–455. [PubMed] [Google Scholar] 102. Jandeleit-Dahm KA, Calkin A, Tikellis C, et al. Прямые антиатеросклеротические эффекты агонистов PPAR. Curr Opin Lipidol. 2009; 20: 24–29. [PubMed] [Google Scholar] 103. Мейснер Ф., Валчер Д., Гизард Ф. и др.Влияние лечения розиглитазоном на воспаление бляшек и содержание коллагена у пациентов, не страдающих диабетом: данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006; 26: 845–850. [PubMed] [Google Scholar] 104. Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Розиглитазон оценивался на сердечно-сосудистые исходы при комбинированной пероральной терапии диабетом 2 типа (РЕКОРД): многоцентровое рандомизированное открытое исследование. Ланцет. 2009; 373: 2125–2135. [PubMed] [Google Scholar] 105. Хаккинен Т., Луома Дж. С., Хилтунен М. О. и др.Липопротеин-ассоциированная фосфолипаза А2, фактор активации тромбоцитов, ацетилгидролаза, экспрессируется макрофагами в атеросклеротических поражениях человека и кролика. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1999; 19: 2909–2917. [PubMed] [Google Scholar] 106. Виленски Р.Л., Ши Й., Молер Э.Р., 3-й и др. Ингибирование липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2 снижает развитие сложных коронарных атеросклеротических бляшек. Nat Med. 2008. 14: 1059–1066. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 107. Серруйс П.В., Гарсия-Гарсия Х.М., Бусман П. и др.Влияние прямого ингибитора липопротеин-ассоциированной фосфолипазы A (2) дарапладиба на коронарную атеросклеротическую бляшку человека. Тираж. 2008. 118: 1172–1182. [PubMed] [Google Scholar] 108. de Nooijer R, Verkleij CJ, von der Thüsen JH, et al. Поврежденная сверхэкспрессия матриксной металлопротеиназы-9 способствует внутрибляшечному кровоизлиянию в запущенных очагах поражения, но не на более ранних стадиях атерогенеза. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2006. 26: 340–346. [PubMed] [Google Scholar] 109. Сухова Г.К., Чжан Ю., Пань Дж. Х. и др.Дефицит катепсина S снижает атеросклероз у мышей с дефицитом рецепторов ЛПНП. J Clin Invest. 2003; 111: 897–906. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Коенен Р.Р., фон Хундельсхаузен П., Несмелова И.В. и др. Нарушение функционального взаимодействия между хемокинами тромбоцитов подавляет атеросклероз у мышей с гиперлипидемией. Nat Med. 2009; 15: 97–103. [PubMed] [Google Scholar] 111. Binder CJ, Chang MK, Shaw PX и др. Врожденный и приобретенный иммунитет при атерогенезе. Nat Med. 2002; 8: 1218–1226. [PubMed] [Google Scholar] 112.Нильссон Дж., Ханссон Г.К., Шах П.К. Иммуномодуляция атеросклероза: значение для разработки вакцины. Артериосклер Thromb Vasc Biol. 2005; 25: 18–28. [PubMed] [Google Scholar] 113. Людвиг Б., Фрейган С., Ягги М. и др. Связывание иммуноопосредованного артериального воспаления и холестерин-индуцированного атеросклероза на модели трансгенных мышей. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 12752–12757. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 114. Menges M, Rößner S, Voigtländer C и др. Повторные инъекции дендритных клеток, созревших с фактором некроза опухоли альфа, индуцируют антиген-специфическую защиту мышей от аутоиммунитета.J Exp Med. 2002; 195: 15–21. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 115. Maciosek MV, Coffield AB, Flottemesch TJ, et al. Более широкое использование профилактических услуг в системе здравоохранения США может спасти жизни с небольшими затратами или бесплатно. Health Aff (Миллвуд) 2010; 29: 1656–1660. [PubMed] [Google Scholar] 116. Уилсон JT, Ллойд-Джонс DM. Биомаркеры для прогнозирования клинического риска ишемической болезни сердца: критическая оценка. Ранее Cardiol. 2010. 13: 160–165. [PubMed] [Google Scholar] 117. Катч Х, Мид Х. Роль самоэффективности в самоуправлении сердечно-сосудистыми заболеваниями: обзор эффективных программ.Терпеливый интеллект. 2010; 2: 33–44. [Google Scholar] 118. Босуорт HB. Вызовы и стратегии повышения уровня грамотности и компетентности пациентов в области здравоохранения. Терпеливый интеллект. 2010; 2: 19–25. [Google Scholar] 119. McNeal TM, Colbert CY, Cable C и др. Внимание пациентов и понимание предупреждений о побочных реакциях на лекарства. Терпеливый интеллект. 2010; 2: 59–68. [Google Scholar] 121. Моска Л., Мочари-Гринбергер Х., Долор Р.Дж. и др. Двенадцатилетнее наблюдение за осведомленностью американских женщин о риске сердечно-сосудистых заболеваний и препятствиях для здоровья сердца.Результаты Circ Cardiovasc Qual. 2010; 3: 120–127. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 122. Панчоли А.М., Бродерик Дж., Котари Р. и др. Общественное восприятие предупреждающих знаков об инсульте и знание потенциальных факторов риска. ДЖАМА. 1998; 279: 1288–1292. [PubMed] [Google Scholar] 123. Ричи Дж. Э., Гершович Ф, Норфор Дж. Б. Убеждения «синих воротничков» относительно поведения, связанного с риском коронарных заболеваний. Health Education Res. 1994; 9: 95–103. [Google Scholar] 124. Norcross JC, Krebs PM, Prochaska JO. Этапы изменения. J Clin Psychol.2011; 67: 143–154. [PubMed] [Google Scholar] 125. Янц Н.К., Беккер М.Х. Модель веры в здоровье: десятилетие спустя. Health Education Q. 1984; 11: 1–47. [PubMed] [Google Scholar] 126. Вайнштейн Н.Д. Нереалистичный оптимизм по поводу предрасположенности к проблемам со здоровьем: выводы из выборки в масштабе всего сообщества. J Behav Med. 1987; 10: 481–500. [PubMed] [Google Scholar] 127. Де Конинг Дж. С., Клазинга Н. С., Коудстал П. Дж. И др. Качество помощи при профилактике инсульта: результаты аудиторского исследования среди врачей общей практики. Предыдущая Мед. 2004. 38: 129–136.[PubMed] [Google Scholar] 128. Де Мюльдер Р., Лорант В., Паулюс Д. и др. Препятствия к профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в общей практике. Acta Cardiol. 2004. 59: 119–125. [PubMed] [Google Scholar] 129. Eaton CB, Galliher JM, McBride PE и др. Знания, убеждения и практики семейного врача в отношении гиперлипидемии: опрос Национальной исследовательской сети (NRN). J Am Board Fam Med. 2006; 19: 46–53. [PubMed] [Google Scholar] 130. Грэм И.М., Стюарт М., Хертог М.Г. Факторы, препятствующие внедрению рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: результаты исследования, проведенного Европейским обществом кардиологов.Eur J Cardiovasc Назад Rehabil. 2006; 13: 839–845. [PubMed] [Google Scholar] 131. Конес Р. Розувастатин, воспаление, С-реактивный белок, ЮПИТЕР и первичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний — перспектива. Drug Des Devel Ther. 2010; 4: 383–413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 132. Рубин Дж., Чанг Х.-Дж., Насир К. и др. Связь между высокочувствительным C-реактивным белком и подтипами коронарных бляшек, оцененная с помощью 64-срезовой коронарной компьютерной томографии ангиографии в бессимптомной популяции.Circ Cardiovasc Imaging. 2011; 4: 201–209. [PubMed] [Google Scholar] 133. Риччони Г. Комплексный контроль артериальной гипертензии, дислипидемии и атеросклероза сонных артерий в снижении риска сердечно-сосудистых заболеваний. Exp Rev Card Ther. 2007. 5: 371–374. [PubMed] [Google Scholar]

    Обзор имеющихся данных

    Cardiol Ther. 2019 июн; 8 (1): 5–20.

    , 1 , 2 и 3

    Кешав Кумар Гупта

    1 Больницы Сандвелл и Западного Бирмингема NHS Trust, Бирмингем, Великобритания

    Шейр Али

    2 St George’s Hospital NHS Trust Лондон, Великобритания

    Ранжод Сингх Сангера

    3 Департамент общественного здравоохранения, Сэндвелл и Фонд здравоохранения Западного Бирмингема, Бирмингем, Великобритания

    1 Больницы Сэндвелла и Западного Бирмингема NHS Trust, Бирмингем, Великобритания

    2 St George’s Hospital NHS Trust, Лондон, Великобритания

    3 Департамент общественного здравоохранения, Сандвелл и Западный Бирмингем NHS Trust, Бирмингем, Великобритания

    Автор, отвечающий за переписку.Эта статья распространяется на условиях Международной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает любое некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе, при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения. Эта статья цитируется в других статьях PMC.

    Abstract

    Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является ведущей причиной смертности во всем мире, и было показано, что высокий уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) играет ключевую роль в патогенезе этого состояния.Поэтому контроль липидов был предметом десятилетий исследований и привел к множеству крупных и надежных рандомизированных контролируемых испытаний, а также к самому высокодоходному препарату всех времен — липитору (аторвастатин). Терапия статинами давно показана для вторичной, а с недавних пор и первичной профилактики. Однако, несмотря на широкое применение статинов, распространенность ИБС остается высокой, и некоторые пациенты не реагируют на терапию статинами. Был большой толчок к поиску и тестированию альтернативных гиполипидемических средств, в том числе фибратов, ингибиторов абсорбции холестерина и ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизина / кексина типа 9 (PCSK-9).Целью данного обзора является оценка литературы, посвященной каждой из этих групп препаратов.

