Атеросклероз стадии: Атеросклероз сердца – причины и лечение в ФНКЦ ФМБА России

alexxlab Атеросклероз

Содержание

Атеросклероз — симптомы, причины, факторы риска, диагностика и лечение в медицинских центрах «К+31

Стадии развития атеросклероза

Первая стадия:

Образование на внутренней оболочке артерий видимых липидных отложений (так называемые «жировые полоски»).

Вторая стадия:

Дальнейшее отложение липидов (жиров и холестерина)

Появление округлых плотных образований (атером) или атеросклеротических бляшек, выступающих в просвет сосуда и сужающие его.

Третья стадия:

В толще бляшек начинает некроз (нарушение).

Прогрессирование процесса приводит к разрешению бляшки, кровоизлияниями и образованию тромбов в участках изъязвления. Изъявления могут снижать прочность стенок сосудов, из-за чего могут образовываться аневризмы (особенно в аорте). На месте изъявлений начинают формироваться плотные рубцы, влияющие на эластичность стенок артерий, необходимую для поддержания нормального артериального давления.

Диагностика

Атеросклероз, в зависимости от локализации, может являться основой для следующих заболеваний:

  • Атеросклероз мезентериальных артерий (инфаркт кишечника).
  • Атеросклероз артерий нижних конечностей (перемежающая хромота, гангрена стоп и голеней).
  • Цереброваскулярные заболевания (транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт).
  • Атеросклероз почечных артерий.
  • Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная сердечная смерть, аритмии, сердечная недостаточность).
  • Атеросклероз аорты.

Для уточнения диагноза могут быть назначены следующие дополнительные исследования:

  • Мультиспиральная компьютерная томография. Визуализация стенки артерий и атеросклеротических бляшек.
  • Электрокардиография, с нагрузочными тестами, ультразвуковое исследование сердца,аорты.
  • Дуплексное и триплексное сканирование. Исследование кровотока с ультразвуковой визуализацией сосудов: сонных артерий, брюшного отдела аорты и ее ветвей, артерий нижних и верхних конечностей. Выявляет атеросклеротические бляшки в артериях, оценивает состояние кровотока в сосудах.
  • Ангиография, коронарография, внутрисосудистое ультразвуковое исследование. Это инвазивные методы исследования. Выявляют атеросклеротические бляшки, позволяют оценить суммарное атеросклеротическое поражение. Применяют у пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза (ишемической болезнью сердца).

Лечение атеросклероза

  • Гипохолестериновая диета
  • Физические нагрузки
  • Прекращение курения
  • Медикаментозное лечение
  • Хирургическое лечение

симптомы, диагностика, лечение — медцентр Аксис (Зеленоград)

Общие сведения об атеросклерозе

Виды и стадии

Признаки атеросклероза

Причины возникновения атеросклероза

Лечение атеросклероза

Атеросклероз — это системная патология, которая в первую очередь затрагивает артерии. В сосудистых стенках откладывается холестерин, который образует бляшки, перекрывающие просвет. Это в свою очередь препятствует нормальному току крови.

Общие сведения об атеросклерозе

Как правило, поражаются артерии среднего и крупного размера эластического (аорта и ее ветви) и мышечно-эластического типа (сонная, артерии сердца, головного мозга). Именно по этой причине атеросклероз является самой частой причиной развития ИБС, инфаркта, кровоизлияния в мозг, нарушений кровоснабжения в нижних конечностях, почечных и мезентериальных артериях, брюшной аорте. В результате этого внутренние органы испытывают дефицит кислорода и питательных веществ.

Важно! Патология развивается медленно, поэтому и работа внутренних органов нарушается постепенно. Атеросклероз распространен среди населения, по риску потери трудоспособности, инвалидизации и смертности он опережает травмы, инфекционные патологии и даже онкологию. Чаще всего диагностируется после 45 лет, но может встречаться и у людей более молодого возраста. У мужчин заболевание наблюдается в 3 раза чаще, чем у женщин.

Виды и стадии атеросклероза

Классификация основывается на локализации патологического процесса и на том, какой именно орган испытывает недостаточное кровообращение.

Различают следующие виды атеросклероза:

  • коронарный — закупорка сосудов сердца;
  • церебральный — перекрытие просвета сосудов мозга;
  • аорты — брюшной или грудной полости;
  • почечных артерий;
  • артерий верхних конечностей;
  • облитерирующий — закупорка артерий нижних конечностей;
  • пенильных артерий.

Стадии развития (патогенез) атеросклероза:

  1. Стадия жировой прослойки — на стенках сосудов присутствуют небольшие липидные пятна (1–2 мм). Эти пятна растут и сливаются между собой. В норме макрофаги их разрушают и трансформируют в пенистые клетки, из которых впоследствии появляются жировые полоски. Этот процесс напрямую не указывает на развитие атеросклероза.
  2. Стадия фиброзных бляшек — жировые полоски трансформируются в соединительные ткани, из которых собственно и формируются фиброзные бляшки, представляющие большую опасность для головных сосудов, нижних конечностей и сердца. Сначала эти бляшки мягкие, при раннем обнаружении и оказании больному грамотной помощи, они хорошо поддаются растворению. Если же эту ситуацию запустить, бляшки затвердевают, так как в них откладываются соли кальция.
  3. Стадия комплексных нарушений — на этом этапе целостность фиброзных бляшек нарушается, они трескаются и разрываются. К ним присоединяются тромбоциты и сосуд перекрывается — полностью или частично.

Признаки атеросклероза

“Если у Вас наблюдаются схожие симптомы, советуем записаться на прием к врачу. Также вы можете записаться по телефону: +7 (499) 214-00-00

Атеросклероз — это хроническая патология, которая может длительное время не сопровождаться клиническими признаками. Первые симптомы проявляются чаще всего, когда патологический процесс уже достаточно выражен и нарушение кровотока становится значительным.

Одним из симптомов является развитие ишемический болезни сердца. Она может выражаться стенокардией, которая сопровождается сжимающими жгучими болями за грудной. При осмотре глазного дна можно увидеть признаки атеросклероза мелких артерий, на ЭХОКГ заметна перекрытие аорты и сердечных клапанов. При атеросклерозе сосудов головного мозга пациенты часто жалуются на нарушение координации движений, головокружения, падения с потерей сознания, снижение мозговых функций.

Основным симптомом закупорки почечных артерий является стойкое и неконтролируемое повышение артериального давления, носящее вторичный характер. При перекрытие сосудов нижних и верхних конечностей, отмечается зябкость ног и рук, тяжесть, снижение чувствительности кожи, онемение. Если патология запущена, наблюдаются истончения и шелушения кожи, труднозаживающие трофические язвы, помутнение и утолщение ногтевой пластины, возможны судороги.

В клинике «Аксис», которая находится в Зеленограде, имеется все необходимое оборудование для ранней диагностики атеросклероза. Профилактика заболевания заключается в правильном питании, нормальной физической активности, избавлении от вредных привычек, своевременном лечении хронических заболеваний, контроле веса тела.

Причины возникновения атеросклероза

Развитие атеросклероза, как и собственно и всех других заболеваний, имеет ряд причин. неправильное питание — преобладание в рационе жирной пищи;

  • лишний вес;
  • сахарный диабет;
  • курение и злоупотребление алкоголем — существенно увеличивает риск развития атеросклероза;
  • наследственность;
  • малоподвижный образ жизни;
  • повышенное давление;
  • наличие ишемической патологии;
  • сбой в реакции на глюкозу;
  • патологии сердца и аорты;
  • подагра.

Точные причины развития атеросклероза до конца не изучены, ученые считают, что зачатки этой патологии появляются еще в молодом возрасте. Однако своей клинической значимости атеросклероз достигает у лиц старшей возрастной группы — после 45–50 лет. Все, что перечислено выше, это факторы риска, и если на них правильно воздействовать, можно значительно замедлить прогрессирование заболевание, снизить его выраженность и предотвратить развитие опасных осложнений.

Людям из группы риска нужно регулярно контролировать уровень «плохого» холестерина, который откладывается на стенках сосудов и вызывает формирование атеросклеротических бляшек. Если концентрация повышена, нужно проконсультироваться у терапевта, сосудистого хирурга или кардиолога. При наличии показаний, врач порекомендует прием статинов — препаратов, которые снижают уровень «плохого» холестерина, а, следовательно, предупреждают развитие атеросклероза.

Лечение атеросклероза

Лечение атеросклероза обязательно проводится под контролем специалиста. Вне зависимости от локализации нарушений терапия подразумевает использование следующего комплекса препаратов:
 
  • статины;
  • фибраты;
  • секвестры желчных кислот;
  • средства для понижения давления — ведь это один из провоцирующих факторов развития заболевания.

Лечение атеросклероза на начальной стадии носит консервативный характер, на поздних стадиях необходима операция. Специалист разрезает артерию, очищает или удаляет ее часть. Что касается средств народной медицины, они в лечении атеросклероза могут использоваться только при одобрении врача в качестве дополнения к основной терапии. При атеросклерозе обязательно нужно откорректировать питание — соблюдать диету:

  1. Отказаться от жирного мяса, сливочного масла, яичных желтков.
  2. Отказаться от сала, молочных продуктов, жирность которых более 1 %.
  3. Ввести в рацион индейку, нежирное мясо курицы, кролика, постную говядину.
  4. На начальной стадии атеросклероза употреблять в пищу можно любую рыбу, но с развитием заболевания от жирных сортов стоит отказаться.
  5. Рекомендуется очищать организм с помощью продуктов растительного происхождения — злаковые, чечевица, горох, бобы, картофель.
  6. Отказаться от крепкого чая, кофе, сладкой выпечки, алкоголя.

Преимущества обращения в медицинский центр «Аксис»

В клинике «Аксис» имеется вся необходимая диагностическая база для диагностики атеросклероза, работают высококвалифицированные врачи, которые быстро определят патологию на ее начальной стадии и подберут правильное лечение.

Лечение атеросклероза

Атеросклероз — это хроническое заболевание, при котором в сосудах формируются холестериновые отложения и бляшки, отчего происходит деформация сосудов, стенки сосудов утолщаются, просвет, необходимый для хорошего кровотока, уменьшается. В результате развития болезни появляются тромбы, которые препятствуют нормальному кровообращению.

Основные симптомы атеросклероза:

  • Боль и судороги при ходьбе
  • Стенокардия
  • Боль в области груди

Причины, по которым появляется атеросклероз:

Факторы, провоцирующие развитие заболевания: нарушения в работе антиоксидантной системы, большое количество лопоротеидов, нарушение в работе макрофагов и лейкоцитов, поражение стенок сосудов хламидией и др.

  1. Низкая физическая активность
  2. Употребление большого количества сахара и высокоуглеводных продуктов
  3. Употребление вредной жирной пищи
  4. Наследственность
  5. Сахарный диабет
  6. Лишний вес
  7. Стресс

Атеросклероз может быть в разных частях тела и органах ногах, головном мозге, мышцах сердца, кишечнике и других.

Симптомы при атеросклерозе:

  • Боль в области сердца
  • Головокружения
  • Головная боль
  • Ухудшение памяти
  • Нарушения психики
  • Инсульт головного мозга
  • Резкая потеря веса
  • Боль в верхних и нижних конечностях
  • Боль в области спины и пояснице
  • Утомляемость

Атеросклероз — опасное заболевание, приводящее к серьезным нарушениям здоровья и летальному исходу. Атеросклероз развивается медленно, необходимо поставить диагноз на ранних стадиях, т.к. протекает он практически незаметно.

Последствия атеросклероза: ишемическая болезнь (ИБС), гипертония, некроз и пр.

Для того, чтобы провести правильную диагностику и назначить грамотное лечение атеросклероза необходимо обязательно обратиться к врачу. Специалисты медицинского центра “Медичи” в Новороссийске занимаются лечением атеросклероза много лет и окажут всю необходимо консультационную, диагностическую и терапевтическую помощь.

 

Лечение атеросклероза в Москве. МедлайН сервис

Атеросклероз сосудов– хроническая патология, которая поражает крупные и средние кровеносные сосуды. Главная причина болезни – повышенный уровень общего холестерина в крови, который постепенно оседает на внутренних стенках сосудов, повреждая их, вызывая воспаление и образование холестериновых бляшек. Эти бляшки увеличиваются в размерах, уменьшают просвет сосудов, нарушая нормальный кровоток по ним. Ткани, которые питались за счет пораженного сосуда, начинают испытывать дефицит питательных веществ и постепенно отмирают. При отсутствии своевременной терапии развиваются тяжелые последствия, которые могут нести серьезную угрозу здоровью человека. Поэтому при наличии симптомов атеросклероза необходимо как можно скорее посетить врача и приступить к терапии под его контролем.

Симптомы атеросклероза

На начальной стадии атеросклероза патологическая симптоматика может полностью отсутствовать, но  по мере прогрессирования признаки становятся выраженнее. Симптомы и признаки атеросклероза у женщин или мужчин зависят от локализации сосудистой патологии. Если поражены коронарные артерии, страдает сердечная мышца, больной жалуется на такие симптомы:

  • боль в груди;
  • учащенное сердцебиение;
  • одышка, беспокоящая не только после физической активности, но и в состоянии покоя.
  • Если поражены сосуды, которые питают головной мозг, больной жалуется на такие проявления:
  • головокружение;
  • снижение зрительной и слуховой функции;
  • проблемы с памятью;
  • нарушение речи;
  • снижение чувствительности в области лица, конечностей.

При поражении сосудов нижних конечностей беспокоят боли в икроножных мышцах, усиливающиеся во время ходьбы. При прогрессировании патологии ткани, которые испытывают дефицит питательных веществ из-за нарушения кровообращения, атрофируются. На коже образуются трофические язвы, а в самых тяжелых случаях развивается гангрена.

При поражении подвздошных артерий симптомы и признаки атеросклероза у мужчин неспецифичны. Большинство представителей сильного пола обращаются к врачу с проблемой нарушения потенции, однако в ходе диагностики выясняется, что причиной эректильной дисфункции выступает атеросклероз подвздошной артерии.

Лечение атеросклероз

Атеросклероз у женщин и мужчин должен лечиться под строгим контролем врача. Самолечение при такой патологии запрещено, так как может привести к необратимым последствиям. Бороться с заболеванием можно консервативным или хирургическим способом.

Медикаментозная терапия целесообразна на ранних стадиях, когда осложнения в виде стеноза и ишемии отсутствуют. Применяются такие группы препаратов:

  • статины;
  • антиагреганты;
  • гипотензивные;
  • антиоксиданты;
  • препараты для нормализации микроциркуляции.

Обязательно назначается диета с ограничением липидов. Если болезнь прогрессирует и консервативные методы неэффективны, проводится хирургическое лечение, позволяющее устранить препятствия и нормализовать ток крови. Основные методы хирургического лечения:

  • шунтирование;
  • ангиопластика;
  • протезирование пораженного сосуда.

Атеросклероз аорты – диагностика, лечение, запись к врачу в международной клинике Медика24

В  Международной клинике Медика24 НЕ проводится прием и НЕ производится госпитализация пациентов с преходящими (транзиторными) и острым нарушением мозгового кровоообращения (инсультами)

Атеросклероз — хроническая болезнь артерий с образованием на внутренней поверхности сосуда плотной бляшки, сужающей его просвет. Понятно, что такая деформация сосуда не способна дать тканям адекватного объёма крови, питание тканей нарушается – возникает их ишемия. Наиболее распространены поражения сосудов сердца, что проявляется ишемической болезнью сердца, худшим манифестом которой становится инфаркт миокарда. Поражение сосудов шеи и головного мозга в наихудшем варианте проявляется ишемическим инсультом. Повреждение артерий нижних конечностей приводит к развитию ишемических проявлений разной степени выраженности вплоть до критической ишемии. А вот вены атеросклерозом не поражаются, у них свои напасти: варикоз и тромбы.

Наш эксперт в этой сфере:

Серебрянский Юрий Евстафьевич

Врач-кардиолог, гериатр, терапевт, профессор, заслуженный врач Российской Федерации, д.м.н

С 60 годов ХХ столетия регистрируется неуклонное возрастание частоты атеросклероза и его клинических проявлений со стороны сердечно-сосудистой системы, которые в настоящее время удерживают первенство по заболеваемости и смертности в развитых странах Европы и Америки. Постепенно атеросклерозом захватывается азиатский регион, где до середины прошлого века его практически не отмечалось, он наступает вместе с европейским образом жизни. В структуре смертности от всех причин на долю сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) приходится 55-57%.

Ежегодно от ССЗ гибнет около миллиона двухсот тысяч российских граждан, преимущественно мужчины. В последнее пятилетие наметилась тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности, тем не менее, мы по-прежнему опережаем европейские страны: 753 умерших россиянин против 200 европейцев из 100 тысяч населения. Сколько же в реальности болеет атеросклерозом, совершенно неизвестно. Атеросклеротические бляшки находят в сосудах младенцев и молодых мужчин. Так почти треть американских солдат, погибших в Корее, имели распространённое атеросклеротическое поражение сосудов без каких-либо клинических проявлений.

Процесс образования атеросклеротических бляшек

На первом этапе в интиме сосуда возникает липидное пятно – отложение циркулирующего в крови холестерина, прицепленного к белкам. Комплекс холестерина с белковым транспортёром называется липопротеид. Вопреки опасениям, очень небольшая часть холестерина поступает с вредной пищей, а 80% создаётся в организме «из подручных веществ». Откладываются в интиме не все фракции холестерина, а только липопротеиды низкой (ЛПНП) – это «плохие холестерины». «Хорошим холестерином» называют липопротеиды высокой плотности (ЛПВП). Они не задерживаются в сосудистой интиме, да ещё и прихватывают с собой избытки холестерина. На этапе липидного пятна нет необходимости в повреждении эпителия, практически оно формируется на чистом месте.

На втором этапе в пятно приходят собственные иммунные клетки, которые стараются вытащить «плохой холестерин» из внутренней оболочки. Это макрофаги, заглатывающие всякий «мусор» и выносящие его наружу. Непосредственный представитель семейства макрофагов – ксантомные клетки заточены на пожирание липопротеидов. Если выводится меньше  липидов, чем поступает, тогда пятно превращается в бляшку. А рыхлые массы внутри отложения создаются ксантомными клетками, погибающими от обжорства жирами. Поэтому атеросклероз по-гречески и назвали «твёрдой кашей».

Поглощая липопротеиды, иммунные клетки выделяют биологически активные вещества, помогая формированию рубцовой – соединительной ткани, способствующей укреплению дефекта. Иммунные защитники — Т-лимфоциты, наоборот, выбросами своих биологически активных веществ, стараются подавить рост клеток. Внутри сосудистой оболочки происходит постоянная борьба, поэтому не из всех липидных пятен вырастают бляшки.

Но уж если бляшка вырастает, то со временем в неё начинают прорастать собственные сосуды – сосуды сосудов.

Сосуды сосудов лопаются, образуя микрокровоизлияния, привлекают в бляшку лейкоциты, которые создают почву для воспаления. На фоне этой активной жизни бляшка обрастает кальцием, на неровностях образуются и скапливаются тромбы, которые уплотняются и срастаются с бляшкой, постепенно перекрывая просвет сосуда.

Ежегодно от ССЗ гибнет около миллиона двухсот тысяч российских граждан, преимущественно мужчины. В последнее пятилетие наметилась тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности, тем не менее, мы по-прежнему опережаем европейские страны: 753 умерших россиянин против 200 европейцев из 100 тысяч населения. Сколько же в реальности болеет атеросклерозом, совершенно неизвестно. Атеросклеротические бляшки находят в сосудах младенцев и молодых мужчин. Так почти треть американских солдат, погибших в Корее, имели распространённое атеросклеротическое поражение сосудов без каких-либо клинических проявлений.

Как повреждается сосуд

Это важно знать, потому что без понимания процесса формирования атеросклеротического начала начал — бляшки, невозможно настроиться на профилактику атеросклероза. Создание бляшки тесно связано с нашим образом жизни, только осознанная мотивация позволит понять, что нужно изменить в личной жизни, чтобы прежде времени не оказаться на больничной койке, если не хуже. На данный момент единой научной теории возникновения атеросклероза не существует, для объяснения развития патологического процесса предлагается около десятка вариантов.

Создание в отдельном сосуде атеросклеротического отложения осуществляется в несколько этапов, во время коих в сосудистой интиме одновременно происходят противоположные процессы. Проникают и параллельно выводятся липопротеиды и иммунные клетки, размножаются и гибнут целые клоны клеток, образуется и распадается межклеточное вещество, прорастают сосуды и происходит кальцификация.  Все эти процессы находят своё выражение в образовании плотной атероматозной бляшки. Атеросклероз по-гречески – твёрдая кашица.

Изнутри сосуд покрыт одноклеточным эндотелием, который вместе с подлежащей соединительной тканью образует внутреннюю оболочку – интиму, непосредственно соприкасающуюся с потоком крови. Средняя оболочка сосуда представлена клетками гладких мышц, погруженными в межклеточное вещество с эластическими мембранами. Далее идёт рыхлая волокнистая соединительная ткань с множеством эластических и коллагеновых волокон – адвентиция или наружная оболочка артерии.

Запишитесь на прием к кардиологу сегодня

Сообщение отправлено!

ожидайте звонка, мы свяжемся с вами в ближайшее время

Факторы риска атеросклероза

Основными факторами, способствующими развитию бляшек, считают курение, артериальную гипертонию и нарушение липидного обмена. Дополнительные факторы, помогающие и усугубляющие: возраст, сахарный диабет, ожирение, малоподвижный образ жизни, нездоровое питание, наследственная предрасположенность, а у женщин ещё и возраст постменопаузы. Факторы, влияние которых на развитие заболевания у конкретного человека можно исключить, называются модифицируемые, при атеросклерозе их большинство. А вот исключить влияние возраста, наследственности и пола невозможно, это немодифицируемые факторы.

Ведущая и основополагающая причина заболевания — курение. В табаке содержится несколько сотен вредных веществ и соединений, а не только наркотик никотин. Доказано, что отказ от этой не просто вредной, а губительной привычки достоверно снижает риск развития атеросклероза, а с ним и всех сердечно-сосудистых заболеваний.

Повышение уровня холестерина и «плохого холестерина» ЛПНП, что величают, как гиперлипидемия, способствует отложению их в сосудистой оболочке. В исследованиях уменьшение уровня «плохого холестерина» на 1,0 ммоль/л на 22% снижало смертность от ССЗ. Холестерин частично можно корригировать диетой, помните, только 20% поступает с пищей. Остальные 80% холестерина по генетической программе синтезируются организмом, этот объём холестерина надо уменьшать специальными препаратами – статинами. Уровень холестерина зависим от питания, физической активности и даже сезона, зимой он выше, но и «хороший» в это время года тоже выше.

Артериальная гипертензия настолько тесно связана с атеросклерозом, что оба заболевания могут считаться близнецами. Некоторые учёные считают оба заболевания разными сторонами единого процесса, где одно патологическое состояние обязательно переходит в другое, и не суть важно, какое легализовалось первым, главное – оба вместе и тянут друг друга. При длительном повышении давления спастическое сужение сосуда способствует образованию в нём атеросклеротической бляшки, атеросклероз сужает сосуды, способствуя повышению давления. Бляшки «любят» формироваться в развилках сосуда на веточки, куда ударяются турбулентные волны крови, подаваемой под большим давлением.

Ожирение по своей сути объёмное проявление избытка холестерина и нарушений обмена. Необходимо усвоить, что объём мужской талии должен быть не более 94 см, а женской — менее 80 см, и это не стремление к красоте, а жизненная необходимость. Потеря 10 кг веса снижает уровень «плохого холестерина» на 0,2 ммоль/л, при этом повышается чувствительность к инсулину и уменьшается уровень триглицеридов.

Не стоит забывать, что избыточная масса тела приводит к гиподинамии – снижению двигательной активности, которая в свою очередь прямой дорогой приводит к атеросклерозу. Физическая нагрузка снижает концентрацию ЛПНП.

Избыток жиров в питании напрямую влияет на атерогенез, способствует ожирению, а тот ведёт к развитию сахарного диабета. При недостатке поступления с пищевыми жирами витамина E и эссенциальных фосфолипидов нарушается синтез «хорошего холестерина». Поэтому во всём важна мера.

При сахарном диабете второго типа, как правило, развивающегося у взрослых, риск смерти от сердечного заболевания вырастает трёхкратно у мужчин, и пятикратно у женщин. А сердечно-сосудистые болезни – клиническое проявление атеросклероза. При сахарном диабете в обязательном порядке повреждаются мелкие сосуды, что называется «микроангиопатия», а в дальнейшем вовлекаются и более крупные артерии – полная благодать для создания бляшек на негладкой оболочке уже суженных сосудов.

С наследственной предрасположенностью запросто не поборешься, но ныне генетическое тестирование позволяет диагностировать семейную гиперлипидемию и прочие отклонения от нормального липидного обмена, чтобы своевременно начать пожизненную коррекцию с помощью лекарственных препаратов.

Запишитесь на прием к кардиологу сегодня

Сообщение отправлено!

ожидайте звонка, мы свяжемся с вами в ближайшее время

Клинические проявления атеросклероза

Клинические проявления определяются не столько обширностью вовлечения сосудов в патологический процесс, сколь конкретной локализацией сужающей просвет бляшки. И не обязательно требуется почти тотальное перекрытие сосуда, ишемия может возникнуть при весьма умеренной облитерации, к примеру, если бляшка сочетается с повышением давления, как известно, обусловленным спазмированием сосудов.

Как правило, атеросклерозом поражаются сосудистые бассейны. При локализации в церебральном бассейне – сосуды головного мозга, развиваются головные боли, головокружения, шум в голове, нарушения памяти и интеллекта. Апофеоз церебрального атеросклероза – ишемический инсульт головного мозга. Атеросклеротическое поражение сосудов сердца откликается стенокардией, которая в критический момент становится инфарктом миокарда.

Поражение бляшкой почечной артерии приведёт к повышению артериального давления, а походя голодающая почка будет снижать свои функциональные возможности. Если атеросклероз почечной артерии будет идти параллельно с развитием диабетической микроангиопатии, то стоит готовиться к почечной недостаточности. В поражённых бляшками артериях брюшной полости, отвечающих за кровоснабжение кишечника, могут образовываться тромбы, а запустение сосуда приводит к ишемии сегмента кишки и даже операции по поводу некроза кишечной стенки.

Атеросклеротическое поражение артерий нижних конечностей приносит тяжкие страдания мужской половине человечества, причём все они злостные курильщики. Начинается, как всегда с малого, а доходит до ампутаций в результате критической ишемии конечности. Но и до ампутации бедолагам не дают спокойно спать боли в ногах, не позволяя принять в постели горизонтальное положении, поскольку интенсивность болевого синдрома значимо возрастает.

Атеросклероз наступает скрытно, но приводит к страданиям.

Лечение атеросклероза

Радикального лечения не существует, можно несколько ослабить наступление болезни с помощью лекарственных препаратов, можно восстановить проходимость поражённого бляшками сосуда, можно заменить сосуд протезом, но процесс будет продолжаться. Во всех случаях требуется модификация образа жизни с исключением курения, увеличением физической активности, изменением пищевого рациона. В обязательном порядке артериальное давление должно поддерживаться на целевом уровне – ниже 130-140/80-90 мм рт. ст., необходима коррекция проявлений сахарного диабета.

Атеросклероз легче предотвратить, чем бороться с его клиническими проявлениями. А профилактика зиждется на модификации факторов риска, обязательно учитывая, что без отказа от курения ничего толкового не получится.

Материал подготовлен врачом-кардиологом, гериатром, терапевтом, профессором, заслуженным врачом Российской Федерации, доктором медицинских наук международной клиники Медика24 Серебрянским Юрием Евстафьевичем.

Атеросклероз — Учебник кардиологии

Ронак Делеви, доктор медицины; Хайанг Ян, магистр наук; John Kastelein, MD, PhD

53-летний мужчина без анамнеза и лекарств посещает семейного врача и производит тревожное впечатление. Его друг недавно перенес инфаркт миокарда (ИМ), и он обеспокоен тем, что вскоре может столкнуться с такой же ситуацией. Что касается семейного анамнеза, у него есть отец с гипертонией и дядя с сахарным диабетом.На данный момент у него нет никаких симптомов или жалоб, но он курит уже 25 лет и имеет избыточный вес. Из-за этих характеристик он опасается, что у него может развиться ИМ. При физикальном обследовании его ИМТ составил 29 кг/м 2 , ЧДД 152/90 мм рт.ст., ЧСС 75 ударов в минуту. Семейный врач назначает анализ крови на липидный профиль и глюкозу. Оба оказались в пределах нормы.

Семейный врач дает пациенту рекомендации по первичной профилактике атеросклероза; бросьте курить, постарайтесь снизить вес, регулярно занимайтесь физической активностью, ограничьте употребление алкоголя до менее чем 3 порций в день и соблюдайте разнообразную и сбалансированную диету.Что касается гипертонии, рекомендуется поддерживать его RR ниже 140/90 мм рт.ст. В настоящее время антигипертензивные препараты не показаны, поскольку 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (систематическая оценка коронарного риска) ниже 20%. Ему рекомендуется проходить регулярные обследования сердечно-сосудистого профиля риска или сообщать в кабинет врача в случае боли в груди.

Введение

Рис. 1. Карта мира по показателям смертности от ССЗ у мужчин

Рис. 2.Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у женщин на карте мира

Рисунок 3. Распределение смертности от ССЗ среди мужчин в 2008 г.

Рисунок 4. Распределение смертности от ССЗ среди женщин в 2008 г.

С 20-го века сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) стали ведущей причиной смерти и инвалидности в мире, о чем свидетельствует 17,3 миллиона смертей в год в 2008 году. Среди сердечно-сосудистых заболеваний ишемическая болезнь сердца (46% среди мужчин, 38 % среди женщин) и цереброваскулярные заболевания (34% среди мужчин, 37% среди женщин) составляют наибольшую долю ССЗ.В 2008 году сердечный приступ и инсульт стали причиной 7,3 миллиона смертей и 6,2 миллиона смертей соответственно. Обструктивные коронарные и цереброваскулярные заболевания в подавляющем большинстве случаев обусловлены атеросклерозом. Атеросклеротическое заболевание сосудов начинается в раннем возрасте и со временем может привести к обструктивной болезни артерий. Как только атеросклеротические поражения становятся клинически значимыми, могут возникнуть серьезные острые осложнения, такие как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда и инсульт. В этой главе рассматривается сложный патологический процесс атеросклероза, возможные последствия атеросклероза и новейшие методы лечения атеросклероза с целью профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Артериальный сосуд в гомеостазе

Стержнем патогенеза атеросклероза является болезненное состояние артериальной стенки. Таким образом, чтобы понять патогенез атеросклероза, необходимо знать о функции и нормальной морфологии непатологических артерий.

Трехслойный артериальный сосуд

Нормальный артериальный сосуд состоит из 3 слоев: интимы, медии и наружной адвентиции.

Интима расположена ближе всего к просвету артерии и поэтому наиболее «близка» с кровью.Этот слой состоит из одного слоя эндотелиальных клеток (эндотелия), соединительной ткани и нескольких гладкомышечных клеток. Эндотелий функционирует как активный метаболический барьер, а также как переносчик между кровью и артериальной стенкой. Он играет решающую роль при атеросклерозе. Соединительная ткань состоит из матрицы коллагена, протеогликанов и эластина. Иногда в интиме могут находиться лимфоциты, макрофаги и другие типы воспалительных клеток.

Среда представляет собой средний слой, его внутренние и внешние границы образованы внутренней и внешней эластичными пластинками.Среда состоит из слоев гладкомышечных клеток с сократительной и синтетической функцией. Что касается сократительной функции, гладкомышечные клетки обеспечивают вазоконстрикцию и вазодилатацию. Что касается синтетической функции, то они отвечают за рост внеклеточного матрикса сосудов.

Самый наружный слой стенки сосуда называется адвентицией и содержит фибробласты, соединительную ткань, нервы, лимфатические сосуды и vasa vasorum. Воспалительные клетки могут также иногда находиться в адвентиции.

Существует постоянный динамический обмен между артериальной стенкой и ее клеточными компонентами и окружающим внеклеточным матриксом. Понимая физиологию этого динамического обмена и функцию каждого клеточного компонента, можно лучше понять дисфункцию этих клеточных компонентов, приводящую к атерогенезу.

Клеточные компоненты, вовлеченные в атеросклероз

Эндотелиальные клетки

Нормальная стенка артерии содержит эндотелиальные клетки, которые управляют гомеостазом стенки посредством структурных, метаболических и сигнальных функций.Эндотелий играет роль барьера для элементов, содержащихся в крови, но также является активным биологическим интерфейсом между кровью и другими тканями, регулируя перенос клеток и питательных веществ. Он выполняет несколько важных функций, таких как отделение определенных элементов крови от сосуда и поддержание баланса между прокоагулянтной и антикоагулянтной активностью, про- и противовоспалительной реакцией, а также сокращением и расслаблением вазомоторного тонуса.

Эндотелий вырабатывает антитромботические молекулы для предотвращения свертывания крови.Некоторые молекулы, такие как гепаринсульфат, тромбомодулин и плазминоген, располагаются на поверхности эндотелия, тогда как такие молекулы, как простациклин и оксид азота (NO), попадают в кровь. Эндотелий может продуцировать протромботические молекулы, когда сталкивается со стрессорами; однако в норме он поддерживает сбалансированное антикоагулянтное состояние, поддерживая текучесть крови.

Эндотелиальные клетки также выполняют важную функцию регулятора иммунного ответа. В норме без патологических стимулов эндотелиальные клетки не способны привлекать и связывать патрулирующие лейкоциты, поддерживая таким образом противовоспалительное состояние.Когда локальное повреждение или инфекция инициируют патологическую стимуляцию, эндотелиальные клетки отвечают секрецией хемокинов, которые привлекают лейкоциты к поврежденной области. Кроме того, эндотелий продуцирует молекулы адгезии на клеточной поверхности, которые привлекают мононуклеарные клетки к эндотелию и, следовательно, способствуют их миграции к месту повреждения. Этот ответ важен для развития атеросклероза.

Другой функцией эндотелия является модулирование сокращения гладкомышечных клеток в среде путем высвобождения таких веществ, как вазодилататоры и вазоконстрикторы.Вазодилататоры (например, NO, простациклин) и вазоконстрикторы (например, эндотелин) точно регулируют сопротивление сосуда и впоследствии изменяют артериальный кровоток. Эндотелий в норме сохраняет состояние чистого расслабленного вазомоторного тонуса с преобладанием вазодилататоров. Эндотелий также может реагировать на различные физические раздражители, такие как напряжение сдвига, и может дополнительно расширять кровеносный сосуд. Эндотелий в основном регулирует такой ответ посредством высвобождения NO. Этот эндотелиально-зависимый ответ называется вазодилатация, опосредованная потоком (FMD), которую можно измерить для клинической оценки функции эндотелия.Например, нарушение Ящура наблюдается на ранних стадиях атеросклероза. Однако тесты эндотелиальной функции в настоящее время не рекомендуется использовать в качестве суррогатных маркеров в клинической практике, поскольку тесты технически сложны, а подтверждение клинической пользы при оценке сердечно-сосудистого риска требует дополнительных доказательств.

Как упоминалось ранее, эндотелиальные клетки могут реагировать или, другими словами, «активироваться» из-за изменений в локальной внеклеточной среде.Примерами таких изменений являются обычные стрессы (например, напряжение сдвига и небольшие изменения температуры), преходящие инфекции и незначительные травмы. Термин «активация эндотелиальных клеток» (активация ЭК) относится к изменению нормального состояния, проявляющемуся потерей барьерной функции, проадгезивными (адгезией лейкоцитов), вазоконстрикцией и прокоагулянтными свойствами. Активация ЭК не обязательно связана с заболеванием и может быть временной и легкой или постоянной и тяжелой.

В заключение, нормальный артериальный эндотелий состоит из динамического интерфейса с чистыми антикоагулянтными свойствами, чистой релаксацией гладкомышечных клеток и противовоспалительными характеристиками.Эндотелиальные клетки могут реагировать на различные изменения гомеостаза и становиться «активированными эндотелиальными клетками».

Гладкомышечные клетки сосудов

Как упоминалось ранее, гладкомышечные клетки выполняют две функции, а именно сократительную и синтетическую. Вазоконстрикция и вазодилатация регулируются различными вазоактивными веществами, такими как ангиотензин II, ацетилхолин, NO и эндотелин, которые высвобождаются эндотелием. Еще одним элементом сократительной функции является эластичность сосуда, которая регулируется эластической пластинкой.Они располагаются между гладкомышечными клетками и отвечают за растяжение сосуда во время систолы и диастолы. Эта функция имеет решающее значение в патогенезе атеросклероза, поскольку предотвращает ослабление стенки сосуда, которое может превалировать как осложнение атеросклероза. Например, аневризма вследствие ослабления стенки сосуда является серьезным осложнением атеросклероза.

Важно понимать синтетическую функцию гладкомышечных клеток, поскольку считается, что их дисфункция способствует патогенезу атеросклероза.В норме гладкомышечные клетки синтезируют коллаген, эластин и протеогликаны, образующие соединительнотканный матрикс стенки сосуда. Гладкомышечные клетки могут также синтезировать вазоактивные и воспалительные медиаторы, такие как интерлейкин-6 (ИЛ-6) и фактор некроза опухоли-α (ФНО-α). Эти медиаторы стимулируют миграцию лейкоцитов и заставляют эндотелиальные клетки экспрессировать молекулы адгезии лейкоцитов, как упоминалось ранее. Эта синтетическая функция оказывается более доминирующей в случае атеросклеротической бляшки, что проиллюстрировано в следующем разделе (1.2). Хотя гладкомышечные клетки редко делятся в нормальных условиях, они могут пролиферировать в ответ на повреждение, что является важным признаком образования атеросклеротических бляшек.

Сосудистый внеклеточный матрикс в среде состоит из эластина, протеогликанов и фибриллярного коллагена, которые в основном синтезируются гладкомышечными клетками, как упоминалось ранее. Благодаря гибкости за счет эластина и биомеханической прочности за счет фибриллярного коллагена артериальный сосуд способен сохранять структурную целостность, несмотря на высокое давление в просвете.

1.2 Артериальный сосуд с атеросклерозом

Атероклеротическая бляшка в коронарной артерии

Три патологические стадии атерогенеза

Атерогенез можно разделить на пять ключевых стадий: 1) эндотелиальная дисфункция, 2) образование липидного слоя или жировой полоски в интиме, 3) миграция лейкоцитов и гладкомышечных клеток в стенку сосуда, 4) образование пенистых клеток и 5) деградация внеклеточного матрикса. Благодаря этим последовательным шагам формируется атеросклеротическая бляшка.Формирование бляшки также можно разделить на три основных этапа, а именно: 1) жировая полоса, которая представляет собой инициацию, 2) прогрессирование бляшки, которое представляет собой адаптацию, и 3) разрушение бляшки, которое представляет собой клиническое осложнение атеросклероза.

Рисунок 5. Формирование жировой полосы

Инициация и образование атеросклеротических бляшек

Самыми ранними видимыми признаками атерогенеза являются жировая полоска и ранее существовавшие очаги адаптивного утолщения интимы.Жировая полоска представляет собой желтое пятно на поверхности просвета артерии, плоское или слегка приподнятое в интиме и содержащее скопления внутриклеточных и внеклеточных липидов. На этой стадии инициации жировая полоска практически не выступает в стенку артерии и не препятствует кровотоку. Этот процесс уже заметен у большинства людей к 20 годам. На этом этапе нет никаких симптомов, и это поражение может даже уменьшиться с течением времени. Инициация развития жировых полос, скорее всего, вызвана эндотелиальной дисфункцией, поскольку она включает проникновение и модификацию липидов в субинтиме.Этот модифицированный слой липидов создает провоспалительную среду и инициирует миграцию лейкоцитов и образование пенистых клеток (рис. 5). Утолщение интимы в основном содержит гладкомышечные клетки и протеогликаново-коллагеновый матрикс с небольшим количеством или отсутствием инфильтрирующих воспалительных клеток.

Эндотелиальная дисфункция
Таблица 6. Факторы, коррелирующие с эндотелиальной дисфункцией
  • Увеличенный возраст
  • Мужской пол
  • Семейный анамнез ишемической болезни сердца
  • Курение табака
  • Повышенный уровень холестерина
  • Низкий уровень холестерина ЛПВП
  • Сахарный диабет
  • Гипертония
  • Ожирение
  • Высокое потребление жиров


Эндотелиальная дисфункция является первичным событием атерогенеза, которое может быть вызвано различными факторами, такими как физический стресс и химические раздражители.Эндотелиальная дисфункция также наблюдается при других патологических состояниях, которые часто связаны с атеросклерозом, таких как гиперхолестеринемия, диабет, гипертония, сердечная недостаточность, курение сигарет и старение.

Эндотелиальные клетки могут проявлять различные реакции в зависимости от различных уровней физического стресса. Существуют две атеропротективные функции эндотелия от физического стресса. Когда эндотелиальные клетки подвергаются ламинарному потоку, который вызывает минимальное физическое напряжение, они секретируют NO.NO действует как антиатеросклеротическое вещество за счет расширения сосудов, ингибирования агрегации тромбоцитов и противовоспалительного действия. Вторая функция выполняется при воздействии ламинарного потока за счет экспрессии антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы. Этот фермент выполняет антиатеросклеротическую роль, действуя против активных форм кислорода, которые продуцируются химическими раздражителями или транзиторной ишемией в сосуде.

Таблица 7. Вмешательства, улучшающие функцию эндотелия
  • L-аргинин
  • Эстроген
  • Антиоксиданты
  • Бросить курить
  • Снижение уровня холестерина
  • Упражнения

К сожалению, эти две атеропротективные функции эндотелия могут быть нарушены несколькими факторами.Первый фактор — нарушение кровотока (низкое касательное напряжение с быстрыми колебаниями), которое обычно локализуется в точках артериального разветвления и бифуркации и может нарушать защитные функции. Это хорошо иллюстрируется разницей в распространенности атеросклероза между разветвленными артериями и бифуркационными сосудами. Области бифуркации, такие как общая сонная и левая коронарная артерии, являются более распространенными местами отложения атеросклероза, чем артерии с небольшим количеством ветвей, такие как внутренняя грудная артерия.Таким образом, многие наблюдения показывают, что распределение атеросклеротических поражений обычное в крупных сосудах, и они различаются по локализации и частоте в разных сосудистых руслах. Эти данные подтверждают мнение о том, что гемодинамические факторы играют важную роль в атерогенезе. Кроме того, тот факт, что артериальная гипертензия усугубляет тяжесть атеросклеротических поражений, дополнительно подтверждает эту гипотезу.

Рисунок 8. Эндотелиальная дисфункция: адгезия и миграция лейкоцитов в глубокий слой интимы.

Другим важным фактором, который может нарушить атеропротективную функцию эндотелия, являются химические раздражители, такие как курение сигарет, аномально высокие уровни циркулирующих липидов и высокий уровень глюкозы (сахарный диабет). Они могут способствовать эндотелиальной дисфункции и являются хорошо известными факторами риска атеросклероза. Воздействие химических раздражителей способствует эндотелиальной дисфункции за счет увеличения эндотелиальной продукции активных форм кислорода, которые изменяют метаболические и синтетические функции эндотелиальных клеток.В результате эндотелий становится склонным к провоспалительным процессам, таким как секреция воспалительных цитокинов.

Таким образом, гемодинамические и химические стрессоры способствуют нарушению эндотелиального гомеостаза и способствуют эндотелиальной дисфункции. Это приводит к нарушению барьерной функции проницаемости, секреции воспалительных цитокинов, стимуляции молекул адгезии на клеточной поверхности, что способствует рекрутированию лейкоцитов, изменению антитромботических свойств и высвобождению вазоактивных молекул (рис. 8).Следовательно, эти эффекты закладывают основу для дальнейшего прогрессирования атеросклероза.

Введение и модификация липопротеинов

Нарушение целостности эндотелиального барьера из-за эндотелиальной дисфункции делает возможным проникновение циркулирующих липопротеинов (липопротеинов низкой плотности, ЛПНП) в интиму. Связываясь с протеогликанами, частицы ЛПНП начинают накапливаться. Это накопление является критическим процессом в атерогенезе, поскольку ЛПНП могут подвергаться химическим модификациям, оставаясь дольше в интиме.Нет необходимости говорить, что повышенная концентрация циркулирующих ЛПНП в значительной степени способствует этому процессу накопления. Другим важным фактором риска этого процесса является артериальная гипертензия, поскольку она вызывает повышенное напряжение стенки сосуда. Повышенный стресс стенки сосуда влияет на гладкомышечные клетки, синтезирующие протеогликаны в интиме, способствуя связыванию ЛПНП с протеогликанами и, следовательно, способствуя «захвату» липопротеинов и накоплению липидов в интиме. В этот момент макрофаги прикрепляются к дисфункциональным эндотелиальным клеткам и трансмигрируют в интиму.Эти макрофаги называются «пенистыми клетками» после того, как они поглотили липиды.

Как упоминалось ранее, химическая модификация ЛПНП происходит при хроническом накоплении внутри интимы. Возможны несколько типов химической модификации. Один называется окислением и возникает в результате химической реакции активных форм кислорода и прооксидантных ферментов, продуцируемых эндотелиальными или гладкомышечными клетками, или макрофагами, проникающими в интиму. Этот тип окислительного стресса приводит к клеточной дисфункции и повреждению эндотелиальных клеток и макрофагов.Кроме того, хроническая гипергликемия может стимулировать гликирование ЛПНП, что в конечном итоге может превратить ЛПНП в антигенную и провоспалительную молекулу. Это объясняет, почему сахарный диабет является основным фактором риска развития атеросклероза. Биохимическая модификация ЛПНП в провоспалительную молекулу способствует воспалительному процессу, обусловленному эндотелиальной дисфункцией. Кроме того, окисленная молекула ЛПНП индуцирует повреждение тканей, что может инициировать ангиогенез, образуя новые сосуды в бляшках.Он также индуцирует рекрутирование лейкоцитов и образование пенистых клеток в жировой полоске на протяжении всего развития бляшки.

Набор лейкоцитов

Привлечение лейкоцитов к артериальной стенке является еще одним ключевым этапом атерогенеза, который зависит от двух важных факторов; экспрессия молекул адгезии лейкоцитов (LAM) на стенке эндотелия и сигналы хемоаттрактантов, которые направляют диапедез (внедрение молекул через неповрежденную стенку сосуда). Эти два фактора в основном направляют моноциты к атеросклеротическому поражению.Т-лимфоциты, играющие центральную роль в иммунной системе, находятся в бляшках на всех стадиях атерогенеза, преимущественно продуцируя цитокины.

Как упоминалось ранее, модифицированные ЛПНП могут поддерживать рекрутирование лейкоцитов, индуцируя экспрессию LAM и хемокинов. Он также может стимулировать эндотелиальные и гладкомышечные клетки к выработке провоспалительных цитокинов. Эти провоспалительные цитокины могут также индуцировать экспрессию LAM и хемоаттрактантных цитокинов, что эквивалентно действию модифицированных ЛПНП.В заключение, модифицированные ЛПНП могут прямо или косвенно способствовать рекрутированию лейкоцитов и атерогенезу.

Формирование ячеек пены

Когда моноциты попадают в интиму, они дифференцируются в фагоцитирующие макрофаги. Эти фагоцитирующие макрофаги могут стать пенистыми клетками, когда они поглощают липопротеины. Они не фагоцитируют ЛПНП с помощью классического рецептора ЛПНП на клеточной поверхности, поскольку он не распознает модифицированные ЛПНП, а с помощью семейства рецепторов-«мусорщиков», которые действительно связывают и интернализуют модифицированные ЛПНП.Поглощение рецепторами-мусорщиками позволяет избежать ингибирования по отрицательной обратной связи из-за высокого содержания холестерина, в отличие от классических рецепторов ЛПНП, и позволяет макрофагам поглощать богатые холестерином липиды, что приводит к образованию пенистых клеток. Это поглощение кажется полезным на первый взгляд, поскольку оно поглощает воспалительные модифицированные ЛПНП, однако, поскольку эти пенистые клетки имеют нарушенный транспорт, они будут локально накапливаться в бляшке и способствовать прогрессированию бляшки, выступая в качестве источника провоспалительных цитокинов.

Прогрессирование зубного налета

Рисунок 9. Формирование фиброзного колпачка и некротический стержень.

Атеросклеротическая бляшка на этой стадии называется атеромой фиброзной покрышки и характеризуется двумя характеристиками: богатым липидами некротическим ядром и инкапсуляцией фиброзной покрышкой (рис. 9). Фиброзная капсула представляет собой участок между просветом сосуда и ядром бляшки, который содержит мертвые пенистые клетки, макрофаги, гладкомышечные клетки, лимфоциты и внеклеточный матрикс. Отличительным признаком этой фазы является некроз с инфильтрацией макрофагов вокруг липидного пула и потеря протеогликанов или коллагена.В этот момент отложение свободного холестерина плохо видно, и бляшка не всегда вызывает просветное ограничение кровотока из-за компенсаторного внешнего ремоделирования стенки бляшки. Это ремоделирование сохраняет диаметр просвета сосуда и, таким образом, может не обнаруживаться при ангиографии. Непрерывный рост бляшек на более поздних стадиях содержит клеточный дебрис, более высокий уровень свободного холестерина и приводит к полному истощению внеклеточного матрикса. Начиная с этой стадии, атерома фиброзной покрышки может проходить через эпизоды кровоизлияний с обызвествлением или без него и даже с разрывом фиброзной покрышки.Прогрессирующее сужение сосудов может привести к ишемии и вызвать ишемические симптомы, такие как стенокардия или перемежающаяся хромота.

Миграция гладкомышечных клеток

Гладкомышечные клетки играют центральную роль в фазе перехода от жировых полос к образованию бляшек. Во время этой фазы гладкомышечные клетки мигрируют из медии в интиму. После миграции гладкомышечные клетки пролиферируют в интиме и секретируют макромолекулы внеклеточного матрикса.Кроме того, пенистые клетки, активированные тромбоциты и эндотелий стимулируют вещества, вызывающие миграцию и накопление гладкомышечных клеток. Например, пенистые клетки высвобождают фактор роста, полученный из тромбоцитов (PDGF), цитокины и факторы роста, которые непосредственно способствуют процессу миграции и пролиферации, а также активируют гладкомышечные клетки и лейкоциты для усиления воспаления при атеросклеротическом поражении. Хотя прогрессирование бляшек традиционно считается постепенным и непрерывным процессом, последние данные свидетельствуют о том, что этот процесс может сильно усиливаться вспышками репликации гладкой мускулатуры.Наблюдение небольших разрывов внутри бляшки, происходящих без каких-либо клинических симптомов или признаков, подтверждает это предположение. Эти небольшие разрывы обнажают выделяемый пенистыми клетками тканевой фактор, который стимулирует коагуляцию и образование микротромбов в очаге поражения. Такие микротромбы содержат активированные тромбоциты, которые высвобождают дополнительные факторы, такие как PDGF и гепариназу, которые могут дополнительно стимулировать локальную миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток. Гепариназа стимулирует миграцию и пролиферацию гладкомышечных клеток путем деградации гепарансульфата, который обычно противодействует этому процессу.

Метаболические процессы во внеклеточном матриксе играют центральную роль в переходе от прогрессирования бляшки к разрыву бляшки. В конечном итоге этот процесс ослабляет фиброзную покрышку, предрасполагая к ее разрыву. На этот процесс влияет баланс синтеза отложений матрикса гладкомышечными клетками и деградации матриксными металлопротеиназами (ММР), классом протеолитических ферментов. Например, PDGF и TGF-β стимулируют выработку интерстициального коллагена, в то время как воспалительные цитокины, такие как IFN-γ, ингибируют синтез коллагена.TGF-β также индуцирует образование фибронектина и протеогликанов. Это важный регулятор, поскольку он усиливает экспрессию ингибиторов протеазы, что приводит к ингибированию протеолитических ферментов, способствующих деградации матрикса. С другой стороны, воспалительные цитокины ослабляют фиброзную покрышку, стимулируя местные пенистые клетки к секреции ММР, которые разрушают коллаген и эластин фиброзной покрышки. Кроме того, более глубокие участки утолщенной интимы подвергаются некрозу из-за плохого питания.

Разрыв зубного налета

Целостность таблички Рисунок 10.Разорванная бляшка.

Хроническое смещение баланса в сторону метаболизма внеклеточного матрикса приводит к серьезным последствиям для целостности бляшки. Как упоминалось ранее, он ускоряет воспалительную стимуляцию или активацию путей апоптоза и, следовательно, приводит к гибели гладкомышечных и пенистых клеток. Гибель клеток приводит к высвобождению клеточного содержимого, в результате чего большее количество липидов и клеточного дебриса поглощается динамическим липидным ядром. Благодаря этому процессу увеличивается размер липидного ядра и, как следствие, изменяется биомеханическая среда и, следовательно, стабильность бляшки.Одним из примеров этого является граница бляшки, примыкающая к нормальной ткани, называемая областью плеча, которая является основным местом, где сосредоточен гемодинамический стресс. По мере увеличения размера и выступания бляшки в сосуде гемодинамическое напряжение также будет увеличиваться в области плечевого сустава. Кроме того, локальное скопление пенистых клеток и лимфоцитов в этом месте делает бляшку более восприимчивой к разрыву за счет ускорения деградации внеклеточного матрикса. Однако, хотя область плеча считается самым слабым местом, где фиброзный колпачок, скорее всего, может разорваться, были проведены патологоанатомические исследования, которые показали такое же количество разрывов, происходящих в средней части фиброзного колпачка.Когда фиброзный колпачок очень толстый и содержит маленькое липидное ядро, бляшку называют стабильной и она может усиливать сужение артерии, но, с другой стороны, снижает склонность к разрыву. Бляшки с более тонкими фиброзными шапочками называются уязвимыми бляшками. Они идентифицируются по большому некротическому ядру, богатому липидами, занимающему около 25% площади бляшки, и тонкой фиброзной капсуле толщиной менее 65 мкм, которая отделяет некротическое ядро ​​от просвета сосуда. Уязвимая бляшка инфильтрирована большим количеством макрофагов и меньшим количеством Т-лимфоцитов.Обычно в нем отсутствуют гладкомышечные клетки из-за апоптоза. Этот тип поражения вызывает меньшую обструкцию артерии, но является более хрупким и имеет более высокую склонность к разрыву и тромбозу, чем толстая фиброзная оболочка. На этой стадии может произойти кровоизлияние в бляшку из-за разрыва vasa vasorum внутри бляшки. Vasa vasorum — новообразованная васкуляризация бляшки вследствие повреждения ткани. Из-за своей хрупкости он может легко разорваться, увеличивая риск образования внутрибляшечного кровоизлияния. Кровоизлияние внутри бляшки может привести к последующему разрыву фиброзной покрышки (рис. 10) или окклюзии сосуда через интрамуральную гематому.Кальцификация бляшки является еще одним фактором, способствующим разрыву бляшки. Обычно это происходит в областях некроза и в других местах бляшки и может в конечном итоге привести к повышению жесткости стенки сосуда. Кальцификация зависит от отложения минералов и резорбции остеобластоподобными и остеокластоподобными клетками в стенке сосуда. В заключение, есть семь важных факторов, связанных с разрывом бляшки; широкий диапазон площади воспаления, значительный размер липидного ядра, толщина фиброзной оболочки менее 65 мкМ, апоптоз, приводящий к уменьшению количества гладкомышечных клеток, нарушение баланса протеолитических ферментов и их ингибиторов, кальцификация бляшки и кровоизлияние в бляшку.Хотя по-прежнему трудно предвидеть клинические последствия, прогрессирование до осложненной бляшки может привести к серьезному сердечно-сосудистому заболеванию, в основном поражающему людей в возрасте 60–70 лет, хотя оно также может встречаться у людей в более раннем возрасте.

Тромбогенный потенциал после разрыва

При разрыве фиброзной покрышки высокотромбогенные компоненты некротического ядра, включая тканевой фактор, вступают в непосредственный контакт с циркулирующими в крови моноцитами.Считается, что эти циркулирующие в крови моноциты играют более сильную роль как источник тканевого фактора, чем некротическое ядро. Тканевой фактор стимулирует активацию тромбоцитов и, таким образом, может инициировать и распространять тромб. Тромб, образовавшийся в месте разрыва, называется белым тромбом из-за его сильного белого цвета, богатого тромбоцитами. На проксимальном и дистальном концах рядом с местом белого тромбоза находится другой тип тромба, состоящий из слоев эритроцитов и фибрина, поэтому его называют красным тромбом.Тромбоз можно излечить с помощью нескольких процессов, таких как проникновение в гладкомышечные клетки, неоваскуляризация через vasa vasorum, пролиферация внеклеточного матрикса, воспаление и повторная эндотелизация на поверхности просвета. Таким образом, клинически разрывы могут протекать бессимптомно и заживать без серьезных клинических осложнений, таких как инфаркт миокарда и инсульт. Например, небольшие неокклюзионные тромбы могут реабсорбироваться в бляшку, продолжая процесс роста гладких клеток и отложения фиброзной ткани. Степень окклюзии и транзиторности тромба во многом зависит от тромбогенного потенциала бляшки.

Уравновешивание коагуляции и фибринолиза также определяет вероятность серьезного клинического события из-за окклюзионного тромбоза. Воспалительные стимулы в окружающей бляшке стимулируют гладкомышечные клетки, эндотелиальные клетки и пенистые клетки к высвобождению тканевого фактора, который инициирует внешний путь коагуляции. Воспалительные стимулы также стимулируют экспрессию антифибринолитиков, таких как ингибитор активатора плазминогена-1, и, следовательно, усиливают тромбоз. Как упоминалось ранее, активированные эндотелиальные клетки также способствуют тромбозу и коагуляции, откладывая фибрин на сосудистой стенке.Таким образом, воспалительное и дисфункциональное состояние среды бляшки снижает уравновешивание коагуляции и фибринолиза, увеличивая вероятность серьезных клинических осложнений атеросклероза.

Понятие «уязвимая бляшка» превратилось в новое понятие «уязвимый пациент», поскольку понятие патогенеза атеросклероза было связано с предрасположенностью человека к коагуляции и, следовательно, сосудистыми событиями, на которые могут влиять многие личные факторы, такие как как генетика (т.грамм. мутация гена прокоагулянта протомбина), сопутствующее состояние (например, диабет) и факторы образа жизни (например, курение, ожирение).

Осложнения атеросклероза

Рисунок 11. Наиболее частые локализации атеросклероза
  • Дорсальный отдел брюшной аорты
  • Проксимальные части коронарных артерий
  • Подколенные артерии
  • Нисходящая грудная аорта
  • Внутренние сонные артерии
  • Почечные артерии
  Рисунок 12.Осложнения атеросклероза

Клинические осложнения атеросклероза сильно зависят от локализации и размеров пораженных сосудов, длительности хронического процесса и вида бляшки, так как выраженность поражения атеросклерозом различна по всей сосудистой сети. Например, «стабильная бляшка» может легко привести к стенокардии из-за ее толстой фиброзной оболочки, которая напрямую влияет на диаметр относительно небольших коронарных сосудов. С другой стороны, «уязвимая бляшка» не является стенозирующей, но может легко вызвать острый тромбоз и, следовательно, инфаркт миокарда из-за ее хрупкости в отношении разрыва при расположении в физически напряженных областях, таких как бифуркации.Часто при «уязвимых бляшках» наблюдается относительно мало симптомов, однако они более многочисленны и рассеяны по артериям по сравнению со «стабильными бляшками». Таким образом, может возникнуть окклюзия либо из-за растущей бляшки, либо из-за эмболизации разорвавшихся фрагментов исходной бляшки. Из-за сложности обнаружения «уязвимых бляшек», когда они широко распространены, очень важно устранить факторы риска до разрыва бляшки. Таким образом, в следующем параграфе мы выделим клинические факторы риска, связанные с атеросклерозом.Четыре основных клинических последствия атеросклероза перечислены и объяснены ниже.

  1. Острое сужение просвета сосуда: когда бляшка разрывается, она высвобождает свои прокоагулянты в кровоток, что приводит к образованию тромба в месте разрыва. Разрыв чаще происходит в местах эрозий и трещин на поверхности фиброзного колпачка. Этот тромб может вызвать полную окклюзию определенного сосуда и привести к ишемическому некрозу (инфаркту) ткани, кровоснабжаемой этим конкретным сосудом.Клинически это проявляется в виде инсульта, инфаркта миокарда, гангрены нескольких возможных органов, таких как кишечник, селезенка или нижние конечности. Эти окклюзии также могут спонтанно растворяться под действием профибринолитических ферментов, таких как стрептокиназа и тканевый активатор плазминогена (ТРА).
  2. Хроническая окклюзия: когда окклюзия постепенная и неполная, это может привести к хроническому нарушению кровоснабжения тканей по ходу пораженного сосуда. Это может привести к хронической ишемии этих тканей, что может дополнительно привести к жалобам на стенокардию или перемежающуюся хромоту или к атрофии органов (например,грамм. атрофия почек, кишечника и кожи вследствие нарушения кровотока в почечной артерии, брыжеечной артерии, периферических сосудах у диабетиков.).
  3. Эмболия: Эмболизация представляет собой перенос фрагментов разорвавшейся атеромы в дистальные участки сосудов, что приводит к окклюзии этих участков. Например, фрагменты тромбов брюшной аорты могут перейти в подколенную артерию, что впоследствии приведет к гангрене ноги. Изъязвление атеромы также может привести к образованию «эмболов кристаллов холестерина».Этот вид эмболов визуализируется в виде игольчатых участков в пораженных тканях, преимущественно выявляемых в почках.
  4. Аневризма: после хронического периода атеросклеротическое поражение может распространяться на медиальный слой, что приводит к атрофии и потере эластической ткани. Впоследствии это может вызвать расширение и слабость артерии с образованием аневризмы. Со временем аневризмы могут внезапно разорваться и привести к опасной для жизни ситуации для пациентов.

Факторы риска атеросклероза

Рисунок 13.Девять модифицируемых факторов риска атеросклероза

по данным исследования INTERHEART

  • Дислипидемия
  • Курение табака
  • Отсутствие физической активности
  • Абдоминальное ожирение
  • Психосоциальные факторы
  • Ежедневное потребление фруктов и овощей
  • Регулярное употребление алкоголя
  • Гипертония
  • Сахарный диабет

Недавние исследования показали, что атеросклероз — это не только неизбежный процесс старения, но и процесс со многими модифицируемыми компонентами.Всемирное исследование INTERHEART установило важность девяти потенциально модифицируемых факторов риска развития атеросклероза, на долю которых приходится более 90% популяционного атрибутивного риска первого ИМ (рис. 12). У пациентов с атеросклерозом важно распознавать различные немодифицируемые факторы риска, такие как пожилой возраст, пол и наследственная ишемическая болезнь сердца. В последнее время усиливается роль ряда биологических маркеров, связанных с развитием сердечно-сосудистых событий, поскольку каждое пятое сердечно-сосудистое событие происходит у пациентов, лишенных ранее упомянутых факторов риска.

Общие факторы риска

Дислипидемия

Одним из основных модифицируемых факторов риска атеросклероза является гиперхолестеринемия. Исследования показывают, что дислипидемия (определяемая как повышенное соотношение апо В к апо А-1) была причиной 49% популяционного риска первого ИМ. В странах с высоким потреблением насыщенных жиров и высоким уровнем холестерина (например, в США) обсервационные исследования показали, что уровень смертности от коронарной болезни выше по сравнению со странами с традиционно низким уровнем потребления насыщенных жиров и холестерина (например, в США).грамм. Япония). Несколько исследований показали, что риск ишемической болезни сердца положительно коррелирует с более высоким уровнем общего холестерина в сыворотке крови. Например, влияние гиперхолестеринемии можно проиллюстрировать результатом наблюдения Фрамингемского исследования сердца, которое показывает, что у человека с общим уровнем холестерина 240 мг/дл риск коронарных патологий в два раза выше, чем у человека с уровнем холестерина 200 мг/дл. мг/дл. Однако было бы ошибкой думать, что все липопротеины, состоящие из холестерина, вредны, поскольку холестерин может обеспечивать критические функции всех клеток, которым необходимо формировать мембраны и синтезировать такие продукты, как стероидные гормоны и соли желчных кислот.

Рисунок 14. Рекомендации в отношении дислипидемии
Общие рекомендации:
  • Разнообразное и сбалансированное питание
  • Регулярное потребление рыбы (n-3 жирные кислоты)
  • Фрукты и овощи, 3-5 порций в день, крупы и зерновые продукты, обезжиренные молочные продукты и нежирное мясо
  • Ограничение жирных продуктов и продуктов с высокой калорийностью.
  • Общее потребление жиров не должно превышать 30% калорий.Потребление насыщенных жиров не должно превышать 30% от общего количества липидов
  • Потребление холестерина должно быть ниже 300 мг в день

Специальные диетические рекомендации:

  • Избегайте твердых маргаринов и продуктов животного происхождения (мясо, молочные продукты)
  • Увеличьте потребление омега-3 жирных кислот из рыбьего жира и некоторых растительных масел
  • Увеличьте потребление полиненасыщенных жирных кислот, растворимых волокон и фитостеролов
  • Упражнения и снижение массы тела в группе с ожирением
  • Нормализация гликемии у больных сахарным диабетом
  • Сократите потребление рафинированных сахаров и замените их сложными сахарами из фруктов, овощей и зерновых продуктов.Как упоминалось ранее, ЛПНП могут накапливаться в интиме артерии в избытке и подвергаться химическим модификациям, которые активируют эндотелиальные клетки, вызывая атеросклероз. Когда люди обычно говорят о «плохом холестерине», они имеют в виду частицы ЛПНП. С другой стороны, высокий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) представляет собой «хороший холестерин», поскольку он защищает от атеросклероза, реверсируя транспорт холестерина из периферических тканей в печень для удаления и действует как антиоксидант.Чтобы дать дополнительное объяснение тому, что такое «плохой холестерин», все аномалии липидов и липопротеинов, которые связаны с более высоким коронарным риском, будут названы последовательно: повышенный общий холестерин, повышенный холестерин ЛПНП, низкий холестерин ЛПВП, повышенный общий холестерин. Соотношение ЛПВП-холестерин, гипертриглицеридемия, повышенный уровень не-ЛПВП-холестерина, повышенный уровень липопротеина А, повышенный уровень аполипопротеина В (апо В в основном содержится в ЛПНП), сниженный уровень аполипопротеина AI (апо А-1 обнаружен в ЛПВП), мелкие и плотные частицы ЛПНП .


    Существует несколько причин стойкого повышения уровня ЛПНП, например, высокое потребление жиров или генетические аномалии (например, семейная гиперхолестеринемия). Семейная гиперхолестеринемия — это состояние с дефицитом рецепторов ЛПНП, которое не может эффективно удалять ЛПНП из кровотока. Различают два типа этого заболевания с разными проявлениями. Пациенты с гетерозиготным типом имеют только один дефектный ген рецептора и страдают от высокого уровня ЛПНП в сыворотке крови, легко развивающегося атеросклероза.Гомозиготы имеют полное отсутствие нормальных рецепторов ЛПНП и, таким образом, могут испытывать сердечно-сосудистые события уже в первое десятилетие жизни. При отсутствии генетических аномалий количество холестерина в сыворотке тесно связано с потреблением насыщенных жиров.

    Липидоизменяющая терапия

    Контроль уровня липидов в сыворотке крови является ключевым шагом к ограничению последствий атеросклероза. Крупные клинические испытания показали, что коронарные события и смертность значительно снижаются, когда уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП снижаются для первичной и вторичной профилактики событий ИБС.


    Одной из наиболее важных стратегий уменьшения осложнений атеросклероза является диета и физические упражнения. Для снижения уровня холестерина часто рекомендуется средиземноморская диета. Средиземноморская диета состоит из низкого содержания животных жиров, высокого содержания оливкового масла, умеренного потребления энергии, орехов, овощей, обычного и умеренного вина, большого количества цельнозерновых продуктов и бобовых. Метаанализ шести рандомизированных исследований показал, что средиземноморская диета привела к большему снижению общего холестерина, чем диета с низким содержанием жира среди населения с избыточным весом/ожирением.Средиземноморская диета в этом контексте означает замену насыщенных жиров полиненасыщенными жирами, такими как жирные кислоты омега-3 и α-линоленовая кислота. Полиненасыщенные жиры являются потенциальными антиатерогенными средствами из-за их ингибирующего действия на индуцированную цитокинами экспрессию молекул адгезии лейкоцитов в эндотелиальных клетках. Упражнения и потеря избыточного веса также способствуют улучшению аномального уровня липидов за счет снижения уровня триглицеридов и повышения уровня ЛПВП.


    При первичной профилактике фармакологические средства являются вторым вариантом, когда изменения образа жизни не позволяют достичь целевого профиля липидов.Существует несколько групп лекарственных средств, изменяющих уровень липидов, таких как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), никотиновая кислота, производные фибриновой кислоты, ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике и агенты, связывающие желчные кислоты. В клинических условиях широко используются статины, которые являются наиболее экономически эффективными препаратами, снижающими уровень ЛПНП. Они снижают концентрацию внутриклеточного холестерина путем ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, синтезирующего холестерин. Это приводит к увеличению экспрессии рецепторов ЛПНП и, следовательно, к более высокому клиренсу молекул ЛПНП из крови.Они также влияют на печень и тем самым снижают скорость синтеза ЛПОНП, что приводит к снижению уровня триглицеридов в сыворотке. Статины также повышают ЛПВП, но этот механизм еще полностью не изучен.