    Ключевые слова: Ингибитор абсорбции холестерина, фибраты, липиды, ЛПНП, ингибитор PCSK-9, статин

    Введение

    Атеросклероз — хронический воспалительный процесс, приводящий к сужению просвета артерий [1, 2]. Его патофизиология сложна (рис.), Включая эндотелиальную дисфункцию, утолщение интимы и образование атероматозных бляшек [3]. Разрыв бляшки, образующий тромб, или продолжающийся рост бляшки, ведущий к стенозу, может перекрывать артерии, приводя к ишемии и инфаркту [4–7].Сердечные заболевания (включая ишемическую болезнь сердца, гипертонию и инсульт) остаются основной причиной смерти в США. Ишемическая болезнь сердца является ведущей причиной (43,8%) смертей, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в США, за ней следуют инсульт (16,8%), сердечная недостаточность (9,0%), высокое кровяное давление (9,4%), болезни артерий (3,1%). %) и других сердечно-сосудистых заболеваний (17,9%) [8].

    a Атерогенные липопротеины, такие как липопротеины низкой плотности (ЛПНП), поступающие в интиму, модифицируются окислением или ферментативной активностью и агрегируются во внеклеточном интимном пространстве.Нерегулируемое поглощение этих липопротеинов макрофагами приводит к образованию пенистых клеток и жирных полос. Обычно они протекают бессимптомно. b Клетки гладких мышц сосудов секретируют большое количество компонентов внеклеточного матрикса, таких как коллаген, которые увеличивают удержание и агрегацию атерогенных липопротеинов. Воспалительное состояние усиливается привлечением моноцитов и лейкоцитов. По мере роста бляшки происходит компенсаторное ремоделирование (адаптивное утолщение интимы) для сохранения диаметра просвета. c Пенистые клетки в конечном итоге умирают и высвобождают клеточный мусор, который образует некротическое ядро. Гладкомышечные клетки образуют фиброзную оболочку под эндотелием, которая отгораживает бляшку от крови. d Распространенное поражение может либо разорваться, либо продолжить рост, что в конечном итоге приведет к клинически значимому обструктивному заболеванию.

    Воспроизведено с разрешения Springer Nature, Nature, Перевод молекулярных открытий в новые методы лечения атеросклероза, Daniel J.Radar и Alan Daugherty (2008, Vol 451, 904-913)

    Повышенный уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) является основным фактором риска ИБС [9]. Это связано с его решающей ролью в продвижении, развитии и прогрессировании атеросклероза [10]. Клинические данные показали, что повышение уровня ХС-ЛПНП на 10% увеличивает риск ИБС на 20% [11]. Крупное многоцентровое исследование [12] в 52 странах показало, что дислипидемия составляет почти 50% риска развития инфаркта миокарда (ИМ). Кроме того, сотрудничество исследователей по лечению холестерина (CTT) подтвердило, что снижение уровня ХС-ЛПНП снижает сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в зависимости от дозы [13].

    Таким образом, несколько руководств [14–16] определяют цели управления липидами, в частности ХС-ЛПНП, как основу для снижения сердечно-сосудистого риска [17]. Пациенты с более высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) нуждаются в большем снижении их уровня ХС-ЛПНП или более низких абсолютных целевых значениях ХС-ЛПНП по сравнению с пациентами с более низким общим риском ССЗ [14]. Кроме того, недавний обзор [10] показал, что девять руководств из 12 признали ХС-ЛПНП в качестве основной цели для снижения риска ИБС.

    В этом обзоре будут оцениваться текущие данные о вариантах лечения атеросклероза путем сравнения статинов с другими гиполипидемическими препаратами.Это фибраты, ингибиторы абсорбции холестерина и ингибиторы пропротеинконвертазы субтилизин / кексин типа 9 (PCSK-9). Эта статья основана на ранее проведенных исследованиях и не содержит исследований с участием людей или животных, выполненных кем-либо из авторов.

    Статины

    В настоящее время статины являются препаратами первой линии в первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний [18]. Они работают путем ингибирования ограничивающего скорость фермента в биосинтезе холестерина — 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A (HMG-CoA) редуктазы [19].Организм реагирует на это повышающей регуляцией рецепторов ЛПНП гепатоцитов (ЛПНП-Р). Это увеличивает захват печенью ХС-ЛПНП из кровотока [19].

    Вторичная профилактика

    Было проведено множество клинических испытаний, чтобы показать эффективность статинов у пациентов различных групп риска ИБС. Например, группа 4S [20] рандомизировала 4444 пациента с высоким риском (т. Е. С историей ИБС и повышенным уровнем холестерина ЛПНП) в группу вмешательства или группу плацебо. За 5,4 года в группе статинов были более низкие уровни общего холестерина и ХС-ЛПНП.Было завершено длительное лечение симвастатином для снижения коронарной смертности и серьезных коронарных событий у пациентов с ИБС высокого риска. Преимуществами этого исследования являются большой размер выборки, долгосрочное наблюдение (что важно без потери возможности последующего наблюдения) и клинически значимая первичная конечная точка. Однако низкий процент (19%) включенных женщин делает положительный вывод, который трудно экстраполировать на женскую подгруппу.

    В других исследованиях изучались эффекты статинов в группах низкого риска. Исследование LIPID [21] продемонстрировало, что правастатин снижает смертность от ИБС, смертность от всех причин и сердечно-сосудистых событий у пациентов с широким исходным уровнем холестерина (рис.). Исследование CARE [22] показало эффективность статинов в снижении коронарных событий и инсульта у пациентов со средним уровнем холестерина. Однако исследование проводилось в США и Канаде и недостаточно представило этнические группы. Следовательно, следует проявлять осторожность при обобщении выводов на другие группы населения, поскольку известно, что другие факторы, такие как диета и этническая принадлежность, мешают ИБС [23].

    Оценка Каплана-Мейера частоты основных вторичных исходов в группах правастатина и плацебо. a Смертность от всех причин. b Смерть от ишемической болезни сердца (ИБС) или нефатального инфаркта миокарда (ИМ). c Ход любого типа. Графики показывают снижение риска общей смертности, сердечно-сосудистых событий и инсульта в группе правастатина. На каждые 1000 пациентов в группе правастатина анализ показал, что смерти от любой причины удалось избежать у 30 пациентов, смерти от ИБС или нефатального ИМ у 35 пациентов и инсульта у восьми пациентов.

    Воспроизведено с разрешения Elsevier, NEJM, Профилактика сердечно-сосудистых событий и смерти с помощью правастатина у пациентов с ишемической болезнью сердца и широким диапазоном начальных уровней холестерина.Группа исследований по долгосрочному вмешательству правастатина при ишемической болезни (LIPID), 1998 г .; Том 339 (19): 1349–1357

    Анализ подгрупп обоих исследований [24, 25] продемонстрировал, что статины снижают частоту сердечно-сосудистых событий у диабетики и недиабетики с нарушением глюкозы натощак. Анализ LIPID также показал снижение абсолютного риска инсульта [24]. Однако вполне вероятно, что в обоих исследованиях частота других сопутствующих заболеваний, таких как ожирение и гипертония, была выше в группе диабетиков, чем в группе плацебо.Это известные факторы риска ИБС [26], которые трудно контролировать. Можно было бы предпринять более эффективные шаги для сопоставления этих исходных характеристик в обеих группах, как это было сделано в исследовании 4S [20].

    Исследования защиты сердца (HPS) [27, 28] подтвердили эти результаты. Симвастатин значительно снизил частоту ИМ, инсульта и реваскуляризации в группах высокого риска и диабетиках независимо от их исходного уровня холестерина. Размер преимущества зависел от их общего риска серьезных сосудистых событий, а не от концентрации липидов в крови.Поэтому они выступали за то, чтобы использование статинов было рассмотрено для пациентов с риском любых сосудистых, а не только сердечно-сосудистых событий. После этой публикации Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) изменило показания к применению симвастатина для пациентов с высоким риском сосудистых событий, а не только для пациентов с высоким уровнем холестерина [29].

    Первичная профилактика

    Эффективность статинов пошла еще дальше, и было показано, что они полезны даже при первичной профилактике. WOSCOP [30] обнаружил, что правастатин снижает относительный риск коронарных событий и смертности от всех сердечно-сосудистых причин в дополнение к снижению ХС-ЛПНП на 26%.Исследование было надежным в том смысле, что анализ подгрупп продемонстрировал, что эффект не зависит от возраста, статуса курения и других сосудистых факторов риска. Однако важным ограничением исследования является включение только мужчин с тяжелой гиперхолестеринемией.

    Совсем недавно 20-летнее наблюдение WOSCOPS [31] показало, что 5-летнее лечение статинами снижает исходы сердечно-сосудистых заболеваний в течение двух десятилетий. Это наблюдение может быть связано с относительно молодым возрастом пациентов, получающих начальное лечение (средний возраст 55 лет).Тем не менее, результаты показывают явное преимущество статинов на протяжении «периода жизни в отношении риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности» и, следовательно, демонстрируют их преимущество при первичной профилактике.