    Крупные исследования, в которых оценивались эффекты терапии статинами, показали, что ишемические сердечные события, частота ИМ и показатели смертности значительно снижались при применении терапии статинами. Это значительное улучшение наблюдалось не только у людей с уже известным атеросклеротическим заболеванием, но и у людей с более низким уровнем ЛПНП и без ранее существовавшего атеросклеротического заболевания.Например, в исследовании по предотвращению коронарных заболеваний в Западной Шотландии (исследование WOSCPS) оценивалось влияние правастатина на частоту нефатальных смертей от ИМ или ИБС, нефатальных ИМ, всех смертей от сердечно-сосудистых заболеваний и общую смертность среди пациентов с гиперхолестеринемией без ранее существовавших ССЗ в течение пяти лет. Использование правастатина привело к снижению риска нефатальной смерти от ИМ или ИБС на 31% (p<0,001) и снижению риска всех смертей от сердечно-сосудистых заболеваний на 32% (p=0,033) по сравнению с контрольной группой.


    Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы приводит к нескольким механизмам, объясняющим положительный эффект от использования статинов.Одним из полезных механизмов является снижение уровня ЛПНП и повышение уровня ЛПВП. Это приводит к уменьшению содержания липидов в атеросклеротических бляшках и повышению их биологической активности. Кроме того, антитромботический и противовоспалительный профиль усиливается другими механизмами, такими как повышенный синтез NO и фибринолитическая активность, ингибирование пролиферации гладкой мускулатуры и рекрутирования моноцитов, а также снижение продукции ферментов, разрушающих матрикс, макрофагами. Несколько исследований показывают, что другие механизмы также способствуют противовоспалительному профилю.Например, статины снижают эндотелиальную экспрессию молекул адгезии лейкоцитов и продукцию тканевого фактора макрофагов путем ингибирования цитокинов макрофагов или путем активации PPAR-α. Еще одним противовоспалительным действием статинов, подтвержденным клиническими испытаниями, является снижение сывороточного уровня С-реактивного белка, который является маркером воспаления.

    Хотя терапия статинами может снизить риск атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания примерно на одну треть, по-прежнему существует потребность в дополнительной терапии, снижающей риск.Таким образом, была разработана новая идея повышения уровня холестерина ЛПВП для лечения атеросклероза. С обнаружением фенотипа высокого уровня ЛПВП у человека с генетическим дефицитом белка-переносчика эфира холестерина (CETP) был разработан новый класс препаратов, которые ингибируют CETP. CETP действует как посредник для переноса эфира холестерина с ЛПВП на ЛПОНП/ЛПНП, который затем очищается рецепторами ЛПНП в печени. Таким образом, когда CETP ингибируется, этот процесс переноса ингибируется, и вступает в действие прямой путь печеночного клиренса ЛПВП.Это приводит к менее дробному клиренсу ЛПВП из плазмы, что полезно при атеросклерозе. Хотя абсолютная скорость клиренса ЛПВП остается неизменной, ключевой этап атеросклероза, который заключается в удалении холестерина из пенистых клеток макрофагов в стенке артерии с помощью ЛПВП, снижается.

    Наиболее недавно изученными ингибиторами CETP являются торцетрапиб, анацетрапиб и далцетрапиб. В исследовании «Исследование управления уровнем липидов для понимания его влияния на атеросклеротические явления» (ILLUMINATE), в котором приняли участие 15 000 пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца, торцетрапиб был подвергнут клиническим исследованиям.К сожалению, это исследование было преждевременно остановлено из-за обнаружения увеличения числа сердечно-сосудистых событий, связанных с необнаруженным нецелевым эффектом. Анацетрапиб и далцетрапиб все еще находятся в стадии активного клинического исследования, поскольку у них отсутствуют нецелевые эффекты торцетрапиба.

    Курение табака

    Согласно многочисленным исследованиям, употребление табака, в том числе курение в окружающей среде, повышает риск атеросклероза и ишемической болезни сердца.Например, исследование INTERHEART показывает, что курение является причиной 36% популяционного риска первого ИМ. Другие исследования показали, что курение является независимым основным фактором риска ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний и общего атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания. Исследование риска атеросклероза в сообществах измеряло прямое влияние курения на развитие атеросклероза. Они измерили интима-медиальную толщину сонной артерии у 10 914 пациентов в течение трех лет с помощью ультразвука.Их результат показал, что у нынешних курильщиков прогрессирование атеросклероза было на 50% выше, чем у некурящих в течение периода исследования. Также у пациентов с воздействием табачного дыма в окружающей среде (пассивные курильщики) скорость прогрессирования атеросклероза была на 20% выше по сравнению с пациентами, не подвергавшимися воздействию табачного дыма в окружающей среде.

    Табакокурение может привести к срабатыванию многих механизмов, способствующих развитию атеросклероза. Курение также приводит к повышению уровня ЛПНП, снижению уровня ЛПВП в крови и повышению резистентности к инсулину.Кроме того, он усиливает окислительную модификацию ЛПНП за счет высвобождения свободных радикалов и снижает образование оксида азота. Это может способствовать дисфункции эндотелия и тем самым приводить к нарушению вазодилатации коронарных артерий и снижению резерва коронарного кровотока даже у пассивных курильщиков. Табакокурение неадекватно стимулирует симпатическую нервную систему, увеличивая частоту сердечных сокращений, кровяное давление и, возможно, коронарную вазоконстрикцию. Курение способствует протромботической среде за счет ингибирования эндотелиального высвобождения тканевого активатора плазминогена, повышения концентрации фибриногена в крови, повышения активности тромбоцитов (возможно, связанной с симпатической активацией) и повышенной экспрессии тканевого фактора.Курение может даже повредить стенку сосуда и в конечном итоге вызвать снижение эластичности артерии, повышая жесткость стенки сосуда. Курение было связано с повышением С-реактивного белка и фибриногена, что указывает на корреляцию с воспалительной реакцией, которая является важной частью атерогенеза. Также были обнаружены данные, свидетельствующие о более высокой экспрессии молекул адгезии лейкоцитов у курильщиков, чем у некурящих. Курение может дополнительно индуцировать тканевую гипоксию за счет вытеснения кислорода окисью углерода в гемоглобине.

    Отказ от курения известен как одна из наиболее эффективных мер профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений. Вскоре после прекращения курения сердечные риски, связанные с курением, в течение короткого периода времени снижаются и продолжают снижаться при постоянном отказе от курения. Риск сердечно-сосудистых заболеваний у больных ишемической болезнью сердца снижается на 7-47%. Отказ от курения не только снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний, но и существенно снижает риск смертности от всех причин.

    Отсутствие физической активности
    Физическая активность
    Следующие виды деятельности одинаково полезны для здоровья:
    Деятельность Продолжительность
    Мойка и вощение автомобиля 45-60 минут
    Мытье окон или полов 45-60 минут
    Игра в волейбол 45 минут
    Передвижение в инвалидной коляске 30-40 минут
    Велоспорт — 8 км 30 минут
    Толкание коляски — 2.5 км 30 минут
    Прогулка — 3 км 30 минут
    Круги для плавания 20 минут
    Игра в баскетбол 15-20 минут

    Исследование INTERHEART показало, что недостаток физических упражнений является причиной 12% популяционного атрибутивного риска первого ИМ. Последние данные показывают, что физическая активность даже умеренной степени может защитить от ишемической болезни сердца и смертности от всех причин.Благоприятные эффекты физических упражнений заключаются в снижении уровня триглицеридов и артериального давления, повышении уровня ЛПВП, повышении чувствительности к инсулину и продукции NO эндотелиальными клетками и, конечно же, в снижении веса. Несмотря на отсутствие крупномасштабных рандомизированных исследований по первичной профилактике, всем, у кого есть риск развития атеросклероза, следует поощрять физическую активность.

    Ожирение

    Американская кардиологическая ассоциация опубликовала статью, определяющую ожирение как независимый фактор риска ишемической болезни сердца.Ожирение коррелирует с несколькими факторами риска атеросклероза, такими как гипертония, резистентность к инсулину, непереносимость глюкозы, снижение уровня ЛПВП в сыворотке крови и гипертриглицеридемия. Потеря веса является важным методом лечения для предотвращения многих факторов риска атеросклероза, связанных с ожирением, о которых только что упоминалось.

    Диета

    Здоровое питание снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. В целом при соблюдении правил здорового питания никакие БАДы не нужны. Потребление N-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), главным образом из жирной рыбы, потенциально связано с благотворным влиянием на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, в частности снижение триглицеридов, но не все рандомизированные контролируемые исследования показали снижение сердечно-сосудистых событий. потребление через потребление рыбы, а не из пищевых добавок.Недавно крупнейшее исследование, когда-либо проводившееся с так называемой «средиземноморской» диетой, дополненной оливковым маслом первого отжима или орехами, снизило частоту серьезных сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых событий, но без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе [1]. ]

    Употребление алкоголя

    Алкоголь вреден при постоянном или чрезмерном употреблении и может привести к различным осложнениям, таким как печеночная и сердечная недостаточность, повышенный риск рака, неврологические осложнения и травмы.Однако, несмотря на эти неблагоприятные эффекты, умеренное употребление алкоголя (по американским параметрам; женщины: <2 порций в день, мужчины: <3 порций в день) может оказывать защитное действие в отношении ишемической болезни сердца, согласно данным нескольких проспективных когортных исследований. Эти исследования показали, что умеренное употребление алкоголя привело к снижению риска ишемической болезни сердца на 40-70% по сравнению с теми, кто не пьет или злоупотребляет алкоголем. Этот положительный эффект наблюдался в различных группах без или с известным риском ишемической болезни сердца и у взрослых старше 65 лет.В метааналитическом исследовании у лиц, пьющих алкоголь, был более низкий относительный риск смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,75, 95% ДИ 0,70–0,80), смертности от ишемической болезни сердца (0,75; 0,68–0,81) и заболеваемости ишемической болезнью сердца (0,71; 0,66–0,77). ), чем непьющие.

    Психосоциальные факторы

    Согласно исследованию INTERHEART, психосоциальные факторы могут непосредственно способствовать раннему развитию атеросклероза. Психологический стресс может напрямую повредить эндотелий и косвенно усугубить другие распространенные факторы риска, такие как курение, дислипидемия и гипертония.Из-за сложности количественной оценки степени атеросклероза исследования, показывающие взаимосвязь между стрессом и атеросклерозом, были ограничены. Эпидемиологические исследования показали более сильную связь между психосоциальными факторами (потеря работы, депрессия и тяжелая утрата) и инфарктом миокарда и внезапной смертью.

    Статус эстрогена

    Женщины и мужчины имеют разный риск сердечно-сосудистых заболеваний на протяжении всей жизни. Например, в молодом возрасте у мужчин риск в четыре-пять раз выше, чем у женщин.Однако эта разница уменьшается, и точка отсутствия разницы в возрасте тесно связана с моментом менопаузы. На основании этого наблюдения было высказано предположение, что эстроген может играть атерозащитную роль, поскольку уровень эстрогена снижается после менопаузы. У женщин в пременопаузе эстроген повышает уровень ЛПВП и снижает уровень ЛПНП в крови. Эстроген может даже проявлять антиоксидантные и антитромботические свойства и может улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию.


    В прошлом несколько исследований предлагали заместительную гормональную терапию в связи с обнаружением потенциальной атерозащитной роли эстрогена.Однако эти результаты не были подтверждены ни в рандомизированном исследовании первичной профилактики Инициативы женского здоровья, ни в исследовании вторичной профилактики HERS. Эти исследования показали, что заместительная гормональная терапия (эстроген-гестагенная заместительная терапия) может повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин и не оказывает кардиопротекторного эффекта. Таким образом, заместительная гормональная терапия в настоящее время не рекомендуется для снижения сердечно-сосудистого риска из-за ее возможных вредных последствий согласно текущим клиническим испытаниям.

    Биомаркеры

    Биомаркеры могут использоваться для выявления пациентов с субклиническим атеросклеротическим заболеванием, которые подвержены риску развития сердечно-сосудистых осложнений.

    Гомоцистеин

    Гомоцистеин представляет собой промежуточную аминокислоту, образующуюся при превращении метионина в цистеин. Выявлена ​​значимая положительная корреляция между уровнем гомоцистеина в сыворотке крови и частотой сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя четкий механизм этой корреляции не определен, общий результат самых современных данных свидетельствует о том, что гомоцистеин может незначительно способствовать сердечно-сосудистому риску, вызывая повреждение сосудов.Гомоцистеин способствует окислительному стрессу, утолщению интимы, разрушению эластической пластинки, гипертрофии гладкомышечных клеток, воспалению сосудов, накоплению тромбоцитов и образованию окклюзионных тромбов при повышенном уровне в крови. Несколько состояний могут вызвать гипергомоцистинемию, например, генетические дефекты метаболизма метионина или недостаточное потребление фолиевой кислоты, которая участвует в метаболическом пути метионина. Такие нарушения вызывают преждевременный и тяжелый атеросклероз. Несмотря на эту наблюдаемую взаимосвязь, пока нет данных, доказывающих, что снижение высокого уровня гомоцистеина в сыворотке приведет к уменьшению атеросклероза или его осложнений.

    Липопротеин А

    Некоторые исследования пришли к выводу, что липопротеин (а) является независимым фактором риска ишемической болезни сердца. Поскольку липопротеин (а) содержит апо (а), который по структуре напоминает плазминоген, липопротеин (а) препятствует фибринолизу, конкурируя с плазминогеном за связывание с молекулами. Это приводит к нарушению активации плазминогена, образования плазмина и лизиса сгустков фибрина. Кроме того, липопротеин (а) связывается с макрофагами через высокоаффинный рецептор, способствуя образованию пенистых клеток и отложению холестерина в атеросклеротических бляшках.Как и в случае с гомоцистеином, не все исследования подтверждают эту теорию корреляции, хотя повышенный риск сердечно-сосудистых событий, по-видимому, коррелирует с людьми с самым высоким уровнем липопротеина (а) в сыворотке.

    С-реактивный белок и другие маркеры воспаления

    Поскольку участие воспалительных клеток и медиаторов в развитии атеросклероза хорошо известно, большое внимание уделяется маркерам воспаления. Некоторые маркеры воспаления, такие как С-реактивный белок (СРБ), фибриноген и амилоид А, продуцируются гепатоцитами в острой фазе под влиянием цитокинов, таких как ИЛ-6, когда они мобилизуются из интимы в печень на стадии жировой полоски.Из этих маркеров CRP показал наибольшую связь с атеросклерозом как маркер системного воспаления низкой степени. Достоверная связь между повышенным уровнем СРБ в крови и распространенностью атеросклероза была показана более чем в 30 эпидемиологических исследованиях. Различные исследования показали, что у пациентов с ИМ были обнаружены более высокие уровни базального СРБ (в 4 раза) по сравнению с контрольной группой. В нескольких исследованиях было высказано предположение, что повышенный СРБ в плазме может быть независимым предиктором многих сердечно-сосудистых заболеваний, основываясь на том, что значение СРБ в плазме может предсказать долгосрочный риск первого ИМ, ишемического инсульта или заболевания периферических сосудов среди мужчин. группа.Кроме того, недавние исследования показали, что СРБ также играет роль посредника в атерогенезе. Индуцируя экспрессию молекул адгезии и высвобождение IL-6 и моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 через эндотелиальные клетки, CRP поддерживает воспалительное состояние атеросклероза за счет рекрутирования моноцитов и лимфоцитов.

    Инфекция

    Различные инфекционные агенты, такие как Chlamydia pneumonia, цитомегаловирус и Helicobacter pylori, были идентифицированы в очагах атеросклероза, и это наблюдение вызвало предположение, что эти инфекционные агенты могут способствовать атерогенезу.Однако на сегодняшний день отсутствуют убедительные доказательства этой теории, а также отсутствуют клинические исследования, показавшие значимую взаимосвязь между антибиотикотерапией этих инфекционных агентов и риском кардиальных событий у перенесших острый коронарный синдром. Хламидии являются сильными кандидатами среди других инфекционных агентов, поскольку они продуцируют белок теплового шока 60 (HSP-60), который активирует макрофаги и стимулирует выработку матриксных металлопротеиназ. Кроме того, HDP-60 может также стимулировать образование пенистых клеток, окисление липопротеинов и повышенную прокоагулянтную активность, которые являются основными атрибутами атеросклероза.Хотя на сегодняшний день нет никаких доказательств, некоторые исследователи считают, что экзогенные патогены могут вызывать повреждение и воспаление эндотелия, что может привести к возникновению или обострению атеросклероза.

    Группы сопутствующих заболеваний

    Гипертония

    Артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление (САД) ≥ 140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 90 мм рт.ст. Повышенное кровяное давление является общепризнанным фактором риска развития атеросклероза, включая смертность от ишемической болезни сердца и инсульта.Например, сердечно-сосудистые заболевания удваиваются при повышении САД на каждые 20 мм рт.ст. или ДАД на каждые 10 мм рт.ст.


    Одним из механизмов гипертензии, способствующих развитию атеросклероза, является повреждение эндотелия сосудов при повышенном гемодинамическом стрессе. Повреждение эндотелия может увеличить проницаемость стенки сосуда для липопротеинов. Повышенное кровяное давление может также увеличить количество рецепторов-мусорщиков на макрофагах, что усиливает развитие пенистых клеток. Кроме того, повышенная циклическая окружная нагрузка в гипертензивных артериях может привести к накоплению ЛПНП в интиме и облегчению их окислительной модификации.Наконец, гипертония может способствовать атерогенезу из-за присутствия ангиотензина II, который действует не только как вазоконстриктор, но и как провоспалительный цитокин.

    Антигипертензивная терапия
    Рисунок 16. Рекомендации по образу жизни при артериальной гипертензии
    • Снижение веса у лиц с избыточным весом
    • Снижение потребления соли до < 6 г в день
    • Ограничение потребления алкоголя до < 10–30 г/сутки (мужчины) и < 10–20 г/сутки (женщины)
    • Регулярная физическая активность
    • Отказ от курения


    Антигипертензивная терапия может состоять из изменения образа жизни или фармакотерапии.Модификации образа жизни включают в себя диету, снижение массы тела, повышение активности и отказ от курения. Что касается диеты, рекомендуется высокое потребление фруктов, овощей, молочных продуктов с низким содержанием жира, рыбьего жира, калия и снижение потребления натрия и алкоголя. Показания к фармакотерапии зависят от тяжести артериальной гипертензии и оценки общего риска сердечно-сосудистых заболеваний. Несколько крупных исследований показали, что фармакотерапия артериальной гипертензии может существенно снизить частоту серьезных сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда и инсульт.Медикаментозная терапия показана при хроническом САД ≥ 160 мм рт. ст. и/или ДАД ≥ 100 мм рт. ст. или при наличии поражения органов-мишеней.

    Сахарный диабет

    При общей заболеваемости сахарным диабетом, оцениваемой в 170 миллионов человек, он представляет собой серьезную проблему во всем мире. Сахарный диабет увеличивает риск острых коронарных событий в 3-5 раз, и 80% больных диабетом столкнутся с сердечно-сосудистыми заболеваниями, связанными с атеросклерозом. Риск развития атеросклероза у диабетиков считается столь же высоким, как и у больных с перенесенным ИМ.Основываясь на этом наблюдении, отчет Национальной образовательной программы по холестерину из США и рекомендации из Европы считают диабет 2 типа эквивалентом ИБС, относя его к группе с самым высоким риском ИМ.

    Существует несколько возможных механизмов, которые делают эту группу особенно уязвимой для атеросклероза. Примером механизма является неферментативное гликирование липопротеинов, которое способствует поглощению холестерина макрофагами-мусорщиками. Кроме того, этой уязвимости могут способствовать протромботические и антифибринолитические свойства диабета.Высокая распространенность эндотелиальной дисфункции среди диабетиков приводит к снижению биодоступности NO и усилению адгезии лейкоцитов. Наиболее эффективной профилактикой атеросклероза у диабетиков группы является жесткая регуляция уровня глюкозы в сыворотке крови. Это вмешательство значительно снижает риск микрососудистых осложнений, таких как ретинопатия и нефропатия. Кроме того, интенсивный антидиабетический режим также снижал макрососудистые исходы, такие как инфаркт миокарда и инсульт, в группе пациентов с диабетом 1 типа.Кроме того, контроль артериальной гипертензии и дислипидемии среди диабетиков также значительно снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

    Ссылки

    1. Эструч Р., Рос Э. и Мартинес-Гонсалес М.А. Средиземноморская диета для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. N Engl J Med. 2013 15 августа; 369 (7): 676-7. DOI: 10.1056/NEJMc1306659 | Идентификатор PubMed: 23944307
    2. Anderson J.L., Carlquist J.F., Muhlestein J.B., et al. «Оценка С-реактивного белка, маркера воспаления и инфекционной серологии как факторов риска ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда.J Am Coll Cardiol 1998; 32:35.

    3. Баруа Р.С., Амброуз Дж.А., Илз-Рейнольдс Л.Дж. и др. «Дисфункциональный эндотелиальный биосинтез оксида азота у здоровых курильщиков с нарушением эндотелийзависимой вазодилатации». Тираж 2001 г.; 104:1905.

    4. Бартер П.Дж., Колфилд М., Эрикссон М. и др. «Эффекты торцетрапиба у пациентов с высоким риском коронарных событий». N Engl J Med 2007; 357:2109.

    5. Баззано Л.А., Хе Дж., Мантнер П., и другие. «Связь между курением сигарет и новыми факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний в Соединенных Штатах». Энн Интерн Мед 2003; 138:891.

    6. Беннет А., Ди Ангелантонио Э., Эркоу С. и др. «Уровни липопротеина (а) и риск развития ишемической болезни сердца в будущем: крупномасштабные проспективные данные». Arch Intern Med 2008; 168:598.

    7. Лечение для снижения артериального давления Сотрудничество исследователей, Turnbull F., Neal B., et al. «Влияние различных схем снижения артериального давления на основные сердечно-сосудистые события у пожилых и молодых людей: метаанализ рандомизированных исследований.БМЖ 2008; 336:1121.

    8. Burke A.P., Farb A., Malcom G.T., Liang Y., Smialek J.E., Virmani R. «Разрыв бляшки и внезапная смерть, связанные с физической нагрузкой у мужчин с ишемической болезнью сердца». ДЖАМА. 1999;281(10):921.

    9. Камм А.Дж., Фюшер Т.Ф., Серруйс П.В., ред. (2010). Интернет-учебник ESC по сердечно-сосудистой медицине, второе издание. Оксфорд: Издательство Оксфордского университета.

    10. Целермайер Д.С., Соренсен К.Е., Георгакопулос Д. и др.«Курение сигарет связано с дозозависимым и потенциально обратимым нарушением эндотелийзависимой дилатации у здоровых молодых людей». Тираж 1993 г.; 88:2149.

    11. Доше Л., Амуйель П., Даллонжвилль Дж. «Потребление фруктов и овощей и риск инсульта: метаанализ когортных исследований». Неврология 2005; 65:1193.

    12. Де Бакер Г., Амбросиони Э., Борх-Джонсен К. и др. «Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике: третья совместная целевая группа европейских и других обществ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (состоящая из представителей восьми обществ и приглашенных экспертов).” Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003; 10:С1.

    13. Downs JR, Clearfield M., Weis S., Whitney E., Shapiro DR, Beere PA, Langendorfer A., ​​Stein EA, Kruyer W, Gotto AM Jr. «Первичная профилактика острых коронарных событий с помощью ловастатина у мужчин и женщины со средним уровнем холестерина: результаты исследования AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study». ДЖАМА. 1998; 279(20):1615.

    14. Экель Р.Х., Йорк Д.А., Росснер С. и др. «Конференция по профилактике VII: Ожирение, всемирная эпидемия, связанная с сердечными заболеваниями и инсультом: резюме.Тираж 2004 г.; 110:2968.

    15. Emerging Risk Collaboration, Erqou S., Kaptoge S., et al. «Концентрация липопротеина (а) и риск ишемической болезни сердца, инсульта и несосудистой смертности». ЯМА 2009; 302:412.

    16. Fuchs C.S., Stampfer M.J., Colditz G.A., et al. «Потребление алкоголя и смертность среди женщин». N Engl J Med 1995; 332:1245.

    17. Грэди Д., Херрингтон Д., Биттнер В. и др. «Исходы сердечно-сосудистых заболеваний в течение 6 лет.8 лет гормональной терапии: последующее наблюдение в исследовании замены сердца и эстрогена/прогестина (HERS II)». ЯМА 2002; 288:49.

    18. Harker L.A., Ross R., Slichter S.J., Scott C.R. «Артериосклероз, вызванный гомоцистином. Роль повреждения эндотелиальных клеток и реакции тромбоцитов в его генезе». Дж. Клин Инвест, 1976 г.; 58:731.

    19. Хаффнер С.М., Лехто С., Рённемаа Т. и др. «Смертность от ишемической болезни сердца у пациентов с диабетом 2 типа и у пациентов без диабета с перенесенным инфарктом миокарда и без него.N Engl J Med 1998; 339:229.

    20. Ховард Г., Вагенкнехт Л.Е., Берк Г.Л., Диез-Ру А., Эванс Г.В., Макговерн П., Ньето Ф.Дж., Телль Г.С. «Курение сигарет и прогрессирование атеросклероза: исследование риска атеросклероза в сообществах (ARIC)». ДЖАМА. 1998;279(2):119.

    21. Джексон Р., Скрэгг Р., Биглхоул Р. «Потребление алкоголя и риск ишемической болезни сердца». БМЖ 1991; 303:211.

    22. Джи С.Х., Сух И., Ким И.С., Аппель Л.Дж. «Курение и атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания у мужчин с низким уровнем холестерина в сыворотке: исследование Корейской медицинской страховой корпорации». ДЖАМА. 1999;282(22):2149.

    23. Каннель В.Б., Д’Агостино Р.Б., Беланже А.Дж. «Фибриноген, курение сигарет и риск сердечно-сосудистых заболеваний: выводы Фрамингемского исследования». Am Heart J 1987; 113:1006.

    24. Кляйн С., Берк Л.Е., Брей Г.А. и др. «Клинические последствия ожирения с особым акцентом на сердечно-сосудистые заболевания: заявление для специалистов Совета Американской кардиологической ассоциации по питанию, физической активности и метаболизму: одобрено Фондом Американского колледжа кардиологов.Тираж 2004 г.; 110:2952.

    25. Knoops K.T., de Groot L.C., Kromhout D., et al. «Средиземноморская диета, факторы образа жизни и 10-летняя смертность пожилых мужчин и женщин в Европе: проект HALE». ЯМА 2004; 292:1433.

    26. Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg CBO и Nederlandse Huisartsen Genootschap. (2006). Мультидисциплинарное управление сердечно-сосудистыми заболеваниями, 2006 г. Альфен аан ден Рейн: Van Zuiden Communications.

    27. Лилли Л.С. (ред.). (2007). Патофизиология болезней сердца. Балтимор: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, с. 118–140.

    28. Лилли Л.С. (ред.). (2007). Патофизиология болезней сердца. Балтимор: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, с. 118–140.

    29. Nordmann A.J., Suter-Zimmermann K., Bucher H.C., et al. «Метаанализ, сравнивающий средиземноморскую диету с диетой с низким содержанием жиров для изменения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний». Am J Med 2011; 124:841.

    30. Мансия Г., Мессерли Ф., Бакрис Г. и др. «Контроль артериального давления и улучшение сердечно-сосудистых исходов в международном исследовании верапамила SR-трандолаприла». Гипертония 2007; 50:299.

    31. Маккалли К.С. «Сосудистая патология гомоцистеинемии: последствия для патогенеза атеросклероза». Ам Дж. Патол, 1969; 56:111.

    32. Мендис С., Пушка П., Норрвинг Б. (ред.). (2011). Глобальный атлас профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и борьбы с ними. Женева: Всемирная организация здравоохранения.

    33. Мукамал К.Дж., Чанг Х., Дженни Н.С. и др. «Потребление алкоголя и риск ишемической болезни сердца у пожилых людей: исследование здоровья сердечно-сосудистой системы». J Am Geriatr Soc 2006; 54:30.

    34. Newby D.E., Wright R.A., Labinjoh C., et al. «Эндотелиальная дисфункция, нарушение эндогенного фибринолиза и курение сигарет: механизм артериального тромбоза и инфаркта миокарда». Тираж 1999 г.; 99:1411.

    35. ‘Киф О’Киф Дж.Х., Байби К.А., Лави С.Дж. «Алкоголь и здоровье сердечно-сосудистой системы: обоюдоострый меч». J Am Coll Cardiol 2007; 50:1009.

    36. Паффенбаргер Р.С. Jr, Hyde R.T., Wing A.L. и др. «Связь изменений уровня физической активности и других характеристик образа жизни со смертностью среди мужчин». N Engl J Med 1993; 328:538.

    37. Пассери В., Ченг Дж.С., Уиллерсон Дж.Т. и др. «Модуляция опосредованной С-реактивным белком индукции хемоаттрактантного белка-1 моноцитов в эндотелиальных клетках человека с помощью антиатеросклеротических препаратов.Тираж 2001 г.; 103:2531.

    38. Паскери В., Уиллерсон Дж.Т., Йе Э.Т. «Прямой провоспалительный эффект С-реактивного белка на эндотелиальные клетки человека». Тираж 2000 г.; 102:2165.

    39. Пирсон Т.А., Менса Г.А., Александр Р.В. и др. «Маркеры воспаления и сердечно-сосудистых заболеваний: применение в клинической практике и практике общественного здравоохранения: заявление для медицинских работников из Центров по контролю и профилактике заболеваний и Американской кардиологической ассоциации.Тираж 2003 г.; 107:499.

    40. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., et al. «Ожирение и сердечно-сосудистые заболевания: патофизиология, оценка и влияние потери веса: обновление Научного заявления Американской кардиологической ассоциации 1997 года об ожирении и сердечных заболеваниях от Комитета по ожирению Совета по питанию, физической активности и метаболизму». Тираж 2006 г.; 113:898.

    41. Пауэлл К.Э., Томпсон П.Д., Касперсен С.Дж., Кендрик Дж.С. «Физическая активность и заболеваемость ишемической болезнью сердца.Анну Рев Общественное здравоохранение 1987; 8:253.

    42. Ривен Г., Цао П.С. «Инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия: ключевой фактор между курением сигарет и сердечно-сосудистыми заболеваниями?» J Am Coll Cardiol 2003; 41:1044.

    43. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J., et al. «Воспаление, аспирин и риск сердечно-сосудистых заболеваний у практически здоровых мужчин». N Engl J Med 1997; 336:973.

    44. Ридкер П.М., Глинн Р.Дж., Хеннекенс С.H. «С-реактивный белок увеличивает прогностическую ценность общего холестерина и холестерина ЛПВП при определении риска первого инфаркта миокарда». Тираж 1998 г.; 97:2007.

    45. Римм Э.Б., Ашерио А., Джованнуччи Э. и др. «Потребление клетчатки из овощей, фруктов и злаков и риск ишемической болезни сердца у мужчин». ЯМА 1996; 275:447.

    46. Роллан П.Х., Фриджи А., Барлатье А. и др. «Вызванное гипергомоцистеинемией повреждение сосудов у мини-свиньи. Комбинация каптоприл-гидрохлоротиазид предотвращает эластические изменения.Тираж 1995 г.; 91:1161.

    47. Ронксли П.Е., Брайен С.Е., Тернер Б.Дж. и др. «Связь потребления алкоголя с отдельными исходами сердечно-сосудистых заболеваний: систематический обзор и метаанализ». БМЖ 2011; 342:d671.

    48. Роуз Г., Гамильтон П.Дж., Колвелл Л., Шипли М.Дж. «Рандомизированное контролируемое исследование рекомендаций по борьбе с курением: 10-летние результаты». J Эпидемиол общественного здоровья 1982; 36:102.

    49. Россоу Дж. Э., Андерсон Г. Л., Прентис Р.Л. и др. «Риски и преимущества комбинации эстрогена и прогестина у здоровых женщин в постменопаузе: основные результаты рандомизированного контролируемого исследования Инициативы по охране здоровья женщин». ЯМА 2002; 288:321.

    50. Розанский А., Блюменталь Дж. А., Каплан Дж. «Влияние психологических факторов на патогенез сердечно-сосудистых заболеваний и последствия для терапии». Тираж 1999 г.; 99:2192.

    51. Рубин Р., Страйер Д.С., Рубин Э. (ред.). (2008). Патология Рубина: клинико-патологические основы медицины, пятое издание.Балтимор: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, стр. 387–408

      .
    52. Сакс Ф.М., Пфеффер М.А., Мойе Л.А., Руло Дж.Л., Резерфорд Дж.Д., Коул Т.Г., Браун Л., Варника Дж.В., Арнольд Дж.М., Вун К.С., Дэвис Б.Р., Браунвальд Э. «Влияние правастатина на коронарные события после инфаркта миокарда инфаркт у пациентов со средним уровнем холестерина. Холестерин и повторяющиеся события. N Engl J Med. 1996;335(14):1001.

    53. Шеперд Дж., Кобб С.М., Форд И., Isles CG, Lorimer AR, MacFarlane PW, McKillop JH, Packard CJ «Профилактика ишемической болезни сердца с помощью правастатина у мужчин с гиперхолестеринемией. Группа изучения коронарной профилактики Западной Шотландии». N Engl J Med. 1995;333(20):1301.

    54. Стефанадис К., Циамис Э., Влахопулос К. и др. «Неблагоприятное влияние курения на эластические свойства аорты человека». Тираж 1997 г.; 95:31.

    55. Tall, AR «Ингибиторы CETP для повышения уровня холестерина ЛПВП.N.Engl.J.Med. 356.13 (2007): 1364-66.

    56. Польза для здоровья от отказа от курения. Доклад главного хирурга. публикация DHHS (CDC) 90-8416; Министерство здравоохранения и социальных служб США, Вашингтон, округ Колумбия, 1990 г.

    57. Теорелл Т., Линд Э., Флодерус Б. «Взаимосвязь тревожных изменений жизни и эмоций с развитием инфаркта миокарда и других серьезных заболеваний». Int J Epidemiol 1975; 4:281.

    58. Вита Дж.А., Кини Дж. Ф. мл. «Эндотелиальная функция: барометр сердечно-сосудистого риска? Тираж» 2002; 106:640.

    Атеросклероз: процесс, индикаторы, факторы риска и новые надежды

    Резюме

    Справочная информация:

    Атеросклероз является основной причиной заболеваемости и смертности во всем мире. В этом исследовании мы стремились рассмотреть механизм атеросклероза и его факторы риска, сосредоточив внимание на новых данных о маркерах атеросклероза и его факторах риска. Кроме того, обсуждалась роль антиоксидантов и лекарственных растений при атеросклерозе и повреждении эндотелия, и представлен список важных лекарственных растений, эффективных в лечении и профилактике гиперлипидемии и атеросклероза.