    В исследовании AFCAP [32] анализировалось использование статинов для первичной профилактики у пациентов со средним уровнем холестерина. Он пришел к выводу, что ловастатин «снижает риск первого серьезного коронарного события у мужчин и женщин». Однако не было объяснения их метода рандомизации, касающегося такого большого размера выборки.Эти результаты были воспроизведены метаанализом 2008 г. [33] и систематическим обзором 2013 г. [34]. Другой метаанализ, конкретно оценивающий первичную профилактику у пожилых людей, также обнаружил снижение сосудистых событий, но не оказал значительного влияния на общую или сердечно-сосудистую смертность [35]. Однако, помимо положительного эффекта от сосудистых событий, 11-летнее наблюдение за исследованием ASCOT-LLA [36, 37] показало снижение общей смертности.

    Побочные эффекты

    Как и все лекарства, статины не свободны от побочных эффектов (НЯ).В 2013 г. 17% из 100 000 пациентов, принимавших статины, сообщили о НЯ, а 10% прекратили терапию [38]. Однако в исследовании использовались вторичные ретроспективные данные, которые могли привести к неправильной интерпретации и неполной документации. Когда пациенты, которые прекратили прием, были повторно назначены, было обнаружено, что многие (92,2%) в конечном итоге могут переносить статины в течение длительного времени. Это было подтверждено метаанализом, который обнаружил, что НЯ «необычны», а частота прекращения терапии не выше, чем плацебо [39]. Одним из возможных объяснений несоответствия в НЯ, сообщаемых в РКИ и реальных наблюдениях, является то, что в РКИ используется вводный период, который исключает тех, кто не переносит статины, из процесса рандомизации, тем самым искусственно снижая частоту НЯ.Однако метаанализ, сравнивающий испытания с вводной фазой и без нее, обнаружил аналогичный показатель приверженности, дискредитирующий эту теорию [40]. Эта модель противоречивых данных сохраняется на протяжении испытаний, в которых наблюдались статиновые НЯ, что затрудняет установление их истинного риска.

    Миопатии являются наиболее частыми НЯ [41], варьирующимися от миалгии до рабдомиолиза. Опять же, зарегистрированная частота миалгии варьирует от 1 до 20% [42–44]. FDA [45] предостерегло от высоких доз симвастатина в 2012 году из-за крупных исследований, сообщающих о повышенном риске миопатии [46].

    Предыдущие эпидемиологические исследования показали, что снижение уровня общего холестерина и рака взаимосвязаны. Исследования выявили повышенный риск конкретных видов рака у определенных групп населения, таких как пожилые люди [47, 48] или у пациентов с положительным анамнезом рака груди или простаты [22, 49]. Однако этот риск был опровергнут, и более поздние исследования не обнаружили повышенного риска любого типа рака при приеме статинов [50–53]. Фактически, недавние данные свидетельствуют о том, что статины могут быть химиопротективными при некоторых видах рака, таких как рак пищевода [54], гепатоцеллюлярный [55] и колоректальный [56].

    Обзор эффекта

    Основные испытания приведены в таблице. Это показывает, что относительное снижение риска (RRR) частоты событий довольно стабильно между исследованиями по первичной и вторичной профилактике, а также между группами высокого и низкого риска ИБС (24–37%). Следовательно, чем выше исходный риск ИБС, тем больше польза от статинов. Это показано в таблице, поскольку абсолютное снижение риска увеличивается с увеличением риска ИБС.

    Таблица 1

    Сводная информация о влиянии статинов на ХС-ЛПНП, сосудистые события и смертность

    Изменено с разрешения Elsevier: American Journal of Cardiology.Обзор испытаний первичной и вторичной профилактики ловастатина, правастатина и симвастатина, Антонио М. Готто-младший (2005 г., том 96 (5) S: 34–38)

    Альтернативные фармакологические агенты

    Хотя статины в значительной степени эффективны, исследования показали у некоторых пациентов сохраняется риск ССЗ после терапии статинами, несмотря на достижение целевых показателей ХС-ЛПНП [57–59]. Это может быть связано с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, такими как триглицериды и холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Следовательно, терапия, альтернативная статинам, может быть полезна для модификации этих метаболических маркеров и, следовательно, помогает снизить остаточный риск сердечно-сосудистых заболеваний.

    Фибраты

    Фибраты изменяют метаболизм липидов, активируя рецептор-альфа, активируемый пролифератором пероксисом (PPARα) [60, 61]. Они снижают уровень триглицеридов плазмы, вызывая β-окисление жирных кислот [62] и активность липопротеинлипазы [63]. Кроме того, фибраты повышают уровень ХС-ЛПВП, способствуя синтезу аполипопротеинов A I и II [64] и снижая активность белков-переносчиков эфиров холестерина [65].

    Рандомизированные контролируемые клинические испытания показали, что монотерапия фибратом повышает уровень холестерина ЛПВП на 10–50% [66, 67] и снижает уровень триглицеридов на 20–50% [68].По сравнению со статинами эти эффекты ХС-ЛПВП и триглицеридов намного сильнее. Поскольку статины в основном работают за счет изменения ХС-ЛПНП, результаты этого сравнения неудивительны.

    Вторичная профилактика

    В исследовании оценивалось влияние гемфиброзила на вторичную профилактику у 2531 мужчины [69]. Группа фибратов продемонстрировала общее повышение уровня ХС-ЛПВП и снижение уровня триглицеридов без изменения ХС-ЛПНП по сравнению с плацебо. Это проявлялось в значительном снижении риска серьезных сердечно-сосудистых событий (аналогично снижению, наблюдаемому в исследованиях статинов LIPID и CARE).Как показывают статины, значительного снижения смертности от всех причин не произошло. Однако это исследование нельзя полностью сравнивать с испытаниями статинов, так как в исследование были включены мужчины с низким уровнем ХС-ЛПНП. Следовательно, показатели клинического исхода достигаются за счет изменения уровня ХС-ЛПВП, а не ХС-ЛПНП при терапии статинами. Поэтому неразумно экстраполировать эти выводы на атеросклеротическую популяцию, у которой обычно повышен уровень ХС-ЛПНП. Более того, такой эффективный результат не был получен в аналогичном исследовании BIP [70], в котором было найдено только 9 баллов.Снижение на 4% основных ИБС (по сравнению с 22%), ограниченных несмертельными событиями. Возможное объяснение этого связано с более высокими исходными уровнями ХС-ЛПНП. Хотя исследование показало более благоприятное снижение всех липидных параметров, оно не проявилось в уменьшении коронарных событий. Таким образом, ведутся споры о том, приводят ли фибраты к улучшению конечной клинической точки или просто имеют положительный метаболический эффект.

    В Кокрановском обзоре [71] было обнаружено, что терапия фибратами не предотвращает комбинированные исходы, такие как нефатальный инсульт, нефатальный ИМ или сосудистая смерть у пациентов с ИБС.Однако они сыграли важную роль в предотвращении ИМ. В большинстве исследований, изученных в этом обзоре, фибрат сравнивался с плацебо-терапией. Необходимо провести дополнительные исследования по изучению добавления фибратов к общепринятой терапии статинами для изучения дополнительных преимуществ.

    Первичная профилактика

    В исследовании FIELD [72] фенофибрат существенно не снижал риск серьезных коронарных событий у пациентов с диабетом. Это могло быть связано с большей долей пациентов в группе плацебо, принимавших статины, по сравнению с группой вмешательства.Другое исследование показало противоречивые результаты [73], однако прямые сравнения ограничены из-за различных исходных характеристик пациентов и липидных профилей. При анализе эффектов статинов это не было проблемой, поскольку статины неизменно демонстрировали значительную эффективность для всех групп риска пациентов как в первичной, так и в вторичной профилактике.

    Кокрановский обзор [74] показал, что фибраты в дополнение к терапии статинами не приводили к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, нефатальных ИМ / инсультов по сравнению с терапией только статинами.Также было обнаружено лишь умеренное снижение этих показателей результатов при сравнении фибратов с плацебо. Учитывая низкий исходный риск у пациентов, изучаемых в исследованиях по первичной профилактике, количество, необходимое для лечения для предотвращения одного сердечно-сосудистого события за 5 лет, составило 125.

    Побочные эффекты

    В целом исследования продемонстрировали хорошую переносимость фибратов. [75]. Часто сообщаемые НЯ включают легкие симптомы со стороны скелетно-мышечной системы и желудочно-кишечного тракта [67, 77]. В исследовании FIELD [72] сообщалось о рабдомиолизе у трех пациентов, что меньше, чем в исследованиях статинов.

    Еще одним побочным эффектом, обнаруженным при использовании фибратов, является их влияние на скорость клубочковой фильтрации (СКФ). Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что финофибрат снижает СКФ на 20% [76]. Другие исследования показали, что этот эффект отменяется после отмены препарата [77]. С другой стороны, статины обладают защитными свойствами почек, особенно у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [78].

    Ингибиторы абсорбции холестерина

    Основным используемым ингибитором абсорбции холестерина является эзетимиб, который ингибирует кишечную абсорбцию пищевого и желчного холестерина.Печень реагирует на это повышающей регуляцией рецепторов ЛПНП для увеличения клиренса ЛПНП из крови [14].

    Эзетимиб значительно снижает уровень ХС-ЛПНП в сыворотке [79]. Мета-анализ показал снижение на 18,6% [80]. Однако этот анализ объединил данные пациентов с семейной и несемейной гиперхолестеринемией, что могло привести к статистической неоднородности. Более того, два крупных исследования [81, 82] составили большую часть (63%) проанализированных пациентов. Поскольку эти испытания обнаружили положительную корреляцию, они могли исказить окончательный результат.Статины в целом снижали уровень ХС-ЛПНП в большей степени (на 25–35%) (таблица).

    Комбинированная терапия

    Из-за эффективности статинов в улучшении клинически значимых конечных точек существует ограниченное количество испытаний, в которых сравнивают монотерапию эзетимибом и монотерапию статинами. В одном из таких исследований [83] не удалось продемонстрировать значительного улучшения при применении эзетимиба сосудистых событий и смертности от всех причин. Поэтому большинство исследований сосредоточено на добавлении эзетимиба к статину в комбинированной терапии.

    Эзетимиб преодолевает «правило шести» статинов [84], согласно которому удвоение дозы статинов приводит только к дополнительному снижению холестерина ЛПНП на 6%.У пациентов с первичной гиперхолестеринемией снижение ХС-ЛПНП было на 21% больше при комбинированной терапии красителем + эзетимибом по сравнению со статином + плацебо [84]. Эти результаты были подтверждены обширным метаанализом, показывающим, что значительное снижение уровня ХС-ЛПНП при комбинированной терапии статином и эзетимибом позволило большему количеству пациентов достичь целевых показателей лечения ХС-ЛПНП АТФ III [85].

    Предыдущие испытания, демонстрирующие клиническую эффективность комбинированной терапии, были неоднозначными. В исследовании ENHANCE [86] не удалось показать значительную разницу в суррогатной конечной точке, толщине сонной артерии, интимы-медиа (CIMT), у субъектов с семейной гиперхолестеринемией, несмотря на снижение уровня холестерина ЛПНП.Этому противоречило другое аналогичное исследование, в котором сообщалось о регрессе CIMT при комбинированной терапии по сравнению с использованием только статинов [87].

    Однако исходное и общее изменение CIMT было значительно ниже в исследовании ENHANCE по сравнению с другим испытанием, несмотря на аналогичные эффекты ХС-ЛПНП. Это говорит о том, что большая часть популяции ENHANCE ранее принимала статины, что часто встречается у пациентов с семейной гиперхолестеринемией.

    Следовательно, их сонные артерии могли быть лишены липидов, что приводило к снижению чувствительности к лечению.Поддающиеся измерению дополнительные изменения атеросклероза сонных артерий ограничиваются низким исходным значением CIMT. Более того, использование CIMT в качестве маркера атеросклероза было поставлено под сомнение, поскольку два метаанализа не обнаружили существенной связи между прогрессированием CIMT и будущими сосудистыми событиями или смертностью от всех причин [88, 89].

    Два рандомизированных контролируемых клинических испытания (SEAS [90] и SHARP [91]) показали преимущество в снижении сердечно-сосудистых событий при комбинированной терапии по сравнению с плацебо.Это было пропорционально степени снижения ХС-ЛПНП. Снижение частоты событий было аналогично тому, которое наблюдалось в метаанализе CTT 14 исследований статинов [92].

    Побочные эффекты

    Испытания эзетимиба обычно показывают, что он вызывает меньше осложнений, чем статины. Опасная для жизни печеночная недостаточность документируется редко [93–95], а метаанализ с участием 14 471 пациента не показал статистически значимого повышения ферментов печени при комбинированной терапии по сравнению с плацебо [85].Эзетимиб также не связан с повышенным риском миозита по сравнению с монотерапией статинами или плацебо [96]. Анализ трех испытаний предположил, что потенциально может существовать слабая связь между эзетимибом и раком [97], однако авторы пришли к выводу, что нет никаких достоверных доказательств, подтверждающих это. Метаанализ, оценивающий безопасность эзетимиба, также пришел к выводу, что существенного влияния на риск рака не наблюдалось [98].

    Ингибиторы PCSK9 (пропротеин-конвертаза, субтилизин / кексин 9-го типа)

    Роль пропротеин-конвертазы PCSK9 в метаболизме липидов впервые была охарактеризована в 2003 году после генетических исследований в трех семьях с аутосомно-доминантной семейной гиперхолестеринемией [99].В этой популяции в гене PCSK9 были идентифицированы мутации, связанные с усилением функции, что привело к более высокому уровню холестерина ЛПНП в плазме и более высокому риску сердечно-сосудистых событий [99]. Дополнительные исследования показали, что более редкие мутации, связанные с потерей функции, были связаны со снижением уровня ХС-ЛПНП в плазме. Поэтому было экстраполировано, что ингибирование PCSK9 может обеспечить полезную терапевтическую мишень для снижения LDL-C [100, 102].

    PCSK9 в основном секретируется гепатоцитами печени, где его действие заключается в связывании с рецепторами ЛПНП на поверхности клетки, способствуя их интернализации и деградации.В результате экспрессируется меньше рецепторов ЛПНП и увеличивается концентрация ХС ЛПНП [99, 101–104]. Следовательно, ингибирование действия PCSK9 приведет к большей экспрессии LDL-R и увеличению клиренса LDL-C в плазме [105].

    Эффективность

    Наиболее хорошо изученным ингибитором PCSK9 является эволокумаб, которое представляет собой полное человеческое моноклональное антитело. Учитывая установленную эффективность терапии статинами, почти все клинические испытания сосредоточены на использовании эволокумаба как части комбинированной терапии, а не монотерапии.

    Испытание Лапласа 2 было рандомизированным, плацебо-контролируемым испытанием, контролируемым эзетимибом. Он показал, что добавление эволокумаба к группам как низких, так и высоких доз статинов привело к дальнейшему снижению ХС ЛПНП на 63–75% при ежемесячном приеме. Также сообщается, что дополнительное снижение уровня ХС-ЛПНП при применении эволокумаба (до 66%) было значительно больше, чем при применении эзетимиба (до 24%) [106]. Следует отметить, что это исследование было ограничено его продолжительностью всего 12 недель и небольшими размерами групп [106].

    Blom et al. подтвердили результаты исследования Лапласа 2. Пациентам первоначально был назначен ряд курсов лечения (от контроля диеты до высоких доз статинов) на основе их сердечно-сосудистого риска, определенного АТФ-III. После вводного периода продолжительностью 4–12 недель к каждой группе лечения добавляли эволокумаб [107]. Во всех группах уровень ХС-ЛПНП был значительно снижен. Это включало тех, кто уже принимал статины в высоких дозах и эзетимиб в дозе 10 мг, где в течение 52 недель было показано дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП на 49%. Способность ингибиторов PCSK-9 снижать уровень ХС-ЛПНП также была воспроизведена в других крупных рандомизированных контролируемых исследованиях [108].Однако из-за коротких периодов наблюдения и вариабельности / отсутствия пациентов в группах исследования клинически значимые конечные точки либо не были целью этих испытаний, либо их было трудно определить.

    Самым крупным испытанием такого рода по оценке влияния ингибиторов PCSK-9 на сердечно-сосудистые конечные точки было испытание FOURIER [109]. Это исследование подтвердило результаты нескольких предыдущих исследований в отношении потенциала ХС-ЛПНП у эволокумаба [106–108]. Они показали среднее снижение уровня ХС-ЛПНП на 59% по сравнению с контрольной группой плацебо.Это снижение продолжалось в среднем в течение 2,2 лет. Основными результатами этого исследования было определение влияния ингибиторов PCSK9 на сердечно-сосудистые исходы. Они смогли продемонстрировать значительное снижение на 15% основной конечной точки эффективности — смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда, инсульта, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или коронарной реваскуляризации. Они также сообщили о 20% -ном снижении ключевой вторичной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда или инсульта.Эти результаты позволяют предположить, что комбинация эволокумаба и статинов снижает риск сердечно-сосудистых событий, снижая риск сердечно-сосудистых событий. Несмотря на это, 2.2-летнее наблюдение вызывает вопросы относительно того, будут ли долгосрочные преимущества, продемонстрированные с другими гиполипидемическими средствами, также поддерживаться ингибиторами PCSK-9 [109].

    Для определения эффективности ингибиторов PCSK9 алирокумаба и эволокумаба был проведен недавний систематический обзор и метаанализы, в которые вошли 35 рандомизированных контрольных испытаний (45 539 пациентов).Он продемонстрировал, что, хотя наблюдается статистически значимое снижение сердечно-сосудистых событий, таких как инсульт и инфаркт миокарда, статистически значимого снижения общей или сердечно-сосудистой смертности нет. Исходный уровень ХС-ЛПНП для пациентов в этих анализах был относительно нормальным и составлял 106 мг / дл. Однако мета-регрессионный анализ показал, что пациенты с более высоким исходным уровнем ХС-ЛПНП с большей вероятностью получат пользу от лечения PCSK9 [110]. Таким образом, это могло объяснить незначительное снижение общей смертности.Тем не менее, Кокрановский обзор, включающий 20 исследований (67 237 пациентов), показал снижение риска сердечно-сосудистых событий, но не оказал значительного влияния на общую смертность по сравнению с плацебо [111].

    Из предоставленных доказательств ясно, что ингибиторы PCSK-9 оказывают сильное биохимическое влияние на липидные параметры. Пока неясно, является ли это клинически обоснованной конечной точкой с точки зрения сердечно-сосудистой и общей смертности. Необходимо больше испытаний со значительно более длительным периодом наблюдения, чем любое из испытаний, имеющихся в настоящее время в литературе.Ингибиторы PCSK-9 могут играть роль в определенных группах пациентов, например, у пациентов с рефрактерной гиперхолестеринемией, несмотря на максимальную терапию статинами, или у пациентов с очень высокими исходными уровнями ХС-ЛПНП. Терапия PCSK-9 вряд ли станет терапией первой линии в ближайшем будущем не только из-за отсутствия значительного сокращения клинических событий в литературе, но и из-за стоимости препарата, недавнее исследование экономической эффективности показало, что добавление ингибитора PCSK-9 к терапии статинами будет стоить более чем в три раза дороже принятого порога готовности платить [112].