    Методы:

    Проведен поиск недавно опубликованных работ о патогенезе атеросклероза и фитопрепаратах, эффективных в лечении и профилактике гиперлипидемии и атеросклероза.

    Результаты:

    Воспаление играет решающую роль в патогенезе атеросклероза. Заболевание сопровождается чрезмерным фиброзом интимы, образованием жировых бляшек, пролиферацией гладкомышечных клеток и миграцией группы клеток, таких как моноциты, Т-клетки и тромбоциты, которые образуются в ответ на воспаление.Окисление липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) до Ох-ЛПНП указывает на первую стадию атеросклероза при сердечно-сосудистых заболеваниях. Фактор малонового диальдегида показывает уровень липопероксидации и является признаком повышенного окислительного давления и сердечно-сосудистых заболеваний. При особых патологических состояниях, таких как тяжелая гиперхолестеринемия, повышается концентрация пероксинитрита, усиливаются атеросклероз и поражение сосудов. Показано, что лекарственные растения способны взаимодействовать с этими или другими факторами патогенеза для предотвращения атеросклероза.

    Выводы:

    Факторы патогенеза атеросклероза недавно были выяснены, и открытие этих факторов породило новые надежды на лучшую профилактику и лечение атеросклероза.

    Ключевые слова: Атеросклероз, воспаление, липиды

    ВВЕДЕНИЕ

    Атеросклероз является результатом гиперлипидемии и окисления липидов и всегда был основной причиной смертности в развитых странах. Это заболевание интимы сосудов, в которое может быть вовлечена вся сосудистая система от аорты до коронарных артерий, и характеризуется бляшками интимы.[1,2]

    Термин атеросклероз имеет греческое происхождение и означает утолщение внутреннего слоя артерий и накопление жира. Жировой материал располагается в центре бляшки, покрытой фиброзной оболочкой. Термин атеросклероз состоит из двух частей; атероз (накопление жира, сопровождающееся несколькими макрофагами) и склероз (фиброзный слой, состоящий из гладкомышечных клеток [ГМК], лейкоцитов и соединительной ткани) [3,4]

    В настоящее время атеросклероз является распространенным заболеванием, при котором жировые отложения называются атероматозными. бляшки появляются во внутренних слоях артерий.Формирование этих бляшек начинается с отложения мелких кристаллов холестерина в интиме и нижележащих гладких мышцах. Затем бляшки разрастаются с разрастанием фиброзной ткани и окружающей их гладкой мускулатуры и выпячиваются внутрь артерий и, как следствие, уменьшают кровоток. Продукция соединительной ткани фибробластами и отложение кальция в очаге поражения вызывают склероз или уплотнение артерий. Наконец, неровная поверхность артерий приводит к образованию тромбов и тромбозу, что приводит к внезапной обструкции кровотока.[5]

    Гиперлипидемия и гипергликемия связаны с повышенным окислительным повреждением, которое влияет на антиоксидантный статус и уровень липопротеинов. [6,7,8] Исследования показали, что гиполипидемические лекарственные травы могут снижать уровень липидов в крови, особенно после еды, в дополнение антиоксидантные эффекты. Следовательно, они могут предотвратить атеросклероз и повреждение эндотелия сосудов.[6]

    Есть несколько ценных обзорных статей, посвященных патогенезу атеросклероза.[7,8] В этом исследовании мы стремились рассмотреть механизм атеросклероза и его факторы риска, сосредоточив внимание на новых данных о маркерах атеросклероза и его факторах риска.Кроме того, обсуждалась роль антиоксидантов и лекарственных растений при атеросклерозе и повреждении эндотелия, и представлен список важных лекарственных растений, эффективных в лечении и профилактике гиперлипидемии и атеросклероза.

    МЕТОДЫ

    Поиск недавно опубликованных статей о патогенезе атеросклероза и растительных лекарственных средствах, эффективных для лечения и профилактики гиперлипидемии и атеросклероза, проводился в таких базах данных, как Web of Science, Medline, PubMed, Scopus, Embase, Cinhal и Cochrane с 2000 по 2013.Поисковые ключевые слова включали гиперлипидемию, атеросклероз, патогенез атеросклероза, факторы риска и биомаркеры атеросклероза, лекарственные растения и атеросклероз, а также фитотерапию и атеросклероз.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Процесс атеросклероза

    Образование жировых полос

    Исследования на животных и людях показывают, что жировые полосы являются первым признаком атеросклероза. Начальные поражения обычно обусловлены очаговым повышением липопротеинов интимного слоя артерий.[5]

    Липопротеиновые частицы состоят из белков, фосфолипидов, а также липидов, таких как холестерин и триглицерид. Одним из наиболее важных атерогенных липопротеинов является богатый холестерином липопротеин низкой плотности (ЛПНП). Этот липопротеин может накапливаться в интиме сосудов благодаря его способности проникать в эндотелий или прикрепляться к компонентам внеклеточного матрикса, таким как протеогликан.

    В месте поражения может нарушаться баланс между различными компонентами матрикса.Например, среди трех основных групп протеогликанов относительное увеличение молекул гепаринсульфата по сравнению с кератансульфатом и хондроитинсульфатом может вызывать адгезию липопротеинов, что замедляет процесс выхода из интимы, приводя к их ускоренному накоплению. 9]

    На начальных этапах формирования атеромы бляшки обычно прорастают в противоположном направлении сосуда. Атеросклеротические сосуды склонны к увеличению в диаметре. Когда бляшка покрывает более 40% внутреннего эластического слоя сосуда, артериальное русло считается занятым.В конце жизни бляшки возникает рестриктивная обструкция кровотока. Исследования показывают, что атеросклероз является результатом повреждения интимы с некоторыми клеточными реакциями, которые включают моноциты, ГМК и лимфоциты. Первоначальное мягкое поражение состоит из пенистых клеток и отложений внеклеточного жира, а также небольшого количества тромбоцитов. В ходе процесса ГМК пролиферируют и на последних этапах усиливают кровоизлияние в бляшку [5,6,7,8,9,10] [].

    Шалфей образования жировых полос

    Образование жировых полос имеет четыре этапа

    Захват липопротеинов низкой плотности-холестерина

    Первым этапом атерогенеза является захват липопротеинов в месте поражения.Хотя холестерин ЛПНП не может проходить через твердые эндотелиальные соединения, он может быстро проникать в эндотелиальные клетки посредством эндоцитоза.

    В норме существует равновесие между концентрацией ЛПНП в плазме и внутриклеточной концентрацией ЛПНП стенок артерий. Наряду с увеличением липидов плазмы многие из этих частиц захватываются интимой (из-за увеличения количества внеклеточных протеогликанов, которые имеют высокое сродство к ЛПНП) [5]. Из-за прямой корреляции между концентрацией ЛПНП в сыворотке и количеством липопротеинов, захваченных очагом поражения, его уровень в крови можно рассматривать как показатель атерогенеза.

    Захват липопротеидов низкой плотности приводит к повышению концентрации ЛПНП в интиме и увеличению продолжительности их пребывания в очаге поражения. Оба эти фактора приводят к самопроизвольному окислению и окислению захваченных частиц в клетке.[5]

    Активация эндотелиальных клеток

    Цитокины и окисленные липиды играют важную роль в активации эндотелиальных клеток. На ранних стадиях атеросклероза моноциты и Т-лимфоциты инфильтрируют интиму сосудов.[11]

    Между тем, образующиеся молекулы адгезии и абсорбции важны из-за различных молекулярных типов во время окисления ЛПНП.[12] Дифференцировка моноцитов в макрофаги заставляет их поглощать окисленные липиды, такие как окисленные ЛПНП (Ox-LDL), с образованием пенистых клеток. Этот процесс зависит от экспрессии рецепторов очистки секреции ферментов и различных цитокинов. Ox-LDL играет роль в активации Т-клеток и работает как антиген для Т-клеток; следовательно, секретирование цитокинов для активации макрофагов и изменения эндотелия и ГМК.[11]

    Активация лейкоцитов

    На начальных стадиях атеросклероза мононуклеарные лейкоциты, моноциты и Т-клетки проникают в интактный эндотелий через стенки сосудов. Этот процесс требует экспрессии молекул адгезии лейкоцитов и хемокинов, в которых транскрипция осуществляется фактором NF-αβ. Этот фактор является фактором транскрипции и активируется, когда провоспалительные цитокины связываются со своими рецепторами на поверхности эндотелия.

    Молекулы адгезии лейкоцитов участвуют в начальных стадиях атеросклероза.Эндотелиальные клетки являются важными источниками образования молекул адгезии на лейкоцитах.

    Рецепторы молекул адгезии экспрессируются на специфических лейкоцитах, ГМК или эндотелиальных клетках сосудов. Было показано, что молекулы адгезии играют важную роль в производстве и высвобождении молекул аттрактантов и/или хемокинов. Хемокины представляют собой белки или аттрактантные цитокины с низкой молекулярной массой (8-10 кДа), которые играют ключевую роль в активации и миграции лейкоцитов.[14]

    Кроме того, специфические хемокины вызывают миграцию эндотелия и ГМК.Исследования показали, что на первых стадиях атеросклероза ингибирующий хемокиновый белок моноцитов (MCP-1) значительно экспрессируется макрофагами и в меньшей степени ГМК и эндотелием. Это усиление является результатом повышенного содержания холестерина в пище и заставляет моноциты двигаться к стенкам сосудов и инфильтрировать их в очаг поражения. MCP-1 экспрессируется на всех стадиях атеросклероза.[15]

    В настоящее время было показано, что Ox-LDL регулирует молекулы адгезии.Он также экспрессирует матричную рибонуклеиновую кислоту (мРНК) MCP в эндотелии и ГМК с помощью лизофосфатидилхолина, который является результатом действия фосфолипазы А2 на ЛПНП.

    Образование пенистых клеток

    Мононуклеарные фагоциты дифференцируются в макрофаги после внедрения в интиму. Фагоциты могут участвовать в предотвращении атеросклероза путем фагоцитоза липидов внеклеточного пространства. Некоторые макрофаги, накопившие липиды, могут покидать стенку артерии и выносить липиды из артерии.Если уровень поступления липидов в стенку артерии больше, чем их выхода (фагоцитами или другими путями), это приведет к накоплению липидов и, как следствие, к увеличению склонности к образованию атеромы.

    Макрофаги осуществляют поглощение и накопление Ox-LDL своими рецепторами-мусорщиками, которые будут преобразованы в пенистые клетки.[17] Задокументирована экспрессия этих рецепторов на поверхности макрофагов, эндотелиальных клеток, фибробластов и ГМК [18].

    Экспрессия этих рецепторов-мусорщиков увеличивается во время дифференцировки моноцитов в макрофаги под действием цитокинов и окисленных липидов.Их экспрессии также способствует колониестимулирующий фактор макрофагов.[17]

    Поверхностный лиганд Ox-LDL, вызывающий его абсорбцию рецепторами-мусорщиками макрофагов, представляет собой фосфолипиды в структуре Ox-LDL, которые окисляются во втором месте и образуют альдегиды, способные атаковать лизиновые остатки ApoB.[ 18,19] Накопление этих желтых пенистых клеток на стенках артерий приводит к образованию полос липидов.[20]

    Некоторые пенистые клетки в развивающемся поражении интимы погибают в результате апоптоза.Этот апоптоз создает богатое липидами некротизирующее ядро ​​в центре более развитой атеросклеротической бляшки. Моноциты, кроме продуцирующих пенистые клетки, могут продуцировать цитотоксические вещества, такие как фактор некроза опухоли (ФНО), фактор роста, прекоагулянты (включая тканевые факторы) и свободные радикалы. Эти вещества могут вызывать большее повреждение эндотелия, а также усиливать окисление ЛПНП, что приводит к усилению метаболических изменений.[20]

    Образование атеромы

    Серьезное повреждение сосудистой ткани происходит, когда соседние ГМК и эндотелиальные клетки секретируют небольшие пептиды, такие как цитокины и факторы роста, такие как интерлейкин 1 (ИЛ-1) и ФНО (который вызывает рост клеток).Эти факторы вызывают миграцию ГМК в люминальную сторону стенки сосуда. В этом состоянии миграция гладкомышечных клеток и синтезированный внеклеточный матрикс образуют фиброзную капсулу. Фиброзный колпачок состоит из богатых коллагеном волокнистых тканей, ГМК, макрофагов и Т-лимфоцитов. Все они образуют зрелые атеросклеротические бляшки и выпячиваются в канал и уменьшают кровоток в сосудах.[17]

    В границах развитой бляшки обнаруживаются макрофаги и Т-лимфоциты. Макрофаги секретируют метапротеиназы, которые способствуют лизису внеклеточного матрикса.Т-клетки продуцируют TNF-α, который предотвращает синтез коллагена в ГМК.

    Эти процессы ослабляют образовавшуюся бляшковидную фиброзную покрышку и могут ее разрушить. При разрушении фиброзной оболочки коллаген и липиды подвергаются воздействию кровотока, что способствует накоплению и адгезии тромбоцитов и образованию тромбов, которые могут внезапно блокировать кровоток [17, 18, 19, 20] [].

    Образование атеросклеротических бляшек

    Составные части атеросклеротических бляшек:

    • Сосудистый эпителий: Сосудистый эпителий реагирует с макромолекулами и компонентами крови, увеличивая перенос белка в плазме

    • Артериальные гладкие мышцы метаболизм продуктов крови, включая липиды, и секреция различных цитокинов необходимы для контроля тонуса сосудистой стенки

    • Лимфоциты: они могут участвовать в иммунных реакциях.Ядро бляшки состоит из клеточных очагов, пенистых клеток, кальция, эфиров холестерина и массы жировых веществ. Липидное ядро ​​представляет собой бледно-желтую массу, цвет которой обусловлен каротиноидными пигментами[2][].

      Образование атеросклеротических бляшек

    Факторы риска и индикаторы атеросклероза

    Точные причины и факторы риска атеросклероза неизвестны; однако определенные состояния, черты характера или привычки могут повышать вероятность развития атеросклероза [].Большинство факторов риска, включая высокий уровень холестерина и ЛПНП, низкий уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в крови, гипертонию, табачный дым, сахарный диабет, ожирение, малоподвижный образ жизни, возраст можно контролировать, а атеросклероз можно отсрочить или предотвратить. 8,19]

    Таблица 1

    Факторы риска атеросклероза

    Повышение уровня холестерина

    Холестерин представляет собой гидрофильный липид, являющийся предшественником стероидных гормонов, таких как кортикостероиды, половые гормоны, желчные кислоты и витамин D.Холестерин является основным компонентом клеточной мембраны. Он имеет два синтетических и диетических источника. Половина холестерина в организме обеспечивается синтезом, в основном в печени млекопитающих, в то время как все ткани, содержащие ядросодержащие клетки, способны синтезировать холестерин.[20,21,22]

    Холестерин присутствует в рационе каждого человека. Он может медленно всасываться в лимфатические сосуды кишечника через желудочно-кишечный тракт. Холестерин, присутствующий в желудочно-кишечном тракте, мало растворим в жирах и может образовывать сложные эфиры после реакции с жирными кислотами.На самом деле 70% холестерина плазмы находится в форме сложного эфира холестерина. Холестерин есть только у животных. Яичный желток и животный жир содержат максимальное количество холестерина. Холестерин всасывается в кишечнике и поступает в кровь в виде хиломикронов через слизистую оболочку органов пищеварения. Холестерин синтезируется внутри клетки, а его избыточное количество ингибируется 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА-редуктазой. Этерификация увеличивает синтез холестерина и снижает синтез рецепторов ЛПНП. Все эти шаги регулируют количество внутриклеточного холестерина посредством контроля с обратной связью.[23]

    Экстрагированный холестерин из клеток может поглощаться ЛПВП. Некоторые типы ЛПВП содержат апопротеин Е и связываются с другими клетками вместе с рецепторами ЛПНП. Они переносят холестерин из одной клетки в другую. Хиломикроны слизистой оболочки кишечника попадают в кровоток по лимфатическим сосудам вместе с всасыванием продуктов переваривания жиров. Хиломикроны разлагаются на свободные жирные кислоты и глицерин в капиллярах за счет функции белка липазы и подвергаются этерификации после попадания в жировые клетки.Хиломикроны содержат апопротеин С и остаются в виде остатка хиломикрона, называемого богатым липопротеином, после истощения запасов триглицеридов. Эти остатки будут переноситься в печень, связываться с ее рецепторами и ЛПНП, а затем быстро проникать в клетки. Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) также вырабатываются в печени и переносят триглицериды, которые образуются из липидов и углеводов в печени, во внепеченочные ткани. Впоследствии триглицериды отделяются от ЛОНП с помощью липопротеинлипазы и превращаются в ЛПНП.Связывание ЛПВП со специфическими поверхностными частями, которые функционируют как рецепторы ЛПНП, является еще одним механизмом, вызывающим выход холестерина ЛПВП. Это связывание переносит внутриклеточный холестерин на плазматическую мембрану. Холестерин превращается в ЛПНП после этерификации.[24]

    Семейная гиперхолестеринемия — наследственное заболевание, при котором наследуются дефектные гены образования рецепторов ЛПНП на поверхности клеток. Печень не способна абсорбировать ЛПНП в отсутствие этих рецепторов. Без естественного возврата холестерина в печеночные клетки активируется выработка холестерина печеночными клетками и образуется новый холестерин, а ингибирование по принципу обратной связи высоких уровней холестерина больше не реагирует.Следовательно, перенос печени ЛПОНП в плазму будет сильно увеличен.[25]

    Гиперхолестеринемия увеличивает продукцию супероксидных свободных радикалов в сосудах и снижает синтез и высвобождение эндотелиальных сосудорасширяющих средств. Он также увеличивает дезактивацию оксида азота (NO) после его высвобождения из эндотелиальных клеток. Липопротеины атеромогена включают ЛПОНП, ЛПНП и липопротеины промежуточной плотности.Эфиры холестерина обнаруживаются в клетках атеромы и во внеклеточном матриксе. Они могут индуцировать фибробласты для производства коллагена.

    Уровни холестерина показывают общий холестерин, включая сложный эфир холестерина и неэтерифицированный холестерин. Уровни триглицеридов и холестерина дают некоторую информацию о липопротеинах сыворотки. Повышенный уровень холестерина в плазме показывает, что концентрация хиломикронов или ЛПОНП, а также ЛПНП увеличилась. Повышенная концентрация ЛПОНП в плазме и сниженный уровень холестерина ЛПВП наблюдаются у людей с небольшими, но высокой плотностью частиц ЛПНП.Четыре типа клеток, включая эндотелиальные клетки, ГМК, макрофаги и лимфоциты, способны окислять ЛПНП. Поскольку ненасыщенные жирные кислоты, расположенные на боковых цепях сложного эфира холестерина и фосфолипидов ЛПНП, являются основными субстратами для окисления липидов ЛПНП, их количество указывает на способность к окислению ЛПНП.[26]

    Существует шесть основных категорий и различные подкатегории аполипопротеинов. Аполипопротеины B или ApoB отвечают за формирование ЛПНП, также известного как плохой холестерин.Структура большинства этих белков представляет собой бета-лист, который необратимо связывается с липидными каплями. Хороший холестерин или ЛПВП — это еще одна форма аполипопротеинов, состоящих из альфа-спиралей. В отличие от ЛПНП, ЛПВП обратимо связываются с липидными каплями. Трехмерная структура этих белков изменяется при связывании с липидами.[27]

    Аполипопротеин А-1 (АпоА) представляет собой гидрофильный гликопротеин, напоминающий плазминоген (профермент плазмина, растворяющий волокна фибрина). Он может ингибировать фибринолиз, конкурируя с плазминогеном.[28]

    Аполипопротеин А-1 является основным белком ЛПВП, который составляет около 70-80% массы белка ЛПВП. АпоА-I может синтезироваться как в печени, так и в тонком кишечнике и действует как активатор фермента лецитинхолестерин-ацетилтрансферазы (ЛХАТ), который этерифицирует свободный холестерин плазмы. АпоА-II является вторым апопротеином в частицах ЛПВП, который может синтезироваться как в печени, так и в тонком кишечнике и может играть активирующую роль для фермента ЛХАТ.[29]

    АпоВ является основным переносчиком холестерина в различные отделы организма.Его функция заключается в том, чтобы быть лигандом для рецепторов ЛПНП. Высокие уровни ApoB могут образовывать бляшки, ведущие к атеросклерозу и, наконец, к сердечным заболеваниям, механизм которых до конца не изучен. Было показано, что уровни ApoB в плазме более точно указывают на риск сердечных заболеваний по сравнению с уровнями ЛПНП или общего холестерина в сыворотке, хотя оценка общего холестерина и холестерина ЛПНП в сыворотке по-прежнему является основным тестом для определения риска атеросклероза [27].

    В последнее время возникла проблема, связанная с тем, что повышенная концентрация холестерина ЛПВП приводит к снижению сердечно-сосудистого риска.Однако Onat и др. . показали, что высокие концентрации холестерина ЛПВП обычно не защищают от будущего риска ишемической болезни сердца или диабета. Risk, Onat и Hergenç разработали концепцию дисфункции апоА-1 и частиц ЛПВП в условиях усиленного слабовыраженного воспаления в популяции.[32] Они также в большом систематическом обзоре рандомизированных исследований [33] выявили отсутствие связи между вызванным лечением изменением уровня холестерина ЛПВП и соотношением риска заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при корректировке изменений уровня холестерина ЛПНП. Далее начинают появляться доказательства того, что антиоксидантная и атеропротективная функции ApoA-1 нарушаются в процессе аутоиммунной активации. Такое нарушение может быть связано с избытком циркулирующего липопротеина (а) и его окисленных фосфолипидов и может представлять собой общий знаменатель, лежащий в основе различных хронических заболеваний.[32,33,34]

    Таким образом, пришло время признать, что клиническое значение концентрации холестерина ЛПВП в общей популяции заметно неоднородно, и высокие концентрации не обязательно означают снижение кардиометаболического риска. Представлены доказательства того, что в основе этого риска лежит усиленное системное воспаление или окислительный стресс, связанный с повышенным содержанием в плазме липопротеинов, богатых триглицеридами, и их остатков, а также избыток окисленных липоА-фосфолипидов. Неблагоприятный профиль риска усиливается потерей противовоспалительных, антиоксидантных и атеропротективных свойств ЛПВП и его апопротеина.Общими клиническими проявлениями являются атерогенная дислипидемия и гипертриглицеридемия с повышенным фонотипом ApoB или гипертриглицеридемическим отходом. Эти проявления сопровождаются такими медиаторами/маркерами воспаления, как повышенный уровень АпоВ, С-реактивного белка (СРБ), комплемента С3 и уровня мочевой кислоты. Необходимы многочисленные исследования по этой теме для дальнейшего выяснения влияния дисфункции ApoA-1 для выяснения лежащих в основе генетики и механизмов, а также для определения превентивных мер и оптимального лечения.[32,33,34,35]

    Окисление липидов

    Во время окисления ЛПНП превращается в Ох-ЛПНП. Ox-LDL активирует Т-клетки и макрофаги, стимулирует экспрессию молекул адгезии, привлекает макрофаги к саркоплазматическому ретикулуму и производит пенистые клетки. Окисление ЛПНП и содержащего его холестерина играет важную роль в формировании атеросклеротических бляшек. Исходной точкой этого процесса является повреждение, вызванное соединением ненасыщенных липидов плазмы или артериальной мембраны с кислородом или побочными продуктами их окисления.Макрофаги имеют рецепторы для ЛПНП, однако проксированные ЛПНП могут быть идентифицированы другим рецептором, называемым ацетил-ЛПНП или собирающим ЛПНП. Эти рецепторы притягивают их сильнее, чем холестерин накапливается в макрофагах с образованием пенистых клеток. Реакции, которые вызывают изменение ЛПНП, связаны с изменениями аминокислот в белковой части ЛПНП.[3]

    Липопротеины низкой плотности состоят из ядра сложного эфира холестерина, окруженного липофильными антиоксидантами и фосфолипидами. Липофильные антиоксиданты изначально предохраняют частицы ЛПНП от деформации, однако после снижения содержания антиоксидантов ненасыщенные жирные кислоты будут окисляться.На этом этапе окисления, связанном с небольшим количеством продуктов окисления липидов и неизмененным белком ApoB-100, частица ЛПНП претерпевает небольшие изменения.

    Если эти этапы продолжаются и продукты окисления липидов накапливаются в основном в частицах ЛПНП, эти материалы начинают реагировать с аминокислотами белка АроВ-100 и изменяют их путем образования ковалентной связи, что приводит к увеличению отрицательного заряда ЛПНП и деградации их белковой части. Окислительные изменения в ApoB-100 способствуют потере связывания лиганда с рецептором, что свидетельствует о неспособности Ox-LDL прикрепляться к рецептору LDL.В результате создаются новые сайты связывания с собирающим рецептором. Окисление ЛПНП представляет собой процесс со свободными радикалами, в котором ненасыщенные липиды превращаются в пероксиды липидов путем перекисного окисления липидов, а затем превращаются в альдегидные продукты, такие как малоновый диальдегид (МДА), гексанон и другие соединения. Образовавшиеся альдегиды связываются с аминогруппами АроВ-100.

    Малоновый диальдегид-ЛПНП притягивается к макрофагам, происходящим из моноцитов, и образует пенистые клетки. Это одно из соединений, которое будет образовываться при перекисном окислении липидов.Ox-LDL влияет на высвобождение NO и гладкую мускулатуру сосудов. Одним из побочных эффектов образования Ox-LDL является сокращение сосудов.[3]

    Между тем, перекиси липидов ускоряют образование бляшек, ингибируя синтез простациклина как сильного ингибитора агрегации тромбоцитов. Окисление также превращает фосфатидилхолин в лизофосфатидилхолин и производит стеролы из эфиров холестерина в липидном ядре ЛПНП.

    Таким образом, окислительные изменения ЛПНП изменяют липидный и белковый компоненты ЛПНП.Ox-LDL оказывает множество эффектов, таких как хемотаксис моноцитов, ингибирование движения макрофагов, образование жировых клеток, усиление экспрессии молекул эндотелиальной адгезии, стимуляция фактора роста, экспрессия хемокинов, пролиферация моноцитов, образование жировых полос и утолщение интимы, что эффективно при начальный прогресс атеросклероза.[36]

    Малоновый диальдегид является конечным продуктом перекисного окисления липидов (особенно ЛПНП). Это соединение является активным альдегидом, а также активным типом электрофилов, которые могут вызывать токсический стресс в клетках и конечные продукты усиленного гликирования.Продукт этого альдегида является биомаркером для измерения стрессового окислительного уровня. При окислении ЛПНП большая часть МДА состоит из линолевой, арахидоновой и докозагексаеновой кислот. При физиологическом рН свободная МДА относится к анионному типу и способна реагировать с NH 2 группами аминокислот и белков.[37]

    Гипертония

    Гипертония является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Эти осложнения, как правило, вызваны высоким диастолическим артериальным давлением. Гипертензия повреждает эндотелий, увеличивая гемодинамическое давление на эндотелий, и может повышать проницаемость стенок артерий для липопротеинов.Повышенная концентрация ангиотензина II стимулирует рост ГМК, усиливает воспаление и, наконец, ускоряет окисление ЛПНП у таких пациентов. [38,39]

    Артериальная гипертензия коррелирует с повышенным риском инфаркта миокарда. Хотя осложнения гипертонии ранее приписывались диастолическому артериальному давлению, существует много свидетельств того, что систолическое артериальное давление также играет роль. Механизм, с помощью которого гипертензия может ускорить развитие атеросклероза, до сих пор неизвестен; однако у животных, которых кормят с высоким содержанием жира, при гипертонии жировые вещества накапливаются внутри стенок артерий.[38,40,41,42,43]

    Дефект продукции или функции оксида азота

    Оксид азота образуется в результате превращения L-аргинина в L-цитрулин под действием ферментативной активности НАДН, связанной с синтазой оксида азота (NOS) . Для этого процесса в качестве кофакторов необходимы флавинмононуклеотид, флавинадениндинуклеотид, Ca +2 /кальмодолин и тетрагидробиоптерин (BH 4 ). NO продуцируется в сосудах эндотелиальной синтазой изоформы оксида азота (eNOS) после стресса и стимуляции агонистами, такими как брадикинин и ацетилхолин.NO имеет разные функции, но наиболее важной из них является его «вазодилатирующая функция, обусловленная эндотелием, для гомеостаза». Было продемонстрировано, что при особых патологических состояниях, таких как тяжелая гиперхолестеринемия, нарушенная работа eNOS и пероксинитрит, вырабатываются вместо NO. [45,46]

    Дисфункция eNOS вызывает сосудистые дисфункции, такие как атеросклероз.Все эффективные факторы риска атеросклероза, такие как гиперлипидемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия и курение сигарет, связаны с повреждением эндотелия. Хотя эффективные механизмы воздействия на эндотелий являются многофакторными, наиболее важным из них является дисфункция пути eNOS/NO, которая включает снижение активности и экспрессии eNOS, снижение чувствительности к NO и усиление разрушения NO в результате реакции на супероксид [45]. ,46]

    Из-за экспрессии eNOS в стенках сосудов уровень eNOS снижается при прогрессирующем атеросклерозе, что, вероятно, связано со сниженной трансляцией или повышенной нестабильностью мРНК eNOS.[47,48] Ферментативная активность eNOS может ингибироваться различными механизмами, связанными с атеросклерозом и гиперлипидемией. Проатерогенные липиды, такие как Ox-LDL и лизофосфатидилхолин, предотвращают передачу сигнала от активированного рецептора к eNOS. в поврежденном эндотелии. Антиоксиданты могут лечить поврежденный эндотелий в моделях атеросклероза человека и животных.[50] Витамин С особенно эффективен в регенерации эндотелия, поврежденного большинством факторов риска атеросклероза.[51]

    Имеются данные, свидетельствующие о том, что eNOS является антиатерогенным фактором.[52] Адгезия эндотелия и лейкоцитов, миграция ГМК сосудов и агрегация тромбоцитов, которые являются важными стадиями атерогенеза, могут быть ингибированы NO, а ингибирование eNOS приводит к развитию атеросклероза. Кроме того, постоянное потребление L-аргинина (субстрата eNOS) может предотвратить атеросклероз у животных.[53]

    Оксид азота вырабатывается в эндотелии и быстро просачивается, достигая молекулярных мишеней в сосудистых стенках и сосудистых каналах. Он может реагировать с факторами транскрипции, такими как активатор белка (I) и ядерный фактор KB. NO активирует гуанилатциклазу в ГМК сосудов и приводит к увеличению количества циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), активации цГМФ-опосредованной протеинкиназы G и вазодилатации [55]. NO обладает антиатерогенным действием в дополнение к способности регулировать тонус сосудов.[46] NO оказывает антиагрегантное действие и ингибирует адгезию и миграцию тромбоцитов. Он также ингибирует экспрессию индуцирующего тромбин фактора активации тромбоцитов.[56]

    Оксид азота также обладает антипролиферативным действием и потенциально может ингибировать пролиферацию, миграцию и синтез внеклеточного матрикса. Он также обладает противовоспалительным действием.[57]

    Оксид азота предотвращает транслокацию фактора KB, блокирует стимулированную цитокинами экспрессию эндотелиальных молекул адгезии и снижает активность нейтрофилов и моноцитов[58] [].

    Роль эндотелиальной синтазы оксида азота в атеросклерозе

    Воспаление

    Многочисленные маркеры, такие как цитокины (ФНО-α, ИЛ-6 и-18), СРБ, молекулы адгезии (Молекула межклеточной адгезии-1) увеличиваются в плазме после хроническое воспаление.[59] Матриксная металлопротеиназа (ММП-9 или желатиназа В) секретируется макрофагами и другими воспалительными клетками и идентифицируется при различных патологических процессах, таких как метастазирование опухоли, общее воспаление, респираторные заболевания, сосудистые аневризмы, повреждение миокарда или его ремоделирование.Он также повышен у пациентов с нестабильной стенокардией [60]. Независимо от IL-18 существует сильная связь между исходным уровнем MMP-9 и будущим риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [61, 62, 63]. Присутствие IL-18 и MMP-9 указывает на пациентов с очень высоким риском.

    Провоспалительные цитокины, полученные из моноцитов, макрофагов и/или жировой ткани, запускают СРБ в печени. СРБ, маркер острой фазы воспаления, предсказывает раннюю и позднюю смертность у пациентов с острым коронарным синдромом.СРБ сам по себе способствует воспалению [62, 63, 64] и атерогенезу за счет воздействия на моноциты и эндотелиальные клетки и повышает активность и концентрацию ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) [61, 62, 63, 64]. маркер сердечно-сосудистых заболеваний; однако вопрос о том, следует ли его использовать при рутинном скрининге, все еще является предметом споров. [61, 62, 63, 64]

    Имеются некоторые данные, свидетельствующие о том, что воспалительные маркеры также связаны с заболеванием коронарных артерий. Например, СРБ дает больше прогностической информации, чем другие задокументированные факторы риска (например, холестерин).Повышение уровня острофазовых реагентов, таких как фибриноген и СРБ, может отражать внесосудистое воспаление, которое может усилить атеросклероз и его осложнения. Тем не менее, оба фактора эффективны в повышении маркеров воспаления у пациентов, склонных к ишемической болезни сердца.[3]

    С-реактивный белок относится к семейству пентраксинов. Это реагент острой фазы, который высвобождается после инфекции, острой травмы или других воспалительных стимуляций. макрофагами [65,66,67] и адипоцитами.[67]

    С-реактивный белок может связываться с микроорганизмом «фосфохолин». В этом процессе система комплемента может связываться с поврежденными чужеродными клетками и усиливать фагоцитоз макрофагов, которые экспрессируют рецептор СРБ. [68] гипертония,[69] и сердечно-сосудистые заболевания.[70] Клетки, играющие роль в формировании атеросклеротических бляшек (моноциты, ГМК и Т), стимулируют продукцию ИЛ-6, факторов комплемента (С19-С3-С5-С9), цитокинов, СРБ и NO.[70,71,72]

    С-реактивный белок представляет собой белок плазмы, который очень похож как у позвоночных, так и у беспозвоночных.[73] Большая его часть вырабатывается в печени и регулируется интерлейкином-6.[45] Небольшое количество СРБ также вырабатывается локально на лимфоцитах крови.[74] Воспалительные механизмы играют ключевую роль на всех стадиях атеросклероза. СРБ может играть роль на любом из этих этапов посредством эффективных прямых процессов, таких как активация системы комплемента, абсорбция, активность и клеточная модуляция, накопление липидов и тромбоз.[45] СРБ напрямую влияет на эндотелиальные клетки артерий, снижая экспрессию ингибирующих факторов комплемента на эндотелиальных клетках.[75]

    Тромбоз также эффективен для развития атеросклеротического повреждения и ускорения сердечно-сосудистых событий. К непосредственным действиям СРБ для проведения протромботической стадии относятся: усиление прекоагулянтной активности[76] или уменьшение фибринолиза[77].