    Побочные эффекты

    Мета-анализ Каратасакиса и др. [110] показали, что по сравнению с плацебо не было значительной разницы в частоте миалгии, дисфункции функции печени или других серьезных нежелательных явлений. Кокрановский обзор не обнаружил различий по сравнению с плацебо в отношении сахарного диабета 2 типа (СД2), рака или нейрокогнитивных явлений [111]. Однако трудно прокомментировать долгосрочную безопасность использования ингибиторов PCSK-9 из-за коротких периодов наблюдения в существующей литературе.

    Выводы и ограничения

    Для проведения действительно независимого сравнения эффектов необходимы дополнительные исследования, сравнивающие отдельные эффекты фибратов, эзетимиба и ингибиторов PCSK-9 по сравнению с монотерапией статинами. Это также затрудняет прямое сравнение других факторов, таких как процент прекращения лечения. Однако этические последствия отказа от приема статинов пациентам с риском ИБС означают, что это ограничение вряд ли будет преодолено. Еще одно ограничение исследования — разные пути воздействия различных классов наркотиков.Это позволяет сравнивать одни и те же параметры липидов, как яблоки и апельсины. Хотя фибраты, эзетимиб и ингибиторы PCSK-9 могут улучшать общий липидный профиль больше, чем статины, это редко проявляется как лучший клинический эффект.

    Преимущества статинов намного перевешивают их риск. Они играют роль в снижении уровня ХС-ЛПНП, но, что более важно, у них есть надежная доказательная база, которая показывает снижение частоты сосудистых событий и смертности от всех причин при первичной и вторичной профилактике.Для сравнения, ингибиторы фибратов, эзетимиба и PCSK-9 не проявляют такого постоянного эффекта во всех группах. На основании рассмотренных доказательств статины по-прежнему остаются лучшим выбором для лечения атеросклероза. Это отражено в недавнем снижении количества клинических руководств, рекомендующих назначать статины при «10% (сниженном с 20%) или более 10-летнем риске развития ССЗ» [113]. Статины также не демонстрируют значительной разницы в эффективности лечения с точки зрения возраста, пола и диабетического статуса [114].В возрасте 50 лет большая часть населения будет иметь определенный риск ИБС и, следовательно, потенциально получит пользу от статинов [115]. Необходим дальнейший анализ затрат и выгод, чтобы оценить возможность продолжения такого широкого применения статинов.

    Однако для некоторых групп пациентов монотерапии статинами недостаточно. Остаются популяции пациентов, которые либо не переносят статины [41], либо, несмотря на терапию статинами в высоких дозах, продолжают демонстрировать дислипидемию и не достигают рекомендованных уровней ХС-ЛПНП [116].В этой популяции появление альтернативных гиполипидемических препаратов со статинами или без них может иметь жизненно важное значение для снижения сердечно-сосудистого риска. Это может быть в форме фибратов, ингибиторов абсорбции холестерина или ингибиторов PCSK-9. NICE недавно лицензировал использование эзетимиба при семейной гиперхолестеринемии у тех пациентов, которым статины не переносятся или которым противопоказаны [117]. Тем не менее, необходимы дальнейшие крупномасштабные испытания, охватывающие все демографические данные, прежде чем препараты, снижающие холестерин, не являющиеся статинами, получат желанную репутацию в области контроля сердечно-сосудистого риска, которую статины достигли за десятилетия исследований.

    Благодарности

    Финансирование

    Никакого финансирования или спонсорства не было получено для этого исследования или публикации этой статьи.

    Авторство

    Все указанные авторы соответствуют критериям Международного комитета редакторов медицинских журналов (ICMJE) в отношении авторства этой статьи, несут ответственность за целостность работы в целом и дали свое согласие на публикацию этой версии.

    Раскрытие информации

    Кешав Кумар Гупта, Шаир Али и Ранджод Сингх Сангера не имеют ничего, чтобы раскрыть.

    Соответствие принципам этики

    Эта статья основана на ранее проведенных исследованиях и не содержит исследований с участием людей или животных, выполненных кем-либо из авторов.

    Открытый доступ

    Эта статья распространяется на условиях Международной лицензии Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает любое некоммерческое использование, распространение, и воспроизведение на любом носителе при условии, что вы должным образом укажете автора (авторов) и источник, предоставите ссылку на лицензию Creative Commons и укажете, были ли внесены изменения.

    Сноски

    Расширенные цифровые функции

    Чтобы просмотреть расширенные цифровые функции для этой статьи, перейдите на 10.6084 / m9.figshare.7371020.

    Список литературы

    1. Росс Р. Атеросклероз — воспалительное заболевание. N Engl J Med. 1999. 340 (2): 115–126. [PubMed] [Google Scholar] 2. Бентзон Дж. Ф., Оцука Ф., Вирмани Р., Фальк Э. Механизмы образования и разрыва зубного налета. Circ Res. 2014. 114 (12): 1852–1866. [PubMed] [Google Scholar] 3. Сакакура К., Накано М., Оцука Ф., Ладич Э., Колоджи Ф. Д., Вирмани Р.Патофизиология прогрессирования атеросклеротической бляшки. Heart Lung Circ. 2013. 22 (6): 399–411. DOI: 10.1016 / j.hlc.2013.03.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. DeWood MA, Spores J, Hensley GR, Simpson CS, Eugster GS, Sutherland KI, et al. Коронарно-артериографические данные при остром трансмуральном инфаркте миокарда. Тираж. 1983; 68 (2 Pt 2): I39–49. [PubMed] [Google Scholar] 6. Шах П.К. Механизмы уязвимости и разрыва налета. J Am Coll Cardiol. 2003; 41 (4с1): С15 – С22. [PubMed] [Google Scholar] 7.Амброуз Дж. А., Винтерс С. Л., Арора Р. Р., Хафт Дж. И., Гольдштейн Дж., Рентроп К. П. и др. Морфология коронарной ангиографии при инфаркте миокарда: связь между патогенезом нестабильной стенокардии и инфарктом миокарда. J Am Coll Cardiol. 1985. 6 (6): 1233–1238. [PubMed] [Google Scholar] 8. Бенджамин Э.Дж., Вирани С.С., Каллавей К.В. и др. Обновление статистики сердечных заболеваний и инсульта-2018: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2018; 137 (12): e67 – e492. DOI: 10.1161 / cir.0000000000000558. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9.Роджер В.Л., Го А.С., Ллойд-Джонс Д.М., Адамс Р.Дж., Берри Д.Д., Браун TM и др. Статистика сердечных заболеваний и инсульта — обновление 2011 г .: отчет Американской кардиологической ассоциации. Тираж. 2011; 123 (4): e18 – e209. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Моррис П.Б., Баллантайн С.М., Бирчер К.К., Данн С.П., Урбина Е.М. Обзор клинических рекомендаций по управлению риском, связанным с ЛПНП. J Am Coll Cardiol. 2014. 64 (2): 196–206. [PubMed] [Google Scholar] 11. Wood D, De Backer G, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Pyörälä K вместе с членами TASK FORCE Профилактика ишемической болезни сердца в клинической практике: рекомендации Второй совместной рабочей группы Европейского и других обществ по коронарной профилактике .Атеросклероз. 1998. 140: 199–270. [PubMed] [Google Scholar] 12. Юсуф С., Хокен С., Оунпуу С., Данс Т., Авезум А., Ланас Ф. и др. Влияние потенциально изменяемых факторов риска, связанных с инфарктом миокарда, в 52 странах (исследование INTERHEART): исследование случай – контроль. Ланцет. 2004. 364 (9438): 937–952. [PubMed] [Google Scholar] 13. де Лемос Дж., Браунвальд Э., Блайзинг М., Мерфи С., Даунс Дж., Готто А и др. Эффективность и безопасность более интенсивного снижения холестерина ЛПНП: метаанализ данных 170 000 участников 26 рандомизированных исследований.Ланцет. 2010. 376 (9753): 1670–1681. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 14. Европейская ассоциация сердечно-сосудистой профилактики и реабилитации. Райнер З., Катапано А.Л., Де Бакер Дж., Грэм И., Таскинен М.Р. и др. Рекомендации ESC / EAS по лечению дислипидемий: целевая группа по лечению дислипидемий Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества атеросклероза (EAS) Eur Heart J. 2011; 32 (14): 1769–1818. [PubMed] [Google Scholar] 15. Феддер Д.О., Коро CE, L’Italien GJ.Новая Национальная образовательная программа по холестерину III. Рекомендации по первичной профилактике гиполипидемической лекарственной терапии: прогнозируемое влияние на размер, пол и возрастное распределение популяции, имеющей право на лечение. Тираж. 2002. 105 (2): 152–156. [PubMed] [Google Scholar] 16. Гранди С., Беккер Д., Лютер С., Третий отчет Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP). Обнаружение, оценка и лечение высокого холестерина в крови у взрослых (Группа лечения взрослых III). Заключительный отчет. Natl Heart Lung Blood Inst.2002; 106: 3143. [PubMed] [Google Scholar]

    18. Британский национальный формуляр. 68-е изд. Великобритания: BMJ Group и Королевское фармацевтическое общество Великобритании; 2014 сентябрь.

    20. Скандинавская группа изучения выживания симвастатина Рандомизированное исследование снижения холестерина у 4444 пациентов с ишемической болезнью сердца: скандинавское исследование выживания симвастатина (4S) Lancet. 1994. 344 (8934): 1383–1389. [PubMed] [Google Scholar] 21. Тонкин А., Эйлвард П., Колкухун Д., Гласзиу П., Харрис П., МакМахон С. и др.Профилактика сердечно-сосудистых событий и смерти с помощью правастатина у пациентов с ишемической болезнью сердца и широким диапазоном начальных уровней холестерина. N Engl J Med. 1998. 339 (19): 1349–1357. [PubMed] [Google Scholar] 22. Sacks FM, Pfeffer MA, Moye LA, Rouleau JL, Rutherford JD, Cole TG и др. Влияние правастатина на коронарные события после инфаркта миокарда у пациентов со средним уровнем холестерина. N Engl J Med. 1996. 335 (14): 1001–1009. [PubMed] [Google Scholar] 23. Бхопал Р., Анвин Н., Уайт М., Яллоп Дж., Уокер Л., Альберти К.Г. и др.Неоднородность факторов риска ишемической болезни сердца в популяциях индийского, пакистанского, бангладешского и европейского происхождения: кросс-секционное исследование. BMJ (Издание клинических исследований) 1999; 319 (7204): 215–220. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Кич А., Колкухун Д., Бест Дж., Кирби А., Саймс Р.Дж., Хант Д. и др. Вторичная профилактика сердечно-сосудистых событий с помощью долгосрочного применения правастатина у пациентов с диабетом или нарушением глюкозы натощак: результаты исследования LIPID. Уход за диабетом. 2003. 26 (10): 2713–2721.[PubMed] [Google Scholar] 25. Goldberg RB, Mellies MJ, Sacks FM, Moye LA, Howard BV, Howard WJ, The Care Investigators et al. Сердечно-сосудистые события и их уменьшение с помощью правастатина у выживших после инфаркта миокарда с диабетом и непереносимостью глюкозы со средним уровнем холестерина: анализ подгрупп в исследовании холестерина и повторяющихся событий (CARE). Тираж. 1998. 98 (23): 2513–2519. [PubMed] [Google Scholar] 26. Хот УН, Хот М.Б., Байзер Т.Т., Сапп С.К., Оман Э.М., Бренер С.Дж. и др. Распространенность общепринятых факторов риска у пациентов с ишемической болезнью сердца.ДЖАМА. 2003. 290 (7): 898–904. [PubMed] [Google Scholar] 27. Совместная группа по изучению защиты сердца. MRC / BHF Heart Protection Study по снижению холестерина с помощью симвастатина у 20 536 человек из группы высокого риска: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2002; 360 (9326): 7–22. [PubMed] 28. Коллинз Р., Армитаж Дж., Пэриш С., Слей П., Пето Р. MRC / BHF Heart Protection Изучение снижения холестерина с помощью симвастатина у 5963 человек с диабетом: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2003; 361 (9374): 2005–2016.[PubMed] [Google Scholar] 29. Gotto AM., Jr. Обзор исследований первичной и вторичной профилактики ловастатина, правастатина и симвастатина. Am J Cardiol. 2005. 96 (5, приложение): 34–38. [PubMed] [Google Scholar] 30. Шеперд Дж., Коббе С.М., Форд I, Айлз К.Г., Лоример А.Р., Макфарлейн П.В. и др. Профилактика ишемической болезни сердца с помощью правастатина у мужчин с гиперхолестеринемией. N Engl J Med. 1995. 333 (20): 1301–1308. [PubMed] [Google Scholar] 32. Даунс Дж. Р., Клирфилд М., Вейс С., Уитни Э., Шапиро Д. Р., Бир П. А. и др.Первичная профилактика острых коронарных событий с помощью ловастатина у мужчин и женщин со средним уровнем холестерина: результаты AFCAPS / TexCAPS. ДЖАМА. 1998. 279 (20): 1615–1622. [PubMed] [Google Scholar] 33. Mills EJ, Rachlis B, Wu P, Devereaux PJ, Arora P, Perri D. Первичная профилактика сердечно-сосудистой смертности и событий с помощью лечения статинами: сетевой метаанализ с участием более 65 000 пациентов. J Am Coll Cardiol. 2008. 52 (22): 1769–1781. [PubMed] [Google Scholar] 34. Тейлор Ф., Хаффман М.Д., Маседо А.Ф., Мур Т., Берк М., Дэйви Смит Дж. И др.Статины для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Кокрановская база данных Syst Rev 2013; 1 (1). [Бесплатная статья PMC] [PubMed] 35. Savarese G, Gotto AM, Jr, Paolillo S и др. Преимущества статинов у пожилых людей без установленного сердечно-сосудистого заболевания: метаанализ. J Am Coll Cardiol. 2013. 62 (22): 2090–2099. DOI: 10.1016 / j.jacc.2013.07.069. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Север П.С., Дахлоф Б., Поултер Н.Р., Ведель Х., Биверс Дж., Колфилд М. и др. Предотвращение коронарных событий и инсульта с помощью аторвастатина у пациентов с гипертонией, у которых концентрация холестерина в среднем или ниже среднего, в Англо-скандинавском исследовании сердечных исходов — липидоснижение (ASCOT-LLA): многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование.Ланцет. 2003. 361 (9364): 1149–1158. [PubMed] [Google Scholar] 37. Sever PS, Chang CL, Gupta AK, Whitehouse A, Poulter NR, ASCOT Investigators Англо-скандинавское исследование сердечных исходов: 11-летнее наблюдение за смертностью в группе гиполипидемической терапии в Великобритании. Eur Heart J. 2011; 32 (20): 2525–2532. [PubMed] [Google Scholar] 38. Чжан Х., Плутцки Дж., Скенцос С., Моррисон Ф., Мар П., Шубина М. и др. Прекращение приема статинов в условиях обычного ухода: когортное исследование. Ann Intern Med. 2013. 158 (7): 526–534. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39.Naci H, Brugts J, Ades T. Сравнительная переносимость и вред отдельных статинов: сетевой мета-анализ на уровне исследования с участием 246 955 участников из 135 рандомизированных контролируемых испытаний. Результаты Circ Cardiovasc Qual. 2013. 6 (4): 390–399. [PubMed] [Google Scholar] 40. Vonbank A, Drexel H, Agewall S и др. Причины несоответствия показателей приверженности статинам между клиническими испытаниями и реальными наблюдениями: обзор. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2018. 4 (4): 230–236. DOI: 10.1093 / ehjcvp / pvy028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41.Pasternak RC, Smith SC, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C. Клинические рекомендации ACC / AHA / NHLBI по использованию и безопасности статинов. J Am Coll Cardiol. 2002. 40 (3): 567–572. [PubMed] [Google Scholar] 42. Стоун Нью-Джерси, Робинсон Дж. Г., Лихтенштейн А. Х., Бейри Мерц С. Н., Блюм С. Б., Экель Р. Х. и др. Рекомендации ACC / AHA по лечению холестерина в крови для снижения риска атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых, 2013: отчет Рабочей группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям.J Am Coll Cardiol. 2014; 63 (25, часть B): 2889–2934. [PubMed] [Google Scholar] 43. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, Yau C, Bégaud B. От легких до умеренных мышечных симптомов при терапии высокими дозами статинов у пациентов с гиперлипидемией — исследование PRIMO. Кардиоваск Лекарства Ther. 2005. 19 (6): 403–414. [PubMed] [Google Scholar] 44. Фернандес Г., Шпатц Е.С., Яблеки С., Филлипс П.С. Статиновая миопатия: распространенная дилемма, не отраженная в клинических испытаниях. Clevel Clin J Med. 2011. 78 (6): 393–403. [PubMed] [Google Scholar] 45. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.Сообщение FDA о безопасности лекарств: новые ограничения, противопоказания и ограничения дозировки Зокора (симвастатина) для снижения риска мышечных травм. Силвер-Спрингс: Министерство здравоохранения и социальных служб США; 2013. [Google Scholar] 46. Bowman L, Armitage J, Bulbulia R, Parish S, Collins R, SEARCH Study Совместное групповое исследование эффективности дополнительного снижения холестерина и гомоцистеина (ПОИСК): характеристики рандомизированного исследования среди 12064 выживших после инфаркта миокарда.Am Heart J. 2007; 154 (5): 815–823. [PubMed] [Google Scholar] 47. Шеперд Дж., Блау Дж. Дж., Мерфи М.Б., Боллен Э.Л., Бакли Б.М., Коббе С.М. и др. Правастатин у пожилых людей с риском сосудистых заболеваний (ПРОСПЕР): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2002; 360 (9346): 1623–1630. [PubMed] [Google Scholar] 48. Венгер Н.К., Льюис С.Дж., Херрингтон Д.М., Биттнер В., Велти Ф.К. Результаты применения высоких или низких доз аторвастатина у пациентов в возрасте 65 лет и старше со стабильной ишемической болезнью сердца. Ann Intern Med. 2007. 147 (1): 1–9.[PubMed] [Google Scholar] 49. Форд I, Мюррей Х., Паккард С.Дж., Шеперд Дж., Макфарлейн П.В., Кобб С.М. Долгосрочное наблюдение за исследованием коронарной профилактики на западе Шотландии. N Engl J Med. 2007. 357 (15): 1477–1486. [PubMed] [Google Scholar] 50. Дейл К.М., Коулман К.И., Хенян Н.Н., Клугер Дж., Уайт СМ. Статины и риск рака: метаанализ. ДЖАМА. 2006. 295 (1): 74–80. [PubMed] [Google Scholar] 52. Альбертон М., Ву П., Дрюйтс Э., Брил М., Миллс Э.