    С-реактивный белок индуцирует связывание тромбоцитов с эндотелиальными клетками[78] и стимулирует абсорбцию моноцитов и лимфоцитов стенками эндотелия.СРБ опосредует пролиферацию и активность сосудистых ГМК, что приводит к накоплению этих клеток в интиме сосудов, что является ключевым фактором прогрессирующего повреждения сосудистой стенки.

    С-реактивный белок является фактором, связанным с отложением липопротеинов и активностью системы комплемента в атеросклеротических бляшках. Он усиливает активность системы комплемента, что, особенно на первых стадиях атеросклероза, может привести к развитию и прогрессированию атеросклеротического повреждения.[79]

    Иммунный и инфекционно-опосредованный атеросклероз

    Медиаторы приобретенного и врожденного иммунитета участвуют в развитии атеросклероза, что можно ожидать при хроническом воспалительном процессе.[80] В хроническом состоянии атеромы содержат активированные макрофаги, Т-лимфоциты и тучные клетки, которые также присутствуют в воспалительных инфильтратах. Врожденные иммунные реакции против вирусов и бактерий были включены в список патогенных факторов атеросклероза.[81]

    Острая респираторная инфекция может быть фактором риска инфаркта миокарда. Рост острых коронарных заболеваний во время зимних инфекций и эпидемий гриппа связан с сезонными колебаниями фактора VIIa и фибриногена, вероятно, вызванными активацией острофазового ответа.[82] В этих обстоятельствах иммунный ответ может поддерживать воспалительный процесс и может быть связан с повышенным переносом макрофагов в стенку артерии, вызывая увеличение частоты атеросклероза.[83]

    Гуморальный иммунный ответ может быть фактором риска ишемической болезни сердца, вызывая воспаление, связывающее иммунитет с ишемической болезнью.

    Иммунная реакция и инфекция вызывают эндотелиальную дисфункцию, повреждение клеток и провоспалительную среду.[84] Эндотоксины, секретируемые бактериями, считаются мощными активаторами различных воспалительных реакций, стимулирующими циркулирующие моноциты и вызывающими выработку ряда цитокинов.[85]

    Экспрессия гена IL-18 стимулируется липополисахаридами и провоспалительными цитокинами. Инфекция также является триггером IL-18.

    Существует взаимосвязь между патофизиологией ишемической болезни сердца и инфекцией, а также тяжестью атеросклероза.[86] Chlamydia pneumoniae , Helicobacter pylori и цитомегаловирус связаны с атеросклеротическими поражениями.

    Кроме того, вирусные и бактериальные белки могут индуцировать выработку антифосфолипидных антител у людей, что может быть дополнительным фактором, атакующим эндотелий.[87] C. pneumoniae должна быть более вовлечена в ишемическую болезнь посредством различных механизмов. C. pneumoniae может реплицироваться и поддерживаться в макрофагах человека и эндотелиальных клетках. Он может участвовать в остром коронарном процессе путем прямого воздействия на атерому и инициировать воспалительный процесс, активируясь впоследствии при воспалении и остро усугубляя ответную реакцию.

    C. pneumoniae может колонизировать атерому при воспалении бляшки, способствуя разрушению бляшки. Спорная роль C. pneumoniae в коронарных событиях была также отмечена эффектом лечения антибиотиками. C. pneumoniae чувствителен к макролидам (кларитромицину, рокситромицину и азитромицину), [88], но их антиинфекционная активность была предложена как альтернативный макролидам механизм [89]. Они могут подавлять активность макрофагов, что означает, что они могут оказывать противовоспалительное действие, различное для каждого препарата.Спорные результаты могут быть связаны с этими различными противовоспалительными эффектами.

    Гемостатические факторы

    В настоящее время фибриноген и фактор VII (гомеостатические факторы) известны как смешанные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.

    Существует связь между уровнем фибриногена в плазме или PAI-1 как ингибитора фибринолиза и риском заболеваний коронарных артерий. Фибриноген представляет собой циркулирующий гликопротеин, проявляющий активность на стадиях коагуляции в ответ на повреждение тканей и сосудов.[90]

    Помимо тромботической роли, фибриноген вызывает клеточную пролиферацию, [91] сокращение поврежденных клеточных стенок, стимуляцию агрегации тромбоцитов [92] и регуляцию клеточной адгезии. [93] Фибриноген является реагентом острой фазы, сходным с СРБ, и его синтез может увеличиваться в ответ на воспаление или инфекцию.[94] Эпидемиологическая информация подтверждает корреляцию между уровнями фибриногена и сердечно-сосудистыми заболеваниями, инфарктом и ишемией. Фибриноген участвует в воспалении и тромбозе.Фибриноген, вероятно, менее подвержен влиянию воспалительной стимуляции по сравнению с СРБ и, следовательно, является специфическим маркером. Повышение фибриногена у больных атеросклерозом может быть вторичным явлением, хотя оно и участвует в образовании поражений и тромбозов.[95]

    Фактор VII также является коагуляционным белком, который играет важную роль в тромбообразовании. Несколько исследований демонстрируют корреляцию между фактором VII и воспалительными факторами, такими как ИЛ-6 и СРБ, у пациентов с гиперхолестеринемией, что показывает их патофизиологическую корреляцию.Имеются также некоторые сообщения, показывающие корреляцию между составляющими системы свертывания крови (фибриноген и фактор VII) или фибринолитическими факторами (активатор тканевого плазминогена, PAI) и атеросклерозом [96] [].

    Стадии фибринолиза, антикоагуляции и ингибирования тромбоцитов

    Кроме того, было показано, что некоторые растения с антиоксидантной активностью снижают уровни фибриногена и фактора VII даже больше, чем статины. не кажется сильным предиктором атеросклероза, Cavalca et al .[100] в своем исследовании сообщили, что уровень гомоцистеина в плазме может быть индикатором сердечно-сосудистых заболеваний. Нарушение метаболизма гомоцистеина может привести к окислительному стрессу, [101] который может играть роль в сосудистых нарушениях, опосредованных гипергомоцистеинемией. развитие коронарного атеросклероза.[104]

    Антиоксиданты и атеросклероз: новая надежда на лечение травами

    Следовые количества антиоксидантов способны защищать клеточные мембраны и другие части тела от оксидантов.[105,106] Установление равновесия между пер- и антиоксидантами помогает клеткам восстановить свою нормальную физиологическую функцию.[107]

    Антиоксиданты способны предотвращать такие заболевания, как болезнь Альцгеймера[108], судороги, рак[109,110], старение[105] и атеросклероз[111,112], уменьшая воздействие свободных радикалов. Производство активных форм кислорода (АФК) в клетках является естественным процессом. Это производство может быть усилено при различных патофизиологических состояниях, таких как воспаление, иммунологические заболевания, метаболизм наркотиков и алкоголя, ультрафиолетовое излучение или лучевая терапия, а также дефицит витаминов-антиоксидантов.Неконтролируемое высвобождение АФК обычно повреждает клеточные макромолекулы, такие как дезоксирибонуклеиновая кислота, белок и липид.[113]

    Антиоксиданты могут функционировать через эти механизмы:

      • Увеличение реактивной концентрации кислорода

      • 12

      • Ингибирование окисления липидных цепей путем поглощения свободных радикалов

      • Ингибирование свободных радикалов производства металлов ионов хелатирующих агентов Пероксид

      4 , Разрыв цепи реакции для ингибирования поглощения водорода активированным радикалом.[114]

      На перекисное окисление in vitro влияет активность ферментов, таких как супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза. Ионы, такие как Mn +2 , Cu +2 , Zn +2 , Se +2 и Fe +2 действуют как кофакторы антиоксидантных ферментов. Поскольку перекисное окисление липидов считается ключевым явлением при атеросклерозе, антиоксидантная защита часто связана с предотвращением перекисного окисления липидов. Поэтому снижение окислительных изменений липопротеинов в организме природными и синтетическими антиоксидантами является эффективным способом профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.Быстрый прогресс в понимании молекулярных механизмов атеросклероза привел к открытию и предложению механизмов отсрочки прогрессирования ишемической болезни сердца.[115]

      Антиоксиданты, такие как витамин Е, селен, бета-каротин и химические соединения, такие как бутилгидрокситолуол и бутилгидроксианизол, могут предотвратить окисление клеточной мембраны. [116,117] Однако их широкое применение ограничено из-за их токсического действия. Таким образом, исследования некоторых природных соединений с антиоксидантными свойствами без токсических эффектов для ингибирования перекисного окисления липидов и, следовательно, для предотвращения связанных с ними заболеваний кажутся необходимыми.

      Растительные соединения, такие как эфирные масла некоторых растений и экстракты флавоноидов, в основном обладают антиоксидантными свойствами.[118,119] Они также обладают меньшей токсичностью и побочными эффектами по сравнению с неконтролируемыми количествами химических соединений.

      Несколько исследований показали, что прием смеси определенных антиоксидантов в качестве пищевых добавок снижает выработку МДА и карбонила белка, снижает гемолиз эритроцитов и увеличивает общее количество антиоксидантов.[121,122] Эффект таких пищевых добавок в качестве модулятора в Синтез сложноэфирных белков был одобрен.

      Лекарственные травы, как источник различных антиоксидантов, могут быть очень эффективными в модулировании сердечно-сосудистых или почечных повреждений, вызванных окислительным стрессом. .

      Флавоноиды представляют собой группу фенольных соединений с низкой молекулярной массой. Их основная структура аналогична и содержится во фруктах и ​​овощах. Количество и тип флавоноидов в разных растениях зависят от вида, роста и зрелости растений.Известно более 8000 фенольных структур, которые состоят из различных молекул, таких как фенольные кислоты, до полностью полимеризованных соединений, таких как дубильные вещества. Они подразделяются на основные группы флавоноидов, включающие антоцианы, флавонолы, флавоны, неофлавоны, изофлавоны и дигидрофлавоны.[125]

      Флавоноиды относятся к числу мощных антиоксидантов, поглотителей свободных радикалов, выделителей металлов, сборщиков соединений семейства АФК и ингибиторов перекисного окисления липидов. Исследования показывают, что флавоноиды ингибируют окисление ЛПНП в среде для культивирования макрофагов, а также снижают абсорбцию Ox-ЛПНП рецепторами макрофагов.[126,127]

      Учитывая терапевтический эффект флавоноидов при сердечно-сосудистых заболеваниях, использование растений с таким эффектом кажется необходимым. Различные исследования с многообещающими результатами были проведены на растениях с такими свойствами. перечислены в .

      Таблица 2

      Важные лекарственные растения с антиоксидантной и гиполипидемической активностью Anethumgraveolens, Rheum ribes, Lepidium sativum, Boswellia carterii, J. regia, Trigonella foenum-graecum, Allium sativum, Trifolium pretense, Artemisia sp., Pistaciam atlantica, Pisacia mutca, Nigella sative, Berberis vulgaris, Berberis thunbergii, Phoenix dactylifeva, Sesamum индикум, Olea europaea, Croucus stivus.Arachis hypogaea, Citrus limon, Linum usitatissimum, Aloe littoralis, Aloe vera, Ziziphus jujube, Zingiber officinale, Onopordon acanthium, Celosia cristata, Mukul comiphora.

      Атеросклероз: стадии и прогноз | Study.com

      Что это?

      Атеросклероз — это распространенное заболевание, которое возникает, когда внутри артерий образуются бляшки. Подобно вашим зубам, ваши артерии образуют много слоев зубного налета, который бывает трудно удалить. Большая разница в том, что налет на ваших зубах является лишь незначительной неприятностью по сравнению с тем видом налета, который может накапливаться внутри ваших артерий.Накопление бляшек сужает артерии и ограничивает приток крови к различным частям тела.

      Накопление внутри сосуда

      Бляшка в артериях состоит из жира, холестерина, кальция и других веществ, содержащихся в крови. В конце концов, эта бляшка затвердевает в артериях и ограничивает приток богатой кислородом крови к органам и другим частям тела. Это начало атеросклероза.По мере того как это заболевание ухудшается, оно может вызвать серьезные проблемы, включая сердечный приступ, инсульт или даже смерть.

      Три стадии атеросклероза

      Жировая полоска: Эту первую стадию атеросклероза иногда можно обнаружить у детей в возрасте 10 лет. На этой стадии вдоль крупных артерий, таких как аорта и сонная артерия, появляется желтая полоса. Эта полоса состоит из гладкомышечных клеток, холестерина и макрофагов (разновидность лейкоцитов).Фаза жировых полос сама по себе не вызывает каких-либо заметных симптомов, но может перейти в более опасную фазу атеросклероза, называемую фиброзной бляшкой.

      Фиброзная бляшка: Во внутреннем слое сосуда развивается фиброзная бляшка. Эта бляшка состоит из гладкомышечных клеток, макрофагов и лимфоцитов (более агрессивный тип лейкоцитов). Внутри этих клеток есть холестерин. По мере роста фиброзной бляшки она начинает выпячиваться в сосуд, по которому течет кровь.

      Осложненное поражение: Конечная стадия атеросклероза определяется, когда происходит ряд опасных событий. Когда фиброзная бляшка распадается, она обнажает холестерин и соединительную ткань под ней. Это событие признается организмом как травма, и на место происшествия отправляется бригада свертывающих клеток. Это становится особенно опасным, потому что теперь поток крови ограничивается первоначальной закупоркой, а также образовавшимся сгустком. Разорвавшуюся бляшку в сочетании с тромбом называют осложненным поражением.

      Вызов поддержки

      Теперь, когда мы обсудили, насколько прогрессирующим и опасным может быть это заболевание, давайте рассмотрим некоторые способы более эффективного лечения атеросклероза. Это заболевание может быть особенно опасным, поскольку может вызвать отмирание тканей. Недостаток кислорода называется ишемией и приведет к гибели ткани, если ее быстро не устранить. Ишемия пальца или мочки уха не опасна для жизни. Однако отмирание тканей сердца или головного мозга может стать чрезвычайно опасным.

      Врач прописал…

      Основным методом лечения атеросклероза является изменение образа жизни. Сочетание диеты и физических упражнений может значительно уменьшить осложнения, связанные с этим заболеванием. Продукты с высоким содержанием холестерина, в свою очередь, вызывают накопление холестерина в артериях. Этих продуктов следует избегать или значительно сократить их потребление.

      Обычная еда с высоким содержанием холестерина

      Курение может раздражать стенки сосудов.Это раздражение увеличивает вероятность образования тромбов. Сгустки крови способствуют опасности атеросклероза. Курильщики могут значительно снизить риск закупорки артерий, бросив курить.

      Вам также могут понадобиться лекарства и медицинские процедуры. Эти методы лечения, наряду с постоянным медицинским обслуживанием, могут помочь вам вести более здоровый образ жизни. Несмотря на знания и прогресс в медицине, атеросклероз остается распространенной проблемой здравоохранения.

      Краткий обзор урока

      Атеросклероз имеет три стадии, тяжесть и опасность которых возрастают по мере их развития.Если не лечить, атеросклероз может привести к гибели тканей. Внесение изменений в образ жизни, таких как диета, физические упражнения, отказ от курения и соблюдение режима приема лекарств, может значительно уменьшить осложнения этого заболевания. Существуют способы лечения этого заболевания для улучшения качества жизни; человек, у которого диагностирован атеросклероз, должен внести необходимые изменения, чтобы жить максимально здоровой жизнью.

      Содержимое Сайта Study.com, такое как текст, графика, изображения и другие материалы, содержащиеся в Исследовании.com («Контент») предназначены только для информационных целей. Контент не предназначен для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг по любым вопросам, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья. Никогда не пренебрегайте профессиональным медицинским советом и не откладывайте его поиск из-за чего-то, что вы прочитали на сайте Study.com.

      Если вы считаете, что вам может потребоваться неотложная медицинская помощь, немедленно позвоните своему врачу или 911.Study.com не рекомендует и не поддерживает какие-либо конкретные тесты, врачей, продукты, процедуры, мнения или другую информацию, которая может быть упомянута на Сайте. Вы полагаетесь на любую информацию, предоставленную Study.com, сотрудниками Study.com, другими лицами, появляющимися на Сайте по приглашению Study.com, или другими посетителями Сайта, исключительно на свой страх и риск.

      Моделирование ранней стадии атеросклероза в первичной микрофизиологической системе сосудов человека

    • Moore, K. J.& Табас И. Макрофаги в патогенезе атеросклероза. Cell 145 , 341–355 (2011).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Яхаги, К. и др. Патофизиология нативного коронарного, венозного и внутристентового атеросклероза. Нац. Преподобный Кардиол. 13 , 79–98 (2016).

      КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

    • Джимброне, М.A. Jr & Garcia-Cardena, G. Дисфункция эндотелиальных клеток и патобиология атеросклероза. Обр. Рез. 118 , 620–636 (2016).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Parks, B.W. & Lusis, A.J. Накопление макрофагов при атеросклерозе. Н. англ. J. Med 369 , 2352–2353 (2013).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Роббинс, К.С. и др. Локальная пролиферация преобладает над накоплением макрофагов при атеросклерозе. Нац. Мед. 19 , 1166–1172 (2013).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Чистяков Д. А., Мельниченко А. А., Мясоедова В. А., Гречко А. В., Орехов А. Н. Механизмы образования пенистых клеток при атеросклерозе. Дж. Мол. Мед. (Берл.) 95 , 1153–1165 (2017).

      КАС Статья Google ученый

    • Back, M. & Hansson, G.K. Противовоспалительная терапия атеросклероза. Нац. Преподобный Кардиол. 12 , 199–211 (2015).

      ПабМед Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

    • Skeoch, S. & Bruce, I. N. Атеросклероз при ревматоидном артрите: все дело в воспалении? Нац.Преподобный Ревматол. 11 , 390–400 (2015).

      КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

    • Карбон Ф. и др. Атеросклероз при ревматоидном артрите: сторонники и противники. клин. Преподобный Аллергия Иммунол. 58 , 1–14 (2020).

    • Лаупер, К. и Габай, К. Риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом. Семин. Иммунопатол. 39 , 447–459 (2017).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Elshabrawy, H. A. et al. Патогенетическая роль ангиогенеза при ревматоидном артрите. Ангиогенез 18 , 433–448 (2015).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Ridker, P. M. et al. Противовоспалительная терапия канакинумабом при атеросклеротическом заболевании. Н. англ. J. Med 377 , 1119–1131 (2017).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Тардиф, Ж.-К. и другие. Эффективность и безопасность низких доз колхицина после инфаркта миокарда. Н. англ. Дж. Мед. 381 , 2497–2505 (2019).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Ridker, P. M. et al.Низкие дозы метотрексата для профилактики атеросклеротических явлений. Н. англ. Дж. Мед. 380 , 752–762 (2019).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Гетц, Г. С. и Рирдон, К. А. Модели атеросклероза на животных. Артериосклеротический тромб. Васк. биол. 32 , 1104–1115 (2012).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Гетц, Г.С. и Рирдон, Калифорния. Дают ли мыши Apoe -/- и Ldlr -/- одинаковое представление об атерогенезе? Артериосклеротический тромб. Васк. биол. 36 , 1734–1741 (2016).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Гетц, Г. С., Вандерлаан, П. А. и Рирдон, К. А. Иммунная система и мышиный атеросклероз. Курс. Drug Targets 8 , 1297–1306 (2007 г.).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Гетц, Г. С. и Рирдон, К. А. Диета и мышиный атеросклероз. Артериосклеротический тромб. Васк. биол. 26 , 242–249 (2006).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Траски, Г. А. Микрофизиологические системы и органоиды человека как модели in vitro для токсикологических исследований. Front Public Health 6 , 185 (2018 г.).

      ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Ротбауэр, М., Россер, Дж. М., Зират, Х. и Эртл, П. Завтра сегодня: орган-на-чипе приближается к клинически значимым фармацевтическим и медицинским моделям in vitro. Курс. мнение Биотехнолог. 55 , 81–86 (2019).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Хробак К.М., Поттер, Д. Р. и Тьен, Дж. Формирование перфузируемых функциональных микрососудистых трубочек in vitro. Микроваск. Рез 71 , 185–196 (2006).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Wang, X. et al. Инженерные анастомозы между живыми капиллярными сетями и выстланными эндотелиальными клетками микрожидкостными каналами. Lab Chip 16 , 282–290 (2016).

      ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

    • Ван Х., Сан, К. и Пей, Дж. Трехмерные инженерные микрососудистые сети на основе микрофлюидов и их применение в моделях васкуляризированных микроопухолей. Микромашины (Базель) 9 , 493 (2018).

    • Zheng, Y. et al. Микрососуды in vitro для изучения ангиогенеза и тромбоза. Проц. Натл акад. науч. США 109 , 9342–9347 (2012 г.).

      ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед Статья Google ученый

    • Полачек, В.Дж. и др. Неканонический комплекс Notch регулирует слипчивые соединения и функцию сосудистого барьера. Природа 552 , 258–262 (2017).

      ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Менон, Н.В., Тай, Х.М., Ви, С.Н., Ли, К.Х.Х. и Хоу, Х.В. Микроинженерные перфузионные трехмерные сосуды для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Лабораторный чип 17 , 2960–2968 (2017 г.).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Zheng, W. et al. Модель исследования атеросклероза на ранней стадии, основанная на микрофлюидике. Малый 12 , 2022–2034 (2016).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Пандиан Н.К., Маннино Р.Г., Лам В.А. и Джейн А. Тромбоз на чипе: перспективное влияние микрофизиологических моделей сосудистого тромбоза. Курс. мнение Биомед. англ. 5 , 29–34 (2018).

      Артикул Google ученый

    • Атчисон, Л. и др. Эндотелиальные клетки, полученные из иПСК, влияют на функцию сосудов в тканевой инженерии модели кровеносных сосудов синдрома Хатчинсона-Гилфорда Прогерия. Stem Cell Rep. 14 , 325–337 (2020).

      КАС Статья Google ученый

    • Атчисон, Л., Zhang, H., Cao, K. & Truskey, G.A. Тканеинженерная модель кровеносных сосудов синдрома Хатчинсона-Гилфорда прогерия с использованием клеток гладкой мускулатуры человека, полученных из iPSC. Науч. Респ. 7 , 8168 (2017).

      ОБЪЯВЛЕНИЕ пабмед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

    • Fernandez, C.E. et al. Система микрофизиологии сосудов человека для скрининга лекарств in vitro. Науч. Респ. 6 , 21579 (2016).

      ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Spieker, L.E., Noll, G., Ruschitzka, F.T., Maier, W. & Luscher, T.F. Работа под давлением: сосудистый эндотелий при артериальной гипертензии. Дж. Гум. гипертензии. 14 , 617–630 (2000).

      КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

    • Скичитано, П.и другие. Роль эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в цереброваскулярных заболеваниях. Free Radic Res . 53 , 579–595 (2019).

    • Виктор В.М. и др. Окислительный стресс, эндотелиальная дисфункция и атеросклероз. Курс. фарм. Дес. 15 , 2988–3002 (2009 г.).

      КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

    • Рубаний Г.М. Роль эндотелия в сердечно-сосудистом гомеостазе и заболеваниях. J. Cardiovasc Pharm. 22 , С1–С14 (1993).

      КАС Статья Google ученый

    • Судано, И. и др. Защита эндотелиальной функции: мишени для пищевых и фармакологических вмешательств. J. Cardiovasc Pharm. 47 , С136–С150 (2006 г.). обсуждение S172-136.

      ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС Статья Google ученый

    • Чанг, Х.и другие. Улучшение эндотелиальной функции монослоя эндотелиальных клеток на мягкой полиэлектролитной многослойной пленке с фактором роста эндотелия сосудов, связанным с матриксом. Приложение ACS Матер. Интерфейсы 8 , 14357–14366 (2016 г.).

      ПабМед Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

    • Каннан, Р.Ю., Салачински, Х.Дж., Батлер, П.Е., Гамильтон, Г. и Сейфалиан, А.М. Текущее состояние протезных шунтов: обзор. Дж. Биомед. Матер. Рез. Б заявл. Биоматер. 74 , 570–581 (2005).

      ПабМед Статья КАС Google ученый

    • Синдрам, Д. и др. Соотношение коллаген-эластин предсказывает давление разрыва артериальных уплотнений, созданных с помощью устройства для герметизации биполярных сосудов на модели свиньи. Хирургический эндоск. 25 , 2604–2612 (2011).

      Артикул Google ученый

    • Сундарам С.и Никласон, Л. Е. Гладкие мышцы и другие источники клеток для инженерии кровеносных сосудов человека. Клетки Ткани Органы 195 , 15–25 (2011).

      ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

    • Poh, M. et al. Кровеносные сосуды, сконструированные из клеток человека. Ланцет 365 , 2122–2124 (2005).

      ПабМед Статья Google ученый

    • Штайнбрехер, У.П., Партасарати С., Лик Д.С., Витцтум Дж.Л. и Стейнберг Д. Модификация липопротеинов низкой плотности эндотелиальными клетками включает перекисное окисление липидов и деградацию фосфолипидов липопротеинов низкой плотности. Проц. Натл акад. науч. 81 , 3883–3887 (1984).

      ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед Статья Google ученый

    • Гольдштейн, Дж. Л., Хо, Ю. К., Басу, С. К. и Браун, М. С. Сайт связывания на макрофагах, который обеспечивает поглощение и деградацию ацетилированных липопротеинов низкой плотности, вызывая массивное отложение холестерина. Проц. Натл акад. науч. 76 , 333–337 (1979).

      ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед Статья Google ученый

    • Бхакди, С. и др. О патогенезе атеросклероза: ферментативное превращение липопротеинов низкой плотности человека в атерогенный фрагмент. Дж. Экспл. Мед. 182 , 1959–1971 (1995).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Клауче, М.и другие. Ферментативно модифицированный неокисленный ЛПНП индуцирует селективную адгезию и трансмиграцию моноцитов и Т-лимфоцитов через монослои эндотелиальных клеток человека. Артериосклероз Тромбоз сосудов. биол. 19 , 784–793 (1999).

      КАС Статья Google ученый

    • Chellan, B., Reardon, C.A., Getz, G.S. & Hofmann Bowman, M.A. Ферментативно модифицированный липопротеин низкой плотности способствует образованию пенистых клеток в гладкомышечных клетках посредством макропиноцитоза и усиливает рецептор-опосредованное поглощение окисленного липопротеина низкой плотности. Артериосклеротический тромб. Васк. биол. 36 , 1101–1113 (2016).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Армстронг, Дж. К., Венби, Р. Б., Майзельман, Х. Дж. и Фишер, Т. С. Гидродинамические радиусы макромолекул и их влияние на агрегацию эритроцитов. Биофиз. J. 87 , 4259–4270 (2004).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Бойер, П.М. и Хсу, Дж. Т. Экспериментальные исследования ограниченной диффузии белка в агарозной матрице. Айше Дж. 38 , 259–272 (1992).

      КАС Статья Google ученый

    • Вуллард, К. Дж. и Гейссманн, Ф. Моноциты при атеросклерозе: подмножества и функции. Нац. Преподобный Кардиол. 7 , 77–86 (2010).

      ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Фивер, Р.Э., Гельфанд, Б. Д. и Блэкман, Б. Р. Гармоники гемодинамической частоты человека регулируют воспалительный фенотип эндотелиальных клеток сосудов. Нац. коммун. 4 , 1525 (2013).

      ОБЪЯВЛЕНИЕ пабмед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

    • Хуанг, Л. и др. SR-B1 управляет трансцитозом ЛПНП эндотелиальных клеток через DOCK4, способствуя развитию атеросклероза. Природа 569 , 565–569 (2019).

      ОБЪЯВЛЕНИЕ КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Durafourt, B. A. et al. Сравнение поляризационных свойств микроглии взрослого человека и макрофагов крови. Glia 60 , 717–727 (2012).

      ПабМед Статья Google ученый

    • Палмер, Э. М. и ван Севентер, Г. А. Дифференцировка Т-хелперов человека регулируется комбинированным действием цитокинов и зависимых от вспомогательных клеток костимулирующих сигналов. Дж. Иммунол. 158 , 2654–2662 (1997).

      КАС пабмед Google ученый

    • Мюррей, Питер Дж. и другие. Активация и поляризация макрофагов: номенклатура и экспериментальные принципы. Иммунитет 41 , 14–20 (2014).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Park, Y.M. CD36, рецептор-мусорщик, вовлеченный в атеросклероз. Экспл. Мол. Мед. 46 , e99 (2014).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Кжишковска Дж., Нейен К. и Гордон С. Роль рецепторов-мусорщиков макрофагов при атеросклерозе. Иммунобиология 217 , 492–502 (2012).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Альбертс, А.W. Открытие, биохимия и биология ловастатина. утра. Дж. Кардиол. 62 , J10–J15 (1988).

      Артикул Google ученый

    • фон Кугельген И. и Хоффманн К. Фармакология и структура рецепторов P2Y. Нейрофармакология 104 , 50–61 (2016).

      Артикул КАС Google ученый

    • Куанг Ю. и др.Антагонист рецептора P2Y11 NF157 ослабляет вызванное окислением ЛПНП воспаление эндотелия сосудов. Артиф. Клетки Наномед. Биотехнолог. 47 , 1839–1845 (2019).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Linville, R. M. et al. Микрососуды гематоэнцефалического барьера, полученные из иПСК человека: подтверждение барьерной функции и поведения эндотелиальных клеток. Биоматериалы 190–191 , 24–37 (2019).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Ван Дуйнен, В. и др. 96 перфузируемых кровеносных сосудов для изучения сосудистой проницаемости in vitro. Науч. Респ. 7 , 18071 (2017).

      ОБЪЯВЛЕНИЕ пабмед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

    • Капинский М. и др. Ферментативно расщепленный ЛПНП предпочтительно связывается с моноцитами CD14high CD16+ и индуцирует образование пенистых клеток, лишь частично опосредованное рецептором-очистителем класса В CD36. Артериосклероз Тромбоз сосудов. биол. 21 , 1004–1010 (2001).

      КАС Статья Google ученый

    • Chiu, JJ & Chien, S. Влияние нарушенного кровотока на эндотелий сосудов: патофизиологическая основа и клинические перспективы. Физиол. Ред. 91 , 327–387 (2011).

      ПабМед Статья Google ученый

    • Градинару, Д., Borsa C., Ionescu C. & Prada G.I. Окисленный синтез ЛПНП и NO — биомаркеры эндотелиальной дисфункции и старения. Мех. Старение Дев. 151 , 101–113 (2015).

      КАС пабмед Статья Google ученый

    • Zhao, L. & Tackett, R.L. Окисленный липопротеин низкой плотности ингибирует вызванную ацетилхолином вазорелаксацию и усиливает 5-HT-индуцированную вазоконстрикцию в изолированной подкожной вене человека. Дж. Фармакол. Эксп. Therapeutics 284 , 637 (1998).

      КАС Google ученый

    • Кокс, Д. А. и Коэн, М. Л. Селективное усиление вызванного 5-гидрокситриптамином сокращения коронарной артерии свиньи окисленным липопротеином низкой плотности. Дж. Фармакол. Эксп. Therapeutics 276 , 1095 (1996).

      КАС Google ученый

    • Невала, Р.и другие. Состав диетических жирных кислот влияет на степень окисления ЛПНП у человека, но оказывает лишь незначительное влияние на сосудистый тонус в системе биоанализа. Нутр. Метаб. Кардиовас. Дис. 10 , 126–136 (2000).

    • Seppo, L. et al. Длительная рыбная диета модифицирует токсические свойства частично окисленных ЛПНП человека на сосудистых препаратах in vitro. J. Physiol. Фармакол. 51 , 251–265 (2000).

      КАС пабмед Google ученый

    • Мур, К.Дж., Шиди, Ф.Дж. и Фишер, Э.А. Макрофаги при атеросклерозе: динамический баланс. Нац. Преподобный Иммунол. 13 , 709–721 (2013).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Лхотак С. и др. Характеристика пролиферирующих клеток-резидентов на всех стадиях атеросклеротического роста. Дж. Ам. Сердечный доц. 5 , e003945 (2016).

    • Кан С.Д. и др. Выделение функциональных эндотелиальных клеток человека из небольших объемов пуповинной крови. Энн. Биомед. англ. 41 , 2181–2192 (2013).

      ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

    • Ghezzi, C.E. et al. Ниша гладкомышечных клеток дыхательных путей при физиологической культуре пульсирующего потока с использованием тубулярной плотной коллагеновой конструкции. Биоматериалы 34 , 1954–1966 (2013).

      КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

    • Гонг, М. М. и др. Органотипическая модель лимфатических сосудов человека объясняет сигнальную и барьерную функцию, зависящую от микроокружения. Биоматериалы 214 , 119225 (2019).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

    • Серпушан В., Куинн, Т. М., Муджа, Н. и Нажат, С. Н. Гидравлическая проницаемость многослойных каркасов из коллагенового геля при однонаправленном потоке жидкости, вызванном пластическим сжатием. Акта Биоматер. 9 , 4673–4680 (2013).

      КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

    • Rumsey, S.C., Galeano, N.F., Arad, Y. & Deckelbaum, R.J. Криоконсервация с сахарозой поддерживает нормальные физические и биологические свойства липопротеинов низкой плотности плазмы человека. J. Lipid Res. 33 , 1551–1561 (1992).

      КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

    • Хроническое воспаление и коронарный атеросклероз у больных с терминальной стадией почечной недостаточности — FullText — Cardiorenal Medicine 2012, Vol. 2, № 2

      Ключевая роль хронического воспаления в патогенезе атеросклероза в последние годы становится все более очевидной на основании результатов экспериментальных, эпидемиологических и клинических исследований.Ишемическая болезнь сердца и ее осложнения встречаются с непропорционально высокой частотой у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТХПН) и вносят существенный вклад в сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в этой популяции. Традиционные сердечно-сосудистые факторы риска обычно встречаются у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. Кроме того, различные факторы, связанные с пациентом и диализом, уникальные для ТХПН, предрасполагают к хроническому воспалению и, таким образом, считается, что они способствуют коронарному атеросклерозу и его осложнениям.Эти факторы риска могут служить терапевтическими мишенями и как таковые могут иметь потенциал для изменения естественного течения коронарного атеросклероза при тХПН.

      © 2012 S. Karger AG, Базель

      Введение

      В течение последних двух десятилетий становится все более очевидным, что воспаление играет ключевую роль на всех стадиях атеросклероза, от его зарождения до его прогрессирования до конечного осложнения тромбоза. . Атерома представляет собой высокоактивное клеточное образование.Многие из клеток, присутствующих в атеромах, способствуют или возникают в результате воспаления. У пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек и особенно у пациентов с тХПН распространенность ишемической болезни сердца выше, чем в общей популяции. Роль хронического воспаления как предполагаемой причины высокой заболеваемости и смертности у этих пациентов привлекла значительное внимание в последние годы. В этом обзоре мы обсуждаем патогенез атеросклероза в целом и у больных с ХПН, уделяя особое внимание роли хронического воспаления.

      Патогенез атеросклероза

      В нормальных условиях эндотелиальные клетки артериальной стенки сопротивляются адгезии и агрегации лейкоцитов. При повреждении эндотелия, вызванном такими факторами, как артериальная гипертензия или курение сигарет, молекулы липопротеинов низкой плотности проникают в артериальную стенку и подвергаются окислению ферментами интимы [1]. Этот процесс приводит к активации эндотелиальных клеток и активизации нескольких типов молекул адгезии лейкоцитов [2]. Эти молекулы позволяют лейкоцитам вдоль сосудистой поверхности прикрепляться к месту активации.Было показано, что доминирующую роль в этом процессе играет молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) [3]. Моноциты и лимфоциты преимущественно связываются с VCAM-1. После прикрепления хемокины, продуцируемые в подлежащей интиме, стимулируют миграцию этих клеток через межэндотелиальные соединения в субэндотелиальное пространство [4]. Хемоаттрактантный цитокиновый хемоаттрактантный белок-1 моноцитов в настоящее время признан основным фактором, способствующим миграции моноцитов. Он взаимодействует с хемокиновым рецептором моноцитов CCR2, рекрутируя моноциты в артериальный эндотелий и облегчая их проникновение между эндотелиальными клетками путем диапедеза [5].

      Попадая в субинтимальное пространство, моноциты дифференцируются в макрофаги под действием макрофагального колониестимулирующего фактора. Макрофаги экспрессируют рецепторы-мусорщики, которые позволяют им поглощать модифицированные частицы липопротеинов. Цитоплазма наполняется липидными частицами, придавая макрофагам типичный микроскопический пенистый вид пенистых клеток, обнаруживаемых при атеросклеротических поражениях [6].

      Макрофаги также экспрессируют толл-подобные рецепторы. В отличие от рецепторов-скавенджеров, толл-подобные рецепторы могут инициировать сигнальный каскад, приводящий к активации клеток [7].Активированный макрофаг продуцирует воспалительные цитокины, протеазы и цитотоксические радикалы кислорода и азота. Окисленные липопротеины низкой плотности и белки теплового шока являются признанными активаторами этих рецепторов [8]. Клетки в атеросклеротических поражениях человека демонстрируют спектр толл-подобных рецепторов, и воспаление бляшек может частично зависеть от этого пути [9]. Атеромы содержат относительно небольшие популяции Т-лимфоцитов. Хотя численно лейкоциты в бляшке составляют меньшинство, эти клетки адаптивного иммунного ответа оказывают решающее регулирующее влияние на более распространенные моноциты.Т-клетки в бляшках также демонстрируют гетерогенность функций. Некоторые подмножества являются провоспалительными (Т-хелперы 1), в то время как другие имеют тенденцию подавлять воспаление (Т-хелперы 2) [10,11,12]. Атеросклеротическое поражение содержит цитокины, которые способствуют ответу Т-хелперов 1. Т-хелперы 1 продуцируют интерферон-γ, который активирует макрофаги и увеличивает синтез воспалительного цитокина, фактора некроза опухоли и интерлейкина (ИЛ) 1. Эти цитокины запускают выработку многих воспалительных и цитотоксических молекул в макрофагах и сосудистых клетках, что еще больше усугубляет воспаление. 9].Следует подчеркнуть, что, несмотря на то, что Т-хелперы 2 продуцируют антиатеросклеротические цитокины, эти клетки также способствуют эластолизу, который провоцирует формирование аневризмы [13]. Следовательно, независимо от того, есть ли в бляшке преобладающий Т-хелперный ответ 1 или Т-хелперный 2, сосудистое заболевание все еще может развиваться; однако его фенотип может отличаться.

      Воспаление и атеротромбоз

      Склонность атеросклеротических бляшек провоцировать острый коронарный синдром определяется скорее функциональными признаками, чем одним только размером [14].Воспаление, по-видимому, является основным фактором, определяющим хрупкость фиброзной оболочки бляшки, а также ее тромбогенный потенциал. Т-клетки индуцируют продукцию различных матриксных металлопротеиназ, таких как протеиназа коллагеназа и стромелизин, а также экспрессию прокоагулянтного тканевого фактора [14]. Матриксная металлопротеиназа макрофагов расщепляет внеклеточный матрикс бляшки, тем самым нарушая стабильность фиброзной покрышки и предрасполагая к разрыву бляшки. Это, в свою очередь, подвергает компоненты циркулирующей крови воздействию липидного ядра, богатого тканевым фактором, что провоцирует тромбоз [15].

      Роль воспалительных биомаркеров в прогнозировании коронарных событий

      Из многих воспалительных маркеров, связанных с атеросклерозом, С-реактивный белок (СРБ) изучен наиболее широко. Остается нерешенным вопрос, является ли СРБ сыворотки неспецифическим маркером, повышающимся как часть острофазового ответа на воспаление, или непосредственным участником прогрессирования атеросклероза и его клинических последствий. Однако появляется все больше доказательств того, что связь не является причинно-следственной [16,17,18,19].

      Многочисленные крупномасштабные проспективные когортные исследования показывают, что высокочувствительный СРБ (вч-СРБ) позволяет прогнозировать инфаркт миокарда, ишемический инсульт и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний даже после поправки на традиционные факторы риска у субъектов с низким и высоким риском этих события [20,21,22,23]. В исследовании здоровья женщин Ridker et al. [24] исследовали 28 263 практически здоровых женщин в постменопаузе в течение среднего периода наблюдения 3 года. Оценивали риск сердечно-сосудистых событий, связанный с исходными уровнями маркеров воспаления.Маркеры включали вч-СРБ, сывороточный амилоид А, ИЛ-6 и растворимую молекулу межклеточной адгезии-1. Из всех измеренных маркеров вч-СРБ был самым сильным однофакторным предиктором риска сердечно-сосудистых событий. Относительный риск событий для женщин в самом высоком квартиле по сравнению с самым низким по этому маркеру составил 4,4 (95% доверительный интервал 2,2–8,9).

      В исследовании JUPITER (Обоснование использования статинов для профилактики: интервенционное исследование по оценке розувастатина) Ridker et al.[25] проверили гипотезу о том, что люди с повышенным уровнем вч-СРБ, но без гиперлипидемии, получат пользу от лечения статинами. В исследование были включены 17 802 человека без явных сердечно-сосудистых заболеваний, с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности <130 мг/дл, но с уровнем вч-СРБ >2 мг/л. Все участники исследования были случайным образом распределены в группу приема розувастатина перорально в дозе 20 мг в день или в группу плацебо, а затем наблюдались на предмет частоты сосудистых осложнений. Исследование было прекращено досрочно из-за снижения первичной конечной точки всех сосудистых событий на 44% (p = 0.00001). Также наблюдалось снижение частоты инфарктов миокарда на 54% (p = 0,0002), снижение частоты инсультов на 48% (p = 0,002), снижение потребности в артериальной реваскуляризации на 46% (p = 0,0001) и снижение частоты сердечных приступов на 20%. смертность от всех причин. Все предварительно определенные подгруппы в рамках исследования получили значительный положительный эффект от терапии розувастатином, включая те группы, которые традиционно считались в группе низкого риска. Авторы пришли к выводу, что у практически здоровых лиц без гиперлипидемии, но с повышенным уровнем вч-СРБ розувастатин значительно снижал частоту серьезных сердечно-сосудистых событий [25].

      Ишемическая болезнь сердца у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности

      Наличие сердечно-сосудистых заболеваний является важным предиктором смертности у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТПН). На его долю приходится 45–50% смертей у пациентов, получающих диализ [26,27,28,29]. Двадцать процентов смертей связаны с ишемической болезнью сердца и ее осложнениями.

      На момент включения в исследование гемодиализа (HEMO) почти у 40% из 1846 включенных пациентов на гемодиализе была отмечена ишемическая болезнь сердца [26].В течение среднего периода наблюдения 2,8 года стенокардия и острый инфаркт миокарда были причиной 43% всех госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых заболеваний, при этом на ишемическую болезнь сердца приходилось 62% [26].

      Кроме того, у пациентов с терминальной почечной недостаточностью часто встречается скрытая болезнь коронарных артерий. Скрытая и/или скрытая ишемия миокарда также наблюдается у значительного числа диализных пациентов. В одном исследовании стеноз >50% по крайней мере одной крупной коронарной артерии был обнаружен при коронарографии у 16 ​​из 30 бессимптомных пациентов (53%), начавших заместительную почечную терапию [27].Во втором коронароангиографическом исследовании 67 бессимптомных пациентов у 28 (42%) был стеноз ≥50% по крайней мере в одной крупной коронарной артерии, в то время как у 19 (29%) был стеноз ≥50% в проксимальной трети по крайней мере одной эпикардиальной коронарной артерии. артерии [28].

      Данные USRDS показывают, что при ТПН смертность от всех причин сердечно-сосудистых заболеваний резко возрастает при систолическом артериальном давлении <110 мм рт.ст., но впоследствии остается относительно неизменной [29]. Точно так же смертность выше у пациентов с более низким уровнем холестерина, независимо от использования гиполипидемических препаратов [30].В настоящее время общепризнано, что этот кажущийся парадокс, скорее всего, связан с сопутствующими факторами, когда пациенты с тХПН, предрасположенные к неблагоприятным исходам, уже истощены и имеют более высокую частоту диализа и гипотензии [31].

      ТХПН и воспаление

      Роль хронического воспаления как предполагаемой причины высокой смертности при ХПН привлекла значительный интерес в течение последнего десятилетия. Было высказано предположение, что в дополнение к прямому проатерогенному эффекту хроническое воспаление может служить катализатором и в токсико-уремической среде может модулировать эффекты сопутствующих сосудистых и нутритивных факторов риска [32].

      ХПН стала прототипом хронического воспаления. Имеются убедительные доказательства того, что СРБ и провоспалительные цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α, являются факторами риска атеросклеротических осложнений и предсказывают смерть и неблагоприятные сердечно-сосудистые исходы у этих пациентов [33,34,35,36]. Шварц и др. [37] показали, что коронарные атеросклеротические бляшки у пациентов с терминальной почечной недостаточностью характеризуются увеличенной средней толщиной, инфильтрацией и активацией макрофагов и выраженной кальцификацией.Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что сильно кальцифицированные и воспаленные бляшки способствуют чрезмерному сердечно-сосудистому риску у пациентов с тХПН [38].

      На рис. 1 представлены механизмы, с помощью которых факторы риска хронического воспаления приводят к ускорению атеросклероза. Накопление уремического токсина (которое лишь частично корректируется диализом), а также факторы, связанные с диализом, такие как бионесовместимость между кровью и диализатором, наличие эндотоксина в диализирующем растворе, инфекции, связанные с доступом, растворы для перитонеального диализа с высоким содержанием глюкозы концентрация, низкий pH и присутствие продуктов деградации глюкозы вовлечены в питание воспалительного цикла у пациентов с терминальной почечной недостаточностью [39].Недавние исследования показывают, что снижение почечной функции само по себе также может быть связано с воспалительной реакцией. Поскольку почечная функция ухудшается при прогрессировании почечной недостаточности, увеличение концентрации провоспалительных цитокинов в плазме и других воспалительных биомаркеров наблюдается как при легкой, так и при выраженной почечной недостаточности [40,41]. Кроме того, уремия и заместительная почечная терапия приводят к заметному усилению окислительного стресса, продукции фрагментов комплемента и цитокинов, увеличению молекул адгезии в эндотелиальных клетках и других провоспалительных факторов, таких как TNF-α и CRP [18].

      Рис. 1

      Механизмы, с помощью которых традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний сочетаются с факторами риска хронического воспаления, что приводит к ускорению атеросклероза. Традиционные сердечно-сосудистые факторы риска в сочетании с уремией и факторами риска, связанными с диализом, вызывают эндотелиальную дисфункцию и высвобождение провоспалительных цитокинов. Это стимулирует выработку реагентов острой фазы (СРБ, сывороточный амилоид А, фибриноген), что в конечном итоге приводит к ускорению атеросклероза.

      Недавно McIntyre et al.[42] изучали уровни циркулирующих эндотоксинов у 249 пациентов с 3–5-й стадией хронической болезни почек (ХБП) и когорты пациентов с гипертонической болезнью без почечной недостаточности. Они обнаружили, что циркулирующая эндотоксемия была наиболее заметна у лиц с самым высоким бременем сердечно-сосудистых заболеваний (увеличение по мере увеличения стадии ХБП). Резкий рост наблюдался после начала гемодиализа. У пациентов, находящихся на гемодиализе, уровни эндотоксина до диализа, по-видимому, связаны с вызванным диализом гемодинамическим стрессом (объем ультрафильтрации, относительная гипотензия), оглушением миокарда, сывороточным сердечным тропонином Т и вч-СРБ.Авторы предположили, что индуцированный гемодиализом системный циркуляторный стресс и рецидивирующая регионарная ишемия могут привести к усилению транслокации эндотоксинов из кишечника. Считается, что возникающая в результате эндотоксемия способствует системному воспалению, образованию маркеров недостаточности питания, повреждению сердца и снижению выживаемости [42].

      Уремический атеросклероз связан с образованием конечных продуктов усиленного гликирования [43]. Конечные продукты усиленного гликирования активируют моноциты/макрофаги и эндотелиальные клетки и приводят к высвобождению цитокинов и факторов роста [44].Конечные продукты усиленного гликирования также могут способствовать окислительному стрессу, воспалению, увеличению внеклеточного матрикса и аномальной пролиферации клеток у пациентов с тХПН [43,44].

      Уровни СРБ повышаются по мере ухудшения функции почек и особенно высоки у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. От одной трети до половины пациентов с тХПН имеют уровни СРБ в категории очень высокого риска, и СРБ продолжает оставаться отличным предиктором неблагоприятного исхода в этой популяции [45]. Парех и др.[46] проспективно изучили когорту из более чем 1000 пациентов с терминальной почечной недостаточностью, наблюдаемых в среднем в течение 2,5 лет, и сообщили, что самый высокий терциль СРБ был связан с двукратным увеличением скорректированного риска внезапной сердечной смерти по сравнению с пациентами с самым низким терцилем. Основным стимулом для увеличения высвобождения CRP печенью был IL-6, который продуцируется внутрибрюшными адипоцитами; отсюда и связь между ожирением и усилением воспаления при ХБП [47]. ИЛ-6 может также непосредственно действовать как стимулятор атеросклероза и истощения, активно участвуя в процессах сосудистой кальцификации, мышечного катаболизма, окислительного стресса, анорексии, старения клеток, гормональных нарушений и эндотелиальной дисфункции [32].

      Среди 3267 пациентов с ХБП средней степени тяжести при уровнях СРБ ≥2 мг/л и уровне липопротеидов низкой плотности ≤130 мг/дл в исследовании JUPITER лечение розувастатином привело к снижению уровня СРБ на 37%, что было связано со значительным снижением сердечно-сосудистые события и смертность от всех причин [25]. Напротив, сообщения о влиянии статинов на воспалительные биомаркеры при терминальной стадии почечной недостаточности не столь постоянны. В исследовании 1255 пациентов с диабетом, получающих гемодиализ, о котором сообщили Krane et al. [48] ​​аторвастатин не оказывал значительного влияния на риск комбинированной конечной точки инфаркта миокарда, инсульта или смерти по сравнению с плацебо в любом квартиле исходного уровня СРБ.В исследовании AURORA 2776 диализных пациентов получали розувастатин по сравнению с плацебо и наблюдались в течение 3,6 лет [49]. Достоверных различий в частоте сердечно-сосудистых событий между двумя группами в течение периода наблюдения отмечено не было [49].

      Stenvinkel и другие [32,33,34,35] подчеркивают связь между недоеданием и воспалением у диализных пациентов. Синдром воспалительного комплекса недоедания предрасполагает к различным клиническим и метаболическим нарушениям, включая атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания.

      Новые методы лечения воспаления: роль антицитокинов

      Don et al. [50] сообщили о результатах пилотного исследования, чтобы определить, было ли лечение этанерцептом, антагонистом рецептора TNF-α, безопасным и приведет ли его использование к повышению уровня альбумина и преальбумина при воспаленной гипоальбуминемии (альбумин <3,8 г/дл, СРБ >8,0 мг/л) у больных, находящихся на гемодиализе. Этанерцепт повышал преальбумин на 20%; однако значительных изменений в СРБ отмечено не было [50].

      Хунг и др. [51] недавно опубликовали результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности введения рекомбинантного антагониста рецептора IL-1 человека (IL-1RA) на биомаркеры воспаления и питания у гемодиализных пациентов с уровнями вч-СРБ в сыворотке > 5 мг/л. Через четыре недели у тех, кто получал лечение IL-1RA, наблюдалось снижение уровня CRP на 53%, снижение уровня IL-6 на 40% и повышение уровня преальбумина на 23% [51]. В настоящее время необходимы более масштабные исследования для проверки эффектов селективной терапии анти-ФНО-α, анти-ИЛ-1 и анти-ИЛ-6 не только на воспалительные и алиментарные суррогатные маркеры, но также на заболеваемость и смертность [52].Основная трудность будет заключаться в отборе пациентов с персистирующим неинфекционным уремическим воспалением [52]. До тех пор, пока не будут проведены рандомизированные контролируемые исследования с адекватной мощностью по стратегиям противовоспалительного лечения, нельзя рекомендовать какие-либо конкретные рекомендации по фармакологическому лечению уремического воспаления [52].

      Заключение

      ХПН характеризуется исключительно высокой смертностью, в значительной степени связанной с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая ускоренный атеросклероз и его осложнения.Ускоренный атеросклеротический процесс у этих больных, по крайней мере частично, объясняется хроническим воспалением. Поскольку механизмы, ответственные за этот воспалительный ответ, становятся все более ясными, существует потенциал для разработки методов лечения, направленных на воспаление, которые могут уменьшить сердечно-сосудистые заболевания и улучшить прогноз у пациентов с тХПН.

      Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
      Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности.Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
      Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

      Границы | Кальциноз при атеросклеротической бляшке: друг или враг?

      Введение

      Существует три основных типа сосудистой кальцификации: медиальная артериальная кальцификация Менкеберга, интимальная кальцификация и инфантильная кальцификация (Speer and Giachelli, 2004).Медиальная артериальная кальцификация часто наблюдается у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью (Otsuka et al., 2014). Однако кальцификация интимы чаще была связана с атеросклерозом и расценивалась как пассивный и дегенеративный процесс. Было признано, что это активный и саморегулирующийся процесс (Amizuka et al., 2012). Кальцификация интимы сродни многоступенчатому процессу формирования кости и контролируется сложными ферментативными и клеточными путями (Speer and Giachelli, 2004).Гладкомышечные клетки сосудов и другие типы клеток (например, перициты микрососудов и адвентициальные миофибробласты) могут генерировать минерализованный матрикс и подвергаться остеобластной дифференцировке, что приводит к кальцифицированным отложениям (Proudfoot et al., 1998; Reynolds et al., 2004; Демер и Тинтут, 2008). Более того, кальцификация интимы ускоряется с помощью связанных с костью белков, таких как костный морфогенетический белок-2 и -4, и остеокальцина (Zebboudj et al., 2002; Li et al., 2008; Panizo et al., 2009), и снижается с белками-ингибиторами кальцификации, такими как остеопонтин (Proudfoot et al., 1998; Scatena et al., 2007).

      Роль кальцификации в развитии атеросклероза остается неясной. Несколько исследований показали, что наличие кальцификации не различается между симптомными и бессимптомными артериями (de Weert et al., 2009; Jones et al., 2014). Обызвествленные бляшки, вызывающие стеноз, могут быть более стабильными, чем некальцинированные бляшки (Nandalur et al., 2005). И наоборот, сообщалось, что тяжелые стенозирующие (>70%) поражения связаны с тяжелыми кальцификациями, расположенными на внешнем слое атеромы (кальцинированные образования, расположенные вдали от расширенного просвета сосудов и/или вне бляшки) (Yamada et al., 2014). Более того, кальцифицированная бляшка является независимым предиктором комбинированных сосудистых событий (Prabhakaran et al., 2007; van den Bouwhuijsen et al., 2015) и повторного инсульта (Liu et al., 2012). Небольшие кальцификации могут представлять собой динамический процесс, стимулированный воспалением, который связан с ускоренным прогрессированием заболевания и увеличением массы атеромы (Abedin et al., 2004; Aikawa et al., 2007; Kataoka et al., 2012). В этом обзоре мы сосредоточимся на влиянии атеросклеротической кальцификации на прогрессирование и уязвимость бляшек.

      Размер кальцификации и уязвимость к бляшкам

      Микрокальцинаты

      Микрокальцинаты (0,5–50 мкм) были обнаружены в атеромах (Венгренюк и др., 2008) и могут представлять собой раннюю стадию в континууме каскада сосудистой кальцификации (Reith et al., 2018). Обызвествление бляшек отражает активную стадию атеросклероза, связанную с воспалением. Воспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли-α, активируют остеогенную дифференцировку и минерализацию внеклеточного матрикса (Tintut et al., 2000). Более жесткая матрица приводит к образованию кальцинирующих минералов (Капустин и др., 2011; Hutcheson et al., 2016; Krohn et al., 2016; Roszkowska et al., 2018), провокации воспалительных цитокинов (New et al., 2013; Nakasaki et al., 2015) и задержке липидов (van der Hoek et al., 1994). Затем как макрофаги, так и гладкомышечные клетки продуцируют матричные везикулы (New et al., 2013; Kapustin et al., 2015), которые могут служить местами инициации образования минеральных кристаллов, что приводит к микрокальцификациям (Kapustin et al., 2015; Хатчесон и др., 2016). Микрокальцинаты сливаются в большие массы, распространяются из более глубокой области некротического ядра в окружающий коллагеновый матрикс и, наконец, образуют кальцифицированные пласты или пластины (Otsuka et al., 2014).

      Микрокальциноз можно идентифицировать неинвазивно с помощью 18 F-фторида натрия ( 18 F-NaF) позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ (Derlin et al., 2010; Dweck et al., 2012; Chen and Дилсизиан, 2013; Джоши и др., 2014; Иркле и др., 2015; Веси и др., 2017). ПЭТ-КТ с 18 F-NaF может выявить важные признаки уязвимости бляшек путем выборочного обнаружения зарождающихся и активных микрокальцинатов. В основном это связано с тем, что степень адсорбции фтора зависит от площади поверхности минерала (Lin et al., 1981; Gasser et al., 1993). При ослаблении рентгеновских лучей микрокальцинаты, выявляемые с помощью 18 F-NaF, на КТ могут отсутствовать (Derlin et al., 2010; Hop et al., 2018). 18 Активность F-NaF была увеличена в областях без кальцификации на КТ, которые, как показала гистология, содержали микрокальцинаты (Vesey et al., 2017; Хоп и др., 2018). Большинство кальцинатов на КТ с высокими показателями кальция показали минимальное 18 поглощение F-NaF (Fiz et al., 2015; Vesey et al., 2017; Hop et al., 2018). Преимущественная адсорбция 18 F-NaF на микрокальцинатах с относительно большой площадью поверхности вызывает интенсивный сигнал на ПЭТ-КТ-изображениях (Joshi et al., 2014; Irkle et al., 2015; Vesey et al., 2017). 18 F-NaF не может проникать в более глубокие минеральные слои при выраженных макрокальцификациях и связывается только с наружным поверхностным слоем (Irkle et al., 2015). Кроме того, ПЭТ-КТ с 18 F-NaF потенциально может предоставить четкую информацию о патологии высокого риска. 18 F-NaF, по-видимому, более тесно связан с процессом некротического воспаления и метаболической активностью бляшек (Joshi et al., 2014). Хотя была продемонстрирована связь между 18 F-NaF-положительными бляшками и разрывами бляшек или бляшками высокого риска (Joshi et al., 2014; Oliveira-Santos et al., 2017; Vesey et al., 2017), роль Сама по себе микрокальцификация в бляшках высокого риска или у уязвимых пациентов не получила дальнейшего объяснения.

      В нескольких исследованиях с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) были предприняты попытки изучить влияние микрокальцификации на бляшки. ОКТ имеет самое высокое разрешение: 10–15 мкм по оси и 20–40 мкм по горизонтали среди всех методов внутрисосудистой визуализации. ОКТ может помочь нам оценить более подробную морфологию бляшек и характеристики кальцификации (рис. 1). Хотя ОКТ по-прежнему имеет трудности с визуализацией микрокальцинатов на клеточном уровне, она дает возможность исследовать клинические и морфологические предикторы микрокальцинатов in vivo .Микрокальцинаты, определяемые ОКТ, представляют собой отложения кальция с максимальным углом кальция <22,5° и максимальной длиной кальцификации <1 мм (Milzi et al., 2017). Было продемонстрировано, что определяемые ОКТ микрокальцификаты связаны с более легким стенозом с обширным воспалением бляшки (Reith et al., 2018) и большим некротическим ядром (Kim et al., 2016). В бляшках с микрокальцинатами более высокая скорость инфильтрации макрофагов была продемонстрирована путем измерения различных параметров, включая угол наклона макрофагов, длину и индекс объема (Reith et al., 2018). ОКТ-определяемые микрокальцификаты могут представлять активную раннюю стадию сосудистой кальцификации (Reith et al., 2018), предполагая, что они могут находиться на той же стадии, что и клеточные микрокальцинаты. Однако в исследовании Reith включение пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и исключение пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) в некоторой степени ограничили этот вывод. Эти области, в которых совместно локализуются микрокальцификация и инфильтрация макрофагов, могут не совпадать с бляшками, ведущими к ОКС.

      Рис. 1. Репрезентативные изображения кальцификации с помощью оптической когерентной томографии (стрелка на панелях A и B ). Стрелкой показан внутрипросветный белый тромб.

      Основным механизмом ОКС является разрыв бляшки и последующий тромбоз. Микрокальцинаты на клеточном уровне могут быть одной из важных причин концентрации стресса и разрыва бляшек. Микрокальцинаты обнаруживаются почти во всех фиброзных шапочках (Kelly-Arnold et al., 2013), а не относительно редкое явление (Венгренюк и др., 2006). Микрокальцинаты, скорее всего, будут гетерогенными, но только небольшое их количество может разрываться (Kelly-Arnold et al., 2013). Несколько исследований показали, что микрокальцинаты не могут быть вредными сами по себе , если только они не расположены в области высокого фонового стресса (Vengrenyuk et al., 2008), например, тонкие фиброзные шапочки или плечики кепок (Vengrenyuk et al., 2006; Кардосо и др., 2014). Микрокальцинаты могут вызывать передачу высокого регионального стресса.Концентрация напряжения перемещается от границы между фиброзной покрышкой и липидным ядром к границе между фиброзной покрышкой и просветом сосуда (Rambhia et al., 2012), что приводит к разрыву бляшки. Однако другие исследования показали, что микрокальцинаты могут увеличивать локальный стресс независимо от размера частицы и относительно нечувствительны к ее положению в фиброзной покрышке (Kelly-Arnold et al., 2013). Если микрокальцинаты расположены в областях, где фоновое напряжение было повышенным, повышенное напряжение из-за микрокальцинатов может быть недостаточно значительным, чтобы вызвать разрыв, особенно в области, где шляпка тонкая (Kelly-Arnold et al., 2013). Тем не менее, когда два микрокальцификата расположены в непосредственной близости (промежуток между микрокальцинатами/их диаметры < 0,4), коэффициент концентрации напряжения возрастает экспоненциально, и вся область подвергается высокому напряжению (Kelly-Arnold et al., 2013). Только когда это значительное увеличение напряжения происходит в месте, где фоновое напряжение почти достаточно для разрыва, может произойти разрыв. Основываясь на этих выводах, мелкие частицы, такие как микрокальцинаты < 5 мкм, не представляют опасности из-за их недостаточной силы, вызванной крошечными пустотами (Kelly-Arnold et al., 2013).

      Пятнистые кальцинаты

      Пятнистые кальцификации первоначально определялись группой Йошикавы как небольшие отложения кальция в пределах дуги <90° при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании (ВСУЗИ) (Ehara et al., 2004). Затем это определение применялось в исследованиях ВСУЗИ (Fujii et al., 2005) и ОКТ (Sakaguchi et al., 2016). Дуга кальцификации определяется как самый широкий угол, в котором кальцификации были обнаружены и измерены в каждом срезе изображения ВСУЗИ или ОКТ (Fujii et al., 2005; Milzi et al., 2017). Для КТ пятнистые кальцификаты определялись, когда кальцификации размером <3 мм наблюдались на изогнутых многоплоскостных изображениях реформации (Motoyama et al., 2007). Группа Yoshikawa продемонстрировала, что длина кальцификации имеет положительную корреляцию с самой большой дугой (Ehara et al., 2007). Более крупные и продолжительные кальцинаты связаны со стабильной стенокардией (САС), в то время как небольшие кальцинаты чаще встречаются у пациентов с ОКС (Ehara et al., 2007). Таким образом, при внутрисосудистом УЗИ точечная кальцификация имеет дугу <90° и длину кальцификации <4 мм (Kataoka et al., 2012) и анализ ОКТ (Kataoka et al., 2014; Ong et al., 2016).

      Пятнистые кальцификаты связаны с более обширным и диффузным атеросклерозом и ускоренным прогрессированием заболевания (Kataoka et al., 2012). Катаока и др. (2012) отобрали 1347 стабильных пациентов с ангиографической коронарной болезнью из семи проспективных исследований ВСУЗИ с прогрессированием и/или регрессом атеросклероза. Пятнистые кальцификации наблюдались у 27% стабильных пациентов, и эти поражения имели больший процентный объем атеромы и общий объем атеромы с большей прогрессией процентного объема атеромы.Бляшки с точечными кальцификациями чаще встречались в фиброатеромах, чем в фиброкальцинозных бляшках, а срединная дуга кальция составляла 52° с меньшими дугами в условиях фиброатером, чем в фиброкальцинозных бляшках при гистопатологическом исследовании (Pu et al., 2014). Кроме того, в разорванных бляшках чаще обнаруживали пятнистые кальцинаты (Sakaguchi et al., 2016). Большинство точечных кальцинатов в разорванных бляшках, как правило, обнаруживаются в более мелких местах (Sakaguchi et al., 2016), что с большей вероятностью способствует разрыву (Li et al., 2007; Чжунжао и др., 2014).

      Однако, даже когда ускоренная бляшка разрывается из-за точечной кальцификации, действительно ли она вызывает тромболитические явления? Пятнистые кальцифицированные поражения чаще наблюдаются при ОКС, чем при SAP (Ehara et al., 2004; Mizukoshi et al., 2013). Сегменты-виновники у пациентов с острым инфарктом миокарда (ОИМ) в основном характеризовались точечными кальцификациями (Ehara et al., 2004). Недавно было поставлено под сомнение значение точечных кальцинатов в патогенезе ОКС (Ong et al., 2016). Учитывая, что виновные поражения разорванных бляшек при ОКС в среднем имеют длину 16 мм (Jia et al., 2013), маловероятно, что кальцификации, удаленные от виновных мест разрыва, вызовут разрыв колпачка. Наблюдалась тенденция к большему количеству точечных кальцинатов в разорванных бляшках с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, чем в бляшках с SAP при выполнении полного анализа сегмента 30 мм, тогда как при анализе сегмента 10 мм не было обнаружено существенной разницы в точечных кальцификациях. (Онг и др., 2016). Виновное поражение в этих исследованиях было выбрано с использованием тех же критериев, что и для среза изображения с наименьшей минимальной площадью просвета при визуализации поперечного сечения. Тем не менее, исследование Ehara et al. (2004) также сфокусировало анализ кальция на сегментах поражения длиной 10 мм. Пятнистые кальцификации, ответственные за ОКС, могут не быть эквивалентны точечным кальцинозам, вызывающим разрыв бляшки. Среда, окружающая пятнистую кальцификацию внутри бляшек, может играть важную роль в гомеостазе бляшек.Нарушение гомеостаза бляшек будет способствовать развитию клинических событий, а очаговая кальцификация может выступать в роли предохранителя. Эта гипотеза может быть поддержана тем фактом, что преимущества терапии, снижающей уровень ЛПНП, в отношении прогрессирования атеромы значительно ослаблены у пациентов с точечной кальцификацией (Kataoka et al., 2012). Интенсивная терапия статинами оказывает более сильное воздействие на пациентов с точечной кальцификацией, чем умеренная терапия статинами (Afolabi et al., 2018).

      Пятнистые кальцификации могут влиять на гомеостаз бляшек из-за иммерсивного воспаления.Пятнистая кальцификация, но не обширная кальцификация, коррелирует с большей воспалительной нагрузкой, экспрессией провоспалительного фактора (Pu et al., 2016a) и снижением синтеза коллагена (Pu et al., 2016b). Цитокины, полученные из макрофагов, приводят к остеогенной дифференцировке и минерализации гладкомышечных клеток сосудов (Radcliff et al., 2005), а затем вызывают небольшие кальцификации, связанные с атеросклерозом (Aikawa et al., 2007). И наоборот, сильная обратная зависимость между степенью кальцификации бляшек и инфильтрацией макрофагов была обнаружена как при симптоматических ( r = -0.78) и бессимптомные ( r = -0,89) бляшки (Shaalan et al., 2004). Похоже, что между небольшими кальцификациями и воспалением существует петля усиления положительной обратной связи. Небольшие кальцификации могут провоцировать дополнительные провоспалительные реакции (Bostrom, 2005; Nadra et al., 2005), тем самым стимулируя кальцификацию бляшек и прогрессирование заболевания. Небольшие кальцификации, особенно расположенные вблизи просвета или липидного ядра, могут усиливать циркулярное напряжение и вызывать разрыв бляшки (Li et al., 2007; Хосино и др., 2009 г.; Чжунжао и др., 2014). Это может дать возможное объяснение того, почему точечные кальцификации положительно связаны с разрывом бляшки (рис. 2; Kataoka et al., 2014; Sakaguchi et al., 2016). Существуют определенные стадии отложения кальция, которые могут быть более атерогенными и уязвимыми (Bostrom, 2005). Напротив, терминальная стадия кальцификации, традиционно считающаяся необратимой, с большей вероятностью играет роль в повышении минерализации тканей и ограничении воспаления (New and Aikawa, 2011).

      Рис. 2. Гипотеза пятнистой кальцификации при разрыве бляшки. Два основных пути, по которым точечные кальцификации приводят к разрыву бляшки: воспалительные цитокины из макрофагов активируют остеогенную дифференцировку, способствуя ранним стадиям кальцификации. Затем петля положительной обратной связи между воспалением и кальцификацией приводит к точечной кальцификации, стимулируя ускоренное прогрессирование бляшек, в том числе увеличение воспалительной нагрузки, увеличение некротического ядра и уменьшение содержания коллагена (Aikawa et al., 2007; Катаока и др., 2012; Пу и др., 2014, 2016а; Хсу и др., 2016). Напротив, кальцификация, соседствующая с липидным пулом, особенно рядом с фиброзной покрышкой, может усиливать стресс отказа и вызывать разрыв бляшки (Bluestein et al., 2008; Hoshino et al., 2009). NC, некротическое ядро; Т, тромб.

      Большое обызвествление

      Не существует четкого определения большой кальцификации. С помощью традиционных методов визуализации, таких как компьютерная томографическая ангиография (КТА) или магнитно-резонансная ангиография (МРА), в большинстве исследований оценивали содержание кальция, включая объем кальцификации, площадь кальцификации и процент площади кальцификации для каждой бляшки.Кальцификация бляшек была выше у бессимптомных пациентов, чем у пациентов с симптомами (Miralles et al., 2006). Кроме того, процент кальцификации площади бляшек был в два раза выше при бессимптомных бляшках, чем при симптомных бляшках. Напротив, Magge et al. (2013) обнаружили, что объем кальцификации был больше у пациентов с инсультом на стороне инфаркта, чем у пациентов с инсультом на стороне без инфаркта и у пациентов без инсульта. Кроме того, больший объем кальцификации связан с более высокой распространенностью внутрибляшечного кровоизлияния (IPH) (van den Bouwhuijsen et al., 2015). Эти противоречивые выводы могут быть связаны с тем, что все эти сравнения размеров кальцификации были качественными в каждом исследовании.

      Для ВСУЗИ или ОКТ дуга и длина обызвествления использовались для того, чтобы отличить точечный обызвествление от крупного обызвествления. Умеренное кальцифицирующее поражение с дугой от 90° до 180° на >1 изображении поперечного сечения поражения было определено как промежуточное обызвествление, а кальцифицированное поражение с дугой >180° на >1 изображении поперечного сечения было определено как обширная кальцификация при ВСУЗИ (Ehara et al., 2004). Крупные кальцификации были классифицированы как отложения кальция с дугой >90° с ОКТ (Mizukoshi et al., 2013; Ong et al., 2016; Sakaguchi et al., 2016). Было обнаружено, что такие крупные кальцификации обратно коррелируют с разрывом бляшки (Mizukoshi et al., 2013). Обширная кальцификация с дугой >180° была наиболее частым (38%) типом у пациентов с SAP (Ehara et al., 2004). Другие исследования не продемонстрировали различий в крупных кальцификациях между разорвавшимися и неразорвавшимися бляшками (Ong et al., 2016; Сакагути и др., 2016). Таким образом, используя это определение, большие кальцификации могут быть более тесно связаны со стабильными бляшками.

      Учитывая разные результаты для точечных и крупных кальцинатов, роль размера кальцификации в уязвимости бляшек может быть двухфазной (Abedin et al., 2004; Hsu et al., 2016). Ожидается, что напряжение разрушения будет сосредоточено на границах раздела между материалами разной жесткости. Внутри бляшки механическое напряжение концентрируется на границах между отложениями кальция и другими сосудистыми тканями (Buffinton and Ebenstein, 2014).Жесткость кальция как минимум в четыре раза выше, чем у других компонентов зубного налета (Lee et al., 1993). По мере увеличения степени кальцификации площадь поверхности увеличивается до тех пор, пока отложения кальция не сливаются. Однако отложения кальция продолжают формироваться и расти, а площадь поверхности после этого уменьшается (Abedin et al., 2004). Тем не менее, эту гипотезу трудно доказать, так как область кальцификации трудно наблюдать и измерить. Катано и др. (2015) разделили образование кальцификации на две части с показателем кальция 500.Частота симптомов увеличивается вместе с оценкой кальция до 500. После этого частота симптомов снижается, когда оценка кальция достигает своего наивысшего уровня (> 800) (Katano et al., 2015). Этот вывод может в целом согласовываться с гипотезой, но он не дает хорошего объяснения основной проблемы — площади поверхности. Многообещающий новый биомаркер, 18 F-фторид натрия, может отражать активность кальцификации. 18 ПЭТ-изображения с F-фторидом позволяют идентифицировать открытые кристаллы гидроксиапатита на поверхности кальцификации.И наоборот, внутренняя область кальцификации, ядро ​​которой интернализовано гидроксиапатитом, может быть не идентифицирована (Dweck et al., 2014). Таким образом, ПЭТ-КТ с 18 F-NaF может дать возможность проверить, оказывает ли площадь поверхности кальцификации ключевое влияние на уязвимость к кальцифицирующим бляшкам.

      Количество кальцификации и уязвимость к зубному налету

      Число обызвествления редко подвергалось количественному исследованию. В таблице 1 показаны недавние исследования взаимосвязи между числом кальцификации и уязвимостью зубного налета.Магге и др. (2013) обнаружили, что количество кальциевых кластеров было одинаковым у пациентов с новым инфарктом сонной артерии и без нового инфаркта сонной артерии по данным КТА. Кластеры кальция представляли собой кластеры с 20 или более «кальциевыми» вокселями, примыкающими друг к другу (Magge et al., 2013). Это означает, что количество кластеров кальция не совсем точно отражает количество кальцификации. При использовании методов визуализации с более высоким разрешением результаты стали другими. Два исследования МРТ с высоким разрешением классифицировали бляшки на единичные или множественные кальцификации.Множественные кальцификации чаще наблюдались в бляшках с ИЛГ и изъязвлениями, чем в бляшках без ИЛГ и изъязвлений (Yang et al., 2018). Из 142 каротидных бляшек у 117 пациентов с цереброваскулярными симптомами в бляшках с ИЛГ преобладала кальцификация. После поправки на возраст, липопротеины низкой плотности, максимальную толщину стенки и максимальную толщину мягких бляшек множественные кальцификации были тесно связаны с ИЛГ (Lin et al., 2017). По сравнению с одиночными кальцификациями, множественные кальцификации более уязвимы и чаще встречаются в ускоренных бляшках вместе с изъязвлением или ИЛГ.Кроме того, множественные кальцификации могут спровоцировать более активные воспалительные реакции (Nadra et al., 2005), а затем увеличить вероятность разрыва бляшки (Mizukoshi et al., 2013; Lin et al., 2017). С другой стороны, упомянутая выше площадь поверхности все еще может играть важную роль. Площадь поверхности будет увеличиваться по мере увеличения количества кальцинатов и усложнения распределения биомеханического напряжения в бляшках.

      Таблица 1. Исследования взаимосвязи между числом кальцификации и устойчивостью зубного налета.

      Наблюдалось, что разрыв бляшки положительно коррелирует с количеством точечных кальцинатов (Sakaguchi et al., 2016) и обратно пропорционально количеству крупных кальцинатов (Mizukoshi et al., 2013). Кроме того, у пациентов с ОИМ и нестабильной стенокардией (СНС) количество пятнистых кальцинатов было значительно выше, чем у пациентов с ТАП (Ehara et al., 2004; Mizukoshi et al., 2013). Таким образом, влияние количества и площади кальцификации на стабильность бляшек нельзя обсуждать отдельно.Множественные небольшие кальцификации могут увеличить площадь поверхности, что приведет к более высокой концентрации напряжения и более несбалансированному распределению напряжения. По мере того как такие мелкие кальцификации растут и разрушаются, образуется большая кальцификация, а площадь поверхности уменьшается (Abedin et al., 2004; Hsu et al., 2016). Оценка кальция может быть методом, который учитывает как количество, так и размер кальцификации. Показатель кальция рассчитывается путем умножения площади поражения на коэффициент плотности и, наконец, суммирования его для всех отдельных поражений (Youssef et al., 2013). Однако результаты, оцениваемые по кальциевой шкале, все еще противоречивы. Была исследована положительная связь между высоким показателем кальция и сосудистыми событиями (Yang et al., 2012). Однако было обнаружено, что низкий показатель кальция является независимым предиктором рецидива стеноза через 1 год после каротидной эндартерэктомии (CEA) или позже при 94 кальцифицированных каротидных бляшках (Katano et al., 2017). Авторы предположили, что кальцификация может действовать как физический барьер, защищающий от повреждений во время КЭА, или ингибировать гиперплазию миоинтимы.Тем не менее, этот метод рассматривает все кальцификации как единое целое. Одно или два крупных кальциноза и множество мелких кальцификатов могут дать одинаковую высокую оценку содержания кальция и включаются в анализ одинаковым образом. Более того, влияние отдельных кальцинатов на бляшку не могло быть исследовано. Разрыв фиброзной покрышки может быть вызван некоторыми кальцификациями высокого риска.

      Расположение кальцификации и уязвимость зубного налета

      Кальцинаты в разных местах сосудистой стенки могут играть различную роль в уязвимости бляшек.В нескольких исследованиях была описана связь между местом кальцификации и уязвимыми бляшками. Было показано, что поверхностные кальцификации связаны с уязвимостью зубного налета. Тем не менее определение поверхностных кальцинатов не было унифицировано. Поверхностный кальциноз был впервые введен в коронарную артерию с помощью ВСУЗИ, поскольку кальциноз располагался на границе интима-люминал или ближе к просвету, чем к адвентиции. Глубокие кальцификации были на границе медии/адвентиции или ближе к адвентиции, чем к просвету (Mintz et al., 1995; Фуджи и др., 2005). Сюй и др. (2010) сообщили, что маргинальная поверхностная кальцификация, обнаруженная с помощью МРТ высокого разрешения, свидетельствует о более высоком риске сопровождения ИЛГ. Два недавних исследования каротидных атеросклеротических бляшек использовали это определение для изучения связи локализации кальцификации и ИЛГ. В одном исследовании использовались исходные изображения КТА сонных артерий, чтобы проиллюстрировать поверхностные кальцификации в виде кальцифицированных узелков, расположенных на границе интимы и просвета или близко к просвету (Yang et al., 2018).Другие определяли поверхностные кальцификации как кальцинированные узелки внутри или очень близко к фиброзной покрышке, но без полного покрытия фиброзной ткани с помощью МРТ (Lin et al., 2017). Для визуализации ОКТ группа Jang использовала критерии 65 или 100 мкм для определения поверхностного кальция и не обнаружила связи между расположением кальция и симптоматическими бляшками (Ong et al., 2016). Однако их недавнее исследование показало, что листообразные поверхностные кальцинированные пластинки без прорезавшихся узелков или выступающих масс в просвет составляют 67 случаев.4% кальцифицированных бляшек на месте виновника (Sugiyama et al., 2019). Группа Ю обнаружила, что минимальная глубина кальцификации 63 мкм или даже меньше является критической точкой отсечки для разрыва коронарной богатой липидами кальцифицированной бляшки (чувствительность = 77,8%, специфичность = 81,8%) (Zhan et al., 2017).

      Хотя определение поверхностной кальцификации варьируется, была продемонстрирована связь между поверхностной кальцификацией и уязвимостью бляшек (Xu et al., 2010; Lin et al., 2017; Zhan et al., 2017; Ян и др., 2018). Во время сложных физиологических и биомеханических процессов ИЛГ и разрыва бляшки поверхностные кальцификации могут увеличивать локальную концентрацию стресса и растяжения (Zhongzhao et al., 2014). Структурный анализ на идеализированных моделях бляшек показал, что кальцификация в тонких фиброзных шапочках может привести к высокой концентрации стресса и привести к разрыву бляшек (Li et al., 2007). Жесткий кальций вызывает неблагоприятное напряжение в зубном налете. Чем тоньше бляшка, тем выше концентрация стресса, которую она вызывает (Zhongzhao et al., 2014). Предыдущее исследование биомеханической стабильности ex vivo пришло к другому выводу, предполагая, что кальцификация не увеличивает нагрузку на фиброзную покрышку в типичных разорванных или стабильных коронарных атеросклеротических бляшках человека (Huang et al., 2001). Причина может заключаться в том, что гистологическая фиксация может привести к деформации образца и повлиять на прогнозируемый вклад напряжения (Li et al., 2007). С другой стороны, глубокие кальцификации, расположенные вдали от просвета, могут иметь незначительное влияние или вообще не влиять на стресс бляшки.Кроме того, они могут выступать в качестве барьера для роста vasa vasorum или распространения воспалительных стимулов (Gossl et al., 2010), тем самым уменьшая IPH или разрыв бляшки.

      Форма кальцификации и уязвимость бляшек

      В нескольких исследованиях была предпринята попытка изучить морфологию кальцификации, включая количественную оценку формы кальция (Katano et al., 2015, 2017). Что касается степени каждого обызвествления, окружающего сосуд с КТА, форма обызвествления была стратифицирована и оценена от 1 до 5: 1, менее одной четверти; 2, от одной четверти до половины; 3, от половины до трех четвертей; 4, от трех четвертей до полного круга; и 5, полный круг, покрывающий весь периметр сонной артерии (Katano et al., 2015). Низкосимптомные кальцифицированные каротидные бляшки (<40%), как правило, имеют кальцификацию со значительно высокими показателями кальция и высокими показателями формы кальция (циркулярность) (Katano et al., 2015). Низкая циркулярность кальцификации имеет тенденцию к более чем умеренному рестенозу (≥50%) через 1 год после КЭА (Katano et al., 2017). И наоборот, увеличение кальцификации, выявляемой по данным ОКТ, также выявляет пациентов с повышенным риском развития инфаркта миокарда или смерти в течение 1 года. Так же, как и по шкале формы кальция на КТ, пациенты были разделены на категории в зависимости от степени кальция по ОКТ: нет (дуга кальция = 0°), легкая (дуга кальция = 1–180°) и тяжелая (дуга кальция = 181–360°). ) кальцификация (Singbal et al., 2016). Пациенты с легкой и тяжелой кальцификацией были старше, с более частой почечной дисфункцией и большей протяженностью поражения, чем пациенты без кальцификации (Singbal et al., 2016). Обе оценки формы кальция отражают, по существу, округлость отложений кальция в каждой бляшке, которая неразрывно связана с размером отложений кальция в бляшке.

      Были дополнительно исследованы потенциальные эффекты кальцификации определенной формы на уязвимость зубного налета. При МР-анализе с высоким разрешением у 63 пациентов со стенозом сонных артерий нерегулярная кальцификация чаще сопровождалась ИЛГ по сравнению с очаговым типом (Xu et al., 2010). Пункт нерегулярный в их исследовании был определен как точечный или дугообразный кальциноз. Пятнистый тип представлял собой кальцификацию, которая занимала> 50% бляшки. Другое исследование МРТ показало, что тонкая кальцификация (максимальная толщина <2 мм) связана с ИЛГ (Yang et al., 2018). Из-за ограниченного разрешения методов визуализации более подробные особенности формы кальцификации не анализировались in vivo . Компьютерное исследование с использованием идеализированных моделей бляшек показало, что форма кальцификации может влиять на напряжение бляшек (Buffinton and Ebenstein, 2014).Индекс формы, определяемый как длина/толщина обызвествления, был введен для количественной оценки геометрических параметров обызвествления. Пиковое напряжение было более чувствительным к толщине, чем дуга, и более тесно связано с индексом формы, чем с площадью кальцификации. В этом исследовании небольшая сферическая кальцификация, примыкающая к просвету, привела к увеличению нагрузки на фиброзную ткань в области плеч на 33%. Это может быть похоже на кальцифицированные узелки вблизи просвета, которые были идентифицированы как уязвимая кальцифицированная морфология (Buffinton and Ebenstein, 2014).Другой уязвимой морфологией является дугообразная кальцификация (Buffinton and Ebenstein, 2014), которая может коррелировать с молчащими разрывами в кальцифицированных бляшках (Mauriello et al., 2011).

      Эффекты формы кальцификации были дополнительно изучены в компьютерном исследовании 92 коронарных артерий человека для конкретных пациентов (Kelly-Arnold et al., 2013). С помощью программного обеспечения CTAn после реконструированных микрокомпьютерных томографических изображений высокого разрешения из образцов измеряли объем и поверхность каждой частицы и рассчитывали приблизительное соотношение сторон по большой оси/оси растяжения.Удлиненные частицы вызовут увеличение локальных напряжений в 3,7 и 4,2 раза. Однако при расчете эквивалентной по объему сферы локальное напряжение увеличилось только в два раза (Kelly-Arnold et al., 2013). Об аналогичном открытии сообщалось, что локальная максимальная концентрация напряжений вокруг почти сфероидного обызвествления увеличилась в два раза, тогда как вокруг эллиптического обызвествления она увеличилась в четыре раза (соотношение сторон >2) (Венгренюк и др., 2008). Ясно, что эти микрокальцификации на клеточном уровне и описанная выше кальцификация при МРА или ОКТ отражают разные стадии кальцификации.Форма обызвествления при возникновении и развитии обызвествления должна постоянно меняться. Мы не можем подтвердить связь между микрокальцификацией на клеточном уровне и макроскопической кальцификацией, оцениваемой с помощью КТ/МРТ. Сфероидные микрокальцинаты могут либо развиваться в точечные кальцинаты, либо накапливаться в дугообразные кальцинаты на МРТ. Эти исследования были направлены на изучение относительного вклада формы кальцификации на определенных стадиях в определенные стадии бляшек.

      Обызвествленные узелки в бляшках

      Патологически обызвествленные узелки показывают лежащий в основе перелом обызвествленных пластин с разрушенной фиброзной покрышкой и вышележащим просветным тромбом (Virmani et al., 2006). Обызвествленные узелки не следует путать с фиброкальцинозными поражениями, которые, по-видимому, являются конечным результатом фиброза и не связаны с тромбами (Virmani et al., 2000). Точный механизм, лежащий в основе кальцифицированных узелков, неизвестен. Одна из гипотез заключается в том, что кальциевые листы или пластины разрываются и образуют небольшие узелки, окруженные фибрином, а затем выпячиваются в просвет. Когда кальцифицированные узелки формируются в эксцентричных поражениях, они с большей вероятностью вызывают разрушение вышележащего просветного эндотелия и приводят к адгезии тромбоцитов (Yahagi et al., 2016).

      Частота и распределение кальцифицированных узелков были оценены in vivo с использованием методов внутрисосудистой визуализации. В первом клиническом случае у трех пациентов был ошибочно диагностирован внутрисосудистый тромб с помощью коронарной ангиографии, но ВСУЗИ показало, что целевыми поражениями были кальцифицированные массы вместо тромбов (Duissailant et al., 1996). Можно использовать ВСУЗИ для классификации атеросклеротических поражений, ссылаясь на рекомендации Американской кардиологической ассоциации (AHA), основанные на гистологическом исследовании (Erbel et al., 1999). Впоследствии были установлены критерии ВСУЗИ для кальцифицированных узлов: (1) выпуклая просветная поверхность (чувствительность 94,1%, специфичность 90,3%), (2) выпуклая форма просветной стороны кальция, (3) неровная, негладкая просветная поверхность ( чувствительность 64,7%, специфичность 88,4%) и (4) неправильный передний край кальция (Lee et al., 2011). Наиболее важной ВСУЗИ-характеристикой кальцифицированного узла была выпуклая форма бляшки (Lee et al., 2011). По сравнению с ВСУЗИ, ОКТ может визуализировать микроструктуру атеросклеротических бляшек и может характеризовать кальцификацию, особенно кальцифицированные узелки.В 2013 году Цзя и соавт. (2013) установили критерии ОКТ для кальцифицированных узлов, обнаруженных при помощи ОКТ: нарушение фиброзной покрышки, обнаруженное над кальцифицированной бляшкой, характеризующееся выступающим кальцинозом, поверхностным кальцием и наличием существенного кальция проксимальнее и/или дистальнее очага поражения.

      Обызвествленные узелки часто встречаются в сильно обызвествленных артериях. В исследовании ОКТ с 889 de novo виновных поражений кальцифицированные узелки были обнаружены в 4,2% всех поражений. Поражения, содержащие кальцинированные узелки, имеют большую кальциевую дугу, большую длину кальциевых отложений, более толстый кальциевый слой и более поверхностное расположение кальция по сравнению с поражениями без кальциевых узелков (Lee et al., 2017). Более того, кальцифицированные узлы у пациентов с ОКС имеют больше тромбов, чем у пациентов с SAP (Lee et al., 2017). Эти результаты согласуются с другим исследованием ОКТ (Kobayashi et al., 2018). В эруптивных кальцифицированных узлах (выброс небольших кальцифицированных узелков в просвет) обнаруживались преимущественно красные тромбы, тогда как в поверхностных кальцифицирующих пластах преобладали белые тромбы (Sugiyama et al., 2019). Этот результат может быть связан с прорезыванием кальцифицированных узелков, вызывающих прорезывание эндотелия и способствующих образованию тромбов (Virmani et al., 2006). Однако последовательность между образованием кальцифицирующих узелков и тромбозом не может быть четко подтверждена. Кальцифицирующие узелки в необработанных поражениях, не являющихся виновниками ОКС, кажутся доброкачественными, с меньшим количеством серьезных побочных эффектов в течение 3-летнего наблюдения (Xu et al., 2012). Бляшки с кальцифицирующими узелками в невиновных поражениях чаще представляли собой фиброатеромы с толстой шапкой (Xu et al., 2012), что не было связано с учащением событий (Takaya et al., 2006; Narula et al., 2013). Тем не менее, в этом исследовании не оценивались кальцифицирующие узелки на пораженных участках.Существует еще вероятность того, что роль кальцинозных узелков связана с расстоянием, на которое они вторгаются в просвет. Кальцинозные узелки, которые проникают в поверхность просвета, когда расстояние от расчетного нормального просвета до фактического просвета составляет ≥100 мкм, могут быть более уязвимыми (Matsumoto et al., 2012). Таким образом, остается неясным, являются ли кальцифицирующие узелки конечным результатом разрыва бляшки и тромбоза или причиной событий.

      Кальцинированные узлы могут быть ранней и поздней причиной отказа стента.Поражения с кальцифицированными узелками имеют меньшие площади минимального просвета до вмешательства и референтные площади просвета, а также площадь поперечного сечения минимального просвета после вмешательства (Lee et al., 2017; Kobayashi et al., 2018). Меньшая минимальная площадь поперечного сечения просвета после вмешательства и референтная площадь просвета являются предикторами реваскуляризации и неблагоприятных сердечных событий (Sonoda et al., 2004; Doi et al., 2009; Prati et al., 2015). Этим можно объяснить более высокую частоту реваскуляризации через 500 дней при поражениях с кальцифицированными узелками (Kobayashi et al., 2018). Более того, даже после стентирования образование и выпячивание узелкового кальциноза в неоинтиме или вокруг стентов может привести к тромбозу стента и, в конечном счете, способствовать хронической окклюзии (Mori et al., 2016). Таким образом, лечение кальцифицированных бляшек у пациентов с ОКС по-прежнему представляет собой сложную задачу. Подготовка к поражению с использованием устойчивых к переломам стентов с постоянным движением шарнира, ротационной и орбитальной атерэктомией может быть принята во внимание.

      Кальцификация и ремоделирование сосудов

      Кальцификация может быть связана с ремоделированием независимо от воспаления (Burke et al., 2002). Обе формы кальция, либо пластинки кальция в фиброзных бляшках, либо гранулы кальция в ядрах, связаны с ремоделированием сосудов (Burke et al., 2002). Морфологические особенности кальцификации, по-видимому, связаны с ремоделированием сосудов. В прединтервенционном количественном ВСУЗИ-анализе 178 пациентов (Ehara et al., 2004) пятнистая кальцификация была наиболее частым паттерном у пациентов с ОИМ (67%) и UAP (47%) с положительным ремоделированием. Положительное ремоделирование сосудов, которое сначала было описано как компенсаторное расширение, может задерживать прогрессирование сужения просвета на ранней стадии атеросклероза (Glagov et al., 1987; Хермиллер и др., 1993). Однако чаще он встречается при сложном ранимом поражении, которое характеризуется кровоизлиянием, крупными липидными ядрами, инфильтратами макрофагов и отложениями кальция (Nakamura et al., 2001; Burke et al., 2002; Yonetsu et al., 2016). Это согласуется с точечной кальцификацией в фиброзно-жировой бляшке, которая является наиболее частым паттерном у пациентов с ОИМ и ОАП с положительным ремоделированием (ОИМ 79%, ОАП 55%) (Ehara et al., 2004), предполагая, что фиброзно-жировые бляшки с точечной кальцификацией более часты. уязвимы для АКС.

      И наоборот, частота обширной кальцификации является самой высокой у пациентов с SAP с положительным (44%) и отрицательным (41%) ремоделированием (Ehara et al., 2004). Это открытие согласуется с предыдущими данными ВСУЗИ, предполагающими, что фиброкальцинозные бляшки связаны с негативным ремоделированием (Tauth et al., 1997). Когда просвет уменьшается, кальцинированный материал может привести к ретракции поражения в ответ на увеличение напряжения сдвига стенки (Stiel et al., 1989). Вместо этого липиды могут быть более склонны к увеличению (Lafont et al., 1995). Таким образом, поражения с большой дугой кальциевых или фиброкальцинированных бляшек с большей вероятностью будут иметь неадекватное ремоделирование. Более того, дуга кальция была идентифицирована как независимый отрицательный предиктор положительного ремоделирования (Sabate et al., 1999). Обызвествленные узелки, характеризующиеся поверхностным большим кальцием, чаще демонстрируют негативное ремоделирование, чем разрыв бляшки (Higuma et al., 2015). Поражения с кальцинированными узелками кажутся более констриктивными, что дифференцируется по дуге кальцификации.Средняя максимальная кальциевая дуга в кальцифицированных узелках составляла 251°, тогда как средняя максимальная кальциевая дуга в разорванных кальцифицированных бляшках составляла 56° (Higuma et al., 2015).

      Вместо расчета индекса ремоделирования другие методы визуализации, такие как ОКТ, пытались оценить ремоделирование сосудов другими способами. Отложения кальция считались искажающими, если контур просвета был сужен или смещен по форме лежащего под ним кальция (Ong et al., 2016). Затем медиана количества отложений кальция, искажающих просвет, больше при поражениях у пациентов с SAP, чем у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, опосредованным разрывом бляшки.Авторы предположили, что искажающие кальцификации возникают, когда отложения кальция формируются без положительного ремоделирования, что приводит к сужению просвета, проявляющемуся как SAP (Ong et al., 2016). Однако невозможно выяснить, связано ли это искажение с ремоделированием сосудов, что позволяет предположить, что комбинированное применение нескольких методов визуализации является неизбежной тенденцией в будущем. Детальная идентификация бляшек с помощью ОКТ и хорошая проникающая способность ВСУЗИ могут быть объединены для лучшего изучения влияния состава и морфологии бляшек на ремоделирование сосудов.

      Заключение

      Сосудистая кальцификация является важным компонентом атеросклероза. Несмотря на неопределенную связь между атеросклеротической кальцификацией и прогнозом будущих сосудистых событий, существует несомненная корреляция между атеросклеротической кальцификацией и прогрессированием и стабильностью бляшки. Кальцификация различных количеств, размеров, форм и положений может играть различную роль в стабильности бляшки. Микрокальцинаты и пятнистые кальцинаты могут представлять собой активную стадию кальцификации сосудов, связанную с воспалением.Степень кальцификации обратно пропорциональна инфильтрации макрофагами. Пациенты с более крупными кальцинатами чаще протекают бессимптомно. Множественные и поверхностные кальцификации связаны с разрывом бляшек и ИПГ, что может быть связано с концентрированным и асимметричным распределением биологического стресса в бляшках. Обызвествленные узелки, особенно те, что выступают в просвет, могут привести к нарушению целостности вышележащего коллагена и эндотелия с острым тромбозом. Однако влияние кальцификации на гомеостаз бляшек зависит не только от характеристик кальцификации, но и от окружающей среды.Интерактивные эффекты этих важных факторов кальцификации и бляшек еще ждут дальнейшего изучения.

      Вклад авторов

      XS и JG разработали обзор и рисунки, спланировали тему, проанализировали литературу и составили рукопись. QL и HC проанализировали литературу и разработали таблицу. FW просмотрел литературу. RY разработал обзор и критически отредактировал рукопись. XL разработал обзор.

      Финансирование

      Этот проект был поддержан Национальным фондом естественных наук Китая (81530038, 81870946), Национальной ключевой программой исследований и разработок Китая (2017YFC1307900) и Научно-техническим проектом провинции Цзянсу (BE2016748).

      Конфликт интересов

      Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

      Ссылки

      Абедин, М., Тинтут, Ю., и Демер, Л.Л. (2004). Сосудистая кальцификация: механизмы и клинические проявления. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 24, 1161–1170. doi: 10.1161/01.ATV.0000133194.94939.42

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Афолаби, А., Мустафина И., Чжао Л., Ли Л., Сунь Р., Ху С. и соавт. (2018). Ослабляет ли пятнистая кальцификация реакцию невиновных бляшек на терапию статинами?: серийное исследование оптической когерентной томографии. Катетер. Кардиовас. Интерв. 91, 582–590. doi: 10.1002/ccd.27496

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Aikawa, E., Nahrendorf, M., Figueiredo, J.L., Swirski, F.K., Shtatland, T., Kohler, R.H., et al. (2007). Остеогенез связан с воспалением на ранней стадии атеросклероза, оцениваемым с помощью молекулярной визуализации in vivo. Тираж 116, 2841–2850. doi: 10.1161/РАСПИСАНИЕAHA.107.732867

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Амизука Н., Хасегава Т., Ода К., Луис де Фрейтас П. Х., Хоши К., Ли М. и др. (2012). Гистология кальцификации эпифизарного хряща и эндохондральной оссификации. Фронт. Бионауч. 4, 2085–2100. дои: 10.2741/526

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Блюстейн Д., Алему Ю., Avrahami, I., Gharib, M., Dumont, K., Ricotta, J.J., et al. (2008). Влияние микрокальцификации на механику уязвимых бляшек с использованием моделирования FSI. Дж. Биомех. 41, 1111–1118. doi: 10.1016/j.jbiomech.2007.11.029

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Баффинтон, К.М., и Эбенштейн, Д.М. (2014). Влияние модуля кальцификации и геометрии на стресс в моделях кальцифицированной атеросклеротической бляшки. Кардиоваскл. англ. Технол. 5, 244–260.doi: 10.1007/s13239-014-0186-6

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Берк, А. П., Колоджи, Ф. Д., Фарб, А., Вебер, Д., и Вирмани, Р. (2002). Морфологические предикторы ремоделирования артерий при коронарном атеросклерозе. Тираж 105, 297–303.

      Реферат PubMed | Академия Google

      Кардосо, Л., Келли-Арнольд, А., Мальдонадо, Н., Лодье, Д., и Вайнбаум, С. (2014). Влияние свойств ткани, формы и ориентации микрокальцинатов на стабильность уязвимой покрышки с использованием различных гиперэластичных конститутивных моделей. Дж. Биомех. 47, 870–877. doi: 10.1016/j.jbiomech.2014.01.010

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Чен В. и Дилсизян В. (2013). Прицельная ПЭТ/КТ-визуализация уязвимых атеросклеротических бляшек: микрокальцификация с помощью фторида натрия и воспаление с помощью фтордезоксиглюкозы. Курс. Кардиол. Респ. 15:364. doi: 10.1007/s11886-013-0364-4

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      де Верт, Т.T., Cakir, H., Rozie, S., Cretier, S., Meijering, E., Dippel, D.W., et al. (2009). Внутричерепные кальцификации внутренней сонной артерии: связь с сосудистыми факторами риска и ишемической цереброваскулярной болезнью. AJNR Am. Дж. Нейрорадиол. 30, 177–184. doi: 10.3174/ajnr.A1301

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Дерлин Т., Рихтер У., Баннас П., Бегеманн П., Бухерт Р., Местер Дж. и др. (2010). Возможности ПЭТ/КТ с 18F-фторидом натрия для визуализации атеросклеротических бляшек. J. Nuclear Med. 51, 862–865. doi: 10.2967/jnumed.110.076471

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Дои, Х., Маэхара, А., Минц, Г.С., Ю, А., Ван, Х., Мандинов, Л., и соавт. (2009). Влияние минимальной площади стента после вмешательства на проходимость стентов, выделяющих паклитаксел, через 9 месяцев: комплексный внутрисосудистый ультразвуковой анализ в исследованиях TAXUS IV, V и VI и TAXUS ATLAS Workhorse, Long Lesion и Direct Stent Trials. JACC Cardiovasc.Интерв. 2, 1269–1275. doi: 10.1016/j.jcin.2009.10.005

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Duissailant, G.R., Mintz, G.S., Pichard, A.D., Kent, K.M., Salter, L.F., Popma, J.J., et al. (1996). Внутрисосудистая ультразвуковая идентификация кальцифицированных внутрипросветных поражений, ошибочно диагностированных как тромбы при коронарной ангиографии. утра. Heart J. 132, 687–689. doi: 10.1016/s0002-8703(96)

    • -2

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Двек, М.R., Chow, M.W., Joshi, N.V., Williams, M.C., Jones, C., Fletcher, A.M., et al. (2012). Поглощение 18F-фторида натрия коронарными артериями: новый маркер биологии бляшек. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 59, 1539–1548. doi: 10.1016/j.jacc.2011.12.037

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Двек, М. Р., Дженкинс, В. С., Веси, А. Т., Прингл, М. А., Чин, К. В., Малли, Т. С., и соавт. (2014). Поглощение 18F-фторида натрия является маркером активной кальцификации и прогрессирования заболевания у пациентов с аортальным стенозом. Обр. Кардиовас. Визуализация 7, 371–378. doi: 10.1161/ОБЪЕМНОЕ ИЗОБРАЖЕНИЕ.113.001508

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Эхара С., Кобаяши Ю., Катаока Т., Йошияма М., Уэда М. и Йошикава Дж. (2007). Количественная оценка коронарной кальцификации с помощью внутрисосудистого ультразвука. Обр. J. 71, 530–535. doi: 10.1253/circj.71.530

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Эхара С., Кобаяши Ю., Yoshiyama, M., Shimada, K., Shimada, Y., Fukuda, D., et al. (2004). Пятнистая кальцификация типична для бляшек у пациентов с острым инфарктом миокарда: внутрисосудистое ультразвуковое исследование. Тираж 110, 3424–3429. doi: 10.1161/01.CIR.0000148131.41425.E9

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Erbel, R., Ge, J., Görge, G., Baumgart, D., Haude, M., Jeremias, A., et al. (1999). Внутрисосудистая ультразвуковая классификация атеросклеротических поражений в соответствии с рекомендациями Американской кардиологической ассоциации. Корон. Артерия Дис. 10, 489–500. дои: 10.1097/00019501-199

      0-00009

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Fiz, F., Morbelli, S., Piccardo, A., Bauckneht, M., Ferrarazzo, G., Pestarino, E., et al. (2015). 18 Поглощение F-NaF атеросклеротическими бляшками по данным ПЭТ/КТ: обратная корреляция между плотностью кальцификации и активностью минерального метаболизма. J. Nucl. Мед. 56, 1019–1023. doi: 10.2967/jnumed.115.154229

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Фуджи, К., Carlier, S.G., Mintz, G.S., Takebayashi, H., Yasuda, T., Costa, R.A., et al. (2005). Внутрисосудистое ультразвуковое исследование структуры кальция в разорвавшихся коронарных бляшках. утра. Дж. Кардиол. 96, 352–357. doi: 10.1016/j.amjcard.2005.03.074

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Gasser, P., Voegel, J.C., and Gramain, P. (1993). Поверхностные реакции на гидроксиапатите в присутствии ионов фтора 1. Насыщенные и конгруэнтные условия. Коллоиды Surf.А 74, 275–286. дои: 10.1016/0927-7757(93)80271-f

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Глагов С., Вайзенберг Э., Зариньш С.К., Станкунавичюс Р. и Колеттис Г.Дж. (1987). Компенсаторное расширение атеросклеротических коронарных артерий человека. Н. англ. Дж. Мед. 316, 1371–1375. дои: 10.1056/NEJM198705283162204

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Госсл, М., Версари, Д., Хильдебрандт, Х.А., Баяновски Т., Санджорджи Г., Эрбель Р. и соавт. (2010). Сегментарная гетерогенность неоваскуляризации vasa vasorum при коронарном атеросклерозе человека. JACC Cardiovasc. Визуализация 3, 32–40. doi: 10.1016/j.jcmg.2009.10.009

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Hermiller, J.B., Tenaglia, A.N., Kisslo, K.B., Phillips, H.R., Bashore, T.M., Stack, R.S., et al. (1993). Проверка in vivo компенсаторного расширения атеросклеротических коронарных артерий. утра. Дж. Кардиол. 71, 665–668. дои: 10.1016/0002-9149(93)

      -5

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Хигума Т., Соэда Т., Абэ Н., Ямада М., Йокояма Х., Шибутани С. и другие. (2015). Комбинированная оптическая когерентная томография и внутрисосудистое ультразвуковое исследование разрыва бляшки, эрозии бляшки и кальцифицированного узла у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента st: частота, морфологические характеристики и исходы после чрескожного коронарного вмешательства. JACC Cardiovasc. Интерв. 8, 1166–1176. doi: 10.1016/j.jcin.2015.02.026

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Hop, H., de Boer, S.A., Reijrink, M., Kamphuisen, P.W., de Borst, M.H., Pol, R.A., et al. (2018). Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фторидом натрия позволила оценить микрокальцификации в виновных и невиновных каротидных бляшках человека. J. Nuclear Cardiol. 26, 1064–1075. doi: 10.1007/s12350-018-1325-5

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Хосино, Т., Chow, L.A., Hsu, J.J., Perlowski, A.A., Abedin, M., Tobis, J., et al. (2009). Анализ механических напряжений жесткого включения в растяжимом материале: модель атеросклеротической кальцификации и уязвимости бляшек. утра. Дж. Физиол. Цирк Сердца. Физиол. 297, H802–H810. doi: 10.1152/ajpheart.00318.2009

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Хсу, Дж. Дж., Лим, Дж., Тинтут, Ю., и Демер, Л. Л. (2016). Механика клеточного матрикса и формирование паттерна при воспалительной сердечно-сосудистой кальцификации. Сердце 102, 17:10–17:15. doi: 10.1136/heartjnl-2016-309667

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Хуанг Х., Вирмани Р., Юнис Х., Берк А.П., Камм Р.Д. и Ли Р.Т. (2001). Влияние кальцификации на биомеханическую стабильность атеросклеротических бляшек. Тираж 103, 1051–1056.

      Реферат PubMed | Академия Google

      Хатчесон, Дж. Д., Гетч, К., Бертаццо, С., Мальдонадо, Н., Руис, Дж.Л., Гох В. и др. (2016). Генезис и рост микрокальцификации внеклеточного везикулярного происхождения в атеросклеротических бляшках. Нац. Матер. 15, 335–343. doi: 10.1038/nmat4519

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Иркле, А., Веси, А.Т., Льюис, Д.Ю., Скеппер, Дж.Н., Берд, Дж.Л., Двек, М.Р., и соавт. (2015). Выявление активной микрокальцификации сосудов с помощью (18)F-фторида натрия позитронно-эмиссионной томографии. Нац. коммун. 6:7495.doi: 10.1038/ncomms8495

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Jia, H., Abtahian, F., Aguirre, A.D., Lee, S., Chia, S., Lowe, H., et al. (2013). Прижизненная диагностика эрозии бляшек и кальцифицированных узлов у больных с острым коронарным синдромом с помощью внутрисосудистой оптической когерентной томографии. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 62, 1748–1758. doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.071

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Джонс, М.R., Attizzani, G.F., Given, C.A., Brooks, W.H., Ganocy, S.J., Ramsey, C.N., et al. (2014). Внутрисосудистая оптическая когерентная томография с частотной областью для оценки заболевания сонных артерий у симптомных и бессимптомных пациентов. JACC Cardiovasc. Интерв. 7, 674–684. doi: 10.1016/j.jcin.2014.01.163

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Joshi, N.V., Vesey, A.T., Williams, M.C., Shah, A.S.V., Calvert, P.A., Craighead, F.H.M., et al.(2014). 18F-фторидная позитронно-эмиссионная томография для выявления разорвавшихся коронарных атеросклеротических бляшек и атеросклеротических бляшек высокого риска: проспективное клиническое исследование. Ланцет 383, 705–713. doi: 10.1016/s0140-6736(13)61754-7

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Капустин А.Н., Чатру М.Л., Дроздов И., Чжэн Ю., Дэвидсон С.М., Сун Д. и соавт. (2015). Кальцификация гладкомышечных клеток сосудов опосредована регулируемой секрецией экзосом. Обр. Рез. 116, 1312–1323.doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.305012

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Капустин, А. Н., Дэвис, Дж. Д., Рейнольдс, Дж. Л., Макнейр, Р., Джонс, Г. Т., Сидибе, А., и соавт. (2011). Кальций регулирует ключевые компоненты матриксных везикул гладкомышечных клеток сосудов, усиливая минерализацию. Обр. Рез. 109:e1-12. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.238808

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Катано, Х., Масе М., Нисикава Ю., Ямада Х. и Ямада К. (2017). Анализ рецидива стеноза после каротидной эндартерэктомии с первичной кальцификацией бляшек. Нейрохирургия 80, 863–870. doi: 10.1093/neuros/nyw119

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Катано Х., Масе М., Нисикава Ю. и Ямада К. (2015). Обызвествленные каротидные бляшки показывают двойные симптоматические пики в соответствии со шкалой кальция Агатстона. J. Инсульт цереброваскулярный. Дис. 24, 1341–1350.doi: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2015.02.010

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Kataoka, Y., Puri, R., Hammadah, M., Duggal, B., Uno, K., Kapadia, S.R., et al. (2014). Пятнистая кальцификация и уязвимость бляшек in vivo: анализ оптической когерентной томографии в частотной области. Кардиоваскл. Диагн. тер. 4, 460–469. doi: 10.3978/j.issn.2223-3652.2014.11.06

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Катаока Ю., Wolski, K., Uno, K., Puri, R., Tuzcu, E.M., Nissen, S.E., et al. (2012). Пятнистая кальцификация как маркер ускоренного прогрессирования коронарного атеросклероза. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 59, 1592–1597. doi: 10.1016/j.jacc.2012.03.012

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Келли-Арнольд А., Мальдонадо Н., Лодье Д., Айкава Э., Кардосо Л. и Вайнбаум С. (2013). Пересмотренная гипотеза микрокальцификации разрыва фиброзной оболочки коронарных артерий человека. Проц. Натл. акад. науч. США 110, 10741–10746. doi: 10.1073/pnas.1308814110

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Kim, S.W., Lee, S.Y., Lee, W.S., Sharmin, S., Goyal, M., Jung, M.K., et al. (2016). У больных с острым коронарным синдромом в фиброзной покрышке выявлен микрокальцинат CRT-200.93. JACC Cardiovasc. Интерв. 9:125. doi: 10.1016/j.jcin.2015.12.125

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Кобаяши, Н., Такано М., Цуруми М., Шибата Ю., Нисигури С., Утияма С. и др. (2018). Особенности и исходы ведения больных с кальцинированными узлами при очагах поражения острого коронарного синдрома: исследование оптической когерентной томографии. Кардиология 139, 90–100. дои: 10.1159/000481931

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Крон, Дж. Б., Хатчесон, Дж. Д., Мартинес-Мартинес, Э., и Айкава, Э. (2016). Внеклеточные везикулы при сердечно-сосудистой кальцификации: расширение современных парадигм. J. Physiol. 594, 2895–2903. дои: 10.1113/jp271338

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Лафон А., Гусман Л. А., Уитлоу П. Л., Гурмастик М., Корнхилл Дж. Ф. и Чисолм Г. М. (1995). Рестеноз после экспериментальной ангиопластики изменений интимы, медии и адвентиции, связанных с констриктивным ремоделированием. Обр. Рез. 76, 996–1002. doi: 10.1161/01.RES.76.6.996

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Ли, Дж.B., Mintz, G.S., Lisauskas, J.B., Biro, S.G., Pu, J., Sum, S.T., et al. (2011). Гистопатологическая валидация внутрисосудистого ультразвукового диагноза кальцифицированных узлов коронарных артерий. утра. Дж. Кардиол. 108, 1547–1551. doi: 10.1016/j.amjcard.2011.07.014

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Lee, R.T., Grodzinsky, A.J., Frank, E.H., Kamm, R.D., and Schoen, F.J. (1993). Структурно-зависимое динамическое механическое поведение фиброзных колпачков атеросклеротических бляшек человека. Тираж 83, 1764–1770.

      Академия Google

      Ли, Т., Минц, Г.С., Мацумура, М., Чжан, В., Цао, Ю., Усуи, Э., и др. (2017). Распространенность, предикторы и клиническая картина кальцифицированного узла по данным оптической когерентной томографии. JACC Cardiovasc. Визуализация 10, 883–891. doi: 10.1016/j.jcmg.2017.05.013

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Li, X., Yang, HY, and Giachelli, C.M. (2008).BMP-2 способствует поглощению фосфатов, фенотипической модуляции и кальцификации гладкомышечных клеток сосудов человека. Атеросклероз 199, 271–277. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.11.031

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Ли, З.-Ю., Ховарт, С., Тан, Т., Грейвс, М., У-Кинг-Им, Дж., и Гиллард, Дж. Х. (2007). Играет ли роль отложение кальция в стабильности атеромы? местоположение может быть ключевым. Цереброваскулярная. Дис. 24, 452–459.дои: 10.1159/000108436

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Лин, Дж., Рагхаван, С., и Фюрстенау, Д. В. (1981). Адсорбция ионов фтора гидроксиапатитом из водного раствора. Сб. Серф. 3, 357–370. дои: 10.1016/0166-6622(81)80062-5

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Линь Р., Чен С., Лю Г., Сюэ Ю. и Чжао Х. (2017). Связь между кальцификацией каротидной атеросклеротической бляшки и кровоизлиянием внутри бляшки: исследование магнитно-резонансной томографии. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 37, 1228–1233. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.308360

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Лю, С. С., Чжао, Х. Л., Цао, Ю., Лу, К., и Сюй, Дж. Р. (2012). Сравнение характеристик каротидных атеросклеротических бляшек с помощью МРТ высокого разрешения с черной кровью у пациентов с впервые перенесенным и повторным острым ишемическим инсультом. AJNR Am. Дж. Нейрорадиол. 33, 1257–1261. doi: 10.3174/ajnr.A2965

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Магге, Р., Lau, B.C., Soares, B.P., Fischette, S., Arora, S., Tong, E., et al. (2013). Клинические факторы риска и особенности КТ каротидных атеросклеротических бляшек как предикторы нового каротидного ишемического инсульта: ретроспективное когортное исследование. AJNR Am. Дж. Нейрорадиол. 34, 402–409. doi: 10.3174/ajnr.A3228

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Мацумото М., Йошикава Д., Исии Х., Хаякава С., Танака М., Кумагаи С. и др. (2012). Морфологическая характеристика и количественная оценка поверхностных кальцинатов коронарной артерии – оценка in vivo с использованием оптической когерентной томографии. Nagoya J. Med. науч. 74, 253–259.

      Реферат PubMed | Академия Google

      Мауриелло А., Сервадей Ф., Санджорджи Г., Анемона Л., Джакобби Э., Лиотти Д. и др. (2011). Бессимптомный разрыв каротидной бляшки с неожиданным тромбозом над неканоническим уязвимым поражением. Атеросклероз 218, 356–362. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.06.056

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Милци, А., Бургмайер, М., Бургмайер К., Хельмих М., Маркс Н. и Рейт С. (2017). Сахарный диабет 2 типа связан с меньшей толщиной фиброзной покрышки, но не влияет на морфологию кальцификации: исследование внутрикоронарной оптической когерентной томографии. Кардиоваскл. Диабетол. 16:152. doi: 10.1186/s12933-017-0635-2

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Mintz, G.S., Popma, J.J., Pichard, A.D., Kent, K.M., Satler, L.F., Chuang, Y.C., et al. (1995). Закономерности кальцификации при ишемической болезни сердца. Тираж 91, 1959–1965. doi: 10.1161/01.Cir.91.7.1959

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Мираллес, М., Мерино, Дж., Бусто, М., Перич, X., Барранко, К., и Видаль-Барракер, Ф. (2006). Количественное определение и характеристика каротидного кальция с помощью мультидетекторной КТ-ангиографии. евро. Дж. Васк. Эндоваск. Surg. 32, 561–567. doi: 10.1016/j.ejvs.2006.02.019

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Мизукоши, М., Кубо Т., Такарада С., Китабата Х., Ино Ю., Танимото Т. и др. (2013). Коронарные поверхностные и пятнистые отложения кальция в коронарных поражениях виновника острого коронарного синдрома по данным оптической когерентной томографии. утра. Дж. Кардиол. 112, 34–40. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.02.048

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Мори, Х., Финн, А.В., Аткинсон, Дж.Б., Люттер, К., Нарула, Дж., и Вирмани, Р. (2016). Кальцинированный узелок: ранняя и поздняя причина несостоятельности стента. JACC Cardiovasc. Интерв. 9:e00125-26. doi: 10.1016/j.jcin.2016.03.036

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Мотояма С., Кондо Т., Сарай М., Сугиура А., Харигая Х., Сато Т. и др. (2007). Мультиспиральная компьютерно-томографическая характеристика поражения коронарных артерий при острых коронарных синдромах. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 50, 319–326. doi: 10.1016/j.jacc.2007.03.044

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Надра, И., Mason, J.C., Philippidis, P., Florey, O., Smythe, C.D., McCarthy, G.M., et al. (2005). Провоспалительная активация макрофагов основными кристаллами фосфата кальция через пути протеинкиназы С и МАР-киназы: порочный круг воспаления и артериальной кальцификации? Обр. Рез. 96, 1248–1256. doi: 10.1161/01.RES.0000171451.88616.c2

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Накамура М., Нисикава Х., Мукаи С., Сецуда М., Накадзима К., Tamada, H., et al. (2001). Влияние ремоделирования коронарных артерий на клинические проявления ишемической болезни сердца: внутрисосудистое ультразвуковое исследование. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 37, 63–69. doi: 10.1016/s0735-1097(00)01097-4

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Накасаки М., Хван Ю., Се Ю., Катариа С., Гунд Р., Хаджам Э. Ю. и др. (2015). Белок матрикса фибулин-5 находится на границе жесткости ткани и воспаления при фиброзе. Нац. коммун. 6:8574. doi: 10.1038/ncomms9574

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Нандалур, К.Р., Баскурт, Э., Хагшпиль, К.Д., Филлипс, К.Д., и Крамер, К.М. (2005). Кальцинированные атеросклеротические бляшки сонных артерий в меньшей степени связаны с симптомами ишемии, чем некальцинированные бляшки на МСКТ. AJR Am. Дж. Рентгенол. 184, 295–298. doi: 10.2214/ajr.184.1.01840295

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Нарула, Дж., Nakano, M., Virmani, R., Kolodgie, F.D., Petersen, R., Newcomb, R., et al. (2013). Гистопатологические характеристики атеросклеротического коронарного заболевания и последствия результатов для инвазивного и неинвазивного обнаружения уязвимых бляшек. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 61, 1041–1051. doi: 10.1016/j.jacc.2012.10.054

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Нью, С.Э., и Айкава, Э. (2011). Молекулярная визуализация дает представление о ранних воспалительных стадиях кальцификации артериального и аортального клапана. Обр. Рез. 108, 1381–1391. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.110.234146

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      New, S.E., Goettsch, C., Aikawa, M., Marchini, J.F., Shibasaki, M., Yabusaki, K., et al. (2013). Везикулы матрикса макрофагов: альтернативный новый механизм микрокальцификации в атеросклеротических бляшках. Обр. Рез. 113, 72–77. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.301036

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Оливейра-Сантос, М., Каштелу-Бранко, М., Силва, Р., Гомеш, А., Чичорро, Н., Абруньоса, А., и соавт. (2017). Метаболизм атеросклеротических бляшек у субъектов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний — исследование визуализации субклинического атеросклероза с помощью (18)F-NaF ПЭТ-КТ. Атеросклероз 260, 41–46. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.03.014

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Онг, Д. С., Ли, Дж. С., Соэда, Т., Хигума, Т., Минами, Ю., Ван, З., и др. (2016). Коронарная кальцификация и уязвимость бляшек: оптическое когерентное томографическое исследование. Обр. Кардиовас. Изображение 9:e003929. doi: 10.1161/ОКРУЖНОЕ ИЗОБРАЖЕНИЕ.115.003929

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Оцука Ф., Сакакура К., Яхаги К., Джонер М. и Вирмани Р. (2014). Продвинулось ли наше понимание кальцификации при коронарном атеросклерозе у человека? Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 34, 724–736. doi: 10.1161/atvbaha.113.302642

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Панизо, С., Cardus, A., Encinas, M., Parisi, E., Valcheva, P., Lopez-Ongil, S., et al. (2009). RANKL увеличивает кальцификацию гладкомышечных клеток сосудов посредством RANK-BMP4-зависимого пути. Обр. Рез. 104, 1041–1048. doi: 10.1161/circresaha.108.189001

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Прабхакаран С., Сингх Р., Чжоу X., Рамас Р., Сакко Р. Л. и Рундек Т. (2007). Наличие кальцифицированных каротидных бляшек предсказывает сосудистые события: исследование Северного Манхэттена. Атеросклероз 195:e197-201. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2007.03.044

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Прати Ф., Романьоли Э., Бурзотта Ф., Лимбруно У., Гатто Л., Ла Манна А. и др. (2015). Клиническое влияние результатов ОКТ во время ЧКВ: исследование CLI-OPCI II. JACC Cardiovasc. Визуализация 8, 1297–1305. doi: 10.1016/j.jcmg.2015.08.013

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Праудфут, Д., Skepper, J., Shanahan, C.M., and Weissberg, P.L. (1998). Кальцификация клеток сосудов человека in vitro коррелирует с высоким уровнем матриксного gla-белка и низким уровнем экспрессии остеопонтина. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 18, 379–388. doi: 10.1161/01.ATV.18.3.379

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Pu, J., Mintz, G.S., Biro, S., Lee, J.B., Sum, S.T., Madden, S.P., et al. (2014). Взгляд на эхо-ослабленные бляшки, эхопрозрачные бляшки и бляшки с точечной кальцификацией: новые результаты сравнения внутрисосудистого ультразвука, спектроскопии в ближней инфракрасной области и патологической гистологии в 2294 сегментах коронарной артерии человека. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 63, 2220–2233. doi: 10.1016/j.jacc.2014.02.576

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Pu, J., Zhang, P., Guo, J., Shang, Y., Wu, X., Mintz, G.S., et al. (2016а). Модель кальцификации TCTAP A-165 и уязвимость бляшек: уроки мультимодальных интракоронарных исследований in vivo и in vitro. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 67:S73. doi: 10.1016/j.jacc.2016.03.201

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Пу, Дж., Чжан П., Джун Г., Шан Ю. и Хе Б. (2016b). CRT-200.07 точечное расположение кальция играет ключевую роль в нестабильности бляшек у человека: результаты исследований in vivo у выживших после остановки сердца и in vitro у жертв внезапной сердечной смерти после вскрытия. JACC Cardiovasc. Интерв. 9:S4. doi: 10.1016/j.jcin.2015.12.039

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Рэдклифф, К., Танг, Т.Б., Лим, Дж., Чжан, З., Абедин, М., Демер, Л.Л., и соавт. (2005). Инсулиноподобный фактор роста-I регулирует пролиферацию и дифференцировку остеобластов обызвествляющихся сосудистых клеток через пути протеинкиназы, регулируемой внеклеточным сигналом, и фосфатидилинозитол-3-киназы. Обр. Рез. 96, 398–400. doi: 10.1161/01.RES.0000157671.47477.71

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Rambhia, S.H., Liang, X., Xenos, M., Alemu, Y., Maldonado, N., Kelly, A., et al. (2012). Микрокальцинаты увеличивают вероятность разрыва уязвимых бляшек в коронарных артериях: исследование взаимодействия микро-КТ жидкости и структуры пациента. Энн. Биомед. англ. 40, 1443–1454. doi: 10.1007/s10439-012-0511-x

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Рейт, С., Милзи А., Деттори Р., Маркс Н. и Бургмайер М. (2018). Предикторы микрокальцинатов целевого поражения у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца: исследование оптической когерентной томографии. клин. Рез. Кардиол. 107, 763–771. doi: 10.1007/s00392-018-1243-1

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Reynolds, J.L., Joannides, A.J., Skepper, J.N., McNair, R., Schurgers, L.J., Proudfoot, D., et al. (2004). Гладкомышечные клетки сосудов человека подвергаются кальцификации, опосредованной везикулами, в ответ на изменения внеклеточной концентрации кальция и фосфатов: потенциальный механизм ускоренной кальцификации сосудов при тХПН. Дж. Ам. соц. Нефрол. 15, 2857–2867. doi: 10.1097/01.ASN.0000141960.01035.28

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Рошковская, М., Стшелецка-Килишек, А., Бессуэль, Л., Бюше, Р., Магне, Д., и Пикула, С. (2018). Коллаген способствует опосредованной пузырьками матрикса минерализации гладкомышечными клетками сосудов. Дж. Неорган. Биохим. 186, 1–9. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2018.05.007

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Сабате, М., Kay, I.P., de Feyter, P.J., van Domburg, R.T., Deshpande, N.V., Ligthart, J.M., et al. (1999). Ремоделирование атеросклеротических коронарных артерий зависит от локализации и состава бляшки. утра. Дж. Кардиол. 84, 135–140.

      Реферат PubMed | Академия Google

      Сакагучи М., Хасегава Т., Эхара С., Мацумото К., Мизутани К., Игучи Т. и другие. (2016). Новое понимание точечной кальцификации и разрыва бляшек при остром коронарном синдроме: исследование оптической когерентной томографии. Сердечные сосуды 31, 1915–1922. doi: 10.1007/s00380-016-0820-3

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Shaalan, W.E., Cheng, H., Gewertz, B., McKinsey, J.F., Schwartz, L.B., Katz, D., et al. (2004). Степень кальцификации каротидной бляшки в зависимости от симптоматического исхода и воспаления бляшки. Дж. Васк. Surg. 40, 262–269. doi: 10.1016/j.jvs.2004.04.025

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Сингбал, Ю., Венгренюк Ю., Йошимура Т., Бабер У., Пена Дж., Тапи Р. и соавт. (2016). Коррелирует и влияние кальцификации коронарных артерий, визуализируемой с помощью оптической когерентной томографии. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 67:291. doi: 10.1016/s0735-1097(16)30292-3

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Sonoda, S., Morino, Y., Ako, J., Terashima, M., Hassan, A.H., Bonneau, H.N., et al. (2004). Влияние окончательных размеров стента на отдаленные результаты после имплантации стента, выделяющего сиролимус: серийный внутрисосудистый ультразвуковой анализ в исследовании sirius. Дж. Ам. Сб. Кардиол. 43, 1959–1963 гг. doi: 10.1016/j.jacc.2004.01.044

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Спир, М.Ю., и Джачелли, К.М. (2004). Регуляция сердечно-сосудистой кальцификации. Кардиоваскл. Патол. 13, 63–70. doi: 10.1016/s1054-8807(03)00130-3

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      Stiel, G.M., Stiel, L.S., Schofer, J., Donath, K., and Mathey, D.G. (1989). Влияние компенсаторного расширения атеросклеротических коронарных артерий на ангиографическую оценку ишемической болезни сердца. Тираж 1603–1609. DOI: 10.1029/JA076i016p03733

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Сугияма Т., Ямамото Э., Фракасси Ф., Ли Х., Йонетсу Т., Какута Т. и др. (2019). Кальцинированные бляшки у больных с острым коронарным синдромом. JACC Cardiovasc. Интерв. 12, 531–540. doi: 10.1016/j.jcin.2018.12.013

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Такая, Н., Юань, К., Чу, Б., Саам, Т., Underhill, H., Cai, J., et al. (2006). Связь между характеристиками каротидной бляшки и последующими ишемическими цереброваскулярными событиями: проспективная оценка с исходными результатами МРТ. Инсульт 37, 818–823. doi: 10.1161/01.STR.0000204638.

      .91

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Tauth, J., Pinnow, E., Sullebarger, J.T., Basta, L., Gursoy, S., Lindsay, J., et al. (1997). Предикторы паттернов ремоделирования коронарных артерий у больных с ишемией миокарда. утра. Дж. Кардиол. 80, 1352–1355. doi: 10.1016/s0002-9149(97)00682-6

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Тинтут, Ю., Патель, Дж., Пархами, Ф., и Демер, Л.Л. (2000). Фактор некроза опухоли-α способствует кальцификации сосудистых клеток in vitro через путь цАМФ. Тираж 102, 2636–2642. doi: 10.1161/01.Cir.102.21.2636

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      ван ден Боувейсен, К.Дж. А., Бос Д., Икрам М. А., Хофман А., Крестин Г. П., Франко О. Х. и соавт. (2015). Сосуществование кальцификации, внутрибляшечного кровоизлияния и липидного ядра в бессимптомной атеросклеротической каротидной бляшке: исследование в Роттердаме. Цереброваскулярная. Дис. 39, 319–324. дои: 10.1159/000381138

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      van der Hoek, Y.Y., Sangrar, W., Côté, G.P., Kastelein, J.J., and Koschinsky, M.L. (1994). Связывание рекомбинантного аполипопротеина(а) с белками внеклеточного матрикса. Артериосклероз. Тромбо. Дж. Васк. биол. 14, 1792–1798 гг. doi: 10.1161/01.Atv.14.11.1792

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Венгренюк Ю., Кардосо Л. и Вайнбаум С. (2008). Основанный на микро-КТ анализ новой парадигмы уязвимого разрыва бляшки: клеточные микрокальцификации в фиброзных шапочках. мол. Клеточная биомеханика. 5, 37–47.

      Реферат PubMed | Академия Google

      Венгренюк Ю., Карлье С., Ксантос С., Cardoso, L., Ganatos, P., Virmani, R., et al. (2006). Гипотеза разрыва уязвимой бляшки из-за вызванного стрессом отслоения вокруг клеточных микрокальцинатов в тонких фиброзных шапочках. Проц. Натл. акад. науч. США 103, 14678–14683. doi: 10.1073/pnas.0606310103

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Vesey, A.T., Jenkins, W.S., Irkle, A., Moss, A., Sng, G., Forsythe, R.O., et al. (2017). Позитронно-эмиссионная томография с 18F-фторидом и (18)F-фтордезоксиглюкозой после транзиторной ишемической атаки или малого ишемического инсульта: исследование случай-контроль. Обр. Кардиовас. Изображение 10:e004976. doi: 10.1161/ОКРУЖНОЕ ИЗОБРАЖЕНИЕ.116.004976

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Вирмани Р., Колоджи Ф.Д., Берк А.П., Фарб А. и Шварц С.М. (2000). Уроки внезапной коронарной смерти. Артериосклероз. тромб. Васк. биол. 20, 1262–1275. doi: 10.1161/01.Atv.20.5.1262

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Сюй, X., Джу, Х., Цай, Дж., Цай, Ю., Ван, X., и Ван, К. (2010). МР-исследование с высоким разрешением взаимосвязи между поверхностной кальцификацией и стабильностью каротидной атеросклеротической бляшки. Междунар. Дж. Кардиовасц. Визуализация 26 (Приложение 1), 143–150. doi: 10.1007/s10554-009-9578-3

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Xu, Y., Mintz, G.S., Tam, A., McPherson, J.A., Iñiguez, A., Fajadet, J., et al. (2012). Распространенность, распространение, предикторы и исходы у пациентов с кальцифицированными узелками в нативных коронарных артериях. Тираж 126, 537–545. doi: 10.1161/circulationaha.111.055004

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Yahagi, K., Kolodgie, F.D., Otsuka, F., Finn, A.V., Davis, H.R., Joner, M., et al. (2016). Патофизиология нативного коронарного, венозного и внутристентового атеросклероза. Нац. Преподобный Кардиол. 13, 79–98. doi: 10.1038/nrcardio.2015.164

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Ямада, С., Осима М., Ватанабэ Ю., Огата Х., Хашимото К. и Мияке Х. (2014). Интрамуральное расположение и размер артериальной кальцификации связаны со стенозом бифуркации сонной артерии. евро. Дж. Радиол. 83, 957–963. doi: 10.1016/j.ejrad.2014.02.009

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Ян, Дж., Пан, X., Чжан, Б., Ян, Ю., Хуан, Ю., Вульф, А.К., и др. (2018). Поверхностные и множественные кальцификации и изъязвления связаны с внутрибляшечным кровоизлиянием в каротидную атеросклеротическую бляшку. евро. Радиол. 28, 4968–4977. doi: 10.1007/s00330-018-5535-7

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Ян, X., Гай, Л., Донг, В., Лю, Х., Сунь, З., Тянь, Ф., и другие. (2012). Характеристика очагов поражения при острых коронарных синдромах по сравнению со стабильной стенокардией с помощью компьютерной томографии с двумя источниками. Междунар. Дж. Кардиовасц. Визуализация 29, 945–953. doi: 10.1007/s10554-012-0165-7

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Йонэцу, Т., Lee, T., Murai, T., Suzuki, M., Matsumura, A., Hashimoto, Y., et al. (2016). Морфология бляшек и клинический прогноз острого коронарного синдрома, вызванного поражениями с интактной фиброзной покрышкой, диагностируемыми с помощью оптической когерентной томографии. Междунар. Дж. Кардиол. 203, 766–774. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.11.030

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Юссеф, Г., Калия, Н., Дарабян, С., и Будофф, М. Дж. (2013). Коронарный кальций: новые идеи, последние данные и клиническая роль. Курс. Кардиол. Респ. 15:325. doi: 10.1007/s11886-012-0325-3

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Зеббудж, А.Ф., Имура, М., и Бострем, К. (2002). Белок матрикса GLA, регуляторный белок костного морфогенетического белка-2. Дж. Биол. хим. 277, 4388–4394. doi: 10.1074/jbc.M109683200

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Чжан Ю., Чжан Ю., Хоу Дж., Лин Г. и Ю Б. (2017). Связь между поверхностными кальцификациями и разрывом бляшки: исследование оптической когерентной томографии. Кан. Дж. Кардиол. 33, 991–997. doi: 10.1016/j.cjca.2017.05.003

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Zhongzhao, T., Jing, H., Sadat, U., Mercer, J.R., Xiaoyan, W., Bahaei, N.S., et al. (2014). Как юксталуминальный кальций влияет на критические механические состояния каротидной атеросклеротической бляшки? Исследовательское исследование. IEEE Trans. Биомед. англ. 61, 35–40. doi: 10.1109/TBME.2013.2275078

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      Подход к выявлению атеросклероза на ранней стадии с помощью измерения артериального давления

      Каран Джейн получил премию B.Тех. степень в области КИПиА в Национальном технологическом институте доктора Б. Р. Амбедкара, Джаландхар, Индия, в 2009 году. Он получил степень магистра технических наук. и доктор философии степени Индийского технологического института Харагпур, Индия, в 2012 и 2019 годах соответственно. В настоящее время он является доцентом кафедры приборостроения и управления в Национальном технологическом институте доктора Б. Р. Амбедкара в Джаландхаре. Его исследовательские интересы включают математическое моделирование физиологических систем и связанных с ними болезненных состояний; применение машинного обучения в биомедицинских системах.

      Сучи Джайн получил B.Tech. В 2013 году она получила степень магистра компьютерных наук в Инженерно-технологическом институте DAV, Джаландхар, Индия. В 2015 году она получила степень ME в области компьютерных наук в Инженерно-технологическом институте Пенджабского университета, Чандигарх, Индия. Ее исследовательские интересы включают обработку изображений, Медицинская визуализация и машинное обучение.

      Ариджит Гуха получил B.Tech. степень в области электроники и приборостроения Университета Кальяни, Индия, в 2008 году.Он получил M.Tech. и доктор философии степени Индийского технологического института Харагпур, Индия, в 2011 и 2018 годах соответственно. В настоящее время он работает доцентом кафедры электротехники в NIT Rourkela, Одиша, Индия. До этого он работал старшим инженером по исследованиям и разработкам и консультантом в ABB GISPL и научно-исследовательском институте Samsung, Бангалор, Карнатака, Индия соответственно. Его исследовательские интересы включают диагностику неисправностей, прогнозирование, систему управления батареями, моделирование и оценку и т. д.

      Амит Патра получил B.Tech., M.Tech. и доктор философии степени Индийского технологического института в Харагпуре в 1984, 1986 и 1990 годах соответственно. Он посетил Рурский университет в Бохуме, Германия, в качестве постдокторанта Фонда Александра фон Гумбольдта. В настоящее время он профессор кафедры электротехники Индийского технологического института в Харагпуре. В 2004–2007 годах он был ответственным профессором лаборатории Advanced VLSI Design Lab в IIT Kharagpur. С 2007 по 2013 год он работал деканом (по делам выпускников и международным отношениям) в IIT Kharagpur.В 2018–2019 годах он посетил Мэрилендский университет в округе Балтимор в качестве старшего научного сотрудника. Он руководил более чем 25 докторантами и опубликовал около 200 рецензируемых научных статей в различных журналах и на конференциях. Он провел более 50 финансируемых исследовательских проектов с промышленностью и правительством.

      © 2021 Elsevier Ltd. Все права защищены.

      .

      Похожие записи

      Симптомы атеросклероза нижних конечностей: Как лечить атеросклероз сосудов нижних конечностей

      Содержание Атеросклероз сосудов нижних конечностей: симптомы и лечение, фотоМеханизм развитияСимптомы в зависимости от стадииI фаза атеросклерозаII этапIII стадияIV стадияПричиныФакторы рискаДиагностикаЛечениеПрогнозВозможные […]

      Коронарный атеросклероз что это: Атеросклероз коронарных артерий — симптомы заболевания, методы диагностики и лечения

      Содержание Атеросклероз коронарных артерий — симптомы заболевания, методы диагностики и леченияЧто представляет собой патологияРазвитие болезниДиагностикаВидео: коронарография сердца — доступы, техника […]

      Атеросклероз сердца левого желудочка: Что такое атеросклероз левого желудочка сердца

      Содержание Пневмосклероз сердце увеличен левый желудочек что эточто это такое, симптомы и методы леченияПричины развития болезниСимптомы патологииОпасность для жизни больногоКурс […]

      Добавить комментарий

      Ваш адрес email не будет опубликован.