Дж. Неблагоприятные события, связанные с индивидуальным лечением статинами сердечно-сосудистых заболеваний: метаанализ непрямого сравнения.QJM Mon J Associtors. 2012. 105 (2): 145–157. [PubMed] [Google Scholar] 53. Эмберсон Дж., Кирни П., Блэквелл Л., Ньюман С., Райт С., Бхала Н. и др. Сотрудничество специалистов по лечению холестерина (CTT): отсутствие эффекта снижения холестерина ЛПНП на рак: метаанализ индивидуальных данных 175 000 человек в 27 рандомизированных испытаниях терапии статинами. PLoS One. 2012; 7 (1): e29849. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 54. Сингх С., Сингх А.Г., Сингх П.П., Мурад М.Х., Айер П.Г. Статины связаны со снижением риска рака пищевода, особенно у пациентов с пищеводом Барретта: систематический обзор и метаанализ.Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2013. 11 (6): 620–629. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 55. Сингх С., Сингх П.П., Сингх А.Г., Мурад М.Х., Санчес В. Статины связаны со сниженным риском гепатоцеллюлярного рака: систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерология. 2013. 144 (2): 323–332. [PubMed] [Google Scholar] 56. Исикава С., Хаяси Х., Киношита К., Абэ М., Куроки Х., Токунага Р. и др. Статины ингибируют прогрессирование опухоли через усилитель эпигенетических изменений, опосредованных zeste-гомологом 2, при колоректальном раке.Int J Cancer. 2014; 135: 2528. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 57. Кэннон С.П., Браунвальд Э., Маккейб С.Х., Рейдер Д.Д., Роуло Д.Л., Белдер Р. и др. Интенсивное и умеренное снижение липидов с помощью статинов после острых коронарных синдромов. N Engl J Med. 2004. 350 (15): 1495–1504. [PubMed] [Google Scholar] 58. Шеперд Дж., Бартер П., Кармена Р., Дидвания П., Фрукарт Дж. К., Хаффнер С. и др. Эффект от снижения уровня холестерина ЛПНП значительно ниже рекомендованных в настоящее время уровней у пациентов с ишемической болезнью сердца и диабетом: исследование новых целей (TNT).Уход за диабетом. 2006. 29 (6): 1220–1226. [PubMed] [Google Scholar] 59. Деедвания П., Бартер П., Кармена Р., Фрючарт Дж., Гранди С.М., Хаффнер С. и др. Снижение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом: анализ обращения к новым целям исследования. Ланцет. 2006. 368 (9539): 919–928. [PubMed] [Google Scholar] 60. Фацио С, Линтон МФ. Роль фибратов в управлении гиперлипидемией: механизмы действия и клиническая эффективность. Curr Atheroscler Rep. 2004; 6 (2): 148–157.[PubMed] [Google Scholar] 61. Fruchart J, Duriez P. Способ действия фибратов в регуляции метаболизма триглицеридов и HDL-холестерина. Наркотики сегодня. 2006. 42 (1): 39–64. [PubMed] [Google Scholar] 62. Минних А., Тиан Н., Байан Л., Билдер Г. Мощный альфа-агонист PPAR стимулирует бета-окисление митохондриальных жирных кислот в печени и скелетных мышцах. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001; 280 (2): E270 – E279. [PubMed] [Google Scholar] 63. Desager J, Horsmans Y, Vandenplas C, Harvengt C. Фармакодинамическая активность липопротеинлипазы и печеночной липазы, а также фармакокинетические параметры, измеренные у субъектов с нормолипидемией, получающих терапию ципрофибратом (100 или 200 мг / день) или микронизированным фенофибратом (200 мг / день) в течение 23 лет. дней.Атеросклероз. 1996; 124: S65 – S73. [PubMed] [Google Scholar] 64. Берту Л., Саладин Р., Якуб П., Бранеллек Д., Колдер П., Фрючарт Дж. И др. Регулирование экспрессии гена аполипопротеина A-I, аполипопротеина A-II и ацил-кофермента A оксидазы печени крыс фибратами и жирными кислотами с пищей. Eur J Biochem. 1995. 232 (1): 179–187. [PubMed] [Google Scholar] 65. Guerin M, Bruckert E, Dolphin PJ, Turpin G, Chapman MJ. Фенофибрат снижает перенос холестерилового эфира плазмы от ЛПВП к ЛПОНП и нормализует атерогенный, плотный профиль ЛПНП при комбинированной гиперлипидемии.Артериосклер Thromb Vasc Biol. 1996. 16 (6): 763–772. [PubMed] [Google Scholar] 66. Сасаки Дж., Ямамото К., Агета М. Влияние фенофибрата на размер частиц липопротеинов высокой плотности у пациентов с гиперлипидемией: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое перекрестное исследование. Clin Ther. 2002. 24 (10): 1614–1626. [PubMed] [Google Scholar] 67. Бирджмохун Р.С., Хаттен Б.А., Кастелейн Дж.Дж., Струс Е.С. Эффективность и безопасность соединений, повышающих холестерин липопротеинов высокой плотности: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.J Am Coll Cardiol. 2005. 45 (2): 185–197. [PubMed] [Google Scholar] 68. Кнопп Р.Х., Браун В.В., Дуйовне К.А., Фаркуар Дж. В., Фельдман Е.Б., Голдберг А.С. и др. Влияние фенофибрата на липопротеины плазмы при гиперхолестеринемии и комбинированной гиперлипидемии. Am J Med. 1987. 83 (5): 50–59. [PubMed] [Google Scholar] 69. Рубинс Х.Б., Робинс С.Дж., Коллинз Д., Фая С.Л., Андерсон Дж.В., Элам М.Б. и др. Гемфиброзил для вторичной профилактики ишемической болезни сердца у мужчин с низким уровнем холестерина липопротеидов высокой плотности.N Engl J Med. 1999. 341 (6): 410–418. [PubMed] [Google Scholar] 70. Tenenbaum A, Motro M, Fisman EZ, Tanne D, Boyko V, Behar S. Безафибрат для вторичной профилактики инфаркта миокарда у пациентов с метаболическим синдромом. Arch Intern Med. 2005. 165 (10): 1154–1160. [PubMed] [Google Scholar] 71. Ван Д., Лю Б., Тао В., Хао З., Лю М. Фибраты для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Кокрановская база данных Syst Rev.2015; 10: 009580. DOI: 10.1002 / 14651858.CD009580.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72.Кич А., Саймс Р. Дж., Бартер П., Бест Дж., Скотт Р., Таскинен М. Р. и др. Влияние длительной терапии фенофибратом на сердечно-сосудистые события у 9795 человек с сахарным диабетом 2 типа (исследование FIELD): рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2005; 366 (9500): 1849–1861. [PubMed] [Google Scholar] 73. Koskinen P, Manttari M, Manninen V, Huttunen JK, Heinonen OP, Frick MH. Заболеваемость ишемической болезнью сердца у пациентов с NIDDM в Helsinki Heart Study. Уход за диабетом. 1992. 15 (7): 820–825. [PubMed] [Google Scholar] 74.Якоб Т., Нордманн А.Дж., Шандельмайер С., Феррейра-Гонсалес И., Бриэль М. Фибраты для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Кокрановская база данных Syst Rev.2016; 11: CD009753. DOI: 10.1002 / 14651858.CD009753.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75. Мутзури Э., Кей А., Элизаф М.С., Милионис Х.Дж. Управление дислипидемией с помощью фибратов, отдельно и в комбинации со статинами: роль фенофиброевой кислоты с отсроченным высвобождением. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 525–539. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 76.Ansquer J, Dalton RN, Caussé E, Crimet D, Le Malicot K, Foucher C. Влияние фенофибрата на функцию почек: 6-недельное рандомизированное перекрестное испытание на здоровых людях. Am J Kidney Dis. 2008. 51 (6): 904–913. [PubMed] [Google Scholar] 77. Цимиходимос В., Какафика А., Ризос Е., Милионис Х., Байрактари Е., Цаллас С. и др. Лечение фибратом может повысить уровень креатинина в сыворотке. Atheroscler Suppl. 2001; 2 (2): 96. [Google Scholar] 78. Savarese G, Musella F, Volpe M, Paneni F, Perrone-Filardi P. Влияние аторвастатина и розувастатина на функцию почек: метаанализ.Int J Cardiol. 2013. 167 (6): 2482–2489. DOI: 10.1016 / j.ijcard.2012.05.010. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Тот П.П., Дэвидсон М.Х. Блокада абсорбции холестерина эзетимибом. Препарат Curr нацелен на нарушение гематолита в сердечно-сосудистой системе. 2005. 5 (6): 455–462. [PubMed] [Google Scholar] 80. Пандор А., Ара Р., Тумур И., Уилкинсон А., Пейсли С., Дуэнас А. и др. Монотерапия эзетимибом для снижения уровня холестерина у 2722 человек: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. J Intern Med. 2009. 265 (5): 568–580.[PubMed] [Google Scholar] 81. Кнопп Р.Х., Гиттер Х., Труитт Т., Бэйс Х., Манион С.В., Липка Л.Дж. и др. Влияние эзетимиба, нового ингибитора абсорбции холестерина, на липиды плазмы у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Eur Heart J. 2003; 24 (8): 729–741. [PubMed] [Google Scholar] 82. Dujovne CA, Ettinger MP, McNeer JF, Lipka LJ, LeBeaut AP, Suresh R, et al. Эффективность и безопасность нового мощного селективного ингибитора абсорбции холестерина, эзетимиба, у пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Am J Cardiol.2002. 90 (10): 1092–1097. [PubMed] [Google Scholar] 83. Хайек С., Канепа Эскаро Ф., Саттар А., Гамальский С., Уэллс К. Э., Дивайн Дж. И др. Влияние эзетимиба на частоту серьезных атеросклеротических заболеваний и общую смертность. Am J Cardiol. 2013. 111 (4): 532–539. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 84. Gagné C, Bays HE, Weiss SR, Mata P, Quinto K, Melino M и др. Эффективность и безопасность эзетимиба добавляются к продолжающейся терапии статинами для лечения пациентов с первичной гиперхолестеринемией. Am J Cardiol. 2002. 90 (10): 1084–1091.[PubMed] [Google Scholar] 85. Моррон Д., Вайнтрауб В.С., Тот П.П., Хансон М.Э., Лоу Р.С., Лин Дж. И др. Липид-изменяющая эффективность эзетимиба плюс статины и монотерапия статинами и идентификация факторов, связанных с ответом на лечение: объединенный анализ более 21000 субъектов из 27 клинических испытаний. Атеросклероз. 2012. 223 (2): 251–261. [PubMed] [Google Scholar] 86. Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF, et al. Симвастатин с эзетимибом или без него при семейной гиперхолестеринемии.N Engl J Med. 2008. 358 (14): 1431–1443. [PubMed] [Google Scholar] 87. Гамильтон-Крейг I, Костнер К., Колкухун Д., Вудхаус С. Комбинированная терапия статином и эзетимибом для лечения семейной гиперхолестеринемии. Vasc Health Risk Manag. 2010; 6: 1023–1037. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 88. Костанцо П., Перроне-Филарди П., Вассалло Э., Паолилло С., Чезарано П., Бреветти Г. и др. Предсказывает ли регрессия толщины интима-медиа сонной артерии уменьшение сердечно-сосудистых событий? Метаанализ 41 рандомизированного исследования.J Am Coll Cardiol. 2010. 56 (24): 2006–2020. [PubMed] [Google Scholar] 89. Lorenz MW, Polak JF, Kavousi M, Mathiesen EB, Völzke H, Tuomainen T. и др. Прогрессирование толщины интима-медиа сонных артерий для прогнозирования сердечно-сосудистых событий в общей популяции (совместный проект PROG-IMT): метаанализ данных отдельных участников. Ланцет. 2012. 379 (9831): 2053–2062. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 90. Россебо А.Б., Педерсен Т.Р., Боман К., Бруди П., Чемберс Дж. Б., Эгструп К. и др. Интенсивное снижение липидов с помощью симвастатина и эзетимиба при стенозе аорты.N Engl J Med. 2008. 359 (13): 1343–1356. [PubMed] [Google Scholar] 91. Бейджент С., Ландрей М.Дж., Рейт С., Эмберсон Дж., Уиллер Д.К., Томсон С. и др. Эффекты снижения холестерина ЛПНП с помощью симвастатина и эзетимиба у пациентов с хроническим заболеванием почек (Исследование защиты сердца и почек): рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2011. 377 (9784): 2181–2192. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 92. Блок ES. Эффективность и безопасность холестеринснижающего лечения: проспективный метаанализ данных 90 056 участников 14 рандомизированных исследований статинов.Ланцет. 2005; 366: 1267–1278. [PubMed] [Google Scholar] 93. Castellote J, Ariza J, Rota R, Girbau A, Xiol X. Серьезное лекарственное заболевание печени, вторичное по отношению к эзетимибу. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2008. 14 (32): 5098–5099. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 94. Stolk MF, Becx MC, Kuypers KC, Seldenrijk CA. Тяжелые побочные эффекты эзетимиба со стороны печени. Клин Гастроэнтерол Гепатол. 2006. 4 (7): 908–911. [PubMed] [Google Scholar] 95. Тутея С., Пирсопулос Н.Т., Волович В.Р., Ханморади К., Леви Д.М., Сельваджи Г. и др.Печеночная недостаточность, вызванная симвастатином-эзетимибом, требующая трансплантации печени. Pharmacother J Hum Pharmacol Drug Ther. 2008. 28 (9): 1188–1193. [PubMed] [Google Scholar] 96. Kashani A, Sallam T., Bheemreddy S, Mann DL, Wang Y, Foody JM. Обзор профиля побочных эффектов комбинированной терапии эзетимибом и статинами в рандомизированных клинических испытаниях. Am J Cardiol. 2008. 101 (11): 1606–1613. [PubMed] [Google Scholar] 97. Пето Р., Эмберсон Дж., Ландрей М., Бейджент С., Коллинз Р., Клэр Р. и др. Анализ данных о раке из трех исследований эзетимиба.N Engl J Med. 2008. 359 (13): 1357–1366. [PubMed] [Google Scholar] 98. Savarese G, De Ferrari GM, Rosano GM, Perrone-Filardi P. Безопасность и эффективность эзетимиба: метаанализ. Int J Cardiol. 2015; 201: 247–252. [PubMed] [Google Scholar] 99. Абифадель М., Варрет М., Рабес Дж. П. и др. Мутации в PCSK9 вызывают аутосомно-доминантную гиперхолестеринемию. Нат Жене. 2003. 34 (2): 154–156. DOI: 10,1038 / нг1161. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 100. Коэн Дж., Перцемлидис А., Котовски И.К., Грэм Р., Гарсия К.К., Хоббс Х.Х.Низкий уровень холестерина ЛПНП у лиц африканского происхождения в результате частых бессмысленных мутаций в PCSK9. Нат Жене. 2005. 37 (2): 161–165. [PubMed] [Google Scholar] 101. Лопес Д. PCSK9: загадочная протеаза. Biochim Biophys Acta. 2008; 1781 (4): 184–191. DOI: 10.1016 / j.bbalip.2008.01.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Seidah NG. PCSK9 как терапевтическая мишень дислипидемии. Мнение эксперта — цели. 2009. 13 (1): 19–28. DOI: 10.1517 / 14728220802600715. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104.Сейда Н.Г., Аван З., Кретьен М., Мбикай М. PCSK9: ключевой модулятор здоровья сердечно-сосудистой системы. Circ Res. 2014. 114 (6): 1022–1036. DOI: 10.1161 / CIRCRESAHA.114.301621. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Блом Диджей, Дент Р., Кастро Р.С., Тот PP. Ингибирование PCSK9 в лечении гиперлипидемии: основное внимание уделяется эволокумабу. Vasc Health Risk Manag. 2016; 12: 185–197. DOI: 10.2147 / VHRM.S102564. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 106. Робинсон Дж. Г., Недергаард Б. С., Роджерс В. Дж. И др. Влияние эволокумаба или эзетимиба, добавленных к терапии статинами средней или высокой интенсивности, на снижение уровня ХС-ЛПНП у пациентов с гиперхолестеринемией: рандомизированное клиническое исследование LAPLACE-2.ДЖАМА. 2014. 311 (18): 1870–1882. DOI: 10.1001 / jama.2014.4030. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 107. Блом Д. Д., Хала Т., Болоньез М. и др. 52-недельное плацебо-контролируемое исследование эволокумаба при гиперлипидемии. N Engl J Med. 2014. 370 (19): 1809–1819. DOI: 10.1056 / NEJMoa1316222. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Корен М.Дж., Лундквист П., Болоньезе М. и др. Монотерапия анти-PCSK9 при гиперхолестеринемии: рандомизированное контролируемое клиническое исследование эволокумаба III фазы MENDEL-2. J Am Coll Cardiol.2014. 63 (23): 2531–2540. [PubMed] [Google Scholar] 109. Сабатин М.С., Джульяно Р.П., Кич А.С. и др. Эволокумаб и клинические исходы у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. N Engl J Med. 2017; 376 (18): 1713–1722. DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 110. Каратасакис А., Данек Б.А., Карачони Дж. И др. Влияние ингибиторов PCSK9 на клинические исходы у пациентов с гиперхолестеринемией: метаанализ 35 рандомизированных контролируемых исследований. J Am Heart Assoc. 2017 doi: 10.1161 / JAHA.117.006910. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Шмидт AF, Пирс LS, Уилкинс JT, Overington JP, Hingorani AD, Casas JP. Моноклональные антитела PCSK9 для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Кокрановская база данных Syst Rev.2017; 4: CD011748. DOI: 10.1002 / 14651858.CD011748.pub2. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Arrieta A, Hong JC, Khera R, Virani SS, Krumholz HM, Nasir K. Обновленные оценки экономической эффективности ингибиторов PCSK9 с точки зрения системы здравоохранения и частных плательщиков: выводы, полученные из исследования FOURIER.JAMA Cardiol. 2017; 2 (12): 1369–1374. DOI: 10.1001 / jamacardio.2017.3655. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Национальный институт здоровья и передового опыта в клинической практике. Руководящие принципы [CG181]. Модификация липидов: сердечно-сосудистый риск и оценка, а также модификация липидов крови для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

    Похожие записи

    Симптомы атеросклероза нижних конечностей: Как лечить атеросклероз сосудов нижних конечностей

    Содержание Атеросклероз сосудов нижних конечностей: симптомы и лечение, фотоМеханизм развитияСимптомы в зависимости от стадииI фаза атеросклерозаII этапIII стадияIV стадияПричиныФакторы рискаДиагностикаЛечениеПрогнозВозможные […]

    Коронарный атеросклероз что это: Атеросклероз коронарных артерий — симптомы заболевания, методы диагностики и лечения

    Содержание Атеросклероз коронарных артерий — симптомы заболевания, методы диагностики и леченияЧто представляет собой патологияРазвитие болезниДиагностикаВидео: коронарография сердца — доступы, техника […]

    Атеросклероз сердца левого желудочка: Что такое атеросклероз левого желудочка сердца

    Содержание Пневмосклероз сердце увеличен левый желудочек что эточто это такое, симптомы и методы леченияПричины развития болезниСимптомы патологииОпасность для жизни больногоКурс […]

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *